Gyires Klára – Fürst Zsuzsanna (szerk.): A farmakológia alapjai 2011

A farmakológia alapjai

Gyires, Klára Fürst, Zsuzsanna

Created by XMLmind XSL-FO Converter.

A farmakológia alapjai írta Gyires, Klára és Fürst, Zsuzsanna Publication date 2011-09-01 Szerzői jog © 2011-09-01 Klára, Gyires; Zsuzsanna, Fürst; Szerzők Kivonat A könyv a gyógyszerek hatásmódjára és az ezeken alapuló, illetve ezektől független fő- és mellékhatásokra koncentrál – bár természetesen kitér a gyógyszerek klinikai felhasználásának lehetőségeire is.


Tartalom Előszó .............................................................................................................................................. xix Előszó a második kiadáshoz ............................................................................................................ xxi 1. A könyv szerzői ................................................................................................................ xxii 1. I. Általános gyógyszertan ............................................................................................................... 1 1. 1. A gyógyszertan tárgya és fejlődésének rövid áttekintése .................................................. 1 1.1. A gyógyszertan és tudományágai ............................................................................. 1 1.2. A gyógyszeres terápia kialakulása ............................................................................ 1 1.3. Kísérletes farmakológia ............................................................................................ 2 1.4. Új terápiás lehetőségek ............................................................................................. 3 1.5. A farmakológia Magyarországon ............................................................................. 3 2. 2. A farmakodinámia alapjai ................................................................................................. 3 2.1. A hatóanyag-effektusok mennyiségi szempontjai: egy ligand, illetve ligandkölcsönhatások ....................................................................................................... 4 2.1.1. Dózis–hatás összefüggések, hatékonyság, hatáserősség .............................. 5 2.1.2. A receptoriális kötődés ................................................................................. 6 2.1.3. A receptoriális kötés és a biológiai hatás összefüggései .............................. 9 2.1.4. Hatóanyagok farmakodinámiai kölcsönhatásai .......................................... 14 2.2. Hatóanyagok célpontjául szolgáló makromolekulák .............................................. 18 2.2.1. Receptorok ................................................................................................. 19 2.2.2. Ioncsatornák és vízpórusok (aquaporinok) ................................................. 31 2.2.3. A jeltovábbítás szupramolekuláris szerveződési formái ............................ 40 2.2.4. Adaptív mechanizmusok: ismételt hatóanyag-bevitel kapcsán észlelhető jelenségek ............................................................................................................. 41 3. 3. A gyógyszerek sorsa a szervezetben. Farmakokinetika .................................................. 44 3.1. A gyógyszerek felszívódása ................................................................................... 44 3.1.1. A biológiai membránok felépítése, tulajdonságai ...................................... 44 3.1.2. A gyógyszermolekulák fizikokémiai tulajdonságai és a pH hatása a felszívódásra 45 3.1.3. A gyógyszermolekulák transzportjának törvényszerűségei ....................... 46 3.1.4. A gyógyszerek felszívódása különböző helyekről ..................................... 48 3.1.5. A gyógyszerek eloszlása ............................................................................ 53 3.1.6. Gyógyszer-metabolizmus ........................................................................... 58 3.1.7. A gyógyszer-metabolizmus I. fázisába tartozó reakciók részletezése ........ 60 3.1.8. A gyógyszer-metabolizmus II. fázisú metabolikus reakciói, konjugációk . 61 3.1.9. A gyógyszer-metabolizáló izoenzimek ...................................................... 63 3.1.10. Enzimindukció ......................................................................................... 64 3.1.11. A gyógyszerek kiürülése a szervezetből .................................................. 65 3.1.12. Farmakokinetika ....................................................................................... 68 4. 4. A szervezet és a gyógyszerek kölcsönhatásait módosító tényezők ................................. 71 4.1. Belső tényezők ........................................................................................................ 72 4.1.1. Életkor ........................................................................................................ 72 4.1.2. Nemi különbségek ...................................................................................... 74 4.1.3. Terhesség ................................................................................................... 74 4.1.4. Rassz, genetikai polimorfizmus ................................................................. 74 4.1.5. Betegségek ................................................................................................. 75 4.1.6. Idioszinkrázia és gyógyszerallergia ........................................................... 75 4.1.7. Tolerancia ................................................................................................... 76 4.1.8. Placebohatás ............................................................................................... 76 4.2. Külső tényezők ....................................................................................................... 76 4.2.1. Környezeti faktorok ................................................................................... 76 5. 5. Bevezetés a farmakogenomikába .................................................................................... 79 5.1. A genomika korszaka ............................................................................................. 80 5.2. Farmakogenomika – az orvosi genomika egyik sikertörténete ............................... 80 5.3. A farmakogenomika fő területei ............................................................................. 81 5.4. A farmakogenomika általános és speciális eszközrendszere .................................. 83 5.5. Gyakorlati példák a farmakogenetika és -genomika területéről ............................. 83

iii Created by XMLmind XSL-FO Converter.


5.5.1. DNS szintű genetikai eltérések .................................................................. 83 5.5.2. Génexpressziós megközelítés ..................................................................... 85 5.6. Populációgenetikai vonatkozások ........................................................................... 85 5.7. Költség–hatékonyság és a farmakogenomika ......................................................... 85 5.8. Összefoglalás .......................................................................................................... 86 2. II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana .................................................................................. 88 1. 6. Bevezetés a vegetatív idegrendszer működésébe ............................................................ 88 1.1. A szimpatikus és a paraszimpatikus idegrendszer .................................................. 88 1.2. A kémiai ingerületátvitel általános jellemzői ......................................................... 91 2. 7. Kolinerg transzmisszió és a transzmissziót fokozó szerek: direkt és indirekt kolinomimetikumok ................................................................................................................ 97 2.1. Acetilkolin (ACh) ................................................................................................... 97 2.1.1. Az acetilkolin szintézise és felszabadulása ................................................ 97 2.1.2. Az acetilkolin metabolizmusa .................................................................. 100 2.1.3. Az acetilkolin hatásmódja ........................................................................ 101 2.1.4. Az acetilkolin hatásai különféle szerveken .............................................. 103 2.1.5. Az acetilkolin-receptorok. A muszkarin- és nikotinreceptorok és heterogenitásuk 104 2.2. Kolinomimetikumok ............................................................................................. 106 2.2.1. Direkt kolinomimetikumok ...................................................................... 106 2.2.2. Indirekt ható kolinomimetikumok: kolin-észteráz-bénítók ...................... 109 2.2.3. Ganglionizgatók ....................................................................................... 112 3. 8. Kolinerg transzmissziót gátló szerek ............................................................................. 113 3.1. Muszkarinreceptor-antagonisták ........................................................................... 113 3.1.1. Természetes tropeinek .............................................................................. 113 3.1.2. Egyéb paraszimpatikus-bénítók ............................................................... 117 3.1.3. Ganglionblokkolók ................................................................................... 118 4. 9. Adrenerg neurotranszmisszió és a transzmissziót fokozó szerek: szimpatomimetikumok 122 4.1. A katekolaminok bioszintézise, raktározása és metabolizmusa ............................ 122 4.1.1. A katekolaminok bioszintézise ................................................................. 122 4.1.2. A katekolaminok raktározása ................................................................... 125 4.1.3. A noradrenalin metabolizmusa ................................................................. 127 4.2. Adrenerg receptorok (adrenoceptorok) ................................................................. 129 4.2.1. α-adrenerg receptorok .............................................................................. 132 4.2.2. β-aderenerg receptorok ............................................................................. 133 4.2.3. Dopaminreceptor ...................................................................................... 133 4.3. A szimpatikus tónus gyógyszeres befolyásolásának lehetőségei .......................... 133 4.4. Szimpatomimetikumok (α- és β-receptor-agonisták) ........................................... 134 4.4.1. Katekolaminok ......................................................................................... 136 4.4.2. Szimpatomimetikus fenilalkilamin-származékok .................................... 143 4.4.3. Szelektív α1-, α2- és imidazolin-receptor-agonisták ................................ 147 4.4.4. Szelektív β2-receptor-izgatók (β2-agonisták) ............................................ 148 5. 10. Adrenerg transzmissziót gátló szerek: szimpatolitikumok .......................................... 149 5.1. α-szimpatolitikumok (α-receptor-antagonisták) ................................................... 150 5.1.1. Az α-antagonisták osztályozása receptorszelektivitás szerint .................. 150 5.1.2. Az α-szimpatolitikumok osztályozása szerkezetük alapján ..................... 150 5.2. β-szimpatolitikumok (β-receptor-antagonisták) ................................................... 153 5.2.1. Nem altípus-szelektív β-receptor-gátlók .................................................. 154 5.2.2. Szelektív β1-receptor-bénító vegyületek .................................................. 155 5.2.3. Szelektív β2-receptor-bénító vegyületek .................................................. 156 5.2.4. Kombinált α- és β-receptor-gátló vegyületek ........................................... 156 5.2.5. A β-receptor-bénítók klinikai alkalmazása ............................................... 156 5.2.6. A legfontosabb, a klinikumban használatos β-gátló gyógyszerek ............ 159 5.2.7. A β-receptor-bénítók mellékhatásai ......................................................... 160 5.2.8. Kontraindikációk ...................................................................................... 160 5.3. Az idegingerület következtében felszabaduló noradrenalin mennyiségének csökkentésével ható szimpatikusbénítók .............................................................................................. 161 5.3.1. A noradrenalinszintézis gátlása ................................................................ 161 5.3.2. Adrenerg neuron bénítók .......................................................................... 163

iv Created by XMLmind XSL-FO Converter.


5.3.3. A noradrenalin felszabadulásának gátlása, illetve fokozása preszinaptikus receptorok izgatása, illetve gátlása útján ............................................................ 164 5.3.4. A noradrenalinraktárak depletálói ............................................................ 165 6. 11. Non-adrenerg, non-kolinerg transzmisszió. Az adenozin és a nitrogén-monoxid szerepe a transzmisszióban ................................................................................................................... 165 6.1. Nukleotidok és nukleozidok ................................................................................. 166 6.1.1. Adenozin-trifoszfát (ATP) ....................................................................... 166 6.1.2. Adenozin .................................................................................................. 168 6.1.3. Gáz halmazállapotú mediátorok: nitrogén-monoxid (NO), szén-monoxid (CO) és kénhidrogén (H2S) .............................................................................................. 170 3. III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana ...................................................................... 177 1. 12. Antihipertenzív szerek ................................................................................................ 177 1.1. Az antihipertenzív szerek felosztása ..................................................................... 178 1.1.1. Az antihipertenzív szerek hatástani csoportosítása .................................. 178 1.1.2. Nátriumürítést fokozó húgyhajtók ........................................................... 179 1.1.3. Egyéb húgyhajtók .................................................................................... 180 1.2. A szimpatikus rendszert gátló szerek .................................................................... 180 1.2.1. A központi idegrendszeri vérnyomás-szabályozást befolyásoló szerek ... 180 1.2.2. A perifériás szimpatikus tónust csökkentő szerek .................................... 182 1.3. A renin–angiotenzin rendszer aktivitásának gátlói ............................................... 185 1.3.1. A renin–angiotenzin–aldoszteron rendszer .............................................. 185 1.3.2. A renin–angiotenzin rendszert gátló vegyületek ...................................... 188 1.3.3. Konvertáló- és neutrális endopeptidáz-enzim- (NEP-) gátló aktivitással rendelkező anyagok ............................................................................................ 194 1.3.4. Értágítók ................................................................................................... 194 1.4. Kalciumcsatorna-gátlók ........................................................................................ 196 1.5. A hypertonia kezelése ........................................................................................... 200 1.5.1. A hypertoniás krízis kezelése ................................................................... 200 1.5.2. A hypertonia gyógyszeres kezelésének szempontjai ................................ 200 2. 13. Ischaemiás szívbetegségben ható szerek ..................................................................... 202 2.1. Az ischaemiás szívbetegségben alkalmazott gyógyszerek ................................... 203 2.1.1. Az ischaemiás szívbetegségben alkalmazott gyógyszerek hatástani csoportosítása ............................................................................................................................ 204 2.1.2. Nitritek és nitrátok ................................................................................... 205 2.1.3. Nitrátokhoz hasonló szerkezetű újabb antiangiás szerek ......................... 209 2.1.4. Kalciumcsatorna-gátlók ........................................................................... 210 2.2. β-adrenerg receptor blokkolók .............................................................................. 217 2.3. ACE-gátlók ........................................................................................................... 217 2.4. Anyagcsere-modulátorok ...................................................................................... 217 2.5. Új irányok az ischaemiás szívbetegség gyógyszeres kezelésében ........................ 218 3. 14. Perifériás és cerebralis keringésfokozók. A vascularis és egyéb primer fejfájástípusok gyógyszerei ........................................................................................................................... 220 3.1. Perifériás és cerebralis keringésfokozók .............................................................. 220 3.1.1. A perifériás és cerebralis keringésfokozók felosztása .............................. 220 3.1.2. Terápiás indikációk .................................................................................. 221 3.1.3. A vascularis és egyéb primer fejfájástípusok gyógyszerei ...................... 224 4. 15. Szívelégtelenségben ható szerek ................................................................................. 232 4.1. A szívelégtelenség és gyógyszeres kezelésének célpontjai .................................. 232 4.2. Gyógyszercsoportok a szívelégtelenség kezelésére .............................................. 232 4.3. Kardiotonikus, pozitív inotrop hatású szerek ........................................................ 233 4.3.1. Szívglikozidok ......................................................................................... 233 4.4. Nem pozitív inotrop sajátságú, különböző hatástani csoportba tartozó szerek ..... 250 4.5. Újabb irányzatok a szív-elégtelenség gyógyszereinek kifejlesztésére .................. 250 5. 16. Antihiperlipidémiás szerek .......................................................................................... 251 5.1. Az atherosclerosis megelőzésének lehetőségei ..................................................... 253 5.1.1. A lipoproteinek ........................................................................................ 253 5.2. Dyslipidaemiák ..................................................................................................... 256 5.3. Lipidszintcsökkentő szerek ................................................................................... 257 5.3.1. Statinok, HMG-CoA-reduktáz gátlók ...................................................... 257 5.3.2. Epesavkötő gyanták ................................................................................. 260 v Created by XMLmind XSL-FO Converter.


5.3.3. A koleszterin felszívódását csökkentő szerek. Az ezetimib ..................... 261 5.3.4. Fibrátok .................................................................................................... 261 5.4. Egyéb lehetőségek az antihiper-lipidémiás terápiában ......................................... 263 6. 17. Antiaritmiás szerek ...................................................................................................... 264 6.1. A szívizom elektrofiziológiája és a szívritmuszavarok kialakulásának mechanizmusai 264 6.1.1. A gyógyszerhatások szempontjából fontosabb transzmembrán ioncsatornák 268 6.1.2. Az arrhythmiák keletkezésének mechanizmusai ...................................... 270 6.1.3. Az antiaritmiás gyógyszerek hatásmechanizmus szerinti osztályozása ... 276 6.2. Az antiaritmiás szerek arrhythmogen (proaritmiás) hatása ................................... 279 6.2.1. Antiaritmiás gyógyszerek ......................................................................... 279 6.2.2. II. osztály – antiadrenerg hatású szerek .................................................... 284 6.2.3. IV. osztály – Ca++-csatorna-gátlók ............................................................ 287 6.2.4. Az antiaritmiás kezelés általános szempontjai ......................................... 289 7. 18. A veseműködésre ható szerek ..................................................................................... 290 7.1. Diuretikumok ........................................................................................................ 290 7.1.1. A diuretikumok csoportosítása ................................................................. 293 7.2. Antidiuretikumok .................................................................................................. 311 4. IV. A légzőrendszert befolyásoló gyógyszerek .......................................................................... 317 1. 19. Az asthma bronchiale gyógyszertana .......................................................................... 317 1.1. Az asthma bronchiale patogenezise ...................................................................... 317 1.2. Az asthma gyógyszerei ......................................................................................... 320 1.2.1. Bronchodilatátorok ................................................................................... 320 1.2.2. Gyulladáscsökkentők ............................................................................... 326 1.2.3. További lehetőségek az asthma bronchiale gyógyszeres kezelésében ..... 330 1.2.4. Súlyos akut asthmás roham (status asthmaticus) kezelése ....................... 331 1.2.5. A krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) kezelése ............................ 331 2. 20. Köhögéscsillapítók, köptetők ...................................................................................... 331 2.1. Köhögéscsillapítók ............................................................................................... 331 2.1.1. Centrális támadásponton ható köhögéscsillapítók .................................... 332 2.2. Perifériás támadásponton ható köhögéscsillapítók ............................................... 333 2.3. Köptetők (expectoransok) ..................................................................................... 333 2.3.1. Szekretolitikumok .................................................................................... 333 2.4. Surfactantanyagok ................................................................................................ 336 5. V. A sima- és harántcsíkolt izmok működésére ható szerek ....................................................... 338 1. 21. A simaizmok működésére ható szerek ........................................................................ 338 1.1. Simaizom-összehúzódást, illetve -elernyedést kiváltó szerek .............................. 338 1.1.1. Simaizom-összehúzódást okozó vegyületek ............................................ 338 1.1.2. „Általános‖ simaizom-görcsoldók (spasmolytica) ................................... 341 1.1.3. A méhre ható szerek ................................................................................. 343 1.1.4. A méhkontrakciók gátlására használt szerek (tocolytica) ........................ 345 2. 22. A harántcsíkolt izmok működésére ható szerek: centrális támadáspontú izomrelaxánsok 347 2.1. A centrális támadáspontú izomrelaxánsok fogalma, indikációs területei és alapvető hatásmechanizmusai .................................................................................................... 347 2.2. Csak spasticitasban hatékony szerek .................................................................... 349 2.2.1. Baclofen ................................................................................................... 349 2.2.2. Elsősorban akut izomspasmusokban hatékony szerek ............................. 350 2.2.3. Spasticitasban és akut izom-spasmusokban egyaránt hatékony szerek .... 350 2.2.4. Spasticitasban használatos perifériás támadáspontú izomrelaxánsok ...... 352 3. 23. A harántcsíkolt izmok működésére ható szerek: perifériás támadáspontú izomrelaxánsok 353 3.1. A neuromuscularis szinapszis ............................................................................... 353 3.2. A neuromuscularis transzmisszió bénítói ............................................................. 358 3.2.1. Postjunctionalis blokkot okozó szerek ..................................................... 359 3.2.2. Nem depolarizáló izomrelaxánsok ........................................................... 362 3.2.3. A nem depolarizáló izomrelaxánsok interakciói más gyógyszerekkel ..... 364 3.3. Depolarizáló izomrelaxánsok ............................................................................... 364 3.3.1. A depolarizáló izomrelaxánsok interakciói más gyógyszerekkel ............. 365 3.4. A neuromuscularis bénítók klinikai alkalmazása ................................................. 365 3.5. A szarkoplazmatikus kalcium-felszabadulás gátlása ............................................ 367 6. VI. A központi idegrendszer gyógyszertana ............................................................................... 370 vi Created by XMLmind XSL-FO Converter.


1. 24. Bevezetés a pszichotrop szerek farmakológiájába ...................................................... 370 1.1. A központi idegrendszer transzmitterei ................................................................ 371 1.1.1. Gátló transzmitterek. Neutrális (monokarboxil-) aminosavak: GABA és glicin 371 1.1.2. Excitátoros savas (dikarboxil) aminosavak: glutamát és aszpartát ........... 375 1.1.3. Acetilkolin (ACh) .................................................................................... 380 1.1.4. Egyéb neuromodulátor/transzmitter anyagok .......................................... 387 2. 25. Nyugtatók, altatók és szorongáscsökkentő szerek. Alkohol ........................................ 390 2.1. Szorongásoldók, nyugtatók, altatók (anxiolitikumok, szedatohipnotikumok) ...... 390 2.1.1. A szedatohipnotikumok, anxiolitikumok hatásmechanizmusa ................ 391 2.1.2. A szedatohipnotikumok, anxiolitikumok terápiás indikációi ................... 393 2.1.3. A szedatohipnotikumok és anxiolitikumok felosztása ............................. 394 2.1.4. Benzodiazepinek és benzodiazepin-receptoron ható nem-benzodiazepinek 394 2.1.5. „Szerotonin 5-HT1A-receptor parciális agonisták‖ .................................... 398 2.1.6. Barbiturátok ............................................................................................. 398 2.1.7. Egyéb szedatohipnotikumok .................................................................... 400 2.1.8. Egyéb gyógyszerek szedatív mellékhatása ............................................... 400 2.2. Alkohol ................................................................................................................. 401 2.2.1. Hatásmechanizmus ................................................................................... 402 3. 26. Antiepileptikumok ....................................................................................................... 409 3.1. Az epilepszia jellemzői és fajtái ........................................................................... 409 3.1.1. Az epilepszia fajtái ................................................................................... 410 3.1.2. Az antiepileptikumok hatásmechanizmusa .............................................. 411 3.2. Az antiepileptikumok csoportosítása .................................................................... 413 3.2.1. Elsősorban parciális rohamokban és tónusos-klónusos generalizált rohamban hatékony szerek .................................................................................................. 413 3.2.2. Csak absence típusú generalizált rohamban hatékony szerek .................. 420 3.2.3. Széles spektrumú antiepileptikumok ........................................................ 420 3.2.4. A status epilepticus és a nem epilepsziás görcsök kezelésére használt szerek 424 3.2.5. Általános megfontolások az antiepileptikumok klinikai alkalmazásával kapcsolatban ....................................................................................................... 424 4. 27. Általános érzéstelenítők .............................................................................................. 425 4.1. Az általános érzéstelenítők csoportosítása ............................................................ 426 4.2. A narkózis stádiumai ............................................................................................ 426 4.2.1. Perianesztetikus medikáció – az általános érzéstelenítéssel kapcsolatos gyógyszerelés ..................................................................................................... 428 4.3. Narkotikumok ....................................................................................................... 430 4.3.1. Inhalációs narkotikumok .......................................................................... 430 4.3.2. Narkotikus hatású illékony folyadékok .................................................... 438 4.3.3. Gáznarkotikumok ..................................................................................... 444 4.3.4. Intravénás narkotikumok .......................................................................... 446 4.3.5. Anesztéziaprotokollok .............................................................................. 454 5. 28. Helyi érzéstelenítők ..................................................................................................... 456 5.1. Kémia. Hatás–szerkezet összefüggések ................................................................ 457 5.2. Farmakodinámia ................................................................................................... 460 5.2.1. A helyi érzéstelenítők hatásmódja ............................................................ 460 5.2.2. Eltérések a különböző idegrostok vezetésének gátolhatóságában ............ 464 5.2.3. A helyi érzéstelenítők hatása egyéb ingerlékeny szövetekre .................... 464 5.3. Farmakokinetika ................................................................................................... 465 5.3.1. Felszívódás ............................................................................................... 465 5.3.2. Eloszlás .................................................................................................... 466 5.3.3. Átalakulás ................................................................................................ 466 5.4. A helyi érzéstelenítők klinikai alkalmazása .......................................................... 466 5.4.1. A helyi érzéstelenítés formái .................................................................... 466 5.4.2. A helyi érzéstelenítésre használatos gyógyszerek .................................... 468 5.4.3. Toxicitás, mellékhatások .......................................................................... 472 6. 29. A neurodegeneratív betegségek gyógyszertana ........................................................... 473 6.1. Az idegrendszeri károsodás mechanizmusai ........................................................ 473 6.1.1. Excitotoxicitás .......................................................................................... 474 6.2. Neurodegeneratív kórképek .................................................................................. 476 vii Created by XMLmind XSL-FO Converter.


6.2.1. Ischaemiás agykárosodás (stroke) ............................................................ 476 6.2.2. Alzheimer típusú dementia ...................................................................... 477 6.2.3. Parkinson-kór ........................................................................................... 479 6.2.4. Egyéb neurodegeneratív betegségek és mozgászavarok .......................... 487 7. 30. Antipszichotikus hatású vegyületek (neuroleptikumok) ............................................. 489 7.1. A schizophrenia patomechanizmusa ..................................................................... 489 7.1.1. Dopaminhipotézis .................................................................................... 490 7.1.2. „Regulációs zavar‖ modell ....................................................................... 490 7.2. Az antipszichotikumok hatásmechanizmusa ........................................................ 490 7.2.1. Dopaminrendszer ..................................................................................... 490 7.2.2. Az antipszichotikumok csoportosítása ..................................................... 492 7.2.3. Csoportosítás a kémiai szerkezet alapján ................................................. 493 7.2.4. Az antipszichotikumok farmakokinetikája ............................................... 496 7.2.5. Az antipszichotikumok mellékhatásai ...................................................... 497 7.2.6. Az antipszichotikumok terápiás alkalmazása ........................................... 500 8. 31. Antidepresszív és antimániás vegyületek .................................................................... 503 8.1. A depresszió patogenezise .................................................................................... 503 8.2. Az antidepresszív vegyületek csoportjai ............................................................... 504 8.2.1. Visszavétel- (reuptake-) gátlók ................................................................ 504 8.2.2. Monoaminoxidáz-gátlók .......................................................................... 509 8.2.3. Az antidepresszív gyógyszerek klinikai alkalmazásának irányelvei ........ 512 8.2.4. Hangulatstabilizáló (antimániás) szerek ................................................... 514 9. 32. Opioidagonisták és opioidantagonisták ....................................................................... 516 9.1. A fájdalom ............................................................................................................ 517 9.1.1. A fájdalomszignál képződése, a fájdalom transzmissziója és percepciója 517 9.1.2. Fájdalomtípusok ....................................................................................... 519 9.1.3. A fájdalomcsillapító hatás vizsgálata ....................................................... 520 9.1.4. A fájdalom kezelésének alapelvei ............................................................ 520 9.2. A fájdalomcsillapító gyógyszerek felosztása ........................................................ 520 9.2.1. Az opioidok felosztása ............................................................................. 522 9.2.2. Hatásmechanizmus ................................................................................... 522 9.2.3. Endogén opioid peptidek .......................................................................... 524 9.2.4. Az ópium (mákony) és alkaloidjai ........................................................... 527 9.2.5. Opioidreceptorok és az általuk közvetített farmakológiai hatások ........... 538 9.2.6. Az opioidérzékenységet befolyásoló tényezők ........................................ 539 9.2.7. A morphin klinikai alkalmazása ............................................................... 550 9.3. Az opioidreceptorokon ható legfontosabb természetes, félszintetikus és szintetikus vegyületek .................................................................................................................... 551 9.3.1. Természetes vegyületek ........................................................................... 551 9.3.2. Félszintetikus (fenantrénvázas) származékok .......................................... 552 9.3.3. Kevert agonista/antagonisták. Parciális agonisták ................................... 555 9.4. Tiszta opioidantagonisták ..................................................................................... 558 9.4.1. Az opioidok terápiás indikációi ................................................................ 561 9.5. Perspektívák a fájdalomcsillapításban .................................................................. 564 10. 33. Kábítószer-abúzus. Élvezeti szerek ........................................................................... 565 10.1. A kábítószer-abúzus általános kérdései .............................................................. 568 10.1.1. Terminológia .......................................................................................... 568 10.1.2. Az addikció kialakulását befolyásoló tényezők ..................................... 569 10.1.3. Epidemiológia ........................................................................................ 570 10.1.4. Az abúzus neurobiológiája. A „reward‖-elmélet. „Reinforcing‖ ........... 570 10.1.5. Az abúzusszerek farmakológiai csoportosítása ...................................... 574 10.1.6. Nemzeti és nemzetközi drogkontroll ...................................................... 575 10.2. Opioidok ............................................................................................................. 578 10.2.1. Adagolás ................................................................................................ 578 10.3. Központi idegrendszeri depresszánsok ............................................................... 584 10.3.1. Barbiturátok és benzodiazepinek ........................................................... 584 10.3.2. Egyéb szedatohipnotikumok, anxiolitikumok ........................................ 585 10.3.3. A központi idegrendszeri depresszánsok abúzusának jellemzői ............ 585 10.3.4. Alkohol .................................................................................................. 587 10.4. Szimpatomimetikus pszichomotoros stimulánsok .............................................. 591 viii Created by XMLmind XSL-FO Converter.


10.4.1. Amphetaminok ....................................................................................... 591 10.4.2. Cocain. „Crack‖ ..................................................................................... 595 10.4.3. Koffein ................................................................................................... 599 10.5. A nikotin és a dohányzás .................................................................................... 599 10.5.1. Cannabinoidok (marihuána, hasis, „fű‖) ................................................ 601 10.6. Pszichedelikumok (hallucinogének, pszichotomimetikumok) ............................ 606 10.6.1. A hallucinogének osztályozása .............................................................. 606 10.6.2. Lizergsavas dietilamid (LSD) ................................................................ 607 10.6.3. Phencyclidin (PCP, angyalpor, „a por‖).Ketamin .................................. 608 10.6.4. Inhalánsok .............................................................................................. 609 10.6.5. Gázok – N2O, nitrogénoxydul ................................................................ 609 10.6.6. Alifás nitritek ......................................................................................... 609 10.6.7. Illékony folyadékok, ipari oldószerek .................................................... 610 10.7. Egyéb drogok, „prescribing‖ szerek ................................................................... 610 10.7.1. Hashajtók ............................................................................................... 611 11. 34. A táplálékfelvétel szabályozása ................................................................................ 611 11.1. Az energiaháztartás szabályozása ....................................................................... 612 11.1.1. Centrális szabályozás ............................................................................. 612 11.2. A táplálékfelvétel gyógyszeres befolyásolása. Étvágycsökkentők (fogyasztószerek, anorexigének) .............................................................................................................. 615 11.2.1. Centrális hatású fogyasztószerek ........................................................... 615 11.2.2. Perifériás hatású fogyasztószerek ........................................................... 616 11.2.3. Cannabinoidreceptor-antagonisták ........................................................ 616 7. VII. a vérképzés és a véralvadás gyógyszertana ......................................................................... 618 1. 35. A vérképzésre ható szerek ........................................................................................... 618 1.1. Anaemiákban használt gyógyszerek ..................................................................... 618 1.1.1. Vas (Fe) .................................................................................................... 618 1.1.2. Neutropeniákban használt gyógyszerek ................................................... 625 1.1.3. Thrombocytopeniában használt gyógyszerek .......................................... 625 2. 36. A véralvadást befolyásoló szerek ................................................................................ 626 2.1. A haemostasis alapmechanizmusai ....................................................................... 626 2.1.1. A thrombocyták ........................................................................................ 627 2.2. Thrombocytagátlók (thrombocytaaggregáció-gátlók) .......................................... 630 2.2.1. A tromboxán A2 szintézisét gátló vegyületek ........................................... 630 2.2.2. A thrombocytamembrán P2Y12-receptorának antagonistái ....................... 632 2.2.3. Glikoprotein IIb/IIIa (GPIIb/IIIa) receptor antagonisták .......................... 633 2.2.4. Egyéb thrombocytagátlók ........................................................................ 634 2.3. Antikoagulánsok ................................................................................................... 634 2.3.1. A faktorokat inaktiváló antikoagulánsok ................................................. 635 2.3.2. Szintézisgátló antikoagulánsok (kumarinok, oralis antikoagulánsok) ...... 641 2.3.3. Fibrinolitikumok (trombolitikumok) ........................................................ 644 2.4. Vérzéscsillapítók .................................................................................................. 647 2.4.1. Szisztémásan alkalmazott vérzéscsillapítók ............................................. 647 8. VIII. Vitaminok .......................................................................................................................... 651 1. 37. Vitaminokról általában. Zsíroldékony vitaminok ........................................................ 651 1.1. A-vitamin és egyéb retinoidok .............................................................................. 652 1.1.1. A-vitamin (retinol•) .................................................................................. 652 1.2. E-vitamin (α-tocopherol) ...................................................................................... 656 2. 38. Vízoldékony vitaminok ............................................................................................... 657 2.1. B-vitamin-komplex ............................................................................................... 657 2.1.1. B1-vitamin (thiamin) ................................................................................. 658 2.2. C-vitamin (acidum ascorbicum•) .......................................................................... 661 2.3. Rutosid• ................................................................................................................ 662 2.4. Tioktánsav (thioctic acid•) .................................................................................... 662 9. IX. Az emésztőrendszer gyógyszertana ...................................................................................... 664 1. 39. A gyomor- és nyombélfekély gyógyszerei .................................................................. 664 1.1. A gyomorsav-szekréció mechanizmusa és a gyomorvédelemben szerepet játszó tényezők 665 1.1.1. A gyomorsav-szekréció gátlása ................................................................ 668 1.1.2. Az elválasztott gyomorsav közömbösítése (antacidok) ............................ 675 ix Created by XMLmind XSL-FO Converter.


1.1.3. A gyomornyálkahártya-rezisztencia növelése .......................................... 677 1.1.4. A Helicobacter pylori eradikálása ............................................................ 679 2. 40. Az emésztés farmakológiája, a máj- és epeműködésre ható szerek ............................ 680 2.1. A gyomorsav-elválasztás fokozása, illetve hiányának pótlása ............................. 680 2.2. Az emésztőenzimek pótlása .................................................................................. 681 2.3. A máj- és epeműködésre ható szerek .................................................................... 681 2.3.1. Epesavak .................................................................................................. 681 2.3.2. Epeadszorbensek ...................................................................................... 683 2.3.3. Májműködésre ható szerek ....................................................................... 683 3. 41. Hashajtók és hasmenést gátló szerek ........................................................................... 684 3.1. Hashajtók .............................................................................................................. 684 3.1.1. A székletmennyiség növelésével ható hashajtók ...................................... 687 3.1.2. Ozmotikus hashajtók – sós hashajtók ....................................................... 687 3.1.3. A széklet puhításával ható hashajtók ....................................................... 688 3.1.4. A bélfal izgatásával ható hashajtók .......................................................... 689 3.1.5. Hasmenést gátló szerek (obstipánsok) ..................................................... 691 4. 42. Hánytatók, hányáscsillapítók és prokinetikus szerek .................................................. 694 4.1. Hánytatók és hányáscsillapítók ............................................................................. 694 4.1.1. Hánytatók (emetikumok) ......................................................................... 696 4.1.2. Hányáscsillapítók ..................................................................................... 696 4.1.3. A gyomor–bél motilitást fokozó (prokinetikus) szerek ............................ 700 4.1.4. Az irritabilis bél szindróma (IBS) gyógyszerei ........................................ 702 5. 43. A gyulladásos bélbetegségekben alkalmazott gyógyszerek ........................................ 704 5.1. 5-aminoszalicilsav ................................................................................................ 704 5.1.1. Mesalaminkészítmények .......................................................................... 704 5.1.2. Citotoxikus szerek .................................................................................... 705 5.1.3. Monoklonális antitestek ........................................................................... 705 5.1.4. Antibiotikumok ........................................................................................ 707 10. X. A gyulladás farmakológiája és a helyi hormonok ................................................................ 709 1. 44. Nem szteroid gyulladásgátlók, nem opioid fájdalomcsillapítók, antireumatikumok és köszvényellenes szerek ......................................................................................................... 709 1.1. A gyulladás mediátorai ......................................................................................... 709 1.1.1. Nem szteroid gyulladásgátlók és nem opioid fájdalomcsillapítók ........... 711 1.2. Nem szelektív ciklooxigenáz-gátlók ..................................................................... 725 1.2.1. Szalicilsav-származékok .......................................................................... 725 1.2.2. Arilpropionsav-származékok ................................................................... 730 1.2.3. Indol- és indénecetsav származékok ........................................................ 732 1.2.4. Heteroarilecetsav-származékok ................................................................ 733 1.2.5. Enolsavak ................................................................................................. 733 1.2.6. Pyrazolonszármazékok ............................................................................. 734 1.2.7. Antranilsav-származékok (fenamátok) ..................................................... 736 1.2.8. Alkanonszármazékok ............................................................................... 736 1.2.9. Para-aminophenol- (anilin-) származékok ............................................... 737 1.2.10. Egyéb szerkezek ..................................................................................... 738 1.2.11. Szelektív COX-2-gátlók ......................................................................... 738 1.3. Rheumatoid arthritisben alkalmazott vegyületek .................................................. 740 1.3.1. Nem szteroid gyulladásgátlók .................................................................. 740 1.3.2. Glukokortikoidok ..................................................................................... 741 1.3.3. Lassan ható antireumatikumok (a betegség lefolyását módosító vegyületek) 741 1.3.4. Köszvényellenes szerek ........................................................................... 746 1.3.5. A gyulladásos reakciót gátló vegyületek .................................................. 748 1.3.6. A húgysavszintézist gátló vegyületek ...................................................... 748 2. 45. Helyi hormonok (autakoidok) ..................................................................................... 751 2.1. Hisztamin .............................................................................................................. 752 2.1.1. Antihisztaminok (hisztaminreceptor-antagonisták) .................................. 754 2.1.2. Hízósejtmembrán-stabilizáló szerek ......................................................... 759 2.1.3. Szerotonin ................................................................................................ 759 2.1.4. A szerotoninreceptor-agonisták és -antagonisták terápiás felhasználása . 762 2.1.5. A szerotonerg neuronokra ható szerek ..................................................... 764 2.2. Lipid eredetű lokális hormonok ............................................................................ 764 x Created by XMLmind XSL-FO Converter.


2.2.1. Eikozanoidok ........................................................................................... 764 2.2.2. Vérlemezke-aktiváló faktor (PAF) ........................................................... 772 2.2.3. Az eikozanoidok és/vagy a PAF szintézisét vagy hatásait gátló anyagok 774 2.2.4. Peptidmediátorok ..................................................................................... 775 2.2.5. Kininek: bradykinin és kallidin ................................................................ 775 2.2.6. Neuropeptidek: tachykininek, kalcitoningén-rokon peptid (CGRP), szomatosztatin ............................................................................................................................ 776 2.2.7. Citokinek .................................................................................................. 778 11. XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana .................................................................................. 781 1. 46. Az adenohypophysis hormonjai és a termelésüket reguláló hypothalamicus hormonok 781 1.1. Növekedési hormon (growth hormone, GH) ........................................................ 783 1.1.1. Növekedési hormon felszabadító hormon (sermorelin, „growth hormone releasing hormone‖, GHRH) ............................................................................................. 785 1.1.2. Növekedési hormon felszabadulását gátló hormon – szomatosztatin. Szomatosztatin-analógok ................................................................................... 785 1.1.3. Prolactin ................................................................................................... 786 1.1.4. Pajzsmirigyhormon-stimuláló hormon (thyreotrop hormon, TSH) .......... 788 1.1.5. Thyreotropin-felszabadító hormon (thyreotropin-releasing hormon, TRH) 789 1.1.6. Adrenocorticotrop hormon (corticotropin, ACTH) .................................. 789 1.1.7. Corticotropin-felszabadító hormon (corticotropin-releasing hormon, CRH) 790 1.1.8. Gonadotrop hormonok: luteotrop hormon (LH) és folliculusstimuláló hormon (FSH) ................................................................................................................. 791 1.1.9. Gonadotropin releasing hormon (GnRH) ................................................. 793 1.1.10. A neurohypophysis hormonjai: vazopresszin és oxytocin ..................... 794 2. 47. Pajzsmirigyhormonok és antitireoid anyagok ............................................................. 794 2.1. Tiroxin, trijódtironin ............................................................................................. 795 2.1.1. A hypothyreosis gyógyszerei ................................................................... 797 2.2. A hyperthyreosis gyógyszeres kezelése ................................................................ 798 2.2.1. A pajzsmirigyhormonok bioszintézisének gátlása ................................... 799 2.2.2. A pajzsmirigy sugárdestrukciója .............................................................. 801 2.2.3. Kiegészítő kezelések ................................................................................ 801 3. 48. Mellékvesekéreg-hormonok és antagonistáik ............................................................. 802 3.1. Mellékvesekéreg-hormonok ................................................................................. 802 3.1.1. A kortikoszteroidok bioszintézise és felszabadulása ................................ 803 3.1.2. A mellékvesekéreg-hormonok antagonistái és szintézisének gátlói ......... 816 4. 49. Az ivarszervek gyógyszertana és a szexuális aktivitást befolyásoló szerek ................ 818 4.1. Az ivarszervek gyógyszertana .............................................................................. 818 4.1.1. A nemi hormonok bioszintézise ............................................................... 819 4.1.2. Női nemi hormonok ................................................................................. 821 4.1.3. Férfi nemi hormonok ................................................................................ 853 4.1.4. A szexuális aktivitást befolyásoló szerek ................................................. 860 5. 50. A szénhidrát-anyagcsere gyógyszertana ..................................................................... 866 5.1. Vércukorszintet csökkentő vegyületek ................................................................. 866 5.1.1. Inzulin ...................................................................................................... 866 5.1.2. Oralis antidiabetikumok ........................................................................... 876 5.1.3. Potenciális új lehetőségek a diabetes mellitus kezelésében ...................... 884 5.1.4. Vércukorszintet növelő vegyületek .......................................................... 885 6. 51. A kalcium- és csontanyagcserére ható gyógyszerek ................................................... 886 6.1. Kalcium ................................................................................................................ 887 6.2. A csontanyagcsere legfontosabb hormonális szabályozói .................................... 888 6.2.1. Parathormon (PTH) .................................................................................. 888 6.2.2. D-vitamin ................................................................................................. 890 6.2.3. Kalcitonin• ............................................................................................... 891 6.2.4. Ösztrogének ............................................................................................. 892 6.3. A csontanyagcserére ható hormonszerű szintetikus vegyületek ........................... 893 6.3.1. Tibolon ..................................................................................................... 893 6.3.2. Szelektív ösztrogénreceptor-modulátorok (SERM) ................................. 893 6.4. A csontanyagcserére ható nem hormonális vegyületek ........................................ 894 6.4.1. Biszfoszfonátok ........................................................................................ 894 6.4.2. Denosumab ............................................................................................... 897 xi Created by XMLmind XSL-FO Converter.


6.4.3. Stroncium ranelat ..................................................................................... 897 12. XII. Antimikrobás kemoterápia ................................................................................................ 900 1. 52. Az antimikrobás terápia alapelvei ............................................................................... 900 2. 53. Baktériumellenes szerek .............................................................................................. 909 2.1. Béta-laktám antibiotikumok ................................................................................. 909 2.1.1. Penicillinek ............................................................................................... 911 2.1.2. Cefalosporinok ......................................................................................... 918 2.1.3. Carbapenemek .......................................................................................... 924 2.1.4. Monobactamok ......................................................................................... 927 2.1.5. Aminoglikozidok ..................................................................................... 928 2.1.6. Glycopeptidek .......................................................................................... 935 2.1.7. Makrolid antibiotikumok ......................................................................... 937 2.1.8. Tetracyclinek ............................................................................................ 942 2.1.9. Tigecyclin ................................................................................................ 944 2.1.10. Chloramphenicol .................................................................................... 945 2.1.11. Lincosamidok ......................................................................................... 946 2.1.12. Polymixinek (colistin) ............................................................................ 948 2.1.13. Imidazolok ............................................................................................. 949 2.1.14. Kinolonok, fluorokinolonok ................................................................... 950 2.1.15. Oxazolidinonok ...................................................................................... 957 2.1.16. Szulfonamidok és cotrimoxazol (sulfamethoxazol + trimethoprim) ...... 958 2.1.17. Egyéb szerkezetű antibiotikumok .......................................................... 960 2.1.18. Antituberkulotikumok ............................................................................ 963 3. 54. Vírusellenes szerek ...................................................................................................... 967 3.1. Herpes simplex vírus (HSV) és varicella-zoster vírus (VZV) elleni szerek ......... 968 3.1.1. Aciclovir, valaciclovir .............................................................................. 968 3.1.2. Citomegalovírus (CMV) elleni szerek ..................................................... 969 3.2. Hepatitis B, hepatitis C (HBV, HCV) ellenes gyógyszerek .................................. 970 3.2.1. Hepatitis B vírus elleni szerek .................................................................. 971 3.2.2. Hepatitis C vírus elleni szerek .................................................................. 971 3.2.3. Influenzaellenes gyógyszerek .................................................................. 973 3.2.4. Antiretrovirális gyógyszerek .................................................................... 974 3.2.5. Egyéb antivirális gyógyszerek ................................................................. 985 4. 55. Gombaellenes szerek ................................................................................................... 986 4.1. A gombás fertőzések kezelése .............................................................................. 986 4.1.1. A kezelés szempontjai .............................................................................. 986 4.2. Gombaellenes szerek ............................................................................................ 990 4.2.1. Szisztémás antimikotikumok szisztémás gombás megbetegedésekre ...... 990 4.2.2. Sejtfalra ható antimikotikumok: a közeljövő lehetőségei ......................... 998 4.2.3. Szisztémás antimikotikumok, mucocutan infekciók kezelésére ............... 999 4.2.4. Egyéb, elsősorban lokálisan ható antimikotikumok ............................... 1001 5. 56. Fertőtlenítők .............................................................................................................. 1003 5.1. A leggyakrabban használt fertőtlenítőszer-csoportok ......................................... 1005 5.1.1. Alkoholok .............................................................................................. 1005 13. XIII. Paraziták okozta fertőzések terápiája ............................................................................. 1010 1. 57. Protozoonellenes szerek ............................................................................................ 1010 1.1. Amoebiasis ......................................................................................................... 1010 1.1.1. Antiamoebás készítmények .................................................................... 1012 1.2. Giardiasis ............................................................................................................ 1012 1.2.1. Giardiasisellenes készítmények .............................................................. 1013 1.3. Trichomoniasis ................................................................................................... 1014 1.4. Leishmaniasis ..................................................................................................... 1014 1.4.1. A leishmaniasis kezelésében alkalmazott szerek ................................... 1014 1.5. Malária ................................................................................................................ 1015 1.5.1. A malária kezelése, általános megfontolások ......................................... 1016 1.5.2. A malária kezelésében és megelőzésében leggyakrabban használt gyógyszerek 1018 1.6. Trypanosomiasis ................................................................................................. 1020 1.6.1. Afrikai trypanosomiasis ......................................................................... 1020 1.6.2. Az afrikai trypanosomiasis kezelésében alkalmazott szerek .................. 1021 xii Created by XMLmind XSL-FO Converter.


1.6.3. Az amerikai trypanosomiasis kezelésében alkalmazott szerek .............. 2. 58. Féreg- és rovarellenes szerek .................................................................................... 2.1. Féregűző és féregölő szerek (antihelmintikumok) .............................................. 2.1.1. Benzimidazolok ..................................................................................... 2.1.2. Rovarölő szerek (inszekticidek) ............................................................. 14. XIV. Az immunrendszert befolyásoló szerek ......................................................................... 1. Az immunrendszert befolyásoló szerek .......................................................................... 2. 59. Immunszuppresszió ................................................................................................... 2.1. Immunszuppresszív gyógyszerek ....................................................................... 2.1.1. Citotoxikus gyógyszerek ........................................................................ 2.1.2. Kortikoszteroidok ................................................................................... 2.1.3. A lymphocyták sejtfelszíni molekuláihoz kötődő szerek ....................... 2.1.4. Citokingének expresszióját gátló szerek ................................................ 2.1.5. Egyéb immunszuppresszív szerek .......................................................... 2.1.6. Anti-Rh0(D) immunglobulin .................................................................. 2.1.7. Az immunszuppresszív gyógyszerek klinikai alkalmazása .................... 3. 60. Immunmodulátorok ................................................................................................... 3.1. Természetes eredetű immunmodulátorok ........................................................... 3.1.1. Citokinek és anticitokinek ...................................................................... 3.1.2. Mikrobiális eredetű immunmodulátorok ................................................ 3.1.3. Egyéb természetes eredetű immunmodulálók ........................................ 3.1.4. Szintetikus immunmodulátorok ............................................................. 15. XV. A DAGANATOS MEGBETEGEDÉSEK GYÓGYSZEREI ......................................... 1. 61. A daganatterápia irányelvei és a kemoprevenció ...................................................... 1.1. Kemoprevenció ................................................................................................... 1.1.1. Kemopreventív gyógyszerek: ................................................................. 2. 62. Citotoxikus gyógyszerek ........................................................................................... 2.1. Antimetabolitok .................................................................................................. 2.1.1. Methotrexat (MTX) ................................................................................ 2.1.2. DNS-támadáspontú gyógyszerek ........................................................... 2.1.3. Topoizomerázgátlók ............................................................................... 3. 63. A sejtproliferáció szabályozását módosító gyógyszerek ........................................... 3.1. Hormonok ........................................................................................................... 3.1.1. Progeszteronszármazékok ...................................................................... 3.1.2. Antiösztrogének ..................................................................................... 3.1.3. Citokinek (biológiai válaszreakció-módosító vegyületek) ..................... 3.2. Citosztatikumok .................................................................................................. 3.2.1. Jelátvitelgátlók ....................................................................................... 4. 64. Antimetasztatikus hatóanyagok és a neovascularisatiót gátló vegyületek ................. 4.1. Antimetasztatikus hatóanyagok .......................................................................... 4.1.1. Biszfoszfonátok ...................................................................................... 4.1.2. A neovascularisatiót gátló vegyületek .................................................... 5. 65. A daganatos betegek életminőségét javító gyógyszerek ........................................... 16. XVI. Méregtan ........................................................................................................................ 1. 66. Általános méregtan .................................................................................................... 1.1. Fogalmak és elvek .............................................................................................. 1.1.1. A méregtan tárgya, a méreg fogalma ..................................................... 1.1.2. A testidegen vegyületek biológiai alkalmazásának alapjai .................... 1.1.3. A toxicitás és a veszélyesség, illetve biztonságosság kapcsolata ........... 1.1.4. A mérgező hatás jellege ......................................................................... 1.2. A mérgező hatáshoz vezető mechanizmusok ..................................................... 1.2.1. Az invázió mechanizmusai ..................................................................... 1.2.2. Az endogén célmolekulával való reakció mechanizmusai ..................... 1.2.3. A celluláris funkciózavar és az elsődleges károsodások mechanizmusai 1.2.4. Az elsődleges sejtkárosodás progressziójának mechanizmusai ............. 1.3. A mérgező hatás megnyilvánulását befolyásoló tényezők ................................. 1.3.1. A mérgező anyag jellemzői .................................................................... 1.3.2. A mérgező vegyületek szervezetben való sorsát befolyásoló tényezők . 1.3.3. A mérgező vegyületek hatását befolyásoló tényezők ............................. 1.4. A toxikológia gyakorlata .................................................................................... xiii Created by XMLmind XSL-FO Converter.

1022 1022 1022 1023 1029 1031 1031 1031 1033 1033 1037 1037 1040 1043 1044 1044 1048 1050 1050 1053 1053 1053 1055 1055 1057 1057 1058 1059 1060 1067 1074 1083 1084 1085 1085 1088 1089 1089 1096 1096 1096 1097 1098 1100 1100 1100 1100 1100 1101 1102 1103 1103 1108 1108 1109 1110 1111 1111 1112 1112


1.4.1. A toxikológia ágai .................................................................................. 1112 1.4.2. Gyógyszerek toxikológiai (biztonsági) vizsgálata .................................. 1113 1.4.3. A mérgezett beteg kezelése .................................................................... 1114 2. 67. Részletes méregtan: Fémek okozta mérgezések ........................................................ 1120 2.1. A fémek mérgező hatásának és méregtelenítésének mechanizmusai ................. 1120 2.1.1. A fémionok toxicitásának mechanizmusai ............................................. 1120 2.1.2. A fémionok detoxikálásának mechanizmusai ........................................ 1122 2.1.3. Fémkelátorok ......................................................................................... 1123 2.1.4. Fémmérgezések ...................................................................................... 1126 3. 68. Részletes méregtan: Nemfémes elemek és egyéb toxikus szerek okozta mérgezések 1139 3.1. Egyes nemfémes elemek okozta mérgezések ..................................................... 1139 3.1.1. Szilícium ................................................................................................ 1139 3.1.2. Azbeszt ................................................................................................... 1139 3.1.3. Foszfor ................................................................................................... 1139 3.2. Marószermérgezések .......................................................................................... 1139 3.2.1. Savmérgezés ........................................................................................... 1140 3.2.2. Lúgmérgezés .......................................................................................... 1141 3.3. Mérgezések radioaktív izotópokkal és a kémiai sugárvédők .............................. 1142 3.3.1. A radioaktív sugárzás jellemzői ............................................................. 1143 3.3.2. Az ionizáló sugárzás biológiai hatásai és hatásmechanizmusa .............. 1144 3.3.3. A radioaktív anyagok toxicitását befolyásoló toxikokinetikai tényezők 1146 3.3.4. A sugárkárosodás tünetei ....................................................................... 1147 3.3.5. A sugárkárosodás terápiája .................................................................... 1148 3.4. Szerves ipari mérgek .......................................................................................... 1153 3.4.1. Alifás vegyületek ................................................................................... 1153 3.4.2. Ciklikus vegyületek ................................................................................ 1162 3.4.3. Vérmérgek .............................................................................................. 1166 3.4.4. Mérgező gázok ....................................................................................... 1171 3.4.5. Mérgező harci anyagok .......................................................................... 1178 3.5. Peszticidek, növényvédő szerek ......................................................................... 1183 3.5.1. Rovarirtó szerek (inszekticidek, kontakt mérgek) .................................. 1184 3.5.2. Gombaölő szerek .................................................................................... 1190 3.5.3. Gyomirtók .............................................................................................. 1190 3.5.4. Rágcsálóirtók (rodenticidek) .................................................................. 1192 3.5.5. Mérgező növények ................................................................................. 1193 3.5.6. Ételmérgezések ...................................................................................... 1200 3.5.7. Állati mérgek .......................................................................................... 1201 17. XVII.Gyógyszerrendelés ........................................................................................................ 1207 1. 69. Gyógyszerek rendelése .............................................................................................. 1207 1.1. A recept .............................................................................................................. 1207 1.2. Magisztrális gyógyszerrendelés .......................................................................... 1209 1.2.1. Szilárd gyógyszerformák ....................................................................... 1210 1.2.2. Lágy gyógyszerformák ........................................................................... 1212 1.2.3. Folyékony gyógyszerformák .................................................................. 1213 1.2.4. Gyári készítmények rendelése ................................................................ 1214 2. 70. A gyógyszerek rendelését és kiadását szabályozó legfontosabb jogi előírások ........ 1215 2.1. Magisztrális gyógyszerkészítéshez felhasználható fontosabb hatóanyagok és vivőanyagok .................................................................................................................................... 1219 A. Függelék .................................................................................................................................. 1234 1. A különböző farmakonok csoportosítása támadáspontjuk szerint .................................. 1234 2. Képletek .......................................................................................................................... 1257 3. A forgalomban levő gyógyszerkészítmények nemzetközi szabadnév (INN) szerinti tárgymutatója ............................................................................................................................................. 1271 4. Rövidítések jegyzéke* .................................................................................................... 1416

xiv Created by XMLmind XSL-FO Converter.

A táblázatok listája 1.1. 2.1. táblázat A Schild-plot paramétereinek számítása a 2.11a ábra adataiból ............................ 18 1.2. 2.2. táblázat Receptor-nagycsaládok (super family) .................................................................. 20 1.3. 2.3. táblázat G-protein-mediált jeltovábbítási utak .................................................................... 26 1.4. 2.4. táblázat A feszültségfüggő nátriumcsatornák ligandkötő helyei ......................................... 32 1.5. 2.5. táblázat A kalciumcsatornák felosztása, lokalizációja és funkciói ..................................... 34 1.6. 2.6. táblázat A káliumcsatornák felosztása ................................................................................ 36 1.7. 2.7. táblázat A káliumcsatornák moduláló β-alegységei ............................................................ 38 1.8. 3.1. táblázat A gyógyszerbejuttatás lehetőségei ......................................................................... 48 1.9. 3.2. táblázat A gyomor ürülését befolyásoló tényezők .............................................................. 51 1.10. 3.3. táblázat A szövetek vérellátá a felnőttben ......................................................................... 55 1.11. 3.4. táblázat Az I. fázisú metabolikus reakciók típusai ............................................................ 58 1.12. 3.5. táblázat A konjugáció típusai ............................................................................................ 59 1.13. 4.1. táblázat Gyógyszer okozta nem kívánt tünetek, ................................................................ 72 1.14. 5.1. táblázat Gyógyszerek genetikailag megváltozott reakcióképessége ................................. 83 2.1. 6.1. táblázat Néhány példa a paraszimpatikus és a szimpatikus beidegzés egymással ellentétes hatásaira ............................................................................................................................................ 89 2.2. 7.1. táblázat Muszkarinszerű receptorok beosztása és ligandjaik ........................................... 102 2.3. 7.2. táblázat Nikotinszerű receptorok beosztása, alegység-összetételük és ligandjaik ............ 102 2.4. 7.3. táblázat Az autonóm idegrendszer legfontosabb acetilkolin-érzékeny receptorainak szignáltranszdukciós és másodlagos hírvivő mechanizmusai ......................................................... 105 2.5. 7.4. táblázat Klinikailag használt kolinészterek és természetes alkaloidok acetilkolin-receptorokon kifejtett hatásai ................................................................................................................................ 107 2.6. 8.1. táblázat Ganglionbénító vegyületek klinikai hatásai ......................................................... 120 2.7. 9.1. táblázat Szimpatikus ingeranyagok hatásai az α1-, α2-, β1-, β2- és β3-receptorokon ........... 129 2.8. 9.2. táblázat Néhány α- és β-receptoron direkt hatású agonista és néhány indirekt (noradrenalint felszabadító) szimpatomimetikum receptorszelektivitása .............................................................. 130 2.9. 9.3. táblázat Néhány noradrenalinérzékeny receptor legfontosabb jellemzője ........................ 133 2.10. 9.4. táblázat Néhány katekolaminszármazék ......................................................................... 135 2.11. 9.5. táblázat Néhány egyszerű fenil-etil-amin-származék ..................................................... 136 2.12. 9.6. táblázat Néhány monoxi-fenil-alkil-amin-származék ..................................................... 145 2.13. 9.7. táblázat Néhány szimpatomimetikum farmakokinetikája és klinikai alkalmazása ......... 145 2.14. 9.8. táblázat Szelektív α1- és α2-receptor-agonisták ............................................................... 148 2.15. 10.1. táblázat Néhány β-receptor-gátló vegyület jellemző farmakológiai tulajdonságai ....... 156 2.16. 10.2. táblázat β-receptor-gátlók klinikai alkalmazásai ........................................................... 157 2.17. 10.3. táblázat Néhány α- és β-receptor-antagonista receptorszelektivitása ........................... 158 2.18. 10.4. táblázat A noradrenalin felszabadulását befolyásoló szerek ......................................... 164 3.1. 12.1. táblázat β-adrenerg-receptor-antagonisták farmakológiai és kinetikai tulajdonságai ..... 184 3.2. 12.3. táblázat A leggyakoribb ACE-gátlók jellemző tulajdonságai ......................................... 191 3.3. 12.4. táblázat Angiotenzin II-receptor-antagonisták legfontosabb farmakokinetikai jellemzői és adagolása ........................................................................................................................................ 193 3.4. 12.5. táblázat A Ca-csatorna-gátlók legfontosabb tulajdonságai ............................................. 198 3.5. 14.1. táblázat A migrén kezelésére alkalmas gyógyszerek (Silberstein, 2004, alapján) .......... 227 3.6. 14.2. táblázat A migrén profilaxisa (SILBERSTEIN, 2004, alapján) ...................................... 228 3.7. 14.3. táblázat A migrén profilaxisa (SILBERSTEIN, 2004, alapján) ...................................... 230 3.8. 15.1. táblázat A szívelégtelenség kezelésére használt gyógyszercsoportok ............................ 233 3.9. 15.2. táblázat Kalciumérzékenyítő és egyéb nem glikozid szerkezetű pozitív inotrop szerek összehasonlítása .............................................................................................................................. 249 3.10. 16.1. táblázat Primer hyperlipoproteinaemiák és gyógyszeres kezelésük .............................. 256 3.11. 17.1. táblázat Az antiaritmiás gyógyszerek hatásmechanizmus szerinti osztályozása VAUGHAN WILLIAMS után ............................................................................................................................ 276 3.12. 18.1. táblázat A vizelet mennyiségének és ionösszetételének változása különböző típusú diuretikumok hatására (weiner és mudge után, módosítva) ............................................................ 292 3.13. 18.2. táblázat Tiazidvázas és tiazidszerû diuretikumok szerkezete és farmakokinetikai tulajdonságai 299 3.14. 18.3. táblázat Természetes és szintetikus vazopresszinanalógok ........................................... 311

xv Created by XMLmind XSL-FO Converter.


4.1. 19.1. táblázat Közepes hatástartamú β2-receptor-agonisták (hatástartam: > 3–6 óra; maximális hatás: 30 perc) ........................................................................................................................................... 320 4.2. 19.2. táblázat Tartós hatású β2-receptor-agonisták (hatástartam: > 12 óra) ............................. 321 4.3. 19.3. táblázat Az inhalációs glukokortikoidok szerkezete és napi dózisai ............................... 326 5.1. 21.1. táblázat Simaizmok elernyesztésére használt gyógyszerek ............................................ 341 5.2. 23.1. táblázat A neuromuscularis bénító gyógyszerek gyakorlati szempontból fontos tulajdonságainak összehasonlítása .............................................................................................................................. 366 5.3. ................................................................................................................................................. 368 6.1. 24.1. táblázat GABA- és glicinreceptorok ............................................................................... 373 6.2. 24.2. táblázat Glutamátreceptorok ........................................................................................... 376 6.3. 24.3. táblázat DA-receptorok ................................................................................................... 383 6.4. 24.4. táblázat 5-HT-receptorok ................................................................................................ 385 6.5. 24.5. táblázat A központi idegrendszerre ható szerotonerg szerek és klinikai alkalmazásuk .. 386 6.6. 27.1. táblázat Néhány inhalációs anesztetikum fizikokémiai tulajdonságai ............................ 433 6.7. 27.2. táblázat A MAC-értékeket befolyásoló tényezôk ........................................................... 433 6.8. 28.1. táblázat A legfontosabb helyi érzéstelenítôk szerkezete és néhány tulajdonsága ........... 457 6.9. 28.2. táblázat Különböző idegrostok helyi érzéstelenítők iránti érzékenysége ........................ 464 6.10. 28.3. táblázat A legfontosabb helyi érzéstelenítési formák jellemzői .................................... 468 6.11. 28.4. táblázat A helyi érzéstelenítők gyakorlati alkalmazásának szempontjai ....................... 469 6.12. 29.1. táblázat Az Alzheimer-kór farmakoterápiás lehetőségei (elméleti és gyakorlati) ......... 478 6.13. 29.2. táblázat Dopaminagonisták ........................................................................................... 484 6.14. 30.1. táblázat Néhány antipszichotikum összehasonlítása a legjellegzetesebb mellékhatások vonatkozásában ............................................................................................................................... 499 6.15. 31.1. táblázat A monoaminoxidáz enzim specifikus szubsztrátjai és szelektív gátlószerei ... 510 6.16. 31.2. táblázat Az antidepresszív hatású szerek mellékhatásainak összefoglalása és az akut túladagolás tünetei .......................................................................................................................... 513 6.17. 32.1. táblázat Egyes opioidok szelektivitása a különböző opioidreceptorokhoz ................... 523 6.18. 32.2. táblázat A legfontosabb természetes és félszintetikus (fenantrénvázas) morphinszármazékok 527 6.19. 32.3. táblázat A fő opioidreceptor-típusok által közvetített farmakológiai hatások ............... 534 6.20. 32.4. táblázat Az opioidok egyes hatásaihoz kialakuló tolerancia mértékének összehasonlítása 535 6.21. 32.5. táblázat Opioid fájdalomcsillapítók és antagonistáik összefoglaló táblázata ................ 560 6.22. 33.1. táblázat Drogszedéssel közvetlenül kapcsolatba hozható halálesetek Magyarországon 1997– 2007 között ..................................................................................................................................... 567 6.23. 33.2. táblázat A kábítószerek* felosztása hatásmechanizmusuk szerint ................................. 572 6.24. 33.3. táblázat A jelenleg legelterjedtebb abúzusszerek farmakológiai osztályozása ............. 574 6.25. 33.4. táblázat A WHO kontrollja alá eső pszichotrop szerek csoportosítása (Schedule of Controlled Substances) ..................................................................................................................................... 576 6.26. 33.5. táblázat A kábítószerek Magyarországon az 1979. évi 5. törvényerejű rendelet 23. § alapján meghatározott „csekély‖, illetve „jelentős‖ mennyiségei ............................................................... 577 6.27. 33.6. táblázat Opiátok és centrális depresszánsok okozta elvonási tünetegyüttes összehasonlítása 586 9.1. 39.1. táblázat Hisztamin H2-receptor-blokkolók összehasonlítása ........................................... 671 9.2. 39.2. táblázat Protonpumpagátlók összehasonlítása ................................................................ 674 9.3. 39.3. táblázat Az egyes antacidok főbb jellemzői .................................................................... 676 9.4. 41.1. táblázat Néhány obstipatiót okozó gyógyszer ................................................................. 685 9.5. 41.2. táblázat Különböző hatásmechanizmusú hashajtók hatásának latenciaideje .................. 686 9.6. 41.3. táblázat Hasmenést okozó gyógyszerek .......................................................................... 691 9.7. 42.1. táblázat Hányáscsillapító gyógyszerek felosztása ........................................................... 696 9.8. 42.2. táblázat A prokinetikus vegyületek osztályozása ............................................................ 701 10.1. 44.1. táblázat NSAID-k felosztása COX-1-, COX-2-gátló hatásuk alapján .......................... 712 10.2. 44.2. táblázat Nem szteroid gyulladásgátlók prosztaglandinszintézis-gátlás következtében létrejövő mellékhatásai .................................................................................................................................. 718 10.3. 44.3. táblázat Nem szelektív COX-gátló és a szelektív COX-2-gátló mellékhatásainak összehasonlítása .............................................................................................................................. 719 10.4. 44.4. táblázat Nem szteroid gyulladásgátlók, lázcsökkentők és nem opioid fájdalomcsillapítók kémiai szerkezet szerinti felosztása ................................................................................................ 722 10.5. 44.5. táblázat Néhány gyakrabban használt NSAID és nem opioid analgetikum összehasonlítása 723 10.6. 45.1. táblázat A hisztaminreceptorok négy típusának jellegzetességei .................................. 752 xvi Created by XMLmind XSL-FO Converter.


11.1. 46.1. táblázat Az adenohypophysis-hormonok főbb jellemzői és szabályozása .................... 781 11.2. 48.1. táblázat Természetes és szintetikus kortikoszteroidok relatív hatékonysága ................ 806 11.3. 49.1. táblázat A SERM típusú vegyületek hatásai ................................................................. 833 11.4. 49.2. táblázat A félszintetikus és szintetikus gesztagének hatásai ......................................... 839 11.5. 51.1. táblázat A csontanyagcserét befolyásoló gyógyszerek összefoglaló táblázata ............. 888 12.1. 52.1. táblázat Az antimikrobás szerek legfontosabb hatásmódjai .......................................... 901 12.2. 52.2. táblázat Antibiotikum-csoportok .................................................................................. 901 12.3. 52.3. táblázat A fő antibiotikum-csoportok antimikrobás spektruma .................................... 903 12.4. 52.4. táblázat Antibiotikumok csoportosítása hatásspektrumuk szélessége szerint ............... 904 12.5. 53.1. táblázat A penicillinszármazékok felosztása ................................................................. 912 12.6. 53.2. táblázat A penicillinszármazékok antibakteriális spektruma ........................................ 912 12.7. 53.3. táblázat Penicillinszármazékok néhány kinetikai jellemzője és dozírozása .................. 914 12.8. 53.4. táblázat A cefalosporinszármazékok felosztása ............................................................ 918 12.9. 53.5. táblázat A cefalosporinok antimikrobás spektruma ...................................................... 919 12.10. 53.6. táblázat A cefalosporinszármazékok néhány kinetikai jellemzôje és dozírozása ....... 921 12.11. 53.7. táblázat Klinikai használatban lévő aminoglikozidok ................................................. 928 12.12. 53.8. táblázat Az aminoglikozidok antimikrobás spektruma ............................................... 929 12.13. 53.9. táblázat Javaslat a gentamicin, a tobramycin és a netilmicin adagolására .................. 931 12.14. 53.10. táblázat Aminoglikozid maximum és minimum szérumkoncentráció-határok (CC) napi egyszeri, illetve osztott dozírozás esetén ........................................................................................ 933 12.15. 53.11. táblázat A makrolidok felosztása .............................................................................. 938 12.16. 53.12. táblázat Makrolidszármazékok néhány kinetikai jellemzője és dozírozása .............. 939 12.17. 53.13. táblázat A kilonolok és fluorokinolonok antimikrobás spektruma ........................... 951 12.18. 53.14. táblázat Fluorokinolonszármazékok néhány kinetikai jellemzője és dozírozása ...... 953 12.19. 53.15. táblázat A kinolonok és fluorokinolonok tulajdonságai és klinikai alkalmazásuk .... 955 12.20. 54.1. táblázat Antiretrovirális gyógyszerek ......................................................................... 976 12.21. 54.2. táblázat A nukleozid analóg reverz transzkriptáz gátlók fő melléhatásai ................... 977 12.22. 55.1. táblázat A legfontosabb szisztémásan alkalmazható antimikotikus hatóanyagcsoportok 987 12.23. 55.2. táblázat A gomba sejtmembránjára és sejtfalára ható szisztémás antimikotikumok ... 989 12.24. 55.3. táblázat Az amphotericin B és lipidekkel kombinált készítményei ............................ 990 12.25. 55.4. táblázat Kombinált kezelési sémák – katasztrófakeverékek ....................................... 992 12.26. 55.5. táblázat Onychomykosisban alkalmazható per os kezelés .......................................... 996 12.27. 55.6. táblázat A körmön át penetráló kezelés hatásos formái – a körömlakk és az okkluzív kenőcs (transungual drug delivery systems, TUDDS) .............................................................................. 1002 12.28. 56.1. táblázat Néhány fontosabb fertôtlenítô antimikrobás aktivitása ............................... 1007 13.1. 57.1. táblázat Az amoebiasis kezelési stratégiája ................................................................ 1010 13.2. 57.2. táblázat A giardiasis kezelési stratégiája ..................................................................... 1013 13.3. 57.3. táblázat Anti maláriás gyógyszerek Gyógyszer .......................................................... 1016 13.4. 57.4. táblázat Az antimaláriás készítmények mellékhatásai és adásuk kontraindikációja ... 1017 13.5. 57.5. táblázat Az afrikai trypanosomiasis kezelési stratégiája ............................................. 1020 13.6. 58.1. táblázat Kezelési stratégia helminthiasisban ............................................................... 1026 15.1. 62.1. táblázat Az antimetabolitok főbb csoportjai ............................................................... 1059 15.2. 62.2. táblázat Az alkilező daganatgátló gyógyszerek legfontosabb farmakológiai tulajdonságai 1069 15.3. 62.3. táblázat Daganatgátló platinavegyületek farmakológiai tulajdonságai ....................... 1073 15.4. 62.4. táblázat A tumorellenes antibiotikumok farmakológiai tulajdonságai ........................ 1074 15.5. 62.5. táblázat Topoizomeráz I gátlók farmakológiai tulajdonságai ..................................... 1075 15.6. ............................................................................................................................................. 1077 15.7. 62.7. táblázat A Vinca-alkaloidok farmakológiai jellemzői ................................................ 1080 15.8. 63.1. táblázat Hormonszármazékok farmakológiai tulajdonságai ....................................... 1084 15.9. 63.2. táblázat Aromatázgátlók farmakológiai tulajdonságai ................................................ 1085 15.10. 63.3. táblázat LH-RH-származékok farmakológiai tulajdonságai ..................................... 1086 15.11. 63.4. táblázat Antiandrogének farmakológiai tulajdonságai .............................................. 1087 15.12. 63.5. táblázat Egyéb hormonszármazékok farmakológiai tulajdonságai ........................... 1088 15.13. 63.6. táblázat Konjugált monoklonális ellenanyagok farmakológiai tulajdonságai ........... 1095 15.14. 64.1. táblázat A biszfoszfonátok farmakológiai tulajdonságai .......................................... 1097 15.15. 65.1. táblázat Citoprotektív gyógyszerek farmakológiai tulajdonságai ............................. 1098 16.1. 66.1. táblázat Elektrofil metabolitok és az általuk okozott toxikus károsodás ..................... 1104 16.2. 66.2. táblázat Antidotumok .................................................................................................. 1116 16.3. 68.1. táblázat A methemoglobinképző vegyületek csoportosítása az oxidáció mechanizmusa szerint 1167 xvii Created by XMLmind XSL-FO Converter.


16.4. 68.2. táblázat ω-fluorkarbonsavak (F[CH2]n–COOH) toxicitása ........................................ 16.5. 68.3. táblázat Néhány inszekticid hatású klórozott szénhidrogén toxicitása ....................... 16.6. 68.4. táblázat A kolin-észteráz-bénító alkilfoszfátok néhány fontosabb képviselője .......... 16.7. 68.5. táblázat A gyomirtó hatású fenoxiacetát-származékok toxicitása ............................... 17.1. ............................................................................................................................................. A.1. Összefoglaló táblázat ............................................................................................................

xviii Created by XMLmind XSL-FO Converter.

1180 1184 1187 1190 1219 1234

Előszó A medicina egyik leggyorsabban fejlődő, változó tudományága a farmakológia, amellyel könyvíráskor lépést tartani igen nehéz és felelősségteljes feladat. Ebben a felelősségteljes munkában a jeles elődök tankönyvírói tevékenysége ma is meghatározó és példaértékű számunkra. Generációk nőttek fel Issekutz Béla, Knoll József gyógyszertani alapismereteket és a gyakorlati klinikai gyógyszeralkalmazásokat brilliánsan szintetizáló gyógyszertankönyvein. Jelen munkánk szervesen kapcsolódik a Fürst Zsuzsanna szerkesztette Farmakológia tankönyvhöz, amely az utóbbi években meghatározó forrásmunka volt a magyarországi farmakológia oktatásában és a korszerű farmakológiai szemlélet alakításában. Mivel az előző kiadás óta több év telt el, a farmakológia számos területén szükséges volt újraértelmezni és újra magyarázni a gyógyszerek hatásmechanizmusát a molekuláris biológia/farmakológia és farmakogenomika új eredményeinek fényében. A farmakológia szintetizáló tudomány, magában foglalja az elméleti orvostudomány számos – csaknem valamennyi – ágát. A könyv szerkesztésénél ez a szemléletmód volt számunkra irányadó és meghatározó. A szerkesztőknek mindenekelőtt azt kell eldönteniük, hogy egy újabb tankönyvvel vagy kézikönyvvel kívánjáke szolgálni tudományterületüket. A határt ugyanis a tankönyv és kézikönyv között sokszor igen nehéz meghúzni. Kétségtelen, hogy a hallgatók és a szakma iránt érdeklődők speciális kérdéseire, problémáira kiváló idegen nyelvű (elsősorban angol) forrásmunkák állnak rendelkezésre. Mégis a hallgatók, a gyakorló orvosok vagy a kutatók számára is könnyebben hozzáférhető egy olyan, anyanyelvükön írott könyv, amely a hagyományokra támaszkodva, a szakma legkiválóbb képviselőiből álló szerzői gárda tudásán, több évtizedes oktatói tapasztalatán keresztül átszűrve tartalmazza a gyógyszertan legújabb eredményeit és segít eligazodni abban a hatalmas ismeretanyagban, amely a klasszikus farmakológia mellett magában foglalja mind a molekuláris farmakológia legújabb eredményeit, mind pedig a gyógyszerek hatásaival, mellékhatásaival kapcsolatos, betegágy mellett szerzett fontos gyakorlati ismereteket. A sokféle elvárásnak megfelelően törekedtünk mind a tankönyv, mind a kézikönyv funkció kielégítésére. A kétféle ismeretanyag elkülönítése nyomdatechnikailag jól érzékelhető, a nem tankönyv célú szövegrészekre apró betűs szedés hívja fel a figyelmet. Reményeink szerint a Farmakológia tankönyvet/kézikönyvet, amely az elméleti alapok mellett számos, a klinikum számára is fontos ismeretanyagot tartalmaz, gyakorló orvos kollégáink is haszonnal fogják forgatni. A gyakorlati orvoslás, valamint az oktatás részéről már korábban felmerült és mára egyre sürgetőbbé vált egy klinikai farmakológiai, ill. bizonyíték alapú gyógyszeres terápiás ismereteket tartalmazó, a farmakológia tankönyvvel egységet képező II. kötet megjelentetése. Kerpel-Fronius Sándor szerkesztésében a Farmakológia tankönyvvel együtt, azonos külsővel és azonos szerkesztési elvek alapján jelenik meg a Farmakoterápia című kötet, amely válogatott betegségek kezelésének – az I. kötetben összefoglalt elméleti alapokra épülő – legújabb irányelveit tartalmazza. A két kötet egységét a közös cím – „Farmakológia és Farmakoterápia‖ is fémjelzi. Ebben a formában a könyv új koncepciót képvisel, amely sem hazai, sem külföldi előzményekkel nem rendelkezik. A Farmakoterápia kötetben előforduló esetleges redundanciák természetes velejárói annak a módszernek, amelynek kapcsán a legfontosabb, leggyakrabban előforduló betegségek terápiáját eltérő aspektusból ismételten megtárgyaljuk. Bízunk abban, hogy ez az ismeretanyag a tudás elmélyítését, az intelligens orvoslás elsajátítását, összességében a betegek érdekeit fogja szolgálni. Természetesen a II. kötetet is melegen ajánljuk a graduális orvos-, fogorvos-, és gyógyszerészhallgatók figyelmébe mint oktatásunk régóta hiányzó láncszemét, amelynek hiánya miatt klinikus koll;gáinktól sok kritikát kaptunk. A Farmakológia tankönyv megírásában az adott tudományterület legismertebb hazai képviselői – 44 szerző – vettek részt. Az egyes fejezetek természetesen magukon viselik írójuk gondolkodásmódját, szemléletét, egyéni látásmódját, továbbá az egyes témák specialitását, ami bizonyos fokig nehezítette a könyv egységes voltának kialakítását. Egységes azonban a fejezetek felépítése, tagolása, egységes az ún. ablakok beépítése a szövegbe, amelyek bekeretezve foglalják össze az adott fejezet legfontosabb mondanivalóit, összefüggéseit. Az ábrákat és a táblázatokat úgy igyekeztünk szerkeszteni, hogy azok a közölt ismereteket szemléletessé, érthetővé tegyék. A szövegben elsősorban olyan kémiai szerkezetek szerepelnek, amelyek a hatás–szerkezeti összefüggések xix Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Előszó

megértéséhez szükségesek. Azoknak a vegyületeknek a szerkezeti képleteit, melyek megjelenítését a szerzők nem tartották feltétlenül fontosnak a szövegkörnyezetben, külön függelékben tüntetjük föl. A könyvben, nemzetközi (generikus) nevükön (a magyar nyelv szabályainak jobban megfelelően, szóvégi e nélkül) említve a világon használatos gyógyszerek legfontosabb „képviselőit‖ tárgyaljuk. A Magyarországon forgalomban lévő gyógyszerek gyári neveit a nemzetközi szabadnevek alapján (INN) az Országos Gyógyszerészeti Intézet (OGYI) hivatalos kiadványa, a Gyógyszer Kompendium (2007) tartalmazza, amely ezen fejezetének anyagát a könyvhöz csatoljuk. A szövegben az első értelemszerű előfordulásnál a Magyarországon aktuálisan forgalomban levő gyógyszerek neveit felső indexbe tett • jellel láttuk el. Külön kis füzetben mellékeljük a könyv mindkét kötetéhez a Gyógyszer Kompendium alapján a Magyarországon forgalmazott gyógyszerek ún. ATC (anatómiai, terápiás, kémiai) kódok szerinti beosztását (amely nem minden esetben azonos a gyógyszerek farmakológiai besorolásával). A CMPMedica Információs Kft., a PHARMINDEX kiadójának és a Medicina Könyvkiadónak köszönhetően mellékeljük továbbá a PHARMINDEX CD-ROM-ot, amely a hivatalos Gyógyszer Kompendiumnak is melléklete, és tartalmazza a Gyógyszer Kompendium teljes anyagát, azaz a Magyarországon forgalomban lévő gyógyszerek részletes hivatalos alkalmazási előírását jól kereshető formában. A könyv mindenkori újranyomásakor a legújabb ATC kód szerinti lista, illetve PHARMINDEX CD-ROM kerül mellékletként a könyvbe. Köszönetet szeretnénk mondani a könyv valamenynyi szerzőjének, és azoknak a kollégáknak, akik a szerzők munkáját értékes megjegyzéseikkel segítették. E tekintetben kiemelkedő munkát végzett Dr. Friedmann Tamás, akinek ezúton is szeretnénk kifejezni köszönetünket. Köszönjük a Medicina Könyvkiadónak a könyv esztétikus kivitelezését, az újszerűen színezett ábrákat, a világosan szerkesztett táblázatokat. Végezetül arra szeretnénk kérni és biztatni a tisztelt Olvasót, hogy észrevételeit, megjegyzéseit szíveskedjék elküldeni címünkre (Gyires Klára, Fürst Zsuzsanna, Semmelweis Egyetem, Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet, 1089 Budapest, Nagyvárad tér 4.), hogy azt a könyv következő kiadásánál felhasználhassuk. Budapest, 2007 szeptemberGyires Klára–Fürst Zsuzsanna

xx Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Előszó a második kiadáshoz Tisztelt Olvasó! 2007-ben jelent meg a Farmakológia című tankönyv/kézikönyv. Három év a farmakológia fejlődését, változását tekintve sok is, kevés is. Számos új vegyület jelent meg, miközben több gyógyszer alkalmazása visszaszorult. A molekuláris gyógyszercélpontok elterjedése, a transzportfehérjék jelentőségének újraértelmezése, a biológiai hatóanyagok megjelenése, a sejtterápia térhódítása új szemléletmód kialakítását, helyenként új szakmai nyelv használatát tette szükségessé. Szükségessé vált továbbá számos ismert gyógyszer hatásmódjának újraértelmezése is a tudomány haladásának tükrében. Teret adtunk a leghaladóbb irányzatok – a farmakogenetika, a személyre szabott orvoslás új irányvonalainak – kifejtéséhez. Ugyanakkor az is tény, hogy számos jól bevált, hatékony vegyület továbbra is forgalomban van, kiállta az idő próbáját, hatásmechanizmusa jól definiált, ma is érvényes. A könyv is ezt a kettőséget tükrözi, míg néhány fejezet igen alapos átdolgozásra szorult, addig a fejezetek egy része csak kisebb javításokat igényelt. Keveset változott a könyv struktúrája, hiszen az a tradicionálisan kialakított didaktikus szemléletre épül. Terjedelme – bár szándékunk szerint rövidíteni szerettük volna – az előző kiadáséhoz hasonló. Mint az előzőkben, ez esetben is szakszerű, érthető, olvasmányos fogalmazásra törekedtünk. Az előző kiadáshoz hasonlóan az információk részletességét, mélységét valahol a tankönyv és a kézikönyv között határoztuk meg, mivel magyar nyelven nincs hasonló témájú kézikönyv. Ezért kis betűs szedéssel igyekeztünk a többlet tudásanyagot megjeleníteni, hogy azok számára is vonzóvá tegyük a könyvet, akik nem csupán egyetemi tanulmányaik folyamán kívánják forgatni. Teljesen megújult a könyv megjelenési formája. Első ízben a magyar farmakológiai/gyógyszertani tankönyvek történetében, puha fedéllel és ennek megfelelő nagyfinomságú lapok felhasználásával készült. A könyv címe a korábbi Farmakológia helyett A farmakológia alapjai. Ezzel is kívánjuk hangsúlyozni, hogy a könyv elsősorban a gyógyszerek hatásmódjára és az ezeken alapuló, illetve ezektől független fő- és mellékhatásokra koncentrál – bár természetesen kitér a gyógyszerek klinikai felhasználásának lehetőségeire is. A Kerpel-Fronius Sándor szerkesztésében (és a jelen könyv szerkesztőinek társszerkesztésében) korábban megjelent II. kötet, a Farmakoterápia című tankönyv elsődleges célja épp a hatóanyagok klinikai szempontok szerinti tárgyalása. E kötet második kiadásának előkészítése Farmakoterápia és klinikai farmakológia címmel szintén folyamatban van. A tankönyvben következetesen a generikus (nemzetközi) neveket használjuk, a gyakorló orvosok (és a jövő orvosai) számára nyújtott segítségként viszont az aktuális Gyógyszerkompendium kivonatát (az ATC kódok alapján összeállított, hazánkban forgalmazott gyógyszerek listáját), valamint a VIII. Magyar Gyógyszerkönyvben megjelent magisztrálisan felírható, gyakrabban alkalmazott hatóanyagok és hordozóanyagok (vehiculumok) listáját is csatoljuk, amelyek egyben az Európai Unióban is a hivatalos nevek. A rövidítések listája – mellyel a jelen kiadás bővült – a tankönyv végén található. Ennek a listának az összeállításakor a tanulás könnyítése vezérelte a szerkesztőket, hisz a számos jól ismert rövidítés mellett újabb, kevéssé ismert és alkalmazott rövidítések jelentek meg az utóbbi évek során. A rövidítések magyarázatánál feltüntettük az eredeti (többnyire angol) kifejezést és az esetek többségében a magyar megfelelőjét is, sajnos néhány esetben a magyar fordítás értelemzavaró lett volna, ezeknél ettől eltekintettünk. Köszönetet mondunk valamennyi szerzőtársunknak az alapos, gondos munkát tükröző, korszerű fejezetekért, a Medicina Könyvkiadó munkatársainak odaadó, együttműködő hozzáállásáért, a Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet valamennyi munkatársának, akik a rajzok elkészítésében, a fejezetek bírálatában, a hibák kiküszöbölésében önzetlenül részt vettek. Köszönet illeti Mahmoud Al-Khrasani munkatársunkat, aki a VIII. Magyar Gyógyszerkönyv alapján a már említett hatóanyaglistát összeállította. Külön köszönetünket fejezzük ki a UBM Medica Magyarország Kft.-nek, hogy a forgalomban levő gyógyszerkészítmények nemzetközi szabadnév szerinti tárgymutatójának, INN és ATC szerinti besorolásának szövegét (mely a könyvhöz mellékelve külön füzetben jelenik meg) rendelkezésünkre bocsátotta.

xxi Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Előszó a második kiadáshoz

Reményeink szerint egy sok tekintetben megújult, a legújabb ismereteket tartalmazó, modern szemléletű könyv került a könyvesboltok polcaira, mely kielégíti mind a hallgatók, mind pedig a gyakorló orvosok, kutatók igényeit, elvárásait. Budapest, 2011. januárGyires Klára–Fürst Zsuzsanna

1. A könyv szerzői BARTHÓ LORÁND tanszékvezető egyetemi tanár Pécsi Tudományegyetem Általános Orvostudományi Kar Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet BÁNHEGYI DÉNES egyetemi tanár Fővárosi Önkormányzat Egyesített Szent István és Szent László Kórház–Rendelőintézet ERDÉLYI DÁNIEL Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar Genetikai Sejt- és Immunbiológiai Intézet FALUS ANDRÁS tanszékvezető egyetemi tanár Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar Genetikai Sejt- és Immunbiológiai Intézet FERDINANDY PÉTER egyetemi tanár Szegedi Tudományegyetem Általános Orvostudományi Kar Biokémiai Intézet FRIEDMANN TAMÁS egyetemi adjunktus Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet FÜRST ZSUZSANNA egyetemi tanár Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet GREGUS ZOLTÁN egyetemi tanár

xxii Created by XMLmind XSL-FO Converter.


Pécsi Tudományegyetem Általános Orvostudományi Kar Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet GYARMATI ZSUZSANNA egyetemi adjunktus Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet GYIRES KLÁRA tanszékvezető egyetemi tanár Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet JENEY ANDRÁS ny. egyetemi tanár Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar I. Patológiai és Kísérleti Rákkutató Intézet KÁRPÁTI SAROLTA egyetemi tanár Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar Bőr-, Nemikórtani és Bőronkológiai Klinika KECSKEMÉTI VALÉRIA ny. egyetemi tanár Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet KELEMEN KÁROLY ny. egyetemi tanár Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet KERPEL-FRONIUS SÁNDOR egyetemi tanár Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet KIRÁLY KORNÉL egyetemi tanársegéd

xxiii Created by XMLmind XSL-FO Converter.


Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet KISS JÁNOS tudományos főmunkatárs MTA Kísérleti Orvostudományi Kutató Intézet KOPA ZSOLT főorvos Állami Egészségügyi Központ, Urológiai Osztály KOVÁCS PÉTER egyetemi tanár Debreceni Egyetem Orvos- és Egészségtudományi Centrum Általános Orvostudományi Kar Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet KÖLES LÁSZLÓ egyetemi adjunktus Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet KRALOVÁNSZKY JUDIT tudományos osztályvezető Országos Onkológiai Intézet LAKATOS PÉTER egyetemi tanár Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar I. Belgyógyászati Klinika LEPRÁN ISTVÁN egyetemi tanár Szegedi Tudományegyetem Általános Orvostudományi Kar Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet LUDWIG ENDRE egyetemi tanár Fővárosi Önkormányzat Egyesített Szent István és Szent László Kórház–Rendelőintézet MAGYAR KÁLMÁN Professor Emeritus

xxiv Created by XMLmind XSL-FO Converter.


Semmelweis Egyetem Gyógyszerésztudományi Kar Gyógyszerhatástani Intézet MAKARA GÁBOR egyetemi tanár MTA Kísérleti Orvostudományi Kutató Intézet PAPP GYÖRGY főorvos Állami Egészségügyi Központ Urológiai Osztály PAPP GYULA Professor Emeritus Szegedi Tudományegyetem Általános Orvostudományi Kar Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet PETHŐ GÁBOR egyetemi docens Pécsi Tudományegyetem Általános Orvostudományi Kar Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet PINTÉR ERIKA egyetemi docens Pécsi Tudományegyetem Általános Orvostudományi Kar Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet RÁCZ KÁROLY egyetemi tanár Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar II. Belgyógyászati Klinika RIBA PÁL egyetemi adjunktus Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet RÓNAI ANDRÁS egyetemi docens Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar

xxv Created by XMLmind XSL-FO Converter.


Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet SPERLÁGH BEÁTA tudományos igazgatóhelyettes MTA Kísérleti Orvostudományi Kutató Intézet SZABÓ CSABA egyetemi tanár University of Medicine and Dentistry of New Jersey Department of Surgery, Newark, USA SZALKA ANDRÁS egyetemi tanár Fővárosi Önkormányzat Szent Imre Kórház SZEBENI ANDREA egyetemi tanársegéd Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet SZILVÁSSY ZOLTÁN tanszékvezető egyetemi tanár Debreceni Egyetem Orvos- és Egészségtudományi Centrum Általános Orvostudományi Kar Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet SZOLCSÁNYI JÁNOS egyetemi tanár Pécsi Tudományegyetem Általános Orvostudományi Kar Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet SZÖKŐ ÉVA egyetemi docens Semmelweis Egyetem Gyógyszerésztudományi Kar Gyógyszerhatástani Intézet TEKES KORNÉLIA egyetemi tanár Semmelweis Egyetem Gyógyszerésztudományi Kar Gyógyszerhatástani Intézet

xxvi Created by XMLmind XSL-FO Converter.


TIMÁR JÚLIA egyetemi docens Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet TÓTHFALUSI LÁSZLÓ egyetemi docens Semmelweis Egyetem Gyógyszerésztudományi Kar Gyógyszerhatástani Intézet VARRÓ ANDRÁS tanszékvezető egyetemi tanár Szegedi Tudományegyetem Általános Orvosi Kar Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet VIZI E. SZILVESZTER Professor Emeritus Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet MTA Kísérleti Orvostudományi Kutató Intézet zádori zoltán egyetemi adjunktus Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet ZELLES TIBOR tudományos főmunkatárs MTA Kísérleti Orvostudományi Kutató Intézet

xxvii Created by XMLmind XSL-FO Converter.

1. fejezet - I. Általános gyógyszertan 1. A gyógyszertan tárgya és fejlődésének rövid áttekintése 2. A farmakodinámia alapjai 3. A gyógyszerek sorsa a szervezetben. Farmakokinetika 4. A szervezet és a gyógyszerek kölcsönhatásait módosító tényezők 5. Bevezetés a farmakogenomikába

1. 1. A gyógyszertan tárgya és fejlődésének rövid áttekintése Kelemen Károly

1.1. A gyógyszertan és tudományágai A gyógyszertan (farmakológia) az élő rendszerek és a működésüket befolyásoló anyagok (farmakonok) kölcsönhatásaival foglalkozó tudomány. E rendkívül szerteágazó tudománynak egyik legfontosabb részterülete az orvosi gyógyszertan, amelynek tárgya az élő rendszerek közül az ember (noha információinak jelentős részét állatkísérletekből nyeri), és amely a betegségek megelőzésére, diagnosztizálására, gyógyítására, valamint az emberi szervezet működésének javítására szolgáló anyagokkal (gyógyszerekkel) foglalkozik. A görög pharmacon (az angol drug szóhoz hasonlóan) egyaránt jelent gyógyszert, mérget és kábítószert, tehát nem azonos jelentésű a magyar gyógyszer szóval. A „drog‖ a magyar terminológiában eredetileg gyógyszerként használt növényi vagy állati szervet, illetve szövetet jelent. Ma a kábítószereket is gyakran „drog‖-nak nevezik. Az élő szervezet és a gyógyszerek kölcsönhatásának két fő aspektusa van. Az egyik, a farmakodinámia, azokkal az eseményekkel foglalkozik, amelyeket a gyógyszer indít meg a szervezetben, azaz a gyógyszerek hatásait és hatásmechanizmusát elemzi. A kölcsönhatás másik aspektusa, a farmakokinetika, azt vizsgálja, hogy hogyan hat a szervezet a bejutó gyógyszerekre, azaz a gyógyszerek szervezeten belüli sorsát elemzi. Farmakokinetikai és farmakodinámiai ismereteink nagy részét laboratóriumi állatokon végzett kísérletek alapján az experimentális farmakológia szolgáltatja. A gyógyszeres terápia ezeknek az ismereteknek az emberre való alkalmazására épül. Ez utóbbi a klinikai farmakológia feladata, amely a humán farmakodinámián és farmakokinetikán túl objektív módszerekkel vizsgálja a gyógyszerek terápiás hatékonyságát és biztonságát (ártalmatlanságát) is. Az orvosi gyógyszertannak az experimentális és a klinikai farmakológia egyaránt részét képezi. A méregtan(toxikológia) a gyógyszertannak az az ága, amely az anyagoknak a szervezetre gyakorolt káros, nemkívánatos hatásaival foglalkozik. Az orvosi toxikológiának egyik legfontosabb feladata a gyógyszerek káros mellékhatásainak elemzése. A gyógyszerészet(farmácia) a gyógyszertantól (farmakológia) eltérően nem a gyógyszerek és az élő szervezet kölcsönhatásaival, hanem a gyógyszerek anyagi (fizikai, kémiai) tulajdonságaival foglalkozó tudomány.

1.2. A gyógyszeres terápia kialakulása A gyógyszeres terápia kezdetei az ember történelmének legősibb időszakára nyúlnak vissza. A tapasztalat már az ősembert hozzásegítette, hogy bódító, kábító, részegítő, izgató, fájdalomcsillapító, hánytató, hashajtó stb. hatással rendelkező növényekre, illetve állati vagy ásványi eredetű anyagokra tegyen szert. Természetesen a gyógyítás csak kis részben támaszkodott az egészséges empíriára, és a természetfölöttinek hitt betegségtől elsősorban misztikus szertartásokkal próbáltak megszabadulni.

1 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

I. Általános gyógyszertan

Az európai fejlődés az ókori Görögországban kezdődött, a főleg indiai és egyiptomi empíriából származó ismeretek ésszerű rendezésével (Hippokratész). Gyógyszertanról mint tudományról a XIX. század közepéig alig beszélhetünk. A XVI. századig Galenus tanításai az egyház által védelmezett tekintélyelv alapján sérthetetlen dogmának számítottak, és új lökést csak Paracelsus fellépése jelentett, aki a skolasztikusokkal szembeszállva a tapasztalati út fontosságát hirdette. Hipotézise az volt, hogy a betegségek oka a szervezet kémiai folyamatainak zavara, és kémiai úton kívánt új gyógyszereket előállítani (iatrokémia). Már Paracelsusnál megjelent egyes anyagok (például arzén, higany) drasztikus dózisokban végzett adagolása. A XVIII. században az ún. allopátia irányzatában a legdrasztikusabb kezeléstől sem riadtak viszsza, virágzott az undorító anyagok használata a betegségek kezelésére („koproterápia”). Az allopátia tanának ellenhatásaként a XIX. században megjelent Hahnemann tanítása, az ún. homeopátia, amely az utóbbi időben újra divatba jött. Hahnemann azt hirdette, hogy a farmakológiának olyan experimentális tudománnyá kell válnia, amely a gyógyszer hatásaira vonatkozó megfigyeléseit egészséges embereken teszi. Ez a nézet bizonyos értelemben a modern tudománnyá fejlődött farmakológia kialakulásában is pozitív szerepet játszott. Hahnemann azonban két téveszmét hirdetett, és gyakorlati tevékenységét ezek bizonyítására szentelte. Az egyik az volt, hogy ugyanaz a vegyület, amelyik nagy adagban valamilyen ártalmat hoz létre, ezt az ártalmat kis adagban gyógyítja. Ezt a téveszmét valószínűleg arra alapozta, hogy egy alkalommal nagy dózis kínakérget vett be, és maláriás lázrohamot kapott. (Ennek természetesen az lehetett az oka, hogy krónikus maláriában szenvedett, és a kinin a lépből mobilizálta az ott meghúzódó plasmodiumokat). Hahnemann másik téveszméje az volt, hogy a gyógyszer gyógyító ereje immateriális, és hígítással fokozódik. Ennek az elméletnek eredményeként 10–30 hígítású oldatokat is készítettek, amelyekben így a hatóanyagnak egyetlen molekulája sincs jelen. A brutális terápiával szemben a homeopátia haszna az volt, hogy a szervezet természetes védekező reakciói akadálytalanul érvényesülhettek, és nyilvánvalóan ebben rejlik sokszor észlelt sikere. Tudnunk kell azonban, hogy az ősnépek sámánjai és a törzsi varázslók, a csodatévő kegyhelyek papjai és az állati ürülékkel vagy a homeopatikus „semmivel‖ operáló régi orvosok is gyógyítottak, a bizalommal hozzájuk forduló betegek panaszait gyakran enyhítették. Az orvos személyének és beavatkozásának szuggesztív hatása (placebo effektus) még a korszerű, hatékony kezelési eljárások mellett sem elhanyagolható, és ezzel magyarázható a manapság oly divatos „alternatív medicina‖ sikereinek nagy része is.

1.3. Kísérletes farmakológia A kísérletes farmakológia kezdete. A farmakoterápia tudományos alapját a gyógyszerek hatásmódjának kutatása, a farmakodinámia tudományának megalapítása és gyors fejlődése biztosította. Az első egzakt farmakológiai analízist a curare hatásmódjának kísérletes vizsgálatával 1850-ben Claude Bernardvégezte el. Claude Bernardóta a farmakológiai kutatás az adott gyógyszer hatásának regisztrálását, kvantitatív mérését és hatásmódjának pontos elemzését jelenti állatkísérletekben, majd emberen. A gyógyszertan tudományának ezt a kibontakozását a kísérletes élettan, a kórélettan és a szerves kémia XIX. és XX. századi gyors fejlődése tette lehetővé. Az experimentális farmakológiai irányzat eredményei csak a XX. században kezdtek megmutatkozni. Száz évvel ezelőtt mai gyógyszerkincsünk még túlnyomó részben ismeretlen volt. A kemoterápia alapjainak lerakása (Ehrlich), az antibakteriális terápia kibontakozása (Domagk, Fleming, Waksman),az endokrinológia nagy felfedezései (Banting és Best,Minot és Murphy)jelentették a döntő áttörést, és egy emberöltő alatt példátlan fejlődés ment végbe. Rendkívüli jelentősége volt a gyógyszerreceptorok felismerésének, amelynek nyomán egyre többet tudunk a gyógyszerhatás molekuláris mechanizmusairól. Míg korábban a természetes anyagok és a szintetikus kémia termékei voltak a gyógyszerek kizárólagos forrásai, az utóbbi években mind nagyobb jelentőségre tesznek szert a biotechnológiai vagy géntechnológiai eljárások, azaz aktív humán peptidek és fehérjék génjeinek bejuttatása baktériumokba, élesztőgombákba vagy tenyésztett emlőssejtekbe mint biológiai gyárakba. Ma már számos ilyen módon termelt gyógyszert használunk a klinikai gyakorlatban (humán insulin, humán növekedési hormon, humán interferon stb.). Az első önálló farmakológiai tanszéket, amelyet 1849-ben alapítottak a dorpati egyetemen (ma Tartu, Észtország), Buchheim vezette, és tanítványát, a lett származású Schmiedeberget, a farmakológia első főállású professzorát tekintik a modern farmakológia megalapítójának.



Bizonyítékokon alapuló orvostudomány. Korszerű gyógyszeres kezelést csak a „bizonyítékokon alapuló orvostudomány” (Evidence Based Medicine) szellemében lehet folytatni. A bizonyítékokon alapuló orvostudomány elsősorban randomizált, kontrollált klinikai vizsgálatok eredményeire épül, és az utóbbi évtizedekben felváltotta a régi, tekintélyelvre és szórványos, bizonytalan megfigyelésekre épülő orvostudományt. Ezzel értelmetlenné válik a „professzionális‖ és „alternatív‖ orvostudomány megkülönböztetése, mivel származásától függetlenül csak annak a kezelési módnak lehet létjogosultsága, amely megfelel a bizonyítékokon alapuló orvostudomány igényeinek. Egyéb (életmód, táplálkozás, higiénia stb.) tényezők mellett elsősorban a hatékony gyógyszerek racionális alkalmazásának köszönhető, hogy a születéskor várható átlagos élettartam a technikailag civilizált országokban a XX. század eleje óta megkétszereződött. A gyógyszerek, a korszerű technika sok más vívmányához hasonlóan, kétélű fegyverek. Többségük a kívánatos, terápiás hatás mellett enyhébb vagy súlyosabb nemkívánatos mellékhatásokat is kifejt. A gyógyszermellékhatások előfordulása és súlyossága nagymértékben függ az alkalmazás körülményeitől, ezért a beteg számára várható terápiás haszon és a vállalható kockázat arányának megítéléséhez az orvosnak alapos és beható farmakológiai ismeretekkel kell rendelkeznie, és ezeket az ismereteket a tárgy rendkívül gyors fejlődése miatt egész élete során folyamatosan újra meg újra fel kell frissítenie.

1.4. Új terápiás lehetőségek Az emberi genom és néhány más species genomjainak feltérképezése elvileg új utakat nyitott meg a kutatás számára. Noha az emberi génterápia még csak most van kibontakozóban, ez elvileg új lehetőségeket kínál nemcsak a hiányzó vagy hibás gének okozta zavarok kezelésében, hanem olyan „nem-genetikus‖ betegségek esetében is, ahol valamilyen szövetspecifikus fehérje szintézise járhat terápiás előnnyel.

1.5. A farmakológia Magyarországon Hazánkban a farmakológia első egyetemi tanárai a XVIII. században, illetve a XIX. század elején Prandt Ádám Ignác, Stipsics Ferdinánd Gáspárés Gebhardt Ferencvoltak. A tudományos kutatás a XIX. század második felében Balogh Kálmánnalvette kezdetét. Legkiemelkedőbb művelői közé Hőgyes Endreés Bókay Árpádtartozott. Az experimentális farmakológia fejlesztésében Vámossy Zoltánnakés Mansfeld Gézánakvolt jelentős szerepe. A modern gyógyszerkutatásnak, a kémiai szerkezet és a gyógyszerhatás közötti összefüggés korszerű analízisének tudományos megalapozása hazánkban Issekutz Bélanevéhez fűződik. Issekutz Béla és a Chinoin Gyógyszergyár szintetikus kémikusainak együttműködése nyomán a két világháború között több olyan eredeti magyar gyógyszer született, amelyeket a világ számos államában bevezettek és alkalmaztak. Ilyen volt a Novatropin (homatropin methylbromid), a Novurit (merkurofillin) és a Perparin (ethaverin). A homatropin methylbromid és az ethaverin kombinációk alkatrészeként ma is forgalomban van az Egyesült Államokban. Issekutz tanítványai közül az experimentális farmakológia művelőinek egész generációja került ki. Közéjük tartozott Jancsó Miklós, az elméleti munkásságával különösképpen kiemelkedő nagy magyar orvostudós. Ezekre a hagyományokra támaszkodik napjaink fejlett gyógyszerkutatása is, amelynek egyik mutatója, hogy a Knoll Józsefés munkatársai által kifejlesztett deprenyl (selegilin, Jumex) világszerte használatos gyógyszerré vált.

2. 2. A farmakodinámia alapjai Rónai András A farmakológia az a tudományág/szakterület, amely viszonylag kis molekulatömegű hatóanyagok (természetes, félszintetikus, szintetikus kémiai szerkezetek) és a célszervezet élettani/kórtani, valamint biokémiai/patobiokémiai folyamatainak kölcsönhatásait vizsgálja, erősen szem előtt tartva a terápiás szempontokat. Érdeklődési területében és vizsgálati módszereiben rokonságban áll az élettannal – amelynek valójában egyik történeti „leágazása‖ –, valamint a biokémiával, amely hasonló módon vált ki az élettan tudományterületéből; talán az egyetlen alapvető különbség közöttük a terápiás orientáció kiemelt érvényesülése. A farmakológia több szempontból is felosztható. Tematikailag a legkézenfekvőbb a farmakodinámiára és farmakokinetikára való felosztás. Leegyszerűsítve, a farmakodinámia foglalkozik mindazon hatásokkal, amelyeket a hatóanyagok a célszervezetre kifejtenek, míg a farmakokinetika azokkal a hatásokkal, amelyeket a célszervezet a hatóanyagokra fejt ki. A farmakológiát „gyakorlók‖ tevékenységformái szerint elkülöníthetők – 3 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


bár kevésbé élesen – az alapkutatási, a gyógyszerfejlesztési és a gyógyszer-alkalmazási fázisok. A humán vagy állatgyógyászati alkalmazásra engedélyezett hatóanyagok a gyógyszerek. A farmakodinámia elemzi a hatóanyagok „kívánatos‖ (azaz elsődleges terápiás célul kitűzött) hatásainak, valamint a nemkívánatos effektusok (mellékhatások, extrém esetben toxicitás) szerveződési mechanizmusait, ezek mennyiségi mutatóit. A kettő arányának kiemelt jelentősége indokolja azt, hogy a gyógyszerbiztonsággal – beleértve a fertilitás, a terhesség, a perinatalis időszak biztonsági tényezőit, valamint a generációs és a környezeti toxicitást is – önállósult szakágak foglalkoznak. A kívánatos/nemkívánatos hatások megfelelő aránya a szelektivitási tényező biztosításával teremthető meg, amely a gyógyszer kutatási/fejlesztési (K&F) stratégiák egyik legfontosabbika. Az emberi esendőség okán a gyógyászati törekvések, beleértve a farmakoterápiát is, egyidősek az emberiséggel. Kezdetben, érthetően, empirikus alapon választott természetes (növényi, állati eredetű vagy szervetlen) hatóanyagokat alkalmaztak, véletlenszerűen, majd egyre tudatosabbá váló módon fermentációs, kivonási és elválasztástechnikai eljárások használatával. Az alkalmazások és a primitív kutatási törekvések privilegizált személyek/csoportok tevékenységéhez kötődtek; a tapasztalatokat szájhagyomány útján, később írásos formában adták tovább. A máknövény alkaloidjait, az atropint és a scopolamint, a physostigmint és számos más természetes anyagot ma is alkalmazunk a gyógyászatban. A trópusi nyílméreg kuráre példája nyomán a trópusi növények, állatok (pókfélék, kígyók, békák, hidrák, tengeri csigák) mérgei nagy hatékonyságú és specifikus hatóanyag-tartalmuk révén ma is kiemelt jelentőségű gyógyszerkutatások célpontjai. Általánosnak tekinthető szabályszerűség az, hogy a matematika fejlődésének meg kell előznie a fizika felívelését, a fizikának a kémiáét, a kémiának pedig a biológiáét (bár kivételek, természetesen, lehetségesek). A szintetikus kémia, kémiai elválasztástechnika és analitika a XIX. század végén–XX. század elején jutott olyan fejlődési szintre, amely lehetővé tette a farmakológia gyorsabb előrehaladását. Ebben az időben a farmakológia – a kémia mellett – az élettudományok közül az immunológiával és a mikrobiológiával mutatott hasonló fejlődési ütemet. Ekkor fogalmazták meg először, hogy a hatóanyagok a szervezetben specifikus célpontokkal lépnek interakcióba. •A farmakológia sajátos kémiai szerkezetek, a hatóanyagok és a célszervezet kölcsönhatását vizsgálja, mindenkor szem előtt tartva a terápiás szempontokat. •A farmakodinámia elemzi a hatóanyagok kívánt (célhatás) és nem kívánt (mellékhatás) hatásainak szerveződési módját és ezek mennyiségi mutatóit. Ehrlich az antigén–antitest kölcsönhatás specificitását a zár és kulcs illeszkedés módjára képzelte el, amely a „protoplazma megfelelő felépítésű, specifikus oldalláncai‖ és az ezekkel komplementer ellenanyagok között jön létre. Hasonló koncepció vezette a kemoterápiás szerek terén kifejtett úttörő munkája során is. Langley a kuráréval végzett Claude Bernard-i kísérletek tanulságaira építve felvetette, hogy a harántcsíkolt izmon léteznie kell egy specializált szerkezetnek, amelyet ő „receptív szubsztanciá‖-nak nevezett el; ez a mai értelemben vett „receptor‖ első megfogalmazási módja. A farmakológia a XX. század középső-utolsó harmadában lépett intenzív fejlődési szakaszába; ennek előfeltétele volt a biokémia ezt megelőző intenzív fejlődése. Ebben a időszakban a hatóanyagok szervezetbeni makromolekuláris célpontjait nevesítették, jellemezték. Először a receptorok létét bizonyították közvetett, farmakológiai úton, majd a hetvenes években közvetlenül, az ún. receptorkötési eljárás alkalmazásával. Felismerték és jellemezték az ioncsatornákat, az enzimeket és a transzportproteineket, amelyek hatóanyagok célpontjául szolgálhatnak. Igen jelentős volt az előrehaladás a makromolekulák (elsősorban proteinek) elsődleges kémiai szerkezetének meghatározásában. Újabb mérföldkőnek tekinthető a „humán genom program‖ sikeres teljesülése (a hivatalos „draft‖ dátuma 2000. június 26.). Míg egy 1996-os felmérés szerint az akkor alkalmazott hatóanyagok mintegy 483 ismert makromolekulán fejtették ki hatásukat, a genom alapján előre jelezhető potenciális célpontok száma ugrásszerűen, közelítőleg 6500-ra nőtt. E mennyiségi mutató mellett a humán genom ismerete alapvetően megváltoztatta a gyógyszerkutatási/gyógyszerfejlesztési stratégiákat is. Az elkövetkező időszakban a farmakológia várhatóan fokozott mértékben épít a genomika és a bioinformatika tudományterület eredményeire, módszereire. A következő előre látható mérföldkő a „humán proteom projekt‖ teljesülése lesz, amelynek révén a gyógyszerkutatás még racionálisabb, hatékonyabb tevékenységgé válhat, mivel ekkor válik rendszerezetten ismertté az emberi szervezet fehérjekészlete, a genommal összevethető teljességben.

2.1. A hatóanyag-effektusok mennyiségi szempontjai: egy ligand, illetve ligandkölcsönhatások 4 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


2.1.1. Dózis–hatás összefüggések, hatékonyság, hatáserősség Mind a kísérletező farmakológus, mind a farmakoterápiát alkalmazó orvos alapvetően hatóanyagok dózis–hatás összefüggéseit elemzi, illetve gyakorolja. Trivialitásnak tűnik, de a hatásnak mérhetőnek vagy legalábbis számértékben kifejezhető eseménynek kell lennie. Az elemzésnél a dózis–hatás összefüggéseket virtuális vagy valós xy koordinátarendszerben vesszük fel. A dózis (D) vagy koncentráció (C) a független változó, amelyet konvenció szerint az abszcisszán (x), míg a hatás (E, effektus) a függő változó, amelyet az ordinátán (y) ábrázolunk. A hatás a beadás után nem azonnali, tehát mértéke nemcsak dózis-, hanem időfüggő is (E = f (t, D). Hogy a dózis–hatás összefüggéseket az időtől függetlenítsük, az elemzés céljaira gyakran egyensúlyi vagy csúcshatásokat használunk. •A hatóanyagok által előidézett biológiai válasz (effektus, E) függ a dózistól/koncentrációtól, valamint a beadás után eltelt időtől, képletszerűen E = f(t,D). A dózis–hatás összefüggések mennyiségi elemzéséhez „időfüggetlen‖ közelítést alkalmazunk (egyensúlyi hatás, csúcshatás) •A biológiai válasz lehet a dózissal fokozatosan növekedő (egy lehetséges maximumig), és mérőszámmal, valamint mértékegységgel jellemezhető („paraméteres”). Lehet a válasz minden vagy semmi jellegű(kvantális, nem-paraméteres). Ez esetben a dózishoz rendelhető hatás mennyiségi mutatója a kritérium teljesülésének mértéke a vizsgált populációban. •A hatóanyagok hatásának jellemző mennyiségi mutatói a hatékonyság (effektivitás, efficacy) és a hatáserősség (potencia, potency). A hatékonyság jó kifejezője az aktuális hatásmaximum, míg a hatáserősség jellemzője az anyag dózis–hatás összefüggését leíró görbe jobb–bal pozíciója egy valós vagy virtuális koordinátarendszerben (azaz a hatást kiváltó dózis/koncentráció). A hatások egy része mérőszámmal és mértékegységgel kifejezhető, és a mérőszám, egy maximális lehetséges értékig, a dózis növelésével fokozatosan nő (lásd később). Más esetekben a hatás kvantális, azaz egy természetes (például halálozás) vagy kritériumszerűen választott (például egy sztereotip viselkedésmintázat teljesülése) esemény bekövetkezése jellemzi. Ilyenkor a dózis változtatásával az esemény bekövetkezésének gyakorisága változik egy adott populációban (2.1. ábra).



2.1. ábra. A kvantális dózis-hatás összefüggés ábrázolása Egy hatóanyag hatását, függetlenül a szerveződés módjától, alapvetően két mennyiségi mutató jellemzi. A hatáserősség (potencia), amely megadja, hogy az anyag az adott biológiai hatást milyen dózisban/koncentrációban képes létrehozni, tehát a dózis–hatás összefüggést leíró görbe jobb–bal pozíciója a koordinátarendszerben (azaz az x tengely mentén jellemezhető mutató). A másik, a hatékonyság(effektivitás, efficacy) azt adja meg, hogy az anyag milyen mértékben képes létrehozni egy adott biológiai hatást (azaz mi az aktuális hatásmaximuma), tehát valójában az y tengely mentén jellemzett mutató (2.2. ábra).

2.2. ábra. A hatékonyság és a hatáserősség grafikus értelmezése A hatás szerveződési módját is figyelembe véve (például receptoriális szerveződés) a hatékonyság fogalmi kiterjesztése némiképp módosul; receptoriális vonatkozásban csak a makromolekulán aktív változást létrehozó hatóanyagra értelmezhető (intrinsic hatékonyság). Az ED50 (ED: effektív dózis) érték megadja azt a dózist (koncentrációt), amely a maximális hatás 50%-át hozza létre, illetve a kvantális dózis–hatás görbék esetében az a medián effektívdózis érték, amely a kezelt egyedek 50%-ában kiváltja a vizsgált hatást. Használatos a TD50, a medián toxikus dózis fogalma is, amely a kísérleti állatok 50%-ában vált ki egy adott toxikus tünetet. Ha a vizsgált toxikus hatás az állatok pusztulását jelenti, akkor a medián letálisdózisról, az LD50értékről beszélünk. A terápiás index (TI) a TD50, (LD50) és ED50 aránya.

2.1.2. A receptoriális kötődés Az egyszerű fizikokémiai hatásoktól eltekintve a hatóanyagok hatásának első lépése a specifikus kötődés a célpont makromolekulán.A kötődés valójában a kötődő kismolekula (ligand) és a makromolekula komplementer szerkezeti elemei (ligandfelismerő helyei) között megfelelő sorrendben lezajló kölcsönhatás. A makromolekula azon régiója, amely az endogén ligandot (kémiai jelhordozó, szubsztrát) köti, az a primer vagy ortoszterikus kötőhely, a többi specifikus kötőhely alloszterikus (allotóp). A kötődés alapvető jellemzői a szelektivitás és az affinitás. A szelektivitás megkülönböztető tulajdonságú és mennyiségi jellemzőjű specifikus kötődés; a megkülönböztetés tárgya lehet például két különböző családba tartozó receptor, azonos családbeli receptortípus/altípus. Gyakorlati szempontból két nagyságrendnyi szelektivitást jónak, három nagyságrendnyit (és e felett) kiválónak tekintünk. A meg-külön-böztetés szerkezeti háttere a kölcsönható kis- és makromolekula interaktív, töltéssel rendelkező, valamint lipofil elemeinek (ezen belül kiemelt jelentőséggel az aromás, planáris elemek) megfelelő geometriája. A makromolekulán sajátos elrendezésű kötőzsebek hordozzák a kötőhelyeket; a zsebek általános karaktere környezetüktől függ, de többségükben ún. hidrofób teret alkotnak. A ligand vizes közegben közelíti meg a célmolekulát, így hidrátburok veszi körül, úgyszintén hidrátburok fedi a kötőfelszín jelentős részét is a makromolekulán. Távolhatás okán a töltéssel rendelkező elemek „célozzák meg‖ a kötőhelyet, majd a hidrátburkok kiszorítása lehetővé teszi további kölcsönhatások (ezek az ún. hidrofób kölcsönhatások) kialakulását is, amelyeknél az egyedi kötéserő kicsiny, de ezek összege jelentős kötéserősséget eredményez. A hidrofób kölcsönhatások lehetnek magas szelektivitási, de nem-szelektivitási tényezők is. Számos endogén receptorligand (például katekolaminok, szerotonin) tartalmaz aromás gyűrűt, és ettől két szénatomnyi távolságban, egy flexibilis oldalláncon egy protonálható nitrogént. Jelentős számú félszintetikus és szintetikus hatóanyag tartalmaz kondenzált, aromás elemet is tartalmazó „hidrofób‖ gyűrűrendszert, és ezen belül vagy egy hajlékony oldalláncban 2-3 szénatomos távolságban egy protonálható nitrogént (triciklusos antidepresszánsok és 6 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


neuroleptikumok, ergotszármazékok, opioidok stb.). Érthetően ezek a hatóanyagok, változó szelektivitással, több receptorféleség ligandjai lehetnek. A kis molekulatömegű ligand és a célpont makromolekula kötődési kinetikáját a Langmuir–Hill-egyenlettel írjuk le. Az eredeti egyenletek az oxigén–hemoglobin kötődés és gázatomok fémfelszínre kötődésének jellemzésére szolgáltak. Biológiában az egyenlet egy biológiai rendszerben korlátozott számban jelen lévő makromolekula (esetünkben a receptor) és egy ehhez képest feleslegben lévő kismolekulájú anyag (ligand, hatóanyag) reverzibilis kölcsönhatását írja le, ahol a reakció a tömeghatás törvénye szerint zajlik. Az általános reakcióséma a következő:

(2.1) amelyben [A] a hatóanyag-molekulák száma (vagy moláris koncentrációja), [R] a receptormolekulák száma (vagy moláris koncentrációja), [AR] a hatóanyag-receptor komplex száma/koncentrációja, k+ az asszociáció, k– a disszociáció sebességi állandója. A tömeghatás törvénye szerint a reakció sebessége a reakcióba lépő szabad komponensek szorzatával arányos. A reakció bármely időpontjában az egyenlet bal oldalán szereplő szabad receptorszámot/koncentrációt a biológiai rendszerben jelen lévő összes receptorszám (RT) [AR]-rel csökkentett értéke, azaz [RT – AR] adja. Mivel [A] [RT]-hez képest (így [AR]-hez képest is) nagy feleslegben van, hasonló korrekció [A] értékénél általában nem szükséges. Egyensúlyi helyzetben (equilibriumb K+[A]([RT] – [AR]) = K–[AR](2.2) ahonnan [AR] = [A] [RT] / [A] + K(2.3) ahol K = k– / k+ a disszociációs konstans egyensúlyi helyzetben, amelyet receptorkötési viszonylatban K D-vel jelölünk. Minimális átrendezéssel ([AR] : [RT] (2.3) lényegében azonos a Hill-egyenlettel. [AR] : [RT] az elfoglalt receptorfrakciót jellemzi (okkupancia). Könnyen belátható, hogy [AR] = [RT] : 2 esetén [A] számszerűen egyenlő KD-vel, azaz KD számszerűen az a hatóanyag-koncentráció, amely a rendszerben lévő receptorok 50%-os hatóanyag-telítettségéhez (50%-os okkupancia) szükséges; a KD-érték a hatóanyag/ligand affinitásának jellemzője. A (2.3) egyenletből [AR]-t [A] ellenében ábrázolva egy hiperbola görbéjét kapjuk, x ≥ 0 tartományban (2.3. ábra, a) (ez ligandkoncentrációkra természetszerűleg teljesül). Ha tehát a receptorkötési kísérletben a specifikusan kötött ligandkoncentrációt (2.3. ábra, c) ábrázoljuk az alkalmazott radioligand koncentrációjának függvényében, akkor hiperbolát kapunk (ún. telítési görbe,2.3. ábra, b).



2.3. ábra. a), b), c) A receptoriális hatóanyagkötés különböző grafikus megjelenítési formái Ha az x tengelyt logaritmikus léptékben vesszük fel, akkor a hiperbola szigmoid görbévé alakul. A jelenlegi komputerprogramok lehetővé teszik, hogy nem-lineáris illesztéssel akár a hiperbolából, akár a szigmoid görbéből egzakt módon megkaphatók legyenek a kötődés jellemző paraméterei, az [R T] (biokémikus preferencia szerint Bmax) és a KD, valamint görbefelbontási programmal a kötőhelyek egyneműsége is eldönthető. Korábban a lineáris transzformációt alkalmazták ugyanerre a célra. Ha a (2.2) – (2.3) egyenletet

(2.4) szerint rendezzük, továbbrendezve a

(2.5) egyenletet kapjuk. Ha koordinátarendszerünkben – az x tengelyen [AR]-t, – az y tengelyen [AR] / [A]-t ábrázoljuk, akkor az

(2.6) explicit egyenletű egyenes grafikonját kapjuk (2.4. ábra). Ez a Scatchard típusú ábrázolásmód (Scatchard-plot).

2.4. ábra. A receptoriális hatóanyagkötés Scatchard szerinti ábrázolása



Az egyenes meredeksége (slope) –1 / KD, amelyből KD egyszerűen számítható. Az x tengelymetszék a rendszerben lévő teljes receptorkoncentráció, azaz a rendszer receptorainak maximális hatóanyagkötőkapacitása (Bmax). Az y tengely dimenziója, biokémikusok preferenciája szerint, úgy is fogalmazható, mint a kötött és szabad hatóanyag-koncentráció hányadosa (bound/free, B/F). Ha a hatóanyagot a rendszerben egyetlen, homogén affinitási viszonyokat biztosító receptorpopuláció köti, akkor a Scatchard-plot egyszerű linearitást mutat. Fordítva ez nem feltétlenül igaz, ugyanis látszólag egyszerű lineáris plot mellett is lehet a receptorpopuláció heterogén. A receptorpopuláció heterogenitását azonban általában kimutatja a megtört, két egyenes komponensre bontható görbe, amelyből természetesen két-két KD- és Bmax-érték származtatható. Leszorítási kísérletnél egy választott jelzett ligandkoncentráció mellett a receptor más, nem jelzett ligandjai emelkedő koncentrációinak jelenlétében meghatározzuk a specifikus kötésben maradt jelzett ligandkoncentrációt. A „hideg‖ ligandok leszorítási görbéiből meghatározzuk az 50%-os leszorításhoz szükséges koncentrációt (IC50), amelyből a Cheng–Prusoff-egyenlet alapján számítható a hideg ligand leszorítási (vagy gátlási) konstansa (K i),

(2.7.) amelyben [Lx] a jelzett ligandkoncentráció és KDx a jelzett ligand disszociációs konstansa. •A receptorok ligandjai kötődhetnek ahhoz a kötőhelyhez, amelyen a „névadó‖ ligand a jelátviteli folyamatot elindítja; ez a primer vagy ortoszterikus kötőhely. A specifikus kötődés történhet ettől eltérő kötőhelyen/kötőhelyeken is, amelyről a primer jelátviteli folyamat valamely elemének modulálása szerveződhet. Ez(ek) az alloszterikus kötőhely(ek), ligandja(i) az alloszterikus ligand(ok). •A primer kötőhely ligandjai lehetnek teljes („full‖) agonisták, ennek prototípusa a receptor endogén, jelhordozó ligandja. Lehetnek a ligandok parciális agonisták, neutrális (régebbi terminológia szerint tiszta kompetitív) antagonisták és inverz agonisták. •Valamennyi ligand kötődésének erősségére, aviditására jellemző mutató az affinitás; ez az interakció egyetlen mennyiségi mutatója neutrális antagonista esetén. A konvenció szerint ennek jellemző paramétere az a ligandkoncentráció, amely esetén equilibrium állapotában a jelen lévő receptorkészlet 50%-a van ligandkötött formában. Ez a paraméter az equilibrium disszociációs konstans, amelyet a származtatás módjától függően KD, Ki vagy Ke szimbólummal írunk le. •Az agonista ligand további tulajdonsága, hogy a kötődést követően a kötő makromolekulán olyan változást indukál, amely elindítja a jeltovábbítási folyamatot. Ezen változás indukálásának készségét mennyiségileg az agonista intrinsic hatékonysági tényezője jellemzi, amelyet ε vagy η szimbólummal írunk le. A jeltovábbító makromolekula szintjén a teljes agonista valósítja meg ezt az indukciót maximális mértékben.

2.1.3. A receptoriális kötés és a biológiai hatás összefüggései Ha egy ligand a receptor primer, ortoszterikus kötőhelyén kötődik, három alapesemény történhet. Az első esetben a ligand olyan konformációváltozást idéz elő a makromolekula kötőegységén, amely a receptorra jellemző jeltovábbítási láncot/lehetséges láncok egyikét aktiválja. Ez a ligand a receptor agonistája. Attól függően, hogy a ligand a jeltovábbítás szempontjából „ideális‖ konformációt indukálja-e (ha ilyen egyáltalán definiálható) vagy egy átmeneti konformert, teljes („full”) vagy parciális agonistáról beszélünk. A másik végletet képviseli az a ligand, amely specifikusan kötődik a primer kötőhelyen, de jeltovábbításhoz vezető konformációváltozást nem indukál, és a receptor nyugalmi, referenciakonformációs spektrumát sem változtatja meg (G-protein-kapcsolt receptorra értelmezve). Ez a receptor neutrális antagonistája (régebbi terminológiával tiszta, kompetitív antagonistája). A neutrális antagonista észlelhető, aktív biológiai választ nem eredményez, illetve kizárólag a receptor endogén ligandjának leszorítása révén. Jelenlétét jelzi, hogy sajátos dinamikával antagonizálja a receptor agonista ligandjainak hatását (lásd később). A harmadik lehetőség konstitutív aktivitással rendelkező receptorokra értelmezhető. Ez azt jelenti, hogy a receptor referenciakonformációjának spontán fluktuációja aktív konformációs tartományba is bekerülhet, agonista ligand jelenléte nélkül. Az a ligand, amely a referenciakonformációt inaktív tartományba kényszeríti (ezzel megakadályozva a spontán aktivációt), az a receptor inverz agonistája. Az inverz agonista hatása ellenkezője az agonisták hatásának; több, korábban tiszta, kompetitív antagonistaként kategorizált ligandról bebizonyosodott, hogy valójában inverz agonista. Ha agonista típusú hatóanyag dózis–hatás összefüggéseit ([E] / [A], ahol [E] a biológiai hatás, effektus, [A] a hatóanyag moláris koncentrációja/dózisa) vizsgáljuk, a Hill-egyenlet szerint 9 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


(2.8) ahol Emax a maximális biológiai hatás, nH a Hill-koefficiens, [A]50 az Emax 50%-át kifejtő hatóanyag-koncentráció (egyenértékű megnevezés az EC50, és mindkettőnek megadható tízes alapú negatív logaritmusa, a pEC50 vagy p[A]50). A (2.8) egyenlet erősen emlékeztet a (2.3) egyenlet kissé átrendezett alakjára; [E] [A] ellenében ábrázolva hiperbolát, logaritmikus x tengely esetén szigmoid görbét ad (2.5. ábra).

2.5. ábra. „Fokozatos‖ koordinátarendszerben

(graded)

dózis–hatás

összefüggés

ábrázolása

lineáris

és

fél-logaritmusos

A hatást levezető korai receptorkinetikai elméletek egytényezős összefüggést feltételeztek a hatóanyagkötés és a biológiai hatás között; ennek a szemléletnek Ariëns volt az utolsó jelentős képviselője. A jelenlegi szemlélet Stephenson, Gaddum, Furchgott, Leff és Kenakin munkája nyomán alakult ki. A levezetés az IUPHAR Committee on Receptor Nomenclature and Drug Classification ajánlásai, valamint Kenakin és Leff szerint kerül bemutatásra. Az érvényes, ún. okkupanciaelmélet szerint a biológiai hatás arányos a hatóanyag által elfoglalt receptorfrakcióval (Y), amely a (2.3) egyenlet alapján

(2.9) ahol KA a KD-nek megfelelő agonista disszociációs konstans. Az aktivált receptorfrakció által a rendszerrel közölt „stimulus‖ (S) S = εY(2.10) ahol ε a Furchgott és Kenakin szerint definiált intrinsic hatékonyság, amely közelítőleg az agonista által kiváltott receptoraktiváció mértéke. A receptor által a rendszerrel közölt stimulus egy rendszer/szövet/sejt függő jelerősítő funkció „f‖ függvényében jelenik meg a biológiai hatásban (E).

(2.11)



A KA (amely közvetlenül nem határozható meg a biológiai mérésekből), valamint ε receptor- és hatóanyagfüggő tényező, RT, a jelerősítő funkció, „f‖ szövet/sejt függők, mint ahogy a biológiai hatás (például izomkontrakció, transzmitterfelszabadulás) lehetséges maximuma is. Így lehetséges, hogy a receptorfrakció egy kis hányadának teljes aktiválásakor a kimenő biológiai hatás már maximális lesz. A maradék receptorfrakció a „spare” receptorkészlet, amely szintén szövet/sejt/funkció függő. Mindezek figyelembevételével a teljes („full‖) és a parciális agonizmus többféleképpen is értelmezhető, valamennyi értelmezésnek lehet jogosultsága és farmakológiai jelentése. A teljes és a parciális agonizmus, valamint a neutrális antagonizmus alapértelmezését a 2.6. ábra mutatja be.

2.6. ábra. a) Teljes és parciális agonista receptorokkupanciájának és hatásának szemléltetése b) Az okkupancia és a hatás összefüggése antagonista, parciális agonista és teljes agonista esetén A jelerősítő tényező függvényében azonban a különböző rendszerekben a teljes és a parciális agonizmus eltérően jelenik meg (2.7. ábra). Az A, B és C hatóanyag közül alacsony jelerősítésű rendszerben (I) A teljes agonista, B parciális agonista és C neutrális antagonista. A közepes erősítési tényezőjű (II) rendszerben A és B teljes agonista, C parciális, míg a nagy hatékonyságú erősítéssel jellemzett (III) rendszerben mindhárom teljes agonista, ha úgy definiáljuk, hogy az adott rendszerben a lehetséges maximális hatást létrehozni képes valamennyi hatóanyag teljes agonistának minősül. Abszolút értelemben a teljes agonizmust úgy definiálhatjuk, hogy mely hatóanyag képes a maximális biológiai választ létrehozni „0” spare receptorkészlet esetén. Eszerint 3 + 2 kategóriára szűkül a minősítés, azaz teljes agonistára, parciális agonistára, neutrális antagonistára és inverz agonistára (amely szintén lehet teljes és parciális). Bármely receptoron a teljes agonista prototípusa a receptor endogén agonista ligandja.



Figyeljük meg, hogy a teljes agonista már alacsony receptorfrakció elfoglalásakor is maximális hatást vált ki, míg a parciális agonista még a teljes receptorkészlet elfoglalása esetén is csak a maximumnak egy töredékét képes produkálni A parciális agonizmus jellemzése több közelítésben lehetséges. Ha találunk olyan rendszert, ahol a parciális agonista agonista hatása nem vagy csak kismértékben érvényesül, akkor meghatározhatjuk a kölcsönhatást egy nagyobb hatékonyságú agonistával (például teljes agonistával). Ilyen helyzetben a parciális agonista antagonizája a teljes agonista hatását; az antagonizmus paramétereiből (lásd később) az antagonista affinitását (Ke-értékét) Kosterlitz és Watt módszerével határozhatjuk meg. Az affinitás és az agonista hatás paramétere (EC50) ismeretében a parcialitás jellemezhető (lásd később). A teljes agonizmus abszolút közelítésű definiálása értelmében (lásd előbb) a parciális agonizmus pontosabban jellemezhető, ha az egy rendszerben jelen lévő receptorok számát csökkentjük, például specifikus, irreverzibilis frakcionális inaktivációval. A módszert és a levezetés egyik lehetséges módját Furchgott és Bursztyn dolgozta ki; a levezetési módot később „null‖módszernek nevezték el. A meghatározáshoz olyan irreverzibilisen ható anyagot kell alkalmazni, amely a biológiai rendszerben lévő receptorok bizonyos hányadát inaktiválja, anélkül hogy a receptoriális jeltovábbítás többi elemét megváltoztatná. Ha a receptorok egy hányada inaktivált, egy „q‖ frakció (q < 1) működő állapotban maradt, akkor A agonistánk [A] koncentrációját meg kell növelnünk [A’] ahhoz, hogy ugyanazt a biológiai hatást elérhessük. A korábban leírt (3) egyenlet szerint

(2.12) Átrendezés után:

(2.13) Ha teljes receptorkészletű és frakcionálisan inaktivált receptorkészletű biológiai rendszerben A agonista dózis– hatás görbéiből (2.8. ábra a) az azonos hatásokat adó A1–A’1, A2–A’2 ... Ai–A’i párokat kétszeresen reciprokális rendszerben ábrázoljuk (2.8. ábra b),



2.7. ábra. Különböző intrinsic hatékonyságú agonisták farmakológiai hatása különböző jelerősítési tényezőjű biológiai rendszerekben akkor a (13) egyenlet szerint egyenest kapunk, amelynek meredeksége 1/q, y tengelymetszéke

(2.14) Az ún. operatív meghatározási módszert Leff és munkatársai vezették be. Az eljárás két lépést tartalmaz, valójában összehasonlító alapú. Az agonista affinitását jellemző értéket (KA) és hatékonyságát (η) az



(2.15) egyenletből származtatjuk, amelyet a kísérletesen meghatározott E/[A] értékek pontjaihoz illesztünk. η az intrinsic hatékonysággal rokon jelentésű, bár algebrai definíciója ε-tól különböző. A (2.15) egyenlethez Emax ésnH értékét egy teljes agonista kísérletesen meghatározott E/[A] pontjaihoz a Hill-egyenlet (2.8, átrendezve)

(2.16) szerinti illesztésből nyerjük. Ez esetben nH a rendszer jelerősítő tulajdonságával arányos, Emax a kimenő biológiai válasz lehetséges maximuma. A (2.15) egyenlet „manifeszt‖ parciális agonistára közvetlenül, teljes agonistára vagy látszólag teljes agonistára frakcionális receptorinaktivációt követően alkalmazható. η értéke vagy a KA/[A50] hányados jellemzi a teljes vagy parciális agonistát.

2.1.4. Hatóanyagok farmakodinámiai kölcsönhatásai Két hatóanyag egymással különböző szinteken léphet kölcsönhatásba. Az interakció megvalósulhat azonos makromolekuláriscélponton, ekkor receptorok esetén receptoriális kölcsönhatásról beszélünk. Az egymást módosító hatás létrejöhet azonos célsejten, de különböző jeltovábbítási láncolaton keresztül. Ennek egy speciális változata, amikor két különböző jeltovábbítási rendszerben működő receptor közül az egyik (ezáltal ennek hatóanyagai) funkcionális vagy molekuláris kapcsolatképzés révén módosítja a másik működését (lásd például receptormozaik). E speciális jelenséget Hollenberg heterológ modulációnak nevezte. Az előbbire (tehát a nemspeciális szituációra) példaként adható hörgősimaizom kontrakciója H 1 hisztaminreceptor agonistával, elernyesztése β2 adrenoceptor agonistával. Végül a kölcsönhatás megvalósulhat különböző célsejteken. Részben ilyen az inzulin és a glukagon szénhidrát-háztartáson belüli interakciója, az artériás simaizom konstrikciója α1 adrencoceptor agonistával, dilatációja az endothelből mobilizált nitrogén-monoxiddal (endothelialis m3ACh, 5HT2 vagy H1 receptorok aktivációja útján). A receptoriális kölcsönhatás és a receptormozaik kivételével e kölcsönhatásformákat funkcionális vagy élettani interakciónak nevezzük. Receptoriális kölcsönhatás esetén lehetséges A agonista és B antagonista „vetélkedése‖ a primer vagy ortoszterikus kötőhelyért, amikor is a vetélkedő anyagok reakciója a makromolekulával reverzibilis, és a tömeghatás törvényének megfelelően zajlik; ez a kompetitív antagonizmus hagyományos definíciója (2.9. ábra a).



2.8. ábra. a), b) Agonista affinitásának meghatározása farmakológiai méréssel a receptorok részleges, irreverzibilis inaktiválása segítségével, Furchgott és Bursztyn szerint (magyarázatát lásd a szövegben) Jelenleg érvényes, óvatosabb megfogalmazás az „egymás kötődését kölcsönösen kizáró, reverzibilis és a tömeghatás törvényének megfelelően zajló interakció”. Az E/[A] görbék jellemző képe a B koncentrációkkal ([B]) arányos párhuzamos jobbra tolódás, azonos E max-értékek mellett. Az ortoszterikus kötőhelyen történő kölcsönhatás létrejöhet úgy is, ha B antagonista kötődése irreverzibilis vagy igen lassú disszociációjú, „pszeudoirreverzibilis‖ (2.9. ábra b). Az utóbbi esetben az antagonizmus non-kompetitív. Alloszterikus kölcsönhatás ugyanazon makromolekula két különböző helyén kötődő ligandok interakciója; B ligand A ligand kötődését/hatását mind gátló (2.9. ábra c), mind fokozó (potencírozó) irányban modulálhatja (2.9. ábra d). Két anyag kölcsönhatásának tradicionális, bár igen kevéssé informatív vizsgálati/ábrázolási módja az ún. izobolikus forma(2.10. ábra).



2.9. ábra. Kompetitív antagonizmus, pszeudoirreverzibilitáson alapuló „non-kompetitív antagonizmus‖ és alloszterikus interakció szemléltetése Választjuk A és B hatóanyag azonos mértékű hatás kiváltásához szükséges dózisát/koncentrációját ([A],[B]), majd különböző hányadok szerinti kombinációik (például 0[A] + 1.0[B]; 0.1[A] + 0.9[B];…. 0.1[B] + 0.9[A]; 0[B] + 1.0[A];) hatását vizsgáljuk, ábrázoljuk. Az ábrán a 2-es görbe egyszerű összeadódást (addíciót), az 1-es görbe potencírozó szinergizmust, a 3-as pedig antagonizmust jelez. A vizsgálati mód nem ad információt a kölcsönhatás szerveződési módjára és egzakt mennyiségi paramétereire. A kompetitív antagonizmus Arunlakshana és Schild szerinti elemzése jelenleg is jó színvonalúnak elfogadott módszer. Ha A agonista és B tiszta kompetitív (neutrális) antagonista esetében A E/[A] összefüggéseit B növekvő koncentrációja mellett vizsgáljuk, a 2.11. ábra a) részén bemutatott szigmoid görbesort kapjuk.



2.10. ábra. Farmakonok kölcsönhatásának izobolikus ábrázolása (magyarázatát lásd a szövegben) 1. potencírozás, 2. összegződés, 3. antagonizmus Feltételezve, hogy az agonista az antagonista jelen- és távollétében azonos receptorfrakciók elfoglalása mellett hozza létre ugyanazt a mértékű biológiai hatást (azaz B antagonista a kompetíción kívül a jeltovábbítási lánc más elemét nem befolyásolja), akkor egyenletileg kiküszöbölhetjük az A agonista biológiai hatásában megjelenő, de matematikailag közvetlenül nem nyerhető elemeket (ε, KA, f). Ekkor

(2.17)



ahol [A’] / [A] azonos biológiai hatást kifejtő agonistakoncentrációk hányadosa (az úgynevezett dose ratio, DR) [B] koncentrációjú, KB disszociációs konstansú antagonista jelenlétében, illetve antagonista távollétében. Átrendezés és tízes alapú logaritmusra térés után log (DR–1) = log [B] – log KB(2.18) log (DR – 1) log [B] ellenében való ábrázolása (a számítási lépéseket lásd a 2.l. táblázaton) a Schild szerintieljárás (plot). Kompetitív antagonista esetén 1.0 meredekségű egyenest kapunk, melynek x tengelymetszéke egyenlő log KB-vel. Ha log [B] helyett a negatív logaritmusokra (pAx) térünk, a meredekség – 1.0, az x tengelymetszék pA2=-log KB (2.11. ábra b).

1.1. táblázat - 2.1. táblázat A Schild-plot paramétereinek számítása a 2.11a ábra adataiból Antagonista koncentráció

(B) Agonista (A) EC (A 50 )

50

Dose Ratio (DR)

Log (DR–1)

–Log (B)(pA

0 (kontroll)

10–8 M

–

–

–

10–9 M

5 × 10–8 M

5

0,602

9,0

10–8 M

5 × 10–7 M

50

1,690

8,0

10–7 M

5 × 10–6 M

500

2,698

7,0

x

)

Schild-regresszió: y = –1,048 × + 10,047 pA2 (x(y = 0) = 9,587 Ha egyszerűsített számítási eljárást követünk Kosterlitz és Watt szerint, az átrendezett (2.17) egyenlet alapján

(2.19) ahol Ke azonos KB-vel,az alsó index különbsége csak annak képzési módjára utal. •Mivel a biológiai rendszerekben a receptoriális szinten képződő jel felerősödhet, és mivel a rendszerek kimenő válaszadási készsége maximált, így számos különböző intrinsic hatékonyságú agonista képes lehet létrehozni a kimenő biológiai válasz maximumát, azaz látszólag (és gyakorlati szempontból valósan), full agonistaként működni. Közvetett módszerekkel azonban e rendszerekben is intrinsic hatékonysági sorrendbe rendezhetők az agonisták. Belátható, hogy számottevő jelerősítésű biológiai rendszerekben a jelen lévő receptorok akár kis hányadának maximális aktiválásakor is létrejöhet a kimenő válasz maximuma. Az efeletti receptorkészletet nevezzük spare receptorkészletnek. •A kis molekulatömegű ligandok és a kötő makromolekulák kölcsönhatását egyenletszerűen a farmakológia és a vele rokon tudományterületek (enzimbiokémia, receptorbiokémia) kissé eltérő közelítésben, de lényegében hasonló módon kezelik. A farmakológiában a hatóanyagok (leggyakrabban az agonista hatóanyagok) koncentrációja (A) és hatása (E) közötti összefüggés leírására konvencionálisan a Hill-egyenletet használjuk (lásd 2.8 képlet). •Neutrális antagonista és agonista kölcsönhatásának ajánlott elemzési módja az ún. Schild-analízis. •A és B hatóanyag több szinten léphet farmakodinámiai kölcsönhatásba. A kölcsönhatás létrejöhet azonos makromolekulán, ezen belül ennek ortoszterikus kötőhelyén, illetve egyik ligand az ortoszterikus, a másik (egy) alloszterikus kötőhelyen hatva (makromolekuláris kölcsönhatástípusok). A kölcsönhatás létrejöhet különböző makromolekulákon, azonos sejten és azonos vagy konvergáló jeltovábbítási láncon. Végül a kölcsönhatás létrejöhet különböző kiinduló sejteken indítva, amelyek egyedi válaszai valamely harmadik válaszelemen konvergálnak (élettani kölcsönhatástípusok).

2.2. Hatóanyagok célpontjául szolgáló makromolekulák 18 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


Igen kevés kivételtől (például savközömbösítők, kelátorok) eltekintve a hatóanyagok a célszervezetben specifikus makromolekulákkal lépnek kölcsönhatásba, és ezek révén fejtik ki hatásukat. A célpontok „tulajdonosa‖ többnyire maga a terápia célpontjául szolgáló szervezet, de lehet például egy exogén kórokozó is, amikor is a gyógyítandó szervezet „gazda‖ funkciójú. A makromolekulák, kémiailag többnyire proteinek, • lokalizáció szerint lehetnek vagy extracellulárisak, vagy plazmamembránban/sejtfalban lokalizáltak, vagy a szubcelluláris térben kompartmenteket határoló membránban, sejtmagban vagy szolubilis állományban lokalizálódók (illetve ezek kombinációja); • funkciójuk alapján lehetnek receptorok, ioncsatornák/vízpórusok, enzimek, valamint transzportproteinek; ezt a funkcionális felosztást követem a leírás során.

2.2.1. Receptorok A receptorok definíciója, felosztása és funkcióik leírása kapcsán alkalmazott nómenklatúra az IUPHAR illetékes bizottsága ajánlásait (http://pharmrev.aspetjournals.org) követi. Bővebb információ található a kb. háromévenként megjelenő „The Sigma-RBI Handbook of Receptor Classification and Signal Transduction‖ című kézikönyvben (www.sigma-aldrich.com), valamint a Trends in Pharmacological Sciences szakfolyóirat (többnyire márciusi számában) évente közreadott „Receptor and Ion Channel Nomenclature‖ szupplementumában. Az élő szervezetek alapvető készségei közé tartozik a kommunikáció. A belső kommunikációs tevékenységek megvalósulhatnak elektromos és kémiai úton. A receptorok a kémiai típusú kommunikáció kiemelt jelentőségű makromolekuláris átkapcsolóhelyei. A receptorok rendelkeznek azzal a tulajdonsággal, hogy bizonyos kis molekulatömegű szerkezetcsoportokat megkülönböztető módon felismerjenek; a felismerés a kötés eseményében valósul meg. Valamennyi olyan kis molekulatömegű anyag, amelyet a receptor specifikusan, megkülönböztető módon köt, a receptor ligandja. Egy receptor-makromolekulának több specifikus kötő/felismerő helye lehet. Az a kötőhely, amelyhez a receptor endogén jelhordozó ligandja (neurotranszmitter, hormon, citokin, lokális mediátor, intracelluláris messenger stb.) kötődik, az a receptor primer vagy ortoszterikus kötőhelye, az összes többi specifikus kötőhelyre az alloszterikus kötőhely megnevezést alkalmazzuk. A receptor nemcsak specifikus kötőhely, hanem rendelkeznie kell a megkötött szerkezet által hordozott információ felismerésének, dekódolásának, valamint a jeltovábbításnak a készségével, amelynek révén változást kezdeményez az érintett sejt működésében. Egy receptor azáltal lehet egy belső jeltovábbítási láncolat tagja, hogy van endogén, jelhordozó ligandja; szűkebb értelemben tehát ez is beleértendő a receptor definíciójába. Tágabb értelemben receptornak tekinthetünk olyan makromolekulát is, amely rendelkezik a specifikus kötés és jeltovábbítás készségével, de jelenleg nem ismerjük megfelelő paraméterű endogén ligandját (például benzodiazepin-„receptor‖, ryanodin-„receptor‖, dihydropyridin-„receptor‖). A receptorokat nagycsaládokra (superfamily), családokra, a családokon belül típusokra és altípusokra osztjuk. •A hatóanyagok döntő többsége a célszervezetben (emlős, mikroba) makromolekuláris célpontokon fejti ki hatását/hatásait. •A hatóanyag célszervezetre kifejtett hatása lehet a makromolekulával történt kölcsönhatás közvetlen következménye, amikor is a hatás rövidebb időintervallumon belül realizálódik. Lehet a hatás a hatóanyag ismételt bevitele kapcsán a makromolekuláris célpontról indított, de lassabban realizálódó, komplex adaptív változások következménye. •A makromolekuláris célpont kémiailag többnyire protein, funkcionálisan pedig lehet receptor, enzim, ioncsatorna vagy transzportprotein. •A receptorok a kémiai jeltovábbítás átkapcsoló elemei a szervezetben. Rendelkezniük kell egy kémiai szerkezet felismerésének a készségével, amely a szelektív ligandkötésben realizálódik. Emellett a receptormolekulának jelképző tényezőként is kell működnie. •A receptorokat hagyományosan a jellemző endogén ligand alapján nevezik el, amelynek léte a szorosabb értelemben vett receptordefiníció egyik kritériuma; ritkábban az elnevezés alapja szintetikus ligand is lehet. •A receptorok nagycsaládokba (superfamily) sorolása a lokalizáció, a szerkezeti felépítés és a jeltovábbítási mód alapján történik. 19 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


•A plazmamembránban található receptorok az ioncsatorna-alkotó (ionotrop), a G-protein-kapcsolt és az enzimkapcsolt nagycsalád tagjai. A nagycsaládba sorolás alapja: a közös jelátviteli mód és/vagy azonos lokalizáció (2.2. táblázat; 2.12. ábra).

1.2. táblázat - 2.2. táblázat Receptor-nagycsaládok (super family) Jellemz ő

1. Ionotrop

tulajdons á gok

(ioncsatorna-alkot ó )

Lokalizáció

2. G-protein- 3. Enzim kapcsolt kapcsolt

4. Sejtmagreceptor

sejtmembrán

sejtmembrán

sejtmag

Effektor

ioncsatorna

enzim ioncsatorna

Kapcsolat típusa

közvetlen

G-protein, egyéb

közvetlen

DNS-mediált

Példák

nAChR

mAChR

inzulin receptor

szteroid hormon-

GABAA

adrenerg receptorok

ANF-receptor

receptorok

sejtmembrán vagy enzim

géntranszkripció

thyroidhormonreceptor

2.12. ábra. A receptor-nagycsaládok és jeltovábbítási módjaik sémája A következő nagycsaládok ismertek: •Ioncsatorna-alkotó (ionotrop) nagycsalád. •G-protein-kapcsolt nagycsalád. •Intrinsic enzimaktivitással rendelkező nagycsalád. Ezek a plazmamembránban helyezkednek el. Emellett elkülönítünk további nagycsaládokat is: •Egy jelenleg kevés tagot számláló valódi intracelluláris receptor nagycsaládot (ryanodin és inozitol-trisfoszfát-, IP3-receptor). •Egy jelentős tagszámú, sejtmagban lokalizált nagycsaládot. Az utóbbi esetben lehetséges egy átmeneti, citoplazmatikus receptorformáció is.



•A G-protein-kapcsolt receptorok 7 transzmembrán hélixszel jellemzett ligandkötő egységből és egy funkcionálisan kapcsolódni képes heterotrimerikus (α, β, γ) egységből, a névadó G-proteinből állnak. •A 7 transzmembrán helixszel jellemzett receptorok jelátvitele végbemehet G-protein-kapcsolt úton, de ettől függetlenül is lehetséges jeltovábbítás (például arresztin mediálta internalizációs úton). •A G-proteinek a heterogén szerkezetű α-alegység alapján αs, αq, α12,13, αi/o és αsens csoportba sorolhatók. •A receptoraktivációt követő, G-protein-kapcsolt jeltovábbítás történhet részint α-alegység, részint βγ-dimer útján. Az előbbi esetben ún. másodlagos kémiai jelhordozók (cAMP, prosztanoidok, IP3, DAG) képzése vagy a képzés gátlása a jelzés módja, az aktivált/gátolt enzim effektorok az adenilil-cikláz, a foszfolipáz A2 és C lehetnek. A βγ-alegység csatornamoduláció (K+, Ca++) útján továbbítja a jelet. •A 7 transzmembrán helixszel jellemzett receptor-nagycsalád a jelenleg ismert legnépesebb. Idetartozik a „muszkarinos‖ acetilkolin-receptor, a biogén amin receptorok (az 5-HT3 kivételével), a prosztanoid receptorok, a purinerg mediátorok, glutamát, aszpartát, GABA és glicin metabotrop receptorai és a legtöbb neuropeptid/peptidhormon receptora. •E receptor-nagycsalád tagjaira jellemző a homo- és heterodimerekbe, oligomerekbe rendeződés, valamint ún. receptormozaik kialakítása, esetlegesen más membránreceptor nagycsalád tagjainak bevonásával. •Az ionotrop receptorok négy transzmembrán hélixszel jellemzett alegységből épülnek fel. A csatornanyitási mechanizmus gyors jeltovábbítást biztosít. Jellemző képviselői a „nikotinos‖ acetilkolin-receptor, a glutamát, az aszpartát, valamint a GABA és a glicin ionotrop receptorai, az 5-HT3 szerotonerg és a P2x purinerg receptor. •Az enzimkapcsolt receptorok „beépített‖ enzimaktivitással, legismertebb módon tirozin-kináz-aktivitással, ritkábban guanilil-cikláz-aktivitással rendelkeznek, és szerkezetükre az 1 transzmembrán hélix jellemző. Az előbbi csoport tagjai az inzulin, számos növekedési faktor, citokinek, valamint a leptin receptora, az utóbbié az atrialis natriuretikus peptid receptora. •Az intracelluláris, citoplazmatikus receptorok nagycsaládja kevéssé feltárt, valószínűleg igen heterogén. Valójában a „sejtmagreceptor‖-ként kategorizált receptorok is először a citoplazmában találkoznak ligandjaikkal. A jelentősebb ismert citoplazmatikus receptorok valamely sejtorganellum membránjának ligandvezérelt vagy ligandszenzitív ioncsatornái (például IP 3-receptor, ryanodinreceptor). •A sejtmagreceptorok nagycsaládjába a szteroid- és a pajzsmirigyhormonok, valamint a D-vitamin és a retinoidok receptorai tartoznak. E receptorok a DNS-átíródást befolyásolják, így kulcsszerepük van a különböző funkciójú proteinek expressziójának szabályozásában. A családok elkülönítési alapja: az endogén ligandok alapján (acetilkolin, dopamin, adrenerg, szerotonin, tachykinin, opioid, prosztanoid stb.). A típusokba/altípusokba sorolás alapja: a jelátviteli mód különbségei, szerkezeti/alegység különbség(ek) és elkülönítő ligandkötési vagy lokalizációs sajátságok Előfordulhat olyan helyzet is, amikor ugyanazon receptorcsalád két típusa két különböző nagycsaládba tartozik (például az acetilkolin nikotinos és muszkarinos receptorai). Általános megjelölési elv, hogy ha egy endogén jelhordozónak ioncsatorna-alkotó és G-proteinkapcsolt receptora(i) is van(nak), akkor az előbbit ionotrop, utóbbit metabotrop receptoroknak nevezzük. Történetileg rögzült elnevezések (lásd nikotinos és muszkarinos acetilkolin-receptor) atavisztikusan színezik a nómenklatúrát. 2.2.1.1. Ioncsatorna-alkotó (ionotrop) plazmamembrán-receptorok A nagycsalád tagjai tételesen szerepelnek majd az ioncsatorna-szekcióban is, a ligandfüggő ioncsatorna csoportban. Az ionotrop receptorok a gyors jeltovábbítás eszközei, így elsődleges lokalizációjuk neuronalis, illetve a gyorsan kontraháló harántcsíkolt izom. Az idetartozó receptorok közül a nikotinos acetilkolin-receptor, az 5-HT3-receptor, a GABAA- és a glicinreceptor evolúciós rokonságban áll, így felépítésük is hasonló. Szerkezetileg ezek a receptorok alegységekből épülnek fel, leggyakrabban pentamerikus elrendeződésben. Az egyes alegységek négy transzmembrán helikális szegmentumot (TM1–4) tartalmaznak, amelyek közül a TM2 járul hozzá a pórus lumenének felépítéséhez (lásd 2.12. ábra a, 2.13. ábraa).





2.13. ábra. Az egyes receptor-nagycsaládok általános molekuláris szerkezete Az előbbiektől és egymástól is eltérő szerkezetűek a glutamát ionotrop receptorai és a P2X receptor. A funkcionális ciklusok alapján a receptor–csatorna komplexek lehetnek nyugalmi, aktív (csatorna nyitott) és inaktív állapotban. A receptor primer kötőhelyén agonista típusú ligand (lásd később) kötődése olyan konformációváltozást indukál, amely a csatorna aktív, nyitott állapotát eredményezi. Egy ligandkötődési ciklushoz több nyitási ciklus is tartozhat. A receptorok alloszterikus kötőhelyein kötődő ligandok vagy a nyitási frekvencia, vagy a nyitvatartási idő, vagy egyéb paraméter változtatása útján modulálják a receptoraktiválás fő irányát. A receptor által alkotott ioncsatorna valódi blokkolói az ioncsatorna lumenében lévő kötőhely(ek)en kötődnek. Az ioncsatornák vagy nem szelektív, főleg monovalens kationra áteresztő pórusok, vagy Ca++-ot (is) áteresztők, illetve egy csatorna anionra (Cl–) átjárható (GABAA,C- és glicinreceptor). 2.2.1.1.1. Nikotinos acetilkolin-receptor (nACh-R) A legrégebbi ismert ionotrop receptor. Pentamerikus felépítése α- (10 izoforma), β- (4 izoforma), γ-, δ- és ε-alegységek homomerikus (α7) vagy heteromerikus elrendeződéséből adódik. Az acetilkolin-kötőhelyek dominánsan az α-alegység elemeiből szerveződnek, hozzájárulhatnak azonban a szomszédos alegység elemei is. A homomerek öt, a heteromerek tipikusan két kötőhelyet tartalmazhatnak. Lehetnek központi idegrendszeri és perifériás lokalizációjúak. Az előbbieket α-bungarotoxinra érzékeny, illetve inszenzitív altípusokra osztjuk, az utóbbiak lehetnek neuronalis (vegetatív ganglion) vagy harántcsíkolt izom véglemez altípusúak. 2.2.1.1.2. 5-HT3-receptor A biogén aminok receptorai közül az egyetlen ionotrop receptortípus. Szerkezetileg ez a receptor mutatja a legnagyobb fokú homológiát a nikotinos acetilkolin-receptorral; hasonlóképpen az alkotott csatorna elsődlegesen monovalens kationokra, kisebb mértékben kalciumra átjárható. A receptor neuronalis lokalizációjú mind a központi idegrendszerben, mind a periférián. Farmakológiailag legnevezetesebb szerepe a daganatos betegségek kemoterápiájában alkalmazott szerek okozta hányinger-hányás mediációja. 2.2.1.1.3. Ionotrop GABA- és glicinreceptorok GABA-receptorok. Az ionotrop GABA- (elsődlegesen a GABAA-), valamint a glicinreceptorok a gyors jelképzésű neuronalis gátlás legfontosabb szervezői a központi idegrendszerben. Ezek a receptorok kloridioncsatornát alkotnak; a csatorna nyitásával előidézett hiperpolarizáció a gátlás mechanizmusa. A GABA A-receptor elsősorban az előagyban és a felső agytörzsben, a glicin-R az alsó agytörzsben és a gerincvelőben fordul elő. A GABAA-receptor jellegzetes pentamerikus elrendezése α-alegységek (6 izoforma), háromféle β-, γ- és ρρ-, valamint egy-egy izoformában ismert δ-, π-, és θ- alegység kombinációjából adódik. Az előagyi–felső agytörzsi GABAA-receptor jellemző alegység-összetétele 2α1, 2β2, γ2. A GABAC-receptor az ismert leglassabb aktivációs– inaktivációs kinetikájú ionotrop receptor; jellegzetes előfordulási helye a retina, de megtalálható az agyban is. A receptoralkotó alegységek között gyakoriak a ρ-izoformák, homo- vagy heterooligomerikus elrendezésben. A GABAA-receptor a primer kötőhely (agonistái a γ-aminovajsav és a GABA-analóg muscimol, antagonistája a bicucullin) mellett számos alloszterikus modulátor kötőhelyet tartalmaz. Ezek az egymástól is különböző lokalizációjú kötőhelyek a támadáspontjai számos ismert hatóanyagcsoportnak (benzodiazepineknek, barbiturátoknak, neuroszteroidoknak, számos általános anesztetikumnak, az etanolnak). Úgy tűnik, hogy több alloszterikus helyen mind agonista, mind antagonista, mind inverz agonista típusú ligandok (lásd 25. fejezet) kötődhetnek; ez a benzodiazepin kötőhely/receptor tekintetében a legalaposabban feltárt jelenség. Az agonisták pozitív modulátorok, azaz a GABA-erg transzmissziót serkentik, például a benzodiazepinek a csatornanyitási frekvencia, a barbiturátok a nyitvatartási idő fokozása útján. A pozitív modulátorok terápiásan szorongásoldó, szedatív, elalvást elősegítő, általános aneszteziát előidéző, antiepileptikus, centrális támadáspontú izomrelaxáns és – kevésbé kívánatos módon – anterográd amnéziát okozó hatást eredményezhetnek (lásd 22., 25., 26., 27. fejezet). A neuroszteroidok lehetséges kivételével egyik alloszterikus kötőhely esetén sem ismert olyan paraméterekkel bíró endogén ligand, amely felvetné egy élettani jeltovábbító láncolat meglétét. Nem egyértelműek az állásfoglalások a tekintetben, hogy a picrotoxin a Cl –-csatorna blokkolója vagy a receptorkomplex negatív modulátora-e. Glicinreceptorok 23 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


A pentamerikus glicinreceptor négy izoformában ismert α-alegység és egyetlen izoforma β-alegység kombinációjából állhat össze. Lehetséges a csak α-alegységekből épülő homooligomer és a 3α2, 2β heterooligomerikus elrendezés is. A glicinreceptor primer kötőhelyének agonistái a glicin, a taurin és a β-alanin. A receptor ismert antagonistája a görcskeltő sztrichnin; bár a glicin- és sztrichninkötőhelyek kölcsönösen interaktívak vagy átfedőek (azaz egymást a kötésből leszorítják), nem tisztázott, hogy a ligandok kölcsönhatása valódi, kompetitív antagonizmuse. A receptor alloszterikus, pozitív modulátorai a neuroszteroidok, az illékony általános anesztetikumok, a propofol és az etanol (lásd 27. fejezet). 2.2.1.1.4. Ionotrop glutamát/ receptorok (iGlu-R) Az agy és a gerincvelő izgató aminosavtranszmittereinek, a glutamátnak és az aszpartátnak ionotrop receptorai. Mivel a glutamát a domináns transzmitter, megjelöléskor csak ezt szokás feltüntetni. Az iGlu-receptorok szerkezetileg és alegységfelépítésükben közelebb állnak a 2TM alegységekből építkező, oligomerikus elrendezésű K+-csatorna-alcsoporthoz (lásd később), mint a 4TM alegységekből épülő, pentamerikus többi ionotrop receptorhoz. Az iGlu-receptorokat N-metil-D-aszpartát (NMDA), α-amino-3-hidroxi-5-metilizoxazol-4-propionsav (AMPA) és kainát altípusba soroljuk; „orfan‖ státusú iGlu-receptor a δ1- és δ2-receptor. Az egyes altípusok a típusos aktiváló hatóanyag mellett különböznek alegységszerkezetükben, a kationpermeabilitási jellemzőkben és az aktiváció–inaktiváció kinetikai paramétereiben is. Valamennyi iGlu monovalens kationokat és Ca++-okat enged át; az NMDA-receptor permeabilitása Ca++ iránt nagy, az AMPA-receptoré kicsi. Az AMPA-receptor gyors, az NMDA relatíve lassú aktivációs–inaktivációs kinetikát mutat. NMDA-receptorok Az NMDA-receptor NR1-, 2A-D- és NR3A-alegységekből épülhet fel, oligomerikus elrendezésben. Az NMDA-receptor két aminosav-kötőhelyet tartalmaz, egyet a glutamát/aszpartát (primer kötőhely), a másikat a glicin számára; mindkét hely ligandkötése (agonista típusú liganddal) szükséges a receptoraktivációhoz. Nyugalmi membránpotenciálhoz közelálló feszültségeken a csatornát a lumenbe kötődő Mg ++ blokkolja. Mivel a blokk depolarizációkor megszűnik, így az NMDA receptor–ioncsatorna együttes korlátozottan feszültségfüggőnek is tekinthető. A csatorna lumenébe kötődő, ismert blokkoló hatóanyagok a phencyclidin (PCP), a ketamin és a dizocilpin (MK-801). A receptor-makromolekulán számos moduláló kötőhely található, amelyen Zn++, H+, poliaminok, oxidáló és redukáló ágensek fejthetik ki hatásukat. Az NMDA-receptor gyakran extraszinaptikus elhelyezkedésű, aktivációjához excesszív vagy sajátos mintázatú szinaptikus aktivitás szükséges. A receptor plaszticitási, adaptív, indukción alapuló, valamint excitotoxikus jelenségek szerveződésének egyik központi eleme (29. fejezet). AMPA-receptorok Az oligomerikus elrendezésű AMPA-receptor lehetséges alegység-összetevői a GluR1–4 alegységek. A primer, glutamátkötőhely mellett a makromolekula, jelenlegi ismereteink szerint, egy alloszterikus kötőhelyet tartalmaz non-kompetitív inhibitorok (például GYKI 52466) számára és egy ettől különböző alloszterikus kötőhelyet a deszenzitizáció modulálására. Az AMPA-receptor gyakrabban fordul elő szinaptikus, mint extraszinaptikus relációban; ez az agyi és gerincvelői idegsejtek gyors excitatorikus kommunikációját bonyolító legjellemzőbb receptortípus. Kainátreceptorok. A kainátreceptorok élettani/kórtani szerepe kevésbé tisztázott, mint az NMDA- és az AMPA-receptoroké. Szerkezetileg GluR5–7- és KA1,2-alegységekből épülhetnek fel. 2.2.1.1.5. Purin P2X-receptor A hétféle (P2X1–7) altípus alegységeire jellemző az –intracelluláris N- és C-terminus, „konszenzus‖-kötőhelyekkel különböző protein-kinázok számára, –két TM-régió, TM1 a csatornavezérlő, TM2 a pórusalkotó,



–nagyméretű extracelluláris hurok, 10 konzervatív ciszteinnel, amelyek révén számos diszulfidhíd képződik, –a csatornavesztibulum közelében egy hidrofób H5-régió, amelyen Mg++, Ca++,Zn++, Cu++ és H+ fejthet ki moduláló hatást, –egy ATP-kötőhely, amelyet valószínűleg az extracelluláris hurok TM1 és TM2 közeli részei alkotnak. Három alegység alkot egy feszített trimert; homomerikus elrendezés jellemző a P2X 1–5,7 altípusokra de előfordulhatnak heteromerikus variánsok is (P2X2/3, P2X2/6, P2X4/6, P2X1/5). A receptornak az extracelluláris, transzmitter funkciójú ATP az endogén ligandja. A hétféle P2X-receptoraltípus kationcsatonát alkot. Kiemelkedő a Ca++-permeabilitás a P2X1,3,4 esetén, jelentős a P2X2 altípusnál. Az egyes altípusok egymástól jelentősen eltérő deszenzitizációs tulajdonságokkal rendelkeznek. A P2X-receptorok jellemzően neuronális lokalizációjúak, de előfordulnak hámsejteken és osteoclastokon is. Jelentős mértékben részt vesznek a szenzoros jeltovábbításban. A P2X 7 permanensen nyitott pórussá alakulhat, és sejtpusztulást okozhat. 2.2.1.2. G-protein-kapcsolt (7TM) receptorok Ez a jelenleg ismert legnépesebb receptor-nagycsalád. Idetartoznak az acetilkolin muszkarinos receptorai (mACh), az 5-HT3-receptor kivételével valamennyi biogén amin receptor, az izgató és gátló aminosavtranszmitterek metabotrop receptorai (mGlu, GABAB), a peptid mediátorok (neuropeptidek, peptidhormonok, lokális mediátorok) receptorainak legalább 90%-a, valamint az eikozanoidok és más lipid mediátorok receptorai és számos purinerg receptor (adenozin és P2Y). E receptorok funkcionális egységei a ligandkötő makromolekula, a jelátvitelt legjellemzőbben közvetítő heterotrimerikus (αβγ), guanil nukleotid kötő „G-protein‖ és az effektor egység, amely lehet másodlagos kémiai jelhordozót (second messenger) képző enzim vagy ioncsatorna. A ligandkötő makromolekula hét helikális transzmembrán régióval (7TM) jellemezhető, ez a második névadó (lásd 2.12. ábra b, 2.13. ábra b). A ligandkötő „zsebeket‖ a transzmembrán régiók alakítják ki, de hozzájárulhatnak az extracelluláris hurkok is. Nemcsak a zsebek, hanem a zsebek hozzáférhetősége is meghatározó az egyes receptor típusok-altípusok ligandkötési szelektivitásában. A G-protein-kötőhelyeket az intracelluláris C-terminális alalakítja ki, a harmadik citoplazmatikus hurok hozzájárulásával; az intracelluláris régiókban számos foszforilációs hely is található. A G-proteinek α-alegységei változatos szerkezetűek és funkciójúak, a βγ dimerek szerkezete konzervatív. Az αalegységeket cholera (CTX) és pertussis (PTX) szenzitivitás, lokalizáció és funkció alapján öt családba soroljuk. Ezek a következők: •Az adenilil-cikláz-stimuláló αs-család (CTX-szenzitívek, tagjai az ubiquiter αs és a szaglóhámban található Golf). •A CTX-PTX inszenzitív αq-család, tagjai az ubiquiter αq, α11, 14, és a vérképző sejtekben található α15, 16. •A CTX- és PTX-inszenzitív, ubiquiter α12, 13-család. •Az αi-család (az αz kivételével valamennyi PTX-szenzitív), amelynek tagjai a főként neuronalis–glia–endokrin sejt lokalizációjú αo, αi1–i13 és a thrombocytákban található αz. •A CTX- és PTX-szenzitív, szenzoros α-alegység család (αrod és αgust ). A korábban egyedülállóként ismert jeltovábbítási séma szerint a ligandkötő egységre agonista kötésekor a korábban különálló, „nem elkötelezett‖ αβγ trimer (α-alegységen GDP) a receptorhoz kötődik, ahol is egy Mg++függő GDP → GTP csere történik, amelyet követően az α(GTP) önállósul, és különböző effektorokhoz kötődve azokat aktiválja, míg a βγ dimer stacioner, passzív. Az α-alegység intrinsic GTP-áz aktivitása visszaállítja az α(GDP) alaphelyzetet, amelyet követően ismét összeáll az „el nem kötelezett‖ állapotú αβγ trimer. Az αalegység útján megvalósuló legismertebb jeltovábbítási módok a serkentő és gátló kapcsolat az adenilil-cikláz enzimmel, illetve a stimulatív kapcsolat a foszfolipáz Cβ (PLC) és a foszfolipáz A2 (PLA) enzimmel; ezen esetekben a jeltovábbítás másodlagos kémiai jelhordozók (cAMP, inozitoltrisfoszfát – IP3, diacilglicerol – DAG, arachidonsav-származékok) képzésével, illetve a képződés gátlásával történik. A jeltovábbítás közvetítője azonban a βγ-alegység is lehet; a két jeltovábbítási mód néhány példáját a 2.3. táblázat mutatja be. Kérdéses,



hogy a K+-csatorna-aktiváció és a Ca++-csatorna-gátlás α-alegység vagy βγ dimer közvetítésével valósul-e meg, esetleg régió/funkció specifikus módon mindkét út lehetséges.

1.3. táblázat - 2.3. táblázat G-protein-mediált jeltovábbítási utak G-protein-alegység

Effektor

Receptor (példa)

αs

adenilil-cikláz-stimuláció

D1 dopamin, β1,2 adrenerg, melanokortin, EP2,4-prosztanoid

αi/o

adenilil-cikláz-gátlás

D2 dopamin, α2 adrenerg, m2ACh, GABAB, MOP, DOP, szomatosztatin

KOP,

NOP,

K+ATP– ATP- és más K+-csatornák (?) α2 adrenerg, m2ACh, MOP, DOP, aktiválása KOP, NOP, GABAB, A1 adenozin L és N típusú Ca2+-csatornák gátlása (?) α2 adrenerg, m2ACh, GABAB, MOP, DOP, KOP, NOP, A1 adenozin αq/11

α1 adrenerg, m1,3ACh, EP1, FP,

PLC-stimuláció

TP prosztanoid, AT1 angiotenzin, B1,2 bradykinin, NT1,2 neurotenzin, endothelin βγ

K+ir-csatornák aktivációja

α2 adrenerg, m2ACh, GABAB, MOP, DOP, KOP, NOP, A1 adenozin

N, P/Q és R típusú Ca++-csatornák α2 adrenerg, m2ACh, GABAB, MOP, gátlása DOP, KOP, NOP, A1 adenozin PLC-stimuláció foszfatidil-inozitol-3-kináz- (PI-3-) stimuláció Ismeretlen

mitogénaktivált protein-kináz

AT1-angiotenzin, MOP, DOP, KOP, NOP (MAP-kináz) stimuláció

[Rövidítések – ACh: acetilkolin; DOP, KOP, NOP, MOP: δ-, κ-opioidreceptor, nociceptin- (ORL-1) receptor, μopioidreceptor] Látható, hogy egy receptor több G-protein-típushoz is kapcsolódhat (és viszont), illetve egy enzim effektor több másodlagos jelhordozót is képezhet. Ha tekintetbe vesszük azt is, hogy ugyanaz a másodlagos jelhordozó



intracellulárisan több közvetítő molekulával (különböző protein-kinázok etc.) is kölcsönhatásba léphet, könnyen belátható a lehetséges jeltovábbító láncolatok szerteágazósága. Bizonyos utak specificitását azonban egy dinamikus váz („wiring‖) kiépülése biztosíthatja (lásd később); ez lehet egyszersmind számos plaszticitási, adaptív és egyszerű „tanulási‖ mechanizmus egyik alapja is. További komplexitást ad a 7TM-receptorok működésének, hogy a jeltovábbítás nemcsak G-proteinek útján, hanem egyéb módokon is szerveződhet. Szemléletileg talán helyesebb, ha a ligandkötő 7TM egységet úgy tekintjük, mint egy olyan makromolekulát, amelynek különböző (jellemzően agonista ligand indukált) konformációs állapotához más-más jelátviteli mód tartozik (2.14. ábra).

2.14. ábra. A hét transzmembrán helixszel jellemzett (7TM-) receptorok proteinjének konformációs állapotai és ezek funkcionális jellemzői Az ábra a nyugalmi, el nem kötelezett „referencia‖-konformáció mellett a G-protein-kötést biztosító, foszforilációt lehetővé tévő, internalizációt előidéző és dimerizáló/oligomerizáló konformációs állapotok valószínűségi görbéit mutatja be. Az a terület, amelyet a referencia konformációs valószínűségi görbe más görbékkel átfed, a receptor konstitutív, spontán (azaz ligand nélküli) aktivitási állapota. 2.2.1.3. Intrinsic enzimaktivitású plazmamembrán-receptorok



E nagycsaládba az inzulin, a leptin, növekedési faktorok, citokinek, számos onkogén-mitogén, valamint az atrialis natriureticus faktor receptora tartozik. Az intrinsic enzim kináz, legjellemzőbb módon tirozin-kináz aktivitású, ritkábban szerin- vagy treonin-kináz, míg az atrialis natriureticus faktor receptor integráns enzime a guanilil-cikláz. Ez utóbbi jeltovábbítása másodlagos kémiai jehordozó (cGMP) útján történik, a többi receptor a nagycsaládra jellemzően sajátos jelzési láncolattal rendelkezik (lásd 2.2. táblázat harmadik oszlop, 2.12. ábra c, 2.13. ábra c). A receptorok közös szerkezeti jellemzője, hogy a nagyméretű extra- (N-terminális) és intracelluláris (C-terminális) régiót egyetlen transzmembrán helix köti össze. Az inzulinreceptorban az extracelluláris polipeptidláncot diszulfidhíd köti a többi régióhoz, míg a növekedési faktor receptorokban a receptorprotein egyetlen összefüggő láncból áll. Az extracelluláris, hatóanyagkötő helyet tartalmazó régió összetétele nagy változatosságot mutat az egyes receptorok között. A receptoraktiváció első lépése a dimerizáció–oligomerizáció, amelyet jellemzően agonista ligand kötődése indukál, de kémiai keresztkötés is aktiváló hatású. A tirozin-kináz az inzulin- és növekedési faktor receptoroknál az aktiváció előtt is a molekula integráns része, a citokinreceptoroknál viszont az aktivációt követően kapcsolódik a proteinlánc intracelluláris részéhez (2.15. ábra a).

2.15. ábra. A kinázkapcsolt receptorok működési sémája (Rövidítések – Grb2: growth factor receptor-bound protein 2; Jak: Janus-kináz; MAP-kináz: mitogénaktivált protein-kináz; Mek: mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase; Ras: rat sarcoma; Raf: receptor activated factor; SH2: Src homology 2; Stat: signal transduction and activation of transcription)



Jelenleg két fő jeltovábbítási láncot ismerünk, a Ras/Raf/MAP kináz útvonalat és a Jak/Stat utat; az előbbi a növekedési faktorok és számos mitogén, az utóbbi a citokinek jellemző jeltovábbítási módja. Az előbbi út első lépéseként a dimerizációt követően az integráns tirozin-kináz autofoszforilálja az intracelluláris lánc tirozinjait, amelyek kötőhelyet alakítanak ki a számos SH2-domén [rövidítés az src-(onkogén)-homológia alapján] protein egyike, a Grb2 számára. Az SH2-domén proteinek közös jellemzője, hogy komplementer kötőzsebeket tartalmaznak a receptoron kialakított foszfotirozin formációk felismerésére. A kötött Grb2-t a receptor tirozin-kináza szintén foszforilálja, és a ledisszociált Grb2-foszfát aktiválja a Ras(név a „rat sarcoma‖ alapján) egységet GDP/GTP cserével, mely utóbbi ezt követően G-protein-szerűen vesz részt a jelzésben. Az aktivált Ras aktiválja a Raf egységet, ez egy szerin/treonin kináz lánc első tagja, amelyek mindegyike foszforilációval aktiválja a következő jeltovábbító elemet. A lánc utolsó tagja a MAP-kináz (mitogénaktivált protein-kináz), amely foszforilációval egy vagy több transzkripciós faktort aktivál, ez utóbbiak génexpresszió kezdeményezésével számos sejtválaszt (például sejtosztódás) indukálhatnak. A Jak/Stat útvonal első lépéseként a citoszolikus Janus-kinázok egyike kötődik a dimerizált receptorhoz, amelyet autofoszforiláció és a receptoron tirozinfoszforiláció követ (2.15. ábra b). A kialakított foszfotirozin kötőhelyhez a Stat (szignál transzducer és transzkripció aktivátor) protein kötődik, amely szintén az SH2-domén proteinek csoportjának egy tagja. A Stat foszforilálódik, ledisszociál, majd dimer képződése után a dimerizált egység transzkripciós folyamatot aktivál. Az intrinsic kináz aktivitású receptorok és a jeltovábbítási lánc elemei ígéretes célpontok gyulladásos folyamatok, immunológiai hátterű kórképek és malignus proliferatív folyamatok terápiáját szolgáló hatóanyagok kifejlesztésére. 2.2.1.4. Intracelluláris, citoplazmatikus receptorok Kevéssé feltárt, valószínűleg igen heterogén nagycsalád. Valójában a kortikoszteroid-receptorok, amelyeket hagyományosan a sejtmagreceptorok nagycsaládjába sorolunk, heat-shock proteinhez (hsp), főként hsp90-hez kötődve a citoplazmában „találkoznak‖ először a plazmamembránon átjutó liganddal, majd a ligandkötődés után a hsp90-ről leváló együttes kerül a sejtmagba. A valós citoplazmatikus receptorok valamely sejtorganellum membránjában található ligandvezérelt vagy ligandszenzitív ioncsatornák. Ilyenek a ryanodinreceptorok (RyR) és az inozitol-trisfoszfát- (IP3-) receptorok, amelyek a kalcium intracelluláris raktárakból való felszabadulását szervezik. Szerepük lehet epileptiform jelenségek, malignus hyperthermia és hirtelen szívhalál bekövetkezésében. Emlősökön a RyR három, genetikusan is különböző izoformáját ismerjük. A RyR1 a domináns izoforma harántcsíkolt izmon, a RyR2 szívizmon, a RyR3 pedig ubiquiter. A mitokondriális ATP-szenzitív K+-csatornák (mito KATP) szíven az ischaemiás prekondicionálásként ismert jelenség szervezésében játszhatnak szerepet. 2.2.1.5. Sejtmagreceptorok A szteroid hormonok, a pajzsmirigyhormon (T 3), a D-vitamin és a retinoidok receptorai tartoznak a nagycsaládba. Az előző szekcióban említett módon a szteroid hormonok lipofil jellegük folytán szabadon belépnek a plazmamembránon, kötődnek receporaik ligandkötő doménjéhez, majd bejutnak a sejtmagba. A ligandkötő domén mellett jellemzően megtalálható a receptormolekulán a DNS „hormon-reszponzív elemét‖ kötő domén („cink-zsebek‖) és a transzkripciót moduláló domén (lásd 2.12 ábra d, 2.13 ábra d, 2.16 ábra).



2.16. ábra. A szteroidhormon-receptor működési sémája (Rövidítés – hsp: heat shock protein) Az aktivált receptorok többnyire dimerizációt követően kötik a DNS-t, majd speciális gének transzkripciójának szabályozása (serkentése vagy gátlása) útján fejtik ki hatásukat. Példaként a glukokortikoidok gyulladásos



folyamatokra kifejtett több támadáspontú hatásai közül az egyik a ciklooxigenáz-2 expressziójának a gátlása, másrészt a lipokortin-expresszálás révén a foszfolipáz A2 gátlása. A mineralokortikoid aldoszteron rendelkezik olyan hatással is, amely nem sejtmagszinten szerveződik. A vesegyűjtőcsatornában serkenti a preformált Na+-csatornák luminalis membránba helyeződését és sejtmagbeli támadásponttal fokozza a csatornaprotein expresszióját.

2.2.2. Ioncsatornák és vízpórusok (aquaporinok) A szekció anyaga a 2003-ban a Pharmacological Reviewsban megjelent „IUPHAR Compendium of VoltageGated Ion Channels‖ összefoglaló-sorozatra és a Sigma-RBI (sigma-aldrich.com/cellsignaling) „Ion Channels‖ ismertetőjére (2004) épül. Az egyes csatornákra vonatkozó összefoglaló irodalmat alszekciók tartalmazzák. Az ioncsatornák farmakológiájának áttekintését a tankönyv jelen fejezetében, a nátriumcsatornák részletes farmakológiáját a Helyi érzéstelenítők, Antiaritmiásszerek és az Antiepileptikumok fejezetben, a kalciumcsatornákét a Vegetatív idegrendszer,A simaizom farmakológiája, az Antiaritmiás szerek és az Antihipertenzív szerek, a káliumcsatornákét pedig az Antiaritmiás szerek, Érsimaizomra ható szerek és az Oralisantidiabetikumok fejezetben/szekcióban találja meg az olvasó. Jelen áttekintés az általános szerkezeti és működési elveket mutatja be, az egyes csatorna-makromolekulák szerkezetének specifikus helyeihez rendelve a különböző hatóanyagcsoportok hatását. Bővebben kerülnek tárgyalásra azok a szempontok, amelyek jelentősek lehetnek ugyan, de szűkebb értelemben nem tartoznak az egyes fejezetek anyagához, vagy ismertetésük ott nem lehetséges súlyuknak megfelelő módon. Az ioncsatornák alapvetően két nagycsaládba sorolhatók: •Ligandfüggő nagycsalád. •Feszültségfüggő nagycsalád. Kisebb önálló csoportokat alkotnak a következők: •A két transzmembrán (2TM) és négy transzmembrán (4TM) káliumcsatorna (lásd később). •A heterogén szerkezetű, lokalizációjú és működésű kloridion-csatornák. •Aquaporinok. Ligandfüggő ioncsatornák. A ligandfüggő ioncsatornák „Ioncsatorna-alkotó (ionotrop) receptorok‖ címszó alatt a megelőző szekcióban kerültek tárgyalásra. Feszültségfüggő ioncsatornák. A nagycsalád magját a nátrium- és a kalciumcsatornák alkotják, mind szerkezeti elv, mind valódi feszültségfüggés tekintetében, de jól besorolhatók a feszültségfüggő káliumcsatornák is. A közös szerkezeti jellemző a hat transzmembrán helikális (6TM) szegmensből álló domén, amelyből négy vagy összekapcsoltan, vagy tetramerikusan rendeződve adja a makromolekuláris együttes centrális alegységét (jellemzően az α-alegységet). Mind a feszültségszenzor helye és felépítése, mind a pórusalkotó TM szegmensek erősen konzervatívak (lásd később). A nagycsaládba sorolt „ciklikus nukleotid modulált‖ (CNG vagy HCN, lásd később) és „tranziens receptor potenciál‖-lal jellemzett ioncsatornák (TRP, legismertebb képviselői az. ún. vanilloid receptorok, lásd később) feszültségfüggése kismértékű, de szerkezetükben némiképp hasonlóak a 6TM családhoz. 2.2.2.1. Nátriumcsatornák A nátriumcsatornák a leghagyományosabb, relatíve legegyszerűbb feszültségfüggő ioncsatorna-család. A működésért alapvetően az α-alegység felelős, a β-alegységek a működési kinetikát modulálják. Az α-alegység négy (I–IV) homológ, 6TM helixet tatalmazó doménből áll (2.17. ábra).



2.17. ábra. A feszültségfüggő nátriumcsatornák szerkezeti sémája, funkcionális és ligandkötő helyei (Rövidítések – LA: „helyi érzéstelenítő‖ kötőhely; P: pórus; a-ScTX: a-skorpiótoxinok kötőhelye; b-ScTX: bskorpiótoxinok kötőhelye; TTX: tetrodotoxin-kötőhely; TX: neurotoxin-kötőhelyek; VS: feszültségérzékelő) Doménenként a 4. TM helix a feszültségszenzor, az 5 és 6 TM helixek a pórusalkotók, és közöttük található egy járulékos extracelluláris hurok, amely a csatornabemenetet szűkíti. A csatornaalegységen kötődő nevezetes toxinokat, farmakonokat, ezek kötődési helyeit a 2.17. ábra, illetve a 2.4. táblázat mutatja be.

1.4. táblázat - 2.4. táblázat A feszültségfüggő nátriumcsatornák ligandkötő helyei Kötőhely

Ligand

Domén

neurotoxin (TX) 1

tetrodotoxin (blokkolók)

(TTX),

neurotoxin (TX) 2

veratridin, aktiválók)

akonitin

neurotoxin (TX) 3

α-skorpiótoxinok, tengeri anemona (I)S5-6, (IV)S3-4, (IV)S5-6 toxin (inaktivációlassítók)

neurotoxin (TX) 4

β-skorpiótoxinok (aktivációfokozók)

neurotoxin (TX) 5

brevetoxinok, ciguatoxinok (I)S6, (IV)S5 (serkentő modulátorok)

neurotoxin (TX) 6

δ-konotoxinok (inaktivációlassítók) ismeretlen

„helyi érzéstelenítő‖

helyi érzéstelenítők, I. osztályú (I)S6, (III)S6, (IV)S6

saxitoxin (I)S5-6, (II)S5-6, (III)S5-6, (IV)S5-6

(tartós (I)S6, (IV)S6


(II)S1-2, (II)S3-4


antiaritmiás szerek, számos antiepileptikum (blokkolók) A feszültségfüggő ioncsatornák általános felosztási rendje az α-alegység szerint osztályoz. Az első jelzés az ionpermeabilitást (Na), a második a fő élettani szabályzó (voltage, Na V), a harmadik a génalcsaládot (mivel nátriumcsatornáknál jelenleg csak egyet ismerünk, így NaV1), a negyedik pedig az izoformákat adja meg. Ez utóbbiból Na+-csatornák esetében kilencet ismerünk, amelyek legalább 50%-os szekvenciaazonosságot mutatnak. A NaV1.1–3 és 1.7 egymással közeli filogenetikai rokonságban állnak, neuronokban fordulnak elő, és erősen tetrodotoxinszenzitívek. Hasonlóképpen magas a rokonsági fok a Na V1.5 és 1.8, 1.9 között, amelyek szívben és hátsó gyöki ganglionban találhatók, és tetrodotoxinérzékenységük változó mértékű. A NaV1.4 izoforma a vázizomban, az 1.6 elsősorban a központi idegrendszerben fordul elő. A hagyományos nátriumcsatornákat depolarizáció aktiválja, működési ciklusuk nyugalmi („m‖-kapu zárt), aktív, áteresztő („m‖-kapu nyitott) és inaktivált (inaktivációs, „h‖-kapu zárt) (lásd Helyi érzéstelenítők fejezet). Akciós potenciál képzésében, vezetésében, inváziójában, valamint repetitív firing-ben játszanak szerepet. Az előbbiektől eltérő sajátságú a hiperpolarizációra aktiválódó nátriumcsatorna (I h), amely valójában a ciklikus nukleotid modulált csatornák csoportjába (HCN) tartozik. A cAMP-szint növekedése serkentő irányba tolja el a csatornaáramot, amely közvetlen cAMP–csatorna kölcsönhatás, és nem csatornafoszforiláció következménye. Neuronalis pacemakereken található, nevezetes lokalizációja a sinoatrialis csomó, ahol a diastolés depolarizációt szervezi. β 1-adrenoceptor-agonisták cAMPnövekmény révén a pacemakeráramot serkentik (pozitív kronotropia), az m2ACh-receptorok agonistái (negatív kapcsolódás adenilil-ciklázzal) ellentétes hatásúak (negatív kronotropia). A feszültségfüggő nátriumcsatornák később ismertetendő, terápiásan kiemelkedően jelentős farmakológiai profiljai mellett egyre több kórállapotot ismerünk, ahol az eltérő genotípusú/fenotípusú csatornák adják a patomechanizmus egyik jelentős hátterét. Ilyenek a veleszületett vagy gyógyszerindukált hosszú QT-szindrómát kísérő arrhythtmiák (ahol káliumcsatorna genotípus/fenotípus-variáns is valószínű), valamint a neuropathiás fájdalmak (traumás neuropathia, diabeteses neuropathia, neuralgiák, migrénfajták, toxikus neuropathiák), ahol indukált fenotípuseltolódás adja az egyik fontos hátteret. Nem feszültségfüggő nátriumcsatornák a savérzékelő nátriumcsatornák (ASIC), amelyek bizonyos neuronokban találhatók, és a periférián a szöveti acidosis okozta fájdalom percepcióját szervezik, valamint az epithelialis nátriumcsatornák (ENaC), amelyek a vese-gyűjtőcsatornában, a légutakban és a distalis colonban lokalizálódnak. Szerepük a nátriumforgalom helyi szabályozása, de érintve lehetnek a cysticus fibrosis patomechanizmusában is. Az ASIC és ENaC populáció közös farmakológiai sajátsága, hogy a legtöbb idetartozó csatornát az aldoszteron szabályozta nátriumcsatorna (vese-gyűjtőcsatorna, lásd diuretikumok) blokkolója, az amilorid szintén blokkolja. 2.2.2.2. Kalciumcsatornák A kalciumcsatornák legnagyobb csoportját a feszültségfüggő csatornák képezik, de emellett ismerünk intracelluláris, ligandfüggő csatornákat (IP 3- és ryanodinreceptorok, lásd az Intracelluláris receptorok részben) és raktárfüggő, Ca++-felszabadulás útján aktivált csatornákat (ICRAC) is. Felosztásuk alapja: •Elektrofiziológiai sajátságaik. •Inhibitorprofiljuk. Így elkülönítettek magas (HVA) (L, P/Q, N, R) és alacsony (LVA) (T) feszültséggel aktiválható csatornákat, amelyek közül az L-csatornák tartós (long-lasting), a T-csatornák átmeneti (tranziens) áramvezetéssel jellemezhetők. Az L-csatornák az ún. organikus csatornablokkolókkal (dihydropyridinek, fenilalkilaminok, benzothiazepinek) gátolhatók, míg a P/Q, N- és R-csatornák ezekre inszenzitívek, de ismertek specifikusan gátló toxinok. A dihidropiridinek, fenilalkilaminok és benzothiazepinek további szelektivitási tényezőit szöveti, membránpotenciál és dinamikus működési sajátságok határozzák meg (lásd a Vérnyomáscsökkentők és az Antianginás szerek fejezet). Az organikus csatornablokkolókkal foglalkozó későbbi fejezetek és a 2.5. táblázat 33 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


adatainak összevetésekor felvetődhet, hogy ezek a hatóanyagok miért nem fejtenek ki jelentősebb hatást a vázizom működésére, noha receptoraik itt is megtalálhatók. A vázizom organikus kalciumcsatorna-blokkoló receptorainak szerkezete jelentősen eltér mind a szívizom, mind a simaizom hasonló receptoraitól, mint ahogy a plazmamembrán kalciumcsatornáinak a funkciója is jellemzően eltérő a három izomtípuson. A szívizom excitáció–kontrakció folyamata erősen, a simaizomé jelentősen extracelluláris kalcium függő, a vázizmon azonban mérsékelten. Az utóbbi esetén jellemző a plazmamembrán folytatásaként működő T-csatornák és a szarkoplazmatikus retikulum szoros térbeli kapcsolata. E kapcsolatba épül bele az organikus csatornablokkoló receptor, leginkább feszültségszenzorként értelmezhető szerepben. Az L- és T-csatornák további felosztására előfordulási helyüket és funkciójukat használták (2.5. táblázat). Jelenleg ajánlott felosztásuk alapja – a feszültségfüggő nátriumcsatornákéval analóg módon – az α1-alegység.

1.5. táblázat - 2.5. táblázat A kalciumcsatornák felosztása, lokalizációja és funkciói Típus

Aktivációs feszültség

Inhibítor

Lokalizáció

Funkció

1.1

L

HVA

organikus blokkolók

vázizom

excitáció– kontrakció

1.2

L

HVA


szívsimaizom,

Ca

V

és excitáció– kontrakció

idegsejt, szekretoros sejt

integráció, hormonfelszabadí tás

idegsejt, szekretoros sejt

integráció, hormonfelszabadí tás

1.3

L

HVA


1.4

L

HVA

? organikus retina blokkolók

transzmitterfelsza badítás

2.1

P/Q

HVA

ω-agatoxin IVA idegvégződés, dendrit

transzmitterfelsza badítás

2.2

N

HVA

ω-conotoxin GVIA

idegvégződés, transzmitterfelsza dendrit (periféria) badítás

2.3

R

HVA

SNX-482*

idegsejttest

repetitív firing

3.1

T

LVA

nem ismert

idegsejttest, dendrit, szív

repetitív firing, pacemaker

3.2

T

LVA

nem ismert



3.3

T

LVA

nem ismert



*

tarantellatoxin-analóg

Jelenleg ugyanis három α1-gén-alcsaládot ismerünk, az elsődleges osztás CaV1–3, az alcsaládon belüli sorrend megközelítőleg a felfedezés időrendjét követi (lásd 2.5. táblázat); a csatorna felépítési sémáját a 2.18. ábra mutatja be.



2.18. ábra. A feszültségfüggő Ca++-csatornák alegységszerkezete Szembetűnő az α1-alegység és a nátriumcsatorna hasonló egysége közötti analógia. Az ún. organikus kalciumcsatorna-blokkolók közül csak a fenilalkilaminok a valódi blokkolók, amelyek a nátriumcsatornák helyi érzéstelenítő kötőhelyének megfelelő kalciumcsatorna-szegmensen kötődnek. A dihidropiridinek alloszterikus modulátorok (mind a terápiásan jelentősebb gátlás, mind serkentő hatás lehetséges); a kötőhely részlegesen átfed a fenilalkilaminokéval, de nem a lumen felől. A benzothiazepinek is modulátorok, és egy harmadik, szintén részlegesen átfedő kötőhelyhez kapcsolódnak. Számos second messenger jelzési láncolat módosíthatja a kalciumcsatornák működését, mind serkentőleg, mind gátlólag. Ennek leggyakoribb módja a foszforiláció, amelynek példái az L típusú csatornák serkentése cAMPfüggő protein-kináz útján (például szív), illetve a PKC általi szabályozás. Emellett azonban főként neuronalis, GV2. alcsaládbeli N és P/Q típusú csatornákat G-protein-kapcsolt (Gi/o) receptorok, így α2 adrenoceptorok, μ-, δ-, és κ-opioidreceptorok és nociceptin (ORL1, NOP), valamint GABAB és A1 adenozinreceptorok βγ-alegység direkt kapcsolódása útján gátolják (lásd 2. 3. táblázat). Ez a mechanizmus jelentős több transzmitter felszabadulásának szabályozásában. A gátlás a csatornaáram aktivációs kinetikájának megváltoztatásán alapul, és nagy depolarizációk esetén a gátló hatás megszűnik. Több sejtféleségen, így T-lymphocytákon, fibroblastokon és bizonyos daganatsejteken a proliferációt eredményező kezdeti eseménysor jelentős tényezője a raktárfüggő, Ca ++-felszabadulás útján aktivált kalciumcsatornák (ICRAC) működése, amelyet K+-csatornák is szabályoznak (lásd később). 2.2.2.3. Káliumcsatornák Szerkezetileg a legheterogénebb és működésileg is a legszerteágazóbb kationcsatorna-csoport. A terápiás célú hatóanyag-fejlesztések látókörébe eddig elsősorban az akciós potenciál repolarizációs szakaszában szereplő feszültségfüggő csatornák és az ún. ATP-szenzitív K+-csatornák kerültek (lásd Antiarithmiás szerek, Vérnyomáscsökkentők fejezet), de a lehetőségek ennél lényegesen kiterjedtebbek (lásd később). Számos felosztási elvet alkalmaztak, a működési jellemzők, a pórusalkotó α-alegység szerkezete és ennek genomikai meghatározottsága (Human Genome Organization, HUGO) alapján. Alapvetően a következőket különítik el: •Feszültségfüggő (KV) csatorna. •Ca++-aktivált (KCa) csatorna. •Befelé egyenirányító (inward rectifier, Kir) csatorna. (Ezek valamennyien egypórusú, P1-csatornák). •Kétpórusú (2P, K2P) csatornák. 35 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


A feszültségfüggő nátrium- és kalciumcsatornákkal rokon szerkezetűek a KV-csatornák és az alacsony és közepes konduktanciájú KCa-csatornák α-alegységei (6 TM régió, pórusformáló a TM5 és a TM6). A 6TM alegységek nem eleve összekapcsoltak, hanem tetramerikus elrendeződésben alakítják ki az egy közös pórust. Két transzmembrán helix (2TM) jellemzi az egyszerű befelé egyenirányítókat, a K ATP Kir-csatornákat és a Gprotein-kapcsolt Kir-csatornákat. C- és N-terminálisok citoplazmatikusak, tetramerek adják az egy közös pórust. 7TM csatorna a magas konduktanciájú KCa-csatorna (Slo), pórusalkotó a TM6 és TM7. A C-terminális intracelluláris, N-terminális extracelluláris, tetramerikus elrendeződés adja a közös pórust. A negyedik formánál 6TM/1P szegmens kapcsolódik 2TM/1P szegmenshez, és a 8TM/2P egységek dimerikus elrendeződése adja a működő csatornát. Végül a K2P-csoportban két 2TM/1P kapcsolódik, és a 4TM/2P dimerizációja képezi a csatornaformációt. A káliumcsatornák jelenleg ajánlott felosztását, feltüntetve a hagyományos neveket is, az 2.6.táblázat tartalmazza.

1.6. táblázat - 2.6. táblázat A káliumcsatornák felosztása α-alegység-szerkezet, működés

alosztály, K

xxx

kód

Hagyományos név

6TM, 1P Feszültségfüggő, K

V

– feszültségfüggő

KV 1.1–1.7

Shaker


KV 2.1–2.2

Shab


KV 3.1–3.4

Shaw


KV 4.1–4.3

Shal


KV 5.1

Silent

KV 6.1–6.3 KV 8.1 KV 9.1–9.3 – feszültségfüggő

KV 10.1

EAG

KV 10.2

EAG2

KV 11.1–11.3

RG1–3

KV 12.1–12.3

ELK1–3

– feszültségfüggő (KVLQT-related) KV 7.1–7.5 Kalciumaktivált, K

KCNQ1-5

Ca

– kalciumaktivált, konduktancia

alacsony KCa 2.1–2.3

SK1–3

–

közepes KCa 3.1

IKCA

kalciumaktivált,



konduktancia 7TM, 1P – kalciumaktivált, konduktancia

magas KCa 1.1

Slo-1

4.1

Slo-2 (Slack)

5.1

Slo-3

– befelé egyenirányító

Kir 1.1

ROMK1


Kir 2.1–2.4


Kir 3.1–3.4


Kir 4.1–4.2, 5.1, 7.1


Kir 6.1–6.2

ATP-szenzitív

K2P 1.1

TWIK-1

K2P 6.1

TWIK-2

K2P 2.1

TREK-1

K2P 10.1

TREK-2

K2P 3.1

TASK

K2P 5.1

TASK-2

K2P 9.1

TASK-3

K2P 15.1

TASK-5

K2P 7.1

KCNK7

K2P 4.1

TRAAK

K2P 13.1

THIK-1

K2P 12.1

THIK-2

K2P 16.1

TALK-1

K2P 17.1

TALK-2

2TM, 1P Befelé egyenirányító, K

4TM, 2P (K

2P

ir

G-protein-szabályozott

)



A moduláló β-alegységek szintén sokféle szerkezetűek, lokalizációjúak és működésűek lehetnek. Lehetnek egyszeres transzmembránproteinek [minK és minK-related (mirp) proteinek], intracelluláris proteinek, és egy nevezetes csoport tagjai, az ún. sulfonylurea-receptorok (SUR) a „nagy ATP-kötő kazettás‖ transzportproteinekkel mutatnak felépítési rokonságot. Az ismert β-alegységeket és az azonosított partnercsatornákat a2.7.táblázat mutatja be.

1.7. táblázat - 2.7. táblázat A káliumcsatornák moduláló β-alegységei β-alegység

Partnercsatorna

minK

KCNQ1, ERG1

mirpl

ERG1, KCNQ2, KCNQ3, Kv4.2

mirp2

KCNQ1, KCNQ4, Kv3.4

BK β1 – β4

Slo-1

Kv β1 – β3

Kv1.x

KCHIP1-3

Kv4.x

KCHAP

KV2.1, KV4.3

SUR1, SUR2

Kir6.1, 6.2

A feszültségfüggő káliumcsatornák az elektromos jeltovábbítás készségével is jellemzett szöveteken (izom, ideg) leginkább az akciós potenciál repolarizációjában játszott szerepükről nevezetesek. A kalciumaktivált káliumcsatornák feszültségfüggése változó mértékű, és szerepük eltérő elektromosan excitabilis, illetve más sejtféleségeken. Ideg- és izomsejteken szerepük az intracelluláris Ca++-szint kontrollja (excesszív értékek megakadályozása). T-nyiroksejteken, bizonyos daganatsejteken és fibroblastokon a tartós Ca ++-áram a raktárfüggő, Ca++felszabadulás aktiválta Ca++-csatornákon (ICRAC, lásd előző rész) proliferációt eredményez; az aktivációs kaszkád korai lépése az IP3→Ca++ felszabadulás. T-nyiroksejten (valószínűleg a többi proliferáló sejtfélén is) két káliumcsatorna-populáció is található, bármelyik aktiválása az elektromos hajtóerő révén kedvez a Ca++belépésnek. Az egyik K+-populáció-szerkezet és inhibitorprofil alapján KV1.3-nak megfelelő, ez a nyugvó nyiroksejtek fázisos aktivációjában lehet jelentős. A Ca++-aktivált csatornák száma mitogén stimulus hatására drámaian megnövekszik, és ez a populáció lehet a proliferáció szempontjából jelentősebb. A befelé egyenirányító káliumcsatornák (Kir) elsősorban hiperpolarizációs feszültségtartományban működnek, depolarizált membrán mellett Mg++ és poliaminok zárva tartják. Nevüknek megfelelően aktivációjuk esetén több K+ áramlik intracelluláris irányba, mint kifelé; jelentős szerepük van a nyugalmi potenciál fenntartásában. Speciális jelentőségű a Kir-csoporton belül az ATP-szenzitív és a G-protein-aktivált káliumcsatorna-populáció. Az előbbieknél az intracelluláris ATP-szint növekedése gátolja az aktivációt, ezzel funkcionális kapcsolat létesül a sejtmetabolizmus és a membránpotenciál között. Szerepüket az inzulinszekrécióban és különböző simaizmok elernyedésében további fejezetek ismertetik. Hypoxiás szívizmon szerepük érthető módon fokozott, és arhythmiák képződését segíthetik elő. Nem plazmamembránban, hanem mitokondriálisan lokalizált KATP-csatornák (mito-KATP) játszanak szerepet az ischaemiás prekondicionálás jelenségében, ahol rövidebb ischaemiás időszakok cardioprotectiv hatásúak lehetnek a hosszabb időtartamú ischaemiás insultusokkal szemben. Káliumcsatornák G-protein-aktivációja a kalciumcsatornák negatív modulációjával analóg szerveződésű és jelentőségű. Gi/o-kapcsolt receptorok (lásd korábban) βγ-alegység útján transzmitterek felszabadulását modulálják (gátlás); szíven az m2ACh-receptorok atrialis hatásai jelentős mértékben ezen az úton érvényesülnek.



Velőshüvellyel rendelkező idegrostokon a fedett szakaszokon a káliumcsatornák funkcionálisan inaktívak, azonban demyelinisatiókor aktiválódásuk szerepet játszhat a neurológiai tünetek kialakulásában. 2.2.2.4. Ciklikus nukleotid aktivált csatornák Bár a csatornák feszültségfüggése mérsékelt, szerkezeti rokonság (6TM) alapján a feszültségfüggő csatornák közé tartoznak. Elsősorban monovalens kationokra permeabilisak; bár a csatornák kalciumra is átjárhatók, a Ca++ feszültségfüggő módon blokkoló is lehet. Két csoportra oszthatók, a ciklikus nukleotid függő (CNG) csatornákra és a hiperpolarizációra aktivált, cilikus nukleotid függő (HCN) csoportra. A CNG-csatornákat cGMP vagy cAMP csatornaproteinhez kötődése aktiválja; a szaglóhám neuronjaiban és a fotoreceptorneuronokban fordulnak elő. A HCN-csatornák legismertebb képviselője a sinoatrialis csomó pacemakeráramát adó Ih-nátriumcsatorna (lásd ott). 2.2.2.5. Tranziens receptorpotenciállal jellemzett (TRP) csatornák Tágabb értelemben ez a receptorcsalád is a 6TM nagycsaládhoz tartozik, bár a transzmembrán régiók keverten hordozzák a bakteriális káliumcsatornákra (KcsA) és a hagyományos 6TM nagycsaládra jellemző szerkezeti elemeket. Három nagy (TRPC1–7, TRPV1–6 és TRPM1–8) és két kisebb (TRPP és TRPML) alcsaládra oszthatók. A TRP-csatornák általában nem-szelektív kationcsatornák. Kivétel a TRPM5, amely monovalens kation szelektív, a TRPV5, 6 ahol a Ca++-permeabilitás mintegy százszorosa a nátriuménak, és a TPRV1, amely bár kisebb mértékben, de szintén Ca ++-preferenciát mutat. A legismertebb TRP receptor a VR-1 vanilloidreceptor (TRPV1). Ennek ismert aktivátora a vanilloid szerkezetű kapszaicin, lehetséges endogén ligandja a kannabinoid receptoragonista anandamid. A csatorna 43 ºC-nál magasabb hőre aktiválódik; az aktivációs áramot savas pH növeli, és az aktivációs hőmérsékletet intracelluláris foszfoinozitol-difoszfát is módosítja (gátlás). Ez a csatorna szerepet játszhat a fájdalom intenzitású hőérzékelésben és a gyulladás és egyéb szöveti károsodás okozta fájdalom szerveződésében. 2.2.2.6. Kloridion-csatornák Változatos szerkezetű, funkciójú és lokalizációjú csatornacsalád. A plazmamembránban található csatornák a szervezet ionháztartása egyensúlyának fenntartásában, a sejttérfogat szabályozásában, transepithelialis transzportfolyamatokban, valamint az izmok és az idegek excitációs folyamatainak szabályozásában játszanak szerepet. Az intracelluláris csatornáknak a sejtszervekbe irányuló anionos szubsztrátok transzportjában, a térfogat-szabályozásban és a kompartmentek savas pH-jának beállításában jelentős a szerepük. A csatornák öt alcsaládba sorolhatók: –Feszültségérzékeny csatornák (9 csoport). –Volumenregulált csatornák. –cAMP-regulált, cysticus fibrosis transzmembrán konduktancia szabályozó csatornák. –Kalciumaktivált csatornák. –Maxi vagy magas konduktanciájú csatornák. 2.2.2.7. Vízpórusok (aquaporinok) Az aquaporinok a „major intrinsic protein‖ családként ismert csatornaalkotó proteinek közé tartoznak. Szerkezetükre jellemző a 6 TM helix, C- és N-terminális intracellulárisan. A TM2 és 3, illetve TM5 és 6 közötti hurkok, a bennük található igen konzervatív NPA-szekvenciával, alkotják a két „félpórust‖, amelyek óraüvegformációba összeállva alakítják ki a csatornát. Emlősökön 10 + 1 csatornát (AQP0–10) különítünk el. Az AQP0 a szemlencsében található, adhéziós szerepű, a cataracta patofiziológiájában érintett. A többi vagy vízcsatorna, vagy vízmolekulák mellett glicerint és egyéb kis molekulákat is átengedő pórus (3, 7, 9). Nevezetes a vesében található, ADH-szabályozott AQP2 és a szekretoros epitheliumban (könnymirigy, nyálmirigy, verejtékmirigy, légút, cornea) lokalizálódó AQP5 (asthma, Sjögren-szindróma). 39 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


2.2.2.7.1. Transzportproteinek Farmakológiai szempontból nevezetes transzportproteinek a vesében a proximalis tubulus szerves sav transzportere, a Na+,K+,2Cl–-kotranszporter (kacsdiuretikumok támadáspontja), a distalis tubulusban a Na+,Cl–transzporter (ún. thiazid diuretikumok támadáspontja), az ubiquiter Na +-pumpa [Na+,K+ (Mg++)-aktivált ATP-áz] (szívglikozidok), valamint a gyomorban a protonpumpa (H +,K+-aktivált ATP-áz) (omeprazol). Neuronalis vonatkozású transzporterek a vezikuláris biogén amin transzporter (gátló reserpin), a biogén amin transzporterek („újrafelvétel‖, uptake I) a plazmamembránban (gátló cocain, triciklusos antidepresszánsok, szelektív szerotonin-reuptake-inhibitorok), a nagy affinitású kolintranszporterek (gátló hemikolinium) és a glialis GABAés glicintranszport. Metabolikus szempontból jelentősek a glukóztranszporterek és az aminosavtranszporterek. 2.2.2.7.2. Enzimek Az enzimműködéseket befolyásoló hatóanyagok rendszerezett listáját a függelék (XVIII.) adja meg, itt csak néhány példát említek meg. Az antimikrobiális szerek jelentős része enziminhibitor vagy valamely mikrobiális enzim hamis szubsztrátja. Hatóanyagok célpontjául szolgáló neuralis vonatkozású enzimek a biogén amin szintetikus láncok enzimei, az aminosav-transzmitterek készleteit meghatározó enzimek, a kolin-észterázok, valamint a monoamino-oxidáz A és B. Farmakológiai „sikertörténetként‖ említhetők a ciklooxigenázinhibitorok, valamint az angiotenzin-konvertáló enzim inhibitorok. A karboanhidráz enzim mind a vesében (bikarbonátreszorpció a proximalis tubulusban), mind a csarnokvíz és a liquor cerebrospinalis termelésében jelentős szerepet tölt be, és így inhibitorai számos kórállapot kezelésére alkalmazhatók.

2.2.3. A jeltovábbítás szupramolekuláris szerveződési formái A G-protein-kapcsolt receptorok, a másodlagos jelhordozók és intracelluláris kommunikációs partnereik kutatásának korai szakaszában is feltűnt az az ellentmondás, ami a jeltovábbítás lehetőségeinek szerteágazósága, az intracelluláris partnerek felkeresésének esetlegessége és a neuronalis jelzési láncolatok ismert hatékonysága és specificitása között fennállt. A lehetséges racionális magyarázatokhoz először a receptorkötési technikának és az értékelő eljárások precizitásának, majd a G-protein útján – helyesebben a 7TM receptorok által – megvalósított jeltovábbítást elemezni, mennyiségileg jellemezni képes eljárások kellő fejlesztésére volt szükség. A szupramolekuláris szerveződés jelenleg ismert formái a receptor dimerizáció/oligomerizáció, „receptormozaikok‖ kialakulása a plazmamembránban és kiépült, dinamikus jeltovábbítási váz intracellulárisan, beleértve a sejtmag irányába mutató kommunikációs utakat. 2.2.3.1. Receptor dimerizáció/oligomerizáció Limbird és munkatársai 1975/76 során a β-adrenoceptorok kötési kinetikáját elemezve ún. negatív kooperativitási jelenséget észleltek, amelynek egyik legkézenfekvőbb lehetséges magyarázata a dimer forma léte. Jelenleg olyan jelentős számú dimert/oligomert ismerünk (homo és hetero elrendezésben, lásd később), nemcsak 7TM receptorok ligandkötő egységei, hanem 7TM receptor–ionotrop receptor, valamint 7TM receptor–intrinsic enzimaktivitású receptor között is, hogy joggal felvetődik, hogy nem ez-e az általános, funkcionális receptorszerveződési forma. A tirozin-kináz aktivitású receptoroknál már korábban ismert volt, hogy az aktiválás dimerizáció útján valósul meg. Emlékeztetőül, évtizedekig az uralkodó Dale–Eccles-szabály értelmében az „egy neuron–egy transzmitter‖ elvben hittünk, jelenlegi ismereteink szerint viszont a kotranszmissziós forma tűnik általánosnak. Mivel a jelenlegi géntechnológiai eljárások lehetővé tették, hogy „végtelenített‖ sejtvonalak stabil módon expresszáljanak jóformán tetszőlegesen választott receptorspeciest, felvetődött a műtermék lehetősége is, azaz hogy az afiziológiás feleslegben előállított receptorok jellemzője volna a dimerképződés. A jelenség azonban natív receptorpopuláción in situ is kimutatható, mind biokémiai/morfológiai, mind funkcionális módon. Mivel a jelenséget legkiterjedtebben 7TM receptorok vonatkozásában tanulmányozták, a leírás is elsősorban ezekre vonatkozik. A kapcsolódási felszíneket a ligandkötő egység 5 és 6 TM helikális szegmense alakítja ki, ezeket köti össze a leghosszabb intracelluláris hurok, amely fokozott mobilitást biztosít; a kapcsolódás dinamikájában ritkábban részt vehet a C-terminális szegmens is. A dimerizáció/oligomerizáció lehet homológ, amikor is azonos receptortípus/altípus ligandkötő egységei kapcsolódnak, de képződhetnek heterodimerek/oligomerek is. A dimerizációt/oligomerizációt jellemzően 40 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


agonista ligand kapcsolódása indukálja a „társuló‖ receptorokon, de megtörténhet ligand kapcsolódása nélkül is. Nevezetesebb heterodimerek a GABAB1/GABAB2 komplex, a δ/μ és a δ/κ opioidreceptor dimer és a striatalis A2A adenozin/D2 dopamin- és mGlu5/D2 dopaminreceptor komplex. A komplexálás megváltoztathatja az egyes résztvevők ligandkötési affinitását és szelektivitási sorrendjét, valamint a jeltovábbítási sajátságokat, beleértve az internalizációt és új típusú G-protein felhasználását is (például Gz δ/μ opioidreceptor komplex esetén). GABAB-receptorok esetén a heteromerizáció kiemelt jelentőségét bizonyítja, hogy míg a GABA B1 és GABAB2 monomerek nem kapcsolódnak funkcionálisan (G-protein-közvetítéssel) a K+ir-csatornákhoz (aktiváció), Ca++csatornákhoz és adenilil-ciklázhoz (gátlás), addig a heterodimerek funkcionálisan kapcsolttá válnak. Ebből következik, hogy valószínűleg a dimer az uralkodó, natív GABA B-receptorforma. Továbbá az antiepileptikus hatású gabapentin hatásmechanizmusára korábban csak bizonytalan magyarázatok adódtak; bebizonyosodott azonban, hogy a szer a heteromerikus GABA B-receptorkomplexek szelektív agonistája. E mechanizmus jó morfológiai háttere a GABAB1- és GABAB2-receptorok ismert ko-lokalizációja agykérgi neuronok dendrittüskéin. Az antagonisztikus működésű A2A/D2 és mGlu5/D2 dimer (az A2A és az mGlu5 receptor a D2-receptor modulációja tekintetében szinergisztikus) eltérő módon szabályozza a dorsalis striopallidalis GABA-erg neuronok és a striatumból a ventralis pallidalis régióba vetülő GABA-erg neuronok működését. Ez az ismeret új utakat nyithat az atípusos neuroleptikumok új generációjának tervezésében. 2.2.3.1.1. Receptormozaik A mozaik az oligomerikus receptorkomplexek magasabb rendű szerveződési formája a plazmamembránban. A receptoregyüttes kialakulását, majd a formáció rögzülését ún. adapter proteinek segíthetik elő a szinaptikus membrán környezetében. A mozaik egy integráló egység, amelyben nemcsak 7TM receptor mono-, di- és oligomerek, hanem ionotrop receptorok és intrinsic enzimaktivitású receptorok is találhatók, egymás működését programozottan befolyásoló együttesben. A mozaikoknak az intracelluláris tér felé történő kommunikációját egy kiépült váz („scaffold‖) teszi rendezetté (lásd később). A mozaikok kezdeti, átmeneti stabilizálása lehet a rövid távú memória szerveződési alapja, amely egy adott mintázatú bemeneti információhoz kiemelt szinaptikus mintázatot rendel. 2.2.3.1.2. Intracelluláris jeltovábbítási váz A mozaikok kommunikációját az intracelluláris tér felé egy dinamikus váz rendezi (vázképző, „scaffolding‖ és horgonyzó, „anchoring‖ proteinek révén), amelynek mentén a másodlagos jelhordozók irányítottan felkereshetik partnermolekuláikat, enzimek szubsztrátjaikat. Ez biztosítja a korai célsejtválasz gyors, hatékony és specifikus lezajlását, amely szabad diffúziós rendszerben nem jöhetne létre hasonló módon. Ugyanez a vázrendszer irányítja hosszabb távú működések kiépülését is, amilyenek az adaptív jelenségek és a hosszú távú memória. Ezekhez az szükséges, hogy az intracelluláris jelzések továbbvezetődjenek a sejtmag felé, és ott transzkripciós folyamatokat aktiváljanak. A c-fos gén által kódolt indukálható transzkripciós faktor, a c-Fos expresszióját konstitutív transzkripciós faktorok, úgy mint CREB (cAMP response element binding protein) és TCF/Elk-1 protein (ternary complex factor/Elk-1) szabályozzák. Foszforilációt követően a CREB és a TCF/Elk-1 a c-fos promoter szabályozó elemeihez kötődve aktiválja az átírást. Régebbi álláspont szerint a CREB-et elsősorban a PKA (protein-kináz A), a TCF/Elk-1-et a MAPK (mitogén aktivált protein-kináz, aktivációs út PKC vagy CaMK) foszforilálja. Úgy tűnik azonban, hogy a CREB és a MAPK aktivációját konvergens módon mind a cAMP/PKA, mind a PLC/PKC-CaMK (Ca++/calmodulindependens protein-kinázok) jeltovábbítási vonal elemei elvégezhetik. További interaktív út lehet a nem receptoriális tirozin-kináz Src 7TM receptorok általi aktivációja, G-proteinfüggetlen módon.

2.2.4. Adaptív mechanizmusok: ismételt hatóanyag-bevitel kapcsán észlelhető jelenségek Ismételt, illetve folyamatos hatóanyag-bevitelkor megváltozhat a biológiai rendszer válaszkészsége az adagolt farmakon iránt. Ha a válaszkészség csökkenő tendenciájú, akkor a jelenséget a legáltalánosabban toleranciának nevezzük; ha ez rövid idő alatt létrejön, akkor a tachyphylaxia vagy akut tolerancia kifejezés használható. Kissé pontatlanul bár, de szinonimaként alkalmazzák még a refrakterré válás, a rezisztencia és a deszenzitizáció kifejezést is. A rezisztencia kifejezés használatát elsősorban antimikrobiális és daganatellenes terápia kapcsán javasoljuk; ennek szerveződési módjai speciálisak, és így ezzel a megfelelő fejezetek foglalkoznak. A „refrakterré válás‖ kifejezést csak általános szóhasználat szintjén tartjuk elfogadhatónak. A „deszenzitizáció‖, különösen, ha 41 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


hozzátesszük a „receptoriális‖ jelzőt, már a mechanizmusra is utal, míg a többi megjelölés nem tartalmaz információt a mechanizmust illetően. A válaszkészség változása (csökkenése, ritkábban növekedése) hátterében lehet farmakokinetikai vagy farmakodinámiai tényező. Mindkét mechanizmuscsoport valójában adaptív jellegű, azaz a szervezetnek a farmakológiai beavatkozással kapcsolatos alkalmazkodása. Nem farmakodinámiai hátterű hatáscsökkenéshez vezet a farmakonok ismételt vagy tartós bevitelekor jelentkező fokozott metabolikus degradáció; részmechanizmusként ez is szerepel a barbiturát-, illetve etanoltoleranciában. Farmakodinámiai okokra vezethetők vissza a receptoriális szintű adaptív változások (affinitásváltozás, jelátviteli hatékonyság változása, receptorszám-változás), az esetleges mediátorkészletek kimerülése és az élettani adaptív mechanizmusok. A receptordeszenzitizációnak az a módja, mikor az agonista affinitása a receptoron csökken, viszonylag ritka, de ismert. Gyakoribb a receptordeszenzitizáció korai szakaszában az agonistakötődés és az effektorrendszer működésének „szétkapcsolása‖ mind ioncsatorna-alkotó, mind G-protein-kapcsolt receptoron. A receptoriális deszenzitizáció következő fázisa a receptorszám csökkenése. Ennek korai szakaszában a receptor még a sejtmembránban van, de ligand számára nem elérhető; a későbbiekben a receptorok bizonyos hányada bekerül a sejt belsejébe, azaz internalizálódik. A receptoriális működés csökkenésével járó adaptív jelenséget szokás a receptor down-regulációjaként is jelölni; van olyan állásfoglalás is, hogy ezt helyesebb azon esetekre alkalmazni, ahol az elérhető receptorkészlet csökken. A receptoriális tolerancia minden részjelenségében kulcsszerepet játszik a receptorprotein foszforilációja; erre receptoronként megvannak a jellemző foszforilációs helyek és a sejtekben a különböző specificitású foszforiláló enzimek. Ha egy receptoragonistával kiváltott tolerancia hatóanyag/receptor specifikus, homológ regulációról (homológ tolerancia) beszélünk, ha kiterjed más receptorra is, heterológ vagy keresztregulációról beszélünk. Nemcsak a receptorszám csökkenése, hanem növekedése is előidézhető farmakológiailag. Óvatos általánosítással állítható, hogy tartós expozíció receptorantagonistával a receptorszám növekedéséhez (upreguláció) vezet. Valószínűsíthető, hogy receptorokról indított homológ és keresztregulációs folyamatok több farmakon hatásában játszhatnak döntő szerepet, mint azt jelenleg sejtjük. Ismert példaként említhetjük a biogén amin reuptake-gátló típusú antidepresszánsokat. Antidepresszív hatásuk nem vezethető le közvetlenül akut hatásukból, és nem is azonnal, hanem bizonyos kezelési idő után válnak hatékonnyá. A hatékonyság megjelenésével azonos időállandójú a központi idegrendszeri α2- és β-adrenoceptorok downregulációja. Típusos, magas potenciájú neuroleptikumkezelés kapcsán fellépő ún. késői extrapyramidalis tünet a tardív dyskinesia, amelynek hátterében a D2 típusú dopaminreceptorok régióspecifikus up-regulációja áll. A mediátorkészletek kimerülése lehet az oka például a rövid intervallumonként ismételt, biogén amin felszabadító indirekt szimpatomimetikumok hatáscsökkenésének. Élettani adaptív mechanizmusok. Minden hatóanyag-bevitel a primer válasz mellett helyreállító, homeosztatikus folyamatokat is elindít a szervezetben. Valójában a receptoriális szintű regulációs események is homeosztatikus jellegűek, az „élettani‖ jelzőt azokra a folyamatokra alkalmazzuk, ahol ezek a homeosztatikus működések összetettebbek, és a reguláció szintje „távolabb‖ esik a kiváltó beavatkozástól. Tolerancia és fizikai dependencia. Gyakran együtt járó, de nem azonos lényegű jelenségek. Általános közelítésben egy farmakonhoz fizikai dependencia akkor alakul ki, ha a szervezet egy tartós gyógyszerjelenlét alatt olyan adaptív mechanizmusokat épít ki, amelyek a gyógyszer jelenlétét „feltételezve‖ (mintegy beépítve) biztosítják az érintett rendszerek normális élettani paraméterű működését. Gyógyszerelvonáskor vagy gyógyszer-antagonista alkalmazásakor ezért az adaptív mechanizmus jellegétől függően vagy túlműködési, vagy hiánytünetek lépnek fel az érintett rendszerekben (lásd Kábítószerabúzus című fejezet). Végül egy, az említett kategóriákba rosszul illeszthető, de farmakológiailag fontos jelenséget említenék. Enziminhibitorok tartós alkalmazásakor a gátolt enzim endogén szubsztrátjának átalakulása eltolódhat más enzimatikus irányokba, és így olyan produktum(ok) jelenhet(nek) meg nagyobb mennyiségben, amely(ek) terápiásan kedvező vagy kedvezőtlen hatást fejt(enek) ki. Tartós angiotenzinkonvertáló enzim inhibitor terápia kapcsán (lásd A szív és az érrendszer gyógyszertana című fejezetet) bizonyos érterületeken (például koszorúserek) az angiotenzin (1–7) fokozott mennyiségben keletkezhet, és ez értágító hatása révén kedvező irányba szélesíti az antihipertenzív spektrumot. 2.2.4.1. A hatóanyagok lehetséges szelektivitási tényezői 42 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


A racionális hatóanyag-tervezés és a biztonságos farmakoterápia alapvető tényezője a hatóanyagok szelektivitásának mértéke, azaz a kívánt terápiás hatás eléréséhez, illetve a nemkívánatos hatások megjelenéséhez rendelhető hatóanyag-koncentrációk/dózisok aránya. A szelektivitást biztosíthatják egyrészt farmakodinámiai, másrészt farmakokinetikai mechanizmusok. A farmakodinámiai hátterű legnagyobb szelektivitást az antimikrobiális kemoterapeutikumok néhány csoportjában tapasztalhatjuk. Ez azon alapulhat, hogy a makromolekuláris célpontul szolgáló mikrobiális alkotóelem (például a sejtfalszintézis elemei) nem található meg a „gazdaszervezetben‖, vagy egy mikrobiális makromolekula hatóanyag-kötési paraméterei 3-4 nagyságrendű eltérést mutatnak a hasonló funkciójú, emlősállatbeli makromolekulához képest (például dihidrofólsav-reduktáz enzim). Ha a makromolekuláris célpont az emlősszervezetben van (ez a gyakoribb alaphelyzet), akkor a kívánt szelektivitást a következő farmakodinámiai tényezők biztosíthatják: •Választhatunk hatóanyag-fejlesztés célpontjául olyan makromolekulát, amelynek expressziója élettani körülmények között igen alacsony szintű, de az expresszió kórfolyamat-specifikus módon fokozódhat (indukció). Példái a ciklooxigenáz-2 (COX-2), az „indukálható‖ NO-szintáz és a bradykinin B1 típusú receptora. Lehetséges olyan kórfolyamat is, amelynek kapcsán egy funkcionális makromolekula vonatkozásában fenotípuseltolódás történik (Na+-csatorna-protein, K+-csatorna-protein), és ezek lehetnek hatóanyagok célpontjai (neuropathiás fájdalom, arhythmiák bizonyos típusai). •Ha a makromolekula receptor, és fenti szelektivitási mechanizmus nem adódik, a hatóanyag receptorspecificitása, receptorosztály-, típus- és altípusszelektivitása lehet differenciáló tényező. További lehetséges szelektivitási faktor egy agonista ligand parciális vagy teljes agonista hatásjellege. A korábbi szekcióban levezetett összefüggések alapján egy parciális agonista hatása annak is a függvénye, hogy egy adott funkció tekintetében milyen a „spare receptor‖ készlet. Nagy spare receptor hányad esetén egy parciális agonista is lehet teljes hatékonyságú agonista, míg csekély vagy nem létező spare receptor készlettel jellemzett funkcióban antagonistaként viselkedik (lásd 2.7. ábra). •Ha a makromolekula enzim vagy transzportprotein, a hatóanyag szelektivitása függvénye részint annak, hogy a különböző izoformákhoz milyen mértékben kötődik, illetve a célpont-makromolekula szubsztrátszelektivitása milyen mértékű (például angiotenzinkonvertáló enzim széles szubsztrátskálája, többszubsztrátú biogén amin transzporterek). •A hatóanyag-fejlesztés során a szelektivitási tényező felmérését egy humán makromolekuláris célpont csomagon (50–200 célpont) elvégzett szűrővizsgálat szolgálja. Még e kiterjesztett szűrővizsgálat mellett is lehetséges, hogy bizonyos kis előfordulási valószínűségű nemkívánatos hatásokat csak a gyakorlati alkalmazás során, nagyobb betegpopuláción gyűjtött adatok alapján ismerhetünk fel. Az előzetes felismerési arányt javíthatja a teljesített humán genom program után indított humán proteom program előrehaladása. Az azonosított és rendszerezett funkcionális proteinszerkezetek ismeretében a fejlesztésre szánt hatóanyagokra modellezhető lesz a lehetséges „kis affinitású, de specifikus kötőhelyek‖ csaknem teljes listája. •A farmakokinetikai és/vagy metabolizációs mechanizmusú szelektivitás szerkezeti feltételei viszonylag egyszerűen biztosíthatók, de az alkalmazási terület korlátozott. Egyszerű szerkezeti módosítással elérhető az, hogy egy hatóanyag ne penetráljon a vér-agy gáton, így hatásai a perifériára korlátozódjanak. Példái a nem penetráló kolin-észteráz-inhibitorok, muszkarinos és nikotinos acetilkolin-receptor-antagonisták, valamint az lDOPA kombinációja perifériás DOPA-dekarboxiláz inhibitorral. Irodalom Agnati, L. F., Ferré, S., Luis, C., Franco, R., Fuxe, K.: Molecular mechanisms and therapeutical implications of intramembrane receptor/receptor interactions among heptahelical receptors with examples from the striopallidal GABA neurons. Pharmacol. Rev. 55:509–550, 2003. Arunlakshana, O., Schild, H., O.: Some quantitative uses of drug antagonists. Br. J. Pharmacol. 14:48–58, 1959. Cheng, Y. C., Prusoff, W., H.: Relationship between the inhibition constant (K i) and the concentration of inhibitor which causes 50 percent inhibition (I 50) of an enzymatic reaction. Biochem. Pharmacol. 22:3099–3108, 1973.



Furchgott, R. F., Bursztyn, P.: Comparison of dissociation constants and of relative efficacies of selected agonists acting on parasympathetic receptors. Annals N. Y. Acad. Sci. 144:882–899, 1967. Ion channels (2004–2005) www.sigma-aldrich.com/cellsignaling Kenakin, T., Onaran, O.: The ligand paradox between affinity and efficacy: can you be there and not make a difference? Trends in Pharmacol. Sci. 23:275–280, 2002. Leff, P., Prentice, D. J., Giles, H. et al: Estimation of agonist affinity and efficacy by direct, operational modelfitting. J. Pharmacol. Methods 23: 225–237, 1990. Pharmacological Reviews (2003) 55:575–596 (http://www.iuphar-db.org/iuphar-ic/) Ross, E. M., Kenakin, T. P.: Pharmacodynamics. Mechanisms of drug action and the relationship between drug concentration and effect. In: Hardman, J. G., Limbird, L. E. (eds.): Goodman & Gilman’s „The pharmacological basis of therapeutics‖ Consulting. 10th Ed. Chapter 2, pp. 31–43. Goodman Gilman A., McGraw-Hill, New York, 2001. Stephenson, R. P.: A modification of receptor theory. Br. J. Pharmacol. 11:379–393, 1956. Tallarida, R. J., Jacob, L.: The dose-response relation in pharmacology. Springer, New York, 1979. Terstappen, G., C., Reggiani, A.: In silico research in drug discovery. Trends in Pharmacol. Sci. 22: 23–26, 2001. The Sigma-RBI handbook of receptor classification and signal transduction. 4 th Ed. Watling K. J., Sigma-RBI, Natick, USA, 2001. www.sigma-aldrich.com

3. 3. A gyógyszerek sorsa a szervezetben. Farmakokinetika Magyar Kálmán, Tóthfalusi László A gyógyszerhatás létrejöttéhez a gyógyszernek el kell jutnia a célszervhez, hogy ott megfelelő koncentrációt érjen el. A farmakológiai hatás időbeni lefutása általában párhuzamos a célszerv gyógyszer-koncentrációjának változásával. Csak kivételesen fordul elő néhány irreverzibilis hatású vegyületnél, hogy a hatás akkor is fennmarad, amikor a gyógyszer koncentrációja akár nullára csökken a célszervben. Ilyenkor a molekula találkozása a receptorával olyan irreverzibilis változást hoz létre, amely a molekula eltávozása után is megmarad („hit and run‖ effektus). Ez a fejezet a gyógyszerek felszívódásának, eloszlásának, metabolizmusának, kötődésének és kiürülésének törvényszerűségeivel foglalkozik.

3.1. A gyógyszerek felszívódása A gyógyszerek általában nem az alkalmazás helyén fejtik ki hatásukat. Ahhoz, hogy eljussanak a célszervhez, először be kell jutniuk a véráramba. A gyógyszermolekulák azonban nem is az érrendszeren belül hatnak. El kell hagyniuk az érpályát ahhoz, hogy a sejtközötti (extracelluláris) vagy a sejten belüli (intracelluláris) térbe, vagyis a hatás helyére jussanak. Az alkalmazás helyéről a vérbe jutás folyamatát felszívódásnak, a vérből a hatás helyére (szövetekbe) való transzportot eloszlásnak nevezzük. A felszívódás és az eloszlás során a gyógyszermolekuláknak biológiai barriereken, membránokon kell átjutni.

3.1.1. A biológiai membránok felépítése, tulajdonságai A biológiai membrán mozaik felépítésű, bimolekuláris lipoid rétegből áll, amely nem tekinthető merev struktúrának, inkább folyadék konzisztenciájú (3.1. ábra). A lipoidrétegben a membránt átérő fehérjék (gliko- és lipoprotein-elemek) is megtalálhatók, amelyek a membrán mindkét oldalán poláros csoportokat is tartalmaznak. A membrán gyors strukturális átrendeződésre képes. A fehérjeelemek mintegy úsznak a membránban, és geometriai struktúrájukat úgy változtathatják, hogy akár pórusok vagy csatornák alakulnak ki köztük vagy bennük. A pórusokon keresztül a vízoldékony kis molekulák, a csatornákon át a nagyobb molekulatömegű vízoldékony anyagok és ionok is bejuthatnak a sejt belsejébe. A membránok, túlnyomóan lipoid összetételüknél



fogva, a lipoidoldékony molekulák számára nem jelentenek akadályt. A sejtmembrán a barrier funkción túl mintegy vázat képez ahhoz, hogy rajta vagy benne receptormolekulák és enzimek helyezkedjenek el.

3.1. ábra. A sejtmembrán mozaikmodellje (Sci. Am. 253:104, 1985)

3.1.2. A gyógyszermolekulák fizikokémiai tulajdonságai és a pH hatása a felszívódásra A gyógyszerek átjutását a membránokon – a membránok túlnyomóan lipoid felépítéséből adódóan – a lipoid-víz közötti megoszlásuk határozza meg. Ennek jellemzője a megoszlási hányados, ami azt mutatja, hogy egy vegyület milyen arányban oszlik meg a két fázis között, ahol az organikus fázis a membránt, a vizes puffer (pH 7,4) pedig a plazmát reprezentálja. Ha növeljük a molekula polaritását – akár úgy, hogy növeljük ionizációjának a mértékét, akár úgy, hogy karboxil-, hidroxil- vagy aminocsoportokat viszünk rá – csökkenteni tudjuk a lipoidvíz megoszlási hányadost. Visszaszorítva az ionizációt vagy apoláros csoportokat víve a molekulára (butil-, fenil-) ugyanakkor növelhetjük a vegyület megoszlási hányadosát. A gyógyszerek általában szerves elektrolitok (zömmel gyenge bázisok), amelyek vizes közegben, a szervezet pH-ján csak részben disszociálnak. Az ionizáció mértéke befolyásolja a gyógyszerek lipoid-víz megoszlási hányadosát és ezzel átjutásukat is a membránokon, hiszen csak a gyógyszerek lipoidoldékony, nem ionizált frakciója számára szabadon átjárható a membrán. Hogy egy adott gyógyszermennyiség milyen hányada ionizált, illetve nem ionizált, azt a vegyület disszociációs konstansa (Kd) és annak a közegnek a pH-ja határozza meg, amelyben a gyógyszer oldva van. A pH és a Kd összefüggését savanyú és bázikus vegyületek esetén a Henderson–Hasselbalch-féle egyenletek mutatják.

(3.1)

(3.2) ahol: pKd = a disszociációs konstans negatív logaritmusa (–lgKd), [C]= koncentráció.



Ha egy vegyület esetében a pKd = 7,4, akkor az egyenlet alapján a szervezet 7,4-es pH-ján a molekulák fele disszociált, fele pedig disszociálatlan állapotban van. Ilyenkor ugyanis az egyenlet bal oldalának értéke 0, a tört értéke pedig 1 és [lg(1) = 0].

3.1.3. A gyógyszermolekulák transzportjának törvényszerűségei Az intravénás beadás kivételével minden más beadási módban a gyógyszerhatás kiváltásának előfeltétele, hogy a gyógyszer az alkalmazás helyéről a szisztémás keringésbe jusson. A gyógyszernek biológiailag csak az a része hasznosul, amelyik bejut a keringésbe. Ehhez a molekuláknak biológiai membránokon, barriereken kell átjutni. A gyógyszermolekulák transzportjában a következő folyamatok vesznek részt: •Passzív diffúzió. •Filtráció. •Tömeges szállítás („bulk flow‖). •Aktív transzport. •Endocitózis. 3.1.3.1. Passzív diffúzió A gyógyszerek membránokon való átjutásának leggyakoribb és egyben legfontosabb útja a passzív diffúzió. Azok a gyógyszermolekulák, amelyekben az elektronok eloszlása egyenletes, vagyis a pozitív és a negatív töltésű részecskék nincsenek szeparálva (apoláros anyagok), jól oldódnak a membránlipoidokban, ezért a koncentrációgradiens irányába szinte akadálytalanul vándorolnak át a membránokon. A passzív diffúzió intenzitását elsősorban a molekulák lipoid-víz megoszlási hányadosa jellemzi, sokkal inkább, mint a lipoidoldékonyságuk egyedül. Erre példa a jó lipoidoldékonyságú barbitál, ami a szervezet pH-ján szinte teljesen ionizálatlan, mégsem jut be gyorsan a központi idegrendszerbe, mivel a lipoid-víz megoszlási hányadosa kicsi. A passzív diffúzió során a gyógyszer lipoidoldékony része addig kumulálódik a membránlipoidokban, amíg az extracelluláris tér és a membrán közötti megoszlás eléri a megoszlási hányados értékét. Eközben a membrán és az intracelluláris tér között is elkezdődik az egyensúlyi helyzet kialakulása. A folyamat addig tart, amíg a membrán két oldalán az ionizálatlan molekulák száma nem lesz egyenlő. A folyamat mozgatóereje a koncentrációgradiens, és nem igényel energiabefektetést. A passzív diffúzió szabályait a Fick-törvény írja le, amelynek alapján a sebesség arányos (~): v ~ D × A × K/L(3.3) ahol: v= a transzport sebessége (mol/idő), D= a diffúziós koefficiens, L= a membrán vastagsága, A= a membrán területe, K= a megoszlási hányados A folyamat meghatározó tényezője elsősorban a megoszlási hányados. Sokkal fontosabb, mint a diffúziós koefficiens, ami a molekulák lipoidállományon belüli mobilitását jellemzi. Az utóbbi a molekulatömeg négyzetgyökével arányos, így a 200–1000 molekulatömegű gyógyszerek között csak kisfokú eltérést eredményez. 3.1.3.2. Filtráció A molekulák filtrációját részben a membrán két oldalán lévő nyomáskülönbség, részben a filtrálandó molekulák mérete, valamint a membrán pórusnagysága határozza meg, amelyen a molekuláknak át kell férniük. A 46 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


nyomáskülönbség, vagyis a filtrációs nyomás a vérnyomásból ered. A membránpórusok átmérője kisebb mint 0,4 nm, ezen legfeljebb a százas molekulatömegnél kisebb, vízoldékony molekulák (karbamid) képesek átjutni. A membránpórusok pozitív vagy negatív töltéssel rendelkeznek. A filtrálandó molekula azonos töltés esetén rosszabbul vagy egyáltalán nem, ellentétes töltésnél könnyebben átjut a pórusokon. Az ionok hidrációja megnöveli funkcionális átmérőjüket, és így csökkenti filtrációjuk sebességét. Az ozmolaritás fenntartása érdekében a molekulák vízzel együtt transzportálódnak. 3.1.3.3. A gyógyszerek vérárammal való tömeges szállítása A gyógyszerek vérárammal való szállítását a molekulák fizikai, kémiai sajátságai (így méretük, lipoidoldékonyságuk) szinte egyáltalán nem befolyásolják. A vérkeringés másodpercek alatt a test legtávolabbi pontjára is eljuttatja a benne oldott anyagokat. Azok átjutása a kapilláris falán összehasonlíthatatlanul gyorsabb, mint a penetráció bármilyen formája más membránok esetében. Az átjutás ilyenkor a kapillárisendothelben lévő intercelluláris csatornákon keresztül történik, hajtóereje a vérnyomás. A csatornák átmérője a gyógyszerek molekulatömegének nagyságrendjében (200 és 1000 között) nem jelent ellenállást. Egyetlen kivétel a központi idegrendszer, ahol a kapilláris endothelsejtjei hézagmentesen illeszkednek egymáshoz. Mindezek alapján a tömeges szállítás („bulk flow‖) teljesítőképessége egyedül a keringés, illetve a perctérfogat függvénye. 3.1.3.4. Aktív transzport A vegyületek koncentrációgradiens ellenében („uphill‖) való energiaigényes szállítását nevezzük aktív transzportnak. Az aktív transzport egyfelől az endogén anyagok szállítására épült ki (cukrok, aminosavak, nukleinsav-prekurzorok), és korábbi ismereteink szerint szerepe elhanyagolható volt a gyógyszerek – a szervezet számára idegen anyagok – szállításában. A transzport nélkülözhetetlen eleme egy hordozó (karrier vagy pumpa), amely a membrán alkotórésze. A karrier fehérje szelektíven megköti a szállítandó molekulákat. A szelektív kötődésen, valamint az energiaigényes működésen túl a transzport jellemzője még, hogy telíthető folyamat és működési intenzitása hőmérsékletfüggő. Az aktív transzport általánosan elterjedt mechanizmus az élő szervezetben, de csak az utóbbi évek kutatásai hívták fel a figyelmet arra, hogy a gyógyszerek szervezetbeni sorsában is alapvető szerepet játszik. Mai elképzelés szerint a gyógyszertranszporterek – hasonlóan a gyógyszer-metabolizáló enzimekhez – a szervezet azon védekezőrendszerének részei, amelyek megakadályozzák, hogy a környezetből bekerülő lipofil jellegű idegen anyagok (xenobiotikumok) felhalmozódjanak. A gyógyszertranszporter molekulák sokfélék, elnevezésük nehezen áttekinthető. Leegyszerűsítve négy transzportercsaládot különböztetünk meg: •Organikus kation transzporterek (OCT). •Organikus anion transzporterek (OAT, OATP). •„Multidrug resistance protein‖ (MDR). •„Multi resistance associated protein‖ (MRP). A két utóbbi transzportercsaládot a rákkemoterápia során fedezték fel, amikor azt találták, hogy a rákos sejtek gyorsan rezisztenssé válnak a kemoterápiás kezelésre. Ennek egyik oka, hogy az MDR1-nek nevezett transzporter (régi nevén P-glukoprotein) a rákos sejtekben fokozott mértékben szintetizálódik a kezelés során, és kipumpálja a sejtekből a citosztatikumot. A transzport hajtóereje az ATP direkt hidrolízise. Mind az MDR, mind az MRP transzporterek az úgynevezett ABC (ATP Binding Casette) pumpák nagycsaládjához tartoznak. Az energiát mindkét esetben ATP szolgáltatja. Ezzel ellentétben az organikus anion és kation transzporterek energiaforrása a sejtmembrán két oldala között fennálló elektrokémiai potenciálkülönbség. Funkció szempontjából bemenő (influx) és kimenő (efflux) pumpákat különböztetünk meg. Az OATP inkább influx, az MDR és az MRP inkább efflux jellegű transzporterek. Egy adott sejtben általában mind az influx, mind az efflux transzporter egyszerre előfordulhat, gyakran a sejt más-más oldalán. A transzporterek közötti munkamegosztást jól példázza a májsejt, amelybe a vérből irányuló aktív transzport meggyorsítja a gyógyszermolekulák bejutását és ezzel metabolizmusukat. Az így keletkező metabolitok közül a konjugátumok túlságosan polárosak ahhoz, hogy passzív diffúzióval elhagyják a májsejtet. A májsejtben azonban MRP családba tartozó transzporterek is találhatók, amelyeknek kiváló szubsztrátjai a glukuronid- és glutationszármazékok, amelyeket az epébe szekretálnak.



Egyes szervek sejtjeiben a transzport egyirányú. Az MDR1 többek között a vékonybél hámsejtjeiben, a vér–agy gát kapillárisainak endothelsejtjeiben, valamint a placentában expresszálódik. Funkciója, hogy kipumpálja a belépő lipofil vegyületeket azonmód, amint azok a felszívódás során a sejtbe lépnek. Így biztosítja e szövetek biológiai barrier funkcióját. 3.1.3.5. Endocitózis Endocitózis alatt azt a folyamatot értjük, amikor a sejt plazmamembránja körülfogja, bekebelezi a különböző részecskéket. Két fajtája van. A sejt felszínére adszorbeált részecskéket (baktériumok, vírusok, gyógyszerkristály) a sejt fagocitózissal, az oldatban lévő molekulákat pinocitózissal veszi fel. A sejtbe jutott, membrándarabból képzett hólyagból a lizoszómák emésztőenzimei hatására a bekebelezett partikulum, így a gyógyszer is kiszabadul. A sejtek endocitózisképességét ma felhasználják arra, hogy liposzómákba zárt vagy monoklonális antitestekhez kapcsolt, elsősorban daganatgátló vegyületeket juttassanak be így a sejtekbe. Ilyenkor a gyógyszer mintegy konténerbe zárva szelektíven felhalmozódhat a daganatban, ahonnan felszabadul, ennek révén terápiás hatása kevesebb mellékhatással érvényesülhet. Gyógyszerek transzportja •A gyógyszerek sejtmembránokon keresztül passzív diffúzióval vagy aktív transzport segítségével jutnak át. •A passzív diffúzió sebessége a gyógyszermolekula fizikai-kémiai paramétereitől függ. •Az aktív transzportot számos, de még nem eléggé ismert gyógyszertranszporter molekula végzi. A gyógyszertranszporterek – hasonlóan a gyógyszermetabolizáló enzimekhez – a szervezet azon védekezőrendszerének részei, melyek megakadályozzák, hogy a környezetből bekerülő lipofil jellegű idegen anyagok (xenobiotikumok) felhalmozódjanak. •Az aktív transzportnak jelentős szerepe van a rák-kemoterápia során kialakuló rezisztenciában, a központi idegrendszer védelmében (vér-agy gát) és általában a gyógyszer-eliminációban. •A legismertebb transzporter az MDR1, amelyet régebben P-gp-nek is neveztek. •A transzporterek nem csak az eliminációt, az abszorpciót is befolyásolják. Így a bélhámsejtekben található MDR1 transzporter visszapumpálhatja a vegyületet a bél lumenébe, ami lipofil vegyületek esetén oka lehet a rossz felszívódásnak.

3.1.4. A gyógyszerek felszívódása különböző helyekről 3.1.4.1. A gyógyszerek felszívódása a szájüregből A gyógyszerek adagolására leggyakrabban szájon át, per os kerül sor (3.1. táblázat). A szájüreget bő vérellátása és vékony epitheliuma viszonylag kis felülete ellenére is alkalmassá teszi gyógyszerek felszívódására. A szájüreg pH-ja közel neutrális (pH 6), ahol az enyhén bázikus elektrolitok jelentős hányada disszociálatlan, így ezek lipoid-víz megoszlási hányadosuk alapján jól felszívódhatnak a szájüregből. Egy adott vegyület felszívódását elsősorban disszociációs konstansa határozza meg. Így a nikotin, ami gyenge bázis (pKd = 8,5), négyszer gyorsabban szívódik fel a szájüregből, mint a gyomor-bél traktusból, ahol a pH 1,0–5,0 között van, amikor a nikotin zöme ionizált. A szájüreg pH-ján ugyanis a Henderson–Hasselbalch-egyenlet szerint a nikotin fele ionizálatlan, vagyis jól penetrál a membránon keresztül. A pöfékelő dohányos nikotinadagja ennélfogva a szájüregből is jól biztosított.

1.8. táblázat - 3.1. táblázat A gyógyszerbejuttatás lehetőségei Alkalmazás helye

Alkalmazás módja

Legalkalmasabb gyógyszerformák

az emésztőrendszer nyálkahártyái

per os

tabletta, oldat, keverék, kapszula

perlingualis

tabletta

sublingualis

tabletta



rectalis

kúp, csőre

orr

spray, cseppek, szippantópor

hörgők, tüdő

spray, aerosol, folyadék

kötőhártya

oldat, cseppek

hüvely

kúp, golyó

húgycső

pálca, oldat

bőr

felület

kenőcs, paszta, rázókeverék

injekció (parenteralis)

intracutan

alkalmas összetételű steril oldat

egyéb nyálkahártyák

gáz,

illékony

subcutan intramuscularis intraarterialis intravénás intrathecalis intraperitonealis intrapleuralis intraarticularis csontvelő intracardialis implantáció

implantációs tabletta

subcutan

mikrokristályok A szilárd gyógyszerformák általában rövid ideig tartózkodnak a szájüregben ahhoz hogy felszívódjanak, de ha a tablettát a nyelv alatt (sublingualisan) nyelés nélkül szopogatják, a felszívódás teljessé tehető. Ez történik a nitroglycerin esetében (coronariatágító). A szájüregből felszívódó gyógyszer azonnal a szisztémás keringésbe jut, nem úgy, mintha a bélből szívódna fel, amikor a portalis vénán keresztül először a májba kerül, ahol jelentős hányada metabolizálódhat, mielőtt még eljuthatna a szisztémás keringésbe, illetve a hatás helyére. Az utóbbi folyamatot nevezzük „first pass” metabolizmusnak. A nitroglicerintablettát azért előnyös sublingualisan alkalmazni, mert – a gyors hatás biztosításán túl – elkerüljük a hatóanyag májban történő intenzív lebomlását. A gyógyszerek fizikai-kémia tulajdonságai és felszívódásuk, eloszlásuk közötti kapcsolat megismerésének jelentősége az utóbbi években felértékelődött. A kombinatorikus kémia, valamint a nagy áteresztőképességű szűrővizsgálatok a hatékony molekulák sokaságát eredményezik. A hatás azonban még nem minden. Ma is igaz, hogy tízezer molekulából legfeljebb egy-kettő jut el a klinikai kipróbálásig. Mivel a vizsgálatok pénzbe kerülnek, nem mindegy, hogy a vegyületet mikor – a kutatás melyik fázisában – nyilvánítják alkalmatlanná. 49 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


Terjedőben vannak az úgynevezett in silico eljárások, amelyek segítségével a vegyület szerkezeti tulajdonságai alapján farmakokinetikai tulajdonsága megjósolható. Ilyen Lipinski tapasztalati szabálya, miszerint egy vegyülettől kedvezőtlen felszívódási tulajdonságok várhatók, ha a következők közül két feltétel egyidejűleg teljesül: 1.A molekula tömege nagyobb mint 500. 2.Több mint 5 hidrogéndonor szubsztituenst (OH, NH) tartalmaz. 3.Több mint 10 hidrogénakceptort (O, N, S) tartalmaz. 4.Az n-oktanol–víz megoszlási hányadosa nagyobb mint 5. 3.1.4.2. A gyógyszerek felszívódása a gyomorból A gyomor nagy felszíne, bő vérellátása jó feltételeket teremt a gyógyszerek felszívódására. A gyomornedv alacsony pH-ja (pH 1–2) miatt azonban a bázikus gyógyszerek (a gyógyszerek zöme bázikus karakterű) ionizálódnak a gyomorban, így csökken a lipoid-víz megoszlási hányadosuk. Emiatt a bázikus vegyületek nem szívódnak fel a gyomorból, ahhoz a béltraktusba kell eljutniuk. A gyomor ürülési sebessége határozza meg, hogy meddig marad a gyógyszer a gyomorban, ami nem közömbös a bázikus karakterű gyógyszerek hatáskezdete szempontjából. A gyomor motilitását több tényező befolyásolja (a fogyasztott táplálék mennyisége, viszkozitása, testhelyzet, pszichés állapot). A gyomor legintenzívebb kontrakciói éppen éhség idején vannak. Csökkenti a motilitást például a jóllakottság, a fekvő helyzet, antikolinerg gyógyszerek jelenléte. Nem utolsósorban azonban fontos a gyomor egyedi anatómiai variációja (például gyomorsüllyedés), ami úgyszintén befolyásolhatja a gyomor folyamatos kiürülését. Nem mindegy tehát, hogy az orvos milyen utasítást ad a gyógyszer bevételére (étkezés előtt vagy után bevenni). Figyelembe veendő, hogy éhesen a gyomorsav töményebb, mint amikor a gyomor telt, ezért a savra érzékeny vagy a gyomor falát izgató gyógyszereket étkezés után ajánlatos bevenni. A savas karakterű gyógyszerek az ismertetett mechanizmusok révén jól felszívódhatnak a gyomorból. A gyomor az egyetlen szerv, ahol a gyomor lumene (pH 1–2) és a gyomor falát ellátó vérpálya (pH 7,4) közötti biológiai membrán ekkora pH-különbséget határol el egymástól. Ennek az a következménye, hogy a vérből a lipoidoldékony, nem ionizált bázikus molekulák bejutnak a gyomor lumenébe, ahol ionizálódnak, és emiatt számukra visszafelé már átjárhatatlan a membrán. Ez a folyamat addig tart, amíg az ionizálatlan molekulák koncentrációja a membrán mindkét oldalán egyenlő nem lesz. Véghelyzetben a gyomor lumenében a vérét akár 40-szeresen meghaladó gyógyszer-koncentráció jöhet létre a folyamat következtében. Ezt a felhalmozási folyamatot „ion trapping” mechanizmusnak nevezi az angol nyelvű irodalom. Ez a mechanizmus különösen szemléletes a gyógyszerek intravénás beadása után. Ilyenkor – az intravénás beadás ellenére – a gyomorba jutott gyógyszer a belekből úgy szívódik fel, mintha szájon át adtuk volna be. Az előbbi mechanizmus ellentéteként a savanyú karakterű vegyületek disszociációja visszaszorul a gyomor pHján, és ezek az ionizálatlan molekulák lipoid-víz megoszlási hányadosuk arányában átjutnak a gyomor falán, és a gyomrot ellátó erekbe kerülnek. Az erekben a pH 7,4, ahol a molekulák ismételten ionizálódnak. Minthogy a vérkeringés miatt az ionizálatlan molekulák egyensúlya a membrán két oldalán sohasem jöhet létre, a folyamat intenzív, és a felszívódás teljes befejezéséig tart. 3.1.4.3. Felszívódás a belekből A vékonybelek (duodenum, jejunum, ileum) abszorptív felszínét egyrétegű hengerhám fedi, amelyet erősen megnövelnek a bélbolyhok. A belek vér- és nyirokkeringése kiváló, továbbá a bélrendszer pH-ja (pH 5–6) is alkalmasabb, mint a gyomoré, főleg a bázikus karakterű gyógyszerek felszívódására. A jejunum felső szakaszán (emberben 1–2 m) – bár az alsóbb részek is alkalmasak lennének a felszívódásra – a gyógyszerfelszívódás általában befejeződik. A belekből történő gyógyszerfelszívódásban szinte valamennyi mechanizmus szerepelhet (passzív diffúzió, aktív transzport, endocitózis), domináns szerepet azonban a passzív diffúzió játszik benne. Így a vegyületek pKd-értéke és a környezeti pH (pH 5) meghatározó a felszívódásban. Példa erre a phenobarbital, ami gyenge sav (pKd = 7,4), ezért felszívódása részben már a gyomorban elkezdődik, de számottevő intenzitással csak a béltraktusban fejeződik be. A beleken történő áthaladás sebessége is (főleg a végletek: székrekedés, hasmenés) befolyásolja a felszívódást. A rövid tranzitidő csökkenti, a hosszabb növeli a felszívódás intenzitását. 50 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


A vastagbél felszíne relatíve kisebb, mint a vékonybélé, de még így is alkalmas lenne a gyógyszerek felszívódására, csakhogy azok felszívódása már korábban befejeződik. Heves bélperisztaltika esetén (hasmenés) a vastagbelek is részt vehetnek a felszívódásban. A vastagbélnél fontosabb szerepe van a felszívódásban a végbélnek. Különösen fontos a rectalis adagolás, ha a beteg nem kooperál az orvossal (gyerek, eszméletlen beteg), vagy ha a gyógyszer súlyos gyomornyálkahártyairritációt okoz (hányinger, hányás). Bár a végbél abszorptív felszíne kicsiny, az innen felszívódó gyógyszerek jelentős része elkerüli a májat, így a „first pass‖ metabolizmust is, helyette azonnal a szisztémás keringésbe jut. Kerülni kell a végbél nyálkahártyáját izgató gyógyszerek rectalis adagolását. Említésre érdemes, hogy a gyógyszerek már a gyomor-bél traktusban inaktiválódhatnak. Így pl. az oxytocint a proteolitikus enzimek, más gyógyszereket a béltraktus baktériumflórája inaktiválhat. 3.1.4.4. A gyomor-bél traktusból való felszívódást befolyásoló egyéb tényezők A gyógyszerek felszívódását lipoid-víz megoszlási hányadosukon, a vérkeringés intenzitásán, a felszívódási felület nagyságán túl számos más tényező befolyásolja a gyomor-bél traktusban. Közülük – mint írtuk – a gyomor ürülési sebessége az egyik legfontosabb tényező. Az ürülés sebességét fokozó gyógyszerek általában gyorsítják a bázikus karakterű gyógyszerek felszívódását. Fiziológiai, patológiai és farmakológiai hatások mindkét irányban befolyásolhatják a gyomor ürülését (3.2. táblázat).

1.9. táblázat - 3.2. táblázat A gyomor ürülését befolyásoló tényezők Faktor

Ürülést gyorsító

Ürülést lassító

fiziológiai

folyadék

szilárd táplálék, zsír, sav

patológiai

duodenumfekély,

hasi trauma, fájdalom, szülés,

gastroenterostomia, pancreatitis

bélelzáródás, diabetes mellitus

reserpin, kolin-észteráz-bénítók,

opioid fájdalomcsillapítók (μ-opioid agonisták)

farmakológiai

kolinerg vegyületek, guanetidin

antikolinerg ganglionbénítók

vegyületek,

A belek megfelelő szintű motilitása (főleg a keverő mozgások) előnyösen befolyásolja a felszívódást. Ugyanakkor a hasmenés csökkenti a felszívódás lehetséges időtartamát. A táplálék jelenléte lassítja a felszívódást. A komplexképző vegyületek felszívódását a fémek, a Ca ++ jelenléte lassítja (tetraciklinek). Az oldott anyagok gyorsabban szívódnak fel, mint a szilárd gyógyszerformák (tabletták). A gyomorsav hatására kicsapódó vegyületek is sokkal lassabban szívódnak fel, mint az oldatok. Több hatóanyagot intestinosolvens bevonattal védenek a gyomorsósav hatásától. Fontos a gyógyszerek szemcsemérete: a nagyobb szemcsék felszívódása rosszabb. Újabban azt is megértettük, hogy miért van az, hogy számos lipofil vegyület felszívódása rosszabb, mint a struktúra alapján következne (lásd Lipinski-szabályok). Ennek oka, hogy a bélhámsejtekben található MDR1 transzporter visszapumpálja a vegyületet a bél lumenébe. Példa erre a cyclosporin. A transzplantált betegek cyclosporinkoncentrációja attól függ, hogy az MDR1 milyen mértékben expresszált a bélhámsejtekben. A vékonybél aktív transzporterei fontos interakciók forrásai is lehetnek. A grapefruit például olyan természetes aktív vegyületeket tartalmaz, amelyek gátolják az MDR1 működését. Ennek következtében a felszívódott gyógyszermennyiség jelentősen megnőhet. Ezért tilos cyclosporinnal kezelt betegnek egyidejűleg grapefruitot is fogyasztania. A bélhámsejtek metabolizálni is képesek a gyógyszereket. Bennük a metabolizáló enzimek mennyisége a májsejtekkel összehasonlítva ugyan csekély, mégis a gyógyszertranszporter rendszerrel együtt jelentősen befolyásolhatják a farmakológiai hatást. 3.1.4.5. Felszívódás a tüdőből



A tüdő nagy alveolaris felülete (50–100 m2), vékony membránja (0,2 mm), jó vérellátása (az egyetlen szerv, amelyen a perctérfogat 100%-a átmegy) révén kiváló felszívódási felületül szolgál. Számos vegyület fő alkalmazási helye a tüdő. Gázok, illékony folyadék anesztetikumok, aeroszolok (levegőben szuszpendált folyadékcseppek vagy szilárd anyagok) alkalmazhatók ezen az úton. A tüdőből való felszívódást a vér és a levegő közötti megoszlási hányados jelentősen befolyásolja. A levegőáramlástól függően a tüdő különböző lebenyei különbözőképpen vesznek részt a felszívódásban. A tüdőben a felszívódás a passzív diffúzió szabályai szerint megy végbe, de a szilárd részecskék fagocitózisa is jelentős. A vegyületek nagy lipid-víz megoszlási hányadosa, valamint kis molekulaátmérője következtében a folyamat nagyon gyors, fő hajtóereje a lipid-víz megoszlási hányados, de alapvető a vér és a levegő közötti partiticiós koefficiens is, ami a vegyület vérben való oldékonyságára utal. Az equilibrium akkor jön létre, ha a vegyület parciális nyomása a vérben és az alveolaris levegőben egyenlő. Ha például az anesztetikum jól oldódik a vérben (nagy a vér-levegő közötti megoszlási hányadosa), hosszabb idő és több anesztetikum kell az egyensúly beálltához. Az eredmény lassú elalvás és lassú ébredés. Az aeroszolok a részecskék méretétől függően a tracheobronchialis fal mentén kiválnak, vagy a kisebb szemcséjűek (>1 mm) lejutnak az alveolusokba is, ahol a nagyobb felület következtében intenzívebb a felszívódás. A lipoidoldékony szilárd szemcsék endocitózissal vagy a nyirokerek útján, esetleg direkt abszorpcióval jutnak be a tüdőből a keringésbe. A vízoldékony, töltéssel rendelkező vegyületek a tüdőből csak a membránpórusokon keresztül juthatnak a keringésbe. A transzport sebessége a tömegükkel fordítottan arányos. A lipoidoldékony, nem ionizált, szilárd szemcsék, mint a dinátrium-kromoglikát, direkt vagy karriermediált diffúzióval szívódnak fel a tüdőből. 3.1.4.6. Felszívódás a bőr felületéről A bőrt nagy felülete, jó vér- és nyirokérellátása alkalmassá teszi a gyógyszerek felszívódására, bár az elszarusodó laphám elhatároló barriert jelent az idegen anyagokkal szemben. Az elszarusodott sejtek lipoid- és víztartalma kisebb, mint a nyálkahártyáé, ami rontja a bőrön át történő felszívódást. Krémek, kenőcsök általában helyi hatást idéznek elő a bőr felszínén. A nagy lipoid-víz megoszlási hányadossal rendelkező molekulák felszívódása mégis jelentős lehet a bőrön át. Ezt fokozni lehet, ha a párolgást megakadályozó anyagokkal fedjük a bőrt (okkluzív tapasz). Ennek hatására akár 40–50%-kal nő a hámréteg víztartalma, a duzzadás pedig a sejtek fellazulásához és a felszívódás esélyének növeléséhez vezet. Ilyenkor például a zsíroldékony kortikoszteroidok felszívódása a kontrollnak akár 100szorosára nőhet. A verejték- és a faggyúmirigyek, valamint a szőrtüszők környékén a vízoldékony molekulák felszívódhatnak, ezeket a nyirokrendszer szállítja el. A bőrfelület mégis főleg a lipidoldékony molekulák számára átjárható. A bőrfelszívódást az utóbbi időben egyre többször veszik igénybe és teszik terápiás értékűvé a gyakorlatban, a bőrre felhelyezhető tapaszok formájában (például fentanyl, nitroglycerin). Előnye, hogy kényelmes, a felszívódás jól szabályozható, túladagolásnál a tapaszt el lehet távolítani, és nem kollaboráló betegen is alkalmazható. A technológiai lehetőségek igen sokrétűek. A gyógyszert abszorbenshez, gyantához lehet kötni, és akár egy hétre elégséges, konstans gyógyszerszint is elérhető a programozott kioldódású készítményekkel. Tapasz alkalmazásával elkerülhető a frakcionált gyógyszeradagolás esetében tapasztalt fluktuáló vérkoncentráció. A témakörnek kiterjedt irodalma van. A bőrön keresztül juttathatunk be liposzómához kötött gyógyszereket. A tapasszal szemben a liposzómához kötött gyógyszer gyorsan bejut a bőrbe, és ott képződik belőle raktár. A további felszívódás mértéke, vagyis a biológiai hozzáférhetőség főleg a liposzóma méretétől, de más tulajdonságaitól is függ (például koleszterin jelenléte). Túladagolás esetén ilyenkor nem lehet megszüntetni a gyógyszer további invázióját. 3.1.4.7. A gyógyszerek parenteralis felszívódása Mindkét adagolási mód gyors felszívódást biztosít, de a kettő közül az im. gyorsabb. A felszívódást jelentősen befolyásolja a vérellátás, a kötőszövet denzitása. Érszűkítő vagy -tágító gyógyszerek együttes adása jelentősen befolyásolja a folyamat sebességét. Főleg a helyi érzéstelenítőket adják együtt érszűkítőkkel, felszívódásuk lassítására. A hialuronidázkezelés csökkenti a szöveti rezisztenciát és növeli az im. felszívódást. Az adagolt gyógyszer fizikokémiai tulajdonságai jelentősen befolyásolják a felszívódást. Fontos a lipoid-víz megoszlási hányados, a viszkozitás, a pH, a koncentráció, a volumen, az oldószer stb. Ismeretesek olyan subcutan és intramuscularis készítmények, amelyek depót képeznek a beadás helyén, és napokig vagy hetekig terápiás



vérszintet biztosítanak. Ilyenek: vizes gyógyszerszuszpenziók (szteroidok), olajos oldatok, bőr alá implantálható komprimátumok. Ennek az adagolási formának a gyors és biztonságos felszívódás az előnye, de hátrányai is vannak. Az injekció fájdalmas lehet, befertőződhet, lokális szöveti izgalmat válthat ki (főleg a koncentrált oldatok). Az erősen bázikus injekciók akár szövetelhalást is okozhatnak. Nem ritka olajgranuloma kifejlődése. A parenteralis adagolás gyakori formája az intravénás (iv.) beadási mód, amikor nem beszélhetünk felszívódásról, hiszen felszívódás alatt a gyógyszernek az alkalmazás helyéről a vérbe jutását értjük. Ekkor pedig a gyógyszert egyenesen a vérbe juttatjuk. Az intravénás beadás azonnali gyógyszerhatást eredményez. Olyankor alkalmazzuk, ha gyors hatást kívánunk elérni, vagy a gyógyszer bizonytalanul szívódik fel, esetleg erősen szövetizgató, vagy akár gyorsan metabolizálódik per os adagolás után. Az intravénás adagolás fő veszélye a túladagolás, hiszen ilyenkor nincsen mód a gyógyszer egyszerű eltávolítására a szervezetből. Általános szabály, hogy az intravénás injekciót lassan kell adni. Rosszullét esetén azonnal meg kell szakítani a további beadást. Fel nem oldott gyógyszerszemcsék emboliát is okozhatnak. A fertőzés veszélye is fennáll. A sterilitás szabályainak be nem tartása vezethet az öninjekciózó kábítószeresek HIV-fertőzéséhez. A gyógyszerek felszívódása •Rossz lipoidoldékonyságú gyógyszerek (erős savak, bázisok) alig vagy egyáltalán nem szívódnak fel a gyomor–bél traktusból. •Néhány gyógyszer (levodopa) karriertranszport segítségével szívódik fel. •A felszívódást befolyásoló tényezők: – a gyomor–bél traktus motilitása – a gyomor–bél traktus pH-ja – a gyógyszer kristálymérete – fizikai-kémiai interakció a gyomortartalommal (Ca++ és tetracyclin interakció) •Biológiai hozzáférhetőség – a beadott gyógyszernek az a frakciója, mely változatlanul bekerül a szisztémás keringésbe; rossz felszívódás, intenzív first pass metabolizmus csökkenti a biológiai hasznosulást •Bioekvivalencia – a főbb farmakokinetikai paraméterek (AUC, Cmax, tmax) összehasonlítása alapján két azonos hatású gyógyszerforma között nem tapasztalható szignifikáns eltérés

3.1.5. A gyógyszerek eloszlása Eloszlás alatt azt a folyamatot értjük, amikor a gyógyszer a szisztémás vérkeringésből a szövetekbe jut. A folyamatot több tényező befolyásolhatja: •A kapillárisok permeabilitása. •A szövetek vérellátása, a perfúzió sebessége. •A gyógyszerek plazma- és szövetfehérjéhez kötődése. •A lokális pH eltérései. •A transzportmechanizmusok fajtái. •A különböző szöveti membránok permeabilitási tulajdonságai. A gyógyszermolekuláknak a kapillárisokból a sejt közötti térbe jutása gyorsabb folyamat, mint a molekulák diffúziója a biológiai membránokon keresztül. A kapillárisok belső fala, endothelje (kivéve a központi idegrendszer endotheljét) laza felépítésű. Hézagain a fehérjéhez nem kötött, oldott molekulák méretük szerint és nem lipoidoldékonyságuk folytán a vérnyomás erejével az interstitialis térbe filtrálódnak. Különösen a máj- és a 53 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


vesekapillárisok áteresztőképessége, fenesztrációja nagy. A vérkeringés sebessége révén a szívhez közeli és távoli szervek szinte egyszerre kapják meg – a vérellátástól függően – a vérből a gyógyszerkínálatot. Hogy a szervek menynyit vesznek fel ebből a kínálatból, a szövetek permeabilitási, kötési és egyéb konstitucionális tulajdonságaitól függ. Leegyszerűsítve, a gyógyszerek a szervezet vízterében oszlanak el (kompartment), amely a testsúly mintegy 60%-a, vagyis 70 kg-os emberre számítva kb. 42 liter (3.2. ábra). Jelentős a nemi eltérés; nőkben a folyadéktér kisebb, mint férfiakban. A 42 literen belül 5 litert képvisel a vér, 10 litert az interstitialis és 20 litert az intracelluláris tér. A maradék a zsírszövetre jut (5 l), amelynek a térfogata nagyon változó. Beszélünk még transzcelluláris térről is, ami a cerebrospinalis, a peritonealis, a pleuralis és a synovialis folyadékot, valamint a szem csarnokvizét és az emésztőnedveket foglalja magába, és annak fogható fel a foetus is.

3.2. ábra. A szervezet kompartmentjei literben (l), 70 kg-os emberre számítva 3.1.5.1. A gyógyszerek szelektív akkumulációja a szervezetben A gyógyszerek nem egyenletesen oszlanak el a szervezetben, hanem az egyes szervekben szelektív felhalmozódásuk tapasztalható. Ezt demonstrálják az állatokból készült egésztest-autoradiogramok radioaktív gyógyszerekkel végzett előkezelés után (3.3. ábra). A szelektív felhalmozódás részben a szervek szövettani, kémiai felépítésétől, részben a vérellátásától függ (3.3. táblázat).



3.3. ábra. 14C-jelzett No-Spa eloszlása egérben egy perccel a vegyület iv. beadása után (egésztestautoradiogram)

1.10. táblázat - 3.3. táblázat A szövetek vérellátá a felnőttben Sz ö vet

A sz í v perc-t é V é r á raml á s A sz ö vet s ú lya a Perf ú zi ó s ar á ny rfogat á nak %-a (l/perc) tests ú ly %- á ban (ml/perc/100 g sz ö vet)

vese

20

1,23

0,5

350

agy

12

0,75

2,0

55

tüdő

100

5,40

1,5

400

máj

24

1,55

2,8

85

szív

4

0,25

0,5

84

izom

25

0,80

40,0

5

bőr

6

0,40

10,0

5

zsírszövet

10

0,25

19,0

5

A vese a keringésből a perctérfogat 20–25%-át kapja. A nagy gyógyszerkínálat folytán sokszor észlelünk felhalmozódást a vesében, ami a gyógyszerek kiválasztásában is fő szerepet játszik. A szív jobb kamrájából az összes vér átáramlik a tüdőn, ezért a tüdő gyógyszerkínálata a legbőségesebb. A felülete is alkalmas a gyógyszerek megkötésére. Főleg a bázikus karakterű vegyületek akkumulációja tapasztalható a tüdőben. Az amphetamin például a vér koncentrációjának akár a 200-szorosát is elérheti ebben a szervben. A lipoidoldékony bázikus molekulák felhalmozódása olyan mértékű lehet a tüdőben, hogy felvételükben karrier mediált transzport valószínűsíthető. A zsírszövetben a nagy lipoid-víz megoszlási hányadossal rendelkező molekulák halmozódnak fel. Az intravénás altató thiopentalnak akár 70%-a a zsírszövetben akkumulálódik 2–3 órával a beadás után. Ha egy 55 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


adott gyógyszer esetében a hatáshoz a célszervben magas gyógyszerszintre van szükség, a zsírszövetben történő gyors raktározódás hamar a hatás megszűnéséhez vezet (redisztribúció). Nagyon hatékony gyógyszereknél a zsírszövet raktárként viselkedik, ahonnan hosszú ideig hatékony gyógyszermennyiség áramolhat a célszervhez. Éhezés csökkenti a zsírszövet mennyiségét, és mobilizálhatja az ott tartósan raktározott anyagokat (DDT). Néhány gyógyszer nagy affinitással kötődik a retina pigmentjéhez, a melaninhoz. Különösen a fenotiazinszármazékok és az antimaláriás chloroquin affinitása nagy. Ezeknek a túladagolása veszélyes látási zavarokat okozhat. A csontszövet viszonylag kisebb jelentőségű a gyógyszerek kötődése szempontjából, de pl. a Ca ++-nal komplexet képző tetraciklinek lerakódhatnak a növekvő csontokban, és gyermekekben csontképződési zavarokat idézhetnek elő. A nehézfémek, mint az ólom, a stroncium, a kadmium sói szintén lerakódhatnak a csontokban. 3.1.5.2. Biológiai barrierek a szervezetben A vízoldékony vegyületek bejutása sokkal rosszabb a központi idegrendszerbe, mint más szövetekbe. Ennek az a szövettani alapja, hogy a központi idegrendszert ellátó kapillárisok endothelje tömöttebb, mint más kapillárisoké. Az endothelnek ezt a visszatartó funkcióját vér–agy gátnak (blood-brain barrier) nevezzük. A zárt endothel miatt a gyógyszerek nem filtrálódhatnak a sejtek közötti pórusokon, hanem lipoid-víz megoszlási hányadosuk alapján az endothelsejt membránján kell átdiffundálniuk ahhoz, hogy bejussanak a központi idegrendszer sejtjeibe. Gyulladás vagy bakteriális fertőzés következtében gyengülhet a kapillárisendothel barrierfunkciója, és olyan gyógyszerek is bejuthatnak az agyba, amelyeket egyébként a vér–agy gát visszatart. Néha ilyenkor derül ki egy-egy gyógyszer neurotoxicitása (penicillin, ampicillin). Gyakorlati jelentőségű annak ismerete is, hogy a magzatban vagy az újszülöttben a vér–agy gát még nem teljesen funkcionál, ezért olyan gyógyszerek is bejuthatnak az agyba, amelyek felnőttkorban már nem penetrálódnak. Megfigyelték, hogy nemcsak hidrofil, hanem számos lipofil vegyület sem képes bejutni a központi idegrendszerbe. Ennek oka, hogy a már ismertetett MDR1 transzporter meggátolja a gyógyszer átjutását az endothelsejteken. Az MDR1 pumpa ezen funkciójának gátlása terápiás lehetőség lehet egyes HIV-ellenes vagy rákkemoterápiás gyógyszerek esetén, ahol a kezelés kudarcát okozhatja, hogy a gyógyszer nem jut be az agyba, illetve más célszervbe. A központi idegrendszeren kívül a placenta is rendelkezik barrierfunkcióval. A placenta fejlődéstanilag részben anyai, részben magzati eredetű, és vérellátásában is mindkét szervezet keringése részt vesz. Az anyai és a magzati ereket komplex biológiai membrán választja el egymástól, amelynek szelektív funkcióját placentabarriernek nevezzük. A placentabarrier funkciója nem abszolút. A lipoidoldékony molekulák jól penetrálnak a barrieren keresztül lipoid-víz megoszlási hányadosuk arányában, ugyanakkor a gát a lipofób molekulákat megakadályozza abban, hogy a magzatba jussanak. Az állatkísérleti eredmények arra utalnak, hogy az MDR1 pumpa a placentában is védő szerepet játszik a lipofil vegyületekkel szemben. Egyes gyógyszereket, mint a digoxin vagy a paclitaxel, nem enged bejutni a magzatba. A gyógyszerek molekulatömege is befolyásolja a placentapenetrációt, különösen a kis lipoidoldékonyságú vegyületek esetében. A 600 alatti molekulatömegű vegyületek jól, a 600–1000 közöttiek gyengén, az 1000-es molekulatömegnél nagyobbak nem jutnak be a magzati keringésbe. A penetráció a koncentrációgradiens irányában megy végbe. Minél nagyobb az anyai gyógyszerdózis, annál nagyobb a magzati koncentráció. A placenta az anyai perctérfogat 10%-át kapja, ami 500 ml vér/perc, így jelentős a magzat gyógyszerkínálata. A magzatban tehát nagy gyógyszer-koncentráció alakulhat ki, ugyanakkor a magzati máj még nem rendelkezik jelentős metabolizáló, inaktiváló képességgel. Az anyára veszélytelen gyógyszermennyiségek ennélfogva könnyen lehetnek toxikusak a magzatra. Miközben a kiürülés következtében csökken az anya szervezetében a gyógyszer-koncentráció, a magzatba került vegyület visszajut az anyába. Főleg a lipofób gyógyszerek ürülnek gyorsan, a zsíroldékonyak tartósan a magzatban maradnak, annál is inkább, mivel a metabolizmus nem vagy csak lassan alakítja át azokat polárosabb karakterű vegyületekké. Emiatt okoznak egyes lipoidoldékony vegyületek magzati károsodást (thalidomid). Az alkohol jól penetrál az anya szervezetéből a magzatba. A dohányzó anya vérének nagy karboxihemoglobinkoncentrációja a magzatban is rontja a szövetek oxigenizációját. Ezek hátráltatják a magzat fejlődését, koraszülést okozhatnak. Férfiakban a herének is van bizonyos védelmi lehetősége a gyógyszerekkel szemben. Ezt a védelmi gátat here– vér gátnak nevezik, védi a gyógyszerektől a reproduktív hímivarsejteket. A védelem szelektivitása és kapacitása



hasonló a placentabarrieréhez. Itt is szerepet játszhat az MDR1 pumpa, amely a már bejutott xenobiotikumokat kiüríti. 3.1.5.3. A gyógyszerek fehérjekötődése A gyógyszerek az érpályában reverzibilisen kötődnek a vér makromolekuláihoz. Ezek közül legtömegesebb, ennélfogva a kötődés szempontjából legjelentősebb az albumin, de a globulinok, a transzferrin, a cöruloplazmin, a glikoproteinek, az alfa- és béta-lipoproteinek is szerepet játszanak a kötődésben. A kötődés befolyásolja a gyógyszer eloszlását, kiürülését, metabolizmusát, hiszen a makromolekulákhoz kapcsolódó vegyület nem tudja elhagyni a vérpályát, nem jut el a hatás és a metabolizmus helyére. A kötött molekulák nem vesznek részt a farmakológiai hatásban. A kötött és a szabad molekulák között dinamikus egyensúly áll fenn a tömeghatás törvénye szerint: szabad gyógyszer + fehérje = fehérje–gyógyszer komplex A kötődési kapacitás telíthető, ennélfogva egy erősen kötődő gyógyszer kis koncentrációban nem hatékony, hiszen szinte teljes mennyisége fehérjéhez kapcsolódik. Ha növeljük a dózist, a telítési szint elérése után ugrásszerűen megnövekszik a hatás. Annak ellenére, hogy a kötött molekulák hatástalanok, a kötődés nem akadályozza meg a gyógyszerhatást, mert a szabad molekulák kijutnak a keringésből, az egyensúlyra törekvés pedig a kötött frakcióból újra pótolja a szabad frakciót. Ennélfogva a szérumkötődés mintegy raktárt képez, és elnyújtja a gyógyszerhatást. A gyógyszerek és a makromolekulák kötődése lehet ionos jellegű, de fontos szerepe van a hidrogénhidak, a van der Waals-erők és hidrofób kapcsolatok létrejöttének is. Egy albuminmolekula két savanyú karakterű gyógyszermolekula megkötésére képes, de ennél több bázikus jellegű molekulát tud megkötni, igaz kisebb kötési erősséggel. A kötési helyek nem teljesen specifikusak, ennélfogva két vagy több gyógyszer együttes adása esetén számolni lehet a kompetícióval, aminek gyakorlati jelentősége van. Ha például phenylbutazont adunk előzetes szulfonamidkezelés után, az tapasztalható, hogy az előbbi leszorítja a szulfonamidot a kötődés helyéről, és megnöveli a szabad szulfonamid-molekulák koncentrációját. A leszorítás következménye lehet adott esetben a hatás, a toxicitás, esetleg a kiürülés vagy a metabolizmus fokozódása. A szérumkötődés tehát a gyógyszer-interakció létrejöttének is egyik alapját képezi, ezért a szérumfehérjék koncentrációjában kialakuló eltérések (hypo- vagy hyperalbuminaemia) jelentősen befolyásolják a gyógyszerhatást. A leszorításon alapuló interakció látszólag logikus teória, azonban egyes nézetek szerint szerepe in vivo csak ritkán érvényesül. Ennek részben az az oka, hogy – még az extrém módon kötődő gyógyszerek esetében is – a beadott mennyiség legfeljebb harmada (30%) kötődik a plazmafehérjékhez. Még nagymértékű kompetíció esetén is a leszorított mennyiség nem több a kötött rész 10%-ánál (a beadott mennyiség 3, maximum 5%-a). Így a szabad gyógyszer-koncentráció növekedése legfeljebb 3–5%-os lehet, ami felhígul a teljes eloszlási térfogatban, vagyis a gyógyszerhatás szempontjából lényegtelen a szabad koncentráció változása a hatás helyén. Közrejátszik az is, hogy a szabad gyógyszer-koncentráció növekedésével, változatlan clearance mellett is, növekszik a kiürülő gyógyszer mennyisége. A tapasztalatok mégis azt mutatják, hogy a nagyon hatékony és erősen kötődő gyógyszereknél (warfarin) számolni kell a gyakorlatban is a szérumkötődésen alapuló interakcióval. A fehérjekötődésen túl a molekulák (különösen a lipoidoldékonyak) mintegy beleoldódhatnak a vér lipoproteinjeibe. Ez a kapcsolat is megakadályozza a gyógyszerek Gyógyszerek eloszlása •Fő eloszlási térfogatok (a testsúly százalékában): – plazma (5%) – interstitialis tér (16%) – intracelluláris tér (35%) – transzcelluláris tér (2%) – zsírszövet (20%) •Látszólagos eloszlási térfogat (Vd): 57 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


– az a térfogat, amelyben ha a beadott gyógyszermennyiség eloszlana, koncentrációja megegyezne a mérési időpontban tapasztalt plazmakoncentrációval (dózis/plazmakoncentráció) – rossz lipoidoldékonyságú gyógyszerek a plazmában és az interstitialis folyadéktérben oszlanak el; nem jutnak be az agyba – lipoidoldékony gyógyszerek eljutnak minden kompartmentbe, miközben felgyülemlenek a zsírszövetben – azon gyógyszerek esetében, melyek felgyülemlenek a véren kívüli kompartmentekben, a V d nagyobb lehet a teljes eloszlási térfogatnál

3.1.6. Gyógyszer-metabolizmus A gyógyszerek a szervezet számára idegen anyagok, amelyeket a szervezet nem épít be szerkezeti elemeibe és nem használ fel energiaforrásként. Testidegen jellegük miatt a gyógyszerektől a szervezetnek meg is kell szabadulnia. A gyógyszerek fizikokémiai tulajdonságuk következtében felszívódnak, bejutnak a szervezetbe. Kérdés, hogy miért hagyják el a szervezetet, miért változtatják meg az először megválasztott helyüket? Erre az a válasz, hogy a kiürülés esélyét a gyógyszer-metabolizmus növeli, mivel a metabolitok vízoldékonysága nagyobb, mint az eredeti vegyületeké. Kiszámították, hogy ha nem változna meg a pentobarbital fizikokémiai tulajdonsága (lipoidoldékonysága) a szervezetben, akkor olyan lassan ürülne ki a vesén keresztül, hogy egy dózis kb. 100 évig tartó farmakológiai hatást váltana ki. A változatlan lipoidoldékony pentobarbitalnak még az a része is, amely glomerulusfiltrációval kiürülne, reabszorbeálódhatna a vesetubulusokban, és újra visszajutna a keringésbe, minimálisra csökkentve ezzel a kiürülést. A vegyületek kémiai szerkezetét és fizikai-kémiai tulajdonságát megváltoztató folyamat a metabolizmus. A metabolizmus, más szóval biotranszformáció általában csökkenti vagy megszünteti a gyógyszerhatást, de: •Van olyan eset is, amikor a metabolit hatékony, illetve még hatékonyabb, mint az eredeti vegyület. Ilyenkor a terméket aktív metabolitnak nevezzük (például oxazepam, normorphin). •Van olyan eset is amikor maga a gyógyszermolekula teljesen hatástalan, és hatását csakis a belőle képződött aktív metabolit(ok) útján fejti ki. A Parkinson-kórban adott l-DOPA például hatástalan, a terápiás hatásért csakis az l-DOPA-ból képződő dopamin a felelős. Általánosságban „prodrug”-nak nevezzük azokat gyógyszermolekulákat, amelyek önmagukban hatástalanok, hatásukat metabolitjaik útján fejtik ki. •Megjegyezendő, hogy a metabolizmus az előbbi lehetőségeken túl növelheti az eredeti vegyület toxicitását is (paracetamol-N-acetylbenzoquinon). A metabolizmus, ha nem is mindig inaktivál, általában fokozza a vegyületek polaritását, és ezáltal növeli a gyógyszerek kiürülési esélyét. A gyógyszerhatás megszűnéséért mindezek alapján a metabolizmus és a kiürülés a felelős. A hatás megszűnéséhez vezethet még a redisztribúció is, amikor a gyógyszer még eredeti formájában megváltoztatja az először megválasztott helyét (intravénás barbiturátok). A gyógyszerek metabolikus átalakítását nem azok az enzimek végzik, amelyek a szénhidrátok, a fehérjék és a zsírok intermedier anyagcseréjében játszanak szerepet. A gyógyszerek biotranszformációját végző enzimeket gyógyszer-metabolizáló enzimeknek nevezzük, bár a név szűkebb fogalmat takar, mint az enzimek valós funkciója. Hiszen a gyógyszereken kívül endogén anyagok (szteroidok, bilirubin, tiroxin), illetve peszticidek, táplálékadalékok biotranszformációját is végzik. A májsejtek különösen gazdagok gyógyszer-metabolizáló enzimekben. Emiatt és a szerv nagy tömegénél fogva a máj a gyógyszerek metabolikus átalakításának a kulcsszerve. Más szervek – a tüdő, a vese, a bélnyálkahártya, a bőr, a placenta – is részt vesznek a gyógyszer-metabolizmusban, de szerepük a májhoz viszonyítva általában másodlagos jelentőségű. A gyógyszerek metabolikus átalakítása a szervezetben két fázisban megy végbe. Az I. fázisba tartozó gyógyszer-átalakítási utakat (oxidáció, redukció, hidrolízis) a 3.4. táblázat foglalja össze; II. fázis alatt a konjugációs típusú reakciókat értjük, ezeket a 3.5. táblázat mutatja.

1.11. táblázat - 3.4. táblázat Az I. fázisú metabolikus reakciók típusai



1. Mikroszomális (P450-függő) oxidációk –aromás oxidációalifás oxidáció –epoxidképzésN-, O-, S-dealkilezés –oxidatív dezaminálásS-, N-oxidáció –dehalogénezésalkoholoxidáció 2.Nem mikroszomális oxidációk –alkohol-dehidrogenázaldehid-oxidáz –aromatázamin-oxidáz 3.Redukció –azoreduktáznitroreduktáz –epoxidok redukciójaheterociklusos vegyületek redukciója 4.Hidrolízis –észter-hidrolízisamid-hidrolízis –azid-hidrolízis 5.Hidratáció 6.Izomerizáció 7.Vegyes reakciók –gyűrűzárásgyűrűnyitás –N-karboxilezésdimerizáció –transzamidálásdekarboxilezés

1.12. táblázat - 3.5. táblázat A konjugáció típusai Reakció

Enzim

Funkcionális csoport

glukuronidképződés

UDP-glukuronil-transzferáz

–OH; –COOH; –NH2; –SH

szulfonálás

szulfotranszferáz

–OH; –NH2; –SO2NH2

metilezés

metil-transzferáz

–OH; –NH2

acetilezés

acetil-transzferáz

–OH; –NH2 –SO2NH2; –COOH

aminosav-konjugáció glutationkonjugáció

glutation-S-transzferáz 59 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

epoxidok


zsírsav-konjugáció

–OH

kondenzáció

különböző csoportok

3.1.7. A gyógyszer-metabolizmus I. fázisába tartozó reakciók részletezése 3.1.7.1. Oxidációs átalakulások Mikroszomális oxidáció. A gyógyszerek biotranszformációjának leggyakoribb formája az oxidáció. Sokkal ritkább és kisebb jelentőségű a reduktív átalakulás. A mikroszomális oxidáció az endoplazmatikus retikulumban történik, amelynek enzimjei a legváltozatosabb kémiai szerkezetű vegyületek átalakítására képesek (nincsen jelentős specifikus kémiai szerkezeti igényük a szubsztrátok iránt), de elsősorban a magas lipoid-víz megoszlási hányadossal rendelkező exogén vegyületek átalakítására képesek. Ez abból következik, hogy csak ilyen vegyületek oldódnak bele az endoplazmatikus retikulum lipoid állományába. A mikroszomális oxidáció enzimeit csekély specificitásuk következtében kevert funkciójú oxidázoknak (MFO = mixed function oxidase) is nevezik, alternatív elnevezések még: citokróm P450 vagy monooxigenáz-rendszer. Ez a terminológia nem egészen pontos, mivel ismeretesek nem citokróm P450-nel működő egyéb mikroszomális monooxigenázok, mint például a flavin-monooxigenázok (FMO), de ezek szerepe lényegesen kisebb a metabolizmusban, mint a citokrómrendszeré. Az oxidáció első lépésében egy oxigénatom épül be a molekulába, amit azután gyakran a molekula spontán, nem katalizált átrendeződése követ. Az oxigénmolekula (O 2) a levegőből származik. Az oxidáció során végeredményben az egyik oxigén a gyógyszermolekulához kapcsolódik, a másik vízzé redukálódik. Az ehhez szükséges reduktív kapacitást a redukált NADPH szolgáltatja. A beépült oxigén gyakran, egy további spontán kémiai lépésben leszakad, és a metabolitban már hiányzik. Példa erre az N-demetiláció folyamata. A monooxigenáz-enzimrendszer obligát működési feltétele a redukált NADPH és az O 2 jelenléte. Mindkettő együtt csak az endoplazmatikus retikulum foszfolipidjeiben található. A mikroszomális monooxigenáz- vagy hidroxilázrendszer egy elektrontranszportláncból áll, amelynek három tagját már izolálták: •Flavoprotein vagy NADPH citokróm c (P450) reduktáz. •Hemoprotein vagy citokróm P450 (P450). •Lipoid komponens, foszfatidilkolin (PC) (3.4. ábra).

3.4. ábra. A máj mikroszomális citokróm P-450 függő elektrontranszportlánc sémája és a citokróm b5 szerepe (a monooxigenáz-rendszer) (Rövidítések – RH: gyógyszermolekula; PC: foszfatidilkolin)



Az ábrán látható, hogy az elektrontranszportlánc utolsó komponense a P450–gyógyszer–O2 komplex, amely ma még nem pontosan ismert módon oxidált szubsztrátra, vízre és oxidált P450-re esik szét. A citokróm P450 onnan nyerte a nevét, hogy redukált formájában CO-dal képzett komplexe 450 nm-nél elnyelési csúcsot ad. Ez a tulajdonsága teszi lehetővé az enzim mennyiségének meghatározását a szövetekben differenciál-spektrofotometriás úton. A folyamathoz foszfatidilkolin kell, de hogy pontosan mi a PC szerepe ebben a mechanizmusban, még nem tudjuk. Az ábrán látható, hogy az oxidációhoz szükséges reduktív kapacitást bizonyos esetekben a nikotinamid-adenin-dinukleotid redukált formája, a NADH szolgáltatja, és ilyenkor a hemoprotein a citokróm-b5 (b5). Nem mikroszomális oxidációk. A következőkben példákat adunk a nem mikroszomális oxidáció típusaira: A monooxigenáz-rendszeren túl a szervezet más enzimei is részt vesznek a gyógyszerek és más idegen anyagok oxidációjában. Ezek az enzimek a mitokondriumban vagy a sejtplazmában találhatók, működésükhöz NADkofaktorra (nem NADPH-ra) van szükség. 3.1.7.2. Redukciós átalakulások A gyógyszerek reduktív átalakulása nem olyan gyakori, mint az oxidatív típusú reakciók. A reduktív átalakulás részben a mikroszómában, részben a sejtplazmában történik, és jelentős a bélbaktériumok redukciós enzimkészlete is. A folyamat általános jellemzője, hogy O2 jelenlétében gátlódik. 3.1.7.3. Hidrolízis Az emlősszövetek jelentős hidrolitikus aktivitással rendelkeznek. A hidrolízist az enzimek egy komplex családja végzi, de pontos kategorizálásukat még nem végezték el. Az egyszerű klasszifikáció szerint valódi és pszeudokolin-észteráz csoportra osztják őket. Az endoplazmatikus retikulum is rendelkezik hidrolitikus elemekkel, de annál nagyobb a sejtplazma (citoszol) hidrolitikus aktivitása. Különösen a máj, a vese és a vérplazma bontja intenzíven az észtereket és az amidokat. Az amidok metabolizmusa egy nagyságrenddel lassabb, mint az észtereké.

3.1.8. A gyógyszer-metabolizmus II. fázisú metabolikus reakciói, konjugációk A gyógyszerek reaktív csoportjai konjugálódhatnak a szervezet endogén anyagaival (glukuronid, aminosav, szulfát stb.). A kapcsolódás enzimatikus jellegű, energiaigényes folyamat, az utóbbi miatt a II. fázis reakcióit szintetikus átalakulásoknak is nevezzük. Sokféle enzim vesz részt a konjugációban. A reakcióutak, az enzimek és a gyógyszerek reaktív csoportjai összefoglalóan a 3.5. táblázaton láthatók. Régebben azt gondolták, hogy a II. fázis reakciói az I. fázissal szemben szinte mindig csökkentik, illetve megszüntetik a gyógyszerhatást. Ma már azonban néhány kivétel is ismeretes. Egyik példa erre a morfin-6glukuronid, amely hatékony, sőt hatékonyabb az eredeti vegyületnél. A morfin-3-glukuronid már hatástalan metabolit. A konjugációk fokozzák a gyógyszerek vízoldékonyságát, aminek következtében jelentősen meggyorsítják a vegyületek kiürülését. Az aktív csoportok, amelyeken a konjugátumok kialakulnak, sokszor az I. fázisú metabolikus utak átalakulásai során képződnek a gyógyszereken. Az I. és a II. fázis tehát mintegy követi egymást. Mivel a konjugáció nagymértékben lerövidíti a gyógyszerek szervezetbeni tartózkodását, megakadályozza a további metabolizmust. Így legtöbbször idő hiányában nem képződhetnek újabb metabolitok és konjugátumok a vegyületből. Csak a teljesség kedvéért említendő, hogy a gyors ürülés ellenére egyes konjugátumok részleges további metabolizmusa is végbemehet, és ezt újabban a metabolizmus III. fázisának nevezik. Ilyen a glutationkonjugátum részleges hidrolízise, amikor ciszteinkonjugátum és merkaptursav keletkezik, vagyis a glutation három aminosavából kettő leszakad. Az egyes konjugációs reakciók típusait röviden tárgyaljuk. 3.1.8.1. Glukuronidkonjugációk A glukuronidkonjugációk a leggyakoribbak és egyben a legfontosabbak is a II. fázis reakciói közül. A glukuronidképződés esélyei jók a szervezetben, mivel egyfelől a gyógyszermolekula sok reaktív csoportja (lásd 3.5. táblázat) képes kapcsolódni glukuronsavval, másfelől bőséges a szervezet glukózzal való ellátottsága, amelyből a glukuronsav keletkezik. A glukuronidkonjugátumok képződésének fő helye (nem kizárólagos) a máj endoplazmatikus retikuluma.



Ha egy gyógyszermolekulán több reaktív csoport szerepel, többszörös glukuronidok is képződhetnek belőle a májban. Ez úgy megnövelheti a gyógyszer molekulatömegét, hogy a konjugátum nem vagy csak nehezen tud filtrálódni a veseglomerulusok pórusain keresztül. Ezek a nagyméretű glukuronidkonjugátumok az epén át a bélcsatornába jutnak, és a széklettel ürülnek. A bélfal és a bélbaktériumok bőségesen rendelkeznek a konjugátumot bontó béta-glukuronidáz-aktivitással. A hidrolízis következtében a konjugátum az eredeti gyógyszerré alakulhat vissza, így újra lipoidoldékonnyá válik, és ismételten felszívódhat a béltraktusból. A gyógyszereknek a máj és a béltraktus között így kialakuló körforgását enterohepaticus körforgásnak nevezzük. A glukoronidkonjugáció nemcsak az idegen anyagok, hanem az endogén vegyületek, így a bilirubin metabolizmusában is fontos szerepet játszik. Az újszülött glukuronidképzési képessége csak lassan alakul ki a szülés után, emiatt a bilirubin metabolizmusa és ürülése is gátolt (lipoidoldékony marad). Extrém esetekben az epefesték lerakódhat az agysejtekben, és súlyos idegrendszeri károsodást idézhet elő (kernicterus). Ismert az is, hogy az újszülöttekben a chloramphenicol glukuronidkonjugációja lassú, emiatt nem tud kiürülni, és a csecsemőben életveszélyes, toxikus szintet érhet el az antibiotikum (szürke szindróma, grey baby syndrome). Genetikus eltérések is vannak a fajok glukuronidképzési képessége között. 1938-ban Gunn leírt egy patkánytörzset, amely nem rendelkezik UDP-glukuronil-transzferáz enzimmel. Az állatok rövid ideig élnek a kialakuló idegrendszeri károsodás, a kernicterus miatt. Felnőtt emberben is leírtak UDP-glukuronil-transzferáz-hiányos állapotot. 3.1.8.2. Szulfátkonjugáció A szulfátkonjugáció a második leggyakoribb átalakulás a II. fázis biotranszformációs reakciói között. A prosztetikus csoportokat a 3.5. táblázat mutatja. A konjugációs enzim a szulfotranszferáz, mely a májsejtek citoszoljában található. A reakció szulfátdonor kofaktora a 3’-foszfoadenozin-5’-foszfoszulfát (makroerg). A szulfátkonjugátumok gyorsan ürülő, erősen vízoldékony vegyületek. A szulfotranszferáz-aktivitás telíthető, ami abban nyilvánul meg, hogy ha nagy dózisú aspirint adunk, elérve a telítést, egy szint fölött nem emelkedik a szulfátkonjugátumok mennyisége. A telíthetőséget nem tapasztaljuk a glukuronidkonjugációnál. A macska és más ragadozók a glukuronidok helyett csak szulfátkonjugátumokat ürítenek. 3.1.8.3. Metilezés Enzimjei a metiltranszferázok, a máj, a tüdő és a vese szövetében találhatók meg bőségesen, elsősorban az endoplazmatikus retikulumban, de a citoszolban is. Az enzimek S-adenozilmetionint használnak makroerg metildonorként. A metiltranszferáz a normorphint morphinná vagy a morphint codeinné metilezheti. 3.1.8.4. Acetilezés A primer aminok N-acetilezése gyakori, enzime az N-acetiltranszferáz, ami az acetilkoenzim-A (acetil-Co-A) mint kofaktor felhasználásával képez acetátokat. Az acetiltranszferáz aktivitása a májban, a tüdőben, a vesében és a belekben bőséges. Gyógyszer-metabolizmus •Fázis I. reakciók: oxidáció, redukció, hidrolízis – az eredmény hatékonyabb, toxikusabb vagy carcinogen termékek képződéséhez vezet – a reakciókban a citokróm P-450 oxigenáz rendszer szerepe elsődleges •Fázis II. reakciók: – a konjugációk általánosságban vízoldékony és inaktív metabolitokat eredményeznek – bizonyos konjugátumok az epével ürülnek, és reaktiválódhatnak a bélcsatornában, ahonnan ismételten felszívódhatnak (enterohepaticus körforgás) – a citokróm P-450 indukciója növeli a máj gyógyszer-metabolikus kapacitását



– a gyógyszerek preszisztémás metabolizmusa gyakori a májban és a gyomor–bél traktusban, csökkentve a per os adott gyógyszerek biológiai hozzáférhetőségét 3.1.8.5. Aminosav-konjugáció Leggyakoribb a glicinkonjugáció, de képződnek taurin-, glutamin- és ornitinkonjugátumok is. Emberben az aspirin mintegy 50%-a glicinkonjugátum formájában ürül a vizelettel. A folyamathoz ATP szükséges. 3.1.8.6. Glutationkonjugáció A glutation három aminosavból (Gly–Cys–Glu) álló tripeptid. Kevés gyógyszerrel alakul ki glutationkonjugátum. A szulfobromftaleinből (BSP) glutationkonjugátum képződik a májban, és a termék a vizelettel ürül. A konjugátum képződésének intenzitása jellemző a máj metabolizálóképességére, funkcionális épségére, ezért a BSP-t májfunkciós próbára használják.

3.1.9. A gyógyszer-metabolizáló izoenzimek A citokróm-P450 rendszer szubsztrátjainak a száma több százezerre tehető. Ennek a kémiai „sokszínűségnek‖ legalább két oka van: az egyik, hogy az enzimnek nagyon kismértékű a szubsztrátspecifitása, a másik, hogy maga a citokróm-P450 nem egy enzim, hanem egy enzimcsalád, amely számos eltérő szubsztrátspecifitású izoenzimet tartalmaz. A citokróm-P450 enzimnek több formája létezik. Heterogenitását már a nyolcvanas években felismerték, hagyományos biokémiai technikákat (elektroforézis, immunhisztokémia, monoklonális antitestek, spektrofotometria stb.) alkalmazva. A kilencvenes években az izoenzimek és az őket kódoló gének szekvenciái közötti eltérés is ismertté vált. Az így felismert izoenzimek száma (jelenleg sok száz) szükségessé tette osztályozásukat, amire a megfelelő aminosav-összetétel, illetve a génszekvenciák hasonlósága vagy eltérése kitűnő módszernek bizonyult. A génszekvenciák hasonlósága egyben tükrözi az enzimrendszer evolúcióját is. Az izoenzimeket családokba és alcsaládokba osztjuk. Ha két izoenzim génszekvenciája több mint 40%-ban megegyezik, akkor azok egy családba, ha szekvenciáik hasonlósága nagyobb mint 55%, akkor azok egy alcsaládba kerülnek az osztályozás során. Az izoenzimek elnevezése tükrözi besorolásukat. Minden egyes izoenzim terminológiája „CYP‖ szótaggal kezdődik (a cytochrome-P450 rövidítése), amelyet egy arab szám, a család sorszáma követ. A szám után betű jelzi az alcsaládot, és végül újból egy arab szám az alcsaládon belüli enzimspecifikációt. Példa: CYP1A1 izoenzim az 1-es géncsaládba, azon belül az A alcsaládba tartozó 1-es izoenzimet jelöli. A gyógyszerek szervezetbeni sorsa, metabolizmusa szempontjából elsősorban a CYP 1, 2 és 3 géncsaládba tartozó izoenzimeknek van jelentőségük, míg a többi családba tartozó izoenzimek az endogén anyagok metabolizmusában vesznek részt. Körülbelül 10 CYP izoenzim vesz részt a gyógyszer-metabolizmusban, egy gyógyszermolekula metabolizmusában azonban több izoenzim is részt vehet. A két legfontosabb izoenzim a CYP3A4 és a CYP2D6. Alcsaládszinten nézve a legfontosabb izoenzim-alcsalád a CYP3A alcsalád, mivel az idetartozó izoenzimek a gyógyszerek több mint 60%-ának a metabolizmusában részt vesznek, A másik két igen fontos alcsalád még a CYP2D (20%) és a CYP2C (10%). Zárójelben a gyógyszerkincs metabolizált mennyiségét tüntettük fel százalékban. Az izoenzimek előfordulása, vagyis a heterogenitása nemcsak a CYP rendszer enzimjeire jellemző. Gyakorlatilag a gyógyszer-metabolizmus I. és II. fázisában részt vevő összes enzimnek leírták eltérő aminosavszekvenciájú formáit. Így az UDP-glukuronil-transzferáz enzimeket a CYP enzimekhez hasonlóan két családba (UGT1 és UGT2 ) és két alcsaládba (UGT2A és UGT2B) osztjuk, a legfontosabb UGT izoenzim valószínűleg az UGT2B7. Az izoenzimeket hosszasan lehetne sorolni. A strukturális diverzitás oka, hogy a metabolizáló enzimrepertoár környezetspecifikus, különböző környezetben az egyes izoenzimek más-más evolúciós előnnyel rendelkeznek, mert az izoenzimek szubsztrátspecifitása eltér. Az izoenzimek felismerése több területen máris jelentősen előrevitte ismereteinket a gyógyszerhatás és mellékhatás megértésében. Az enzimindukció is számos gyógyszer-interakció forrása lehet, de még súlyosabb interakciók jöhetnek létre, ha egy gyógyszer egy másik metabolizmusát gátolja. Ilyenkor általában egy specifikus izoenzim gátlásáról van szó. A kereskedelemben elérhető, tisztított CYP izoenzimek ma már lehetővé teszik a klinikai bevezetés időszaka előtt e fontos interakciók in vitro felismerését. Számos klinikailag fontos interakció tartozik ide. A ketoconazol és az erythromycin gátolja a terfenadin metabolizmusát. Ilyenkor a CYP3A izoenzim metabolikus interakciója életveszélyes ventricularis arrhythmia kialakulásához vezethet.



Nemcsak a gyógyszereknek lehet ilyen enzimgátló hatásuk. A grapefruitban lévő bioflavonoidok szintén hatékony gátlói a CYP3A izoenzimeknek. Ennek megfelelően grapefruitból készült gyümölcslé fogyasztása a dihydropyridin jellegű kalcium-csatorna-blokkolók hatásának megnyúlásához vezethet. Az izoenzimek nagy száma nemcsak a metabolizáló enzimekre, hanem a gyószertranszporter molekulákra is jellemző. Így az MDR1 mellett ismertek az MDR2, MDR3…MDR6 stb. transzporterek is.

3.1.10. Enzimindukció Az 1960-as években ismerték fel, hogy a gyógyszer-metabolizmusért felelős kulcsenzim, a citokróm P450 (P450) mennyisége és katalitikus aktivitása egyes xenobiotikumok hatására növekszik. A jelenséget enzimindukciónak nevezték el, és mára már világossá vált, hogy a megfigyelt jelenség része annak a védekező mechanizmusnak, amellyel a szervezet meggátolja, hogy potenciálisan toxikus, lipofil vegyületek a szervezetben felhalmozódjanak. Az enzimindukció jelensége egyaránt érinti az I. és II. fázisú gyógyszermetabolizáló enzimeket, valamint a xenobiotikumokat a sejtekből kipumpáló aktív transzportereket. Az enzimindukció mechanizmusa mindaddig rejtélyes volt, amíg meg nem ismerték az úgynevezett xenobiotikus szenzorok működését. Közülük a három legfontosabb, a xenobiotikumot felismerő, az enzimindukciót beindító fehérjemolekula: •A PXR (pregnán „X‖) receptor. •A konstitutív androsztán receptor (CAR). •Az aromás hidrogén (Ah) receptor. A receptorok struktúrájukat illetően eltérnek egymástól. Az Ah egy citoszolikus transzkripciós faktor, a CAR és a PXR viszont kémiai struktúrájuk alapján a szteroidreceptorok családjába tartoznak. Működési elvük lényegében azonos. Jellegzetességük, hogy – szemben más receptorokkal – a vegyületek széles köre képes aktiválni őket, aktivált formájukban a DNS egy-egy felismerő szakaszához kötődnek, és a kötődés következtében az adott vegyület metabolizmusát és transzportját végző fehérjék szintézise elindul, illetve felgyorsul. Az Ah receptor jelentősége elsősorban toxikológiai jellegű, mivel ligandjai a policiklikus aromás szénhidrogének, amelyekből az I. fázis metabolikus reakciók során karcinogén vegyületek keletkeznek. Az Ah receptor aktiválódása a CYP1 családba tartozó enzimek indukciójával jár. Gyógyszerek inkább másik két receptoron keresztül indukálnak, a phenobarbital például a CAR receptoron keresztül, a rifampicin a PXR receptorhoz kötődve gyorsítja meg a saját és más vegyületek metabolizmusát, illetve eliminációját. A PXR aktivációjakor elsősorban a CYP3A4 izoenzim és az MDR1 (P-gp) transzporter szintézise nő meg. Érdekes ezzel kapcsoltban megjegyezni, hogy a CYP3A4 és az MDR1 szubsztrátspecifitása nagymértékben átfedi egymást, ami újabb érv amellett hogy a két rendszer kiegészítő, úgynevezett tandem funkcióban működik egymással. Az enzimindukció ismerete több szempontból fontos. Az egyik a terápiás dózis megválasztása. Erre jó példa a carbamazepin, egy szűk terápiás szélességű antiepileptikum, amelynek felezési ideje a kezelés kezdetén 36 óra, ami az enzimindukció következtében néhány hét múlva akár 12 órára is csökkenhet. Ezt a tényt figyelembe is veszik, miszerint a kezelés folyamán fokozatosan növelik a dózist. Az enzimindukció toxikológiai jelentőségét szemlélteti a következő két példa. A krónikus alkoholfogyasztás indukálja a CYP2E1 enzimet, amely egyben felelős a paracetamol toxikus metabolitjának a keletkezéséért is. Ennek megfelelően krónikus alkoholisták nagyobb veszélynek vannak kitéve az egyébként recept nélkül is kapható paracetamoltartalmú készítmények használata esetén. A másik példa a dohányzás, amely – feltehetőleg a füst benzpiréntartalma miatt – jó indukáló hatású. Patkányokat naponta 24 órán át dohányfüstben gazdag levegőben tartva már néhány nap múlva 12-szeresére fokozódik a tüdő monooxigenáz-enzimeinek aktivitása. Feltételezik, hogy a dohányzással bejutó kátrányanyagok kedvezőbb lehetőséget teremtenek arra, hogy a környezeti potenciális karcinogének a gyorsabb metabolizmus révén valós karcinogénné alakuljanak a dohányosok szervezetében. Ez megmagyarázza, hogy a dohányzás okozta bronchuscarcinoma gyakorisága nagyobb a jobban indukált egyedekben. Az enzimindukció számos gyógyszerinterakció forrása is lehet. A rifampicin nemcsak a saját, hanem a vele esetleg együtt szedett oralis fogamzásgátló tabletta szteroid komponenseinek a metabolizmusát is meggyorsítja, ami a fogamzásgátló hatás megszűnéséhez vezethet. Terápiásan is próbálják hasznosítani az indukciót újszülöttkori sárgaságban (icterus



neonatorum) az epefesték konjugációjának fokozására vagy hasonló célból Gilbert-kórban (konjugálatlan hyperbilirubinaemia).

3.1.11. A gyógyszerek kiürülése a szervezetből A gyógyszerek farmakológiai hatása a szervezetből történő kiürülésükkel az esetek többségében megszűnik. Még a kiürülés előtt inaktiváló szerepet játszhat a metabolizmus (különösen a konjugáció) vagy a gyógyszerek raktározása néhány szervben, szövetben (zsírszövet, csont, reticuloendothelialis rendszer, lép, máj, tüdő). A raktározás ilyenkor más helyeken történik, mint ahol a farmakológiai hatás létrejön. A gyógyszerhatás helyéről történő elvándorlás, redisztribúció is hatástalaníthat, ha az újraelosztás során a gyógyszermolekula a hatás szempontjából semleges kötési helyre kerül. A gyógyszermolekulák hatástalanításának négy formája van: •Kiürülés. •Raktározás. •Redisztribúció. •Metabolizmus. A kiürülés a végleges megszabadulást jelenti az idegen anyagoktól. A kiürülési folyamatban a gyógyszereknek ugyanúgy biológiai membránokon kell áthaladniuk, mint a felszívódásnál, ezért a kiürülést is ugyanazok a fizikokémiai tulajdonságok befolyásolják, mint a felszívódást. Az aktív transzport kiemelkedően fontos a metabolizmus során polárossá váló, töltéssel rendelkező savanyú vagy bázikus vegyületek transzportjában, illetve kiürülésében. A gyógyszerek kiürülésében a vese játssza a legfontosabb szerepet, de fontos az epe, a bélcsatorna és a tüdő is. Kisebb a nyál, az izzadságmirigyek és a tejmirigyek szerepe. 3.1.11.1. A gyógyszerek kiürülése a vesén keresztül A folyamatot három tényező határozza meg: •Glomerulusfiltráció. •Aktív tubularis szekréció. •Passzív tubularis rediffúzió. Ritkán egy negyedik folyamat, az aktív reabszorpció is szerepet játszik benne. A három fő folyamat egy konkrét gyógyszer esetében különböző arányban vehet részt annak kiürítésében. Glomerulusfiltráció (GFR). A glomerularis filtráció azon alapul, hogy a veseglomerulusok kapillárisai mintegy 50 Å1 átmérőjű pórusokkal rendelkeznek, amelyek a vizet és az abban oldott kis molekulákat a vérnyomás erejével a vesetubulusokba filtrálják. Ennek következtében az ultrafiltrátumban a gyógyszerek koncentrációja megegyezik a plazmáéval. Percenként 130 ml plazmafolyadék filtrálódik a vesén át (naponta kb. 190 l), és ez az óriási mennyiségű ultrafiltrátum kiváló lehetőséget teremt a szérumfehérjékhez nem kötött, szabad gyógyszermolekulák kiválasztására. A glomerulus pórusméretét megközelítő, tehát a nagyobb molekulatömegű, szabad vegyületek töltése is némileg befolyásolja filtrációjukat. Főleg az anionok filtrálódnak nehezebben a glomerulus endotheljének fix negatív töltései miatt. A töltés tehát mintegy elektrosztatikus barrierként viselkedik. Aktív tubularis szekréció. Az aktív tubularis szekréció anion- és kationtranszportja egymástól jól elkülöníthető folyamatok, kulcsszereplők, egyebek mellett, a már ismertetett OAT, OATP és OCT transzportercsaládok. Az aktív szekréció kapacitása nagy, akár ötször annyi gyógyszert, illetve metabolitot juttathat a vizeletbe, mint a glomerulusfiltráció. Mind a vérből a proximalis tubulus sejtjeibe való felvételben, mind az ellentétes oldalon való leadásban transzportermolekulák vesznek részt. A transzportermolekuláknak erős affinitásuk van a II. fázis

1

Å, angström: 10–10 m (1 mm = 10 Å)



metabolizmus során képződő konjugátumok iránt. A transzport szubsztrátjai erősen kötődnek – éppen ionos jellegüknél fogva – a plazmafehérjékhez. Az aktív szekréció leszakítja a molekulákat a fehérje felületéről is, így kiválasztásuk a szérumkötődés ellenére intenzíven végbemegy. Ennek az a magyarázata, hogy az aktív szekréció nagy intenzitásánál fogva nullára csökkenti a vér szabad gyógyszer-koncentrációját, ami a tömeghatás törvénye alapján a kötött gyógyszerfrakcióból pótlódik. A konjugátumok is szubsztrátjai ennek a transzportnak, de mivel már a konjugátumképződés inaktiválja a gyógyszereket, a konjugátumok aktív veseszekréciója időben nem esik egybe a hatás csökkenésével. Az aktív transzport tulajdonsága az is, hogy a szubsztrátok vetélkednek egymással a kiürülés során, és gátolják egymás aktív szekrécióját. Együtt adott gyógyszerek esetében ennek a kompetíciónak az ismerete gyakorlati jelentőségű a dózis megválasztásában. Passzív tubularis rediffúzió. A gyógyszerek ürülésében fontos a glomerulusfiltrátum mennyisége, az ürülő vizelet végleges összetételét mégis a tubulusokban lejátszódó folyamatok határozzák meg. A glomerulusfiltrátum erősen bekoncentrálódik, mivel a tubulusban progresszív vízvisszaszívás megy végbe. Erre utal, hogy naponta ugyan 190 l glomerulusfiltrátum képződik, de a napi ürített vizelet mennyisége mindössze 1,5 l. A tubulusban a vízvisszaszívódás miatt erősen nő a filtrált gyógyszer koncentrációja is, és így a tubulus lumene, valamint a vér között jelentős gyógyszerkoncentráció-gradiens alakul ki a vér irányába. A tubulusban oldott lipoidoldékony, nem ionizált molekulák a passzív diffúzió szabályai szerint a vérbe visszadiffundálhatnak. A vizelet pH-ja a tubulusokban (pH 4,58 körül) erősen befolyásolja a gyógyszerek reabszorpcióját. Savanyú pH például gátolja, lúgos fokozza a bázikus vegyületek visszaszívódását, megváltoztatva ezzel ürítésüket a vizelettel. A gyakorlatban ki is használják ezt a mechanizmust, amikor a túladagolt bázikus vegyület ürítését NH4Cl adagolásával gyorsítják (forszírozott diurézis). A savanyú karakterű vegyületek esetében az ürítés fokozására NaHCO3-ot adnak. Számos gyógyszer, különösen az erős organikus bázisok (tolazolin, hexamethonium) és savak (penicillin, salicylat), amelyek ionizálódnak a vér 7,4-es pH-ján, és emiatt nem diffuzibilisek, aktív szekrécióval választódnak ki a proximalis tubulusok lumenébe. Ez történik a vízoldékony konjugátumokkal is (glukuronidok, szulfátok stb.). Aktív tubularis reabszorpció. A proximalis tubulussejtek tubuluslumen felőli membránja aktív tubularis reabszorpcióra képes. Az aktív reabszorpció is rendelkezik az aktív transzport minden jellemzőjével (3.5. ábra). Az a szerepe, hogy az endogén anyagokat (cukrok, aminosavak, húgysav, ionok) visszavegye a tubulusból a koncentrációgradiens ellenében is a vérbe (uphill transzport). Néhány gyógyszer aktív visszavétele is előfordul, ennek azonban nincsen nagy gyakorlati jelentősége a gyógyszerek szervezetbeni sorsában. Mégis fontos az ismerete azért, mert gyógyszerekkel gátolható ez a mechanizmus, és így befolyásolni (fokozni) lehet egyes endogén anyagok ürülését.

3.5. ábra. Gyógyszerek ürítése a vizelettel A lipoidoldékony, nem ionizált gyógyszerek passzív módon reabszorbeálódnak a tubulusból. A distalis tubularis szegmentumban H+-szekréció történik, aminek következtében a gyenge savak visszaszívódnak. A gyenge bázisok szekréciója a proximalis tubulusban megy végbe.



Az endogén anyagok közül a húgysav részben glomerulusfiltrációval, részben aktív szekrécióval a tubulusok lumenébe jut, de ennek egy jelentős része aktív reabszorpcióval visszakerül a vérbe. Ha túl sok húgysav képződik a szervezetben, vagy túl sok reabszorbeálódik, köszvénybetegség alakulhat ki. Ilyenkor allopurinollal gátolni lehet a húgysav szintézisét vagy probeniciddel az aktív visszavételét. Következményesen csökken a húgysavszint a szervezetben, és megszűnnek a köszvénybetegség tünetei (nem a betegség). Mivel a tubularis szekréció is aktív folyamat, amit ugyanannak a tubulussejtnek a basalis membránja végez, amelyiknek a lumen felőli membránja a reabszorpciót, a legtöbb transzportgátló gyógyszer nagy dózisban mindkét folyamatot gátolja. Van azonban annyi szelektivitásuk ezeknek a vegyületeknek, hogy kis dózisuktól a szekréció, a nagyobbtól a reabszorpció is gátlódik. Az egyetlen tubulussejt membránján észlelt ilyen különbségek (aktív abszorpció és szekréció, továbbá a szelektív gátolhatóság) a biológiai szabályozás bámulatos összerendezettségére utalnak. Gyógyszerek kiürülése a vesén keresztül •A legtöbb gyógyszer – ha fehérjéhez nem kötött – akadálytalanul filtrálódik a glomerulusokban. Gyenge savak és bázisok aktívan is kiválasztódhatnak a vesetubulusba. •Lipoidoldékony gyógyszerek passzívan reabszorbeálódhatnak a tubulusokban; a vizelet pH-ja befolyásolja a gyógyszer ürülését (savanyú vegyületek lúgos, bázikus vegyületek savas pH mellett ürülnek gyorsabban, forszírozott diurézis). •A vesén keresztül ürülő gyógyszerek kiürülését az életkor és vesebetegségek hatékonyan befolyásolják (csökkentik). 3.1.11.2. Gyógyszerek kiürülése az epével Naponta kb. 1 liter epe ürül a patkóbélbe. Az epe a májsejtek szekrétuma, végleges összetétele az epecanaliculusok és -vezetékek aktív szekretorikus és reabszorpciós transzportja révén alakul ki. Az epesavak aktív kiválasztása az epecsatornákba – a kialakuló nagy töménység miatt – lokálisan ozmotikus szívóhatást eredményez és ez más vegyületek kiáramlását is gyorsítja. Ezzel ellentétes folyamatként a Na+, a K+ és a Cl– aktív reabszorpciója is végbemegy az epevezetékekben. A máj vérellátása bőséges. A tápcsatornában felszívódott anyagok a vena portae rendszerén át bejutnak a májba. A máj saját vérellátást is kap a szisztémás keringésből. A májkapillárisok endothelsejtjei – különösen a vena portae kapillárisaié – fokozottan áteresztők, így a vérben oldott anyagok részben a már ismertetett aktív transzport révén, részben a lipoidoldékony molekulák passzív diffúziója útján bejutnak a májsejtekbe, ahol metabolikus átalakulásuk megtörténik. Az epébe való szelektív szekréció és reszorpció következtében (az utóbbi a gyógyszerek esetében nem jelentős, az epe inkább az endogén anyagokat veszi vissza) a vér koncentrációját akár ezerszeresen meghaladó gyógyszer-koncentrációk is kialakulhatnak az epében. Mint a vesében, a májban sem akadályozza a gyógyszerek szérumkötődése az aktív transzporttal való kiürülésüket, és e téren a gyógyszerek molekulatömege sem limitál. A nagy molekulatömegű vegyületek (fehérjék) természetesen itt sem ürülnek. Az epe a duodenumba ömlik, és végighalad a béltraktuson, miközben az epesavak és a szervezet számára fontos más anyagok (D3-, B12-vitamin, folsav, szteroidok) visszaszívódhatnak a bélből az enterohepaticus recirkuláció révén. Az epében sok konjugátum ürül (szulfát, glukuronid), amelyeket a béltraktus baktériumai dekonjugálhatnak, és az újra lipoidoldékonnyá váló gyógyszerek a bélből újra képesek felszívódni. Az enterohepaticus körforgásnak klasszikus esete az utóbbi mechanizmus. Olyan gyógyszerek, amelyek fokozzák az epeürülést (spironolacton, fenobarbitál), fokozzák a gyógyszerek kiürülését is. Ioncserélő gyantát, abszorbenseket juttatva a tápcsatornába gátolni lehet az enterohepaticus körforgást, mert ezek megkötik a felszívódásra affinis anyagokat, és ezzel fokozódik az ilyen gyógyszerek ürülése. A konjugátumok epeürítése azért is nagyon intenzív, mert töltésük és vízoldékonyságuk miatt, ha kiválasztódnak az epébe, nem tudnak visszadiffundálni a májsejtekbe. A máj és a vese a mechanizmust tekintve lényegében azonos anion- és kationtranszporttal rendelkezik, de az újabb vizsgálatok bizonyos eltérésekre is felhívták a figyelmet (szubtranszportok is léteznek). A máj elsősorban a lipofób molekulák kiválasztására specializálódott. A bélbaktériumokat antibiotikumokkal kiirtva meggátolhatjuk a belekben a gyógyszerkonjugátumok dekonjugációját, és ezzel is fokozni tudjuk kiürülésüket. Az aktív transzport sajátságából adódóan az együtt adott vegyületek az epe esetében is gátolhatják egymás ürülését. 3.1.11.3. A gyógyszerek kiürülése a tüdőn keresztül



A gázok és más illékony anyagok, valamint az alkohol kiválasztódhat a tüdőn keresztül. A tüdőben semmilyen speciális transzport nem épült ki ezen anyagok kiválasztására, mindössze a tüdő alveolaris levegőjében lévő parciális nyomás határozza meg, hogy egy anyag a levegőből a vérbe vagy a vérből a levegőbe kerül (downhill transzport megy végbe). A mechanizmus a passzív diffúzió szabályai szerint folyik. A tüdőn keresztüli elimináció legfőbb sajátosságai: •A gázok változatlan formában ürülnek. •Az elimináció arányos a légzés frekvenciájával. •Az elimináció arányos a tüdőkeringés intenzitásával. A tüdőkapillárisokban oldott gázok ugyanis azonnal „equilibrálódnak‖ az alveolaris levegőben lévő gázok parciális nyomásával. Ha egy gáz rosszul oldódik a vérben, mint például a nitrogénoxidul, akkor a tüdőn átfolyó vér teljesen megtisztul tőle. Ilyenkor a keringési térfogat növelése fokozni tudja a kiürülést. A vérben jól oldódó gázoknál a légzési frekvencia növelésével tudjuk fokozni kiürülésüket. Az alkohol jól oldódik a vérben, ezért lassú és elhúzódó a tüdőn keresztül történő ürülése. 3.1.11.4. A gyógyszerek kiürülése testnedvekkel A gyógyszerek vagy metabolitjaik kiválasztódnak az izzadság- és a nyálmirigyek exkrétumai útján. A kiválasztódás passzív diffúzióval történik. A mirigyváladék és a vér pH-ja közötti különbség fontos a kiválasztás szempontjából, hiszen ez determinálja a szerves elektrolitok lipoid-víz megoszlási hányadosát és ezzel diffúziójukat. A mirigyek exkrétuma általában enyhén savanyú vegyhatású, emiatt a bázikus karakterű vegyületek koncentrációja nagyobb a váladékban. Nem bizonyított, hogy aktív transzport részt vesz-e a nyálmirigyek kiválasztási folyamatában. A nyálmirigyek által kiválasztott gyógyszer nem feltétlenül ürül ki, mivel a nyálat a beteg újra lenyeli. A mirigyek által kiválasztott anyagok sokszor a gyógyszerekre jellemző ízt produkálják a szájban. A verejtékmirigyek által kiválasztott gyógyszerek mennyisége elhanyagolható a beadott dózishoz viszonyítva, de lokálisan nagy koncentrációjuk jöhet létre a mirigyek környezetében, és ha toxikusak, patológiás bőrreakciót okozhatnak. A szoptató anya tejében megjelenik az anya vérében jelen lévő gyógyszer, és ezen az úton bejuthat a csecsemőbe is. A tej pH-ja 6,5, ezért a bázikus anyagok felgyülemlenek a tejben. A lipoidoldékony, vérben nem ionizált molekulák passzív diffúziója nagyon intenzív. A gyógyszerek kötődése a szérumfehérjékhez meggátolja a tejbe jutásukat. A kiválasztott gyógyszerek részben a fehérjékhez kötődhetnek, a lipoidoldékony vegyületek a tej zsírjaiban koncentrálódhatnak, a vízoldékony vegyületek pedig a tej vízterében oszlanak el. A tényekből következik, hogy a mezőgazdaságban használt kémiai anyagok a tehéntejjel bejuthatnak az ember szervezetébe.

3.1.12. Farmakokinetika A farmakokinetika elsődleges célja, hogy számszerűen leírja a gyógyszer-koncentráció alakulását az időben, és így elősegítse a helyes adagolás megválasztását, annak biztosítását, hogy a gyógyszer vérszintje a terápiás sávban maradjon. A farmakokinetika termimológia korábbi, tágabb értelmezés szerint a gyógyszerek szervezeten belüli sorsát – az abszorpciót, a disztribúciót, a metabolizmust és exkréciót (ADME) – jelentette, ami végső soron meghatározza a gyógyszerek vérszintjét. A cél elérése érdekében a gyógyszermolekula felszívódásának, eloszlásának és kiürülésének sebességét jellemző kinetikai paramétereket a gyógyszerfejlesztés során meghatározzák, mert ezek segítségével a plazmakoncentráció időbeli alakulása széleskörűen leírható. 3.1.12.1. Teljes test clearance (Cl) A Cl a gyógyszermolekula eliminációs sebességét jellemző konstans. Használatának alapja az, hogy gyakran érvényesül az a törvényszerűség, hogy adott pillanatban az elimináció sebessége lineárisan arányos a plazmakoncentrációval, azaz: eliminációsebesség = Cl*Cp(t)



ahol Cp(t) a plazmakoncentráció egy adott t időpontban. A Cl specifikus a gyógyszermolekulára, dimenziója L/h. 3.1.12.2. Látszólagos eloszlási térfogat (Vd) A Vd a gyógyszermolekula eloszlását jellemző konstans, amely kapcsolatot teremt a szervezetben adott időpontban található összes gyógyszermennyiség és a mérhető plazmakoncentráció között az alábbi módon: mennyiség a szervezetben (t) = Vd*Cp(t) Szemléletesen a Vd egy olyan virtuális víztérnek felel meg, ami matematikai szempontból ekvivalens a szervezet valós eloszlási tereinek összegével. A Vd értéke akár 50 000 L is lehet, és felvetődik a kérdés, hogy hogyan lehetséges ez. A megoldás az, hogy a Vd értéke a plazmafehérjék és szöveti fehérjék a gyógyszer iránti affinitásának arányától függ. Ha a szöveti fehérjék affinitása nagyon nagy a plazmafehérjékéhez képest, akkor szinte kiszívják a gyógyszert a vérből, a plazmakoncentráció kicsi lesz, azaz a képletet átrendezve a Vd értékére nagy számot kapunk. A Cl és a Vd segítségével már jellemezni lehet a plazmakoncentráció alakulását intravénás adagolás esetén (3.6. ábra a). Ez az ábra azt az esetet jellemzi, amikor a gyógyszert intravénásan adagolják, és eloszlása a szervezetben pillanatszerű. Ebben az esetben a koncentráció időbeli alakulása exponenciális függvénnyel írható le, amit úgy is megmutathatunk, hogy a koncentráció helyett a koncentráció logaritmusát ábrázoljuk az y tengelyen (3.6. ábra b).

3.6. ábra. Tipikus plazmakoncentráció-görbék 3.1.12.3. Felezési idő (T1/2) A gyógyszerkiürülés sebességére legszemléletesebb paraméter a felezési idő, amely azt mondja meg, mennyi idő alatt feleződik a plazmakoncentráció. Ha például a felezési idő 6 óra, és a kiindulási koncentráció 1 mg/L volt, akkor 6 óra múlva a koncentráció 0,5 mg/L, 12 óra múlva 0,25 mg/L lesz. Belátható, hogy a felezési idő egyenesen arányos az eloszlási térfogattal és fordítottan arányos a clearance-szel. Ez érthető is, nagyobb eloszlási térfogatnál a kiürülés sebessége lassabb, mert kisebb a plazmakoncentráció, ugyanakkor ha a clearance nő, akkor a felezési idő is csökken, mivel fokozottabb az elimináció. 3.1.12.4. Egy- és kétkompartmentes modell



Számos esetben nem teljesül az a feltevés, hogy az eloszlási folyamat pillanatszerű, és ebben az esetben az intravénás adagolás utáni koncentrációgörbét a 3.6. ábra c része mutatja. Az ábrán két jól elkülöníthető szakasz figyelhető meg, egy meredeken eső koncentrációszakasz, amelyet alfa-szakasznak is neveznek, valamint egy lényegesen lassabban csökkenő béta-szakasz. Az alfa-szakaszt az eloszlási folyamat miatt gyorsan csökkenő plazmakoncentráció határozza meg, míg a béta-szakaszra az eliminációs folyamat a jellemző. Matematikai analógiák miatt azt mondjuk, hogy amennyiben az eloszlás pillanatszerű, akkor a koncentrációgörbét egykompartmentes modell írja le, a 3.6. c ábra koncentrációgörbéjét pedig egy kétkompartmentes modell jellemzi. Kétkompartmentes modell esetén két felezési idő is megadható, a fontosabb béta-szakasz felezési ideje a terminális felezési idő. Oralis adagolás vérszintgörbéje és a biológiai értékesíthetőség. Oralis adagolás után megfigyelhető tipikus vérszintgörbét mutat a 3.6. ábra d része. A görbe legalább két jellemző szakaszból áll, egy növekvő szakaszból, amelyre az jellemző, hogy a felszívódás folyamata gyorsabb, mint az eliminációé, és egy csökkenő szakaszból, amikor annak a fordítottja igaz. A felszívódás sebességét jellemzi az időpont (T max), amikor a maximális csúcskoncentráció megfigyelhető (Cmax). Tipikus Tmax-érték 1-2 óra körüli, gyógyszer-technológiai változtatásával ez lényegesen módosítható. Az oralis görbe másik fontos jellemzője a vérkoncentráció görbe alatti területe (AUCpo, AUC = area under curve). Megmutatható, hogy amennyiben az AUCpo értékét elosztjuk az intravénás adagolás után kapott görbe alatti területtel (AUC iv), megkapjuk, hogy a készítménynek hányadrésze szívódott fel. A kapott arányszámot a készítmény biológiai értékesíthetőségének nevezzük és F-fel jelöljük. Képletszerűen F = AUCpo/AUCiv. 3.1.12.5. A fenntartó adagolás jellemzése Az eredményes gyógyítás általában megkívánja a gyógyszerek ismételt, krónikus adagolását. Ismételt adagolásnál (3.7. ábra) a vérgörbe egy felső és egy alsó csúcs között fluktuál, de az adagolás kezdetekor az alsó és a felső fluktuációs határ is növekszik. Egy idő után azonban a két egymást követő adagolás vérszintgörbéje megegyezik, angol terminológiával élve steady-state áll be. Fenntartó adagolás esetén két kérdés vetődik fel:

d) Oralis adagolás 1.Mikor áll be a steady-state? 2.Hogyan viszonylik a kezdeti és fenntartó adagolás koncentrációja egymáshoz? Az első kérdésre a válasz az, hogy a steady-state körülbelül 5 felezési idő után áll be, és ez független attól, hogy a vegyületet milyen gyakran adták. Például a digoxin felezési ideje 1,5 nap, azaz a steady-state vérszint 7,5 nap után áll be. A második kérdésre a választ az úgynevezett kumulációs index segítségével adjuk meg, Ha például a kumulációs index kettő, akkor megmutatható, hogy a maximális koncentráció fenntartó adagolás esetén 70 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


körülbelül kétszerese az egyszeri adagolás után mért csúcskoncentrációnak. A kumulációs index annál nagyobb, minél rövidebb az adagolási időköz és minél hosszabb a gyógyszer felezési ideje. Tipikus eset, hogy a gyógyszer felezési ideje 24 óra, és naponta kétszer adjá Farmakokinetika •A gyógyszer-elimináció sebességét a gyógyszer teljestest-clearance-e jellemzi. Lineáris kinetika esetén az elimináció sebessége egyenlő a plazmakoncentráció és a teljestest-clearance szorzatával. •Az eloszlási térfogat a szervezetben található gyógyszermennyiség és plazmakoncentráció között teremt összefüggést. Értéke függ a valós eloszlási víztérfogattól, valamint a plazmafehérjék és a szöveti fehérjék gyógyszer iránti affinitásának arányától. •A felezési idő egyenesen arányos az eloszlási térfogattal és fordítottan a clearance-szel. •Néhány gyógyszer esetén a dózissal nem egyenes arányban nő a plazmakoncentráció. A jelenség oka valamilyen telíthető kapacitású biológiai folyamat, például gyógyszer-metabolizáció. Az ilyen, úgynevezett nemlineáris kinetikájú gyógyszerek adagolása fokozott figyelmet igényel. 3.1.12.6. Lineáris és nem lineáris farmakokinetika Az ismertetett kinetikai elvek, egyenletek alapján az következik, hogy ha a dózist megduplázzák, akkor az átlagkoncentráció, AUC, Cmax a duplájára nő, de a Tmax nem változik, a koncentráció lineárisan arányos a dózissal. Ez gyakran így van, és kívánatos is, mert elősegíti a könnyű dozírozást. Némely gyógyszer esetén azonban a Cl és a Vd nem a gyógyszerre jellemző állandók, hanem a gyógyszer dózisától függő paraméterek lesznek, és a koncentráció nem arányosan változik a dózissal. Előfordulhat, hogy a koncentráció kevésbé nő, mint a dózis, mert például a felvételt kapacitáslimitált folyamat végzi. De talán fontosabb az ellenkező eset, amikor is a dózis duplázása nem megduplázza, hanem mondjuk megnégyszerezi a koncentrációt. Ennek sok oka lehet, például a vegyület first-pass metabolizmusánál a metabolizáló enzim kapacitása telítődik. A legismertebb és igen nehezen adagolható, nem lineáris kinetikájú vegyület, az antiepileptikumok közé tartozó phenytoin vérszintjét gyakran terápiás monitorozás segítségével állítják be. A nem lineáris kinetika speciális változata a nulladrendű kinetika. A nulladrendű eliminációs kinetika esetén a kiürülés sebessége független a vérszinttől, azaz konstans, amire jó példa az etilalkohol. Az etilalkohol metabolizáló enzimje az alkohol-dehidrogenáz, amely aránylag kis kapacitású, és nagyobb mennyiségű alkoholfogyasztás esetén könnyen telítődik. Ha ez bekövetkezik, akkor az elimináció nulladrendű lesz, az elimináció sebessége egyenlő lesz az alkoholdehirogenizáció maximális kapacitásával. Irodalom Brunton, L., Lazo, J., Parker, K.: Goodman et Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics. 1–3. fejezet. McGraw Hill Professional, New York, 2005.

4. 4. A szervezet és a gyógyszerek kölcsönhatásait módosító tényezők Pintér Erika, Barthó Loránd A gyógyszerhatás individuális eltéréseit sokkal több tényező határozza meg, mint amit ismerünk, és amit a gyógyszeres terápia optimalizálása tekintetében figyelembe tudunk venni. A gyógyszerek alkalmazása során gyakran jelentős különbségeket tapasztalunk a kiváltott terápiás, mellék-, illetve toxikus hatásokban. Számos endogén és exogén módosító tényező járul hozzá a gyógyszerhatások egyedi eltéréseihez, úgymint az életkor, a rassz, a nem, a fennálló betegségek: vese-, májműködési zavarok, gyógyszer-interakciók. Egyre több bizonyíték utal a genetikai különbségek fontos szerepére. A farmakogenetika tudománya foglalkozik a gyógyszerhatások örökölhető variabilitásával. A farmakogenomika a teljes génállomány, illetve a gének által kódolt termékek és a gyógyszerek közötti kölcsönhatások szisztematikus vizsgálata. A genomikai elemzések nyomon követik a gének és az általuk kódolt fehérjék expressziójának változásait. A genomikai ismeretek elengedhetetlenek a racionális gyógyszertervezés folyamatában is. A jelentős biológiai variabilitás miatt egyre nagyobb fontosságot tulajdonítanak az egyénre szabott gyógyszeradagolásnak. Újabban általános igénnyé válik a gyógyszerek plazmakoncentrációjának mérése,



nyomon követése, vagyis monitorozása. A klinikai gyakorlatban ez még a szükségesnél ritkábban valósul meg, de rendkívül fontos lenne például antibiotikumok, hormonok, központi idegrendszerre ható szerek esetében. Az alábbiakban összefoglaljuk azokat a legfontosabb tényezőket, amelyek befolyásolják a gyógyszerhatásokat: Belső tényezők 1. Életkor (újszülött, csecsemő, gyermek, felnőtt, idős). 2. Nem (férfi, nő). 3. Terhesség. 4. Rassz, genetikai polimorfizmus. 5. Betegségek. 6. Idioszinkrázia, gyógyszerallergia. 7. Tolerancia. 8. Placebohatás. Külső tényezők 1.Környezeti tényezők (például foglalkozás, táplálkozás, dohányzás, alkoholfogyasztás). 2.Gyógyszeres interakciók. 3.Compliance. Ezek a tényezők befolyásolhatják a gyógyszerek hatását (farmakodinámiai különbségek) és sorsát a szervezetben (farmakokinetikai különbségek). A 4.1. táblázat gyógyszer okozta rendellenességekre hoz fel példákat.

1.13. táblázat - 4.1. táblázat Gyógyszer okozta nem kívánt tünetek, Gyógyszercsoport

Tünetek

glükokortikoidok

fejlődési zavar, a növekedés retardációja

indometacin

veseelégtelenség, gastrointestinalis vérzés

tetraciklinek

a fogak elszíneződése

chloramphenicol

„szürke szindróma‖, grey baby syndrome

valproinsav (valproát)

súlyos hepatotoxicitás

fluorokinolonok

csontfejlődési zavar

aspirin

Reye-szindróma

4.1. Belső tényezők 4.1.1. Életkor



A legtöbb gyógyszer klinikai-farmakológiai vizsgálatait fiatal vagy középkorú felnőtteken végezték. Az újszülött, csecsemő, gyermek vagy idős ember adott gyógyszerre kialakuló biológiai válaszai eltérhetnek a felnőttéitől; a kinetikai különbségek megváltoztatják a gyógyszer plazmakoncentrációját. A felnőttkor alsó határa 14–16 év, a felső határ 60–65 év. 4.1.1.1. Újszülött-, csecsemő- és gyermekkor Farmakokinetikai eltérések. A farmakokinetikai paraméterekben kifejezett különbségek vannak. A gastrointestinalis traktusból a felszívódás újszülöttekben csökkent mértékű, gyermekkorban már a felnőttéhez hasonló. A bőr, a nyálkahártyák, a vér–agy gát permeabilitása viszont gyermekeknél nagyobb, mint felnőtteknél. Lokális készítményekből, például kenőcsökből, orrcseppekből a hatóanyagok felszívódhatnak, és toxikus tüneteket válthatnak ki. Az eloszlás tekintetében fontos befolyásoló faktor, hogy újszülöttben a plazma albuminkoncentrációja kisebb, mint a felnőtt szervezetben. Ennek következtében csökken a plazmafehérjéhez kötött inaktív gyógyszerraktár, a szabad gyógyszer-koncentráció viszont megnő. Ez a hatások fokozódásához, akár toxikus tünetekhez is vezethet. A labilis elektrolit- és vízháztartás az eloszlási paraméterek változékonyságát eredményezi. Az extracelluláris tér és az összvíztér nagyobb, az intracelluláris víztér kisebb a felnőttéhez viszonyítva, ami szintén befolyásolja a gyógyszerek eloszlását attól függően, hogy melyik kompartmentben oszlanak meg. A víztérből adódó különbségek az első életév után gyakorlatilag elhanyagolhatók. A szöveti zsír aránya újszülöttekben mindössze 1%, míg felnőtteknél 20% körül van. A megoszláshoz tartozik az is, hogy általánosságban a vér–agy gát átjárhatósága csecsemő- és kisgyermekkorban nagyobb, mint felnőttkorban. Az elimináció szempontjából legfontosabb, hogy a hepaticus és a renalis clearance elsősorban újszülöttekben és különösen koraszülöttekben jelentősen csökkent mértékű a felnőttkori értékekhez képest. A metabolikus enzimrendszerek aktivitása kicsi, a vesefunkció éretlen. A glomerularis filtráció és a tubularis transzport alacsonyabb, akár testtömegre, akár testfelszínre vonatkoztatjuk. A glomerularis filtrációs ráta újszülöttekben kb. 50%-a a felnőttének, de az első év végére megközelíti a 100%-os szintet, hasonlóan a renalis vérátáramláshoz. A szerves anionok, például penicillin, furosemid, indometacin kiválasztása nagyon lassú újszülöttekben. A gyógyszer-metabolizmusért felelős legfőbb szerv gyermekekben is a máj. A metabolizmus első fázisában a citokróm P-450 által katalizált oxidációs folyamatok (például hidroxiláció és demetiláció) szignifikánsan kisebb aktivitást mutatnak a születés után, azonban a reduktív enzimrendszerek és a metilációs átalakulások fokozottabban működnek. Ezek az eltérések okozzák, hogy újszülöttekben gyakran a felnőttekétől eltérő metabolitok szaporodnak fel. Például az újszülött a theophyllinnek kb. 30%-át coffeinné metilálja, a felnőttek viszont csak oxidált (demetilált és hidroxilált) theophyllin-származékokat képeznek. Az első fázis enzimei általában kb. a 6. hónap után elérik a felnőtt szervezetre jellemző szintet, az alkohol-dehidrogenáz-aktivitás viszont csak az 5. életév körül mutat a felnőttekéhez hasonló értékeket. A második, konjugációs fázis enzimei felelősek bizonyos endogén anyagok (például a bilirubin) és sok exogén vegyület (gyógyszerek) eliminációjáért. A glükuronsavval való konjugációs reakciók éretlensége miatt újszülöttkorban a glükuronidképződéssel eliminálódó gyógyszerek lebontása lassú. Legismertebb a chloramphenicol okozta „grey baby‖ szindróma. A tünetek hamuszürke szín, anaemia és cardiovascularis collapsus formájában jelentkeznek, a nem konjugált chloramphenicol nagy plazmakoncentrációja miatt. Az eliminációs t1/2 ilyenkor akár 26 órára is megnőhet a szokásos kb. 4 óra helyett. A szulfatálási reakciók viszont fokozottabban működnek újszülött- és gyermekkorban, mint a felnőtt szervezetben. Például a paracetamol gyermekkorban főleg szulfát konjugátumok formájában ürül a felnőttekre jellemző glükuronidok helyett. A fokozott szulfatálás, a csökkent citokróm P-450 aktivitás és az emelkedett glutation-turnover miatt 6 év alatti gyermekeknél ritkábban fordul elő paracetamoltúladagolás okozta májkárosodás, mint felnőttben. Farmakodinámiai eltérések. A legtöbb gyógyszer terápiás indikációja általában megegyezik újszülött-, gyermek- és felnőttkorban. Néhány szernek azonban speciális indikációja lehet a fiatalabb korosztályoknál. Például a coffein vagy a coffeinné metilálódó theophyillin alkalmas koraszülöttek apnoéjának kezelésére. Az indometacin a ductus arteriosus Botalli zárására, míg a prosztaglandin E 1 annak nyitva tartására használható. A felnőtteknél pszichostimuláns hatással bíró methylphenidatot pedig figyelemzavarban szenvedő hiperaktív gyermekek gyógyszeres kezelésére használják. A mellékhatások tekintetében is megfigyelhetünk a felnőttekétől eltérő érzékenységet (például csecsemők érzékenyebbek az opioidokra, mint a felnőttek) vagy éppen váratlan reakciókat. 4.1.1.2. Időskor A 65 év feletti emberek a magyar népesség 15%-át alkotják. A várható élettartam növekedésével, valamint a születések visszaesésével az időskorúak aránya egyre nő. Ez a korosztály fogyasztja a legtöbb gyógyszert, a



felírt receptek 30–35%-át ők váltják ki, gyakran egy-egy páciens több mint tízféle gyógyszerkészítményt használ naponta. Farmakokinetikai eltérések . A felszívódás lassúbb és inkomplett az elhúzódó gyomorürülés és a csökkent splanchnicus véráramlás miatt. A gyomorsavtermelés is csökken, a hipaciditás pedig rontja a savi karakterű vegyületek és a felszívódáshoz savat igénylő gyógyszerek (például ketoconazol) felszívódását a gyomorból. A gyógyszerek eloszlását befolyásolhatja a kevesebb plazmaalbumin, a viszonylag kisebb izomtömeg, a csökkent összvíztér és a nagyobb testzsírtartalom. A plazma albuminkoncentrációjának kb. 20%-os redukciója figyelhető meg öregkorban a májműködés csökkenése miatt, ami a szabad gyógyszer-koncentrációk emelkedéséhez vezet. Ez főleg olyan szereknél nagy jelentőségű, amelyek igen erősen kötődnek plazmafehérjékhez, mint például phenytoin, acenocoumarol vagy pethidin. Nemcsak a hepaticus enzimek aktivitása, de a máj mérete és vérátáramlása is csökken. Az első fázis oxidatív folyamatai lassulnak. A II. fázis konjugációs reakciói általában nem változnak. A vesén keresztüli exkréció a vese csökkent vérátáramlása, glomerularis filtrációja, tubularis szekretoros aktivitása és a működő nephronok számának redukciója miatt drámai mértékben csökken. Ha a 20. életévben mért vesefunkciót tekintjük 100%-nak, a renalis paraméterek 10 évenként körülbelül 10%-kal csökkennek. Ezeket a számításokat alapul véve egy 70 éves ember veseműködése átlagosan 50%-kal rosszabb a fiatal felnőtténél. A renalis exkréció beszűkülése azoknál a vegyületeknél nagy jelentőségű, amelyek főleg a vesén keresztül eliminálódnak, például penicillin, digoxin. A vese- és májfunkciók lassulása szignifikánsan megnövelheti néhány gyógyszer eliminációs felezési idejét. Például a digoxin t 1/2-e 20 éves emberben kb. 50 óra, 70 évesnél viszont több mint 70 óra. Farmakodinámiás eltérések szintén megfigyelhetők időskorban, ami főleg nem várt mellékhatások formájában jelentkezik. Pédául az idős szervezet fokozott érzékenységet mutat a központi idegrendszeri depresszánsokra (továbbá néha paradox izgatottság jelentkezik ilyen szerekre), gyakran figyelhető meg hipotenzió pszichotróp gyógyszerek hatására, és nagyobb a veszélye az antikoagulánsok okozta vérzékenységnek is. Mivel idős emberek gyakrabban betegszenek meg és gyakran szorulnak folyamatos gyógyszerelésre is, egyszerre több, akár tucatnyi készítményt is szedhetnek, ezért ilyenkor fokozottabban kell számolnunk a gyógyszer-interakciók veszélyével. Igen lényeges, hogy csak akkor rendeljünk gyógyszert, ha a nemfarmakológiai eszközök – például életmód-, környezetváltozás, diéta stb. – hatástalannak bizonyulnak. A kezdő dózis a lehető legkisebb legyen. Az alkalmazási előirat egyszerű legyen, lehetőleg retard készítményeket használjunk a megfelelő compliance érdekében. A „non-compliance‖-ből adódó problémák, vagyis ha a beteg nem követi kellő pontossággal az orvos utasításait, nagymértékben veszélyeztetik a terápiás sikert.

4.1.2. Nemi különbségek A gyógyszerhatásokban megnyilvánuló nemi különbségek 12–16 éves korban jelennek meg. Nőkben a gastrointestinalis felszívódás és az elimináció többnyire kisebb mértékű, mint férfiakban. Kevesebb gyomorsav termelődik és a gyomor lassabban ürül. Az ösztrogének csökkentik a hepaticus mikroszomális enzimek mennyiségét, főleg a CYP3A család enzimeit, ami az első fázisú metabolikus folyamatok lassulásában manifesztálódik. Az alkohol-dehidrogenáz (főleg a gyomorban, de a májban is) kisebb mennyiségű nőkben, ami az alkohol metabolizmusának lassulását okozza. Az etilalkohol akut vagy krónikus toxikus hatásai nőkben már kb. 50%-kal kisebb adagoknál jelentkeznek. Szintén lassabb a β-blokkolók, a salicylatok, a benzodiazepinek, az ösztrogének lebontása. A gyógyszerek kifejlesztése során a korai klinikai vizsgálatokba (I-es fázis) elsősorban férfiakat vontak be, mivel női résztvevőknél az esetleges korai terhesség nehezen zárható ki. A férfiakon végzett vizsgálatok viszont nem tájékoztatnak kielégítően a női szervezetre vonatkozó farmakodinámiai, farmakokinetikai és toxikológiai viszonyokról az adott szer esetében. Napjainkban a vizsgálati protokollok szigorú szabályok betartásával megengedik a nők részvételét a korai klinikai vizsgálatokban, így kiegészülhetnek a vizsgálati adatok a női paraméterekkel.

4.1.3. Terhesség A terhesség során jellegzetes eltéréseket nem tapasztalhatunk farmakokinetikai paraméterekben. A terhesség utolsó szakaszában a nagy pregnandiol- és progeszteronkoncentrációk gátolják a konjugázok működését, így a konjugációs reakciók, elsősorban a glükuronidáció és a szulfatálás bizonyos fokig gátlódik. Az antikoncipiensek is lassítják más egyidejűleg adott gyógyszerek metabolizmusát a CYP izoenzimek gátlása révén.

4.1.4. Rassz, genetikai polimorfizmus



A törvényszerűségek feltárásával a farmakogenetika tudománya foglalkozik. Számos variáció mutatható ki a különböző embertípusok között a gyógyszer-metabolizmus folyamataiban. Az N-acetil-transzferáz mennyisége, illetve aktivitása pontmutációk eredményeként jellegzetes különbségeket mutat. Így egyes szerek (aminok, hidrazidok) acetilálása és eliminációja lassabb az ilyen emberekben (lassú acetilálók), mint a mutációt nem hordozó egyénekben (gyors acetilálók). Az eszkimók gyakorlatilag 100%-ban, a japánok 85–90%-ban gyors acetilálók; az európaiak, amerikaiak fele a lassú acetiláló, a másik fele a gyors acetiláló csoportba tartozik. A skandinávok és a közel-keleti népek körében viszont főleg lassú acetilálókat találunk. Az acetiláció kinetikájának ismerete például isoniazidkezelés esetén fontos, ugyanis lassú acetilálókban az anyavegyület toxikus hatása következtében perifériás neuropathia fejlődhet ki. Az isoniazidon kívül a szulfonamidok és a hydralazin is acetilálódhat lassan vagy gyorsan. A citokróm P-450 izoenzimek is rasszra jellemző expressziós eltéréseket mutatnak. Például a CYP2D6 által katalizált oxidációs lépések vizsgálatakor 5–10%-ban található deficiencia az europid rasszban, míg a mongoloid típusú emberek mindössze 1%-a tartozik a „poor metabolizer‖ csoportba. A magyar népesség vizsgálata során is kb. 8–10%-nyi lassú metabolizáló egyént találtak. Ilyen emberekben a CYP2D6 által katalizált oxidációval eliminálódó gyógyszerek túlzott hatást váltanak ki, például a vérnyomáscsökkentő debrisoquin ájulást, egyes triciklikus antidepresszánsok pedig erős szedációt. A CYP2C19 izoenzim pedig 3–5%-ban deficiens az europid és 20%-ban a mongoloid rasszhoz tartozókban. A genetikai polimorfizmus érintheti a receptorokat is, ami farmakodinámiai eltéréseket okoz. Például a β2-adrenoceptorok polimorfizmusa módosítja a β2-agonista bronchodilatátorok hatását. A β2-adrenoceptoroknak legalább négy variánsa ismert, amelyek különböznek a down-reguláció mértékében, az agonisták iránti affinitásban, illetve a G-protein–adenil-cikláz interakció erősségében. A sulfonylureák célmolekuláinak polimorfizmusa csökkentheti az ilyen típusú oralis antidiabetikumok hipoglikemizáló hatását.

4.1.5. Betegségek A máj akut vagy krónikus betegségei, amelyek hatnak a szerv funkciójára, sőt szerkezetére is, sok gyógyszer metabolizmusát befolyásolhatják. Ilyen állapot például az alkoholos hepatitis, a cirrhosis, a haemochromatosis, a krónikus aktív hepatitis, a biliaris cirrhosis, az akut virális vagy gyógyszer indukálta hepatitis. A hepaticus gyógyszer-metabolizáló enzimek, főleg a mikroszomális oxidázok funkciója károsodik; csökken a gyógyszerek eliminációs sebessége, féléletidejük megnő. Az első passzázs effektus jelentősen kisebbedhet, ami egyes szerek oralis biológiai hasznosulását megnövelheti. Következésképp a szokásos dozírozás mellett túladagolási tünetek alakulhatnak ki. Cardiovascularis betegségekben romlik a máj vérátáramlása, csökken egyes vegyületek hepaticus clearance-e (lidocain, verapamil, propranolol), mivel ezt a máj vérátáramlása limitálja. Gastrointestinalis betegségek is befolyásolhatják a gyógyszerek kinetikáját. Az achlorhydria gátolja a savi karakterű, illetve a savban oldódó gyógyszerek gyomorból való felszívódását. Gastrectomia után az intrinsic faktor hiányában a B12-vitamin nem tud felszívódni, megaloblastos anaemia alakulhat ki. Bélbetegségek, például coeliakia esetén csökkenhet az intestinalis első passzázs effektus, károsodik a bélhámsejtek metabolizálóképessége. Bélresectio után károsodik a felszívódás, sok életfontosságú anyag (például vitaminok) nem képes abszorbeálódni. Vese: Amennyiben a vese eliminációs képessége csökken, a vizelettel kiválasztódó gyógyszerek (például aminoglikozidok, vancomycin), metabolitok toxikus szintet érhetnek el a plazmában. Vesebetegség esetén a prosztanoidoknak (PGI2, PGE2) különösen nagy szerepük lehet a reziduális vesefunkció, a filtrációs nyomás fenntartásában, mivel tágítják az afferens arteriolákat. Mivel a nem-szteroid gyulladáscsökkentők gátolják a prosztanoidok keletkezését, csökkentik a glomerularis filtrációt és így a vesén keresztüli gyógyszer-eliminációt is. Az endokrin szervek közül a pajzsmirigy van a legnagyobb hatással a gyógyszerek metabolizmusára. A hypothyreosis csökkenti, a hyperthyreosis fokozza a metabolikus folyamatokat. Fertőző betegségek is befolyással lehetnek az aktuális farmakokinetikai tényezőkre. Egyes vírusfertőzések gátolják a citokróm P-450 enzimrendszert, feltehetőleg az interferontermelődés indukciója miatt. A gyógyszerek plazmaszintjének monitorozása jelenti a legjobb megoldást arra, hogy megelőzzük a toxikus gyógyszerkoncentráció miatt létrejövő súlyos mellékhatásokat. Egyes gyógyszerek nem adhatók bizonyos krónikus betegségben szenvedőknek, mert súlyos, esetleg nem várt hatásokat okoznak. Például asthmás egyénekben a nem-szelektív β-receptor-blokkolók súlyos rohamot provokálhatnak, mert gátolják az endogén adrenalin hörgőtágító hatását. Atropin adása kontraindikált lehet glaucomában vagy prostatahypertrophiában.

4.1.6. Idioszinkrázia és gyógyszerallergia



Idioszinkráziának hívjuk azt a jelenséget, mikor a gyógyszer a szokásostól minőségileg eltérő hatást vált ki. A molekuláris biológia, genetika és immunológia fejlődésével lehetővé vált, hogy az eddig ismeretlen eredetű jelenségek celluláris-molekuláris hátterét felderítsük, így az idioszinkrázia szó lassan kikopik fogalomtárunkból. Például idioszinkrázia oka lehet a gyógyszer-metabolizáló enzim defektusa vagy allergiás reakció. A gyógyszerallergiák mechanizmusaival részletesen a könyv egy másik fejezete foglalkozik. Az allergiás reakciót nem könnyű megkülönböztetni a toxikus mellékhatásoktól, de kifejezett különbség, hogy míg a toxikus elváltozások általában dózisfüggők, addig az allergiás reakciókat minimális gyógyszermennyiség is kiválthatja. Az allergiás tünetekért nemcsak hatóanyagok, de segédanyagok, konzerválószerek, oldószerek is felelősek lehetnek.

4.1.7. Tolerancia Számos gyógyszer és kábítószer krónikus adagolásánál megfigyelhető, hogy a szer hatása ismételt alkalmazás esetén csökken, ezért egyre nagyobb adagok szükségesek az eredeti terápiás hatás eléréséhez. A tolerancia kialakulásának mechanizmusait más fejezetekben tárgyaljuk részletesen. Megjegyzendő, hogy tolerancia fejlődhet ki gyógyszerek mellékhatásaival szemben is, ami kedvező jelenség.

4.1.8. Placebohatás A gyógyszer terápiás sikere nemcsak a farmakológiai hatásoktól függ, hanem a terápiás effektushoz hozzájárulhat egy lelki tényező, az ún. placebohatás. A placebo latin ige, jelentése, „tetszeni fogok‖. A farmakológiai nómenklatúra szerint azt a gyógyszerformát nevezzük placebónak, amely nem tartalmaz hatóanyagot, de külső tulajdonságaiban utánozza az aktív szert. A placebo alkalmas körülmények között, az erre hajlamos egyéneken akár erős hatásokat is produkálhat, például jelentősen csökkentheti a fájdalmat. A placebokészítményekkel a beteg hangulatát, közérzetét, szubjektív panaszait lehet befolyásolni. A placebo a vegetatív működéseket is megváltoztathatja, sőt a beteg által ismert vagy feltételezett mellékhatások is létrejöhetnek („nocebohatás‖), annak ellenére, hogy aktív szer nincs a szervezetben. Mivel a placebohatás erősen befolyásolja a gyógyszer hatásairól kialakuló objektív véleményt, a gyógyszerfejlesztés során a klinikai vizsgálatokat, ha lehetséges, placebokontroll segítségével végzik.

4.2. Külső tényezők 4.2.1. Környezeti faktorok 4.2.1.1. Foglalkozás Azoknál az embereknél, akik foglalkozásuk révén krónikusan kémiai anyagokkal való érintkezésnek vannak kitéve, sokszor észlelünk eltéréseket a gyógyszerhatásban. A káros hatások gyakran foglalkozási betegségek kialakulásához vezetnek, amelyek során gyógyszerhatásokat érintő változások is létrejöhetnek. A mezőgazdaságban a növényvédő szerek használata nagy szakmai hozzáértést és óvatosságot igényel. A kemikáliák száma folyamatosan nő, hatásmechanizmusuk sokféle. A halogénezett szénhidrogén növényvédő szerekkel (diklór-difenil-triklór-etán, ciklodrin) történő krónikus expozíció befolyásolhatja a gyógyszerek farmakokinetikáját, elsősorban metabolizmusát, a lebontó enzimek indukciója révén. A ditiokarbamát típusú gyomirtók pedig a citokróm P-450-et, valamint az aldehid-dehidrogenázt gátló metabolitokat képeznek a szervezetben, így expozíciójuk gyógyszer-interakciókat és disulfiramszerű hatást eredményezhet. A mezőgazdaságban alkalmazott kemikáliák egy része a talajból a növényekbe, majd az állatokba és az emberekbe jut. Előfordul, hogy a degradációnak ellenálló lipofil vegyületek feldúsulnak a táplálkozási lánc végén lévő élőlényekben, és ott jelentős toxikus hatásokat okoznak. Az ipari oldószerek (benzol, xilol, aceton, alkoholok) és a nehézfémek krónikus expozíciója általában gátolja a metabolikus reakciókat. 4.2.1.2. Táplálék Zsíros ételek fogyasztása kettős hatással lehet a gyógyszerek felszívódására. Egyrészt elősegíti a zsírban oldódó gyógyszerek (például phenytoin, cyclosporin) oldódását a béltartalomban, és így felszívódásukat is növeli. Ugyanakkor például a zsírban oldódó vitaminok nagyobb hányada távozik a zsírokban gazdag széklettel, így felszívódásuk csökken. Szélsőséges esetben a lipidoldékony molekulák a bélnyálkahártyából a lipidekben gazdag béltartalomba is vándorolhatnak, így például paraffinolaj p. o. adagolásával elősegíthető a zsírszövetben tárolódó xenobiotikumok eltávolítása a szervezetből.



Hosszabb ideig tartó éhezés, speciális diéták esetén a hypoalbuminaemia vagy egyes ionok (Mg ++, Ca++, Fe++) és vitaminok hiányos bevitele módosíthatja a gyógyszerhatásokat. Alkoholistákban a kalóriaszükséglet jelentős hányadát fedezi az etilalkohol, így a táplálék általában nem tartalmaz elegendő fehérjét, vitaminokat stb. Faszénen sütött ételek, cigarettafüst a policiklusos aromás szénhidrogének keletkezése miatt indukálja a CYP1A izoenzimet. Ezzel szemben a grapefruitlében található psoralenszármazékok és flavonoidok gátolják a vékonybél és a máj CYP3A4 izoenzimét, és így a „first pass‖ metabolizmust. Azoknál a gyógyszereknél, amelyeket a CYP 3A4 metabolizál (például HIV-proteáz-inhibitorok, makrolid antibiotikumok, kalciumcsatorna-blokkolók: elsősorban a felodipin) grapefruitlé fogyasztása megnövelheti a plazmaszintet. Az interakció erősebben érinti a bélnyálkahártya CYP3A4-ét, mint a májét. (A citrusfélék emellett gátolhatják, de indukálhatják is a gyógyszereket az enterocytákból a béllumenbe továbbító P-glikoprotein-mediált transzportfolyamatokat, továbbá a szerves anionokat a lumenből az enterocytába továbbító transzportot is.) Bizonyos zöldségek, például karfiol, káposzta, kelbimbó, spenót, indolglükozinolát-tartalmuknál fogva indukálják a vékonybél metabolikus enzimeit. A fejes saláta K-vitaminban gazdag, antagonizálja az acenocoumarol hatását. A nagy kalciumtartalmú ételek (tej) oldhatatlan kelátot képeznek a tetracyclinekkel és a fluorokinolonokkal a gyomorban, és gátolják felszívódásukat. A „sajtreakció‖ tiraminban gazdag ételek (sajt, vörösbor, hal) fogyasztása után jön létre, ha egyidejűleg MAOgátló hatású készítményt is szed a beteg. A monoamino-oxidáz A (MAO-A) nagy mennyiségben található a bélhámsejtekben, és az ételekben található tiramint már a felszívódás folyamán metabolizálja, így az nem jut be a portalis keringésbe. Ha az enzim működését MAO-bénítóval gátoljuk, a tiramin felszívódik, bejut a szisztémás keringésbe, és indirekt szimpatomimetikumként nagy mennyiségű noradrenalint szabadít fel a szimpatikus idegvégződésekből, akut vérnyomás-emelkedést váltva ki. Ha csökkenteni akarjuk a táplálék és az adagolt gyógyszerek közötti interakciókat, leghelyesebb a gyógyszert két órával az étkezések után bevenni, és a gyógyszerbevétel után legalább fél óráig nem táplálkozni. 4.2.1.3. Gyógyszerek közötti interakciók Farmakokinetikai interakciók. Kinetikai gyógyszerkölcsönhatások létrejöhetnek a farmakokinetikai folyamatok bármely pontján, mint felszívódás, eloszlás, metabolizmus, kiválasztás. Csökkenthetik vagy növelhetik a gyógyszerek koncentrációját a hatás helyén. Számos együtt adott gyógyszer már a felszívódás előtt, például az injekciós fecskendőben fizikokémiai kölcsönhatásba léphet egymással (penicillin + aminoglikozid), ezért összeszívásuk kerülendő. Felszívódás. Érintettük a tetracyclinek kelátképző képességét kétértékű kationokkal, mint a Ca ++ és a Fe++. Az oldhatatlan kelát nem szívódik fel, így esetleg sem a tetracyclin, sem a vele együtt adott vaskészítmény nem éri el a terápiás plazmakoncentrációt. A cholestyramin adszorbeálja a tiroxint, a szívglikozidokat, a dicoumarolt, a kortikoszteroidokat stb., így gátolja felszívódásukat. A bélben lejátszódó interakciók indirekt és komplex módon hatnak a felszívódásra. Azok az antibiotikumok, amelyek kiirtják a bélflóra baktériumait, a K-vitamin bakteriális szintézisét is csökkentik, így fokozzák a K-vitamin-antagonista antikoaguláns szerek hatásait. Ha egy gyógyszert a bélbaktériumok is metabolizálnak, az antibiotikus terápia során fokozódhat felszívódása (például digoxin). Megoszlás. Sok gyógyszer nagymértékben kötődik plazmaalbuminhoz (savi karakterű vegyületek) vagy α 1 savi glikoproteinhez (bázikus karakterű vegyületek). Általában csak a szabad gyógyszermolekula tudja kifejteni hatását és tud eljutni a szövetekhez. Az együtt adott gyógyszerek versengenek a fehérjekötésért, egymást leszoríthatják, és a leszorított vegyület szabad plazmaszintje megnő. A szabad gyógyszermolekulák gyorsan eloszlanak a szervezetben. Mivel metabolizmusuk és kiürülésük is meggyorsul az elsőrendű kinetika szabályai szerint, a leszorítási interakcióknak viszonylag ritkán van klinikai jelentőségük. Vannak olyan gyógyszerek, amelyek aktívan transzportálódnak a hatás helyére. Az adrenerg neuronblokkolók, mint például a guanethidin, a noradrenalin visszavételi mechanizmusát veszik igénybe. Ezen neuralis transzportmechanizmus gátlása triciklusos antidepresszánsokkal vagy „túlterhelése‖ szimpatikus aminokkal akadályozza a guanethidin bejutását a szimpatikus idegvégződésbe, így csökken a szer antihipertenzív hatása. Metabolizmus. A metabolizmus szintjén megvalósuló interakciók gátolhatják vagy fokozhatják a gyógyszerhatásokat. A metabolizmus gátlása növeli, míg indukciója csökkenti a biotranszformálódó gyógyszerek koncentrációját a hatás helyén. Az indukciós vagy gátló hatás általában a máj mikroszomális gyógyszer-metabolizáló enzimrendszerének, a CYP szupercsalád egy-egy izoenzimének az aktivációját vagy gátlását jelenti, de más enzimatikus folyamatoknál is létrejöhet. Abban az esetben, ha két szert ugyanaz az



izoenzim metabolizál, kompetíció jön létre a két vegyület között. A cimetidin pédául kb. 60%-kal gátolja a chlordiazepoxid metabolizmusát, de szintén csökkenést produkál a diazepam, a probenecid vagy a tolbutamid lebontásában, így azok hatását fokozza. Az allopurinol növeli a merkaptopurin szintjét, ezért fokozza toxikus hatását, mivel szubsztrátja lebontó enzimének, a xantin-oxidáznak. Allopurinolt szedő betegeknél a merkaptopurin dózisát csökkenteni kell a csontvelő-károsodás elkerülése végett. Ismert enziminduktor vegyületek a phenobarbital, a rifampicin, a phenytoin, a phenylbutazon. Ezek nemcsak a velük együtt adott gyógyszerek, de saját maguk metabolizmusát is serkenthetik. Az enziminduktor vegyületek hatása főleg az orális készítményeknél jelentkezik, mivel a felszívódott gyógyszer a portalis keringéssel a májba jut. Jelentősen megnőhet a „first pass‖ metabolizmus, ami szignifikánsan csökkenti a gyógyszer biológiai hasznosulását. Enziminduktorokra különösen érzékeny vegyületek például az orális antikoagulánsok, a quinidin, a kortikoszteroidok, a kis dózisú ösztrogént tartalmazó fogamzásgátlók, a methadon, a theophyllin stb. A gyógyszereket metabolizáló enzimrendszerek megismerése révén előre megjósolhatók a lehetséges interakciók. A farmakogenomikai kutatások lehetővé tették ezen enzimrendszerek genetikai variációinak azonosítását. Számos genetikai polimorfizmust írtak le a CYP szupercsalád enzimeinél, ami jelentősen befolyásolja a gyógyszerhatásokat, és igen fontos az egyénre szabott gyógyszerelés megtervezésénél. A témával részletesen a tankönyv más fejezetei foglalkoznak. Exkréció. A kiválasztás során is számos interakció alakulhat ki. Például a renalis kiválasztás szintjén a tubularis szekréció karriermolekulákhoz van kötve. A penicillin kiválasztódását például gátolni lehet probeneciddel, ami ugyanazt a karrierrendszert használja – a tubulussejtek basolateralis membránján –, így kompetál a penicillinnel (ennek főleg addig volt jelentősége, amíg csak drága és rövid hatástartamú G-penicillin-készítmény állt rendelkezésre). Ugyanakkor a probenecid gátolja a húgysavnak a tubularis lumenből a tubulussejtbe irányuló transzportját is – az apicalis membránon –, így a húgysavürítés növekszik. A bázikus gyógyszerek kiválasztásánál is interakciók figyelhetők meg. A tubularis reabszorpció nagymértékben függ a tubularis folyadék pH-jától. Savi karakterű vegyületek alacsony, bázikusak magas pH-jú tubularis folyadékból reabszorbeálódnak. Mérgezés, túladagolás esetén, például a phenobarbital bázikus, míg az amphetamin savas vizeletben üríthető ki gyorsabban. Farmakodinámiai interakciók. A farmakodinámiai interakciók egy részének mechanizmusa jól ismert. Például a fenotiazinok hatásos α-adrenerg-antagonisták, az antihisztaminok és a triciklusos antidepresszánsok egy része gátolja a muszkarinreceptorokat, így a megfelelő agonisták hatását. A K +-vesztést okozó diuretikumok hypokalaemia révén megnövelhetik a digitalistoxicitást. Az aminoglikozidok gátolják az acetil-kolin felszabadulását a neuromuscularis junctióban, ezért fokozzák a perifériás izomrelaxánsok hatását. Adrenerg βreceptor-antagonisták szedése veszélyes lehet insulinnal kezelt diabeteses betegben, mivel gátolják az adrenalin hatását májsejteken, így megakadályozzák a hypoglykaemia indukálta kompenzatorikus glikogenolízist. Egyéb, feltehetőleg farmakodinámiai alapon kialakuló kölcsönhatások mechanizmusait kevésbé értjük. A halogénezett szénhidrogének szenzibilizálják a myocardiumot a katekolaminokkal szemben, így növelik az arrhythmiák kialakulásának veszélyét. A pethidin és a MAO-gátlók együttes adása súlyos görcsöket, hyperpyrexiát okoz. 4.2.1.4. A beteg együttműködése („compliance”) A betegnek azt a magatartását, hogy együttműködik az orvossal és a gyógyszerésszel, betartja a gyógyításával, gyógyszerelésével kapcsolatos előírásokat, angolul compliance-nek nevezzük. Egy telemetriás módszerekkel végzett hosszabb távú követéses vizsgálat kimutatta, hogy a betegeknek csak mintegy 10%-a nem követ el komolyabb hibát a gyógyszerszedés kapcsán. Különösen rossz lehet a beteg együttműködési készsége időskorban, gyermekkorban, zavart tudat (például pszichiátriai beteg) esetén, vagy ha egyidejűleg több gyógyszert kell alkalmazni, ha hosszú ideig, sűrűn vagy nagy mennyiségben kell gyógyszert bevenni, ha sok a mellékhatás stb. Általában rossz az együttműködés akkor, ha a beteg nem érzi szükségét a gyógyszer szedésének (erről az orvos nem győzte meg), vagy ha a szignatúrát nem pontosan, egyszerűen és a beteg számára érthető módon adták meg. A betegség, illetve a tünetek visszatérése (relapsus) egyes esetekben a beteg számára is nyilvánvaló (például fájdalom); más esetben alig vagy nem, illetve csak ellenőrző mérésekkel vehető észre (például magas vérnyomás). A gyógyszerszedésnek (így a szignatúrának is) igazodnia kell a beteg életmódjához, -ritmusához (például a legtöbb ember nappal dolgozik, de van, aki éjjel). Szükség esetén (gyermek, pszichiátriai beteg stb.) a hozzátartozókat, gondozót instruáljuk. Általában naponta kétszer (12 óránként) vagy egyszer adható, hosszú hatású készítményeknél kevesebb hibát ejtenek a betegek, mint a sűrűbben szedetteknél. Folyamatos kezelés esetén tehát törekedjünk ilyen készítmények alkalmazására, ha nincs okunk az ellenkezőjére (például mert a rövidebb hatású készítmény sokkal olcsóbb). A modern farmakológia általában nem támogatja a kombinált készítményeket, mivel ezeknél az individuális összetevők dozírozása önállóan nem változtatható. De ha a beteg sok szert szed és hajlamos összecserélni őket, meg kell fontolni az egységek (többnyire tabletták) számának csökkentését kombinált készítmények révén. (A szakma szabályai 78 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


szerint egyébként a kombinált készítményekben hasonló farmakokinetikai jellemzőkkel bíró szerek találhatók.) A vényre (a szignatúrába) sokszor célszerű ráírni az indikációt (például „magas vérnyomásra‖, „húgyúti fertőzésre‖). Vezessük rá a vényre a kezelés tartamát, és általában ne írjunk fel a szükségesnél nagyobb mennyiséget, mert a maradékot az emberek hajlamosak tárolni és önkényesen felhasználni. Célszerű, ha a „házipatikákat‖ a családorvos/gyermekorvos időnként átnézi, és a lejárt, illetve nem oda való szereket kiselejtezi. Miként azt ma már a tájékoztató cédulácskák is gyakran megteszik, tájékoztassuk a beteget arról, mit kell tennie, ha egy adagot elfelejtett bevenni. Mennyivel később érdemes még pótolni a bevételt? A legtöbb esetben az a követendő eljárás, hogy a szedést az addigi tempóban kell folytatni. Sokan azt hiszik: kihagyás esetén a következő adagot célszerű megduplázniuk. Ez veszélyes és kerülendő. Vegyük figyelembe a gyógyszer külső megjelenését is: két hasonló alakú, színű tablettát könnyű összecserélni. Hasznosak a szedést napszakokra beosztó dobozkák, amelyekbe szükség szerint a gondozók készítik be a tablettákat. Egyes betegeknek az osztható tabletták kettétörése is problémát okozhat. Egyéni változatosságot mutatnak a következők: •Adott gyógyszeradag mekkora vérszintet eredményez. •Az adott vérszint mekkora és esetleg milyen hatásokat produkál. A gyógyszerek farmakokinetikáját és hatásait külső és belső tényezők módosítják. „Belső‖ tényezők: az életkor, a genetikai polimorfizmus és a betegségek. •Az életkor elsősorban a gyógyszerek megoszlását és eliminációját befolyásolja, de előfordulnak hatástani eltérések is. •A genetikai különbségek és a betegségek legfontosabb hatásai szintén a gyógyszerek eliminációját érintik. •A gyógyszerek plazmaszintjének mérése felvilágosítást ad a kinetika módosulásairól, és egyre több gyógyszernél sürgető szükséglet. „Külső‖ tényezők: például a táplálék, az interakciók, a beteg együttműködési hajlama. •A táplálék enzimgátlás, enzimindukció, anyagok (például vitaminok) hiánya vagy éppen túlkínálata révén okozhat farmakokinetikai és hatástani eltéréseket. •A gyógyszer–gyógyszer interakciókat szintén farmakokinetikai és farmakodinámiai együtthatásokra osztjuk fel. •A farmakokinetikai interakciók felölelik a farmakokinetika egész spektrumát (ADME). •A beteg nem kielégítő együttműködése (non-compliance) a gyógyszeradagolás igen jelentős módosító tényezője. Érdekes jelenség a placebohatás, azaz hogy hatóanyagot nem tartalmazó gyógyszerforma jelentős kedvező vagy kellemetlen hatásokat képes lehet kiváltani. A placebohatás mechanizmusait még nem értjük teljesen, de figyelembe vesszük a gyógyszerfejlesztésnél (placebokontrollált vizsgálatok). Irodalom Ensom, M. H. H., Chang, T. K. H., Patel, P.: Pharmacogenetics. The Therapeutic Drug Monitoring of the future? Curr. Clin. Pharmacokinet. 40:783–802, 2001. Wilkinson, G. R.: Drug metabolism and variability among patients in drug response. N. Engl. J. Med. 352:2211–2221, 2005. The Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11th ed., Brunton, L. L. et al. Eds. McGraw-Hill, New York, Chicago, San F

5. 5. Bevezetés a farmakogenomikába Falus András, Erdélyi Dániel



5.1. A genomika korszaka A genetika és a molekuláris sejtbiológia, illetve egyre inkább a minden élő tudományágat átható genomika napjainkban feltárta sok organizmus, többek között az ember genomjának nukleotidsorrendjét. Beléptünk a „systems biology‖ (rendszerbiológia, globális biológia) korszakába, ahol lehetséges (és az életjelenségek bonyolultsága miatt elvárható) minden részt vevő gén és kölcsönhatás szinkron vizsgálata. Ez a korszakos változás eddig soha nem tapasztalt új helyzetet teremtett. A genomika(teljes genom léptékű biológia) több, tudománytörténeti értelemben egyenként is jelentős terület időbeli és motivációs egybeesése következtében vált reális lehetőséggé. •Az 1. alap a genomprogramok előrehaladt állapota. Mint tudott, 2001 első hónapjaiban már baktériumok, élesztő, a szőlőmuslica, egy fonálféreg és növények mellett az emberi genom, legújabban pedig egér és patkány teljes genomiális géntérképe rendelkezésre áll, a világháló adatbázisaiból lehívható és elemezhető. Bár a gének teljes annotációja (funkcionális azonosítása) még időt vesz igénybe, ez a lexikális tudásanyag új genetikai információs minőséget jelent. Mára az emberi genom „olvasatának új, javított kiadása‖ is rendelkezésre áll, ebben kevesebb hibával még nagyobb pontosságú génszekvencia-adatok találhatók. A kódoló gének listázásával és a még nem ismert gének funkcióinak azonosításával egyidejűen óriási jelentőségű nagyszámú egyedi pontmutáció („single nucleotide polymorphism”, SNP) együttes mintázatának vizsgálata. Az SNP-k nagy számban (kb. 3,5 millió/haploid genom) előforduló egyedi mutációk, genetikai allélek, kombinációjuk révén rendkívül egyedi mintázat adható meg. Erre utal, hogy tíz SNP együttes mintázata elméletileg kb. hatvanezer, 20 SNP pedig három és fél milliárd ember közül képes egy egyedet kiválasztani. Évek óta havonta mintegy 150– 200 új SNP-t írnak le, összesen több millió SNP áll ma már rendelkezésünkre kereskedelmileg hozzáférhető tesztek, kitek formájában. A genomban nem egyenletesen eloszló SNP-k mint genetikai allélek elsősorban asszociációs markerként szolgálnak, hiszen nem több mint 1%-uk vezet rendellenesen működő gén kialakulásához. Mindazonáltal az SNP könyvtárak (például hap-maptérképek) vizsgálata nagyon ígéretes lehetőségeket jelent individuális, egyedi eltérések kimutatására többek között az igazságügyi orvostanban (apaság, kriminalisztika) és például gyógyszermellékhatások prediktív feltárásában, ami még személyre szabottabbá teheti a gyógykezelést. •A 2. alap a nagyteljesítményű „microarray” – („chip‖) eljárás, amely speciális jellegzetességei révén (nagy teljesítőképesség, nanobiológiai lépték, teljes automatizálhatóság) nagyságrendekkel emeli az egyidejűleg vizsgálható gének számát, szerkezeti (nukleotidsorrend) és funkcionális (génkifejeződés–mRNS) információk tömegét képes nyújtani. A kis lapocskák felszínén oligonukleotidok vagy cDNS-szálak találhatók – a számítógép által tárolt – nagy sűrűségű elrendezésben (microarray). Az egyes pontokon lévő oligonukleotidok egyedi mutációs variánsoknak (például SNP), a cDNS-ek pedig az egyes gének mRNS-ének felelnek meg. A vizsgált, valamely színnel jelzett mintával való inkubálás után annak genetikai jellegzetességeinek, illetve az expresszálódó génprofiljának megfelelő látható reakciómintázat alakul ki, ami egy letapogató észlelővel detektálható és elmenthető. •Mindezen nagytömegű információhalmazt a genomika 3. tartóoszlopa, a bioinformatikaképes csakkezelni, ami rendszerezést, csoportosítást és „adatbányászatot‖ jelent. Ez az új biostatisztikai/biomatematikai megközelítés korrelációs és halmazelméleti eljárásokkal elemzi a génchip-technika által szolgáltatott adathalmazt, és a már meglévő genomiális/expressziós adatbankokhoz hasonlítva DNS szintű (genetikai) és génexpressziós következtetések levonására alkalmas elemzést nyújt. Az egyes chipekről bekerülő adathalmaz bioinformatikai elemzése nyomán a számítógép clusterekbe rendezi a kapott információkat. A hierarchia cluster korrelációs analízis esetében például az elemzés egy olyan mátrixábrázolást eredményez, ahol az egyes oszlopok az egyedi mintákat, az egyes sorok az egyes géneket jelentik. A számítógépes összerendezés lényege az, hogy a többé, majd egyre kevésbé hasonló géneket kifejező minták csoportokba rendezve kerülnek feltüntetésre. A chipanalízis teljes logisztikája tehát úgy fest, hogy az egyes mintákból származó egyedi microarray-adatok bioinformatikai összegzése után számítógépes adatbankok meglévő mintázatkönyvtárai segítségével diagnosztikai (prognosztikai, prevenciós, predikciós) és terápiás következtetéseket vonunk le. A klinikai genomika legkorábbi cikkei 1998 végétől láttak napvilágot. Ennek ellenére az alkalmazási kör már most is igen tág, számos (itt nem részletezett) onkológiai, infektológiai, allergológiai, neurobiológiai és sportegészségügyi alkalmazás ismert, létrejött az onkogenomika, az immungenomika stb. új fogalomköre.

5.2. Farmakogenomika – az orvosi genomika egyik sikertörténete A hatvanas évek elején, amikor Werner Kalow először közölt megfigyeléseket a gyógyszerekre való reakció és az öröklés kapcsolatáról (Kalow, W.: Pharmacogenetics: Heredity and the Response to Drugs. W. B. Saunders, 80 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


Philadelphia, 1962), megszületett a farmakogenetika fogalma. További mintegy 20 év alatt nagyon sok olyan mutációt azonosítottak, amelyek a gyógyszerekre való egyedi reakciókat kísérik. Ez a korszak nagyjából egybeesik a gyógyszer-metabolizáló enzimek sokaságának részletes leírásával. Ez a munka klinikai megfigyeléseken és az alapkutatás találkozásán keresztül a mai napra elvezetett igen sok pontmutáció leírásához és annak megértéséhez, hogy ezek az SNP-k mely géneknek mely módosulásán át vezetnek a gyógyszeranyagcsere jelentős megváltozásához. Az emberi genom szekvenciájának teljes feltárása, az új, nagy teljesítőképességű („high throughput‖) genomikai technológiák bevezetése és széles körű elterjedése, valamint a világhálón rendelkezésre álló, naponta bővülő adatbázisok együttesen mára gyökeresen új helyzetet teremtettek a gyógyszer-biológiában is. Ma már lehetséges egyidejűleg sok (akár a genomban található összes) gén és ezek genetikai változatainak egyidejű, párhuzamos vizsgálata. Ez teszi indokolttá, hogy ma már ne farmakogenetikáról, hanem farmakogenomikáról beszéljünk. Ez indokolt is, mert a gyógyszer és a sejt között létrejövő kölcsönhatások bonyolultak és sok-komponensűek, azokat kizárólag kisebb nagyobb gén- és fehérjehálózatok működésével lehetséges akár közelítőleg is leírni. Ennek megfelelően a gyógyszer-biológia genomikai vizsgálatát mostantól fogva a teljes genom szintjén bioinformatikai elemzés segítségével végzik. Hihetetlen gyorsasággal terjed a főleg génexpressziós kutatásra használt chiptechnológia, az SNP-mérésekre alkalmas tömeges mérések kifejlesztése. Egyre több és alkalmasabb informatikai eszköz, szoftver áll rendelkezésre a kapott adatok számítógép előtti („in silico‖) elemzésére is. A farmakogenomika, hasonlóan a többi, a genomika által megtermékenyített biológiai, orvosi diszciplínához, hihetetlen prediktív lehetőségeket hordoz magában, amivel egyedi, személyre szabott kezelések válnak lehetővé már napjainkban és a közeljövőben mindenképpen. A hatvanas évek farmakogenetikai kutatásai esetleírásokra szorítkoztak, ahol például lokális anesztetikumok végzetes kimenetelű következményeit elemezték. Ma a humán genom program révén adatok tömkelege áll rendelkezésre, ahol a nem kívánt mellékhatás molekuláris szinten, a gének, illetve az általuk kódolt receptorok, transzportmechanizmusok és metabolizáló enzimrendszerek számítógépeken tárolt azonosítása révén elemezhető. A toxikológia molekuláris megközelítése (toxikogenomika) a toxinok molekuláris kölcsönhatásaival foglalkozik, annak kinetikájávak és dinamikájával, amely a dózis mellett a hatás idejétől is függ. Ehhez képest a toxikogenomika figyelembe veszi a genetikát (szűk értelemben a DNS szintű változásokat), a genomszintű mRNS-expressziós (transzkriptomikai) és szövetspecifikus fehérjekifejeződési (proteomikai), valamint metabolomikai mintázatokat, és azokat bioinformatikai, illetve hagyományos toxikológiai módszerekkel értékeli. Az expressziós mintázatok (mRNS, fehérje és metabolom) egyfajta pillanatfelvételként értékelhetők. Ezek globális értékelése a rendszer- („systems‖) toxikológia. A globális toxikológia az élő szervezet összes toxikológiai kölcsönhatásának leírását célozza meg. A globális vagy rendszerbiológiához hasonlóan a globális toxikológia nem kevesebbet kíván tenni, mint feltárni, számítógéppel modellezni és értékelni a közreműködő összes komponens jellegzetességét és kölcsönhatását. Ez nem érhető el másképp, mint nagy adatbázisok összehasonlító értékelésével. A még csak most elkezdett toxikogenomikai kutatások már eddig is számos gyógyszer és toxin hatásának teljes molekuláris mintázatát tárták fel egészséges és beteg szervezetekben, illetve az azokból származó sejtekben. Ma már lehetséges korábban mellékhatásaik miatt kivont gyógyszerek újrafelhasználása egy olyan (esetleg kisebb) célcsoportban, ahol a genetikai tényezők miatt a nem kívánt mellékhatás nem érvényesül.

5.3. A farmakogenomika fő területei A farmakogenomika a mai genomika egyik kiemelkedő sikerágazata legalább két okból: Gyógyszerhatás–gyógyszermellékhatás predikció. A gyógyszerek (mint környezeti tényezők) receptorokkal lépnek kapcsolatba, jellegzetes gyógyszer-kompartmentáció alakul ki a test szervei és folyadékterei között, amit szelektív vagy általános transzporterek szabályoznak, a gyógyszerek felvételre kerülnek a sejtekbe, ott eljutnak a targetmolekuláig, majd metabolizálódnak. Minden pontja e láncolatnak elvileg (és egyre több adat van arról, hogy gyakorlatilag is) genetikailag eltéréseket mutat az emberi populációban és az élővilágban. A genetikai sokféleség sok esetben funkcionális variabilitást is jelent, tehát kapcsolat kereshető és található a genetikai variáns (például egy SNP vagy több SNP mintázata) és a gyógyszerhatás és a mellékhatás között. Ez – ma még messze nem teljesen feltárt és értett (cisz) génasszociációk miatt – akkor is így van, ha az adott genetikai variabilitás nem okoz közvetlenül fehérjeszinten való eltérést. Tehát genetikai jellegzetességek (DNS szintű változatok, expressziós mintázatok az mRNS és a proteinek szintjén) alapján a gyógyszerek hatékonysága, illetve esetleges nem kívánt mellékhatásai az adott személy esetében prediktálhatóak. Talán nem is kell külön hangsúlyozni az óriási egészségügyi, sőt gazdasági hasznot.



A nem kívánt mellékhatások elkerülésére például SNP-analízissel retrospektív-következtetések és prospektív terápiás lehetőség is adódik (5.1. ábra).

5.1. ábra. Mellékhatások elkerülése farmakogenomikai módszerekkel Gyógyszerfejlesztés genomikai alapokon. A genetikai/genomikai adatok ismeretében új gyógyszercélpontok találhatók. Ismerve a betegség hatásmechanizmusát, az esetenként hiányzó vagy éppen túlműködő funkció és a patomechanizmus kapcsolatát, gyógyszeres úton be lehet a folyamatba lépni. E terület egyik klasszikus példája a tirozin-kináz-gátló imatinib (STI571, Gleevec). A krónikus myeloid leukaemiás (CML) esetek zömében megfigyelhető a 9-es és 22-es kromoszóma transzlokációja. A két kromoszómáról származó bcr és abl gén fúziójával egy kóros tirozin-kináz keletkezik, mely a normális sejtciklus-szabályozástól függetlenítve folyamatos osztódásra sarkallja a sejtet. Kifejlesztették ennek a kóros enzimnek az inhibitorát, az imatinibet, mely a CML kezelésének jelenlegi leghatékonyabb eleme. Jelenleg a gyógyszerfejlesztés terén is genomi léptékű vizsgálatok tömege zajlik. Az expressziós genomika által nyújtott adattenger bioinformatikai elemzése új kapcsolatokat, láncolatokat tár fel, újabb hatóanyagok felismerése gazdagítja a gyógyszerek körét. A genomikus gyógyszertervezésben ma már jelentős mértékben számítógépes, in silico molekulatervezést alkalmaznak, például receptorok 3D szerkezetének és a 82 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


kölcsönhatások molekuláris geometriájának megértésével, szimulációs szoftverek felhasználásával a számítógép képernyője előtt tervezhetők a potenciális hatóanyagcsaládok („target-based drug design‖). Ezek monitorozása és levizsgálása ezután természetesen in vitro, majd in vivo kísérletekben, majd II. és III. fázis vizsgálatokban szűkíti le a majdani gyógyszerek körét. A gyógyszertervezés genomikai útja, kombinálva a szilárd fázisú kémia hatalmas eredményeivel (például hatalmas peptidkönyvtárak monitorozhatók szilárd fázisú hordozókon) nagyságrendekkel fokozza az eredményességet, csökkenti a ráfordítandó időt és a költségeket is. A potenciális gyógyszermolekula hatékonyságának megítélése genomikai predikcióval igen számottevő mértékben gyorsítható. A kutatás állomásai például antimikrobiális szerek esetén a patogén genom feltérképezése, közös gének azonosítása; genetikai eltérések keresése a nem patogén törzsektől, az antibiotikumok hatásmechanizmusának feltárása, a hatások optimalizálása, a gyógyszertargetek kiválasztása, in vitro vizsgálatok.

5.4. A farmakogenomika általános és speciális eszközrendszere Ehelyütt metodikai részleteket nem adunk meg, de hivatkozunk egy most megjelent, magyar nyelven is hozzáférhető kézikönyvre (Campbell, Heyer, 2004), amelynek CD tartozékán a szerzők folyamatosan megújuló honlapja is elérhető. A farmakogenomika, hasonlóan más orvosbiológiai területek funkcionális genomikai próbálkozásaihoz, teljesen újszerű – genomikai, proteomikai, metabolomikai – eszközrendszert („toolbox‖) használ. Az SNP-vizsgálatokat (lévén DNS szintű analízis) minden sejt (például szájnyálkahártyasejtek, perifériás leukocyták) szintjén el lehet végezni. A génexpressziós (transzkriptomikai, azaz mRNS és proteomikai, azaz fehérje) vizsgálatokhoz viszont a célszerv mintája szükséges (például biopszia). Lényeges lehet a gyógyszerhatások megértésében a poszttranszkripciós változások (például glikoziláció, foszforiláció) követése is. Napról napra fejlődő technológiák kombinációja segíti ezeket a törekvéseket. A bioinformatika talán a legkritikusabb pontja a farmakogenomika eszközrendszerének. A genomikai módszerek óriási számú adatot produkálnak. Egy ezer pozíciós chip (ez a kisebbek közül való) esetében két minta összehasonlítása esetén, és csak igen–nem válaszokat feltételezve (pedig lineáris skálák adódnak) is 2 1000 kombináció lehetséges. A nagy leolvasórendszerek már ma is naponta több száz chip értékelésére képesek. A bioinformatikai algoritmusok korrelációs (például hierarchia-klaszter) függvényeket képeznek, jól kiválasztott szempontok alapján képesek csoportosítani az adatokat. Például lehetséges így azonosan kifejeződő géneket csoportosítani, vagy azonos génmintázatokat mutató egyedeket (például betegeket) egymás mellé rendezni, esetlek új klinikai alcsoportokat alkotni. A farmakogenomikai vizsgálat esetén expressziós és SNP-csoportok alapján predikciós lehetőség adódik az adott gyógyszerre való reaktivitás megbecsülésére, még a kezelés empíriája előtt is. Ma már nagyon terjedőben van az ún. neurális bioinformatikai elemzés, ahol az egyes gének mellett már ismert folyamatláncok (például jelátvitel) ismert génjei variációinak és kifejeződésének „szomszédossági‖ analízisével egész folyamatsorok is leírhatók. A hatalmas adatbázisok (például allergiás betegségek esetén több millió már ma is az ún. „allergom‖ adatbázis mérete) lehetővé teszik az adatbányászatot. Ez a lehetőség pedig a gyógyszerhatás empirikus predikciója mellett mechanizmus szintű megfigyeléseket is eredményezhet. A gyógyszerhatás-mechanizmusok feltárása pedig már átvezet új gyógyszercélpontok felismeréséhez, a genom alapú gyógyszertervezés eljárásához.

5.5. Gyakorlati példák a farmakogenetika és -genomika területéről A farmakogenomika látóterében ma elsősorban receptorok, transzporterek, gyógyszer-metabolizáló enzimek állnak. A gyógyszer-metabolizáció kémiai eseményei – így oxidáció, redukció, hidrolízis, illetve konjugáció (metiláció, glukoziláció, szulfatáció, acetiláció) – mind olyan komponenseket tartalmaznak, amelyek funkciót befolyásoló genetikai heterogenitással jellemezhetőek.

5.5.1. DNS szintű genetikai eltérések Néhány kiragadott példát mutatunk be. Az 5.1. táblázatban néhány olyan gyógyszert/hatóanyagot tüntettünk fel, amellyel szembeni megváltozott reakcióképesség genetikai meghatározottsága ismert.

1.14. táblázat - 5.1. táblázat Gyógyszerek genetikailag megváltozott reakcióképessége 83 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


Betegség

Gyógyszer/ hatóanyag

Patogenezis

Tünet

Gyakoriság

coumarinrezisztencia

coumarin (warfarin)

emelkedett

véralvadás

K-vitaminaffinitás

gátlás hatástaan

kisebb mint 1 : 80 AD 000

hemolízis

hemoglobin H

szulfonamid

instabil hemoglobin

fokozott isoniazidérzékenység

isoniazid

csökkent polyneuritis izoniazid-acetiláz aktivitás

Genetika

ritka

AD

kb. 50%

AR

a májban isoniazidhatástalanság

csökkent tbc-hatás

isoniazid

fokozott isoniazidkiválasztás

anti- ??

malignus hyperthermia

halothan

AD

ryanodinecsillapíthatatlan 1:40 000 receptor-mutáció láz

AD

(Rövidítések – AD: autoszomális domináns, AR: autoszomális recesszív) Az említettek mellett klasszikus példa a citokróm P-450 2D6 (CYP2D6) polimorfizmusa, amely esetén deficiens allélok és gén-multiplikáció által kialakított fenotípusok leírásával derült fény például a debrisokin/spartein, a tamoxifen és a codein anyagcseréjének hatalmas egyedi különbségeire. Egyes oralis antikoagulánsok (például warfarin), amelyeket thromboemboliás betegségek megelőzésére és kezelésére alkalmaznak, nem kis százalékban hatástalanok vagy épp ellenkezőleg, jelentős vérzéseket okozhatnak az egyéni hatáskülönbségek miatt. A megfelelő dózis beállítását (0,5–60 mg/nap személytől függően) jelenleg a véralvadási paraméterek alapján sok lépésben, hosszadalmasan végzik. Ígéretes kutatások során több gén (CYP2C9, VKORC1) genotípusa alapján igyekeznek egyszerűsíteni a beállítás folyamatát, és a szövődményeket így csökkenteni. A purinantagonista azathioprin, 6-merkaptopurin és 6-tioguanin metabolizmusában kulcsszerepet játszik a tiopurin-S-metil-transzferáz (TPMT) enzim. Ezeket a gyógyszereket kiterjedten használják autoimmun betegségekben, gyulladásos bélbetegségekben, akut lymphoid leukemiában és szervtranszplantációt követően. Az enzim különböző deficiens alléljainak együttes frekvenciája közel 10% az egészséges fehér bőrű népesség körében. A homozigóta deficiens egyének súlyos, gyakran fatális mellékhatásokat (főleg leukocytopenia, következményes fertőzések) szenvednek. Ezeknél a betegeknél a dózis 10–20-szoros csökkentésével a hatás és a mellékhatások a populáció egyéb részével azonos szintre, gyakoriságra állnak be. A fejlett országokban egyre terjed e gén, illetve az enzimaktivitás rutin klinikai vizsgálata a purinantagonista szerek alkalmazása előtt. A citozin-arabinozidok hatásmechanizmusában szereplő gének is jelentős eltéréseket mutatnak az emberi populációban. Az arabinozil-citozin (Ara-C, cytosin arabinosid, cytarabin) hatékonysága függ annak metabolizációjától Ara-C-59 trifoszfáttá, amely beépülve a DNS-be abban konformációs változást hoz létre. A genetikai eltérések a topoizomeráz–DNS kölcsönhatásban rejlenek, ennek egyedi és funkcionális következményei vannak. Jelentős genetikai varianciákat találtak egyes nukleáris receptorokban (például ösztrogén- és retinsavreceptorok) és gyógyszertranszporterekben (ABC transzporterek és multidrog-rezisztencia fehérjék) is. Lényeges terület az ioncsatornák genetikai sokféleségének vizsgálata is, hiszen a szívizomsejtek K+és Na+-csatornáinak genetikai variánsai lényeges asszociációban vannak a veszélyes szívritmuszavarokhoz vezető QT-prolongációval. 84 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


Keveset tudunk annak az egyedi varianciának a hátteréről, amely a tumorok kemoterápiás kezelésénél jelentkezik. Az 5-fluorouracillal és docetaxellal végzett kezeléseknél, amelyek caspase-3 támadásponttal apoptózist indukálnak, az eredményes dózis jelentős eltéréseket mutat, ennek is nyilvánvalóan genetikai okai vannak. Egy teljes genomot vizsgáló eljárással (quantitative trait locus, QTL) emberi lymphoblastoid sejtvonalakon sikerült az 5-fluorouracil hatását az emberi 9q13-q22 lokuszhoz kapcsolni, ugyanakkor a docetaxel celluláris hatásának mértékét két kromoszómalokuszon (5q11–21 és 9q13-q22) vélték felfedezni (Watters et al, 2004). Ezek a hatáspont-térképezések és az érintett gén, géncsoport annotálása nyilvánvalóan új gyógyszertargetek felismeréséhez vezethet. A legújabb adatok egyértelműen arra utalnak, hogy a gyógyszeres kezelések hatékonyságában jelentős genetikai (egyedi) eltérések mutatkoznak gyulladásosbélbetegségekben (IBD). A tiopurin-metil-transzferáz (TPMT) gén genetikai eltérései az azathioprin metabolizációjában okoznak nagyságrend (!) szintű eltéréseket. Szteroidok hatását nagyban befolyásolják a szteroid receptorgének polimorfizmusa mellett a multidrog-rezisztencia (MDR1) gének genetikai változatai is. A TNF-et gátló infliximab hatékonysága is markáns egyedi variációt mutat, és a háttérben minden bizonnyal a targetmolekula után „downstream‖ következő jelerősítésben részt vevő molekulák funkcióeltéréseket is okozó genetikai változatai állnak. Nyilvánvalóan ma még rengeteg feltáratlan (nem annotált) genetikai variancia módosítja a gyulladásos betegségek kimenetelét.

5.5.2. Génexpressziós megközelítés A gyógyszerek hatásmechanizmusának tradicionális biokémiai, sejtbiológiai vizsgálata egyre inkább kiegészül a gyógyszer indukálta génexpresszió (mRNS- vagy fehérjeszintű) vizsgálatával. Az expressziós chipek adatainak elemzése emberi neuronkultúrákban például antidepresszáns, antipszichotikus és opioid gyógyszerhatóanyagokra terjedt ki (Gunther et al, 2004). A kutatók képesek voltak a klinikai reakciók csoportjaihoz jellemző génexpressziós mintázatokat rendelni, és e mintázatok meglepően jó prediktív modellnek bizonyultak a klinikai hatékonyság tekintetében. A gyakorlatban rutinszerűen használt ilyen vizsgálat például az emlődaganatok HER2 (humán epidermalis növekedési faktor receptor 2) immun-hisztokémiai vizsgálata. Az emlőtumorok kb. 1/4–1/3-a esetében figyelhető meg e fehérje fokozott expressziója. Csak ezekben az esetekben várható a receptor ellen kifejlesztett (és egyelőre igen költséges) monoklonális ellenanyag, a trastuzumab hatása. Hazánkban is végeznek ilyen vizsgálatot, és csak a HER2-pozitív betegek kapnak immunterápiát. A genomi léptékű chipeket egyelőre csak a kutatás területén használják. Számos daganatféleségnél azonosítottak például metasztázisképzéssel vagy gyorsabb tumorprogresszióval asszociált mRNS-expressziós mintázatokat. Célul tűzték ki, hogy a különböző kórházakban és laboratóriumokban azonosított mintázatokat egyeztetve, validálva kiválasszanak olyan géneket (tízes vagy százas nagyságrendben), melyek mintázata alapján reális költségek mellett azonosíthatók a szokványos terápiára várhatóan nem reagáló, fokozott kockázatú betegek.

5.6. Populációgenetikai vonatkozások A farmakogenomika lényeges (szakmai és gazdasági vonatkozású) kérdése, hogy egy adott genetikai változat, amely befolyásolja egy gyógyszer hatását (esetleg mellékhatását), mekkora populációra terjed ki. Vannak valóban individuális hatású génváltozatok, mások családokra, akár etnikumokra jelentenek általánosítható következtetést. Az etnicitás kérdése ma már nemcsak geográfiai, de rasszeltéréseket is jelenthet, és ennek valós következményei (alkalmazási és piaci korlátok és új hatások feltárása) vannak a gyógyszercsaládok alkalmazásának területére. Ez esetben alapvető kérdés az adott genetikai variancia frekvenciája, illetve penetranciája az adott populációban. A vizsgálatok családokra (nagy, több generációs), rokonsági körökre (akár 1–5 ezer taggal nagyon kiterjedt rokonságra), illetve akár egy egész népre (például a svéd vagy izlandi) kiterjedhetnek. A jelenlegi gyógyszerelési stratégiát (a farmakológiai meggondolások mellett) családi, rasszbeli, illetve etnikai meggondolások határozzák meg, a változtatás (gyógyszerminőség, illetve dózis) empirikus megfigyeléseken alapul. A jövő farmakológiai gyakorlata genetikai markerek és ezek kombinációi alapján személyre szabott lesz és sokkal prediktívebb, mint a mai gyakorlat.

5.7. Költség–hatékonyság és a farmakogenomika A farmakogenomikai megközelítés értékét a tudományos fejlődés mellett nyilvánvalóan annak költség– hatékonyság paraméterei is jellemzik. Egy metaanalízis szerint farmakogenomikai vizsgálatokat legtöbbször



mélyvénás thrombosisban, tumorokban és vírusfertőzésekben végeznek. A leggyakoribb vizsgált mutáció a véralvadás V. faktorában igazolt Leiden-mutáció. S bár legtöbbször örökölt mutációkat vizsgálnak, egyre több a „szerzett‖ mutációs analízis, elsősorban tumorban és vírusfertőzésekben. Tizenegy tanulmány közül hétben mind a diagnózis, mind a kezelés vonatkozásában a költség–hatékonyság előnyös alakulását írták le farmakogenomikai eljárások alkalmazása kapcsán, két esetben alkalmazásuk nem befolyásolta e mutatókat, és csak két esetben volt negatív a mérleg. Figyelemre méltó, hogy a nagy nyugati egészségbiztosítási rendszerek jelentős érdeklődést mutatnak a farmakogenomikai eljárások széles körű bevezetése iránt.

5.8. Összefoglalás Ma csak az Amerikai Egyesült Államokban mintegy évi 100 000 olyan halálesetet jegyeznek, amely gyógyszermellékhatásokkal hozható összefüggésbe. A tudományos farmakogenomikai kutatás egyik célja ezek számának jelentős csökkentése. Hatalmas fejlődés, áttörés várható e téren az elkövetkezendő években, még inkább előtérbe kerül a személyre szabott, genomikai alapokon nyugvó prediktív farmakoterápia. A másik cél a genomikai adatokon alapuló gyógyszerfejlesztés, új gyógyszertargetek felkutatása, illetve a kutatásra és ellenőrzésre fordított idő és anyagi ráfordítás csökkentése. Akárcsak más biomedicinális területek diszciplínái, a gyógyszerbiológia is belépett a systems biology korszakába, ahol a gyógyszerhatások által előidézett kölcsönhatásokat genomikai eszközökkel feltárva és azokat bioinformatikai eljárásokkal elemezve prediktív, személyre szabott korszak kezdődik. A farmakogenomika a gyógyszerkutatás (hatás–mellékhatás–gyógyszerfejlesztés) alapelveit a gazdaszervezet genetikai egyedisége alapján közelíti meg, méghozzá egyidejűleg sok, akár több ezer gén és géntermék (mRNS és fehérje) szimultán vizsgálatával. A farmakogenomika a prediktív és a személyre szabott új orvosbiológia egyik legfontosabb fundamentuma. A farmakogenomika tudománya a genomika mint biológiai rendszertudomány és a gyógyszer-biológia kölcsönösen megtermékenyítő találkozásának terméke. A genomikai adatbázisokat, nagy teljesítőképességű genomikai technológiákat és bioinformatikai eszközrendszert használó tudomány két fő területe: 1.Gyógyszerhatékonyság és -mellékhatások genomikai valószínűsítése, személyre szabott gyógyszeres terápia kifejlesztése. 2.Új gyógyszertargetek felkutatása genomikai alapon. Irodalom Campbell, A. M., Heyer, L. J.: Genomika, proteomika és bioinformatika. Medicina Könyvkiadó, Budapest, 2004. Cheung, V. G., Conlin, L. K., Weber, T. M., Arcaro, M., Jen, K. Y., Morley, M., Spielman, R. S.: Nat. Genet. 33:422–425, 2003. Evans, W. E., Ther. Drug Monit. 26:186–191, 2004. Evans, W. E., McLeod, H. L.: N. Engl. J. Med. 348:538–549, 2003. Goldstein, D. B., Tate, S. K., Sisodiya, S. M.: Nat. Rev. Genet. 4:937–947, 2003. Gunther, E. C., Stone, D. J., Gerwien, R. W., Bento, P., Heyes, M. P.: Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 100:9608– 9613, 2003. Jen, K. Y., Cheung, V. G.: Genome Res. 13:2092–2100, 2003. Johnston, P. G., Lenz, H. J., Leichman, C. G., Danenberg, K. D., Allegra, C. J., Danenberg, P. V., Leichman, L.: Cancer Res. 55:1407–1412, 1995. Kwok, P. Y., Gu, Z.: Mol. Med. Today 5:538–543, 1999. Lander, E. S.: Science 274:536–539, 1996. McLeod, H. L., Relling, M. V., Liu, Q., Pui, C. H., Evans, W. E.: Blood 85:1897–1902, 1995. 86 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


Province, M. A., Rice, T. K., Borecki, I. B., Gu, C., Kraja, A., Rao, D. C.: Genet. Epidemiol. 24:128–138, 2003. Risch, N., Merikangas, K.: Science 273:1516–1517, 1996. Schork, N. J., Gardner, J. P., Zhang, L., Fallin, D., Thiel, B., Jakubowski, H., Aviv, A.: Hypertension 40:619– 628, 2002. Watters, J. W., Kraja, A., Meucci, M. A., Province, M. A., McLeod, H. L.: Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 101:11809–11814, 2004. Watters, J. W., McLeod, H. L.: Biochim. Biophys. Acta 1603:99–111, 2003. Woelderik, E., Ibarreta, D., Hopkins, M. M., Rodriquez-Cerezo, E.: Pharmacogenomics 6:3–7, 2004.


2. fejezet - II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana 6. Bevezetés a vegetatív idegrendszer működésébe 7. Kolinerg transzmisszió és a transzmissziót fokozó szerek: direkt és indirekt kolinomimetikumok 8. Kolinerg transzmissziót gátló szerek 9. Adrenerg neurotranszmisszió és a transzmissziót fokozó szerek: szimpatomimetikumok 10. Adrenerg transzmissziót gátló szerek: szimpatolitikumok 11. Non-adrenerg, non-kolinerg transzmisszió. Az adenozin és a nitrogén-monoxid szerepe a transzmisszióban

1. 6. Bevezetés a vegetatív idegrendszer működésébe Vizi E. Szilveszter, Szabó Csaba, Sperlágh Beáta

1.1. A szimpatikus és a paraszimpatikus idegrendszer A vegetatív vagy autonóm idegrendszert anatómiai felépítése alapján a XIX. század végén egy angol tudós, Langley paraszimpatikus és szimpatikus részre osztotta. A paraszimpatikus és a szimpatikus idegek együttesen idegzik be a belső szerveket. E kettős beidegzés a működés szempontjából általában egymással ellentétes irányú hatást fejt ki. Újabban a bélben lévő idegrendszert külön említik mint enteralis idegrendszert. A vegetatív idegrendszer olyan életfontosságú funkciókat befolyásol, mint a légzés vagy a vérkeringés, az emésztés vagy a kiválasztás, de hat a neuroendokrin és az immunrendszerre is. Működésében mind morfológiai, mind farmakológiai szempontból aránylag jól meghatározható mechanizmusok vesznek részt. A vegetatív rendszer idegeiből felszabaduló ingerületátvivő kémiai anyagok (például acetilkolin, noradrenalin stb.), az ún. transzmitterek, a beidegzett szervek receptorain fejtik ki hatásukat. Ezenkívül a saját és funkcionális szempontból elérhető távolságban lévő más idegvégződésből gátolni vagy fokozni tudják más transzmitterek felszabadulását. A Claude Bernard és Walter Cannon által hangsúlyozott homeosztázist, a belső, akaratunktól független egyensúlyt a vegetatív vagy autonóm idegrendszer biztosítja. A központi idegrendszerben, a hypothalamus hátsó lateralis magjaiban elhelyezkedő ergotrop rendszer a szimpatikus idegrendszer aktiválójaként, míg a hypothalamus középső és elülső magjaiban elhelyezkedő trofotrop rendszer a paraszimpatikus idegrendszer aktiválójaként működik. A vegetatív szabályozás labilitása épp úgy, mint a perifériás szervek fokozott érzékenysége a vegetatív impulzusok iránt számos kóros folyamat alapját vagy módosító tényezőjét képezheti. Az ún. vegetatív betegségek gyógyszeres terápiája, éppen a szabályozások rendkívül komplex volta következtében, messzemenően egyéni elbírálást igényel. Az integráció bonyolultsága miatt a vegetatív idegrendszer működése gyógyszeresen sokkal szelektívebb módon befolyásolható az efferens neuronok működésének változtatásával, tehát a beidegzett szervek szintjén, mint centrálisan. Szimpatikus idegrendszer. A szimpatikus idegrendszer (6.1. ábra) praeganglionalis rostjai kizárólag a gerincagyból, mégpedig a thoracalis és a lumbalis szakasz oldalsó szarvából erednek, és a paravertebralis ganglionokban (határköteg) kapcsolódnak át az első neuronról a másodikra. Kivételt képeznek a zsigeri (emésztő-, kiválasztó- és nemi) szervek szimpatikus idegei, amelyeknek praeganglionalis rostjai a praevertebralisan elhelyezkedő ganglionokban (a gl. coeliacumban, a gl. mesentericum superiusban, illetve a gl. mesentericum inferiusban) kapcsolódnak át. A szervek (például szív, bél) falában is találhatók szimpatikus ganglionok. A mellékvesevelőt (amely módosult ganglionnak tekinthető) a szimpatikus ideg praeganglionalis rostja idegzi be.


II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana

6.1. ábra. A szimpatikus és a paraszimpatikus idegrendszer alapfelépítése A szimpatikus idegrendszer nappal, amikor sok külső inger éri a szervezetet, aktívabb. Fokozott szimpatikus aktiváció hatására a szívfrekvencia és a vérnyomás emelkedik, a pupilla kitágul (mydriasis), a vázizomzat vérellátása fokozódik, hyperglykaemia és bronchusdilatáció következik be, a mellékvese velőállományából adrenalin szabadul fel. A szimpatikus idegrendszer feladata tehát, hogy a szervezetet alkalmassá tegye a fokozottabb erőkifejtésre. Hatása általában ellentétes a paraszimpatikus idegrendszerével (6.1. táblázat). A szimpatikus idegrendszeri aktiváció extrém formája Cannon-féle vészreakció néven ismert.

2.1. táblázat - 6.1. táblázat Néhány példa a paraszimpatikus és a szimpatikus beidegzés egymással ellentétes hatásaira Szerv

Paraszimpatikus válasz

Szimpatikus válasz

pupilla

szűkület (miosis)

tágulat (mydriasis)

hörgő

szűkület

tágulat

hörgő mirigyek

szekréciófokozódás

gátlás

gyomor

motilitás-

és

tónusfokozódás**, gátlás 89


II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana sósavtermelés ↑ bél

motilitás-, szekréciótónusfokozódás**

és gátlás

méh

különböző, a funkcionális állapottól és az állatfajtól fűggően

húgyhólyag detrusor

tónusfokozódás

tónuscsökkenés

sphincter

relaxáció

tónusfokozódás

véredények

tágulat***

szűkület*

szív sinuscsomó

negatív chronotrop (bradycardia)

pozitív chronotrop (tachycardia)

pitvar

negatív inotrop, csökken

AV-csomó

negatív dromotrop

kamra

nem befolyásolja összehúzódások erejét

nyálmirigyek

bő, hígnyál

kevés, sűrű nyál

izzadság mirigyek

általános szekréció

lokális szekréció (például tenyér)

pancreasacinus

szekréció

gátlás

férfi nemi szervek

erekció

ejakuláció

** ***

refrakter

idő pozitív inotrop

pozitív dromotrop az pozitív inotrop, arrhythmiát okoz hat

A záróizmok tónusát csökkentheti A hatások részben endothelközvetítéssel valósulnak meg

Paraszimpatikus idegrendszer. A paraszimpatikus idegek a központi idegrendszer három régiójából erednek: a középagyból, a medulla oblongatából és a gerincvelő sacralis részéből (lásd 6.1. ábra). A középagy Edinger– Westphal-magvából ered a III. agyideg, a n. oculomotorius, amely a gl. ciliaréban átkapcsolódik, és a szemet idegzi be. Izgalma a pupilla szűkületét (miosist) okozza. A medulla oblongatából ered a VII. (n. facialis), a IX. (n. glossopharyngeus) és a X. agyideg (n. vagus). A sacralis 2., 3. és 4. szegmentumból erednek a sacralis idegek, a nn. sacrales. A paraszimpatikus praeganglionalis rostok nagyon hosszúak: a szervek falában lévő ganglionokban kapcsolódnak át. Ennek megfelelően a postganglionalis rostok rövidek. A paraszimpatikus idegrendszer fő feladatai: •Az egyensúly helyreállítása. •Az energiával való takarékoskodás. •A szervek működésének minimális terhelésre való beállítása. •Emésztés, pihenés, regeneráció.


II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana Ennek megfelelően például a szívfrekvenciát és a vérnyomást csökkenti, a retinát megvédi a fénytől (miosis), valamint fokozza a bélmozgást (lásd 6.1. táblázat).

1.2. A kémiai ingerületátvitel általános jellemzői A kémiai transzmisszió mechanizmusának felismeréséhez a vegetatív idegrendszer működésének elemzése vezetett. Lewandowskynémet neurológus (1898) és Langleyangol élettanász (1901) is megfigyelte a mellékvesevelő-kivonat és az adrenerg stimuláció hasonló fiziológiai hatásait. Ezt követően Langley 1901-ben vonta ki a mellékvese velőállományából az adrenalint, és kimutatta, hogy ennek az anyagnak a hatása nagyon hasonlít ahhoz, amit a szimpatikus idegek ingerlése vált ki. Egy cambridge-i orvostanhallgató, Elliot 1905-ben írta le azt a gondolatot, hogy az adrenalin olyan kémiai anyag, amely a szimpatikus ideg ingerlése során felszabadul, és kémiai láncszeme az ingerületi folyamatnak. Cannon és Uridil 1921-ben bizonyította, hogy a n. splanchnicus ingerlése során fiziológiásan a szimpatikus izgalmi tünetekért felelős transzmitter anyag szabadul fel, amelyről aztán kiderült (Bacq, 1934), hogy főleg noradrenalin. Von Eulersvéd fiziológus nevéhez fűződik a noradrenalin mint transzmitter felismerése. A muszkarin és a vagusingerlés hatásának hasonlósága alapján felvetették, hogy vagusingerléskor egy muszkarinszerű anyag szabadul fel. A paraszimpatikus postganglionalis rost ingerlése során acetilkolin szabadul fel. Ezt Otto Loewi fedezte fel 1921-ben. Békaszíven végzett kísérleteiben vagusingerlés hatására azt észlelte, hogy a szív megállt, és az e szívből levezetett perfúziós oldat képes volt egy másik szívet is leállítani. Loewi, Cannon és Uridil kísérletei ezzel megvetették a neurokémiai transzmisszió tanának alapját, bebizonyítva, hogy idegingerlés hatására kémiai anyag szabadul fel, amely az idegingerlés hatását közvetíti. A jelen fejezetben főként a vegetatív idegrendszer perifériás részén ismertetjük a kémiai transzmisszió folyamatát és szelektív farmakológiai befolyásolhatóságának lehetőségeit. A 6.2. ábra mutatja a kémiai ingerületátvitel alapvető jellemzőit.



*

A noradrenalinnal ellentétben az adrenalin kis koncentrációban bizonyos feltételek mellett tágítja az artériákat

Az akciós potenciál. Ha az idegsejt axonját küszöb feletti inger éri, kiváltódik az akciós potenciál: a membrán egy körülírt területén a negatív nyugalmi potenciál pozitívba csap át. A depolarizációt az váltja ki, hogy a membrán permeabilitása pillanatszerűen megnő a Na-ionokkal szemben, amelyek koncentrációgradiensüknek megfelelően a sejtbe áramlanak. A depolarizációt gyors repolarizáció követi, és helyreáll az eredeti extra- és intracelluláris ionmegoszlás. A lokális akciós potenciál az axonon tovaterjed, depolarizálja a végkészüléket, és Ca++-belépésre a transzmitter exocitózissal felszabadul. A transzmitter átdiffundál a szinaptikus résen, és kapcsolódik a szinapszisban lévő receptorokhoz, és/vagy diffúzióval az extraszinaptikusan található receptorokhoz jut el, és hatását ezáltal fejti ki. A kapcsolódás következtében lokálisan depolarizálódik a membrán (excitatory postsynaptic potential, EPSP). Ha az EPSP eléri az ingerküszöböt, akciós potenciált vált 92 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana ki. Léteznek gátló jellegű transzmittermechanizmusok is. Ilyenkor a receptor–ligand interakció hatására a membrán permeabilitása megnő kisebb ionokkal (K+ vagy Cl–) szemben, és lokális hiperpolarizáció jön létre (inhibitory postsynaptic potential, IPSP). A transzmitter anyagok a neuron végkészülékeiben speciális „csomagolásban‖, úgynevezett szinaptikus vezikulákban tárolódnak, és így kvantumokban szabadulnak fel. Egyetlen idegvégződés akár 300 000-nél is több vezikulát tartalmazhat. Egyetlen, 1000 molekulát tartalmazó vezikula anyagának kiáramlása is elegendő lehet posztszinaptikus válasz kiváltásához. Amikor akciós potenciál érkezik a végkészülékhez, száznál is több vezikula anyaga szabadul fel robbanásszerűen. Számos szinapszisban nyugalomban is megfigyelhető kis mennyiségű mediátorfelszabadulás. Minden postganglionalis neuron számos praeganglionalis rosttal áll kapcsolatban, és ennek révén a vegetatív szinapszis bizonyos mértékig integratív funkciót is betölt. Ez az integráció azonban nem jelentős. A valódi integráció a hypothalamusban, valamint a legmagasabb szinten, a kéregben történik, és megvalósulásában a hormonális tényezőknek, mindenekelőtt a hypophysisnek fontos szerepe van. A transzmitterek inaktiválódása. Igen fontos, hogy a transzmitter, miután hatását kifejtette, eltűnjék a szinaptikus résből, inaktiválódjék. Kolinerg rendszerekben ezt az acetilkolin gyors enzimatikus elbontása biztosítja (acetilkolin-észteráz). A szinaptikus résbe jutott noradrenalint is hatástalanítja egy enzim (katekol-oximetiltranszferáz), ennek a folyamatnak azonban csak másodlagos szerepe van az idegingerléskor felszabadult noradrenalin eltüntetésében. A noradrenerg végkészülékben a felszabadult transzmitter eliminálásában a főszerepet a noradrenalint a szinaptikus végkészülékbe visszavevő specifikus „uptake 1‖-mechanizmus, illetőleg a nem idegszövethez kapcsolódó felvétel, az „uptake2‖ biztosítja (lásd 6.2. ábra). A neurotranszmitter természet bizonyítékai. Egy kémiai anyag neurotranszmitter természetének igazolására általában a következő kritériumokat fogadják el: •Idegingerlésre a szerv perfuzátumában az anyag mennyisége a nyugalmi értékhez viszonyítva jelentősen megnő. •Jelenléte igazolható mind farmakológiai, mind fiziológiai és kémiai módszerekkel. •Bizonyítható, hogy az anyag adagolása az idegingerléssel azonos hatást vált ki. •Az idegingerlés és a kívülről hozzáadott anyag hatását ugyanazok a vegyületek gátolják. •A neuron az anyagot képes szintetizálni. •A szinapszisban az idegingerekre felszabaduló anyag elbomlik, illetve gyorsan inaktiválódik. Csak az olyan anyagot nevezzük neurotranszmitternek, amely posztszinaptikus receptoron hat. Az idegingerlés hatására felszabaduló olyan anyagokat, amelyek preszinaptikusan, egy neuron axon terminalisán hatnak, gátolva vagy serkentve saját vagy egy másik transzmitter felszabadulását, modulátornak nevezzük. Az „öngátlás‖ (negatív feedback) mechanizmusa mutatja, hogy egy anyag ugyanazon az átkapcsolóhelyen egyszerre lehet ingerületátvivő anyag és modulátor is (lásd 6.2. ábra). A ganglionban, valamint a paraszimpatikus és a szimpatikus postganglionalis végkészüléknél olyan specifikus struktúrákkal találkozunk, amelyeken az ingerületáttevődés során felszabaduló transzmitter hatása szelektív módon bénítható a megfelelő receptorokhoz szelektíven illeszkedő kémiai anyagokkal. Az ingerületátvivő transzmitter anyag a ganglionban és a paraszimpatikus végkészüléken az acetilkolin (ACh). Az acetilkolin a ganglionokban főleg nikotinos receptoron fejti ki hatását, míg a postganglionalis idegből felszabadulva a célsejteken többnyire muszkarinos receptorokon hat. Minden vegetatív praeganglionalis és paraszimpatikus postganglionalis neuron tehát kolinerg, a szimpatikus végkészülékeken pedig a fiziológiás ingerlés során főleg noradrenalin (NA), kisebb részben adrenalinnal való keveréke szabadul fel és közvetíti az ingerületet (6.3. ábra). A postganglionalis szimpatikus neuron tehát adrenerg. A felszabaduló noradrenalin a célsejteken a különböző adrenerg receptorokon hat. (Ezen utóbbi szabály alól kivétel az izzadságmirigyek beidegzése, ahol a szimpatikus postganglionalis transzmitter az acetilkolin.)



1. A neurotranszmitter (T) prekurzorainak felvétele a sejtbe, 2. A neurotranszmitter szintézise, 3. A transzmitter raktározása szinaptikus vezikulumokban, 4. A fölös transzmitter lebontása, 5. A tovaterjedő akciós potenciál az idegvégződés membránjának depolarizációját okozza, 6. A depolarizáció hatására kalcium áramlik be a sejtbe, 7. A transzmitter exocitózissal felszabadul, 8. A transzmitter a posztszinaptikus membránon elhelyezkedő receptorához (R1) diffundál, 9. A posztszinaptikus membránon a transzmitter a receptorra specifikus sejtválaszt okoz, 10. A transzmitter inaktivációja, 11. A transzmitter újrafelvétele az idegvégződésbe (uptake1, U1), 12. A transzmitter távolabbi sejtekhez is eljuthat, és azok receptorain (R2) is hathat (nem-szinaptikus transzmisszió), illetőleg felvevődhet más sejtekbe (uptake2, U2), 13. A transzmitter a preszinaptikus membrán receptorain (R3) is hathat, ezáltal visszacsatolásos hatást fejtve ki a transzmitter felszabadulására Eleinte úgy gondolták, hogy minden idegsejt csak egyféle transzmittert szabadít fel („Dale-elv‖, 1935). Ma már jól ismert, hogy az idegsejtek számos transzmittert raktároznak, és szabadítanak fel (lásd később, valamint a kotranszmisszió fejezetében). Deszenzibilizáció. A deszenzibilizáció egy olyan visszacsatolási folyamat, amelynek eredményeképpen a sejtek válaszadó képessége lecsökken az agonista változatlan jelenléte ellenére. A deszenzibilizáció fogalma csak a jelenséget írja le, nem az ezek mögött álló mechanizmusokat. Lehetséges mechanizmusai: •A receptor szétkapcsolódása a G-fehérjétől. •Receptorok internalizációja, lebontása, az expreszszió csökkenése („down-regulation‖). •A receptor lokalizációjának megváltozása a membránban. •Az agonista kötés affinitásának csökkenése, illetve ionotrop receptoroknál az ioncsatorna záródását okozó konformációváltozás. 94 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana •Agonista hatására a receptor foszforilálódik, amely a receptor ligandkötő affinitásának csökkenését okozza. Például a béta-adrenerg receptorok esetében a béta-adrenerg receptor kináz (BARK) áll a jelenség hátterében. A vegetatív idegrendszer és transzmitterei: •A fő paraszimpatikus transzmitter az acetilkolin, a fő szimpatikus transzmitter a noradrenalin. •A praeganglionalis neuronok mind kolinergek, és a ganglionalis transzmisszió főként nikotinos acetilkolinreceptoron keresztül zajlik. •A postganglionalis paraszimpatikus neuronok kolinergek, és a célsejteken muszkarinos receptorokon hatnak. •A postganglionalis szimpatikus neuronok adrenergek, és a célsejteken α- vagy β-adrenerg receptorokon hatnak. •A klasszikus transzmitterek mellett ugyanabból a neuronból egyéb transzmitterek is felszabadulnak (kotranszmisszó). Denervációs túlérzékenység. Az effektor sejtek ingerületátvivő anyag iránti érzékenysége az egész neurokémiai átvivőrendszer fiziológiás épségéhez kötött. Amennyiben a beidegzést végző postganglionalis rost degenerálódik, felborul a rendszer épsége, és megnő a beidegzett effektor sejt érzékenysége a fiziológiás ingerületátvivő anyag iránt. Ha például a pupilla szimpatikus beidegzését biztosító rostokat átvágjuk, a denervált, beidegzés nélkül maradt szemizmok adrenalinérzékenysége megnő. Ugyanígy denervációt követően nagymértékben fokozódik az erek simaizomzatának reakciója az ingerületátvivő anyagra. Hasonlóképpen jelentősen fokozódik a második vegetatív neuron acetilkolin-érzékenysége a praeganglionalis rostok átvágása után. A denerváció hatására bekövetkező jelentős érzékenységváltozásnak valószínűleg több oka van: •A receptordenzitás növekedése (receptor-upreguláció). Denervált vázizomnál különösen kifejezett. •A bontóenzimek (kolin-észteráz, amino-oxidáz) aktivitásának csökkenése. (A jelenséget teljes egészében nem magyarázza, mert legtöbbször a denervációs érzékenységváltozás nagyobb, mint amekkorát nem denervált struktúrán észlelünk a bontó enzim specifikus kémiai gátlása során.) •Az effektor sejt fizikokémiai jellemzői megváltoznak, részlegesen depolarizálódik a posztszinaptikus membrán. Esetenként a receptor–effektor kapcsoltság hatékonysága fokozódik. •A deszenzibilizáció megszűnése. Nagyon valószínű, hogy az állandó beidegzés bizonyos fokú deszenzibilizációt okoz, és denerválás után ennek a megszűnését is észleljük. Posztszinaptikus gátlás. Az IPSP okozta hiperpolarizáció megemeli az ingerküszöböt, és így az akciós potenciál kiváltását gátolja (posztszinaptikus gátlás). A posztszinaptikus gátlás fontos szabályozó szerepet játszik a központi idegrendszer információfeldolgozásában. Lényege, hogy egy gátló transzmitter specifikusan csökkenti az effektor sejten a fiziológiás ingerületátvivő anyag depolarizáló hatását. Preszinaptikus gátlás. A neurokémiai ingerületáttevődés modulációjának egy másik fontos mechanizmusa az ún. preszinaptikus gátlás. Lényege, hogy egy kémiai anyag (modulátor vagy transzmitter) szelektív módon csökkenti egy másik transzmitter felszabadulását a neuron végkészülékéből; hatását a beidegzett sejten, ugyanakkor a posztszinaptikus membránon változatlanul hagyja. A preszinaptikus gátlás érvényesülhet az axon kezdeti szegmentumán (axondomb), amely terület alapvető fontosságú az akciós potenciál generálása szempontjából. A transzmitter felszabadulása gátlódhat – és ez a gyakoribb – közvetlenül a végkészüléken is. A preszinaptikus gátlás fontos szabályozó szerepet játszik mind a vegetatív idegrendszer, mind a központi idegrendszer analóg működésében, az információ feldolgozásában. Eddig ismert formái: 1. Transzmitterfelszabadulás gátlása autoreceptorokon keresztül (autoinhibíció). Ennek lényege, hogy a transzmitter saját felszabadulását gátolja (negatív feedback) autoreceptorokhoz kötődve. A legfontosabb transzmitter anyagokra (acetilkolin, noradrenalin, dopamin, szerotonin) vonatkozóan számos átkapcsolási helyen bizonyították az öngátlást, a negatív feedback-mechanizmus működését. 2. Transzmitterfelszabadulás gátlása heteroreceptorokon keresztül. Ebben az esetben az egyik végkészülékből felszabaduló transzmitter gátolja egy másik végkészülékből a transzmitter felszabadulását heteroreceptorok


II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana izgatása révén. Ez a hatás létrejöhet szinaptikus, de nem-szinaptikus kapcsolat révén is. Például az endogén noradrenalin, a szimpatikus idegrendszer transzmittere, a kolinerg végkészülék preszinaptikus alfa 2receptorainak izgatásával képes az acetilkolin felszabadulását csökkenteni, illetve gátolni, így fiziológiás gátló hatást fejt ki a paraszimpatikus neurokémiai transzmisszióra (6.4. ábra).

6.3. ábra. A szimpatikus és a paraszimpatikus idegrendszer transzmitterei. A szimpatikus és a paraszimpatikus ganglionokban a transzmitter acetilkolin, és a fő postganglionalis receptor a nikotinos acetilkolin-receptor. A paraszimpatikus postganglionalis idegekből felszabaduló transzmitter az acetilkolin, amely a célsejtek felszínén elhelyezkedő muszkarinos acetilkolin-receptoron fejti ki a hatását. A szimpatikus postganglionalis idegekből felszabaduló transzmitter a noradrenalin, amely a célsejtek felszínén elhelyezkedő a- és b-adrenerg receptoron fejti ki a hatását. A mellékvesevelő szimpatikus beidegzése révén a szimpatikus aktiváció adrenalint szabadít fel és juttat a keringésbe. Az ábra alsó részén összehasonlítás látható a vázizom beidegzésével (ahol ganglionalis áttevődés nincs, a transzmitter acetilkolin, és a postszinaptikus membrán receptora nikotinos acetilkolinreceptor) (Rövidítések – A: adrenalin; NA: noradrenalin; KIR: központi idegrendszer; ACh: acetilkolin; AChE: acetilkolin-észteráz) E koncepció alapján a paralyticus ileus, legalábbis részben, úgy magyarázható, hogy a fokozott szimpatikus kisülés fokozott noradrenalinfelszabadulást okoz, és a noradrenalin az Auerbach-plexus kolinerg végkészülékein elhelyezkedő α2-receptorok izgatásával az acetilkolin felszabadulását gátolja, ezáltal a bélmotilitás csökkenését okozza A noradrenalin a szimpatikus ideg végkészülékén és az Auerbach-plexus axon terminalisain elhelyezkedő α2receptorokat izgatva gátolja NA és ACh felszabadulását. A noradrenerg végkészülék nem-szinaptikus kapcsolatban van a kolinerg interneuronokkal. A kolinerg interneuronokból felszabaduló ACh nem gátolja a NA felszabadulását, mert normális körülmények között a kolin-észteráz elbontja. Ha meggátoljuk a kolin-észteráz (AChE) enzim működését, akkor az ACh elbomlás nélkül már el tudja érni a noradrenerg végkészüléken elhelyezkedő M2 receptorokat, és ezek izgatásával csökkenti a NA felszabadulását, ami fokozottabb AChfelszabaduláshoz vezet. Preszinaptikus gátlás figyelhető meg például a központi idegrendszerben, a striatumban, ahol a nigrostriatalis dopaminerg pálya végkészülékeiből felszabaduló dopamin a kolinerg interneuronok végkészülékein expresszálódott D2-receptorok izgatásával tónusosan gátolja az ACh felszabadulását. (Ez a gátlás tónusos. Parkinson-kórban a gátlás mértéke csökken, és kolinerg dominancia keletkezik.) 3. Transzszinaptikus moduláció. Számos noradrenerg átkapcsolóhelyen egy másik preszinaptikus gátló mechanizmus is észlelhető, amely transzszinaptikus modulációként működik. A noradrenalin – mint excitátoros transzmitter – a posztszinaptikus membránból egy modulátort szabadít fel, amely a végkészüléken gátolja a noradrenalin felszabadulását. Ilyen modulátorként működik például a prosztaglandin E2. 4. Transzmitterfelszabadulás gátlása keringő hormonok vagy lokálisan felszabaduló mediátorok preszinaptikus receptorokon kifejtett hatás révén. A keringő hormonok közül például az adrenalin, a pitvari natriureticus faktor, 96 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana a vazopresszin és az angiotenzin II válthat ki preszinaptikus gátló hatást. A lokálisan termelődő hormonok közül a nitrogén-monoxid, az adenozin, a hisztamin, valamint számos prosztaglandin és leukotrién válthat ki preszinaptikus gátlást. A vegetatív idegrendszerre ható gyógyszerek felosztása a kémiai ingerületátvitel helye alapján: •Kolinerg transzmisszió: paraszimpatikusizgatók és -bénítók, valamint ganglionizgatók, illetve -bénítók. •Szimpatikus transzmisszió: szimpatikusizgatók, illetve -bénítók. •Non-adrenerg, non-kolinerg (NANC) transzmiszsziót befolyásoló szerek. Irodalom Bartfai, T., Iverfeldt, K., Fisone, G., Serfozo, P.: Regulation of the release of coexisting neurotransmitters. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 28:285–310, 1988. Hoffman, B. B., Palmer Taylor, P.: Neurotransmission: The Autonomic and Somatic Motor Nervous Systems. In: Hardman, J. G., Limbird, L. E., Gilman, A. G. (eds), Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th ed., p. 115. McGraw-Hill, New York, 2001. Jahn, R., Sudhof, T. C.: Synaptic vesicles and exocytosis. Annu. Rev. Neurosci. 17:219–246, 1994. Neal, M. J.: Rövid Farmakológia. 7. fejezet, 22. old. Springer Hungarica Kiadó, Budapest, 1995. Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th Ed. Chemical mediators and the autonomic nervous system pp. 122–133. Elsevier, London, 2003. Vizi, E. S. (szerk.): Humán Farmakológia – A racionális gyógyszerterápia alapjai. Medicina, Budapest, 1997.

2. 7. Kolinerg transzmisszió és a transzmissziót fokozó szerek: direkt és indirekt kolinomimetikumok Vizi E. Szilveszter, Szabó Csaba

2.1. Acetilkolin (ACh) 2.1.1. Az acetilkolin szintézise és felszabadulása Az ACh a kolin ecetsavas észtere, az összes kolinerg neuron természetes ingerületátvivő anyaga (7.1. ábra).



6.4. ábra. Preszinaptikus gátlás a bél Auerbach-plexusában (Rövidítések – ACh: acetilkolin; AChE: acetilkolinészteráz; M2: muszkarinos receptor; a2: alfa2-receptor) Az acetilkolin négy – morfológiai és funkcionális tulajdonságaiban különböző – helyen szerepel bizonyított módon ingerületátvivő anyagként: •a vegetatív ganglionokban; •a neuromuscularis junctio motoros véglemezén; •a paraszimpatikus postganglionalis végkészüléken; •a központi idegrendszer kolinerg szinapszisaiban. Ahol az acetilkolin ingerületátvivő anyagként szerepel, igen élénk az acetilkolin szintézise, valamint a raktározása is kimutatható. A kolin-acetiláz a sejttestben termelődik, és axonalis transzporttal (16 mm/nap) jut el az axon terminalisba. A neuron kolin-acetiláz-tartalmának nagy része az axonban és az axon terminalisban található. A kolin-acetiláz a citoszolban oldott formában mutatható ki, és nem kötődik a vezikula membránjához. A kolinacetiláz vizsgálatát nehezíti, hogy nem ismerünk specifikus enzimgátlót. Egyes sztirilpiridin98 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana származékokkal gátolni lehet az enzimet, de ezek acetilkolin-észteráz-gátló aktivitással is rendelkeznek. Az ACh előanyaga, a kolin, a májban termelődik: foszfatidiletanolamin metilálódását követően foszfatidilkolin képződik. Az agyban kolinszintézis nincs. A májból a kolin szabad és foszfolipid formában a vérrel a kolinerg neuronokhoz jut. A kolinerg idegvégződések a kolint egy nagy és egy kis affinitású felvevőrendszer segítségével veszik fel. Fiziológiás körülmények között csak a nagy affinitású felvevőrendszer működik. Nagy koncentrációban (10 mM) az ACh is gátolja a kolinfelvételt. A felvett kolint a kolin-acetil-transzferáz enzim egy acetil-KoA molekulából származó acetilcsoporttal kapcsolja össze, és így acetilkolint készít belőle, vagy foszforilkolin formájában tárolja. Az acetil-KoA molekulákat a mitokondriumok állítják elő. Az ACh nagy része vezikulákban tárolódik. A vezikula membránja az ACh-transzporteren kívül ATP-transzportert és protonpumpát is tartalmaz, amelyek működésének eredményeképpen a vezikula belsejében a pH-érték 5,5 körüli, az ACh koncentrációja kb. 100 mM, az ATP-é kb. 10 mM. Az ACh felvételéhez a protongradiens a hajtóerő: a transzport kifelé irányuló protontranszporttal jár együtt. Egy vezikulában kb. 10 000 acetilkolin-molekula tárolódik. A vezikulumokból exocitózis útján kerül az ACh a szinaptikus résbe. Az exocitózis folyamata ATP-függő, és specializált kontraktilis fehérjéket (úgynevezett SNARE-fehérjéket) igényel. A botulinumtoxin a SNARE fehérjék hasadását okozza, és ezáltal gátolja az acetilkolin exocitózisát (mind a paraszimpatikus idegvégződésen, mind a neuromuscularis junctióban). A felszabadult acetilkolin a posztszinaptikus membránban elhelyezkedő receptoraihoz diffundál. Ez az út a 20 nm széles szinaptikus résben 1 ms-nál is kevesebb időt vesz igénybe. Az ACh átlagosan 2 ms ideig marad a receptorhoz kötve. Ezt követően az acetilkolin-észteráz enzim elbontja. Az acetilkolin-észteráz az egyik legnagyobb aktivitású enzim, és mind a pre-, mind a posztszinaptikus membránon megtalálható. Az enzim az acetilkolin-molekulák kb. 30%-át még a receptor elérése előtt elbontja. A felszabaduló ACh hidrolízise során a képződő kolin 35–50%-a a nagy affinitású felvevőrendszer segítségével visszakerül a preszinaptikus végkészülékbe, és új acetilkolin-molekulák szintézisére használódik fel. A visszamaradó kolin részben metabolizálódik betainné, részben foszfolipidbe épül be. A végkészülék depolarizációja fokozza a nagy affinitású kolinfelvételt. A kis affinitású (20–100 μM) felvevőrendszer a kolin foszforilkolinba való beépülésében játszik szerepet. A vérplazmában 10 μM, a cerebrospinalis folyadékban 15 μM a kolin koncentrációja, ami arra utal, hogy a szinaptikus résbe jutott acetilkolint a pre- és posztszinaptikus membránhoz kötött kolin-észteráz elbontja, és kolin, illetőleg acetát keletkezik. A kolint a végkészülék felveszi, és vagy acetilkolint készít belőle, vagy foszforilkolin formájában tárolja. A paraszimpatikus idegrendszerben a felszabaduló ACh aktiválja a posztszinaptikus kolinerg receptorokat, és egyidejűleg izgatja a preszinaptikus membrán M2 típusú acetilkolin-receptorait is (amelyek a további acetilkolinfelszabadulást gátolják) (7.2. ábra).



7.1. ábra. Az acetilkolin, a muszkarin és a nikotin kémiai struktúrája A kolinerg idegvégződésekben gyakran szerepel kotranszmitterként a nitrogén-monoxid (NO) és a vazoaktív intestinalis peptid (VIP).

2.1.2. Az acetilkolin metabolizmusa Az ACh lebontását a kolin-észterázok végzik. A folyamatban 1 molekula acetilkolinból 1 molekula ecetsav, 1 molekula kolin és 1 molekula víz keletkezik. A reakcióban kétféle kolin-észteráz vehet részt: az acetilkolinészteráz (AChE; valódi kolin-észteráz) és a butirilkolin-észteráz(pszeudo-kolin-észteráz). A kolin-észteráz e két formája közöttszámos különbség mutatható ki. •Az acetilkolin-észteráz az ACh-t gyorsabban bontja, mint a butirilkolint, míg a butirilkolin-észterázra az ellenkezője igaz. Az acetilkolin-észteráz hasítja az acetil-β-metilkolint, míg a butirilkolin-észteráz nem. •Nagy szubsztrátkoncentráció (ACh, butirilkolin) alkalmazásával az acetilkolin-észteráz gátolható, míg a butirilkolin-észteráz nem. 100 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana •A neuronalis szövet acetilkolin-észterázt tartalmaz, míg a butirilkolin-észteráz nem idegszövetben fordul elő. Ez alól azonban kivételt is ismerünk, például a vegetatív ganglion, a máj, a tüdő mindkét kolin-észterázt tartalmazza. A vérben a vörösvérsejtek acetilkolin-észterázt, a plazma butirilkolin-észterázt tartalmaz. A mediátorként ható acetilkolin-molekulát a valódi kolin-észteráz hasítja el, ez az enzim tehát döntő szerepet játszik mindenütt, ahol az acetilkolin viszi át az ingerületet. A pszeudo-kolin-észteráz szerepe kevésbé tisztázott, de farmakológiailag jelentős, mivel bizonyos gyógyszereket ez az enzim metabolizál. A szérumban lévő enzim talán excesszív acetilkolin-mennyiségek bontásában játszik szerepet.

2.1.3. Az acetilkolin hatásmódja A neuromuscularis junctióban az ACh az idegsejt és a harántcsíkolt izomrost közötti pontos és gyors ingerületátvitelt teszi lehetővé. Az autonóm idegrendszer kolinerg effektor végződéseiben, ahol ekkora pontosság és gyorsaság nem szükséges, a szinapszisok kevesebb vezikulát tartalmaznak, és a posztszinaptikus membrán nem nikotinos, hanem muszkarin típusú receptorokkal van felszerelve. Ez veszteséget jelent a sebesség tekintetében, viszont sokkal gazdaságosabb. Az acetilkolin kötődése nem közvetlenül hat a csatornákra; a muszkarinreceptor konformációváltozása G-fehérjékre hat (7.3. ábra), amelyek másodlagos hírvivő molekulákon keresztül módosítják a sejten belüli folyamatokat, például a simaizom működését.

(Rövidítések – ACh: acetilkolin; AChE: acetilkolin-észteráz; Gq: stimuláló G-fehérje; Gi: gátló G-fehérje; IP3: inozitol-1,4,5-trifoszfát; cAMP: ciklikus AMP) Az enzimatikus mechanizmus a hatás sokszorozódását is jelenti, egy megkötött acetilkolin-molekula tehát itt sok ioncsatorna nyitását okozhatja, és természetesen mód van a sejt folyamatainak (például szekréció) módosítására az ioncsatornák modulálásától függetlenül is. Az acetilkolin hatása az effektorsejtekre általában izgató jellegű (kivéve az M 2/4 közvetítette hatásokat, például a szívben). Hasonló izgató hatást a vegetatív ganglionban és a mozgató véglemezen a nikotin vált ki, a paraszimpatikus végkészüléken pedig a muszkarin. Az első két hatást ezért „nikotinszerű”-nek, míg a végkészüléken kialakuló hatásokat „muszkarinszerű”-nek nevezzük. A központi idegrendszerben mind a két fajta receptor megtalálható. Fontos megemlíteni, hogy habár a vegetatív ganglionban a fő postganglionalis receptor nikotinos, emellett muszkarinos receptorok is előfordulnak (lásd később). Az acetilkolin az effektorsejt aktivációját oly módon okozza, hogy az effektorsejtmembrán felületének (a ganglion esetében a postganglionalis neuron idegsejtmembránjának, a motoros végkészüléken az izomsejt szarkolemmájának, a paraszimpatikus végkészüléknél a simaizom- vagy mirigyhámsejt membránjának) depolarizációját okozza. Az ACh depolarizáló hatása az érintett effektorsejt ingerületbe jutását jelenti. Így a vegetatív ganglionban az ingerület átvezetését eredményezi a praeganglionalis rostról a postganglionalis rostra, a motoros végkészülék az izomsejt kontrakcióját váltja ki, a paraszimpatikus végkészülék pedig a megfelelő effektorsejten a paraszimpatikus izgalomnak megfelelő sejtműködési állapotot indukálja, tehát a 101 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana simaizomelemen általában összehúzódást, mirigysejten szekréciófokozódást idéz elő. Azon ritka esetekben, amikor az acetilkolin gátló hatású (például az M2/4 receptorok aktiválása), hiperpolarizációt okoz. Ilyen hatás előfordul például a szívben és a központi idegrendszerben.

2.2. táblázat - 7.1. táblázat Muszkarinszerű receptorok beosztása és ligandjaik Agonisták

Antagonisták

Antagonisták klinikai felhasználása

Receptor elnevezése

Receptorok lokalizációja

M1 „neuronalis‖

vegetatív ganglion, acetilkolin, atropin, pirenzepin gyomor, központi oxotremorin, McN-A idegrendszer 343

M2 „cardialis‖

szív, pre- és poszt- mint az M1 szinaptikus idegelemek, simaizom

atropin, tripitramin, paraszimpatikus gallamin túlsúllyal járó kórképek gyógyítása

M3 „glandularis‖

exokrin mirigyek, mint az M1 simaizom, endothelsejt

at ro pin, da ri fe na nincs cin, AF-DX 116

M4

központi idegrendszer

mint az M1

atropin, dicycloverin, nincs asthma? ipratropium?

központi mint az M1 idegrendszer (substantia nigra), nyálmirigyek, iris

atropin, dicycloverin, nincs asthma? ipratropium?

gyomorfekély

(cortex, striatum), simaizom (méh) M5

2.3. táblázat - 7.2. táblázat Nikotinszerű receptorok beosztása, alegység-összetételük és ligandjaik Nikotinrecepto Receptor rok elnevezése lokalizációja

Alegységek

Agonisták

harántcsíkolt izom

Nizom

(α1)2β1δε

feniltrimetilamm (+)-tubocurarin izomrelaxáció ónium nikotin (+)-tubocurarin elapid αbungarotoxin

központi idegrendszer

N

α2–α9 és β2–β4 dimetilfenilpiper mecamylamin különféle azin nikotin kombinációi epibatidin

nincs (?)

α2–α9 és β2–β4 nikotin kombinációi: epibatidin

ganglionbénítás

ganglion Nideg (szimpatikus és paraszimpatikus )

(2 α- és 3 βalegység) 102 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Antagonisták

trimetaphan

Antagonisták klinikai felhasználása

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana Amint a 7.1. és a 7.2. táblázat mutatja, az ACh hatását a négy különböző típusú effektorstruktúrán különböző szerkezetű vegyületekkel lehet gátolni: •A vegetatív ganglionban a ganglionbénítók gátló hatásúak. •A neuromuscularis junctión a kuráre és a hozzá hasonló hatásmódú vegyületek gátlók. •A paraszimpatikus végkészüléken az atropin és az egyéb paraszimpatikus-bénítók hatnak. •A központi idegrendszer szinapszisaiban a muszkarinszerű receptorokon az atropin, a nikotinszerű receptorokon pedig a mecamylamin fejt ki gátló hatást. Kolinerg transzmisszió •Az acetilkolin szintézise egyrészt kolint igényel, amely a neuronba karriermediált transzporttal jut be, másrészt a kolin acetilációját igényli, amely acetil-koenzim A felhasználásával megy végbe, és a kolin-acetiláz enzim végzi. A kolin-acetiláz citoszolikus enzim, amely kizárólag a kolinerg neuronokban található. •Az acetilkolin raktározása: a szinaptikus vezikulumokban nagy koncentrációban raktározódik. A vezikulumba karriermediált transzporttal jut be. •Az acetilkolin felszabadulása kalciumfüggő exocitózissal révén megy végbe. •Az acetilkolint felszabadulása után acetilkolin-észteráz enzim bontja el. •A kolinerg transzmisszió farmakológiai gátlása: a kolinfelvétel gátlása, az acetilkolin-felszabadulás gátlása, a posztszinaptikus acetilkolin-receptorok gátlása, valamint hosszan tartó posztszinaptikus depolarizáció.

2.1.4. Az acetilkolin hatásai különféle szerveken Szem. A paraszimpatikus idegek a ganglion ciliaréból induló postganglionalis rostok, a m. sphincter pupillaet idegzik be, és a felszabaduló ACh muszkarinreceptorok izgatásán keresztül az izmot összehúzza, így miosist okoz. Paraszimpatikus izgalom esetén kezdetben az alkalmazkodás megkönnyebbedése miatt a tárgyakat távolabb levőnek látjuk, és ezért nagyobbaknak becsüljük (macropsia). Az erős és tartós miosis alkalmazkodási görcsöt okoz, a szem a közelpontra van beállítva. A pupillaszűküléssel megnyílnak a fontana-űrök és a Schlemm-csatorna, meggyorsul a csarnokvíz elfolyása, és ha a szem belnyomása fokozott volt (glaucoma), akkor az a paraszimpatikus izgalom hatására csökken, míg a normális belnyomású szemé alig változik. Simaizom. Parasympathicotonia esetén fokozódik a hörgők, a gyomor–bél huzam, az epehólyag és az epevezeték, a húgyhólyag és az ureter simaizomelemeinek tónusa. A hörgők erős összehúzódása asthmás rohamot válthat ki. A gyomor–bél tónus annyira megnövekedhet, hogy a keverőmozgások megszűnnek. Az epehólyag összehúzódik és kiürül. Hasonlóképpen kiürül a húgyhólyag is. A záróizmok a gyomor–bél huzamban, valamint az epe- és a húgyutakban megnyílnak. Cardiovascularis hatások. Az erek tágulnak, a vérnyomás süllyed. Az erek endothelsejtjeiből a muszkarinreceptorok izgatására egy endogén relaxáló faktor, a nitrogén-monoxid szabadul fel, amely vasodilatatiót eredményez. A tüdőben a vér torlódik, dyspnoe támad. Pulzusgyérülés, a szív ingervezetésének meglassúbbodása jön létre, esetleg a szív diastoléban megáll. Az acetilkolin hatására csökken a szívizom kontraktilitása, a systole gyengül, a diastolés elernyedés fokozódik, ezáltal a szív hatásfoka parasympathicotoniában javul. Mindezen – kontrakciót befolyásoló – hatások élettanilag főleg a pitvari és nem a kamrai működés szintjén mutathatók ki, mivel a paraszimpatikus ideg (n. vagus) a pitvarokat és az atrioventricularis csomót idegzi be, a kamrákat nem. Hatására a pitvarok szintjén csökken a refrakter idő (lásd 6.1. táblázat). Szekréció. A szekréció fokozódik, nő a nyál-, a gyomornedv- és a hasnyálmirigynedv-termelés. A nagy mennyiségű híg váladék szárazanyagban szegény. Fokozódik az epetermelés, a verejték- és a nyálmirigyek tevékenysége is. Ivarszervek. Az erekció paraszimpatikus folyamat, amelyet azonban nem közvetlenül acetilkolin, hanem a nitrogén-monoxid szabad gyök (egy non-adrenerg, non-kolinerg transzmitter) hoz létre.



2.1.5. Az acetilkolin-receptorok. A muszkarin- és nikotinreceptorok és heterogenitásuk Az ACh a kolinerg muszkarin- és nikotinreceptorokon keresztül fejti ki a hatását (lásd 7.1, 7.2 táblázat). A muszkarinreceptorok az ún. metabotropikus neurotranszmitter receptorok csoportjába tartoznak. Ezeken a receptorokon a transzmitter kötődése G-fehérjén keresztül, enzimek és intracelluláris messenger molekulák (például IP3) segítségével fejti ki hatását. A nikotinreceptorok az ún. ionotropikus receptorok közé tartoznak, amelyekre jellemző, hogy a transzmitterkötődés közvetlen hatása egy ioncsatorna működésének és ezáltal egy vagy több ion permeabilitásának megváltoztatása (lásd 7.3. ábra). Az ionotropikus receptorok a metabotropikus receptoroknál jóval gyorsabb ingerületátvitelt tesznek lehetővé. A kolinerg receptorok közötti különbségre utal, hogy az egyes ingerületáttevődési helyeken az ACh hatását eltérő vegyületekkel lehet szimulálni, illetve felfüggeszteni (lásd 7.1., 7.2. táblázat). Ez az eltérő tulajdonság az alapja az aránylag szelektív gyógyszeres befolyásolhatóságnak, a receptorok heterogenitásának. A 7.4. ábra mutatja az ACh két teljesen ellentétes hatását: a nikotinreceptor izgatása depolarizációt okoz, és ezáltal Na + és Ca++ lép be a sejtbe, az M2 vagy M4 típusú muszkarinreceptoré pedig hiperpolarizációt okoz. Az előbbi fokozza a Na+ belépését, az utóbbi G-fehérjén keresztül K+-csatornát nyit, és fokozza a sejtből a K+ kilépését.

7.4. ábra. Az acetilkolin nikotinos, illetve M2 vagy M4 típusú muszkarinos receptorokon érvényesülő hatása a membrán nyugalmi potenciáljára és ionpermeabilitására 2.1.5.1. Muszkarinreceptorok Öt muszkarinreceptort kódoló gént találtak (m1, m2, m3, m4 és m5). A szövetekben jelen lévő receptorokat nagybetűvel – M1, M2, M3, M4, és M5 – jelölik. A receptormolekula hét transzmembrán régiót, köztük három extra- és három intracelluláris hurkot tartalmaz. Az agonista a transzmembrán domének extracelluláris régiói és az extracelluláris hurkok szomszédos régiói által közösen alkotott mélyedésben köt, míg a G-fehérje kötésért a harmadik intracelluláris hurok felelős. Ugyancsak a harmadik intracelluláris hurkon találhatók azok a szerin- és treoninoldalláncok, amelyek foszforilációja a receptor szabályozására nyújt módot, és valószínűleg a G-fehérje lekapcsolása útján okozza a receptor deszenzitizációját. Az ACh-érzékeny receptorok közül az M1, M3 és M5 receptorok a pertussistoxin-inszenzitív G-fehérjén keresztül a foszfolipáz C-t ingerlik, amely inozitol-trifoszfát-mediált Ca++-kiáramlást vált ki az endoplazmatikus retikulumból, illetve a protein-kináz C enzimet aktiválja. Az így keletkező intracelluláris Ca++-szignál eredménye simaizom-kontrakció, exokrin mirigy szekréció, illetve neuronalis szöveteken az excitabilitás fokozódása lehet.


II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana Az M2 és M4 receptorok általában az adenilát-cikláz enzimet gátolják, a pertussistoxin-szenzitív G-fehérjén keresztül, amely elsődlegesen gátló jellegű hatásokat közvetít, leggyakrabban K+-csatorna nyitása által okozott membrán-hiperpolarizáció révén: a sejtszintű hatás ez esetben neuronalis kisülés és a neurotranszmitterfelszabadulás gátlása, a szívfrekvencia csökkenése lehet (lásd 7.1. táblázat). 2.1.5.2. Nikotinreceptorok A nikotinreceptorok pentamer szerkezetűek és eltérő alegység-összetételűek lehetnek (lásd 7.2. táblázat). A vegetatív ganglionok, a neuromuscularis junctio és a központi idegrendszer is nikotinreceptorokkal rendelkezik. Az ACh hatása ezeken a helyeken nikotinnal utánozható (7.3. táblázat).

2.4. táblázat - 7.3. táblázat Az autonóm idegrendszer legfontosabb acetilkolin-érzékeny receptorainak szignáltranszdukciós és másodlagos hírvivő mechanizmusai Receptor

Mechanizmus

Főbb funkciók

M,

Gq-hez kapcsolt

↑IP3, DAG-kaszkád

M2

Gi-hez kapcsolt

↓cAMP, K-csatorna hiperpolarizáció, IPSP

M3

Gq-hez kapcsolt


M4

Gi-hez kapcsolt

↓cAMP, K-csatorna aktiválása

M5

Gq-hez kapcsolt


Nideg

ioncsatorna

depolarizáció, potenciál

EPSP,

akciós

Nizom

ioncsatorna

depolarizáció, potenciál

EPSP,

akciós

nyitása,

(Rövidítések – Gq: stimuláló G-fehérje; Gi: gátló G-fehérje; cAMP: ciklikus AMP; IP3: inozitol-trifoszfát; DAG: diacilglicerin; EPSP: excitatory post-synaptic potential, serkentő posztszinaptikus potenciál) A nikotinra érzékeny receptorok izgatása ioncsatornákat nyit meg, amelyeken keresztül Na + és Ca++ lép be, és depolarizálódik a membrán. A nikotinos receptorok által közvetített válasz rendkívül gyors, ms nagyságrendű. A harántcsíkolt izom nikotinreceptorok (N izom ). A harántcsíkolt izom receptorainak tisztítása során kiderült, hogy öt alegységből állnak, amelyek közül kettő azonos. Az alegységeket a görög ábécé betűivel nevezték el. Az izom receptorait (α1)2 βγδ pentamerként írták le. Az öt alegység virágsziromszerűen helyezkedik el, közösen alkotva középen az ioncsatornát. Az acetilkolin megkötéséért az α felelős. Az ioncsatorna nyitásához mindkét α-alegységnek meg kell kötnie egy acetilkolin-molekulát. A nikotinreceptor alegysége négy transzmembrán doménnel rendelkezik (TM1, TM2, TM3 és TM4), mind a C-, mind az N-terminális extracellulárisan helyezkedik el. Az N-terminálishoz közeli nagy extracelluláris doménen található az acetilkolin kötőhelye, az ebben részt vevő aminosavakat is pontosan feltérképezték. A receptoron több alloszterikus kötőhely is található. A 7.1, 7.2. táblázat összefoglalja az eddig ismert receptorokat, amelyek közös vonása, hogy az endogén agonistára, az acetilkolinra érzékenyek, de különböző vegyületekkel gátolhatók. Neuralis nikotinreceptorok (N ideg ). A neuralis receptorok működőképessége ugyancsak alfa-alegység jelenlétéhez kötött, hiszen csak ez az alegységtípus rendelkezik ACh-kötőhellyel. A többi alegységtípus közül egyedül a β található meg az idegsejteken. Acetilkolin-receptorok


II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana •Megkülönböztetünk nikotinos és muszkarinos acetilkolin-receptorokat. •A nikotinos receptorok direkt kationcsatornához kapcsoltak, és gyors excitációs szinaptikus transzmissziót közvetítenek a neuromuscularis junctióban, a vegetatív ganglionokban és a központi idegrendszer számos területén. •Amuszkarinos acetilkolin-receptorok G-fehérjéhez kapcsolt receptorok, amelyek a következő hatásokat közvetíthetik: –Foszfolipáz C-aktiváció (inozitol-trifoszfát és diacilglicerin keletkezik mint másodlagos hírvivő). –Az adenilát-cikláz gátlása. –Káliumcsatornák aktivációja vagy kalciumcsatornák gátlása. •A muszkarinos acetilkolin-receptorok mediálják az acetilkolin hatását a paraszimpatikus postganglionalis szinapszisban (szív, simaizom, mirigyek). A központi idegrendszer sok területén is megtalálhatók. A vegetatív ganglionban kisebb számban muszkarinos receptorok is előfordulnak. •A muszkarinos acetilkolin-receptorok három fő típusa: –M1 receptor („neuralis típusú‖): a ganglion késői excitatorikus válaszáért felelős, pirenzepinnel gátolható. –M2 receptor („cardialis típusú‖): elsősorban a paraszimpatikus szívhatásokért (bradycardia, a szívpitvar kontraktilitáscsökkenése) felelős, preszinaptikusan is előfordul, ahol gátló hatású. –M3 receptor („glandularis típusú‖): a szekréciót fokozza, a visceralis simaizom kontrakcióját stimulálja, és az érsimaizom-tónust csökkenti. •Mind a nikotinos, mind a muszkarinos acetilkolin-receptorok megtalálhatók prae- és postjunctionalisan is. A praejunctionalis receptorok modulálják a transzmitterek felszabadulását. •Az összes muszkarinos receptor gátolható atropinnal.

2.2. Kolinomimetikumok A paraszimpatikus-izgatók (paraszimpatomimetikumok) azok a vegyületek, amelyek a paraszimpatikus végkészüléken az ingerületáttevődést szelektív módon serkentik. Paraszimpatikus-izgató hatást háromféle mechanizmussal lehet kiváltani: •A paraszimpatomimetikum a természetes mediátorhoz, az acetilkolinhoz hasonlóan izgatja az effektorsejten a muszkarinreceptorokat, tehát maga is úgy hat, mint a paraszimpatikus postganglionalis neuron ingerlése (direkt izgatók). E csoportba tartozik az acetilkolin, a hozzá hasonló hatású kolinészterek, továbbá néhány természetesen előforduló, muszkarinreceptort izgató, agonista hatású alkaloid, mint a muszkarin, a pilocarpin és az arekolin. •A paraszimpatomimetikum fokozza a természetes ingerületátvivő anyag, az acetilkolin hatását a muszkarinreceptorokon. Idetartoznak azok a vegyületek, amelyek a paraszimpatikus végkészüléken az acetilkolin lebomlását katalizáló enzimet, a kolin-észterázt bénítják, ezzel a mediátor hatékony koncentrációját növelik és időben tartósítják (indirekt izgatók). Ilyen vegyületek többek között a physostigmin, a neostigmin és számos alkilfoszfát. •Paraszimpatomimetikus hatást el lehet érni a paraszimpatikus ganglionban a postganglionalis neuron sejttestén, dendritjein lévő nikotinreceptorok izgatásával. A ganglionizgatók (például a nikotin) okoznak ilyen hatást. Mivel az acetilkolin a fő neurotranszmitter mind a szimpatikus, mind a paraszimpatikus ganglionokban, ganglionizgatók hatására paraszimpatikus és szimpatikus tünetek egyszerre jelentkeznek.

2.2.1. Direkt kolinomimetikumok 2.2.1.1. Kolinészterek


II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana A kolin észterei között az acetilkolin mellett igen nagy számmal vannak olyanok, amelyek az acetilkolinhoz hasonlóan képesek kötődni az effektorsejt muszkarinreceptoraihoz, és azokat hatékonyan izgatják. A paraszimpatomimetikus kolinészterek közül fiziológiai szempontból természetesen az acetilkolin a legfontosabb, gyógyszerként azonban, igen gyors inaktiválódása miatt, alig használható. Azok a kolinészterek, amelyek az acetilkolinnal hatásmódjukban megegyeznek, de kevésbé vagy egyáltalán nem bomlanak, terápiásan is használható paraszimpatikus-izgatók. Az acetilkolin gyors inaktiválódása miatt kifejlesztettek olyan észtereket is, amelyek a paraszimpatikus végkészüléken az acetilkolin hatásával megegyező módon hatnak, de nem bomlanak. Néhány paraszimpatomimetikus kolinészter szerkezetét mutatja a 7.4. táblázat.

2.5. táblázat - 7.4. táblázat Klinikailag használt kolinészterek és természetes alkaloidok acetilkolin-receptorokon kifejtett hatásai Szerkezeti képlet

Vegyület

KolinReceptora észteráz bontó hatása muszkarin

nikotin

szív

bél

szem

++

++

+

++

kolin

igen

acetilkolin

igen

metacholin (acetil-

kismértékben +++

++

+

+

nem

+

+++

++

+++

nem

+

+++

++

–

nem

++

+++

++

–

β-metilkolin) carbachol (karbaminsava s kolin) bethanechol (karbaminsavas β-metilkolin) muszkarin



pilocarpin

nem

+

+++

++

–

Metacholin (acetil-béta-metilkolin). Az acetilkolinhoz hasonlóan hat a paraszimpatikus végkészüléken, de kevésbé hat a nikotinreceptorokon. Hatása sokkal tartósabb, mint az acetilkoliné, mivel a kolin-észteráz lassan bontja. Oralisan is hatékony. Az acetil-béta-metilkolinhoz hasonló hatású származék a furthretonium (furfuriltrimetil-ammónium). A húgyhólyagra hat, valamint bronchialis hiperreaktivitás (asthma bronchiale) diagnózisában használatos. Carbachol (karbaminsavas kolin). 50–100-szor erősebb paraszimpatikus-izgató, mint az acetilkolin. A kolinészteráz egyáltalán nem bontja. Különösen erős hatást fejt ki a gyomor–bél és a hólyagizomzatra. Hatásai megegyeznek az erős kolin-észteráz-bénítókéval. Nikotinszerű hatása jelentős. Ma már csak szemcseppként használják. Karbaminsavas béta-metilkolin (bethanechol). A karbaminsavas kolinnal egyenértékű paraszimpatikusizgató. A kolin-észteráz nem bontja, hatása nagyon tartós. A nikotinreceptorokon nem hat. Posztoperatív abdominalis dystensio, gastroparesis és perioperatív vizeletretenció kezelésére használják. A asthmás betegeken a kolinerg-agonisták súlyos mellékhatásokat (bronchoconstrictio, bronchospasmus) okozhatnak, ezért kontraindikáltak. A kolinerg-agonisták túladagolása által kiváltott, muszkarinreceptoron kifejtett tünetek kolinerg antagonistákkal (atropin) hatásosan kezelhetők. 2.2.1.2. Alkaloidok Néhány alkaloid az acetilkolinhoz hasonló módon izgatja a paraszimpatikus végkészüléket. Muszkarin. Az Amanita muscaria (légyölő galóca) alkaloidja, amely szelektív módon izgatja a paraszimpatikus végkészüléket. Mivel nagyon erős méreg, terápiás jelentősége nincs, viszont toxikológiai szempontból fontos (lásd a Méregtan című fejezetet). Farmakológiai hatását már 1869-ben megismerték, és kitűnt a hatás rendkívüli hasonlósága a vagusingerléskor észlelhető hatáshoz. Dixon már 1907-ben a muszkarin hatása alapján arra következtetett, hogy a vagus ingerlése egy „muszkarinszerű‖ anyag felszabadulása útján fejti ki hatását. Az acetilkolin farmakológiájának kialakulása során a paraszimpatikus végkészülékeken kifejtett hatást „muszkarinszerű‖ hatásnak nevezték el. A muszkarin nagy szerepet játszott a paraszimpatikus izgalom farmakológiájának kidolgozásában. Pilocarpin. A Pilocarpus juborandi és a P. microphyllus nevű, Dél- és Közép-Amerikában honos cserje alkaloidja, amelyet 1871-ben izoláltak. Farmakológiáját 1876-ban dolgozták ki. Az acetilkolinhoz hasonló módon hat, de csak muszkarinszerű hatásokkal rendelkezik, tehát elektív paraszimpatikus-izgató. Nikotinszerű hatásai csekélyek. Emberben 0,01–0,02 g a szekréciók rendkívül erős fokozódását váltja ki. Pilocarpininjekció után percek múlva erős nyálfolyás indul meg, amely több órán át tart. Rendkívül erősen megnő a gyomornedv termelése is; csak a hisztamin hatása éri el a pilocarpin hatását ebben a vonatkozásban. A légutak (orr, hörgők) mirigyei, valamint a könny- és verejtékmirigyek nedvtermelése maximálissá fokozódik. 0,02 g pilocarpin után 12 óra alatt 2-3 liter verejték termelődhet. 1-2%-os oldatban a pupillát erősen és tartósan szűkíti (miotikum). Ma már csak a szemészetben használatos gyógyszerként glaucomában, illetve xerostomiában. A pilocarpin miotikus hatásának tartósítására alkalmazzák azt az új technológiát, hogy a szembe helyeznek egy permeabilis membránfallal ellátott, pilocarpint tartalmazó mikrotartályt (ocuser), amelyből egy héten át óránként 20–40 μg hatóanyag áramlik ki, és egyenletesen szűkíti a pupillát.


II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana Arekolin. Az Areca catechu (arékapálma) alkaloidja, amely a muszkarinhoz, illetve a pilocarpinhoz hasonlóan hat a paraszimpatikus végkészülékeken, de az acetilkolin nikotinszerű hatásával is rendelkezik. Emésztőnedvelválasztást, nyálfolyást okoz. Enyhe euforizáló hatása miatt az indiaiak az arékapálma termését, a bételdiót ősidők óta élvezeti szerként rágcsálják.

2.2.2. Indirekt ható kolinomimetikumok: kolin-észteráz-bénítók Azok a vegyületek, amelyek a valódi kolin-észterázt hatékonyan bénítják, jelentékeny paraszimpatikus izgalmat okoznak, mivel a paraszimpatikus végkészülékeken is meggátolják az acetilkolin enzimatikus hidrolízisét. Ezzel erősítik és tartósítják az endogén acetilkolin hatását az effektor sejteken. A kolin-észteráz-bénítók az acetilkolin nikotinszerű hatásait is potencírozzák. Az acetilkolin-észteráz két aktív centrummal rendelkezik. Az anionos hely az ACh pozitív töltésű N+-jével képez kapcsolatot, a mintegy 0,5 nm-nyi (5 Å-nyi) távolságban lévő észterkötési hely az ACh karbonilcsoportjához kapcsolódik. (Az anionos hely egy –COOH csoportot tartalmaz glutamátból, míg az észterkötési pont egy szerinnel szomszédos hisztidinreziduumot foglal magába). A kolin-észteráz-bénítók gátolják az acetilkolin kötődését az enzim aktív centrumaihoz, és ezzel megakadályozzák annak hidrolízisét. A kolin-észteráz felületén az acetilkolin a 7.5. ábrán látható séma szerint kötődik és hidrolizál. A kvaterner nitrogénatom elektrosztatikusan kötődik az enzim egy negatív töltésű, kitüntetett helyéhez („anionos hely‖), és a karbonilcsoport elektrofil szénatomja egy hisztidin-szerin által képzett aktív helyhez („észterkötési hely‖) kapcsolódik oly módon, hogy a szerin hidroxilgyökével jön létre a kapcsolódás.

7.5. ábra. A reverzibilis kolinészterázgátló (bal oldal) illetve az irreverzibilis kolin-észteráz-bénító (jobb oldal) szerek hatásmechanizmusa. A reverzibilis kolinészterázgátlók (például neostigmin) esetében a karbonilált enzim aktivitása visszatér a hidrolízis során. Ez a folyamat több percet vesz igénybe. A kolin-észteráz-bénítók (alkilfoszfátok, például DFP) esetén a kolin-észteráz irreverzibilisen foszforilálódik. Pralidoxim (Pr) hatására a foszfátcsoport leválik az enzimről, és ezáltal helyreáll az enzim aktivitása 109 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana A kolin-észteráz-molekula működése szempontjából az észter megfelelő illeszkedése az észterkötési helyhez elegendő ahhoz, hogy végbemenjen az enzimatikus hidrolízis. A valódi kolin-észteráz például ugyanolyan gyorsan bontja a dimetil-butilacetátot is, mint az acetilkolint. Ebben a vegyületben nincs kationfej, így csak az észteres helyhez tud illeszkedni. 2.2.2.1. Reverzibilis gátlás A kolin-észteráz gátlásának legegyszerűbb formája, amikor a gátló vegyület az enzim anionos helyéhez és észterkötési helyéhez egyaránt reverzibilisenkötődik, az enzim és a gátló vegyület komplexe rövid életű, és a kötés eredményeként egyik sem szenved kémiai átalakulást. A nagyon rövid ideig tartó gátlásnak típusos példája az edrophonium kötődése a kolin-észterázhoz. A neostigmin az acetilkolinhoz hasonlóan kötődik és hidrolizál a kolin-észteráz felületén (lásd 7.5. ábra). Mivel a karbaminsavas enzimkomplex lassan hidrolizál, így az enzim regenerációja lassú. A neostigmin mindazonáltal „reverzibilis‖ kolin-észteráz-bénító, mivel ha lassan is, de az enzim végül regenerálódik. A neostigminhez hasonló mechanizmussal gátolja az enzimet a physostigmin. 2.2.2.2. Irreverzibilis gátlás A „reverzibilis‖ gátlókétól eltérő az ún. alkilfoszfátok (például DFP vagy Dyflos, illetve magyar forgalomban dimetoát, Bi58) hatása a kolin-észterázra. Ezek az „irreverzibilis‖ gátlók az észterkötési hely szerinjének OHcsoportjával reagálva foszforilálják az enzimet (lásd7.5.ábra jobb oldala). A foszforilált enzim inaktív, és spontán módon nem regenerálódik, mivel a foszfortartalmú gyök alig hidrolizál. A foszforilált enzimet oly módon lehet regenerálni, hogy az elektrofil foszforatommal jól reagáló nukleofil oximcsoportot viszünk az enzim felületére. Az oximcsoportot olyan kvaterner ammóniumhoz kell kötni, amely az enzim anionos részével elektrosztatikusan kötődni tud. Ilyen vegyület például a pralidoxim, amely képes egy alkilfoszfát által foszforilált enzimet ismét regenerálni. A kolin-észteráz-bénítók hatására az endogén acetilkolin a képződés minden helyén felszaporodik. Hatásuk ezáltal kiterjed a következő helyekre: •Paraszimpatikus végkészülékek. •A vegetatív ganglionokban történő ingerületáttevődés. •A mozgató véglemezek, és amennyiben bejut, a központi idegrendszer is. 2.2.2.3. A kolin-észteráz-bénítók farmakológiai hatásai • Paraszimpatikus-izgató hatásuk miatt miosist, bronchusconstrictiót, fokozott gyomor–bél működést (hasmenést), szekréciófokozódást, vérnyomáscsökkenést okoznak. •A motoros véglemez izgatása révén az egész harántcsíkolt izomrendszerre kiterjedő fibrillatiót váltanak ki, amelyet izomgyengeség követ, mivel depolarizációs blokk alakul ki. •A központi idegrendszerre izgató hatást gyakorolnak: nyugtalanságot, tremort, sőt pszichés zavartságot, hallucinációkat válthatnak ki. Súlyosabb mérgezésben, görcsök közepette, comatosus állapotban légzésbénulásos halál áll be. A központi idegrendszerre főleg az alkilfoszfátok veszélyesek, mivel ezek lipidoldékonyak, és könnyen bejutnak az agyba (lásd a Részletes méregtan című fejezetet). Igen nagy dózis (2–4 mg) atropin, intravenásan adva, hatékonyan antagonizálja a perifériás muszkarinszerű hatásokat, és izgatja a deprimált légzőközpontot is. A nikotinszerű hatásokat (vegetatív ganglion, neuromuscularis junctio) az atropin természetesen nem befolyásolja. 2.2.2.4. Reverzibilis kolin-észteráz-bénítók Physostigmin. A physostigmin (eserin) a Nyugat-Afrikában honos Physostigma venenosa barnásfekete, bab alakú magvának alkaloidja, amelyet a bennszülöttek ősidők óta istenítéletre használtak. 1864-ben vonták ki tiszta formában, és 1935-ben állították elő szintézissel. Tercier nitrogént tartalmazó vegyület, amely a kolinészteráz erős, reverzibilis bénítója. Állaton és emberen egyaránt nagyon toxikus. Manapság leggyakrabban a szemészetben (0,25–0,5%-os oldatban), glaucoma kezelésére alkalmazzák. Kis dózisban (0,1 mg/nap)


II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana Alzheimer-kór során a betegség legjellemzőbb neurokémiai elváltozását, a kolinerg deficitet ellensúlyozza. Kognitív funkciózavarok, memóriakiesések tüneti kezelésében észleltek jó hatást. Neostigmin. A neostigmin szintetikus vegyület, amely a physostigminhez hasonlóan kötődik a kolin-észterázmolekulához, és reverzibilisen gátolja annak működését. Kvaterner nitrogént tartalmazó vegyület, így nem jut be a központi idegrendszerbe, és erősebb hatású, mint a tercier nitrogént tartalmazó physostigmin. Kolin-észterázbénító hatásának erősségét azonban nemcsak az dönti el, hogy a nitrogén tercier vagy kvaterner-e, hanem az is, hogy milyen természetű csoportok kapcsolódnak a nitrogénhez. Ha két neostigminmolekulát trimetilénlánccal összekapcsolnak, tízezerszer hatékonyabb kolin-észteráz-bénítót lehet előállítani, mint a neostigmin. A neostigmin hatásspektruma szélesebb, mint a physostigminé. Erős paraszimpatikus izgalmi tüneteket vált ki, bár e tekintetben nem minden vonatkozásban éri el hatása a physostigminét. Szekréciófokozó, negatív chronotrop, vérnyomáscsökkentő és mioticus hatása ennél gyengébb, ugyanakkor erősebb a harántcsíkolt izmokra, valamint a bél- és hólyagfal simaizomtónusára kifejtett hatása. Kiemelendő, hogy a motoros véglemezen az effektor sejteket közvetlenül is izgatja, és nemcsak kolin-észteráz-bénító tulajdonságával hat. Ez magyarázza különösen hasznos voltát a harántcsíkolt izmok tónusának fokozásában. Valószínű, hogy a feniltrimetil-ammónium-ion az, amely a neostigminnek az acetilkolinhoz hasonló, közvetlen izgató hatásáért felelős. Terápiásan metilszulfátját vagy bromidját (Neostigminium methylsulfuricum, illetve bromatum) használják, főleg myasthenia gravisban, továbbá bél- és hólyaghűdésben. Már 0,5–2 mg-ban jól hat injekcióban adva. A demecarium,azambenonium és a distigminterápiásan is alkalmazott biszimmetrikus neostigminszármazék. A neostigminhez hasonló hatású vegyület a pyridostigmin, amely abban különbözik a neostigmintől, hogy a N gyűrűbe van zárva, és egy metilgyök kapcsolódik hozzá. Ennek biszimmetrikus származéka, a bispyridostigmin is terápiás értékű kolin-észteráz-bénító. Használatos egy olyan pyridostigminszármazék is, amelyben a N-hez benzilgyök kapcsolódik (benzpyrinium). Az edrophoniumrövid hatástartamú (5–15 perc), főleg curareantagonistának használják. 2.2.2.5. Irreverzibilis kolin-észteráz-bénítók Alkilfoszfátok. A foszforsav különböző alkoholokkal alkotott észterei között számos erős hatású kolin-észterázbénító van (isoflurophat [DFP], tetraethylpyrophosphat [TEPP], parathion, malathion). Ezeknek a vegyületeknek egy része extrém mértékben toxikus, és mint kontakt mérgek, növényvédő szerként, illetve harci gázként toxikológiai jelentőségűek; főleg az idegrendszert károsítják (idegmérgek, lásd a Részletes méregtan című fejezetet). A kolin-észteráz-bénító alkilfoszfátok erős hatású, lipidoldékony vegyületek, könnyen bejutnak a központi idegrendszerbe. Nemcsak a kolin-észterázt, hanem számos más enzimet is bénítanak. Az alkilfoszfátok az acetilkolin muszkarin és nikotin típusú hatásait egyaránt fokozzák. Erős és tartós hatású paraszimpatikusizgatók. Mérgezési tünetek: extrém mértékű paraszimpatikus izgalom, fibrillaris rángások, továbbá főleg központi idegrendszeri tünetek (nyugtalanság, tremor, ataxia, majd görcsök) és légzésbénulásos halál (lásd a Részletes méregtan című fejezetet). Főleg a glaucoma terápiája céljából igyekeznek előállítani olyan erős és tartós hatású irreverzibilis kolin-észteráz-bénítókat, amelyek rossz lipidoldékonyságuk okán nem hatolnak be a központi idegrendszerbe, tehát szelektívebb perifériás bénítóknak tekinthetők. Ezek közé tartozik az ecothiopat. A kolin-észteráz enzim reaktiválása. Az alkilfoszfátok által inaktivált kolin-észteráz reaktiválására az előzőkben leírt módon hatékony a pralidoxim iodid (PAM), és még hatékonyabb a két pralidoximmolekulát egy oxigénhíddal összekötő obidoxim chlorid. Az enzimreaktiválás annál sikeresebb, minél rövidebb idő telt el a mérgezéstől számítva. A többségében két alkoxicsoportot tartalmazó alkilfoszfáttal mérgezett enzim egy idő után (percek vagy legfeljebb egy óra alatt) átalakul. Az enzimet foszforiláló gyökről egy alkilvagy alkoxicsoport hasad le, és az így képződő foszforilált enzim már olyan stabil, hogy nem reaktiválható. Vannak olyan alkilfoszfátok is, mint pédául az OMPA, amelyek az enzimet oximokkal reaktiválhatatlan módon foszforilálják. Kolin-észteráz-bénító szerek •Kétféle kolin-észterázt különböztetünk meg: acetilkolin-észterázt (valódi kolin-észteráz) és butirilkolinészterázt (pszeudo-kolin-észteráz).


II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana •Az acetilkolin-észteráz főleg membránhoz kötött, relatíve specifikus az acetilkolinra, és a kolinerg idegvégződésekben az acetilkolin gyors lebontását végzi. •A butirilkolin-észteráz nem szelektív, a plazmában és sok szövetben is megtalálható. •A kolin-észteráz-bénító szerek lehetnek: – rövid hatásúak (edrophonium), – közepes hatásúak (neostigmin, physostigmin), – irreverzibilisek (organofoszfátok, DFP). A három csoport tagjai más- és másféleképpen reagálnak a kolin-észteráz aktív centrumával. •A kolin-észteráz-bénítók fokozzák a kolinerg transzmissziót a paraszimpatikus kolinerg végződéseken, valamint a neuromuscularis junctióban. Azok a kolin-észteráz-bénítók, amelyek átjutnak a vér–agy gáton (például physostigmin, organofoszfátok), központi idegrendszeri hatásokkal is rendelkeznek. •A kolin-észteráz-bénítók vegetatív idegrendszeri hatásai közé tartozik: – Bradycardia. – Hypotensio. – Bronchoconstrictio. – Gastrointestinalis hypermotilitas. – Az intraocularis nyomás csökkenése. •Neuromuscularis hatások: izomrángás, izomgörcs, és depolarizációs blokád. 2.2.2.6. A kolin-észteráz-bénítók terápiás felhasználása, adagolása •Paralyticus ileus, húgyhólyag-atonia, reflux-oesophagitis (neostigmin sc. (0,5–1,0 mg). •A glaucoma (például 0,5% physostigmin, 2–4% pilocarpin tartalmú szemcsepp). •Myasthenia gravis (neostigmint, pyridostigmint vagy ambenoniumot, diagnosztikus célból a rövidebb hatású edrophoniumot alkalmazhatják). •Atropin vagy atropinszerű anyagokkal történt mérgezés (0,5–2,0 mg physostigmin). •Alzheimer-kór: physostigmin; a tetrahydro-amino-acridin (tacrin), valamint az újabb, szelektívebb kolinészteráz-bénítók (rivastigmin, donepezil) terápiás hatása csekély (lásd még a Neurodegeneratív betegségek című fejezetet). •Sebészi anesztéziában: a nem-depolarizáló izomrelaxánsok (curare) hatásának visszafordítására (iv. vagy im. neostigmin vagy edrophonium). •Supraventricularis tachycardia (edrophonium).

2.2.3. Ganglionizgatók Mint korábban említettük, mind a szimpatikus, mind a paraszimpatikus ganglionban acetilkolin a neurotranszmitter, és a postganglionalis membránon a fő receptor a nikotinos acetilkolin receptor. A ganglion gyógyszeres ingerlésének nincs terápiás jelentősége. A nikotinbifázisos választ vált ki a ganglionon: egy korai aktivációt, amelyet későbbi gátlás követ. A lobelin,a trimetilammoniumés a dimetilfenilpiperazinium (DMPP) szelektív nikotinreceptor-agonisták, amelyek csak kísérletesen használatosak. Mind a szimpatikus, mind a paraszimpatikus ganglionokat stimulálják, tachycardia, vérnyomás-emelkedés, változatos hatások a bélmotilitásra és a bélszekrécióra. Növelik a nyál-, a verejték- és a bronchusszekréciót. 112 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana Mivel nikotinos acetilkolin-receptorok a szervezetben sok helyen előfordulnak (chromaffinsejtek, a vázizom membránja a neuromuscularis junctióban), a nikotinos acetilkolin-receptor agonistái változatos biológiai hatásokat hoznak létre, például a mellékvesevelőből katekolaminokat mobilizálnak, valamint a vázizom kontrakcióját okozzák. Irodalom Caulfield, M. P., Birdsall, N. J.: International Union of Pharmacology. XVII. Classification of muscarinic acetylcholine receptors. Pharmacol. Rev. 1998 50:279–290. Elfvin, L. G.: Autonomic ganglia. Wiley, 1983. Foord, S. M., Bonner, T. I., Neubig, R. R., Rosser, E. M., Pin, J. P., Davenport, A. P., Spedding, M., Harmar, A. J.: International Union of Pharmacology. XLVI. G protein-coupled receptor list. Pharmacol. Rev. 57:279–288, 2005. Neal, M. J.: Rövid Farmakológia. 8. fejezet, 24. old. Springer Hungarica Kiadó, Budapest, 1995. Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th Ed., Cholinergic transmission. pp. 136–143. Elsevier, London, 2003. Taylor, P.: Anticholinesterase Agents. In: Hardman, J. G., Limbird, L. E., Gilman, A. G. (eds), Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th ed., p. 175. McGraw-Hill, New York, 2001.

3. 8. Kolinerg transzmissziót gátló szerek Vizi E. Szilveszter, Szabó Csaba

3.1. Muszkarinreceptor-antagonisták A jelenleg ismert paraszimpatolitikumok kompetitív módongátolják a paraszimpatikus végkészülékben felszabaduló acetilkolin muszkarinos receptoron kifejtett hatását. Léteznek természetesen előforduló tropeinek (atropin, scopolamin stb.), valamint különböző szintetikus vegyületek.

3.1.1. Természetes tropeinek A tropánváz egy piperidin- és egy pirrolidingyűrű kondenzációjából kialakult szerkezet. Tropeineknek nevezzük azokat a vegyületeket, amelyek ezt az alapstruktúrát tartalmazzák. Két, a természetben előforduló tropánvázas vegyület az atropin és a scopolamin farmakológiájának kidolgozása vetette meg a paraszimpatikus-bénítókkal kapcsolatos mai ismereteink alapját. Mindkét vegyület ma is használt gyógyszer, de gyakorlati szempontból az atropin a jelentősebb. 3.1.1.1. Atropin (d,l-hyoscyamin) Az atropin (tropasavas tropinészter) egy alkoholnak, a tropinnak tropinsavval (feniloxipropionsav) alkotott észtere. A tropasavban lévő aszimmetriás szénatom felelős a vegyület optikai forgatóképességéért. A jobbra forgató alak (d-hyoscyamin) kb. 50-szer gyengébben bénítja a paraszimpatikus végkészülékeket, mint a balra forgató (l-hyoscyamin), viszont egyformán erősen hatnak a központi idegrendszerre. Atropinnak a racém elegyet (d,l-hyoscyamin) nevezzük. Az atropin vízben jól oldódó kénsavas sóját (Atropinium sulfuricum) használják gyógyszerként. Az atropin a Solanaceae családba tartozó növények, főleg az Atropa belladonna (maszlagos nadragulya), a Hyoscyamus niger (beléndek) és a Datura stramonium (maszlagos redőszirom, csattanó maszlag) leveleiben és gyökerében fordul elő jelentékenyebb mennyiségben. Az atropintartalmú drogokat ősidők óta használták gyógyszerként. Az alkaloidot 1831-ben Mein izolálta. Specifikus vagusbénító hatását Bezold ismerte fel 1867-ben. A muszkarin–atropin antagonizmust 1869benSchmiederberg, az atropin jellegzetes szekréciócsökkentő hatását pedig 1872-ben Heidenhain fedezte fel. Az acetilkolin muszkarin típusú hatásának szelektív gátlójaként Daleírta le 1914-ben. 3.1.1.1.1. Az atropin farmakológiai hatásai


II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana Az atropin szelektív, nagyon hatékony paraszimpatolitikum, terápiás adagokban csak a paraszimpatikus végkészüléken gátolja meg az acetilkolin hatásait. Valamennyi muszkarinreceptort egyformán gátolja. Emberen már 1/3–1/4 mg per os erősen és tartósan csökkenti a paraszimpatikus tónust. Simaizom. A simaizmok tónusa csökken. A hörgők simaizmai elernyednek. Csökkenti a gyomor–bél huzam simaizmainak vagotonia miatt fellépő fokozott aktivitását, az erős perisztaltikát. Emberben ez a hatás nagyon kifejezett, ezért a fokozott paraszimpatikus tónus okozta gyomor–bél panaszok enyhítésére lehet alkalmazni. Az epehólyagot elernyeszti, és az epevezeték görcsét oldja. Hasonló módon csökkenti a húgyhólyag spontán motoros aktivitását, oldja a húgyutak simaizomzatának görcsös állapotait, csökkenti a detrusor izom tónusát. Enyhíti a hólyagtenesmust. Gastrointestinalis rendszer. Csökkenti a hányingert és a hányást. Gátolja az olyan vegyületek emésztőtraktusra kifejtett izgató hatását, melyek a vagust izgatják. A gyomor–bél huzamra kifejtett hatása speciesfüggő: emberen hosszas atropinadagolás a gyomor kitágulását és teljes atoniáját idézheti elő. Szekréció. Erősen hat a szekrécióra. Csökkenti a nyál-, a gyomor-, a hasnyálmirigy- és a bélnedv-, továbbá a könny- és a verejtékszekréciót, sőt a tejelválasztást is. Az epe szekrécióját nem gátolja. Teljesen megszünteti tehát a paraszimpatikus izgatószerekkel létrehozott fokozott nedvtermelést. Cardiovascularis rendszer. Az atropin kis dózisban, illetve az adagolás kezdetén paradox bradycardiát válthat ki, mivel centrálisan vagust izgat, illetve az M2 receptorokon hatva az acetilkolin felszabadulását fokozhatja. Terápiás dózisban a vagushatás megszüntetése révén az atropin relatív szimpatikus túlsúlyt hoz létre. A szívműködésre kifejtett hatása attól függ, hogy milyen mértékig befolyásolta a vagustónus a szív tevékenységét; ha erős vagushatás alatt állt, akkor az atropin jelentékeny tachycardiát okoz; ha amúgy is erős szimpatikus túlsúly szabta meg a szívtevékenységet, akkor az atropin hatástalan. A paraszimpatikus izgatószerekkel gyógyszeresen lelassított szíven az atropin erős tachycardiát vált ki. Az ereken általában csekély a basalis paraszimpatikus innerváció és tónus, ezért az atropin csak abban az esetben hat vasoconstrictorként, ha a szervezetben előzőleg farmakológiai úton paraszimpatikus-izgalmat idéztünk elő. Ha a vérnyomás például paraszimpatikus-izgatók hatása miatt csökken, akkor az atropin emeli a vérnyomást, viszont nagyobb atropinadag után a vérnyomás csökken, mert az atropin közvetlen toxikus hatást gyakorol a szívre és az erekre, emellett nagyobb adagokban már a vegetatív ganglionokban is gátolhatja az ingerületáttevődést. A bőrereket nagy adagban tágítja, ezért mérgezéskor, különösen a mellkason és a nyakon, erős kipirulást eredményez. Szem. Erős és nagyon tartós pupillatágulatot okoz, mivel gátolja a paraszimpatikus végkészüléken az ACh hatását, és így csökkenti a m. sphincter pupillae muszkarinreceptor mediálta összehúzó hatását (8.1. ábra). Következésképpen szimpatikus túlsúly keletkezik. A m. ciliaris ellazulása az akkomodációt megnehezíti, amiért is a tárgyakat közelebb lévőnek látjuk, és ezért kisebbnek képzeljük (micropsia). A szem távolpontra áll be. A közel lévő tárgyakat homályosan, gyakran kettősen látjuk (diplopia), és a tág pupillán beömlő fény bántja a szemet (photophobia). Az alkalmazkodás bénulása 3–5 nap alatt szűnik meg teljesen. A mydriasis a csarnokvíz lefolyását megnehezíti, és ezzel az arra hajlamos szemben a belnyomás fokozódását, glaucomás rohamot válthat ki.



8.1. ábra. A pupilla tágasságát befolyásoló két izom (m. sphinchter pupillae és m. dilatator pupillae) beidegzése Tüdő . A bronchusokat elernyeszti és bronchusszekréciót gátló hatása van. Központi idegrendszer . Terápiás adagok alkalmazásakor központi idegrendszeri hatások ritkák, de nagyobb dózisok esetén már kifejezettek. Különösen szembetűnő a nyúltagyi centrumokra, így a légzőközpontra kifejtett izgató hatása. A pszichés aktivitást is befolyásolja nagy dózisokban. Nyugtalanságot, fokozott motoros izgalmat okoz. Mérgezéskor extrém mértékű zavartság, hallucináció, deliriumig fokozódó dühöngés alakul ki. Az extrapyramidalis rendszerre, a központi idegrendszer motoros koordinációs mechanizmusára gátló hatást gyakorol. Ennek eredményeként a Parkinson-tüneteket mérsékli, illetve megszünteti. Paraszimpatikus-bénító hatásával a Parkinson-kórban tapasztalható erős nyálfolyást is megszünteti. Az atropin centrális hatásaiban az ingerlő és a gátló befolyások bonyolult módon keverednek. Centrális hatásával magyarázható, hogy tengeribetegségben is előnyösen hat, hányáscsillapító. Erősen antagonizálja a lipidoldékony és ezért intenzív centrális kolinerg izgalmat okozó kolin-észteráz-bénítók toxikus hatásait, például meggátolja azok erőteljes EEG ébredési reakciót kiváltó hatását. 3.1.1.1.2. Farmakokinetika Az atropin jól szívódik fel a gyomor–bél huzamból, ezért oralisan is hatékony. Könnyen átjut a barriereken, bejut az anyatejbe és a placentán át a magzatba. Részben bomlatlanul ürül a vizelettel. 3.1.1.1.3. Mellékhatások A terápiás adagok mellékhatásként torokszárazságot, szomjúságot, mydriasist, látási zavarokat, vizelési nehézséget okoznak. Nagyobb adagok (2–3 mg) szapora szívműködést váltanak ki. A testhőmérséklet emelkedik. Az arc, a nyak, a mell, majd az egész test bőre kipirul. 3.1.1.1.4. Az atropin terápiás alkalmazása Szemészeti alkalmazás . Mydriaticum. Hosszú hatástartama miatt a diagnosztikus vizsgálatoknál a rövidebb hatású tropeineket szokás adni helyette (homatropin, scopolamin, tropicamid). Jó hatású különböző gyulladásos megbetegedések (akut iritis, keratitis stb.) kezelésében. A glaucomaveszély miatt időskorban kerülni kell használatát. Bár az 1%-os atropinoldat szembe cseppentése után a pupilla normális tágassága csak 8–10 nap 115 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana múlva tér vissza, ez nem jelenti azt, hogy a látási zavar eddig tart. Az akkomodációs bénulás (cycloplegia) valamivel gyorsabban elmúlik. Simaizomgörcs-oldó hatás. A bélspasmust, a lokális fájdalmat megszünteti. Az epe- és a vesekő okozta simaizomgörcs oldódását is elősegíti. Asthma kezelésére egy kvaterner származékot, az ipratropiumot (Nisopropilatropin) használják (lásd A légzés gyógyszertana című fejezetet). Régebben alkalmazták gyomorfekélyben, mert csökkenti a gyomorizomzat tónusát, elernyeszti a pylorust és csökkenti a szekréciót. Az atropin helyét a szelektív M1-receptor-antagonista pirenzepin váltotta fel, de ma már a pirenzepin használata is visszaszorult más mechanizmusú gyomorfekély-ellenes szerekhez képest (lásd A gyomor működését befolyásoló szerek című fejezet). Centrális hatását régebben Parkinson-kórban, tengeribetegség kezelésében értékesítették. Egyéb alkalmazások. Mivel specifikusan gátolja a paraszimpatikus-izgatók hatását, ezért ezek mérgező adagjaival szemben antidotum, de felhasználható kis adagokban arra is, hogy a paraszimpatikus-izgató mellékhatású vegyületek e tulajdonságát antagonizálja. Ezért kombinálják például morphinnal és adnak atropint bizonyos inhalációs narkotikumok premedikációjában (lásd Általános érzéstelenítők című fejezetet). Az aneszteziológiai premedikáció során a bronchusszekréciót csökkentő hatása is előnyt jelent. 3.1.1.1.5. Adagolás Az atropin egyszeri adagja 0,3–1 mg (maximális napi adagja 3 mg, kivéve a kolin-észteráz-bénítókkal történt mérgezéseket, ahol nagyobb dózisokat is lehet adni). Az atropin maximális napi adagjának tartósabb adagolása során jelentős tolerancia alakulhat ki. Egyes betegeken, akik nagy dózisokat kaptak, hirtelen atropinelvonás után akut kolinerg izgalmi tünetek (nyáladzás, verejtékezés, hányás) fejlődnek ki. Ma már önmagában az atropint nem alkalmazzák oralisan, de mivel számos vegyület hatását fokozza, közvetlen simaizomgörcs-oldókkal, fájdalomcsillapítókkal, hipnotikumokkal kombinálják. 3.1.1.1.6. Atropinmérgezés 3–5 mg atropin aphoniát, nyelési nehézséget, izgatottságot, támolygó járást, 10 mg atropin öntudatzavart, hallucinációt, dühöngést vált ki, de halálos mérgezés csak 100–150 mg után következik be. A mérgezetten az izgatottság első fázisában nevető-síró rohamok jelentkeznek, majd hallucinációk támadnak. Az öntudat elhomályosodik, őrjöngés, görcsrohamok alakulnak ki. Jellegzetesek a kézmozgások (a beteg mintha tollat fosztana, virágot tépne le). A dühöngés egy napig is eltart, majd a mérgezett fokozatosan megnyugszik, és mély comatosus állapotba kerül, amelyből lassan ébred fel. A halált légzésbénulás, ritkábban a szív bénulása okozza. Az atropinmérgezés könnyen diagnosztizálható a jellegzetes tünetekből (amelyek azonban sokszor a kezdeti fázisban fertőző betegségre, például vörhenyre emlékeztetnek). A mérgezés tüneteit kolin-észteráz-gátlókkal lehet antagonizálni. Főleg physostigmint alkalmaznak e célra. 3.1.1.2. Scopolamin (d,l-hyoscin) A scopolamin (tropasavas szkopinészter) az atropinhoz hasonlóan Solanaceae-alkaloid, amely a Datura és a Scopolia fajokhoz tartozó növényekben (főleg Hyoscyamus niger és Scopolia carniolica) fordul elő. A Scopolaminium bromatum régebben gyakran volt használatos gyógyszerként: ma már egyre inkább a szintetikus tropeinek kerülnek előtérbe. A scopolintartalmú mandragórát vagy alraungyökeret (Atropa mandragora, Mandragora officinarum) – emberre emlékeztető furcsa alakja és igen erős centrális hatásai miatt – már az ősidőkben bájitalok, boszorkánykenőcsök alkotórészeként használták fel. Az alexandriai orvosok évezredekkel ezelőtt ópiummal együtt alkalmazták bódításra, vagyis morphin–scopolamin narkózist hoztak létre. 3.1.1.2.1. A scopolamin farmakológiai hatásai Az atropin és a scopolamin perifériás hatásai között nincsenek nagy különbségek. A scopolamin szemhatásai azonban rövidebb ideig tartanak az atropinéinál.


II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana Központi idegrendszeri hatás tekintetében ugyanakkor ez a két kémiailag rokon vegyület alapvetően különbözik egymástól. Míg az atropin izgatja a központi idegrendszert, nagy adagban deliriumot és rángógörcsöket vált ki, a scopolamin elsősorban bódító hatású. Különösen jól érvényesül ez a bódító hatás, ha a scopolamint morphinnal adjuk együtt, ugyanis a scopolamin főleg a kéreg alatti területeket (ébren tartó központot, motoros dúcokat) bénítja, miközben a kérget izgatja; a morphin ezt a kérgi hatást antagonizálja, így e két vegyület együtt narkózist okoz. A scopolamin és a morphin együttes adása azonban veszélyes is lehet, mivel a két vegyület szinergizál a centrális depresszív hatásokat illetően, ami légzésbénulást okozhat. Esetleg már terápiás dózisok hatására is mérgezési tünetek fejlődhetnek ki e két szer kombinálása esetén. Az extrapyramidalis rendszerre kifejtett hatás miatt már 0,2–0,4 mg-os adagban gátolja a motoros izgatottságot. A dühöngő elmebeteg teljesen elernyed, magatehetetlen lesz, nem tud ellenszegülni, de hallucinációi megmaradnak. Terápiás felhasználása. Az oralisan adott 0,1 mg, amely még nem vált ki egyéb hatásokat, a tengeri-, illetve a légibetegség hatékony profilaktuma. Hatása nagyon tartós. Ez utóbbi indikációkkal kapcsolatosan scopolamintartalmú transdermalis tapaszt is kifejlesztettek. 3.1.1.2.2. Scopolaminmérgezés Maximális napi dózisa 1,5 mg. Egyszerre bevett 1–5 mg-os adag zavartságot, hallucinációkat, kábultságot, részegséget, izomgyengeséget okoz, és természetesen nagyon erős paraszimpatikus bénulási tüneteket (tág pupilla, szájszárazság, nyelési és beszédképtelenség stb.). Az akut mérgezési tüneteket mély álom követi, amelyből a mérgezett erős kábultsággal ébred. Halálos mérgezést csak igen nagy dózisban (0,5 g felett) idéz elő. A halált az atropinhoz hasonlóan légzésbénulás okozza. Szintetikus tropeinek 3.1.1.3. Homatropin A homatropin (mandulasavas tropinészter) (Homatropinium bromatum) az atropinnál 4–6-szor gyengébb paraszimpatikus-bénító, centrális hatásai azonban ugyanolyan erősek, mint az atropinéi, ezért terápiásan annál előnytelenebb. Az atropinnál rövidebb hatású pupillatágító. 3.1.1.4. Kvaterner tropeinek A szintetikus tropeinszármazékok egyik csoportját képezik azok a vegyületek, amelyekben a nitrogén kvaternerré van alakítva. Az így előállítottmetil-atropin, metil-scopolamin,illetve metil-homatropinerősebb paraszimpatikus-bénítók, mint megfelelő anyavegyületeik, de mivel a kvaterner vegyületek a tercier nitrogént tartalmazó vegyületektől eltérően lipofób és hidrofil tulajdonságúak, nem jutnak be a központi idegrendszerbe. Ez bizonyos előnyöket jelent, különösen, ha a vegyület erőteljes paraszimpatikus bénító marad. A metilhomatropint egyéb szerekkel (például papaverin) kombinálva simaizomgörcs-oldóként alkalmazzák. A kvaterner tropeinek közül a homatropin-metilbromid az atropinnál gyengébb paraszimpatikus-bénító, de jóval kevésbé mérgező; központi idegrendszeri hatásokkal nem rendelkezik. Ganglionbénító hatása erősebb, mint az atropiné. A tropasav helyett xanténkarboxilsavat tartalmazó kvaterner tropein a trantelinium. Az ipratropium és atiotropiumbronchodilatátorként használatos kvaterner vegyület (lásd A légzés farmakológiája című fejezetet).

3.1.2. Egyéb paraszimpatikus-bénítók Ma már igen nagy számmal ismerünk szintetikusan előállított paraszimpatikus-bénítókat, melyek szerkezete azonban jelentősen eltér a tropeinekétől. Ezek a paraszimpatikus-bénítók bár gyengébb hatásúak, mint az atropin, néhány előnyös tulajdonságuk miatt közülük egyesek gyógyszerként kerültek be az orvosi gyakorlatba. Az atropinból, illetve scopolaminból ismert tropasav, illetve homatropinban felhasznált mandulasav mellett benzilsavat (például dibutolin), xantén-karboxilsavat (például methanthelinium,propanthelin stb.) alkalmaznak. A szintetikus paraszimpatikus-bénítókat főleg görcsoldóknak, szekréciócsökkentőknek használják. Egyesek (például cyclopentolatés tropicamid) mydriaticumnak alkalmasak, hatástartamuk rövid.


II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana Bár az atropin már nem használatos mint anti-parkinson szer, az újabb antikolinerg tercier aminok, mint a biperiden, a metixen és a procyclidin klinikailag használatosak. E szerek előnye, hogy főképp a központi idegrendszeri M1 receptorokat gátolják, és perifériás antikolinerg hatásuk viszonylag kisebb mértékű. A pirenzepin az M1 receptorok viszonylag szelektív antagonistája, amely gyomorfekély kezelésében volt használatos, és krónikus bronchitisben is előnyös hatású volt. Ma már ritkán alkalmazzák. Muszkarinreceptorokon ható gyógyszerek Muszkarinagonisták •Acetilkolin, carbachol, metacholin, pilocarpin. Ezek a molekulák eltérnek egymástól a muszkarinos/nikotinos szelektivitásukban, és kolin-észteráz-érzékenységükben.

relatív

•Főbb hatásaik: – Bradycardia. – Endothelfüggő vazodilatátor hatás, amely vérnyomásesést okoz. – Visceralis simaizmokon kontrakciót okoznak (belek, húgyhólyag, bronchusok). – Az exokrin szekréciókat stimulálják. – A pupilla konstrikcióját és a m. ciliaris kontrakcióját okozzák. – Az intraocularis nyomást csökkentik. •Fő felhasználási területük a glaucoma kezelése (leginkább a pilocarpin). Muszkarinantagonisták Atropin, ipratropium, pirenzepin. •Főbb hatásaik: – Szekréció gátlása. – Tachycardia. – Pupilladilatáció. – Simaizom-relaxáció (belek, húgyhólyag, bronchusok). – A gyomor sósavszekrécióját gátolják. – Központi idegrendszeri hatások: excitáció (atropin), hányáscsökkentés, anti-parkinson hatások.

3.1.3. Ganglionblokkolók Mind a szimpatikus, mind a paraszimpatikus ganglionban acetilkolin a neurotranszmitter, és a postganglionalis membránon a fő receptor a nikotinos acetilkolin-receptor. •Az acetilkolin hatására a leggyorsabban a posztszinaptikus nikotinos receptorok aktiválódnak, amelyek (mint ionotrop receptorok), nátrium- és kalcium-ionok beáramlásával depolarizációt okoznak, és gyors EPSP választ hoznak létre. •Az acetilkolin dopaminerg interneuronokat is aktivál, és a felszabaduló dopamin hatására (amely a posztszinaptikus membrán dopaminerg vagy adrenerg receptorain hat), egy IPSP választ hoz létre, amely a gyors EPSP-t követi.


II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana •A válasz harmadik fázisában (lassú EPSP) a posztszinaptikus membrán muszkarinos acetilkolin receptorjainak aktivációja vesz részt. A postganglionalis membránon elhelyezkedő egyéb receptorok (prosztaglandin, angiotenzin) révén a ganglionalis áttevődést a vérkeringésből származó faktorok is modulálják. A ganglionbénítók azok a vegyületek, amelyek a vegetatív ganglionokban a posztszinaptikus nikotinreceptorokon keresztül gátolják az ingerület áttevődését a praeganglionalis neuronokról a postganglionalis neuronra. Főleg a kutatásban nyernek felhasználást, bár szűk indikációval – anthipertenzív szerként – egyes ganglionbénítókat ma is használnak gyógyszerként. Az ingerületáttevődés gátlása a ganglionban elméletileg háromféle mechanizmussal jöhet létre: • Az acetilkolin-felszabadulás gátlása. Így hat a procain, a botulinumtoxin és kísérletesen ilyen hatást lehet elérni kalciumelvonással, valamint magnézium adásával és az α2-adrenoceptor izgatásával. •A praeganglionalis neuronból felszabaduló acetilkolin hatásának posztszinaptikus gátlása. A kompetitív gátlók olyan anyagok, amelyek nagy affinitással kötődne a postganglionalis nikotinos acetilkolin-receptorhoz, de nincs ingerlő hatásuk. E vegyületeket szokták a postganglionalis membrán stabilizátorainak tekinteni (pentolinium, hexamethonium, mecamylamin). • A ganglionsejt tartós depolarizációja. Túl nagy acetilkolinkoncentrációk vagy a nikotin, tartós depolarizációt okozva, gátolja a ganglionalis ingerületáttevődést. Ganglionblokkoló szerek (posztszinaptikus kompetitiv gátlók) •Példák: hexamethonium, trimetaphan. •Mind a szimpatikus, mind a paraszimpatikus ganglionokat blokkolják. •Fő hatásaik: hipotenzió, a cardiovascularis reflexek kiiktatódása, szekréciócsökkenés, gastrointestinalis paralysis, vizelési zavarok. •Klinikailag már nem használatosak, kivétel a trimetaphan ritka használata anesztézia során, kontrollált hipotenzió kiváltására. 3.1.3.1. Nikotin A nikotin a Nicotiana tabacum leveleinek alkaloidja, amelyet 1828-ban izoláltak. A nikotin volt az az anyag, amelynek segítségével a ganglionalis átkapcsolás alapvető mechanizmusát Langley 1889-ben felfedezte. Ő használta fel először a nikotint annak eldöntésére, hogy egy vegetatív rost átkapcsolódik-e valamely ganglionon, vagy átkapcsolódás nélkül halad tovább. A ganglionalis átkapcsolás ugyanis nikotinnal végzett ecsetelés után megbénul, így ha a praeganglionalis rost izgatása hatásos marad, a rost átkapcsolódás nélkül halad át, ha viszont az ingerlés hatástalanná válik, a rost átkapcsolódott a ganglionban. A nikotin hosszú ideig rendkívül jelentős szerepet játszott a fiziológiai kutatásban és az experimentális farmakológiai vizsgálatokban. Nagyon toxikus, ezért terápiásan sokáig nem alkalmazták. Újabban nikotintartalmú transdermalis tapasz, illetve rágógumi került forgalomba, a dohányzásról való leszokást elősegítő szerként. Az orvosi gyakorlat szempontjából mint élvezeti méreg az alkohol mellett a legfontosabb, ezért a nikotin toxikológiája (különösen az idült mérgezés) nagy gyakorlati jelentőségű. 3.1.3.1.1. A nikotin farmakológiai hatásai Hatásai sokrétűek. Leglényegesebb a vegetatív ganglionokra, a neuromuscularis junctióra és a központi idegrendszerre kifejtett hatása. Vegetatív ganglionok. A vegetatív ganglionokat izgatja, majd bénítja, először a paraszimpatikus, majd a szimpatikus ganglionokra hat. A nikotin kötődik a ganglion posztszinaptikus membránján lévő acetilkolinreceptorhoz, és depolarizálja a membránt. Ez – az acetilkolin hatásához hasonlóan – átmenetileg ingerli a ganglionsejteket. A nikotin nagyobb adagja után az izgalmi állapotot a transzmisszió tartós gátlása követi. Ekkor mind a praeganglionalis idegvégződésekből származó, mind a kívülről beadott acetilkolin hatástalan. Szív. A szívena vagus izgatása először diastolés megállást vált ki, majd ennek bénulása, a szimpatikus túlsúly, tachycardiát eredményez.


II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana Emellett a szívizomra közvetlenül is hat: előbb izgatja, majd bénítja azt. A dohányzás 6–10-zel emeli emberben a pulzusszámot, elősegíti a heterotop ingerképzést, sőt pitvarlebegést, vezetési zavarokat okozhat.

2.6. táblázat - 8.1. táblázat Ganglionbénító vegyületek klinikai hatásai Szerv

Fiziológiásan az alaptónus főleg

Hatások

szem

kolinerg

mérsékelt pupillatágulat szemtekebénulás

bronchusok

adrenerg/kolinerg

csekély hatás

gastrointestinalis traktus

kolinerg

feltűnően csökkentik a motilitást, súlyos obstipatio lehetséges

urogenitalis traktus

adrenerg/kolinerg

húgyhólyag kontraktilitását csökkentik, gátolják az erekciót

és

és az ejakulációt szív

a szív kontrakciós erejének perctérfogatának csökkentése,

adrenerg

és

kismértékű reflex-tachycardia erek

adrenerg

kismértékben az arteriolák, nagyobb mértékben a vénák tónusát redukálják, a vérnyomás jelentősen csökken, súlyos ortosztatikus hypotonia lehetséges

mirigyek

kolinerg*

csökkentik a nyál-, a könny-, a verejték- és a gyomornedvszekréciót

harántcsíkolt izom

egyik sem

nincs szignifikáns hatás

*

A verejtékmirigyek esetében a kolinerg tónust (ACh felszabadulását) a szimpatikus idegrendszer közvetíti

Vérnyomás. Hatására a vérnyomás a vagusizgalom miatt először süllyed, majd a paraszimpatikus ganglionok bénulása után – a szimpatikus izgalom, a mellékvese velőállományából kiáramló adrenalin miatt – emelkedik. Nagy adagok után a szimpatikus ganglionbénulás miatt ismét süllyed. Mirigyszekréció. Először nő, tehát nyálfolyás, gyomornedvtermelés-fokozódás, izzadás következik be, majd megszűnik. Ilyenkor reflektorikusan már nem lehet nyálelválasztást kiváltani, de a pilocarpin még hatékony, tehát itt is a ganglionok bénultak, és nem a kolinerg végkészülékek. Szem. Hatására a pupilla előbb szűkül, majd tágul. Gyomor–bél traktus. Perisztaltikát, émelygést, hányást, erős hasmenést vált ki. Terhes méh. Görcsös összehúzódásokat idéz elő. Motoros végkészülék. A motoros végkészülékben az acetilkolinhoz hasonlóan depolarizál, tehát ingerlőleg hat. Ezért ha nikotint fecskendezünk be narkotizált állatnak, rendkívül jellegzetes az összes izomcsoportra kiterjedő erős fibrillatió. A neuromuscularis junctio izgatása azonban csak átmeneti, majd a curaréhoz hasonló mechanizmussal bénulást okoz, és rekeszbénulás miatt gyorsan megszűnik a légzés. 3.1.3.2. Központi idegrendszer


II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana A központi idegrendszer különböző területein a nikotin erősen izgat, majd ezeket a struktúrákat is bénítja. Izgatja a nyúltagyi vagusmagot; a légzőközpontot, a hányásközpontot és a vasomotorcentrumot, majd a kezdeti izgatást bénulás követi. Az extrapyramidalis rendszerben a nigrostriatalis dopaminerg neuronokból dopamint szabadít fel, és fokozza az ACh felszabadulását is a striatumban. A hippocampus noradrenerg neuronjaiból noradrenalint szabadít fel. A nikotin – centrális támadásponttal – jellegzetes tremort, majd görcsöket vált ki. A nikotintremor speciálisan gátolható anti-parkinson szerekkel. A nikotin rendkívül sokféle, valamint minden struktúrán kettős jellegű (előbb izgató, majd bénító) hatása miatt az általa kiváltott tünetek elemzése rendkívül nehéz. Hatásának lefolyása mind emberen, mind állaton nagyon individuális. 3.1.3.2.1. Nikotinmérgezés Akut mérgezés. Nagyon erősméreg. A bőrön keresztül és inhaláció útján is felszívódik. Előfordul vele gyilkosság, medicinális mérgezés (abortívumnak használják csőrében), ipari mérgezés (dohánypor belégzése a dohánygyárakban), mezőgazdasági munkaártalom (növényvédő szerként használatos levéltetvek ellen) stb. A halálos adag 20–60 mg. Néhány csepp nikotin a bőrből felszívódva már halálos mérgezést okozhat. Gyorsan ölő méreg. A jellegzetes tünetek azonnal megjelennek, majd eszméletvesztéses állapotban rángógörcsök keletkezhetnek, és shock állapotában légzésbénulás idézi elő a halált. Antidotuma nincs, csak tüneti kezelést (mesterséges légzést stb.) végezhetünk. Gyakorlati szempontból a dohányzás jelenti a legfontosabb problémát. A dohányzáshoz még nem szokott szervezetben enyhe formájú heveny mérgezéssel, az erős dohányosoknál pedig idült nikotinmérgezéssel találkozunk. Egy cigarettából 2–8 mg, egy szivarból 10–40 mg nikotin juthat be a szervezetbe, így az erős dohányosnál naponta a halálos adag sokszorosa szívódik fel. Ez a mennyiség mégsem okoz akut mérgezést, mert a dohányosokban a nikotin eliminációja fokozódik. Részben kiválasztódik a vizelettel, részben, egy enzim hatására főleg a májban, a tüdőben és a vesében gyorsan bomlik. A legfontosabb metabolitok: nikotin-1’N-oxid és 3-hidroxi-kotinin. A nikotin az anyatejbe is bejut. A cigaretta, a szivar, illetve a pipa dohányának nikotintartalma igen jelentős, a termesztés körülményeitől függően 0,5–8% között van. A dohány magas hőn való szárítása során a nikotin egy része eltávolítható. Az ilyen módon gyártott, ún. Nikotex készítmények mintegy 0,5% nikotint tartalmaznak. Ugyanakkor bizonyos kémiai eljárásokkal a cigarettából a nikotin felszívódását fokozni is lehet, és az ilyen készítmények különösen addiktív hatásúak. A dohány kellemes aromáját a dohánylevelekben lévő gyanták és cukor természetű anyagok adják, és ez részben a termesztés során alkalmazott nemesítési eljárásoktól, részben a dohánygyártásban alkalmazott módszerektől (illatosítás, fermentálás, pácolás stb.) függ. Dohányzáskor, a dohány elégetésekor a nikotin, amely organikus savakkal képzett só formájában van jelen a dohányban, szárazon desztillálódik. A magas hőfokon felszabadul az illékony nikotinbázis, amely bekerül a füsttel a tüdőbe. Az elégetett dohány össznikotinjának kb. 30–60%-a kerül be a füstbe, és az így belélegzett nikotinból, a dohányzás módjától (lassú vagy gyors szívás, felületes vagy tüdőbe szívás stb.) függően 20–90% szívódik fel. Az enyhe mérgezés tünetei: fejfájás, hányás, didergés, térdremegés, erős izomgyengeség, hasmenés, verejtékezés stb. A pulzus kezdetben gyér, a vérnyomás magas, a pupilla szűk. Csak az első dohányzásokat kísérik ezek a tünetek, majd kialakul a megszokásos állapot, kifejlődnek a komplex feltételes reflexes kapcsolatok, a dohányzás kellemes hatásúvá válik, erős habituáció alakul ki. Teljes megvonás az erős dohányoson – a beépült szilárd feltételes reflexek kiesése miatt – szomatikus és pszichés tüneteket vált ki, amelyek nikotintartalmú tapasz vagy tabletta alkalmazásával csökkenthetőek. (Lásd a Kábítószer-abúzus című fejezetet). A nikotinnal szemben tolerancia észlelhető. (Lásd ugyancsak a Kábítószer-abúzus című fejezetben). Krónikus mérgezés. A tartós dohányzás idült nikotinmérgezést idéz elő. A krónikus nikotinbevitel okozta ártalmak közül főleg a légutakat károsító hatás bizonyított egyértelműen és jelent komoly veszélyt. A hörgőrákban szenvedők 90%-a erős dohányos, ami arra vall, hogy a dohányzás, vagyis a hörgők nyálkahártyájának krónikus károsítása, meglévő rákhajlam esetén, jelentékeny adjuváns tényezőt jelent a rák manifesztálódása szempontjából. A légutak idült hurutja nagyon gyakori kísérő jelensége az erős dohányzásnak.


II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana A dohányzás során nemcsak nikotin, hanem igen sok toxikus anyag is bejut a szervezetbe. Ezek közül több százat azonosítottak, köztük számos rákkeltő anyagot, amelyeknek szerepe lehet a dohányzás okozta tüdőrák kialakulásában. Nagyon káros hatású a dohányfüstben lévő jelentős mennyiségű szén-monoxid állandó belégzése is. Számítások szerint erős dohányosok hemoglobinjának akár 5–10%-a is karboxi-hemoglobinná alakulhat. Széles körű epidemológiai felmérések azt igazolják, hogy a dohányosokban ritkábban fordul elő a Parkinsonkór. Ez valószínűleg összefüggésben van azzal, hogy a nikotin dopamint szabadít fel az extrapyramidalis rendszer hypostriatalis neuronjaiból és noradrenalint a hippocampus noradrenerg végkészülékeiből. Irodalom Caulfield, M. P., Birdsall, N. J.: International Union of Pharmacology. XVII. Classification of muscarinic acetylcholine receptors. Pharmacol. Rev. 1998 50:279–290. Elfvin, L. G.: Autonomic ganglia. Wiley, 1983. Foord, S. M., Bonner, T. I., Neubig, R. R., Rosser, E. M., Pin, J. P., Davenport, A. P., Spedding, M., Harmar, A. J.: International Union of Pharmacology. XLVI. G protein-coupled receptor list. Pharmacol. Rev. 57:279–288, 2005. Heller Brown, Joan, Taylor, P.: Muscarinic Receptor Agonists and Antagonists. In: Hardman, J. G., Limbird, L. E., Gilman, A. G. (eds), Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10 th ed., p. 155. McGraw-Hill, New York, 2001. Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th Ed. Cholinergic transmission. pp. 136–143. Elsevier, London, 2003.

4. 9. Adrenerg neurotranszmisszió és a transzmissziót fokozó szerek: szimpatomimetikumok Vizi E. Szilveszter, Szabó Csaba A szimpatikus postganglionalis neuron végkészülékein a neurokémiai ingerületátvivő anyag a noradrenalin. A szimpatikus postganglionalis rost ingerlése során felszabaduló szimpatin katekolaminok keveréke, amely 9:1 arányban tartalmaz noradrenalint, illetve adrenalint. (Katekolaminoknak nevezzük azokat a fenil-alkilaminszármazékokat, amelyekben a benzolgyűrű 3. és 4. helyén OH-csoport van). A kis mennyiségű adrenalin a szimpatinban a noradrenalin metilálódása útján keletkezik. A végkészülékben mind kötött, mind szabad állapotban gyakorlatilag csak noradrenalin van.

4.1. A katekolaminok bioszintézise, raktározása és metabolizmusa 4.1.1. A katekolaminok bioszintézise Amint a 9.1. ábra mutatja, a noradrenalin tirozinból épül fel, az adrenalin pedig noradrenalinból képződik. Noradrenalin képződik és halmozódik fel a szimpatikus idegekben és a központi idegrendszer igen sok sejtjében. A mellékvese velőállományában, a köztiagy egyes sejtjeiben és a szívizomban, ahol a feniletanolamin-N-metil-transzferáz-aktivitás nagy, adrenalin képződik a noradrenalinból, és ez az amin halmozódik fel. Az idegrendszer egyes neuronjaiból hiányzik a dopamin-β-hidroxiláz enzim, ezért ezekben a szintézis csak a dopaminig jut el (dopaminerg neuronok).



9.1. ábra. A noradrenalin, illetve az adrenalin szintézise A noradrenalin-bioszintézis prekurzora az l-tirozin, amely egy Na+-felvétellel egybekötött transzporter segítségével vevődik fel az idegvégkészülékbe. A tirozin-hidroxiláz enzim a bioszintézis szempontjából döntő (rate limiting) lépés a folyamatban. Ezért lehet a noradrenalin szintézisét a leghatékonyabban ennek az enzimnek a bénításával gátolni. Erre a célra metil-paratirozint használnak. A 9.2. ábra mutatja a dopamin, a noradrenalin és az adrenalin, valamint a szintézisükben szerepet játszó enzimek elhelyezkedését a citoszolban és a vezikulában.



9.2. ábra. Dopamin, noradrenalin és adrenalin, valamint a szintézisükben szerepet játszó enzimek elhelyezkedése a citoszolban és a vezikulában A transzportot a vezikulalumen és a citoplazma közt fennálló protongradiens és a belülről pozitív membránpotenciál (50 mV) tartja fenn, amelyet egy protonpumpa biztosít; a pumpa a citoplazmából 2 protont (2H+) a vezikulába transzportál egy molekula ATP defoszforilálódásának terhére. Ezen elektrogén transzportmechanizmus mintegy tízezerszeres egyensúlyi katekolamin-gradienst képes fenntartani a vezikula lumene és a citoplazma között, és ugyanezen karrier segítségével vevődhet fel a vezikulába a noradrenalin és más monoaminok is. A gradiens fennmaradásának ezen túlmenően az is a feltétele, hogy a felvevődött katekolaminok ne kerüljenek vissza a citoplazmába. Ez utóbbi feltételt a tirozinhidroxiláció biztosítja, amely a molekulák hidrofilitását megnöveli és lecsökkenti a nem specifikus permeabilitást. A tiramin ugyanakkor – amely a dopamintól a hidroxilcsoport hiányában különbözik – nem rendelkezik ezzel a tulajdonsággal, és a többi katekolaminhoz hasonlóan ugyan felvevődik a szimpatikus idegekbe, ahonnan kiüríti a katekolaminokat. Ezáltal masszív hypertoniás krízist okozhat. A reserpin megakadályozza a noradrenalin, a dopamin és a szerotonin felvételét a vezikulába. Ilyenkor lecsökken az exocitotikus úton kiüríthető monoaminok mennyisége, ami megmagyarázza a reserpin vérnyomáscsökkentő hatását, valamint a centrális mellékhatásként jelentkező depressziót. A dopamin-β-hidroxiláz vezikuláris enzim, amely alegységenként két rézatomot is tartalmazó, 88 kDa tömegű, négy alegységből álló fehérje, a dopamint noradrenalinná alakítja. Az enzim a vezikulában részben membránhoz kötött formában található, részben szabadon, ez utóbbi együtt szabadul fel a noradrenalinnal. A mellékvesevelő módosult ganglionként fogható fel. A mellékvesevelő chromaffin sejtjeiben, valamint egyes központi idegrendszeri neuronokban a katekolamin-bioszintézis még egy további enzimatikus lépésben folytatódik, amelynek során a feniletanolamin-N-metiltranszferáz enzim a noradrenalint adrenalinná alakítja. A fenti sejtekben ez az enzim nagy koncentrációban található. Így a szintézis végterméke nem a noradrenalin, hanem az adrenalin, amely az összkatekolamin-tartalom mintegy 80%-át reprezentálja. A feniletanolamin-Nmetiltranszferáz enzim a citoplazmában található, így ebben az esetben, a noradrenalin a már említett katekolamin-transzporter segítségével előbb a citoplazmába transzportálódik, majd adrenalinná alakulását követően újra felvevődik a vezikulába. A mellékvesevelőből elsősorban adrenalin, kis mennyiségben noradrenalin szabadul fel szimpatikus stimulációra. Fiziológiásan ezt a hatást szimpatikus praeganglionalis rostokból felszabaduló acetilkolin hozza 124 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana létre, amely a chromaffin sejteken elhelyezkedő nikotinos receptorhoz kötődik, depolarizációt és Ca ++ beáramlását okozza, és ezáltal a chromaffin sejtekben speciális kontraktilis fehérjéket aktivál, a chromaffin granulumok exocitózisát okozva. A mellékvesevelő katekolamin-termelését bizonyos szteroidok is indukálják. A noradrenalin szintézisének sebességét alapjában véve a felhasználás, azaz a noradrenalin felszabadulásának sebessége határozza meg. Az átlagos turnover-idő (az össz-noradrenalintartalom reszintéziséhez szükséges idő) perifériás szövetekben kb. 5–15 h, fokozott szimpatikus aktivitás esetén hosszabb.

4.1.2. A katekolaminok raktározása 4.1.2.1. Vezikulák A noradrenerg végkészülékben a vezikuláknak morfológiailag két fajtája különböztethető meg, a nagy (>75 nm) és a kis (50 nm) elektrondenz vezikulák, amelyek tartalmukat tekintve is eltérnek egymástól. A nagy vezikulák noradrenalinon kívül egyéb anyagokat is tartalmaznak: •Dopamin-β-hidroxiláz enzimet. •Reverzibilisen kötött formában ATP-t, (4:1 NA:ATP arányban). •Szekretogranin-II-t. •Kromogranin A és B-t . •Neuropeptid Y-t (NPY). •Enkefalinokat. Míg a kromograninok az ATP-vel és a noradrenalinnal komplexet képezve a noradrenalin raktározását segítik elő, a szekretograninnak az exocitózisban van szerepe. A kis elektrondenz vezikulákban ezzel szemben kromograninok és neuropeptidek nem találhatók. A kétfajta vezikula eltérő arányban szabadulhat fel különböző stimulusok során, így például alacsony frekvenciájú ingerlés esetén főleg a kis vezikulák exocitózisa történik, így ezekből szabadul fel a noradrenalin. A vezikula mellett a plazmában is vannak noradrenalint tartalmazó raktárak, amelyekben az amin könnyen felszabadítható formában van jelen. Ennek a raktárnak sokkal gyorsabb az anyagcseréje, mint a hólyagcsán belüli raktárnak. Míg az utóbbiban lévő noradrenalinmolekula féléletideje kb. 24 óra, addig a plazmaraktárban lévőé csak mintegy 2 óra. A plazmaraktárból az idegingerület nem szabadít fel noradrenalint. A raktározott noradrenalinból valamennyi mindig kiáramlik a koncentrációgradiensnek megfelelően. Mind a hólyagcsák falában, mind a véglemezkék membránjaiban azonban egy nagyon aktív felvevő apparátus működik, amely a kiáramló noradrenalint visszaveszi. A vezikulába fel nem vett molekulákat a mitokondriumokban jelen lévő monoamino-oxidáz (MAO) elbontja. Ennek ellenére nyugalomban is állandóan noradrenalin szabadul fel a szinaptikus résbe, és aktivizálja a receptorokat, amit a noradrenerg kapcsolási helyről levezethető spontán, ún. miniatűr potenciálok bizonyítanak. Az idegingerület során a vezikulából kalcium-ionok belépésének hatására nagy mennyiségű noradrenalin szabadul fel és áramlik a receptorokra, amelyek elhelyezkedése lehet szinaptikus és nem-szinaptikus, illetőleg pre- és posztszinaptikus (9.3. ábra).



(Rövidítés – DOPA: 3,4-dihidroxifenilalanin) A noradrenerg ingerületátvitel jellegzetessége, hogy az acetilkolintól eltérően a transzmitter enzimatikus inaktivációja nem főleg a szinaptikus résben zajlik: a noradrenalin elsősorban újrafelvétel és részben neuronalis, részben non-neuronalis sejtekben végbemenő intracelluláris enzimatikus degradáció útján bomlik el. Ez egyrészt azt eredményezi, hogy a noradrenalin viszonylag lassúbb, metabotrop hatásokat közvetít, másrészt azt, hogy hatásait sok esetben nemcsak közvetlen környezetében fejti ki, hanem felszabadulási helyétől eldiffundálva távolabbi helyeken, nem-szinaptikus úton is. 4.1.2.2. Uptake-mechanizmusok. Uptake1 és uptake2 A monoaminok újrafelvétele specifikus transzportfehérjék segítségével megy végbe, Na +-kotranszport útján. A noradrenalin újrafelvétele lehet neuronalis, a felszabadulási hely környezetében és extraneuronalis, a keringés útján is (endothelsejtekbe, simaizomsejtekbe vagy szívizomsejtekbe jutva). E kétfajta transzportmechanizmus kinetikáját és szubsztrátspecificitását illetően jelentősen különbözik egymástól, ezért uptake1 és uptake2 néven különítjük el őket. Az uptake1 jellemzői: •nagy affinitású. •maximális sebessége kicsi. •relatíve szelektív a noradrenalinra. Az uptake2ezzel szemben: •Kis affinitású. •Nagy maximális sebességű. •A noradrenalin mellett felvesz például adrenalint és isoprenalint is. Gátlószereik tekintetében is eltérnek egymástól:


II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana Az uptake1 gátlói: •Cocain. •Amphetamin. •A triciklikus antidepresszánsok. Ez utóbbiak eltérő mértékben befolyásolják az egyes monoaminok transzportját: a noradrenalin uptake-ját igen hatékonyan gátolja a desipramin, míg az imipramin a szerotonin transzportjára hat erősebben. Az uptake2 gátlói: •Szteroid hormonok (például corticosteron). Mindkettőt gátolja a phenoxybenzamin. Noradrenerg transzmisszió •A transzmitterszintézis lépései: –l-tirozin DOPA-vá alakul, amit a tirozin-hidroxiláz katalizál. Ez a fő sebességmeghatározó lépés a folyamatban. A tirozin-hidroxiláz kizárólag az adrenerg neuronokban található meg. –A DOPA dopamminá alakul, amit a DOPA-dekarboxiláz katalizál. –A dopamin noradrenalinná alakul a dopamin-β-hidroxiláz segítségével, amely enzim a szinaptikus vezikulumokban található. –A mellékvesevelőben a noradrenalin adrenalinná alakul, a feniletanolamin-N-metiltranszferáz enzim segítségével. • Transzmitterraktározódás. A noradrenalin a szinaptikus vezikulumokban nagy koncentrációban raktározódik. A vezikulumba karriermediált transzporttal jut be, amely folyamat reserpinnel gátolható. A citoszolban a noradrenalin koncentrációja általában kicsi, mert a monoamino-oxidáz lebontja. •A noradrenalin felszabadulása fiziológiásan kalciumfüggő exocitózissal megy végbe. Nem-exocitotikus jellegű noradrenalinfelszabadulást okoznak az indirekt ható szimpatomimetikumok (például az amphetamin). •A noradrenalin felszabadulása után az uptake1 mechanizmussal vevődik vissza az idegvégződésbe. Ez a folyamat antidepresszánsokkal és cocainnal gátolható. •A noradrenalin felszabadulása visszacsatolásos mechanizmussal is szabályozódik, amelyet a preszinaptikus α 2receptorok közvetítenek. •Az adrenerg idegvégződésekből kotranszmitterként.

felszabaduló

ATP

és

neuropeptid

Y

(NPY)

gyakran

szerepel

4.1.3. A noradrenalin metabolizmusa A biológiai szempontból fontos katekolaminok metabolizmusának fő útjait mutatja a 9.4.ábra. A noradrenalin és az adrenalin metabolizmusában részt vevő enzimek (MAO, COMT, illetve konjugázok) azonosak, tehát az adrenalin ugyanolyan bomlásterméket ad, mint a noradrenalin. Kivétel a gyűrűzárással történő indolképződés, amely csak az adrenalinra jellemző, és amely adrenolutin, majd egy fenol-oxidáz hatására adrenokróm képződéséhez vezet.



4 preszinaptikusan, egy másik axon terminalison lévő nem-szinaptikus a2-receptoron (R4). 4.1.3.1. Monoamino-oxidáz (MAO) enzim A MAO a külső mitokondriális membránhoz kötött enzim, nagy mennyiségben található az adrenerg terminálisokban, de egyéb sejtekben is, így például glia-, májsejtekben vagy a bél epithelsejtjeiben. A MAO a katekolaminokat a megfelelő aldehidjeikké oxidálja, amelyeket a periférián az aldehid-dehidrogenáz gyorsan továbboxidál karboxilsavjaikká. Ez a folyamat a noradrenalin esetében dihidroxi-mandulasavat eredményez (DOMA)(lásd 9.4. ábra). A központi idegrendszerben jellemzőbb az aldehid-reduktáz-út, amelynek során az aldehidből alkohol képződik (DOPEG). A MAO egyéb monoaminokat is oxidál, így szubsztrátja a dopamin és a szerotonin is. Két izoformája létezik, a MAO-A és a MAO-B, amelyek eloszlása különböző. Mindkét enzim legnagyobb koncentrációban a májban található, de míg a MAO-A az agyban relatíve specifikusan lokalizálódik a katekolamin-tartalmú neuronokhoz, a MAO-B inkább a szerotonerg neuronokban, valamint a gliában található. 4.1.3.2. Katekol-O-metiltranszferáz (COMT) enzim A másik kulcsenzim a noradrenalin metabolizmusában a COMT, amely a katekolgyűrű hidroxilcsoportját metilálja. A COMT ezt a reakciót képes a noradrenalinon végbevinni: ilyenkor normetanefrin képződik, amely ezt követően metabolizálódik a MAO által vezérelt enzimatikus lépések során, de a MAO-reakciók után is, a noradrenalin aldehidjén, illetve az aldehid-dehidrogenáz, illetve aldehid-reduktáz lépéseket követően. Végeredményben a DOMA-ból a periférián vanilin-mandulasav (VMA) keletkezik, míg a központi idegrendszerben a DOPEG-ből 3-metoxi-4-hidroxifenilglikol (MOPEG) képződik. E két fő metabolit a vizelettel ürül, így meghatározásuk lehetővé teszi a centrális, illetve perifériás katekolamin-képződés mértékének meghatározását.



4.2. Adrenerg receptorok (adrenoceptorok) Noha az adrenoceptorok klasszifikációja során történetileg két főcsoport (α és β ) alakult ki, az újabb eredmények alapján egyre nyilvánvalóbb, hogy helyesebb ezeket inkább három nagy receptortípusba, az α 1-, α2és β-receptorok családjába beosztani. Mindegyik főcsoport további alcsoportokra oszlik, de a három főcsoport közti eltérések igen markáns elkülönítést tesznek lehetővé. Egyrészt a szelektív anyagok affinitásában 3–4 nagyságrendnyi különbség mutatkozik a különböző főcsoportok között, míg az alcsoportok között legfeljebb 1–2 nagyságrendnyi differencia észlelhető. Másrészt az egyes főcsoportoknak különböző másodlagos hírvivő rendszere van, de a főcsoportokon belüli alcsoportok már ugyanazzal a rendszerrel állnak összeköttetésben. Harmadrészt az egyes receptortípusok aminosavsorrendjéből is arra következtethetünk, hogy három, egymástól sokban különböző receptorcsaládról van szó. A jelenleg elfogadott felosztást mutatja a 9.5. ábra. Klinikailag csak α1-, α2- és β1-, valamint β2-receptorszelektív vegyületek vannak forgalomban. A perifériás érrendszerben az α- és a β-receptorok megoszlása nem egyenletes. A szimpatikus inger hatására felszabaduló noradrenalin a működő vázizomban és a coronariákban nagyobb számban jelen lévő β-receptorokat izgatva vasodilatatiót okoz, míg a vesében, a bőrben és a splanchnicus területen a nagyobb számban jelen lévő α-receptorok következtében vasoconstrictio keletkezik (9.1 táblázat).

9.4. ábra. A noradrenalin metabolizmusa (Rövidítések – AD: aldehid-dehidrogenáz; AR: aldehid-reduktáz; COMT: katekol-o-metiltranszferáz)

2.7. táblázat - 9.1. táblázat Szimpatikus ingeranyagok hatásai az α1-, α2-, β1-, β2- és β3receptorokon



Receptorhatás

Receptor-típus

β-receptor hatás

Receptor-típus

vérnyomás-növekedés (erek szűkítése)

α1

vérnyomáscsökkenés

β2

mydriasis

α1

α-receptor hatás

(m. dilatator összehúzódása)

(erek tágulása*)

pupillae α1

sinustachycardia

β1

(pozitív chronotropia)

β1

szívizomerő fokozás

lépösszehúzódás

(pozitív inotropia)

méhösszehúzódás

α1

hörgők tágítása

β2

bélizom-elernyedés

α2

méhelernyedés

β2

α2

glikogenolízis

β

bélizom-elernyedés

β1

(ACh-felszabadulás gátlása) inzulinszekréció gátlása

barna (caryogenesis)

zsírszövet β1

zsírszövet (lipolízis) inzulinfelszabadulás húgyhólyag-elernyedés hisztaminfelszabadulás gátlása

β1, β3 β2 β2 β2 β2

perifériás eredetű tremor *

coronaria- és a vázizomerek

Az adrenalin és a noradrenalin lényegében egyforma jelleggel befolyásolja a szimpatikus közvetítés iránt érzékeny effektorsejteket, de eléggé jelentős különbségek vannak köztük a két típusú receptorhoz való kötődés tekintetében (9.2. táblázat). Ez magyarázza a farmakológiai hatásbeli különbséget a két kémiailag rokon anyag között. A különböző, szintetikusan előállított, hasonló szerkezetű szimpatomimetikus hatású anyagok esetében is nagyon különböző az affinitás az α-, illetve a β-receptorok iránt. Vannak olyanok, amelyeknek csak az egyik típushoz van affinitásuk; az izopropil-noradrenalin (isoprenalin) például csak a β-receptorokhoz kötődik.

2.8. táblázat - 9.2. táblázat Néhány α- és β-receptoron direkt hatású agonista és néhány indirekt (noradrenalint felszabadító) szimpatomimetikum receptorszelektivitása Agonista

α

tiramin

+++

noradrenalin

+++

1

α

β

1

β

+++

++

+

+++

++

+

2


2


adrenalin

++

++

+++

+++

isoprenalin

–

–

+++

+++

phenylephrin

++

–

–

–

α-metilnoradrenalin* +

+++

–

–

clonidin

+

+++

–

–

salbutamol

–

–

+

+++

dobutamin

– (+)

–

+++

terbutalin

–

–

+

+++

+ hatásos, – hatástalan *

az α-metildopa aktív metabolitja

A 9.2. táblázat néhány α-, illetve β-receptor-agonista receptor szelektivitását mutatja be. A tiramin – egy indirekt ható szimpatomimetikum – hatása teljesen egyezik a noradrenalinéval, mert hatását noradrenalin felszabadításán keresztül (9.6. ábra) fejti ki, tehát nincs vagy alig van broncholdilatátor (β2-receptor izgató) hatása.



9.6. ábra. A noradrenerg transzmisszió fokozásának gyógyszeres lehetőségei

4.2.1. α-adrenerg receptorok Az α1-receptorok legjellemzőbb előfordulási helye a különböző szervek simaizomzata. Az összes α1 altípus Gq fehérjéhez kapcsolt receptor, tehát a foszfolipáz C-inozitoltrifoszfát (IP3)–DAG mechanizmus segítségével módosítja a célsejt működését. A PLC által termelt IP 3 Ca++-t szabadít fel az intracelluláris raktárakból, másrészt Ca++-csatornák is megnyílnak az α1-receptorok aktiválódása során, így végeredményben az intracelluláris Ca++-szint jelentősen megemelkedik, ami a simaizomzat összehúzódását váltja ki (lásd A farmakodinámia alapjai című fejezetet). Az α2-receptorok elsősorban preszinaptikusan helyezkednek el, noha ma már ismert, hogy léteznek posztszinaptikus α2-receptorok is. A preszinaptikus α2-receptoroknak elsősorban a gátlási folyamatokban van jelentős szerepe.


II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana Az α2-receptorok Gi-fehérjéhez kapcsoltak, tehát aktiválódásuk következtében elsősorban a cAMP-szint csökken, emellett azonban csökken a Ca++- és nő a K+-csatornák vezetőképessége, ami végeredményben a célsejt válaszkészségének (transzmitterfelszabadulás) csökkenésével jár.

4.2.2. β-aderenerg receptorok A β-receptorokat jellemző szöveti eloszlásuk alapján osztották altípusokra. A β1-receptorok elsősorban a szívben, a β2-receptorok jellemzően a simaizmok felszínén, a β3-receptorok főleg a zsírsejtek felszínén találhatók. A β-receptorok Gs-fehérjéhez kapcsoltak, tehát ingerlésük során emelkedik a cAMP-szint a sejtekben. A β1- és β2-receptorok befolyásolására szelektíven ható vegyületek sora áll rendelkezésre.

4.2.3. Dopaminreceptor A 9.3. táblázat mutatja az α és β-receptorok legfontosabb jellemzőit.

2.9. táblázat - 9.3. táblázat Néhány noradrenalinérzékeny receptor legfontosabb jellemzője Receptor

Elhelyezkedés

G-protein

Másodlagos hírvivő Főbb funkciók

α1

effektor szövetek:simaizom, mirigyek

Gq

↑ IP3, DAG

↑ Ca2+, simaizomösszehúzódás,szekré ció

α2

idegvégződések,néhá Gi ny simaizom

↓ cAMP

↓ transzmitterfelszabad ulás,izomösszehúzódás

β1

szívizom, juxtaglo- Gs merularis apparátus

↑ cAMP

↑ szívritmus és izomerő,reninfelszab adulás

β2

simaizom

Gs

↑ cAMP

↑ simaizomelernyedés,glikogeno lízis

β3

zsírsejtek

Gs

↑ cAMP

↑ lipolízis

D1

simaizom

Gs

↑ cAMP

érfalsimaizom elernyedése a vesében

4.3. A szimpatikus tónus gyógyszeres befolyásolásának lehetőségei A noradrenerg ingereket átvivő berendezés felépítése igen sok lehetőséget nyújt a szimpatikus tónus gyógyszeres befolyásolására (lásd 9.6. ábra, 9.7. ábra).



9.7. ábra. A noradrenerg idegvégződésre ható egyes gyógyszerek támadáspontja A szimpatikus tónus gyógyszeres fokozása •A noradrenalinraktárak teltségének növelésével, a MAO bénításával (így hatnak a MAO-bénítók). •Fokozható az idegimpulzus során felszabadult noradrenalin hatása a visszavevő mechanizmus bénításával (így hatnak a triciklikus antidepresszív szerek, a cocain). •A noradrenalin kiáramlásának növelésével az idegimpulzustól független szabad plazmaraktárból. Így hat a legtöbb egyszerű és monooxi-fenil-etilamin-származék, például a tiramin, az ephedrin (ezek az ún. indirekt úton ható szimpatomimetikus aminok). E hatásmóddal fejti ki erős szimpatikus izgató hatását az amphetamin is. A szimpatikus tónus gátlása. Számos támadáspontra van lehetőség e rendszerben a szimpatikus tónus csökkentésére is. Ilyen hatású: •A noradrenalin szintézisének gátlása. Ez elsősorban a tirozin-hidroxiláz gátlása útján érhető el (így hat az αmetil-paratirozin). •A noradrenalin raktározási képességének gátlása a hólyagcsán belül (reserpin, benzokinolizinek), ez a raktárak teljes kiürüléséhez (depléció) vezet. •Az idegingerület noradrenalint felszabadító hatásának gátlása (így hatnak az adrenergbénítók). •A felszabadult noradrenalin hatásának gátlása az effektorsejt receptorain (α-, illetve β-szimpatolitikumok).

4.4. Szimpatomimetikumok (α- és β-receptor-agonisták) Kémia. Gyógyszertani szempontból szimpatikusizgatóként felhasználható az adrenalin, a noradrenalin és a dopamin, a három természetesen előforduló anyag, továbbá igen nagy számú szimpatomimetikus hatású, szintézissel előállított egyszerű mono-, illetve dioxi-fenilalkilamin (9.8. ábra, 9.4., 9.5. táblázat), amelyek a természetes szimpatikusizgatókhoz hasonlóan a szimpatikus receptorokhoz kötődve fejtik ki hatásukat. Vannak olyan szintetikus fenilalkilaminok, amelyek inkább preszinaptikusan vagy kevert módon hatnak.


II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana (A hatás–szerkezeti összefüggéseket részletesebben lásd a Szimpatomimetikus fenilalkilamin-származékok című fejezetben.)

(Rövidítések – NA: noradrenalin; MAO: monoamin-oxidáz; MeNA: metilnoradrenalin)

2.10. táblázat - 9.4. táblázat Néhány katekolaminszármazék R

1

R

2

R

3

H

H

H

3,4-dioxi-fenil-etilamin (dopamin)

OH

H

H

3,4-dioxi-fenilaminoetanol (noradrenalin)

OH

H

CH3

3,4-dioxi-fenilmetilaminoetanol (adrenalin, epinephrin)



OH

CH3

H

3,4-dioxi-fenilaminopropanol (corbadrin, Corbasil)

OH

H

C3H7

3,4-dioxi-fenilpropilaminoetanol (isoprenalin)

H

H

CH3

3,4-dioxi-fenil-etilmetilamin

H

H

3,4-dioxi-fenil-phidroxifenil-metilpropilamin (dobutamin)

2.11. táblázat - 9.5. táblázat Néhány egyszerű fenil-etil-amin-származék R1

R2

R3

H

H

H

H H H β-fenil-etil-amin

H

CH3

H

β-fenil-izopropilamin (amphetamin)

H

CH3

CH3

β-fenil-izopropil-metilamin (metilamfetamin)

OH

H

H

β-fenil-etanol-amin

OH

CH3

H

β-fenil-propanol-amin (norephedrin)

OH

CH3

CH3

β-fenil-propanolmetilamin (ephedrin)

4.4.1. Katekolaminok A 9.4. táblázat néhány orto-dioxi-feniletilamin-származékot (katekolamin) mutat be. 4.4.1.1. Adrenalin (epinephrin) Az adrenalin emberben a mellékvesevelő állományának fő hormonja, amely stresszreakcióknál felszabadul, és fontos szerepet játszik az ergotrop reakciók megvalósításában. A mellékvese velőállományában az ingerléskor felszabaduló katekolamin-keverékben emberben mintegy 90% az adrenalin és 10% a noradrenalin. Fiziológiásan az adrenalin csak a véreloszlást változtatja meg, és nem eredményez vérnyomás-emelkedést, ellentétben a noradrenalinnal, amely kifejezett presszor hatású. Erős izommunka idején az adrenalin értágító hatása az izomzatra nagyon jelentékeny, de emellett növeli a keringő vér mennyiségét (kiüríti a raktárakat), erősen szűkíti a splanchnicus érterületet, így fokozza a beáramlást a szívbe, nő a perctérfogat, fokozódik a glikogénmobilizáció, a vér zsírsavtartalma. Mindez biztosítja szimpatikus aktiváció során a működő izmok kellő ellátását oxigénnel teli vérrel, zsírsavval és glukózzal. A mellékveséből kivont vagy szintetikusan előállított adrenalinbázis (adrenalinum basicum) szürkésfehér, szagtalan, íztelen mikrokristálypor, vízben igen kevéssé oldódik. Sósavas sója (adrenalinium chloratum) vízben jól oldódik. Ez használatos gyógyszerként. Az adrenalinoldat levegőn gyorsan oxidálódik, előbb megvörösödik, 136 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana majd megbarnul (ilyenkor már nem használható). A sterilezést nem tűri, elbomlik. Biológiailag a természetes balra forgató alak az aktívabb, a szintetikusan előállított d-módosulat kevésbé hatékony. 4.4.1.1.1. Farmakológiai hatásai Erek. Az adrenalint érszűkítő hatása miatt emberen collapsus elhárítására alkalmazták, de csak állandó infúzióban (10–30 μg/kg/perc) fejt ki tartós hatást. A noradrenalin azonban alkalmasabb e célra, ezért ma főleg ezt használják. A 9.9. ábra mutatja, hogy emberen infúzióban adva az adrenalin/noradrenalin és az isoprenalin hogyan befolyásolja a szívfrekvenciát, a systolés és a diastolés vérnyomást, a perifériás ellenállást és a hörgők tágasságát. Terápiás dózisban adva az adrenalin vérnyomás-emelkedést okoz, amely kisebb mértékben vazokonstriktor hatásának, nagyobb mértékben a szívfrekvenciát és a szívkontraktilitást fokozó hatásának következménye. Az adrenalin és noradrenalin között a hatásban észlelt jelentős különbséget az okozza, hogy a noradrenalinnak aránylag csekély a β2-receptort izgató hatása.

9.9. ábra. A katekolaminok élettani hatásai. Emberen intravenás infúzióban adott noradrenalin, adrenalin és isoprenalin jellegzetes hatása a szívfrekvenciára (b1-receptor-hatás), a systolés és diastolés vérnyomásra (a1receptor-hatás), a perifériás ellenállásra (b2-receptor-hatás) és a hörgők tágasságára (b2-receptor-hatás) Kis dózisban adva (0,1 μg/kg), az adrenalin elsősorban a β 2-receptoron hat, és vérnyomácsökkentő hatású. A noradrenalinnak viszont nincs vérnyomáscsökkentő hatása, még alacsony dózisban adva sem.


II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana Az adrenalin az α1-receptorok izgatása révén legerősebben a bél-, a lép-, a vese- és a bőrereket szűkíti. A mellékveséből nyugalmi állapotban felszabaduló adrenalin – főleg a működő izmokban – értágító hatást fejt ki, de tágítja a szív, a máj és az agy ereit is, és így a perifériás ellenállást a β2-receptorok izgatásával csökkenti. Az adrenalin érszűkítő hatását kevéssé vagy nem fejti ki gyulladásban lévő szöveten, viszont egyes kórállapotokban (például vese eredetű hypertonia) a szervezet adrenalinérzékenysége erősen fokozott. Az adrenalin, vazokonstriktor hatása miatt sc. roszszul szívódik fel, valamint a vele együtt sc. adott vegyületek felszívódását is erősen gátolja. A lokális vazokonstriktor hatás miatt erős hatású helyi érzéstelenítőkkel együtt 0,002–0,005% koncentrációban adrenalint is adnak. Közvetlen érszűkítő hatásával kötőhártyahurutban, náthában a hyperaemiát mérsékli. Erre azonban a gyakorlatban nem adrenalint, hanem mesterséges vazokonstriktor szimpatomimetikumokat használnak. Adrenalinos tampon megállítja az orrvérzést. Szív. A szíven az adrenalin a β1-receptorokon kifejtett hatása révén pozitív krono-, dromo- és inotrop hatású. A sinuscsomóban az ingerképzés frekvenciája nő; gyorsul az ingervezetés és nő a szívizom ereje. Különösen a gyenge szívműködést javítja igen jelentékenyen. Állatkísérletekben mind hidegvérű, mind emlősszíven a különböző szívgyengítő anyagokkal (narkotikumokkal, hipnotikumokkal, kalciumhiánnyal, káliumtúlsúllyal) létrehozott hypodinamiát jól antagonizálja, és még a diastolében megállt szívet is megindítja. Hatékony lehet az adrenalin Adams–Stokes-rohamban is iv., lassan adva. Hirtelen adott adrenalin stenocardiás rohamot, extrasystolét, sőt szívbénulást is okozhat. Az adrenalin erős szívhatása (β1-receptor-hatás) ellenére sem kardiákum, és csak katasztrófaállapotban, a szívműködés egyszeri, hirtelen és szupramaximális ingereként szabad alkalmazni, végszükség esetén. A tartósan insufficiens szíven az adrenalin káros hatású. Ennek oka, hogy bár erősen fokozza a szív munkáját, ez nagyon rossz hatásfokú. Az adrenalinnal tartósan fokozott munkára korbácsolt szív energiatartaléka gyorsan kimerül. Rendkívül erősen fokozódik ugyanis a szív oxigénfogyasztása, az energiatermelés jóval nagyobb mértékben nő, mint a munkateljesítmény. Így hiába tágulnak a szív erei, még ez sem elegendő, hogy fedezze a megnőtt oxigénigényt, relatív oxigénhiány alakul ki, és ez a szívizom állapotát rontja. A rendkívül szapora szívműködés (β1-receptor-hatás) egyébként is nagyon káros, mert a kamrának nincs ideje kellően telítődni a diastole alatt, így haszontalanná válik az a nagy erejű összehúzódás, amelyet a szívizom az adrenalin hatására végez. Adrenalin α1-receptoron kifejtett hatására a lép összehúzódik, a vérraktárak kiürülnek, nő a keringő vér mennyisége. Amikor a szív verőtérfogata és a keringő vér mennyisége kicsi, az adrenalin okozta érszűkület, a vérraktárak kiürülése és a vénás visszafolyás megnövekedése a szív verő- és perctérfogatát növelheti és a vérkeringést hathatósan javíthatja. Normális vérkeringés során így is csak kis adrenalinadagok (emberen 0,25– 0,5 mg sc.) hatnak, amelyek még nem idéznek elő általános érszűkületet, nem növelik a perifériás ellenállást, de javítják a vénás visszafolyást. Ezért a szív perctérfogata 80%-kal is emelkedhet anélkül, hogy a vérnyomás lényegesen változna; a perifériás ellenállás ilyenkor még lényegesen csökkenhet is. Már 0,05–0,2 mg iv. adása esetén a túlságosan erős érszűkület olyan hirtelen és erősen növelheti a perifériás ellenállást, hogy ezzel gyakran nem tart lépést a szív erejének növekedése. Ilyenkor a bal szívfél nem tud jól kiürülni, verőtérfogata jobban csökken, mint a jobb szívfélé, ezért a vér a kisvérkörben összetorlódik, és ez tüdőoedemát okozhat. A jobb és a bal szívfél közötti disszociáció és a kitáguló szívre ráfeszülő pericardium nyomása, valamint a heterotop ingerképzés fokozódása kamralebegéshez és szívhalálhoz vezethet. Simaizom. Az adrenalin a simaizomzat tónusát általában csökkenti, viszont a záróizmokat (pylorus, ileocaecalis és belső analis, valamint húgyhólyag-záróizom) összehúzza. A β2-receptor izgatására létrejövő simaizomgörcsoldó hatás asthma bronchialéban terápiásan jól értékesíthető. 1–10%-os aeroszol oldat belélegeztetésével súlyos asthmás rohamot is oldani lehet. E tekintetben csak az isoprenalin hatékonyabb nála (lásd A légzés gyógyszertana című fejezetet). Méh. A méhre kifejtett hatása függ a fajtól, a ciklustól és a dózistól is. Kis dózisban adott adrenalin emberen a terhes uterust elernyeszti, nagyobb dózis fokozza a méh tevékenységét. Emésztőrendszer. Az emésztőrendszer tevékenységét, a szekréciót csökkenti, a nyálelválasztást fokozza; az így termelt nyál mucinban gazdag, enzimekben szegény. Anyagcsere. Állatkísérletben a sc. adott (0,05–0,1 mg) adrenalin az anyagcserét 12 órára erősen fokozza. Főleg a szénhidrát-oxidáció nő. A májban és az izomban nő a hőtermelés, aminek a hideg elleni védekezésben van nagy szerepe. Az adrenalin a szénhidrát-anyagcsere fontos szabályozója. A májban a glikogén bomlását 138 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana gyorsítja, ezzel hyperglykaemiát, majd glucosuriát okoz. A hyperglykaemiás hatást emberben kombinált α- és βreceptor-blokkolás védi ki. Az izomban is fokozza a glikogénbomlást. Az ebből keletkező tejsav a vérbe jut, innen a májba, ez újból felépíti glikogénné vagy cukorrá, és így visszajuttatja a vérbe. Az adrenalin tehát az izommunka alkalmával végbemenő folyamatot, a Cori-kört gyorsítja meg. A glikogenolízis α1-, illetve β2receptorokon keresztüli fokozásával a szervezet energiatartalékát aktivizálja (9.10. ábra). Az adrenalin anyagcserére kifejtett hatásai (az oxigénfogyasztás növekedése, hyperglykaemia, hyperlactacidaemia, hyperkalaemia) β2-receptorhoz és intracelluláris cAMP-mobilizációhoz kötöttek.

9.10. ábra. A noradrenalin és az adrenalin anyagcserehatásai: a glikogenolízis és a lipolízis fokozása a májban, illetve az izomban (Rövidítések – NA: noradrenalin; A: adrenalin)


II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana Központi idegrendszer . A központi idegrendszert izgatja, bár ez a hatás a szokásos terápiás adagokban általában nem észlelhető. Nagyobb dózisok esetén szorongást, félelemérzést, izgatottságot, fokozott reflextónust, sőt görcsöket válthat ki. Az EEG-kép erős aktiválódást mutat az agykéregben. A végtagokon tremor lép fel, és rontja a parkinsonos tüneteket. Csak nagy adagban hat a hypophysisre, és ACTH-elválasztást indít el, ennek megfelelően csökkenti a vérben az eosinophil sejtek számát és a mellékvese aszkorbinsav- és koleszterintartalmát. 4.4.1.1.2. Farmakokinetika Az adrenalin gyorsan metabolizálódik, ezért hatása rövid ideig tart. A gyomorban elbomlik, per os adva gyakorlatilag hatástalan. A sc. adott adrenalin is nagyon rosszul szívódik fel, a helyi vazokonstriktor hatása miatt. Az adrenalint főleg a máj metabolizálja, a COMT és a MAO enzimek révén. 4.4.1.1.3. Klinikai alkalmazás Anaphylaxiás, allergiás állapotokban a heveny kóros tüneteket javítja, csökkenti az urticariát, a szérumbetegség tüneteit, angioneuroticus oedemát (allergiás gégeoedemánál az adrenalinbelélegeztetés életmentő lehet), allergiás dermatitist stb. 0,3–0,5 mg (sc., im.) dózisban. Vazokonstriktor hatása miatt helyi érzéstelenítőkkel együtt adva az adrenalin 0,002–0,005% csökkenti azok felszívódását. 4.4.1.1.4. Mérgezés Emberen sc. adva 4–8 mg súlyos mérgezést, 10 mg halált okoz. Basedow-kórban oly mértékben nő az adrenalinérzékenység, hogy iv. adva már 0,2 mg halálos lehet. A halált általában kamralebegés, majd szívmegállás idézi elő. 4.4.1.1.5. Gyógyszeres interakciók Az adrenalin hatásait számos vegyület jelentősen fokozza. Így hatnak például a helyi érzéstelenítők (főleg a cocain), a fenilalkilaminok, a ganglionbénítók, egyes antihisztaminok, valamint az adrenalint bontó enzimeket gátló vegyületek (monoamino-oxidáz-, illetve oximetil-transzferáz-bénítók). β-receptor blokkoló szerrel adva súlyos hypertensiót okozhat, és akár agyvérzéshez is vezethet. 4.4.1.2. Noradrenalin (norepinephrin) Farmakológiai hatásának jellege megegyezik az adrenalinéval, de néhány vonatkozásban jelentős különbség van a két endogén molekula között. A noradrenalin elsősorban az α1-, α2- és a β1-receptorokat izgatja. A β2receptorokra lényegesen gyengébb a hatása, mint az adrenalinnak, ennek megfelelően a hörgőket csak enyhén tágítja. A coronariákat a noradrenalin tágítja. A systolés és a diastolés vérnyomást egyaránt emeli, mert α1receptorok izgatásával az érfal simaizmában intracelluláris Ca++-t szabadít fel, mivel G-fehérjén keresztül a foszfolipáz C-t (PLC) aktiválja, amely emeli az intracelluláris IP 3- és DAG-szintet (9.11.ábra). A simaizom α2receptorainak izgatásával viszont a Ca++-belépést fokozza, amely hatás szintén intracelluláris Ca++-emelkedéshez és kontrakcióhoz vezet.



9.11. ábra. A noradrenalin hatása az a1-receptorokon, és a hozzá kapcsolódó intracelluláris másodlagos hírvivő rendszer működése. A noradrenalin az a1-receptoron keresztül a Gq-fehérje közvetítésével aktiválja a foszfolipáz C-t, amely az inozitol-trifoszfát és a diacilglicerinszintet emeli. Az IP3 Ca++-t szabadít fel az intracelluláris raktárakból (ER), a DAG pedig a PKC-t aktiválja, és ezzel gátolja a K+ kiáramlását, ami depolarizációhoz vezet. Az NA hatása pertussistoxinnal felfüggeszthető (Rövidítések – NA: noradrenalin; PLC: foszfolipáz C; IP3: inozitol-trifoszfát; DAG: diacilglicerin; ER: endoplazmás retikulum; PKC: proteinkináz C; PTX: pertussistoxin; VSCC: voltage sensitive calcium channel, feszültségfüggő Ca++-csatorna) 4.4.1.2.1. Farmakológiai hatásai Szív. A noradrenalin erősen növeli a perifériás ellenállást. In vivo a szívfrekvenciát csökkenti, mert az erős vérnyomás-emelkedés a carotissinus és az aorta receptorai révén reflexesen vagushatást vált ki. A szív munkateljesítménye, a perc- és a verőtérfogat alig változik. A gyenge szívműködést erősíti, de ez a hatása jóval gyengébb, mint az adrenaliné. Anyagcsere. Az anyagcserét fokozza, a szív oxigénfogyasztását is növeli, de éppen úgy, mint a vércukorszintemelő hatás tekintetében, gyengébben, mint az adrenalin. Simaizom. Jóval enyhébben csökkenti a hörgőizomzat tónusát, mint az adrenalin. A simaizom α1-receptorainak izgatásával a vascularis simaizom kontrakcióját okozza, és presszor (vérnyomásemelő) hatású. A méh simaizmára kifejtett konstriktor hatása az adrenalinéhoz képest minimális. Központi idegrendszer. Központi idegrendszeri hatása nincs. ACTH-t sem mobilizál. 4.4.1.2.2. Mellékhatások Szív. Arrhythmiákat okozhat, és ha kicsiny vénán át adják az infúziót, utóhatásként gangraena, nekrotikus fekélyek jelenhetnek meg. Gyomor–bél rendszer. A gyomor–bél huzam szimpatikus végkészülékeiből felszabaduló noradrenalin α2receptorok izgatásával gátolja az acetilkolin felszabadulását a kolinerg végkészülékből. Azok a gyógyszerek, amelyek csökkentik a noradrenalin felszabadulását (például reserpin) vagy hatását az α 2-receptoron (például phentolamin vagy trifluperidol), fokozzák a kolinerg transzmissziót, a bélmotilitást. A noradrenalin


II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana felszabadulása α2-receptoron keresztül öngátlással (negatív feedback) csökken, β-receptor aktiválásán keresztül fokozódik (pozitív feedback). Ezzel a mechanizmussal magyarázható számos szimpatikus idegrendszert gátló gyógyszernek (reserpin, guanethidin, α-szimpatolitikumok stb.) bélmotilitást fokozó, hasmenést kiváltó mellékhatása, valamint az α2-, illetve β-szimpatolitikumok kedvező hatása paralyticus ileusban. Az agykéregben lévő noradrenerg végkészülékekből felszabaduló noradrenalin is gátolja a kolinerg neuronokból az acetilkolin felszabadulását az α2-receptorok izgatásával. 4.4.1.2.3. Klinikai alkalmazás Perifériás keringési elégtelenség leküzdésében hatékony eszköz erős érszűkítő hatása miatt iv. infúzióban (2–10 μg/min) adva. Az infúzióhoz igen híg oldatot használnak (0,0004%, vagyis 4 mg/l). Így, mivel a noradrenalin instabil vegyület, csak néhány óráig tekinthető az oldat teljesen hatékonynak. A noradrenalininfúzió sokkal jobban növeli a perifériás ellenállást, mint a hasonló koncentrációjú adrenalin, és a vérnyomás is erősebben emelkedik, ugyanakkor a kompenzáló vagushatás fokozódása miatt a szív frekvenciája az infúzió alatt jelentősen csökken. Az infúziót mindig fokozatosan kell csökkenteni, mivel hirtelen abbahagyás esetén a vérnyomás gyorsan lezuhanhat. Tartós infúzió során gyakran tolerancia alakul ki a noradrenalin iránt, ami dózisemelést tehet szükségessé. 4.4.1.3. Dopamin és származékai Dopamin.A dopamin (3,4-dihidroxifeniletilamin) a noradrenalin előanyaga. Azokban a neuronokban, amelyekben nincs dopamin-β-hidroxiláz, a dopamin az ingerületátvivő anyag. A központi idegrendszer dopaminerg neuronjai alapvető szerepet játszanak az extrapyramidalis rendszer működésében (lásd később) és egyes hormonok szekréciójának szabályozásában. Hatások. A dopamin hatásai dózisfüggőek. •Kis dózisnál főleg a D1-mediált hatások érvényesülnek. •Nagyobb dózisnál a β1. •Végül az α1 hatások. Kinetika. A dopamint a monoamino-oxidáz enzim dihidroxi-fenilacetilsavra (DOPAC) bontja, illetve katekol-ometiltranszferáz enzim nyomán homovanilinsav (HVA) képződik. A dopamin-anyagcsere in vivo mérésének egyik leggyakrabban alkalmazott módszere a homovanilinsav liquor-, illetve plazmaszintjének vizsgálata. Klinikai alkalmazás. Klinikailag a dopamint főleg vascularis, illetve pozitív inotrop hatásai miatt alkalmazzuk. •A vascularis simaizmon (vese!) elsősorban a D1 receptorokon hat, a cAMP intracelluláris szintjét emelve okoz vazodilatációt. •5 μg/ttkg/min adaggal kezdve 20–50 μg/ttkg/min adagig emelkedve, cardiogen shockban szelektív β1-receptorizgató hatása jelentős terápiás értékű lehet. •Még ezeknél is nagyobb dózisban a vascularis α1-receptorokra hatva vazokonstrikciót okozhat. Bár a dopamin erősen hat a központi idegrendszerre, ezek a hatások nem érvényesülnek, ha gyógyszerként adagolják, mivel nem jut át a vér–agy gáton. Dopexamin.A dopamin egyik származéka, a dopexamin főleg dopaminreceptorokon és β 2-receptorokon hat, és septicus shock kezelésében alkalmazzák. Dobutamin.Szintetikus katekolamin, szelektívebben hat a β1-receptorokra, (bár az α1-receptorokat szintén aktiválja), így elsősorban szívhatásai érvényesülnek. A dobutamint szívsebészeti beavatkozások után, valamint akut és krónikus szívelégtelenségben, cardiogen shockban, myocardialis infarctusban a szívdekompenzáció rövid távú kezelésére alkalmazzák, infúzióban. 4.4.1.4. Isoprenalin (isoproterenol) Farmakológiai hatások. Az isoprenalin a β1- és β2-receptorok szelektív izgatója, a simaizmokat elernyeszti, az érfal tónusát is csökkenti, ezért a vérnyomást csökkenti. Alig fokozza az anyagcserét. Erősen hat a szívre, 142 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana pozitív krono-, dromo- és inotrop hatású. Sokszor teljes atrioventricularis blokkban is hatékony lehet, erős hörgtágító β2-receptor-izgató hatása miatt. Kinetika. A szervezetben az isoprenalin részben átalakul a COMT enzim segítségével 3-metoxi-isoproterenollá. Ez a metabolit a diklór-isoproterenolhoz hasonlóan parciális agonista/antagonista hatással rendelkezik. Terápiás alkalmazás. Főleg asthma bronchialéban használatos, Az adrenalinnál mintegy 3–5-ször erősebb. 1%os oldat aeroszolban inhalálva vagy tabletta formában a nyelv alól gyorsan felszívódva a súlyos asthmás rohamot is azonnal megszüntetheti. Sc. nem tanácsos adni, mert életveszélyes tachycardiát és coronariaelégtelenséget okozhat. Oralisan bizonytalanul hat. Az isoprenalin szerkezetének változtatásával olyan vegyületekhez lehet jutni, amelyek sokkal hatékonyabban izgatják a β2-, mint a β1-receptorokat, így szívhatások nélkül lehet a hörgőizomzatot, illetve más simaizmokat (például méh) elernyeszteni. 4.4.1.5. Corbadrin A corbadrin ugyancsak katekolamin, csak lokális érszűkítőnek használható.

4.4.2. Szimpatomimetikus fenilalkilamin-származékok A szimpatomimetikus hatású fenil-alkil-amin-struktúrák legjellemzőbb farmakológiai hatása a vérnyomásemelő hatás, ezért presszor aminoknak is szokás nevezni őket. A presszor hatású aminok mind a feniletilamin származékai, tehát a benzolgyűrűt és az NH2-csoportot két CH2-csoport választja el egymástól. Ha nincs köztük CH2-csoport (anilin) vagy csak egy van (benzilamin), akkor a molekula vérnyomásemelő hatással nem rendelkezik, ha pedig három vagy több CH2-csoport választja el egymástól a benzolgyűrűt és az aminogyököt, akkor ismét csökken, illetve megszűnik a hatékonyság. Jellemzőik (lásd 9.8. ábra, 9.4., 9.5. táblázat): •Az aminocsoport alkil-szubsztituálása növeli a molekula β-receptor iránti aktivitását (például adrenalin, isoprenalin, salbutamol, terbutalin, prenalterol). •A hidroxilgyök bevitele a 3. vagy 4. helyre jelentősen fokozza a specifikus aktivitást (leghatékonyabbak a 3,4dioxiszármazékok, a katekolaminok), viszont csökkenti a per os hatékonyságot. A hidroxilgyök hiánya a fokozott oralis hatékonyság mellett fokozza a molekula központi idegrendszerbe történő belépését (ephedrin, amphetamin). •Az α-szénatom szubsztituálása (lásd 9.5. táblázat) a MAO enzimmel szembeni ellenállást növeli és így megnyújtja a hatástartamot. Továbbá néhány α-szubsztituált származékra jellemző az indirekt szimpatomimetikus aktivitás. •a β-szubsztituált (β-hidroxil) származékok (kivéve a dopamint) tipikus direkt szimpatomimetikumok. 4.4.2.1. A feniletilamin egyszerű származékai A feniletilamin egyszerű származékaiközül mutat be néhányat a 9.5. táblázat. Ezek olyan származékok, amelyekben a fenilgyökre OH-csoport nincs szubsztituálva. Mindegyik rendelkezik vérnyomásemelő hatással. Az amphetamin és a metil-amphetamin erős hatású pszichostimuláns, az ephedrin és a norephedrin nagyon kevéssé izgat. Mindegyik vegyület gátolja (bár nem túl erősen) a monoamino-oxidázt, ez a hatás azonban nem áll oki összefüggésben a szimpatikusizgató és a központi idegrendszeri hatással. A táblázatban látható vegyületek közül – mint szimpatomimetikum – az ephedrin a legfontosabb. Norephedrin. Az ephedrinhez hasonló hatású, főleg az orrnyálkahártya duzzadásának csökkentésére és az ephedrinnel együtt étvágycsökkentőnek használható. E vegyületek étvágycsökkentő hatása épp úgy része a központi idegrendszeri hatásuknak, mint az amphetamin és származékai esetében, de hatékonyságuk jóval kisebb. 4.4.2.1.1. Amphetamin (β-fenilizopropilamin)


II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana Az amphetamin feniletilamin-származék. Indirekt ható szimpatomimetikum, hatását a periférián noradrenalin felszabadítása útján (α- és β-receptorokon) fejti ki. Oralisan is hatékony. Igen jelentős a központi idegrendszerre kifejtett izgató, pszichostimuláns hatása, amely valószínűleg összefüggésben van a locus coeruleusből kiinduló noradrenerg pályák izgatásával és noradrenalinfelszabadító hatásával. Izgatja a medullaris légzőközpontot. Amíg a cardiovascularis hatásokban, a vérnyomás emelésében az l-izomer a hatékonyabb, a központi idegrendszeri hatásokban a d-forma 3–4-szer hatásosabb. Ezért centrálisan hatás elérés céljából a dexamphetamint használják. A limbicus rendszerben lévő dopaminerg végkészülékből dopamint szabadít fel, ez okozza a kellemes érzést. Tartós használata depressziót vált ki, és pszichés függőség alakul ki. Oralisan 10–30 mg éberséget, étvágytalanságot vált ki, a hangulatot javítja, az önbizalmat és a koncentrálóképességet fokozza. E tulajdonságai miatt használták a II. világháborúban a Luftwaffe pilótái a repülési időtartam fokozására. A lateralis hypothalamus étvágycentrumán hatva csökkenti az étvágyat (lásd A táplálékfelvétel szabályozása című fejezetet). Metamphetamin.Az amphetamin metilált származéka, hasonló hatású. A kokainhoz hasonló dependenciát okoz (lásd a Kábítószerabúzus című fejezetet). Methylphenidat. Szintén amphetaminszármazék, központi idegrendszeri hatásai révén narcolepsiában és attention deficit hyperactivity disorder-ben (ADHD, gyermekkori figyelemhiányos állapot) alkalmazott szer. 4.4.2.1.2. Ephedrin (β-fenil-propanol-metilamin) Az ephedrin az Ephedra sinica, illetve E. equisetina természetes alkaloidja. Ezt a növényt Kínában évezredek óta használják gyógyszerként („ma huang‖). Az alkaloidot 1887-ben állították elő tiszta formában, és terápiásan 1924 óta alkalmazzák. A természetes balra forgató alak kissé hatékonyabb, mint a racém forma. Gyógyszerként használt sósavas sója, az Ephedrinium chloratum, szintetikusan előállított ephedrint tartalmaz, vízben könnyen oldódó, sterilezhető por, amely fény hatására bomlik. Az adrenalinhoz hasonló hatásokkal rendelkezik, de központi idegrendszeri izgató hatása erősebb, bár az amphetaminhoz képest gyenge pszichostimuláns. Vérnyomásemelő hatása később kezdődik és jóval tartósabb, mint az adrenaliné, viszont 250-szer gyengébb annál. A gyomor–bél huzamból jól felszívódik, és a májban nem bomlik el jelentékeny mértékben. Főleg a vese választja ki. Hörgtágító hatása is van, ami a β2-receptor-izgatás eredménye. Gyermek- és öregkori enuresisben és incontinentiában használják. Az ephedrin MAO-bénító hatásának nincs különösebb jelentősége a terápiás hatásban. Enzimgátló hatása messze elmarad az antidepresszánsként használt vegyületekétől. Helyi érösszehúzó hatását 1%-os oldatban orrnyálkahártya-gyulladásban, főleg allergiás rhinitisben, általános és tartós vazokonstriktor hatását pedig (25– 50 mg-os adagban) vasomotorgyengeségben használják fel. A hörgőket tágítja, de rohamot nem old, a tüneteket enyhíti; 4–6%-os oldata pupillatágulást okoz. Tartós szedése során néha tolerancia jön létre. Mellékhatásai közül főleg tachycardia, álmatlanság, ingerlékenység jelentkezik gyakrabban. 4.4.2.1.3. Pseudoephedrin Az ephedrin sztereoizomerje, orrcongestio kezelésére használatos, recept nélkül kapható szer. Hasonló lokális, orrcongestio kezelésében alkalmazott szer még az oxymethazolin, a tetryzolin, a xylometazolin és a tramazolin (melyek nem fenilalkilamin-származékok). Számos, bioboltokban kapható, fogyókúra és sportteljesítmény-fokozás céljára is használatos táplálékkiegészítő tartalmaz nagy dózisban ephedrint és pseudoephedrint. Ezen táplálékkiegészítőkkel kapcsolatosan egyre több súlyos, esetenként halálos mellékhatásról számoltak be, ami arra vezetett, hogy sportolóknál doppingszernek minősülnek, illetve több országban (például az Egyesült Államokban) megpróbálják kivonnni őket a bioboltok forgalmából.


II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana 4.4.2.2. Monooxi-fenilalkilamin-származékok Ezekben a vegyületekben a benzolgyűrű 4. helyén egy OH-csoport van szubsztituálva (9.6. táblázat).

2.12. táblázat - 9.6. táblázat Néhány monoxi-fenil-alkil-amin-származék R1

R2

R3

H

H

H

4-oxi-β-fenil-etilamin (tiramin)

OH

H

CH3

4-oxi-β-fenil-metilaminoetanol (oxedrin, sympaethamin)

H

CH3

CH3

4-oxi-β-fenil-metilaminopropán (pholedrin)

H

CH3

H

4-oxi-β-fenilizopropilamin (hydroxyamphetamin)

OH

CH3

CH3

4-oxi-β-fenil-metilaminopropanol

OH

H

C4H9

4-oxi-β-fenil-butilaminoetanol (bamethansulfat)

Tiramin. Az alapvegyület a tiramin, jelentősen emeli a vérnyomást. A hatás mögött részben az áll, hogy a noradrenalin szekrécióját fokozza. Jóval erősebb hatásúak az etanol-, illetve a propanolszármazékok, a sympaethaminés a pholedrin. Mobilizálják a noradrenalint a raktárakból, de hatásuk reserpin-előkezeléssel vagy denerválással nem függeszthető fel teljesen, mert részben direkt receptoriális hatásuk is van. Oxedrin.Ájulás, vasomotor-gyengeség kezelésére használják. Abamethan sulfat régebben használt értágító, vérnyomáscsökkentő hatású, terápiásan agyi keringési zavarok és perifériás érbántalmak kezelésére alkalmazták. Hasonló hatású monooxi-fenilalkilamin-származék a pubhenin, valamint az isoxsuprin is. A 9.7. táblázat összefoglalóan mutatja a legfontosabb szimpatomimetikumok klinikai felhasználási területét és farmakokinetikai tulajdonságait.

2.13. táblázat - 9.7. táblázat Néhány szimpatomimetikum farmakokinetikája és klinikai alkalmazása Vegyület

Per os hatás

Hatás időtartama

Klinikai alkalmazás

nincs

percek

anaphylaxia, asthma,

katekolaminok adrenalin

vasoconstrictio (például helyi


glaucoma, okozása


érzéstelenítővel kombinálva) noradrenalin

nincs

percek

vasoconstrictio hypotoniában

okozása

isoprenalin

gyenge

percek

asthma, atrioventricularis blokk

dopamin

nincs

percek

shock, szívelégtelenség

dobutamin

nincs

percek

shock, szívelégtelenség

egyéb szimpatomimetikumok amphetamin, phenmetrazin, egyéb

van

órák

narcolepsia, elhízás, figyelemhiányos állapotok

ephedrin

van

órák

asthma (elavult), vizeletincontinentia, vasoconstrictio hypotoniában

pseudoephedrin

van

órák

orrcongestio

phenylephrin

gyenge

órák

mydriasis vasoconstrictio,

okozása

okozása,

decongestio albuterol, metaproterenol, van terbutalin

órák

asthma, fenyegető vetélés

oxymetazolin, xylometazolin

csak helyileg

órák

decongestio okozása (lassú hatás)

cocain

nincs

percek-órák

helyi érzéstelenítés

Adrenoceptor-agonisták és klinikai alkalmazásuk Szelektivitás: •A noradrenalin és az adrenalin viszonylag kevéssé receptorszelektív. •Szelektív α1-receptor-agonista a phenylephrin és az methoxamin. •Szelektív α2-receptor-agonista a clonidin és az α-metil-noradrenalin. •Szelektív β1-receptor-agonista a dobutamin. •Szelektív β2-receptor-agonista a salbutamol, a terbutalin és a salmeterol. •Szelektív β3-receptor-agonisták az obesitas kezelése céljából fejlesztés alatt állnak. Cardiovascularis rendszer:


II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana •Szívmegállás: adrenalin, vagy: isoproterenol alkalmazható ideiglenesen, amíg elektromos cardioversióra nincs alkalom. •Cardiogen shock: dobutamin. •Hypertensio: α2-agonisták (e szerek vérnyomáscsökkentő hatásúak, részben azért, mert a noradrenalin felszabadulását gátolják, részben központi idegrendszeri hatásaik útján). Anaphylaxiás shock: •Adrenalin. Légzőszervek: •Asthma: salbutamol, terbutalin, salmeterol stb. •Orrdecongestio céljából: oxymethazolin vagy ephedrin. Egyéb: •Lokális anesztetikumok hatásának meghoszszabbítása: adrenalin. •Koraszülés gátlására: terbutalin, ritodrin. •Intraocularis nyomás csökkentése, migrén megelőzése: α2-agonisták.

4.4.3. Szelektív α1-, α2- és imidazolin-receptor-agonisták 4.4.3.1. a1-receptor-agonisták Phenylephrin. A phenylephrin mindössze annyiban különbözik az adrenalintól, hogy a 4-pozíción lévő OHcsoport hiányzik. Elsődlegesen α1-receptor-izgató hatással rendelkezik; elsősorban az érrendszerre hat. További α1-receptor-agonisták: – α-metil-phenylephrin, – methoxamin, – mephentermin, – midodrin. Régebben az α1-receptor-agonistákat klinikailag alkalmazták vegetatív dysfunctióból származó orthostaticus hypotonia kezelésére, valamint a spinalis anesztézia nyomán kialakuló vérnyomásesés kompenzálására. Jelenleg e szereket főleg érszűkítőként használják, nátha kezelésére, az orrnyálkahártya ereit szűkítő hatásai miatt, sokszor kombinációs szerek egyik hatóanyagaként (például Coldrex). 4.4.3.2. α2-receptor-agonisták Clonidin. Bonyolult hatásmódú imidazolinszármazék, amely elsősorban α-receptor-agonista hatású. Farmakológiai hatások. Preszinaptikus α2-receptorok izgatásával már nagyon kis adagokban csökkenti a noradrenerg végkészülékekből a transzmitter felszabadulását. Ezt a hatást a központi idegrendszerben is kifejti. Valószínűleg ez a mechanizmus játssza a főszerepet a clonidin erős vérnyomáscsökkentő hatásában, mivel állatkísérletben intracerebroventricularis adagolás esetén is csökkenti a vérnyomást, és ez a hatás mindig együtt jár a noradrenerg neurotranszmisszió gátlásával. Mellékhatásai. Közülük kiemelendő a szájszárazság és a szedációs hatás. Terápiás alkalmazás. Vérnyomáscsökkentőként ritkán alkalmazzák. Felhasználják a szemészetben lokálisan glaucoma kezelésére. Alkalmazható továbbá az opioid-, alkohol-, dohányfűggőségben szenvedő egyéneknél a szer elvonásakor jelentkező tünetek enyhítésére. 147 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana Brimonidin. Egy másik, szemészetben alkalmazott, a clonidinhez hasonló hatásmechanizmusú szer. A xylazin (arilaminotiazin-származék), valamint a medetomidin (benzilimidazolin-származék) hatékony α2receptor-agonista. Az állatorvosi gyakorlatban anesztetikumok és szedatív szerek. A guanfacin és a guanabenzguanidinszármazékok. A központi idegrendszeri α 2- és a perifériás preszinaptikus a2receptorok stimulálása útján csökkentik a noradrenalinfelszabadulást, ezáltal csökkentik a szimpatikus tónust, ami vérnyomás- és szívfrekvencia-csökkenést eredményez. A guanfacint a hypertonia különböző formáinak kezelésére, monoterápiában és kombinációban (diuretikumokkal, angiotenzinkonvertáló enzim gátlókkal, kalciumantagonistákkal) még ma is alkalmazzák. Centrális α2-receptor-agonista hatása van az α-metil-dopa metabolitjának, az α-metil-noradrenalinnak, amely mediálja ezen, klinikailag viszonylag elterjedten alkalmazott szer vérnyomáscsökkentő hatásának nagy részét. (Az α-metil-dopa metabolizmusát az Idegingerület következtében felszabaduló noradrenalin mennyiségének csökkentésén alapuló szimpatikus bénítók című részben tárgyaljuk.) E szereket a 9.8. táblázat foglalja össze.

2.14. táblázat - 9.8. táblázat Szelektív α1- és α2-receptor-agonisták α

1

α

-receptor-agonista

2

-receptor-agonista

methoxamin

clonidin

phenylephrin

xylazin

mephentermin

guanfacin

metaraminol

guanabenz α-metildopa

4.4.3.3. Imidazolinreceptor-agonisták Ma már megkülönböztetnek a központi idegrendszerben imidazolinreceptorokat is, amelyek az α2-receptoroktól eltérő módon befolyásolhatók agonistákkal, illetve antagonistákkal. A clonidin kötődik ehhez a nonadrenoceptor kötőhelyhez is, és ez is közrejátszhat antihipertenzív hatásában. Szelektív imidazolinreceptoragonisták (I1-receptor-agonisták), mint a moxonidin és a rilmenidin, ezeknek az új hatásmechanizmusú szereknek az első képviselői, amelyeket antihipertenzívumként alkalmaznak a klinikumban.

4.4.4. Szelektív β2-receptor-izgatók (β2-agonisták) Kémia. A szelektív β2-receptor-izgatók csak kis szerkezeti eltérést mutatnak az anyavegyülethez, az isoprenalinhoz képest. Míg például az isoprenalinban a benzolgyűrűhöz kapcsolódó két OH-csoport para-, illetve meta-helyzetben van, addig a szelektív β2-izgató metaproterenol esetében mindkettő meta-helyzetű. Egy másik, gyógyszerként használt szelektív β2-izgató a terbutalin, amely csak annyiban különbözik a metaproterenoltól, hogy izopropil helyett propilgyök az analógja is, mely para-állásban OH helyett CH2OHcsoportot tartalmaz. Hasonló kis változtatásokkal egész sor új vegyületet állítottak elő, amelyekkel a β 2receptorok izgathatók szelektív módon (például fenoterol, ritodrin, isoetharin, carbuterol, rimiterol, salbutamol, salmeterol, soterenol, tretoquinol, quinprenalin, formoterol stb.). Az isoprenalin izopropilgyökének szubsztituálásával számos oralisan is hatékony bronchusgörcsoldó vegyület állítható elő. A procaterolaz egyik tipikus példája ennek az útnak. Terápiás alkalmazás. A β2-receptor-agonisták fő alkalmazási területe az asthma bronchiale terápiája, ahol inhalációban (például metaproterenol, terbutalin), vagy oralisan (például procaterol, clenbuterol) használják őket (lásd Az asthma bronchiale gyógyszertana című fejezetet). A ritodrin méhrelaxációt előidéző hatása miatt koraszülés megelőzésére használatos.


II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana A clenbuterol illegálisan sportolók doppingszereként is alkalmazott, a vázizomra és metabolizmusra kifejtett hatásai miatt. Irodalom Cooper, K. L., McKiernan J. M., Kaplan S. A.: Alpha-adrenoceptor antagonists in the treatment of benign prostatic hyperplasia. Drugs 57:9–17, 1999. Docherty, J. R.: Subtypes of functional alpha1- and alpha2-adrenoceptors. Eur. J. Pharmacol. 361:1–15, 1998. Hoffman, B. B.: Catecholamines, Sympathomimetic Drugs, and Adrenergic Receptor Antagonists. In: Hardman, J. G., Limbird, L. E., Gilman, A. G. (eds), Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th ed., p. 215., McGraw-Hill, New York, 2001. Foord, S. M., Bonner, T. I., Neubig, R. R., Rosser, E. M., Pin, J. P., Davenport, A. P., Spedding, M., Harmar, A. J.: International Union of Pharmacology. XLVI. G protein-coupled receptor list. Pharmacol. Rev. 57:279–288, 2005. Jahn, R., Sudhof, T. C.: Synaptic vesicles and exocytosis. Annu. Rev. Neurosci. 17:219–246, 1994. Lundberg, J. M.: Pharmacology of cotransmission in the autonomic nervous system: integrative aspects on amines, neuropeptides, adenosine triphosphate, amino acids and nitric oxide. Pharmacol. Rev. 48:113–178, 1996. Neal, M. J.: Rövid Farmakológia. 9. fejezet, 26. old. Springer Hungarica Kiadó, Budapest, 1995. Nelson, H. S.: Beta-adrenergic bronchodilators. N. Engl. J. Med. 333:499–506, 1995. Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th Ed. Noradrenergic transmission. pp. 161–176. Elsevier, London, 2003. Sanders-Bush, Elaine, Mayer, S. E.: 5-Hydroxytryptamine (Serotonin): Receptor Agonists and Antagonists. In: Hardman, J. G., Limbird, L. E., Gilman, A. G. (eds), Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th ed., p. 269. McGraw-Hill, New York, 2001. Starke, K.: Presynaptic autoreceptors in the third decade: focus on alpha 2-adrenoceptors. J. Neurochem. 78:685– 693. 2001. Vizi, E. S.: Role of high-affinity receptors and membrane transporters in nonsynaptic communication and drug action in the central nervous system. Pharmacol. Rev. 52:63–89, 2000. Vizi, E. S.: Non-synaptic Interactions Between Neurons. John Wiley and Sons, 1984.

5. 10. Adrenerg transzmissziót gátló szerek: szimpatolitikumok Szabó Csaba, Vizi E. Szilveszter A szimpatikusbénítók meggátolják az ingerületáttevődést a szimpatikus postganglionalis neuronról az effektorsejtre. A szimpatikusbénítás kétféle mechanizmussal érhető el: • Noradrenalin (adrenalin) gátlása a receptoron: –α-szimpatolitikumok (α-antagonisták): olyan vegyületek, amelyek a noradrenalin, illetve az adrenalin αreceptor-kötődését és ezáltal annak α-receptor-izgató hatását gátolják az effektorsejten. –β-szimpatolitikumok (β-antagonisták): olyan vegyületek, amelyek a noradrenalin, az isoprenalin, illetve az adrenalin β-receptor-kötődését és ezáltal annak β-receptor-izgató hatását gátolják az effektorsejten. •Az ingerület során felszabaduló noradrenalin mennyiségének csökkentése:


II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana –A noradrenalinszintézis gátlása (a tirozin-hidroxiláz gátlása útján vagy a szintézis hamis útra terelése révén). –A noradrenalinfelszabadulás gátlása a végkészülékből (adrenerg neuron bénítók).

5.1. α-szimpatolitikumok (α-receptor-antagonisták) Dale fedezte fel 1905-ben, hogy a tisztítatlan anyarozs (ergot) kivonata az adrenalinnal, illetve szimpatikus idegingerléssel kiváltható tünetek közül sokat gátol. Ezzel a felismeréssel kezdődött a szimpatikusbénítók farmakológiája. Ma már tudjuk, hogy az ergotalkaloidok csak az α-receptorokon fejtik ki gátló hatásukat, tehát α-szimpatolitikumok. Régebben csak ilyen hatásmódú vegyületeket ismertek, és ezeket nevezték adrenolitikumoknak vagy szimpatolitikumoknak. Ellentétben a β-receptor-antagonistákkal, amelyek valamennyien az isoprenalin szerkezeti analógjai, az αreceptor-antagonisták alig hasonlítanak a katekolaminokhoz.

5.1.1. Az α-antagonisták osztályozása receptorszelektivitás szerint •α1-antagonisták; •α2-antagonisták; •nem altípus-szelektív α-antagonisták. α 1 -antagonisták. Ezek a vegyületek az endogén katekolaminok által kiváltott vasoconstrictiót gátolják, és a perifériás vascularis rezisztenciát csökkentik. Hatásuk mértéke a szimpatikus tónus mértékének függvénye. Az α1-antagonisták által kifejtett vazodilatátor hatást endogén mechanizmusok próbálják kompenzálni (baroreflexmediált tachycardia és szívperctérfogat-növekedés; volumenretenció). Az α1-antagonistákkal az α1-agonista phenylephrin hatásait teljesen fel lehet függeszteni, viszont az adrenalin és a noradrenalin hatásait nem szüntetik meg, hanem átterelik a β-receptor-mediált hatások irányába. A prostata stromájában a szimpatikus idegből felszabaduló noradrenalin az α 1A-receptoron hat és elősegíti a prostatahyperplasia kialakulását, ezért α1A-receptor-specifikus α1-antagonistákat e betegség kezelésére is használnak. A jótékony hatás hátterében emellett simaizom-ernyesztő hatás is állhat (tüneti kezelés). α 2 -antagonisták. A preszinaptikus α2-receptoron hatva a szimpatikus mediátor, a noradrenalin felszabadulását fokozzák, és vérnyomásemelő hatásúak. Bizonyos érterületeken posztszinaptikus (a vascularis simaizmon elhelyezkedő) α2-receptorok is mediálnak kontrakciókat (például prostata-simaizom). Ilyen esetekben az α2antagonisták simaizom-relaxáns hatásúak. A pancreas α-receptoraira hatva az α-antagonisták az inzulinszekréció fokozódását válthatják ki. Még kísérleti stádiumban van a szelektív α2-bénítók kidolgozása. A kiindulási pont a yohimbin volt, mely már meglehetősen szelektív bénítója az α2-receptoroknak. Lényeges haladást jelentett az idazoxan előállítása, amely már sokkal szelektívebben gátolja az α2-receptorokat, mint a yohimbin. A preszinaptikus α2-receptorokat is gátolja, ezért fokozza a noradrenalin felszabadítását. Az ez idő szerint ismert legszelektívebb α2-gátló CH38083 jelzésű vegyület. A szelektív α2-gátlók terápiás értéke klinikai kutatások tárgya. Terápiás felhasználásuk valószínűleg a depresszió kezelésében, a szexuális aktivitás fokozásában lesz, illetőleg minden olyan kórképben, ahol a noradrenerg transzmisszió fokozása indokolt.

5.1.2. Az α-szimpatolitikumok osztályozása szerkezetük alapján •Phenoxybenzamin és egyéb haloalkilaminok. •Imidazolinszármazékok (például phentolamin és tolazolin). •Quinazolinok (például prazosin). •Indolalkaloidok (ergotalkaloidok, yohimbin). •Egyéb vegyületek. 5.1.2.1. Haloalkilaminok


II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana Tipikus képviselőjük a phenoxybenzamin. Az α-receptor aktív kötőhelyéhez kötődnek kovalens kötéssel. Az α1receptoron erősebben hatnak, mint az α2-receptorokon. Emellett gátolják a muszkarinreceptorokat is. A phenoxybenzamint használták először klinikai gyakorlatban, és kiderült, hogy hatásos benignus prostatahypertrophiában. Ma már kiszorult a klinikai gyakorlatból, csupán phaeochromocytoma kezelésében használatos (amíg a beteg műtétre nem kerül, illetve inoperabilis tumor esetén krónikusan is lehet adni). 5.1.2.2. Imidazolinszármazékok Az imidazolinok sokkal kevésbé specifikusak, és lényegesen gyengébb α-szimpatolitikumok, mint a haloalkilaminok. Gyógyszerként a tolazolin és a phentolamin használatos. A tolazolin kompetitív úton, rövid időtartammal gátolja az α-receptorokon (főleg az α2-altípuson) a noradrenalin hatását, emellett azonban közvetlenül is tágítja az ereket. Kémiailag rokon a hisztaminnal és rendelkezik hisztaminszerű hatásokkal: fokozza a gyomorszekréciót és az izolált bélen görcsöt okoz. Van paraszimpatikus-, sőt szimpatikusizgató hatása is. Számos enzimet (kolin-észteráz, monoamino-oxidáz, hisztamináz) gátol. Rendkívül komplex hatása miatt elég jelentékeny individuális különbségek észlelhetők a tolazolin hatásában. Egyértelműen tágítja azonban az ereket (ebben szimpatikusbénító, paraszimpatikus-izgató és hisztaminszerű hatása egyaránt szerepet játszik), ezért alkalmas perifériás érszűkülettel járó megbetegedések kezelésére (például Raynaud-kór, endangiitis obliterans, angiopathia diabetica). A phentolamin specifikusabb és mintegy hatszor erősebb α-szimpatolitikum, mint a tolazolin. Hatása nem αreceptor-altípus-szelektív. Gyomorszekréciót fokozó hatása nincs. Phaeochromocytoma diagnosztizálására használják, ugyanis olyan specifikus α-szimpatolitikus hatású, hogy a hirtelen erős vérnyomás-emelkedéssel járó rohamban 5–30 mg iv. adott phentolamin hatására 2 percen belül lezuhan a vérnyomás. Ez a bizonyítéka annak, hogy a roham a mellékvese velőállományának tumora következtében hirtelen kilökött nagy adrenalin-, noradrenalinmennyiség következménye. Az imidazolinok mellékhatásai (vérnyomás-emelkedés, fejfájás, hányás, hasmenés, libabőr stb.) főleg a szimpatikus-, illetve paraszimpatikus-izgató, valamint hisztaminszerű hatások következményei. 5.1.2.3. Quinazolinok A prazosin, a doxazosin, a terazosin és a tamsulosin a legjellegzetesebb képviselői. Terápiás dózisban főleg az α1-receptort gátolják. Főleg enyhe hypertonia kezelésére használják őket (leggyakrabban alkalmazott szer a prazosin), illetve más antihipertenzív szerekkel kombinálják. Csak kisebb mértékű tachycardiát váltanak ki, mint az α1- és α2-receptort egyaránt bénító vegyületek. Az LDL/HDL arányt is kedvező irányba befolyásolják. A prazosin α1-antagonista hatása mellett a ciklikus nukleotid foszfodiészterázokat is gátolja, amely hatás ugyancsak hozzájárulhat vazodilatátor hatásához. Mivel a prostata stromájában a szimpatikus idegből felszabaduló noradrenalin az α1A-receptoron hatva hypertrophiát okoz, az α1A-receptor-szelektív quinazolinokat (például tamsulosint) benignus prostatahyperplasia kezelésében is használják. Hasonló hatásmechanizmusú szer az alfuzosin. A quinoxazolinok egyik jellegzetes mellékhatása az első dózis hatására fellépő nagyfokú hypotensio, esetleg ájulás. További, folyamatosan jelentkező, viszonylag gyakori mellékhatás az orthostaticus hypotensio. 5.1.2.4. Indolalkaloidok A szimpatikusbénító hatású indolalkaloidok közé egyes anyarozs- (ergot-) alkaloidok és a yohimbin tartozik. 5.1.2.4.1. Anyarozs- (ergot-) alkaloidok Az anyarozs (Claviceps purpurea) egy tömlősgomba, amelynek a rozson termelt, orsó alakú, többnyire feketéslilás színű, tompán háromszögletű telepcsomói (sclerotiumai) kb. 0,2% összmennyiségben több indolvázas alkaloidot tartalmaznak. Ezeket nevezzük ergotalkaloidoknak. Kémiai szerkezetüket tekintve indolvázas alkaloidok, a lizergsav származékai. Közülük a vízben jól oldódó ergonovin (ergometrin) egyszerű aminszármazék, és főleg a méhműködésre hat serkentőleg, míg a többi peptid alkaloid (ergotamin,ergokornin, ergokrisztin, ergokriptin, ergozin), aminosavszármazék, vízben gyakorlatilag nem oldódik; ezek az α-szimpatolitikus hatású alkaloidok.


II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana Hatásuk összetett, alfa-receptor-antagonista hatásuk mellett rendelkeznek alfa-receptor-agonista, parciális agonista hatással is, továbbá a szerotoninreceptorokon (5-HT1A, 5-HT1D, 5-HT2, 5-HT3) agonista, parciális agonista, ill. antagonista hatással. Néhány származék a központi idegrendszerben a dopaminreceptorokon is agonista, ill. parciális agonista hatást fejt ki. Az anyarozsból 1906-ban állítottak elő először kristályos, farmakológiailag aktív anyagot, amelyet régebben egységes anyagnak gondoltak és ergotoxinnak neveztek el. Az „ergotoxin” az ergokornin, ergokrisztin, ergokriptin és ergozin keveréke. Ergot alkaloid a lizergsavas diethyalmin (LSD), mely hallucinogén hatásáról ismert (ld. Kábítószerabúzus c. fejezet). Farmakológiai hatások •Az ergotalkaloidok erősen fokozzák a méhösszehúzódásokat, erőteljes, tartós méhkontrakciókat váltanak ki, mely teljes mértékben különbözik a szülés alatti méhtevékenységtől . A terhes méh érzékenysége nagy mértékben nő az ergot alkaloidok iránt, valószínűleg a terhesség során kialakuló α 1-receptor dominancia következtében. Méhösszehúzásra és vérzéscsökkentésre szülés után, ill. a placentaris szakában alkalmazzák, nálunk az ergotamin-tartarátot használják (ha az oxytocin nem kellő hatékonyságú, lásd még A simaizmokra ható szerek c. fejezetet). •Szűkítik az ereket, ennek megfelelően emelik a vérnyomást, és ez elfedi szimpatikusbénító tulajdonságkat. •Egyéb simaizmok közül a bronchusokra és a hugyúti simaizmokra gyakorolt hatásuk elhanyagolható, azonban erős hatást fejtenek ki a gasztrointesztinális rendszer simaizmaira, hasmenést okozhatnak, mely hatásban a szerotoninreceptorokon parciális agonista hatásuk is szerepet játszhat. Hányingert, hányást is kiválthatnak a nyúltvelői kemoszenzitív triggerzóna ingerlése következtében. •Csökkentik az artériák pulzálását, ezért migrénes rohamban, amely az a. temporalis és egyéb intracranialis artériák erős pulzációjának következménye, jó terápiás hatásúak. •További hatások: a polipeptid származékok izgatják a vagusmagot és a kemoszenzitív trigger zónát. A methysergid(1-metil-lizergsavas butanolamid), amelynek alig van érszűkítő hatása, viszont nagyon erős szerotoninantagonista, hatékonynak bizonyult migrénprofilaxisban 0,5–2 mg-os adagban per os vagy im. adva (lásd a Vascularis és egyéb primer fejfájások című fejezetet). Az ergotamin-tartarát-készítményeket szokták koffeinnel, belladonna-alkaloiddal, aminophenazonnal is kombinálni. A szimpatikusbénító hatás elektívebbé tehető a molekula hidrálásával. A dihidro-ergotamin, dihidro-ergokornin, dihidro-ergokrisztin és dihidro-ergokriptin már alig rendelkezik direkt érösszehúzó hatással, ugyanakkor erősebb α-blokkolók, mint a természetes alkaloidok. Ergotalkaloidok •Anyarozzsal fertőzött liszt fogyasztása ergotalkaloid-mérgezést okozhat. •A legfontosabb ergotalkaloidok az ergotamin, a dihidroergotamin (migrénben használatosak), az ergometrin (a nőgyógyászatban post partum vérzések megelőzésére használatos), a methysergid (migrén megelőzése) és bromocriptin (Parkinson-kór kezelése). •A hatásmechanizmus szerotoninreceptorokon, dopaminreceptorokon és adrenerg receptorokon kifejtett komplex (kevert agonista, antagonista és parciális agonista) hatásokkal kapcsolatos. •Mellékhatásaik közül kiemelendő a hányinger, a hányás és a vasoconstrictio. •Ergotalkaloidok alkalmazása kontraindikált perifériás vascularis betegségekben szenvedő betegekben. A hidrált ergotalkaloidok vérnyomáscsökkentő hatásában a szimpatikusbénítás mellett az is szerepet játszik, hogy közvetlenül csökkentik a vasomotorközpont tónusát. A vagusközpontot izgatják, ezzel pulzusgyérülést és diastoléban tökéletesebb kamratelődést váltanak ki.


II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana Egyes ergotalkaloid-származékok izgatják a dopaminreceptorokat. Különösen erős hatású a 2-bróm-alfaergokriptin (bromocriptin), amelyet a prolaktinszekréció gátlására, valamint anti-parkinson szerként használnak (lásd a Neurodegenerativ betegségek című fejezetet). A természetes ergotalkaloidok krónikus alkalmazása toxikus következményekkel jár. A tartós, erős érszűkület, főleg a testvégeken, hyalinthrombus-képződéshez, majd a vérkeringés teljes megakadályozásához vezet, és száraz gangraena fejlődik ki. A középkorban az anyarozzsal fertőzött gabona lisztje gyakran hozott létre ergotismus gangraenosust. A krónikus mérgezés egyes esetekben görcsökkel jár (ergotismus convulsivus). Korunkban is előfordulhat ergottal fertőzött liszt fogyasztása miatt ergotismus-epidémia (például legutóbb Írországban 1929-ben, Franciaországban 1953-ban). A gabonaüszöggel (Ustilago maydis) fertőzött liszt az ergothoz hasonló toxikus tüneteket okoz. 5.1.2.4.2. Yohimbin A Pausinystalia yohimbe vagy más néven Corynanthe yohimbe alkaloidja, amelyet 1896-ban izoláltak. A jobbra forgató alak hatékony. A yohimbin indolvázat tartalmazó alkaloid, amely kémiai szerkezetét illetően rokonságot mutat a Rauwolfiaalkaloidokkal. Elsősorban az α2-receptorokon hat, amelyeknek gátlása fokozza a noradrenalin felszabadulását. Mivel ezt a hatást már olyan kis adagban kifejti, amely még nem gátolja az α1-receptorokat, megfelelő dózistartományban szimpatikusizgatóként viselkedik. Az α2-receptorok gátlása mellett gátolja az α1- és szerotoninreceptorokat is. Nagyobb adagokban aphrodisiás hatással rendelkezik, ami részben központi idegrendszeri izgalommal, főleg azonban a penis ereinek fokozott tágulásával magyarázható. 5.1.2.5. Egyéb α-szimpatolitikus vegyületek α-szimpatolitikus hatással rendelkeznek még az előbb felsoroltakon kívül más szerkezetű vegyületek is, például a fenotiazinok, egyes dibenzazepinek, malonitril stb. A dibenzazepinek közül terápiás felhasználást nyert az azapetin, amely α-szimpatolitikus hatása mellett még közvetlenül is hat az érfalra, ezért főleg értágítóként használható. Az arilalkilaminok csoportjának egy jellegzetes képviselője az 5-metilurapidil. Az urapidilα1-receptor-blokkoló hatása mellett gyenge agonista α2- és 5HT-1-receptorokon, és enyhén gátolja a β1-receptorokat. α-adrenoceptor-antagonisták klinikai alkalmazása •Hypertonia: α1-szelektív szerek. A prazosin viszonylag rövid ideig hat (újabb szerek doxazosin, terazosin), napi egy alkalommal adva, önmagában enyhe hypertonia kezelésére, illetve más hatásmechanizmusú vérnyomáscsökkentő szerekkel kombinálva. •Benignus prostata-hyperplasiakezelésére (főleg az α1A-szelektív tamsulosin). •Phaeochromocytoma: phenoxybenzamin használatos, gyakran β1-antagonistákkal együtt, műtétek előtt.

5.2. β-szimpatolitikumok (β-receptor-antagonisták) E hatásmódú vegyületek közös jellemzője, hogy kompetitív módon gátolják az isoprenalin hatását a βreceptorokon. Az első β-receptor-bénító vegyület, a diklór-isoproterenol (DCI) volt (1957). A DCI felfedezése után már lényegesen szelektívebb hatású β-receptor-bénítókat állítottak elő. A DCI mindössze abban különbözik a szelektív β-agonistától, az isoproterenoltól (isoprenalin), hogy a benzolgyűrűn a 2 OH-csoport Cl-ral van helyettesítve. E vegyület megismerésének elméleti szempontból úttörő jelentősége volt, de mivel megmaradt βreceptor-stimuláló tulajdonsága is, parciális agonistának bizonyult, nem volt terápiás jelentősége. Csakhamar azonban ismertté váltak azok a hatás és szerkezet közötti összefüggések, amelyek terápiás értékű β-receptorbénítókhoz vezettek, közülük a máig is használt propranolol volt az első gyógyszerként bevezetett vegyület. Az isoprenalinban egy N-alkil-etanol-amin-oldallánc kapcsolódik a benzolgyűrűhöz. A kutatások világossá tették, hogy a β-receptor-kötéshez egy N-alkil-etanol-amin-lánc elengedhetetlenül fontos. Szükséges, hogy ez a lánc egy aromás gyűrűhoz kapcsolódjék, de a gyűrűrendszer változtatható, és különböző szubsztituensek 153 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana kerülhetnek a gyűrűbe. Kitűnt az is, hogy az N-alkil-etanol-amin-lánc helyett egy N-alkil-oxi-propanol-aminlánc még előnyösebb, így a ma gyógyszerként használt molekulák zömében az aromás részhez ez az oldallánc kapcsolódik. Alapvetően kétféle β-receptor különíthető el. A β1-receptorok főleg a szívben, a β2-receptorok főleg a bronchus-, ér- és uterus-simaizmok felszínén helyezkednek el. A β-blokkolók hatásai: •Elsődleges hatásmechanizmusuk az, hogy gátolják az endogén ligand (adrenalin, noradrenalin) kötődését a β 1és β2-receptorokhoz. •Emellett sok β-blokkolónak (a helyi érzéstelenítőkéhez hasonló) membránstabilizáló hatása is van. •Egyes molekulák parciális agonista (szimpatomimetikus) aktivitással is bírnak. A kardioszelektív, tehát a csak β1-receptort gátló vegyületek gyakorlati jelentősége nagy. Az első β1szelektivitással rendelkező gátlót, a practololt egyre több újabb kardioszelektív gátló követte. A β-receptort gátló vegyületeket szelektivitásuk alapján három csoportba oszthatjuk: •Nem altípus szelektív β-receptor-bénítók (a β1- és β2-receptorokat egyaránt bénítják). •Szelektív β1-receptor-bénító (kardioszelektív) vegyületek. •Szelektív β2-receptor-bénító vegyületek.

5.2.1. Nem altípus-szelektív β-receptor-gátlók A nem szelektív β-receptor-gátlók családjában az isoprenalinhoz hasonlóan N-alkil-etanol-amin-oldallánc kapcsolódik az aromás gyűrűhöz a gyógyszerként nem használt DCI mellett a sotalol esetében. A többi vegyületben N-alkil-oxi-propanol-amin-láncot találunk. Az aromás gyűrűk és a hozzájuk kapcsolódó szubsztituensek változatosak. Így lehetnek: –Szubsztituált benzolgyűrűt tartalmazó származékok: oxprenolol, alprenolol, penbutolol. –Naftalingyűrűs vegyületek: propranolol, bunolol, nadolol. –Heterociklikus gyűrűt tartalmazó struktúrák: pindolol, timolol. Az N-alkil-csoport vagy izopropil (DCI, sotalol, oxprenolol, alprenolol, propranolol), vagy izobutil (bunolol, nadolol, penbutolol, timolol). A 10.1. ábra bal oldalán feltüntettük néhány nem szelektív β-receptor-antagonista struktúráját.



10.1. ábra. Nem altípus-szelektív és b1-altípus-szelektív b-blokkoló szerek A nem szelektív β-blokkolók közül a propranololnak van nagyon jelentős helyi érzéstelenítő hatása, de nem mentes ettől az alprenolol, az oxprenolol, a penbutolol, sőt a pindolol sem. Jelentős intrinsic szimpatomimetikus aktivitással (ISA) rendelkezik az oxprenolol és az alprenolol, és van ilyen hatása a pindololnak és a bopindololnak is. (E hatást parciálisagonizmusnak is nevezzük.) A sotalol, a bunolol, a nadolol és timolol mindkét fenti hatástól mentes.

5.2.2. Szelektív β1-receptor-bénító vegyületek


II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana A 10.1. ábra jobb oldala mutatja a kardioszelektív, β1-receptorokat szelektíven gátló vegyületek szerkezetét. Mindegyikben megtaláljuk az N-alkil-oxi-propanol-amin-csoportot. Az aromás rész a négy vegyület közül háromban (practolol, metoprolol, atenolol) para állásban szubsztituált benzolgyűrű, míg a negyedik vegyületben, a tolamololban egy orto helyzetű metilgyököt találunk, viszont ebben a vegyületben a nitrogénhez kapcsolódó alkilcsoportban para állásban szubsztituált benzolgyűrű van. A közelmúltban kifejlesztett, hosszú hatástartamú, az előzőeknél szelektívebb β1-receptor-blokkoló a betaxolol és a bisoprolol. További szelektív β1-antagonisták az esmolol, a nebirdol, az acebutololés aceliprolol. A β1-szelektív β-blokkolók közül a practololnak, az acebutololnak és a celiprololnak van jelentős intrinsic szimpatomimetikus aktivitása, a metoprolol és a tolamolol valamelyes helyi érzéstelenítő hatással is rendelkezik, az atenolol és az esmolol mentesek a fenti hatásoktól. A celiprolol β 2-receptoron parciális agonistaként is hat. A β1- és β2-receptor-bénító vegyületek további hatásait lásd a klinikai alkalmazás és a mellékhatások leírásánál.

5.2.3. Szelektív β2-receptor-bénító vegyületek A butoxamin az eddig ismert egyetlen olyan vegyület, amely a β2-receptorokat lényegesen kisebb koncentrációban gátolja, mint a β1-receptorokat. E vegyületcsoportnak még nincs klinikai indikációja. Adásuk súlyos bronchoconstrictiót, asthmás rohamot okozhat.

5.2.4. Kombinált α- és β-receptor-gátló vegyületek Labetalol.Az első, már gyógyszerként is használatba került β-bénító, amely emellett az α-receptorokat is bénítja (főleg az α1-altípust). A labetalol két enantiomerjének más és más a receptorszelektivitása, és a komplex biológiai hatást a racém labetalolkeverék hozza létre. A labetalol 1/10 phentolaminaktivitással bénítja az αreceptorokat és 1/3 propranololaktivitással a β-receptorokat. Emellett a noradrenalin visszavételét is gátolja a végkészülékekbe. Direkt szimpatomimetikus hatása nincs. Oralis és intravénás formában is alkalmazzák, főleg hypertonia kezelésére. A hatás hátterében a β-bénító szívhatása és a periférián a vascularis simaizom αreceptorainak blokkolása áll. Carvedilol.Nem altípusszelektív β-bénító, amely egyszersmind szelektíven gátolja az α1-receptorokat. Hypertonia es krónikus szívelégtelenség kezelésében használatos.

5.2.5. A β-receptor-bénítók klinikai alkalmazása A β-receptor-bénítók egyre nagyobb jelentőségűek a klinikai gyakorlatban. Antiaritmiás hatásuk mellett az angina pectoris és a középsúlyos hypertonia kezelésében játszanak jelentős szerepet. A β-receptor-bénítók a katekolaminok β-receptoron kifejtett hatásai közül nem csak a pozitív inotrop és kronotrop hatásokat gátolják, hanem a lipolyticus, hyperglykaemizáló hatásaikat is. A katekolaminok az adenil-ciklázon keresztül fokozzák a glikogén lebontását és a trigliceridek szabad zsírsavakká történő lebomlását. Mind a lipolyticus, mind a hyperglykaemiát okozó hatás β-receptor-bénítókkal gátolható. Kompetitív módon gátolják továbbá a katekolaminok „kalorigén‖ hatását. A propranolol esetében, bár gátolja az ACTH lipidmobilizáló hatását, ez a gátlás nem kompetitív jellegű. Farmakológiai tulajdonságaikat a 10.1. táblázat, klinikai felhasználásukat a 10.2. táblázat mutatja be. A 10.3. táblázat néhány vegyület szelektivitását mutatja be.

2.15. táblázat - 10.1. táblázat Néhány β-receptor-gátló vegyület jellemző farmakológiai tulajdonságai Gyógyszer

Szelektivitás

Részleges agonista aktivitás

Helyi érzéstelenítő hatás

Lipoidoldékonyság

Elimináció, féléletidő

Megközelítő biológiai hasznosulás (%)

acebutolol

β1

+

+

kismértékű

3–4 h

50

atenolol

β1

–

–

kismértékű

6–9 h

40



esmolol

β1

–

–

kismértékű

10 min

…

labetalol*

–

+

+

mérsékelt

5h

30

metoprolol

β1

–

+

mérsékelt

3–4 h

50

nadolol

–

–

–

kismértékű

14–24 h

33

pindolol

–

+

+

mérsékelt

3–4 h

90

propranolol

–

–

+

jó

3,5–6 h

30**

timolol

–

–

–

mérsékelt

4–5 h

50

* **

a labetalol α

1

-szelektív gátlást is okoz, részleges agonista hatás a β-receptorokon

dózisfüggő biológiai hasznosulás

2.16. táblázat - 10.2. táblázat β-receptor-gátlók klinikai alkalmazásai Alkalmazás

Gyógyszer

Hatás

hypertonia

nebivolol, carvedilol, metoprolol, csökkentett cardialis teljesítmény, labetalol, propranolol csökkentett reninszekréció, csökkent NA-felszabadulás (a preszinaptikus β2-receptor következtében)

angina pectoris myocardialis infarctust ritmuszavar megelőzése

metoprolol, bisoprolol követő bisoprolol, metoprolol

blokkolása

csökkentett szívritmus és izomerő csökkentett automácia a szív összes ingerképző területén

bisoprolol, metoprolol, nebivolol

lassított atrioventricularis ingerületátvezetés

krónikus szívelégtelenség, carvedilol, metoprolol, bisoprolol hypertrophiás cardiomyopathia

a szívkontrakciók számának, a szív, oxigénigényének csökkentése

supraventricularis tachycardia

a katekolaminok csökkentése, a szív csökkentése,

arrhythmiakészsége

a szérum csökkentése migrén

megelőzés, hatásmechanizmus

propranolol

familiaris tremor, tremor egyéb propranolol típusai, „lámpaláz‖

toxicitásának

reninszintjének

bizonytalan

csökkentett β2-változás neuromuscularis 157


a

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana transzmisszióban,lehetséges központi idegrendszeri hatás thyreoid roham, thyreotoxicosis

csökkentett szívritmus arrhythmiaképzés,

propranolol

és

egyéb mechanizmus is lehetséges glaucoma

például timolol

csarnokvíz-termelődés csökkentése

2.17. táblázat - 10.3. táblázat Néhány α- és β-receptor-antagonista receptorszelektivitása Antagonista

Receptoraffinitás

α-receptor-antagonisták

α1 >>>> α2

α-receptor-antagonisták

α1 > α2

– prazosin, terazosin, doxazosin

α1 = α2

– phenoxybenzamin

α2 >> α1

– phentolamin – rauwolscin, yohimbin, tolazolin kevert antagonisták

β1 = β2 ≥ α1 > α2

– labetalol, carvedilol β-receptor-antagonisták

β1 >>>> β2

– metoprolol, acebutolol, alprenolol,

β1 = β2

atenolol, betaxolol, celiprolol, esmolol

β2 >> β1

– propranolol, pindolol, timolol – butoxamin Ritmuszavar. A β-receptor-bénítókat eredetileg különböző ritmuszavarokkezelésére vezették be. Kísérletesen bebizonyosodott, hogy a β-receptor-bénítók gátolják az adrenerg mechanizmus útján létrehozott ritmuszavarokat. Antiaritmiás hatásukban szerepet játszik a β-receptor-bénító hatás. Klinikailag hatékonynak bizonyultak a különböző eredetű tachycardiákban, a hyperthyreoticus eredetű tachycardiát is jól befolyásolják. Pitvarfibrillatióban és kamralebegésben csökkentik a frekvenciát. Paroxysmalis supraventricularis tachycardiában iv. adva a rohamot megszüntetik. Antagonizálják narkózis közben a pCO 2 emelkedése és a műtéti trauma által kiváltott adrenalinmobilizáció okozta extrasystolés arrhythmiát, valamint a halothannarkózisban a szív fokozott katekolaminérzékenysége miatt létrejövő extrasystolékat, arrhythmiákat (lásd még az Antiaritmiás szerek című fejezetet). Angina. A β-szimpatolitikumok enyhítik a myocardialis ischaemia következtében keletkező anginás panaszokat, mert bár a coronariákat inkább szűkítik, a szimpatikus izgalom miatti fokozott oxigénszükségletet nagyobb mértékben csökkentik. A klinikai adatok arra utalnak, hogy az anginás panaszok csökkenése egyrészt a terhelésben kialakuló szimpatikus izgalom gátlásával, másrészt a nyugalmi frekvencia csökkenésével magyarázható (lásd még az Ischaemiás szívbetegségben ható szerek című fejezetet). Hypertonia. Húgyhajtóval, esetleg perifériásan ható értágítóval kombinálva enyhe és középsúlyos hypertoniában a β-receptor-bénítók hatékony vérnyomáscsökkentők. A hypertoniát a perctérfogat csökkentésével mérséklik. Vérnyomáscsökkentő hatásuk lassú, tartós adagolás során alakul ki. A hatás mechanizmusa pontosan nem 158 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana ismert. Mivel a renin a β1-receptorok izgatása útján is felszabadul a juxtaglomerularis rendszerben, a nem szelektív β-bénítók gátolják a renin felszabadulását, és már kis adagban hatékonyan csökkentik a vérnyomást olyan betegeken, akiknél a plazma reninaktivitása fokozott. Hatnak azonban a β-bénítók alacsony reninaktivitású hypertoniában is. Szerepet játszhat ebben az, hogy β-receptorok vannak a noradrenerg végkészülékeken, amelyek izgatása növeli a noradrenalin kiáramlását, így a β-bénítók ezt a normális szimpatikus tónus által fenntartott áramlás-fokozódást gátolják (pozitív feedback blokkerek). Mivel számos βgátló bejut az agyba, vizsgálják, hogy a vérnyomás-szabályozás centrális regulációjára kifejtett hatás szerepet játszik-e a β-blokkolók vérnyomáscsökkentő hatásában (lásd még az Antihipertenzív szerek című fejezetet). Krónikus szívelégtelenség. A béta-blokkolók szerepe a krónikus szívelégtelenség kezelésében az elmúlt negyedszázad során egyedülálló módon megváltozott: a korábban kontraindikált gyógyszercsoport mára bizonyított előnyökkel, a standard terápia részévé vált (leginkább angiotenzin-konvertáló enzim gátlókkal kombinációban). Nagyszámú betegen végzett kontrollált klinikai vizsgálatok alapján a hosszú távú β-blokkoló kezelés krónikus szívelégtelenségben szignifikánsan javítja a balkamra-funkciót, a klinikai tüneteket és a betegek túlélését. A β-blokkoló kezelés bevezetését követő időszakban (többnyire a 2–6. héten), általában a dózisemelés utáni napokban a szívelégtelenség tünetei fokozódhatnak a béta-blokkolók kezdeti kedvezőtlen hemodinamikai hatásai miatt (negatív inotrop, kronotrop hatás, perifériás vasoconstrictio). Ilyenkor a betegek közérzete romolhat, tüneteket okozó hypotonia és bradycardia, valamint folyadékretenció alakulhat ki, a klinikai tanulmányok adatai szerint a stabil betegek kb. 10%-ában. A kezelőorvos fontos feladata, hogy ezen az átmeneti perióduson átsegítse a beteget, illetve éppen e kezdeti periódus minimalizálására a β-blokkoló bevezetését fokozatosan, titrálva indítsa be. A β-blokkolók klinikai hatékonysága többszörös mechanizmuson alapszik. Myocardialis szinten: •Csökkentik a katekolaminok toxicitását. •Csökkentik az ischaemiát, az oxigénigényt és a spontán szívfrekvenciát. •Csökkentik az arrhythmiakészséget. •Egyéb kedvező hatással is rendelkezhetnek (antioxidáns hatás, lassítják az arteriosclerosis progresszióját, növelik a myocardium β1-receptor szintjét, anti-remodellációs hatással rendelkeznek, csökkentik a myocyták sejthalálát stb.). Hiperkinetikus szindróma. A hiperkinetikus szindróma (megnövekedett perctérfogat, csökkent arteriovenosus oxigénkülönbség, tachycardia, csökkent munkavégző képesség) patogenezisében szerepet játszó szimpatikus izgalom gátlásával a kórképet javítják. Phaeochromocytoma. Az α-receptor-bénítók alkalmazása során fellépő tachycardiát gátolják. Glaucoma. Gátolják a csarnokvíz termelődését. Például a timolol mind szisztémásan, mind lokálisan alkalmazva kifejt ilyen hatást. Újabban a β1-szelektív betaxololt ajánják glaucoma kezelésére. Hyperthyreosis. A β-blokkolóknak hyperthyreosis kezelésében is vannak előnyös hatásaik, amelyek egyrészt a szívhatásokkal magyarázhatók, másrészt a tiroxin trijodotironinna alakulását (a T 3–T4 átalakulást) gátolják. Propranolol különösen előnyös hatású hyperhtyroid krízis alkalmával. Egyéb alkalmazások. Apropranololnak migrén kezelésében is leírták előnyös hatásait. Egyes tremorok kezelésében, illetve lámpaláz csökkentésére is használatos. A propranololt alkoholelvonási tünetek csökkentésére is sikeresen lehet alkalmazni. Cirrhosisos betegeken a portalis vénás nyomás csökkentésére is használatos. A propranolol és a nadolol csökkenti az oesophagealis varixok kapcsán kialakuló vérzések gyakoriságát.

5.2.6. A legfontosabb, a klinikumban használatos β-gátló gyógyszerek Propranolol. Aβ-receptor-blokkoló vegyületek prototípusa, amellyel a legtöbb klinikai tapasztalat áll rendelkezésre. Oralisan alkalmazzák hypertonia kezelésére, napi 2 × 40 mg-mal kezdve emelik az adagot napi 160–480 mg-ig. Hasonló dózisnagyságrendben hatékony angina pectorisban és a szív ritmuszavaraiban is. Mivel az agyba könnyen bejut, centrális mellékhatásai (például rémálmok) is vannak.


II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana Pindolol.Jelentős intrinsic szimpatomimetikus hatású vegyület. 5–10-szer hatékonyabb, mint a propranolol, ennek megfelelően a propranolol 40 mg-os tablettájával szemben a pindololtabletta 5 mg-os. Penbutolol, timolol. A pindolollal egyenlő hatékonyságúak. Atenolol.Mintegy háromszor erősebb hatású, mint a bázisvegyületnek számító practolol. Az atenolol számos előnyös tulajdonsággal rendelkezik. A mellékhatások szempontjából előnyösebb, mert nem jut be a központi idegrendszerbe. Kinetikai tulajdonságai miatt elég naponta egyszer bevenni a szükséges napi dózist (25–100 mg). Nem fokozza az inzulin hatását, így adható diabetesben. Metoprolol. Az atenololhoz hasonló hatékonyságú kardioszelektív β-gátló. Labetalol. Új hatásspektrumú, α- és β-receptorokat egyaránt blokkoló, nagyon hatékony vérnyomáscsökkentő, mind oralisan, krónikusan adva, mind intravénásan, hypertoniás krízisben is hatékony. Esmolol. Nagyon rövid felezési idejű (9 perc) szer, amelyet intravénásan adva a sürgősségi betegellátásban alkalmaznak, kamraarrhythmiák kezelésére. Betaxolol, bunolol, timolol.Lokális alkalmazásra, szemészetben glaucoma kezelésében használatosak.

5.2.7. A β-receptor-bénítók mellékhatásai Bronchusszűkület. Mivel a bronchusizomzat relaxációja a szimpatikus izgalom hatására β-receptoron keresztül valósul meg, azok a β-receptor-gátlók, amelyek extracardialisan is β-receptor-bénító tulajdonsággal rendelkeznek, 50 éven felül krónikus bronchitisben és asthma bronchialéban bronchusszűkületet, ashtmás rohamot válthatnak ki. Ilyen betegekben alkalmazásuk kifejezetten veszélyes lehet. Ehhez járul még, hogy a kisvérköri rezisztenciát is növelik. Mivel a szimpatikus bronchoconstrictor hatások főleg β 2-receptor-mediáltak, szelektív β1-receptor-antagonisták ritkábban produkálják a bronchusszűkítő mellékhatást. Cardialis hatások. A β-blokkolók által kiváltott bradycardia esetenként életveszélyes lehet, különösen coronariabetegekben, illetve amennyiben a betegek antiaritmiás szereket is szednek. A β-receptor-bénítók a szív pumpafunkcióját és így a szívperctérfogatot csökkentik. Ugyanakkor, paradox módon β-blokkolókat sikerrel használnak krónikus szívelégtelenség kezelésére (például carvedilolt). Hypoglykaemia. Néhány esetben propranolol adagolása során súlyos hypoglykaemiát is észleltek. Ez a hatás valószínűleg az adrenalin glikogenolitikus hatásának gátlásán keresztül érvényesül. A beállított diabeteses terápiát felboríthatják. Ha a beteg inzulint vagy oralis antidiabetikumot kap, fokozzák az inzulin hypoglykaemiás hatását, mivel kikapcsolják a szimpatikus ellenregulációt, és így elfedik a hypoglykaemiát jelző tachycardiát és verejtékezést. Mivel a hypoglykaemiás hatások főleg β2-receptor-mediáltak, szelektív β1receptor-antagonisták ritkábban idézik elő ezt a mellékhatást. Hideg végtagok. A bőrerek β-receptor-függő vasodilatator tónusának csökkenése áll a jelenség hátterében. β 1receptor-antagonisták esetén ritkábban fordul elő, mint nem altípusszelektív β-blokkolók alkalmazásakor. Fáradtság. A betegek gyakran panaszkodnak fáradtságról, gyengeségről, ami valószínűleg a csökkent perctérfogat és a csökkent izomperfúzió következménye. Lipidstatus. A betegek lipidstatusa romolhat.

5.2.8. Kontraindikációk β-receptor-bénítót kontraindikált adni a következő állapotokban: •Súlyos cardialis decompensatio. •Nagyfokú bradycardia. •Atrioventricularis blokk. •Hypotonia. •Asthma bronchiale.


II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana •Labilis diabetes. Hirtelen elhagyásuk (különösen a rövid hatású szereké) fokozott rizikót jelent ischaemiás szívbetegeken. Ennek oka esetleg a β-receptorok „up-regulációja‖ lehet. Épp ezért a β-blokkoló gyógyszerek elhagyására fokozatosan kerül sor. Adrenoceptor-antagonisták és klinikai alkalmazásaik A szerek α- vagy β-receptor-szelektívek, és vannak, amelyek altípusra is szelektívek. α-receptor-antagonisták •α1 és α2-receptor-blokkolók (phenoxybenzamin, phentolamin) régebben perifériás vascularis betegségben vazodilatáció kiváltására voltak használatosak: ma már klinikailag nem alkalmazzák őket. •A szelektív α1-antagonisták (prazosin, doxazosin, terazosin) hypertonia kezelésére használatosak. Mellékhatásaik közé tartozik az orthostaticus hypotensio és az impotencia. •A yohimbin szelektív α2-antagonista. Klinikailag ma már gyakorlatilag nem használatos. •A tamsulosin α1A-szelektív, és főleg az urogenitalis rendszerre hat. β-adrenoceptor-antagonisták •szelektivitásuk –nem szelektívek: propranolol, alprenolol, oxprenolol, pindolol (mind a β 1-, mind a β2-receptort blokkolják), –szelektívek: atenolol, metoprolol, acebutolol, betaxolol (β1-szelektívek). •β-gátlók klinikai alkalmazása: –cardiovascularis rendszer: hypertonia, angina pectoris, szívinfarctus után (arrhythmia és re-infarctio megelőzésére), klinikailag stabil szívelégtelenségben (a túlélést hoszszabbítja) –glaucoma (például timolol szemcsepp), –thyrotoxicosis (adjuváns vagy preoperatív kezelésként), –szimpatikus túlaktiváció (palpitatio, tremor) kezelésére, –migrén (profilaxis), –benignus esszenciális tremor (örökletes betegség) kezelése.

5.3. Az idegingerület következtében felszabaduló noradrenalin mennyiségének csökkentésével ható szimpatikusbénítók 5.3.1. A noradrenalinszintézis gátlása Három mechanizmus révén idézhető elő a noradrenalin szintézisének olyan zavara, amely csökkenti az idegingerület során felszabadítható noradrenalin mennyiségét: •Kémiailag denerváljuk az adrenerg neuront. •Gátoljuk a tirozin-hidroxiláz enzim aktivitását. •Hamis útra tereljük a szintézist. A noradrenerg neuron kémiai denerválása Az adrenerg neuronok a dopaminhoz hasonlóan felveszik a 6-OH-dopamint (6-OHDA), és felhalmozzák a raktárakban, ahonnan az kiáramoltatja a transzmittert. Ezért a beadás után először szimpatikus izgalom 161 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana észlelhető. A 6-OHDA elpusztítja az adrenerg neuront. Ez a hatás független a granulumokba való felvételétől, mivel a reserpinnel előkezelt állaton is kémiailag denerválja az ideget. A neuronnak azonban aktívan fel kell vennie a 6-OHDA-t, így a noradrenalinfelvétel gátlóival való előkezeléssel meg lehet védeni a szimpatikus idegeket a kémiai denervációtól. A 6-OHDA az adrenerg neuronokra vonatkozó élettani és farmakológiai kutatások fontos eszközévé vált. Nem jut be a központi idegrendszerbe, ezért az agyi adrenerg neuronok kémiai denerválásához intracerebroventricularisan vagy topikusan kell alkalmazni. Klinikai célra természetesen nem használható. Noradrenerg idegvégződésekre ható szerek A transzmisszió gátlása •A noradrenalin szintézisét gátló szer az α-metiltirozin, amely a tirozin-hidroxilázt gátolja (klinikailag nem használatos), és a carbidopa (amely a DOPA-dekarboxilázt gátolja, és a Parkinson-kór terápiájában használatos). •A methyldopából hamis transzmitter képződik (metilnoradrenalin), amely potens α 2-agonista, és preszinaptikus gátló hatást okoz. Ritkán használt antihipertenzív szer. •A reserpin a noradrenalin visszavételét gátolja a szinaptikus vezikulumba, depletálja a noradrenalinraktárakat és gátolja a szinaptikus transzmissziót. Hatásos vérnyomáscsökkentő, azonban mellékhatásai (depresszió) miatt nem használjuk. •A noradrenerg neuron blokkoló szerek (guanethidin, betanidin) szelektíven felvevődnek az idegvégződésekbe (uptake1-mechanizmussal) és a szinaptikus vezikulumokba (vezikuláris transzporterek által). Hatásos antihipertenzív szerek, de számos mellékhatást okozhatnak (orthostaticus hypotensio, diarrhoea, ejakulációs zavar, orrdugulás), és ritkán használatosak. •A 6-hidroxidopamin szelektíven neurotoxikus a noradrenerg neuronokra, mivel felvétele után toxikus metabolittá alakul át. Csak kísérletekben használatos szer. A transzmisszió fokozása •Az indirekt ható szimpatomimetikus aminok (például tiramin) felvevődnek az idegvégződésekbe (uptake 1mechanizmussal), és depletálják a noradrenalint. Hatásuk monoamino-oxidáz- (MAO-) gátlás mellett jelentősen fokozódik. Súlyos hypertensio lép fel abban az esetben, ha MAO-gátlóval kezelt betegek tiraminban gazdag táplálékot fogyasztanak. •Uptake1-gátló szerek (mint például a kokain és triciklikus antidepresszánsok) fokozhatják a szimpatikus válaszokat. A tirozin-hidroxiláz gátlása A noradrenalin szintézisében a sebességmeghatározó szerepet a tirozin-hidroxiláz enzim tölti be, mivel koncentrációja a szintézisben szereplő másik két enzimhez (DOPA-dekarboxiláz, illetve dopamin-β-hidroxiláz) képest relatíve kicsi. Ezért az alfa-metil-paratirozin, amely gyorsan, erőteljesen és meglehetősen szelektív módon meggátolja a tirozin-hidroxiláz aktivitását, azonnal megállítja a noradrenalin szintézisét, és rövid idő alatt a raktárak kiürítését idézi elő. A hatás reverzibilis. Az alfa-metil-paratirozin fontos szerepet játszik a kutatásban, de terápiás célra inoperabilis phaeochromocytoma kezelésén kívül nem alkalmazzák. A noradrenalinszintézis hamis útra terelése („hamis transzmitterek”). Emberen észlelték, hogy az α-metildopa, methyldopa erős vérnyomáscsökkentő hatással rendelkezik. Egyes esetekben akkor is hatékony, amikor más erős hatású antihipertenzív szerek nem vezetnek eredményre. Az α-metil-dopa adagolása klasszikus példája az ún. „hamis transzmitter‖-felhalmozódásnak. Az α-metil-dopa belép a noradrenalinszintézisbe, és a dopa-dekarboxiláz szubsztrátjaként hamis útra tereli a szintézist. Lényegében tehát alfa-methyldopa adagolása során a raktárban α-metil-noradrenalin, „hamis transzmitter‖ halmozódik fel. Ez a mechanizmus azonban önmagában nem elégséges az α-metil-dopa antihipertenzív hatásának magyarázatára. Ugyanis állatkísérletekben intracerebroventricularisan adva az αmetil-dopát, már az intravénás vérnyomáscsökkentő adag 1%-a is hipotenzív hatású. Felteszik ezért, hogy egyik metabolitja, az α-metil-noradrenalin bejut a központi idegrendszerbe, a clonidinhez hasonlóan az α2-receptorokat izgatja, és ez okozza a vérnyomássüllyedést. Nyilvánvaló, hogy a metil-dopa terápiás hatásának mechanizmusa komplex, és a neurotranszmisszió „hamis útra‖ terelése ebben csak az egyik faktor. 162 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana A „hamis transzmitter‖ út adja az eddigi legjobb magyarázatát a MAO-gátlók vérnyomáscsökkentő hatásának. Felteszik, hogy a tiramin nem tud oxidatív úton dezaminálódni, ezért a dopamin-β-hidroxiláz oxidálja, és ez oktopaminfelszabaduláshoz vezet a noradrenalinraktáron belül.

5.3.2. Adrenerg neuron bénítók 1957-ig a szimpatikus bénítás egyetlen ismert hatásmódja a noradrenalin kompetitív gátlása volt az effektor sejten. Az ilyen típusú gátlásra jellemző, hogy a gátló vegyület beadása után a postganglionalis szimpatikus rost ingerlése éppúgy nem váltja ki az effektor sejteken a jellegzetes szimpatikus izgalmat, mint a keringésbe juttatott adrenerg izgató, az adrenalin vagy noradrenalin. A kolin-2,6-xilil-éter, a xylocholin (TM 10) szimpatikus bénító hatásának részletesebb elemzése során vált ismeretessé a szimpatikus bénításnak a kompetitív gátlástól eltérő, az adrenerg aminok felszabadulásának gátlásával kialakuló mechanizmusa, amelynek lényege, hogy megszünteti a prae-, illetve a postganglionalis szimpatikus rost izgatásának hatását, de nem gátolja az effektorsejten közvetlenül ható katekolaminok szimpatikusizgató hatását. A xylocholin, erős muszkarinszerű mellékhatása miatt, bár újszerű szimpatikus bénító hatással rendelkezett, nem volt terápiásan értékesíthető. Csakhamar felismerték, hogy egyes kvaterner ammóniumszármazékok jobb hatásspektrummal fejtik ki ezt az új típusú adrenerg neuron bénító hatást. Ezek közül vált gyógyszerré a bretylium. Még hatékonyabbnak bizonyult egy guaninszármazék, a guanethidin, amelyet azután újabb terápiás értékű származékok követtek. Guanethidin.A noradrenalinfelszabadulást gátló szimpatikus bénítók közül a leghatékonyabb vegyület. Hatásmechanizmus, farmakológiai hatások. A guanethidint a noradrenalinhoz hasonlóan mechanizmussal a szimpatikus végkészülék felveszi (uptake 1), a végkészülékekből kiüríti a noradrenalint és ezt követően meggátolja a noradrenalin felszabadulását végkészülékekből, mivel tartósan akkumulálódik a vezikulákban, ezáltal bénítja azok működését. Ennek megfelelően a kezelés kezdetén megindul a noradrenalin kiáramlása a végkészülékek raktáraiból. A folyamat lassú, és a maximális hatás kialakulása órákat vesz igénybe. Kompetitív gátlás útján ható szimpatikusbénítókkal (például phentolaminnal) a guanethidin kezdeti szimpatikusizgató hatását meg lehet gátolni, mivel ez a noradrenalinnak a perifériás raktárból történő felszabadulása miatt következik be. Az átmeneti szimpatikus izgalom után jelentkezik a vérnyomáscsökkenés és a bradycardia. Minél magasabb volt az alapvérnyomás, annál kifejezettebb a vérnyomáscsökkenés. A hypotensio együtt jár az általános szimpatikus tónus csökkenésének tüneteivel. Megszűnnek a vérnyomásemelést kiváltó reflexmechanizmusok, viszont megmarad, sőt fokozódik az effektorsejtek érzékenysége a presszoraminok iránt. A noradrenalininfúzió vérnyomásemelő hatása a guanethidin által okozott szimpatikus bénulás állapotában még fokozott, tehát a hatásmód élesen elkülönül a kompetitív gátlók hatásától. A guanethidin hatásának tartama rendkívül hosszú, állatkísérletben a jellegzetes szimpatikusbénulás állapota 6– 10 napig is eltart. A szív és az erek teljesen kiürült katekolaminraktárai csak 10–14 nap után kezdenek újra feltöltődni. Egy időben a guanethidin jelentős vegyület volt a hypertonia kezelésében. Mellékhatásai. A guanethidinnek számos mellékhatása van, például orthostaticus hypotoniát, hasmenést, férfiakon normális libidó és erekció mellett csökkent vagy retrograd ejakulációt okoz. Emiatt, valamint egyéb mellékhatásai (myalgia, gyengeségérzés, folyadékretenció) okán a korszerűbb vérnyomáscsökkentő szerek kiszorították a klinikai gyakorlatból. Debrisoquin. A guanethidinhez hasonlóan gátolja a noradrenalin felszabadulását a végkészülékekből, de nem szabadítja fel a biogén amint a raktárból, így az ezzel járó mellékhatások nem jelentkeznek. E vegyület hatékonysága amellett szól, hogy a guanethidin esetében is a mechanizmusában még nem teljesen ismert adrenerg neuron bénító hatás játssza a terápiás effektusban a főszerepet, míg a noradrenalinfelszabadulás és az ezt követő raktárkiürülés másodlagos (sőt nemkívánatos) hatásnak tekinthető. A debrisoquinhoz hasonló hatásmódú vegyület abethanidin (1-benzol-2,3-dimetil-guanidin).


II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana Bretylium.A guanethidinhez hasonló mechanizmussal bénítja a noradrenerg neuront, de a noradrenalint nem üríti ki a raktárakból. Klinikai célra mint vérnyomáscsökkentő nem vált be (lásd még az Antiaritmiás szerek című fejezetet).

5.3.3. A noradrenalin felszabadulásának gátlása, illetve fokozása preszinaptikus receptorok izgatása, illetve gátlása útján A noradrenalin idegingerület hatására való felszabadulását preszinaptikus receptorok izgatása útján gátolni, illetve fokozni lehet. Az ilyen hatású vegyületeket korábban már részben tágyaltuk. α 2 -receptorok. A noradrenalin hatására α2-receptoron keresztül gátlódik a saját felszabadulása (negatív feedback). Ezen a receptoron keresztül szelektív α2-receptor-agonisták, mint például a clonidin vagy a xylazin, gátolni tudják a noradrenalin felszabadulását. Adenozin-, opiát- és muszkarin- (M 2 -) receptorok. A noradrenalin felszabadulását gátolni lehet más preszinaptikusan elhelyezkedő receptorok izgatásán keresztül is. Adenozin-, opiát- és muszkarin- (M2-) receptorokon keresztül agonista hatással rendelkező endogén vagy exogén molekulák gátolni tudják a noradrenalin felszabadulását mind a központi, mind a perifériás idegrendszerben. Eddigi ismereteink szerint egyedül az eminentia mediana noradrenerg végkészülékein nincsenek α2-receptorok. A 10.4. táblázat mutatja a noradrenalin felszabadulását preszinaptikusan befolyásoló gátló, illetve fokozó agonistákat, illetve antagonistákat. Mivel a noradrenalin felszabadulását más idegek végkészülékéből felszabaduló endogén molekulák (noradrenalin, enkefalinok, acetilkolin, szerotonin stb.) specifikus receptorokon keresztül szabályozzák, így azok a gyógyszerek, amelyek ezeken a receptorokon gátló hatásúak (például yohimbin, naloxon, atropin, methysergid) olyan mértékben fokozzák a noradrenerg transzmissziót, amilyen mértékben azon a receptoron a gátlásfokozás az endogén agonista hatására megvalósult. Hasonló gátló mechanizmus érvényesül a paraszimpatikus és az enteralis kolinerg neuronok végkészülékén is.

2.18. táblázat - 10.4. táblázat A noradrenalin felszabadulását befolyásoló szerek Noradrenalinfelszabadulást gátlók

Antagonisták

receptortípus

endogén agonisták

gyógyszerek

α2

noradrenalin

clonidin

yohimbin, phentolamin

guanfacin

idazoxan

xylazin

CH-38083

morphin

naloxon

opioid

enkefalin

muszkarin (M2)

acetilkolin

atropin

adenozin (A1)

adenozin

theophyllin

szerotonin (5HT1)

szerotonin

methysergid

prosztaglandin

PGE2

Noradrenalinfelszabadulást fokozók

Antagonisták

receptortípus

endogén agonisták

gyógyszerek

β2

adrenalin, noradrenalin

propranolol

angiotenzin

angiotenzin II

saralasin



5.3.4. A noradrenalinraktárak depletálói Ezzel a mechanizmussal fejti ki vérnyomássüllyesztő hatását a reserpin. Ma már nem használatos a klinikumban. Irodalom Bartfai, T., Iverfeldt, K., Fisone, G., Serfozo, P.: Regulation of the release of coexisting neurotransmitters. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 28:285–310, 1988. Hobbs, A. J., Higgs, A., Moncada, S.: Inhibition of nitric oxide synthase as a potential therapeutic target. Annu. Rev. Pharmacol Toxicol. 39:191–220, 1999. Neal, M. J.: Rövid Farmakológia. 9. fejezet, 26. old. Springer Hungarica Kiadó, Budapest, 1995. Hoffman, B. B.: Catecholamines, Sympathomimetic Drugs, and Adrenergic Receptor Antagonists. In: Hardman, J. G., Limbird, L. E., Gilman, A. G. (eds), Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th ed., p. 215., McGraw-Hill, New York, 2001. Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th Ed., pp. 161–176. Elsevier, London, 2003. Rockman, H. A., Koch, W. J., Lefkowitz, R. J.: Seven-transmembrane-spanning receptors and heart function. Nature 415:206–212, 2002. Sanders-Bush, Elaine, Mayer, S. E.: 5-Hydroxytryptamine (Serotonin): Receptor Agonists and Antagonists. In: Hardman, J. G., Limbird, L. E., Gilman, A. G. (eds), Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th ed., p. 269. McGraw-Hill, New York, 2001. Van Zwieten, P. A., Peters, S. L.: Central I1-imidazoline receptors as targets of centrally acting antihypertensive drugs. Ann. N. Y. Acad. Sci. 881:420–429, 1999.

6. 11. Non-adrenerg, non-kolinerg transzmisszió. Az adenozin és a nitrogén-monoxid szerepe a transzmisszióban Szabó Csaba, Vizi E. Szilveszter Az elmúlt években egyre több információ halmozódott fel arra vonatkozóan, hogy a klasszikus adrenerg és kolinerg transzmitterek mellett – különösen a perifériás idegrendszerben ingerlésre – a transzmitterkritériumoknak a legtöbb tekintetben megfelelő más anyagok is felszabadulnak. Bár természetesen a kolinerg és adrenerg transzmisszió anatómiai és funkcionális különbözősége alapján továbbra is markánsan szétválik, a praeganglionalis neuronokból idegingerlés hatására felszabaduló más kémiai hírvivők – mint például purinok, eicosanoidok, peptidek – jelentősége egyre inkább megalapozottnak látszik. Ezek kotranszmitterként, neuromodulátorként vagy primer transzmitterként viselkedhetnek. A paraszimpatikus rendszerben az acetilkolin mellett a nitrogén-monoxid(NO) és a vazoaktív intestinalis peptid (VIP) játszik gyakran kotranszmitter szerepet, míg a szimpatikus idegrendszerben az ATP és a neuropeptid Y (NPY)(11.1. ábra).



11.1. ábra. A paraszimpatikus és a szimpatikus neurotranszmisszió egyes kotranszmitterei és az általuk beindított szöveti válaszok relatív sebessége. A neuropeptid Y potencírozza a noradrenalin által kiváltott sejtes választ (+) A szimpatikus stimulációra kiváltott vasoconstrictio esetén az ATP okozza a leggyorsabb constrictorválaszt, amelyet a noradrenalin által indukált constrictio követ, míg az NPY a késői elnyújtott constrictióban vesz részt. Az NPY a constrictiókat potencírozza is (önmagában kis koncentrációban nem okoz constrictiót, de fokozza az ATP vagy a noradrenalin hatását). A paraszimpatikus aktiváció hatására a paraszimpatikus idegekből közvetlenül felszabaduló NO, valamint az acetilkolin, az endothelsejtekből további NO-t felszabadítva, gyors vascularis relaxációt okoz, míg a VIP a késői, elnyújtott relaxációs válaszokért felelős. Kotranszmissziót a vegetatív ganglionokban is megfigyelhetünk, ahol az acetilkolin hatásait a GnRH (növekedési hormon releasing hormon) módosítja (például a szimpatikus ganglionokban) vagy a P-anyag (Substance P), mint például a belek paraszimpatikus ganglionjaiban. A non-adrenerg, non-kolinerg (NANK) transzmitterek közül a purinok (adenozin,ATP),a nitrogén-monoxid (NO), illetve a szén-monoxid (CO) élettani és farmakológiai jelentőségét tárgyaljuk. A szerotonin, a régóta ismert endogén anyag is ide sorolható, de mivel elsősorban a központi idegrendszerben, továbbá lokális hormonként van szerepe, az adott fejezetekben tárgyaljuk (lásd Bevezetés a pszichotrop szerek farmakológiájába, Lokális hormonok). A peptid- és proteintranszmitterek – enkefalinok, P-anyag, endotelin, szomatosztatin, kolecisztokinin, VIP, NPY stb. – részben a megfelelő fejezetekben (például opioid peptidek, hormonok), részben az eicosanoidok tárgyalásánál (lásd a Lokális hormonok című fejezetet) kerülnek további részletezésre.

6.1. Nukleotidok és nukleozidok A purin és pirimidin nukleozid és nukleotidok (ATP, ADP, AMP és adenozin, valamint UTP) központi szerepe a sejten belüli anyagcsere-folyamatokban közismert; az extracelluláris purinok élettani hatásait először a század elején Szent-Györgyi Albert ismerte fel. Ma már tudjuk, hogy a nukleotidok és a nukleozidok egyes fajtái neurotranszmitterként, illetve neuromodulátorként funkcionálnak a központi és a perifériás idegrendszerben. Egyre több ismeretanyag halmozódik fel a purinok idegrendszeren kívüli funkcióiról is, így például az endokrin és az immunrendszerben, a reprodukcióban, valamint egyes patológiás folyamatokban, így hypoxiás-ischaemiás történésekben, gyulladásos és neoplasticus folyamatokban játszott szerepükről. A purinreceptorok kutatása során az is nyilvánvalóvá vált, hogy az ATP és a nukleotidok („nukleotiderg‖), valamint az adenozin által közvetített („adenozinerg‖) jelátviteli funkciók – bár a felszabadulás és a metabolizmus szintjén összefüggnek egymással – valójában két, funkcionálisan egymástól független rendszert alkotnak.

6.1.1. Adenozin-trifoszfát (ATP)


II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana Az ATP megtalálható minden metabolikusan aktív sejtben, így minden neuronban is. Legnagyobb részben a mitokondriális oxidatív foszforiláció során, illetve az intermedier anyagcsere egyes lépései során szintetizálódik, és millimoláris mennyiségben raktározódik a citoplazmában és a mitokondriumokban. Jelenlétét ezenkívül kimutatták a különböző típusú szinaptikus vezikulákban, ahová egy, az elektrokémiai gradiens mentén működő uptake-rendszer veszi fel. Élettani körülmények között az ATP a neuronalis membrán ingerületbe kerülése során juthat az extracelluláris térbe, exocitotikus módon. Ezenkívül az ATP, valamint metabolitjai felszabadulhatnak a sejtekből bizonyos patológiás történések – így a sejt energiatartalékainak beszűkülése (például ischaemiás kórállapotok), illetve bármilyen sejtlaesio – során. Ilyen körülmények között a citoplazmatikus ATP-tartalom kiáramlása igen magas, akár millimoláris nagyságrendű purinszinteket eredményezhet az extracelluláris térben, ez pedig a fiziológiás körülmények között nem aktiválódó receptorok közvetítésével, az élettani hatásoktól eltérő, protektív vagy súlyosbító patofiziológiai változásokat okozhat. A szövetközti térbe felszabaduló ATP-t az ektoATP-áz enzimrendszer hatástalanítja három lépésben történő defoszforiláció során; először adenozin-difoszfát (ADP), majd adenozin-monofoszfát (AMP), végül az 5’nukleotidáz enzim segítségével adenozin keletkezik, amely már inaktív az ATP-receptorokon (11.2. ábra).

(Rövidítések – ACh: acetilkolin; NO: nitrogén-monoxid; VIP: vazoaktív intestinalis peptid; ATP: adenozintrifoszfát; NA: noradrenalin; NPY: neuropeptid Y) Az ATP- vagy nukleotidreceptorok két fő csoportra: ionotrop (P2x) és metabotrop (P2y) receptorokra oszthatók. A P2x-receptoroknak eddig 7 különböző altípusát azonosították, amelyeket P 2x1–7 számú elnevezésekkel jelölnek, és a ligand aktiválta ioncsatornáknak egy egyedi, non-szelektív, Ca++-ra is permeabilis családját alkotják Az egyes altípusok relatíve szelektív módon oszlanak el a szervezet egyes szöveteiben, így a P 2x1-receptor elsősorban a simaizomsejteken, illetve más posztszinaptikus célsejteken található, a P 2x2-receptor a szimpatikus idegrendszerben, a P2x3 az érzőideg-végződéseken szelektíven lokalizálódó altípus, a P2x4- és a P2x6-altípus a központi idegrendszerben domináns altípus, míg a P 2x7 az immunrendszer különböző sejtes elemein (monocytamacrophag rendszer, lymphocyta, thymocyta, microglia) szelektíven expresszálódó altípus. A P2x-receptorok elsősorban a receptoron keresztül beáramló Ca ++-szignál útján képesek a sejtműködés befolyásolására. Általában gyors, excitátoros válaszokat közvetítenek (kontrakció, neurotranszmitterfelszabadulás). Az ATP gyors neurotranszmitterként funkcionál a központi idegrendszerben, valamint a szimpatikus idegrendszerben. A noradrenalin kotranszmittereként a keringésszabályozásban vesz részt. A bélben non-adrenerg, non-kolinerg transzmitterként simaizom-összehúzódást idéz elő, és ezáltal részt vesz a bélmotilitás szabályozásában. Az urogenitalis rendszerben is simaizom-összehúzódást idéz elő.


II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana Az idegvégződéseken lokalizálódó P2x-receptorok az érzőideg-ingerület neurotranszmitter-felszabadulás modulációjában vesznek részt.

továbbításában,

illetve

a

Különösen figyelemre méltó az immunsejteken expreszszálódó P 2x7-altípus, amelynek aktivációja során egy sejtlysist indukáló nagy átmérőjű membránpórus nyílik. Ez az altípus gyulladásos mediátorok (NO, IL-1β) immunstimulusra történő termelődésének regulációjában is részt vesz. A P2y típusú receptorok G-fehérjék által közvetített effektorrendszerekhez kapcsolódó, hét transzmembrán szegmenssel rendelkező receptorok családjába tartoznak. E receptortípusnak 5 olyan szerkezeti variánsát ismerjük, amelyek funkcionális receptorokat képeznek natív szövetekben (P 2y1, P2y2, P2y3, P2y4, P2y6). Ezek közé tartoznak az ún. pirimidinreceptorok is, amelyeken nem az ATP, hanem az uridin nukleotidok (UDP, UTP) a leghatékonyabb ligandok. A P2y4-receptor endogén agonistája az ADP, míg az ATP antagonistaként viselkedik. Ez utóbbi receptorok a thrombocytákon találhatók, és az érfal-homeosztázisban játszanak szerepet. A P2y-receptorok többi altípusa megtalálható az agyban és számos perifériás szövetben. Elsődleges celluláris effektorrendszerük foszfolipáz C-enzim által aktivált inozitol lipid hidrolízis, valamint a protein-kináz C-enzim. A P2y-receptorok ennek megfelelően lassúbb válaszokat közvetítenek, élettani jelentőségük feltehetően a fejlődési és plaszticitási folyamatokban, illetve neuron-glia kölcsönhatások szabályozásában testesül meg. Bár egyre több ismeretünk van a nukleotidreceptorok ligandkötő spektrumáról, a receptoraltípusok farmakológiai elkülönítése még nem érte utól a molekuláris szerkezeti heterogenitás feltárását. Mind a P 2x-, mind a P2y-receptorok fontos jellemvonása, hogy a receptorhoz való kötődés feltétele legalább két vagy három foszfátcsoport jelenléte az agonistán. Ez a tulajdonság, valamint a metilxantin típusú vegyületek inaktivitása a receptoron élesen elkülöníti őket az adenozinreceptoroktól. Az ATP-nek számos strukturális analógját állították elő, amelyek aktívak az egyes receptortípusokon, ezenkívül antagonisták is ismertté váltak, amelyek szelektíven gátolják a P 2-receptort, ilyen például a tripanocidumként is használt suramin, valamint egyes festékek (Evans blue, Reactive blue 2).

6.1.2. Adenozin Az adenozin intracellulárisan az intermedier anyagcsere két lépése során keletkezhet: az egyik az intermedier anyagcsere során keletkező S-adenozil-homocisztein hasítása az S-adenozil-homocisztein-hidroláz enzim által, a másik reakció az AMP 5’-nukleotidáz általi defoszforilálása. Az intracelluláris szabad adenozin szint az ATP-től eltérően igen kicsi, és adenozin nem található a szinaptikus vezikulákban sem. Felszabadulása ennek megfelelően nem vezikuláris, hanem egy két irányban működő, specifikus nukleozidkarrieren keresztül történik,és kiáramlását a koncentrációviszonyok messzemenően befolyásolják. Így érthető, hogy az adenozinfelszabadulás egyik fő előidéző tényezője a sejt energiaforrásainak beszűkülése (hypoxia, hypoglykaemia, ischaemia) és az azzal járó intracelluláris ATP-lebomlás. Nem elhanyagolható emellett, hogy a szövetközti adenozin forrása az ektoATP-áz enzimrendszer közreműködésével a sejtekből felszabaduló ATP is lehet. Az ilyen formában extracellulárisan keletkező adenozin hozzáadódik a nukleozidkarrieren keresztül kiáramló adenozin mennyiségéhez. Az adenozin egy része az adenozin-dezamináz enzim által dezaminálódik, és inozinná alakul, egy másik része az említett kétirányú transzporter segítségével visszavevődik az idegvégkészülékbe, és hamar visszaépül a sejt ATP-raktáraiba. Az adenozinreceptorok valamennyi eddig megismert típusa a G-fehérjékhez rendelt szignál-kaszkádokhoz kapcsolódó receptorok családjába tartozik, ezek az A1, A2a, A2b, és A3 típusú receptorok (lásd11.2. ábra). Effektoraik igen változatosak: részben az adenilcikláz–cAMP, illetve guanilcikláz–cGMP rendszer, részben K+konduktancia fokozás, részben Ca++-csatornákra gyakorolt közvetlen hatással, valamint foszfolipáz A2 és a foszfolipáz C aktiválása útján hatnak. Valamennyi adenozinreceptor-altípusra jellemző, hogy hatásaikat metilxantinok, köztük a coffein, a theophyllin és származékaik jól antagonizálják. Az adenozinreceptorok egyes altípusaira szelektív agonisták és antagonisták is léteznek, így A 1-szelektív agonista a ciklohexiladenozin (CHA) vagy a ciklopentiladenozin (CPA), A1-szelektív antagonista a DPCPX, A2a-szelektív antagonista a CGS 21680, A3-szelektív agonista az IB-MECA. 168 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana Az adenozinreceptorok jelen vannak a szervezet számos szövetében, és eloszlásuk is igen változatos; az általuk okozott hatások igen széles körűek, és kiterjednek mind a központi, mind a szimpatikus és paraszimpatikus idegrendszerre, a motoros, valamint az immunrendszerre. Az adenozin központi idegrendszeri működésekre kifejtett hatásait lásd a Bevezetés a pszichotrop szerek farmakológiájába című fejezetben. 6.1.2.1. Farmakológiai hatások Cardialis hatások. Az adenozin perifériás hatásai közül talán legfontosabbak a szívre gyakorolt igen komplex hatásai: negatív chronotrop, negatív dromotrop, negatív inotrop, coronaria-vasodilator, valamint preszinaptikus antiadrenerg hatás is felléphet. Ezekben a hatásokban – a coronariákra gyakorolt hatást leszámítva, amelyet A2receptorok közvetítenek – A1-receptorok vesznek részt. Hasonló hatásokat vált ki az ATP is. Korábban az ATP-t Atriphos néven alkalmazták is a cardialis terápiában – az effektusokért azonban valószínűleg ebben az esetben is az adenozin felelős, mivel az ATPin vivo féléletideje igen rövid. A felsorolt hatások közül a gyakorlatban leginkább az antiaritmiás hatás használható ki, amely az AVátvezetésre gyakorolt gátló effektusnak köszönhető. Az adenozin hatására ilyenkor csökken az adenil-cikláz aktivitása, amelynek következtében csökken a cAMP-szint a sejtben és mérséklődik az intracelluláris Ca++túltelítődés, ami a depolarizáló utópotenciálok létrejöttében és ezáltal az arrhythmia előidézésében játszik szerepet. Az adenozinerg vegyületek újabban ismét egyre fontosabb helyet kapnak a ritmuszavarok terápiájában (lásd az Antiaritmiás szerek című fejezetet). Érhatás. Az adenozin az érpálya szinte valamennyi területén vasodilatatiót okoz (A2), kivéve a veseereket, ahol vasoconstrictiót (A1) idéz elő. A generalizált vasodilatatiót általában szisztémás vérnyomásesés is kíséri, mivel az adenozin a szívre is negatív effektust fejt ki. Ez utóbbi korlátozza klinikai alkalmazhatóságát. Ennek ellenére lokális keringésfokozóként például claudicatio intermittensben beváltak az adenozin uptake gátlók, így a dypiridamol, illetve a propentophyllin. Bél. Az adenozin a bélben is gátló jellegű hatásokat fejt ki, közvetlenül azonban nem hat a simaizomra. Hatását közvetett úton, a myentericus plexusból felszabaduló motoros transzmitter, az acetilkolin felszabadulásának gátlása útján fejti ki, preszinaptikus A1-receptorokon keresztül. Hörgő. A hörgő-simaizomzatot az adenozin erőteljesen összehúzza, mely hatást ugyancsak az A1-receptorok közvetítenek. Az A1-receptor-antagonista theophyllin – melyet rutinszerűen használnak az asthmaterápiában – a bronchoconstrictor hatást antagonizálja. A tüdő hízósejtjein nagy számban taláhatók A3-receptorok, amelyek aktivációjára a sejtek hisztamint szabadítanak fel, amely bronchoconstrictor hatású. Hasonlóan a hisztaminhoz, illetve a kolinerg agonista metacholinhoz, adenozinreceptor-agonistákat (például AMP-t) alkalmaznak kísérletesen asthma diagnózisának megállapítására, asthmás bronchoconstrictio és gyulladásos mediátortermelés kiprovokálására. Vese. Az adenozin a vesében is többirányú hatásokat közvetít: összehúzza a veseereket és a mesangialis sejteket, ezáltal csökkenti a glomerulusfiltrátum mennyiségét, gátolja a reninszekréciót. Az adenozinnak erős antidiuretikus hatása is van, ez és a többi renalis hatás A1-receptorok közvetítésével történik. Újabban biztató eredmények vannak A1-receptor-antagonisták akut veseelégtelenségben való alkalmazására. Gyulladásos sejtekre kifejtett hatások. A legfrissebb kutatások szerint az immunsejteken, illetve gyulladásos sejteken (például neutrophilek, monocyták, macrophagok, dendriticus sejtek) elhelyezkedő adenozinreceptoroknak fontos szerepük van a gyulladás szabályozásában: a korai gyulladást stimuláló hatás beindításában, valamint abban is, hogy a gyulladás, a késői szakaszban, nem amplifikálja magát túl. A leghatározottabb gyulladásgátló hatással az A2a-receptor-agonisták rendelkeznek. Szelektív A2a-agonisták jelenleg a kutatás és fejlesztés különféle stádiumaiban vannak. Nemcsak az adenozinnak, hanem a katekolaminoknak, valamint az acetilkolinnak is vannak receptorai az immunsejtek felszínén. Kiemelendő a macrophagok felszínén elhelyezkedő β-receptor, amely a ciklikus AMP intracellularis szintjének emelésén keresztül hatva gátolja gyulladásos mediátorok (TNF-α, IL-12 stb.) termelődését. A macrophagokon elhelyezkedő nikotinos receptor aktivációjának ugyancsak gyulladásgátló hatása van. Újabb kimutatások ezzel a mechanizmussal hozzák összefüggésbe a vagusstimuláció és a paraszimpatikus tónusfokozódás gyulladáscsökkentő hatásait. Az immunsejtek farmakológiai modulációja (a neuroimmunofarmakológia egyik ága) robbanásszerűen fejlődő kutatási irány: az ezen a téren nyert friss kutatási eredményeknek a jövőben számos új terápiás alkalmazása lehet. 169 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana Egyéb hatások. Megemlítjük még a thrombocyta-aggregáció gátló hatást (A2), nociceptív neuronok serkentését (A2), antinociceptív hatásokat (A1), a transzmitterfelszabadulás gátlását (perifériás/centrális, A1), valamint a neuroprotektív hatást (A1). Mindezen hatások terápiás kihasználása a jövő feladata lesz. 6.1.2.2. Terápiás felhasználás Az antiaritmiás alkalmazáson kívül az adenozin uptake gátlók (például dipyridamol) is alkalmazást nyernek a terápiás gyakorlatban, antitrombotikus szerként. A metilxantinok (például coffein) központi idegrendszeri hatása részben az A1- és az A2-receptorok gátlásának a következménye. Biztatóak a kísérleti eredmények myocardialis ischaemiában és infarctusban, amely állapotokban az agyi ischaemiához hasonló komplex protektív hatás is hozzájárul a terápia eredményességéhez. Purinok mint mediátorok •Az ATP neurotranszmitterként (kotranszmitterként) funkcionál, a perifériás és a központi idegrendszerben egyaránt. •Az ATP a szinaptikus vezikulumokban tárolódik, és exocitózissal szabadul fel. A citoplazmatikus ATP akkor is az extracelluláris térbe jut, ha a sejt károsodik (például sejtnekrózis). •Az ATP intracelluláris mediátorként is szolgál: a membrám káliumcsatornáinak nyílását gátolja. •Az ATP kétféle purinoceptorra (purinreceptorra) hat. A P 2x-receptor aktivációja ligandfüggő csatornát nyit, és ezáltal a gyors szinaptikus hatásokért felelős. A P2y-receptor többféle másodlagos hírvivő rendszerrel is kapcsolatban állhat. A suramin a P2x-receptor antagonistája. •A sejten kívül az ATP gyorsan átalakul ADP-vé, majd adenozinná. •Az ADP a vérlemezkék aggregációját okozza. Az érsimaizmokra és a központi idegrendszerre is hat. •Az adenozin is számos sejten hat. Az adenozin nem transzmitter, de fontos helyi mediátor és homeosztatikus modulátor. •Az adenozin A1-, A2a-, A2b- és A3-receptorokon hat. Főbb hatásai közé tartozik az A2-mediált hypotensio, az A1mediált szívfrekvencia-csökkenés és szívkontraktilitás-csökkenés, az A2-mediált thrombocyta-aggregáció gátlás, az A3-mediált bronchoconstrictio (hízósejtmediált), valamint neuroprotektív és antinociceptív hatások (A 1mediált).

6.1.3. Gáz halmazállapotú mediátorok: nitrogén-monoxid (NO), szén-monoxid (CO) és kénhidrogén (H2S) 6.1.3.1. Nitrogén-monoxid (NO) A felfedezés, hogy egy gáz halmazállapotú anyag élettani szereppel bíró mediátorként működik a szervezetben, teljesen átformálta az ingerületátvivő anyagokról alkotott klasszikus elképzeléseket. 1979-ben Robert Furchgott amerikai kutató megfigyelte, hogy az erek acetilkolinra adott relaxációs válasza az endothel jelenlétét igényli. 1988-ban Furchgott, valamint Louis Ignarrofelvetette, hogy ez a rejtelyes, endothelből származó relaxáns faktor nem más, mint a nitrogén-monoxid szabad gyök. Ezt a rá következő évek kutatásai be is bizonyítottak. Ferid Murad és Ignarro munkája azt is bizonyította, hogy az NO a célsejtekben a guanilil-cikláz aktivitását fokozza, és az NO a ciklikus guanilil-monofoszfát (cGMP) sejten belüli szintjének emelésével fejti ki hatásait. Murad korábban már kimutatta, hogy a klinikailag használatos nitrovazodilatátorok (glicerin-trinitrát, nitroglycerin) ugyanezen a cGMP mechanizmuson keresztül fejtik ki cardiovascularis hatásukat. 1991-ben Ignarro kimutatta, hogy az NO felszabadulása áll egy másik, a farmakológusok által azelőtt csak nonadrenerg, non-kolinerg relaxációs válaszként ismert mechanizmus hátterében. Izolált penisdarabkák elektromos ingerlésre sajátságos relaxációval válaszolnak, ám a jelenség molekuláris mechanizmusa nem volt tisztázott. Ignarro kimutatta, hogy a rendszerben a stimuláció NO felszabadulását okozza az idegvégződésekből, amely cGMP-t indukál, és a simaizom relaxációját okozza. Nem sokkal később azt is felismerték, hogy a penisben a cGMP lebontását a foszfodiészteráz 5 enzim (PDE 5) végzi, és ennek az enzimnek a gátlószerei, a cGMP 170 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana életidejének meghosszabbításán keresztül hatva, erekciót váltanak ki. Furchott, Ignarro és Murad 1998-ban Nobel-díjat kapott az NO cardiovascularis rendszerben betöltött szerepének megismeréséért. Az impotencia kezelésében forradalmi változást hozó első oralis PDE 5 gátló, a Viagra pedig a világ egyik legnagyobb profitot hozó gyógyszereként vonult be a klinikai gyakorlatba. Szintézis. Az NO-t a nitrogén-monoxid-szintetáz (NOS) nevű enzim állítja elő. A folyamat során az l-argininből NO és l-citrullin képződik. Noha az NO egy igen egyszerű molekula, az előállítását végző enzim meglehetősen bonyolult. Bizonyos részeinek aminosavsorrendje és ennek megfelelően működése is nagyon hasonló a citokróm P-450 reduktáz (CPR) enziméhez. Ezek a részek kötik az NOS által használt kofaktorok azon csoportját (NADPH, FAD, FMN), amelyek a CPR működésében is szerepet játszanak. Az NO szintéziséhez ezeken kívül még kalmodulinra és tetrahidrobiopterinre (THB) is szükség van. Az NOS-nek három izoformája ismert: •Az endotheliumban előforduló endothelialis (eNOS) forma. •Az idegsejtekben található neuronalis (nNOS) forma. •A macrophagokból kimutatott indukálható (iNOS) forma. Az nNOS és az eNOS konstitutív enzim, tehát folyamatosan jelen van a sejtekben. Esetükben az NO-szintézis akkor indul be, mikor az intracelluláris Ca++-szint megemelkedik. Ekkor a kalmodulin Ca++-t köt meg, és reverzibilisen hozzákapcsolódik az NOS-hez. Ennek következtében az enzim két alegysége közelebb kerül egymáshoz, és így beindulhat az NO termelése. A folyamat addig tart, amíg a kalmodulin le nem disszociál az enzimről. Az nNOS esetén az NO-képződés legerőteljesebb stimulusa az NMDA-receptorok aktiválódása (megnövekedett Ca++-permeabilitás), míg az eNOS esetén egyéb mediátorok (ACh, NA, 5-HT, bradikinin stb.) felelősek az intracelluláris Ca++-szint megemelkedéséért. Az iNOS normálisan nincs jelen a sejtekben, de különböző stimulusok (infekció, bakteriális toxinok, citokinek) hatására expresszálódik. A macrophagokon kívül sok más sejtben is megjelenik, többek közt az érfal simaizomsejtjeiben, a szívizomban, a bélben, különböző immunsejtekben és a hepatocytákban. Jellemzője, hogy megjelenése után sokkal nagyobb mennyiségű NO előállítására képes, mint a másik két izoenzim, mivel irreverzibilisen köti a kalmodulint, amely így képtelen ledisszociálni róla. Ez azt jelenti, hogy az iNOS NOtermelésének nem előfeltétele az intracelluláris Ca++-szint emelkedése. Az indukálható NOS expresszióját glukokortikoidok gátolják. Az iNOS által túltermelt NO-nak kórélettani szerepe van lokális gyulladásos megbetegedésekben, valamint szisztémás gyulladásban (septicus shock). A megtermelt NO nem raktározódik, hanem azonnal felszabadul. Mivel a sejtmembránokon akadálytalanul áthatol, igen könnyen és gyorsan diffundál minden irányba, ezért rövid, csupán néhány másodperces felezési ideje ellenére is – sejtszinten – jelentős távolságok (200–600 μm) megtételére képes. Hatásmechanizmus. Az NO fiziológiás hatásmechanizmusában a fő támadáspont a szolubilis guanilát-cikláz (sGC). Az NO szabadon diffundálva jut el a célsejtekig (mint például a vérlemezke vagy az erek simaizomsejtjei), ahol a citoplazmában található sGC hemcsoportjához hozzákapcsolódva aktiválja az enzimet. Megemelkedik a cGMP-szint, és így működésbe lép egy cGMP-dependens protein-kináz, amely foszforilálja a miozin könnyű lánc kinázát, csökkentve annak aktivitását, ami thrombocytákban az aggregáció gátlásához, simaizomban elernyedéshez vezet (11. 3. ábra). Az endogén termelődésű NO fiziológiás vazodilatátor szerepet játszik, amit kísérletesen bizonyít az, hogy az NO-bioszintézis gátlása – N-szubsztituált argininszármazékokkal, mint az NG-metil-l-arginin (l-NMMA) vagy az NG-nitro-l-arginin – vérnyomásemelő és vasoconstrictor hatású. Az NO szintézis endogén gátlószere az aszimmetrikus dimetilarginin (ADMA) (11.4. ábra), amelynek plazmaszintje számos cardiovascularis betegségben megemelkedik.



(Rövidítések – ATP: adenozin-trifoszfát; ADP: adenozin-difoszfát; AMP: adenozin-monofoszfát; NTPDáz: nukleozid-trifoszfát-difoszfohidroláz; 5’-NTáz: 5’-nukleozidáz)

11.3. ábra. Az endothelfüggő relaxáció mechanizmusa. A vascularis endothelre ható hormonok (például acetilkolin), illetve a nyíróerő hatására az endothelsejtek nitrogén-monoxidot termelnek, amely a simaizomhoz diffundál, és annak relaxációját okozza Kinetika. Az NO párosítatlan elektronja miatt igen reakcióképes gáz. Könnyen lép reakcióba más szabad gyökökkel, és elég gyorsan eliminálódik, miközben nitrit és nitrát képződik. Megfigyelték, hogy a szuperoxidanionok inaktiválják az NO-t, de ez a reakció újabb reaktív speciesek (mint például a peroxinitrit) keletkezésével is járhat. Az NO, illetve az NO-ból keletkező egyéb reaktív speciesek, mint például a nitroxilgyök vagy a peroxinitrit, gyakran mediálnak különféle kórélettani funkciókat. Ezek többnyire nem 172 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana cGMP-függő utakon zajlanak. Az NO károsan befolyásolhatja számos, elsősorban fémionokat tartalmazó enzim (citokróm P-450, lipoxigenáz, tromboxán-szintetáz, kataláz, peroxidáz) működését. Fontos szerepet játszik az NO egyes kórélettani hatásainak közvetítésében az mono-ADP-riboziltranszferáz, illetve a poli-ADP-ribóz polimeráz (PARP). A PARP enzim túlzott aktivációja különösen jelentős olyan cardiovascularis vagy gyulladásos betegségekben, amelyekben reaktív oxidánsok és szabad gyökök szabadulnak fel (például stroke, szívinfarctus, ízületi gyulladás), ahol is további gyulladásos sejtválaszt indít be, valamint sejtenergia-deficitet és nekrózist okoz. Az NO káros hatásai közé tartozik az is, hogy befolyásolja az arachidonsav-metabolizmusban részt vevő enzimek működését, fokozza a thioltartalmú fehérjék nitrozilálódását és gátolja a DNS-szintézist. Az NO hatástalanításában a hemoglobin és a mioglobin is szerepet játszik, mivel mindkét anyag nagy affinitással köti az NO gázt. A keringő hemoglobin az NO transzportjában is szerepet játszik. Farmakológiai hatások Cardiovascularis rendszer •Kis artériák és arteriolák basalis tónusának beállítása, az érfal simaizomzatának relaxációja (vérnyomásszabályozás). •A vérlemezke-aggregáció gátlása. •A szívizom relaxációjának szabályozása. •Keringési shock kifejlődése vérkeringési shockállapotokban (iNOS) (terápiarezisztens, nagyfokú értágulat). Immunrendszer •Macrophagok (iNOS) által termelt NO citotoxikus hatása. •Gyulladásos folyamatok kialakulása. Idegrendszer •Non-adrenerg, non-kolinerg idegek neurotranszmittere (záróizmok, penis). •Szinaptikus plaszticitás, LTP, LTD kialakulása (memória és tanulási folyamatok). •Agyi ischaemiás folyamatok, excitotoxikus sejthalál. A vascularis endothel által termelt NO szintézise számos betegségben csökken, és ezt (endotheldysfunctio) számos betegség (például hypertonia, atherosclerosis, diabeticus vascularis szövődmények) kórélettanában fontos korai lépésnek tartják. Az endothel intergritását kísérletesen meg lehet védeni antioxidáns kezeléssel, statin terápiával, valamint l-arginin (az NO prekurzora) alkalmazásával. A nitrogén-monoxid terápiás jelentősége •NO-donor vegyületek (például natrium nitroprussid, nitroglycerin) alkalmazása a cardiovascularis terápiában (vascularis hatások, szívhatások). •Sildenafil (Viagra) és más foszfodieszteráz-5-gátlók potencírozzák a corpus cavernosumban az NO által stimulált cGMP hatását, és az erektilis dysfunctio terápiájában sikerrel alkalmazzák őket. •A belélegzett NO hatásos a primer neonatalis pulmonalis hypertonia kezelésében. •Az NO bioszintézisének gátlószerei (például l-NMMA) kísérleti szinten vannak (gyulladás, központi idegrendszeri degeneratív betegségek). Terápiás felhasználás Diagnosztikus cél. Az NO-val kapcsolatos terápiás lehetőségek sokrétűek. Intracoronariásan adott acetilkolint sikerrel alkalmaznak a coronariaendothel-dysfunctio diagnózisában. (Normális endothel mellett a válasz vasodilatatio, míg károsodott endothel esetében ugyanaz a dózis közvetlenül a vascularis simaizomsejtekre hat, és vasoconstrictiót okoz.) 173 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana Gyógyszerhatások mediálása. Megállapítást nyert továbbá, hogy olyan régóta ismert és alkalmazott gyógyszerek, mint a nitrovazodilatátorok (például nitroglycerin) hatásmechanizmusában is szerepet játszik az NO. (A nitrovazodilatátorok farmakológiájával kapcsolatosan lásd a Szív és az érrendszer gyógyszertana című fejezetet.) A nitrogén-monoxid gázt inhalációban kísérletesen alkalmazzák újszülöttkori terápiarezisztens pulmonalis hypertensio kezelésére. NO-t felszabadító csoportot kötnek össze más gyógyszermolekulákkal. Az így létrehozott molekulák (nitroszteroidok, nitro-aspirin, nitro-statinok) az alapgyógyszerhez képest kisebb mértékű mellékhatásokkal (például gyomorirritáció) járnak. Sok esetben fokozottabb gyulladásgátló, illetve előnyösebb cardiovascularis hatással rendelkeznek, és jelenleg a fejlesztés, illetve a klinikai kipróbálás különböző stádiumaiban vannak. Erektilis dysfunctio kezelése foszfodiészteráz-5 enzimet gátló gyógyszerekkel. A vegetatív idegrendszeri szabályozó mechanizmusok szempontjából legfontosabb az NO non-adrenerg-non-kolinerg mechanizmusokat szabályozó szerepe, amely területen az utóbbi évek kutatásai forradalmasították a férfi erektilis dysfunctio, az impotencia kezelését (lásd még Az ivarszervek gyógyszertana és a szexuális aktivitást befolyásoló szerek című fejezetet). Az erekció kiváltója a paraszimpatikus aktiváció. A paraszimpatikus aktiváció hatására egyrészt a paraszimpatikus kolinerg idegvégződések végződéseiből acetilkolin szabadul fel, amely az erekhez diffundál, kötődik az endothelsejtek muszkarinos acetilkolin-receptoraihoz, és a sejtekben NO termelődését és felszabadulását okozza (az endothelialis NO-szintáz által), másrészt a már említett non-adrenerg-non-kolinerg mechanizmus útján az idegekből direkt módon is NO szabadul fel (amely NO-t az idegekben lévő neuralis NOszintáz enzim termeli). Ezeket az idegeket, amelyek közvetlenül NO-t termelnek, újabban nitrerg idegeknek is nevezik (az adrenerg és a kolinerg elnevezés mintájára). Az NO gáz halmazállapota folytán bediffundál a környező simaizomsejtekbe (érsimaizom, illetve a corpus cavernosum simaizma), és kötődik a sejten belül elhelyezkedő szolubilis guanilát-cikláz enzim hem prosztetikus csoportjához. Az NO kapcsolódása az enzimen konformációváltozást idéz elő, amely az enzim aktiválódását eredményezi, és GTP-ből ciklikus GMP-t (cGMP) hoz létre, amely aktiválja cGMP-függő protein-kinázt (cGK). A szolubilis guanilát-cikláz enzim különböző mechanizmusok révén váltja ki a barlangos testek artériáinak, illetve a cavernák simaizmainak relaxációját, azáltal, hogy aktiválja a cGMP-függő protein-kinázt. –Megváltoztatja különböző membráncsatornák működését, amelynek eredményeként csökkenti az intracelluláris Ca++-szintet a simaizomsejtben. –Gátolja az foszfolipáz C/inozitol trifoszfát (PLC/IP3) utat. –Foszforilálja a miozin könnyűlánc kinázt (MLCK), amellyel előidézi a simaizom relaxációját. –K+-csatornák megnyitásával az intracelluláris K+ kiáramlását okozza, és ezáltal a simaizom hiperpolarizációját idézi elő. Amikor a cGMP sejten belüli szintje csökken, a simaizom-relaxáció csökken és az erekció megszűnik (11.5. ábra).



(Rövidítések – NO: nitrogén-monoxid; l-NMMA: NG-metil-arginin; ADMA: dimetilarginin; GTP: guanintrifoszfát; cGMP: ciklikus guanin-monofoszfát; sGC: szolubilis guanilát-cikláz) A PDE (foszfodiészteráz) enzimcsalád tagjai felelősek a cGMP és cAMP lebontásáért. A családnak több mint tizenegy tagját azonosították: előfordulásuk szövetek szerint különbözik. Négy PDE-izoforma a human corpus cavernosum simaizomszövetében fordul elő (PDE-2, PDE-3, PDE-4, PDE-5). Ezek közül a cGMP lebontásáért a PDE-2 és a PDE-5, a cAMP lebontásáért a PDE-3 és a PDE-4 felelős. A Viagra (az erektilis dysfunctio terápiájában forradalmi változást hozó prototípusos szer) a PDE 5-ös izoformáját gátolja, és ezáltal csökkenti a cGMP lebomását, vagyis emeli a cGMP sejten belüli szintjét. A gyógyszercsalád legelőször forgalomba került tagja a Viagra nevű gyógyszer, amelynek hatóanyaga a sildenafil-citrát. A gyógyszer megjelenése komoly áttörésnek bizonyult, hiszen ez volt az erektilis dysfunctio oralis terápiájának első képviselője. A PDE-5 enzim sildenafillel való gátlásának hatására a cGMP-szint megemelkedik a cavernalis simaizomsejtekben, ami a cGMP-függő protein-kináz aktivitását növeli. A sildenafil hatásához elengedhetetlen az endothel jelenléte és az NO neurotranszmittert felszabadító idegi (nitrerg, illetve NANK) beidegzés viszonylagos megtartottsága. Az NO termelődésének mérsékelt csökkenése mellett a cGMP lebomlásának gátlásával még fenn lehet tartani megfelelő erekciós választ. Ugyanakkor amennyiben különböző vascularis betegségek vagy intervenciók kapcsán (radikális prostatectomia, súlyos diabetes mellitus vagy atherosclerosis) nagymértékben csökken az NO termelődése és/vagy elérhetősége, hiába juttatjuk a simaizomsejtekbe a PDE-5 enzim gátló sildenafilt, a cGMP-szint és így az erektilis válasz mégis viszonylag alacsony marad, mert NO hiányában elmarad a guanilát-cikláz aktiválódása. A szert, illetve a hasonló mechanizmussal működő újabb szereket könyvünk Az ivarszervek gyógyszertana és a szexuálisaktivitásra ható szerek című fejezetben tárgyalja részletesebben. Azonban itt is kiemeljük azt a fontos tényt, hogy a sildenafil alkalmazása kontraindikált olyan szívbetegekben, akik nitroglycerint, illetve nitrátkészítményeket szednek, ugyanis a PDE-5-gátló és nitrát együttes jelenléte életveszélyes hypotensiót hozhat létre. Más szóval a sildenafil potencírozza a nitrátkészítmények vérnyomáscsökkentő hatását: mivel a PDE-5 ezim nemcsak a corpus cavernosum penisben fordul elő nagy mennyiségben, hanem a pulmonalis és a coronariaartériák simaizmaiban, a sildenafil megnöveli az NO-t felszabadító szerek által kiváltott cGMP szintjét a vascularis simaizomsejtekben, és az erek tágulatát okozza. Ezért nem szabad semmilyen szerves nitrát, illetve NO-donor készítménnyel együtt adni! 6.1.3.2. Szén-monoxid (CO) Az NO szerepének felismerése után megindult a kutatás egyéb gáz halmazállapotú mediátorok után. A csoport másodikként felfedezett tagjáról, a szén-monoxidról (CO) sokkal kevesebbet tudunk. Szintézisét a hemoxigenáz (HO) enzim végzi. Az enzimnek két izoformája ismert. A HO-1 a periférián fordul elő és indukálható, 175 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana míg a HO-2 főleg az agyban található konstitutív enzim. A CO sokban hasonlít az NO-hoz, hatását is hasonló mechanizmusokkal fejti ki. Fokozza az sGC aktivitását, és ezzel emeli a cGMP-szintet. Az NO-val együtt részt vesz a hippocampalis LTP kialakításában, így retrográd hírvivőként jelentős szerepe van a szinaptikus plaszticitás folyamataiban. A CO termelődését kísérleti körülmények között egyes porfirinszármazékokkal lehet gátolni. A CO-val kapcsolatos kutatások terápiásan hasznosítható eredményeket egyelőre még nem hoztak. 6.1.3.3. Kénhidrogén (H2S) A kénhidrogén (H2S) további gáz halmazállapotú mediátor, amelyről nemrég bizonyult be, hogy a szervezet is képes a termelésére. A kénhidrogén termelésében két enzim, a cisztation-γ-liáz, 3-merkaptopiruvat és a cisztation-β-hidroxiláz játszik élettani szerepet. A kénhidrogén az agyban neuromodulátor (NMDA-mediált ionáramokat serkent), a periférián vazodilatátor hatású. Hatásai, az NO és a CO hatásaitól eltérően, nem cGMPmechanizmusokon, hanem KATP-csatornákon hatva következnek be. A kénhidrogén élettani, kórélettani és lehetséges gyógyszertani jelentősége jelenleg intenzív kutatások tárgya. Irodalom Bartfai, T., Iverfeldt, K., Fisone, G., Serfozo, P.: Regulation of the release of coexisting neurotransmitters. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 28:285–310, 1988. Fredholm, B. B., Ijzerman, A. P., Jacobson, K. A., Klotz, K. N., Linden, J.: International Union of Pharmacology. XXV. Nomenclature and classification of adenosine receptors. Pharmacol. Rev. 53:527–552, 2001. Hobbs, A. J., Higgs, A., Moncada, S.: Inhibition of nitric oxide synthase as a potential therapeutic target. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 39:191–220, 1999. Ignarro, L. J.: Nitric Oxide : Biology and Pathobiology. Academic Press, 2000. Klotz, K. N.: Adenosine receptors and their ligands. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 362:382–391, 2000. Lewis, G. D., Semigran, M. J.: Type 5 phosphodiesterase inhibition in heart failure and pulmonary hypertension. Curr. Heart Fail. Rep. 1:183–189, 2004 Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th Ed. Nitric oxide. pp. 208–214. Elsevier, London, 2003. Seftel, A. D.: Phosphodiesterase type 5 inhibitors: molecular pharmacology and interactions with other phosphodiesterases. Curr. Pharm. Des. 11:4047–4058, 2005. Szabó, C.: Gaseotransmitters: New frontiers for translational science. Science Translational Medicine, 2:59ps54, 2010. Virág, L., Szabó, C.: The therapeutic potential of poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors. Pharmacol. Rev. 54:375–429, 2002.


3. fejezet - III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana 12. Antihipertenzív szerek 13. Ischaemiás szívbetegségben ható szerek 14. Perifériás és cerebralis keringésfokozók. A vascularis és egyéb primer fejfájástípusok gyógyszerei 15. Szívelégtelenségben ható szerek 16. Antihiperlipidémiás szerek 17. Antiaritmiás szerek 18. A veseműködésre ható szerek

1. 12. Antihipertenzív szerek Kecskeméti Valéria A hypertonia a szisztémás artériás vérnyomás megemelkedése. Különböző betegségek kísérő tünete lehet, illetve az esszenciális hypertoniában a betegség lényege maga a megemelkedett vérnyomás. A vérnyomás emelkedése kóros elváltozásokat okoz az érrendszerben és balkamra-hypertrophiát idéz elő. Nagyon gyakran infarctushoz és hirtelen szívhalálhoz, szívelégtelenséghez, agyvérzéshez, veseelégtelenséghez és disszekáló aortaaneurysmához vezet. Hypertenzióról beszélünk, ha a szisztémás artériás vérnyomás meghaladja a 140 Hgmm systolés és 90 Hgmm diastolés (18,7/12,0 kPa) értéket. A tartós vérnyomás-emelkedés elsősorban a prekapilláris artériák általános szűkületének következménye. Ennek kiváltó oka többféle lehet: az erek falának megbetegedése, vesekárosodás, idegrendszeri (pszichés) okok, az agyi központok betegségei, koponyaűri nyomásfokozódás, hormonális (mellékvese, hypophysis, pajzsmirigy) és toxikus ártalom (ólom, nikotin, anyarozs-alkaloid, anilin, CO). Az esszenciális hypertoniával összehasonlítva, amely az összes hypertoniák 80–95%-át teszi ki, a következményes hypertoniák jelentősége gyakorlati szempontból elenyésző. Az esszenciális hypertonia okát az intenzív kutatások ellenére sem ismerjük. Számos rendszer (renin-angiotenzin-aldoszteron, szimpatikus idegrendszer) túlműködésének, endogén anyagok (endothelin, endothelfüggő relaxáló faktor, pitvari nátriumürítő peptid, szívglikozidszerű endogén faktor) közötti egyensúlyzavarnak egyaránt fontos szerepe lehet a betegség kialakulásában. A vérnyomás rendkívül pontosan szabályozott paraméter, amelynek átlagértéke 20 év körüli férfiakban 123/76 Hgmm (16,4/10,1 kPa) és nőkben 116/72 Hgmm (15,5/9,6 kPa). A systolés vérnyomás a születéstől 20 éves korig elég élesen emelkedik, majd a korral tovább nő, bár lassabban, és a növekedés csak 60 éves kor körül kezd megállni, illetve csökkenni. A diastolés vérnyomás is a korral arányosan nő, bár kevésbé, mint a systolés vérnyomás. A hypertoniának általában több fokozatát különböztetjük meg: •Enyhe hypertoniának tekintik, ha a vérnyomás értéke 140–159/90–99 Hgmm. •A mérsékelt hypertonia jellemzője, hogy a vérnyomás értéke 160–179/90–109 Hgmm között mozog, már megjelennek a szemfenéki tünetek, és az EKG-n esetleg elváltozások láthatók. •Súlyos hypertoniában (> 180/110 Hgmm) jelentős elváltozások vannak a szemfenéken, kifejezett a balkamrahypertrophia és a veseműködés károsodott. •A malignus hypertonia (a vérnyomás 210/120 Hgmm felett van) az a forma, melyre a nagyon gyorsan emelkedő magas vérnyomás jellemző. Ez igen súlyos állapot, mely intézeti, akut ellátást igényel.


III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana Teljes gyógyulás csak azoknál a hypertoniaformáknál várható, amelyek sebészeti úton, végérvényesen megszüntethetők, mint például az egyoldali vesebetegség, a Cushing-szindróma, a phaeochromocytoma, a coarctatio aortae, a primer hyperaldosteronismus (Conn-szindróma) miatt fennálló magas vérnyomás. Minden más formában az életmód és az étrend szabályozásával és elsősorban megfelelő gyógyszeres kezeléssel kell enyhíteni a magas vérnyomás okozta panaszokat (tarkó- és homloktáji fejfájás, szédülés, ingerlékenység, álmatlanság). A kezelés módja (nem gyógyszeres és gyógyszeres) a hypertonia formájától és a tünetek súlyosságától függ, illetve ez utóbbi határozza meg, hogy gyógyszeres terápia esetén milyen támadáspontú vegyületet alkalmazzunk.

1.1. Az antihipertenzív szerek felosztása Az antihipertenzív szerek száma igen nagy, és a vérnyomás-szabályozás számos pontján fejtik ki hatásukat. A vérnyomás-szabályozás igen bonyolult folyamatát leegyszerűsítve, a vérnyomást a szív perctérfogata és a perifériás ellenállás határozza meg. Az antihipertenzív szerek mérsékelhetik a perctérfogatot (β-adrenergreceptor-blokkolók), csökkenthetik a perifériás ellenállást (értágítók, ACE-gátlók, a szimpatikus idegrendszer gátlói) vagy mindkettőre hathatnak (diuretikumok, β-receptor-gátlók). A perctérfogat csökkenthető a szívizom kontraktilitásának csökkentésével és a bal kamrai nyomás mérséklésével. A 12.1.ábra mutatja az ez idő szerint antihipertenzív szerekként alkalmazott vegyületcsaládok támadáspontját.

11.5. ábra. A PDE-5-gátlók erekciót fokozó hatásának molekuláris mechanizmusa. A paraszimpatikus stimuláció hatására a non-adrenerg non-kolinerg (NANK) idegvégződésekből NO szabadul fel, illetve a paraszimpatikus aktiváció acetilkolint szabadít fel. Az ACh az endothelből további NO-termelést stimulál. A corpus cavernosum simaizmának relaxációja cGMP-függő protein-kinázokon keresztül történik, az intracelluláris kalciumszint csökkentése, illetve a sejtmembrán hiperpolarizációja révén. A PDE-5 a cGMP lebontását végzi. A PDE-5-gátlók hatására a cGMP szintje megemelkedik a simaizomban, és kifejezettebb relaxáció jön létre, ami a peniserekciót fokozza (Rövidítések – NANK: non-adrenerg non-kolinerg; NO: nitrogén-monoxid; ACh: acetilkolin; cGMP: ciklikus guanin-monofoszfát)

1.1.1. Az antihipertenzív szerek hatástani csoportosítása Nátriumürítést fokozó húgyhajtók tiazidok, kacsdiuretikumok, káliummegtakarító diuretikumok A szimpatikus rendszert gátló szerek 178 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana A központi idegrendszeri vérnyomás-szabályozást befolyásoló szerek: •A nyúltagyi központ α2-receptoraira hat a clonidin•, a guanabenz és a methyldopa•. •Centrális α- és szerotoninreceptorokra hat az urapidil•. •Az agytörzsi I1-imidazolin-receptorokra hat szelektíven a moxonidin•, rilmenidin•. A perifériás szimpatikus tónust csökkentő szerek: •Ganglionbénítók: ma már csak a trimethaphan használatos. •Adrenerg neuron bénítók: guanethidin, debrisoquin és reserpin. •Receptorblokkolók: –α-receptor-blokkolók: phentolamin•, phenoxybenzamin, prazosin•. –α- és β-receptor-blokkoló: labetalol•, carvedilol•. –β-receptor-blokkolók: atenolol•, metoprolol•, pindolol•, propranolol•. A renin–angiotenzin rendszer gátlói •Reninfelszabadulást (β-receptor-blokkolók) és renint gátló szerek (aliskiren). •Angiotenzin I-et angiotenzin II-vé konvertáló dipeptidáz- (ACE-)gátlók: captopril•, enalapril•stb. •Angiotenzin II receptor antagonisták: losartan•, candesartan•stb. Értágítók •Az erek simaizomzatát direkt módon ernyesztő szerek: nitroprusszid-nátrium, hydralazin. •Káliumcsatorna-serkentők: minoxidil•, diazoxid. Kalciumcsatorna-gátlók verapamil•, diltiazem•, nifedipin• és egyéb dihidropiridinek (lásd 12.5. táblázat).

1.1.2. Nátriumürítést fokozó húgyhajtók A hypertonia kezelésében a legkorábbi beavatkozási lehetőség a NaCl megvonása, a sószegény diéta, illetve a NaCl-ürítés fokozása. 1945 óta ismert a sószegény diéta vérnyomáscsökkentő hatása és az a tény, hogy az esszenciális hypertoniások 20%-ának kifejezetten nagyobb a sófogyasztása. A diuretikumok antihipertenzív hatásmechanizmusa még nem teljesen ismert. A kezelés első, 2–3 hétig tartó fázisában a Na-ürítést fokozó húgyhajtók vérnyomáscsökkentő hatása a Na-ürítés miatt bekövetkező extracelluláris folyadékvesztéssel függ össze, amely a vénás nyomás csökkenéséhez, így csökkent perctérfogathoz vezet. A második fázisban, tartósabb adagolás során, a perctérfogat helyreáll, de csökken a perifériás ellenállás. Ennek több oka lehet, így az érszövet folyadékvesztése növeli az érlumen átmérőjét, az érfal Na+-vesztése másodlagosan Ca++-csökkenést vált ki, ami csökkenti az erek válaszát az összes kontrakciót előidéző endogén és exogén anyag iránt. A hypertonia kezelésében a húgyhajtók gyakran az első választott szerek. Kifejezetten jó hatásúak idős, kövér, fekete bőrű hypertoniásokon. Kombinálhatók β-receptor-blokkolókkal, ACE-gátlókkal. A vérnyomáscsökkentő hatást a diuretikus adag töredékében, igen kis adagban is kifejtik (például hydrochlorothiazid 6,25–12,5 mg, chlorthalidon 12,5–25 mg, indapamid 1,25 mg) anélkül, hogy jelentős mellékhatások lépnének fel. Az adag növelésével nem következik be nagyobb vérnyomáscsökkenés, de a mellékhatások gyakorisága fokozódik. Ezért ha a hypertonia a kis adagokra nem reagál, akkor vagy kombinációt alkalmazunk, vagy egy másik támadásponton ható antihipertenzív szert választunk. Benzotiodiazidok (tiazidok) 179 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana Vérnyomáscsökkentőként a leggyakrabban alkalmazott húgyhajtók. Hatásukat 2–4 hetes kezelés után fejtik ki. Gyakran kombinálják ezeket K+-megtakarító húgyhajtókkal (triamteren, amilorid), illetve a hyperkalaemiára hajlamosító ACE-gátlókkal. A tiazidok (a metolazon kivételével) mint vérnyomáscsökkentők és húgyhajtók hatástalanok a glomerulusfiltráció 30 ml/perc alá történő csökkenése esetén. Mellékhatások. A kialakuló hypokalaemia harántcsíkolt izom görcsöt, ischaemiás szíven halált okozó kamrai fibrillatiót okozhat. A tiazidok hypercalcaemiát, hyperurikaemiát és köszvényt okoznak, a plazma LDLkoncentrációját emelik, az atherogen indexet növelik. Rontják az inzulinérzékenységet és szexuális impotenciát okozhatnak. Interakciók. Kiemelendő a digitalis hatásának potencírozása, a glukokortikoidok hypokalaemizáló hatásának a fokozása; továbbá Li-ürítésének gátlása. Kontraindikáció. A tiazidok átjutnak a placentán, és bár nincs hatásuk a magzatra, a folyadékelvonás a placenta perfúzióját ronthatja. Alkalmazásuk kerülendő szoptatáskor is. Adagolás. A hydrochlorothiazid•-ot alkalmazzák a leggyakrabban, átlagosan napi 6,25–25 mg-os adagban tabletta formájában. Nagyobb adagot (>25 mg) speciális esetben adnak. A chlorthalidon• tartósabb hatású, mint a hydrochlorothiazid. Napi adagja oralisan 12,5–25 mg, ilyen adagoknál hypokalaemia kevésbé lép fel. Első választandó szer időskori systolés hypertoniában. Az indapamid• lipofilitása nagyobb, mint a többi tiazidé. Napi adagja oralisan 1,25 mg. A hatás kialakulásához legalább 4 heti adagolás szükséges, így hatástalanság esetén csak ez idő után lehet emelni az adagot.

1.1.3. Egyéb húgyhajtók 1.1.3.1. Kacsdiuretikumok A kacsdiuretikumok (furosemid•, bumetanid) vérnyomáscsökkentő hatása jó veseműködés esetén gyengébb, mint a tiazidoké. Ennek oka feltehetően a vegyületek rövid hatásában keresendő. Az újabb vegyületek közül a torsemid vérnyomáscsökkentő hatását jelentősebbnek találták. Kis adagban (napi 2,5 mg) gyakorlatilag nem okoz mellékhatásokat. A kacshúgyhajtók jó hatásúak azotaemiával, illetve jelentős oedemával járó hypertoniákban. Ilyenkor furosemidből naponta 20–80 mg-ot adnak oralisan. A tiazidokétól eltérően a kacsdiuretikumok a Ca++-ürítést fokozzák, a többi mellékhatásuk azonban a tiazidokéhoz hasonló. 1.1.3.2. K+-megtakarító húgyhajtók A K+-megtakarító húgyhajtók vérnyomáscsökkentő hatása gyengébb, mint a tiazidoké. Miután nem okoznak K +és Mg++-vesztést, glukózintoleranciát és hyperurikaemiát, előnyösen alkalmazhatók egyes metabolikus elváltozásokkal (köszvény, diabetes) járó hypertoniákban. A spironolacton felhasználható a primer hyperaldosteronismus tüneti kezelésére is. Nagyon gyakran kombinálják tiazidokkal. Alkalmazásuk során a plazma lipoproteinértékeit kevéssé vagy egyáltalán nem befolyásolják. A legfontosabb mellékhatásuk a hyperkalaemia, így nem tanácsos őket együtt alkalmazni ACE-gátlókkal, β-receptor-gátlókkal és nem szteroid gyulladásgátlókkal. Adásuk nem javallt veseelégtelenségben. Az amiloridot leggyakrabban hydrochlorothiaziddal való fix kombinációban alkalmazzák, és ilyen kombinációban adják a triamterent is.

1.2. A szimpatikus rendszert gátló szerek 1.2.1. A központi idegrendszeri vérnyomás-szabályozást befolyásoló szerek Nem specifikus antihipertenzív hatást anxiolitikus, szedatohipnotikus és trankvilláns hatású szerek is kifejtenek a központi idegrendszer supramedullaris szabályozására hatva. Számos más mechanizmussal ható valódi antihipertenzív vegyületnek (például clonidin, methyldopa, reserpin, propranolol) van ilyen hatáskomponense is. 1.2.1.1. Clonidin Imidazolinszármazék, eredetileg orrnyálkahártya-duzzanatot csökkentő szerként vizsgálták, és ekkor fedezték fel vérnyomáscsökkentő hatását. Hatásmechanizmus. A clonidin nagyon bonyolult hatásmódú vegyület. Hatásában a nyúltagyi keringésszabályozó központok α2-receptorainak izgatása alapvető fontosságú szerepet játszik, mert kísérletesen α2-receptor-bénítók intracerebroventricularis adagolásával a clonidin vérnyomáscsökkentő hatását meg lehet


III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana gátolni. A centrális hatás eredményeként csökken a szimpatikus tónus, csökken a keringő noradrenalin mennyisége, csökken a vizeletben a katekolaminok és metabolitjaik ürítése. A clonidin kötődik a medullaris imidazolinreceptrorokhoz is, aminek szintén szerepe lehet a vérnyomáscsökkentő hatásban. (A perifériás α 2adrenoceptorok stimulációja az irodalom adatai szerint nem játszik lényeges szerepet antihipertenzív hatásában). Növeli a vagustónust, ami a keringés baroreceptor-reflexes szabályozását gyengíti, ez is hozzájárul antihipertenzív hatásához. Fekvő betegen a szívfrekvencia és a systolés térfogat is csökken, míg álló egyénnél főleg az érellenállás-csökkenés jelentkezik. A vénás beáramlás csökkenése miatt (vénatágulat) orthostaticus hypotonia előfordulhat. Farmakokinetika. A clonidin biológiai hozzáférhetősége 75%, felezési ideje 8–12 óra. A beadott mennyiség mintegy fele eredeti formában ürül a vizelettel. Mellékhatások. A clonidinnek jelentős szedatív, álmosító hatása van, ritkábban alvási zavart, rémálmokat, nyugtalanságot okoz, a depressziót súlyosbíthatja, ezért depresszióban nem szabad adni. Gyakori mellékhatás a szájszárazság, szem- és orrnyálkahártya-szárazság, a gyomorszekréció-csökkenés, a székrekedés. Sinuscsomóés AV-csomó-betegség esetén bradycardiát, esetleg szívmegállást, AV-blokkot válthat ki, és orthostaticus hypotoniát okozhat. Nagyobb dózisok vénás beadása esetén először rövid ideig tartó vérnyomás-emelkedést okoz, aminek oka az ereken a posztszinaptikus α2-receptorok izgatása. A kezelés megszakítása megvonási tünetként életveszélyes hypertoniás krízist és szimpatikus aktivitás fokozódást – fejfájást, tremort, hasi fájdalmat, izzadást, tachycardiát okozhat. A megvonási tünetek gyakrabban jelentkeznek nagy adagú clonidinterápia megszakításakor, már 1-2 dózis kihagyását követően is. Erre a beteget figyelmeztetni kell, és a clonidin kezelés befejezésekor a dózist fokozatosan kell csökkenteni. Klinikai alkalmazás. Önállóan, monoterápia formájában ritkán adják. Gyakran kombinálják diuretikumokkal és értágítókkal. Phaeochromocytoma diagnosztizálásra is alkalmazzák. A clonidint napi 200 μg–1 mg-ig terjedő oralis adagban (illetve transdermalisan tapasz formájában heti egyszer, ily módon a megvonási tünetek ritkábban jelentkeznek) adják. A hypertonián kívül szemészetben (0,125%-os és 0,25%-os szemcseppként glaucomában), ill. az opioid szerek elvonásakor a tünetek csökkentésére is alkalmazzák. Számos, a clonidinhez szerkezetileg és hatásspektrumban hasonló vegyület ismert, amelyeket azzal a céllal állítottak elő, hogy a mellékhatásokat előnyösen módosítsák. Ezek közé tartozik a guanfacin és a guanabenz, a xylazin és a tolonidin. Nálunk a clonidinhez hasonló hatású guanfacin van forgalomban. 1.2.1.1.1. Methyldopa Hatásmechanizmus. Az α-methyldopa, mint a DOPA-dekarboxiláz hamis szubsztrátja, a „hamis transzmitter‖ teória egyik pillére volt és maradt. Vérnyomáscsökkentő hatása elsősorban centrális támadáspontú, mivel azok a dekarboxilázgátlók, amelyek bejutnak a központi idegrendszerbe, meggátolják az α-methyldopa hypotensiv hatását, miközben azok, amelyek nem jutnak be, ezt nem teszik. Így tehát az α-methyldopa előanyag (prodrog), amelynek aktív metabolitja (α-methylnoradrenalin) fejti ki a vérnyomáscsökkentő hatást. Minden valószínűség szerint az α-methyldopa oly módon csökkenti a vérnyomást, hogy belőle a centrális noradrenerg neuronokban a dekarboxiláz, majd a β-hidroxiláz hatására α-methylnoradrenalin halmozódik fel, és ez az α2-receptorok izgatásával a clonidinhez hasonlóan, a nyúltagyi adrenerg neuronokon gátolja a noradrenalin kiáramlását. A methyldopa hatása alatt csökken a perifériás ellenállás és a vérnyomás, de a perctérfogat és a vesekeringés nem változik, a keringési reflexek megtartottak. Kevésbé okoz orthostaticus hypotoniát, mint a perifériás adrenerg idegvégződésen ható szerek. Ennek az az oka, hogy az α-methyldopa gyengíti, de nem gátolja meg teljesen a baroreceptor-mediált érösszehúzódást. Így jól alkalmazható műtéti anesztéziában. Só- és vízretenciót is okozhat. Farmakokinetika. A jelentős „first pass‖ metabolizmus miatt a biológiai hozzáférhetőség mindössze 25%. Felezési ideje 2 óra. A felszívódott mennyiség 2/3 része a vesében választódik ki. Mellékhatások. Mellékhatásai közül a szedatív hatás a leggyakoribb, különösen a terápia kezdetén. Később a szellemi tevékenység lassulása, a koncentrálóképesség csökkenése fordulhat elő. A nyáltermelés csökkenése miatt szájszárazságot is okozhat. Libidócsökkenés, lactatio jelentkezhet mind férfiakban, mind nőkben, ami a hypothalamicus dopaminerg rendszerre kifejtett hatásra utal. Lázzal járó hepatotoxicus tüneteket okozhat. A kezelés során kialakulhat haemolyticus anaemia, pozitív Coombs-teszt, ritkábban leukopenia, thrombocytopenia, lupus erythematosus-szerű tünetek, myocarditis, retroperitonealis fibroma, pancreatitis, hasmenés, felszívódási zavar.


III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana Készítmények és adagolás. Szájon át napi 2-szer 0,25–0,5 g adagban, parenteralisan 6 óránként 0,25–1,0 g adagolják. Erős, tartós hatású antihipertenzív szer, amely előnyös lehet ischaemiás szívbetegség, diastolés működészavar mellett jelentkező hypertoniában. 1.2.1.1.2. Urapidil Az urapidil centrális támadásponton fejti ki antihipertenzív hatását. Centrális szerotoninreceptor (5HT 1A) serkentő, centrális és perifériás α1-receptor-gátló és feltehetően α2-receptor-serkentő hatással rendelkezik. 1.2.1.1.3. Moxonidin Hatásmechanizmus. A moxonidin a szimpatikus idegrendszer aktivitását azáltal csökkenti, hogy viszonylag szelektíven hat az agytörzsi I1-imidazolinreceptorokra. Kisebb affinitással kötődik a centrális α2-receptorokhoz is, így szedációt, szájszárazságot is okozhat. Farmakokinetika. A vegyület jól felszívódik, first pass átalakulása nincs, így a biohasznosulása 90%-os. Maximális plazmaszint 30–180 perc alatt alakul ki. Dihidroxi-metabolitja, illetve gyűrűnyitással guanidinszármazéka a vizelettel választódik ki. Mellékhatások. Mellékhatásai közül szájszárazság, fejfájás, hypotonia, gyengeség, alvászavarok, szedáció emelendő ki. Kölcsönhatásai közül a prazosinnal és a Ca-csatorna-gátlókkal való együttadás során bekövetkező hypotoniára kell figyelmet fordítani. Adagját napi 0,2 mg-tól maximálisan 0,6 mg-ig (két részletben) lehet emelni. Kontraindikációk. Elsősorban moxonidin-túlérzékenység, angioneuroticus oedema, bradycardia, sick sinus szindróma, sinoatrialis és atrioventricularis blokkok, súlyos szívelégtelenség és arrhythmia. Bár a kezelés megszüntetésekor rebound jelenséget nem tapasztaltak, mégsem ajánlatos a moxonidinkezelést hirtelen leállítani.

1.2.2. A perifériás szimpatikus tónust csökkentő szerek Ganglionbénítók. A ganglionbénítókat az ötvenes évektől kezdve jó néhány éven keresztül használták a hypertonia gyógyszeres kezelésére. Mindez a múlté. A hypertonia tartós kezelésére ma már ganglionbénítókat nem alkalmaznak. Csak disszekáló aortaaneurysmában és műtét alatti hypotonia fenntartására jön szóba gyorsan és erőteljesen ható ganglionbénító rövid ideig tartó intravénás adagolása. Ilyenkor 0,3–3 mg/perc trimethaphant alkalmaznak intravénásan. A vérnyomáscsökkenés 5 perc alatt kialakul, és az infúzió megszüntetése után 15 percig tart. 1.2.2.1. Adrenerg neuron blokkolók és a reserpin Az adrenerg neuron blokkoló vegyületeket a perifériás adrenerg idegvégkészülékek felveszik, ott kiürítik a noradrenalinraktárakat, a noradrenalint raktározó vezikulákban elfoglalják a noradrenalin helyét és így meggátolják a noradrenalin felszabadulását. Hatásuk eredményeként „farmakológiai sympathectomia‖ jön létre, melyre jellemző az ortosztatikus hypotonia, a hasmenés és az ejakulációs zavar. Az adrenerg neuron bénítók fő képviselője a guanethidin. Mivel erősen poláros, nem jut be a központi idegrendszerbe. Jelenleg előnyben részesítik azokat a szerkezeti analógokat, amelyek a guanethidinnél rövidebb hatástartamúak, gyorsabban áll be a hatásuk, kevésbé okoznak a kezelés kezdeti fázisában szimpatomimetikus tüneteket, és kevésbé ürítik ki a noradrenalinraktárakat. Ilyen vegyület a debrisoquin, a guanadrel és a bethanidin. Alkalmazásukra ritkán kerül sor, főleg súlyos, illetve más szerekre rezisztens hypertoniában. Mivel a noradrenalin hatása erősen fokozódik adrenerg neuron bénítóval kezelt betegen (denervációs hiperszenzitivitás), phaeochromocytomában alkalmazni veszélyes. A tartós kezelés leggyakoribb mellékhatása a gyengeség érzése, amely részben posturalis hypotensio következménye. Az adrenerg tónust csökkentő hatás miatt gyengül a szívizom reakcióképessége is. Gyakoriak a gastrointestinalis mellékhatások, például hasmenés, amely kis adag paraszimpatikusbénítóval antagonizálható. Férfiakon megtartott libidó mellett gyakran csökkentik az ejaculatiós képességet. Reserpin. Az Apocynaceae családba tartozó, Indiában honos Rauwolfia serpentina igen nagy számú indolszerkezetű alkaloidot tartalmaz, amelyek vérnyomáscsökkentő és központi idegrendszeri nyugtató hatását az indiai orvosok régóta ismerték. A tisztán előállított alkaloidok közül legfontosabb az erős neurolept aktivitással és vérnyomáscsökkentő hatással rendelkező reserpin. 182 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana A reserpin meggátolja a biogén aminok visszavételét a vezikulákba mind a központi idegrendszerben, mind a periférián. Ezáltal kiüríti az idegvégződésekből a noradrenalint, a dopamint és a szerotonint. A vérnyomáscsökkentés szempontjából a reserpin hatásmódjának lényege a noradrenalindepletálás. Minthogy a többi alkaloid, a methoserpidin és a syrosingopin, nehezen jut be a központi idegrendszerbe, és mégis erős vérnyomáscsökkentő hatásuk van, valószínű, hogy a reserpin vérnyomáscsökkentő hatásában a perifériás noradrenalinkiürítő effektus, tehát egyfajta adrenerg neuron bénító hatás játssza a főszerepet. Ezt a feltételezést alátámasztja az is, hogy a tetrabenazin, amely csak a központi idegrendszerben depletál noradrenalint, nem süllyeszti a vérnyomást. A reserpint ma már egymagában nem alkalmazzák, de ritkán más antihipertenzív vegyülettel kombinációban még szerepe lehet. Oralisan napi 0,1–0,25 mg a hatékony adag. A maximális hatás két hét alatt fejlődik ki, és az adagolás megszüntetése után még 3–4 hétig fennmarad. A reserpinkezelésnek számos mellékhatása van. Gastrointestinalis panaszok, hasmenés, colitis ulcerosa fellobbanása gyakori. Erősen fokozza a gyomorszekréciót, gyomorfekély állapotát rontja. Legsúlyosabb mellékhatása a depresszió. Ez a veszély nem csekély, mivel 6%-ra teszik a depresszió megjelenését reserpinnel kezelteken. Tartós kezelés egyébként parkinsonismust is aktiválhat. 1.2.2.2. Receptorblokkolók 1.2.2.2.1. α-receptor-bénítók Az α-receptor kompetitív antagonistái közül a hypertonia kezelésében elsősorban az α1-receptor szelektív antagonistáit használják. Idesorolható aprazosin,aterazosin,a doxazosin. Prazosin. Nem bénítja az α2-receptorokat, így nem okoz noradrenalinkiáramlást az adrenerg neuronokból, ezért nem vált ki (vagy csak kismértékű) tachycardiát, ellentétben a nem szelektív α-bénítókkal. Az artériás és a vénás tónust egyaránt csökkenti. Alig változtatja a verőtérfogatot, nem növeli a reninaktivitást. Tartós kezelés során a perifériás érellenállás jelentősen csökken, miközben a szívmunka javul és a szívfrekvencia alig nő. Fennjáró betegen hatása kifejezettebb, mint fekvőn. Hatására a plazma LDL-koleszterin-szintje csökken, a HDLkoleszterin-szint nő. Mérsékelt folyadékretenciót okozhat. Hatásához tolerancia nem alakul ki. A kezelés kezdetén (az első adagot követő 90 percben) collapsust okozhat, ezért kis dózissal és esti bevétellel célszerű kezdeni a kezelést. Nagyobb dózisok posturalis hypotensiót váltanak ki. Jól szívódik fel, jelentős „first pass‖ metabolizmusa van, felezési ideje 3–4 óra. Metabolizált formában ürül. Oralisan napi 2–20 mg általában elegendő a maximális hatás eléréséhez. Főleg enyhe és mérsékelt hypertoniában alkalmazzák önmagában vagy diuretikummal, illetve β-blokkolóval kombinálva. Különösen előnyös a hatása cukorbetegséghez, hyperlipidaemiához, prostatahypertrophiához társult hypertoniákban. Doxazosin•. A prazosinhoz hasonló hatású a doxazosin, a féléletideje azonban 20–23 óra, így hosszabb hatástartamú, mint a prazosin. Oralisan naponta 1–12 mg-os adagban adható. Phentolamin, phenoxybenzamin.Az α1- és az α2-receptort egyaránt bénító phentolamin és phenoxybenzamin elsősorban a phaeochromocytoma okozta noradrenalinszint-növekedés miatt kialakuló hypertonia kezelésére alkalmazható. 1.2.2.2.2. α- és β-receptor-antagonisták Ennek a csoportnak legfontosabb képviselője a labetalol. A labetalol 4 sztereoizomér keveréke. Az egyik izomér szelektív α1-receptor-antagonista, a másik nem szelektív β-receptor-antagonista, parciális agonista (mint a pindolol) tulajdonságokkal rendelkezik. A másik két izomer inaktív. A β-antagonista tulajdonsággal rendelkező izomert önálló vegyületként is alkalmazzák dilevalol néven. A labetalol vérnyomáscsökkentő hatásában mind az α-, mind a β-receptor-hatások szerepet játszanak. Nyugalmi állapotban a szív perctérfogata nem csökken. A labetalol oralisan 2×100–400 mg napi adagban adható. Intravénásan (50–200 mg bolus) adva a vérnyomást erőteljesen és gyorsan csökkenti, ilyen módon hypertoniás krízisben is gyakran adják. Krónikus alkalmazása során mind az α-, mind a β-receptor-blokkolókra jellemző mellékhatások jelentkezhetnek. A labetalolhoz hasonló komplex receptorgátló a carvedilol, amelynek antioxidáns hatása is van, csökkenti a plazma-LDL-szintet, így hyperlipidaemiában is adható. 1.2.2.2.3. β-adrenerg-receptor antagonisták


III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana Hatásmechanizmus. Az idetartozó vegyületek hatásmechanizmusában a következő tényezők játszanak szerepet: •A szív perctérfogatának a csökkentése,. •A reninfelszabadulás gátlása és így az angiotenzin–aldoszteron rendszer gátlása. •A noradrenalinfelszabadulás gátlása adrenerg idegvégződés preszinaptikus membránján. •A központi idegrendszer szimpatikus tónusának mérséklése. A β-receptor-blokkolók legfontosabb farmakológiai és kinetikai tulajdonságait a 12.1. táblázat tartalmazza. A hypertonia kezelése szempontjából az ideális az a β-receptor-blokkoló, amelyik hosszú hatástartamú, cardioselectiv, hatásához nem alakul ki tolerancia, gyenge lipofil, nem metabolizálódik a májban, nincs aktív metabolitja, nem kötődik a plazmafehérjékhez. Néhány esetben (idősek, fekete bőrű populáció) az értágító gyenge szimpatomimetikus aktivitása (ISA, intrinsic szimpatomimetikus aktivitás) előnyös lehet. Szintén a szimpatomimetikus hatással lehet magyarázni, hogy a celiprolol kevésbé növeli a plazma-LDL-szintet, mint a többi β-receptor-gátló. Terápiás szempontból fontos vegyület a α1-receptor-antagonista hatással is rendelkezőcarvedilol, mert antioxidáns hatása miatt a többi β-antagonistával ellentétben csökkenti a plazma LDL-koleszterin-szintjét. A nebivolol a jelenleg ismert legszelektívebb β1-receptor-blokkoló, továbbá értágító hatással rendelkezik, ami NO-felszabadító hatásának köszönhető. Intravénásan csak az esmolol adható.

3.1. táblázat - 12.1. táblázat β-adrenerg-receptor-antagonisták farmakológiai és kinetikai tulajdonságai Hatóanya ISA g

Plazmafélidő (óra)

Zsíroldékonyság

First pass Kivámetabo- lasztás lizmus

Plaz-ma-fe-hér--je-kö-tés (%)

Szokásos adag anginában (más indikációb an) (napi)

Propranolo – l

1–6

+++

++

Βopindolol +

6–12

0

20–24

Cloranolol – Sotalol

Timolol

Szokásos adag monoterápi a esetén enyhe és közepes hypertoniá ban (napi)

máj

90

2 × 80 mg 2 × 10–40 (esetleg 2 mg × 160 mg) növelhető napi 320 mg-ig

0

vese

20

1–2 mg

0

0

vese

30

40–240 mg 40–320 mg

8–12

+++

++

máj

50

5–20 mg

–

7–18

0

0

vese

5

(240–480 80–320 mg mg két részletben ritmuszava rban)

–

4–5

+

+

máj, vese

60

(2×10 mg 2×10–30 infarctus mg után)

Nem kardioszelektív

Nadolol

–

Kardioszelektív 184 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

1–2 mg

5–20 mg

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana

Acebutolol +

8–13

0

++

máj, vese

15

400–1200 400–1200 mg két mg részletben

Atenolol

–

6–7

0

0

vese

10

50–120 m 50–120 mg

Betaxolol

–

14–22

++

++

máj, vese

50

10–20 mg 10–20 mg

Bisoprolol –

9–12

+

0

máj, vese

30

10 mg

Metoprolol –

3–7

+

++

máj

12

50–200 mg 50–400 mg, 1 vagy 2 részletben

2,5–40 mg

Nem kardioszelektív értágító Pindolol β1 +++ β2

4

máj, vese

55

3 × 2,5–7,5 5–30 mg, 2 mg(0,4–1 részletben mg iv. súlyosritm uszavarban )

Oxprenolol ++

6

máj

80

24 × 20–80 2–4 × 20– mg (2 mg 80 mg iv. súlyos ritmuszava rokban)

Kardioszelektív értágító Celiprolol +β2 vese (máj)

400 mg, 400 mg, egyszer egyszer

A β-receptor-gátlók mellékhatásai. ISA-aktivitással nem rendelkező β-blokkolók asthmás betegen rohamot válthatnak ki, továbbá gyakran fáradtság, bradycardia jelentkezik, és nőhet a plazma LDL- és csökkenhet a HDL-szintje. Hosszabb alkalmazásuk során a receptorszám megnő, így a terápia hirtelen megszakítása rebound hypertoniához, a coronariamegbetegedés súlyosbodásához vezethet. Ezért a β-blokkolók elhagyása lassan, fokozatos dóziscsökkentéssel lehetséges. A nem szteroid gyulladásgátlók (a prosztaglandinszintézis gátlása) mérsékelhetik a vérnyomáscsökkentő hatást (lásd A gyulladás farmakológiája című fejezetet). Hypoglykaemiában és phaeochromocytomában a nem szelektív β-blokkolók adása kerülendő. Alkalmazásuk kontraindikált asthma, sinoatrialis vagy atrioventricularis csomó megbetegedés és nagyfokú szívelégtelenség esetén. (Az egyéb mellékhatásokat és kontraindikációkat lásd A vegetatív idegrendszer gyógyszertana című fejezetben és a Klinikai farmakológia kötetben). Klinikai alkalmazás. A β-blokkolók különösen jó hatásúak szimpatikus túlsúly melletti fiatal hypertoniásoknál, hiperkinetikus szindrómában, angina pectorisszal járó hypertoniákban, infarctus utáni állapotban. Phaeochromocytomában α1-receptor-gátlókkal együtt kell adni. Jól kombinálhatók húgyhajtókkal, nifedipinnel, minoxidillel. Alacsony reninszintű betegek esetében a vérnyomáscsökkenés gyakran elmarad a várttól, ilyenkor diuretikumokkal, értágítókkal való kombinálás jó hatású.

1.3. A renin–angiotenzin rendszer aktivitásának gátlói 1.3.1. A renin–angiotenzin–aldoszteron rendszer 185 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana A renint a glomerulus afferens arteriolájának falában elhelyezkedő juxtaglomerularis sejtek termelik, raktározzák és juttatják a keringésbe. A renin egy aszpartát-proteáz és az angiotenzinogén terminális láncának 10. és 11. aminosavja közötti kapcsolatot hasítja. A reninfelszabadulás serkentői a következők: •A vese vérátáramlásának csökkenése, ischaemia, illetve hypotensio. •NaCl-hiány, illetve -ürítés. •A β-receptor-aktivitás fokozása. A reninfelszabadulást különböző endogén anyagok és gyógyszerek eltérő mechanizmussal befolyásolják. Adenozin a macula densa A1-receptorán keresztül gátolja a reninfelszabadulást, míg a prosztaglandinok (COX-2 enzim és a nitrogén-oxid-szintáz, nNOS) serkentik azt. Az értágító vérnyomáscsökkentők és diuretikumok fokozzák a reninfelszabadulást, míg a centrálisan ható szimpatikusgátlók és a β-adrenoceptor-antagonisták gátolják. A vérpályában keringő renint az artériás érfal felveszi, és vagy az érfalsejtekben, vagy azoknak a felszínén megy végbe az angiotenzin I, illetve az angiotenzin II keletkezése. Az angiotenzin I főleg a májban termelődő α2-globulinból, az angiotenzinogénből keletkezik renin hatására. Az angiotenzinogén szintézise állandóan folyik, néhány hormon (glukokortikoidok, tiroxin) serkenti a termelődést. Az oralis fogamzásgátlók növelik a keringő angiotenzinogén koncentrációját. Ez szerepet játszhat az e gyógyszerek okozta hypertonia kialakulásában. A legújabb adatok az esszenciális hypertonia és az angiotenzinogén gén közötti genetikai kapcsolat fontosságára hívják fel a figyelmet. Az angiotenzin I keletkezésének mértékét a vesében termelődő renin mennyisége határozza meg. Az angiotenzin II oktapeptid (H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-OH), az angiotenzinkonvertáló enzim (ACE) hatására angiotenzin I-ből keletkezik. Angiotenzin II keletkezhet angiotenzinkonvertáló enzimtől független enzimek (kimáz, katepszin G, a kimozinszenzitív angiotenzin II képző enzim, a CAGE) hatására is, bár az ily módon keletkező angiotenzin II mennyisége és jelentősége még nem ismert. Az ACE leginkább a tüdőerek endotheliumában fordul elő, és a bradykinint is bontja. Az angiotenzin II sejtfelszínen elhelyezkedő receptorokon kötődik meg. A receptorok két altípusát lehet elkülöníteni: az AT 1-et és az AT2-t. Mindkét receptor a G-proteinhez kapcsolt receptorcsaládba tartozik. Az AT1-receptorok főleg erekben, a szívben, a vesében, az agyban és a mellékvesekéreg glomerulosa rétegében találhatók Az AT 2-receptorok fő előfordulási helye a vese, az agy, a mellékvesevelő és a zsírszövet. Az angiotenzin II farmakológiai hatásai főleg az AT1-en keresztül alakulnak ki (12.2. ábra), az AT2 funkcionális szerepe azonban még nem teljesen tisztázott.



12.2. ábra. Az angiotenzin II AT1-receptor-serkentésének hatásai 1.3.1.1. A renin–angiotenzin–aldoszteron rendszer élettani szerepe A renin–angiotenzin–aldoszteron rendszer meghatározó szerepet tölt be mind a rövid, mind a hosszú távú vérnyomás-szabályozásban. Az iv. alkalmazott angiotenzin II által kiváltott, gyorsan kialakuló és rövid ideig (percekig) tartó vérnyomás-emelkedés oka a perifériás ellenállás megnövekedése. A perifériás ellenállás megnövekedéséért több támadásponton bekövetkező komplex hatás felelős (12.2. táblázat). Az angiotenzin II direkt érszűkítő hatást fejt ki főleg a prekapilláris arteriolás szakaszon, kevésbé a posztkapilláris vénákon. Az érszűkítő hatás a legjelentősebb a vesében, a splanchnicus érpályán, gyengébb az agyban, elhanyagolható a tüdőben és a harántcsíkolt izomzatban. Több mechanizmussal (noradrenalinfelszabadulás serkentése, a noradrenalin felvételének preszinaptikus gátlása, a noradrenalin érválaszának a serkentése) fokozza a perifériás noradrenerg-transzmissziót. Továbbá serkenti a centrális szimpatikus tónust, és fokozza a vazopresszin felszabadulását. Az élettani szempontból nem jelentős, mellékvesevelőből történő katekolaminfelszabadítás csak bizonyos esetekben (angiotenzin alkalmazása phaeochromocytomás betegen) válik fontossá. Az angiotenzin II-t gyors vérnyomásemelő hatása miatt gyógyszerként is felhasználják. Erre a célra az angiotensinamidot (1-laszparagin-5-valinangiotenzin) használják 3–10 μg/ml infúzióban vagy 5–20 μg iv. 12.2. táblázat Az angiotenzin II legfontosabb hatásai és hatásmechanizmusa



(Rövidítések – PLCb: foszfolipáz C b; PLD: foszfolipáz D; PLA2: foszfolipáz A2; IP3: inozitol-trifoszfát; DAG: diacilglicerol; PCK: proteinkináz C; PGs: prosztaglandinok; TXA2: tromboxán A2; AP-1: transzkripciós protoonkogén faktor; PDGF: vérlemezke-növekedési faktor; bFGF: basic fibroblast növekedési faktor; TGFb: transzformációs növekedési faktor b) A gyors vérnyomás-emelkedést előidéző hatásnál valószínűleg fontosabb az angiotenzin II szerepe a vérnyomás hosszú távú megemelésében és stabilizálásában. Ez a hatás a vesén keresztül létrejövő több irányú mechanizmus következménye (lásd 12.2. táblázat). Az egyik legfontosabb hatás az aldoszteron szintézisének és felszabadulásának a serkentése. Az aldoszteronhatás következtében fellépő Na-retenció a reninszekréció csökkenését eredményezi (az angiotenzin II indirekt gátló hatása a reninre). Az indirekt hatáson kívül az angiotenzin II a vese hemodinamikájára hatva (vérnyomás-emelkedés, a vesearteriolák szűkítése, a vese szimpatikus tónusának fokozása) direkt módon is csökkenti a reninfelszabadulást. Az angiotenzin II vérnyomásemelő hatásán kívül morfológiai változást, átépülést is okoz a cardiovascularis rendszer szerkezetében. Ez a fontos hatás nagymértékben hozzájárul a betegség és a halálozási kockázat növekedéséhez. Az angiotenzin II a specifikus protoonkogének, a növekedési faktorok működésének serkentésével az érsimaizom-, szívizomsejtek, fibroblastok migrációját, proliferációját, hypertrophiáját okozza. Mindezek eredményeképpen az érfal/lumen arány növekedése (hypertonia), a szív koncentrikus hypertrophiája (hypertonia), a szív excentrikus hypertrophiája és fibrosis (szívelégtelenség, infarctus), valamint az érfal intimájának a megvastagodása (arteriosclerosis) következhet be. Az angiotenzin II direkt sejthatásai mellett a reni–angiotenzin–aldoszteron rendszer fokozott működése (a megnövekedett előterhelés, folyadékretenció, az arteriolás ellenállás megnövekedése) is hozzájárulhat a szívhypertrophia és az ennek talaján kialakuló cardiovascularis kórképek megjelenéséhez.

1.3.2. A renin–angiotenzin rendszert gátló vegyületek A renin–angiotenzin rendszer kóroktani szerepe egyértelműen bizonyított a különböző cardiovascularis betegségek kialakulásában. Így a rendszer működésének szelektív gyógyszeres befolyásolása a legkülönbözőbb cardiovascularis betegségek, többek között a hypertonia kezelésében az egyik legfontosabb terápiás lehetőséget 188 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana jelenti. Három ponton lehet eredményesen gátolni az angiotenzin II, a hatékony presszoranyag vérszintjét, illetve hatását: •Csökkenteni lehet a renin felszabadulását: így hatnak a β-blokkolók. •Gátolni lehet a renin hatását az angiotenzin I képződésére (angiotenzinogén-analógok, kipróbálás alatt). •Gátolni lehet az angiotenzin I → angiotenzin II átalakulást (ACE-gátlók). •Az angiotenzin II-receptoron gátolni lehet kompetitív módon az angiotenzin II hatását (angiotenzin II-receptor antagonisták). 1.3.2.1. Reningátlók A renin hatásának kivédésére a gátlóanyagok több típusa különíthető el, így a reninantitestek, a renin előanyagának, a proreninnek az analógjai és az angiotenzinogén-analógok. Ezek közül az angiotenzinogénanalógokat találták érdemesnek a klinikai kipróbálásra. Ezek vetélkednek az angiotenzinogénnel a renin aktív kötőhelyéért. Két vegyület jutott el a klinikai II-III-as fázisba. Az enalakiren (A64662) dipeptid jól gátolja a renin hatását, de csak intravénásan adható. A szájon át adható nem peptid természetű analógok közül a remikiren ígéretesnek látszik, míg az aliskiren már bekerült a terápiába. 1.3.2.2. Angiotenzinkonvertáló enzim gátlók (ACE-gátlók) Az első, hatékony, stabil és oralisan adható ACE gátlónak a captopril bizonyult. Ezt követte a kis szerkezeti módosításokkal előállított, a captoprilhez hasonló szerkezetű vegyületek egész sora (lásd később). Hatásmechanizmus. Az ACE-gátlók igen szelektív vegyületek, hatásukat a karboxipeptidáz-A gátlásával az angiotenzin I→angiotenzin II átalakulás bénításával, a bradykinin lebomlásának gátlásával fejtik ki. Kiemelendő és egyben a széles terápiás indikációt magyarázza az a tény, hogy az ACE-gátló vegyületek nemcsak a vérben keringő angiotenzin II szintjét mérséklik (a krónikus kezelés esetén kialakuló renintúlsúly miatt ez újra emelkedhet), hanem jelentősen csökkentik a szövetekben, sejtekben termelődő angiotenzin II koncentrációját is. Miután a konvertálóenzim-gátlók megemelik a bradykininszintet, a bradykinin pedig serkenti a prosztaglandinok bioszintézisét, az ACE-gátlók farmakológiai hatásaihoz hozzájárulnak a bradykinin és a prosztaglandinok hatásai is. A konvertálóenzim-gátlók osztályozása. Az ACE-gátlók között farmakológiai hatásuk, terápiás indikációs területük vonatkozásában nincs jelentős eltérés. Bár a legújabb megfigyelések arra mutatnak, hogy az ACEgátlók különböző szöveti eloszlása befolyásolhatja a lokális angiotenzin I→angiotenzin II átalakulásra való hatást. Az ACE-gátlók elsősorban farmakokinetikai tulajdonságaikban különböznek egymástól, de osztályozhatók kémiai szerkezetük alapján is. Kémiai szerkezetük alapján a következőképpen különíthetők el (12.3. ábra):



12.3. ábra. Az ACE-gátló vegyületek kémiai szerkezete •SH-csoportot tartalmazókra (captopril•, fentiapril, pivalopril, zofenopril stb.). •Dikarboxi-csoportot tartalmazókra (enalapril, lisinopril•, quinapril•, benazepril•, perindopril•, ramipril•, cilazapril• stb.). •Foszfortartalmú ACE-gátlókra (fosinopril•). Farmakokinetika. A különböző konvertálóenzim-gátlók farmakokinetikai tulajdonságait az 12.3. táblázat mutatja. A captopril és a lisinopril kivételével mindegyik ACE-gátló prodrug, vagyis a felszívódás után a máj eszteráz hatására alakul ki belőlük az aktív metabolit. A vegyületek közül kiemelkedik a lisinopril, amelyik nem prodrug; egyedül ez vízoldékony, nem metabolizálódik a májban, és változatlan formában a vesén keresztül ürül, a féléletideje 12–24 óra. Az ACE-gátlók oralis felszívódása eltérő lehet. A captopril, az enalapril, a quinapril és a ramipril gyorsan és jól (60–70%) feszívódik, míg a benazepril, a fosinopril, a lisinopril 190 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana felszívódása gyenge (30–35%). A captopril felszívódását, biológiai hozzáférhetőségét a táplálékfogyasztás nagymértékben csökkenti, ezért a szert 1 órával étkezés előtt kell bevenni. A többi ACE-gátló felszívódását a táplálékfogyasztás kevéssé befolyásolja. A gyógyszerek féléletideje igen különböző (lásd 12.3. táblázat). Az ACE-gátlók nagy része a vesén keresztül ürül, kivéve a fosinoprilt és a spiraprilt, amelyek egyenlő mértékben ürülnek a májon és a vesén keresztül. Ennek alapján csökkent veseműködés esetén az ACE-gátlók dózisát csökkenteni kell, vagy az utóbbi készítményeket ajánlatos alkalmazni.

3.2. táblázat - 12.3. táblázat A leggyakoribb ACE-gátlók jellemző tulajdonságai Capto-

Enalapr Cilaz il april

- Perindopril

Benazepril

Lisinopril

Fosinopril

Spirapril

Quinapril

Ramipril

pril Előanya – g (prodrug )

+

+

+

+

–

+

+

+

+

SHcsoport

–

–

–

–

–

–

–

–

–

Biológia 70% i hozzáfér hetőség

40%

47%

70%

17%

25%

27%

50%

30%

60%

Plazma- 2 félidő (óra)

11

7,5

9

11

12,5

4

8

2

15

Eliminác vese ió útja

vese

vese

vese

vese, máj

vese

vese, máj

máj, vese

vese, máj

vese

Plazmaf 30% ehérjekötődés

50%

10%

15%

95%

10%

95%

90%

20%

55%

Hatás kezdete (óra)

10–20 perc

2–4

1

1–2

0,5

1–2

1

1

1

1–2

Hatás tartama (óra)

4–8

24

24

24

24

24

24

24

24

24

2,5-1

4-8

5–40

10–20

10–40

6–50

10–40

1–10

2-8

5–20

2,5–40

5–40

2,5–5

+

Napi dózis (mg) hyperton 2 × 25– 5–20 ia 50 dekomp 3 × 10– 2 × 5–10 enzáció 50

Mellékhatások. Az ACE-gátlókat általában jól tolerálják a betegek, a kezelés során kevés és enyhe mellékhatás jelentkezik. Gyakran jelentkezik száraz, kínzó köhögés, amely a bradykinin és a prosztaglandinok hatásának 191 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana következménye. Jelentősebb vérnyomáscsökkenés jelentkezhet sóvesztés, más antihipertenzív gyógyszerekkel való kombináció, pangásos szívelégtelenség esetén. Ilyenkor kis dózisokat kell alkalmazni. A hyperkalaemiát figyelembe kell venni. Nagyfokú óvatosság indokolt veseelégtelenség, K +-megtakarító diuretikumok, K+-túlsúly, gyulladásgátlók és β-receptor-gátlók egyidejű alkalmazásakor. Kétoldalú veseartéria-stenosis esetén akut veseelégtelenség alakulhat ki. Állandó alkalmazása a terhesség II. és III. trimeszterében fejlődési rendellenességeket okozhat. Angioneuroticus oedema, proteinuria, captopril adása esetében neutropenia, agranulocytosis, ízérzési zavarok alakulhatnak ki. Klinikai alkalmazás Hypertonia. Az ACE-gátlók a legkülönbözőbb hypertoniákban mérséklik a szisztémás érellenállást, csökkentik mind a systolés, mind a diastolés vérnyomást. Különösen jól alkalmazhatók diabetes mellitus és vese eredetű hypertoniában, microalbuminuriában. Hatásuk erőteljesebb magas plazma-renin- és angiotenzin II-szint esetén, fiatal, fehér bőrű betegeken, mint például fekete bőrű és idős egyéneknél, akikben a fenti értékek alacsonyabbak. Az ACE-gátlók csökkentik mindazokat a mechanizmusokat, melyek az angiotenzin II gyors és lassú vérnyomásemelő hatásaiért felelősek (lásd 12.3. táblázat). Ezenkívül megnövelik a nagy artériák compliance-ét. Jelentős értágulat következik be a vesében, melyet nátriumürítés kísér. Ez utóbbi részben az aldoszteronszekréció csökkenésének a következménye. Az aldoszteronszekréció csökkenése a K +-szint emelkedéséhez vezet. Az ACE-gátlók alkalmazása során fellépő hyperkalaemia csak veseműködési zavar, illetve más K+-ürítés-csökkentő (K+-megtakarító diuretikumok, nem szteroid gyulladásgátlók) gyógyszerekkel való együtt adásakor okozhat súlyos zavarokat. Valószínűleg az ACE-gátlók okozta hyperkalaemiával lehet magyarázni azt, hogy az ACE-gátlók növelik az inzulinérzékenységet, mérséklik az inzulinrezisztenciát, és ennek alapján jó hatást fejtenek ki a metabolikus X-szindróma (kövérség + hypertonia + hyperlipidaemia + hyperinsulinismus) kezelésében. Ilyenkor a hyperkalaemia mérsékelheti az inzulin hypokalaemizáló hatását, elősegítheti az izmok glukózfelvételét. A legújabb adatok alapján az ACE-gátlók és az angiotenzinreceptorblokkolók inzulinérzékenységet növelő hatásának másik magyarázata az lehet, hogy mindkét vegyületcsoport növeli a PPAR-γ-receptor aktivitását (vesd össze: oralisan ható glitazon antidiabetikumok). Mivel az ACEgátlók a szöveti angiotenzin II-szintet csökkentve gátolják a sejtmigrációt, -proliferációt stb., így különösen alkalmasak szívbetegségekhez, szívhypertrophiához társult hypertoniák kezelésére. Ez azért is fontos, mert a többi antihipertenzív szer általában nem képes befolyásolni a hypertrophiáért/hyperplasiáért felelős folyamatokat. Az ACE-gátlók nem befolyásolják a plazma húgysav- és koleszterinszintjét, és nem okoznak csökkent glukóztoleranciát. A hypertonia kezelésére monoterápia formájában is alkalmasak (kivéve sötét bőrű betegek), de gyakran alkalmazzák diuretikumokkal (a rezisztens betegek is érzékennyé válnak), kalciumantagonistákkal és β-blokkolókkal együtt. Krónikus pangásos szívelégtelenség. A szív pumpafunkciójának romlása gyakran a renin–angiotenzin rendszer működésének fokozódásához vezet, és gyorsíthatja a dekompenzációhoz vezető kórfolyamatot. Ennek alapján az ACE-gátlók a kezdeti stádiumban monoterápia formájában is adhatók, de leggyakrabban diuretikumokkal vagy digoxinnal együtt alkalmazzák. Bal kamrai szívelégtelenség, akut myocardialis infarctus. Az infarctus kiújulásának kivédése. Az ACE-gátlók jó hatásúnak bizonyultak e szívbetegségekben, csökkentették (18–25%-kal) a halálozást. Bár a hatásmechanizmus nem mindig világos, a hemodinamikai hatáson kívül feltehetően az infarctus után bekövetkező káros struktúraátalakulás csökkentése, a bradykinin hatásának elősegítése és a fibrinolízis serkentése játszhat szerepet az ACE-gátlók terápiás hatásában. A sokféle ACE-gátló terápiás indikációs területe csaknem azonos, bár a captopril SH-tartalma feltehetően közrejátszik abban, hogy kivédi a nitráttoleranciát. Adagolás, készítmények. A leggyakrabban alkalmazott ACE-gátlók a captopril,az enalapril, az intravénásan alkalmazható enalaprilat, fosinopril, benazepril-HCl, quinapril, cilazapril, ramipril, perindopril-tert-butilamin, trandalapril-HCl, lisinopril, spirapril. Az adagolást a 12.3. táblázat mutatja. Gyógyszeregyütthatás. A hyperkalemiára hajlamosító gyógyszereken kívül (lásd előbb) a kapszaicin alkalmazása kerülendő (fokozza a köhögést). Az ACE-gátlók növelhetik az allopurinol iránti túlérzékenységi reakciót, a digoxin és a lítium plazmaszintjét. A savkötők csökkentik az ACE-gátlók felszívódását. Kontraindikáció: kétoldali veseartéria-stenosis, alacsony vérnyomás, terhesség.


III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana 1.3.2.3. Angiotenzin II-receptor antagonisták Az angiotenzin II első peptidszerkezetű antagonistái közül a saralasin (1-szarkozin, 8-izoleucin) in vivo hatékonyan antagonizálta az angiotenzin II hatását, de mivel csak parenteralisan lehetett alkalmazni és parciális agonista hatása is volt, klinikai felhasználásra nem került. Jelenleg az angiotenzin II nem peptid szerkezetű antagonistái kerültek előtérbe. Mivel az AT 2-receptor farmakológiai szerepe még nem tisztázott, terápiás szempontból az AT 1-receptor szelektív antagonistáinak van jelentősége. Az AT1-receptor-blokkolók a szervezetben termelődő összes (ACE és ACE-től független enzimek által szabályozott) angiotenzin II hatását meggátolják az AT 1-receptoron. A szelektív AT1-receptor-antagonisták hatásának következményeként a változatlan angiotenzin II szint, a szabad AT2-receptor aktiválásával még nem bizonyított más hatásokat eredményezhet. Ezek alapján a szelektív AT 1-antagonisták mind hatás, mind mellékhatás szempontjából különböznek az ACE-gátlóktól. A szelektív AT1-antagonisták legfontosabb képviselői: losartan•, valsartan•, candesartan•, eprosartan•, irbesartan•, telmisartan•. A vegyületek legfontosabb jellemzőit a 12.4. táblázat tartalmazza. A vegyületek mind in vitro, mind in vivo, minden területen gátolják az angiotenzin II hatását. Nem okoznak renin- és angiotenzin II-szint-emelkedést, nem növelik a bradykinin és a prosztaglandinok szintjét, mely egyrészt előnyös lehet – ugyanis mellékhatásként nem lép fel a köhögés, angioneurotikus oedema – ugyanakkor az említett anyagok endothelsejtekre kifejtett és veseértágító hatása mint előnyös hatás nem jelentkezik.

3.3. táblázat - 12.4. táblázat Angiotenzin II-receptor-antagonisták legfontosabb farmakokinetikai jellemzői és adagolása Készítmény

Biohasznosulás

Felezési idő

Kiválasztás

(%)

(óra)

Máj (%)

Vese (%)

per os (mg)

Candesartan

> 40

9–10

20–30

35

4–16

Eprosartan

15

5–7

90

–10

400–800

Irbesartan

60–80

11–15

75

20

150–300

Losartan

33

2–3

60–70

30–40

25–100

Telmisartan

50

> 20

98

1–2

20–80

Valsartan

25

5–9

85

15

80–160

Napi adag

Mellékhatás. Mellékhatásként jelentkezhet a hyperkalemia, így más K+-túlsúlyt okozó gyógyszerekkel szintén nem tanácsos együtt adni. Kontraindikációk. kerülendők.

Azonosak az ACE-gátlókéval. Kiválasztódhatnak a tejbe is, ezért szoptatás alatt

Losartan. Csökkenti a plazma-koleszterinszintet, és erőteljes húgysavürítő hatást fejt ki, melyet még terápiásan nem használnak ki. A vegyület gyorsan felszívódik, a biológiai hozzáférhetősége 33%, rövid a felezési ideje (2 óra). 5-karboxisavas metabolitja aktív mint nem kompetitív AT1-receptor-antagonista, 10–40-szer hatékonyabb, mint az anyavegyület, és hosszabb a felezési ideje (6–9 óra). Sem a losartan, sem a metabolitja nem jut át a vér– agy gáton. A vesén keresztül ürül. A leggyakrabban hypertoniában és pangásos szívelégtelenségben alkalmazzák, 25–50 mg-os napi adagban egyszer vagy kétszeri elosztásban. Kontraindikációi ugyanazok, mint az ACE-gátlóké. Valsartan. A vegyület gyorsan felszívódik. Hatása 2 óra múlva jelentkezik, és fennmarad csaknem 24 óráig. Biohasznosulása jó és a tápláléktól független. Nem metabolizálódik. Naponta egyszer 80 mg-os adagban alkalmazzák. Hatástalanság esetén az adag 160 mg-ra növelhető. Alkalmazása kontraindikált terhesség, szoptatás időszakában, valamint gyermekkorban.


III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana Candesartan. Per os bevétel után a csúcskoncentrációt a plazmában 3–5 óra múlva éri el. Hypertoniás betegekben a vérnyomáscsökkenés ellenére javul az agyi vérátáramlás. Feltételezés szerint a vegyület idős betegekben a kognitív funkciót is javítja. Szokásos napi adagja 4–16 mg. Eprosartan. Biológiai hasznosulása kismértékű. A per os bevitt eprosartan 90%-a széklet útján ürül. Nem a citokróm P450 rendszer útján metabolizálódik, így gyógyszerkölcsönhatások nem fordulnak elő. Bár a májon keresztül választódik ki, májbetegség esetén az adag csökkentése nem szükséges. Szokásos napi adagja (400– 800 mg) két részletben is alkalmazható. Irbesartan. Az eddig klinikai alkalmazásra kerülő AT 1-receptor-antagonisták közül ennek a készítménynek a legjobb a biológiai hasznosulása. A felezési ideje hosszú. A maximális vérnyomáscsökkentő hatás 36 óra múlva következik be. Napi adagja 150–300 mg. Telmisartan. Nagy affinitással és tartósan kötődik az AT 1-receptorhoz. A legújabb vizsgálatok szerint (Ontarget) cardiovascularis rizikófaktorral járó más betegségekben (2. típusú cukorbetegség, a therothrombosis) prevenciós célból is alkalmazható. Igen hosszú felezési ideje van. Az első adag bevételekor a vérnyomáscsökkentő hatás fokozatosan, 3 óra után jelenik meg, és krónikus kezelés során 4–8 hét után éri el a maximumát. Kumarinszármazékokkal, illetve digoxinnal való együttes alkalmazás esetén a fenti vegyületek szérumszintjében változás következhet be. Napi adagja 20–80 mg.

1.3.3. Konvertáló- és neutrális endopeptidáz-enzim- (NEP-) gátló aktivitással rendelkező anyagok A neutrális endopeptidáz (NEP) az az enzim, amelyik a pitvari (ANP) és agyi nátriumürítő (BNP) peptidet is bontja. Az ANP főleg a pitvarban termelődik, leginkább volumenexpanzió hatására. Ezek a peptid természetű hormonok erőteljesen növelik a Na+-ürítést, csökkentik a szimpatikus mediátorok, az angiotenzin II hatását, értágító és vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek (az érsimaizom cGMP-szintjét növelik). A keringésbe kerülve gyorsan inaktiválódnak a NEP hatására. Az ANP/BNP lebomlását késleltető NEP-inhibitor, a candoxatril(daglutril) vagy a kombinált ACE+NEP gátló omapatrilat különösen hatékony terápiát jelent a nagy volumenexpanzióval és alacsony reninszinttel járó hypertoniákban.

1.3.4. Értágítók A hypertonia kezelésében jelentős szerepük van azoknak a gyógyszereknek, melyek az érfal simaizomzatára direkt relaxáló hatást gyakorolnak. Hatásmechanizmusuk hátterében állhat az ioncsatornák működésének gátlása (Ca++-gátlók), illetve serkentése (K+-csatorna-serkentők), a cGMP-szint emelése (nitroprusszid-Na), de van olyan vegyület, melynek nem ismerjük még a pontos hatásmechanizmusát (például hydralazin). A Ca ++csatorna-gátlók antihipertenzív hatásához az értágító hatáson kívül még egyéb hatások is hozzájárulnak, ezért ezek a vegyületek önálló csoportként szerepelnek. 1.3.4.1. Nitroprusszid-nátrium Kémia. Entacianonitrozil-vas(II)-nátrium, (Na2 [Fe(CN)5NO]×2H2O). Gyorsan bomló, vörösbarna,vízoldékony só.

A nitroprusszid-nátrium mind az artériák, mind a vénák simaizomzatát elernyeszti, a vérnyomást gyorsan (30 s) csökkenti. Az érfal simaizmában metabolizálódik, NO keletkezik, mely a guanil-ciklázt aktiválja, és az így keletkező cGMP eredményezi az elernyedést. Tolerancia nem alakul ki, ami arra mutat, hogy a NO-keletkezést 194 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana katalizáló folyamat eltérhet a nitroglycerinétől. Ellentétben a többi értágítóval (minoxidil, hydralazin), nem okoz tachycardiát és a szívizom oxigénigényét még inkább csökkenti. Alkalikus közegben és fényre gyorsan bomlik. Hatástartama rövid (3 perc), mert belőle a véráramban nagyon gyorsan előbb cianogén (N=C–C=N), majd cianid (CN) lesz, melyből a máj szulfocianidot (SCN) képez. Ez a metabolit felelős a mellékhatásokért, mert az eliminációja lassú (3 nap). Mellékhatások. A súlyos hypotonia és tejsavas acidosis formájában jelentkező mellékhatások elkerülésére a nitroprusszid-Na-ot csak állandó monitorozás mellett lehet alkalmazni. A kezelés hirtelen megszakítása rebound hypertoniát válthat ki. Hosszabb alkalmazás (2 nap) során fáradtság, hányás, dezorientációs zavar léphet fel. Veseműködési zavarnál a megnövekedett tiocianátkoncentráció hypothyreosist okozhat. Adagolás. A kezdeti iv infúzió 0,5–10 μg/min, melyet 10 percenként lehet növelni 75 μg/min adagra. Kontraindikációk. Alkalmazása kontraindikált megelőző hypotonia, súlyos obstruktív szívbillentyű-betegség (mitralis, aorta- és pulmonalis stenosis) esetén. Infarctusban csak akkor ellenjavallt, ha jelentős a hypotonia. Klinikai alkalmazás. Hypertoniás krízis, különösen, ha disszekáló aneurysmával vagy hypertoniás encephalopathiával jár együtt. Bal kamrai elégtelenséghez vezető infarctus, súlyos, krónikus dekompenzáció regurgitáló billentyűzavarral, coronaria bypass-műtét utáni reaktív hypertonia. 1.3.4.2. Ftalazinszármazékok 1950 óta jól ismert értágítók a hydralazin és a dihydralazin•. Hatékony vérnyomáscsökkentők, melyek az arteriolák simaizmait ernyesztik, így erősen csökkentik a perifériás ellenállást, és jobban csökkentik a diastolés, mint a systolés nyomást. A vénákra alig hatnak. Az agyi, a coronaria- és a vesekeringést általában fokozzák. A perifériás ellenállás gyors csökkenése intenzív kompenzációs mechanizmusokat vált ki, a szívfrekvencia és kontraktilitás fokozódik, a szívizom oxigénigénye nő, a plazma-reninaktivitás nő, folyadékretenció jön létre. Ezek a mellékhatások β-blokkolókkal és diuretikumokkal jól ellensúlyozhatók.

Kinetika. Jól szívódnak fel oralisan is. Jelentős a „first pass‖ metabolizmus, és így alacsony a biológiai hasznosulásuk (25%) Mivel részben acetilálódnak, a biológiai hasznosulás attól is függ, hogy a beteg a lassú vagy a gyors acetilátor csoportba tartozik-e. A mellékhatások is gyakoribbak a lassú acetilátor csoportban, így az ilyen betegek nem kaphatnak 200 mg-ot, dihydralazin esetében 50 mg-ot meghaladó napi dózist. Mellékhatások. Terápiás dózisokban, amelyek nagyságrendje hydralazin esetében napi 40 mg-tól kezdve fokozatosan növelhető (napi 400 mg-ig), számos mellékhatásuk van (fejfájás, könnyezés, nyálkahártyaduzzadás, tachycardia, hányás, allergiás reakciók, ritkábban rheumatoid arthritis-szerű állapot és disszeminált lupus erythematosus stb.). Tolerancia (főleg a mellékhatásokhoz) előfordul. Klinikai alkalmazás. Közepes és súlyos hypertoniákban, különösen eclampsiában. A mellékhatások miatt ma csaknem kizárólag β-blokkolókkal és tiaziddal kombinálva használják. Így kis dózisok tartósan adhatók. Adható hypertoniával járó szívhypertrophiában. Előnyös mitralis regurgitáció és sinus-bradycardia esetében. Hypertoniás krízisállapotban, különösen terhesség esetén javasolható. Adagolás. A szokásos napi adag oralisan 50–200 mg két részletben, néha a hozzászokás miatt napi 0,4–1,0 g-ra kell emelni az adagot. Hypertoniás krízisben intravénásan, intramuscularisan is alkalmazhatók. Nálunk a dihydralazin használatos két részletben alkalmazott napi 30–50 mg-os oralis adagban. A myocardialis ischaemiát előidéző hatása miatt a hydralazin és a dihydralazin parenteralisan nem adható coronariabetegségben, disszekáló aortaaneurysmában, és nem javasolható agyvérzésben és 40 éven felüli betegnek. 1.3.4.3. Káliumcsatorna-serkentők A K+-csatornák alapvető szerepet játszanak a sejtműködésben, biztosítják a sejtek integritását, meghatározzák az egyenlőtlen ionmegoszlást, és különös jelentőségük van az ingerlékenységi folyamatban. Ezt a feladatot 195 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana többféle K+-csatorna (feszültségfüggő, ATP-függő) látja el. Szív- és izomroston a K+-csatornák aktiválása többek között hiperpolarizációt eredményez, mely a Ca++-csatornák gátlásához és elernyedéshez vezet.

Diazoxid.A tiazidokhoz egészen közel álló szerkezetű diazoxidnak nincs diuretikus hatása, viszont gyorsan és erőteljesen süllyeszti a vérnyomást. Közvetlenül az arteriolákat tágítja, a vénákra nincs hatása. Hatását az ATPfüggő K+-csatornák serkentésével fejti ki. A kezdetben javallt 300 mg diazoxid gyors vénás befecskendezése túl erős vérnyomáscsökkenést eredményezett, ez elkerülhető kisebb kezdő dózisok alkalmazásával (50–150 mg), amelyet 5–10 percenként megismételnek, amíg a kívánt vérnyomáscsökkenést elérik. Intravénás infúzióval jóval lassabban kialakuló, de jól kontrollálható vérnyomáscsökkenés érhető el. A jelenség oka, hogy a diazoxid erősen kötődik a plazmafehérjékhez, és így lassabban jut el a simaizmokhoz. Egyetlen injekció hatása 3–14 órán át tart. Mellékhatások. Legjelentősebb a túl erős vérnyomáscsökkenés és a következményes reflexes tachycardia, ami anginát, infarctust provokálhat, ezért ischaemiás szívbetegeken kerülendő.A tiazidoktól eltérően só- és vízretenciót okoz. Növeli a vércukor- és a húgysavszintet. A hyperglykaemia főleg a nem inzulindependens diabeteseseken okozhat zavarokat. Az uterust ellazítja, a szülés leállhat, ha a terhességi eclampsiát diazoxiddal kezelik. Kerülendő továbbá hypertoniás encephalopathiában, disszekáló aneurysmában és agyvérzésben. Gastroenteralis zavarokat, nyálfolyást, íz- és szagérzési zavarokat okoz. Ritka mellékhatása, hogy a szőrzet növekedését fokozza, például nőknél az arcon nő szőr. Jelenleg ritkábban alkalmazzák hypertoniás sürgősségi állapotokban, mint régebben.

Minoxidil.A minoxidil a májban alakul aktív, minoxidil-N-O-szulfát formává. Hatékonyan ernyeszti az érsimaizmot, mely hatásért az ATP-függő K+-csatornák aktiválása a felelős. A vénákra nem hat. Másodlagos reflexmechanizmussal növeli a szív kontraktilitását, frekvenciáját a perctérfogatot és az oxigénigényt. A reninszekréciót fokozza. Bár a veseereket tágítja, a hypotonia a veseátáramlás csökkenéséhez, a vesefunkció romlásához vezethet. Jóval tartósabb hatású vegyület, mint a hydralazin. Bár felezési ideje (4 óra) valamivel hosszabb, mint a hydralaziné (3 óra), e különbség nem magyarázza a hatás tartósságát (1–3 nap), ezért feltételezik, hogy a szövetekben kötődve fejti ki a hatását. A májban főleg glukuronsavval konjugálódva a vizelettel választódik ki. Mellékhatások. Reflexes tachycardiát, ischaemiát, pericarditist okoz, emellett növeli a folyadékretenciót, ezért célszerű β-blokkolóval és húgyhajtóval együtt adni. Nem tanácsos alkalmazni coronariabetegség, bal kamrai hypertrophia, diastolés zavar esetében. Súlyos, más szerekre nem reagáló, különösen vesebetegséghez kapcsolódó magas vérnyomás kezelésére használják. Hatékony dózistartományban (napi 1×2,5 mg – fokozatosan – 40 mg, maximálisan 100 mg) a szőrzet gyakran erősen nő (hypertrichosis), például a nőkön arcszőrzet jelenik meg. Ez a mellékhatás, mely a diazoxiddal kezelteken is előfordul, valószínűleg független az arteriolák simaizomzatára kifejtett hatástól.

1.4. Kalciumcsatorna-gátlók A kalciumcsatorna-gátló (kalciumantagonista) gyógyszerek olyan szerves anyagok, melyek elsősorban specifikusan a sejtmembrán Ca++-csatornájának működését gátolják meg és ennek következtében csökkentik a Ca++ sejtbe való bejutását. A Ca-csatorna-gátlók hatása eltérő lehet attól függően, hogy milyen affinitással, milyen szelektivitással kötődnek a különböző sejtek Ca-csatornáihoz, milyen a gátlás jellege és mértéke, milyen 196 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana a vegyületek szerkezete, illetve kinetikai tulajdonsága (lásd az Ischaemiás szívbetegségben ható szerek című fejezetet. A hypertonia kezelésében leggyakrabban alkalmazott Ca-csatorna-gátlók a következő gyógyszercsoportokba tartoznak: •Dihidropiridinek (DHP) (alapvegyület a nifedipin). •Fenilalkilaminok (alapvegyület a verapamil). •Benzotiazepinek (alapvegyület a diltiazem). Hatásmechanizmus. A Ca-csatorna-gátlók a csatornafehérje α1-alegységében található receptorhoz kötődnek. A különböző szövetekben található α1-alegységek szerkezete különböző, továbbá az egyes Ca-csatorna-gátlók kötődése a receptorhoz igen eltérő lehet. Mindezek magyarázhatják a Ca-csatorna-gátlók szövetspecificitásában és szelektivitásában észlelt különbséget. A vegyületek egyaránt gátolhatják az érfalsimaizom és a szívizom Ca ++csatornáinak működését, azonban szövetszelektivitás szempontjából az egyes csoportok között igen nagy eltérés található (12.4. táblázat). A fenilalkilaminok egyforma erősséggel hatnak a szív- és az érsimaizom Cacsatornáira, míg a DHP szívizom Ca-csatornáira való hatása igen gyenge. A Ca-csatorna-gátlók jelentős értágító hatást fejtenek ki az artériás érpályán, és kevéssé érintik a vénák működését, így a bekövetkező vérnyomáscsökkenés elsősorban az arteriolás rezisztenciaerek tágulatának a következménye. A vérnyomáscsökkenés egyes vegyületek esetében az értágító és a szívmunkát csökkentő hatás következménye (verapamil, diltiazem), másoknál csak az értágításé (DHP). A nifedipin értágító hatása tízszer erősebb, mint a verapamilé. A nifedipin esetében még diuretikus hatás is jelentkezik. A vérnyomáscsökkentő hatáshoz hozzájárul az érfalvédelem, a szívhypertrophia kivédése, az agyvérzés gyakoriságának csökkenése, a vese működésének megőrzése. A vegyületek hemodinamikai hatásai eltérőek lehetnek; leginkább a nifedipin és a verapamil hemodinamikai hatásai különböznek egymástól. A verapamilnak vérnyomáscsökkentő hatásán kívül negatív inotrop és kronotrop hatása is van. A nifedipin esetében különbség mutatkozik az in vitro és in vivo hatások között. In vitro, bár csak nagyobb koncentrációban, de kifejthet negatív inotrop hatást, ugyanakkor in vivo alkalmazva kezdetben növeli a szívfrekvenciát és a kontrakciót. A nifedipin a szimpatikus idegrendszer reflexes serkentésének a következményeként pozitív inotrop és kronotrop hatással rendelkezik. A nifedipin jelentős érsimaizom-szelektivitása következtében gyorsan kialakuló vérnyomáscsökkenést okoz, mely baroreceptorokon keresztül reflexes szimpatikus izgalmat vált ki. Ez a reflexes hatás különösen erősen jelentkezik intravénás adás esetén, és kevésbé észlelhető sublingualis és krónikus oralis alkalmazásnál. A DHP-k egy részénél akut alkalmazáskor szintén felléphet tachycardia. A lassúbb kinetikájú DHP retard készítmények (például Nifedipin retard) esetében szimpatikus reflexfokozódás ritkábban jelentkezik, illetve az újabb hosszú hatású DHP (lacidipin) alkalmazásakor nem lép fel. Az egyéb dihidropiridin szerkezetű vegyületek speciális érszelektivitásuk (például a nimodipin az agyi erek iránti nagy érzékenység) alapján, illetve hatástartamukban különböznek a nifedipintől. E vegyületek legfontosabb sajátságait a 12.4. táblázat foglalja össze. Az elnyújtott hatástartamú készítmények jelentősége napjainkban egyre nő, mert az utóbbi évek klinikai vizsgálatai ráirányították a figyelmet a rövid hatású kalciumcsatorna-gátlók, különösen a nifedipinkezelés jelentős kockázati tényezőire. Elnyújtott hatástartamú készítmény a felodipin, melynek nagy érszelektivitása is van, az isradipin, mely arteriosclerosisban is jó hatású, a nisoldipin, melynek a legnagyobb az érszelektivitása. Az amlodipin kinetikai tulajdonságai, illetve receptorhoz való tartósabb kapcsolódása magyarázza a lassabban kialakuló, de igen tartós hatást. A lacidipin igen nagy lipofilitása, sejtmembránban történő akkumulációja tartós receptoriális kapcsolatot, lassan kialakuló és igen tartós hatást, valamint indikációs területének kiterjedését eredményezi. A lassan kialakuló, elnyújtottabb vérnyomáscsökkenés kedvezőbb a beteg számára, és nem váltja ki az eddigi DHP-k alkalmazásánál jelentkező mellékhatásokat. A lacidipin sejtmembránból való felszabadulását, kidiffundálását a sejtmembrán koleszterintartalma befolyásolja. Kísérletes arteriosclerosisban a többi Ca-csatorna-gátlóhoz képest jelentősebben csökkenti a simaizomsejtek proliferációját és migrációját. Ennek alapján alkalmazzák arteriosclerosishoz társuló hypertoniák kezelésében A lacidipin erősebben kötődik a receptorhoz, mint például 197 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana az amlodipin. Nagyon jelentős érszelektivitása van (a nitrendipinnél, nifedipinnél erősebb), cardiodepressiv hatást (AV-blokkot, negatív inotrop hatást) csak nagy dózis, a vérnyomáscsökkentő dózis ötvennégyszerese okoz. Farmakokinetika. A legfontosabb Ca-csatorna-gátlók kinetikai tulajdonságát a 12.5.táblázat, illetve az Ischaemiás szívbetegségben ható szerek című fejezet részletezi.

3.4. táblázat - 12.5. táblázat A Ca-csatorna-gátlók legfontosabb tulajdonságai Név

Vér-nyo-másFél-élet-idő csök-ken-tő cardiode-pressiv t1/2 (h) dózis

Dózis

Verapamil

1

napi 3–4×80– angina, 120 mg iv. bolus 5–10 mg 0,005 arrhythmiák, mg/ttkg/min hypertonia,

3–7

Indikáció

érszűkület

Speciális tulajdonság

digoxin plazmaszintje nő; kölcsönhatás kinidinnel, disopyramiddal; β-blokkolóval való együttadás esetén óvatosság

Diltiazem

1

4–7

4×30–90 mg iv. angina, 0,3 mg/ttkg

arrhythmiák,

2-3 percig

hypertonia

digoxinszint óvatosság

nő;

β-blokkolóval, hosszú hatású nitráttal való együttadásnál

Rövid hatástartamú dihidropiridinek (DHP) Nifedipin

1/10

6

2–4×10–20 mg

hypertonia,

sublingualisan

angina

10 mg/60 spray érszűkület

oldata fényérzékeny; sublingualisan és spray formájában hypertoniás krízisben; terápia hirtelen megszüntetésénél rebound

Nicardipin

1/300

4

3×20–40 mg

angina, hypertonia

nagy coronariaszelekti vitás; vízoldékony; nem fényérzékeny



Nimodipin

1/30

5

iv. 1 mg/h

subarachnoidealis vérzés

nagy cerebrovascularis szelektivitás

Közepes hatástartamú DHP Isradipin

1/15

8

2–3×5–7,5 mg

angina, hypertonia, arteriosclerosis

nincs digoxinszintnövekedés; interakció antikoagulánsokk al, görcsgátlókkal, rifampicinnel

Felodipin

Nisoldipin

1/118

1/1000

8

8–11

2–3×5–10 mg

1–2×5–10 mg

angina,

digoxinszint nő;

hypertonia

calmodulinantago nista

angina,

igen nagy érszelektivitás

hypertonia Nitrendipin

1/80

7–8

1–2×10–20 mg

angina,

digoxinszint nő

hypertonia Hosszú hatású DHP Amlodipin

1/10

35–50

2,5–10 mg

angina,

hatása 24 óráig tarthat,

hypertonia digoxinszint nem nő Lacidipin

1/54

7–8

4–6 mg

angina,

nagy lipofilitás, speciális

hypertonia, arteriosclerosis

membrándepot; fokozatosan kialakuló hatás;

tartós

kevesebb mellékhatás Mellékhatások. A vérnyomáscsökkentőként leggyakrabban alkalmazott DHP-k mellékhatásai – kipirulás, szédülés, fejfájás, bokatáji oedema, fáradtság, gyengeség, zsibbadás – főleg az értágító hatás következményei. Extravascularis simaizmokon kifejtett hatásuk eredményeképpen székrekedés és az alsó oesophagealis sphincter tónusának csökkenése miatt gastrooesophagealis reflux léphet fel. Túladagolásnál hypotonia, bradycardia alakulhat ki. A hosszabb hatású DHP-k alkalmazásakor e mellékhatások ritkábban jelentkeznek. A rövid hatású nifedipin alkalmazása során a cardiovascularis halálozás fokozódhat.


III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana Jelentkezhet gingivahyperplasia, ízérzészavar, hepatitis, cataracta. Ritkán agranulocytosis, cerebralis ischaemia, retinaischaemia, látásromlás, depresszió, parotitis, féloldali gynaecomastia fordul elő. Kontraindikációk. Terhes nőkön az első trimeszterben kerülendők, az uterust relaxálva tocolyticus hatásúak. Perctérfogat-növelő hatásuk miatt nem javallt az alkalmazásuk hypertensiv cardiomyopathiában, bal kamra hypertrophiában, és a rövid hatású kalciumantagonisták (pl. nifedipin) kerülendők ischaemiás szívbetegségben. Alkoholfogyasztás az értágító hatást fokozza. Alkalmazásuk első szakaszában járművet vezetni, baleseti veszéllyel járó munkát végezni csak nagy óvatossággal szabad. A verapamil és a diltiazem mellékhatásainak ismertetése az antiarrhythmiával foglalkozó fejezetben található. Klinikai alkalmazás. A Ca-csatorna-gátlók a hypertonia minden formájában alkalmazhatók. A hypertonia kezelésében egyik alap gyógyszercsoportként szerepelnek, elsőként javasolhatók alacsony reninszintű, fekete bőrű, idős és intenzív szellemi munkát végző betegeknél. Nagyon jó hatásúak szövődményes obstruktív légúti megbetegedéssel szövődött, koszorúér-keringési elégtelenséggel, perifériás érbetegséggel, vesebetegséggel, sclerodermával, diabetesszel együtt járó hypertoniában. Ilyenkor a Ca-csatorna-gátlók kismértékű bronchus- és perifériás értágító hatása kedvező lehet a hypertoniához társult betegségre. Az arteriosclerosishoz társult hypertonia kezelésében főleg az atherogen indexet kedvezően befolyásoló isradipint és az igen tartós hatású lacidipint alkalmazzák. Terhességi hypertoniában a második és a harmadik trimeszterben általában α-methyldopával kombinálva adják, de fontos szerepük van a terhességi hypertonia sürgősségi ellátásában is. Bizonyos gyógyszerformáknál és alkalmazási módoknál (nifedipin sublingualis, spray alkalmazása) a vérnyomáscsökkenés igen hamar (5 perc) bekövetkezik. Általában azonban 1–2 hét kell a hatás kialakulásához, a maximum kb. 1 hónap után jelentkezik. Készítmények és adagolás Nifedipin. Adagja napi 3–4-szer 10–20 mg. Retard készítményei drazsé, kapszula vagy filmtabletta formában vannak forgalomban. A kockázati tényezők elkerülése végett napi 60 mg-nál nagyobb adag kerülendő. Tablettaként lassabban hat. Sublingualisan és spray formában hatása gyorsan alakul ki. Nitrendipin•. Napi adagja 20–40 mg, tabletta formájában. A második generációs dihidropiridinek közül a nimodipint főleg agyi keringési zavarokban alkalmazzák. Elnyújtott hatástartamú készítmény a felodipin• (napi adagja 5–10 mg), melynek nagy érszelektivitása is van, az isradipin• (napi 5 mg-os adag tabletta és kapszula), mely arteriosclerosisban is jó hatású, a nisoldipin• (napi adagja 10–40 mg), melynek legnagyobb az érszelektivitása. Az amlodipin• (napi adagja 5–10 mg) és a lacidipin• (napi adagja 2–4 mg) a legtartósabb hatású készítmények.

1.5. A hypertonia kezelése 1.5.1. A hypertoniás krízis kezelése A súlyos hypertonia akut ellátást igénylő sürgős állapotában intravénásan adható vérnyomáscsökkentőket (nitroglycerin, Na-nitroprusszid, enalaprilát, labetalol, diazoxid, urapidil, esmolol, dihydralazin) kell adni. Mivel az egyes kórképekben a veszélyes vérnyomás-emelkedés kialakulását más-más patomechanizmussal lehet magyarázni, az egyedi kezelési szempontokat maximálisan figyelembe kell venni. Amíg a beteg intézetbe nem kerül, illetve a krízis megelőzésére gyors, átmeneti hatást elérő készítmények (nifedipin, captopril, lacidipin, nitroglycerin) alkalmazása (sublingualisan, szétrágva) javasolható.

1.5.2. A hypertonia gyógyszeres kezelésének szempontjai A legtöbb hypertoniában egyetlen szer alkalmazása, azaz a monoterápia is jó hatású lehet. Első választandó szerként a diuretikumok (legtöbbször a tiazidok), a β-adrenerg-receptor gátlók, a Ca-csatorna-gátlók, az ACEgátlók és speciális esetekben (benignus prostatahypertrophia) az α-adrenerg-receptor gátlók jönnek számításba. Ha nincs megfelelő eredmény, akkor e vegyületcsaládokat egymással kombinálják, illetve centrális támadásponton ható vegyületekkel, egyéb értágítókkal való kombináció szükségessége vetődik fel. Malignus


III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana hypertoniában, hypertensiv encephalopathiában, agyvérzéssel, akut bal kamra elégtelenséggel járó hypertensiv reakciókban, eclampsiában, heveny noradrenalinkiáramlás (phaeochromocytoma) vagy MAO-bénító okozta „sajteffektus‖-t kísérő hypertensiv krízisekben stb., tehát hirtelenül kialakuló súlyos vérnyomás-emelkedésben szükséges drasztikus módon ható, akut vérnyomáscsökkentésre alkalmas vegyületet adni. Erre a célra elsősorban a nitroprusszid-Na, enalaprilát, labetalol és a diazoxid jön szóba. Ganglionblokkolót ma már ritkán használnak. Ha sor kerül rá, a trimethaphant alkalmazzák. Mivel a hypertonia multifaktoriális eredetű betegség, a különböző támadásponton ható vegyületek együttes adása lehetőséget teremt az optimális kezelésre. Ez utóbbit elősegíti az is, hogy ma már egy támadásponton belül is sokféle szerkezetű, és különböző kinetikájú vegyületekkel rendelkezünk. Ezenkívül azonban az eredményes terápiához feltétlenül szükséges a beteg állapotának figyelembevétele: azt az egyénnek megfelelően kell beállítani. Egyes betegekben a kezelés első hónapjaiban bizonyos vegyületek iránt tolerancia alakulhat ki. A kezelés nem megfelelő voltát részletesen a klinikai fejezet tárgyalja. Az antihipertenzív szerek hatásmód szerinti felosztása Nátriumürítést fokozó húgyhajtók (tiazidok, kacsdiuretikumok, káliummegtakarító diuretikumok) A szimpatikus rendszert gátló szerek: •a központi idegrendszeri vérnyomás-szabályozást befolyásoló szerek (clonidin, guanabenz, methyldopa, moxonidin, rilmenidin •a perifériás szimpatikus tónust csökkentő szerek(ganglionbénítók, adrenerg neuro bénítók, α-receptor-, α- és βreceptor- és β-receptor-blokkolók) A renin-angiotenzin rendszer gátlói: •az angiotenzin I-et angiotenzin II-vé konvertáló dipeptidáz- (ACE-) gátlók(captopril, enalapril) • az angiotenzin kompetitív antagonistái (losartan, candesartan) Értágítók: •direkt módon ernyesztő szerek(nitroprusszid-nátrium, hydralazin) •káliumcsatorna-serkentők (minoxidil, diazoxid) • kalciumcsatorna-gátlók (verapamil, nifedipin, diltiazem) A hypertonia kezelésében alkalmazott szerek közül az első vonalban használatos gyógyszerek a csoporton belül kiemelten szerepelnek. Irodalom Benowitz, N. L.: Antihypertensive agents. In: Katzung, B. G. (ed.): Basic and Clinical Pharmacology. 11 th Ed. pp. 167–190. Lange Medical Books/McGraw-Hill, New York, 2009. Beril, T., Dendorfer, A., Danser, A. H. J.: Bradykinin, angiotensin-(1–7), and ACE inhibitors: how do they interact? J. Biochem. Cell Biol. 35:792–801, 2003. Hoffman, B. B.: Therapy of hypertension. In: Brunton L. L., Lazo J. S., Parker K. L. (eds) Goodman, Gilman’s The pharmacological basis of: therapeutics. 11th Ed. pp. 845–868. Mc Graw-Hill, New York, 2006. Ignjatovic, T., Tan, F., Brovkovych, V., Skidgel, R. A., Erdos, E. G.: Novel mode of angiotensin I converting enzyme inhibitors: direct activation of bradykinin B1 receptors. J. Biol. Chem. 277:168 47–16 852, 2002. Jackson, E. K.: Renin and angiotensin. In: Brunton L. L., Lazo J. S., Parker K. L. (eds) Goodman, Gilman’s The pharmacological basis of: therapeutics. 11th Ed. pp. 789–822. Mc Graw-Hill, New York, 2006. Kecskeméti V.: Antihypertensiv szerek. In: Gyires K. és Fürst Zs. (szerk.): Farmakológia és Farmakoterápia I. Medicina Könyvkiadó, Budapest, 177–197. old. 2007.


III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana The Ontarget Investigators. Telmisartan, ramipril, or the both in patients at high risk for vascular events. N. Engl. J. Med. 358:1547–1559, 2008. Reid J.A.: Vasoactive peptides. In: Katzung, B.G. (ed.): Basic and Clinical Pharmacology. 11th Ed. pp.293-312. Lange Medical Books/McGraw-Hill, New York, 2009. Tschope, C., Spillmann, F., Altmann, C., Koch, M., Westermann, D., Dhayat, N., Dhayat, S., Bascands, J. L., Gera, L., Hoffmann, S., Schulteiss, H. P., Walther, T.: The bradykinin B1 receptor contributes to the cardioprotective effects of AT1 blockade after experimental myocardial infarction. Cardiovasc. Res. 61:559– 569, 2004.

2. 13. Ischaemiás szívbetegségben ható szerek Kecskeméti Valéria, Ferdinandy Péter Az ischaemiás szívbetegség az ipari társadalmakban az egyik legsúlyosabb népbetegség, és a leggyakoribb halálokok közé tartozik. A szöveti ischaemia oka a szívizom oxigénellátása és oxigénigénye közötti egyensúly felborulása, aminek karakterisztikus tünete az angina pectoris (heves mellkasi fájdalommal és az EKG-n az STszakasz eltérésével jár). Egyes esetekben a szöveti ischaemiának nincs tünete, ezt nevezzük „silent‖ anginának. A klasszikus (stabil vagy fizikai terhelésre jelentkező ún effort angina) anginát a coronariák atheroscleroticus szűkülete okozza, a vasospasticus angina (variant vagy Prinzmetal-angina) hátterében pedig a coronariaerek görcsös összehúzódása áll. Az instabil anginát a coronariaerekben az atheroscleroticus plakkok instabilitása, leválása okozza. Ez a súlyos állapot az infarctus kialakulásának kedvez, mely az ischaemiás szívbetegség legsúlyosabb következménye. A szívizom-ischaemia a kontrakció és a relaxáció zavarához, az előterhelés növekedéséhez, a diastolés volumen és a végdiastolés nyomás növekedéséhez vezet. A kamrafal feszülése nő, a kamrai compliance rosszabbodik, és ez utóbbi tényezők az O 2-igény növekedését is eredményezik (13.1. ábra). Az ischaemia során a legfontosabb metabolikus változásokat a 13.2. ábra összegzi. A anaerob metabolizmus fokozódása és az ATP-szint lecsökkenése miatt az intracelluláris pH csökken, az aktív transzport folyamatok, elsősorban a Ca-ATP-áz és Na-K-ATP-áz működése elégtelenné válik, a Na-H és a Na-Ca cseretranszport fokozódik, ami együttesen az intracelluláris Ca++-koncentráció növekedéséhez vezet („Ca++-overload‖). Növekszik a reaktív oxigén intermedierek (oxidatív stressz) és a gyulladásos mediátorok termelődése, ami a különböző proteázok akitiválásán keresztül a pumpafunkciók zavarát, arrhythmiákat, és végső soron nekrózist és apoptózist (infarctus) okoz a myocardiumban. Enyhe ischaemia azonban a sejprotektív mechanizmusok túlsúlyához vezet, ami védi a myocardiumot egy rákövetkező ischaemiás károsodással szemben.

13.1. ábra. A szívizom-ischaemia kórélettana és a főbb antianginás szerek támadáspontja 202 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


13.2. ábra. A szívizom-ischaemia fontosabb celluláris hatásai a szívizomban (Rövidítések – PARP: poli-ADPribóz-polimeráz, MMP: mátrix-metalloproteáz)

2.1. Az ischaemiás szívbetegségben alkalmazott gyógyszerek Az ischaemiás szívbetegség kezelésére elsősorban azok a gyógyszerek alkalmasak, amelyek képesek az O 2igény és az O2-ellátás között megbomlott egyensúlyt helyreállítani. Az angina kezelésében kiemelt fontosságú gyógyszercsoportok az értágító hatású nitrátszármazékok, a β-receptor-blokkolók, a Ca++-csatorna-blokkolók, továbbá a vérlemezke-aggregációt gátló vegyületek és az antihiperlipidémiás statinok. Értágítók. A szív elő- és utóterhelésének csökkentésével, illetve a vérellátás fokozásával hatnak az értágítók. Különbséget kell azonban tenni az antianginás/antiischaemiás és az értágító hatás között, mert sok értágító (dipyridamol) ronthatja az ischaemiás állapotot a véreloszlást rossz irányba befolyásoló hatásával, hiszen egyes szerek az ischaemiás szövetben kevésbé tágítják a coronariákat, mint a nem ischaemiás szövetben (ún. „coronaria-steal‖ jelenség). Az értágítók a keringésben kifejtett hatásuk helye szerint az alábbi csoportokra oszthatók: •Vénás értágítók (nitrátok, illetve egyéb hatásai mellett a furosemid). •Arteriolás értágítók (Ca++-antagonisták, hydralazin, β2-receptor-serkentők). •Kombinált vénás és arteriolás értágítók (ACE-gátlók, nitroprusszid, α-receptor-gátlók). A vénás tágítók csökkentik a vénás beáramlást, a szív előterhelését, így ezeket leggyakrabban ischaemiás szívbetegségben, angina pectorisban, tüdőoedemában alkalmazzák. A perifériás arteriolás rezisztencia csökkentők a szív utóterhelését mérséklik, így ezeket leginkább hypertoniában, szívelégtelenségben adják. Végül a kombináltvénás és arteriolás értágítókat hypertoniában, szívelégtelenségben, infarctusban, gyakran sürgősségi, krízisállapotokban alkalmazzák. Az értágítók hatásmechanizmusát a 13.1. ábra szemlélteti. Az értágítók hathatnak sejtfelszíni receptorokon (αreceptor-gátlók, angiotenzinreceptor-gátlók, β2-receptor-serkentők, adenozin), befolyásolhatják ioncsatornák működését (Ca++-csatorna-antagonisták, ATP-függő K+-csatorna-serkentők) és endogén anyagokon (NO) keresztül vagy direkt módon növelhetik a különböző messengerrendszerek aktivitását (cGMP- és cAMP-szint 203 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana növelése). Bármilyen mechanizmus is vezet azonban értágulathoz, a simaizom-elernyedést biztosító, végső folyamat minden esetben az intracelluláris Ca++-koncentráció csökkenése. Érgörcsök oldására a közvetlenül az érfalra ható, nem túlságosan tartós hatású vegyületek a legalkalmasabbak. β 1 -receptor-blokkolók. Elsősorban az oxigénigény csökkentésével és a fokozott szimpatikus tónus mérséklésével hatnak a β1-receptor-blokkolók. Vérlemezkeaggregáció-gátlók és antihiperlipidémiás szerek. A vérlemezkeaggregáció-gátlók, illetve az antihiperlipidémiás szerek jelentősége az ischaemiás szívbetegség kezelésében az atherosclerosis és a thrombusképződés gátlása, mellyel az érszűkület kialakulása megelőzhető. Az antikoagulánsok és fibrinolitikumok jelentősége akut infarctusban mutatkozik meg, hiszen időben alkalmazva az eret elzáró thrombus feloldható. Citoprotektív szerek. Az ischaemiás szívbetegség kezelésében, továbbá a sejtek túlélését elősegítő, a sejteket az ischaemia során védő ún. „citoprotektív‖ szereknek van fontos szerepük, melyek a szívizomban az ischaemia által előidézett kóros biokémiai mechanizmusok ellen hatnak, így csökkentik a sejtekben a „Ca ++-overload‖-ot és az oxidatív stresszt, illetve egységnyi oxigénfogyasztás mellett a szív munkájának hatékonyságát fokozzák. Vitaminok és táplálékkigészítők. Az ischaemiás szívbetegség megelőzésében és kezelésében egyre nagyobb szerepet játszik az egyes rizikótényezőket csökkentő táplálékkigészítők adagolása (például omega-3 zsírsavak, koenzim Q10), ezek citoprotektív, illetve lipidprofilt javító és thrombusképződést csökkentő hatással bírnak, és klinikai hatékonyságukat multicentrikus vizsgálatok bizonyítják. Nem gyógyszeres beavatkozások. A gyógyszeres kezelés mellett egyre nagyobb teret kap a percutan coronariaintervenció, mellyel az atheroscleroticus szűkület szüntethető meg ballon-angioplasztikával vagy coronaria stent beültetéssel, illetve a coronaria-bypass műtétek. A műtéti beavatkozás természetesen nem váltja ki a gyógyszeres antiischaemiás kezelést.

2.1.1. Az ischaemiás szívbetegségben alkalmazott gyógyszerek hatástani csoportosítása A szív O

2

-ellátását növelő és O

2

-igényét csökkentő szerek

•Nitrátok •Ca++-csatorna-gátlók. •β-blokkolók, illetve β- és α1-antagonisták (carvedilol). •ACE-gátlók. Thrombusképződést és atherosclerosist gátló szerek •Vérlemezkeaggregáció-gátlók (aspirin). •Antikoagulánsok. •Antihiperlipidémiás szerek (statinok). Citoprotektív anyagok •Nitrátok. •Ca++-antagonisták. •ATP-szenzitív K+-csatorna-aktivátorok. •Na+-H+ cseretranszport gátlók. •Anyagcsere-modulátorok (zsírsavoxidáció-gátlók). •Antioxidánsok.


III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana •Gyulladáscsökkentők. Vitaminok és táplálékkiegészítők Ebben a fejezetben részletesen a nitrátok, a Ca++-csatorna-gátlók és egyes citoprotektív szerek farmakológiáját tárgyaljuk, a többi hatástani csoport részletes farmakológiáját egyéb fejezetek ismertetik.

2.1.2. Nitritek és nitrátok 2.1.2.1. Kémia A nitritek és nitrátok (a legismertebb vegyületek) kémiai szerkezetét a 13.3. ábra mutatja.



13.3. ábra. A nitrátok és nitritek szerkezete 2.1.2.2. Farmakodinámia


III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana Farmakológiai hatások. A nitritek és nitrátok rendkívül erős simaizom-ernyesztő, szelektív hatású értágítók, továbbá közvetlen citoprotektív hatással is rendelkeznek. Hatásuk alapja a direkt coronariatágító és a venulákra, illetve a 100 mikrométernél nagyobb átmérőjű arteriolákra kifejtett szisztémás keringési hatás (lásd 13.1. ábra). •Coronariahatás: Ép coronariarendszerben egyaránt dilatálják a nagy epicardialis koszorúsereket és az intramuralis kisereket is. Patológiás körülmények között, amikor egy adott coronariaszakaszon szűkület vagy elzáródás jön létre, az erek tágításával a kollaterális keringést képesek fokozni. Így hatásukra a subendocardialis régió vérellátása javul az epicardialis rész kárára. •Vénás rendszerre gyakorolt hatás: A nitrátok tágítják a venulákat és nagyobb dózisban az arteriolákat. Terápiás adagoknál a vénás rendszerre kifejtett értágító hatásuk a domináns. Ez utóbbi következménye, hogy csökken a jobb pitvari nyomás, a pulmonalis vénás és a bal kamrai diastolés nyomás és volumen. A csökkent bal kamrai diastolés nyomás hatására javul a subendocardialis perfúzió. A felsorolt folyamatok következménye, hogy a kamrafal feszülése mérséklődik, ezen keresztül csökken a szívmunka és a myocardium oxigénigénye. •Artériás rendszerre gyakorolt hatás: Nagyobb dózisok esetében az arteriolák is tágulnak, ilyenkor az utóterhelés csökkenése tovább csökkenti a szívizom oxigénigényét. Nagyobb dózisban a vérnyomás csökken, reflextachycardia, sápadtság, gyöngeség következik be. A többi simaizmot (bronchus, gyomor–bél rendszer, uterus) is elernyesztik, és csökkentik a motilitást. Nagyon jól kombinálhatók β-adrenerg receptor gátlókkal és kalciumcsatorna-blokkolókkal. Hatásmechanizmus. A nitrátok hatását a molekulákról enzimatikusan lehasadó NO fejti ki mind a vascularis simaizomsejteken, mind a myocardiumsejteken (13.4. ábra).

13.4. ábra. A nitrátok hatásmechanizmusa a vascularis simaizomsejtekben, illetve a myocardiumsejtekben (a fekete vonalak a kevésbé jelentős biokémiai utakat mutatják) Az NO lehasadása feltehetően enzimatikus folyamat, amelyben több enzim szerepét is feltételezik, mint például a mikroszomális citokróm P-450-szerű enzimeket, a glutation-S-transzferázt, a mitokondriális aldehiddehidrogenázt, de egyes hipotézisek szerint több SH-csoportot tartalmazó, nem specifikus enzim vesz részt az NO felszabadításában. Az NO a sejtekben az SH-csoporttal kapcsolódva a szolubilis guanilát-cikláz aktiválásával az intracelluláris cGMP felhalmozódását eredményezi, illetve fokozza a ATP-függő K-csatornák aktivitását. A cGMP a simaizomsejtekben a Ca++ beáramlásának gátlásával váltja ki a relaxációt, a myocardiumsejtekben pedig a szarkoplazmás retikulumból a Ca++ felszabadulását gátolja, így védi a szívizomsejteket az ischaemia alatti Ca++túlterheléstől. Az ATP-függő K-csatornák aktiválása szintén a Ca++-terhelést mérsékli (indirekt módon a Ca++beáramlás gátlásával), illetve a mitokondriumban a reaktív oxigén intermedierek termelődését csökkenti. A


III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana nitrátok hatásmechanizmusa a myocardiumsejtekben leginkább az ATP-függő K-csatornák aktiválásán keresztül történik, és a cGMP mediálta folyamat kevésbé jelentősnek tűnik. 2.1.2.3. Farmakokinetika A nitrátszármazékok leginkább farmakokinetikai tulajdonságaikban térnek el egymástól. Az organikus nitrátszármazékokból a glutation-, nitrát-reduktáz enzim nitritionokat hasít le. Ez a fő metabolikus folyamat a májban, de néha a simaizomban is végbemegy. Kivételt képeznek az izoszorbid-mononitrát-készítmények, melyek anélkül, hogy a májban metabolizálódnának, jól felszívódnak, és változatlanul vagy glukuroniddal konjugált formában ürülnek. Igen nagy eltérés van a maximális plazmakoncentrációhoz szükséges idő tekintetében a különböző nitrátok és egy adott nitrát különböző alkalmazási módja között is. Az alkalmazási mód nagyban meghatározza egy adott nitrátkészítmény hatásának megjelenéséhez szükséges időt és a hatástartamát. A leggyorsabb a hatás megjelenése inhalációs alkalmazásnál (amilnitrit belégzése). Intravénás, sublingualis és oralis spray alkalmazáskor a gyógyszer elkerüli a májat (nincs first-pass metabolizmus), a hatás gyorsan (1–2 perc) megjelenik, de hamar le is zajlik (3–30 perc). Oralis adásnál a májban történő metabolizmus miatt lassabban jelentkezik a hatás, de elhúzódóbb. Transdermalis alkalmazásnál lassan kialakuló, de hosszú hatás figyelhető meg. Nincs mindig szoros összefüggés az optimális plazmaszint, a vascularis hatás és a kialakuló tolerancia között. Ezenkívül az összefüggés megítélését nehezíti még az aktív metabolitok (például isosorbid mononitrát) plazmában történő megjelenése is. 2.1.2.3.1. A leggyakrabban alkalmazott nitrátszármazékok farmakokinetikai tulajdonságai Nitroglycerin•.Bomlékony és robbanékony olaj. Aeroszol, spray és injekció formájában használt oldata már nem robban. A nitroglycerin jól felszívódik a száj nyálkahártyájáról, a gyomorból és a bőrről. A májban metabolizálódik, és az inaktív metabolitok a vesén keresztül ürülnek. Aeroszol, spray szájnyálkahártyára alkalmazva, illetve sublingualis tabletta 2–3 percen belül kifejti erős, fél–1 órán át tartó értágító hatását. Kapszula, tabletta esetében a hatás később kezdődik és kb. 3–5 óráig tart. Kenőcs formájában alkalmazva a hatás lassan alakul ki és kb. 7 óráig tart. Tapaszok esetében a hatás szintén lassan fejlődik ki, 2–24 óráig tartó egyenletes vérszint alakul ki, mely tartós hatást biztosít. Isosorbid dinitrát•.A száj nyálkahártyájáról, a gyomorból lassabban szívódik fel, mint a nitroglycerin. A májban aktív mononitráttá metabolizálódik, és a vesén keresztül ürül. A hatás lassan alakul ki (2–4 óra) és kb. 8 óráig tart. Sublingualis tabletta és spray formájában a hatás 5–10 perc alatt fellép és kb. 1 óráig tart. Isosorbid mononitrát.A vegyület biológiai hozzáférhetősége igen jó, mert nem metabolizálódva rögtön mononitrát formájában a célsejtre jut. Hatása fél–2 óra alatt alakul ki és tartós (12–14 óra).Tabletta és kapszula formájában alkalmazzák. Amylium nitricum. Illékony, gyúlékony, kellemes szagú, édeskés ízű folyadék. Gyógyszerként pólyázott ampullákban alkalmazzák; ezek feltörésekor az elpárolgó folyadékot lélegezik be. Az amil-nitrit gőzei másodpercek alatt kifejtik rendkívül erős értágító hatásukat. A hatás a maximumát fél–1 percen belül eléri, és 5 perc alatt megszűnik. Nagyon ritkán, főleg diagnosztikus célból és elsősegélynyújtásra (agyi anaemia) használják. 2.1.2.4. Mellékhatások A leggyakoribb mellékhatás a fejfájás, a szédülés, a hányinger és az arckipirulás. Migrénes tüneteket is előidézhet arra hajlamos egyéneknél. Súlyos vérnyomáscsökkenés, ájulás, tachycardia/bradycardia jelentkezhet. Felléphet nyelvzsibbadás, methaemoglobinaemia. A mellékhatások a dózis mérséklésével legtöbbször megelőzhetők. Kiemelendő, hogy az erekciós zavarokban alkalmazott szerek fokozhatják a súlyos vérnyomáscsökkenés és a cardiovascularis kockázati tényezők megjelenését (lásd Interakciók). 2.1.2.5. Nitráttolerancia A nitrátok alkalmazásának legnagyobb korlátja a tartós vagy nagy dózisú nitrátkezelés során a gyógyszerhatás csökkenése, illetve megszűnése, az ún. „nitráttolerancia‖. A nitráttolerancia leggyakrabban az anginás rohamok megelőzésére használt, tartós vérszintet biztosító oralis és transdermalis készítmények alkalmazásakor figyelhető meg. A tolerancia kialakulásának mechanizmusa nem ismert pontosan, feltehetően összetett folyamat következménye, melyben szerepet játszik az NO-felszabadulás csökkenése, az SH-csoportok depléciója miatt a guanilát-cikláz 208 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana aktivitásának csökkenése, illetve a reaktív oxigén intermedierek, különösképpen a peroxinitrit fokozott képződése a cardiovascularis rendszerben (lásd 13.4. ábra). Ez utóbbi fontosságát bizonyítja, hogy antioxidáns kezeléssel humán vizsgálatokban sikerült a nitráttoleranciát megszüntetni. A nitráttolerancia következtében létrejövő oxidatív stressz a myocardiumsejtekben nem jelentkezik, és a nitrátok direkt citoprotektív hatása vascularis nitráttolerancia során is megfigyelhető. A nitráttolerancia kivédésére SH-csoport-tartalmú készítmények (N-acetilcisztein), ACE-gátlók, diuretikumok (a víz- és Na+-retenció miatt), antioxidánsok (Cvitamin, carvedilol) alkalmazását javasolják egyes szerzők, de több adat szükséges ezen kezelések hatékonyságának igazolására. A nitráttolerancia kivédése céljából elsősorban az adagolási séma megváltoztatását (például a gyakori alkalmazás helyett napi kétszeri, reggeli és kora délutáni adagolás) javasolják, az adagolási szünetekben egyéb antianginás szer alkalmazásával egyidejűleg, hiszen a nitrátmentes időszakokban az anginás rohamok száma növekedhet. 2.1.2.6. Terápiás indikációk A nitrátok a legfontosabb gyógyszerek a különböző anginák (effort, nem stabil, silent, vasospasticus) kezelésében. Effort anginában gyakran kombinálják β-receptor-gátlókkal, kalciumcsatorna-gátlókkal, továbbá használják az infarctushoz társuló halmozott anginás rohamok megszüntetésére. Újabban az infarctus akut szakaszában is alkalmazzák a bal szívfél elégtelenség kezelése, illetve kivédése érdekében. Ilyenkor ACEgátlókkal is kombinálják. A nitrátok igen hatékony antiischaemiás szerek, azonban meg kell említeni, hogy egyes klinikai vizsgálatok szerint (GISSI-3 és ISIS-4 vizsgálatok) a hosszú távú nitrátkezelés nem csökkentette a cardiovascularis mortalitást, sőt egyes esetekben a mortalitás növekedését figyelték meg, amelynek hátterében a nitráttolerancia kialakulása miatti oxidatív stressz állhat. A nitráttolerancia kivédése ezért elsőrendű feladat nitrátkezelés során. 2.1.2.7. Kontraindikációk Ellenjavallt hypertrophiás obstruktív cardiomyopathia, cardiogen shock, akut hypotoniás állapotok, pericarditis, agyvérzés esetén. Fokozott óvatosság szükséges cor pulmonale, glaucoma, mitralis stenosis, migrén esetén. 2.1.2.8. Készítmények, adagolás Nitroglycerin.Sublingualis tabletta 0,5–1 mg adagban, spray, aeroszol 0,4 mg-os adagban, intravénás injekció 5– 200 μg/perc, roham, illetve más akut beavatkozás esetén. Retard tabletták, kapszula 2-szer naponta, napi 2,5–13 mg. Kenőcs és tapasz formájában alkalmazzák. Isosorbid dinitrát. Főleg anginás rohamok megelőzésére használják. Isosorbid mononitrát.Főleg anginás rohamok megelőzésére adják tabletta és kapszula formájában 40–100 mg-os napi adagban. Pentaerythritol tetranitrátot• roham megelőzésére adnak, napi 20–120 mg-os adagban. 2.1.2.9. Interakciók A gyógyszerkölcsönhatások (vérnyomáscsökkentők, neuroleptikumok, triciklikus antidepresszások) közül kiemelendő, hogy a nitrátok és az erectilis dysfunctio kezelésére alkalmazott szerek (sildenafil, taldalafil stb.) együttes alkalmazása során fokozódhat a súlyos vérnyomáscsökkenés és a kardiovaszkuláris kockázati tényezők megjelenése. Ennek a magyarázata az, hogy ilyenkor nagyobb mértékben nő a cGMP-szint, mert a sidenafil szelektív gátlója a corpus cavernosumban található cGMP-specifikus foszfodieszteráz 5 (PDE-5) enzimnek, azonkívül más enzimizoformákat (PDE6 a szemben, PDE-3 a szívben) is gátolhat.

2.1.3. Nitrátokhoz hasonló szerkezetű újabb antiangiás szerek Molsidomin•. A májban keletkező aktív metabolitja, a SIN-1 felelős az értágító hatásért. A molsidomin úgynevezett spontán NO-donor vegyület, melyből vizes oldatban spontán szabadul fel az NO. Tolerancia kialakulása ritkább, tabletta formájában naponta háromszor adható, napi 2–4 mg adagban.



Nicorandil. Nikotinamid-nitrát szerkezetű. Csökkenti a szív elő- és utóterhelését, és tágítja a nagy coronariákat. Hatásmechanizmusát két támadásponton fejti ki: egyrészt a nitrátokhoz hasonlóan NO-donor mechanizmuson keresztül, másrészt az ATP-függő káliumcsatorna közvetlen aktiválásával. Ez utóbbi hatás miatt kevésbé alakul ki tolerancia, mint a nitrátoknál. Napi 20–40 mg-os adagban 12 óránként adják.

2.1.4. Kalciumcsatorna-gátlók A simaizmok és a szívizom működésében kulcsfontosságú szerepük van a Ca-ionoknak. A 13.5. ábra sematikusan mutatja az érsimaizom különböző receptorainak az egyes biokémiai folyamatokon keresztüli befolyását a kalcium sejten belüli sorsára, a kontraktilis folyamatokra. Természetesen az egyes erek simaizomműködésének szabályozásában szerepet játszó receptorok és biokémiai folyamatok kölcsönhatásában eltérések lehetnek.



13.5. ábra. A simaizom működését befolyásoló mechanizmusok 2.1.4.1. Kémia A gyógyszerként alkalmazott kalciumantagonisták kémiai szerkezetük alapján az alábbi csoportba oszthatók: Fenilalkilaminok – verapamil, gallopamil, tiapamil, anipamil Difenilalkilaminok – fendilin, bepridil (jelentőségük csökkent) Dihidropiridinek (DHP) – nifedipin, nitrendipin, isradipin, amlodipin, felodipin, nicardipin, nimodipin, nisoldipin, lacidipin, darapidin, nilvapidin, manidipin, lercanidipin Benzothiazepinek – diltiazem Difenilpiperazinok – cinnarizin, flunarizin. Egyéb szerkezetűek – pinaverin (kvaterner nitrogén tartalmú), lifarizin. 2.1.4.2. Farmakodinámia Támadáspont. A kalciumtranszportot gátló gyógyszerek megkülönböztethetők ahatás helyealapján. (A felsorolt szerek egy része a farmakológia egyéb területén használatos, és a kalciumtranszportra gyakorolt hatásuk nem kerül terápiás felhasználásra.)



(Rövidítés – RGS: a G-protein rendszer szabályozói) Sejtmembránon hatók: •Ca++-beáramlás-gátlók. –Szelektív Ca++-csatorna-gátlók (a gyógyszerként alkalmazott Ca++-antagonisták nagy része). –Nem szelektív Ca++-csatorna gátlók, a Na+-csatornára, illetve más receptorra vagy enzimre is hatnak (például bepridil, fendilin, lidoflazin, pinaverin, fluspirilen). •Na+-Ca++ cseremechanizmus gátlói (amilorid). Sejten belül hatók: •Szarkoplazmatikus retikulumra ható szerek (gallopamil, anipamil, diltiazem, dantrolen, TMB8). •Mitokondriumokra hatók (gallopamil, anipamil, ruténiumvörös).


III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana •Calmodulinantagonisták (fendilin, felodipin, trifluperazin, dibucain, pimozid, haloperidol, calmidazolium). Ezek közül terápiás szempontból a leglényegesebb csoport a sejtmembrán Ca++-csatornájának szelektív gátlói. Hatásmechanizmus. A Ca++-csatorna-gátló gyógyszerek hatásukat az L típusú Ca++-csatornák működésének gátlásával fejtik ki. Az L típusú csatornák vezetik simaizmon az ingerületi, depolarizációs Ca++-áramot, és ezek a csatornák fontos szerepet töltenek be a szív pacemaker és ingerületvezető rostjainak a működésében és a kontrakciós folyamatban is. Az egyes szövetek (például idegrendszer) más típusú Ca ++-csatornákkal (T, N, P, Q, R) is rendelkezhetnek (elektrofiziológiai jellemzőiket lásd az antiaritmiás szerekkel foglalkozó fejezetben), ezekre azonban a terápiában használatos kalciumantagonisták nem hatnak. Az elmúlt években jelentős előrelépés történt az L típusú Ca-csatorna szerkezetének, működésének, aktiválásának és gátlásának megismerésében. A Ca ++ -csatornák szerkezete, molekuláris biológiája. Az L típusú Ca++-csatorna 5 alegységből (α1, α2, β, γ, ζ) áll (13.6. ábra). Mindegyik Ca++-csatorna-gátló receptora a legnagyobb (150 és 170 kDa), az α1-alegységben található, de néhány adat arra mutat, hogy a többi alegységhez is történhet kötődés, bár ezeknek a szerepe még nem tisztázott. A legújabb génklónozásos kísérletek alapján ismert az α1-alegység felépítése; 4 ismétlődő hidrofób részt tartalmaz, mindegyik 6, sejtmembránon átívelő transzhelikális szegmensből áll. A kapcsolat a három legfontosabb és leginkább vizsgált Ca++-csatorna-gátló (nifedipin, verapamil és diltiazem) kötőhelye között igen szoros, így az egyes vegyületek egymás kötődését és hatását is befolyásolni tudják. Farmakológiai kísérletek alapján ismertek a legfontosabb csatornagátlók kötőhelyei: a nifedipin a könnyen elérhető, extracelluláris felszínhez közeli csatornarészhez kötődik, míg a verapamil kötőhelye az α 1-alegység belső, inkább a citoplazmához közeli részén található. A diltiazem a dihidropiridinekhez (DHP) hasonlóan az extracelluláris csatornarészen kötődik.

13.6. ábra. A harántcsíkolt izom L típusú Ca++-csatornájának szerkezete Farmakológiai és klinikai szempontból a legfontosabb kérdés az, hogy a gyógyszerkötőhelyek hogyan befolyásolják a csatorna működését. A legtöbb információ a dihidropiridinek (DHP-k) kötőhelyére vonatkozik, melyet nagyon sok szöveten sikerült kimutatni. A DHP-k között vannak csatornaműködést serkentő agonista hatású (Bay K 8644) anyagok, modulátor vegyületek (először aktiválnak, majd gátolnak) és antagonisták. A vegyületek jobbra, illetve balra forgató változata (enantiomerpárok) gyakran ellentétes hatást fejt ki. A fenilalkilaminok és a benzothiazepinek azonban a Ca2+-csatornák működését mindig gátolják. A különbség a DHP-k között hatékonyságban, szelektivitásban és hatástartamban jelentkezik. A fenilalkilaminok elsősorban hatáserősségben különböznek egymástól. A Ca++-csatorna-gátlók hatását meghatározza a csatorna aktuális állapota és a receptor–gyógyszer kapcsolat. A gátlók különböző módon jutnak és kötődnek a csatornán belüli receptorukhoz, és ezzel lehet magyarázni a szív iránti szelektivitásban észlelt nagy különbségeket. A verapamil, a többi fenilalkilamin és a diltiazem gátló hatása a csatornaaktivációt előidéző ingerlés frekvenciájával arányosan nő, jelezvén, hogy ezek a vegyületek receptorukhoz a csatorna nyitott állapotában kötődnek. A kutatások arra mutatnak, hogy a fenilalkilaminok átdiffundálnak a sejtmembránon, a citoplazma felől jutnak be a csatornába az intracellularis nyíláshoz közeli receptorukhoz. A DHP-k nagy része hidrofil vegyület, a csatornába az extracelluláris oldal felől jutnak be, és receptoruk is a külső szájadék közelében van. A legtöbb DHP a receptorához gyorsan kötődik, de gyors a receptorról történő leválás is. A csatorna feszültségfüggő állapota szintén befolyást gyakorol a gátló vegyületek kötődésére. DHP esetében a depolarizáció elősegíti a kötődést, míg a polarizált állapot gátolja. DHP esetében a gátlás mértéke nem függ az ismétlődő ingerlésektől, de nő az elhúzódó depolarizáció hatására. A DHP affinitása az inaktivált csatornákhoz igen nagy. A simaizom 213 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana kisebb nyugalmi potenciál szintje (–60 mV) összehasonlítva a szívizoméval (–85 mV) biztosítja a DHP jó kötődését, és egyben magyarázatot ad a terápiás dózisú nifedipin nagy simaizom iránti szelektivitására. Farmakológiai hatások. A Ca++-csatorna-gátlók egyik legfontosabb tulajdonsága a szövetszelektivitás, mert ez csökkenti a nemkívánatos mellékhatások előfordulási gyakoriságát. A harántcsíkolt izom, továbbá a bronchus, a trachealis, a bélsimaizom, az urogenitalis rendszer és az idegszövet relatíve érzéketlen a Ca ++-antagonistákra. A szövetszelektivitás szempontjából nagy eltérés van a különböző szerkezetű vegyületek között. A dihidropiridinek szelektívebben hatnak az érrendszerre, mint a szívre. A legtöbb DHP az artériás érpályán belül minden eret tágít. Vannak olyan DHP-k, amelyek értágító hatása szelektív, például a nimodipin főleg az agyi ereket tágítja; vagy a nisoldipin, mely 50-szer nagyobb coronariatágító hatással rendelkezik, mint a nifedipin. A pinaverium szelektíven gátolja a gastrointestinalis simaizmok Ca++-csatornáját, bár a relaxációs hatáshoz paraszimpatolitikus hatása is hozzájárul. A fenilalkilaminok és a benzothiazepinek egyformán hatékonyak a szívizmon, ingerületvezető rendszerén és az ereken. Így e vegyületek vérnyomáscsökkentő vagy antiischaemiás hatása nemcsak az értágulat következménye, de számos szövet működésváltozásának az eredménye. A Ca++-csatorna-gátlók hatásmechanizmusa magyarázatot ad arra, hogy például a nifedipin miért hat jobban a simaizomra, mint a szív ingerületvezető rendszerére, míg a verapamil iránt egyformán érzékeny mindkét szövet. Így a verapamil egyaránt alkalmazható antiaritmiás és értágító szerként. Nehezebb magyarázatot találni az egyes DHP-k bizonyos érszakaszok iránti szelektivitására. Az anyag kémiai szerkezete és az illető sejtmembrán lipidösszetétele fontos lehet, miután a DHP-k vagy direkt a külső membránfelszínen keresztül, a sejtmembrán lipidrétege révén, vagy a plazmalipidek által jutnak receptorukhoz. A második generációs DHP-k egyik képviselőjének, a lacidipinnek új típusú, szelektív, fokozatosan kifejlődő, tartós hatása elsősorban a vegyület szerkezetéből adódó nagy lipofilitásával magyarázható. Ez a vegyület nagy zsíroldékonyságának megfelelően felhalmozódik a sejtmembrán lipidrétegében, és ebből a raktárból fokozatosan jut a csatornában lévő receptorhoz, melyhez lassan (nagy affinitási konstans) kötődik, és a receptorról való leválása is igen lassú (nagy disszociációs konstans). Az illető érszakasz lipidtulajdonsága és a DHP kémiai szerkezete szabja meg, hogy mennyi antagonista tud a receptorához kapcsolódni. A különböző érszakaszok polarizáltsági állapota szintén különböző lehet, ami befolyásolja a DHP kötődését. Minden Ca++-csatorna-gátló gyógyszer jelentős értágító hatást fejt ki az artériás érpályán és kevésbé befolyásolja a vénás erek működését, így a bekövetkező vérnyomáscsökkenés elsősorban az arteriolás rezisztenciaerek tágulatának a következménye. Részben az eltérő szövetszelektivitás miatt a Ca++-csatorna-gátlók hemodinamikai hatásai különbözőek lehetnek. A legnagyobb eltérés a nifedipin és a verapamil hemodinamikai hatásában figyelhető meg. A verapamil és a diltiazem az értágítás mellett negatív kronotrop és inotrop hatással is rendelkezik. Ez utóbbi hatások a diastolés tónus csökkentése révén hozzájárulnak e vegyületek antiischaemiás hatásához. Ugyanakkor a nifedipin in vitro negatív inotrop hatása elhanyagolható, in vivo alkalmazásakor pedig kezdetben szívfrekvencia- és kontrakciófokozódást okoz. A nifedipin pozitív inotrop és kronotrop hatása a szimpatikus idegrendszer reflexes serkentésének a következménye, és kevésbé jelentkezik krónikus alkalmazás során. A DHP egy részénél akut alkalmazáskor szintén felléphet tachycardia. 2.1.4.3. Farmakokinetika Az eltérő szerkezetű Ca++-csatorna-gátlók kinetikai tulajdonságai igen különbözőek, ezeket röviden és egységesen nem lehet összefoglalni. Így ez a rész főleg a dihidropiridinek kinetikáját részletezi. A fenilalkilaminok és a diltiazem kinetikai tulajdonságaival az Antiarrhythmia fejezet foglalkozik. A DHP-k a gyomor–bél traktusból csaknem teljesen felszívódnak, de a biológiai hasznosíthatóságuk kicsi (45– 77%), mert a májon keresztüli (first pass) metabolizmusuk jelentős. A rövid hatású DHP-k oralis adagolása esetén a csúcshatás 20 perc–2 óra (nifedipin 20–30 perc, sublingualis nifedipin esetében 5 perc). A hatástartam megnövelésére kifejlesztettek lassan felszabaduló nifedipinformákat (Nifedipin retard), melyeknél a csúcshatás 6 órára nőhet. Erőteljesen (70–98%) kötődnek a plazmafehérjékhez. A rövid hatású DHP-k féléletideje 1,5–7 óra. A második generációs dihidropiridinek közül a közepes hatástartamúakhoz tartozik a felodipin, a nisoldipin, a nitrendipin és az isradipin 8–11 órás féléletidővel, míg a hosszú hatású lacidipin és amlodipin csúcshatása 12 órára, féléletideje 36 órára nőhet. Az új típusú hosszú hatású DHP-k közül az amlodipin elnyújtott hatását a hosszú plazma felezési idejének köszönheti, míg a lacidipin hatásának hátterében más mechanizmus – a hosszú


III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana receptor/membrán felezési idő – áll. Ezt a sajátságos hatást a lacidipin igen nagy lipofilitása okozza. Ellentétben a többi DHP-vel, melyek hidrofil tulajdonságuk révén gyorsan kötődnek és válnak le a receptorukról, a lacidipin bediffundál a sejmembrán mélyebb lipidrészéhez, ott koncentrálódik, és ebből a rezervoárból szakaszosan, lassan éri el a receptorát. Ez fokozatosan fellépő csatornagátlást és lassú, elnyújtott hatást eredményez. Mindegyik csoport a májban metabolizálódik. A nifedipin, illetve a többi dihidropiridin metabolitjai inaktívak. 2.1.4.4. Mellékhatások A dihidropiridinek és a fenilalkilaminok mellékhatásait és interakcióit más fejezetek (antihipertenzív, antiaritmiás szerek) tartalmazzák. Itt kell megemlíteni, hogy a rövid hatású dihidropiridin Ca-antagonisták egyes klinikai vizsgálatokban (ABCD, FACET vizsgálatok) a cardiovascularis történések rizikóját növelték, ezért ezek alkalmazását ischaemiás szívbetegekben kerülni kell. Ennek a mellékhatásnak a hátterében a vazodilatáció következtében létrejövő relfexes szimpatikus aktivitás növekedés állhat. 2.1.4.5. Terápiás indikációk Ischaemiás szívbetegségek. A Ca++-csatorna-gátlók anginában kifejtett terápiás hatásának egyik fontos tényezője az arteriolás rendszer ellenállásának csökkentése, mely a szív utóterhelését mérsékelve javítja a szívmunkát és csökkenti az oxigénigényt. Az ischaemiás szívbetegség különböző fajtáiban az egyes vegyületek nem egyforma erősséggel hatnak, ami eltérő szövetszelektivitásukkal és különböző hemodinamikai hatásukkal magyarázható. Az ischaemiás betegségek hátterében bonyolult kórfolyamatok (a sejtintegritás változása, a permeabilitás növekedése, az ATP-szint csökkenése, reaktív szabad gyökök szintjének növekedése, ionelváltozások, a proteáz-, lipázaktivitás növekedése) állnak, a Ca++ intracelluláris szintje nagymértékben megnő, amit a mitokondriális mechanizmusok sem tudnak kivédeni, és bekövetkezhet a nekrózis, a sejtpusztulás. A Ca-antagonisták több támadásponton fejthetik ki antiischaemiás hatásukat. A koszorúér tágítása, a kollaterálisok megnyitása a redisztribúciót, az ischaemiás terület vérellátását, az oxigénkínálatot fokozza. A szívizom oxigénigényének csökkenését az utóterhelés csökkentése, a szisztémás értágítás, valamint a szíven bekövetkező negatív krono- és inotrop hatás eredményezi. A Ca++-csatorna-gátlók ezenkívül szövetprotektív hatással (a szabad gyök szint csökkentése, a thrombocytaaggregáció gátlása, a tromboxán A2 szintézis gátlása, az ATP-áz aktivitás gátlása, enzimaktivitás csökkentése stb.) is rendelkeznek. A Prinzmetal-angina kezelésében gyakorlatilag minden Ca++-csatorna-gátló felhasználható. Az effort anginában a fenilalkilamin és a benzothiazepin szerkezetű antagonisták a leghatásosabbak, mert a perifériás értágító hatásukon kívül a szívfrekvenciát csökkentő hatásuk is elősegíti a szívmunka csökkenését, a diastole megnyúlását, ami a coronaria perfúziós idejének meghosszabbodásához vezet. Negatív inotrop hatásuk hozzájárul a myocardium oxigénfogyasztásának csökkenéséhez. A szívhatások hasonlósága miatt a β-receptorantagonistákkal való együttadásnál óvatosság szükséges A DHP-k közül a leggyakrabban a nifedipint, a felodipint, az amlodipint és a lacidipint alkalmazzák. A nifedipin jó hatású vasospasticus (Prinzmetal), stabil effort anginában, főleg más gyógyszerekkel való kombinációban, de a legújabb klinikai vizsgálatok alapján instabil anginában való alkalmazása nem tanácsos. A kalciumantagonisták széles körű cardiovascularis alkalmazását részben szűkítették az utóbbi években megjelent klinikai multicentrikus tanulmányok, melyek bizonyos csatornagátlók (gyors felszívódású, rövid hatású dihidropiridinek) súlyos mellékhatásaira (cardiovascularis mortalitás) hívták fel a figyelmet. Ezért gyakorlatilag a hosszú hatású, illetve a retard készítményeket alkalmazzák. Ritmuszavarok. A verapamil és a diltiazem a sinus- és az atrioventricularis csomó Ca++-áramát is csökkenti, és így mérséklik vagy megszüntethetik a supraventricularis és reentry arrhythmiákat. Hypertonia. A legtöbb Ca-csatorna-gátló csökkenti a vérnyomást, különösen hypertoniás és idős betegeken. A vérnyomáscsökkentő és antiischaemiás hatáshoz hozzájárul az érfalvédelem, a szívhypertrophia kivédése, az agyvérzés gyakoriságának csökkentése, a vese működésének megőrzése. Perifériás érszűkületek. A Ca-csatorna-gátlók jó hatásúak olyan perifériás érszűkületekben, melyeknél a kórfolyamat hátterében funkcionális spasmus és nem az érfal irreverzibilis atherogen, scleroticus elváltozása áll. A terápiás hatás sajnos gyenge, és legtöbbször nem az értágítás, hanem a reológiai hatások eredménye. A vér alakos elemei közül a vörösvérsejtek deformibilitását, rugalmasságát javítják, illetve a thrombocyták aggregációját gátolják. Mindezen hatások a vérviszkozitás csökkenéséhez, a vérátáramlás növekedéséhez


III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana vezetnek. Ilyen hatásokkal néhány, egyébként vérnyomáscsökkentőként ritkán alkalmazott Ca-antagonista (cinnarizin) is rendelkezik. Ischaemiás agyi keringési zavarok. Agyvérzés kezelésére főleg a nimodipint használják. Arteriosclerosis. A lassan kialakuló kóros folyamatot az első generációs Ca-csatorna-gátlók elsősorban hatástartamuk rövidsége miatt nem tudják érdemben befolyásolni. Az újabb készítmények közül az isradipin növelte a HDL-t és csökkentette az LDL-t és a VLDL-t, így előnyösen változtatta az atherogen indexet. Ennek alapján ez a gyógyszer arteriosclerosisban is alkalmazható. A másik ígéretes, arteriosclerosis ellen ható vegyületnek a tartós hatású lacidipint tartják. A lacidipin felszabadulása a sejtmembrán lipidrétegében lévő raktárából a membrán koleszterintartalmától függ. A koleszterin tehát módosíthatja a lacidipin receptorához jutását, illetve a keringésbe kerülését, ennek következtében tovább nyújthatja a lacidipin hatástartamát. Vese. A Ca-csatorna-gátlók a vese vérátáramlását a vérnyomáscsökkenés ellenére nem csökkentik, nem okoznak nátrium- és vízretenciót, sőt egyes készítmények (nifedipin, felodipin) natriureticus hatással rendelkeznek. A vegyületek védő hatást gyakorolnak a vesére transzplantáció során is, mert gátolják a thrombocytaaggregációt, a lymphocyták aktivációját és csökkentik a reaktív szabad gyökök szintjét. Emésztőrendszeri betegségek. A legtöbb Ca-csatorna-gátló az érfalsimaizmon kívüli egyéb simaizmokon elhanyagolható hatással rendelkezik, kivéve a pinaverint, mely szelektív bélsimaizom-relaxációt, a meteorismus csökkenését okozza anélkül, hogy a szívet és az érrendszert befolyásolná. A vegyület a többi Ca-antagonistától eltérően a gyomor–bél rendszerből igen rosszul szívódik fel. Ez a kinetikai tulajdonság biztosítja a bélszelektivitást. E tulajdonság alapján a vegyület az emésztőrendszer motilitászavarainak kezelésére alkalmazható. Egyéb alkalmazási terület. Scleroderma, migrén, szédülés, epilepsia, zajártalom. 2.1.4.6. Készítmények Nifedipin•. Adagja napi 3–4-szer 10–20 mg kapszula vagy filmtabletta formában, de a napi 60 mg-nál nagyobb adag kerülendő. Tablettaként lassabban hat. Retard készítményei filmtabletta formában vannak forgalomban. Sublingualisan és spray formában hatása gyorsan alakul ki, ezért ilyen formákban hypertoniás krízisben adható. Elsősorban hypertoniában, anginában és perifériás érbetegségekben alkalmazzák. Megvonásakor anginák jelentkezése gyakori lehet. Májbetegségben, vesebetegségben óvatos adagolás szükséges. Kontraindikáció. Túlérzékenység nifedipinre, cardiogen shock, myocardialis infarctus, sick-sinus szindróma, terhesség, szoptatás, aortastenosis, obstruktív hypertrophiás cardiomyopathia (a reflexes szimpatikus túlsúly miatt). Mellékhatásai jellegzetes, a DHP-kre jellemző tünetek. A legfontosabb mellékhatások (fejfájás, kipirulás, palpitatio) az értágulat következményei. A végtagi oedema a lokális mikrocirkulációra való hatás eredménye. Kölcsönhatások. ACE-gátlók és H2-receptor-gátlók fokozzák vérnyomáscsökkentő hatását. Digoxin, phenytoin szérumszintje nő, quinidiné csökken. Kinidinnel együtt adva kamrai arrhythmiák jelentkezhetnek. Terbutalin, salbutamol bronchustágító hatása fokozódik. Nitrendipin•. Hatásában a nifedipinhez hasonló, de kinetikai tulajdonságai különbözőek. Enyhe diuretikus hatása elősegíti a vérnyomáscsökkentő hatást. Hatása lassabban alakul ki és tovább tart. Néha 24 óráig megfigyelhető a vérnyomáscsökkentő hatás, ezért napi egyszeri adása is elegendő. Adagja napi 20–40 mg. Krónikus májbetegség vagy vesebetegség esetén az adagot csökkenteni kell. Főleg hypertoniában alkalmazzák. Terhességben, szoptatás alatt adása ellenjavallt. Mellékhatások. Főleg a kezelés kezdetén jelentkeznek a DHP-kra jellemző tünetek Nimodipin•. Az agyi erek iránti nagy érzékenység, illetve hatástartam alapján különbözik a nifedipintől. Agyi keringési zavarokban, agyvérzés, poszttraumás cerebralis vérzések kezelésére infúzió és filmtabletta formájában, a napi adagja 360 mg. Terhességben, szoptatásnál kellő számú adat hiányában óvatosság. Nisoldipin•. A legnagyobb érszelektivitással rendelkezik. Napi adagja filmtabletta formájában 10–40 mg. Terhességben, szoptatásnál kellő számú adat hiányában óvatosság.


III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana Felodipin•. Igen nagy érszelektivitást mutat, tartósabb hatású és kevesebb mellékhatással rendelkezik, mint a nifedipin. Emeli a digoxin szérumszintjét. Phenytoin és barbiturátok csökkentik, cimetidin növeli a szer szérumszintjét. Napi adagja 5–10 mg. Terhességben, szoptatásnál kellő számú adat hiányában óvatosság. Isradipin•. Növeli a propranolol biológiai hatékonyságát. Biológiai aktivitását antikoagulánsok, antikonvulzív szerek, kinidin fokozzák, rifampicin, phenytoin, carbamazepin, barbiturátok csökkentik. Más antihipertenzív szerrel együtt adva a vérnyomáscsökkentő hatás összeadódik. Napi 5 mg-os adagban adják, tabletta és retard kapszula formájában. Amlodipin•. Lassabban kialakuló, de igen tartós hatását kinetikai tulajdonságai (nagy féléletidő), illetve a receptorhoz történő tartósabb kapcsolódása magyarázza. Igen kevés mellékhatása van. Napi adagja 5–10 mg. Lacidipin•. Nagy receptoraffinitást mutat, melynek az az oka, hogy erősebben kötődik a receptorhoz, mint például az amlodipin. Nagyon jelentős érszelektivitása van (nitrendipinnél, nifedipinnél erősebb), cardiodepressiv hatást (AV-blokkot, negatív inotrop hatást) csak nagy dózis, a vérnyomáscsökkentő dózis 54szerese okoz. Hatása fokozatosan alakul ki, tartós, egyenletes a vérnyomás, diurnális ritmusa nem változik. Mint vérnyomáscsökkentő, a hatása az ACE-gátlókéval egyenlő erősségű. A coronariákat relaxáló hatása az ischaemiás szívben protektív hatású, elősegíti a hypertoniás szövődmények megelőzését. Kevés mellékhatást okoz. Terhességben, szoptatásnál kellő számú adat hiányában óvatosság Napi adagja 2–4 mg.

2.2. β-adrenerg receptor blokkolók A β-receptor-gátlók egyedül alkalmazva vagy kombinációban adva jelentős antianginás hatással rendelkeznek. Antianginás hatásukat elsősorban a szívizom oxigénigényének csökkentésén keresztül fejtik ki. Gátolják a különböző stressz-stimulusok hatását. Alacsonyabb szimpatikus tónust biztosítva, lassúbb szívfrekvenciával és a kontrakciós erő csökkentésével a szív munkája csökken, ami kisebb myocardialis oxigénigényhez vezet. A különböző anginák közül legkevésbé alkalmazhatók a spasticus eredetű anginákban (Prinzmetal-anginában még károsak is lehetnek a β-receptorok blokkolása eredményeként megnövekedett α-receptor-túlsúly miatt). Klinikai vizsgálatok igazolták, hogy kis dózisú β-blokkoló kezelés az infarctusos betegek mortalitását is csökkenti (ISIS1, GISSI-1 vizsgálat). A β-blokkolók nitrátokkal jól kombinálhatók, mert a két típusú gyógyszerhatás kiegészíti egymást (a β-blokkolók kivédik a nitrátok tachycardizáló hatását). Javasolható a kombináció nifedipinnel, ahol szintén kiegészíti egymást a két típusú hatás, míg verapamil és diltiazem esetében bizonyos hatások összeadódnak (negatív inotrop, ingervezetés-gátlás), ezért a kombináció veszélyes. A β-receptor-gátló gyógyszerek farmakológiai hatásáról, kinetikai tulajdonságairól, a közöttük fennálló különbségekről a vegetatív idegrendszerrel foglalkozó fejezetben részletesen írtunk. A készítményeket, adagolásukat, mellékhatásaikat, kölcsönhatásaikat az antiaritmiás és az antihipertenzív szerekről szóló fejezetben tárgyaltuk.

2.3. ACE-gátlók Az ACE-gátlók antiischaemiás hatásának alapja egyrészt az artériák és vénák tágítása, ami az elő- és utóterhelés együttes csökkenését eredményezi. Másrészt az ACE-gátlók a bradykinin B1-receptorokat közvetlenül aktiválják, illetve a bradykinin lebontásának gátlásával annak szintjét emelik, így tovább növelve a bradykininreceptorok aktivitását, ami citoprotektív szignalizációt indít el a myocardiumsejtekben. Az ACE-gátlók farmakológiáját és az egyes készítményeket az antihipertenzív szerek fejezetében részleteztük.

2.4. Anyagcsere-modulátorok Az anyagcsere-modulátorok a közelmúltban kifejlesztett antiischaemiás szerek, melyek jelenleg is intenzív kutatás és fejlesztés alatt állnak. Az anyagcsere-modulátorokkal növelhető a szívizom munkájának hatékonysága anélkül, hogy az oxigénigénye növekedne. A zsírsavoxidáció-gátlók (trimetazidin, ranolazin) az energiatemelést a glukózoxidáció irányába terelik, így egységnyi oxigénfogyasztás mellett több ATP keletkezik. A glukózoxidáció direkt aktiválásával (például dikloroacetáttal) ugyanez a hatás érhető el. Trimetazidin•(1-[2,3,4-trimetoxibenzil]piperazin). Zsírsavoxidáció-gátló citoprotektív szer. A szer hatására az intracelluláris acidosis mértéke csökken, és mérséklődik a reaktív szabad gyökök képződése. A vegyület oralisan gyorsan felszívódik. A maximális vérszint 2 óra múlva alakul ki. Bomlatlanul a vesén keresztül ürül. Féléletideje 45 óra. Jól kombinálható egyéb cardiovascularis hatású szerekkel. Ritkán gastrointestinalis mellékhatásokat (émelygés, hányás) okoz. Elsősorban stabil angina pectoris esetén az anginás rohamok megelőzésére javasolható, de a rohamok megszüntetésére nem alkalmas. Ellenjavallatok nem ismertek. 217 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana Terhesség és szoptatás időszakában alkalmazása kerülendő (elegendő klinikai tapasztalat hiányában). Napi 60 mg adható három részre elosztva. A ranolazin szintén mint anyagcsere-modulátor ismeretes, újabb adatok szerint a szívizom kontraktilitását csökkenti a késői nátriumáram gátlásával, amely felelős a kalcium belépésért a nátrium–kalcium csere facilitása révén.

2.5. Új irányok az ischaemiás szívbetegség gyógyszeres kezelésében Ivabradin.A vegyület az első képviselője egy új hatástani gyógyszercsoportnak. A szer kizárólag a szívfrekvenciát csökkenti a sinuscsomóra gyakorolt közvetlen hatása révén. Nem befolyásolja a pitvar-kamrai átvezetést, a kamrai repolarizációt és a szív kontraktilitását. Hatásmechanizmusának hátterében a pacemakeráram (If) csökkentése, az ezen áram vezetését biztosító csatorna gátlása áll. Előnyös hatását elsősorban a lassúbb szívfrekvencia okozta kisebb myocardialis oxigénigénnyel lehet magyarázni. Két nagy, randomizált, kettős vak vizsgálat eredményei igazolták, hogy az ivabradin 2,5–10 mg napi adagban 2–3 hónapig adva a β-blokkolóknak és a Ca-csatorna-blokkolóknak megfelelő antianginás és antiischaemiás hatással rendelkezik. Vitaminok, antioxidánsok, táplálékkiegészítők. Az ischaemiás szívbetegség megelőzésében rohamosan növekvő szerepet játszik az egyes rizikótényezőket csökkentő vitaminok és egyéb táplálékkigészítők adagolása. Az omega-3 zsírsavak (eikozapentaénsav, EPA és dokozahexaénsav, DHA) esszenciális zsírsavak, kedvezően befolyásolják a lipidprofilt, csökkentik az atheroscleroticus plakkok kialakulását, kedvezően befolyásolják a vérlemezke-aggregációt, illetve közvetlen citoprotektív hatással is rendelkeznek. Kis dózisú omega-3 zsírsav készítmények mint táplálékkiegészítők széles körben elérhetők, továbbá terápiás dózisban kiszerelt omega-3 zsírsavakat tartalmazó gyógyszerkészítmények is forgalomba kerültek. Az omega-3 zsírsav készítmények mára az ischaemiás szívbetegség kiegészítő kezelésének és a hypertriglyceridaemia kezelésének fontos gyógyszereivé váltak. Az omega-3 zsírsavak napi adagja 1–2 gramm oralisan adagolva. A koenzim Q10 (ubikinon, ubidekarenon) fontos antioxidáns, és a mitokondriális energiatermelés folyamatának egyik kulcsmolekulája. A szívizomban a koenzim Q10 szint különösen hyperlipidaemiában csökkent, ami a szív ischaemiás toleranciáját károsan befolyásolja. Szubterápiás adagokban kiszerelt koenzim Q10 készítmények mint táplálékkiegészítők széles körben elterjedtek. Az ubidekarenon készítmények terápiás adagja 100–200 mg naponta oralisan, az elfogadott terápiás indikációja jelenleg a krónikus szívelégtelenség kiegészítő kezelése igazolt koenzim Q10 hiány esetén. A thromboemboliás cardiovascularis megbetegedések, így az ischaemiás szívbetegség újabban felfedezett független rizikófaktora az emelkedett szérum-homociszteinszint, ami serkenti a thrombusképződést, illetve oxidatív károsodást okoz a sejtekben a reaktív oxigén intermedierek termelődésének fokozódása következtében. Az emelkedett homociszteinszintet hatékonyan lehet csökkenteni a lebontását serkentő B6-, B12- és folsav vitamin kombinációjával. Azonban a klinikai vizsgálatok, amelyek a homocisztencsökkentő terápia thromboemoliás megbetegedések megelőzésére irányultak, ezidáig nem váltották be a hozzájuk fűzött reményeket. Az ischaemiás stressz adaptáció serkentői és egyéb sejtprotektív szerek. A szívizom-ischaemia igen erős sejt- és szövetszintű adaptációs reakciót indít el, mely a szívizmot ellenállóbbá teszi az ischaemiás károsodással szemben, elsősorban egy adott coronariaelzáródás következtében létrejött infarctus területét drasztikusan csökkenti. Az eddigi bármely gyógyszerkombinációnál erőteljesebb citoprotektív hatást eredményező ischaemiás adaptáció (ún. ischaemiás prekondíció és posztkondíció) hátterében álló biokémiai mechanizmusok feltárása az ischaemiás stressz adaptációt elősegítő, az infarctus területét csökkentő szerek kifejlesztéséhez vezethet, melyeket a veszélyeztetett betegeknek adagolva az ischaemiás szívbetegség és az infarctus kivédhető, illetve súlyossága csökkenthető. Az ischaemia és az ischaemiás stressz adaptáció mechanizmusának kutatása során indult el például a peroxinitrit lebontását elősegítő, illetve a peroxinitrit által patológiásan aktivált enzimek (például a poli-ADP-ribóz-polimeráz, mátrix-metalloproteázok) specifikus gátlószereinek fejlesztése. A specifikus protein-kináz-gátlók és az infarctus területét erőteljesen csökkentő nátrium-hidrogén transzporter gátlók (például cariporid) fejlesztése is ennek köszönhető. E kutatások vezettek továbbá számos endogén anyag citoprotektív hatásának felismeréséhez, mint például adenozin, bradykinin, B típusú natriureticus peptid, endogén opioidok, nitrogén-monoxid, egyes neurotranszmitterek stb. A genomikai és proteomikai módszerek


III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana rohamos fejlődésével újabb és újabb potenciális gyógyszeresen befolyásolható biokémiai mechanizmus felfedezése várható, melyek az ischaemiás szívbetegség kezelésére kifejlesztett új hatástani csoportokat életre hívó gyógyszereket eredményezhetnek. Szerves nitrátok •Leggyakoribb képviselője a nitroglycerin, az isosorbid mononitrát és a hypertoniás krizisben alkalmazható nitroprusszid-nátrium. •Coronariákra, a vénás és arteriolás rendszerre kifejtett erőteljes értágító hatással és közvetlen citoprotektív hatással rendelkeznek. •Hatásukat a molekuláról enzimatikusan lehasadó NO fejti ki mind az érsimaizom, mind a szívsejteken (exogén NO-donátorok). A keletkezett NO a sejtekben SH-csoporttal kapcsolódva növeli a cGMP szintjét és az ATPfüggő K+-csatornák aktivitását. Mindezek eredményeképpen a kontraktilis proteinekre való hatással, valamint a Ca++-beáramlás és -felszabadulás gátlásával védelmet biztosítanak az ischaemia alatti Ca++-túlterheléssel szemben. •Antiischaemiás hatásuk főleg a vénás beáramlás csökkenésének, a kollaterális coronariaágak tágulásának és a szívkeringés ezt követő átrendeződésének (epicardiumból az endocardium felé) a következménye. Így az anginák legkülönbözőbb fajtáiban alkalmazhatók. •Hatásuk iránt tolerancia alakul ki, melynek klinikailag a hosszú hatású, illetve a fokozatosan felszívódó készítmények (tapaszok) esetében van jelentősége. •Mellékhatásként fejfájás, arckipirulás, szédülés, hányinger, vérnyomáscsökkenés, jelentkezhet. Nagy adagok esetén methaemoglobinaemia alakulhat ki.

brady/tachycardia

Gén- és sejtterápia A genomika tudományának rohamos fejlődése elindította a génterápia alkalmazásának fejlesztését az ischaemiás szívbetegség területén is. Az előző alfejezetben vázolt új eredményekből kiindulva a citoprotektív anyagok termeléséért felelős gének myocardiumba való bevitelével (például adrenomedullin, nitrogén-monoxid-szintáz, TNF-α-receptor, egyes növekedési faktorok) állatkísérletekben biztató eredményeket értek el infarctus területének csökkentésében. Az elhalt, infarctusos szövet regenerációjának elősegítésére pedig az őssejtterápia kutatása már klinikai fázisokba jutott. Az őssejteket a szívizomba beültetve azok szívizomsejtté differenciálódnak, és így infarctusos terület regenerációja elérhető. Antiproliferatív szerekkel kezelt coronariastentek A gyógyszeres kezelés mellett egyre nagyobb teret kap a percutan coronariaintervenció, mellyel az atheroscleroticus szűkület szüntethető meg ballon-angioplasztikával vagy coronariastent beültetéssel, azonban a kitágított coronariaszakasz restenosisa komoly klinikai probléma. Ennek megelőzésére olyan stenteket fejlesztettek ki, melyekből lokálisan a simaizomszövet proliferációját gátló szerek szabadulnak fel, mint például rapamycin, sirolimus, paclitaxel. A restenosis megelőzésére oralisan adható simaizom-proliferáció gátlókkal is komoly eredményeket értek el. Irodalom ACE Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Indications for ACE Inhibitors in the Early Treatment of Acute Myocardial Infarction Systematic Overview of Individual Data From 100 000 Patients in Randomized Trials. Circulation 97:2202–2212, 1998. Csont, T., Ferdinandy, P.: Direct myocardial protective effect of glyceryl trinitrate: beyond vascular nitrate tolerance. Pharmacol. Therapeut. 105:57–68, 2005. [review] De Bree, A., Verschuren, W. M., Kromhout, D., Kluijtmans, L. A., Blom, H. J.: Homocysteine determinants and the evidence to what extent homocysteine determines the risk of coronary heart disease. Pharmacol. Rev. 54:599–561, 2002. [review] Fattori, R, Piva, T.: Drug-eluting stents in vascular intervention. Lancet 361:247–249, 2003. [review]


III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana Ferdinandy, P., Schulz, R.: Nitric oxide, superoxide, and peroxynitrite in myocardial ischemia-reperfusion injury and preconditioning. Br. J. Pharmacol. 138:532–543, 2003. [review] Ferdinandy, P., Schulz, R. Baxter G. F.: Interaction of cardiovascular risk factors with myocardial ischemiareperfusion injury preconditioning and postconditioning. Pharmacol. Rev. 59:418–458, 2007. [review] Katzung, B. G., Chatterjee K.: Vasodilators and the treatment of angina pectoris. In: Katzung, B. G. (ed.): Basic and Clinical Pharmacology. 11th Ed. pp. 191–208, Lange Medical Books/McGraw-Hill, New York, 2009. Kecskeméti V., Ferdinándy P.: Ischaemiás szívbetegségben ható szerek. In: Gyires K., Fürst Zs. (eds): Farmakológia (Farmakológia és Farmakoterápia), 198–213. old, 2007. Kecskeméti Valéria: Érgörcsoldók, antianginás szerek. Lokális keringésfokozók. In: Fürst Zs. (szerk.): Farmakológia. 542–558. old. Medicina Könyvkiadó, Budapest, 2001. Kris-Etherton, P. M., Harris, W. S., Appel, L. J. (AHA Nutrition Committee): Fish consumption, fish oil, omega-3 fatty acids, and cardiovascular disease. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 23:20–30, 2003. [review] Lindsey, M. L.: MMP induction and inhibition in myocardial infarction. Heart Fail. Rev. 9:7–19, 2004. [review] Markkanen, J. E., Rissanen, T. T., Kivela, A., Yla-Herttuala, S.: Growth factor-induced therapeutic angiogenesis and arteriogenesis in the heart-gene therapy. Cardiovasc. Res. 65:656–664, 2005. [review] Mischel T.: Treatment of myocardial ischemia. In: Brunton L. L., Lazo J.S., Parker K. L. (eds), Goodman, Gilman’s The pharmacological basis of: therapeutics. 11 th Ed. pp. 823–844, Mc Graw-Hill, New York, 2006. Virag, L., Szabo, C.: The therapeutic potential of poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors. Pharmacol. Rev. 54:375–429, 2002. [review]

3. 14. Perifériás és cerebralis keringésfokozók. A vascularis és egyéb primer fejfájástípusok gyógyszerei Kecskeméti Valéria, Rónai András

3.1. Perifériás és cerebralis keringésfokozók A regionális ischaemia kórélettani háttere az egyes területeken eltérő, ezért különböző támadáspontú gyógyszerek alkalmazása képezi a gyógyszeres terápia alapját. A gyógyszeres lokális keringésfokozás a bőr, a vázizmok és az agy területén kerül előtérbe.

3.1.1. A perifériás és cerebralis keringésfokozók felosztása Hatásmechanizmus szerinti felosztás: •Értágítók. •A vér reológiai tulajdonságaira (viszkozitás, súrlódás stb.) ható szerek (áttételesen így hatnak az alvadásgátlók, az arteriosclerosisban alkalmazott szerek). •A vér alakos elemeire ható szerek (thrombocytaaggregációt gátló, valamint a vörösvérsejtek alakváltozását befolyásoló szerek). Bár a különböző területek regionális ischaemiájában más-más szerek lehetnek hatásosak, egyes szerek, például a Ca++-csatorna-gátlók (cinnarizin, flunarizin) többféle hatásmechanizmussal rendelkezve több területen is hathatnak. Szerkezet szerinti felosztás: •Imidazolinszármazékok 220 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana – phentolamin •Nikotinsav-származékok – nikotinsav (Acidum nicotinicum) – xantinolnicotinat •Ergotalkaloidok – nicergolin •Xantinszármazékok – pentoxifyllin •Ca++-csatorna-gátlók – cinnarizin – flunarizin •Vinca-alkaloidok – vinpocetin •Egyéb szerkezetű vegyületek – bencyclan – naftidrofuryl – nátrium pentosapoliszulfát – SP-54 A jelenleg rendelkezésre álló értágító gyógyszerekkel a lokális keringést csak akkor tudjuk jelentősen növelni, ha az ischaemia funkcionális eredetű; minél jobban dominál az ereken a morfológiai elváltozás, annál kevésbé befolyásolható a folyamat, hiszen az ischaemiás terület erei már maximálisan tágultak, ezt tovább fokozni gyógyszeresen egyáltalán nem, illetve alig lehet.

3.1.2. Terápiás indikációk A bőrkeringés lokális fokozása. Erre van szükség különböző fekélyes, gangraenás folyamatokban, Raynaud-kór esetén stb. A verőerek beidegzésében a szimpatikus vasoconstrictio igen jelentős, ezért a kezelésben szimpatikusbénítók, α-szimpatolitikumok jöhetnek szóba. Ezek a szerek általában hatásosabbak Raynaudkórban, míg a már kialakult fekélyeket nem befolyásolják. A vázizomkeringés fokozása. Erre elsősorban claudicatio intermittens esetén van szükség, azonban az erre specifikus hatású, terápiás értékű vegyület még hiányzik. Cerebralis keringés. A cerebralis keringést jelenleg ismert szereinkkel nem tudjuk fokozni, ezek értágító hatása elmarad az agyi hypoxiában felszaporodó CO2 dilatáló hatása mögött. Ez magyarázza azt is, hogy az agyi ischaemiák kezelésében a bevált (hemodilúció, heparin, thrombolysis) eljárásokon kívül az összes, különböző támadáspontra irányuló gyógyszeres próbálkozás (szteroidok, indomethacin, prostacyclin, értágítók, Caantagonisták) eredménytelen volt. Ugyanakkor subarachnoidalis vérzést követő agyi érszűkületben és az akut agyi ischaemia károsító hatásainak kivédésére fontos gyógyszer a dihydropiridin-csoportba tartozó Ca-csatornagátlók közül a nimodipin. A nimodipin jó terápiás hatása migrénben szenvedőknél is kihasználható. 3.1.2.1. A legfontosabb lokális keringésfokozók Nicergolin•. Ergolinszármazék; α-receptor- és thrombocytaggregációt gátló hatásán kívül, az agyban fokozza a dopamin-anyagcserét és a fehérjeszintézist. Az agyműködésre kifejtett hatását EEG-n megjelenő változások is igazolják. Elsősorban agyi anyagcsere- és vérellátási zavarok, dementiával járó kórállapotok, továbbá funkcionális és organikus perifériás keringési zavarok kezelésére alkalmazzák. Adható még a szem és a belső 221 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana fül metabolikus vascularis eredetű betegségeiben és ischaemiás stroke-ot követő rehabilitációban. Per os adagolva gyorsan és jól felszívódik. A májban rövid időn belül metabolizálódik, és a vesén keresztül ürül. Napi egyszeri 30 mg-os adagját hosszú időn keresztül célszerű alkalmazni. Nem tanácsos együtt adni más ergotalkaloidok-kal, kerülendő továbbá infarctus, ritmuszavarok, vérzés, collapsusra való hajlam, terhesség és szoptatás esetén. Cinnarizin• és fluorozott származéka, a flunarizin•. E vegyületek a simaizomrostok és egyéb sejtek Ca ++csatornáit bénítják, míg a szívizomra és az ingerületvezető rendszerre nem hatnak. Értágító hatásukon kívül a thrombocyták aggregációját is gátolják, és csökkentik a vörösvérsejtek rigiditását. Ezt a vörösvérsejtek reverzibilis alakváltoztatását elősegítő hatást jelentős faktornak tekintik a perifériás érszűkületek, trophicus zavarok és agyérbántalmak, Ménière-kór, kinetosisok kezelésében. Erős hisztaminantagonista hatással is rendelkeznek, a vestibularis rendszer működését is gátolják. A cinnarizin napi adagja 3-szor 1–2 tabl., 75–150 mg. Mellékhatásai között gyakoriak a központi idegrendszeri tünetek (aluszékonyság, reflexaktivitás-csökkenés, depresszió, álmatlanság), valamint hányás, epigastrialis fájdalmak, súlynövekedés. A flunarizin jelentősen kötődik a plazmafehérjéhez, a vérszintje 5–6 heti szedés után állandósul. Napi 1 tabl. (10 mg) adható. Indikációja a cinnarizinéhez hasonló. Ellenjavallt extrapyramidalis zavar, depresszió, szoptatás esetén. Vinpocetin• A Vinca minor egyik alkaloidját, a kristályosan előállított vincamint, melynek kémiai szerkezete nagyon hasonlít a reserpinéhez, 1954-ben vérnyomáscsökkentő hatásúnak találták, de nem volt olyan hatékony, hogy a hypertonia gyógyszereként elterjedhessen. 1965-ben Votchal észlelte agyi értágító hatását. Ennek alapján a vincaminból kiindulva szerkezeti módosítással agyi értágító hatású vegyületeket állítottak elő, melyek közül agyi értágítóként alkalmazzák a vincamin egyik származékát, a vinpocetint. Növeli az agyi perfúziót, az agyszövet mikrocirkulációjának javításával elősegíti az oxigénellátottságot. Különböző eredetű agyi keringészavarok, emlékezetzavarok, mozgászavarok, klimaxhoz kapcsolódó zavarok, szédülés, fejfájás csökkentésére alkalmazzák. Szemészetben a másodlagos zöldhályog, fülészetben a vascularis és gyógyszer okozta halláscsökkenés és a fülzúgás mérséklésére adják. Általában napi 3-szor 5–10 mg az adagja. Kevés mellékhatása van: kismértékű vérnyomáscsökkenés, tachycardia, extrasystolék. Pentoxifyllin•. Szerkezete hasonlít a methylxantin-származékokhoz, de hatása és alkalmazási területe eltér ezekétől. Növeli a szövetek vérátáramlását, elsősorban nem értágítás révén, hanem a vér kóros folyadékáramlási tulajdonságainak előnyös befolyásolásával. Javítja a vörösvérsejt alakjában beállott kóros változásokat, gátolja a thrombocytaaggregációt és csökkenti a vér viszkozitását. Így a makro- és mikrocirkuláció javításával növeli az ischaemiás szövetek oxigén- és tápanyagellátását. Oralisan jól felszívódik, felezési ideje 4–6 óra. A vörösvérsejtekhez kötődve alakul ki első metabolitja, majd a májban tovább metabolizálódik, és a vesén keresztül ürül. Indikáció. Adják arterioscleroticus, diabeteses, gyulladásos eredetű perifériás keringési zavarokban. Szem- és fül-, valamint agyi keringési zavarok (szédülés, fülzúgás, koncentrációs problémák), postapoplexiás tünetek kezelésére alkalmazzák. Drazséban 800–1200 mg a napi dózisa 2–3 részre elosztva, akut esetekben iv. injekció vagy infúzió formájában is lehet adni napi 2-szer 200–300 mg adagban. Mellékhatásként gyomor–bél panaszok, kipirulás, forróságérzés, paroxysmalis tachycardia, angina pectoris, allergiás reakciók jelentkeznek. Óvatosan adható vérnyomáscsökkentőkkel és oralis antidiabetikumokkal. Nikotinsav és észterei. Elsősorban arterioscleroticus keringési zavarokban alkalmazhatók. A nikotinsav (Acidum nicotinicum) és számos észtere triglyceridszintet csökkentő hatásán kívül értágító hatással is rendelkezik. A nikotinsav 20–50 mg-os adagban főleg lokális érgörcsökben, tartós érszűkületekben önmagában vagy papaverinnel kombinálva, oralisan és parenteralisan adva egyaránt terápiás értékű. Hasonló hatású a xantinolnicotinat, melyet főleg thrombosis, embolia után, gangraena diabetica, agyi áramlászavarok kezelésére alkalmaznak. Napi 3-szor 1–2 tabl az adagja. Ellenjavallatai: infarctus, vérzésre való hajlam, májbetegség, ulcus.


III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana Bencyclan•.Cikloalkanoléter-származék, mely hidrogén-fumarát só formájában van forgalomban. Keringésfokozó hatását értágító, thrombocytaaggregációt gátló és a vörösvérsejtek flexibilitását fokozó hatása adja. A perifériás és az agyi erekre és a coronariákon kifejtett hatásán kívül spazmolitikus hatást fejt ki a visceralis simaizmokban (gyomor–bél rendszer, húgy-ivari szervek, légutak) is. Mindezen hatásokat a Ca++csatornák és kisebb mértékben a szimpatikus ganglionok blokkolása révén fejti ki. Gyenge szedatív és kismértékű tachycardizáló hatással is rendelkezik. Indikációk. Perifériás (Raynaud-kór és egyéb acrocyanoticus állapotok, occlusiv verőérbetegségek) és agyi vascularis kórképek kezelésére, továbbá visceralis görcsoldás (különböző etiológiájú gastrointestinalis és urológiai kórképek) céljából alkalmazzák. A béltraktusból jól felszívódik. Oralis biohasznosulása 20–25%. A májban metabolizálódik, és elsősorban metabolitok formájában a vizelettel választódik ki. 100 mg-os tablettájából napi 3-szor 1–2 tablettátt adnak, 50 mg-os injekciója im. vagy hígítva iv., infúzió formában is adható. Mellékhatásként gastrointestinalis (szájszárazság, gyomorfájdalom, hányás), központi idegrendszeri (fejfájás, szédülés, nyugtalanság, álmosság, memóriazavar, járászavar, tremor, görcsök) és ritkán pitvari és kamrai ritmuszavarok, valamint allergiás bőrjelenségek jelentkeznek. Gyógyszerkölcsönhatásai közül hatásfokozódás figyelhető meg a vérnyomáscsökkentők (különösen a Ca ++csatorna-gátlók) és a görcsokozó mellékhatással rendelkező gyógyszerekkel való együttadáskor; ritmuszavarok jelentkezhetnek digitaliskészítmények, szimpatomimetikumok és hypokalaemiát okozó gyógyszerek alkamazása esetén. Ellenjavallatai. Túlérzékenység, súlyos légzési, vese-, máj-, szívelégtelenség, AV-blokk, infarctus, epilepsia, agyi trauma és apoplexia, továbbá óvatosság terhesség és szoptatás esetében. Naftidrofuryl•. Vasoactiv anyag, mely perifériás keringésfokozó hatását feltehetően több támadásponton fejti ki. Perifériás keringési zavarokban, jó vérátáramlási rezervvel rendelkező betegségekben (Raynaud-szindróma) alkalmazzák. A májban hidrolizálódik, majd konjugálódva az epével választódik ki. Napi 3×100 mg-os adagban adják. Ellenjavallt dekompenzáció, ritmuszavar, hypotonia, vérzés esetében. Mellékhatásként angina pectoris rohamot, ritmuszavarokat, vérnyomásesést válthat ki, fokozhatja az oedemaképződést, nyugtalanságot, alvászavart és szédülést okozhat. Nátrium pentosapoliszulfát•, SP-54. Keringésfokozó hatását a vér kóros folyadékáramlási (reológiai) tulajdonságainak (viszkozitás, surlódás) előnyös befolyásolásával fejti ki. Ez részben thrombininaktiváló, fibrinolysist elősegítő hatásának is tulajdonítható, de endothelregenerációt elősegítő, érsimaizom-proliferációt gátló, antilipaemiás és gyulladásgátló hatásokkal is rendelkezik. Széles körű indikációs területe van. Alkalmazható akut arteriás és vénás thrombosis, embolia, szubakut és krónikus thrombophlebitis, varicophlebitis esetében. Thromboemboliás folyamatok megelőzése műtét előtt, műtét után. Alkalmas diabetes és degeneratív betegségek verőér-keringési zavarainak kezelésére és megelőzésére, transluminalis angioplastica, thrombolysis elő- és utókezelésére. Ellenjavallt vérzés, vérző gyomor–bél fekély, agyi, gerinvelői, szemműtét, máj-, vese- és pancreasbetegség, abortushajlam, placentaleválás veszélye esetén. Terhességben óvatosság ajánlatos. A szervezetben a heparinhoz hasonlóan oszlik el és bomlik, de a heparintól eltérően szájon át is felszívódik. Ilyenkor a plazmakoncentráció maximumát 4 óra múlva éri el. Kiválasztása a vesén keresztül történik, ennek féléletideje 25 óra. Adagolás: a dózis függ a betegségtől. Súlyos, akut esetben napi 2–3-szor 100 mg im. inj. Per os napi 3-szor 75–100 mg. Mellékhatásként émelygés, hasmenés, túlérzékenységi reakciók (parenteralis adásnál thrombocytopenia) jelentkezhetnek. Tilos együtt adni diuretikumokkal és óvatosság ajánlatos heparin és más alvadásgátlók esetében. Ticlopidin•.A lokális keringésre thrombocytaaggregációt gátló hatása révén hat. Felhasználják az agy és a végtagok artériás keringési zavaraiban, agyi és cardiovascularis ischaemiás komplikációk kivédésére. Krónikus haemodialysis és extracorporalis keringés okozta thrombocyta-rendellenességek kivédésére is alkalmazzák. Ellenjavallt agranulocytosis, thrombocytopenia, haemorrhagiás diathesis, ulcus, agyvérzés, terhesség és szoptatás esetében. Napi adagja 500 mg, két részletben, filmtabletta formájában.


III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana 3.1.2.2. Vénás és kapilláris keringési zavarokban alkalmazott szerek A vénás keringés javítására használják a dihydroergotoxint. A hidrálással az ergotalkaloidok közvetlen érösszehúzó hatása sokkal erősebben csökken az arteriolákon, mint a vénákon. A vénák tónusának növelése javítja a keringést, ezáltal csökken az alvadás veszélye. A vénás pangást csökkentik és így a thrombusképződést is megelőzhetik a flavinszármazékok, a rutosid•-ot, továbbá a dosmint tartalmazó készítmények. Nagyon sok, főleg növényi eredetű készítmény van még forgalomban, melyekkel a perifériás kiserek, kapillárisok keringési zavarait próbálják javítani. Ilyen növényi eredetű készítmények a Ginkgo biloba kivonatai (Gingium, Ginkgold), amelyek ginkgo-flavonglikozidokat és ginkgolid bilobalidokat tartalmaznak. A kivonatokban előforduló vérlemezke-aktiváló faktor (PAF) antagonista hatású vegyületcsalád (BN-52020-22) magyarázatul szolgál thrombocytaaggregációt gátló hatásáért. A vegyület csökkenti a vörösvérsejtek aggregációs hajlamát, gyorsítja a vér áramlási sebességét, stabilizálja a kapillárisok permeabilitását. Késlelteti az ischaemia által kiváltott citotoxikus oedema kialakulását, javítja az oxigén és a glukóz szövetekbe való felvételét és a szabad gyökök semlegesítése révén gátolja a kóros lipidperoxidáció kialakulását. Mindezek alapján a perifériás keringési zavarok mellett alkalmazzák még fülzúgás, fejfájás, hangulati labilitás, memóriazavarok, csökkenő intellektuális teljesítőképesség és koncentrációképesség tüneteinek javítására is. Hatóanyagai oralisan jól felszívódnak. felezési ideje kb. 4 óra. Adagolása: napi 3-szor 40–80 mg. A calcium dobesilat• csökkenti az érfal permeabilitását, gátolja a vazoaktív anyagok hatását az endothelre és megelőzi az endothelsejtek leválását. Microangiopathiák, kapilláriskárosodások, diabetes mellitus okozta retinopathiák kezelésére alkalmas. Tabletta és kapszula formájában napi 0,5–2 g-os dózisban adják. 3.1.2.3. Értágító szöveti anyagok A szervezeten belül számos erős hatású vérnyomáscsökkentő anyagot ismerünk. Ilyen az acetilkolin, amely alapvető fontosságú mediátor; a hisztamin, amely ubikviter szöveti hormon, és az endogén polipeptiddel, a bradykininnel együtt a gyulladásos folyamatokban játszik szerepet. Számos endogén anyag értágító hatásáért az endothelből felszabaduló NO felelős. Értágító hatású az aktív ferritin, amelynek talán a shock kialakulásában jut szerep. Ezeken kívül ismerünk néhány szöveti vérnyomáscsökkentő hatású anyagot, amely nem toxikus, és értágító hatását terápiásan felhasználják. A legismertebbek az adenozinszármazékok, a kallikrein, illetve a kallidin és a P-anyag. Egyes prosztaglandinok (PGE, prostacyclin) szintén értágító hatásúak. Gyógyszerként alprostadil•-t alkalmaznak injekció, infúzió formájában krónikus, III., IV. stádiumú verőérszűkület, illetve congenitalis szívbetegség kezelésére, illetve sildenafilra nem reagáló erekciózavarban intracavernosalis injekcióban is adható. Újabban felismertek a szív pitvari sejtjeiben és az agyban termelődő peptideket (atrialis natriureticus peptid), melyek erős diuretikus és értágító hatással rendelkeznek.

3.1.3. A vascularis és egyéb primer fejfájástípusok gyógyszerei Az orvoshoz forduló betegek körében a fejfájás igen gyakran előforduló, elsődleges vagy kísérő panasz. Egy 1988-as világszintű statisztikai felmérés szerint 100 ezer ember közül 80 ezer tapasztalt legalább egyszer fejfájást a vizsgálati évben. A nők 36%-a, a férfiak 19%-a szenved visszatérő fejfájásban. Az Amerikai Egyesült Államokban évente mintegy 40 millió beteg keresi fel orvosát fejfájási probléma miatt. Számos betegség és mérgezés tüneteként, valamint gyógyszerelés mellékhatásaként jelentkezhet fejfájás; ezek rövid áttekintését a következő szekcióban adjuk meg. A fejezet tárgya a nem tüneti, primer fejfájások gyógyszerelése; így a következő fejfájások kezelési elvei: •A migrén-csoport. •A cluster típusú fejfájás. •Ismeretlen etiológiájú krónikus paroxysmalis hemicrania. •Tenziós (izomkontrakciós) fejfájás (különböző patomechanizmus). •A fejfájás terápiájában alkalmazott szerek „túlhasználatából‖ eredő fejfájás. Az agyszövet maga érzéketlen a fájdalommal szemben. Számos fájdalomérző idegvégződés van azonban az extracranialis lágyrészekben, a koponyaüregen belül az agyalapi kemény- és lágyburkokban, a vénás sinusokban és a beléjük torkolló vénáknak közvetlenül a sinus melletti szakaszán, a dura mater artériáiban és az agyalap 224 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana cerebralis artériáiban; fájdalomérzet forrásai lehetnek maguk az érzőidegek is. Bármely általános vagy helyi kórfolyamat kapcsán fájdalomérzet keletkezhet a fejen, a fejben és az arctájakon a felsorolt fájdalomérző struktúrák nyomása, feszülése vagy az idegelemeken belül zajló folyamatok következtében. A nem tüneti fejfájások, bár erősen megkínozzák a beteget, az életet alapvetően nem veszélyeztetik. A tüneti fejfájások közül viszont számos esetben lehetséges, hogy a fájdalom életet veszélyeztető kórfolyamat jelzője – gyakran az első tünete –, s így fejfájás esetén az első teendő a differenciáldiagnosztikai döntés. A fejfájás hátterében állhatnak intracranialis történések/állapotok (vérzés, intracerebralis keringészavar, liquornyomás-változások, térszűkítő folyamatok, például daganat, haematoma stb., infekciók), pszichiátriai kórképek (például depresszió), általános keringési kórképek (hypertonia, hypertoniás krízis, hypotensio). A fejfájások ma is használatos osztályozását és diagnosztikai kritériumait az International Headache Society (IHS) 1988-ban állította fel, legutóbbi revízióját 2004-ben közölték (Headache Classification Committee, 2004). 3.1.3.1. Migrén A migrén diagnosztikus kritériumai és típusai tekintetében az IHS 2004-es revíziója az irányadó, melynek alapján 7 típust különítünk el. Kiemelendő az aurával járó, illetve az aurával nem járó két főtípus, melyek közül az utóbbi a gyakoribb. A migrén olyan, nem tüneti jellegű, többnyire epizodikusan ismétlődő fejfájás, melyet az erős, lüktető féloldali fájdalom (az esetek mintegy 65%-ában) és egy sajátos menetrendű kísérő tünetegyüttes (pszichomotoros és neurológiai bevezető és utótünetek, hányinger, hányás, fény-, hangkerülés, sápadt arcbőr) tesz felismerhetővé. A klasszikus, teljes tünetsorú migrén fázisai az előfázis (prodroma), az aura, a fájdalmi fázis és az utófázis. Mivel a fájdalmas szakaszban a vascularis szerveződésű komponensek a legfeltűnőbbek, korábban – egyszerűsítő módon – a migrénjelenséget egészében vascularis hátterűnek tekintettük (l. később). Az Egyesült Államok-beli felmérés szerint (melyhez hasonlóak a nyugat-európai adatok is) a megkérdezett nők mintegy 18%-a, a férfiak 6%-a szenvedett legalább egyszer a megelőző év során migrénben, azaz a migrén közelítőleg háromszoros női prevalenciát mutatott. Bármely életkorban (így gyermekkorban is) jelentkezhet, a legjellegzetesebb „induló‖ kortartomány 25–34 év. A migréncsoporthoz tartozó fejfájások mindegyikének van valamilyen genetikus komponense. Az ún. „familiáris hemiplegiás‖ migréntípus autoszomális, domináns öröklésmenetű kórkép. Az egyik érintett gén az esetek mintegy kétharmadában a 19p3 kromoszómára lokalizálható, és a defektusért a CACNA1A gén legalább tíz fajta misszenz mutációja lehet felelős. A gén kódolja a P/Q típusú Ca++-csatornák α1-alegységét; ezek a Ca++csatorna-típusok részt vesznek a szerotonin, valamint az izgató aminosav-transzmitter glutamát felszabadulásának szabályozásában. 3.1.3.1.1. A migrén patomechanizmusa A jelenlegi besorolás szerint a migrént az ún. neuropathiás fájdalomtípusok egyikének tartjuk. Alapvetően két fájdalmi típust különíthetünk el, a nociceptiv és a neuropathiás típust, a krónikus, valós fájdalmi „bemenethez‖ kapcsolódó fájdalmi kvalitás mintegy átmenetet képez. A nociceptiv fájdalom fiziológiás működésű nociceptorok, jelzéstovábbító és értékelő neuronalis rendszerek mellett képződik, potenciális veszélyhelyzetet jelentő környezeti hatásra, és a fájdalomérzet erőssége a hatás intenzitásával arányos. A neuropathiás fájdalom (például diabeteses neuropathia, traumás neuropathia) forrásai elsődlegesen a kórosan működő/károsult neuronok a periférián, illetve a fájdalomjelet továbbító/értékelő neuronalis lánc bármely szegmensében (lásd még az Opioidagonisták és opioidantagonisták című fejezetet). A neuropathiás fájdalom egyik nevezetes jelensége az allodynia, amely nem fájdalmi kvalitású inger (például taktilis) fájdalomként történő percepcióját és a receptív mező bizonytalan mértékű kiterjedését jelenti. Hátterében a spinalis ganglionok (illetve az analóg trigeminus-dúc) egyes sejtpopulációinak kóros, szimpatikus idegelemek általi „meghajtása‖ és az Aβ-rostok terminálisainak a hátsó szarvi (illetve analóg trigeminalis terület) marginális zónába történő „átnövése‖ áll; lehetséges kiváltói citokinek, növekedési faktorok. További tényező az ingerületvezetésben kulcsszerepet játszó Na+-csatornák kóros fenotípus-eltolódása. A hyperalgesialényege a perifériás nociszenzorok és a gerincvelő hátsó szarvi nociceptiv transzmisszió hatékonyságának kóros fokozása.


III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana Az elsőrendű nociceptiv neuron (sejttest spinalis ganglionban, illetve trigeminus-érződúcban) mediátoranyagai a tachikininek (P-anyag, neurokinin A), calcitonin gene-related peptide (CGRP), azaz az ún. szenzoros neuropeptidek, valamint az izgató aminosav-transzmitter glutamát. A hátsó szarvi (centrális) szenzitizációban az NMDA-receptor stimulációja következtében indukált NO-szintáz és ciklooxigenáz („COX-2‖) és ezek produktumai játsszák a vezető szerepet, de a prosztanoidoknak és a nitrogén-monoxidnak kiemelkedő a jelentősége a perifériás érzékenyítésben is. Hyperalgesia jelensége észlelhető krónikus csont-ízületi kórfolyamatokban, illetve ezek állatkísérletes modelljeiben, a karrageninnel vagy Freund-adjuvánssal előidézett arthritisben is. A folyamatot „C-rost-mediált wind-up‖-ként is szoktuk említeni. Nem nehéz az epilepsiában ismert „kindling‖ és a hátsó szarvi „wind-up‖ közötti lehetséges analógia felismerése (lásd például NMDA-receptor szerepe). Ez és egyéb analógiák (lásd például Na+-csatornák szerepe) vezettek antiepileptikumok (sikeres) alkalmazására neuropathiás fájdalmakban, így migrénben is (lásd alább). A migrén és az epilepsia lehetséges összefüggéseire utal az epilepsia nagymértékű előfordulása (közelítőleg 6%, átlagpopulációban <1%) migréneseken, illetve az a tény, hogy családon belül az epilepsiás családtagokon a migrén előfordulása 2,4-szer gyakoribb. A vascularis és a neuralis teória. A migrén patomechanizmus-elméleteiben jelenleg is vitában áll e két teória. Jobban elfogadható az az átmeneti közelítés, miszerint a migrénes fájdalom abban a neuronalis hálózatban keletkezik, melynek receptív területe az agyburkokban és az extracerebralis cranialis artériák falában található (trigeminusdominancia) és egy kóros centrális neuralis háttér mellett az aktuális epizód kezdeményezése történhet a periféria felől is és egy központi generátor felől is. Centrális háttérre utal a féloldali lokalizáció és a migrénesek jelentős részére jellemző személyiségjegyek. A „migrénes személyiség‖ tökéletességre törő, ambiciózus, kompulzív és többnyire kiemelkedően intelligens. Emellett azonban feszült, érzékeny, frusztrációt erősen megélő és obszesszív magatartásformák kialakítására hajlamos. Az aura hátterében szintén centrális neuralis funkciózavar áll, amely szorosan összefügg a „kúszó kérgi depresszió‖ néven ismert jelenséggel. A jelenséget a kérgi egyensúlyi potenciál eltolódásai, átmeneti extracelluláris K +-szint-növekedés, szintén átmeneti módon fokozott glutamát- és nitrogén-monoxid-felszabadulás és rövid ideig tartó hyperaemiát követő tartósan csökkent corticalis vérátáramlás jellemzi. Az occipitalis kéregterületen induló eseménysor 2–3 mm/min sebességgel terjed rostralis irányba; az előfázis vizuális tünetei valószínűleg összefüggenek e jelenséggel. Számos más, későbbi fázis (lásd később) felé vezető történés is összefügghet a „kúszó kérgi depresszióval‖. A dura materben az a. meningea media területén vasodilatatio, extravasatio és neurogen gyulladás jelentkezik. A kapcsolatot teremtő mechanizmus az indukálható NO-szintáz működésének és a gyulladáskeltő citokinek termelésének fokozódása az érintett területen. Mivel a nagyobb migrén-főcsoportban az aura nincs jelen, így általános oki összefüggés nem mondható ki. A mediátoranyagok szerepe: •Vitathatatlan a szerotonin szerepe, mégpedig összetett módon. Erre utal a szerotonerg aktivitást fokozó szerek (például fenfluramin) rohamot provokáló hatása, szerotoninreceptor-antagonisták terápiás hatása a profilaktikus kezelésben, agonisták terápiás hatékonysága a rohamoldásban (lásd később). •Jelentős tényező a nitrogén-monoxid is; NO-donor hatóanyagok (értágító nitritek-nitrátok) vagy az endogén NO szintetikus út serkentői (például az endothelen is jelen lévő 5-HT2B-, H1- és m3ACh-receptorok agonistái) szintén kiválthatnak migrénes rohamot. Jelentős a prosztanoidok (főként a PGE 2, kevésbé a PGI2, a prostacyclin), kisebb mértékben a leukotriének szerepe. •Szintén szerepe van a bradykininnek és a szenzoros neuropeptid CGRP-nek (ennek felszabadításával a kapszaicin rohamot indíthat). Egyéb, összetettebb mechanizmusú provokáló ágensek az etanol és az ösztrogének. Az érintett erek és a perifériás nociceptiv szenzorok szintjén lezajló eseménysor egy lehetséges forgatókönyvét a 14.1. ábra mutatja be.



A nifedipin (N), a diltiazem (D) és a verapamil (V) feltételezett kötőhelye 3.1.3.1.2. A migrén fázisai • Előfázis. A migrén előfázisában, a prodromában szerotonerg hiperaktivitás a jellemző. A szerotonin forrása lehet vérlemezke (erre is van adat), de valószínűbb a perivascularis szerotonerg idegelemek fokozott aktivitása. Ez utóbbiak származhatnak a ganglion cervicale superiusból, a n. raphe dorsalisból vagy medianusból. A szerotonin endothelialis 5-HT2B receptorok izgatásával NO-felszabadulást indukál (az NO valószínűleg idegelemekből is származhat). Az NO az érző idegvégződések izgatásával neuropeptideket, CGRP-t, P-anyagot és neurokinin-A-t szabadít fel. Ezek az események átvezetnek a következő fázisba. • Fájdalmi fázis. Neurogen gyulladás alakul ki, ahol a perivascularis gyulladásos elegyben az előbbi mediátorok mellett prosztanoidok, bradykinin és hisztamin is jelen van. A kialakult jelenség jellemzői a vasodilatatio és extravasatio (CGRP, bradykinin, PGE2, PGI2, hisztamin) és a fájdalom (direkt algogén a bradykinin, valószínűleg maga az NO is, szenzitizál a PGE2). A perifériás nociszenzoros up-reguláció mellett centrális szenzitizáció (wind-up) okozza a hyperalgesia jellegű fájdalmat, melyhez allodyniás komponens is társul. Egy trigeminoparaszimpatikus reflexpálya pedig a migrén további kísérő tüneteiért felelős. 3.1.3.1.3. A migrén terápiája A migrén kezelésében alkalmazott hatóanyagokat a 14.1., 14.2. táblázat mutatja be. Megkülönböztetünk rohamoldó szereket, az akut fázis gyógyszerelésére (ezen belül specifikus és általános ágenseket), valamint profilaktikumokat. Az akut fázis gyógyszerelésének stratégiája a minél előbbi beavatkozás adekvát (teljes) induló dózissal, a legalkalmasabb beviteli módon. A profilaktikus terápiát többnyire fokozatosan építjük fel, az optimális feltételek „kititrálásával‖.

3.5. táblázat - 14.1. táblázat A migrén kezelésére alkalmas gyógyszerek (Silberstein, 2004, alapján) Akut migrén

Kontraindikáció

Társindikáció

koszorúsér-betegség,

erős nausea, hányás

Specifikus szerek Dihydroergotamin (DHE)



perifériás artériás keringési zavar,

(injekciós alkalmazás)

vagy

intranasalis

nem beállított hypertonia Ergotamin

erős nausea, hányás ugyanaz, mint DHE

Triptánok

ugyanaz, mint DHE

Általános szerek Paracetamol

májbetegség

terhesség*

Aspirin

vesebetegség, GI fekély, gastritis, koszorúsér-betegség, TIA (< 15 éves kor)

Egyéb NSAID

lásd tankönyv adott fejezete

NSAID, koffein,


arthritis

barbiturát kombinációk ? Opioidok


„menekítő‖ kezelés

Neuroleptikumok


nausea, hányás, „menekítő‖ kezelés

*

Amennyiben a terhes migrénje feltétlen kezelést igényel

3.6. táblázat - 14.2. táblázat A migrén profilaxisa (SILBERSTEIN, 2004, alapján) Migrénprofilaxis

Kontraindikáció

Társindikáció

lásd tankönyv

hypertonia, angina

β-adrenoceptor-antagonisták – propranolol Szerotoninantagonisták – pizotifen

elhízás

– methysergid

angina, perifériás artériás keringési zavar

Ca

++

-csatorna-gátlók

– verapamil

obstipatio, hypotensio

klasszikus migrén (aurával), hypertonia, angina, asthma

– flunarizin

Parkinson-kór

hypertonia, FHM

Antidepresszánsok



– triciklikus szerek

lásd tankönyv

más típusú, együttesen jelen lévő fájdalmak, depresszió, szorongás, álmatlanság

– SSRI-k

lásd tankönyv

depresszió, kényszeres kórképek

– MAO-inhibitorok

lásd tankönyv

refrakter depresszió

– valproat

lásd tankönyv

mania, epilepsia, szorongás

– gabapentin

lásd tankönyv

mint fent

NSAID-ok

lásd tankönyv

arthritis, egyéb fájdalmak

Antiepileptikumok

Rohamoldó gyógyszerelés A specifikus szerek, a triptánok és a két ergotszármazék, az 5-HT1B/D és részben az 5-HT1F szerotoninreceptoraltípusok agonistái. Farmakodinámia. A migrénben érintett struktúrák közül az 5-HT1B-receptorok az intracranialis erek simaizmain (összehúzó hatás) és CNS neuronokon lokalizálódnak. Az 5-HT1D-receptorok CNS neuronokon és trigeminalis idegvégződéseken, az 5-HT1F-receptorok pedig csak a trigeminalis idegvégződéseken találhatók. A releváns hatások: az extracerebralis intracranialis erek összehúzása, a trigeminalis neuronok gátlása, a transzmisszió gátlása a trigeminus-érzőmagban, a plazmaprotein-extravasatio gátlása elsősorban a szenzoros neuropeptidek (legrelevánsabb a CGRP) felszabadulásának gátlása révén. Alapvető farmakodinámiai szempontból valamennyi triptán egyenértékű, mind a kitűzött terápiás cél elérése, mind a nemkívánatos hatások szempontjából. Empirikus módon választjuk meg a betegnek megfelelő szert; az egyik triptán nem megfelelő hatása esetén más származék még hatékony lehet (nem ugyanazon epizódban adva, és legalább két sikertelen, adekvát dozírozás melletti „kudarc‖ után váltva). Farmakokinetikai szemponból viszont jelentősek a különbségek a triptánok között. A sumatriptan• után előállított valamennyi szer kedvezőbb oralis biológiai hasznosulás és penetrációs tulajdonságok tekintetében, mint az alapvegyület. Több triptán (így a sumatriptan) esetén a MAO-A jelentős mértékben részt vesz a metabolizációban. A mellékhatások közül legkiemelkedőbb a koszorúserek lehetséges szűkítése, mivel itt az értónus szabályozásában 5-HT1B-receptorok is részt vesznek. A triptánok szelektivitása lényegesen kedvezőbb e tekintetben, mint az ergotoké, de nevesített koszorúsérzavarok esetén a kontraindikáció a triptánokra is érvényes. Készítmények. Jelenleg 7 triptán van törzsönyvezve az Egyesült Államokban és Európában. Magyarországon forgalomban lévő vegyületek a sumatriptan• zolmitriptan•, rizatriptan• és eletriptan• (lásd még a Helyi hormonok című fejezetet). Az általános szerek közül a leggyakrabban a NSAID csoport hatóanyagait alkalmazzuk, többnyire kombinációs készítmény formájában. A 14.1. táblázatban nem nevesített, de gyakran használt NSAID szer az ibuprofen, a naproxen és a tolfenamat. A lehetséges kombinációs összetevők közül a barbiturát hasznossága nem egyértelműen bizonyított. Magyarországon hagyományos az ergotamin–NSAID–belladonna kombináció, koffeinnel vagy anélkül. Megjegyzendő, hogy migrén esetén a simaizomgörcs-oldót (papaverin, drotaverin) tartalmazó kombináció nem célravezető. Kortikoszteroidok alkalmazása „menekítő‖ gyógyszerelésként vetődhet fel. Hányáscsillapítóként a táblázatban említett szerek mellett metoclopramidot is használhatunk. Profilaktikus kezelés. A profilaktikus kezelés inditása önmagában is alapos szakértői mérlegelést igényel. A lehetséges szerválasztást az együttesen jelen lévő más betegségek, a tolerálhatóság, valamint a beteg életvezetéséből adódó preferenciák határozzák meg.A migrén profilaxisában alkalmazott szereket (β-


III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana adrenoceptor-, szerotoninantagonisták, Ca++-csatorna-blokkolók, antidepresszív szerek, NSAID) a 14.2. táblázat foglalja össze. Természetes hatóanyagok. A riboflavin, koenzim Q10, valamint a Petasites hybridus standard kivonatának kedvező hatása klinikailag bizonyított, a Tanacetum parthenium esetén bizonyítandó. Új típusú gyógymódok, perspektívák . Az A típusú botulinustoxin kis dózisainak mikroinjektálása a glabellaris, frontalis és temporalis izomzatba klinikailag bizonyítottan kedvező profilaktikus eljárás lehet. Ígéretesnek látszik CGRP-receptor-antagonisták fejlesztése, akut fázisbeli alkalmazásra. 3.1.3.2. Cluster típusú fejfájás A cluster a migrénnél kisebb gyakoriságú (0,4%) elsődleges fejfájás, melyet a migrénnel ellentétben hímnemű prevalencia (5:1, az arány csökkenőben), féloldali fájdalom, azonos oldali cranialis paraszimpatikus túlműködés és szimpatikus funkciózavar (könnyezés, orrnyálkahártya-congestio, rhinorrhoea, miosis, ptosis, szemhéjoedema, conjunctivabelövelltség) és halmozottan előforduló (lásd az elnevezést) epizódok jellemeznek. A migrénhez hasonlóan korábban a clustert is vascularis fejfájásként kategorizáltuk. Jelenlegi álláspont az, hogy a trigeminovascularis rendszer kóros aktivációja ez esetben is központi idegrendszeri indíttatású. A szembetűnő periodicitás lehetséges magyarázata egy azonos oldali, hypothalamicus generátor (VP régió). A cluster gyógyszerelési lehetőségeit a 14.3. táblázat foglalja össze. Itt is alapvetően akut és profilaktikus kezelésmeneteket különíthetünk el. Az akut fázisban a táblázatban említett hatóanyagok mellett intranasalis lidocaint is alkalmazhatunk; ez ugyan hatékonyságban nem ér fel a felsoroltakkal, de súlyos esetben bármely szer kiegészítőjeként szóba jöhet.

3.7. táblázat - 14.3. táblázat A migrén profilaxisa (SILBERSTEIN, 2004, alapján) Kezelési Hatóanyag

típus/ Javasolt beviteli mód

Dózis

Megjegyzés

Akutcluster 100% oxigén

nem visszalégzős maszk

> 7 L/min 15 percig

hatékony, de nem mindig elérhető

Sumatriptan

se.

6 mg

igen hatékony

Dihydroergotamin

iv.

1 mg

otthon nem elérhető

orális

60 mg/nap,

számos hatás

Átmeneti profilaxis Prednison

fokozatos csökken és

nemkívánatos

orális

2 mg/nap

nem adható triptánokkal

Verapamil

orális

240–720 mg/nap

EKG-ellenőrzés

Lítium-karbonát

orális

600–900 mg/nap

szérumszint-monitorozás, vese, pajzsmirigy

Methysergid

orális

2–12 mg/nap

ergotokkal nem adható; fibrosis

Ergotamin Fenntartó profilaxis



Valproat

orális

500–2000 mg/nap

lásd tankönyv

Topiramat

orális

50–125 mg/nap

lehetséges kognitív funkciózavar, vesekő

Melatonin

orális

10 mg

kevés ismert mellékhatás

3.1.3.3. Krónikus paroxysmalis hemicrania Ritka kórkép, szinte kizárólag nőkön fordul elő. Tünettana a cluster-fejfájáshoz hasonló. A rohamok rövidek (12 perc) és gyakoribbak (napi >10). Felismerése és ellátása szakorvosi feladat. 3.1.3.4. Tensiós típusú fejfájás A leggyakoribb primer fejfájástípus, patomechanizmusa kevéssé ismert. Sem prevalencia, sem a történések menetrendje szempontjából nem tekinthető karakteresnek. A fájdalom intenzitása az enyhétől a közepes erősségig változó. Lehetséges a tensiós fejfájás együttes előfordulása migrénnel, tisztán koincidencia alapján. Az enyhe-középsúlyos fájdalmas epizódokat paracetamollal, aspirinnel és egyéb NSAID szerrel (ibuprofen, naproxen, diclofenac) kezelhetjük; coffeintartalmú kombinációk előnyösek lehetnek. Profilaktikus gyógyszerelésként leggyakrabban a triciklusos antidepresszáns amitriptylint használják. 3.1.3.5. Fejfájás-csillapító szerek „túlhasználatából” eredő fejfájás Igen gyakori forrása a fejfájásoknak, a jelenség korábbi szinonimái a „rebound fejfájás‖ vagy „gyógyszer indukálta fejfájás‖. Mind a fejfájás típusa, mind az állapothoz vezető kritikus gyógyszerszedési frekvencia- és időtartam nagymértékben függ a kiváltó fejfájás-csillapító fajtájától. Többnyire kétoldali, nyomó-szorító jellegű a fejfájás NSAID vagy ergotamin kiváltó esetén, féloldali és pulzáló triptánoknál, intenzitása az enyhétől a súlyosig terjedhet. A kritikus havi gyógyszerhasználati frekvencia a legkisebb a triptánoknál (18 dózis/hónap), legnagyobb a minor analgetikum/NSAID csoportban (114 dózis/hónap), a kritikus használati időtartam átlagosan 1,7 év triptánoknál, 2,7 év ergotoknál és 4,8 év a minor analgetikum/NSAID csoportnál. A megoldás a kiváltó ágens elhagyása fokozatosan vagy azonnal, és áthidaló helyettesítő gyógyszerelés bevezetése. A „kimosási‖ időszakban a tünetek valószínűleg átmeneti romlást mutatnak; ez az időszak 3–6 hétig tart. Az átmeneti helyettesítő gyógyszerelés lehet hosszú hatástartamú NSAID (legtöbbször naproxen) vagy prednison, dihydroergotamin, illetve NSAID és tizanidin kombinációja. Ha a kiváltó gyógyszer-kombináció rövid-közepes hatástartamú barbiturátot tartalmazott, a javasolt átmeneti helyettesítő a phenobarbital. Az akut epizódok esetén „menekítő‖ gyógyszerelést végzünk, melynek különböznie kell a kiváltó ágenstől. Ezek lehetnek neuroleptikumok és egyéb nauseacsökkentő szerek, opioidok, hospitalizált körülmények között intravénás dihydroergotamin mellett adott metoclopramid. Ha a dihydroergotamin kontraindikált, vagy a beteg nem tolerálja, a lehetséges alternatíva chlorpromazin, methylprednison, valproat vagy lidocain. Irodalom Perifériás és cerebralis keringésfokozók Braquet, P. (ed.): Ginkgolides-Chemistry, Biology, Pharmacology and Clinical Perspectives Vol. 2. JR Prous Science Publishers, Barcelona, 1989. Kecskeméti V., Rónai A.: Perifériás és cerebralis keringésfokozók. A vascularis és egyéb primer fejfájástípusok gyógyszerei. In: Gyires K., Fürst Zs.(szerk.): Farmakológia (Farmakológia és Farmakoterápia I.), 214–223. old., Medicina, Budapest, 2007. Nagy Z.: Neuroprotektiv gyógyszeres kezelés. In: Vizi E. Sz. (szerk.): Humán farmakológia. 466–473. old. Medicina, Budapest, 2002. A vascularis és egyéb primer fejfájástípusok gyógyszerei Ashkenazi, A., Silberstein, S. D.: Headache management for the pain specialist. Regional Anesthesia and Pain Medicine 29:462–475, 2004.


III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana Fozard, J. R.: The 5-hydroxytryptamine-nitric oxide connection: The key link in the initiation of migraine? Arch. int. Pharmacodyn. 329:111–119, 1995. Headache Classification Committee. The International Classification of Headache Disorders. 2 nd Ed. Cephalgia 24:1–160, 2004. Levin, M.: A fejfájás különféle okai. Orvostovábbképző Szemle 4:62–71, 2003. Papagallo, M.: Newer antiepileptic drugs: possible uses in the treatment of neuropathic pain and migraine. Clinical Therapeutics 25:2506–2538, 2003. Silberstein, S. D.: Migraine. The Lancet 363, 381–391, 2004. Szendi G. (szerk.): Migrén. Ami tudható kialakulásának okairól és amit tudni kell kezelésének lehetőségeiről. Magatartástudományi Füzetek 5:1–151, 1997. Tajti J., Vécsei L.: A migrén farmakoterápiája: 1999. MOTESZ Magazin 4–5:17–26, 1999. Yaksh, T. L.: Spinal systems and pain processing: development of novel analgesic drugs with mechanistically defined models. Trends in Pharmacol. Sci. 20:329–337, 1999.

4. 15. Szívelégtelenségben ható szerek Papp Gyula, Kecskeméti Valéria

4.1. A szívelégtelenség és gyógyszeres kezelésének célpontjai A szívelégtelenség (cardialis dekompenzáció) több okra visszavezethető, komplex klinikai szindróma, mely külön-külön a jobb és a bal kamrát, illetve mindkét kamrát együtt is érintheti. Lényege a perctérfogat olyan mértékű csökkenése, amely már nem elegendő a szervezet megfelelő oxigénellátásához, a normális szöveti perfúzióhoz. A szívelégtelenség prognózisa rossz; kezelés nélkül a diagnózistól számított mintegy 2 éven belül a betegek közel 40–50%-a, 5 éven belül több mint 60%-a meghal. Progressziója ma már késleltethető, a betegek életminősége drámaian javítható, és ebben igen nagy szerep jut a különböző, cardialis és újabban egyre inkább az extracardialis támadáspontú gyógyszereknek. A szívelégtelenség kezelésében – az alapbetegség ismeretében – a kórfolyamat több pontján nyílik lehetőség gyógyszeres beavatkozásra. A krónikus szívelégtelenség és az akut szívelégtelenség gyógyszeres kezelésének lehetőségei eltérnek egymástól. (Ezek részleteit a Klinikai farmakológia kötet tartalmazza). A szívelégtelenség kezelésének lehetőségei •Alapvető fontosságúak azok a pozitív inotrop hatású szerek, melyek elsősorban a kontrakciós erőt fokozzák és kevésbé okoznak frekvencianövekedést (régebben ezeket nevezték kardiotonikumoknak). •Az előterhelés (preload), a diastolés telődés csökkentése könnyíti a szív munkáját, mérsékli oxigénigényét. A pulmonalis pangás csökkentése a tüdőedema megszűnéséhez vezet. Így hatnak a vénás értágítók és a diuretikumok. •A kamrai kilökőerővel szemben fennálló ellenállás mérséklése, az utóterhelés (afterload) csökkentése az arteriolás értágítók támadáspontja. Részben így hatnak az angiotenzinkonvertáz enzim gátlók (ACE-gátlók) és az angiotenzin II-receptor-blokkolók is. •A túlzott kompenzatorikus tachycardiát és egyéb, nem kívánt katekolaminhatásokat (például arrhythmiákat) a ß1-adrenerg-receptor gátló szerek mérséklik.

4.2. Gyógyszercsoportok a szívelégtelenség kezelésére 232 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana A szívelégtelenség kezelésében alkalmazott gyógyszerek részben pozitív inotrop hatású ún. kardiotonikumok [szívglikozidok, cAMP-szint-növelő szerek (ß1-adrenerg-agonisták, foszfodieszteráz-gátlók), kalciumérzékenyítők], részben különböző hatástani csoportba tartozó, de erre a célra is mind szélesebb körben használt nem-pozitív inotropsajátságú szerek (ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor blokkolók, diuretikumok, vazodilatátorok, β-adrenerg receptor blokkolók) (15.1.táblázat).

3.8. táblázat - 15.1. táblázat A szívelégtelenség kezelésére használt gyógyszercsoportok Pozitív inotrop szerek (kardiotonikumok)

Nem pozitív inotrop szerek

Szívglikozidok

ACE-gátlók és angiotenzinreceptorblokkolók

ß1-adrenerg-agonisták

Diuretikumok

Foszfodiészteráz-gátlók

Vazodilatátorok

Kalciumérzékenyítők

β-adrenerg-receptorblokkolók

4.3. Kardiotonikus, pozitív inotrop hatású szerek 4.3.1. Szívglikozidok Különböző növényekben (Scrophulariaceák, Apocynaceák, Ranunculaceák, Liliaceák) és egyes békafélék bőrében előforduló, egymáshoz hasonló szerkezetű glikozidok, melyek szívhatása jelentős. Közülük a digitalisés strophantinfélék sokáig egyeduralkodóak voltak a szívelégtelenség kezelésében. Szívglikozid-tartalmú növényi kivonatokat az orvosok már több mint 3000 évvel ezelőtt is alkalmaztak. Az Urginea maritima (tengeri hagyma) kivonatát már gyógyszerként használták az ősi Egyiptomban, a Római Birodalomban pedig vizelethajtóként, hánytatóként és patkányméregként alkalmazták. A régi kínai orvosok évszázadokon keresztül alkalmazták a varangyos béka szárított bőrének porát, melynek használata a digitalisfélék megjelenéséig néhány európai ország népi gyógyászatában is megfigyelhető volt. Az Afrikában nyílméregként használatos Strophantus kombe mag kivonatának kardioaktív hatását először Fraser írta le 1890ben. A digitaliskivonatokat szintén régen ismerték és használták Európában a népi gyógyászatban, azonban a digitalis valódi terápiás jelentőségét William Withering angol orvos fedezte fel. 1785-ben megjelent alapvető könyvében a toxikus mellékhatásokra is felhívta a figyelmet, és az adagolásra is pontos leírást adott. Withering felismerte, hogy nem minden fajta oedema szüntethető meg digitalisszal, de nem értette még meg az összefüggést a digitalis szívhatása és diuretikus hatása között. Ez utóbbi összefüggés felismerése Ferrier nevéhez fűződik 1799-ben. A Scrophulariaceae családba tartozó piros gyűszűvirág (Digitalis purpurea), illetve gyapjas gyűszűvirág (Digitalis lanata) levelei tartalmazzák a legfontosabb és a terápiában leginkább használatos glikozidokat. A strophantin és az ouabain a Strophantus kombe, Strophantus gratus magjában fordul elő, de ma már ezeknek csak elméleti, történelmi jelentősége van. A varangyos béka bőre bufodienolid szerkezetű glikozidokat (bufotoxin) tartalmaz, melyek szteroidrésze hasonló a digitalis geninrészéhez. 4.3.1.1. Hatás–szerkezet összefüggések Mindegyik szívglikozid egy szteránvázas részből, az ún. geninből és egy ahhoz kapcsolódó cukorrészből áll. A minden szívglikozidra jellemző általános szerkezetet a 15.1. ábra mutatja. A szteroidszerkezet ciklopentanoperhidrofenantrén-váz, melyhez a 17-es helyen egy telítetlen laktongyűrű, a 14-es és a 3-as helyen hidroxilcsoport kötődik. A B és a C gyűrű relatív térbeli helyzete a többi szteroidéhoz hasonlóan transz konfigurációjú, míg a C és D gyűrű minden más, természetben előforduló szteroiddal ellentétben, a kardioaktív geninekben cisz konfigurációban áll.



15.1. ábra. Hatás–szerkezet összefüggés A piros gyűszűvirág levele (Digitalis purpureae folium) az ún. A-, B- és C-purpurea-glikozidokat, a gyapjas gyűszűvirág levele (Digitalis lanatae folium) az A-, B- és C-lanatozid-glikozidokat tartalmazza. Az A-, B- és Cpurpurea-glikozidok a bennük lévő genin szerkezetében különböznek egymástól. A terápiás fontosságú Aglikozid digitoxigenint tartalmaz. A hatást hordozó geninrész 3-as helyéhez kapcsolódik a cukorrész, mely általában a hatást erősíti. A natív purpurea-glikozidok molekuláiban a geninhez 3 molekula digitoxóz (metilpentóz) és 1 molekula glukóz kapcsolódik. A natív purpurea-glikozid a levél száradása közben egy enzim, a digipurpidáz hatására elhasad, elveszti a glukózt, így képződik a stabil szívglikozid, mely csak a genint és a hozzá kapcsolódó 3 molekula digitoxózt tartalmazza. A terápiában használatos készítmények stabil szívglikozidot tartalmaznak. A purpureaglikozidból digitoxin• (digitoxigenin + 3 mol digitoxóz) lesz. A lanatozid-glikozidok szerkezete hasonlít a purpurea-glikozidokéhoz. A különbség köztük elsősorban az, hogy a natív glikozidokban a cukorrész mellett ecetsav is található. A lanatozidok tehát a purpurea-glikozidok acetilszármazékai. A lanatozidból a digipurpidáz glükózt + ecetsavat hasít le. Az aglikonok az A- és a Blanatozidban azonosak az A- és B-purpurea-glikozidokéval. A C-lanatozidban digoxigenin van, amely abban különbözik a digitoxigenintől, hogy a C12 helyen is tartalmaz egy OH-csoportot. A natív lanata-glikozidokból enzim hatásra tehát egyetlen olyan glikozid képződik, amely nem keletkezik a purpurea-glikozidból, ez a digoxin•. A digoxin a legfontosabb és leggyakrabban alkalmazott szívglikozid. A deslanosid mesterséges glikozid, melyet az acetilcsoportnak a lanatozid-C-ről való lehasításával állítottak elő. A Strophantus kombéből előállított K-strophantin geninrésze a strofantidin. A geninre szubsztituált OH-csoportok megváltoztatják a molekula lipidoldékonyságát, polaritását. Minél több OH-csoport kapcsolódik a geninrészhez, annál polárosabb lesz a molekula. Ez magyarázza a különböző glikozidok különböző kinetikai tulajdonságait. A cukorkomponens egyrészt tartósítja a vegyületek hatását azáltal, hogy gátolja az epimeráz enzim okozta változást a hármas helyzetű hidroxil szterikus konfigurációjában, másrészt fokozza a geninek oldékonyságát. 4.3.1.2. Farmakológiai hatások A digitalis és minden szívglikozid alapvető farmakológiai hatása a szívizom-kontrakciók erejének fokozása, valamint a szívfrekvencia csökkentése. (A digitalis nevet gyakran használjuk mint az összes szívglikozid gyűjtőelnevezését.) Hatásuk egyedülálló, mivel a többi pozitív inotrop hatású szer általában tachycardizál. Ezért váltak a szívglikozidok a krónikus szívelégtelenség alapgyógyszereivé. Lévén a szívelégtelenség lényege a szívizom erejének gyengülése, a szívglikozidok a szív pumpafunkcióját fokozva csökkentik a szív nagyságát, a vénás pangást, diuresist váltanak ki, megszüntetik az oedemákat. A digitalis egyrészt közvetlenül hat a szívre és az erek simaizomzatára, másrészt az idegi és a hormonális rendszeren keresztül befolyásolja a szívműködést, a perifériás ellenállást, a veseműködést és a keringést. Az egész keringésre gyakorolt hatás a digitalis komplex, integrált hatásainak eredője, mely nagy különbséget mutat egészséges és dekompenzált egyénen.


III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana Pozitív inotrop hatás. A digitalis a dózistól függően növeli a szívizom kontraktilitását. Pozitív inotrop hatását mind a pitvari, mind a kamrai roston kifejti. Egészséges szívizmon is kialakul a pozitív inotrop hatás. Izolált szívkészítményen, izometriás körülmények között vizsgálva, a digitalis növeli a systolék erejét és tökéletesebbé válik a diastole. Az izometriás feszülésre gyakorolt hatás mértéke függ a szívizom kezdeti állapotától. Ha az erő kifejtéséhez szükséges feszülési képesség súlyosan károsodott, akkor erőteljesebb digitalishatás jelentkezik. A pozitív inotrop hatásért a Na/K-transzport ATP-áz gátlása a felelős. Hypodinámmá tett emlős szív–tüdő készítményen nagyon jól mérhető a digitalis hatása. A szív kisebb áttételekkel, rövidebb izomrostokkal működik, a szív megkisebbedik, azonos munkához kevesebb oxigént igényel, jobb hatásfokkal dolgozik. Negatív kronotrop és dromotrop hatás. A szívglikozidok fokozzák a paraszimpatikus tónust. Ez egyrészt a vagusközpont izgatásának, a baroreceptorok érzékenységfokozásának az eredménye, másrészt a szívizom acetilkolin iránti érzékenysége növelésének, illetve a szimpatikus tónus csökkentésének, vagyis direkt hatásának a következménye. A fokozott vagustónus eredménye a negatív kronotrop hatás (bradycardia), az atrioventricularis ingervezetés gátlása, a pitvari refrakter szak rövidülése, mely utóbbi eredményezi a pitvarlebegés pitvarfibrillatióvá való átalakulását. Atropin-előkezelés e hatásokat felfüggeszti. A szívglikozidok az ingervezetést, közvetlenül az ingervezető rostokra is hatva gátolják (negatív dromotrop hatás), mert növelik az atrioventricularis csomó refrakter szakát. Ez a hatás pitvarlebegésben és -fibrillatióban meggátolja a szapora pitvari ingerek kamrára történő átjutását, vagyis védi a kamrát a túl szapora pitvari ingerektől. Az atrioventricularis ingervezetés nagyfokú gátlása azonban teljes AV-blokkot is eredményezhet. A szimpatikus tónus csökkentése főként a szívelégtelenségben csökkent baroreflex-érzékenység javulásának következménye. Toxikus szívglikozid adagok viszont, direkt központi idegrendszeri hatás révén, növelhetik a szimpatikus tónust. A szívglikozidok összetett, direkt és indirekt hatást gyakorolnak a szív elektrofiziológiai paramétereire. Hatásuk az alkalmazott koncentrációtól és az időtől függ. Kezdetben az akciós potenciál tartama megnyúlik, majd egy tartósabb akcióspotenciál-tartam rövidülés következik be. Ez utóbbi az intracelluláris Ca ++-koncentráció megnövekedésének és az ebből eredő kálium-vezetőképesség (konduktancia) növekedésének a következménye. Az akciós potenciál tartamának rövidülése hozzájárul a pitvari és kamrai munkaizomrostok refrakter periódusának megrövidüléséhez. Purkinje-roston ezen az elektrofiziológiai hatáson kívül még a spontán diastolés depolarizáció sebességének a fokozódása is megfigyelhető, ami hozzájárul a szívglikozidok későbbi, automáciát növelő hatásához. A többi, ingerületvezetésre specializált roston csökken az ingerületvezetés sebessége, nő az effektív refrakter periódus. Nagyobb dózis az AV-vezetés zavarához, blokkjához vezethet. Toxikus koncentráció hatására csökken a nyugalmi potenciál, mely az aktív Na+-K+ transzport gátlásának, az intracelluláris K+-szint csökkenésének az eredménye, továbbá késői utódepolarizációk jelennek meg, melyek a sejten belüli Ca-raktárak túlterhelésének és a szabad Ca++-koncentrációban bekövetkező hirtelen változásnak (oszcilláció) a következményei. A késői utódepolarizációk a küszöbpotenciált elérve akciós potenciált válthatnak ki, korai (premature) ectopiás választ, bigeminiát, majd kamrai tachycardiát, fibrillatiót okoznak. Az indirekt elektrofiziológiai hatások a szívglikozidok terápiás dózisában paraszimpatikus hatás formájában jelentkeznek, és így atropinnal felfüggeszthetők. Az EKG-n bradycardia, változás az ST-szegmensben, a Thullám csökkenése, illetve inverziója, a PR-távolság megnyúlása, a QT-tartam rövidülése figyelhető meg. Mivel a kolinerg beidegzés gazdagabb a pitvarban, mint a kamrában, ezek a hatások sokkal erőteljesebben jelentkeznek a pitvaron és az atrioventricularis vezetésben, mint a Purkinje-roston és a kamrán. Így a pitvaron az effektív refrakter periódus és az akciós potenciál tartamának rövidülése következik be, az AV-csomóban a refrakter periódus növelése miatt lassul az ingerületvezetés. A paraszimpatikus izgató hatások képezik a digitalis bizonyos arrhythmiákban való alkalmazásának alapját. Arrhythmogen hatás. A szívglikozidok fokozzák a heterotrop ingerképzést, az ectopiás fókuszok ingerlékenységét növelik, ami arrhythmiákhoz vezet. Toxikus koncentrációkban a szimpatikus tónus fokozódása is szerepet játszik a szívglikozidok kedvezőtlen szívhatásaiban. A toxikus hatások közé tartoznak az atrioventricularis átvezetés zavarai, másod-harmad fokú AV-blokk, idő előtti kamrai válasz, bigeminia, kamrai tachycardia és fibrillatio, tehát csaknem az összes formája az arrhythmiáknak. Extracardialis hatások: • Vese. A szívglikozidok csökkentik a vesében a reninfelszabadulást a vese Na-pumpa gátlása révén. Ugyancsak a transzport Na/K-ATP-áz gátlásának következményeként növelik az ingerlékeny rostokon a spontán aktivitást és a tónust. 235 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana • Simaizom. Az intracelluláris szabad Ca++-szint emelkedése a simaizomtónus növekedését, érszűkületet eredményezhet. Az arteriolák összehúzódása miatt kialakuló utóterhelés-növekedés jelentős részét képezi azoknak a homeosztatikus reflexmechanizmusoknak, amelyek egészséges egyénen megakadályozzák a digitalis perctérfogat-növelő hatását. Így egészséges szervezetben a digitalis kisfokú vérnyomás-emelkedést, bradycardiát, a rezisztenciaerek és bizonyos vénák szűkületét okozza a perctérfogat változása nélkül. • Gastrointestinalis rendszer. A szívglikozidok a gyomor–bél rendszeren hatva émelygést, hányást, hasmenést válthatnak ki. Ezek a hatások részben a kemoszenzitív triggerzóna érzékenyítésén keresztül alakulnak ki. • Központi idegrendszeri hatásként a vagusközpont, a kemoreceptor-zóna ingerlése, dezorientáció, hallucinációk, színlátási zavarok, izgatottság, görcsök jelentkezhetnek. 4.3.1.3. Hatásmechanizmus A pozitív inotrop hatás a kontraktilis elemek, az aktin- és a miozinszálak kölcsönhatásának az erősségéből következik. A kontrakcióhoz tehát az szükséges, hogy a kontraktilis filamentumok közvetlen közelében systole alatt megnövekedjen a Ca++-koncentráció, mely főleg az elektromechanikus kapcsolódási folyamat függvénye. Az elektromechanikus kapcsolódási folyamat függ a tubularis membránhoz kötött, szarkoplazmatikus retikulumból (SR) felszabadítható Ca++ mennyiségétől, mely főleg a membrán foszfolipidjeihez kötődik komplex formában, az akciós potenciál platófázisának nagyságától és időtartamától, az izomelernyedés alatt a különböző sejtterekben, SR-ben jelen lévő Ca++ mennyiségétől. A kölcsönhatásban elméletileg három ponton lehet beavatkozni: •A kontraktilis proteinek Ca++-ellátásában. •A kontraktilis proteinek Ca++ iránti érzékenységében. •A kontraktilis proteinek: az aktin és a miozin interakciójában. A gyógyszerhatások szempontjából főként az első mechanizmus a jelentős, újabban azonban a második is egyre fontosabb. Fiziológiás szívciklus alatt a következő folyamatok zajlanak le (15.2. ábra).



15.2. ábra. A kalciumionok szerepe a szívizom működésében A szívizom sejtmembránján keletkező akciós potenciál platófázisa alatt működő, feszültségfüggő, Ca ++csatornákon keresztül az intracelluláris térbe kerülő Ca-ionok a beindítói (triggerei) a kontrakcióhoz vezető folyamatoknak. Ezek a Ca-ionok felszabadítják a különböző sejten belüli Ca-raktárakból (SR, tubularis) a kötött Ca-ot, amely a citoplazmába kerül, ionos formában, és ez jut a tropomiozin troponinmolekulájához. A tropomiozin–Ca-troponin komplex a miozin-ATPázzal együtt biztosítja a miozin-aktin filamentumok összecsúszását, azaz a kontrakciót. A relaxáció úgy jön létre, hogy a Ca ++ visszakerül a raktárakba, az SR-be, egy ATP-függő pumpamechanizmus segítségével. A Ca++ sejten belüli homeosztázisát szabályozza még egy, a sejtmembránban működő, a Ca kiáramlását biztosító ATP-függő Ca-pumpa és egy szintén a plazmamembránban működő Na+–Ca++ cseremechanizmus, mely a sejten belüli Ca++-t a sejten kívül Na+-ra, illetve fordítva, a sejten belüli Na+-t a sejten kívüli Ca++-ra tudja kicserélni. A Na+–Ca++ cseremechanizmus (3 mol Na-1 mol Ca) irányát, tehát az ionok sejten belüli koncentrációja szabja meg, és így ez a mechanizmus a fiziológiai szabályozás [Catúltelítés (overload) megakadályozása], illetve gyógyszerek szempontjából jelentős szerepet játszik. A Ca++ sejten belüli sorsának, szintjének lassú szabályozásában és a kontrakcióhoz szükséges ATP termelésében döntő jelentőségűek a mitokondriumok, melyek a gyógyszerhatások szempontjából még feltáratlan területet jelentenek.


III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana A sejtmembránba ágyazott Ca-csatorna biztosítja a nagy koncentrációkülönbségnek megfelelően a Ca++ passzív beáramlását a sejtbe. A Ca-csatorna működését (lásd az Ischaemiás szívbetegségre ható szerek, kalciumcsatorna-gátlók című részben) feszültségfüggő fehérjerészek szabályozzák. A foszforilációt egy proteinkináz (PKA) végzi, melynek aktiválásához cAMP szükséges. A foszforilációs mechanizmussal befolyásolják a Ca++-csatorna működését mindazok a vegyületek, melyek a cAMP-szintet emelik (béta-receptor-, hisztaminreceptor-serkentők; foszfodiészteráz-gátlók és a defoszforilációt gátló fluorid). Direkt, a Ca-csatorna kapuzó funkcióit ellátó részek működését befolyásolva serkentik a Ca-csatorna működését a dihydropiridinszerkezetű vegyületek, melyek optikai izomerjei az egyébként Ca-csatorna-gátló dihydropiridineknek (lásd részletesebben a Ca-csatorna-gátlóknál). A kontrakció, relaxáció folyamatában, a citoplazmatikus Ca++-szint szabályozásában jelentős szerepe van az szarkoplazmatikus retikulumnak (SR). A Ca++ az SR-ban egy fehérjéhez, a calsequestrinhez kötődik. A Ca++ felszabadulása az SR Ca-csatornáján keresztül történik, mely csatorna működését elsősorban a citoplazmában lévő Ca++ szabályozza, és itt hat a rianodin és a coffein. A Ca++ visszavételét az SR-nek egy ATP-függő pumpamechanizmusa végzi. A pumpamechanizmus kapcsolatban van az SR membránjában lévő foszfolamban nevű molekulával, melynek foszforilációját szintén a cAMP-függő protein-kináz biztosítja. Ezen foszforiláció hatására az SR Ca++-pumpa felszabadul a foszfolamban gátló hatása alól. A foszfolamban foszforilációjában azonban még a kalmodulinfüggő proteinkináz és a proteinkináz C is szerepet játszik. Szívelégtelenségben ezen mechanizmusok komplex károsodása miatt a mioplazma Ca ++-koncentrációja nyugalmi állapotban a fiziológiásnál nagyobb (Ca++-túlterhelés), a kontrakció során lassabban és kisebb mértékben emelkedik, a relaxációs fázisban helyreállása elhúzódó. Mindez a kontrakciók erejének, valamint a systole és a diastole sebességének csökkenéséhez vezet (15.3. ábra). A leginkább elfogadott teória szerint a szívglikozidok hatásában a Mg++-függő, K+-nal és Na+-nal aktiválható membrán-ATP-áz gátlása játszik alapvető szerepet. Ez a Na/K transzport (pumpa) ATP-áz enzim felelős a sejtmembrán két oldalán fennálló egyenlőtlen K+- és Na+-koncentráció fenntartásáért. Ez az enzim lenne a szívglikozidok receptora. A szívglikozidok kötődnek a Na/K-ATP-ázhoz és gátolják a működését, így az intracelluláris Na+-koncentráció emelkedése és a K+-koncentráció csökkenése következik be. Nincs azonban egyenes összefüggés a szívglikozid-kötőhelyek telítődésének mértéke és a pozitív inotrop hatás között, sőt a kötőhelyek szaturációjával, az enzimbénítás mértékének növekedésével toxikus hatások jelentkeznek. Ilyenkor a pumparendszer teljes gátlása miatt az intracelluláris ionmiliő helyreállása nem következik be, a nyugalmi potenciál nagymértékben csökken, az arrhythmiakészség fokozódik és irreverzibilis sejthatások (Ca-túltelítettség, contractura) jelentkeznek.



foszfolamban-szabályozás: az SR Ca++-ATPáz működését a foszforilált foszfolamban gátolja Kimutatták, hogy a szívglikozidok terápiás koncentrációban a Na/K-ATP-áz kötőhelyeinek csak 20–30%-át foglalják el, és ennek megfelelő gátlást okoznak. Az enzim nem bénított részének működése szabja meg a fiziológiai ionegyensúlyt biztosító ionpumpa aktivitásának mértékét, vagyis az ionpumpa rezervkapacitásának egyik összetevője. A rezervkapacitás mértéke különböző az egyes szöveteken és rostokon, így kis rezervkapacitással rendelkező sejtek (például Purkinje-rost) érzékenyebbek az arrhythmogen hatás iránt. A szívglikozidok hatásmódjáról alkotott jelenlegi elképzelést sematikusan a 15.4. ábra mutatja. Eszerint a digitalis primer receptora a szarkolemmális ATPáz, tehát a Na-pumpa. Ennek a pumpának a működését a digitalis már terápiás adagban csökkenti. Ezáltal nő a Na+ és fokozatosan, kis mértékben csökken a K+ intracelluláris koncentrációja. A változások kicsik, de a Na+-koncentráció változásnak meghatározó jelentősége van, mert a megnövekedett intracelluláris Na+-szint hatására a Na+ Ca++ cseremechanizmus a Ca++ sejtbe történő beáramlásának irányába tolódik el. Ennek következménye, hogy több Ca ++ szabadul fel a szarkolemma és a szarkoplazmatikus retikulum membránjából, és így az intracelluláris Ca ++-koncentráció megnő. Ha a szívglikozidok hatására megnő az intracelluláris Ca++ mennyisége, akkor ebben a sejtben az akciós potenciál hatására több Ca++ fog felszabadulni a szarkoplazmatikus retikulumból, ami viszont gyorsabb és erőteljesebb kontrakciót eredményez. Ugyanakkor az emelkedett mioplazmatikus Ca++-szint hatására a szarkoplazmatikus raktárak jobban feltöltődnek, ami ugyancsak előnyös a felszabadíthatóság szempontjából. Emellett a szívglikozidok serkenthetik a szarkoplazmatikus retikulum Ca++-ATPáz, tehát a Ca-pumpa aktivitását is, amely a Ca++-t a mioplazmából a szarkoplazmatikus retikulumba visszapumpálja, tehát ez is növeli a Ca-raktárt és egyben biztosítja az elernyedés zavartalanságát.



15.3. ábra. Az intracelluláris Ca++-koncentráció változása a szívciklus során (Ca++-tranziens) egészséges és súlyosan elégtelen működésű kamrai szívizomsejtben A lényeg végül az, hogy a szívizomsejtekben a digitalis hatására a kontrakció szempontjából előnyösebbé válik a Ca++-anyagcsere, márpedig az akciós potenciál a szívizomban is, akárcsak a harántcsíkolt izomban, Ca++felszabadítás révén aktiválja a kontrakciós mechanizmust. Bár a szívizomsejtben az ingerület és a kontrakciós folyamat összekapcsolódásának molekuláris lefolyását illetően még számos lényeges probléma vár megoldásra, bizonyos, hogy a Ca++ központi szerepet játszik a folyamatban, és a digitalis inotrop hatása elválaszthatatlan a szívizomsejt Ca++-anyagcseréjére kifejtett specifikus hatásától. A 15.4. ábra azt is mutatja, hogy a toxikus digitalishatás (dig II.) a Na-pumpa túlzott gátlásának következménye. Mindazonáltal a szívglikozidok molekuláris támadáspontját illetően még számos hatás nem világos. Igy ouabain és más szívglikozidok igen kis koncentrációban serkenthetik a Na +/K+ pumpa működését. Radioimmunvizsgálatokkal igazolták, hogy a szívglikozidok két különböző affinitású kötési helyen kapcsolódnak a Na/KATP-áz enzimhez; továbbá kimutattak egy, a szervezetben keletkező, Na/K-ATP-áz gátló hatással rendelkező anyagot (ouabain-like faktor), melyről feltételezik, hogy a pumpaenzim endogén liganduma lenne. Még megválaszolatlan az a kérdés, hogy milyen kölcsönhatás van a szívglikozidok és ezen endogén anyag között. Szívpreparátumok egyetlen sejtjében lezajló változások azt mutatják, hogy a digitalis terápiás (pozitív inotrop) hatása az intracelluláris szabad Ca++-koncentráció növekedésével, míg a mechanikai és elektromos aktivitásra kifejtett toxikus hatása (az arrhythmogen utódepolarizációk és utókontrakciók) a túltelődött Ca ++-raktárakból időnként a mioplazmába jutó Ca++ szintjének ingadozásaival (oszcillációival) áll összefüggésben (15.5. ábra).



[Rövidítések – SR: szarkoplazmatikus retikulum; T: transzverzális tubularis szisztéma; ATP-áz: szarkolemmális ATP-áz (Na-pumpa); SR ATP-áz: szarkoplazmatikus retikulum ATP-áz (Ca-pumpa)] A szívglikozidok hatását befolyásoló tényezők. A szívglikozidok hatását befolyásolja a beteg klinikai állapota és nagyon sok egyéb tényező, így például: •Az életkor – az időskorral járó extracelluláris tér változása, vese- és egyéb szervelváltozások és maga a krónikus szívelégtelenség multifaktoriális volta nagymértékben befolyásolja a szívglikozidok kinetikai tulajdonságait. •Egyéb betegségek (lásd digitalistoxicitás). •Elektrolitzavarok (lásd digitalistoxicitás). •Egyéb gyógyszerek (lásd gyógyszer-interakciók). 4.3.1.4. Farmakokinetika Felszívódás, eloszlás. A szívglikozidok lipofil (szteroid mag) és hidrofil (laktongyűrű, hidroxilcsoport, cukor) részének az aránya (egyensúlya) jelentős hatást gyakorol az egyes glikozidok felszívódására, metabolizmusára, kiválasztására. A digitoxin felszívódása a gyomor-bél traktusból csaknem 100%-os, a digoxiné 65–75%-os, a deslanatosidé kb. 45%-os, míg a strophantin nem szívódik fel. Így a digitoxin oralis és parenteralis adagja ugyanaz, míg a strophantin csak parenteralisan adagolható. A digoxin esetében a különböző gyógyszertechnológiai eljárások módosíthatják a felszívódást, így eltérés lehet a különböző gyári készítmények biológiai hasznosulásában (bioavailability). A digoxin felszívódását, illetve a terápiás vérszint kialakulását néha bélbaktériumok is gátolhatják azáltal, hogy inaktív, redukált digoxinná alakítják. A véráramba jutó szívglikozidok általában gyorsan eloszlanak a szervezetben, a legnagyobb koncentrációban a harántcsíkolt izomzatban találhatók. A digoxin „terápiás plazmaszintje‖ 1–2 ng/ml. A plazmafehérjékhez való kötődés mértéke jelentősen befolyásolja a szívglikozidok eloszlását, metabolizmusát, kiürülését, kumulatív tulajdonságait. A digitoxin nagyon erősen kötődik a szérumfehérjékhez (csendes kötődési hely), míg a digoxin kevésbé, a strophantin pedig egyáltalán nem. Ez magyarázhatja, hogy emberben a digitoxin még iv. adás esetén is csak néhány óra múlva hat, míg a digoxin hatása már 20–30 perc alatt, a strophantiné percek alatt kifejlődik. A digoxin féléletideje 36 óra, a digitoxiné 5–7 nap. Metabolizmus, kiürülés. A digoxin emberben kevésbé metabolizálódik, nagyrészt változatlan formában, a vesén keresztül ürül. Kiürülését tehát a vese működése szabja meg, így veseelégtelenségben a digoxin 241 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana félélettartama jelentősen megnyúlhat: ezt az orvosnak az adagolásnál figyelembe kell venni. A digitoxin metabolikus átalakulása a májban történik. A 3-epi-digitoxigenin és ennek glukuronid terméke metabolitként, az epével választódik ki. A digitoxin, valamint kardioaktív metabolitjai a bélből újra felszívódnak, így az enterohepaticus körforgalom hozzájárul a vegyület tartós hatásához és kumulatív tulajdonságához. Veseműködési zavarok nem befolyásolják a digitoxin felezési idejét, így súlyos vagy hirtelen kialakuló veseelégtelenség esetén digitalizálásra ezt a készítményt lehet választani. 4.3.1.5. Toxicitás A szívglikozidok hatásszélessége kicsi. Így már a terápiás dózis kis túllépése vagy maga a terápiás dózis is a korábban részletezett hajlamosító tényezők egyidejű fennállása vagy a digitalis iránti nagyfokú individuális érzékenység miatt gyakran igen súlyos, életet veszélyeztető intoxikációt okozhat. A szívglikozidok ma is a gyakran alkalmazott gyógyszerek közé tartoznak, tehát érthető, hogy a gyakorló orvosnak pontosan ismernie kell a digitalismérgezés tüneteit, hogy egy adott esetben már a kezdeti stádiumban be tudjon avatkozni. A digitalis plazmakoncentrációjának figyelése segít a toxicitás felismerésében, de ez sem abszolút jel, mert például a digoxin esetében a toxikus plazmaszint (2,5 ng/ml) alatt is észleltek intoxikációt. A digitalisintoxikáció az életet veszélyeztető szívhatásokkal és egyéb szívtünetekkel jelentkezik. Toxikus szívhatások. Az első jelentős tünet a nagymértékű bradycardia. Az atrioventricularis átvezetés erős gátlása folytán a szívfrekvencia nagyon lecsökkenhet (50/perc), sőt később atrioventricularis blokk jöhet létre. Az EKG-n jellegzetes ST-szakasz-eltérések, QT-távolság-rövidülés, T-hullám-változás és figyelmeztető, ritmuszavarokra utaló jelek észlelhetők. Kamrai eredetű extrasystolék jelentkeznek, melyekre jellemző, hogy minden egyes systolét egy extrasystole követ (bigeminia). Jellemző még az AV-disszociáció, AV junctionalis (nem paroxysmalis) tachycardia, változó fokú AV-blokkal. Az extrasystolék súlyos esetben kamrai tachycardiába és kamrafibrillatióba mennek át. Extracardialis toxikus hatások. Ezek közül a leggyakrabban, a tünetek kb. 50%-ában gastrointestinalis zavarok, 10–15%-ában látási és neurotoxicus, illetve egyéb zavarok (gynaecomastia) lépnek fel. Korán jelentkezik az étvágytalanság, hányinger, hányás, fejfájás, gyengeség, szédülés, álmatlanság, szemkáprázás, sárga-zöld színlátászavarok és egyéb látászavarok. Ritkábbak a hasi fájdalmak, hasmenés, neuralgiás fájdalmak, mentális zavartság, dezorientáció, görcsök, hallucinációk, delirium. A digitalisintoxikáció leggyakoribb oka a túl nagy adag alkalmazása. Terápiás dózis alkalmazásánál is kialakulhat intoxikáció a következő tényezők fellépésekor: •Hypokalaemia (K+-ot ürítő diuretikumok, kortikoszteroidterápia, hányás, hasmenés, vesebetegség). •Hypercalcaemia (tiazid diuretikumok, dialysis, D-vitamin-túladagolás, tumorok). •Mg++-plazmaszint csökkenése (diuretikumok, dialysis). •A szívizom hypoxiás, ischaemiás (ATP-szint csökkenése) és gyulladásos (intracelluláris pH-eltérés) folyamatai. •Vesemegbetegedés. •Hypothyreosis (szívglikozidok eliminációja csökken és a szívizom glikozidérzékenysége nő). A digitalisintoxikáció kezelése részletesen a Klinikai farmakológia kötetben található. 4.3.1.6. Klinikai alkalmazás A dekompenzációhoz vezető alapbetegség fiziológiai és patofiziológiai tényezőinek alaposabb ismerete volt szükséges ahhoz, hogy a szívglikozidok mai indikációs területe a régebbi, abszolutizált felfogással szemben – miszerint minden dekompenzációban adni kell – kialakuljon. Terápiás értéküket azonban ma már tudományos igényű, nagyszámú betegen végzett, széles körű klinikai vizsgálatok eredményei is megerősítik. Bebizonyosodott az is, hogy a szívglikozidok (például digoxin) a mortalitást, egyéb pozitív inotrop szerekkel (például foszfodiészteráz-gátlókkal) ellentétben, még hosszan tartó adagolás során sem növelik. A digitaliskezelés fő indikációi: 242 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana •Szívelégtelenség kialakulása pitvari fibrillatióval. •Pitvari lebegés, fibrillatio (kiegészítő terápiaként). •Akut supraventricularis tachycardia (gyakran kombinálják más szerekkel). •Súlyos krónikus dekompenzáció (NYHA III—IV. stádium, ACE-gátlókkal és diuretikumokkal) (lásd a Farmakoterápia kötetben). A szívglikozid adásának kontraindikációi (részletesen lásd a Farmakoterápia kötetben): •Hypertrophiás cardiomyopathia (hypertrophiás subaorticus stenosis), mert a digitalis fokozza a kiáramlási obstrukciót, gátolja a relaxációt. •A Wolff–Parkinson–White-szindróma bizonyos formái, mert a digitalis serkenti az anterográd vezetést és kamrai tachycardia keletkezhet. •AV nodalis blokk. •Digitalisintoxikáció gyanúja. •Diastolés működési zavar. A digitaliskezelés relatív kontraindikációi (részletesen a Farmakoterápia című kötetben): •Akut myocardialis infarctus. •Akut myocardialis ischaemia. •Sinus-bradycardia, sinuscsomó-betegség. •AV-vezetést gátló egyéb gyógyszerek (verapamil, diltiazem, β-receptor-gátlók, amiodaron). •Digitalisérzékenységet fokozó állapotok (hypokalaemia, myxoedema, krónikus tüdőmegbetegedés). •Veseelégtelenség. •Cardioversio. Adagolás. A kompenzációhoz szükséges, hogy a digitalist a szívizom felhalmozza. A szervezet telítődéséhez szükséges idő az egyes készítmények állandó kis dózisának (általában fenntartó dózis) alkalmazása esetén a készítmény kinetikai tulajdonságaitól függ (digitoxin esetén több mint 3 hét). Telítő adagnak nevezzük azt a teljes dózist, amely ahhoz szükséges, hogy a szívizom felhalmozza a kompenzációhoz szükséges digitalismennyiséget. Fenntartóadag pedig az a napi mennyiség, amellyel ezt a kumulálódott hatást fenn lehet tartani, vagyis ez az eliminációval lépést tartó adag. Ennek alapján meg lehet különböztetni a gyors digitalizálást, amikor sürgős esetben a gyors hatás eléréséhez nagyobb dózist, „telítő adagot‖ alkalmaznak 1–3 napig napi 3–4 adagra elosztva, majd fenntartó adaggal folytatják. Gyors digitalizálásnál gyakran kell ellenőrizni a plazmaszintet. A másik, a lassúbb digitalizálás, amikor a terápiás hatáshoz szükséges adagot hosszabb idő alatt adjuk be (4–5 nap), ehhez néha elég csak a fenntartó dózis alkalmazása vagy kombinált adagolási mód (az első két nap nagyobb adag, majd fenntartó adag, például digoxin esetében 2-szer 0,5 mg két napig, majd 0,25 mg fenntartó adag). Minthogy a szívglikozidok terápiás hatásszélessége igen kicsi, azaz a telítő és a toxikus dózis közti hatás bizonytalan, és a betegek glikozidérzékenysége nagyon változó, a szívglikozidok adagolását egyénre szabva kell meghatározni. A továbbiakban a készítményeket ismertetjük. 4.3.1.6.1. Digoxin A digoxin legfontosabb szívglikozid. A felszívódása kb. 75%-os, a szérumfehérjéhez gyengén kötődik. Terápiás plazmakoncentrációja 0,5–1,5 ng/ml. Hatását gyorsan kifejti. Felezési ideje 36–48 óra. Nem kumulálódik. A


III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana vesén keresztül ürül. Telítő dózisa oralisan 1,5–2,0 mg, iv. 1,0–1,5 mg. Telítő dózisát 2–3 nap alatt adják be. Fenntartó dózisa oralisan 0,125–0,5 mg, iv. 0,25 mg. 4.3.1.6.2. Digitoxin A digitoxin kristályos, vízben alig, alkoholban jól oldódó szívglikozid. A bélből tökéletesen felszívódik. Erősen kötődik a szérumfehérjéhez. A májon keresztül eliminálódik. Felezési ideje a plazmában 5–7 nap. Erősen kumulálódik. Terápiás plazmakoncentrációja 10–35 ng/ml. Telítő adagja 0,4–0,6 mg. A telítő dózist 2–3 nap alatt adják be, majd 0,05–0,07 mg a fenntartó adag, mivel a napi elimináció kb. 7%. 4.3.1.6.3. Deslanosid A deslanosid a Digitalis lanata kristályosan előállított glikozidja, dezacetil-lanatozid-C-t tartalmaz. Hatása gyorsan beáll. Felezési ideje 32 óra. Nem kumulálódik. A kompenzáció helyreállítására oralisan napi 1–1,5 mg, parenteralisan (iv., im.) 0,4–0,8 mg. Fenntartó oralis adagja 0,25–0,75 mg, parenteralisan 0,2–0,4 mg. 4.3.1.7. Gyógyszeres interakciók A legjelentősebb interakciók a szívglikozidok és bizonyos ionok (Ca++, K+, Mg++) között vannak. Potencírozó szinergizmus van a szívglikozidok és a Ca++-hatás között mind izolált szívkészítményekben, mind intakt szervezetben. A Ca++-szint emelése jelentősen megnöveli a digitalis terápiás, de toxikus hatását is. A kölcsönhatás szempontjából a hypercalcaemiát okozó gyógyszerek (Ca-sók, D-vitamin, tiazid diuretikumok) és állapotok (dialysis, tumor) figyelembevétele fontos. K+ esetén pont ellenkező, antagonista kölcsönhatás jelentkezik, a digitalis és a K+ között vetélkedés van a transzport-ATP-hez való kötődésért. Így a K+-túlsúly gátolja a szívglikozidok hatásait, a toxikus hatásokat is, míg a hypokalaemia elősegíti a szívglikozidok hatásait, beleértve a toxikus hatásokat is. Minden gyógyszer, mely katekolaminfelszabadulást okoz, érzékenyíti a szívizmot a digitalis arrhythmogen hatása iránt. Bekövetkezhet kölcsönhatás a felszívódásnál cholestyramin, tumorellenes szerek, antacidok esetében, melyek gátolják a digoxin felszívódását, míg erythromycin, tetraciklinek elősegíthetik (a metabolizmusban szerepet játszó bélflóra elölésével) azt. Legismertebb a kölcsönhatás kinidin és digoxin együttadásakor. A kinidin megváltoztatja a digoxin kiürülését, mindezek eredményeképpen a digoxin vérszintje kétszeresére emelkedhet. Kevésbé hat a kinidin a digitoxin kinetikájára, bár hatására ennek a szívglikozidnak is megnyúlhat a felezési ideje. Megemelkedhet a digoxin vérszintje amiodaron, propafenon és kismértékben verapamil alkalmazásakor. A metabolizmus serkentésével csökkenti a szérum digoxinszintjét a rifampicin és cimetidin. A vesekiválasztás fokozásával csökkentheti a digoxin vérszintjét a pajzsmirigy-túlműködés és a sulfasalazin. cAMP-szint növelő pozitív inotrop szerek A digitalis jelentős toxicitása, kis terápiás szélessége, emiatt alkalmazásának veszélye más, nem-glikozid típusú pozitív inotrop hatású gyógyszerek kifejlesztését is szükségessé tette. A szívglikozidokhoz hasonlóan ezen szerek döntő többsége is végső soron az intracelluláris szabad Ca++-koncentráció növelése révén fokozza a szívizom kontraktilitását. Hatásmechanizmusuk azonban eltér a digitalisétól: az intracelluláris ciklikus adenozin-monofoszfát- (cAMP-) szint emelése útján, annak közvetítésével jön létre (β1-adrenerg receptor izgatók, foszfodiészteráz enzim gátlók) (15.6. ábra). Szívelégtelenségben ugyanis csökken a szívizomsejtek cAMP-szintje, ami többek között összefügg azzal, hogy kevesebb a működő β1-adrenerg receptorok száma, továbbá azzal is, hogy a jelátviteli mechanizmusban szereplő G-proteinek (a stimuláló Gs és az inhibitoros Gi) működését a gátló Gi-protein hatása dominálja. Kézenfekvőnek látszik az a törekvés, hogy a myocardium csökkent cAMP-szintjét és ezáltal kontraktilitását a β1-adrenerg receptor–G protein–adenil-cikláz rendszer serkentésével vagy a képződött cAMP lebomlásának késleltetésével, illetve akár a kettő kombinációjával helyreállítsuk.



A toxikus fázisban a sejt Ca++-tartalma túlságosan megnő, a spontán intracelluláris felszabadulás utókontrakciót és alacsony nyugalmi membránpotenciál mellett arrhythmogen, késői utódepolarizációt okoz 4.3.1.8. β1-adrenerg receptor izgatók Az adrenerg receptor izgató szerek egy része viszonylag szelektíven képes aktiválni a szívizom β 1-receptorait, és ezáltal úgy idéz elő myocardialis kontraktilitás növekedést, hogy nem vagy alig fejt ki olyan hatásokat (például α1-receptor-izgalom okozta jelentős érellenállás-növekedést, illetve utóterhelés-fokozódást), amelyek a nem szelektív szimpatomimetikus szerekre jellemzőek, és a szív pumpafunkciójának elégtelensége esetén különösen károsak. A két leginkább használatos β1-adrenerg-agonista a dobutamin és dopamin, amelyek alkalmazása azonban gyakorlatilag csak a rövid távú, sürgősségi, intravénás pozitív inotrop terápiára korlátozódik. Kedvező, sokszor életmentő hatásuk mellett e szerek alkalmazása sem veszélytelen; megnövelik a szív oxigénigényét, és akár tachyarrhythmiákat is okozhatnak. Hosszabb adagolásuk csökkenti a szív β 1-adrenerg receptorainak sűrűségét, ami tachyphylaxiában is megnyilvánulhat. 4.3.1.8.1. Dobutamin• A dobutamin• legáltalánosabban alkalmazott és legszelektívebb β1-adrenerg receptor izgató pozitív inotrop szer. Erősebben hat a szívizom, mint a sinuscsomó β1 típusú receptoraira, és így jelentős kontraktilitásfokozódást képes kiváltani tachycardia nélkül is. Az erek β2 és α-adrenerg receptoraira csak gyengén hat. Csekély értágító hatással rendelkezik ugyan, de terápiás adagban a vérnyomást alig befolyásolja. Szívelégtelenségben növeli a perctérfogatot, mérsékli a szisztémás érellenállást és csökkenti a kamrai töltőnyomást. Emellett terápiás adagban kevésbé arrhythmogen, mint a többi β1-adrenerg-izgató szer, felezési ideje rövid, oralisan nem adható. Alkalmazására intravénás infúzió formájában többek között akut keringési elégtelenség, cardiogen shock, szívinfarctus, szívműtét utáni állapot, β-blokkolók túladagolása esetén, továbbá krónikus szívelégtelenség akut dekompenzálódásakor és más szerekre nem kellően reagáló, illetve refrakter idült szívelégtelenségben kerül sor. Adagja 2,5–10 μg/kg/perc lassú infúzióban; a dózis a terápiás és a nem kívánt mellékhatások (tachycardia, kamrai arrhythmia) jelentkezésétől függően maximum 40 μg/kg/min-ig növelhető, szigorú kontroll mellett. 72 órát meghaladó infúzió esetén, feltehetően a β-adrenerg receptorok számának csökkenése („down‖-reguláció folytán), tachyphylaxia fejlődik ki; a hatás jelentősen csökken. Tartós alkalmazását ezért többnyire krónikus szívelégtelenségben intermittáló infúzió formájában kísérlik meg változó sikerrel.


III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana A szívglikozidok a cAMP-től független mechanizmus révén hatnak: a Na+/K+ ATP-áz gátlása intracelluláris Na+szaporulathoz és a Ca++–Na+ csere következményes csökkenése miatt a Ca++ intracelluláris felhalmozódásához vezet 4.3.1.8.2. Dopamin• Az exogén dopamin• a szív β1-adrenerg receptorait ingerelve, dózisfüggő pozitív inotrop és kronotrop hatást fejt ki. Ezért nemcsak mint fontos endogén anyag (neurotranszmitter, noradrenalinprekurzor), hanem mint gyógyszer is jelentős. Kis adagja (0,5–2 μg/kg/min) a dopamin- (D1-) receptorok izgatásával főként a vese, a mesenterialis régió, a szív és az agy ereit tágítja, amely hatásban szerepel mind a posztszinaptikus D 1receptorokra kifejtett direkt befolyás, mind a noradrenalinfelszabadulás gátlása a preszinaptikus D2-receptorok izgatása miatt. A veseerek tágításával fokozza a diuresist, és szívelégtelenségben még alacsony vérnyomás és csökkent vesekeringés esetén is mérsékli az oedemákat. A dopamin nagy adagja (5–10 μg/kg/min) az erek α1receptorait izgatja és érszűkületet okoz. Ehhez ilyenkor a nagy dopamindózis által kiváltott noradrenalinfelszabadulás is hozzájárul. A β1-adrenerg receptorokat csak a dopamin közepes (2–5 μg/kg/min) vagy annál nagyobb adagjai ingerlik. Akut szívelégtelenség (például infarctus okozta cardiogen shock, szívműtétet követő szívelégtelenség) kezelésére a dopamin nagy adagjait alkalmazzák, főként akkor, ha a szív támogatása (β1-adrenerg receptor izgató hatás) mellett az alacsony perifériás érrezisztencia miatt érszűkítésre (az α1-adrenerg receptorok ingerlésére) is szükség van. A gyomor–bél traktusban inaktiválódik, ezért kizárólag intravénás infúzióban adják. A kezdő adag 0,5–1 μg/kg/min, arrhythmiák általában 10 μg/kg/min-os dózis felett jöhetnek létre. Tachycardizáló, arrhythmogen és a szívizom oxigénfogyasztását növelő (anginás tünetekhez vezető) hatása kifejezettebb, mint a dobutaminé. A túlzott érszűkítő hatás ellensúlyozására a dopamint nitrát típusú értágítókkal kombinálják. Idült szívelégtelenségben krónikus intermittáló dopamininfúziók hosszabb időn keresztül pozitív inotrop hatást fejtenek ki, de növelhetik a mortalitást. A dopamin megszakítás nélküli, hosszan tartó adagolásakor tachyphylaxia észlelhető: a szer hatása fokozatosan csökken, az elégtelen szív működése fokozatosan romlik. MAO-gátló szer adásakor viszont erős hatásfokozódás és hatásidő-megnyúlás észlelhető; ilyenkor a szokásos dopaminadag akár 1/10-e is megfelelő szív- és érrendszeri hatást fejthet ki. 4.3.1.9. Foszfodiészteráz-gátlók A foszfodiészteráz enzim gyógyszeres gátlása csökkenti a cAMP lebomlását, és ez – cAMP-függő folyamatok révén – az intracelluláris szabad Ca++-szint növekedéséhez, a szívizomban pozitív inotrop hatáshoz, az erekben dilatációhoz vezet. Ez a kettős, ún. inodilatátor hatás szívelégtelenségben hemodinamikailag nagyon kedvező lehet. Az erek simaizmának a foszfodiészteráz-gátlók hatására létrejövő elernyedése (a szívizomban észlelhető összehúzódással szemben) a cAMP eltérő szerepével magyarázható: az erekben a cAMP többek között gyorsítja a kontrakcióhoz (aktin-miozin interakcióhoz) szükséges miozin könnyű lánc kináz inaktiválódását. A β 1adrenerg-izgató szerekhez hasonlóan a foszfodiészteráz-gátlók is a szívelégtelenség akut kezelésében váltak be, krónikus alkalmazásuk során terápiás hatásuk gyengének bizonyult, mellékhatásaik (a szív oxigénigényének növekedése, veszélyes tachyarrhythmiák fellépése) használatukat jelentősen korlátozzák. 4.3.1.9.1. Metilxantinok Komplex farmakológiai hatásukban a cAMP-specifikus foszfodiészteráz (III. típus) gátlása is szerepel. Ennek következtében a jelentős pozitív inotrop hatású metilxantinokat, a theophyllint és az aminophyllint gyakran használták akut szívelégtelenség, illetve tüdőoedema kezelésére. Az ilyenkor észlelhető kedvező hatásban értágító sajátosságuk nagy szerepet játszik. Krónikus szívelégtelenségben hatásuk nem kielégítő. Farmakológiai tulajdonságaik részletei „A légzőrendszert befolyásoló gyógyszerek‖ című fejezetben találhatók. 4.3.1.9.2. Bipiridinek Az amrinon (inamrinon) és a milrinon jelentős foszfodiészteráz-gátló bipiridinszármazékok pozitív inotrop és értágító hatással. Ezek a szívelégtelenség akut kezelésére intravénás infúzióban használatos szerek, növelik a perctérfogatot, csökkentik a megnövekedett jobb pitvari töltőnyomást és a perifériás érellenállást.


III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana Amrinon. Először ezt a bipiridint alkalmazták szívelégtelenségben. Kedvező akut hatása, főleg más szerekre (például digitalisra) refrakter és dobutaminnal vagy dopaminnal szemben tachyphylaxia folytán érzéketlenné vált esetekben, továbbá áthidaló kezelésre szívtranszplantációra váró betegeken egyértelműen bizonyított. Intravénás adagja: 0,75 mg/kg bolus (2–3 perc alatt), amit 5–10 μg/kg/min-os infúzió követ. Mellékhatásai jelentősek: thrombocytopenia, májfunkciózavarok, tachyarrhythmia, hypoxiás szívizom-károsodás. Tartós kezelésre nem használják.

Milrinon•. Nemcsak kémiai szerkezete, hanem szívelégtelenségben kifejtett akut hatásai is hasonlóak az amrinonéhoz. Kedvezőbb sajátsága, hogy nem okoz thrombocytopeniát. Főként egyéb szerek iránt rezisztens szívelégtelenség rövid távú kezelésére használják, de hemodinamikai hatása kedvező szívműtétet követően is. Mintegy hússzor hatékonyabb, mint az amrinon. Intravénás adagja: 50 μg/kg bolus, majd 0,375–0,75 μg/kg/min infúzió. Krónikus kezelésre nem alkalmazzák, mivel terápiás hatása ilyenkor nem bizonyult tartósnak, emellett súlyos arrhythmiákat okozott és növelte a szívelégtelenségben szenvedő betegek mortalitását. 4.3.1.10. Kalciumérzékenyítők Újabban olyan ígéretes, új típusú pozitív inotrop szerek előállítására is sor került, amelyek a szívben, terápiás koncentrációban elsődlegesen a myofibrillumok kalciumérzékenységét fokozzák, ily módon a myocardium kontraktilitását az intracelluláris Ca++-szint növelése nélkül képesek fokozni (15.7., 15.8. ábra). Az intracelluláris szabad Ca++-szint növelése útján ható pozitív inotrop szerek (digitalis, β 1-adrenerg-receptor izgatók, foszfodiészteráz-gátlók) a szívizomsejtek kalciummal történő túlterhelésének következtében mind arrhythmogenek („proarrhythmiás‖ hatásúak). Részben emiatt, részben azért, mert főként az ischaemiás eredetű szívelégtelenségben csökken a kontraktilis szívizomfehérjék kalciumérzékenysége, kiterjedt és ma már sikeresnek tekinthető kutatómunka indult meg olyan szerek kifejlesztése érdekében, amelyek az intracelluláris Ca++-koncentráció emelése nélkül, a myofibrillumok kalciumérzékenységének fokozásával képesek a szívizom kontrakciós erejét fokozni, illetve a szívelégtelenségben csökkent myofibrilláris kalciumérzékenységet helyreállítani. A kalciumérzékenység fokozásától emellett nemcsak arrhythmia nélküli, hanem energiakímélő pozitív inotrop hatást lehetett remélni, szemben a Ca++-szint növelésével kiváltott energiaigényes pozitív inotrop hatással. Az utóbbi esetben ugyanis extraenergiára van szükség a systole alatt a mioplazmában felszaporodott többlet Ca++ visszapumpálására az intracelluláris raktárakba, mindenekelőtt a szarkoplazmatikus retikulumba, annak érdekében, hogy diastole alatt a fiziológiáshoz közel álló, alacsony Ca++-szint létrejöjjön. Az ún. „tiszta‖ kalciumérzékenyítők hátránya lehet, hogy csökkenthetik a szívizom-relaxáció sebességét, azaz tovább nyújthatják a szívelégtelenségben többnyire amúgy is elhúzódó diastole időtartamát. Ezt azonban egyidejű foszfodiészteráz-gátlás vagy egyéb mechanizmusok ellensúlyozhatják.



15.7. ábra. Kalciumérzékenyítés

A kalciumérzékenyítő szer a szívizomroston a Ca++-koncentráció–kontrakciós hatásgörbét balra tolja; ez azt eredményezi, hogy valamely adott Ca++-koncentráció (x) kontrakciós erőt fokozó hatása megnő A kalciumérzékenyítők farmakológiai jellegzetessége, hogy a Ca++-koncentráció pozitív inotrop hatásgörbéjét balra tolják, azaz jelenlétükben a Ca++ kontrakciós erőt fokozó hatása megnő (lásd 15.7. ábra). Ilyen hatással


III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana rendelkezik az eddig leginkább kivizsgált két kalciumérzékenyítő sajátságú szer, a pimobendan és a levosimendan. 4.3.1.10.1. Pimobendan A pimobendan piridazinon-benzimidazol származék, amely a troponin-C Ca++ iránti affinitásának növelése révén fokozza a kontraktilis fehérjék kalciumérzékenységét. Ez a hatása nem szelektív; a szer már terápiás adagokban gátolja a foszfodiészteráz enzimet is. Mindezek eredményeként növeli a szívizom kontrakciós erejét, és nem befolyásolja a relaxáció sebességét, illetve a diastolés időt. Krónikus szívelégtelenségben, oralisan adagolva növeli a terhelési kapacitást, de terápiás szélessége kicsiny, ami feltehetően foszfodiészteráz-gátló sajátságával függ össze. 4.3.1.10.2. Levosimendan A levosimendan• piridazinon-dinitril származék. A troponin-C-hez kötődik és annak azt a konformációját stabilizálja, amely az aktin-miozin interakcióhoz (kontrakcióhoz) szükséges. A szívizom kontrakciós erejét növeli, de a relaxációt nem befolyásolja. Az utóbbi hatás, a pimobendanéval ellentétben, nem foszfodiészterázgátlás következménye, hanem arra vezethető vissza, hogy a levosimendan a troponin-C-hez Ca++-függő módon kötődik; systoléban (magas Ca++-szint esetén) erősen, diastoléban (alacsony Ca++-szint mellett) nem vagy alig kapcsolódik a troponin-C-hez. Végső soron az intracelluláris szabad Ca++-koncentráció megváltoztatása nélkül is képes az elégtelen szívizomsejtek kontrakcióját fokozni (lásd 15.8. ábra). Egyéb, nem digitalis (nem glikozid) pozitív inotrop szerekkel szemben előnye, hogy nem okoz proarrhyhtmiát és adagolása nem vezet toleranciához (tachyphylaxiához) (15.2. táblázat). Foszfodiészteráz-gátló hatása gyenge, viszont aktiválja az erek ATP-függő K+-csatornáit. Értágító (főként venodilatátor) hatása elsősorban ennek tulajdonítható. Intravénásan adagolva (12–24 μg/kg bolus, majd 0,1–0,2 μg/kg/min infúzió) súlyos krónikus és infarctus okozta akut szívelégtelenségben növeli a perctérfogatot, csökkenti a pulmonalis kapilláris érnyomást, a perifériás érellenállást és a mortalitást. Oralisan adagolva kedvező hemodinamikai hatást fejt ki, de tartós alkalmazásának hosszú távú eredményessége még kivizsgálás alatt áll.

A foszfodiészteráz-gátló milrinon a szívizom kontraktilitását az intracelluláris szabad Ca++-szint növelése révén fokozza, míg a kalciumérzékenyítő levosimendan pozitív inotrop hatása nem jár együtt a Ca ++-tranziens növekedésével

3.9. táblázat - 15.2. táblázat Kalciumérzékenyítő és egyéb nem glikozid szerkezetű pozitív inotrop szerek összehasonlítása Gyógyszerek

Intracelluláris Ca cAMP növekedése

β-adrenerg-receptoragonisták

+

+

+

Foszfodiészteráz-gátlók (milrinon)

+

+

–

Kalciumérzékenyítők

–

–

–

++

és Proarrhythmia

Tolerancia

(dobutamin)

(levosimendan

kis 249 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana adagban)

4.4. Nem pozitív inotrop sajátságú, különböző hatástani csoportba tartozó szerek Széles körű klinikai vizsgálatok is igazolták, hogy számos, pozitív inotrop sajátság nélküli, köztük főként extracardialis támadáspontú szer, illetve szercsoport alkalmazása szívelégtelenségben jelentősen javítja az életminőséget és növeli a túlélést. E gyógyszerek használatának indítéka az, hogy bővülő ismereteink szerint a szívelégtelenség neurohumorális aktivációval és olyan egyéb kóros eltérésekkel jár együtt, amelyek tovább csökkentik a szív teljesítőképességét. A sikeresen alkalmazott nem-pozitív inotrop sajátságú szerek között – a szívelégtelenségben kifejtett hatás mechanizmusa szempontjából – különleges figyelmet érdemelnek az itt következők. ACE-gátlók (lásd Antihypertensiv szerek fejezet). A krónikus szívelégtelenségben létrejövő kedvező – a morbiditást és a mortalitást is mérséklő, az egész szercsoportra érvényes – hatásukban szereplő tényezők: a perifériás érellenállás és ezáltal az utóterhelés csökkentése, az aldoszteronszekréció gátlása folytán a só- és vízvisszatartás csökkentése, ennek következtében az előterhelés mérséklése, a kötőszöveti proliferáció, illetve a szív és az erek átstrukturálódásának („remodelling‖) gátlása, a noradrenalin-felszabadulást elősegítő szöveti angiotenzin szintjének csökkentése révén a szimpatikus aktivitás fékezése. Az angiotenzin II (AT1-) receptor blokkolók szívelégtelenségben előnyös hatásukat hasonló módon fejtik ki. Diuretikumok. Különösen a spironolakton (lásd Veseműködésre ható szerek fejezet) szívelégtelenségben előnyös hatása elsősorban azzal függ össze, hogy csökkenti a vénás nyomást és a kamrai előterhelést, ezáltal a vizenyőt és a szív nagyságát, növelve a szív pumpafunkciójának hatékonyságát. A spironolakton aldoszteronantagonista aktivitásának előnye, hogy az aldoszteron okozta szívizom- és érfibrosist is mérsékli; feltehetően ez magyarázza azt, hogy meggyőzően növeli a túlélést krónikus szívelégtelenségben. A vazodilatátorok (lásd Antihipertenzív szerek és Ischaemiás szívbetegségben ható szerek fejezet) venodilatatio és/vagy az arteriolák tágítása révén nagyon hatékonyak akut szívelégtelenségben. A hydralazin (arteriolatágító) és az isosorbid dinitrat (venodilatátor) tartós kombinált adagolása krónikus szívelégtelenségben nem csak a perctérfogatot növeli és a töltőnyomást csökkenti, hanem mérsékli a szívizom átstrukturálódását („remodelling‖) is. A β-adrenerg receptor gátlók közül a vazodilatátor sajátsággal is rendelkező carvedilol és bisoprolol, továbbá a kardioszelektiv (β1-receptor-blokkoló) metoprolol tartós adagolása krónikus szívelégtelenségben csökkentette a mortalitást. Az észlelt kedvező hatás mechanizmusa még nem teljesen ismert, de a megfelelő esetekben valószínűleg összefüggésbe hozható a β-blokkolók antiischaemiás, antiaritmiás hatásával is. E szerek negatív inotrop hatása – óvatos, emelkedő adagú, hónapokig tartó alkalmazás során – nem érvényesül, sőt az ejekciós frakció mérsékelt növekedése észlelhető. Előnyös hatásukban nyilvánvalóan szerepet játszik a szívelégtelenségben kórosan megnövekedett és tartós, túlzott kompenzatorikus szimpatikus aktiváció ártalmas befolyásának ellensúlyozása. A β-blokkolók mérséklik az ilyenkor észlelhető katekolamin-tachycardiát, növelik a szívelégtelenségben csökkent β-receptor-számot, ezáltal a szív β-receptor-érzékenységét, elősegítik a szív funkcionális egyensúlyának helyreállását. Ezenfelül gátolják a katekolaminok mitogén aktivitását, és ezzel mérséklik a szívizom átstrukturálódását (a „remodelling‖-et), illetve a szívizomsejtek „apoptózisát‖, programozott pusztulását.

4.5. Újabb irányzatok a szív-elégtelenség gyógyszereinek kifejlesztésére A szívelégtelenség előrehaladt szakaszaiban nemcsak a renin-angiotenzin és a szimpatoadrenális rendszer aktiválódik, hanem egyúttal nagy mennyiségben szabadulnak fel olyan különféle endogén anyagok (hormonok, citokinek), amelyek a kóros állapotot súlyosbíthatják (például az érszűkítő endothelin és az argininvazopresszin) vagy enyhíthetik [például az értágító és natriureticus atrialis (A típusú), valamint az agyban és a szívben is termelődő (B típusú) kardiopeptidek (ANP/BNP)]. Ebből kiindulva intenzív kutatás folyik olyan gyógyszerek kifejlesztése érdekében, amelyek a kedvezőtlen hormonok, illetve citokinek hatását szívelégtelenségben gátolhatják [endothelin-1-receptor antagonisták (például bosentan) vagy endothelin-1konvertáz-enzim gátlók (például phosphoramidon)], illetve a kedvező hatású endogén anyagok hatását növelhetik [például az ANP/BNP lebomlását késleltető neutrális endopeptidáz (NEP) inhibitorok (candoxatril, 250 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana daglutril), vagy a kombinált ACE+NEP gátlók (omapatrilat)]. Az oralisan aktív endothelin-1-receptor antagonista bosentant pulmonalis hypertonia kezelésére ajánlották, de májkárosító és teratogen hatású. Újabban szintetikus BNP-t tartalmazó intravénás készítmény (nesiritide) előállítására is sor került, amelynek hatására, súlyos akut szívelégtelenségben, illetve pulmonalis hypertoniában szenvedő betegeken, a hemodinamika és a klinikai tünetek nagymértékű javulását észlelték. A szívelégtelenség farmakoterápiája szempontjából fontos törekvés az is, hogy a szívizom relaxációjának sebességét új mechanizmus révén fokozó (pozitív luzitrop) szerek kerüljenek előállításra. Az elégtelenül működő szívkamrák funkciózavarának ugyanis egyik fontos tényezője a diastole lassulása. Ezen a téren a legígéretesebb kutatási irány az ún. foszfolambaninhibitorok előállítása. A foszfolamban a szarkoplazmatikus retikulum membránjában található Ca++-ATP-áz enzim (Ca++-pumpa) aktivitását szabályozza, defoszforilált állapotában gátolja. A kifejlesztés alatt álló foszfolambaninhibitorok ezt a gátló hatást függesztik fel, és ezáltal lehetővé teszik, hogy a Ca++-pumpa, aktívabban működve, a mioplazmában a systole alatt felszaporodott Ca ++-t hatékonyabban, gyorsabban juttassa vissza a szarkoplazmatikus retikulumba, ami együtt jár a szívizomrelaxáció sebességének növekedésével. Irodalom Follath, F., Cleland, J. G. F., Just, H., Papp, J. Gy., Scholz, H., Peuhkurinen, K., Harjola, V. P., Mitrovic, V., Abdalla, M. , Sandell, E. P.: Efficacy and safety of intravenous levosimendan compared with dobutamine in severe low-output heart failure (the LIDO study). Lancet 360:196–202, 2002. Katzung, B. G., Parmley, W. W.: Drugs used in heart failure. In: Katzung, B. G. (ed.): Basic and Clinical Pharmacology. 11th Ed. pp. 209–223. Lange Medical Books/McGraw-Hill, New York, 2009. Papp Gy., Kecskeméti V.: Szívelégtelenségben ható szerek. In: Gyires K., Fürst Zs. (szerk.) Farmakológia (Farmkológia és Farmakoterapia I), 224-240. old., Medicina, Budapest, 2007. Papp, J. Gy.: Positive inotropy by calcium sensitization – an evolving approach for the treatment of end-stage heart failure. Am. J. Cardiol.83:1(I) –3(I), 1999. Rocco T. P., Fang J. C.: Pharmacotherapy of congestive heart failure. In: Brunton L. L., Lazo J. S., Parker K. L. (eds): Goodman, Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics. 11 th Ed. pp. 869–898. Mc Graw-Hill, New York, 2006.

5. 16. Antihiperlipidémiás szerek Ferdinandy Péter, Szilvássy Zoltán A hyperlipidaemia következtében kialakuló atherosclerosis az iparilag fejlett társadalmakban egyike a vezető halálokoknak és a munkaképességet jelentősen csökkentő megbetegedések (szívinfarctus, agyvérzés, stroke) hátterében álló eseményeknek. Míg az elmúlt évek során az akut coronariamegbetegedések morbiditása és mortalitása csökkentése terén figyelemre méltó sikereket értek el, addig a koszorúserek elváltozásainak a hátterében álló betegség, az atherosclerosis kezelése és megelőzése korántsem mondható ilyen sikeresnek. Jelenlegi becslések szerint 2020-ra a társadalmakat sújtó leggyakoribb megbetegedések közül a cardiovascularis rendszer elváltozásai és ezen belül is az atherosclerosis lesz a legjelentősebb. Mindez a gyógyszerkutatás számára óriási követelményeket támaszt. Az atheroma görög eredetű szó, a nagy és középméretű artériák intimájának fokális elváltozására utal. A betegség kialakulását illetően több évtized is elmúlhat minifeszt klinikai tünetek vagy az atherosclerosis talaján kialakuló thrombosis nélkül. A betegségnek nincs igazán megfelelő állatkísérleti modellje, azonban napjainkban a lipoprotein-metabolizmus kulcsenzimjei és receptorai tekintetében genetikailag módosított állatok megjelenése komoly haladást jelent. A XX. század első felében állatkísérletek és klinikai megfigyelések bizonyos lipidanyagcsere-változásokat, például a hypercholesterinaemiát igyekeztek az atheroscleroticus események kockázatával összefüggésbe hozni. Humán epidemiológiai vizsgálatok számos kockázati tényezőt állapítottak meg, melyek egy része módosítható, más részük azonban nem. Nem módosítható például az ischaemiás szívbetegségre hajlamosító genetikai háttér, azonban más kockázati tényezők, például a magasvérnyomás-betegség igen. Nem tisztázott, hogy az epidemiológiai megfigyeléseken alapuló kockázati tényezők valóban ok-okozati összefüggésben állnak az 251 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana atherosclerosis megbetegedéssel. A farmakoterápián alapuló megfigyelések támogatják az ok-okozati összefüggés fennállásának lehetőségét. Ennek példája, hogy azok a szerek, melyek csökkentették az LDL- (low density lipoprotein) koleszterin koncentrációt, a klinikai kipróbálás során csökkentették a szívinfarctus és az agyvérzés előfordulási gyakoriságát és az ezen betegségekből eredő halálozást is. Számos kockázati tényező endothelialis diszfunkciót okoz. Ezt példázza az acetilkolinra adott csökkent vasodilatatiós válasz, vagy az ún. „flow-mediated dilatation‖ (fokozott átáramlás miatti vasodilatatio), ami a nitrogén-monoxid (NO) szintézis gátlóival megakadályozható. Az egészséges endothelium NO-t és egyéb, az atheromával szemben védelmet biztosító mediátorokat termel, úgyhogy valószínűnek tűnik, hogy számos kockázati tényezőnek az endotheliumra gyakorolt nemkívánatos hatása egy közös útvonalat reprezentál, melynek révén ezek a tényezők elősegítik az atheromás károsodás kialakulását. Manapság úgy vélik, hogy az atheromás plakk kialakulása jól nyomon követhető. Az első lépés lehet a csökkent prostacyclin (PGI2) és NO-bioszintézis következtében kialakuló endothelialis diszfunkció. [Hypercholesterinaemiában az NO-szintáz (NOS) endogén inhibitora, az aszimmetrikus dimetilarginin – vetélkedve a fiziológiás arginin szubsztráttal – csökkentheti az NO-termelést, illetve a fokozottan termelődő szuperoxid az NO-val reagálva a citotoxikus peroxinitrit képződéséhez vezet.] A csökkent működésű endothelium károsodása elősegíti a monocyták és macrophagokkitapadását. A károsodások predilekciós helyei lehetnek elsősorban azok a régiók, ahol turbulencia alakul ki a véráramlásban, például az ereknek az aortából eredésénél. A monocyták és macrophagok által generált szabad gyökök oxidálják az endothelsejtek által megkötött LDL-t és a lipidperoxidáció tönkreteszi az LDL – receptor közvetítette – clearance-éhez szükséges receptorokat. A lipidperoxidációval módosult LDL-t macrophagok veszik fel ún. „scavanger receptorok‖ révén. Majd az oxidált LDL-t tartalmazó macrophagok (habsejtek) subendothelialisan migrálnak és T-lymphocytákkal együtt képezik azt a zsíros réteget (fatty streak lesion), amely a majdani atheroma belső része, magja.  Ezt követően thrombocyták, macrophagok és endothelialis sejtek citokinek és növekedésifaktorok felszabadulását indukálják. Ezek együttesen simaizomsejt-proliferációt és kötőszövet-lerakódást okoznak. A gyulladásos fibroproliferatív válasz következtében kötőszöveti tok zárja körül a lipidet és nekrotikus törmelékeket tartalmazó belső magot. Az így kialakult struktúra nem más, mint az atheromás plakk. A plakk megrepedhet, és ezzel thrombusképződéshez alkalmas talajul szolgál. Nagyszámú macrophag jelenléte elősegíti a plakk megrepedését, míg érsimaizomsejtek és mátrixfehérjék stabilizálják azt. A kockázati tényezők közötti szoros összefüggés felismerését reprezentálja a metabolikus szindróma vagy Xszindróma tünetegyüttes: •Hypertonia. •Elhízás (elsősorban abdominalis). •A prediabetikus állapotnak tekinthető inzulinrezisztencia. •Atherosclerosis. Megállapították, hogy e betegségek kialakulása között szoros összefüggés áll fenn: e betegségek bármelyikének megelőzése vagy kezelése csökkent kockázati tényezőt jelent a társbetegségek kialakulására. Jelen fejezetben az atherosclerosis és a lipidanyagcsere rendellenességeinek farmakoterápiájával foglalkozunk, a magasvérnyomás-betegség, az elhízás és a diabetes farmakoterápiáját lásd a megfelelő fejezetekben. Az atherosclerosis talaján kialakuló cardiovascularis betegségek kockázati tényezői Az életstílus/diéta megváltoztatásával módosítható tényezők – dohányzás – elhízás – fizikai inaktivitás Az életstílus/diéta megváltoztatásával és/vagy farmakoterápiával befolyásolható tényezők 252 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana – magasvérnyomás-betegség, – a lipidanyagcsere rendellenességei – cukorbetegség és inzulinrezisztencia – emelkedett homociszteinszint

5.1. Az atherosclerosis megelőzésének lehetőségei Az atherogenesis folyamatának számos lépése farmakológiai és egyéb beavatkozások célpontja lehet. Angiotenzinkonvertáz enzim (ACE-) gátlók. Javítják az endothelialis diszfunkciót a bradykininakkumuláció és ennek következményeként a fokozott NO- és prostacyclinszintézis révén. Statinok. A statinok a lipidcsökkentő szerek közé tartoznak (lásd alább), azonban ezen felül javítják az endothelium diszfunkcióját. Mind a statinok, mind az ACE-gátlók képesek az atherosclerosis talaján kialakuló szív- és érrendszeri betegségek előfordulását és az ebből eredő halálozást csökkenteni. Rendszeres testedzés. Megállapították, hogy a rendszeres testedzés növeli a HDL- (high density lipoprotein) koncentrációt és vélhetően javítja a túlélést. Omega-3 zsírsavak (halolaj). Ezek fogyasztása szintén csökkenti a lipidszintet, elsősorban a trigliceridszintet, amit kontrollált klinikai vizsgálatok bizonyítanak. Az omega-3 zsírsavak az eikozapentaénsav (EPA) és a dokozahexaénsav (DHA) esszenciális zsírsav, melyek csökkentik a májban a trigliceridszintézist, mivel az EPA és a DHA nagyon gyenge szubsztrát a triglicerid-szintézisért felelős enzimek számára, és így gátolják más zsírsavak észterifikációját. A zsírsavak béta-oxidációjának a peroxysomákban való fokozódása a májban szintén hozzájárul a trigliceridszint csökkenéséhez, mivel csökkenti a trigliceridszintézishez szükséges szabad zsírsavak mennyiségét. Omega-3 zsírsav készítmények mint táplálékkiegészítők és mint gyógyszerként törzskönyvezett termékek is megtalálhatók. Az omega-3 zsírsav gyógyszerkészítmények a hypertriglyceridaemiák kezelésében monoterápiában, illetve stainnal kombinálva is alkalmazhatók. Mérsékelt alkoholfogyasztás. Ugyancsak növeli a HDL koncentrációját, de a trigliceridszintet is emeli. Epidemiológiai bizonyítékokat ismerünk idős embereken a mérsékelt alkoholfogyasztás kedvező hatásáról. Folsav, B 6 - és B 12 -vitamin. Emelkedett homociszteinkoncentráció is az atherosclerosis kockázati tényezőihez sorolható, és a plazma homociszteinkoncentrációja folsav, B6- és B12-vitamin-szupplementációval csökkenthető, bár arra még nincsen egyértelmű klinikai bizonyíték, hogy ez mérsékli-e az atherothromboticus eredetű betegségek kockázatát. Antioxidánsok (E-vitamin, C-vitamin). Rizikócsökkentő hatásuk nem egyértelmű. Egyes adatok szerint az antioxidánsok javítják az endothelium funkcióját olyan betegeken, akik fokozott oxidatív stressznek vannak kitéve. Bizonyították továbbá, hogy antioxidánsokban gazdag diéta csökkenti a coronariák elégtelen működése miatti megbetegedéseket. Mindezek ellenére a klinikai kipróbálások az antioxidánsok kedvező hatását a cardiovascularis betegségek halálozásában nem erősítették meg. Ösztrogén hormon. Ismeretes, hogy a menopauza, továbbá a posztmenopauzális osteoporosis megelőzésére használatos ösztrogén hormon antioxidáns és egyéb jótékony érhatásokkal rendelkezik. Kimutatták, hogy az ösztrogének stimulálják az endothelialis sejtek növekedését a vascularis endothelialis növekedési faktor indukciója révén. A hormon érprotektív hatása az endothelsejt proliferációstimulálásának, valamint az érsimaizomsejt növekedés- és migrációgátlásának tulajdonítható. Epidemiológiai vizsgálatokból arra lehetett következtetni, hogy ösztrogén hormon pótló kezelésben részesült nők kockázata az atherosclerosist illetően csökkent. Nagyobb számú beteg bevonásával végzett klinikai vizsgálatok ezt azonban nem igazolták. A plazma-koleszterinszintet csökkentő vegyületek. Bizonyítottnak látszik, hogy e vegyületek a koszorúérmegbetegedések megelőzésében is kedvező hatásúak. A lipid- és lipoprotein-anyagcserét kedvezően befolyásoló vegyületek hatásmódjának megértéséhez a következő fejezetben röviden áttekintjük a lipidek sorsát a szervezetben.

5.1.1. A lipoproteinek 5.1.1.1. Kémia 253 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana A lipidek a vérben lipidből és fehérjéből álló makromolekula komplexek formájában szállítódnak, amelyeket lipoproteineknek nevezünk. A lipoproteinek hidrofób, apoláros lipideket (triglicerideket vagy koleszterinésztert) tartalmazó központi magból és egy külső burokból állnak, mely sokkal hidrofilebb, poláros alkotórészekből, például foszfolipidekből, szabad koleszterinből és az ezekhez kapcsolódó apolipoproteinekből épül fel. Az apoproteinek egyrészt biztosítják a lipoproteinek stabilitását, másrészt a lipoprotein-receptorok ligandumai és a metabolizmusukban szerepet játszó enzimek kofaktorai lehetnek. A központi magban található lipidek relatív arányaitól, mely a sűrűségüket szabja meg, és az apoproteinek típusától függően a lipoproteineknek több tipusát különböztetjük meg. 5.1.1.2. A lipoproteinek transzportja Az exogén és endogén lipidek szállítására különböző útvonalak léteznek (lásd 16.1. ábra).

16.1. ábra. Lipoprotein-anyagcsere és az antihiperlipidémiás szerek főbb támadáspontjai A lipoproteinek főbb típusai és élettani szerepük

(16.1. ábra)

• Kilomikronok. Az igen kis sűrűségű kilomikronokat, melyek apoB-48, apoA, ApoE és ApoC apoproteineket és a táplálékból származó triglicerideket és koleszterint tartalmaznak, a bél epithelsejtjei termelik és szekretálják a nyirokkeringésbe. A kilomikronokból az endothelsejtek felszínén található lipoprotein-lipáz (melynek aktivátora a heparin) szabad zsírsavakat szabadít fel a szövetek számára. A kilomikron-maradékok az apoE segítségével a májba kerülnek, ahol a koleszterin tárolódhat, epesavakká oxidálódhat, vagy bekerül a nagyon kis sűrűségű (very low density) lipoproteinekbe (VLDL). • VLDL. A VLDL-t a máj termeli, apoB-100, apoE és ApoC apoproteineket, koleszterinésztereket és újonnan szintetizált triglicerideket tartalmaz. A keringésben a lipoprotein-lipáz a VLDL-ből a triglicerideket hidrolizálva szabad zsírsavakat szabadít fel a szövetek számára. • IDL. közepes denzitású lipoprotein (intermedier density lipoprotein), a lipoprotein-lipáz hatására a VLDL-ből keletkezik, melynek trigliceridtartalma tovább csökken a lipoprotein-lipáz aktivitásának következtében, és így az ún. LDL keletkezik. Az IDL egy része az apoE segítségével visszakerül a májba.


III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana • LDL. Az alacsony sűrűségű (low density lipoprotein) jelentős koleszterinészter-tartalommal rendelkezik, és apoB-100 apoproteint tartalmaz. Az LDL-t a májsejtek és a perifériás szövetek veszik fel endocitózissal specifikus LDL-receptorok révén, melyek az apoB-100-at ismerik fel. Az LDL fő funkciója a szövetek koleszterinigényének kielégítése. • Lp(a).A lipoprotein (a) az LDL-hez hasonló sűrűségű, koleszterinésztereket, apoB-100-at és a plazminogénhez hasonló szerkezetű apo(a)-t tartalmaz. Funkciója nem tisztázott kellőképpen, feltehetően az atherosclerosis kialakulásában lehet szerepe. • HDL. A high density lipoprotein partikulumokat elsősorban a máj termeli, foszfolipideket és koleszterinésztereket, apoA, apoC, apoE, és apoM apoproteineket tartalmaz. A HDL fő funkciója a szöveti koleszterin megkötése és a koleszterin szállítása a VLDL és az LDL partikulumokhoz. Exogén útvonal •A koleszterinnek és a triglicerideknek a gastrointestinalis traktusból történő felszívódásával kezdődik. •Ezt követően a koleszterin (észterifikálódva) és a trigliceridek a nyirokkeringés révén transzportálódnak a vérbe. •A vérplazmában mint 100–1000 nm átmérőjű kilomikronok jutnak el az izom- és a zsírszövet kapillárisaiba. •Itt a magot alkotó triglicerideket a lipoprotein-lipáz hidrolizálja, és a szövetek a felszabadult szabad zsírsavakat felveszik. •A már csak 30–50 nm átmérőjű kilomikron-maradékok, melyek még az összes koleszterinésztert tartalmazzák, eljutnak a májhoz, ahol a májsejteken lévő receptorokhoz kötődnek, és endocitózison mennek keresztül (bekebeleződnek). A koleszterin a májsejtekben felszabadul és tárolódhat, vagy epesavakká oxidálódhat, vagy az epébe, változatlan formában, kiválasztódhat. Alternatív lehetőség, hogy a koleszterin a VLDL-ben zajló lipidtranszport endogén útvonalába lép be. Endogén útvonal •A koleszterin és a májban újonnan szintetizálódott szabad zsírsavak trigliceridek formájában a májból a perifériás szövetekhez, illetve a periféria felől a májba transzportálódnak. A szállítás 30–80 nm átmérőjű VLDL partikulumokban megy végbe. •A partikulumok az izomban és a zsírszövetben lipoprotein-lipáz hatására hidrolizálódnak és a keletkező zsírsavak a szövetekbe kerülnek. Ennek a folyamatnak a során a lipoprotein-partikulumok megkisebbednek (20– 30 nm átmérő), de még valamennyi koleszterinésztert tartalmazzák. •Végül LDL-lé válnak, és a belőlük származó, felszabaduló koleszterin a sejtmembránba beépül vagy a szteroidés epesavszintézis számára koleszterinforrásul szolgál. A sejtek az LDL-t LDL-receptorok révén, endocitózissal veszik fel. A hypercholesterinaemia leghatékonyabb étrendi és farmakológiai kezelési módjai – nevezetesen a telítetlen zsírsavak és a koleszterinfogyasztás csökkentése, illetve a „statinok‖- kal való kezelés egyaránt – a máj LDLreceptorai expressziójának a növekedéséhez vezetnek. Ha a sejtek koleszterintartalma csökken (például az endogén koleszterinszintézis gátlásával), az ún. Sterol Regulatory Binding Element Proteins (SRBEP) transzkripciós faktorok révén az LDL-receptorok expressziója nő, és a sejtek felveszik az LDL-koleszterint. A koleszterin a szövetekből a plazmába 7–20 nm átmérőjű HDLpartikulumok formájában kerül vissza. A HDL-részecskékben a koleszterin hosszú szénláncú zsírsavakkal észterifikálódik, és az így keletkező koleszterinészterek a VLDL- vagy az LDL-részecskékbe kerülnek át. Az atheroscleroticus léziókban megtalálható az lipoprotein(a), amely egy különleges apoproteint, az apo(a)-t tartalmaz. Az apo(a) szerkezetében hasonló a plazminogénhez, ezért vetékedik a plazminogénnel, és gátolja annak kötődését az endothelialis sejteken található receptorához. A plazminogén normális körülmények között a plazminogénaktivátor szubsztrátja. A plazminogénaktivátort az endothelialis sejtek szekretálják, majd megkötik és aktiválják a plazmint. A lipoprotein(a) kötődésének az a következménye, hogy kevesebb plazmin termelődik, a fibrinolízis gátolt, és a thrombusképződés nagyobb valószínűséggel következik be. Az LDL a thrombocytákat is képes aktiválni, ami ugyancsak hozzájárulhat a fokozott thrombusképződéshez. 255 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


5.2. Dyslipidaemiák A dyslipidaemiák diagnosztizálását szérumlipidek és -lipoproteinek legalább 10 óra éhezés utáni analízisével végzik el. A plazma összkoleszterinszintje a különböző populációkban nem azonos, ennek megfelelően a még fiziológiásnak tekinthető intervallum is más és más. Az Egyesült Királyságban például a középkorú emberek 25–30%-ában a szérum-koleszterinkoncentráció 6,5 mmol/l-nél nagyobb, szemben a kínai lakosság körében tapasztalt értékekkel. Minél magasabb az LDL- és alacsonyabb a HDL-szint, annál nagyobb a cardiovascularis megbetegedések kockázata. A dyslipidaemia elsődleges vagy másodlagos lehet (16.1. táblázat).

3.10. táblázat - 16.1. táblázat Primer hyperlipoproteinaemiák és gyógyszeres kezelésük Hyperlipoproteinaemia

Emelkedett lipoproteinek

Terápia

Primer chylomicronaemia kilomikron, VLDL (familiáris lipoprotein-lipáz, illetve kofaktor hiány)

zsírszegény diéta, és niacin vagy fibrátok, esetleg ezek kombinációi

Familiáris hypertriglyceridaemia

VLDL, kilomikron

– súlyos

niacin, fibrátok, kombinációi

VLDL, esetleg kilomikron

esetleg

ezek

niacin, fibrátok

– mérsékelten súlyos Familiáris kombinált

VLDL

niacin, fibrátok

hyperlipoproteinaemia

LDL

niacin, ezetimib, HMG-KoAreduktáz gátló, esetleg ezek kombinációi

VLDL, LDL

niacin, HMG-KoA-reduktáz gátló, esetleg niacin kombinálva rezinnel, HMG-KoA-reduktáz gátlóval, illetve ezetimibbel. Familiáris dysbetalipoproteinaemia VLDL, kilomikron remnant

niacin, fibrátok, fibrátok + niacin vagy niacin + HMG-KoA-reduktáz gátló

Familiáris hypercholesterinaemia

LDL

– heterozigóta

LDL

niacin, ezetimib, HMG-KoAreduktáz gátló, gyanta, esetleg ezek kombinációi

– homozigóta

Familiáris apo B ligand-hiány

niacin, HMG-KoA-reduktáz gátló, ezetimib, esetleg ezek kombinációi LDL

niacin, ezetimib, reduktáz gátló,

HMG-KoA-

esetlen niacin kombinálva HMGKoAreduktáz gátlóval vagy ezetimibbel



Lp(a) hyperlipoproteinaemia

Lp(a)

niacin

Primer dyslipidaemiák. Az elsődleges dyslipidaemia genetikailag determinált. Ezeket aszerint, hogy melyik lipoprotein koncentrációja emelkedett elsősorban, különböző típusokba sorolhatjuk (lásd 16.1. táblázat). Ez a felosztás prognosztikus értékű, és a farmakoterápiát illetően is ad útmutatást. Különösen nagy a kockázata az ischaemiás szívbetegségeknek az elsődleges familiáris hypercholesterinaemiában, amelyet az LDL-receptor genetikai defektusa okoz. A dyslipidaemiák kezelésében az elsődleges a megfelelő diéta (a zsírbevitel, a koleszterin, a telített zsírsavak és transz zsírsavak bevitelének megszorítása), a gyógyszeres kezelést csak súlyosabb esetekben, a diéta mellett kell fontolóra venni. Másodlagos dyslipidaemiák. A dyslipidaemiák másodlagos formái egyéb betegségekben, például cukorbetegségben, alkoholizmusban, nephrosis-szindrómában, krónikus veseelégtelenségben, hypothyroidismusban, májbetegségekben, anorexia nervosában, magas kortikoszteroidszinttel járó betegségekben és bizonyos gyógyszerek adása után (ilyen például az isotretinoin, az A-vitamin izomérje, ezt szájon át vagy helyileg súlyos acne kezelésére használják, vagy a HIV-fertőzött betegek kezelésére használt proteázinhibitorok) alakulhatnak ki. HDL-deficiencia néhány ritka genetikai elváltozás, például a lecitin-koleszterin-acil-transzferáz enzim defektusa következtében alakulhat ki. A familiáris hypoalphalipoproteinaemia szintén öröklődő betegség, amely korai atherosclerosishoz vezet, és az egyetlen kimutatható rizikófaktor a csökkent HDL-szint. Ezekben az esetekben a niacin a választandó gyógyszer, amely a HDL-szintet hatékonyan emeli a legtöbb HDL-deficiens betegben.

5.3. Lipidszintcsökkentő szerek A plazma LDL-koleszterin-szintjének a csökkentésére számos gyógyszert használnak (lásd 16.1. ábra). A plazmalipidszint csökkentésére irányuló gyógyszeres terápia csak az egyik lehetséges kezelési mód, és csupán az étrendi korlátozások, valamint egyéb, módosítható cardiovascularis kockázati tényezők korrekciójának a kiegészítésére használjuk. A klinikumban használatos gyógyszerek főbb csoportjai: •Statinok, a 3-hidroxi-3-metilglutaril-koenzim A- (HMG-CoA-) reduktáz inhibitorai. •Nikotinsav. •Epesavkötő gyanták. •Koleszterinfelszívódást gátló szerek. •Fibrátok.

5.3.1. Statinok, HMG-CoA-reduktáz gátlók A koleszterinszintézis sebességmeghatározó lépése a HMG-CoA mevalonáttá történő átalakulása, melyet a HMG-CoA-reduktáz enzim katalizál. Az ún. „statinok‖ kompetitív gátlói ennek az enzimnek. A lovastatin•(először a Penicillinum citrinium gombából izolálták, és koleszerinszintézis-gátló hatását 1976-ban bizonyították) és a simvastatin•inaktívlaktonvegyületek, melyek a bélcsatornában aktív β-hidroxi formává alakulnak. A pravastatin• már nyitott laktongyűrűvel rendelkezik. Az atorvastatin•,afluvastatin•és arosuvastatin• fluortartalmú aktív vegyületek (16.2. ábra).



16.2. ábra. A HMG CoA-reduktáz gátlók kémiai szerkezete Hatásmechanizmus Hatások a lipidanyagcserére. A statinokat a máj felveszi és metabolizálja, ezért elsődleges hatásukat a májban fejtik ki. A HMG-CoA mevalonáttá történő átalakulásának gátlása a máj és egyéb szövetek koleszterinbioszintézisének a csökkenéséhez és következményesen az LDL-receptorok fokozott szintéziséhez, így az LDL vérből történő fokozott felvételéhez vezet. A statinok legfontosabb biokémiai hatása így a plazma LDLkoleszterin-koncentrációjának csökkentése. A statinok az LDL-koleszterin-koncentrációt dózistól függően akár 55%-kal is csökkenteni képesek. A plazma trigliceridszintjét is csökkentik, a HDL-koleszterin koncentrációját enyhén növelik. Az atorvastatin a HMG-CoA-reduktáz enzimet tartósan gátolja. A HMG-CoA-reduktáz inhibitorok morbiditást és mortalitást csökkentő hatását számos, placebokontrollált, randomizált klinikai vizsgálat erősítette meg. Ilyen klinikai vizsgálat volt például The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Ebben a vizsgálatban 4444 olyan ischaemiás szívbetegségben szenvedő beteg vett részt, akiknek a plazma-koleszterinszintje 5,5–8,0 mmol/l volt. Simvastatinkezelés mind a szérum LDL-koleszterin-szintjét, mind az ischaemiás szívbetegségek miatti halálozás kockázatát szignifikánsan csökkentette. Egy másik, a The HeartProtection Study vizsgálatban a simvastatin napi 40 mg-os adagban ugyancsak kedvező hatásúnak és biztonságosnak bizonyult. A pravastatin hatékonyságát a The Cholesterol and Recurrent Events (CARE) Trial, továbbá a The West of Scotland Coronary Prevention Sudy (WOSCOPS) klinikai vizsgálatban bizonyították. Egyéb hatások. Jelenleg rendkívül nagy az érdeklődés a statinok olyan hatásai iránt, melyek nem vagy csak közvetve játszanak szerepet a fő hatásukban, az LDL-koncentráció csökkentésében.


III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana A mevalonát anyagcsere-útvonal végtermékei számos fontos, membránhoz kötött fehérje prenilációjában (például farnezilációjában), illetve a dolichol és az ubikonin szintéziséhez nélkülözhetetlenek. A preniláció/farneziláció miatt az enzimre rákerülő csoportok tulajdonképpen lehorgonyozzák–hozzákötik az enzimet intracelluláris organellumok, illetve a plazma membránjához. Egyes ilyen hatások nemkívánatosak (például csökkentik a koenzim Q10 szintézisét), számos egyéb hatásuk azonban előnyös lehet, ilyenek például: •Az endothelium funkciójának javulása. •Atheroscleroticus plakk stabilizálása. •Csökkent vascularis gyulladás. •Az LDL-oxidáció gátlása. •A simaizom-proliferáció gátlása. •Antithromboticus hatások. •Fokozott fibrinolízis. •Immunoszuppresszív hatás. A HMG-CoA-reduktáz inhibitorok, a „statinok” használata a klinikumban •Szívinfarctus és stroke másodlagos prevenciójára olyan betegeken, akik atherothromboticus megbetegedésekben (például, angina, átmeneti ischaemiás rohamok, szívinfarctus vagy agyvérzés utáni állapot) szenvednek. •Artériás megbetegedések primer prevenciójára olyan betegekben, akik a nagy szérum-koleszterinkoncentráció miatt fokozott kockázatnak vannak kitéve, különösen, ha az atherosclerosis egyéb kockázati tényezői is fennállnak. •Azatorvastatin képes csökkenteni a szérum-koleszterinszintet familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő homozigóta betegekben is. •Súlyos gyógyszerrezisztens dyslipidaemiákban a statinokkal való kezelést niacin és epesavkötő gyanták adásával egészítjük ki. Jelenleg nem ismeretes, hogy a felsorolt hatások milyen mértékben járulhatnak hozzá a statinok jótékony hatásához az atherosclerosis terápiájában. Farmakokinetika. A HMG-CoA-gátlókat szájon át este, lefekvés előtt adjuk a betegeknek, mivel a koleszterinszintézis főleg éjjel zajlik a májban. A statinok ily módon adva 40–75%-ban (a fluvastatin közel 100%-ban) felszívódnak, és a májban jelentős „first-pass‖ metabolizmuson mennek át. Főként az epével ürülnek, kisebb részben a vizelettel. Plazma-féléletidejük 1–3 óra, az atorvastatiné 14 óra, a rosuvastatiné pedig 19 óra. Mellékhatások. A klinikai vizsgálatok bizonyítják, hogy a betegek a statinokat elég jól tolerálják, a biztonságosságuk igen jó. Enyhe nemkívánatos mellékhatások, mint például gastrointestinalis problémák, a májenzimek emelkedett szintje a plazmában, álmatlanság, kiütések előfordulhatnak. Ennél súlyosabb mellékhatásaik is lehetnek, de monoterápiában viszonylag ritkák, mint például myopathiák vagy rhabdomyolysis (amelyek miatt például a cerivastatin visszavonásra került). Adagolás. A statinokat kezdetben kis dózisban adjuk, melyet fokozatosan kell emelni a megfelelő LDLkoleszterin-érték eléréséig. A lovastatin és pravastatin dózisa 20–80 mg naponta. A sinvanstatin kétszer ilyen hatékony, ennek ajánlott dózisa 5–80 mg naponta. A fluvastatin fele olyan hatékony, mint a lovastatin, ajánlott dózisa 10–80 mg naponta. A leghatékonyabb rosuvastatin dózisa 10–40 mg naponta. Interakciók. A cerivastatin és a gemfibrozil együttadásakor például megfigyeltek rhabdomyolysist, amelynek a pontos mechanizmusa tisztázatlan, feltehetően a vázizomban a mevalonát-anyagcsereút túlzott mértékű csökkenése miatt jön létre. A statinokat elsősorban a CYP3A4, a fluvastatint a CYP2C9 enzim metabolizálja, 259 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana míg a pravastatint a CYP enzimek nem metabolizálják. A rhabdomyolysist az ezen enzimekkel metabolizálódó egyéb gyógyszerek (fibrátok, makrolid antibiotikumok, HIV-proteáz-gátlók, amiodaron, verapamil stb.) együttadása fokozhatja. Kontraindikációk. Terhességben a statinok adása kontraindikált, mivel a mevalonát-anyagcsereút gátlásának hatása a magzat fejlődésére nem tisztázott. Niacin (nikotinsav) A niacin• (B3-vitamin, nikotinsav) a legrégebbi szer a dyslipidaemiák kezelésére, és minden lipidparamétert kedvezően befolyásol. A niacin hatékonyan csökkenti a VLDL, az LDL, az Lp(a) szintjét és emeli a HDL szintjét. A nikotinsav a szervezetben nikotinamiddá alakul, és ellátva a vitaminfunkciót, beépül a NAD-ba. A nikotinamid hatástalan a lipoproteinszintekre! Hatásmechanizmus. A niacin aktiválja a lipoprotein-lipázt, a VLDL szekrécióját gátolja, és így a kilomikron-, a VLDL- és a trigliceridszintet csökkenti. Csökkenti a HDL ApoA által közvetített lebontását, és így emeli a HDL-koleszterin-szintet. Feltehetően a zsírszövetben csökkenti a hormonszenzitív lipáz aktivitását, és így csökkenti a szabad zsírsavak áramlását a májhoz, ami a triglicerid- és a VLDL-szintézis csökkenéséhez vezet. Farmakokinetika. A niacin szinte teljes mértékben felszívódik, féléletideje a szérumban kb. egy óra, ezért naponta kétszeri-háromszori adagolásra is szükség lehet. A niacint a máj felveszi, de nagyobb dózisnál a nikotinsav egy része a vizelettel változatlan formában ürül. Mellékhatások. Kellemetlen, de veszélytelen mellékhatás a kipirulás a bőrerek tágulása miatt, amit a fokozatos dózisemeléssel, illetve az első adagoknál aspirin használatával ki lehet védeni. A dyspepsiát az evés közbeni adagolás minimalizálja. A niacin gyomorfekélyben kontraindikált, mert a betegség fellángolhat, illetve kiújulhat. Súlyosabb, de ritkább mellékhatás a májtoxicitás, mely még ritkábban fordul elő, a retard készítményeknél napi 2 g-os dózisig. Diabeteses betegekben a niacin kontraindikált, mert inzulinrezisztenciát okoz. A húgysavszintet emeli, a köszvényt reaktiválhatja. Terhességben a nagy dózisú niacin kontraindikált, mert állatkísérletekben születési rendellenességeket okozott. Adagolás. A niacin napi 2–6 g adagban a trigliceridszintet akár 50%-kal is csökkentheti, de a maximális hatás eléréséhez 4–7 nap kezelésre van szükség. Napi 4–6 g adagban 3–6 hét alatt az LDL-koleszterin-szintet 25%-kal csökkenti. Epesavkötő gyantával kombinálva az LDL-koleszterin-koncentrációt 60%-kal is képes csökkenti. A terápiás dózist fokozatosan kell elérni, napi 2-szer vagy 3-szor 100 mg induló dózissal.

5.3.2. Epesavkötő gyanták A cholestyramin és a colestipol ioncserélő gyanták. Hatásmechanizmus. Szájon át adva a vékonybélben az epesavakat megkötik, ily módon megakadályozva reabszorpciójukat és enterohepaticus cirkulációjukat. Az eredmény az exogén koleszterin csökkent felszívódása és az endogén koleszterin metabolizálódásának fokozódása a májban epesavvá. Mindez a májsejteken az LDLreceptorok megnövekedett expressziójához vezet, emiatt fokozódik a LDL eltávolítása a vérből és csökken a plazma LDL-koncentrációja. A HDL-koleszterin-koncentráció változatlan, a trigliceridszint pedig – nemkívánatosan – nőhet. A primer hypercholesterinaemiában szenvedő, középkorú férfiakon végzett The American LipidResearch Clinics’Trial azt mutatta, hogy az epesavkötő gyanták és a diéta együttesen mintegy 13%-kal csökentette a plazma-koleszterinszintet és közel 20%-kal csökkentette a koszorúér-megbetegedéseket a mintegy 7 éves megfigyelési periódus során. Mellékhatások. Mivel az epesavkötő gyanták nem szívódnak fel, szisztémás toxicitásuk csekély, azonban az általuk előidézett gastrointestinalis panaszok (például hányinger, puffadás, székrekedés vagy hasmenés) dózisfüggőek. Az epesavkötő gyanták tömege jelentős, és csökkentik az étvágyat. Ez minimalizálható, ha gyümölcslében szuszpendálva fogyasztják őket. Ritkán a K-vitamin és a folsav felszívódása csökkenhet. Egyes gyógyszerek felszívódását csökkentheti, ezért ezeket (kivéve ha niacinnal kombináljuk) a gyanta bevétele után legalább 2 órával kell adagolni. Adagolás. Elsősorban az LDL-szint izolált emelkedésekor hatásos monoterápiában. Napi akár 30 g gyantára is szükség lehet a maximális hatás eléréséhez. A gyantát étkezések közben kell bevenni, hiszen az étkezések


III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana közötti időszakban adagolva hatástalan lenne. Ártalmatlansága miatt ez az egyetlen antihiperlipidémiás szer, melyet gyermekek is szedhetnek napi maximum 20 g-os adagban.

5.3.3. A koleszterin felszívódását csökkentő szerek. Az ezetimib Hatásmechanizmus. Az ezetimib• (16.3. ábra) az első képviselője a koleszterin és egyéb növényi szterinek intestinalis felszívódását szelektíven gátló szereknek.

16.3. ábra. Az ezetimib szerkezete Farmakokinetika. Jól felszívódik, és glukuroniddal konjugálódva aktiválódik. Enterohepaticus körforgása van, plazma-féléletideje 22 óra, 80%-a a széklettel ürül. Fibrátok növelik, epesavkötő gyanták csökkentik a plazmakoncentrációját. Mellékhatások. Az ezetimib nem metabolizálódik a CYP enzimekkel, ezért potenciális hepatotoxicitása csekély. Statinokkal együtt adva a hepatotoxicitás enyhén növekedhet az előzetes megfigyelések szerint. Adagolás. Napi 5–20 mg dózisban koleszterinfelszívódást gátló hatása egyforma, ezért napi egyszeri 10 mg az ajánlott adagja. Monoterápiában kb. 18%-kal csökkenti a koleszterinszintet. Statinokkal kombinálva az LDLkoleszerin-szintet további 25%-kal képes csökkenteni.

5.3.4. Fibrátok A fibrátok első képviselője a clofibrat•, a többihasonló szerkezetű, mint például a fenofibrat•, a gemfibrozil•,a ciprofibrat• és a bezafibrat•.A gemfibrozilon kívül mindegyik halogénezett származék (16.4. ábra).A fibrátok jelentősen csökkentik a keringésben a VLDL- és a trigliceridszintet, mérsékelten, mintegy 10%-kal csökkentik az LDL-szintet és mintegy 10%-kal emelik a HDL-szintet.



16.4. ábra. A fibrátok kémiai szerkezete A placebokontrollált Helsinki Heart Study vizsgálatban azt tapasztalták, hogy primer hyperlipoproteinaemiában szenvedő férfiakban a gemfibrozil mintegy egyharmadára csökkentette a szívkoszorúér-megbetegedéseket, de a halálozást nem befolyásolta. Egy másik, az US Veterans Affairs Department által végzett vizsgálatban, melyben 2500 olyan koszorúér-megbetegedésben szenvedő férfibeteg vett részt, akik LDL- és HDL-szintje egyaránt 262 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana alacsony volt, azt tapasztalták, hogy az elkövetkező 5 éves vizsgálati periódus során a gemfibrozil csökkentette a coronariamegbetegedések és az agyvérzés kockázatát. A hatást elsősorban a HDL-szint emelkedésének tulajdonították. Hatásmechanizmus. A fibrátok a peroxiszóma proliferátor aktivált receptor α (PPARα) agonistái. A PPARα sejtmagban található receptor, hatására a zsírsavak β-oxidációja fokozódik. A fibrátok stimulálják a lipoproteinlipázt, ily módon növelve a trigliceridek hidrolízisét a kilomikronokban és a VLDL-részecskékben, és zsírsavakat szabadítanak fel, amelyek azután tárolódhatnak a zsírszövetben vagy metabolizálódhatnak a vázizomban. A zsírszövetben ellenben a hormonszenzitív lipázt gátolják. Egy további hatása a fibrátoknak, hogy csökkenteni képesek a máj VLDL-termelését és növelik a máj LDL-felvételét. Mindezeken a lipoproteinekre gyakorolt hatásokon kívül a fibrátok csökkentik a plazma fibrinogénszintjét, javítják a glukóztoleranciát és gátolják az érsimaizom gyulladását az NF-κB expressziójának csökkentésén keresztül. Farmakokinetika és adagolás. A fibrátok étkezés közben adagolva a bélből 90%-ot meghaladóan felszívódnak, és 95%-ban albuminhoz kötődve szállítódnak a plazmában. Plazma-féléletidejük különböző, 1 órától (gemfibrozil) egészen 20 óráig (fenofibrat), 60–90% glukuroniddal konjugálódva a vizelettel ürülnek, ezért súlyos veseelégtelenségben adásuk kontraindikált. A clofibrat már igen ritkán használatos, a gemfibrozilt napi 2×600 mg-os oralis dózisban adagolják, manapság leginkább statin mellett mint kiegészítő terápiát. A fibrátok klinikai alkalmazása •Kevert dyslipidaemiák (emelkedett szérum-triglicerid- és koleszterinszint) kezelésre, amennyiben a dyslipidaemiát nem krónikus alkoholfogyasztás idézte elő. A fenofibrat elősegíti a húgysav ürülését, ami hasznos lehet, ha a dyslipidaemia és hyperurikaemia együttesen áll fenn. •Fibrátok adhatók olyan (gyakran diabeteses) atheroscleroticus megbetegedési kockázatuk nagy.

betegeknek,

akik plazma-HDL-szintje

alacsony és

•Súlyos, terápiarezisztens dyslipidaemiában szenvedő betegeken kombinálhatók egyéb lipidszintcsökkentő szerekkel. Ez azonban a rhabdomyolysis kockázatát jelentősen növeli. (A cerivastatint visszavonták a piacról, mert gemfibrozillal együtt adva rhabdomyolysist okozott). Mellékhatások. Myoglobinuriához és akut veseelégtelenséghez vezető myositis és rhabdomiolysis viszonylag ritka, de súlyos mellékhatás. Különösen veseelégtelenségben szenvedő betegeken fordul elő a fibrátok csökkent fehérjekötése és csökkent eliminációja miatt. Fibrátok adása kerülendő az ilyen betegeknek, alkoholistáknak úgyszintén, mivel amúgy is nagy valószínűséggel hypertriglyceridaemia jellemző rájuk, és jelentős a rhabdomyolysis-kockázatuk fibrátok nélkül is. Myositist – ritkán ugyan – de a statinok is okozhatnak, így a statinok és fibrátok kombinációja, éppen emiatt, különösen nem tanácsos. A fibrátok enyhe gastrointestinalis panaszokat is okozhatnak. A clofibrat epekőképződésre hajlamosít, ezért használata a cholecystectomián átesett epebetegekre korlátozódik. Terápiás indikációk. Lásd a keretben.

5.4. Egyéb lehetőségek az antihiper-lipidémiás terápiában Mivel a hyperlipidaemia bizonyítottan fokozza a cardiovascularis mortalitást, az újabb lipidcsökkentő terápiás lehetőségek kutatása igen intenzív. Az acil-CoA:koleszterin-acil-transzferáz (ACAT) a koleszterinészterek szintézisét katalizálja. Biztató kísérleteket végeznek az ACAT-1 és ACAT-2 izoenzimeinek a gátlásával, ami a plazma koleszterinszintjének csökkenését eredményezi. ACAT-gátlókkal jelenleg klinikai vizsgálatok folynak. A megfigyelés, miszerint az alacsony koleszterinészter-transzfer protein (CETP) aktivitás magas HDLkoleszterin-szinttel jár együtt, CETP-gátlók fejlesztését indította el. Klinikai vizsgálatokban CETP-gátlókkal a HDL-koleszterin szintjét 50–100%-kal sikerült emelni. A mikroszomális trigliceridtranszfer protein (MTP) a triglicerideket szállítja az apoproteinekhez a lipoproteinszintézis során, ezért MTP-gátlókkal a kilomikron- és a VLDL-szintézist hatékonyan lehet csökkenteni. Az MTP gátlókkal jelenleg klinikai vizsgálatok folynak.


III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana Génterápiás módszerekkel különösen az elsődleges hyperlipoproteinaemiák kezelésével próbálkoznak, jelenleg állatkísérleteket végeznek. LDL elleni immunizálással az atherosclerosis megelőzésére és kezelésére végeztek biztató állatkísérleteket. Irodalom Ferdinandy, P., Schulz, R., Baxter, G. F.: Interaction of cardiovascular risk factors with myocardial ischemia/reperfusion injury, preconditioning and postconditioning. Pharmacol. Rev. 59:418–458, 2007. Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10 th ed. 36. Chapter: Drug therapy for hypercholesterolemia and dyslipidemia. McGraw-Hill, New York, 2006. Harris, J. D., Evans, V.: ApoE gene therapy to treat hyperlipidemia and atherosclerosis. Curr. Opin. Mol. Ther. 8:275–287, 2006. Hebert, P. R., Gaziano, J. M., Chan, K. S., Hennekens, C. H.: Cholesterol lowering with statin drugs, risk of stroke, and total mortality. An overview of randomized trials. JAMA, 278:313–321, 1997. Illingworth, D. R., Durrington, P. N.: Dyslipidemia and atherosclerosis: how much more evidence do we need? Curr. Opin. Lipidol. 10:383–386, 1999. Malloy, Kane: Agens used in hyperlipidemia. In: Katzung, B. G. (ed.): Basic & Clinical Pharmacology. 9 th ed. Lange Medical Books, New York, 2005. Steinberg, D.: Thematic review series: the pathogenesis of atherosclerosis. An interpretive history of the cholesterol controversy: part II: the early evidence linking hypercholesterolemia to coronary disease in humans. J. Lipid Res. 46:179–190, 2005. von Schacky, C., Angerer, P., Kothny, W., Theisen, K., Mudra, H.: The effect of dietary omega-3 fatty acids on coronary atherosclerosis. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann. Intern. Med. 130:554–562, 1999. Wang, X., Qin, X., Demirtas, H., Li, J., Mao, G., Huo, Y., Sun, N., Liu, L., Xu, X.: Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention: a meta-analysis. Lancet 369:1876–1882, 2007. Watts, G. F., Dimmitt, S. B.: Fibrates, dyslipoproteinaemia and cardiovascular disease. Curr. Opin. Lipidol. 10:561–574, 1999. Wierzbicki, A. S., Mikhailidis, D. P., Wray, R.: Drug treatment of combined hyperl

6. 17. Antiaritmiás szerek Varró András A cardiovascularis betegségek következtében fellépő hirtelen szívhalál ma a fejlett ipari országokban, így hazánkban is élen jár a haláloki statisztikákban. Ezek közül kiemelkedő problémát okoznak a malignus szívritmuszavarok. A legsúlyosabb kamrai szívritmuszavar, a kamrafibrillatio évente több mint 400 ezer ember halálát okozza az USA-ban. A leggyakoribb humán szívritmuszavar, a pitvarfibrillatio, közvetett módon (kamrafibrillatióba való átmenet, tartósan magas kamrai frekvencia, agyi embolia) az életet veszélyeztető megbetegedés. A pitvarfibrillatio gyakorisága az életkorral együtt növekszik, 50–59 év között a népesség 0,5%át, 60–65 év között 2–5%-át érinti. A gyakoriság és a súlyos kimenetel már önmagában is indokolja a gyógyszeres terápia fejlesztésének jelentőségét, az eddig elért eredmények azonban e téren elég szerénynek tekinthetők. Ennek egyik oka valószínűleg az arrhythmiák és a kezelésükre használt gyógyszerek bonyolultsága, amely mind a mai napig komoly gátat szab az antiaritmiás gyógyszeres terápia racionális és eredményes megvalósításának.

6.1. A szívizom elektrofiziológiája és a szívritmuszavarok kialakulásának mechanizmusai Nyugalmi potenciál. Az ingerlékeny szövetekben, így a szívizomban is a transzmembrán potenciál értékét a különféle ionok, elsősorban K+-, Na+-, Ca++- és Cl–-ok egyenlőtlen intra- és extracelluláris eloszlása és a 264 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana sejtmembrán ezekre az ionokra vonatkozó aktuális permeabilitása határozza meg, amelyet a Nernst-, illetve a Goldman–Hodkin–Katz egyenlettel ki is számolhatunk. Az egyenlőtlen ioneloszlás egyrészt a nagy méretű fehérje anionok számára nem átjárható, szemipermeabilis sejtmembrán, illetve a sarcolemma ATP-áz enziméhez kapcsolódó Na/K-pumpa működésének következménye. Ez az energiaigényes pumpamechanizmus gondoskodik arról, hogy az intracelluláris K+-szint sokkal nagyobb, illetve az intracelluláris Na+-szint sokkal kisebb legyen, mint a megfelelő extracelluláris szint. Mivel a Na/K-pumpa a töltésmozgást tekintve nem neutrális, azaz 3 Na + sejtből való eltávolításával egyidejűleg 2 K+ lép be az intracelluláris térbe, a pumpa működése maga is hozzájárul a membránpotenciál kialakulásához. A szívizomsejtek intracelluláris tere negatívabb az extracelluláris térnél, ez sejttípustól függően –45 és –95 mV közötti nyugalmi potenciál formájában nyilvánul meg. Akciós potenciál. A szívizomsejtek, más ingerlékeny szövetekhez hasonlóan, a megfelelő ingerekre sajátos potenciálváltozással válaszolnak, amelyet akciós potenciálnak nevezünk (17.1. ábra).



17.1. ábra. A szív akciós potenciálja és az azt meghatározó transzmembrán ionáramok vázlatos rajza Az akciós potenciál alakja a szívizom különböző területén eltéréseket mutat, de az ideg, illetve vázizom akciós potenciáloktól bármely szív akciós potenciál típus egy ponton lényegesen eltér. A szívizomsejtek akciós potenciál időtartama ugyanis kb. 100-szor hoszszabb mint a vázizomé, illetve az idegeké. Ennek a szívműködés szempontjából az a legfontosabb következménye, hogy a kontrakció nagyrészt már lejátszódott, mire az akciós potenciál repolarizációja – azaz, az a potenciálváltozás, amely során a membránpotenciál visszatér az eredeti 266 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana negatív értékhez – befejeződött, és az effektív refrakter periódus (ERP) véget ért. Effektív refrakter periódusnak nevezzük azt a legrövidebb időtartamot, amely után a szívizomsejt az előző akciós potenciált követően újra ingerelhetővé válik. Így lehetséges a szív ritmusos működése, azaz a szívizom nem tetanizálható. Az ERP időtartama az egyik legfontosabb elektrofiziológiai paraméter, amelyet a jelenleg használatos gyógyszerekkel befolyásolni tudunk, így ennek a terápiában különös jelentősége van. Az ERP-t egyrészt a repolarizáció időtartama határozza meg, azaz a membránpotenciálnak kellően negatív értékre kell visszatérni ahhoz, hogy a szívizomsejt újra ingerelhető legyen. Másrészt a szív Na+-csatornáinak (illetve egyes szívizomrégiókban, mint AV- és sinuscsomóban a Ca++-csatornáknak) inaktív állapotból nyugalmi állapotba kell visszatérni ahhoz, hogy a szívizomsejt újra ingerelhető legyen. Ehhez még kellően negatív membránpotenciálnál is bizonyos idő kell. Ezt a visszatérési sebességet egyes gyógyszerekkel (Na+-, illetve Ca++-csatorna-gátlókkal) lassítani lehet. Ennek eredményeként az ERP időtartama jelentősen meghaladhatja az akciós potenciál időtartamát (API), vagyis az ERP/API arány nő, és ún. posztrepolarizációs refrakteritás jöhet létre. Ez utóbbi az AV- és sinuscsomóban fiziológiásnak tekinthető (17.2. ábra).

If : pacemaker Na+-áram) A17.1. ábrán látható, hogy a szívizom akciós potenciálja több fázisra különíthető el. Az ún. 0 fázis, azaz a gyors depolarizáció egy rendkívül gyors potenciálváltozást eredményez, amely során a negatív membránpotenciál átmenetileg pozitívvá válik. Ezután a szívizomsejttípusok többségében egy gyors repolarizációs fázis következik (l. fázis), amelyet a szívizomra jellemző hosszú plató (2. fázis) követ. A platófázist követi egy gyorsabb repolarizáció (3. fázis), amelynek során a membránpotenciál visszatér az eredeti negatív értékhez. Pacemaker-, azaz spontán automáciát mutató szöveteken (sinus-, AV-sejtek, illetve Purkinjerostok) a repolarizáció befejeződése és az új depolarizáció között spontán lassú diastolés depolarizáció (4. fázis) figyelhető meg, amely ha a küszöbpotenciál-értéket eléri, tovaterjedő akciós potenciált (azaz újabb 0. fázisú depolarizációt) válthat ki. Az akciós potenciált számos különféle ioncsatorna egyidejű megnyílása és záródása, illetve a szív iontranszportfehérjéinek a működése hozza létre. Megjegyzendő, hogy míg a transzportfehérjék adott esetben az


III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana elektrokémiai hajtóerő ellenében jelentős energiafelhasználás árán képesek az iontranszport-funkcióra, addig az ioncsatornákon az ionok mozgása passzív; azaz az elektrokémiai hajtóerő függvénye.

6.1.1. A gyógyszerhatások szempontjából fontosabb transzmembrán ioncsatornák 6.1.1.1. Na+-csatorna Farmakológiai szempontból a legfontosabb ioncsatorna az ingerületvezetést biztosító gyors Na+-csatorna, amely nyitott állapotban lehetővé teszi, hogy keresztülfolyjon rajta a nátriumáram (I Na). Ezt a Na+-áramot gátolja az antiaritmiás gyógyszerek túlnyomó többsége.

Az ERP lezajlása előtt a szívizmot érő ingerek nem válthatnak ki tovaterjedő akciós potenciálokat. Ha az ERP időtartama meghaladja a repolarizáció időtartamát, ún. posztrepolarizációs refrakteritásról beszélünk. Ez fiziológiás jelenség a sinus- és az AV-csomó sejtjeiben, de kialakulhat olyan Na+-csatorna-gátló gyógyszerek hatásának eredményeképpen, amelyek lassítják a Na+-csatornák inaktív állapotból való visszatérését a nyugalmi állapotba A Na+-áramot gátló hatások eltérőek lehetnek. A 17.3. ábrán látható módon, mint a többi transzmembrán ioncsatornák esetében is, a csatornákat a kettős lipidrétegbe ágyazott óriás fehérjemolekulákként képzeljük el, amelyek a vizes fázis számára átjárható pólusokat képeznek. A megfelelő töltésű oldalláncok alkotják a csatornafehérje aktivációs (m) és inaktivációs (h) kapumechanizmusait, amelyek az adott feszültségváltozásokra nyitódással, illetve záródással válaszolnak. A nátriumcsatornák kellően negatív membránpotenciál-értékeknél (diastole alatt) zárva vannak, ugyanis az aktivációs kapu csukott állapota annak ellenére, hogy az inaktivációs kapu nyitva van, megakadályozza a Na+-ionok áramlását (nyugalmi állapot). Ha a membránpotenciál értéke hirtelen a küszöbpotenciál szintjére (–55 mV) vagy annál kevésbé negatív értékre csökken, akkor az aktivációs kapu nagy gyorsasággal kinyílik, míg az inaktivációs kapu a feszültségcsökkenést érzékelve valamivel lassabban záródni kezd. Így átmenetileg rövid ideig (kb. 1–2 ms) mindkét kapu nyitva van (aktív állapot) és a Na+-ok a nagyfokú elektrokémiai hajtóerőnek megfelelően bezúdulnak a sejtbe. Ez eredményezi a gyors depolarizációt (0 fázis), és döntően meghatározza az akciós potenciál amplitúdóját is. Az inaktivációs kapu azonban rövidesen záródik, és zárva is marad mindaddig, amíg a membránpotenciál kellően negatív értékre vissza nem tér (inaktív állapot). Ebben az állapotban sem folyhat azonban áram a Na+-csatornán keresztül, hiszen ekkor az inaktivációs kapu zárt állapotban van. Az akciós potenciál lezajlása után, amikor a membránpotenciál már kellően negatív értékre állt vissza, az aktivációs kapu zárul és az inaktivációs kapu újra kinyílik, így visszatér a diastoléra jellemző nyugalmi állapot. A gyógyszerhatások szempontjából meg kell jegyeznünk, hogy a Na+-csatornák egy nagyon kis hányada viszonylag lassan kerül aktív (nyitott) állapotból inaktív állapotba (néhány száz ms, illetve néhány sc), és így szerepet vállal a platófázis fenntartásában. A Na +áram ezen ún. lassan inaktiválódó összetevője viszonylag erős a Purkinje-rostokban és relatíve gyengébb a pitvari és kamrai munkaizomrostokon. A lassan inaktiválódó Na +-áram gátlásával magyarázható, hogy a nátriumcsatorna-blokkoló gyógyszerek döntő többsége jelentősen rövidíti a Purkinje-rostok akciós potenciáljának időtartamát, míg a kamrai és pitvari munkaizomrostok repolarizációjára kifejtett hatásuk főként az egyéb csatornákra gyakorolt befolyás következménye. 6.1.1.2. Ca++-csatorna A másik fontos, a sejt belseje felé irányuló kationáram a Ca++-csatornákon keresztül folyó Ca++-áram. Szívizomban két típusát (L és T) írták le, amelyek közül farmakológiai szempontból az L típusú Ca++-csatornák jelentősek. A Na+-csatornákhoz nagyon hasonlóan működnek, azaz rendelkeznek aktivációs és inaktivációs kapumechanizmusokkal. Ennek megfelelően e csatornák is a szívciklusnak megfelelően nyugalmi, aktív és 268 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana inaktív állapotban lehetnek. A Na+-csatornáktól a töltéshordozó kationbeli különbségen kívül főként abban térnek el, hogy e csatornák aktivációja és inaktivációja kevésbé negatív membránpotenciál mellett következik be, és mind az aktiváció, mind az inaktiváció folyamata sokkal lassabb, mint a Na+-csatornáké. A Ca++-csatornák viszonylag lassú inaktivációjuk miatt jelentős szerepet játszanak a platófázis fenntartásában, és döntő fontosságúak a kontrakció szempontjából. Bizonyos szívizomsejttípusokban, ahol Na+-csatornák nincsenek vagy nem működnek (sinuscsomó, AV-csomó), valamint súlyosan sérült és depolarizált szöveteken a Ca++-áram lehet felelős a depolarizációért és az ingerületvezetésért. Az L típusú Ca++-csatornák működését az intracelluláris cAMP-szint növekedése β-receptor-stimuláció) nagymértékben fokozza, míg az intracelluláris cAMP csökkenése (paraszimpatikus izgalom) gátolja. 6.1.1.3. K+-csatornák A repolarizációért, vagyis az eredeti negatív membránpotenciál visszaállásáért a sejtből az extracelluláris tér felé irányuló káliummozgások felelősek, amelyek a különböző K+-csatornákon keresztül valósulnak meg. A myocardialis K+-csatornák több típusát lehet elkülöníteni (lásd 17.1. ábra). Ezek gátlása farmakológiai szempontból fontos, mert az akciós potenciál időtartam és következményesen az ERP megnyúlását eredményezik. Ilyen áram a feszültségfüggő, időfüggetlen, befelé egyenirányító K +-áram, amelynek tradicionális rövidítése Ikl (inward rectifier K+-áram). Befelé egyenirányító K + -áram (inward rectifier K+-áram). Ez a K+-csatorna –40 mV-nál negatívabb feszültségtartományban nyitott állapotban van, így rajta keresztül jelentős kifelé irányuló repolarizáló kationáram folyik. Működését a Na+- és Ca++-csatornákkal ellentétben csak egy kapumechanizmus, az aktivációs kapu kinyílása, illetve bezáródása szabályozza. Így az ilyen típusú csatornák esetében a kapu megnyílása esetén aktivációról, bezáródása esetében nem inaktivációról, hanem deaktivációról beszélünk. Az I kl-csatorna nyitott állapotának és a többi csatorna többnyire zárt állapotának az az eredménye, hogy nyugalomban a K+ permeabilitása nagy, a többi ioné viszont kicsi. Ez a GHK-egyenlet értelmében azt jelenti, hogy a szívizomsejtek nyugalmi potenciálja a K+ elektrokémiai potenciáljához közel esik, tehát az Ikl csatornáknak döntő szerepe van a nyugalmi potenciál fenntartásában. Fontos sajátossága az Ikl K+-csatornáknak az is, hogy – 40 mV nál pozitívabb potenciáltartományban bezáródnak, így a Ca ++- és Na+-csatornák működését nem ellensúlyozva hozzájárulnak a szíven több, mint 100 ms-os platófázis fenntartásához. Amikor azonban más ionáramok működésének eredményeképpen megkezdődik a repolarizáció, és a membránpotenciál újra kellően negatívvá válik, az Ikl-csatornák újra megnyílva maguk is fontos szerepet játszanak a repolarizáció befejezésében. E csatornák gátlása tehát csökkenti a nyugalmi membránpotenciált és késlelteti a repolarizációt. „Tranziens káliumcsatorna”. Egyes szívizomsejttípusokban (Purkinje-rost, pitvari, epicardialis és subepicardialis kamrai munkaizomsejtek) a Na+- és Ca++-csatornákhoz hasonló kétkapus mechanizmusú K+csatornák találhatók, amelyek depolarizáció hatására aktiválódnak, majd viszonylag gyorsan inaktiválódnak. Az ilyen típusú K+-csatornán („tranziens káliumcsatorna‖) azonban csak rövid ideig folyik áram (Ito), amely a Na+csatornák inaktivációjával közösen a gyors 1. fázisú repolarizációt eredményezi. A pitvarokban azonban ezek a csatornák az akciós potenciálok időtartamának kialakításában is részt vesznek. Így ezen csatornák gátlása (például kinidin) a pitvarsejtekben a repolarizációs idő megnyúlását eredményezi. Gyors késői egyenirányító (delayed rectifier) K + -csatorna (HERG csatorna). A gyógyszerhatások szempontjából legfontosabb K+-csatorna az ún. gyors késői egyenirányító (delayed rectifier) K+-csatorna(IKr vagy ún. HERG csatorna). Ez a csatorna depolarizáció hatására –20 mV-nál pozitívabb feszültségtartományban (platófázis) 50–100 ms alatt aktiválódik, és negatív feszültségen deaktiválódik (zárul). A rajta keresztül folyó K+-áram (IKr) fontos szerepet játszik a repolarizáció (3. fázis) folyamatában. Újabban tisztázódott, hogy e csatornák a pozitív feszültségtartományban az aktivációnál (csatornanyitás) gyorsabban inaktiválódnak (zárulnak), és a repolarizáció során gyorsan visszatérnek az inaktivációból. Így az IKr-csatornák elsősorban a platófázis végén és gyors 3. fázisú repolarizációban működnek (lásd 17.1. ábra). Lassú késői egyenirányító K + -áram. A lassú késői egyenirányító K + -áram (I Ks ) a plató fázisa alatt lassan (több száz ms) aktiválódik, és a repolarizáció alatt viszonylag gyorsan deaktiválódik, azaz csukódik inaktivációs mechanizmus nélkül. E csatornatípus működését az intracelluláris cAMP-szint növekedése fokozza, így a repolarizáció szimpatikus befolyás alatt is áll.


III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana Muszkarinreceptorokhoz kapcsolódó K + -csatorna. A muszkarinreceptorokhozkapcsolódó K+-csatorna, amely elsősorban a pitvarokban található meg, az acetilkolin hatására nyílik meg, az Ikl-áramhoz hasonlóan működik, és a repolarizációt segíti elő (IKach). ATP-függő K + -csatorna. Speciális ligandfüggő ioncsatornának tekinthető az ún. ATP-függő K+-csatorna. E csatorna élettani körülmények között zárva van. Az intracelluláris ATP-szint csökkenése, illetve az ADP-szint emelkedésének hatására (hypoxia, ischaemia) azonban e csatornák megnyílnak, és a rajtuk keresztül a sejtből kiáramló K+ jelentős mértékű repolarizációrövidülést eredményez. A spontán diastolés depolarizációért/automáciáért felelős fő kationáram az I f pacemaker Na+-áram. Ez az ioncsatorna hiperpolarizáció hatására aktiválódik (nyitódik) és depolarizációra deaktiválódik (zárul). A csatornán keresztül depolarizáló jellegű Na+-áram folyik, amelyet a cAMP-szint-növekedés nagymértékben erősít és a cAMP-szint-csökkenés gyengít. Ez az egyik magyarázata a vegetatív idegrendszeri transzmitterek direkt automáciát befolyásoló hatásának. (Lásd még A farmakodinámia alapjai című fejezetet.)

6.1.2. Az arrhythmiák keletkezésének mechanizmusai Jelenlegi tudásunk szerint az arrhythmiák keletkezését egyrészt az ingerképzés, másrészt az ingerületvezetészavaraival magyarázhatjuk. Az ingerképzés, illetve a szívfrekvencia-fokozódás létrejöhet a szív nomotrop (sinuscsomó) vagy heterotrop (AV-csomó és Purkinje-rostok) ingerképző helyeinek túlzott aktivitása eredményeképpen (normális automácia). Ez leggyakrabban cAMP-függő folyamatok következménye (βadrenerg izgalom, hyperthyreosis). A normális automáciát a spontán diastolés depolarizáció meredeksége, a küszöbpotenciál értéke, illetve a maximális diastolés potenciál és az akciós potenciál időtartama határozza meg (lásd 17.1. ábra). A kóros ingerképzés sajátos formája a triggerelt aktivitás. A triggerelt szó arra utal, hogy ezeknek az automáciáknak a beindításához előző akciós potenciálok szükségesek, amelyek kiváltják (triggerelik) az ezután már magától is fennálló ritmuszavart. Ezen triggerelt aktivitásnak két különböző formáját lehet elkülöníteni (17.4. ábra).




III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana 17.3. ábra. A szív Na+-csatornájának működése (Részletes magyarázat a szövegben) 6.1.2.1. Korai utódepolarizáció (EAD) Az ún. korai utódepolarizáció (early afterdepolarization, EAD) (lásd 17.4. ábra a) akkor jön létre, ha veleszületetten, genetikusan, mutációk eredményeképpen (hosszú QT-szindróma) vagy valamilyen kóros hatás (nagyfokú bradycardia, hypokalaemia, sérült szövet vagy bizonyos gyógyszerek) hatására a szívizomsejtek, különösen a fiziológiásan is hosszabb időtartamú Purkinje-rostok és/vagy a mélyebben elhelyezkedő subepicardialis kamrai sejtek (ún. M-sejtek) repolarizációja túlzott mértékben megnyúlik. Ekkor ugyanis a repolarizáció teljessé válása előtt újabb depolarizációs potenciálhullám váltódhat ki, amely átterjedve a környező kevésbé megnyúlt repolarizációjú kamrai munkaizomrostokra extrasystolét vagy nagyfrekvenciájú kaotikus kamrai tachycardiát (torsade de pointes) válthat ki. A korai utódepolarizáció hátterében általában a Ca++-áram újraaktiválódását feltételezzük. Ha azonban a repolarizáció már kellően negatív értékre jutott az utódepolarizációk kiváltódásakor, akkor a Na+-csatornák újraaktiválódása is szerepet játszhat e ritmuszavar etiológiájában. Így érthető, hogy a korai utódepolarizáció talaján kialakult arrhythmiák kezelésében azoktól a gyógyszerektől várhatunk kedvező eredményt, amelyek a Ca++-, illetve Na+-csatornákat gátolják, illetve gyorsítják a repolarizációt. 6.1.2.2. Késői utódepolarizáció (DAD) A másik triggerelt aktivitástípus az ún. késői utódepolarizáció (delayed afterdepolarization, DAD) talaján létrejövő arrhythmia (lásd 17.4. ábra b). Ebben az esetben az arrhythmogen depolarizációs hullám az előző akciós potenciál repolarizációjának a lezajlása után keletkezik. Ha e késői utódepolarizáció amplitúdója eléri a küszöbpotenciált, akkor extrasystole váltódik ki, tachyarrhythmia alakulhat ki. A késői utódepolarizáció oka a sejtek Ca++-nal való kóros túltelítődése, amely leggyakrabban ischaemiának vagy digitalisintoxikációnak a következménye. A Ca++-nal túltelített sejtekben a szarkoplazmatikus retikulumból Ca ++ szabadul fel, és a megemelkedett intracelluláris kalciumtartalom a Na+/Ca++ cseremechanizmuson keresztül depolarizálja a szívizmot. A Na/Ca-pumpamechanizmus működése során ugyanis 1 Ca++ sejtből való kipumpálását 3 Na+ sejtbe való belépése kíséri. Míg a korai utódepolarizáció veszélye bradycardia esetén nagyobb, addig a késői utódepolarizáció kialakulásának a gyorsabb szívműködés kedvez. A késői utódepolarizáció okozta arrhythmiák kezelésében a Ca++-túltelítődés csökkentésétől (Ca++- és Na+-csatorna-gátlók) és a repolarizáló K+-áramok fokozását elősegítő szerektől várhatunk leginkább sikert. 6.1.2.3. A „reentry” mechanizmus Az ingerületvezetés zavarán alapuló arrhythmiákat a reentry (körbefutó ingerület) mechanizmussal magyarázhatjuk (17.5. ábra).



b) Késői utódepolarizáció Anatómiailag a szívben számtalan reentry pálya létezik, hiszen a szívizom elektromos szempontból egybefüggő syncytiumot képez. Normális körülmények között azonban, mivel a szívizomban a refrakter szak kellően hosszú, az ingerület körbeforgása nem jön létre (lásd 17.5. ábra a). Sérült szívizomban előfordul, hogy az ingerületvezetés az egyik ágon anterográd irányban gátlódik, és így a rost retrográd irányból kerül ingerületbe (egyirányú blokk). Ha az ingerületvezetés a retrográd irányból kellően lassú, akkor előfordul, hogy a blokk előtti szívizomrész refrakter szaka már véget ért, és a szívizom újraingerlődik (lásd17.5. ábra b). Így körbefutó ingerület keletkezhet, amely tachycardia kiindulópontjául szolgálhat. Reentry típusú arrhythmia előfordulhat gyors ingerületvezetésű szövetekben (Purkinje-rost, kamra, pitvar), ahol az ingerületvezetés a Na+-csatornaaktiválódás eredménye, illetve olyan szövetben, ahol az ingerületvezetés a Ca++-csatornák működésén alapul (AV-csomó). Az elmondottakból következik, hogy a reentry típusú arrhythmiákat egyrészt az ingerületvezetés további gátlásával (lásd 17.5. ábra c), azaz az egyirányú blokk kétirányúra való változtatásával, illetve a refrakter szak megnyújtásával (lásd 17.5. ábra d) lehet megszüntetni. Ha az ERP megnyújtása kellő mértékű, akkor a retrográd módon visszaterjedő ingerület nem lesz képes újraingerelni a blokk előtti szívizomrészeket. Ezeket a hatásokat egyrészt a Na+- és Ca++-csatornák és így következményesen az ingerületvezetés gátlásával, másrészt a K+csatornák blokkolásával, azaz a repolarizáció megnyújtásával lehet elérni. 6.1.2.4. A szívfrekvencia jelentősége az antiaritmiás szerek hatásmódjában Az antiaritmiás szerek hatása függ a szívfrekvenciától. Az antiaritmiás gyógyszerek rutin kísérletes vizsgálata, illetve e gyógyszerek hatásainak EKG-ellenőrzése a kezelt betegeken az esetek döntő többségében fiziológiás szívfrekvenciáknál (60–70/perc) történik. Ismeretes azonban az, hogy az antiaritmiás gyógyszerek hatásai nagymértékben függnek a szívfrekvenciától, amelynek különös jelentősége van, hiszen e szerekkel általában akkor kezeljük a betegeket, amikor a normális szívritmus megváltozik, tachycardia vagy korai extrasystolék lépnek fel. Use-dependencia – modulált receptor teória. Amint arról az előzőkben már szó esett, a szív Na +-csatornái (amelyek működése döntően meghatározza az ingerületvezetést) három lehetséges funkcionális állapotban 273 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana lehetnek: nyugalmi, aktív és inaktív. A csatornák minden szívciklus során ismétlődően keresztülmennek a megfelelő állapotváltozásokon. A modulált receptor teória szerint a jelenleg ismert antiaritmiás gyógyszerek affinitása a Na+-csatornákon feltételezett receptorokhoz a csatornák funkcionális állapotától függ. Aktív és inaktív állapotban a gyógyszerek affinitása a receptorhoz nagy, és így a gyógyszerkötődés dominál, míg nyugalmi állapotban az affinitás csekély, és így a disszociáció kerül előtérbe. Ennek az lesz a következménye, hogy nagy szívfrekvenciánál, illetve korai extrasystolénál a Na+-csatorna-gátló szerek hatása erősödik („use”dependencia), lassú szívfrekvenciánál pedig gyengül, illetve megszűnhet (17.6. ábra).

a) A reentry típusú arrhythmia mechanizmusa, b) A reentry gyógyszeres megszüntetése, c) Proarrhythmiás mechanizmus Jelentős eltérések vannak azonban az egyes Na + -csatorna-gátló gyógyszerek között a frekvenciafüggés jellegét és mértékét illetően. Ennek az a fő oka, hogy az egyes szerek Na+-csatornán feltételezett receptorról való leválási (disszociációs) kinetikája egymástól nagyon eltérő. A leválási kinetika feltehetőleg a gyógyszermolekulák lipidoldékonyságától és molekulatömegétől függ. Vannak olyan gyógyszerek (például lidocain, mexiletin, amiodaron), amelyek leválási kinetikája a fiziológiás elektromos diastole időtartamához (kb. 500 ms) képest viszonylag gyors (200–400 ms), így fiziológiás szívfrekvenciáknál az a gyógyszermennyiség, amely az akciós potenciál időtartama alatt (aktív + inaktív állapotban) a Na+-csatornákhoz kötődött, a diastole alatt (nyugalmi állapotban) mind le is fog válni a receptorról (17.7. ábra). Ennek az a következménye, hogy az ilyen szerek csak akkor gátolják a Na +-csatornákat és az 274 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana ingerületvezetést, ha a diastole időtartama lényegesen megrövidül, azaz korai extrasystolékban vagy tachycardia idején. Más típusú Na+-csatorna-gátló szerek (például quinidin, disopyramid, procainamid, flecainid, propafenon) leválási kinetikája sokkal lassúbb (néhány másodperc, esetleg perc), így normális szívfrekvenciánál alig fog csökkenni az akciós potenciálok alatt felhalmozódott gátló hatás (lásd 17.7. ábra). Ez azzal a többnyire kedvezőtlen hatással jár, hogy az ilyen szerek normális élettani frekvenciánál is jelentős mértékben csökkentik az ingerületvezetés sebességét és biztonságát. Az „use‖-dependencia jelensége nem korlátozódik a Na+-csatornagátló gyógyszerekre, hiszen érvényesülését a Ca++-csatorna-gátlók esetében is bizonyították, így érthető, hogy ez utóbbi szerek használatakor is számolni lehet a frekvenciafüggő gátló hatások fellépésével.

17.6. ábra. A Na+-csatorna-gátló gyógyszerek modulált receptor teóriájának vázlata (Részletes magyarázat a szövegben) Fordított (reverz) use-dependencia. Jelenleg ismeretes repolarizációt megnyújtó K+-csatorna-gátló (III. osztályú) antiaritmiás gyógyszerek szinte kivétel nélkül jobban nyújtják a repolarizációt lassabb, mint gyorsabb szívfrekvenciánál (reverz „use‖-dependencia) (17.8. ábra). Ennek két hátrányos következménye van. Egyrészt az ilyen jellegű gyógyszerek repolarizációt és refrakter szakot megnyújtó hatása éppen akkor nem érvényesül kellően, amikor szükség van erre, azaz kórosan nagy szívfrekvenciánál (tachycardiában). Másrészt bradycardiánál vagy kamrai pauza után túlzott mértékű repolarizációmegnyúlás következhet be, ami korai utódepolarizációhoz, torsade de pointes (kaotikus) kamrai tachycardiákhoz vezethet.



17.7. ábra. A Na+-csatorna-gátló gyógyszerek frekvenciafüggő hatásainak kialakulása („use dependencia‖) (Részletes magyarázat a szövegben)

6.1.3. Az antiaritmiás gyógyszerek hatásmechanizmus szerinti osztályozása Az antiaritmiás szereket feltételezett hatásmechanizmusuk alapján többféleképpen is osztályozni lehet. A legfontosabb osztályozás Vaughan Williams oxfordi farmakológus nevéhez fűződik, aki 1970-ben az antiaritmiás hatásokat szívelektrofiziológiailag a hatásokat (és nem szereket!) először három, majd utóbb négy osztályba sorolta (17.1. táblázat). Ezt követően a farmakológiai és kardiológiai szakirodalom már nem az antiaritmiás mechanizmusokat, hanem a legjellemzőbbnek vélt tulajdonságuk alapján az antiaritmiás gyógyszereket sorolta be a Vaughan Williams által megállapított osztályokba. Így elterelődött a figyelem arról, hogy a jelenleg használatos antiaritmiás gyógyszerek túlnyomó többségének igen sokrétű szívelektrofiziológiai hatása van, amelynek alapján egy szer egyidejűleg több osztályba is besorolható lenne. A klasszifikáció ilyen értelmezése a meglévő bonyolult helyzet egyszerűsítését szolgálta, de az egyes sajátságok önkényes kiemelésével gyakran akadályozta számos komplex hatású antiaritmiás gyógyszer hatásmechanizmusának megértését. Részben ez a magyarázata annak is, hogy az osztályozás körüli viták még a mai napig sem jutottak nyugvópontra.

3.11. táblázat - 17.1. táblázat Az antiaritmiás gyógyszerek hatásmechanizmus szerinti osztályozása VAUGHAN WILLIAMS után Osztályok

Celluláris hatás

I. osztály

a depolarizációs fázis Na+-csatorna-gátlás lassú leválási gátlására már kinetika K+fiziológiás csatorna-gátlás szívfrekvenciánál is a repolarizáció Na+-csatorna-gátlás megnyújtása a gyors leválási depolarizációs fázis kinetika gátlása csak nagy frekvenciánál és Na+-csatorna-gátlás leválási sérült depolarizált lassú szívizomban az kinetika akciós potenciál időtartalmának mérsékelt rövidítése

Na+-gátlók I/A I/B I/C

Ioncsatorna-hatás

EKG-hatás

Szerek

a QRS-komplexus quinidin kiszélesítése a QTprocainamid intervallum megnyújtása disopyramid fiziológiás frekvenciánál a QRS prajmalin és a QT nem változik lidocain a QRS kiszélesítése a mexiletin QT-távolság mérsékelt phenytoin megnyújtása, amely a QRS-kiszélesedés flecainid következménye



a depolarizációs fázis erős gátlása már fiziológiás szívfrekvenciánál a repolarizáció érdemleges befolyásolása nélkül II. osztály Szimpatikus csökkentők

tónust

propafenon

cAMP-függő ioncsatornák mûködésének csökkentése

RR-távolság növelése

propanolol metoprolol pindolol esmolol

III. osztály

az akciós potenciál a K+-csatornák a QT-intervallum bretylium időtartamának gátlása megnyújtása Repolarizáció-gátlók jelentős megnyúlása sotalol amiodaron dofetilid ibutilid IV. osztály

a lassú válasz típusú a Ca++-csatornák usedependens gátlása Ca++-csatorna-gátlók akciós potenciálok gátlása

verapamil diltiazem adenozin (indirekt)

6.1.3.1. I. osztály A Vaughan Williams-féle csoportosítás első osztályába sorolt antiaritmiás szerek helyi érzéstelenítő, ún. membránstabilizáló hatásúak. Ez a sarcolemmán keresztül folyó Na +-áram csökkenésének az eredménye. Az ilyen módon ható szerek kötődnek a szívizom Na+-csatornáihoz, ez utóbbiak azután a megfelelő ingerek hatására sem lesznek képesek megnyílni. Ez az ingerületvezetési sebesség csökkenését/gátlását eredményezi, és az EKGn a QRS-komplexus kiszélesedését okozza. Ebbe a csoportba tartozik a jelenleg forgalomban lévő antiaritmiás gyógyszerek túlnyomó többsége. Egyre gyarapodó ismereteink és a forgalomba került nagyszámú új I. osztályú szer azonban nyilvánvalóvá tette, azt hogy a szerek elektrofiziológiai hatásai között gyakran lényeges különbségek tapasztalhatóak. Ez utóbbi felismerés vezetett az I. osztályú antiaritmiás szerek további alcsoportokra (I/A, I/B, I/C) való felosztáshoz. 6.1.3.1.1. I/A alcsoport Az idesorolható antiaritmiás gyógyszerek gátolják a szívizom Na +-csatornáit, és már terápiás szinteken is gátolják a szívizomsejt valamelyik K+-csatornáját. Ennek eredményeként a szívizom tömegének döntő többségét alkotó kamrai munkaizomrostok akciós potenciáljának depolarizációja (0. fázis) lassúbbá válik, és az akciós potenciálok amplitúdója is csökken. Az egyidejű K+-csatorna-gátlás a repolarizáció (3. fázis) megnyújtását eredményezi. Az EKG-görbén ezek a szerek élettani szívfrekvenciáknál kiszélesítik a QRS-komplexust és megnyújtják a QT-intervallumot. A Na+-csatorna-gátló hatás a modulált receptor teória értelmében frekvenciafüggő, azaz nagyobb szívfrekvenciák esetén erősebb a blokk (use-dependencia), de már fiziológiás frekvenciáknál is számottevő. Ennek az a magyarázata, hogy az I/A típusú szerek a Na +-csatornán elhelyezkedő receptorokról a csatorna nyugalmi állapotában, vagyis diastole alatt, a normális szívciklus időtartamához képest viszonylag lassan (5–30 s) válnak le. Így, amint ez a 17.7. ábrán látható, már normális szívfekvenciáknál is a nátriumcsatornák jelentős hányada gátlódik, amely hatás a frekvencia növekedésével tovább erősödik. Ugyancsak jellemző az I/A hatású szerekre, hogy mérsékelten ugyan, de növelik az effektív refrakter szak és az 277 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana akciós potenciál időtartama arányát, amely szintén e szerek frekvenciafüggő Na +-csatorna-gátló hatásával van összefüggésben. Az alcsoport legjellegzetesebbnek tekintett képviselői a quinidin, a procainamid és a disopyramid. 6.1.3.1.2. I/B alcsoport Az idesorolt antiaritmiás szereknek nincs K+-csatorna-gátló sajátságuk, így a kamrai munkaizomrostok repolarizációját nem változtatják meg, illetve csekély mértékben rövidítik. Ez a repolarizációt gyorsító hatás azonban jelentősnek mondható Purkinje-rostokon és az akciós potenciálok platófázisa (2. fázis) alatt nyitva tartó, lassan inaktiválódó reziduális nátriumcsatornák gátlásával hozható összefüggésbe. Az idetartozó szerek a modulált receptor teória szerint szintén frekvenciafüggő módon gátolják a Na +-csatornákat, a frekvenciafüggés jellege azonban eltér az I/A csoportba sorolt antiaritmiás szerekétől (lásd 17.7.ábra). Az I/B típusú szerek disszociációja a Na+-csatornán elhelyezkedő kötőhelyről nyugalmi állapotban ugyanis viszonylag gyors (100– 400 ms), így normális időtartamú diastole alatt az akciós potenciál alatt kötődött gyógyszermulekula szinte teljesen leválik a receptortól. Ez azzal a következménnyel jár, hogy fiziológiás szívfrekvenciánál kellően polarizált (egészségesnek tekinthető) szívizomban nem érvényesül a Na +-csatorna-gátló, ingerületvezetést lassító hatás (lásd 17.7. ábra). Igen kifejezett Na+-csatorna-gátlás keletkezik tachycardia fennállásakor, ilyenkor ugyanis a szívciklus rövidülése döntően a diastole megrövidüléséből származik. Kiemelendő az is, hogy egyrészt részlegesen depolarizált (sérült) szívizomban e szerek disszociációja a diastole alatt is lassúbb, mint normális hiperpolarizált állapotban, másrészt részlegesen depolarizált állapotban a Na +-csatornák jelentéktelen része inaktív állapotban van, és ez kedvez az I/B típusú szerek receptorokhoz kötődésének. Így érthető, hogy az I/B típusú szerek különösen hatásosak a sérült, részlegesen depolarizált szívizomterületeken. Az EKG-t fiziológiás szívfrekvenciánál nem befolyásolják. A Na+-csatornáról való viszonylag gyors disszociációs kinetikával áll összefüggésben e szereknek az a hatása, hogy az akciós potenciál időtartamához képest az effektív refrakter periódus időtartama jelentősen megnő, és így posztrepolarizációs refrakteritás alakulhat ki. Az I/B csoportba tartozó leggyakrabban használt antiaritmikumok a lidocain, a mexiletinés aphenytoin. 6.1.3.1.3. I/C alcsoport Az idetartozó antiaritmiás gyógyszerek már fiziológiás szívfrekvenciánál is igen hatásos gátlói a szívizom Na +csatornáinak. Ez a sajátságuk az I/A típusú antiaritmikumokéhoz hasonlóan e szerek Na +-csatornáról való lassú (5–180 s), diastole alatti disszociációjával magyarázható. Az I/A típusú szerekkel ellentétben az I/C jellegű gyógyszerek terápiás töménységben nem gátolják számottevő mértékben a repolarizációban legfontosabb szerepet játszó K+-csatornákat. Így az idetartozó szerek elsősorban az akciós potenciál depolarizációját gátolják, míg a repolarizációra gyakorolt hatásuk kamrai munkaizomrostokon nem jelentős. Purkinje-rostokon azonban az I/B szerekhez hasonlóan a Na+-csatorna-gátlás eredményeként jelentős akciós potenciál időtartam rövidülést okoznak, ami a repolarizációs inhomogenitás csökkenése révén hozzájárulhat e szerek antiaritmiás hatásához. Az I/C típusú antiaritmikumok kiszélesítik a QRS-komplexust és mérsékelten megnyújtják a QT-intervallumot. Ez a QT-intervallum-megnyúlás azonban az I/A szerekétől eltérően csekély mértékű, és döntően a QRSkomplexus kiszélesedéséből származik. Az I/C típusú antiaritmiás szerek leggyakrabban alkalmazott képviselői a flecainidés apropafenon. 6.1.3.2. II. osztály Az ide sorolható antiaritmiás gyógyszerek hatásukat a szimpatikus tónus csökkentése révén fejtik ki. Bizonyítottnak tekinthető ugyanis, hogy a fokozott szimpatikus izgalom arrhythmiák keletkezését segíti elő. Gyakorlati szempontból az idetartozó jelentősebb gyógyszerek szinte kivétel nélkül a β-adrenerg-receptorok kompetitív gátlói. Ezek antiaritmiás indikációval leggyakrabban alkalmazott képviselői a propranolol, ametoprolol, azesmololés apindolol. 6.1.3.3. III. osztály Az idetartozó vegyületek legjellemzőbb hatása a szívizomsejtek repolarizációs fázisának jelentős lassítása és a szívizomsejt valamelyik K+-csatornájának (leggyakrabban a gyors késői egyenirányító I Kr) gátlása. Ez az EKG QT-intervallumának megnyúlását eredményezi, a QRS-komplexus kiszélesítése nélkül. Ez a repolarizációt megnyújtó hatás a jelenleg ismert III. osztályú antiaritmiás szerek esetében a szív K +-csatornái gátlásának az eredménye, de elméletileg ez a hatás a szív más ioncsatornáinak, illetve ionpumpa-mechanizmusainak befolyásolásával is elérhető. Leggyakrabban alkalmazott képviselői a sotalol,azamiodaronés abretylium. 6.1.3.4. IV. osztály


III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana A Vaughan Williams-féle klasszifikáció IV. osztályát a Ca++-csatorna-gátló gyógyszerek alkotják. Ezeknek a gyógyszereknek különös szerepük van azokban a szívizomsejttípusokban (sinuscsomó, AV-csomó), amelyekben a depolarizációt nem a Na+-csatornák, hanem a Ca++-csatornák megnyílása okozza. Ez magyarázza alkalmazásukat supraventricularis arrhythmiákban. Antiaritmiás indikációval alkalmazott a verapamilés adiltiazem.

6.2. Az antiaritmiás szerek arrhythmogen (proaritmiás) hatása Első hallásra talán ellentmondásosnak tűnik, hogy az arrhythmiák leküzdésére használt gyógyszerek kevés kivételével maguk is súlyos arrhythmiákat okozhatnak. Az 1989-ben napvilágot látott CAST (Cardiac Arrhythmia Suppression Trial) tanulmány bizonyította, hogy az I/C típusú flecainid és encainid szignifikánsan növelte a postinfarctusos betegek mortalitását. A mortalitás növekedését a gyakoribbá vált hirtelen szívhalál okozta, amelynek hátterében a tünetmentes állapotban is megnyilvánuló ingerületvezetési gátlás gyanítható. A 17.5. ábrán látható reentry modell értelmében ugyanis, ha egy sérült területen az ingerület lényegesen lassabban, de még át tud jutni, egyirányú blokk és így arrhythmia nem fog kialakulni (lásd 17.5. ábra e). Ha azonban valamilyen hatásra (például Na+-csatorna-gátló gyógyszer) az ingerületvezetés biztonsága tovább romlik, egyirányú blokk és reentry típusú arrhythmia keletkezhet (lásd 17.5. ábra f). Így érthető, hogy azok a szerek, amelyek a fennálló arrhythmiákat képesek megszüntetni, ugyanazzal a mechanizmussal a beteg szívizom tünetmentes állapotában maguk is súlyos arrhythmiák forrásává válhatnak. A repolarizációt megnyújtó (III. osztály) antiaritmiás gyógyszerek, mint már azt az előzőkben említettük, bizonyos körülmények között a repolarizációt túlzottan is megnyújtják (fordított „use‖-dependencia), így korai utódepolarizáció (lásd 17.4. ábra a) és torsade de pointes típusú kamrai tachycardia jöhet létre. Valószínűleg ezzel is összefüggésbe hozható, hogy legújabb ismereteink szerint a „tiszta‖ III. osztályú d-sotalol (ez az izomer mentes a β-receptor-gátló hatástól) szintén növelte a postinfarctusos arrhythmiás betegek mortalitását (SWORD, Survival With Oral Sotalol, 1995). Főképpen az antiaritmiás gyógyszerek proaritmiás komplikációi miatt nem sikerült még jelenleg elérni a mindenki által áhított célt; az arrhythmiában szenvedő betegek túlélési esélyének növekedését. Így a gyógyszeres terápia eddigi mérsékelt eredményei egyre inkább előtérbe helyezik az arrhythmiák nemfarmakológiai kezelését (implantabilis eszközökkel való elektromos cardioversio, katéteres ablatio, sebészeti beavatkozás). Az antiaritmiás gyógyszerek hatásmechanizmusai •Az antiaritmiás gyógyszerek a gyors Na+-csatornákat gátolhatják (I. osztályú). Ez a gátló hatás kifejezettebb a csatorna aktív és inaktív állapotában, mint nyugalmi állapotában (modulált receptor teória). •A Na+-csatorna-gátló gyógyszerek erősebb hatást fejtenek ki gyors szívfrekvenciánál, mint lassúnál (usedependencia). •Az antiaritmiás gyógyszerek a szív különféle, elsősorban I Kr káliumcsatornáit is gátolhatják. Ez utóbbi hatás a repolarizáció megnyúlását eredményezi (III. osztályú), amely kifejezettebb, lassúbb, mint gyors szívfrekvenciánál (fordított „reverz‖ frekvenciafüggés). •Antiaritmiás gyógyszerhatás mechanizmust képvisel még a β-receptorok (II. osztályú) és az L típusú kalciumcsatornák (IV. osztályú) gátlása is. •Az antiaritmiás gyógyszerek a depolarizáció és a repolarizáció gátlása következtében nemcsak antiaritmiás, hanem proaritmiás hatással is rendelkezhetnek.

6.2.1. Antiaritmiás gyógyszerek I. osztály – depolarizációgátlók 6.2.1.1. I/A csoport 6.2.1.1.1. Quinidin Hatásmechanizmus. A quinidin• lassú típusú leválási kinetikával gátolja a szívizom Na+-csatornáinak a működését. Így lassú, illetve fiziológiás szívfrekvenciánál is jelentősen csökkenti a depolarizáció maximális


III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana sebességét és az ingerületvezetést (lásd 17.7. ábra). Pitvari és kamrai munkaizomrostokon megnyújtja az akciós potenciálok időtartamát és az effektív refrakter periódust, azaz azt a minimális időtartamot, amelynek el kell telnie ahhoz, hogy újabb tovaterjedő akciós potenciál jöhessen létre. Ez utóbbi a gyors és lassú késői egyenirányító (IKr, IKs) és tranziens K+-áramok (Ito) gátlásával magyarázható. Ennek megfelelően kiszélesíti az EKG-n a QRS-komplexust és megnyújtja a QT-távolságot. A quinidin csökkenti mind a nomotop (sinus), mind a heterotop (Purkinje-rostok) pacemakersejtek automáciáját, egyrészt a spontán diastolés depolarizáció meredekségének a csökkentése révén, másrészt azzal, hogy a küszöbpotenciál-értéket a pozitív feszültségtartomány felé tolja el. A quinidin közvetlen módon csökkenti a szívizomerőt. Ez a negatív inotrop hatás, amely mind in vitro, mind in vivo létrejön, a szer nem kellően tisztázott Ca++-csatorna-gátló és a jellemző Na+-csatorna-gátló hatásainak a következménye. Mivel a quinidin gátolja az adrenerg α-receptorokat, nagyobb adagban értágulatot okoz, és így az artériás vérnyomás jelentősen csökkenhet, és ez reflex-tachycardiát eredményezhet. Vagolyticus antimuszkarin hatása révén, amely ellensúlyozhatja gátló jellegű közvetlen szívhatásait is, a quinidin in vivo fokozhatja a sinusfrekvenciát és az AV-átvezetés sebességét. Ez azzal a veszéllyel jár, hogy pitvarlebegésnél az AVátvezetés javítása túlságosan nagy kamrafrekvenciát, kamrai tachycardiát okozhat. Ezért pitvarlebegés esetén AV-átvezetést gátló szert (verapamil, β-adrenerg-receptor-gátlót vagy digitalist) kell adni. Farmakokinetika. Noha parenteralisan is alkalmazható, a quinidin elsősorban oralisan használt antiaritmiás szer. Jól felszívódik a gyomor–bél rendszerből, és hatása általában 1 órán belül jelentkezik. Féléletideje 6 óra, amely lényegesen megnövekedhet szív-, máj- és/vagy veseelégtelenségben. A szer nagy része a májban metabolizálódik, és kb. 20%-a változatlan formában a vizelettel ürül. Savas vizeletben fokozódik a szer ürítése. A terápiás szérumszint 3–5 µg/ml. Szokásos adagja napi 2–4-szer 0,2–0,6 g. Terápiás indikáció. Használata visszaszorulóban van, elsősorban pitvari tachyarrhythmiában használatos. Pitvarfibrillatio kezelésére újabban főként az elektromos cardioversio támogatására adják. Mellékhatások. Negatív inotrop hatása miatt veszélyes lehet szívelégtelenségben. Mint ez általában a Na+csatorna-blokkolókra jellemző, az ingerületvezetés gátlása révén a quinidin maga is reentry típusú arrhythmiát okozhat (proaritmiás hatás). Mivel megnyújtja a kamrai repolarizációt, illetve az EKG-n a QT-intervallumot, bizonyos esetekben kaotikus kamrai tachycardiát (torsade de pointes) okozhat. Nagyobb töménységben a szer vagolyticus hatását a közvetlen gátló hatások felülmúlják, ami bradycardiához, asystoliához vezethet. Ez különösen veszélyes lehet sinuscsomó-betegségben. A quinidintoxicitás előjelének tekinthető a QRS-komplexus 30%-os kiszélesedése. Egyéb mellékhatásként fejfájás, hasmenés, hányás, májkárosodás, láz, angioneuroticus oedema, thrombocytopenia is előfordulhat. Gyógyszer-interakciók. A legfontosabbnak tartható a quinidin–digitalis gyógyszerinterakció, amelynek eredményeként a quinidin növeli a digoxin vérszintjét. Ennek toxikus következményei is lehetnek. Minden olyan gyógyszer, amely a QT-távolságot megnyújtja (sotalol, amiodaron, erythromycin), fokozhatja a quinidin arrhythmogen hatását (torsade de pointes). A cimetidin csökkenti, a phenobarbital, hydantoinok és rifampicin fokozzák a quinidin eliminációját. 6.2.1.1.2. Procainamid Hatásmechanizmus. Elektrofiziológiai szempontból a procainamid quinidinhez hasonlít, azaz lassú leválási kinetikával gátolja a szív Na+-csatornát. Ennek eredményeképpen már lassú és fiziológiás szívfrekvenciánál is gátolja a depolarizációt és az ingerületvezetést. Terápiás adagban a kamrai és pitvari akciós potenciálok időtartamát és a refrakter periódust a quinidinnél gyengébben nyújtja meg. A szer az EKG-görbén kiszélesíti a QRS-komplexust és mérsékelten megnyújtja a QT-távolságot. A quinidinnél gyengébb direkt gátló hatása van a pacemaker szöveteken, és direkt negatív inotrop hatása is kevésbé kifejezett, mint a quinidiné. A procainamid ganglionblokkoló is, ezáltal csökkenti a perifériás érellenállást, és így vérnyomásesést okozhat, különösen intravénás adagolás során. A quinidintől eltérően azonban antikolinerg hatása elenyésző. Farmakokinetika. Intravénásan, intramuscularisan és oralisan egyaránt alkalmazható. Jól felszívódik a gyomor– bél rendszerből, biológiai hozzáférhetősége (bioavailability) 75%-os. A procainamid féléletideje 3–4 óra, viszonylag rövid. Fő metabolikus útja az acetilálás, melynek mértéke jelentősen eltérhet a lassú és a gyors acetiláló egyénekben. Legjelentősebb metabolitja az N-acetilprocainamid, amelynek gyenge Na+-csatorna-gátló és erős repolarizációt megnyújtó (III. osztályú) hatása van.


III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana Mind a procainamid, mind az N-acetilprocainamid a vesén keresztül a vizelettel ürül, így vese-, illetve szívelégtelenségben adagolása óvatosságot igényel. Terápiás vérszintje 8–10 µg/ml. Mintegy 20%-ban kötődik a plazmafehérjéhez. Miután gyorsan eliminálódik, oralisan 3–6 óránként kell adni. Napi adagja 2–5 g. Intravénásan kezdő adagja 10 mg/kg, öt percen át, melyet 2–5 mg/perc fenntartó infúzió követhet. Terápiás indikációk. A legtöbb pitvari és kamrai tachyarrhythmiában hatásos. A hosszan tartó kezelést azonban korlátozza rövid féléletideje, valamint gyakori lupusszerű melléhatásai, ezért elhúzódó oralis procainamidkezelést ma már csak nagyon ritkán alkalmazunk. Intravénásan adagolva hatásos postinfarctusos tartós monomorf kamrai tachycardiákban (10 mg/kg/5 perc). Az intravénásan alkalmazott lidocain és mexiletin után választandó második vonalbeli szer intenzív osztályokon akut myocardialis infarctushoz társuló kamrai arrhythmiák kezelésére. Mellékhatások. Enyhe negatív inotrop hatása miatt óvatosság indokolt szívelégtelenség esetében. Mint a Na+csatorna-gátló antiaritmiás szerek többsége, a procainamid is okozhat arrhythmiarosszabbodást és/vagy új ritmuszavart (proaritmiás hatás). A legjellegzetesebb mellékhatás a lupus erythematosus-szerű szindróma (SLE) megjelenése tartós procainamid-kezelés során. A tartósan kezelt betegek 60–70%-ában megjelenik az SLE-re jellemző antinukleáris antitest, de ezen eseteknek csak mintegy 20–30%-ában fejlődik ki klinikai SLE, amely a terápia megszüntetésére eltűnik. Egyéb ritkábban előforduló és kevésbé jellegzetes mellékhatások a hányinger, a hasmenés, a kiütések, a láz, a májkárosodás és az agranulocytosis. Gyógyszer-interakciók. A cimetidin gátolja a vesén keresztüli kiürítését, és így megnyújtja a féléletidejét. 6.2.1.1.3. Disopyramid Hatásmechanizmus. A disopyramid• szívhatásai a quinidinéhez és a procainamidéhoz hasonlítanak. Fiziológiás szívfrekvenciánál is gátolja a depolarizációt, illetve az ingerületvezetést, és megnyújtja a refrakteritást. Ennek megfelelően EKG-n a quinidinhez és a procainamidhoz hasonlóan kiszélesíti a QRS-komplexust és megnyújtja a QT-távolságot. Kiemelendő, hogy a disopyramid negatív inotrop hatása sokkal erőteljesebb, mint a quinidiné, így használata szívelégtelenségben ellenjavallt. A disopyramid vagolyticus hatása kb. 10%-a az atropin vagolyticus hatásának, tehát sokkal erősebb, mint a quinidiné. Ez olyan erős hatás, hogy gyakran elfedi a depresszív közvetlen szívhatásokat is, és a szer mellékhatásainak tekintélyes részével is összefüggésben van. Farmakokinetika. Főként oralisan használatos, de indokolt esetben intravénásan is alkalmazható. A gyomor-bél rendszerből jól felszívódik, biológiai felhasználhatósága oralis adagolásnál 50%-os. A szer erősen kötődik a plazmafehérjékhez, a kötőhelyek azonban telítődnek, és így a szabad szint nem arányos a bevitt adagokkal. Ezért a plazmaszint mérése félrevezető lehet. A terápiásnak tartott vérszint 3–5 µg/ml. Főleg a vesén keresztül választódik ki, és féléletideje hozzávetőleg 6–8 óra. Oralisan adva napi adagja négyszer 200–300 mg. Intravénásan alkalmazva 1–2 mg/kg telítő adagot kell adni (5–10 perc alatt), amelyet 1 mg/kg/óra sebességű fenntartó infúzió követ. Terápiás indikáció. Hypertrophiás cardiomyopathiához társuló kamrai tachyarrhythmiákban alkalmazható, de vagusexcesszushoz csatlakozó paroxysmalis pitvarremegésben is hatásos. Mellékhatások. Negatív inotrop hatása erőteljes, különösen beteg szíven. Proaritmiás hatása a quinidinéhez hasonló. Erős antikolinerg hatása miatt vizeletretenciót, szájszárazságot, obstipatiót, látási zavarokat okozhat. Ellenjavallt alkalmazása cardialis decompensatióban, glaucomában, myasthenia gravisban, sick sinus szindrómában. Különös óvatosság indokolt súlyos obstipatióban, prostatahypertrophiában, valamint terhességben. 6.2.1.1.4. Egyéb I/A típusú szerek A quinidinhez hasonló jellegű antiaritmiás szernek tekinthető még az ajmalinés oralis analógja, a prajmalin•. I/A osztályú hatásmechanizmussal rendelkező szerek •Quinidin, disopyramid, procainamid és ajmalin. •Az EKG-n QRS- és QT-megnyúlás. •Depolarizáció- és repolarizációgátlás. 281 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana •Vagolyticus hatás (quinidin, disopyramid). •Negatív inotrop és proaritmiás mellékhatás. •Elsősorban pitvarfibrillatio kezelésére használatosak. 6.2.1.2. I/B csoport 6.2.1.2.1. Lidocain Hatásmechanizmus. Viszonylag szelektíven hat az ingerlékeny szövetek, elsősorban a szív (nagyobb koncentrációban az idegek) Na+-csatornáira. A lidocain• által kiváltott Na+-csatorna-gátlás jellege azonban jelentősen eltér a quinidinétől. Míg a quinidin elsősorban az aktív állapotban lévő Na +-csatornákhoz, addig a lidocain mind az aktív, mind pedig az inaktív csatornákhoz kötődik. Ez magyarázza a lidocain erős Na +csatorna-blokkoló és ingerületvezetést gátló hatását akut ischaemiában, ahol a membránpotenciál értéke az extracelluláris K+-koncentráció megemelkedése miatt kevésbé negatív, és így a Na +-csatornák jelentős hányada a diastole alatt is inaktív állapotban van. Másik fontos különbség a quinidinnel, disopyramiddal és procainamiddal szemben az, hogy a lidocain leválási kinetikája nyugalmi állapotban viszonylag gyors (200–300 ms). Így a normális időtartamú diastole alatt a lidocain leválik a kötőhelyekről, és fiziológiás szívfrekvenciánál nem gátolja sem a depolarizációt, sem az ingerületvezetést (lásd 17.7. ábra). Erőteljes gátló hatás érvényesül azonban tachycardiában vagy korai extrasystolék esetén, amikor is a diastole (nyugalmi periódus) időtartama lényegesen megrövidül. Mivel a lidocain a quinidinnel és a disopyramiddal ellentétben a K+-csatornákat nem befolyásolja, az akciós potenciálok időtartamát nem nyújtja meg, hanem rövidíti. A rövidülés, amely igen kifejezett mértékű lehet a Purkinje-rostokon, a reziduális, lassan inaktiváló Na+-csatornák gátlásának a következménye. Jellegzetes hatás, hogy növeli az effektív refrakter szak és az akciós potenciál időtartam arányát, azaz posztrepolarizációs refrakteritást okoz. Ez a jelenség a szer gyors Na+-csatorna-leválási kinetikájának az eredménye. Mivel a lidocain fiziológiás szívfrekvenciánál nem gátolja a depolarizációért felelős gyors Na +-áramot, és nem befolyásolja a repolarizációért felelős K+-áramot, az EKG-görbén normális szívfrekvenciánál érdemleges változást nem okoz. Az ingerképző pacemaker szövetekre nem hat, az AV-átvezetést nem gátolja. A quinidinnel és a disopyramiddal ellentétben nem befolyásolja a vegetatív idegrendszer működését sem. Farmakokinetika. Jól felszívódik a gyomor–bél rendszerből, de a májban erőteljesen metabolizálódik (first pass effektus). Így oralisan csaknem hatástalan, csak parenteralisan alkalmazható. Féléletideje rövid, kb. 2 óra, és a plazmafehérjékhez (α1-acid-glikoprotein) erősen (70%) kötődik. A terápiás plazmaszint 2–6 µg/ml. Előfordul, hogy akut myocardialis infarctusban, amikor az α1-acid-glikoprotein felszaporodik a vérben, magasabb vérszint elérése szükséges. Intravénásan telítő adagként először 1,5 mg/kg/3 perc adása javasolt, amelyet 2–4 mg/perces fenntartó infúziós adag követhet. Májbetegségben adása különös óvatosságot igényel. Terápiás indikáció. Az intenzív és a szívsebészeti osztályokon a leggyakrabban alkalmazható antiaritmiás gyógyszer. Elsősorban az akut myocardialis ischaemia/infarctus kórházi szakában fellépő kamrai tachyarrhythmiák kezelésére használjuk. Digitalisintoxikáció által kiváltott arrhythmiákban is sikerrel alkalmazható. Supraventricularis arrhythmiák kezelésére nem alkalmas. Mellékhatások. Az egyik legkevésbé kardiotoxikus antiaritmiás szerünk, a proaritmiás terápiás komplikációk viszonylag ritkák. Negatív inotrop hatása is csak nagy adag után jelentkezik, ilyenkor vérnyomáscsökkenést okozhat. Legjelentősebb mellékhatásai nagyobb adagokban vagy túladagolás esetében a központi idegrendszert érintik: remegés, görcsök, érzészavarok, halláscsökkenés, légzésbénulás léphet fel. Gyógyszer-interakciók. Viszonylag kevés kölcsönhatás ismeretes. A β-adrenerg-antagonisták csökkentik a májkeringést, és így csökkenthetik a lidocain metabolizmusát. A cimetidin is emeli a lidocain plazmaszintjét. Ismeretes az is, hogy a lidocain fokozza a succinylcholin hatását. 6.2.1.2.2. Mexiletin Hatásmechanizmus. A mexiletin• hatásmechanizmusa csaknem teljesen megegyezik a lidocain hatásaival, azonban oralisan is alkalmazható („oralis lidocain‖). Farmakokinetika. A bélből tökéletesen felszívódik, a maximális vérszintet 2–3 óra alatt éri el. A biológiai felhasználhatósága (bioavailability) kiváló, mintegy 90%-os. A plazmafehérjékhez kötődik, a terápiás vérszint 1–2 µg/ml. Nagy része a májban metabolizálódik, és kb. 10%-a változatlan formában ürül a vizelettel. A féléletideje lényegesen hosszabb (10 óra), mint a lidocainé. Szokásos adagja oralisan 600–1200 mg/nap.


III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana Terápiás indikáció. Kamrai extrasystolék, tachycardiák tartós kezelésére ajánlják. Különösen gyakran alkalmazzák myocardialis infarctust követően kamrai tachyarrhythmiák ellen. Nem használatos supraventricularis arrhythmiák terápiájára. Mellékhatások. Főként központi idegrendszeri mellékhatásai vannak, ilyenkor ataxia, szédülés, zavartság, remegés és görcsök jelentkezhetnek. Mint általában más antiaritmikumoknál is tapasztalható, a terápiás és a toxikus vérszint közel esik egymáshoz. Egyéb mellékhatásként gyomorégés, hányinger, hypotonia is előfordulhat. Ellenjavallt AV ingerületvezetési zavarokban, bradycardiában és szoptatásban. Májbetegségekben alkalmazása fokozott óvatosságot igényel. Gyógyszer-interakciók. Rifampicin és phenytoin fokozza, cimetidin csökkenti a mexiletin metabolizmusát. 6.2.1.2.3. Phenytoin A phenytoint• elsősorban epilepsia kezelésére használják. Antiaritmiás hatásmechanizmusa és elektrofiziológiai hatásai megegyeznek a lidocainéval. Elsősorban parenteralis formában adják digitaliskezelés és szívműtétek után előforduló tachyarrhythmiákban. Egyéb arrhythmiákban ma már ritkán használatos. Terápiás vérszintje 8– 10 µg/ml. Központi idegrendszeri mellékhatásokat, anaemiát, lupusszerű tüneteket és tüdőinfiltrációt okozhat. Intravénásan általában 100 mg phenytoint adnak 5 percenként, amíg az arrhythmia meg nem szűnik (700–1000 mg). Oralisan az első napon 1000 mg-os telítő, majd a rákövetkező napokban 400–500 mg-os fenntartó adagokat kell adni. I/B osztályú hatásmechanizmussal rendelkező szerek •Lidocain, mexiletin és phenytoin. •Nincs markáns hatásuk az EKG-n. •Depolarizációgátlás csak tachycardiában. •Posztrepolarizációs refrakteritást okoznak. •A lidocain csak intravénásan, a mexiletin oralisan is hatékony. •Központi idegrendszeri mellékhatások (remegés, görcsök). •Kamrai arrhythmiákban használatosak. 6.2.1.3. I/C csoport 6.2.1.3.1. Flecainid Hatásmechanizmus. A flecainid, mint általában az I/C típusú szerek, igen erőteljesen gátolja a Na +-csatornákat, így következményesen a depolarizáció és az ingerületvezetés sebességét. Ez a hatás a quinidinéhez hasonlóan már lassú, illetve fiziológiás szívfrekvenciánál is megnyilvánul, és a szer Na+-csatornáról való lassú leválási kinetikájával magyarázható (lásd 17.7. ábra). A repolarizációra kifejtett hatása változatos. Purkinje-rostokon erőteljes akciós potenciál rövidülés, míg pitvari és kamrai munkaizomrostokon mérsékelt megnyúlás tapasztalható, amely a K+-áramok gátlását tükrözi. A flecainid késlelteti az AV-átvezetést, amely a szer mérsékelt Ca++-áram-gátló hatásával van összhangban. Az I/A szerekkel (quinidin, disopyramid, procainamid) ellentétben a QT-távolságot csak annyival nyújtja meg, amennyivel a QRS-komplexust kiszélesíti. Ez arra utal, hogy a szív egészét illetően nincs számottevő hatása a repolarizáció időtartamára. A szíven direkt negatív inotrop hatása van. Farmakokinetika. Csaknem tökéletesen felszívódik a gyomor–bél rendszerből, és a maximális plazmaszintet kb. 3 óra alatt éri el. A plazmafehérjékhez kötődik, a terápiás plazmaszintje 0,2–1 µg/ml. A májban metabolizálódik, de mintegy 40%-ban változatlan formában is ürül a vesén keresztül, így veseelégtelenségben a toxicitás veszélye megnő. A féléletideje kb. 10–20 óra. Oralisan napi kétszeri 100–200 mg javasolt. Terápiás indikáció. Rendkívül hatásosan gátolja a kamraextrasystolékat, a CAST tanulmány (1989) eredménye azonban azt mutatta, hogy postinfarctusos betegeken a flecainid szignifikánsan fokozta a hirtelen szívhalál gyakoriságát. Alkalmazása elsősorban supraventricularis arrhythmiákban megalapozott, például pitvarfibrillatio 283 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana konverziója céljából, ekkor ugyanis a proaritmiás komplikáció veszélye kicsi. A CAST eredményeinek közzététele óta postinfarctusos kamrai ritmuszavarokban nem alkalmazható. Mellékhatások. Legfontosabb mellékhatása a proaritmiás aktivitás. Negatív inotrop szívelégtelenségben veszélyes lehet. A károsodott sinuscsomó működését tovább ronthatja.

hatása

miatt

Gyógyszer-interakció. A cimetidin emelheti a flecainid plazmaszintjét. 6.2.1.3.2. Propafenon Hatásmechanizmus. A propafenon• szívelektrofiziológiai hatásai csaknem azonosak a flecainidéival, megemlítendő azonban, hogy a propafenonnak gyenge β-adrenerg receptor gátló sajátossága is van. Farmakokinetika. Jól felszívódik a gyomor–bél rendszerből, de a biológiai hozzáférhetőségét (bioavailability), amely adagfüggő és 5–40% között mozog, nagymértékben csökkenti a májban végbemenő „first pass‖ metabolizmus. A szer 97%-ban kötődik a plazmafehérjékhez (α-acid-glikoprotein), és a terápiás vérszint 0,2–1,5 µg/ml. A májban szinte teljesen metabolizálódik, sok metabolitja közül kettőt farmakológiailag aktívnak találtak. A propafenon féléletideje a gyorsan metabolizáló egyéneken (93%) 5–6 óra, a lassan metabolizálókon (7–10%) 15–20 óra is lehet. Szokásos oralis adaja napi 3-szor 150–300 mg, intravénásan 1–2 mg/kg, 3–5 perc alatt bedva. Terápiás indikáció. Hatásos supraventricularis arrhythmiákban (AV-reentry, pitvarlebegés, pitvarfibrillatio) és súlyos kamrai tachyarrhythmiákban is, de az utóbbi betegcsoportokban ma már adása nem ajánlható. Mellékhatások. Deprimálhatja a sinuscsomó működését és a szív kontrakciós erejét. Proaritmiás komplikációt is okozhat. A betegek mintegy 15%-ában nem szív eredetű mellékhatások (látási zavarok, gastrointestinalis panaszok, szédülés, impotencia, görcsök) is előfordulhatnak. I/C osztályú mechanizmussal rendelkező szerek •Flecainid, propafenon. •QRS-megnyúlás. A QT-megnyúlás a QRS-kiszélesedés eredménye. •Erős depolarizációgátlás. •Kamrai proaritmiás mellékhatás (CAST). •Supraventricularis tachycardiában és pitvarfibrillatióban indikáltak.

6.2.2. II. osztály – antiadrenerg hatású szerek 6.2.2.1. β-receptor-gátlók Az idesorolható legfontosabb gyógyszerekről, a β-adrenerg receptorok kompetitív gátlóiról az előző fejezetekben már szó esett. Így itt röviden csak azokról a β-receptor-gátlókról, illetve hatásokról szólunk, amelyeknek különös jelentőségük van az arrhythmiák kezelése szempontjából. 6.2.2.1.1. Propranolol Hatásmechanizmus. A propranolol• nem szelektív, intrinsic szimpatomimetikus hatással nem rendelkező kompetitív β-adrenerg receptor gátló. Szokványos adagban a szimpatikus tónus hatását gátolja, a cAMPszintézis csökkentésén keresztül. Így gátolja a szívfrekvenciát, az AV-átvezetési sebességet és a szívizom kontrakciós erejét. E hatások hátterében a cAMP-függő IV pacemaker ionáram és a Ca++-csatornán keresztülfolyó L típusú Ca++-áram gátlása áll. A β-recepor-gátló szintnél egy nagyságrenddel nagyobb töménységben a propanolol frekvenciafüggő módon gátolja a szív Na +-csatornáit is. Normális körülmények között ennek a „helyi érzéstelenítő‖ Na+-csatorna-gátlásnak valószínűleg nincs szerepe a szer antiaritmiás hatásában, májfunkciós zavarokban vagy súlyos szívelégtelenségben azonban, amikor a propanolol kiválasztódása nagymértékben csökken, ilyen hatással is számolni kell. Farmakokinetika. Oralisan és intravénásan is használható. Oralis adagolás után a felszívódás csaknem 100%-os, a májban azonban intenzíven metabolizálódik (first pass effektus), és így a biológiai hozzáférhetősége csak


III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana mintegy 30%-os. Erősen kötődik a plazmafehérjékhez (90%), féléletideje 4 óra. A β-adrenerg-terápiás plazmaszint 50–200 ng/ml, a Na+-csatorna-gátló töménység ennek 10–20 szorosa. Szokásos adagja intravénásan 0,1 mg/kg, lassan beadva, oralisan naponta 4-szer 10–40 mg. Terápiás indikáció. Fő indikációs területe a supraventricularis arrhythymiák különböző formái. Különösen hatásos olyan esetekben, amikor az arrhythmiáért a fokozott szimpatikus aktivitás tehető felelőssé (thyreotoxicosis, sinustachycardia, phaeochromocytoma, posztoperatív állapotok). Hatásos olyan esetekben is, ahol a supraventricularis arrhythmia AV-csomót érintő reentry pályát használ fel (például Wolff–Parkinson– White-szindróma). Kamrai arrhythmiák ellen kevésbé hatékony, mint a Na +-csatorna-blokkoló szerek, mindazonáltal bizonyítékok vannak arra vonatkozólag, hogy csökkenti a reinfarctus és a postinfarctusos hirtelen szívhalál gyakoriságát. Mellékhatások. Tartós adagolása után a receptorok up-regulációja miatt a katekolaminokkal szemben túlérzékenység alakulhat ki, amely a terápia hirtelen felfüggesztésekor ischaemiát, infarctust és arrhythmiákat idézhet elő. Egyéb mellékhatásként alvási zavarok és a szexuális élet zavarai jelentkezhetnek. Kontraindikációk. A szerrel szemben fennálló túlérzékenység, asthma bronchiale, súlyos obstruktív légúti betegség, tüneteket okozó bradycardia és magas fokú AV-blokk, illetve sick sinus szindróma. Gyógyszer-interakciók. Fokozza a quinidin, a disopyramid és a verapamil cardiodepressiv hatását. Ugyancsak növeli a MAO-bénítók és a lítium toxicitását. A cimetidin gátolja a propranolol hepaticus eliminációját. 6.2.2.1.2. Egyéb béta-receptor gátlók A propranololon kívül számos más β-receptor-gátló is használatos az arrhythmiák kezelésére. Indikációs területük és hatásaik hasonlóak a propranololéhoz. Ilyen gyógyszereink a β 1-receptor-szelektív metoprolol•, atenolol• és esmolol•. Az esmolol rendkívül rövid hatásidőtartamú, intravénásan alkalmazható szer, főként intraoperatív vagy egyéb akut arrhythmiákban. Az oxprenololnak intrinsic szimpatomimetikus, a pindololnak• Na+-csatorna-blokkoló hatása is van. A sotalol jelentős repolarizációmegnyújtó, K+-csatorna-gátló hatása is van (1ásd III. osztályú antiaritmiás szerek). II. osztályú hatásmechanizmussal rendelkező szerek •Propranolol, metoprolol, pindolol, esmolol. •Az EKG-n az RR-távolság és a PQ-intervallum nő. •A szimpatikus tónus emelkedésével kapcsolatos ritmuszavarokban különösen hatásosak. •Kamrai és supraventricularis arrhythmiákban is hatásosak. 6.2.2.2. III. osztály – repolarizációgátló szerek 6.2.2.2.1. d,l-Sotalol Hatásmechanizmus. Míg a terápiában használatos racem dl-sotalol• jelentős mértékben gátolja a β-adrenerg receptorokat, és így kevert hatású szernek tekinthető (II–III. osztályú hatások), addig a jobbra forgató izomer, a d-sotalol, „tiszta‖ III. osztályú antiaritmikum, hiszen jelentős repolarizációt megnyújtó hatása mellett nem befolyásolja a β-adrenerg receptorok működését. A sotalol legjellemzőbb szívelektrofiziológiai sajátossága a szívizom akciós potenciál időtartamának (repolarizációjának) jelentős megnyújtása. Ez a szer hatásmechanizmusának (a β-receptorok blokkolása mellett) a fő tényezője ugyanis reentry típusú arrhythmiákban (lásd 17.5. ábra d) a repolarizáció, és így következményesen az ERP időtartamának meghosszabbodása megakadályozza azt, hogy a visszatérő ingerület elindítsa az impulzus körforgását. A sotalol erősebben nyújtja meg a Purkinje-rostok repolarizációját, mint a kamrai vagy a pitvari munkaizomrostokét. A repolarizációt, illetve az ERP-t megnyújtó hatása kifejezettebb lassú, mint gyors szívfrekvenciánál (reverz „use‖-dependencia) (lásd 17.8. ábra). Bizonyos körülmények között (hypokalaemia, bradycardia, hosszú QTszindróma) a repolarizációgátlás olyan mértékű lehet, hogy korai utódepolarizációt (lásd 17.3. ábra a) és így következményesen torsade de pointes típusú kamrai tachycardiát okozhat. Mivel a Purkinje-rostokon a repolarizáció megnyúlása sotalol eredményeképpen sokkal nagyobb mértékű, mint kamrai munkaizomrostokon, lassú szívfrekvenciánál a repolarizáció és a refrakteritás inhomogenitásának növekedése kamrai arrhythmiák kialakulásához vezethet. Mivel a sotalol ERP-t megnyújtó hatása kizárólag a repolarizációt megnyújtó hatásának a következménye, az ERP és az akciós potenciál időtartam aránya sotalol hatására nem változik meg. A sotalol 285 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana repolarizációt megnyújtó hatása a késői egyenirányító K+-áram gyors komponensének gátlása révén alakul ki (IKr). Terápiás töménységben nem gátolja sem a Na+-, sem a Ca++-csatornákat. Az automáciát (nomotop és heterotop) némileg csökkenti, ami egyrészt β-receptorok, másrészt az akciós potenciálok repolarizációjának a gátlásából fakad. Farmakokinetika. A sotalol felszívódása oralis adagolás után kiváló, a biológiai hozzáférhetőség (bioavailability) csaknem 100%-os. A maximális plazmaszintet oralis adagolás után 2–3 óra elteltével lehet elérni. A szer csak csekély mértékben kötődik a plazmafehérjékhez. A terápiás vérszint 3–5 μg/ml, a féléletidő 10–15 óra. Csaknem kizárólag a vesén keresztül ürül, változatlan formában, így veseelégtelenségben az adagot csökkenteni kell. Intravénás adagja 0,5–1,5 mg/kg 10 perc alatt beadva, oralisan pedig napi kétszer 80 mg. Terápiás indikáció. Használható mind supraventricularis, mind ventricularis tachyarrhythmiák kezelésére. Így javallt paroxysmalis supraventricularis tachycardiában, pitvarfibrillatióban és reentry típusú kamrai arrhythmiákban. Mellékhatások. A mellékhatások egy része a szer β-receptor-gátló hatásával áll összefüggésben, pumpagyengeség, bradycardia és hypotensio léphet fel. A túlzott repolarizációmegnyújtó hatás eredményeként, különösen magasabb vérszint esetében, az előzőkben már említettek szerint proaritmiás komplikációkhoz vezethet (torsade de pointes kamrai tachycardia). Gyógyszer-interakciók. Az oralis antidiabetikumok hatását fokozza, a β2-receptor-agonisták hatását gyengíti. Clonidinnel kölcsönös antagonizmus áll fenn, a quinidin, a verapamil, a disopyramid és a triciklusos antidepresszánsok együtt adása cardiovascularis mellékhatások jelentkezésére hajlamosít. 6.2.2.2.2. Bretylium tosylat Hatásmechanizmus. A bretylium tosylat elektrofiziológiai hatásai csaknem megegyeznek a sotalolnál leírtakkal. Hatásmechanizmus. Gyengén és kiszámíthatatlanul szívódik fel a gyomor–bél rendszerből, ezért antiaritmiás célra kizárólag parenteralisan használják. A szervezetben nem metabolizálódik, és csaknem teljesen változatlan formában, a vesén keresztül ürül ki. Féléletideje 5–10 óra, amely lényegesen megnőhet vese- és szívelégtelenségben. A terápiás vérszint 3–6 μg/ml. Szokásos adagja 5–10 mg/kg, intravénásan 10–30 perc alatt beadva. Terápiás indikáció. Elsősorban intenzív osztályokon használják, olyan súlyos kamrai tachyarrhythmiák, illetve fenyegető kamrafibrillatio kezelésére, ahol más antiaritmiás szerek hatástalannak bizonyultak. Használatos kamrafibrillatio kezelésére, olyan esetekben, ahol elektromos defibrillatiós lehetőség nincs, vagy az elektromos defibrillatio eredménytelen volt („kémiai defibrillátor‖). Mellékhatások. A legfőbb mellékhatása a hypotensio. Ezt a mellékhatást triciklikus antidepresszánsok adásával, amelyek meggátolják a bretylium felvételét az adrenerg végkészülékbe, ki lehet védeni. Egyéb mellékhatásként hányinger és hányás jelentkezhet. Gyógyszer-interakciók. A szimpatomimetikumok hatását, valamint a szívglikozidok toxicitását fokozza. 6.2.2.2.3. Amiodaron Az amiodaron• eredetileg antianginás gyógyszerként került be a terápiába, és csak később vált ismertté antiaritmiás hatása. Hatásmechanizmus. Tradicionálisan III. osztályú antiaritmiás szer. Az újabb eredmények ismeretében azonban helyesebb, ha kevert típusú komplex hatámechanizmusú antiaritmikumként tartjuk számon.Az amiodaron akut és krónikus hatásai különbözőek. Akut alkalmazás. A szer frekvenciafüggő módon erőteljesen gátolja a Na+-csatornák működését,a lidocainhoz és a mexiletinhez hasonló gyors leválási kinetikával(I/B típusú hatás), így a depolarizáció és az ingerületvezetési sebesség gátlása csak nagy szívfrekvenciáknál vagy korai extrasystoléknál érvényesül. Mivel nagy affinitással kötődik az inaktív Na+-csatornákhoz, depolarizáció, sérült szívizom esetén erősen gátolja a Na +-csatornákat. Akut hatásként az amiodaron nem befolyásolja a kamrai munkaizomrostok repolarizációját, a Purkinje-rostok akciós potenciál időtartamát pedig mérsékelten rövidíti, valószínűleg a reziduális, lassan inaktiválódó Na +-áram gátlása révén. Szintén akut adagolás mellett az amiodaron gátolja az L típusú Ca++-csatornák működését, és így az AV-átvezetést is lassítja (IV. osztályú hatás), csökkenti a coronaria- és a perifériás érellenállást. Krónikus 286 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana kezelés során (2–3 hét után) az akut hatások mellett egyéb igen jellegzetes szívhatásokat is mutat. Nem kompetitív módon gátolja az α- és β-adrenerg receptorok működését (II. osztályú hatás), ami a receptorok számának csökkenésével magyarázható. Ez utóbbi és a Ca++-csatorna-gátlás magyarázzák bradycardizáló hatását. Krónikus alkalmazás.A krónikus amiodaronkezelés legjellegzetesebb hatása azonban a kamrai repolarizáció és az EKG QT-távolságának jelentős megnyújtása (III. osztályú hatás). Ez más III. osztályú szerektől eltérően nem frekvenciafüggő (nincs reverz „use‖-dependencia), és nem észlelhető Purkinje rostokon. Vélhetően ez utóbbi sajátságok magyarázzák, hogy a jelentős QT-távolság-megnyújtó hatás ellenére az amiodaron igen ritkán idéz elő torsade de pointes típusú kamrai tachycardiát. Krónikus amiodaronterápia során a molekula jódtartalma miatt befolyásolja a pajzsmirigyműködést, ami a szív K+-csatornáinak csökkenését eredményezi, és ez összefüggésben lehet a szer repolarizációt megnyújtó hatásával. Farmakokinetika. Felszívódása lassú és inkomplett, a biológiai hozzáférhetősége így 35–65%-os. Erősen kötődik a plazmafehérjékhez (95%), és átjut a placentán. A terápiás vérszint 1–5 μg/ml, de ami ennél lényegesebb, a különböző szövetekben (szív, máj, tüdő, zsír, bőr) nagymértékben felszaporodik. A májban metabolizálódik, fő metabolitja, a desethylamiodaron, biológiailag aktív. Féléletideje rendkívül lassú, 40–80 nap.Mivel a stabil szöveti és plazmaszint elérése telítő adag alkalmazása nélkül hozzávetőleg 265 napot venne igénybe, telítő adagot, majd fenntartó adagot kell alkalmazni. Ajánlott oralis telítő adagja napi 600–800 mg 1–2 hétig, majd napi 300–600 mg 2–4 hétig. A tartós fenntartó adag 200–400 mg/nap. Intravénás adagja 5–10 mg/kg 20–30 percig adagolva, majd 1 g/nap infúzió néhány napig. Terápiás indikáció. Szinte mindenféle supraventricularis és ventricularis tachyarrhythmiában használatos. A jelenleg egyik leghatásosabbnak tartott antiaritmiás gyógyszerünk, amelynek használatát csupán a gyakori és időnként súlyos extracardialis mellékhatások korlátozzák. Mellékhatások. Az 1 évnél tartósabban kezelt betegek 75%-ában valamilyen mellékhatás jelenik meg, és ezért a terápiát a betegek 25–33%-ában fel kell függeszteni. A legjellegzetesebb mellékhatások közé tartozik microdepositumok kialakulása a corneán, a bőr kékes vagy szürkés („gray man‖) elszíneződése, fényérzékenység, hyperthyreosis vagy hypothyreosis, májműködési zavar, hányinger, szédülés, idegrendszeri zavarok. Ritka, de rettegett szövődményként (1–2%) tüdőfibrosis fordulhat elő. Éppen ezért amiodaronkezelés alatt ellenőrző röntgenvizsgálat ajánlott, és ha újkeletű légzőrendszeri tünetek észlelhetők, különös figyelem indokolt, és progresszió esetén a terápiát fel kell függeszteni. Gyógyszer-interakciók. Egyéb antiaritmiás szerek, vérnyomáscsökkentők hatását fokozza. Az oralis antikoagulánsok és a szívglikozidok vérszintjét emeli. 6.2.2.2.4. Egyéb szerek Újabban kifejlesztett, tisztán III. osztályú repolarizációt nyújtó antiaritmiás szerek még a dofetilidés az ibutilid, amelyeket pitvarfibrillatio kezelésére használhatunk. III. osztályú hatásmechanizmussal rendelkező szerek •Sotalol, amiodaron, bretylium. •Az EKG-n QT-megnyúlás. •Fordított (reverz) frekvenciafüggő repolarizációmegnyúlás és K +-csatorna-gátlás. •Proaritmiás mellékhatás (torsade de pointes tachycardia). •Az amiodaron elsősorban krónikus adagolás után hat, és hosszú, 40–80 napos féléletidővel rendelkezik. Gyakori extracardialis mellékhatások (hyperthyreosis, cornea- és bőrelszíneződések, tüdőfibrosis) jellemzik. •Az amiodaronnak Na+-csatorna- (I. osztályú), β-receptor- (II. osztályú) és kalciumcsatorna-gátló (IV. osztályú) hatása is van. •Pitvarfibrillatio és kamrai tachycardiák kezelésére használatosak.

6.2.3. IV. osztály – Ca++-csatorna-gátlók


III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana A Ca++-csatorna gátlószereiről részletesebben más fejezetekben szólunk. Itt csupán a verapamil és a diltiazem, az antiaritmiás terápiában is használatos két Ca++-antagonista szer elektrofiziológiai, illetve antiaritmiás hatásait említjük. A verapamil• és a diltiazem•frekvenciafüggő módon gátolja a szív Ca ++-csatornáinak működését („use‖dependencia), amelynek mechanizmusa hasonlít a Na+-csatorna-gátlóknál megismerthez. A Ca++-csatornablokkoló hatás eredményeképpen e szerek gátolják a „lassú válasz‖ típusú akciós potenciálok (sinus- és AVcsomó sejtjei, sérült kamrai sejtek) depolarizációját és ingerületvezetését. Így az AV-átvezetés gátolttá válik, és a sinusfrekvencia csökken. Kísérletesen gátolják mind a korai, mind a késői utódepolarizációt, e hatások terápiás klinikai jelentősége azonban még nem kellően tisztázott. A Ca++-beáramlás csökkentése miatt jelentékeny direkt negatív inotrop hatásuk van, ezt azonban – és a negatív chronotrop hatást is –, az értágulat kiváltotta szimpatikus reflexizgalom részben ellensúlyozza. A verapamil gátolja az α-adrenerg receptorokat is. A verapamil és a diltiazem első vonalbeli szerek az AV-reentry mechanizmusú supraventricularis tachycardiákban. Hatékonyan csökkentik a kamrai frekvenciát pitvarfibrillatióban, kivéve ha ez utóbbi Wolff–Parkinson–White-szindrómához társul. Főbb mellékhatásaik súlyos hypotensio, székrekedés és hányinger. 6.2.3.1. Egyéb antiaritmiás szerek 6.2.3.1.1. Adenozin Az adenozin• természetesen is előforduló, endogén anyag. Féléletideje nagyon rövid (5–10 s), ezért csak gyors intravénás bolusban (6–12 mg) alkalmazható. Egyrészt a purinerg receptorokon keresztül fokozza az acetilkolinfüggő K+-áramot, ami hiperpolarizációhoz és így következményesen az automácia és a lassú válasz akciós potenciálok terjedésének csökkenéséhez vezet. Az adenozin indirekt úton, a G i-proteinen keresztül csökkenti a cAMP-szintet, és így következményesen a Ca++áramot. Ez utóbbi hatás deprimálja a lassú válasz által közvetített ingerületvezetést az AV-régióban. Az adenozin hatásmódjából következik, hogy kiválóan hat az AV-csomót érintő paroxysmalis supraventricularis tachycardiában. Rövid hatástartama miatt alkalmazása kevesebb veszéllyel jár, mint a Ca++-csatorna-gátlóké. Mellékhatásként asystoliát, forróságérzést, fejfájást, émelygést, hypotensiót okozhat. 6.2.3.1.2. Magnézium A magnéziumot• eredetileg digitalisintoxikációban használták hypomagnesiaemiás betegeken, de később kiderült, hogy jótékony hatású normális plazma-magnéziumszint mellett is. Gátolja a Ca++-csatornákat, a korai és késői utódepolarizációt. Elsőként választandó szer, iv. adva, torsade de pointes típusú kamrai tachycardiában. 6.2.3.1.3. Digoxin A digitalisglikozidok hatásait részleteiben lásd a Szívelégtelenségben ható szerek című fejezetben. Erős cardioselectiv paraszimpatikus hatása miatt azonban a digitalist kiterjedten alkalmazzák supraventricularis arrhythmiák kezelésére. A digoxin• vagushatása révén az acetilkolin-érzékeny K+-csatornákat izgatja, és így különösen a pitvaron rövidíti a repolarizációt és a refrakter szakot. Ezáltal a veszélyesebb pitvarlebegést pitvarfibrillatióvá alakítja át. A vagushatás indirekt eredményeképpen a G i-cAMP rendszeren keresztül gátolja a Ca++-áramot és így az AV-átvezetést, ami supraventricularis arrhythmiában megvédheti a kamrát a nagy pitvari frekvenciák kedvezőtlen hatásaitól. A Ca++-csatorna-blokkolók és az adenozin nagymértékben visszaszorították használatát. IV. osztályú hatásmechanizmussal rendelkező szerek •Verapamil, diltiazem, adenozin. •Az EKG-n RR- és PQ-távolság megnyúlás. •L típusú Ca++-csatorna-gátlás. •Negatív inotrop és hypotensiv mellékhatások. •Az adenozin hatásidőtartama nagyon rövid (10 s!), így nincs számottevő mellékhatása.


III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana •Supraventricularis reentry típusú tachycardiában használatosak.

6.2.4. Az antiaritmiás kezelés általános szempontjai Az antiaritmiás kezelés során egyrészt a betegek élettartamának növelése, másrészt a panaszokat okozó arrhythmiás tünetek kezelése a cél. Az előbbit a β-receptor- blokkolóktól eltekintve eddig még nem sikerült más antiaritmiás gyógyszerrel elérni. Az utóbbi cél elérésére azonban számos gyógyszert lehet alkalmazni, többkevesebb sikerrel. Figyelembe kell azonban venni, hogy az antiaritmikumok terápiás és toxikus koncentrációi igen közel esnek egymáshoz, tehát veszélyes szerek. 6.2.4.1. Oki terápia Az arrhythmiák kezelése során az első lépésben mindig az esetleges kiváltó okokat kell megszüntetni. Ilyen okok lehetnek a különféle szérum-elektrolitzavarok (hypokalaemia, hypomagnesiaema), a hyperthyreosis, a túlzott kávéfogyasztás, az alkohol stb. Különös figyelmet érdemelnek a gyógyszerek okozta ritmuszavarok, amelyeket legegyszerűbben az adott készítmény elhagyásával szüntethetünk meg. Ilyen gyógyszerek lehetnek a digitalisglikozidok, az antiaritmiás szerek döntő többsége, a nem kardiológiai betegségekben használatos erythromycin, tri- és tetraciklikus antidepresszánsok, a cisaprid, az antipszichotikus hatású thioridazin és az újabb nem szedatív hatású antihisztaminok közül a terfenadin és az astemizol. Ez utóbbi nem keringésre ható gyógyszerek a repolarizáció megnyújtása miatt torsade de pointes kamrai tachycardiát okozhatnak. 6.2.4.2. A pontos diagnózis jelentősége Fontos szempont, hogy a terápia megkezdése előtt az arrhythmiát pontosan diagnosztizáljuk. Előfordulhat például, hogy a tévesen supraventricularis eredetűnek tartott kamrai tachycardia kezelésére verapamilt adva súlyos vérnyomásesés alakul ki, vagy megáll a szív. Az 1991-ben megjelent, a szakterület legkiválóbbjainak a véleményét tükröző „Sicilian Gambit‖ tanulmány különösen nagy jelentőséget tulajdonít az arrhythmiák pontos diagnózisának, az arrhythmiák és az antiaritmikumok mechanizmusa ismeretének. Az arrhythmiák és antiaritmiás szerek mechanizmusáról egyre gyarapodó tudásunk ugyanis eddig kevéssé kiaknázott lehetőséget kínál a racionális gyógyszeres terápia megvalósítására. A korábban már említett CAST-tanulmány tapasztalatai óta alapelvnek tekinthető, hogy a tünetmentes pitvari és kamrai arrhythmiákat nem kell kezelni. 6.2.4.3. Pitvari extrasystolék Általában nem igényelnek kezelést. Ha azonban az extrasystolék nagyon gyakoriak és panaszokat okoznak, βblokkolók adása megkísérelhető. 6.2.4.4. Pitvari flattern Csaknem mindig organikus szívbetegség megnyilvánulása: kis energiájú elektromos shockot, propafenont, amiodaront, a kamrai frekvencia csökkentésére verapamilt, diltiazemet, esetleg digitalist alkalmazunk. Vagolyticus hatású szer (quinidin, disopyramid) adása pitvari flatternben ellenjavallt. A gyógyszeres kezelés sikertelensége esetén egyre gyakrabban végeznek transzkatéteres radiófrekvenciás ablatiót is. 6.2.4.5. Pitvarfibrillatio Súlyosabb, hemodinamikai rosszabbodással járó esetekben elektromos cardioversio végzendő. A pitvarfibrillatio megszüntetésére egyre népszerűbbé vált az úgynevezett hibrid cardioversio, amely azt jelenti, hogy az elektromos cardioversiót gyógyszerek (amiodaron, sotalol, propafenon, flecainid) adása előzi meg. A kizárólag gyógyszeres cardioversio elsődlegesen választandó szerei pitvarfibrillatióban: flecainid, propafenon, amiodaron, sotalol, quinidin, disopyramid. Mivel a sikeres gyógyszeres és/vagy elektromos cardioversio után a pitvarfibrillatio visszatérése gyakori, legtöbbször szükség van profilaktikus antiaritmiás kezelésre is, melyet elsősorban propafenonnal, sotalollal, flecainiddel, disopyramiddal, illetve amiodaronnal oldunk meg. 6.2.4.6. A Wolff–Parkinson–White- (WPW-) szindróma A Wolff–Parkinson–White- (WPW-) szindrómához társuló paroxysmalis pitvarfibrillatióban iv. ajmalin, propafenon, flecainid vagy amiodaron javasolt. Az ismeretlen időtartamú vagy három napnál régebben fennálló pitvarfibrillatio terápiája előtt a thromboemboliás veszély elhárítása végett 2–3 hetes antikoaguláns (Syncumar-) kezelés szükséges. Paroxysmalis junctionalis reentry tachycardiákban ma már, ahol hozzáférhető, a 289 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana transzkatéteres radiofrekvenciás ablatio az elsőként választandó eljárás. Rohammegszüntetés céljára ilyen esetekben elsősorban iv. verapamilt vagy adenozint érdemes alkalmazni. 6.2.4.7. Kamrai arrhythmiák A panaszokat nem okozó kamrai arrhythmiákat általában nem kell kezelni. Az akut myocardialis infarctushoz társuló kamrai tachycardiák kezelésére intenzív osztályokon lidocaint vagy procainamidot szokás rendelni. Súlyos, a kamrafibrillatio veszélyével fenyegető postinfarctusos kamrai tachycardiákban megelőző céllal implantálható kardioverter defibrillátor beültetése nagymértékben javítja a betegek túlélési esélyeit, jelenleg azonban ez még nagyon költséges eljárás. A postinfarctusos kamrai tachycardiák terápiájában alkalmazott gyógyszereknek elsősorban az amiodaront és a sotalolt tekinthetjük. Az I/C antiaritmikumok által előidézett proaritmiás eredetű kamrai tachycardia kezelésére iv. Na +-laktátot lehet ajánlani. A digitalisintoxikációhoz társuló késői utódepolarizáción alapuló kamrai tachycardiát I/B típusú antiaritmikumokkal (lidocain, mexiletin, phenytoin) vagy a gyógyszert fajlagosan megkötő Fab-antitesttel érdemes gyógyítani. A korai utódepolarizációra visszavezethető torsade de pointes kamrai tachycardia, amelyet legtöbbször valamilyen QT-intervallumot megnyújtó gyógyszer (quinidin, sotalol, disopyramid, phenothiazinok, antidepresszánsok, erythromycin, ketanserin stb.) adása idéz elő, leghatásosabban iv. magnéziummal szüntethető meg. Irodalom Fazekas T., Csanádi Z.: A szívritmuszavarok kezelése – klinikai bizonyítékkal. Medicina Kiadó, Budapest, 2004. Kecskeméti Valéria: Antiarrhythmiás szerek. In: Fürst Zs. (szerk.): Farmakológia. 473–493. old. Medicina, 2001. Fazekas T., Papp Gy., Tenczer J.: Klinikai szív-elektrofiziológia és aritmológia. Akadémia Kiadó, Budapest, 1999. Roden, Dan M.: Antiarrhythmic Drugs. (Chapter 35.), Goodman and Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 1996. Katzung, B. G. (ed.): Basic and Clinical Pharmacology. Lange Medical Books, New York, 2006. Brunton, L. L.: Goodman and Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics. McGraw-Hill, NewYork, 2006.

7. 18. A veseműködésre ható szerek Kecskeméti Valéria

7.1. Diuretikumok A szervezet só- és vízterének, a testnedvek ozmolaritásának szabályozása, a homeosztázis fenntartása az élet meghatározó folyamata. A vízfelvétel és -leadás szigorúan szabályozott mechanizmusában elsősorban a vese, hormonok és endogén modulátoranyagok vesznek részt. A homeosztázist befolyásoló rendszer működésében genetikai és szerzett betegségek, gyógyszerek okozhatnak zavarokat, melyek az életet is veszélyeztethetik. A víztér csökkentését, a kiválasztott vizelet mennyiségének a növelését eredményezik a húgyhajtók. Az antidiuretikumok elsősorban a vizeletmennyiség csökkentésén keresztül hatnak az extracelluláris térre. Diuretikum (húgyhajtó) tág értelemben minden olyan vegyület, amely megnöveli a kiválasztott vizelet mennyiségét. Nagyon sok esetben a húgyhajtó hatás a farmakológiai hatás részeként, illetve mellékhatásként jelentkezik. Klinikai célra, terápiásan csak azok a húgyhajtók alkalmazhatók, amelyek nemcsak a kiválasztott vizelet mennyiségét, a víz ürítését fokozzák, hanem a Na+-, illetve leggyakrabban a kloridion kiválasztását is. Ennek alapján csak ezek a vegyületek tekinthetők valódi diuretikumoknak. Diurézist nagyon sokféle mechanizmus okozhat:


III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana •A vér víztartalmának növekedése (hydraemia) vízivással vagy nagy mennyiségű hipo-, illetve izotóniás oldat parenteralis beadásával (ez az antidiuretikus hormon felszabadulásának gátlása révén, közvetett módon gátolja a víz reabszorpcióját a nephronban). •A vér ozmotikus koncentrációjának növelése, mely szintén a reabszorpció gátlásához vezet. •A vesevéráramlás növelése (a glomerulus-szűrőfelszín, a glomerulusfiltráció növelése). •A víz reabszorpciójának direkt gátlása. •A Cl–, illetve a Na+ aktív transzportjának direkt gátlása. A diuretikumok a tubulus Na+-, illetve gyakran Cl–-transzportfolyamatát gátolják, de okozhatnak eltérést más szervetlen és szerves vegyületek transzportjában is. Normális körülmények között a glomerulus-ultrafiltrátum 99%-a visszaszívódik (reabszorbeálódik) a tubulusokban. Az eltérő morfológiájú tubulusszakaszok nagyon különböznek a kationok, az anionok és a víz permeabilitását illetően. A proximalis tubulusban az ultrafiltrátum kb. 65%-a reabszorbeálódik, és mivel ennek a résznek a vízátjárhatósága igen jó, a reabszorpció izotóniás jellegű. A velőállomány külső és belső része között elhelyezkedő Henle-kacs különböző részei: a vékony leszálló, a vékony felszálló és a vastag felszálló szegmensek igen eltérő NaCl- és vízpermeabilitással rendelkeznek. Az epithelialis transzportfolyamatok különböző mechanizmusokkal valósulhatnak meg. A leggyakoribb epithealis transzportfolyamatok a 18.1. ábrán láthatók és a következők (lásd a Gyógyszerek sorsa a szervezetben című fejezetet):

18.1. ábra. A legyakoribb transzmembrán transzportfolyamatok •Nagy mennyiségű víz transzportja esetén az oldott anyag is átjut („solvent drug‖). •Lipofil anyagok transzportja, egyszerű diffúzió. •Póruson vagy csatornán keresztüli transzport. •Carrier által elősegített, facilitált diffúzió. •ATP-függő aktív transzport. •Az egyik anyag (A) aktív transzportját kísérő egy másik anyag (B) egyirányú „symport‖ kotranszportja. •Az egyik anyag (A) aktív transzportját kísérő egy másik anyag (C) ellen irányuló „antiport‖ kotranszportja (ez utóbbi kettő az ún. másodlagos aktív transzport). A különböző diuretikumok hatására ürített vizelet ionösszetételét a 18.1. táblázat foglalja össze.



3.12. táblázat - 18.1. táblázat A vizelet mennyiségének és ionösszetételének változása különböző típusú diuretikumok hatására (weiner és mudge után, módosítva) Diuretikum Diuresis (ml/min)

pH

Na

Kontroll

6

50

15

60

1

Ozmotikus 10 diuretikumo k

6,5

90

15

110

4

Acetazolam 3 id

8,2

70

60

5

120

Benzotiazid 3 ok

7,4

150

25

150

25

„Csúcshatás 8 ú‖ diuretikumo k

6

140

10

155

1

K+ 2 megtakarító diuretikumo k

7,2

130

5

110

15

1

+

K

+

Cl (mEq/l)

–

HCO

– 3

Ca

++

+

++

A jelenleg használt diuretikumok főleg a NaCl aktív transzportját gátolják a nephron csatornarendszerének különböző helyein (18.2. ábra).


III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana 18.2. ábra. A diuretikumok támadáspontjának áttekintése. 1. Ozmotikus húgyhajtók. 2. Karboanhidráz-bénítók. 3. Tiazid húgyhajtók. 4. „Csúcshatású‖ húgyhajtók. 5. káliummegtakarító húgyhajtók. 6. Aldoszteronantagonisták

7.1.1. A diuretikumok csoportosítása A diuretikumok felosztása: •Karboanhidráz-bénítók. •„Csúcshatású‖, kacsdiuretikumok. •Tiazidvázas és tiazidszerű diuretikumok. •Káliummegtakarító, Na+-csatorna-gátló diuretikumok. •Káliummegtakarító aldoszteron-antagonisták. •Ozmotikus hatású diuretikumok. 7.1.1.1. Karboanhidráz-bénító diuretikumok A karboanhidráz-bénító vegyületeket húgyhajtóként már csak igen ritkán használják, viszont egyes képviselői (acetazolamid) bizonyos betegségek kezelésében alkalmazhatók. A karboanhidráz-bénító diuretikumok közül az acetazolamid a legismertebb. 7.1.1.1.1. Acetazolamid• A karboanhidráz egy Zn-tartalmú enzim, amely a szervezetben számos helyen fordul elő, így a vesekéregben, a központi idegrendszerben, a corpus ciliaréban, a gyomormucosában, a pancreasban és a vörösvértestekben. A vesében a proximalis tubulussejt plazmájában található, a luminalis és a basolateralis membránban. A karboanhidráz a következő reakciót katalizálja:

Az acetazolamid a karboanhidráz reverzibilis, nem kompetitív gátlója. Az acetazolamid gátolja a proximalis tubulusban a citoplazmatikus és a kefeszegélymembránhoz kötött karboanhidráz enzim aktivitását. Az enzimbénítás a Na+–H+ ioncsere gátlásához vezet, és a H+-ürítés a vizeletben csökken (18.3. ábra). A vizelet normálisan acidotikus pH-ja alkalikus irányba tolódik el. A H+-szekréció csökkenése eredményeként a HCO3–reabszorpció csökken, és a vizeletben a HCO3–-koncentráció emelkedik. A HCO3–-transzport mintegy 80%-ban gátlódik a proximalis tubulusban. Ennek 45%-a a későbbi tubulusszegmensben reabszorpcióra kerülhet karboanhidráztól független transzportmechanizmusok révén. Karboanhidráz-bénító diuretikum hatására a titrálható aciditás és az ammóniaürítés csökken. A HCO3–-reabszorpció gátlása következtében az anionok közül a Cl–-visszaszívás fokozódik és így a Cl-ürítés csökken.



18.3. ábra. A karboanhidráz-bénítók (KA) hatásmechanizmusa (Rövidítések – CH: ioncsatorna; S: symport) A Na+–H+ ioncsere gátlásának egyik legfontosabb következménye, hogy a tubularis folyadékban Na + marad vissza, melyet vízdiurézis kísér. Az acetazolamid a Na+- és vízdiurézisen kívül jelentős K+-ürítést is okoz. A K+ürítés oka egyrészt a nagyobb mennyiségben jelen lévő Na + hatására bekövetkező K+-szekréció-fokozódás a distalis tubulusban. Más részről a nagyobb koncentrációban visszamaradó és nem reabszorbeálódó HCO 3– anion jelenlétében a negatív potenciálkülönbség növekszik a tubuluslumen mentén, ami a K+ fokozott lumenirányú mozgását eredményezi. A karboanhidráz-bénító diuretikumok egyik legjelentősebb mellékhatása a K +-vesztés. A karboanhidráz-bénítók a foszfátürítést is fokozzák. Az extracelluláris térből történő HCO3–-vesztés, valamint a H+-retenció metabolikus acidosist vált ki, és a fokozott Cl–-reabszorpció hyperchloraemiát eredményez. A kialakuló hyperchloraemiás acidosisban a karboanhidráz nélkül is lezajló H+-szekréció azt eredményezi, hogy a diuretikus hatás megszűnik. Fennálló metabolikus acidosisban a karboanhidráz-bénító diuretikumok hatékonyságukat elvesztik, míg metabolikus alkalosisban hatásuk növekszik. A különböző vegyületek a renalis és az extrarenalis karboanhidrázt nem azonos mértékben gátolják. A karboanhidráz-bénítók hatására csökken a humor aquosus termelése, ezért glaucomában csökkentik az intraocularis nyomást. A karboanhidráz-bénítók csökkentik a gyomor- és pancreasnedv-termelést, és ugyancsak csökkentik a cerebrospinalis folyadék termelődését a plexus chorioideusban található karboanhidráz bénítása útján. Gátolják az epileptikus görcstevékenységet. A keringő vörösvértestekben lévő karboanhidráz bénítása következtében a szöveti pCO2 emelkedik és csökken a CO2 eliminációja.


III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana Farmakokinetika. Az acetazolamid felszívódása oralis adagolás során jó, hatása 1 órán belül alakul ki, és 6–8 óráig tart. A nem metabolizálódó molekulák tubularis szekréció és passzív reabszorpció útján választódnak ki a szervezetből. Mellékhatások. Az acetazolamid legjelentősebb mellékhatása, hogy metabolikus hyperchloraemiás acidosist és K+-vesztést okoz. Cirrhosisban, hepatitisben dezorientáció alakulhat ki. Ritkán szulfonamidra jellemző hiperszenzitív reakciók, láz, bőrreakciók, csontvelő-károsodás, vesekárosodás fordulhat elő. Vese- és ureterkőképződés lehetséges, amit az acetazolamid hatására fellépő megnövekedett Ca++- és foszfátürítés magyaráz. Klinikai alkalmazás. Az acetazolamid legfontosabb alkalmazási területei: •Az akut szembelnyomás-fokozódással járó szekunder glaucoma és zárt zugú glaucoma. Alkalmazható Ménièreszindrómában. •Esetenként epilepsiában is adható. •Használható hegyibetegségben. •Használható a vizelet pH-jának alkalikus irányba való eltolására. •A sav–bázis egyensúly helyreállítására metabolikus alkalosisban. •Terápiás értékű lehet familiáris periodikus paralysis kezelésében. Kontraindikáció. Nem alkalmazzuk súlyos vese- és májbetegségekben (cirrhosis, hepatitis), mert a vesében keletkező NH4 a szisztémás keringésbe jutva hepaticus encephalopathiát okozhat. Kontraindikált mellékvesekéreg-elégtelenségben, Na+- és K+-hiányban, hyperchloraemiás metabolikus acidosisban, krónikus obstruktív tüdőbetegségben és terhességben. Adagolás. 8 óránkénti adagolással metabolikus acidosis hozható létre. Glaucomában és epilepsiában 250–1000 mg napi dózis terápiás értékű. Mellékhatásainak elkerülésére intermittálva adjuk, és K +-pótlás szükséges. 7.1.1.2. „Csúcshatású” kacsdiuretikumok Az idetartozó vegyületek gyors és rövid ideig tartó diuretikus hatást fejtenek ki. Gátolják a Henle-kacs felszálló szegmensében a Na+-visszaszívást. Tekintve, hogy ez a rész igen nagy NaCl-reabszorpciós kapacitással rendelkezik, az itt ható vegyületek sokkal nagyobb, erőteljesebb diuretikus hatást eredményeznek, mint a többi helyen ható diuretikumok. Az ide tartozó legismertebb diuretikumok a furosemid•, az etakrinsav (acidum etacrynicum•), a bumetanid, a muzolimin, a piretanid és a torsemid. A furosemid, a bumetanid és a piretanid szulfonamid szerkezetű, az etakrinsav fenoxiecetsav-származék, a torsemid szulfanilurea.



Hatásmechanizmus. A „csúcshatású‖ diuretikumok a Henle-kacs felszálló vastag szegmensén gátolják a Na+– K+–2Cl–-symportert (18.4. ábra). A kacsdiuretikumok gátolják mind a Na+, mind a Cl– reabszorpcióját, és csökkentik a transepithelialis lumenpotenciált (fiziológiásan a lumen pozitív), aminek egyidejű Ca ++- és Mg++vesztés a következménye. A felszálló vékony és vastag szegment területen létrejövő Na +- és Cl–-reabszorpció biztosítja a velő ozmotikus gradiensének kialakulását, ami a vese koncentráló-hígító funkciójában tölt be lényeges szerepet. A NaCl-reabszorpció gátlása megakadályozza a vese koncentráló, illetve hígító funkcióját hydropeniában, illetve vízdiurézisben. A Na+–K+–2Cl-symportert kódoló gén zavara okozza a Bartterszindrómát (veleszületett hyperkalaemiával járó alkalosis, melyet sóvesztés és hypotensio kísér). A kacsdiuretikumok növelik a vese vérátáramlását, ami a medullaris ozmotikus gradiens kimosásához vezet, és hozzájárul a vese koncentrálókészségének csökkenéséhez. A „csúcshatású‖ diuretikumok hatására a K+kiválasztás nő, amit a megnövekedett tubularis folyadék és Na+ mennyisége, valamint a hatásukra fellépő megnövekedett aldoszteronelválasztás magyaráz. Ez utóbbi hatás azáltal jön létre, hogy a „csúcshatású‖ diuretikumok az extracelluláris térfogat csökkentését váltják ki, illetve fokozzák a reninelválasztást. Egyszeri alkalmazáskor a K+-vesztés nem jelentős, tartós alkalmazásuk esetén azonban K+-pótlás szükséges. Fokozzák a Ca++-kiválasztást azáltal, hogy gátolják a Ca++-reabszorpciót a Henle-kacs felszálló szakaszán. E hatásuknál fogva alkalmasak szimptomatikus hypercalcaemia kezelésére.



18.4. ábra. A „kacsdiuretikumok‖ hatásmechanizmusa A furosemid és a bumetanid a proximalis tubulus területén gyengén gátolja a karboanhidráz aktivitását, lényeges hatásuk a HCO3–-ürítésre azonban nincs. A distalis tubulusszakaszra hatva növelik a titrálható aciditást és az ammóniakiválasztást. E hatásuknál fogva metabolikus alkalosist válthatnak ki, illetve tarthatnak fenn. Akutan fokozzák, krónikus alkalmazásuk során csökkentik a húgysavkiválasztást. A húgysavkiválasztás csökkenéséért egyrészt a proximalis tubulusban a volumen csökkenésére bekövetkező megnövekedett húgysavvisszaszívás, másrészt a diuretikum és a húgysav közötti, a szerves savat szekretáló mechanizmusért történő versengés lehet a felelős. A vese – különösen a cortex – vérátáramlását fokozzák, és serkentik a reninelválasztást is. Mind a veseátáramlás fokozódásában, mind a reninszekréció serkentésében prosztaglandinok játszanak szerepet. A kacsdiuretikumok – különösen a furosemid és kisebb mértékben az etakrinsav – fokozzák a vénás rendszer kapacitását és így csökkentik a tüdőoedemát és a bal kamrai nyomást. Ez a hatásuk gyorsan, a diurézis fellépése előtt már kialakul. Egyéb hatásaik közül a Na+–K+-ATP-áz, a glikolízis, a mitokondriális respirációs folyamatok és a mikroszomális Ca++-pumpa gátlása emelendő ki. 297 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana Farmakokinetika. A furosemid jól szívódik fel a gyomor–bél csatornából, oralis adagoláskor diuretikus hatása 30 percen belül kialakul. Hatástartama 6–8 óra. Intravenás bevitelkor hatása 5 percen belül észlelhető és 2–3 óra időtartamú. A bevitt furosemid 95%-a kötődik plazmafehérjékhez. A proximalis tubulusszakaszon szekretálódik, és natriureticus hatását a tubularis folyadékban való koncentrációja szabja meg. Veseelégtelenségben, amikor a tubulus szekréciós kapacitása beszűkült, nagyobb furosemiddózis alkalmazása válik szükségessé. A furosemid 10–15%-a ürül a széklettel, veseelégtelenségben a széklettel ürülő mennyiség 60%-ra is emelkedhet. Az etakrinsav ugyancsak jól szívódik fel a gyomor–bél csatornából, szintén erősen kötődik a plazmafehérjékhez, a vese és a máj választja ki. Az etakrinsav és a furosemid féléletideje 0,3–3 óra. A bumetanid kinetikai tulajdonságai hasonlóak a furosemidéihez. Mellékhatások. A leggyakrabban fellépő mellékhatás az extracelluláris folyadéktérfogat depléciója és az elektrolit-összetétel megváltozása. A tiazidokhoz hasonlóan ezek a diuretikumok is okozhatnak hyponatraemiát, hypokalaemiát, hyperurikaemiát, hypomagnesaemiát, metabolikus alkalosist és szénhidrát-intoleranciát. Émelygés, hányinger, hányás előfordulhat. Az etakrinsav szédülést, süketséget, fülzúgást válthat ki nagy dózisban való alkalmazásakor. A furosemid ugyancsak okozhat átmeneti vagy maradandó süketséget, és potencírozhatja az aminoglikozidok ilyen hatását. Az ototoxicus hatást az endolymphának a diuretikum adását követő összetétel-változása magyarázhatja. Növelik a vér LDL- és trigliceridszintjét és csökkentik a HDLszintet. Klinikai alkalmazás. A csúcshatású diuretikumok, különösen a furosemid legfontosabb indikációi: •Akut tüdőoedema. •Agyoedema. Ezekben az esetekben intravénásan alkalmazzák. •Alkalmazhatók cardialis, hepaticus és renalis oedemák kiürítésére. •Adható hypertoniában. •Nephrosisban és krónikus veseelégtelenségben a furosemidet nagy dózisban kell adni, amit a tubulusba filtrálódó fehérje diuretikummegkötő hatása magyarázhat. •Alkalmazható akut veseelégtelenség korai fázisában, anuria fennállása azonban adásukat kontraindikálja. •Felhasználható a szisztémás hypercalcaemia kezelésére. •Az etakrinsav származékai (indacrinon) akutan adhatók hyperurikaemiában. Készítmények és adagolás Furosemid injekció és tabletta. Szokásos dózisa per os napi 20 mg vagy másnaponta 40 mg. Tüdőoedemában 40 mg-ot adnak intravénásan, lassan, és ha szükséges, ez 1 óra múlva ismételhető. Krónikus veseelégtelenségben napi adagja 240–2000 mg per os. Akut és krónikus veseelégtelenségben 240–1000 mg ajánlott infúzióban. Acidum etacrynicum. Diuretikus adagja napi 50– 200 mg per os. Torsemid. Újabb készítmény, mely inkább hypertoniában alkalmazható, 2,5–5 mg-os napi adagban. Ebben az adagban nem okoz K+-vesztést és a glukózérzékenységet sem érinti. A nagyobb adag (10 mg/nap) már inkább diurézisre szolgál, de ilyenkor már mellékhatásokat okoz. Iv. alkalmazásakor gyors, 10 perc alatt kialakuló diurézis következik be, ezt használják ki szívelégtelenség kezelésében. Veseelégtelenségben, cirrhosisban adják, és terhességben sem kontraindikált. Gyógyszer-interakciók. Probenicid, illetve a nem szteroid gyulladásgátlók alkalmazása csökkenti a diuretikus hatást. Aminoglikozidokkal, illetve cisplatinnal együtt adva az ototoxicitás veszélye növekedhet. Növelik a szívglikozidok okozta arrhythmia gyakoriságát. Emelik a propranolol és a litium vérszintjét. Az etakrinsav és a furosemid a warfarinnal és a clofibrattal azonos kötési ponton kapcsolódik a plazma-transzportproteinen, és így gyógyszerinterakció léphet fel. Az amphotericin B és a cefaloridin okozta nephrotoxicitast a furosemid fokozza. Allergiás reakciót furosemidre ugyancsak megfigyeltek. 7.1.1.3. Tiazidvázas és tiazidszerű diuretikumok


III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana A benzotiadiazidok szintézise annak a kutatási erőfeszítésnek az eredménye, amely arra irányult, hogy minél erősebben ható karboanhidráz-bénító vegyületet találjanak. Bár a tiazidok egy része rendelkezik kaboanhidrázbénító tulajdonsággal, a diuretikus aktivitás ettől függetlenül alakul ki, és a karboanhidráz-bénítókkal ellentétben főleg NaCl ürül NaHCO3– helyett. A tiazidokat gyűjtőnévként azért használják, mert az első hatásos vegyületek a benzotiadiazin származékai voltak. Kémia. Hatás–szerkezeti összefüggések. A vegyületek mind szulfonamidok, az 1,2,4-benzothiadizin1,1-dioxid analógjai. A hatás–szerkezet összefüggés szempontjából (18.2.táblázat) a legfontosabb, hogy a C7-es helyen szabad szulfanilgyök legyen.

3.13. táblázat - 18.2. táblázat Tiazidvázas és tiazidszerû diuretikumok szerkezete és farmakokinetikai tulajdonságai

felszívódás (per t 1/2 os) (óra)

elimináció

~100%

3–3,9

30% V, 70% M

10–21%

1,5

V

hydrochlorothia R2 = H, R3 = H, 1 zid R6 = Cl

65–75%

2,5

V

hydroflumethiaz R2 = H, R3 = H, 1 id R6 = CF3

~50%

12–27

40–80% V,

anyag

szerkezet

relatív hatékonyság

bendroflumethia R2 = H, R3 = CH2 10 zid R2 = H, R3 = CH2 R6 = CF3 chlorothiazid

R2 = H, R3 = H, 0,1 R6 = Cl telítetlen C3 és N4

20–60% M polythiazid

R2 = CH3, R3 = 25 CH2SCH2CF3, R6 = Cl

~100%

trichlormethiazi R2 = H, R3 = 25 d CHCl2, R6 = Cl chlorthalidon

1

25

25% V, 75% I

2–7

60–70%

44

65% V, 10% E, 25% I

indapamid

20

~100%

metolazon

10

~65%

10–22

M 80% V, 10% E, 10% M

quinethazon

1

nincs adat


III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana Nincs határozott összefüggés az in vitro karboanhidráz-bénító hatás és az in vivo húgyhajtó hatáserősség között. A hydrochlorothiazid karboanhidráz-bénító aktivitása kisebb, mint a chlorothiazidé, de natriureticus hatása 5– 10-szer nagyobb. Ha a szabad szulfanilcsoportot Cl-ra cserélik, hatástalan tiazidanalóghoz (diazoxid) jutnak, amely a reninszekréció növelésével só- és vízretenciót okoz. A C6-os helyen Cl-szubsztitúció szükséges a diuretikus hatáshoz, amelyet trifluorometánra cserélve a diuretikus hatás növekszik. A C3-as helyre aralkilcsoport bevitele növeli a diuretikus aktivitást. A C2-es helyre metilgyök bevitelével a natriuretikus hatás elnyújtottá válik. Idesorolhatók a tiazidokhoz hasonló hatásmódú diuretikumok, amelyek szulfonamidok, de a szerkezetük eltér a tiazidokétól (tiazidszerű diuretikumok). Ilyen vegyületek: chlortalidon•,clopamid•,quinethazon,clorexolon,xipamid,indapamid•.

Hatásmechanizmus. A tiazidok a distalis kanyarulatos tubulus luminalis membránjában működő Na +–Cl– symportert bénítják (feltehetően vetélkednek a Cl– kötőhelyéért), és így gátolják a NaCl-transzportot (18.5. ábra). A tiazidoknak erős affinitása van a vesekéreghez, és másodlagosan hathatnak a proximalis tubulusban is. A tiazidok hatására a filtrált Na+ és víz 3–5%-a kerülhet ürítésre. A tiazidok maximális Na+-ürítő hatása gyengébb más diuretikummal való összehasonlításkor (pl. kacsdiuretikumok), ami jól magyarázható azzal, hogy a tiazidok támadáspontja előtt a filtrált Na+ mennyiségének már 90%-a reabszorpcióra kerül. Probenicid gátolja a natriureticus hatást, ami arra utal, hogy a tiazidoknak hatásuk kifejtéséhez a tubularis folyadékban kell megjelenniük. A tiazidok jelentős mértékű K+-ürítést eredményeznek. A K+-vesztés a distalis tubulus megnövekedett Na+-kínálatának és a fokozott aldoszteronelválasztásnak az eredménye. Míg a tiazidok akut adása növeli a húgysavkiválasztást, addig krónikus alkalmazáskor ellentétes hatás, hiperurikaemia figyelhető meg. Krónikus alkalmazás során a tiazidok csökkentik a Ca ++-kiválasztást a distalis kanyarulatos csatorna Ca++reabszorpciójának fokozása révén. Ez utóbbi az apicalis membrán Ca ++-csatornáján, illetve a basolateralis membrán Na+-Ca++ csere mechanizmusán keresztül történik, és a folyamatot a parathormon szabályozza. A Mg++-ürítést fokozzák, a fellépő hypomagnesaemia néha idős betegeknél zavarokat okozhat. A tiazidok a karboanhidráz gyenge bénítói, diuretikus hatásuk valószínűleg nincs direkt kapcsolatban enzimbénító hatásukkal. Az egyes tiazidok karboanhidráz-bénító hatása azonban jelentősen különbözhet: azok a vegyületek, amelyek enzimgátló hatása jelentős, a HCO3–-ürítést az acetazolamidhoz hasonlóan növelhetik. A vizelet domináns anionja tiazidok hatására a Cl–, és ugyancsak növelik a Br-ürítést: Ez utóbbi hatást felhasználják Br–intoxikáció kezelésére. Ugyancsak növelik a I–-ürítést, és krónikus alkalmazásuk I–-depléciót válthat ki a szervezetben.



18.5. ábra. Tiazidok és tiazidszerű diuretikumok hatásmechanizmusa Farmakokinetika. A tiazidok felszívódása a gyomor–bél csatornából gyors, hatásuk 1–2 óra alatt alakul ki, hatástartamuk a vegyület clearance-értékétől függ. A hosszabb hatástartamú vegyületek a metolazon (25 óra), az indapamid (36 óra), a polythiazid (48 óra) és a chlortalidon (72 óra). A legtöbb tiazid hatástalan kis glumorulusfiltráció (20–30 ml/min) esetén. A tiazidok mint savak a vesében filtrálódnak, és tubularis szekrécióval ürülnek, egyes képviselőik kismértékben reabszorbeálódnak. A probenicid gátolhatja a tiazidok szekrécióját és a diuretikus hatást is. Mellékhatások. A legsúlyosabb mellékhatások a folyadék- és az elektrolitegyensúly megzavarásából keletkeznek. •Legjelentősebb mellékhatásuk a kialakuló hypokalaemia, amely szívglikozidokkal kezelt betegen arrhythmia felléptét válthatja ki, illetve izomgörcsöket okozhat. Májbetegségeknél a hypokalaemia encephalopathiát és comát hozhat létre. Káliumvesztő hatásuknál fogva a tiazidokat K+-pótlással vagy K+-megtakarító diuretikummal együtt rendeljük. •A tiazidok csökkentik a húgysavkiválasztást: a proximalis tubulusban megnövekedett húgysav-visszaszívódás az extracelluláris tér csökkenésével magyarázható, másrészt a húgysav tubularis szekréciója is csökken. A tiazidok arra érzékeny betegben akut köszvényesrohamot provokálhatnak. •A tiazidoknak diabetogenhatásuk van: gyakran növelik a vércukorszintet, csökkentik a glukóztoleranciát és latens diabeteses betegen diabetes mellitust provokálhatnak. A vércukorszint-növekedést a csökkent inzulinszekréció és a foszfodiészteráz-bénítás következtében fellépő szekunder glikogenolízis fokozódása magyarázza. A tiazidok diabetogen hatása független diuretikus hatásuktól. A hyperglykaemia kialakulásában szerepe lehet a K+-vesztésnek, amely az inzulinelválasztást és a proinzulin → inzulin átalakulást csökkenti. •Ismeretlen mechanizmussal növelik az LDL-koleszterin és a trigliceridekkoncentrációját a plazmában. •A megnövekedett Na+- és vízvesztés hyponatraemiát, az intravascularis térfogat csökkenését eredményezi. Gyengeség, szédülés léphet fel.


III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana •A tiazidok viszonylag kis eltérést okoznak az extracelluláris folyadék ionösszetételében. Tiazid hatására a szérum ureanitrogén- és kreatininszintje emelkedhet. •A vér ammóniaszint-növekedése hepaticus comát válthat ki májcirrhosis esetén. •Ritkán központi idegrendszeri tüneteket okozhatnak, szédülés, paraesthesia, színlátászavar formájában. • Gyomor–bél rendszeri zavarokat válthatak ki. Gyógyszer-interakció. Nagyon sok gyógyszer-interakcióban vesznek részt (antikoagulánsok, oralis antidiabetikumok, inzulin, szívglikozidok, D-vitamin stb.). Szteroidok, ösztrogének (fogamzásgátlók) folyadékretenciót okoznak, és így antagonizálják a tiazidok hatását. A nem szteroid gyulladásgátlók mérséklik a tiazidok hatását. Lítium, probenicid gátolja a tiazidkiválasztást, de a tiazidok is gátolhatják a lítium-clearance-t, és így fokozhatják a lítium toxikus hatását. A tiazidok és antiaritmiás IA és III típusú szerek együttadásakor súlyos kamrai arrhythmia léphet fel. Terápiás indikáció. A tiazidok alkalmazhatók a következő állapotokban: • Oedema kiürítésre decompensatióban, valamint krónikus máj- és vesemegbetegedésekben, kivéve ha a glomerulusfiltráció igen kicsi (30 ml/min), mert akkor a metolazon és az indapamid kivételével a tiazidok hatástalanok. •A diabetes insipidus centrális és renalis formájában egyaránt csökkenthetik a diurézist. A tiazidok e paradox, antidiuretikus hatása ebben a kórképben nem teljesen tisztázott. Feltehetően a tiazidkezelés első napjaiban bekövetkező Na+-, Cl–- és vízvesztés és az extracelluláris tér csökkenése magyarázhatja a hatást. A glomerulusfiltráció csökken, és a proximalis tubulusban a csökkent filtrátumból nagyobb mértékben reabszorbeálódik a Na+ és a víz. Renalis diabetes insipidusban megkísérelhető hydrochlorothiazidot adni 50–100 mg-os adagban. •Hypercalciuria esetén, ha a betegnek ismételt kalciumtartalmú vesekőképződése van, tiazid adható. •Hypercalcaemiát okozó hatását használják ki osteoporosis kezelésére. •A tiazidok igen kis adagban csökkentik a vérnyomást, az artériás hypertensio minden formájában felhasználhatók önmagukban vagy egyéb vérnyomáscsökkentő szerrel együtt adva. A tiaziddal való kezelés megkezdésekor a beteg folyadékot veszít, és a testtömege csökken. A kezelés folytatásakor a diuretikus hatáshoz tolerancia alakul ki, a perifériás ellenállás azonban tartósan alacsony marad. Készítmények és adagolás. Hydrochlorothiazid•, 25 és 100 mg-os tabletta. Antihipertenzív dózisa 6,25–25 mg, diuretikus dózisa 25–100 mg, diabetes insipidusban 50–150 mg naponta. A chlortalidon 25 és 50 mg-os tabletta, kezdő adagja napi 100, legfeljebb 400 mg per os. Fenntartó dózisa napi 25–50 mg per os vagy hetente háromszor 50–100 mg. Hypertoniában napi 12,5–25 mg-ot alkalmaznak. A clopamid 10 és 20 mg-os tabletta. Oedemás állapotokban napi kezdő adagja 20–40, legfeljebb 80 mg. Fenntartó adagja napi 10 mg, vagy kétnaponta 20 mg per os. Hypertoniában 5–10 mg-os adagban alkalmazzuk. A tiazidhoz hasonló vegyületek közül a metolazon igen kis glomerulusfiltráció esetén is hatásos: oedemában napi 5–20 mg, hypertoniában 2,5–5 mg az adagja. Az indapamidból hypertoniában napi 1,25–2,5 mg-ot adnak több mint 4 hétig, oedemákban 2,5–5 mg az adagja. 7.1.1.4. K+-megtakarító diuretikumok 7.1.1.4.1. A vese epithelialis Na+-csatornájának a gátlói Az idetartozó vegyületek közül a triamterennek és amiloridnak van terápiás jelentősége. Mindkét vegyület kismértékű Na+-ürítést okoz, K+-vesztés nélkül. K+-megtakarító húgyhajtóknak is nevezik őket. Hatásmechanizmus. A késői distalis tubulus és a gyűjtőcsatorna luminalis membránjának Na +-csatornáján keresztüli Na+-belépést gátolják. Fiziológiás körülmények között a luminalis membrán nagymértékű Na +-permeabilitása következtében a membrán depolarizálódik, és a lumen irányába negatív potenciálkülönbség alakul ki. Ez a transepithelialis feszültség képezi a hajtóerőt a K+-csatornán keresztüli, lumenbe irányuló K+-transzport számára. A distalis 302 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana tubulusba érkező folyadék Na+-tartalmának megnövekedése (többi diuretikum) serkenti ezt a folyamatot, és így fokozza a K+-szekréciót, a K+-ürítést. A luminalis membránban lévő H+-ATP-áz (protonpumpa) a H+-szekréción keresztül hozzájárul a feszültségkülönbség fennmaradásához, és biztosítja a vizelet acidifikációját.

Az amilorid és a triamteren a Na+-csatorna gátlásával a Na+ tubularis koncentrációjának növekedését és egyidejűleg a K+-szekréció csökkenését idézi elő (18.6. ábra).



18.6. ábra. Káliummegtakarító, Na+-csatorna-gátló diuretikumok hatása Mivel a késői distalis szakasz reabszorpciós kapacitása igen korlátozott, az itt bekövetkező Na +-reabszorpciógátlás csak igen kis mértékű Na+- és Cl–-ürítést fog eredményezni. A H+-szekréció csökkenése miatt a K+megtakarító diuretikumok esetében enyhén alkalikus vizelet alakul ki. Hatásukra a Ca++-ürítés csökken. Farmakokinetika. A triamteren és az amilorid oralisan adható, felszívódásuk mintegy 50%-os. A triamteren kötődik a plazmafehéjékhez, és metabolizmusa során számos biológiailag aktív termék képződik, ezért toxicitása máj- és vesebetegség esetén növekszik. Az amilorid nem kötődik plazmafehérjéhez és nem metabolizálódik. Mindkét vegyület szerves bázis, és a proximalis tubulusba szerves kationszekréciós rendszerrel választódik ki. Mellékhatások. Kiemelendő a hyperkalaemia, ezért nem ajánlatos együtt adni ezeket más K +-megtakarító diuretikummal, ACE-gátlókkal, angiotenzinreceptor-gátlókkal, β-receptor-blokkolókkal, nem szteroid gyulladásgátlókkal, különösen indometacinnal. Triamteren csökkenti a glukóztoleranciát, fotoszenzibilizációt és vesekövet okoz. Hányinger, hányás, hasmenés, fejfájás, szédülés fordulhat elő még mellékhatásként. Klinikai alkalmazás. Oedema kiürítésre, illetve hypertoniában önmagukban ritkán alkalmazzák gyenge Na+ürítő hatásuk miatt. Igen előnyös hatás jelentkezik K+-ürítő diuretikumokkal való együttadás esetében. Más diuretikummal kombinálva a Na+-ürítő hatás fokozódik, míg a K+-vesztés csökken. K+-megtakarító diuretikumok nem adhatók spironolactonnal együtt, K+-pótlás melléjük nem rendelhető. 304 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana Aeroszol formájában adott amilorid jó hatásúnak bizonyult cysticus fibrosisban. Ilyenkor a respirációs epithelsejtek Na+-csatornáját gátolva elősegíti a respirációs szekrétum hidratálódását. Amilorid adható Li + okozta nephrogen diabetes insipidusban is. Készítmények és adagolás. A triamteren• szokásos napi dózisa 100–300 mg, per os. Az amilorid• szokásos napi dózisa 5–10 mg, per os. 7.1.1.4.2. Aldoszteronantagonisták Az idetartozó vegyületek a spironolacton• és metabolitjai, a canrenon és a canrenoat, továbbá epoxiszármazéka, az eplerenon•.




III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana Hatásmechanizmus A késői distalis tubulus epithelialis sejtje és a gyűjtőcsatorna citoplazmája tartalmazza a szteroidreceptorok családjába tartozó mineralokortikoid-receptort. Az aldoszteron kötődik a receptorhoz, és ez az aldoszteron– receptor komplex a magban kötődve a specifikus DNS-szekvenshez, speciális (aldoszteron indukálta) fehérjeképződést indít be. A 18.7. ábra mutatja ennek a fehérjének feltételezett hatásait. A fehérje iontranszportot befolyásoló pontos hatásmechanizmusa még nem ismert, de a hatás lényege mindenképp a luminalis membrán Na+-vezető képességének és a basolateralis membrán Na+-pumpa-aktivitásának a növekedése. Így a NaCl transepithelialis permeabilitása nő, a negatív lumenfeszültség fokozódik, ez utóbbi a K +és H+-szekréció fokozódását eredményezi.



18.7. ábra. Káliummegtakarító, aldoszteronantagonista diuretikumok hatása A spironolacton kompetitív módon gátolja az aldoszteron–receptor kapcsolódást, így aldoszteronantagonistaként kerül alkalmazásra. A spironolacton a Na+-csatorna-gátlókhoz hasonlóan Na+-ürítést és K+-megtakarítást eredményez, és a hatása szintén gyenge, azonban a spironolacton klinikai hatékonysága az endogén aldoszteron szintjétől függ. Az aldoszteronreceptoron kívül a többi szteroid- (progeszteron-, androgén-, glukokortikoid-) receptorra is hat. Nagy koncentrációban módosítja a szteroidok bioszintézisét, mert bénítja a 11-, 18-, 21- és 17hidroxilázt.


III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana Farmakokinetika. A spironolacton felszívódása a gyomor–bél traktusból 60–70%-os. Gyorsan metabolizálódik a májban. Fő metabolitjai a canrenon és a canrenoat, az előző biológiailag aktív, az utóbbinak intrinsic aktivitása nincs, de a szervezetben canrenonná alakulhat. A spironolacton erősen kötődik a plazmafehérjékhez, féléletideje 1,4 óra. Az aktív metabolit canrenon féléletideje 16,5 óra, ez felelős lehet a spironolacton elhúzódó hatásáért. A spironolactonon túlmenőleg metabolitjai is használatosak gyógyszerként. Mellékhatások. Gátolva a H+-szekréciót metabolikus acidosist okozhat. Hasmenést, gastritist, gyomorvérzést, ulcust is okozhat. Felléphetnek központi idegrendszeri (letargia, ataxia, zavartság, fejfájás) és endokrin (gynaecomastia) mellékhatások is. Megváltoztatja a szívglikozidok clearance-ét. A szalicilátok gátolják diuretikus hatékonyságát. Kerülendő az együttadása más hyperkalaemiára hajlamosító szerrel (lásd triamteren) és a CYP3A4 enzim gátlókkal (például ketoconazol), mert ebben az esetben a szérumszintje nagymértékben megemelkedhet. Klinikai alkalmazás. Leggyakrabban tiazidokkal vagy csúcshatású diuretikumokkal való kombinációban adják oedemákban és hypertoniában. A spironolacton diuretikumként különösen jó hatású refrakter oedemákban, májcirrhosisban, nephrosisban (szekunder aldosteronismus) és a primer hyperaldosteronismus minden formájában. Az eplerenon a spironolakton 9,11-α-epoxi-származéka, az aldoszteronreceptor szelektív antagonistája. A többi szteroidreceptor működését nem befolyásolja, így endokrin mellékhatások nélkül fejti ki diuretikus hatását. Az eplerenon a spironolactontól eltérően nem rendelkezik jelentős first pass metabolizmussal, nem serkenti a CYP450-et és metabolitjai nem aktívak, ezért hatása rövidebb ideig tart. Az eplerenont újabban gyakran alkalmazzák szívelégtelenségben, és mivel csökkenti az szívinfarctust követő myocardialis károsodást, használatos szívinfarctust követő szívelégtelenségben is. Készítmények és adagolás. A spironolacton dózisa oedemás állapotban 25–200 mg, hyperaldosteronismusban 100–400 mg, hypertoniában 50–100 mg naponta per os. A kalium canrenoicum rövid infúzióban, izotóniás NaCl- vagy glukózoldatban adható napi 400–800 mg dózisban. 7.1.1.5. Ozmotikus diuretikumok Ozmotikus diuretikumok azok az anyagok, amelyek szabadon filtrálódnak a glomerulusban, nem vagy csak kismértékben reabszorbeálódnak a tubulusban. Bár számos elektrolitnak van ozmotikus húgyhajtó hatása, a terápiában leggyakrabban a nem elektrolit természetű anyagokat (mannitol, glycerin, isosorbitol, carbamid) használják. Általában ezeket az anyagokat megfelelő nagy adagban kell alkalmazni ahhoz, hogy a plazma és a tubularis folyadék ozmolaritása megnőjön. Hatásmechanizmus. Hatásmechanizmusuk lényege elsősorban a proximalis tubulusban és a Henle-kacs leszálló szárában bekövetkező Na+- és vízfelszívódást csökkentő hatás, valamint a járulékos ozmotikus vízmegkötés. A vizelet koncentrálódását a Henle-kacsban az ozmotikus diuretikumok azáltal csökkentik, hogy az extracelluláris víztér expanzióját kiváltva csökkentik a vér viszkozitását, gátolják a reninfelszabadulást, növelik a vese vérátáramlását, a velőkeringést. Az ozmotikus diuretikumok az összes elektrolit és foszfát ürítését fokozzák. A mannitolt és a glycerint intravénásan adják. Mellékhatások. Mivel az extracelluláris víztér expanzióját hozzák létre, alkalmazásuk veszélyes lehet fennálló cardialis decompensatióban, tüdőoedema léphet fel. Hiperszenzitív reakciók lehetségesek. Fejfájás, hányinger, hányás viszonylag gyakran fordul elő ozmotikus diuretikum alkalmazásakor. Klinikai alkalmazás. Az ozmotikus diuretikumok legfőbb alkalmazási területe a meglévő vagy fenyegető akut veseelégtelenség (cardiovascularis műtétek, súlyos traumás sérülés, égés, mérgezések, fennálló icterus mellett végzett műtét, haemolyticus transzfúziós szövődmény). Intracranialis nyomás és a liquor cerebrospinalis mennyiségének csökkentésére ugyancsak alkalmazható. Szemészeti műtétek esetén az intraocularis nyomás prevagy posztoperatív csökkentésére az ozmotikus diuretikumok ugyancsak alkalmasak. Kontraindikáció. Alkalmazásuk kontraindikált, ha az anuria oka súlyos vesebetegség. Májbetegségben és koponyaűri vérzésnél mannitol adása nem javallt. Készítmények és adagolás. A mannitolt intravénás infúzióban alkalmazzuk 10 és 20%-os koncentrációban, 50– 200 g adható. Hatására a vizelet mennyisége 30–50 ml/óra lesz, alkalmazásakor a centrális vénás nyomás mérése kívánatos. Nem szívódik fel a gyomor–bél csatornából. A glycerint 10%-os infúziós oldatban intravénásan főleg agyoedemában alkalmazzák. 309 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana 7.1.1.6. Minor diuretikumok Ebbe a csoportba sorolhatók azok a vegyületek, amelyeknek a más típusú farmakológiai hatását kiegészíti egy erős diuretikus hatás. Így hatnak a régebben a diuretikumokhoz sorolt xantinszármazékok, melyek közül elsősorban a theophyllinnek és a theobrominnak van húgyhajtó hatása, mert a veseerek tágításával fokozzák a glomerulusfiltrációt, továbbá adenozinreceptor-antagonista hatással is rendelkeznek. A coffein központi idegrendszeri támadásponttal fokozza az antidiuretikus hormon felszabadulását, mely gátolja a diuretikus hatást. A dopamin azonkívül, hogy a szívműködést erősíti és így indirekt módon fokozza a diurézist, direkt húgyhajtó hatással is rendelkezik. A diuretikus hatásban főleg a vesetubulussejtek D 1 típusú receptorai játszanak szerepet, melyek serkentése kivédi az ADH hatását. Néhány újabb megfigyelés arra mutat, hogy a dihydropiridin típusú Ca++-antagonisták a veseértágításon és a glomurulusfiltráció fokozásán kívül direkt diuretikus hatással is rendelkeznek. 7.1.1.7. Kifejlesztés alatt álló új támadáspontú diuretikumok Az endogén adenozin A1 receptor gátlása növelve a cAMP-szintet, gátolja a proximalis tubulus basolateralis Na+-HCO3– symport aktivitását, és így gátolhatja a Na+-reabszorpciót. Az adenozin A1 receptor szelektív gátlója, a FK463 K+-vesztés nélkül bekövetkező jelentős Na+-ürítést okozott. Ennek alapján elindították a vegyület szívelégtelenségben való alkalmazását. A vízcsatornák, aquaporinokra ható specifikus gátló molekulák kutatása a másik kutatási irány, mely potenciális diuretikumokat eredményezhet. Jelenleg a nem peptid szerkezetű, oralisan adható vazopresszin V 2 receptor antagonistákhoz (OPC-31260, lásd antidiuretikumok) fűznek nagy reményeket, a bármilyen okból bekövetkező, más diuretikumokra refrakter dilúciós hyponatraemia (szívelégtelenség, cirrhosis, nephrosis) kezelésében. 7.1.1.7.1. A diuretikumok klinikai alkalmazása Oedemák. A diuretikumok alkalmazásának legfontosabb célja az oedemák mobilizációja, illetve újraképződésének gátlása. Szívelégtelenségben az oedemák gyors mobilizációjával a kóros kör visszafordulhat egészséges irányba, és a diuretikum néha más gyógyszerek alkalmazása nélkül, önmagában hatékony lehet. A folyadékretenció kiürítése azonban jelentős többletmunkával terheli a szívet, ezért cardialis decompensatióban a diuretikumokat leggyakrabban ACE-gátlókkal és digitalisszal együtt alkalmazzák. A diuretikus terápia célja az oedemák mobilizációja oly módon, hogy az extracelluláris folyadék térfogata és összetétele közelítse a normálist. A diuretikumok hatására ürülő ionok aránya azonban nem felel meg az extracelluláris tér ionösszetételének, és az elektrolitegyensúly megbomlik. Ezért tartós diuretikus kezelésnél a húgyhajtókat nem folyamatosan, hanem intermittálva alkalmazzák. Akut tüdőoedema és akut myocardialis infarctus kezdeti terápiájában intravénás furosemid alkalmazható 40 mgos adagban. Nagyfokú és gyorsan végrehajtott oedemamobilizáció hypovolaemiás szindrómát hozhat létre (bővebben lásd a Klinikai farmakológia kötetben). Az oedemakezelés diuretikummal sokszor hatástalannak bizonyulhat („refrakter oedema‖). Ennek az okait és kezelési elveit lásd a Klinikai farmakológia kötetben. Vérnyomáscsökkentés . A diuretikumok gyakran első választandó gyógyszerek a hypertonia kezelésében. Vérnyomáscsökkentő hatásmechanizmusuk még nem teljesen ismert: részben a folyadékmennyiség csökkentésével, részben direkt érhatással magyarázható. Vérnyomáscsökkentő hatásukat a diuretikus dózisnál sokkal kisebb adagban is kifejtik, ezért a mellékhatások elkerülése végett hypertoniában igen kis adagban alkalmazzák (bővebben lásd az Antihipertenzív szerek című fejezetben). A diuretikumok ritkább alkalmazási területei a következők: •Hypernatraemia, ha az állapot nem folyadékdepléció következménye. •Krónikus szívelégtelenséghez társuló malignus hypertonia, ilyenkor intravénás furosemidet adnak. Vesebetegség . Akut vagy krónikus veseelégtelenség esetében nagy adag furosemid adható. Hypercalcaemia. Kezelésére kacsdiuretikumot adnak nagy dózisban (bővebben lásd A kalcium-anyagcsere gyógyszerei című részben).


III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana Vesekövesség. Idiopathiás hypercalciuriában a vesekövek keletkezésének csökkentésére tiazidokat adnak. Osteoporosis. Kezelésére tiazidok alkalmazhatók (bővebbet e két utóbbi indikációs területről lásd A kalciumanyagcsere gyógyszerei című részben). Diabetes insipidus. Vese eredetű diabetes insipidusban tiazidokat lehet alkalmazni. A diuretikumok mellékhatásait lásd részletesen az egyes szerek tárgyalásánál. Terhesség első harmadában kerülendő a tiazid, a furosemid, az etakrinsav és a spironolacton alkalmazása. A hatodik hónaptól kezdve terhességi oedemák kezelésére a furosemid felhasználható.

7.2. Antidiuretikumok Antidiuretikumok azok a vegyületetek, amelyek a vizelet termelését csökkentik, illetve gátolják. A legerősebb specifikus hatású antidiuretikum a vazopresszin (antidiuretikus hormon, ADH), amely centrális szerepet tölt be a vízháztartás, az ozmotikus egyensúly fenntartásában. Az immunreaktív vazopresszin peptidek a legegyszerűbb állatok, például Hydra attenuata idegszövetében is megtalálhatók. A víz megőrzését biztosító rendszer fő mediátorává akkor vált, amikor az evolúció során megjelentek a szárazföldi állatok. A vazopresszinreceptor-agonisták és -antagonisták kémiai szerkezete. A természetes vazopresszinszerű peptidek mind 9 aminosavat tartalmaznak. A polipeptid egy ciklikus részből és a hozzákapcsolódó tripeptidláncból tevődik össze. Az 1. és a 6. aminosavat (mindkettő cisztein) diszulfidhíd köti össze, amelynek megnyitása a hatást megszünteti. Hasonlóképpen inaktiválja a szerkezetet a tripszin, amely a C-terminális felől választ le egy aminosavat. A 8. helyen bázikus aminosavként minden emlősben arginin található, kivéve a sertésben, ahol lizin van. Az oxytocin szerkezete hasonló a vazopresszinéhez, így a vazopresszinagonisták és antagonisták az oxytocinreceptorokhoz is kötődhetnek. Az argipressin emberben és a legtöbb emlősben a természetes antidiuretikus hormon (ADH). A lypressin a sertés antidiuretikus anyaga, antidiuretikus és vérnyomásemelő hatása kisebb, mint az ADH-é. Az Arg8 vazotocin (18.3. táblázat) gerincesekben a harmadik antidiuretikus anyag. A vazopresszinanalógok szintézisére két okból került sor, egyrészt a hatástartam növelése, másrészt a vazopresszin-szelektív érszűkítő, V1-, illetve antidiuretikus, V2-receptor iránti hatással rendelkező agonisták kifejlesztése volt a cél. Az antidiuretikus és vérnyomásemelő hatáshoz a 8-as helyzetben bázikus aminosav szükséges. Az Arg-t Lys-re cserélve a farmakológiai hatás csökken. A 8-as helyre gyengén bázikus aminosav (His) vagy neutrális aminosav (Leu, Ile, Val) bevitelével a hatékonyság csökken, illetve megszűnik. Az 1. helyen történő dezamináció megnyújtja a hatást és növeli az antidiuretikus aktivitást, a presszorhatás változtatása nélkül. A d-arginin alkalmazása az larginin helyett nagymértékben csökkenti a presszoraktivitást anélkül, hogy változna az antidiuretikus hatás. Ilyen módon nyerték az 1-dezamino-8-d-arginin-vazopresszint (desmopressin, dDAVP)t, mely 3000-szer hatékonyabb antidiuretikum, mint az ADH, és gyakorlatilag nincs presszorhatása, ezért ADH-érzékeny diabetes insipidus kezelésére alkalmasabb, mint az ADH. Még ennél is szelektívebb, presszorhatást semmilyen adagban nem okozó, szintetikus ADH-származék az 1-dezamino-4-valin-8-d-arginin-vazopresszin (dVDAVP), amelynél az ADH/presszor arány 11 000-szeresre nőtt.

3.14. táblázat - 18.3. táblázat Természetes és szintetikus vazopresszinanalógok Hypophysis eredetű polipeptidek 1

2

3

4

5

6

7

8

9

Cys

Tyr

Ileu

Glu(NH2)

Asp(NH2)

Cys

Pro

Leu

Gly(NH2)

oxytocin Antidiuretikus polipeptidek Cys

Ileu

Cys 311 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Arg


Arg8 vazotocin Cys

Phe

Cys

Arg

Cys

Lys

Arg8 vazopresszin (argipressin, ADH) Cys

Phe

Lys8 vazopresszin (lypressin) Szintetikus vazopresszinanalógok V

1

Cys

-szelektív agonisták Phe

Ile

Cys

Orn

(Phe2, Ile3, Orn8) AVP ornipressin, V1a szelektív agonista Cys D3- Phe (3’pyridyl) Ala V

2

Cys

Cys

Arg

desamino (D3-{3’-pyridyl} Ala) AVP, V1b szelektív agonista

-szelektív agonisták Tyr

Phe

Cys

D-Arg

Cys

D-Arg

desmopressin• (dDAVD), V2-szelektív agonista Cys

Tyr

Phe

Val

desamino (Val4, D-Arg8) AVP, V2 szelektív agonista (Jelmagyarázat – Cys: cisztein; Tyr: tirozin; Leu: leucin; Ile: izoleucin; Phe: fenilalanin; Glu: glutamin; Asp: aszparagin; Pro: prolin; Lys: lizin; Arg: arginin; Gly: glicin) A V1-receptorok közvetítik a vazopresszin antidiuretikus hatásán kívüli hatásait. A V 1-receptorok további alcsoportokra, a V1a-ra és a V1b-re oszthatók. A szelektív V1-agonisták közül gyakorlatban a szelektív V1avazopresszinszármazékot, a 8-l-ornitin-vazopresszint (ornipressin, Por 8) használják, melyet helyi érzéstelenítőkkel együtt adnak műtéti terület vérátáramlásának csökkentésére.



A vazopresszin antagonistái feloszthatók peptid és nem peptid szerkezetűekre. Az utóbbi években sikerült nem peptid szerkezetű vazopresszinantagonistákat előállítani. Mind a szelektív V 1a-receptor-antagonista, OPC-21268, mind a szelektív V2-antagonista, OPC-31260 alkalmazható oralisan. A specifikus vazopresszinantagonisták kifejlesztése azt a célt szolgálta, hogy bizonyos betegségek (megemelkedett perifériás ellenállással járó kórképek, oedemák esetén) kezelésére szelektív hatású V1-, illetve V2-antagonistákat alkalmazhassunk. A vazopresszin élettani szerepe Az ADH a hypothalamus elülső részében a nucleus supraopticus és a nucleus paraventricularis idegsejtjeiben termelődik. Szintézise a neuron perikarionjában történik, ahol nagy molekulatömegű, biológiailag inaktív preprohormon (168 aminosav) képződik. A 145 aminosavat tartalmazó prohormon, amely több peptid mellett az ADH-t is tartalmazza, granulumban tárolódik, és így vándorol az axonban (tractus supraopticohypophyseos) az idegsejt végződésébe. Az ADH primer szerepet játszik az ozmoregulációban. A nucleus supraopticus, illetve paraventricularis területén a vér ozmolaritása iránt specifikusan érzékeny ozmoreceptorok helyezkednek el. Az 313 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana ozmolaritás minimális (2–3%-os) emelkedése már adekvát mennyiségű ADH-ürítést, tehát arányosan fokozott vízvisszaszívást és így kellő vérhígulást okoz, míg az ozmolaritás csökkenése (például vízivás) arányos mértékű ADH-szekréció-gátlást, tehát fokozott vízürülést, kellő vérkoncentrálódást hoz létre, így az izozmózis helyreállítását biztosítja. A vazopresszinszekréció szabályozásában fontos ingert jelent a hypovolaemia és a hypotensio (vérzés, Na +depléció, diuretikumok, szívelégtelenség, cirrhosis) is. A vazopresszin a legerősebb érszűkítő anyagok egyike. Szintjének növekedése a szervezet legfontosabb védő válasza a hypovolaemiát kísérő collapsus kivédésére. A hypovolaemia és hypotensio más úton váltja ki a vazopresszinfelszabadulást, mint az ozmolaritás. Ilyenkor az ingert a nyomásra érzékeny baroreceptorok (bal szívfülcse, bal kamra, tüdővéna, aorta, sinus caroticus) közvetítik a n. vagus és n. glossopharyngeus – agytörzs – tractus solitarius – ventrolateralis medullán keresztül a nucleus supraopticus, illetve paraventricularis régióba. Az ADH-szekréciót serkentheti sok endogén anyag (acetilkolin, dopamin, hisztamin, angiotenzin II, neuropeptidek, P-anyag stb.) és gyógyszer (vincristin, triciklikus antidepresszánsok, Li stb.), illetve gátolhatja az alkohol, neuroleptikumok és a kis dózisú morphin. Hidrált állapotban az ADH-elválasztás csekély, és a gyűjtőcsatorna hámja vízzel szemben impermeabilis. Dehidrációban vagy a víztér csökkenésekor az ADH-elválasztás növekszik és a gyűjtőcsatorna corticalis és medullaris szakaszán a víz számára permeabilissá válik. Ez teszi lehetővé a víz koncentrációgradiensnek megfelelő passzív transzportját a tubularis folyadékból a hiperozmotikus velőinterstitium felé, ami a vizelet koncentrálódását eredményezi. A vazopresszin farmakológiai hatásai. A vazopresszin sejthatásait két különböző receptoron fejti ki. A V1receptor további, V1a és V1b altípusra osztható. A V1a-típust simaizomsejtekben, májsejtekben, zsírsejtekben, vérlemezkékben, a vese medullaris interstitialis sejtjeiben, a vesekéreg-gyűjtőcsatorna epithelialis sejtjeiben és a hólyagban mutatták ki. V1b-receptor az adenohypophysisben található. A V2 típusú receptorok elsősorban a vesegyűjtőcsatornák basolateralis membránjában helyezkednek el. A V 1a- és a V2-receptor szerkezete, aminosavösszetétele ismert. A V1-receptor serkentése G-proteineken keresztül számos foszfolipáz enzim (PLCβ, PLD, PLA2) aktiválódását okozza. A PLCβ a foszfoinozitol, az inozitoltrifoszfát, a diacilglicerol, a PLD pedig a diacilglicerol szintjének növelésével az intracelluláris Ca++-raktárakból Ca++-t szabadít fel, illetve a proteinek foszforilációját váltja ki. A PLA2 aktiválódása az arachidonsav-rendszer fokozott működését eredményezi. A V1receptor serkentése érösszehúzódást, glikogenolízist, vérlemezke-aggregációt, ACTH-felszabadulást és késői hatásként érsimaizom-proliferációt okoz. A V2-receptor a ciklikus AMP rendszerhez kapcsolódik. A vazopresszin a basolateralis V2-receptorhoz kötődve aktiválja az adenil-ciklázt, és egy sor intracelluláris történést megindítva, a luminalis membrán vízpermeabilitásának növekedését eredményezi. A vízpermeabilitás fokozásához vezető folyamat lényege röviden a következő: a megnövekedett ciklikus AMP szint elősegíti azoknak a fehérjéknek a foszforilációját, melyek az ún. vízcsatornákat, aquaporinokat tartalmazó vezikulák luminalis membránba való exocitózisához szükségesek. Ezek a csatornák felveszik a vizet, és így megnő a vízpermeabilitás. Az aquaporinokat alkotó fehérjecsaládok közül a vese-gyűjtőcsatornában előforduló 2. típusra hat a vazopresszin. A vazopresszin vesehatásához a V2-receptoriális aktivitás mellett a V1-receptoron kifejtett hatás is hozzájárul. A V1-receptor serkentése a glomerulus efferens arteriolájának kontrakcióját, a prosztaglandinszintézis fokozódását és a gyűjtőcsatorna sejtjeinek proteinkináz-C aktiválódását okozza. A keletkező PGE2 az adenil-cikláz gátlásával módosíthatja, a proteinkináz-C direkt módon gátolhatja a V2receptoron keresztül bekövetkező antidiuretikus hatást. A vazopresszin legfontosabb hatása, a gyűjtőcsatorna vízpermeabilitásának fokozása, már igen kis koncentrációban (50 fM) bekövetkezik. A vazopresszin ugyancsak fokozza az aktív NaCl-reabszorpciót a Henle-kacs felszálló vékony szegmensének medullaris szakaszán. A vazopresszin antidiuretikus hatását fokozzák a nem szteroid gyulladásgátlók (különösen az indometacin), amelyek hatásáért a prosztaglandinszintézis gátlása a felelős. Ismeretlen hatásmechanizmussal potencírozza a vazopresszin antidiuretikus hatását a carbamazepin és a chlorpropamid. A vazopresszin andidiuretikus hatását gátolja a Li és a demeclocyclin, melyek az adenil-cikláz gátlásával fejtik ki a hatásukat. A vazopresszin igen erős vasoconstrictor hatást vált ki a harántcsíkolt izomzatban, bőrben, a pancreasban, a pajzsmirigyben, és ugyancsak jelentősen csökkenti a véráramlást a coronariákban és a pulmonalis artériában. Stimuláló hatása van a bélcsatorna és az uterus simaizomsejtjeire is. A vazopresszin serkenti a VII. faktor és az NO felszabadulását a vascularis endotheliumból. Az NO-felszabadulás serkentésével lehet magyarázni azt, hogy a vazopresszin presszorhatása intakt állaton kisebb mértékű és sokkal nagyobb koncentrációban következik be, mint az antidiuretikus hatás. A vazopresszin érszűkítő hatása elősegíti a vérnyomás fenntartását hypovolaemia esetén, de szívelégtelenségben növeli a perifériás rezisztenciát. A vazopresszin coronaria-összehúzó hatásának gyakorlati jelentősége is van. Coronariaelégtelenségben szenvedő betegeknél igen kis dózisú vazopresszin adásakor súlyos angina léphet fel.


III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana A vazopresszin a központi idegrendszerben transzmitter vagy modulátor szerepet tölthet be. Elősegíti a tanulást, a szocializációt. Az ACTH-szekréció fokozásában a V1-receptorok aktiválása játszik szerepet. A vazopresszin növeli a VIII. véralvadási faktor szintjét. Farmakokinetika. A vazopresszin és analógjai oralisan nem adhatók, mert ezeket a tripszin gyorsan bontja. A keringésbe bekerült vazopresszin peptideket a máj- és vesepeptidázok bontják. A vazopresszin féléletideje 17– 35 perc, a dezmopressziné 1,5–2,5 óra. Mellékhatások és interakciók. A mellékhatásokért főleg a V1-receptoron bekövetkező hatások felelősek, melyek leggyakrabban a vazopresszin esetében jelentkeznek. Sápadtság, izomgörcs, gastrointestinalis tünetek, hányás, hasmenés, érgörcs és coronariagörcs, arrhythmia jelenetkezhet. Ez utóbbi hatások miatt a vazopresszin és a lypressin coronariabetegségben és perifériás érbántalmakban szenvedő betegeknek csak igen kis adagban és fokozott óvatossággal adható. Olyan esetekben is kerülendők, amikor az extracelluláris tér megnövekedése káros lehet (például anginában, szívelégtelenségben és hypertoniában). Nem adhatók akut veseelégtelenségben sem. A nasalis alkalmazásnál lokális károsító (oedema, gyulladás, fekély) hatások léphetnek fel. Allergiás reakciók is jelentkezhetnek. Antidiuretikus hatását potencírozza a carbamazepin és a chlorpropamid és gátolja a Li és a demeclocyclin. Diuretikumok Azok a gyógyszerek, melyek fokozzák a Na+ és vízürítését, anionok (Cl–, HCO3–) kiválasztásával kísérve. A leggyakrabban használt diuretikumok a következôk: •Kacsdiuretikumok (furosemid, etakrinsav). A kacs vastag felszálló szárán gátolják a Na +/K+/2Cl– kotranszportert. K+- és Ca++-vesztést okoznak. A leghatékonyabb, leggyorsabban ható csoport. Fő mellékhatásuk hypokalemia, metabolikus alkalosis, hypovolaemia. Fő indikációk: tüdőoedema, krónikus szívelégtelenség, ascitesszel társuló cirrhosis, nephrosis és veseelégtelenség. Speciális alkalmazásuk a hypercalcaemia kezelése. •Tiazidok és hasonló szerkezetű vegyületek (hydrochlorotiazid, chlortalidon). Gyengébb hatásúak, mint az előző csoport. A distalis kanyarulatos csatornában gátolják a Na +/Cl– kotranszportert. K+-vesztést okoznak, de a Ca++ürítést csökkentik. Fő mellékhatásuk hypokalemia és metabolikus alkalosis. A legyakrabban alkalmazott antihipertenzív szer, alkalmazzák krónikus szívelégtelenség, idiopathiás hypecalciuria okozta vesekövesség és nephrogen diabetes insipidus kezelésében, továbbá kiegészítő kezelésként osteoporosisban. •Káliummegtakarító diuretikumok. Gyenge hatású vegyületek. A gyűjtőcsatornában hatnak a Na +-csatorna gátlásával (amilorid, triamteren) vagy az aldoszteronreceptor gátlásával (spironolacton). Hypokalemiás rizikó (digoxin, amiodaron) esetében alkalmazzák, a spironolactont krónikus szívelégtelenségben, primer hyperaldostreonismusban (Conn-betegség) és májcirrhosis okozta másodlagos hyperaldosteronismusban. Klinikai alkalmazás. A vazopresszin és főleg a desmopressin a centrális eredetű diabetes insipidus alapgyógyszere. A dozírozás individuális beállítást kíván a fennálló polyuria mértékétől függően. Az intranasalisan alkalmazott desmopressin naponta két alkalommal, 2,5–20 μg dózisban adható. Ha a beteg allergia miatt nem kaphat vazopresszinkészítményt, chlorpropamid 0,125–0,5 mg napi adagját vagy carbamazepint 0,8–1,0 mg napi dózisban lehet alkalmazni. A vazopresszinkészítmények hatástalanok renalis diabetes insipidusban. Vazopresszin alkalmazható posztoperatív ileusban, oesophagealis varixvérzésben, cirrhosist követő gyomorvérzésben, továbbá különböző eredetű shockokban (septicus, haemorrhagiás), akut kardiológiai állapotokban (cardiopulmonalis újraélesztés, cardiopulmonalis bypass). Készítmények. Desmopressin orrcsepp naponta 2–3-szor 2,5–5 μg, ornipressin inj.-ban alkalmazható. Érszűkítő hatását használják ki, helyi érzéstelenítőkkel is alkalmazzák. Irodalom Garthwaite, S. M., McMahon, E. G.: The evolution of aldosterone antagonists Mol. Cell. Endocrinology 217:27–31, 2004. Ives, H. E.: Diuretic agents. In: Katzung, B. G. (ed.): Basic and Clinical Pharmacology. 11th Ed. pp. 251–270. Lange Medical Books/McGraw-Hill, New York, 2009.


III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana Jackson, E. K.: Diuretics. In: Brunton L. L., Lazo J. S., Parker K. L. (eds): Goodman, Gilman’s The pharmacological basis of: therapeutics. 11th Ed. pp. 737–770. Mc Graw-Hill, New York, 2006. Jackson, E. K.: Vasopressin and other agents affecting the renal conservation of water. In: Brunton L. L., Lazo J. S., Parker K. L. (eds): Goodman, Gilman’s The pharmacological basis of: therapeutics. 11 th Ed. pp. 771–788. Mc Graw-Hill, New York, 2006. Kecskeméti V.: A veseműködésre ható szerek. In: Gyires K., Fürst Zs. (szerk.) Farmakológia (Farmakológia és Farmakoterápia I.), 275–292. old., Medicina, Budapest, 2007.


4. fejezet - IV. A légzőrendszert befolyásoló gyógyszerek 19. Az asthma bronchiale gyógyszertana 20. Köhögéscsillapítók, köptetők

1. 19. Az asthma bronchiale gyógyszertana Friedmann Tamás, Zádori Zoltán Az asthma bronchiale a légutak gyulladásos betegsége, mely a fejlett országok felnőtt népességének körülbelül 1–5%-át érinti. Jellemzője a légutak hiperreaktivitása, amelynek következtében különböző fizikai vagy kémiai ingerekre (erős szagok, hideg levegő, terhelés) bronchusszűkület lép fel. A légutak szűkítésében szerepet játszik: •a simaizmok összehúzódása, •a mucosa oedemás megvastagodása és •a hörgők fokozott viscosus váladékképzése. Az asthmára klinikailag jellemző a rendszerint rohamokban jelentkező sípoló légzés, nehézlégzés (enyhébb esetekben csak a kilégzés, súlyosabbakban a belégzés is nehezített), az improduktív köhögés és a mellkasi feszítettség érzése. A roham az esetek többségében rövid ideig tart, de lehet tartósan elhúzódó is (például status asthmaticus). A kiváltó októl függően megkülönböztetünk allergiás eredetű (vagy extrinsic), illetve nem allergiás eredetű (intrinsic) asthmát, bár a két forma patomechanizmusában sok közös tényező szerepel, ezért elkülönítésük gyakran igen nehéz.

1.1. Az asthma bronchiale patogenezise Az asthma patomechanizmusában a gyulladásos folyamatok mellett idegi és humorális tényezők egyaránt szerepet játszanak. A gyulladásos eredet mellett szól, hogy az asthmás betegek bronchoalveolaris mosófolyadékában a normálishoz képest emelkedett az eosinophil sejtek, a macrophagok és a lymphocyták száma, valamint az asthmásoknál biopsziával is kimutatható a gyulladásban szerepet játszó sejtek számának növekedése a tüdőszövetben. Bár a gyulladásos folyamat teljes részleteiben még nem ismert, és a részt vevő sejtek és mediátorok száma egyre bővül, általánosságban elmondhatjuk, hogy két fázisban zajlik. Az asthma első, ún. azonnali reakcióját a bronchusok nyálkahártyájának felszínén található hízósejtekből felszabaduló mediátorok (pl. hisztamin, prosztaglandinok, leukotriének) okozzák. Ebben a fázisban a bronchusok simaizmainak összehúzódása által kiváltott bronchusszűkület dominál, de emellett az erek permeabilitása is fokozódik és a hörgők váladéktermelése is növekszik. Ezt a korai bronchusconstrictiót, mely körülbelül egy óra alatt megszűnik, 4–6 órával később újabb bronchusszűkület követi. Ezt a késői reakcióta kemotaxis révén felszaporodó gyulladásos sejtek (pl. eosinophil granulocyták), illetve a belőlük felszabaduló mediátorok okozzák. Ebben a fázisban a légutak gyulladása és hiperreaktivitása a domináló tényező. Az alábbiakban a gyulladásos folyamatok fontosabb lépéseit ismertetjük. Egyes allergének (pollen, por, állati szőr, stb.) hatására a bronchialis epithelsejtek citokineket (pl. TSLP – thymic stromal lymphopoetin, GM-CSF) termelnek, melyek aktiválják az epithelsejtek között elhelyezkedő mucosalis dendritikus sejteket. Az utóbbiak hatására a naív T-sejtek Th2-sejtekké differenciálódnak és citokineket (IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, TNFα) termelnek. Ezen citokinek kulcsfontosságúak az allergiás gyulladásos folyamatokban, hatásukra a B-sejtek IgEszintézise, a hízósejtek felszaporodása, az eosinophil és basophil sejtek érése következik be. (Az IgE antitestek termelésére való hajlam genetikailag determinált, az ilyen betegeket nevezzük atópiás személyeknek.) Az allergénspecifikus IgE antitestek a különböző sejtek (granulocyták, monocyták, hízósejtek) felszínén található receptoraikhoz (FcεRI) kötődnek. Ismételt antigén-expozíció esetén az allergén két IgE antitest között 317 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

IV. A légzőrendszert befolyásoló gyógyszerek hidat képezve aktiválja a hízósejteket, melyekből az azonnali reakció során számos mediátor szabadul fel. Ezek vagy a hízósejtek granulumaiból ürülnek ki (hisztamin, proteázok, heparin), vagy de novo szintetizálódnak (prosztaglandin D2, leukotrién B4, C4, D4, E4, thrombocytaaktiváló faktor (PAF)), és a korábban említett korai bronchusconstrictióért, váladéktermelésért és érpermeabilitás-fokozódásért felelősek. A Th2 lymphocytákból és hízósejtekből felszabaduló citokinek (interleukinek, TNFα), illetve leukotrién B4 és PAF kemotaktikus hatására néhány óra elteltével eosinophil és neutrophil granulocyták, valamint macrophagok felszaporodása és aktivációja következik be, a belőlük felszabaduló mediátorok (pl. fő bázikus fehérje – MBP, eosinofil kationos fehérje – ECP, proteázok) pedig létrehozzák a késői reakciót: fokozódnak a gyulladásos folyamatok és a bronchusconstrictió, valamint fontos szerepük van a krónikus légúti oedema, a simaizom hypertrophia kialakulásában, az epithelium leválásában és a hiperreaktivitás kialakulásában. A légutak hiperreaktivitása, azaz fokozott érzékenysége a különböző ingerekkel szemben fontos jellemzője az asthmának. A kóros érzékenység szorosan összefügg a légúti gyulladással, mivel azok a károsító faktorok, amelyek hiperreaktivitást okoznak, kiváltják a légutak gyulladását is. A kialakulásában központi szerepet játszik a bronchialis epithelsejtek károsodása. Ennek hátterében számos ok állhat, így például allergének (a háziporatka allergénje az epithelsejtek közötti tight junction proteinjeit bontja), genetikai okok (pl. az epithelialis integritásért felelős filaggrin protein csökkent szintézise), vírusok (pl. rhinovirusok) vagy a szennyezett levegő (pl. ózon). A késői gyulladásos reakció során felszabaduló mediátorok szintén szerepet játszanak az epithelsejtek károsodásában. Ezenfelül asthmásokban a károsodott epithel csökkent regenerációját is megfigyelték. Az epithelsejtek barrier funkciójának károsodása lehetővé teszi, hogy az inhalált allergének, illetve nem allergiás asthmában egyéb, nem specifikus ingerek a mélyebben fekvő szövetekbe hatoljanak, és ott egyrészt gyulladásos folyamatokat indukáljanak, másrészt ingereljék az (egyébként tight junctionok által védett) ún. irritáns receptorokat. Ezen receptorok aktivációja hatására egyrészt axonreflexek révén különböző neuropeptidek (pl. substance-P, CGRP – calcitonin gene-related peptide) szabadulnak fel, melyek képesek a hízósejtek és más sejtek degranulációját előidézni, illetve direkt módon bronchoconstrictiót és szekréciófokozódást előidézni, másrészt fokozódik a kolinerg aktivitás; a n. vagus afferens rostjaiban keletkező ingerület a paraszimpatikus postganglionaris idegvégződésekből reflexesen acetilkolint szabadít fel. A felszabaduló acetilkolin szintén bronchusconstrictiót, szekréció- és kapillárispermeabilitás-fokozódást okoz, illetve degranulálja a hízósejteket. Ez utóbbi által erősíti, ill. elindítja azokat a folyamatokat, amelyeket az allergiás asthmában már tárgyaltunk. A vagusközpont aktivitása pozitív feedback révén fokozódik, mivel az acetilkolin és az általa a hízósejtekből felszabadított hisztamin izgatja az irritáns receptorokat. A vagus szerepét mindkét típusú (allergiás és nem allergiás) asthmában bizonyítja, hogy emberben az inhalációval bejuttatott ganglionbénító hexamethonium és a muszkarinantagonista atropin mérsékli mind az allergénnel, mind a nem specifikus ingerrel kiváltott bronchusconstrictiót. A 19.1 ábrán az allergiás és nem allergiás asthma patomechanizmusában szereplő tényezők vannak feltüntetve.


IV. A légzőrendszert befolyásoló gyógyszerek

19.1. ábra. Az allergiás és a nem allergiás asthma kialakulásában szerepet játszó sejtek, mediátorok, valamint ezek hatásai (a részletesebb magyarázatot lásd a szövegben) (Rövidítések – ACh: acetilkolin; ggl.: ganglion; SP: Substance P; CGRP: calcitonin gene-related peptid; FEV1: forszírozott kilégzési térfogat 1,0 s-nél; KIR: központi idegrendszer) Az asthma patogeneziséből látható, hogy igen sok mediátor szerepel a tünetek kialakításában, ezért nem meglepő, hogy azok a szerek (H1-receptor-antagonisták, muszkarinantagonisták) amelyek csak egy-egy mediátort befolyásolnak, nem hoztak átütő sikert a terápiában. Az asthma kezelésében használt gyógyszerek klasszikusan két nagy csoportra oszthatók: a bronchusspasmus oldására szolgáló bronchodilatátorokra, illetve a gyulladás és a hiperreaktivitás mérséklésére való gyulladáscsökkentőkre. Érdemes azonban megjegyezni, hogy az elkülönítés nem mindig éles, mivel egyes vegyületek (például a theophyllin vagy a leukotriének hatásának gátlói) mindkét hatással rendelkezhetnek. A kezelésre leggyakrabban használt szerek az alábbiak szerint csoportosíthatók: Az asthma kezelésére alkalmas gyógyszerek csoportosítása Bronchodilatátorok •β2-adrenoceptor-stimulálók. •Xantinszármazékok. •Muszkarinantagonisták. Gyulladáscsökkentők •Glukokortikoidok. •Cromolyn, nedocromil. •A leukotrién hatásának gátlói. •Anti-IgE-antitest.


IV. A légzőrendszert befolyásoló gyógyszerek •H1-receptor-antagonisták. A gyógyszerek többsége inhalációval is bejuttatható. Ezáltal lehetőség nyílik arra, hogy az alkalmazott szer a légutakban a terápiás hatáshoz elégséges koncentrációban legyen, amíg a szisztémás koncentráció nem éri el azt a szintet, amely jelentős mellékhatásokat okozna. Ez természetesen csak bizonyos határokon belül érvényes, mivel az aeroszolos készítmények hatóanyagából nem több mint 3–10% jut a tüdőbe, a többi a gyomorba kerül. Ha túl gyakran, nagy dózisban alkalmazzák az aeroszolos készítményeket, akkor a lenyelt anyag bélből való felszívódása miatt jelentős szisztémás mellékhatások is előfordulhatnak, de ilyenkor a tüdőből is felszívódhat olyan mennyiség, amely elegendő lehet szisztémás hatás kifejtéséhez. Inhalációs terápia során a szisztémás mellékhatások csökkentése szempontjából előnyös, ha a vegyület a gyomor–bél rendszerből rosszul szívódik fel, vagy ha a máj first pass metabolizmusa által inaktiválódik. Az asthma gyógyszerei Az asthma terápiájában használt gyógyszerek két nagy csoportja a bronchodilatátorok és a gyulladáscsökkentők. A bronchodilatátorok elsődleges indikációja az akut rohamok oldása, a legfontosabb szerek a rövid hatású inhalációs β2-receptor-agonisták. A gyulladáscsökkentőket profilaktikusan, a rohamok megelőzése és a légutak hiperreaktivitásának mérséklése céljából alkalmazzák, legfontosabbak az inhalációs glukokortikoidok. Az enyhe, intermittáló asthma kivételével minden esetben szükség van gyulladásgátlók adására. A kezelés során az inhalációs készítményeket részesítjük előnyben.

1.2. Az asthma gyógyszerei 1.2.1. Bronchodilatátorok 1.2.1.1. β2-adrenoceptor-agonisták A β2-receptor-stimulálók részletes farmakológiája A vegetatív idegrendszer gyógyszertana című fejezetben található. Az asthma kezelésére a szelektív β2-adrenoceptor-agonisták alkalmasak, a nem szelektív β-agonisták (pl. adrenalin, isoprenalin, ephedrin) alkalmazása asthmában a β 1-receptorok által mediált kifejezett szívhatások miatt mára háttérbe szorult. Az adrenalin és az isoprenalin további hátránya a kifejezetten rövid hatástartamuk. A β2-receptor-stimulálók legfontosabb hatása a bronchusgörcs oldása. Bár a bronchusok simaizmai nem vagy alig rendelkeznek szimpatikus beidegzéssel, nagy mennyiségű β2-receptorral rendelkeznek. Ezen receptorok izgatása révén emelkedik az intracelluláris cAMP-szint, ami a simaizmok elernyedéséhez, ezáltal pedig a bronchusconstrictio csökkenéséhez vezet. A β2-receptor-agonisták emellett egyéb hatásokkal is rendelkeznek: a hízósejtek, a granulocyták és a lymphocyták β2-receptorain hatva képesek csökkenteni a bronchoconstrictor anyagok és gyulladásos mediátorok felszabadulását, továbbá ugyancsak β2-receptorok közvetítésével fokozzák a csillószőrök mozgását. A19.1., 19.2. táblázatnéhány szelektív β2-receptor-agonista szerkezetét mutatja. Közös tulajdonságuk, hogy az aminocsoporton nagyobb a szubsztituens, mint az adrenalin aminocsoportján.

4.1. táblázat - 19.1. táblázat Közepes hatástartamú β2-receptor-agonisták (hatástartam: > 3–6 óra; maximális hatás: 30 perc) A vegyület neve

Szerkezet

Adagolási mód

Egyszeri adagja felnőttnek (mg)

fenoterol

inhaláció

0,2

salbutamol

inhaláció

0,1–0,2

p. o.

2,0–4,0

inhaláció

0,25–0,5

terbutalin



p. o.

2,5–5,0

sc.

0,25

4.2. táblázat - 19.2. táblázat Tartós hatású β2-receptor-agonisták (hatástartam: > 12 óra) A vegyület neve

Szerkezet

Adagolási mód

Egyszeri adagja felnőttnek (mg)

bambuterol

per os

10–20

clenbuterol

per os

0,01–0,04

formoterol

inhaláció

0,012–0,024

procaterol

per os

0,05–0,1

salmeterol

inhaláció

0,05–0,1

Hatástartamuk alapján rövid és hosszú hatásúakat különböztetünk meg. A rövid hatású szelektív β2-receptor-agonistákra jellemző, hogy hatásuk aránylag gyorsan kifejlődik (1–5 perc alatt lép fel és a maximumot kb. a 30. percben érik el) és 3-6 órán át tart. Ilyen vegyületek a salbutamol• (albuterol),levalbuterol(mely az albuterol (R)-enantiomerje),fenoterol•és terbutalin•, melyekinhalációval (aeroszol, turbuhaler) a légutakba juttathatók. Bár a salbutamol oralisan, a terbutalin pedig oralisan és parenteralisan is adható, az adagolási módok közül az inhalációt részesítik előnyben, mert a szisztémás mellékhatások ilyenkor a legenyhébbek. A rövid hatású inhalációs β2-receptor-agonisták elsődleges szerek az akut rohamok oldására. Rendszeres alkalmazásuk helyett „szükség szerinti‖ adagolásuk előnyösebb. Ha a szokásos alkalmi befúvások hatástalannak bizonyulnak, káros lehet, ha a beteg növeli az alkalmankénti befúvások számát és a befúvások napi gyakoriságát. Ilyenkor forduljon a kezelő orvosához, mert szükség van a terápia változtatására. Súlyos asthmában szükség lehet az inhalációs készítmények rendszeres alkalmazására. Per os adagolásra akkor kerülhet sor, ha pl. gyermekeknél az inhalációs bejuttatást nem lehet kellően kivitelezni, vagy ha a roham olyan súlyos, hogy az inhaláció irritálja a légutakat és a bronchusspasmust tovább fokozza. Igen súlyos roham esetén szükség lehet parenteralis adagolásra is. A mellékhatások súlyosságának enyhítése érdekében legtöbben a sc. adagolást részesítik előnyben az iv. adagolással szemben. A hosszú hatású készítményekre jellemző, hogy hatástartamuk a 12 órát is meghaladja és hatásuk lassan áll be. A formoterol•-ról és a salmeterol•-ról feltételezik, hogy igen erős lipoidoldékonyságuk révén felhalmozódnak a receptor környékén a membránban, és ennek tulajdonítható tartós hatásuk. Mindkét vegyületet inhalációs módon adagolják. A hatásuk lassú kialakulása miatt akut roham megszüntetésére alkalmatlanok. Ezért ezeket középsúlyos és súlyos asthmában, elsősorban az éjszaka gyakran előforduló rohamok megelőzésére ajánlják. Gyakran kombinálják őket glukokortikoidokkal (a salmeterolt fluticasonnal, a formoterolt pedig budesoniddal), ugyanis együtt szinergista hatásúak. Oralisan adható hosszú hatású vegyület a clenbuterol• és procaterol, illetve a bambuterol, mely prodrug, ugyanis a szervezetben terbutalinná alakul át. Indikációjuk ugyanaz, mint inhalációs társaiknak, azonban az oralis alkalmazásnak köszönhetően a mellékhatások gyakrabban és fokozottabb mértékben fordulhatnak elő. Több vizsgálat folyik az újabb, ultra-hosszú hatású β2-receptor-agonistákkal (például carmoterol, indacaterol), melyek 24 óránál hosszabb hatástartama lehetővé teszi napi egyszeri adagolásukat. Mellékhatások . Ha a β2-receptor-agonistákat inhalációs módon „szükség esetén‖, ritkán alkalmazzák, akkor a mellékhatások előfordulása nem gyakori, és ha megjelennek is, enyhék. 321 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

IV. A légzőrendszert befolyásoló gyógyszerek Ha az inhalációs bevitelt túl sűrűn alkalmazzák, vagy per os, esetleg sc. úton juttatják be a β 2-izgatókat, akkor a mellékhatások előfordulásának gyakorisága és súlyossága fokozódik. Mellékhatásokat egyaránt eredményezhet a β2-receptor-szelektivitás viszonylagossága és a β2-receptorok bronchusokon kívüli izgatása. A β1-adrenoceptor izgatása miatt bekövetkező mellékhatások : a beteg arrhythmiára, palpitatióra és esetleg anginára panaszkodhat. E panaszok létrejöttében a perifériás értágulat (az erek β 2-receptorainak izgatása) által kiváltott reflexes szimpatikus tónus növekedés is szerepet játszhat. Bronchodilatátorok •A szelektív β2-receptor-agonisták rövid (3–6 óra), illetve hosszú hatású (> 12 óra) szerekre oszthatók. A rövid hatású inhalációs vegyületek rohamoldók, míg a hosszú hatású orális és inhalációs vegyületek elsősorban preventív szerek. Mellékhatásként cardiovasculáris hatások, tremor, hypokalémia fordulhatnak elő. •A theophyllin akut asthmás rohamban intravénásan adható, míg retard tabletták formájában középsúlyos, súlyos asthmában a rohamok megelőzésére használjuk. Terápiás szélessége szűk, súlyos mellékhatásokat okozhat. •Az inhalációs antikolinerg vegyületek hörgtágító hatása elmarad a β2-receptor-agonistákétól. Mellékhatásaik enyhék, leggyakrabban szájszárazság fordul elő. COPD-ben hatékonyabbak. A β2-receptor izgatása miatt bekövetkező mellékhatások: a leggyakrabban előforduló panasz a harántcsíkolt izom β2-receptorainak közvetítésével kiváltott tremor és tónusos izomgörcs.A β2-receptor-izgatók fokozzák a Kfelvételt a harántcsíkolt izmokba, ezért hypokalaemiát okozhatnak.Metabolikus eltérések (például hyperglykaemia) előfordulhatnak. A kezelés hatására nagyon ritkán bekövetkezhet az artériás oxigénnyomás (PO2) csökkenése. Ennek feltételezett oka, hogy a β2-receptorok izgatása miatt az alveolusok kapillárisai tágulnak, javítva ezáltal a rosszul ventilált alveolusok perfúzióját. Leginkább akkor okozhat problémát, ha már eleve alacsony volt az artériás PO2, és esetenként oxigén belélegeztetését teheti szükségessé. Eléggé ellentmondásosak az adatok arról, hogy a β2-receptor-izgatók hatásához a kezelés során kialakuletolerancia, és ha igen, az milyen mértékű. Egyértelműnek látszik, hogy a tolerancia kialakulása kevésbé valószínű, ha β2-receptor-izgatót csak alkalomszerűen használnak. Az újabb adatok arra utalnak, hogy a simaizomsejtek β2-receptorai esetében a deszenzitizáció mértéke csekély, a hízósejtek és a lymphocyták β2-receptorai azonban gyorsan deszenzitizálódnak. Ez egyben megmagyarázza, hogy miért nincs a β2-receptor-izgatóknak lényeges gyulladásgátló hatásuk annak ellenére, hogy a gyulladásos mediátorok felszabadulását gátolják. 1.2.1.2. Xantinszármazékok A theophyllin hosszú ideig egyike volt a leggyakrabban alkalmazott szereknek az asthma bronchiale kezelésében. Ma, aránylag szűk terápiás szélessége miatt, kevésbé jelentős. Kémia. A theophyllin• (1,3-dimetilxantin), a coffein• (1,3,7-trimetilxantin) és a theobromin (3,7-dimetilxantin) növényekben előforduló alkaloidok (19.2. ábra). A kávécserje (Coffea arabica) magjában és a tea (Thea sinensis) levelében coffein és kevés theophyllin, a kóladióban (Cola acuminata) coffein, a kakaó (Theobroma cacao) magjában theobromin és coffein található.



19.2. ábra. A xantin és származékai A bázisok vízben rosszul oldódnak, ezért gyakran a coffein sóit (coffeinum citricum, coffeinum natrium benzoicum) használják. A coffein sói mintegy 50% coffeint tartalmaznak. A theophyllin etiléndiaminnal képzett kompl exe (aminophyllin) vízben jól oldódik. Az aminophyllinben 86% theophyllin van. Új, klinikai kipróbálás alatt álló propilxantin-származék az enprofyllin, amely erős bronchodilatátor hatással rendelkezik. Hatásmechanizmus. A xantinok hatásainak magyarázatára több mechanizmust feltételeznek: •A foszfodiészterázok gátlásával emelik az intracelluláris cAMP-szintet. •Antagonisták az adenozinreceptorokon. •Direkt vagy indirekt hatásuk van az intracelluláris Ca++-koncentrációra, illetve az intracelluláris Ca++ funkciójára. Hatások. Simaizomra gyakorolt hatások. A metilxantinok relaxálják a simaizmokat, különösen a bronchusok simaizomzatát. A bronchusdilatáció a legjelentősebb terápiás hatásuk (theophyllin). A hörgtágítás mértékét tekintve a természetes xantinszármazékok hatékonysági sorrendje: theophyllin >coffein >theobromin. A hörgtágítás alapját képező mechanizmust nem ismerjük kellően. A foszfodiészterázra kifejtett gátló hatás révén megemelkedik az intracelluláris cAMP-koncentráció, és ez felelős lehet a simaizom-relaxációért. E mechanizmust azonban kétségessé teszi az, hogy in vivo a bronchusdilatációt létrehozó theophyllin koncentrációja kisebb annál, amely in vitro a foszfodiészteráz gátlásához szükséges. 323 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

IV. A légzőrendszert befolyásoló gyógyszerek Egy másik feltételezett mechanizmus szerint a metilxantinok antagonizálják az adenozin bronchusconstrictiót okozó és a hízósejtekből hisztamint felszabadító hatását azáltal, hogy megakadályozzák kötődését a simaizom felszínén és a hízósejten található adenozinreceptorokhoz. Ezt a mechanizmust megkérdőjelezi, hogy a gyengébb adenozinantagonista hatással nem rendelkező xantinszármazék, az enprofyllin, jóval erősebb bronchodilatátor asthmás betegen, mint a theophyllin. Asthmában a légutak simaizmára kifejtett hatáson kívül a xantinszármazékok gátolják a hízósejtekből és egyéb gyulladásos sejtekből a mediátorok felszabadulását (az adenozinreceptorok, illetve a foszfodiészterázok, különösen a PDE4 gátlása révén), valamint fokozzák a csillószőrök mozgását. A gyulladásgátló hatáshoz hozzájárulhat a gyulladásos folyamatokban résztvevő gének expressziójának gátlása is. A theophyllin ugyanis direkt gátolja a foszfoinozitid-3-kináz-deltát, aminek következtében a hiszton deacetiláz-2 (HDAC2) működése fokozódik. Ezáltal a magi hisztonok acetilációja csökken, ami több proinflammatorikus gén transzkripciójának csökkenésével jár. A methylxantinok egyéb hatásai. A coffein és a theophyllin erősen izgatja a központi idegrendszert. A coffein már kis dózisban fokozza a szellemi tevékenységet: gyorsítja a gondolattársítást, javítja az ítéletalkotást és a megfigyelőképességet. Csökkenti az álmosságot és a fáradtságérzést. Hatására csökken a reakcióidő, azonban a finom izomkoordinációt igénylő munkákat rontja (lásd a Kábítószer-abúzus című fejezetet). A theophyllin kis dózisára nem állnak rendelkezésre adatok. Theophyllinnel kezelt asthmás betegeknél megfigyelték, hogy az ismétlődő feladatok elvégzéséhez szükséges koncentrálóképesség csökkent a kezelés során. (Nehéz kizárni ebben a betegség szerepét.) A dózist növelve mind a coffein, mind a theophyllin központi idegrendszert stimuláló hatása fokozódik, szorongás, izgatottság, alvászavar, tremor léphet fel. A dózist még tovább növelve görcsöt okoznak. A theophyllin görcsokozó hatása erősebb, mint a coffeiné. Különösen érzékenyek a coffeinre és a theophyllinre a pánikbetegségben szenvedők, akiknél már kis terápiás adagok is kiválthatják a roham tüneteit. Izgatják a vagus-, a vasomotor- és a légzőközpontot. Hányingert és hányást előidéző hatásukban központi idegrendszeri hatások is szerepet játszanak. A coffein tartós szedésekor dependencia alakulhat ki (lásd a Kábítószer-abúzus című fejezetet). A metilxantinok legfontosabb cardiovascularis hatásai a szív frekvenciájának és kontrakciós erejének a fokozása. Kis dózisban a preszinaptikus szimpatikus idegeken gátolják az adenozinreceptorokat, ezáltal (az adenozin gátló hatását felfüggesztve) fokozzák a noradrenalin felszabadulását. (A metilxantinokat tartalmazó italok szokásos adagjai általában enyhén növelik a perifériás ellenállást és a vérnyomást.) Nagyobb dózisokban a foszfodiészterázok gátlása révén megemelik a cAMP-szintet, ami a szívizomsejtekben fokozott Ca++beáramláshoz vezet. Közvetlenül a simaizomra kifejtett hatásukkal a periférián az ereket tágítják, az agyi ereket viszont (feltehetően az adenozin vasodilatáló hatásának gátlása révén indirekt módon) szűkítik. Nagy dózisú coffein és theophyllin egyaránt tachycardiát és egyéb tachyarrhythmiát okozhat. A metilxantinok szívre és érrendszerre kifejtett közvetlen hatásai nagymértékben módosulhatnak azáltal, hogy e vegyületek izgatják a vagus- és a vasomotorközpontot. A metilxantinok csökkentik a vér viszkozitását és javítják a véráramlást. A pentoxifyllint perifériás keringési zavarokban gyakran alkalmazzák (lásd a lokális keringés fokozóknál). A coffein fokozza a harántcsíkolt izomzat munkavégző képességét. A coffein és a theophyllin terápiás koncentrációkban növeli a rekeszizom kontraktilitását, és egészségesekben, valamint krónikus obstrukciós tüdőbetegségben szenvedőkön egyaránt késlelteti a rekeszizom kimerülését. Hatnak a vesére; enyhe diuretikumok. Kismértékben növelik a glomerulusfiltrációt és csökkentik a nátrium tubularis reabszorpcióját. A klinikumban ma már húgyhajtóként a metilxantinokat nem használják. A gastrointestinalis rendszerben ametilxantinok fokozzák a sósav és az emésztőnedvek termelését. A feketekávé szekréciót serkentő hatásában a kávéban található egyéb anyagok is szerepet játszanak. Farmakokinetika. A metilxantinok oralisan adva jól felszívódnak. A nem retard tablettákból a theophyllin gyors felszívódása miatt a plazmaszint átmenetileg meghaladhatja a terápiás szintet, és mellékhatásokat okozhat. Ezért többnyire retard készítményeket alkalmaznak, amelyekből a felszívódás egyenletesebb és a mellékhatások ritkábbak. Asthma kezelésére a theophyllin plazmakoncentrációja 5–20 μg/l. 20 μg/l plazmakoncentrációban már nem ritka az étvágytalanság, hányinger, hányás, hasi panaszok, fejfájás, szorongás. 40 μg/l feletti koncentrációban életet veszélyeztető görcsök és arrhythmiák léphetnek fel. A coffein letális dózisa igen nagy: 5–10 g.


IV. A légzőrendszert befolyásoló gyógyszerek A metilxantinok a májban metabolizálódnak. A vizelettel a theophyllinből kevesebb mint 15%, a coffeinből kevesebb mint 5% ürül változatlan formában. Terápiás dózisokban az elimináció elsőrendű kinetikát követ, nagyobb koncentrációban azonban átmegy nulladrendű kinetikába, amelynek következtében a plazmaszint hirtelen megemelkedik, és a toxicitás fokozódik. A máj betegsége fokozza a theophyllin toxicitását. Gyógyszeres interakciók. A gyógyszerek közül a cimetidin, az erythromycin, az oralis fogamzásgátlók, a Cacsatorna-blokkolók, a ciprofloxacin és a fluconazol növelik, az enziminduktorok csökkentik a theophyllin plazmakoncentrációját. Terápiás indikációk Asthma bronchiale. A theophyllin az asthma kezelésében ma már csak másodlagos szer. Ennek oka a szűk terápiás szélesség, amely monitorozást tesz szükségessé. Egyik alkalmazási módja az oralis retard készítmények adása középsúlyos, illetve súlyos asthmában, a (főleg éjszakai) rohamok megelőzésére. Ilyenkor általában glukokortikoidokkal és hosszú hatású β2-receptor-agonistákkal kombinálják. Gyerekeknél való alkalmazásukat indokolhatja az a félelem, hogy az inhalációs glukokortikoidok krónikusan adva gátolják a növekedést. A szokásos fenntartó orális dózis felnőttek esetében naponta 2 × 150–300 mg, a maximális adag 800 mg/nap. Másik fontos indikációja a súlyos akut asthmás roham, illetve status asthmaticus, ahol intravénásan adják, telítő adagja 5 mg/ttkg theophyllin (6 mg/ttkg aminophyllin). Ezt lassan, 20–40 perc alatt kell bejuttatni, gyors beadása ugyanis hirtelen halált (arrhythmiák) okozhat. A theophyllint ezeken túlmenően használják krónikus obstruktív tüdőbetegségben is. Koraszülöttek apnoéja. Koraszülötteknél nem ritkán felléphetnek hosszabb, 15 másodpercet meghaladó apnoés epizódok, melyek agyi károsodást okozhatnak. Oralisan és intravénásan adott coffein és theopyllin csökkentheti az apnoék hosszát és az epizódok gyakoriságát. Mivel aránylag nagy dózisok szükségesek (a theophyllin telítő adagja 5 mg/ttkg, a coffeiné 10 mg/ttkg), és jótékony hatásuk a csecsemő növekedésére és fejlődésére nem bizonyított, a terápiát a lehető legrövidebb ideig (néhány hétig) ajánlatos folytatni. Egyéb felhasználási területek: Gyógyszer-kombinációk. A coffeint gyakran adják együtt nem opioid fájdalomcsillapítókkal a fejfájás csillapítására annak ellenére, hogy ennek hasznosságát egzakt módon nem bizonyították. Hasonlóan gyakran kombinálják ergotalkaloidokkal migrén kezelésére. Metilxantinokat tartalmazó italok. A központi idegrendszer stimulálására a lakosság körében nagyon elterjedt a coffeintartalmú italok (kávé, tea, cola) fogyasztása. Mérsékelt mennyiségben nem ártalmasak a szervezetre, túlzott fogyasztásuk viszont mérgezés tüneteit okozhatja. Krónikus bevitel során dependencia alakulhat ki. A múltban gyakran használták a coffeint légző-vasomotor központot izgató (analeptikus) hatása miatt légzésbénulás és collapsus kezelésére. Hasonló indikációval használták a pentetrazolt is. Ma már az analeptikumok használata korszerűtlen. 1.2.1.3. Muszkarinantagonisták Az atropint és az azt tartalmazó növényi kivonatokat a múltban gyakran használták az asthmás betegek bronchusgörcsének oldására. A szisztémás mellékhatások (vizelési nehézség, tachycardia, akkomodációs zavar) azonban még akkor is gyakran jelentkeztek, ha az atropint inhalációval juttatták be. Így nem meglepő, hogy a szelektív β2-receptor-izgatók kiszorították az atropint az asthma terápiájából. A vagus fontos szerepének igazolása a bronchusgörcsben irányította ismét a figyelmet az antimuszkarin hatású készítményekre. Az asthma terápiájában olyan muszkarinantagonistákat alkalmazunk, melyek gyenge lipidoldékonyságuk miatt rosszul szívódnak fel. Így lehetséges, hogy inhalációval aránylag nagy dózist juttassunk be a légutakba anélkül, hogy szisztémás mellékhatások jelentkeznének. Nem szelektíven gátolják a muszkarinreceptorok mindegyik altípusát. Terápiás hatásuk lényege, hogy a bronchusok simaizmain található M 3-as receptorokhoz kötődve meggátolják a n. vagus idegvégződéséből felszabaduló acetilkolin bronchusconstrictiót és mucusszekréciót okozó hatását. Hátrányuk, hogy csak olyan asthmás rohamok oldásában eredményesek, melyek kiváltásában a paraszimpatikus aktivitás fokozódása fontos szerepet játszik (pszichés exacerbáció, irritáns receptorok izgalma), az egyéb eredetű bronchusszűkületet (például allergének által kiváltott reakciókat) csak enyhébben gátolják. Krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) gyakrabban használják őket, mivel ebben a kórképben hatékonyabbak a β2-receptor-agonistáknál. Ipratropium•. Nem altípusszelektív, szintetikus kvaterner vegyület. Bronchustágító hatása valamivel lassabban fejlődik ki és gyengébb, mint a legtöbb β2-receptor-izgatóé, a hatástartam 4–6 óra. Inhalációs alkalmazása


IV. A légzőrendszert befolyásoló gyógyszerek következtében mellékhatásra alig van panasz. Nem okoz tapadós váladékképződést és nem károsítja a csillószőrök mozgását. A panaszok közül, lokális lerakódás miatt, a szájszárazság a leggyakoribb.

Előnyösen kombinálható β2-receptor-agonistákkal (Berodual), melyek bronchustágító hatását fokozza. Ipratropium-inhalációt alkalmaznak olyan betegek bronchusgörcsének oldására, akik nem tolerálják a β 2receptor-izgatókat vagy kiegészítő szerként azoknál, akiknél a szimpatomimetikummal nem érhető el kellő bronchusdilatáció. Roham esetén átlagos adagja 20–40 μg, melyet a beteg állapotának stabilizálódásáig ismételhetünk. Fenntartó kezelésre a fenti adagban naponta 3-4-szer alkalmazzák. Tiotropium•. Az ipratropiumhoz hasonló mechanizmussal okoz bronchustágítást. Disszociációja az M 3receptorról lassú, ezért hatása tartós (24 órás), ami naponta egyszeri alkalmazást tesz lehetővé. További előnye, hogy a preszinaptikus M2-receptorokról gyorsabban disszociál, ezért kevésbé fokozza az acetilkolin felszabadulását az idegvégződésekből, ami a többi antikolinerg vegyületnél a bronchustágító hatást mérsékelheti. A tiotropiumot krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) inhalációval alkalmazzák 5–10 μg dózisban.

1.2.2. Gyulladáscsökkentők 1.2.2.1. Glukokortikoidok A glukokortikoidok jelenleg a leghatékonyabb szerek az asthma kezelésében. Nem rendelkeznek közvetlen bronchodilatáló hatással, viszont erélyesen gátolják az asthma patogenezisében szereplő gyulladásos folyamatok többségét (lásd a Mellékvesekéreg-hormonok című fejezetet). Gátolják az arachidonsav képződését a foszfolipáz A2 gátló fehérje (annexin-1) szintézisének indukálásával, valamint gátolják a ciklooxigenáz-2 expresszióját. Mindezek következtében csökken a prosztaglandinok, a leukotriének és a PAF képződése. A glukokortikoidok az interleukinek szintézisének gátlásával csökkentik a gyulladásban szerepet játszó sejtek proliferációját, differenciálódását, migrációját és aktivitását. E folyamatok befolyásolásával csökkentik a légutak hiperreaktivitását, az exacerbáció gyakoriságát. Csökkentik a mucus képződését, fokozzák a β2-receptor-izgatók iránti érzékenységet (a β-adrenoreceptorok expressziója fokozódik). Hatásuk kifejlődéséhez legalább 4 óra kell, mert elsősorban a génexpressziót szabályozzák. A glukokortikoidok egyik fontos hatása a (már korábban említett) hiszton-dezacetiláz-2 (HDAC2) aktivitásának fokozása, melynek következtében a proinflammatorikus gének expressziója csökken. Egyes asthmás betegeknél a glukokortikoidok hatástalanok még nagyobb dózisokban is. Ennek oka máig nem tisztázott, de több mechanizmus lehetősége is felvetődött, így például a glukokortikoidreceptorok számának csökkenése vagy a hiszton-dezacetilázok csökkent expressziója. Inhaláció útján alkalmazható szerek. A glukokortikoidok alkalmazásának legfőbb veszélyét a szisztémás hatások következtében fellépő mellékhatások jelentik (lásd a Mellékvesekéreg-hormonok című fejezetet). Ezért asthmában elsősorban inhalációs készítményeket alkalmazunk, melyeknél a szisztémás mellékhatások ritkák. Ilyen vegyületek a beclomethason•, afluticason•, a budesonid•, aflunisolid és a ciclesonid•. A hazánkban forgalomban levő készítményeket a 19.3. táblázatmutatja.

4.3. táblázat - 19.3. táblázat Az inhalációs glukokortikoidok szerkezete és napi dózisai A vegyület neve

Napi dózis

Szerkezet

(a betegség súlyosságától függően) 200–2000 μg

beclomethasondipropionat



budesonid

200–1600 μg

fluticason

100–1000 μg

ciclesonid

80–1280 μg

Ha az inhalációs készítményeket kis dózisban (napi 0,5 mg) alkalmazzák, akkor csupán lokális mellékhatások (oropharyngealis candidiasis, dysphonia) léphetnek fel. Az oropharyngealis candidiasis elkerülhető, ha az inhalációhoz holttérnövelő „spacer‖-t használnak, mellyel segítségével történik, mellyel a glukokortikoidok szájüregi lerakódása csökkenthető, illetve ha az inhaláció után a szájat és a torkot vízzel jól átöblítik. A ciclesonid esetében a szájüregi mellékhatások ritkábban jelentkeznek, ez a vegyület ugyanis prodrug, mely a bronchialis epithelsejtekben alakul át észterázok hatására aktív metabolittá. Ha inhalációval tartósan nagyobb dózist alkalmaznak, akkor nőknél megnő az osteoporosis veszélye, gyerekeknél feltételezik a növekedés retardációját. Napi 1,5 mg feletti dózisok hosszan tartó adagolásakor mellékvesekéreg-szuppresszió is előfordulhat. Az inhalációs glukokortikoidokat enyhe, középsúlyos és súlyos asthmában egyaránt használják, a szokásos adagolást a 19.3. táblázat, illetve részletesebben a 2. kötet (Farmakoterápia, 25. fejezet) tartalmazza. Egyesek enyhe asthmában használatukat csak akkor javasolják, ha a beteg hetente négyszer vagy többször kényszerül β2-izgatót alkalmazni az asthmás roham mérséklésére. Mások enyhe asthmában a glukokortikoidokat kezdő terápiaként javasolják, ha szükséges, akkor β 2-receptor izgatóval kiegészítve, és 10–12 hét múlva megvizsgálják a kezelés megszüntetésének lehetőségét. Oralis alkalmazás. Oralis glukokortikoidkezelésre szükség lehet súlyos krónikus asthmában, és akut asthma exacerbatiójakor, amikor az inhalációs kezelés nem kielégítő. Krónikus kezelésnél a még hatékony legkisebb dózist kell alkalmazni. Exacerbatio esetén a kezelés szokásos kezdete napi 30–60 mg prednisolon, és a dózis fokozatos csökkentésével a 10–12. napon fejezhető be. E lökésterápia általában nem okoz jelentős szisztémás mellékhatásokat. A krónikus adagolás során szisztémás mellékhatásokkal számolni kell, de a mellékvesekéregszuppresszió csökkenthető, ha másnaponta kisebb és nagyobb dózist felváltva alkalmazunk. Intravénás adagolás. Igen súlyos asthmás roham esetén szükség lehet glukokortikoid iv. adására (40–150 mg prednisolon vagy 30–130 mg methylprednisolon 6 óránként). 1.2.2.2. Cromolyn és nedocromil A cromolyn• (acidum cromoglycicum, dinatrium cromoglycat) és a nedocromil(nedocromil natrium) stabil, nagyon rosszul oldódó, erősen poláros vegyületek. Inhalációs alkalmazásuk során gátolják a légutak gyulladásos folyamatait és csökkentik a hiperreaktivitást, bár hatásuk gyengébb és rövidebb ideig tart, mint a glukokortikoidok hatása, ezért ritkábban alkalmazzák őket. A glukokortikoidokhoz hasonlóan nem rendelkeznek közvetlen bronchodilatáló hatással, és a receptorokon sem antagonizálják a simaizom-stimulánsok okozta kontrakciókat. Akut asthmás roham oldására ezért nem alkalmasak, csak profilaktikusan adják őket.



Hatásmechanizmus. Bár számos hatásukat leírták, a pontos hatásmechanizmus máig nem ismert. Gátolják a hízósejtek degranulációját, ezáltal csökkentik a hisztamin és egyéb anyagok felszabadulását, valamint gátolják a leukotriének képződését („hízósejt-stabilizáló hatás‖). Sokáig úgy gondolták, hogy a hízósejtek stabilizálása megmagyarázza a cromolyn terápiás hatását asthmában. Ez ellen szól, hogy több olyan vegyületet szintetizáltak, melyek in vitro a cromolynnál erősebben gátolták a tüdő hízósejtjeiből a mediátorok felszabadulását, de asthmában ennek ellénére hatástalanok. A hízósejtek mellett az eosinophil sejtekből is gátolják a mediátorok felszabadulását, így mind az azonnali, mind a késői gyulladásos reakciókat mérséklik. A nedocromilról kimutatták, hogy akkor is gátolja a késői reakciókat, ha az antigén által kiváltott korai reakciók után adják be. További hatásuk az irritáns receptorok izgatásával kiváltott reflexek gátlása, aminek szerepe lehet a nedocromil köhögéscsillapító hatásában. A fenti hatásokat feltehetően azáltal érik el, hogy gátolják a gyulladásos sejtek, valamint egyes szenzoros neuronok késleltetett klorid-csatornáinak működését és ezzel meggátolják a sejtek aktiválását. Farmakokinetika. Erős polaritásuk miatt a gyomor–bél traktusból gyengén szívódnak fel. Az asthma profilaktikus kezelésére inhalációval, aeroszolban vagy finom por formájában juttatják a légutakba. A belégzett mennyiség 8%-a kerül a tüdőbe. A felszívódott vegyületek változatlan formában ürülnek a vizelettel és az epével. Mellékhatások. A mellékhatások enyhék, leginkább lokális irritáció és ennek következtében köhögés, ritkán bronchospasmus fordulhat elő. A nedocromil az enyhe irritáló hatáson kívül ritkán hányingert, hányást, étvágytalanságot, hasi fájdalmat, ízérzészavart is okozhat. Indikációk. Elsősorban enyhe és középsúlyos asthmában alkalmazhatók a rohamok megelőzésére, 4 × 2–4 mgos adagban. Hatnak az antigénnel, terheléssel és az irritáló anyagokkal kiváltott asthmában egyaránt, különösen gyerekekben. Röviddel a fizikai terhelés vagy az elkerülhetetlen allergénexpozíció előtt adva kivédhetik, illetve csökkenthetik az asthmás tüneteket. Rendszeres alkalmazásuk során a teljes hatás kifejlődéséhez 3-4 hétre van szükség. A nedocromil valamivel hatásosabb, mint a cromolyn.


IV. A légzőrendszert befolyásoló gyógyszerek A cromolynt és nedocromilt lokálisan alkalmazzák még allergiás rhinitisben és conjunctivitisben, továbbá mastocytosisban, ha gastrointestinalis tünetek is fellépnek, mivel a gyomor-bél rendszerben felszaporodott hízósejtek stabilizálásával csökkentik a panaszokat. Ketotifen•. A cromolynhoz hasonlóan ez is megakadályozza a hízósejtekből a mediátorok felszabadulását. A ketotifen erős antiszerotonin és gyenge H1-receptor-antagonista hatással is rendelkezik. A cromolynnal ellentétben per os adva jól felszívódik. Enyhe asthmában, főleg gyerekekben és allergiás rhinitisben a tüneteket enyhítheti. Kellemetlen tulajdonsága, hogy álmosságot okoz. 1.2.2.3. A leukotriének hatásának gátlói A leukotriének az asthma patomechanizmusában szereplő mediátorok közé tartoznak. Hatásukra a gyulladásos sejtek kemotaxisa (LTB4), bronchokonstrikció (LTC4), az erek permeabilitásának fokozódása és a bronchusok mucosájának oedémája (LTD4, LTE4) jön létre. Ezeket a hatásokat csökkenteni lehet a leukotriének receptorának, vagy a leukotriének szintézisének gátlásával. CysLT 1 -receptor-antagonisták. A cysteinyl leukotriének (LTC4, LTD4, LTE4) nagy affinitású receptorát (CysLT1) gátolja a zafirlukast•és amontelukast•. Alkalmazásukat követően csökken a bronchusok hiperreaktivitása, a mucosa oedemája és a fokozott mucusszekréció. Egyaránt gátolják a gyulladás azonnali és késői reakcióját, bár gyengébben, mint a glukokortikoidok. Akut bronchodilatáló hatásuk enyhe, ezért csak profilaktikusan adják őket. Előnyük, hogy oralisan adható vegyületek, így az inhalációs szerekkel szembeni averzió esetén (például gyerekeknél) is alkalmazhatók. Hátrányuk, hogy nem minden betegnél képesek terápiás hatást kifejteni (nonresponderek). Farmakokinetika. Oralis adás után mindkét vegyület jól felszívódik. A cytochrom P enzimek (CYP2C9 és CYP3A4) metabolizálják őket, a zafirlukast felezési ideje körülbelül 10 óra, a montelukasté 3–6 óra. Mellékhatások. Enyhék, általában fejfájás, hasmenés, dyspepsia fordul elő. A betegeknél nagyon ritkán Churg– Strauss-szindróma alakult ki eosinophiliával és vasculitisszel, de feltételezik, hogy a betegséget nem a szerek okozzák, hanem az addig adott glukokortikoidok dózisának csökkentése, ami eddig elfedte a már meglévő betegséget. Indikációk. A CysLT1-receptor-antagonistákat leginkább enyhe és középsúlyos asthmás betegeknél alkalmazzák, ha a β2-receptor-agonisták, illetve az inhalációs glukokortikoidok önmagukban nem képesek kellő terápiás hatást nyújtani. Egyes vizsgálatok szerint adásuk lehetővé teszi az inhalációs szteroidok dózisának csökkentését. Gátolják a fizikai terhelés által kiváltott rohamokat, a hideg levegő, az allergének, valamint az aspirin által kiváltott asthmát. A zafirlukastot naponta kétszer 20 mg-os adagban adják, a montelukast dózisa napi egyszeri 10 mg. 5-lipoxigenáz-gátlók. A zileuton az 5-lipoxigenáz enzim gátlása révén megakadályozza a leukotriének arachidonsavból való szintézisét. Hatásai nagyrészt megegyeznek a CysLT 1-receptor-antagonisták hatásaival. Mivel azonban a cysteinyl leukotriének szintézisének gátlása mellett a kemotaktikus hatású LTB4 szintézise is gátlódik, a zileuton teoretikusan erősebb hatással rendelkezik. Az erősebb hatás mellett szól az is, hogy a leukotriének szintézisének gátlása révén a CysLT 2-receptor által mediált hatások is csökkennek, mely hatásokat CysLT1-receptor-antagonisták nem képesek befolyásolni. A zileuton hátránya azonban, hogy naponta négyszer kell alkalmazni és a betegek 4-5%-ában hepatotoxicitás (a májenzimek szintjének emelkedése) lép fel. Terápiás adagja 4 × 600 mg per os. 1.2.2.4. Anti-IgE-antitest Az omalizumab• humanizált monoklonális IgE-ellenes antitest. Hatásának lényege, hogy megköti a plazmában keringő szabad IgE-t, így annak szintje a kezelés során több, mint 95%-kal csökken. Az IgE nem tud hozzákötődni a gyulladásos sejtek (hízósejtek, granulocyták) felszínén található receptorához (FcεRI), így elmarad ezen sejtek allergén indukálta aktivációja. További hatása, hogy a gyulladásos sejtek felszínén csökken az FcεRI száma. Csökkenti az antigénnel kiváltott korai és késői bronchusspasmus és gyulladás mértékét, a glukortikoidok szükséges dózisát és az exacerbációk gyakoriságát.


IV. A légzőrendszert befolyásoló gyógyszerek Adása olyan közepesen súlyos és súlyos, allergiás eredetű asthmában szenvedő betegeknél javasolt, akiknél a tartós hatású β2-receptor-agonisták, illetve az inhalációs glukokortikoidok alkalmazása mellett is gyakran jelentkeznek rohamok. Egyéb allergiás kórképekben (például rhinitisben) is hatásos. Hosszú, 26 napos felezési idővel rendelkezik, 2–4 hetente szubkután injektálják. Egyszeri dózisa a betegek testsúlyától, valamint a plazma IgE-szintjétől függ, általában 75–375 mg. Mellékhatásként leginkább lokális reakciókat (égő, csípő érzés, bőrpír) okoz. 1.2.2.5. H1-receptor-antagonisták Annak ellenére, hogy az asthma patomechanizmusában a hisztaminnak fontos szerepe van, a klasszikus H1receptor-antagonisták nem váltak be az asthma terápiájában. Ennek egyik oka a szerek gyenge hatáserőssége, másik az erős szedatív hatás. Az újabb, központi idegrendszerbe nem penetráló, illetve eosinophil granulocyták H1-receptorait is gátló antihisztaminok (például cetirizin) azonban hatékonyak lehetnek enyhe allergiás asthmában. 1.2.2.6. Egyéb, ún. lassan ható gyulladáscsökkentők Korábbi adatok szerint a rheumathoid arthritis kezelésére használatos methotrexat és az aranykészítmények(auranofin) kedvezően befolyásolják a krónikus, szisztémás kortikoszteroidfüggő asthmás betegek tüneteit, az újabb vizsgálatok ezt azonban nem erősítették meg. Hatásosnak bizonyult azonban a cyclosporin és a TNFα-antagonista etanercept, melyek tartós kezelés során csökkentették a panaszokat, a bronchusok hiperreaktivitását, és alkalmazásukkor redukálni lehetett a glukokortikoid adagját, ezáltal a szisztémás glukokortikoidkezelés következtében fellépő súlyos mellékhatások gyakoriságát és mértékét. Gyulladáscsökkentők •Az inhalációs glukokortikoidok erőteljes gyulladásgátló hatásuk révén az asthma kezelésében kiemelt fontosságúak. Kis dózisokban alkalmazva a lokális mellékhatások a leggyakoribbak (rekedtség, oralis candidiasis). Súlyos krónikus asthmában illetve roham esetén szükség lehet szisztémás adásukra, így azonban komoly mellékhatásokra kell számítani. •A cromolyn és a nedocromil a rohamok megelőzésére adható inhalációs szerek. Fő hatásuk, hogy gátolják a gyulladásos sejtek mediátorainak felszabadulását. Mellékhatásaik enyhék, azonban gyulladásgátló hatásuk elmarad a glukokortikoidok hatásától. •A leukotriének hatásának gátlói vagy a leukotriének szintézisét, vagy a receptorukat gátolják. Előnyük, hogy orálisan is adhatók. •Az omalizumabot közepesen súlyos, súlyos allergiás asthmában alkalmazzák. Hatásának lényege a keringő IgE antitestek megkötése.

1.2.3. További lehetőségek az asthma bronchiale gyógyszeres kezelésében Oki terápia. Egyik lehetőség a kiváltó faktorok elkerülése. Allergiás eredetű asthmában sok esetben javulást lehet elérni azzal, ha a betegek hosszabb-rövidebb időt allergénmentes környezetben (tengerpart, magaslat) töltenek. Ismert allergén esetén munkahely- vagy lakóhely-változtatással szintén elkerülhető az allergénnel való találkozás. Egyes esetekben a bronchusok hiperreaktivitása is megszűnik. Szintén javasolt az egyéb kiváltó tényezőkkel (pl. füst, hideg levegő) való expozíciót minimalizálni. Másik lehetőség allergiás asthmában a betegek allergénnel szembeni hipo- illetvedeszenzibilizálása. Ilyenkor az ismert antigént fokozatosan emelkedő koncentrációban hosszan, esetenként évekig tartó kezelés során subcutan adjuk a betegeknek. A hipo- illetve deszenzibilizáció pontos mechanizmusát nem ismerik. Egyik lehetséges magyarázat, hogy az antigén folyamatos bejuttatásával nemcsak az IgE-, hanem az IgG-antitestek termelését is stimulálják. A keringő IgG-antitestek semlegesítik a szervezetbe kerülő antigéneket, ezáltal megakadályozzák azok reakcióját a hízósejtek membránjához kötött IgE-vel. Másik lehetséges magyarázat, hogy a deszenzibilizálás során a Tszuppresszor sejtek száma növekszik, és ezáltal az allergiás reakciók gyengülnek. A hipo-, ill. deszenzibilizálás 330 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

IV. A légzőrendszert befolyásoló gyógyszerek sikeresebb lehet, ha a betegség korai szakában kezdik el. A kezelés során anaphylaxiás shock léphet fel, ezért csak olyan helyen végezzük, ahol a shock kezelésére a lehetőségek adottak. Simaizomgörcs-oldó szerek. Intenzív kutatás folyik olyan újabb simaizomgörcs-oldó szerek előállítására, amelyek az asthmás betegek bronchusgörcsét is képesek hatékonyan oldani (Ca-csatorna-blokkolók, K-csatornanyitók, NO-képzést fokozók stb.), valamint szelektívebben ható muszkarinos acetilkolinreceptor antagonisták és a hörgőkben található foszfodieszteráz-4 (PDE4) enzimet szelektíven gátló vegyületek (roflumilast, cilomilast) szintetizálására és klinikai alkalmazására. Antibiotikumok. Krónikus bakteriális fertőzés (például Chlamydia, Mycoplasma, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae) is szerepet játszhat az asthma kiváltásában, ezért antibiotikumok is jó hatásúak lehetnek az asthma kezelésében. Oxigén. Igen súlyos asthmás rohamban szükség lehet oxigén adására is (lásd lentebb).

1.2.4. Súlyos akut asthmás roham (status asthmaticus) kezelése A status asthmaticus súlyos, elhúzódó légúti obstrukcióval járó, életet veszélyeztető állapot. Kezelése intenzív ellátást igényel, a betegeknek O2-t (2–4 l/perc orrkanülön keresztül), rövid hatású inhalációs β 2-receptoragonistát (pl. salbutamol, szükség esetén rendszeresen ismételve) és szisztémásan glukokortikoidot (prednisolon vagy methylprednisolon per os vagy iv.) kell adni. Ezek mellett szükség lehet salbutamol vagy aminophyllin intravénás adására.

1.2.5. A krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) kezelése A COPD lassan progrediáló, légúti obstrukcióval járó megbetegedés, melynek hátterében krónikus bronchitis és/vagy emphysema áll. Jellemzői a nehézlégzés, produktív köhögés, emphysema esetén a tüdő parenchymájának, az alveolusok falának destrukciója. A COPD és az asthma között számos különbség található. A COPD későbbi életkorban lép fel, kialakulásában kiemelten fontos szerepe van a dohányzásnak, a légúti szűkületet pedig általában nem lehet teljesen megszüntetni bronchodilatátorokkal. A légúti gyulladásban részt vevő sejtek nagyobb arányban neutrophil granulocyták és macrophagok, és eltérően az asthmától a glukokortikoidok terápiás hatása sem kielégítő (ennek hátterében feltételezik a COPD-s betegeknél gyakrabban leírt csökkent HDAC-aktivitást). A betegség progressziója a gyógyszeres kezelés hatására nem csökken, a betegek panaszai idővel állandósulnak. Kezelés. A COPD kezelésére használt gyógyszerek többsége megegyezik az asthmánál leírtakkal, de a terápiás eredmények rosszabbak. Akut légúti szűkület esetén rövid hatású β2-receptor-agonistákat, illetve antikolinerg szereket alkalmazunk inhalációval, esetleg ezek kombinációját. Az antikolinerg szerek COPD-ben hatásosabbak, mint asthmában. Perzisztáló tünetek esetén a fenti vegyületcsoportok hosszú hatású származékait (salmeterol, tiotropium) alkalmazzuk. Állandósult hypoxia mellett szükség lehet a betegek tartós O 2-kezelésére. Súlyosabb akut exacerbáció során szisztémás glukokortikoid és theophyllin adására is sor kerülhet, az utóbbi a bronchodilatáló és gyulladásgátló hatás mellett a rekeszizom kimerülését is késlelteti. Mivel az akut exacerbációk során gyakori az alsó légutak bakteriális fertőzése, gyakran antibiotikumokat is adnak a betegeknek. A nagyobb mennyiségű légúti szekrétum eltávolítását a légutakból megkönnyíthetjük mukolitikumok adásával. A betegek kezelésében alapvetően fontos a dohányzásról való leszoktatás.

2. 20. Köhögéscsillapítók, köptetők Friedmann Tamás, Zádori Zoltán

2.1. Köhögéscsillapítók A köhögés bonyolult reflex, mely megtisztítja a légutakat az idegen anyagoktól és a feleslegben termelt váladéktól. A reflexív szenzoros receptorai elsősorban a légutak nyálkahártyájában találhatók, amelyeknek irritálása – egyes feltételezések szerint – bronchusconstrictiót okoz, és ez speciális feszülési receptorokat (köhögési receptorok) izgat. Az afferens rostok (n. vagus, n. laryngeus superius, n. glossopharyngeus, n. trigeminus) közvetítésével jut el az ingerület az agytörzsben elhelyezkedő „köhögési központba‖. Az efferens rostok hangolják össze a gége, a rekeszizom, a hasi és a bordaközi izmok működését.


IV. A légzőrendszert befolyásoló gyógyszerek A köhögés rövid, mély belégzés után, zárt hangrés mellett végzett erőltetett kilégzés, amelynek eredményeként a légutakban megnövekedett nyomás hirtelen nyitja a hangrést. A nagy erővel kiáramló levegő magával sodorja a légutakat izgató anyagot. Köhögés alatt a mellkasi negatív nyomás megszűnik, és a jobb szívfél telődése akadályozott. A köhögést hasznosságától függően lehet gyógyszeresen befolyásolni. A produktívköhögést, amely a légutakból valamilyen idegen anyagot vagy váladékot távolít el, nem kell csökkenteni, mert a visszatartott szekrétum rontja a gázcserét, atelectasiához és másodlagos fertőzéshez vezethet. A kínzó improduktív, száraz köhögés, melyet gyulladásos folyamat, malignus elváltozás, kémiai és mechanikai inger egyaránt kiválthat, ha a beteget nagyon kifárasztja, gyógyszerekkel csillapítható. Ugyancsak szükség lehet a köhögési reflex csillapítására a légutak műszeres vizsgálatánál. A köhögéscsillapító csökkenti a köhögés gyakoriságát és intenzitását. A 20.1. ábra néhány köhögéscsillapító szerkezetét mutatja.

20.1. ábra. Néhány ismert köhögéscsillapító szerkezete

2.1.1. Centrális támadásponton ható köhögéscsillapítók A köhögési reflexet a reflexív különböző pontjain támadhatjuk gyógyszeresen, de mind ez ideig a leghatékonyabbak azok a vegyületek, amelyek a köhögési központ ingerlékenységét csökkentik. 2.1.1.1. Opioidok Az opioidok köhögéscsillapító hatását az irodalmi adatok többsége alapján μ-opioid receptorok közvetítik. A hozzászokás veszélye gátat szab alkalmazhatóságuknak. Az ópium alkaloidjai, a morphin és a codein származékai, valamint a szintetikus opioidok közül csak azok használhatók köhögéscsillapítónak, melyek nem tekinthetők kábítószernek. Az ópium természetes alkaloidjai közül a codeinés anarcotin használható köhögéscsillapításra. A félszintetikus származékok közül nálunk az ethylmorphint és a codeinnél valamivel hatékonyabb dihydrocodeint használják. A köhögés csillapítására használatos opioidok kémiai szerkezetére jellemző, hogy a fenolos hidroxilra alkilvagy egyéb csoport kerül. E szerkezeti változtatással a köhögéscsillapító hatás a fájdalomcsillapításhoz viszonyítva erősödik. Jó köhögéscsillapító a dextrometorphan, mely D-izomerként nem kötődik az opioid receptorokhoz, ennek ellenére enyhe dependencia-kapacitással rendelkezik. Analgetikus hatása nincsen. Gátolja az NMDA receptorokat. A köhögéscsillapító hatás 15–30 perc alatt lép fel és 5-6 óráig tart. Az opioidok köhögéscsillapító hatásában újabb adatok szerint perifériás támadáspont is szerepet játszhat. 2.1.1.2. Nem opioidok


IV. A légzőrendszert befolyásoló gyógyszerek Hazánkban a központi támadásponttal ható, nem opioidszármazék köhögéscsillapítók közül a butamirat és a pentoxyverin van forgalomban. Az utóbbi gátolja a bronchusok szenzoros receptorait is, így mind centrális, mind perifériás hatással rendelkezik. Adagolás. A centrális támadáspontú köhögéscsillapítókat naponta 3-4-szer adagoljuk. Mellékhatások. A központi támadáspontú köhögéscsillapítók közül a codein, a dihydrocodein és az ethylmorphin a légzőközpontot is deprimálhatja, ami komoly gondot jelenthet például krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedő betegeknél. A narcotin, a dextrometorphan és a butamirat nem okoz jelentős légzőközpont-depressziót.

2.2. Perifériás támadásponton ható köhögéscsillapítók A köhögési központ ingerlékenységének csökkentésén kívül köhögéscsillapító hatású lehet a köhögési reflex közvetítésében szereplő receptorok, valamint az afferens neuronok ingerlékenységének csökkentése. Helyi érzéstelenítők. Bronchoscopiában bevált módszer a helyi érzéstelenítők lokális alkalmazása. A köhögés gátlására 1%-os cocain vagy 2%-os lidocain sprayt adnak. Receptorok érzékenységének csökkentésével ható szerek. A szisztémásan ható köhögéscsillapítók közül a prenoxdiazin•és alevodopropizin a periférián, a légutak nyálkahártyáján található receptorok érzékenységének csökkentésével hat. Nem gyógyszeres lehetőségek. A száraz köhögés csillapítására sokszor a levegő páratartalmának növelése is elegendő. A garatnyálkahártyáról kiváltódó száraz köhögés cukorka szopogatásával is megszüntethető. Ez fokozza a nyáltermelést; a nyál a garat mucosájának természetes védőanyaga. Köptetők. Hasonló mechanizmussal fejtenek ki köhögéscsillapító hatást egyes köptetők is, amelyek a légzőapparátus distalisabb szakaszain fokozzák a nyálkahártyát védő szekrétum termelődését, és ezzel gátolják az izgató anyagok hatását a köhögési reflex receptoraira (lásd később). Köhögéscsillapítók •A centrálisan ható köhögéscsillapítók a köhögési központ érzékenységét csökkentik. Az opioidok esetében a hozzászokás, illetve a légzésdepresszió veszélyére kell figyelni. •A perifériásan ható köhögéscsillapítók a köhögési reflexben részt vevő afferens neuronokat vagy a bronchusok szenzoros receptorait gátolják.

2.3. Köptetők (expectoransok) Köptetőknek nevezzük azokat a vegyületeket, amelyek megkönnyítik, illetve meggyorsítják a köpet kiürítését a légcsőből és a hörgőkből. Ezt elérhetik a szekréció fokozásával (szekretolitikumok), a nyák viszkozitásának csökkentésével (mukolitikumok) és a szekrétum eltávolításának elősegítésével (szekretomotorikumok). Gyakran azonban egy-egy köptető több hatásmóddal is rendelkezik. Annak ellenére, hogy a köptetők klinikai hasznossága nem bizonyított, nagyon kiterjedten alkalmazzák a sokszor nem is olcsó szereket. A köptetőket aránylag nagy mennyiségű folyadék bevitelével együtt adják. Nem kizárt, hogy a bekerülő folyadék tehető felelőssé a vélt expektoráns hatásért.

2.3.1. Szekretolitikumok A protektív hatású szekrétum termelésének fokozásával védik a légutak nyálkahártyáján elhelyezkedő receptorokat az izgató anyagoktól, és a mucus hígításával megkönnyítik a szekrétum eltávolítását. Hatásukat vagy reflexesen, a gyomorból felszálló vagus afferensek ingerlésén keresztül fejtik ki (szaponinok, ipecacuanha-gyökér és emetin, guajacol), vagy – oralis bevétel után a hörgőkben kiválasztódva vagy inhalációval bejuttatva – direkt módon fokozzák a bronchusszekréciót (illóolajok). Reflexes és közvetlen hatással egyaránt rendelkeznek a jódsók és az ammoniumsók. A gyomorból reflexesen ható vegyületek nagyobb adagban hánytató hatásúak.


IV. A légzőrendszert befolyásoló gyógyszerek Ipecacuanha és emetin•. Az emetin a Brazíliában honos Uragoga ipecacuanha gyökerében (Ipecacuanhae radix) előforduló egyik alkaloid. Kis adagban (0,5–1 mg) a gyomornyálkahártya izgatása révén reflektorikusan fokozza a hörgőszekréciót, ezért köptető hatású, nagyobb adagokban hánytat. Amoebaellenes hatással is rendelkezik. Az ipecacuanha-gyökér pora és alkoholos kivonatai hasznos és gyakran alkalmazott köptetők. Az ipecacuanhagyökér nemcsak emetint és társalkaloidokat, hanem szaponinokat is tartalmaz.

Illóolajok. Számos növény levelében és virágában találunk illóolajat, amely vízgőzzel ledesztillálható. Az illóolajok terpéneket (C10H16 összetételű szénhidrogének), továbbá jellegzetes szagú terpénalkoholokat, aldehideket, ketonokat, fenolokat és ezek észtereit tartalmazzák. Vízben kevéssé, alkoholban, éterben stb. könnyen oldódnak. Bár forráspontjuk 200 °C körül van, illékonyak, jellegzetes ízűek, és átható, többnyire kellemes szagúak. Helyileg izgató hatásúak, a nyálkahártyán égető, csípő érzést és nyálfolyást, a bőrön vérbőséget, gyulladást, hólyagképződést idézhetnek elő. Hatékonyságuk azonban igen különböző. Egyesek bőrizgatóként, mások fűszerként, íz- és szagjavítóként használatosak. Vannak olyanok, amelyek az emésztőcsatornában súlyos gyulladást, fájdalmat váltanak ki, hasmenést, nagyfokú alhasi vérbőséget okoznak. A terhes méhben vérzést, összehúzódást és vetélést indíthatnak meg. Főleg a fenolokat tartalmazó illóolajok értékes fertőtlenítők. Gyakran spasmolyticus hatásúak is, például a gyomor-, bélgörcsöt oldják, mivel felszínaktív anyagokat is tartalmaznak. Az illóolajokat alkalmazhatjuk oralisan, ilyenkor kis részük a hörgőkben választódik ki, ahol direkt izgató hatásuk révén a szekréciót fokozzák. Inhalálással közvetlenül a hörgőkbe is juttathatjuk őket. Legcélszerűbb vízgőzzel vagy levegővel elporlasztott ködöt inhaláltatni, de lehet az olajból 10–20 cseppet kendőről is belélegeztetni, esetleg egy kávéskanálnyit meleg vízre öntve inhaláltatni. A szekréciót fokozó hatáson túl a csillószőrök mozgását is serkentik és felszínaktivitásukkal a váladékot elfolyósítják. Bronchiectasiában, tüdőtályogban, laryngitisben alkalmazhatók. Alkalmazásukat csecsemőknél és kisgyerekeknél sokan nem ajánlják, mivel náluk laryngospasmust és izgatottságot, görcsöket okozhatnak. Szaponintartalmú köptetők. Számos növény tartalmaz szaponinokat. A szaponinok glikozidok, amelyek módosult szteránvázat tartalmazó szapogeninre és glukózra bonthatók. Minden szaponin sejtpermeabilitást fokozó, a sejtlipoidokat megtámadó anyag (ezért például hemolízist okoznak). Fokozzák a szekréciót. A köptetőnek használt szaponinok oralisan adva általában kevéssé mérgező vegyületek, mivel nem szívódnak fel a gyomor-bél huzamból. A hörgők szekrécióját reflexesen fokozzák. Nálunk a fehér szappangyökér (Saponariae albae radix) alkoholos kivonata (Tinctura saponariae) és a kankalin gyökere (Primulae radix) használatos. Guajacol. A guajacol a bükkfakátrány lepárlásával nyert olajnak, a kreozotnak fő alkotórésze. A kreozot a guajacol mellett még krezolt, xilenolt és más anyagokat is tartalmaz. A guajacol, illetve kreozot krónikus bronchitisben csökkenti a szekréciót, és elősegíti a tapadós nyák elfolyósodását. A guajacolt, illetve kreozotot egyes köhögéscsillapító, köptető szirupok alkotórészeként alkalmazzák.



Jódsók. A jódsók reflexes hatásuk mellett gyorsan kiválasztódnak a hörgőkben és ott lokálisan izgatva a nyálkahártyát, szekréciót fokozó, köptető hatásuk van. Mivel a köptető hatás elérésére igen nagy dózisokat kell adni, ezért gyakoriak a mellékhatások (fémes íz, a nyál- és a könnymirigy fájdalmas duzzanata, gyomorbántalmak, hypothyreosis). A jódsókat egyre ritkábban alkalmazzák köptetőként. Ammónium-klorid. Az ammónium-klorid részben a gyomornyálkahártya felől reflektorikus hatással, részben a hörgőkben kiválasztódva közvetlen hatással fokozza a bronchusokban a szekréciót és növeli a kis hörgők perisztaltikáját, valamint a csillószőrös hám motoros tevékenységét is. Mindezek alapján köptető hatása van. Köptető kombinációk (például Radipon) alkotórésze. 2.3.1.1. Mukolitikumok A mukolitikumok a szekrétum viszkozitásának csökkentésével segítik elő annak eltávolítását a légutakból. Gyakran egyéb köptető hatással is rendelkeznek. Bromhexin•. A lizoszómák képződésének fokozásával és a hidrolázok serkentésével elősegíti a bronchusnyák savanyú mukopoliszacharidjainak hasítását. Emellett fokozza a serosus mirigyek szekrécióját és a mucociliaris aktivitást. Oralisan tabletta és oldat formájában naponta 2–4-szer 4–8 mg adható, de bejuttatható parenteralisan és inhalációval is.

Ambroxol•. A bromhexin aktív metabolitja. A bromhexin hatásain kívül a surfactant képződését is fokozza, aminek következtében a felületi feszültség, valamint mucus letapadása a bronchusepitheliumhoz csökken. Ez szintén elősegíti a szekrétum könnyebb kiürítését. Adagja oralisan naponta 2-3-szor 15–30 mg (tabletta, oldat). Inhalációval és parenteralisan is adható.

Acetylcystein•. Szabad SH-csoportja által bontja a mucus glucoproteinjének diszulfid hídjait, ezáltal csökkenti a nyák viszkozitását, és megkönnyíti a köpetürítést. Antioxidáns hatása is van. Oralisan adva napi adagja 2–3-szor 100–200 mg. Az antibiotikumok többségével való együttes adása kerülendő, mert egymás hatását csökkentik. Ilyenkor a bevételük között legalább 2 órának kell eltelnie.


IV. A légzőrendszert befolyásoló gyógyszerek Ritkán okoz mellékhatásokat; gyomorpanasz, hányinger, hányás, hasmenés és túlérzékenységi reakció előfordulhat. A többi köptetőhöz hasonlóan klinikai hatásossága kérdéses. Az újabb vizsgálatok szerint nem befolyásolta a mucociliaris clearence-t bronchitises betegekben. Ráadásul kimutatták, hogy inhalációja során bronchospasmust okozhat. Az acetylcystein használható paracetamol- és gyilkosgalóca-mérgezésben is (lásd a Méregtan című fejezetet). Carbocystein•. Az acetylcysteinnel ellentétben nem tartalmaz szabad SH-csoportot. Feltételezik, hogy intracellulárisan hatva a viszkózus nyák termelését csökkenti, miközben a kis viszkozitású nyák képzését növeli. A szekrétum összmennyisége csökken. Oralis adagja naponta 2–4 × 375 mg. Az acetylcysteinhez hasonlóan a carbocysteint sem szabad az antibiotikumok többségével egy időben adni.

Erdostein•. A mucolyticus hatáshoz szükséges szabad SH-csoportok felszabadításához a vegyület metabolizációja, illetve alkalikus környezet szükséges. Gátolja a szabad gyökök képződését és az elasztáz enzimet. Per os (naponta 2–3 × 300 mg) és inhalációs úton is alkalmazzák. Dornas α. Géntechnológiával előállított dezoxiribonukleáz, mely elbontja a szekrétum viszkozitását fokozó extracelluláris DNS-t. Az inhalációval bejuttatott oldat (napi 2,5 mg egy, illetve ritkán két részletben) a szétesett leukocytákból felszabadult DNS elbontásával javíthatja a légzésfunkciót cystikus fibrosisban. 2.3.1.2. Szekretomotorikumok A csillószőrök mozgásának fokozásával a β-szimpatomimetikumok elősegítik a szekrétum kiürítését. Hasonló hatásúak az illóolajok és a bromhexin is. Köptetők A köptetők megkönnyítik a köpet kiürítését a légcsőből és a hörgőkből. Három fő csoportjuk a szekretolitikumok, melyek a bronchialis szekréciót fokozzák, a mukolitikumok, melyek a nyák viszkozitását csökkentik, valamint a szekretomotorikumok, melyek a csillószőrök mozgását fokozzák. Egy-egy köptető gyakran több hatásmóddal is rendelkezik.

2.4. Surfactantanyagok A surfactantok (foszfatidil-kolin, foszfatidil-glicerin, neutrális lipidek és proteinek keveréke) csökkentik az alveolusok felületi feszültségét, ezáltal lehetővé teszik, hogy az alveolusok ne essenek össze a kilégzés végén. Segítik a levegő egyenletes eloszlását, megkönnyítik az oxigén és a szén-dioxid kicserélődését és a nyák transzportját. Koraszülötteken a surfactantok hiánya a respiratorikus distressz szindrómát okozza, amely nagyon megnehezíti a koraszülött csecsemő légzését. E kórkép mortalitása igen jelentős. A mortalitást csökkenteni lehet a légutakba juttatott surfactantokkal. A természetes surfactantok származéka például a poractant α és a beractant. (További lehetőség a szülés előtt az anyák kezelése glukokortikoidokkal, melyekkel a magzati tüdő érését gyorsíthatjuk.) Irodalom a 19. és a 20. fejezethez Adcock, I. M., Caramori, G., Chung, K. F.: New targets for drug development in asthma. Lancet 372:1073– 1087, 2008. Aktories, K., Förstermann, U., Hofmann, F., Starke, K.: Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und Toxikologie. 10. Auflage, 2009. 336 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

IV. A légzőrendszert befolyásoló gyógyszerek Bhavsar, P., Ahmad, T., Adcock, I. M.: The role of histone deacetylases in asthma and allergic diseases. J. Allergy Clin. Immunol. 121:580–584, 2008. Brunton, L. L., Lazo, J. S., Parker, K. L.: Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th Edition, 2006. Buc, M., Dzurilla, M., Vrlik, M., Bucova, M.: Immunopathogenesis of bronchial asthma. Arch. Immunol. Ther. Exp. 57:331–344, 2009. Chauhan, A. J., Krishna, M. T., Holgate, S.: Aetiology of asthma. Mol. Med. Today, May, 192–197, 1996. Katzung, B. G., Masters, S. B., Trevor, A. J.: Basic and Clinical Pharmacology 11 th Edition, 2009. Misson, J., Clark, W., Kendall, M.: Therapeutic advances: leukotriene antagonists for the treatment of asthma. J. Clin. Pharm. Ther. 24:17–22, 1999. Mutschler, E., Geisslinger, G., Kroemer, H. K., Schäfer-Korting, M.: Mutschler Arzneimittelwirkungen 8. Auflage, 2001. Rang, H. P., Dale, M. M., Ritter, J. M., Flower R. J.: Rang and Dale’s Pharmacology 6 th Edition, 2007. Walter, M. J., Holtzman, M. J.: A Centennial History of Research on Asthma Pathogenesis. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 32:483–489, 2005.


5. fejezet - V. A sima- és harántcsíkolt izmok működésére ható szerek 21. A simaizmok működésére ható szerek 22. A harántcsíkolt izmok működésére ható szerek: centrális támadáspontú izomrelaxánsok 23. A harántcsíkolt izmok működésére ható szerek: perifériás támadáspontú izomrelaxánsok

1. 21. A simaizmok működésére ható szerek Barthó Loránd

1.1. Simaizom-összehúzódást, illetve -elernyedést kiváltó szerek Az élettan és más tantárgyak foglalkoztak a simaizmok funkcionális és morfológiai sajátságaival, típusaival (például „egy-egységes, többegységes‖) és élettani-kórélettani körülmények közt játszott szerepükkel. Az alábbiakban a simaizmokra ható endogén és exogén anyagok szemszögéből tárgyaljuk a téma fontosabb elemeit.

1.1.1. Simaizom-összehúzódást okozó vegyületek A simaizmokat (SI) közvetlenül kontraháló szerek mai tudásunk szerint többnyire specifikus receptorokon keresztül hatnak, amelyek általában G-proteinhez kötött, 7 transzmembrán doménnel rendelkező (7-TM) receptorok. A hatásokat közvetítő második messengerek legtöbbször az inozitol-triszfoszfát (IP3, ennek következtében az intracelluláris szabad Ca++-szint emelkedése; ehhez járulhat az ún. Ca++-indukált Ca++felszabadulás és – depolarizáció esetén – a feszültségfüggő Ca++-csatornák aktiválódása), valamint a diacylglycerin. Előfordul a cAMP szintjének csökkenése is mint közvetítő mechanizmus. Lehetnek azonban a simaizomsejtek membránján közvetlenül kationcsatornához kötött receptorok is, például az extracelluláris ATP ilyen receptorok (P2X purinoceptorok) izgatása révén okoz depolarizációt, ennek következtében összehúzódást például a húgyhólyag és a ductus deferens simaizomzatán és az ereken, aminek élettani-kórélettani jelentősége is van. Erőteljes relaxációkat számos simaizom-féleségben (különösen a gyomor–bél huzamban) „utókontrakció‖ követ. Ennek mechanizmusa sokféle lehet (itt most nincs helyünk részletezésükre); regulálódhatnak idegi szinten (többféle transzmitter felszabadulása) vagy akár a simaizomsejt szintjén is (több mechanizmus szekvenciális működése). Egyazon transzmitter (például az ATP) számos receptorféleséget izgathat, amelyek egymással ellentétes hatásokat is közvetíthetnek. Ez nem föltétlenül áll ellentétben a „biológiai célszerűséggel‖; erős kontrakciót követő aktív elernyedés vagy a fordítottja beleilleszkedhet az adott szerv normális mozgásmintáiba (pl. egy sphincter rövid idejű megnyílása). Sok simaizom izgatás nélkül majdnem vagy teljesen elernyedt állapotban van. Mások nem-idegvezérelt (myogen) spontán elektromos és mechanikai aktivitást mutatnak, amely összehangolt is lehet, a szomszédos simaizomsejtek felől szoros membránkapcsolatokon (tight junction) keresztül érkező ingerek alapján (például a gyomor–bél huzam kisebb, szegmentáló mozgásai vagy az ureter perisztaltikája – de már a bél perisztaltikus mozgásai idegi tevékenységet is feltételeznek). Különleges helyzetet foglal el az uterus, amelynek simaizomzata változó mértékben aktív, hormonális, illetve autakoid-hatásoktól függően. Az erek területén több variációra találunk példát: a perifériás keringésben az artériák simaizomzata spontán meglehetősen relaxált állapotot vesz föl, és a noradrenalin, angiotenzin II, endotelinek és számos más anyag biztosítja a kontraháló „tónust‖ (de folyamatos relaxáló külső tényezők is hatnak). Az agyi erekkel már más lehet a helyzet: adatok utalnak arra, hogy a circulus arteriosus simaizomzatának erősebb a spontán tónusa, mint a perifériás erek izomzatának, és állandó tágító befolyások alatt áll. Kifejezetten erős a (például gastrointestinalis – GI – vagy urogenitalis) sphincterek spontán tónusa, amelyek csak átmeneti időre, többnyire idegekből felszabaduló nitrogén-monoxid (NO) és ATP hatására ernyednek el (az urethra nem-sphincter régiói is hasonlóan viselkednek). Egy neurotranszmitter, hormon, lokális hormon specifikus antagonizálásától általában csak akkor várhatunk simaizomhatásokat, ha az adott endogén agonista jelen van. Az atropin például valószínűleg relaxálni fogja a GI simaizmokat (bizonyos fokig még a sphinctereket is), a bronchialis simaizmot, de már az urogenitalis területen


V. A sima- és harántcsíkolt izmok működésére ható szerek inkább csak a hólyagot (az ureternek és a vesemedencének kevésbé jelentős vagy éppen nincs kolinerg beidegzése); szintúgy a legtöbb érterületen az atropin nem befolyásolja a simaizomzatot, mert nincs jelen acetilkolin. Nagyon sok endogén anyag okoz simaizom-összehúzódást, de mai tudásunk szerint nem mindegyiknek van élettani/kórélettani, illetve farmakológiai jelentősége. A továbbiakban a legfontosabbakat ismertetjük. 1.1.1.1. Acetil-kolin és aminok 1.1.1.1.1. Acetil-kolin Neurotranszmitter; forrásai: paraszimpatikus idegek, továbbá a plexus myentericus és submucosus. Hatásmechanizmusa: muszkarin M3-receptorok [R] → IP3 vagy M2-R → adenilát-cikláz-gátlás. Minden simaizmot kontrahál, még az endotheltől megfosztott erekét is. Ép endothel mellett azonban NO-mediált vasorelaxatiót okoz: M3-R → IP3 → Ca++ → NO-szintáz-aktiváció. 1.1.1.1.2. Noradrenalin, adrenalin Neurotranszmitter, illetve hormon; forrásuk: szimpatikus postganglionalis rostok, mellékvese. Mechanizmusuk: adrenerg α1-R → IP3. Jelentősebb SI-hatásaik: vasoconstrictio, GI sphincterek és a m. dilatator pupillae összehúzódása. Vitatott jelentőségű a méhsimaizom-kontrakció (stressz indukálta vetélés?). A kiserek szűkítésében a postjunctionalis α2-receptorok is szerepet játszanak. 1.1.1.1.3. Szerotonin(5-hidroxitriptamin) Elsősorban helyi hormon; forrása: vérlemezkék, enterochromaffin sejtek, esetleg agyi neuronok. Érszűkítő hatása van, a GI izomzatot is kontrahálja; mechanizmusa: 5-HT1-R → adenilát-cikláz-gátlás; 5-HT2-R → IP3. Az anyarozs-alkaloidok méhkontraháló hatásában (lásd később) szerepet játszik a szerotoninreceptorok izgatása. 1.1.1.1.4. Hisztamin Helyi hormon; forrása: hízósejtek és basophil sejtek; mechanizmusa: hisztamin H 1-R → IP3; hatásai: GI és légúti simaizom-kontrakció – az ember simaizmai mérsékelten érzékenyek. 1.1.1.2. Lipidek 1.1.1.2.1. Prosztanoidok (prosztaglandinok és tromboxán A2) Lokális hormonok; forrásuk: sokféle ép és gyulladásos szövet; mechanizmusuk: EP 1-R, EP3-R, FP-R, TP-R → IP3; hatásaik: számos simaizom-terület kontrakciója (kiemelendő az uterus). E fejezetben részletesebben is tárgyaljuk őket. 1.1.1.2.2. Leukotriének Lokális hormonok; forrásuk: sokféle ép és gyulladásos szövet; mechanizmusuk: cysLT 1-R, cysLT2-R → IP3. Hatásaik: számos simaizom (például bronchusok) összehúzódása. 1.1.1.2.3. Vérlemezke-aktiváló faktor (PAF) J elentősége például az asthma patomechanizmusában még nincs kellően tisztázva. 1.1.1.3. Polipeptidek 1.1.1.3.1. Oxytocin Hormon; forrása: az agyalapi mirigy hátsó lebenye. Hatásmechanizmusa: R → IP 3; hatásai: az uterus simaizomés az emlő myoepithelsejtjeinek összehúzódása. E fejezetben részletesebben is tárgyaljuk. 1.1.1.3.2. Angiotensin II


V. A sima- és harántcsíkolt izmok működésére ható szerek Hormonszerű plazmafaktor; forrása: vérplazma, illetve az érbelhártyához horgonyzott konvertáló enzim. Hatásmechanizmusa: AT1-R → IP3; fő hatása: arteriolaszűkítés). 1.1.1.3.3. Endotelinek Az endotelin-1 az endothel által termelt, simaizomhatásokat okozó peptid, legnagyobb koncentrációban az érsimaizomzatot éri el, amelyet ET A-R → IP3 mechanizmussal kontrahál (lokális hormon). Valószínűleg élettani/kórélettani érszűkítő. Egyéb funkciói – épp úgy, mint a többi endotelinéi – kutatás tárgyai. 1.1.1.3.4. Tachykininek (P-anyag és neurokinin A) Neuropeptidek; forrásuk a periférián: enteralis és szenzoros neuronok. Simaizmokkal kapcsolatos élettani/kórélettani jelentőségük kutatás tárgya. Valószínűleg részt vesznek a gyomor–bél huzam tónusának szabályozásában. Kontrahálják a GI és a húgyúti simaizomzatot, IP 3 közvetítésével. 1.1.1.3.5. Y-neuropeptid (NPY) Az ATP-vel együtt a noradrenalin kotranszmittere a szimpatikus postganglionalis idegrostokban. 1.1.1.4. Az ATP és származékai Az extracelluláris ATP ioncsatornához kötött P2X purinoceptorok útján simaizom-kontrakciót okoz (lásd A vegetatív idegrendszer gyógyszertana című fejezetben). Az adenozin viszont P 1-purinoceptorok aktiválásával, de valószínűleg hízósejtek közvetítésével kontrahálja a légúti simaizomzat, aminek antagonizálása hozzájárulhat a teofillin hörgtágító hatásához. Simaizmokat relaxáló vegyületek A simaizmokat közvetlenül relaxálóendogén anyagok többsége cAMP-n vagy cGMP-n keresztül hat, bár előfordul a G-protein → K+-csatorna-nyitás, sőt az IP3 → Cai++ → Ca-függő K+-csatorna útvonal is mint mechanizmus. A fontosabb simaizom-relaxáló anyagok a következők. 1.1.1.5. Acetil-kolin és aminok 1.1.1.5.1. Acetil-kolin Értágító hatását nagyrészt endothel eredetű NO közvetíti (endothelialis NO-szintáz – eNOS – aktiváció). 1.1.1.5.2. Adrenalin Mechanizmusa: adrenerg β2-R → adenilát-cikláz-stimuláció; hatások: ér-, bronchus- és méhelernyedés. 1.1.1.5.3. Hisztamin A legtöbb éren dilatációt okoz: hisztamin H1-R → eNOS aktiválás; hisztamin H2-R→ adenilát-cikláz-stimuláció. Az utóbbi mechanizmus bizonyos speciesekben a méhsimaizmot is elernyeszti, de ez emberben nem jelentős. Egyes érterületeken a szerotonin is endothelfüggő elernyedést okoz. 1.1.1.6. Nitrogén-monoxid Neurotranszmitter, helyi hormon. A test egyik legfontosabb endogén simaizom-relaxánsa, mind élettani, mind bizonyos kórélettani körülmények között. A simaizmokon ható NO forrásai: érendothel (eNOS), neuronok (nNOS, például az enteralis plexusok, a légutak és az urogenitalis rendszer idegelemei) és kórélettani körülmények közt – főleg immunreakciók során – bizonyos aktivált sejtek, például macrophagok (indukálható NOS, iNOS). Az NO az erek tágasságát élettani és kóros körülmények közt szabályozó helyi hormon, illetve faktor; a sphinctereket, a GI és a légúti simaizomzatot, az urethrát, valamint az erekcióért felelős struktúrákat ellazító neurotranszmitter. Simaizom-relaxáló hatásának legfontosabb mechanizmusa a szolubilis guanilát-cikláz közvetlen aktiválása (hatása tehát nem receptoriális). Az NO számos farmakológiai összefüggésben szóba kerül (lásd vegetatív idegrendszer, antianginás szerek, értágítók, szexuális aktivitást befolyásoló szerek). NO-donor 340 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

V. A sima- és harántcsíkolt izmok működésére ható szerek intraduodenalis adásával próbálkoznak az Oddi-sphincter elernyesztésére. Megjegyzendő, hogy az atriális natriureticus peptid (ANP) receptora viszont a membránhoz kötött guanilát-cikláz stimulációját váltja ki. Az NO-éhoz hasonló közvetítő szerepet tulajdonítanak a CO-nak és újabban a H2S-nek is, de a bizonyítékok itt sokkal szerényebbek. 1.1.1.7. Az ATP és származékai Forrása: vegetatív és enteralis idegek. Az ATP és ADP simaizom-elernyedést is tud okozni, metabotrop P 2Yreceptorokon keresztül, a K+-csatornák egy meghatározott típusának (alacsony konduktanciájú, Ca ++-függő, apaminérzékeny K+-csatornák) megnyitásával. Zsigeri simaizmon az NO és az ATP együtt közvetíti a „nemadrenerg, nem-kolinerg‖ (NANC) idegek ingerlésével kiváltott elernyedést. 1.1.1.8. Neuropeptidek Forrásuk: vegetatív, szenzoros és enteralis idegek. Elsősorban a vasoactiv intestinalispolipeptid (VIP) és rokonai (például PACAP) játszhatnak gátló neurotranszmitter szerepet. Fő mechanizmusuk: az adenilát-cikláz aktiválása. Számos, korábban e peptideknek tulajdonított választ valójában az NO közvetít. A kalcitonin gén rokon peptid (CGRP) a szenzoros idegekből szabadul fel, igen erős értágító; cAMP-n keresztül hat. A tachykininek szenzoros neuropeptidek, értágító hatásukat az endothel közvetíti. 1.1.1.9. Egyéb polipeptidek 1.1.1.9.1. Bradykinin Endothelfüggő értágító hatása van, ami valószínűleg szerepet játszik az angiotenzinkonvertáz-bénítók vérnyomáscsökkentő hatásában (lásd az Antihipertenzív szerek című fejezetet).

1.1.2. „Általános” simaizom-görcsoldók (spasmolytica) Ezek a szerek minden fajta simaizom különböző spasmogenek által közvetített vagy velük kiváltott összehúzódásait (spasmusait) gátolni képesek. (Angol nevük „non-specific smooth muscle relaxants‖, „antispasmodics‖.) Megjegyzendő, hogy egyes forrásmunkák spazmolitikumon, antispazmodikumon a vázizmok relaxánsait (tehát spasticitasban használt, többnyire a centrálisan ható izomrelaxánsokat) értik, így célszerű mindig jól definiálni, hogy miről is van szó. Nem értendők ide a simaizom-relaxálásra használt specifikus receptorantagonisták, szintézisgátlók, receptoragonisták, az NO, az ismert Ca ++-csatorna-blokkolók stb. (21.1. táblázat).

5.1. táblázat - 21.1. táblázat Simaizmok elernyesztésére használt gyógyszerek Hatástani csoport

Vegyület(ek)

Terápiás felhasználás

Paraszimpatikus-bénítók

propanthelin, butyl-

GI spasmusok, irritabile

(többnyire kvaterner N-vegyületek; scopolamin•, methyltercier: atropin) homatropin, ipratropium• stb.

például

colon

(biztos hatáshoz valószínûleg inj. kell); bronchustágítás (inhaláció)

Ca++-csatorna-blokkolók

nifedipin• stb.

érsimaizom relaxálása,

pinaverium• stb.

nem-vascularis simaizomspasmusok (uterus, sphincter Oddi, ureter) GI dysmotilitas dumpingszindróma, colon irritabile; helyi hatás,


(például

V. A sima- és harántcsíkolt izmok működésére ható szerek

korlátozott felszívódás) Adrenerg β2-receptor-izgatók

terbutalin• stb.

bronchus- és uterus-SI relaxálására

Adrenerg α-receptor-blokkolók

prazosin• stb.

vascularis és urogenitalis simaizom (hólyagalap, prostata, corpus cavernosum) ellazítására

Ciklooxigenáz-gátlók

naproxen• stb.

dysmenorrhoea

Leukotrién-antagonisták

montelukast• stb.

antiasztmatikus

5-Lipoxigenáz-gátlók

zileuton

antiasztmatikus

Opioid GI motilitás gátlók

loperamid• stb.

diarrhoea kezelésére (összetett GI hatások)

Foszfodieszterázgátló

theophyllin

bronchusrelaxáció

A foszfodiészteráz-V. gátlói

sildenafil• stb.

erekciózavarok (a corpus cavernosum erei és simaizomzata)

Prosztaglandinok

alprostadil•

erekciózavarok injekció)

Nitrovazodilatátorok

gliceril-trinitrát•, izoszorbit-

ér- és nem-vascularis simaizom relaxálására (például sphincter Oddi)

mononitrát• stb.

(intracavernosalis

1.1.2.1. Papaverin• A simaizom-görcsoldók „prototípusa‖ a papaverin•, a mák régen ismert izokinolin-vázas alkaloidja. Néhány országban használják általános simaizom-görcsoldóként, néhány más országban pedig az agyi vérátáramlás fokozására (akár ia. infúzióban is), lokális injekcióban pedig az erekció elősegítésére (szükség esetén phentolaminnal kombinálva). Hatása valószínűleg nem vezethető vissza egyetlen markáns mechanizmusra, hanem számos összetevője van (Ca++-csatornák gátlása, foszfodiészterázgátlás stb.). Számos gyógyszert a papaverin szerkezete alapján fejlesztettek ki (verapamil•, drotaverin•). A papaverin tabl., inj., valamint számos kombinált készítmény formájában van forgalomban, vascularis és nem-vascularis simaizmok relaxálására. A per os adott papaverin hatásosságáról megoszlanak a vélemények. Mellékhatások. A papaverin nagy adagban negatív szívhatásokkal rendelkezik, de a létrejövő vezetési zavarok kapcsán az ectopiás ingerképzés növekedhet is. Süllyeszti a vérnyomást. Májkárosító hatást is leírtak. A simaizom-görcsoldók mint gyógyszercsoport megítélése régiónként változik. Klinikai hatásosságukkal kapcsolatban kevés az ellenőrzött adat. Sok országban azonban vannak ilyen preparátumok, és piacukat biztosítja az a remény, hogy fokozzák a központi idegrendszer vagy a végtagok vérellátását, csökkentik a gyomor-bél csatorna és az urogenitalis rendszer simaizomspasmusait. Az értágítókkal a tankönyv más fejezete foglalkozik. A nem-vascularis simaizom spasmusait sokszor kombinációkkal kezelik. Bár a modern farmakológia legtöbbször nem támogatja a fix kombinációkat, a gyakorlatban sokan hasznosnak találják az olyan készítményeket, amelyekben a simaizomspasmusokat görcsoldó és paraszimpatikus-bénító, a spasmussal együtt járó fájdalmat pedig codein és nem-kábító fájdalomcsillapító enyhíti – mindez egy ampullában. A simaizmok farmakológiája


V. A sima- és harántcsíkolt izmok működésére ható szerek •A simaizmok jobban függenek az extracelluláris Ca++-tól, mint a harántcsíkolt izmok, mert intracelluláris Ca++raktáraik korlátozottabbak. A „Ca++-antagonisták‖ relaxálják a simaizmokat, a Na+-csatorna-blokkolók viszont alig hatnak rájuk. •Általában simaizom-összehúzódást okoznak azok az ingerületátvivő anyagok, amelyek kationcsatornához kötött receptort izgatnak, vagy amelyek G-proteineken keresztül stimulálják a foszfolipáz C- vagy gátolják az adenilát-cikláz-mediált jelátvitelt. •Általában simaizom-elernyedést okoznak azok a transzmitterek, amelyek megemelik az intracelluláris cAMPvagy cGMP-szintet, és/vagy a K+-csatornák megnyílását váltják ki. •Az ún. (nemspecifikus) simaizom-görcsoldók, spasmolyticumok (prototípusuk a papaverin) minden fajta simaizomzatot elernyesztenek, de terápiás értékük vitatott. A papaverin foszfodiészteráz-gátló és Ca++-csatornablokkoló. A specifikusabb Ca++-csatorna-blokkolók általában túl széles hatásspektrummal rendelkeznek, de farmakokinetikai sajátságok vagy a Ca++-csatornák altípusai iránti specifikusság lehetővé teheti szelektívebb szerek megjelenését. •Simaizmok (ér-, gyomor–bél-, bronchus-, prostata-, hólyagizomzat) relaxálására receptorokon ható szereket is használunk (muszkarinreceptor-, adrenerg α-receptor-antagonisták, adrenerg β-receptor-izgatók). Újabb szerek és mechanizmusok megjelenése várható. 1.1.2.2. Drotaverin• A papaverin követőmolekulái közül leginkább a drotaverint• (tabl., inj.) vizsgálták. Valószínűleg hatásos és biztonságos szer a gyomor–bél huzam görcseinek (például a colon irritabilével együtt járó kólikák) és az urogenitalis rendszer spasmusainak kezelésében (például ureterkő). Számos más szert is bemutat e könyv korábbi kiadása. Az 21.1. táblázatban vázlatosan emlékeztetünk simaizom-relaxálásra használt, de specifikus hatásmódjuk miatt nem simaizom-görcsoldóként kategorizált (más fejezetekbe tartozó) vegyületekre. Egyéb vegyületek és perspektívák. Theophyllin• (foszfodieszteráz enzim gátlás révén emeli a cAMP-szintet, légutak tágítására használják, lásd Légzőrendszert befolyásoló szerek); oxytocinantagonisták (lásd ebben a fejezetben); neuropeptid- (tachikinin-) antagonisták a GI és a légúti simaizom ellazítására; otilonium• (nem teljesen ismert hatásmechanizmusú simaizom-görcsoldó: kötődés a Cajal-féle interstitialis sejtekhez?).

1.1.3. A méhre ható szerek 1.1.3.1. Méhkontrakciók kiváltására használt szerek 1.1.3.1.1. Oxytocin• Az oxitocin• a hypophysis hátulsó lebenyéből felszabaduló, a hypothalamusban szintetizálódó, illetve a magzatban is termelődő polipeptidhormon, amelyet szintetikusan előállítva gyógyszerként is alkalmazunk. Nem-terhes méhen, valamint a terhesség első kétharmadában is csekély hatásokat fejt ki. Az oxytocinérzékenység a szülés előtt, alatt és közvetlenül utána a legnagyobb. Az oxytocin specifikus, Gproteinhez kötött receptorokon keresztül hat, amelyeknek kifejeződése a terhesség előrehaladtával fokozódik. Ösztrogének fokozzák, gesztagének csökkentik az uterus oxytocinérzékenységét. Oxytocinreceptor-antagonista (atosiban•; peptid oxitocinanalóg) gátolja a szülés alatti méhkontrakciókat, sőt a fenyegető koraszülést is, ennél fogva használható a terhesség 24. és 33. hete közt fenyegető koraszülés kezelésére, korlátozott tartamú késleltetésére. Ez a tény arra utal, hogy az oxytocin szerepet játszhat a fenyegető koraszülésben, még ha esetleg nem elsődleges kiváltója is. Farmakológiai hatások. Az oxytocin helyesen alkalmazva gyakoribbá és erősebbé teszi a koordinált (expulzív) méhkontrakciókat, amelyeket azonban elernyedés követ, így a köldökzsinór erei nincsenek folyamatosan komprimálva. (Optimális esetben 1,5–2-percenként jelentkeznek az összehúzódások.) Nagy adagok azonban tónusos összehúzódást is létrehoznak (ez kihasználható atóniás vérzés kezelésére). Kinetika. Az oxytocint a máj, a tüdő és a vérplazma bontja le (a plazma oxitocinázaktivitásának egy része a placentából származik). Az oxytocin eliminációs t1/2-e rövid (néhány perc).


V. A sima- és harántcsíkolt izmok működésére ható szerek Mellékhatásai. Általában enyhék, illetve csak nagy adagokban jelentkeznek: ADH-szerű hatás, illetve hypotensio (praeeclampsiás vagy altatott betegen a mellékhatások kifejezettebbek lehetnek). Terápiás indikáció. Az oxytocint elsősorban fájástevékenység megindítására vagy erősítésére használják. A cervixre kevéssé hat. A szülés után, illetve a lepényi szakban adható 3–10 NE im. vagy lassan iv. Császármetszés kapcsán direkt a myometriumba is adható. Az oxytocin kontrahálja az emlő myoepithelsejtjeit, így tejkilövellést okoz. Ebből a célból használható intranasalis oxytocin (általában kb. 4 NE néhány perccel szoptatás előtt). Adagolás. Injekcióban (iv. vagy im.) vagy leggyakrabban iv. infúzióban (0,004–0,02 NE/perc). 1.1.3.1.2. Anyarozs-alkaloidok Az anyarozs (varjúköröm) a természet legtermékenyebb „vegyi üzemei‖ közé tartozik. Alkaloidjainak keverékét ergotoxinnak nevezik. Az ergometrin (más neve: ergonovin) mellett ergotamint is tartalmaz. Ergometrin.Az anyarozs nevű gomba (Claviceps purpurea; francia nevének jelentése: ergot = sarkantyú) által termelt lizergsavvázas vegyület; szerkezete erősen hasonlít az LSD-ére (21.1. ábra), de nem hallucinogén. Hasonlóan hat a félszintetikus methylergometrin. A szokásos adagokban többé-kevésbé tónusos méhösszehúzódást okoznak, ezért csak a magzat megszületése után adhatók injekcióban vagy per os, az atoniás vérzés megelőzésére, az involutio elősegítésére. Hatásmódjuk nem teljes egészében ismert (lásd később). Kevésbé hatnak az összehúzódott uterusra, mint az atoniásra. Az oxytocint és az ergometrint együtt is szokták alkalmazni. Használható az ergotamin• is.

21.1. ábra. Anyarozs-alkaloidok Mellékhatások. Hányinger, fejfájás, vérnyomás-emelkedés, ritkábban érspasmus (a koszorúsereket is beleértve), látászavarok. Az anyarozs-alkaloidok számos receptoron hatnak. Többnyire parciális agonisták az adrenerg α-receptorokon és bizonyos szerotoninreceptorokon. A dihidro-származékokban az adrenerg α-receptor-antagonista hatás erősebbé válhat. Az ergotamin az említett indikáción kívülmigrénellenes szerként használatos; a koponyatájék ereinek összehúzódását okozza, továbbá (5-HT1D-receptorok izgatása révén) gátolja a szenzoros neurotranszmitterek fölszabadulását, így a „neurogen‖ értágulatot és a plazmaexsudatiót. Az ergot-alkaloidok származékait a gyógyszertan számos fejezetében megtaláljuk. Az LSD közismert hallucinogén, de hatásmechanizmusa alig ismert (parciális agonista hatás az 5-HT2A receptorokon?). A szerotoninreceptorok számos más típusához is kötődik. A bromocriptin• dopamin D2-receptor-agonista (lásd a parkinsonismusra, illetve az endokrin rendszerre ható szerek). 1.1.3.1.3. Prosztaglandinok és származékaik A prosztaglandinok húsz szénatomos savas lipoidok (az arachidonsav származékai), amelyek valószínűleg élettani/kórélettani szerepet játszanak a szülésben, illetve a dysmenorrhoeában. Szülés előtt megnő a szintjük az anyai vérben, illetve az amnionfolyadékban. Élettani szerepüket alátámasztja az is, hogy a prosztaglandin344 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

V. A sima- és harántcsíkolt izmok működésére ható szerek szintézist gátló nem-szteroid gyulladáscsökkentők elhúzódóvá teszik a szülést (ezt azonban terápiásan nem szokták felhasználni a magzati keringésre kifejtett hatások miatt). Ugyanezek a szerek csökkentik a dysmenorrhoeás panaszokat. Számos prosztanoidot (illetve prosztanoidszármazékot) használnak a szülészetben. A kiaknázott hatások: a cervix „érése‖ és tágulása; ritmusos vagy tónusos uterus-összehúzódások létrehozása. Beviteli módok. Vaginalis gél, kúp, pesszárium vagy tabletta; iv. injekció vagy infúzió; extraamnialis injekció. Egyes protokollok per os misoprostolt is hasznosítanak. Mellékhatások. Rosszullét, kólikás és alhasi fájdalmak, hasmenés, fejfájás, hypotensio, a testhőmérséklet emelkedése, reakció az injekció helyén. A PGF2α bronchoconstrictiót is okozhat. Általános reakciók helyi adás után is előfordulhatnak. Terápiás indikációk: •Szülés megindítása. •Szülés előkészítése (cervix). •Intrauterin elhalt magzat megszületésének elősegítése (az oxytocin valószínűleg nem hat eléggé). •Gyógyszeres abortus. •Műszeres terápiás interruptio előkészítése (2. trimeszter). •Atoniás vérzés kezelése vagy megelőzése (abortusz vagy szülés után). A progeszteronreceptor-antagonista prosztaglandinérzékenységét.

mifepriston•-nal

végzett

előkezelés

növeli

az

uterus

Használatos vegyületek: –dinoproston• (PGE2; gél, pesszárium, hüvelytabletta) –sulproston• (PGE2-származék; inj.) –gemeprost (PGE1-származék) –dinoprost• (PGF2α; inj.) –carboprost (PGF2α-származék)

1.1.4. A méhkontrakciók gátlására használt szerek (tocolytica) A méhkontrakciók gátlása terápiás cél lehet fenyegető vetélésben, fenyegető koraszülésben (néhány napos késleltetés is fontos lehet, például a glukokortikoid-kezelés szempontjából), illetve bizonyos sürgősségi helyzetekben a megindult szülés alatt. A használt gyógyszerek tünetiek, és terápiás hatékonyságuk – legalábbis hosszabb távon – legtöbbször messze van az optimálistól. Probléma a szelektivitás hiánya: az oxitocinreceptorantagonista atosiban (lásd előbb) és a β-izgatók (lásd később) kivételével a potenciális méhrelaxáló szerek sok más szerven is hatásokat fejtenek ki. Adrenerg β 2 -receptor izgatók. Rövid távú hatásaik (injekciós, infúziós adás) meggyőzőek, de fokozatos tolerancia fejlődik ki, a hosszabb távú per os kezelést sokan nem tartják célravezetőnek. (A tolerancia oka a receptorszám csökkenése mellett valószínűleg a receptor–G-protein „uncoupling‖ is.) Használatos szerek: fenoterol, terbutalin•, salbutamol•, ritodrin. A ritodrint tocolyticumnak fejlesztették ki, de hatásspektruma valószínűleg nem tér el jelentősen a többi β2-izgatóétól. Per os is adható, bár biológiai hasznosulása nem nagyobb mértékű 30%-nál. Mellékhatások. E szerek anyai és magzati tachycardiát, tremort és számos más mellékhatást okozhatnak. Ritka, de súlyos mellékhatás az anyai tüdőoedema. Egyéb szerek. Hatásos lehet a ciklooxigenáz enzim gátlása, de a magzati vesére, illetve keringésre kifejtett hatásai miatt (a ductus arteriosus korai záródása) terheseken csak nagyon válogatott esetekben használják 345 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

V. A sima- és harántcsíkolt izmok működésére ható szerek (viszont dysmenorrhoea kezelésére széles körben alkalmazzák például a naproxent). Ritkán használják az etilalkoholt a méh elernyesztésére (lásd később). A simaizom-görcsoldók, Ca++-csatorna-blokkolók tocolyticumként való használatát egyéb (főleg cardiovascularis) hatásaik korlátozzák, bár egyes vizsgálatok szerint a nifedipin fő- és mellékhatásprofilja kedvezőbb a ritodrinénál. Számos országban használatos a magnézium-szulfátinfúzió, amely szintén a Ca++-csatornákon keresztül hat. A méh simaizmaira ható szerek •A méhizomzat kontraktilitása összetett hormonális szabályozás alatt áll, beleértve ebbe a hormonreceptorok kifejeződésének befolyásolását is. •Az oxytocin iránti érzékenység az idő nagy részében általában alacsony, a terhes méhben is csak a szülés körüli periódusban nő meg. Az oxytocint gyógyszerként parenteralisan használják a szülési fájások megindítására és/vagy erősítésére (intranasalisan a tejkilövellés elősegítésére is adják). • Prosztaglandinok valószínűleg szerepet játszanak a szülésben (a corpus uterin propulzív összehúzódásokat, a méhnyakon viszont elernyedést váltanak ki, és elősegítik az „érést‖). •A méhizomzat a terhesség hosszabb szakaszában érzékeny prosztaglandinokra, mint oxytocinra. Így prosztaglandinokkal elő lehet segíteni a szülést, intrauterin elhalt magzat megszületését, sőt abortust is. Előkezelés a progeszteronantagonista mifepristonnal fokozza a prosztaglandinok hatását. •Prosztaglandinok valószínűleg szerepet játszanak a havi vérzésben és/vagy a dysmenorrhoeában, amelynek kezelésére ciklooxigenázgátlókat használnak. •Szülés után a méh tónusos összehúzására alkalmasak lehetnek bizonyos anyarozs (ergot-)alkaloidok, prosztaglandinok és nagy adagú oxytocin. •Az uterust elernyesztő szerek többnyire átmeneti hatásúak, így fenyegető koraszülésben több sikerrel alkalmazhatók, mint fenyegető abortusban. Használatosak adrenerg β2-receptor-agonisták, oxytocinantagonista, progesteron, egyes országokban magnézium-szulfát infúzió és Ca++-antagonisták is. Ciklooxigenázgátlók alkalmazása összetettebb kérdés, a magzati hatások miatt. További klinikai farmakológiai vizsgálatok szükségesek a fenti és más szerek szekvenciális, illetve kombinált alkalmazásának optimalizálására. Több vizsgálat metaanalízise alapján a progesteron is hatásosnak tartható fenyegető koraszülés kezelésére. Azokban az esetekben, ahol fertőzés áll a háttérben, megfelelő antibiotikum adása indokolt. Uterus-specifikus ioncsatorna-altípusok, izoenzimek jellemzése a maiaknál specifikusabb tocolyticumok kifejlesztését eredményezheti, a vetélések, koraszülések okainak és patomechanizmusának feltárása pedig más megelőzési és kezelési stratégiákat állíthat előtérbe. Eddig kihasználatlan lehetőségeket kínálhatnak a kombinációk is. Irodalom Alexander, S. P. H., Mathie, A., Peters, J. A.: Guide to Receptors and Channels (GRAC). Br. J. Pharmacol. 158, Suppl. 1, 1999. Barthó, L., Undi, S., Benkó, R., Wolf, M.: Ideg-simaizom transzmitterek a gyomor-bélhuzamban: a motilitászavarok lehetséges háttere. Praxis 14:14–19, 2005. Dodd, J. M., Crowther, C. A., Cincotta, R., Flenady, V., Robinson, J. S.: Progesterone supplementation for preventing preterm birth: a systematic review and meta-analysis. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 84:526–533, 2005. Evangelista, S.: Quaternary ammonium derivatives as spasmolytics for irritable bowel syndrome. Current Pharmaceutical Design 10:3561–3568, 2004. Kelemen K.: A simaizmok működésére ható szerek. Simaizomgörcs-oldók. In: Fürst Zs. (szerk.): Farmakológia. 2. kiadás. 465–470. old. Medicina, Budapest, 2004. 346 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

V. A sima- és harántcsíkolt izmok működésére ható szerek Lüllmann, H., Mohr, K., Wehrling, K.: Pharmakologie und Toxikologie. 15. Aufl. G. Thieme: Stuttgart, New York, 2003. Rang, H. P., Dale, M. M., Ritter, J. M., Flower, R. J.: Pharmacology. 6th Ed. Churchill Livingstone–Elsevier, 2007

2. 22. A harántcsíkolt izmok működésére ható szerek: centrális támadáspontú izomrelaxánsok Pethő Gábor

2.1. A centrális támadáspontú izomrelaxánsok fogalma, indikációs területei és alapvető hatásmechanizmusai A centrálisan ható izomrelaxánsok olyan gyógyszerek, amelyek központi idegrendszeri támadásponttal csökkentik a vázizmokkórosan megnövekedettnyugalmi tónusátanélkül, hogy jelentősen befolyásolnák azok akaratlagos összehúzódását. Ily módon hatásuk élesen eltér a perifériás izomrelaxánsokétól, amelyek a neuromuscularis junctióra kifejtett gátló hatásuk révén teljes paralysist hoznak létre. A centrális izomrelaxánsok két fő indikációs területe a spasticitas és az akut izomspasmusok. Ezen kórállapotok – még ma is csak részben tisztázott – patomechanizmusának és a szerek hatásmechanizmusának megértéséhez célszerű röviden áttekinteni az izomtónus szabályozásának élettani alapjait. Az izomtónus alapja az ún. nyújtási, myotaticus vagy proprioceptív reflex, amelynek íve két neuronból és egy szinapszisból áll (monosynapticus reflex), (22.1. ábra). A reflexív receptorai, az Ia típusú primer afferens neuronok perifériás nyúlványának végződései az izomorsókban találhatók, és az izom megnyúlásának hatására aktiválódnak. Az Ia típusú afferensek centrális végződései a gerincvelő mellső szarvában lévő α-motoneuronokkal képeznek serkentő szinapszist, amelyben elsősorban glutamát a neurotranszmitter. Az α-motoneuronok axonjai adják a vázizomzat efferens beidegzését, végződéseikből acetil-kolin szabadul fel, amely az izomrostok összehúzódását okozza a nikotinreceptorok aktivációja révén. Az α-motoneuronok magasabb agyi központokból eredő ún. leszálló pályák ellenőrzése alatt állnak. Ezek között az agytörzsből kiinduló serkentő és agykérgi eredetű gátló hatású pályák egyaránt találhatók.

22.1. ábra. A myotaticus reflex vázlata és néhány centrálisan ható izomrelaxáns támadáspontja


V. A sima- és harántcsíkolt izmok működésére ható szerek A spasticitas a vázizomtónus szabályozásának olyan zavara, amely az agykéregből a gerincvelői αmotoneuronokhoz leszálló, az izomtónust gátló motoros pályák sérüléséből vagy károsodásából ered. A spasticitas gyakoribb kiváltó okai a központi idegrendszert érintő stroke, trauma, krónikus gyulladásos vagy demyelinisatiós kórképek (például sclerosis multiplex), illetve egyes veleszületett neurológiai betegségek, mint például a Little-kór. Minden esetben krónikus állapotról van szó, amely többnyire nem vagy csak részlegesen gyógyítható. Spasticitasban a myotaticus jellegű ún. mély vagy ínreflexek (például patella-reflex) fokozottak, az antigravitációs izmok (felső végtagi flexorok és alsó végtagi extensorok) tónusa fokozódik, ami mozgáskorlátozottságot és fájdalmat okoz. Egészen más jellegű és prognózisú állapotok az ún. akut izomspasmusok, amelyek az izmot érintő trauma, gyulladás hatására reflektorikusan alakulnak ki, vagy szorongás, illetve fájdalom következményei. Típusos megnyilvánulási formái a gerincoszlopi discopathiához társuló és a hátsó gyökerek mechanikus irritációja miatt kialakuló reflexes tónusfokozódás a paravertebralis izomzatban vagy a hátsó nyakizmok stressz és szorongás hatására kifejlődő spasmusa. Ezek az állapotok többnyire reverzibilisek. A centrálisan ható izomrelaxánsok fontosabb képviselőinek szerkezeti képletét a 22.2. ábra mutatja. Néhányuk hatásmechanizmusa részleteiben is ismert; többségüké viszont jórészt felderítetlen. Alkalmazásuknál a terápiás cél a vázizomzat alaptónusának csökkentése, ami az α-motoneuronokgátlásával érhető el. Erre vonatkozóan eddig a szerek kétféle, indirekt hatásmechanizmusát azonosították: az α-motoneuronokkal szinaptizáló, Ia típusú primer afferensek centrális végződéseiből a serkentő transzmitter (elsősorban glutamát) felszabadulásának csökkentése, illetve az Ia típusú afferensek centrális nyúlványának preterminalis axonjával axo-axonalis szinapszist képező, γ-aminovajsavval (GABA) működő gátló interneuronokból felszabaduló GABA hatásának potencírozása (1ásd 22.1. ábra, részletesen lásd lejjebb). Mindkét mechanizmus végeredményben az αmotoneuronok aktivitásának csökkenéséhez vezet. A centrálisan ható izomrelaxánsokat többnyire per os adagolják a tartós kezelés során. Két jellemző mellékhatásuk a szedáció és az izomgyengeség; az utóbbi abból fakad, hogy nemcsak a kórosan fokozott tónusú izmokra hatnak, hanem – kisebb mértékben ugyan, de – a normális tónusúakra is. Klinikai hatékonyságuk alapján három csoportra oszthatók: egyes szerek csak spasticitasban hatékonyak, mások csak az akut izomspasmusokban, míg a harmadik csoport képviselői mindkét formában hatásosak.



22.2. ábra. Centrális támadáspontú izomrelaxánsok kémiai szerkezete

2.2. Csak spasticitasban hatékony szerek 2.2.1. Baclofen Hatásmechanizmus. A baclofen• (lásd 22.2. ábra) a dominánsan preszinaptikus lokalizációjú GABAB-receptorok szelektív agonistája. E receptorok G-proteinhez kapcsoltak, jelátviteli útjuk az adenil-cikláz gátlását, K+csatornák megnyílását és a feszültségfüggő Ca++-csatornák gátlását foglalja magába. E hatások eredőjeként a 349 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

V. A sima- és harántcsíkolt izmok működésére ható szerek receptor aktivációja csökkenti a neurotranszmitterek felszabadulását a preszinaptikus idegvégződésekből. A baclofen valószínű támadáspontja a gerincvelőben a primer afferens neuronok centrális végződései, ahol gátolja az idegimpulzusok hatására történő transzmitterfelszabadulást (lásd 22.1. ábra). A baclofen a gerincvelőben a monosynapticus (myotaticus) és a polysynapticus (flexor-) reflexeket egyaránt gátolja, mert egyaránt hat a proprioceptív (Ia típusú) és a nociceptív afferensekre. Hatására az előbbiekből csökken a glutamát, utóbbiakból pedig mind a glutamát, mind a neuropeptid jellegű P-anyag felszabadulása. Az Ia típusú afferensekből történő transzmitterfelszabadulás gátlása az α-motoneuronok aktivitásának és így az izomtónusnak a csökkenéséhez vezet. Farmakokinetika. Oralisan adva jól felszívódik, a vér–agy gáton könnyen átjut, változatlan formában ürül a vesén át. Mellékhatásként szedációt, fejfájást, izomgyengeséget okozhat. Tartós kezelés megvonása vázizomgörcsöket, hallucinációkat válthat ki. Adagolás. Speciális beviteli módja a krónikus intrathecalis adás, amely kevesebb mellékhatással jár. Szokásos napi adagja 3 × 10–25 mg. 2.2.1.1. Kipróbálás alatt álló újabb szerek Az elsősorban az epilepszia kezelésében használatos gabapentin•-t kezdeti vizsgálatokban hatásosnak találták sclerosis multiplexhez társuló izomtónus-fokozódás kezelésében. A GABAA- és GABAB-receptorokat egyaránt aktiváló progabid, valamint a gátló transzmitter glicin szintén ígéretesnek tűnik spasticitasban.

2.2.2. Elsősorban akut izomspasmusokban hatékony szerek Az idetartozó szerek csak akut izomspasmusokban hatnak, spasticitasban nem. Hatásmechanizmusuk nem tisztázott. Többnyire csak a polysynapticus gerincvelői reflexeket gátolják. 2.2.2.1. Cyclobenzaprin A cyclobenzaprin tekinthető az akut izomspasmusokra ható szerek prototípusának. Kémiai szerkezetét illetően a triciklikus antidepresszánsokhoz hasonlít. Ezzel összhangban muszkarinreceptor-antagonista hatása van. Atropinszerű mellékhatásai mellett szedációt, zavartságot és ritkán hallucinációkat is okozhat. 2.2.2.2. Mephenesin, chlorphenesin, guaifenesin A mephenesin, chlorphenesin, guaifenesin• közül a nálunk hozzáférhető guaifenesin (lásd 22.2. ábra) elsősorban a hasi, az anorectalis és a végtagizmok tónusát csökkenti. Fájdalmas akut izomspasmusok kezelésére használják, és speciális módon hasi és végtagműtétek során is. Csak im. vagy iv. injekcióban adható. Nagyobb adagjai főleg intravénás adás esetén légzésbénulást okozhatnak. 2.2.2.3. Chlorzoxazon A chlorzoxazon• mellékhatásként hányingert, cholestaticus icterust, fejfájást, szedációt, szédülést és allergiás reakciókat okozhat. Szokásos napi adagja 3 × 250 mg (lásd 22.2. ábra).

2.2.3. Spasticitasban és akut izom-spasmusokban egyaránt hatékony szerek 2.2.3.1. Diazepam A benzodiazepinek közül ezt a szert (lásd 22.2. ábra) alkalmazzák leginkább izomrelaxánsként. Izomtónuscsökkentő hatást gerincvelői harántléziós betegen is képes kiváltani, mutatva, hogy direkt spinalis támadáspontja (is) van. Hatásmechanizmus. Izomrelaxáns hatásának valószínű mechanizmusa, hogy a GABAA-receptorok pozitív alloszterikus modulátoraként növeli a gerincvelői GABA-erg interneuronok Ia típusú izomafferensekre kifejtett preszinaptikus gátló hatását (lásd 22.1. ábra). A gerincvelői GABA-erg interneuronokaxo-axonalis szinapszist képeznek a primer afferensek centrális axonjának terminális arborisatiójával; a posztszinaptikus membránban GABAA-receptorok találhatók (lásd 22.1. ábra). Bár a GABAA-receptorok aktiválása a legtöbb központi idegrendszeri neuronban Cl–-beáramlás révén 350 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

V. A sima- és harántcsíkolt izmok működésére ható szerek hiperpolarizációt okoz, a primer afferensek centrális végződéseit depolarizálja. Kimutatták ugyanis, hogy a primer afferensek centrális végződései egy speciális Cl–-transzporter révén felhalmozzák ezt az aniont, amely ezáltal intracellulárisan nagyobb koncentrációban van jelen, mint extracellulárisan. Ennek következménye, hogy ha a primer afferens axonján lévő GABAA-receptorok – az interneuronokból felszabaduló GABA hatására – aktiválódnak, a kifelé irányuló kloridáram miatt a membrán depolarizációja jön létre. Ez az ún. primer afferens depolarizáció („primary afferent depolarization‖, PAD) a terminális axonokban meggátolja a feszültségfüggő Na+-csatornák inaktív állapotból a nyugalmiba való átalakulását. Ez akadályozza a periféria felől érkező akciós potenciálok bejutását a centrális végződésbe, és csökkenti a transzmitterfelszabadulást, preszinaptikus gátlástokozva(lásd 22.1. ábra). Ezt a gátló hatást erősíti fel a diazepam oly módon, hogy a GABAA-receptorok alloszterikus modulációja révén megnöveli a GABA affinitását a receptor iránt. Ezáltal megnő a primer afferens depolarizáció és a következményes preszinaptikus gátlás, így az α-motoneuronok aktivációja kisebb lesz, ami az izomtónus csökkenéséhez vezet. Bár a diazepamnak van gerincvelői támadáspontja, a magasabb agyi központokban kialakuló anxiolitikus hatása is hozzájárulhat izomrelaxáns hatékonyságához, hiszen a szorongás is fokozhatja a vázizomtónust. Mellékhatás. Fő mellékhatása a szedáció, illetve tartós használat esetén tolerancia és dependencia kialakulása. Adagolás. Szokásos napi adagja 5–20 mg 2–4 részre elosztva (további tulajdonságait illetően lásd a Nyugtatók, altatók és szorongáscsökkentő szerek című fejezetet). 2.2.3.2. Tizanidin A tizanidin• a clonidinhez hasonló szerkezetű (lásd 22.2. ábra) adrenerg α2-receptor-agonista. A clonidinhez képest kevésbé kifejezettek a cardiovascularis hatásai. Feltételezett hatásmechanizmusa, hogy a baclofenhez hasonlóan preszinaptikus gátló hatást gyakorol az αmotoneuronokra azáltal, hogy a velük szinapszist képező Ia típusú primer afferens neuronok centrális végződéseiből történő transzmitterfelszabadulást csökkenti(lásd 22.1.ábra). Valószínűleg supraspinalis támadáspontja is van. Enyhe fájdalomcsillapító hatással is rendelkezik. Farmakokinetika. Per os adva jól felszívódik, de „first pass‖ metabolizmus miatt oralis biohasznosulása csak 30% körüli. A májban jelentős mértékben metabolizálódik. Mellékhatásai. Szedáció, szédülés, fáradékonyság, kisfokú hypotensio, szájszárazság. Nagyobb dózisokban jelentősebb vérnyomáscsökkenést, bradycardiát és ritkán ugyan, de májkárosodást is okozhat. Indikáció. Elsősorban stroke, sclerosis multiplex, amyotrophiás lateralsclerosis és discopathiához társuló izomspasmusok terápiájában alkalmazzák. Adagolás. Szokásos napi adagja 3 × 2–4 mg. 2.2.3.3. Tolperison A tolperison• pontos mechanizmusa nem ismert (lásd 22.2. ábra). A mono- és a polysynapticus reflexeket egyaránt gátolja. A feszültségfüggőNa+-csatornákat blokkoló vagy másképp fogalmazva helyi érzéstelenítőszerű hatását tételezik fel, amelynek révén akadályozza az akciós potenciálok terjedését a primer afferensek, illetve az α-motoneuronok membránjában. Valószínűleg gátolja a primer afferensekből történő transzmitterfelszabadulást. Fokozza a perifériás erekben a véráramlást, emiatt obliteratív érbetegségek kezelésére is használják. Farmakokinetika. Per os adva jól felszívódik, de „first pass‖ metabolizmus miatt az oralis biohasznosulása csak 20% körüli. A májban és a vesében jelentős mértékben metabolizálódik. Im. vagy iv. injekcióban is adható. Mellékhatásai. Fejfájás, izomgyengeség, hányinger, vérnyomáscsökkenés. Átlagos adagja 3 × 50–150 mg. Előnye, hogy nem okoz szedációt, és emiatt kombinálható szedatív hatású szerekkel. 2.2.3.4. Carisoprodol, meprobamat 351 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

V. A sima- és harántcsíkolt izmok működésére ható szerek A carisoprodol• (lásd 22.2. ábra) a polysynapticus gerincvelői reflexeket gátolja, pontosabb hatásmechanizmusa nem ismert. Oralisan adva jól felszívódik, a májban metabolizálódik, részben meprobamattá, amely szedatohipnotikumként, illetve szorongáscsökkentőként ismert szer (lásd a Nyugtatók, altatók és szorongáscsökkentő szerek című fejezetet). A carisoprodol szedáción kívüli további lehetséges mellékhatásai: fejfájás, depresszió, orthostaticus hypotensio, tachycardia, gastrointestinalis tünetek. Elsősorban akut izomspasmusokban használják, de adható spasticitasban is, átlagos dózisa 3 × 150–300 mg. A meprobamat• is a polysynapticus gerincvelői reflexeket gátolja, és izomrelaxánsként elsősorban akut izomspasmusok kezelésére alkalmazható. Oralis felszívódása jó, a májban kiterjedten metabolizálódik. Enziminduktor hatása miatt gyógyszer-interakciók léphetnek fel ösztrogénekkel, warfarinnal. Mellékhatásai: szedáció, ataxia, túladagoláskor légzőközpont-depresszió. Mind a carisoprodol, mind a meprobamat abúzuspotenciállal rendelkező szer.

2.2.4. Spasticitasban használatos perifériás támadáspontú izomrelaxánsok Az ide sorolt két szer támadáspontját tekintve perifériásan ható izomrelaxáns, de indikációs területük alapján – ami teljesen más, mint a neuromuscularis ingerületátvitelt postjunctionalisan bénító szereké – célszerű őket ebben a fejezetben tárgyalni. 2.2.4.1. Dantrolen A dantrolen• phenytoinhoz hasonló szerkezetű hydantoinszármazék, amely a vázizomrostokban csökkenti a szarkoplazmatikus retikulumból történő Ca++-felszabadulást az ún. rianodinreceptorra kifejtett blokkoló hatása révén. A szívizomzatra és a simaizomzatra nem fejt ki számottevő hatást. Per os és intravénásan egyaránt adható. Mellékhatások. Fontosabb mellékhatásai a szedáció, hasmenés, a jelentős mértékű izomgyengeség és az esetenként akár fatális kimenetelű májkárosító hatás. Terápiás indikáció. Stroke vagy sclerosis multiplex okozta spasticitas intézeti kezelésén (25–100 mg/die) kívül használatos a gőznarkotikumok és/vagy szukcinil-kolin ritka mellékhatásaként kialakuló malignus hyperthermia, illetve az antipszichotikumok hatására kialakuló neurolepticus malignus szindróma akut ellátásában is, intravénásan adva. 2.2.4.2. Botulinum toxin A botulinum toxin• a Clostridium botulinum nevű baktérium által termelt fehérje természetű exotoxin, amely a kolinerg szinapszisokban, illetve junctiókban gátoljaazacetil-kolin exocytosissal történő felszabadulását. E mechanizmussal a neuromuscularis junctióban praejunctionalis blokkot hoz létre. Kovalensen kötődik a szinaptikus vezikulumok membránjához. Ez az alapja annak, hogy gondosan meghatározott, kis adagját az izomba injektálva több hónapig tartó izomtónus-csökkenést okoz, és nem kerül olyan mennyiségben a keringésbe, amely szisztémás mellékhatásokat váltana ki. A kozmetikai sebészetben ránctalanításra, a szemészetben kancsalság kezelésére használják. Újabban a spasticitas terápiájában is eredményesen alkalmazzák. Irodalom Rudomin, P.: Presynaptic selection of afferent inflow in the spinal cord. J. Physiol. (Paris), 93:329–347, 1999. Centrális támadáspontú izomrelaxánsok A centrálisan ható izomrelaxánsok központi idegrendszeri támadásponttal csökkentik a kórosan fokozott vázizomtónust, ami a leszálló gátló pályák károsodása (spasticitas) vagy az izmot érintő sérülés, gyulladás következményeként jön létre (akut izomspasmus). •A többnyire per os adott szerek típusos mellékhatása a szedáció és az izomgyengeség. • Spasticitasban alkalmazható szerek:


V. A sima- és harántcsíkolt izmok működésére ható szerek –baclofen, amely a preszinaptikus GABAB-receptorok agonistájaként csökkenti az izomafferensek centrális végződéseiből történő transzmitterfelszabadulást –diazepam, amely a GABAA-receptorok pozitív alloszterikus modulátoraként növeli a gerincvelői GABA-erg interneuronok izomafferensekre kifejtett preszinaptikus gátló hatását –tizanidin, amely adrenerg α2-receptor-agonistaként a baclofenéhez hasonló gátló hatást fejt ki az izomafferensekből történő transzmitterfelszabadulásra –tolperison, carisoprodol és meprobamat, amelyek pontos hatásmechanizmusa nem ismert • Akut izomspasmusok kezelésére alkalmas szerek: –cyclobenzaprin, mephenesin, chlorphenesin, guaifenesin, chlorzoxazon, amelyek hatásmechanizmusa ismeretlen –diazepam, tizanidin, tolperison, carisoprodol és meprobamat • A fokozott izomtónus csökkentésére használatos további szerek: –dantrolen (spasticitas és malignus hyperthermia kezelésére), perifériás támadáspontú, csökkenti a vázizomrostok szarkoplazmatikus retikulumából történő Ca++-felszabadulást –botulinum-toxin (kancsalság és spasticitas kezelésére), az érintett izomba adva, gátolja az acetil-kolin felszabadulását az α-motoneuronok végződéseiből

3. 23. A harántcsíkolt izmok működésére ható szerek: perifériás támadáspontú izomrelaxánsok Kelemen Károly, Szebeni Andrea A harántcsíkolt izmok tónusát egyrészt központi támadáspontú gyógyszerekkel (lásd a Centrális támadáspontú izomrelaxánsok című fejezetet), másrészt perifériás mechanizmusok gátlásával lehet csökkenteni, illetve kikapcsolni. A perifériás támadáspontok közül a neuromuscularis transzmisszió bénításának és a kontrakciós folyamatot beindító szarkoplazmatikus kalciumfelszabadulás gátlásának van terápiás szempontból is farmakológiai jelentősége. A neuromuscularis bénítók bevezetése előtt csak veszélyesen mély narkózissal (a gerincvelő teljes „elaltatása‖) lehetett elérni a harántcsíkolt izmoknak a műtétek elvégzéséhez szükséges ellazulását. E szerek használata óta a sebészi narkózis veszélyei nagy mértékben csökkentek.

3.1. A neuromuscularis szinapszis A neuromuscularis szinapszis (neuromuscularis junctio) az axoplazma és a szarkoplazma specifikus felépítésű találkozási helye: az a pont, ahol az idegingerület az izomrostra áttevődik (23.1. ábra). A motoros véglemez a szarkolemmának az a specializált, erősen redőzött része, mely az axolemma beboltosulásával (idegvégződés) szemben helyezkedik el. Az ideg és az izom membránja között szinaptikus rés van. A motoros véglemez belső (szarkoplazmatikus) felszínén halmozódik fel az acetilkolin-észteráz. A motoros véglemez és közvetlen környéke rendkívül érzékeny acetilkolin iránt, elektromosan azonban ingerelhetetlen. A szarkolemma többi része ellentétesen viselkedik: elektromosan ingerelhető, acetilkolin iránti érzékenysége minimális.



23.1. ábra. A neuromuscularis szinapszis vázlata (Rövidítések – V: vesicula; M: mitokondrium; ACh: acetilkolin; AChE: acetilkolin-észteráz; JF: szarkolemmaredők, „junctional folds‖) A neuromuscularis szinapszisban elhelyezkedő nikotinérzékeny acetilkolinreceptort sikerült izolálni, és ma már szerkezetét is pontosan ismerjük. A molekuláris farmakológia e rendkívüli sikeréhez hozzásegített az, hogy az elektromos rája myogen eredetű elektromos szervében óriási mennyiségben vannak jelen ugyanolyan acetilkolin-receptorok, mint a motoros véglemezekben, melyek a harántcsíkolt izomrost felszínének kevesebb mint 0,1%-át alkotják. A kígyómérgekben (a távol-keleti mérges tengeri kígyó, a Bungarus multicinctus és a kobrafélékhez tartozó Naja naja mérgében) előforduló 8000 dalton molekulatömegű α-toxin igen nagy affinitással (látszólag irreverzibilisen) kötődik a receptorokhoz, ezáltal alkalmas jelzésükre és izolálásukra. A receptorizolálás másik eszköze a szulfhidrilcsoportokat jelző maleimidobenzil-trimetil-ammónium volt, melynek kapcsolódása a receptorfehérjéhez agonisták jelenlétében elmarad. A két független megközelítés ugyanazt a fehérjét, illetve a belőle származó peptidet azonosította nikotinérzékeny kolinerg receptorként. Az elektromos rája tisztított receptorfehérjéjével immunizált laboratóriumi állatok olyan ellenanyagot termelnek, mely az endogén acetilkolin-receptorokkal reagálva a myasthaenia gravishozhasonló tünetegyüttest hoz létre. Ugyanezt a receptort később emlősök harántcsíkolt izmából is előállították.


V. A sima- és harántcsíkolt izmok működésére ható szerek A neuromuscularis szinapszis nikotinérzékeny kolinerg receptorának szerkezetét a 23.2. ábra mutatja. A receptor négy különböző peptid alegységből álló, 250 ezer dalton molekulatömegű pentamer (az α jelű alegység kétszer fordul elő). Az alegységek aminosavsorrendje részben egybeesik, de csak az α-alegységen található az acetilkolin-felismerő hely (mely a reverzibilis antagonistákat és a kígyómérgek α-toxinját is felismeri). A pentamer áthidalja a sejtmembránt (valamennyi alegység tartalmaz egy hidrofób aminosavakból álló szakaszt, ami valószínűleg az áthidaló helynek felel meg), és – mint a 23.2. ábra a részénlátható – az intra- és az extracelluláris térbe is benyúlik. A virágsziromként elhelyezkedő alegységek egy csatornát fognak körül (lásd 23.2. ábra b).



23.2. ábra. A neuromuscularis junctio kolinerg receptorának vázlata Minden jel arra utal, hogy az acetilkolin kötőhelye közvetlenül kapcsolatban áll a membrán aktiválásáért felelős ioncsatornával. Feltételezik, hogy két acetilkolin-molekula kapcsolódása a receptorhoz olyan konformációs változásokat eredményez, melyek megnyitják az alegységek által körülfogott ioncsatornát, és lehetővé teszik a nátriumionok beáramlását az elektrokémiai gradiens irányában (23.3. ábra felül).



b) A receptor keresztmetszete, központjában az ioncsatornával A véglemez területén a receptordenzitás igen nagy (10 000/μ2). Ez azt jelenti, hogy egy motoros véglemezen kb. 50 millió receptor helyezkedik el; ez a mennyiség a membránfelület kb. 20%-át teszi ki. Az acetilkolin-észteráz molekulák száma kb. ugyanannyi, mint az acetilkolin-receptoroké. A nyugvó állapotban lévő izom motoros véglemezein is van minimális mennyiségű acetilkolin-felszabadulás, ez azonban nem vált ki depolarizációt, és nem keletkezik akciós potenciál. Az acetilkolin állandó, minimális felszabadulásának bizonyítéka, hogy a motoros véglemezről állandó jelleggel levezethetők minimális feszültségű és rövid időtartamú, lokális elektromos változások, ún. „miniatűr véglemez-potenciálok”. Ingerület hatására azonban robbanásszerűen nagy mennyiségű acetilkolin szabadul fel, ennek eredményeként azonnal létrejön a véglemez területén a néhány század másodpercig tartó lokális feszültségkülönbség, a véglemezpotenciál. A véglemez-potenciálfokozatosan növelhető (nem „minden vagy semmi‖ természetű), nem terjedő és nincs refrakter periódusa. Ha a motoros véglemez külső felszíne eléggé negatívvá válik a környező membránhoz képest, akkor áramforrásként viselkedik, és helyi áramkörök indulnak meg. A helyi áramkörök az izomrostmembrán szomszédos részén fokozzák a nátriumpermeabilitást, és így terjedő, „minden vagy semmi‖ jellegű akciós potenciál jön létre. Az idegimpulzus által felszabadított acetilkolin az izommembrán refrakter periódusa alatt elbomlik, így a motoros véglemez repolarizálódik. Ezért egyetlen idegimpulzus normálisan egyetlen izompotenciált eredményez. Kolinészteráz-bénító jelenlétében az acetilkolin stabilizálódik, és a véglemez-potenciál az izommembrán refrakter periódusán túl is megmarad; ezért egyetlen idegimpulzus több izompotenciált eredményez (az izom „repetitív kisülése”). Ha kolinészteráz-bénító jelenlétében nagy adag acetilkolint juttatunk az izomhoz, nagy amplitúdójú és tartós véglemez-potenciál alakul ki. Ez előbb terjedő akciós potenciált és izom-összehúzódást vált ki, de amikor a depolarizáció a véglemez környékére is ráterjed, a helyi áramkörök megszűnnek, és további akciós potenciál nem jöhet létre. Ilyenkor természetesen az idegimpulzus is hatástalan (neuromuscularis blokk). Mivel az acetilkolin-érzékeny terület az izomban körülírt, az ingerelhetetlenség csak a motoros véglemez közvetlen környékén alakul ki. Az akciós potenciál aktiválja a kontraktilis mechanizmust oly módon, hogy a depolarizáció a transzverzális tubulusrendszer (T-tubulusok) mentén behatol az izomsejt belsejébe és a miofibrillumokat körülvevő longitudinális retikuláris csatornákba. Az elektromos aktivitás felszabadítja a szarkoplazmatikus retikulumból a


V. A sima- és harántcsíkolt izmok működésére ható szerek kötött kalciumot, kalciumionok jelenlétében az aktin- és a miozinfilamentumok „összecsúsznak‖: az izom összehúzódik. A relaxáció úgy jön létre, hogy a szarkoplazmatikus retikulum újra felveszi a kalciumot, és az aktin-miozin kapcsolatok szétválnak. Ez a felvétel aktív folyamat, amelyhez ATP-lebomlás szolgáltatja az energiát. A nátriumpermeabilitás szelektív fokozódásán alapuló terjedő izompotenciállal ellentétben a véglemez-potenciál alapja a véglemez permeabilitásának általános fokozódása nátriummal és káliummal szemben. Enyhe káliumtúlsúly fokozza az izom ingerlékenységét, mert a membránpotenciál közelebb jut a kritikus depolarizáció szintjéhez. Tartós káliumhatás esetén a nátriumpermeabilitás másodlagos csökkenése (a nátriumszállító rendszer inaktiválódása) következtében depolarizációs blokk alakul ki. Kalcium hiányában az ingerlékenység nő, és spontán kisülések indulhatnak meg. Kalciumtúlsúly stabilizálja a membránt és ilyenkor csak erősebb impulzusok képesek ingerületet okozni; kalciumtúlsúly ugyanakkor facilitálja az elektromechanikus kapcsolat létrejöttét. Egyes gyógyszerek (például koffein) az intracelluláris kalciummozgás befolyásolása útján hatnak az izomra.

3.2. A neuromuscularis transzmisszió bénítói A neuromuscularis transzmisszió terápiás célra alkalmas bénítói azok a vegyületek, melyek szelektíven gátolják a motoros ideg ingerületének áttevődését a harántcsíkolt izomra, és petyhüdt bénulást képesek létrehozni anélkül, hogy akár az ideg ingerületvezetését, akár az izom direkt ingerelhetőségét és kontraktilitását befolyásolnák (23.4. ábra).

d) A depolarizáló izomrelaxánsok hatásmódja: kötődnek a receptorhoz és blokkolják a csatornát Neuromuscularis blokkot különböző vegyületek hoznak létre: •Praejunctionalisan, a velőtlen idegvégződéseken ható vegyületek. 358 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

V. A sima- és harántcsíkolt izmok működésére ható szerek •Postjunctionalisan, a motoros véglemezen ható szerek. A praejunctionalis blokkot okozó szerek az idegimpulzus hatását gátolják, de az acetilkolin okozta izomkontrakciót nem. Az acetilkolin szintézisének gátlásával hat a hemikolin, amely megakadályozza a kolin transzportját az idegvégződés membránján. Acetilkolin-felszabadulást gátoló hatása van az aminoglikozid antibiotikumoknak is (streptomycin, neomycin, kanamycin stb.), melyeknek emellett még postjunctionalis, acetilkolin-antagonista hatásuk is van, és amelyek a neuromuscularis transzmisszió zavara esetén kellemetlen mellékhatásokat válthatnak ki. Hasonló problémákat okozhatnak myasthaenia gravis esetén a helyi érzéstelenítők is. Az acetilkolin-felszabadulás szelektív gátlója a botulinum toxin•. Az ilyen mechanizmussal ható vegyületek közül az egyedüli terápiásan alkalmazható gyógyszer a botulinustoxin, amelyet lokálisan alkalmaznak izomspasmus oldására, ill. kozmetikumként a szem és száj körüli ráncok csökkentésére. A postjunctionalis blokkotokozó, vagyis a motoros véglemezen ható vegyületek az idegimpulzus és az acetilkolin hatását egyaránt felfüggesztik. A terápiásan használható vegyületek valamennyien ebbe a csoportba tartoznak. Kétféle mechanizmussal jöhet létre a gátlás: •A véglemez nem depolarizálódik az ingerület kapcsán felszabaduló acetilkolin hatására, vagyis a membrán érzékenysége csökken az acetilkolin iránt. E mechanizmussal ható vegyületek a nem depolarizáló izomrelaxánsok. •A véglemez és környéke tartósan depolarizálódik, és ezért válik az ingerület hatástalanná. Így hatnak a depolarizáló izomrelaxánsok.

3.2.1. Postjunctionalis blokkot okozó szerek 3.2.1.1. Kémia. Hatás–szerkezet összefüggések Minden ismert neuromuscularis bénító vegyület szerkezeti rokonságban áll az acetilkolinnal (23.5. ábra).

Alul Curare jellegzetes hatása béka ideg–izom-készítményen alternáló direkt/indirekt ingerlés mellett. 10–5 mol/l curare után az indirekt ingerlés nem eredményez kontrakciót, míg a direkt ingerlés hatása változatlan Nem depolarizáló ágensek: • Izokinolin-származékok: – tubocurarin – atracurium – cisatracurium 359 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

V. A sima- és harántcsíkolt izmok működésére ható szerek – doxacurium – mivacurium – metocurin • Szteroid-származékok: – pancuronium – vecuronium – pipecuronium – rocuronium • Egyéb származékok: – gallamin (A pancuronium esetében az acetilkolinnak megfelelő két molekularészt egy merev szteránváz hordozza.) Depolarizáló izomrelaxáns: – suxamethonium (succinylcholin) (A suxamethonium szerkezetileg két, egymáshoz kapcsolódó acetilkolin-molekulának felel meg.) A nem depolarizáló, kompetitív antagonista hatású izomrelaxánsok általában nagy, merev gyűrűrendszereken, egymástól szigorúan megszabott távolságra (1,0 ± 0,1 nm) hordozzák a két pozitív töltésű nitrogént, míg a depolarizáló izomrelaxánsok, melyek jellegzetes példája a suxamethonium, általában lineáris, flexibilis struktúrák, melyekben lehetőség van az egyes molekularészek szabad rotációjára. A hatékony vegyületekben többnyire mindkét, de legalább az egyik nitrogén kvaterner állapota arra utal, hogy ezek a lipofób vegyületek elektrosztatikus vagy Coulomb-kötésbe léphetnek a receptor megfelelő anioncsoportjaival. A természetes tubocurarin szerkezetét csak a hetvenes években tisztázták véglegesen, amikor kiderült, hogy a molekulában az egyik nitrogén tercier formában van jelen, noha fiziológiás pH mellett ez a nitrogén is protonált és erős pozitív töltést hordoz. Hosszú ideig azonban az a nézet uralkodott, hogy a tubocurarin biszkvaterner ammóniumbázis, és ennek alapján születtek a szintetikus analógok. Ez a tévedés végül is hasznosnak bizonyult, mert a biszkvaterner vegyületek lényegesen hatékonyabbak, így a tubocurarin valódi biszkvaterner változata (dimethyltubocurarin, metocurin) az eredeti vegyületnél 23-szor hatékonyabb. Az izomrelaxánsok kvaterner ammónium jellegük miatt nem lépnek át a vér-agy gáton, ezért centrális hatásaik nincsenek. 3.2.1.2. Hatásmechanizmus 3.2.1.2.1. Nem depolarizáló izomrelaxánsok A nem depolarizáló izomrelaxánsok kis adagban az acetilkolin kompetitív antagonistái a neuromuscularis junctio nikotinos ACh-receptorain, gátolják a nátriumcsatornák megnyílását (lásd 23.3 ábra c). Ennek megfelelően hatásuk a kompetáló acetilkolin-molekulák számának emelésével felfüggeszthető. Ezért a kolinészteráz-bénítók erősen gátolják a curare hatását az összes izmokon. Ez klinikai alkalmazásuk biztonságát növeli. A kolinészteráz-bénítók közül klinikai célra – a nem depolarizáló izomrelaxánsok hatásának felfüggesztésére – elsősorban a kvaterner származékokat alkalmazzák (neostigmin, pyridostigmin), amelyek nem jutnak be a központi idegrendszerbe, és amelyeknek direkt izgató hatása van a neuromuscularis junctio nikotinos ACh-receptorain. A curare nagyobb adagjai, legalábbis experimentális körülmények között, közvetlen ioncsatorna-gátló hatást is kifejthetnek, amit kolinészteráz-bénítóval már nem lehet antagonizálni.


V. A sima- és harántcsíkolt izmok működésére ható szerek A pancuronium és a rocuronium képes gátolni a muszkarinreceptorokat is, és bizonyos esetekben tachycardiát okozhatnak. Ez a mellékhatás nemkívánatos a szívbetegségekben szenvedő betegek altatása során, de azokban a látszólag egészséges alanyok esetében sem, akiknek nem diagnosztizált cardiovascularis rendellenessége van. Továbbá számos izomrelaxáns (pancuronium, rocuronium, rapacuronium, gallamin) fokozhatja a noradrenalinfelszabadulást már abban a koncentrációban, amely klinikai alkalmazásuk során a plazmában megjelenik. 3.2.1.2.2. Depolarizáló izomrelaxánsok Az acetilkolinhoz hasonlóan megnyitják a nátriumcsatornákat, de azok normális működését megakadályozzák (lásd 23.3 ábra d). Hatásukban két, eltérő mechanizmussal megvalósuló fázist lehet elkülöníteni. I. fázis (depolarizációs fázis). Az első fázisban a hatás olyan, mint nagy adag acetilkolin hatása kolinészterázbénító jelenlétében. Az ioncsatornák megnyílnak, rendszertelen, fibrillációs izomrángások jelentkeznek, majd amikor a depolarizáció a véglemez környékére is kiterjed és a helyi áramkörök megszűnnek, elmarad az akciós potenciál generálása. Terjedő akciós potenciál, vagyis repolarizációval váltakozó depolarizáció hiányában nem aktiválódik a kontrakciós mechanizmus, az izom elernyed és bénul. Ebben a fázisban a kolinészteráz-bénítók az izombénító hatást fokozzák. II. fázis (deszenzitizációs fázis). A depolarizáló izomrelaxánsok hatásának második fázisában a membrán repolarizálódik, de acetilkolinnal nem depolarizálható. Ezt a részlegesen repolarizált, de az acetilkolinnal szemben érzéketlen (deszenzitizált) membránállapotot szokás „deszenzitizációs blokk”-nak is nevezni. Az állapot sok vonatkozásban ellentmondásos, nemegyszer a kompetitív blokkhoz válik hasonlóvá, amennyiben a kolinészteráz-gátlókkal a bénulás megszüntethető. Ez a nehezen értelmezhető második fázis azonban klinikailag is fontos, mivel a hetvenes évek óta műtéti érzéstelenítés kapcsán is egyre gyakrabban fordul elő, míg a suxamethonium bevezetésének idején szinte ismeretlen volt. Ez felveti az alkalmazott narkotikum és a depolarizáló izomrelaxánsok interakciójának lehetőségét, mivel a változás egybeesik a fluorozott szénhidrogéneknek mint általános érzéstelenítőknek a térhódításával. 3.2.1.3. Farmakokinetika 3.2.1.3.1. Nem depolarizáló izomrelaxánsok A nem depolarizálóizomrelaxánsokvérszintje előbb gyorsan (eloszlási fázis), majd lassabban csökken (eliminációs fázis). Az idetartozó gyógyszerek erősen ionizált, vízoldékony vegyületek, melyek a lipidmembránokon nehezen jutnak át. A gyomor–bél traktusból nem szívódnak fel, eloszlási volumenük kicsi, a vér volumenét alig haladja meg. A vesén át kiválasztódó szerek hatástartama hosszú (>60 óra), míg a májban nagymértékben metabolizálódó, illetve az epével nagymértékben kiválasztódó vegyületek (pl. rocuronium•, vecuronium•) közepes hatástartamúak; a legrövidebb hatástartamú gyógyszer ebben a csoportban a mivacurium•, amelyet a plazmakolinészteráz (pszeudo-kolinészteráz) gyorsan lebont (23.1. táblázat, lásd később). Veseelégtelenségben a plazma-kolinészteráz aktivitása csökken, és a mivacurium hatása prolongálódhat. A rapacuronium nagyon ígéretes gyógyszernek látszott, mivel minden más nem depolarizáló izomrelexánsnál gyorsabban áll be és múlik is el a hatása. Így alkalmasnak tűnt a suxamethonium helyettesítésére rövid tartamú érzéstelenítésben. Tracheaintubáció kapcsán azonban gyakran okozott bronchospasmust, ezért hamarosan kivonták a forgalomból. A szteroidvázas vegyületekből (pancuronium•, pipecuronium, rocuronium, vecuronium) a májmetabolizmus során keletkező 3-OH-, 17-OH- és 3,17-dihidroxi-származékok gyenge izomrelaxánsok, melyek egy része az anyavegyületnél lassabban ürül ki, és ismételt adagolás esetén kumulálódva, elhúzódó izombénulást okozhat. Az atracuriumból spontán hidrolízis útján laudanozin képződik, amely már lipidoldékony anyag, átlép a vér-agy gáton, és nagy koncentrációban görcsöket okozhat. 3.2.1.3.2. Depolarizáló izomrelaxánsok A depolarizáló hatású suxamethonium ultrarövid hatástartama annak köszönhető, hogy ezt a vegyületet a vérplazmában és a májban előforduló plazma-kolinészteráz (pszeudo-kolinészteráz) nagyon gyorsan (a mivacuriumnál lényegesen gyorsabban) hidrolizálja, előbb a gyenge izomrelaxáns hatású szukcinilmonokolinná, amiből aztán hatástalan borostyánkősav és kolin keletkezik.


V. A sima- és harántcsíkolt izmok működésére ható szerek A suxamethoniumot a valódi kolinészteráz (acetilkolin-észteráz) nem bontja, és mivel a motoros véglemez környékén plazma-kolinészteráz gyakorlatilag nem található, a suxamethonium neuromuscularis bénító hatása azáltal szűnik meg, hogy vérszintje csökken, és így a hatás helyéről a molekulák az extracelluláris térbe diffundálnak. Ritka farmakogenetikai anomáliaként (előfordulási arány 1:2500) a plazma-kolinészteráz aktivitás csökkenhet. Ilyen esetekben mind a suxamethonium, mind a mivacurium hatása prolongálódhat. Gyanú esetén az anomália laboratóriumi eljárással kimutatható (a dibucain a normális enzimet lényegesen erősebben gátolja, mint az aberrált enzimet).

3.2.2. Nem depolarizáló izomrelaxánsok E csoportba tartoznak azok a vegyületek, amelyek kizárólag a motoros véglemezen gátolják kompetitív módon az acetilkolin hatását. Hatástartamuk alapján lehetnek hosszú, közepes és rövid hatástartamúak. 3.2.2.1. Hosszú hatástartamú (>35 perc) nem depolarizáló izomrelaxánsok d-Tubocurarin. Dél-Amerikában az Amazonas és az Orinoco vidékén, Ecuadorban és Guyanában főleg Strychnos és egyes Chondrodendron fajokbólősidők óta készítették a bennszülöttek a curarénak nevezett, rendkívül hatékony nyílmérget. A curare elnevezés többféle rokon szerkezetű alkaloid gyűjtőneve. Közülük a d-tubocurarin a legjelentősebb. A tubocurarint sikerült 1935-ben tubocuraréból, majd 1943-ban a Chondrodendrum tomentosumból kristályosan előállítani. A kristályos tubocurarin fehér, vízben jól oldódó por, és az egyetlen curarealkaloid, amelynek terápiás jelentősége van. A curaréval megegyező hatással és hatásmóddal rendelkezik az egyes Erythrin fajokból előállítható eritroidin nevű alkaloid, valamint a Strychnos toxifera számos alkaloidja (toxiferinek), melyek között a tubocurarinnál 250-szer hatékonyabb is van. A curare jellegzetes hatásmódját 1857-ben Claude Bernardfedezte fel. Ez az elemzés a gyógyszertan története szempontjából is nevezetes, mivel ez volt az első egzakt tudományos támadáspont-analízis, és lényegében innen számítható a modern értelemben vett experimentális farmakológia kezdete. Claude Bernardegyszerű módszerrel mutatta ki, hogy curarebénulásban az érző működés érintetlen marad. A n. ischiadicus kipreparálása után, az ideg alatt lekötötte a béka hátsó végtagját, így az ideg-összeköttetés épségben tartása mellett kizárta azt a vér- és nyirokáramból (Claude Bernard-féle ligatúra), majd beadta a curarét a nyaki nyiroktömlőbe. Az állat megbénulása után a béna láb savba mártására a béka keringésből kiiktatott, tehát nem bénult végtagjának heves rángásával jelezte, hogy a fájdalmat érezte. Mivel a tubocurarin-oldatba mártott ideg nem bénult, és a curarinnal kezelt béka izmai direkt ingerlésre reagáltak, arra a következtetésre jutott, hogy a vegyület támadáspontja a motoros végkészülék. A Claude Bernard-féle analízis és az abból levont következtetés helyesnek bizonyult. Macska 0,2 mg/ttkg tubocurarin iv. beadása után fejét leejti, összerogy, és a földön kúszva próbál menekülni, majd teljesen kifáradva, elnyúlva fekszik; a cornealis reflex is gyenge. Erős csípésre fejét felkapja, haragosan liheg, pupillája kitágul (adrenalinmobilizáció). 0,25–0,3 mg/kg-tól a rekeszizom is megszűnik működni, az állat megfullad, hacsak mesterséges légzésről nem gondoskodunk. A légzésbénulást 0,05–0,1 mg/kg neostigmin iv. befecskendezésével meg lehet szüntetni úgy, hogy az állat fél perc alatt már teljesen normálisan szaladgál. Farmakodinámia. A tubocurarin 10–15 mg dózisban iv. embernek adva elernyeszti a hasizmokat, de 25–30 mg-tól már megszűnik a rekeszizom-működés, bénul tehát a légzés. Az öntudat és a fájdalomérzés curare beadása után normális marad. Az izombénulás először a fej izmain észlelhető (fejleesés, szemhéjzárás), majd a nyakra terjed, onnan a végtagokra, a hasizomra, és csak azután bénulnak az intercostalis izmok és utolsóként a rekeszizom. A hatás elmúltával az aktivitás visszatérésének sorrendje fordított. Először a légzőizmok tónusa áll helyre, utána a has-, majd a végtagizmok és végül a nyak, illetve a fej izmaié. A hatás fenntartására kisebb adagok ismételten adhatók. Gépi lélegeztetés mellett a rekeszbénulás nem jelent komplikációt. A curare típusú hatásra jellemző, hogy az izmok petyhüdten bénulnak, nincs átmeneti tónusfokozódás sem, és kolinészteráz-bénítókkal antagonizálható a hatás. A diethylaether fokozza a bénulást, mivel maga is gyengíti az izomtónust. A halothan az éterhez hasonlóan, de valamivel gyengébben hat. A neostigmin, a pyridostigmin és a galantamin erősen gátolja a curare hatását az összes izmokon. 362 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

V. A sima- és harántcsíkolt izmok működésére ható szerek Farmakokinetika. A tubocurarin fenti iv. adagjainak hatása néhány perc alatt kifejlődik és 30–40 percig tart. A vegyület oralisan hatástalan, a szájnyálkahártyáról azonban valamelyest felszívódik (5–10 mg tubocurarin sublingualisan adva spasticus szindrómákban hatásos lehet). A tubocurarin a szervezetben nem metabolizálódik, a vérszint gyors csökkenésének oka a szövetekben való eloszlás. A beadott mennyiség 50–60%-a 24 órán belül változatlan formában kiürül a vizelettel. A vegyület kiürítésében az epe is részt vesz. Mellékhatások. A tubocurarin a hízósejtekből hisztamint szabadít fel, ezért használata asthma bronchiale és más allergiás állapotok esetén kontraindikált. A hisztamin okozta laryngospasmus az intubációt is megnehezíti. A tubocurarin – különösen nagyobb adagokban – a ganglionokat is bénítja, és ez a hisztaminfelszabadítással együtt veszélyes vérnyomássüllyedést okozhat. Promethazinnal együtt adva a tubocurarin okozta hisztaminfelszabadulás következményei enyhíthetők. Pancuronium•. A curarénál 5–6-szor erősebb hatású, nagyon gyorsan ható, a neuromuscularis junctiót bénító vegyület, hatástartama 40–50 perc. A curaréval szemben az az előnye, hogy nem idéz elő hisztaminfelszabadulást és nincs ganglionbénító hatása. Ezzel szemben blokkolja a cardialis muszkarinreceptorokat és noradrenalint szabadít fel, ezért tachycardiát és enyhe átmeneti vérnyomás-emelkedést okozhat. A szervezetben egy része (15–25%-a) hasonló, de jóval gyengébb hatású 3- és 17-hidroxiszármazékokká alakul, nagyobb része változatlan formában ürül a vizelettel. A sebészetben 0,04–0,1 mg/ttkg iv. adagban használatos. Pipecuronium•. A pancuroniumhoz hasonló vegyület, mely a tubocurarinnál erősebb és tartósabb hatású. Hisztaminfelszabadulást nem okoz, a vérnyomást nem csökkenti, de bradycardiát okozhat. Közepes vagy hosszú sebészi beavatkozások kapcsán 0,06–0,08 mg/ttkg adagban alkalmazható. Alcuronium•. Egy természetes alkaloidnak, a toxiferinnek a diallilszármazéka. A tubocurarinnál valamivel hatékonyabb, hatástartama 60–80 perc, nem depolarizáló izomrelaxáns (jóllehet a spontán légzés teljes helyreállása hosszabb időt vesz igénybe). Hisztaminfelszabadító és ganglionbénító hatása elenyésző, ezért nem okoz vérnyomáscsökkenést. Kezdő adagja 0,15 mg/ttkg, ismétlő adagja 0,03 mg/ttkg. Doxacurium. Tartós (90–120 perc) hatású, jól antagonizálható, a májban metabolizálódó és a vesén át ürülő, a tubocurarinnál mintegy hatszor hatékonyabb gyógyszer. Metocurin. A tubocurarinnál 2–3-szor hatékonyabb, egyébként hasonló hatású vegyület. Gallamin. Az első szintetikus vegyület (Bovet, 1946), amely a curaréhoz hasonló mechanizmussal, annál mintegy 3–5-ször gyengébben bénítja a motoros véglemezt, és hatástartama valamivel rövidebb. Hatása specifikusabb, mint a tubocurariné, mivel nem bénítja a vegetatív ganglionokat, és csak nagy adagban okoz hisztaminfelszabadulást. A szíven atropinszerű hatást fejt ki. A szervezetben nem metabolizálódik, változatlan formában és teljes egészében a vizelettel ürül. A placentán áthatol! Kezdeti adagja 1–2 mg/ttkg, 40– 50 perc múlva további 0,5–1,0 mg/ttkg adható. 3.2.2.2. Közepes hatástartamú (20–35 perc) nem depolarizáló izomrelaxánsok Vecuronium•. A vecuronium a pancuroniumtól csak annyiban különbözik, hogy az egyik nitrogén nem kvarterner, hanem tercier formában van jelen. E minimális szerkezeti változás eredményeként jelentősen mérséklődik a vegyület nemkívánatos szívhatása és megváltoznak farmakokinetikai tulajdonságai. Hatástartama rövidebb (20–30 perc), és eliminációja a vesétől nagyrészt független: a beadott adagnak csak 15%-a ürül a vizelettel, míg nagy része az epével távozik. Kezdő adagja 0,08–0,1 mg/ttkg, ismétlő adagja 0,01–0,05 mg/ttkg. Atracurium•. A tubocurarinnál valamivel hatékonyabb és a vecuroniumhoz hasonlóan közepes hatástartamú izomrelaxáns. Rövid hatását annak köszönheti, hogy kvaterner csoportjai a szervezetben spontán lehasadnak, így a vegyület izomrelaxáns hatásáért felelős forma eliminációja a vesétől és a májtól is független (Hofmannelimináció). A lebomlás eredményeként keletkező, centrális izgató hatású laudanozin már átlép a vér-agy gáton. A terápiásan alkalmazott 0,4–0,5 mg/ttkg kezdő adag és a 0,1 mg/ttkg ismétlő adag jelenlétében keletkező laudanozinkoncentráció emelheti a beteg narkotikumszükségletét, de nem közelíti meg a görcsokozó koncentrációt. Az atracuriumnak különböző sztereizomerjei vannak, melyek egyikét cisatracurium• néven használják nem depolarizáló izomrelaxánsként. A cisatracurium az atracuriumhoz hasonló közepes hatástartamú, és ugyancsak spontán átalakulás útján inaktiválódik, de kevesebb laudanozin keletkezik belőle, és hisztaminfelszabadító hatása is gyengébb. 363 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

V. A sima- és harántcsíkolt izmok működésére ható szerek Rocuronium•. Közepes (30–40 perc) hatástartamú, jól antagonizálható, a májban metabolizálódó és a vesén át ürülő, a tubocurarinhoz hasonló hatékonyságú gyógyszer. A nem depolarizáló izomrelaxánsok között a rocuronium hatása áll be leggyorsabban (onset = 1–2 perc, lásd 23.1. táblázat), ami bizonyos klinikai feltételek mellett (például tracheaintubáció) nagy előnyt jelenthet. A cardialis muszkarinreceptorokat enyhén gátolja. 3.2.2.3. Rövid hatástartamú (10–20 perc) nem depolarizáló izomrelaxánsok Mivacurium•. Rövid (10–20 perc) hatástartamú gyógyszer, a plazmában lévő pszeudo-kolinészteráz hatására bomlik. Hatását a neostigmin felfüggeszti, a tubocurarinnál mintegy 4-szer hatékonyabb. A teljes iv. anaesthesia (TIVA, lásd Általános érzéstelenítők című fejezetet) fontos eleme. Fazadinium. A nem depolarizáló izomrelaxánsok között igen rövid hatástartamú vegyület, melynek diazocsoportjai a májban nagyon gyorsan redukálódnak. Klinikai alkalmazásáról még kevés tapasztalat áll rendelkezésre, előnyös lehet rövid beavatkozások kapcsán, veseelégtelenségben szenvedő betegeken.

3.2.3. A nem depolarizáló izomrelaxánsok interakciói más gyógyszerekkel Kolinészteráz-bénítókkal a nem depolarizáló izomrelaxánsok hatása felfüggeszthető, ami klinikai használatukat biztonságossá teszi. A neostigmin és a pyridostigmin az acetilkolin-észteráz bénításával és a motoros idegvégződés acetilkolin-felszabadításának növelésével, míg az edrophonium csak az acetilkolin-észteráz bénításával emeli a receptorért versengő acetilkolin-molekulák számát. Az inhalációs narkotikumok, így a methoxyfluran, az enfluran, az isofluran és a halothan önmagukban is gátolják a neuromuscularis ingerületátvitelt, és ez a hatás hozzáadódik a nem depolarizáló izomrelaxánsok hatásához. Több antibiotikum (streptomycin, neomycin, polymyxin, valamint cholistin, kanamycin, viomycin) acetilkolinantagonistaként viselkedik a motoros véglemezen, egy részük – a streptomycin, a neomycin és a polymyxin – az acetilkolin-felszabadulást is gátolja. Jelenlétükben a nem depolarizáló izomrelaxánsok hatása nő. A helyi érzéstelenítők és antiaritmiás szerek nagy adagban a motoros véglemez acetilkolin-receptoraihoz csatlakozó Na-csatornákat is gátolják, és ezzel fokozhatják mind a nem depolarizáló, mind a depolarizáló izomrelaxánsok hatását.

3.3. Depolarizáló izomrelaxánsok Ebbe a csoportba tartoznak azok a vegyületek, amelyek a motoros véglemezt és környékét az acetilkolinhoz hasonlóan, de tartósan depolarizálják. A következőkben felsorolt vegyületek közül csak a suxamethonium (succinyl cholin), és ritkábban a suxethonium használatos sebészi izomrelaxánsként. A decamethoniumnak történeti jelentősége van a depolarizációs blokk mechanizmusának felismerésében (Paton és Zaimis, 1948). Suxamethonium•. Bovetállította elő 1949-ben, és a klinikumban ma is szinte kizárólag ezt a vegyületet használják a depolarizáló izomrelaxánsok közül. Farmakodinámia. Emberen 0,5–1,0 mg/ttkg iv. beadását átmeneti fascicularis izomrángások követik, főleg a facialis és a hasi izmokban. A bénulás a végtagizmokban és a nyakizmokban kezdődik, ezt követi a légzőizmok bénulása, és utoljára bénulnak a facialis és pharyngealis izmok. A bénulás a beadás után 1 percen belül alakul ki, és az említett dózis hatása 5–10 perc alatt lezajlik. Farmakokinetika. A suxamethonium rendkívül rövid hatástartamának oka az, hogy a pszeudo-kolinészteráz gyorsan hidrolizálja szukcinil-monokolinná (ez nem depolarizáló jellegű gyenge izomrelaxáns), majd jóval lassabban borostyánkősavvá és kolinná. A vérplazma nagy enzimaktivitásának következtében a beadott iv. dózisnak csak csekély hányada éri el a neuromuscularis junctiót. A szinapszis környékén gyakorlatilag nincs pszeudo-kolinészteráz aktivitás, ezért a hatás megszűnését valójában a suxamethoniumnak a véglemez térségéből az extracelluláris folyadékba való diffúziója határozza meg. A pszeudo-kolinészteráznak több, genetikusan determinált változata van. Genetikai anomáliák következtében egyes betegek a suxamethoniumot lassan eliminálják és ilyen esetekben a blokád órákig elhúzódhat. Ezalatt a


V. A sima- és harántcsíkolt izmok működésére ható szerek beteget mesterségesen kell lélegeztetni. Humán szérumból előállított kolinészteráz adásával az ilyen betegek izomműködése helyreállítható. Mellékhatások •A suxamethonium a szíven, dózistól függően, paraszimpatikus- és szimpatikus izgalmat, bradycardiát és (nagyob dózisban) tachycardiát egyaránt okozhat, mivel izgatja mind a muszkarin-, mind a nikotinreceptorokat. Ez mellékhatásként szívritmuszavarokkal járhat, különösen előzetesen digitalisszal kezelt betegeken. •A gyógyszer hyperkalaemiát okozhat, ami különösen égési sérülések, koponyatraumák után és veseelégtelenségben szenvedő betegeken olyan mértékű lehet, hogy szívmegállást okoz. A hyperkalaemia feltehetően a tartós depolarizációval áll kapcsolatban, valódi mechanizmusát azonban nem ismerjük. •Az izomrelaxációval párhuzamosan fellépő és elmúló hatás a szem belnyomásának emelkedése. •Hisztaminfelszabadító hatása nem számottevő. •Suxamethonium alkalmazása után az operált betegek gyakran panaszkodnak izomfájdalmakról, ami valószínűleg a fascicularis izomrángásokkal kapcsolatos. Ezek a fájdalmak az izomrelaxáns hatás szempontjából küszöb alatti tubocurarinadagok előzetes befecskendezésével megelőzhetők. •A suxamethonium a hasizmok fasciculatiója miatt megnövelheti az intragastricus nyomást, ami fokozza a regurgitáció és az aspiráció veszélyét. •A suxamethonium ritkán (50 ezer narkózis során egy esetben) előforduló, de nagyon veszélyes mellékhatása a malignus hyperthermia. Ezt az örökletes hajlamot a suxamethonium főleg inhalációs narkotikumokkal (halothan, enfluran) együtt adva manifesztálhatja fokozott izomtónus és rendkívüli (43 ºC-ot is elérő) testhőmérséklet-emelkedés formájában, amit arrhythmia és cyanosis kísér. Kezelésére dantrolent alkalmaznak (lásd később). Suxethonium. Szerkezetileg csak annyiban tér el a suxamethoniumtól, hogy mindkét kvaterner nitrogénhez egy etilcsoport kapcsolódik az egyik metilcsoport helyett. Hatásában azonos a suxamethoniummal, de a pszeudokolinészteráz még gyorsabban (kb. másfélszeres sebességgel) bontja. Hexacarbacholin. Rendkívül erős és igen hosszú (kb. 1 órás) hatástartamú izomrelaxáns, mely éppen hosszú hatástartama (nehezen szabályozható mivolta) miatt nem alkalmas sebészi izomrelaxációra, de felhasználható tetanusos görcsökben.

3.3.1. A depolarizáló izomrelaxánsok interakciói más gyógyszerekkel A suxamethonium hatását meghosszabbítják az észterkötést tartalmazó helyi érzéstelenítők (például procain), ezeket szintén a pszeudo-kolinészteráz bontja, és ily módon ugyanazért a bontóenzimért vetélkednek. A pszeudo-kolinészteráz bénítói, mint a tacrin és a hexafluronium klinikailag is felhasználhatók a suxamethonium és a suxethonium hatásának prolongálására. A szívglikozidok és a suxamethonium interakciója veszélyes szívritmuszavarokat okozhat.

3.4. A neuromuscularis bénítók klinikai alkalmazása A gépi narkózis és a mesterséges lélegeztetést szolgáló intubációs technika elterjedésével a neuromuscularis bénítók a korszerű általános érzéstelenítés nélkülözhetetlen gyógyszereivé váltak. Ideális szer nincs, a nem depolarizáló relaxánsok előnye az antagonizálhatósággal (kolinészteráz-bénítók) járó biztonság, míg a suxamethonium előnye a rövid hatástartam. A rendelkezésre álló gyógyszerek mellékhatásaikban is különböznek egymástól. Az alkalmazandó gyógyszer kiválasztásában érvényesülő szempontokat a 23.1. táblázat foglalja össze. Az itt feltüntetett átlagos hatékonyság és hatástartam a beteg egyéni érzékenységétől függően nagy ingadozásokat mutathat. Ezek figyelembevételét és az alkalmazott gyógyszeradag ezekhez való adaptálását teszi lehetővé egy egyszerű humánfarmakológiai eljárás használata a narkózis során. A n. ulnaris elektromos ingerlésével és a m. abductor pollicis feszülésének és elektromos válaszának regisztrálásával a gyógyszerhatás a műtét idején folyamatosan és objektíven követhető, és optimális izomrelaxáció érhető el.



5.2. táblázat - 23.1. táblázat A neuromuscularis bénító gyógyszerek gyakorlati szempontból fontos tulajdonságainak összehasonlítása Gyógyszer Relatív Kezdő hatékonyság* adag

A hatás Hatásbeállta tartam (perc)

Mellékhatások

Elimináció

**

(mg/ttkg)

Hisztamin felszabadítás

Cardialis Vegetatív muszkarin gangliono erg k receptoro k

Tubocurari 1 n

0,3-0,5

4-6

hosszú

mérsékelt

–

enyhe gátlás

vese (40%), epe

Metocurin 2

0,1-0,4

4-6

hosszú

csekély

–

enyhe gátlás

vese (40%), epe

Doxacuriu 1 m

0,2-0,8

3-6

hosszú

–

–

–

vese

Pancuroniu ~5 m

0,04-0,1

4-6

hosszú

–

mérsékelt gátlás

–

vese (80%), máj

Pipecuroni ~2 um

0,07

2-A

hosszú

–

–

–

vese (60%), máj

Gallamin

~0,2

12

hosszú

–

erőteljes gátlás

–

vese (100%)

Atracuriu m

1,5

0,3-0,6

közepes

csekély

–

–

HD***+ChE*

2-A

***

–

–

–

HD***+ChE*

0,3-0,6

Rocuroniu ~1 m

0,6

1-2

közepes

–

csekély gátlás

–

máj (75– 90%), vese

Vecuroniu ~5 m

0,08-0,1

2-A

közepes

–

–

–

máj (75– 90%), vese

Mivacuriu 2 m

0,2-0,3

2-A

rövid

csekély

–

–

ChE****

Suxametho 0,3 nium

0,5-1,0

1-1,5

ultrarövid

csekély

serkentés

serkentés

ChE****

*

2-A

közepes

Cisatracuri 1,5 um

***

Tubocurarin = 1

**

Hosszú: > 35 perc; közepes: 20–35 perc; rövid: 10–20 perc; ultrarövid: 5–10 perc

*** ****

Hofmann-degradáció (spontán hidrolízis) Plazma-kolin-észteráz

A neuromuscularis bénítókat alapvető sebészi indikációik mellett ritkábban más terápiás célokra is felhasználják. Alkalmasak lehetnek a harántcsíkolt izmok görcseinek tüneti kezelésére (epilepsia, helyi 366 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

V. A sima- és harántcsíkolt izmok működésére ható szerek érzéstelenítőkkel történő mérgezések, tetanus), amikor természetesen nem helyettesítik az érdemi terápiát, de megakadályozhatják a görcsök közvetlen szövődményeit (például csonttörés, traumák). Ugyanígy korlátozhatják a görcsök veszélyeit a pszichiátriában alkalmazott elektrokonvulzív terápia során is, amikor maguknak a konvulzív manifesztációknak a gátlása nem csökkenti az elektrosokk terápiás hatását. A neuromuscularis bénítók speciális alkalmazása a mellkasfali ellenállás és az önmagában nem hatékony spontán légzés kikapcsolása légzési elégtelenségben szenvedő betegek (például obstruktív légúti betegségben szenvedők) gépi lélegeztetésekor.

3.5. A szarkoplazmatikus kalcium-felszabadulás gátlása A simaizom-görcsoldók analógiájára, melyek a vegetatív beidegzéstől függetlenül hatnak a simaizomsejtekre, sikerült olyan vegyületeket kifejleszteni, melyek a neuromuscularis ingerületátvitel érintése nélkül, direkt muscularis hatással csökkentik a harántcsíkolt izmok feszülését. E csoportban az egyetlen klinikailag is alkalmazott vegyület a dantrolen. Dantrolen•. Hatásmód. Hidantoinszármazék, mely meggátolja, hogy az izomsejtmembrán normális ingerületi folyamata beindítsa a sejt kontraktilis mechanizmusát. Dantrolen jelenlétében elmarad a miozin és az aktin interakcióját elindító aktivátor kalcium felszabadulása a szarkoplazmatikus retikulumból. A kalcium felszabadulása a szarkoplazmatikus retikulumból az úgynevezett ryanodinreceptoron keresztül megy végbe. A ryanodinreceptor lényegében olyan kalciumcsatorna, amely kalcium hatására nyitott konformációt vesz fel, és lehetővé teszi, hogy a szarkoplazmatikus retikulumból Ca-ionok áramoljanak a citoplazmába.

A dantrolen a ryanodinreceptoron keresztül fejti ki a hatását, mivel meggátolja a csatorna megnyílását, ezáltal a kontrakcióhoz szükséges kalcium felszabadulását. Noha az ép neuromuscularis szinapszisban a normálisan felszabaduló mediátor normális izompotenciált hoz létre, ezt nem követi kontrakció. Ez a hatás a harántcsíkolt izom vonatkozásában többé-kevésbé specifikus, a dantrolen hatása a szívizomra és a simaizomra – az eltérő szerkezetű ryanodinreceptorok miatt – nem számottevő. Farmakokinetika. A dantrolen oralis adagjának kb. harmada szívódik fel a keringésbe; a plazmában a felezési ideje 90 óra, a szervezetben metabolikusan inaktiválódik, és a felszívódott mennyiségnek mindössze 14%-a ürül ki változatlan formában a vizelettel és az epével. Mellékhatások. Leggyakoribb mellékhatásai: általános izomgyengeség és szedáció, szédülés, eufória. A kezelt betegek 1–2%-ánál azonban súlyos májkárosodást okoz, melynek letalitása 20–30%. A májfunkciót a kezelés során állandóan ellenőrizni kell. Májlézió és szívelégtelenség esetén kontraindikált. Klinikai alkalmazás, adagolás. Alkalmazható agyi és gerincvelői károsodások okozta spasticus állapotok (harántlézió, Heine–Medin-kór, sclerosis multiplex) kezelésében. Speciális indikációja a malignus hyperthermia, egy ritka familiáris megbetegedés, melyet többek között izomrelaxánsok (suxamethonium) és általános érzéstelenítők manifesztálhatnak (lásd az Általános érzéstelenítőkcímű fejezetet). Az állapot lényege a szarkoplazmatikus retikulum kalciumfelszabadító mechanizmusának – a ryanodinreceptornak – a zavara, amikor a kiváltó inger (például suxamethonium) hatására hirtelen nagy és tartós kalciumkiáramlás indul meg, tömeges izomkontrakciókkal, tejsavtermeléssel és veszélyes hyperthermiával. Az acidosis rendezése mellett dantrolen (1–10 mg/ttkg iv.!) adásával a kórfolyamat leglényegesebb láncszemébe avatkozhatunk be. Alkalmazható továbbá egyes antipszichotikumok által okozott malignus neuroleptikus szindróma kezelésére is. A kezelést 1-szer 25 mg adaggal kezdik, amely – ha szükséges és lehetséges (tolerabilitás) – 4-szer 50–100 mgra emelhető. Perifériás izomrelaxánsok



5.3. táblázat Hatóanyagnév

Gyógyszerforma

Membránstabilizáló izomrelaxánsok atracurium

inj.

gallamin

inj.

pancuronium

inj.

mivacurium

inj.

pipecuronium

porampulla

vecuronium

inj.

Depolarizáló izomrelaxáns suxamethonium

inj.

Szarkoplazmatikus kalciumfelszabadulás gátlója dantrolen

inj., kapsz

Irodalom Goodman & Gilman (eds): The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11 th Ed. McGraw Hill, New York, 2006. Katzung, B. G. (ed.): Basic & Clinical Pharmacology. 9 th ed. Lange/McGraw Hill, New York, Chicago, 2004. Perifériás izomrelaxánsok Szelektíven gátolják a motoros ideg ingerületének áttevődését a harántcsíkolt izomra, és petyhüdt bénulást okoznak. A klinikailag használatos gyógyszerek kétféle mechanizmussal hatnak: •A véglemez nem depolarizálódik az ingerület kapcsán felszabaduló acetilkolin hatására, vagyis a membrán érzékenysége csökken az acetilkolin iránt. E mechanizmussal ható vegyületek a nem depolarizáló izomrelaxánsok. •A véglemez és környéke tartósan depolarizálódik, és ezért válik az ingerület hatástalanná (depolarizáló izomrelaxánsok). Jellemzőik: •A nem depolarizáló izomrelaxánsok hatása kolinészteráz-bénítókkal felfüggeszthető, a depolarizáló izomrelaxánsoknak nincs antagonistájuk. •A depolarizáló hatású suxamethoniumot a plazma-kolin-észteráz (pszeudo-kolinészteráz) gyorsan elbontja, ezért hatása rövid, míg a nem-depolarizáló izomrelaxánsok tartósabb hatásúak. •A suxamethonium a hatás kezdetén fascicularis rángásokat és emiatt posztoperatív izomfájdalmat okozhat. A perifériás izomrelaxánsok legfontosabb mellékhatásai:


V. A sima- és harántcsíkolt izmok működésére ható szerek •A tubocurarin ganglionbénító és hisztaminfelszabadító hatásával vérnyomáscsökkenést és bronchusszűkületet okozhat. •Az újabb nem depolarizáló izomrelaxánsoknak kevesebb mellékhatásuk van, néhányan (pancuronium, rocuronium) blokkolják a cardialis muszkarinreceptorokat, így tachycardiát okozhatnak. •A suxamethonium bradycardiát vagy tachycardiát és szívritmuszavarokat okozhat (káliumfelszabadító és cardialis muszkarin- és nikotinreceptor-stimuláló hatásával), növelheti a szem belnyomását és ritkán malignus hyperthermiát okozhat.


6. fejezet - VI. A központi idegrendszer gyógyszertana 24. Bevezetés a pszichotrop szerek farmakológiájába 25. Nyugtatók, altatók és szorongáscsökkentő szerek. Alkohol 26. Antiepileptikumok 27. Általános érzéstelenítők 28. Helyi érzéstelenítők 29. A neurodegeneratív betegségek gyógyszertana 30. Antipszichotikus hatású vegyületek (neuroleptikumok) 31. Antidepresszív és antimániás vegyületek 32. Opioidagonisták és opioidantagonisták 33. Kábítószer-abúzus. Élvezeti szerek 34. A táplálékfelvétel szabályozása

1. 24. Bevezetés a pszichotrop szerek farmakológiájába Sperlágh Beáta, Vizi E. Szilveszter, Timár Júlia, Kiss János, Zelles Tibor Az agy az élettani funkciók centrális szabályozásában, a motoros, emocionális és kognitív funkciók irányításában és összehangolásában létfontosságú szerepet játszó bonyolult idegi hálózatok rendszere, amely a test egészét és saját aktivitását is komplex, dinamikus módon irányítja. A központi idegrendszer (KIR) működését befolyásoló szerek mindennapi életünk részei, amelyekkel szinte minden ember kapcsolatba kerül. A pszichiátriai (schizophrenia, depresszió) vagy neurológiai (Parkinson-kór, epilepszia) megbetegedések kezelésére szolgáló gyógyszereken kívül az „egészséges‖ emberek által használt nyugtatók, szorongásgátlók, altatók is idetartoznak. A központi idegrendszerre hatnak a sebészeti műtétek során alkalmazott általános érzéstelenítők, valamint az erős, opioid típusú fájdalomcsillapítók is. Ebbe a csoportba sorolhatók az olyan központi idegrendszeri izgatószerek is, mint például a coffein vagy az alkohol, és nem utolsósorban a kábítószerek. Bár a KIR-re ható vegyületek ismerete egyidős az emberiség történetével, a központi idegrendszerre ható szerek szisztematikus kutatása csupán az ötvenes évek végén indult el, és ezzel párhuzamosan bővültek ismereteink az agy funkcióját, működését illetően is. A KIR működését számos különböző, nagyobbrészt a környéki idegrendszer transzmittereivel azonos ingerületátvivő anyag szabályozza, amelyek bonyolult, egymás hatását is jelentősen befolyásoló, többszintű rendszert alkotnak (24.1. ábra).


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana

24.1. ábra. A központi idegrendszeri neuronhálózat egyszerűsített sémája A centrális támadáspontú gyógyszerek a szinaptikus ingerületátvitel, illetve a különböző transzmitterrendszerek kölcsönhatásának befolyásolása (erősítése vagy gátlása) révén fejtik ki hatásukat. Éppen a rendszer bonyolultságából következően azonban egy-egy transzmitterrendszer (akár egészen szelektív) befolyásolása is az adaptív mechanizmusok egész sorát indíthatja el, amelyekkel a centrálisan ható vegyületek tartós adagolása során, akár a terápiás, akár a mellékhatások szempontjából feltétlenül számolni kell. A központi idegrendszer szinapszisai a környéki idegrendszer szinapszisaival megegyező módon működnek, a szinaptikus működés és az azonos transzmitterek részletes tárgyalása helyett utalunk a megfelelő fejezetre (lásd A vegetatív idegrendszer gyógyszertana című fejezetet). A központi idegrendszerben ugyanakkor a klasszikus szinaptikus transzmisszió mellett a nem-szinaptikus ingerületátvitel is fontos szerepet játszik a normális és kóros információfeldolgozásban és különösképpen a gyógyszerhatások közvetítésében. Így a centrális idegvégződéseknek jelentős része nem képez szinapszist posztszinaptikus dendritekkel vagy sejttestekkel. A nem-szinaptikus varicositasokból felszabaduló transzmitterek és modulátorok szabadon diffundálnak az extracelluláris térben, és hatásukat felszabadulási helyüktől távol, nem-szinaptikus receptorok aktivációjával fejtik ki. Ily módon hatnak a monoamin transzmitterek (noradrenalin, szerotonin, dopamin), sőt feltehetően az acetilkolin is. Ugyanakkor a nemszinaptikusan elhelyezkedő receptorok és egyéb transzmittert érzékelő sejtfelszíni molekulák (pl. transzporterek) érzékenysége lényegesen nagyobb, mint a szinapszisban lévő társaiké. Ez azt is jelenti, hogy a gyógyszerek ezeken a receptorokon és transzportereken lényegesen kisebb koncentrációban is hatékonyak és általuk az idegi működések finomabban szabályozhatóak. Újabban ismertté váltak olyan elképzelések, hogy a központi idegrendszeri betegségekben használt gyógyszerek egy része feltehetően nem-szinaptikus receptorokon és transzportereken keresztül fejti ki hatását.

1.1. A központi idegrendszer transzmitterei 1.1.1. Gátló transzmitterek. Neutrális (monokarboxil-) aminosavak: GABA és glicin Egy bizonyos neurotranszmitter serkentő vagy gátló hatása valójában nem a transzmittertől, hanem az adott receptortól függ, hiszen például a gerincagy glicinreceptorain kifejtett gátló hatásaival szemben a glicin a központi idegrendszeri excitátoros NMDA-receptort aktiválja. Tekintettel azonban arra, hogy a GABA és a glicin hatásai túlnyomó többségükben gátló jellegűek, szokás ezen aminosavakat gátló neurotranszmittereknek nevezni. 371 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana A GABA-erg transzmisszió jellemzőit foglalja össze a 24.2. ábra.

1, 2, 3: neuronok, amelyekből a, b, c transzmitter szabadul fel; d, e: egyéb neuronból felszabaduló transzmitterek 1.1.1.1. GABA (gamma-aminovajsav) A GABA a központi idegrendszer fő gátló transzmittere. Döntően a helyi rövid interneuronokban található; hosszú lefutású GABA-erg rostokat csupán a kisagy, a striatum és a hippocampus területén mutattak ki. A gerincvelőben a GABA elsősorban a preszinaptikus gátló folyamatokban vesz részt. A GABA felszabadulása. A GABA-nak a glutamátból való szintézisében a GABA-erg terminálisok citoplazmájában jelen lévő glutamát-dekarboxiláz enzim (GAD) játszik szerepet. A felszabadulás történhet a vezikulákból kalciumfüggő exocitózissal, illetve kalciumtól független módon, a citoplazmából a plazmamembrán GABA-visszavevő (reuptake) rendszerének megfordult irányú működésével. Ez utóbbira sor kerülhet például a Na+ nyugalmi koncentrációgradiensének csökkenése esetén. A GABA lebomlása. A GABA szintézise és lebontása a citromsavciklus egyik, kizárólag a GABA-erg neuronokban létező shuntjén keresztül valósul meg. Az agy glukóztartalmának mintegy 10%-a áthalad ezen a shuntön, ami a GABA központi idegrendszeri funkciókban betöltött jelentős szerepére utal. A GABA lebontásáért a terminálisokban és a gliasejtekben egyaránt jelen lévő mitokondriális enzim, a piridoxál-foszfát kofaktorral működő GABA-transzamináz felelős. Ezt az enzimet gátolja például az antiepileptikumként alkalmazott GABA-analóg vigabatrin. A GABA hatásának felfüggesztése. E folyamatban fő szerepet a szinapszisból történő diffúzió és a reuptakefolyamatok játszanak. A GABA-erg terminálisok plazmamembránja nagy affinitású, Na +-hoz kapcsolt GABAkotranszportert tartalmaz, amely a kiürült GABA nagy részét Na + és Cl– kíséretében visszaveszi a terminálisokba. Hasonló carrier a gliasejtek plazmamembránján is van, ez utóbbi GABA-transzporter fiziológiai jelentősége kevéssé ismert. A GABA-erg idegsejtek és a gliasejtek Na+-kotranszporterei egymással közeli rokonságban állnak, s csupán bizonyos gátlószerek iránti eltérő érzékenységük alapján különböztethetők meg: a 372 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana neuronalis carrier kompetitíve gátolható például a GABA-analóg diaminobutiráttal (DABA) és nipekotinsavval, míg a glialis carrier β-alaninra érzékeny. 1.1.1.1.1. GABA-receptorok Jelenleg háromféle GABA-receptort ismerünk, ezeket részletezi a 24.1. táblázat. A GABAA- és GABAC-receptor több alegységből felépülő ionotrop receptor. A GABA B ezzel szemben a hét transzmembránszakaszt tartalmazó, G-fehérje-függő receptorok családjába tartozik.

6.1. táblázat - 24.1. táblázat GABA- és glicinreceptorok GABA

A

GABA

B

Receptortípus

ionotrop

metabotrop

Jelátviteli mód

Cl– ↑

K+ ↑ *

GABA

C

Glicin R

ionotrop

ionotrop

Ca++ ↓ ** cAMP ↓ Agonista

GABA

GABA

GABA

glicin

izoguvacin

baclofen

izoguvacin (PA)

β-alanin

muscimol (PA)

taurin

pikrotoxin

sztrichnin

muscimol Antagonista

bicucullin

saclofen phaclofen

GABA-transzporter- neuron: gátló nipekotinsav, guvacin glia: β-alanin *

posztszinaptikus receptorokon

**

preszinaptikus receptorokon

(Rövidítés – PA: parciális agonista) GABA

A

-receptor.

A GABA bekötődése a GABAA-receptorhoz konformációváltozást hoz létre a receptor kvaterner szerkezetében, aktiválja (azaz megnyitja) a Cl–-csatornát, lehetővé téve a Cl– szabad vándorlását a sejtmembránon keresztül. A továbbiakban a Cl– áramlásának irányát az elektrokémiai gradiens szabja meg. Ez a Cl – esetében, fiziológiás körülmények között, általában kívülről a sejtbe irányuló áramlást eredményez. A membránpotenciál a Cl– ekvilibriumpotenciálja felé mozdul el. Ez általában 60 és 80 mV között van, a sejt kissé hiperpolarizálódik, potenciálja stabilizálódik egy, a nyugalmi potenciálhoz közeli, annál valamivel kisebb értéken. A folyamat végeredményben antagonizálja a sejten jelen lévő egyéb serkentő receptorokat, így csökken annak az esélye, hogy a sejt más, serkentő impulzusok hatására elérje az akciós potenciál keletkezéséhez szükséges küszöbpotenciált. A GABAA meglehetősen komplex receptor. A GABA és más direkt GABA-agonisták (mint például az Amanita muscaria nevű, hallucinációt okozó gomba egyik alkaloidja, a muszcimol), illetve antagonisták (mint például a bicucullin) kötőhelye mellett több alloszterikus (modulátoros) kötőhelyet(24.3. ábra) tartalmaz.



24.3. ábra. A GABAA-receptor modellje és ismert kötőhelyei, valamint ezek ligandumai (Rövidítés – THIP: (4,5,6,7-tetrahydroisoxazol[5,4-c]pyridin-3-ol) Az alloszterikus helyekre bekötődő endogén és exogén ligandumok a GABA-kötőhely agonistái által kiváltott Cl–-áramot pozitív vagy negatív irányba egyaránt modulálhatják. Ennek megfelelően ezeken a kötőhelyeken az agonistákon kívül azokkal ellentétes hatású ún. inverz agonisták is ismeretesek (lásd A farmakodinámia alapjai című fejezetet). A benzodiazepin-receptorok (benzodiazepin – BZ – kötőhely) agonistáinak hagyományosan azokat a ligandumokat nevezzük, amelyek a GABA-erg neurotranszmissziót, azaz a Cl–-áramot növelik; a pikrotoxin-kötőhely esetében az elnevezés ezzel ellentétes (az agonista pikrotoxin a GABA-transzmissziót csökkenti). A kompetitív antagonisták mindkét típusú agonista hatását képesek felfüggeszteni. A receptoron megnyilvánuló hatásosságuk alapján mind az agonisták, mind az inverz agonisták között találunk teljes és parciális (részleges) agonistákat. Az alloszterikus kötőhelyek ligandumai egymás kötődését is befolyásolhatják (lásd A farmakodinámia alapjai című fejezetet). Abenzodiazepin-kötőhely agonistáit a terápiában igen elterjedten alkalmazzák (lásd Nyugtatók, altatók és szorongáscsökkentő szerek című fejezetet). A parciális inverz agonisták kognitív funkciót, memóriát javító, vigilancianövelő hatásuk révén talán a közeljövő ígéretes gyógyszerei lehetnek. Az ún. endogén benzodiazepinligandok (endozepinek) ugyancsak pozitívan modulálják a GABA-hatást, élettani szerepükről jelenleg még keveset tudunk. A barbiturát-kötőhely agonistái a barbiturátok, amelyek a GABAA-receptoron ható szerek közül a legrégebben ismertek, altatóként, illetve antiepileptikumként közel kilenc évtizede használják őket a klinikumban (lásd a Nyugtatók, altatók és szorongáscsökkentő szerek című fejezetet). A szteroidkötőhelyhez kapcsolódó szteroid vegyületek (például alfaxalon) a barbiturátokhoz igen hasonlóan hatnak. A pikrotoxin-kötőhelyhez kapcsolódó görcskeltő agonista, a pikrotoxin mellett inverz agonisták is ismeretesek, amelyek a GABA-erg neurotranszmissziót növelik; ezáltal a pikrotoxin-kötőhely a jövőben egy esetleges új hatásmechanizmusú antiepileptikus terápia célpontjává válhat. A GABAA-receptornak ötféle alegységét (α, β, γ, δ, és ρ) és ezeknek számos izoformáját (6-féle α-, 4-féle β-, 3féle γ -, 1 δ-, illetve 2-féle ρ-alegység) ismerték fel napjainkig (lásd A farmakodinámia alapjai című fejezetet). A különböző benzodiazepin-vegyületek a GABAA-receptor BZ kötőhelyéhez való relatív affinitásuk alapján I., illetve II. típusú csoportra oszthatók. Úgy tűnik, hogy az I-es típusú (újabb elnevezés szerint ω1) kötésért, ami például a zolpidemre (lásd később) jellemző, az α1-, míg a II-es típusú kötésért az α2-, α3- és α5-alegység felelős. A jól ismert benzodiazepinreceptor-agonistáknak (például diazepam) szokatlanul kicsi az affinitása az α4- vagy α6-alegységet tartalmazó receptorokhoz. 374 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana A GABAA-receptoron ható, a GABA-erg neurotranszmissziót serkentőszerek hatásai: •anxiolitikus •szedatohipnotikus •görcsgátló •izomrelaxáns •anesztetikus A GABA-erg neurotranszmissziót gátló vegyületek hatásai: •anxiogen •görcskeltő GABA B receptor. A G-fehérje-kapcsolt metabotrop GABAB-receptorok K+-csatornák nyitásán, Ca++csatornák zárásán és az adenilát-cikláz működésének befolyásolásán keresztül fejtik ki hatásukat (lásd 24.1. táblázat). Aktiválásuk lassú IPSP-t vált ki, szemben a GABAA/C-receptorok által létrehozott gyors IPSP-vel. A GABAB-receptorok nem csak posztszinaptikusan, hanem preszinaptikusan is megtalálhatók, ez utóbbiak ingerlése az adott neurotranszmitter felszabadulását befolyásolja; egyes feltételezések szerint a GABA felszabadulását szabályozó autoreceptorok kizárólag a GABAB-receptortípusba tartoznak. A preszinaptikus hatás egyértelműen bizonyított a gerincvelőben, ahol a primer afferensek terminálisain lévő receptoroknak a nociceptív bemenet modulálásában, míg a motoneuronokhoz futó monoszinaptikus bemenetek terminálisain elhelyezkedő GABAB-receptoroknak az izomrelaxáció kiváltásában van szerepük. A terápiában alkalmazott GABAB-agonista baclofen fontos szer a spasticitas kezelésében. Feltehetőleg több GABAB-receptor-altípus létezik, de ennek egyértelmű igazolása még várat magára. GABA C -receptor. A GABAC-receptor létezését először egy bicucullin- és baclofeninszenzitív [3H]GABAkötőhely észlelése kapcsán vetették fel. Ezt a receptort sem a GABAA-receptor-antagonista bicucullin, sem a GABAB-receptor-antagonista saclofen, illetve phaclofen nem gátolja. 1.1.1.2. Glicin A gerincagy és az agytörzs jellegzetes gátló transzmittere, amely hatását a GABA A-receptorhoz hasonló glicinreceptorokon, a Cl–-csatorna befolyásolásán keresztül fejti ki. A glicin az általánosan ismert metabolikus utakon keresztül szintetizálódik. A glicinen kívül a receptor agonistája a β-alanin és a taurin is; antagonistája a sztrichnin (lásd 24.1. táblázat). A tetanusztoxin a glicinfelszabadulás gátlásán keresztül vált ki görcsöket. Az ismertetett gátló hatással ellentétben a glicin egy alloszterikus kötőhelyhez kapcsolódva aktiválja a központi idegrendszerben igen elterjedten jelen lévő, serkentő NMDA glutamátreceptort (lásd A farmakodinámia alapjai című fejezetet). A sztrichnin a glicinnek ezt a hatását nem antagonizálja (lásd később).

1.1.2. Excitátoros savas (dikarboxil) aminosavak: glutamát és aszpartát A központi idegrendszerben nagy koncentrációban jelen lévő savas aminosavak, mint a glutaminsav, az aszparaginsav és esetleg a homocisztein (24.4. ábra) az excitátoros szinaptikus ingerületvitelben játszanak szerepet, az általuk ingerelhető receptorokat összefoglalóan glutamátreceptoroknak nevezzük (lásd A farmakodinámia alapjai című fejezetet is).



24.4. ábra. Excitátoros aminosav-transzmitterek; specifikus agonisták Jelentőségüket már az ötvenes években felismerték, intenzív kutatásuk azonban csupán az elmúlt 20–25 évben kezdődött meg. Bár ez ideig nem rendelkezünk olyan gyógyszerrel, amely hatását alapvetően a glutamáttranszmisszió befolyásolása útján fejtené ki, az elmúlt évek vizsgálatai során több görcsgátló vegyületről (például barbiturátok, lamotrigil) kiderült, hogy hatásukban a glutamátrendszer gátlása is szerepet játszhat. A glutaminsav számos fontos centrális pályarendszer transzmittere, becslések szerint a központi idegrendszerben az összes szinapszis mintegy 50%-a, ezen belül az excitátoros szinapszisok 90%-a glutamáttal működik. A glutaminsav és az aszparaginsav kisebb részben a glutaminból, nagyobb részben a Krebs-ciklus intermedier termékeként keletkezik, a többi transzmitterhez hasonlóan vezikulákban tárolódik, melyekből Ca ++-függő exocitózis során szabadul fel. A szinaptikus résből történő eliminációban és így a hatás befejeződésében döntő jelentősége van a preszinaptikus visszavételi mechanizmusnak. Bizonyos patológiás körülmények között, mint például ischaemia, hypoglykaemia, amikor az intracelluláris Na +tartalom a tartós depolarizáció hatására megnövekszik, a transzporter megfordulhat, és ez önerősítő jellegű glutamátfelszabaduláshoz vezethet, amely a sejtek kalciummal való túltelítése útján az ún. excitotoxikus típusú sejthalál (apoptózis) fő oki tényezőjének tekinthető (lásd később). 1.1.2.1. A glutamátreceptorok Az endogén excitátoros aminosavak ionotrop és metabotrop receptorcsaládja farmakológiai és molekuláris biológiai szempontból jól megkülönböztethető további alcsoportokba sorolható. 1.1.2.1.1. Ionotrop receptorok Az ionotrop receptorok feloszthatók az N-metil-D-aszpartáttal szelektíven aktiválható NMDA-receptorokra és az α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazolopropionsav (AMPA), illetve a kainsav (KA) iránt szelektíven érzékeny, ún. nem-NMDA-receptorokra (lásd 24.4. ábra, 24.2.táblázat).

6.2. táblázat - 24.2. táblázat Glutamátreceptorok Receptorcsalád

Ionotrop

Receptortípus

NMDA

AMPA

Jelátviteli mód

Na+, K+ ↑

Na+, K+ ↑

Metabotrop kainát


I-es alcsoport

II/III-as alcsoport

IP3/DAG ↑

cAMP ↓


Ca++ ↑ Agonista

NMDA

AMPA

aszpartát

kainát

kviszkalát

domoát

DCG-IV (II) AP-4 (III)

Csatornablokkol dizocilpin ó Mg++ PCP ketamin memantin (Rövidítések – phencyclidin)

AP-4:

2-amino-4-foszfonium-butirát;

DCG-IV:

3-dikarboxi-ciklopropilglicin;

PCP:

NMDA-receptor. Alegységei kationok számára átjárható csatornát zárnak közre. A receptor glutamáttal, illetve NMDA-val való aktiválásakor a csatornán át befelé irányuló Ca++- és Na+-áram, valamint kifelé irányuló K+áram folyik, mely Mg++, illetve Zn++ jelenlétében gátolható (24.5. ábra). A csatorna nyugalmi membránpotenciálnál Mg++ által blokkolt állapotban van, amely blokád feszültségfüggő, és depolarizáció hatására feloldódik.


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana 24.5. ábra. NMDA glutamátreceptor kompetitív és alloszterikus (nem-kompetitív) kötőhelyei (Rövidítés – PCP: phencyclidin) Az NMDA-receptoron található kötő/felismerő helyek (24.5. ábra): • Glutamát-felismerőhely. • Glicinnel aktiválható, ún. koagonista kötőhely. Az NMDA-receptorok aktiválásához a glutamát-felismerőhely stimulálásán és a feszültségfüggő Mg++-blokk feloldásán kívül szükséges még a glicinnel aktiválható kötőhely folyamatosan aktivált állapota is (lásd 24.5 ábra).Az NMDA-receptorhoz kapcsolt glicin-felismerőhely tehát excitátoros glicinreceptornak tekinthető, melyet a gátló glicinreceptoroktól való megkülönböztetés érdekében sztrichnin-szenzitív glicinreceptornak vagy – újabban – glicin-B-receptornak is neveznek. • Phencyclidin- és MK-801 kötőhely. Az NMDA-csatorna aktivált, „nyitott‖ állapotában hozzáférhető kötőhelyet specifikus blokkolóiról phencyclidin-(PCP), illetve MK-801 kötőhelynek nevezik. E vegyületeket és a további, azonos támadásponttal ható glutamátantagonistákat NMDA-csatorna-blokkolóknak nevezzük. • Alloszterikus kötőhely. Az endogén poliaminokkal (spermidin, spermin, putreszcin) aktiválható alloszterikus kötőhelyen keresztül a glutamát, illetve az NMDA hatása fokozható. Az endogén poliaminoknak élettani modulátor szerepet tulajdonítanak az NMDA-receptorok szabályozásában. Nem-NMDA-receptorok. Az ionotrop excitátoros aminosav-receptorok másik jelentős csoportját képező nemNMDA-receptorok elsősorban molekuláris biológiai szempontból különböznek; farmakológiailag az AMPA- és a KA-receptorok sok átfedést mutatnak. Közösek az agonistáik és az antagonistáik, csupán affinitási soruk tér el receptoraltípusonként. A nem-NMDA-receptor csatorna nyitásakor általában Na+-áram irányul befelé és K+-áram kifelé, az alegységek bizonyos kombinációi esetén azonban a nem-NMDA csatorna Ca++ számára is átjárható. A nem-NMDAreceptorok farmakológiája kevésbé kidolgozott, mint az NMDA-receptoroké. Az endogén agonista kötőhelyen kívül, mely a glutamátot, valamint a vele kompetitíven ható AMPA-t, illetve kainátot köti, egyetlen alloszterikus modulátorhelyet azonosítottak, melyet a Gyógyszerkutató Intézet (Budapest) munkatársai által felfedezett, 2,3benzodiazepin-származék, a GYKI52466 jelzésű antagonista után újabban GYKI-kötőhely néven említ a szakirodalom. 1.1.2.1.2. Metabotrop receptorok A metabotrop glutamátreceptoroknak ugyancsak több altípusát sikerült azonosítani, melyeket a kódoló gének alapján mGluR1-től mGluR8-ig jelölnek. A metabotrop receptorok nagyfokú molekuláris heterogenitására jellemző, hogy az említett típusok további altípusokba sorolhatók, például az mGluR1-nek a, b és c változata ismert. A számos metabotrop receptoraltípus funkcionálisan két nagy csoportba sorolható. Az I. típusba tartozó receptorok (mGluR1 és 5) stimulálása a G-proteinen, illetve foszfolipáz-C-n keresztül a foszfoinozitid-hidrolízis fokozódását, a intracelluláris szabad Ca++-koncentráció növekedését, a proteinkináz-C aktiválódását, illetve a proteinfoszforiláció fokozódását eredményezi. A metabotrop receptorok újabban II. és III. típusra osztott másik csoportjának (mGluR2, 3, 4, 6, 7 és 8) a stimulálása az adenilát-cikláz aktivitás csökkenéséhez vezet (24.2. táblázat). A metabotrop receptorok élettani, illetve patológiás jelentősége még kevéssé ismert. Fontos szerepük lehet a glutamát-, illetve egyéb transzmisszió szabályozásában mint preszinaptikusan lokalizált auto-, illetve heteroreceptoroknak. Az I-es típusú receptorok facilitáló, a II/III-as típusú receptorok gátló hatásúak. 1.1.2.1.3. Az NMDA-receptorok fiziológiai és patofiziológiai jelentősége Bár még számos kérdés tisztázatlan, feltételezhető, hogy a glutamáttranszmissziónak szerepe van a következőkben: •Tanulási és memóriafunkciók. •Neurodegeneratív folyamatok. •Centrális görcsök, epilepszia kialakulása. 378 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana Állatkísérletek tanúsága szerint még további folyamatokban is szerepet játszhatnak: •Anxietás. •Izomrelaxáció. •Analgézia. •A cardiovascularis funkciók központi szabályozása. Tanulási és memóriafolyamatok. Az NMDA-receptorok gyakran együtt találhatók az AMPA- vagy a kainátreceptorok valamelyikével; míg az előbbi stimulálása lassú depolarizációt eredményez, és megnöveli a Ca++-permeabilitást, az utóbbiak gyors depolarizációt váltanak ki, és a Ca++-permeabilitás kicsi marad. Az AMPA/kainát receptorok tehát elsősorban a gyors szinaptikus transzmisszióban, míg az NMDA-receptorok az idegrendszer plaszticitási folyamataiban vesznek részt. Az NMDA-receptorok aktivitását védő feszültségfüggő Mg++-blokk felfüggesztődésére ugyanis csak akkor nyílik mód, ha a posztszinaptikus membránt kellően intenzív depolarizációs stimulus éri. Ez történik például a vele együtt expresszálódó AMPA/kainát típusú receptorok tartós ingerlésekor, az ún. „hosszú távú ingerületi állapot” (long term potentiation, LTP) során, amikor a preszinaptikus rost magas frekvenciájú ingerlése a posztszinaptikus membrán tartósan fennmaradó potencírozódását idézi elő; ez mai tudásunk szerint a memórianyom bevésődésével (tanulás és memóriatárolás) analóg mechanizmus. Az NMDA-receptorok a csatornán keresztül beáramló Ca++-szignál, a proteinkináz-C aktivációja, valamint NO-felszabadulás közvetítésével maguk is hozzájárulnak a tartósan potencírozódott ingerületi állapothoz. Neurodegeneratív folyamatok. Az akut neurodegeneratív kórképek közül a stroke, a mechanikus fejsérülések, convulsiók kapcsán kialakuló hypoxiás, ischaemiás állapotok, valamint az akut hypoglykaemiás krízisek; a krónikus betegségek közül a jelentős tömegeket érintő Alzheimer-kór, a Parkinson-kór, az AIDS-dementia, az amyotrophiás lateralsclerosis (ALS), valamint néhány ritkábban előforduló kórkép, mint például a Huntingtonchorea említhetők (lásd Neurodegeneratív betegségek című fejezetet), amelyekben NMDA-receptorok szerepet játszhatnak. Sejthalál. Az NMDA-receptorok túlzott aktiválása (glutaminsav nagy koncentrációja) fokozza a Ca ++beáramlást, és sejthalálhoz vezethet. 1.1.2.1.4. A glutamáttranszmissziót befolyásoló vegyületek terápiás jelentősége Ionotrop receptor agonisták Az ionotrop receptorok agonistáinak farmakológiai hasznosíthatósága az ingerületátvitel fokozódása miatt meglehetősen korlátozott. Az ionotrop receptorokat aktiváló endogén és exogén agonisták toxikusak, görcsöket, valamint jellegzetes excitotoxikus mechanizmussal létrejövő neurotoxikus léziót idéznek elő. NMDA-csatorna-blokkolók A neuroprotektív hatás az ionotrop antagonisták közös jellemzője. Mivel az NMDA-receptorok központi szerepet játszanak az akut és krónikus neurodegeneratív kórképekben, a gyógyszerfejlesztők ígéretes iránynak tartották az NMDA-antagonisták, ezen belül elsősorban az NMDA-csatorna-blokkolók neuroprotektív szerként való alkalmazását. Meglepő módon ezek a szerek nem váltották be a hozzájuk fűzött reményeket. Noha az egyik kisebb affinitású NMDA-csatorna-blokkoló vegyület, a memantin• terápiás felhasználásra került Alzheimerkórban, az eddig kifejlesztett leghatékonyabb vegyület, a dizocilpin (MK-801)végül is alkalmatlannak bizonyult. Egyes vizsgálatokban erős neuroprotektív hatást mutatott, más kísérletekben azonban nem, sőt neurotoxikus hatásokat is megfigyeltek a szerrel kapcsolatban. Emellett klinikai vizsgálatokban súlyos mellékhatásokat tapasztaltak (phencyclidinszerű pszichomimetikus tünetcsoport), emiatt fejlesztését a klinikai fázisban felfüggesztették. Az elmúlt évtized eredményei magyarázatot szolgáltatnak a jelenségre. Kiderült, hogy az NMDA-receptorok alegység-összetételük alapján két, funkcionálisan igen eltérő csoportra oszthatók. Az NR2A-alegységet tartalmazó NMDA-receptorok elsősorban szinaptikusan helyezkednek el, fontos szerepük van a szinaptikus plaszticitásban és ebből következően a tanulási és a memóriafunkciókban, emellett különböző neuroprotektív mechanizmusok aktiválódásáért felelősek. Ezzel szemben az NR2B-alegységet tartalmazó NMDA-receptorok elsősorban extraszinaptikusan helyezkednek el, és e receptorok túlingerlődése váltja ki elsődlegesen a sejtpusztulást. A korábban használt NMDA-receptor-antagonisták azért bizonyultak hatástalannak, mert mindkét 379 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana altípust egyformán gátolták, így a hatások eredője nem mindig bizonyult klinikailag hasznosnak. Az elmúlt néhány évben több gyógyszergyár is megkezdte szelektív NR2B-antagonisták fejlesztését, melyek közül bizonyos anyagok már klinikai fázisban tartanak, és hatékony neuroprotektív hatásuk mellett klinikailag jól tolerálhatók, mivel nem rendelkeznek kedvezőtlen mellékhatásokkal. Az altípusszelektív antagonisták így ígéretes új alternatívát jelentenek a neuroprotektív vegyületek piacán. A görcsgátló hatás az antagonista vegyületek másik közös sajátossága. Állatkísérletben az NMDA-antagonisták legerősebben az audiogen görcsöket és a maximális elektrosokk útján kiváltott görcsöket antagonizálják, a kémiai görcskeltőkkel szemben kevéssé hatékonyak. Az AMPA-antagonisták a kísérletes epileptogenesist (kindling) is gátolni képesek. Egyéb hatások. Egyes ionotropantagonisták állatkísérletben számottevő anxiolitikus, illetve markáns izomrelaxáns hatással rendelkeznek. Számos ionotropantagonistának van analgetikus hatása. Állatkísérletes adatok alapján elképzelhető az ionotrop receptor antagonisták terápiás alkalmazása opioid kábítószer-, illetve alkoholelvonás centrális izgalmi tüneteinek mérséklésére. A hiperexcitabilitással járó betegségekben kezdetben ígéretesnek tűnő NMDA-antagonisták hasznosítását azonban korlátozza néhány, a hatásmechanizmusból adódó mellékhatásuk. Glicinantagonisták, illetve parciális agonisták Terápiás szempontból reménykeltőnek tűnik glicinkötőhelyen ható antagonisták kifejlesztése. Az alloszterikus gátlásból adódó, kedvezőbb mellékhatásspektrumnak köszönhetően az izomtónus csökkenése, valamint a mozgáskoordináció és a kognitív funkciók romlása csupán a görcsgátló, illetve neuroprotektív dózist többszörösen meghaladó adagok esetén jelentkezik. Neuroprotektív hatásuk szempontjából további előnyt jelent, hogy – nem-kompetitív jellegű kölcsönhatásukból adódóan – az excitotoxikus epizód során hatékonyságuk a glutamátszinttől független. Még kedvezőbb terápiás index, illetve még kevesebb mellékhatás várható a glicinfelismerőhely parciális agonistáitól, melyek, nagy affinitással bekötődve elfoglalják a glicinkötőhelyet, és a glicinnél lényegesen gyengébb agonista hatást fejtenek ki. Ennek eredményeként az NMDA-receptorok aktivitásának finom szabályozása, jól tolerálható csökkenése várható.

1.1.3. Acetilkolin (ACh) A centrális kolinerg szinapszisok működése, a receptorok típusai megegyeznek a környéki idegrendszer receptoraival (lásd A vegetatív idegrendszer gyógyszertana című fejezetet). Itt az ACh-transzmisszió centrális jellemzőit tárgyaljuk. A központi idegrendszerben nikotin- és muszkarinreceptorok egyaránt megtalálhatók. Nikotinreceptorok Az excitátoros ingerületátvitelben szerepet játszó nikotinreceptorok funkcionális jelentőségét ez ideig csupán a gerincvelőben, a Renshaw-sejtek és a motoros neuronok átkapcsolódásánál, illetve a hippocampusban sikerült kimutatni; az agy egyéb területein lokalizálható nikotinreceptorok szerepe jelenleg még kevéssé ismert. Ezeknek a receptoroknak szerepe lehet a neurotranszmisszió preszinaptikus szabályozásában. A transzmitterfelszabadulás nikotinreceptorokon keresztül a monoaminerg-, glutamáterg-, GABA-erg-, kolinergés más rendszereken egyaránt modulálható. Ezen túlmenően kimutatták a nikotinreceptorok szerepét az axonnövekedés szabályozásában. Feltételezhető, hogy a szinapszisképzésben, a szinaptikus plaszticitásban, illetve az éberségi szint („arousal‖) kialakításában, valamint a kognitív folyamatokban is szerepet játszanak. A nikotin memóriára gyakorolt serkentő, valamint anxiolitikus hatása alapján a nikotinreceptorok terápiás célpontok lehetnek neurodegeneratív kórképekben, memóriazavarokban. Muszkarinreceptorok Az agy számos területén megtalálható muszkarinos kolinerg receptorok többnyire az excitátoros ingerület továbbításában vesznek részt, egyes M2-receptoroknak azonban a lassú gátlás továbbításában van szerepe. A muszkarinerg receptorokon a válasz sokkal lassabban jön létre, mint a nikotin-, GABA- vagy glutamátreceptorokon. A muszkarinos válasz jellegzetessége továbbá, hogy az excitáció a K+-permeabilitás csökkenése útján valósul meg.


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana Kolinerg neuronok indulnak ki az előagy magnocellularis magjából és a septumból, amelyek elsősorban a kéregbe, a hippocampusba és a bulbus olfactoriusba küldenek rostokat; a formatio reticularis területéről kiinduló rostok pedig az agytörzs és a középagy területét hálózzák be. Különösen sok kolinerg neuron található a basalis ganglionokban. A neostriatum és a n. accumbens rövid, kolinerg interneuronjai szoros kölcsönhatásban állnak e terület dopaminerg neuronjaival. Az agyi kolinerg transzmisszió szerepet játszik a következő folyamatokban: •A kognitív funkciók, különösen a rövid távú memória fenntartásában. A centrális kolinerg receptorok erős gátlása zavart tudati állapotot, deliriumot válthat ki. Alzheimer-kórban kimutatható a kérgi és a hippocampalis kolinerg pályák atrófiája, ennek patológiás jelentősége azonban még kérdéses. •A motoros folyamatok kontrollálásában. A striatalis dopamin–acetilkolin egyensúly megbomlása a motoros funkció zavarához (parkinsonos rigiditás, choreiform mozgás) vezet. 1.1.3.1. A centrális kolinerg rendszerre ható szerek terápiás jelentősége Centrális hatású kolinolitikus vegyületeket műtéti premedikációban, tengeribetegségben és a Parkinson-kór kezelésében alkalmazunk. A centrális kolinomimetikus vegyületeknek (elsősorban a kolinészteráz gátlóknak) Alzheimer-kórban van jelentősége (lásd A neurodegeneratív betegségek gyógyszertana című fejezetet). Monoaminok 1.1.3.2. Noradrenalin (NA) és adrenalin A centrális adrenerg szinapszisok működése, a receptorok típusai megegyeznek a környéki idegrendszer receptoraival (lásd A vegetatív idegrendszer gyógyszertana című fejezetet), jelen fejezetben a centrális jellemzőket tárgyaljuk. 1.1.3.2.1. Az adrenerg transzmisszió A noradrenerg rendszer az agyban jellegzetes diffúz beidegzési területtel rendelkezik. Bár a katekolaminerg neuronok csak kb. 0,5%-át képezik az agy összneurontartalmának, axonjaik sokszorosan elágazódnak, és az egyes rostok több ezer varicositast tartalmaznak. Így nem meglepő, hogy a noradrenerg rendszernek markáns befolyása van a neuronalis funkciókra. Adrenalintartalmú idegsejtek találhatók a nyúltvelői formatio reticularisban, az innen kiinduló rostok feltehetően a vérnyomás szabályozásában játszanak szerepet. NAtartalmú sejttestek legnagyobb számban az agytörzsben mutathatók ki, az agytörzsi NA-erg magok közül a legjelentősebb a hídban található locus coeruleus. Az innen kiinduló pályák a dorsalis előagy, a hippocampus, a kéreg, a hypothalamus, a limbicus előagy és a kisagy felé haladnak, egyes rostok visszafordulnak a gerincvelő irányába. Az idegvégződésből felszabaduló transzmitter valószínűleg nemcsak a szinapszisban hat, hanem – bizonyos távolságon belül – egyéb célsejtek felé is eljuthat. 1.1.3.2.2. Adrenerg receptorok A központi idegrendszerben α- és β-receptorok egyaránt kimutathatók. Alfa-receptorok. Az α1-receptor stimulálása a K+-konduktancia csökkentése révén az excitátoros, míg az α2receptor stimulálása a K+-konduktancia növelése révén inkább az inhibitoros ingerületátvitelben játszik szerepet. A centrális α1-receptorok gátlása szedációt, álmosságérzést okozhat. Hasonló tüneteket eredményezhet az α 2receptorok stimulálása (ezért szedálnak a centrális α2-izgatóantihipertenzív vegyületek). Az α2-receptor gátlásának ugyanakkor szerepe lehet néhány antidepresszáns vegyület (például mianserin, mirtazapin) hatásában is. Béta-receptorok. A β-receptorok közül a neuronokon elsősorban β1-receptor található, a β2-receptorok jellegzetes előfordulási helye a glia és az érrendszer. A centrális NA-erg receptorok érzékenysége a különböző agonista és antagonista vegyületek iránt (amennyiben azok átjutnak a vér-agy gáton) hasonló, mint a periférián. 1.1.3.2.3. A centrális noradrenerg transzmisszió szerepe


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana •„Jutalmazási/büntetési rendszer‖ és a hangulat szabályozása. A „jutalmazási rendszer‖ ingerlése által gerjesztett„motiváció”szerepet játszhat a gyógyszerfüggőség kialakulásában. (Erre utal az a tény, hogy a locus coeruleus NA-erg sejtjein α2-receptorok opiátreceptorokkal együtt találhatók, valamint azok az újabb klinikai tapasztalatok, amelyek szerint az α2-agonisták mérsékelhetik a morphinelvonás tüneteit (lásd Kábítószerabúzus című fejezetet). A rendszer csökkent működésének ugyanakkor szerepe lehet affektív kórképek, például depresszió kialakulásában. •A táplálékfelvétel szabályozása. •A vérnyomás szabályozása. •Egyes neuroendokrin folyamatok (például növekedési hormon szekréció) szabályozása. •Fájdalomcsillapítás. Újabb eredmények szerint az α2-receptorok stimulálása fájdalomcsillapító hatású. A NA által kiváltott α2-receptor-izgalomnak szerepe lehet a stressz által előidézett analgéziában. 1.1.3.2.4. A centrális noradrenerg transzmisszió befolyásolása útján ható szerek A noradrenerg transzmisszió befolyásolása útján hat számos antidepresszáns, a NA-erg rendszer működését befolyásolja továbbá az amphetamin, az amphetaminszerű kábítószerek és a cocain. A centrális, posztszinaptikus α2-receptorok stimulálása révén csökkentik a vérnyomást egyes antihipertenzív gyógyszerek (például clonidin), ez utóbbiakat újabban (opiátokkal és helyi érzéstelenítőkkel együtt adva) felhasználják a perioperatív fájdalomcsillapításban is. 1.1.3.3. Dopamin (DA) A DA a központi idegrendszerben igen fontos transzmitterszerepet tölt be. A DA-transzmisszió a NAtranszmisszióhoz hasonló módon működik (lásd A vegetatív idegrendszer gyógyszertana című fejezetet), de a DA-erg idegvégződésekből hiányzik a dopamin-β-hidroxiláz, és így a tirozinból kiinduló szintézis a DAképződésnél megáll. A DA szinaptikus résből történő eliminációjában és így a hatás befejezésében a NA-éhoz hasonlóan döntő jelentősége van a visszavételi mechanizmusnak. A DA-transzporter molekula, bár hasonló, de nem azonos a NA-transzportfehérjével. A DA-t, a NA-hoz hasonlóan a MAO és a COMT metabolizálja, legfontosabb metabolikus végtermék a DOPAC (dihidrofenilecetsav) és a HVA (homovanilinsav). 1.1.3.3.1. Dopaminpályák A központi idegrendszer DA-erg pályái különbözők. Hosszú lefutású pályák: •Nigrostriatalis DA-pálya, amely a DA-erg rostok mintegy 70–75%-át tartalmazza; a substantia nigrából indul ki, és axonjai a corpus striatumban végződnek. Ezek a rostok a medialis előagyi kötegben a NA-erg és 5-HT-erg rostokkal együtt futnak. •Mesolimbicus/mesocorticalis DA-pálya, amelynek a középagyi ventralis tegmentumból kiinduló, ugyancsak a medialis előagyi kötegben haladó rostjai a limbicus rendszerben, különösen a n. accumbensben és a tuberculum olfactoriumban, illetve az agykéregben végződnek. Közepes hosszúságú pályák: •Tuberoinfundibularis DA-pálya, amelynek neuronjai a hypothalamusban a n. arcuatusból indulnak, és az eminentia mediana külső kérgében, illetve a hypophysisben végződnek. •Medullaris-paraventricularis DA-pálya, amelynek neuronjai a III. és a IV. agykamra körül találhatók. Ultrarövid DA-sejtek, melyek a retinában és a bulbus olfactoriusban találhatók. 1.1.3.3.2. Dopaminreceptorok A DA-receptorok általában lassú, inhibitoros hatásokat közvetítenek. Alapvetően 2 nagy csoportra, D 1-receptorszerű és D2-receptor-szerű családra oszthatók, melyeken belül további altípusokat különítünk el. A receptoriális mechanizmus mindegyik receptoron G-proteinhez kapcsolt. A DA-receptorok jellemzőit foglalja össze a 24.3. táblázat. A mesolimbicus DA-erg rendszerben D1-, D2-, D3-, D4-receptorok egyaránt megtalálhatók. A striatalis 382 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana rendszerben elsősorban D1, D2 és – valószínűleg preszinaptikusan lokalizált – D3 típusú receptort találunk (D4 kevés vagy nincs). A praefrontalis kéregben posztszinaptikusan elsősorban D1-receptorokat találunk, ezek stimulálása jelentős szerepet játszik a kognitív funciókban. A praefrontalis kéregben ugyanakkor a D 2-, D3receptorok elsősorban preszinaptikusan lokalizáltak.

6.3. táblázat - 24.3. táblázat DA-receptorok D

1

-szerű család

Receptortípus

D1

Jelátviteli mód

cAMP ↑

-szerű család

*

D

D5

D2**

D3***

cAMP ↓

cAMP ↓ ?

2

*

D4

K+ ↑ Ca++ ↓ Lokalizáció

striatum,

hippocampus, hypothalamus

n. accumbens,

striatum,

tuberculum olfactorium,

n. accumbens,

frontalis kéreg, középagy,

n. accumbens tuberculum olfactorium

tuberculum olfactorium

mesolimbicus rendszer, amygdala

Agonista

apomorfin

apomorfin

spiperon

spiperon

spiperon

apomorfin

bromocriptin

apomorfina

bromocriptin

apomorfin

fenoldopam Antagonista

fenotiazinok

fenotiazinok

amisulpirid

clozapin

butirofenonok amisulpirid DA-transzport-- cocain gátlók mazindol A D1- és D2-receptorcsalád DA iránti érzékenysége eltérô, a D2-receptorokon a DA nanomoláris, a D1receptorokon mikromoláris nagyságrendben hatékony. *

**

A D2-alreceptornak még további két rövid és hosszú izoform változatát különítjük el.

A D3-receptorok affinitása az agonisták iránt nagyobb, mint a D2-receptoroké (az antagonista vegyületek iránt viszont azonos vagy éppenséggel kisebb). ***

1.1.3.3.3. A centrális dopaminerg transzmisszió szerepe •Mozgáskoordináció. A nigrostriatalis pálya funkciózavara hypokinesiát (Parkinson-kór), illetve hiperkinetikus tüneteket (chorea, ballismus) eredményez. •„Jutalmazási/büntetési‖ rendszer. Az emocionális válaszok, motiváció kialakítása a mesolimbicus pályához kötött.


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana –Kábítószer-abúzusban, úgy tűnik, központi szerepe van a mesolimbicus DA-pályának. Egyre több adat bizonyítja, hogy a DA-erg transzmissziót közvetlenül növelő pszichomotoros stimuláns kábítószerek mellett a DA-rendszeren keresztül megvalósuló DA-reward és megerősítés szerepet játszhat az opioid-, a nikotin-, sőt esetleg az etanolfüggés kialakulásában is (lásd Kábítószer-abúzus. Élvezeti szerek című fejezetet). –A schizophrenia feltételezett kóroki tényezői közül a leginkább elfogadott a „dopamin-hiperfunkció‖ teória. A DA-erg hiperfunkció pszichotikus tünetekhez, pszichózishoz vezethet. •A táplálékfelvétel szabályozása (medullaris-paraventricularis pálya). •A prolaktinfelszabadulás szabályozása (tuberoinfundibularis pálya). A DA-stimuláció a prolaktinszekréciót (és így például a tejelválasztást) csökkenti, a rendszer gátlása hyperprolactinaemiához vezet. A DA-rendszer befolyásolása a növekedési hormon szekréciójára is hatással lehet (lásd Az adenohypophysis hormonjai és a termelésüket reguláló hypothalamicus hormonok című fejezetet). •A hányásreflex kialakítása (kemoszenzitív triggerzóna). A centrálisan ható DA-antagonisták hányáscsillapító hatásúak.

24.6. ábra. 5-HT1A-receptorok a raphe–hippocampalis rendszerben 1.1.3.3.4. A centrális dopaminerg transzmisszió befolyásolása útján ható szerek •A DA-erg rendszer működésének fokozása útján ható vegyületeket alkalmazunk Parkinson-kór kezelésében. A DA-erg rendszer befolyásolása útján hat számos, függőséget okozó vegyület, például a cocain és az amphetaminok. •A DA-erg rendszer működésének gátlása útján ható vegyületeket alkalmazunk schizophrenia, pszichózis kezelésére. A centrálisan ható DA-antagonistákat felhasználjuk továbbá műtéti premedikációban, valamint hányáscsillapításra. 1.1.3.4. Szerotonin (5-hidroxitriptamin, 5-HT) 384 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana A központi idegrendszerben jelentős transzmitterszerepet betöltő szerotonin szintézise, raktározása és felszabadulása hasonló a katekolaminokéhoz. A szinaptikus résből a szerotonin aktív transzportmechanizmussal jut vissza az idegvégződésbe, ez a folyamat itt is, akárcsak a katekolaminoknál, döntő jelentőségű a hatás megszűnésében. A szerotonin lebontásában a fő szerepet a MAO enzim (elsősorban annak A típusú változata) játssza, a végső, vesén át ürülő metabolit az 5-hidroxi-indolecetsav (5-HIAA). A centrális 5-HT-erg pályák a középagyi raphemagvakból indulnak ki, és diffúz módon (az NA-pályákhoz hasonlóan) szinte az egész központi idegrendszert behálózzák. Rostok haladnak többek között a nagyagyi és a limbicus kéreghez, a hippocampushoz és a hypothalamushoz. A raphemagok caudalis részéből kiinduló rostok a nyúltvelő és a gerincvelő irányába haladnak. 1.1.3.4.1. Szerotoninreceptorok Jelenleg – a receptor génszerkezeti különbsége alapján – 7 szerotoninreceptor-csoportot és ezen belül számos altípust különítünk el, ezek közül az 5-HT1, 5-HT2 és 5-HT4–7 receptor működése G-proteinhez kapcsolt, az 5HT3-receptor az egyetlen eddig ismert monoamin-receptor, amely ligandfüggő kationcsatorna. A fontosabb, már igazoltan élettani jelentőséggel bíró 5-HT-receptorokat foglalja össze a 24.4. táblázat (lásd részletesen a Helyi hormonok című fejezetben).

6.4. táblázat - 24.4. táblázat 5-HT-receptorok Receptor-- 5-HT típus

5-HT

1 *

Receptor-- 1A altípus

1B

1D

Jelátviteli mód

cAMP ↓ K+ ↑

Agonista

buspiron

suma

suma-

(PA)

triptan

triptan

Antagonist pindolol a cyanopindolol

pindolol cyanopindolol

5-HT

2

2A

2B

5-HT

3

4

2C

IP3/DAG

Na+, K+ ↑

α-metil-5HT, LSD, DOM, DOI, MCPP(PA )

2-me 5HT

ketanserin ritanseri

ondan setron granisetron tropisetron

cAMP ↑

til- renzaprid

5-HTclomipamin, fluoxetin, fluvoxamin stb. transzportgátlók Az 5-HT1-receptor-családon belül elkülönítünk még 5-HT1E, F altípusokat, ezek funkcionális jelentôsége jelenleg kevéssé ismert. *

További, újabban azonosított 5-HT-receptor az 5-HT5A és B receptor, ezek a cAMP-szintet negatív irányba modulálják, valamint az 5-HT6 és 7 receptorok, melyek stimulálása a cAMP-aktivitás növekedését eredményezi. (Rövidítések – DOI: 2,5-dimetoxi-4-iodofenilisopropilamin; DOM: 2,5-dimetoxi-4-iodoamfetamin; LSD: lizergsavas dietilamid; 385 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana MCPP: metakloro-fenil-piperazin; PA: parciális agonista) Állatkísérletes adatok és az 5-HT-erg rendszert befolyásoló gyógyszerek terápiás hatékonysága alapján nyilvánvaló, hogy az 5-HT számos központi idegrendszeri funkcióban vesz részt; ugyanakkor nem világos még, hogy a különböző receptorcsoportok közül melyiknek milyen folyamatban, milyen jelentősége van. A mechanizmusok pontos felderítését nehezíti az is, hogy egy rendszerben, de akár egy adott idegsejt különböző részein is többféle hasonló vagy ellentétes hatású 5-HT-receptor is expresszálódhat. A 24.6. ábrán például látható, hogy a raphe mag területén a szomatodentrikus 5-HT1A-receptorok stimulálása az 5-HT-felszabadulás csökkentése révén a transzmissziót negatív irányba befolyásolja, a posztszinaptikus hippocampalis 5-HT1Areceptorok aktiválása ezzel ellentétes hatású. Míg az előbbi receptorok stimulálása anxiolitikus, az utóbbi receptorok stimulálása anxiogén hatású. 1.1.3.4.2. A centrális szerotonerg transzmisszió szerepe A központi idegrendszeri 5-HT-transzmisszióval öszszefüggésbe hozható funkciók: •Szorongás (állatkísérletek és humán klinikai tapasztalatok szerint az 5-HT1A parciális agonistái, valamint az 5HT2- és az 5-HT3-antagonisták egyaránt anxiolitikus hatásúak). •Pszichózis, hallucináció. Számos hallucinogén anyag (például LSD, meszkalin, pszilocibin és néhány amphetaminszármazék kábítószer) az 5-HT-rendszeren keresztül fejti ki hatását; emberen az 5-HT-rendszer stimulálása pszichózishoz hasonló állapotot hozhat létre, egyes antipszichotikus vegyületek klinikai hatékonyságában az 5-HT-receptorok gátlása is szerepet játszhat. Az 5-HT-szint hirtelen növekedése a szinaptikus résben (például szerotonin-visszavételt gátló és monoaminoxidáz-gátló antidepresszáns vegyületek egyidejű alkalmazása) a szerotonin-szindrómának nevezett, hyperthermiával, izomrigiditással, myoclonusszal és mentális zavarral járó életveszélyes állapotot idézheti elő (lásd Antidepresszív és antimániás vegyületek című fejezetet). •Hangulat/érzelem (antidepresszáns hatás). •Agresszivitás (bizonyos korreláció mutatható ki a szerotonerg diszfunkció és az öngyilkosság – elsősorban az erőszakos típusú öngyilkossági késztetés – között). •Alvás–ébrenlét (esetleg napszaki ritmus) szabályozása. •Szenzoros ingerületátvitel (hátsó szarvi szenzoros pálya), többek között a nociceptio befolyásolása. •Táplálékfelvétel szabályozása. •Hányás. •Migrén. •Neuroendokrin funkciók szabályozása (a hypothalamus CRH-termelő neuronjainak stimulálása mellett a szerotonin valószínűleg közvetlen módon is növeli a hypophysis ACTH- és a mellékvese kortizolelválasztását; fokozza továbbá a prolaktin-, β-endorfin-, oxytocin- és vazopresszinszekréciót is). •Testhőmérséklet-szabályozás (állatkísérletes adat, emberen nem bizonyított). (Lásd még a Helyi hormonok című fejezetben.) A központi idegrendszerre ható szerotonerg szerek elsődleges hatását és klinikai alkalmazását mutatja a 24.5. táblázat.

6.5. táblázat - 24.5. táblázat A központi idegrendszerre ható szerotonerg szerek és klinikai alkalmazásuk Receptor

Hatás

Gyógyszer

Betegség

5-HT1A

parciális agonista

buspiron

anxietás



ipsapiron 5-HT1D

agonista

sumatriptan

migrén

5-HT2A/2C

antagonista

methysergid

migrén

mianserin

depresszió

nefazodon

schizophrenia

risperidon clozapin 5-HT3

antagonista

ondansetron

hányás

5-HT transzporter

gátló

fluoxetin, sertralin

depresszió

1.1.3.5. Hisztamin A hisztamin centrális neurotranszmitter szerepe kérdéses, a központi idegrendszerben legnagyobb menynyiségben a hízósejtekben mutatható ki. Hisztamintartalmú neuronok találhatók a hypothalamusban, ahonnan a rostok a középagy és a kéreg felé haladnak. Antagonistákkal végzett vizsgálatok szerint H1-, H2- és H3-receptor jelenléte egyaránt kimutatható. A H1receptorok elsősorban a Ca++-mobilizációban vesznek részt és általában excitátoros stimulusokat közvetítenek, míg a H2-receptorok a cAMP-t aktiválják és inkább inhibitoros hatásúak. A H1-receptorok gátlása szedációt, álmosságérzést és egyéb szubjektív centrális tünetet okozhat. A H1-receptor antagonistái potencírozzák a depresszáns vegyületek hatását. A hisztaminnak valószínűleg szerepe van a hányásreflex kialakításában; néhány centrális hatással rendelkező H1-blokkoló vegyület hányáscsillapítóként alkalmazható. A H3-receptor elsősorban preszinaptikusan lokalizált; feltehetően a hisztamin és egyéb transzmitterek felszabadulását gátolja.

1.1.4. Egyéb neuromodulátor/transzmitter anyagok A transzmitteranyagok mellett a központi idegrendszerben igen sok egyéb, a „klasszikus‖ transzmitterektől bizonyos vonatkozásban eltérő endogén, neuromodulátor (esetleg neurotranszmitter) szerepet betöltő anyagot ismerünk, amelyek fiziológiás és patológiás jelentősége nem vagy csak részben tisztázott. Ezek az anyagok az ingerületátvitelben fontos szabályzó szerepet töltenek be, és ily módon újabb, az eddig ismertektől eltérő hatásmódú gyógyszerek kifejlesztését teszik lehetővé. 1.1.4.1. Endogén opioid peptidek Az endogén opioid peptideket az Opioidagonisták és opioidantagonisták című fejezet részletesen tárgyalja. 1.1.4.2. Nukleotidok és nukleozidok A purin- és pirimidinnukleotidok és -nukleozidok szerepét részletesen a Vegetatív idegrendszer gyógyszertana című fejezetben tárgyaljuk, itt csak a központi idgrendszeri funkciók szempontjából jelentősebb hatásokkal foglalkozunk. ATP- vagy nukleotidreceptorok. Az ATP- vagy nukleotidreceptorok ionotrop (P2X) és G-protein-kapcsolt metabotrop (P2Y) főcsoportra oszthatók, amelyek megtalálhatók a központi idegrendszer számos területén, így többek között a hippocampusban, a hypothalamusban és a köztiagyban. •Az ionotrop receptorok általában gyors, excitátoros válaszokat közvetítenek, elsősorban a Ca ++-szignál útján befolyásolják a sejtműködést, neurotranszmitterfelszabadulást eredményezve. •A metabotrop receptorok az IP 3/DAG rendszeren keresztül hatnak, többnyire lassúbb válaszokat közvetítenek, és valószínűleg a fejlődési plaszticitási folyamatokban, illetve a neuron–glia kölcsönhatások szabályozásában játszanak szerepet. 387 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana Adenozinreceptorok. A központi idegrendszerben található, preszinaptikusan lokalizált adenozinreceptorok stimulálása az acetilkolin-, a noradrenalin-, a dopamin-, a glutamát-, illetve GABA-felszabadulást egyaránt érintheti. Az adenozin által közvetített neuromoduláció lehet gátló vagy serkentő jellegű, az előbbiért az A1 típusú receptorok, az utóbbiért az A2A-receptorok a felelősek. A kétfajta receptor eloszlása és a moduláció erőssége az egyes agyterületeken nem egységes. A legtöbb régióban az A1-receptorok által közvetített gátló moduláció tekinthető dominánsnak, míg az A2A-receptoroknak elsősorban a striatumban van szerepe, ahol a dopaminerg neuronok működését befolyásolják. Emellett az adenozin egyéb gátló jellegű – de nem preszinaptikus – hatásokat is közvetít, így posztszinaptikusan lokalizált adenozinreceptorok stimulálása is csökkentheti a szinaptikus áttevődést, és gátolhatja a neuronalis kisülést (lásd A vegetatív idegrendszer gyógyszertana című részt). Jelentős szerepe lehet az adenozinnak egyes patológiás szituációkban is, így például ischaemiában, amikor az intracelluláris ATP-tartalék csökkenése adenozinakkumulációt idéz elő. Ilyenkor a nagy mennyiségben felszabaduló és az extracelluláris térbe kerülő adenozin, gátló hatásai révén, endogénneuroprotektív modulátorként funkcionálhat. Gátolja a hypoxiás-hypoglykaemiás sejthalálban kulcsszerepet játszó excitátoros aminosavak felszabadulását. Közvetlen posztszinaptikus hatással fokozza a membrán K +-konduktanciáját, ami hiperpolarizációt okoz, és gátat vet az excitotoxikus aminosavak által okozott depolarizációs hullámnak. (Ezen két hatásért A1-receptorok felelősek.) Közvetlenül az érfalra hatva vasodilatatiót okoz, növeli az agyi véráramlást, illetve gátolja a thrombocytaaggregációt és a neutrophil granulocyták aktivációját, és elősegíti az ischaemia által károsodott terület újrastruktúrálódását (A2). Az adenozin patofiziológiai szerepét egyéb neurológiai kórképekben is felvetették, többek között epilepsziában, mivel az adenozin bizonyos állatkísérletes epilepsziamodellekben mintegy endogén antiepileptikumként hatott. Az antikonvulzív hatásban feltehetőleg a K+- és Cl –-konduktanciára kifejtett direkt membránstabilizáló effektus játszik szerepet. A metilxantin vegyületek az adenozinreceptorok antagonistái, a theophyllin és a coffein centrális stimulatív hatásában az adenozinreceptorok gátlása is szerepet játszik. Időskorban az endogén adenozintónus feltehetőleg fokozódik, így elképzelhető, hogy a szelektív A 1-receptorantagonisták a preszinaptikus gátló neuromoduláció csökkentésével ellensúlyozhatják a kialakult kolinerg deficitet, és javíthatják Alzheimer-kórban a kognitív funkciókat. 1.1.4.3. Peptidek és monoaminok Igen sok peptid, így a P-anyag, enkefalinok, angiotenzin, neurotenzin, szomatosztatin, kolecisztokinin, VIP, neuropeptid Y, TRH (thyreotrop releasing hormon), LHRH (luteinizáló hormon releasing hormon), CGRP (calcitonin génhez kapcsolt peptid) és néhány monoamin (fenil-etil-amin, tiramin) található a centrális neuronokban és idegvégződésekben, amelyek transzmitterként működhetnek, vagy stimulus hatására egyéb transzmitterekkel együtt felszabadulhatnak. A szenzoros neuronok stimulálása például – többek között – a P-anyag felszabadulásához vezet a gerincvelőben. A P-anyag mint excitátoros transzmitter részt vesz a fájdalmas stimulus mediálásában, és számos más központi idegrendszeri funkcióban is szerepet játszhat. A peptideknek és a felsorolt monoaminoknak a fiziológiás vagy patológiás szerepe, esetleges transzmitter vagy modulátor funkciója azonban még nem kellőképen tisztázott. 1.1.4.4. Citokinek Bár a citokinek elsősorban a gyulladásos folyamatok modulálásában vesznek részt, és centrális hatásaik közül is az immunválasz és a hypothalamus–hypophysis–mellékvesekéreg tengely aktiválásában játszott szerepük az, amit részletesen analizáltak (lásd Az adenohypophysis hormonjai című fejezetet), egyre több adat bizonyítja, hogy egyéb fiziológiás, illetve patológiás agyi folyamatokban is szerepet játszhatnak. Az utóbbi évek vizsgálatai megerősítették a neuronalis növekedési faktor (NGF) jelenlétét a központi idegrendszerben. NGF-receptort találtak számos kolinerg neuronon és néhány GABA-erg neuronon is (legnagyobb mennyiségben a hippocampusban). A kolinerg neuronokon az NGF többek között az acetilkolinszintézisben döntő kolin-acetil-transzferáz aktivitását fokozza. Az NGF-nek a feltételezések szerint elsősorban a központi idegrendszeri neurodegeneratív folyamatok (öregedés, Alzheimer-kór stb.) kivédésében, illetve lassításában lehet jelentősége. Mivel az NGF nem jut át a vér-agy gáton, jelenleg a vizsgálatok döntően az NGF-szintet befolyásoló folyamatok, illetve vegyületek kutatására irányulnak. 1.1.4.5. Neuroaktív szteroidok


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana Az elmúlt évek kutatásai kimutatták, hogy a szteroidhormonok szintéziséhez szükséges enzimek megtalálhatók a központi idegrendszerben mind a neuronokban, mind a gliasejtekben. Az idegrendszerben koleszterinből vagy más prekurzorból frissen szintetizált szteroidokat – melyek kísérleti állatokban a mellékvesekéreg és egyéb szteroidtermelő mirigyek kiirtása után is megfelelő mennyiségben kimutathatók – neuroszteroidoknak vagy más néven neuroaktív szteroidoknak nevezzük. A neuroszteroidok az idegrendszerben konjugálatlan formában, illetve szulfát- vagy zsírsavészter formájában találhatók. Szintézisüket a gonadalis és a corticalis szteroidok mellett valószínűleg a GABAA-receptor benzodiazepin-kötőhely endogén ligandjának tartott endozepin neuropeptidek is befolyásolják. Legjellegzetesebb képviselőik az allopregnenolon, a dihidroepiandroszteron (DHEA) és a pregnenolon, valamint ezek szulfátjai. A neuroszteroidok a szteroidhormonokra jellemző DNS-transzkripciós jelátviteli mód mellett valószínűleg különböző típusú membránreceptoron keresztül is hatnak és számos transzmitterrendszert befolyásolnak. Pozitív alloszterikus szteroidkötőhely található a GABAA-receptoron, emellett a neuroaktív szteroidok az NMDA-receptor, a kolinerg receptorok működését is hasonló módon befolyásolhatják. Feltételezik továbbá, hogy G-protein-kapcsolt membránreceptorokhoz kötődve, second messengerek modulálásával, sőt esetleg membránkötött neuropeptid-receptoron keresztül is hathatnak. Állatkísérleti adatok szerint a neuroaktív szteroidok szerepet játszhatnak a következő folyamatokban: •Stressz-válasz reakciók. •Alvási folyamatok. •Anxietas. •Kognitív funkciók. •Neurodegeneráció. Az endogén neuroszteroidok exogénen bejuttatva igen gyorsan metabolizálódnak. Egyes szintetikus származékok tartósabb hatású vegyületeknek bizonyultak. Ilyen szintetikus neuroaktív szteroid például a ganaxolon, amely antiepileptikumként, migrénellenes szerként, illetve agyi vascularis megbetegedések kezelésében jöhet szóba. Mivel az életkor előrehaladtával bizonyos neuroszteroidok (például a DHEA-szulfát) szintjének csökkenése mutatható ki, feltételezések szerint idős korban a lipofil karakterű, a vér-agy gáton könnyen átjutó szteroid-előanyagok alkalmazása terápiás értékű lehet. Diffuzibilis mediátorok A diffuzibilis mediátorok a hagyományos értelemben nem tekinthetők transzmitternek, hiszen például nem vezikulákban tárolódnak, hanem ingerület hatására aktuálisan keletkeznek, továbbá nem exocitózissal, hanem diffúzióval jutnak ki a neuronokból. 1.1.4.6. Gáz halmazállapotú mediátorok Az elmúlt évtized kutatásai szerint az idegsejtekben keletkező neuronalis nitrogén-monoxidnak (nNO) (illetve a szén-monoxidnak is) jelentős szerepe lehet különböző agyi folyamatokban (részletesen lásd A vegetatív idegrendszer gyógyszertana című fejezetet). Az nNO képződéséért felelős neuronalis nitrogén-monooxid-szintetáz (nNOS) az agyi neuronok kb. 1–2%-ában fordul elő. Az nNO-képződés stimulusa az NMDA-receptorok aktiválása következtében megnövekedett Ca++permeabilitás, az nNOS ugyanis Ca++/kalmodulin dependens enzim. Mivel az nNOS szorosan kapcsolódik az NMDA-receptor intracelluláris oldalához, egyéb, a Ca++-szintet befolyásoló hatások nem játszanak szerepet az nNO-képződésben. Az utóbbi évek eredményei alapján úgy tűnik, hogy az nNO a következő jelenségekben játszik szerepet: •A szinaptikus plaszticitást meghatározó jelenségekben, a hosszú távú stimulálásban (LTP – long term potentiation) és a hosszú távú gátlásban (LTD – long term depression). •Tanulási és memóriafolyamatokban. •Centrális görcsrohamok kialakulásában.


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana •Sejthalál (agyi ischaemiát követő, esetleg az NMDA-receptor fokozott stimulálása során kialakuló) bekövetkezésében. •Vasodilatatióban (elképzelhető, hogy például a glutaminsav hatására keletkező NO befolyásolja a lokális keringést). A fentiekből következően az nNO-nak szerepe lehet a neurotoxicitásban, a vegyületek pedig, amelyek befolyásolják ezeket a rendszereket, felhasználhatók lesznek a neuroprotekcióban (például cerebralis ischaemia következményeinek a kezelésére). 1.1.4.7. Arachidonsav-metabolitok A Helyi hormonok című fejezetben tárgyalt arachidonsav-metabolitok központi idegrendszeri hatásairól, eltekintve a PGE2 mediátor szerepéről láz kialakulásában még viszonylag keveset tudunk. Egyre több adat utal azonban arra, hogy ezek az anyagok mint diffuzibilis mediátorok szerepet játszanak különböző agyi folyamatokban, így például a hosszú távú ingerületi állapot kialakulásában vagy fenntartásában. Érdemes megemlíteni továbbá, hogy a cannabisreceptor endogén ligandja, az anandamid az arachidonsav etanolamid-származéka (lásd Kábítószer-abúzus. Élvezeti szerek című fejezetet). Irodalom Nicoll, R. A.: Introduction to the Pharmacology of CNS Drugs. In: Katzung, B. G., Masters S. B., Trevor A. J. Basic and Clinical Pharmacology. 11th (eds): pp. 357–369. Lange Medical Books, New York, 2009. Rang, H. P., Dale, M. M., Ritter, J. M., Moore, P. K. (eds): Antipsychotic drugs in Pharmacology. pp. 525–533. Churchill Livingstone, New York, 2003. Bloom, F. E.: Neurotransmission and the Central Nervous System. In: Molinoff, P. B., Ruddon, R. W. (eds): Goodman and Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics. pp. 267–293. McGraw-Hill, New York, 2001.

2. 25. Nyugtatók, altatók és szorongáscsökkentő szerek. Alkohol Barthó Loránd

2.1. Szorongásoldók, nyugtatók, altatók (anxiolitikumok, szedatohipnotikumok) Az éberségi állapot mesterséges befolyásolásának igénye, a nyugtatás, a szorongás oldása, az alvás elősegítése igen ősi törekvés. Az alkoholt és az ópiumot több ezer éve használják ilyen célokra (orvosilag ma már nem rendeljük őket, de az „öngyógyításban‖ használnak például alkoholt elalvás elősegítésére), emellett nyugtató hatást tulajdonítanak például a macskagyökérnek (Valeriana officinalis) és számos más növénynek is. A XX. század első felében még csak az ún. szedatohipnotikumok (például barbiturátok) álltak rendelkezésre. A XX. század hatvanas éveitől kezdve rendelkezünk specifikusabb anxiolitikumokkal (szorongáscsökkentőkkel), amelyeket hipnotikumként is használnak. A leggyakrabban használt ilyen vegyületcsoport a benzodiazepinek (BDZ-k). A központi idegrendszeri hatások tekintetében jelentős különbség van a két fő csoport dózis–hatás görbéi között (25.1.ábra); míg a régebbi szerek: a barbiturátok (vagy az alkohol) dózis–hatás görbéje többé-kevésbé lineáris (nyugtató hatás; az alvás elősegítése; általános anesztézia: sebészi narkózis; coma; halál), addig az újabb típusú szerek (benzodiazepinek, valamint a nem-BDZ új típusú altatók) esetében a dózis–hatás görbe nem lineáris, azaz ezek a szerek csak jóval nagyobb dózistartományban idéznek elő alvásnál mélyebb centrális depressziót (például általános anesztézia, coma), tehát biztonságosabb vegyületek.



25.1. ábra. Egy hipotetikus barbiturát és egy vele kb. egyenlő hatáserősségű benzodiazepin dózis–hatás összefüggésének összehasonlítása. Megjegyzendő, hogy a benzodiazepinek által létrehozott általános anesztéziaszerű állapot nem ugyanolyan (egyszerűsítve: nem olyan mély), mint a barbiturátanesztézia Mindezek alapján érthető, hogy az utóbbi csoportba tartozó szerek majdnem teljesen kiszorították a szedatohipnotikumokat a szorongás és az álmatlanság kezeléséből, elsősorban nagyobb terápiás szélességük miatt. Meg kell jegyeznünk, hogy a szedatohipnotikumok és az anxiolitikumok elkülönítése nem egyszerű – bár van alapja a hatásmechanizmus tekintetében is (lásd később) –, és ismerünk olyan mértékadó forrásokat is, amelyek minden ilyen szert szedatohipnotikumnak neveznek, mindazonáltal hangsúlyozzák pl. a BDZ-k eltérő hatásspektrumát. Néhány fogalom rövid meghatározása: szedatív hatás: nyugtató, de egyben álmosító is. Altató (hipnotikus) hatás: a szer elősegíti a többé-kevésbé „normális‖ alvást, megrövidíti latenciáját, megnyújtja tartamát. Általános anesztézia (sebészi narkózis): reverzibilis öntudatvesztés, melyben az egyébként fájdalmas ingerek sem tudatosulnak, és reflexeket sem váltanak ki (lásd az Általános érzéstelenítők című fejezetet). Szorongásoldó (anxiolitikus) hatás: csökken a félelemérzet és a szorongás, lehetőleg minél kevesebb álmosító, a szellemi teljesítményt rontó effektus mellett. Centrális izomrelaxáns: olyan szer, amely csökkenti a vázizomzat tónusát, de – szemben a perifériás izomrelaxánsokkal – nem teszi lehetetlenné a koordinált akaratlagos mozgásokat.

2.1.1. A szedatohipnotikumok, anxiolitikumok hatásmechanizmusa 2.1.1.1. A GABAA-receptor szerepe Mind a BDZ-k, mind a barbiturátok legfontosabb hatásmechanizmusa a gamma-amino-vajsav (GABA) hatásának fokozása az ionotrop GABAA-receptorokon (pozitív moduláció). A receptor aktiválódása Cl –csatorna-megnyílást, Cl–-beáramlást eredményez, ami a legtöbb neuron membránján hiperpolarizációt hoz létre (25.2. ábra). A GABA, a BDZ, illetve a barbiturátok külön-külön helyen kötődnek a receptorhoz. A BDZ kötődését kompetitíven gátló vegyület a flumazenil.



25.2. ábra. Az 5 alegységből álló GABAA-receptor sematikus ábrázolása. A receptor aktiválása Cl–-csatorna megnyílását eredményezi, ami a legtöbb sejtben a membrán hiperpolarizációját váltja ki. A benzodiazepinek (BDZ-k) és a barbiturátok elősegítik a GABA hatását A GABAA receptorfehérje 5 alegységből áll. Ezeknek (hasonlóan például az acetil-kolin nikotinreceptorához) több típusuk van (α, β, γ…), amelyek szintén nem egységesek. Ez elméletileg igen nagy strukturális változatosságot eredményez [bár nem minden kombináció stabil és néhány, pl. a központi idegrendszeri (α1)2(β2)2γ2 sokkal gyakoribb, mint mások]. Az agy különböző területei is más és más szerkezetű GABA Areceptorokat expresszálhatnak, amelyeken az egyes anxiolitikumok kötődési sajátságai eltérők lehetnek. Igazából még csak részben ismerjük a natív GABAA-receptorok alegység-összetételét. Ez a változatosság molekuláris alapot képezhet a különböző vegyületek némileg eltérő hatásspektrumához, és további kutatásokra ösztönöz (momentán úgy tűnik, hogy egéren a szedatív és altató hatáshoz az α 1-alegység megléte szükséges, a szorongásoldó hatáshoz pedig a β2). A BDZ-kötőhelyet szokás benzodiazepinreceptornak is nevezni, bár valójában egy nagy receptorkomplexumon belüli modulációs helyről van szó. Ennek a szerkezetében is lehet változatosság, ami összhangban van BDZreceptor-altípusok kimutatásával hagyományos farmakológiai módszerekkel (BZ1-, BZ2- = ω1-, ω2-receptorok). Léteznek BDZ-receptor inverz agonista anyagok, amelyek csökkentik a Cl–-beáramlást, így növelik a neuronalis aktivitást (negatív modulátorok); ezek a vegyületek szorongást és a görcskészség növekedését váltják ki. Számos endogén BDZ-receptor-ligandumot mutattak ki; élettani-kórélettani szerepük még nem világos. A flumazenil inverz agonista, amelyet a gyakorlatban antagonistaként használnak. A BDZ-k önmagukban még viszonylag nagy koncentrációban sem hozzák létre a GABA-receptorok izgalmát. Modulációs hatásuk abban nyilvánul meg, hogy az ioncsatornák GABA kiváltotta megnyílási frekvenciája nő (a


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana megnyílások átlagos tartama vagy a csatorna Cl–-konduktanciája viszont nem változik). A barbiturátok modulátor hatásának jele, hogy jelenlétükben a Cl–-csatorna átlagos megnyílási tartama nő meg. A barbiturátok viszonylag nagy koncentrációban önmagukban is képesek létrehozni a Cl –-csatorna megnyílását. A membránok kevésbé specifikus befolyásolása (amivel régebben az egész barbituráthatást magyarázták), továbbá a glutamáterg neurotranszmisszió gátlása szintén hozzájárulhat központi idegrendszeri hatásaikhoz. A Cl –csatorna gátlószere, a picrotoxin, illetve a GABA-kötődést gátlóbicucullin görcskeltő hatású. A GABAA-receptor szerepet játszik vagy játszhat számos más gyógyszer vagy kábítószer központi idegrendszeri hatásaiban (például általános anesztetikumok, mint a propofol, halothan, továbbá egyes kábítószerek és az alkohol hatásaiban is (lásd a Kábítószer-abúzus című fejezetet). Anatómiailag nem könnyű meghatározni a BDZ-k támadáspontját, illetve -pontjait. A gátló hatások (viszonylag kis koncentrációban, illetve dózisokban) a neuraxis sok helyén kimutathatók, a gerincvelőtől az agykéregig. (Ez nem is csodálható, figyelembe véve a GABA-erg – feed-back és feed-forward – gátlás elterjedtségét a központi idegrendszerben.) Valószínű, hogy az egyes hatások szempontjából a központi idegrendszer más és más területei a legfontosabbak. Mikroinjekciós állatkísérletekben az amygdalából, a hippocampusból, sőt a középagy substantia grisea centralisából is kiváltható anxiolitikus(nak tekintett) hatás, míg az alvást elősegítő hatásban talán a praeopticus area is fontos szerepet játszik. A BDZ-k hatásaiban a GABAA-receptortól független mechanizmusok is részt vehetnek. Biológiailag releváns BDZ-koncentrációk kiváltanak olyan hatásokat is, amelyek nem gátolhatók bicucullinnal vagy picrotoxinnal. Ezekről a hatásokról még keveset tudunk. Kimutattak interakciókat a GABAB-receptorokkal, leírták a feszültségfüggő Na+- és Ca++-csatornák gátlását stb.

2.1.2. A szedatohipnotikumok, anxiolitikumok terápiás indikációi Álmatlanság (insomnia). Átmeneti időre, a körülmények által kiváltott vagy testi, lelki betegségeket kísérő álmatlanság kezelésére használhatunk altatót. Az elalvás elősegítésére, valamint hajnali felébredés esetén újraaltatónak gyors hatású és rövid hatástartamú, több mint 3-4 órás hatás elérésére közepes hatástartamú szert célszerű választani. Lehetőleg kerülni kell a kifejezetten hosszú hatástartamú szereket, mert erősen befolyásolják a másnapi teljesítményeket (álmosságot, dysphoriát, mentális, illetve motoros depressziót okozhatnak – „hangover‖). Az altatók „paradox hatásokat‖, nyugtalanságot okozhatnak egyes emberekben. Az ilyen hatások leggyakrabban geriátriai, esetleg dementált betegekben lépnek fel. Altatók, nyugtatók szedése kerülendő terhességben és szoptatás alatt. Az altatók hatásai az alvás fázisaira. Jóllehet az altatókat használók többnyire az alvás minőségének javulását tapasztalják, a BDZ-k, de még inkább a barbiturátok deprimálják az alvás REM- és lassú hullámú fázisát, és egyéb változásokat is előidéznek az alvás struktúrájában (utóhatásaikban ez is szerepet játszhat). Megvonáskor többnyire átmeneti „visszacsapási‖ („rebound‖) álmatlanság lép fel, illetve a REM-fázis túltengése jön létre („REM-rebound‖). Alvási apnoe. A BDZ-k és más altatók önmagukban is, de különösen alkohol hatásával kombinálva az obstruktív alvási apnoe szindrómára (OSAS) hajlamot mutató páciensekben az éjszakai légzési zavart gyakoribbá teszik, az apnoés-hypopnoés periódusok hosszát megnyújthatják, amivel akut és krónikus keringési rendellenességet, kisvérköri hypertensiót okozhatnak. Ez nyilván kihat az alvás minőségére és fázisaira is (például mikro-ébredések), és pszichés zavarokhoz (egyebek közt ingerlékenységhez vagy akár szorongáshoz is) vezethet. Hasznos heteroanamnézis felvétele, valamint az élettani paraméterek regisztrálása alváslaboratóriumban. Horkolókban a részleges légúti obstrukció alvási apnoéba mehet át altatók hatására. (OSAS-ra utal 10 másodpercet meghaladó légzésszünetek bizonyos számon felüli jelenléte, miközben a légzőmozgások megmaradnak.) A mechanizmusban a felső légúti izomzat ellazítása valószínűleg szerepet játszik. Centrális apnoéban, amikor a légzésszünetek kapcsán nincsenek légzőmozgások, szintén erősen meggondolandó, hogy kaphat-e a beteg altatót. „Alvási higiéné”. Az alvászavarok szakemberei gyakran javasolják az alvási szokások megváltoztatását. Rendszeresség a lefekvés és felkelés időpontjában (a hét minden napján!), nyugodt környezet, az alvásidő szándékos lerövidítése fél-egy órával, relaxációs technikák alkalmazása stb. mind hozzásegíthet az altatók használatának elkerüléséhez vagy minimalizálásához. Használ a testmozgás, de nem közvetlenül lefekvés előtt; nem jó sem az éhség, sem a nehéz vacsora; rossz hatású a bóbiskolás, különösen estefelé. A hálószobát lehetőleg csak alvásra használjuk (ne asszociáljuk a munkával). Késő délután és este kerülendők az izgató hatású szerek (efedrin, koffein, teofillin, nikotin, fogyókúrás szerek, de még az alkohol is – lásd külön fejezetben). Az alvászavarok egyes esetei komoly diagnosztikai procedúrát igényelnek, esetenként „alvási laboratórium‖ segítségével (poliszomnográfia). Másodlagos (testi vagy lelki betegségeket kísérő) álmatlanság esetén az okokat föl kell deríteni és ki kell küszöbölni. Egyes gyógyszerek is ronthatják az alvás minőségét, 393 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana például bizonyos antidepresszánsok, pajzsmirigyhormonok, kortikoszteroidok, antiparkinson-szerek, egyes antihipertenzív szerek stb. Narcolepsia: általános alvás–ébrenléti instabilitással járó betegség; feltűnő nappali aluszékonyság mellett fragmentált éjszakai alvás jellemzi. Tüneti kezelésében mind pszichostimulánsokra, mind altatókra szükség lehet. Szorongás. Az anxiolitikumok hatásosak különböző élethelyzeteket kísérő túl erős félelem, szorongás és feszültség enyhítésére, ill. olyan pszichiátriai kórképekben, ahol a szorongás, félelemérzet (például pánikroham formájában) lehet a vezető tünet, illetve panasz (fóbiák, mint agoraphobia, szociális fóbia, neophobia, továbbá poszttraumás stressz szindróma, pánikzavar, generalizált szorongás stb.). A szorongásoldók segíthetnek az elmegyógyászati exploratióban is. Bizonyos kábítószerek (pl. amphetaminok és hasonló pszichostimulánsok, vagy a phencyclidin) által kiváltott izgatottság tüneti kezelésére is alkalmasak. Altatóként ritkán használnak még barbiturátokat is, szorongásoldóként azonban szinte kizárólag BDZ-k vagy még újabb típusú vegyületek jönnek szóba. Anxiolitikumok alkalmazása más szerekkel együtt. A szorongással, félelemérzettel járó vegetatív tünetek csillapítására elsősorban az adrenerg β-receptor-antagonisták váltak be, főleg szociális fóbiában (csökkentik a tachycardiát és a palpitatiót, izomremegést, amelyek nemcsak következményei, hanem fenntartói is a szorongásnak). „Nagy pszichiátriai kórképek‖ kezelésére alapvetően antipszichotikumokat, mánia-, illetve depresszióellenes szereket használnak, de ezek mellett alkalomszerűen vagy hosszabb-rövidebb kúra formájában szükséges lehet anxiolitikumok adása (emlékeztetünk arra, hogy például az antidepresszánsok hatása több hetes latenciával érvényesül). Ugyanakkor a szorongással járó kórképek, sőt a krónikus álmatlanság hosszabb távú kezelésére is egyre inkább antidepresszánsokat, esetleg „hangulatstabilizáló szereket‖ használnak. Általános anesztézia. Létrehozására rövid hatású barbiturátokat használnak intravénásan. BDZ-ket kiterjedten alkalmaznak általános anesztézia előkészítésére, illetve elősegítésére (lásd az Általános érzéstelenítők című fejezetet.) Görcsgátlás. Szinte minden fajta görcsös állapotban (például pszichostimuláns-túladagolás, tetania, status epilepticus) adható és viszonylag biztonságos szer a diazepam (10 mg iv., szükség szerint ismételve). A clonazepam,lorazepamszintén antiepileptikus gyógyszerek (lásd az Antiepileptikumok című fejezetet). Centrális izomrelaxáns hatás. A BDZ-k alkalmasak lehetnek különböző eredetű vázizomspasmusok kezelésére; az izomtónus csökkentése a feszültségoldó hatásban is szerepet játszhat, és esetenként csillapíthatja az ún. tensiós fejfájást (lásd: Harántcsíkolt izmokra ható szerek: Centrális izomrelaxánsok című fejezetet).

2.1.3. A szedatohipnotikumok és anxiolitikumok felosztása •Benzodiazepinek (pl. diazepam, clonazepam, midazolam, alprazolam) és benzodiazepinreceptoron ható nembenzodiazepin struktúrák (pl. zopiclon, zolpidem). •„5-HT1A-receptor parciális agonisták‖: (pl. buspiron) – anxiolitikumok, minimális szedatív hatással. •Barbiturátok: szedatohipnotikumként már nem vagy csak igen ritkán, de iv. anesztetikumként, illetve antiepileptikumként ma is használt vegyületek. Kábítószerként is fogyasztják őket. •Egyéb szedatohipnotikumok, pl. glutethimid, meprobamat. •Melatonin receptor agonisták : ramelteon.

2.1.4. Benzodiazepinek és benzodiazepin-receptoron ható nembenzodiazepinek E vegyületek forradalmasították az anxiolyticus és biztonságosabbá tették a hipnotikus kezelést. A BDZ-kre jellemző héttagú gyűrűs szerkezetet véletlenül szintetizálták. Az „-azolam‖-ra végződő szerek egy további (triazol) gyűrűt is tartalmaznak (25.3. ábra).



25.3. ábra. Két (eltérő szerkezeti alaptípushoz tartozó) benzodiazepin, valamint a barbitursav szerkezeti képlete. A barbitursav farmakológiailag sokkal kevésbé aktív, mint szubsztituált származékai 2.1.4.1. A benzodiazepinek farmakodinámiája Hatásspektrumukra jellemző: • Kis adag: szorongásoldó hatás. Általában kevésbé álmosítanak, mint a szedatohipnotikumok, a szellemi funkciókat is kevésbé befolyásolják. Görcsgátló (antiepilepsziás) és centrális izomrelaxáns hatásuk is van. • Közepes és nagyobb adagok: a felsorolt hatások fokozódása. Altató (hipnotikus) hatás. Egyeseken eufória is kialakul. Anterograd amnesia (a szer hatásának tartamára; ez orvosilag kihasználható kellemetlen beavatkozások esetén). A dózis emelésével a légzésdepresszió veszélye csak enyhén fokozódik; a terápiás szélesség jóval nagyobb, mint a szedatohipnotikumoknál (lásd 25.1. ábra). A BDZ-k szorongó betegben általában javítják, egészségesben némileg rontják a szellemi teljesítményeket. Még nem eldöntött kérdés, hogy a feszültségoldó és szedatív, illetve altató hatás aránya azonos vagy lényegesen eltérő-e a különböző vegyületeknél. A legszelektívebb feszültségoldónak általában az alprazolamot tartják, számos más vegyületet pedig szinte kizárólag az alvás elősegítésére használnak. Olyan álláspont is van azonban, hogy mindegyik vegyület alkalmas mindegyik indikációra, és az orvosi felhasználást csak a hatástartam és a rendelési szokások befolyásolják. A csoportosításnak egy másik formája egyes BDZ-k kiemelése mint „nagy potenciálú‖ szerek (főleg az alprazolam és a clonazepam). Ez részben az érintett gyógyszerek viszonylag nagy hatáserősségével (potencia, angolul: 395 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana potency), tehát kis dózisával függhet össze, de többek szóhasználata szerint azt is jelenti, hogy e szerekkel nagyobb súlyú klinikai problémák oldhatók meg (nagy hatékonyság, angolul: efficacy, lásd az Általános gyógyszertan című fejezetet). 2.1.4.2. A benzodiazepinek farmakokinetikája E vegyületek per os felszívódása általában jó; a vérszint többnyire 1-2 órán belül eléri a csúcsát. Bár plazmafehérjékhez való kötődésük jelentős, evvel kapcsolatban fontosabb interakciókra nem kell számítani. A szerek jó lipoidoldékonyságuk révén bejutnak a központi idegrendszerbe (szintjük a liquorban hasonló a plazma fehérjéhez nem kötött frakciójának szintjéhez). A szerek bizonyos fokú felhalmozódási hajlamot mutatnak a zsírszövetben (az agyból való eliminációjukban a redisztribúció is szerepet játszhat). A BDZ-k és a hasonló szerek bejutnak a magzatba és az anyatejbe is. A BDZ-k metabolizmusában – vegyületenként változó mértékben – részt vesznek oxidációs és konjugációs folyamatok; a konjugált metabolitok általában hatástalanok, és a vizelettel ürülnek. Egyes metabolitok (citokróm P-450-katalizált oxidációs reakciók termékei) farmakológiailag aktívak (például a diazepamnak több aktív metabolitja is van, ami jelentősen megnyújtja a hatástartamot, mivel egyikük, a nordiazepamvagy nordazepam lassan eliminálódik) (25.4. ábra). Emiatt az anyavegyület eliminációs t1/2-e nem mindig mérvadó a hatástartam tekintetében. A hosszú hatástartamú szerek kumulálódhatnak. A rövid hatástartamú BDZ-k vagy nem rendelkeznek aktív metabolitokkal, vagy azok is rövid hatásúak.

25.4. ábra. A diazepam metabolizmusa Idős betegekben a BDZ-elimináció lassul, miközben az érzékenység általában nő (különösen a confusio tekintetében); ez szükségessé teheti a dózis megfelezését, valamint különös óvatosságot a hosszú hatástartamú szerekkel kapcsolatban. 2.1.4.3. A benzodiazepinreceptoron ható szerek osztályozása hatástartam szerint 2.1.4.3.1. Rövid hatástartamú szerek Midazolam• (hatástartam <6 óra). El- és visszaaltatónak, továbbá általános anesztézia előkészítésére, illetve „bázisnarkotikumnak‖ használják. Altatónak per os dózisa 7,5–15 mg lefekvés előtt. Esetenként az amnesticus hatást tudatosan kihasználják. Triazolam•. Szintén rövid hatástartamú BDZ (t1/2: 2–4 óra). Egyes betegekben confusiót, hajnali szorongást válthat ki. Előfordult gátlástalan viselkedés, agresszió is. Valószínű, hogy az esetek, illetve tünetek egy részénél rendszeresen föllépő megvonási tünetekről van szó. Összességében a triazolam valószínűleg nem annyira „rossz‖, mint a híre, legalábbis mérsékelt adagokban alkalmazva. Zolpidem•és zaleplon•. Ultrarövid hatásúak (hatástartam <4 óra). El- és visszaaltatók, szintén rendelkeznek amnesiát okozó hatással. A zolpidemből duplex tabletta is készül, amely így valamivel hosszabb hatású. A „Z-szerek‖: a zolpidem, zaleplon, zopiclon (az utóbbit lásd lejjebb) szerkezetileg nem BDZ-k, de ugyanazon a receptoron hatnak (preferálják az α1-alegységet); antidotumuk szintén a flumazenil. Izomrelaxánsnak vagy görcsgátlónak valószínűleg nem alkalmasak, altatóként viszont egyre népszerűbbek. Utóhatásaik általában csekélyek, így veszélyes munkát végzőknek is engedélyezhetik őket. 396 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana 2.1.4.3.2. Közepes hatástartamú szerek Alprazolam•. Anxiolitikumnak (rohamokban jelentkező vagy tartós szorongásban) és alvást elősegítő szernek használják. Egyszeri adagja 0,25–0,5 mg (súlyosabb esetben nagyobb is lehet). Eliminációs felezési ideje átlagosan kb. 10 óra, de van aktív metabolitja is. A pszichiátriában gyakran alkalmazzák per os retard készítményét. Brotizolam• és a nem-BDZ szerkezetű zopiclon•. Főként altatónak használt szerek. A zopiclon sztereoizomerje az esopiclon.Adagja kb. a fele az előbbiének. Az esopiclon előnyei a zopiclonhoz képest még nem világosak. 2.1.4.3.3. Hosszú hatástartamú szerek Diazepam•. Per os vagy injekcióban nyugtatónak, iv. antikonvulzívumnak adható. Im. felszívódása nem egészen megbízható, de nyugtatónak szokták így is alkalmazni. Hatástartama akár a 2 napot is meghaladhatja. Hatásai és hosszú hatástartama alkalmassá teszi BDZ-k, szedatohipnotikumok, illetve alkohol megvonási tüneteinek kezelésére. Nitrazepam•.Altató (de t1/2-e ≥ 20 óra!), nyugtató; egyes országokban görcsgátlóként is használják. Clonazepam• (t1/2: kb. 50 óra). Antiepileptikum, szorongásoldó, kombinációban depressziós eredetű szorongás kezelésére is használják. További BDZ-származékok: a legelső, de ma is használt szer a chlordiazepoxid•, továbbá flurazepam,halazepam, lorazepam, medazepam•, nordazepam(nordiazepam), oxazepam, temazepam•. Összesen kb. 20-féle BDZ van forgalomban a világon. A BDZ-khez hasonló szerkezetű vegyület a tofisopam•. Nálunk és néhány más országban feszültséggel járó állapotok kezelésére használják, különösen ha azok depresszív jellegűek. 2.1.4.4. A benzodiazepinek mellékhatásai és interakciói Álmosító hatás. Anxiolyticus alkalmazásnál hátrányos. Egyénenként erősen változó mértékben dózisfüggő motoros inkoordináció, mentalis confusio fordulhat még elő. Amnesia. Az amnesticus hatás abban is megnyilvánul, hogy a gyógyszer hatása alatt új információk megértése, illetve megtanulása nehezebbé válik, miközben a régebbiek előhívása esetleg alig károsodik. Gyengeség, fejfájás, szédülés. Viszonylag gyakori mellékhatások. Ritkább pszichés hatások. Nyugtalanság, gátlástalan viselkedés, esetleg depresszió, paranoid gondolatok. Vérnyomáscsökkenés. A BDZ-k dózisfüggő módon csökkentik a vérnyomást. Elvonási tünetek. A mellékhatásként érzékelt tünetek, panaszok egy része feltehetően a vérszint csökkenésével összefüggésben rendszeresen megjelenő megvonási tünet, mint például hyperacusis,szorongás verejtékezéssel, figyelemzavar (lásd a Kábítószer-abúzus című fejezetet). Interakciók. A BDZ-k és az alkohol, illetve más központi idegrendszeri depresszánsokhatásai additívak vagy akár szupraadditívak (potencírozás, potencírozó szinergizmus), ez is egyéni változatosságot mutat. Súlyos légzőrendszeri betegségek, továbbá hypovolaemia vagy szívelégtelenség mellett is megnő az altatók használatának kockázata. 2.1.4.5. Akut túladagolás Bár a BDZ-k viszonylag biztonságos szerek, jelentős túladagolásuk kapcsán coma és légzésdepresszió is előfordulhat. Mesterséges lélegeztetés szükségessé válhat, különösen kevert mérgezéseknél. A BDZ-k alkohollal vagy más központi idegrendszeri depresszánsokkal való kombinálása növeli a súlyos mérgezés veszélyét. Shock, acidosis fellépése esetén a szokásos kezelési eljárásokat kell alkalmazni. Szintúgy az általános szabályok érvényesek a gyomor-bél huzamból való felszívódás csökkentésére. Gyermekek általában érzékenyebbek BDZkre, mint a felnőttek. Az általános anesztézia állapotából a beteg idővel spontán is felépülhet; súlyosabb esetben flumazenil•-t kell adni, iv. A flumazeniltől csak kb. 1 órás hatás várható, így ismételt adásra lehet szükség. A BDZ-k légzésdeprimáló hatásának megszüntetésére nem mindig alkalmas. Mellékhatásai: nyugtalanság,


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana hányinger; kevert mérgezés esetén (különösen, ha triciklusos antidepresszánsokat is vett be a beteg) a flumazenil súlyosabb tüneteket, akár görcsöket és arrhythmiát is kiválthat. 2.1.4.6. Benzodiazepintolerancia és -dependencia A BDZ-k hatásaihoz bizonyos fokú farmakodinámiai tolerancia kifejlődhet (például a receptorszám csökkenése alapján). Valamelyes kereszttolerancia (és keresztdependencia is) kimutatható alkohollal, más központi idegrendszeri nyugtatókkal és egyéb depresszánsokkal. Mind a pszichés, mind a fizikai dependencia egyénenként nagyon eltérő fokú lehet. Még nagy, esetleg állandóan emelkedő adagok rendszeres használata (abúzus) kapcsán is ritkák a görcsökig fokozódó súlyos megvonási tünetek (lásd a Kábítószer-abúzus című fejezetet). Gyakoribb a nyugtalanság, szorongás, hyperreflexia, izomgyengeség, orthostaticus hypotensio. A hosszú hatású szereknél a megvonási tünetek általában enyhébbek, mivel a lassú elimináció a fokozatos megvonáshoz hasonló helyzetet teremt. (A BDZ-ket rendszeres, főleg nagyobb dózisú használat után célszerű fokozatosan megvonni.) Dependenseken flumazenil akut megvonási tünetegyüttest vált ki.

2.1.5. „Szerotonin 5-HT1A-receptor parciális agonisták” Buspiron• Hatásmechanizmus. A buspiron hatásmódja nincs egészen tisztázva: valószínű legfontosabb hatása, hogy parciális agonista a szerotonin-5-HT1A-receptoron, de kötődik a dopamin D2-receptorokhoz is, és metabolitja antagonista hatást fejt ki az adrenerg α2-receptorokon. Tekintve a hatás lassú kezdetét, valószínű, hogy az inkább valamilyen másodlagos, kompenzácós változással függ össze, semmint a receptorok akut befolyásolásával (lásd antidepresszánsok, „atípusos‖ antipszichotikumok). Veszélyes együtt adni MAO-bénítókkal. (A képletét lásd a 45.2. ábrán.) Farmakológiai hatások. A buspiron az eddigiekétől teljesen eltérő hatástípust képvisel. Hatása lassan, hetek alatt fejlődik ki. Mérsékli a generalizált szorongást, nincs viszont altató, szedatív, mozgáskoordinációt gátló, izomrelaxáns vagy görcsgátló hatása. Nem mutat keresztdependenciát a BDZ vagy barbiturát típusú nyugtatókkal. Akut szorongásos rohamok kezelésére nem alkalmas. A buspiron származékainak, mint a gepironnak, ipsapironnak klinikai hatékonysága még vizsgálat tárgya. Kutatások folynak az 5-HT1-receptorokra ható más szerekkel, a glutamátrendszerre ható anyagokkal, a cholecystokinin (anxiogennek tartott neuropeptid) antagonistáival, adenozin-visszavétel-gátlókkal és számos más hatásmechanizmusú szerrel állatkísérletes szorongásmodellekben, illetve a szorongás klinikai kezelésében. Megemlíteném, hogy az utóbbi időben felértékelődni látszanak a – korábban lenézett – kevert hatásmechanizmusú szerek.

2.1.6. Barbiturátok A barbiturátok a barbitursav származékai (lásd 25.4. ábra). Szedatohipnotikumként való alkalmazásuk erősen visszaszorult. Egyes képviselőiket használjuk antiepileptikumként, illetve általános anesztézia létrehozására. Gyakori az illegális előállítás és az abúzus. 2.1.6.1. Farmakodinámia A barbiturátok hatásspektrumára jellemző: • Kis adag. Szedatív (azaz nyugtató) és anxiolitikus, illetve görcsgátló (antiepileptikus) hatás. Mellékhatásként jelentősen álmosít, a pszichés, szellemi funkciókat lassítja. • Közepes adag. Hipnotikus (az alvást elősegítő) hatásúak; továbbá inkoordinációt, bizonyos fokú interograd amnesiát, kifejezett görcsgátló hatást, eufóriát hozhatnak létre. • Nagy adag. Általános anesztézia (sebészi narkózis). Mérsékelt légzésdepresszió. (Általános anesztézia létrehozására egyes rövid hatástartamú barbiturátok a legalkalmasabbak.) • Még nagyobb (toxikus) adag. Coma, nyúltvelői légzésdepresszió (a CO2-érzékenység csökken, a légzés vezérlésében nő a hipoxia szerepe); periodikus légzés; a spontán légzés leállása; vasomotoros bénulás. Ez már a hipnotikus adag kb. 10-szeresénél bekövetkezhet. Gyakorlati szempontból a barbiturátok hatástartamuk, illetve orvosi felhasználásuk alapján osztályozhatók. 398 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana 2.1.6.2. A barbiturátok felosztása hatástartam szerint 2.1.6.2.1. Lassú, hosszú hatástartamú szerek Ilyen például a phenobarbital•.Aphenobarbitalt ma elsősorban antiepileptikumként használják (lásd a megfelelő fejezetet). Altatónak túl hosszú hatású (t1/2: 4–5 nap!), nyugtatónak bizonyosan idejétmúlt. (Rutinszerű kombinálása másféle hatású szerekkel, például simaizom-görcsoldókkal vagy fájdalomcsillapítókkal kerülendő.) 2.1.6.2.2. Gyors hatású, közepes-hosszú hatástartamú szerek Ilyen például az amobarbital•, a pentobarbital. Az el- és átalvást elősegítő szerek; használatuk világszerte visszaszorulóban van. Viszonylag gyors hatáskezdetük miatt kábítószerként is használatosak (nagy adagban euforizálnak), ezért illegálisan is szintetizálják őket. Az eliminációs t1/2 még ezeknél a szereknél is meghaladhatja az 1 napot. 2.1.6.2.3. Gyors, rövid hatástartamú szerek Ilyen például a hexobarbital, a thiopental•. A hexobarbital per os használata szóba jöhet el- és visszaaltatóként (régebben iv. általános anesztetikumként is adták). A thiopentalt (amely az ún. tiobarbiturátok közé tartozik) iv. alkalmazzák, általános anesztetikumként, például más szerrel létrehozott anesztézia bevezetésére, vagy nagyon rövid beavatkozások előtt (lásd az Általános érzéstelenítők című fejezetet). A gyors hatású barbiturátok is kiválthatnak eufóriát. A barbiturátok farmakokinetikája. A barbiturátok gyenge savak. Felszívódásuk per os adás után általában jó. Tekintve, hogy az euforizáló hatás (itt éppúgy, mint más kábítószereknél) általában a szer agyi szintjének gyors emelkedésével esik egybe, a lassú hatáskezdetű barbiturátokkal kevesebb a visszaélés. Bejutnak a magzatba és az anyatejbe is. A barbiturátok hatásának terminálásában számos mechanizmus szerepet játszhat. A legtöbb barbiturát metabolizálódik a májban, és inaktív konjugált metabolitjai ürülnek ki a vesén át. Az ismertebb barbiturátok közül egyedül a phenobarbital ürül számottevően (10–30%-ban) a vizelettel változatlan formában (a vizelet lúgosításával ez az arány növelhető). Ugyanakkor a rövid hatású szerek, különösen a thiopental agyi szintjének csökkenése nagyban a redisztribúció függvénye (az agyhoz képest lassabb felhalmozódás a zsír- és izomszövetben). Míg a thiopental szokásos dózisai által létrehozott általános anesztézia tartama 5–8 perc, az eliminációs t1/2 a vérszintgörbe második (β) fázisában már átlag kb.12 óra. A hexobarbital felezési ideje rövidebb. A barbiturátok, különösen a phenobarbital, nagy adagban tartósan alkalmazva enziminduktor hatást fejtenek ki a májban (gyorsítják a maguk és más szerek metabolizmusát, lásd Általános farmakológia). Növelik az oxidázok és a glukuronil-transzferáz aktivitását. Ez csökkentheti például a kumarinszármazékok vagy a fogamzásgátlók hatását, fokozza viszont a bilirubin konjugációját (ezt felhasználták például koraszülöttek hyperbilirubinaemiájának kezelésére). Minden barbiturát kontraindikált porphyriában, mivel fokozzák a δaminolevulinsav-szintetáz aktivitását is. 2.1.6.3. Tolerancia és dependencia A barbiturátok iránti toleranciában a hatástani tolerancia játssza a főszerepet. Tolerancia fejlődik ki mind az altató, mind az euforizáló hatáshoz (abúzus!), de valószínűleg jóval kevésbé a légzésdeprimáló hatáshoz. A használók a hatások csökkenése miatt hajlamosak emelni az adagot, ami légzésdepressziót eredményezhet. A barbiturátok valamelyes kereszttoleranciát mutatnak alkohollal és más központi idegrendszeri depresszánsokkal. Kábítószerként a barbiturátokat főleg per os, néha iv. használják. A pszichés függőség jelentős. A barbiturátok opioidokkal vagy etanollal kombinálva fokozzák azok hatását és mérséklik a megvonási tüneteket. Amphetaminokkal kombinálva a barbiturátok elősegítik az eufóriát, ugyanakkor a két szer kölcsönösen csökkentheti egymás nem kívánt hatásait (az álmosító hatást, ill. a pszichomotoros nyugtalanságot). Az akut barbiturátbevitel hatásai az enyhe-középsúlyos részegség tüneteit utánozzák. Hosszú távon neurológiai tünetek fejlődhetnek ki. Fizikai függőség: megvonási tünetek tekintetében a barbiturátok (az etilalkoholhoz és az opioidokhoz hasonlóan) a legveszélyesebb szerek közé tartoznak. A megvonás során akár görcsök, hipertermia, delírium és kiszámíthatatlan keringési reakciók is létrejöhetnek. A megvonási tünetek rossz általános állapotú betegen halállal is végződhetnek. Hosszú hatású szereknél a megvonási tünetek általában enyhébbek, mivel a lassú elimináció fokozatos megvonást utánoz.


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana 2.1.6.4. Barbituráttúladagolás E szerek terápiás szélessége kicsi. Fő veszélyük a légzésdepresszió, de okozhatják a keringés összeomlását is. Veseelégtelenség is kifejlődhet. A myocardium károsítása tüdőoedemát, az eszméletlenség aspiratiót és tüdőgyulladást vonhat maga után. A mérgezés kezelése tüneti. Az állapot időben elkezdett intenzív ellátást igényel (addig is a légutakat szabaddá kell tenni stb.). Tartós idegrendszeri károsodások maradhatnak vissza. Jellegzetes szövődmény még toxikus bullák, nekrózis kifejlődése a bőrben. A barbiturátokkal gyakoriak voltak a végzetes balesetek, illetve öngyilkosságok (például Marilyn Monroe és „Jimi‖ Hendrix halálát is barbituráttúladagolással hozzák összefüggésbe). A túladagolás egyik lehetséges oka az „automatizmus‖ (a zavarttá váló beteg szándékolatlanul az egyik altatóadagot veszi be a másik után); ebben az amnesia fontos szerepet játszhat. Szükség lehet forszírozott diuresisre, hólyagkatéterezés mellett. Szerenként változó, hogy hemodialízis vagy hemoperfúzió segítségével mennyire hatékonyan távolíthatók el a plazmából.

2.1.7. Egyéb szedatohipnotikumok Methohexital: ultrarövid hatású barbiturát, iv. adásra. Eliminációs t 1/2-e lényegesen rövidebb a thiopentalénál. Secobarbital,butabarbital: közepes-hosszú hatástartamú barbiturátok. Glutethimid•: Elaltatónak használják, egyre ritkábban. Szerkezetileg a thalidomiddal (régi készítménye: Contergan) áll rokonságban. Mérgezése során az akut légzésdepresszió mellett rövidebb vagy hosszabb távon a keringés összeomlása is felléphet. Addiktív. Számos országban a metaqualonis forgalomban van. Bromisoval:brómozott karbamidszármazék, mamár ritkánhasználják. Meprobamat•: egyre ritkábban használt, nyugtató és centrális izomrelaxáns hatású szer. Enziminduktor, és dependenciát is okozhat. Chloralhydrat: az első szintetikus altató volt. Prodrug, a belőle keletkező 2,2,2-triklór-etanol a hatásos vegyület. Paraldehid: csak kórházban alkalmazzák, egyre ritkábban. Első generációs hisztamin-H 1 -receptor-antagonisták. Álmosító hatásukat korábban nemspecifikus mechanizmusokkal magyarázták, ma azonban főleg központi idegrendszeri hisztamin-H1-receptorok gátlására vezetik vissza (lásd a megfelelő fejezetben). Újabban nyugtató, alvást elősegítő nem vényköteles (OTC) kombinált készítményekben használják őket, szerencsére kis mennyiségekben. Egyéb, nehezen besorolható hipnotikumok. A clomethiazol• a BDZ-knél ritkábban használt altató- és nyugtatószer. A melatonint több időzónán való átrepülést kísérő alvászavar („jet-lag‖) kezelésére sokan hasznosnak találják. A tervezett elalvás előtt 1 órával szokás bevenni. Újabban a melatoninreceptor-agonista ramelteont használják elalvás elősegítésére. Hatása független a GABArendszertől.

2.1.8. Egyéb gyógyszerek szedatív mellékhatása Néhány kivételtől eltekintve (például a szívinfarktusban adott morphin) a szedáció nem kívánt mellékhatásnak számít. Szedatív hatása van a hisztamin-H1-receptor-antagonistáknak (lásd fent), a muszkarinreceptorantagonista szkopolaminnak (ez amnesiát is okoz), opioid fájdalomcsillapítóknak, számos antidepresszánsnak, természetesen a hagyományos antipszichotikumoknak, antiepileptikumoknak és – egyénileg változó mértékben – sok más gyógyszernek (sőt bizonyos fokig a placebónak is). Az adrenerg α 2-receptor-izgatók is rendelkeznek szedatív-anxiolitikus hatással. Több tanulmány hasznosnak találta a clonidint szorongásos állapotok kezelésére. A szert kábítószer-megvonás tüneteinek enyhítésére is használják. Egy másik adrenerg α2-receptor-izgató, a xilazin állatgyógyászati nyugtató. Szedatohipnotikumok és anxiolitikumok •A szedatohipnotikumok (nyugtató-altató szerek, például phenobarbital) és anxiolitikumok (szorongáscsökkentő és altatószerek, például alprazolam, midazolam, zolpidem) két, egymástól élesen el nem különülő gyógyszercsoport.


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana •Ma elsősorban az anxiolitikumokat, ezen belül a benzodiazepineket és hasonló hatású szereket használják. Indikációik: alvászavarok, szorongás, kábítószer-megvonás, görcsök. •Rövid hatású barbiturátokat használnak iv. általános anesztetikumnak, benzodiazepineket pedig általános anesztézia elősegítésére. •A barbiturátok és a benzodiazepinek hozzászokást okozhatnak. •Hatásmechanizmusuk legfontosabb eleme a GABAA-receptorok pozitív modulálása (a GABA hatásának elősegítése), ezen keresztül a neuronok membránjának hiperpolarizálása. •Mellékhatásaik: motoros inkoordináció, keringési hatások, légzésdepresszió (különösen a barbiturátok esetében) amnesia. A mellékhatásokat alkohol és számos gyógyszer fölerősíti. •Az altatók egyik leggyakoribb ellenjavallata az alvási apnoe, de kerülendők terhességben és szoptató anyákban is. •A benzodiazepinek antidotuma a flumazenil. •A buspiron és származékai az anxiolitikumok külön csoportját képezik, hatásuk lassan fejlődik ki. •Szorongásos állapotok hosszabb távú kezelésére gyakran használnak antidepresszánsokat is. •Az anxiolitikumokat nem tanácsos néhány hétnél hosszabb ideig alkalmazni. Irodalom Bitter I.: Nyugtatók, altatók és szorongáscsökkentő szerek. In: Fürst Zs. (szerk.): Farmakológia. 2. kiadás. 338– 353. old. Medicina, Budapest, 2004. Bogan, R. K.: Treatment options for insomnia – pharmacodynamics of zolpidem extended-release to benefit next-day performance. Postgrad. Med. 120:161–171, 2008. Brunton, L. L., Lazo, J. S., Parker, K. L. (eds.): Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11th Ed. McGraw-Hill, New York, 2006. Füredi J., Németh A., Tariska P., Belső N., Treuer T. (szerk.): A pszichiátria magyar kézikönyve. 3. kiadás. Medicina, Budapest, 2003. Katzung, B. G., Masters, S.B., Trevor, A. J. (eds.): Basic & Clinical Pharmacology. 11 th Ed. McGraw-HillLange, 2009. Panossian, L. A., Avidan, A. Y.: Review of sleep disorders. Med. Clin. N. Amer. 93:407-425, 2009. Ramakrishnan, K., Scheid, D. C.: Treatment options for insomnia. Am. Fam. Physician 76:517-526, 2007. Stein, M. B., Stein, D. J.: Social anxiety disorder. Lancet 371(9618): 1115–1125, 2008. Szűcs A., Janszky J.: Az alvászavarok kezelése. Orv. Hetil. 146:659–664, 2005.

2.2. Alkohol Élvezeti, tudatmódosító szerként az emberiség a történelem előtti időktől fogva használ alkoholt sör és bor formájában. Több mint 1000 éve már lehetővé vált töményebb szesz előállítása is desztillálás útján. Bár az etanol hatástanilag a nyugtató-altató szerekhez áll közel (és a „preanesztetikus‖ érában használták például amputációk előtti bódításra is), ilyen célokra orvosilag ma már nem alkalmazzuk. Az „öngyógyításban‖ azonban ma is felhasználják feszültségoldó, elalvást elősegítő hatását, ám ez a hozzászokás veszélyét rejti magában. Általában úgy tartják, hogy az alkoholt fogyasztók kb. 10–20%-a nem tudja limitálni az ivást (alkoholabúzus). Ezek egy része komoly szenvedélybeteg (alkoholista), aki folytatja az alkoholizálást annak ellenére, hogy az nyilvánvaló egészségügyi, illetve szociális problémákkal jár. Az alkoholbetegség nehezen gyógyítható, és kihat a következő generációra is.


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana Gyógyszertani értelemben az etanol nagyon kis hatáserősségű szer, hiszen hatásos adagja igen nagy. Egy „átlagos‖, „standard‖ ital (például egy pohár – 1,5 dl – bor) az emberek jelentős részében már hatásokat vált ki. Ez az ital kb. 15 g etanolt tartalmaz, ami megközelítően 1/3 mólnyi mennyiség. (Egy „bajor korsó‖ sörben – kb. 1 liter – tehát kb. 1 mól alkohol van. Összehasonlításul: 1/3 mólnyi mennyiség például atropinból kb. 100 g-os, phenobarbitalból kb. 77 g-os egyszeri dózisnak felelne meg, amely mennyiségek messze meghaladják a potenciálisan halálos dózisokat. Etanolból 100–300 g akut bevitele okozhat súlyos mérgezést, esetleg halált. A fatális esetekben mért vérszint átlagosan kb. 4–5 g/l (4–5‰; 400–500 mg/100 ml, azaz mg%).

2.2.1. Hatásmechanizmus Egysejt-szinten az alkohol hatásai gátló jellegűek (a tüzelés, ill. transzmitter-felszabadulás gátlása). Korábban az alkohol hatásait nemspecifikus mechanizmusokkal magyarázták (interakció az idegsejtek lipidmemránjaival). Ma, hasonlóan például a barbiturátok vagy számos általános anesztetikum hatásaihoz, az etanol akut idegi hatásaiért is inkább fehérje természetű célmolekulákat tesznek felelőssé: kimutatták a GABA hatásának potencírozását GABAA-receptorokon, a glutamát-NMDA-receptorok (és valamivel nagyobb koncentrációban az AMPA-receptorok) funkciójának csökkenését, az acetil-kolin nikotinreceptorai és a szerotonin 5-HT3-receptorai izgatásának elősegítését, továbbá számos ioncsatorna-hatást, például a feszültségfüggő (N és P/Q típusú) Ca++csatornák gátlását, valamint enzimeken kifejtett hatásokat (Na+/K+-ATPáz, adenilát-cikláz stb.). Az ionotrop receptorok etanolérzékenységét nagyban befolyásolja e molekulák foszforilációjának mértéke. Az alkohol hatásaiban endogén opioidok is szerepet játszhatnak, amire abból következtetünk, hogy az opioid antagonista naltrexon csökkenti az alkohol iránti vágyat. Említésre méltó, hogy GABAA-receptor-agonisták (például a gombaméreg muszcimol) részegséghez hasonló tüneteket váltanak ki, és hogy GABAA-receptor-antagonistákkal bizonyos fokig felfüggeszthetők az etanol hatásai. Ez utóbbi vegyületek azonban görcskeltők, és terápiás használatuk etanolintoxikáció kezelésére nem volna biztonságos. Mint minden eufóriát, illetve pozitív megerősítést okozó szernél, az etanolnál is felvetődik a mesolimbicus dopaminerg rendszer szerepe az akut hatásokban (lásd a Kábítószer-abúzus című fejezetet). A szellemi funkciókra kifejtett akut gátlással egybevág, hogy kísérleti körülmények közt az etanol gátolja a „longterm potentiation‖-t. Érdekesség, hogy az alkohol szenzoros idegeken izgató hatást is ki tud fejteni, de ehhez az in vivo vérszintek valószínűleg nem elegendők. A tömény italok létrehozta hipotermiában azonban szerepet játszhat szenzoros idegvégződések izgatása az emésztőtraktus felső részében. Etanol •Hatástanilag a szedatohipnotikumokhoz áll közel, de nincs ilyen orvosi felhasználása. •Hatásmechanizmusában szerepet tulajdonítanak a GABAA-, nikotin- és szerotoninreceptorokon kifejtett potencírozó, valamint a glutamát NMDA-receptorait és a feszültségfüggő Ca++-csatornákat gátló hatásának. •Pszichés hatásai viszonylag magas, 0,3–1 g/l-es vérszint mellett jelentkeznek; 4–5 g/l-es vérszint halálos légzésdepressziót és vasomotorközpont-bénulást okoz. •Súlyosabb akut intoxikáció kihűlést, comát okozhat. Az alkohol toxicitását fokozzák más központi idegrendszeri depresszánsok. Intoxikációban hypoglykaemia, a folyadék- és elektrolit-háztartás felborulása, akut alkoholos gastritis jöhet létre. •Hazánkban az alkoholfogyasztás járművezetőknek nincs megengedve („zéró-tolerancia‖), és szándékos bűncselekményt követ el az, aki 0,8 g/l-nél magasabb véralkoholszint mellett járművet vezet. 2.2.1.1. Farmakokinetika Invázió. Az etanol szerves oldószer; mind apoláros oldószerekkel, mind vízzel jól elegyedik, de alapvetően hidrofil (lipoid–víz megoszlási hányadosa alacsony). Kis molekulamérete lehetővé teszi a biológiai membránokon való viszonylag gyors átjutását. Felszívódás. Per os bevitel után az etanol felszívódása már a gyomorban megkezdődik, de átlagos körülmények között a vékonybélből való felszívódás kvantitatíve jelentősebb. A vérszint alakulását a gyomorürülés sebessége jelentősen befolyásolja. A vér csúcskoncentrációja azonos mennyiség bevitelekor üres gyomor esetén akár kétszerese is lehet annak, mint tele gyomor esetén. Üres gyomorra elfogyasztott alkohol általában 30 percen belül csúcsvérszintet produkál. A gyomornyálkahártya képes az alkohol egy részét metabolizálni (alkoholdehidrogenáz-aktivitás). Ez a működés nőkben általában gyengébb, mint férfiakban.


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana A portalis keringésbe felszívódott alkohol egy része nem jut be a szisztémás keringésbe, „first-pass‖ metabolizmus miatt. Ennek százalékos aránya függ a bevitt mennyiségtől, illetve a portalis vérben elért koncentrációtól, mivel a metabolizmus telítődik (lásd lejjebb). Részben ez az objektív oka annak, hogy üres gyomorra bevitt alkohol hevesebben hat. Tele gyomorra bevitt ugyanolyan mennyiség tehát: •Valamivel kisebb arányban jut be a szisztémás keringésbe. •Jóval kisebb csúcskoncentrációt hoz létre a szisztémás keringésben. •A vérben és az agyban lassabban növekvő koncentrációt produkál. (Nagyobb mennyiségek bevitelénél azonban az első pont jelentősége csökken.) Eloszlás. Az alkohol a teljes víztérben oszlik meg, viszonylag gyorsan. Bejut a központi idegrendszerbe (a vérszint és agyi koncentráció kiegyenlítődése gyors és csaknem teljes), a magzatba és az anyatejbe is. A vérszint csökkenésében redisztribúció is szerepet játszik (felvétel a kisebb vérátáramlású szövetekbe). Egy „átlagos‖ ital („standard drink‖), azaz kb. 15 g alkohol bevitele (70 kg tömegű emberben) átlag kb. 0,3 g/l (0,3‰; 30 mg/100 ml, 30 mg%) vérszintet eredményez, de ez nagyban függ nem csak a gyomorürüléstől, de a nemtől is (nőkben magasabb vérszintek jönnek létre, mint férfiakban) és számos más tényezőtől. A két nem átlagos kinetikai eltéréseit az alkohol-dehidrogenáz-aktivitáson kívül az összvíztér különbözőségével magyarázzuk (férfiakban ezt közelítőleg átlag 0,7 l/kg-nak, nőkben 0,6 l/kg-nak szokás venni). Metabolizmus. A bevitt alkohol több mint 90%-a oxidálódik, döntő mértékben a májban. A reakciók nagy része már viszonylag alacsony véralkoholszint mellett telítődik, így az elimináció nulladrendű kinetikát követ, azaz időegységenként azonos mennyiség (átlagos felnőtt férfiban óránként kb. 7–10 g) eliminálódik. A vérszint csökkenése is azonos időegységenként (átlag kb. 0,15-0,2 g/l óránként). Az etilalkohol metabolitjai: az acetaldehid és az ecetsav: CH3–CH2–OH → CH3–CHO → CH3–COOH A lebontásért felelős enzimek a következők: • Alkohol-dehidrogenáz (rövidítve ADH; nem tévesztendő össze az antidiuretikus hormonnal). Citoszolikus enzim, a májon kívül, kis részben más szövetekben is előfordul. Kofaktora a NAD +, amely NADH-vá alakul. Mivel a NAD+ korlátozottan hozzáférhető, a reakció 0-rendű kinetikát követ (lásd az előző bekezdésben). Az esetek többségében az ADH bontja le a bevitt alkohol túlnyomó részét. Az enzimet a fomepizol nevű vegyület gátolja. Ez a szer enyhítheti a metilalkohol-, ill. etilénglikol-mérgezés tüneteit, amelyekért szintén a toxikus metabolitok felelősek (lásd. később). E célra nagy dózisú etanolt is használnak. • Aldehid-dehidrogenáz (ADDH, ALDH). Az acetaldehidet oxidálja ecetsavvá, miközben NAD+ NADH-vá alakul. Mitokondriális enzim, főleg a májban található. Nevezetes gátlószere a diszulfiram, de gátolja számos más gyógyszer is (lásd interakcióknál). Ha ezekre a szerekre a beteg alkoholt fogyaszt, kellemetlen – esetenként veszélyes – tünetegyüttes jön létre (antabuse-reakció; acetaldehid-szindróma), ezért ezeket a szereket „alkoholszenzibilizálóknak‖ is nevezik. Fomepizol hasznos lehet erős antabuse-reakció kezelésére. A disulfiram alkoholbetegek leszoktatásában ma is használatos, bár visszaszorulóban van (lásd a Kábítószerabúzus című fejezetet). A reakciót (valószínűleg enyhébb fokban) kis mennyiségű alkohol is kiválthatja, amennyi például gyógyszerek oldószerével bekerülhet a gyomorba. Érdekesség, hogy ADDH-gátló anyagok a természetben is előfordulnak, például néhány gombafajban; ezek csak alkohollal együtt mérgezők. Bizonyos (főleg ázsiai származású) emberekben a mitokondriális ADDH működése eleve gyönge; körükben ritka a mértéktelen ivás. (Az ázsiaiak egy másik, kisebb populációjában kicsi az ADH-aktivitás; köztük viszont gyakori a habituális ivás.) Az antabuse-reakció, amelyet tehát a felhalmozódó acetaldehid hoz létre, az esetek többségében csak kellemetlen (fejfájással, az arc és a mellkas kipirulásával, hányingerrel, szívdobogásérzéssel, szédüléssel, szorongással, hyperventilatióval jár), rossz általános állapotú betegben azonban veszélyes is lehet (főleg a szív-, érrendszeri hatások miatt). Mikroszomális oxidáció. Az etanolt a „kevert funkciójú oxidáz‖ rendszer is oxidálja. Jelentősége megnő magas vérszint mellett, amikor is a bevitt alkoholmennyiség számottevő részét oxidálja, NADPH segítségével. (A keletkezett acetaldehidet az aldehid-dehidrogenáz, kis részét az extrahepaticus aldehid-oxidáz továbbalakítja ecetsavvá.) Az alkohol akutan lassíthatja más szerek kevert funkciójú oxidáz általi metabolizmusát. Az alkohol 403 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana induktor hatású is; dózis- és időfüggő módon növeli a CYP2E1 citokróm P-450 izoenzim mennyiségét a májban. Ily módon erős ivókban számos gyógyszer metabolizmusa mérsékelten felgyorsul (természetesen súlyos alkoholos májkárosodás esetén ez már nem érvényes). Más enziminduktorok gyorsítják az etanol metabolizmusát, de ez a befolyás nem túl jelentős, mivel az ADH-ra nem terjed ki. Exkréció. Mint ismeretes, az alkohol megjelenik a kilégzett levegőben. Kvantitatíve ez a bevitt mennyiség 2– 3%-át jelentheti; 1–2% a vizelettel is ürül (ezt nem használják kimutatásra). Kisebb mennyiségek a verejtékben is megjelennek. A kilégzett (alveolaris) levegő etanolkoncentrációja a vérkoncentrációnak valamivel kevesebb mint 1/2000 része. Kis mennyiségű alkohol elfogyasztása után rövid idővel a kilégzett levegőben jelen lehet még a szájüregből, garatból stb. származó etanol is, ami öblögetéssel eltávolítható. Az etanol farmakokinetikája •Az etanol kis molekulamérete révén jól átjut a biológiai membránokon, így gyorsan felszívódik a gyomor–bél huzamból és a teljes víztérben oszlik meg. •Megjelenik a kilégzett levegőben és a vizeletben, de több mint 90%-a metabolizmus útján eliminálódik a májban. •Metabolitjai a mérgező acetaldehid és az ecetsav. A lebontás nagy részét az alkohol-dehidrogenáz és az aldehid-dehidrogenáz enzim végzi. •Az aldehid-dehidrogenáz gátlószerei (például a disulfiram) ún. antabuse-reakciót váltanak ki. •Az etilalkohol metabolizmusa nulladrendű kinetikát követ. Átlagos felnőtt 7–10 g etanolt tud bontani óránként. Nagy egyéni különbségek vannak az alkohol- és aldehid-dehidrogenáz aktivitásában, aminek részben öröklött, részben szerzett alapjai vannak (például súlyos májbetegség). •Az etilalkohol vagy az alkohol-dehidrogenáz-gátló fomepizol lassítja a toxikus metabolitok keletkezését metanol- vagy etilénglikol-mérgezésben. 2.2.1.2. Az etanol akut hatásai Központi idegrendszer. Mérsékelt alkoholbevitel akut hatásait a legtöbb ember kellemesnek találja. Nyugtató, feszültségoldó hatás lép fel, a kedélyállapot többnyire javul, a gátlások csökkennek. Legtöbben hangosabbá, nyíltabbá válnak, de vannak, akik morózusak, visszahúzódóbbak lesznek. Alapos elemzés kimutathatja a motoros teljesítmények és az ítélőképesség romlását. Az alvásra az alkohol összetett hatásokat fejt ki. Sokakban segíti az elalvást (bár az alvásra „fragmentáló‖ befolyással lehet), másokat inkább stimulál. Cardiovascularis rendszer. A vérnyomás mérsékelt alkoholbevitel hatására általában csak enyhén változik, a bőrben a vérátáramlás nő. Súlyos intoxikációban a keringésszabályozás elégtelenné válik, és a szívizom kontraktilitása is csökken. Gastrointestinalis rendszer. Nagyobb alkoholmennyiségek elfogyasztása után akut alkoholos gastritis léphet föl. Mechanizmusában számos tényező szerepet játszhat: az alkohol – különösen tömény italok formájában – károsítja a gyomorban a nyákbarriert, fokozza a gyomorsav-elválasztást, emellett a gyomornyálkahártyában és a májban keletkező acetaldehid is hozzájárulhat a gastritis tüneteinek kiváltásához perifériás és centrális támadásponton egyaránt. Magas véralkoholszint mellett csökken a nyelőcső perisztaltikája és a cardiasphincter tónusa. Urogenitalis rendszer A vizeletelválasztás nő alkohol hatására, amiben az antidiuretikus hormon szekréciójának csökkenése, ugyanakkor az atrialis natriureticus peptid vérszintjének növekedése egyaránt szerepet játszhat. Szexuális funkciók. A gátlások alkohol okozta csökkenése fokozott nemi késztetéssel járhat, ami promiszkuitáshoz vezethet; nő a nem kívánt terhesség, illetve nemi úton terjedő betegségek kockázata. Az alkohol erekciós problémákat, illetve az orgazmus csökkenését okozhatja; Shakespeare szavaival: „felpiszkálja a vágyat, de cserbenhagy a végrehajtásnál‖.


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana Uterus. Az etanol elernyeszti a méhet, valamint gátolja az oxitocinfelszabadulást. Korábban alkoholinfúziót alkalmaztak fenyegető koraszülés kezelésére, de ezt ma már nem használják, többek közt azért, mert a szükséges magas anyai vérszint árthat a magzatnak (például légzésdepresszió az újszülöttben, ha a szülés mégis bekövetkezik). Metabolikus hatások. Súlyos alkoholmérgezésben csökkenhet a vércukor- és a foszfátszint, ketosis jöhet létre. Felléphet kiszáradás, a sav-bázis egyensúly és az ionháztartás egyéb zavarai. 2.2.1.3. Alkohol és járművezetés Pszichológiai kísérletek is bizonyítják, hogy már mérsékelt alkoholbevitel is károsan hathat a járművezetésre. Bólyákkal szimulált helyzetekben alkohol hatására buszvezetők szűkebb helyeken kíséreltek meg áthaladni, mint józanul, és ettől függetlenül a hibák aránya is nőtt. Országonként/államonként eléggé eltérő a hivatalos „tolerancia‖; általában azonban a megengedett véralkoholszint nem magasabb 0,8–1 g/l-nél (0,8–1‰; 80–100 mg/100 ml; 80–100 mg%), Németországban például 0,5 g/l. Hazánkban és sok más európai országban „zéró-tolerancia‖ van, de a következmények szempontjából nem mindegy, hogy milyen fokú az alkoholos befolyásoltság. 0,81 g/l vérszintnél és afelett szándékos bűncselekményt követ el az, aki a közlekedésben részt vesz, alatta szabálysértést. A laboratóriumok 0,20 g/l-ig gyakorlatilag negatívnak mondják az eredményt, a mérési hibahatár miatt; 0,21 és 0,50 g/l közt „italt fogyasztott, de nem befolyásolt‖ az illető; 0,51 és 0,80 g/l között: „igen enyhe fokú alkoholos befolyásoltság állapotában van‖. Továbbá: 0,81 és 1,50 g/l között enyhe, 1,51 és 2,50 g/l között közepes, 2,51 és 3,50 g/l között súlyos, efölött igen súlyos fokú alkoholos befolyásoltságról beszélünk. Ez viszonylag jó egyezést mutat egy amerikai retrospektív tanulmánnyal, amely szerint 0,5 g/l-es véralkoholszintig nem volt statisztikailag kimutatható a balesetek valószínűségének növekedése, 0,8 g/l-nél azonban már négyszeresére, 1,5 g/l-nél pedig már 25-szörösére emelkedett a valószínűség. Nyilván nehéz figyelembe venni az egyéni tűrőképességet; egy komplex teszt jelentős intoxikációt mutatott ki már 0,5–1 g/l-es vérszintnél a vizsgáltak 30%-ában, míg 1,5 g/l felett a vizsgáltak 90%-ában, tehát 10% elég jól tűrte/kompenzálta még ezt a vérszintet is. Viszonylag kis alkoholbevitel is létrehozhat ún. patológiás részegséget (hirtelen személyiségváltozással, agresszivitással, amnesiával) arra hajlamos emberekben. 2.2.1.4. Akut alkoholos intoxikáció Magasabb véralkoholszint mellett már kifejezettek az intoxikáció tünetei, úm. vérnyomás-süllyedés, tachycardia, beszédzavarok, ataxia, szédülés, nystagmus (hányingerrel, hányással), inkoordinált mozgás, a reakcióidő megnyúlása, hangulati hullámzás, gátlástalanság, esetleg agresszivitás. Kivéve az életveszélyesen magas vérszinteket, az alkohol inkább stimulálja a légzést, így respiratorikus alkalosist hozhat létre. Még magasabb véralkoholszintek (átlag kb. 3 g/l) általános anesztéziát, illetve comát okoznak, de nem sokkal több már vasomotor- és légzőközpont-bénulást hoz létre. Részegekben természetesen a traumák és aspiráció veszélye is fennáll. A súlyos alkoholmérgezés összetéveszthető más eszméletlenséggel járó állapotokkal; szükség lehet alkoholszonda használatára. Az életveszélyhez az is hozzájárul, hogy súlyos alkoholintoxikációban károsodik a hőszabályozás – különösen a hideg elleni védekezés –, részben hypothalamicus hatások miatt, részben a hőleadás növekedése következtében (vasodilatatio a bőrben). Az evvel kapcsolatos melegérzet a hőtermelés csökkenését is kiválthatja. Töményebb italok a tápcsatorna felső részén is „hamis‖ melegérzetet okoznak, érző idegvégződések ingerlése révén. A hideg érzékelése is csökken. Végső soron tehát a maghőmérséklet süllyed, kihűlés következhet be. A véralkoholszint mellett az is befolyásolja az alkoholmérgezés tüneteinek erősségét, hogy milyen az agyi etanolkoncentráció emelkedésének az üteme, milyen hosszan áll fenn a magas vérszint, milyen fokú a tolerancia, és van-e jelen más központi idegrendszeri depresszáns a szervezetben. Kezelés. Az alkoholmérgezésnek specifikus terápiája nincs. A további felszívódás megakadályozására gyomormosást szoktak alkalmazni. Életveszély esetén az alkohol hemodialízissel eltávolítható. A légzést, a keringést, a sav-bázis egyensúlyt, a kellő plazmavolument, a megfelelő vércukor- és foszfátszintet, testhőmérsékletet fönn kell tartani. Az idegrendszeri szövődmények megelőzésére thiamint kell adni. Az esetleg fellépő nagyfokú izgatottságot haloperidollal szokták kezelni (clomethiazol vagy benzodiazepinek alkohollal együtt jelentős légzésdepressziót hozhatnak létre, ezért használatuk nem ajánlható). 405 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana 2.2.1.5. Interakciók Az alkohol felerősítheti számos központi idegrendszeri gyógyszer hatását, különösen a szedatohipnotikumokét, bizonyos antidepresszív és antipszichotikus szerekét, opioidokét. Antihipertenzív gyógyszerekkel kombinálva fokozott collapsushajlam léphet fel. Antabuse-reakciót válthat ki a metronidazol, egyes cephalosporinok (cefoperazon), a trimethoprim, a nitrofurantoin, egyes sulfonylurea antidiabetikumok és néhány más gyógyszer és alkohol együttes használata. 2.2.1.6. Krónikus, nagy mennyiségű alkoholfogyasztás hatásai Az alkoholizmus az egyik leggyakoribb megelőzhető halálok, és a munkaképtelenségnek is egyik leggyakoribb megelőzhető oka. A szervi toxicitás mellett indirekt módon, baleseteken, erőszakos cselekedeteken, öngyilkosságokon keresztül is ölni tud. Az egyén mellett a család, az utódok életminőségét, egészségét is rontja. Központi idegrendszer. A kognitív funkciók romlanak, személyiségváltozás következik be; az ítélőképesség, az ethosz csökken, agresszivitás, paranoid eszmék, hangulati hullámzás lehet jelen. Az alkohol a dementia egyik leggyakoribb oka. Morfológiailag zsugorodás mutatható ki az agynak mind a szürke-, mind a fehérállományában, beleértve a kisagy szöveteit is. Perifériás neuropathia is létrejöhet. Nem nagyon gyakori, de jellegzetes, súlyos kórkép a Wernicke-encephalopathia (bénulásokkal, comáig fokozódó confusióval), illetve a Korszakov-pszichózis (súlyos memóriazavarral, konfabulációval). Az idegi károsodások oka valószínűleg részint maga az etanol, illetve metabolitja, az acetaldehid, részint a rossz minőségű táplálkozás, amely a kalóriaigényt szinte teljesen az alkohol útján fedezi, és emiatt vitaminokban (például tiaminban), fehérjékben és egyéb fontos anyagokban szegény. Szennyezők (pl. metanol) is közrejátszhatnak. Cardiovascularis rendszer. Az alkoholizmushoz gyakran társul hypertensio.A hatás mechanizmusa nem ismert, megvonásos jelenségek is hozzájárulhatnak. Mindenesetre ismert cardiovascularis betegség, korábbi cerebrovascularis történés esetén általában teljes absztinenciát javasolnak a betegnek. Ismeretlen eredetű arrhythmiák hátterében gyakran az alkohol áll. A ritmuszavarok megnyilvánulási formái: megnyúlt QT-távolság; pitvari tachyarrhythmiák; pitvarlebegés és -fibrillatio; kamrai tachycardia. Hirtelen halál is bekövetkezhet. Minél régebben áll fenn a probléma, annál nehezebb gyógyszeresen befolyásolni. Gyakori az alkohol okozta cardiomyopathia. Az ivás teljes elhagyásával a helyzet általában részlegesen javul. Ha azonban a beteg a diagnózis felállítása után tovább iszik, átlag kb. 50% esélye van annak, hogy a következő 5 év során meghal. A cardiotoxicus hatásban szerepet tulajdonítanak az alkoholból és zsírsavakból keletkező etilésztereknek is. Romlik a mitokondriumok és az endoplazmatikus retikulum működése. Mind az ischaemiás, mind a vérzéses stroke gyakorisága nő erős ivóknál (valószínűleg elsősorban a „binge‖ típusú ivóknál). Gastrointestinalis rendszer. A szájüreg, a garat (és a gége) daganatainak valószínűsége nő erős ivókban, és a dohányzás tovább növeli a tumorok esélyét. Gyakoriak a nyelőcső-dysfunctiók (mozgászavar, reflux) és elváltozások: oesophagitis, Barrett-oesophagus. Nő a nyelőcsőrák előfordulási valószínűsége, különösen ha a beteg dohányzik is (a rizikó dohányos erős ivóban kb. tízszerese az absztinens nem dohányzóénak). Gyakori a krónikus gastritis. A gyomorfekély előfordulási aránya nem mutat szoros összefüggést az alkohollal, de nyugvó fekély aktiválódhat, továbbá az ulcus és a H. pylori fertőzés lassabban gyógyul erős ivókban. Májcirrhosis közismert szövődménye a veszélyes nyelőcsővarix-ruptura. Gyakoriak a bélnyálkahártya elváltozásai és a krónikus hasmenés. Hasnyálmirigy. A hasnyálmirigy heveny, visszatérő heveny, illetve krónikus gyulladása egyaránt gyakoribb erős ivókon. A mirigy exokrin működése mellett a hormonelválasztás is károsodhat. Nő a kőképződés valószínűsége is. Máj. Közismert az alkohol dózis- és időfüggő májkárosító hatása (steatosis alcoholica, alkoholos májgyulladás, cirrhosis). A nők valamivel érzékenyebbek a férfiaknál. A kiváltó okok közt tartják számon az alkohol és az acetaldehid direkt májsejtkárosító hatását, a NADH-túlprodukciót, a lipidperoxidációt, a már említett étrendi hiányokat stb. Hepatitis B vagy C egyidejű fennállása sietteti a cirrhosis kifejlődését. Súlyos alkoholos májcirrhosis csak transzplantációval orvosolható. Alkoholistákban a nem-opioid fájdalomcsillapító paracetamol szedése veszélyesebb lehet az átlagosnál, mert az enzimindukció miatt a reaktív metabolit (lásd ott) keletkezési üteme gyorsabb, és a glutationdepléció miatt a metabolit a májsejtek makromolekuláihoz kötődik. 406 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana Anyagcserezavarok. A vitaminok, ásványi anyagok anyagcseréjének sokrétű zavarai fordulnak elő alkoholistákban. Fontos vegyületek bevitele és felszívódása csökken (B-vitaminok, folsav, aminosavak stb.). Ez szerepet játszhat az idegrendszeri károsodásban is. Gyakori a hypocalcaemia, csökkenhet a D-vitamin aktiválódása és az osteoblastműködés. Hormonok. Mind férfiban, mind nőben gyakoriak a nemi dysfunctiók. Gonadatrophia, impotencia, gynaecomastia (részben a megnövekedett tesztoszteronmetabolizmus miatt), a ciklus zavarai és a termékenység csökkenése szokott előfordulni. A zavarok, illetve elváltozások részben reverzibilisek. A plazma hidrokortizonszintje általában megnövekedett, részben a nagyobb ACTH-elválasztás, részben a csökkent hidrokortizonmetabolizmus miatt. Hormonális hatásokkal állhat összefüggésben a mellrák emelkedett rizikója is erős alkoholfogyasztókban. Hematológiai, immunológiai elváltozások. A vérzések, hiányállapotok és a csontvelőműködés általános depressziója miatt az anaemiák változatos formái, leuko-és thrombopeniák fordulnak elő. Csökken az immunglobulin-képződés, a leukocytaimmigráció, a T-sejt-funkciók. Nő a fertőző betegségekkel szembeni fogékonyság (tuberculosis, listeriosis, Klebsiella-pneumonia, HIV-fertőzés stb.) Magzati hatások. A terhesség alatti jelentős alkoholfogyasztás megnöveli a spontán abortus valószínűségét, illetve változatos testi és szellemi károsodásokat, elváltozásokat hozhat létre, amelyeket teljes kifejlődésük esetén foetalis alkohol szindrómának (FAS) neveznek; ez az alkoholista anyák gyermekeinek akár 30%-át is érintheti. Kis fejkörfogat és más craniofacialis és agyi alaktani eltérések, prae- és postnatalis növekedési-fejlődési visszamaradás jellemzi. Szívfejlődési rendellenesség is előfordul. A gyermek- és felnőttkorban az egészségesekénél alacsonyabb IQ-ban, tanulási, hallási, beszéd-rendellenességekben, figyelemzavarban/hiperaktivitásban, társadalmi integrációs zavarokban nyilvánulhat meg. Egyes részelemei gyakrabban jelen vannak, mint a teljes szindróma. Különösen az idegrendszeri károsodások gyakoriak. Az alkoholos magzati károsodás nem orvosolható, bár a készségek természetesen fejleszthetők bizonyos fokig. A foetalis alkoholhatások előfordulása és súlyossága függ az alkoholbevitel mértékétől, és valószínűleg számít a csúcskoncentrációk nagysága is. Nem lehet azonban kizárni, hogy kis mennyiségű bevitel is növeli a rizikót, bár egyes adatok szerint napi kevesebb mint 15 g alkohol káros hatására nincs statisztikai bizonyíték. Nem ismert pontosan a kritikus periódus sem, tehát lehet, hogy korai, még fel nem ismert terhességben történő alkoholexpozíció is káros. Az arcfejlődés rendellenességei (például rövid philtrum, kis pofacsontok) szempontjából az első trimeszter a meghatározó, de az idegi károsodás szempontjából valószínűleg a terhesség egész tartama kritikus periódusnak tekinthető, tehát mind teratogén, mind foetotoxicus hatásokkal számolni kell. Valószínűleg zavart szenved az agyi sejtes elemek migrációja és nyúlványképzése, fokozódik az apoptotikus neurodegeneráció. Epidemiológiai adatok szerint alacsony szocioökonómiai státus, illetve a terhes nő idősebb kora a foetalis alkoholhatások megnövekedett rizikójával jár együtt. A krónikus alkoholbevitel hatásai •Mérsékelt mennyiségben az alkohol rendelkezik bizonyos kedvező szív-, érrendszeri hatásokkal. •Nagy mennyiségek tartós bevitele egyértelműen káros. •Változatos idegrendszeri tüneteket hoz létre (például dementia); más szervrendszerekben is sok betegség (elsősorban cardiomyopathia, májcirrhosis, daganatok, pancreatitis) előfordulása növekszik habituális erős ivókban. •Egyes betegségek patomechanizmusában az etanolnak, az acetaldehidnek, a zsírsavésztereknek, továbbá hiányoknak (tiamin és más vegyületek) tulajdonítanak szerepet. Nő a fertőzések iránti fogékonyság is. •Az alkohol katasztrofális magzati hatásokat okozhat (testi és szellemi visszamaradás). 2.2.1.7. Mérsékelt rendszeres alkoholbevitel hatása az erekre; „a francia paradoxon” A koszorúér-betegségek előfordulása a franciák körében kisebb arányú, mint az a telített zsírok bevitele alapján várható volna. A jelenséget a vörösborok rendszeres fogyasztásával magyarázták (bizonyos vörösborok, illetve kékszőlőlevek tartalmaznak is antioxidáns, gyökfogó vegyületeket), majd kiderült, hogy az etanol önmaga is bizonyos védőhatással rendelkezik. Így kevés (napi 20–30 g) alkoholt rendszeresen fogyasztókban a cardiovascularis halálozás szignifikánsan alacsonyabb, mint az absztinensekben (a csökkenés akár 30%-os is 407 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana lehet). A különbség különösen férfiakban és postmenopausalis nőkben látható, praemenopausalis nőkben – akikben a szív-, érrendszeri halálozás amúgy is csekély – alig mutatható ki. (A legjelentősebb védőhatásra valószínűleg a magas LDL-koleszterin-szinttel rendelkező férfiak számíthatnak.) Lényegesen nagyobb alkoholbevitel esetén a védőhatás eltűnik, sőt a szív-, érrendszeri halálozás az absztinensek szintje fölé emelkedik („J alakú görbe‖). A csökkenésben a koszorúserekkel összefüggő problémák, az emelkedésben a nem coronaria eredetű szív-, érrendszeri halálokok (cardiomyopathia, arrhythmiák, stroke) játsszák a főszerepet. Nem állítható, hogy a védőhatás mechanizmusa(i) egyértelműen ismert(ek). A legvalószínűbb magyarázat az etanolnak a szérum-lipidfrakciókra kifejtett kedvező hatása: emeli a HDL- (leginkább a HDL2-) szintet. Az említett antioxidánsok ugyanakkor csökkentik az oxidált LDL képződését és endotheldependens vasodilatatiót okoznak. (A lipidfrakciókkal kapcsolatban lásd az arteriosclerosis gyógyszereivel foglalkozó fejezetet.) Felvetődik a kérdés, vajon ajánlható-e például a mérsékelt borfogyasztás absztinenseknek. Erre több szaktekintély ad nemleges, mint igenlő választ, mivel: •Nem állnak rendelkezésre széles körű prospektív vizsgálatok, a retrospektív tanulmányok eredményeit (például a kontrollok kiválasztásának módját) nem mindenki tartja meggyőzőnek. •Az illetőknek esetleg jó okuk van a teljes absztinenciára (például alkoholista a családban; kábítószeres múlt stb.). •Ha a nem érrendszeri kockázatokat is figyelembe vesszük, a helyzet már nem is olyan jó stb. stb. 2.2.1.8. Tolerancia és dependencia Az alkohol mind toleranciát, mind pszicológiai és fizikai dependenciát létrehoz. Az alkohol iránti tolerancia nagyrészt hatástani jellegű, és valószínűleg kompenzációs mechanizmusokkal magyarázható. Gyors toleranciajelenségek szinte minden pohár italnál kimutathatók, amennyiben a hatások a vérszint felszálló szakaszában intenzívebbek, mint a leszálló szak ugyanolyan szintjei mellett. Ezen felül komoly tolerancia lassúbb ütemben is kifejlődik. A pszichés dependencia erősségét mutatja a magas visszaesési arány, a megvonási tünetegyüttes pedig a legintenzívebbek közé tartozik (hallucináció, epileptiform görcsök, delirium tremens és más tünetek). Fontos a szérum K+, Mg2+,PO42– szintjének normalizálása, valamint tiamin adása.A megvonási tünetek csökkentésére főleg benzodiazepineket (mind a kumulációt, mind a túl alacsony plazmaszintet el kell kerülni),az esetleges agresszivitás elnyomására butirofenonokat használhatnak, de tekintettel kell lenni a görcskészségre. A leszoktatásban használható szerek közül a disulfiram az averzív terápia eszköze, a naltrexon pedig csökkenti az alkohol euforizáló hatását és az iránta való beteges vágyat. Európában az acamprozat nevű NMDA-receptor-antagonistát is hasznosnak találták a visszaesések számának csökkentésében. A leszoktatás szerves része a pszichoszociális megközelítés, társbetegségek – pl. depresszió – felkutatása stb. (Az alkoholdependenciáról bővebben lásd a Kábítószer-abúzus című fejezetet.) 2.2.1.9. Az etilalkohol orvosi alkalmazása A 70%-os etanol, illetve alkoholos jód- és szalicilsavoldatok hatásairól lásd a fertőtlenítőkről szóló fejezetet. A tömény etanol expozíció idegrostkárosító hatását az idegsebészetben alkalmazzák neuralgiák kezelésére. Az alkohol pszichés hatásait ma már nem szokás orvosilag felhasználni, bár megesik, hogy habituális ivónak mérsékelt alkoholfogyasztást engedélyeznek a kórházban, hogy a megvonási tüneteket elkerüljék. Etilalkohol mint antidotum. Az alkohol-dehidrogenáz szubsztrátja a toxikológiai jelentőségű metanol és etilénglikol is. Mivel az etilalkohol kompetitív módon gátolja ezek biotranszformációját mérgező metabolitokká (formaldehiddé, hangyasavvá, illetve glioxilsavvá és oxálsavvá), az etanol antidotumként adható metanol- és etilénglikol-mérgezésben. Fontos a magas etanolszint folyamatos fenntartása, ezért a szert intézeti körülmények közt iv. adják (célszerű addig is per os alkalmazni). Használható az alkohol-dehidrogenáz aktivitását gátló fomepizol is. Irodalom Ábel T., Fehér J.: A mérsékelt alkoholfogyasztás hatása az inzulinérzékenységre. Orv. Hetil. 150:2218–2221, 2009. Bayard, M., McIntyre, J., Hill, K.R., Woodside, J. Jr.: Alcohol withdrawal syndrome. Amer. Fam. Physician 69:1443–1450, 2004. 408 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana Brunton, L. L., Lazo, J. S., Parker, K. L. (eds.): Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11th Ed. McGraw-Hill, New York, 2006. Grønbæk, M.: The positive and negative health effects of alcohol – and the public health implications. J. Intern. Med. 265:407-420, 2009. Lindberg, M. L., Amsterdam, E. A.: Alcohol, wine, and cardiovascular health. Clin. Cardiol. 31:347–351, 2008. Lobo, I. A., Harris, R. A.: GABA(A) receptors and alcohol. Pharmacol. Biochem. Behav. 90:90–94, 2008. Paton, A.: ABC of Alcohol: Alcohol in the body. BMJ 330:85–87, 2005. Patra, Y.: Alcohol and Global Health 1: Global burden of disease and injury and economic cost attributable to alcohol use and alcohol-use disorders. Lancet 373:2223–2233, 2009. Petersen, O. H., Tepikin, A. V., Gerasimenko, J. V., Gerasimenko, O. V., Sutton. R., Criddle, D. N.: Fatty acids, alcohol and fatty acid ethyl esters: Toxic Ca2+ signal generation and pancreatitis. Cell Calcium 45:634–642, 2009. Rang, H. P., Dale, M. M., Ritter, J. M., Flower, R. J. : Pharmacology. 6 th Ed. Churchill Livingstone–Elsevier, Philadelphia, 2007. Rehm, J., Mathers, C., Popova, S., Thavorncharoenshap, m., Teerawattananan, Y., Ritson, B.: ABC of Alcohol: Treatment for alcohol related problems. BMJ 330:139–141, 2005. Szalay F.: Alkohol okozta emésztőszervi betegségek. Orv. Hetil. 144:1659–1666, 2003. Vonghia, L., Leggio, L., Ferrulli, A., Bertini, M., Gasbarrini, G., Addolorato, G. – Alcoholism Treatment Study Group: Acute alcohol intoxication. Eur. J. Intern. Med. 19:561-567, 2008.

3. 26. Antiepileptikumok Pethő Gábor Az antiepileptikumok vagy más néven antikonvulzív (görcsgátló) szerek elsősorban az epilepszia kezelésére használt gyógyszerek. Az utóbbi elnevezésnek megfelelően e gyógyszercsoport néhány képviselőjét alkalmazzák nem epilepsziás eredetű vázizomgörcsök kezelésére is. Nem minden epilepsziaforma jár görcsökkel, tehát az antiepileptikum nem mindig görcsgátlóként hat. Egyes antiepileptikumok a mániás depresszió, a neuropathiás fájdalom és a migrén kezelésére is használatosak.

3.1. Az epilepszia jellemzői és fajtái Az epilepszia relatíve gyakori, a populáció 0,5–1%-át érintő, többnyire hosszan tartó megbetegedés, amely az életminőséget jelentős mértékben ronthatja. Klinikai jellegzetessége, hogy alkalomszerűen, ritkábban vagy gyakrabban fellépő rohamok formájában jelentkezik, amelyeknek számos fajtája ismert, osztályozásuk elsősorban a klinikai tünetek alapján történik. Az epilepsziás rohamot általában a corticalis neuronok egy csoportjának kóros, magas frekvenciájú kisülése okozza (kivételt képez az absence roham [lásd később], amelynél a jellegzetes idegi aktivitás 3 Hz frekvenciájú). Ez a kóros idegi aktivitás kisebb-nagyobb mértékben a környező agyterületekre is kiterjedhet. Az epilepszia diagnosztikájában kiemelkedő fontosságú az elektroenkefalográfia (EEG). Az epilepsziás roham kialakulásának magyarázatára három, egymást nem kizáró mechanizmust tételeznek fel: •Az agyi serkentő (döntően glutamáttal megvalósuló) neurotranszmisszió fokozódása. •A gátló (γ-amino-vajsavval – GABA – működő) transzmisszió gyengülése. •Az idegsejtek membránjának kórosan fokozott excitabilitása. Az első két mechanizmus valószínűségét támasztják alá azok az állatkísérleti adatok, amelyek szerint a GABA Areceptor antagonistáinak vagy az NMDA, AMPA, illetve kainát típusú glutamátreceptorok agonistáinak agyba történő mikroinjekciója epileptiform görcsöket vált ki. 409 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


3.1.1. Az epilepszia fajtái Az epilepszia lehet primer vagy idiopathiás, amelynek kiváltó oka nem ismert, illetve szekunder vagy szimptomatikus, például fejtrauma, agyi tumor, mérgezés, infekció vagy más egyéb agyi noxa következménye. A hosszú távon fennálló, gyakran ismétlődő epilepsziás rohamok idegsejtpusztulást okozhatnak. Az epilepsziás rohamok lehetnek parciálisak vagy generalizáltak. Parciális rohamnál a kóros aktivitás – amelynek hátterében gyakran kimutatható ok (lásd előbb) áll – a cortex meghatározott részéből indul ki, lokalizációjának megfelelő neurológiai tünetekkel (motoros, szenzoros, vegetatív stb.) jár, tovaterjedésének mértéke korlátozott, emiatt csak az egyik félteke érintett. Az egyszerű parciális rohamban tudatzavar nincs, és elemi motoros (izom rángása), szenzoros (paraesthesia) vagy vegetatív tünetek lépnek fel. Komplex parciális rohamban tudatzavar áll fenn, és összetettebb tünetek jelentkeznek, mint például a gondolkodás, az emlékezés, a beszéd, a hangulat és a magatartás zavarai, illetve eltérései. A komplex parciális rohamok leggyakoribb formája a temporalis lebeny gócából kiinduló ún. pszichomotoros epilepszia, amelynél a hangulat és magatartás zavarai dominálnak. A pszichomotoros epilepszia aurával kezdődhet, amely alatt változatos pszichoszomatikus tünetek („jamais-vu‖ illetve „déja-vu‖ érzése, melegség vagy furcsa szagok érzete) léphetnek fel. Ezt követően a tudat zavarttá válik, és gyakran automatizmusok (sztereotip célirányos mozgások) figyelhetők meg, mint például az ajak rágása, zsebkendő gyűrögetése, csámcsogás stb., esetleg vegetatív tünetekkel együtt. A frontalis lebenyben lévő gócból kiinduló komplex parciális rohamnál kóros testtartás, a beszéd gátlása, kényszergondolatok stb. alakulhatnak ki. A generalizált rohamok mindig kétoldali elektrofiziológiai és klinikai jelekkel járnak, illetve tudatzavarral társulnak, mutatva a teljes agykéreg és a formatio reticularis involváltságát. Tónusos-klónusos (grand mal) generalizált rohamban a beteg hirtelen elveszíti eszméletét, a test izmai tónusosan megfeszülnek, extensor spasmus formáját öltve mintegy 1 percig. Ezalatt a légzőmozgások szünetelnek, és gyakran vizelet- és székletürítés következik be. Ezután szinkronizált, klónusos (rángó) görcsök lépnek fel a végtagok területén 1–2 percig. A roham után a beteg tudata lassan tisztul fel. A főleg gyermekkorban kezdődő absence (petit mal)rohamban a beteg hirtelen abbahagyja aktuális tevékenységét, tudata zavarttá válik (elréved), esetleg enyhe motoros tünetek jelentkeznek (pislogás, ujjak, karok 3 Hz-es frekvenciájú rángásai), majd 10–20 másodperc múlva hirtelen visszatér a tudat, és a beteg folytatja a megszakított tevékenységét. A roham alatt speciális, 3 Hz-es ún. tüske-és-hullám jellegű elektromos aktivitás látható az EEG-n. Kimutatták, hogy bizonyos thalamicus neuronok aktivációjának van fontos szerepe az absence roham kialakulásában, amit e neuronok membránjában levő alacsony aktivációs küszöbű, T típusú feszültségfüggő Ca ++-csatornák megnyílása okoz. A myoclonus típusú rohamban hirtelen nagyon rövid, 1 másodpercig vagy még rövidebb ideig tartó izomkontrakció jelentkezik valamely végtagban vagy testszerte. Atóniás rohamban hirtelen elvész a posturalis kontroll: a beteg álló helyzetben eleshet, ülő helyzetben előrebukik a feje. A Lennox–Gastaut-szindróma az epilepszia gyermekekben előforduló különösen súlyos formája, amelyre többféle típusú roham kialakulása és a progrediáló mentális retardáció jellemző. Az infantilis spasmus típusosan csecsemőkorban kezdődik, változatos motoros tünetekkel és mentális károsodással jár együtt. A status epilepticus nem szűnő vagy hamar visszatérő rohamok által jellemzett klinikai állapot. Többféle formája van, leggyakoribb a tónusos-klónusos generalizált típus. Mivel veszélyes állapotról van szó (a nyelv elharapása miatt vérzés, a tartós görcs miatt súlyos légzészavar és következményes hypoxiás agykárosodás alakulhat ki), azonnali orvosi beavatkozásra van szükség. Az epilepszia jellegzetességei és fajtái •Az epilepszia megjelenési formája a roham, amely többnyire vázizomgörcsökkel jár, de egyéb megnyilvánulási formái is lehetnek.


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana •Az epilepszia lehet idiopathiás vagy szekunder, az utóbbi esetben agyi trauma, tumor, tályog, meningitis/encephalitis, intoxikáció stb. következménye. •A rohamot többnyire bizonyos agyi neuronok nagyfrekvenciájú kisülése okozza, ez a kóros idegi aktivitás változó mértékben terjed át az agy más területeire. •Az epilepsziás roham kialakulásának oka lehet az agyi serkentő (döntően glutamáttal megvalósuló) neurotranszmisszió fokozódása, a gátló (GABA-erg) transzmisszió gyengülése, illetve az idegsejtek membránjának kórosan fokozott excitabilitása. •Az ismétlődő epilepsziás rohamok idegsejtpusztulást okozhatnak. •A parciális rohamok a cortex meghatározott részéből indulnak ki, a lokalizációnak megfelelő tünetekkel járnak. Az egyszerű parciális rohamban tudatzavar nincs, és elemi motoros, szenzoros vagy vegetatív tünetek jelentkeznek. Komplex parciális rohamban tudatzavar áll fenn, és összetettebb tünetek jelentkeznek, mint például a gondolkodás, a beszéd, a hangulat és a magatartás zavarai. •A generalizált rohamok az egész agykérget érintik. Tónusos-klónusos formája (grand mal) eszméletvesztéssel jár, és a törzs- és végtagizmok extensor spasmusát követően a végtagokra kiterjedő rángások jellemzik. Absence (petit mal) formájában hirtelen zavart lesz a tudat, a beteg abbahagyja aktuális tevékenyégét, majd 10–20 másodperc múlva ugyancsak hirtelen megszűnik a roham. •A status epilepticus nem szűnő vagy hamar visszatérő rohamokkal jellemezhető súlyos klinikai állapot, leggyakoribb formája a tónusos-klónusos görcsroham. 3.1.1.1. Az epilepszia állatkísérletes modelljei Állatkísérletben az epilepsziát modellező vázizomgörcs váltható ki alumínium-oxid, kobaltsók vagy penicillin agykéregre való applikációjával, ami lokalizált corticalis léziót hoz létre. Kainsav vagy pilocarpin mikroinjekciója az agyba szintén görcsrohamot okoz. Egyes kémiai anyagok, például a pentylentetrazol szisztémás adása szintén görcsöket vált ki; e módszer az absence roham jó állatkísérletes modellje. Az agy elektromos ingerlésén alapuló maximális elektrosokk módszere a tónusos-klónusos generalizált roham és a komplex parciális rohamok gyakran alkalmazott modellje. Az ún. kindling-modell lényege, hogy az amygdalába ültetett elektródok révén alkalmazott kis intenzitású elektromos ingerlés – ami kezdetben nem vált ki görcsöt – naponta ismételve az elektromos görcsküszöb progresszív csökkenéséhez vezet, egészen addig, míg spontán görcsök nem alakulnak ki. Ez a facilitáció kivédhető a glutamát NMDA-receptorának antagonistáival, és mechanizmusa valószínűleg hasonlít a szinaptikus neurotranszmisszió facilitációjának a hippocampusban „longterm potentiation‖ néven leírt formájához. További lehetőség olyan speciális állattörzsek vizsgálata, amelyek görcsökkel reagálnak különféle hang- vagy egyéb ingerekre. Újabban került előtérbe olyan transzgenikus egerek tanulmányozása, amelyekben genetikailag „kiütötték‖ valamely receptor, ioncsatorna vagy egyéb fehérje génjét, és amelyekben emiatt spontán görcsrohamok alakulnak ki. Az antiepileptikumok hatásmechanizmusának vizsgálatához kiválóan alkalmasak az izolált agyszelet-preparátumok és az izolált agyi neuronok tenyészetei. Az előbbiben jól elemezhetők a szinaptikus kapcsolatok, az utóbbiban pedig az egyes neuronok elektrofiziológiai sajátosságai.

3.1.2. Az antiepileptikumok hatásmechanizmusa Az antiepileptikumok három fő mechanizmus révén fejthetik ki terápiás hatásukat. •A feszültségfüggő Na+-csatornák gátlása. •A feszültségfüggő Ca++-csatornák gátlása. •Az endogén GABA gátló hatásának potencírozása. Egyes szerek hatásában másodlagosan szerepe lehet a glutamátfelszabadulás gátlásának, illetve egyes glutamátreceptor-altípusok blokkolásának is. 3.1.2.1. A feszültségfüggő Na+-csatornák gátlása


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana Számos antiepileptikum (phenytoin, carbamazepin, oxcarbazepin, valproat, topiramat, zonisamid, lamotrigin) gátló hatást fejt ki az idegsejtek membránjában levő feszültségfüggő Na+-csatornákra (ebben hasonlítanak a helyi érzéstelenítőkhöz és az antiaritmiás szerek egyik csoportjához; lásd a megfelelő fejezetekben). Mint ismeretes, a feszültségfüggő Na+-csatornák három különböző állapotot (konformációt) vehetnek fel. Nyugalmi állapotban a csatorna zárva van, de megfelelő nagyságú, az aktivációs küszöböt meghaladó membrándepolarizáció hatására kinyílik. Ebben a nyitott állapotban a Na+-ionok koncentrációgradiensüknek megfelelően beáramlanak az intracelluláris térbe, és az ezáltal létrejövő gyors és jelentős mértékű membrándepolarizáció felelős az akciós potenciál felszálló szárának a kialakulásáért. Az nyitott állapotból a Na+-csatornák spontán, mintegy 1 milliszekundumon belül átalakulnak az inaktív állapotba, amelyben a csatorna zárva van, de a nyugalmi állapottal ellentétben depolarizáció hatására nem képes kinyílni. Az inaktív konformáció csak akkor tud visszaalakulni a nyugalmiba, ha a membrán kellő mértékben repolarizálódik (elsősorban a feszültségfüggő K+-csatornák megnyílása miatti, az extracelluláris térbe irányuló K+-áram révén, amely egyben az akciós potenciál leszálló ágát és az azt követő hiperpolarizációs periódust is létrehozza). Amint a K+-áram révén egyre inkább repolarizálódik a membrán, egyre több Na +-csatorna kerül vissza nyugalmi állapotba, és ezáltal helyreáll a membrán elektromos ingerelhetősége (lásd még az Antiaritmiás szerek és a Helyi érzéstelenítők című fejezeteket). A Na+-csatornára ható antiepileptikumok elsősorban az inaktív állapotú csatornákhozkötődnek, azaz állapotszelektív affinitást mutatnak. Hatásukra az inaktív állapotban lévő csatornák lassabban alakulnak át a nyugalmi állapotba, ezáltal a refrakter periódus megnyúlik, és az epilepsziás gócban levő neuronok kórosan magas tüzelési frekvenciája csökken. E szerek hatásának fontos jellemzője az aktivitás- vagy más néven frekvenciafüggő gátlás (ún. „use-dependence”). Ez azt jelenti, hogy minél nagyobb frekvenciával működik egy neuron, azaz minél gyakrabban alakulnak ki membránjában akciós potenciálok, annál nagyobb mértékű a szer Na+-csatornára kifejtett gátló hatása. Másként fogalmazva, annál kisebb koncentráció elegendő a Na +-csatornagátló hatás kiváltásához. Az aktivitásfüggő gátló hatás valószínű magyarázata, hogy nagyobb frekvenciájú aktivitás esetén a csatornák gyakrabban kerülnek inaktív, azaz gyógyszert kötni képes állapotba. Az aktivitásfüggő gátlás klinikai jelentősége nagy, hiszen ez az alapja annak, hogy míg a magas frekvenciával működő epilepsziás gócban nagyfokú a szerek gátló hatása, addig az agy egyéb területein a normális intenzitású idegi aktivitás nem vagy alig csökken. A Na+-csatorna-gátló szerek elsősorban a parciális rohamokban és a tónusos-klónusos generalizált rohamban hatásosak, absence típusú rohamban – legalábbis ezen mechanizmus révén – nem hatnak. Az antiepileptikumok hatásmechanizmusa Az antiepileptikumok három fő hatásmechanizmusa ismert: •A neuronok excitabilitásának csökkentése a sejtmembrán feszültségfüggő Na +-csatornáira kifejtett gátló hatás révén, amely az inaktív állapotú csatornák nyugalmi konformációba való átalakulásának lassítása révén jön létre, aktivitásfüggő gátlást eredményezve. •Az alacsony küszöbű, T típusú feszültségfüggő Ca++-csatornák gátlása a thalamicus neuronokban az absence roham ellenes hatás fő mechanizmusa. Egyes antiepileptikumok a magas küszöbű feszültségfüggő Ca++csatornákat gátolják. •Az endogén GABA hatásának potencírozása a GABAA-receptor alloszterikus modulációja, a GABA neuronalis uptake-mechanizmusának vagy enzimatikus lebomlásának gátlása révén. •Továbbá egyes szereknél jelentősége lehet a glutamátfelszabadulás gátlásának és az AMPA- vagy NMDAreceptorokra kifejtett blokkoló hatásnak is. 3.1.2.2. A feszültségfüggő Ca++-csatornák gátlása Az antiepileptikumok egyik csoportjának (ethosuximid, trimethadion, valproat, zonisamid, valószínűleg lamotrigin) jellemzője, hogy képesek gátolni az alacsony aktivációs küszöbű, T típusú feszültségfüggő Ca++csatornákat, amelyeknek fontos szerepük van a thalamicus neuronoknak az absence rohamok kapcsán megfigyelhető ritmikus, 3 Hz-es tüske-és-hullám típusú aktivitásában. A gabapentin és a pregabalin a magas aktivációs küszöbű (nem T típusú) feszültségfüggő Ca++-csatornák gátlásával csökkenti a transzmitterfelszabadulást a preszinaptikus idegvégződésekből, illetve módosíthatja a posztszinaptikus membrán excitabilitását is.


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana 3.1.2.3. Az endogén GABA gátló hatásának potencírozása Az antiepileptikumok harmadik lehetséges hatásmechanizmusa a GABA közvetítette gátló hatás fokozása. Ez történhet a GABAA-receptorok pozitív alloszterikus modulációja révén (benzodiazepinek,barbiturátok) vagy a GABA-erg transzmisszió általános fokozásával a GABA neuronalis szintézisének serkentése, visszavételének vagy lebomlásának gátlása révén (valproat, tiagabin, vigabatrin, topiramat). 3.1.2.4. Az endogén glutamát serkentő hatásának csökkentése Egyes antiepileptikumok a glutamát hatását gyengítik. A lamotrigin képes csökkenteni a glutamátfelszabadulást, míg a phenobarbital és a topiramat esetében AMPA-, a felbamat esetében pedig NMDA-receptor-antagonista hatást mutattak ki.

3.2. Az antiepileptikumok csoportosítása A szerek többféle szempont szerint csoportosíthatók. Az alábbiakban egy gyakorlati aspektus, a befolyásolt roham(ok) fajtája szerint osztályozva tárgyaljuk a szereket. •Elsősorban parciális rohamokban és tónusos-klónusos generalizált rohamban hatékony szerek. •Csak absence típusú generalizált rohamban hatékony szerek. •Széles spektrumú antiepileptikumok. •A status epilepticus és a nem epilepsziás görcsök kezelésére használt szerek.

3.2.1. Elsősorban parciális rohamokban és tónusos-klónusos generalizált rohamban hatékony szerek Az ebbe a kategóriába sorolt szerek parciális rohamokban és tónusos-klónusos generalizált rohamban hatékonyak, absence rohamban hatástalanok. Hatásmechanizmusuk részben Na +-csatorna-gátlást, részben GABA-potencírozást foglal magában. Állatkísérletekben ezek a szerek csökkentik az agy elektromos ingerlésével kiváltott görcsök intenzitását és időtartamát, de nem befolyásolják a pentylentetrazollal keltett görcsök lefolyását. 3.2.1.1. Hidantoinszármazékok 3.2.1.1.1. Phenytoin (diphenylhydantoin) Ezt a hidantoinszármazékot (26.1. ábra) 1908-ban szintetizálták, de csak 30 évvel később ismerték fel epilepsziaellenes hatását. A phenytoin• felfedezése mérföldkőnek számított az antiepileptikumok kutatásában, mert ez volt az első olyan szer, amely terápiás dózisban viszonylag mentes volt a szedatív hatástól, mutatva, hogy ez a mellékhatás nem szükségszerű velejárója az antiepileptikus aktivitásnak. Kémiailag hasonlít a barbiturátokhoz, de hatásmechanizmusa eltér azokétól.



26.1. ábra. A hagyományos antiepileptikumok szerkezeti képlete Hatásmechanizmus. A feszültségfüggő Na+-csatornák működését aktivitásfüggően gátolja (lásd korábban) olyan módon, hogy az inaktív konformációjú csatornákhoz kötődve lassítja azok átalakulását a nyugalmi konformációba. Ezáltal erőteljesen csökkenti az epilepsziás gócok nagyfrekvenciájú kisüléseit, de alig befolyásolja a normális idegi aktivitást. Ez az aktivitásfüggő gátlás hasonló mechanizmussal és következménnyel érvényes a szer antiaritmiás felhasználására is (lásd az Antiaritmiás szerek című fejezetet). Nagyobb koncentrációban gátolja a feszültségfüggő Ca++-csatornákat, és ezáltal csökkenti a neurotranszmitterfelszabadulást. Farmakokinetika. Per os adva általában jól felszívódik, de a formulázástól függően a hatóanyag abszorpciójának mértéke és üteme egyaránt változik. Intramuscularisan adva felszívódása bizonytalan. Mintegy 90%-ban kötődik plazmafehérjékhez. Döntően metabolizmus révén eliminálódik a májban a CYP2C9 és kisebb mértékben a CYP2C19 enzim révén. A phenytoin nagyobb terápiás adagjai (> 300 mg/die) telíthetik ezeket az enzimeket, aminek hatására a szer eliminációja zérórendűvé válhat. Ezt a jelenséget úgy is szokták említeni, hogy a phenytoin farmakokinetikája dózisfüggő vagy más néven nem lineáris. Az utóbbi kifejezés arra utal, hogy az adagolási ütem növelésekor a szer egyensúlyi plazmaszintje zérórendű elimináció esetén már nem egyenes arányosság szerint, hanem ennél meredekebben és főleg kiszámíthatatlanul emelkedik. A metabolizáló enzimek telítődése miatt a szer felezési ideje az alacsonyabb terápiás plazmaszinteknél mért 6–24 óráról akár 5 napra is megnyúlhat. Emiatt az adagolás módosításakor az új egyensúlyi plazmakoncentráció sokkal lassabban alakul ki. Mindezek miatt a phenytoin adagjának beállítása nagy óvatosságot igényel, és a plazmaszint ellenőrzését teszi szükségessé. Erős induktor hatást fejt ki a CYP2C, CYP3A4 és az UDP-glükuronil-transzferáz enzimekre. Mellékhatások. Fejfájást, szédülést, ataxiát, nystagmust, kettős látást okozhat, de előnye, hogy terápiás dózisokban kevésbé szedál, mint a legtöbb antiepileptikum. Alkalmanként zavartság, magatartászavarok is előfordulhatnak. Jellegzetes mellékhatása a gingiva hyperplasiája. A felsoroltakon kívül gastrointestinalis panaszok, hirsutismus, megaloblastos anaemia (valószínűleg a csökkent folsavfelszívódás miatt) és osteomalacia is előfordulhat. Ez utóbbiban szerepet játszhat a D-vitamin megváltozott metabolizmusa, az intestinalis Ca++-felszívódás csökkenése és a csökkent osteonectinképződés. A phenytoin teratogén hatású: a farkastorok, nyúlajak, a csontok, az izomrendszer és a béltraktus fejlődési rendellenességei gyakrabban fordulnak elő (ún. foetalis hydantoin szindróma). A status epilepticusban adott nagyobb adagok intravénás bevitele kapcsán szívritmuszavarok, vérnyomáscsökkenés, vénafal-irritáció és központi idegrendszeri depresszió léphet fel. A cardiovascularis mellékhatásokért részben a phenytoin oldékonyságát elősegítő propilénglikol felelős. Terápiás indikációk és adagolás. Per os adva parciális rohamok és tónusos-klónusos generalizált roham kezelésére használatos. Szokásos adagja 200–500 mg/die több részre elosztva. Egyes országokban lassított hatóanyag-kibocsátású és ezért naponta csak egyszer adandó oralis készítménye is hozzáférhető. Intravénás injekcióját status epilepticus kezelésére használják. Antiaritmiás szerként is alkalmazzák. Kiemelt interakciók. Szalicilátok, szulfonamidok, phenylbutazon és valproat leszoríthatja a phenytoint a plazmafehérjékről. Phenobarbital, carbamazepin és etanol együttes szedése illetve fogyasztása kezdetben lassítja a phenytoin eliminációját a metabolizáló enzimekért való kompetíció révén, később azonban a szerek 414 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana enziminduktor hatása miatt gyorsul a metabolizmusa. A phenytoin enziminduktor hatása révén gyorsítja például a warfarin, az ösztrogének (oralis antikoncipiensek!) metabolizmusát, csökkentve hatékonyságukat. 3.2.1.1.2. Fosphenytoin A fosphenytoin a phenytoin foszfátészter prodrugja, amelynek vízoldékonysága jobb, mint a phenytoiné, ezért injekciója az oldékonyságjavító és cardiovascularis mellékhatásokat okozó propilénglikolt nem tartalmazza. A plazmában gyorsan hidrolizálódik, és a felszabaduló phenytoin fejti ki a hatást. Nátriumsója iv. vagy im. injekcióban adható status epilepticus kezelésére; előnye, hogy a phenytoinnál kevésbé károsítja a cardiovascularis rendszert. 3.2.1.1.3. Mephenytoin, ethotoin, phenacemid A mephenytoin, ethotoin és a phenacemid ma már ritkán alkalmazott hidantoinszármazékok, és így a phenytoinnal szerkezeti és hatástani rokonságban állnak. A mephenytoin és az ethotoin metabolizmusa szintén mutatja a telítődés jelenségét már a terápiás dózisoknál. A mephenytoin és a phenacemid toxikusabb, mint a phenytoin; az ethotoin mellékhatásai enyhébbek, de hatékonysága is kisebb. 3.2.1.2. Iminostilbén-származékok 3.2.1.2.1. Carbamazepin 1964 óta használják trigeminus-neuralgia kezelésére, antiepileptikus hatását több mint egy évtizeddel később ismerték fel. A carbamazepin• kémiailag a triciklikus antidepresszánsokhoz, elsősorban az imipraminhoz hasonlít (bár azepinszármazék, nem benzodiazepin, lásd 26.1. ábra). Hatásmechanizmus. Fő hatásmechanizmusa ugyanaz, mint a phenytoiné: a feszültségfüggő Na+-csatornák aktivitásfüggő gátlása. Ezenkívül egyéb mechanizmusokat is leírtak, de ezek jelentősége nem világos. Farmakokinetika. Oralisan adva felszívódásának mértéke kielégítő, de sebessége viszonylag kicsi és egyénileg nagyon változó. Jelentős mértékben metabolizálódik a májban a CYP3A4 és CYP2C9 enzimek révén. A biotranszformációja során keletkező 10,11-epoxidszármazéka farmakológiailag egyenértékű aktív metabolit. A phenytoinhoz hasonlóan a carbamazepin is erős induktor hatást fejt ki a CYP2C, CYP3A és az UDP-glükuroniltranszferáz enzimekre, annak említett következményeivel együtt. Enzimindukció révén saját metabolizmusát is felgyorsítja rendszeres használata során, emiatt plazma felezési ideje a kezdeti 36 óráról 20 óra alá csökkenhet. Mellékhatások. Szédülés, kettős látás, ataxia jelentkezhet, szedációval csak nagyobb dózisok esetén kell számolni. Gyakran okoz vízretenciót, ami dilúciós hyponatraemiához vezethet. Allergiás reakció eredményeképp bőrkiütések vagy agranulocytosis, ritkán aplasticus anaemia alakulhat ki. Teratogén hatású lehet. Terápiás indikációk és adagolás. Parciális rohamok és tónusos-klónusos generalizált roham kezelésére használatos; különösen hatékony pszichomotoros epilepsziában. Átlagos napi dózisa 600–1200 mg három részre elosztva. Retard preparátumai is rendelkezésre állnak, amelyeknél kisebb a plazmaszint ingadozása, és elegendő a napi kétszeri adás. Alkalmazható trigeminus-neuralgiában (és a neuropathiás fájdalom más formáiban is), az akutalkoholelvonás tüneteinek a mérséklésére, valamint mániás depresszióban egyrészt az akut mánia kezelésére, másrészt hangulatstabilizálóként. Kiemelt interakciók. Enziminduktor hatása révén gyorsítja például a warfarin, az ösztrogének (oralis antikoncipiensek!) metabolizmusát. 3.2.1.2.2. Oxcarbazepin Az oxcarbazepin• a carbamazepin 1990-ben bevezetett ketoanalógja, amely az újabb antiepileptikumok (lásd lejjebb) csoportjába is besorolható (26.2. ábra). Plazma felezési ideje csak 1–2 óra, mivel gyorsan átalakul 10hidroxi-származékává, amely aktív metabolit 12 órás felezési idővel és hasonló hatásmechanizmussal, mint a carbamazepin. E metabolit glükuronidáció révén eliminálódik, a carbamazepinhez viszonyítva ritkábban okoz allergiás reakciókat, és kevésbé erős, de nem elhanyagolható hatású enziminduktor, elsősorban a CYP3A4 enzimre vonatkozóan. Gátló hatást fejt ki a CYP2C19 és az UDP-glükuronil-transzferáz enzimre. Napi adagja 600–1800 mg, két részletben. Elsősorban parciális rohamok kezelésére használatos.



26.2. ábra. Néhány újabb antiepileptikum és a GABA szerkezeti képlete 3.2.1.3. Barbiturátszármazékok 3.2.1.3.1. Phenobarbital A phenobarbital• 1912 óta használt antiepileptikum, a hosszú hatású barbiturátok jellegzetes képviselője (lásd 26.1. ábra). Hatásmechanizmus. A legtöbb barbiturátszármazéknak van görcsgátló hatása, de csak nagyfokú szedációt vagy akár elalvást okozó adagokban; a phenobarbital sajátossága, hogy még tolerálható szedáció mellett hatékony antiepileptikum. Hatásaiban főként a GABAA-receptor alloszterikus modulációja (részletekért lásd a Nyugtatók, altatók és szorongáscsökkentő szerek című fejezetet), járulékosan glutamátantagonizmus játszik szerepet. Az előbbi mechanizmus minden barbiturátra jellemző, és a GABA GABAA-receptoron kifejtett hatásának potencírozásával a gátló transzmisszió fokozódását eredményezi. Az utóbbi hatás a glutamát AMPAreceptorának blokkolásával a serkentő transzmisszió gyengüléséhez vezet. Nagyobb koncentrációban a phenytoinéhoz hasonló aktivitásfüggő gátló hatást fejt ki a feszültségfüggő Na +csatornákra, illetve gátolja a feszültségfüggő Ca++-csatornák bizonyos típusait is. Farmakokinetika. Per os adva jól, de lassan szívódik fel. Kb. 75%-a metabolizálódik a májban a CYP2C9 és kisebb mértékben a CYP2C19 enzim révén. Erős induktor hatást fejt ki a CYP2C, CYP3A4 és az UDPglükuronil-transzferáz enzimre. A vesén át natív formában kiürülő 25%-nyi frakció eliminációja serkenthető a vizelet lúgosításával (ez fokozza a gyenge sav jellegű vegyület disszociációját, a keletkező anion hidrofilitása miatt kevésbé tud visszaszívódni a tubulusokból); ez kihasználható a túladagolás kezelésében. Hosszú felezési ideje (100 óra) miatt az egyensúlyi plazmaszint nagyon lassan alakul ki, amit nemcsak a kezelés indításakor hanem az adagolás módosításakor is figyelembe kell venni. Mellékhatások. Leggyakoribb mellékhatása a szedáció, amely a kezelés megkezdésekor jelentős lehet, de idővel tolerancia alakul ki iránta (néha gyermekekben paradox módon izgatottság, időseknél zavartság alakulhat ki). Megaloblastos anaemia, osteomalacia és allergiás reakciók is előfordulhatnak. Túladagolása légzőközpontdepressziót és keringési elégtelenséget okozhat. Tartós szedése során tolerancia és dependencia kialakulásával kell számolni. Enziminduktor hatása farmakokinetikai interakciókhoz és porphyria fellángolásához vezethet. Teratogén hatású lehet. Terápiás indikációk és adagolás. Parciális rohamok és tónusos-klónusos generalizált roham kezelésére használatos. Átlagos adagja 100–200 mg naponta egyszer. Egyes országokban intravénás injekciós készítménye is van a status epilepticus kezelésére. Kiemelt interakciók. Enziminduktor hatása révén gyorsítja például a warfarin, az ösztrogének metabolizmusát. 3.2.1.3.2. Primidon


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana Kémiailag a primidon• a phenobarbital közeli származéka (2-desoxy-phenobarbital, lásd 26.1. ábra), hatásmechanizmusát illetően viszont a phenytoinhoz hasonlít, mivel a feszültségfüggő Na+-csatornák aktivitásfüggő gátlója. Per os használatos, felezési ideje 8 óra, és biotranszformációja során két aktív metabolittá alakul át, amelyek közül az egyik a phenobarbital. Ez utóbbi eltérő hatásmódú metabolitként járul hozzá a terápiás hatáshoz. A primidon adagolásának módosításakor figyelembe kell venni, hogy a phenobarbital egyensúlyi plazmaszintje hosszabb felezési ideje miatt jóval lassabban alakul ki, mint az anyavegyületé. Jelentősebb mellékhatásai, amelyek az anyavegyület és az aktív metabolitok együttes hatásaiból erednek: szedáció, szédülés, ataxia, kettős látás, nystagmus, hányás, megaloblastos anaemia, osteomalacia. Parciális rohamok és tónusos-klónusos generalizált roham kezelésére használatos, napi adagja 250–1500 mg két részletben. Essentialis tremor kezelésére is használják. Klasszikus antiepileptikumok • Phenytoin –a feszültségfüggő Na+-csatornák aktivitásfüggő gátlása révén hat –farmakokinetikája nem lineáris a telíthető metabolizmusa miatt –mellékhatásai: cerebellaris tünetek, zavartság, gingiva-hyperplasia, megaloblastos anaemia, osteomalacia, teratogén hatás –parciális és tónusos-klónusos generalizált rohamban hatékony, status epilepticusban iv. adható, antiaritmiás szerként is használják • Carbamazepin –a feszültségfüggő Na+-csatornák aktivitásfüggő gátlása révén hat –kevésbé toxikus, mint a phenytoin: szedáció, vízretenció, allergiás reakciók, teratogén hatás fordulhat elő –parciális (főleg pszichomotoros) és tónusos-klónusos generalizált rohamban hatékony, trigeminusneuralgiában, mániás depresszióban és az alkoholelvonás tüneteinek mérséklésére is adható • Phenobarbital –a GABAA-receptorok alloszterikus modulációja révén potencírozza a GABA hatását, AMPA-receptor-blokkoló hatása is van –lassan metabolizálódik (T1/2: 4 nap) –erősen szedatív, dependencia alakulhat ki, teratogén hatású, túladagolva légzésdepressziót okoz –parciális és tónusos-klónusos generalizált rohamban hatékony, status epilepticusban iv. adható • Ethosuximid –a T típusú feszültségfüggő Ca++-csatornákat gátolja –kevéssé toxikus: hányingert, anorexiát okozhat, tónusos-klónusos generalizált rohamot provokálhat –az absence roham fontos gyógyszere • Valproat –a feszültségfüggő Na+-csatornákat és a T típusú Ca++-csatornákat egyaránt gátolja, és növeli a GABA szintjét az agyban –mellékhatásai: gastrointestinalis zavarok, tremor, hajhullás, ritkán végzetes hepatotoxicitás allergiás mechanizmussal, teratogén hatás –széles antiepileptikus hatásspektrumú, mániás depresszióban és migrén profilaxisában is hatásos


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana • Benzodiazepinek –a GABAA-receptorok alloszterikus modulációja révén fokozzák a GABA-erg gátlást –szedációt, ataxiát és dependenciát okozhatnak –a clonazepam, clorazepat, nitrazepam, diazepam és clobazam számos rohamtípusban hatékony, beleértve a status epilepticust is 3.2.1.3.3. Sulthiam A sulthiam• szulfonamidszármazék, amelynek antiepileptikus hatásmechanizmusa nem ismert, talán a karboanhidráz gátlása révén hat (részletesebben lásd később, az acetazolamid leírásánál). Mellékhatásként gastrointestinalis panaszokat, hyperventilatiót okozhat. Elsősorban parciális rohamokban adják, többnyire más szerrel együtt. Önállóan gyermekek speciális epilepsziaformáiban használatos. Ritkán alkalmazott szer. 3.2.1.4. Újabb – elsősorban parciális rohamokban és tónusos-klónusos generalizált rohamban hatékony – antiepileptikumok Ebbe a csoportba azok a szerek tartoznak, amelyek az utóbbi 10–15 évben kerültek forgalomba. Külön kategóriába sorolásukat indokolja, hogy a jóval régebbi, több évtizede használatban levő ún. hagyományos szerekhez képest toxicitásuk kisebb és kevesebb gyógyszeres interakciójuk van. Ez utóbbi nagyrészt annak tudható be, hogy a topiramat kivételével nem hatnak a CYP-enzimekre. Hátrányuk, hogy kevesebb tapasztalat áll rendelkezésre velük kapcsolatban (például a ritka mellékhatások vagy a teratogenitás vonatkozásában), és hogy a hagyományos szereknél jóval drágábbak. Mindezek miatt általában akkor kerül sor alkalmazásukra, ha az elsőként választott hagyományos szer nem hat kellőképpen, vagy nem tolerálható mellékhatásokat vált ki. E szerek közül néhány racionális gyógyszertervezés eredménye. Például egyes szerek gátolják a GABA lebomlását vagy neuronalis visszavételét, ezáltal fokozzák a központi idegrendszeri gátló transzmissziót. A csoport minden tagjára igaz, hogy parciális rohamokbanés/vagytónusos-klónusos generalizált rohamban hatékony. A lamotrigin, a zonisamid és a levetiracetam absence és más rohamtípusokban is hatásos (leírásukat lásd később, a széles spektrumú szereknél). Valamennyi jelenleg használt szert oralisan adják; a levetiracetam iv. is adható. Az oxcarbazepint korábban már említettük. 3.2.1.4.1. Vigabatrin A vigabatrin• kémiai szerkezetét a 26.2. ábra mutatja. A GABA-transzamináz irreverzibilis gátlása révén csökkenti a GABA intraneuronalis metabolizmusát, ezáltal megnövelve a felszabadítható GABA mennyiségét. Kismértékben a GABA neuronalis uptake-mechanizmusát is gátolja. Döntően a vesén át eliminálódik változatlan formában. Mellékhatásként szedációt, zavartságot, depreszsziót, pszichotikus reakciókat és súlygyarapodást okozhat. Hosszú távú alkalmazása során látótérkiesés léphet fel, ami esetenként irreverzibilis lehet; emiatt más szerekkel nem befolyásolható parciális rohamok kezelésére fenntartott tartalékszer. 3.2.1.4.2. Tiagabin A tiagabin• kémiai szerkezetét a 26.2. ábra mutatja.A GABA neuronba való visszavételét gátolja elsősorban az 1-es típusú GABA-transzporterre (GAT-1) hatva, és ezáltal fokozza az agyban a GABA-erg gátló tónust. Jól felszívódik, jelentős mértékben kötődik plazmafehérjékhez, és a CYP3A4 révén metabolizálódik, ezért a phenytoin, carbamazepin és phenobarbital enzimindukció révén csökkenti a plazmaszintjét. Fontosabb mellékhatásai: szedáció, szédülés, ataxia és zavartság. Parciális rohamok kiegészítő kezelésére használatos. 3.2.1.4.3. Gabapentin A gabapentin•-t a GABA lipofil és ezért az agyba jól penetráló analógjának fejlesztették ki (lásd 26.2. ábra), azonban nem hat a GABA-receptorokon. Hatásmechanizmusa összetett: feltételezik, hogy a GABA nem vesicularis felszabadulását váltja ki, gátolja a neuronalis GABA-uptake-et, illetve fokozza a neuronok GABA418 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana szintjét. Újabb adatok szerint a magas küszöbű (nem T típusú) feszültségfüggő Ca++-csatornák gátlásával csökkenti a transzmitterfelszabadulást a preszinaptikus idegvégződésekből, illetve módosíthatja a posztszinaptikus membrán excitabilitását is. Oralis biológiai hasznosíthatósága a többi szeréhez képest alacsony, mintegy 50%-os. A bélben a semleges aminosavak aktív transzportere révén szívódik fel; túladagolás esetén e transzporter telítődése limitálja a keringésbe jutó mennyiséget, így a mérgezés kevésbé veszélyes. Változatlan formában ürül a vesén át, részben emiatt nincsenek interakciói. Mellékhatásként szedációt, szédülést, ataxiát, tremort, fáradékonyságot és testsúlynövekedést okozhat. Mellékhatásaihoz tolerancia alakul ki, emiatt hosszú távon jól alkalmazható szer. Klinikai alkalmazás és adagolás: Parciális és tónusos-klónusos generalizált rohamokban hatékony, adagja 900– 2400 mg/die 3 részletben. Hatásos akut mániában is, hangulatstabilizáló hatékonyságát még vizsgálják. Terápiás értékű a neuropathiás fájdalom két formájában, a postherpeticus neuralgiában és a diabeteses neuropathiában. Biztató kezdeti eredmények alapján migrén profilaxisára is alkalmazható lehet a jövőben. 3.2.1.4.4. Pregabalin A pregabalin• szintén GABA-analóg és sok tekintetben hasonlít a gabapentinhez. Szintén a magas küszöbű Ca++-csatornák gátlása révén hat. Oralisan adva jól felszívódik, nem metabolizálódik, és a vesén keresztül ürül ki. Mellékhatásai: szedáció, szédülés, ataxia, súlygyarapodás. Elsősorban parciális rohamok kezelésére használják. A neuropathiás fájdalom két formájában, a postherpeticus neuralgiában és a diabeteses neuropathiában is alkalmazzák. 3.2.1.4.5. Topiramat A topiramat• szubsztituált monoszacharid. Hatásmechanizmusában három komponens – a feszültségfüggő Na+csatornák gátlása, a GABA hatásának fokozása, az AMPA-receptorok gátlása – játszik szerepet. Indukálja a CYP3A4 enzimet. Mellékhatásai: szedáció, szédülés, zavartság, memóriazavar, súlycsökkenés és gyenge karboanhidráz-gátló hatása miatt vesekőképződés. Az újabb szerek közül kiemeli, hogy állatokban teratogén hatásúnak találták, ennek humán relevanciája nem ismert. Parciális valamint tónusos-klónusos generalizált rohamokban használatos. Újabban hatásosnak találták migrén profilaktikus kezelésében is. 3.2.1.4.6. Felbamat A felbamat• kémiai szerkezetét tekintve az anxiolitikumként alkalmazott meprobamathoz hasonlít. Hatásmechanizmusa nem tisztázott, Na+-csatorna-gátló és NMDA-receptor-antagonista hatását tételezik fel. Nem túl ritka mellékhatása az aplasticus anaemia és a súlyos hepatitis, ezek veszélye miatt tartalékszer. Főleg a más szerekkel nem kezelhető Lennox–Gastaut-szindróma terápiájában használják. 3.2.1.4.7. Rufinamid A rufinamid• a feszültségfüggő Na+-csatornák modulációja révén fejt ki antiepileptikus hatást. Nagyrészt metabolizmus révén eliminálódik. Mellékhatásként szedációt és hányást okozhat. Lennox–Gastaut-szindrómához társuló görcsrohamok kezelésére használatos. 3.2.1.4.8. Lacosamid A lacosamid valószínűleg a Na+-csatornák inaktiválódásának a serkentésével hat. Oralis biohasznosulása közel teljes, metabolizmus révén eliminálódik, de a metabolizmus szintjén nincsenek interakciói. Mellékhatásként szédülés, fejfájás és kettős látás alakulhat ki.


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana Parciális rohamok és tónusos-klónusos generalizált rohamok kezelésére használatos.

3.2.2. Csak absence típusú generalizált rohamban hatékony szerek Az idetartozó szerek közös sajátossága, hogy gátolják az alacsony aktivációs küszöbű, T típusú feszültségfüggő Ca++-csatornákat, és csak az absence típusú rohamban hatékonyak, az egyéb formákban nem, sőt esetleg még provokálhatják is például a tónusos-klónusos generalizált rohamot. Állatkísérletekben ezek a szerek gátolják a pentylentetrazollal kiváltott görcsöket, de nem csökkentik az agy elektromos ingerlésével kiváltott görcsök intenzitását és tartamát, bár ezek küszöbét képesek megemelni. 3.2.2.1. Szukcinimidszármazékok 3.2.2.1.1. Ethosuximid Az ethosuximid• a szukcinimidszármazékok közül a legjelentősebb; 1960-ban került forgalomba (kémiai szerkezetét a 26.1. ábra mutatja). Hatásmechanizmus. Gátolja a thalamusbeli neuronok membránjában az alacsony küszöbű, T típusú feszültségfüggő Ca++-csatornákat, amelyek aktiválódása az absence típusú roham kifejlődésének fontos eleme. Farmakokinetika. Oralisan adva jól felszívódik, 75%-a alakul át hidroxiláció révén inaktív metabolitokká, felezési ideje 40 óra. A valproat gátolja a metabolizmusát és ezáltal fokozza a hatását. Mellékhatások. Epigastrialis fájdalmat, anorexiát, hányást okozhat. Fejfájás, szédülés, csuklás és allergiás reakciók is előfordulhatnak. Tónusos-klónusos generalizált rohamot provokálhat. Terápiás indikációk és adagolás. Elsőként választandó szer absence rohamban. Átlagos adagja 500–1500 mg/die egy vagy több részletben. 3.2.2.1.2. Phensuximid és methsuximid A phensuximid és a methsuximid kémiailag az ethosuximidhez hasonlítanak, annak bevezetése előtt már forgalomban voltak. Szintén gátolják a T típusú feszültségfüggő Ca++-csatornákat. A methsuximid toxikusabb, a phensuximid kevésbé hatékony, mint az ethosuximid. Ma már csak ritkán használatosak. 3.2.2.1.3. Trimethadion A trimethadion nem szukcinimid-, hanem oxazolidindion-származék. Ugyanúgy a T típusú feszültségfüggő Ca++-csatornákat gátolja, mint az ethosuximid. Felezési ideje 16 óra, de aktív metabolittá (dimethadion) alakul át a májban, amelynek féléletideje rendkívül hosszú (10 nap). Erősen toxikus szer: szedáció, hemeralopia, bőrre és vérképzőszervekre lokalizálódó allergiás reakciók jellemzik. Teratogén hatású. Kedvezőtlen farmakokinetikája és toxicitása miatt ritkán használják: az ethosuximid hatástalansága esetén jöhet szóba alkalmazása absence rohamban.

3.2.3. Széles spektrumú antiepileptikumok Azok a gyógyszerek tartoznak ebbe a csoportba, amelyek nemcsak parciális rohamokban és a generalizált rohamok tónusos-klónusos formájában, hanem absence illetve egyéb rohamfajtákban is hatásosak. 3.2.3.1. Valproinsav (Acidum valproicum, valproat) Az 1969 óta alkalmazott valproinsav• egyszerű szerkezetű karbonsav (lásd 26.1. ábra), amelynek pK-értéke 4,7, ezért a 7,4-es pH-jú plazmában döntően disszociált formában, anionként (valproat) van jelen. Hatásmechanizmus. A feszültségfüggő Na+-csatornákrakifejtettgátló hatás magyarázhatja a hatékonyságát parciális rohamokban és a tónusos-klónusos generalizált rohamban. Absence rohamban kifejtett terápiás hatásának mechanizmusaa T típusú feszültségfüggő Ca++-csatornák gátlása. Tartós szedésekor megjelenő kései hatása, hogy megemeli az agyban a GABA szintjét a transzmitter szintézisének serkentése és/vagy lebontásának gátlása révén. Gyógyszerként a valproinsav, illetve annak nátrium- vagy magnéziumsója használatos.


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana Farmakokinetika. Oralis felszívódása jó, 90%-ban plazmafehérjéhez kötődik. Döntően metabolizmus révén eliminálódik a májban az UDP-glükuronil-transzferáz, CYP2C9 és CYP2C19 enzimek révén, felezési ideje 15 óra. A metabolitok egy része aktív. Mellékhatások. Leggyakrabban gastrointestinalis mellékhatásokat (hányinger, hányás és hasi fájdalom) okoz. Központi idegrendszeri mellékhatásként tremor léphet fel, monoterápia esetén szedatív hatása minimális. Előfordulhat súlygyarapodás, valamint a haj elvékonyodása és megritkulása. Allergiás mechanizmussal thrombocytopeniát és májkárosodást okozhat. A súlyos hepatotoxicitas ritka ugyan, de akár fatális kimenetelű is lehet, főként kisgyermekekben. Ez a mellékhatás limitálja leginkább a szer használatát. Teratogén hatású, elsősorban velőcsőzáródási rendellenességeket okozhat. Terápiás indikációk és adagolás. Parciális rohamokban, a generalizált rohamok tónusos-klónusos és absence típusában, valamint myoclonusban és atoniás rohamokban is alkalmazzák. Átlagos adagja 1000–2000 mg/die három részre elosztva. Lassított hatóanyag-kibocsátású retard preparátuma is rendelkezésre áll, amely valproinsav és Na-valproat 1:1 arányú keverékét (divalproex-natrium) tartalmazza. Ennél a készítménynél kisebb a plazmaszint ingadozása, és elegendő lehet a napi kétszeri vagy akár egyszeri adás. Intravénás injekciós készítménye is forgalomban van egyes országokban. A valproat hatásos akut mániában, hangulatstabilizáló hatékonyságát még vizsgálják. A natrium-valproatot, illetve a divalproex-natriumot migrénes roham megelőzésére is használják. Kiemelt interakciók. Nagyfokú plazmafehérje-kötődése és relatíve nagy dózisa miatt képes leszorítani más, szintén erősen kötődő gyógyszereket, mint például a phenytoint. A CYP2C9 enzimre kifejtett gátló hatása révén lassítja a phenytoin, a carbamazepin és a phenobarbital metabolizmusát, míg az UDP-glükuronil-transzferázra kifejtett gátló hatás révén a lamotriginét és az oxcarbazepinét. 3.2.3.2. Benzodiazepinek Részletes leírásukat illetően lásd a Nyugtatók, altatók és szorongáscsökkentő szerek című fejezetet. Hatásmehanizmus. A benzodiazepinek antiepileptikus hatása elsősorban a GABA-erg gátló transzmisszió fokozásával magyarázható, vagyis azzal, hogy alloszterikus moduláció révénfokozzák a GABA hatását a GABAA-receptoron. Nagyobb koncentrációban egyes szerek, például a diazepam a phenytoinéhoz hasonló gátló hatást fejt ki a feszültségfüggő Na+-csatornákra, ennek relevanciája lehet a status epilepticus kezelésében, amikor nagyobb adagok adására kerül sor. Mellékhatások. Itt csupán a szedációt, az ataxiát és az elsősorban gyermekekben kialakuló paradox izgalmi állapotot, valamint a tolerancia és dependencia lehetőségét hangsúlyozzuk. Hirtelen megvonás esetén állapotromlásra vagy akár status epilepticus kialakulására kell számítani. Terápiás indikációk és adagolás. Számos vegyületet alkalmaznak különféle epilepsziaformák kezelésére. A clonazepam• elsősorban absence rohamok, myoclonus és infantilis spasmus, másodsorban parciális és tónusosklónusos generalizált roham kezelésére használatos 1–10 mg/die dózisban naponta egyszer; status epilepticusban intravénásan adható. A clorazepat komplex parciális rohamok, a nitrazepam• többek között myoclonus és infantilis spasmus kezelésére alkalmas 5–25 mg/die dózisban napi 2–3 részletben adva. A clobazam• többféle rohamfajtában adható más szerrel kombinálva 20–60 mg/die dózisban naponta egyszer. A diazepam• (lásd 26.1. ábra) és a lorazepam elsősorban status epilepticus intravénás kezelésére alkalmazható, az utóbbi előnye a hosszabb hatástartam (a diazepam általában véve a hosszú hatású benzodiazepinek közé tartozik, de a status epilepticus kezelésekor a szöveti redisztribúció miatti gyors agyi koncentrációcsökkenés vezet a hatás megszűnéséhez). Mindezekből látható, hogy egyes benzodiazepinek indikációs területe behatárolt ugyan, de összességükben mint gyógyszercsoport széles antiepileptikus hatásspektrummal bírnak. 3.2.3.3. Lamotrigin Az újabb antiepileptikumokhoz tartozó lamotrigin• feniltriazin szerkezetű vegyület (lásd 26.2. ábra). Hatásmechanizmus. A feszültségfüggő Na+-csatornákat gátolja aktivitásfüggő módon, és képes csökkentenia glutamátfelszabadulást is. Valószínűsíthető, hogy a T típusú feszültségfüggő Ca++-csatornákat is gátolja. Farmakokinetika. Jól felszívódik a béltraktusból, és elsősorban glükuronidáció révén eliminálódik. A phenytoin, carbamazepin és phenobarbital serkenti, míg a valproat gátolja metabolizmusát.


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana Mellékhatások. Fejfájás, szédülés, ataxia, kettős látás, hányinger és allergiás bőrreakciók, amelyek szerencsére ritkán ugyan, de súlyosak is lehetnek (Stevens–Johnson-szindróma). Gyakorlatilag nem szedál. Az eddig rendelkezésre álló adatok szerint mentes a teratogén hatástól. Terápiás indikációk és adagolás. Hatásos parciális, tónusos-klónusos és absence típusú generalizált rohamokban. Hatásos lehet myoclonusban, atóniás rohamban és Lennox–Gastaut-szindrómában is. Per os alkalmazható monoterápiában vagy más szerrel kombinálva. Átlagos adagja 300–500 mg/die egyszerre vagy két részletben. Mániás depresszióban hangulatstabilizálóként adható. 3.2.3.4. Zonisamid A zonisamid• szulfonamid-szerkezetű, újabb antiepileptikum. Gátolja a feszültségfüggő Na+-csatornákat és a T típusú Ca++-csatornákat. Az előbbi mechanizmusnak megfelelően hatékony parciális és tónusos-klónusos generalizált rohamokban. Újabb adatok alapján absence rohamban is hatékony, ami nem meglepő a hatásmechanizmusa alapján. Metabolizmusában részt vesz a CYP3A4, ennek megfelelően a phenytoin, carbamazepin és phenobarbital enzimindukció révén csökkenti a plazmaszintjét. Mellékhatásként szedációt, szédülést, súlycsökkenést és a karboanhidráz gyenge gátlása révén vesekőképződést okozhat. 3.2.3.5. Levetiracetam A levetiracetam• szintén újabb antiepileptikum, amelyik enantiomerszelektív hatóanyag, szerkezetileg a nootrop szerként alkalmazott piracetamhoz hasonlít. Hatásmechanizmusa nem teljesen tisztázott; újabban kimutatták, hogy szelektíven kötődik egy szinaptikus vesicularis fehérjéhez. Ezáltal módosíthatja a transzmitterfelszabadulást. Kétharmada változatlanul ürül a vesén át, egyharmada metabolizálódik, de nem CYP-enzimek vagy glükuronidáció révén, így metabolizmusát más szerek nem befolyásolják. Mellékhatása lehet szédülés és fáradtság. Parciális rohamok, tónusos-klónusos és újabban absence típusú generalizált rohamok, valamint myoclonusos epilepszia kezelésében is hatékonynak bizonyult. Iv. infúzió formájában is alkalmazható. 3.2.3.6. Acetazolamid Az acetazolamid• karboanhidráz-gátló diuretikum, amelynek az antiepileptikus hatásmechanizmusa nem teljesen tisztázott: valószínűleg az általa okozott cerebralis metabolikus acidosis, illetve szén-dioxidfelhalmozódás révén hat. Az epilepszia legtöbb fajtájában hatásos, de diuretikus hatásához hasonlóan epilepsziaellenes hatásával szemben is gyorsan tolerancia alakul ki. Emiatt csak egy speciális kórformában, a menstruáció kapcsán súlyosbodó epilepsziában alkalmazzák. Egyéb tulajdonságait lásd a Veseműködésre ható szerek című fejezetben. Újabb antiepileptikumok Kevesebb mellékhatásuk és interakciójuk van, mint a klasszikus szereknek, de kevesebb a tapasztalat velük; mindegyik hatásos parciális és tónusos-klónusos generalizált rohamban, a lamotrigin, zonisamid és levetiracetam absence és egyéb rohamfajtákban is. • Oxcarbazepin –a carbamazepin analógja, kevésbé allergizál és gyengébb az enziminduktor hatása • Vigabatrin –a GABA-transzamináz irreverzibilis gátlója, ezáltal növeli a GABA szintjét az agyban –kevéssé metabolizálódik, a vesén át ürül –súlyos mellékhatása a látótérkiesés • Tiagabin –a GABA-uptake gátlásával növeli a neuronokban a felszabadítható GABA mennyiségét 422 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana –a CYP3A4 révén metabolizálódik • Gabapentin és pregabalin –bár GABA-analógok, nem a GABA-receptorokon hatnak, hanem valószínűleg a magas küszöbű feszültségfüggő Ca++-csatornák gátlásával csökkentik az izgató neurotranszmitterek felszabadulását –nem metabolizálódnak, a vesén át ürülnek változatlan formában –neuropathiás fájdalomban is hatásosak, a gabapentin akut mániában is • Topiramat –hatásmódja összetett: Na+-csatorna-gátló, GABA-potencírozó, AMPA-receptor-antagonista hatású –migrén profilaxisában is használják, lehet hogy teratogén • Felbamat –Na+-csatorna-gátló és NMDA-receptor-antagonista hatását tételezik fel –ritkán aplasticus anaemiát és hepatitist okozhat –a Lennox–Gastaut-szindróma kezelésére fenntartott tartalékszer • Rufinamid –a feszültségfüggő Na+-csatornák modulációja révén hat –metabolizmus révén eliminálódik –Lennox–Gastaut-szindrómában használják • Lacosamid –a Na+-csatornák inaktiválódásának a serkentésével hat –metabolizmus révén eliminálódik, de a metabolizmus szintjén nincsenek interakciói • Lamotrigin –gátolja a feszültségfüggő Na+- és a T típusú Ca++-csatornákat, csökkenti a glutamát-felszabadulást –minden rohamfajtában hatékony –nem szedál, és valószínűleg mentes a teratogén hatástól –mániás depresszióban hangulatstabilizálóként hatékony • Zonisamid –gátolja a feszültségfüggő Na+- és a T típusú Ca++-csatornákat –részben a CYP3A4 révén metabolizálódik –a legtöbb rohamfajtában hatékony • Levetiracetam –a nootrop hatású piracetam enantioszelektív analógja –valószínűleg a transzmitter-felszabadulás modulálása révén hat –főként a vesén át ürül változatlan formában 423 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana –sokféle rohamfajtában hatékony, iv. infúzióban is adható

3.2.4. A status epilepticus és a nem epilepsziás görcsök kezelésére használt szerek 3.2.4.1. Status epilepticusban használt szerek A status epilepticus leggyakoribb tónusos-klónusos formájában elsőként általában benzodiazepint adnak intravénásan: diazepam (egyszeri adag 10 mg, amely többször ismételhető), clonazepam (1–4 mg) vagy a hosszabb hatástartamú lorazepam; ezek egyikét követően a további kezelés részeként adható phenytoin (250 mg) vagy – ahol hozzáférhető – fosphenytoin (375 mg), illetvephenobarbital(100–400 mg), szintén iv. Kezdhető a kezelés phenytoinnal (250 mg, szükség esetén megismételhető) vagy fosphenytoinnal (375 mg) is. Az alkalmazott szerek (elsősorban a phenobarbital és benzodiazepinek) nagyobb dózisainak hatására hypoventilatio jöhet létre, ami intubációt és lélegeztetést tehet szükségessé. Amennyiben e szerek hatástalanok, általános érzéstelenítés alkalmazása jöhet szóba. Az absence típusú status epilepticusban benzodiazepin intravénás adása indokolt, szóba jöhet még a valproat is. 3.2.4.2. Nem epilepsziás, vázizomgörccsel járó állapotokban használt szerek Többek között meningitis, encephalitis tüneteként, gyógyszer-túladagolásban, tetanusban, valamint kisgyermekekben láz hatására alakulhatnak ki görcsök, amelyek kezelése akut orvosi teendő. Ezekben az esetekben diazepam, lorazepam vagy phenobarbital intravénás adagolása javasolt; a phenytoin kevésbé hatásos.

3.2.5. Általános megfontolások az antiepileptikumok klinikai alkalmazásával kapcsolatban A jelenleg rendelkezésre álló szerek a betegek 70–80%-ában eredményeznek rohammentességet. Az antiepileptikumok közül többre jellemző, hogy súlyos mellékhatásai lehetnek, kicsi a terápiás szélessége és más gyógyszerekkel interakcióba léphet. Emiatt ajánlatos az alkalmazott szerek plazmaszintjének rendszeres ellenőrzése, amennyiben ez lehetséges. Hosszú felezési idejű szerek adagjának módosításakor figyelembe kell venni, hogy az egyensúlyi plazmaszint csak lassan alakul ki. Az antiepileptikum megvonása fokozott görcskészséget indukálhat, erre a lehetőségre gondolni kell például más szerre való áttérés megtervezésekor. Az absence roham ellen hatékony szerek megvonása viszonylag problémamentes, ellenben például a barbiturát- és a benzodiazepin-megvonás speciális problémákat okozhat a kifejlődő dependencia miatt. Számos szer a CYP3A4 enzimre gyakorolt induktor hatása révén csökkentheti az oralis fogamzásgátlók hatékonyságát (emiatt nagyobb ösztrogéntartalmú preparátumok, illetve más terhességmegelőző eljárások javallottak). Terhesség és antiepileptikumok. Számos antiepileptikum teratogén hatása révén a magzati fejlődési rendellenességek kockázatát két–háromszorosára növeli: a phenytoin,carbamazepin,valproat,phenobarbital,trimethadion és az újabb szerek közül a topiramat alkalmazását terhességben lehetőség szerint kerülni kell. Amennyiben egy terhes nő rendszeres és súlyos, magzati hypoxiával járó epilepsziás rohamai más szerrel nem kontrollálhatók, a kisebbik rossz választásának elve alapján teratogén hatású gyógyszer alkalmazására is sor kerülhet, a teratogén hatásnál nagyobb valószínűséggel bekövetkező magzati hypoxiás károsodás elkerülése céljából. Természetesen egy ilyen súlyos döntés meghozatala alapos megfontolást és előzetes kivizsgálást, valamint számos gyógyszer kipróbálását igényli. Terhesség alatt csak monoterápia jöhet szóba a lehető legkisebb dózisban. Kimutatták, hogy a terhesség alatt adott folsav csökkenti a magzatban a velőcsőzáródási rendellenességek kockázatát, ennek adása epilepsziával kezelt terhesekben hangsúlyozottan indokolt. Fontos az esetlegesen enziminduktor hatású szerrel kezelt epilepsziás terhesek Kvitamin-szupplementációja az utolsó hónapban, mivel a szer az újszülöttben e vitamin fokozott lebomlása miatt vérzékenységet okozhat. Irodalom Eadie, M. J., Vajda, F. J. (eds): Handbook of experimental pharmacology, Vol. 138: Antiepileptic drugs: pharmacology and therapeutics. Springer, Berlin, 1999. Hughes, J. R.: Absence seizures: A review of recent reports with new concepts. Epilepsy & Behavior 15: 404– 412, 2009.


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana Löscher, W.: Animal models of epilepsy and epileptic seizures. In: Eadie, M. J., Vajda, F. J. (eds) Vol. 138: Antiepileptic drugs: pharmacology and therapeutics. Handbook of experimental pharmacology, pp. 19–62. Springer, Berlin, 1999. Macdonald, R. L.: Cellular actions of antiepileptic drugs. In: Eadie, M. J., Vajda, F. J. (eds) Vol. 138: Antiepileptic drugs: pharmacology and therapeutics. Handbook of experimental pharmacology, Berlin, 1999, Springer, pp. 123–150. Springer, Berlin, 1999. McCorry, D., Chadwick, D., Marson, A.: Current dug treatment of epilepsy in adults. Lancet Neurology 3(12):729–735, 2004. Mintzer, S.: Seizure disorders. In: Waldman, S. A., Terzic, A. (eds): Pharmacology and Therapeutics. Principles to practice, 2009, Saunders (Elsevier), pp. 663–683. Sander, J. W.: The use of antiepileptic drugs – principles and practice. Epilepsia 45(Suppl.6):28–34, 2004. Stefan, H., Feuerstein, T. J.: Novel anticonvulsant drugs. Pharmacology & Therapeutics 113(1):165–183, 2007.

4. 27. Általános érzéstelenítők Fürst Zsuzsanna Általános érzéstelenítésnek, narkózisnak (anaesthesia generalis) nevezzük az érzőműködések és a tudat reverzibilis, gyógyszeres kikapcsolását, amely eljárás elsősorban a sebészeti érzéstelenítés szempontjából nagy jelentőségű; az általános érzéstelenítők felfedezése döntően járult hozzá a modern sebészet kialakulásához. Tágabb értelemben a narkózis olyan depresszív hatás, amely nemcsak az idegsejten, hanem minden élő sejten – szívizom, sima-, harántcsíkolt izom – is kiváltható. A valódi sebészi anesztézia korszaka előtt sok mellékhatással és kevés sikerrel járó fizikai módszerekkel (végtagok jeges vízbe mártása), valamint bódító hatásukról ismert anyagokkal (alkohol, ópium, hasis) próbálták a műtétek, beavatkozások okozta fájdalmakat csillapítani. Az első anyag, amelynek narkotikus hatását megfigyelték, a nitrogénoxydul volt. Davy kémikus már 1799-ben javasolta felhasználását sebészeti műtéteknél. A következő általános érzéstelenítő az éter volt, amely – noha már a 13. században ismerték, és a 16. században felfedezték érzéstelenítő hatását – csak 1818-ban Faraday kísérletei után került medicinális felhasználásra. Már 1824-ben alkalmazták a szén-dioxid-gázt is narkózis kivitelezésére. Az inhalációs narkózist 1844-ban Wells próbálta alkalmazni fogorvosi praxisában. A nitrogénoxydul nehéz adagolhatósága ma már világossá teszi, hogy Wells próbálkozásai miért mondtak csődöt a sebészeti gyakorlatban. Morton, aki Wells munkatársa volt, tért rá az éter használatára, és 1846-ban az ő közreműködésével Warren sebész végezte az első műtétet éternarkózisban. Ez a sikeres műtét volt a sebészeti anesztézia kezdete. 1847-ben Simpson kloroformot használt szülészeti fájdalom csillapítására olyan sikerrel, hogy Viktória királynő hetedik gyermeke születésénél is ezt a szert alkalmazták. Az éter – majd azt kiszorítva a kloroform – használata világszerte elterjedt, és ezzel megindult a szisztematikus kutatás az általános anesztézia területén. Hazánkban is igen gyorsan ismertté vált az új módszer; a nagy sebész, Balassa, már 1847-ben rendszeresen altatott éterrel. A modern anesztézia kezdetét 1930-ra tehetjük, amikor először adtak intravénásan barbiturátot, nevezetesen a thiopentalt. Egy évtizeddel később már curarét alkalmaztak harántcsíkolt izom relaxálására. Az első igazán korszerű altatót – az inhaláció útján ható halothant – 1956-ban vezették be a gyakorlatba. Ez az általános érzéstelenítő sokáig szerepelt mint standard narkotikum, amelyhez az újabban kifejlesztett szereket hasonlították. A narkózis általában olyan, több különböző gyógyszerrel előidézhető állapot, amelyre a következők jellemzők: •Analgézia. •Amnesia. •Öntudatlanság. 425 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana •A szenzoros és vegetatív reflexek hiánya. •Vázizom-relaxáció. Az aneszteziológiai gyakorlatban mononarkózist rendszerint nem alkalmaznak, az esetek többségében a kívánatos állapotot nem egyetlen szerrel, hanem gyógyszerek kombinációjával érik el. Ideális narkotikum az volna, amely nagyon gyorsan fejti ki hatását anélkül, hogy a szöveteket izgatná; nincs kellemetlen illata; eliminációja gyors, és nem okoz utóbetegségeket; jó a hatásszélessége, vagyis nagy a különbség a narkotikus és a légzésbénító koncentráció között. Hatékony, kellő sebességgel diffundál, úgy hogy minden időpontban jól szabályozható mélységű narkózist lehet vele fenntartani. Emellett gyorsan jut a beteg a narkózis során a tolerancia stádiumába, tökéletes az izomrelaxáció anélkül, hogy a kapilláris vérzés fokozódna. Az ideális narkotikumtól megkívánható lenne, hogy bomlatlanul ürüljön ki, és semmiféle szöveti károsodást ne okozzon. Szükséges kívánalom továbbá, hogy jól tárolható, robbanás- és gyulladásveszély-mentes anyag legyen, amelyet könnyű tiszta formában előállítani. Bár számos narkotikumot ismerünk és használunk, az ideális narkotikum valamennyi követelményének jelen ismereteink szerint egyik sem felel meg tökéletesen.

4.1. Az általános érzéstelenítők csoportosítása Az általános érzéstelenítőket alapvetően két nagy csoportra lehet osztani: inhalációs és intravénás narkotikumokra. Inhalációs narkotikumok. Narkotikus hatású illékony folyadékok: halothan, enfluran, isofluran, desfluran, sevofluran (régebbi, ma már nem használatos szerek: éter, kloroform, methoxyfluran). Gáznarkotikum a nitrogénoxydul. Intravénás narkotikumok. Számos gyógyszer okoz rövid ideig tartó narkózist önmagában vagy kombinációban iv. adásnál: •Barbiturátok (thiopental, methohexital). •Benzodiazepinek (midazolam, diazepam). •Opioid analgetikumok (morphin, fentanyl, sufentanil, alfentanil, remifentanil). •Propofol. •Ketamin. •Vegyes típusú szerek (droperidol, etomidat, dexmedetomidin).

4.2. A narkózis stádiumai A klinikai narkózis stádiumok elkülönítése és leírása Guedel (1937) nevéhez fűződik. A stádiumok elkülönülésének neurofarmakológiai alapja az, hogy a specifikus neuronok és idegpályák narkotikum iránti érzékenysége különböző. Legkevésbé érzékenyek az életfontosságú nyúltagyi légző- és vasomotorcentrumok. Ez a szelektív érzékenység teszi lehetővé, hogy narkózist idézhessünk elő a légzés és a keringés komolyabb veszélyeztetése nélkül. A narkotikum koncentrációja ugyanis minden területen megközelítően azonos. Ez teszi lehetővé a narkózis kivitelezését, ez biztosítja a sebészeti munkához szükséges anesztéziát és izomrelaxációt, intakt légző- és vasomotorközpont-működés mellett. Újabban komputer vezérelte automatizált rendszerek segítik az aneszteziológus munkáját, elsősorban az agyi funkciók monitorozása terén. I. stádium (bódulat szaka, stadium analgesiae). A narkózis megkezdésétől az öntudat elvesztéséig tart. A substantia gelatinosa sejtjei már az anesztetikum kis koncentrációjára érzékenyek: a neuronok aktivitásának csökkenése miatt megszakad a szenzoros transzmisszió a tractus spinothalamicusban, és így a fájdalmas ingerület sem halad tovább ezen az úton. Ez magyarázhatja, hogy ebben a szakaszban a beteg fájdalomreakciója nagymértékben csökken, majd megszűnik. Ezt az állapotot követi a tudatvesztés. A beteg nem emlékszik a történtekre (narkotikus gázokkal, például 66–75% nitrogénoxydul + oxigén keverékével ez a stádium szelektív 426 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana módon elérhető). A bőr kipirul, a pupillák normális tágasságúak, fényre jól reagálnak. A pulzus valamivel szaporább és kissé irreguláris, ami a narkotikum izgató hatásával magyarázható. Ebben a stádiumban nem nagy fájdalommal járó, kisebb sebészeti beavatkozások elvégezhetők. A narkotikum további adagolása átvezet a következő stádiumba. II. stádium (izgalmi szak, stadium excitationis). Nagyobb agyi koncentrációban egyes inhibitoros neuronok felszabadulnak a gátlás alól (Golgi II), ezért alakul ki a stadium excitationis. A narkotikum hatása kiterjed az egész agykéregre, és ezáltal megszűnik a kéreg normális gátló hatása a kéreg alatti központokra. Az öntudatlan beteg a legkisebb ingerre is igen hevesen reagál, menekülési reakció, inkoherens beszéd, kiabálás, hallucinációk jelentkeznek. Az izomtónus fokozott, a légzés és a szívverés szapora, az arc kipirult, a pupillák tágak, fényre jól reagálnak, nem ritka a nystagmus. Gyakori ebben a stádiumban a hányás, a csuklás. A garat- és a gégereflexek megtartottak. Gerincagyreflexek kiválthatók. Mivel ez a szakasz nagyon megviseli a beteg szervezetét, célszerű a narkotikum adagolásának fokozásával gyorsan túljutni rajta, illetve gyógyszeres előkezeléssel (premedikáció) meggyorsítani az izgalmi szak lezajlását, a fenyegető veszélyeket részben csökkenteni. Különösen viharos lehet ez a szak krónikus alkoholistáknál, narkomániásoknál, hyperthyreosisos betegeknél, illetve izmos egyéneknél. Nagyon megterhelő lehet cardiovascularis vagy respiratoricus betegségekben szenvedők számára. III. stádium (sebészi narkózis szaka, stadium tolerantiae). A nem specifikus aktiváló rendszerre (formatio reticularis) gyakorolt progresszív gátlás vezet el a III. stádiumhoz (sebészi anesztézia), amely a szabályos légzőtevékenység megindulásától a légzés megállásáig tart. Erre a szakaszra jellemző a spinalis reflexaktivitás csökkenése okozta izomrelaxáció is. Akkor alakul ki, amikor a narkotikum hatása ráterjed a kéreg alatti motoros centrumokra, a gerincagyra, az izomtónus fokozatosan csökken (az intercostalis izmoké is). Megszűnik az izgalmi szakra jellemző izomtónus-fokozódás, a decerebratiós izommerevséghez hasonló állapot, a védekező reflexek is kialszanak. Ez a szakasz további négy fázisra osztható: III/1. stádium. A légzés szabályos, egyenletes. Erősebb fájdalomingerekre a légvételek mélyülnek. A szemgolyók mozgása megtartott, a szemtekék néha excentrikusan helyezkednek el. A pupillák szűkülnek (közepesen tágak), fényre reagálnak. Conjunctivareflex már nem váltható ki. Gyengül a szaruhártya-, a nyelési, a hányási és a köhögési reflex, a könnyelválasztás viszont fokozódik. III/2. stádium. A szemmozgás megszűnésétől a mellkasi légzés csökkenéséig tart. A szemtekék középre fixált helyzetben vannak, a pupillák közepesen tágak (tágabbak, mint III/1-ben), fényre reagálnak. A corneareflex megszűnik, csökken a légzés volumene és frekvenciája. A kilégzés dominál. Csökken a vázizomzat tónusa, a fej ellenállás nélkül forgatható jobbra-balra. A sebészi beavatkozásra legalkalmasabb periódus. III/3. stádium. A mellkasi légzés gyengül, majd megszűnik, és a rekeszi légzés veszi át a szerepet. Ez sokszor nehezíti a sebész tevékenységét. A szakasz mélypontján belégzéskor a bordák behúzódnak. A belégzés egészen megrövidül, ezt légzési szünet követi a kilégzés előtt. Kialakul az ún. háromfázisú légzés (belégzés – szünet – kilégzés). A pupillák tágak, fényre alig reagálnak. A könnyelválasztás megszűnik. Ilyenkor nem mélyíteni kell a narkózist – a sebészi tevékenységet zavaró rekeszi légzés miatt –, hanem a narkotikum adagolásának csökkentésével a mellkasi légzést kell előtérbe helyezni. Ebben a szakban megszűnik a reflektorikus glottiszárás (fokozott aspirációveszély!), ilyenkor az endotrachealis intubálás könnyen, relaxáns adása nélkül is elvégezhető. A simaizmok tónusa csökken. III/4. stádium. A bordaközi izmok bénulásától a spontán légzés megszűnéséig tart. A toxikus túladagolás tünetei mutatkoznak. A légzési volumen fokozatosan csökken. A bordaközi izmok működése teljesen megszűnik, csak a rekeszizom tart fenn egészen felületes légzést. A háromfázisú légzés egészen kifejezett. A pupillák tágak, fénymerevek. A vérnyomás süllyed, a pulzus szapora, könnyen elnyomható, a beteg cyanoticus, a keringés súlyos zavara áll be. IV. stádium (túlaltatás, stadium asphyxia; vagy hűdéses szak, stadium paralyticum). Mivel a légző- és vasomotorközpont relatíve érzéketlen a narkotikumok iránt, ezek csak nagy dózisban vezetnek a légzés és a keringés összeomlásához. Még a legnagyobb elővigyázatosság mellett is előfordul a narkózis során gyors átcsapás a hűdéses szakba. Valójában az általános érzéstelenítés egyik szakának sem tekinthető, mert csak túlaltatás következtében jut a beteg ebbe az állapotba. A vérnyomás tovább süllyed, a pulzus szapora, puha, könnyen elnyomható, a bőr halvány, cyanoticus, hideg verítékkel fedett. A beteg tekintete üveges, pupillái


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana tágak, fényre nem reagálnak. A szénsav- és az adrenalinfelhalmozódás következtében hirtelen kialakuló maximális pupillatágulás és fénymerevség életveszélyre, a légzés vagy a szív megállására utal. Teljes légzésbénulás, bradycardia, majd szívmegállás következik be. A beteg élete sürgős beavatkozással esetleg megmenthető. Azonnali teendők: az altatószer adásának felfüggesztése, lélegeztetés 100%-os oxigénnel, a keringés gyógyszeres támogatása és szükség esetén (szívmegálláskor) cardiopulmonalis resustitatio. Az eredetileg az éternarkózisnál megfigyelt stádiumok klinikai jelei és határai ma a modern, különösen a kombinált narkózisformák alkalmazása esetén csak részben észlelhetők, gyakran elmosódnak, módosulnak vagy kimaradnak (gyorsan jut a beteg az egyik stádiumból a következőbe, és nincs idő a klinikai tünetek kialakulásához).

4.2.1. Perianesztetikus medikáció – az általános érzéstelenítéssel kapcsolatos gyógyszerelés A műtétre kerülő beteg individuális gyógyszerelését meg kell szervezni. Az aneszteziológiai gyakorlat megkülönböztet pre-, intra- és posztoperatív medikációt. 4.2.1.1. Az altatott beteg életfunkcióinak ellenőrzése, monitorozása A narkózis folyamán a vitális funkciókat, a narkózis mélységét folyamatosan ellenőrizni kell. Az anesztézia mélységét legcélszerűbben a sebészi beavatkozásokra bekövetkező légzési-keringési paraméterek változásával, ill. EEG-vel lehet monitorozni. A vitális jelek értékelésén túl újabb technikák segítik a tájékozódást: az alap EEG-aktivitás mérését komputer-asszisztált indexszámítások egészítik ki: pl. bispectral index (BIS: egy komplex matematikai algoritmus, amelynek segítségével az anesztézia mélysége, az agyi funkciók, a szedáció foka monitorozható, a sebészeti beavatkozás alatt folyamatos EEG-analízis segítségével), auditoros kiváltott potenciál (AEP), cerebral status index (CSI) stb. Ezek a cerebralis monitortechnikák elkerülhetővé teszik a műtét közbeni ébredést, csökkentik a szükséges anesztetikum menynyiségét, az emlékezés valószínűségét. 4.2.1.2. Preoperatív medikáció A narkózis előkészítéséhez tartozik a beteg alapos vizsgálata. A beteg állapota, betegségei befolyásolhatják a narkotikum megválasztását. Ha szükséges, a szív és a keringés gyógyszeres támogatásáról gondoskodni kell. A keringés nem megfelelő állapota – elsősorban az ischaemiás szívbetegségek, a hypertonia –, valamint a légzőszervi betegségek jelentenek komoly műtéti kockázatot. A premedikáció egyik legfőbb célja a beteg anamnézisének, az előzetesen szedett gyógyszereknek az ismeretében a beteg megnyugtatása, félelmének leküzdése, teherbíró képességének fokozása, a pszichés státus stabilizálása, az inhalációs anesztetikum szükséglet csökkentése, ezzel a mellékhatások – salivatio, bradycardia, köhögés, posztoperatív hányás – kivédése. Anxiolízis. A modern betegorientált premedikáció központjában a szorongás oldása áll. Az anxiolitikumok a legkülönbözőbb gyógyszercsoportokból kerülnek ki: a legalkalmasabb szerek azok, amelyek egyúttal amnesiát is okoznak. A benzodiazepinek (BDZ) (diazepam, lorazepam, midazolam) a betegek megnyugtatása mellett 60%-ban amnesiát is okoznak, alkalmasak az altatás közben fellépő agitatio kezelésére is. A midazolamot lehet alkalmazni per os, iv, vagy rectalisan is. Amióta felfedezték a benzodiazepinek antagonistáját, a flumazenilt (lásd a Nyugtatók, altatók… című fejezetet), alkalmazásuk biztonságosabb, mint más szedatívumoké, amelyeknek nincs antagonistájuk. Így alkalmazásuk elsődleges fontosságú – „ drug of choice‖ – a premedikációban. Antihisztaminok. A H1-blokkolók szedatív mellékhatásait is hasznosítjuk, amelyek a jellemző bronchodilatátor, antiemetikus hatással együtt előnyös adjuváns szerekké teszik ezeket a vegyületeket. A H 1-receptor-blokkolók mellett szükség lehet H2-receptor-blokkolók adására is (lásd később). Fenotiazinok (chlorpromazin, promethazin stb.) szedatív, antihisztamin és antiemetikus hatásaiknál fogva alkalmazhatók premedikációra.


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana Fájdalomcsillapítás. Ha a betegnek már a műtétet megelőzően fájdalma van, vagy a narkózist gyenge analgetikus hatású általános érzéstelenítővel (halothan, barbiturátok) indukálják, már a premedikációban kell adni analgetikumot. Opioidok. A sebészeti fájdalom igen intenzív. A leggyakrabban morphint, meperidint, fentanylt alkalmaznak. Mindenkor figyelembe kell venni az opioidok számos mellékhatását (lásd az Opioidagonisták és opioidantagonisták című fejezetet), melyek mélyrehatóan befolyásolják a narkózis indukcióját, szövődményeit, kimenetét. Nem szteroid gyulladásgátló típusú fájdalomcsillapítókat is alkalmazhatunk. Hányáscsillapítás Szedatív hatású vegyületek. Általában elegendő, ha a szedatívumként alkalmazott szerek antiemetikus hatását hasznosítjuk; ritkábban adjuk az erős antiemetikus és bódító hatású vegyületet, a scopolamint vagy a droperidolt. A propofol mint iv. narkotikum alkalmazása csökkenti a hányás incidenciáját. Ondansetron. Újabban a citosztatikumok által kiváltott hányásra sikerrel alkalmazott, szelektív 5-HT3antagonista antiemetikumot, az ondansetront is használják. A nem-szteroid gyulladásgátló ketorolac (iv., im.) csökkenti a hányás valószínűségét. Mellékhatások prevenciója Paraszimpatikus bénítók. Alkalmazásukra akkor lehet szükség, amikor vagusizgalmat kiváltó szerekkel (például halothan) narkotizálunk. Az atropint 0,4–0,6 mg dózisban adjuk a bradycardia kivédésére. Asthmásoknál nem jelent komolyabb problémát, hogy hatására a nyák viszkózusabbá válik. Figyelmetlenség azonban atropint adni lázas betegnek, mert az az izzadás gátlásával a hőleadást akadályozza. A scopolamin nyálszekréció-csökkentő hatása kifejezettebb, mint az atropiné, de gyengébben gátolja a reflex-bradycardiát, különösen gyermekeknél. Szedatív hatása kifejezett, viszont posztoperatíve néha nyugtalanságot, dezorientáltságot okoz. A glycopyrrolat – tartós hatású paraszimpatikusbénító kvaterner amin – centrális (szedatív) hatásai gyengébbek, mint a scopolaminéi, szekréciócsökkentő hatása erősebb, mint az atropiné. Tachycardiát ritkábban okoz, mint az atropin, a bradyarrhythmiákat viszont hatékonyabban blokkolja. Iv. 0,1 mg dózisát 2–3 percenként lehet ismételni. A gyomortartalom mennyiségét/aciditását befolyásoló szerek. A narkózis folyamán a gyomortartalom regurgitálhat. Ha csökkentjük a tartalom volumenét és aciditását (pH>2,5), azzal védelmet biztosítunk az aspiráció, illetve annak tüdőkárosító hatása ellen. Erre a célra H 2-receptor-blokkolók (famotidin, ranitidin), illetve antacidok (főleg nátrium-citrát) alkalmazása célszerű a műtét előtti estén. Gastrokineticus ágensek – mint például a dopamin-, illetve 5HT3-receptor-antagonista metoclopramid – gyorsítják a gyomor kiürülését, bár nem hatnak a gyomornedv-elválasztásra vagy a pH-ra. A tapasztalatok azt mutatják, hogy az aspiráció elleni leghatékonyabb védelmet H2-receptor-blokkoló és metoclopramid kombinációja nyújtja. α2-agonisták. A clonidin, illetve a dexmedetomidin analgetikus, ill. szedatív/anxiolitikus hatása indokolja egyre terjedő alkalmazásukat az aneszteziológiai gyakorlatban. E szerek továbbá csökkentik az anesztetikumszükségletet, potencírozzák a morphin hatását, javítják a perioperativ hemodinamikai (szimpatoadrenális) stabilitást. Stresszoldó hatásuk is van. A clonidin antiischaemiás hatását a keringő noradrenalin mennyiségét csökkentő hatása magyarázza. 4.2.1.3. Intraoperatív medikáció Ebben a szakaszban valósul meg a klasszikus hármas hatás – a narkózis, az analgézia, az izomelernyedés – másmás gyógyszerekkel való létrehozása („balanced‖ anesztézia). Ha intubációra is sor kerül, rövid hatású izomrelaxánst (szukcinilkolint) is adnak. Néha az izomelernyedést más speciális módon – hypotensio, hypothermia – idézik elő. 4.2.1.4. Posztoperatív medikáció Neuromuscularis blokkolók hatásának felfüggesztése. A műtét után meg kell győződni arról, hogy a neuromuscularis blokkolók hatása elmúlt: A nem-depolarizáló izomrelaxánsok hatása (lásd Izomrelaxánsok című fejezetet) ritkán szűnik meg tökéletesen spontán (kivéve a modern, rövid hatású vegyületekét, mint például mivacurium), ezért hatásukat reverzálni kell. Erre rendszerint kolin-észteráz-bénító + antimuszkarin gyógyszert 429 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana alkalmazunk. Az utóbbi adására azért van szükség, hogy a kolin-észteráz-bénító szívhatásait kivédje. Gyakori kombinációk például neostigmin + glycopyrrolat vagy edrophonium + atropin. A megfelelő izomfunkció helyreállását perifériás idegingerléssel lehet ellenőrizni. Az adekvát reverzió jele, ha perifériás ingerlés hatására nincs izomfáradás, posttetaniás facilitáció, illetve ha a 100 Hz ingerlésre tetanus jelentkezik, továbbá a beteg képes feje emelésére legalább 5 másodpercen keresztül. Opioidok hatásának felfüggesztése. Ha nem múlt el az opioidok légzésdepressziós hatása, naloxonnal kell felfüggeszteni. A keringés és a reflexaktivitás helyreállítása A bélműködés biztosítása – ha szükséges, gyógyszeresen (neostigmin). Fájdalomcsillapítás Opioidok. A műtét utáni fájdalomcsillapítás nagy körültekintést igényel: erősen befolyásolja a preoperatív medikáció (például ha opioidot kapott a beteg, újból nem lehet adni); a műtét természete (bél- és mellkasi műtétek is kontraindikációt jelenthetnek opioidok alkalmazására). Indokolt esetben a hosszú hatástartamú methadont (5–10 mg per os vagy im.) alkalmazzák. Légzésdepresszió, enyhe vérnyomáscsökkenés, hányás, hányinger, elhúzódó ébredés kísérheti beadását. Újabban kevert opioid agonista/antagonistákat (nalbuphin vagy butorphanol) is alkalmaznak a posztoperatív fájdalomcsillapításban. Nem szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok). Sokszor elégséges lehet nem opioid fájdalomcsillapító, például noraminophenazon vagy acetaminophen, vagy NSAID-ok (mint ibuprophen, diclofenac, ketorolac, naproxen) adása. Helyi érzéstelenítők. Szükség esetén lokális anesztetikum alkalmazása (infiltráció, idegblokád) is szóba jöhet. 4.2.1.5. A beteg szokásos, tartósan szedett gyógyszerei és a perimedikáció Az altatást végző orvosnak pontosan tisztában kell lennie a beteg teljes gyógyszeranamnézisével. Körültekintően kell dönteni arról, hogy a perimedikáció során a beteg megszokott gyógyszerelésén mennyire változtatunk. Ezt elsősorban a gyógyszeres interakciók, illetve az egyes szerek farmakokinetikai viszonyainak ismeretében dönthetjük el. 4.2.1.6. Gyógyszeres interakciók Kortikoszteroidok, antidepresszív és antihipertenzív gyógyszerek. Ezek azok a leggyakrabban alkalmazott szerek, amelyek kölcsönhatásba léphetnek a műtéti narkózis folyamán alkalmazott ágensekkel. Antibiotikumok. Aminoglikozidok (neomycin, streptomycin) potencírozzák a curare hatását. Kolin-észteráz-bénítók. A szukcinilkolin hatását fokozzák. Antikoagulánsok. Interakcióba léphetnek a nem szteroid gyulladásgátlókkal (például szalicilátok), és a vérzékenység nő. Diuretikumok okozta hypokalaemia potencírozza a neuromuscularis blokkolók hatását.

4.3. Narkotikumok 4.3.1. Inhalációs narkotikumok 4.3.1.1. Farmakodinámia Bár az anesztézia létrejöttéért felelős agyi régió(k) identifikálása nem sikerült maradéktalanul, valószínűsíthető, hogy a felszálló aktivációs, poliszinaptikus pályarendszer, a formatio reticularis a támadáspont, amely az ébrenlét, az öntudat fenntartásában játszik fontos szerepet. A hippocampus mint a „short term memory‖-ban érintett terület lehet felelős az anesztetikumok által okozott amnesia kialakulásában.


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana Általánosan elfogadott, hogy az inhalációs narkotikumok (illetve a legtöbb intravénás szer is) csökkenti az agyi idegsejtek spontán és kiváltott aktivitását számos agyi régióban. Gátolják a szinaptikus transzmissziót – csökkentve az excitátoros posztszinaptikus potenciált – kevésbé az axonalis vezetést, az akciós potenciál terjedését. A szinaptikus transzmisszió gátlásának hátterében a transzmitter felszabadulásának vagy hatásának gátlása, illetve a posztszinaptikus sejt ingerlékenységének csökkentése állhat. A sebészi anesztézia állapotában a szinaptikus transzmisszió gátlása mellett a perifériás idegek mentén az ingerületvezetés érintetlen. Mivel az inhalációs narkotikumok szerkezetüket tekintve, a legtöbb gyógyszertől eltérően, nem tartoznak valamilyen kémiailag jól definiálható csoportba, feltehetően a hatásmechanizmusban a molekulák formája, elektronkonfigurációja nem játszik szerepet. A szerkezeti heterogenitás specifikus receptorok létezése ellen szól. A lipidteória. A narkotikus hatás celluláris szintű mechanizmusát illetően a legrégebbi hipotézis a Meyer (1899) és Overton (1901) nevéhez fűződő ún. lipidteória. Ennek lényege, hogy az inhalációs és az intravénás narkotikumok hatáserőssége jól korrelál lipidoldékonyságukkal. A lipidoldékonyság mértékéül az olaj–víz megoszlási hányados szolgál. Minél nagyobb ez a hányados, annál lipidoldékonyabb az anyag. A 27.1. ábramutatja emberen néhány inhalációs narkotikum hatékonyságának (minimális alveolaris koncentráció: MAC, lásd később), illetve lipidoldékonyságának korrelációját. Az olaj–víz megoszlási hányadosok 0,1-től 10 ezerig változnak. A MAC-érték fordítottan arányos a hatékonysággal.

27.1. ábra. Az olaj–gáz megoszlási koefficiens (lipidoldékonyság) és a narkotikum hatékonysága (MAC) közötti összefüggés Amint Meyer írta 1937-ben: „Narkózis akkor jön létre, amikor egy kémiailag indifferens ágens elér egy bizonyos koncentrációt a sejt lipidjében. Ez a koncentráció az állattól, illetve a sejttől függ, de gyakorlatilag független az adott narkotikumtól.‖ Nemesgázok (hélium, neon, argon, kripton, xenon) is képesek, főleg a szinaptikus átkapcsoláson hatva, anesztetikus hatást kifejteni, sőt a xenon és a kripton narkotikus hatású. A nemesgázok hatása nem mond ellent a Meyer–Overton-elméletnek, mivel közülük a legerősebb hatású kripton és xenon oldódik a legjobban lipidekben. (A nemesgázok narkotikus hatása elméletileg nagyon érdekes,


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana gyakorlati szempontból azonban drágaságuk miatt nem jönnek számításba, amellett alkalmasságuk elmarad a jelenleg használt gáznarkotikumoké mögött.) Az összefüggést az anesztetikus aktivitás és a lipidoldékonyság között ismételten megerősítették. Bár korábban az inhalációs narkotikumoknak az idegsejt lipidmátrixával való nem specifikus interakcióját gondolták elsődlegesnek, és szekunder következménynek az ionfluxra gyakorolt hatást, a mai felfogás szerint az ionáramváltozást az anesztetikumok és az idegsejtmembrán-alkotórészek specifikusabb interakciójával magyarázzák. Ioncsatornák és receptorok szerepe. A szentjánosbogár fényéért felelős luciferáz segítségével igazolták, hogy az egyes anesztetikumok klinikailag releváns koncentrációkban különböző ligandkapcsolt ioncsatornákkal lépnek kölcsönhatásba. K + -csatornák. Genetikusan manipulált receptorpopulációkon végzett vizsgálatok szerint az anesztetikumok specifikus modulátoros helyeken keresztül fejtik ki hatásukat a csatornafunkciókra. Egyes vizsgálatok szerint az inhalációs narkotikumok a neuron hiperpolarizációját okozzák a ligandfüggő K-csatorna aktivációja útján, ami az akciós potenciál gyengüléséhez, azaz a küszöb növekedéséhez vezet. Specifikus ún TREK típusú K-csatornák szerepét feltételezik. Ezek a csatornák igen elterjedtek a KIR-ben, és számos neurotranszmitter – mint például ACh, DA, NE, 5-HT -hatásmechanizmusában játszanak szerepet. GABA-receptorok. Ma már egyre inkább bizonyított, hogy az inhalációs narkotikumok (barbiturátok, BDZ-k, etomidat, propofol) hatásmódjának lényege, hogy facilitálják a GABA mediálta gátlást GABAA-receptorokon keresztül. Ezek a receptorok a klinikailag releváns anesztetikum koncentrációkra érzékenyek és sztereospecifikusak. Ismeretes, hogy a GABAA-receptorok a KIR különböző területein az alegységek – α, β ill. γ – különböző kombinációit (a GABA-receptor szerkezetét l. Nyugtatók, altatók c. fejezet) tartalmazzák. Mind az inhalációs, mind az iv. anesztetikumok direkt aktiválják aGABAA-receptorokat, de kis koncentrációban facilitálják a GABA kloridionáram-növelő hatását. Molekuláris farmakológiai kisérletekben kimutatták, hogy az anesztetikum nem a GABA-kötőhelyhez kapcsolódik a receptoron, hanem mind az α mind a β alegység specifikus transzmembrán domainjén. Vannak különbségek az egyes anesztetikumok alegységekhez való specifikus kapcsolódásában: pl. egy specifikus aszpartátreziduum szükséges a GABAA-receptor α2-alegységében az etomidat hatásához, de nem szükséges barbiturátok vagy propofol aktivitásához. nACh receptorok. Sejtkultúrákon végzett elektrofiziológiai vizsgálatok segítségével igazolták, hogy az inhalációs narkotikumok csökkentik az nACh-receptor aktiválta kationcsatornák nyitásának időtartamát, ezzel csökkentve az ACh excitátoros hatását a kolinerg szinapszisokban.A legtöbb inhalációs narkotikum gátolja az nACh-receptorok izoformáit, elsősorban az α4 alegységet tartalmazókat. NMDA-receptorok. a ketamin, egy speciális „disszociatív‖ anesztetikum (lásd később) nem hat a GABAAreceptorra, de gátolja az NMDA-receptort a KIR-ben. Egyes feltételezések szerint a nitrogénoxydulnak (N2O; lásd később) ugyancsak az NMDA-receptor lehet a támadáspontja. Az általános érzéstelenítők hatásmódjáról alkotott teóriák •Lipidteória: az anesztetikumok hatékonysága lipidoldékonyságukkal korrelál (Meyer–Overton-elmélet), a kémiai szerkezetnek nincs jelentősége. •Ligandkapcsolt ioncsatornákra gyakorolt hatás: Excitátoros transzmisszió gátlása: –NMDA-receptor –nACh-receptor A gátló receptorfunkció fokozása: –GABAA •Ingerületvezetés: elsősorban a szinaptikus transzmissziót gátolják, az axonális vezetést kevésbé. •Fő támadáspontok: KIR egész területe, thalamus, cortex, hippocampus.


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana Hatékonyság. Minimális alveolaris koncentráció (MAC). Az inhalációs narkotikumok relatív hatékonyságát az anesztetikumnak azzal a koncentrációjával szokták kifejezni, amelynek alkalmazásakor a fájdalmas stimulus (a sebészi beavatkozás) a páciensek 50%-ában nem vált ki reakciót (1 MAC, 1 atm légköri nyomáson). Tekintettel arra, hogy egyensúlyi állapotban (narkózisban) az anesztetikum koncentrációja az agyban és a tüdőben azonos, ez az érték kifejezi a narkotikum hatékonyságát. MAC-értékét tekintve is a leggyengébb narkotikum a nitrogénoxydul. Kisebb koncentráció elegendő viszont halothanból, enfluranból a narkózis előidézéséhez (27.1. táblázat).

6.6. táblázat - 27.1. táblázat Néhány inhalációs anesztetikum fizikokémiai tulajdonságai Anesztetikum

MAC

MAC-ébrenlét

Vér/gáz

Agy/vér

(% v/v)

(%)

partiticiós koefficiens

mértéke

(37 °C-on)

(%)

Metabolizmus

halothan

0,75

0,41

2,3

2,9

> 40

isofluran

1,2

0,4

1,4

2,6

< 2,0

enfluran

1,6

0,4

1,9

1,4

8,0

sevofluran

2,0

0,6

0,7

1,7

2-5

desfluran

6,0

2,4

0,42

1,3

0,05

nitrogénoxydul

105,0*

60,0

0,47

1,1

(nincs metabolizmus)

100%-nál nagyobb MAC-érték azt jelenti, hogy hiperbarikus körülmények szükségesek az 1 MAC eléréséhez MAC: minimális alveolaris koncentráció százalék *

Bizonyos betegségek, a premedikáció gyógyszerei, az adjuváns terápia jelentősen befolyásolhatja az anesztetikumszükségletet (27.2. táblázat): például opioidok vagy szedatohipnotikumok jelenlétében a MAC szignifikánsan csökken.

6.7. táblázat - 27.2. táblázat A MAC-értékeket befolyásoló tényezôk MAC-érték Csökkentő tényezők

Növelő tényezők

premedikáció

láz

N2O együttadás

szimpatomimetikumok

hypothyreosis

újszülöttkor

időskor

centrális stimulánsok

Az aneszteziológiai gyakorlatban többféle MAC-értéket definiálnak különböző kritériumok szerint. Például a „MAC-ébrenlét‖ érték azt az anesztetikumkoncentrációt jelenti, amelynél a beteg már nem engedelmeskedik a felszólításoknak, öntudatát elveszti, és amnesiás erre az időszakra. A narkózishoz szükséges koncentrációk nagyságát befolyásoló tényezők közül az egyik legfontosabb az életkor (27.2. ábra). 433 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


27.2. ábra. Az életkor és a MAC-érték összefüggései 4.3.1.2. Farmakokinetika 4.3.1.2.1. Felvétel és disztribúció Az anesztézia mélysége az anesztetikum központi idegrendszeri koncentrációjától függ. Valamely gáz koncentrációja egy gázkeverékben arányos a gáz parciális nyomásával (tenziójával). Az a sebesség, amellyel az egyes ágensek elérik a szükséges agyi koncentrációt – azaz a narkózis indukciójának sebessége –, azoknak a farmakokinetikai faktoroknak a függvénye, melyek az anesztetikum felvételét („uptake‖), illetve eloszlását szabályozzák. Ezek a faktorok határozzák meg az inhalált molekulák transzportját a tüdőből a vérbe, illetve a vérből az agyba és más szövetekbe, és ugyanezek a faktorok felelősek a narkotikum inhalációjának befejeztével az ébredés gyorsaságáért is. A narkózishoz szükséges agyi koncentráció elérésének sebessége függ az alábbi tényezőktől: •az anesztetikum koncentrációja a belégzett levegőben, •a tüdőventilatio mértéke, •a tüdőn átáramló vér mennyisége, •az anesztetikum koncentrációgradiense az artériás és a vénás vér között. Az anesztetikum oldékonysága. A gyors elalvás (indukció) és ébredés alapvető követelmény, mert ez előnyös flexibilitást jelent a narkózis mélységének szabályozásában. Az elalvás és ébredés sebessége a vér-, illetve lipidoldékonyság függvénye.


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana Praktikus szempontból az inhalációs anesztetikumok fizikokémiailag ideális gázoknak tekinthetők. Oldékonyságuk mértéke így a különböző médiákban partitíciós koefficiensükkel jellemezhető. A vér–gáz megoszlási hányados jellemzi a szer affinitását a vérhez, vagyis oldékonyságát a vérben a levegőhöz viszonyítva. Ez a tulajdonság határozza meg lényegében a narkotikum transzportját a tüdőből az artériás vérbe, és ez az a fő faktor, amely befolyásolja a narkózis indukciójának és az ébredésnek a sebességét: minél kisebb a vér–gáz partitíciós koefficiens, annál gyorsabb az elalvás és az ébredés (27.3. ábra).

27.3. ábra. A narkotikumok véroldékonysága és a narkózis sebessége Bár az olaj–gáz megoszlási hányados elsősorban a hatékonyságot determinálja (lásd korábban), természetesen jelentősen befolyásolja a disztribúciós kinetikát is. Például egy olyan anyag, melynek vér–gáz partitíciós koefficiense 2, equilibrium esetén (azaz amikor a két fázisban azonos a nyomás) a vérfázisban kétszer nagyobb koncentrációt ér el, mint a gázfázisban. Mivel az agy nagy vérátáramlású szerv, és a vér-agy gát szabadon átjárható a narkotikumok számára, az anesztetikum agyi koncentrációja gyakorlatilag a tüdőt elhagyó artériás vér koncentrációjával van egyensúlyban. Így a narkotikummolekuláknak a belélegzett levegőből a vérbe jutásának a kinetikája határozza meg a farmakológiai hatás kinetikáját is. Vérben rosszul oldódó szerek. A nitrogénoxydul oldékonysága a vérben rossz, így a vér–gáz oldódási index nagyon kicsi: 0,47. Az éter vagy methoxyfluran (ma már nem használatosak) nagyon jól oldódnak a vérben, így indexük nagy (15, illetve 12; lásd 27.3. ábra). Amikor egy, a vérben rosszul oldódó narkotikum a tüdőből a vérbe diffundál, relatíve kevés molekula elég ahhoz, hogy a „reservoir‖ telítődjön, a szer parciális nyomása a vérben, valamint agyi koncentrációja gyorsan növekedjen. Tehát minél rosszabb a véroldékonysága egy szernek, annál gyorsabban alakul ki az egyensúly és fordítva. Ilyenkor a narkózis indukciója gyors; sima és kellemes az elalvás, valamint az ébredés. A vérben rosszul oldódó narkotikum adagolása esetében a vér gyorsan felveszi azt a mennyiséget, amelyre képes volt, ezért a légzésszám vagy a légzési volumen növelése nem juttat több narkotikumot a vérbe, tehát ezen az úton nem tudjuk rövidíteni az ekvilibrációs időt. Ugyanakkor, ha a verőtérfogatot növeljük, nő a narkotikum diffúziója a tüdőből a vérbe, megrövidül az ekvilibrációs idő. Így a rosszul oldódó narkotikumok csoportjában a szívperctérfogata az a tényező, melytől az egyensúly kialakulása elsősorban függ. Vérben jól oldódó szerek. Éppen a fordítottja igaz a vérben jól oldódószerek (például éter, methoxyfluran) esetében annak, mint amit a rosszul oldódóknál tapasztalunk. Ilyenkor az inhaláció kezdetétől viszonylag sok idő telik el, amíg a vér telítődik az anesztetikum molekuláival, és kialakul az egyensúly, így az elalvás lassú, kellemetlen, és ugyanilyen az ébredés is (lásd 27.3. ábra).Továbbá a vérben jól oldódó narkotikumok minden légzésnél maradéktalanul kiürülnek az alveolusokból, bejutnak a vérbe, ahol az anesztetikum koncentrációja 435 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana ennek megfelelő ingadozást mutat. Mivel a vér gyakorlatilag kimossa az alveolusokból a narkotikumot, hiába növeljük a verőtérfogatot, az equilibrum nem áll be gyorsabban. Döntően fokozhatja az egyensúly kialakulását viszont, ha gyorsabban juttatjuk a narkotikumot az alveolusokba, azaz ha fokozzuk alégzésszámot vagy a légzés mélységét. Az anesztetikum koncentrációja a belélegzett levegőben. A belélegzett gázkeverék narkotikumkoncentrációjának növelésével természetesen gyorsabban érhető el a megfelelő narkózis, mert gyorsabb lesz a molekulák átjutása az alveolusokból a vérbe. Ezt a megfigyelést hasznosítják az aneszteziológiai gyakorlatban olyan közepes véroldékonyságú és ezért lassú onsettel indukáló anyagok esetében, mint az enfluran, az isofluran vagy a halothan. A halothan adagolásakor például kezdetben 3–4%-os koncentrációt alkalmaznak, hogy az elalvás sebességét (indukció) növeljék, a narkózis fenntartásához már 1–2% is elegendő. Tüdőventilatio. A légzés frekvenciája és mélysége is jelentős az artériás gáztenzió kialakulása szempontjából. A ventiláció fokozódása kevéssé befolyásolja a vérben rosszul oldódó, viszont jelentősen megnöveli a közepesen vagy jól oldódó gázok tenzióját az artériás vérben. Morphin használata – az alveolaris ventilatio csökkentése miatt – lassítja az ébredést a narkózisból. A tüdőn átáramló vér mennyisége. Ha nő a tüdőn átáramló vér mennyisége (a cardialis output nő), lassabban emelkedik a vérben jól oldódó anesztetikumok artériás tenziója, mert így nagyobb vérmennyiséget kell telíteni ahhoz, hogy a megfelelő narkózis létrejöjjön, ezért az indukció korai fázisa lassul. Mivel azonban az anesztetikum szövetekhez szállítása javul, az equilibrium késői fázisa gyorsabban alakul ki. Ellenkező hatást vált ki a tüdőn átáramló vér mennyiségének csökkenése. Keringési shock állapotában a perctérfogat csökkenése és a hyperventilatio együttesen a narkózis kialakulását gyorsítja. Az anesztetikum koncentrációgradiense az artériás és a vénás vér között. A tüdőbe visszatérő vénás vér jóval kevesebb narkotikumot tartalmaz, mint az artériás: minél nagyobb ez a differencia, annál több idő szükséges az equilibrium eléréséhez. A szövet–vér megoszlási hányados függ a szövet vérátáramlásától, valamint a koncentrációgradienstől. Így az indukciós fázisban a nagy átáramlású szövetek a meghatározók az artériás-vénás koncentrációgradiens kialakulásában (27.4. ábra). A nagy vérátáramlású szövetek – az agy, a szív, a vese, a májjal és a splanchnicus területtel együtt (amelyek perfúziója valamivel kisebb) – a nyugalmi perctérfogatnak mintegy 75%-át kapják.

S: oldékonyság a vérben 436 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana A szövetekben jól oldódó szerek esetében a vénás vér koncentrációja kicsi, így az egyensúly lassan alakul ki. Az izom és a bőr, illetve a zsírszövet rosszul perfundált szövetek, lassabban halmozzák fel az anesztetikumokat, mint a jobban vascularizált szövetek. Bár a legtöbb narkotikum jól oldódik lipidekben (nagy a zsír–víz megoszlási koefficiensük), a zsírszövet rossz vérellátása miatt az akkumuláció lassú és nem vezet egyensúly kialakulásához olyan narkotikumok esetében, mint például a halothan vagy az enfluran. Egy felnőtt férfi testének mintegy 20%-a zsírszövet. A halothan lipidoldékonysága 100-szor nagyobb, mint vízoldékonysága. Komplett equilibrium kialakulásakor az egész testben lévő halothannak kb. 95%-a található a zsírszövetben. A zsírszövet rossz átáramlása miatt – az equilibrium kezdeti gyors fázisa után – egy lassú fázisa is kialakul. 4.3.1.2.2. Elimináció A modern sebészi narkózis egyik alapkövetelménye, hogy amikor a műtét befejeződött, a beteg gyorsan, kellemesen, utóhatások nélkül ébredjen fel. Ez elsősorban a narkotikum eliminációjától függ. Számos olyan tényező is meghatározó jelentőségű az anesztetikumok eliminációjában, amely az indukcióban is szerepet játszik: például a tüdőn átáramló vér mennyisége, a ventilatio, az oldékonyság. Vannak azonban eltérések is; míg az indukció során a belélegzett levegő anesztetikumkoncentrációjának növelésével a tüdőből a vérbe fokozódik a transzport, addig ébredéskor ezt a folyamatot visszafelé nem lehet gyorsítani, vagy például az ébredés kezdetekor az egyes szövetek anesztetikumkoncentrációja jelentősen különbözik, míg az indukciónál minden szövet tenziója egyformán zéró. A vérben rosszabbul oldódó vegyületek gyorsabban eliminálódnak, mint a jól oldódók. Például a nitrogénoxydul gyorsan „kimosódik‖ a szervezetből, de már a halothan, amely kb. kétszer olyan jól oldódik az agyszövetben és ötször olyan jól a vérben, mint a nitrogénoxydul (lásd 27.3. ábra), sokkal lassabban eliminálódik, ezért lassúbb az ébredés is a halothannarkózisból. Függ az elimináció a narkózis időtartamától is: rövid narkózisból hamarabb, hosszú narkózisból később ébred fel a beteg (az izom-, zsír-, bőrakkumuláció miatt). 4.3.1.2.3. Metabolizmus Bár az inhalációs narkotikumok fő eltávozási útja a tüdő, bizonyos mértékig számolni kell a májmetabolizmus szerepével is. A nitrogénoxydul gyakorlatilag nem metabolizálódik, a halothannak több mint 20%-a, míg az enflurannak kevesebb mint 10%-a metabolizálódik ugyanannyi idő alatt. Az isofluran és a desfluran metabolizálódik legkevésbé a flurozott anesztetikumok közül. Az inhalációs anesztetikumok csökkenő metabolizmus alapján felállítható sorrendje: methoxyfluran > halothan > enfluran > sevofluran > isofluran > desfluran > nitrogénoxydul Egyes anesztetikumok mellékhatásainak egy része – vese- és májkárosodás – toxikus metabolitokra vezethető vissza. A halothan metabolizmusa során bromid-, illetve kloridionok szabadulnak fel, továbbá trifluorecetsav keletkezik. A fluornak vesekárosító hatása van bizonyos koncentráció felett. A plazmafluorid normálértéke 2 mmol/l, amely methoxyfluran-narkózis után 5–10 napon keresztül emelkedett lehet (40–80 mmol/l). Ez az oka annak, hogy a methoxyflurant egyre inkább a kevésbé veszélyes enfluran vagy isofluran, vagy az újabb származékok (sevofluran és desfluran) váltják fel. Az inhalációs anesztetikumok farmakokinetikai tulajdonságai •Az indukció (elalvás) és az ébredés sebességét meghatározó tényezők: –vízoldékonyság (vér–gáz partitíciós koefficiens) –lipidoldékonyság •Alacsony vér–gáz partitíciós koefficiens: gyors indukció és ébredés (N2O, desfluran) •Nagy vér–gáz partitíciós koefficiens: lassú indukció és ébredés (halothan) •Egyes halogenált általános érzéstelenítők metabolizmusa során toxikus melléktermékek (például vesetoxicitást okozó fluoridionok) szaporodhatnak fel (a methoxyfluran ezért nem használatos).



4.3.2. Narkotikus hatású illékony folyadékok 4.3.2.1. Halothan• Fiziko-kémiai tulajdonságok. A halothant (2-bromo-2-kloro-1,1,1-trifluoroetán) 1951-ben szintetizálták, és 1956-óta használják. Az éternél jobb hatásszélességű, annál 4–5-ször erősebb hatású, nem gyúlékony narkotikum. Forráspontja 50 °C. A króm, a nikkel és a titánium kivételével a fémeket korrodálja. Gumival és egyes műanyagokkal (kivéve a polietilént) interakcióba lép. Oldódása a gépi altatórendszer gumielemeiben – elméletileg – lassíthatja a narkózis indukcióját, illetve az ébredés fázisát. Sokáig az erős narkotikum halothan volt a legelterjedtebb altatószer. Ma használata – részben mellékhatásai miatt, részben mert új, biztonságosabb szerek kerültek forgalomba – visszaszorulóban van. Az indukció sebessége. Az elalvás relatíve gyors, kellemes, és ugyanilyen az ébredés is. A halothanadagolás abbahagyása után kevesebb mint egy óra szükséges az öntudat teljes visszanyeréséhez. Mellékhatások Cardiovascularis rendszer. A halothan – a desfluranhoz, az enfluranhoz, a sevofluranhoz, az isofluranhoz hasonlóan – dózisfüggően süllyeszti a vérnyomást. Az anesztézia mélységét legjobban a vérnyomás alakulása jelzi: a narkózis előrehaladtával progresszíve csökken. A vérnyomássüllyedés részbeni oka a szívizomra kifejtett direkt deprimáló hatás (az output mintegy 20–50%-kal csökken; a kontraktilitás is csökken), a vasodilatatio, illetve a baroreceptorokra kifejtett hatás. Általában a halothan minden szerv vérátáramlását befolyásolja. A cerebrovascularis, renalis és splanchnicus érhálózat autoregulációja károsodhat: így a vérnyomás jelentős csökkenésével e régiók perfúziója komoly zavart szenvedhet. Újabb kutatások arra utalnak, hogy ez a hatás elsősorban a vascularis simaizom tónusát reguláló NO-rendszeren keresztül jön létre. A bőr és az agy véráramlása fokozódhat, mivel az erek tágulnak. Az intracranialis nyomás nőhet, ezt állatkísérletekben nitrogén-monoxid-szintáz gátló szerekkel redukálni lehet. A szívritmus lassulása (bradycardia) a vagustúlsúly miatt jön létre, ezért premedikációban atropint adhatunk. A vagusaktivitás fokozódhat pusztán a narkózis kivitelezése kapcsán szükséges felső légúti manipulációk miatt is. Megfelelő óvatosság szükséges szívbetegségekben, hypoxia, acidosis, elektrolitzavarok esetén. A szívizom katekolaminokkal szemben érzékennyé válhat. Phaeochromocytomában a kamrafibrillatio veszélye nagy, ezért a halothan használata kerülendő. Légzőrendszer. A halothan a légzést deprimálja, mint általában a narkotikus illékony folyadékok (27.5. ábra). A halothanra jellemző a gyors, felületes légzés. Spontán légző betegnél az artériás vér CO 2-tenziója nő, a percvolumen csökken. Ugyancsak nő a differencia az alveolaris gáz és az artériás vér oxigéntenziója között, ami a gázcsere elégtelenségére utal. Ezt kontrollált vagy asszisztált légzéssel, illetve O 2-belélegeztetéssel lehet kompenzálni. A halothan okozta légzésdepresszió feltehetően a légzőközpontra, a tractus solitarius belégző neuronjaira gyakorolt gátló hatás következménye. Bronchusrelaxáló hatása asthmásoknál előnyös.




VI. A központi idegrendszer gyógyszertana 27.4. ábra. A nitrogénoxydul szöveti tenziójának alakulása az inhaláció, illetve az elimináció folyamán Vázizomrelaxáló hatás. A halothan a harántcsíkolt izmokat centrális támadásponttal kissé relaxálja. Nem depolarizáló izomrelaxánsok (curare) hatását és hatástartamát potencírozza, feltehetően a motoros véglemez – kompetitív neuromuscularis blokkolók iránti – érzékenységének növekedése miatt. Malignus hyperpyrexia. Ritkán előforduló szindróma halothannarkózisban a vázizom hipermetabolikus reakciója, amely feltehetően a szarkoplazmatikus retikulumból való excesszív Ca ++-felszabadulás eredménye, drámai hőmérséklet-emelkedés és izomkontraktura kíséretében. Ezt a reakciót elindíthatják más halogenált anesztetikumok vagy neuromuscularis blokkolók is. A malignus hyperpyrexiát gyorsan emelkedő testhőmérséklet, az oxigénfogyasztás és a CO2-termelés fokozódása jellemzi. Beavatkozás – a narkotikum leállítása, dantrolen (izomrelaxáns) adása – hiányában letális kimenet is lehetséges. Szerencsére ez a szindróma csak arra fogékony pácienseken jelentkezik. A hyperthermiára való hajlamnak feltehetően genetikai okai vannak, mégpedig egy olyan gén mutációja lehet felelős, amely a szarkoplazmatikus retikulum Ca2+-csatornáit kódolja (ryanodin receptor: nevét a receptort aktiváló alkaloidról kapta). A dantrolen éppen ezeket a Ca++-csatornákat blokkolja. Jelenleg a legmegbízhatóbb eljárás a fogékonyság kimutatására a vázizom biopszia szöveten elvégzett koffein-halothan kontraktura-teszt. Urogenitalis rendszer Méhrelaxáció. A halothan a méhet relaxálja, mégpedig olyan mértékben, hogy a magzattal bizonyos intrauterin manipulációk (például lábrafordítás) elvégezhetők. Szüléskor a kontrakciókat gátolja, a vérveszteséget növeli – ezért ilyenkor adása kerülendő. Vizeletretenció. A vizeletelválasztás csökken, feltehetően azért, mert a keringési hatások szekunder következményeképpen csökken a vesén átáramló vér mennyisége, illetve a glomerulusfiltráció. Idős betegeken a vízretenció hyponatraemiához, a plazmaozmolalitás csökkenéséhez, illetve mentális zavarokhoz vezethet. Ezeket a hatásokat kellő preoperatív hidratációval, illetve a hypotensio prevenciójával lehet kivédeni. Máj és a gastrointestinalis rendszer Májtoxicitás. A májperfúzióját csökkentheti, bár valódi ischaemiát nem figyeltek meg. A mikroszomális enzimek aktivitását csökkenti: ezért befolyásolja a vele együtt adott gyógyszerek metabolizmusát. A „halothanhepatitis‖ ritka, de súlyos szövődmény. Mivel főleg ismételt narkózis után léphet fel, kerülni kell a halothan halmozott alkalmazását. Alacsony oxigéntenzió mellett a halothanból klorotrifluroetil szabadgyök keletkezik és ez a felelős a viszonylag ritka halothan hepatitis kialakulásáért. Szerencsére az incidencia alacsony, egy retrospektív tanulmány szerint 850 ezer anesztetizált betegből 9-en haltak meg olyan hepatitisben, melynek nem voltak kimutatható etiológiai előzményei: ebből 7-en részesültek halothannarkózisban. Tipikusan 25 nappal a műtét után láz, anorexia, hányás, hányinger lép fel, melyet esetenként kiütések kísérnek. A vérben eosinophilia és a hepatitisre jellemző megváltozott értékek mutathatók ki. A májkárosodás progressziója esetén e szövődmény 50%-ban halálos kimenetelű. Gyerekek kevésbé veszélyeztetettek. A hepatitises szövődmény veszélye miatt a halothananesztézia alkalmazása felnőtteken csökkenő tendenciát mutat. Hányás, hányinger ritka. Vegyes mellékhatások. Az ébredési szakban gyakori a hidegrázás és a nyugtalanság. A hidegrázás hőveszteség következménye vagy neurológiai tünet lehet. A nyugtalanságot azzal magyarázzák, hogy a halothannak gyenge az analgetikus hatása. 4.3.2.2. Enfluran Fiziko-kémiai tulajdonságok. Az enfluran színtelen, édes ízű, nem gyúlékony, kémiailag igen stabil, halogenált éter (2-klór-1,1,2-trifluoroetil-difluorometil éter) típusú narkotikum. 1973 óta használatos. Az indukció sebessége. Hatása gyorsabban alakul ki, mint a halothané (4%-os enfluran belégzésekor kb. 10 perc), annál kevésbé akkumulálódik a zsírszövetben és kisebb arányban metabolizálódik. A narkózis fenntartásához 1,5–3% szükséges.


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana Mellékhatások Cardiovascularis rendszer. A vérnyomást csökkenti, de a pulzus változatlan marad. Nem szenzibilizál katekolaminok iránt. Kisebb az arrhythmia veszélye is. Légzőrendszer. A légzést koncentrációfüggően deprimálja (lásd 27.5. ábra), ezért asszisztált légzés szükséges. (A hyperventilatiót azonban kerülni kell, mert görcsök léphetnek fel.) A bronchusokat tágítja. A felső légúti szekréciót kissé fokozza. Vázizomrelaxáló hatás. A harántcsíkolt izmokat jól lazítja, erősebben, mint a halothan. Az enfluran izomrelaxáns hatását centrálisan is és a neuromuscularis posztszinaptikus membránon is kifejti: ez a hatás neostigminnel nem gátolható. Ez a relaxáció néha önmagában is elégséges hasi műtéthez. Kompetitív vázizomrelaxánsok hatását fokozza, ezért nincs szükség a narkózis túlságos elmélyítésére. Urogenitalis rendszer. Az uterust relaxálja, a vérveszteséget növeli császármetszésnél, szülésnél. A vese vérátáramlására, a GFR-re gyakorolt depresszió, a vizelet mennyiségének csökkenése – azonos narkózismélység esetén – a halothanéhoz hasonló mértékű. Metabolizmusa során keletkezik szabad fluorid, de ez általában nem okoz vesetoxicitási tüneteket. Máj és a gastrointestinalis rendszer. Májkárosodás ritka, ismételt narkózisnál májnekrózis előfordul. Alkalmazását el kell kerülni, ha májbetegségre utaló ismereteink vannak. Hányást, hányingert a páciensek 3– 15%-ánál okoz. Görcsokozó hatás. Az enfluran fő hátránya, hogy görcsöket okozhat, akár az indukció, akár az ébredés folyamán. Ellentétben más inhalációs narkotikumokkal, az EEG-képen aktivitás, nagy dózisban epileptiform „spike‖-ok láthatók. Epilepsziás betegeken – bár nem fokozza a görcsök súlyosságát – kerülni kell használatát. A halothanhoz hasonlóan, bár annál kisebb mértékben, fokozza az intracranialis nyomást. 4.3.2.3. Isofluran Fiziko-kémiai tulajdonságok. Az isofluran• nem gyúlékony, drága narkotikum. Az enfluran izomerje (1-klór2,2,2-trifluoretil-difluoro-metiléter). Az indukció sebessége. Gyors, kellemes elalvás és ébredés jellemzi (vér–gáz partitíciós koefficiense alacsonyabb, mnt a halothané vagy az enflurané (lásd 27.3.ábra). Hatásai sok tekintetben hasonlók az enfluranéihoz, viszont nem okoz görcsöket, nem prokonvulzív. Fenntartásra kiváló (1,5–2,5%). Mellékhatások Cardiovascularis rendszer. Bár keringési hatásai – hypotoniát okoz – hasonlóak a halothanéhoz, enfluranéhoz, mégis lényeges különbség, hogy a cardialis perctérfogat jól megtartott isoflurannarkózisban. A hypotonia feltehetően a vascularis rezisztencia csökkenésével magyarázható az izomszövetben és a bőrben. Bár a coronariákat tágítja, anginás rohamok gyakoribbakká válhatnak isofluran hatására, az ún. „steal‖-mechanizmus révén. Ennek mechanizmusát úgy képzelik el, hogy fennálló ischaemiás szívbetegség esetén a narkotikum okozta coronariadilatatio hatására a vér mintegy „elszökik‖ (steal), és a szívizom szűk erekkel ellátott területein ischaemia exacerbálódhat. Általában isoflurannarkózisban kissé szaporább a pulzus, de ez nem vezet arrhythmiához. A katekolaminok iránti érzékenység háromszor gyengébb, mint a halothan esetében. Az agyi keringésre gyakorolt hatásai kevésbé markánsak, mint a halothanéi. Tágítja az agyi ereket , az intracranialis nyomás nőhet, de kevésbé, mint halothanvagy az enflurannarkózis esetében. Az isofluran továbbá bizonyos fokig védi az agyszövetet hypoxaemia, illetve ischaemiás károsodás ellen, ezért az idegsebészetben preferálják. Légzőrendszer. A légzést deprimálja, kb. a halothanhoz hasonlóan (lásd27.5. ábra). Bár a bronchusokat relaxálja, laryngospasmus, köhögés, légúti szekréciók fokozódása is kialakul. Ez kifejezettebb, mint halothan esetében. Vázizom-relaxáló hatás. A harántcsíkolt izmokat elernyeszti, és fokozza mind a depolarizáló, mind a nemdepolarizáló izomrelaxánsok hatását. Curare dózisát a felére lehet csökkenteni jelenlétében. Az izomrelaxáns hatás részben centrális, részben a neuromuscularis junctión keresztül jön létre, az enfluranhoz hasonlóan. 441 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana Malignus hyperthermiát okozhat. Urogenitalis rendszer. Az uterust relaxálja, tehát nem használható olyan procedurákban, amikor a méhizomzat megfelelő kontrakciójára van szükség a vérveszteség elkerüléséhez. A vesét nem károsítja. Máj és gastrointestinalis rendszer. Minimális mértékben metabolizálódik, a májat nem károsítja. 4.3.2.4. Desfluran Fiziko-kémiai tulajdonságok. A desfluran• kémiailag stabil, az isofluranhoz hasonló (1-fluoro-2,2,2trifluorometil éter), relatíve új narkotikum. Nem gyúlékony, nem korrodál, nem oldódik gumiban és műanyagokban. Hátrányos, hogy forráspontja közel van a szobahőmérséklethez. Az indukció sebessége. Mivel a desfluran véroldékonysága kisebb, mint az isoflurané, hasonló a nitrogénoxyduléhoz (0,42; lásd 27.3. ábra, 27.1. táblázat),ezért a narkózis indukciója és az ébredés gyors. Hatékonysága jóval nagyobb, mint a nitrogénoxydulé, bár gyengébb, mint az isoflurané. E tulajdonságai alkalmassá teszik gyors, ambuláns beavatkozások elvégzésére is. A bejuttatott desfluran 80%-a 5 perccel az inhaláció kezdete után az alveolusokba kerül, eltérően a halothantól, isoflurantól vagy enflurantól. Ugyanezen okok miatt amikor az inhalációt felfüggesztjük, csekély vér/szövet oldékonysága miatt a desfluran gyorsan eliminálódik a kilégzett levegővel: az ébredés kétszer olyan gyors, mint isofluran esetében. A páciens 5–10 perccel az inhalálás befejezése után már válaszol a felszólításokra. Mellékhatások Cardiovascularis rendszer. A desfluran keringési hatásai az isofluranéihoz hasonlóak. A vérnyomás dózisfüggően süllyed, a perifériás ellenállás csökkenése miatt. A cardialis output jól megtartott. Indukció (vagy az adagolás hirtelen megszakítása) folyamán a pulzus szapora lehet, ilyenkor a vérnyomás emelkedhet, és a vérben keringő katekolaminok koncentrációja nő. Ez utóbbi változások azonban átmenetiek, és a desfluran nem arrhythmogen. Az intracerebralis nyomás fokozódhat az erek rezisztenciájának csökkenése és a metabolizmus megváltozása miatt. Görcsaktivitás nem jellemző. Légzőrendszer. A légzés erősen deprimált (lásd 27.5. ábra), spontán légző betegnél 2 MAC koncentráció légzésmegálláshoz vezethet. Nagy koncentrációkban belélegezve irritáló hatású (köhögés, laryngospasmus). Vázizom-relaxáló hatás. A desfluran közvetlenül relaxálja a vázizmokat, és mind a depolarizáló, mind a nem depolarizáló izomrelaxánsok hatását fokozza. Urogenitalis rendszer. Fontos, hogy nincs vesetoxicitása, vesebetegeknek is adható. Ez azzal magyarázható, hogy igen kis mértékben metabolizálódik (lásd 27.1. táblázat), és így fluorid nem képződik belőle. Máj és gastrointestinalis rendszer. Nem ismeretesek toxikus hatások, májbetegség sem jelent kontraindikációt. 4.3.2.5. Sevofluran Fiziko-kémiai tulajdonságok. A sevofluran (fluorometil-2,2,2-trifluoro-1-[trifluoro-metil]-etiléter) nem gyúlékony, nem irritáló ágens. Az indukció sebessége. A sevofluran• vér/szövet oldékonysága (0,7; lásd 27.3. ábra) csekély, ezért az anesztézia mélysége kitűnően kontrollálható, és az ébredés igen gyors. Rendkívül hatékony. Sok tekintetben hasonló a desfluranhoz, annak légúti irritáló, illetve tachycardiát okozó hatása nélkül. Ezért gyermeksebészetben ideális. Jelentős különbség, hogy jóval nagyobb mértékben metabolizálódik, mint a desfluran (lásd 27.1. táblázat). A beadott mennyiség mintegy 3%-a hexafluoroisopropanol formájában ürül ki. Mellékhatások Cardiovascularis rendszer. A sevofluran a többi halogenált inhalációs anesztetikumhoz hasonlóan süllyeszti a vérnyomást a szisztémás vasodilatatio miatt. A cardialis outputot is csökkenti. Az isoflurantól és a desflurantól eltérően nem okoz tachycardiát, ezért myocardialis ischaemia esetén választandó szer. Légzőrendszer . A légzési volument csökkenti, a frekvenciát növeli, a nettó hatás légzésdepresszió (lásd 27.5.ábra). Az artériás CO2-tenzió nő. A bronchusokat erőteljesen relaxálja. A légutakat nem irritálja.


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana Vázizom-relaxáló hatás. Direkt relaxálja a vázizmokat, és mind a depolarizáló, mind a nem depolarizáló izomrelaxánsok hatását fokozza. Urogenitalis rendszer. A sevofluran nefrotoxicitása tekintetében ellentmondóak a vélemények. Egyes metabolitok vesekárosítók lehetnek, de ezt vesefunkciós vizsgálatok nem támasztják alá. A sevofluran metabolizmusa során keletkeznek szervetlen fluoridok. A sevofluran szétesésekor keletkező termék, a „compound A‖ felelős lehet a vesekárosító hatásért. Máj és gastroinestinalis rendszer. Nem ismeretesek toxicitásra utaló adatok. 4.3.2.6. Néhány régebbi, már nem használatos narkotikus hatású, illékony folyadék Az éter, chloroform, methoxyfluran, chlorethyl stb. – mára már kiszorult a gyakorlatból, többnyire gyúlékonyság vagy toxicitás miatt. Ezeket röviden, az éter hatásait pedig, történelmi jelentősége miatt, kissé részletesebben ismertetjük. 4.3.2.6.1. Éter Az éter (Aether ad narcosim, diethylether, C2H5–O–C2H5 ) sokáig a leggyakrabban használt narkotikum volt. Színtelen, jellegzetes szagú, édeskés, égető ízű, igen illékony, gyúlékony folyadék. 35 °C-nál forr. 1 ml = 60 csepp. Az éter vízben (vérben) jól oldódik (lásd 27.3.ábra), ezért a narkózis bevezetése hosszadalmas, kellemetlen, és hasonló az ébredés is. Az éter előnye, hogy a vérkeringést és a szívet nem károsítja, jól ernyeszti az izmokat és egyszerűen alkalmazható. Kb. 30 ezer narkózisra jut egy halál. Belégzése kellemetlen, mert a légutakat erősen ingerli, fokozza a szekréciót. Jelentős mellékhatása, hogy hányingert és hányást okoz, főleg a narkózis befejezése után, gyakran azonban annak kezdetén is. Ez a hatás az esetek 57%-ában bekövetkezik. Ez a mellékhatás nitrogénoxydul alkalmazása esetén kb. 23%-ban fordul elő. Az éternek ez a hatása centrális eredetű. Perifériásan is befolyásolja a gyomor–bél traktus működését, csökkenti a gyomortónust, -motilitást, -szekréciót, a béltónust is gátolja, ezért műtét után ileus támadhat. Gátolja a neuromuscularis junctión az ingerület áttevődését és fokozza a curare hatását. A narkózis kezdeti stádiumában a légzőközpontot ingerli. Az éter a veseereket szűkíti. A vércukorszintet emeli. Ez adrenalinfelszabadulás következménye. A májat a chloroformmal ellentétben nem károsítja. Elsősorban a tüdőn keresztül eliminálódik, csak kis része választódik ki a vizelettel és egyéb exkrétumokkal. Légúti és tüdőmegbetegedések, vesebetegségek, acidosis, intracranialis nyomásfokozódás kontraindikációt jelent. 4.3.2.6.2. Chloroform A chloroform (triklór-metán, CHCl3) színtelen, jellegzetes szagú, édeskés, égető ízű, nem gyúlékony folyadék, amelyet sebészeti analgéziára és narkózisra használtak. Légzésbénító koncentrációja 2%. Hatásszélessége kisebb, mint az éteré. Erősen károsítja a szívizomzatot, néha kamrafibrillatiót vált ki. Érdekes módon – az éter narkotikus hatásának felfedezése és alkalmazása után – a kloroform évtizedekre teljesen kiszorította a használatból a veszélytelenebb étert. 2000 chloroformnarkózisra jutott egy halál. 4.3.2.6.3. Chloraethyl A chlorethyl (C2H5Cl) kellemes szagú, édeskés folyadék, amely 12 °C-nál forr, gyúlékony. Fagyasztásos helyi érzéstelenítésre már 1894-ben használták. A szövet a fecskendezés helyén –20 °C-ig lehűl. Az érzőidegek már 4 °C-nál érzéketlenné válnak (cryoanalgesia). Tartós, erős fagyasztás a szöveteket károsítja és megnyújtja a műtéti seb gyógyulását. Megfelelően használva kis, lokális műtéti beavatkozások elvégzésére jó helyi érzéstelenítő. Különböző fájdalmas állapotokban is szokták használni, így például égésekben, fagyásban, méhszúrás esetén, különböző típusú izomspasmusokban. 4.3.2.6.4. Methoxyfluran


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana A methoxyflurant (1,1-difluoro-2,2-diklóretil-metiléter) a legtöbb országban már nem használják. Színtelen, gyümölcsszagú, nem gyúlékony, nem robbanékony fluorozott éter. Véroldékonysága nagy, az éteréhez hasonló (lásd 27.3. ábra). Erősen oldódik gumiban. Fizikokémiai tulajdonságai miatt a narkózis indukciója lassú, mintegy 20–30 percet vesz igénybe, ugyanezen okok miatt az ébredés is elhúzódó. Néha a stadium excitationis is kialakul. Nagyon hatékony, talán a legerősebb inhalációs narkotikum (MAC = 0,16%). Keringési, légzési hatásai a halothanéhoz hasonlóak. A harántcsíkolt izmokat elernyeszti, ebben mind centrális, mind perifériás hatásai közrejátszanak. Potencírozza a nem depolarizáló neuromuscularis junctio blokkolókat, ezért azok dózisát csökkenteni kell. A méhet nem relaxálja, erős analgetikum. Ezért szülésnél is használható. Az ún. „Penthranpipa‖ inhalátor segítségével a szülő nő maga adagolja a narkotikumot. A májat károsítja, de ez enyhe és reverzibilis hatás. A vesében a véráramlást, a glomerulusfiltrációt, a vizeletelválasztást a halothanhoz hasonlóan csökkenti. A metabolizmus során keletkező fluoridionok károsítják a vesét, amely még vazopresszin hatására sem képes koncentrálni a vizeletet. Az eredmény polyuria, dehidráció, hypernatraemia, azotaemia. A mortalitás közel 20%. Ez a „fluorid diabetesinsipidus”-nak nevezett toxikus szindróma limitálta a methoxyfluran alkalmazását, magas árán kívül. Oxalát is megjelenik a vizeletben mint a methoxyfluran metabolizmusának egyik terméke, de valószínű, hogy ez nem játszik szerepet a toxikus hatások kialakulásában. Biotranszformációja során, amely nagyobb mértékű, mint általában az inhalációs narkotikumoké (50–70%-a metabolizálódik), szabad fluoridgyökök, oxálsav, difluor és diklórecetsav keletkezik. Idős, kövér, illetve olyan betegeknél, akiknél a hepaticus mikroszomális enzimrendszer indukált állapotban van, a fluoridkoncentráció és így a vesekárosodás veszélye is nagyobb. E toxikus hatások miatt az újabb készítmények gyakorlatilag kiszorították a terápiából a methoxyflurant.

4.3.3. Gáznarkotikumok 4.3.3.1. Nitrogénoxydul (N2O) Fiziko-kémiai tulajdonságok. A nitrogénoxydul színtelen és gyakorlatilag szagtalan, íztelennek mondható gáz. (N2O; Nitrogenium oxydulatum; dinitrogén-monoxid). Kritikus hőmérséklete 35,4 °C. A hőmérséklettől függően 3–7,5 MPa (30–75 atm) nyomásnál színtelen folyadék. Acéltartályban komprimálva kerül forgalomba. A gáz kémiai affinitása minimális. Csak narkotikus hatású, semmilyen kémiai kötésbe nem lép a szervezetben. 75% N2O + 25% O2 keveréke (kéjgáz) a legalkalmasabb narkózisra. (A kéjgáz elnevezés onnan származik, hogy ez a gázkeverék gyakran okoz erotikus hallucinációkat.) Maga a gáz narkotikus hatású, és nem az oxigénhiány a narkózis oka, bár az anoxia fokozza hatását. A nitrogénoxydul önmagában nem elég erős narkózis kiváltására. Szubanesztetikus koncentrációban (35–40%) analgetikus hatású, 20%-ban belélegeztetve fájdalomcsillapító hatása 15 mg morphinéval egyezik meg, amely például szülési fájdalomcsillapításra alkalmas. Gyenge narkotikum, sebészi anesztéziát csak hyperbaricus körülmények között lehet elérni. Nagy töménységben kell alkalmazni a hatás elérésére, mivel az anoxia elkerülésére legalább 21% oxigént is kell adni. 21%-nál kevesebb oxigénnel adva pedig a hypoxia károsíthatja az agyszövetet és a szívet. Önmagában ezért gyakorlatilag nem is használják sebészi narkózisra, legfeljebb fogorvosi beavatkozások vagy szülési fájdalmak enyhítésére. Sokkal elterjedtebb intravénás narkotikum beadását követően, a narkózis fenntartására, adjuváns szerként alkalmazva. Az indukció sebessége. A vérben a gáz rosszul oldódik, ezért a narkózis indukciója gyors. Felvételét és eloszlását speciális fizikai tulajdonságai determinálják. Egy normális felnőttben 70% nitrogénoxydul belégzésekor 15 perc alatt 90%-os egyensúly alakul ki. Ha a nitrogénoxydullal egy másik erős inhalációs ágenst adunk együtt, akkor annak egyébként szükséges koncentrációja (MAC-értéke) jelentősen csökkenthető. A nitrogénoxydul gyors diffúziója miatt az alveolaris gáz térfogata csökken, és így a második narkotikum alveolaris koncentrációja nő. Ennek a nagy gázfelvételnek a következménye az ún. „második gáz effektus‖. Klinikailag ez a hatás előnyös a narkózisindukció fázisában: ezáltal ugyanis nő a nitrogénoxydullal együtt adott másik inhalációs narkotikum felvételének sebessége, illetve nő az oxigén alveolaris koncentrációja, ami a hypoxia veszélyét minimalizálja. A fordítottja történik viszont, amikor a narkotikum adagolását hirtelen felfüggesztik. Ilyenkor a gáz a szövetekből és a vérből visszafelé áramlik az alveolusokba, ahonnan kiszorítja a levegőt, és az oxigéntenzió jelentős csökkenését okozza. Ezt nevezzük „diffuzionális hypoxiá‖-nak, és ez lehet felelős a posztoperatív hypoxaemiákért. Ezért célszerű a narkózis felfüggesztését oxigénbelélegeztetéssel együtt kivitelezni.


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana Kis koncentrációkban narkoterápiára használatos. Alkalmas az agyi véráramlás sebességének mérésére. Hatásszélessége igen nagy. A narkózisból a felébredés rendkívül gyors. Eliminációja főleg a tüdőn keresztül megy végbe, kis hányada a bőrön keresztül diffundál. Mellékhatások Cardiovascularis rendszer. Bár a nitrogénoxydul in vitro negatív inotrop hatású, a klinikumban mégsem tapasztalható kardiodepresszív hatás, mivel serkenti a szimpatikus idegrendszert. Mivel rendszerint kombinációban adják más halogenált inhalációs szerekkel, ilyenkor a szívfrekvencia, a vérnyomás, a cardialis output nő. Opioidokkal együtt adva viszont csökken az artériás vérnyomás, ill. a szívfrekvencia. Mind a perifériás, mind a pulmonalis erekben nő a vénás nyomás. Pulmonalis hypertensióban alkalmazása nem javasolt. Önmagában növeli az agyi vérátáramlást és az intracranialis nyomást. Légzőrendszer. A nitrogénoxydul enyhén növeli a légzés frekvenciáját és csökkenti a légzés volumenét. Egészséges emberen hatása nem jelentős, az artériás vér CO2-tenziója normális. Csökken azonban a hypoxiára adott válasz. Vázizom-relaxáló hatás. Nem relaxálja a vázizmokat és nem fokozza izomrelaxánsok hatását. A májat, az urogenitalis, illetve gastrointestinalis rendszert nem károsítja. Vegyes mellékhatások Zárt testüregekben a légnyomás nő. Nitrogénoxydul hatására zárt testüregekben (has, obstrukciós ileus, belső fül, koponya, pneumothorax) a légnyomás megnőhet, és ez veszélyes lehet. Ennek az a magyarázata, hogy mivel a nitrogénoxydul vér–gáz partitíciós koefficiense 3–4-szer nagyobb, mint a nitrogéné, jóval több nitrogénoxydul áll rendelkezésre a szövetekben, amely kicserélődhet a levegő nitrogénjével. N 2-gázcsere a nyomás növekedésével, míg a N2O-gázcsere a nyomás csökkenésével jár. Ezért a fent jelzett körülmények között kerülni kell a nitrogénoxydul használatát B 12 -vitamin-hiány. Ismételt vagy nagyon hosszú ideig történő expozíció rizikót jelent. Többszöri alkalmazás inaktiválja a B12-vitamin-dependens metionin-szintázt , ami a DNS-szintézis gátlásával a leukocyták, illetve a vörösvérsejtek termelését is zavarja a csontvelőben, és megaloblastos anaemiát okozhat. A gyakori szubanesztetikus koncentrációknak kitett műtőszemélyzetben (fogorvosoknál is), állandó kontamináció esetén, B12-vitamin-hiányhoz hasonló neuropathiákat okoz. A protein- és a DNS-szintézis károsodása lehet a magyarázata a neuropathiák vagy az abortusok és a fejlődési rendellenességek nagyobb arányú előfordulásának is ebben a foglalkozási körben. Kellő technikával alkalmazva a N2O gyakorlatilag veszélytelen, 100 ezer narkózisra jut egy halál. Annyira reverzibilis a hatása, hogy kutyákon 3 napig fenntartott állandó narkózis után az éberség néhány perc alatt, tökéletesen visszatér. A legfontosabb inhalációs általános érzéstelenítők (halothan, isofluran, enfluran, desfluran, sevofluran, N2O) Illékony folyadékok • halothan –hatékony, nem gyúlékony –hypotensiót, arrythmiát okozhat –„hangover‖ –ismételt használat májkárosító lehet (hepatitis) –használata visszaszorulóban • enfluran


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana –halogenált anesztetikum (halothanhoz hasonló) –kevésbé metabolizálódik és ezért kevésbé toxikus, mint a halothan –gyorsabb indukció/ébredés, mint halothan esetében –epileptiform görcsök előfordulhatnak • isofluran – hasonló az enfluranhoz, de nem okoz epileptiform görcsöket – coronariabetegekben cardialis ischemiát precipitálhat – a légzőrendszert irritálhatja (köhögés, bronchospasmus) • desfluran –hasonló az isofluranhoz –de: gyorsabb indukció és ébredés –légzőrendszert irritálhatja (köhögés, bronchospasmus) –kevéssé metabolizálódik –aznapi sebészetre alkalmas • sevofluran –hasonló a desfluranhoz –de: hatékonyabb és nem irritálja a légzőrendszert –3% metabolizálódik, fluridot képez (vesekárosodás) Gáznarkotikum • nitrogénoxydul(N

2

O)

–kis hatékonyságú, ezért kombinálni kell illékony narkotikumokkal –gyors indukció/ébredés –analgetikus –ismételt használata csontvelő-depressziót okozhat

4.3.4. Intravénás narkotikumok Az utóbbi években az intravénás anesztetikumok alkalmazása gyakoribbá vált, akár az inhalációs narkózisban a narkózis indukciójára, akár önállóan a teljes intravénás anesztézia (TIVA lásd később) technika alkalmazásakor. Az intravénás narkotikumokat önmagukban rövid műtéti beavatkozásokra, illetve diagnosztikus eljárásokban is alkalmazzák. Az intravénás narkotikumok csoportosítása. Az iv. narkotikumok csoportjába számos különböző kémiai szerkezetű, kismolekulájú, hidrofób, szubsztituált aromás vagy heterociklikus vegyület sorolható – barbiturátok, egyes benzodiazepinek, opioidok, propofol, ketamin , droperidol, etomidat –, amelyek jól szabályozható, rövid ideig (4–40 perc) tartó teljes narkózist indukálnak. Ezek a szerek hozzájárulnak az általános érzéstelenítés flexibilitásához, és jelenlétükben az inhalációs ágensek mennyisége jelentősen csökkenthető. Farmakodinámia. A legtöbb iv. narkotikum fokozza a gátló neurotransszmissziót – elsősorban a GABAAreceptoron keresztül. A ketamin kivétel, amely az excitátoros transzmissziót gátolja a glutamáterg szinapszisokban. 446 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana Farmakokinetika. A legfontosabb különbség az inhalációs és az intravénás narkotikumok között az, hogy bár az utóbbiaknál a narkózis indukciója extrém gyors – akár 20 s is lehet –, valamint az ébredés is elég gyors, az előbbiek tüdőn át történő gyors eliminációjának megfelelő mechanizmust, amelynek segítségével az intravénás narkotikumok is hasonló sebességgel távozhatnának el a szervezetből, nem ismerünk. A redisztribúció után a vérszintcsökkenés a metabolizmus és a perifériás kompartmentekben akkumulálódó molekulák mennyiségének, lipofilicitásának függvénye. A parenteralis anesztetikum féléletideje tehát „context sensitive‖ (lásd később) és jelentősen különbözik az egyes vegyületeknél (27.6. ábra).

27.5. ábra. Narkotikus illékony folyadékok légzésdepressziós hatása spontán légző betegeken 4.3.4.1. Barbiturátok A barbiturátok előnyös tulajdonsága, hogy egy kar/agy keringési idő alatt narkózist indukálnak. A legelterjedtebben használt barbiturát típusú iv. narkotikum a kéntartalmú thiopental. Régebben alkalmazták a thiamylalt, valamint a nem kéntartalmú methohexitalt is. Hatásaikat tekintve a barbiturátok egymáshoz teljesen hasonlóak. A thiopental a standard; a thiamylal hasonló; a methohexital erősebb és rövidebb hatástartamú, mint a thiopental. A methohexital eliminációs féléletideje rövidebb, ebben a tekintetben előnyösebb, mint a thiopental. Egyéb hatásai azonban – myoclonus, köhögés, csuklás – nem teszik alkalmassá ambuláns sebészeti beavatkozások céljaira. A thiopentalt nátriumsója formájában használják, mert a szabad sav oldhatatlan. Az oldat erősen alkalikus, instabil, ezért mindig frissen kell készíteni. A koncentráció nem haladhatja meg a 2,5%-ot. Ha ennél nagyobb töménységű oldatot fecskendezünk be, és ez extravasalisan a szövetekbe jut, kifejezett fájdalom és szövetnekrózis léphet fel. Még nagyobb veszélyt jelenthet, hogyha az oldat véletlenül artériába jut: ez ugyanis endarteritis, arteriolaris spasmus, majd thrombosis, sőt gangraena kialakulásához vezethet. Ilyenkor sürgős teendő 5–10 ml 1%-os procainoldat fecskendezése az infúzióba, a fájdalom csillapítására, illetve a spasmus oldására. Heparin adása a thrombosis megelőzésére, regionális szimpatikus blokád az artériák tágítása céljából hasznos lehet. Barbiturátnarkózisban a pupilla rendszerint szűk vagy normális méretű, a szemgolyók centrálisan fixáltak, a reflexek csökkentek. A barbiturátoknak inadekvát dózisban fájdalomcsillapító hatásuk nincs, sőt növelhetik a fájdalom iránti érzékenységet. Antagonistájuk nincs, tehát a túladagolásnak nincs ellenszere.


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana Egy intravénás szer lehet ultrarövid hatású, egyszeri iv. bolus formájában, de sokkal tartósabb a hatás és lassúbb az elimináció akkor, ha iv. infúzióban alkalmazzuk. Például athiopentalvérkoncentrációja az iv. beadás után gyorsan csökken a redisztribúció miatt a nagy perfúziójú szövetekben (például agy) és lassabban az izomban, a zsírszövetben. A thiopental utáni ébredés a bolus iv. injekció után gyors, a gyors redisztribúció miatt (27.7. ábra).

A bolusban adott iv. narkotikumok hatástartama közel azonos. Intravénás infúzió esetén azonban a féléletidő a redisztribúció, a zsírszövetben történő akkumuláció és a metabolizmus komplex interakciójának függvénye. Így az egyes szerek féléletidői jelentősen különböznek a beadott összmennyiség és az infúzió időtartama szerint („context sensitive„ féléletidő). Az ábra jól személteti, hogy egyes szerek hatástartama – mint például etomidat, propofol, ketamin – csak mérsékelten nő az infúzió időtartamával, másoké viszont – mint például diazepam, thiopenthal – drámaian nő Ha azonban a thiopenthal iv. injekcióját ismételten beadjuk, amikor a beteg már ébredezni kezd (27.8. ábra), akkor az ismételt injekció hatása elhúzódóbb lesz, mint az előzőé, mert még folyik a zsírszövetben az akkumuláció. Ezért a thiopentalt csak indukcióra használjuk. A thiopenthal metabolizmusa és eliminációja igen lassú (eliminációs t1/2 10–12 óra). Egyszeri dózisnak kb. 12–16%-a metabolizálódik óránként.



27.7. ábra. A thiopental eloszlása iv. bolus adagolásnál Mellékhatások Központi idegrendszer. Az agyi metabolizmus, oxigénfogyasztás és agyi vérátáramlás, így az intracranialis nyomás csökken barbiturátok hatására, olyannyira, hogy ez terápiásan hasznosítható idegsebészeti anesztéziában, koponyaűri nyomásfokozódás esetén. Csökken az intraocularis nyomás is. A barbiturátok hatékony antikonvulzánsok. Cardiovascularis rendszer. Egészséges emberben a keringésre gyakorolt hatás nem jelentős. A vérnyomás dózisfügően csökken, elsősorban venodilatatio és kisebb mértékben a szívizom kontraktilitásának csökkenése miatt. Ilyenkor kompenzatorikus pulzusszaporulat léphet fel. A kompenzatorikus mechanizmusok károsodása esetén – például hypovolaemia, keringési labilitás, sepsis, shock, billentyűhibák, illetve β-receptor-gátló terápia – keringési elégtelenség, szívmegállás léphet fel. Légzőrendszer. A légzést a barbiturátok dózisfüggően deprimálják; mind a szén-dioxidra, mind a hypoxiára adott válasz csökken. Ez különösen kifejezett opioidok jelenlétében. Bár a légúti nyálkahártyákat nem izgatják, mégis a narkózis kezdetén felléphet köhögés, laryngospasmus. Az anesztézia mélyülésével eltűnnek ezek a tünetek. Vegyes mellékhatások Máj-, vese-, gastrointestinalis mellékhatások nem ismertek. Porphyria. A barbiturátok akut intermittáló porphyriát exacerbálhatnak, mivel indukálják a máj ALA-szintázt. A porfirinek a delta-amino-levulinsavból (ALA) képződnek, az ALA-szintáz közreműködésével a májban, Barbiturátok indukálják ezt az enzimet, ezért az ALA-termelés nő, a porfirinakkumuláció nő. Porphyria abszolút kontraindikációt jelent, de csak két speciális típus: a variegate (dél-afrikai) és az akut intermittáló típus. Ilyen esetekben a thiopenthal vagy más barbiturátok súlyos tüneteket precipitálhatnak – a 449 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana perifériás és az agyi idegek demyelinisatiója, a KIR-ben kialakuló disszeminált léziók következtében fájdalom, gyengeség, bénulás léphet fel. Ezért porphyriások narkózisához benzodiazepinek alkalmasak. 4.3.4.2. Benzodiazepinek Diazepam, lorazepam, flunitrazepam, valamint midazolamhasználatos premedikációra, adjuvánsként helyi érzéstelenítésben végzett sebészeti beavatkozásoknál, illetve intravénásan narkózis bevezetésére, önálló szerként pedig fájdalomcsillapítást nem igénylő eljárásoknál: bronchoscopia, szívkatéterezés; cardioversio stb. A diazepam voltaképpen a prototípusa ezeknek a szereknek (lásd a Nyugtatók, altatók… című fejezetet), a csoport többi tagjai csupán néhány vonatkozásban tér el tőle. A benzodiazepinek alkalmazhatók iv. vagy premedikációban oralisan. Iv. adáskor a diazepam és a lorazepam oldószerük miatt okozhatnak égő érzést, thrombosist. A midazolam vízoldékony, ezért a legalkalmasabb parenteralis alkalmazásra. Fontos tulajdonsága, hogy fiziológiás pH-nál lipidoldékonnyá válik, könnyen átjut a vér-agy gáton és centrális hatásai gyorsan érvényesülnek. A benzodiazepineket a „balanced‖ anesztézia technikában thiopenthallal együtt alkalmazzák gyors indukcióra, továbbá izomrelaxánsokkal, analgetikumokkal és inhalációs ágensekkel kombinálják. Speciális alkalmazásuk a regionális anaesthesiában használt helyi érzéstelenítők konvulzív hatásának kivédése. A benzodiazepinek specifikus antagonistája a flumazenil. Rövid hatástartama miatt benzodiazepinek okozta légzésdepresszióban adását ismételni kell. Farmakodinámia. Lásd a Nyugtatók, altatók és szorongáscsökkentő szerek című fejezetet. Farmakokinetika. Az iv. barbiturátokhoz vagy a propofolhoz képest hatásuk kezdete (onsetje) lassúbb, és az alvás mélysége a csúcshatás időpontjában sem elegendő sebészi beavatkozáshoz. Bár a diazepam gyorsan bejut az agyba, az elalvás onsetje mégis lassúbb, mint például a thiopenthal esetében. A plazmakoncentráció gyorsan csökken a redisztribúció (féléletidő: 10–15 perc) miatt. 6–8 óra múlva újból álmosság léphet fel, mert az epével való kiválasztás után a gyomor-bél traktusból ismét felszívódás történik. A placentán könnyen átjut, ezért a foetuson is centrális depresszió alakulhat ki. A lorazepam onsetje még lassúbb (redisztribúciós féléletideje kétszerese a diazepaménak). A midazolam onsetje gyorsabb, és rövidebb az eliminációs félideje(2–4 óra), mint a diazepamé. A midazolam és aktív metabolitja, az α-hydroxymidazolam 3 óra alatt eliminálódik. Mellékhatások Központi idegrendszeri hatások. A szedatív, anxiolitikus hatások mellett (lásd a Nyugtatók, altatók… című fejezetet) az anterogradamnesiát okozó hatás a legfontosabb, amely midazolam alkalmazása esetén a betegek több mint 50%-ánál jelentkezik, és mintegy 6 órán át tart. Cardiovascularis és légzőrendszer. A légzésre–keringésre gyakorolt hatások nem jelentősek egészséges embereken. A stabil keringési körülmények teszik vonzóvá a benzodiazepinek alkalmazását cardiovascularis betegségekben szenvedőknél. Opioidokkal való kombinációjuk cardiovascularis, illetve légzésdepressziót okozhat. Nagy dózisokban kissé deprimálják az alveolaris légzést, és acidosist okozhatnak, különösen obstruktív tüdőbetegségekben. Ilyen esetekben a vérnyomás csökken és a pulzus szaporább. Vázizom-relaxáló hatás. Bár a spasticus vázizmot relaxálják, nincs hatásuk a neuromuscularis junctióra, és nem befolyásolják specifikus izomrelaxánsok hatását. 4.3.4.3. Opioidok Intravénásan (iv.) adagolva a morphin (1–3 mg),a meperidin (10–25 mg), a fentanyl (100–150 μg/kg), az alfentanil (150–300 μg), a sufentanil (0,25–0,5 μg/kg), a remifentanil (0,025–0,2 μg/kg/min infúzióban) gyakran használatos intravénás vagy inhalációs narkózis szupplementációjára, illetve a rövid és ultrarövid hatásúak a teljes intravénás anesztézia (TIVA) eljárásban szerepelnek (lásd később). Nagy dózisban az opioidokat általános érzéstelenítőként alkalmazzák szívsebészetben, illetve más nagy műtéteknél, ahol a keringési rezerv minimális. A szívsebészetben a morphin használata előnyös: nitrogénoxydullal együtt alkalmazva, iv. infúzióban nagy dózisok sem deprimálják a szívet, sőt az output nőhet, a perifériás rezisztencia csökken. A szervek vérellátása, a vesefunkció jó. A cardiovascularis stabilitás igen értékes. Kellemetlen tapasztalat a betegek viszonylagos ébersége a műtét alatt és az amnesia hiánya a műtét 450 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana után. A remifentanil a közelmúltban bevezetett rendkívül hatékony, ultrarövid hatású, szelektív mü-opioid agonista. Hatásai megegyeznek más mü-opioidokéval (lásd az Opioidagonisták és antagonisták című fejezetet). Kémiailag nóvum, hogy észterkötést tartalmaz, így a nem specifikus szöveti észterázok (vér, izom) bontják inaktív metabolitokká. Ez a rapid extrahepaticus metabolizmus a magyarázata a gyors hatáscsökkenésnek. Sajátságos, hogy a remifentanil metabolizmusában genetikus variabilitás nem játszik szerepet, továbbá, hogy nem interferál más, plazma-kolineszterázszubsztrátok (esmolol, mivacurium, succinylcholin) metabolizmusával. Nagy iv. dózisok mellkas-, ill. laryngealis merevséget okozhatnak, ezzel rontják a légzést, hosszabb posztoperatív légzésdepresszióra kell számítani. 4.3.4.4. Propofol A propofol• (2,6-diisopropylphenol) igen népszerű intravénás altatószer, 1989-es bevezetése óta használata terjed. Kémiailag nem hasonlít egyik iv. narkotikumhoz sem. Szobahőmérsékleten olaj. 1%-os vizes emulzióját használják. Infúziós oldatokkal inkompatibilis, kivéve az 5%-os glukózt. Iv. 2 mg/ttkg thiopenthalhoz hasonló onsettel okoz narkózist. Iv. injekciója gyors, kellemes, biztonságos narkózist idéz elő. Igen gyors redisztribúció jellemzi, gyorsan metabolizálódik inaktív metabolitokká. Ezért clearance nagy, az ébredés, a pszichomotoros funkciók is gyorsan helyreállnak („tiszta fej‖ ébredés). Eliminációs féléletidő: 30–60 perc. Narkózis indukciójára, fenntartására, folyamatos infúzióban, opioidokkal vagy más inhalációs ágensekkel kombinálva alkalmazzák ambuláns („day-care‖) narkózisokra, valamint szedációra a regionális anesztézia vagy intenzív medicina folyamán. Újabban felfedezett előnyös tulajdonságai – antiemetikus hatása, a posztoperatív nausea–vomitus (PONV) hiánya – fokozzák népszerűségét. Előnyös, hogy tartós infúzió után is gyors a felébredés, nincs utóhatás, mint például a barbiturátoknál („hangover‖). Mellékhatások Központi idegrendszer. Csökkenti az agyi véráramlást, az intracerebralis és intraocularis nyomást a thiopenthalhoz hasonlóan. Görcsgátló hatása a thiopenthaltól eltérően nincs. Cardiovascularis rendszer. Átmeneti cardiorespiratoricus depressziót okoz. A szisztémás artériás vérnyomást csökkenti, elsősorban vasodilatatio, kisebb mértékben a kontraktilitás csökkentése útján (kb. 30%-kal). Ritkán bradycardiát okoz. Légzőrendszer. A propofol a légzést deprimálja (kissé erőteljesebben, mint a thiopenthal). Folyamatos infúzióban – 600 mg/ttkg/min – e mellékhatás kevésbé jelentkezik. Vegyes mellékhatások. Az injekció helyén fájdalom léphet fel. Ez a mellékhatás lidocain együttadásával vagy újabban a fospropofol, a vízoldékony pro-drug alkalmazásával kiküszöbölhetőnek látszik. Májat, vesét nem károsít. Hányáscsökkentő hatása különösen olyan betegeknél hasznos, akiknél nausea–hányás rizikója áll fenn. Bár átjut a placentán, terhességben is biztonságos szernek tekintik. Prolongált használata esetén nem akaratlagos izommozgások, izomhipotónus, tremor léphetnek fel. 4.3.4.5. Etomidat Az etomidat• erős, ultrarövid hatású, nem-barbiturát típusú, szubsztituált imidazol-származék narkotikum. Hatásmechanizmus. Hatásmódja nem ismert, kissé hasonlít a barbiturátokhoz. 0,3 mg iv. kb. 5 perces narkózist okoz. Farmakokinetika. Gyors indukcióra alkalmas, különösen olyan betegeknél, akiknél limitált a cardiovascularis rezerv. Gyors hatását magyarázza a gyors redisztribúció, a gyors metabolizmus, amelynek során inaktív metabolitok képződnek. Analgéziát nem okoz, ezért opioidok adása indikált. Mellékhatások Központi idegrendszer. Az agyi keringésre, az intracranialis nyomásra, illetve metabolizmusra, valamint az intraocularis nyomásra gyakorolt hatásai a thiopenthaléhoz hasonlók.


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana Cardiovascularis és légzőrendszer. Legnagyobb előnye a barbiturátokkal vagy propofollal összehasonlítva a cardiovascularis stabilitás, mivel nem süllyeszti a vérnyomást, nem csökkenti a cardialis outputot, viszont csökkenti a szívizom oxigénfogyasztását, így elsőként választandó szer coronariabetegségben, kardiomiopátiákban, agyérbetegségekben, hypovolemiában. A légzésdepresszió mértéke kisebb, mint thiopenthalnál. Vegyes mellékhatások. Nem akaratlagos izommozgások felléphetnek (diazepammal kivédhetők). Hányás, hányinger, köhögés, csuklás gyakori. Az injekció helyén fájdalmat, posztoperatíve thrombosist okozhat. Legfontosabb és legveszélyesebb mellékhatása, hogy a mellékvesekéregben csökkenti a kortizon szintézisét, tartós használata fokozza a súlyos betegek mortalitását. Ez a hatása különösen iv. infúzió alkalmazásakor lép fel, rövid indukciós alkalmazásnál nem. Intravénás anesztetikumok • thiopental –barbiturátszármazék –gyors hatás (20–30 s bolusban) –rövid hatástartam (~5 min a gyors redisztribúció miatt) –lassú metabolizmus, akkumuláció a zsírszövetben –ismételt adáskor (infúzióban) a hatástartam megnyúlik –kis terápiás szélesség (cardiovascularis depresszió) –véletlen intraartériás adásnál vasospasmus veszélye • etomidat –gyors onset –hasonló a thiopentalhoz, de gyorsabban metabolizálódik –a cardiovascularis/respiratorikus depresszió rizikója kicsi –nem akaratlagos mozgásokat okozhat az indukció folyamán –PONV –mellékvesekéreg-szuppresszió veszélye –injekció helye fájdalmas • propofol –gyorsan metabolizálódik –vérnyomás csökken –negatív inotrop –antiemeticus –igen gyors ébredés –aznapi sebészetre alkalmas • ketamin –phencyclidin (kábítószer) analógja


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana –az NMDA-receptort gátolja (egyedi hatásmód) –onset lassú (2–5 min) –„disszociatív‖ anesztézia –vérnyomás nő, légzés nem deprimált –dysphoria, hallucinációk ébredéskor –gyermekeknél rövid beavatkozásokra, kis dózisát kombinációban rizikóbetegek cardiogen shockos állapotában alkalmazzák • midazolam –benzodiazepinszármazék –lassúbb az onset és az offset mint a többi iv. szernél –rövid hatástartam (2–4 óra) –kevéssé deprimálja a keringést és a légzést –amnesiát okoz –antagonista: flumazenil • opioidok –fentanyl: (droperidollal kombinálva) neurolept analgézia –alfentanil és remifentanil: indukcióra használatos –remifentanil: extrém rövid hatású (vér- és izom-kolin-észteráz bontja) gyors ébredés (TIVA) antagonista: naloxon 4.3.4.5.1. Ketamin A ketamin• a hallucinogén hatású kábítószerhez, a phencyclidinhez (PCP) hasonló, aril-cikloalkilamin szerkezetű vegyület (lásd a Kábítószer-abúzus című fejezetet). Két optikai izomer racem keveréke : S(+) és R(–) ketamin. Újabban izolálták a S(+) izomert , abban a reményben, hogy a pszichotomimetikus hatások eliminálhatók lesznek, azonban ez nem következett be, de a készítmény hatékonyabb a racém módosulatnál. Szintén újabb technológiai formuláció teszi lehetővé lokális alkalmazását ízületi fájdalmakban. A neurolept analgéziára (lásd később) emlékeztető ún. disszociatív anesztéziát okoz, iv. 30 s, im. pedig 3–4 perc alatt. Az adagolás kezdetén a beteg a környezettől elszakítottnak érzi magát. Az öntudat megtartott. Farmakodinámia. Hatásmódjaa barbiturátokétól eltérő, nem a formatio reticularisra, hanem elsősorban a kéregre és a limbicus rendszerre hat. Feltehetően gátolja az excitátoros aminosav glutamát hatását az NMDAreceptoron. A ζ-opioidreceptorokhoz is kötődik. Mellékhatások Központi idegrendszer. A ketamin katatóniát, amnesiát okoz, és jelentős analgetikus hatása van. Ez kiemelkedő az általános érzéstelenítők csoportjában. Fokozza az agy vérátáramlását, növeli az intracranialis és az intraocularis nyomást, de nem befolyásolja az agyi metabolizmust. Ébredéskor delirium, hallucinációk, élénk álmok jelentkezhetnek. Hallucinációk előfordulhatnak sokszor napokkal a narkózis után is. E hatása miatt kábítószerként visszaélnek vele (lásd a Kábítószer-abúzus című fejezetet). 15 év alatti gyermekeken kevésbé lépnek fel hallucinációk. Diazepam, midazolam vagy propofol-premedikáció csökkenti ezek előfordulását. Kis


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana dózisban kombinálva más iv. és inhalációs narkotikumokkal a légzésdepresszió veszélye csökken, nagy rizikójú geriátriai betegek cardiogen shockos állapotában pedig a cardiostimulatoros hatás miatt népszerűségnek örvend. Vegyes hatások. A ketaminnal előidézett narkózist katatonia, nystagmus, pupillatágulat, salivatio/lacrimatio, valamint spontán végtagmozgások, izomtónus-fokozódás kíséri. Cardiovascularis rendszer. Eltérően a többi iv. narkotikumtól, a ketamin növeli a vérnyomást (akár 25%-kal emelkedhet), a szívfrekvenciát és a cardialis outputot, indirekt módon, a katekolamin-reuptake centrális és perifériás gátlása útján. Légzőrendszer. A légzés kielégítő marad ketaminnarkózisban. A bronchusokat erősen tágítja, feltehetően indirekt szimpatomimetikus, illetve direkt bronchustágító hatása révén. Asthmában előnyös.

4.3.5. Anesztéziaprotokollok 4.3.5.1. „Balanced” anesztézia A legáltalánosabban elfogadott és a leggyakrabban alkalmazott kombinált eljárás. Lényege: •Indukció egy intravénás narkotikummal majd az öntudatlanság fenntartása nitrogénoxydul + illékony folyadék (pl. sevofluran) kombinációjával. •Indukció illékony folyadékkal (pl. sevofluran) és fenntartás iv. anesztetikummal (pl. propofol). •Intravénás opioid szupplementáció az analgézia biztosítására. •Harántcsíkolt izom relaxáció – perifériásan ható, nem depolarizáló izomrelaxánsok segítségével. •Helyi érzéstelenítők alkalmazása perifériás idegblokád céljából. •Cardiovasscularis rendszerre ható szerek (β-blokkolók, α2-agonisták, kalciumcsatorna-blokkolók) az átmeneti autonom válaszok kivédésére. 4.3.5.2. „Éber szedáció” Megtartott tudat melletti szedáció, például benzodiazepinek + helyi érzéstelenítők alkalmazásával. Kisebb beavatkozásokhoz elegendő. 4.3.5.3. „Aznapi sebészet” (same day surgery, ambuláns sebészet) A páciens a beavatkozás után hazamegy. Erre a célra rendszerint iv. benzodiazepin + propofol kombinációt alkalmaznak. Ma ennek az eljárásnak egyre nagyobb a jelentősége világszerte, költségkímélő hatása, valamint a ritkább posztoperatív komplikációk miatt. 4.3.5.4. Totális intravénás anesztézia (TIVA) Csupán iv. ágensek folyamatos adagolásával sebészi anesztéziát létrehozni addig nem lehetett, amíg olyan rövid hatású, nagy clearance-ű, kevés mellékhatással rendelkező iv. anesztetikumot nem fejlesztettek ki, mint a propofol, vagy amíg olyan technikai eszközöket nem állítottak elő, mint a programozható, komputer vezérelte infúziós pumpák. A módszer elterjedéséhez hozzájárult még néhány rövid, illetve ultrarövid hatású opioid (alfentanil, remifentanil), valamint a közepes, illetve rövid hatástartamú, nem kumulálódó izomrelaxánsok (vecuronium, mivacurium) felfedezése és alkalmazása is. Szükség esetén a műtéti előkészítést hányáscsillapító (ondansetron), illetve nem szteroid gyulladásgátlók adása egészíti ki. A TIVA kivitelezésére a gyakorlatban a következő szereket alkalmazzák: •Rövid hatású iv. narkotikum (propofol, midazolam). •Rövid vagy ultrarövid hatású opioid (alfentanil, remifentanil). •Rövid hatású izomrelaxáns (vecuronium, atracurium). 454 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana A TIVA előnyei közé tartozik, hogy a propofolnak antiemetikus hatása is van, az opioidok, a benzodiazepinek, illetve az izomrelaxánsok hatása antagonizálható. Az alkalmazott szerek általában antikonvulzívak (benzodiazepinek, propofol) ezért epilepszia, koponyatrauma esetén előnyösek, az agyi nyomást nem fokozzák. Korszerű, komputerrel vezérelt infúziós pumpák. Az egyszerű infúziós pumpák használatakor manuálisan változtatható az infúzió sebessége. A komputervezérlésű pumpák esetében az aneszteziológus határozza meg a szükséges plazmakoncentrációt, majd a komputer „kiszámítja‖ az első bolusadagot és farmakokinetikai alapon, a fenntartáshoz szükséges infúziós sebességet, figyelembe véve az adott gyógyszerre jellemző eloszlást és clearance-t. Az infúziós pumpa a komputer által kiszámított, az idő függvényében csökkenő sebességgel adagolja a gyógyszert. A remifentanilt ultrarövid hatása különösen alkalmassá teszi a TIVA kivitelezésére. A 27.9. ábra jól demonstrálja, hogy a korábban alkalmazott ágensek (fentanyl, alfentanil, sufentanil) „context sensitive‖ féléletideje (azaz a plazmakoncentráció 50%-os csökkenéséhez szükséges idő az infúzió befejezése után) és az infúzió időtartama között összefüggés van. Különösen fentanyl esetében jól látható, amely bolusban adva rövid hatású, folyamatos infúzióban azonban a felébredés jóval később kövekezik be. Remifentanil esetében ilyen összefüggés nincs, azaz gyakorlatilag tetszőleges ideig alkalmazható, könnyen befejezhető és jól kontrollálható az iv. infúzió a kumuláció veszélye nélkül.

A plazmakoncentráció a beadás után gyorsan csökken: 120 mmol/l-ről 30 mmol/l-re kb. 15 perc alatt a jó átáramlású szövetekbe történő gyors redisztribúció miatt, majd ezután lassan csökken, amint a molekula a zsírszövetben oszlik el (kék görbe). A zöld görbék mutatják, hogy hogyan jósolható meg előre egy következő injekció plazmakoncentrációja. A második injekció hatástartama hosszabb lesz, mert az elimináció lassú fázisa még tart és még kifejezettebbé válik 4.3.5.5. Neurolept analgézia Az intravénás kombinált általános aneszteziológiai technikák egyik típusa. Sajátságos állapot, melyet általában kétféle gyógyszerrel – egy neuroleptikummal és egy analgetikummal – érünk el, és amelyet pszichés indifferencia és motoros nyugalom jellemez. Neuroleptikumként rendszerint droperidolt és analgetikumként fentanylt alkalmaznak. A beteg nincs ébren, de egyszerű kérdésekre válaszolni képes, a műtét alatt a sebész utasításainak engedelmeskedik. Az emocionális reakciók hiányoznak, olyan a beteg, mintha kőből faragták volna („mineralizáció‖). A neurolept analgézia szükség szerint izomrelaxánsokkal kiegészíthető. Általában sem barbiturát, sem párolgó folyadék narkotikum nem szerepel az eljárásban. Olyan típusú beavatkozásoknál


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana alkalmazható, ahol a sebésznek a beteggel kontaktust kell fenntartani a műtét alatt (például egyes idegsebészeti, hallásjavító műtétek) vagy gyakori kisebb beavatkozások, kötésváltások, diagnosztikus eljárások. Mivel a droperidol hatástartama 3–6 óra, a fentanylé viszont csak 30–60 perc, a fentanylt addicionálisan, ismételten be kell adni, amikor a fájdalom vegetatív jelei – szimpatikus aktivitás (pulzuszaporulat, vérnyomásemelkedés) – mutatkoznak. A droperidol mellékhatásaként extrapyramidalis mozgászavarok léphetnek fel, kb. a betegek 1%-ában. A műtét után naloxonnal függesztik fel a fentanyl légzésgátló hatását („remorfinizáció‖). A fentanyl okozta mellkasmerevséget izomrelaxánsokkal (szukcinilkolin) el lehet kerülni. A keringésre jellemző lehet a droperidol okozta hypotonia, illetve a fentanyl vagusizgató hatása következtében kialakuló bradycardia. Az utóbbi atropinnal gátolható. 4.3.5.6. Neurolept anesztézia A neurolept analgéziában alkalmazott szerek mellett a beteg harántcsíkolt izomrelaxánsokat is kap, majd N 2O– O2 3:1 vagy 2:1 arányú keverékével egészítik ki a kezelést. A betegek öntudatlanok, hangingerre nem reagálnak, nem ébreszthetők. Az öntudat visszanyerése a műtét után gyors. A betegek, bár elég sokáig somnolensek, könnyen ébreszthetők. Előnyös, hogy a posztoperatív szakban hosszú ideig nincs szükség fájdalomcsillapításra: ha ez mégis elkerülhetetlen, akkor enyhe fájdalomcsillapítókat (nem szteroid gyulladásgátló típusú szereket) kell adni. A keringési hatások nem jelentősek, esetleg enyhe hypotonia léphet fel, amely erősödhet a testhelyzet hirtelen változtatásakor. A légzésdepresszió kifejezett lehet, ehhez hozzájárul a fentanyl „mellkasmerevséget‖ okozó hatása is. Mesterséges légzés, oxigéngazdag gáz belélegeztetése tanácsos. Irodalom Barankay, A., Darvas, K. Fürst, Zs., Tassonyi, E. (Eds) Intravénás anesztézia Aesculart,1998. Glass, P. S. A., Gan, T. J., Hoell, S.: Anesth. Analg. 1999. Katzung: Basic & Clinical Pharmacology. 11th Ed. (EDS) B:G: Katzung, SB Masters, A.J.Trevor, McGrawHill 2009. Krasowski, M. D., Harrison N. L.: Cell Mol. Life Sci. 55:1278–1303 (review), 2006 Rang, H. P., Dale, M. M., Ritter, J. M., Flower, J (EDS).: Pharmacology. 6 th Churchill Livingston, 2008. White, P. F. (ed.): Textbook of Intravenous Anesthesia. William & Wilkins, 1997.

5. 28. Helyi érzéstelenítők Kecskeméti Valéria, Kelemen Károly Helyi érzéstelenítők (lokálanesztetikumok) azok a vegyületek, amelyek lokálisan alkalmazva reverzibilis jelleggel felfüggesztik az ingerlékeny szövetek (gyakorlatban az idegrost) ingerületvezető képességét. A helyi érzéstelenítés, mint terápiás eljárás, a cocain előállítása (1860) után valósult meg. Anrep 1879-ben igazolta először, hogy intracutan adott cocainnal képzett hólyagcsa (quadli) tűvel szúrható, nem fáj. 1884-ben a cocain hatásait kutatva Siegmund Freud vetette fel helyi érzéstelenítő hatásának klinikai felhasználását a szemészetben, és Koller bécsi szemész volt az első, aki cocainérzéstelenítésben végzett szemműtétet. A rendkívüli felfedezés gyorsan terjedt, és már 1884–1885-ben alkalmazták a fogászatban, illetve a sebészetben, ahol az új eljárás nagy jelentőségűnek bizonyult. Noha nemkívánatos központi idegrendszeri hatásai rövidesen nyilvánvalóvá váltak, a cocaint – jobb szer hiányában – 30 éven át széles körben használták. A kémiai szerkezet és a gyógyszerhatás közti összefüggések felismerésén alapuló tudatos gyógyszerszintézis korai és mesteri példája volt a procain előállítása (Einhorn, 1905): megtartva a cocainmolekulának a helyi érzéstelenítő hatásért felelős szerkezeti elemeit, eliminálták a kábítószer-tulajdonságokat meghatározó komponenseket. A procain 50 éven át az első helyen állt a klinikailag használatos helyi érzéstelenítők között. A lidocaint, mely ma a legáltalánosabban használt képviselője ennek a gyógyszercsoportnak, Löfgren állította elő 1943-ban.



5.1. Kémia. Hatás–szerkezet összefüggések A klinikailag használatos helyi érzéstelenítők három szerkezeti részből tevődnek össze: a lipofil aromás gyököt alifás intermedier lánc kapcsolja össze a hidrofil aminocsoporttal (28.1.táblázat). Ez utóbbi csoport a benzocain esetében hiányzik, így ez a vegyület vízben oldhatatlan. Az aromás gyök és az intermedier lánc általában észtervagy amidkötéssel kapcsolódik egymáshoz, de vannak – klinikailag kisebb jelentőségű – más kötéseket tartalmazó helyi érzéstelenítők is, például éterek (pramoxin), ketonok (dyclonin), feneditinszármazékok (phenacain). Az optimális hatáshoz a hidrofil és a lipofil komponens optimális egyensúlya szükséges. A kötés típusától függ a vegyület eliminációjának módja.

6.8. táblázat - 28.1. táblázat A legfontosabb helyi érzéstelenítôk szerkezete és néhány tulajdonsága Név

Lipofil csoport

Intermedier lánc Hidrofil csoport

Relatív hatékonyság

Hatástartam

(procain = 1) Észterszármazékok cocain

2

benzocain

csak kenőcsben

közepes

vagy hintőporban

procain

1


rövid


chloroprocain

2

rövid

tetracain

16

hosszú

lidocain

4

közepes

mepivacain

2

közepes

Amidszármazékok



bupivacain

16

hosszú

ropivacain

kb. 12

hosszú

etidocain

16

hosszú

prilocain

3

közepes

articain

2

hosszú

Amidszármazékok


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana A fizikokémiai tulajdonságok mellett a molekula sztereokémiai tulajdonságai is fontosak lehetnek. Egyes helyi érzéstelenítők (bupivacain, ropivacain) esetében a sztereoizomerek hatékonysága eltérő. A helyi érzéstelenítők gyenge bázisok, melyek vízoldékony sóit használjuk gyógyszerként. Mivel a legtöbb helyi érzéstelenítő pKa-értéke 8–9 között van, a Henderson–Hasselbach-egyenlet

(pKa: gyenge savak, gyenge bázisok pKd értéke) értelmében normális szöveti pH-n a bejutó vízoldékony sóból részben felszabadul a biológiai membránokon áthatolni képes, lipoidoldékony, nem-ionizált bázis. A kationnak és az elektromos töltést nem hordozó bázisnak egyaránt szerepe van a helyi érzéstelenítő hatásban. Az észterszármazékok közül a procainmolekula aromás gyűrűjének halogenálása (chloroprocain•) a hatékonyságot fokozza és a hatástartamot rövidíti (ezzel együtt a toxicitást is csökkentve), míg alkilgyök bevitele a p-aminocsoportba (tetracain•) a hatékonyságot, a hatástartamot és a toxicitást is erősen növeli. Az amidszármazékok esetében hosszabb alkilgyök szubsztitúciója az intermedier lánchoz (etidocain) vagy a hidrofil aminhoz (bupivacain•) a hatást erősíti és a hatástartamot megnyújtja (ezzel a toxicitást is fokozza), míg a tercier amin helyett szekunder amin jelenléte a hatást kevéssé módosítja. A farmakológiai hatások szempontjából releváns szubsztitúciók részben a vegyület eliminációs sebességét (lásd később), részben lipidoldékonyságát változtatják meg. A tetracain, etidocain és bupivacain szabad bázis formájának lipidoldékonysága jóval nagyobb, mint a lidocain, procain és mepivacain szabad bázisáé. Ez a tulajdonság hozzájárul az előbbi vegyületek hosszabb hatástartamához és ahhoz is, hogy felületi érzéstelenítés esetén könnyebben áthatolnak az ép nyálkahártyákon.

5.2. Farmakodinámia 5.2.1. A helyi érzéstelenítők hatásmódja A helyi érzéstelenítők hatásmódjának lényege, hogy meggátolják az idegszövet membránján az ingerlékenység szempontjából alapvető fontosságú ionmozgásokat. Az idegsejt és az idegrost normális ingervezető képességének alapja a fiziológiás ioneloszlás: extracellulárisan nagy Na+- és kis K+-, intracellulárisan pedig nagy K+- és kis Na+-koncentráció. Az idegszövet membránja a nyugalom állapotában a K+-nal szemben jóval permeábilisabb, mint a Na+-nal szemben. Az egyenlőtlen ionmegoszlás eredménye, hogy a membránfelület két oldala között potenciáldifferencia van, mégpedig a membrán külső oldala pozitív, belső oldala negatív töltésű, és a feszültségkülönbség, a membránpotenciál vagy nyugalmi potenciál értéke –70 és –90 mV között van. Amikor inger éri az idegszövetet, a sejtmembrán depolarizálódik, és amikor a membránpotenciál egy kritikus értéket elér, a membrán nátriumcsatornái megnyílnak, és egy befelé, az elektrokémiai gradiens irányába haladó nátriumáram hirtelen tovább depolarizálja a membránt a nátrium egyensúlyi potenciálja (+40 mV) felé. A depolarizáció eredményeként a nátriumcsatornák záródnak (inaktiválódnak) és a káliumcsatornák megnyílnak. A káliumkiáramlás a membránt a kálium egyensúlyi potenciál (–95 mV) közelébe repolarizálja, és a repolarizáció a nátriumcsatornákat a nyugalmi helyzetükbe állítja vissza. A helyi érzéstelenítők elsősorban a feszültségfüggő Na+-csatornák működését gátolják meg. A nátriumcsatornákat lipidmembránba iktatott vizoldékony fehérjerészek alkotják. Bizonyos fehérjerészek specializált mozgása kapufunkciót („m‖ aktivációs, „h‖ inaktivációs) teljesít, nyithatja vagy zárhatja a csatornát (lásd Antiaritmiás szerek, 17.3. ábra). Újabb vizsgálatok nyomán a nátriumcsatornák biokémiai szerkezetéről is konkrét elképzelést lehet alkotni. Az emlős agyszövet Na+-csatornáit egy három alegységből álló, összességében nagyobb mint 330 kDa molekulaméretű glikoprotein alkotja, melyen belül a legnagyobb, 260 kDa méretű alegység (α) négy homológ szakasza alakítja ki a sejtmembránt áthidaló Na+-szelektív pórust vagy csatornát. Sikerült azonosítani a Na+csatornát alkotó fehérjekomplexen belül a helyi érzéstelenítő receptor helyét is, ahol a lidocainmolekula hidrofil pólusának egyik etilcsoportja egy fenilalaninhoz, lipofil aromás csoportja pedig egy tirozinhoz illeszkedik, úgy


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana hogy a fenilalanin és a tirozin között 6 más aminosav helyezkedik el. A nátriumcsatorna szerkezetét a fehérjestruktúra figyelembevételével – sematikusan – a 28.1. és a 28.2. ábra szemlélteti.

28.1. ábra. A feszültségfüggő („voltage gated’’) Na+-csatornák fehérjeszerkezeti sémája



b) A csatorna pórusát úgy lehet elképzelni, hogy az ábra a részén kiterítve ábrázolt fehérje összetekeredik oly módon, hogy a négy tartomány (I–IV) S5 és S6 szegmensei (zöld és fehér szegmensek) közrevesznek egy centrális pórust. A pórus falait az S5 és S6 transzmembrán szegmensek és az őket összekapcsoló peptidhurkok (SS1–SS2 a 28.2. ábrán) alkotják. A (ciklámenszínű) S4 szegmensek feszültségérzékelő elemekként irányítják a kapuk nyitását és zárását


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana A helyi érzéstelenítők receptorhoz való kötődése függ a csatorna állapotától és a vegyületekre jellemző konstansoktól (affinitási/disszociációs). A helyi érzéstelenítők a Na +-csatorna aktív, illetve inaktív állapotát befolyásolják, míg terápiás koncentrációban a nyugalmi állapotú csatornákhoz nem kötődnek. Ez magyarázza a helyi érzéstelenítő hatás frekvenciafüggő jellegét: egy adott helyi érzéstelenítő koncentráció erősebben hat a nagy frekvenciával kisülő axonokra, mint a nyugvó rostokra. Helyi érzéstelenítők emelkedő koncentrációinak hatására először emelkedik az idegrost ingerküszöbe, lassul az ingerületvezetés, csökken az akciós potenciál felszálló szárának meredeksége, csökken az akciós potenciál amplitúdója, végül az idegrost teljesen elveszíti azt a képességét, hogy akciós potenciált generáljon. Mindez annak a következménye, hogy a helyi érzéstelenítő molekula a nátriumcsatornához kötődik, és gátolja a nátriumáramot. Az ingerületvezetést gátló küszöbkoncentrációban a helyi érzéstelenítők a nyugalmi potenciált (nyugalmi kálium- és nátriumpermeabilitást) érdemben nem befolyásolják. A gyógyszerként használt vizes oldatokban a helyi érzéstelenítők sói nagyrészt disszociált állapotban vannak jelen, melyek disszociációja a szövetek pufferhatására visszaszorul, és a helyi érzéstelenítő molekulák egy része lipoidoldékony szabad bázissá alakul (28.3. ábra). Ez a folyamat a helyi érzéstelenítő hatás kialakulásának elengedhetetlen feltétele, mivel csak a lipoidoldékony forma képes eljutni a hatás helyére. Amennyiben a szöveti pufferkapacitás nem elegendő ennek a fizikokémia állapotváltozásnak a létrehozásához (például gyulladásos szövetekben, ahol a manifeszt pH-érték akár 6,0 körüli értékre is csökkenhet!), akkor a helyi érzéstelenítő hatás elmarad. Ez összhangban áll azokkal a klinikai (fogászati és sebészeti) megfigyelésekkel, hogy gyulladásos területen a helyi érzéstelenítés gyakran sikertelen.

A 28.1. ábra IV. tartományának S6 szegmense a-hélix formájában ábrázolva a hozzá kapcsolódó rövid SS1 és SS2 szegmensekkel, melyek részt vesznek a pórus extracelluláris szájadékának alkotásában. Mindegyik karika a IVS6 szegmens egy-egy aminosavát jelöli. A helyi érzéstelenítő molekula kötéséért felelős három kritikus aminsavgyök a három rózsaszín karika. A lidocainmolekula a fehérjemolekula 1764-es helyén lévő fenilalaninhoz (F) és az 1771-e helyen lévő tirozinhoz (Y) kapcsolódik. A harmadik érintett gyök az 1760-as helyen lévő izoleucin (I). Ha ez a gyök irányított mutagenezis révén a kisebb térkitöltésű alaninnal szubsztituálódik, akkor a helyi érzéstelenítő a membrán külső oldala felől is elérheti a receptort. Így ez a gyök tekinthető a receptorarea külső határának A lipidoldékony bázis a molekula penetrációjához szükséges, a csatorna belsejében lévő receptorhoz azonban a bázisok a citoplazma felől jutnak be és kationos formában kötődnek. A helyi érzéstelenítő hatáshoz hozzájárul az is, hogy a lipoidoldékony bázis felhalmozódik a membrán lipoid állományában, és azt jelenlétével deformálja. A csak lipoidoldékony formában előforduló benzocain valószínűleg így fejti ki korlátozott helyi érzéstelenítő hatását, anélkül hogy a nátriumcsatorna specifikus receptorához kötődne. Két állati eredetű toxin – a tetrodotoxin és a szaxitoxin – sokkal szelektívebben gátolja az idegek ingerelhetőségét, mint a helyi érzéstelenítők. A tetrodotoxin egy japán tengeri halból, a szaxitoxin egy kagylóból származó méreg. E két toxin a nátriumcsatornák működésének leghatékonyabb gátlója, így az akciós potenciált már nanomoláris koncentrációban megszüntetik. Segítségükkel pontosan meghatározható az idegek nátriumcsatornáinak száma. Noha a helyi érzéstelenítőkhöz hasonlóan reverzibilisen gátolják az idegingerület 463 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana vezetését, hatásukat más receptorokon fejtik ki. Míg a helyi érzéstelenítők receptorai a nátriumcsatorna intracelluláris végén helyezkednek el, a tetrodotoxin és a szaxitoxin a nátriumcsatorna extracelluláris végén lévő receptorokhoz kötődik. E rendkívül mérgező toxinok gyógyszerként nem használhatók, de az általuk képviselt hatás alapját képezheti majd a mainál szelektívebb helyi érzéstelenítők kidolgozásának.

5.2.2. Eltérések a különböző idegrostok vezetésének gátolhatóságában A különböző idegrostok érzékenysége a helyi érzéstelenítők iránt – a rostok vastagságától és myelinisatiójától függően – nagyon eltérő (28.2. táblázat). Az érzőrostok, különösen a fájdalomérző rostok nagyobb érzékenységéhez az előbbieken kívül hozzájárul ezek nagyobb kisülési frekvenciája is, összhangban a helyi érzéstelenítők frekvenciafüggő hatásával. Ennek megfelelően az idő és az alkalmazott koncentráció függvényében először a fájdalomérzés szűnik meg, ezt követi sorban a hideg-, a meleg-, a tapintás-, a nyomásérzés kiesése, végül a legkevésbé érzékeny mozgatóidegek bénulása. Ez alól a szabály alól kivételt jelenthet – anatómiai okokból – a nagy idegtörzsek érzéstelenítése, melyekben kívül helyezkednek el körkörös rétegekben a motoros rostok, így ezeket előbb érheti el a helyi érzéstelenítő, mint a mélyebben fekvő érzőrostokat.

6.9. táblázat - 28.2. táblázat Különböző idegrostok helyi érzéstelenítők iránti érzékenysége Rosttípus

Funkció

Átmérő

Myelin-

Vezetési sebesség (m/s)

Helyi érzéstelenítők iránti érzékenység

(μm)

hüvely

12–20

vastag

70–120

+

A-rostok –α

proprioceptio, motoros

–β

nyomás, tapintás 5–12

vastag

30–70

++

–γ

izomorsók

3–6

vastag

15–30

++

–δ

fájdalom, hô

2–5

vastag

12–30

+++

praeganglionalis

<3

vékony

3–15

++++

– hátsó gyök

fájdalom

0,4–1,2

nincs

0,5–2,3

++++

– szimpatikus

postganglionalis

0,3–1,3

nincs

0,7–2,3

++++

B-rostok – vegetatív C-rostok

5.2.3. A helyi érzéstelenítők hatása egyéb ingerlékeny szövetekre A helyi érzéstelenítők nemcsak az idegrostokon, hanem más ingerlékeny struktúrákon is gátolják a nátrium beáramlását. Valamennyi helyi érzéstelenítő központi idegrendszeri izgató hatású. Tremort, nyugtalanságot, extrém esetben klónusos görcsöket okozhatnak. Az izgalmat depresszió követi; mérgezésben a halál oka légzésbénulás. A helyi érzéstelenítők izgató hatásának mechanizmusa valószínűleg bizonyos gátlórendszerek működésének felfüggesztésében áll.


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana A helyi érzéstelenítők szívhatása a chinidinére emlékeztet. Gátolják a szívízom ingerlékenységét, az ingerületvezetést és az összehúzódások erejét. Ennek nagy terápiás jelentősége van. Egyes helyi érzéstelenítők (például lidocain) szisztémásan adva olyan koncentrációban fejtenek ki antiaritmiás hatást (lásd az Antiaritmiás szerek című fejezetet), amely az idegingerület vezetést nem befolyásolja. Az arteriolákat – a cocain kivételével – tágítják. A helyi érzéstelenítők a nikotinszerű acetilkolin-receptor area nátriumcsatornáinak bénításával valamelyest a neuromuscularis ingerületátvitelt is gátolják. Az észterszármazékok a pszeudo-kolin-észterázért, a közös bontóenzimért való versengés révén kompetitíven gátolják a suxamethonium metabolizmusát, és ezzel meghosszabbítják hatástartamát. Helyi érzéstelenítőként való alkalmazás esetén e hatások mellékhatásként vagy toxikus hatásként jelennek meg. Mivel a helyi érzéstelenítők terápiás hatásukkal azonos mechanizmussal gátolják a nátriumcsatornák működését a központi idegrendszerben és a szívben is, e hátrányokat eddig nehezen lehetett elkerülni. Új lehetőségek nyílnak meg az ilyen ártalmak elkerülésére a cardialis toxicitás sztereospecifikus jellegének felismerése révén, alternatív helyi érzéstelenítő hatásmódok felfedezésével (a P-anyag hatásának gátlása) és azzal, hogy helyi érzéstelenítőket a spinalis anesztéziában esetleg más gyógyszerekkel (például α2-agonistákkal) lehet helyettesíteni.

5.3. Farmakokinetika A helyi érzéstelenítők farmakokinetikai viszonyainak különös jelentőséget ad az a körülmény, hogy e vegyületek toxicitását, illetve biztonságát részben szervezeten belüli sorsuk határozza meg. A helyi érzéstelenítők terápiás támadáspontja (vezetési blokk az alkalmazás helyén) és toxikus támadáspontja (központi idegrendszer, szív) nem esik egybe, és a kialakuló vérszinttől csak a toxikus hatások függenek.

5.3.1. Felszívódás A szisztémás felszívódás a beadás helyéről függ az alkalmazott gyógyszer tulajdonságain kívül a beadás lokalizációjától is: vérbő területekről (például szájnyálkahártya, légúti nyálkahártyák) a felszívódás sokkal gyorsabb, mint rosszul vascularizált szövetekből (például inak). Helyi érszűkítőkkel (például adrenalin) együtt adva a helyi érzéstelenítők felszívódása lassul, ezáltal egyrészt helyi hatásuk tartósabbá válik, másrészt toxicitásuk csökken, mivel a lassúbb felszívódással az elimináció könnyebben tud lépést tartani, és így kevésbé fenyeget magasabb vérszint kialakulása. Ezzel a kombinációval növelni lehet a beavatkozás során biztonsággal beadható összadagot is (lásd 28.4. táblázatot, később). A helyi érszűkítők főleg a rövid és közepes hatástartamú helyi érzéstelenítők (procain, lidocain, mepivacain) hatását prolongálják, míg a jó lipidoldékonyságú, tartós hatású, a szövetekhez erősebben kötődő szerek (tetracain, bupivacain, etidocain) hatástartamát kevésbé befolyásolják. Helyi érszűkítőként általában adrenalint vagy noradrenalint használnak, melyeket a legkisebb hatékony koncentrációban kell alkalmazni (1:50 000–1:300 000 közti hígításban a fogászatban és 1:100 000–1:500 000 közti hígításban a sebészetben, a beadás helyétől és módjától függően). A helyi érszűkítők kerülendők a végartériákkal ellátott területek (kéz- és lábujjak) érzéstelenítésekor, mert nekrózist okozhatnak, és használatuk nagyon megfontolandó a triciklikus antidepresszív szerekkel kezelt betegeken is a veszélyes interakció miatt (lásd Antidepresszánsok). A felszívódó katekolaminok vérnyomás-emelkedést, tachycardiát, szívritmuszavarokat, kamrafibrillatiót okozhatnak, használatuk szív-, érrendszeri betegségben szenvedőkön veszélyes (például agyvérzéses halál a fogorvosi székben helyi érzéstelenítés mellékhatásaként). Különösen érzékenyek a katekolaminok mellékhatásai iránt a hyperthyreoticus betegek. A katekolaminok bizonyos esetekben helyettesíthetők az ADH-hatástól mentes szintetikus vasopressinanalógokkal, felypressinnel (Phe2-Lys8-vasopressin) vagy ornipressinnel (POR 8, Orn8vasopressin), melyek hatását a triciklikus antidepresszívumok nem fokozzák, nem hatnak a szív ingerképző és ingervezető rendszerére, de a coronariákat erősen szűkíthetik. A katekolaminok kontraindikációja a felsorolt esetekben is csak relatív. Egyes számítások szerint ugyanis nem kielégítő fájdalommentesség esetén a fájdalomreakció hatására a mellékvesékből felszabaduló adrenalin magasabb vérszintet eredményezhet és a beteg számára veszélyesebb lehet, mint a helyi érszűkítőként beadott gyógyszer.



5.3.2. Eloszlás Az amidszármazékok egyes szövetekben (főleg zsírszövet) átmenetileg felhalmozódhatnak, és ez csökkentheti vérszintjüket (lásd Intravénás regionális anesztézia). Az észterszármazékok plazma felezési ideje olyan rövid, hogy eloszlásuk a szervezetben alig határozható meg.

5.3.3. Átalakulás Az inaktiválás sebessége a helyi érzéstelenítők mérgező hatásának egyik fontos meghatározója. Gyakorlati célra a legalkalmasabb, legkevésbé veszélyes helyi érzéstelenítő az olyan molekula, amely erős hatású és ugyanakkor gyorsan eliminálódik. Viszonylag gyenge hatású vegyület is használható lehet azonban, ha különösen jó eliminációs viszonyai miatt bátran adható (például procain). Észterszármazékok. Az észterszármazékokat a pszeudo-kolin-észteráz bontja, ezért például a procainnak a szövetekben és a vérplazmában is végbemenő metabolikus átalakulása gyors. Cl-atom bevitele a 2-helyzetbe a hidrolízist négyszeresére gyorsítja (chlorprocain), a propoxiszubsztitúció viszont lassítja. Alkilszubsztitúció a paminocsoportban (tetracain) az enzimatikus lebomlást kb. a harmadára csökkenti, ugyanakkor a 2-chlortetracain még a procainnál is gyorsabban metabolizálódik. A liquornak nincs kolin-észteráz-aktivitása, ezért spinalis érzéstelenítés esetén a hatás mindaddig tart, amíg a vegyület ki nem diffundál a vérbe. Amidszármazékok. Az amidszármazékokat a máj mikroszomális enzimei alakítják át. A lidocain legalább három mikroszomális lépésben inaktiválódik (N-dezalkilálás, hidrolízis és oxidáció), de a keletkező metabolitok között kis mennyiségben antiaritmiás és emetikus hatású termék (etilglicilinxilidid) is létrejön, aminek a mellékhatásban lehet jelentősége. A használatos amidszármazékok közül leggyorsabban metabolizálódik a prilocain, ezt követi az etidocain, majd a lidocain, a mepivacain és végül a leglassabban inaktiválódó bupivocain. A mikroszomális lebomlás miatt az amidszármazékok toxicitása májbetegekben nagyobb lehet. A lidocain felezési ideje az egészségesekben mért 1,8 óráról májbetegen 6 órára is megnyúlhat. Az anesztéziában használatos egyes gyógyszereket (például alfentanil, midazolam) ugyanaz a P-450 izoenzim metabolizálja, mint a ropivacaint. E gyógyszerek együttes alkalmazása esetén a ropivacain inaktiválódása elhúzódhat. A hepaticus véráramlást csökkentő gyógyszerek (halothan, propranolol) szintén késleltethetik a lidocain inaktiválását.

5.4. A helyi érzéstelenítők klinikai alkalmazása 5.4.1. A helyi érzéstelenítés formái Attól függően, hogy hová juttatjuk a lokálanesztetikumot, a helyi érzéstelenítés következő formáit különböztetjük meg: •Felületi érzéstelenítés. •Infiltrációs érzéstelenítés. •Vezetéses érzéstelenítés. •Subcutan regionális („field block‖) anesztézia. •Intravénás regionális anesztézia. •Spinalis érzéstelenítés. •Periduralis érzéstelenítés. •Periduralis és spinalis opioid analgézia. 5.4.1.1. Felületi érzéstelenítés Felületi érzéstelenítésről beszélünk, ha a nyálkahártyák érzőideg-végződéseit bénítjuk a helyi érzéstelenítővel oly módon, hogy az érzéstelenítő megfelelő koncentrációjú oldatát az érzésteleníteni kívánt nyálkahártyára cseppentjük vagy permetezzük. A nyálkahártyák felszínéről a molekulák szabadon diffundálva jutnak el a végkészülékekhez és érzéstelenítik azokat. A helyi érzéstelenítésnek ezt a módját fájdalmas diagnosztikai eljárások előtt, valamint a fogászatban, a szemészetben, a gégészetben és az urológiában alkalmazzák. 466 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana 5.4.1.2. Infiltrációs (beszűréses) érzéstelenítés Infiltrációs érzéstelenítést végzünk, ha az érzéstelenítendő területet egy vagy több ponton megszúrva a szövetek közé helyi érzéstelenítőt fecskendezünk be, és a beszűrt területen a fájdalomérző végkészülékeket bénítjuk. Alkalmas vegyülettel (például a kevéssé mérgező procainnal) dolgozva olyan mennyiségű oldatot lehet a szövetek közé befecskendezni, mely az egyes rétegeket lap szerint elválasztja, ugyanakkor érzésteleníti. (A műtét során a felesleges mennyiség kifolyik.) Főleg kisebb műtétek elvégzésére alkalmazzák ezt az eljárást. Nagyobb műtétek esetén az infiltrációs módszer alkalmazását a beadandó helyi érzéstelenítő összdózisának toxicitása korlátozza (lásd 28.4. táblázat, később). 5.4.1.3. Vezetéses érzéstelenítés Vezetéses érzéstelenítéskor a helyi érzéstelenítőt az érzéstelenítendő területet ellátó idegtörzs (vagy törzsek) közé fecskendezzük. Ezzel a módszerrel kevesebb gyógyszer bevitelével nagyobb területet érzésteleníthetünk, mint az előző két eljárás esetében. Akkor alkalmazható, ha az érzéstelenítendő területet ellátó ideg anatómiailag jól megközelíthető, mint például a n. mandibularis a fogászatban, a n. femoralis vagy n. ischiadicus a végtagsebészetben. De jól használható nagyobb idegfonatok (plexus brachialis, plexus cervicalis) blokádjára és az általuk ellátott területek sebészi érzéstelenítésére is. (Vezetéses regionális anesztézia.) 5.4.1.4. Subcutan regionális („field block”) anesztézia Esetében a helyi érzéstelenítő oldatot subcutan adjuk be, úgy, hogy az idegingerület vezetését az érzéstelenítendő területtől proximalisan szakítjuk meg. Az alkar tenyéri oldalának subcutan infiltrációja például a könyökárok közelében kiterjedt bőrfelület érzéstelenségét eredményezi, mely az injekció helye alatt 2–3 cmrel kezdődik. Hasonlóan érzésteleníthető a hasfal és az alsó végtag is. Itt ugyanazokat a gyógyszereket használhatjuk ugyanolyan koncentrációban, mint az infiltrációs érzéstelenítés esetében (lásd 28.4. táblázat, később), de a felhasznált gyógyszerek összdózisa lényegesen csökkenthető. 5.4.1.5. Intravénás regionális anesztézia Esmarch-pólyával előzetesen vértelenített és a systolés nyomásnál nagyobb értékre felfújt vérnyomásmérő mandzsettával vértelenül tartott felső végtag egyik vénájába 1,5 mg/ttkg 0,5%-os lidocainoldatot fecskendezünk. A teljes érzéstelenség 2–3 perc múlva áll be, és műtét után a végtag felengedésekor sem kerül ártalmas mennyiségű lidocain a keringésbe. (A szöveti kötődés miatt ez nem több, mint a befecskendezett összdózis 30%-a.) 5.4.1.6. Spinalis (subarachnoidalis) érzéstelenítés A gerincagyban a subarachnoidalis térbe juttatjuk a helyi érzéstelenítőt, azonos mennyiségű liquor helyébe. Az injekciót úgy kell beadni, hogy azok a gerincagyi ideggyökök bénuljanak, amelyekből az érzéstelenítendő terület az érző beidegzést kapja. Olyan helyi érzéstelenítő oldatok, amelyek fajsúlya a liquoréval azonos (normobarikus oldat), azon a helyen hatnak, ahová azokat befecskendezzük. A punkciót azonban főleg a II–III. vagy III–IV. ágyéki csigolya között szokás végezni, ugyanakkor szükséges lehet magasabban vagy mélyebben fekvő struktúrák érzéstelenítése is. E célra a helyi érzéstelenítő fajsúlyát úgy kell megválasztani, hogy az megfelelően könnyebb (hipobarikus) vagy nehezebb (hiperbarikus) legyen, mint a liquor. A distalis gerincvelői szegmentumokat érintő spinalis érzéstelenítés (kismedence, gáttáj, alsó végtagok) a nőgyógyászati, urológiai és sebészeti érzéstelenítés biztonságos módszere. Magasabb szegmentumok involválása – a thoracolumbalis szimpatikus blokád következtében – súlyos keringési és másodlagos légzési szövődményeket (légzőközpont-ischaemia) okozhat, ezért magasabb hasi műtétek esetében az izomrelaxánsokkal kombinált általános érzéstelenítést tartják biztonságosabbnak. 5.4.1.7. Periduralis érzéstelenítés Az injekciót a megfelelő területen a periduralis térbe adjuk: a helyi érzéstelenítő beszűri a gerincagyi idegek gyökét borító duralemezt, azon átjutva a subarachnoidalis térbe kerül, és érzésteleníti az ideggyököket. Ez a forma is a szülészeti-nőgyógyászati, urológiai és sebészeti érzéstelenítés eszköze, főleg lumbalis és caudalis (és csak ritkán thoracalis) beadási móddal. Ilyenkor kiterjedt szimpatikus blokád nem fenyeget, a szövődményeket inkább az okozhatja, hogy nagyobb koncentrációban kerül a helyi érzéstelenítőszer a keringésbe. A helyi


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana érzéstelenítők a placentán is áthatolnak, és szülészeti alkalmazás esetén zavarokat okozhatnak az újszülött életműködéseiben. 5.4.1.8. Periduralis és spinalis opioid analgézia Morphin és más opioid fájdalomcsillapítók kis adagban periduralisan vagy spinalisan befecskendezve tartós (12–18 órás) fájdalommentességet okoznak a beadásnak megfelelő gerincvelői szegmentumok ellátási területén. Csak a fájdalomérzés kapcsolódik ki, egyéb szenzoros, vegetatív és motoros működések érintetlenül maradnak. Az opioidok szokásos mellékhatásai sem mutatkoznak, de a beadás után több órával (amikor a gyógyszer a légzőközpont közelébe diffundál) súlyos légzészavarok támadhatnak. Az eljárást nem műtéti érzéstelenítésre, inkább posztoperatív és krónikus fájdalmak kezelésére használják (lásd az Opioidagonisták és opioidantagonisták című fejezetet). A legfontosabb helyi érzéstelenítési formákban használt gyógyszereket, azok hatásának helyét és indikációit a 28.3. táblázat mutatja.

6.10. táblázat - 28.3. táblázat A legfontosabb helyi érzéstelenítési formák jellemzői A helyi A hatás helye érzéstelenítés

Indikáció

Használatos gyógyszerek

módja Felületi

a nyálkahártyák

szemészet, fogászat, tetracain gégészet, lidocain urológia, diagnosztikai beavatkozások

idegvégzôdései

Infiltráció

fogászat, sebészet

a subcutis idegvégződései

procain lidocain bupivacain

Vezetéses

fogászat, sebészet

kevert idegek

lidocain procain bupivacain mepivacain chloroprocain

Spinalis

spinalis gyökök

szülészetnőgyógyászat,

}

tetracain lidocain

Periduralis

periduralis tér

urológia, sebészet

lidocain bupivacain chloroprocain prilocain

5.4.2. A helyi érzéstelenítésre használatos gyógyszerek 468 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana A hatás–szerkezet összefüggések ismeretében helyi érzéstelenítő hatású vegyületet könnyű előállítani. A több száz ismert vegyület közül mintegy tucatnyi vált az anesztéziológia eszközévé, de a gyakorló orvos a 3–4 legfontosabb szer birtokában is meg tudja oldani a helyi érzéstelenítés mindennapi feladatait. A leggyakrabban használt szerek gyakorlati alkalmazásának szempontjait a 28.4.táblázat foglalja össze.

6.11. táblázat - 28.4. táblázat A helyi érzéstelenítők gyakorlati alkalmazásának szempontjai Szem Procain pont ok inf. vez.

Lidocain

Konc 0,5–1 1–4 entrá ció %

0,5–1 1–2

2–4

(1–2) 0,125– 0,25– 1 0,25 0,75

Bead 500 ható maxi (1000) mális adag (mg)

300

200

(20)

A 5–10 hatás beállt a (perc )

2

2

Hatás 40 tarta (60) m (perc )

60–90

60– 90

inf.

vez.

Tetr Bupivacain acain felül inf. vez. felül eti eti

Prilocain inf.

Mepivacain Articain

vez.

felület inf. i

3

4

vez.

inf.

vez.

0,5–1 2–3

1–2

1–2

400

400

150

400

(150)

(600)

10

10–20

2–3

2

8–20

90– 120

180–240

60–120

70–110

60–240

(500)

(180–240)

(90–180) (180 – 240)

5.4.2.1. Észterszármazékok 5.4.2.1.1. Cocain A Dél-Amerikában honos Erythroxylon coca leveleinek alkaloidja. A cocain kémiailag benzoesavas metilekgonin. Sósavas sója (cocainum hydrochloricum) fehér, vízben jól oldódó kristályos por. Vizes oldata pH 3-nál stabil és sterilezhető, lúgos közegben forraláskor elbomlik, előbb benzoesavas ekgonin képződik belőle, amely már hatástalan, majd a benzoesav is lehasad. A cocain hatékony helyi érzéstelenítő, de alkalmazását korlátozza, hogy jelentékeny általános, főleg központi idegrendszeri hatásokkal rendelkezik. Helyi érzéstelenítőként ma már alig használják. A szemészetből pupillatágító és corneakárosító hatása miatt végleg kiszorult. Felületi érzéstelenítőként a garat-gége nyálkahártyáján 5–10%-os, a húgyutakban 2–5%-os, a hörgőkben 1%-os cocainoldat néhány cseppje percek alatt megszünteti a fájdalomérzést. A cocainozott nyálkahártyák a lokális szimpatikus izgalom miatt halványak és szárazak lesznek. A gyomorban a cocain érzéstelenséget okoz, csillapítja az éhségérzést, a fájdalmat, a hányingert. (Az inkák idejében szentnek tartották a kokacserjét, mert leveleinek rágcsálása megszüntette éhség- és szomjúságérzésüket, könnyen tűrővé, nagy erőkifejtésre képessé tette őket, ugyanakkor kellemes pszichés állapotot, eufóriát is eredményezett.) 469 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana A cocain helyi érzéstelenítő hatásán kívül gátolja a biogén aminok (noradrenalin, dopamin) visszavételét, minek következtében erős központi idegrendszeri izgató hatásokkal rendelkezik. Az amphetaminhoz hasonló, pszichostimuláns. Ennek megfelelően mérsékelt adagok fokozzák az agykérgi aktivitást, fokozódik a pszichés teljesítőképesség is, csökken a fáradtságérzés (lásd a Kábitószer-abúzus című fejezetet). A gerincagyi izgalom fokozott reflexingerlékenységben nyilvánul meg. Állatokban erős motoros nyugtalanságot, mozgáskényszert vált ki. Nyúlon 20–30 mg/ttkg, patkányon 10–15 mg/ttkg, kutyán már 2–3 mg/ttkg hatására fellépnek a központi idegrendszeri izgalom tünetei. Magasabb rendű emlősökön cocainnal ugyanolyan központi idegrendszeri zavar idézhető elő, mint a hallucinogénekkel. Kutyák nem ismerik fel gazdájukat, inverz reakciókat adnak ételre vagy feltételes reflexes jelzésekre. Nagy adagokban a cocain minden állaton epileptiform görcsöket vált ki, majd az izgalmat depresszió váltja fel, és végül légzésbénulásban áll be a halál. A cocain, mivel gátolja a noradrenalin újrafelvételét a szimpatikus végkészülékekbe, szimpatikus izgató hatású: szűkíti az ereket, emeli a vérnyomást, tachycardiát vált ki, nő a vércukorszint, gyorsul az anyagcsere, emelkedik a testhőmérséklet, tágul a pupilla (lásd a Vegetatív idegrendszer gyógyszertana című részt). Nagy dózisok bénítják a szimpatikus ingerületátvitelt, mire a vérnyomás süllyed, és a szívműködés is gyengül. A cocain jól szívódik fel a nyálkahártyákon át is, ezért a helyi érzéstelenítésre adott adagokból bejutó mennyiségek is kifejthetnek általános hatásokat. Jelentékeny mérgező volta és euforizáló hatása miatt (kábítószer!) óvatosan kell vele bánni. Eliminációja viszonylag gyors, bár sokkal lassúbb, mint a procainé. Mindössze 1–5% ürül ki bomlatlanul a vizelettel. Heveny cocainmérgezés elsősorban kábítószer-túladagolás következménye, de medicinálisan is előfordulhat. A halálos adag sc. 0,2–0,4 g, per os 1 g körül van, de már kisebb adagok is végzetesek lehetnek, ha adrenalinnal együtt kerülnek a keringésbe. A mérgezési tünetek leírása a Kábítószer-abúzus című fejezetben található. 5.4.2.1.2. Benzocain A benzocain• a paraaminobenzoesav egyszerű észtere, melyet 1902-ben állították elő. Vízben oldhatatlan vegyület, csak hintőporban, kenőcsben alkalmas fájdalmas sebek, fekélyek kezelésére és por vagy emulzió formájában a gyomornyálkahártya érzéstelenítésére. 5.4.2.1.3. Procain A procain• a benzocain dietilamino-származéka. Egyik legkiválóbb helyi érzéstelenítőnk. Legnagyobb előnye, hogy eliminációs viszonyai optimálisak. Egy 70 kg-os ember percenként mintegy 50–60 mg procaint eliminál, ami azt jelenti, hogy az infiltrációs érzéstelenítésre alkalmazott 0,5%-os oldatból percenként 10–12 ml válik hatástalanná. A gyors elimináció a máj és a vérszérum észteraktivitásának következménye. A procain nem diffundál jól, ezért nem alkalmas felületi érzéstelenítésre. A 0,25–0,5%-os oldat infiltrációs, az 1–4%-os pedig vezetéses érzéstelenítés céljára használható. Ideális lokálanesztetikum volna, ha erősebb lenne a hatása, a procain azonban alapjában véve gyenge hatású vegyület, és tucatjával ismerünk hatékonyabb helyi érzéstelenítőket. Gyors metabolizálódása miatt vezetéses és infiltrációs érzéstelenítést létrehozó dózisai nem váltanak ki általános hatásokat. Az infiltrációs érzéstelenítésre alkalmas koncentrációk tartós infúziójával sem lehet szisztémás procainhatásokat kiváltani. Csak toxikus adagban okoz izgatottságot, epileptiform görcsöket és végül légzésbénulásos halált. Emberben, sc. adagolva, 30 mg/ttkg a halálos dózis. 5.4.2.1.4. Chloroprocain A chloroprocain a procainnál mintegy kétszer hatékonyabb és egyben kevésbé toxikus (gyorsabban metabolizálódó) halogénszármazék. 1–3%-os oldatát infiltrációs és vezetéses érzéstelenítésre használják rövid beavatkozások esetén. 5.4.2.1.5. Tetracain A tetracain a procainnál tízszer hatékonyabb és toxikusabb helyi érzéstelenítő. Eliminációs sebességükben a különbség csak négyszeres, toxicitásához erősebb központi idegrendszeri hatása is hozzájárul (lipidoldékonysága folytán gyorsan felhalmozódik az agyban). A nyálkahártyákon is gyorsan penetrál, ezért a 470 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana felületi érzéstelenítés fontos eszköze (1–2%-os oldatban, a toxicitás csökkentése céljából helyi érszűkítővel együtt). Spinalis anesztéziában 5–20 mg összdózist alkamaznak. 5.4.2.2. Amidszármazékok 5.4.2.2.1. Lidocain Kémiailag dietilamino-dimetilacetanilid. A lidocain• procainnál hatékonyabb és jól diffundál (tehát a procainnal ellentétben felületi érzéstelenítésre is alkalmas). Toxicitása a procainét alig haladja meg. Hatása gyorsabban beáll, és tartósabb, mivel lassúbb az eliminációja. 0,5–2%-os oldatban gyakorlatilag mellékhatástól mentesen alkamazható mind felületi, mind infiltrációs és vezetéses érzéstelenítésre. Szövetizgató hatása nincs. Túlérzékenység előfordul. Adrenalin nélkül is használható. Nagy adagokban álmosságot okozhat. Intravénásan adva antiaritmiás hatású. Általános érzéstelenítésnél az intubálás okozta köhögést már kis adag lidocain csökkenti. 5.4.2.2.2. Mepivacain A mepivacain• lidocainhoz hasonló szerkezetű és hatású, hatása gyorsabban áll be és tartósabb. A helyi érzéstelenítés minden formájára használható, 1–2%-os oldatban. 5.4.2.2.3. Bupivacain A bupivacain• a mepivacainhoz hasonló, de N-metil helyett N-butilgyököt tartalmazó szerkezet. Igen hatékony, a tetracainhoz hasonló toxicitású, de annál hosszabb hatástartamú helyi érzéstelenítő; 0,25–0,75%-os oldatban hozzák forgalomba. Adrenalinnal is kombinálják (1:200 000). Különösen erős cardiotoxicitasa óvatosságot igényel (iv. adása kerülendő!) Cardiotoxicus mellékhatásának kiküszöbölése nehéz. Cardiopulmonalis támogatás, az acidosis rendezése hyperventilatióval és bikarbonát alkalmazásával, epinephrin és atropin adása megkísérelhető. Az (S)-enantiomer cardiotoxicitasa kisebb mint a racémé, illetve az (R)-izomeré, így levobupivacain néven ezt alkalmazzák. 5.4.2.2.4. Ropivacain A ropivacain• a bupivacainhoz hasonló szerkezetű, hatékony, hosszú hatású, de kevésbé cardiotoxicus vegyület. A vegyület (S)-izomerje van forgalomban, mert az (R)-izomer nagyon toxikus. 5.4.2.2.5. Etidocain Az etidocain a lidocain tartós hatású származéka. Az érzéstelenség beállásához szükséges idő azonos a lidocainéval, de az érzéstelenség 2–3-szor tovább tart. Infiltrációs, vezetéses és periduralis érzéstelenítésre használják. 1,0%-os és 1,5%-os oldat formájában kerül forgalomba, 1:200 000 hígítású adrenalinnal. 5.4.2.2.6. Prilocain A prilocain a lidocainhoz hasonló hatású helyi érzéstelenítő. Infiltrációs és vezetéses érzéstelenítésre 1–3%-os oldata alkalmas, de mellékhatásai miatt (lásd később) ritkábban használják. 5.4.2.2.7. Articain Az articain• tartós hatású amidszármazék, infiltrációs és vezetéses érzéstelenítésre használják. 5.4.2.3. Egyéb származékok Ezek ritkán használt gyógyszerek, jelentőségük főleg abban áll, hogy az észterszármazékokkal vagy – ami ritkább – az amidszármazékokkal szemben túlérzékeny betegeknek is adhatók. 5.4.2.3.1. Pramoxin A pramoxin csak felületi érzéstelenítésre alkalmas észterszármazék, szövetizgató hatása miatt a szemészetben és az orrnyálkahártya érzéstelenítésére nem használható. 5.4.2.3.2. Dyclonin


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana A dyclonin rövid hatástartamú aminoalkilketon-származék, 0,5–1,0%-os oldata felületi érzéstelenítésre alkalmas.

5.4.3. Toxicitás, mellékhatások A helyi érzéstelenítők nem veszélytelen gyógyszerek, nemzetközi statisztikák évente 100 körüli halálos szövődményt regisztrálnak. Ezek egy része orvosi műhiba, amikor a csak felületi érzéstelenítésre szánt szereket (például tetracain) injekció formájában juttatják a szervezetbe. A halálos mellékhatások támadáspontja a központi idegrendszer vagy a szív. 5.4.3.1. Központi idegrendszer A központi idegrendszeri toxicitás szédüléssel, hányással, szorongással, nyugtalansággal kezdődik, majd izomrángások, túlnyomórészt klónusos görcsök jelentkeznek, végül comában, légzésbénulásban áll be a halál. A görcsök kezelésére legalkalmasabb a diazepam 0,1 mg/ttkg iv. Toxikus származékok érdús régióban való alkalmazásakor (például tetracain bronchoscopiában) a diazepam profilaktikusan is szóba jöhet. Rövid hatású barbiturátok is hatékonyak, de a légzésbénulás veszélye miatt kevésbé biztonságosak. Súlyos konvulziók tüneti terápiájára suxamethoniumot is használnak. A hypoxaemia megakadályozására oxigénbelégzés szükséges, légzésbénulás esetén mesterséges légzés (intubáció). 5.4.3.2. Perifériás idegrendszer A helyi érzéstelenítők nagy koncentrációban károsíthatják a perifériás idegeket. A lidocain hosszan tartó spinalis anesztézia kapcsán neurotoxicus hatásokat okozhat, aminek mechanizmusa valószínűleg független a nátriumcsatorna bénításától. 5.4.3.3. Keringés A cardialis mellékhatások a helyi érzéstelenítők quinidinszerű hatásaiból következnek: szívgyengeség (negatív inotrop hatás), AV-blokk (negatív dromotrop hatás), bradycardia, szívmegállás (negatív chronotrop hatás), melyekhez perifériás értágító hatás is csatlakozik (az érszűkítő hatású cocain kivételével). A cardiotoxicitas szempontjából a bupivacain különösen veszélyes, míg újabb származéka, a ropivacain biztonságosabbnak tűnik. 5.4.3.4. Methaemoglobinaemia A prilocain methemoglobinképző metabolitja, az o-toluidin nagy mennyiségben halmozódhat fel, és cyanosist okozhat, ha a prilocaint regionális anesztézia során nagy (10 mg/ttkg feletti) adagokban alkalmazzák. A methaemoglobinaemia szív- és légzőszervi betegek számára különösen veszélyes lehet. A methemoglobin iv. adott metilénkékkel hemoglobinná redukálható (lásd a Méregtan című fejezetet). 5.4.3.5. Allergia Az allergiás mellékhatások elsősorban az észterszármazékokra jellemzőek, melyek metabolizmusa során paminobenzoesav keletkezik. Mivel az allergiás reakciókért a metabolit felelős, valamennyi észterszármazék között keresztezett allergiával kell számolni. Urticaria, dermatitis, angioneuroticus oedema mellett asthma, sőt anaphylaxiás shock is előfordulhat. Az amidszármazékok ritkábban allergizálnak. Helyi érzéstelenítők •A helyi érzéstelenítők mint Na+ -csatorna-blokkolók meggátolják az idegszövet akciós potenciáljának keletkezését. •A helyi érzéstelenítők hidrofób aromás gyököt, intermedier láncot és hidrofil amincsoportot tartalmaznak. •Gyenge bázisok, nem ionizált formában jutnak át a membránon, de az ioncsatornában lévő receptorukhoz kation formában kötődnek. •Frekvenciafüggő Na+-csatorna-gátlást okoznak. •A különböző idegrostok vezetésének gátolhatósági sorrendje függ a rostok vastagságától, myelinisatiójától és kisülési frekvenciájától.


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana •A helyi érzéstelenítők farmakokinetikai tulajdonságai határozzák meg az érzéstelenítés különböző formáiban való alkalmazhatóságukat. • Mellékhatásaik a szisztémás keringésbe való bejutásuk következménye. •Fő mellékhatásuk: központi idegrendszeri, szív-, érrendszeri és allergiás hatások. Irodalom Catterall, W., Mackie, K.: Local anesthetics. In: Brunton, L. L., Lazo, J. S., Parker, K. L. (eds): Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics. 11th Ed. pp. 369–386. McGraw-Hill, New York, 2006. Katzung, B. G., White, P. F.: Local anesthetics. In: Katzung, G. (ed.): Basic and Clinical Pharmacology. 11 th Ed. pp. 439–450. Lange Medical Books/McGraw-Hill, New York, 2009. Kecskeméti V., Kelemen K.: Helyi érzéstelenítők. In: Gyires K., Fürst Zs. Farmakológia (Farmakológia és Farmakoterápia I.) 416–429. old, Medicina, Budapest, 2007.

6. 29. A neurodegeneratív betegségek gyógyszertana Magyar Kálmán, Szökő Éva A központi idegrendszer neuronjai kevés kivételtől eltekintve sem osztódni, sem regenerálódni nem képesek. Az idegsejtek pusztulása irreverzibilis változásokat eredményez, emiatt ez a terület nem kedvező a gyógyszeres terápia számára. Ez alól bizonyos fokig kivétel a Parkinson-kór, amelyben a gyógyszeres kezelés, ha gyógyulást nem is eredményez, egy ideig a tünetek jelentős javulását biztosítja. A neurodegeneratív betegségek gyakorisága miatt intenzív, sokrétű kutatás folyik ezen a területen, némelyik kecsegtető eredménnyel.

6.1. Az idegrendszeri károsodás mechanizmusai Az idegrendszeri károsodás két általános mechanizmussal jön létre: izgató (excitátoros) aminosavak hatására (excitotoxicitás), illetve oxidatív stressz hatására (29.1. ábra).

29.1.ábra. Az excitotoxicitás mechanizmusa (Rövidítések – KA: kainsav; PL: foszfolipáz; AA: arachidonsav; arg: arginin; OONO–: peroxinitrit)



6.1.1. Excitotoxicitás A glutaminsav minden idegsejtben előforduló neurotranszmitter, ugyanakkor sejtkultúrában már kis koncentrációja is elpusztítja az idegsejteket. Ez a hatás főleg az N-metil-D-aszpartát (NMDA) típusú ionotrop glutamátreceptoron keresztül valósul meg, és a károsodás NMDA-antagonistákkal kivédhető. Kísérletesen a kainsav lokális injekciója glutaminsavat szabadít fel a neuronokból, ami az NMDA-receptoron keresztül sejtpusztuláshoz vezet. Ebben szerepet játszanak a glutaminsav metabotrop receptorai is. A glutamát által okozott (NMDA-receptor mediálta) károsodás az intracelluláris szabad Ca ++ koncentrációjának növekedésével jár együtt. Ennek folyamán a glutamát először aktiválja az AMPA-receptorokat, ezek depolarizálják a neuronokat. A depolarizáció a feszültségfüggő Ca++-csatornák nyitását ereményezi. A metabotrop receptorok pedig az endoplazmatikus retikulumból szabadítanak fel Ca++-t. Gyakori vagy tartós glutamátfelszabadulás aktiválja az NMDA-receptorokat is, amelyeken keresztül szintén Ca++ áramlik be a sejtbe. A depolarizáció gátolja a glutamát visszavételét, növelve ezzel extraneuralis szabad koncentrációját. A mechanizmus hasonló a szívizom ischaemiás károsodásához, vagyis a neurodegeneráció úgy is felfogható, mint az agy „infarctusa‖. A tartósan nagy intracelluláris Ca++-koncentráció (Ca++-overload) legalább négy folyamatot indít el: •Károsítja a mitokondrium energia- (ATP-) termelő funkcióját. Ezáltal károsodik a Ca++ felvétele az endoplazmatikus retikulumba, valamint a kifelé irányuló Ca++-membránpumpa. •Növekszik a Ca++-függő proteázok (kalpainok) és lipázok aktivitása. •Aktiválódik az NO szintézise, amelynek kis koncentrációja neuroprotektív, míg a nagy neurodegeneratív hatásokat indít el. •Fokozódik a foszfolipáz A2 aktivitása, így az arachidonsav-felszabadulás és a prosztaglandinszintézis. A glutamát által kiváltott reakciók növelik a szabad gyökök mennyiségét, amelyek a sejtek nekrotikus vagy apoptotikus elhalását okozzák. A glutamát toxicitása ellen normális körülmények között számos közömbösítő mechanizmus működik. Legfontosabb a mitokondrium energia- (ATP-) termelő képességének megtartása, mely részben fenntartja a membránpotenciált, részben működteti a kifelé irányuló Ca++-pumpát, valamint fokozza a Ca++ felvételét az endoplazmatikus retikulumba, ezzel csökkentve annak intracelluláris szabad koncentrációját. Az excitáció káros szerepe egyértelmű az epilepsziások neuronkárosodásában is, amikor az izgalmi görcsöt követően súlyos neuronpusztulás jön létre. A természetben is előfordulnak glutamátszerű anyagok. A domoinsav kagylókban, a β-metilaminoalanin pálmafélékben fordul elő, melyek neurodegeneratív típusú mérgezéseket okozhatnak. A mononátrium-glutamát ételízesítőnek való használata is veszélyes lehet. Ismeretes az időleges nyaki merevséggel és mellkasi fájdalommal járó, ún. „kínai vendéglő szindróma”, amelynek az oka a fokozott glutamátfogyasztás lehet. Excitotoxicitás és oxidatív stressz •Az excitátoros aminosavak (EAA, például glutamát, aszpartát) szövettenyészetben sejthalált idéznek elő (excitotoxicitás). •Az excitotoxicitás az NMDA-receptoron kiváltott agonista hatás következménye, de más EAA-receptorok is részt vesznek benne (AMPA, kainát, metabotrop receptorok). •Az EAA-agonisták növelik az intracelluláris Ca++ koncentrációt (Ca++-overload). •Az excitotoxicitást előidézheti agyvérzés, epilepszia, kemikáliák (kainsav), melyek glutamátfelszabadítást idéznek elő. •Nagy Ca++-koncentráció növeli a szabad gyök képződést, károsítja a mitokondrium energiatermelését, aktiválja a szöveti proteázokat (kalpainok), a lipidperoxidációt, a NO szintézisét és az arachidonsav metabolizmusát (prosztaglandinszintézis).


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana •Számos védekező mechanizmus aktiválódik az excitotoxicitással szemben: kifelé irányuló Ca++-transzport, fokozott energiatermelés, Ca++-raktározódás az endoplazmatikus retikulumban, szabad gyököket semlegesítő folyamatok aktiválása (SOD, kataláz, glutathionrendszer). •A reaktív oxigéngyökök akkumulációja a neuronokat érzékenyíti az EAA-val szemben. •Környezeti tényezők, toxinok növelik a neurodegeneráció kialakulását. •Az excitotoxicitás mértéke csökkenthető glutamátantagonistákkal, Ca++-csatorna-gátlókkal, szabadgyökfogókkal. Ezek klinikai hatékonysága még nem bizonyított. Az NMDA-agonisták által kiváltott mechanizmusok gyógyszeres befolyásolása (gátlása) terápiás lehetőségeket kínál a neuronok védelmére. Ilyenek a Ca++-aktivált-proteáz-gátlók, a kalciumantagonisták, az NO-szintézisgátlók, citokinek, az antiapoptotikus stratégia. Az Alzheimer-kór kezelésében a gyenge NMDA-receptor antagonista memantint használják. Elméletileg megalapozott az NMDA-antagonista riluzol előnyös hatása amyotrophiás lateralsclerosisban (ALS), mivel a vegyület egyaránt gátolja a glutamát felszabadulását és posztszinaptikus hatását. 6.1.1.1. Oxidatív stressz Az agy szinte összes energiáját a glukóz metabolizmusán alapuló mitokondriális oxidatív foszforilációból nyeri, amely ATP-t termel, és közben a molekuláris O2-ből redukció révén H2O keletkezik. Bizonyos körülmények között ilyenkor reaktív szabad gyökök (O–2 • és OH•, valamint H2O2) keletkeznek. Más biokémiai reakciók is fokozott szabadgyök-képződéshez vezethetnek. Ilyen lehet a mikroszomális gyógyszer-oxidáció, sőt a biogén aminok lebontásában szerepet játszó enzim, a monoamin-oxidáz (MAO) is termel H2O2-t (lásd reakcióegyenlet).

A MAO enzim, mely a mitokondrium külső falán rögzül, heterogén természetű, MAO-A és MAO-B formája létezik (lásd az Antidepresszív és antimániás szerek című fejezetet). A MAO-B enzim aktivitása az életkorral nő, ezáltal szaporodik az enzim által termelt H2O2 mennyisége is, vagyis fokozódik a neuronokat érő oxidatív terhelés, növelve a neurodegeneratív károsodás esélyét. A MAO-A enzim aktivitása közvetlenül születés után a legnagyobb, majd a pubertásig megfeleződik, és ezen a szinten marad az élet során. A szabad gyökök számos kulcsmolekulát károsítanak: enzimeket, membránlipideket, DNS-molekulákat. Az Fe++ és a melanin jelenléte különösen kedvez a szabadgyök-képződésnek (Fenton-reakció). Az oxidatív károsodást előidéző szabad gyökök és a H2O2 ellen ugyanakkor hatásos védőmechanizmusok is működnek a szervezetben. Ilyen a szuperoxid-dizmutáz (SOD), a kataláz, az antioxidáns vegyületek, mint az aszkorbinsav (C-vitamin) és az α-tokoferol (E-vitamin). A szabadgyök-közömbösítő mechanizmusban a glutathionrendszer játssza a főszerepet. A termelő- és a védőmechanizmusok egyensúlyának megbomlása az előző javára szerepet játszhat a neurodegeneratív kórképek létrejöttében. Az excitotoxicitás, valamint az oxidatív károsodás – mértékétől függően – apoptózishoz vagy súlyosabb esetben nekrózishoz vezet. 6.1.1.1.1. Apoptózis Az apoptózis során a sejtek zsugorodnak, a sejtmag kondenzálódik, majd az apoptotizált sejteket a macrophagok felfalják. Ilyenkor a sejttartalom nem jut a sejt környezetébe, így az általános reakciók (gyulladás, láz) elmaradnak. A szervezetben naponta a sejtek milliárdjai semmisülnek meg apoptózissal, miközben ugyanennyi újratermelődik, biztosítva a szervezet homeosztázisát. Az apoptózis által elsődlegesen eliminálódó sejtek a bélfalnyálkahártya sejtjei, az emlőmirigysejtek laktáció idején, a neutrophilek, az immunrendszer sejtjei, neuronok. Az apoptózis biztosítja a fölösleges sejtek


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana eltávolításával a szervek formatartását az embryogenesis során. Az apoptózis – mint az első védekező mechanizmus – felelős a daganatsejtek elpusztításáért. Az apoptózis folyamatában főszereplők a cisztein-proteázok vagy kaszpázok, melyek az ép sejtekben inaktív formában találhatók (29.2. ábra). Egyesek (kaszpáz 8, 9) az apoptózis iniciátorai, és az effektor kaszpázt (kaszpáz 3) aktiválják. Újabban más fehérjék (apoptosis initiating factor; AIP) szerepe is igazolt, melyek a mitokondriumokból származnak, és elindítják a programozott sejthalált.

29.2. ábra. Az apoptózis mechanizmusa Számos antiapoptotikus faktor is létezik a szervezetben (citokinek, hormonok, adhéziós faktorok, integrinek). Ezek összerendezettsége teremti meg az egyensúlyt a sejttúlélés és -elhalás között. A folyamat irányításában fontos szerepet játszanak a sejt környezetében termelődő parakrin mediátorok is. A nekrózis és az apoptózis folyamatában szinte csak az utóbbi az, amely gyógyszeresen befolyásolható. 6.1.1.1.2. Nekrózis A nekrózis esetében, szemben az apoptózissal, a sejt duzzad, oedemásodik. Az egy-egy agyterületet érintő keringési zavar komplex folyamatot indít el. Ilyenkor a sejtmembrán felszakad, kijutnak a proteolitikus enzimek (lizoszóma) a sejtekből, megváltozik az ioneloszlás, a pH, fokozódik az NO- és az arachidonsav-szintézis, szabad gyökök képződnek, oedema jön létre, ami végül a károsodott terület neuronjainak irreverzíbilis pusztulásához vezet. A jelenséget általános tünetek, gyulladás, láz kísérik.

6.2. Neurodegeneratív kórképek A három leggyakoribb neurodegeneratív kórkép: •Ischaemiás agykárosodás. •Alzheimer típusú dementia. •Parkinson-kór.

6.2.1. Ischaemiás agykárosodás (stroke) 476 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana A szívbetegség és a rák után a stroke a harmadik leggyakoribb halálok Európában és Észak-Amerikában. A stroke folyamán nekrózis (lásd előbb) lép fel. A sejthalál kialakulásához mintegy 3–6 órára van szükség. Ennyi idő áll rendelkezésre a betegség némi gyógyszeres befolyásolására. Az ischaemia depolarizálja a neuronokat, ami nagy mennyiségű glutamát felszabadulásához vezet. A glutamát növeli a Ca2+ belépését a neuronba, míg az NMDA-receptor-antagonisták vagy a kalciumantagonisták kísérleti körülmények között gátolják a kalciumszint emelkedését és a neuronkárosodás kialakulását. A nifedipin (kalciumantagonista) azonban nem csökkentette a klinikai tünetek kialakulását, sőt értágító hatása miatt még fokozta is a vérzés esélyét. A károsodásban feltehetőleg az L típusú kalciumcsatornán kívül más típusú csatornák (N) is szerepet játszanak. NMDA-antagonisták hatásosak állatkísérleti modellen, de még nem vizsgálták hatásukat emberen. Sajnos ezek a vegyületek az állatkísérletek alapján megjósolhatóan súlyos pszichés tüneteket váltanának ki emberen, de – ha igazán hatásosak lennének – ez nem gátolná alkalmazásukat életveszély esetén. Az adenozin-A2A-receptor-antagonisták preszinaptikusan gátolják glutamát felszabadulását, így hasznosak lehetnek a neurotoxicitás mérséklésére. A stroke esetén a leglényegesebb annak szemmel tartása, hogy terápiás hatásra csak az érelzáródás és a neuronelhalás közötti időben számíthatunk (terápiás ablak). A thrombolyticus terápiáról a plazminrendszer kapcsán A vér és a vérképzés gyógyszertana című fejezetben lesz szó. Ischaemiás agykárosodás (agyvérzés, stroke) •A stroke thrombosis, ritkábban agyvérzés következménye, ami a neuronok gyors nekrotikus elhalását okozza a történés centrumában. A centrumtól távolodva a környező sejtek csökkenő mértékű degenerációja látható (penumbra). Oka excitotoxicitás, szabad gyökök és gyulladás. •A spontán regeneráció foka kismértékű és változó. •NMDA-antagonisták csökkentik a penumbra kiterjedését állatkísérletekben, de humán vizsgálatok ezt még nem erősítették meg. •Plazmin vagy plazminogénaktivátorok adása 3 órán belül előnyös lehet (thrombolysis).

6.2.2. Alzheimer típusú dementia Az intellektuális képesség korfüggő csökkenése normális folyamatnak tekinthető, melynek sebessége azonban egyénileg rendkívül változó. Alzheimer-kórnak korábban a preszenilis dementiát nevezték, de kiderült, hogy – az életkortól függetlenül – azonos patológiai folyamatok húzódnak meg a betegség hátterében. Alzheimerkórnak tekintjük a dementiának azt a típusát, amikor megnevezhető ok (agyvérzés, trauma, alkohol) nem található az anamnézisben. Gyakorisága nagy, 65 éves életkorban mintegy 5%, de 95 év fölött akár 90%-os gyakoriságú. Leggyakrabban idiopathiás jellegű, de a nyolcvanas évek óta genetikailag determinált molekuláris mechanizmusok szerepét is hangsúlyozzák a betegség kialakulásában. A klinikai tünetek fő jellemzői a közelmúltra vonatkozó feledékenység (amnesia), beszédzavar (dysphasia) és a komplex mozgások kivitelezésének nehézsége (dyspraxia). A betegség hátterében a neuronok pusztulása áll, ami főleg a hippocampusban és a basalis előagyban kifejezett. Szövettanilag a betegségre amyloid plakkok extracelluláris megjelenése, valamint a neurofibrillumok intracelluláris előfordulása jellemző. Az előbbi β-amyloid fehérjéből áll (Aβ), míg az utóbbi a mikrotubulusok fehérjéiből képződik (η-fehérje). Az Aβ-amyloidok kisebb számban egészséges agyban is megtalálhatók. Prekurzorfehérjéből képződnek (APP). Főleg az Aβ40,42 megjelenése karakterisztikus a betegségre. Ezek fehérjebontó enzimek, szekretázok termékei, amelyekből α, β és γ típus ismeretes. Elsősorban a γ-szekretáz felelős az Aβ42 képződéséért, aminek túlprodukciója Alzheimer-kórban bizonyított. Mind az Aβ40, mind az Aβ42 megjelenése (az utóbbi jobban) elősegíti az apoptózist. A η-fehérjék is a neuronok normális alkotóelemei, melyeknek hiperfoszforilált származékai képezik a patológiás filamentumokat. Ezek gátolják a gyors axonális transzportot. A η-fehérjék oki összefüggése a neurodegenerációval nem teljesen ismert, de a foszforiláció gátlása, mint terápiás beavatkozás,


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana megkísérelendő, ugyanakkor a fehérjék aggregációját gátló ún. széles spektrumú antiaggregátorok után is intenzív kutatás folyik. A hatékony gyógyszerek kidolgozását nehezíti az emberi betegséget utánzó állatkísérleti modell hiánya. Az állatok élettartama rövidebb, mint a kór kifejlődésének az ideje. Az Alzheimer-kór etiológiai tényezői között gyanítják a „slow‖ vírus infekciót, továbbá az alumínium-anyagcsere zavarát. Ezek szerepe azonban meggyőzően még nem bizonyított. Az Alzheimer-kór patológiája és tünetei •Az Alzheimer-kór (AD) korfüggő dementia, elkülönítendő a vascularis típusú elbutulástól. •Patológiája: amyloidplakkok (Aβ), neurofibrillumok megjelenése, különösen a kolinerg neuronok pusztulása a basalis előagyban. •Az Aβ-plakkok fehérjefragmentumból állnak, amelyeket a membrán normális alkotórészéből, az amyloidprekurzor fehérjéből (APP) az α-, a β- és a γ-szekretázok képeznek. •Az AD-re jellemző a nagyfokú Aβ-40, -42 képződés (neurotoxikusak). •A familiáris AD ritka, az APP vagy a preszenilin gének mutációja révén jön létre. •A neurofibrillumok a mikrotubulusok fehérjéinek hiperfoszforilált származékai. •A kolinerg neuronok pusztulása arányos a memóriadeficittel. •A gyógyszeres terápia lehetőségeit a 29.1. táblázat mutatja. •Klinikai tünetei: memóriazavar (amnesia), komplex feladatok kivitelezési zavara (dyspraxia), beszédzavar (dysphasia). Az Alzheimer-kórra elsősorban a kolinerg neuronok pusztulása jellemző, ennélfogva a farmakológiai intervenció lényege a kolinerg funkciók fokozása. A kolin-acetil-transzferáz aktivitása is főleg a hippocampusban csökken (30–70%-ra); kismértékű az acetil-kolineszteráz aktivitása is. A muszkarinerg receptorok száma alig, míg a nikotinerg receptoroké jelentősen csökken. Alzheimer-kórban főleg a kolin-észteráz-gátlók hatása bizonyított, de még számos más gyógyszer is használatos, illetve kutatás alatt áll a terápiában (29.1. táblázat).

6.12. táblázat - 29.1. táblázat Az Alzheimer-kór farmakoterápiás lehetőségei (elméleti és gyakorlati) Gyógyszercsoport

Hatásmód

Vegyület

Kolin-észteráz-gátlók

enzimgátlás

rivastigmin•, donepezil•,

galanthamin•,

(tacrin) Kolinergagonisták

nikotinerg receptor stimuláció

galanthamin

NMDA-antagonisták

NMDA-receptor gátlása

memantin•

Antioxidánsok

oxidatív károsodás kivédése

selegilin• (L-deprenyl), α-tocopherol, C-vitamin, készítmény•

Nootropikumok

vasoprotectiv hatás


Ginkgo

biloba

piracetam•, nicergolin•, vinpocetin•,


Ginkgo biloba készítmény• Nem szteroid gyulladásgátlók

gyulladásgátlás

indometacin, ibuprofen

Ösztrogének

antioxidáns, trophicus hatás

ösztrogén, tamoxifen

Kalciumcsatorna-gátlók

sejthalál kivédése

nimodipin

Komplexképzők

Mg++, Zn++ megkötése

clioquinol

Ampakinek

AMPA-receptor-moduláció

fejlesztés alatt

Neuropeptidek

interneuronalis fenntartása

Trophicus faktorok

neuroprotectiv hatás

cerebrolysin, NGF

β- és γ-szekretáz-gátlók

β-amyloid-40–42 szintézis gátlása

fejlesztés alatt

kapcsolatok fejlesztés alatt

A tacrin volt az első szintetikus kolin-észteráz-gátló, amely a betegek mintegy 45%-ában javította a kognitív funkciókat. Ennek ellenére a tacrin, rövid felezési ideje és mellékhatásai (hányinger, hasmenés, májkárosodás) miatt kikerült a terápiából. Manapság néhány új kolin-észteráz-gátló használatos, melyek kevesebb mellékhatással rendelkeznek. Ilyen a donepezil• (nem májtoxikus), a rivastigmin• (hosszabb felezési idő), a galanthamin (gyenge direkt nikotinreceptor-agonista aktivitással is rendelkezik). Nootrop vegyületek (piracetam,nicergolin, vinpocetin, Ginkgo biloba) állatkísérletekben javítják a memóriát. Kedvező hatásuk az emberi terápiában sajnos nem bizonyított. A gyenge NMDA-receptor-antagonista memantin csökkenti a tartós receptoraktiváció okozta excitotoxicitást, ugyanakkor nem gátolja jelentősen a glutamát normális funkcióját, mely fontos a memória kialakulásában. Számos kísérletet tettek új hatásmódú vegyületek előállítására, melyek transzgenikus állatokon kedvező hatással rendelkeznek. Így klinikai vizsgálat alatt állnak a β- és γ-szekretáz-gátlók. Reménykeltőnek tűnt, hogy az Aβ fehérje ellen immunizált transzgenikus állatokon nemcsak az Aβ apoptotikus aktivitása veszett el, hanem már meglévő plakkok is feloldódtak. Sajnos a beavatkozás a központi idegrendszer gyulladását idézi elő, ami miatt a kísérletek abbamaradtak. Az epidemiológiai vizsgálatok azt igazolták, hogy az ibuprofen és azindometacin előnyös Alzheimer-kórban, ugyanakkor az acetilszalicilsav vagy a prednisolon hatástalan, ami felveti, hogy az előző szerek előnyös hatása nincs összefüggésben a ciklooxigenáz-gátlással. Úgy tűnik, hogy kedvező hatásuk a γ-szekretáz aktivitásának gátlásán alapul. Ezért olyan szerkezetmódosított származékok előállítására törekednek, melyek csak a γ-szekretáz működését gátolják anélkül, hogy gátolnák a ciklooxigenáz aktivitását. Így az Alzheimer-kórra kifejtett kedvező hatásuk mellett elmaradnának a gyomor–bél traktusban megjelenő mellékhatások. Ugyanakkor a felsorolt adatokkal szemben ismételten felvetődik a COX-2 enzim és az általa termelt gyulladásos mediátorok (PGE2) szerepe a Alzheimer-kór patomechanizmusában. A szelektív COX-2-gátlók egyik terápiás indikációja épp az Alzheimer-kór lehet (lásd A gyulladás farmakológiája című fejezetet), jóllehet újabban a COX-1 enzim szerepe is felvetődik a betegség patomechanizmusában.

6.2.3. Parkinson-kór 6.2.3.1. Klinikai tünetek A Parkinson-kór három fő klinikai tünete:


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana • Nyugalmi tremor, amely a kézen kezdődik, és „tollfosztó‖ mozgássá súlyosbodhat, de az akaratlagos mozgások idején csökkenő tendenciát mutat. • Izommerevség, amely a passzív mozgatással szemben is megnyilvánul. •Az akaratlagos mozgások csökkenése (hypokinesia, bradykinesia). A mozgások elindítása, ugyanúgy, mint megállításuk is, akadályozott. Jellemző továbbá a betegek csoszogó járása. A betegséget gyakran kíséri dementia, ami nem feltétlenül a kór következménye, hanem sokkal inkább a központi idegrendszer más régióinak degenerációjára vezethető vissza. A betegségnek legtöbbször nincs nyilvánvalóan kimutatható oka, vagyis idiopathiás jellegű, de kiválthatja vírusos encephalitis, szén-monoxid-mérgezés, trauma, neuroleptikumok, endogén vagy exogén neurotoxinok. Feltételezik autoimmun eredetét is. A betegség progresszív jellegű. A Parkinson-kór patológiája •A basalis ganglionok (substantia nigra, striatum) progresszív degenerációja, a DA-szint csökken. •Gyakran idiopathiás, de lehet stroke, vírusfertőzés, antipszichotikumok következménye. •Neurotoxinok (MPTP) kiválthatják, genetikai tényezők elősegíthetik. •Endogén, a betegséget előidéző dopaminerg neurotoxin léte nem bizonyított. •Tünetei: nyugalmi tremor, izommerevség, mozgásszegénység. 6.2.3.2. Patofiziológia Neurokémiai változások Dopamin. Parkinson-kórban a basalis ganglionok dopaminszintje kórosan, akár a normális érték 10%-a alá csökken. A csökkenés a corpus striatum dopaminerg idegvégződéseinek, majd ezt követően a substantia nigra dopaminerg neuronjainak szelektív degenerációja révén jön létre. A noradrenalin- és a szerotonintartalom szintén csökken Parkinson-kórban, de ezek érintettségének mértéke nem fogható a dopaminerg rendszer károsodásához. A dopaminerg gátlás csökkenése a striatumban lévő kolinerg neuronokra azt eredményezi, hogy a basalis ganglionok kolinerg–dopaminerg egyensúlya elbillen a kolinerg rendszer javára. A substantia nigra dopaminerg neuronjait normális körülmények között gátolják a striatumban lévő GABA-erg neuronok. Ez a gátlás károsodik Huntington-choreában (29.3. ábra).


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana 29.3. ábra. Az extrapyramidalis rendszer regulációjának sémája. A sérülés helye Parkinson-kórban és Huntington-choreában (Rövidítések – DA: dopamin; GABA: g-aminovajsav; ACh: acetilkolin) A kutatások azt mutatták, hogy a Parkinson-kór klinikai jelei akkor kezdődnek, amikor a dopamintartalom 20– 40%-ra csökken. A dopaminerg tónus csökkenésével leginkább a hypokinesia függ össze. A dopaminerg neuronok degenerációját legalább három ellenregulációs mechanizmussal kompenzálja a szervezet: •Megnő a megmaradó dopaminerg neuronok dopaminszintézisének turnovere. •A dopaminerg receptorok száma és érzékenysége növekszik (denervációs érzékenységfokozódás; „upregulation‖). •Az idegvégződések degenerációja miatt csökken az azokba történő dopamin-visszavétel, így a dopamininaktiváció. E mechanizmusok hatékonysága miatt jelennek meg későn a parkinsonismus klinikai tünetei. Más transzmitterek. Az izommerevség és a tremor komplexebb neurokémiai zavar következménye, amelyben a dopaminon kívül más transzmitterek (acetilkolin, noradrenalin, 5-HT, GABA) is részt vesznek. Neurotoxinok MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin). 1982-ben Kaliforniában a pethidinhez hozzászokott kábítószeres fiatalokon a parkinsonismus maradandó tüneteit észlelték. Azt tapasztalták, hogy az opioid fájdalomcsillapító pethidin (meperidin) MPTP-szennyezést tartalmaz, és a kialakuló parkinsonismus a szennyezésnek tulajdonítható. Felismerték, hogy az MPTP indirekt úton, aktív metabolitja, az MPP + révén károsítja a nigrostriatalis dopaminerg rendszert, és az átalakulást a MAO-B enzim katalizálja. A pozitív töltésű MPP+-t a dopaminerg sejtek szelektíven, aktív mechanizmussal veszik fel a basalis ganglionokba. A neurotoxin károsítja a mitokondrium anyagcseréjét, ATP-termelését. Az MPTP csak a basalis ganglionok dopaminerg neuronjait károsítja, aminek az oka mindmáig ismeretlen. A dopaminerg neuron sérülés mechanizmusának ismeretén alapulva kísérleti úton bizonyították, hogy MAO-Bgátló vegyületekkel és/vagy uptake-gátlókkal az MPTP-toxicitás kivédhető. Különösen hatásos e tekintetben a selegilin (deprenyl), amely egyrészt szelektív MAO-B-bénító hatásánál fogva meggátolja a pretoxin (MPTP) toxinná (MPP+) történő átalakulását, másrészt az eredeti vegyület, de különösen metabolitjai (amphetamin, methamphetamin) gátolják MPP+ felvételét a dopaminerg idegvégződésekbe. Az exogén MPTP ez ideig az experimentális Parkinson-szindróma kiváltására a legjobb modellvegyület. Exogén jellegénél fogva azonban nem tehető felelőssé az idiopathiás Parkinson-kór kiváltásáért. Intenzív kutatás folyik az endogén dopaminerg-szelektív neurotoxinok után, melyeknek szerepük lehet az idiopathiás Parkinson-kór kiváltásában. Más neurotoxinok. Feltételezik, hogy a biogén aminokból képződő N-metil-tetrahidro-izokinolin vagy a dopaminból képződő salsolinol endogén neurotoxin lehet, de ezek a kutatások még nem vezettek meggyőző eredményre. 6.2.3.3. A Parkinson-kór terápiája Az alkalmazható szerek hatásmódja: • A dopaminszintet befolyásoló vegyületek: –levodopa, –dopaminreceptor-agonisták (bromocriptin, pergolid, pramipexol, ropinirol, apomorphin, rotigotin), –amantadin, –monoaminoxidáz-gátlók (selegilin, rasagilin), 481 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana –katekol-O-metiltranszferáz-gátlók (entacapon). • Centrális kolinolitikumok. • A noradrenalinhiány pótlása. 6.2.3.3.1. Levodopa A Parkinson-kór kezelésének „aranystandardja‖, a levodopa•, mindmáig főszerepet játszik a terápiában. A dopamin nem, csak közvetlen prekurzora, a levodopa jut át a vér-agy gáton, amelyből a központi idegrendszerben dekarboxiláció révén dopamin keletkezik. A dopamin a striatum dopaminerg receptoraira hat, melyeknek öt típusa ismeretes (lásd 29.2. táblázat, valamint a Bevezetés a pszichotrop szerek farmakológiájába című fejezetet). Bár a D2-receptorok stimulációja elsődleges szereppel bír a Parkinson-kór gyógyításában, a maximális terápiás hatás eléréséhez D1-receptorok stimulációjára is szükség van. A levodopa farmakokinetikája. A levodopa gyorsan felszívódik a vékonybélből, a táplálék késlelteti a felszívódását. Fehérjegazdag táplálékok aminosav-tartalma gátolni képes a levodopa intestinalis felszívódását és agyi penetrációját is. Mindkét folyamatban ugyanis részt vesz aktív transzport is. A plazma csúcskoncentrációja oralis adagolás után 1–2 óra múlva jön létre, a vegyület felezési ideje a plazmában 1–3 óra, nagy individuális eltérésekkel. A vizelettel főleg a metabolitok (3-metoxi-4-hidroxi-fenilecetsav; homovanillinsav, HVA; dihidroxifenilecetsav, DOPAC) ürülnek. A per os beadott levodopának mindössze 1–3%-a jut be a központi idegrendszerbe, a többi a periférián dekarboxilálódik. Emiatt a vegyületet nagy dózisban kell adni, hiszen rendkívül rossz hatásfokkal hasznosul. Ha a levodopát együtt adjuk perifériás eloszlású dekarboxilázgátlóval, úgy akár 75%-kal is csökkenteni lehet a levodopa napi dózisát. Ilyen dekarboxilázgátló a carbidopaés a benserazid. A levodopaterápia hatásfoka idővel csökken. Már a terápia kezdetén a betegek harmada jól, harmada kevésbé, harmada szinte egyáltalán nem reagál a levodopa-kezelésre.A levodopa-terápia első néhány évében kiváló eredmények érhetők el, általában azonban 3–4 éves kezelés után csökken a szer hatékonysága, függetlenül attól, hogy az indulásnál kiváló vagy jó érzékenységet tapasztaltak. A terápia hatásfokának csökkenése minimum két okra vezethető vissza. Ezek közül egyik, hogy a betegek egy részénél a kezelés során egyre súlyosabb mellékhatások alakulhatnak ki, ami miatt redukálni kell a levodopa kezdetben jól tolerált, hatásos dózisát. A mellékhatások fokozatos kialakulásának a pontos oka nem ismert, de a dopaminreceptorok kifejlődő szuperérzékenysége szerepet játszhat benne. A másik ok, hogy a betegek egy nagy csoportjánál a levodopa kezdetben hatásos dózisai elveszítik hatékonyságukat. Ennek magyarázata lehet a betegség progressziója, amelyet nem lassít a levodopa-kezelés. Előfordul, hogy a levodopa teljesen elveszíti hatását a kezelés során, feltehetően a dopaminerg sejtek progresszív pusztulása miatt. A levodopakezelés csak szubsztitúciós terápiát jelent. A Parkinson-kór terápiája •A terápia alapja a dopaminhiány pótlása vagy a kolinerg aktivitás gátlása. •A betegség progresszióját bizonyítottan gátló vegyülettel nem rendelkezünk. •A leghatékonyabb gyógyszer a levodopa, amelyet dopa-dekarboxiláz-gátlóval (carbidopa,benserazid) adnak együtt. A kombináció harmadik tagjaként alkalmazható COMT-gátló entacapon szintén gátolja a levodopa extraneuronalis metabolizmusát. •A levodopa kezdeti hatékonysága 3–4 éves kezelés után csökken vagy megszűnik. •A levodopa-kezelés mellékhatásai: hányinger, hányás, orthostaticus hypotonia, pszichotikus zavarok, spontán mozgások, „on-off‖ szindróma. Használt gyógyszerek még: dopaminagonisták, a MAO-B-gátló selegilin, amantadin és kolinolitikumok. Az utóbbiakat tremordomináns esetekben vagy antipszichotikus kezelés során adják. •A MAO-B-gátlók vagy a dopaminagonisták elsődlegessége kezdő terápiaként még vitatott.


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana •A különböző hatásmódú antiparkinson-szerek kombinációja megalapozott. •Kombináció során az egyes gyógyszerek dózisait csökkenteni kell. •A szükséges dózist mindig fokozatosan kell felépíteni. A legutóbbi in vitro kísérletek amellett szólnak, hogy a dopamin szövettenyészetben még károsítja is a dopaminerg neuronokat, azonban toxicitása in vivo még nem bizonyított. Mellékhatások Perifériás mellékhatások • Gastrointestinalis mellékhatások. Amikor a levodopát nagy dózisban dekarboxilázgátló nélkül adták, a betegek 80%-ában étvágytalanságot, hányingert, hányást idézett elő. Kisebb dózisokban és többször adva vagy táplálkozás után bevéve csökken ez a mellékhatás. Carbidopával minimalizálni lehet. A hányinger a dopaminnak a vér-agy gáton kívül elhelyezkedő hányásközpontot stimuláló hatására jön létre. • Cardiovascularis hatások. Leírtak arrhythmiát (tachycardia, kamrai extrasystole, pitvarfibrillatio) is. Ezeket a mellékhatásokat is csökkenteni lehet dekarboxilázgátlókkal. A kisebb dózisú kombináció még Parkinson-kórban szenvedő szívbetegeknek is adható. Orthostaticus hypotoniát is leírtak a kezelés során. Centrális mellékhatások •A dyskinesia dózisfüggően jelenik meg, és gyakoribb dekarboxilázgátlóval együtt adott levodopa esetén. Ha sikerül csökkenteni a levodopa dózisát, javul a dyskinesia, sajnos legtöbbször az antiparkinson-kezelés hatásfokának rovására. Dopaminantagonisták (butirofenonok) javítják a dyskinesiát, de súlyosbítják a Parkinson-kór klinikai tüneteit. A dyskinesia nagyon változatos lehet: chorea, ballismus, myoclonus, tic. • Viselkedési zavarok. Nagyon változatosak lehetnek: depresszió, izgatottság, alvászavar, hallucináció, eufória. Gyakoribb kombinált kezelés esetén, mint ha csak levodopát kap a beteg. A dózis csökkentése vagy kihagyása (drug holiday) terápiás hatású. Egyéb mellékhatások. Mydriasis, glaucomás és köszvényes roham, a nyál, a vizelet barnás elszíneződése is előfordulhat. A terápiás hatás fluktuációja. A levodopa terápia legsúlyosabb mellékhatása két formában jelenik meg: •Az egyik a beadást követően akkor jön létre, amikor lecsökken a levodopa vérszintje. Ez az „end-of-dose‖ akinesia. •A másik nem függ össze szorosan a beadás idejével („on-off‖ jelenség). A folyamat hátterében a dopaminerg sejtek pusztulása áll. A striatumban csökken a neuronok dopaminfelvétele és raktározása, valamint szabályozott leadása. Ezért a gyógyszer terápiás sávja beszűkül, a bevételét követő magas dopaminszint gyakran okoz dyskinesiát, amelyet a vérszint csökkenése miatt gyors hatáscsökkenés, hypokinesia követhet (off periódus). Segíthet a kisebb dózisú kombináció gyakoribb beadása, továbbá előnyös lehet programozott felszabadítású készítmények vagy dopaminagonisták alkalmazása is. A mellékhatások csökkentése érdekében a levodopa adagolásának kihagyása rövidebb-hosszabb időre (lásd korábban) visszaállíthatja a gyógyszer iránti érzékenységet és csökkentheti a mellékhatásokat. Az elhagyás csak fokozatos lehet, és optimális időtartama, számolva az egyéni érzékenységi különbségekkel, 1–3 hét lehet. A terápia visszaállításának is, fele dózissal indulva, fokozatosnak kell lennie. Legkisebb sikert a „drug holiday‖ alkalmazása az „on-off‖ jelenség gyógyításában éri el. Adagolás. A levodopát ma általában perifériás DOPA-dekarboxiláz-gátlóval (carbidopa• vagy benserazid•) együtt adják. A dekarboxilázgátló vegyület aránya a levodopához 1:10 vagy 1:4 a készítményekben. A terápiát a kisebb dózissal (25 mg carbidopa vagy benserazid, 100 mg levodopa) kezdik, naponta háromszor. A dózist fokozatosan emelik. A legtöbb beteg átlagosan 3–4 tablettát igényel naponta a nagyobb hatóanyag-tartalmú preparátumokból (25 mg carbidopa vagy benserazid és 250 mg levodopa). Esetenként a mellékhatások csökkentése céljából a kisebb dózisú kombinációval kezelnek, és mellé dopaminerg agonistát adnak. Újabban a mozgásszegény, nyelési nehézségekkel küszködő beteg számára előnyben részesítik a levodopa folyékony


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana készítményeit. A levodopa-kezelés különösen a bradykinesiát gyógyítja jól, kevésbé hat az izomrigiditásra és a tremorra. Kontraindikációk. A levodopa adása kontraindikált pszichotikus betegeknek, zárt zugú glaucomásoknak, ulcusban a vérzés veszélye miatt és malignus melanomában. Mivel a dopamin a melanin prekurzora, hipotetikusan melanoma fellángolását idézheti elő. Interakciók. A B6-vitamin növeli a dekarboxilázaktivitást, és így a levodopa perifériás dekarboxilációját. MAO-A-gátlók után levodopa adása növeli a hypertoniás krízis esélyét. 6.2.3.3.2. Dopamin-receptor-agonisták Parkinson-kórban a dopaminszintézisben szerepet játszó enzimek megfogyatkoznak, ezért exogén dopaminagonisták adása indokolt. Felszívódásukat, agyi penetrációjukat nem gátolják az aminosavak, nem hatnak minden dopaminreceptoron (szelektív agonisták), továbbá nem kell átalakulniuk – mint a levodopának – aktív metabolittá. Számos hatékony agonista ismert, és többet közülük sikerrel alkalmaznak a terápiában (29.2. táblázat). A bromocriptin•, és a pergolid ergolinvázas vegyületek, a pramipexol•, a ropinirol•, a rotigotin és az apomorphin• nem tartozik az ergolinvázas csoportba.

6.13. táblázat - 29.2. táblázat Dopaminagonisták Agonista

D

bromocriptin*

–

++

++

+

+

lisurid*

+

++

?

?

?

pergolid*

+

+++

++++

+

+

cabergolin*

0

+++

?

?

?

ropinirol

0

++

++++

0

0

pramipexol

0

++

++++

++

?

apomorphin

++++

++++

0

0

0

*

1

D

2

D

3

D

4

D

5

ergolin-vázas vegyületek

A dopaminagonisták közül az ergotalkaloid típusú bromocriptin mezilátsóját használták először a Parkinson-kór gyógyítására. Kívüle a nem-ergolin típusú vegyületek közül a ropinirol, a pramipexol, valamint transdermalis rotigotin készítmény van forgalomban hazánkban. Ezek a D 2-receptor agonistái. A bromocriptint a hyperprolactinaemia kezelésére is használják. Farmakokinetika. A dopaminagonisták viszonylag jól felszívódnak a gyomor–bél traktusból. Csúcskoncentrációjukat 1–2 óra múlva érik el a plazmában. A vizelettel, az epével és a széklettel ürülnek. Táplálkozás után adva a gyomor–bél panaszok (hányinger) kevésbé jellemzőek. Mellékhatások. A gastrointestinalis, cardialis, mentális zavarok és a dyskinesiák megegyeznek a levodopa mellékhatásaival. Jellemző még rájuk a nappali fáradtságérzet, az álmosság. Előfordul még fejfájás, tüdőinfiltráció (ergolinvázasok). Klinikai alkalmazás. Jelenleg a dopaminagonistákat tartják a levodopa után a legfontosabb antiparkinsonszereknek. Különösen hatásosak motoros fluktuációban („on-off‖, „end-of-dose‖ dyskinesia). Sikeresen alkalmazhatók levodopa + dekarboxilázgátlóval együtt. Ilyenkor a levodopából kisebb dózis szükséges. Együtt adhatók amantadinnal és antimuszkarin típusú vegyületekkel is. A dopaminagonisták dózisa nagy egyéni ingadozást mutat. Vese- és májkárosodás az adható dózist jelentősen befolyásolja. Az adagolást fokozatosan kell felépíteni, közben a korábbinak legalább felére csökkentve a 484 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana levodopa mennyiségét. Leggyakoribb a vérnyomáscsökkenés és a collapsus a kezelés kezdetén. Emiatt fekvőbetegeken kell a terápiát elkezdeni. Kontraindikációk. A bromocriptin kerülendő perifériás érbetegségekben, pszichotikus betegeken, myocardialis infarctus után. A nem ergolinvázas vegyületek némileg eltérő farmakokinetikai tulajdonsága célszerű lehet a hatáskezdet és a hatástartam szempontjából. A dopaminagonisták alkalmazását kerülni kell terhességben. Az apomorphin – mint a 29.2. táblázatból látható – a legerősebb és legszelektívebb D1- és D2-receptor-agonista, ennélfogva kiváló lenne a Parkinson-kór terápiájában, de alkalmazását hánytató hatása korlátozza. Perifériás dopaminantagonista vegyületek (domperidon) együttadásával újabban sikeresen próbálkoztak apomorphinnal. 6.2.3.3.3. Amantadin Az amantadin• antivirális vegyület, amelynek antiparkinson-hatását véletlenül fedezték fel. Hatásmódja komplex. Fokozza a dopaminfelszabadulást az idegvégződésekből, és gátolja a dopamin visszavételét. Nem kompetitív NMDA-antagonista és antikolinerg hatással is rendelkezik. Kinetika. Oralisan jól felszívódik, plazma-csúcskoncentrációját 1–4 óra alatt éri el, plazma felezési ideje 2–4 óra. Vesén keresztül, változatlan formában ürül. Mellékhatás. Központi idegrendszeri zavarokat (hallucináció) már terápiás dózisban is okozhat, nagy dózisban görcsöket idéz elő. Fejfájás, keringési zavarok, vizeletretenció, hányinger, hányás is előfordulhat a kezelés során. Epilepsziás és szívbetegek nem kaphatják. Elhagyása csak fokozatos lehet. Adagolás. Napi 100 mg dózisban javítja a Parkinson-kór tüneteit, főleg a rigort és a hypokinesiát. 6.2.3.3.4. Monoaminoxidáz- (MAO-) gátlók A dopamin a MAO-A és a MAO-B enzim közös szubsztrátja. Ennélfogva mindkét izoenzim gátlószerei potenciálisan előnyösek Parkinson-kórban. Az irreverzibilis MAO-A-gátlók azonban ún. „sajtreakciót‖ idézhetnek elő, ezért nem használatosak a terápiában. Selegilin•(deprenyl). A MAO-B enzim szelektív gátlószere, és mint a MAO-B gátlók általában, nem okoz „sajtreakciót‖, így jó hatású Parkinson-kórban. A selegilin eredeti magyar gyógyszer, melyet számos országban, így az USA-ban is törzskönyveztek és gyógyszerként forgalmaznak. Hatásmechanizmus. A selegilin kedvező hatása Parkinson-kórban csak részben magyarázható enzimgátló hatásával, hozzájárul dopaminfelszabadító és uptake-gátló hatása is. E tekintetben metabolitjai (amphetamin, methylamphetamin) az alapvegyületnél is hatékonyabbak. A selegilin csökkenti az oxidatív károsodást, mivel gátolja a H2O2 termelődését. Ennélfogva a betegség korai fázisában önmagában is terápiás értékű. A selegilin olyan kis koncentrációban is neuroprotektív, amilyenben MAO-B-gátlást nem idéz elő. Szövetkultúrában (10–9–10–13 M koncentrációtartományban, hatékonyan gátolja az ektodermalis eredetű sejtek (PC12, melanocyta) neurotoxinnal vagy táplálékmegvonással kiváltott apoptózisát, valamint a kaszpáz 3 (proapoptotikus faktor) aktivitását. Számos fehérje szintézisét megváltoztatja. Így a Bcl-2-család protektív tagjainak termelését fokozza. A vegyület neuroprotectiv hatása szövetkultúrában meggyőző, de in vivo még nem bizonyított. A vegyületet antiapoptotikus hatása miatt érdemes lenne kis dózisban preventíve adni Parkinson-kórra hajlamos egyéneknek. Ehhez azonban olyan laboratóriumi jelre lenne szükség, amely a klinikai tüneteket megelőzve jelezné a dopaminerg sejtek kezdődő degenerációját. Sajnos ilyen korai jel a kiterjedt kutatások ellenére sem ismert. A selegilin antioxidáns hatásához hozzájárul, hogy tartós adagolása növeli a szuperoxid-dizmutáz (SOD), valamint a kataláz enzim aktivitását is. Az előbbi a szuperoxidgyök (O 2•–) közömbösítésében, az utóbbi a H2O2 semlegesítésében játszik szerepet. Az oxidatív károsodás kivédésére gyökfogók (E-vitamin) terápiás alkalmazása is szóba kerül Parkinson-kórban. Multicentrikus klinikai vizsgálatokat végeztek E-vitaminnal és selegilinnel kezelt, a betegség korai fázisában lévő parkinsonos betegeken. A vizsgálatok azt bizonyították, hogy csak a selegilinnel való kezelés késlelteti a


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana levodopa-terápia indításának szükségességét (Deprenyl and Tocopherol Antioxidative Therapy of Parkinsonism, DATATOP study). A selegilin levodopával és carbidopával is kombinálható. Ilyenkor csökkenteni kell a levodopa dózisát. Az E-vitamin a DATATOP vizsgálat szerint hatástalannak bizonyult, ami feltehetőleg penetrációs problémákra vezethető viszsza. Néhány retrospektív és prospektív klinikai vizsgálat szerint a levodopával kombinált selegilinterápia megnyújtotta a kombinációk hatékonyságának időtartamát és javította a betegek életminőségét. A kombinált terápia során, amikor a MAO-B enzim bénítása, az uptake-gátlás és a release kiváltása is cél, a selegilin 2 × 5 mg/nap per os dózisa ajánlatos. Említést érdemelnek az új MAO-B-gátló rasagilinnel kapcsolatos vizsgálatok. Az enzimgátlást illetően tízszer hatásosabb, mint a selegilin. Előnyének gondolják, hogy az indanilvázas vegyület metabolizmusa során nem képződik belőle amphetaminszerű metabolit. A selegilinhez viszonyítva a neuroprotektív teszteken szinte minden tekintetben hasonlóan viselkedett. Az objektív összehasonlítás selegilinnel azonban még várat magára. A MAO-A reverzibilis gátlószere, a moclobemid nem idéz elő „sajtreakciót‖, ezért terápiás dózisban használhatónak látszik Parkinson-kórban. Ezen a téren még számottevő klinikai tapasztalat szükséges a vegyülettel, amelyet jelenleg antidepresszánsként alkalmaznak. 6.2.3.3.5. Katekol-O-metiltranszferáz- (COMT-) gátlók Entacapon•. A dopa-dekarboxiláz enzim gátlása kompenzatorikusan a COMT enzim aktivitásának fokozódását eredményezi, amely 3-O-metildopát képez (3OMD). Amíg a MAO a biogén aminok intraneuronalis metabolizmusáért, addig a COMT a biogén aminok extraneuronalis metabolizmusáért felelős. Előnytelen a terápia szempontjából, hogy a 3OMD magasabb szintje kompetitíve gátolja az l-dopa aktív felszívódását a béltraktusból és aktív transzportját a központi idegrendszerbe. Ezért intenzív kutatás folyt Parkinson-kórban alkalmas COMT-gátlók kifejlesztésére. A tolcapon sikeres COMT-gátlónak látszott, májtoxicitása azonban korlátozza alkalmazhatóságát. Az entacapon mentes ettől a mellékhatástól, a periférián gátolja a COMT enzimet, ezzel potenciálja a levodopa hatását, megnyújtja hatástartamát. Kedvezően alkalmazható a levodopa mellett az „end-of-dose‖ akinesia mérséklésére. Széles körben alkalmazzák a levodopa, carbidopa és entacapon hármas kombinációját (Stalevo). A kombináció előnye mellett nehezíti azonban az individuális dózis megválasztását. 6.2.3.3.6. Centrális kolinolitikumok Történelmileg az atropin volt az első antiparkinson-szer. A kolinerg-antagonisták hatása azonban a levodopával összehasonlítva limitált. Nem javítják lényegesen a hypokinesiát, az izommerevséget, csökkentik viszont a tremor intenzitását. Mellékhatásaik – szájszárazság, székrekedés, fényiszony, látási zavarok, vizeletürítési nehézségek – szinte elviselhetetlenek. Használatuk főleg a dopaminantagonista antipszichotikumok által kiváltott mozgászavarok gátlására jön szóba skizofrén betegeknél. A benzatropin•, abiperiden•, a metixen•, a procyclidin•perifériás hatásai gyöngébbek, szédülés, konfúzió azonban előfordul. A betegek nem minden antikolinerg vegyületre reagálnak jól, nagyok az egyéni érzékenységbeli különbségek. 6.2.3.3.7. A noradrenalinhiány pótlása Feltételezik, hogy a noradrenalin hiánya is közrejátszik a kezelt parkinsonismusban megjelenő bradykinesiákban. Ilyenkor változó sikerrel a noradrenalin prekurzorát (d,l-treo-3,4-dihidroxifenilszerin) adják. 6.2.3.3.8. Újabb terápiás próbálkozások 1982-ben foetalis sejteket iniciáltak parkinsonos betegek striatumába. A siker változó volt, de egyes esetekben morfológiai vizsgálatokkal a szinaptikus transzmisszió kiépülését tapasztalták. Súlyos dyskinesia is előfordult, feltehetőleg dopamintúlprodukció következtében. Újabb próbálkozás a spheramin-terápia, amikor l-dopatermelő retinalis pigment tartalmú epithelialis sejteket gelatin mikrohordozóhoz kötve juttatnak a striatumba. Ilyenkor szinapszisok nem épülnek ki, de a sejtek dopamintermelése néhány esetben terápiás értékűnek bizonyult emberen. 6.2.3.4. A Parkinson-kór terápiás stratégiája A Parkinson-kór terápiájában számos egymástól eltérő protokollkoncepció érvényesül. A betegség multifaktoriális eredetű, progresszív jellegű és terápiája is sokoldalú. Meglepő, hogy mintegy 35 éves tapasztalat után a leghatékonyabb gyógyszer, a levodopa esetében sincsen kiforrott terápiás koncepció. A fő kérdés, hogy mivel kell kezdeni és mivel kell folytatni, illetve kiegészíteni a terápiát? Egyértelmű azonban az álláspont atekintetben, hogy a szükséges dózist valamenynyi gyógyszerből fokozatosan kell felépíteni. Leghatékonyabb 486 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana gyógyszer a levodopa, annak ellenére, hogy tartós kezelés során hatása csökken és mellékhatásai, főleg a mozgászavarok (dyskinesiák) fokozódnak. Az in vitro adatok és a levodopakezelés hatásának időbeni csökkenése vagy megszűnése, valamint a mellékhatások, mozgászavarok szaporodása azt a felfogást erősíti, hogy a levodopakezelést minél későbben és minél kisebb dózisban kell indítani. Az enyhe Parkinson-kór szimptomatikus levodopakezelését egészen addig, amíg komoly mozgászavarok nem jelentkeznek, érdemes elkerülni. Többféle hatásmódú gyógyszer áll rendelkezésre, melyek együttadása teoretikusan elfogadható. A korai fázisban inkább a neuroprotektív hatású selegilin-kezelés indokolt, mely kiegészíthető amantadin adagolásával. Vitatott a dopaminagonisták szerepe a terápia kezdetén. Sokan a dopaminagonistákat tartják elsődlegesnek, megelőzve a selegilint. A végső fegyver mindenesetre a levodopa, dekarboxilázgátlóval együtt adva. Az entacapon levodopamegtakarító hatása miatt szintén szóba jön. A tremor csökkentésére az antimuszkarin vegyületek hatásosabbak. A kombinatív kezelés során az együtt adott szerek dózisa csökkentendő. A parkinsonos betegek gyógyszeres kezelésének hazánkban elfogadott protokollját a 29.4. ábra szemlélteti.

29.4. ábra. A Parkinson-kór terápiájának felépítése (az American Academy of Neurology 2002-es ajánlása szerint) (Rövidítések – S: selegilin; A: amantadin; DA: dopaminagonista; COMT: katekol-O-metiltranszferáz; PD: Parkinson-kór) Teoretikus megfontolásból a jövőben még számos gyógyszer alkalmazása jöhet szóba a Parkinson-kór terápiájában. Így a reverzibilis MAO-A-gátló moclobemid, NMDA-antagonisták, Ca++-csatorna-gátlók, NOszintézis-gátlók, adenozin A2A-receptor antagonisták, Fe++-komplex-képzők, antioxidánsok is teret nyerhetnek a terápiában. Sebészeti eljárások is bővítik a mozgászavarok gyógyítását [deep brain stimulations (DBS)]

6.2.4. Egyéb neurodegeneratív betegségek és mozgászavarok A Parkinson-kór is a centrális eredetű mozgászavarok egyik formája, de rajta kívül egyéb kórformák is idetartoznak. 6.2.4.1. Huntington-betegség A Huntington-kór örökletes (autoszomális domináns) megbetegedés, az agy progresszív degenerációja. Felnőttkorban indul, és gyorsan halálhoz vezet. A neurodegeneratív betegségben a specifikus gén CAG szekvenciájának ismételt előfordulása jellemző. Gyakoriságával összefügg a betegség gyorsabb lefolyása. A kórképben mutáns huntingtin fehérje termelődik, amely a kéreg és a striatum progresszív degenerációját idézi elő dementiával, „choreiform‖ mozgászavarokkal együtt. A dopaminkoncentráció a striatumban normális vagy nagyobb, csökkent viszont a glutamin-dekarboxiláz aktivitása, ami együtt jár a csökkent GABA-szintézissel.


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana A betegség a Parkinson-kór tükörképe. Levodopa és dopaminagonisták rontják, míg chlorpromazin vagy GABA-agonisták (baclofen) javítják az állapotot. Természetesen ezek a gyógyszerek a betegség lefolyását nem befolyásolják, tüneti kezelést biztosítanak. Távlatilag NMDA-antagonisták, neurontranszplantáció jöhet szóba. 6.2.4.2. Wilson-betegség A Wilson-betegség herediter megbetegedés, lényege a rézanyagcsere zavara (lásd a Méregtan című fejezetet is). A szérum rézszintje ugyan alacsony, de magas a szintje a zsigerekben és a központi idegrendszerben. A terápia lényege a réz kiürítésének fokozása és felszívódásának gátlása. Fő terápiás eszköz a penicillamin, amely a rézzel komplexet képez, és fokozza a kiürülését. Újabb komplexképző vegyületekkel – mint például a trientin – is próbálkoznak. A komplexképző vegyületek veszélye, hogy a vasat is kiürítik, ami vérképzési zavarhoz vezethet. Enyhébb esetben cink-acetát adható, ami csökkenti a réz felszívódását és lerakódását. 6.2.4.3. Prionbetegség A spongiform encephalopathia mind emberen, mind állatokon megjelenő neurodegeneratív betegség. Fertőzéssel terjed, de általában nem lépi át a fajok közötti határokat. Intenzív kutatás folyik a szarvasmarhán észlelt betegség (BSE) terén, mely kivételesen emberre is átterjedhet. Hasonló a Creutzfeldt–Jacob-betegség (CJD), melynek új variánsa az nvCJD, amely fertőzött szarvasmarhahús fogyasztásával terjed. Egy másik formája a kuru, ami Pápua Új-Guinea területén kannibál törzseknél fordult elő. Fertőzött szarvasmarhákból készült tápok birkákon is előidézhetik a kórt. Az inkubációs idő ismeretlen, nagyon hosszú is lehet. A betegség oka a fehérje természetű prion, melynek előanyaga a sejt normális alkotóeleme (PrP C). Ez alakul át infektív anyaggá (PrPSc). PrP-knockout egereken a betegség nem jön létre, hiányzik az autokatalitikus enzim, amely a PrPSc-t generálja. A PrP gén mutációja miatt veszíti el a betegség fajspecificitását. A terápiában a komplexképző clioquinolt és dopamin-antagonistákat használnak, de a betegség gyógyíthatatlan. 6.2.4.4. Tremor Fiziológiás tremor. A tremor az izmok ritmikus oszcillációja. A fokozott szimpatikus izgalom fiziológiás tremort vált ki. Ezt gátolja a β1- és a β2-receptor-antagonista propranolol, de nem gátolja a β1-szelektív-receptor gátló metoprolol, arra utalva, hogy a fiziológiás tremorban a β2-receptor játszik fontosabb szerepet. Essentialis tremor. Némileg hasonló a fiziológiás tremorhoz – mind a propranolol, mind a metoprolol gátolja, vagyis kialakulásában elsősorban a β1-receptor izgatása játszik szerepet. Intenciós tremor. Főleg alkoholistákon, phenytoinnal kezelt epilepsziásokon jelenik meg. Nincs megfelelő gyógyszeres kezelése, de az előidéző szer elhagyása javulást hozhat. Nyugalmi tremor. Az intenciós tremor ellentéte a nyugalmi tremor, amely Parkinson-kórban lép fel. 6.2.4.5. Tic Hirtelen, koordinált jellegű, abnormális, ismétlődő mozgások főleg az arcon, a fejen. Akaratlagosan csak rövid ideig befolyásolhatók. Ha komolyan zavarja a beteg életritmusát, kezelendő, bár terápiásan meglehetősen rezisztens mozgászavar. A leghatásosabb terápiája a haloperidol, amelyet kis dózissal kezdenek (0,25 mg/nap), és fokozatosan emelnek 38 mg/napig. Ha a haloperidol hatástalan, fluphenazin, clonazepam, clonidin vagy carbamazepin adásais megkísérelhető. 6.2.4.6. Tardiv dyskinesia Változatos, abnormális mozgászavarok jellemzik, melyek neuroleptikumokkal való tartós kezelés során jönnek létre. Furcsa, hogy a neuroleptikumok elvonása súlyosbítja a mozgászavart, míg a dózis emelése enyhíti a tüneteket. A betegség pontos magyarázata még nem ismert. Nem tisztázott, hogy a dopaminerg mechanizmusok zavaráról van-e szó, amelyet a neuroleptikumok először gátolnak, majd a gátlás következtében a receptorok szuperérzékenysége jöhet létre, ami lehet a denervációs érzékenységfokozódás vagy a csökkent dopaminvisszavétel következménye. 488 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana A nigrostriatalis rendszer szabályozásában fontos szerepe van a GABA-nak, amely gátolja a dopaminerg transzmissziót. A muscimol (GABA-agonista) penetrál a központi idegrendszerbe, esetenként hatékonyan befolyásolta a tardiv dyskinesiát. Súlyos mellékhatásai miatt azonban terápiásan nem alkalmazható. Próbálkoztak a kolinerg rendszer aktivitásának növelésével (kolin, deanol adagolása), azonban ez sem hozott megfelelő eredményt. A mozgászavar kezelésére az antipszichotikumok hatásosak. Minthogy azonban itt egy terápiás spirálról van szó, praktikusan a tardiv dyskinesia nem kezelhető hatásosan. Neuroleptikumok tartós adásakor lehetőleg meg kell előzni a kialakulását. Irodalom Wichmann, T., Delong, M.: Neurotransmitters and Disorders of the Basal Ganglia. In: Siegel, G. J., Albers, R. W., Brady, S. T., Price, D. L. (eds): Basic Neurochemistry. Molecular, cellular and medical aspects. 7 th Ed. Elsevier, Amsterdam, 2006. Wong, P. C., Li, T., Price, D. L.: Neurochemistry of Alzheimer’s Disease. In: Siegel, G. J., Albers, R. W., Brady, S. T., Price, D. L. (eds): Basic Neurochemistry. Molecular, cellular and medical aspects. 7 th Ed. Elsevier, Amsterdam, 2006. Magyar, K., Pálfi, M., Tábi, T., Kalász, H., Szende, B., Szökő, É.: Pharmacological aspects of (–)-deprenyl. Current Medical Chemistry 11:2017–2031, 2004.

7. 30. Antipszichotikus hatású vegyületek (neuroleptikumok) Timár Júlia A központi idegrendszerben erős gátló hatást kifejtő vegyületcsoport tagjait – mint az antipszichotikum név mutatja – különböző eredetű pszichotikus állapotok, schizophrenia mellett pl. bipoláris depresszió, pszichotikus depresszió, szenilis pszichózis stb.kezelésére alkalmazzák. Az eredeti trankvilláns (csendesítő) elnevezés a vegyületek szedatív hatására, a neuroleptikum elnevezés pedig a szedatohipnotikus szerekétől eltérő központi idegrendszeri hatásra utal. Ezek a vegyületek már kis adagban jellegzetes nyugalmi állapotot, indifferens magatartást, az érdeklődés csökkenését eredményezik, ugyanakkor még nagyobb adagban sem hipnotikusak, és nem hoznak létre narkózist. A neuroleptikus kezelés hatására a pszichotikus beteg izgatottsága, zavartsága csökken, a jellegzetes pszichotikus tünetek (hallucináció, téveszmék stb.) többnyire mérséklődnek vagy megszűnnek. A neuroleptikum elnevezés ugyanakkor arra is utal, hogy ezek a szerek egyéb neurológiai hatásokkal is rendelkeznek. Állatkísérletben nagyobb dózisok jellegzetes immobilis állapotot (katalepsiát) váltanak ki. Emberen e szerek tartós alkalmazása extrapyramidalis mellékhatásokat eredményez. Az antipszichotikum és a neuroleptikum elnevezést egyaránt használják a csoporthoz tartozó régebbi, ún. típusos (lásd később) vegyületek jelölésére. Az újabb atípusos vegyületek kevesebb extrapyramidalis mellékhatással rendelkeznek, ezeket inkább antipszichotikumnak nevezik. Újabban a két csoportot 1. és 2. generációs antipszichotikumként is említik. Az eredetileg húgyúti fertőzések kezelésére, majd féreghajtóként alkalmazott fenotiazin kemoterápiás hatásának elemzése során fedezték fel egyes származékainak jellegzetes trankvilláns, továbbá narkózispotencírozó és antihisztamin tulajdonságát, melyek alapján Laborit 1950-ben mesterséges hibernációban akarta felhasználni őket. Ezek a kutatások vezettek azután el a chlorpromazin szintéziséhez (Charpentier). A chlorpromazin és az antihipertenzív szerként alkalmazott reserpin speciális, az addig ismert szedatívumoktól eltérő farmakológiai sajátosságainak, majd az ötvenes évek végén a fluor-butirofenon vegyületek trankvilláns hatásának a felismerése (Janssen) teremtette meg a pszichofarmakológia alapjait, számtalan új vegyület kifejlesztését indította el, és jelentékenyen megváltoztatta a pszichiátriai terápiás gyakorlatot.

7.1. A schizophrenia patomechanizmusa A schizophrenia a populáció 1%-ában előforduló betegség, melynek oka, patológiai háttere máig nem tisztázott. A megbetegedés családon belül halmozottan jelentkezik, az öröklődés inkomplett. Az utóbbi idők genetikai vizsgálatai szerint, bár a genetikai háttér kétségtelen, valószínűleg nem egyetlen gén, hanem többszörös géneltérés kombinációja játszhat szerepet a betegség kialakulásában. A betegség neurokémiai hátteréről bővebb ismeretekkel rendelkezünk. 489 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


7.1.1. Dopaminhipotézis A dopamin- (DA-) antagonista neuroleptikumok klinikai hatékonysága adja az alapját a schizophrenia ún. dopaminhipotézisének, amely szerint a megbetegedés hátterében fokozott DA-aktivitás áll. A DA-hipotézist támogatja, hogy a rendszer működését stimuláló vegyületek (például a DA-prekurzor levodopa vagy a DA felszabadulását elősegítő amphetamin) schizophren betegek állapotát súlyosbítják, sőt nagyobb adagban egészséges emberen is schizophren paranoiára emlékeztető tünetek megjelenését provokálhatják. Ugyancsak a DA-hipotézis mellett szólnak azok a korábbi post mortem és újabb PET (pozitronemissziós tomographia) vizsgálatok, amelyek a DA-receptorok számának növekedését mutatták ki schizophren betegeken. Bizonyos adatok ugyanakkor arra utalnak, hogy a DA-rendszer zavara nem egységes; újabb adatok szerint csökkent corticalis és hippocampalis DA-aktivitás lehet felelős a betegség negatív tüneteiért és a kognitív funkció romlásáért (lásd később).

7.1.2. „Regulációs zavar” modell Állatkísérleti adatok és terápiás tapasztalatok szerint azonban a megbetegedés hátterében egyéb transzmitterrendszerek zavara is szerepet játszik. A glutamátrendszerszerepét bizonyítja, hogy egyes NMDA-receptor-blokkoló vegyületek, mint például a kábítószerek közé tartozó phencyclidin (lásd Kábítószer-abúzus című fejezetet), a schizophren pszichózishoz igen hasonló tüneteket váltanak ki. A glutamátrendszer jelentőségét támogatják továbbá azok a legújabb eredmények is, melyek schizophren betegek agyának post mortem vizsgálata során a glutamátreceptorok denzitásának és a glutamát agyi koncentrációjának a csökkenését mutatták ki. A szerotoninrendszer szerepére utal, hogy az 5-HT-rendszeren keresztül ható, hallucinogén hatású LSD kábítószer schizophreniaszerű tüneteket vált ki. Az antipszichotikus vegyületek egy része 5-HT2- (elsősorban 5HT2A-) antagonista hatással is rendelkezik (lásd később); az 5-HT2-gátlás szerepet játszhat az antipszichotikus hatásban. Mindezek az eredmények vezettek el a schizophrenia ún. „regulációs zavar‖ modelljének a felvetéséhez, mely szerint a schizophrenia hátterében – a DA esetleges központi szerepe mellett – több transzmitter vagy neuromodulátor- (szerotonin, glutamát, GABA, kolecisztokinin stb.) egyensúlyának megbomlása áll, ami a bonyolult kölcsönhatások következményeként sokféle és számos esetben eltérő módon befolyásolható tünetegyüttest eredményez.

7.2. Az antipszichotikumok hatásmechanizmusa 7.2.1. Dopaminrendszer 7.2.1.1. Dopaminreceptorok D 2 -receptor. A szerkezetileg meglehetősen különböző antipszichotikus vegyületek közös jellemzője a dopaminantagonista hatás. Minden, ez ideig alkalmazásra került antipszichotikum – kisebb-nagyobb mértékben – kötődik a D2-receptorhoz. Az antipszichotikus hatékonyság és a D2-receptorhoz való affinitás szoros korrelációt mutat (30.1. ábra). Míg az antipszichotikus hatás létrejöttében a mesolimbicus DA-erg rendszer D2receptorainak gátlása játszik szerepet, a D2-receptor gátlása a nigrostriatalis rendszerben felelős a terápiás alkalmazás során igen komoly problémát jelentő extrapyramidalis, a tuberoinfundibularis rendszerben pedig a jellegzetes endokrin mellékhatásokért (lásd a Bevezetés a pszichotrop szerek farmakológiájába című fejezetet).



30.1. ábra. A neuroleptikumok klinikai hatékonysága és a D2-receptor-affinitás közötti korreláció Az extrapyramidalis szimptómák (EPS) kialakulása elsősorban az erős dopaminreceptor-kötődés következménye, ha a basalis ganglionban található D2-receptorok 75–80%-a gátolt, a tünetek kialakulásának rizikója igen nagy. Újabban azonban nem csupán a gátlás erősségét, hanem a D 2-receptorról történő disszociáció sebességét is összefüggésbe hozzák az EPS megjelenésével, a gyorsan disszociáló vegyületek kevésbé veszélyesek (lásd később). D 1 -receptor. A D1-receptor szerepére, gátlásának következményeire vonatkozó tudásunk meglehetősen ellentmondásos. A D1-receptor szerepe az antipszichotikus hatás kialakulásában kérdéses, az antipszichotikus hatékonyság és a D1-receptorhoz való affinitás között nem mutatható ki a D2-receptorra jellemző korreláció. Míg a DA-erg végkészülékeken mind posztszinaptikus, mind preszinaptikus (autoinhibitoros) D 2-, D3-receptorok találhatók, a D1-receptorok döntően posztszinaptikusak vagy preszinaptikus heteroreceptorok. Bőségesen találhatók posztszinaptikus D1-receptorok a prefrontalis kéregben, ezeknek a receptoroknak a stimuláltsága feltehetően lényeges szerepet játszik a kognitív funkciókban. D 4 -receptor. D4-receptor jelenlétét ez ideig csupán a limbicus területen és a kéregben sikerült kimutatni, a D4receptor iránti affinitás és az antipszichotikus hatás között azonban direkt korrelációt nem találtak. Egyéb receptorok . Bár – mint említettük – minden antipszichotikumra jellemző a DA-receptorhoz való kötődés, az egyes vegyületek affinitása egyéb receptorokhoz (5-HT, α1, α2; H1, ACh) igen eltérő, ami számos, elsősorban a mellékhatások vonatkozásában jelentős különbséget eredményez. Így például az α 1-gátlás a hipotenzív, az antihisztamin-hatás a szedatív mellékhatás kialakulásában játszik szerepet. Az antikolinerg hatás – a jellegzetes mellékhatások mellett – bizonyos EPS mellékhatások kialakulását csökkentheti, ugyanakkor ronthatja a kognitív funkciókat. Meg kell azonban jegyezni, hogy számos kutatási eredmény ellenére a receptorkötődési profil és a klinikai hatékonyság összefüggése máig nem egyértelmű. 491 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana 7.2.1.2. Az antipszichotikumok farmakológiai hatásai Terápiás hatások: • Antipszichotikus hatás. A vegyületcsalád legfontosabb hatása (lásd bevezetés és klinikai alkalmazás) • Hányáscsillapító hatás. Hányáscsillapító hatásukat elsősorban a kemoszenzitív triggerzóna DA-receptorainak gátlása révén fejtik ki, habár az antiemetikus hatásban az antikolinerg és az antihisztaminerg tulajdonság ugyancsak szerepet játszhat. Mellékhatások: •A dopaminerg rendszer gátlásával összefüggő hatások (például extrapyramidalis tünetek, malignus neurolepticus szindróma, endokrin hatások). •Egyéb centrális hatások (például szedáció, toxikus confusio, a görcskészség fokozódása, testsúlynövekedés). • Cardiovascularis hatások (például orthostaticus hypotensio, a QT-idő megnyúlása. •A vegetatív idegrendszerre gyakorolt hatások (paraszimpatolitikus és α-adrenoceptor-blokkoló hatás).

7.2.2. Az antipszichotikumok csoportosítása Csoportosítás a klinikai jellemzők alapján Az antipszichotikumok csoportján belül – a hatékonyság és a jellegzetes mellékhatások alapján – ún. típusos (1. generációs) és atípusos (2. generációs) vegyületeket különítünk el. 7.2.2.1. 1. generációs antipszichotikumok Az 1. generációs antipszichotikumok, bár többnyire jól befolyásolják a schizophrenia pozitív tüneteit (hallucináció, téveszme, zavart, inkoherens gondolkodás, agitatio, pszichomotoros izgatottság stb.), számos közös hátrányos tulajdonsággal rendelkeznek, amelyek közül a legfontosabbak: •Extrapyramidalis tünetek kialakulása (striatalis D2-gátlás). •Hyperprolactinaemia (tuberoinfundibularis D2-gátlás). Jellemzőik továbbá: •A betegek mintegy 25–30%-a nem javul megfelelően a terápia során. •Nem megfelelő a hatékonyságuk a negatív tünetekkel (érzelmi elsivárosodás, teljesítménycsökkenés, szociális kontaktusteremtési zavarok stb.), ill. a kognitív funkció romlásával szemben. 7.2.2.2. 2. generációs antipszichotikumok 2. generációs antipszichotikumnak azokat a többnyire újabban kifejlesztett vegyületeket tekintik, amelyekre az extrapyramidalis tünetek kialakulása kevésbé jellemző. Ezeknek a vegyületeknek egy része emellett a típusos vegyületeknél hatásosabb a negatív tünetek kezelésében. Javíthatják a pszichotikus betegek kognitív funkcióit, és terápiás értékűek lehetnek egyes, korábban terápiarezisztensnek tűnt esetekben is. Mindemellett a schizophrenia tartós kezelése még nem tekinthető megoldottnak, az ideális, terápiásan kellőképpen hatékony, mellékhatásoktól mentes vegyület kifejlesztése még várat magára. A 2. generációs antipszichotikumok jellemzői •EPS tünetek megjelenésének kockázata kisfokú. •Hatékonyság mind a pozitív, mind a negatív tünetekkel szemben. •Hatékonyság a hagyományos terápiára rezisztens esetekben (clozapin). •Kisebb hatás a prolaktinszintre (egyes vegyületeknél). 492 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana Az atípusos elnevezés, ill. a generációs beosztás tehát elsősorban klinikaikülönbséget jelent. E vegyületek hatásmódja nem egységes, az atípusos karakterért felelős mechanizmust vagy mechanizmusokat ez ideig nem sikerült tisztázni. A 2. generációs vegyületek „atípusosnak‖ tekintett hatásának hátterében az alábbi hatásmechanizmusok állhatnak: Kevert (5-HT/DA) antagonista hatás. Az atípusos vegyületek legtöbb képviselőjére jellemző. Ezek a vegyületek erősen kötődnek az 5-HT2A/C- (és esetleg 5-HT6,7-) receptorokhoz is; szerotoninantagonista hatékonyságuk kifejezettebb (clozapin, olanzapin, quetiapin, sertindol, ziprasidon) vagy legalább akkora (risperidon), mint D2antagonista tulajdonságuk. 5-HT2A-receptorok a kéregben, az extrapyramidalis és a limbicus rendszerben egyaránt kimutathatók, mind a DA, mind a glutamát kiáramlást befolyásolják. A vegyületek egy része (aripiprazol, ziprasidon) kapcsolódik az 5-HT1A-receptorokhoz is, ez esetleg anxiolitikus hatást eredményezhet. Szelektív antagonista hatás a D 2 -, D 3 -receptoron. Az atípusos vegyületek közé tartozó benzamidok sem a D1-, sem egyéb nem-DA-receptorhoz nem kötődnek. Feltételezések szerint a szelektív D2-, D3-receptor-gátlás, az autoinhibíció csökkentése révén növeli a prefrontalis területen a DA-kiáramlást, ez magyarázhatja a negatív tünetekkel szembeni jobb hatékonyságot. Újabban kifejlesztett, klinikai vizsgálat alatt álló D3/D2 antagonista (parciális agonista) vegyület a cariprazin, amely a D3-receptorhoz lényegesen nagyobb affinitással kapcsolódik, mint a D2-receptorhoz. Parciális agonista hatás. Az aripiprazol a D2-receptoron parciális agonista hatást mutat. A parciális agonisták hatása az adott receptoron a transzmisszió aktivitásától függ, hiperaktivitás esetén antagonistaként, hipoaktivitás esetén pedig agonistaként viselkednek. Az elképzelések szerint a mesolimbicus területen – a DA-hiperfunkció következtében – érvényesülne, míg a többi DA-erg területen kevésbé jelentkezne a gátló hatás. Kisebb affinitás a D 2 -receptorhoz. Az atípusos vegyületek egy részének (clozapin, olanzapin, quetiapin és a parciális agonista aripiprazol) Kd-értéke nagyobb, mint a többi vegyületé. Az utóbbi évek vizsgálatai szerint az eltérés oka, hogy e vegyületek disszociációja a receptorról lényegesen gyorsabb. Az endogén DA és a gyorsan disszociáló antagonisták között jobb a kompetíció lehetősége, mint a tartósan kötődő vegyületek és a DA között. A kisebb mértékű D2-gátlás magyarázhatja, hogy e vegyületeknél az extrapyramidalis tünetek és a hyperprolactinaemia kockázata csökkent. Kifejezettebb hatás a mesolimbicus rendszerben. Az atípusos antipszichotikumok egy részének (olanzapin, quetiapin, sertindol) hatása, állatkísérleti és bizonyos humán adatok szerint kifejezettebb a mesolimbicus rendszerben, mint a többi DA-erg pályán; ezek a vegyületek kisebb EPS-kockázat mellett a prolaktinszintet is kevésbé befolyásolják. Egyéb transzmitter vagy modulátorrendszerek (glutamát, glycin) befolyásolása. Ez az újabb lehetőségek közé tartozik, ilymódon ható vegyület azonban jelenleg még nincs forgalomban.

7.2.3. Csoportosítás a kémiai szerkezet alapján 7.2.3.1. 1. generációs vegyületek •Fenotiazinok. •Tioxantének. •Butirofenonok. 7.2.3.2. Fenotiazinok A fenotiazinmolekulák a D2-receptor mellett nagy affinitással kötődnek a D1-receptorhoz, valamint a D2-szerű receptorcsoport többi tagjához (D3, D4) is. Kémia. Hatás–szerkezet összefüggések. A triciklikus fenotiazin-molekula központi idegrendszeri hatásához megfelelő szubsztitúció szükséges a 2. és a 10. helyen; az antipszichotikus hatás feltétele, hogy a gyűrű és az oldallánc N-atomja között 3 C-atom legyen. A 2-es helyen legjobban bevált szubsztituens például a klór, a trifluormetil vagy a metilmerkapto. A 10. helyen kapcsolódó bázikus oldallánc szerkezete alapján (30.2. ábra) megkülönböztethető származékok:



30.2. ábra. Néhány fenotiazinmolekula szerkezete •Dimetilamin-származékok. •Piperidinszármazékok. •Piperazinszármazékok. A dimetilamin-származékok közepes vagy kis hatékonyságú vegyületek, amelyek jelentős α1-gátló, antihisztamin és antikolinerg tulajdonsággal rendelkeznek, kötődnek továbbá az 5-HT2-receptorokhoz is. Szedatív és hipotenzív hatásuk kifejezett lehet. A csoport jellegzetes képviselője a chlorpromazin• és a levomepromazin•. A chlorpromazint ma parenteralisan, akut pszichotikus állapotban és egyéb neuroleptikus indikációkban, pl. műtéti premedikációban (lásd később) alkalmazzák. Ugyancsak dimetilamin-származék a promethazin•, amelynek antipszichotikus hatása gyenge, viszont kifejezett szedatív és hisztamin-H1-receptorantagonista hatással rendelkezik, terápiásan ez utóbbi hatását használjuk ki. A piperidinszármazékok ugyancsak kis hatékonyságú vegyületek, melyek extrapyramidalis tüneteket – feltehetően erős antikolinerg hatásuk következtében – kevéssé okoznak. Jellegzetes képviselőjük a thioridazin és a pipotiazin•. A piperazinszármazékok nagy hatékonyságú vegyületek, amelyekre az antikolinerg, szedatív és hipotenzív hatás kevésbé jellemző, az előző két csoportnál gyakrabban okoznak azonban extrapyramidalis tüneteket. A csoport tagja a fluphenazin•, a perfenazin és a trifluoperazin, valamint az elsősorban hányácsillapítóként alkalmazott prochlorperazin és thiethylperazin•. A fluphenazin szabad OH-csoportja hosszú szénláncú zsírsavval (dekanoát) észteresíthető, az így nyert vegyület hosszú hatástartamú depókészítmény. 7.2.3.2.1. Tioxanténok A fenotiazin-molekula 10-es helyen lévő N-atomja C-atommal helyettesíthető (30.3. ábra). Az így nyert tioxantén-származékokon belül ugyancsak megkülönböztetünk dimetilamin- és piperazinvegyületeket, amelyek a megfelelő fenotiazin-molekulák analógjai. Így a chlorpromazin tioxanténanalógja a jelentős antiszerotoninhatással rendelkező chlorprothixen•, a perfenazin analógja a clopenthixol, illetve ennek hatékonyabb ciszizomerje, a zuclopenthixol•. A flufenazin analógja a flupenthixol•. A tioxantén vegyületek affinitása a különböző receptorokhoz hasonló a megfelelő fenotiazin-analóg affinitásához.



30.3. ábra. Tioxanténszármazék (chlorprothixen) és butirofenonszármazék (haloperidol) szerkezete A flupenthixol és a zuclopenthixol dekanoát észtere tartós hatású depóvegyület. 7.2.3.2.2. Butirofenonok (fenilbutilpiperidinek) A csoport legjelentősebb képviselője az antipszichotikus kezelés egyik alapszerének tekinthető, nagy hatékonyságú és nagy extrapyramidalis kockázatú haloperidol•. Az 1. generációs antipszichotikumok csoportjában jelenleg a leggyakrabban alkalmazott vegyület, melynek dekanoát észtere depókészítményként van forgalomban. A butirofenonmolekulák (lásd 30.3. ábra) általában meglehetősen nagy szelektivitással kötődnek a D2-receptorokhoz, kötődésük az egyéb (D1, 5-HT, H1, α1 és kolinerg) receptorokhoz gyengébb (kivétel az jelentős α-gátló hatással is rendelkező droperidol). A csoport másik jellegzetes képviselője a schizophrenia kezelésében kevésbé jelentős droperidol•, amelyet elsősorban neurolept analgézia során alkalmaznak (lásd az Általános érzéstelenítők című fejezetet). A korábban antipszichotikumként is alkalmazott reserpint ma már a pszichiátriai gyakorlatban nem használják. A reserpin – a többi neuroleptikumtól eltérő módon – a vesicularis DA-visszavétel gátlása és ily módon a preszinaptikus DA-raktárak depletálása útján fejti ki hatását (lásd A vegetatív idegrendszer gyógyszertana című fejezetet). 7.2.3.3. 2. generációs vegyületek 7.2.3.3.1. Dibenzepinek és egyéb triciklikus vegyületek Hetes középső gyűrűt tartalmazó triciklikus vegyületek. A csoport tagjai, így a clozapin• (30.4. ábra), az olanzapin• és a quetiapin•, valamint a kissé eltérő szerkezetű, de a dibenzepinekhez számos vonatkozásban igen hasonló triciklikus vegyület, a zotepin,kevert DA/5-HT-antagonista antipszichotikum.

30.4. ábra. Néhány atípusos antipszichotikum szerkezete A hatvanas években bevezetett clozapin alkalmazása erős csontvelő-károsító hatása miatt visszaszorult, és csak a nyolcvanas években került ismét igazán az érdeklődés középpontjába, amikorra számos tanulmány alapján egyértelművé vált, hogy ez a vegyület alig okoz extrapyramidalis tüneteket. A clozapin viszonylag kis affinitással kötődik a D2-receptorhoz, jelentős viszont a kötődése a D4-, az 5-HT2A/C-, valamint az 5-HT6- és 5-HT7-receptorhoz. Az 5-HT2/D2 kötődési arány erősen eltolt az 5-HT2-receptor irányába. Ugyancsak kifejezettebb 5-HT2-kötődés jellemzi a quetiapint. Az olanzapin affinitása, bár erősen kötődik az 5-


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana HT2-receptorokhoz, a D1- és D2-receptorhoz is kifejezett, az 5-HT2/D2 kötődési arány kisebb, mint a clozapin vagy a quetiapin esetében. A zotepint ugyancsak erős 5-HT2-kötődés jellemzi. Az eddigi eredmények alapján úgy tűnik, hogy az olanzapin és a quetiapin erősebben gátolja a mesolimbicus, mint a nigrostriatalis DAtranszmissziót. A clozapin erős gátló hatást fejt ki a H1-, α1- és kolinerg receptorokon. A csoport többi tagjának kötődési profilja hasonló, bár a quetiapinnak az antikolinerg, az olanzapinnak pedig az α-receptor-gátló hatása kisebb. A zotepin affinitása a kolinerg receptorhoz viszonylag kicsi, emellett gátolja a NA-visszavételt, ez pedig részben ellensúlyozza α-receptor-gátló hatását. 7.2.3.3.2. Benzamidok A benzamidok szelektíven kötődnek a D2- (és valószínűleg a D3-) receptorhoz; kisfokú EPS-kockázattal jellemezhető antipszichotikumok. A csoport klinikumban alkalmazott tagja a sulpirid• (lásd 30.4. ábra), a tiaprid• és az amisulprid•. A vegyületek affinitása a H1-, az α1- és a kolinerg receptorokhoz igen kicsi. 7.2.3.3.3. Egyéb heterociklikus vegyületek A benzisoxazolszármazék risperidon• (lásd 30.4. ábra), ennek önálló készítményként forgalomban levő 9-OHrisperidon metabolitja, a paliperidon•, a benzothiazolszármazék ziprasidon• és az imidazindolszármazék sertindol• kevert típusú, DA/5-HT antagonista vegyületek. A risperidon speciális oldószerben oldva depókészítményként is alkalmazható. A risperidon a D2- és az 5-HT2A/C-receptorokhoz egyforma affinitással kötődik, nagyobb dózisok alkalmazása esetén (többnyire 8 mg felett) az extrapyramidalis tünetek megjelenésének kockázata dózisfüggően nő. A ziprasidon 5-HT2A-kötődése nagyobb, 5-HT2C-kötődése megegyezik a D2-kötődésével. A sertindol 5-HT2affinitása nagyobb, mint D2-receptor-kötődése; elsősorban a mesolimbicus DA-transzmissziót befolyásolja, endokrin hatása viszonylag kicsi. A risperidon és a paliperidon jelentős α1-, α2- és H1-affinitással rendelkezik, a ziprasidon kevésbé kötődik az α1és a H1-receptorhoz. Mindhárom vegyület jellegzetes és terápiás szempontból fontos jellemzője az igen kis fokú kolinerg affinitás. A ziprasidon kötődik az 5-HT1A-receptorhoz is, ahol parciális agonistaként funkcionál. A sertindol jól kötődik az α1-receptorhoz, igen gyengén kötődik viszont a H1- és a kolinerg receptorokhoz, cardialis hatásai miatt (lásd később) csak alternatív szerként, korábban már egyéb szerre nem reagáló beteg kezelésére alkalmazzák. A legutóbbi időben bevezetett, dihidrokarbostiril-származék az aripiprazol•, amely 5-HT2A-antagonista hatása mellett parciális agonista a D2- és az 5-HT1A-receptoron. Az α1- és H1-receptorokhoz közepes affinitással kötődik, kolinerg kötődése elhanyagolható. Az antipszichotikumok csoportosítása •1. generációs antipszichotikumok – fenotiazinok – tioxanténok – butirofenonok •2. generációs antipszichotikumok – dibenzepinek és egyéb triciklikus vegyületek – benzamidok – egyéb heterociklusos vegyületek

7.2.4. Az antipszichotikumok farmakokinetikája 7.2.4.1. Abszorpció


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana Az antipszichotikumok lipidoldékony vegyületek, nagy részük oralisan és parenteralisan egyaránt adagolható. Bár a gyomor–bél huzamból jól felszívódnak, gyógyszer-hozzáférhetőségüket oralis adagolásnál számos tényező, elsősorban a kifejezett first pass effektus csökkenti. Így például chlorpromazin esetében az oralis gyógyszer-hozzáférhetőség mindössze 25–35% és még a kevésbé metabolizálódó haloperidol esetén is csupán 65%. 7.2.4.2. Disztribúció A legtöbb antipszichotikum nagyon erősen kötődik a plazmafehérjékhez (>90%) és a szöveti fehérjékhez, eloszlási térfogatuk nagy lehet (>10 l/kg). A vegyületek eloszlása gyors, az elimináció lassú, a plazma féléletidő általában 20–40 óra; az antipszichotikumok hatása többnyire 20–24 órán keresztül fennmaradhat. A benzamidok és a risperidon eloszlása ettől eltérő; a risperidonnak mintegy 70–80%-a kötődik a plazmafehérjékhez, a benzamidok fehérjekötődése viszonylag kicsi. A benzamidok és a risperidon felezési ideje is rövidebb, ugyanakkor a risperidon aktív metabolitjának, a 9-OH-risperidonnak az eliminációs ideje lassú. Meg kell azonban jegyezni, hogy a vegyületek eliminációs ideje, terápiás és toxikus vérszintje igen nagy individuális eltérést mutat. 7.2.4.3. Metabolizmus Az antipszichotikumok a májban, elsősorban mikroszomális oxidáció, majd az ezt követő konjugáció útján metabolizálódnak, a keletkezett metabolitok többnyire inaktívak. Kivételnek tekinthető a thioridazin metabolitja, a mesoridazin, amely az anyavegyületnél hatékonyabb, a 7-OHchlorpromazin, a fenotiazinok, a quetiapin és a clozapin néhány N-demetilált származéka, valamint a már előzőleg említett, gyógyszerként forgalomban levő 9-OH-risperidon. Aktív metabolitja képződik továbbá a sertindolnak is, ennek jelentősége a terápiás hatásban egyelőre kérdéses. A benzamidok nem vagy csak kismértékben metabolizálódnak. 7.2.4.4. Exkréció A metabolizmus során keletkezett hidrofil vegyületek a vesén keresztül ürülnek, kisfokú kiválasztás az epe útján is végbemehet. A benzamidok nagy része változatlan formában ürül a vesén keresztül; vesekárosodás esetén adagjukat csökkenteni kell. Az antipszichotikumok a placentán keresztül bejutnak a magzatba, kiválasztódnak az anyatejbe is.

7.2.5. Az antipszichotikumok mellékhatásai 7.2.5.1. A dopaminrendszer gátlásával összefüggő mellékhatások Az extrapyramidalis tünetek az antipszichotikumok legjellegzetesebb és legtöbb gondot okozó mellékhatásai. Kialakulásuk a nigrostriatalis dopaminreceptor-gátlás következménye. A mozgászavarok egy része a tartós terápia korai fázisában (1–2 hónap) megjelenik, míg mások csak hosszabb adagolást követően alakulnak ki. A korai tünetek általában reverzibilisek, a dózis csökkentésével vagy az adagolás megszüntetésével elmúlnak. Korai tünetek. Ezek közé tartozik az akut dystonia (a fej, a nyak, a nyelv izmainak összehúzódása), az acathisia (motoros nyugtalanság) és a Parkinson-szindrómára (nyugalmi tremor, rigiditás és hypokinesia) jellemző tünetek. Az akut dystonia és a Parkinson-szerű tünetek rendszerint jól reagálnak a kolinolitikus antiparkinsonszerekre, sokszor az antipszichotikus kezelés folytatása során maguktól is csökkennek vagy megszűnnek. Késői tünetek. Perioralis tremor, amely hónapok vagy akár évek múlva jelentkezik, antikolinerg szerekre jól reagál. A tardiv dyskinesia a neuroleptikus kezelés legsúlyosabb és leggyakoribb extrapyramidalis mellékhatása, amely az 1. generációs antipszichotikumokkal való tartós kezelés során a betegek 15–30%-ában kialakul. Az arc- és a száj körüli izmok akaratlan mozgása, choreiform mozgások megjelenése jellemzi. Oka máig nem tisztázott, egyes adatok szerint dopamin-szuperszenzitivitás és relatív kolinerg funkció csökkenés lehet a háttérben. Megfelelő terápia nincs, bár clonidin, propranolol, esetleg benzodiazepinek némely esetben mérséklik a tüneteket. Az antikolinerg szerek hatástalanok, sőt ronthatják az állapotot (pl. az antikolinerg hatású antiparkinson szerek, antidepresszánsok). Bár az antipszichotikum elhagyásakor a tünetek rosszabbodnak, ill. a dózis emelése vagy nagyobb hatékonyságú vegyület adagolása a tüneteket átmenetileg elfedheti, a tünetek megjelenésekor mégis az első teendő az adag csökkentése, vagy a szer elhagyása, ill. más vegyületre való cseréje.


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana Habár az EPS megjelenésének gyakorisága a 2. generációs antipszichotikumok alkalmazása mellett csökkent, a kezelés időtartamával és a dózis nagyságával arányosan az EPS-rizikó, különösen risperidon és perindopril esetén nő. Tardiv dyskinesia kialakulásának a rizikója clozapin és quetiapin esetén a legkisebb, szükség esetén ezen vegyületek alkalmazására lehet áttérni. Malignus neurolepticus szindróma. Ritkán, leginkább nagy hatékonyságú antipszichotikum parenteralis vagy nagy dózisú adagolása során, EPS-tünetekre rendkívül érzékeny betegeken előforduló, igen súlyos mellékhatás, amelyet katatonia, durva tremor, izomrigiditás, stupor, labilis vérnyomás és láz jellemez. Kezelés nélkül az esetek 10%-ában halálos. Az antipszichotikum adagolását azonnal meg kell szüntetni, izomrelaxáns benzodiazepint, vagy dantrolent, posztszinaptikus DA-receptor-stimuláló bromocriptint kell adagolni, hűteni kell a beteget. Ilyen esetekben a kezelést 2. generációs antipszichotikummal kell folytatni, bár neurolepticus szindróma ezek adagolása során is előfordulhat. A prolaktinszekréció fokozódása. A tuberoinfundibularis DA-transzmisszió gátlása következtében – már viszonylag kis dózisok alkalmazásakor is – fokozódik a prolaktinszekréció, ami nőkben amenorrhoeát, galactorrhoeát, infertilitást, férfiakon gynaecomastiát, impotenciát eredeményezhet. A fokozott prolaktinszekrécióhoz nincs jelentős tolerancia, a hatás azonban reverzibilis, a szer elhagyásakor hamar elmúlik. Bár a tartósan fennálló prolactinaemia és az emlőcarcinoma között nem mutatható ki összefüggés, emlőcarcinoma, különösen metastasis esetén az antipszichotikumok adagolását kerülni kell. A 2. generációs vegyületek közül a dibenzepineknek és az aripiprazolnak prolactinaemiát okozó hatása kisfokú. 7.2.5.2. Egyéb centrális mellékhatások Szedáció, aluszékonyság. Elsősorban a H1- és α1-receptor gátló vegyületekre jellemző; a tartós alkalmazás során rendszerint hozzászokás figyelhető meg. Kialakulhat pszeudodepresszió, amit részben a gyógyszerek okozta akinesia okoz, antiparkinson szerekre jól reagál. Toxikus confusio. Erős antikolinerg hatású vegyületek válthatják ki, jellegzetes lehet például clozapin adagolása során (elsősorban idős betegeken). A görcskészség fokozódása. A kis hatékonyságú dimetilamin-fenotiazinok, a tioxantének, a haloperidol és a 2. generációs vegyületek közül a clozapin, az olanzapin és a sertindol a görcsküszöböt csökkenti; epilepsziás betegnek csak kontrollált kezelés mellett adhatók. Ugyancsak kerülni kell e vegyületek alkalmazását egyes kábítószerek (például amphetaminok, cocain) túladagolása esetén. Risperidonra, quetiapinra ez a mellékhatás kevésbé jellemző, bár adagolásuk epilepszia esetén ugyancsak óvatosságot igényel. Testsúlynövekedés . A testsúly növelése az antipszichotikumok nagy részére jellemző, feltehetően a szerotonerg és a hisztaminerg hatással van összefüggésben. A testsúly növekedésének szerepe lehet abban, hogy az antipszichotikus kezelés során nő a diabetes mellitus (2-es típusú), illetve a metabolikus szindróma, valamint esetleg a cardiovascularis megbetegedések kialakulásának rizikója. A súlygyarapodás és az anyagcserezavar kockázata legkifejezettebb a dibenzepinvegyületeknél (clozapin, olanzapin), kisebb mértékű pl. halopridol, risperidon, amisulpirid alkalmazása esetén, ziprasidon és aripiprazol adagolása mellett pedig minimális. (Meg kell jegyezni, hogy tartós antipszichotikus kezelés során ritkántestsúlycsökkenés is előfordulhat.) Egyéb hypothalamohypophysealis hatások. Az egyéb – ritkán jelentkező – endokrin tünetek közül említhető a glukóztolerancia csökkenése, Cushing-szindróma, gyerekeken pedig esetleg retardált növekedés. A fenotiazinvegyületek rontják a hőszabályozást, így alkalmazásuk során, a külső hőmérséklettől függően, hypo- és hyperthermia egyaránt kialakulhat. A fenotiazinok e tulajdonsága használható fel bizonyos hibernációt igénylő műtéteknél. 7.2.5.3. Cardiovascularis mellékhatások Orthostaticus hypotensio elsősorban az erős α1-gátló vegyületekre jellemző, ehhez a mellékhatáshoz a terápia folytatása során többé-kevésbé tolerancia alakulhat ki. A QT-idő megnyúlása, és így esetleg súlyos kamrai generációs thioridazin mellett jellemző mellékhatása a mértékben minden antipszichotikum előidézheti. A 2. elsősorban a ziprasidon, a quetiapin és az amisulpirid betegeknek csak óvatosan adagolhatók.

arrhythmia (torsade de pointes) kialakulása az 1. 2. generációs sertindolnak is, de kisebb-nagyobb generációs vegyületek közül, a sertindolon kívül, rendelkezik ilyen hatással, ezen hatásra érzékeny

7.2.5.4. Egyéb mellékhatások 498 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana Paraszimpatolitikus hatás következményeként obstipatiót, vizeletürítési nehézségeket, látászavarokat, glaucomás rohamot válthatnak ki. Az erős antikolinerg hatás elsősorban idős betegek kezelésénél jelent kifejezett problémát. Vérképzőszervi zavarok, agranulocytosis. A clozapin agranulocytosist okozó mellékhatása igen kifejezett, ami az egyébként számos előnnyel rendelkező vegyület terápiás felhasználását korlátozza. Az agranulocytosis kialakulásának veszélye legkifejezettebb a kezelés első hónapjaiban. Az újabb dibenzepinmolekulák ezt a hematológiai mellékhatást kevéssé mutatják. Sárgaság – elsősorban fenotiazin-adagolás mellett előforduló – ritkább mellékhatás. Enzimek (például emelkedése.

alanin-transzamináz,

aszpartát-transzamináz,

laktát-dehidrogenáz)

szérumszintjének

Fotoszenzitivitás, bőrtünetek. Terhesség: Bár az antipszichotikumok viszonylag biztonságos szerek terhességben, kis mértékben nőhet a teratogén hatás kockázta. Dependencia („rebound”). Bár az antipszichotikumoknál gyógyszerfüggőség kialakulását nem figyelték meg, nagy dózissal végzett kezelés hirtelen felfüggesztése hányást, szédülést, remegést, erős rebound hatás miatt esetleg pszichózist, kolinomimetikus tüneteket válthat ki. Az egyes antipszichotikumok tartós alkalmazása során jelentkező legjellegzetesebb mellékhatásokat hasonlítja össze a 30.1. táblázat. Az 1. generációs vegyületeken belül a nagy hatású szerekre elsősorban az extrapyramidalis, a kis és közepes hatású szerekre az antikolinerg, szedatív és hipotenzív mellékhatás a jellemző; a 2. generációs vegyületeknél ilyen összefüggés nem állapítható meg.

6.14. táblázat - 30.1. táblázat Néhány antipszichotikum legjellegzetesebb mellékhatások vonatkozásában Antipszichotikum

EPS

összehasonlítása

Szedatív

Antikolinerg

Hipotenzív

Kis vagy közepes hatékonyságú chlorpromazin

++

+++

+++

+++

thioridazin

+

+++

+++

+++

chlorprothixen

++

+++

+++

++

clozapin

±

+++

++

++

quetiapin

±

+++

+

++

sulpirid

+

±

±

+

ziprazidon

±

+

±

±

fluphenazin

++++

+

+

+

trifluperazin

+++

+

+

+

haloperidol

++++

+

+

±

risperidon

+*

+

±

+

Nagy hatékonyságú


a


olanzapin

±

++

++

+

aripriprazol

±

±

±

±

*

Dózisfüggő

Hatás: ++++ nagyon erős; +++ erős; ++ közepes; + kicsi; ± nagyon kicsi (Rövidítés – EPS: extrapyramidalis tünetek) dőlt betűs – 1. generációs antipszichotikumok álló betűs – 2. generációs antipszichotikumok Az antipszichotikumok legfontosabb mellékhatásai •EPS –korai –késői •Prolactinaemia •Cardiovascularis tünetek –hypotensio –a QT-idő megnyúlása •Paraszimpatolitikus tünetek •Szedatív hatás •Testsúlynövekedés 

7.2.6. Az antipszichotikumok terápiás alkalmazása 7.2.6.1. Az antipszichotikumok pszichiátriai indikációi Schizophrenia . Az antipszichotikumok tartós adagolásának óriási jelentősége van a schizophren betegek hosszú távú kezelésében, a relapsusok megelőzésében, a betegek életminőségének javításában. A 2. generációs vegyületek elsősorban a mellékhatások (és így közvetve az életminőség javítása, a relapsusok csökkentése) szempontjából térnek el az 1. generációs antipszichotikumoktól, alkalmazásuk az utóbbi időben előtérbe került, egyre inkább első választandó vegyületnek tekintik őket. Egyéb pszichotikus állapotok. Az antipszichotikumok alkalmazhatók akut pszichotikus állapotok, így schizophren pszichózis, műtét utáni deliriumos állapot, időskori dementiához, Alzheimer-kórhoz társuló pszichózis kezelésére, továbbá alkoholfüggő betegek elvonási tüneteinek mérséklésére, agitáltságának csökkentésére (ez utóbbira jól alkalmazható a tiaprid). Kábítószerek használata, ill. elvonása során kialakuló pszichózis kezelésére csak azok a vegyületek alkalmazhatók, amelyek a görcskészséget nem fokozzák (risperidon, quetiapin). Parkinson-kóros betegen az l-dopa által kiváltott pszichózisban kis dózisú clozapin alkalmazható, újabban a parkinsonos tremor csökkenéséről is beszámoltak clozapinkezelés kapcsán. Schizoaffectiv betegségek, bipoláris depresszió. Alkalmazhatók ún. schizoaffectiv betegségekben (amikor schizophrenia és affektív megbetegedés tünetei egyaránt megjelennek), ill. (elsősorban a 2. generációs szerek) a bipoláris affektív megbetegedés mániás fázisának kezelésére is. Újabb vizsgálatok szerint egyes 2. generációs vegyületek (pl. clozapin, olanzapin, quetiapin, risperidon, aripiprazol) hatékonyak lehetnek egyéb szerre rosszul reagáló bipoláris depressziós betegek önálló vagy kiegészítő hangulatstabilizáló kezelésére is.


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana Kényszermozgások. Egyes antipszichotikumok, így például a haloperidol, és a 2. generációs tiaprid felhasználhatók bizonyos mozgászavarral társuló neuropszichiátriai kórképek (Gilles de la Tourette-szindróma, Huntington-chorea, tic) kezelésére. 7.2.6.2. Az antipszichotikumok nem pszichiátriai indikációi Míg a 2. generációs antipszichotikumokat jelenleg kizárólag pszichiátriai megbetegedések kezelésére alkalmazzák, az 1. generációs antipszichotikumoknak (neuroleptikumoknak) egyéb indikációi is vannak. Hányás , csuklás , szédüléses kórképek . Egyes fenotiazinok, valamint a haloperidol használatos hányáscsillapításra (valamint a csillapíthatatlan csuklás kezelésére). A fenotiazin származék thiethylperazint és promethazint antipszichotikumként nem, hányáscsillapítóként és szédüléses kórképekben (Ménière-szindróma, röntgencsömör, tengeribetegség) viszont alkalmazzák. Műtéti premedikáció. Antikolinerg, hányáscsillapító és szedatív hatásuk miatt egyes fenotiazinok (chlorpromazin, promethazin) használhatók műtéti premedikációra, ill. posztoperatív fájdalom adjuváns kezelésére. A droperidolt az általános érzéstelenítés speciális formájának, a neurolept analgéziának a kivitelezésére alkalmazzák (lásd az Általános érzéstelenítők című fejezetet). Egyéb indikációk Fájdalomcsillapítás. A chlorpromazin és kivételes esetkben a haloperidol is alkalmazható neuralgiás fájdalmak, daganatos betegségek kiegészítő terápiájára. Allergia. A promethazin antihisztaminhatása igen jelentős, allergiás állapotok, anaphylaxia kiegészítő kezelésére alkalmazható. Legfontosabb terápiás alkalmazások •Schizophrenia (akut és hosszú távú kezelés) •Egyéb pszichotikus állapotok •Schizoaffectiv betegségek, bipoláris depresszió •Hányáscsillapítás •Műtéti premedikáció 7.2.6.3. Az antipszichotikumok terápiás kontraindikációi Antipszichotikumok alkalmazása kontraindikált vese- és májelégtelenség, granulocytopenia, súlyos cardiovascularis megbetegedés, organikus agykárosodás esetén; óvatosan adhatók epilepsziás betegeknek. Lehetőleg kerülni kell az antikolinerg hatással rendelkező vegyületek alkalmazását minden olyan esetben, amikor az antikolinerg hatás kifejezett veszélyekkel járhat (glaucoma, prostatahypertrophia stb.). Idős betegeknek – mivel érzékenyebbek az extrapyramidalis tünetek, a szedatív és az antikolinerg hatások iránt – ugyancsak fokozott elővigyázatossággal adhatók. Nem ajánlatos alkalmazásuk egyes kábítószerek szedése során kialakuló pszichotikus állapotok kezelésére, mivel a görcskészséget fokozzák. Bár állatkísérletekben közvetlen magzatkárosító hatást nem mutattak ki, de a terhesség utolsó trimeszterében alkalmazott antipszichotikumok extrapyramidalis neurológiai zavarokat eredményezhetnek a magzatban. Terhességben az antipszichotikumok csak indokolt esetben, az előnyök és a kockázatok gondos mérlegelése után adhatók. Szoptatás alatt, mivel az anyatejbe bejutnak, nem adhatók, ha adagolásuk feltétlenül szükséges, a szoptatást abba kell hagyni. 7.2.6.4. Az antipszichotikumok adagolása Az antipszichotikumok oralisan és parenteralisan egyaránt adagolhatók. Parenteralis adagolás esetén általában intramuscularisan adják őket. Hányáscsillapításra, műtéti premedikációra, szédüléses kórképekben kisebb adagokat alkalmazunk, schizophrenia kezelésekor viszont nagyobb, igen tág határok között mozgó dózisok 501 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana adagolása is szükséges lehet. A kis vagy közepes hatékonyságú vegyületek napi dózisa általában 100–800 mg között van, a nagy hatású szerek napi adagja kisebb. Akut pszichotikus állapotban általában nagy hatású szert alkalmazunk, ilyenkor igen nagy adagok beadására is sor kerülhet. Tartós terápia során a kezelés rendszerint kisebb dózissal kezdődik, majd az adagot fokozatosan emelve a kezdő dózis többszöröse is adható, ez azonban növeli az EPS-kockázatot. A kezdeti napi 2–3-szori adagolás után az esetek nagyobb részében át lehet térni a napi dózis egy adagban (általában este) történő adására. Fenntartó kezelésre rendszerint kisebb dózist alkalmazunk. A terápiás hatás eléréséhez szükséges adagolás azonban igen nagy individuális eltérést mutat. A pszichotikus betegek fóbiája a gyógyszerekre is kiterjedhet, amit a gyógyszerszedés során kialakuló kellemetlen mellékhatások csak erősítenek. Éppen ezért a tartós kezelés során nagy jelentősége van a lassú felszívódású vagy lassú biotranszformációjú ún. depókészítményeknek, melyekkel általában 2–4 hétig tartó hatás biztosítható. A 2. generációs vegyületek esetén, éppen a kedvezőbb mellékhatás profil miatt a betegek együttműködése jobb, a relapszusok számának csökkenése részben ezzel is magyarázható. Az antipszichotikumokat általában monoterápiában alkalmazzuk, kombinációra csak ritkán, elsősorban a mellékhatások csökkentése céljából kerül sor. 2. generációs vegyületet 1. generációs szerrel – az előnyök elvesztése miatt – semmiképpen sem ajánlatos kombinálni. 7.2.6.5. Az antipszichotikumok toxicitása Az antipszichotikumok hatásszélessége meglehetősen nagy, túladagolás esetén a központi idegrendszeri depresszió tünetei a jellemzőek, coma, légzésdepresszió csak igen nagy adagok mellett alakul ki. Mérgezés esetén (többnyire öngyilkosság) – mivel igazi antidotum nincs – a megfelelő toxikológiai ellátás, az életfunkciók fenntartása szükséges. Az erős plazmafehérje kötődés miatt dialysis nem jár megfelelő eredménnyel. A QT-idő megnyúlását okozó vegyületek túladagolásakor kamrai tachyarrhythmia léphet fel. 7.2.6.6. Gyógyszeres interakciók Farmakodinámiás interakciók. Az antipszichotikumok fokozzák a centrális depresszív vegyületek (opioid fájdalomcsillapítók, H1-antihisztaminok, benzodiazepinek és egyéb nyugtatók), a MAO-gátló vegyületek, valamint az alkohol centrális hatásait. Csökkentik a levodopa hatékonyságát Parkinson-kórban. Egyéb DAantagonista hatású vegyület (például metoclopramid) egyidejű alkalmazása az extrapyramidalis kockázatot növeli. A vérnyomáscsökkentő vegyületek hipotenzív hatását általában erősítik. A QT-idő megnyúlását okozó antiarrhythmiás szerekkel együtt adva megnő a kamrai ritmuszavar veszélye. Egyéb antikolinerg szerrel való együttadáskor mind a perifériás, mind a centrális kolinolitikus hatások fokozódnak. Szükségessé válhat az antidiabetikus és az antiepileptikus kezelés ismételt beállítása. Farmakokinetikai interakciók. Carbamazepin, phenytoin, valamint a barbiturátok – enzimindukáló hatásuk révén – meggyorsítják egyes antipszichotikumok lebontását, és ily módon csökkentik a hatékonyságot. Kompetitív antagonizmus útján csökkentik az antipszichotikumok lebontását – és növelik a toxicitását – az antidepresszánsok, különösen a szelektív szerotoninvisszavétel-gátló (SSRI) vegyületek, valamint számos egyéb, májban metabolizálódó vegyület (például propranolol, cimetidin, erythromycin). Számos antipszichotikum fokozza az oralis antikoaguláns vegyületek lebontását, és így csökkenti azok hatékonyságát. Irodalom Coyle, J. T.: Glutamate and schizophrenia: Beyond the dopamine hypothesis. Cell. Mol. Neurobiol 26:365–384, 2006. Kapur, S., Seeman, P.: Does fast dissociation from the dopamine D2 receptor explain the action of atypical antipsychotics? A new hypothesis. Am. J. Psychiatry 3:360–369, 2001. Reynolds, G. P.: Receptor mechanisms in the treatment of schizophrenia. J. Psychopharmacology 3:340–345, 2004. Seamans, J. K., Yang, C. R.: The principle features and mechanisms of dopamine modulation in the prefrontal cortex. Progr. Neurobiol. 74:1–58, 2004. Tamminga, C. A., Carlsson, A.: Partial dopamine agonists and dopaminergic stabilizers in the treatment of psychosis. Currents Drug Targets 1:141–147, 2002.


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana Tomen, M., Vieta, E.: Antipsychotic agents int he treatment of bipolar depression. Bipolar. Disord. 11: 45–54, 2009. Meltzer, H.: Antipsychotic Agents and Lithium. In: Katzung, B. G., Masters, S. B., Trevor A. (eds): Basic and Clinical Pharmacology. 11th Ed. pp. 487–508, McGraw Hill Medical, New York, 2009.

8. 31. Antidepresszív és antimániás vegyületek Magyar Kálmán, Szökő Éva A depresszió az egyik leggyakoribb pszichiátriai kórkép. A lakosság mintegy 5–6%-a szenved a betegségben, de a nemzetközi statisztikák szerint a populáció akár 20%-a legalább egyszer kezelésre szorul élete során. Tünetei: apátia, pesszimizmus, önbizalomhiány, bűntudat, döntésképtelenség, a gondolkodás és a cselekvés gátoltsága, alvászavar, étvágycsökkenés. A betegségnek két egymástól jól elkülöníthető formája van: a bipoláris és az unipoláris hangulatzavar. Bipoláris depresszió. Ebben az esetben a beteg hangulata oszcillál a depresszió és a mánia között. A mánia tünetegyüttese lényegében a depresszió ellentéte: túlzott önbizalom, kiugró fizikai aktivitás, grandiózus cselekedetekre való hajlam. A bipoláris kórforma 10–15%-ot képvisel a betegség spektrumában. Egypetéjű ikreken végzett vizsgálatok bizonyították, hogy a bipoláris depresszió genetikusan megalapozott. Unipoláris depresszió Endogén depresszió. Az unipoláris betegség kis részének – az endogén depressziónak – is van családi halmozottsága. Az endogén depresszió bármely életkorban előfordulhat, és a depressziót kiváltó esemény nincs arányban a betegség mértékével. Az összes depressziónak kb. 25%-a endogén jellegű. Reaktív vagy szekunder depresszió. Ez a fajta affektivitási zavar a betegség leggyakoribb formája (60%). Veszteségek (hozzátartozó halála), betegség (rákos megbetegedés, infarctus), gyógyszerek (reserpin, hormonok, alkohol), pszichiátriai megbetegedések mind kiváltó okként szerepelhetnek. A terápia szempontjából a depresszió unipoláris és bipoláris típusú elkülönítése elégséges, azonban a pszichiátria néhány fontosabb alcsoportot is megkülönböztet. Így az unipoláris kórképhez hasonló, de attól enyhébb tartós hangulati negativitást, a dysthymiát, vagy a bipoláris kórkép egy altípusát, a cyclothymiát, amikor a mániás fázis enyhébb, és ilyenkor az alkotókészség is dominálhat. Írók, művészek soraiban erre számos példa található (Gogol, van Gogh). A depresszió különböző formái nem egyformán jól reagálnak a gyógyszeres terápiára.

8.1. A depresszió patogenezise Leginkább elfogadott a Schildkraut-féle monoamin-hipotézis, miszerint a depresszió a monoaminerg transzmisszió funkcionális deficitjével, míg a mánia annak funkcionális túlsúlyával magyarázható. Schildkraut elsősorban a noradrenalin (NA) szerepét hangsúlyozta, de a szerotonin- (5-HT-) transzmisszió zavara is egyre inkább egyenrangú súlyt kap a kórkép etiológiájában. A monoamin-teóriát a reserpin gyógyszerként (vérnyomáscsökkentő) való alkalmazása alapozta meg. A vegyület kiüríti a központi idegrendszerben a monoaminraktárakat, amit mellékhatásként depresszió kísér. A monoaminoxidáz- (MAO-) gátló vegyületek növelik a raktárgranulumok monoamintartalmát, és kivédik a reserpin okozta depressziót. A triciklusos antidepresszánsok is felfüggesztik a reserpin hatását, oly módon, hogy gátolják a monoaminok aktív visszavételét (reuptake), azok fő inaktivációs mechanizmusát. Az utóbbi évek kutatásai egyre több adatot hoztak felszínre a teória ellen, de annyi érv, hogy a kórkép monoamin-teóriája elvethető legyen, nem gyűlt össze. A fő ellenérv az, hogy az antidepresszánsok farmakológiai hatása, a MAO enzim aktivitásának vagy a monoaminok visszavételének gátlása azonnal létrejön a kezelést követően, ugyanakkor a vegyületek antidepresszív klinikai hatása csak két-három hetes latenciaidő után észlelhető. Ugyanakkor a teóriát erősítő újabb ismeret, hogy olyan antidepresszív vegyületek kerültek a terápiába, melyek a preszinaptikus α2-receptor antagonistái, például a mirtazapin, és ezáltal növelik a NA és az 5-HT felszabadulását. A posztszinaptikus β-adrenerg-agonista salbutamol vagy az 5-HT1A-receptor parciális agonistája, a buspiron (aktív metabolitja hat az α2-receptorokon is) szintén rendelkezik némi antidepresszív hatással. A transzmitter aminok szintézisét elősegítő prekurzorok (triptofán, feniletilamin) hangulatemelő 503 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana hatásúak. Az adatok erősítik a depresszió monoamin-teóriáját, de a patogenezisben biztosan szerepet játszik még a kolinerg transzmisszió, a GABA-erg rendszer és a neuropeptidek is. Egyre inkább elfogadott, hogy nem az akut biokémiai hatások, hanem a kezelésre bekövetkező adaptív változások vezetnek a klinikai hatáshoz. A transzmitterszint tartós növekedése a szinaptikus résben idővel a receptorok érzékenységének és/vagy számának változását hozza létre, ami megfigyelhető a NA- és az 5-HT-felvételt gátlók, sőt az elektrosokk alkalmazása után is. Kisebb mértékben az α2-receptor-antagonisták, a β-receptor-agonisták, a szelektív 5-HT-felvételt gátlók is kiváltják. Ezek a változások időben egybeesnek a klinikai hatás megjelenésével (2–3 hét). Az adaptív változások és a terápiás hatás oki összefüggése azonban még nem teljesen tisztázott. Elsődleges, hogy a transzport- (uptake-) gátlás következtében nő a szinaptikus résben a NA koncentrációja, ami izgatja a preszinaptikus α2-autoreceptort, ezáltal gátolja a NA felszabadulását. Az adagolás során azonban bekövetkezik az α2-autoreceptor érzékenységcsökkenése, vagyis nő a szinaptikus résben a NA koncentrációja. A receptorműködés adaptív változása nem egyformán alakul ki: az α2-autoreceptor deszenzitizációja mellett elsősorban a β-adrenoceptor deszenzitizációját (a receptorkapcsolt adenil-cikláz szubszenzitivitása) és a receptorszám csökkenését (down-reguláció) tapasztalták, míg az α1-receptor érzékenysége változatlan marad. Ugyanakkor az 5-HT1A-receptorok szenzitivitásának fokozódását is megfigyelték. A receptorok változó érzékenysége a tartós gyógyszeradagolás során adhat talán magyarázatot az antidepresszív szerek hatásmódjára. A 3H-imipramin-kötőhelyek számának csökkenése is konzisztensen tapasztalható az antidepresszív vegyületek, sőt az elektrosokk-terápia hatására is. Ugyanakkor a klinikai hatás és az imipraminkötődés összefüggése ismeretlen. A legutóbbi kutatási eredmények alapján felállított új hipotézis szerint depresszióban csökken a neuronok száma a hippocampusban és a praefrontalis cortexben. Az antidepresszánsok pedig fokozzák a neurogenesist ezeken a területeken, a trophicus faktor BDNF (brain-derived neurotrophic factor) termelésének növelésével. Az antidepresszív vegyületek kutatása olyan állatkísérletes teszteket igényel, amelyeken a vegyületek hatása vizsgálható. Ilyen volt a reserpin vagy a neuroleptikumok által kiváltott depresszió állatkísérletes modellje. Jobban megközelíti az emberi depressziót az anya és az újszülött elszakításának hatása majmokon. Használják patkánykísérletekben a tanult, reménytelen menekülési reflexet („learned helplessness‖), amikor az állatokat ismételt kellemetlen stimulusoknak teszik ki, miközben megakadályozzák a menekülés útját. Az antidepresszív vegyületek megváltoztatják az így kialakuló „belenyugvást‖ a menekülési képtelenségbe. A biokémiai tesztek közül főleg a biogén aminok visszavételének gátlását, vagy a MAO-gátlást vizsgálják. Sajnos egyik teszt sem igazán prediktív a klinikai hatékonyságot illetően.

8.2. Az antidepresszív vegyületek csoportjai Az elmúlt évtizedekben változatos kémiai szerkezetű vegyületek sorát állították elő a depresszió kezelésére. Sajnos a hatás tekintetében bizonyítottan egyik csoport sem rendelkezik átütő klinikai előnnyel a másikhoz viszonyítva. Választásukat ezért elsősorban mellékhatásprofiljuk határozza meg. Az antidepresszáns vegyületeket négy fő csoportban tárgyalhatjuk: •Visszavétel- (reuptake-) gátlók. •Monoaminoxidáz- (MAO-) bénítók. •Preszinaptikus autoreceptor-antagonisták. •Egyéb antidepresszánsok.

8.2.1. Visszavétel- (reuptake-) gátlók 8.2.1.1. Triciklusos antidepresszánsok (TCA) A triciklusos antidepresszánsokat (imipramin•, amitriptylin•, clomipramin•, trimipramin•, dibenzepin•) klasszikus felvételgátlóknak (uptake-gátlók) is nevezik. A farmakológiai tulajdonságai alapján nagyon hasonló tetraciklusos szert, a maprotilint• is célszerű ebbe a csoportba sorolni. A TCA-k kémiai szerkezete a fenotiazinokéra hasonlít, ezért először mint antihisztaminokat, majd mint antipszichotikumokat használták e vegyületeket, és csak véletlenül ismerték fel antidepresszív hatásukat. Bár a MAO-bénítók léteztek, a TCA vegyületek voltak az elsődlegesen választandó szerek bevezetésük idején. Súlyos


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana mellékhatásaik miatt azonban elveszítették elsődlegességüket, és a klinikai gyakorlatban szinte az utolsó helyre kerültek. Hátrányuk a fenotiazin jellegből adódó mellékhatások sokasága (antimuszkarin, antihisztamin, antiadrenerg hatás). Akut toxicitásuk (coma, ritmuszavar, kamrai tachycardia) életveszélyes. A csoport képviselői az imipramin és az amitriptylin, valamint ezek származékai (31.1. ábra).

31.1. ábra. A TCA antidepresszív gyógyszerek kémiai szerkezete Hatásmechanizmus, farmakológiai hatások. A triciklusos antidepresszánsok különböző szelektivitással és erősséggel gátolják a NA és az 5-HT visszavételét a preszinaptikus idegvégződésbe, aminek következtében a monoaminok tartós és nagy koncentrációját hozzák létre a szinaptikus résben, illetve a posztszinaptikus receptoron. Krónikus adagolásuk hatására megfigyelhető a receptorok érzékenységének adaptív változása (lásd előbb). A vegyületeknek jelentős antimuszkarin hatásuk is van, sőt α1-receptor-antagonista és antihisztamin hatással is rendelkeznek. A felsorolt multireceptoriális hatásokon alapul a vegyületek számos, gyakran súlyos mellékhatása. Farmakokinetika. A triciklusos antidepresszánsok felszívódása a belekből nem teljes és a vegyületek jelentős first pass metabolizmust szenvednek. Fehérjekötődésük számottevő. A metabolizmus során a gyűrű hidroxilálódik, és a hidroxilcsoporton glukuronidkonjugátumok képződnek. Az oldallánc demetilációja is intenzív. A demetilált származékok (desipramin, nortriptylin) farmakológiailag hatásosak vagy hatásosabbak, mint az eredeti vegyület, és ezek a metabolitok elsősorban a NA felvételét gátolják. Felezési idejük hosszú (8– 25 óra), ezért az egyensúlyi szérumkoncentrációjuk lassan alakul ki (néhány nap, hét).


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana Mellékhatások. A triciklusos antidepresszánsok számos mellékhatása következik receptorgátló tulajdonságukból. A leginkább kínzó és gyakori az antimuszkarin-hatásból eredő szájszárazság, obstipatio, látászavar, vizeletretenció, tachycardia. Szedatív hatásúak, aminek oka a hisztamin1-receptorok blokkolása. Antihisztamin-hatásuk következményeként okoznak testsúlynövekedést is. Antiadrenerg hatásuk miatt gyakori az orthostaticus hypotonia. Szexuális funkciózavart okoznak. Csökkentik a görcsküszöböt, különösen a maprotilin. Legsúlyosabb mellékhatásuk azonban a ventricularis arrhythmia, ami jellemzően akut túladagolásuk esetén lép fel. Ez a hatásuk feltehetőleg a szív egyik káliumcsatornájának, a HERG-csatornának a blokkolása következtében jön létre. Nem depressziós egyéneken szedációt, confusiót, mozgáskoordinációs zavart okoznak. Ezek a hatások depressziós betegeknél is megjelenhetnek a terápia első néhány napján, majd az antidepresszív hatás kialakulásával megszűnnek. Számos és súlyos mellékhatásuk miatt a TCA vegyületek elveszítették elsődlegességüket a klinikumban. Túladagolás. Akut toxicitás. A triciklusos antidepresszánsok túladagolása életveszélyes. Izgatottság, mánia, confusio, görcsök jönnek létre, ezeket a légzőközpont depressziója és coma követi. Kifejezettek az atropinszerű tünetek: kipirulás, szájszárazság, meleg, száraz bőr, bél- és hólyagparalysis. A súlyos szívritmuszavar kamrafibrillatióhoz, hirtelen szívhalálhoz vezethet. Mivel a depressziós betegek öngyilkossági hajlama nagy, 50 dózisnál többet nem szabad a beteg számára hozzáférhetővé tenni. Szükséges a hozzátartozók kontrollja. Interakciók. A szedatív hatású triciklusos antidepresszánsok fokozzák az alkohol hatását, együttesen súlyos légzésdepressziót okozhatnak. A MAO-bénítókkal együtt nem adhatók, a súlyos központi idegrendszeri toxicitás, szerotonin-szindróma (hyperpyrexia, görcsök, coma) veszélye miatt. Csökkenthetik egyes antihipertenzív szerek hatását, de az orthostaticus hypotonia veszélye nő. Antikolinerg szerek fokozzák mellékhatásaik súlyosságát. Terápiás indikáció •A depresszió minden formája. A klinikai tapasztalatok azt mutatják, hogy a vegyületek csak középsúlyos, súlyos depresszióban hatékonyak, és nem alkalmasak a közismert napi rossz hangulat javítására. Sokszor a diagnózis nem pontos, mivel nem annyira a depresszió súlyosságát, az affektivitás zavarát, mint inkább a kísérő vegetatív reakciókat értékeli a kezelő orvos (alvászavar, étvágytalanság, a motoros aktivitás hiánya, a libidó csökkenése). • Pánikbetegség. Az imipramint és a clomipramint alkalmazhatják, de az utóbbi időben a benzodiazepineket és az SSRI szereket részesítik előnyben. • Enuresis nocturna. Az imipramin, a clomipramin és a dibenzepin lehetséges indikációja 5–6 éves kor felett, átmeneti, kiegészítő kezelésként, ha az organikus ok kizárható. • Krónikus fájdalom. Krónikus, nehezen lokalizálható fájdalom, neuropathiás fájdalom, idült szomatikus betegségek miatt fellépő depressziós szindrómák kezelésére alkalmazzák az amitryptilint és a clomipramint. • Migrénes fejfájás profilaxisa. Az amitryptilint alkalmazhatják a TCA-k közül. A dagolás. Főleg az antimuszkarin mellékhatások rossz tolerálhatósága miatt fokozatosan emelik a gyógyszeradagot a kívánt szintre. Ez sokszor lassú dózistitrálást tesz szükségessé. A hosszú felezési idő miatt a napi egyszeri adagolás elegendő lenne, de a mellékhatások jobb tolerálhatósága miatt célszerű a napi adagot 2–3 részre osztva bevenni. Hozzáférhetők retard készítmények is, melyek lehetővé teszik a napi egyszeri adagolást. A gyógyszeradagot általában az esti órákban tanácsos bevenni, mivel a szedatív mellékhatás ilyenkor még előnyös is lehet a beteg számára. Triciklusos antidepresszív szerek (TCA) •Kémiai szerkezetük a fenotiazinokéhoz hasonló. •Gyógyszerek: imipramin, desipramin, amitriptylin, clomipramin. •Használatuk mellékhatásaik miatt visszaszorulóban van. •Hatásuk tartós, gyakori az aktív metabolit. 506 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana •Mellékhatások: szedáció (H1-blokkolás), orthostaticus hypotensio (α1-receptor-gátlás), szikralátás, obstipatio (antimuszkarin hatás), esetenként mánia, görcs, ventricularis arrhythmia.

szájszárazság,

•Akut nagy dózisuk veszélyes (confusio, mánia, arrhythmia). •Gyakori a gyógyszer-interakció: alkohol és más központi idegrendszeri depresszánsok, hipotenzív szerek, anticholinerg szerek. •Tilos adni MAO-gátlókkal. 8.2.1.2. Szelektív szerotonin visszavétel gátlók (SSRI) Kémiai szerkezetük jelentősen eltér egymástól és a triciklusos vegyületekétől (31.2. ábra). Ez utóbbiaknál nem hatásosabbak, de antimuszkarin mellékhatásaik hiányoznak, ezért jobban tűrik a betegek, és alkalmazásuk is biztonságosabb. Az SSRI vegyületek (fluoxetin•, fluvoxamin•,paroxetin•,sertralin•,citalopram•,escitalopram•) jelenleg első választandó szerek a depresszió terápiájában. Az escitalopram a racém (enantiomerkeverék) citalopramnak csak a hatékony enantiomerjét tartalmazó „tiszta enantiomer‖ gyógyszer.

31.2. ábra. Az SSRI antidepresszív gyógyszerek kémiai szerkezete Hatásmechanizmus, farmakológiai hatások. Hatásuk szelektív a szerotonintranszporterre. Az uptake gátlása miatt a szinaptikus résben nő a szerotonin mennyisége, mely az autoreceptorok izgatásával kezdetben csökkenti, majd deszenzitizációjukat követően növeli a szerotonin felszabadulását, a szerotonerg neurotranszmissziót. Az SSRI szerek mentesek a TCA gyógyszerekre jellemző receptorgátló hatásoktól. Farmakokinetika. Jól felszívódnak a gastrointestinalis traktusból, erősen kötődnek a plazmafehérjékhez. A fluoxetin demetilált metabolitja, a norfluoxetin is hatékony. Felezési ideje többszöröse az eredeti vegyületének, 7–9 nap. A fluoxetin adásakor a steady state állapot eléréséhez 4–6 hétre van szükség, mint ahhoz is, hogy a vegyület kiürüljön a szervezetből. További metabolikus átalakulással inaktiválódik, májbetegek esetén dózisát csökkenteni tanácsos. A sertralin, a paroxetin, a citalopram felezési ideje (25–35 óra) lehetővé teszi napi egyszeri alkalmazásukat. A sertralin intenzíven metabolizálódik, ezért májbetegeknél dózisának csökkentése szükséges. A fluoxetin és a paroxetin jelentősen gátolja a CYP2D6 izoenzimet. A paroxetin ezzel a saját metabolizmusát is gátolja, ami nem lineáris kinetikához vezet. A sertralin gyenge gátlója a CYP2D6 izoenzimnek, amelyet a legkevésbé a citalopram befolyásol, ezért ennél a szernél a legkisebb a gyógyszerinterakciók kialakulásának valószínűsége. A többi szertől eltérően a fluvoxamin a CYP1A2 izoenzimet gátolja erősen, így más gyógyszerekkel léphet kölcsönhatásba. Mellékhatások. A terápia kezdetén néhány betegnél szorongást, izgatottságot, fejfájást okozhatnak. Ez a dózis csökkentésével, majd fokozatos emelésével megszüntethető. Gyakran okoznak insomniát, ezért tanácsos reggel bevenni őket. Kiegészítésként adott trazodon esti kis dózisa szedatív hatása miatt ilyenkor előnyös lehet. A leginkább aktiváló hatású a fluoxetin, ennél kevésbé a sertralin és a citalopram, míg a paroxetinre nem jellemző az aktiváló hatás. Gyakoriak a gastrointestinalis traktust érintő mellékhatások: hányinger, hányás, hasmenés. A hányinger csökkenthető, ha a gyógyszert étkezés után veszi be a beteg. További mellékhatásuk a betegek


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana jelentős hányadánál jelentkező szexuális dysfunctio: késleltetett ejakuláció férfiaknál, csökkent libido és anorgasmia mindkét nemnél. Az SSRI szerek általában nem okoznak súlygyarapodást, kivéve a paroxetin. Interakciók. Az SSRI vegyületek és a MAO-bénítók (főleg MAO-A) kombinációja úgy megnövelheti az 5-HT szinaptikus koncentrációját, hogy életveszélyes szerotonin-szindróma alakulhat ki (izommerevség, izomgörcsök, hyperthermia, hypertonia). Ezért együttadásuk kontraindikált. Ezt szigorúan figyelembe kell venni gyógyszerváltáskor is, különösen, ha a nagyon hosszú felezési idejű fluoxetint cserélik MAO-bénítóra. A szerotonin-szindróma kialakulhat más szerotonerg szerekkel (clomipramin, venlafaxin, buspiron, trazodon) való egyidejű alkalmazáskor is. A CYP2D6 gátlása miatt a fluoxetin és a paroxetin, kisebb mértékben a sertralin (legkevésbé a citalopram) több gyógyszer metabolizmusát gátolja, ami miatt gyakoriak az interakciók. Ez figyelembe veendő a triciklusos antidepresszánsok, valamint az 1C típusú antiarrhythmiás szerek (flecainid, propafenon) együttadásánál. A fluvoxamin CYP1A2 gátló hatása miatt megemelheti többek között, a theophyllin és a methadon szérumkoncentrációját, ami klinikailag jelentős interakcióhoz vezethet. Terápiás indikáció •A depresszió minden formája. • Szorongásos zavarok: generalizált szorongás, kényszerbetegség (obszesszív-kompulzív betegség), pánikbetegség, agoraphobia, szociális phobia. Kezdetben benzodiazepinekkel kombinálják, mert hatásuk lassan alakul ki. • Étkezési zavarok (bulimia, ritkábban anorexia). • Premenstruális dysphoria. A dagolás. Hosszú hatástartamuk lehetővé teszi napi egyszeri adagolásukat. Aktiváló, insomniát okozó, illetve gyomorirritáló hatásuk miatt célszerű reggel, étkezés után bevenni őket. 8.2.1.3. Újabb visszavételgátlók 1980 óta számos, egymástól jelentősen eltérő kémiai szerkezetű és hatásmódú vegyület került a terápiába (31.3. ábra). Terápiás értéküket tekintve hasonlóak az előző vegyületekhez, eltérő mellékhatásprofiljuk következtében gazdagítják a terápiás választékot. Közülük sok elsőként választandó antidepresszívum. Az ide sorolt szerek NA- és/vagy 5-HT-uptake gátló hatással rendelkezik, ami kiegészülhet szerotoninreceptor-antagonista hatásokkal.

31.3. ábra. Az atípusos antidepresszív gyógyszerek kémiai szerkezete 8.2.1.3.1. Venlafaxin, duloxetin


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana A venlafaxin• gátolja mind az 5-HT, mind a NA preszinaptikus visszavételét (SNRI). Ennyiben TCA-szerű hatásokkal rendelkezik, de nem gátolja jelentősen a muszkarin-, a hisztamin-, az adrenerg receptorokat. Emiatt a triciklusos antidepresszánsoknál tapasztalt súlyos mellékhatások elmaradnak, alkalmazása biztonságos. Kis dózisban az 5-HT-visszavételt gátolja, a NA-uptake gátlása csak nagyobb adagok hatására jelentkezik. Mellékhatásprofilja az SSRI szerekéhez hasonló, nagy dózisban emelheti a vérnyomást. A venlafaxin és aktív metabolitja, az O-dezmetil-venlafaxin is rövid felezési idejű (5–11 óra), ezért naponta kétszer kell adni. Programozott, lassú hatóanyag-leadású készítménye naponta egyszer adható. Alig hat a CYP enzimekre, ezért nem okoz jelentős gyógyszerkölcsönhatást. Hatásmódját tekintve hasonló vegyület a duloxetin, azonban dózistól függetlenül egyaránt gátolja mind a NA, mind a 5-HT preszinaptikus visszavételét. Mindkét vegyület erős antidepresszáns és az elsőként választandó szerek közé tartozik, különösen súlyos hangulatzavarok és szorongásos zavarok kezelésére. A duloxetint neuropathiás fájdalom kezelésére is alkalmazzák 5-HT és NA visszavételt gátló hatása alapján. 8.2.1.3.2. Bupropion Abupropion• gyengén gátolja a noradrenalin és a dopamin visszavételét (NDRI). Antidepresszív hatásmódja nem tisztázott. Nem gátolja számottevően a muszkarin-, a hisztamin- és a noradrenerg receptorokat, ezért a betegek jól tolerálják. Álmatlanságot, izgatottságot, görcsöt okozhat, ezért kontraindikált epilepsziás személyeknél. Nem befolyásolja a szexuális viselkedést, és nem okoz testsúlynövekedést. Naponta kétszer adják. Gátolja a CYP2D6 izoenzimet. Dohányzásról való leszoktatásnál ugyancsak alkalmazzák, amiben szerepe lehet gyenge centrális nikotin-antagonista hatásának. 8.2.1.3.3. Reboxetin A reboxetin• szelektíven gátolja a NA visszavételét (NRI). Álmatlanságot okoz, gyenge antikolinerg hatással is rendelkezik. Nagy dózisban biztonságos, nem okoz ritmuszavart. Mellékhatásai elmaradnak a TCA szerekétől. 8.2.1.3.4. Trazodon A trazodon• gátolja az 5-HT visszavételét és az 5-HT2-receptort (SARI). Nem rendelkezik antimuszkarin hatással. Mellékhatásai: szedáció, szédülés, orthostaticus hypotensio, hányinger. α 1-receptor-gátló hatása miatt priapismust okozhat. Rövid plazma-félideje miatt naponta kétszer adandó. Az elsőként választandó antidepresszánsok hatástalansága esetén alkalmazzák. A nefazodon kémiai szerkezete és hatásmódja hasonló a trazodonéhoz. Nem gátolja az α 1-receptort, így nem okoz priapismust. Szedatív hatása is gyengébb. Nem okoz súlygyarapodást, szexuális dysfunctiót. Gátolja a CYP3A4 izoenzimet, ami a gyógyszerek mintegy 50%-át metabolizálja. Ez számos gyógyszer-interakciót eredményezhet. Szelektív szerotonin-visszavétel-gátlók (SSRI)és újabb visszavételgátlók •Gyógyszerek: SSRI (paroxetin, fluoxetin, fluvoxamin, sertralin, citalopram, escitalopram), venlafaxin, duloxetin, bupropion. •Terápiás hatásfokuk a TCA-éhoz hasonló. •Akut toxicitásuk kisebb, mint a MAO gátlóké és a TCA-ké (a túladagolás veszélytelenebb). •Mellékhatás: hányinger, álmatlanság, szexuális dysfunctio. •MAO-gátlókkal együtt adva szerotonin-szindróma (hyperthermia, izomrigiditás, collapsus) alakulhat ki. •Gyakran használt antidepresszív szerek.

8.2.2. Monoaminoxidáz-gátlók Irreverzibilis hatású, nem szelektív hidrazidok, propargilamin-, ciklopropilamin-származékok és a reverzibilis hatású szelektív MAO-A-gátló moclobemid• tartozik a csoportba. Az irreverzibilis hatású nem-szelektív MAObénítók és a szelektív MAO-A-gátlók szerepe tiraminpotencírozó hatásuk miatt („sajtreakció‖, lásd később),


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana kedvező klinikai hatásuk ellenére másodlagos jelentőségű a depresszió kezelésében. Más csoportba tartozó vegyületekre nem reagáló, refrakter depresszió kezelésére diétás megszorítások mellett alkalmazásuk előfordul. A reverzibilis típusú moclobemiddel viszont kedvezők a klinikai tapasztalatok. A B típusú MAO-gátlók antidepresszív hatása szelektív dózisban elhanyagolható. Hatásmechanizmus, farmakológiai hatások. Az első nem szelektív MAO-gátló vegyületek irreverzibilisen gátolták a MAO enzimet, ami fontos szerepet játszik a biogén aminok preszinaptikus intraneuronalis metabolizmusában. Hatásukra növekszik a preszinaptikus végkészülékekben a monoaminok koncentrációja, és idegingerületkor nagyobb mennyiségű transzmitter kerül a szinaptikus résbe, javítva a szinaptikus transzmisszió esélyeit. A monoaminoxidáz enzim a mitokondrium külső falán rögzülő, heterogén természetű flavoprotein. Szubsztrátpreferenciája és gátlószer iránti érzékenysége alapján két típusát ismerjük. A MAO-A forma preferált szubsztrátja az 5-HT és a NA, míg a MAO-B enzimé a feniletilamin. Közös szubsztrátjuk a tiramin és a dopamin. A MAO-A-t aclorgylin, a MAO-B-t a selegilin•gátolja szelektíven (31.1. táblázat), és természetesen vannak nem szelektív gátlószerek is (phenelzin). Az enzim két formája különböző arányban van jelen a szövetekben. Így az agy- és a májszövetben mindkét izoforma közel azonos arányban található, míg az emberi vérlemezkék kizárólag MAO-B, a humán placenta MAO-A enzimet tartalmaz. A gyomor–bél traktus nyálkahártyájában dominánsan a MAO-A fordul elő. Ha nem szelektív vagy MAO-A-szelektív irreverzibilis gátlószerekkel kezelik a betegeket, gátlódik a gyomor–bél traktus MAO-A-aktivitása. Így a táplálékokban előforduló biogén aminok, elsősorban a tiramin (indirekt szimpatomimetikum) zöme változatlanul jut a szisztémás keringésbe. Tiraminban gazdag táplálék elfogyasztása után (sajt, sózott hering, fermentált táplálékok) a szervezetbe jutó tiramin életveszélyes hypertoniás krízist („sajtreakció‖) idézhet elő. A szelektív MAO-B-bénító vegyületek, így a selegilin, nem okoznak sajtreakciót, mivel a MAO-B izoforma szerepe másodlagos a gyomor–bél traktusban a táplálék biogén aminjainak metabolizmusában. Szelektív dózis nagyságrendben a selegilin nem gátolja számottevően sem a NA, sem az 5-HT metabolizmusát, ugyanakkor már szelektív dózisokban is gátolja a dopamin metabolizmusát, emiatt a Parkinson-kór kezelésében van jelentősége (lásd a Neurodegeneratív kórképek című fejezetet). Sajátos hatásspektruma egyben azt is jelenti, hogy a dopamin szerepe csak másodlagos lehet az emberi depresszióban. Ma általánosan elfogadott, hogy a MAO-A enzim irreverzibilis, „suicid‖ gátlószerei hatékony antidepresszív szerek, de alkalmazásukat korlátozza a sajtreakció előfordulása. A reverzibilis hatású MAO-A-gátló moclobemid klinikai alkalmazásával jók a tapasztalatok. Reverzibilis hatása következtében nem okoz sajtreakciót. Az utóbbi időben transdermalisan adagolva (tapasz), nem szelektív dózisban használják a selegilint is depresszió kezelésére. Ilyen formában az agyban hatékonyan gátolja a MAO-A enzimet is, de a gyomor–bél traktus elkerülésével megelőzhető a sajtreakció kialakulása. A MAO-gátlók tartós alkalmazásakor a többi antidepresszánshoz hasonlóan a receptorok adaptív változása figyelhető meg a központi idegrendszerben.

6.15. táblázat - 31.1. táblázat A monoaminoxidáz enzim specifikus szubsztrátjai és szelektív gátlószerei Enzim

MAO-A

Specifikus

Szelektív

szubsztrát

gátlószer

szerotonin

clorgylin

noradrenalin

moclobemid (reverzibilis)

MAO-A + MAO-B

tiramin

iproniazid

(nem szelektív)

dopamin

phenelzin

MAO-B

feniletilamin

selegilin

dopamin (humán agyszövetben)


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana Farmakokinetika. A MAO-gátlók jól felszívódnak a gyomor–bél traktusból. A hidrazidok acetilálódnak, ami miatt metabolizmusuk intenzitása függ az egyén fenotípusától (gyors, illetve lassú acetilátor). A vegyületek felezési ideje viszonylag rövid, de mivel irreverzibilisen gátolják a MAO enzimet, hatástartamuk hosszabb (2–3 hét) a vegyületek felezési idejénél. A reverzibilis enzimgátló moclobemid intenzíven metabolizálódik a májban, felezési ideje 2–4 óra. Biológiai hasznosulása nő a terápia elkezdése után néhány nappal, mert a first pass metabolizmusáért felelős metabolikus utak telítődnek. Mellékhatások. A moclobemid leggyakoribb mellékhatásai: agitatio, insomnia, gastrointestinalis zavar, fejfájás, szédülés. Az irreverzibilis gátlószerek tremort, orthostaticus hypotoniát, ejakulációs zavart, szájszárazságot, fáradtságot és testsúlygyarapodást okozhatnak, a legfontosabb azonban a „sajtreakció‖ veszélye (lásd előbb). Interakciók. A MAO-gátlók nemcsak a tiramin, hanem más indirekt szimpatomimetikumok hatását is potencírozzák. TCA, SSRI antidepresszánsokkal vagy venlafaxinnal együtt adva toxikus hatás alakulhat ki (lásd előbb). Pethidinnel együtt adva súlyos légzésdepresszió, izgalom, delirium, hyperpyrexia, görcsök léphetnek fel. Más opioidoknál ezt az interakciót nem figyelték meg. Terápiás indikáció • Depresszió. A MAO-gátlókra a hypochonder, fóbiás, izgatott depressziós betegek reagálnak jól. • Szociális phobiák kezelése. Adagolás. Hazánkban csak a reverzibilis MAO-A-gátló (RIMA) moclobemid van forgalomban. Rövid felezési ideje és reverzibilis enzimgátló hatása miatt napi adagját 2–3 részre elosztva kell bevenni. A kezelést kis dózissal kezdik, amit fokozatosan növelnek. Monoaminoxidáz-gátlók (MAOI) •Gyógyszerek: phenelzin, tranylcypromin, moclobemid, transdermalis selegilin. •A táplálék-interakció miatt (sajtreakció) az irreverzibilis gátlókkiszorultak a terápiából, használatuk újra növekvőben van. •A moclobemid kivételével irreverzibilis enzimgátlók, ezért hatásuk tartós. •Mellékhatások: orthostaticus hypotensio (α-gátlás), atropinszerű hatás, súlygyarapodás, központi idegrendszeri izgalom, nyugtalanság, álmatlanság, májártalom (hidrazidoknál). •Akut túladagolás: központi idegrendszeri izgalom, görcs. •A nem szelektív és a MAO-A-szelektív irreverzibilis hatású vegyületek potencírozzák a tiramin hatásait (sajtreakció), a reverzibilis enzimgátló moclobemid kivétel. •Nem adhatók együtt TCA és SSRI hatású antidepresszánsokkal, pethidinnel. Preszinaptikus autoreceptor-antagonisták Két α2-receptor-antagonista vegyület található a csoportban, melyek a preszinaptikus gátlás felfüggesztésével fokozzák az NA- és 5-HT-felszabadulást. 8.2.2.1. Mirtazapin A mirtazapin• gátolja a preszinaptikus α2-autoreceptort, így fokozza az NA felszabadulását. Indirekt módon az 5-HT felszabadulását is fokozza. Antagonizálja az 5-HT2A-, 5-HT2C-, 5-HT3-receptort (NASSA). Blokkolja a H1receptort, de alig gátolja a muszkarinerg és az α1-noradrenerg receptorokat. Nem befolyásolja a biogén aminok visszavételét. Mellékhatása súlygyarapodás és szedáció. Nincs jelentős hatással a CYP450 enzimekre. Hosszú felezési ideje és szedatív mellékhatása miatt este célszerű bevenni. A mianserin• a mirtazapinhoz nagyon hasonló kémiai és farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező régebbi szer. Az elsőként választandó antidepresszánsok hatástalansága esetén alkalmazzák. Egyéb antidepresszánsok


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana 8.2.2.2. Agomelatin A melatoninerg rendszeren ható új támadáspontú gyógyszer (MT1- és MT2-receptor-agonista). Fokozza a DA és az NA felszabadulását, és 5-HT2C-receptor-antagonista hatású. Reszinkronizálja a circadian ritmust. Hatékonynak találták major depresszióban. Mellékhatásai enyhék, átmenetiek: leggyakoribb az émelygés, a szédülés. Elsősorban a CYP1A2 izoenzim felelős metabolizmusáért, ezért az enzim gátlószerei jelentősen lassítják metabolizmusát, emelik vérszintjét. 8.2.2.3. Tianeptin A tianeptin• hatásmódja nem ismert. Nem kötődik biogén amin receptorokon, nincs MAO-gátló hatása, és meglepő módon nem gátolja, hanem serkenti a szerotonin felvételét az agykérgi neuronokba és a hippocampusba. Jelentős anxiolitikus hatása is van. Gyakran alkalmazzák alkoholelvonás szorongásosdepressziós tüneteinek enyhítésére. Mellékhatásprofilja hasonló a TCA szerekéhez, de azokénál enyhébb. 8.2.2.4. Orbáncfűkivonat (Extractum Hyperici herbae) A Hypericum perforatum• (orbáncfű) kivonata több komponenst is tartalmaz, hatóanyaga a hyperforin. Antidepresszáns hatásuk mechanizmusa nem tisztázott, valószínűleg az NA és az 5-HT neuronalis visszavételét gátolják. Leggyakoribb mellékhatásai gastrointestinalis panaszok, nyugtalanság, fejfájás, szájszárazság, szexuális zavar, nagy dózisban fotoszenzitivitás. Jelentősen indukálja a CYP450 metabolizálóenzimeket, így alkalmazásakor jelentős a gyógyszer-interakciók veszélye (pl. fogamzás-, alvadásgátlók, HIV-ellenes, daganatellenes gyógyszerek). A depresszió enyhe formáiban használhatják.

8.2.3. Az antidepresszív gyógyszerek klinikai alkalmazásának irányelvei Kontrollált klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy az antidepresszív gyógyszerek különböző csoportjai nagyjából egyenértékűek. A betegek egyes gyógyszereket mégis jobban preferálnak, mint másokat. A kedvezőbb mellékhatásprofil és a nagyobb biztonságosság miatt néhány újabb, korszerű antidepresszívum, az SSRI szerek, a RIMA az elsőként választandók. Az egyén számára legjobb gyógyszer kiválasztása empírián alapul. Eligazító a kórtörténet, hiszen a legtöbb beteg vagy közeli rokona már részesült kezelésben. Ilyenkor nagy az esély arra, hogy az illető személynél vagy a rokoni környezetében bevált gyógyszer sikeres lesz. A terápiás hatás objektív értékelését nehezíti, hogy a betegségnek spontán remissziója van, amely az élet folyamán többször ismétlődhet, továbbá jelentős a placebohatás. Remisszió idején túlbecsülhető az antidepresszív terápia értéke. Ugyanakkor a betegek kb. 30–40%-a nem reagál megfelelően a gyógyszeres kezelésre. A depressziós tünetek megszűnését követően, a tünetmentes időben folytatott terápia célja lehet a visszaesés megakadályozása vagy bipoláris kórkép esetén a mánia és a depresszió váltakozásának gátlása. Az antidepresszív szerek adagját a dózis titrálásával határozzák meg. Fő szempont a hatékonyság és a mellékhatások tolerálhatósága. A betegek tűrőképessége nagyon különböző. A mellékhatásokhoz tolerancia is kialakulhat a kezelés során. Az ambuláns módon kezelt betegeket kezdetben a vegyületek kis dózisával kezelik a nagyobb biztonság érdekében, míg kórházi osztályon általában azonnal a szükséges szokásos dózist adják. A klinikai hatás legalább négy hetes kezelés után ítélhető csak meg. A tünetek remisszióját követően fenntartó kezelést kell alkalmazni (6–9 hónap). A rendkívül súlyos depressziósok esetében – akiknél gyakori a visszaesés, vagy akiknél az affektív zavar gyógyszeresen nehezen befolyásolható – hosszan tartó kezelés szükséges. Az antidepresszív kezelésre nem jól reagáló betegek esetében a diagnózist felül kell vizsgálni, vagy az adott gyógyszer dózisát, esetleg a kezelés időtartamát meg kell változtatni, sőt más gyógyszert vagy kezelési módot kell választani. Ha a beteg bipoláris típusú depresszióban szenved, lithiumot, ha pszichotikus, antipszichotikumot is célszerű adni. A klinikusok véleménye szerint a beteget hetekig-hónapokig kell kezelni, mielőtt feladnánk, és sikertelennek minősítenénk a terápiát. Hatástani csoporton belüli gyógyszerváltás helyett nagyobb reménnyel kecsegtet a más hatásmódú antidepresszánsra való áttérés. A dózis és a kezelés időtartama a mellékhatásoktól és a klinikai értékeléstől függ. Ha a nagyon súlyos depresszió gyógyszeres kezelésre nem reagál, elektrokonvulzív terápia is – mint végső lehetőség – indokolt. Intravénás narkotikum (propofol), izomrelaxáns (suxamethonium) és oxigénbelégzés mellett az elektrokonvulzív terápia nem számít durva beavatkozásnak. Depresszióban a leggyorsabb hatás ettől várható. Sok múlik a terápiás sikert illetően azon, hogy a beteg hogyan fogadja a kezelést, és hogyan teljesíti az adagolási előírásokat, hiszen a legjobb gyógyszer is csak bevéve hatásos. Az antidepresszív hatású szerek mellékhatásainak összefoglalását és az akut túladagolás tüneteit ismerteti a 31.2. táblázat.



6.16. táblázat - 31.2. táblázat Az antidepresszív hatású szerek mellékhatásainak összefoglalása és az akut túladagolás tünetei Gyógysze Gyógy r-csoport szer

Mellékhatások Antimuszkarin

TCA

imiprami +++ n

Orthostaticus hypotonia

Sze-dá ció

SzexuIn-somális dys- nia func tio

+++

+++

++

±

+++

±

+++

Akut Megjegyz túladagol és Súly-gya- ás ra-po-dás

++

súlyos kamrai

+++

±

biztonság elsőként osan választan dó/ alkalmazh atók leggyakra bban alkalmazo tt szerek depresszi ó és szorongás os kórképek kezeléséb en, MAOgátlókkal nem kombinál hatók

+++

±

biztonság terápiarez os isztens esetekben is hatnak, elsőként választhat ók

clomipra min trimipram in dibenzepi n amitriptyl in maprotili n

SSRI

citalopra m escitalopr am fluoxetin fluvoxami n paroxetin sertralin

Egyéb uptakegátlók

venlafaxi n duloxetin

bupropion +

+

++ 513 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

antidepres szánsként alkalmazá arrhythmi suk a, visszaszor ulóban, KIR más görcsök szerre nem reagáló betegekne k neuropath iás fájdalmak kezelése (amitrypti lin)

biztonság görcsöket

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana os

reboxetin ++

trazodon

biztonság ritmuszav os ar kockázata kicsi, elsőként választhat ó

++

++

+++

+

okozhat, elsőként választhat ó

++

szívritmu szavart okozhat

MAOI

phenelzin ++

++

++

++

– tranylcyirreverzib promin ilis

„sajtreakc ió‖, hypertoni ás krízis, adrenerg, TCA, SSRI szerekkel nem biztonság os

– moclobe reverzibili mid s

+

Preszinap mirtazapi ± tikus n receptorg átlók mianserin ±

++

++

biztonság nem okoz os „sajtreakc iót‖

±

++

++

biztonság elsőként os választhat ó

+

++

+

biztonság görcsöt, os reverzibili s vérképzés i zavart okozhat

8.2.4. Hangulatstabilizáló (antimániás) szerek A lithium carbonat• specifikus antimániás vegyület, bár némi antidepresszív hatása sem kizárt. Hangulatstabilizáló hatását tartják fontosabbnak, mivel megakadályozza a mánia és a depresszió egymásba csapását bipoláris betegségben, ezért alkalmazása ilyen tekintetben profilaktikus. A lithiumon kívül hatékony hangulatstabilizáló gyógyszer még a görcsgátló carbamazepin•és valproat• (lásd az Antiepileptikumok című fejezetet). A hangulatstabilizáló szerek hatása kb. 3 hét alatt alakul ki. Akut mániás epizódban hatékonyak az antipszichotikumok és a nagy potenciálú benzodiazepinek (clonazepam) is, amelyek kombinálhatók a hangulatstabilizáló szerekkel.


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana A bipoláris betegség mániás fázisának okai ismeretlenek, de egyértelmű, hogy azok a vegyületek, amelyek fokozzák a noradrenalin és a dopamin szinaptikus transzmisszióját a központi idegrendszerben, súlyosbítják, amelyek gátolják azt, javítják a mániás állapot tüneteit. Nem tudjuk, hogy mi idézi elő a ciklikus betegségben a hangulat két végletének egymásba csapását. Genetikai kutatások a betegség örökletességéről számolnak be. 8.2.4.1. Lithium carbonat Hatásmechanizmus. Intenzív kutatások ellenére a lithium hatásmódja nem pontosan ismert. Helyettesíteni tudja a Na+-t az ingerlékeny szövetekben, az akciós potenciál létrejöttében, de a Na +-nál lassabban pumpálódik ki a sejtből, ezzel megzavarja a nyugalmi membránpotenciált, kumulálódik az ingerlékeny szövetekben. Az utóbbi időben a másodlagos messenger rendszerre gyakorolt hatásának vizsgálata került a figyelem középpontjába. A lithium kapcsolódik a G-fehérjékhez, és csökkenti receptor mediálta aktiválódásukat. Emellett a foszfatidilinozitol-ciklus megszakításával gátolja az IP3 (inozitol-1,4,5-trifoszfát) és a DAG (diacilglicerin) szintézisét, melynek feltehetőleg központi szerepe van a klinikai hatásban. A lithium gátolja az adenilát-cikláz aktivitását is, ami viszont inkább a mellékhatások szempontjából fontos. Farmakokinetika. A lithium a gyomor–bél traktusból tökéletesen felszívódik, eloszlik a teljes testfolyadékban. Szinte kizárólag a vizelettel ürül, plazma félideje mintegy 24 óra. A vesetubulusokban aktív visszavételre kerül. Az aktív transzportért verseng a Na+-nal, ezért nagy Na+-koncentráció fokozza a Li+ ürülését, míg a Na+-depléció reabszorpciójának kedvez. Ezért diéta (kevés Na+ bevitele), hasmenés vagy fizikai aktivitás (verejtékezéssel) fokozhatja a lithium toxicitását, csakúgy, mint a diuretikumok. A dózis egy része az ingerlékeny szövetekben és a vesében intracelluláris felvételre kerül, ahonnan ürülése lassabb. Rendszeres adagolásának kezdeti szakaszában kumuláció figyelhető meg, ezért az egyensúlyi plazmakoncentrációja 1–2 hét alatt alakul ki. A lithium terápiás vérszintje kis terápiás szélessége miatt kritikus. Mellékhatások. A mellékhatások arányosak a lithium szérumkoncentrációjával. A kívánt terápiás szint (0,6–1,2 mmol/l) esetén enyhék, ezt meghaladó szérumkoncentráció esetén igen súlyosak lehetnek. Ezért szükséges a betegek lithium szérumszintjének gyakori mérése. Jellemző mellékhatások: hányinger, hányás, abdominalis fájdalom, hasmenés, finom tremor, szedáció, kognitív zavarok, testsúlygyarapodás, polyuria és polydipsia. Ez utóbbi tünetek oka az antidiuretikus hormon hatásának csökkenése, mely nephrogen diabetes insipidushoz vezethet. Krónikus kezelés során a lithium gátolhatja a pajzsmirigy működését (hypothyreosis). Interstitialis nephritis és a glomerulusfiltráció csökkenése is előfordulhat. A lithium súlyos toxicitására utal a confusio, a motoros zavarok (hyperreflexia), majd görcsökhöz, comához és halálhoz vezet szérumszintjének emelkedése. A lithium potenciálisan teratogén, terhességben egyéni mérlegelés alapján, fokozott óvatossággal adható. Interakciók. Az interakciók közül megemlítendő, hogy diuretikumok csökkentik a lithium ürülését, hasonlóan hatnak a nem szteroid gyulladásgátlók is, különösen nagy dózisban. A lithium és a típusos antipszichotikumok kombinációja súlyos extrapyramidalis típusú mozgászavarokat idézhet elő (pseudoparkinsonismus). Terápiás indikáció • Bipoláris depresszió. Súlyos mánia akut kezelésére a lithium mellett – hatásának késleltetett kialakulása miatt – antipszichotikum együttes adására is szükség lehet. Amikor a mánia már kontrollált, ez fokozatosan elhagyható, a lithiumot pedig fenntartó adagolásban tovább kell alkalmazni. A betegség depressziós fázisában antidepresszánsokat is adnak a lithium mellé. A lithiumot a fázisok egymásba csapásának megelőzésére, profilaktikusan is alkalmazzák. • Periodikus unipoláris depresszió. Elsősorban az antidepresszáns szerek hatásának fokozására alkalmazzák, amennyiben a monoterápia hatékonysága nem megfelelő. • Schizoaffektív pszichózis. Más szerek hatástalansága esetén. Adagolás. A mánia akut fázisában a lithium 1000–1500 mg/nap dózisával a terápiás vérszint 1–2 hét alatt elérhető. A napi dózist táplálékkal együtt, 2–3 alkalomra elosztva tanácsos bevenni, a gyomorirritáció elkerülése érdekében. Profilaktikus kezelésre napi dózisa 750–1000 mg. A lithium szérumkoncentrációja kritikus, ezért az adagolásnál a beteg kora, testtömege, vesefunkciója (kreatinin-clearance) figyelembe veendő. Kis terápiás szélessége miatt a vérszint monitorozása szükséges. A mérésekhez a mintát a lithium bevétele után 12 órával kell venni. Terhesség alatt intenzívebb a lithium ürülése, ami szülés után hirtelen csökken. A szülés várható időpontja előtt egy héttel az adagot felére kell csökkenteni az újszülött és az anya intoxikációjának elkerülése végett. 515 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana 8.2.4.2. Carbamazepin és valproat A carbamazepin és a valproat a lithium racionális alternatívái a bipoláris affektív zavar kezelésében. Az epilepszia kezelésére alkalmazott dozírozási séma ilyenkor is megfelelő. Terápiás vérszintjük nem olyan kritikus, mint a lithium esetében, és mellékhatásaik is kevésbé súlyosak. Hatékonyak lithiumrezisztens esetekben is. Szükség esetén lithiummal és egymással is kombinálhatók. Hatékonyak akut mániás epizódban és profilaktikusan egyaránt. További antiepileptikumok hangulatstabilizáló hatékonyságát is vizsgálják. Hangulatstabilizáló gyógyszerek •Leggyakrabban használt a lithium carbonat. •Hatásmódja ismeretlen. •Fő biokémiai lehetőségek: –az inozitol-trifoszfát-képzés gátlása –a cAMP-szintézis gátlása •Hatásos mániában és depresszióban, profilaktikusan használják bipoláris depresszióban. •Plazmafélideje hosszú, a terápiás ablak keskeny. •Mellékhatásai miatt a plazmakoncentráció kontrollálandó, különösen vesebetegségben. •Diuretikumok fokozzák a mellékhatásokat. •Fő mellékhatások: hányinger, polyuria, hypothyreosis, tremor, gyengeség, zavartság, teratogenezis, szívritmuszavar, confusio, görcsök. •Alternatív hangulatstabilizáló szerek: carbamazepin, mellékhatásprofiljuk, biztonságosabb alkalmazásuk miatt.

valproat;

előnyben

részesülhetnek

jobb

Irodalom Mann, J. J., Currier, D., Quiroz, J. A., Manji, H. K.: Neurobiology of Severe Mood and Anxiety Disorders. In: Siegel, G. J., Albers, R. W., Brady, S. T., Price, D. L. (eds): Basic Neurochemistry. Molecular, cellular and medical aspects. 7th Ed. Elsevier, Amsterdam, 2006. Blier, P., Abbott, F. B.: Putative mechanisms of action of antidepressant drugs in affective and anxiety disorders. J. Psychiatry & Neuroscience 26:37–43, 2001. Tardito, D., Perez, J., Tiraboschi, E., Musazzi, L., Racagni, G., Popoli, M.: Signaling Pathways Regulating Gene Expression, Neuroplasticity, and Neurotrophic Mechanisms in the Action of Antidepressants: A Critical Overview. Pharmacological Reviews 58:115–134, 2006.

9. 32. Opioidagonisták és opioidantagonisták Fürst Zsuzsanna A fájdalom riasztó, félelmet keltő jel, amely a betegségek és sérülések leggyakoribb, sokszor első tünete lehet. Bár a fájdalom a szervezet természetes figyelmeztető és éppen ezért védekező mechanizmusa – Hippokratész egyenesen az „élet házőrző kutyájának‖ nevezte –, mégis sokszor csillapítanunk kell. Akut esetekben a fájdalom kontrollja, csillapítása az egyik legfontosabb tüneti kezelés, amely az orvos mindennapi feladatai közé tartozik. Krónikus fájdalmakban vagy gyógyíthatatlan betegségek előrehaladott stádiumában pedig a palliatív kezelés gyakran az egyetlen beavatkozási lehetőség mind az orvos, mind a beteg számára. A fájdalomcsillapítás iránti igény egyidős az emberiséggel. Az ópiumot az ókori sumérok is ismerték, használták „orvosi‖ célokra: fájdalomcsillapításra, altatásra, hasmenés ellen. Már ősi konyhai hulladékokban, kőkorszaki cölöpépítmények maradványai között mákgubókat találtak. Alkalmazásának első kétségtelen említése az i. e. 3. században Theophrastus írásaiban, majd az Ebers-papiruszokon található (i.e. 1600–1500). 516 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana Ideális fájdalomcsillapítónak volna tekinthető az olyan vegyület, amely szelektív módon csak a fájdalomérzést csökkenti, de a többi érzékelési funkciót (tapintás, vibráció, szaglás stb.) analgetikus adagban nem befolyásolja: nem idéz elő szedációt és eufóriát, a szellemi és testi munkaképességet épen hagyja, nem kábítószer, nagy a hatásszélessége, nincsenek mellékhatásai (nem befolyásolja a légzést, az emésztőszerveket, a keringést) és mindemellett jól szívódik fel oralisan is, kémiailag stabil, olcsón előállítható. Ma még megközelítőleg sem rendelkezünk olyan fájdalomcsillapítóval, amely ezeknek a követelményeknek megfelelne. Az opioid fájdalomcsillapítók hatékonyságuknál fogva ma is a gyakorló orvos legfontosabb fegyverei a fájdalom ellen. Farmakológiájukkal foglalkozik ez a fejezet. Áttekintjük továbbá azokat az új tudományos kutatási irányzatokat, amelyek célja az opioidokhoz hasonlóan hatékony, de azoknál biztonságosabb fájdalomcsillapítók kifejlesztése, előállítása, új molekuláris célpontok, támadáspontok felismerése útján.

9.1. A fájdalom 9.1.1. A fájdalomszignál képződése, a fájdalom transzmissziója és percepciója 9.1.1.1. A felszálló nociceptív pálya Periféria. A fájdalom keletkezése, transzmissziója és centrális transzformációja, tudatosulása a nocicepció. Fájdalmat felvevő szabad idegvégződéseket – nociceptorokat – minden szövetben találunk. A fájdalom többnyire szövetkárosodás, sérülés eredménye, bár felléphet akkor is, ha nincs szövetkárosodás. Ugyanakkor erős kémiai, mechanikus, termális vagy elektromos stimulusok is – amennyiben elérnek egy bizonyos küszöbértéket (fájdalomküszöb) – fájdalommediátorokat szabadítanak fel, amelyek ingerületbe hozhatják a fájdalomérző receptorokat. Gyulladás növeli a szövetek érzékenységét, csökkenti az ingerküszöböt. A bőrből, az izmokból, a belső szervekből a fájdalmas ingerületet elsőrendű neuronok – részben kis átmérőjű, myelinhüvelyes, a gyorsan terjedő (12–30 m/s), éles, magas ingerküszöbű, primer (somaticus) fájdalomért felelős Aδ-, részben nagy átmérőjű, myelinhüvely nélküli, lassú (0,5–2,0 m/s), a szekunder (visceralis), diffúz típusú fájdalomért felelős, polimodális (termális, mechanikus, kémiai ingereket is szállító) C-rostok – szállítják a gerincvelő hátsó szarvába, a substantia gelatinosába. Gerincvelő. Fiziológiás körülmények között a nociceptorokból származó ingerületet szállító elsőrendű fájdalomrostok belépnek a megfelelő gerincvelői szegmentumba (I. neuron). A spinalisnociceptív afferens rostok sejttestjei a dorsal root ganglionokban (DRG) helyezkednek el; a rostok a hátsó gyökön keresztül belépnek a gerincvelői szürkeállományba. A legtöbb nociceptív afferens a hátsó szarv felületi régióiban végződik. A C-rostok, illetve néhány Aδ-rost innerválja a lamina I-II-ben elhelyezkedő sejttesteket. Más Arostok a hátsó szarv mélyebb rétegeibe (lamina V) penetrálnak. A lamina I és V sejtjei képezik a fő projekciós utat a hátsó szarvtól a thalamusig. A mélyebb rétegeknek különböző szerepük van: például a lamina V tekinthető a visceralis bemenetnek: sejtjeinek aktivitását nemcsak morphin, de például nitrogénoxydul vagy ketamin (lásd Általános érzéstelenítők) is gátolja. Ez lehet a magyarázata az utóbbi anyagok analgetikus hatásának. A lamina IV–V-ben végződő rostok az intenzív, tartós fájdalmakat közvetítik. Innen a rostok több irányba futnak, a gerincvelő más részeihez, az agytörzshöz, a thalamushoz. Supraspinalis régió. A hátsó szarvból másodrendű neuronok szállítják tovább a fájdalom- és hőimpulzusokat együtt a lateralis tractus spinothalamicusban a thalamusig, ahol a fájdalom-input integrációja megy végbe (II. neuron). Az átkapcsolódás után a rostok egy része a kéreg felé halad, más részük ágakat ad le a putamen, a nucleus caudatus és a pallidum felé (subcorticalis fájdalompálya). A harmadik szakasz (III. neuron) a thalamocorticalis idegi kapcsolatok sorozata: a pontos és individuális fájdalomérzet a recipiens kéreg areában keletkezik. Itt megy végbe az információk feldolgozása, tudatosulása. Ez azonban nem azonos a fájdalommal, mert a fájdalmat kísérő affektív emocionális komponens szubjektív tapasztalatokon alapul, és rendkívül nagy individuális különbségeket mutat (felszálló fájdalomérző pálya, 32.5. ábra a, lásd később). 9.1.1.2. A leszálló fájdalommoduláló (gátló) pálya. A kapu-teória 517 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana A felszálló nociceptív pálya mellett működik egy leszálló gátló rendszer („endogén analgetikus rendszer‖), amely gátolja a fájdalmas impulzus terjedését a felszálló pályákon (Melzack „kapu‖-teóriája). A periaquaeductalis szürkeállomány (PAG) az opioidok egyik fő anatómiai támadáspontja, itt történik a leszálló gátló pálya aktivációja, amely a μ-receptor által közvetített fájdalomcsillapító hatás egyik fontos komponense (32.5. ábra b, lásd később). A spinalis szinapszisok aktivitását feltehetően ez az agytörzsből eredő leszálló gátló rendszer szabályozza. Erős szenzoros ingerek, a nucleus raphe magnus (NRM) és a PAG ingerlése útján, a fájdalomhoz hasonlóan aktiválják ezt a rendszert. Kísérletesen a PAG elektromos ingerlése vagy morphin injekciója a PAG régióba erős fájdalomcsillapító hatást eredményez. A leszálló pálya egyik fő transzmittere az 5-HT. Jelentős szerepük lehet az endogén opioidoknak is, mert mind a PAG, mind a substantia gelatinosa („kapu‖) gazdag enkephalintartalmú neuronokban (lásd később). A locus coeruleusból eredő noradrenerg pályák, valamint a GABA is szerepet játszanak a leszálló pálya gátló funkciójában. Feltételezések szerint GABAA-receptorok – melyek jelenlétét autoradiográfiásan igazolták a PAGban, az NRM-ben és a n. gigantocellularisban is – tónusos gátló hatást gyakorolnak a leszálló pályára. Feltételezhető, hogy elektroanalgézia vagy akupunktúra alkalmazásakor a kapukontroll zárja az ingerek útját, feltehetően az endogén opioid rendszer (lásd később) aktiválása útján. Talán ennek a rendszernek az a feladata, hogy az életet veszélyeztető helyzetekben a szervezetet ne bénítsa meg az elviselhetetlen fájdalom. Ez lehet a magyarázata annak is, hogy bizonyos stresszhelyzetekben az ember miért nem érez fájdalmat – például közlekedési baleseteknél. 9.1.1.3. A nociceptív (afferens) pálya kémiai mediátorai. Algogen szubsztanciák, „fájdalomanyagok” A szövetek sérülése, izgatása vagy megváltozott metabolizmusa következtében endogén kémiai anyagok szabadulnak fel, amelyek ingerlik a fájdalomreceptorokat, növelik a primer szenzoros neuronok érzékenységét és fájdalmat váltanak ki. Dinamikus interakció áll fenn e szöveti anyagok és a szenzoros neuronokból felszabaduló neuropeptidek között. P-anyag. Fontos tachykinin transzmitter, amely az NK1-receptoron, a hozzá hasonló neurokinin-A pedig az NK2-receptorokon hat. A P-anyag aminosavszekvenciájának megváltoztatásával, d-aminosav inkorporációjával, kifejlesztették a Panyag kompetitív antagonistáinak első generációját, amelyek szelektíven az NK 1-receptoron hatnak. E vegyületek analgetikus, antiemeticus és migrénellenes hatással rendelkeznek, sőt igéretesnek tűnnek depresszió és szorongás kezelésében is. A P-anyag szerepét nemcsak a nocicepció folyamatában, hanem gyulladással járó megbetegedésekben – mint arthritis, asthma, gyulladásos bélbetegségek, migrén – is kimutatták. Prosztaglandinok. A PGE1 és a prosztaciklin direkt izgatja a nociceptorokat, PGE 2 pedig fokozza a P-anyag felszabadulását a szenzoros idegből, és fokozza az 5-HT és a bradykinin algogen hatását. E és F típusú PG-k gyulladásban és ischaemiában szabadulnak fel. Ezek az anyagok szenzitizálják az idegvégződéseket, részben a K+-csatorna gátlása, részben pedig a nociceptív ágensek kationcsatorna-nyitó hatásának facilitációja útján (lásd Nem szteroid gyulladásgátlók című fejezetet). Adenosin. Az adenosinszerepet játszik a nociceptív transzmisszió regulációjában. Míg az A1-receptorok aktivációja analgesiát okoz, feltehetően a leszálló purinerg gátló pálya A1-receptorain keresztül, az A2receptorok aktivációja nociceptív hatású a nociceptív afferens neuron stimulálása révén, elsősorban a szívben. Capsaicin és a vanilloid receptor. A capsaicin (a paprika csípős anyaga) szelektíven izgatja a nociceptív terminálokat. Hatását az afferens nociceptív neuronon expresszálódó vanilloid- (VR1) receptorhoz kötődve fejti ki. Hasonló potens VR1-agonista a resiniferatoxin. A közelmúltban ismerték fel, hogy az anandamid (a cannabinoid receptor lipid természetű endogén ligandja; lásd a Kábítószer-abúzus című fejezetet) szintén kötődik a VR1-receptorhoz.


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana Excitátoros transzmitterek. Újabb kutatások szerint a transzmitterek közül a primer afferens neuronokból felszabaduló, AMPA-receptorokhoz kötődő glutaminsav játszik szerepet a gyors szinaptikus transzmisszióban a gerincvelői első szinapszisban. ACGRP (calcitonin gene related peptid) gyulladás, szövetsérülés hatására szabadul fel a gerincvelői hátsó szarvban, s szerepet játszhat a centrális szenzitizáció mechanizmusában (lásd később). Egyéb perifériás fájdalommediátorok. A bradykinin PG-t szabadít fel, és így a nociceptív afferenseken erős „önszenzitizáló‖ hatása van. A bradykinin specifikus antagonistáját, a fájdalomcsillapító és gyulladásgátló hatású icatibant nemrég fedezték fel. Ilyen típusú vegyületek kifejlesztése új perspektívát jelenthet a gyógyszerkutatásban. A szerotonin, a hisztamin, a gyulladásban is szerepet játszó anyagok fájdalmat keltenek. Tejsav, ATP, ADP, K

+

elsősorban az ischaemiás fájdalom közvetítésében játszik szerepet.

Alacsony pH izgatja a nociceptív neuronokat a savérzékeny ioncsatornák, az ASICs nyitása, illetve a VR 1receptorok izgatása révén. A szenzoros neuronokon elhelyezkedő egyik ATP-receptor altípus, a P2X3 szintén szerepet játszik a fájdalominger közvetítésében. Főleg a gyulladásos eredetű fájdalomban játszanak szerepet a citokinek, melyeket az immunrendszer sejtjei termelnek, vagy a közelmúltban felfedezett gáztranszmitter, a nitrogén-monoxid (NO), melyet szenzoros neuronok szintetizálnak.

9.1.2. Fájdalomtípusok Élettani szempontból beszélhetünk fiziológiás és patológiás fájdalomról. A fennállás időtartama alapján a fájdalom lehet akut és krónikus. Az akut fájdalom rövid ideig tartó, könynyen lokalizálható, az inger intenzitásával arányos fájdalomtípus. Elsősorban figyelmeztető szignálként funkcionál. A krónikus fájdalom (kritériuma, hogy több mint 6 hónapig tart), lehet konstans, mint például a rákos fájdalom, vagy intermittáló, mint például a migrén vagy az angina pectoris (részletesen lásd a II. Farmakoterápia című kötetben). Nociceptív fájdalom akkor keletkezik, ha a nociceptorokat sérült vagy gyulladt szövetből felszabaduló algogen anyagok (lásd fent) stimulálják. Neuropathiás fájdalom keletkezik neurológiai betegségek – például stroke, sclerosis multiplex, perifériás idegkárosodások (mint mechanikus sérülés, diabeteses neuropathia) esetén, továbbá idesorolhatók olyan hétköznapibb esetek is, mint derékfájdalom, tumoros fájdalom, amputációs fájdalom stb., amikor a szenzoros idegek sérültek vagy károsodtak. A krónikus, ill. neuropathiás fájdalmak többségében a normális fiziológiás folyamatok aberrációjának felfogható kóros fájdalomtípusok – mint hyperalgesia (enyhe inger erős fájdalmat vált ki), allodynia (fájdalmatlan ingerek fájdalmasak) vagy a neurogen fájdalomnak tekinthető „fantom‖ végtagfájdalom (paraesthesiák) alakulhatnak ki. (Részletesen lásd II. Farmakoterápia című kötetben.) Krónikus fájdalomban a centrális pályák hiperexcitabilisak, mert az ismételt C-rost-aktiváció facilitálja a transzmissziót a gerincvelői hátsó szarvban, s az ingerek szummálódása következtében az akciós potenciál progresszív növekedése („wind up‖) lép fel. A centrális hiperexcitabilitás kritikus tényezői a spinalis NMDAreceptorok, valamint a glutamát és számos neuropeptid szinaptikus és nem-szinaptikus felszabadulása. Ezek specifikus receptorokon keresztül aktiválják a NOS-t, (NO-szintetáz) a ciklooxigenázt, valamint a „wind up‖ mechanizmust és a génexpressziót. (Részletesen lásd II. Farmakoterápia című kötetben.) A fokozott ingerlékenységet a nociceptív input preemptív (megelőző) blokádjával – például helyi érzéstelenítőkkel – ki lehet védeni. Ez az eljárás a posztoperatív fájdalomcsillapítás hatékonyságát nagyban növelheti.


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana Újszerű elképzelés tartós hatású helyi érzéstelenítők és a C-rostokat szelektíven inaktiváló capsaicin kombinációja, amely a capsaicin P-anyag-depletáló hatása miatt tartósan megakadályozhatná a C-rostok izgalmát. Opioidok, helyi érzéstelenítők és NMDA-antagonisták kombinációja a jövő fájdalomcsillapítója lehet.

9.1.3. A fájdalomcsillapító hatás vizsgálata Bár valamely anyag fájdalomcsillapító hatásának preklinikai vizsgálatára több állatkísérletes módszert ismerünk, mégsem könnyű egy új vegyület emberi terápiában várható analgetikus hatását meghatározni. Az állatkísérletes módszerek többsége különböző nociceptiv ingereket (termális, hő, mechanikus) alkalmaz és az elhárító reflex reakcióidejének megnyúlásának mértékével jellemzi a fájdalomcsillapító hatást. Emberen a klinikai farmakológus egy vegyület hatékonyságát általában nem közvetlenül a patológiás fájdalomban (akut műtéti sebfájdalom vagy krónikus fájdalom, például rák) vizsgálja, hanem kísérletesen előidézett fájdalmat próbál csillapítani. A kísérletekben alkalmazott fájdalomingerek lehetnek: hő- (hideg, meleg), elektromos, mechanikai és kémiai ingerek. Fontos követelmény, hogy mindig ugyanaz a személy végezze a vizsgálatot. A betegnek egy ún. vizuális analóg skálán (VAS: hossza 10–20 cm, 0–100-ig terjedő beosztással) – melynek egyik végpontja a „kibírhatatlan‖, másik a „fájdalommentes‖ – kell értékelni fájdalmának erősségét. A fájdalom intenzitásának megítélésében igen nagy egyéni különbségek vannak. Ugyanolyan erősségű fájdalmat egyesek kibírhatatlannak tartanak, mások éppen hogy érzékelnek. Hozzájárul ehhez, hogy a fájdalomküszöböt, a percepciót számos emocionális és affektív faktor is befolyásolja. Ez a magyarázata annak is, hogy a fájdalomérzést egyes nem analgetikus hatású pszichoaktív gyógyszerekkel – mint például anxiolitikumok, neuroleptikumok, antidepresszánsok – is csökkenteni lehet (lásd adjuváns szerek).

9.1.4. A fájdalom kezelésének alapelvei Amennyiben az alapbetegség okait nem sikerült feltárni, illetve megszüntetni, a fájdalmat, mint tünetet, minden lehetséges eszközzel – nem kizárólagosan gyógyszerekkel – csillapítani kell. A fájdalom csillapítására alkalmazható eljárások: •Gyógyszerek. •Noninvazív eljárások (például tens, transcutan elektromos idegingerlés). •Regionális idegblokádok (perifériás idegek, szimpatikus ganglionok, chemolysis). •Idegsebészeti eljárások (chordotomia, thalamotomia). •Pszichoterápia stb.

9.2. A fájdalomcsillapító gyógyszerek felosztása • Opioidok. A fájdalomcsillapítók egyik fő csoportja: az „erős‖ (major), opioid fájdalomcsillapítók (például morphin) tartoznak ide. Ezeket a szereket régebben „kábító‖ fájdalomcsillapítóknak is nevezték, jellegzetes mellékhatásuk miatt. Ez az elnevezés azonban idejét múlta, mert ma már ismeretesek olyan, e csoportba sorolható fájdalomcsillapítók, melyek nem kábítanak, például az agonista/antagonista típusú szerek (lásd később). • Nem opioid fájdalomcsillapítók, nem szteroid gyulladásgátlók. A másik fontos csoport a „gyenge‖ (minor, nem opioid) fájdalomcsillapítók (pl. paracetamol) – ill. a nem szteroid gyulladásgátlók – csoportja (például aspirin). E gyógyszerekre jellemző, hogy általában erélyes lázcsillapítók és antireumatikumok, és az opioidoktól teljesen eltérő mechanizmussal, a prosztaglandinok (PG-k) szintézisének gátlásával hatnak (lásd a Nem szteroid gyulladásgátlók című fejezetet).


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana • Adjuváns szerek. A fájdalomcsillapító terápiát ún. adjuvánsszerekkel egészíthetjük ki. E gyógyszerek önmagukban rendszerint nem analgetikusak, de kiegészítik, fokozzák a fájdalomcsillapítók hatását (lásd II. kötet, Farmakoterápia). A fájdalomcsillapító gyógyszerek alapvető felosztása • Opioidok • Nem opioid fájdalomcsillapítók, nem szteroid gyulladásgátlók • Adjuváns szerek. E gyógyszerek önmagukban rendszerint nem analgetikusak, de kiegészítik, fokozzák a fájdalomcsillapítók hatását (anxiolitikumok, antidepresszánsok) A gyógyszeres beavatkozása fájdalompercepció különböző szintjein valósulhat meg (multimodális fájdalomcsillapítás): •A fájdalomreceptorok szenzitizációjának elkerülése nem szteroid gyulladásgátlókkal. •A fájdalomszignál továbbításának megakadályozása a fájdalomreceptorokban helyi érzéstelenítőkkel (preemptív analgézia). •A fájdalom megszüntetése centrálisan ható opioidokkal vagy általános érzéstelenítőkkel (anesztetikumokkal). •Adjuváns szerek alkalmazása: a fájdalompercepció módosítása pl. pszichoaktív gyógyszerekkel (anxiolitikumok, triciklikus antidepresszánsok stb., antikonvulzívumok: gabapentin, carbamazepin, phenytoin stb.) (32.1. ábra)

32.1. ábra. A fájdalom kezelésének különböző lehetőségei 521 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana •A tumorok méretének csökkentésével a kompreszsziós tünetek csökkentése pl. szteroidokkal. Részletesen lásd a Farmakoterápia című II. kötetben. Az opioidok felosztása Eredetük alapján: • Természetben előforduló opioid fájdalomcsillapítók a máknövényben (Papaver somniferum: morphin, codein), illetve az emberi/állati szervezetben termelődő endogén opioidok (például enkephalinok, endorphinok, dynorphinok). • Félszintetikus morphinszármazékok. A morphin, codein és a tebain kémiai szerkezetéből kiindulva előállított származékok (például ethylmorphin, heroin, buprenorphin). • Szintetikus opioidok. A morphintól alig vagy jelentősen különböző kémiai szerkezetű, szintetikusan előállított vegyületek (például morphinanok, phenylpiperidinek, diphenylheptanok, benzomorphanok). Az opioid receptorokhoz való kötődésük alapján: • Teljes („full”) agonisták. Maximális farmakológiai hatás elérésére képesek (morphin, fentanyl). • Kevert agonista/antagonisták. parciális agonisták. Egyik opioid receptortípuson agonista, a másik receptortípuson antagonista hatású vegyületek (nalbuphin, butorphanol). A parciális agonisták a maximális farmakológiai hatást valamennyi receptor elfoglalása esetén sem érik el (például buprenorphin). • Tiszta antagonisták (például naloxon).

9.2.1. Az opioidok felosztása 9.2.1.1. Terminológia Opiátoknak nevezzük általában az ópiumból (morphinból, tebainból) származtatható fájdalomcsillapítókat, fenantrénvázas félszintetikus származékokokat. Opioidoknak nevezzük mindazokat a természetes, félszintetikus és szintetikus agonista, illetve antagonista származékokat, valamint az endogén, morphinszerű peptideket is (lásd később), amelyek opioidreceptorokon hatnak, és hatásuk naloxonnal, a kompetitív opioidantagonistával gátolható. Az opioidok felosztása eredetük alapján: • Természetben előforduló opioid fájdalomcsillapítók. Idetartoznak a máknövényben(Papaver somniferum) található ópiumalkaloidok (morphin, codein), valamint az emberi és állati szervezetben termelődő endogén opioidok (például enkephalinok, endorphinok, dynorphinok) • Félszintetikus morphinszármazékok. A morphin, a codein és a tebain kémiai szerkezetéből kiindulva előállított származékokat (például ethylmorphin, heroin, buprenorphin) soroljuk ide. • Szintetikus opioidok. A morphintól alig vagy jelentősen különböző kémiai szerkezetű, szintetikusan előállított vegyületek (például morphinanok, phenylpiperidinek, diphenylheptanok, benzomorphánok) tartoznak ide. Az opioidok felosztása az opioidreceptorokhoz való kötődésük alapján: • Teljes („full”) agonisták. Maximális farmakológiai hatás elérésére képesek. • Kevert agonista/antagonisták, parciális agonisták. Egyik opioid receptortípuson agonista, a másik receptortípuson antagonista hatású vegyületek tartoznak ide A parciális agonisták a. maximális farmakológiai hatást valamennyi receptor elfoglalása esetén sem érik el. • Tiszta antagonisták (például naloxon). Csak antagonista hatásokkal rendelkező vegyületek.

9.2.2. Hatásmechanizmus


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana Az opioidreceptorok. Ma elfogadottan háromféle – μ (mü), κ (kappa) és δ (delta) – opioidreceptor-típust különböztetünk meg. Ezeket a receptorokat sikerült klónozni. Irodalmi adatok szerint a fő receptorok szubtípusai (μ1, μ2, κ1, κ2, κ3, δ1, δ2) is elkülöníthetők. Az opioidok szerkezeti sajátosságaik függvényében különböző affinitással kötődnek az egyes opioidreceptor-alfajokhoz, és ez határozza meg hatásspektrumukat (32.1 táblázat).

6.17. táblázat - 32.1. opioidreceptorokhoz Vegyületek

táblázat

Egyes

opioidok

szelektivitása

a

különböző

Opioid receptorok μ

δ

κ

morphin

+++

+

+

meperidin

+++

ø

ø

methadon

+++

ø

ø

fentanyl (alfentanil)

+++

ø

ø

Tiszta agonisták

Kevert és parciális agonista/antagonisták pentazocin

(+)

ø

+

nalbuphin

––

ø

++

sufentanil

+++

+

+

buprenorphin

(+++)

ø

––

butorphanol

(+)

ø

+++

naloxon

–––

–

––

naltrexon

–––

–

–––

Tiszta antagonisták

+ agonista; – antagonista; (+) parciális agonista; ø nincs hatás vagy nincs humán adat Celluláris hatásmód. Mindhárom opioidreceptortípusra jellemző, hogy G-proteinekhez kötődnek, és ezen keresztül hatnak az ioncsatornák működésére, modulálják az intracelluláris Ca ++-tartalmat, és hatnak a foszforilációra (részletesen lásd az Általános gyógyszertan című fejezetet). Az opioidok G-protein-kapcsolt direkt hatásai: •Zárják a feszültségfüggő Ca++-csatornákat a preszinaptikus idegvégződésben. •A K+-csatorna nyitásának facilitálásával hiperpolarizálják és így gátolják a posztszinaptikus neuronokat. Mindezek következtében a neuronalis excitabilitás, illetve a transzmitterek – NA, ACh, szerotonin, P-anyag, glutamát – felszabadulása csökken.


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana Az opioidok hatásmódjában jelentős szerepe van adenil-cikláz-gátló hatásuknak, amelynek következtében az intracelluláris cAMP-szint csökken. Feltehetően ez a mechanizmus a tolerancia, illetve az elvonási tünetek kialakulásában is szerepet játszik (lásd késő Opioid fájdalomcsillapítók hatásmódja és támadáspontjai Hatásmód • Általában μ-receptor-agonisták –teljes agonisták –parciális agonisták –kevert agonista/antagonisták • Celluláris hatásmód –zárják a feszültségfüggő Ca++-csatornákat a preszinaptikus idegvégződésben –a K+-csatorna nyitásának facilitálásával hiperpolarizálják és így gátolják a posztszinaptikus neuronokat • Transzmitter-felszabadulást (glutamát, ACh, P-anyag stb.) preszinaptikusan gátolják Támadáspontok • Felszálló fájdalomérző pálya Centrális –gerincvelői szürkeállomány hátsó szarv (substantia gelatinosa) –thalamus –cortex Perifériás –gyulladásban a szenzoros idegek perifériás terminálján kimutatott funkcionális μ-opioid-receptorokat serkentik • Leszálló fájdalomgátló pálya –aktiválják a periaquaeductalis szürkeállományból (PAG), illetve raphe magvakból kiinduló, enkephalinokat, GABA-t, illetve 5-HT-t tartalmazó leszálló pályákat, melyek gátolják a substantia gelatinosa neuronjait (lásd 32.5. ábra)

9.2.3. Endogén opioid peptidek A hetvenes évek derekán jelentős felfedezések láttak napvilágot. Autoradiográfiás és immunhisztokémiai módszerekkel sikerült feltérképezni a morphinkötő helyeket (receptorokat) állati agyban, és felfedezték azokat az opioid aktivitású peptideket, melyek e kötőhelyek endogén ligandumainak tekinthetők. Megoszlásukra jellemző, hogy általában ott találhatók, ahol a fájdalom percepciója megy végbe (gerincvelő, lamina I–II, periaquaeductalis szürkeállomány stb.). Az endogén opioid peptideket három fő csoportra oszthatjuk: •Enkephalinok. •Endorphinok. •Dynorphinok. Ezek a peptidek genetikusan jól megkülönböztethető – általában 250–260 aminosavból álló – prekurzorokból képződnek, jellegzetes anatómiai megoszlást mutatnak és funkcionálisan különböznek. 524 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana 9.2.3.1. Enkephalinok 1975-ben izolálták az első, 5 aminosavból álló opioid peptideket: a leucin-és metionin-enkephalint (Leu-, illetve Met-enkephalin). Az enkephalinok a proenkephalin (proenkephalin A), illetve a prodynorphin (proenkephalin B) prekurzorból képződnek. A Leu-enkephalin és Met-enkephalin, a két pentapeptid csak a terminális aminosavban különbözik. A proenkephalinban a Met-enkephalin szekvenciája hatszor ismétlődik, a Leuenkephalin szekvencia egyszer fordul elő (32.2. ábra).

32.2. ábra. A három opioid peptidcsalád proteinprekurzorainak sematikus ábrázolása 9.2.3.2. Endorphinok Nagyobb molekulák, farmakológiailag legaktívabb a 31 aminosavat tartalmazó béta-endorphin (tartalmaz egy Met-enkephalin-szekvenciát), a hypophysisben proopiomelanocortinból (POMC) képződik. A POMC egyúttal prekurzora a nem opioid aktivitású α-MSH-nak, ACTH-nak, β-LPH-nak is. Ez utóbbinak a szekvenciája a Cterminálison a β-endorphin. 9.2.3.3. Dynorphinok A dynorphin Aés dynorphin Ba prodynorphinból képződik. Megoszlásuk hasonló az enkephalinokéhoz, jelentős mennyiséget izoláltak a gerincvelő hátsó szarvából. A dynorphin A szerepet játszhat a gerincvelői nociceptív transzmisszió szenzitizációjában. Szintje megnő szövetsérüléskor, gyulladásban, ami hozzájárul a hyperalgesia kialakulásához. Feltételezik, hogy ez a mechanizmus az opioid rendszertől függetlenül, NMDA-, ill. bradykininreceptorokon keresztül valósul meg. Az opioid peptidek fiziológiás szerepe nem teljesen tisztázott. A β-endorphint – mivel főleg a hypophysisben termelődik, hatástartama relatíve hoszszabb, hatását a felszabadulás helyétől távolabb fejti ki – neurohormonnak 525 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana tekintik, míg az enkephalinokat szélesebb körű megoszlásuk, gyors lebomlásuk, szinaptikus lokalizációjuk miatt neurotranszmittereknek vagy modulátoroknak gondolják. Feltételezések szerint a fájdalomcsillapító hatás az exogén és endogén opioidok együttes hatásának eredménye (32.3. ábra). Feltételezik továbbá, hogy ezek a peptidek a gerincvelőben és az agytörzsben funkcionáló, leszálló komplex fájdalomgátló rendszer neuromodulátorai vagy neurotranszmitterei. A β-endorphin egyformán kötődik a μ- és a δ-receptorhoz, de sokkal kevésbé affinis a κ-receptorhoz. A Met- és Leu-enkephalin nagy affinitással kötődik a δ-, tízszer kisebb aktivitással a μ-, és gyakorlatilag egyáltalán nem kötődik a κ-receptorokhoz. A prodynorphin fragmensek, a dynorphin A és dynorphin B nagy affinitással kötődnek a κ-receptorokhoz, de jelentős az affinitásuk a μ- és a δ-receptortípusokhoz is. 9.2.3.4. Endomorphinok A közelmúltban felfedezett, analgetikus hatású endomorphin-1ésendomorphin-2, feltehetően a μ-receptorok endogén ligandjai, mivel nagy affinitással kötődnek ehhez a receptortípushoz. Szerkezetüket tekintve nem hasonlítanak egyik ismert endogén opioid peptidhez sem, mivel amidált tetrapeptidek. Prekurzoraikat még nem ismerjük. Celluláris lokalizációjuk sem teljesen feltárt, de annyi már bizonyosnak látszik, hogy elsősorban olyan diszkrét agyi régiókban fordulnak elő, ahol nagy a μ-receptorsűrűség. Megtalálhatók a primer szenzoros neuronokban és a gerincvelői hátsó szarvban is.

(Rövidítések – ENK: enkephalinok; DYN: dynorphin; END: endorphin) 9.2.3.5. Nociceptin Ugyancsak a közelmúltban azonosítottak rágcsálókon kívül emberen is egy olyan új típusú receptort, amely jelentős aminosav-homológiát mutat a klasszikus opioidreceptorokkal. Ezt a G-protein-kapcsolt receptort opioidszerű (opioid-like) receptornak – ORL1 – nevezték el. Érdekes, hogy a szerkezeti hasonlóság ellenére, a klasszikus, nem szelektív opioid receptor ligandok, amelyek egyforma nagy affinitásal kötődnek μ-, κ-, illetve δ-receptorokhoz, rendkívül alacsony affinitást mutatnak az ORL1 receptorhoz. Ezért kezdetben, ligand híján, találóan elnevezték „árva‖ (orphan) receptornak Bár a szerkezeti hasonlóság alapján „opioid‖ receptornak lehetne tekinteni, farmakológiai homológiáról mégsem beszélhetünk.


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana E receptor endogén ligandját azóta sikerült megtalálni, amelyet nociceptinnek(orphanin FQ) neveztek el. Az új rendszer neve N/OFQ rendszer. Ma már az orphanin prekurzorát is sikerült azonosítani: a pro-orphaninból hasad le a nocistatin, az orphanin és az orphanin2. A nociceptin szerkezetileg leginkább a dynorphinokhoz hasonló. A receptor, illetve endogén ligandjának fiziológiás szerepe még tisztázásra vár. Nehezíti a tisztánlátást, hogy e heptadekapeptid eléggé labilis, és az eddigi szakirodalom egyaránt beszámol antinociceptív, ill. pronociceptív/hyperalgesiás (ezért kapta a nociceptin nevet), illetve allodyniás hatásairól. Feltételezik, hogy az N/OFQ rendszer szerepet játszik többek között a tanulás, a hangulat, a szorongás, köhögés folyamataiban, ill. a Parkinson-kór patomechanizmusában. Bár a nociceptin jelentőségét ma még nem ismerjük, mint minden ilyen felfedezés, hosszú évekre stimulálhatja a kutatást, és új perspektívákat nyithat új típusú fájdalomcsillapító mechanizmusok megismerésében.

9.2.4. Az ópium (mákony) és alkaloidjai Az ópiuma máknövény (Papaver somniferum) éretlen gubójának gyantaszerű koncentrátuma, amely összesen mintegy 40 különböző alkaloidot tartalmaz. Az éretlen mákfejet haránt bemetszik, kifolyó nedvét megszáradás után ópiumkalácsba gyúrják és máklevélbe burkolják. Pora szürkésbarna színű, kábító szagú, vízben zavarosan oldódó, keserű ízű. Az ópiumkivonatokat már az ókorban nagy haszonnal alkalmazták a görög, arab és kínai orvosok egyaránt. Az illegális ópium rendszerint kis téglák vagy kekszek formájában kerül a feldolgozóhelyekre. Apró ópiumdarabkákat pipában elszívnak, vagy alkoholos oldatban feloldva megisznak. A legtöbb illegális morphinderivátum a növényi eredetű alkaloidok származéka. A nepenthe (görög szó, jelentése: szomorúságtól mentes) – amelyet az Odüsszeiában említenek – valószínűleg ópiumot tartalmazott. Az ópiumszívás egészen a közelmúltig nagyon gyakori volt Kínában és a Közel-Keleten. Az aktív alkaloidok izolálása és az injekciós tű felfedezése után Nyugaton is elterjedt. Az első „epidémia‖ időszaka az amerikai polgárháború idejére tehető, amikor az ópium szinte kizárólagos gyógyszere volt a harctéren sérült katonáknak. A felnőtt lakosság kb. 4%-a használt rendszeresen opiátokat a háború utáni időszakban. Ópiumkészítmények. Bár az ópiumkészítményeket – Pulvis opii, Tinctura opii, Pulvis Doveri – elsősorban morphintartalmuk miatt adják, a mellékalkaloidok erősítik és módosítják a morphin hatását. Adagolásuk is morphintartalmuk függvénye. Az ópium különösen a bélmozgásokra hat erősen, gátolja azokat, opstipáló szer. Míg az ópium atoniás obstipatiót okoz a benne lévő papaverin miatt, a morphin okozta obstipatio spasticus jellegű. A narcotin és a tebain a légzőközpontot izgatva gyengíti a morphin depresszív hatását. A narcotin a codeinnel egyenlő erősségű köhögéscsillapító. Az ópiumalkaloidok fő csoportjai •Fenantrénvázas alkaloidok: morphin (5–15%), codein (0,5%), tebain (0,2%). •Benzil-izokinolinszármazékok: papaverin (0,5–1%), narcein (0,3%). •Ftalidizokinolin-származékok: narcotin (5–7%). Farmakológiai szempontból a fenantrénvázas ópiumalkaloidokon kívül a benzil-izokinolinok közül a papaverin a legfontosabb. Míg az előbbiek fájdalomcsillapítók, az izokinolinok simaizomgörcs-oldók, ezek közül a legerősebb a papaverin. A többi alkaloid terápiásan nem jelentős. Kémia. Hatás–szerkezeti összefüggések A morphin a fenantrénváz C3 helyén fenolos, a C6 helyen alkoholos OH-csoportot tartalmaz. A C7–C8 helyen kettős kötés van. Jellemző a C13 helyen kvaterner szénatom, vagyis olyan szén, amelynek minden vegyértéke más-más szénatomhoz kötődik, valamint a 17. tercier nitrogén, amely egy N-metil-piperidin gyűrű része. A természetes morphin balra forgató; a jobbra forgató módosulat nem hatékony. (32.2. táblázat, 32.4. ábra).

6.18. táblázat - 32.2. táblázat A legfontosabb természetes és félszintetikus (fenantrénvázas) morphinszármazékok 527 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


morphin név

pozíciók C–3

kettős kötés C–6

C–14

N

Természetes alkaloidok morphin

–OH

–OH

–H

–CH3

C7=C8

tebain

–OCH3

–OCH3

–H

–CH3

C6=C7 C8=C14

codein

–OCH3

–OH

–H

–CH3

C7=C8

Félszintetikus származékok ethylmorphin

–OC2H5

–OH

–H

–CH3

C7=C8

heroin

–OCOCH3

–OCOCH3

–H

–CH3

C7=C8

=0

–H

–CH3

–

dihydromorphin –OH on dihydrocodein

–OCH3

–OH

–H

–CH3

–

oxymorphon

–OH

=0

–OH

–CH3

–

oxycodon

–OCH3

=0

–OH

–CH3

–

nalorphin

–OH

–OH

–H

–CH2CH=CH2

C7=C8

nalbuphin

–OH

–OH

–OH

–CH2

–


és


naloxon

–OH

=0

–OH

–CH2CH2=CH2

–

naltrexon

–OH

=0

–OH

–CH2

–

*

a) A morphin konvencionális ábrázolása; az A, B, C gyűrű képezik a fenantrénvázat

b) A morphin térbeli ábrázolása; a C gyűrű „kád” formájú és a papír síkjában helyezkedik el; a D gyűrű „szék” konfigurációjú és merőleges a papír síkjára Az 5, 6, 9, 13 és 14 szénatom aszimmetriacentrum, ezek határozzák meg a térbeli orientációt

32.4. ábra. A morphinreceptor hipotetikus modellje (Beckett és Casy után) A természetes fenantrénvázas alkaloidok közül a codein csupán abban különbözik a morfintól, hogy a fenolos hidroxilcsoport helyett metoxicsoportot tartalmaz. A természetes tebain mindkét hidroxilcsoport helyett metoxicsoportot, valamint a C gyűrűben két kettős kötést (δ 6,7, illetve δ 8,14) tartalmaz. A tebainnak nincs fájdalomcsillapító hatása, azonban prekurzorként alkalmazzák fontos félszintetikus 14-OH-származékok (oxycodon, naloxon) és a morphinnál 1000-szer erősebb etorphin szintézisében. Viszonylag korán – az ötvenes években – felismerték, hogy a morphinszerű fájdalomcsillapítók szerkezetében bizonyos közös elemi sajátosságok találhatók. Ezek a szerkezeti sajátosságok a következők: egy lapos aromás gyűrű a lap síkjában; tercier nitrogén, amely egy rövid szénhidrogénlánccal (merőleges a lap síkjára) kapcsolódik Az anionos helyhez kapcsolódik a tercier nitrogén, a kavitáshoz a rövid szénlánc, és a lapos felülethez az aromás gyűrű. E közös szerkezeti jegyek alapján alkotta meg hipotetikus morphinreceptor-modelljét Beckett és Casy (32.4. ábra). A modell azt is jól demonstrálja, hogy az optikai izomerek közül csak az egyik – a balra forgató – módosulat lehet hatékony, mert a tükörkép – a jobbra forgató izomer – nem tud kötődni ehhez a receptorstruktúrához.



A morphinváz azon része, amely a receptorfelülethez kötődik, kékkel van jelölve 9.2.4.1. Félszintetikus származékok A félszintetikus morphinszármazékok hatása és vegyi szerkezete között szoros összefüggés van. A fenantrénváz 3, illetve 6 pozíciójának szubsztitúciója, illetve a 7–8 kettős kötés felbontása (lásd 32.2. táblázat) mennyiségi változásokat idéz elő, elsősorban az analgetikus hatékonyságot befolyásolja. •A fenolos (C3) hidroxil észterifikálása, valamint éterképzés (például codein, ethylmorphin) csökkenti. •Ugyanilyen változtatás az alkoholos hidroxilon (C6) növeli a hatékonyságot. •A C3, illetve a C6 szubsztitúciók jelentősen befolyásolják a farmakokinetikai tulajdonságokat. A C3 helyen metilcsoport jelenléte (például oxycodon) csökkenti a first pass effektus iránti érzékenységet. Így az ilyen vegyületek oralis:parenteralis hatékonysági aránya jobb. •Mindkét hidroxil észterifikálása általában csökkenti a hatást – kivétel a diacetyl-morphin (heroin), amely erősebb hatású a morphinnál. •Az alkoholos hidroxil oxidációja (például morphinon) és a 7–8. helyen lévő kettős kötés redukálása (például dihydromorphin) a hatást fokozza. A tercier N-en végzett beavatkozások minőségi változásokat idéznek elő: •Kvaternerezés a centrális hatásokat megszünteti. •Metil helyett nagyobb gyökök (allil, ciklopropilmetil, ciklobutilmetil stb.) szubsztitúciója antagonista hatást eredményez. Bizonyos származékoknál az agonista aktivitás is megtartott. 9.2.4.2. Szintetikus származékok A morphinhoz egészen hasonló szerkezetű félszintetikus származékokon kívül számos, kémiailag jelentősen különböző szintetikusvegyület rendelkezik a morphinhoz hasonló farmakológiai hatásokkal. Ezek főbb 530 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana csoportjai (a morphin kémiai szerkezetétől távolodás sorrendjében): morphinanok, benzomorphanok, phenylpiperidinek (meperidin és származékai) és diphenylheptanok (methadonok) (lásd később). Mivel az opioidok csoportjában ma is a morphint tekintjük referens vegyületnek, standardnak, amelyhez hasonlítjuk a többi származékot, annak farmakológiai hatásait részletezzük, az egyéb vegyületek esetében csak a különbségeket emeljük ki. 9.2.4.2.1. A morphin A morphint• az ópiumból 1805-ben, Sertürner német gyógyszerész izolálta. Ez volt az első ismert alkaloid. Első, még nem pontos tapasztalati képletét Liebig határozta meg 1831-ben, és számos téves szerkezeti képlet után a helyes szerkezetet Robinson és Gulland írta le 1925-ben. Gates és Tschudi pedig 1952 és 1956 között szintézissel igazolta a szerkezetet. Sok helyen máig is ópiumból vonják ki. Olcsóbb ennél a mákfejből és mákszalmából való kivonási eljárás, a magyar Kabay János szabadalma, melynek alapján hazánk a morphinszármazékokat exportáló országok sorában előkelő helyen áll. A máknövény szárított gubója és szára is jelentős mennyiséget tartalmaz a morphinból és codeinből. Egyes kábítószeres csoportok ezekből készítik a mákteát. Bár mindkét fő alkaloid totálszintézise ismert, előállításuk szintetikus úton drága és bonyolult. A morphin sósavas sója (morphinium chloratum) fehér, tű alakú kristályokból álló por, amely vízben (4%) és alkoholban (2%) oldódik. Az oralis, retard készítmények morfinszulfátot tartalmaznak. 9.2.4.3. Centrális hatások 9.2.4.3.1. Fájdalomcsillapító hatás A morphin legfontosabb gyógyszertani hatása a fájdalomcsillapítás, amely a legkülönbözőbb eredetű és erősségű fájdalmakban érvényesül. Az opioidok mind a fájdalom percepciójára, mind az egyénnek a fájdalom által kiváltott reakciójára, a fájdalom affektív komponensére is hatnak. A morfin mélyrehatóan megváltoztatja a pszichés állapotot. Csökkenti a szorongást, a fájdalomtól való félelmet. A legmagasabb szintre kifejtett hatásra vall, hogy a morfinnal kezelt beteg másképpen reagál az őt érő fájdalmas ingerekre: nem koncentrál, nem gondol rá, fájdalmát kifejezetten másként éli át. Experimentális és klinikai farmakológiai vizsgálatok tanúsága szerint az opioid analgetikumok emelik a fájdalomküszöböt. A fájdalomcsillapító hatás mechanizmusára jellemző a centrális jelleg. Az opioidok direkt gátolják az átkapcsolódást a felszálló pályán a gerincvelőben, az opioidreceptorokban gazdag substantia gelatinosában (32.5. ábra a, B), valamint a thalamocorticalis pályákon (32.5. ábra a, C). Gerincvelő közeli adagolási módok (epiduralis, intrathecalis) esetén a spinalis támadáspontot nagy koncentrációban érik el a szerek. Az opioidok aktiválják a periaquaeductalis szürkeállományból (PAG), illetve raphemagvakból (n. raphe magnus, NRM; 32.5. ábra b, A, B) kiinduló, enkephalinokat, GABA-t, illetve 5-HT-t tartalmazó leszállópályákat, melyek gátolják a substantia gelatinosa neuronjait. Az exogén és endogén opioidok által indirekt aktivált fájdalomgátló neuron gátolja a gátló (GABA-erg) interneuront (dezinhibíció), melynek eredménye a nociceptiv folyamat fokozott gátlása a gerincvelő hátsó szarvában (32.6. ábra).




VI. A központi idegrendszer gyógyszertana (Rövidítések – PAG: periaquaeductalis szürkeállomány; NRM: nucleus raphe magnus) A morphin fájdalomcsillapító hatásában szerepet játszanak az endogén opioid peptidek is: feltehetően a μreceptor serkentése endogén opioid peptidek felszabadulásához vezet (lásd 32.3 ábra), amelyek addicionálisan κ, ill. δ-receptorokon keresztül hozzájárulnak a hatáshoz. Így, még szelektív ligandok esetén is komplex folyamat indul el, amelynek eredményeképpen számos szinapszis, transzmitter és receptortípus vesz részt a nettó fájdalomcsillapításban. Újabb adatok szerint mind az endogén, mind az exogén opioidok előidézhetnek analgéziát a KIR területén kívül is. Például gyulladásos fájdalomban a morphin perifériás támadásponttal is csillapítja a fájdalmat (32.5. ábra a, A). Funkcionális μ-receptorokat azonosítottak a szenzoros neuronok perifériás terminálján, ezek aktivációja csökkenti a szenzoros neuron akivitását és a transzmitterrelease-t. A sérült/gyulladt szövetben az immunsejtek β-endorphint termelnek, s feltehetően ez a peptid felelős a fiziológiás μ-receptor-aktivációért a periférián. Opioidok perifériás adagolása – pl. térdízületbe, arthroscopos térdműtétek folyamán – 24 óráig tartó fájdalommentességet biztosít. 9.2.4.3.2. Szedatív hatás A morphin fájdalomcsillapító hatásában szerepet játszik anxiolitikus, valamint jelentékeny altató hatása is. Idősebbeken inkább érvényesül ez a hatás, mint egészséges fiatalokban. Alvásban a fájdalomküszöb erősen nő. Más centrális depresszánsokkal együtt adva a szedáció fokozódik. A fenantrénvázas származékok, mint például a morphin inkább szedálnak, mint a szintetikusak, például a meperidin vagy a fentanyl. A morphin megszakítja a normális REM- és NREM-fázisokat. Amnesiát nem okoz. Erős hipnotikus hatása egyes állatokon (nyúl, kutya) kifejezett, viszont sok fajon (macska, ló, szarvasmarha, sertés, medve, tigris, oroszlán stb.) erős izgatottságot, dühöngést, futáskényszert vált ki. Macskán a morphin órákig tartó dühöngést idéz elő. Az állat úgy viselkedik, mintha kéregirtott lenne, a legkisebb ingerre szélsőséges reakciókkal válaszol. Sok esetben emberen és kutyán is a morphin depresszív hatását megelőzően izgalmi tünetek (nyugtalanság, hányinger, székletürítés) észlelhetők. 9.2.4.3.3. Eufória A fájdalomcsillapító hatású morphinadagok emberen jó közérzetet, kellemes hangulatot okoznak. A morphineufória kezdetben nem nehezíti a szellemi munkát, sőt, inkább megkönnyíti a külvilágtól való elszakadást. A morphinkábulatra gyönyörködtető, színes képzetek jellemzők, majd az eufóriás állapot mély alvásba torkollik („nod‖ – a fej leesése az álmosságtól). Az eufória feltehetően a limbicus rendszer közvetítésével jön létre. Iv. adáskor mind a morphin, mind a heroin az orgazmushoz hasonló érzetet – „abdominalis orgasmus‖-t – idéz elő. Az eufória kialakulása jelentősen függ a körülményektől. Feszült, nyugtalan betegen kifejezett lehet, de például krónikus fájdalomban szenvedőkön nem lép fel, sőt ilyenkor a páciensek inkább nyugtalanná válnak morphin hatására. Fájdalommentes állapotokban első ízben alkalmazva eufória helyett kellemetlen diszkomfortérzést (álmosság, apathia, a fizikai aktivitás csökkenése) is okozhat a morphin. Légzésdepressziós hatás A morphin emberen és állaton egyaránt csökkenti a légzőközpont ingerlékenységét. Ekvianalgetikus dózisokban a különböző morphinszármazékok hasonló mértékű légzésdepressziót okoznak. Lipidoldékonyabb ágensek esetén a légzésdepresszió gyorsabban alakul ki. (Az agonista–antagonista típusú szerek kevésbé okoznak légzésdepressziót). A mophinszármazékok már fájdalomcsillapító adagban csökkentik az agytörzsi légzőközpont érzékenységét a CO2 iránt, ezért gyérül a légzés, csökken a légzésvolumen. Különösen gyermekek érzékenyek erre a hatásra. A hypoxia következtében morphin hatása alatt a glomus caroticum kemoreceptorainak ingerlékenysége fokozott. A fájdalom a légzésdepresszió „fiziológiás‖ antagonistája. Ha a fájdalom megszűnik – pl. műtét következtében – a légzésdepresszió manifesztálódik. A morphin légzésdeprimáló hatásának másodlagos következménye, hogy a CO2-felhalmozódást kísérő agyi értágulás miatt már terápiás adagban megnő a liquornyomás. Megfelelő ventilációval ez a hatás meggátolható. Morphinmérgezésre (túladagolásra) szakaszos (Cheyne–Stokes) légzés jellemző. Nagyobb morphinadagok ugyanis olyan mértékben csökkentik a légzőközpont ingerlékenységét, hogy hosszabb szünetek szükségesek a


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana deprimált légzőközpont ingerléséhez elegendő CO2-felhalmozódáshoz. Ilyenkor másodlagosan felborul a vérben a sav-bázis egyensúly, csökken az O2-telítettség, az alveolaris PCO2 nő, végül légzésbénulásban áll be a halál. A morphin légzésdepressziós hatása egészséges légzésfunkció esetén jól tolerálható, azonban agynyomásfokozódás, asthma bronchiale, obstruktív tüdőbetegségek, cor pulmonale stb. esetén veszélyes lehet. Asthma bronchialés betegeken a légzőközpont depresszióján túl jelentősen ronthatja az állapotot a morphin bronchusszűkítő (hisztaminfelszabadulás), illetve köhögéscsillapító hatása, ezért adása kontraindikált. Általános érzéstelenítők, trankvillánsok légzésdepresszió fokozódik.

(neuroleptikumok),

alkohol,

szedatívumok

jelenlétében

a

Súlyos dyspnoés állapotokban (például asthma cardiale, infarctus, tbc), amikor a nehézlégzés nagy munkatöbbletet ró a szívre, és halálfélelemig fokozódó szorongást érez a beteg, morphin hatására a dyspnoe gyorsan csökken, a légzés gyérül, gazdaságosabbá válik, elmúlik a beteg szorongása. Ilyen állapotokban a morfin életmentő lehet. 9.2.4.3.4. Köhögéscsillapító hatás Bár a morphin erősen csökkenti a köhögési központ ingerlékenységét is, köhögéscsillapítónak a hozzászokás veszélye miatt nem alkalmazzák. Erre a célra codeinszármazékokat használnak. Az opioidok köhögéscsillapító hatása nem mindig kívánatos, mert ennek légúti obstrukció, illetve atelectasia lehet a következménye, amennyiben a szekrétumok nem tudnak eltávozni, és felhalmozódnak a légutakban. Érdekes, hogy a köhögéscsillapító hatást közvetítő receptorok nem sztereoszelektívek, jobbra forgató enantiomerek is hatékonyak (például dextrometorphan). 9.2.4.3.5. Hányinger, hányás A morphin izgatja a kemoszenzitív triggerzónát (CTZ, area postrema), vagyis a IV. agykamra fenekén elhelyezkedő, kémiai anyagokra érzékeny receptormezőt, amelynek izgalma reflexesen okoz hányást. Az opioidok emetikus hatása részben centrális, részben perifériás. Meg kell jegyezni, hogy a CTZ fiziológiásan a vér-agy gáton (BBB, blood brain barrier), ill. az agy-CSF gáton kívül helyezkedik el (technikailag „perifériás‖nak számít), ezzel magyarázható, hogy perifériásan ható opioidantagonisták (PAMORAs: peripherally acting opioidreceptor-antagonista, lásd később) ezt a hatást gátolni képesek. Az emetikus hatáshoz hozzájárulhatnak az enteralis idegrendszerből érkező afferens impulzusok, az opioidok bémotilitásra gyakorolt hatásai (obstipáció) szintén aktiválhatják a CTZ-t. Az emeticus hatást emberen már fájdalomcsillapító adagok kifejtik. A morphinnak ez a mellékhatása igen gyakori: a betegek 40%-ában jelentkezik émelygés és hányás. A kemoszenzitív triggerzóna a morphin okozta izgalom után depresszióba jut, és amíg a morphin nem eliminálódik, az ugyanerre a receptormezőre ható apomorphinnal (nem analgetikus, dopaminagonista morphinszármazék) és más hánytatókkal sem lehet hányást kiváltani. A morphin hánytató hatásában feltehetően vestibularis faktorok is szerepet játszanak. Fekvőbetegeken a terápiás morphinadagok sokkal ritkábban idéznek elő émelygést, mint járóbetegeken. Fenotiazinok, ondansetron hatékony lehet opioidok okozta hányinger csillapításában. 9.2.4.3.6. Pupillaszűkítő hatás (miosis) Az analgetikus hatású opioidok általában szűkítik a pupillát. Más specieseken (majom, macska) mydriasist okoznak (32.3. táblázat).

6.19. táblázat - 32.3. táblázat A fő opioidreceptor-típusok által közvetített farmakológiai hatások Opioidreceptor-

Funkciók

szubtípus μ ( mü)

Supraspinalis és spinalis analgézia;



Euphoria, Szedáció; Légzésdepresszió; Gastrointestinalis tranzit lassulása; Miosis; Hormonmodulálása

és

neurotranszmitterfelszabadulás

Fizikális dependencia δ (delta)

Supraspinalis és spinalis analgézia; Légzésdepresszió Hormon-, modulálása

κ (kappa)

és

neurotranszmitterfelszabadulás

Supraspinalis és spinalis analgézia; Diszfória/pszichotomimetikus hatás; Gastrointestinalis tranzit lassulása Miosis

Mivel ehhez a hatáshoz nincs hozzászokás (32.4. táblázat), az extrém szűk pupilla („tűhegypupilla‖) a morphintúladagolás megbízható tünete. A pupillaszűkítő hatást paraszimpatikus pályák mediálják. Atropin és morphinantagonisták gátolják ezt a hatást.

6.20. táblázat - 32.4. táblázat Az opioidok egyes hatásaihoz kialakuló tolerancia mértékének összehasonlítása A kialakuló tolerancia mértéke Nagyfokú

Közepes

Minimális vagy semmi

analgézia

bradycardia

miosis

eufória (dysphoria)

hypotensio

obstipatio

szedáció (mentális tünetek)

konvulzív hatás

légzésdepresszió

antagonista hatás

antidiuretikus hatás emeticus hatás köhögéscsillapító hatás 9.2.4.3.7. Mellkasmerevség


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana A nagy törzsizmok tónusát több opioid fokozza. Régebben azt gondolták, hogy ez spinalis hatás, újabb vizsgálatok azonban a hatás supraspinalis eredetét látszanak alátámasztani. Veszélye abban áll, hogy rontja a légzőizmok működését. Elsősorban erősen lipidoldékony opioidok (fentanyl, sufentanil, alfentanil, remifentanil) gyors, iv. adásakor lép fel. Bár opioidantagonisták gátolják ezt a hatást, ilyenkor az analgetikus hatás is megszűnik. Ezért, ha szükséges az analgézia fenntartása, neuromuscularis blokkoló adása javallt. 9.2.4.3.8. Egyéb központi idegrendszeri hatások Neuroendokrin hatások. A morphin gátolja a hypothalamusban a gonadotropin releasing hormon (GnRH) és a „corticotropin releasing factor‖ (CRF) felszabadulását, ezáltal csökken a keringő LH, FSH, ACTH és βendorphin mennyisége. Csökken a tesztoszteron és a cortisol plazmakoncentrációja. A morphin fokozza a prolaktin-, szomatotropin- és az ADH-szekréciót. Görcsokozó hatás. A morphin, illetve a hasonló opioidok nagy dózisokban görcsöket okoznak, feltehetően a hippocampalis pyramidalis sejtek izgalma miatt, a GABA-felszabadulás gátlásán keresztül. Gyerekek érzékenyebbek erre a mellékhatásra. Érdekes, hogy a naloxon egyes származékok esetében hatékonyabban (morphin, methadon), míg mások esetében (meperidin) gyengébben gátolja a görcsöket. Antikonvulzánsok nem mindig hatékonyak. 9.2.4.4. Cardiovascularis hatások Ép keringés mellett a morphin cardiovascularis hatásai – vérnyomás, pulzus, EKG – nem jelentősek, különösen fekvő betegen. 9.2.4.4.1. Vérnyomás A morphin deprimálja a vasomotorközpontot, gátolja a baroreceptor-reflexeket. Hisztaminfelszabadulást, artéria- és vénadilatatiót okoz. Mindezek eredményeképpen enyhén csökkenti a vérnyomást. Agyi értágulat és következményes intracranialis nyomásnövekedés léphet fel, amikor a légzésdepresszió kifejezett. Okozhat orthostaticus hypotoniát, amelyhez hozzájárul hisztaminfelszabadító hatása is. A vasodilatatio H 1-blokkolókkal parciálisan, naloxonnal teljesen gátolható. Óvatosan kell opioidterápiát alkalmazni olyan betegeken, akiknek a keringő vérmennyisége valamilyen oknál fogva csökkent (hypovolaemia), mert ilyenkor a vérnyomás jelentősen eshet. Ugyancsak fokozódhat a vérnyomáscsökkentő hatás antihipertenzív terápiában részesülő betegeken. 9.2.4.4.2. Pulzus A vagusközpontot ingerli, ezért bradycardiát okoz. A meperidin a morphintól eltérően tachycardiát okozhat antimuscarin hatásának következtében. 9.2.4.4.3. A szív munkája A morphin tehermentesíti a szívet: 8–15 mg iv. tágítja az ereket, csökkenti a szívizom oxigénfogyasztását, a bal kamra végdiastolés nyomását és így a szív munkáját is, ami akut cardialis dekompenzációban, valamint a szívsebészetben, coronariabetegségben terápiás értékű. Az angina pectorisban jelentkező, elviselhetetlennek tartott, halálfélelemmel járó fájdalom csillapítása a sürgősségi orvosi beavatkozások jelentős hányadában szerepel. A súlyos állapot megszüntetésére a morphin a leghatékonyabb eszköz, anxiolitikus, fájdalomcsillapító, illetve kedvező hemodinamikai hatásainak köszönhetően. Feltételezik, hogy egyes shockos állapotokban (endotoxikus, hypovolaemiás) endogén opioidok szabadulnak fel. Ezen az alapon kerülhet sor opioidantagonista (naloxon) alkalmazására ilyen állapotokban. 9.2.4.5. Gastrointestinalis rendszer A morphin az opioidreceptorokban gazdag gastrointestinalis rendszer számos helyén (vékony- és vastagbél) fokozza az izomtónust és csökkenti a motilitást, amely sokszor súlyos obstipációhoz vezethet (opioid induced bowel dysfunction , OBD), amelyhez tolerancia nem alakul ki.


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana Kísérletesen a morphin és a hozzá hasonló opioid fájdalomcsillapítók meggátolják a kis frekvenciájú ingerlésre létrejövő acetilkolin-felszabadulást a bélből. Ez a nagyon jellegzetes hatás magyarázhatja, hogy a morphin csökkenti a bélfal ingerlékenységét, a normális motilitást és a váladéktermelést. Azonkívül csökkenti a székelési reflexet, egyszersmind fokozza a bélfal simaizomzatának tónusát, periodikusan spasmust vált ki, fokozza a nem propulzív kontrakciókat, viszont a propulziókat gátolja, a sphincterek záródnak. E hatások eredményeként a gyomor- és béltartalom mennyisége csökken (kevesebb gyomor-, pancreas-, bélnedv, valamint epe termelődik), lelassul az előrehaladás a gyomor-bél huzamban (a sphincterek záródása a gyomor ürülését, illetve a béltartalom előrehaladását gátolja, a gyomor lassú kiürülése miatt az oralisan adott más gyógyszerek felszívódása lassul), lassul a passzázs is, mivel a perisztaltika gyengül. Mind a vékony-, mind a vastagbél érintett. Ez a mellékhatás sok gondot okoz a klinikumban, mert a betegek mintegy 60–90%-ában fordul elő. A hatás elsősorban perifériás (az enteralis idegrendszer érintett), de feltételezhetőek centrális komponensek is. A morphinszármazékok obstipáló hatását a perifériásan ható opioidantagonistával, a metilnaltrexon-bromiddal vagy az alvimopannal (lásd opioidantagonisták) lehet gátolni. Az opiodok okozta obstipáció kialakulásának okai •A bélfal simaizomtónusa nő •Gyomorürülés és a perisztaltika lassítása •Szekréciócsökkenés •Sphincterek megnövekedett tónusa •Fokozott folyadékabszorpció •Széklet deszikkálódása Ezt a mellékhatást egyes – centrális hatásokkal nem rendelkező – morphinszármazékok (például loperamid, diphenoxylat) esetében, hasznosítják a terápiában nem bakteriális eredetű hasmenés gátlására. Az opioidok direkt obstipáló hatásán túl kimutatták, hogy postoperativ ileus (POI) kialakulásában az exogén opioidokon kívül az endogén opioid peptideknek is szerepük van. Ezt POI állatkísérletes modellen mért megnövekedett β-endorfin-szintek támasztották alá. 9.2.4.6. Biliaris rendszer Morphin hatására nő az intrabiliaris nyomás, amely kólikához vezethet. Buprenorphin, meperidin, fentanyl kevésbé növelik. A morphin összehúzza az Oddi-sphinctert, ami epe-, és pancreasnedvrefluxot, majd ennek következtében a plazma amiláz- és lipázszintjének emelkedését eredményezi. 9.2.4.7. Urogenitalis rendszer Általában a morphin deprimálja a vese működését, részben azért, mert csökken a vesén átáramló vér mennyisége, részben pedig azért, mert a húgyhólyag simaizomzatának tónusa nő. A sphincterek görcse, a vizeletretenció és a vizelési nehézség morphinmérgezésben katéterezést tehet szükségessé. A morphin gátolja a vizeletelválasztási reflexet is, ezért a hólyag teltségét ellenőrizni kell, mert az túltöltődhet, és a beteg nem veszi észre. Mivel az ureter simaizomtónusa is nő, ureterkő esetén az állapot romlik morphin hatására. A diuresist a hypophysis ADH-termelésének növelése útján is csökkenti. Morphin hatására a méh tónusa csökken, feltehetően mind centrális, mind perifériás mechanizmusok útján. A szülés elhúzódóvá válik. 9.2.4.8. Vegyes hatások 9.2.4.8.1. Bőr A morphin hisztaminfelszabadító hatása következtében a bőr kimelegszik, viszket (pruritus), izzad.


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana A pruritus naloxonnal gátolható, intraspinalis adáskor is fellép. Morphin és meperidin alkalmazásakor törvényszerű, oxymorphon, methadon, fentanyl adásakor nem. Felléphetnek allergiás reakciók (csalánkiütés, erythema) is, ezek a reakciók naloxonnal nem gátolhatók. 9.2.4.8.2. Immunrendszer A morphin csökkenti a természetes killer- (NK-) sejtek citolitikus aktivitását, és a mitogének okozta lymphocytaproliferációt, így immunszuppresszív hatású. Ez magyarázza a fertőzések iránti fogékonyságot krónikus alkalmazásnál (abúzus). A szövetkárosodás helyére vándorló leukocyták endogén opioidokat szabadítanak fel, amelyek csökkentik a gyulladásos fájdalmat, így a hatás nagyon komplex. A morphin farmakológiai hatásai Centrális •Analgézia •Eufória •Szedáció •Légzésdepresszió •Köhögéscsillapító hatás •Hányás/hányinger •Pupillaszűkület (miosis) •Izomrigiditás (fentanyl) Perifériás •Obstipatio* •Biliaris nyomás nő •Vizeletretenció •Uterus tónusa csökken* •Cardiovascularis depresszió* (egészséges szív/érrendszer esetén nincs) •Hisztaminfelszabadulás – bronchusszűkület, hypotensio – viszketés, bőrkipirulás, izzadás, urticaria •Endokrin hatások (ADH, ST nő, LH csökken) •Immunszuppresszió* *Centrális hatások is szerepet játszhatnak

9.2.5. Opioidreceptorok és az általuk közvetített farmakológiai hatások Ma már meglehetősen jól definiált azoknak a farmakológiai hatásoknak a köre, amelyeket az egyes receptortípusok közvetítenek (lásd 32.3. táblázat). A klinikumban jelenleg használt opioidok többsége μ-receptoron keresztül hat. Ez a receptortípus felelős az analgetikus, az eufóriát okozó, a légzésdeprimáló és a dependenciát okozó hatásokért. A κ- és δ-receptoron keresztül megvalósuló hatások (lásd 32.3. táblázat) kevésbé tisztázottak. 538 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


9.2.6. Az opioidérzékenységet befolyásoló tényezők Bizonyos körülmények megváltoztathatják a beteg érzékenységét az opioid analgetikumok iránt. A vér-agy gát fejletlensége. A szülő nőnek adott morphin az újszülöttben (ahol a vér-agy gát fejletlen) légzésdepressziót okoz, olyan esetben is, amikor az anyában nem. Életkor. Idősebbekben a morphin hatástartama hosszabb. Májbetegség. Mivel az opioidok a májban metabolizálódnak, májbetegségekben a dózisokat óvatosan kell megállapítani, mert megnövekedhet a „bioavailability‖, vagy kumulálódik az oralisan beadott szer. Vesebetegség. Vesebetegségek jelentősen megváltoztathatják az opioidok (morphin, codein, meperidin) farmakokinetikáját. Ilyenkor az aktív metabolitok (például morphin-6-glukuronid, lásd később) felhalmozódhatnak és toxikus tüneteket válthatnak ki. Vesebetegekben a meperidin metabolitja a normeperidin felhalmozódhat, és ez tremort és görcsöket okozhat. Túladagolás–mérgezés Öngyilkosság (főleg orvosok, ápolónők), ritkábban összecserélés, illetve kábítószer-túladagolás következtében találkozunk heveny morphinmérgezéssel. Az opioidok biztosan letális dózisát nehéz meghatározni akár toleráns, akár nem toleráns emberben. A feldolgozott esetek azt mutatják, hogy ez a mennyiség methadon esetében kb. 40–60 mg oralisan, morphin esetében pedig parenteralisan általában 120 mg fölött van, és semmiképpen sincs 30 mg alatt. Irodalmi adatok szerint már 13 g morfin okozta mérgezést is túléltek. Sokszor fatális kimenetelű lehet az elvonás lezajlása után a visszaesés első adagja is: ugyanis ilyenkor a tolerancia gyorsan, jelentősen csökken, és az addig jól tűrt dózis toxikus légzésdepressziót okoz. A túladagolás legtöbbször heroinnal történik. Mivel az „utcai‖ heroin minősége, tisztasága, azaz drogtartalma igen változó, a túladagolás veszélye állandóan fennáll. Hirtelen halált okozhat az iv. alkalmazott illegális heroin anaphylactoid reakciót előidéző ismeretlen szennyezettsége is. Sokszor alkohollal vagy más KIR-depresszánssal való kombinálás növeli a mérgezés súlyosságát. A kialakuló jelentős tolerancia ellenére a halál oka rendszerint légzésdepresszió. Klinikai tünetek. A tünetek hányással, fejfájással kezdődnek, kábultság, majd fokozatosan mélyülő narkózis, coma fejlődik ki. A pupilla szűk, a légzés felületes, igen gyér (2–4/perc), szabálytalan, gyakran Cheyne–Stokes típusú, a beteg cyanoticus. A vérnyomás a légzési elégtelenség fokozódásával progresszíven csökken: ilyenkor a pulzus kicsiny és puha. A testhőmérséklet csökken, a bőr hideg, nyirkos. A szimmetrikusan szűk pupilla súlyos hypoxia esetén dilatálhat. A vázizmok flaccidak, az állízület relaxált, a nyelv hátracsúszhat. Ha túlélik a betegek, a felgyógyulás lassú. Gyakoriak a múló remissziók. A halált a 6–12 óra alatt kifejlődő légzésbénulás okozza. Ha ezt elhárítjuk, akkor tüdőgyulladás, tüdőoedema fenyeget. A heroin- (morphin-) túladagolás jellegzetes triásza •Eszméletvesztés (coma) •Légzésdepresszió •Extrém miosis („tűhegy‖-pupilla) Késleltetett típusú toxicitás léphet fel lehűlt bőrbe injiciálás vagy alacsony vérnyomás, shock esetén. Ilyenkor a szer nem tud azonnal felszívódni, és mivel a hatás nem kielégítő, ezért újabb adag beadására kerül sor. Amikor a keringés helyreáll, a „ráadagolt‖ nagy mennyiség hirtelen felszívódik. Utóbetegségek: tartós fej- és gyomorfájások, székrekedés, bőrkiütések, albuminuria, tüdő-, bél- és agyvérzés léphet fel. Egészen új veszélyt jelentett a meperidin illegális előállításakor keletkező melléktermék, az N-metil-4-fenil1,2,3,6-tetrahidro-piridin, MPTP (culprit), egy neurotoxin. 1982-ben Kaliforniában furcsa betegség lépett fel


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana szintetikus opioidhasználók körében. A betegek hirtelen elvesztették érdeklődésüket, akaraterejüket, mozgásuk beszűkült, kommunikációra képtelenné váltak, miközben minden szót értettek. Az orvosok schizophren katatoniát, hysteriát diagnosztizáltak. Egy fiatal orvos a klasszikus Parkinson-kór tüneteit vélte felfedezni, és ennek megfelelő terápiát – l-dopát – alkalmazott, sikerrel (lásd a Neurodegeneratív betegségek című fejezetet). A diagnózis felállítását könnyíti tűnyomok felfedezése, az esetleges jellegzetes környezet (szubkultúra), társaság; nehezíti viszont a kevert mérgezés gyanúja. Különös figyelmet érdemel, ha a mérgezés methadonnal történt, mert ennek hatása 24–72 óráig tart. Az opiáttúladagolás terápiája. A ventilatio biztosítása a legfontosabb feladat: a légutak szabaddá tétele, oxigénbelélegeztetés, intubáció. A specifikus és potens opioidantagonista – naloxon – beadása (iv. 0,2–0,4 mg) azonnal reverzálja a toxikus hatásokat. Kerülni kell egyszerre túl nagy naloxondózisok beadását, mert fizikálisan dependens páciensnél súlyos, heveny absztinencia-szindrómát válthatunk ki (precipitáció) az antagonista beadásával. Ha a naloxon a szokásos dózisban nem hat, adását 3–4 percenként meg kell ismételni: ha 10 mg összdózisig nincs drámai hatás, a diagnózis volt helytelen. (A naloxonnál tartósabban ható tiszta antagonista a naltrexon.) Fontos, hogy csak tiszta antagonista használható mérgezésben, mert a kevert típusú szerek – agonista hatásaiknál fogva – tovább ronthatják a légzést, még a nem opioidok okozta mérgezésekben is. Bár alapelveit tekintve hasonló eljárást kell követni akkor, ha a mérgezés kevert típusú (agonista–antagonista) szerrel következett be (például buprenorphin), ilyenkor azonban jóval nagyobb dózis – legalább 10–15 mg – naloxont szükséges adni. Ha a mérgezés más KIR-depresszánsokkal együtt történt, a naloxon akkor is hatásos, sőt vannak olyan bizonyítékok, hogy a naloxon (naltrexon) bizonyos mértékig képes gátolni más centrális depresszánsok hatásait is. Farmakokinetika Általában a morphinszármazékok hatástartama 4–6 óra. 10 mg morphin várható hatásmaximuma iv. adásnál 20– 30 perc, per os vagy im. 60–90 perc. A lipidoldékonyabb szerek hatása gyorsabban kezdődik, és gyorsabban is cseng le. 9.2.6.1. Abszorpció Az opioidok felvételét a különböző szövetekbe és szervekbe számos kémiai és fiziológiai faktor szabályozza. Gyakorlatilag valamennyi opioid kötődik a plazmafehérjékhez, bár különböző mértékben. A legtöbb opioid jól szívódik fel subcutan és intramuscularis adagolásnál, továbbá a száj, az orr és a gyomor–bél traktus nyálkahártyájáról. A per os hatékonyságban azonban jelentős különbségek vannak az egyes származékok között. Ennek az az oka, hogy dacára az esetleges gyors felszívódásnak a bélcsatornából, az aktuális farmakológiai hatás gyengébb, mint parenteralis adagolásnál, mert a máj közvetlenül felszívódás után „first pass‖ metabolizmus útján inaktiválja az oralisan bejuttatott molekulákat. Ez indokolja azt is, hogy oralisan mindig jóval nagyobb dózisokat kell adni, mint parenteralisan. A nyálban nem jelenik meg morphin. Az anyatejbe minimális mennyiség jut be, viszont terhességben nem szabad adni, mert a méhlepényen át bejut a magzati keringésbe. Különlegesek a felszívódási és eloszlási viszonyok, ha epiduralisan vagy intrathecalisan adunk opioidokat. A morphin, mint relatíve gyenge lipidoldékonyságú vegyület, beadás után rostrad felé terjed, ami a koncentrációtól és a nyomásviszonyoktól függően késői mellékhatásokhoz vezet. A hatás tartósságát nem annyira az eliminációs viszonyok különbözősége (a CSF- és a plazmaelimináció sebessége egyaránt 3–4 óra), hanem a CSF-ben elért igen nagy gyógyszer-koncentráció magyarázza. Ez ugyanis depóként funkcionál, és több mint 24 órás periódusra elegendő hatásos morphint biztosít. A morphin igen kis adagja erős és tartós (24–36 óra) analgéziát okoz spinalis bejuttatás esetén, gyengébb szedatív és légzésdepresszív hatás mellett. Az aneszteziológiai gyakorlatban az intrathecalisan adott morphin légzésdepressziós hatását úgy kerülik el, hogy a test felső részét megemelik, hogy ezzel megakadályozzák a morphin rostralis terjedését a CSF-ben. Hasonló hatást érhetnek el, ha a morphint dextróz hyperbaricus oldatban adják be. Epiduralis adagoláskor, mivel a dura mater fölé adjuk az oldatot, a nagy vascularis felvétel miatt a vérszint magas, intrathecalis adagoláskor pedig elsősorban a CSF-ben lesz magas, míg a plazmában igen kicsi a hatóanyag-koncentráció.


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana Erősen lipidoldékony vegyületek spinalis beadásakor – például heroin, hydromorphon stb. – az analgézia jellegzetesen szegmentális, a neuronalis szövetbe való gyors abszorpció miatt. Ilyenkor kell a legkevesebb mellékhatással számolni. 9.2.6.2. Disztribúció Az opioid vegyületek viszonylag gyorsan elhagyják a vért, és legnagyobb koncentrációban a jól perfundált parenchymás szövetekben (vese, tüdő, máj, lép) halmozódnak fel. Érdekes módon a fő raktározási hely – nagy tömegénél fogva – a vázizom. A lipofil karakter miatt a legtöbb morphinszármazék a zsírszövetben is felhalmozódik, különösen olyan, lassan metabolizálódó, erősen lipidoldékony ágensek, mint a fentanyl. Nehezebben jutnak be az agyba az olyan amfoter karakterű vegyületek, mint a morphin. A többi szervhez képest az opioidok agyi koncentrációja kicsi. A vér-agy gáton a C3-szubsztituált származékok (codein, heroin) jól penetrálnak. Újszülöttekben a vér-agy gát hiányzik. Mivel a morphin a placentán is könnyen átjut, szülés körüli alkalmazásakor az újszülöttek légzésdepresszióval születhetnek. 9.2.6.3. Metabolizmus Konjugáció. A morphin metabolizmusában a legfontosabb út a fenolos (C3) és az alkoholos (C6) hidroxil konjugációjaglukuronsavval. A folyamat főleg a májban megy végbe. A vérben a morphin főleg konjugált formákban van jelen. A C3 helyen konjugált morphin nem hatékony, sőt egyes megfigyelések szerint antagonizálja a morphin hatását és neuroexcitátoros hatással (görcsök) rendelkezik. Hatását feltételezések szerint nem μ-receptorok közvetítik, hanem a GABA/glycin rendszer. A C3 helyen szubsztituált félszintetikus származékok kevésbé konjugálódnak, így jobban hatnak oralisan is, mert ezáltal elkerülik a máj „first pass‖ inaktiváló mechanizmusát. Sokáig azt gondolták, hogy a poláros metabolitok farmakológiailag hatástalanok, újabban azonban azt igazolták, hogy a morphin-6-glukuronid(M6G) aktív metabolit, amelynek analgetikus hatékonysága meghaladja a morphinét. Az aktív metabolitok veseelégtelenség esetén felhalmozódhatnak, és az analgézia elmélyüléséhez, ugyanakkor a mellékhatások felerősödéséhez is vezethetnek. Ezért vesebetegeken a dózis redukciójára van szükség. Mivel az újszülöttek májának konjugálóképessége kicsi, a morphinszerű gyógyszerek hatástartama nő: ez veszélyes légzésdepressziót okozhat. A glukuronidok, ha a bélbe jutnak a biliaris exkréció útján, ott hidrolizálnak, és a morphin ismét felszívódik (enterohepaticus keringés). Hidrolízis. Észtereket (például meperidin, heroin, illetve az ultrarövid hatású remifentanil) közönséges szöveti észterázok hidrolízis útján bontanak. Biotranszformációja során először 6-(mono)-acetylmorphinra (6-MAM) hidrolizál, majd morfinná alakul, amely azután a szokásos módon glükuronálódik. Feltehetően a heroin hatása az aktív metabolitoknak tudható be. A 3-O-metilációval codein képződik. N-demetilálás. A normorphinképződés nem képvisel jelentős metabolikus utat a morphin esetében. Az így képződött metabolit kissé hatékonyabb, mint a morphin. Voltak olyan elképzelések is, hogy ez a szervezetben hatásos forma felelős a morphinhatásért. Ellene szól, hogy az antagonistákból is keletkezhetnek norszármazékok, ezek mégsem rendelkeznek morphinaktivitással. 9.2.6.4. Kiválasztás A morphin már 6 órán belül nagyrészt eliminálódik, a poláros metabolitok elsősorban a vizelettel távoznak el. 24 órán belül 75%-a kiürül. Kis mennyiség a széklettel és a verejtékkel is ürül. A glukuronidált metabolitok az epében is kiválasztódnak, az enterohepaticus cirkuláció azonban csak alárendelt szerepet játszik a kiválasztási folyamatban. Gyógyszeres interakciók Szedatohipnotikumok. Együttadáskor a centrális depresszió – különösen a légzésdepresszió – fokozódik α

2

-adrenerg-agonisták. Fokozhatják a morphin hatását, mint például a clonidin.


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana Antipszichotikumok (neuroleptikumok). Fokozzák a szedatív hatást, a légzésre gyakorolt hatás változó. A cardiovascularis hatások kifejezettebbé válhatnak. Egyes fenotiazinok – bár fokozzák a morphin szedatív hatását – antianalgetikus hatásuk miatt a morphindózis növelését teszik szükségessé a kielégítő analgézia létrehozására. Triciklikus antidepresszánsok. Fokozzák a morphin hatását. Ezt elsősorban krónikus, neuropathiás fájdalmakban hasznosítják. Intrinsic analgetikus hatásuk nincsen. MAO-bénítók. Együttadásuk opioidokkal relatíve kontraindikált – különösen meperidinnel –, mert hypertonia, hyperpyrexiás coma léphet fel. Amphetamin. Kis dózisokban fokozza a morphin analgetikus és euforizáló hatását, szedatív hatását csökkenti (Brompton-koktél). Antihisztaminok. Egyes vegyületek fokozhatják a morphin hatását (például hydroxyzin). Kontraindikációk Az alább felsorolt állapotok körültekintő és óvatos döntéseket tesznek szükségessé, a kockázatok és haszon gondos mérlegelését kívánják meg. Légzőszervi megbetegedések. Mindenféle légzőszervi megbetegedés kockázatot jelent, így ezek az állapotok (például asthma bronchiale, emphysema, krónikus cor pulmonale, kyphoscoliosis), valamint súlyos obesitas stb. kontraindikációt jelentenek. Máj- és veseléziók. A morphin metabolizmusa, kiürülése zavart szenved, ezért a dózist csökkenteni kell ilyen betegeken. Terhesség. Terhesség alatti krónikus morphinhasználat következtében a foetus fizikálisan dependenssé válik in utero és újszülöttkorban.Az újszülött légzésdepresszióval születhet. Fejsérülések. Bár a fejsérülések nem jelentenek abszolút kontraindikációt, nagyon felelősségteljesen kell mérlegelni opioidok használatát a légzésdepreszszió, a CSF-nyomás növekedése, valamint a hányás veszélye miatt. A miosis pedig zavarhatja a diagnózis felállítását, illetve a sérülés alakulásának kontrollját. Vegyes kontraindikációk. A morphin iránti érzékenység nő a következő állapotokban: colitis ulcerosa, pancreatitis, uraemia, hypothyroidismus, Addison-kór. A krónikus alkalmazás következményei Az opioidok krónikus adagolásának mindenkori veszélye a tolerancia, valamint a pszichés és fizikális dependencia. A medicinális alkalmazáson kívül, a morphint euforizáló hatása miatt kábítószerként is fogyasztják: önkezűleg, nem gyógyítási célra alkalmazzák, visszaélnek vele (abúzus). A gyorsan kialakuló tolerancia miatt mind nagyobb mennyiségek bevétele válik szükségessé az eufória eléréséhez. Ezért krónikus morphinmérgezés (morphinismus), dependencia alakul ki. A statisztikák azt mutatják, hogy az egészségügyiek között sokkal nagyobb mértékű az opiátabúzus aránya, mint más populációban. 9.2.6.5. Tolerancia Mind a morphinra, mind a morphin típusú természetes, félszintetikus és szintetikus opioidagonistákra, sőt az endogén opioid peptidekre is jellemző a tolerancia kialakulása, vagyis tartós adagolásuk következtében hatásuk gyengül, és a dózisok növelése szükséges ugyanakkora hatás eléréséhez. A tolerancia jelentősen befolyásolja az abúzus formáját és valószínűsíti a tovább használatot. Itt ugyanis arról van szó, hogy addig kell növelni az adagot, ameddig az élmény bekövetkezik, illetve az elvonási tünetek nem jelentkeznek. A tolerancia rendszerint 2–4 hetes folyamatos vagy ismételt adagolás után lép fel. Megfigyeltek azonban már a beadás után 12–24 órán belül is hatásgyengülést.


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana A morfinista 0,5–2 g-ot is szedhet naponta az eufória elérése céljából, de előfordul 15–20 g-os adagok rendszeres bevétele is. (A morphin átlagos halálos adagja, egyszeri beadáskor 0,12–0,4 g a hozzá nem szokott egyéneken!) A tolerancia mértéke erősen függ az adás gyakoriságától, a dózisok nagyságától, az egyes dózisok között eltelt időtől. Minél gyakrabban adunk nagy dózisokat, annál hamarabb alakul ki a tolerancia, és minél hosszabb idő telt el az egyes kis dózisok között, annál kevésbé kell rá számítani. A tolerancia igen nagy fokú is lehet. Nem ritka például az olyan eset, hogy 10 napon belül napi 50 mg-ról 500 mg-ra növelik a morphin dózisát, a légzési funkciók változatlanok, ugyanakkor az obstipáció és a miosis jelentős mértékű. A folyamatosan bevitt nagy dózisok, az elvonási tünetektől való állandó félelem növeli a függőséget is. Érdekes módon nem minden hatáshoz alakul ki tolerancia, illetve a kialakuló tolerancia mértéke nem azonos az egyes hatásokhoz. Megtörténhet, hogy a kábítószer-élvező, aki fokozatosan egyre nagyobb dózisokat szed az élvezet (euphoria, gyönyör, „rush‖) megszerzése céljából, ki van téve olyan toxikus hatásoknak, melyekhez nem alakult ki tolerancia. A μ-receptorok által közvetített, az abúzus szempontjából legfontosabb mentális hatásokhoz igen gyorsan alakul ki tolerancia (lásd 32.4. táblázat). Ez teszi szükségessé a dózisok állandó növelését. Igen fontos annak ismerete, hogy az analgetikus, valamint a légzésdepresszív hatáshoz kialakult tolerancia néhány nap alatt elmúlik. Néhány napos absztinencia után (például a morphinista őrizetbe került vagy más okból nem jutott a szerhez) azért lehet letális egy olyan morphindózis, amelyhez előzőleg már a szervezet hozzászokott (azaz nem váltott ki légzésdepressziót), mert a tolerancia csökkenésével ez a dózis ismét súlyosan deprimálja a légzőközpontot. Ugyanakkor az emetikus hatáshoz kifejlődött tolerancia az elvonás után hónapokig is fennmaradhat. Természetesen a tolerancia kifejlődésének, illetve megszűnésének mértéke a különböző opioid analgetikumoknál eltérő lehet. Tolerancia kialakul a kevert agonista/antagonista típusú opioidokhoz is. Elsősorban a hallucinációk (dysphoria), a szedáció, a légzésdepresszió csökkenését figyelték meg az agonista/antagonistákkal való krónikus kezelés hatására. Ez nem jelent szükségszerűen kereszttoleranciát a tiszta agonistákkal. Az antagonista hatáshoz nem alakul ki hozzászokás sem a kevert típusú szerek, sem a tiszta antagonisták esetében (lásd 32.4. táblázat) Kereszttolerancia azonos receptoron ható szerek között alakul ki. Ez elsősorban a μ-agonista típusú szerekre jellemző. A kereszttolerancia azonban lehet parciális és inkomplett is. Ez a magyarázata a terápiában alkalmazott opioid „rotáció‖ elvének. Például ha a beteg már nem reagál jól a morphinra, a hydromorphonra áttérés hatékony lehet, akár a szokásosnál kisebb dózisban is. 9.2.6.6. A tolerancia és a dependencia kialakulásának lehetséges mechanizmusai A kiterjedt kutatások ellenére sem sikerült e bonyolulult mechanizmusokokait megnyugtatóan tisztázni. Az is vitatott, hogy e jelenségek kialakulásáért ugyanaz vagy más mechanizmus tehető-e felelőssé. A tolerancia alapvetően celluláris adaptációnak fogható fel. Néhány, a tolerancia és dependencia kialakulásának mechanizmusával kapcsolatos, jelenleg is kutatás tárgyát képező elképzelést az alábbiakban vázolunk: a) A ciklikus AMP szerepét bizonyították neuroblastoma-sejtkultúrákban. Morphin hatására ezen az adenilcikláz opioidreceptor-expresszióra képes preparátumon a cAMP-termelés csökken. Egy idő után a cAMP mennyisége visszatér az eredeti szintre, annak ellenére, hogy a morphin továbbra is jelen van a preparátumban (tolerancia). A morphin eltávolítása után viszont a cAMP-szint a kiindulási értéknél magasabb szintre emelkedik, ez pedig elvonási tünetként fogható fel (dependencia), 32.7. ábra.



32.7. ábra. A morphintolerancia és a fizikális dependencia (elvonási tünet) kialakulásának lehetséges biokémiai modellje Az intracelluláris cAMP csökkenése a cAMP-dependens protein-kinázokon keresztül csökkenti a specifikus transzkripciós faktorok foszforilációjának fokát, ezáltal növelve specifikus gének – mint például amelyek az adenil-ciklázt és bizonyos G-proteineket, illetve más regulátoros fehérjéket kódolnak – transzkripcióját. A cAMP mennyiségének növekedése számos celluláris funkciót befolyásol a cAMP-függő protein-kinázok megnövekedett aktivitása miatt. Ez érinti az ioncsatornák aktivitását (a sejtek excitabilitása nő) vagy különböző enzimek, transzkripciós faktorok működését. Feltehetően ezek a változások csak a rövid tartamú – napok, hetek – toleranciáért, dependenciáért felelősek, míg a valódi krónikus addikció, a sóvárgás és az ismétlődő relapszus mechanizmusait kevéssé magyarázzák. b) A receptorreaktiváció szerepe. A cAMP-rendszerre gyakorolt hatás nem magyarázza kellőképpen a tolerancia jelenségét. Egy újabb hipotézis szerint a receptor-„recycling‖ fontos szerepet játszhat. Fiziológiás körülmények között, miután az endogén ligand stimulálta a μ-receptort, endocitózis után a receptor újra érzékennyé és „újrahasznosíthatóvá‖ válik a plazmamembránon. Genetikailag módosított egereken kimutatták, hogy a morphin hatására nem jön létre endocitózis (receptorinternalizáció), ami nagyban hozzájárulhat toleranciát és dependenciát okozó hatásához. Ezzel szemben a methadon (szintén μ-agonista opioid), amelyet morphindependencia kezelésére használnak – endocitózist vált ki. Ezek alapján feltételezik, hogy a μ-receptorok normális érzékenységének fenntartásához szükséges az endocitózist követő „recycling‖, a reaktiváció. β-arrestin. A deszenzitizáció (tolerancia, tachyphylaxia) a receptorreguláció ismert módja. A deszenzitizáció fő mechanizmusa a receptorfoszforiláció. Agonisták okozta GPCR (G protein-coupled receptors) internalizációt a GRK (G protein-coupled receptor kinase) által közvetített foszforiláció, az ezt követő β-arrestin-kötés jellemzi. A foszforiláció fokozza a receptorok érzékenységét a β-arrestin iránt. Amikor a β-arrestinhez kötődik a receptor, G-protein-aktiváló képessége csökken. Ezt a mechanizmust először az adrenoceptoroknál ismerték fel. A βarrestin-1 (βarr1) és a β-arrestin2 (βarr2) fontos szerepet játszik a GPCR-k funkciójában (trafficking). A βarr2 szerepét igazolták μ-opioidreceptor regulációjában. A morphin gyenge szubsztrátja a βarr 2-kötésnek. βarr2 knock out egereken azt találták, hogy a morphin analgetikus hatása fokozódott és csak limitált tolerancia alakult ki. Érdekes, hogy ezek az állatok nem voltak érzékenyek a morphin olyan toxikus mellékhatásaira, mint az obstipáció vagy a légzésdepresszió.


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana c) A receptorszétkapcsolódás folyamatának szerepe a tolerancia kialakulásában. E hipotézis szerint a tolerancia kialakulása a μ-receptor és a G-protein strukturális kapcsolódásának, a második messenger rendszernek a zavarára vezethető vissza. d) Újabban δ-opioidreceptorok szerepét mutatták ki a tolerancia kialakulásában, ill. fenntartásában. e) NMDA-receptorok szerepére utalnakállatkísérleti adatok. NMDA-antagonisták (például ketamin, dextrometorphan), csökkentik a tolerancia kialakulását a morphinhoz (μ-agonistákhoz). Ebből kiindulva feltételezték, hogy olyan NMDA-antagonisták kifejlesztése, amelyek elősegíthetnék a μ-receptor újrakapcsolódását a target ioncsatornákhoz, klinikailag hasznos eszközök lehetnének az opioid analgetikus tolerancia prevenciójában vagy reverzálásában. f) Vannak, akik az endogén opioidok szerepét feltételezik a dependencia kialakulásában. Az elmélet lényege, hogy krónikus alkalmazáskor az exogén opioidok – feedback-mechanizmus útján – visszaszorítják az endorphinok termelődését (lásd 32.3. ábra); elvonáskor az endogén opioidok hiánya elvonási szindrómát vált ki. Az elmélet kiterjeszthető más transzmitterrendszerekre is, vagyis az opioidok tartós alkalmazásuk során gátolják a transzmitterek szintézisét, felszabadulását, ami feedback-mechanizmus útján oda hat, hogy a szintetizáló enzimek aktivitása megnő, több transzmittert állítanak elő: ennek gátlásához egyre nagyobb és nagyobb mennyiség szükséges az illető szerből (tolerancia); a szedés abbahagyásakor, elvonáskor pedig a fölös mennyiségben előállított transzmitter (szimpatikus, paraszimpatikus stb.) elvonási tüneteket vált ki (dependencia). g) Hiperalgézia. Érdekes jelenség, hogy tartós morphin- (fentanyl-, remifentanil-) adagoláskor megnő az érzékenység a fájdalom iránt (hiperalgézia). A spinalis dynorphinrendszer vagy a bradykininreceptor aktivációja játszhat szerepet e jelenség kialakulásában. 9.2.6.7. Dependencia. Függőség Az opiátok tartós, krónikus adagolása (abúzusa) mind pszichés, mind fizikai dependenciát kivált. Általában az opiátabúzus a következő esetekben alakul ki: •Opiátokkal végzett orvosi kezelés után (ez az eseteknek csak igen kis hányadában következik be). •Experimentális, „rekreációs‖ használat során, amely sokszor intenzív, kényszeres használatba megy át. Az opiátabúzus diagnózisa egészségügyieknél vagy methadon fenntartó programban résztvevőknél nem könnyű, mert látszólag teljesen normálisan funkcionálnak. Ismeretesek 15 éves heroinhasználat mellett normális, produktív életvitelre képes individuumok is, akik évekig csak alkalomszerűen nyúlnak a droghoz és nem válnak fizikailag dependenssé tőle. Kezdetben a morphin a szellemi képességeket, az emlékezést, sőt a művészi alkotómunkát sem rontja, esetleg az eufóriás, nyugodt lelkiállapot még elő is segítheti azt. Fokozatosan kialakul azonban egy olyan stádium, amikor a betegek csak addig rendezettek, amíg a morfin hatása alatt állnak, és amint a hatás elmúlt, fokozatosan depresszióba kerülnek, és elvesztik munkaképességüket. A morphindependens egyén jelleme lassanként átalakul. Érzelmi világának középpontjába a morphin megszerzése kerül; ennek érdekében mindenre képessé válik. Idővel a felfogás, az emlékezőképesség és minden intellektuális művelet nehézkes lesz, a kábítószerfüggő elhanyagolja a munkáját, karrierjét, családját. Tovább súlyosbíthatja a helyzetet, hogy idővel hallucinációk, félelemérzés, üldöztetéses téveszmék támadhatnak. A krónikus mérgezésre jellemző szomatikus tünetek is kialakulnak. A beteg fokozatosan leromlik. Bőre halványsárga színű, száraz, petyhüdt és korpázó lesz. Mindenütt tűszúrások és a számtalan összefolyó injekciós sérülés, fertőzés, gennyedés nyomán hegesedések borítják testét. A haj őszül és csomókban hull. Az emésztőnedvek hiányos termelése étvágytalanságot okoz. Idült bélhurut, tartós obstipáció (időnkénti hasmenés) alakul ki. A pupillák szűkek, a fogak szuvasodnak, a szexuális aktivitás gyengül, majd megszűnik. Végül a beteg csonttá-bőrré soványodva intercurrens betegségben (sepsis stb.) hal meg. Fizikális dependencia. μ típusú opioidagonisták (pl. morphinon, heroinon kívül oxycodon, hydromorphon, meperidin stb.) tartós adagolásának megszakításakor vagy antagonista beadására pszichés és szomatikus (fizikális) elvonási tünetek lépnek fel (absztinencia-szindróma).


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana A fizikális dependenciáig mindig fokozatosan jut el az opiátélvező. Eleinte általában úgy érzi, hogy kontrollálni tudja a drog szedését, és kezdetben csak homályos elképzelései vannak arról, hogy függővé válhat. Napi több „rekreációs‖ dózis heroint (vagy hasonló opiátot) szedő egyén hetek alatt klinikailag manifeszt dependenssé válhat. Az elvonás időszakában a „rush‖ pozitív megerősítő („reinforcing‖) hatását (lásd a Kábítószer-abúzus című fejezetet) még fokozza az elvonási tünetek gyors megszüntetésének vágya. Sok, fizikailag dependens egyén kénytelen beérni azzal, hogy a szokásos adag már csak az absztinenciaszindróma elkerülésére elegendő. Az absztinencia-szindróma elkerülhetetlenül bekövetkezik az utolsó heroinadag után 8–12 órával vagy antagonista beadására. Általános szabály, hogy a rövid hatástartamú kábítószerek rövid ideig tartó, de intenzív , a hosszabb hatástartamúak elhúzódóbb, de enyhébb elvonási tüneteket okoznak (32.8. ábra a, b).

A morphin gátolja az adenil-ciklázt, így csökken a cAMP-képződés (fekete vonal); ezt követi egy szekunder adenil-cikláz expresszió növekedés (kék vonal), olyan mértékben, hogy a cAMP-termelés visszatér az eredeti szintre, dacára a morphin jelenlétének, azaz tolerancia (T) fejlődik ki; amikor a morphinexpozíció megszűnik, cAMP-túltermelés van (elvonási tünetek), amely a fizikális dependencia (D) jele; ezek a tünetek addig állnak fenn, ameddig az adenil-cikláz-expresszió visszatér a normális szintre Az elvonási tünetegyüttest rendkívül heves izgatottság, szorongás, félelemérzés, sírás, remegés vezeti be: gyakoriak a dührohamok, a hallucinációk. Feldúlt állapotban a beteg gyilkosságot, öngyilkosságot követhet el. Minél súlyosabb az addikció, annál súlyosabbak az elvonási tünetek. A pszichés tüneteket jellemző szomatikus elvonási tünetek kísérik. A morphin elhagyása után 5–6 óra múlva erős szekréció indul meg; bő nyáladzás, hasmenés, izzadás, pollutio. Rhinorrhoea, lacrimatio, hányás, gyakori ásítás, borzongás (libabőr), hyperventilatio, hyperthermia, mydriasis, izomfájdalom, súlycsökkenés, hemokoncentráció jellemző. A morphin (heroin) elvonási tünetei A tünetek 0–4 súlyossági kategóriákba sorolhatók: 0erős vágy és szorongás 1ásítás, könnyezés, orrfolyás, izzadás 546 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana 2előző tünetek + mydriasis libabőr étvágytalanság tremor hőhullám hidegrázás általános fájdalmak 3–4előző tünetek erősödése + a hőmérséklet, a vérnyomás és a pulzusszám növekedése A testi állapot erősen és rohamosan romlik. Fáradékonyság, erős kimerülés jelentkezik. A beteg fájdalmakról, paraesthesiákról panaszkodik. A legsúlyosabb esetekben vasomotor-gyengeség, esetleg életveszélyes szívgyengeség következhet be. A súlyos állapot morphinnal vagy rokon vegyületével megszüntethető (szuppresszió). Az 1. fokozat elvonási tünetei nem igényelnek kezelést. A kórkép enyhe influenzánál nem súlyosabb. A megvonásos állapot kezelését a 2. fokozat esetén kell elkezdeni. A tünetek időbeli lefolyása jellemző. Korai tünetek (primer absztinencia). 12–14 órával az utolsó adag után nyugtalan alvás, rossz ébredés, majd mydriasis, anorexia, libabőr, nyugtalanság, tremor, intenzív ásítás, tüsszögés, lacrimatio, izzadás, hasmenés, pollutio, hányás, coryza, gyengeség, depresszió lép fel. Erre a szakaszra jellemző még, hogy váltakozva fázás, kimelegedés, pilomotorizgalom („hideg pulyka tünet‖), csontfájdalom, izomfájdalom jelentkezik. A hát-, illetve a végtagok izomspasmusa akaratlan rúgó mozgást („kicking the habit‖) vált ki. A CO 2-ra adott légzési válasz eltúlzott („rebound‖). Leukocytosis (több mint 14 000/mm3), a táplálékhiány, hányás, izzadás miatt súlyvesztés, dehidráció, ketosis, sav-bázis zavar, cardiovascularis collapsus következik be. Görcs nem jellemző. Az állapot ritkán halálos kimenetelű. A tünetek intenzitása 24 órával az elvonás után a leghevesebb, 7–10 nap alatt ez a fázis elmúlik. Késői tünetek (szekunder absztinencia). Az ismertetett tünetek lezajlása után a légzőközpont CO2-érzékenysége megint csökken. Ez a fázis 26–30 hétig is eltarthat, de ezt hypotensio, bradycardia, hypothermia, mydriasis jellemzi. Egészséges egyéneken ritkán igényel sürgősségi beavatkozást, és nem jelent életveszélyt. Az ilyenkor jellemző stresszintolerancia, az önbizalom/önértékelés csökkenése, a rossz közérzet rendszerint relapsushoz vezet. Az elvonási tünetek elmúltával a beteg állapota általában gyorsan javul. A krónikus morphinmérgezés fokozatosan megszűnik, és a beteg teljesen visszanyeri normális testi és lelki egyensúlyát. A visszaesés azonban rendkívül gyakori, amelynek a pszichés dependencia, a gyógyszertől való emocionális függés az oka. Az orvosok félelme ettől a jelenségtől az a tényező, amely alapvetően limitálja az opioid fájdalomcsillapítók klinikai használatát. Antagonista által kiváltott (precipitált) elvonási szindróma. Igen gyors onset és súlyos tünetek (súlyosabbak, mint spontán elvonás esetén) jellemzik. A hatás csak nagy dózis agonistával (például morphin) ellensúlyozható. Akutan, robbanásszerűen alakul ki az elvonási tünetegyüttes, a tiszta opiátantagonista naloxon beadásakor. Ez a nagy affinitású, kompetitív antagonista azonnal leszorítja a μ-receptorról a morphint (heroint stb.), és ezért már 3 perccel a beadás után igen heves elvonási tünetek jelentkeznek. A hatás maximuma 10–20 perccel a beadás után áll be. Az állapot nagyon súlyos lehet, de kb. 1 óra alatt lecseng. A naloxon által indukált elvonási szindróma az antagonista hatástartamának függvénye és direkt összefüggést mutat a dependencia fokával (32.8. ábra, c). Opiátdependens egyénnek kis dózis antagonista beadása diagnosztikus értékű, akár az addikció tényét akarjuk tisztázni, akár a farmakoterápia stratégiáját akarjuk felállítani. Újszülöttek elvonási szindrómája. Az opioidelvonás speciális esete az opioiddependens anya újszülöttjének elvonási szindrómája. Mivel az opiátok átjutnak a placentán, és a szülés folyamán a bevitel szünetel, az 547 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana újszülöttön 6–10 órával a születés után elvonási tünetek lépnek fel: ingerlékenység, magas hangú sírás, tremor, csuklás, hiperaktív reflexek, szapora légzés, hasmenés, tüsszögés, ásítás, láz. Heroinaddikt anya esetében már az első napon, methadonszedőnél több nap után léphetnek fel a tünetek. A methadonelvonás az újszülöttön súlyosabb, de jobb prognózisú szindrómát vált ki, mint a heroinelvonás. Ha az anya morfinista, az adagot fokozatosan csökkenteni és a foetust monitorozni kell, mert az intrauterin elvonás halálos kimenetelű lehet. A terápia az újszülött kezelése oralis ópiummal (paregoric, alkoholos ópiumoldat 2 ml/3–4 óránként) vagy methadonnal. A praenatalis ópiumdependencia tartós következményeinek mechanizmusa kevéssé tisztázott. Ajánlatos az anyát methadonon tartani és az újszülöttet kezelni. Az anyát elvonás alá vetni azzal a veszéllyel járhat, hogy újrakezdi az „utcai‖ opiátabúzust, és így az újszülött nem kapja meg a megfelelő perinatalis ellátást. Szintetikus morphinszármazékok elvonási tünete. A farmakokinetikai különbségek (elsősorban a hatástartam, lásd később) magyarázzák, hogy például meperidin elvonásakor a szindróma igen hevesen, néhány óra alatt lezajlik. A meperidin utolsó adagja után 3 órával kezdődik és 8–12 óra múlva éri el csúcspontját az elvonási tünetegyüttes, majd 24 óra alatt fokozatosan csökken. Általában a tünetek megegyeznek az előzőkben leírtakkal, kivéve az izomrángást, amely kifejezettebb. Methadon esetében napok telnek el az elvonási tünetek csúcspontjáig.Az utolsó dózis után 24-48 órával kezdődik az enyhébb primer vagy korai absztinencia-szindróma, amely a 3. napon éri el a maximumát, és a 3. héten kezd csökkenni. Gyógyulás a 6. héttől várható. Methadon esetében is – bár a szer megvonása csak enyhe tüneteket vált ki – az antagonistával precipitált szindróma igen súlyos lehet. A 32.9. ábra mutatja az elvonási tünetek súlyosságát, időbeli lefolyását, morfinnal összehasonlítva.



c) Antagonistával precipitált elvonási tünetek Kevert agonista/antagonisták, parciális agonisták elvonási tünetei.A kevert opioid agonista/antagonisták, mint például pentazocin, butorphanol, nalbuphin,valamint a parciális agonisták (buprenorphin) lényegesen gyengébb abúzuspotenciállal rendelkeznek, mint a tiszta μ-agonisták. A buprenorphin kivételével egyik sem mutat keresztdependenciát a heroinnal, viszont elvonási tüneteket precipitálhatnak. Elhagyásuk ugyancsak vezethet elvonási tünetek kialakulásához, de ezek teljesen más jellegűek és természetűek, mint a mü-agonisták esetében. Ezek a tünetek – szorongás, étvágycsökkenés, testsúlycsökkenés, tachycardia, borzongás, a testhőmérséklet növekedése, hasi görcsök – általában nem súlyosak. A pentazocin, a kevert agonista/antagonista analgetikum rendelkezik bizonyos pozitív megerősítő hatással, gyenge abúzuspotenciállal. Nem medicinális használata előfordul. A pentazocin az antihisztamin tripelennaminnal kombinálva a Ts and blues néven egy időben népszerűvé vált a kábítószerélvezők körében. Ezt az abúzusproblémát viszont áthidalták a pentazocin–naloxon kombinációs tabletta formulálásával (lásd később). Keresztdependencia jellemző a tiszta μ-agonista opiátok között, de nem észlelhető mü-agonisták és parciális agonisták (kivétel a buprenorphin) vagy mü-agonisták és kappa-agonisták között. Még a gyengébb müagonisták – mint a kodein vagy dextropropoxifen – és a heroin között is keresztdependencia áll fenn. Az opiátelvonási tünetegyüttes ritkán jelent valódi életveszélyt. Beavatkozás hiányában is elmúlik, és kevésbé veszélyes, mint például alkohol vagy barbiturátok okozta absztinencia-szindróma, amelyhez sok tekintetben hasonló (lásd Kábítószer-abúzus című fejezet, 33.6. táblázat).


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana Pszichés dependencia. Az opioidok drogéhséget, drogkereső magatartást kiváltó hatásaiért az általuk okozott eufória, nyugalom, a stressz-szituációk iránti indifferencia, (különösen iv. adáskor) felelős elsősorban. Ehhez hozájárul a szexuális orgazmusra emlékeztető abdominalis tünetegyüttes, valamint az örömszerzés iránti vágy mint motiváció a drog megszerzésére és élvezetére (abúzus). A pszichés dependencia nagyon bonyolult és sok részletében még ma sem feltárt és ismert jelenség, és sok orvos számára jelenti az opioidok széles körű alkalmazásának legfőbb akadályát. Mégis az opioidok e tényleges veszélyei ellenére sem létezhet olyan körülmény, amely miatt a megfelelő és szükséges fájdalomcsillapítást meg lehetne tagadni az arra rászoruló betegektől. Az opioidok abúzuspotenciáljától való babonás félelem vagy a kábítószerek felírásával kapcsolatos törvényi előírások szigorúsága sem lehet akadálya az adekvát, opioid alapú fájdalomcsillapításnak. Ma ez különösen igaz, amikor erős hatású, retardált felszívódású oralis készítmények is rendelkezésünkre állnak. Addikció. A tolerancia, valamint a specifikus elvonási (absztinencia) szindróma (fizikális dependencia) és jellegzetes pszichés dependencia (drogéhség, drogkereső magatartás) együttes fennállását általában addikciónak nevezik, melynek lényege, hogy az életvitel középpontjában a drog megszerzése áll.

9.2.7. A morphin klinikai alkalmazása Adagolás, készítmények. Akut és krónikus fájdalomcsillapításra 10–15 mg sc., im., 10–60 mg per os; szívsebészeti anesztéziában 2–3 mg iv.; intrathecalisan 0,1–1 mg, epiduralisan 2–6 mg. A krónikus fájdalomcsillapításban követhető eljárások: Pro re nata (szükség szerinti adagolás, PRN). A PRN szerint a beteg csak akkor kap fájdalomcsillapító injekciót, amikor az előírt 4–6 óra eltelt, hiába tért már vissza a fájdalom korábban. Így a beteg várakozni kényszerül addig, amíg olyan súlyos lesz a fájdalma, hogy már csak nagy – szedatív, emeticus stb. mellékhatásokkal járó – dózisok hatásosak. Ma már ezt a metódust nem fogadják el, korszerűbb kezelési módok váltották fel. Óra szerinti adagolás. Mai felfogásunk szerint folyamatos fájdalomban nem szabad megvárni, amíg a beteg igényli a fájdalomcsillapítót, hanem preventíve 3–4 óránként vagy még gyakrabban, az individuális szükséglet szerint oralisan kell adagolni. Ha ugyanis folyamatosan, azaz szigorúan „óra szerint” (legalább 4 óránként) adjuk az oralis készítményt, megfelelő vérkoncentrációt biztosítunk, megkíméljük a beteget az injekció kellemetlenségeitől, és kielégítő fájdalommentességet biztosítunk. Ez a kezelési forma kisebb dózisok alkalmazását teszi lehetővé, így a mellékhatásokkal is kevésbé kell számolni. A WHO által ajánlott lépcsőzetes kombinatív fájdalomcsillapítás. Tumoros betegek fájdalomcsillapítására a WHO által kidolgozott lépcsőzetes rendszer ajánlott, amely szerint opioidok mellett nem szteroid gyulladásgátlók és adjuváns szerek kombinációját alkalmazzák (lásd II. kötet, Farmakoterápia). Transdermalis (TDS = transdermal delivery system) bejuttatással (tapasz) is megfelelő szisztémás hatás, stabil vérszint érhető el. Elsősorban fentanylt adagolnak ilyen módon onkológiai betegek tartós fájdalomcsillapítására. Sublingualisan adagolják például a buprenorphint. Intranasalis adagolás is célravezető lehet olyan esetekben, amikor másképpen nem lehetséges a beadás. Regionális (spinalis) analgézia. A spinalis támadáspont, ill. a spinalis opioidreceptorok jelenlétének igazolása indokolta az intrathecalis, ill. epiduralis adagolás bevezetését, mivel így adagolva a szereket, direkt hatásuk van a gerincvelői opioidreceptorokra. Ez az adagolási forma a dózisok csökkentését tette lehetővé, regionális analgéziát eredményezett, ill. a centrális mellékhatások (légzésdepresszió, hányás-hányinger) redukciójával járt. Bár kezdetben azt remélték, hogy az epiduralis adagolásnál centrális mellékhatások nem lépnek fel, és a motoros, vegetatív vagy egyéb szenzoros funkciók érintetlenek maradnak, a tapasztalatok azt mutatják, hogy „késői‖, naloxonnal reverzálható légzésdepresszió ilyenkor is felléphet. Viszketés, hányinger, hányás ugyancsak nem ritka melléktünetek a gerincvelő közeli adagolások következtében. Spinalis adagolásra leggyakrabban használatos szerek a morphinon kívül a fentanyl és származékai.


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana PCA (patient controlled analgesia). Relatíve új bejuttatási technika a betegvezérelt fájdalomcsillapítás, a PCA (patient controlled analgesia). Rendszerint morphint adagolhat magának a beteg egy pumpa segítségével, amelynek programozása kizárja a túladagolás lehetőségét. Innovációs adagolási formák TCI = target controlled infusion (komputerizált pumpa segítségével alakítják ki a kivánt plazmaszintet). OFFC = oral transmucosal („nyalóka‖) fentanyl-citrat áttöréses tumoros fájdalmakban. OROS = oral osmotic pump (pl. hydromorphon oldatot tartalmaz, az ozmózis miatt az oralis biohasznosulás nő). DUROS = gyufaszál méretű bőr alatti implantáció (1 éves időtartam). OXYTREX = oxycodon (10 mg) + ultraalacsony dózis (0,001 mg) naltrexon (antagonista). Tolerancia kialakulása kevésbé várható. REMOXY = abúzusrezisztens injektálható/szippantható.

forma:

oxycodontartalmú,

viszkózus,

ragadós

kapszula,

nem

AEROLEF = inhalálható (aerosol liposoma) fentanyl. Gyors onset: áttöréses fájdalomban előnyös. A morphin injekcióban (Morphinum hydrochloricum), illetve oralis retardkapszulában (pl. M-Eslon) és tablettában (MST Continus), morfin-szulfát só formájában van forgalomban. Korszerű fájdalomcsillapításra nyújt lehetőséget a gyógyszer-technológia fejlődése: a kontrollált (retardált) felszívódású tabletták (kapszulák) alkalmazása lehetővé teszi a napi 2–3 adagban való oralis beadást, ami egyenletes vérszintet biztosít, és javítja a compliance-t is. Egyes retard készítmények a mikrokapszula-technológiának köszönhetően tápszondán keresztül is adhatók, illetve ételbe is keverhetők. E készítmények előnye a tartósabb és stabilabb analgézia. Készíthető a morphinból magisztrálisan(Morphini hydrochloridum) kúp, oldat, (csepp), bár ma a korszerűbb gyári gyógyszerformákat részesítik előnyben.

9.3. Az opioidreceptorokon ható legfontosabb természetes, félszintetikus és szintetikus vegyületek 9.3.1. Természetes vegyületek 9.3.1.1. Codein A codein• fájdalomcsillapító hatása 6-szor, de köhögéscsillapító és légzésdepresszív hatása csak 3-szor gyengébb a morphinnál. Hatásmódja nem egészen tisztázott; gyenge affinitással kötődik az opioidreceptorokhoz. Feltételezhető, hogy köhögéscsillapító hatását nem a sztereospecifikus μ- vagy κ-receptorok közvetítik, mivel jobbra forgató, analgetikus hatással nem rendelkező származékok (például a dextrometorphan) is jó köhögéscsillapítók. Oralisan 30 mg codein ekvianalgetikus 300–600 mg acetilszalicilsavval: kombinációjuk additív szinergizmust eredményez. A codeint lehet kombinálni nem szteroid gyulladásgátlókkal, simaizomgörcs-oldókkal, ephedrinnel. Köhögéscsillapító hatása 15 mg-ban kifejezett: kínzó száraz, köpetürítéssel nem járó köhögések gyógyszere (lásd Köhögéscsillapítók című fejezetet). A bélmozgásokat gátolja, obstipál. Ez utóbbi hatása enyhe diarrhoeában terápiás értékű. Angina pectorisban adjuváns szer. Nem kábítószer, enyhe hozzászokást, „codeinismust‖ leírtak, valódi dependenciát nem. A szervezetben mintegy 10%-a morphinná alakul. Kvalitatíve különbözik a morphintól abban, hogy nagy dózisban izgatottságot, görcsöket okoz. Codein, oxycodon esetében a first pass effektus kisebb a C-3 helyen jelen lévő metilszubsztitúció következtében.


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana Ma egyre ritkábban alkalmazzák a codeinszármazékokat köhögéscsillapításra addiktív természetük és egyéb mellékhatásaik (obstipatio) miatt.

9.3.2. Félszintetikus (fenantrénvázas) származékok 9.3.2.1. Morphinszármazékok A dihydromorphinon (hydromorphon•) a morphinnál kb. 8-szor, a 14-OH-származék, azoxymorphon a morphinnál kb. 10-szer erősebb μ-agonista analgetikum. Farmakológiai hatásaik a morphinéival teljesen megegyeznek. A heroint (diacetylmorphin) a morphin mindkét hidroxilcsoportjának acetilálásával állítják elő. (Az illegálisan előállított heroin intenzív ecetszaga innen ered.) Erős fájdalomcsillapító és kábítószer. A versenylovakat izgatja, futásukat gyorsítja, légszomjukat csökkenti (tiltott dopping). Angliában alkalmazzák orvosi célra, főleg terminális állapotban, oralisan. Erősen lipidoldékony vegyület. Biotranszformációja során morphinná alakul, hatása ennek az aktív metabolitnak tulajdonítható. Hatástartama rövidebb, mint a morphiné (2 óra). Használata a legtöbb országban tiltott, illegális, szigorú nemzetközi kontroll alatt áll (lásd részletesen a Kábítószer-abúzus című fejezetet). 9.3.2.2. C-3 helyen szubsztituált morphin- (codein-)származékok A codein származékai azoxycodon•tartoznak ide.

közül

a

dihydrocodein•(hydrocodin),

adihydrocodeinon(hydrocodon)

és

Ezek valamennyien gyengébbek a morphinnál (kivéve az oxycodont, amely azzal megegyező hatékonyságú), illetve ekvianalgetikus dózisban adagolva ugyanolyan mellékhatásokkal rendelkeznek. A dihydrocodein a codeinnél erősebb, nem kábító hatású fájdalom- és köhögéscsillapító. Az oxycodon kábítószer, daganatos betegségekkel járó fájdalmak, illetve köhögés csillapítására használják. A codein, oxycodon, hydrocodon demetilálását a CYPD6 végzi, amelynek hatására aktív metabolitok (pl. codeinből – morphin) képződnek. A CYPD6 genetikai polimorfizmusát kimutatták és összefüggésbe hozták az analgetikus hatások egyéni variációival. A C-3 helyen etilcsoportot tartalmazó morphinszármazék az ethylmorphin•. A codeinhez hasonló, valamivel erősebb analgetikum. 20–50 mg-ban oralisan hat: köhögést, fulladást csillapít; náthában a szekréciót és a nyálkahártya-duzzanatot csökkenti. A szem nyirokáramlását fokozza. Nem szteroid gyulladásgátlókkal kombinálják. 9.3.2.3. N-szubsztituált félszintetikus vegyületek Tulajdonságaikat a kevert agonista/antagonistáknál (nalorphin, buprenorphin, butorphanol stb.), illetve a tiszta antagonistáknál (naloxon, naltrexon) tárgyaljuk részletesen. Szintetikus opioidok 9.3.2.4. Morphinanok Kémiai szerkezet tekintetében a morphinhoz a legközelebb álló csoport. Legismertebb az agonista levorphanol. A d-izomer, a dextrorphan analgetikus hatással nem rendelkezik. Az Nallil-származék levallorphan antagonista karakterű. A levorphanol metilált jobbra forgató származéka, a dextrometorphan• köhögéscsillapító (lásd később). A butorphanolagonista/antagonista származék (lásd később). 9.3.2.5. Fenilpiperidinek (meperidin és származékai) 9.3.2.5.1. Meperidin (pethidin•) Nálunk a legismertebb és leggyakrabban alkalmazott szintetikus morphinszármazék a meperidin. Analgetikus hatása 7–10-szer gyengébb a morphinénál im., sc. 75–100 mg meperidin ekvivalens 10 mg morphinnal. Oralisan 552 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana is jól és gyorsan hat (bioavailability: 40–60%). Hatása 15 perc múlva kezdődik és 2–4 óráig tart. Bár a meperidin szerkezete jelentősen eltér a morphinétól, mégis ahhoz hasonlóan μ-agonista, morphinszerű analgetikum. A meperidin és morphin hatásai közötti különbségek A meperidin: •Kevésbé hipnotikus. •Nem csillapítja a köhögést. •Rövidebb a hatástartama (2–4 óra). •Nem okoz obstipációt. •Kevésbé okoz vizeletretenciót. •Kevésbé relaxálja az uterust; nem lassítja a szülés folyamatát. •Biliaris hatása gyengébb (de az Oddi-sphinctert összehúzza). •Mioticus hatása gyengébb. •Toxikus adagokban (vagy vesebetegekben) tremort, görcsöket okoz (valószínűleg metabolitja, a normeperidin felelős ezért). Légzésdepresszív és emeticus hatása úgy aránylik a fájdalomcsillapító hatáshoz, mint a morphiné. Cardiovascularis hatása im. és per os nem jelentős, iv. növelheti a szívfrekvenciát. (Ezért tachycardiában adása kontraindikált.) Spasmogen hatása az analgetikus hatáshoz viszonyítva gyengébb, mint a morphiné. Antimuszkarin hatása vitatott, de egyes mellékhatásai – szájszárazság, látászavarok – emellett szólnak. Más gyógyszerek felszívódását késleltetheti a gyomorkiürülés lassítása miatt. Műtéti premedikációban gyakran alkalmazzák, különösen a mellkas- és a szívsebészetben, mert gátolja a szívés a bronchusreflexeket. Farmakokinetika. Mivel ameperidinfőleg a májban metabolizálódik, májcirrhosisban a bioavailability (80%) és a hatástartam nő. Metabolizmusa során először meperidinsavvá hidrolizál, majd részben konjugálódik, illetve normeperidinné demetilálódik, amely hallucinogén és konvulzív metabolit, majd normeperidinsavvá hidrolizál. A normeperidin jelentős mennyiségben felhalmozódhat vesebetegekben, illetve olyan betegekben, akik többszörös, nagy dózisokat kaptak. Nagy koncentrációkban görcsöket okoz, különösen gyerekekben. Interakciók. MAO-bénítókkal együtt adva súlyos légzésdepresszió, delirium, hyperpyrexia és görcsök jelentkezhetnek. Ennek oka feltehetően az, hogy a MAO-bénítók valamilyen alternatív metabolikus utat gátolnak, melynek következtében a normeperidinképződés fokozódik. Chlorpromazin, triciklikus antidepresszánsok fokozzák a légzésdepressziót, a diazepam nem. 9.3.2.5.2. Diphenoxylat A diphenoxylat• kizárólag obstipáló hatással rendelkező meperidinszármazék, mely Reasec néven atropinnal kombinálva használatos nálunk. Metabolitja, a difenoxin is obstipálószer. A diphenoxylat a legkülönbözőbb eredetű – ételellergiák, diétahibák, utazás/stressz, menstruáció okozta – hasmenésekben használható napi 20 mg dózisban. Nagy adagokban (60 mg) enyhe eufóriát okoz, szupprimálja a morphinabsztinencia-szindrómát. Mivel nem oldódik vízben, abúzusveszély gyakorlatilag nincs. 9.3.2.5.3. Loperamid A loperamid• szintén diarrhoeában használatos, más opiátaktivitással nem rendelkező gyógyszer. Az agyba nehezen jut be. Lassítja a gyomor-bél motilitást, a szekréciókat csökkenti. Dependenciát nem okoz. Kalciumdependens enzimek aktivitását gátolja: nagy dózisban az opioidreceptorokon kívül a calmodulinhoz is


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana kötődik. Szokásos napi dózisa 4–8 mg, maximum napi 16 mg. Legfőbb mellékhatása, hogy hasi görcsöket okozhat.

Mindkét szert hónapokig adagolták; az elvonás az ábrán feltüntetett 0. napon kezdődött; az ordinátán az elvonási tünetek intenzitását tüntettük fel pontrendszer alapján 9.3.2.5.4. Fentanyl A fentanyl• az egyik legerősebb opioid analgetikum, amely klinikai alkalmazást nyert. Mintegy 100-szor erősebb, mint a morphin. A fentanyl analgetikus, valamint légzésdepresszív hatása igen erős, de rövid ideig (30– 60 perc) tart. Rövid hatástartamát nagyfokú lipidoldékonysága és a gyors redisztribúció okozza. A P450 izoenzim, a CYP3A4 N-dealkilálja a fentanylt a májban. CYP3A4 a vékonybélben is található, ez felelős a fentanyl „first pass‖ metabolizmusáért oralis adagolás esetén. Sovány betegekben elhúzódóbb hatású. Hisztaminfelszabadulást kevésbé okoz, mint a morphin. (Ez általában jellemző a fenilpiperidin-származékokra.) Izomrigiditást okoz (mellkasmerevség), ami tovább nehezíti a légzést. Ez feltehetően a striatalis dopaminerg rendszerre gyakorolt hatás, amely naloxonnal gátolható. Intravénásan kombinálják egy butyrophenonszármazékkal, a droperidollal az ún. neurolept analgéziában, illetve anesztéziában. A droperidol nem fokozza sem analgetikus, sem eufóriás hatását (lásd Általános érzéstelenítők című fejezetet). 0,05–0,1 mg fentanyl ekvivalens 1–2 mg morphinnal, illetve 10–20 mg meperidinnel iv. adagolva. Az erősen lipidoldékony fentanylszármazékok transdermalisan is jól felszívódnak. Tapasz formájában alkalmazzák krónikus (elsősorban tumoros) fájdalomcsillapításra. Hatóanyag-tartalomtól függően egy tapasz 2– 3 napig tartó fájdalommentességet biztosít. Előfordulhat, hogy nem minden hatás időtartama azonos: egyes hatások tovább fennmaradnak, mint az analgézia (például légzésdepresszió). A fentanylt és származékait alkalmazzák epiduralisan és intrathecalisan is. A fentanyl analógjai az alfentanil•, illetve a sufentanil•, a legújabb pedig a remifentanil. Az alfentanil szelektív és hatékony μ-agonista analgetikum, gyengébb, mint a fentanyl. Hatása gyorsabban kezdődik és még rövidebb ideig tart. A remifentanil ultrarövid hatású μ-opioid, hatása 1–2 perc alatt kezdődik és 8–10 perc alatt el is múlik mivel észter lévén, hatását a szöveti észterázok bontják (lásd Általános érzéstelenítők című fejezetet). 9.3.2.6. Diphenylheptanok (methadon és származékai) 9.3.2.6.1. Methadon A methadon• hatásspektruma lényegében a morphinéval megegyező, μ-agonista típusú analgetikum. Tablettában és injekcióban van forgalomban. Újabban a racém (d,l) módosulatról kimutatták, hogy gátolja az NMDA-receptorokat és a monoaminok reuptake-ját. Ezek a nem-opioid tulajdonságok magyarázhatják, hogy morphinra kevéssé reagáló fájdalmakban is hatásos. Előnyei közé tartozik, hogy oralisan hatékony (2,5–15 mg). A szájnyálkahártyáról is felszívódik. A csúcskoncentrációt az agyban 12 órával a beadás után éri el. Hatásai igen hosszú ideig– 24–72 órán keresztül – fennállhatnak. Tartósan szupprimálja más opioidok elvonási tüneteit. Mioticus és légzésdepresszív hatásai is hosszú ideig tartanak. Hánytató, gastrointestinalis, valamint biliaris hatásai morphinszerűek. Szedatív hatása gyengébb. Tartós adagolásakor izzadás, lymphocytosis, a plazma prolaktin-, globulin-, albuminszintjének növekedése figyelhető meg. Obstipáló hatásához részleges tolerancia alakul ki. 554 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


A methadon erősen kötődik plazmafehérjékhez, szöveti fehérjékhez (mintegy 85%-ban); kumulálódik, ezért elvonáskor ezekről a helyekről lassan szabadul fel. Valószínűleg ez a magyarázata az elhúzódó, enyhe absztinencia-szindrómának, a tolerancia viszonylag lassú kialakulásának, valamint annak a jelenségnek is, hogy methadon jelenlétében a morphin vagy heroin injekciója nem váltja ki a gyors euforizáló hatást. A methadon biotranszformációja során N-demetilálódik, majd pirrolidineket és pirrolint képez. A vizeletben és az epében ürül. Phenytoin és rifampicin gyorsítja a methadon metabolizmusát. Fő klinikai alkalmazása a fájdalomcsillapításon túl az opioid- (heroin-) absztinencia kezelése. Relatíve új methadon-származék az 1-α-acetylmethadol (levomethadyl acetát;LAAM), melyet a heroinfüggők kezelésére használnak (lásd a Kábítószer-abúzus című fejezetet). 9.3.2.6.2. Propoxyphen A propoxyphen kémiailag a methadon rokona, de analgetikus aktivitása gyenge. Kombinációkban használják, például paracetamollal.

9.3.3. Kevert agonista/antagonisták. Parciális agonisták 9.3.3.1. Fenantrénvázas vegyületek 9.3.3.1.1. Nalorphin A nalorphin az első specifikus morphinantagonista volt, amelyet felfedeztek. Később kimutatták kevert agonista/antagonista hatásait. Ma már nem használatos. Morphinantagonista hatásán (analgézia, légzésdepresszió, izolált szövetpreparátumok) kívül, főleg nagyobb dózisokban, saját analgetikus hatása is van. Ez utóbbi feltehetően κ-receptorokon kifejtett agonista aktivitásának tulajdonítható, míg a μ-receptorokon antagonistaként gátolja a morphin hatásait. A fenantrénvázas nalorphin okozta dysphoria feltehetően a κ- vagy ζ-receptoron keresztül jön létre. A nalorphin klinikai használatát sok országban az említett mellékhatása miatt szüntették meg. 9.3.3.1.2. Nalbuphin A nalbuphin• analgetikus hatását főleg κ-receptorok közvetítik (κ-agonista), ugyanakkor erős antagonista a μreceptoron. Analgetikus hatás tekintetében 10 mg nalbuphin ekvivalens 10 mg morphinnal, a hatás beállása és időtartama – plazma felezési idő 2–3 óra – is a morphinéhoz hasonló. Eltérően a morphintól, a dózis növelése 30 mg-on túl már nem fokozza tovább a légzésdepressziót („ceiling‖ hatás; 32.10. ábra).



32.10. ábra. A morphin és a nalbuphin légzésdepressziós hatásának összehasonlítása A keringést viszonylag érintetlenül hagyja. Gastrointestinalis hatásai kvalitatíve morphinszerűek; biliaris hatása kissé gyengébb. Kis dózisban (5–10 mg) enyhe fejfájást, izzadást, álmosságot okoz. Nagyobb dózisokban (70 mg) alkalmazva dysphoria, gondolatrohanás, orientációs zavarok gyakoriak. Légzésdepresszív hatását naloxonnal nehezebben lehet gátolni. Morphinhoz hozzászokottakon elvonási tüneteket precipitál. Dependenciakapacitása a pentazocinéhoz (lásd később) hasonlóan gyenge. „Posztaddiktok‖ – kábítószerről leszokottak – kis dózis hatását morphinszerűnek érzik, míg nagyobb dózisban barbiturátnak minősítik. Nem tekintik kábítószernek. Főleg parenteralisan alkalmazzák. 9.3.3.1.3. Buprenorphin A buprenorphin• tebainszármazék. Parciális μ-agonista. 25–50-szer hatékonyabb a morphinnál. Mellékhatásai (miosis, légzésdepresszió, szedáció, cardiovascularis hatások, hányás stb.) a morphinéhoz hasonlóak. Erősen lipidoldékony, jól felszívódó, tartósan ható vegyület. Sublingualisan, tapasz formában is alkalmazzák.



Im. adva 0,4 mg buprenorphin ekvipotens 10 mg morphinnal. Hatástartama több mint 6 óra, feltehetően a receptorról való lassú disszociáció következtében. Nagy dózis naloxonnal hatásai megelőzhetők, de nehezen gátolhatók, ha már kialakultak. Túladagolásakor (bár ez ritkán fordul elő) a naloxon gyakorlatilag hatástalan. Ezért ilyenkor doxapramot, légzőközpont-izgatót kell adni. Morphindependens egyénekben elvonási szindrómát precipitál (μ-antagonista hatás). Általában jól szívódik fel: sublingualisan (0,4–0,8 mg), subcutan (0,2–0,4 mg). Dependenciakapacitása mérsékelt, ez egyik fő előnye. Metabolizmusa során dealkilálódik és glukuronidálódik, a széklettel (67%) és a vizelettel (33%) ürül. Újabban alkalmazzák opiátdependens egyének detoxifikálására, heroinisták lassú leszoktatására is (lásd a Kábítószer-abúzus című fejezetet). 9.3.3.2. Morphinanszármazékok 9.3.3.2.1. Butorphanol A butorphanol κ-agonista analgetikum. Szedatív hatása jelentős. Analgetikus hatásának jellege a pentazocinra, illetve buprenorphinra emlékeztet. 2–3 mg ekvivalens 10 mg morphinnal. A μ-agonistáktól eltérően légzésdepresszív hatása csak egy határig növekszik, majd a dózis emelésével tovább nem fokozódik („ceiling‖). Pentazocinhoz hasonlóan növeli a pulmonalis artériás nyomást, fokozza a szív munkáját. Mellékhatásai: álmosság, gyengeség, izzadás, hányinger. 9.3.3.3. Benzomorfán-származékok 9.3.3.3.1. Pentazocin A pentazocin a legrégebben ismert benzomorphan típusú agonista-antagonista analgeticum. A kappa-receptoron agonista, míg a μ-receptoron 1/5 nalorphin erősségű antagonista. Ma már kevés helyen alkalmazzák, 30–60 mg pentazocin analgetikus hatása ekvivalens 10 mg morphinéval. Oralisan kb. a codeinnel egyenértékű fájdalomcsillapító. Jól szívódik fel oralisan, sc. és im. is. Mellékhatásai: izzadás, szédülés, hányinger, ritkábban hányás, nalorphinszerű pszichomimetikus hatások (szorongás, rémálmok, hallucinációk); főleg nagyobb (60 mg feletti) dózisokban jelentkeznek. Cardiovascularis hatásai jelentősen eltérnek a morphinéitől: a szisztémás és pulmonalis vérnyomás, a szívfrekvencia, a szív munkája nő. Megnő a plazmában a katekolaminkoncentráció. Gastrointestinalis, illetve légzésdepresszív hatásai morphinszerűek. Túladagoláskor légzésdepresszió és a morphintól eltérően, magasabb vérnyomás és tachycardia lép fel. Sc. vagy im. adva irritatív hatású. Tartós adagoláskor pszichés és fizikai dependenciát okoz. Ugyanakkor morphinhoz hozzászokottakon elvonási tüneteket vált ki (μ-antagonista hatás), ezért nem alkalmas szubsztitúcióra heroin- vagy morphindependenseken. Oralisan abúzuspotenciálja kisebb, mint parenteralisan. Tolerancia is kialakul. A pentazocintablettákat egyes országokban naloxonnal együtt készítik el (0,5 mg), hogy megakadályozzák használatukat injekciós célra, kábítószerként. Ugyanis per os a naloxon nem hat, de feloldva igen, és ez averzívvá teszi a pentazocin hatását, melyet így már nem kívánnak adagolni. Szokás nem szteroid gyulladásgátló típusú analgetikumokkal (acetilszalicilsav, acetaminophen) is kombinálni. Kezdetben nem minősítették kábítószernek, ma a WHO és más nemzetközi szervezetek kontrollja alá tartozik. 9.3.3.3.2. Meptazinol és dezocin 557 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana A meptazinol oralisan is hatékony, rövid hatású analgetikum. Jelenleg úgy tűnik, hogy mentes a morphinszerű mellékhatásoktól, nem okoz sem eufóriát, sem dysphoriát, sem légzésdepressziót. Mellékhatásai más jellegűek, mint a morphinéi: nausea, szedáció, izzadás, szédülés, atropinszerű tünetek. Rövid hatástartama és a légzésdepresszió hiánya miatt szülészeti fájdalomcsillapításra látszik alkalmasnak. Opioidokhoz hozzászokottakon elvonási tüneteket precipitálhat. Adezocin szerkezetileg a pentazocinhoz hasonló, parciális μagonista vegyület. Analgetikus hatása hasonló a morphinéhoz. Légzésdepressziós hatására „ceiling‖-effektus jellemző. 9.3.3.4. Vegyes hatásmódú és szerkezetű vegyületek A tramadol• a triciklikus antidepresszáns trazodon származéka, metabolitja. Mérsékelt hatékonyságú, centrális támadáspontú analgetikum: hatékonysága a morphinénak mintegy 10–20%-a. Bár hatásait feltehetően részben μ-opioidreceptorok közvetítik, a légzést-keringést kevésbé deprimálja, és dependencia kialakulásával is jóval kevésbé kell számolni, mint a klasszikus morphinszármazékoknál. Nagy dózisokban görcsöket okoz. Epilepszia kontraindikációt jelent. Jellemző mellékhatásai nausea, szédülés. Vizeletretenciót és obstipációt kevésbé okoz. Gátolja a noradrenalintranszportert (NET). Az újabb kutatások szerint hatásait részben szerotoninreceptorokon keresztül fejti ki, amit az is bizonyít, hogy analgetikus hatását az 5-HT3-antagonista ondansetronnal gátolni lehet. Oralisan alkalmazva – 50–100 mg-ban – 90%-a felszívódik, hatástartama 4–6 óra. Biotranszformációja során oxidatíve dealkilálódik, majd glukuronidálódik. Atípusos – például neuropathiás – fájdalmakban is hatásos lehet. A tapentadol új analgetikum, gyenge μ-agonista, jelentős noradrenalin-reuptake-gátló hatása van. Naloxonnal kevésbé, de α2-antagonistával gátolni lehet. A NET-et erősebben gátolja, mint a tramadol, de a SERT-re (szerotonintranszporter) annál kevésbé hat.

9.4. Tiszta opioidantagonisták Az agonista hatásoktól gyakorlatilag mentes antagonistákat soroljuk ebbe a csoportba. A tiszta antagonistákra jellemző, hogy csak agonista jelenlétében hatnak, önmagukban nincs karakterisztikus farmakológiai hatásuk (specifikus aktivitásuk). Jelenleg e szereknek legnagyobb terápiás jelentősége az opioidtúladagolás, -mérgezés leküzdésében van. Újabban perifériásan ható készítményeket opioid mellékhatások kiküszöbölésére használnak. Kísérleti adatok váltak ismertté arról, hogy opioidantagonisták gerincvelő-sérülés modellekben, valamint cerebrovascularis betegségekben (stroke) javíthatják az állapotot, a regionális ischaemia csökkentésével. Naloxon•ésnaltrexon•.A naloxon rövid (1–2 óra), a naltrexon hosszabb hatástartamú (féléletidő 10 óra) gyógyszer. A naltrexon oralisan is hat, bár metabolizmusában szintén fontos szerepet játszik a gyors inaktiváció. Metabolikus átalakulásuk döntő része a glukuronidáció. Naltrexon (100 mg) oralisan adva 48 órán keresztül gátolja a parenteralis heroin hatását (lásd a Kábítószer-abúzus című fejezetet). Mindkét antagonista nagy, bár különböző affinitással kötődik mind a μ-, κ-, illetve δ-receptorokhoz. Legnagyobb az affinitásuk a μ-receptorokhoz (lásd 32.1. táblázat). Az opioidantagonistáknak fontos szerepük van a kutatásban, az opioidreceptorok differenciálásában, valamint az endogén opioidrendszer fiziológiájának, illetve bizonyos patofiziológiás állapotokban játszott szerepének (keringés, hormonháztartás, étvágyszabályozás stb.) tisztázásában. Az endogén opioidoknak a fájdalom percepciójában játszott fontos szerepe ellen szól, hogy intakt állaton, emberen a naloxon nem okoz hyperalgesiát. Bizonyos körülmények között azonban, amikor feltételezhető az endogén opioidrendszer aktivációja (például stressz vagy akupunktúra), a naloxon gátolja a létrejött analgéziát, illetve hyperalgesiát


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana okoz. Ugyanezen elv alapján az endotoxinok vagy hypovolaemia okozta shockban, vagy cerebralis ischaemiák előidézte hypotoniában a naloxon emeli a vérnyomást a perifériás ellenállás növelése nélkül. A naloxon 0,4–0,8 mg dózisban, iv. vagy im. adva, 1–2 perccel a beadás után a morphintúladagolás okozta légzésdepressziót teljesen megszünteti. Nagyon lényeges annak szem előtt tartása, hogy rövid hatástartama miatt az adagolás ismétlésére van szükség, még akkor is, ha a páciens állapota látszólag már rendeződött, 1–2 óra múlva ugyanis a visszaesés veszélye fenyeget. 10 mg naloxon elegendő 25 mg heroin komplett antagonizálására is. Néha fellép az ún. „overshoot‖ (túllövés) fenomén, vagyis az antagonista hatás megszűnése után például a légzésdepresszió erősebb lehet, mint a gátlás előtt volt. Alkalmazzák sebészi anesztéziában vagy szüléskor adott opioidok hatásának felfüggesztésére is. A tiszta antagonisták drámai terápiás hatásukon kívül diagnosztikus értékűek is opioidmérgezésben (túladagolásban). Ha a légzésdepresszió nem javul gyorsan hatásukra, a diagnózis volt hibás. Latens dependencia felfedésére is lehet használni – ha feltétlenül szükséges (például bírósági eljárás) –, de ez nem humánus eljárás. A naltrexon naponta (vagy másnaponta) oralisan vagy havi implantatum formájában, kooperálni hajlandó morphinistáknak adagolva, gátolja az eufóriát, detoxifikál, így hozzásegíti a beteget a leszokáshoz. A legújabb kutatások szerint nemcsak opioid-, hanem alkoholdependenciában is hatásos (lásd a Kábítószer-abúzus című fejezetet). Újabban opioidok iv. vagy epiduralis alkalmazásakor, igen kis dózis naloxon (0,04 mg) óvatos titrálásával sikeresen gátolják az egyes mellékhatásokat, mint pl. viszketés, nausea, anélkül, hogy a fájdalomcsillapító hatást csökkentenék. PAMORAs (peripherally acting mu opioid receptor antagonists) Methylnaltrexon bromid (Relistor) (MNTX) kvaterner naltrexonszármazék, mely oralisan adva nem szívódik fel a gyomor-bél traktusból. Fő hatása az opioidok gastrointestinalis tranzit gátló (obstipáló), ill. antiemetikus hatásának kivédése. A centrális hatások (pl. analgézia) változatlanok.



Alvimopan (Entereg). Új szerkezetű vegyület, nem morphinszármazék. 2008-ban az FDA (Food and Drug Administration, USA), majd az EMEA (Európai gyógyszerügynökség) engedélyezte e másik perifériásan ható opioidreceptor-antagonista, az alvimopan forgalmazását. E vegyület kinetikai tulajdonságainak köszönheti perifériás szelektivitását: mérsékelten nagy zvitterion (ikerion) formája és polaritása gátolja gastrointestinalis felszívódását és a vér-agy gáton átjutását. Klinikai alkalmazása szintén az opioidok okozta obstipáció, de indikációja elsősorban a bélrezekciót (vékony- vagy vastagbél) követő posztoperatív ileus (POI). A POI patofiziológiájában fontos szerepet tulajdonítanak a sebészi beavatkozás okozta stressz hatására felszabaduló endogén opioidok a gastrointestinalis rendszer μ-receptorait stimuláló hatásának, vagy a műtétek folyamán gyakran alkalmazott opioid analgetikumok gátló hatásának (a colon simaizomtónusának növelése, a propulsiv aktivitás csökkenése stb., lásd előbb). Az opioidok osztályozását klinikai szempontból mutatja be a 32.5. táblázat.

6.21. táblázat - 32.5. táblázat Opioid fájdalomcsillapítók és antagonistáik összefoglaló táblázata Kémiai csoport

Fenantrénvázasok

Erős agonisták

Gyenge/közepes

Agonista/

Tiszta

agonisták

antagonisták

antagonisták

morphin

codein

nalbuphin

naloxon

hydromorphon

oxycodon

buprenorphin

naltrexon

oxymorphon

ethylmorphin


methyl-naltrexon-Br


heroin

dihydrocodein hydrocodon dextrometorphan

Diphenylheptanok

methadon

propoxyphen

–

Phenylpiperidinek

meperidin

diphenoxylat

–

fentanyl

difenoxin

sufentanil

loperamid

alfentanil remifentanil Morphinanok

levorphanol

Benzomorphanok

–

butorphanol –

pentazocin dezocin

Vegyes származékok –

tramadol

–

alvimopan

tapentadol

9.4.1. Az opioidok terápiás indikációi 9.4.1.1. Fájdalomcsillapítás Fájdalomtípusok. Morphin típusú analgetikumot igényelnek a rövid kórházi tartózkodással járó sebészeti beavatkozások okozta fájdalmak, a hosszabb gyógykezelést igénylő égési sérülések és a gyógyíthatatlan tumoros betegségekkel (lásd II. kötet: Farmakoterápia) járó élethosszig tartó fájdalmak. Szülési fájdalomban is alkalmazhatnak opioidokat. Óvatosnak kell azonban lenni alkalmazásuknál, mert ezek a vegyületek átjutnak a placentaris barrieren, és deprimálhatják az újszülött légzőközpontját. Ha ez megtörténik, rögtön naloxoninjekciót kell adni. Vese- és epekőkólika erős analgetikumot igényel, de mivel a morphin fokozza a simaizmok tónusát, paradox módon a fájdalom fokozódhat. Ilyenkor a dózis növelése segíthet. Meperidin előnyösebb alternatíva. A folyamatos tompafájdalom jobban reagál morphinra, mint az éles, közvetlen fájdalom. (Morphin hatása alatt például a sebfájdalmat jól tűri a beteg, de az injekciós tű szúrására hevesen reagál). Különösen a tartós, krónikus jellegű fájdalmakat csillapítja kitűnően. A morfin sokkal hatékonyabb a patológiás fájdalmak, mint egészséges emberben, feltétlen ingerekkel kísérletesen létrehozott fájdalom csillapításában. Kevésbé hatásos neuropathiás eredetű fájdalmakban, mint például fantom végtagfájdalom, más típusú deafferentációs fájdalmak, trigeminus-neuralgia stb. A fantom végtagfájdalom kezelése sok problémát okoz. Az amputált végtagra lokalizált fájdalom lehet causalgiás, neuralgiás, spasticus. A kezelésre az első típusban amitryptilin, propranolol, a második típusban carbamazepin, propranolol, a spasticus formában pedig tizanidin-monoterápia ajánlott. A csonkoló műtétek során nagy a jelentősége a premedikációnak, az intraoperatív antinocicepciónak és a perioperatív gyulladás prevenciójának. Opioidpremedikáció mellett, regionális blokádban elvégzett műtét, diclofenac vagy hasonló NSAID szerek alkalmazása a pre- és posztoperatív fájdalomcsillapításban, általában hatásosnak bizonyul. Ilyen előkészítés mellett a fantomfájdalom incidenciája 63%-ról 25%-ra csökkent egy ortopédiai betegcsoporton. Az egyéb beavatkozási lehetőségek között érdemes megemlíteni a TENS antinociceptiv technikát, valamint a kémiai simpathectomiát. Újabban calcitonininfúziót is eredménynyel alkalmaztak.


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana A polyneuropathiás fájdalmak – diabetes mellitus, alkoholizmus, hepatopathia – kezelésében B-vitaminoknak, elsősorban a tyaminnak (B1) van jelentősége. (II. kötet, Farmakoterápia). Fájdalomcsillapítás és életkor Gyermekek. Sokszor előfordul, hogy csecsemők, gyermekek posztoperatív fájdalomcsillapítása elégtelen, egyrészt abból a tévhitből fakadóan, hogy nem érzik olyan intenzíven a fájdalmat, mint a felnőttek, másrészt pedig az addikciótól való félelem miatt. Egy retrospektív tanulmányban arról számolnak be, hogy egy hasonló operáción átesettgyermekkorú páciens összesen 24, míg a felnőtt összesen 671 dózis analgetikumot kapott. Számos vizsgálat bizonyítja azonban, hogy már a koraszülöttek, csecsemők is reagálnak a fájdalomra (tachycardia, mimika stb.), mert a nociceptív pályák neuroanatómiai, illetve neurofiziológiai értelemben elég érettek ehhez. Érzéstelenítők tompítják ezeket a reakciókat. Csecsemők esetében nagyon erős a félelem a morphin alkalmazásától: ennek elsősorban az a magyarázata, hogy az opioidmetabolizmus kb. 3 hónapos korig igen lassú, így a szervezetből főleg a nagy, intermittáló bolusok lassan ürülnek ki. Azonban az egyenletes hatást biztosító morphininfúziót ajánlják csecsemőknél és gyermekeknél is. 6 hónaposnál fiatalabb csecsemők esetében 0,015 mg/ttkg/h, idősebb csecsemőknél, gyermekeknél 0,025 mg/ttkg/h a javasolt mennyiség. Speciális indikáció morphinhoz vagy heroinhoz szokott anyák elvonási tünetekkel született újszülöttjének ópium oralis adása (paregoric: kámforos ópiumtinktúra). Idősek. Ez a betegcsoport szintén különleges elbírálást igényel, mert az idős emberek fájdalomra érzékenyebbek, és náluk a fájdalomérzés is tartósabb. Míg fiatalok és középkorúak egy adott sebészi eljárást követően 3–4 nap alatt felépülnek, az időseknél ez lassúbb folyamat, amely hosszabb ideig tartó fájdalomcsillapítást tesz szükségessé. Általában azonban az idős betegek sem kapnak nagyobb dózisú vagy hosszabb ideig tartó fájdalomcsillapító kezelést, mint fiatalabb társaik, tehát ha erre nem fordítunk figyelmet, szükségtelenül hagyjuk szenvedni az idős korosztályt. 9.4.1.2. Dyspnoe Morphin iv. injekciója drámai hatású a balkamra-elégtelenség következtében fellépő pulmonalis oedema egyik vezető tünete, a dyspnoe kezelésében. A hatásmechanizmus feltehetően a légszomj okozta szorongás, valamint a cardialis preload (csökkent vénás tónus), illetve afterload (csökkent perifériás rezisztencia) csökkentésével magyarázható. Az opioidok azonban kontraindikáltak légúti irritánsok által kiváltott pulmonalis oedemában, kivéve ha súlyos fájdalom indokolja adásukat. 9.4.1.3. Perioperatív medikáció A morphin indikációja a perianesztetikus medikációban elsőrangú fontosságú (lásd az Általános érzéstelenítők című fejezetet). Premedikáció. Morphinszármazékokat – szedatív, anxiolitikus és analgetikus hatásaikat hasznosítva – alkalmazhatunk önállóan vagy szedatívumokkal, nem szteroid gyulladásgátlókkal, antidepresszánsokkal stb. együtt. Intraoperatív medikáció. A műtét folyamán elsősorban a nagyhatású, potens opioidokat – mint például a fentanyl, sufentanil, remifentanil – alkalmazzák. Az opioidokat kombinálhatják általános érzéstelenítőkkel vagy adhatják nagy dózisokban önállóan mint primer anesztetikumokat, újabban infúzióban (remifentanil, lásd Általános érzéstelenítők című fejezetet). Használatuk elsősorban a cardiovascularis sebészetben vagy egyéb nagy rizikófaktorú sebészeti eljárásokban indokolt. Posztoperatív medikáció. Opioidok alkalmazására csak akkor kerül sor, ha a műtét folyamán nem alkalmaztak ilyen szereket, vagy ha azok hatása már ellenőrzötten elmúlt. A közepes hatáserősségű, kevert agonista/antagonista típusú opioidok, mint például a nalbuphin, ajánlhatók posztoperatív fájdalomcsillapításra, mivel az egyik legkellemetlenebb opioid-mellékhatás – a légzésdepresszió – kevésbé jellemző rájuk. A fentanyl


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana és származékai injekcióban nem megfelelőek posztoperatív, illetve krónikus fájdalomcsillapításra, rövid hatástartamuk (10–45 perc), illetve súlyos légzésdepressziót kiváltó hatásuk miatt. 9.4.1.4. Diarrhoea Az opioidok bármilyen eredetű hasmenést effektíven gátolnak. Természetesen infekciós eredetű diarrhoeában nem helyettesíthetik a megfelelő kemoterápiát. Ópiumkészítményeket régóta alkalmaznak erre a célra – mint például a paregoric (oralisan alkalmazható kámforos ópiumoldat). Ma azonban előnyben részesítik azokat a szintetikus morphinszármazékokat, amelyek szelektíven a gastrointestinalis rendszerre hatnak, és gyakorlatilag nincs hatásuk a KIR-re. Ilyenek például a diphenoxylat vagy a loperamid. 9.4.1.5. Terminális állapot A terminális állapot általában opioidterápiát igényel, a fájdalom meglététől függetlenül. Lehetőség szerint arra kell törekedni, hogy a betegeket injekciómentesen lehessen kezelni. Az újabb transdermalis (tapasz), ill. oralis retard készítmények alkalmasak erre a célra. Ezzel a betegek kiszolgáltatottságát jelentősen lehet csökkenteni, illetve otthoni ellátásukat biztosítani, ami általában a legtöbb beteg számára kívánatos. Részletesen lásd II. kötet, Farmakoterápia). 9.4.1.6. Az opioidaddikció terápiája Az agonista típusú származékokat detoxifikálásra, illetve fenntartó szubsztituciós terápiára, az antagonistákat elsősorban detoxifikálásra alkalmazzák (lásd a Kábítószer-abúzus című fejezetet). Opioidok terápiás indikációi A morphin (illetve hasonló gyógyszerek) terápiás indikációja: •Fájdalom. •Szorongás (életveszélyes állapotokban, például shock, haematemesis, infarctus). •Dyspnoe (akut balkamra-elégtelenségben). •Perioperatív medikáció. •Diarrhoea (súlyos esetek, a béltraktus preoperatív nyugalomba helyezése). •Terminális állapotok. •Opioidaddikció terápiája. 9.4.1.7. Centrálisan ható (opioid) köhögéscsillapítók 9.4.1.7.1. Codein és származékai A codein, ethylmorphin és a dihydrocodein tartoznak ide (lásd korábban, illetve a Köhögéscsillapítók című fejezetben). 9.4.1.7.2. Narcotin Noscapin néven korábban használatos volt a narcotin is. Természetes ópiumalkaloid. Csak köhögéscsillapító hatása van. Nagy dózisokban hisztaminfelszabadulást, bronchusszűkületet, hypotoniát, toxikus adagban görcsöket okoz. Szokásos dózisa naponta 4–6-szor 15–30 mg. 9.4.1.7.3. Dextrometorphan A dextrometorphan• szintetikus (morphinan-) származék: a codeinanalóg metorphan d-izomerje. Az l-izomertől eltérően sem analgetikus hatással, sem dependenciapotenciállal nem rendelkezik. Nem kötődik az opioidreceptorokhoz, hatását naloxon nem gátolja. Valószínű, hogy centrális támadásponttal növeli a köhögési inger küszöbét. Hatásmechanizmusában NMDA-receptor-gátló hatásának is szerepet tulajdonítanak, bár a pontos hatásmód nem ismert. Kb. a codeinnel ekvipotens, 15–30 mg a szokásos adagja. Gastrointestinalis 563 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana mellékhatásai nem jelentősek. Nálunk önmagában vagy kombinációkban van forgalomban (például Rhinathiol, Robitussin). 9.4.1.7.4. Levopropoxyphen A levopropoxyphen a gyenge opioidagonista dextropropoxyphen l-sztereoizomerje. Opioid hatásai nincsenek. Szedatív.

9.5. Perspektívák a fájdalomcsillapításban Bár számos gyógyszer áll a klinikum rendelkezésére, a fájdalomcsillapítás kérdése korántsem tekinthető megoldottnak. Ezért a kutatások számos területen folynak tovább hatékonyabb, biztonságosabb analgetikumok előállítása céljából. Opioidok μ-agonisták. Bár a μ-ligandok kutatása igen intenzív, és rendkívül nagy számú új molekula vált ismertté az utóbbi évtizedben, fájdalomcsillapítóként ezek nem váltották be a hozzájuk fűzött reményeket. Ennek az a magyarázata, hogy analgetikus hatásuk arányában – kivétel nélkül – rendelkeznek a morphinra jellemző káros mellékhatásokkal. Új elképzelésnek tűnik perifériás μ-receptorokon ható fájdalomcsillapítók kifejlesztése. κ-receptor-agonisták. Kezdetben igen vonzó alternatívának tűnt szelektív κ-receptor-ligandok előállítása. E receptortípus teljes biokémiai és farmakológiai karakterizálása egy szelektív agonista, az aryl-acetamid U50,488 kódszámú vegyület segítségével történt, amelynek szerkezete egyik ismert opioidhoz sem hasonlít. Származékai közül két vegyület jutott el a klinikai vizsgálat stádiumába: a spiradolin (U62,066) és az enadolin (Cl977). Bár a jellegzetes centrális κ-mellékhatások, a szedáció és a dysphoria limitálják e vegyületek klinikai használatát, felvetődött, hogy roszszul penetráló, elsősorban perifériásan ható származékaik (például asimadolin, EMD61753) jó hatásúak lehetnek gyulladásos fájdalmakban, osteoarthritisben. Szedatív, illetve diuretikus mellékhatásaik előnyösek lehetnek. A κ-agonisták neuroprotektív hatása ígéretes lehet stroke-ban, traumás fejsérülésekben. δ-receptor-agonisták. Elméletileg nagyon érdekesnek tűnnek a δ-agonista peptidek mint addiktív potenciál nélküli analgetikumok. Ezekből a kutatásokból azonban eddig még nem származott direkt klinikai előny. Célzott kémiai szintézissel szelektív delta-antagonistát – naltrindol – már sikerült előállítani, de hatásos nem peptid agonista eddig még nem vált ismertté. Kevert agonista/antagonisták. μ-receptor-agonista/δ-receptor-antagonisták. A dependenciapotenciál kutatása közben figyeltek fel μ-receptor-agonista/δ-receptor-antagonista származékokra, amelyek erős μfájdalomcsillapító hatás mellett elhanyagolható függőséget és obstipatiót okoztak. Enkefalinázgátlók. Gátolják az endogén opioid peptidek lebomlását a szervezetben. Ilyen például például a thiorphan, amelynek állatkísérleti adatok szerint analgetikus hatása van és dependenciát nem okoz. Nociceptinreceptoron ható vegyületek. A ma még kevéssé ismert endogén nociceptin rendszer szintén lehetőséget nyújthat új típusú fájdalomcsillapítók előállítására. Nem opioidok Nem opioid neuropeptidek. A szomatosztatin és a kalcitonin szisztematikusan és intrathecalisan adva analgetikus hatású. Analógok kutatása folyik. A P-anyag nem peptid antagonistái. Potenciálisan jó analgetikumok lehetnek. Purinerg receptorok. Adenosinanalógokat, illetve adenosin-kináz-antagonistákat vizsgáltak, valamint P2X3 receptorok szerepét valószínűsítették a neuropathiás, illetve krónikus fájdalom transzmissziójában. Capsaicin- (vanilloid-) receptoron ható vegyületek. Újszerű elképzelés egy tartós hatású helyi érzéstelenítő és a C-rostokat szelektíven inaktiváló capsaicin kombinációja, amely tartósan megakadályozhatná a C-rostok izgalmát.


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana NMDA-receptoron ható vegyületek. Új perspektívákat jelenthet a fájdalomcsillapításban helyi érzéstelenítők vagy NMDA-antagonisták kombinációja opioidokkal, amelyek együttesen különböző támadáspontokon létrejövő hatékony analgéziát eredményezhetnek. Acetilkolin-receptoron ható szerek. Epibatidin. Az n-ACh receptoron ható epibatidin (egy bizonyos fajta béka bőréből előállított nikotinagonista) erős fájdalomcsillapító hatású molekula. Ca ++ -csatorna-blokkolók. Conopeptid. Egy tengeri csiga, a Conus magus neuroaktív mérge, az ω (omega-) conopeptid erős analgetikus hatással rendelkezik. Szintetikus analógja, a ziconotid már forgalomban van, kizárólag intrathecalis adagolás céljára, súlyos, krónikus fájdalomban. Hatásmódja egészen újszerű: gátolja a primer nociceptiv neuronok centrális terminálisán elhelyezkedő, neuronalis, N típusú, feszültségfüggő Ca++csatornát (N-VSCC). Gátolja pronociceptiv anyagok – glutamát, P-anyag, CGRP stb. – felszabadulását. Jelenleg arra nincs elég adat, hogy a neuraxis centrálisabb helyein is hasonló hatást fejtene ki. Mellékhatásai: nausea, szédülés, ataxia, esetleg hallucinációk, mentális zavarok. Eddig több mint 2000 emberen tanulmányozták már, súlyos krónikus fájdalmakban, stroke, bypass-műtét, illetve agyi trauma okozta ischaemiás neurodegenerációban. Préemptív analgézia. A perifériás idegek hiperexcitabilitását a nociceptív input préemptív (megelőző) blokádjával – például helyi érzéstelenítőkkel – ki lehet védeni. Ez az eljárás a posztoperatív fájdalomcsillapítás hatékonyságát nagyban növelheti. Irodalom Goodman & Gilman (eds): The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11 th Ed. McGraw Hill, New York, 2006. Fürst Zs. (szerk.): Farmakológia, Medicina, Budapest, 2001. Rang, H., Dale, M. M. Ritter, J. M, Moore, P. K.(eds): Pharmacology. 5 th Ed. Churchill Livingstone, New York, 2003. Waldhoer, M., Bartlett, S. Whistler: Ann. Rev. Biochem. 73:93, 2004. Sawynok, J.: Can. J. Phyisiol. Pharmacol. 64:1, 1986. Martin, W. R.: Pharmacol. Rev. 35:283, 1983. Borgland, S. L.: Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 28:147, 2001 Meldrun, M. L.: Opioids and Pain Relief. Prog. Pain Res. IASP Press, Seattle, 2003

10. 33. Kábítószer-abúzus. Élvezeti szerek Fürst Zsuzsanna A kábítószerek (pszichotrop, tudatmódosító szerek) közös tulajdonsága, hogy olyan különleges hajtóerővel („drive‖) bírnak, amellyel mentálisan többé-kevésbé egészséges személyeket rákényszerítenek arra, hogy a valóság elől „kémiai vakációra‖ menjenek, drogot szedjenek. Ez a speciális képesség felelős – a farmakológiai szempontból legfontosabb tulajdonság, a dependencia és ennek következtében – az abúzus kialakulásáért. Az ember történelmének csaknem minden szakában talált magának valamilyen tudatmódosító anyagot a különböző fakérgekben, levelekben, bogyókban, kaktuszokban, gombákban, gyomnövényekben. Ma már legalább 6000 növényről tudjuk, hogy befolyásolják a pszichés magatartást, pszichotróp hatásaik vannak. Ismereteink vannak arról, hogy a késő kőkorszaki ember, évezredekkel a civilizáció hajnala előtt, felfedezte és megtalálta a természetben a legtöbb ma is ismert növényi vagy állati eredetű szedatívumot, narkotikumot, euforikumot, hallucinogént vagy stimulánst – azaz a „pszichotrop‖ szereket. A mákgubók jelenléte az ősi konyhai hulladékokban azt jelzi, hogy az ember korán alkalmazta azokat a technikákat és drogokat, amelyek segítségével transzcendentális élményekhez juthatott. Deliriumot okozó szerek, mint az Atropa belladonna vagy a Datura stramonium, az ősi kultúrákban is jól ismertek voltak. Az ENSZ adatai szerint 48–50 millió rendszeres kábítószer-fogyasztó él a világon. 565 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana A marihuána a legnépszerűbb illegális drog az Egyesült Államokban; mintegy 67,7 millió amerikai (33,4%) használt életében legalább egyszer marihuánát. A világon mintegy 300 millió ember él marihuánával. Az USA-ban mintegy 1,1–1,3 millió ember él intravénás kábítószerekkel, ebből kb. 500 000-en heroinisták. 50 millió nikotinaddiktot, 18 millió alkoholistát („probléma-ivót‖) és több millió kokainistát tartanak nyilván. Az amerikaiak évente 9 milliárd dollárt költenek heroinra, 30 milliárd dollárt kokainra, 8 milliárd dollárt marihuánára és 2 milliárd dollárt egyéb tiltott szerekre. Az USA-ban fogyasztott heroin 68%-a DélkeletÁzsiából, 15%-a Dél-Amerikából, 9%-a Délnyugat-Ázsiából, 8%-a pedig Mexikóból származik. A legújabb trendekről készített statisztika alapján az USA-ban nőtt a heroin használata, a készítmények tisztasága, az érintett populációban a fiatalabbak aránya, és nőtt a szippantás és a szívás, csökkent viszont az intravénás formában való alkalmazás. A kokain használata kissé csökkent, illetve stabilizálódott. A metamphetaminfogyasztás nőtt. Az Európai Unió drogügyekkel foglalkozó szervezete, az European Monitoring Centre for Drug and Drug Addiction (EMCDA) az 1999. évben első ízben adott ki jelentést a közép- és kelet-európai országok kábítószerfogyasztással kapcsolatos adatairól. Bár a cannabis a leggyakoribb drog Európában, a stimuláns jellegű szerek – az amphetaminszármazékok – fogyasztása ugrásszerűen nő. Európában az összlakosság 5–30%-a, a fiatalok mintegy 40%-a fogyaszt rendszeresen marihuánát. Magyarországon 35–55 ezer drogfüggőről és mintegy 70–120 ezer alkalmi fogyasztóról tudunk. Sajnálatos, hogy a közelmúltban megkérdezett középiskolás korosztály 70–80%-a kipróbált valamilyen drogot. A kemény drogokkal visszaélők számát mintegy 10 000-re becsülik. Ez utóbbiak 1/3-a cocaint, 2/3-a heroint fogyaszt. Budapesten mintegy 4000 heroinistát tartanak nyilván. Ezek a számok nagyok, de európai összehasonlításban szerencsére nem vagyunk az elsők között az illegális drogfogyasztásban (33.1 ábra).

33.1. ábra. Illegális droghasználat Európában (2007) Magyarországon közismerten az alkohol a vezető „drog‖: hazánkban az alkoholbetegek számát 1 millióra, az alkoholizmus által veszélyeztetett személyek számát 2 millióra becsülik. Ugyancsak riasztó méreteket ölt az alkohol és gyógyszerek együtt fogyasztása nálunk, európai viszonylatban is (33.2. ábra).



33.2. ábra. Gyógyszer és alkohol együtt fogyasztása Európában (2007) Az alkohol mellett hazánkban „hagyományos‖ drogozási szokás a csavarlazítók, ragasztók inhalálása („szipuzás‖). Számos egyéb súlyos következmény – mint az AIDS, a hepatitis, a gyógyszerrezisztens tbc terjedése a közös fecskendőhasználat következtében, valamint a bűnözés egy része – mind a drogabúzus számlájára írható. A hazánkban kábítószer-túladagolás következtében regisztrált haláleseteket mutatja a 33.1. táblázat. Figyelemreméltó, hogy a szedativumokkal kapcsolatos visszaélések okozta halálesetek száma felülmúlja a tiltott drogok számlájára írható elhalálozások számát.

6.22. táblázat - 33.1. táblázat Drogszedéssel közvetlenül kapcsolatba hozható halálesetek Magyarországon 1997–2007 között Év Kábítószer 1997

1998

1999

2000

2001

2003

Opiátok

46

23

40

35

39

24

23

Marihuana

–

–

1

1

–

–

–

Amphetami 1 nok

4

1

2

1

4

1

Szedatívum 255 ok

210

281

198

214

220

160

*

2007

**

A 2003. évi adatokat a Focal Point, a többi évek adatait a Semmelweis Egyetem Igazságügyi Orvostani Intézete szolgáltatta. *

A 2007. évi adatok a Szociális és Munkaügyi Minisztérium „Jelentés a magyarországi kábítószerhelyzetről 2008” szakmai kiadványsorozatában jelent meg. **

A kábítószerekkel kapcsolatosan a következő feladatok kerülnek a gyakorló orvos látóterébe: •Akut túladagolás sürgősségi kezelése.


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana •Az elvonás tüneteinek kezelése. •A visszaesés megakadályozása, tartós rehabilitáció elérése.

10.1. A kábítószer-abúzus általános kérdései 10.1.1. Terminológia 10.1.1.1. Abúzus (visszaélés) Abúzus a pszichotrop szerek •nem orvosi célú, •az adott kultúra által elfogadott orvosi vagy társadalmi formákkal ellentétes, •önkezű adagolása, azzal a céllal, hogy a hangulatot, a tudatot, a pszichés státust befolyásolják. Abban a kontextusban, hogy egy adott droghasználat esetében mi minősül abúzusnak, nem annyira a szer természete, hanem a használat formája a döntő. Például napi 50 mg diazepam alkalmazása arra a célra, hogy fokozza a methadon hatását – abúzus. Ugyanakkor ilyen dózisban való alkalmazása anxiolitikumként – egyszerűen „misuse‖, azaz helytelen használat. Így a mezsgye az egyes szerek legitim, társadalmilag elfogadott használata és abúzusa között nagyon keskeny. 10.1.1.2. Abúzuspotenciál Egy szernek az a képessége (kapacitása), hogy mennyire képes közvetlen, azonnali kielégülést, örömöt, mámort, jó érzést („well being‖, „high‖) előidézni. Az amphetamin vagy a heroin például képesek azonnal ilyen hatásokat kiváltani, míg az antidepresszánsok nem. Sok esetben a legális vagy illegális droghasználók többféle szert fogyasztanak egyszerre (polytoxicomania, polydrugabusus). 10.1.1.3. Dependencia. A gyógyszer- (drog-) függőség fogalma Pszichés dependencia. A pszichés függés drogkereső magatartásban, a szer megszerzésére kényszerítő vágyban, sóvárgásban manifesztálódik. Ebben az állapotban az egyén önmaga kielégülésére, örömére használja ismételten a szert, nem törődve annak kockázataival egészségére, családjára, munkájára, környezetére nézve. (Az erős dohányosok is jó példák erre a magatartásra.) Fizikai (fizikális, fiziológiai vagy szomatikus) dependencia. Fizikai dependenciáról akkor beszélhetünk, amikor a szerek megvonása (abbahagyása, illetve kompetitív antagonista beadása: precipitáció) jellegzetes elvonási vagy absztinencia-szindrómát idéz elő, amelynek tünetei sokszor ellentétesek az illető drog akut hatásaival („rebound‖), és rendszerint annak már csekély dózisaival enyhíthetők (szuppresszió). A fizikális dependencia mértéke szoros összefüggést mutat a toleranciával. A fizikai dependencia általában akkor lép fel, ha a szert hosszú ideig alkalmazzák. Alkalmi droghasználat nem okoz fizikális dependenciát. Például a KIR-depresszánsok akut adáskor emelik a görcsküszöböt, elvonáskor viszont spontán convulsiókat idézhetnek elő. Hasonlóképpen az amphetaminszerű stimulánsok eleinte csökkentik a fáradtságot, az étvágyat, egyidejűleg élénkséget, emelkedett hangulatot – elvonáskor ezzel ellentétesen fáradtságot, apathiát és hyperphagiát – okoznak. A pszichés dependencia a legtöbb esetben megelőzi a fizikai dependenciát, de nem vezet szükségszerűen ahhoz. Meg kell jegyezni, hogy tolerancia és fizikális dependencia nem csak kábító-, illetve élvezeti szerek, hanem számos olyan farmakon fogyasztásakor is kialakulhat, melyeket azután sohasem önadagolnak, és használatuk nem vezet abúzushoz. Ilyenek például egyes antikolinerg szerek, dopaminantagonisták, imipramin stb.


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana Hasonlóképpen – bár rebound jellegű elvonási tüneteket lehet megfigyelni β-adrenerg-antagonisták, Ca++csatorna-blokkolók vagy α2-adrenerg-agonisták krónikus adagolása után – ezek önadagolása nem alakul ki. Keresztdependencia. Azonos vagy hasonló hatású gyógyszercsoportok egyes tagjai között keresztdependencia lép fel. Erről akkor beszélhetünk, amikor az egyik szer képes a másik által okozott elvonási tüneteket gátolni, illetve fenntartani a dependens állapotot. Például keresztdependencia áll fenn az opioidok osztályán belül a μreceptor-agonisták között (ez a racionális alapja az opiátabúzus methadonterápiájának) vagy az alkohol, barbiturátok, benzodiazepinek között. A keresztdependencia lehet parciális vagy teljes, szimmetrikus vagy aszimmetrikus. 10.1.1.4. Addikció Kevésbé jól definiált fogalom: általában olyan súlyos függőségi állapotot jelent, amelyben fizikai és pszichés dependencia együttesen van jelen. Az Amerikai Pszichiátriai Társaság (APA) mint pszichiátriai betegséget definiálta az addikciót: kritériumokat (tüneteket) fogalmazott meg, amelyek meghatározott arányú jelenlétét az addikció bizonyítékának kell tekinteni. Ezeket a kritériumokat a Diagnosis Statistical Manual (DSM) IV. ajánlásában fektette le, amely így nemzetközileg egységes szempontrendszer alkalmazását teszi lehetővé az addikció felismerésében és terápiájában. Egyes szerzők a közelmúltban újradefiniálták a fogalmakat: elválasztják a dependenciát és az addikciót: A régen „fizikális dependencia‖ néven számontartott jelenséget egyszerűen dependenciának, míg a pszichés dependenciát addikciónak nevezik. Az addikciót jellemzi az erős motiváció a drog megszerzésére, dacára a negatív konzekvenciáknak. Idővel a droghasználat kényszeressé válik, makacs, krónikus, relapsusokkal járó betegség, amely nehezen gyógyítható. A relapsust előidézheti: a szer újraadagolása, stressz vagy olyan körülmények, amelyek emlékeztetnek a korábbi droghasználatra. Ez a jelenség összefüggésbe hozható a tanulás és memóriatárolási folyamatokban alapvető szerepet játszó szinaptikus plaszticitással (long term potentiation: LTP).

10.1.2. Az addikció kialakulását befolyásoló tényezők Vulnerabilitás. Számtalan példát ismerünk arra, hogy egyes emberek kipróbálják a kábítószereket, de abba tudják hagyni, és nem válnak rabjává. Mások folytatják a szedését, mégsem lesznek súlyosan dependenssé. Vannak viszont, akiknél leküzdhetetlen kényszer alakul ki a folytatásra, és súlyos függőségbe kerülnek a szerrel. Általában a kábítószerfüggőt a következő személyiségjegyek jellemzik: •Impulzív, új izgalmakat kereső. •A társadalmi normák tekintetében rebellis. •A frusztrációt nehezen tolerálja. •Veszélykereső. Életkor. Vannak olyan adatok is, hogy egyes drogok használata és az életkor, illetve bizonyos fejlődési szakaszok között összefüggés van: azaz a viszonylag gyengébb szerek élvezete megelőzi a veszélyesebb illegális drogok fogyasztását (addikciós cseppkő- és stádiumelmélet). E szereket – például nikotin, alkohol, szerves oldószerek, esetleg marihuána a pubertáskorban, illetve ezeken kívül a receptre kapható (ún. „prescribing‖), egyébként legális gyógyszerek fiatal felnőttkorban – közvetítő (gateway) drogoknak nevezték el. Kimutatták azt is, hogy minél korábban kerül valaki kapcsolatba a marihuánával, annál nagyobb a valószínűsége a későbbi heroinhasználatnak. A drogszedési szokások változása a generációs életformaváltás jele lehet. Szociológiai faktorok. Az adott földrajzi, illetve társadalmi környezetnek jelentős a befolyása az abúzus kialakulására: milyen magatartásformákat tolerál: milyen droghasználatot tart elfogadhatónak: mit minősít „rekreációnak‖, mely szerek használatát tiltja szigorúan. Például a nyugati országokban a környezeti stressz, a szorongás kiküszöbölésére, a társadalmi érintkezés megkönnyítésére a koffein, a dohányzás és az alkohol mint az önmedikáció bizonyos fajtái – általánosan elfogadott „nemzeti drogok‖. A Közel-Kelet egyes részein a cannabis elfogadható, de például az alkohol tiltott szer. Bizonyos amerikai bennszülött törzseknél hallucinogének (például peyot) használata vallási célokra


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana megengedett. A dél-amerikai Andokban, a ritka magaslati levegőn a cocain, a kokalevél rágcsálása az éhség ellen és a munkavégzés megkönnyítésére általános gyakorlat. Megállapítható tehát, hogy bármely tudatmódosító (kábító, pszichotrop) szer használata három tényező bonyolult kölcsönhatásán alapul: •A használó személyisége. •Az alkalmazás körülményei, környezete. •Maga a szer.

10.1.3. Epidemiológia Az addiktív drogfogyasztás prevalenciáját (elterjedtségét) eredendően nehéz mérni, illetve felbecsülni, a drogok illegális jellege és a fogyasztók speciális viselkedésmintái miatt. A felmérés kérdőíves módszerei objektívek és reprodukálhatók: példák a kábítószer-szedési szokásokkal kapcsolatban feltett kérdésekre: Fogyasztott-e kábítószert? – a „lifetime‖, azaz az addigi élet folyamán, – az elmúlt évben, – az utóbbi 30 napban, – az előző napon. 10.1.3.1. Tolerancia Egyes szerek hatékonysága ismételt adásuk következtében fokozatosan csökken, és egyre nagyobb dózisokra van szükség ugyanannak a hatásnak az eléréséhez. Fizikális dependencia fellépése nem törvényszerű minden olyan esetben, amikor tolerancia kialakul. 10.1.3.1.1. A tolerancia lehetséges formái Metabolikus (diszpozicionális) tolerancia. A krónikus adagolás hatására megváltoznak a farmakokinetikai viszonyok. Ezek következménye lehet, hogy például megnövekszik a metabolizmus, és ezért a hatás helyére kisebb koncentrációban jutnak el az anyagok. A toleranciának ez a típusa nem túl jelentős: 3–4-szeres hatáscsökkenéshez vezet. Farmakodinámiai (funkcionális) tolerancia. A szer egy adott koncentrációjának hatása csökken, általában a szervezetnek a drog hatását kompenzáló adaptációja következtében. A jelenség elsősorban receptorok, enzimek funkcionális változásaival magyarázható. Az ilyen jellegű tolerancia mértéke jóval nagyobb, a folyamat jóval intenzívebb lehet (lásd az Opioidagonisták és opioidantagonisták című fejezetet).

10.1.4. Az abúzus neurobiológiája. A „reward”-elmélet. „Reinforcing” A különböző típusú pszichoaktív szerek közös sajátossága hogy valamilyen „reward‖ (jutalom, ajándék, pozitív élmény, eufória) tulajdonsággal rendelkeznek. Ez az a sajátosság, ami előidézi, megerősíti („reinforcing‖) az ismételt használatot, az önadagoló magatartást. Állatkísérletekben a legtöbb kábítószer – például opiátok, barbiturátok, benzodiazepinek, etanol, anaestheticus gázok, oldószerek, KIR-stimulánsok, phencyclidin, nikotin, koffein – önadagolása kiváltható. Rágcsálók képesek annak felismerésére, hogy egy bizonyos kar lenyomására kábítószert injiciálhatnak maguknak. Például a cocaintartalmú injekciót adagoló kart akár 4000-szer is képesek lenyomni, hogy megszerezzék azt. Állatkísérletekben így prediktíve, indirekt módon mérhető a „reinforcing‖ (megerősítő) képesség vagy euforigén tendencia. Az állatok önadagoló magatartása meglepő hasonlóságot mutat az emberi viselkedéssel. Ez alátámasztja azt a nézetet, hogy nem szükséges valamilyen különleges pszichés prediszponáltság a drogfogyasztó magatartás elkezdéséhez vagy folytatásához, hanem a drog maga az, amely a szedés kényszerét


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana kiváltja. Patkányok, majmok az egyes drogokat meg is tudják különböztetni egymástól („diszkrimináció‖): például a morphint egy pszichostimulánstól (például amphetamin), de meg tudják különböztetni más szerektől (például a naloxontól, a vehikulumtól stb.) is. A diszkriminatív stimulus tulajdonságon alapuló önadagolás az addiktív karakter igen erős bizonyítéka. Kivételek a cannabis vagy az LSD, amelyek önadagolását állaton eddig nem sikerült kimutatni. Olyan szereket, mint például chlorpromazin az állatok szintén soha nem önadagolnak, mert averzív (kellemetlen, visszataszító) tulajdonságúnak érzékelik. Ez abban nyilvánul meg, hogy megtanulják elkerülni annak a karnak a lenyomását, amely ilyen injekciót juttat a testükbe (negatív reinforcer). A benzodiazepineket önadagolják ugyan, de valószínűleg nem azért, mert pozitív megerősítők, hanem azért, hogy elkerüljék a gyorsan kialakuló elvonási tüneteket, például a szorongást. A droghasználat tehát olyan magatartásforma, amelyet a droghatás következményei tartanak fenn. Azok a következmények, amelyek megerősítik ezt a viselkedést, a pozitív reinforcerek, amelyek gyengítik, ellene hatnak, a negatív reinforcerek (például a kellemetlen mellékhatások). Pozitív „reinforcement‖-nek tekinthető minden olyan – akár környezeti (emberen a társaság, a szubkultúrai környezet, állatkísérletben egy megszokott ketrec), akár magatartásbeli – tényező, amely emberen drogszedéshez, állatkísérletben önadagoláshoz vezet. Az egyes drogok nem egyformán hatékony megerősítők. Az opioidok, a cocain igen erős, a koffein gyenge reinforcer. Amikor egy reward tulajdonságú szer krónikus adagolásához a szervezet adaptálódott, és az adagolást elhagyjuk, elvonási tünetek jelentkeznek. Ezt az egyed önadagolással tudja elkerülni, tehát az elvonás is reinforcerként funkcionál. A legelterjedtebb nézetek szerint a reward tulajdonság létrejöttében három fontos agyi transzmitterrendszer – a dopamin (DA)-, a GABA- és az endogén opioid rendszer – játszik szerepet. A legújabb neurofarmakológiai kutatások szerint az agyi reward-szisztéma a különböző típusú kábítószereknél – a specifikus, csak az illető szerre jellemző rendszereken kívül – számos közös neuroanatómiai elemet is érint. A mesolimbicus dopaminrendszer az addiktív szerek elsődleges támadáspontja. A rendszer a ventralis tegmentalis areától (VTA) ered, amely rostokat ad le a nucleus accumbens (amygdala, hippocampus, frontalis kéreg) felé. A VTA projekciós neuronjai dopaminergek, izgalom hatására DA szabadul fel belőlük (33.3. ábra).

33.3. ábra. A ventralis tegmentalis areából (VTA) kiinduló és a nucleus accumbensben, a praefrontalis kéregben, az amygdalában és a hippocampusban végződő DA-erg projekciók. Az a ábrán (sagittalis metszet) szaggatott vonalak jelzik a horizontális és korona irányú metszetek helyét


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana Általános törvény: az addiktív szerek mind aktiválják – bár különböző mechanizmusokkal – a mesolimbicus DA-erg rendszert. Az elektromos ingerlés vagy a „természetes‖ reward – mint például táplálék – is dopaminfelszabadulást okoz a nucleus accumbensben. Ez a dopaminfelszabadulás játszik feltehetően szerepet a „reward‖, illetve „reinforcing‖ tulajdonságok létrejöttében (33.4. ábra). Celluláris hatásmechanizmusuk alapján a kábítószerek 3 fő csoportba oszthatók: III. Gio-protein-kapcsolt receptorokhoz (GPCRs), III. Ionotrop receptorokhoz vagy ioncsatornákhoz, III. Dopamintranszporterhez (DAT), kötődő szerek (33.2. táblázat, 33.4. ábra).

6.23. táblázat - 33.2. táblázat A kábítószerek* felosztása hatásmechanizmusuk szerint Vegyület

Primer molekuláris Farmakológiai target jellemzés

DA neuronra

RR

gyakorolt hatás

G-protein-kapcsolt receptorokat (GPCR) aktiváló szerek Opioidok

μOR (Gi0)

agonista

dezinhibíció

4

Cannabinoidok

CB,R (Gi0)

agonista

dezinhibíció

2

Y-hidroxivajsav (GHB)

GABABR (Gio)

gyenge agonista

dezinhibíció

?

LSD, mescalin,

5-HT2AR (Gq)

parciális agonista

–

1

excitáció

4

excitáció, dezinhibíció (?)

3

psylocybin Ionotrop receptorokhoz és ioncsatornákhoz kötődő szerek Nikotin

nAChR (α2|β2)

Alkohol

GABAAR, 5-HT3R, nAChR, NMDAR, Kir3 csatorna

Benzodiazepinek

GABAAR

pozitív modulátor

dezinhibíció

3

Phencyclidin, ketamin

NMDAR

antagonista

–

1

DA-uptake-gátló

5

agonista

Biogén amin transzporterekhez kötődő szerek Cocáin

DAT, SERT, NET

Amphetamin

DAT, NET, SERT, reverzálja VMAT transzportot

a DA-uptake-gátló, 5 szinaptikus depléció

Ecstasy

SERT > DAT, NET

reverzálja transzportot

a DA-uptake-gátló, ? szinaptikus depléció

inhibitor


**

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana * **

Azok a szerek, melyek a 3 mechanizmus egyikébe esnek RR = az addikció relatív rizikója: 1 = nincs addikció; 5 = erős addikció

(Rövidítések – 5-HT 3 R: szerotoninreceptor; CB1R: cannabinoidreceptor; DAT: dopamintranszporter; Kir3 csatorna: befelé irányuló K + -csatorna; NET: norepinephrintranszporter; NMDAR: N-methyl-D-aspartat receptor; SERT: szerotonintranszporter; VMAT: vesicularis monoamin transzporter)

33.4. ábra. Addiktív szerek neurofarmakológiai osztályozása primer targetjük alapján Amint a 33.2 táblázat adatai és a 33.4. ábra jól szemlélteti: •A GPCR-on ható vegyületek gátolják a neuronokat posztszinaptikus hiperpolarizáció és preszinaptikus transzmitter-release gátlása útján. A VTA-ban ezek a szerek elsősorban a lokális gátló GABA neuronon hatnak (I. osztály). •Az ionotrop receptorokhoz és az ioncsatornákhoz kötődő szerek kombináltan hatnak DA, ill. a GABA neuronon, így váltva ki a DA-felszabadulást (II. osztály). •A monoamin transzporterekhez kötődő szerek vagy gátolják a DA reuptake-jét (cocain), vagy serkentik a DA non-vesicularis felszabadulását (amphetaminok). Bár ezek a kábítószerek érinthetik más transzporterek (SERT, NET) működését is, ez nem olyan jelentős az addikcióban, amit jól bizonyít, hogy az SSRI vagy NET gátló antidepresszánsok nem okoznak addikciót (III. osztály). A 33.5. ábra jól demonstrálja a cocain és az amphetamin hatásmódja közötti különbséget. A cocain gátolja a DA-transzportert (DAT), csökkenti a DA visszavételét, ezáltal nő a DA extracelluláris koncentrációja. Az amphetamin viszont szubsztrátja a DAT-nak, amely kompetetíve gátolja a DA-transzportot, és maga is belép a sejtbe. Itt interferál a VMAT-tal (vesicular monoamine transporter) és megakadályozza a szinaptikus vezikulák töltődését. Ezért a vezikulák depletálódnak (kiürülnek) és a citoplazmatikus DA-szint megnő. Ez a DAT irányának megfordulásához vezet (reverz transzport), amely folyamat fokozza a DA non-vezikuláris felszabadulását, tovább növelve az extracelluláris DA mennyiségét.



33.5. ábra. Kokain és amphetamin hatásmechanizmusa a dopaminerg neuronon A legkorszerűbb technikákkal kapott pozitronemissziós (PET) színképek („brain imaging‖) elemzése szintén a DA2-receptorok szerepét igazolta, elsősorban stimuláns abúzusban. CART peptidek. Izgalmas új terület az ún. CART (cocain and amphetamine regulated transcript) peptidek szerepének kutatása az abúzus mechanizmusában. Ezek a feltételezett új bél-agy peptid neurotranszmitterek (kotranszmitterek) az abúzuson (reward és reinforcement mechanizmusok) kívül szerepet játszanak a táplálkozásban, a szenzoros folyamatokban, a stresszben és a fejlődésben. Nem-addiktív szerek abúzusa Egyes tudatmódosító szerek abúzusa nem vezet addikció kialakulásához. Elsősorban olyan anyagokról van szó, amelyek nem okoznak eufóriát, nem váltják ki a „reward‖ (jutalom, pozitív élmény érzését: ilyenek a hallucinogének (pl. az LSD) vagy a „disszociativ‖ anesztéziát kiváltó szerek (pl. PCP, ketamin, lásd 33.2. táblázat). Ezeknek a szereknek nem a mesolimbicus DA-erg rendszer a primer támadáspontja, hanem kérgi és thalamicus neuronok. Az LSD pl. aktiválja az 5-HT2A-receptorokat a praefrontalis kéregben, fokozza a glutamaterg transzmissziót, és olyan szenzoros információkat szállít, amelyek felelősek lehetnek a fokozott percepcióért. A PCP és a ketamin a gondolat és a test szeparáltságát (disszociáció) okozza, nagy dózisban pedig stuport és comát vált ki, az NMDA-receptorok gátlása miatt. Bár ez a kábítószercsoport nem okoz dependenciát és addikciót, bizonyos hosszú hatástartamú változásokat előidézhetnek: pl. LSD fogyasztása után évekkel jelentkezhet a „flash back‖(a szer hatására emlékeztető hallucinációk, „bad trip‖ élmények), vagy pl. a PCP krónikus használata irreverzibilis pszichózishoz (schizophrenia) vezethet.

10.1.5. Az abúzusszerek farmakológiai csoportosítása Bár a kábítószerek a már ismertett számos közös hatással rendelkeznek („reward‖), fontos egyedi tulajdonságaik miatt jelentősen különböznek is egymástól, farmakológiailag jól elkülöníthető csoprtokra oszthatók (33.3. táblázat).

6.24. táblázat - 33.3. táblázat A jelenleg legelterjedtebb abúzusszerek farmakológiai osztályozása Opioidok



morphin heroin Központi idegrendszeri depresszánsok barbiturátok alkohol benzodiazepinek γ-hydroxyvajsav (GHB) Szimpatomimetikus pszichomotoros stimulánsok cocain amphetaminok (ecstasy) Koffein és nikotin Cannabinoidok marihuána hasis Pszichedelikumok (hallucinogének, pszichotomimetikumok) LSD mescalin phencyclidin (PCP) Inhalánsok ipari oldószerek anesztetikumok Egyéb drogok; prescribing (receptre írható) szerek Régebben a felosztás egyik formája szerint kemény és lágy drogokat különítettek el. A drogok ilyenfajta osztályozása vitatható. A kemény drogok általában azok, amelyek tartós használata súlyosan veszélyezteti az egyedet, megakadályozza a társadalomba, a családba való beilleszkedést, képtelenné teszi az érintett személyt a tanulásra, a munkára, nagyfokú pszichés és fizikális dependenciát, súlyos addikciót okozva. Ebbe a csoportba elsősorban a heroin,a cocain,amorphin és analógjaik tartoznak. A lágy drogok kevésbé váltanak ki függőséget. Pszichés dependencia gyakoribb, a fizikális dependencia gyenge, kivéve azokat az eseteket, amikor nagyon nagy adagokat fogyasztanak például barbiturátokból, alkoholból. Ebbe a csoportba tartoznak a szedatívumok, az anxiolitikumok,acannabis stb. A használat módját is minősíthetjük „kemény‖-nek vagy „lágy‖-nak, attól függően, hogy a használó élete értelmének, céljának, központi kérdésnek tekinti („kemény‖ használat) vagy csupán véletlenszerűen, alkalomszerűen (rekreációs droghasználat, „lágy használat‖) nyúl hozzá.

10.1.6. Nemzeti és nemzetközi drogkontroll 575 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana Nemzetközi kontroll. A pszichotrop szerek kontrollját a WHO által felállított Schedule of Controlled Substances (33.4. táblázat) I–IV. osztályba való sorolása alapján végzik.

6.25. táblázat - 33.4. táblázat A WHO kontrollja alá eső pszichotrop szerek csoportosítása (Schedule of Controlled Substances) Osztályok

Kritériumok

Példák*

I.

nincs medicinális használat, flunitrazepam (Rohypnol) jelentős addikciós potenciál opioidok (heroin) hallucinogének PCP)

(LSD,

mescalin,

marihuána GHB II.

medicinális használat, addikciós potenciál

jelentős opioidok, ópium, opiátok: morphin és hasonló vegyületek: oxymorphon, oxycodon, hydromorphon; szintetikus származékok: meperidin, methadon, fentanyl és származékai stimulánsok: cocain, amphetaminok, methylphenidat (Ritalin) carmabinoidok (nabilon) depresszánsok: amobarbital, pentobarbital, secobarbital, glutethimid

III.


mérsékelt opioidok: buprenorphin, codein, dihydrocodein, ópium: „csekély‖ mennyiség stimulánsok: phendimetrazin

benzphetamin,

depresszánsok: II. osztályba sorolt szerek + nem kontrollált szerek (kis mennyiség), butabarbital, ketamin, thiopental cannabinoidok: dronabinol anabolikus szteroidok: fluoxymesteron, methyltestosteron, nandrolon, oxandrolon, testosteron IV.


gyenge opioidok: butorphanol, pentazocin, propoxyphen stimulánsok: mazindol, modafinil, phentermin, sibutramin depresszánsok: BDZ-k: alprazolam,


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana chlordiazepoxid (Librium), clonazepam (Rivotril) stb. egyebek: meprobamat, methohexital, phenobarbital, zolpidem stb. *

A lista nem teljes

A felosztás egyik fő alapelve, hogy az adott szert használják-e medicinálisan vagy sem, illetve hogy dependenciakapacitása milyen mértékű. Jól ismert a kábítószerek elleni küzdelemben aktívan részt vevő szervezetek és szakemberek előtt, hogy ezeket a listákat kijátsszák az ún. „designer” drogok szintézisével. Ezek előállításakor olyan kisebb változtatásokat, modifikációkat eszközölnek az ismert, egyébként a WHO által kontrollált anyagok kémiai szerkezetében, amelyek nem befolyásolják alapvetően a farmakológiai hatásokat, elsősorban a kábító jelleget. Ezért a listákat folyamatosan kell ellenőrizni, karbantartani, hogy a titkos, földalatti („clandestine‖) zuglaboratóriumokban, sokszor igen tehetséges vegyészek által megtervezett és előállított új drogok is ellenőrzés alá kerüljenek. Ilyen szerek például a rendkívül hatékony, heroinszerű fentanylanalógok, mint a „China White‖ vagy különböző phencyclidinszármazékok. Ezeknek az anyagoknak a gyártása nyugtalanító probléma a jogi gyakorlatban, mivel előállításukkor még nem minősülnek illegális szernek, kimutatásukra még nem fejlesztettek ki megfelelő módszereket, emellett olyan tüneteket is okozhatnak, melyek az orvosok számára ismeretlenek. Nem minden szer okoz együttesen pszichés és fizikális dependenciát. A 33.2. táblázat tünteti fel a legfőbb szerek dependenciakarakterét – az addikció kialakulásának relatív rizikóját (relative risk of addiction, RR). Nemzeti kontroll. A „csekély” és a „jelentős” mennyiség fogalma. Magyarországon a Legfelsőbb Bíróság definiálja a „csekély mennyiség‖ és a „jelentős mennyiség‖ fogalmát, abból a célból, hogy a droggal kétféle kapcsolatban állókat – kábítószerbirtoklás „csekély mennyiségben‖ saját célra, illetve kábítószer-birtoklás „jelentős mennyiségben‖ (33.5. táblázat) kereskedelmi célra – büntetőjogilag biztonsággal el lehessen különíteni. Nagy társadalmi és jogi problémát jelent ugyanis annak meghatározása, hogy ki minősül beteg „narkós‖-nak, függőségben szenvedő, gyógyítandó embernek, ki egyszerű „futárnak‖ vagy pedig a szervezett kábítószer-kereskedelem fontos láncszemének – forgalmazónak („dealer‖). A piaci forgalomban lévő különböző minőségű és tisztasági fokú anyagokat az eljáró hatóságnak igazságügyi szakértővel kell megvizsgáltatnia, aki a vélemény elkészítésekor arról is nyilatkozik, hogy az adott koncentrátum milyen mennyiségű tiszta hatóanyagot tartalmaz.

6.26. táblázat - 33.5. táblázat A kábítószerek Magyarországon az 1979. évi 5. törvényerejű rendelet 23. § alapján meghatározott „csekély”, illetve „jelentős” mennyiségei I. A kábítószer csekély mennyiségű, ha a)bázis formában megadott tiszta hatóanyagtartalom (g) LSD

0,001

morphin

0,9

heroin

0,6

methadon

1,0

pethidin

1,0

codein

1,0



dihydrocodein

0,8

amphetamin, metamphetamin

0,5

MDA, MDMA, MDE, MBDB, PIA és PEA

1,0

cocain

2,0

ketamin

1,0

mennyiséget nem haladja meg b)tetrahydro-cannabinol (THC) esetén a tiszta hatóanyagtartalom az 1,0 gramm mennyiséget nem haladja meg, c)a cannabisnövény esetén a növényegyedek száma legfeljebb 5. II. A kábítószer jelentős mennyiségű a törvény szerint akkor, ha az adott kábítószer esetében meghatározott csekély mennyiség felső határának 20-szoros mértékét meghaladja (Rövidítések – MDA: methylen-dioxy-amphetamin; MBDB: N-methyl-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-2-butanamin; MDE: N-ethyl--MDA; MDMA: methylen-dioxy-methamphetamin; PEA: N-methyl-1-phenyl-ethylamin; PIA: 1-N6-(2-phenylisopropyl)adenosin) A továbbiakban a legfontosabb kábítószerek farmakológiai hatásait, mellékhatásait, toxicitását és a lehetséges terápiát részletezzük.

10.2. Opioidok Az opioidok farmakológiáját, valamint toleranciát és dependenciát (abúzust) okozó hatásait, valamint az elvonási szindróma részletes leírását lásd az Opioidagonisták és opioidantagonisták című fejezetben. Itt csak a heroin abúzusát részletezzük. Heroin abúzus. A legszélesebb körben használt illegális opiát a félszintetikus morfinszármazék heroin (diacetilmorfin). A heroin voltaképpen „prodrug‖, ugyanis belőle a szervezetben aktív metabolitként morfin képződik. A heroint titkos laboratóriumokban a természetes morfinból szintetizálják igen egyszerű és olcsó eljárással. Hatásainak jellege teljesen azonos a morfinéval, még gyakorlott kábítószerélvező sem tudja iv. ekvipotens adagjaikat megkülönböztetni. A legismertebb opioid abúzusszerek „utcai‖ neveket is kapnak: például a heroin „utcai‖ neve Big H, Harry, Hero stb., a morphiné: M, Miss Emma, Sister M stb.). Általában először a kíváncsiság, a társaság (szubkultúra) befolyása, rábeszélése vezet az opiátok hatásának kipróbálásához. A heroin használata a hatvanas években terjedt el. Ezt részben a viszonylag könnyű hozzáférhetőséggel, részben azzal a demográfiai robbanással magyarázzák, amely a II. világháború után következett be. 1971-ben a Vietnamban harcoló amerikai katonák 42%-a élt heroinnal. A környezeti tényezők jelentős szerepére utal, hogy a vietnami háború idején a Vietnamban harcoló, nagy dózis heroinhoz hozzászokott katonákon nem léptek fel komoly elvonási tünetek, amikor hazatértek és abbahagyták a kábítószerezést.

10.2.1. Adagolás Injektálás és inhalálás. A heroint elsősorban intravénásan vagy szívás (inhalálás) formájában juttatják be a szervezetbe. Az utcán kapható 1 adag („lövés‖) heroin mennyisége általában kevesebb mint 25 mg. Tisztán ritkán árulják, színe is változó. Sokszor a hozzáadott adalékanyagoktól (kakaó, barna cukor) barnás színű. Ára változó, de igen drága. Hatása dózistól függően 3–5 órán át tart. Így napi többszöri adagolás szükséges az elvonási tünetek


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana elkerülésére és a megfelelő élvezet elérésére. Ez azonban örökösen arra készteti a heroindependens egyént, hogy pénzt vagy kapcsolatot szerezzen, amelyek segítségével hozzájuthat a vágyott droghoz. Délkelet-Ázsiában a heroinszívás epidémiásan elterjedt: heroinport kevernek különböző szívható anyagok – dohány, növények – közé. A kezdő heroinisták szívással vagy sc. injekcióval („skin popping‖, belövés) kezdik, és később térnek rá az iv. adagolásra. A heroin jóval lipidoldékonyabb, mint a morfin, ezért gyorsabban penetrál az agyba. Inhalálás útján is 12 percen belül megjelenik a vérben. Az iv. alkalmazás a leghatékonyabb, mert a legátütőbb hatás így várható: ezért ez a forma vált a legnépszerűbbé a kábítószerélvezők körében. Az iv. bolus olyan nagy koncentrációhoz vezet az agyban, hogy azonnal fellép az általános melegérzet, a szexuális orgazmushoz hasonló állapot, a mámor, a gyönyör („rush‖; „kick‖; „thrill‖), amely az abúzus kialakulásának közvetlen előidézője, oka. Ez az állapot mindössze 45 másodpercig tart, amelyet eufória, majd végtelen nyugalom, álmosság („nod‖: a fej leesése, bólintás) követ. A heroin (morfin) túladagolás tüneteit (lásd Opioidagonisták és antagonisták c. fejezet). Az iv. adagolás veszélyei: •Túladagolás. •Tályogok, thrombophlebitis a beadás helyén. •Terhességi komplikációk (dependens újszülött). •Igen veszélyes gyakorlat a közös fecskendőhasználat, amely a vér útján terjedő betegségek kialakulásában jelentős tényező. •Másodinfekciók veszélye: –AIDS –bakteriális endocarditis, meningitis, osteomyelitis –hepatitis B –pneumonia –septicus pulmonalis embolia –tetanus Ismeretesek olyan statisztikák, melyek szerint nagyvárosi AIDS-es férfibetegek 34%-a az abúzus során közösen használt fecskendőtől fertőződött meg. Ugyanebben a csoportban a nőbetegek 80%-a esetében az egyedüli rizikófaktor saját, illetve szexpartnerük közös fecskendőhasználata volt. A heroinhasználat jellegzetes tárgyai: fecskendő, égetett kanál, üvegzáró kupak, borotva, vatta, szemcseppentő, pipa. A közös tűhasználat veszélyeinek elkerülésére sok országban bevezették a tűcsereprogramot: amennyiben a kábítószerekkel visszaélők leadják a használt tűket, ingyen kapnak steril injekcióstűt egyéni használatra (ártalomcsökkentés). Az utóbbi években megfigyelték, hogy az USA-ban a heroinszippantás és az -inhalálás (szívás) népszerűsége nő, nyilván az AIDS-től való félelem miatt. Azok az amerikai és angol kísérletek, amelyekben heroint legálisan juttattak szenvedélybetegeknek, igen vegyes eredményekhez vezettek. Voltak, akik ennek hatására normális életet tudtak élni, tanultak, dolgoztak, gyereket neveltek, ugyanakkor mások így is a bűnözés, a prostitúció áldozatai lettek. A mortalitási arány nagyobb volt a legálisan droghoz juttatottak körében, mint az átlag populációban. Ennek valószínűleg az előzmények, alkoholizmus stb. lehetnek az okai. Maguk az opiátélvezők általában békések, nem agresszívek, de ha a drog megszerzése csak bűnözésen keresztül lehetséges, ettől sem riadnak vissza. Maguk gyakran esnek gyilkosságok áldozatául.


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana Oralis adagolás. Bevételkor elsősorban az álmosító hatás jellemző. Az egyén relaxálttá, gondtalanná, kissé álmossá válik, de ebben az állapotban képes számos tevékenység, például beszélgetés folytatására. Ez a magatartás elsősorban az opiátokra jellemző: alkohol vagy KIR-depresszánsok hatása például a viselkedésben azonnal észlelhető. 10.2.1.1. Az opioidaddikció terápiája Opiátdependens betegek terápiája általában lehet farmakológiai, pszichoszociális vagy mindkettő. Optimális esetben a teljes gyógyulásig, a beteg visszatéréséig a normális életbe (rehabilitáció) tart. Krónikus, megrögzött kábítószeresek számára a farmakoterápiát kell előnyben részesíteni. Rövidebb ideig tartó abúzus esetén a pszichoszociális intervenció önmagában is hatékony lehet. A pszichoszociális kezelési metódusok ismertetése nem tartozik e könyv profiljába, ezért csak röviden utalunk néhány általánosan elfogadott eljárásra: drogmentes közösségek, egyéni pszichoterápia, közös munkacsoportok, meditatív csoportterápia stb. Ezt a fajta kezelést sokszor hónapokig, évekig kell folytatni a siker reményében. A legtöbb kezelési eljárás a kemény droghasználatra van kidolgozva. Kívánatos lenne természetesen olyan stratégiák kialakítása is, amelyek megelőznék az alkalomszerű droghasználat átalakulását rendszeres, megrögzött, kényszeres, kábítószeres életvitelbe. Kétségtelen az is, hogy az abúzus kialakulásának ez a korai ciklusa rendszerint nem kerül az egészségügyi szakemberek látókörébe. Orvosilag nagyon fontos annak a meghatározása, hogy dependens vagy nem dependens egyénről van-e szó, ez határozza meg ugyanis a kezelés stratégiáját. A farmakológiai kezelés elsősorban a beteg detoxifikálását (az adott szertől mentessé válását) jelenti: ennek elvei az egyes szereknél azonosak. Detoxifikálás. A farmakoterápia célja elsősorban az adott kábítószer közömbösítése, eltávolítása a szervezetből. Ez lehetséges oly módon is, hogy a beteget először egy gyengébb elvonási tüneteket kiváltó, hasonló hatású kábítószerrel kezeljük – azaz helyettesítjük (szubsztituáljuk), az abúzus eredeti „anyagát‖ –, majd optimális esetben erről a szerről leszoktatjuk a kábítószer-élvezőt. Olyan betegek detoxifikálása, akik csupán átmenetileg kaptak opioidokat (például fájdalomcsillapításra), az adag fokozatos csökkentéséből áll. A iatrogen dependencia ritkán vezet illegális droghasználathoz. Az opioiddependens egyén detoxifikálása önmagában ritkán elégséges a relapszus prevenciójához. A legtöbb heroinfüggő többször is átmegy detoxifikáláson, akár medicinálisan, akár azért, mert nem jutott hozzá a szerhez, például börtönbe került stb., azonban a visszaesés gyakori. Methadonszubsztitúciós terápia. Az opiátdependencia terápiájában legelterjedtebben alkalmazott eljárás. Kétségtelen, hogy az abúzusterápia folyamán alkalmazott methadon fenntartó programban való részvétel is az abúzus egy formája, de a bevétel folyamatos orvosi ellenőrzés mellett történik (csak orvos jelenlétében, oldott formában lehetséges a kábítószer terápiás adagolása). A methadon kiválóan alkalmas a detoxifikációra: biológiai hasznosíthatósága jóval nagyobb, mint a morfiné vagy heroiné, így oralisan is használható szubsztitúcióra. A methadon hatásának onsetje gyors: 30 perc, hatástartama 24–48 óra. Ezért az elvonás onsetje 24 óra. Nem kis problémát jelenthet az orvos számára annak mérlegelése, hogy mikor írhat fel opioidot bejáró páciensének: ugyanis a heroinélvezők igen meggyőzően tudnak elvonási tüneteket produkálni, hogy ezáltal megszokott kábítószerükhöz jussanak. Kezdetben 10 mg oralis (hányás esetén parenteralis) methadont kell adni, majd a beteget obszerválni. Ha az elvonási tünetek (lúdbőrzés, mydriasis, cardiovascularis változások) 4–6 óra múlva is fennállnak, további 10 mg adható, majd 4– 6 óránként kell a methadont ismételni a tünetek megszűnéséig (ritkán van szükség 40 mg-nál többre 24 óra alatt). Az első 24 órás szükséglet mennyiségét ezután felezni kell, és ezt a dózist kell adagolni 12 óránként. Azután naponta a teljes 24 órás adagot 5–10 mg-mal kell csökkenteni. Így közepes súlyosságú addikció esetén a kezdeti 30–40 mg methadonnal végzett bevezető kezelés után 4–8 nap alatt zajlik le a megvonás. Alapszabály: 1 mg methadon 2 mg heroin, 4 mg morfin vagy 20 mg meperidin szubsztitúciójára elegendő. Az eljárás lényege a hosszú hatástartamú methadonnal való szubsztitúció. Az elvonás kezelésének alapja a keresztdependencia. Ennek farmakológiai princípiuma az, hogy az iv. adagolt abúzusszert (morfin, heroin) egy tartósan ható, oralisan is aktív ekvivalenssel helyettesítjük.


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana A methadon szaturálja az opioidreceptorokat, így jelenlétében elmarad az iv. heroin által kiváltott eufóriás komponens („high‖) áttörésszerű jelentkezése. Az oralis adagolás előnye az is, hogy ezáltal elkerülhető a társas fecskendőhasználat, így az AIDS veszélye is. A beteget először stabilizáljuk a methadonnal, majd fokozatosan elvonjuk tőle. Az elvonási szindróma nem olyan súlyos a hosszú féléletidő miatt (lásd Opioidagonisták és opioidantagonisták című fejezet, 32.9. ábra)és utána a beteg lassan leszoktatható a methadonról is („methadonprogram‖). Egyetlen hátránynak tűnik, hogy az elvonási tünetek viszonylag hosszú ideig perzisztálnak. A methadon egyik származékának, amelyet 1993-ban vezettek be az USA-ban – az 1-α-acetil-methadolnak (LAAM) – onsetje lassúbb (24 h) és még tartósabban hat (48–72 h), mint a methadon. Ennek magyarázata, hogy a májban aktív bomlástermékekké (norLAAM) hasad. Fizikálisan dependens egyéneknek oralisan adagolva 72–96 óráig kivédi az elvonási tünetek jelentkezését. Így elegendő lehet 72 óránként 1 dózis a tünetmentességhez. A LAAM-ot kedvelik a páciensek, kellemes szubjektív hatásokról számolnak be. Hirtelen elvonása nem okoz súlyosabb tüneteket, mint a fokozatos leépítés. Krónikus visszaesés esetén a fenntartó methadonkúra hasznos lehet. Állandó ellenőrzés mellett nagy dózisú methadont (40–120 mg/die) adagolunk. Ez a dózis kielégíti a vágyat, és nagymértékben gátolja a heroin hatásait, amennyiben az a szervezetbe kerül. Az USA-ban évente átlag 125 ezer ember vesz részt a fenntartó methadonprogramban. Elvileg lehetőség van a beteg otthoni kezelésére methadonnal, de ehhez nagyon szigorú kontroll kell. Ugyanis a methadon abúzuspotenciálja a morphinéhoz hasonló. A páciensnek legalább 3 hónapig heroinmentesnek kell lennie ahhoz, hogy otthoni kezelést kapjon. A gyógyuláshoz szükséges idő igen változó: lehet néhány hónap, de lehet 20 év is vagy még több. Emiatt sokan bírálják a methadonprogramot. Igen nagy előnye viszont a szubsztitúciós terápiának, hogy a betegek legálisan jutnak kezeléshez, nem töltik idejüket a drog illegális megszerzésével, illetve a szükséges anyagi bázis megteremtésével, így családjukkal, életükkel, karrierjükkel tudnak törődni. Naltrexonterápia. A másik módszer az opioidantagonista naltrexonnal való oralis kezelés. Ezt az eljárást elsősorban olyan addiktokon lehet alkalmazni, akikben erős a motiváció a drogmentességre, a valódi gyógyulásra. A módszer lényege, hogy a betegnek először abba kell hagynia a kábítószer szedését, túl kell jutnia az elvonási szindrómán, és szervezetének drogmentessé kell válnia. Ez heroin után átlagosan 7, methadon után 10 nappal következik be. Ekkor kezdődhet csak a valódi terápia, a tartós hatású antagonista naltrexon oralis (heti 3-szor 100–150 mg), illetve az eredeti kábítószeriv. injekciójának szimultán adagolásával. A kábítószer elhagyása után az oralis naltrexonterápiát kell folytatni a teljes gyógyulásig. A naltrexont kezdetben 2–4 óránként 50 mg dózisban oralisan adjuk néhány napig, majd 48–72 óránként 100 mg-ot adagolunk. Ez megakadályozza a heroin-„mámor‖ kialakulását. Ennek a terápiának a legfontosabb kontraindikációja májbetegség. A betegek nem kedvelik ezt az eljárást, ezért együttműködésük sem kielégítő. Ennek oka, hogy az opiát elhagyását követő diszkomfortérzés, dysphoria sokáig fennáll. A két terápiás eljárás közötti alapvető különbségre fel kell hívnunk a figyelmet: az első eljárás során, a methadonterápiával végül is egyik opiátot egy másikkal helyettesítünk, és így teljes megvonás, valódi absztinencia nem jön létre. A naltrexonterápia alkalmazásakor viszont a páciensnek teljesen át kell élnie az elvonási szindrómát, meg kell várni ennek kialakulását és lecsengését. Ez előtt nem is szabad elkezdeni az antagonistaterápiát, mert egyébként súlyos elvonási tüneteket provokálunk. A fő gyakorlati probléma mindkét módszernél, hogy túl gyakran kell gyógyszereket szednie a betegeknek. A módszerek mellett érvelők arra hivatkoznak, hogy az nem hátrány, ha a beteg gyakrabban kénytelen felkeresni a kezelőorvosát. Így ugyanis a pszichológiai támogatás és ráhatás is eredményesebb lehet. Ultrarövid opioid detoxifikáció (UROD) Lényege, hogy a detoxifikálást narkózisban végzik. Rövid hatású benzodiazepin- vagy barbiturátnarkózisban naltrexonkezelést alkalmaznak. Amikor a páciens ébred, ellenőrzik az elvonási tüneteket. Ha még fennállnak, akkor tovább altatják, egészen addig, amíg a detoxifikáció tünetmentes. Buprenorphin. Ez a tartós hatású, parciális mu agonista vegyület az utóbbi idők tapasztalatai szerint egyaránt használható az elvonás prevenciójára és terápiájára is. Amikor a buprenorphint krónikus fájdalomcsillapításra használják, nem alakul ki fizikális dependencia, mivel nagyon lassan disszociál le a receptorról, és így a receptorok jelentős frakciója hosszú ideig foglalt marad. A buprenorphinadagolás hirtelen megszakítása csak gyenge fizikális elvonási szindrómát okoz. Heroindependenciában szubsztinensként való alkalmazását hosszú 581 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana hatástartama miatt az addikt populáció kedvezően fogadja. Ugyanakkor a buprenorphin egyes opiáthatásokat antagonizál. A 33.6. ábra jól demonstrálja, hogy az elvonási tünetek hogyan változnak a másnaponként adott, 8 mg/die sublingualis buprenorphin hatására, a pupillaátmérő változásával párhuzamosan. Amikor az elvonási tünetek (pontrendszerben – score – mérve) csökkennek a buprenorphin hatására, a pupilla szűkül. A buprenorphinmentes napokon a pupilla tágabb és a score is nagyobb.

33.6. ábra. Az elvonási szindróma súlyosságának (score) és a pupilla átmérőjének változása buprenorphin másnaponkénti adásának hatására Egyes ajánlásokban a buprenorphint mint különböző terápiás eljárások összekötő elemét (hídterápia) javasolják opiátdependencia gyógyítására (33.7. ábra).


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana Egy-egy pont 10 beteget reprezentál Kiegészítő terápia. Mivel az elvonási tünetegyüttes legtöbb szimptómája a szimpatikus idegrendszer aktivációjára és stresszállapotra vezethető vissza, az elvonás vegetatív tüneteinek mérséklésére az α2-adrenerg receptor agonisták (clonidin, lofexidin), illetve β-antagonisták adását javasolják. A clonidin 10–17 mg/ttkg/die dózisban jelentősen segíti az elvonás ambulanter kezelését, gyorsítja a detoxifikálást. A clonidin nem hat az elvonás pszichés tüneteire, például a dysphoriát, a drogéhséget nem csillapítja. Nagy előnye, hogy nem kábítószer, és tartós adagolása nem okoz addikciót. A hatás nem specifikus clonidinre, más α2-agonista, például a lofexidin és a guanfacin is alkalmazható erre a célra. Kórházi elvonás esetén nagyobb dózist is lehet adni: 25 mg/ttkg dózisban már számolni kell a primer mellékhatások – szájszárazság, szedáció, orthostaticus hypotonia stb. – fellépésével. A terápia eredményessége szempontjából fontos a jó fizikai állapot. Az esetleg egyidejűleg fennálló egyéb betegségek – például angina pectoris, colitis ulcerosa, pulmonalis elégtelenség stb. – kezelésére is figyelmet kell fordítani. A fizikális dependencia mechanizmusát újabban kutatták locus coeruleuspreparátumon is. A locus coeruleus sejtjeinek kisülési rátáját a morphin gátolja. Toleranciában a kisülés normalizálódik. Morphin eltávolításakor a kisülés mértéke a kontrollszintnél magasabb, naloxon hozzáadására az értékek tovább nőnek. Lényegében ugyanez játszódik le a fizikális dependenciában, vagyis az elvonási tünetek folyamán. Ez lehet a magyarázata annak, hogy a clonidin – az α2-adrenerg receptor agonista, amely ugyancsak gátolja a locus coeruleus neuronjainak kisülését, valamint a cAMP képződését – gátolja az elvonási tüneteket. Még érdekesebb, hogy a clonidinnek van fájdalomcsillapító hatása is. Tüneti kezelésként anxiolitikumok, altatók adása is tanácsos. Alternatív új terápiás lehetőségek az opiátabúzus kezelésében. Ideális gyógyszer lehetne az addikció gyógyítására egy tartós hatású, csekély – vagy semmi – abúzuspotenciállal rendelkező, nem opioid vegyület. Jelenleg ilyen gyógyszerrel nem rendelkezünk. Opioidok. A kutatás kiterjedten folyik többféle irányban. Célpontok az endogén opioidrendszer, illetve különböző opioidreceptorokon ható új típusú ligandok. Endogén opioid peptidek. Abból a meggondolásból kiindulva, hogy ha az endogén opioid peptidek lebomlását meggátoljuk, azok methadonszerű hatást gyakorolhatnak, mert megnő a receptorra jutó, elsősorban μ-ligandok koncentrációja. Így javasolják például enkefalinázgátlók (lásd Opioidagonisták és opioidantagonisták című fejezetet) alkalmazását. Kísérletesen egyes dynorphinfragmensek (κ-agonisták) is hatásosan csökkentették az opioidelvonási tüneteket. δ-agonisták. Újszerű gondolat δ-opioid analgetikumok kifejlesztése azon az alapon, hogy e vegyületek fájdalomcsillapító hatását nem kísérik mellékhatások, mint például az obstipatio, sőt valódi fizikális dependencia sem. Kevert μ-agonista/δ-antagonisták. Hasonlóan sikeres kutatás eredménye volt az, amely a DIPP [psi]-amid felfedezéséhez vezetett: ez a vegyület az előbbivel ellentétben: μ-agonista és δ-antagonista aktivitással rendelkezik egyszerre. Ez a hatásspektrum azzal a meglepő következménnyel járt, hogy míg a δ-antagonista komponens gátolta a morphinszerű tolerancia és dependencia kialakulását, a μ-komponens által közvetített analgéziát nem befolyásolta. Kevert μ/δ agonisták. Nemrégiben ismerték fel egy erős fájdalomcsillapító hatású dimer enkephalin analóg, a biphalin (200-szor hatékonyabb, mint a morphin) jellegzetes profilját: μ- és δ-agonista aktivitás (2 az 1-ben stimulátor). Ennek a kombinációnak az az előnye, hogy az analgetikus hatás fokozódik, de a mellékhatások (obstipatio, fizikális dependencia) nem. A probléma jelen pillanatban e vegyületek rossz penetrációja a vér-agy gáton keresztül, ezért a kutatás folyamatos, a jól penetráló, kis molekulák irányában. Nem opioidok. A nem opioidok közül, egyes adatok szerint az NMDA-antagonisták gátolhatják, sőt visszafordíthatják a μ-agonistákhoz kifejlődő toleranciát, sőt egyes elvonási tüneteket is javíthatnak, mivel a szimpatikus idegrendszert deprimálják. Kevés adat áll még rendelkezésre az ibogain (12-metoxi-ibogain egy afrikai növény – a Tabernanthe iboga – gyökerében található, pszichoaktív indolalkaloid ) hatásairól. A legújabb kutatások szerint az ibogain emberen 583 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana enyhíti a heroin elvonás okozta fizikális és a pszichés tüneteket (szuppresszió), s 6–19 mg/ttkg ibogain 6 hónapig hatékonyan gátolja az opioidelvonási szindrómát. Egyes irodalmi adatok szerint hatásosan gátolja a kokaindependenciát is. Az opiátabúzus terápiája Detoxifikálás •Methadon (LAAM) oralis szubsztitúciós terápia. •Naltrexon oralis antagonista terápia. •UROD (elvonás intravénás narkózisban). •Buprenorphin („híd‖) szubsztitúciós terápia. Kiegészítő terápia •α2-agonisták (clonidin, lofexidin). •β-blokkolók. •Szorongásoldók.

10.3. Központi idegrendszeri depresszánsok A barbiturátokon és a benzodiazepineken (BDZ) kívül különböző egyéb szedatohipnotikumok, valamint az alkohol tartoznak ide (általános farmakológiai hatásaikat lásd a Nyugtatók, altatók és szorongáscsökkentő szerek című fejezetben). Újabban a kábítószerélvezők körében a GHB (γ-hydroxybutyric acid ) használata terjedt el. A szedatohipnotikumokkal az első kontaktus rendszerint orvosi előírásra jön létre. Huzamos idejű kezelés folyamán sok esetben sem az orvos, sem a beteg nincs tudatában annak, hogy a szerre dependencia alakult ki. Elfogadják, hogy az abbahagyáskor jelentkező anxietás, tremor, álmatlanság az eredeti betegség visszatérésének következménye. Sokszor valóban nehéz éles határt vonni a helytelen adagolás következményei, a tünetek perzisztálása, valamint a gyógyszer-dependencia között.

10.3.1. Barbiturátok és benzodiazepinek E vegyületek hatásai sok tekintetben hasonlók, bár nem teljesen azonosak. Például a benzodiazepinek dózis– hatás görbéi laposak, összehasonlítva a barbiturátok jóval meredekebb görbéivel. A teoretikus dózis–hatás görbék jól demonstrálják, hogy a benzodiazepinek a terápiás (anxiolitikus) adagnál csak sokkal nagyobb dózisban okoznak súlyos intoxikációt, mint akár a barbiturátok, akár a szintén centrális depresszáns alkohol (33.8. ábra).

33.7. ábra. A buprenorphin-hídterápia elve A KIR-depresszáns-abúzus és az azzal kapcsolatba hozható halálesetek előfordulási aránya jóval nagyobb, mint az opiátoké (lásd 33.1. táblázat). 584 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana A szedatívumabúzus különféle módokon fejlődhet ki. Az emocionális zavarokban szenvedők a felejtés végett fordulnak ilyen szerek felé. Mások az alkohol hatásához hasonló dezinhibíciót és az azt követő kellemes álmosságot keresik. Vannak, akik felváltva használnak depresszánst és stimulánst, vagy egyik szer hatásának ellensúlyozására alkalmazzák a másikat. A multidrog-abúzus jellegzetes esetének számít a pszichostimulánsamphetaminés a depresszáns barbiturátok kombinációja. Ez azzal a meglepő következménnyel jár, hogy a kiváltott hangulatemelkedés jóval fokozottabb, mint az egyes komponensek külön-külön használatakor. Sokszor tapasztalható, hogy heroinfüggők a gyenge illegális heroin hatásának növelésére vagy a herointolerancia csökkentésére barbiturátokat vagy benzodiazepineket alkalmaznak. Így előfordulhat, hogy a methadonprogramban résztvevők egyszerre opiát-, és szedatívumdependensek. Barbiturátok. Bár a barbiturátok klinikai alkalmazása jelentősen háttérbe szorult, „utcai‖ használatuk folytatódik. A barbiturátok közül a gyorsan hatókat részesítik előnyben, mint a pentobarbital („yellow jackets‖), secobarbital („red devil‖) a lassan ható phenobarbitallal szemben. Benzodiazepinek. A benzodiazepinek a GABAA receptor pozitiv modulátorai (lásd Nyugtatók, altatók és szorongáscsökkentő szerek című fejezetet). A GABAA receptor alegységei (α, β, γ) közül a VTA-ban a DA neuronon található GABA receptorból hiányzik az α1 alegység. Az interneuronban expresszálódó, nagymennyiségű GABAA receptor magyarázhatja a a mezolimbikus DA rendszer dezinhibicióját, és így a „rewarding‖ hatást.Újabb kutatások szerint az α5 alegység felelős a a BDZ-k szedatív hatásához kifejlődő toleranciáért és feltehetően az alkohol (melynek szintén targetje a GABAA receptor ) dependenciáért is. A benzodiazepinek közül is a rövidebb hatástartamúak az elterjedtebb abúzusszerek. A lipidoldékonyabb ágenseket – mint például diazepam, alprazolam, lorazepam stb. – prompt hatásaik miatt inkább használják nem medicinális célra. A benzodiazepin-származék flunitrazepam amnesiás hatása miatt kétes hírnévre tett szert: nemi erőszak áldozatait bódítják el vele, mivel az emlékezetkihagyás miatt a sértettek nem emlékeznek arra, mi történt velük.

10.3.2. Egyéb szedatohipnotikumok, anxiolitikumok Metaquvalon, glutethimid, meprobamat etanolszerű intoxikációt okoznak.

10.3.3. A központi idegrendszeri depresszánsok abúzusának jellemzői Adagolás. A szedatohipnotikumokat rendszerint oralisan adagolják. Benzodiazepinekből több száz milligramm fogyasztása is előfordul naponta, sőt igen nagy – grammnyi – mennyiségek sem okoznak halálos mérgezést. Túladagolás. Bár ezeket a szereket többnyire konstans hatóanyag-tartalmú tabletták, kapszulák formájában alkalmazzák, végzetes túladagolások is előfordulnak. Mérgezésnél a pupillák lassúak, szűkek, a légzés deprimált, lassú, felületes. Jellegzetes neurológiai tünetek jelentkeznek: egyes reflexek hiányoznak vagy csökkentek. A páciens ingerekre nem reagál. Nystagmus, diplopia, strabismus, vertigo jellemző (lásd a Nyugtatók, altatók és szorongáscsökkentő szerek című fejezetet). Antagonista nincs, kivéve a benzodiazepineket (flumazenil). Tolerancia–dependencia Tolerancia. A szedatív hatáshoz kialakul, a légzésdepresszióhoz viszont nem. Ez az oka annak, hogyha valamelyik szedatívumot egy másik, hasonlóan légzésdepressziót okozó szerrel együtt veszik be – például alkohollal –, letális légzésbénulás léphet fel. Dependencia. Mind pszichés, mind fizikai dependencia felléphet tartós használatuk esetén. Az ilyen típusú gyógyszerfüggést „alkohol–barbiturát” típusú dependenciának nevezik. A csoporton belül: barbiturátok, nembarbiturátok, benzodiazepinek és alkohol között keresztdependencia áll fenn. Ismeretes a benzodiazepineknél az ún. „terápiás dózisdependencia‖ jelensége. Ez azt jelenti, hogy átlagos terápiás dózisaik (lásd Nyugtatók, altatók és szorongáscsökkentő szerek című fejezetet) adagolásának leállítása klasszikus elvonási tünetekhez vezet: súlyveszteség, paraesthesiák, fejfájás. Ezért ügyelni kell arra, hogy a terápiás alkalmazás megszüntetése is fokozatos legyen.


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana Elvonási szindróma. A szedatívumok és az alkohol elvonási tünetei igen hasonlóak (33.6. táblázat). Ezek gyakran az akut hatásokkal ellentétesek („rebound‖): dysphoria, anxietás, nyugtalanság, paraesthesiák, bőrférgesség érzése, hiperreflexia, álmatlanság, EEG-abnormalitások (REM-fázis növekedése), izomgyengeség, tremor. (Ha ez utóbbi két tünet egyszerre van jelen, súlyos fizikai dependenciára utal.) Görcs fellépése sürgősségi beavatkozást tesz szükségessé. A rövid hatású szerek elvonási tünetei az első 8 órában javulást mutathatnak, de a következő 16 órában fokozódó anxietás, tremor, izomgörcsök, nausea, hányás léphet fel.

6.27. táblázat - 33.6. táblázat Opiátok és centrális depresszánsok okozta elvonási tünetegyüttes összehasonlítása Opiátok

Alkohol/barbiturát

anxietás és dysphoria

anxietás és dysphoria

sóvárgás és drogkereső

sóvárgás és drogkereső

magatartás

magatartás

alvászavar

alvászavar

nausea és hányás

nausea és hányás

hyperpyrexia

hyperpyrexia

lacrimatio

tremor

orrfolyás

hyperreflexia

ásítás

hyperacusis

piloerekció (libabőr)

delirium

izzadás

görcsök

mydriasis

halál

hasi görcsök tachycardia és hypertensio nem akaratlagos mozgások A konvulziók 16–48 órával az elvonás után jelentkezhetnek. Súlyos esetekben delirium, hallucinációk, pszichózisszerű kórképek manifesztálódhatnak. Tartós hatású szerek esetén az elvonási szindróma csak a 4–5. napon jelentkezik. Konvulziók csak a 8–9. napon lépnek fel. Ezt követően a szindróma többnyire kialszik. Az elvonási szindróma terápiája Szubsztitúciós terápia. Ha rövid hatású barbiturát – például pentobarbital – volt az abúzusszer, leállítás után phenobarbitallal szubsztituáljuk mint farmakológiailag ekvivalens, de tartós hatású analóggal, hasonlóan, mint az opioidok esetében a methadonnal. A phenobarbital előnye hosszú hatástartamán kívül – plazma felezési idő dependenseken: 90 óra – kitűnő antikonvulzív hatása. Szubsztitúcióra egyébként bármely más barbiturát alkalmas, nemcsak pentobarbital, hanem glutethimid-, chloralhydrat-, meprobamat-, illetve alkoholelvonás szuppressziójára is. Ha tartós hatású szert szedett a páciens, azt kell ismételten adni. Általában meg kell keresni azt a dózist, amely enyhe intoxikációt okoz – ataxia, nystagmus, lassú beszéd –, és ezen kell stabilizálni a betegeket. A tesztdózis általában 200 mg pentobarbital. A legtöbb beteg számára kielégítő 0,2–0,4 g 6 óránként, de előfordul 2,5 g/24 órás szükséglet is. Az enyhe intoxikációt fenn kell tartani 24–36 órán keresztül, úgy hogy a beteg a súlyosabb tünetektől – tremor, insomnia, irritabilitás – mentes legyen. További dózisokra rendszerint nincs szükség, kivéve azoknál a betegeknél, ahol a felezési idő 40 óránál kevesebb. 586 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana Tüneti terápia. Propranolol, clonidin hatásos lehet. Az elvonásnak ezután fokozatosan, a dózis kezdeti 15–25%os, majd 5–10%-os napi csökkentésével kell végbemennie. A komplett detoxifikációt kb. 2 hét alatt kell elérni. GHB (γ-hydroxybutyric acid ), „Gina”, „liquid ecstasy„ A GHB a GABA bomlásterméke, a szervezetben kis mennyiségben termelődő, egyenlőre ismeretlen funkciójú endogén anyag. A hatvanas években általános érzéstelenítőként használták, azonban kis hatásszélessége miatt már nem használják. Farmakológiája komplex, mert két különböző kötőhellyel rendelkezik: •Nagy affinitású kötőhely (1 μM/ismeretlen funkció). •Kis affinitású kötőhely (1 mM, GABAB-receptornak felel meg). A VTA–ban a GABAB-receptorok nagy számban vannak jelen minden neuronon. A GABA neuronok sokal érzékenyebbek GHB-ra, mint a DA neuronok. Mivel a GHB gyenge agonista, csak a rekreációs használat esetén alkalmazott dózisokban befolyásolja a GABA neuronokat és magyarázza a reinforcing hatást. Nagyobb dózisokban azonban hiperpolarizálja a DA neuronokat és gátolja a DA release-t. Ez a gátlás a VTA-ban kizárja más abúzus szerek aktiváló hatását, így felmerülhet hasznosíthatósága más addiktív szerek iránti sóvárgás csökkentésében. A színtelen, szagtalan, íztelen folyadékot az áldozatok italába csempészik, amelyből a GHB 20–30 perc alatt felszívódik. Feltételezések szerint a GABAB-receptor a felelős a GHB farmakológiai hatásaiért: eufória, a szociális összetartozás érzése („klubdrog‖, diszkódrog), fokozott szenzoros érzékelések, amnézia. Röviddel a beadás után szedáció és comatosus állapot lép fel, amelyben az áldozat védekezésre képtelen (nemi erőszak, bűncselekmény áldozata vagy elkövetője lehet), és nem emlékszik vissza semmire.

10.3.4. Alkohol Az alkohol centrális depresszív hatásmódja az általános érzéstelenítőkhöz hasonló: növeli az idegsejtmembrán fluiditását (lásd Nyugtatók, altatók és szorongáscsökkentő szerek és Alkohol című fejezetet). Celluláris szinten az etanol tisztán depresszív, bár növelheti az impulzusaktivitást a KIR egyes részeinek – például a „reward‖-ért felelős mesolimbicus dopaminerg pályák – dezinhibíciója útján. Vannak olyan elképzelések is, melyek szerint az alkohol egyes metabolikus termékei μ-opioidreceptorokat serkentenek, β-endorphin-felszabadulást váltanak ki, így eufóriát idéznek elő. Az alkohol fokozza a GABA-gátlást, a benzodiazepinekhez hasonlóan, a GABAA-receptorokon keresztül. A benzodiazepinekhez hasonló hatásmód miatt megkísérelték az etanol hatásait flumazenillel, a benzodiazepinantagonistával gátolni. Bár a flumazenil gátolta az alkohol centrális hatásait, ez az antagonizmus inkább fiziológiás, mint receptoriális (farmakológiai), amely a flumazenil és az alkohol ellentétes hatásain alapul. A flumazenil alkalmazása etanolintoxikációban, illetve dependenciában azonban nem vált be, mert fokozza az alkohol fogyasztását és így az intoxikáció veszélyét is. Újabb kutatások eredményei alapján feltételezik, hogy az alkohol a GABAA receptoron kívül számos egyéb receptort és celluláris funkciót érint: Kir3/GRK csatornák, adenosin reuptake,glycin receptor, 5-HT3 receptor, NMDA receptor. Az etanol gátolja a feszültségfüggő kalciumcsatornák nyitását. A glutamát excitátoros hatásait az alkohol olyan koncentrációkban gátolja, amelyekben kimutatható KIR-hatásai vannak. Ez a hatás fontos lehet az alkohol okozta memóriazavarok létrejöttében, ugyanis az NMDA-receptorok szerepet játszanak a hosszú távú szinaptikus plaszticitásban, amely mai felfogásunk szerint a memóriafunkció alapja. Ugyancsak az NMDAreceptorok aktivációja felelős az alkohol- és cocainmegvonás során fellépő epilepsziás rohamokért, illetve kapcsolatban lehet azzal a jelenséggel is, hogy az ismételt drogmegvonási epizódok a fizikai dependencia még rapidabb kifejlődését segítik elő, és circulus vitiosus-szerűen még súlyosabb elvonási tüneteket okoznak. A krónikus alkoholfogyasztás következményeit részletesen a Nyugtatók, altatók és szorongáscsökkentő szerek és az Alkohol című fejezet tárgyalja. Alkoholizmus növeli más anyagok károsító hatásának rizikóját. Ilyen betegek például érzékenyebbek a dohányzás vagy hepatotoxicus anyagok okozta ártalmakra. Alkoholra speciálisan jellemző, eltérően a többi nyugtatótól, hogy krónikus, nagy mennyiségű fogyasztása súlyos avitaminosisokhoz – különösen a B-vitamin-család – és malnutritióhoz vezet. Gyakori a dehidrálódás a gyakori hányás, az alkoholos gastritis miatt.


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana Megváltozik továbbá a gyógyszerek metabolizmusa, elsősorban azoké, melyeket a citokróm-P-450 rendszer metabolizál. Az alkohollal kapcsolatba hozható betegségek miatt igen nagy a kórházba kerülési arány. Adagolás. Az alkoholt oralisan viszik be. Ha molekuláris alapon számolnánk az abúzusszerekből elfogyasztott mennyiségeket, kitűnne, hogy az etanolfogyasztás messze meghaladja az összes többi szerét. Túladagolás. Az akut alkoholos intoxikáció terápiája. Nem csak nem-toleráns egyéneken, hanem krónikus alkoholistákon is felléphet súlyos alkoholos intoxikáció. A tüneteket lásd a Nyugatatók, altatók és szorongáscsökkentő szerek és az Alkohol című fejezetben. Az intoxikáció foka a vér alkoholkoncentrációjától, az alkoholszint növekedésének a sebességétől és az expozíció időtartamától függ. Az ivás módja, a gyomor teltségi állapota, esetleges más gyógyszerek jelenléte erősen befolyásolhatja az állapotot. A legfontosabb cél a légzésdepresszió és az aspiratio (hányás) kivédése. Anyagcserezavarok, mint például hypoglykaemia, ketosis kiküszöbölésére glukózt, a hányás következtében fellépő dehidráció kezelésére elektrolitoldatokat kell adni. Ha a hányás súlyos, a káliumot is pótolni kell, amennyiben a vesefunkció normális. Fontos a foszfátszint ellenőrzése és szükség szerint pótlása (különösen, ha glukózt is adtunk), mert hiányában a sebgyógyulás zavara, neurológiai károsodások és növekvő fertőzésveszély lép fel. Tolerancia–dependencia Tolerancia. Gyorsan kialakul az alkoholhoz. Hatékonysága 2 hét alatt felére-harmadára csökken. Mind a tolerancia, mind a dependencia kialakulása erősen függ az elfogyasztott alkohol mennyiségétől és az alkoholizmus időtartamától. Az alkohol krónikus fogyasztása a metabolizmus fokozódásához vezet (metabolikus vagy diszpozicionális tolerancia), mivel a farmakokinetikai viszonyok megváltoznak: az etanol eliminációja is meggyorsul. A szöveti (farmakodinámiás) tolerancia jele, hogy toleráns egyedben nagyobb vérkoncentrációk szükségesek egy adott hatás eléréséhez, mint egészséges szervezetben. Ez a tolerancia in vitro is kimutatható, és más centrális depresszánsokkal szemben – mint barbiturátok, benzodiazepinek – is kialakul (kereszttolerancia). Ez az alapja annak, hogy alkoholistákat nehezebb elaltatni. Nincs kereszttolerancia az alkohol és az opiátok között. Érdekes, hogy a barbiturátokhoz hasonlóan az alkohol letális dózisa sem nő jelentősen tolerancia állapotában, és mérgezéskor súlyos légzésdepresszió léphet fel. Dependencia. Az alkoholra mind pszichés, mind fizikális dependenciajellemző. Az alkohol jutalmazó (reward) és megerősítő (reinforcing) tulajdonságai hasonlóak más kábítószerekéhez. Az abúzus jellegzetessége viszont, hogy az alkohol hatása egyszerre lehet szorongásoldó (nyugtató), de pszichomotorosan stimuláló is. A krónikus alkoholabúzus az alkoholizmus-szindróma fázisai: a „problémaivás‖, a rendszeres („kemény‖) ivás és a kialakuló addikció. A problémaivás a feszültség oldására, az emocionalis problémák csökkentése céljából ismétlődő alkoholfogyasztás. Általában nem alakul ki dependencia a ritkán, de nagy mennyiséget fogyasztók („binge‖) esetében. Az alkoholbetegek II. típusa nagy újdonságokat, izgalmakat, eufóriát keres, a veszélyeket nem kerüli, előidézi. Az I. típus kevésbé keresi az újdonságokat, inkább a veszélyek elkerülésére törekszik, és elsősorban a szorongás oldásának céljából iszik. A diagnózist általában a páciens anamnézise alapján lehet csupán felállítani, mivel nincs igazán megbízható és érzékeny marker a krónikus alkoholizmus kimutatására. Mégis néhány vérkomponens jellegzetes megváltozása jelzésnek tekinthető. Ilyenek: hyperurikaemia, megnövekedett gGT (ez az enzim az alkoholisták 80%-ában nagyobb értéket mutat). Nem specifikus, mert egyes gyógyszerek – phenytoin, phenobarbital –, illetve májbetegségek hatására is megnő, azonban igen jól használható az absztinencia monitorozására az emelkedett szérum-trigliceridszint. Ezek mellett jelzésértékű lehet például a transzferrin-izoformák megjelenése (szénhidráthiányos állapotokra jellemző). 10.3.4.1. Elvonási szindróma A tünetegyüttes általában napi 3–4 liter sör vagy fél liter tömény ital több hónapon keresztül tartó fogyasztásának beszüntetése után jelentkezik. Jellege igen hasonló a szedatívumokéhoz, és sok vonatkozásban az opiát típusúhoz is.


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana Az elvonási tünetek 12–72 órával a rendszeres alkoholbevitel megszűnését követően kezdődnek. Sokszor azonban elég a vérkoncentráció relatív csökkenése is – például 300 mg/dl-ről 100 mg/dl-re –, ez precipitálhatja az absztinencia-szindrómát. Minimális dependenciaszint mellett az elvonás csupán alvászavarokat (REM-fázis nő), nauseát, gyengeséget, szorongást vált ki. Az állapot 5–7 napon belül rendeződhet. Az akut, korai megvonásos tünetegyüttes gyakran teljesen váratlanul lép fel, sokszor olyan esetben, amikor a beteg más ok folytán kórházba kerül. Ilyenkor a tünetegyüttes megjelenése diagnosztikus problémát jelenthet. 10.3.4.1.1. Az elvonási szindróma tünetei Delirium. Erős italozás közben vagy megvonást követően egyaránt jelentkezhet paranoid pszichotikus állapot, a megvonásos tünetegyüttesre jellemző remegés (elsősorban a kéz remegése), zavartság, ködös sensorium nélkül. A beteg egészségesnek tűnhet, eltekintve az akusztikus hallucinációktól, melyek gyakran üldöztetéses jellegűek, és agresszív, valamint paranoid viselkedést is kiválthatnak. Az alkoholmegvonás tünetei a szorongástól, a csökkent kognitív funkcióktól, a remegéstől kezdve a fokozódó irritabilitáson, túlérzékenységen át a jelentős morbiditással és mortalitással járó delirium tremensig fokozódhatnak. A delirium tremens mortalitása a korai diagnózis és a kezelés fejlődése következtében csökkent. A delirium tremens akut organikus pszichoszindróma, amely többnyire az utolsó alkoholfogyasztást követően 24–72 órával (előfordul az is, hogy csak 7–10 nap múlva) jelentkezik. Zavartság, tremor, szenzoros túlérzékenység, vizuális hallucinációk (kígyó, bogár látása stb.), vegetatív izgalmi jelek, a testhőmérséklet emelkedése, izzadás, dehidráció, elektrolitzavarok (hypokalaemia, hypomagnesaemia), tónusos-klónusos görcsök, cardiovascularis rendellenességek jellemzik. Minden megmagyarázhatatlan delirium esetén gondolni kell alkoholmegvonásra. Epileptiform görcsök. Görcsök (amelyek szinte megkülönböztethetetlenek a „grand mal‖-tól) korán – rendszerint már az első 24 órában – fellépnek. Ennek valószínűsége nagyobb olyan betegek esetében, akiknek anamnézisében több megvonásos állapot szerepelt már. Cardiovascularis tünetek. Krónikus alkoholhasználat szívritmuszavarokhoz (supraventricularis tachycardia, pitvarfibrillatio) vezethet. A kamrai tachycardiák állhatnak alkoholdependensek hirtelen halálának hátterében. Elvonáskor a vegetatív (főleg szimpatikus) aktiváció jelei (palpitatio, tachycardia, labilis vérnyomás) dominálnak. Vegyes tünetek. Tremor, izzadás, mydriasis, hasmenés, hányinger, tachypnoe tapasztalható. A tünetegyüttes nagyon sok tekintetben emlékeztet az opiátok, ill. barbiturátok elvonási tüneteire (lásd 33.6. táblázat). Késői tünetek. A korai megvonásos tünetek mellett hosszú időn keresztül fennmaradó alvászavar, szorongás, depresszió, ingerlékenység, kimerültség és emocionális labilitás is jelentkezhet. E tünetek hónapokon át perzisztálhatnak, és néhány esetben krónikussá válnak. FAS (fetal alcoholic syndrome, magzati alkohol szindróma). Alkoholista anyák gyermekei nemcsak elvonási tüneteket mutatnak a születés után, de fejlődési rendellenességeket – elsősorban mentális retardációt – is gyakran észlelnek náluk. 10.3.4.1.2. Az alkoholelvonási szindróma terápiája Anxiolitikumok. Súlyos megvonásos kórkép esetén hospitalizáció és 5–10 mg oralis és – a klinikai szükséglettől függően 1–4 óránként – intravénásan adott benzodiazepin szükséges. Fontos a vitális funkciók és a folyadék-elektrolit háztartás állapotának monitorozása. A stabilizáció után a szedált állapot fenntartásához oralisan 8–12 óránként alkalmaznak diazepamot. Ha a nyugtalanság, remegés és más megvonásos jelek fennmaradnak, a dózist addig kell emelni, amíg a megfelelő szedáció be nem következik. Enyhe vagy közepes absztinencia-szindróma ambulanter is megoldható, „kiszárítás‖: az alkoholfogyasztás leállítása, rövid oralis benzodiazepin-kúra mellett. Antikonvulzív szerek – phenytoin, topiramat –adása akkor szükséges, ha a kórelőzményben görcsroham szerepel. 589 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana Ez esetben per os 500 mg phenytoin adható telítőadagként, majd újabb 500 mg néhány óra múlva (azaz 1 g 4–6 óra alatt). Ezután napi 300 mg-os adaggal kell a kezelést folytatni, melyet a szérumszint meghatározásával követhetünk. 400–800 mg/die oralisan adott carbamazepin a benzodiazepinekhez hasonlóan hatékony. A chlomethiazol mellett hazánkban a hasonlóan szedatohipnotikus, antikonvulzáns és izomrelaxáns hatásúmeprobamatot is kiterjedten használják. A szimpatikus idegrendszerre ható szerek. 5 mg/ttkg clonidin per os csökkenti a cardiovascularis tüneteket, és anxiolitikus hatással is rendelkezik. β-adrenoceptor-antagonistákat – például propranololt – is lehet adni. Disulfiram• (Antaethyl). A disulfiram jelentősen megváltoztatja az alkohol intermedier metabolizmusát, így alkohollal együtt fogyasztva a vér acetaldehid-koncentrációja 5–10-szer nagyobb lesz, mint a kezeletlen egyedekben. A disulfiramot kezdetben a gumiiparban használták mint antioxidánst, amikor észrevették, hogy a vele dolgozó munkások túlérzékennyé váltak alkoholra. Az alkohol mintegy 90%-ban metabolizálódik, elsősorban a májban, szukcesszív oxidációk útján: etanol → acetaldehid → ecetsav Mintegy 5–10% alkohol távozik változatlan formában. Bár ez a frakció nem jelentős, mégis ez teszi lehetővé a vér etanolkoncentrációjának meghatározását a kilélegzett levegő alkoholtartalma alapján (alkoholszonda). A vér–kilégzett levegő alkoholkoncentrációjának aránya relatíve konstans: például 80 mg/100 ml etanolvérkoncentráció esetén a kilélegzett levegőben 35 mg/100 ml etanol jelenik meg. Normális körülmények között a máj alkohol-dehidrogenáz enzimje hatására képződő toxikus és reaktív oxidációs termék, az acetaldehid nem halmozódik fel a szövetekben, mivel az aldehid-dehidrogenáz enzim szinte azonnal továbboxidálja. A disulfiram az aldehid-dehidrogenáz enzim SH-csoportjaival reakcióba lép, és ezáltal irreverzibilisen – az új enzimszintézisig – inaktiválja azt. A disulfiram fő metabolitja, a dietilditiokarbamát számos metalloenzimmel (többek között a dopamin-β-hidroxilázzal – DBH – vagy az alkohol-dehidrogenázzal) kelátot képez, így inaktiválja azokat. Az utóbbi magyarázhatja az emelkedett véralkoholszintet disulfiramkezelés során. A DBHgátlás a noradrenalinszintézis csökkenéséhez vezet, ez magyarázza a disulfiram–etanol interakció hipotenzív konzekvenciáját. Genetikai faktorok jelentőségére utal, hogy ázsiaiak mintegy 50%-ában az aldehid-dehidrogenáz izoformája (ALDH1) expresszálódik: ezekben az egyedekben disulfiramszerű reakció lép fel alkohol hatására, ezért az alkoholizmus nagyon ritka ebben a népcsoportban. A disulfiram sc. vagy implantátum formájában alkalmazva ellenőrzött alkoholszenzibilizációt vált ki. Jelenlétében az alkoholfogyasztás súlyos tünetekkel – kipirulás, tachycardia, hyperventilatio, pánikreakció – jár, így az alkoholelvonás averzív terápiájának fogható fel. Implantátum formájában 6 hónapig hat. Érdekes, hogy etanol jelenlétében néhány más gyógyszer is – mint például a szulfonamidszármazék oralis antidiabetikum, a chlorpropamid vagy a protozoonellenes metronidazol, továbbá egyes cephalosporinok vagy a húgyúti fertőtlenítő nitrofurantoin a disulfiramhoz hasonló reakciókat vált ki. A közelmúltban egy kínai növényi kivonatról mutatták ki, hogy daidzintartalma miatt szintén aldehid-dehidrogenáz-gátló hatású. Kiegészítő terápia. Speciális diétában nagy dózisban vitaminokat (tiamin, piridoxin, folsav, C-vitamin) kell adni. Az alkoholistáknál gyakori egyéb betegségekre is figyelemmel kell lennünk: májbetegség, alvadási zavarok, sérülések – ezek kombinációja gyakran vezet a sokszor fel nem ismert subduralis haematomához. Az alkoholos hallucinosis – amely nem típusos megvonásos szindróma – kezelése más pszichózisokéhoz hasonló. Hospitalizáció és megfelelő mennyiségű antipszichotikum szükséges. Új lehetőségek az alkoholizmus terápiájában


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana Opiátok. Már régebben ismeretesek voltak olyan elképzelések, elsősorban állatkísérletes adatok alapján, hogy azalkohol „reinforcing‖ hatásában az endogén opioidrendszer szerepet játszhat. Kis dózis morfin serkenti, míg nagy dózis gátolja rágcsálók alkoholfogyasztását. Ezek az adatok vezettek oda, hogy emberen is megvizsgálták a naltrexon hatását alkoholelvonási programban résztvevőkön. Több ezer betegen végzett multicentrikus klinikai vizsgálatok során az alkoholizmus kezelésére, detoxifikálás után adjuváns szerként napi 50 mg naltrexont adtak. Naltrexon hatására alkoholistákon a placebóhoz viszonyítva a májfunkciós próbák bizonyítottan javultak. Csökkent az elfogyasztott alkohol mennyisége és a relapsus veszélye is. A naltrexonos csoportban egy 6 hónapos follow up vizsgálat kimutatta, hogy az alkohol iránti vágy jelentősen csökkent. A naltrexon legnagyobb előnye a placebóval szemben, a fenti vizsgálatok tanúsága szerint, hogy – mivel a krónikus alkoholistákon okozza a legsúlyosabb szomatikus kellemetlenségeket – a legjobb eredmény éppen azokban a csoportokban várható, amelyekben a relapszus rizikója a legnagyobb. GABA-receptoron ható neuroszteroidok. Ismeretes, hogy emlősagy képes szteroidok (neuroszteroidok) szintézisére. Gliasejtek például progeszteront és metabolitját, valamint allopregnanolont szintetizálnak. Az utóbbi nagy affinitással kötődik a GABAA-receptorkomplexhez, és ezzel pozitívan modulálja a receptor érzékenységét GABA iránt. Mivel etanolelvonáskor a szorongás és a depresszió kezelésére benzodiazepineket és barbiturátokat – amelyek a GABAA-receptorok pozitív alloszterikus modulátorai – sikerrel alkalmaznak, elképzelhető, hogy a neuroszteroid-bioszintézis deficitje szerepet játszhat azokban a patológiás viselkedési változásokban, amelyeket az alkoholelvonás okoz. Kis beteglétszámú csoportban elvégzett klinikai vizsgálatok tanúsága szerint indometacinkezelés – amely helyreállítja a csökkent plazma-allopregnanolonszintet – jó hatású volt alkoholos betegek elvonási tüneteinek enyhítésében. Szerotoninreceptoron ható szerek. A SSRI hatásmódú citalopram, fluoxetin vagy az 5-HT2-receptor-antagonista ritanserineredményességét nem sikerült egyértelműen bizonyítani. Buspiron– egy parciális 5-HT1A-receptoragonista – csökkentette az alkoholbevitelt egy 3 hónapos vizsgálat során. Egyéb szerek. Az acamprosat (calcium acethyl-homotaurinat), GABA-analóg, gyenge NMDA-antagonista csökkenti az ivás gyakoriságát, a relapszust. Ondansetron,egy 5-HT3-antagonista hányáscsillapító csökkenti az alkoholfogyasztás frekvenciáját, mennyiségét, az alkohol iránti vágyat. A monoterápiák viszonylagos sikertelensége miatt javasolják kombinációk – például naltrexon–ondansetron– acamprosat alkalmazását.

10.4. Szimpatomimetikus pszichomotoros stimulánsok A csoport legismertebb tagjai a cocain és az amphetamin,de számos egyéb stimuláns is rendelkezik abúzuspotenciállal. Fő centrális hatásaik: •A motoros aktivitás fokozódása. •Eufória, centrális izgalom. •Sztereotip viselkedés. •Anorexia.

10.4.1. Amphetaminok Az amphetamint 1920-ban szintetizálták és 1930-ban használták először orvosi célokra. Az amphetaminabúzus 1940-ben kezdődött. A II. világháborúban a katonák között igen népszerű volt. Különösen Japánban használtak óriási mennyiséget a háború utáni periódusban, amely gyakorlatnak azután drákói szigorúsággal vetettek véget. Az amphetaminabúzus tanulmányozására Japán kivételesen alkalmas, mivel a második világháborút követő amphetaminepidémia után a jelenleg is tartó második amphetaminhullám sajátossága, hogy – szemben például az USA-val – Japánban az amphetamin használata nem társul más drogok (cocain, heroin, marihuána) fogyasztásával. 591 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana Az amphetaminok dopaminerg hatása a neurotranszmitter-release fokozódásának következménye, ami részben a MAO-bénító hatás (az enzimatikus bontás gátlása), részben a reuptake-gátlás, reverz transzport és/vagy direkt posztszinaptikus receptoraktiváció következménye. Az amphetamin és a vele rokon feniletilaminok, a dopamin, a noradrenalin, az 5-HT uptake-ért felelős transzporterekkel lépnek interakcióba a „reinforcement‖folyamatokban fontos szerepet játszó mesolimbicus pályákon (lásd 33.3., 33.4., 33.5. ábra). A köznyelv az amphetaminokat, az ecstasyt és a GHB-t diszkódrogoknak nevezi. Az amphetaminok közé a dextroamphetamint (d-amphetamin), valamint a metamphetamint (Methedrin, „speed‖) sorolják. Ezek a vegyületek a katekolaminokhoz (dopamin, illetve noradrenalin), illetve a feniletilamin típusú hallucinogénekhez hasonló szerkezetű szintetikus anyagok (33.9. ábra). A gyűrűben szubsztituált származék – a fenfluramin – mentes az amphetaminszerű hatásoktól. A phenylpropranolaminnak – bár csökkenti az étvágyat – nincs abúzuspotenciálja. A mazindol sokkal kevésbé „reinforcer‖, mint az amphetamin, sőt inkább averzív hatású, ez limitálja abúzuspotenciálját. Más stimulánsok, mint például a methylphenidat (Ritalin), a fenmetrazin (WHO által kontrollált II. osztályú kábítószerek) is abúzusszerek.



33.9. ábra. Néhány pszichotrop szer kémiai szerkezete Számos pszichoaktív amphetaminhomológ ismeretes, ezek száma nő, mindig újabbakat, erősebbeket szintetizálnak. Fájdalmas paradoxon, hogy míg óriási erőfeszítéseket tesznek világszerte a kábítószer-fogyasztás visszaszorítására, ez a küzdelem sokszor új és még veszélyesebb drogok kifejlesztéséhez vezet.


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana Ma a stimulánsabúzus meglehetősen elterjedt, a szereket akár önmagukban, akár egyéb szerekkel kombinálva alkalmazzák. Adagolás. Kezdetben az USA-ban viszonylag kis adagokban, oralisan használták e szereket, a barbiturátokkal felváltva. Veszélyessé akkor kezdtek válni, amikor az illegálisan szintetizált metamphetamint már intravénásan használták. Újabban az amphetaminabúzus a metamphetaminkristályoknak („ice”) a crack cocainhoz hasonló elszívása, inhalálása formájában folyik. A füst gyors bolust juttat az agyba, az iv. injekcióhoz hasonlót. Mivel a metamphetamin hatása tartósabb, mint a cocainé, az intoxikáció órákig fennmaradhat egyetlen szívás után. Az amphetaminabúzus tipikus formája alkalomszerű öngyógyszerezéssel kezdődik, általában olyan foglalkozásoknál, ahol tartós figyelemösszpontosításra van szükség: például katonák, pilóták, kamionsofőrök, diákok, művészek. Néha depresszánsokat vagy alkoholt használnak a stimulánsok ellensúlyozására, például álmatlanság ellen. Ez ciklikus hangulatváltozásokhoz – fenn és lenn – vezet. Használatuk közepes dózisban hiperaktivitást, a fizikai és mentális teljesítőképesség növekedésének érzését, a munkabírás fokozódását okozza. Az alvásigény csökken. Az amphetaminabúzus („run‖), az iv. önadagolás „rush‖-hoz vezet, amely érzést az orgasmushoz szokták hasonlítani. Ezt szellemi élénkség, eufória követi. Perifériás hatásai közül a szimpatikusaktivitás fokozódása (vérnyomás-emelkedés) és a gastrointestinalis motilitás csökkenése jellemző. Az egyén igyekszik fenntartani az intoxikáció állapotát, részben azért, hogy az öröm érzése minél tovább tartson, részben pedig azért, hogy elkerülje a posztintoxikációs kellemetlenségeket. Leírtak már napi 4000 mg amphetaminbevitelt is. Túladagolás. Az akut stimulánsintoxikáció klinikai jelei verejtékezés, tachycardia, magas vérnyomás, mydriasis, hiperaktivitás és akut organikus pszichoszindróma – tudatzavarral és dezorientációval. Ha az amphetamint néhány napon belül ismételten alkalmazzák az eufória fenntartása céljából, az amphetaminpszichózisnak nevezett állapot léphet fel, amely erősen emlékeztet akut schizophreniás rohamra, hallucinációkkal, paranoid szimptómákkal és agresszív magatartással. Ugyanakkor ismétlődő sztereotip viselkedés jelentkezhet (például cipőtisztítás, rózsafüzér-morzsolás. A stimulánsok krónikus alkalmazása – akár étvágycsökkentésre is – esetenként túlérzékenységet („kindling‖), tartós viselkedési szenzitizációt idéz elő az agyban, ami az egyént sebezhetővé teszi újabb pszichotikus epizódok kialakulására. Ezek a pszichotikus epizódok amphetaminadás nélkül is visszatérhetnek, spontán (hasonlóan az LSD- vagy a marihuánaabúzus során megfigyelt „flashback‖-hez) vagy alkoholiváshoz társultan. Ilyen személyekben akár kis mennyiségű és enyhe stimuláns, például koffein is kiválthat paranoid reakciókat, valamint akusztikus hallucinációkat. A krónikus amphetamin iv. abúzus jellegzetes tünete a nekrotizáló arteritis, amely fatális agyi haemorrhagiákhoz vagy veseléziókhoz vezethet. Tolerancia–dependencia Tolerancia-szenzitizáció. A hatásgyengülés hamar bekövetkezik amphetaminok krónikus használatánál. A tolerancia–dózis spirál addig nő, amíg vagy elfogy a készlet, vagy az egyén teljesen kimerül. Ebben az állapotban a drogszedés kényszere olyan erős, hogy a beavatkozás szinte lehetetlen. Állatkísérletekben a stimulánsok krónikus adásakor opiátjellegű fizikai dependenciát nem lehet észlelni, de erőteljes önadagolást igen, ami a pszichológiai dependencia modellje döntő bizonyítéka. A stimuláns típusú szerekre (amphetaminok, cocain) jellemző lehet reverz tolerancia – azaz szenzitizáció – kialakulása. Állatkísérletekben mutatták ki, hogy ismételt adagoláskor ugyannak a dózisnak hatása fokozottabb lehet. Emberen ez lehet a magyarázata a krónikus szedőkön kialakuló pszichózisnak. Dependencia. Jelentős pszichés és mérsékelt /gyenge fizikális dependencia kialakulása jellemző. Elvonási szindróma. Nem olyan karakterisztikus, mint az opioidoknál. Megvonáskor fáradtság, anhedonia, depresszió, hyperphagia, EEG-abnormitások alakulhatnak ki. Előfordul 10–18 óráig tartó alvás („crashing‖) is.


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana Bár az vitatott, hogy ezek a tünetek valódi fizikális dependenciát reprezentálnának, mégis az abúzus fenntartásában és a terápiás beavatkozás stratégiájának meghatározásában szerepük lehet. Személyiségváltozás, üldözési hallucinációk, befelé fordulás, ellenséges magatartás, gyanakvás nem ritka. Súlyos abúzusnál toxikus pszichózis is felléphet, amelyet nehéz differenciáldiagnosztikailag elkülöníteni a paranoid pszichózistól. Jellegzetes, hogy a dózis emelkedésével paranoid tartalmak (az a kényszerképzet támad, mintha bogarak mászkálnának a bőr alatt: „mikroba-téboly‖) jelenhetnek meg; a vakarózás miatt a bőrön kórjelző hámhiányok láthatók, sztereotipia, fogcsikorgatás jelentkezik, majd teljes pszichózis bontakozhat ki, gyakran agresszív megnyilvánulásokkal. Az állapot antipszichotikus kezelést igényel (lásd az Antipszichotikus hatású vegyületek (neuroleptikumok) című fejezetet). 10.4.1.1. Ecstasy (MDMA) A később ismertté vált amphetaminszármazékok közül a 2,5-dimetoxi-4-metilamphetamin (DOM, „STP‖, super treated petrol), az újabbak közül a metiléndioxiamphetamin (MDA), illetve főleg a 3,4-metilén-dioximetamphetamin (MDMA, „ecstasy”, E, XTC; a WHO által kontrollált, I. osztályú kábítószer) is abúzusszerek (lásd 33.9. ábra), gyorsan népszerűvé vált. Ecstasy a prototípusa az ún. „designer drug‖-oknak. Az amphetamin, illetve metamphetamin metiléndioxi-funkciójának szubsztitúciója az anyavegyületek eredetileg pszichostimuláns hatását pszichedelikusra változtatja. Az MDMA hasonlóan az amphetaminokhoz a biogén amin transzportot reverzálja (lásd 33.5. ábra), de eltérően az utóbbiaktól, a szerotonin transzportert (SERT) preferálja, így hatására a 5-HT extracelluláris koncentrációja nő meg jelentősen. A pszichomotoros stimulánsokról az utóbbi néhány évben derült ki, hogy neurotoxikusak: a metilamphetamin a dopaminerg, az MDMA pedig elsősorban a szerotoninerg neuron terminálok degenerációját idézi elő. Feltehetően ez is hozzájárul abúzust indukáló hatásukhoz. Adagolás. Az MDMA népszerűségének részben az a magyarázata, hogy relatíve biztonságosnak tartják, mivel oralisan, 50–100 mg-os tablettában vagy kapszulában alkalmazzák, így a fecskendőhasználat és a túladagolás veszélyeit elkerülik. Sok esetben azonban néhány tabletta elfogyasztása is végzetessé vált. Túladagolás. A tánc közben eszméletlenül összeeső („dance-drug‖) vagy görcsölő, tachyarrhythmiás, magas vérnyomású, magas testhőmérsékletű, acidoticus, merev izomzatú, izzadó, tág pupillájú fiatalok esetében feltétlenül ilyen típusú szerek jelenlétére kell gondolni. A vágyott jó hangulat, az eufória, az érzékelések fokozódása, a társaságkeresés, az élénkség azonban gyorsan csökken az MDMA gyakori használata során, a kellemetlen, sőt veszélyes mellékhatások növekedésével együtt. Ezek között a legfontosabb a termoreguláció romlása (hyperpyrexia, 40–42 °C), amely különösen kifejezett a zárt klubokban, nagy tömegben, dehidrálódott személyeken. Az állapot erősen emlékeztet a hőgutára, az atropin- vagy szalicilátmérgezésre. Hepatotoxicitás (sárgaság), aplasticus anaemia, neurotoxicitás is felléphet, pszichiátriai kórképek (depresszió, pánik, öngyilkosság, deperszonalizáció, paranoia) exacerbálódhatnak, de nem zárható ki de novo indukciójuk sem. Vizuális „flashback‖ jellemző. Súlyos esetekben DIC (disszeminált intravascularis coagulatio), hyperkalaemia, akut veseelégtelenség lép fel. Halálos kimenetel nem ritka. Ha az első 60 órát túlélik – van remény a felépülésre. Az MDMA-túladagolás terápiája. Az MDMA-intoxikáció terápiája tüneti: ketanserin (5-HT2-antagonista), chlomethiazol (szedativum), dantrolen (izomrelaxáns), hűtés. 10.4.1.2. Chat (kat) Szerkezeti rokon a természetes alkaloid cathinon, amely a Catha edulis vagy khat nevű növény leveleiben található, a Közép-Keleten és Afrikában termesztik. A cathinon szintén dopamint szabadít fel az intraneuronalis raktárakból. A levelek rágása amphetaminéhoz hasonló hatásokat vált ki. A jelzett területeken igen sokan élnek vele. Itt a társadalom nem ítéli el szigorúan a használatát.

10.4.2. Cocain. „Crack” A cocacserje (Erythroxylon coca) leveleit az Andok magas hegyein élő dél-amerikai bennszülöttek kb. 1200 éve használják: feltehetően azért, mert a cocain javítja a fizikai teljesítményt, csökkenti az éhséget, a nagy magasság okozta fáradtságérzetet.


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana A coca növényt 1580-ban importálták először Európába. A cocaint, a legfőbb pszichoaktív alkaloidot, 1860-ban izolálták. Korai történetéhez tartozik, hogy az első Coca Cola üdítőital egyik komponense volt. Az 1914-es Harrison Kábítószertörvény megtiltotta recept nélküli, nem medicinális használatát. Freud a cocaint pszichostimuláns hatása miatt próbálta páciensein alkalmazni. Eközben szemész kollégája, Köller felfedezte helyi érzéstelenítő tulajdonságát. E hatását sokáig használták medicinálisan. Jelenleg a kokaint a WHO a II. kábítószerosztályba sorolja (lásd 33.4. táblázat) mint medicinálisan is használt, rendkívül erős addiktív potenciállal rendelkező szert (RR=5 , lásd 33.2 táblázat). A cocain tulajdonképpen egy nagyon erős amphetamin („super speed‖) – 10 mg amphetamin vagy 16 mg iv. cocain hatásait gyakorlott cocainélvező sem tudja megkülönböztetni – de annál sokkal súlyosabb dependenciához és túladagoláskor azonnali halálhoz vezet. A cocain használata az elmúlt évtizedben jelentősen megnőtt és tekintettel rendkívül nagy addikciós potenciáljára, komoly népegészségügyi problémát jelent világszerte. A cocain mind a központi, mind a vegetatív idegrendszert aktiválja. A centrális hatások közé tartozik a fokozott éberség, emelkedett hangulat és „well being‖, fokozottenergia, a mindentudás érzése és a szexualitás fokozódása. A sportteljesítmények is fokozódnak, különösen olyan sportokban, amelyek fokozott figyelmet és állóképességet igényelnek. Bár az „amphetaminhatás‖ kicsi, hatása jelentős lehet küzdősportokban. Így az olyan szimpatomimetikus, egyes országokban OTC (recept nélkül kapható) szerek – mint a pseudoephedrin, fenilpropranolamin – tiltott doppingnak számítanak a sportolóknál. Eltérően a centrális depresszánsoktól, amelyek hatása alatt nincs vágy a további drogszedésre, a cocain még fennálló hatása alatt is stimulálja újabb és újabb használatát. A cocain az elegáns, gazdag művészkörök kedvelt kábítószere az USA-ban. A nyugati országokban is elterjedten fogyasztják, használata az elmúlt 10–15 évben jelentősen megnőtt (1990-ben 2 millióra tették azoknak az amerikaiaknak a számát, akik rendszeresen, legalább havonta egyszer szedték). Egy közelmúltban közzétett NIDA-statisztika szerint 5 millióan szedik rendszeresen és több mint 20 millió ember próbálta ki legalább egyszer. Az USA-ban a városi asszonyoknak több mint 10%-a szedett cocaint terhessége alatt. Adagolás. A cocainhasználat módja többféle lehet. Vannak, akik a cocaint csak alkalomszerűen használják, például összejöveteleken, koncerteken. A cocaint a növényből vonják ki. A cocapaszta durva kivonat, amely 40–80%-ban tartalmaz cocainszulfátot. A cocaint hidroklorid sója formájában (utcai nevek: coke, snow, blow) alkalmazzák leggyakrabban. (A só keserű, fehér, kristályos anyag, a kristály neve: flake = pehely.) Az erősen lipidoldékony szabad bázis, a crack a tisztább és erősebb forma. Intranasalis alkalmazás. Szippantás. szalmaszálból szippantják be.

A cocain-hidrokloridot intranasalis használat során közvetlenül

A szippantás („snuff‖) történhet egy kis összehajtott papírlap segítségével is, amelybe előre lemért mennyiséget helyeznek („line‖). A felszívódás ebben az esetben lassúbb a vasoconstrictio miatt, mely végül a mucosa irritációjához, sinusitishez, septumperforációhoz vezethet; a hatás 2–3 perc múlva kezdődik, és a közepes mértékű mámor (eufória, izgatottság, növekvő energia) kb. 30 percig tart. Intravénás alkalmazás. A cocain-hidroklorid 30 másodperc után hat, és rövid – kb. 15 percig tartó –, igen intenzív mámort okoz, azonban így igen könnyű túladagolni. A cocain része lehet a politoxikomániának is.: például a „speedball„ a cocain és a heroin keveréke, amelyet iv. adnak be, azzal a céllal, hogy fokozzák a „rush‖ érzését. Methadon fenntartó programban résztvevők, ha mindenáron kábulathoz akarnak jutni, cocaint szednek, mert ennek hatását nem befolyásolja a methadon. Oralis alkalmazás. Ilyen módon nagyon ritkán szedik. Rágás. A használat egyszerű formája, hogy a cocalevelet felmelegítik, és alkalikus anyaggal (például égetett levél hamujával) együtt rágják, azért, hogy a szájból a felszívódás gyorsabb legyen. Így enyhe mámor érhető el, amely 5–10 perc után kezdődik, és kb. egy óráig tart. Míg a cocalevél rágása nem vált ki függőséget, a paszta 596 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana elfüstölése, amely egyes perui városokban népszerű, jelentős mértékű pszichopatológiai, illetve toxikus hatáshoz és súlyos dependenciához vezet. Inhalálás. Újabban a cocainbázis – a „crack” – alkalmazása terjed ilyen módon. A crack előállítása könnyű: nem más, mint a közönséges cocain-hidroklorid szódabikarbónával és vízzel hevítve. A cracket rendszerint kis kemény rögök, darabkák („chips‖, „rocks‖) formájában árusítják, viszonylag olcsón. A cocainbázis (illékony cocain alacsony forrásponttal) a pipa melegítésekor azonnal inhalálható, másodperceken belül hat, és több percig tartó intenzív mámort nyújt. A cocain elszívásakor a vérkoncentráció gyorsan emelkedik, az iv. adáshoz hasonló onsettel (33.10. ábra). Az intranasalis és különösen az oralis adás onsetje lassúbb.

33.10. ábra. A cocainintoxikáció intenzitása az idő függvényében, ekvivalens adagok különböző módon való bejuttatása esetén A cocaint gyorsan metabolizálják a vér- és máj-észterázok, amelyek hatására azonos, a vizelettel kiválasztott végtermék keletkezik. A májban a cocain N-demetilálódik norcocainná, amely szintén a vizeletben jelenik meg, kis mennyiségben. Cocainmetabolitok kimutatása a vizeletben a cocainhasználat bizonyítéka. Metabolitjai a hajban is lerakódnak. A hajszálak analízise lehetővé teszi a cocainfogyasztás módjának nyomon követését. Ezzel a technikával jóval több cocainélvezőt mutattak ki, mint amennyien önként bevallották használatát. Abúzusát a terhesség alatt az újszülött hajának cocainanalízisével lehet kimutatni. Túladagolás. A szabad bázis igen intenzív hatása jelentős lipidoldékonyságának tulajdonítható, és ezzel magyarázható, hogy igen súlyos tüneteket okoz. A keringés összeomlása, ritmuszavar, szívinfarctus, átmeneti ischaemiás elváltozások, görcsök, stroke, migrénes tünetek, hyperthermia, tüdőkárosodás fordulhat elő. Gondolnunk kell a cocainhasználatra, ha tisztázatlan orrvérzés, fejfájás, fáradtság, insomnia, szorongás, krónikus rekedtség, depresszió jeleit észleljük. A KIR tünetek közül anxietás, paranoia, halálfélelem, balsorsvégzetérzés, nyugtalanság jellemző. A páciensek kiszámíthatatlanná és agresszívvé válhatnak. A stimulánsintoxikáció jellegzetessége, hogy amint a szerek izgató hatása elmúlik, letörtség, fáradtság, irritabilitás, enyhe depresszió léphet fel. A cocain helyi érzéstelenítő hatása magyarázhatja görcsök kialakulását. A cocain túladagolása rendszerint végzetes, az áldozat percek alatt meghal arrhythmia, légzésdepresszió és görcsök következtében. Akik túlélik, 3 óra alatt magukhoz térnek.


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana Egy a közelmúltban végzett NIDA (National Insitute of Drug Abuse) felmérés szerint az USA-ban, New Yorkban elkövetett 4298 gyilkosság áldozatai 31%-ának testében találtak cocaint. Az áldozatok 10–50-szer nagyobb valószínűséggel kerülnek ki – kortól, nemtől és fajtól függően – a cocainélvezők általános táborából. A feltételezések szerint az áldozatok maguk provokálják a bűncselekményeket, mivel könnyen irritálhatók, paranoiásan gondolkodnak, verbálisan és fizikailag is agresszívek. Az áldozatok 2/3-a 15–34 éves, 86%-a férfi. Terhességi szövődmények mint spontán abortus, placentaleválás, teratogén hatás, a magzati növekedés késése, a membránok érés előtti ruptúrája, microcephalia, növekedési retardáció, agyi infarctusok, fejlődési rendellenességek, valamint újszülöttön a születést követő néhány héten belül jelentkező elvonási tünetek (tremor, éles, magas hangú sírás, verejtékezés, a végtagok felületi hámhiánya és gastrointestinalis zavarok) jellemzők az anyai cocainhasználatra. Tolerancia–dependencia Tolerancia. A cocainhoz jelentős tolerancia alakul ki. Dependencia. A pszichés dependencia igen erős,a fizikai függés kevésbé kifejezett. Elvonási szindróma. A cocain elvonása szorongást, hangulati kilengéseket és deliriumot okozhat, krónikus abúzusa ugyanazokat a problémákat okozza, mint más stimulánsoké (lásd korábban). A cocain hirtelen megvonása nem életveszélyes. Többnyire néhány napig-hétig tartó heves vágyat, alvászavart, görcsöket, boldogtalanság érzést („anhedonia‖), hyperphagiát, kimerültséget, súlyos depressziót (gyakran suicid fantáziákkal) okoz. A cocainelvonás terápiája. A stimulánsokkal elkövetett visszaélésnek – így a cocainabúzusnak – sincs standard terápiája. A methadon adásához hasonló eljárásnak nincs analógiája a cocain esetében. Antipszichotikumok. A túladagolás vagy toxikus pszichózis kezelése bármely más pszichózis terápiájával megegyező: kellő dózisú antipszichotikum szükséges. Dopaminerg szerek. kezelésére:

A „dopaminhipotézis‖ alapján dolgoztak ki elméleti lehetőségeket a cocainismus

A dopaminreceptorok blokádja. A haloperidol és a chlorpromazin nem váltotta be a hozzá fűzött reményeket. A szelektív D2-blokkoló flupentixollal kapott tájékozódó vizsgálatok eredményei ígéretesek. Ez a szer elsősorban a cocain utáni sóvárgást csökkenti, miközben az eufóriás komponenst nem befolyásolja. A cocainkötőhely specifikus gátlása a dopamintranszporteren, a dopamintranszport gátlása nélkül. A cocain lebomlásának gyorsítása. Jelenleg kísérleti stádiumban vannak olyan katalitikus antitestek, amelyek a cocain hidrolízisét 100–1000-szeresére növelik a spontán hidrolízishez viszonyítva. Szubsztitúciós terápia. A szelektív dopaminuptake-gátlókkal (például mazindol, buproprion), dopamin-D2agonistákkal (például bromocriptin) vagy dopaminfelszabadítókkal (például amantadin) végzett kísérletek nem meggyőzőek, klinikai vizsgálatokban nem bizonyultak hatékonyabbnak, mint a placebo. Lehetséges, hogy az említett vegyületek hatása nem elég lassú és tartós, ami szükséges lenne ahhoz, hogy a cocain utáni sóvárgást hatékonyan csökkentse. Opiátok. Mivel a jelenlegi felfogás szerint a dopamin-rewardrendszer több más abúzusszer – opiátok, nikotin, amphetaminok – közös támadáspontja, a terápiának is vannak közös lehetőségei, amelyek az említett kábítószerekkel visszaélők, illetve a polidroghasználók gyógyítására is alkalmasak lehetnek. Így például a buprenorphin – a heroinaddiktok kezelésében újabban használatos kevert hatású opiát – jelentősen csökkentette majmokon végzett kísérletben a kokain önadagolásának frekvenciáját. A naltrexonkipróbálása polidrogabúzust folytatóknál (DSM4 kritériumok alapján kiválogatott, heroint és kokaint együtt használóknál) szintén eredményes volt: jelentősen csökkent a kokainpozitív vizeletek mennyisége. Triciklikus antidepresszánsok. Az agyi rewardszisztéma szenzitivitásának csökkentésével minimalizálják az elvonás okozta diszkomfortérzést. Például imipraminnövelte az absztinencia időtartamát és csökkentette a cocain okozta sóvárgást. Desipramin jó hatású volt anhedonia, dysphoria, depresszió csökkentésében.


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana Egyéb szerek. Iv. diazepam és propranolol hatásos terápia lehet. Egyes vélemények szerint az antikonvulzív carbamazepin szokásos dózisa a megvonásos időszakban jelentkező vágyat csökkenti (feltehetően a „kindling‖ jelenségre hatva).

10.4.3. Koffein A koffein a világon legelterjedtebb pszichoaktív szer. Számos üdítőital, valamint a kávé, a kakaó, a tea illetve, több, recept nélkül is kapható gyógyszer-kombináció – például enyhe fájdalomcsillapítók (Kefalgin, Quarelin, Saridon, Coldrex stb.) – alkotórésze. Így viszonylag nagy mennyiség kerülhet ellenőrzés nélkül fogyasztásra. A többi metilxantin stimulánssal együtt a kávébabban (Coffea arabica), a tealevelekben (Thea sinensis), a kakaóban (Theobroma cacao), az afrikai kóladióban (Cola acuminata) fordul elő. Egy átlagos csésze kávé 0,085–0,150 g, egy erős kávé 0,2 g koffeint is tartalmazhat. Az akut oralis koffeinbevitel éberséget okoz, csökkenti a fáradtságot és fokozott figyelemkoncentrációt idéz elő. Lefekvés előtti fogyasztás álmatlanságot, szorongást válthat ki. 0,15 g-nál nagyobb dózisok idegességet, nyugtalanságot, tremort, még nagyobb dózisok pedig görcsöket okozhatnak. Fontosak a megbízható ismeretek a teljes metilxantin-bevitelről, amikor a páciens álmatlanságról, nyugtalanságról panaszkodik. 1 g/die koffeinbevitel – különösen olyan asthmás betegeknél, akik theophyllint szednek bronchodilatátorként (lásd a Légzőrendszer farmakológiája című fejezetet) – már komoly tüneteket okozhat. A koffein hatásaiért a metilxantinok neurokémiai hatásait teszik felelőssé: •Gátolják a ciklikus nukleotid foszfodieszterázt, ami a cAMP koncentrációjának növekedéséhez, ez pedig a katekolaminok szintjének emelkedéséhez, egyes agyi régiók aktivitásának fokozódásához vezet. •Adenozinanalóg antagonisták (szerkezetük igen hasonló az adenozinhoz). Az adenozin gátolja az adenozinciklázt, a koffein pedig antagonizálja az adenozint mind az A1-, mind az A2-receptoron keresztül; ez szintén a cAMP képződését facilitálja. Tolerancia–dependencia. Tolerancia viszonylag gyorsan kialakul a stimulatív hatásokhoz. A metilxantinok által okozott dependenciával kapcsolatosan viszonylag kevés objektív munkát ismerünk, ezért a megítélés ellentmondásos. Elvonási tünetek már akár 1–2 csésze rendszeres napi fogyasztása esetén is előfordulhatnak. Erős kávéivóknál a reggeli kávé elmaradása fáradtságot, irritabilitást, munkaképtelenséget, letargiát, nyugtalanságot, fejfájást idézhet elő. Ennek onsetje 12–24, csúcsa 20–48 óra, időtartama 1 hét.

10.5. A nikotin és a dohányzás A dohány termesztése, leveleinek rágása és elszívása Amerikában és Ausztráliában akkor terjedt el, amikor az európai felfedezők ott jártak. A 16. században vált ismertté Európában és Angliában is. A 19. század második feléig csak férfiak éltek vele, és elsősorban pipázás formájában terjedt el. A cigarettagyártás csak a 19. század vége felé kezdődött. Ekkor már nők is élvezőivé váltak. Rövidesen szembesülni kellett azonban azzal a problémával, amely napjainkig sem oldódott meg: mi a fontosabb, a dohányból származó haszon vagy az egészség védelme? Ma – amikor igen nagy propagandát fejtenek ki veszélyességéről például az Egyesült Államokban – jelentősen csökkent a dohányzás mértéke. A kereskedelemben egyre gyakoribb a filteres, illetve kisebb nikotintartalmú cigaretták árusítása. A dohányfüst egyetlen aktív hatóanyaga a nikotin, a carcinogen kátrányokat és a szén-monoxidot nem számítva. Egy átlagos cigaretta 9–17 mg nikotint tartalmaz, amelynek 10%-a szívódik fel. Erős dohányosoknál a COképződés mennyisége is fontos lehet. A nikotin a tüdőből jól felszívódik, de a szájból és a nasopharynxból gyengén. Az inhaláció szükséges a felszívódáshoz: minden „slukk‖ megkülönböztethető bolust juttat a KIR-be. A dohányzás a nikotin miatt vezet abúzushoz. Érdekes, hogy maga a nikotin gyenge pszichés hatásokkal rendelkezik: hangulatváltozások előidézése, a stressz csökkentése, bizonyos teljesítmények fokozódása. A centrális hatások lehetnek egyaránt stimulatívak (például éberebb lesz a dohányos) vagy gátlók, amikor például stresszhelyzetben nyugtató hatású. Bár az agy nikotinreceptorai kissé különböznek a periférián levőktől, funkciójuk hasonló az excitátoros kolinerg receptorokéhoz. Spinalis szinten reflexgátlás jelentkezik, ami vázizom-relaxációhoz vezet.


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana A nikotin az nACh-receptoron hatva fontos szerepet játszik az agyi kognitív folyamatokban, hatására a kognitív teljesítmény fokozódik. Rewarding hatását a VTA DA-receptorain expresszálódó nACh-receptorokon fejti ki. Amikor a nikotin izgatja ezeket a projekciós neuronokat, DA szabadul fel a nucleus accumbens-ben és a frontalis kéregben. Újabban genetikai vizsgálatokat folytatnak az nACh-receptor – α2–10 és β2–4 alegységek – összetételének jelentőségéről nikotindependenciában. Adagolás. A dohányzás: pipa, szivar cigaretta elszívása. A pipa- vagy szivarfüst kevésbé savas, mint a cigarettafüst, így az előbbiek már a szájból és a nasopharynxból is felszívódnak, jobban, mint a tüdőből. A felszívódás jóval lassabb, mint a belélegzett cigarettafüstből, de későbbi és hosszabban tartó „peak‖ jelentkezik a plazma nikotinkoncentrációjában szivarozás, illetve pipázás következtében, mint cigarettázásnál (33.11. ábra).

33.11. ábra. A nikotin plazmakoncentrációjának alakulása a dohányzás különböző formái folyamán A vérkoncentráció gyorsan csökken a redisztribúció miatt a vér és a szövetek között. A májban inaktív metabolit, a cotinin keletkezik, amelynek hosszú plazma féléletideje lehetővé teszi a dohányzás mértékének követését. Tolerancia–dependencia Tolerancia. A hatásgyengülés feltehetően a nikotinreceptorok deszenzitizációjának következménye. Egyes centrális hatásokra (például arousal) kevésbé alakul ki tolerancia. Radioaktívan jelzett nikotin segítségével kimutatták, hogy krónikus nikotinbevitel hatására a receptorok száma nő az agyban. Ugyanez történik erős dohányosok agyában is. Azonban – mivel a nikotin celluláris hatása csökken – ez a megnövekedett receptorszám inkább deszenzitizált, mint funkcionális receptorokat jelent. Dependencia. Számukat tekintve a nikotinfüggők száma óriási a többi abúzusszeréhez viszonyítva: egyes számítások szerint az országok lakosságának kb. 50%-a érintett! A dohányzóknál mind fizikális, mind pszichés dependencia kialakul, a nikotin addikciós potenciálja jelentős, egyike a legaddiktívabb szereknek. A nikotinéhség jelenti a kényszert a dohányzás fenntartására. A dohányzás addiktív természete bizonyítottan a nikotindependencián alapul, ugyanis kimutatták, hogy nikotinmentes cigaretta nem helyettesíti addikt dohányosoknál a megszokott nikotintartalmú cigarettát.Mind humán, mind állatkísérletekben elvonási szindróma jelentkezik, amikor a reguláris nikotinbevitel megszakad. Állatkísérletek is e mellett szólnak: például patkányok inkább nikotinoldatot választanak ivásra a közönséges víz helyett. A nikotin-reward érdekében különböző feladatokat oldanak meg. Patkányoknál nikotintartalmú injekció önadagolása gyorsan kialakul. A nikotin reward tulajdonságát mecamylaminnal, egy nikotinagonista ganglionbénítóval gátolni lehet állatkísérletekben. 600 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana Nikotinelvonási szindróma. Fő tünetek: irritabilitás, pszichomotorosfeladatok megoldásának zavarai, agresszivitás, alvászavarok. Mérhető változások: pulzusszámcsökkenés, hízás. Az elvonási szindróma sokkal kisebb intenzitású, mint opiátok esetében. A nikotinelvonási szindróma csúcsa 24–48 h, időtartama 10 nap. A nikotinéhség még évekig eltarthat. A nikotinaddikció terápiája. A legtöbb dohányos szeretne felhagyni káros szenvedélyével, de viszonylag kevésnek sikerül. A legsikeresebb dohányzáselvonó klinikák is csak 25%-os eredményről számolhatnak be: ennyien maradtak absztinensek 1 év után is. Nikotinszubsztitúciós terápia. Ennek célja a dohányzás abbahagyását kísérő fizikális és pszichés dependencia enyhítése. Mivel a nikotin hatástartama relatíve rövid, és a gastrointestinalis traktusból nem szívódik fel jól, rágógumivagytransdermalis tapasz segítségével juttatják be naponta. Ez utóbbi 24 órás állandó vérszintet ad. Ezeknek a készítményeknek meglehetősen sok mellékhatásuk van: nausea, hasi görcsök, köhögés, álmatlanság, izomfájdalom. Mivel coronariaspasmust is okozhatnak, szívbetegeknek nem adhatók. Klinikai farmakológiai vizsgálatok kimutatták, hogy a szubsztitúciós terápia szóbeli és egyéb szupportív terápiával egybekötve is csupán mintegy megkétszerezi az esélyt a leszokásra. Magának a nikotinnak az adagolása önmagában, tanácsadás és szupportív terápia nélkül, mint OTC készítmény, a dohányzás gyógyítására nem vált be, nem bizonyult jobbnak, mint placebo. Bár ezek az eljárások nem elég hatékonyak, meglehetősen drágák is, mégis viszonylag olcsó formái a preventív medicinának, ismerve a dohányzással összefüggésbe hozható betegségek nagyfokú morbiditását és mortalitását. nACh receptor parciális agonisták. A közelmúltban a α4, β2-alegységet tartalmazó nACh-receptor két parciális agonistáját – cytisin-t (növényi eredetű) ill. annak szintetikus származékát, a vareniclin-t fejlesztették ki. Mindkét vegyület elfoglalja a VTA-ban a DA neuronon elhelyezkedő nACh-receptort, így gátolja a nikotin kötődését, hatásait. A vareniclin hátránya, hogy ronthatja az autóvezetés biztonságát és suicid gondolatokhoz vezethet. Buproprion. Az antidepresszánsbuproprion általában pszichoterápiával együtt használatos. Rimonabant. A CB1 cannabinoid receptor antagonista (lásd később) alkalmazásával biztató eredményeket értek el a dohányzásról való leszoktatás farmakoterápiájában. Clonidin. Az α2-adrenoceptor-agonista, számos dependenciát okozó szer (opiátok, cocain) mellett a nikotin elvonási tüneteit is képes csillapítani. Nikotinelvonáskor oralisan vagy tapasz formájában alkalmazzák, és a nikotindependencia gyógyításában kb. olyan hatékonynak találták, mint a nikotinszubsztitúciót. A clonidint mellékhatásai miatt – hypotensio, szájszárazság, álmosság – nem alkalmazzák erre a célra széleskörűen. Mecamylamin. E ganglionbénító nikotinantagonista alkalmazása emberen nem váltotta be a hozzá fűzött reményeket. Kis dózisban fokozhatja a dohányzást. Nagy dózisban – amely hatékonyan gátolná a nikotint – túl sok vegetatív mellékhatással rendelkezik ahhoz, hogy biztonsággal lehessen alkalmazni a nikotindependencia terápiájára.

10.5.1. Cannabinoidok (marihuána, hasis, „fű”) 10.5.1.1. Cannabis sativa A cannabis évezredek óta ismert növényi alkaloid. Főleg Keleten, Kínában, illetve Indiában találtak feljegyzéseket a növényről. Bizonyára ismeretes volt a görögök számára is. Észak-Amerikába a bevándorlók vitték be a 19. században, de társadalmi problémát csak ennek a századnak az elején kezdett jelenteni. Egyes becslések szerint 200–300 millió ember használja valamilyen formában. Talán nem túlzás azt állítani, hogy a marihuána nemcsak az egyik legrégebben ismert, de a legelterjedtebben használt kábítószer is. A Cannabis sativa, indiai kender – a közönséges kendernövény, legfőbb pszichoaktív alkaloidja a Δ9tetrahydrocannabinol (THC). Az a növényi variáns, amelyből a kötelet fonják, csekély pszichoaktivitással bír.


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana A marihuána, a növény szárított levelei, virágja kb. 1–3% THC-t tartalmaz. Ebből készítik a dohányzásra alkalmas keveréket. Mivel külső megjelenése hasonlít a levágott fűhöz, utcai neve „grass‖, azaz fű. Hasisnak nevezik a növény szárított, gyantaszerű kivonatát, amely kb. tízszer nagyobb koncentrációban tartalmazza a THC-t, mint a levélanyag. A növény különböző részeinek hatóanyag-tartalma eltérő. Leghatékonyabb a nőnemű virágzat felszínén lévő gyantaszerű exszudátum (charas), hatáserősségében ezt követi a szárítottlevél és a nőnemű virághajtás (bhang), valamint a virágsziromból nyerhető gyantaszerű anyag (gnja). Legkevésbé hatékonyak a nőnemű virág alacsonyabb hajtásai és levelei, valamint a hímnövény részei. A vulkanikus talajon nőtt marihuána higannyal szennyezett lehet. A növényben előforduló (kb. 60), általában vízben oldhatatlan vegyületek (cannabinoidok), közül például a cannabinol (CBN) gyenge biológiai hatékonysággal rendelkezik, a cannabidiol (CBD) pedig inaktív (33.12. ábra).

33.12. ábra. Az endogén cannabinoidok, prekurzoraik és metabolitjaik kémiai szerkezete A bioszintetikus út a növényben a CBD-vel kezdődik, a THC-val folytatódik és a CBN-nel fejeződik be. Így az egyes cannabinoidok jelenlétéből a növény korára lehet következtetni. A THC kimutatására radioimmunassay-t nem sikerült kidolgozni, mert kémiailag nem különíthető el a többi cannabinoidtól. Így azonosítása biológiai közegekben nehéz. A delta-THC aktív metabolitja a 11-OH-Δ9-THC. Ennek mennyisége nem jelentős, így feltehetően nem ez felelős a pszichoaktív hatásért, hanem maga a THC. Azután a THC átalakul inaktív metabolittá, részben konjugálódik. Enterohepaticus recirkuláción megy keresztül. 10.5.1.2. Cannabinoidreceptorok és endogén ligandok Kiterjedt kutatások eredményeképpen, néhány évvel ezelőtt cannabinoidreceptorokat izoláltak először rágcsálók agyában, amelyekről a klónozás után megállapították, hogy a G-proteinnel kapcsolódó, enantiomerszelektív receptorok osztályába tartoznak. Állati szöveteken kívül humán agyban is kimutattak cannabinoidreceptorokat, ezeket CB1-receptoroknak nevezték el. A cannabis CB

1

-receptorra jellemző sajátosságok

•Gátolja az adenil-ciklázt, sztereoszelektív, pertussistoxin-szenzitív módon. •Elsősorban a pszichoaktív cannabinoidokra érzékeny. •Gátolja a Ca++-csatornát, aktiválja a K+-csatornát (az opioidokhoz hasonlóan). •Gátolja a transzmitterfelszabadulást. •A kötőhelyek száma jóval nagyobb, kb. tízszer annyi, mint a heterogén opioidreceptoroké együttesen.


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana A CB1-receptorok megoszlása az agyban nagyjából megfelel a cannabis centrális farmakológiai hatásainak. Nagy mennyiségben fordulnak elő a hippocampusban (új információk raktározása, memóriazavarok). A corticosteroid-release lehet felelős a hangulat, viselkedés változásaiért. A basalis ganglionok cannabisreceptorai közvetíthetik a statikus ataxiát, akinesiát, a nem akaratlagos mozgásokat, egyáltalán a motoros koordináció zavarait. A mesolimbicus dopaminerg pálya – ahol ugyancsak nagy számban találhatók cannabisreceptorok – a reward-mechanizmusában jászik szerepet. A hypothalamus receptorai felelősek a hypothermiáért. A cannabis fájdalomcsillapító hatással is rendelkezik, feltehetően az endogén ligand a fájdalomküszöböt tónusosan modulálja. A kialakuló centrális analgézia más, mint a morphin esetében, de nem kizárható, hogy ugyanaz az agytörzsi rendszer érintett. A CB1-receptor KIR-en kívüli lokalizációja is ismert. „Retrográd” transzmitter. A specifikus cannabinoidreceptorok felismerése vezetett az endogén ligand – azanandamid(az ananda szanszkrit szó, jelentése öröm, boldogság) – a kannabimimetikus eikozanoid felfedezéséhez, amely az arachidonsav amidszármazéka. Ugyancsak endogén ligand a 2-arachidonyl-glycerin (2-AG). Ezek a nagyon lipidoldékony molekulák a posztszinaptikus szomatodendritikus membránon szabadulnak fel, és átdiffundálva az extracelluláris téren kötődnek a preszinaptikus CB 1-receptorokhoz, amelynek következtében gátolják a transzmitter (glutamát vagy GABA) felszabadulását. E miatt a speciális hatásmód miatt nevezik az endocannabinoidokat „retrográd” transzmittereknek. A THC, az opioidokhoz hasonlóan , a GABA preszinaptikus gátlásán keresztül, a DA receptor dezinhibiciója útján hat a VTA-ban (lásd 33.4. ábra). A receptor a (–) izomerek iránt ötször érzékenyebb, mint a (+) iránt. A perifériás cannabinoidreceptor, a – CB2szubtípus, csupán 45% homológiát mutat a CB1-receptorral. 10.5.1.3. Adagolás A marihuánát általában kézzel sodort cigaretta (joint) formájában használják, rendszerint társaságban, a cigarettát körbeadva, megosztva egymással. A jó minőségű „anyag‖ kb. 500 mg marihuánát (5–15 mg tetrahydrocannabinol) tartalmaz; felezési ideje 7 nap. A marihuána formaldehidben áztatva és szárítva („AMP‖) szokatlan tüneteket, vegetatív zavarokat és súlyos átmeneti cognitiv károsodást okoz. A szívás (inhalálás) farmakokinetikailag ekvivalens az iv. adással. Egyes országokban oralis készítmények formájában vagy a növényi alkotórészeket megfőzve alkalmazzák. Így fogyasztva azonban nagyon lassú a felszívódás. Ezért az oralis bevitelt a hatás fokozása érdekében cigarettázással kombinálják. A hatóanyag igen lipidoldékony, gyorsan felszívódik a tüdőből. A hatás 15–30 perc múlva kezdődik, 4–6 óráig tart. 10.5.1.4. Farmakológiai hatások Centrális hatások. A THC elősorban a KIR-re hat, depresszív és pszichotomimetikus hatások egyvelegét okozva, amelyet centrális eredetű, de perifériásan jelentkező autonóm hatások kísérnek. Gyakorlott marihuánaélvező 2–3 szippantás után már érzi a hatást. Eufória. Közepes dózisban a marihuána hatása kétfázisú: a korai szakasz a „well being‖, relaxáció, grandiozitás érzése: az eufória („high‖), a részegséghez hasonló állapot. Ebben a stádiumban megváltozik az időélmény (az idő lassan múlik), felszabadulnak az emóciók. Jellemző a csillapíthatatlan nevetési kényszer, a deperszonalizáció, a szenzoros működések élesedése, intenzív, fantasztikus hangok, látványok kíséretében. Az egyén szubjektíve nagyobb önbizalmat és kreativitást érez magában, de ez nem mutatkozik meg az aktuális teljesítményben. Jellemző és feltehetően az abúzus fő motivációja, hogy a zenei, művészi, szexuális élmények felfokozottak marihuána hatására. Ez utóbbit egyes szerzők vitatják. Az agresszivitást nem fokozza. Percepciós zavarok. A pszichomotoros jellegű feladatteljesítés (egyszerű tanulási, memóriafeladatok) vagy az autóvezetés biztonsága romlik. Később az egyén relaxálttá válik, magába fordul, és álomszerű állapotba kerül. A gondolkodás, koncentrálás nehéz, de erőfeszítéssel sikerül. Nagyon nehéz annak eldöntése, hogy okoz-e a cannabis tartós pszichológiai változásokat? A kognitív károsodások kialakulása valószínű, bár ezzel kapcsolatosan az állásfoglalás nem egyértelmű. Vannak olyan 603 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana nézetek, hogy schizophreniát okozhat, vagy fokozatosan kialakuló apátiához, az önértékelés csökkenéséhez vezet. Kétséges azonban, hogy ez a cannabis hatásának tulajdonítható-e? Pszichotomimetikus hatások. Nagy dózisok okozhatnak átmenetileg pszichotomimetikus hatásokat. Speciális kezelésre akkor van szükség, ha esetleg „bad trip‖ (lásd később) jelentkezett. A marihuána hatására a meglévő pszichés betegségek manifesztálódhatnak. Étvágyfokozódás A testhőmérséklet csökkenése Antiemetikus hatás Analgetikus hatás (ezt kísérleti állatokon is ki lehet mutatni). Perifériás hatások. Ezek közül a legfontosabbak: •Tachycardia (szimpatikusgátlóval kezelhető). •Szembelövelltség (vasodilatatio, különösen a sclerán és a conjunctiván: „vörös szem‖). •Intraocularis nyomáscsökkenés. •Bronchodilatatio. A legjellegzetesebb kórjelző tünet a pulzusszám növekedése és a vörös szem. A vérnyomás eshet, különösen álló helyzetben. Izomgyengeség, bizonytalan járás, tremor, a mély ínreflexek fokozódása felléphet. A hatások kicsit hasonlóak, bár jóval kevésbé kifejezettek, mint más hallucinogének, például az LSD hatásai. A különbség az, hogy félelemkeltő hallucinációk, paranoid félelmek ritkábbak a cannabis esetén, mint LSD-nél. Immunszuppresszív hatás. In vivo és in vitrokörülmények között is kimutatták a Δ9-THC immunszuppresszív hatását. A cannabis aktív hatóanyaga rontja a sejt mediálta, illetve a humorális immunitást és a fertőzések elleni védekezést. Késői hatások Légzőrendszer. Laryngitis és rhinitis jelentkezik krónikus obstruktív légzőszervi betegséggel. Szív. EKG-elváltozás gyakori, de csak átmeneti cardialis zavar jelentkezik marihuána használata esetén. Hormonális hatások. Krónikus alkalmazáskor nőknél vérzési rendellenesség, anovulatio léphet fel, férfiakban alacsonyabb a plazma tesztoszteronszintje, csökken a spermaszám. Egy irodalmi adat szerint több mint 50%-os csökkenést találtak mindkét paraméterben heti 10 marihuánás cigaretta elszívása esetén. A THC teratogén és mutagén hatásokkal rendelkezik rágcsálókon és kromoszóma-rendellenességeket okoz humán fehérvérsejteken. Ugyanakkor nem találtak nagyobb számban foetalis malformatiókat vagy rákot a cannabishasználók körében. A cannabis (THC) farmakológiai hatásai Akut hatások Centrális hatások •Eufória, „well being‖ („high‖), relaxált, részegséghez hasonló állapot. •Percepciós zavarok (a gondolkodás, koncentrálás, emlékezés zavara). •Pszichotomimetikus hatások (nagy dózisok: „bad trip‖ mentális betegségek manifesztálódhatnak).


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana •Étvágy fokozódás. •Testhőmérséklet csökkenés. •Antiemetikus hatás. •Analgetikus hatás. Perifériás hatások •Tachycardia (szimpatikusgátlóval kezelhető). •Szembelövelltség (vasodilatatio, különösen a sclerán és conjunctiván: „vörös szem‖). •Intraocularis nyomás csökkenés. •Bronchodilatatio. Immunszuppresszív hatás Késői hatások •Légzőrendszer: laryngitis, rhinitis, krónikus obstruktív légzőszervi betegség. •Szív (EKG-elváltozások). •Hormonális hatások (nőknél vérzési tesztoszteronszint, csökkent spermaszám).

rendellenesség,

anovulatio,

férfiakban

alacsonyabb

plazma-

10.5.1.5. Terápiás alkalmazás Agonisták. A cannabis néhány hatása – mint például az intraocularis nyomáscsökkentő, antikonvulzáns, bronchustágító, analgetikus, hányáscsillapító – terápiás értékű lehet glaucomában, rákos fájdalomban, illetve a rák kemoterápiás gyógyszerei okozta hányás csillapításában vagy sclerosis multiplexben stb. A szintetikus THC-analóg a dronabinol vagy a nabilon az USA-ban (és több európai országban) hivatalos gyógyszer. Ezeket elsősorban antiemetikumként (citosztatikumok okozta hányinger csillapítására; lásd Az emésztőrendszer gyógyszertana című fejezetet), izomrelaxánsként (sclerosis multiplex), ill. krónikus fájdalom csillapítására alkalmazzák. Antagonisták. Az utóbbi évek kutatásainak eredménye a CB1-receptor-antagonista rimonabant (Acomplia) farmakológiai hatásainak felismerése. Elsősorban étvágycsökkentő hatása váltott ki nagy érdeklődést: az ún. „rizikó‖-betegek (2. típusú diabetes, > 30 kg/m2 BMI, dyslipidaemia stb.) testsúlyának csökkentésére használták, és bár jelentős hatékonyságáról számoltak be, súlyos mellékhatásai – depresszió, öngyilkosság – miatt alkalmazását felfüggesztették. 10.5.1.6. Túladagolás A THC túladagoláskor nem okoz életveszélyes légzési vagy cardiovascularis funkciózavarokat, mint az opiátok vagy az alkohol, ezért relative biztonságosabb azoknál. Hangulati ingadozások, eufória, szorongás, félelem, néha pánikrohamok felléphetnek. A krónikus marihuánahasználat kimutatása vizeletvizsgálattal, pontos gyűjtés és meghatározás esetén megbízható: egyszeri használata után 4–6, krónikus abúzus esetén 20–50 napig lehet kimutatni a vizeletből. 10.5.1.7. Tolerancia–dependencia Tolerancia. Kialakulása kisfokú. Dependencia. Fizikai dependencia igen enyhe absztinencia-szindrómában nyilvánul meg. 10.5.1.8. Elvonási tünetek


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana Jellege hasonló az opiát- vagy alkoholelvonási tünetekéhez – nausea, agitáció, irritabilitás, confusio, tachycardia, izzadás stb. –, de azoknál lényegesen enyhébbek. Az elvonási szindróma nem vezet sürgető drogkereső magatartáshoz, kényszerhez. (Az addikció relatív rizikója RR = 2; lásd 33.2. táblázat.) A marihuána fő veszélye, hogy elsősorban az ifjúság érdeklődik iránta, és hogy a kezdeti marihuánaélvezetre ráépülhet a kemény drogok használata („gateway‖ drog). A memória zavarai, a csökkent motiváció és aktivitási szint akadálya lehet a serdülők kognitív és társadalmi fejlődésének. A marihuána hatására kialakuló „amotivációs szindróma‖ azt jelenti, hogy jó szociális hátterű, ígéretes fiatal emberek elvesztik érdeklődésüket az iskola, a pálya iránt, és belépnek egy olyan szubkultúrába, ahol a drogfogyasztás természetes és elfogadott életforma. A NIDA hatalmas kampányt indított 1995-ben a tinédzserek és a fiatal felnőttek kábítószer-használata ellen, amelynek jelszava: „Get High, Get Stupid, Get AIDS‖ Minden bizonnyal felvetődhet a kétség, hogy vajon a drogfogyasztás a problémák oka, vagy inkább annak a következménye, hogy eleve problémákkal küzdő fiatalok választották megoldásként? Sokan vannak azon a véleményen, hogy amíg nem érünk el jelentős haladást olyan „legális‖ gyilkos szerek, mint az alkohol vagy a nikotin fogyasztásának csökkentése terén, újabb rekreációs szerek felszabadítása a már meglévők népszerűségének csökkentése érdekében reménytelen spekuláció csupán.

10.6. Pszichedelikumok (hallucinogének, pszichotomimetikumok) A hallucinogének közös tulajdonsága, hogy mélyreható befolyást gyakorolnak a gondolkodásra, a percepcióra, a hangulatra, a viselkedésre, anélkül hogy jelentős pszichomotor-stimulációt vagy depressziót okoznának. Hatásukra a gondolkodás és a percepció eltorzul, álomszerű jelenések, víziók jelentkeznek. Az állapot komplexebb annál, mint hogy egyszerűen eufóriának minősítsük. Ami a terminológiát illeti, a hallucinogén kifejezés nem egészen pontos, mert az idesorolható szerek közül nem mindegyik rendelkezik ilyen hatással, illetve ez a hatás csak része a spektrumuknak. A „pszichotomimetikus” szót azért használják, hogy jelezzék ezeknek az anyagoknak a természetes (endogén) pszichózisokhoz hasonló állapotot előidéző hatásait. A „pszichedelikum”kifejezés arra utal, hogy ezeknek a szereknek a tudatot kitágító, a belelátó és felfedező képességet nagyfokban növelő hatásai vannak. Ismeretesek azonban olyan nézetek is, hogy ezek a hatások megegyeznek más „dezinhibíciót‖ okozó szerek, például az alkohol hatásaival. A hallucinogének hatásmechanizmusában nem a DA-rendszer játszik szerepet („nem-addiktív” kábítószerek, lásd korábban). Az LSD (psilocybin, mescalin) nem addiktívak, ami alátámasztja azt az elképzelést, hogy csak a mesolimbicus DA-release útján ható szerek addiktívak. A hallucinogének az újabb felfogás szerint glutamátfelszabadulást okoznak a kéregben, feltehetően a thalamusból érkező excitátoros afferens input növelése útján. Az LSD fő molekuláris targetje a szerotonin-5-HT2A-receptor, melyen hatva gátolja a szerotonin felszabadulását.

10.6.1. A hallucinogének osztályozása A hallucinogének kémiailag két fő osztályba sorolhatók: fenetilaminok és indolaminok. Szokták úgy is differenciálni őket, hogy vagy hasonlítanak a természetes neurotranszmitterekre (például az LSD és a psilocybin az 5-HT-hoz; a mescalin a fenilalkilaminokhoz hasonló stb.), vagy nem hasonlítanak (phencyclidin). Egyes, gyűrűben szubsztituált amphetaminok, mint például a metiléndioxi-metamphetamin (MDMA; lásd 33.9. ábra), ide is sorolhatók. A mescalin a prototípus fenetilamin-struktúra, illetve a psilocybin (indoletilaminszármazék), ezek a természetben fordulnak elő, míg az LSD – a szemiszintetikus, indolamin típusú szer, az anyarozs- (ergot) alkaloidok rokona – a természetben nem fordul elő. A mescalin elsősorban a noradrenerg neuronokon hat, hatásai az LSD-éhez hasonlatosak. Egy mexikói kaktusz alkaloidja. Aldous Huxley tette híressé „The doors of perception‖ című művében. A psilocybin gomba eredetű anyag, amely jóval gyengébb hallucinogén, mint az LSD.


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana A pszichedelikumok közös tulajdonsága még, hogy medicinálisan nem alkalmazzák, így a WHO kontroll szerint (lásd 33.4. táblázat) az I. jegyzékbe sorolják őket.

10.6.2. Lizergsavas dietilamid (LSD) Az LSD „utcai‖ neve: sav, acid, „Lucy in the Sky with Diamonds‖. Az LSD-t mintegy 40 évvel ezelőtt egy svájci kutató, Hoffman fedezte fel, miközben az ergotalkaloidok között analeptikumokat keresett. Az LSD vizsgálata közben furcsa hallucinációkat tapasztalt saját magán. Ezután „óriási‖ mennyiséget – 250 μgot – nyelt le, melynek hatását úgy írta le, hogy körülötte groteszk, színes álarcot viselő, kaleidoszkópszerű arcokat lát, nyugtalan, izgatott, fejében, végtagjaiban nehézséget érez, mintha ólommal volna megtöltve. Állapotát tisztán érzékeli, mintha kívülről szemlélné egy független megfigyelő. Ez az állapot néhány órán át tartott, majd másnapra nyomtalanul elmúlt. Farmakológiai hatások Centrális hatások. Az LSD számos szomatikus, perceptuális és pszichés hatással rendelkezik: szédülés, gyengeség, tremor, nausea, paraesthesiák, látászavarok, hallucinációk (vizuális, auditorikus, taktilis, olfaktorikus), hallászavarok. Az időérzék elvesztése, a mentális funkciók zavarai, a fantasztikus látomások és gondolatok, a szenzoros modalitások olyan confusiója, hogy például a hangokat látványként élik meg („színes hangok‖) jellemzők. Bár a gondolati folyamatok illogikussá, kapcsolatnélkülivé válnak, a személy mégis tudatában van annak, hogy ezeket a zavarokat a drog okozta. Időrendben a hallucinogének hatására a feszültségérzést először érzelmi felszabadulás követi, sírással vagy nevetéssel (1–2 óra). Később érzékeléstorzulások, vizuális illúziók és hallucinációk, időnként az ego széthullásától való félelem is jelentkezik. Alkalmanként az LSD rendkívül zavaró szindrómát („bad trip”, lidérces utazás) okoz, amelyet fenyegetettség, paranoid hallucinációk jellemeznek. Ez odáig mehet, hogy gyilkossági vagy öngyilkossági kísérleteket követnek el. Az EEG-képen hyperarousal állapotnak megfelelő kép látható. Sok szempontból az állapot erősen emlékeztet az akut schizophreniára. A hallucinációk „flashback” formájában hetek vagy hónapok múlva újra jelentkeznek. A memória romlása, gondolkodási nehézség, az ítélőképesség elvesztése, hangulatváltozások jellemezhetik még az állapotot. Közöny, végzetszerű érzések is felléphetnek. Természetesen a reakció különböző személyekben más és más, és jelentősen eltérhet a tünetek időtartama (time frame) is. Korábbi emocionális problémák, a kábítószer-élvező elvárásai és az alkalmazás körülményei is befolyásolják az élményt. Sokan vitatják, és nincs egységes felfogás a tekintetben, hogy az LSD és a többi pszichotomimetikus drog okoze maradandó mentális betegséget? Tény, hogy a „bad trip‖-et követő állapotokban agresszív magatartás, tartós pszichopatológiai állapotok léphetnek fel. Az LSD-t mindenképpen veszélyes szernek kell tekinteni, eltérően a hatvanas évek hippi szubkultúráinak lelkes véleményétől, akik azt hangoztatták, hogy ez egy békés, „élményfokozó‖ szer. Perifériás hatások. A tünetek közül a szimpatikus idegrendszer izgalma, pupilladilatáció, pulzusszaporulat, enyhe vérnyomás-emelkedés, tremor, nyugtalanság figyelhető meg. Ezek a hatások nagyon hasonlítanak a mescalin és a psilocybin által kiváltott hatásokra, melyeknél a tünetek hullámzása (erősödése és gyengülése) tipikus. Adagolás. Az LSD-t rendszerint oralisan használják, 0,5–2 μg/ttkg dózisban. Illegális árusításhoz tablettában, zselatin négyszögekben („ablaküveg‖) vagy impregnált papír („blotted acid‖), bélyeg formájában készítik. Nagyobb dózisok hatása 10–12 óráig tart. Tolerancia–dependencia Tolerancia az LSD-hez, illetve kereszttolerancia a többi pszichotomimetikumokkal szemben hamar kialakul. Dependencia nemjellemző („nem addiktív‖ kábítószer). Elvonási szindróma. Az LSD adagolásának megszakítása nem jár elvonási tünetekkel. 607 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana Az LSD-t, illetve a többi pszichotomimetikumot (kivéve a phencyclidint) kísérleti állatok nem önadagolják, ellentétben a többi abúzusszerrel. Ennek oka valószínűleg az, hogy ezeknek a szereknek inkább averzív, mint „reinforcing‖ tulajdonságaik vannak. Az LSD-abúzus terápiája. Az akut epizód kezelése során elsősorban arra kell vigyázni, hogy a beteg veszélyes viselkedése ne vezessen sérüléshez vagy halálhoz. Többnyire elegendő a környezet, a felügyelet biztosítása, amíg a drog lebomlik, a hatás elmúlik. Súlyos esetekben, kevés mellékhatással rendelkező antipszichotikum(például 5 mg haloperidol intramuscularisan) néhány óránkénti adása szükséges lehet, amíg a beteg visszanyeri önkontrollját. Ha „flashback‖ jön létre (a „lidérces utazás‖-ból visszamaradó gondolatok, színes képek, melyet enyhe ingerek, például marihuána, alkohol, pszichés trauma is beindíthat), rövid antipszichotikum-kúra (például 5 mg oralis trifluoperazin alkalmazása néhány napig) általában elegendő. Néha hosszabb időn keresztül is visszatérhet a „flashback‖, és ilyenkor tartósabb, kis dózisú neuroleptikus kezelésre van szükség.

10.6.3. Phencyclidin (PCP, angyalpor, „a por”).Ketamin Ketamin (utcai neve: special „K‖) és a phencyclidin, PCP (utcai nevek: angyalpor, „a por‖; „hog‖). Mindkét vegyületet először mint iv. anesztetikumot alkalmazták medicinálisan, de a PCP toxicitása, mellékhatásai miatt kiszorult a gyakorlatból. A közelmúltig állatgyógyászati célra használták Sernylan néven, és innen ered utcai neve: hog (sertés). Ma már csak a ketamint használják általános érzéstelenítőként (lásd Általános érzéstelenítők című fejezetet). A kábítószerélvezők ismételten betörnek az állatkórházakba ketamint keresve. Elsősorban a fiatalok kedvelik. A „rave‖-partikon, maratoni táncversenyeken lett népszerű mint hallucinációkat, színes álmokat, fáradhatatlanságot okozó szer. Nagy adagokban ez a szer is „bad trip‖-et, halálfélelmet idéz elő. Fogyasztását nehéz kontrollálni, mivel orvosi használatban is van. A ketamin és a PCP az excitátoros aminosav, az NMDA use-dependens, nem kompetitiv antagonistái. Kérdéses azonban, hogy ez az antagonizmus mennyiben felelős a PCP-abúzusért. A dizocilpin – az NMDA-csatornablokkoló– sokkal kevésbé okoz pszichotomimetikus hatásokat, mint a PCP, bár sok egyéb hatásuk hasonló. Érdekes elméleti lehetőséget jelent PCP-szerű anyagok alkalmazása neuroprotektív szerként ischaemiás vagy commotiós agyi károsodásokban, amelyekben a glutamátnak szerepe lehet, mivel kivédhetik az NMDA-receptor túlingerlésének következtében fellépő excitotoxicitást. Adagolás. Mindkét vegyület fehér kristályos por. Utcai használatuk orálisan (kapszula, tablettetta, oldat) vagy injektálva és inhalálva történhet. Az inhaláció után gyors a felszívódás, a tünetek néhány perc múlva jelentkeznek. 15–30 perc alatt áll be a hatásmaximum. A PCP addig nem jelentett komoly abúzusveszélyt, amíg nem kezdték el szívni, illetve szippantani: az epidémia ezután kezdődött. A PCP-t rendszerint szárított növényrészekkel – dohány, petrezselyem vagy marihuána – keverik, és nyers cigarettát készítenek belőle. „Crystal joints‖ vagy „killer weed‖ az utcai neve. (A joint szó itt cigarettát jelent, amelyet körbeadnak; weed: gaz, dohány, marihuána.) A PCP hatásaiban a szimpatomimetikus stimulánsok, barbiturátok és hallucinogének hatásai keverednek. Az utóbbi időben használata visszaszorulóban van. A ketamin autóvezetésnél és mint „date rape-drug” (a nemi erőszakot megkönnyítő szer) veszélyes lehet, különösen ha a hasonló célokra használt, amnesiát is okozó flunitrazepammal kombinálják. Farmakológiai hatások. Enyhe intoxikáció eufóriához, zsibbadásérzéshez vezet. Közepes intoxikáció desorientatiót, a környezettől való elhatárolódást, testsémazavart, halál-közeli élményeket, támadó viselkedést, szokatlan erőmutatványokat (részben az anesztetikus hatás következménye), a tapintási és a proprioceptorokból jövő ingerek dezintegrációját okozza. A percepciós zavarokat okozó hatások nem olyan kifejezettek, mint a klasszikus hallucinogének esetében. A hatások közé sorolható még a szexuális teljesítmény fokozása (ez utóbbi miatt kapta a PCP a „love boat‖, illetve „lovely‖ utcai neveket). A PCP-abúzus fő veszélye a kockázatokat, veszélyeket vállaló magatartás, a személyiségváltozás, pszichózis kialakulása. A szomatikus tünetek közé szédülés, ataxia, dysarthria, nystagmus, a felső szemhéj visszahúzódása, üres tekintet, hyperreflexia, tachycardia tartozik. Emelkedhet a vérnyomás, a légzésszám, fokozódhat az izomtónus


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana és nő a vizeletelválasztás. Alkalmazásuk a terhesség első trimeszterében növeli a spontán abortusok és a congenitalis defektusok előfordulási gyakoriságát. Tolerancia–dependencia. Tolerancia kialakulása mérsékelt; addikciót nem okozó szerek. (33.2. táblázat). Érdekes, hogy a ketamin ill. a PCP kivételesek a hallucinogének között, mert ezeket állatok önadagolják. Túladagolás. Súlyos intoxikáció (20 mg vagy több beadásakor) az említett tünetek fokozódásával jár, ezenkívül görcsök, mélyülő coma, hypertensiv krízis és súlyos pszichotikus gondolkodási zavar is felléphet. Általában a hallucinogének toxicitására jellemző, hogy nagy dózisok pánikreakciót okozhatnak („bad trip‖). PCP használatakor akut pszichotikus vagy depresszív reakciók csak erősen prediszponált személyeknél jelentkeznek. Az ítélőképesség hiánya miatt az egyén önmagára is veszélyes lehet, így amíg a szer hatása tart, felügyeletre van szükség. A túladagolás azonnali halált is okozhat, hypertensiv krízis, légzésleállás és görcsök miatt. Az izomszövet lebomlása következtében veseelégtelenséget okozó myoglobinuriát is leírtak. Az utcai hallucinogénminták szennyezésként tartalmazhatnak sztrichnint vagy más mérgeket. 10.6.3.1. A túladagolás terápiája A ketamin ill. a PCP túladagolása igen veszélyes lehet, ha nem ismerjük fel azonnal. A kezelésre nincs standard szisztematikus program. A megfigyelések azt mutatják, hogy aki egyszer hallucinogént szed, az „hű‖ marad ehhez az osztályhoz, nem lesz politoxikomán sem. A legjobb terápia a szubkultúrából való kiemelés. A differenciáldiagnózis során több utcai szer szóba jöhet, mert a phencyclidin hatása hasonlít a szedatívumok, a többi pszichedelikum, illetve a marihuána által kiváltott hatásokhoz. Vér- és vizeletvizsgálat támpontot adhat. Benzodiazepinterápia hatékony lehet a szorongás csökkentésében, a görcsök kivédésében. Antipszichotikumok ronthatják az állapotot, de ha schizophreniaszerű tünetek lépnek fel, adásuk szükségessé válik.

10.6.4. Inhalánsok Számos illékony kémiai anyag vagy gáz rendelkezik abúzuspotenciállal, jellegzetes KIR-hatásuk miatt. Három alapvető csoportba oszthatók: •Gázok (N2O). •Alifás nitritek. •Illékony folyadékok, ipari oldószerek.

10.6.5. Gázok – N2O, nitrogénoxydul Ez az inhalációs narkotikum (lásd Általános érzéstelenítők című fejezetet), gyorsan beálló, rövid ideig tartó intoxikációt okoz. Szinte kizárólag egészségügyiek használják abúzus céljára. Régen mások csak nehezen tudtak hozzáférni, ma egyes országokban nyíltan árulják az ún „head shop‖-okban. Belégzéskor – rendszerint 35%-os töménységben oxigénnel keverve – koncentrálási nehézséget, bizonytalan járást, eufóriát, álomlátást, vizuális és auditoros funkciózavarokat okoz.

10.6.6. Alifás nitritek Az alifás nitritek általában folyadékok. Az amyl-nitrit ampullát medicinálisan angina kezelésére használják. Az ampullákat feltörve belélegzik, emiatt a szert az ampulla roppanása miatt „popper‖-nek nevezik. Utcai formája az izobutil-nitrit, amelyet üvegben árusítanak („locker room‖, „rush‖).


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana A nitritek vasodilatatorok. Hatásukat szédülés, eufória, pulzusszaporulat, „speeding‖, bőrkipirulás, hypotensio, cerebralis ischaemia jellemzi. A szexuális aktivitást is fokozzák: különösen homoszexuális férfiak körében terjedt el használatuk az orgazmus elnyújtásának céljából. Ritkán syncopét vagy nagy mennyiségek használatakor methaemoglobinaemiát okozhatnak. A szubjektív hatás 5 másodperctől 15 percig tart. Tolerancia–dependencia. Hamar kialakul a tolerancia. Megvonásos tünetek nem ismeretesek. Az absztinencia után gyorsan visszatér az eredeti válaszkészség. Hosszú távú hatásként károsíthatják az immunrendszert és légzészavarokat okozhatnak.

10.6.7. Illékony folyadékok, ipari oldószerek A narkotikus illékony folyadékok, éter, kloroform stb. használata visszaszorult. Az ipari oldószerek csoportjába szinte kontrollálhatatlan mennyiségű anyag sorolható. Közöttük a legismertebbek: toluén, heptán, hexán, benzén, triklóretilén, metiletilketon stb. Az aeroszol hajtógázokat is inhalálták egy időben, de most azokat kevésbé veszélyes anyagokból készítik, így abúzusuk megszűnt. Különösen elterjedt a toluéntartalmú festékhígítók, műanyag ragasztók („glue‖), a „csavarlazító folyadék‖, valamint benzintartalmú oldó- és tisztítószerek, metil-kloroform, metilén-klorid használata. Benzin, toluol, petróleum, éter, öngyújtófolyadék, tisztítófolyadék, festékoldó, oldószer sok háztartási szerben van (például körömlakk, írógép-javítófesték stb.), így könnyű hozzájuk jutni. Az oldószerek abúzusának motivációja általában az alacsony ár, a könnyű beszerezhetőség, kényelmes csomagolás, a gyors hatás. Általában a rosszabb anyagi körülmények között élő, a tanulásban is problémákkal küzdő tizenéves fiúk a fő fogyasztók, a „szipuzók‖. Az egyes toxikus ágensek identifikálása nehéz, mert ezeket ritkán használják tiszta formában, gyakran keverik más anyagokkal. Hatásaik nagyban hasonlítanak az alkoholéhoz. Adagolás. Az oldószerrel benedvesített rongyot, vattát plasztikzacskóba teszik, és gőzeit lélegzik be („sniffing‖, szipuzás). A kialakuló pszichés dependencia ismételt használathoz vezet. A klinikai hatások rövid ideig, 5–10 percig tartanak. Hatások. A típusos intoxikációt kezdetben eufória, áradó érzések, elmosódott beszéd, relaxált „részegség‖, majd desorientatio, az időérzék elvesztése, hallucinációk jellemzik. Nagy dózisok esetén akut tünet lehet eszméletvesztés, cardiorespiratoricus elégtelenség vagy leállás; krónikus alkalmazás máj-, vesefunkciós eltéréseket, vérképzési zavarokat okoz. További veszélyeket jelenthet az aspiráció (hányás). Akut intoxikáció. Agresszív és impulzív magatartást eredményezhet. Végzetes kimenet lehetséges.

10.7. Egyéb drogok, „prescribing” szerek Az orvos által felírható („prescribing‖) legális szerek helytelen használata, illetve a velük való visszaélés (abúzus) világszerte növekvő problémát jelent. Egy a közelmúltban végzett USA felmérés szerint 6–8 millió felnőtt amerikai használ olyan szereket, amelyeket nem az orvos írt fel számukra. A vizsgálatot megelőző hónapban a legtöbben – 4,7 millióan – fájdalomcsillapítókat (különösen oxycodont, hydrocodint), 3,0 millióan trankvillánsokat/nyugtatókat/anxiolitikumokat, 1,2 millióan stimulánsokat szedtek saját élvezetükre. Hazánkban egyes szabadforgalmú (OTC) gyógyszerek, például a phenylpropanolamin-származékok (ephedrin) és antihisztaminok gyakran enyhe fájdalomcsillapítókkal (Coderit, Epherit) kombinálva vannak forgalomban. Számos étvágycsökkentő a phenylpropanolamin és koffein keveréke; egyes helyeken e drogokat mint „ébren tartó‖ szereket árulják. A phenylpropanolamin a stimulánsok valamennyi hatásával rendelkezik, beleértve a verejtékezést, feszültséget, vérnyomás-emelkedést, akusztikus és vizuális hallucinációkat, paranoid tartalmakat, és esetenként deliriumot. Agresszió és az impulzuskontroll csökkenése is ismert. Alvászavar gyakran jelentkezik, még kis mennyiségek esetében is.


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana Az antihisztaminok kisebb-nagyobb mértékben deprimálják a központi idegrendszert, ezért szedatívumként is használatosak („alvássegítők‖). Alkohollal együtt fogyasztva fokozódik a központi idegrendszerre kifejtett hatásuk. Deliriumot okozó hallucinogének, mint például centrális antimuszkarin szerek, (scopolamin), egyes antiparkinson-szerek, triciklikus antidepresszánsok, féreghajtók – gyakran alkohollal együtt fogyasztva – alkalomszerű abúzust indukálhatnak. Atropintartalmú növényekkel – magok, teák formájában fogyasztva – is folytatnak visszaélést. Ilyenek pl. a maszlagos nadragulya (Atropa belladonna), a csattanó maszlag (Datura stramonium), a beléndek (Hyoscyamus niger) stb. Hatásukra a gondolkodás nehézzé válik, zavart tudati állapot, hallucinációk jelentkezhetnek. A scopolamin típusú antimuszkarin szerek okozta deliriumra éber és öntudatlan állapotok váltakozása, desorientatio, gondolkodási nehézség, jelentős, napokig tartó memóriavesztés jellemző. Az atropinszerű antimuszkarin anyagokat egyes észak- és közép-amerikai indián törzsek rituálisan alkalmazzák. Bár sokan kellemetlennek tartják e szerek hatásait, vannak, akik visszaélnek vele. Kezelés kolin-észteráz-bénítókkal végezhető.

10.7.1. Hashajtók Abúzusuk az elektrolit-háztartás felborulását okozhatja, ami organikus pszichoszindrómához vezethet. Leginkább idősek használják a hashajtókat, akik egyébként is érzékenyebbek a fiziológiai változásokra. Anabolikus szteroidok E szereket az izomzat fejlesztésére (esztétikai szempontból), illetve az izomerő növelésére (sport) használják. A belgyógyászati mellékhatások mellett jelentős hangulatváltozást, agresszivitást, paranoid téveszméket is előidéz abúzusuk (lásd II. kötet Farmakoterápia, Gyógyszeres teljesítményfokozás című fejezetet). Szteroidokkal együtt alkoholt és stimulánsokat is gyakran használnak. Szteroiddependencia esetén a megvonási tünetek: kimerültség, depresszív hangulat, nyugtalanság és álmatlanság lehet (lásd II. kötet Farmakoterápia, Gyógyszeres teljesítményfokozás című fejezetet). Irodalom Basic and Clinical Pharmacology., 11th edition (B.Katzung, S. B. Masters, A. Trevor, eds), McGraw Hill Lange. Elekes Zsuzsanna (2005): A drogfogyasztás nemek közötti különbözőségei és hasonlóságai. In: Nagy I., Pongrácz T., Tóth I. Gy. (szerk.): Szerepváltozások. Jelentés a nők és a férfiak helyzetéről 2005. TÁRKI – Ifjúsági, Szociális és Esélyegyenlőségi minisztérium 177-193. old. Elekes Zsuzsanna (2009): Egy változó kor változó ifjúsága. A fiatalok alkohol- és egyéb drogfogyasztása Magyarországon – ESPAD 2007. NDI-L’Harmattan megjelenés alatt. EMCDDA (2004): Éves jelentés. A kábítószer-probléma az Európai Únióban és Norvégiában. EMCDDA Lisszabon EMCDDA (1997): Estimating the Prevalence of problem Drug Use in Europe. Scientific Monograph Series No 1’EMCDDA. Hibell, B., Guttormsson, U., Ahlström, S., Balakireva, O., Bjarnason, T., Kokkevi, A., Kraus, L. (2009): The 2007 ESPAD Report. Substance Use Among Students in 35 European Countries. Stockholm. CAN, EMCDDA, Council of Europe, 406. Jelentés 2004: Jelentés a magyarországi Esélyegyenlőségi Minisztérium Budapest. Jelentés (2008): 2008-as (www.drogfokuszpont.hu)

Éves

Jelentés

kábítószerhelyzetről. az

EMCDDA

Ifjúsági, számára.

11. 34. A táplálékfelvétel szabályozása Rónai András, Timár Júlia 611 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Családügyi, Nemzeti

Szociális

és

Drogfókuszpont

VI. A központi idegrendszer gyógyszertana A táplálékfelvétel és az energiaháztartás zavarai jelenleg az úgynevezett civilizált világ egyik legnagyobb egészségügyi veszélytényezőivé váltak. Az elhízás, melyet >30 kg/m2 testtömegindexben definiálunk, az ezredfordulóra az Egyesült Államok felnőtt lakosságának mintegy 30%-át, a túlsúlyosság pedig 60%-át érintette, és a mutatók hasonlóak a nyugat-európai népességben is. Az elhízás a 2-es típusú diabetes mellitus és számos szív-, érrendszeri betegség kiemelkedő kockázati tényezője, de szerepet játszhat bizonyos daganatos betegségek morbiditási tényezői között is. Kialakulásának hátterében genetikai, környezeti és pszichológiai faktorok kombinációja áll. Az elhízás tekinthető egyfajta evolúciós csapdának is, amennyiben az emberiség fejlődésének korábbi szakaszaiban a jó táplálékfelvételt, kalóriatárolást és takarékos energiafelhasználást kódoló genomikai mintázat biztosította a jobb túlélési esélyeket. A civilizáció fizikailag megkönnyítette a táplálékszerzést, ugyanakkor az életvitelt mozgásszegényé tette. Pszichés tényezők a táplálékfelvétel és az energiaháztartás mindkét irányú eltolódását okozhatják; a súlyosabb zavarok, mint az anorexia nervosa, a túlevés (bulimia) és az evésrohamok (binge eating) már a pszichiátria határterületére esnek.

11.1. Az energiaháztartás szabályozása A táplálékfelvétel (kalóriabevitel), az energiatárolás és az energialeadás finom szabályozása biztosítja az energiaháztartás élettani egyensúlyát. Mind a táplálékfelvételi késztetést (éhségérzet), mind a táplálékfelvételi ciklus hosszát és előfordulási gyakoriságát (jóllakottság), mind az energiatárolás és -leadás mértékét integrált neuralis és humorális/hormonális tényezők alakítják ki. Az energiatárolás legjelentősebb módja a triglicerid formában, a zsírszövetben való tárolás. Emberben a barna zsírszövet nem jelentős, a fehér zsírszövet két formája különíthető el. A „felső testfél” vagy visceralis és az „alsó testfél” vagy subcutan (abdominalis, glutealis, femoralis) zsírszövet közül az előbbi látszik szorosabb összefüggésben állani a metabolikus és cardiovascularis kórképekkel. A zsírraktárak képződését és mobilizálását is neurohumoralis szabályozás ellenőrzi, visszajelző mechanizmusok befolyásának megfelelően.

11.1.1. Centrális szabályozás Az energiaháztartás legfőbb integrációs központja a hypothalamus, járulékos integrativ funkciójú a nyúltvelői area postrema (AP)–nucleus tractus solitarii és dorsalis (motoros) vagusmag komplex (NTS–DVN) (34.l. ábra).



34.1. ábra. A táplálékfelvétel centrális szabályozásának sémája Mindkét szabályozó központ alkalmas a perifériáról érkező humorális jelzések fogadására, mivel a hypothalamusban a nucleus arcuatus (ARC), az agytörzsben pedig az area postrema területén a vér-agy gát átjárható. A két központ kétirányú vetületi kapcsolatban áll egymással, a limbicus rendszerrel és az agytörzsi átkapcsolóhelyekkel is (például parabrachialis magcsoport). A hormonális kimenet szabályozását főként a hypothalamus biztosítja, a vagusafferentációt az NTS fogadja, és a DVN adja a vaguskimenet releváns részét. A szimpatikus kimenet, cranialis kontroll alatt, a thoracolumbalis gerincvelői oldalszarvból van. A hypothalamusban öt magcsoport, az ARC, a nucleus paraventricularis, a ventromedialis és a dorsomedialis mag és a dorsolateralis hypothalamus area játszik szerepet a táplálékfelvétel szabályozásában. Az egyszerűsített, ún. duális szabályozási központ teória szerint a lateralis hypothalamus area az „éhségközpont‖, míg a ventromedialis hypothalamus a „jóllakottság-központ‖. Az előbbi elsősorban inhibitoros dopaminerg, az utóbbi pedig stimulatív szerotonerg befolyás alatt áll. Bár centrálisan ható anorexigének nagy része ezen a területen fejti ki hatását, a duális szabályozási teória helyébe egy lényegesen összetettebb szabályozási modell lépett. Hasonlóképpen a táplálékfelvétel szabályozásában korábban megismert biogén amin (noradrenerg, dopaminerg, szerotonerg) kontroll mellett nagyszámú peptid mediátort és receptort ismertünk fel,


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana melyek kiemelt jelentőségűek a szabályozásban fokozó (orexigén) vagy csökkentő (anorexigén) befolyásaik révén. Kiemelt gyógyszerfejlesztési program új mechanizmussal ható fogyasztószerek kifejlesztése, melynek egyik lehetséges útja épp ennek az újabban megismert finom szabályozási rendszernek a farmakológiai befolyásolása. Orexigén hatású endogén mediátorok: •A neuronalisan kolokalizált, az Y1 és 5 típusú receptorokon ható neuropeptid Y (NPY) és az agouti-related peptid (AgRP). •Az orexinek (orexin 1-és -2 típusú receptorokon). •A pontosan nem azonosított szerkezetű endokannabinoidok (CB1-receptoron). •A melaninkoncentráló hormon. •A galanin (GAL-1-receptoron). Anorexigén hatású endogén peptid mediátorok: •Az NPY-nal azonos régióban ható α melanocytastimuláló hormon, melanocortin 3 (MC3 és MC4 típusú receptorokon hatva). • CART peptid (cocain-amphetamin regulated transcript), a corticotropin-releasing hormon, az urocortin III és a kolecisztokinin (CCK-B receptoron). Valószínűsítik, hogy az AgRP az MC3 és MC4 receptoron kifejtett antagonizmusa következtében táplálékfelvétel-fokozó hatású. Az NTS-DVN komplexben az orexigén peptidek közül a galanin, az anorexigének közül a vagusafferentáció jelátvitelében szerepet játszó CCK (itt valószínűleg CCK-A-receptoron hatva) emelhető ki. 11.1.1.1. Perifériás szabályozó és visszajelző rendszerek Tápanyagok összetevői. Humorális úton biztosít visszajelzést a glukóz; mind az ARC mind az area postremaNTS területén találhatók glukózérzékelő szenzorok. A zsírsavoxidációs termékek a vagusafferentációval, neuralis úton adnak visszacsatolást. Leptin. A perifériás zsírtartalékokról az adipocyták által termelt, 1994-ben felfedezett hormon, a leptin szolgáltatja a legközvetlenebb visszajelzést. A megismerésében jelentős szerepet játszott a hyperphagiás és elhízott „ob/ob‖ egértörzs, amely funkcionálisan leptinhiányos. A leptintermelés a zsírraktárak nagyságával arányos. Leptinreceptorok mind az ARC, mind az AP-NTS területén jelen vannak; a nucleus acrcuatusban a leptinreceptok aktiválása gátolja az orexigén hatású NPY/AgRP felszabadulását, tehát a táplálékfelvételt csökkenti. A leptin az egyik kiemelt jelentőségű ún. „adipostat‖ hormon. Inzulin. Az inzulinszintén jelentős „adipostat‖ faktor. Bár nem olyan közvetlen formában, mint a leptin esetén, a keringő inzulin alapszintje is korrelációt mutat a szervezet zsírtartalékaival. A periférián az inzulin serkenti a nem-észteresített zsírsavak eltűnését és gátolja a lipolízist, emellett központi idegrendszeri (ARC, AP-DVN) receptorokon hatva csökkenti a táplálékfelvételt. A lipolízist befolyásoló tényezők emellett a közelmúltban felfedezett adiponectin, rezisztin, a TNF-α, az interleukin-6, valamint – ismerten – a szimpatikus idegrendszer aktivitása. Glucagon-like peptid (GLP-1). A glucagon-like peptid táplálékfelvétel-függő módon keletkezik az endokrin pancreasban és a gyomor–bél traktus egyéb endokrin elemeiben, a glukagonnal azonos prekurzormolekulából. Bár feltételeznek centrális komponenst is a hatásában, a GLP-1 hatása elsődlegesen perifériás szerveződésű. GLP-1 serkenti a glukózfüggő inzulinfelszabadulást, fokozza az inzulin-bioszintézist, serkenti a pancreasszigetsejtek proliferációját és gátolja a glucagonszekréciót. Emellett gátolja a savszekréciót a gyomorban és


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana lassítja a gyomor ürülését. Úgy tűnik tehát, hogy a GLP-1 elsődleges funkciója nem a táplálékfelvétel, hanem a postprandialis fázis szabályozása. Pancreaticus polypeptid (PP) és peptid YY. A pancreaticus polypeptid (PP) és a peptid YY a neuropeptid Ynal rokon családba tartozó, a periférián táplálkozásfüggő módon termelődő peptid. Perifériás adáskor a PP és PYY csökkenti a táplálékfelvételt és lassítja a gyomor ürülését, míg kísérletesen centrális (agykamrai) bevitel mellett a PP serkenti a táplálkozást és a gyomorürülést. Az eltérő hatásoknak a két adásmód mellett eltérő Y receptortípuson kifejtett hatások szolgálhatnak magyarázatul (anorexigén hatás az ARC NPY neuronjain található Y2 típusú gátló autoreceptorokon, orexigén hatás Y5 receptortípuson). Ghrelin. A ghrelin az egyetlen perifériás peptidhormon, amely a táplálékfelvételt egyértelműen serkenti. Fő termelési helye a gyomor, és a termelődést valószínűleg a kalóriabevitel szabályozza. A keringő ghrelin szint alacsonyabb kövér embereken; éhezéskor a szint megnő, és táplálkozás után ismét gyorsan csökken. Lehetséges, hogy a ghrelinnek a táplálkozási aktivitás kezdeményezésében van szerepe. A serkentő hatás centrális, valószínűleg a NPY/AgRP neuronok közvetítik.

11.2. A táplálékfelvétel gyógyszeres befolyásolása. Étvágycsökkentők (fogyasztószerek, anorexigének) Az ismertetett széles és egyre bővülő ismereteink ellenére mind ez ideig csak kevés étvágycsökkentő gyógyszerrel rendelkezünk, a petid, illetve humorális (leptin) vonalat befolyásoló és terápiásan alkalmazható vegyületek kifejlesztése még várat magára. Az ez ideig forgalomba hozott étvágycsökkentő szereket támadáspontjuk alapján centrális és perifériás hatású vegyületekre osztjuk. Az újabban kifejlesztett cannabinoidreceptor antagonista vegyületek anorexigén hatásában centrális és perifériás mechanizmusok egyaránt szerepet játszanak. Fontos megjegyezni, hogy az étvágycsökkentő vegyületek csupán elősegítik a táplálékfogyasztás csökkenését, fogyasztó hatásuk csak megfelelő diétás kezeléssel érvényesülhet, súlyos elhízás esetén igen sokszor csak sebészi beavatkozással lehet tartós eredményt elérni.

11.2.1. Centrális hatású fogyasztószerek Kémia . A centrálisan ható anorexigének az amphetamin szerkezeti rokonai. Hatásmechanizmus. A centrális támadáspontú fogyasztószerek közös jellemzője, hogy a táplálékfelvétel hypothalamicus regulációját befolyásolják, a katekolaminerg és/vagy a szerotonerg rendszer aktivitását növelik. A dopamin- (DA-) transzmisszó növelése a hypothalamus lateralis részében található „éhségközpont‖ gátlásán keresztül, a szerotonin- (5-HT-) transzmisszó növelése a ventromedialis „jóllakottságközpont‖ serkentése révén fejti ki hatását. Az eredetileg antidepresszáns vegyületnek kifejlesztett sibutramin• mind a noradrenalin-, mind az 5-HTvisszavételt gátolja. Az első fogyasztószerként alkalmazott vegyület a pszichostimuláns hatású amphetamin volt, amely a DAfelszabadulás fokozása révén csökkenti az étvágyat. Hasonló hatással egyéb centrális hatású szimpatomimetikumok, például az ephedrin is rendelkezik. (lásd A vegetatív idegrendszer gyógyszertana című fejezetet). Az amphetaminhoz hasonló módon, catecholaminkiáramlás fokozása révén hat a phentermin, a mazindol pedig a cateholamin- (elsősorban DA-) felszabadulás serkentése mellett a transzmitter-visszavételt is gátolja. Ugyancsak étvágycsökkentő hatása van a 5-HT-felszabadulást serkentő fenfluraminnak és dexfenfluraminnak. Ezek a vegyületek Magyarországon és az Európai Unióban erre a célra nincsenek törzskönyvezve. 11.2.1.1. Sibutramin Farmakokinetika. A sibutramin a tápcsatornából jól felszívódik, first pass metabolizmusa jelentős, a májban keletkező két fontosabb metabolitja az anyavegyülethez hasonló aktivitást mutat; eliminációs felezési idejük 14– 16 óra.


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana Mellékhatások. Centrális stimuláns (fejfájás, hányinger, nyugtalanság, álmatlanság stb.) és szimpatikusizgató hatások (tachycardia, palpitatio, vérnyomás-emelkedés) a leggyakoribbak, emellett székrekedés, ízérzékelési zavar, szájszárazság is jelentkezhet. Előfordulhat görcsroham. A tünetek a kezelés során többnyire mérséklődnek, nagyobb adagok hirtelen elhagyásakor depressziós tünetek jelentkezhetnek. Újabban súlyos cardiovascularis mellékhatásai miatt számos országban, így Magyarországon és az EU-ban is felfüggesztésre került. Klinikai alkalmazás. Obesitas rövid távú (2–3 hónapos) kezelésére, ill. a testsúlycsökkenés tartós fenntartására javallt. A sibutramin kezelés maximális időtartama egy év, hatástalanság esetén (a testsúlycsökkenés nem kielégítő, vagy az elért testsúlycsökkenést a beteg nem tudja tartani) a gyógyszerszedést 3 hónap után abba kell hagyni. Adagolás. Általában napi 10–15 mg dózisban adagolják, a napi adagot reggel az étkezés előtt vagy azzal egyidejűleg kell bevenni. Kontraindikációk. Cardiovascularis betegségek esetén tilos adni. Nem adható továbbá terhesség és szoptatás alatt, pszichiátriai kórképekben, valamint gyerekeknek és időseknek. Gyógyszeres interakciók. A táplálékfelvétel csökkentése révén az inzulinhatást fokozhatja, az inzulinigényt csökkentheti. Fokozza a MAO-gátló vegyületek centrális hatásait, a szerotoninszintet emelő centrális hatású szerekkel (SSRI antidepresszáns) együtt adva szerotonin-szindróma kialakulását provokálhatja. Óvatosan kell együttadni a QT-távolság megnyúlását okozó szerekkel, illetve ilyen állapot fennállása (K +- vagy Mg++-hiány) esetén.

11.2.2. Perifériás hatású fogyasztószerek Ez ideig az egyetlen perifériás támadáspontú, a táplálékfelszívódás befolyásolása útján ható anorexigén az orlistat•. Farmakodinámia. A pancreaslipáz gátlószere, amely a lassan lebomló orlistat–lipáz komplex kialakulása révén inaktiválja az enzimet. Az enzimgátlás következményeként csökken a táplálék eredetű trigliceridek hidrolízise, csökken a zsírsav- és monoglicerid-képződés, a felszívódásra alkalmatlan trigliceridek pedig a széklettel távoznak. Nem befolyásolja ugyanakkor az orlistat a gyomor-bél rendszer egyéb enzimjeinek (amiláz, tripszin stb.) a működését. Farmakokinetika. A vegyület felszívódása rossz, a szisztémás keringésbe igen kis mennyiségben bejutó vegyület két fő metabolitja farmakológiailag inaktív. Mellékhatás. Gastrointestinalis tüneteket (gyakori székelési inger, steatorrhoea, hasmenés, hasi fájdalom) okozhat. Klinikai alkalmazás, adagolás. Túlsúlyos betegek kezelésére enyhén csökkentett kalóriájú diétával együtt alkalmazható, szokásos adagja 120 mg a főétkezések előtt, alatt vagy után (1 órán belül). Amennyiben az étel zsírt nem tartalmazott, a gyógyszer bevétele kihagyható. Ha 3 hónapos kezelés során nem következik be kielégítő testsúlycsökkenés, a kezelést abba kell hagyni. A kúra maximális időtartama két év. Újabban kisebb, 60 mg-os dózis adagolását is megfelelőnek tartják egyes esetekben, ilyenkor a mellékhatások kisebbek, jobban tolerálhatók. Kontraindikáció. Felszívódási rendellenesség. Elégséges tapasztalat hiányában nem adható gyerekeknek, időseknek, máj- és vesebetegeknek, valamint terhességben. Gyógyszeres interakciók. Nem ajánlatos együtt adni egyéb, felszívódást befolyásoló vagy anorexiás hatású gyógyszerrel (acarbos, biguanidok). A zsíroldékony vitaminok felszívódását gátolhatja. Orális antikoagulánsokkal való együttadáskor a véralvadási paramétereket fokozottan ellenőrizni kell.

11.2.3. Cannabinoidreceptor-antagonisták A szelektív CB1-receptor-antagonista vegyületek az endogén endokannabinoid rendszer befolyásolása révén részben centrálisan, a táplálékfelvétel szabályozásával, részben perifériásan, elsősorban a májban és a zsírszövetben, a cukor- és zsírháztartás szabályozásával befolyásolják az energiaháztartást.


VI. A központi idegrendszer gyógyszertana Az elsőként kifejlesztett és klinikai gyakorlatba bevezetett vegyületet, a rimonabant-ot azonban veszélyes mellékhatásai (depresszió, szorongás, alvászavarok, öngyilkossági késztetés fokozódása) miatt visszavonták. Irodalom Cummings, D. E., Schwartz, M. W.: Genetics and pathophysiology of human obesity. Ann. Rev. Med. 54:453– 471, 2003. Drucker, D. J.: Minireview: the glucagon-like peptides. Endocrinology 142:521–527, 2001 Murphy, K. G., Bloom, S. R.: Gut hormones int he control of appetite. Exp. Physiol. 89:507–516, 2004. Palkovits, M.: Hypothalamic regulation of food intake. Clin. Neurosci. 56:288–302, 2003. Wierzbicki, A. S.: CB inhibition for the metabolic syndrome. Int. J. Clin. Pract. 60:1679–1706, 2006. Zhang, Y., Proenca, R., Maffei, M., Barone, M., Leopold, L., Friedman, J. M.: Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature 372:425–432, 1994.


7. fejezet - VII. a vérképzés és a véralvadás gyógyszertana 35. A vérképzésre ható szerek 36. A véralvadást befolyásoló szerek

1. 35. A vérképzésre ható szerek Riba Pál A haematopoesis a csontvelőben zajló, a vér alakos elemeit – vörösvértesteket, thrombocytákat és fehérvérsejteket – termelő folyamat. Egészséges egyénnél a napi produkció 200 milliárd sejt, de szükség esetén ennél több is termelődhet. A haematopoesishez ásványi anyagokra (vas), vitaminokra (B 12, folsav) és a szervezet által termelt növekedési faktorokra (például erythropoetin, thrombopoetin) van szükség. A vérképzés zavara alapvetően kétféle lehet: vagy patológiásan sok alakos elem termelődik (például polycythaemia vera, leukaemiák), vagy pedig túl kevés. Az utóbbi esetben, amennyiben a vörösvértestek száma csökken, anaemiáról, csökkent thrombocytaszám esetén thrombocytopeniáról, csökkent fehérvérsejtszám esetén pedig leukopeniáról beszélünk. E három patológiás elváltozás közül az anaemia különböző formái a leggyakoribbak.

1.1. Anaemiákban használt gyógyszerek Az anaemiákat kiváltó okaik szerint csoportosíthatjuk. Az anaemia oka egyrészt lehet a haematopoesis csökkenése, ez leggyakrabban valamely, a folyamathoz szükséges anyag hiánya miatt jön létre, másrészt előidézheti fokozott vérvesztés, ha a haematopoesis nem tud lépést tartani a veszteséggel.

1.1.1. Vas (Fe) Hatások. A vas mai ismereteink szerint szervezetünk legfontosabb nyomeleme, a hemoglobin egyik alkotórésze. Az emberi szervezet vastartalma kb. 4 g, ebből a legtöbb (70%) a hemoglobinban, a fennmaradó rész a myoglobinban (8%), a terminális oxidáció citokróm enzimjeiben (2%), a transzferrinben (0,1%) és a reticuloendothelialis rendszer (máj, lép, csont) raktáraiban, illetve macrophagokban (20%) található. A hemben Fe++ (ferro) formában lévő vas képes megkötni a molekuláris oxigént és a szövetekbe eljutva azt leadni. A specifikus szállítófehérjéhez, a transzferrinhez kötött vasat a csontvelőben proliferálódó erythroid sejtek veszik fel. Az erythroid sejtek membránján transzferrinreceptorok találhatók, amelyek a transzferrin kötődése után internalizálódnak. A vas intracelluláris leválása után a transzferrinreceptor visszajut a sejtmembránba, és újabb transzferrinmolekula fogadására képes. Vashiány esetén a szérum szabad transzferrinszintje (teljes vaskötő kapacitás) megnő. Farmakokinetika. A szervezetben a vasanyagcsere lebonyolítására specifikus vasszállító és vasraktározó rendszer található. A táplálékkal felvett vas ferri-ion formában a duodenumból és a proximalis jejunumból szívódik fel a bélhámsejtekbe. A gyomorsav és a C-vitamin elősegíti az ionos vas felszívódását, mivel gátolják annak oxidációját ferri (Fe+++) vassá. Leggyakoribb vasforrás a hús, amelyben az leginkább hemhez kötött állapotban fordul elő. A hem-vas 20%-os, míg a ferro-vas 10%-os hatásfokkal szívódik fel. Normálisan naponta 0,5–1 mg vasra van szükségünk, ami 10–20 mg vas bevitelével biztosítható. A növényekben található vas kisebb hatásfokkal szívódik fel, mert a növényi komplexek erősebben kötik, és a bélben nehezebben válik le róluk. A felszívódást egyéb kelátorok is gátolhatják. A bélhámsejteken a vas aktív transzporttal jut át. A felszívódás mértékét a vasigény határozza meg, de napi 50– 100 mg-nál több még extrém vashiányban sem szívódhat föl. A keringésben a vas ferri ion formájában transzferrinhez kötődik. A vas raktározó fehérjéi a ferritin és a hemosziderin. A ferritinben tárolt vas mobilizálható. A ferritin apoferritinből és vasból áll, az apoferritin szintézisét a szabad vas szintje határozza meg. Kis vastartalom esetén az apoferritin szintézise visszaszorul, nagy vastartalom fokozza a szintézist. Ezért vashiány esetén a plazmában mérhető ferritin koncentrációja csökken.


VII. a vérképzés és a véralvadás gyógyszertana Szervezetünkben nincs specifikus vaskiürítő mechanizmus. Kis mennyiségű vas távozhat a leváló bélhámsejtekkel a székletben, nyomokban pedig az epével, a vizelettel és a verejtékkel. Az így távozó vas azonban nem több napi 1 mg-nál. Jelentősebb fiziológiás vasvesztés nőknél, menstruációkor fordul elő. Terápiás alkalmazás. A vas egyetlen klinikai indikációja a vashiányos anaemia vagy annak megelőzése. A vashiányos anaemia, amely az anaemiák leggyakoribb típusa, kialakulhat abszolút mértékben csökkent vasbevitel, felszívódási zavarok (például gyulladásos bélbetegségek) vagy fokozott igény (újszülöttek, különösen koraszülöttek, gyermekek, terhesség), illetve vérvesztés (menstruáció, occult vérzés) esetén. A menstruáció során a nők akár 30 mg vasat is veszíthetnek. Nőknél postmenopausában, illetve férfiaknál a leggyakoribb ok az occult vérzés, amely leggyakrabban gastrointestinalis eredetű. A vashiányos anaemiának a tünetek súlyossága szempontjából három fokozata van. Kifejezett vashiányban hypochrom, microcytaer anaemiát látunk, magas transzferrin- és alacsony ferritinszinttel. Vaskészítmények Oralis készítmények. A vashiányos anaemiát az esetek döntő többségében oralis vaskészítményekkel kezelhetjük, amelyek legtöbbjében a vas ferro-ion formájában található. Leggyakoribb vegyületek a ferroszulfát• és a ferro-fumarát•, de komplexált vasat is alkalmazhatunk oralisan, ilyen a vas-hidroxid-polimaltóz•. Mivel az oralisan adott vas 25%-a képes felszívódni, és a szervezet maximum 50–100 mg vasat képes egy nap felvenni, a leggyorsabb szubsztitúcióhoz napi 200–400 mg vasat kell adni. Ezt a dózist azonban nem minden beteg tolerálja, ekkor kisebb dózisokat kell adni, de így is teljes, bár lassúbb vaspótlás érhető el. Az oralis kezelést 3–6 hónapig kell folytatni, így nemcsak a klinikai képet korrigáljuk, hanem a raktárakat is feltöltjük. Interakciók. A vas könnyen lép kölcsönhatásba kelátképző vegyületekkel – közülük a tetracyclin antibiotikumok a legfontosabbak – mely kölcsönhatás a vas felszívódásának csökkenéséhez vezet. H2-blokkolók és Mg++ szintén gátolja a vas felszívódását. Mellékhatások. Az oralis készítmények legfontosabb mellékhatásai a hányinger, epigastrialis diszkomfortérzés, görcsös hasi fájdalom, obstipatio, illetve ritkábban hasmenés. A tünetek súlyossága dózisfüggő, a dózis csökkentésével a mellékhatások intenzitása csökken. A betegek a különböző készítményeket nem egyformán tolerálják. Az oralis vas feketére festi a székletet, ez megnehezíti a gastrointestinalis occult vérzés diagnózisát. Parenteralis vaskészítmények. A parenteralisan adható vas egy stabil vas-dextrán (nátrium-vas(III)-glukonát•) komplex, amelyben a kis molekulatömegű dextránhoz vas-hidroxid (vas-hidroxid-szacharóz•) formájában kötődik a vas. Ionos vasat szigorúan tilos adni, mivel ferri formában precipitálja a fehérjéket, ferro formában pedig erősen narkotikus hatású, és gyorsan ferri-vassá oxidálódik. Vasat parenteralisan súlyos felszívódási elégtelenség vagy olyan nagyfokú vérzés esetén kell adni, amikor a szubsztitúció oralis vaskészítményekkel nem biztosítható. A készítmény intramuscularisan vagy intravénásan adható. Ebben az esetben a teljes vasszükséglet 1–2 g, amely adható 10–20 napra elosztva, be lehet azonban adni a teljes dózist egyszerre is, lassú infúzióban. Mellékhatások. A parenteralis vaskészítmények legveszedelmesebb mellékhatása az anaphylaxiás shock. A teljes dózis beadása előtt kicsi dózist adnak im. vagy iv., és az anaphilaxiás tünetek megjelenése esetén a parenteralis kezelést nem alkalmazzák. Intramuscularis alkalmazáskor a beadás helyén barnás elszíneződés keletkezik, a beteg pedig fájdalmat érezhet. Kontraindikációk. Nem adhatunk vasat haemosiderosis és haemochromatosis esetén, a vashasznosítás zavaraiban (ólom-anaemia, sideroachresticus anaemia, thalassaemia) és nem vashiányos anaemiákban (megaloblastos anaemia, haemolyticus anaemia). A vas akut májbetegségben és porphyria cutanea tardában is ellenjavallt. Vasmérgezés Akut vasmérgezés. Gyermekeknél fordulhat elő, már 10 tabletta vas is fatális kimenetelű mérgezést okozhat. A vasmérgezés tünete a nekrotizáló gastroenteritis hányással, hasi fájdalommal, véres széklettel. A kezdeti súlyos tünetek után átmeneti javulás következik be, amely után shock, dyspnoe, metabolikus acidosis, coma alakul ki, mindezek halálos kimenetelűek lehetnek. A mérgezés kezelésekor egyrészt bélátmosással el kell távolítani a még fel nem szívódott tablettákat, másrészt parenteralisan adott deferoxaminnal – egy vaskötő kelátor molekulával – gyorsítani kell a felszívódott vas kiürülését. Emellett tüneti kezelést is kell alkalmazni. Fontos tudni, hogy az aktív szén nem köti meg a vasat, tehát adása hatástalan (lásd a Méregtan című fejezetet).


VII. a vérképzés és a véralvadás gyógyszertana Krónikus vasmérgezés. A krónikus vasmérgezés, amelyet haemochromatosis néven ismerünk, ritka. Ilyenkor vas rakódik le a szívben, a májban, a pancreasban és más szervekben. Oka leggyakrabban öröklött genetikai elváltozás. 1.1.1.1. B12-vitamin és folsav A B12-vitamin és a folsav (acidum folicum) a vérképzésben egymáshoz kapcsolt folyamatokban vesz részt, farmakodinámiájukat célszerű együtt tárgyalni. Hiányukban megaloblastos anaemia alakul ki. B12-vitamin Kémia. A B12-vitamin (cyanocobalamin•) egy kobalttartalmú, nukleotidhoz kapcsolódó porfirinszerű szerkezetből áll (35.1. ábra). A kobalthoz számos csoport kapcsolódhat kovalens kötéssel, így például cianid (cyanocobalamin) vagy hidroxilcsoport (hydroxicobalamin). A vitamin aktív formái a dezoxiadenozilkobalamin és a metilkobalamin. A B12-vitamin különböző változatait baktériumok szintetizálják, és a táplálékkal vesszük magunkhoz. Legfontosabb B12-vitamin-forrásunk a máj, a hús, a tojás, valamint a gabonafélék.

(Rövidítések – A: amygdala; PVN: nucleus paraventricularis; DM: nucleus dorsomedialis; VM: nucleus ventromedialis; ARC: nucleus arcuatus; NTS: nucleus tractus solitarii; DVN: dorsalis motoros vagusmag; AP: 620 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VII. a vérképzés és a véralvadás gyógyszertana area postrema, CCK: kolecisztokinin; GLP-1: glucagon-like peptide-1; CG: ganglion coeliacum; IML: oldalszarv) Farmakokinetika. A B12-vitamin felszívódásához egy, a gyomornyálkahártya fedősejtjei által termelt fehérjére, az úgynevezett intrinsic faktorra van szükség. Az intrinsic faktor termelődése atrophiás gastritisben megszűnik, ekkor alakul ki a megaloblastos anaemia egyik formája, az anaemia perniciosa.A distalis ileumból felszívódott B12-vitamin a vérben a transzkobalamin II-nek nevezett specifikus transzportfehérjéhez kötődve szállítódik, és a májban tárolódik. Napi szükségletünk 2 μg, a májban tárolt mennyiség pedig 3000–5000 μg, így a teljes deplécióhoz a felszívódás megszűnése esetén is kb. 5 évre van szükség. Folsav (acidum folicum•) Kémia . A folsav három szerkezeti egységből, pteridinből, p-amino-benzoésavból és glutaminsavból áll (35.2. ábra). Az emberi szervezet folsavszintézisre nem képes, de a táplálékkal felvett folsavat tetrahidrofolsavvá redukálja, amely így válik működőképes enzim-kofaktorrá. Legfontosabb folsavforrásaink a zöldségek, de sok folsav található az élesztőben, a májban és a vesében. A napi szükséglet 50–200 μg, ami terhességben 300–400 μg-ra nő. A májban 5–20 mg folsav raktározódik.

35.1. ábra. A cianokobalamin szerkezeti képlete. A cianidcsoport (pirossal jelölve) helyére más kémiai csoportok is kapcsolódhatnak (például CH3 a metilkobalaminban, OH a hidroxikobalaminban vagy dezoxiadenozilcsoport) Farmakokinetika. A folsav a vizelettel és a széklettel ürül, és némi metabolizmus is történik. A folsavbevitel megszűnése esetén a plazmaszint napokon belül csökken, a megaloblastos anaemia pedig 1–6 hónap alatt kialakulhat. Hatások. Szervezetünknek B12-vitaminra két enzimreakcióban van szüksége. A vitamin egyrészt az N 5metiltetrahidrofolsav tetrahidrofolsavvá alakításában vesz részt, melynek során kobalaminból metilkobalamin 621 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VII. a vérképzés és a véralvadás gyógyszertana képződik, majd a metilcsoport homociszteinhez kapcsolódva metionint hoz létre, a metilkobalamin pedig visszaalakul kobalaminná. A reakciót a homocisztein-metil-transzferáz katalizálja. A másik reakció a páratlan szénatomszámú zsírsavak lebontásakor keletkező metilmalonil-KoA izomerizációja szukcinil-KoA-vá, amelyet a metilmalonil-KoA-mutáz enzim katalizál. A reakcióhoz dezoxiadenozilkobalaminra van szükség. A folsav tetrahidrofolsavvá átalakulva az aktív C1-töredékek szállításában és a timidilát-szintetáz enzim által katalizált reakcióban, a dUMP dTMP-vé való átalakításában vesz részt. Ebben a reakcióban a tetrahidrofolsav dihidrofolsavvá oxidálódik. B12-vitamin-hiányban felhalmozódik az N5-metiltetrahidrofolsav, a tetrahidrofolsav pedig fokozatosan depletálódik, ez pedig a purin nukleotidok és a dTMP szintézisének a csökkenéséhez vezet. A metilmalonilKoA felhalmozódásával egyidejűleg idegrendszeri elváltozásokat figyelhetünk meg, ez az úgynevezett funicularis myelosis. A metilmalonilsav szerepe a funicularis myelosisban nem tisztázott. Folsavhiányban az idegrendszeri elváltozások nem jelennek meg. A B12-vitamin és a folsav együttműködését a 35.3. ábra mutatja.

35.2. ábra. A folsav szerkezeti képlete. A jelzett (piros) kettős kötések a tetrahidrofolsavban redukálódnak. Az R jelzésű helyen kapcsolódhatnak a tetrahidrofolsavhoz a C1 töredékek Terápiás indikációk Megaloblastos anaemia. A B12-vitamin és a folsav legfontosabb terápiás indikációja a megaloblastos anaemia, amelyet mind a B12-vitamin, mind a fosav hiánya okozhat. A megaloblastos anaemia hematológiai képe hyperchrom macrocytaer anaemia. Megaloblastos anaemia diagnosztizálása esetén az első teendő az ok megkeresése. Neurológiai tünetek csak B 12vitamin-hiányban fordulnak elő. Ha B12-vitamin-hiány okozza az anaemiát, a vitamin parenteralis pótlására van szükség, amely a legtöbb esetben élethossziglan tart. B

12

-vitamin-hiány

Oka lehet: •Anaemia perniciosa, amikor a gyomor-fedősejtek nem termelnek intrinsic faktort.


VII. a vérképzés és a véralvadás gyógyszertana •Részleges vagy totális gastrectomia. •Hiányhoz vezethetnek malabsorptiós szindrómák, gyulladásos bélbetegségek és vékonybél-resectio is. •Nem megfelelő táplálkozás (idősek, terhes nők, fogyókúrázók). Folsavhiány Kialakulhat: •Alkoholistákon a máj károsodása miatt. •Dialysis eltávolítja a folsavat a keringésből. •Folsavhiányt okozhat a tumoros betegek kezelése a dihidrofolsav-reduktáz-gátló methotrexattal. B 12 -vitamint tartalmazó készítmények. Adagolás. Magyarországon számos cyanocobalamin-tartalmú készítmény van forgalomban, mind oralis, mind parenteralis formában. Hydroxicobalamin kizárólag injekció formájában érhető el. A B12-vitaminnak a megaloblastos anaemián kívüli indikációiban a terápiás hatás nem bizonyított. Hiány esetén a kezdő dózis 100–1000 μg cyanocobalamin vagy hydroxocobalamin intramuscularisan, naponta vagy másnaponta, 1–2 hétig. A fenntartó terápia ugyancsak 100–1000 μg B12-vitamin intramuscularisan, havonta egyszer, élethossziglan. Neurológiai tünetek megjelenése esetén 6 hónapig minden héten egy injekciót kell adni intramuscularisan, és csak ezután kell áttérni a havi fenntartó kezelésre. A kezelés hatására a csontvelő 48 órán belül regenerálódik, 2–3 nap múlva pedig a keringésben is megjelennek a reticulocyták. A hemoglobinszint 1–2 hónap alatt normalizálódik. Folsavkészítmények. Adagolás. Folsavat számos vitaminkombináció tartalmaz, ezek oralisan alkalmazhatók. Parenteralis folsavpótlásra ritkán van szükség, mivel még malabsorptiós szindrómában is elégséges a folsav felszívódása. Napi 1 mg folsav általában elegendő a vérkép normalizálására és a raktárak feltöltésére. Profilaktikus folsavterápia terhességben, alkoholisták kezelésében és haemolyticus anaemiában vagy májbetegségben szenvedő, illetve dialyzált betegeknél megfontolandó. A methotrexatkezelés folsavhiányt okozó hatását az N5-formil-tetrahidrofolsavval lehet mérsékelni. Kontraindikációk. A B12-vitamin alkalmazásának abszolút kontraindikációi nincsenek. Folsavat nem szabad adni folsavdependens tumorok esetén, tisztázatlan eredetű megaloblastos anaemiában, és ha a beteg a folsavra hiperszenzitivitást mutat. 1.1.1.2. Erythropoetin (epoetin-α•, epoetin-β•,α-darbepoetin•) Kémia. Az erythropoetin a hemopoetikus növekedési faktorok közé tartozik. Eredetileg súlyos anaemiában szenvedő betegek vizeletéből izolálták, manapság rekombináns DNS technológiával állítják elő. Szerkezetileg nagymértékben glikozilált, 165 aminosavat tartalmazó fehérje. Hatások. Az erythropoetin az erythroid proliferációt és differenciálódást stimulálja az erythroblastokon lévő erythropoetinreceptor aktiválásával. Emellett fokozza a reticulocyták kiáramlását a csontvelőből. Az endogén erythropoetin szöveti hypoxia hatására a vesében termelődik. A fokozott erythropoetintermelődés korrigálja az anaemiát, ha az nem vas- vagy vitaminhiány, primer vagy szekunder (gyógyszer vagy krónikus betegség okozta) csontvelő-depresszió következtében jön létre. Általában a szérum hemoglobin-koncentrációja és hematokritértéke fordított arányban áll az erythropoetin-koncentrációval, kivéve krónikus veseelégtelenség okozta anaemiában, amikor az erythropoetinszint is alacsony. Ilyenkor ugyanis a vese nem termel elegendő mennyiséget. Ebből következik, hogy erythropoetinkezelésre legjobban a krónikus vesebetegség okozta anaemia reagál. Farmakokinetika. Intravénás adás után uraemiás betegekben plazma féléletideje 4–13 óra. Dialysissel nem távolítható el. Dózisait nemzetközi egységekben (IU) jelzik. Terápiás indikációk. Az erythropoetin legfőbb klinikai indikációja a krónikus veseelégtelenség okozta anaemia. Ilyenkor az erythropoetin alkalmazása elkerülhetővé teszi a transzfúziót. Ha az anaemia erythropoetin adása mellett is fennáll, vashiány vagy folsavhiány lehetősége is felvetődhet.


VII. a vérképzés és a véralvadás gyógyszertana Ritkábban adható erythropoetin aplasticus anaemia vagy egyéb csontvelő-elégtelenség esetén, myeloproliferativ és myelodysplasiás kórképekben, myeloma multiplexben és daganatos vagy krónikus gyulladásos betegségekben, AIDS-ben kialakuló anaemiákban is. Egyéb indikációk: zidovudinkezelés okozta anaemia HIV-fertőzöttekben, autológ transzfúzió céljából ismételt vérvétel okozta anaemiában és haemochromatosis terápiájában. Sportolók tiltott doppingszere (lásd a Klinikai farmakológia kötetben). Mellékhatások. Az erythropoetin leggyakoribb mellékhatása a gyorsan növekvő hemoglobin-koncentráció miatt fellépő hypertonia és thrombosisos szövődmények megjelenése. Kontraindikációk. Az erythropoetin legfontosabb kontraindikációja a nem kontrollált hypertonia. Azok a betegek sem kaphatnak erythropoetint, akiken antithromboticus profilaxis nem alkalmazható. 1.1.1.3. Anaemiában alkalmazott egyéb gyógyszerek Egyes sideroblastos anaemiák jól reagálnak pyridoxin•-ra (B6-vitamin), a ritkán előforduló hipoproliferatív anaemiát riboflavin•-nal (B2-vitamin) lehet kezelni. Anaemiák gyógyszerei Vas •Szállítófehérje: transzferrin. •Fő raktározófehérje: ferritin. •A szervezet összvastartalma: 4 g. •Napi vasszükséglet: 0,5–1 mg, nőknél és terhességben nagyobb. •Terápiás indikációk: hypochrom microcytaer anaemia magas transzferrin-, alacsony ferritinszinttel. •Gyógyszerek: vas ferro vagy komplexált formában. •Mellékhatások: hányinger, epigastrialis diszkomfortérzés, görcsös hasi fájdalom, obstipatio. •Vasmérgezés: kisgyermekeknél akár 10 tabletta is okozhatja, terápia: gyomormosás, deferoxamin. B

12

-vitamin és folsav

•B12-vitamin- (cyanocobalamin-) raktár: máj, 3000–5000 μg. •Folsavraktár: máj, 5–20 mg. •Napi B12-vitamin-szükséglet: 2 μg •Napi folsavszükséglet: 50–200 μg, terhességben: 300–400 μg. •A B12-vitamin szerepe: a homocisztein-S-metiltranszferáz és a metilmalonil-KoA-mutáz kofaktora. •A folsav szerepe: a szabad C1-töredékek szállítása, purin nukleotidok és dTMP szintézisében kofaktor. •Terápiás indikációk: megaloblastos anaemia (hyperchrom, macrocytaer anaemia). •Kezelés: ha B12-vitamin-hiány áll fenn, akkor cyanocobalamin vagy hydroxicobalamin intramuscularisan, folsavhiányban folsav oralisan. Erythropoetin •A vese termeli hypoxia hatására, az erythroid sejtek proliferációját és differenciálódását fokozza. •Legfőbb indikációja a krónikus veseelégtelenség okozta anaemia. 624 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VII. a vérképzés és a véralvadás gyógyszertana •Legfontosabb mellékhatása: hypertonia.

1.1.2. Neutropeniákban használt gyógyszerek 1.1.2.1. Növekedési faktorok Jelenleg két myeloid növekedési faktor, a G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) és a GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) érhető el klinikai alkalmazásra. Eredetileg mindkettőt humán sejtkultúrákból tisztították, ma már azonban rendelkezésre áll humán rekombináns G-CSF (rHuG-CSF, filgrastim•,lenograstim•) és GM-CSF (rHuGM-CSF, sargramostim,molgramostim•) is. Kémia és farmakokinetika. A filgrastim 175 aminosavból álló nem glikozilált fehérje, a sargramostim pedig 127 aminosavból áll és részben glikozilált. A sargramostim három eltérő molekulatömegű peptidből áll. Intravénás vagy subcutan adagolás után plazma féléletidejük 2–7 óra. Hatások. A myeloid növekedési faktorok a különböző myeloid előalakok által kifejezett specifikus receptoraikat aktiválva a myeloid progenitor sejtek differenciálódását és proliferációját idézik elő. Mindkét általuk stimulált receptor a tirozin-kinázok közé tartozik. A G-CSF a már neutrophil irányba elkötelezett progenitor sejtekre hat, valamint fokozza a már érett neutrophil granulocyták fagocitaaktivitását és túlélésüket a keringésben. A G-CSF a csontvelői őssejteket is mobilizálja, megnöveli koncentrációjukat a plazmában. A GMCSF-nek több hatása van, mint a G-CSF-nek. A GM-CSF mind a granulocyta, mind az erythroid és megakaryocyta progenitor sejtek érését, proliferációját stimulálja. A G-CSF-hez hasonlóan hat az érett neutrophil granulocytákra. Interleukin-2-vel együtt a T-sejt-proliferációt is fokozza. Mellékhatások. A G-CSF leggyakoribb mellékhatása a fejfájás és a csontfájdalom. A GM-CSF nagyobb dózisban lázat, rossz közérzetet, izom- és ízületi fájdalmat és kapilláriskárosodás miatt bekövetkező oedemákat, pleuralis és pericardialis folyadékgyülemet okozhat. Allergiás reakció ritka. Terápiás indikációk. A G-CSF és a GM-CSF számos neutropeniával együtt járó kórképben indikált lehet, így tumoros betegek csontvelő-szuppressziót okozó kemoterápiás kezelése, akut myeloid leukaemia kemoterápiás kezelése után. Ezeken kívül adható még congenitalis neutropeniában, ciklikus neutropeniában, valamint myelodysplasiához és aplasticus anaemiához társuló neutropeniában és csontvelő-transzplantáció után. Újabb indikációt képez autológ transzplantáció előtt a perifériás őssejt gyűjtés, mivel a G-CSF mobilizálja az őssejteket. Neutropeniák gyógyszerei •Két myeloid növekedési faktor: G-CSF (filgrastim), GM-CSF (sargramostim). •A G-CSF a myeloid előalakok fejlődését segíti elő. •A GM-CSF mind a myeloid, mind az erythroid és megakaryocyta progenitorokra hat. •Fő indikáció: citosztatikus kezelés hatására kialakuló neutropenia (például csontvelő-transzplantáció). •Mellékhatások: fejfájás, csontfájdalom.

1.1.3. Thrombocytopeniában használt gyógyszerek 1.1.3.1. Oprelvekin és thrombopoetin Kémia és farmakokinetika. A súlyos thrombocytopenia gyógyszerei az interleukin-11 (oprelvekin) és a thrombopoetin. Az oprelvekin az interleukin-11 rekombináns DNS technológiával előállított analógja, subcutan adagolás után plazma féléletideje 7–8 óra. A thrombopoetin glikozilált fehérje, amely számos szervben termelődik, de legfőbb forrása a máj. Hatások. Az interleukin-11 specifikus sejtfelszíni receptor aktiválásával stimulálja a megakaryocyta progenitor sejt és számos lymphoid és myeloid előalak proliferációját. Emellett a periférián növeli a thrombocyták és a neutrophil granulocyták számát. A thrombopoetin egyrészt fokozza a megakaryocyta-előalakok növekedését, másrészt az érett megakaryocytákat is stimulálja, és fokozza a thrombocyták válaszkészségét az aggregációs stimulusokra. 625 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VII. a vérképzés és a véralvadás gyógyszertana Mellékhatások. Az interleukin-11 mellékhatásai a gyengeség, a szédülés, a haemodilutio miatt kialakuló anaemia, dyspnoe és pitvari arrhythmiák. A thrombopoetin mellékhatásairól – mivel a gyógyszert egyelőre kevés betegen próbálták ki – nincs elegendő információ. Terápiás indikációk. Az interleukin-11-et a nonmyeloid daganatos betegekben, a citotoxikus kemoterápiát követő thrombocytopenia kialakulásának megelőzésére használják. A thrombopoetin egyelőre klinikai kipróbálás alatt van, kemoterápia indukálta és csontvelő-transzplantáció során kialakuló thrombocytopenia kezelésére. Magyarországon még nincsenek forgalomban. Thrombocytopeniák gyógyszerei Interleukin-11 (oprelvekin), thrombopoetin. Az interleukin-11 stimulálja a megakaryocyta progenitor sejt és számos lymphoid és myeloid előalak proliferációját. A thrombopoetin fokozza a megakaryocyta előalakok növekedését, stimulálja az érett megakaryocytákat és fokozza a thrombocyták válaszkészségét az aggregációs stimulusokra. Az interleukin-11-et a nonmyeloid daganatos betegekben, a citotoxikus kemoterápiát követő thrombocytopenia kialakulásának megelőzésére használják. A thrombopoetin felhasználása kísérleti stádiumban van Irodalom Friedmann T.: A vér és vérképzés gyógyszertana. In: Knoll J. (szerk.): Gyógyszertan. 7. kiadás. Medicina Könyvkiadó, Budapest, 1990. Machovich R.: A nukleotidok anyagcseréje. In: Ádám V. (szerk.): Orvosi biokémia. Semmelweis Kiadó, Budapest, 1996. Machovich R.: Az aminosavak anyagcseréje. Purin-anyagcsere. In: Ádám V. (szerk.): Orvosi biokémia. Semmelweis Kiadó, Budapest, 1996. Santi, D. V., Masters, S. B.: Agents Used in Anemias; Hematopoietic Growth Factors. In: Katzung, B. G., Masters, S. B., Trevor A. J. (eds): Basic and Clinical Pharmacology. 11 th ed. Lange Medical Books/McGrawHill, 2009.

2. 36. A véralvadást befolyásoló szerek Köles László A vér az ép érpályán belül folyékony, viszont az ér sérülése esetén a sérülés helyén megalvad. Amennyire magától értetődő jelenségről van szó, annyira bonyolult szabályozórendszer elemeinek (érendothel, vérlemezkék és nagyszámú plazmaprotein) összehangolt, pontos együttműködésén alapul. Annak ellenére, hogy a szervezet érpályája meglehetősen sérülékeny, a véralvadási rendszer egyensúlya viszonylag nehezen borul fel. Amennyiben ez mégis megtörténik, az életet jelentősen veszélyeztető helyzet alakulhat ki, akár vérzékenység, akár fokozott véralvadási hajlam formájában, sőt a kétféle véralvadási zavar egyidejűleg is előfordulhat (például a disseminált intravascularis coagulatio – DIC esetében). Tekintve, hogy a véralvadási rendszer működésének részletes leírása meghaladja egy farmakológia tankönyv kereteit, a következőkben röviden, egyszerűsítve írjuk le a működését. Mindazonáltal igyekszünk azokra a részfolyamatokra nagyobb hangsúlyt fektetni, amelyek elemei mai ismereteink szerint a farmakoterápia számára célstruktúrát jelentenek, és beavatkozási lehetőséget kínálnak a patológiás folyamatokba.

2.1. A haemostasis alapmechanizmusai Az ép endothel több ponton is a véralvadási folyamatok ellen hat, és nagymértékben felelős azért, hogy fiziológiás körülmények között az érpályában lévő vér nem alvad meg. Amennyiben azonban az érpálya


VII. a vérképzés és a véralvadás gyógyszertana megsérül, olyan folyamatok indulnak el, amelyek a vér lokális alvadása és végső soron az érpálya integritásának helyreállítása irányába hatnak. Az érsérülés által kiváltott első válasz a helyi érszűkület, amely egyrészt az érfalsimaizmok közvetlen reakciója, másrészt a lokálisan felszabadult érszűkítő anyagok (tromboxán A2, szerotonin, adrenalin) hatására jön létre. Közben elkezdődnek azok a folyamatok is, amelyek a hiba tartós és végleges elhárítását biztosítják. A thrombocyták kitapadnak a sérülés révén szabaddá vált subendothelialis kollagén rostokhoz és a károsodott endothelhez, aktiválódnak, majd összecsapzódnak (aggregálódnak). Az érsérülés helyén kialakul egy thrombocytadugó. Ezzel párhuzamosan elindul a véralvadás folyamata, amely vérben oldhatatlan fibrinháló képződéséhez vezet, és az a vér sejtes elemeivel együtt létrehozza a sérülést véglegesen és stabilan elzáró alvadékot. Az alvadékképződést, amely néhány perc alatt lezajlik, lassan követi az órákat, napokat igénylő reparációs folyamatsor, amely az alvadék eltávolítását (fibrinolízis) és a fiziológiás állapot helyreállítását (sejtproliferációs folyamatok, az érendothel folytonosságának helyreállítása) eredményezi. A felvázolt eseménysorból három elemet célszerű a farmakológiai beavatkozási lehetőségek szemszögéből megvizsgálni: a thrombocyták szerepét, a fibrinképződés folyamatát és a fibrinolízist.

2.1.1. A thrombocyták A vérben keringő (nem aktivált) vérlemezkék kis méretű (2–3 μm átmérőjű), sejtmag nélküli, korong alakú testecskék. A csontvelő megakaryocytáiból származnak, fiziológiás körülmények között számuk 150–300 ezer/μl, és 8–12 nap az életidejük. Különleges tulajdonságuk, hogy amennyiben az érfal integritása megszűnik, és a subendothelialis mátrix szabaddá válik, a thrombocyták ott kitapadnak (adhézió), és ennek következményeként aktiválódnak és aggregálódnak. Thrombocyta-adhézió . A kitapadásban felszíni proteinek, mint például a fibronektin, vitronektin és a trombospondin, valamint a glikoprotein Ib/IX komplex játszanak szerepet. Ez utóbbi egy közvetítő óriásfehérjét (von Willebrand-faktor) igényel a subendothelialis mátrix kollagénjéhez való kötődéshez. Thrombocyta-aktiváció . Vérlemezkék kitapadása (a kollagén kontaktus) a thrombocyták aktiválódásához vezet. Ennek során megváltozik az alakjuk, nyúlványokat „növesztenek‖, ezáltal a felszínük megnő. A granulumaikban tárolt anyagok (például ADP, szerotonin) kiürülnek, és bennük tromboxán A 2 képződik. A membránjukban lévő G-protein-kapcsolt receptorok aktiválása az intracelluláris Ca++-szint emelkedését, valamint a protein-kináz C működésének a fokozódását eredményezi, amelyek a már említett alakváltozásban, valamint a szekrécióban játszanak jelentős szerepet. A vérlemezke aktiválásában fontos tényezők többek között: a trombin (a PAR-1, azaz proteáz aktiválta receptor 1-es altípusán), a vérlemezke eredetű ADP (P2Y1- és P2Y12receptoron), szerotonin (5-HT2A-receptoron), adrenalin (α2-receptoron), tromboxán A2 (TPα-receptoron), valamint a fehérvérsejtek által termelt thrombocyta-aktiváló faktor (PAF-receptoron). A felsorolt anyagok hatására az aktiváció folyamata felgyorsul. Fiziológiás körülmények között egyidejűleg beindulnak azok az események is, amelyek az aktiválódást gátolják, és így azt korlátok közé szorítják. Ezek közül kiemelhető az ép endothelsejtekben képződő prosztaciklin, valamint az endothelből felszabaduló NO, amelyek a cAMP-, illetve a cGMP-szint emelése révén az aktiválással szemben hatnak. A vérlemezkékre ható vegyületek összetett hatását mutatja, hogy a fentiek közül az adrenalin β-receptorokon az aktiválódás ellen hat. Thrombocyta-aggregáció . A vérlemezke aktiválódása során megváltozik a membrán egyik glikoproteinkomplexének, a GP IIb/IIIa receptornak a konformációja. A konformációváltozás által a fibrinogén, valamint egyéb arginin–glicin–aszparaginsav szekvenciát tartalmazó ún. RGD-fehérjék (például von Willebrand-faktor, vitronektin) iránt megnő az affinitás, amelyek így az aktivált thrombocytákhoz kötődnek, és azok között hidakat képeznek. Ennek következménye a thrombocytaaggregáció, amely az adhézióval együtt a subendotheliumhoz tapadó fehér thrombus kialakulásához vezet, és végső soron a véralvadási kaszkád segítségével megteremti a szilárd alvadék kialakulásának a feltételeit. Patológiás állapotokban, kedvezőtlen áramlási viszonyok (erek szűkülete) esetén a fenti aktiválási folyamatot a thrombocytát ért mechanikai hatások (a szűkület miatt fellépő nyíróerők) is kiválthatják, és ezáltal elősegíthetik a thrombosis kialakulását. 2.1.1.1. A véralvadási kaszkád (a fibrinképzés folyamata) Az alvadási (koagulációs) kaszkád több lépcsős reakciósorozat, amelynek során egy-egy proenzim aktív enzimmé alakul át, olyan módon, hogy minden lépésnél egyre több aktív enzimmolekula képződik. A folyamatsor – az erőteljes pozitív visszacsatolások következtében – egyre jobban felgyorsul, és rövid időn belül


VII. a vérképzés és a véralvadás gyógyszertana fibrinszálakból álló fehérjeháló jön létre, amely a hálóban rögzült alakos elemekkel együtt alkotja az alvadékot. Egyidejűleg beindulnak a később részletezésre kerülő antikoaguláns mechanizmusok is, és fiziológiás körülmények között a koaguláció (csakúgy, mint az antikoaguláns aktivitás) a sérülés helyére lokalizált marad. A klasszikus elképzelés szerint a proenzimek aktiválódása két úton indulhat el. Sérült felületen jellemző az in vivo (külső indítású, azaz extrinsic) alvadási út, míg a kémcsőbe levett vér az in vitro (belső indítású, azaz intrinsic) úton alvad meg. Az érpályában lezajló véralvadási folyamat jellemzően az extrinsic úton indul el, miközben az intrinsic út legtöbb lépése nélkülözhetetlen pozitív visszacsatolási tényezőként vesz részt benne (36.1. ábra).

piros: B12-vitamin-reakciók; zöld: folsavreakciók; sárga: enzim Az érfal sérülésekor az endothelsejtek membránjában speciális fehérjék, ún. szöveti faktorok (SzF) válnak szabaddá. A szöveti faktorok a VII faktorral aktív komplexet képeznek, és ez a X faktor aktiválásához (Xa) vezet. A VIIa-SzF komplex a X mellett a IX faktort is aktiválja, és a IXa elősegíti és nagymértékben felgyorsítja a X → Xa átalakulást. Ez utóbbi reakció egy aktivátor komplex keletkezését igényli, amelyhez szükség van a IXa faktoron kívül Ca-ionokra, negatív töltésű foszfolipid-felületre (az aktivált thrombocyták membránja biztosítja) és egy a reakciót felgyorsító regulátor fehérjére (VIIIa faktor, amely az enzim és szubsztrátja megfelelő térbeli elrendezésű kötődését segíti elő). A VIII faktor aktiválásában elsősorban a trombin, kisebb mértékben a Xa játszik szerepet (pozitív visszacsatolások). Említést érdemel, hogy a VIIIa inaktiválásáért is a trombin felelős (negatív visszacsatolás), hiszen abban az esetben, ha az ép endothelsejt trombomodulinjához kötődik, szubsztrátspecificitása megváltozik, és a fibrinogén helyett (lásd később) a VIIIa faktort inaktiváló protein C-t aktiválja. Az aktivátor komplexben szereplő VIII és IX faktor jelentőségét mutatja, hogy genetikai eredetű hiányukban alakul ki a két közismert súlyos alvadási zavar, a haemophilia A, illetve haemophilia B. Az előző lépésben képződött Xa szerepe, hogy egy újabb aktivátor komplexet képezve a protrombin → trombin átalakulást katalizálja. Ebben a komplexben a Xa, foszfolipid felszín és Ca ++ mellett regulátor fehérjeként az Va vesz részt, amelynek aktiválása és inaktiválása ugyanazon tényezők hatására megy végbe, mint a VIII faktor esetében (szerkezetileg is hasonlítanak egymásra). A trombin az alvadási kaszkád kulcsmolekulája. Egyrészt hasítja a fibrinogént, és a képződött fibrin monomerekből épül fel a fibrinháló. Mindennek stabilitásához nélkülözhetetlen a XIIIa faktor, amely egyetlen kivételként az alvadási kaszkádban szereplő enzimek közül nem proteáz, hanem transzglutamináz, és a fibrinmolekulák oldalláncai között kovalens kötéseket hoz létre. A XIII faktort szintén a trombin aktiválja. A 628 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VII. a vérképzés és a véralvadás gyógyszertana trombin ezek mellett az alvadási kaszkád szabályozásában is kulcsszerepet játszik. Pozitív visszacsatolásként aktiválja a XI faktort (az intrinsic út egy korai proteáza), a VIII és az V regulátorfehérjét (lásd előbb), valamint részt vesz a thrombocyták aktiválásában. Negatív visszacsatolásként pedig ép endothelsejteken a protein C aktiválása révén a regulátorfehérjék elbontásával az alvadási folyamat korlátozásában játszik alapvető szerepet. A véralvadásgátló gyógyszerek hatásmechanizmusának megértéséhez lényeges annak ismerete, hogy az alvadási kaszkád számos proteázának (ezek közül négy a koagulációt elősegítő: protrombin, VII, IX, X faktor, egy pedig antikoaguláns, a protein C) szintéziséhez K-vitaminra van szükség. Ezek a májban szintetizálódó proenzimek ugyanis csak akkor teljes értékű enzimfehérjék, ha glutaminsav-oldalláncaik γ helyzetben karboxilálódnak. Ez a karboxiláció elengedhetetlen ahhoz, hogy kalciumot kössenek, és ennek segítségével az enzim az aktivátor komplexben foszfolipid felülethez vagy másik fehérjéhez kötődjön. A karboxilációhoz koenzimként a Kvitamin redukált formájára, valamint oxigénre és szén-dioxidra van szükség. A karboxiláció nélkül funkcionálisan inaktív proenzimek képződnek, ezért K-vitamin-hiányban alvadási zavar alakul ki, K-vitaminantagonista vegyületek alkalmazásával pedig véralvadásgátló hatás érhető el. Ismernünk kell a véralvadásgátló vegyületek farmakológiájának megértéséhez, a trombin gátlásának a lehetőségeit is. A legfontosabb trombininhibitor az antitrombin III, amely a trombinnal, valamint a Xa faktorral (gyengébben a IXa, a XIa, a XIIa faktorral, valamint kallikreinnel) inaktív komplexet képez, így azok hatását irreverzibilisen felfüggeszti. Ez az inaktiváció önmagában lassan megy végbe, a felgyorsulásához egy kofaktorra van szükség, amely lehet például az endothelsejtek által termelt heparán-szulfát. Terápiásan a heparin ilyen kofaktor jellegű hatását használjuk ki (lásd később). A trombin további lehetséges gátlószere a még kevéssé tisztázott fiziológiai jelentőségű heparin-kofaktor II. A fentiekkel ellentétben a korábban említett ép érendothelben keletkező trombomodulin nem gátolja a trombin enzimatikus aktivitását, hanem mintegy átkapcsolja azt a koagulációt serkentő hatásmódról a protein C képzés és a következményes VIIIa- és Va-inaktiválásra, azaz antikoaguláns hatásmódra. A véralvadási faktorok fiziológiás inhibitorai között megemlíthető még a TFPI („tissue factor pathway inhibitor‖), amelynek humán terápiás jelentősége még nincs, de rekombináns TFPI-vel biztató eredményt mutató állatkísérleteket végeztek. 2.1.1.2. A fibrinolízis A sérülés elzárását, ezáltal az akut probléma elhárítását követően a szervezet végső soron az eredeti állapot helyreállítására törekszik. Ehhez szükséges a fibrinalvadék proteolitikus lebontása, amelyet további, e fejezetben nem részletezett sejtproliferációs, regenerációs folyamatok kísérnek. A fibrinolitikus rendszer (36.2. ábra) kulcsszereplője a plazminogénből képződő proteáz aktivitású plazmin. A plazminogén → plazmin átalakításra szervezetünkben két szerin-proteáz képes: a szöveti típusú és az ún. urokinase típusú plazminogén aktivátor. Míg ezek az endogén anyagok önmagukban is enzimaktivitással rendelkeznek, addig a testidegen aktivátor streptokinase hatásához előbb arra van szükség, hogy plazminogénhez kötődjön, és csak ez a komplex képes hatékonyan további plazminogént aktiválni.


VII. a vérképzés és a véralvadás gyógyszertana

36.1. ábra. A véralvadási kaszkád A plazminogén nagy affinitást mutat a fibrinhez (annak lizin oldalláncaihoz), így a vérrögben ahhoz kötődve feldúsul. Mivel a plazminogén fibrinszálakhoz történő kötődése olyan szerkezeti változást hoz létre, amely elősegíti a plazminogén aktivátorok kötődését, azok hatása fiziológiás körülmények között a thrombusban érvényesül. Bár a plazmin elsősorban a fibrint bontja, emellett a fibrinogént, valamint az V és a VIII faktort is képes hasítani. A fibrinolízis végtermékei közül a nagy molekulatömegű fibrinogénfragmentumok gátolják a fibrinpolimerizációt. Miután a plazmin hasította a fibrint, szabaddá válik, és fiziológiásan a plazmininhibitorok – elsősorban az α2antiplazmin, emellett az α2-makroglobulin, a C1-inhibitor és az α1-antitripszin – inaktiválják. A fibrinolízis gátlóinak másik csoportját a plazminogénaktivátor-inhibitorok képezik. Közülük említést érdemel a plazminogénaktivátor-inhibitor-1 (PAI-1), amely az endothelsejtekben termelődik, és az akut fázis proteinek közé tartozik. A lizin szerepe a plazminogén fibrinhez való kötődésében lehetőséget ad arra, hogy terápiásan lizinanalógokat (például ε-aminokapronsav, lásd később) használjunk a fibrinolízis gátlására. A fokozott véralvadási hajlamot és annak következményeit csökkenteni/elhárítani képes vegyületek három nagy csoportba sorolhatók: thrombocytagátlók, antikoagulánsok és fibrinolitikumok.

2.2. Thrombocytagátlók (thrombocytaaggregáció-gátlók) A thrombocytafunkció gátlására jelenleg használt szerek általában a következő három támadáspont egyikén hatnak: a tromboxán A2 szintézis gátlása, a vérlemezke membránján található P2Y12 receptorok, valamint a GPIIb/IIIa receptorok antagonizmusa. A fejezet végén szót ejtünk két, a fentiektől eltérő módon ható vegyületről, amelyek azonban terápiás szempontból nem jelentősek. A thrombocytafunkciót gátló vegyületek artériás thromboemboliás események profilaxisára és kezelésére használhatók. Az artériás thrombosisok kialakulásában ugyanis az érfaldefektus talaján kialakuló thrombocytaaggregáció a legfőbb kiváltó ok. Vénás thrombosisok kezelésére vagy megelőzésére nem alkalmasak, valószínűleg azért, mert vénás thrombosis esetén elsősorban pangás és az áramlás lassulása talaján keletkeznek a thrombusok, amelyek – szemben az artériás thrombussal – elsősorban fibrinből és vörösvértestekből állnak, és a thrombocyták nem játszanak jelentős szerepet a kialakulásukban.

2.2.1. A tromboxán A2 szintézisét gátló vegyületek Az arachidonsavból képződő termékek közül a vérlemezke eredetű tromboxán A2 a thrombocyták aggregációját fokozza, míg az endothel eredetű prosztaciklin ez ellen hat. Elméletileg két mechanizmussal lehet a tromboxán A2 szintjét csökkenteni: a tromboxán-szintetáz vagy a ciklooxigenáz (COX) gátlásával. 630 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VII. a vérképzés és a véralvadás gyógyszertana A tromboxán-szintetáz-gátlók a tankönyv írásának a pillanatáig terápiásan nem váltak be, amit a szakirodalom azzal magyaráz, hogy olyan ciklikus endoperoxid intermedierek felszaporodásához vezetnek, amelyek fokozzák a thrombocytaaggregációt. Ezzel szemben a COX-gátló klasszikus vegyület, az acetilszalicilsav mind a mai napig a legfontosabb, leggyakrabban alkalmazott thrombocytaaggregáció-gátló. 2.2.1.1. Acetilszalicilsav Az acetilszalicilsav (ASA, acetylsalicylic acid•) legfontosabb tulajdonságai a 44. fejezetben részletes tárgyalásra kerülnek, ezért itt csak a thrombocytaaggregáció-gátlás szempontjából jelentős pontokat emeljük ki. Farmakodinámia. Az ASA a COX enzim irreverzibilis gátlója, ezáltal csökkenti mind a thrombocytaaggregációt fokozó tromboxán A2, mind az aggregációt gátló prosztaciklin szintjét. A két prosztanoid között ASA hatására mégis arányeltolódás jön létre: a tromboxán A 2 gátlása kifejezettebb lesz, mint a prosztacikliné. Az arányeltolódás kialakulására három – egymást kiegészítő – elmélet próbál magyarázatot adni: • Az első a támadáspont helyét jelöli meg, mint döntő tényezőt. Amint erre korábban utaltunk, a tromboxán A2-t elsősorban a vérlemezkék termelik, míg a prosztaciklin endothel eredetű. Míg a thrombocyta a vérben kering, addig az endothelsejt helyhez kötött „célpont‖. Az ASA-t thrombocytagátlás céljára oralisan adagoljuk, kis dózisban (általában napi 100 mg), lassan felszívódó készítmény formájában. Mindez azt eredményezi, hogy a bélből folyamatosan felszívódva tartósan viszonylag nagy koncentrációja alakul ki a portalis vénában. A vegyület ezután a májba kerül, ahol túlnyomó része – a már csak reverzibilis COX-gátló – szalicilsavvá alakul át, és az alapvegyület a szisztémás keringésben a vena portaehoz képest igen kis koncentrációt ér el. (Az ASA biológiai hasznosulása a lassan felszívódó, kis hatóanyag-tartalmú készítmények esetén <5%.) Tekintve, hogy a keringő és a vena portaeban előbb-utóbb megjelenő thrombocyták az irreverzibilis COX-gátló ASA-val, míg az érpálya túlnyomó részének endothelsejtjei a reverzibilis COX-gátló szalicilsavval találkoznak, a tromboxán A2 szintézise erősebb gátlás alá kerül, mint a prosztacikliné. • A második elmélet a thrombocyta és az endothelsejt közötti funkcionális különbséggel magyarázza az arányeltolódást. A vérlemezke sejtmag nélküli sejt, nem képes új enzimet szintetizálni, így a COX irreverzibilis gátlása esetén a tromboxán A2-szintézis a vérlemezke teljes élettartama alatt blokkolva lesz. Az ASA hatástartama e tekintetben tehát a thrombocyta élettartamának függvénye (napok), ráadásul az ismételt adagok hatása a thrombocyták esetében kumulálódik. Az endothelsejtek viszont képesek az ott akár még irreverzibilisen blokkolt COX helyett is újat szintetizálni, azaz az endothelsejteken az ASA hatása a thrombocytákhoz képest rövidebb idejű lesz, a prosztaciklin szintje kisebb mértékben csökken, mint a tromboxán A 2-é. • A harmadik elmélet abból indul ki, hogy a vérlemezke tromboxán A 2 -szintézisében elsősorban a COX-1 játszik szerepet. Ezzel szemben az endothel prosztaciklin termelésében a COX-2 fontosabb. Az ASA kis koncentrációban erőteljesebben hat a COX-1-re, mint a COX-2-re, azaz a thrombocyta tromboxán A2-termelése erősebb gátlás alá kerül, mint a prosztaciklin-termelés az endothelben. Farmakokinetika. Az oralisan alkalmazott, lassan felszívódó ASA készítmények biológiai hasznosulását a fentiekben jellemeztük. Az ASA további farmakokinetikai sajátosságai a 44. fejezetben találhatók. Mellékhatások. Lásd a 44. fejezetet. Az ASA kis dózisban sem mentes a gastrointestinalis rendszert érintő mellékhatásoktól. Ráadásul a thrombocytafunkció gátlása fokozhatja a vérzéses szövődmények veszélyét. Összességében a thrombocytagátló ASA-adagok alkalmazása esetén a gastrointestinalis vérzés rizikója fennáll, bár a nagy ASA-adagokhoz képest kissé (2–3-szorosan) csökken. Indikációk. Az ASA napi 100 mg-os adagban artériás thromboemboliás szövődmények profilaxisára, illetve kezelésére használatos, például instabil angina pectoris, szívinfarctus, coronaria-angioplastica, cerebrovascularis keringési zavarok, artériás érsebészeti beavatkozások. Szívinfarktus és instabil angina esetén a kezelést 500 mgos parenterális telítő dózissal kezdhetjük. Interakciók. Más támadáspontú vérlemezkeaggregáció-gátlókkal együtt adva szinergista hatást fejtenek ki, azonban a vérzésveszély is fokozódik. Antikoagulánsokkal és trombolitikumokkal együtt adva is nő a vérzés veszélye. Alkoholfogyasztás gátolhatja a thrombocyta-aggregációt és megnyújthatja a vérzési időt, fokozhatja az ASA hatását. A nem szteroid gyulladásgátlók többsége a COX reverzibilis gátlója, ezek a vegyületek is befolyásolhatják a thrombocytafunkciót, az eredő együttes hatást az irreverzibilis COX-gátló ASA-val azonban nehéz megjósolni.


VII. a vérképzés és a véralvadás gyógyszertana Az ASA farmakokinetikai interakcióit lásd a 44. fejezetben. 2.2.1.2. Triflusal A triflusal• az ASA-hoz kémiailag hasonló, azonban annál komplexebb módon ható vegyület. A triflusal a COX irreverzibilis, míg aktív metabolitja, a 2-hidroxi-4-trifluormetilbenzoesav (HTB) a COX reverzibilis gátlója. Emellett mindketten gátolják a foszfodiészterázt, sőt in vitro a triflusal az NO-képzést is stimulálja. A triflusal oralisan alkalmazva jól és gyorsan felszívódik, a vérben észterázok hatására gyorsan HTB-vé alakul. A HTB részben glicinnel konjugálódva, részben változatlan formában, lassan (t 1/2 kb. 34 óra), a vesén át ürül. A vérben 98–99%-ban plazmafehérjékhez kötődik, ebből leszorításos interakciók származhatnak (például nem szteroid gyulladásgátlókkal és a warfarinnal). A triflusalt elsősorban akut szívinfarctust követően, a cardiovascularis történések megelőzésére alkalmazhatjuk, oralisan, napi 600 mg-os (egyszeri vagy osztott) adagban. Gyakori mellékhatásai: emésztési zavar, egyéb gastrointestinalis panaszok (például obstipatio, hányás, étvágytalanság, puffadás) és fejfájás. Ulcus, aktív vérzés és 18 éves kor alatt kontraindikált (az utóbbi esetben a klinikai tapasztalatok hiánya miatt). Thrombocytagátlók (thrombocytaaggregáció-gátlók) •A thrombocytagátlók artériás thromboemboliás események (például szívinfarctus, instabil angina pectoris, cerebrovascularis keringési zavarok) kezelésére és megelőzésére használatosak. •A leggyakrabban alkalmazott thrombocytagátló az acetilszalicilsav (ASA). –Az ASA a COX irreverzibilis gátlója, így csökkenti a prosztaglandinszintézist. –Farmakokinetikai, farmakodinámiás és funkcionális okok miatt az ASA hatására a vérlemezkében termelődő, az aggregációt fokozó tromboxán A2 szintézise erőteljesebben csökken, mint az endothel eredetű, aggregációt gátló prosztacikliné. –Az ASA thrombocytagátló adagja napi 100 mg, oralisan, lassan felszívódó készítmény formájában. •A ticlopidin és a clopidogrel aktív metabolitjai a vérlemezke P2Y12 ADP receptorának nem-kompetitív antagonistái. –Oralisan alkalmazott vegyületek, ulcusos kórtörténet esetén kerülhetnek előtérbe a thrombocytagátló terápiában. –Gastrointestinalis és vérképzőszervi zavarokat okozhatnak (elsősorban a ticlopidin), újabb adatok szerint e vegyületek sem teljesen veszélytelenek fekélyes kórelőzmény esetén. •A GPIIb/IIIa felszíni glikoprotein receptorának antagonistái az abciximab, az eptifibatid és a tirofiban. –A vegyületek csak iv. hatékonyak, instabil angina és non-Q infarctus esetén jöhet szóba az alkalmazásuk.

2.2.2. A thrombocytamembrán P2Y12-receptorának antagonistái A vérlemezkék két G-protein-kapcsolt P2Y-receptorral rendelkeznek, a P2Y1- és a P2Y12-receptorral. Az ADP mindkettőn keresztül fokozza a vérlemezke-funkciót. A tienopiridinszármazék ticlopidin•, clopidogrel•, illetve a csoport legújabb képviselője a prasugrel a P2Y12-receptor nem kompetitív antagonistája. Farmakodinámia. A vegyületek prodrugok, azaz aktív metabolitokat képezve gátolják – irreverzibilisen – a thrombocyta G-protein-kapcsolt P2Y12-receptorát, ezáltal a vérlemezke ADP-mediált adhéziós, aggregációs és szekréciós funkcióit. A maximális hatás 4–11 napos folyamatos terápia után alakul ki, és a vérlemezke-funkció a szerek elhagyása után kb. 1 hét után áll teljesen helyre. A hatás kialakulása gyorsítható, ha a terápia kezdetén nagyobb, telítő adagokat alkalmazunk. Farmakokinetika. A vegyületek jól szívódnak fel oralis adagolás esetén. Több mint 90%-uk plazmafehérjékhez kötődik. A májban jelentős first pass átalakuláson mennek keresztül, azaz a hatáshoz szükséges aktív metabolitok gyorsan kialakulnak. A ticlopidin nagyobb része a vesével ürül, a clopidogrel esetében kb. 50% ürül a vesével, és 45% a széklettel. Egyszeri dózis után a felezési idejük 8 óra körül van, tartós


VII. a vérképzés és a véralvadás gyógyszertana adagolás, egyensúlyi helyzet beállta esetén ez 30–50 órára nő. A ticlopidin kiürülése jelentősen lassul idősebb korban. Indikációk és terápiás alkalmazás. A ticlopidin és a clopidogrel tulajdonképpen minden olyan véralvadással kapcsolatos kóros állapotban használható, amelyre egyébként az ASA-t is alkalmazzuk. Tekintve az ASA ulcerogen tulajdonságát, általános nézet, hogy gyomor- és nyombélfekélyes anamnézis esetén a P2Y12antagonisták a választandó thrombocytagátló szerek. A P2Y12-antagonisták más támadásponton ható vérlemezke-gátló vegyülettel (például ASA) együtt adva szinergista hatást fejthetnek ki. A ticlopidin terápiás adagja 2 × 250 mg/nap, a clopidogrelt pedig napi 1 × 75mg-os adagban adjuk. Amint erre már utaltunk, a terápia bevezetése során esetenként nagyobb adagokat alkalmazhatunk a hatás gyorsabb beállta érdekében (például egyszeri 300 mg indításként a clopidogrel esetében.) Mellékhatások. A ticlopidin a terápia első 3 hónapja alatt gyakran okoz gastrointestinalis problémákat (hasmenés, hányás, epigastrialis fájdalom). A betegek kevesebb mint 10%-ában alakulnak ki petechiák, purpurák, illetve orrvérzés, amelyek azonban általában nem teszik szükségessé a terápia felfüggesztését. Előfordulhat a koleszterinszint kb. 10%-os emelkedése. Ugyancsak a ticlopidinterápia első 3 hónapjában a betegek 0,8%-ában súlyos leukocytopenia jön létre, amely a terápia felfüggesztése esetén néhány nap alatt normalizálódik. Ritkábban előfordulhat thrombocytopenia is. A vérképzőszervi mellékhatások miatt a terápia első 3 hónapjában rendszeres vérképellenőrzésre van szükség. A clopidogrel szignifikánsan kevesebb vérképzőszervi mellékhatást vált ki, és alkalmazása során vérképellenőrzésre nincs szükség. Egyes tanulmányok arról számoltak be, hogy clopidogrelkezelés esetén is számíthatunk a fekélyes tünetek kiújulására és az ebből származó komplikációkra, talán a fekély gyógyulásához elengedhetetlen angiogenesis és az endothelproliferáció gátlása miatt. Felvetődik tehát a kérdés, hogy folytassuk-e az eddigi gyakorlatot, és kezeljük-e a thrombocytagátlást igénylő, de egyébként fekélyen átesett beteget P2Y12-antagonistával, illetve ha nem, akkor mi a megfelelő terápia ebben az esetben. Mindazonáltal a kérdésfelvetés annyira új, hogy korai lenne e tekintetben állást foglalni, és további ismeretek hiányában a megszokott gyakorlat megváltoztatását tanácsolni. Interakciók. A véralvadást és a thrombocytafunkciót gátló vegyületeket együtt adva hatásuk összeadódhat, és így a vérzés kockázata is nő. Prednisolon csökkenti a ticlopidin által megnyújtott vérzési időt. Antacidumok csökkentik a ticlopidin plazmaszintjét (20–30%-kal), cimetidin viszont fokozza azt. A theophyllin felezési ideje nő ticlopidinnel való együttes adagolás esetén. Clopidogrel esetén ezeket az interakciókat nem figyelték meg. Kontraindikációk. A P2Y12-antagonisták nem alkalmazhatók a velük szemben fennálló ismert túlérzékenység, haemorrhagiás diathesisek, megnyúlt vérzési idővel járó vérképzőszervi betegségek, aktív vérzések, súlyos májkárosodás esetén, valamint terhesség és szoptatás ideje alatt (ez utóbbi esetekben a szerek biztonságosságát dokumentáló adatok hiánya miatt). Csak a ticlopidinre vonatkozó további thrombocytopenia és agranulocytosis.

kontraindikációk:

a

kórtörténetben

előfordult

leukopenia,

2.2.3. Glikoprotein IIb/IIIa (GPIIb/IIIa) receptor antagonisták Amint erre korábban utaltunk, a vérlemezkemembrán felszíni glikoproteinjének meghatározó szerepe van a thrombocyta-aggregátumok kialakulásában. Antagonistái az ASA-tól, illetve a P2Y-receptor-antagonistáktól eltérő hatásmódú vérlemezkefunkció-gátlást tesznek lehetővé. A GPIIb/IIIa antagonisták között megkülönböztetünk receptorellenes antitestet (abciximab), valamint szintetikus peptid, illetve nem peptid természetű antagonistákat. A jelenleg terápiás forgalomban lévő szerek közös farmakokinetikai hátránya, hogy oralisan nem hatékonyak. 2.2.3.1. Abciximab Az abciximab a GPIIb/IIIa receptor elleni monoklonális antitest antigénkötő fragmense. Nagy affinitással kötődik a receptorhoz, gátló hatása gyakorlatilag irreverzibilisnek tekinthető. Nem teljesen szelektív a GPIIb/IIIa receptorra, kötődik a vérlemezkéken kívül az endothelsejteken és simaizomsejteken található vitronektinreceptorhoz is. A vegyület csak iv. alkalmazható. Metabolikus felezési ideje rövid, kb. 30 perc, azonban irreverzibilis gátló hatása miatt a biológiai felezési ideje sokkal hosszabb, a vérlemezke-aggregációt órákig (18–24 óra) gátolja. 633 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VII. a vérképzés és a véralvadás gyógyszertana Coronariathrombosis (instabil angina, szívinfarctus) percutan transluminalis coronaria-angioplasticával (PTCA) való kezelése esetén heparinnal és ASA-val együtt adva csökkenti a thromboemboliás szövődmények, a restenosis előfordulását. Az abciximab kicsi terápiás szélességgel rendelkezik. Elsődleges mellékhatása a vérzés (súlyosabb vérzés 3– 4%), amelynek veszélye nagymértékben függ az egyidejűleg alkalmazott heparindózistól, ezért együttes alkalmazásuk esetén testsúlyhoz adaptált heparindózisok alkalmazása szükséges. A vegyület hosszú hatástartamára tekintettel súlyos vérzés esetén vérlemezke-transzfúzióra lehet szükség. További súlyos komplikáció lehet a thrombocytopenia (0,5–2%). 2.2.3.2. Szintetikus, kompetitív GPIIb/IIIa receptor antagonisták Szemben az abciximabbal ezek a vegyületek a receptor kompetitív antagonistái, hatástartamuk általában rövid (adagolásuk befejezése után 2–4 órával a vérlemezkék visszanyerik teljes funkciójukat). Az abciximabnál szelektívebb a hatásuk, nem kötődnek az endothel- és egyéb sejtek vitronektinreceptoraihoz. Az eptifibatid• a GPIIb/IIIa kötésben szerepet játszó fibrinogénszakasz karboxi-terminálisának analógja, 6 aminosavból álló ciklikus heptapeptid, szerkezete hasonlít az RGD-fehérjékre. A tirofiban• nem peptid természetű, specifikus GPIIb/IIIa antagonista. Mindkét vegyület kizárólag parenteralisan hatékony. Instabil angina esetében az infarctus, valamint non-Q (nem transmuralis) infarctus esetében a progresszió megelőzésére használhatók. ASA-val és heparinnal együtt javasolt az adásuk, az eptifibatidet és a tirofibant egymással viszont nem szabad kombinálni. Fennálló vagy a közelmúltban (30 nap) bekövetkezett aktív vérzés esetében, súlyosabb műtétek, traumák után 6 hétig, thrombocytopenia, megnyúlt (>1,5–2) INR, súlyos veseelégtelenség, májkárosodás, ismert túlérzékenység esetén nem alkalmazhatók. Mellékhatásaik közül a vérzés emelhető ki, a tirofiban esetében ezenkívül thrombocytopenia (1,5%), valamint hányinger, láz, fejfájás (1%) jelentkezhet. A tirofiban mellett további nem peptid természetű GPIIb/IIIa receptor antagonisták kifejlesztése is folyamatban van. Az oralisan is hatékony vegyületek egyelőre nem bizonyultak terápiásan használhatónak.

2.2.4. Egyéb thrombocytagátlók 2.2.4.1. Dipyridamol A dipyridamol• vazodilatátor vegyület, amely a vérlemezke-funkciót a vérlemezke cAMP- és/vagy cGMPszintjének emelése révén csökkenti. Önmagában nem jelentős a thrombocytagátló hatása, esetleg ASA-val vagy oralis antikoagulánssal kombinálva lehet tőle előnyt remélni, például cerebrovascularis betegségek másodlagos profilaxisában. (Magyarországon kizárólag ASA-val kombinálva van forgalomban.) Bár számos vizsgálat utal arra, hogy nagy intravénás dipyridamoladagok, angina pectoris esetén, a hypoxiás területen fokozott myocardialis ischaemia kialakulásához vezethetnek az ún. steal effektus által, oralis alkalmazás esetén valószínűleg nem vetődik fel ez a probléma. 2.2.4.2. Iloprost Az iloprost• prosztaciklin-analóg, amely amellett, hogy gátolja a thrombocyta-funkciót, dilatálja a kis artériákat és vénákat, és további, részleteiben nem tisztázott kedvező hatásokat fejt ki a mikrocirkulációra. Súlyos perifériás artériás keringési zavarok (például thrombangitis obliterans, Raynaud-kór) más terápiára nem reagáló eseteinek a kezelésére jöhet szóba. Csak szigorú felügyelet mellett, kórházban vagy megfelelően felszerelt járóbeteg-klinikán lehet alkalmazni, infúziós pumpával adagolható. Terhesség, szoptatás, vérzésveszély, súlyos coronariabetegség esetén nem alkalmazható. Leggyakoribb, esetenként rosszul tolerált mellékhatásai (30–70%) bőrpír, fejfájás és gyomor-bél rendszeri panasz, amelyek különösen a kezelés kezdetén jelentősek.

2.3. Antikoagulánsok A véralvadási kaszkádot gátló vegyületeket antikoagulánsoknak nevezzük. Hatásmódjuk alapján beszélhetünk a faktorok direkt vagy indirekt inaktivációja, illetve a szintézisük gátlása révén ható antikoagulánsokról, amelyek közül az első csoport képviselőit (néhány kivétellel) csak parenteralisan, a második csoportét pedig jellemzően oralisan alkalmazzuk, ezért az utóbbiak jelölésére az oralis antikoaguláns kifejezés is elterjedt.



2.3.1. A faktorokat inaktiváló antikoagulánsok Ezek a vegyületek egy gátlóegység részeként (indirekt faktor inhibitorok) vagy önmagukban (direkt trombinilletve Xa-inhibitorok) a véralvadási faktor(ok)hoz kötődve, az(oka)t inaktiválják. A csoport legismertebb, klasszikus véralvadásgátló vegyülete a heparin. 2.3.1.1. Indirekt faktorinhibitorok: heparin Az alvadásgátló terápiában egyik mérföldkőnek számító heparint az orvostanhallgató Jay MacLean fedezte fel 1916-ban, nem sokkal ezután kutya májából Howell izolálta. Terápiás célra a heparin• készítményeket ma sertés-bélnyálkahártyából vagy marhatüdőből nyerik, és Na+- vagy Ca++-só (heparin sodium•, heparin calcium•) formájában kerülnek alkalmazásra. A heparin a hízósejtek szekrétumos granulumaiban található, valószínűleg a hisztamin és bizonyos proteázok raktározásához szükséges. Amint a hízósejtekből felszabadul, a macrophagok gyorsan fagocitálják és lebontják, ezért a plazmából fiziológiás körülmények között nem lehet kimutatni. A szervezetben megtalálható heparinszerű proteoglikánként említést érdemel az endothelsejtek által termelt és azok membránján, illetve a subendothelialis mátrixban kimutatható heparán-szulfát is, amely lényegében hasonló hatást fejt ki az alvadási rendszerre, mint a heparin. Kémia. A sertés-bélnyálkahártyából nyert ún. nem frakcionált heparin (unfractioned heparin, UFH) negatív töltésű glükózaminoglikán. Különböző diszacharidegységekből épül fel, amelyeket egy aminocukor (dglükózamin) és egy uronsav (d-glükuronsav vagy l-iduronsav) alkot. Az így felépült láncok hossza változó, és a molekulatömegük is 5 és 30 kDa között változik. Ráadásul a láncot alkotó egységek nagy része közömbös az alvadásgátló hatás szempontjából, de szerepet játszhat mellékhatások, allergiás reakciók létrehozásában, és hozzájárul a bizonytalan biológiai hasznosuláshoz (lásd később). Ezért az UFH-ból depolimerizálással rövidebb láncú, frakcionált, kis molekulatömegű (általában kisebb, mint 6 kDa) heparinokat (low molecular weight heparin, LMWH) állítottak elő. Közéjük tartozik adalteparin•, az enoxaparin•, anadroparin•, a parnaparin•,areviparin•, a bemiparin•, a certoparin,azardeparin és a tinzaparin.Az LMWH készítmények farmakokinetikai tulajdonságaikban és hatásmódjukban is különböznek az UFH-tól, ugyanakkor egymástól is különböznek, ezért bizonyos általánosságok (általános hatásmód, közös farmakokinetikai jellemzők) megállapításán túl nem lehet az LMWH készítményeket azonosnak tekinteni és (például adagolás szempontjából) egységesen kezelni. A közöttük levő különbségek részletes ismertetése azonban meghaladja e tankönyv kereteit. Farmakodinámia. A heparin alvadásgátló tulajdonsága a szerin-proteázinhibitor antitrombin III trombint inaktiváló hatásának kb. ezerszeres felgyorsításán alapul. A heparin szerepe úgy képzelhető el a reakcióban, mint egy olyan kötőfelszín, amelyhez mind az antitrombin III, mind a trombin kötődik, és ezáltal interakciójuk lényegesen könnyebben, gyorsabban végbemegy. Konkrétan az antitrombin III lizinjéhez a heparin egy pentaszacharid-alegysége mutat nagy affinitást, amely váltakozva 3 szulfatált glükózaminból és 2 uronsavból épül fel (36.3. ábra). Emellett a heparin olyan konformációváltozást is indukál az antitrombin III szerkezetében, amelynek révén reaktív helye könnyebben elérhetővé válik a trombin számára. Amint az antitrombin–trombin interakció végbement, a heparinról leválnak, és ahhoz újabb antitrombin III tud kötődni. E reakcióhoz legalább 18 monoszacharidból felépült molekulára van szükség, amely az UFH-ra jellemző. Emellett a heparinantitrombin III komplex a Xa faktort is inaktiválja, ehhez azonban kisebb alegységek is elegendőek, amelyek az LMWH-ban dominálnak. Az LMWH kisebb alegységei a trombin inaktiválására nem megfelelőek. Ebből következik az a lényeges különbség az UFH és az LMWH között (36.4. ábra), hogy míg az UFH mind a trombint, mind a Xa faktort inaktiválja (1:1 arányban), addig az LMWH esetében a Xa faktor inaktiválása dominál (az arány 2–4:1).


VII. a vérképzés és a véralvadás gyógyszertana 36.2. ábra. A fibrinolitikus rendszer

36.3. ábra. A heparin pentaszacharid-alegysége A heparin polianion jellege miatt számos a szervezetben előforduló anyaggal komplexet képez, valamint a sejtmembránhoz is kötődni tud, ami megmagyarázza sokrétű biológiai hatását. Az endothelsejtekben stimulálja a heparán-szulfát szintézisét, valamint TFPI-t szabadít fel. Valószínűleg ugyancsak elősegíti a szöveti plazminogén aktivátor felszabadulását, és így növeli a fibrinolitikus aktivitást. Az endothelsejtek felszínéhez kötődött heparin fokozza annak negatív töltését, ami javítja az endothel antitrombotikus tulajdonságát. Az érfalból a heparin lipoprotein-lipázt tesz szabaddá, ami a trigliceridek hidrolíziséhez vezet. Ez a hatás in vitro nem mutatható ki, és LMWH esetében lényegesen gyengébb, mint az UFH esetében. A heparin gátolja a sejtnövekedést sejtkultúrában, növekedési faktorokat köt, valamint gátolja a simaizomsejt-proliferációt. Farmakokinetika. A heparin felszívódása a bélből nagyon rossz, ezért parenteralisan alkalmazzuk. (Az im. alkalmazás a haematomaképződés veszélye miatt kizárt, így marad az sc. és az iv. adagolási lehetőség.) Az sc. adagolt UFH biológiai hasznosulása csekély (kb. 30%) és meglehetősen változékony. A heparin az érpályában endothelhez, macrophagokhoz, illetve plazmaproteinekhez kötődik (lásd előbb), ami egyszeri iv. adag esetén a plazmaszint gyors csökkenéséhez vezet. A plazmakoncentráció csak azután követi arányosan a dózist miután ezek a kötőhelyek telítődtek, és a dózis–hatás összefüggés is ekkor válik a megszokott lineárissá. A jelenség természetesen a heparin kiürülését is komplikálja. A heparin metabolizmusáról viszonylag keveset tudunk, a májban és a plazmában is előfordulnak heparint bontó enzimek (heparinázok, heparin-szulfamidázok és egyéb depolimerizáló enzimek). Végül is a heparin nagy része deszulfatált formában a vizelettel ürül. Felezési ideje 60–90 perc. A heparin nem jut át a placentán, és nem jelenik meg az anyatejben, azaz terhesség esetén és szoptatás idején is alkalmazható (óvatosan, és természetesen csak ha mindenképpen szükség van rá!). Az LMWH-k farmakokinetikája a következőkben különbözik az UFH-tól. Sc. adagolás esetén a felszívódás megbízható, és több mint 90%-os. Az LMWH-k kevésbé kötődnek endothelhez, macrophagokhoz, plazmafehérjékhez. A dózis–hatás összefüggés már kis koncentrációban is lineáris, mert nincs szükség a kötőhelyek kezdeti telítésére. Az LMWH-k is a vesén keresztül ürülnek, felezési idejük hosszabb, mint az UFHé, 2–4 óra. Az LMWH-k sem jutnak át a placentán, és az anyatejben sem jelennek meg. Klinikai alkalmazás . Heparin indikált a következő kórképekben: posztoperatív vénás thrombosisok és visszatérő thromboemboliás események profilaxisa, mélyvénás thrombosis és tüdőembolia terápiája, artériás emboliák terápiája, extracorporalis keringés során az antikoaguláns hatás biztosítása. Mindezek mellett a heparin részét képez(het)i az instabil angina, az akut szívinfarctus és a DIC terápiájának, valamint a bármilyen


VII. a vérképzés és a véralvadás gyógyszertana okból végzett thrombolysis kísérő terápiájaként használatos. Amennyiben tartós antikoaguláns kezelésre van kilátás, a heparinnal együtt elindíthatjuk az oralis antikoaguláns kezelést, amelynek a hatására 4–5 napot várni kell, utána viszont átveheti a heparin antikoaguláns szerepét, és a heparin elhagyható. Terhesség és szoptatás alatt végzett antikoaguláns kezelésre viszont kizárólag heparin alkalmazható. Az LMWH-k vénás thrombosisok peri- és posztoperatív profilaxisában, valamint mélyvénás thrombosis és nem masszív tüdőembolia kezelése során az UFH-hoz mérhető hatékonyságot mutatnak. Emellett instabil angina kezelésének részeként, valamint haemodialysis során az antikoaguláns hatás biztosítására jönnek szóba. Legfőbb előnyük az UFH-hoz képest az, hogy napi egyszeri vagy két sc. injekció kielégítő antitrombotikus hatást biztosít, azaz egyébként tartós hospitalizációra nem szoruló betegek ambuláns thrombosisprofilaxisára kiválóan alkalmasak. További előnyük a megbízhatóbb farmakokinetika, amely lehetővé teszi a testsúlyra számított sc. terápiát a hatás folyamatos laboratóriumi monitorozása nélkül (lásd később). Valószínűnek látszik az is, hogy mellékhatásprofiljuk is jobb az UFH-nál. Mindezek miatt a profilaktikus célú antikoaguláns kezelésben az LMWH-k gyakorlatilag teljesen kiszorították az UFH-t. Az LMWH-k hatása azonban kissé lassabban alakul ki, és masszív emboliák kezelésére nem mindig eléggé hatékonyak, ezért amennyiben erősebb akut hatásra van szükség, legalábbis a terápia kezdetén, UFH adandó. Terápiás alkalmazási sémák, a hatás monitorozása A heparinkészítmények adagjait nemzetközi egységekben (NE) mérjük. 1 mg kb. 160 NE-nek felel meg. 1 NE egység heparin akadályozza meg 1 ml citráttartalmú birka- vagy marhaplazma alvadását standardizált körülmények között (37 °C-on 1 órán keresztül, CaCl2 hozzáadása esetén). Az UFH és az LMWH-k NE értékei nem hasonlíthatók össze, mert azok meghatározására különböző standardokat használnak, egyes LMWHkészítményeket pedig mg-ban mérnek. Az UFH profilaktikus céllal való alkalmazása esetében a leggyakoribb kezelési séma: napi 2–3 × 5000–7500 NE sc. vagy az 5–7 NE/kg/óra iv. inf. Emboliák és mélyvénás thrombosis terápiája esetében 5000 NE kezdő iv. bolut 1000–1500 NE/óra iv. infúzió követ. Mindazonáltal a heparinra adott válasz és így a kívánatos adag a bizonytalan farmakokinetika miatt nem uniformizálható, ezért a hatás követése folyamatos monitorozást kíván, és ehhez kell a dózist igazítani (illesztett dózisú kezelés). Az UFH hatásának követésére az aktivált parciális tromboplasztinidő (aPTI) mérése alkalmas. Az aPTI tulajdonképpen az intrinsic aktiválási utat méri: citráttal antikoagulált, vérlemezkementes plazmához kalciumot, foszfolipidet és kaolint adunk a kémcsőben, és mérjük az alvadási időt. Helyesen beállított heparinterápia esetén az aPTI 1,5–2,5-szerese a kezelés kezdete előtt mért kontrollértéknek. Folyamatos infúzió esetén kezdetben 6 óránként szükséges az aPTI-t ellenőrizni, és ennek megfelelően az infúzió sebességét módosítani, majd amikor beállt az egyensúlyi állapot, áttérhetünk a napi egyszeri monitorozásra. Tartós, profilaktikus célú heparinkezelés esetén célszerű az aPTI-t 1,5-szeresre beállítani, és az egyensúlyi állapot elérése után rendszeres napi monitorozás nem feltétlen szükséges, ritkább ellenőrzés is elegendő lehet. Az LMWH-preparátumok, amint említettük, nem uniformizálhatók. Ezzel együtt embolia vagy thrombosis kezelésére a különböző készítményekből általában 175–200 NE/kg 1–2-szer sc. naponta használatos, a profilaktikus kezelés pedig általában napi egyszeri 2500–5000 NE sc. adagot kíván. A készítmények egy része súlyosabb esetben iv. infúzióban, illetve kezdeti iv. bolusként is használható, más részük kizárólag sc. adható. Az LMWH-k nem befolyásolják lényegesen az aPTI-t, így ezzel a laboratóriumi teszttel nem monitorozhatók. Erre azonban általában nincs is szükség, kiszámíthatóbb farmakokinetikájuk miatt az alkalmazási leírásban szereplő dózisok megfelelő mértékű terápiás szintet és hatást eredményeznek. Veseelégtelenségben, amikor a leírtakkal ellentétben szükséges a hatás monitorozása, erre az anti-Xa assay használható. Amennyiben azt tapasztaljuk, hogy a beteg nem vagy nem megfelelően reagál a heparinkészítményekre, a terápiás kudarc lehetséges oka az antitrombin III veleszületett vagy szerzett hiánya. Amennyiben a plazma antitrombin-aktivitása a normális érték 70%-a alatt van, a heparinkezelést antithrombin III• infúzióval lehet kiegészíteni; természetesen ilyenkor figyelembe kell venni a heparin adagjának meghatározásakor, hogy az alvadásgátló hatás fokozódik. Az antithrombin III készítmények emberi plazmából készülnek, ritkán túlérzékenységi reakciót válthatnak ki, illetve alkalmazásuk során nem zárható ki teljes biztonsággal vírusfertőzések átvitelének a lehetősége sem. Mellékhatások


VII. a vérképzés és a véralvadás gyógyszertana Vérzés. A heparinterápia leggyakoribb mellékhatása. Súlyos vérzés (agyvérzés, masszívabb gastrointestinalis vagy urogenitalis vérzések) gyakorisága a különböző vizsgálatok eredményei alapján 3–6% körüli, a letális vérzés <1%. Enyhébb vérzéses szövődmények (microhaematuriák, fogínyvérzés, orrvérzés) természetesen ennél jóval gyakoribbak. Az LMWH-k általában kevesebb vérzéses szövődménnyel járnak, talán azért mert jellemzően sc. adjuk őket, és az iv. heparinterápia e tekintetben nagyobb rizikóval jár, mint az sc. Az aPTI kívánatos tartományba való (1,5–2,5-szeres) emelkedése nem zárja ki a vérzéses szövődmény lehetőségét, az aPTI-értékek nem korrelálnak teljes mértékben a vérzés gyakoriságával. A heparinterápia felfüggesztésekor az antikoaguláns hatása órákon belül elmúlik, súlyos vérzés esetén azonban a hatás ennél gyorsabb felfüggesztésére van szükség. Erre a célra a protamin-szulfátot használhatjuk (lásd később). Thrombocytopenia (HIT). A heparinterápia másik komoly veszélye, két formája van. Az I. típusú reverzibilis thrombocytopenia a terápia kezdetén (általában az első 4 napon) alakul ki, gyakorisága 5–10%. A vérlemezkeszám 20–30%-kal csökken, és a jelenség valószínűleg átmeneti thrombocyta-aggregátumok keletkezésére vezethető vissza. A II. típusú, súlyos, gyakran életveszélyes thrombocytopenia leggyakrabban a kezelés 5–11. napján lép fel, a vérlemezkeszám 50 000/μl alá esik, és immunológiai mechanizmus áll a hátterében. Gyakorisága 0,5–3%, LMWH-k alkalmazása esetén kisebb, mint UFH-val kezelt betegeken. Alapja, hogy a heparin és a PF4 (vérlemezke faktor 4) multimolekuláris komplexet képez, ami antitestek képződését váltja ki. Ezen antitestek a heparinnal és a PF4-gyel immunkomplexet képezve egy vérlemezke-receptort aktiválnak, ami aggregációhoz, újabb faktorok felszabadulásához és trombinképzéshez vezet. Az antitestek az endothel heparán-szulfátjához kötődve az endothelt is károsíthatják, és koagulációt elősegítő anyagok felszabadulását váltják ki. Mindezek értelmében a klinikai képben csak ritkán dominálnak vérzéses szövődmények, ezzel szemben az esetek 40%ában paradox módon súlyos thromboemboliás komplikációk (artériaelzáródás, tüdőembolia, vénás thrombosisok) alakulnak ki. A letalitás 20–30%. A heparinterápiát azonnal fel kell függeszteni, és a véralvadásgátló kezelést más vegyülettel (hirudin, danaparoid, később oralis antikoagulánsok) kell folytatni. E veszélyek miatt heparinterápia ideje alatt gyakori thrombocytaszám-ellenőrzésre van szükség. Egyéb mellékhatások. A heparin további mellékhatásai közül kiemelhető a nagy dózisú tartós kezelés (3–6 hónap) során (LMWH-k alkalmazása esetén ritkábban, mint UFH esetén) kialakuló osteoporosis és az ennek következtében megjelenő spontán csonttörések. További, ritka mellékhatások: hajhullás, allergiás jellegű problémák (urticaria, rhinitis, könnyezés, láz, bronchospasmus). A heparin viszonylag gyakran vált ki enyhe májenzimeltéréseket (transzaminázszint-emelkedés), ezenkívül 20 000 NE/nap vagy afölötti adagban gátolhatja az aldoszteron szintézisét és hyperkalemiát okozhat. Különösen akkor áll fenn ennek a veszélye, ha a beteg egyidejűleg K+-megtakarító diuretikumot vagy ACE-gátlót is kap. Diagnosztikus nehézséget okozhat, hogy a heparin laboratóriumi teszteket befolyásolhat (süllyedés, komplementkötési tesztek, pajzsmirigyhormon-szintek meghatározása). Bizonyos körülmények között előfordulhat a heparin hatásának a csökkenése (láz, tumoros betegségek). Paraproteinaemiák esetén a vérben rosszul oldódó heparin–paraprotein aggregátumok képződhetnek, ezért ilyenkor célszerű in vitro a beteg plazmája és a heparin közötti összeférhetetlenséget kizárni. A heparinhatás felfüggesztése . A protamin• lazacspermából izolált bázikus, argininben gazdag protein, egy polikation, amely a polianion, savanyú heparint neutralizálja a vérben. 100 NE UFH közömbösítésére kb. 1 mg protaminra van szükség. A protamin-szulfát viszonylag gyakran allergizál, amely az enyhe urticariától az anaphylaxiás shockig terjedhet. Ezért célszerű a protamint igen lassan infundálni. Az LMWH-készítmények csak parciálisan és nagyobb adagban antagonizálhatók protaminnal. Interakciók . A heparin véralvadásgátló hatását fokozzák mindazon vegyületek, amelyek a véralvadásra vagy a thrombocytafunkcióra gátló hatást fejtenek ki. Nitroglycerin iv. infúziója csökkentheti a heparin hatását. A heparin egyes anyagokkal rosszul oldódó komplexet képez, ezért nem szabad közös oldatba (infúzió) kerülniük. Ilyenek bizonyos antibiotikumok (például penicillinek, tetracyclinek, erythromycin), illetve pszichofarmakonok (például chlorpromazin, chlordiazepoxid). Kontraindikációk . Aktív vérzés, túlérzékenység, a kórelőzményben II. típusú HIT. Relatív kontraindikáció minden olyan további állapot, amely fokozza a vérzéses szövődmény esélyét, illetve amelyben a vérzéses szövődmények különösen súlyos komplikációkat válthatnak ki, például terápiarezisztens hypertonia, súlyos retinopathia, beszűkült máj- és vesefunkció, akut pancreatitis, súlyos anyagcsere-betegség (például diabetes mellitus), előrehaladott malignoma, idős életkor, intubáció. Heparinterápia során lehetőleg kerülni kell a kisebb


VII. a vérképzés és a véralvadás gyógyszertana invazív beavatkozásokat, például nem ajánlott im. injekció adása, biopszia, epiduralis anesztézia, lumbalpunctio stb. Fondaparinux•. A fenti biológiai termékekkel szemben a fondaparinux egy szintetikus pentaszacharid, az UFH és az LMWH antitrombinkötő pentaszacharid-alegységének szintetikus analógja. Mindezek alapján tulajdonképpen a lehető legkisebb molekulasúlyú heparinnak tekinthető. Csak a Xa-t inaktiválja. Sc. alkalmazva biológiai hasznosulása közel 100%, felezési ideje 15–17 óra, ezért naponta csak egyszer kell alkalmazni. A vesén keresztül ürül, változatlan formában, veseelégtelenség esetén kontraindikált. Vénás tromboembóliás események megelőzése, valamint instabil angina és myocardiális infarctus kezelése tartozik az indikációi közé. Nem képez thrombocytaellenes immunkomplexet, és így valószínűleg nem vált ki immunmediált thrombocytopeniát. Vérzéses szövődményt azonban okozhat, és protamin nem függeszti fel a hatását. A fondaparinuxhoz hasonló vegyület azidraparinux.Nagyobb affinitással kötődik az antitrombin III-hoz, lényegesen hosszabb hatástartammal rendelkezik, heti egyszeri sc. adagja elegendő lehet a Xa-funkció gátlására. 2.3.1.2. Indirekt faktorinhibitorok: heparinoidok (heparinszerű antikoagulánsok) Antikoagulánsok •Az antikoagulánsok a véralvadási kaszkádot gátló vegyületek. •A heparin az antitrombin III faktorokat inaktiváló hatását gyorsítja fel. –Az UFH a IIa és Xa faktor inaktiválását, míg az LMWH készítmények elsősorban a Xa faktor inaktiválását segítik elő. –A heparinkészítményeket parenteralisan (sc. vagy iv.) adagolhatjuk vénás és artériás thrombosisok, thromboemboliás események kezelésére és profilaxisára, akut esetben inkább az UFH-t, profilaxisra inkább az LMWH készítményeket. –A hatás monitorozására az UFH esetén az aPTI-t mérjük, az LMWH-k esetében az aPTI erre nem alkalmas, de a monitozásra általában nincs is szükség. –A heparin legveszélyesebb mellékhatásai a vérzés és a thrombocytopenia (HIT), a hatás felfüggesztésére a protamint használhatjuk. •A hirudin direkt trombininhibitor, a trombinhoz kötődve inaktiválja azt. –A hirudinkészítményeket parenteralisan, elsősorban HIT esetén alkalmazzuk. •A kumarinszármazékok (oralis antikoagulánsok) a K-vitamin-dependens alvadási faktorok (II, VII, IX, X) szintézisét (azok γ-karboxilációját) gátolják. –Legfontosabb képviselőik a warfarin és az acenocoumarol. –Hatásuk lassan alakul ki (24–36 óra), K-vitaminnal (ugyancsak lassan) antagonizálható. –Hatásuk monitorozására az INR meghatározása szükséges. –Legfontosabb mellékhatásaik a vérzés és a kumarinnekrózis, magzatkárosító hatásuk van, és nagyszámú gyógyszer-interakció komplikálja terápiás felhasználásukat. Sulodexid•. A sulodexid sertésduodenumból előállított nagy tisztaságú készítmény, amely heparint (80%) és dermatán-szulfátot (20%) tartalmaz. Elsősorban a Xa-aktivitást gátolja. Enyhébb thrombosisok profilaxisára vagy thrombosis veszéllyel járó állapotok kezelésére (például varicositas, felületes visszérgyulladás, ulcus cruris) jöhet szóba. A kezelést iv. kell kezdeni, de létezik oralis alkalmazásra engedélyezett formája is, amelyre a kezelés krónikus szakaszában át lehet térni. Danaparoid. Heparán-szulfát (84%), dermatán-szulfát (12%) és kis mennyiségű kondroitin-szulfátok keveréke. Elsősorban a Xa elleni hatása jelentős. Sc. alkalmazva 100% a biológiai hasznosulása, a vesén keresztül ürül, 25 órás felezési idővel. Mivel a II. típusú HIT esetében képződő antitestekkel nagyon ritka a keresztreakciója, alkalmas lehet HIT kialakulása esetén az antikoaguláns kezelés folytatására. Legfontosabb mellékhatása vérzés, hatása nem függeszthető fel protaminnal. Plasmapheresissel távolítható el a szervezetből. 639 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VII. a vérképzés és a véralvadás gyógyszertana Pentosan polysulphat. Növényi eredetű (bükkfa kérgéből származó) heparinszerű vegyület, az antithrombin IIItól függetlenül gátolja a Xa faktort és a thrombint, fokozza a fibrinolízist és az endothelregenerációt. Csökkenti a vér viszkozitását, gátolja az érfal-simaizomsejt proliferációt. Sc. alkalmazva közel 100% a biológiai hasznosulása, de oralisan adható formája is létezik. A heparinnál gyengébb a hatása a véralvadásra. Vénás thrombosisok peri- és posztoperatív profilaxisára használható, naponta 2-szer (oralisan 3-szor) alkalmazva. 2.3.1.3. Direkt trombininhibitorok: hirudin Kémia . Az orvosi piócából(Hirudo medicinalis) izolált, egyetlen láncból álló, kis méretű (7 kDa) protein, amelyet intramolekuláris diszulfidhidak stabilizálnak. Az orvosi gyakorlatban használt rekombináns hirudinkészítmények a lepirudin• és a desirudin, egy szulfátcsoport hiányában különböznek a természetes hirudintól. Mindennek nincs lényeges következménye sem a farmakodinámiára, sem a farmakokinetikára. Farmakodinámia . A hirudin az ún. direkt trombingátlók prototípusa, az eddig ismert legerősebb szeletív, irreverzibilis trombingátló, amely hatását a trombinhoz kötődve, azzal 1:1 arányban enzim-inhibitor komplexet képezve fejti ki. A trombin mindkét fontos kötőhelyéhez, a katalitikus (aktív) és a szubsztrátfelismerő helyhez is kötődik. Direkt trombingátlónak azért nevezzük, mert hatása az antitrombin III-tól vagy más közvetítő anyagtól független. Inaktiválja a thrombusban a fibrinhez kötődött trombint is. Egyéb antikoaguláns proteázokra vagy a komplementrendszerre nem fejt ki hatást. Farmakokinetika . A hirudin csak parenteralisan alkalmazható, sc. alkalmazás esetén teljes mértékben felszívódik. A vesén keresztül ürül, rövid (1–1,5 órás) felezési idővel. Veseelégtelenség természetesen lényegesen lassúbb kiürüléshez (t1/2: 15–40 óra) és kumulációhoz vezet. Indikáció . A hirudin elméletileg legfontosabb indikációja antitrombotikus hatás biztosítása HIT esetén. Emellett szóba jöhet egyéb esetekben is, mind thromboemboliás állapotokban, mind posztoperatív (például csípőprotézis-beültetés) thrombosisprofilaxisban. Hatásának követésére az aPTI használatos, annak 1,5–3szorosára való emelése ajánlott. Mellékhatások . A hirudinkészítményeket a betegek viszonylag jól tolerálják. Nagy dózisok alkalmazása esetén vagy thrombocytagátlókkal kombinálva a vérzéses szövődmény veszélye nő. A hirudin enyhén immunogén, azonban a képződő antitestek nem járnak a heparinhoz hasonló thrombocytopeniával. Időnként allergiás reakciókat figyeltek meg (pruritus, urticaria). A hirudinnak ellenszere nincs, haemodialysissel vagy haemofiltratióval távolítható el, amennyiben nem elegendő az adagolás felfüggesztése. A vegyület terhesség és szoptatás ideje alatt kontraindikált. 2.3.1.4. Egyéb direkt trombininhibitorok Bivalirudin•. Szintetikus hirudinszerű vegyület, a hirudinhoz hasonlóan mindkét trombinkötőhelyhez kötődik. Hatása gyorsabban alakul ki, és hatástartama rövidebb, mint a hirudiné, clearance-e nagyobb részt független a vesétől, ezért potenciálisan kisebb veszélylyel jár az alkalmazása. Iv. infúzióban adható, percutan coronariaangioplastica során. Argatroban. Szintetikus, kis molekulájú trombininhibitor, amely azonban csak a trombin katalitikus (aktív) helyéhez kötődik. Rövid felezési idejű, kiürülését a vese állapota nem érinti, az a májfunkciótól függ. Iv. infúzióban adható (aPTI-ellenőrzés mellett) HIT esetén. Zavarja az INR meghatározását, és ezzel az oralis antikoaguláns terápia ellenőrzését. Dabigatran etexilate•. Oralisan alkalmazható direkt trombininhibitor, egy prodrug, amelyet a nem specifkus észterázok bontanak, így jön létre az aktív vegyület. Naponta egyszer alkalmazzuk, a vesén keresztül ürül. Vénás tromboembóliás szövődmények megelőzésére használható térd- és csípőprotézis műtét után. Rövid ideig forgalomban volt – első orális trombininhibitorként – a ximelagatran nevű vegyület, amelyet azonban súlyos májkárosító hatása miatt 2006-ban a gyártó visszavont. 2.3.1.5. Direkt Xa-inhibitorok Rivaroxaban•. Orálisan alkalmazható vegyület, amelyet naponta egyszer alkalmazunk, indikációs területe vénás tromboembóliás szövődmények megelőzése térd- és csípőprotézis műtét után. Részben változatlan formában (30%), részben a májban metabolizálódva a vesén keresztül ürül. További direkt Xa-inhibitorok, mint pl. az apixaban fejlesztése folyamatban van.



2.3.2. Szintézisgátló antikoagulánsok (kumarinok, oralis antikoagulánsok) A XIX. század végén az USA északi államaiban, valamint a szomszédos Kanadában (az addig e célra használt gabonafélék helyett) egy, a lóheréhez hasonlító takarmányfűfélét, fehér somkórót (Melilotus alba) használtak a szarvasmarhák takarmányozása, amelyből silótakarmányt készítettek. A XX. század elején az állattenyésztők időnként az állatok elhullását, az elhullott állatoknál nagyfokú vérzések jeleit tapasztalták. Ez a megfigyelés vezetett el annak a felismeréséhez, hogy a siló helytelen füllesztése (rothadása) közben a somkóróban lévő ártalmatlan kumarinszármazékokból biszhidroxikumarin (dicoumarol) alakul ki, amely a bélből felszívódik, és antikoaguláns hatással rendelkezik. A kumarinokat, a tapasztalatok következményeként, sokáig elsősorban patkányirtónak használták (ez a felhasználásuk mind a mai napig megmaradt), majd pontosabban tisztázták a kumarinszármazékok véralvadásgátló hatásmechanizmusát, és az oralis antikoagulánsokat az 1950-es évektől vezették be a humán terápiába. Kémia. A kumarinvázon a 4-es pozícióban egy OH-szubsztitúció szükséges az antikoaguláns hatáshoz, azaz az oralis antikoagulánsok 4-hidroxi-kumarin-származékok. Legfontosabb képviselőik a warfarin•, az acenocoumarol• és a phenprocoumon. A hasonló hatású 1,3-indandion-származékok mellékhatásprofilja kedvezőtlenebb, ezért kiszorultak a terápiából. Farmakodinámia. A kumarinok véralvadásgátló hatása azon alapul, hogy hatásuk következtében a K-vitamindependens véralvadási faktorok: a protrombin, a VII, a IX és a X faktor (valamint a protein C) csak funkcióképtelen előanyagként szintetizálódnak a májban, és nem tartalmaznak a fiziológiai hatásukhoz nélkülözhetetlen γ-karboxi-szubsztitúciókat glutaminsav-oldalláncaikon. Enélkül nem tudnak kalciumot kötni, és ezáltal a foszfolipid-felszínekhez kötődni. A glutaminsav-karboxilációt katalizáló enzim koenzimként redukált K-vitamint használ. A karboxilációhoz az energiaforrás a redukált K-vitamin oxidációja K-vitamin-epoxiddá. Az epoxid formából a K-vitaminnak vissza kell alakulnia redukált hidrokinon formává ahhoz, hogy újabb karboxilációhoz használható legyen. (Minden Kvitamin-molekula több százszor keresztülmegy ezen a cikluson mielőtt lebomlana). A kumarinszármazékok elsődleges hatása, hogy a K-vitamin kompetitív antagonistáiként a K-vitamin visszaalakítását gátolják epoxid formából hidrokinon formává (36.5. ábra). A következmény, hogy nem tökéletes, funkcionálisan inaktív véralvadási proenzimek képződnek.

36.4. ábra. Az UFH és az LMWH hatásmódja E hatásmódból következik, hogy a maximális kumarinhatás lassan, 24–36 óra alatt fejlődik ki. (Ennyi idő alatt fogynak el a korábban szintetizált, funkcionálisan aktív faktorok.) Ezért ha az antikoaguláció sürgető, a kezelés kezdetén heparin adásával kell a véralvadási rendszer működését gátolni. Mindez például a gyakorlatban úgy 641 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VII. a vérképzés és a véralvadás gyógyszertana képzelhető el, hogy egy időben indul a heparin- és a kumarinkezelés, aztán a kumarinhatás megjelenésével párhuzamosan a heparin lassan elhagyható. Az említett K-vitamin-dependens alvadási faktorok között a legrövidebb élettartammal (6 óra) a koagulációt gátló protein C rendelkezik. Ezért a kumarinok hatása e faktorra vonatkozóan teljesedik ki először, ami potenciálisan a kezelés kezdetén az alvadási rendszer fokozott aktivitásának a veszélyét jelentheti (kumarinnekrózis, lásd később). Farmakokinetika . A terápiásan használt kumarinszármazékok (warfarin, acenocoumarol, phenprocoumon) felszívódása igen jó, biológiai hasznosulásuk oralis adagolás esetén közel 100%. A plazmában fehérjékhez, elsősorban albuminhoz kötődik a molekulák több mint 90 (a warfarin esetében 99) százaléka. Átjutnak a placentán, és (a warfarin kivételével) az anyatejben is megjelennek. A májban metabolizálódnak (előzetes hidroxiláció után vagy anélkül glükuronsavval konjugálódnak), és nagyobb részben a vizelettel, kisebb részben az epével (enterohepaticus körforgás lehetséges) ürülnek. A felezési idejük jelentős egyéni variabilitást mutat. A warfarin felezési ideje 25–60 óra (általában 40 óra körüli), ehhez képest az acenocumarol rövidebb (9–24 órás), a phenprocoumon hosszabb (130–160 órás) felezési idővel rendelkezik. Ennek megfelelően az acenocumarol hatása alakul ki és cseng le a leggyorsabban (hatástartam kb. 2 nap), mindez a warfarin esetében lassabban történik (2–5 napos hatástartam), míg a phenprocoumon esetében a leglassúbb (hatástartam 7–14 nap). Indikáció, klinikai alkalmazás és a hatás monitorozása . A kumarinszármazékok akut mélyvénás thrombosis és tüdőembolia esetén bevezető heparinterápia után a terápia folytatására, illetve profilaktikusan alkalmazhatók, emellett, pitvarfibrillatio, műbillentyű-beültetés és szívinfarctus után a thromboemboliás szövődmények megelőzésére, műtétek (például ortopédiai vagy nőgyógyászati beavatkozások) esetén a vénás thrombosisok profilaxisára használatosak. A terápiásan használt vegyületek fenntartó adagjai: warfarin 2–10 mg, acenocumarol 1–12 mg, phenprocoumon 0,75–6 mg. A fenti tág dózistartományok oka a korábban említett jelentős egyéni farmakokinetikai variabilitás, ezért alkalmazásuk során fontos a hatás követése és a dózis ehhez igazítása. Amennyiben gyorsabban akarjuk elérni az egyensúlyi plazmaszintet, a terápiát a fenntartó adagot kissé (maximum 2-szer) meghaladó dózisokkal is kezdhetjük, ilyenkor egy-két nap után térünk át az egyensúlyi plazmaszintet fenntartó adagok alkalmazására. Ha azonban a beteg előzőleg nem kapott heparint, nem ajánlott nagyobb kezdő adagok alkalmazása (a kumarinnekrózis fokozottabb veszélye miatt). A hatásuk követésére a protrombinaktivitás változásának a követése az alkalmas (a cél az, hogy hosszú távú terápia esetén a protrombinaktivitás a normális 25%-a, de semmiképpen sem kevesebb mint 20%-a legyen). A protrombinaktivitás mértékére a protrombinidő ad támpontot. A protrombinidő a következőképpen mérhető. Citráttal antikoagulált plazmához kalciumot és tromboplasztint adunk a kémcsőben, és mérjük az alvadási időt. A tromboplasztin szöveti faktort és foszfolipideket tartalmazó agyextraktum, a teszt az extrinsic alvadási út aktivitását jellemzi. Tekintve, hogy a teszthez használt reagensek és maga a pontos módszer is laborról laborra változik, a teszteredményeket standardizálják: a vizsgált egyén protrombinidejét nem kezelt, „normális‖ véralvadási funkcióval rendelkező egyénektől gyűjtött referenciavér protrombinidejéhez viszonyítják. Ez a hányados azonban még mindig nem biztosít egymással biztonsággal összevethető értékeket, mert a tromboplasztin reagens eltérő érzékenységű lehet. Ezért a reagens forgalmazója köteles megadni egy ún. ISI- (international sensitivity index) értéket, amely azt mutatja, hogy milyen a készítmény érzékenysége a WHO standardhoz képest. Ezt az ISI-értéket a hányados (INR, azaz international normalized ratio) kiszámításánál a következőképpen kell figyelembe venni: INR= (PT beteg/PTreferencia)ISI. Általában a terápiás célunk az, hogy az INR-érték 1,5–3 között legyen, de vénás thrombosis hosszú távú, kis dózisú profilaxisa esetén 1,2–1,5 között célérték is előfordul, míg protézisek beültetése vagy ismétlődő szisztémás embolizáció esetén 3 fölötti INR-érték is kívánatos lehet. Az INR-t eleinte naponta kell meghatározni, majd ha az egyensúly a kívánt szinten beállt, a teszteket lassan ritkítva eleinte hetente, majd hosszú terápia esetén akár ennél is ritkábban kell, illetve elegendő meghatározni. Amennyiben heparinterápiáról térünk át oralis antikoaguláns kezelésre, amint ezt korábban már jeleztük, 4–5 nap átfedés (mindkét szert adjuk) szükséges, és a heparin csak azután hagyható el, miután az INR legalább 2 egymást követő napon a kívánatos tartományban van. Az INR-értéket a heparinterápia nem befolyásolja. Mellékhatások Vérzés. A kumarinszármazékok leggyakoribb mellékhatása. Enyhébb (például fogíny-, orrvérzés) gyakorisága 10–20%. Súlyosabb belső (gastrointestinalis, genitourinalis) vérzések kevesebb mint 5%-ban fordulnak elő, és


VII. a vérképzés és a véralvadás gyógyszertana gyakori, hogy valamilyen alapbetegség (ulcus, tumor) talaján alakulnak ki. A halálos (például intracranialis) vérzés gyakorisága <1%. A vérzés rizikója jól beállított INR esetén is fennáll, drámaian nő azonban, ha az INR 4 fölé emelkedik. Vérzést természetesen nemcsak a megfelelő terápiás indikációval alkalmazott kumarinok okozhatnak, hanem oralis antikoagulánsok nem rendeltetésszerű használata (például öngyilkossági kísérlet) és a kumarin típusú patkányirtó készítményekkel történt mérgezés is hasonló akut komplikációhoz vezethet. Magzatkárosító hatás. A kumarinkészítmények, mint már említettük, átjutnak a placentán, és teratogén hatásúak: súlyos malformatiók (például nasalis hypoplasia, chondrodysplasia punctata, központi idegrendszeri fejlődési zavarok), valamint vérzéses szövődmények kialakulásához, akár a magzat halálához is vezethetnek. Ezért tilos a használatuk terhesség esetén, ilyenkor heparin a választható alvadásgátló szer. Kumarinnekrózis. Ritka, de nagyon kellemetlen komplikáció a bőr és a subcutan zsírszövet nekrózisa (kumarinnekrózis). A terápia 3–8. napja között alakulhat ki, és a hátterében a subcutan zsírszövet kapillárisainak, venuláinak kiterjedt thrombosisa áll. Először fájdalmas pír jelenik meg az érintett bőrszakaszon, amely 24 órán belül élesen elhatárolt, kékesfekete nekrotizált területté alakul. Extrém esetben a következmények drámaiak is (például amputáció) lehetnek. A probléma hátterében valószínűleg az áll, hogy az antikoaguláns funkciójú protein C szintézisét is gátolják a kumarinok, és ez a faktor gyorsabban elhasználódik, mint a többiek, azaz a kezelés kezdetén átmenetileg lokálisan fokozott véralvadási hajlam léphet fel (különösen olyan betegeken, akiknek eleve csökkent a protein C szintje). Hasonló elváltozásokat megfigyeltek K-vitamin-hiány esetében is. Mivel a kumarinok nekrotikus elváltozásokat precipitálhatnak, HIT esetén a thrombocytaszám rendeződéséig más alvadásgátló (például hirudin, danaparoid) választandó. Bár létezik aktivált protein C-t (drotrecogin alfa•) tartalmazó készítmény, az súlyos vérzés veszélyével jár, és kizárólag súlyos szepszis kiegészítő terápiájaként alkalmazhatjuk. Ilyenkor ugyanis a mikrocirkuláció szintjén túlzottan aktiválódik a véralvadás, amely szerepet játszik a szepszis során kialakuló szervi elégtelenségek pathomechanizmusában. Egyéb mellékhatások. További ritka mellékhatások: allergiás reakciók (urticaria, gyógyszerláz), gastrointestinalis panaszok (hányinger, étvágytalanság, hasmenés, hasi görcsök), hajhullás, csonttörések után a gyógyulás lassulása, enyhe transzaminázszint-emelkedés. A kumarinterápia 3–8. hetében a talpon és a nagylábujj oldalán kékesvörös, néha fájdalmas elszíneződések alakulhatnak ki, amelyek azonban reverzibilisek, és jellegzetességük, hogy a láb felemelésére elhalványodnak. A kumarinhatás felfüggesztése . Amennyiben enyhébb vérzés alakul ki, illetve az INR a kívánt terápiás érték fölött, de 5 alatt van, és a beteg nem vérzik, elegendő lehet az oralis antikoaguláns terápia átmeneti felfüggesztése, és később kisebb adagokkal, az INR megfelelő beállításával való folytatása. Amennyiben az INR 5–7 fölött van, és vérzés alakult ki vagy fenyeget, K1-vitamin (phytomenadion•) adandó oralisan (5–20 mg cseppekben) vagy parenteralisan (1–10 mg lassan iv.). A K-vitamin hatása a korábban leírtak értelmében csak lassan, hosszú órák alatt teljesedik ki. Ezért amennyiben az említetteknél is nagyobb probléma lépett fel (életveszélyes vérzés, vagy az INR>20), a K-vitamin-terápia (10 mg lassú infúzióban) mellett friss, fagyasztott, K-vitamin-dependens faktorokat tartalmazó plazma transzfúziójára kényszerülünk, amelynek az ismétlésére is szükség lehet. A K1-vitamin iv. adása fokozott óvatosságot igényel (lassan adni!), mert anaphylaxiás reakciót, gyors iv. adás esetén dyspnoét, mellkasi fájdalmat válthat ki, és akár halált is okozhat. Interakciók. Az oralis antikoagulánsok hatásait befolyásoló tényezők közül az első kézenfekvő lehetőség az étrend K-vitamin-tartalma. Szervezetünk K-vitamin-szintje azonban nemcsak az étrendtől függ, hanem a Kvitamint termelő bélbaktériumoktól is, ezért a bélflórát károsító antibakteriális terápia is befolyással lehet a kumarinok hatásaira. Mindezen túl az oralis antikoagulánsok alkalmazásával kapcsolatban nagyon komoly gyakorlati probléma, hogy nagyszámú farmakokinetikai vagy farmakodinámiás eredetű gyógyszer-interakcióval rendelkeznek. Farmakokinetikai interakciók. A felszívódást, a plazmaalbumin-kötést, illetve a metabolizmust érinthetik. A felszívódást gátolhatják, így a kumarinok szintjét csökkenthetik, az adszorbens típusú vegyületek, az antacidumok vagy a cholestyramin. A kumarinok, mint említettük, nagymértékben kötődnek plazmaalbuminhoz és egyéb fehérjékhez. Ezért azok a vegyületek, amelyek hasonló tulajdonsággal rendelkeznek (például NSAID), leszoríthatják onnan őket, ezáltal elvileg fokozhatják a vérzéses szövődmények veszélyét. Mindezek ellenére úgy tűnik, hogy ez a probléma klinikailag nem nagyon jelentős.


VII. a vérképzés és a véralvadás gyógyszertana Fontosabbnak tűnnek a metabolizmus során kialakuló interakciók. A kumarinok metabolizmusát egy sor vegyület gátolja, jelentősen fokozva a vérzés veszélyét. Ilyen például a phenylbutazon és a sulfinpyrazon (pirazolonszármazék nem szteroid gyulladásgátlók, amelyek ráadásul a leszorításos interakcióra is képesek), a metronidazol, a fluconazol, a szulfonamidok, az amiodaron, a disulfiram és a cimetidin. Léteznek olyan vegyületek is, amelyek enzimindukció révén az oralis antikoagulánsok lebontását felgyorsítják, így vérszintjüket csökkentik. Klasszikus példák a barbiturátok és a rifampicin, de ilyen hatást fejt ki a carbamazepin, a phenytoin, a griseofulvin és a haloperidol is. Farmakodinámiás interakciók. Szinergista vagy antagonista befolyást jelentenek az oralis antikoagulánsok által létrehozott véralvadásgátló hatásra. A véralvadást gátló egyéb vegyületekkel, thrombocytagátlókkal, fibrinolitikumokkal együtt adva a véralvadásgátló hatás kifejezettebb lesz. Májbetegség, anabolikus szteroidok a faktorok termelésének csökkenése, hyperthyreosis a faktorok fokozott turnovere miatt vezethet a kumarinok hatásának fokozódásához. Bizonyos cephalosporinok (azok, amelyek N-metiltiotetrazol-oldalláncot tartalmaznak, például cefamandol, cefoperazon) nem csak a bélflórát károsíthatják, hanem direkt gátló hatást is kifejtenek a K-vitamin-epoxid-reduktázra. Farmakodinámiás okokból gátolja a kumarinok hatását a K-vitamin mellett a hypothyreosis (a faktorok csökkent turnovere), erőteljes diuretikus terápia (a faktorok koncentrációja) és a kortikoszteroidok (a faktorok termelésének fokozása). Genetikai polimorfizmus. A populáció egy igen kis része (néhány esetet írtak le) örökletes módon rezisztens a kumarinokra, valószínűleg a K-vitamin-epoxid-reduktázt kódoló génben történt mutáció miatt, míg a populáció átlag 10%-a (az europid embertípus esetén 10–20%) fokozottan érzékeny warfarinra, az ő esetükben a warfarint lebontó enzim (CYP2C9) genetikai okból csökkent aktivitása felelős a jelenségért. Kontraindikációk . Abszolút kontraindikáció a terhesség és az aktív vérzés. Amint a heparin esetében, a kumarinok esetében is relatív kontraindikáció minden olyan állapot, amely fokozza a vérzéses szövődmény esélyét, illetve amelyben a vérzéses szövődmények különösen súlyos komplikációkat válthatnak ki.

2.3.3. Fibrinolitikumok (trombolitikumok) A thrombusok feloldása céljából a legkézenfekvőbbnek tűnő megoldás plazmin adása, amellyel az 1950-es években kísérleteztek, de nem vált be, elsősorban a plazmában lévő plazmininhibitorok, a súlyos allergiás reakciók és egyéb, például tárolási nehézségek miatt. Ezért erre a célra a szervezet saját fibrinolitikus (plazminogént plazminná alakító) rendszerének azóta megismert direkt vagy indirekt stimulálóit alkalmazzuk. Az ilyen hatással rendelkező vegyületek iv. adva általános fokozott fibrinolitikus állapotot hoznak létre, és mind a védő hatású, vérzést elhárító thrombusokat, mind a patológiás thromboembolusokat feloldják. Mindazonáltal a fibrinolízis általános serkentése fokozottabban érvényes a régebbi (első generációsnak is nevezett), sztreptokináz, illetve urokináz alapú vegyületekre, amelyek mind a keringő, mind a fibrinhez kötött plazminogént aktiválják. Velük szemben a szöveti plazminogén aktivátorok (az újabb, második generációs fibrinolítikumok) elsősorban a fibrinhez kötött plazminogénre hatnak, ami a képződő thrombusra korlátozódó fibrinolízist eredményez, és kevésbé vezet a rendszer szisztémás aktiválásához. 2.3.3.1. Fibrinolitikus hatású vegyületek Sztreptokináz. A streptokinase• egy láncból álló polipeptid (47 kDa), a Streptococcus haemolyticus termeli. Önmagában nincs enzimaktivitása, viszont a plazminogénnel aktivátor komplexet képezve, annak konformációját megváltoztatva képes a plazminogént arra késztetni, hogy további plazminogénmolekulákat plazminná alakítson. E hatásmód hátránya, hogy nagy koncentráció alkalmazása esetén elvileg előfordulhat, hogy az aktivátor komplex kialakításához annyi plazminogént használódik el, hogy nem marad elegendő szabad, plazminná alakítható plazminogén. A másik probléma, hogy hatására a keringő plazminogén is plazminná alakul, ami a vérben a fibrin és fibrinogénlebomlási termékek nagy koncentrációjához vezet. A fibrinogénlebomlási termékek mind a fibrinpolimerizációt, mind a thrombocytafunkciót gátolják, ami azt eredményezi, hogy a hatás a legkevésbé sem marad a thrombusra lokalizált. A streptokinase csak iv. infúzióban alkalmazható, felezési ideje igen rövid: 20–40 perc. Mivel mindannyian, életünkben többször is, átesünk Streptococcus-fertőzésen, plazmánkban olyan ellenanyagok vannak, amelyek inaktiválják a Streptococcusban képződött proteint. Ezért a kezelés bevezetéseként ezek neutralizálása érdekében egy nagyobb adag alkalmazására lehet szükség. A kezelés következtében 1–2 héten belül magas


VII. a vérképzés és a véralvadás gyógyszertana antisztreptokináz-antitest titer alakul ki, ami a következő 6–12 hónapban hatástalanná teszi a streptokinase-t. (Helyette urokináz vagy szöveti plazminogén aktivátor adható). Anistreplase.Az anistreplase (APSAC: anysoilated plazminogen-streptokinase activator complex) tisztított humán plazminogén és a bakteriális eredetű sztreptokináz 1:1 arányú (aktivátor) komplexe. Mivel a komplexet a vérben az α2-antiplazmin gyorsan inaktiválná, ettől megvédendő, a komplex plazminogénjének aktív centrumához p-ánizssavat kötöttek. A komplex ennek ellenére képes a fibrinhez kötődni (a fibrinkötődéshez szükséges lizin-kötőhelyet az ánizssav kötése szabadon hagyja), a fibrin lehasítja róla az ánizssavat, és a komplex képes lesz további plazminogének aktiválására. Bár az ánizssav a vérben spontán is lehasad a komplexről, az anistreplase a vérrögre elvileg egy kicsit nagyobb szelektivitást mutat és hatékonyabb, mint a sztreptokináz. A klinikai eredmények mégsem igazolták elméleti előnyeit, és jelentőségét nagyrészt elvesztette. Fibrinolitikumok •A fibrinolitikumok (trombolitikumok) a plazminogén→plazmin átalakulást fokozzák és így a thrombus feloldásához vezetnek. •Iv. alkalmazhatók akut szívinfarctus, mélyvénás thrombosis, tüdőembolia, perifériás érelzáródás és ischaemiás stroke (szigorú kritériumok alapján) kezelésére. A kezelés elkezdésének csak a thromboemboliás esemény bekövetkeztétől eltelt rövid idő esetén van értelme (max. néhány óra). •Minden fibrinolitikus kezelést antikoaguláns és ha szükséges, thrombocytagátló kezelésnek kell követnie, hogy megakadályozzuk a rethrombotisatiót. •A sztreptokináz Streptococcusok által termelt polipeptid, amely önmagában nem rendelkezik enzimaktivitással, a plazminogénnel aktivátor komplexet képezve fokozza a plazminogén→plazmin átalakulást. •Az urokináz emberi vizeletből izolált enzim, önmagában is aktív. •A szöveti plazminogén aktivátor (alteplase) az endothelsejtek által termelt enzim, önmagában is aktív, az előzőkhöz képest kevésbé vezet a fibrinolitikus rendszer szisztémás aktiválásához. •A fibrinolitikus terápia jellemző szövődménye a vérzés, emellett a testidegen sztreptokináz allergiás reakciókat okozhat. Staphylokinase.Eredetileg Staphylococcus aureusból izolált, 136 aminosavból álló (15,5 kDa) protein, amelyet újabban rekombináns technikával állítanak elő. Önmagában enzimatikusan nem aktív, a plazminogénnel 1:1 arányban komplexet képez, de – szemben a sztreptokináz-plazminogén komplexxel – aktívvá csak akkor válik, ha a komplexben lévő plazminogén plazminná (és így a komplex staphylokináz-plazmin komplexszé) alakul. Előnye lehet, hogy a komplexet a plazmában az α2-antiplazmin gyorsan inaktiválja, ezért szisztémás plazminogénaktiváláshoz kevésbé vezet, az aktiválás elsősorban a fibrinfelszínen megy végbe. A populációban (a sztreptokinázhoz képest) kevésbé gyakori az ellene irányuló antitestek jelenléte. Urokináz. Az urokinase• emberi vizeletből izolált enzim, amely vesesejtkultúrából is izolálható, illetve újabban géntechnológiai eljárással is előállítják. Egyláncú prourokináz (saruplase) formájában különböző sejtek termelik, a plazmában tripszin, kallikrein vagy plazmin kettéhasítja, és a két lánc diszulfidhíddal összekapcsolva nyeri el végleges formáját. Hatása elsősorban abban különbözik az előzőkétől, hogy önmagában is aktív szerin-proteáz, a plazminogént direkt módon (előzetes komplexképzés nélkül) plazminná alakítja. Az utóbbi években derült ki, hogy urokináz bizonyos proteázok hatására egy kisebb molekulatömegű (enzimatikusan továbbra is aktív) urokináz formává alakítható. Míg a nagy molekulatömegű forma nem mutat szelektivitást a fibrinhez kötődött plazminogénhez, addig a kis molekulatömegű variáns szelektív a thrombusban található plazminogénre. Az urokináz felezési ideje 15 perc, iv. infúzió formájában alkalmazható. Mivel nem testidegen anyag, nem képződnek ellene antitestek. Szöveti plazminogén aktivátor. Elsősorban endothelsejtek által termelt, különböző emberi szervekben és szövetekben megtalálható szerin-proteáz, amely a plazminogént direkt módon plazminná alakítja. Egy fibrinkötőhellyel is rendelkezik, és a fibrinhez kötött plazminogénen néhány százszor nagyobb az aktivitása, mint a


VII. a vérképzés és a véralvadás gyógyszertana keringő formán, ezért kevésbé vezet a fibrinolitikus rendszer szisztémás aktiválásához. A keringésben a PAI-1 gyorsan inaktiválja. Terápiásan géntechnológiai módszerrel előállított formáját, az alteplase•-t használják. Felezési ideje néhány perc, iv. infúzió formájában alkalmazható. A reteplase és a tenecteplase a szöveti plazminogén aktivátor rekombináns technikával előállított mutánsai. A reteplase egy deléciós mutáns, az alteplasenál néhány aminosavval és alegységgel kevesebbet tartalmaz. A hiányzó alegységek közül az egyik egy nagy affinitású fibrin-kötőhely, azaz a reteplase fibrinszelektivitása kisebb, mint az alteplase-é. Hatása azonban gyorsabb és erőteljesebb. PAI-1 inaktiválja. Az alteplasenál kicsit hosszabb (15–18 perc) a felezési ideje. Előnye, hogy két iv. bolusinjekció elegendő belőle, nem szükséges folyamatosan infundálni. A tenecteplase három célzott pontmutáció következtében rezisztens a PAI-1 gátló hatására. Hosszabb a felezési ideje, egy bolusinjekció megfelelő hatást biztosít. 2.3.3.2. A fibrinolitikumok klinikai alkalmazása és jellemzőik Alkalmazás. A fibrinolitikumok jellemző indikációi: akut szívinfarctus, mélyvénás thrombosis, tüdőembolia, perifériás érelzáródás, ischaemiás stroke (szigorú kritériumok alapján). Akut szívinfarctus esetén a perkután coronariaintervenciók (PCI) előnyt élveznek a thrombolízissel szemben, annak alkalmazása akkor indokolt, ha a PCI nem elérhető. Fontos, hogy a kezelés elkezdésének csak a thromboemboliás esemény bekövetkeztétől eltelt rövid idő esetén van értelme, például az alteplase-terápiát myocardialis infarctus esetén 3–6, esetleg max. 12 órán belül, stroke esetén 3 órán belül el kell kezdeni. Minden fibrinolitikus kezelést antikoaguláns, és ha szükséges, thrombocytagátló kezelésnek kell követni, hogy megakadályozzuk a rethrombotisatiót. A streptokinase adagja szívinfarctus kezelése során 1,5 millió NE/óra, 1–3 órán át, perifériás véna- vagy artériaelzáródás rövid időtartamú thrombolysise esetén 1,5 millió NE/óra legalább 6 órán át. A 6 órás iv. infúzió a következő napon megismételhető. Véna- vagy artériaelzáródás streptokinase-zal való hosszú időtartamú thrombolysise során 100 ezer NE/óra adagot adunk 1–5 napig. A streptokinase-kezelés maximális időtartama 5 nap. Kisebb fenntartó adagok alkalmazása esetén a kezelést indíthatjuk 250 000 NE rövid idő (20–30 perc) alatti infúziójával. Az alteplase adagolási sémája infarctus esetén: 15 mg kezdő bolusként, majd 50 mg 30 perc alatt, utána 35 mg 60 perc alatt (90 perces protokoll), vagy 10 mg bolus, 50 mg/első óra, aztán 10 mg/30 perc 100 mg összdózisig (3 órás protokoll). Tüdőembolia kezelése során az alteplasee adagja 10 mg bolus iv. injekció, aztán 90 mg 2 óra alatt infúzióban, míg stroke esetén a maximális adag 90 mg/60 perc, amelynek a 10%-a adható kezdő bolus formájában. Amennyiben a vegyületeket módunkban áll célzottan a thrombotizált területre, intraarterialisan alkalmazni, természetesen sokkal inkább lokalizált fibrinolitikus hatás elérésére nyílik mód. Ebben az esetben természetesen másfajta adagolási séma szerint adjuk őket, ennek részletes ismertetése azonban meghaladja könyvünk kereteit. Mellékhatások Vérzés. A fibrinolitikumok legfontosabb szövődménye a vérzés (a halálos vérzés gyakorisága 0,5%, de kisebbnagyobb vérzések a kezelt betegek 15%-ában felléphetnek), amely terápiájára viszont a fibrinolízist gátló szerek (lásd később) alkalmasak. Rövidebb fibrinolitikus terápia (1–3 óra például szívinfarctus kezelése esetén) kevesebb vérzéses komplikációt okoz, mint amikor 12 óráig, vagy napokig adjuk a fibrinolitikumokat. Az alteplasee a streptokinase-hoz képest ritkábban okoz nagy vérzéssel járó szövődményt. Allergia. A streptokinase a vérzésen kívül túlérzékenységi reakciókat (allergiás reakciók, láz, hidegrázás - ritkán akár anaphylaxiás shock is) okozhat. Kontraindikációk. Aktív vérzés, haemorrhagiás betegségek, 3 hónapon belül történt agyvérzés, súlyos gastrointestinalis vérzés, 10 napon belül végzett sebészi beavatkozás (ideértve a biopsziát is), súlyos trauma, akut pericarditis, súlyos hypertonia, aortaaneurysma esetén nem alkalmazzuk a fibrinolitikumokat, illetve alkalmazásuk esetén vérvétel, im. injekció, biopszia kerülendő. További kontraindikációjuk a bakteriális endocarditis és mitralis stenosis pitvarfibrillatióval. A streptokinase további kontraindikációja az ismert túlérzékenységi reakció.



2.4. Vérzéscsillapítók A vérzéscsillapító vegyületek fokozhatják a véralvadást, gátolhatják a fibrinolízist, illetve lehetnek egyszerűen érszűkítő vagy fehérjedenaturáló, érelzáró anyagok. Alkalmazási módjuk szerint megkülönböztethetünk lokális és szisztémás vérzéscsillapítókat. Lokálisan alkalmazott vérzéscsillapítók Fehérjedenaturáló vegyületek. Adsztringens hatásuk van. Ilyen például a vas(III)klorid-oldat, a káliumalumínium-szulfát (timsó), a krómoxid vagy a híg hidrogénperoxid oldat. Valószínűleg a denaturált proteinek zárják el az ereket, és ezért csillapítják a vérzést a kis ereken és a kapillárisokon. Nagy molekulájú anyagok. Ilyen például a kollagén, a zselatin (felszívódó zselatinszivacs) vagy a fibrinhab (lokálisan alkalmazott fibrinné alakuló fibrinogen•). Ezek felszíni tulajdonságaiknál fogva aktiválják az intrinsic alvadási utat. Lokális trombin is fibrinképzéshez vezet, a lokális fibrinkészítmények thrombin•-t (például fibrinogen, trombinszivacs), XIII faktort (plasminogen•) és egyéb összetevőket (például fibronektin•) is tartalmazhatnak. Vasoconstrictorok. Adrenalin (epinephrin•) vagy noradrenalin lokális vasoconstrictor hatásukkal járulhatnak hozzá a vérzés csillapításához.

2.4.1. Szisztémásan alkalmazott vérzéscsillapítók 2.4.1.1. Véralvadási faktorok pótlása A véralvadás fokozásának (pontosabban helyreállításának) igényét jelentik azok a speciális esetek, amikor örökletes betegség vagy egyéb kóros állapot következtében véralvadási faktor(ok) hiánya vagy csökkent működése alakul ki, és a vérzés a csökkent véralvadás következménye. Legismertebb ilyen örökletes betegségek a hemophilia A (VIII faktor hiány) és a hemophilia B (IX faktor hiány), de spontán vérzés alakul ki, ha bármely fontosabb véralvadási faktor aktivitása a normális aktivitás 5–10%-a alatt van. A véralvadási faktorok hiányának pótlására szóba jöhet friss fagyasztott plazma, cryoprecipitatum, plazmából származó, hővel/detergenssel kezelt, illetve rekombináns faktor koncentrátumok alkalmazása. A biológiai eredetű készítmények esetében még a legkörültekintőbb eljárással sem lehet teljesen kizárni a fertőzésveszélyt (különös tekintettel a vírusfertőzésekre). Ezért mindig gondos mérlegelést igényel a terápia szükségessége. Friss fagyasztott plazma. A legtöbb alvadási tényezőt – például II, V, VII, X, XI, XIII faktor, antitrombin III, protein C, fibrinogén – az eredeti koncentráció legalább 70%-ában tartalmazza. Vérvételt követően 6–24 órán belül megfagyasztva, –18 (de inkább –25 °C) alatt tárolják. Azonnali vérzéscsillapító hatás elérésére, súlyos faktorhiányban (például DIC, kumarintúladagolás stb.) használható, mindig vércsoportazonos plazmát kell adni. A fertőzésveszély mellett mellékhatásként, nagyobb mennyiségek bevitele esetén a citrátreakció (hypocalcaemia) lehetősége érdemel említést, valamint a plazmában lévő komplement az esetleges autoimmun alapbetegséget ronthatja. Cryopraecipitatum. Ha a fagyott plazmát lassan olvasztják ki, a maradék ún. cryopraecipitatumban található a VIII-as faktor aktivitás zöme, de vWF-t, XIII faktort, fibrinogént is tartalmaz. Régebben haemophilia és von Willebrand-betegség kezelésére, fibrinogén pótlására (például DIC-ben) alkalmazták, ma inkább a további koncentráláshoz előanyag. Faktorkoncentrátumok. A faktorkészítmények között közepesen tiszta, igen tiszta és ún. nagyon nagy tisztaságú, biológiai eredetű, valamint rekombináns technikával előállított készítményeket különböztetünk meg. A haemophilia A és haemophilia B kezelésére VIII faktort (factor VIII•, factor VIII recombinant•), von Willebrand-faktort (factor von Willebrand•) és IX faktort (factor IX•, nonacog alfa•) tartalmazó készítmények állnak rendelkezésre. A faktorhiányos állapotok kezelése lehet szükség szerinti (vérzés vagy vérzésveszély esetén), illetve a megelőzést célzó faktorpótlással. Az előbbieken túl elérhető a rekombináns technikával előállított VIIa faktor(eptacog alpha•) készítmény, amely VII faktor hiányos betegek, illetve súlyos haemophiliások vérzéscsillapításán kívül csökkenti a thrombocytopathiás és a thrombocytopeniás vérzékenységet is. A K-vitamin-dependens faktorok hiánya vagy kumarintúladagolás esetén használhatók azok a készítmények, amelyek a hiány pótlásához szükséges faktorokat (factor II•, factor VII•, factor IX•, factor X•) együtt tartalmazzák. Bár a XIII-as faktor veleszületett hiánya igen ritka, súlyos májbetegségben, leukaemiákban 647 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VII. a vérképzés és a véralvadás gyógyszertana szerzett formája előfordulhat. Pótlására a XIII faktor készítmény mellett friss fagyasztott plazma is használható. Veleszületett és szerzett hypofibrinogenaemia esetén fibrinogen• koncentrátumot alkalmazhatunk. 2.4.1.2. A thrombocyták pótlása – thrombocyta-koncentrátumok Elvileg előállítható több donortól származó, teljes vérből nyert készítmény, de korszerűbb és sokkal kevesebb kockázattal jár az apheresissel előállított, egyedi thrombocyta-koncentrátum használata. Ez utóbbit egy donorból állítják elő, fehérvérsejt-kontaminációja igen csekély, vörösvérsejtek benne nem mutathatók ki. Szűrt thrombocytákra van szükség transzplantáció előtt, tartós, ismételt thrombocyta-szubsztitúció során, vagy ha különösen fontos, hogy kiküszöböljük a cytomegalovirus-fertőzést. Különleges esetekben (például csontvelőátültetés előtt, koraszülötteknél stb.) a készítmény irradiálása is indokolt lehet. Amegakaryocytás, súlyos thrombocytopeniában, például citosztatikus kezelések, leukaemiák során, thrombocytopathiákban vérzés során, illetve műtéti előkészítés részeként jöhetnek szóba. Használatuk során kórokozók (vírusok) átvitele, allergia, anaphylaxia veszélye nem küszöbölhető ki teljesen. Az AB0kompatibilitásra, különösen, ha ismételt thrombocytapótlásra lehet számítani, mindenképp törekedni kell, de nem feltétele a sürgős szubsztitúció kivitelezésének. Immun thrombocytopeniában, DIC-ben, megakaryocytás thrombocytopeniában adásuk nem javallt. 2.4.1.3. Fibrinolízis-gátlók Amennyiben fokozott fibrinolízis alakult ki, a vérzés vagy a vérzésveszély elhárítása céljából fibrinolízisgátlókat alkalmazhatunk. Természetesen ez a helyzet akkor is, ha a túladagolt trombolitikumokkal mi magunk váltottuk ki a kórosan fokozott fibrinolízist. Antifibrinolitikus ω-aminokarbonsavak. Szintetikus vegyületek, amelyek a lizinnel szerkezeti hasonlóságot mutatnak. A fibrinnel versengenek a plazminogén, illetve a plazmin lizinkötő helyeiért, elfoglalva a lizinkötőhelyeket, hozzáférhetetlenné teszik azokat a fibrinmolekula lizinje számára. Elsőként az εaminokapronsavat (aminocapronic acid•) vezették be a terápiába, majd felfedezték a p-aminomethylbenzoesav és a tranexámsav (tranexamic acid•, az aminokapronsavnál 5–10-szer erősebb) fibrinolízist gátló hatását is. Mindezek a vegyületek oralisan adhatók, a bélből gyorsan felszívódnak (biológiai hasznosulás 40–60%), de gyorsan ki is ürülnek (néhány óra alatt változatlan formában a vizelettel), ezért naponta többször kell adni őket. Szükség esetén természetesen adhatók im. vagy iv. (lassú injekció vagy infúzió formájában) is. Az aprotinin• bázikus egyláncú polipeptid, amelyet marhatüdőből állítanak elő. A plazmin mellett a tripszint és a kallikreint is gátolja. A szabad plazminon túl a sztreptokináz-plazmin komplexre is hatásos. Oralisan nem hat, a kezdeti telítő dózis után tartós infúzióban adjuk. Adagját ún. kallikreininaktivációs egységben (KIU) adjuk meg, 125 KIU elég a plazmin, ennek kb. 3-4-szerese a kallikrein gátlásához. Az utóbbi időben elérhetővé váltak a rekombináns technikával előállított aprotininkészítmények. A fibrinolízis-gátló kezelés indikációi. Felhasználási területük a lokális és generalizált kórosan fokozott fibrinolízis esetei. Szóba jöhetnek nőgyógyászati (menorrhagia és metrorrhagia, intrauterin eszköz melletti vérzés), szülés során fellépő vérzések kezelésére, de fül-orr-gégészetben, fogászatban, szemészetben (hyphaema) és urológiai műtétek esetén is. Haemophilia és egyéb vérzékenységek kiegészítő terápiájára, intracranialis aneurysma rupturája után az újabb vérzések megelőzése, a gyomor-bél huzam felső részéből származó és az alsó húgyúti vérzések, prostatectomia kiegészítő kezelésére is használatosak. A tranexámsavat, az aprotinint sikerrel alkamazták a szívsebészetben is. Alkalmazásukkal kapcsolatban általában érvényes, hogy olyan vérzéseket célszerű velük csillapítani, ahol nem kell tartani az üreg alvadékkal való eltömeszelődésétől és következményes szervkárosodástól (tehát például a felső húgyutak vérzéseiben nem alkalmazandók). A fibrinolízis-gátlók mellékhatásai. Ritka mellékhatásaik a hányinger, a hasmenés, az átmeneti vérnyomásesés, de myopathiát, myoglobinuriát, sőt központi idegrendszeri tüneteket (görcs, delirium) is okozhatnak. Az állati eredetű aprotininnel kapcsolatban nagyon ritkán (<0,5%) anaphylaxiás reakciót is megfigyeltek. Túladagolásuk esetén a thrombosis kockázata nő. 2.4.1.4. A véralvadást egyéb módon fokozó vegyületek A desmopressin• a vazopresszin analógja, amely nem rendelkezik annak érszűkítő hatásával, viszont az antidiuretikus hatása erőteljesebb annál. Emellett – átmenetileg – fokozza az endothelből a VIII faktor-von Willebrand-komplex felszabadulását, és emeli annak szintjét. Fokozza a szöveti plazminogén aktivátor 648 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VII. a vérképzés és a véralvadás gyógyszertana felszabadulását is, azaz a haemostasisra egyidejűleg, egymással ellentétes irányú hatásai vannak. Mivel a VIII faktor szintézisére nem hat fokozólag, nem célszerű gyakran ismételni, mivel ilyenkor a szöveti plazminogén aktivátor felszabadító hatás kerül előtérbe, vagyis még fokozhatja is a vérzékenységet. Szóba jöhet a használata enyhe haemophilia A-ban, illetve von Willebrand-betegségben. Javasolt egyéb vérzékenységekben is, így thrombocytopathiákban, uraemiában, májcirrhosisban (például biopszia előtt), illetve megkísérelhető minden ismeretlen okból megnyúlt vérzésidő esetén. Mellékhatásként fejfájást, hányingert, gyomortáji fájdalmat, hasi görcsöket, arckipirulást, vérnyomásesést okozhat, nagyon ritkán koponyaűri nyomásfokozódáshoz vezethet. Túladagoláskor hyponatraemia, vízretenció léphet fel. Hypertoniában és coronariabetegségben fokozott óvatosságot igényel. Kontraindikációi: instabil angina, szívelégtelenség; a von Willebrand-betegség bizonyos altípusaiban (IIb, III) nem hatékony. Terhességben, szoptatásban lehetőleg kerülendő, de nem abszolút ellenjavallt. Ellenszere nincs, tünetek jelentkezésekor az infúzió megszakítandó. K-vitamin. A II, VII, IX, X. alvadási faktor teljes értékű szintéziséhez szükséges (lásd előbb). Zsírban oldódó vitamin, mely elsősorban a zöldségfélékben található (K1: phytomenadion•), de a normális bélflóra is képezi (K 2: menaquinon). A szintetikus K3-vitamin (menadion) hematológiai és a májat érintő súlyosabb mellékhatások veszélye miatt a humán terápiában nem használatos. Felszívódásukhoz epesavas sókra van szükség. Hatásuk órák (kb. 6 óra) múlva kezdődik és csak több mint 24 óra múlva teljesedik ki. A K-vitamin (csak a K1 forma hatásos) kumarintúladagolásban jön szóba, ha az INR magas (>5–7), vérzésveszély van, de fontos szem előtt tartani, hogy a K-vitamin nem függeszti fel azonnal a kumarinok hatását. A kumarinhatás felfüggesztésével kapcsolatos részletesebb tudnivalókat lásd az antikoagulánsok leírásánál. Rutinszerű (általában oralis) K-vitamin-pótlásban részesül minden újszülött, emellett alkalmazhatjuk a K-vitamint (oralisan, indokolt esetben im. vagy iv.) súlyos májelégtelenségben, felszívódási zavarokban, a bélflóra (például antibiotikum-kezelést követő) károsodásakor, tartós parenteralis táplálás során. Konjugált ösztrogének. Az ösztrogénkészítmények közül hemosztatikus indikációval alkalmazásra kerülhetnek az ún. equin ösztrogének, amelyet eredetileg terhes kancák vizeletéből állítottak elő, és kb. 50–60% ösztronszulfátot és 20–30% equilin-szulfátot tartalmaznak. A fogamzásgátlóként használt gesztagén + ösztrogén kombinációk ugyancsak alkalmazhatók. Pontos vérzéscsillapító hatásmechanizmusuk nem ismert, az ösztrogének véralvadásra kifejtett hatásait lásd a 49. fejezetben. Szóba jöhetnek sebészi és kissebészeti gyakorlatban pre- és posztoperatív, kapilláris és parenchymás vérzések esetén, de hatásukat objektív, ellenőrzött vizsgálatok nem dokumentálják. Tekintve, hogy ilyenkor a fogamzásgátló dózisnál nagyobb adagokra van szükség, tartósabb alkalmazásnál szokásos mellékhatásaik (cardiovascularis komplikációk, endometriumcarcinoma) fokozott veszélyével kell számolni. Az etamsylat• valószínűleg a vérlemezkék endothelhez történő adhéziós képességét javítva és a kapillárisok rezisztenciáját helyreállítva csökkenti a vérzésidőt és a vérzékenységet. Nem hat a koagulációs kaszkádra és a fibrinolitikus rendszerre. Oralisan vagy iv. alkalmazhatjuk kisebb (fül-orr-gégészeti, nőgyógyászati, urológiai, fogászati stb.) műtétek alatt és után szivárgó vérzés, valamint bármely eredetű vagy lokalizációjú kapilláris vérzés (például haematuria, metrorrhagia, menorrhagia, epistaxis stb.) megelőzésére illetve kezelésére. Irodalom Bates, S. M., Ginsberg, J. S.: Treatment of Deep-Vein Thrombosis. N. Engl. J. Med. 351:268–277, 2004. Glusa, E., Pindur, G.: Pharmakologie der Hämostase – antithrombotische und blutstillende Therapie. In: Aktories, K., Förstermann, U., Hofmann, F., Starke, K. (eds): Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie. 9. Auflage. Elsevier, München, 2005. Hambleton, J.: Drugs used in Disorders of Coagulation. In: Katzung, B. G. (ed.): Basic and Clinical Pharmacology. 9th Ed. Lange Medical Books/McGraw-Hill, New York, 2004. Lange, R. A., Hillis, L. D.: Antiplatelet Therapy for Ischemic Heart Disease. N. Engl. J. Med. 350:277–280, 2004. Pflieger Gy., Blaskó Gy.: A vér és a vérképzés gyógyszertana. In: Fürst Zs. (szerk.): Farmakológia. Medicina Könyvkiadó, Budapest, 2001.


VII. a vérképzés és a véralvadás gyógyszertana Schulman, S.: Care of Patients Receiving Long-Term Anticoagulant Therapy. N. Engl. J. Med. 349:675–683, 2003. Shapiro, S. S.: Treating Thrombosis int he 21st Century. N. Engl. J. Med. 349:1762–1764, 2003.


8. fejezet - VIII. Vitaminok 37. Vitaminokról általában. Zsíroldékony vitaminok 38. Vízoldékony vitaminok

1. 37. Vitaminokról általában. Zsíroldékony vitaminok Timár Júlia A vitaminok a táplálék útján kis mennyiségben a szervezetbe bejutó szerves anyagok, melyek jelenléte nélkülözhetetlen az emlősök számára fontos élettani folyamatok fenntartásához. Újabb elnevezés szerint vitamereknek nevezzük azokat a vitaminokat, amelyek többféle kémiai formában (például pyridoxin, pyridoxal, pyridoxamin – B6-vitamin) vagy prekurzor formában (például karotin – A-vitamin) fordulnak elő. A vitaminokat általában nagybetűkkel szokták megjelölni, de használják a jellegzetes hatásukat kifejező neveket, sőt – újabban egyre gyakrabban – a kémiai elnevezéseket is. Oldékonyságuk alapján két csoportjukat különböztetjük meg: • Zsírban oldódó vitaminok. Jellemző rájuk, hogy a szervezetben felhalmozódnak és túladagolásuk hypervitaminosishoz vezethet. • Vízben oldódó vitaminok. Gyors felszívódás és gyors kiürülés jellemző rájuk, a szövetek megfelelő vitamintelítettségéhez ezeknek az anyagoknak a folyamatos felvétele szükséges. A vízoldékony vitaminok általában fontos sejtfermentek alkotórészei; egy részük foszforiláció (például a thiamin) vagy purin/pirimidin nukleotidokhoz való kapcsolódás révén (például a nikotinsav) alakul át hatékony molekulává. Az utóbbi időben egyes vízoldékony vitaminok zsíroldékony formáját is előállították, ilyen molekula például a benfotiamin, amelynek biológiai hatékonysága jobb, mint az eredeti vitaminé. Ha a szervezet vitaminigénye nagyobb, mint a vitaminbevitel, hypovitaminosis fejlődik ki, melynek tünetei a vitamin bevitelével – ha még nem alakultak ki irreverzibilis elváltozások – gyorsan és eredményesen megszüntethetők. Teljes vitaminhiány (avitaminosis) nagyon ritka; a fontosabb vitaminok teljes hiánya halálos következményekkel járhat. Primer módon kialakuló hypovitaminosisról beszélünk, ha a bejutott vitamin mennyisége kevesebb a táplálékfelvétel csökkenése (idős, leromlott állapotú betegek, krónikus alkoholisták, stb.) vagy a táplálék összetételének megváltozása (például fogyókúra) miatt. Szekunder módon alakulhat ki hypovitaminosis felszívódási zavarok (gyomor-, bélhurut, sárgaság, krónikus alkoholizmus) miatt. A bélbaktérium-flórát megváltoztató antimikrobás kezelés a K-vitamin és a biotin szintézisének csökkenése révén eredményezheti ezek hypovitaminosisát. Ugyancsak szekunder hypovitaminosishoz vezethet a megnövekedett vitaminszükséglet (terhesség, szoptatás, lázas állapot, hyperthyreosis, elhúzódó betegségek, stb.). Általában az egy vagy csak néhány vitaminra szorítkozó hypovitaminosis előfordulása ritka. Enyhe vitaminhiányos állapot kezelésére, illetve profilaxisára elsősorban vitaminkombinációkat alkalmazunk, melyek – különösen az ún. multivitaminok egy része – a vitaminok mellett ásványi anyagokat is tartalmaznak. Ezek a készítmények az ismert vagy feltételezett napi szükségletnek többé-kevésbé megfelelő fiziológiai mennyiséget tartalmazzák; kifejezett hypovitaminosis esetén ennél nagyobb adagokra is szükség lehet. Az utóbbi időben előtérbe került egyes – vízoldékony – vitaminok nagyobb, ún. farmakológiaimenynyiségben való alkalmazása, például nagy dózis C-vitamin adagolása fertőzésben az immunrendszer stimulálása céljából, vagy a B-vitamin-családba tartozó, neuroprotektív hatásúnak tartott B 1-, B6- és B12-vitamin együttes adagolás neuropathia kezelésére. Ezeknek a nagy dózisoknak a valódi terápiás hatékonysága jelenleg még kérdéses. Az E-vitamin, a C-vitamin és az A-vitamin, illetve a táplálékban előforduló előanyaga, a b-karotin, antioxidáns hatású. A szervezetet károsító aktív gyökök képződésének csökkentése és ily módon esetleges protektív jelentőségük cardiovascularis betegségekben vagy carcinogenesisben jelenleg is intenzív kutatás tárgya.


VIII. Vitaminok

A vitaminokat egyes jellegzetes esetekben önállóan alkalmazzuk, például K-vitamint az oralis antikoagulánsok hatásának ellensúlyozására, a B12-vitamint és a folsavat anaemia perniciosában, a D-vitamint a csontrendszer homeostasisának a fenntartására. Ezeket a vitaminokat a megfelelő fejezetekben tárgyaljuk.

1.1. A-vitamin és egyéb retinoidok 1.1.1. A-vitamin (retinol•) Bár a táplálkozási hiány és a farkasvakság összefüggését csak a XIX. század közepén ismerték fel, a farkasvakság kezelésére már i. e. 1500-ban, Egyiptomban lokális májkezelést javasoltak, Hippokratész pedig marhamáj fogyasztását találta hatékonynak. Az A-vitamint 1913-ban fedezte fel két egymástól függetlenül dolgozó kutatócsoport (McCollum és Davis, illetve Osborne és Mendel). Az A-vitamin provitaminja a sárgarépában, céklában, kelkáposztában, parajban, salátában bőségesen található βkarotin, amelyből a bélfalban karotináz enzim hatására retinol képződik; maga a β-karotin A-vitamin-hatással nem rendelkezik. Nagy mennyiségű A-vitamin található viszont a halak májolajában, az emlősök májában, továbbá a vajban, a tojássárgában és a tejszínben. Kémia. Az A-vitamin (retinol•) β-ionos gyűrűt tartalmazó primer alkohol; a gyűrű telítetlensége elengedhetetlen a hatáshoz. Az A-vitamin-családba tartozik emellett a retinol aldehidszármazéka (retinal) és savszármazéka (retinolsav) is (37.1. ábra). Az A-vitaminok oldalláncában található kettős kötések többféle cisz–transz konfiguráció kialakulását teszik lehetővé. A természetben előforduló retinol különböző cisz-transz izomerek keveréke, a szintetikus retinol csupa-transz-izomer (tretinoin), amely azonban a szervezetben részben ciszizomerré alakul. A retinolt, a retinolhoz hasonló kémiai szerkezetű természetes és szintetikus származékokat együttesen retinoidoknak nevezzük. A második generációs szintetikus aromás retinoidoknál a láncvégi gyűrűt aromássá változtatták, ilyen vegyület az acitretin•. A harmadik generációs készítmények, például a bexarotene• vagy a tazarotene két aromás gyűrűt tartalmaznak (arotinoidok).

36.5. ábra. A kumarinok hatásmódja Mivel a retinoidok és a szintetikus vegyületek hatásai és a mellékhatásként kialakuló hypervitaminosis jellemzői lényegében azonosak, ezeket közösen tárgyaljuk, a későbbiekben az egyes vegyületek farmakokinetikai és klinikai jellemzőit, speciális mellékhatásait külön ismertetjük. A retinoidok fiziológiai hatásai. Az A-vitaminnak, illetve a retinoidoknak számos folyamatban, így a retina pálcasejtjeinek megfelelő működésében, a csontnövekedésben, a reprodukcióban, az embrionális fejlődésben, az epithelialis sejtek növekedésében és differenciálódásában, a hámszövet épségének a fenntartásában lényeges szerepük van. Az A-vitamin különböző formái különböző hatásokért felelősek. A retina fényérzékenységét biztosító rodopszin képződéséhez a retinolból képződő 11-cisz-retinál szükséges. Az epithelsejtek differenciálódásával és kreatinizációjával összefüggő folyamatokban a retinol és a retinolsav játszik szerepet, ez utóbbi viszont nem befolyásolja a retina működését. Az epithelialis szövetben a retinoidok – a génexpresszió befolyásolásán keresztül – bizonyos fehérjék (például fibronektin) szintézisét növelik, másoknak (például kollagenáz) 652 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VIII. Vitaminok

szintézisét csökkentik; a retinolsav valószínűleg hatékonyabb, mint a retinol. Befolyásolják továbbá bizonyos hormonok és növekedési faktorok receptorainak expresszióját is, ez ugyancsak hozzájárulhat a sejtnövekedésre és differenciálódásra kifejtett hatásukhoz. Ez ideig két – a sejtmagreceptorok nagycsaládjába tartozó – retinolsavreceptor családot sikerült kimutatni, a retinolsav-receptor (RAR – retionic acid receptor) és a retinoid X receptor (RXR) családot. A retinoidokra érzékeny szövetek az RAR és az RXR receptorok számos altípusát expresszálják, a természetes és az aromás retinoidok számos retinoidreceptorhoz kötődnek, a harmadik generációs arotinoidok szerkezet merevebb, kötődésük szelektívebb, elsősorban az RXR receptoraltípushoz kötődnek. Állatkísérletben a retinoidok adagolása lassítja a premalignus sejtek rosszindulatúvá válását, a már kialakult tumorok növekedését, illetve a metasztázisokat kevéssé befolyásolja, premalignus/malignus állapotokban a szintetikus retinoidokat alkalmazzák (lásd később). Egészséges felnőttben a szövetek retinoidtartaléka igen nagy, hypovitaminosis csak az A-vitamin-bevitel hosszan tartó csökkenése vagy hiánya, illetve a zsírfelszívódást befolyásoló megbetegedések esetén lép fel. Sokkal érzékenyebbek az A-vitamin hiányára a gyerekek. Valódi hypovitaminosis kialakulása a tartósan éhező vagy súlyosan alultáplált gyermekek körében gyakori. Hypovitaminosisban a szem kötőhártyája és szaruhártyája kiszárad, xerophthalmia, keratomalacia, panophthalmia keletkezik. A mucintermelő epithelialis sejtek száma csökken, helyüket rétegezett, mucint nem termelő, kreatinizáló sejtek foglalják el; megindul a basalis sejtek proliferációja, a hám elszarusodik. A csontok kompaktállománya megvastagszik, a vérképzés csökken, a gerincagy némely helyén a myelin eltűnik, és ez bénulásokkal járhat. A szervezet védekezőképessége a különböző fertőzésekkel szemben csökken. Farmakokinetika Felszívódás. A β-karotinnak csak kb. 1/3-a jut be a vékonybél falába, ahol a 15–15 C-atomok közötti kettős kötésnél felhasadva retinollá, illetve részben retinolsavvá alakul. A táplálékban lévő A-vitamin (retinol) nagy része észter, többnyire palmitát; a retinilésztereket a bélcsatornában a pancreasenzimek hidrolizálják. A retinol felszívódása a gyomor–bél traktusból – ha a bejutó mennyiség nem haladja meg jelentősen a napi igényt – tökéletes; túlzott bevitel esetén a fölös mennyiség egy része a széklettel távozik. A felszívódott retinol egy része közvetlenül bejut a keringésbe, nagyobb része specifikus, karrier mediálta folyamat segítségével abszorbeálódik; ezt a folyamatot a vékonybél sejtjeiben található specifikus celluláris retinolkötő fehérje (CRBP-II) segíti elő. A vékonybélsejteken belül a retinol nagy része újból észterifikálódik, és a kilomikronokhoz kapcsolódik, nagyobb A-vitamin-adagok esetén a retinilészterek egy része a kis denzitású lipoprotein (LDL) frakcióhoz kötődik. Zsírfelszívódási zavarok, bélfertőzés, máj- és hasnyálmirigybetegség, cysticus fibrosis esetén a felszívódás csökken. Bár a retinol zsíroldékony molekula, felszívódása vizes szuszpenzióból nagyon jó, zsírfelszívódási zavarok esetén ilyen készítmények alkalmazása javasolt. Eloszlás. A retinol legnagyobb mennyiségben a májban raktározódik, retinilészter, mindenekelőtt retinolpalmitát formájában. Ha a táplálék A-vitamin-tartalma csökken, telített raktárak esetén a máj a vitaminhiányt hosszú ideig képes pótolni, a vitaminhiány tünetei csak hónapok múlva jelentkeznek. A bélből felszívódó, illetve a májból a keringésbe jutó retinol 95%-ban a májban termelődő, az α1-globulinfrakcióhoz tartozó, speciális retinolkötő fehérjéhez, az RBP-hez kapcsolódik. A plazmában az RBP a tiroxinkötő fehérjével, a transthyretinnel komplexet képez, ez a komplex védi az RBP-t (és a retinolt) a lebontástól és az eliminációtól. Ha a retinolraktárak és az RBP telítődik, akár fokozott bevitel, akár csökkent raktározási képesség (például májkárosodás) miatt, megnő a lipoproteinhez kapcsolódó retinilészterek mennyisége; feltehetően elsősorban ezek a retinilészterek felelősek a hypervitaminosis toxikus tüneteinek a megjelenéséért. A-vitamin-hiány esetén az RBP-szekréció csökken, az RBP a májban akkumulálódik. Fehérjehiány esetén viszont csökken az RBP szintézise, így a felszívódott retinol nagyobb hányada ürül ki gyorsan a szervezetből. Az RBP-ből a retinol a szövetekben a sejt felületéhez érve leválik, észterifikálódik, és speciális, szinte minden szövetben megtalálható retinolkötő fehérjéhez (CRBP-I) kapcsolódik. Ez a fehérje tárolja, illetve a sejten belül a megfelelő helyre szállítja a retinolt, amely, a sejttípustól függően, biológiailag aktív retinállá vagy retinolsavvá alakul.


VIII. Vitaminok

Metabolizmus. A retinol egy része glukuronsavval konjugálódik, és bekerül az enterohepaticus körforgalomba. Emellett különböző vízoldékony metabolitok keletkeznek, amelyek a vizelettel, illetve a széklettel távoznak. A vizeletben retinol általában nem mutatható ki. Mellékhatások. Az A-vitamin túladagolásának, a hypervitaminosisnak a tünetei csak nagy dózisok (50 000–100 000 NE) tartós, több hónapos adagolása esetén jelentkeznek. Jellemző a száraz, viszkető, leváló bőr, fissurák az ajkon, anorexia, papillaoedema és intracranialis nyomásfokozódás (pseudotumor cerebri), hepatosplenomegalia, fibrosis stb. Súlyos fejfájással, intracranialis nyomásnövekedéssel, hányással, papillaoedemával járó akut mérgezést csak extrém nagy dózis (1–2 millió NE) vált ki (ilyen nagy mennyiségű A-vitamint tartalmaz például a jegesmedve mája). Csecsemők és kisgyermekek érzékenysége lényegesen nagyobb; napi 25 000–50 000 NE A-vitamin 1 hónapon keresztül való adagolása már toxikus. Ugyancsak nő az A-hypervitaminosis kialakulásának kockázata a retinolkötő fehérje plazmakoncentrációjának csökkenése esetén, például májmegbetegedésekben, alkoholistákban, fehérjehiányos állapotokban. Állatkísérletek szerint nagy dózis retinol vagy egyéb retinoid adagolása, különösen az első trimeszterben, súlyos magzatkárosodást hoz létre, ezért terheseknél fokozott figyelmet kell fordítani a túladagolás elkerülésére. Meg kell azonban jegyezni, hogy állatkísérleti vizsgálatok szerint A-vitamin-hiányos táplálék adagolása ugyancsak teratogén hatású lehet. A lokálisan alkalmazott retinoidok erythemát, bőrkiszáradást okozhatnak, az UV-besugárzás bőrkárosító hatását elősegítik, használatuk esetén kerülni kell a túlzott napozást. Allergiát ritkán okoznak. Terápiás indikációk. Az A-vitamint elsősorban a hypovitaminosiskezelésére, illetve bizonyos esetekben (csecsemő- és kisgyermekkor, terhesség, szoptatás) a hypovitaminosis megelőzésére adjuk, többnyire retinol, retinolacetát vagy retinolpalmitát formájában. Ezenkívül alkalmazható különböző bőrgyógyászati megbetegedésekben, mint acne, psoriasis, ichthyosis stb. Használatát az újabb szintetikus retinoidok bizonyos mértékig háttérbe szorították. Széles körű vizsgálatok szerint a kanyarós megbetegedések gyakorisága és mortalitása A-vitamin adagolásával csökkenthető; ennek alapján ajánlja a WHO, hogy mindazokban az országokban, ahol a kanyaró mortalitása 1% felett van, kanyarós megbetegedés esetén azonnal nagy dózis A-vitamint kell adagolni. Adagolás. Az A-vitamin hatékonyságát nemzetközi egységben (NE) mérik, 0,3 μg retinol, illetve 0,6 μg βkarotin felel meg 1 NE-nek. A retinol kapszula, olajos csepp, illetve olajos injekció formájában van forgalomban. Hypovitaminosis megelőzésére vitaminkombinációkban napi 1500–5000 NE-et adagolnak, hypovitaminosis kezelésének szokásos adagja napi 20 000–30 000 NE néhány héten keresztül. E-vitamin (30– 40 NE) egyidejű alkalmazása a retinol raktározását elősegíti. Emellett az A-vitamint alkalmazzák lokálisan kenőcsben, gélben. Terhességben napi 5000 NE-et meghaladó mennyiség nem adható. Gyógyszeres interakciók. Neomycin, cholestyramin, paraffin gátolja a retinol felszívódását a bélből. Oralis fogamzásgátlók növelik a plazma A-vitamin-szintjét. A hypervitaminosis kialakulásának veszélye miatt Avitamin egyéb retinoidokkal együtt nem alkalmazható. 1.1.1.1. Tretinoin, isotretinoin és alitretinoin Kémia. A tretinoin• a retinolsav csupa-transz-izomere, az isotretinoin• a retinolsav13-cisz változata, az alitretinoin ugyancsak szintetikus retinolszármazék. Míg az epithelialis szövetekre kifejtett hatékonyság vonatkozásában nincs különbség a vegyületek között, az isotretinoin toxicitása (hypervitaminosis kialakulásának rizikója) mintegy ötször kisebb. Farmakokinetika. A táplálékban kis mennyiségben előforduló tretinoin a bélcsatornából könnyen, a retinolra jellemző transzportmechanizmus nélkül szívódik fel és jut a portalis keringésbe. A lokálisan alkalmazott tretinoin nagy része az epidermisben marad, a bőrre juttatott mennyiségnek kb. 5%-a jelenik meg a vizeletben. Az isotretinoin oralis hozzáférhetősége üres gyomorban kb. 20%, táplálékkal együtt bevéve nagyobb. A plazmafehérjékhez erősen kötődik, féléletideje 6 és 36 óra között van, egyes metabolitjai, így a 4-oxoisotretinoin, még hosszabb ideig kimutathatók a plazmában. Részben változatlanul, részben konjugált formában választódik ki az epével, illetve a vizelettel.


VIII. Vitaminok

Mellékhatás. Az isotretinoin adagolása során izomfájdalom, gyulladásos bélbetegség, depresszió, viselkedési zavarok, a lipidprofil romlása, magas trigliceridszint esetén pancreatitis jelentkezhet. Egyéb mellékhatásai megegyeznek az A-vitamin mellékhatásaival. Terápiás indikációk, adagolás. A tretinoint csak lokálisan alkalmazzuk (többnyire szalicilsavval kombinálva) szemölcsök kezelésére. Az isotretinoin lokálisan acne vulgaris, oralisan súlyos, más kezelésre nem reagáló acne kezelésére adagolható, kezdő adagként napi 0,5, a későbbiekben napi 0,5–1 mg/ttkg dózisban. A néhány hetes kúra befejezése után kb. 8 hétig még további javulás várható, szükség esetén 2 hónap kihagyásával a kúra megismételhető. Az alitretinoint kizárólag lokálisan, AIDS-betegeken a Kaposi-sarcoma bőrtüneteinek a kezelésére alkalmazzák. Gyógyszeres interakció. Általában nem adható együtt más keratolitikus szerrel, illetve tetracyclinnel, ez utóbbival együtt adva esetleg intracranialis nyomásnövekedést (pseudotumor cerebri) okozhat. Nem adható együtt A-vitaminnal. Kontraindikáció. Nem adható az isotretinoin terhességben, májelégtelenségben, illetve magas vérlipidértékek mellett (a hypertriglyceridaemiát előzetesen kezelni kell). Teratogén hatása miatt adagolása során, majd azt követően még legalább 1 hónapig szülőkorban lévő nőknek fogamzásgátlást kell alkalmazni. Nem adható szoptatás alatt. Terhességben tretinoin lokális alkalmazása sem javallt. 1.1.1.2. Etretinat és acitretin Kémia. Az etretinat és az acitretin• szintetikus 2. generációs retinoid, az etretinat a hatékony acitretin molekula előanyaga, ma a klinikumban ez utóbbi vegyületet alkalmazzák. Farmakokinetika. Az acitretin oralis gyógyszer-hozzáférhetősége kb. 60%. Erősen kötődik a plazmafehérjéhez. Egyetlen adag acitretin bevétele után a vegyület plazma féléletideje mindössze 7–9 óra, ismételt adagolás során azonban kumulálódik, plazma féléletideje 50–60 órára nő. Bár az acitretin kevésbé kumulálódik, mint az etretinat (melynek féléletideje egyéves kezelés után akár 100–150 nap is lehet), acitretinadagolást követően egyes betegek plazmájában etretinátot mutattak ki, acitretin tartós adagolása esetén hosszú (mintegy 40 napos) eliminációs idővel kell számolnunk. Terápiás indikációk. Az acitretint súlyos szarusodási zavarok, illetve psoriasis kezelésére alkalmazzák napi 25–30 mg dózisban. A tartós adagolás során kialakulhat az A-hypervitaminosis tünetegyüttese, igen jelentős továbbá a vegyület teratogén hatása. A kifejezett kumulálódásból és a jelentős teratogén hatásából következően a fogamzásgátlást szülőkorban lévő nőknek a kezelés befejezése után még legalább 2 évig folytatni kell. Gyógyszeres interakció. Nem adható együtt tetracyclinnel (az intracranialis nyomásnövekedés veszélye miatt), csak óvatosan adható együtt phenytoinnal (egymás plazmafehérje-kötődését csökkentik). Nem adható együtt Avitaminnal. 1.1.1.3. Adaplene Kémia. Az adaplenen• szintetikus retinoid, amely szerkezetében eltér a többi vegyülettől, naftalsav származék. Terápiás indikáció. Mérsékelten súlyos acne kezelésére lokálisan alkalmazható készítmény, a kezelés tartama általában 3 hónap. 1.1.1.4. Bexarotene Kémia. A bexarotene• két aromás gyűrűt tartalmazó 3. generációs retinoid. Farmakokinetika. Oralis alkalmazás után a plazmacsúcs kb. 2 óra alatt kialakul. Erősen kötődik a plazmafehérjékhez, a májban a citokróm P450 rendszer segítségével metabolizálódik, a kiürülés döntően az epén keresztül történik. Mellékhatás. Szelektívebb receptorkötődése miatt kevésbé okoz izom- és ízületi fájdalmat, mint az isotretinoin, egyéb mellékhatásai (leukopenia, hypothyreosis, hyperlipidaemia, centrális tünetek stb.) kifejezettek. Terápiás indikációk. Előrehaladott cutan T-sejtes lymphoma (CTCL) bőrtüneteinek kezelése. Adagolás. Oralisan adagolható, a testfelület alapján meghatározott napi adagot egyszerre kell bevenni. 655 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

VIII. Vitaminok

Kontraindikáció. Magzatkárosító hatása kifejezett, szülőkorban lévő nőnek csak negatív terhességi teszt után, megfelelő fogamzásgátlás mellett adható (lásd még acitretin). Gyógyszeres interakció. Kisfokú enzimindukáló hatása lehet, számos, ugyancsak a citokróm P450 (CYP3A4) enzimrendszeren keresztül metabolizálódó vegyület hatását befolyásolja, különösen fontos, hogy csökkentheti az oralis fogamzásgátlók hatékonyságát. Az ugyancsak 3. generációs tazarotene-t lokálisan, acne kezelésére alkalmazzák, terhességben nem alkalmazható. 1.1.1.5. Béta-karotin A táplálékban bőségesen előforduló, A-vitamin-hatással nem rendelkező A-vitamin-előanyagot, a β-karotint antioxidáns hatásúnak találták, szerepét, esetleges terápiás jelentőségét a rákos, illetve cardiovascularis megbetegedések kezelésében vagy prevenciójában az elmúlt évtizedben intenzíven kutatták, egyértelmű bizonyítást azonban nem nyert. A β-karotin mellett a természetben mintegy 600 hasonló szerkezetű, karotinoidnak nevezett anyag található, ezek közül mintegy negyvenet a táplálékkal rendszeresen fogyasztunk.

1.2. E-vitamin (α-tocopherol) Kémia. Az E-vitamin hidrokinon és fitol kondenzációjával előállítható vegyület. A természetben eddig 8 különböző, E-vitamin-aktivitással rendelkező, hasonló kémiai szerkezetű vegyületet izoláltak, a legfontosabb az α-tocopherol•, amelynek jobbra forgató módosulata a hatékonyabb. Az E-vitamin többnyire d,l-tocopherol vagy d,l-tocopherol acetatformában kerül felhasználásra. Fiziológiai hatások. Az E-vitaminnak farmakológiai hatásai nincsenek, fiziológiai hatásai nem tisztázottak, hatásában szerepe lehet antioxidáns tulajdonságának. Bizonyos fontos sejtalkotórészeket (például koenzim-Q) védhet az oxidációtól, csökkentheti a toxikus oxidációs termékek kialakulását a telítetlen zsírsavakból, például a linolénsavból vagy az arachidonsavból, megakadályozza továbbá az A-vitamin és a karotinok oxidációját. Ezenkívül valószínűleg befolyásolja a B12-vitamin transzportját. Ezeknek a hatásoknak a tényleges jelentősége azonban bizonytalan. Állatkísérletekben számos E-vitamin-megvonás esetén kialakuló zavar észlelhető, így idegrendszeri elváltozások, nekrotizáló myopathia, a gonadotrop hormonok termelésének csökkenése stb. A hímekben a spermatogenezis és a nemi ösztön megszűnik, a herék degenerálódnak. A nőstényekben a terhesség károsodik, a magzat a méhben elpusztul és a placentával együtt felszívódik. Kísérleti állatban E-vitamin hiányában anaemia alakul ki, a vörösvértestek oxidálószerekkel szembeni érzékenysége megnő. Ez utóbbi jelenség kis tocopheroltartalmú emberi plazmában is kimutatható. Emberben azonban ez ideig E-vitamin-hiánnyal magyarázható betegséget vagy tüneteket nem sikerült kimutatni. Farmakokinetika Felszívódás. Az E-vitamin intestinalis felszívódásához, a többi zsíroldékony vitaminhoz hasonlóan, epe jelenléte szükséges. A táplálék tocopheroltartalmának mintegy 35–40%-a szívódik fel, a többi a széklettel kiürül. A bélből az E-vitamin a nyirokutakon keresztül jut be a keringésbe, először a májba kerül, ahonnan a VLDL frakcióhoz kapcsolódva szekretálódik. Eloszlás. Szöveti eloszlása egyenletes, a máj és a zsírszövetek az E-vitamint raktározzák, és E-vitamin-felvétel hiányában is hosszabb időn keresztül biztosítják a megfelelő vérszintet. Metabolizmus és kiürülés. Az E-vitamin kiürülése elsősorban epével történik, nagyobb mennyiség bevitele esetén metabolitjai a májban részben glukoronizálódnak, és a vizelettel ürülnek. A placentán történő átjutása részleges; az anyatejbe jól kiválasztódik. Mellékhatások. Nagy adagok gastrointestinalis zavarokat okozhatnak. Terápiás indikációk. Az E-vitamin alkalmazható minden olyan állapotban, amely E-hypovitaminosissal összefüggésben lehet (sterilitás, habituális abortus, menstruációs zavarok, lokális keringési zavarokon alapuló végtag-megbetegedések, izombetegségek, mint például atrophia, dystrophia muscularis). Felvetődik ezenkívül adagolásának lehetősége anaemiák kezelésére, továbbá cardiovascularis és daganatos megbetegedések profilaxisára. Tényleges terápiás hasznossága kérdéses.


VIII. Vitaminok

Indokolt viszont E-vitamin adagolása mindazokban az esetekben, amikor a szervezet E-vitamin-ellátottsága ténylegese csökkenhet (például cholestaticus icterus, cysticus fibrosis, malabsorptiós szindróma stb.). E-vitamin nagy, ún. farmakológiai dózisa alkalmazható nagy koncentrációjú oxigénkezelésben részesülő koraszülötteknek – mint antioxidáns hatású vegyület csökkentheti a retrolentalis fibroplasia kialakulását. Adható terhességben és laktáció alatt a megnövekedett E-vitamin-szükséglet fedezésére. Adagolás. E-vitamin-hiány kezelésére nagyobb, ún. farmakológiai dózisokat, azaz napi 100–300 mg-ot adagolunk oralisan. Felszívódási zavar esetén olajos injekcióból 2–3 naponta, parenteralis táplálás esetén naponta alkalmazunk 30 mg-ot. Hypovitaminosis megelőzésére a napi adag 20–30 mg oralisan, rendszerint vitaminkombinációkban kerül felhasználásra. (Az E-vitamin hatékonysága megadható NE-ben is, 1 NE 1 mg dlalfa-tocopherol-acetátnak felel meg.) Gyógyszeres interakció. Az E-vitamin növeli az A-vitamin felszívódását a bélből, elősegíti a raktározását, csökkentheti az A-hypervitaminosis tüneteit. Óvatosan adandó együtt K-vitaminnal, illetve oralis antikoagulánsokkal, mivel a véralvadási időt megnyújthatja. Irodalom Fox, P. L., Merk, H. F., Bickers, D. R.: Dermatological pharmacology. In: Brunton, L. L., Lazo, J. S., Parker K. L. (eds.): Goodman et Gilman’s The Pharmacological basis of therapeutics 11 th edition. pp. 1679–1773. McGaw Hill, New York, 2006.

2. 38. Vízoldékony vitaminok Timár Júlia

2.1. B-vitamin-komplex B-vitamin-komplex néven számos, kémiai szerkezetét és biológiai aktivitását tekintve igen eltérő vegyületet foglalunk össze, melyeket eredetileg májból, illetve élesztőből vontak ki. Közös jellemzőjük, hogy létfontosságú enzimek koenzimeként működnek (38.1. ábra), így elsősorban a fiziológiai hatásaik a jellemzők; farmakológiai hatásuk többnyire a hiányállapot következményeinek megszüntetése.

37.1. ábra. A b-karotin és az A-vitaminok szerkezete


VIII. Vitaminok

2.1.1. B1-vitamin (thiamin) Kémia. A thiamin• pirimidin- és tiazolgyűrűből felépülő molekula, amely a szervezetben thiamin-difoszfokináz közreműködésével foszforilálódik. A hatékony forma a thiaminpirofoszfát, mely cocarboxylase• néven van forgalomban. Thiaminszármazék a benfotiamin• (s-benzoilthiamin-monofoszfát), amelynek zsíroldékonysága jobb, mint az anyavegyületé. Fiziológiai hatások. A thiaminpirofoszfát a szénhidrát-anyagcserében, így az α-ketosavak dekarboxilációjában, valamint a pentóz–hexóz átalakulásban vesz részt (lásd 38.1. ábra), hiányában a glukózátalakulás anaerob irányba tolódik el. Megnő a szervezet thiaminigénye, ha az energia elsősorban szénhidrátból származik; ennek gyakorlati jelentősége lehet parenteralis táplálás, illetve nagy mennyiségű dextrózbevitel esetén. Emberben a hypovitaminosis étvágytalanságot, gyomor–bél atoniát; az avitaminosis (beriberi) súlyos polyneuritist okoz, amely oedemával, cardiovascularis tünetekkel, szívelégtelenséggel társulhat. B 1hypovitaminosis kialakulásának leggyakoribb oka a krónikus alkoholizmus, ahol az alkohollebontás miatt megnövekedett B1-vitamin-igény a hiányos táplálkozás miatt csökkent vitaminfelvétellel társul. Nő a B 1vitamin-igény az anyagcsere fokozódásakor (hyperthyreosis), gastrointestinalis zavarokban, terhességben. Farmakokinetika Felszívódás. A gyomor–bél rendszerből a thiamin egy része aktív transzport révén abszorbeálódik, nagyobb mennyiség esetén jelentős része passzív diffúzióval jut a keringésbe. Napi 10–15 mg feletti mennyiség felszívódása korlátozott. A benfotiamin gastrointestinalis felszívódása még nagyobb dózisok esetén is arányos a bevitt mennyiséggel, ily módon akkor is alkalmazható oralisan, amikor nagyobb dózisok adagolása szükséges. Kiürülés. Ha a thiaminfelvétel nagyobb, mint a maximális napi igény, akkor először a szöveti raktárak telítődnek, majd a fölös thiaminmennyiség a vizelettel ürül. Mellékhatások. Nagyobb adagok iv. adásakor anaphylaxiás reakció előfordulhat. Terápiás indikációk. A B1-vitamint a thiaminhiány vagy valódi beriberi következményeként kialakult legkülönbözőbb eredetű idegszöveti károsodások (így például alkoholizmus során kifejlődő neuritis, terhességi neuritis, Wernicke-encephalopathia, Korzakov-szindróma, diabeteses neuropathia), illetve szívműködési zavarok és speciális B1-vitamin-dependens enzymopathiák kezelésére alkalmazzák. Indokolt lehet nagyobb mennyiségű thiamin parenteralis adagolása minden olyan esetben, amikor a szervezet szénhidrát-felhasználása megnő (például diabeteses coma, alkoholista beteg sürgősségi ellátása). Adagolás. Profilaktikus céllal napi 2–5 mg dózisban adagolva számos vitaminkombináció alkotórésze. Hiánybetegség kezelésére 10–50 mg thiamin, súlyos esetben (diabeteses coma, intoxikáció, eclampsia, terhességi toxaemia, súlyos májfunkciózavar stb.) parenteralisan 50–100 mg cocarboxylase, vagy néhány napig 100–200 mg thiamin adható. A benfotiamin napi dózisa 100–150 mg, több részletben adagolva. Újabban a benfotiamint (illetve injekcióban a thiamint) relatíve nagy dózis cianokobalaminnal (0,25 mg) és egyes készítményekben pyridoxinnal (90 mg) kombinálva is alkalmazzák neuropathia kezelésére. 2.1.1.1. B2-vitamin (riboflavin•) Fiziológiai hatások. A riboflavinból flavokináz katalizálta foszforiláció révén két koenzim, a flavinmononukleotid (FMN) és a flavin-adenin-dinukleotid (FAD) keletkezik, melyek különböző redoxfolyamatokban, hidrogénátvitelben vesznek részt (lásd 38.1. ábra). A B2-hypovitaminosis pharyngitist, stomatitist, cheilosist (száraz, repedezett ajak), glossitist, a szájzugban rhagadok megjelenését, súlyosabb esetben dermatitist, anaemiát, corneavascularisatiót, neuropathiát okoz. Farmakokinetika. A riboflavin a gyomor–bél csatornából specifikus transzportmechanizmussal szívódik fel, melynek során – flavokináz enzim közreműködésével – foszforilálódik. Ha a bevitel meghaladja a napi szükségletet, a fölös mennyiség nagy része változatlan formában ürül a vizelettel. A vastagbél baktériumai is termelnek riboflavint, ez azonban valószínűleg nem abszorbeálódik, hanem a széklettel kiürül. Terápiás indikációk. Napi 5–10 mg-os dózisban számos vitaminkombináció alkotórésze. 2.1.1.2. Nikotinsavamid (nicotinamid•) és nikotinsav (acidum nicotinicum•)


VIII. Vitaminok

Kémia. A nikotinsav a szervezetben biológiailag aktív nicotinamiddá alakul át. A két vegyület fiziológiai (vitamin) hatásai nem térnek el egymástól, ugyanakkor a nikotinsav, a nikotinamidtól eltérően, számos farmakológiai hatással is rendelkezik (lásd Érgörcsoldó gyógyszerek című fejezetet). Nikotinsav a szervezetben bonyolult enzimreakciók során triptofánból is képződik, fehérjehiányos táplálkozás a nikotinsavhiány tüneteit erősítheti. Fiziológiai hatások. A nikotinamid a sejtlégzés redoxfolyamataiban létfontosságú piridin nukleotidoknak, a nikotinamid-adenin-dinukleotidnak (NAD), illetve foszforilált formájának, a NADP-nek egyik építőeleme (lásd 38.1. ábra). A nikotinsav, illetve a nikotinamid hiánya bőr-, gastrointestinalis és neuralis tünetekkel jellemezhető pellagrát eredményez. Pellagra alakulhat ki a triptofánfelszívódást érintő metabolikus megbetegedésben, illetve bizonyos 5-HT-termelő tumorok esetén. Farmakokinetika. A nikotinsav és a nikotinamid jól felszívódik a gyomor–bél rendszerből. Legfontosabb metabolitjuk az N-metilnikotinamid. Terápiás dózisok adása esetén csak minimális mennyiségű vitamin jelenik meg a vizeletben, nagy dózisok adásakor azonban a vitamin nagy része változatlan formában ürül. Terápiás indikációk, adagolás. Vitaminhiány kezelésére elsősorban a nikotinamidot alkalmazzuk; napi 15–25 mg-os dózisban számos vitaminkombináció alkotórésze. A nikotinsav napi 150–300 mg-os dózisban hyperlipidaemia és perifériás érszűkület kezelésére (lásd Érgörcsoldó gyógyszerek című fejezetet), de pellagrában a hiány pótlására is adagolható. Gyógyszeres interakció. Az oralis fogamzásgátlók csökkentik a triptofán–nikotinsav-átalakulást, ily módon növelhetik a napi nikotinamid-szükségletet. 2.1.1.3. B6-vitamin (pyridoxin)• Kémia. Az eredetileg B6-vitaminnak elnevezett pyridoxin mellett annak származékai, a pyridoxal és a pyridoxamin is hasonló hatásokkal rendelkeznek. A májban mindhárom vegyület a hatékony pyridoxal-5foszfáttá alakul. Fiziológiai hatások. A B6-vitamin számos, az aminosavak metabolizmusában szerepet játszó enzimnek (transzamiláz, glutaminsav-dekarboxiláz) a koenzime; jelentősége van többek között a triptofán–szerotonin, metionin–cisztein átalakulásban (lásd 38.1. ábra). Farmakokinetika. A B6-vitamin mindhárom formája könnyen felszívódik a gyomor–bél csatornából, a májban metabolizálódnak. Mellékhatások. Nagy dózisok (napi 200 mg felett) tartós adagolása során szenzoros neuropathia megjelenését észlelték (pyridoxindependencia). A B6-vitamin-hiány seborrhoeás bőrtüneteket, glossitist, stomatitist, neuritist, a görcsküszöb csökkenését, esetleg anaemia kialakulását eredményezi. Izolált B6-vitamin-hiány ritka, a krónikus alkoholisták mintegy 30%ában más B-vitamin-hiánnyal együtt kimutatható. Terápiás indikációk, adagolás. Pyridoxinhiány megelőzésére napi 5–20 mg, pyridoxinhiányban napi 50–100 mg adható per os vagy parenteralisan. Alkalmazzák továbbá terhességi hányás csillapítására 20–40 mg dózisban. Pyridoxindependens betegek kezelésére általában napi 20–40 mg, diabeteses neuropathia kezelésére 100–200 mg dózisban adagolható. Akut alkoholos intoxikációban, illetve krónikus alkoholistákban kialakult zsírmáj kezelésére napi 500 mg alkalmazható. Alkalmazzák továbbá csecsemő- és kisgyermekkorban (esetleg glutaminsav-dekarboxiláz hiány következtében) kialakuló ún. pyridoxindependens epilepszia kezelésére. Isoniazid- (lásd antituberkulotikumok) túladagolás esetén a tünetek mérséklésére parenteralisan, 1 mg isoniazid/1 mg pyridoxin adható. Gyógyszeres interakciók. Számos vegyület, így például az izonikotinsav, a penicillamin, az oralis fogamzásgátlók B6-vitamin-antagonista hatásúak, e gyógyszerek neurológiai mellékhatásai B6-vitamin adagolásával csökkenthetők vagy felfüggeszthetők. Csökken a vér pyridoxal-foszfát-tartalma terhességben, illetve oralis fogamzásgátlókat szedő nőkben, valamint dohányosokban. 2.1.1.4. Pantoténsav és dexpanthenol


VIII. Vitaminok

Kémia. A pantoténsav• (acidum panthotenicum, B 5-vitamin) optikailag aktív szerves sav, biológiai hatékonysággal csak a d-módosulat rendelkezik. A dexpanthenol• a pantoténsav alkoholanalógja, amely a szervezetben pantoténsavvá alakul. Fiziológiai hatások. A pantoténsav a CoA alkotórésze, így számos enzimfolyamatot katalizál; fontos szerepet játszik a szénhidrátok, a zsírsavak anyagcseréjében, a glukoneogenezisben, a szteroidhormonok, a porfirinek szintézisében (lásd 38.1. ábra). A két vegyület hatása teljesen azonos, a klinikumban többnyire a dexpanthenolt, vitaminkombinációkban a pantoténsavat alkalmazzák. Kísérletesen pantoténsav-antagonista (ω-metil-pantoténsav) adagolása alsó végtag paraesthesiával, izomfibrillatióval, lábfejfájdalommal (burning feet szindróma), hasgörccsel, hányással járó állapotot hoz létre. A pantoténsavhiányos állapot spontán kialakulását emberen nem észlelték, a normális táplálkozás (elsősorban hús, tojás) bőségesen tartalmaz pantoténsavat. Farmakokinetika. A gyomor–bél csatornából mindkét vegyület jól felszívódik, eloszlásuk egyenletes. A szervezetben nem metabolizálódnak, nagy részük a vizelettel ürül. Az anyatejben megjelennek. Terápiás indikációk, adagolás. A dexpanthenol oralisan adagolható „burning feet‖ szindróma (a lábfej fájdalmas állapota) kezelésére napi 200–500 mg-os adagban, illetve parenteralisan olyan pantoténsavhiányállapotokban, amelyek táplálkozás útján nem rendezhetők (mesterséges táplálás, krónikusan dializált betegek vitaminpótlása). Lokálisan dermatitis, égés, decubitus, aranyeres panaszok kezelésére alkalmazható. A pantoténsav, elsősorban kalciumsó formájában, 10–15 mg dózisban vitaminkombinációk alkotórésze. 2.1.1.5. Biotin Kémia. A biotin• optikailag aktív szerves sav. Bár a természetben a biotin további származékai, így például a dés l-szulfoxid-biotin is megtalálhatók, ezek vitaminszerepe nem ismeretes. A biotint korábban B7-, illetve Hvitaminnak is nevezték. Fiziológiai hatások. A biotin különböző koenzim-A-vegyületek (piruvát, acetil, stb.) kofaktora, szerepet játszik a CO2 fixálásában és a transzkarboxilációban, így részt vesz a szénhidrát- és zsíranyagcserében (lásd 38.1. ábra). Kialakulhat biotin-hypovitaminosis tartós parenteralis táplálás során, elsősorban akkor, ha az egyidejűleg fennálló krónikus bélgyulladás miatt a bélflóra biotintermelése csökken. Emberen egyébként biotinhiány csak speciális esetekben (például nyers tojás fogyasztása hosszú időn keresztül) jöhet létre; dermatitis, alopecia, atrophiás glossitis, izomfájdalom, hyperaesthesia jellemzi. Farmakokinetika. A biotin felszívódása jó, a felszívódott vitamin nagyobb része intakt formában, kisebb része metabolizmus után ürül a vizelettel. Terápiás indikációk, adagolás. Általában a többi vitaminnal együtt, különböző multivitamin-készítményekben és csecsemő-gyógytápszerekben a napi szükségletnek megfelelő 0,03–0,1 mg dózisban kerül terápiás felhasználásra. Tartós parenteralis táplálás esetén feltétlenül szükséges biotin adagolása. Nagyobb dózis, napi 5–10 mg biotin alkalmazható infantilis seborrhoeában, valamint a biotinfüggő enzimek genetikai defektusa esetén. 2.1.1.6. Kolin, inositol, karnitin A kolin, az inositol és a karnitin vitaminjellege kérdéses. Mindhárom anyagra jellemző, hogy nemcsak a táplálékkal kerül be a szervezetbe, hanem szintézis útján a szervezeten belül is képződik. 2.1.1.6.1. Kolin és inositol Fiziológiai hatások. Lipotrop hatású anyagok, foszfolipidek alkotórészei, elősegítik a metilcsoportok átvitelét. A kolin szerepet játszik az acetilkolin és a PAF képződésében is (lásd 38.1. ábra). Állatkísérletben a kolinhiány számos tünetet okoz, többek között a máj elzsírosodását, cirrhosist, haemorrhagiás vesekárosodást stb., emberen azonban kolinhiány-tüneteket ez ideig nem mutatattak ki. Farmakokinetika. A kolin a táplálékban főleg lecitin formájában található. A felszívódott lecitinből a bélfalban kolin-glicerofoszfát képződik, ez részben a májban, részben a bél nyirokrendszerén keresztül a perifériás


VIII. Vitaminok

szövetekbe kerül. A szabad kolin felszívódása gyengébb. Az inositol a gyomor–bél rendszerből jól felszívódik. Jelentős mennyiségű kolin, illetve inozitol van az anyatejben, újszülötteknek és csecsemőknek szükséges lehet az anyatejnek megfelelő mennyiségű kolin, illetve inozitol pótlása. Terápiás indikációk. Az inozitol 30 mg dózisban vitaminkombinációk alkotórésze. 2.1.1.6.2. Karnitin Kémia. A szervezetben a karnitin balra forgató módosulata képződik, és csak ez rendelkezik biológiai aktivitással. Fiziológiai hatások. Szerepet játszik a zsírsavak oxidációjában, a szénhidrátok metabolizmusában, fokozza az oxidatív foszforilációt, elősegíti egyes szerves savak kiürülését. Primer karnitinhiány figyelhető meg egy ritkán előforduló örökletes megbetegedésben. Másodlagos karnitinhiány alakulhat ki, ha a vesetubulusok működésének zavara következtében nő a karnitinkiválasztás, valamint ismételt haemodialysis során. Karnitinhiány kialakulhat esetleg kis súlyú, koraszülött újszülötteken is. A karnitinhiány az izmok zsírtartalmának növekedésével, szív- és vázizomműködési zavarokkal jár. A racém forma a myasthenia gravishoz hasonló tüneteket produkálhat; feltehetően a jobbra forgató módosulat kompetíció révén gátolja az l-izomer transzportját és funkcióját. Farmakokinetika. Az l-karnitin a transzportmechanizmussal jut be a sejtekbe.

gyomor–bél

rendszerből

jól

felszívódik,

majd

aktív

Terápiás indikációk. Levocarnitin (1–2 g/nap, több részletre elosztva) adagolható primer karnitinhiányban, illetve tartósan haemodialysissel kezelt betegeknek.

2.2. C-vitamin (acidum ascorbicum•) A C-vitamin-hiány okozta skorbutot évszázadok óta ismerik. 1747-ben James Lind 12 skorbutos tengerész kezelése során egyértelműen megállapította, hogy a betegség citrom vagy narancs adásával gyógyítható. 1928ban Szent-Györgyi Albert paprikából, illetve mellékveséből izolált egy redukáló hatású anyagot, amelyről 1932ben Waugh és King megállapította, hogy azonos a citrom antiskorbut-aktivitású hatóanyagával. Ezután nevezték el a vegyületet aszkorbinsavnak, és hamarosan meghatározták a szerkezetét. Kémia. Az aszkorbinsav (acidum ascorbicum•) erős redukálószer, a szervezetben dehidroaszkorbinsavvá oxidálódik, és részt vesz az oxidációs folyamatok szabályozásában. Optikailag aktív vegyület, skorbutantagonista hatással elsősorban az l-forma rendelkezik. Fiziológiai hatások. Jelentős fiziológiás szerepe van az aszkorbinsavnak a kollagénszintézisében (a lizin–OHlizin és a prolin–OH-prolin átalakulásban), ily módon a fogak, a csontok és a kapillárisendothel épségének, illetve megfelelő fejlődésének a biztosításában. Jelentősége van továbbá a karnitin szintézisében, a tetrahidrofolsav–folinsav, valamint a dopamin–noradrenalin átalakulásban, egyes – a peptidhormonok, mint például oxytocin, ADH, kolecisztokinin képződésében szerepet játszó – enzimek aktivitásának fokozásában. Valószínűleg részt vesz a mellékvesekéreg szteroidszintézisében. Elősegíti a vas intestinalis abszorpcióját. A Cvitamin bizonyított farmakológiai hatásokkal még extrém nagy dózisok esetén sem rendelkezik. Valódi C-vitamin-hiány (skorbut) ma már csak igen ritkán, súlyos diétás hiba miatt fordulhat elő kisgyermekekben, egyedül élő, idős emberekben, illetve kábítószer-fogyasztókon. A C-vitamin hiánya fogínyvérzést és -fekélyesedést, a bőrben, a csontvelőben és az ízületekben vérzéseket, petechiák megjelenését okozza. Az ízületek megduzzadnak, a csontok (különösen a sípcsont) és az izmok fájdalmassá válnak. Anaemia alakul ki, a sebgyógyulás romlik, a skorbutos beteg könnyen válik fertőzés áldozatává. Gyermekek C-vitaminhiánya a Möller–Barlow-kór kialakulását okozza. Nő a C-vitamin-igény terhességben, szoptatáskor, sebészeti műtétek, fertőzések esetén, valamint oralis fogamzásgátlók használata során. A dohányzás fokozza a C-vitamin metabolizmusát, a dohányosok C-vitaminszükséglete nagyobb. Farmakokinetika. Az aszkorbinsav felszívódása igen jó, eloszlása egyenletes. Az aszkorbinsav a vesén keresztül, részben változatlanul, részben oxalát-metabolit formájában ürül. A szervezetben kb. 1500 mg aszkorbinsav raktározódik. Napi 60 mg C-vitamin-bevitellel ez a mennyiség általában fenntartható, napi 200 mg


VIII. Vitaminok

C-vitamin-bevitelnél a szervezet aszkorbinsavtartalma kb. 2500 mg-ra nő, és megnő a vese aszkorbinsavkiválasztása. Feltöltött raktárak esetén a napi 100 mg-ot meghaladó bevitel nagyobb része kiürül. Mellékhatások. Az aszkorbinsav terápiás dózisban mellékhatásokat nem okoz. Napi 1 g-os adagok alkalmazása diarrhoeát válthat ki, nő az oxalát- és urátürítés, vesekő képződhet. Skorbut tünetei alakulhatnak ki nagy dózisú C-vitamint szedő anyák újszülöttjeiben, valamint ún. megadózisok tartós alkalmazásakor a szer hirtelen elhagyása esetén. Terápiás indikációk, adagolás. A C-vitamint elsősorban skorbut megelőzésére, illetve kezelésére alkalmazzuk. Megelőzésre oralisan napi 60–100 mg, parenteralisan, a gyorsabb kiürülés miatt napi 200 mg adagolása ajánlatos. Valódi skorbut kezelésére napi 1 g C-vitamin adása is szükséges lehet. Adagolható ezenkívül Cvitamin a legkülönbözőbb, esetleges C-vitamin-hiányra utaló tünetekben (ulcus, fogszuvasodás, gingivitis, parodontosis, haematuria, haemorrhagiás diathesis, tavaszi fáradtság stb.), valamint a megnövekedett igény kielégítésére fertőző betegeségekben, terhességben, szoptatás alatt (az anyatej C-vitamin-tartalma arányos az anya által fogyasztott C-vitamin mennyiséggel). Az aszkorbinsav, mint redukálószer, elősegíti a methemoglobin hemoglobinná való visszaalakulását, erre a célra napi 200–500 mg-os dózisban idiopathiás és gyógyszer kiváltotta methaemoglobinanaemiában egyaránt alkalmazható egyéb kezelés kiegészítésére. Vasterápia esetén a vasfelszívódás elősegítésére adagolható. A C-vitamin egyéb antioxidáns szerrel, így E-vitaminnal, A-vitaminnal együtt adagolva protektív hatású lehet korfüggő cataracta és maculadegeneráció ellen, az erre vonatkozó klinikai tapasztalatok azonban még szegényesek. Klinikai próbálkozások folynak extrém nagy dózisok (napi 5–10 g) alkalmazásával cardiovascularis betegségekben, vírusfertőzés profilaxisára, illetve carcinoma kezelésére, az eddigi eredmények azonban nem bizonyultak meggyőzőnek. A C-vitamin tabletta, illetve injekció formájában egyaránt forgalomban van. Ezenkívül számos vitaminkombináció alkotórésze, adagolják lázcsillapítókkal, antibiotikumokkal és vírusellenes szerekkel együtt is.

2.3. Rutosid• A flavon-glikozidok közé tartozó, a hajszálerek ellenállását növelő, permeabilitását csökkentő vegyület, korábban P-vitaminnak is nevezték. A nemzetközi irodalom alapos vizsgálatok alapján ma nem látja bizonyítottnak a flavonoidoknak tulajdonított, kapillárispermeabilitásra kifejtett hatásokat. Nem sorolják ezt a családot a vitaminok közé, és tagjait a fokozott kapillárispermeabilitással járó érbetegségek gyógyítására hatástalannak nyilvánítják. A rutosid• napi 20–30 mg dózisban aszkorbinsavval kombinálva különböző eredetű purpurákban, véredényfragilitással kapcsolatos vérzésekben használatos, emellett megtalálható egyes vitaminkombinációkban.

2.4. Tioktánsav (thioctic acid•) 1951-ben borjúmájból kivont, majd a később kristályos formában is előállított antioxidáns vegyület, amely baktériumokban és növényekben képződik. Az, hogy a bélcsatorna mikroorganizmusai előállítják-e, az emberi szervezet képes-e a bioszintézisére vagy a táplálék esszenciális alkotórészének tekintendő, még nem tisztázott. Kémia. Nyolc szénatomos sav (oktosav), amelyben az oxosav oxigénjét kénatom helyettesíti (tiosav). Fiziológiai hatások. A tioktánsav (thioctic acid•) a piruvát-dehidrogenáz, az α-ketoglutarát-dehidrogenáz és az elágazó láncú aminosavak dehidrogenálásában részt vevő enzimek működésében játszik szerepet, hiánya az oxidatív anyagcsere (aerob glikolízis) zavarához vezet. Az inzulinra szinergista hatást gyakorol, a glukózfelhasználást elősegíti. Emellett számos tanulmány számol be a tioktánsav „szabadgyökfogó‖’ szerepéről. Farmakokinetika. A per os bejuttatott tioktánsav gyorsan és jól felszívódik, a májban metabolizálódik, a metabolitok a vesén át ürülnek. Terápiás indikációk, adagolás. Diabeteses polyneuropathiás érzészavarok kezelésére napi 600 mg-os adagban alkalmazzák oralisan vagy parenteralisan. (Emellett különböző eredetű májfunkciós zavarok, például vírusfertőzés, gombamérgezés esetén adagolásakor a májfunkciós értékek javulását írták le.)


VIII. Vitaminok

Kontraindikációk. Kellő tapasztalat hiányában terhességben, illetve szoptatás alatt, valamint gyermekeknek nem adható. Gyógyszeres interakciók. Az inzulin és az oralis antidiabetikumok vércukorszint-csökkentő hatását erősítheti. Cisplatinnal és egyéb fém-komplex vegyületekkel reakcióba léphet, egymás hatását csökkenthetik. A kezelés időtartama alatt alkohol fogyasztása tilos, az alkohol és metabolitjai a tioktánsav hatását gyengíthetik. Irodalom Blomhoff, R., Blomhoff, K. K.: Overview of retinod metabolism and function. J. Neurobiol. 66:606–630, 2006. Depeint, F., Bruce, W. R., Shangari, N., Mehta, R., O’Brien, P. J.: Mitochondrial function and toxicity: role of the B vitamin family on mitocondrial energy metabolism. Chem. Biol. Interact. 163:94–112, 2006. Kaushansky, K., Kipps, T., J.: hematopoetic agents: Growth factors, Minerals and vitamins. In: Brunton, L. L., Lazo, J. S., Parker, K. L. (eds.): Goodman et Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics 11th edition. pp. 1433–1465. 1737 , McGraw-Hill, 2006. Linster, C. L., Van Schaftingen, E.: Vitamin C. Biosynthesis, recycling and degradation in mammals. FEBS J. 274:1–22. Li, Y., Schellhorn, H. E.: New developments and novel therapeutic perspectives for vitamin C. J. Nutr. 137:2171–2184, 2007. Rodrigo, R., Guichard, C., Charles, R.: Clinical pharmacology and therapeutic use of antioxidant vitamins. Fundam. Clin. Pharmacol. 21:111–127, 2007. Sethuraman, U.: Vitamins. Pediatr. Rev. 27:44–55, 2006.


9. fejezet - IX. Az emésztőrendszer gyógyszertana 39. A gyomor- és nyombélfekély gyógyszerei 40. Az emésztés farmakológiája, a máj- és epeműködésre ható szerek 41. Hashajtók és hasmenést gátló szerek 42. Hánytatók, hányáscsillapítók és prokinetikus szerek 43. A gyulladásos bélbetegségekben alkalmazott gyógyszerek

1. 39. A gyomor- és nyombélfekély gyógyszerei Gyires Klára A peptikus fekély a gyomor–bél rendszer felső szakaszán kialakuló ulceratív elváltozás, melynek kifejlődéséhez HCl és pepszin szükséges. Leggyakrabban a gyomorban és a duodenumban alakul ki, előfordulhat azonban az oesophagus distalis részén, valamint a jejunumban. Az akut fekély, mely elsősorban gyógyszerek hatására alakul ki, különbözik a valódi, krónikus peptikus fekélytől mind patomechanizmusában, mind gyógyulási készségében. A fekély gyógyszeres kezelésének alapvető céljai: •A fájdalom csökkentése. •A fekély gyógyulásának elősegítése. •A fekély kiújulásának megakadályozása. A gyógyszeres terápia stratégiája, hogy helyreállítsa az egyensúlyt az agresszív tényezők (például gyomorsósav, pepszin, Helicobacter pylori) és a defenzív faktorok (például bikarbonát, mucus, prosztaglandin) között (39.1. ábra). A fekély kezelésében alkalmazott gyógyszerek elsősorban az agresszív faktorok csökkentésére irányulnak, szükséges lehet azonban a mucosalis védelmet fokozó szerek alkalmazására is.

38.1. ábra. Jelentősebb metabolikus folyamatok, amelyekben a B-vitamin-komplex tagjai mint koenzimek szerepet játszanak (Rövidítések – NAD: nikotinsav-adenin-dinukleotid; NADH: redukált nikotinsav-adenindinukleotid; NADP: nikotinsav-adenin-dinukleotid-foszfát; FAD: flavin-adenin-dinukleotid; FADH: redukált flavin-adenin-dinukleotid; TPP: thiamin-pirofoszfát) Az agresszív és protektív faktorok közti egyensúly megbomlása különböző az egyes fekélytípusokban. A gyomorfekélyre jellemző, hogy általában nem kíséri a gyomorsav hiperszekréciója, feltehetőleg a protektív tényezők csökkenése áll a nyálkahártya-károsodás mögött. Okai között gyakran fellelhető Helicobacter pylori 664 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

IX. Az emésztőrendszer gyógyszertana infekció és nem szteroid gyulladásgátlók szedése (lásd A gyulladás farmakológiája című fejezetet). Továbbá a tünetek mögött nem ritkán malignus elváltozások rejlenek. Épp ezért a kezelés megkezdése előtt biopsziát kell végezni, ui. a gyomorrák tünetei is átmenetileg enyhülnek gyógyszeres kezelésre, és így az adekvát kezelés késedelme végzetes lehet. Gyomorfekély 40 éves kor alatt csak elvétve fordul elő. Szemben a duodenalis fekéllyel a gyomorfekély miatt kórházban töltött napok száma nem csökkent lényegesen az új gyógyszeres terápiás lehetőségek ellenére sem. A duodenalis fekély elsősorban az antrum distalis részén és a duodenumban található, és a gyomorsósav hiperszekréciója jellemzi. 2–3-szor gyakrabban fordul elő férfiakon, mint nőkön, bár az utóbbi időben a nőkön való előfordulása is emelkedő tendenciát mutat. Patomechanizmusában a Helicobacter pylori infekció és a nem szteroid gyulladásgátlók szintén szerepet játszhatnak, malignus folyamat azonban ritkán. A savelválasztást gátló szerek bevezetése óta az ulcus duodeni miatti hospitalizáció nagymértékben csökkent. A jellegzetes fekélyes fájdalom, az ezt kísérő emésztőrendszeri zavarok és a gastrointestinalis hipermotilitás leggyakrabban néhány nap alatt (nem ritkán órák alatt) megszüntethető alkalmas diéta és ágynyugalom, valamint megfelelő gyógyszeres terápia segítségével, de hetekig, hónapokig tarthat a fekély begyógyulása. Klinikai farmakológiai szempontból nem könnyű eldönteni, hogy a gyógyulásban milyen része van a gyógyszeres terápiának, és ez különösen új vegyületek értékelésénél gond.

1.1. A gyomorsav-szekréció mechanizmusa és a gyomorvédelemben szerepet játszó tényezők A gyomorsósav-elválasztásban szerepet játszó fő mechanizmusok a következők (39.2. ábra):

b) Fekélybetegség vagy az agresszív tényezők túlsúlyának, vagy a protektív tényezők csökkenésének a következménye Idegi mechanizmus. A fokozott vagusaktivitás acetilkolin (neurotranszmitter) felszabadulásához vezet. A vagus efferens rostjai az enteralis idegrendszer ganglionjain végződnek, ahol nikotinos, illetve muszkarinos (M1) kolinerg receptorok találhatók. Az enteralis neuron kis részben a gyomor mucosalis rétegében projiciál, ahol a felszabaduló acetilkolin a parietalis sejtekhez diffundál, és az M 3-as receptorokhoz kötődve fokozza a


IX. Az emésztőrendszer gyógyszertana savszekréciót. Továbbá az acetilkolin eldiffundál az enterochromaffin sejtekhez, melyekből M 1-receptorokon keresztül hisztamint szabadít fel. Endokrin mechanizmus. eredményezi.

Az antralis G-sejtekből és hízósejtekből gasztrin (hormon) felszabadulását

Az antrumban elhelyezkedő G-sejtek szintetizálják és szekretálják a gasztrint különböző ingerek, például az enteralis idegrendszerből felszabaduló acetilkolin és gasztrin releasing peptid hatására. Továbbá a gyomorba kerülő táplálék részben a gyomor dystensiója, részben a táplálék aminosav és peptid komponenseinek direkt stimuláló hatása révén fokozza a gasztrin felszabadulását. Fokozódik a gasztrin felszabadulása akkor is, ha a gyomor pH-értéke 3 felé emelkedik. A felszabaduló gasztrin a keringésbe jutva éri el a célsejtet, a parietalis sejteket, illetve az enterochromaffin sejteket, melyeken gasztrin-, illetve CCK-Breceptorok aktiválásán keresztül hisztaminfelszabadulást indukál. Parakrin mechanizmus. Ennek során hisztamin (lokális hormon) szabadul fel az enterochromaffin sejtekből. Az acetilkolin az M1-receptoron és a gasztrin a CCK-B-receptor szubtípuson keresztül fokozza az enterochromaffin sejtekből a hisztaminfelszabadulást. A hisztamin feltehetőleg a közös mediátor a gyomorsavelválasztás szabályozásában, mivel mind az acetilkolin, mind a gasztrin okozta fokozott savelválasztást a H 2blokkolók antagonizálták. A felszabadult hisztamin H2-receptoraihoz kötődve fokozza az adenil-cikláz aktivitását, következésképp a cAMP-szintet. Az acetilkolin és a gasztrin direkt is hat a parietalis sejtekre, ahol receptoraikhoz (M 2/3, illetve gasztrinreceptorokhoz) kötődnek, és a receptorok közvetítésével növelik a citoszol Ca ++-tartalmát. A cAMP és/vagy a Ca-ionok aktiválják a H+/K+-ATP-ázt, aminek következtében az intracellulárisan elhelyezkedő H-ion kicserélődik a gyomorlumenben lévő K+-nal. A protonpumpa aktiválódásával párhuzamosan ui. megnő a membrán permeabilitása Cl– és K+ iránt, és így a gyomorlumenbe kilépő K+ cserélődik ki az intracelluláris H+-okkal (39.3. ábra).


IX. Az emésztőrendszer gyógyszertana

M: muszkarinreceptor; N: nikotinreceptor; G: gasztrinreceptor; H2: hisztaminreceptor) A H+ a parietalis sejtben képződő H2CO3 – karboanhidráz enzim által katalizált – disszociációjából származik, és a H+ mellett keletkező HCO–3 kicserélődik a plazmából származó klórionnal, és ez a klórion kerül ki a lumenbe a membránpermeabilitás fokozódása következtében (lásd 39.3. ábra). A fősejtek termelik a pepszinogént, mely a gyomorban 1,8–3,6-es pH-értéken pepszinné alakul. A savtermelés endogén gátlói például a szomatosztatin, a kalcitonin, a glukagon, a VIP (vasoactiv intestinalis peptid) és a prosztaglandinok. A gyomorban lévő agresszív faktorok mellett számos defenzív tényező biztosítja a gyomornyálkahártya integritását. A nyálkahártya-védelemben szerepet játszik a mucosalis barrier (mely biztosítja a mucosa impermeabilitását a H+-okkal szemben), a gyomornyák- és a bikarbonátszekréció, az epithelialis sejtek igen gyors regenerációs készsége, valamint a gyomorban jelen lévő prosztaglandinok nyálkahártyavédő hatása. A prosztaglandinok mucosalis védőhatásuk mellett gátolják a gyomorsósav-szekréciót az adenil-cikláz enzim gátlásán keresztül. A gyomorsav-elválasztás mechanizmusa •A gyomorsav elválasztásban szerepet játszó endogén vegyületek: az acetilkolin, a gasztrin és a hisztamin. •Az acetilkolin és a gasztrin hatását részben a hisztaminfelszabadulás fokozásával, részben a parietalis sejtekre gyakorolt direkt hatás révén fejti ki. •Az másodlagos átvivő rendszer az acetilkolin és a gasztrin esetében a Ca ++, a hisztamin esetében a cAMP. •A cAMP és a Ca-ionok aktiválják a parietalis sejtekben elhelyezkedő H+/K+-ATP-ázt, ennek következtében az intracellulárisan elhelyezkedő H+ kilép a gyomorlumenbe.


IX. Az emésztőrendszer gyógyszertana •A prosztaglandin E2 és I2 gátolja a gyomorsav-elválasztást, fokozza a gyomor mucustermelését és a mucosalis véráramlást. Normális körülmények között a gyomorban lévő agresszív faktorok (HCl és pepszin), valamint a nyálkahártya defenzív folyamatai egyensúlyban vannak. Fekélybetegség akkor alakulhat ki, ha ez az egyensúly megbomlik, és vagy az agresszív faktorok jutnak túlsúlyra (H. pylori), vagy pedig a nyálkahártya rezisztenciája csökken (lásd 39.1. ábra). Duodenalis fekély esetében elsősorban a fokozott savszekréció, míg gyomorfekélyben elsősorban a defenzív nyálkahártyafaktorok csökkenése a jellemző. A fekélybetegség kezelésében használatos szerek hatásuk alapján a következő csoportokra oszthatók: A savszekréció gátlása •Hisztamin H2-receptor-blokkolók: –cimetidin, ranitidin, famotidin, nizatidin •Muszkarinreceptor-antagonisták és M1-muszkarinreceptor-antagonisták: –tercier és kvaterner tropeinszármazékok –pirenzepin, telenzepin •Protonpumpagátlók: –omeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol, esomeprazol •Egyéb szekréciógátló vegyületek: –triciklikus antidepresszív szerek: trimipramin, doxepin –szomatosztatin –gasztrinantagonisták: proglumid Az elválasztott sav közömbösítése –antacidok A nyálkahártya-rezisztencia növelése –sucralfat –kolloidális bizmut –prosztaglandinok, például misopoprostol A Helicobacter pylori eradikálása –metronidazol –bizmutsók –tetracyclin –amoxicillin –clarithromycin

1.1.1. A gyomorsav-szekréció gátlása 1.1.1.1. Hisztamin H2-receptor-antagonisták


IX. Az emésztőrendszer gyógyszertana A H2-blokkolók a hisztamin kompetitív (neutrális) antagonistái a H2-receptorokon, ill. újabb adatok szerint inverz agonisták. Csökkentik a basalis, az étkezéssel stimulált és az éjszakai savelválasztást, valamint gátolják mind a hisztaminnal, mind a gasztrinnal vagy acetilkolinnal stimulált gyomorszekréciót. Csökken a szekrétum volumene és hidrogénion-koncentrációja, valamint csökken a pepszin és az intrinsic faktor elválasztása is. A H 2blokkolók elősegítik a fekély gyógyulását is, azonban szedésük befejezését követően a fekély kiújulásának aránya 80–90% a duodenalis és 70% körüli a gyomorfekély esetében. A kiújulás megakadályozására fenntartó kezelés alkalmazható. A terápiásan alkalmazott H2-receptor-blokkolók: cimetidin•, ranitidin•, famotidin• és nizatidin• (39.4. ábra). (Lásd még a 45.1. ábrán a H1-blokkolók szerkezetével összehasonlítva.)




IX. Az emésztőrendszer gyógyszertana A szekrécióban szerepet játszik a H+/K+ -ATPáz protonpumpa (P), amely a hidrogéniont a gyomorlumenbe juttatja; a HCI képződéséhez szükséges kloridiont és a H+/K+ cseréhez szükséges káliumiont a kálium- és kloridionok egyirányú, lumen felé irányuló transzportja szolgáltatja, a kloridion a plazmából származik a HCO3–-ionokkal való kicserélődés révén (Rövidítések – C: szimport karrier; A: antiport) Farmakokinetika. A vegyületek jól felszívódnak oralis adagolást követően; legjobban a nizatidin (90%), ezt követi a cimetidin (60–70%) és leggyengébben a famotidin és a ranitidin (40–50%) szívódik fel. Felezési idejük 2–3 óra, a nizatidiné valamivel rövidebb (1–3 óra). A vesében választódnak ki, nagyrészt metabolizálódás nélkül. Ezért a vesefunkciók romlása esetén a dózist csökkenteni kell. A különböző H2-receptorblokkolók néhány kinetikai jellemzőjét a 39.1. táblázatfoglalja össze.

9.1. táblázat - 39.1. táblázat Hisztamin H2-receptor-blokkolók összehasonlítása Jellemző tulajdonság

Cimetidin

Ranitidin

Famotidin

Nizatidin

Biológiai hasznosulás (%)

80

50

40

> 90

Relatív hatékonyság 1

5–10

32

5–10

Hatástartam (óra)

8

12

8

Relatív hatás a 1 citokróm P-450 aktivitásra

0,1

0

0

Napi dózisok 800 mg este peptikus fekélyben vagy

300 mg

40 mg este

300 mg este

vagy

vagy

vagy

2 ×400 mg

2 × 150 mg

2 ×20 mg

2 ×150 mg

Napi dózisok 2 ×800 mg gastrooesophagealis reflux betegségben (GERD)

2 ×150 mg

2 ×20 mg

2 ×150 mg

6

Mellékhatások. A H2-blokkoló vegyületeket a betegek jól tolerálják, viszonylag kevés a mellékhatás. Hasmenés, izomfájdalmak, bőrkiütések és hypergastrinaemia léphet fel. Idősebb betegeken néha zavartság, aluszékonyság előfordulhat. A cimetidin ezenkívül tartós alkalmazása esetén néha libidócsökkenést, impotenciát és gynaecomastia kialakulását okozhatja férfiakon. A hatás oka részben az, hogy a cimetidin fokozza a prolaktin termelését, részben, hogy kötődik az androgénreceptorokhoz, valamint gátolja az ösztradiol metabolizmusát. Ez utóbbi hatás magyarázata, hogy a cimetidin gátolja a citokróm P-450 enzimrendszert. (pl. CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4, lásd A gyógyszerek sorsa a szervezetben, Farmakokinetika című fejezetet). Ennek következtében számos gyógyszer hatását is megnyújtja, mint például a theophyllin, a phenobarbital, a phenytoin, a benzodiazepinek. Terápiás indikációk Peptikus fekély. Az ulcus pepticum kezelésében a H2-receptorblokkolók alapvető szerek, bár a protonpumpagátlók bevezetése óta jelentőségük egyre inkább csökken. A duodenalis fekély 4–8 hetes kezelés esetén általában meggyógyul. A gyomorfekély gyógyulási aránya rosszabb, 4–8 hetes kezelés után a betegek 50– 75%-a gyógyul. A gyógyulási arány javítható a kezelés tovább folytatásával. Helicobacter pylori pozitivitás esetén a terápia kiegészítendő a Helicobacter pylorieradikálásával, melynek eredményeként csökken mind a duodenalis, mind a gyomorfekély kiújulásának veszélye.


IX. Az emésztőrendszer gyógyszertana A NSAID-indukálta fekélyek esetében a H2-receptorblokkolók gyors gyógyulást eredményeznek, ha a NSAID szedése nem folytatódik. Amennyiben a NSAID szedését folytatni kell, ebben a protonpumpagátlók parallel alkalmazása nyújthat védelmet a fekély, vérzés kialakulásával szemben. Gastrooesophagalis reflux betegség (GERD). Amennyiben a panaszok rendszertelenül, ritkábban jelentkeznek, a hisztamin H2-receptorblokkolók vagy az (igen gyorsan ható, de rövid hatástartalmú) antacidok intermittáló alkalmazása hatásos lehet. A panaszok gyakori jelentkezése esetén a H2-receptorblokkolók legalább napi kétszeri adása hoz kellő terápiás eredményt. Súlyosabb esetekben azonban protonpumpagátlók adása indokolt. Egyéb indikációk. Közülük kiemelendő a stresszfekély, mely leggyakrabban intenzív osztályokon fekvő súlyos állapotú, eszméletlen betegeken alakulhat ki. Ezekben az esetekben a pH 4 körüli értékre beállítása javallt. Alkalmazzák továbbá sürgősségi műtéteknél a savaspiráció megelőzésére. Előfordul, hogy a beteg nem reagál a H2-receptorblokkolóval végzett kezelésre (idősebb betegek, dohányosok). Ilyenkor a vegyületek további, nagyobb dózisban való adagolásával, másik H 2-receptorblokkolóra vagy protonpumpagátlóra való áttéréssel, esetleg nyálkahártya-rezisztenciát növelő szerek alkalmazásával lehet próbálkozni. Adagolás. A hisztamin H2-receptor-blokkolók peptikus fekélyben alkalmazott szokásos dózisait a 39.1. táblázat foglalja össze. A vegyületek 4–8 héten keresztüli adása hoz kellő terápiás eredményt. Fenntartó kezelés céljára a napi dózis felét este célszerű bevenni (lásd 39.1. táblázat). 1.1.1.2. Muszkarinreceptor-antagonisták A hagyományos, atropinszerű antikolinerg vegyületek jelentősége a fekélyterápiában nagymértékben csökkent, mivel a gyomorsósav-szekréciót csak olyan dózisban gátolják számottevően, melyben egyéb paraszimpatikusbénító hatásaik is megjelennek. Használhatók felső gastrointestinalis spasmusok, illetve az ezzel együtt járó görcsös fájdalom kezelésére. A pirenzepinés atelenzepin szelektív gátlói a muszkarin M1-receptornak. Hatásmechanizmus. M1-receptor található a paraszimpatikus ganglionokban, ezenkívül felvetődött esetleges jelenlétük a hisztamint szekretáló sejteken (bár itt a muszkarinreceptor-altípusok nincsenek egyértelműen meghatározva). A parietalis sejteken dominánsan M3-receptorok találhatók, így a korábbi feltételezéssel ellentétben itt az M1-receptor-blokkolók hatása minimális. A központi idegrendszerbe ezek a szerek csak kismértékben jutnak be. Adagolás. A pirenzepin dózisa 2–3 × 50 mg, a telenzepin napi 3 mg-os adagban hatékony. 1.1.1.3. Protonpumpagátlók Hatásmechanizmus. A savelválasztás utolsó lépését katalizálja a H+/K+-ATP-áz. Ez a pumpa csak a parietalis sejtekben található. A pumpa gátlói közül terápiásan a szubsztituált benzimidazol-származékok, az omeprazol•, a lansoprazol•, a pantoprazol•, a rabeprazol•ésazesomeprazol•vált jelentőssé. Bármilyen mértékű szekréciógátlásra képesek, napi egyszeri dózissal közel 100%-os gátló hatás érhető el (39.5. és39.6. ábra).



39.5. ábra. A protonpumpa gátlók szerkezete és hatásmechanizmusa



39.6. ábra. Az omeprazol hatása a gyomorsav-szekrécióra. A fokozott savszekréciót egészségeseken, pentagasztrin-infúzióval váltották ki A vér közel neutrális pH-értékén a vegyületek stabilak, lipidoldékonyak, így könnyen belépnek a parietalis sejtek szekretorikus csatornáiba, ahol a savas pH-n (pH 3 alatt) protonálódnak, és így a sejtben rekednek (csak a nem-ionizált molekula képes passzív transzportra! lásd az Általános gyógyszertan című fejezetet). Az omeprazol parietalis sejtekben történő akkumulációja tehát pH-függő, minél alacsonyabb a pH, annál nagyobb mértékű az akkumuláció. A protonált forma átrendeződésével keletkezik – egy intermedieren keresztül – az aktív metabolit (sulfenamid), mely a H+/K+-ATP-áz kritikus pontján lévő szulfhidrilcsoporthoz kovalensen kötődik. Omeprazol hatására az enzim így irreverzibilisen bénul, enzimaktivitás csak újabb H +/K+-ATP-áz képződése után figyelhető meg (lásd 39.5. ábra). Farmakokinetika. A lansoprazol jól, az omeprazol változó mértékben szívódik fel oralis adagolás során, ui. a gyomorsósav hatására inaktiválódik, ezért a gyomorsavval szemben védelmet nyújtó speciális kapszulákban forgalmazzák. Gyorsan metabolizálódnak, plazmafelezési idejük 30–120 perc (39.2. táblázat).

9.2. táblázat - 39.2. táblázat Protonpumpagátlók összehasonlítása Vegyület

Biológiai (%)

hasznosulás Felezési idő (h)

Napi dózis (mg)

Omeprazol

40–65

0,5–1

20

Esomeprazol

50–89

1,2

20–40

Lansoprazol

80–90

1,5

30

Pantoprazol

77

1,9

40

Rabeprazol

52

0,7–2,0

20

Mellékhatások. A protonpumpagátlókat a betegek igen jól tolerálják. Ritkán (1,5–3%) hányinger, hányás, bőrkiütés, hasi fájdalom, fejfájás jelentkezhet.


IX. Az emésztőrendszer gyógyszertana A savszekréció tartós gátlása azonban számos – elsősorban teoretikus, a humán gyakorlatban nem igazolódott – problémát vet fel: •Felvetődött, hogy a szekréciót erősen gátló vegyületek tartós adagolása során kialakuló hypochlorhydria kedvez a gyomorban a baktériumok elszaporodásának, melyek a táplálék nitráttartalmát carcinogen nitrózaminná alakítják, és ez elméletileg gyomorrák kialakulásának a veszélyét fokozhatja. A gyakorlatban szerencsére erre nincs bizonyíték. •További esetleges probléma, hogy a H. pylori pozitív betegeken a protonpumpagátlók tartós adása a baktériumok elszaporodását okozhatja, és az így fellépő krónikus gastritis elősegítheti atrophiás gastritis, intestinalis metaplasia kialakulását, ami növelheti gyomorcarcinoma kialakulásának a veszélyét. Azonban a mindennapos gyakorlatban ennek veszélye sem igazolódott. •A savszekréció gátlása következtében nő a gyomorban a pH, ami a gasztrintermelődés fokozódását eredményezi, és a fellépő hypergastrinaemia carcinoid tumor kialakulásához vezethet a gyomorban, illetve trofikus hatása révén a colonban is fokozhatja carcinoma kialalkulásának a veszélyét. Hasonlóan azonban az előbbi teoretikus problémákhoz, a humán gyakorlat ennek veszélyét sem támasztja alá. Klinikai alkalmazás Gastrooesophagealis reflux betegség . A GERD kezelésére leghatékonyabbak a protonpumpagátlók. Napi egyszeri dózisban enyhítik a tüneteket, és elősegítik a mucosalis erózió gyógyulását a betegek 85–90%-ánál. A napi egyszeri kezelésre nem reagáló betegek esetében szükség lehet a vegyületek napi kétszeri bevitelére. Peptikus fekély. A duodenalis fekély 4 hetes, a gyomorfekély 6–8 hetes kezelést követően a betegek 90%-ában gyógyul. A nem-szteroid gyulladásgátlók okozta fekélyek terápiájára és a NSAID szedése során a megelőzésére is alkalmasak a protonpumpagátlók – szemben a H2-receptorblokkolókkal, melyek a fekély gyógyulását csak a NSAID szedésének felfüggesztése után segítik elő. Zollinger–Ellison-szindróma esetén elsőként választandó szerek. Egyéb indikációk. Hasonlóan a H2-receptor-blokkolókhoz, a protonpumpagátlókat is alkalmazzák intravénásan súlyos állapotú, eszméletlen betegeken a stresszfekély megelőzésére. Továbbá gastrinomák konzervatív kezelésére a protonpumpagátlók a legalkalmasabbak (omeprazol 60–120 mg/nap). Adagolás. Az omeprazolt napi egyszeri 20 mg-os (kezdetben esetleg 40 mg-os) dózisban alkalmazzák peptikus fekély kezelésére. Nagyobb adaggal, tartós kezelésre lehet szükség gastroduodenalis reflux, refrakter fekély, illetve Zollinger–Ellison-szindróma kezelésében. A többi protonpumpagátlót is 20–40 mg-os dózistartományban alkalmazzák (lásd 39.2. táblázat). 1.1.1.4. Egyéb szekréciógátló vegyületek A triciklikus antidepresszív vegyületek gátolják a gyomorsósav-elválasztást, melyben szerepet játszhat antimuszkarin és H2-receptor-blokkoló hatásuk is. A klinikumban a trimipramin• és a doxepin fekélygátló hatását használják fel. A szomatosztatin• csökkenti a gyomorban a sósav, a pepszin és a gasztrin szekrécióját, a duodenumban a szekretin elválasztását és a pancreasban az endokrin és exokrin tevékenységet. Csökkenti a splanchnicus terület vérátáramlását anélkül, hogy a szisztémás vérnyomást befolyásolná. Terápiásan szintetikus analógját, az octreotidot•használják fekély vérzésének megállítására. Hátránya, hogy csak parenteralisan adható. A gasztrinantagonistaproglumid és a kalciumantagonisták fekélyterápiában betöltött helye még kérdéses, a vizsgálatok még kísérleti stádiumban vannak.

1.1.2. Az elválasztott gyomorsav közömbösítése (antacidok) Az antacidok a H2-receptorblokkolók és protonpumpagátlók bevezetése előtt alapvető gyógyszerek voltak a peptikus fekély kezelésében. Ma is széles körben alkalmazzák gyomorégés, dyspepsiás panaszok ellen mint vény nélkül kapható szereket. 1.1.2.1. Az antacidok jellemzői


IX. Az emésztőrendszer gyógyszertana Hatásmechanizmus. Az antacidok gyenge bázisok, melyek a sósavval sót képeznek, minek következtében csökken a gyomornedv aciditása. Ezenkívül amikor a gyomornedv pH-ja 4 fölé emelkedik, a pepszin aktivitása csökken, illetve megszűnik, ami szintén szerepet játszik a vegyületek terápiás hatásában. Újabb adatok szerint kis dózisú antaciddal is elérhető a fekély gyógyulása. Ez felveti azt a lehetőséget, hogy a vegyületek hatásában a savközömbösítésen kívül egyéb komponensek is szerepet játszanak. Állatkísérleti adatok szerint az antacidok fokozzák például a mucosalis prosztaglandin-produkciót és a bikarbonátelválasztást. Az antacidok hatása függ a vegyület gyomorban való oldékonyságától, a kationok fiziológiai hatásaitól, a vízoldékonyságtól és a vegyület reaktivitásától. A NaHCO3 vízoldékonysága például igen jó, gyorsan kifejti közömbösítő hatását, és gyorsan felszívódik a gyomorból. Az Al(OH) 3 rossz oldékonysága miatt lassan fejti ki hatását, azonban tartós neutralizáló kapacitással rendelkezik (39.3. táblázat).

9.3. táblázat - 39.3. táblázat Az egyes antacidok főbb jellemzői Vegyület

Közömbösítő kapacitás

Gyomorban képződő só

A só oldékonysága

Mellékhatás

NaH CO3

nagy

NaCI

kiváló

szisztémás alkalosis folyadékretenció

Ca CO3

mérsékelt

közepes

CaCI2

hypercalcaemia vesekôképzôdés tej-alkáli-szindróma

AI(OH)g

nagy

AI(CI)g

gyenge

székrekedés hypophosphataemia

Mg(OH)2

nagy

Mg(CI)2

gyenge

hasmenés hypermagnesaemia (veseelégtelenségben )

Adagolás. Étkezéseket követően kb. 45 mEq/h mennyiségű HCl kerül elválasztásra. Étkezés után 1 órával bevett 156 mEq antacid kb. 2 órán keresztül hatásosan közömbösíti az elválasztott gyomorsavat. A klasszikus adagolási séma szerint az antacidokat naponta 7 alkalommal kell bevenni; a főétkezések után 1 és 3 órával (így tartósabb a neutralizáló hatás), illetve 1 adagot lefekvéskor. A napi ajánlott dózisok eltérést mutatnak, elégséges lehet napi 400 mEq összmennyiség, 100 mEq-nyi adagokra (étkezések után 2-szer 50, illetve lefekvéskor 100 mEq) elosztva. Antacidok kombinálása. A kombinálás célja egyrészt gyors és tartós hatású készítmények létrehozása, másrészt a mellékhatások antagonizálása (például laxatív és obstipáló hatás), illetve a neutralizáló kapacitás növelése. Leggyakrabban az Al(OH)3 + Mg(OH)2 kombinációt alkalmazzák. Gyógyszer-interakciók. Az antacidok a gastrointestinalis pH és motilitás, továbbá kelátképzés útján számos gyógyszer felszívódását befolyásolhatják. Csökken például a vas, a digoxin, a warfarin, néhány gyulladásgátló, tetracyclin, ranitidin(!) stb. biológiai hatékonysága antacidok szedése során. 1.1.2.2. Gyakran alkalmazott antacidok A klinikumban leggyakrabban alkalmazott antacidok a következők. Nátrium-bikarbonát (Natrii hydrogencarbononas). Hatása igen gyorsan kialakul, és a gyomorfájdalmat néhány percen belül csökkenti. A sósav közömbösítése során keletkező CO2 – bár reflektorikusan oldja a 676 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

IX. Az emésztőrendszer gyógyszertana pylorusgörcsöt, ezáltal gyorsítja a gyomor ürülését –, feszítő hatása miatt diszkomfortérzést, flatulentiát okozhat, és utólagos savtermelés-fokozódást válthat ki. A nátrium-bikarbonát felszívódása következtében kialakuló alkalosis jó vesefunkció esetében csak átmeneti, és klinikai tüneteit tekintve nem jelentős. Nagyobb dózisok alkalmazásakor a megnőtt nátriumbevitel szív- és vesebetegeken oedemát és cardialis problémákat okozhat, valamint veszélyes lehet magas vérnyomásban szenvedő betegek esetében. Ugyancsak nagyobb dózisú NaHCO3 és/vagy CaCO3 tejjel történő egyidejű fogyasztása során alakulhat ki a tej-alkáliszindróma, melynek oka a nagy mennyiségű kalcium- és alkálibevitel. A tünetegyüttest fejfájás, gyengeség, hányás, székrekedés, hasi fájdalom, kalciumkő-képződés a vesében; a laboratóriumi leleteket tekintve hypercalcaemia, alkalosis és azotaemia jellemzi. Magnéziumsók. A MgO (Magnesium oxydatum•, Magnesii oxydum leve) és a Mg(OH) 2 (Magnesium hydroxydatum•) savközömbösítő hatása gyorsan kialakul, azonban mint minden magnéziumsó, hashajtó hatásúak. Laxatív hatásukban az ozmotikus hatáson kívül szerepet játszhat a Mg++ kolecisztokinin-szekréciót fokozó hatása is. A magnézium-triszilikát (Magnesium trisilicicum•) és a MgCO3 (Magnesium carbonicum•) neutralizáló hatása lassan alakul ki. A magnéziumsók csak kismértékben szívódnak fel (átlag 10%), veseelégtelenség esetén azonban kiürülésük gátolt, és ekkor bradycardiát okozhatnak. Alumínium-hidroxid (Aluminium hydroxydatum•, Aluminii oxydum hydricum. Savközömbösítő kapacitása gyenge. A gyomorsósav jelenlétében alumínium-kloriddá alakul, mely kocsonyaszerűen bevonja a gyomornyálkahártyát, és védi a sav ingerhatásától. A bélben az AlCl3 oldhatatlan sóvá, főleg alumíniumfoszfáttá alakul. Ennek következtében a szervezetben hypophosphataemia alakulhat ki, amit terápiásan ki is használnak veseelégtelenséget kísérő magas foszfátszint csökkentésére. Alumínium-hidroxid tartós adagolása esetén a foszfátveszteség miatt anorexia, izomgyengeség, osteomalacia alakulhat ki. Krónikus veseelégtelenségben a kis mennyiségben felszívódott alumínium encephalopathiát hozhat létre. Az alumínium-hidroxid szintén abszorbeálja a pepszint, és ellentétben a Mg-sókkal, obstipatiót okoz. Kalcium-karbonát (Calcium carbonicum•, Calcii carbonas). Tartós alkalmazása kerülendő. A kalciumion fokozza a gasztrintermelést, valamint direkt is izgatja a parietalis sejteket, aminek következtében a savelválasztás utólag fokozódhat. Nagyobb mennyiségű tej és CaCO3 együttes fogyasztása a tej-alkáliszindróma kialakulásához vezethet (lásd korábban).

1.1.3. A gyomornyálkahártya-rezisztencia növelése 1.1.3.1. Sucralfat A sucralfat• szulfatált poliszacharid, a szacharóz szukróz-oktaszulfát alumíniumsója.

Hatásmechanizmus. A gyomorban pH 4 alatt a vegyület igen intenzíven polimerizálódik, aminek eredménye egy nyálkahártyához tapadó gél képződése. A továbbiakban az alumíniumkomponens ledisszociál a szacharózrészről, és a negatív töltésű szukróz-oktaszulfát elektrosztatikusan kötődik a sérült sejtekből kilépő pozitív töltésű fehérjemolekulákhoz, tehát affinitása sokkal nagyobb a károsodott fekélyes szövethez, mint a 677 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

IX. Az emésztőrendszer gyógyszertana normális epitheliumhoz. Terápiás hatásához hozzájárul az is, hogy abszorbeálja a pepszint és az epesavakat. A betegek jól tűrik, leggyakoribb mellékhatása az obstipatio. A felszívódott alumínium veseelégtelenség esetén okozhat csak problémát. Mellékhatás. Mivel a sucralfat nem szívódik fel, igen kevés a mellékhatása. Alumíniumtartalma miatt obstipatiót okozhat. Mivel az alumínium kis mennyiségben felszívódik, veseelégtelenség esetében tartósan nem szabad adni. Klinikai alkalmazása. Terápiás hatású gyomor- és nyombélfekélyben, valamint gastritisben, azonban alkalmazására ritkán kerül sor. Hatásos a kritikus állapotban lévő betegeken a stressz indukálta vérzések megelőzésére. Mivel aktiválódásához savas pH kell, nem szabad párhuzamosan antaciddal, H 2-receptorblokkolóval vagy protonpumpagátlóval bevenni. Adagolása. Dózisa 4 × 1 g, a tablettát étkezés előtt (hogy megelőzzük a sucralfat kötődését a táplálék fehérjéihez), illetve lefekvéskor kell bevenni. 1.1.3.2. Kolloidális bizmutvegyületek Bizmut-oxid, bizmut-szubnitrát, bizmut-szubcitrát•, bizmut-szubszalicilát. Hatásmechanizmus. A bizmut kelátot képez a nyálkahártya glikoproteinjeivel elsősorban a fekélyes területen. Ennek eredményeként egy réteg alakul ki a fekélyes szövet felszínén, amely védőhatást biztosít a sav és a pepszin károsító hatásával szemben. Továbbá a kolloidális bizmutvegyületek gátolják a pepszinaktivitást, fokozzák a prosztaglandinok képződését. Ezenfelül azt találták, hogy a bizmutvegyületek hatásosak a Helicobacter pylori ellen, mely baktériumnak az előfordulási gyakorisága gyomorfekélyben 70%-os, nyombélfekély esetén pedig kb. 90%-os. Klinikai adatok szerint cimetidinnel kezelt betegek esetében a kezelés befejezését követően a fekély egy-két éven belüli kiújulásának aránya 80–90% körül mozog, bizmutsókkal kezeltek esetében azonban ez az arány csak 20%. A fekély kisebb kiújulási arányát a bizmutsók Helicobacter pylorira gyakorolt bactericid hatásával magyarázzák. Mellékhatás. A bizmutsók a nyelv és a fogak sötét elszíneződését okozhatják (elsősorban a szirup). Veseelégtelenségben encephalopathia veszélye állhat fenn. Adagolás. 4 × 120 mg. 1.1.3.3. Prosztaglandinok A prosztaglandinok közül a gyomornyálkahártyában elsősorban prosztaglandin-E2 és -I2 található. Terápiás célra a szintetikus PGE1 metilszármazékát, a misoprostolthasználják. E vegyület per os adva nem bomlik el a gyomorban. Hatásmechanizmus. A prosztaglandinok szekréciógátló hatásuk mellett a gyomor–bél rendszerben mucosalis védőhatást is kifejtenek. Nyálkahártyavédő hatásukban több tényező játszik szerepet: például a nyák- és a bikarbonátszekréció fokozódása, a mucosalis véráramlás fokozása, a H+ mucosába történő diffúziójának a gátlása (illetve a H+ „kimosódása‖) és az epithelium regenerációjának fokozása. Mellékhatások. A misoprostol hasmenést (a betegek 30%-ában), hasi görcsöket, valamint méhösszehúzódást okozhat. Ezért tilos adni terheseknek! Terápiás indikációk. A nem szteroid gyulladásgátlók okozta gyomorfekély megelőzése és kezelése különösen a fokozottan veszélyeztetett betegeken (lásd A gyulladás farmakológiája című fejezetet). Azonban a mellékhatások gyakorisága, kellemetlen volta alkalmazását erősen korlátozza. Mint arról a korábbiakban szó volt, a protonpumpagátlókkal hasonló eredményesség kevesebb mellékhatás árán elérhető. Adagolás. 4 × 0,2 mg.



1.1.4. A Helicobacter pylori eradikálása A Helicobacter pylori (H. pylori) Gram-negatív pálca, melynek nagy valószínűséggel szerepe van a gastritis, a peptikus fekély, a gyomorlymphoma és az adenocarcinoma kialakulásában, fenntartásában. A gyomor- és duodenalis fekélyben szenvedők 70–90%-ában identifikálható a H. pylori. A fekélybetegségben játszott szerepére utal, hogy a baktérium eradikálása esetén gyorsabb a fekély gyógyulása, és kisebb a fekély kiújulási aránya. Például ha fekélybetegeket szekréciógátlókkal kezelnek a H. pylori eradikációja nélkül, akkor a fekély kiújulásának esélye 2 éven belül 80%, ugyenez az érték 5–6% csupán, amennyiben a H. pylori eradikációját is elvégezték. A baktérium eradikálására különböző kezelési sémák ajánlottak. Az antibiotikumok közül metronidazol•, amoxicillin•, clarithromycin•, tetracyclin hatékony a baktérium ellen. Mivel a rezisztencia gyorsan kialakul, célszerű több antibakteriális szert alkalmazni. A H. pylori eradikálására alkalmas néhány kezelési javallat (napi dózisok): Protonpumpagátló alapú hármas kezelés: –protonpumpagátló 2 × + –clarithromycin (2 × 500 mg) + amoxicillin (2 × 1000 mg), vagy –clarithromycin (2 × 500 mg) + metronidazol (2–3 × 400–500 mg), vagy –amoxicillin (2 × 1000 mg) + metronidazol (2 × 500 mg) A kezelés időtartama 7 nap, egyes vélemények szerint 14 nap. Klasszikus hármas terápia: –metronidazol (2–3 × 400–500 mg) –bizmutsó (bizmut-szubszalicilát vagy szubcitrát) (4 × 120 mg) –tetracyclin (4 × 500 mg) vagy amoxicillin (3–4 × 500 mg) A kezelés időtartama általában 14 nap (esetleg kevesebb), a mellékhatások gyakorisága kb. 80%. Négyes kezelés: Az előbbi hármas kombinációt gyakran kiegészítik protonpumpagátlóval – például omeprazollal (2 × 20 mg).

szekréciógátló

A kezelés időtartama ekkor 7 napra csökken. Ranitidin–bizmut-citrát (RBC) alapú hármas kezelés: –RBC 2 × + –amoxicillin (2 × 1000 mg) + clarithromycin (2 × 500 mg), vagy –amoxicillin (2 × 1000 mg) + metronidazol (2–3 × 400–500 mg), vagy –clarithromycin (2 × 500) + metronidazol (2–3 × 400–500 mg) A kezelés időtartama 7 nap. Ranitidin–bizmut-citrát (RBC) alapú kettős kezelés: –RBC 2 × 679 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

gyógyszerrel,

leggyakrabban

IX. Az emésztőrendszer gyógyszertana + –clarithromycin (2 × 250–500 mg) A kezelés időtartama ekkor 14 nap. A gyomor- és nyombélfekély, GERD kezelésére használatos vegyületek •Savelválasztást gátlók, gyomorsósav-közömbösítők –hisztamin H2-receptor-blokkolók: cimetidin, ranitidin, famotidin; nizatidin (ulcus pepticum, GERD) –muszkarinreceptor-antagonisták: pirenzepin, telenzepin (ulcus pepticum) –protonpumpagátlók: omeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol, esomeprazol (ulcus pepticum, GERD, Zollinger–Ellison-szindróma) –antacidok: MgO, Al(OH)3 (ulcus pepticum tüneteinek csökkentése, dyspepsia, GERD) •Nyálkahártya-rezisztenciát fokozó szerek –sucralfat (gyomor-és nyombélfekély) –kolloidális bizmut (gyomor-és nyombélfekély) –misoprostol (NSAID okozta fekély megelőzése) • Helicobacter pylori eradikációjára használatos antimikrobás szerek –metronidazol – bizmutsók – amoxicillin – tetracyclin – clarithromycin

2. 40. Az emésztés farmakológiája, a máj- és epeműködésre ható szerek Gyires Klára

2.1. A gyomorsav-elválasztás fokozása, illetve hiányának pótlása A gyomorban az emésztést fokozó szerek (stomachica), a keserűanyagok (amara) és a fűszerek (aromatica) reflektorikusan növelik a gyomornedv-elválasztást. A keserűanyagok a száj nyálkahártyájáról kiváltódó reflexszel hatnak, étvágyat gerjesztenek, éhségérzetet okoznak. A keserűanyagokat kevéssel étkezés előtt kell bevenni, mert amíg koncentráltan a gyomorban vannak, csökkentik a szekréciót. Az alkalmazott keserűanyagok leggyakrabban növényi eredetűek, melyekből étvágygerjesztés céljára teákat, szeszes kivonatokat stb. készítenek. A Magyar Gyógyszerkönyvben jelenleg a következő drogok, illetve készítmények szerepelnek: Cariophylli flos (szegfűszeg), Chinae succirubrae cortex, Cynosbati pseudofructus (csipkebogyó), Strychni semen, Extractum strychni siccum, Tinctura amara, Tinctura chinae composita, Tinctura strychni. Keserű, fűszeres ízű hatóanyagokat tartalmaz a vermut készítéséhez felhasznált fehér üröm (Artemisia absynthium), valamint a narancshéj, melyből ízesítő tinktúra (Tinctura aurantii) készül. Étvágygerjesztő hatásúak a fűszerek is, melyek a gyomor és a bél nyálkahártyáját izgatva vérbőséget okoznak, fokozzák a szekréciót, a perisztaltikát, elősegítik a gázok eltávozását, a sphinctereket ernyesztik, és elősegítik a 680 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

IX. Az emésztőrendszer gyógyszertana nehezen emészthető ételek feldolgozását (karminatív hatás). A fűszerek szeszes kivonata (Tinctura aromatica) hasznos stomachicum, illetve karminatívum. A sósavtermelést fokozza továbbá a koffein, a híg alkohol, a kolinerg izgalom, a gasztrin és a hisztamin. Savhiányban tartósan szükségessé válhat a HCl pótlása. A pótlásra 10%-os sósav alkalmas (Acidum hydrochloridum dilutum), melyből 10–40 cseppet kell egy pohár vízbe tenni, és étkezés előtt, közben és után – a fogzománc kímélése céljából szívószál alkalmazásával – 3 részletben elfogyasztani. Ez a kis mennyiségű sav elegendő lehet achylia gastrica, illetve gastricus diarrhoea terápiájára. Szükséges lehet azonban a sav tényleges pótlására ennél nagyobb (3–8-szoros) mennyiségű sósav beadása is. A sósavat gyakran pepszinnel adják együtt. Ilyenkor 1%-nál töményebb HCl-t nem szabad alkalmazni, mert inaktiválja az enzimet. Kényelmesebb a sósavat tabletta formájában szedni. Erre alkalmas a trimetilglikolnak sósavval alkotott intramolekuláris sója (Betainium chloratum), amely feloldása során a vízben betainra és sósavra hidrolizál. Egy grammja 40 csepp híg sósavnak felel meg. Alkalmas savpótlásra a citromsav (acidum citricum) és a borkősav (acidum tartaricum) is. Savtermelési zavarokban pufferoló tablettákat is alkalmaznak, ezek mind hypo-, mind hyperaciditasban hasznosak lehetnek, például a NaH2PO4 és a NaHSO4, két savanyú só keveréke a gyomornedv pH-ját 2,7-re állítja be.

2.2. Az emésztőenzimek pótlása Pepszin. Savhiány esetén a sósavval együtt pepszint (Pepsini pulvis) is szoktak adni. Ennek terápiás szükségessége kétséges, mivel a sósav adása maga is megindítja a pepszintermelést. Pancreasenzim. Ha a pancreas enzimtermelése 10% alá csökken, a zsírok és a fehérjék emésztésének csökkenés következtében malabsorptio, steatorrhoea, fogyás és hasmenés léphet fel. Az emésztőnedvek hiányos termelésének hátterében krónikus pancreatitis, cysticus fibrosis, illetve pancreasresectio állhat. A pancreasenzimek pótlására alkalmas preparátumok a pancreatinés a pancrelipáz,melyekamiláz, lipáz és proteáz keverékét tartalmazzák. A pancreatin pancreaskivonat, melyben az enzimtartalom kicsi, a pancrelipázban az enzimek feldúsítva találhatók; kb. 12-szer nagyobb a lipáz- és 4-szer nagyobb a proteolitikus enzimaktivitása. Terápiásan elsősorban a pancrelipáz-tartalmú preparátumokat használják. A pancreasenzimeket tartalmazó készítmények bélben oldódó és nem bélben oldódó preparátumok formában vannak forgalomban. Mivel a gyomor-HCl és a pepszin a pancreasenzimeket inaktiválja, a nem bélben oldódó készítményekhez savszekréció-gátlókat kell rendelni. Forgalmaznak kapszulált formát is, amely az enzimet savrezisztens microsphaera formában tartalmazza. A pancreasenzimeket tartalmazó preparátumokat minden étkezésnél be kell venni. Szétrágás nélkül kell lenyelni, mivel nyálkahártya-irritációt, mucositist okozhatnak. Proteáz. Proteázintraduodenalis bevitele gátolja a kolecisztokinin szekrécióját és ennek következtében a pancreasenzimek termelődését. Ez az alapja a pancreasenzimek alkalmazásának krónikus pancreatitis esetében; adásuk hatására csökken a pancreas működése, a járatokon belüli nyomás és a fájdalom. Proteázinhibitorok. A proteázinhibitoroknak, melyeket állati szövetekből, illetve növényekből állítanak elő, farmakológiai jelentőségük lehet olyan kórfolyamatokban, ahol a fokozott fehérjebontás káros lehet, például traumás és posztoperatív szövetsérülésekben, valamint akut pancreatitisben. Proteázinhibitor hatású (a kallikreinin aktiválása révén) az aprotinin. Galantozidáz. Laktózintolerancia esetén alkalmazható a galantozidázt(β-galantosidase) tartalmazó készítmény, mely a laktózt glukózra és galaktózra bontja. Epesav. Az epesavakattartalmazó gyógyszerkészítményeket gyakran alkalmazzák az emésztés elősegítésére, mivel a hatásukra fellépő fokozott epeszekréció javítja a felszívódást, emésztési zavarok esetén csökkenti a teltségérzetet, a flatulentiát.

2.3. A máj- és epeműködésre ható szerek 2.3.1. Epesavak A májban termelt epe az epehólyagban kb. 1/10-re besűrűsödve raktározódik. A duodenumba való beömlését az emésztési folyamatnak megfelelően a szekretin és a kolecisztokinin szabályozza. Az epesavak és a bilirubin a 681 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

IX. Az emésztőrendszer gyógyszertana vékonybélből felszívódnak és visszajutnak a májba, így fiziológiás körülmények közt minimális az epesav- és a bilirubinveszteség. Kémia. Az epe epesavakat, koleszterint, mucint, bilirubint és mészsókat tartalmaz. A legfontosabb epesav a cholsav, achenodeoxycholsav (chenodeoxycholic acid, CDCA, chenodiol) (primer epesavak), valamint a deoxycholsav (szekunder epesav), mely az előzőkből képződik a colonban baktériumok hatására, és amely felszívódását követően a primer epesavakkal együtt vesz részt az epesavak körforgásában. Kis mennyiségben jelen lévő epesav még az ursodeoxycholsavés a litocholsav. Az epesavak főleg glicinnel és taurinnal kötődve, mint például glycocholsav, taurocholsav, glycochenodeoxycholsav és taurochenodeoxycholsav vannak jelen az epében. Félszintetikus származék a dehydrocholsav(acidum dehydrocholicum). Hatások. Koleretikus (cholagog) hatásúak, amelyen az epetermelés fokozását értjük. El szokták különíteni a hidrokoleretikus hatást, amikor egy vegyület nagyobb víztartalmú, hígabb epe termelődését váltja ki. Az epesavakon kívül – melyek a leghatékonyabb koleretikumok – koleretikus hatással rendelkezik a szekretin, a hisztamin, a fehérje-bomlástermékek (albumózok, peptonok), a mentol, a retek, a glaubersós ásványvizek, a szalicilsav stb. Az epesavak – az epében ugyancsak jelen lévő foszfolipidek segítségével – emulgeálják, oldatban tartják az epében lévő koleszterint. Ha az epesavak koncentrációja túl kicsi vagy a koleszterin koncentrációja túl nagy az epében, a koleszterin kicsapódik, és megindul a kőképződés az epehólyagban. Ennek alapján meggátolható a kőképződés, illetve a már kialakult kő feloldható az epe epesavtartalmának növelése vagy koleszterinszintjének csökkentése révén. Az epesavak emulgeálják a táplálék zsírtartalmát, így elősegítik az emésztés és a felszívódás folyamatát. Vannak vegyületek, melyek kolekinetikus hatásuk révén serkentik az epehólyagból az epe kiürülését. Ezen hatásukat vagy a duodenumból kiinduló reflexszel, vagy hormonális úton váltják ki. Ilyenek például az olaj-, a pepton-, a kolecisztokinin-, a glaubersó-, az illóolaj-tartalmú drogok, például a Curcuma domestica. A MgSO4 (10–30%-os oldat) és a sorbitol (10–30%-os oldat) szintén kiüríti az epehólyagot. Indikáció Az emésztés elősegítése. Mivel a fokozott epeszekréció elősegíti a zsírok emulgeálását, fokozza a felszívódást, csökkenti a teltségérzetet, a flatulentiát. A kőképződés gátlása. Az epesavak indukálta fokozott epeszekréció elősegíti az epében lévő koleszterin emulgeálását, oldatban tartását, valamint az intrahepaticus epeutak megtisztulását, az epeutakban a pangást, ezáltal a pangás következtében fellépő gyulladás csökkenését. Primer biliaris cirrhosis. Korai fázisában javítja a májfunkciókat és a szövettani képet. Kontraindikáció. Akut hepatitis, epehólyagtályog, valamint az epejáratok mechanikus obstrukciója. 2.3.1.1. Epesavtartalmú szerek Chenodiol.Epekő oldására leggyakrabban a chenodiolt használták, mely részben gátolja a koleszterin szintézisét a májban, részben növeli az epében az epesavak arányát. Mivel az epe koleszterinnel való telítettsége csökken, a korábban kő formájában kicsapódott koleszterin képes ismét feloldódni. Alkalmazásától csak akkor várható eredmény, ha az epekő csak koleszterinből áll, ha a máj- és az epehólyag-funkció normális, és a kő mérete kisebb mint 5 mm. A chenodiol 6–24 hónapos szedése után a betegek 60%-ában várható eredmény. A gyógyszer szedésének befejezése után gyakori a kő újraképződése. Mellékhatásként hasmenést (40%) és májkárosodást (3%) okozhat. Dózis: 15 mg/ttkg/nap.


IX. Az emésztőrendszer gyógyszertana Ursodeoxycholic acid• (UDCA, ursodeoxykolsav). A másik alkalmazott epesav, mely kevesebb mellékhatással rendelkezik és sokkal kisebb mértékben okoz májkárosodást és diarrhoeát. Kőoldás mellett primer biliaris cirrhosisban is alkalmazzák. Dózisa 10 mg/ttkg/nap 12–24 hónapon át.

2.3.2. Epeadszorbensek A cholestyramin gyanta egy bázikus anioncserélő gyanta vízben oldhatatlan kloridja, mely megköti az epesavakat a bélben, és így meggátolja felszívódásukat. Hasonló hatású a cholestipol. Terápiásan felhasználható: •Koleszterinszint csökkentésére az arteriosclerosis megelőzése céljából. •Obstipálószerként, ugyanis a vékonybélben fel nem szívódott fölös mennyiségű epesav a vastagbélbe jutva gátolja a víz- és az elektrolit-visszaszívást, és hasmenést okozhat (például vékonybél-resectio után). A cholestyramin epesavakat megkötő hatása következtében gátolhatja az így létrejött hasmenést. •Krónikus, elzáródásos icterusban, mivel a cholestyraminnal gátolható a bélbe jutó epefrakció visszaszívódása, és így enyhíthetők a krónikus icterus kellemetlen tünetei (pruritus). Mellékhatása steatorrhoea.

2.3.3. Májműködésre ható szerek 2.3.3.1. Gyógyszerek okozta májkárosodás A máj a közti anyagcsere legfontosabb szerve, amely központi szerepet játszik a szénhidrát-, a lipid- és a fehérje-anyagcserében, valamint a gyógyszerek, vegyi anyagok metabolizmusában, detoxikálásában. A különböző vegyületek oralis beadás esetén először a májba jutnak a felszívódás során, és csak ezután jutnak be a szisztémás keringésbe. Így a májat a vegyületek nagyobb koncentrációja éri, mint a többi szervet. Ennek következménye, hogy számos gyógyszer fejt ki májkárosító (hepatotoxicus) hatást. A gyógyszerek okozta hepatotoxicus hatás megjelenési formáját tekintve a következő típusokra osztható: A májkárosodás előre várható, megjósolható és kialakulása dózisfüggő. A májkárosító hatás állatkísérletekben és modelleken jól reprodukálható. Ezek a gyógyszerek egyrészt direkt májsejtkárosodást okozhatnak, mint például a paracetamol és a vas túladagolása, napi 2 g-nál nagyobb dózisú szalicilát, tetracyclin, továbbá methotrexat, azathioprim és a kísérletes májkárosodás előidézésére alkalmas szén-tetraklorid. Másrészt a bilirubin metabolizmusát, kiválasztását zavarhatják meg és okoznak cholestasist például az androgének, az anabolikus szteroidok, az ösztrogének, a progesztogének és a rifampicin. A májkárosító hatás nem jósolható meg előre, nem dózisfüggő. Az adott gyógyszert szedőkön relatíve kis százalékban alakul ki. A májkárosodás valószínűleg hiperszenzitív alapon fejlődik ki, és gyakran kíséri egyéb hiperszenzitív reakció, például bőrkiütés, ízületi fájdalom. Gyakrabban fordul elő a gyógyszer ismételt adásánál. Akut májsejtnekrózist okoz a gyógyszerek egy része, például halothan, MAO-bénítók, az antiepileptikumok és az antituberkulotikumok egy része, szulfonamidok, phenylbutazon, indometacin, ibuprofen, methyl-dopa, quinidin. E gyógyszereknél a májkárosodás mértéke a májfunkciós próbák enyhén pozitívvá válásától az akut hepatitis kialakulásáig változhat. Cholestasis, elzáródás és sárgaság tünetei jelenhetnek meg chlorpromazin, chlorpropamid és thiouracil szedése során. Krónikus aktív hepatitis. Egyes vegyületek tartós bevitelekor alakulhat ki, mint például methyl-dopa, dantrolen, nitrofurantoin, isonicid tartós szedését követően.


IX. Az emésztőrendszer gyógyszertana Májfibrosis vagy -cirrhosis. Kialakulhat például alkohol tartós fogyasztásakor, illetve methotrexat krónikus adása során. Az utóbbi esetben csökkenthető a májkárosodás, ha hetente visznek be nagyobb dózist a szervezetbe, a naponta adott kisebb dózisok helyett. Jóindulatú májdaganat. Kialakulhatnak szintetikus androgének, anabolikus szteroidok nagy dózisai, illetve fogamzásgátlók tartós (több mint 5 év) szedése után. Az itt említett vegyületeken kívül természetesen sok egyéb gyógyszer rendelkezik enyhébb-súlyosabb májkárosító hatással. 2.3.3.2. Májvédő szerek Májvédő anyagnak tekintjük azokat a vegyületeket, amelyek a kísérleti májkárosodást kivédik és a máj ellenálló képességét fokozzák. A legtöbb farmakológiai tankönyvből ez a fejezet hiányzik, mivel a bizonyítékon alapuló terápiás elv alapján hatásos májvédő szer nem áll rendelkezésre. Ismeretes azonban néhány vegyület, mely a különböző jellegű májkárosodást – direkt, indirekt módon – csökkentheti. Akut májnekrózis esetén adható a silymarin•, egy flavonolignán-származék. A Silybum marianumból(máriatövis) vonják ki, a népi gyógyászatban már régen ismert. A silymarin keverék, a fő izomer a silibinin, amely állatkísérletben védelmet nyújt a szén-tetraklorid, az amanitin és a phalloidin májkárosító hatásával szemben. Antioxidáns és szabadgyökfogó hatással is rendelkezik. Ezenkívül gátolja a lipidperoxidációt, fokozza a májsejtek regenerációját és membránstabilizáló hatású. Klinikai alkalmazása gombamérgezésben, alkoholos májbetegségekben, májcirrhosisban, krónikus hepatitisben javasolt. A beteg – csak csökkent detoxikálásra képes – májat tehermentesíteni lehet a toxikus anyagokat termelő bélflóra visszaszorításával. Erre a célra a széles spektrumú, a tápcsatornából gyakorlatilag fel nem szívódó neomycin•-t, ill. újabban a rifaximin-t (lásd a Baktériumellenes szerek című fejezetet) használják, mely helyi hatása révén visszaszorítja a bélbaktériumok szaporodását. A neomycin tartós adagolása során számolni kell az esetleg kis mennyiségben felszívódó neomycin nephrotoxicus hatásával. Fontos továbbá a szintetikus diszacharidszármazék, a laktulóz. A hashajtó hatású laktulóz a bélben szerves savakra bomlik, amelyek jelenlétében gátolt az ammónia és egyéb, a központi idegrendszer számára toxikus anyagok felszívódása. Lehetséges, hogy a laktulóz hatására megváltozik a normális baktériumflóra. A tioktánsav (acidum thiocticum) vagy liponsav diszulfidtartalmú vegyület. Mint májvédőszer több mint 10 éve alkalmazott készítmény hazánkban. Állatkísérletek szerint védelmet nyújt a szén-tetraklorid májkárosító hatásával szemben, megakadályozza a kóros zsírdepozíciót és elősegíti a glikogén lerakódását. Alkalmazható akut és krónikus hepatitisben, alkoholos májkárosodás és Amanita phalloides mérgezés esetén. Kolin és metionin adása zsírmáj esetén jó hatású lehet. Hatásmechanizmusuk valószínűleg az, hogy a kolin alkotórésze a zsírtranszportban részt vevő lecitinnek és egyéb foszfolipideknek. A metionin a kolinképzéshez szükséges metildonor, ez magyarázza a kolinéhoz hasonló májvédő hatását. A metionint jó hatásúnak találták paracetamol és szén-tetraklorid okozta májkárosodás esetén. Inzulin•–glukagon• kombináció jó hatásúnak bizonyult állatkísérletben vírusos hepatitis ellen. Humán vizsgálatok szerint alkoholos hepatitisben is kedvező hatású.

3. 41. Hashajtók és hasmenést gátló szerek Gyires Klára

3.1. Hashajtók A hashajtók azok a vegyületek, melyek a székletürítést gyorsítják és a belek kiürítését megkönnyítik. A hashajtók az egyik leggyakrabban és sokszor indokolatlanul alkalmazott gyógyszercsoport. Állandó használatuk káros, mivel megzavarják a normális bélmunka finoman koordinált reflexmechanizmusát. A hashajtók tartós szedése során a víz- és az elektrolitvesztés következtében fokozódhat az aldoszteronprodukció, és a következményes K+-vesztés csökkenti a bélrendszer tónusát, motilitását. Ennek eredményeként a beteg szükségét érzi a hashajtó ismételt szedésének. Steatorrhoea, fehérjevesztés szintén kialakulhat. A hashajtók


IX. Az emésztőrendszer gyógyszertana indokolatlan és korlátlan szedése renyhe bélműködést, életen át tartó emésztési zavarokat, flatulentiát, meteorismust válthat ki, és így komoly kárt okoz a betegnek. Tartós hashajtószedés után gyakori utókövetkezmény a neurogen székrekedés, mivel a hashajtók túl erősen ürítik ki a bélhuzamot, ezért a kúra után elegendő salaknak kell felgyülemlenie ahhoz, hogy a normális székürítés visszaálljon. Ez a beteget a hashajtó további szedésére ösztönzi, amelyet azután már nehezen tud elhagyni. Ezenkívül a hashajtóknak szisztémás hatásai is lehetnek. Hashajtó hatással nagyszámú és különböző kémiai szerkezetű vegyület rendelkezik. Hatásmódjuk és hatáserősségük nagyon változatos. A hatás erőssége, a hashajtó révén képződött széklet sajátosságai alapján megkülönböztetünk laxatív, purgatív és drasztikus hatást. Laxatív hatásról beszélünk, amikor az ürített széklet formált. A purgatív hatásra pépes, a drasztikusra egészen folyékony széklet ürítése jellemző. A legtöbb hashajtó kisebb adagban laxatív, nagyobb dózisban purgatív hatású. Drasztikus hatással csak egyes vegyületek rendelkeznek, ezek erősen izgatják a bélfalat, erős alhasi vérbőséget okoznak. A „purgatív‖ megjelölés abból a túlhaladott elgondolásból származik, hogy a bél „kitisztítása‖ egyben föltétlenül a szervezet méregtelenítését is jelenti. A hashajtók a következő alapvető támadáspontokon fejtik ki hatásukat: •A colonban történő vízvisszatartás révén (a hashajtó vegyület hidrofil sajátsága, illetve ozmotikus hatása miatt) nő a széklet mennyisége és puhasága, fokozódik a béltartalom továbbításának gyorsasága. •A nyálkahártyára gyakorolt direkt és indirekt hatás révén csökken a vízvisszaszívás a colonban. •Fokozódik a bélmotilitás, és ennek következtében csökken a só- és vízvisszaszívás. A gyógyszeres hashajtás legfontosabb indikációja a székrekedés. Az obstipatio nem betegség, hanem tünet. Hátterében számos ok állhat, például bélbetegség, endokrin, idegrendszeri elváltozások, gyógyszerhatások (41.1. táblázat). Súlyos atoniában a bélműködést erős paraszimpatikusizgatók, spasticus obstipatióban pedig görcsoldók normalizálják.

9.4. táblázat - 41.1. táblázat Néhány obstipatiót okozó gyógyszer •Antacidok (kalcium-karbonát, alumínium-hidroxid) •Antikolinerg vegyületek •Antihisztaminok (H1-receptorblokkolók, antikolinerghatás) •Antiparkinson-szerek (antikolinerg hatás) •Kortikoszteroidok •Clonidin •Diuretikumok (hypokalaemia) •Phenothiazinok (antikolinerg hatás) •Ganglionblokkolók •Hashajtók (krónikus használat esetén) •Izomrelaxánsok •Lithium •MAO-gátlók •Nem szteroid gyulladásgátlók 685 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


•Octreotid •Opioidok •Propranolol •Triciklikus antidepresszánsok (antikolinerg hatás) •Vas •Verapamil Jelentősek a hashajtók akut és krónikus bélhurutokban. A heveny bélhurutot leggyakrabban a bélfalat izgató ágens (romlott, nehezen emészthető vagy fertőzött béltartalom) okozza, és ilyenkor a hashajtás a bél megtisztítását szolgálja. Krónikus bélhurutokban enyhe hashajtás hasznos lehet (például ivókúra). Öregek, legyengült betegek, mellkasi és hasi műtöttek stb. esetében a hashajtók pépes, könnyen üríthető széklet kialakításával megóvják a beteget az erős hasprés okozta túlerőltetés káros következményeitől. A hashajtó vegyületeket hatásmódjuk alapján négy csoportra lehet felosztani: •Székletmennyiség növelése útján hatók: növényi rostok, kolloidális hashajtók. •Ozmotikus hashajtók: fel nem szívódó sók és szénhidrátok. •A széklet puhítása révén ható vegyületek. •A bélfal izgatásával ható hashajtók. A fenti klasszikus hashajtócsoportok mellett újabb mechanismussal ható szerek is alkalmazásra kerültek, mint pl. a kloridcsatorna-aktiválólubiproston, a perifériás opioidreceptor-antagonisták, a methylnaltrexone•és azalvimopan, valamint az 5-HT4-receptor-antagonisták. Hashajtó adása nélkül, a végbél izgatásával is ki lehet váltani székelési reflexet és ezzel a felhalmozott bélsár kiürülését. Ezt a célt szolgálja a beöntés (melyhez fél liter langyos vizet alkalmaznak) vagy a végbél nyálkahártyáját helyileg izgató szerek (például glicerin, szappan) alkalmazása csőrében vagy kúpban. A glicerin csőrében (5 × 15 ml tisztán vagy 15 rész vízzel hígítva) néhány perc alatt bőséges székletürítést okoz. Használatos ezenkívül a glicerines végbélkúp is. A különböző mechanizmussal ható hashajtók latenciaidejét a 41.2. táblázat foglalja össze.

9.5. táblázat - 41.2. táblázat Különböző hatásmechanizmusú hashajtók hatásának latenciaideje Hashajtótípus hatásmechanizmusa

Vegyület

Hatás latenciaideje

Székletmennyiség növelése

agar

1–3 nap

–kolloidális hashajtók formált széklet) Ozmotikus hashajtók

(lágy, metil-cellulóz

magnézium-szulfát

1–3 óra

–anorganikus sók, szénhidrátok nátrium-szulfát (lágy, félfolyékony, folyékony laktulóz széklet)

1–3 nap

Székletpuhítás (lágy széklet)

1–3 nap

dioktil-szulfo-borostyánkôsav-Na 686 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


Bélfalstimulálók széklet)

(félfolyékony ricinusolaj

2–4 óra

phenolphthalein

6–10 óra

bisacodyl

6–10 óra

–antrakinonszármazékok

szenna

6–10 óra

–epesavak

dihidrokolsav

6–10 óra

Kloridcsatorna-aktiválók

lubiproston

24 órán belül

–bélizgató olajok –difenil-metán-származékok

3.1.1. A székletmennyiség növelésével ható hashajtók 3.1.1.1. Növényi rostok, hidrofil kolloidok A civilizáció elterjedésével az emberiség táplálkozásában nagymértékben csökkent a táplálék rosttartalma, ennek következménye a colon hiányos telődése. Ez a hiányos telődés fontos szerepet játszik a székrekedés, az irritabilis colon szindróma és a colondiverticulumok kialakulásában. A növényi rostban gazdag diéta a legalkalmasabb a funkcionális eredetű székrekedés, valamint az említett patológiás elváltozások profilaxisára. Célszerű, hogy a táplálék rostanyagtartalma elérje a napi 20–60 g-ot. A laxatív hatás oka, hogy a rostok a bélben nem emésztődnek meg, így nem szívódnak fel. A colonba változatlanul jutnak el, és ott vizet felvéve megduzzadnak. Nagy mennyiségű, lágy, formált széklet képződését eredményezik a víz bélben való visszatartása révén. A táplálékban található rostok lényegében a növények sejtfalai, melyek poliszacharidokat (cellulóz, hemicellulóz, pektin) és lignint tartalmaznak. Igen nagy a rosttartalma a korpának (25–50%). Rostban gazdagok még a zöldségfélék (például 1 g sárgaréparost 23 g vizet köt meg), valamint a gyümölcsök és a gabonafélék (például a rostanyagban gazdag, teljes őrlésű kenyér). Kolloidális hashajtó a félszintetikus metilcellulóz, mely a vizet megkötve alaptérfogatának 25-szörösére is megduzzad. A gyomorban teltséget okoz, amit fogyókúrák elősegítésére használnak. Hasonló hatású a karboximetilcellulóz-Na, amely enyhe savközömbösítő is. Kolloidális hashajtónak tekinthetők a szárított gyümölcsök (aszalt szilva, alma, füge), a szilvalekvár, továbbá az agar (tengeri algák kivonata), a tragacantha (Astragalus fajok mézgája) és a gummi arabicum (Acacia senegal mézgája). Mellékhatásként bélobstrukciót okozhatnak. Kontraindikáltak bélszűkület, összenövések esetén. Alkalmazásukkor a bélobstrukció elkerülésére naponta legalább 2 l folyadékot kell fogyasztani.

3.1.2. Ozmotikus hashajtók – sós hashajtók Idetatoznak a bélből csak minimális mértékben felszívódó anorganikus sók, illetve a fel nem szívódó szénhidrátok (például laktulóz, glicerin). A hashajtásra olyan sókat célszerű felhasználni, melyek nem vagy csak csekély mértékben szívódnak fel, így a vizet a béllumenben visszatartják, illetve hipertóniás koncentrációban a szervezettől vizet vonnak el. A desztillált víznek és az izotóniás konyhasóoldatnak nincs hashajtó hatása, mert gyorsan felszívódik, de már a 3%-os konyhasóoldat (például fél liter tengervíz) hasmenést okoz, mert a felszívódás előtt fel kell hígulnia. A hatás kialakulásának latenciaideje a laxatív hatás erőssége szerint szintén különböző: kisebb, laxatív dózis esetében a hatás 10–12 óra múlva jelenik meg, míg a purgatív dózisnál kb. 3 óra múlva. 3.1.2.1. Anorganikus sók


IX. Az emésztőrendszer gyógyszertana Leggyakrabban a magnézium sóit, valamint a nátrium és a kálium foszfátját, szulfátját és tartarátját használják. Enyhébb hashajtásra jó hatású a magnézium-hidroxid, erélyesebb hatás elérésére célszerűbb a magnéziumszulfátot alkalmazni. A magnéziumsók fokozzák a kolecisztokinin elválasztását is. A nátrium-szulfátot, nátriumfoszfátot és nátrium-citrátot oralis beadás mellett beöntésként is alkalmazzák. A különbözőkeserűsók, például nátrium-szulfátot (Glaubersó), magnézium-szulfátot(Keserűsó), káliumnátrium-tartarátot (Seignette-só), a sókeverékek, például a Károly-só (Pulvis Caroli) nátrium- és káliumszulfátot, valamint nátrium-kloridot és -bikarbonátot tartalmaznak. Ugyanezek a sók felelősek a keserűvizek hashajtó hatásáért. Hazai természetes keserűvizek: Apenta, Ferenc József, Hunyadi János, Igmándi, Mira glaubersós gyógyvíz. Hatásmechanizmus. Amagnézium- és nátrium-szulfát tömény oldatban bevéve növeli a béltartalom ozmotikus nyomását, amelyet a beömlő emésztőnedvek felhígítanak. A vastagbélben azonban a fel nem szívódó só meggátolja a hígítófolyadék felszívódását is, tehát vizet von el a szervezettől. A nátrium-szulfát nagyobb dózisban (20–25 g fél pohár vízben) oly nagy mennyiségű vizet von el a szervezettől, hogy alkalmas az intracranialis nyomás csökkentésére. Mellékhatások. A sós hashajtók mellékhatását elsősorban a felszívódó kationok, esetleg anionok okozhatják. Magnéziumsókat ezért csak ép veseműködés esetén szabad adni, nátriumsók adása kontraindikált szív- és vesebetegeken, a foszfátok csökkenthetik a plazma ionizált kalcium mennyiségét és hyperphosphataemiát okozhatnak. A hipertóniás oldatok alkalmazásakor vízelvonó hatásuk miatt dehidratáció jöhet létre, ezért ilyenkor szükséges a kellő mennyiségű folyadékbevitel. Időseknek nem ajánlatos adni. 3.1.2.2. Fel nem szívódó szénhidrátok Legfontosabbak a laktulóz, a glicerin, a szorbitol és a mannitol. A laktulóz•a fruktóz és a laktóz szemiszintetikus diszacharidja, és mivel a bél enzimjei nem hidrolizálják, felszívódni nem tud, így hashajtó hatású. A vastagbélben (bakteriális hatásra) lebomlik organikus savakra, és valószínű, hogy a luminalis pH csökkenése fokozza a bélmotilitást és a szekréciót. Emellett a viszonylag kis molekulatömegű termékek ozmotikus hatást is kifejtenek. Hashajtó hatása a bevitel után 1–3 nappal jelentkezik. Alkalmazzák továbbá súlyos májbetegségben az encephalopatia megelőzésére, mivel csökkenti az ammónia felszívódását a bélből (lásd Májvédő anyagok). A laktulóz abdominalis diszkomfortérzést, nauseát, flatulentiát okozhat. Dózisa 3–10 g. A szorbitol és a mannitol ozmotikus hashajtó hatása mind oralis (70%-os oldat), mind rectalis (30%) adás esetén érvényesül. A glicerin(glicerol•) ozmotikus hashajtó hatásán kívül fokozza a rectalis kontrakciókat, a rectum ürülését, ennek alapján kúpban is alkalmazzák. A polyethylen glycol,mely fel nem szívódó, ozmotikusan aktív cukormintizotóniás oldat együtt adva különböző sókkal (nátrium-szulfát, nátrium-klorid, nátrium-bikarbonát, és kálium-klorid) biztonságos, hatásos hashajtó, mivel nem okoz eltolódást a víz- és elektrolit-háztartásban. Akut hashajtásra (pl. műtétek, gasztrointesztinális endoscopos vizsgálatok előtt) gyors bevitel szükséges (2–4 L 2–4 órán belül). Krónikus obstipáció esetén a fenti összetételű por kisebb dózisait alkalmazzák. Szemben a szorbitollal és a lactulózzal nem okoz hasi görcsöket és flatulenciát.

3.1.3. A széklet puhításával ható hashajtók Docusat, dioktil-szulfoborostyánkősav-nátrium (Docusat sodium•, docusatum natricum, dioctyl natrium sulfosuccinát). Elősegíti a víz beáramlását a vastagbélben haladó székletbe, így azt puhítja, kiüríthetőségét elősegíti. Hatása 1–3 nap múlva jelentkezik. Hasonló hatásúak az erősen felületaktív poloxamerek. Paraffinum liquidum. A petróleumdesztilláció maradékából nyert színtelen, szagtalan, íztelen olaj, amelynek nincs közvetlen hashajtó hatása. Farmakológiai hatások. Mivel csak igen kis mennyiségben szívódik fel a vékonybélből, a vastagbélbe jutva a béltartalmat emulgeálja, puhává és sikamlóssá teszi, idült székrekedésben megkönnyíti a beszáradt széklet kiürítését, a bélnyálkahártyát bevonva csökkenti annak izgalmát, és spasticus obstipatióban oldja a görcsöt. 688 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

IX. Az emésztőrendszer gyógyszertana Csecsemőkben, gyermekekben vízvesztés nélkül elősegíti a széklet ürítését. Egyáltalán nem izgatja a bélhuzamot. Terheseknek, öregeknek, legyengült betegeknek is előnyös hatású. Mellékhatások. A felszívódó paraffin a mesenterialis nyirokcsomókban kötőszövetes burjánzást, paraffinoma kialakulását okozhatja. A végbélen át kiszivárgó olaj irritációt és kényelmetlenséget okozhat. Csökkenhet a zsíroldékony vitaminok felszívódása. Aspiráció miatt lipoid-pneumonia kialakulását is megfigyelték (főleg tartós, esti bevétel esetén). Dózis. Felnőtteknek napi 15–30 g a hatékony adag.

3.1.4. A bélfal izgatásával ható hashajtók Ezek a vegyületek gátolják a víz és az elektrolitok felszívódását, növelik a nyálkahártya permeabilitását, és fokozzák a bélmotilitást a enteralis idegek direkt stimulációja révén. A nátrium- és vízvisszaszívás csökkenése az intestinalis Na+/K+-ATP-áz gátlásának a következménye. Felvetődött, hogy tartós alkalmazásuk során a bél plexus myentericus működése károsodik, ami colonatoniához, dilatációhoz vezet. Ezen aggodalmak azonban nem igazolódtak. Hatásuk a bevétel után 6–8 órával kezdődik. A bélfal izgatásával ható vegyületek csoportosítása: •Természetes anyagok (antrakinonszármazékok). •Szintetikus anyagok (difenil-metán-származékok). •Bélizgató olajok. •Egyéb származékok (például kén). 3.1.4.1. Természetes anyagok: antrakinonszármazékok Számos növény antranolglikozidokat tartalmaz, amelyeknek aglikonjai, az ún. emodinok, erős hashajtó hatásúak. Az emodinok di- vagy trihidroxi-antrakinon-származékok. A legfontosabb antranol-glikozidokat tartalmazó növények: a legelterjedtebben alkalmazott szennalevél (Sennae folium), mely hatóanyaga a Senna glycosid•. Használatos továbbá az Aloe és a Cascara sagrada, a rebarbaragyökér (Rhei rhizoma) és a bengefakéreg (Frangulae cortex). Az antranol-glikozidok ún. „prodrug‖-ok, az aktív hatóanyag, az emodin, a colonban a bélbaktériumok hatására keletkezik, így hatása a vastagbélre korlátozódik. Mivel a hatás kialakulásához a vegyületnek el kell jutnia a colonba, a hatáshoz minimum 6 óra szükséges. A kismértékben felszívódott hatóanyag az epével, a vizelettel, az anyatejjel választódik ki. Tartós adása a colon barna pigmentációját – melanosis coli – okozhatja. A drogokban az emodinok mellett még más hatóanyagok is vannak. A rebarbaragyökér például krizofanolsavat tartalmaz, amely az emodinhoz hasonlóan a savanyú vizeletet barnára, a lúgosat pirosra festi. Ebbe a csoportba tartozik még az ugyancsak hashajtó hatású 1,8-dihidroxi antrakinon (dantron). A vegyület tartós adagolás során kísérleti állatokban máj- és béldaganatot okozott, ezért visszavonásra került. Bár ilyen hatást a természetes antrakinonszármazékoknál nem figyeltek meg, tartós adásuk nem célszerű. 3.1.4.2. Szintetikus anyagok: difenil-metán-származékok Igen nagy különbségek (4–8-szoros) figyelhetők meg az ebbe a csoportba tartozó gyógyszerek iránti egyéni érzékenységben. Hatásuk a bevétel után 6–8 órával jelentkezik, mivel elsősorban a colonra hatnak. Mellékhatásaik közül fő probléma, hogy nagyobb dózisok esetében igen erős a laxatív hatás, amit jelentős folyadék- és elektrolitvesztés kísér. Allergiás bőrreakciók szintén előfordulhatnak. A vizeletet rózsaszínűre festik. Idetartozik a phenolphthalein és a bisacodyl. 689 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

IX. Az emésztőrendszer gyógyszertana Phenolphthalein•.(Phenolphthaleinum) Vámossy önkísérletben fedezte fel hatását 1902-ben. A vékonybélből egy része (15–20%) felszívódik, és részben az epével kiválasztódva, még a beadás után 2–3 nappal is elősegíti a puha székletürítést. Nem vezet alhasi vérbőséghez, ezért gyermekek, öregek, legyengült betegek, terhesek, aranyeresek is jól tűrik. Potenciális cardialis toxicitása miatt egyes országokban (USA) alkalmazását beszüntették. Állatkísérletben tartósan nagy dózisok alkalmazását követően a bélben malignus elváltozásokat figyeltek meg. Dózisa 30–200 mg per os. Bisacodyl•. A phenolphthaleinhez hasonló hatású az 1953-ban bevezetett diphenyl-metán-származék, a bisacodyl, mely a habituális obstipatio atoniás és dyskinesiás formáiban 10–20 mg-os adagban hatékony, per os. 3.1.4.3. Bélizgató olajok Ricinusolaj (Ricini oleum virginale). A Ricinus communis magvaiból sajtolt színtelen olaj, mely ricinolsavas és izoricinolsavas trigliceridből áll. Farmakológiai hatás . A ricinusmag ezenkívül egy igen toxikus fehérjét, ricint is tartalmaz. A ricinusolajból a vékonybélben hidrolízis során keletkezik a ricinolsav, mely fokozza a perisztaltikát és gátolja a folyadékfelszívódást. Mivel rosszul szívódik fel, a vastagbélben a bélsarat sikamlóssá teszi és kiürülését megkönnyíti. A vastagbeleket teljesen kiüríti, újbóli székletürítés csak néhány nap után várható ismét. Igen erős hashajtó hatása miatt elsősorban egyszeri, akut hashajtásra célszerű használni, főleg enteritis esetén. Tartósan nem adható, mivel dehidrációt okozhat (emiatt csecsemőknek nem szabad adni), valamint a táplálék felszívódását gátolhatja. A hatás a bevétel után 1–6 órával jelentkezik. Mellékhatás . Az esetleges túl erős hashajtó hatás dehidrációt és az elektrolit-háztartás zavarát okozhatja. Erős stimulatív hatása miatt méhkontrakciókat is okozhat, a szülést megindíthatja, terhesség alatt ezért ne adjuk. Bevétele igen kellemetlen, hideg gyümölcslével, tejjel, alkohollal próbálják rossz ízét csökkenteni. Adagolás. A ricinusolaj 10–30 g adagban biztos hatású Ma már ritkán használjuk. 3.1.4.4. Egyéb származékok 3.1.4.4.1. Kloridcsatorna-aktivátor A lubiproston prosztánsavszármazék, mely a 2-es típusú kloridcsatornát (ClC-2) aktiválja a vékonybélben. Ennek eredményeként kloridtartalmú folyadék szekréciója indul el a béllumenbe, mely fokozza a bélmotilitást. Nem alakul vele szemben tolerancia. Terápiásan krónikus obstipációban, ill. az irritábilis bél szindróma obstipációval járó formájában adják. Mellékhatásként émelygést okozhat, mivel gátolja a gyomorürülést. Terheseken kerülendő, mivel a kísérleti állatokon terhességmegszakadást okozott. 3.1.4.4.2. Opioidreceptor-antagonisták A methylnaltrexon• és az alvimopanszelektív μ opioid receptor antagonisták, melyek nem jutnak be a központi idegrendszerbe, így csak a perifériás opioidreceptorokat blokkolják, és nem befolyásolják az opioidok centrálisan indukált analgetikus hatását. A methylnaltrexonta krónikus opioidkezelés okozta obstipáció kezelésére használják (0,15 mg/kg sc. 2 naponként), amennyiben más szer hatástalan volt. Az alvimopant rövid távú kezelésre használják a bélrezekciót követő posztoperatív ileus csökkentésére. (Részletesebben lásd az Opioidagonisták és opioidantagonisták című fejezetben.) 3.1.4.4.3. 5-HT4-receptor-agonisták 690 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

IX. Az emésztőrendszer gyógyszertana Az 5-HT4-receptoron nagy affinitású parciális agonista tegaserod az irritábilis bél szindróma székrekedéssel járó formájában hatásos. A kezdetben biztonságosnak tűnő gyógyszer a későbbiekben több esetben okozott súlyos cardiovascularis történéseket, mely hatásért az 5-HT1B-receptor gátlását tették felelőssé. Ezért kivonásra került. Cardiovascularis problémákat okoz a másik 5-HT4-agonista, a cisaprid is, a cardialis hERG csatornák gátlása révén (lásd még Irritábilis bél szindróma gyógyszerei, Helyi hormonok című fejezetet). A Prucalopridnagy affinitású 5-HT4-agonista, nem hat sem az 5-HT1B-receptorokra, sem a hERG csatornákra. Klinikai kipróbálás alatt van. A vízben oldhatatlan, mosott kénpor(Sulfur pulveratum lotum) enyhe hashajtó hatású, mivel belőle a bélben a bélflóra és a bélhámsejtek hatására lassan kén-hidrogén keletkezik, amely perisztaltikafokozó hatású. Krónikus obstipatióban a kén jó hatású, különösen szennával kombinálva. Napi 1–2 kávéskanál Pulvis sennae compositus tartós kezelésre alkalmas. Az epesavak hashajtó hatásának alapja, hogy csökkentik a víz és az elektrolitok felszívódását. A dehidrokolsav megbízható hashajtó napi 0,75–1,5 grammos dózisban. Emellett hidrokoleretikus hatásuk is van.

3.1.5. Hasmenést gátló szerek (obstipánsok) A hasmenésnek számos oka lehet, mint például fertőzés, toxinok, gyógyszerek (41.3.táblázat), szorongás stb.

9.6. táblázat - 41.3. táblázat Hasmenést okozó gyógyszerek •Adrenerg-neuron-blokkolók •Antimikrobás szerek (például szulfonamidok, tetraciklinek, a legtöbb széles spektrumú antibiotikum) •Epesavak •Kolinerg-izgatók •Quinidin •Nem szteroid gyulladásgátlók (fenamátok) •Prokinetikus szerek •Prosztaglandinok A hasmenést kísérő egyéb tünetek súlyossága függ nemcsak a kiváltó októl, de a beteg általános állapotától, tápláltságától is. A fejlődő országokban évente 4-5 millió haláleset következik be akut hasmenés miatt. Az akut hasmenés az alultáplált csecsemők egyik leggyakoribb haláloka. Hasmenés során – etiológiától függően – részben fokozott bélmotilitás, részben a béllumenből a folyadék visszaszívódásának csökkenése, illetve a béllumen felé történő fokozott elektrolit- és vízszekréció figyelhető meg. A hasmenés formái: •Az ozmotikus diarrhoea esetében az ozmotikusan aktív vegyületek elégtelen felszívódása (emésztési zavar, malabsorptio) váltja ki a hasmenést. Táplálékmegvonás hatására csökken a hasmenés. • Baktériumtoxinok (Salmonella, Shigella, Escherichia coli, Vibrio cholerae) hatására a csökkent visszaszívódás mellett igen jelentős a béllumen felé történő elektrolit- és vízszekréció, amely utóbbiban a cAMP szerepe alapvető. A baktériumtoxinok az adenil-cikláz-aktivitás fokozásával növelik a cAMP-szintet. (Táplálékmegvonás – szemben az ozmotikus hasmenéssel – nem befolyásolja a diarrhoea mértékét.) •A hasmenések egy részénél megfigyelhető a bélnyálkahártya permeabilitásának fokozódása, ami mögött általában bélbetegség (colitis ulcerosa, coloncarcinoma) vagy az epe elégtelen felszívódása (például ileumresectio) áll.


IX. Az emésztőrendszer gyógyszertana A különböző etiológiai hátterű hasmenések – etiológiától függő – kezelésére alkalmas gyógyszerek és eljárások: A víz- és elektrolitháztartás fenntartása. Adszorbensek, adsztringensek adása. Bélmotilitás-gátlók alkalmazása. Epesav-kötők gyanták adása. Octreotid. Szükség esetén antimikrobás kezelés. 3.1.5.1. A víz- és elektrolitháztartás fenntartása – rehidrációs terápia A hasmenés legnagyobb veszélye a dehidráció. Épp ezért legfontosabb a folyadék és az elektrolit pótlása. Az oralis rehidrációs terápia lényege glukóz–elektrolit oldat bevitele. A glukóz és az aminosavak felszívódása ui. a bél epithelialis sejtjein keresztül együtt történik a nátriummal (kotranszport), így a glukóz és az aminosavak fokozzák a nátrium- és az azt követő víz- és klórvisszaszívódást a béllumenből. A glukóz –NaCl-oldat széles körű alkalmazása jelentősen csökkentette a bélfertőzés okozta halálozást a fejlődő országokban. Az oralis rehidrációs oldat összetétele: 20 g glukóz, 3,5 g NaCl, 2,9 g Na-citrát, 1,5 g KCl, 1000 ml vízben oldva. 3.1.5.2. Adszorbensek, adsztringensek Hatásukban feltehetőleg szerepet játszhat, hogy a bélnyálkahártya felületén bevonatot képeznek, toxinokat adszorbeálnak, illetve a mucosa felszínén adsztringens hatásuk révén védőhártyát képeznek és csökkentik a szekréciót. Adszorbens hatású a carbo activatus•,a caolin(hidrált magnézium-alumínium-szilikát), a talcum és apektinek. Adsztringens hatással rendelkeznek a csersavtartalmú preparátumok, például az albumenum tannicum• és a bizmutsók, például a bismuthum subgallicum•. (Bismuthi subgallas). A bismuthum subsalicylicum (Bismuthi subsalicylas) jó hatást fejt ki enyhe, közepesen súlyos hasmenésben (például utazási hasmenésben), hatásában részben a bizmut adszorbens tulajdonsága, részben a szalicilát gyulladásgátló hatása játszhat szerepet. 3.1.5.3. A bélmotilitást gátló vegyületek A bélmotilitást gátló szerek alkalmazása indokolt lehet enyhe, középsúlyos hasmenésekben, irritabilis colon szindrómában, valamint gyulladásos bélbetegségekben. Nem szabad azonban adni véres hasmenés esetén, és ha a hasmenést magas láz vagy toxikus tünetek kísérik. 3.1.5.3.1. Opioidok Hatásmechanizmus: Az opioidok gastrointestinalis rendszerre gyakorolt hatásában mind centrális, mind perifériás komponensek részt vesznek. A periférián a kolinreg preszinaptikus végkészülékeken a μ-opioidreceptorok aktiválása révén csökkentik az acetilkolin-felszabadulást a submucosalis és myentericus plexusokban, így csökken a perisztaltikus mozgás, nő a pylorus, az ileocoecalis és a rectalis sphincter tónusa, csökken a szekréció, mely utóbbi hatásban δ-opioid-receptorok is részt vesznek. Mindkét receptortípus szerepet játszik az opioidok okozta fokozott só- és vízvisszaszívásban.


IX. Az emésztőrendszer gyógyszertana Terápiásan felhasználható a codein• obstipáns hatása. Manapság inkább a két szintetikus (fenilpiperidin) származékot, a diphenoxylatot és a loperamidot• használják, melyek a központi idegrendszerbe csak kismértékben (vagy nem) jutnak be, és hasmenést gátló hatásuk olyan dózisban is létrejön, amely nem okoz számottevő centrális hatást. Diphenoxylat•.Hasmenést gátló hatása erősebb a morphinénál. Terápiás dózisban (5–20 mg) nem rendelkezik morphinszerű hatásokkal, nagyobb dózisokban (25-szörös) azonban jellegzetes centrális opioidhatásokat (légzésdepressziót, valamint hányingert, hányást) okoz. Hatását a naloxon antagonizálja. Gyakran kombinálják atropinnal. Loperamid•. Szerkezetileg hasonló a diphenoxylathoz. A központi idegrendszerbe igen gyengén penetrál, nincs analgetikus hatása, hasmenést gátló hatása kb. 50-szer erősebb, mint a morphiné. Kísérleti adatok szerint felszívódását követően 85%-a a gyomor–bél rendszerben található meg. Hányingert, hányást, hasi görcsöket okozhat. Hatása gyorsan kialakul, 4 mg kezdő dózis után napi 16 mg adható. Mindkét vegyület nagyobb dózisai esetén székrekedés, paralyticus ileus és toxikus megacolon alakulhat ki. 3.1.5.3.2. Egyéb vegyületek A simaizomra ható vegyületek közül a mebeverin• (rezerpinszármazék) direkt módon hat a colonmotilitásra. Különösen hatásosan gátolja a colon hipermotilitását, ezenkívül oldja a bélspasmusokat. Antikolinerg vegyületek hatásosak lehetnek krónikus hasmenésben. Az α2-adrenoceptor-agonista clonidin csökkentheti a béltónust és a szekréciót. 3.1.5.4. Epesavkötő gyanták Az epesavak normális körülmények között felszívódnak a vékonybélből. A vékonybél megbetegedései (például Crohn-betegség), illetve resectiója esetén az epesavak felszívódása csökken, és a colonba jutva azt izgatják, és hasmenést okoznak. Az epesavkötő gyanták a cholestyraminés a cholestipol az epesavakat megkötve meggátolják azok hasmenést okozó hatását. Mellékhatások. Obstipatio, flatulentia, a zsírfelszívódás zavara. Gátolják számos gyógyszer felszívódását, ezért kerülni kell együttes adásukat más gyógyszerrel. Dózis: 3 × 4–5 g. 3.1.5.5. Octreotid• A 14 aninosavból álló szomatosztatin számos élettani hatással rendelkezik, így csökkenti több hormon (gasztrin, kolecisztokinin, glukagon, inzulin, növekedési hormon stb.) és az intestinalis folyadék szekrécióját, a gyomor– bél motilitást, az epehólyag kontrakcióit. A portalis és a splanchnicus vérátramlást csökkenti vasoconstrictor hatása következtében. A szomatosztatin igen rövid felezési ideje miatt (3 perc iv. beadás után) a klinikumban szintetikus analógját, azoctreotidotalkalmazzák (lásd még A gyomor- és nyombélfekély gyógyszerei című fejezetben). Indikáció. Gastrointestinalis neuroendokrin tumorokat, vagotoniát, dumping-szindrómát, AIDS-t kísérő hasmenés. Dózis: 100–250 μg (sc.). 3.1.5.5.1. Antimikrobás terápia Egyszerű gastroenteritises kórképekben általában nincs szükség antibiotikus kezelésre, illetve bérfertőtlenítő alkalmazására, mivel a hasmenés az esetek nagy részében spontán gyógyul, ezenkívül a hasmenést igen gyakran vírus okozza. A gyomor–bél fertőzésekben hatékony antimikrobás szereket lásd az Élő kórokozók okozta betegségek kemoterápiája című fejezetben. A gyomor–bél rendszer motilitására ható szerek


IX. Az emésztőrendszer gyógyszertana Hashajtók •Székletmennyiség növelése útján hatók –növényi rostok, kolloidális hashajtók (metilcellulóz) •Ozmotikus hashajtók –fel nem szívódó sók (Na2SO4, MgSO4) –szénhidrátok (laktulóz, polyethylen glycol) •A széklet puhítása révén hatók (docusat, paraffinum liquidum) •A bélfal izgatásával hatók (szenna, aloe, cascaria, phenolphthalein, bisacodyl, ricinusolaj) •Egyéb: kloridcsatorna-aktiválás (lubiproston),opioidantagonisták: (methylnaltrexon, avimopan) Hasmenésgátlók •Oralis rehidráció (izotóniás NaCl + glukóz) •Motilitásgátlás (loperamid, diphyenoxylat) •Adszorbensek, adsztringensek (carbo activatus, albumen tannicum, bismuthum subgallicum) Prokinetikus szerek (lásd Hánytatók, hányáscsillapítók és prokinetikus szerek című fejezetet) •Gyomor–bél motilitás fokozása hashajtó hatás nélkül (domperidon, loperamid) •Gyomor–bél motilitás fokozása hashajtó hatással (cisaprid)

4. 42. Hánytatók, hányáscsillapítók és prokinetikus szerek Gyires Klára

4.1. Hánytatók és hányáscsillapítók A hányás központja a nyúltagyi formatio reticularis lateralis részében helyezkedik el. A hányásközpontban nagy számban találhatók muszkarin M1, hisztamin H1, szerotonin 5-HT3- és neurokinin 1- (NK1-) receptorok. A hányásközpontba a következő helyekről érkezik inger (42.1. ábra):



42.1. ábra. A hányás mechanizmusa (Rövidítések – M: muszkarin; N: nikotin; G: gasztrin; H1: hisztamin H1; D2: dopamin D2; 5-HT3: 5-hidroxitriptamin-3) •A IV. agykamra fenekén, a vagusmagok közelében elhelyezkedő – a hányásközponttól elkülönülő, de azzal funkcionális egységet alkotó – kemoszenzitív triggerzóna felől, amely a vérben, illetve a cerebrospinalis folyadékban jelen lévő kémiai anyagok iránt nagyon érzékeny terület. A vér-agy gát kevéssé fejlett a kemoszenzitív triggerzóna területén, funkcionális szempontból azon kívül helyezkedik el, így receptorait könnyen elérik a vérben keringő emeticus anyagok. A kemoszenzitív triggerzónában dopamin D2-, szerotonin 5HT3-, neurokinin NK1- és opioid-receptorok dominálnak, ezenkívül kisebb mértékben muszkarin M1- és hisztamin H1-receptorok is jelen vannak. E központra hatva okoz hányást számos gyógyszer, mint például a morphin, az apomorphin, a szívglikozidok, az l-DOPA, a bromocriptin, daganatellenes szerek stb. •A vestibularis rendszerből, mely szerepet játszik a tengeri-, légibetegségben kialakuló hányás patomechanizmusában. A vestibularis magvakban muszkarin M1- és hisztamin H1-receptorok találhatók. •A visceralis területről, így elsősorban a tápcsatorna különböző részeiről és a szív felől. A spinalis és a vagalis visceralis afferentációt 5-HT3-receptorok közvetítik. A gastrointestinalis rendszerben ugyanis számos inger (akut fertőzés, distensio, besugárzás, kemoterápiás szerek) szerotoninfelszabadulást eredményez. Ezeknek az ingereknek egy része a nucleus tractus solitarii pályáin keresztül a hányásközpontba jut. •A garat felől, melynek innervációjáért a vagus ideg felelős. Az afferentációban a n. glossopharingeus és n. trigeminus vesz részt. Az inger ugyancsak a nucleus tractus solitarii pályáin keresztül jut a hányásközpontba. •A magasabb agytörzsi és kérgi struktúrák felől, amelyeknek az emocionális, a szaglási, a látási ingerek, ill. pszichiátriai megbetegedések következtében létrejövő hányásban van szerepük. A hánytatók és a hányáscsillapítók vizsgálatára azok az állatok alkalmasak, amelyek képesek hányni (macska, kutya, galamb); a rágcsálók nem hánynak. A hánytatószerek támadáspontjának meghatározásakor előbb a hatás perifériás vagy centrális jellegét állapítják meg. A centrális támadáspontú hánytatószer iv. kisebb adagban és hamarabb hat, mint per os, és a hányás kísérőjelenségei a tápcsatorna teljes kiirtása esetén is létrejönnek. Azok a hánytatók (például réz-szulfát, emetin), amelyek kizárólag a gyomornyálkahártya izgatása útján váltanak ki reflexes hányást, teljesen hatástalanok a gyomor kiirtása után. Számos hánytató összetett hatásmódú, részben perifériás, részben centrális támadáspontú. A digitalisglikozidok hánytató hatásában például szerepel a kemoszenzitív triggerzónára, a gyomor emetikoszenzibilis végkészülékeire kifejtett hatás, sőt a szívfal kemoreceptorainak ingerlésével kiváltott vagushatás is.



4.1.1. Hánytatók (emetikumok) A hánytatás jelentősége csekély. Szükség esetén célszerűbb gyomormosást alkalmazni. Ha szükséges hánytatni, meg kell próbálni előbb a hányást a garatfal izgatásával, langyos konyhasós oldattal (fél pohár vízben oldott 1 evőkanál konyhasó) kiváltani. Ipecacuanha. Sürgős esetekben jól használható hánytató, amely emetinttartalmaz. Hánytató hatásában perifériás (gyomor) és centrális (kemoszenzitív triggerzóna) komponensek is részt vesznek. Apomorphin•. Félszintetikus morphinszármazék, dopaminreceptor-agonista vegyület, melynek hánytató hatása a morphinénál jóval erősebb, többi farmakológiai hatása a morphinéhoz hasonló, de annál jóval gyengébb. 5–10 mg-os dózisban rövid nausea után jön létre hánytató hatása.

4.1.2. Hányáscsillapítók A hányás csillapítása fontos tüneti kezelés. A hányáscsillapítók hatásmechanizmusuk alapján a következő csoportokra oszthatók (42.1. táblázat).

9.7. táblázat - 42.1. táblázat Hányáscsillapító gyógyszerek felosztása Gyógyszer

Támadáspont

Hisztamin H

1

- és muszkarinreceptor-antagonisták

–cyclizin, diphenhydramin, dimenhydrinat

vestibularis magok, hányásközpont és gyomor

–promethazin, thiethylperazin –scopolamin Dopamin D

2

-receptor-antagonisták

Szubsztituált benzamidok

CTZ* és gyomor–bél rendszer

–metoclopramid Benzimidazolok

CTZ és gyomor–bél rendszer

–domperidon Butyrophenonok

CTZ és gyomor–bél rendszer

–haloperidol –droperidol Phenothiazinok

hányásközpont, CTZ és gyomor–bél rendszer

–chlorpromazin –prochlorperazin –thiethylperazin 5-HT

3

-receptor-antagonisták

–ondansetron

CTZ, hányásközpont és bél



–granisetron –dolasetron –tropisetron –palonosetron –ramosetron Egyéb vegyületek citotoxikus vegyületek okozta hányás

Kortikoszteroidok –dexamethason –methylprednisolon Cannabinoidok –dronabinol, nabilon Benzodiazepinek –lorazepam –alprazolam

hányásközpont és CTZ

Neurokinin 1-receptor-antagonista –aprepitant *

CTZ: kemoszenzitív triggerzóna

4.1.2.1. Antihisztaminok – H1-receptor-blokkolók A H1-blokkolók igen gyengén hatnak a kemoszenzitív triggerzóna izgalma okozta hányásokban, ellenben igen jó hatásúak tengeri-, légibetegségben, ahol a hányás kialakulásában a vestibularis rendszer játszik szerepet, illetve a gyomorban helyileg ható emetikus vegyületek okozta hányásokban. Hányáscsillapító hatású H1-receptor-blokkoló vegyületek például a phenotiazinok közül a promethazin,athiethylperazin(elsősorban dopaminantagonista), továbbá a jelentős muszkarinreceptorantagonista hatással is rendelkező diphenhydramin,dimenhydrinat, cyclizin, chlorcyclizin, mepyramin,cinnarizin. A vegyületek paraszimpatolitikus hatása hozzájárul hányáscsillapító hatásukhoz. A H1-receptorblokkolók elsősorban profilaktikusan alkalmazva hatásosak, azaz ha a hányinger, hányás kialakulása előtt veszik be őket. A már bekövetkezett hányás esetén is rendelkeznek antiemetikus hatással, de hatásuk ekkor gyengébb. Muszkarinreceptor-antagonisták  Elsősorban a scopolamint használják hányinger, hányás csökkentésére. Hatásos a labyrinthus izgalma és a gyomorban helyileg ható emetikus ingerekkel szemben, de hatástalan a kemoszenzitív triggerzóna izgalma miatt fellépő hányásban. Igen jó tengeri- és légibetegségben, elsősorban profilaktikus alkalmazás esetén. Mellékhatásként paraszimpatolitikus tünetek jelentkeznek (szájszárazság, látászavar, glaucoma, vizeletretenció stb.). 4.1.2.2. Dopamin D2-receptor-antagonisták A dopaminantagonisták elsősorban a kemoszenzitív triggerzónára direkt izgató hatást kifejtő vegyületek, illetve ingerek okozta hányásban jó hatásúak.


IX. Az emésztőrendszer gyógyszertana A phenothiazinok közül például a chlorpromazin, a prochlorperazinés a trifluoperazin– antipszichotikus hatásuk mellett – hatásos hányáscsillapítók, míg a thiethylperazintcsak mint hányáscsillapítót alkalmazzák. A butyrophenonok (például haloperidol, droperidol) antipszichotikus hatásuk mellett szintén kifejtenek antiemetikus hatást. Benzamid szerkezetű a metoclopramid,a trimethobenzamid, benzimidazol-származék a domperidon. Az utóbbi vegyületek elsődlegesen hányáscsillapítók. Emellett perifériás hatással is rendelkeznek: fokozzák a gyomor és a vékonybélrendszer felső részének motilitását (lásd később). Metoclopramid• Hatásmechanizmus. A metoclopramid blokkolja a dopaminreceptorokat a kemoszenzitív triggerzóna területén, aminek következtében hányáscsillapító hatású. Centrális hatása mellett a periférián fokozza a gyomorürülést és a vékonybél felső részének a motilitását, mely hatását kihasználják oesophagealis reflux kezelésében (lásd később). Nagy dózisban hatásos a daganatellenes citotoxikus szerek okozta hányásban (valószínűleg 5-HT3-receptorantagonista hatásának köszönhetően), különösen egyéb antiemetikus szerekkel kombinálva (például kortikoszteroidokkal, benzodiazepinekkel és muszkarinreceptor-antagonistákkal, illetve cannabinoid- és H1receptor-blokkolókkal). Farmakokinetika. Jól felszívódik oralis bevitelt követően, azonban a májban a first pass hatás miatt a vegyületnek csak 75%-a kerül a szisztémás keringésbe. A vér-agy gáton könnyen átjut, bejut a placentába is, és az anyatejben is nagy koncentrációt ér el. A vesében választódik ki, felezési ideje 48 óra. Mellékhatásként a dopaminantagonistákra jellemző zavarokat okozhat az extrapyramidalis rendszerben (dystonia, dyskinesia, trismus stb.), valamint galactorrhoeát idézhet elő. Dózis: 10–15 mg. Domperidon• Hatásmechanizmus. Dopaminantagonista vegyület. Hányáscsillapító hatása részben a kemoszenzitív triggerzóna területén lévő dopaminreceptorok blokkolásának, részben a periférián – a metoclopramidéhoz hasonló – a gyomorürülést fokozó hatásának köszönhető. Farmakokinetika. Mivel a vér-agy gáton kevésbé jut át, mint a metoclopramid, hányáscsillapító hatása gyengébb, másrészt az extrapyramidalis rendszert is kevésbé befolyásolja. (Nem szabad azonban elfelejteni, hogy az agy-vér gáton való átjutás hiánya esetén is felléphetnek központi idegrendszeri tünetek, az agy-vér gát ui. nem minden agyterületen van jelen – például a hányást, a hőszabályozást, a prolaktinszekréciót szabályozó központok.) Bár oralisan gyorsan és jól felszívódik, a first pass májmetabolizmus miatt a vegyületnek csak 15%a kerül a keringésbe. Mellékhatás. A betegek jól tolerálják, és mivel az agy-vér gáton nem jut át, nem okoz extrapyramidalis, tüneteket. Ritkán felléphet fejfájás, galactorrhoea, amenorrhea. Dózis: 20–40 mg. 4.1.2.3. Szerotonin 5-HT3-receptor-antagonisták Különösen hatásosak a daganatkemoterápiában használatos citotoxikus szerek okozta hányás ellen. Hányáscsillapító hatásukban szerepet játszik a hányásközpontban és a kemoszenzitív trigger zóna területén elhelyezkedő 5-HT3-receptorok blokkolása, de ennél fontosabb a periférián, a spinalis és a vagalis afferenseken elhelyezkedő 5-HT3-receptorok gátlása. A daganatellenes szerek ugyanis szerotonint szabadítanak fel a bélnyálkahártya enterochromaffin sejtjeiből. A felszabadult szerotonin aktiválja a bélben és a központi idegrendszerben az 5-HT3-receptorokat, aminek következtében hányás jön létre. Elsősorban a kemoterápiás szerek okozta akut hányást gátolják, kevéssé hatnak a késői hányás kialakulására. Az akut hányás megelőzésére vagy iv. injekció formájában 30 perccel, vagy oralisan adva 1 órával a kemoterápiás szer infúziója előtt célszerű adni.


IX. Az emésztőrendszer gyógyszertana Hatásosak a vegyületek továbbá a posztoperatív és a posztirradiációs hányásban is. Hatásuk fokozható egyéb antiemetikus szerekkel való kombinálással, például dexamethasonnal, phenothiazinnal, metoclopramiddal, illetve benzodiazepinekkel. Mellékhatásuk kevés, jól tolerálható, biztonságos szerek, fejfájás, szédülés, székrekedés előfordulhat. Kismértékű QT-intervallum-megnyúlást okozhatnak (dolasetron!). Ondansetron•. Szelektív 5-HT3-antagonista, bár enyhén gátolja az 5-HT4, 5-HT1b, 5-HT1c, μ- és α1-receptorokat is. Adását célszerű a daganatkemoterápia előtt megkezdeni intravénásan (8 mg) vagy oralisan (24 mg). A 24 órán túli, késői hányás ellen további 5 napig oralis vagy rectalis adása javasolt. Újabb származékok a hatékonyabb és szelektívebb tropisetron•,granisetron•ésdolasetron• (felezési idők: 4–9 óra) és az 5-HT3-receptor iránt még nagyobb affinitást mutató, igen tartós hatásúpalonosetron•(felezési idő: 40 óra). Intravénásan és oralisan (kivéve palonosetron) alkalmazhatók (42.2. ábra).

42.2. ábra. A szerotonin és az 5-HT3-receptor-blokkoló hányáscsillapító vegyületek kémiai szerkezete 4.1.2.4. Egyéb hányáscsillapító vegyületek 4.1.2.4.1. Cannabinoid-származékok A marihuána aktív hatóanyaga – a tetrahydrocannabinol (THC), illetve származékai – jó hányáscsillapítók. Hatásmódjuk nem ismert, a kemoszenzitív triggerzónára hatva csökkentik a hányást és a hányingert. Elsősorban az egyéb szerre nem reagáló, daganatellenes szerek okozta hányás profilaxisára alkalmazzák. Hatásuk fokozható egyéb antiemetikumokkal való kombinálással (phenothiazinokkal!). Hányáscsillapitás mellett még étvágyfokozóként is alkalmazzák AIDS-es betegeken és anorexiában. A klinikumban a dronabinol(Δ9tetrahydrocannabinol) van forgalomban. Hatását a CB 1-receptor-szubtípusokon fejti ki. Mellékhatásként hallucináció, dezorientáció, szédülés, étvágyfokozódás és vegetatív tünetek (tachycardia, hypotonia) jelentkezhetnek. Dózis: 5 mg/m2 per os, 2–4 óránként ismételhető A másik klinikumban alkalmazott cannabinoid a THC-analóg nabilon. 4.1.2.4.2. Kortikoszteroidok Nagy dózisú szteroid (methylprednisolon,dexamethason) hányáscsillapító hatást fejt ki. Hatásmódjuk nem ismert. Elsősorban a kemoterápiás gyógyszerek okozta hányáscsillapításra alkalmazzák őket. Fokozzák az 5-HT3-receptor-antagonisták hatását a kemoterápiás szerek okozta korai és késői (24 óra után) hányás prevenciójában. Továbbá különösen jó hatásúnak tűnik a dexamethason + metoclopramid kombináció a citosztatikus kezelés után fellépő késői (24 óra után) hányás csillapítására. A dexametasont intravénásan 8–20 mg-os dózisban a kemoterápiás kezelés előtt, majd napi 8 mg oralis dózisban 2–4 napig a kezelés után adagolják. 699 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

IX. Az emésztőrendszer gyógyszertana 4.1.2.4.3. Szedatohipnotikumok A benzodiazepinek – diazepam,lorazepam,alprazolam – nem nagyon hatékony hányáscsillapítók, de a szedatív, amnesiát okozó és anxiolyticus hatásuk hasznos lehet a citosztatikumok és szorongás indukálta hányások megelőzésére, és gyakran alkalmazzák egyéb hányáscsillapítókkal kombinálva. Hányáscsillapító szedatohipnotikum még a chlorbutanolum• (triklór-butil-alkohol). 4.1.2.5. Neurokinin 1 (NK1-) receptor-antagonisták Felvetődött a NK1-receptorok szerepének vizsgálata a hányás patomechanizmusában, mivel a P-anyag vénásan adva hányást okoz, továbbá NK1-receptorok találhatók a hányásközpontban és a kemoszenzitív trigger zóna területén. Igazolódott, hogy az NK1-receptor-antagonisták hányáscsillapító hatásúak. Az oralisan hatékony aprepitant• szelektív NK1-receptor-antagonista, a fosaprepitantvénásan adandó, és átalakul aprepitanttá. A kemoterápiás szerek okozta akut és késői hányás megelőzésére alkalmasak, elsősorban kombinációban alkalmazzák az 5-HT-antagonistákkal és kortikoszteroidokkal. Aprepitanttal való kombinációjuk jelentősen növeli a hányáscsillapító hatást. Mellékhatásként szédülés, hasmenés léphet fel.

A hányás során bekövetkező klorid- és vízveszteség alkalosist és dehidrációt okoz, ami circulus vitiosusként tovább fokozza a hányást. Tartós hányással járó állapotokban tehát az ion- és a vízháztartás helyreállítása másodlagosan szintén hányáscsillapító hatású.

4.1.3. A gyomor–bél motilitást fokozó (prokinetikus) szerek A gyomor–bél rendszer motilitását szelektíven fokozó vegyületek (prokinetikus szerek) számos terápiás indikációval bírnak. Azok a szerek, melyek fokozzák az alsó oesophagussphincter tónusát, terápiás értékűek lehetnek gastrooesophagealis reflux betegségben. A gyomorürülést fokozó szerek hatásosak lehetnek gastroperesis és műtét utáni csökkent gyomorürülés kezelésében. A vékonybél motilitását fokozó vegyületeket például a posztoperatív ileus és a krónikus intestinalis pszeudoobstrukció kezelésére alkalmazzák. Végül a colonmotilitást fokozó szerek az obstipatio kezelésében lehetnek hatásosak. Az enteralis idegrendszer ganglionsejtek és idegrostok hálózata, mely a submucosában (plexus submucosus) és a cirkuláris és longitudinális izomrétegek között (plexus myentericus) található. A plexus myentericus interneuronjai – melyek calcitoni gén rokon (calcitonin gene-related) peptidet (CGRP) és acetilkolint tartalmaznak – szerepet játszanak a a perisztaltikus reflex szabályozásában; elősegítik proximalisan az excitátoros transzmittterek, distalisan a gátló mediátorok felszabadulását. Bár az extrinsic paraszimpatikus és szimpatikus idegek is szerepet játszanak a bélmotilitás szabályozásában, az enteralis idegrendszer önállóan is képes regulálni a gyomor-bél rendszer motilitását. Az acetilkolin és a P-anyag excitátoros aktivitás (kontrakció) mediálásában játszik szerepet. A vasoactive intestinal peptide (VIP), az NO és az ATP az izomaktivitás gátlásában és a relaxációban vesz részt. A dopamin a gastrointestinalis rendszerben gátló hatást fejt ki, csökkenti az acetilkolin-felszabadulást a myentericus plexusból, és csökkenti az oesophagealis és a gyomorkontrakciók intenzitását. Tehát a dopaminreceptor-antagonisták fokozzák a gyomor–bél motilitást. A szerotonin komplex szerepet tölt be az izomaktivitás szabályozásában, izgató hatás mellett gátló hatásokat is mediál a különböző szerotoninreceptorok aktiválásával (5-HT4, 5-HT3).


IX. Az emésztőrendszer gyógyszertana A bélben a kémiai és mechanikus inger hatására az enterochromaffin sejtekből felszabaduló szerotonin az extrinsic vagalis és spinalis afferens neuronokon elhelyezkedő 5-HT3-receptorok izgatása révén hasi fájdalmat, hányingert vált ki. A felszabaduló szerotonin izgatja továbbá az 5-HTlp-receptorokat, melyek a myentericus plexus interneuronjaihoz projiciáló intrinsic primer afferens rostokon találhatók, és szereppel bírnak a perisztaltikus reflexaktivitásban. Az intrinsic primer afferens rostokon preszinaptikusan elhelyezkedő 5-HT4receptorok fokozzák az acetilkolin és a CGRP felszabadulását. A szerotoninreceptrorokon ható szerek közül az 5-HT3-receptor antagonisták és az 5-HT4-receptor agonisták bírnak jelentőséggel mint prokinetikus vegyületek, illetve mint a gyomor–bél rendszer motilitását moduláló szerek (42.3. ábra).

42.3. ábra. A gastrointestinalis motilitást moduláló 5-HT3- és 5-HT4-receptorokon ható szerek A motilin részben az excitátoros neuronokat, részben az izomsejteket direkt stimulálja. A prokinetikus hatású vegyületeket a 42.2. táblázat foglalja össze.

9.8. táblázat - 42.2. táblázat A prokinetikus vegyületek osztályozása Farmakológiai osztály

Alosztály

Vegyületek

Hatásmechanizmus

Kolinerg-agonista

kolinszármazékok

betanechol

acetilkolin-észteráz-

és egyéb származékok

muszkarinreceptoraktiváció

gátlók

neostigmin

acetilkolin mennyiségének és egyéb származékok

Dopaminreceptor-

benzimidazolok

domperidon

antagonista

növelése

dopamin- (D2-) receptor antagonizmus

Szerotonin- (5-HT)

szubsztituált

cisaprid

5-HT3-receptor gátlás

receptor modulátor

benzamidok

metoclopramid

5-HT4-receptor aktiváció 5-HT3-receptor gátlás 5-HT4-receptor aktiváció dopamin- (D2-) receptor antagonizmus

Motilinszerû vegyület

makrolidok

erythromycin

4.1.3.1. Kolinomimetikumok


motilinreceptor-aktiváció

IX. Az emésztőrendszer gyógyszertana A gyomor–bél rendszer motilitását fokozza a kolinerg idegrendszer izgalma. A betanecholtterápiásan is alkalmazzák erre a célra. A vegyület stimulálja az M3-receptorokat az izomsejteken és a myentericus plexus szinapszisaiban. Gastroparesisben, gastrooesopha-gealis reflux betegségben alkalmazták. A muszkarinreceptorok direkt izgatása azonban a kontrakciókat globálisan, nem koordináltan fokozzák, és a propulzív aktivitás végső soron csak kismértékben fokozódik. Hatásuk nem szelektív a gyomor–bél rendszer simaizmaira, a muszkarinreceptoron számos egyéb hatást is kivált, és ezért sok a mellékhatása, ritkán kerül alkalmazásra. A neostigminfokozza mind a gyomor-, mind a vékony- és vastagbél-motilitást. 4.1.3.2. Dopaminreceptor-antagonisták A metoclopramidszubsztituált benzamid, a domperidon benzimidazol-származék. Mindkét vegyület D2receptor-antagonista hatással rendelkezik, mely hatás a gastrointestinalis rendszerben a kolinerg hatás potencírozását eredményezi. A D2-receptor aktiválása ugyanis gátolja az acetilkolin felszabadulását a plexus myentericusból. Előnyük még, hogy hányáscsillapitó hatásúak is, ugyanis a csökkent gyomorürülés következtében gyakran lép fel hányinger, illetve hányás. A metoclopramid prokinetikus hatásában még igen fontos az 5-HT4-receptorokon kifejtett agonista hatása, melynek eredményeként fokozódik az acetilkolin felszabadulása. A vegyületek hatására fokozódik az alsó oesophagussphincter tónusa, a gyomor spontán motilitása, a pylorussphincter elernyed, továbbá fokozódik a vékonybél felső szakaszán a perisztaltika és a motilitás, ennek következtében gyorsul a gyomor kiürülése. A colon motilitását nem befolyásolják. 4.1.3.3. Szerotoninreceptor-modulátorok Hatásmechamizmus. A bezamid szerkezetű cisaprid•és a metoclopramid prokinetikus hatásában a szerotoninreceptorokra gyakorolt hatásuk meghatározó, az excitátorios interneuronokon elhelyezkedő 5-HT4receptorokon kifejtett agonista hatásuk mellett enyhe antagonista hatást fejtenek ki a gátló interneurokon található 5-HT3-ra. A felső bélszakaszok mellett a cisaprid hat a colonra is. Mellékhatás. A cisaprid (képletét lásd a 45.2. ábrán) a colonra gyakorolt prokinetikus hatása következtében hasi görcsöket, hasmenést okozhat (15% gyakoriság). Fokozhatja az alkohol és a diazepam felszívódását. Az utóbbi időben észlelték súlyos – esetenként halált okozó – ventricularis arrhythmiát (tachycardia, fibrillatio, QTmegnyúlás) okozó hatását, melynek oka a kardiális hERG csatornák gátlása. Emiatt több országban kivonták a forgalomból. Az arrhythmogen hatás kialakulásának veszélye fokozott, ha a cisaprid mellett a beteg a citokróm P-450 enzimet gátló gyógyszert szed (például ketoconazol, makrolid antibiotikum, HIV proteáz gátlók). A metoclopramid mellékhatásait lásd korábban. 4.1.3.3.1. A dopaminreceptor-antagonisták és szerotoninreceptor-modulátorok terápiás indikációi Gastrooesophagealis reflux betegség (GERD). Hatásosak a GERD tüneti kezelésére, erosiv oesophagitisben azonban nem hatnak. Legtöbbször antiszekretorikus vegyületekkel kombinálják őket. Csökkent gyomor motilitás/ürülés. A metoclopramid és a domperidon jól alkalmazható a posztoperatív szakban fellépő csökkent gyomorürülés, diabetes mellitushoz társuló gastoparesis kezelésére. Nem fekélyhez társuló dyspepsia. A betegek kis részénél tünetek enyhülését eredményezik. 4.1.3.4. Motilinagonisták: macrolidok A macrolidok (mint például az erythromycin) direkt stimulálják a motilinreceptorokat a gyomor–bél rendszer simaizmain. Az erythromycint terápiásan diabeteses gastroparesisben alkalmazzák, dózisa 3 mg/kg iv. vagy 200–250 mg per os óránként. Hatásához azonban gyorsan kialakul a tolerancia.

4.1.4. Az irritabilis bél szindróma (IBS) gyógyszerei Idiopathiás, krónikus betegség, melyet abdominalis diszkomfortérzés jellemez (görcsök, feszülés stb.), hasmenés vagy obstipatio, vagy mindkettő. A kezelés célja a hasi fájdalom, diszkomfortérzés csökkentése, ill. a bélfunkciók javítása. A hasmenéssel járó formákban jó hatásúak lehetnek a hasmenést gátló gyógyszerek, 702 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

IX. Az emésztőrendszer gyógyszertana különösen a loperamid alkalmazása, míg a székrekedéssel járó formákban rostdús táplálék-kiegészítőkkel, ozmotikus hashajtókkal lehet próbálkozni. A krónikus hasi fájdalom csökkentésére hatásosak lehetnek a triciklikus antidepresszív szerek kis dózisai. Ebben a dózisban nincs központi idegrendszeri hatásuk, de módosítják a bélrendszerből kiinduló afferentációt, befolyásolhatják az enteralis rendszerben a receptorok – pl. szerotonin – mennyiségét, így a visceralis afferentációt, és jó hatású lehet a vegyületek antikolinerg hatása is. A továbbiakban az IBS gyógyszereit ismertetjük. 4.1.4.1. Antikolinerg szerek Alkalmazhatók az antikolinerg szerek (atropin), hatásuk nem meggyőző, és sok a mellékhatásuk. 4.1.4.2. Szerotonin 5-HT3-receptor-antagonisták Alosetron. Az 5-HT3-receptor-antagonista alosetront az irritabilis bél szindróma kapcsán fellépő hasmenés kezelésében találtak hatásosnak (lásd még a Hányáscsillapítók és Helyi hormonok című fejezeteket). Az 5-HT3receptorokat blokkolja a bél afferens neuronjain, ennek következtében csökken a béldistensio okozta motoros reflexes aktiváció. A centrális 5-HT3-receptorok blokkolása szintén csökkenti a visceralis ingerekre indukálódó centrális választ. Az előző hatások eredményeként csökken a colon motilitása. Lassabban disszociál le az 5-HT3receptorokról, mint a többi receptorantagonista, így tartósabb hatást fejtenek ki. Mellékhatásként súlyos székrekedés, ischaemiás colitis alakulhat ki. Terápiás alkalmazás. Elsősorban nőkön, súlyos, hasmenéssel járó IBS esetén, ha más szerre nem reagált a beregség. Dózisa: 1 mg naponta 1–2-szer csökkenti az alhasi fájdalmat és a hasmenést. 4.1.4.3. Szerotonin 5-HT4-receptor Tegaserod. Az 5-HT4-receptor parciális agonista a tegaserod az irritabilis bél szindróma székrekedéssel járó formájában volt használatos (lásd még a Hányáscsillapítók és Helyi hormonok című fejezeteket), mérsékelten hatásos. A mucosalis afferens neurokon elhelyezkedő 5-HT4-receptorok izgatása következtében neurotranszmitterek – köztük CGRP, ACh – szabadulnak fel, melyek elősegítik a bél perisztaltikus reflexaktivitását, a proximalis bélszakasz kontrakcióját és a distalis relaxációját. 2007 márciusában cardiovascularis mellékhatásai (5-HT1B-receptor gátlása) miatt kivonták forgalomból. 4.1.4.4. Kloridcsatorna-aktiválók A lubiproston a 2-es típusú kloridcsatornát aktiválja, krónikus székrekedésben használják. Ezenkívül alkalnazzák az IBS székrekedéssel járó formában nőkön 2 × 8 mg-os dózisban, férfiakban hatásossága nem bizonyított. Terheseken kerülendő az alkalmazása (lásd még a Hashajtók és hasmenést gátló szerek című fejezetet). A hányáscsillapítók klinikai alkalmazása •Hisztamin H1-receptor-blokkolók –cyclizin: tengeri-, légibetegség –cinnarizin: tengeri-, légi betegség, vestibularis eredetű hányás –promethazin: súlyos terhességi hányás (ha feltétlen szükséges) •Antikolinerg vegyületek –scopolamin:tengeri-, légibetegség, posztoperatív hányás •Dopamin D2-receptor-antagonisták


IX. Az emésztőrendszer gyógyszertana –phenothiazinok: uraemia, besugárzás, vírusos gastroenteritis, súlyos terhességi hányás (ha feltétlenül szükséges) –metoclopramid: uraemia, besugárzás, vírusos gastroenteritis, gyógyszerek okozta hányás •Szerotonin 5-HT3-receptor-antagonisták –ondansetron: daganatellenes szerek, besugárzás okozta hányás, posztoperatív hányás •Cannabinoidok –dronabinol: daganatellenes szerek okozta hányás •Neurokinin NK1-receptor-antagonista –aprepitant: daganatellenes szerek okozta hányás

5. 43. A gyulladásos bélbetegségekben alkalmazott gyógyszerek Gyires Klára A krónikus gyulladásos bélbetegségek (IBD) a colitis ulcerosa és a vékonybél distalis részére lokalizálódó Crohn-betegség. Etiológiájuk, patomechanizmusuk ismeretlen. A gyógyszeres kezelésének a célja kettős: a remisszió indukciója és a remisszió fenntartása. Alapvető fontosságú az elváltozás pontos lokalizációja, mert ennek alapján lehet dönteni a lokális (rectalis bevitellel) vagy szisztémás kezelésről. A gyulladásos bélbetegségben alkalmazott gyógyszerek: •5-aminoszalicilsav-készítmények. •Kortikoszteroidok. •Citotoxikus szerek. •TNF-α-ellenes szerek. •Antibiotikumok.

5.1. 5-aminoszalicilsav Az 5-aminoszalicilsav• (5-ASA, mesalamin, mesalazin•) gyulladásgátló hatása révén fontos terápiás szer gyulladásos bélbetegségekben, elsősorban a colitis ulcerosa kezelésében, Crohn-betegségben kevéssé hatékony. Az ulceratív colitis enyhe és közepesen súlyos formáiban elsőnek választandó szer. Hatásmechanizmus. Nem teljesen ismert, gátolja a ciklooxigenáz mellett a leukotriének képződését, és rendelkezik gyökfogó hatással is. Gátolja továbbá a gyulladásos citokinek képződését és a NF-κB aktivitását. Kinetika. Kinetikájára jellemző, hogy oralis adást követően nagy része felszívódik, így a bélhatás eléréséhez olyan nagy dózisokat kellene alkalmazni, melyek irritálják a gyomor–bél rendszert. Ezért lokálisan (kúp, enema) alkalmazható, illetve speciális, savrezisztens, mikrogranulátumokat tartalmazó, lassú hatóanyag-felszabadulást biztosító preparátumokat fejlesztettek ki, melyekből a hatóanyag a distalis vékony-, illetve vastagbél területén válik hozzáférhetővé. Ezek a mesalaminkészítmények.

5.1.1. Mesalaminkészítmények A mesalaminpreparátum mikrogranulátumaiból a vékonybélben, illetve pH 7 értéken (distalis ileum, proximalis colon) válik szabaddá az 5-ASA. 5.1.1.1. Azoszármazékok 704 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

IX. Az emésztőrendszer gyógyszertana Kifejlesztettek továbbá olyan gyógyszerformulákat, melyekben az 5-aminoszalicilsav azo-kötéssel kapcsolódik egy másik molekulához, példáulsulfasalazinesetében a sulfapiridinhez, vagy az azo-kötés két 5aminoszalicilsav-molekulát kapcsol össze, például az olsalazinban.Az azo-kötés ui. nagymértékben lassítja az 5ASA felszívódását a vékonybélben. A colonban a baktériumok hatására az azo-kötés felbomlik, és felszabadul a kötésből az 5-aminoszalicilsav. Mellékhatások. Az 5-ASA-készítményeket e betegek jól tolerálják, mellékhatásként – főleg nagyobb dózisokat követően – hányinger, hasi fájdalom, hasmenés, ritkán nephritis léphet fel. Sulfasalazin•(salazosulfapyridin). Az 5-aminoszalicilsav és a sulfapyridin kombinációja (lásd még A gyulladás farmakológiája című fejezetet). Elsősorban a colon gyulladásos betegségeiben hatékony, kevéssé hat Crohnbetegségben. Mellékhatás. A sulfapyridint lassan acetilálók között gyakrabban alakul ki mellékhatás. Közülük hányinger, hányás, fejfájás, arthralgia, myalgia a gyakoribbak, ritkán a sulfonamid-komponens miatt csontvelő-depresszió és allergiás reakció (exfoliativ dermatitis, hepatitis, pneumonitis stb.) léphet fel. Továbbá kialakulhat oligospermia, amely a kezelést követően megszűnik. Csökken a folsav felszívódása is. Dózis. Kezdetben 4 g/nap, ami csökkenthető 2 g/nap mennyiségre fenntartó kezeléskor. Olsalazin• (olsalazin sodium). Mellékhatásai közül leggyakoribb a hasmenés (10%), melyet nem szabad összetéveszteni a gyulladásos bélbetegséget kísérő hasmenéssel. Balsalazid. Hasonló hatással rendelkezik. Kortikoszteroidok Hatásmechanizmus. Csökkentik a gyulladásban részt vevő mediátorok produkcióját, így például a citokinek (TGF-α, IL-1) és a kemokinek (IL-8) képződését, a gyulladásos sejtadhéziós molekulák expresszióját, a foszfolipáz A2 és NO-szintáz transzkripcióját. Leggyakrabban használt származékok a prednisolon• ésa methylprednisolon, melyeket oralisan, ill. a hydrocortison•, amit rectalisan alkalmaznak (enema, kúp, hab) a colonra gyakorolt hatás növelése és a szisztémás hatások csökkentése céljából. A budesonid•-ot szintén alkalmazzák az IBD kezelésében, oralis beadását követően azonban igen gyorsan lebomlik a májban (first pass hatás). A hatás lokális növelése céljából rectalisan is alkalmazzák, továbbá rendelkezésre áll már olyan preparátum, melyből oralis bevitelt követően a hatóanyag a distalis vékonybélben és a colonban szabadul fel. A glukokortikoidok további hatásait, mellékhatásait lásd a Mellékvesekéreg-hormonok és antagonistáik fejezetben.

5.1.2. Citotoxikus szerek Azathioprin•,6-mercaptopurin.Mind a Crohn-betegségben, mind a colitis ulcerosában indukálják és fenntartják a remissziót. A vegyületek felezési ideje igen rövid (2 óra), de aktív metabolitjuk (thioguanin) koncentrálódik a sejtekben. Elősegítik a betegség remisszióját (3–6 hónapos kezelés után a betegek 50–60%-a remisszióba jut) és azt fenn is tartják. A mellékhatások közül a leggyakoribb a hányinger, hányás, csontvelő-depresszió és májkárosodás. A 6mercaptopurint metabolizáló tiopurin-S-metiltranszferáz csökkent szintje, ill. hiánya fokozza a vegyület toxicitását (csontvelő-depresszió!) Methotrexat•. Fő hatása, hogy gátolja a dihirofolát-reduktázt, továbbá gátolja az interleukin-1 gyulladást keltő hatását. Elsősorban Crohn-betegségben hatásos, colitis ulcerosában a hatása bizonytalan. Az alkalmazott kis dózisú methotrexat (12–25 mg/hét) valószínűleg nem rendelkezik antiproliferatív hatással, de gátolja a gyulladásos folyamatot. Mellékhatások elsősorban ennél nagyobb dózisok alkalmazása esetén jelennek meg, mint pl. csontvelő-depresszió, mucositis, alopecia. A methotrexat indukálta májkárosodás a gyulladásos bélbetegségben (és rheumatoid arthritisben) szenvedő betegeken lényegesen ritkábban alakul ki, mint a psoriasisos betegeken. (A vegyületek egyéb hatásait lásd A daganatos megbetegedések gyógyszerei című fejezetben).

5.1.3. Monoklonális antitestek


IX. Az emésztőrendszer gyógyszertana 5.1.3.1. TNF-α-antagonisták A gyulladásos bélbetegségekben kulcsszerepet játszik a tumornecrosis-faktor (TNF). Két biológiailag aktív formája ismeretes, a solubilis TNF és membránkötött TNF. Receptora a TNF-receptor, amelynek stimulációja következtében aktiválódik a NF-kB, a macrophagokból számos proinflammatorikus citokin szabadul fel, továbbá a T-sejtek aktivációja, proliferációja, valamint az endothelialis adhéziós molekulák (melyek felelősek a leukocytamigrációért) fokozott képződése figyelhető meg. A gyulladásos bélbetegségek kezelésére a humán TNF ellen kifejlesztett monoklonális antitestek az infliximab,adalimumab és a legújabb certolizumab.Mindhárom vegyület nagy affinitással kötődik a solubilis és a membránkötött TNF-hez, így megakadályozza azok kötődését a TNF-receptorokhoz.Az infliximabot infúzióban, az adalimumabot és a certolizumabot subcutan (sc.) adagolják. Mellékhatásaik közül a legfontosabb a fertőzések kialakulása (pl. felső légúti infekciók, súlyosabb esetben tbc, invazív gombafertőzés, hepatitis B-reaktiváció, bakteriális sepsis stb.), melyeknek felléptét fokozhatja az egyidejű kortikoszteroidkezelés. Kialakulhatnak infúziós reakciók (>10%, különösen ismételt alkalmazás esetén). Az utóbbi kivédésére adható acetaminophen, hisztamin H1-receptor-blokkolók és kortikoszteroidok. Hatásosságuk egy idő után csökkenhet az ellenük kifejlődő ellananyag-képződés miatt. A nem kezelt gyulladásos bélbetegségben szenvedő betegeken nő a lymphoma kialakulásának gyakorisága. A lymphoma kialakulásának kockázatát ugyanakkor növelheti az TNF-ellenes kezelés, különösen, ha immunmodulátorokkal kombinálják. Infliximab•. TNF-α-ellenes monoklonális antitest, mely mind a szabadon keringő, mind a membránhoz kötött TNF-α-formához képes kötődni. A Crohn-betegség kezelésére alkalmazzák. Az infliximab a betegek kétharmadánál tüneti javulást és egyharmadánál a betegség remisszióját erdményezi. Hatásos a fistulaképződéssel járó folyamatokban, 6-mercaptopurin-, methotrexat-rezisztens esetekben. A hatás kialakulása általában 2 hét után várható. Felezési ideje 8–10 nap. Dózis. 5 mg/kg infúzióban a 0., 2. és 6. héten. Hatásosság esetén a remisszió fenntartására az infúziós kezelést ismétlik 6–12 hetes időközökben. Adalimumab. A rheumatoid arthritisben alkalmazott másik TNF-α-ellenes, teljesen humán eredetű antitest. A kezdeti 160 mg sc. dózist a 2. és 6. héten 80 mg dózisra csökkentik. Fenntartó dózisa 40 mg 2 hetente. Biztonsága és hatékonysága Crohn-betegségben még kivizsgálás alatt áll. Certolizumab. Kezdeti dózisa 400 mg sc. a 0., 2. és 4. héten. Fenntartó dózisa 400 mg négyhetenként. (A további hatásokat lásd A gyulladás farmakológiája és Az immunrendszert befolyásoló gyógyszerek című fejezetben.) 5.1.3.2. Integrinellenes szerek Az intregrinek a fehérvérsejtek felszínén lévő adhéziós molekulák, melyek az endothel felszínén lévő adhéziós molekulákkal, a szelektinekkel kölcsönhatásba lépve elősegítik a fehérvérsejtek kitapadását az endothelre és az érfalon történő migrációját a környező szövetekbe. Az integrinek heterodimerekből állnak, melyek az α- és βalegységeket tartalmazzák. A natalizumab, egy IgG4, humanizált monoklonális antitest, mely az α-4 alegységhez kötődik, így megakadályozza fehérvérsejtek kitapadását és migrációját a szövetekbe. A klinikai kipróbálás során a natalizumab hatásosnak bizonyult középsúlyos, súlyos Crohn-betegségben. A kezelés során 3100 betegből 3 esetben progresszív multifokális leukoencephalopathia alakult ki. A súlyos mellékhatás oka a polyomavírus aktiválódása, mely a felnőtt lakosság 80%-ában latens formában jelen van. A natalizumabot átmeneti visszavonás után most ismét engedélyezték szigorú feltételek betartása mellett (pl. a beteg nem kaphat párhuzamosan immunszuppresszív szert). 5.1.3.3. IFN-γ-ellenes szerek


IX. Az emésztőrendszer gyógyszertana Megfigyelték, hogy a Crohn-betegek bélfalsejtjeiben a TNF-α mellett magas az IFN-γ-szint is, melynek szintén jelentős szerepe lehet a betegség kialakulásában. Előállítottak IFN-α-ellenes monoklonális antitestet is. A készítmény még klinikai kipróbálás alatt van.

5.1.4. Antibiotikumok Felvetődött a bélbaktériumok (Bacteroides) szerepe is az IBD patomechanizmusában. Így antibiotikumok alkalmazása további lehetőség elsősorban a Crohn-betegség kezelésében. A leggyakrabban használt antibiotikum a metronidazol, a ciprofloxacin és a clarithromycin. A gyulladásos bélbetegségek terápiás lépcsői •Enyhe megbetegedés – 5-aminoszalicilsav (Crohn-betegség, colitis ulcerosa) – Lokális kortikoszteroidok (colitis ulcerosa) – Budesonid (Crohn-betegség) •Középsúlyos vagy az előző szerekre refrakter enyhe megbetegedés – Oralis kortikoszteroidok – Cytotoxicus szerek (mercaptopurin, azathioprim, methotrexat) – TNF-antagonisták •Súlyos, vagy az előző szerekre refrakter középsúlyos megbetegedés – Intravénás kortikoszteroidok – TNF-antagonisták – Cyclosporin (colitis ulcerosa) – Natalizumab (Crohn-betegség) – Műtét Irodalom a 39–43. fejezethez Bopari, V. et al.: Guide to the use of proton pump inhibitors in adult patients. Drugs 68:925, 2008. Briejrer, M. R., Akkermans, R. M. et al.: Gastrointestinal prokinetic benzamides: the pharmacology underlying stimulation of motility. Pharmacol. Rev. 47:631–651, 1995. Brunton, L. L.: The Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11 th Ed. pp. 1023, McGraw-Hill, New York, 2006. Chan, F. K., Long, W. K.: Peptic ulcer disease. Lancet 360:933, 2002. Flake, Z. A., Scalley, R. D., Bailey, A. G.: Practical selection of anti-emetics. American Family Physician 69/5, March 1., 2004. Gasztroenterológiai módszertani levelek: reflux betegség, Helicobacter pylori infekció: Magyar Orvos Gasztroenterológiai Melléklet. 2004. Hanauer, S. B.: Envolving concepts in treatment and disease modification in ulcerative colitis. Aliment Pharmacol. Ther27 (Suppl. 1.): 15, 2008. Hasketh, P. J.: Chemotherapy-induced nausea and vomiting. N. Engl. J. Med. 358:2482, 2008.


IX. Az emésztőrendszer gyógyszertana McQuaid, K. R.: Drugs used in the treatment of gastrointestinal disorders. Katzung, B. G., Masters, S. B., Trevor, A. J. Basic and Clinical Pharmacology 11 th Edition pp. 1067, 1095. Lange Medical Books, McGraw Hill Medical, New York, Chicago, San Francisco, Lisboa, London, Madrid, 2009. Thomas, J. et al: Methyl-naltrexone for opioid-induced constipation in advanced illness. N. Eng. J. Med. 358:2332, 2008. Tomor Katalin: Crohn betegség – kezelés vagy gyógyítás. Gyógyszereink 1:15–18, 2005.


10. fejezet - X. A gyulladás farmakológiája és a helyi hormonok 44. Nem szteroid gyulladásgátlók, nem opioid fájdalomcsillapítók, antireumatikumok és köszvényellenes szerek 45. Helyi hormonok (autakoidok)

1. 44. Nem szteroid gyulladásgátlók, nem opioid fájdalomcsillapítók, antireumatikumok és köszvényellenes szerek Gyires Klára A gyulladásos megbetegedések gyógyszeres terápiájának célja kettős: egyrészt a fájdalom és a gyulladás csökkentése, másrészt a gyulladásos folyamat progressziójának lassítása, illetve megállítása. A fájdalom csökkentése elsősorban a gyulladásos folyamat gátlásával érhető el. A két legfontosabb gyulladásgátló vegyületcsoport: a nem szteroid gyulladásgátlók és a szteroid gyulladásgátlók, a glukokortikoidok. A nem szteroid gyulladásgátlók széles körben használt rövidítése a NSAID („Non-steroid antiinflammatory drugs‖). A nem szteroid gyulladásgátlók – néhány vegyület kivételével – elsősorban a vascularis fázist gátolják, és kevéssé vagy egyáltalán nem hatnak a celluláris fázisra. Csökkentik a fájdalmat és a gyulladást mind akut, mind krónikus gyulladásos folyamatokban. A glukokortikoidok igen erős gyulladásgátlók, több ponton hatva gátolják a gyulladás mind a vascularis (oedema, hyperaemia), mind a celluláris (kemotaxis, fagocitózis) fázisát. Tartós adagolásukat súlyos mellékhatásaik erősen korlátozzák. Krónikus gyulladás esetén (például rheumatoid arthritis) a tüneti terápia mellett a kezelés másik célja a szövetdestrukcióval járó gyulladásos folyamat lassítása, illetve megállítása. A betegség lefolyását lassító vegyületek az ún. lassan ható rheumaellenes, illetve a betegség lefolyását módosító vegyületek. Hatásmódjuk nem teljesen ismert, toxicitásuk lényegesen nagyobb, mint a nem szteroid gyulladásgátlóké.

1.1. A gyulladás mediátorai A gyulladás patofiziológiai jelentősége kettős: egyrészt védelmi funkciót tölt be, melynek célja a külső károsító ágens eliminálása. Ez a szervezet számára „hasznos‖, célszerű reakció. Másrészt a gyulladás során felszabaduló endogén anyagok szövetkárosító hatásúak, például arthritis esetén a gyulladás előrehaladtával csont-, illetve porckárosodás, valamint az ízület egyéb elemeinek destrukciója jöhet létre. Ez utóbbi a szervezet számára káros hatás, és ezért célszerű gátolni. A gyulladásban három fázis különíthető el: •Akut vascularisfázis, melyet lokális vasodilatatio és a kapillárispermeabilitás fokozódása jellemez. •Szubakut celluláris vagy immunfázis, melyben fehérvérsejtek és fagocitáló sejtek infiltrációja figyelhető meg. •Krónikus, proliferatív fázis, amikor szöveti degeneráció és fibrosis dominál. A gyulladásos folyamat elindításában különböző exogén vagy endogén ingerek vehetnek részt. Az inger hatására hízósejtekből és basophil leukocytákból hisztamin, valamint a sejtmembránból a foszfolipáz-A2 enzim hatására arachidonsavszabadul fel. Az arachidonsavból a ciklooxigenáz enzim hatására rövid életidejű, fájdalomkeltő, szövetkárosító és vasoconstrictiót okozó endoperoxidokképződésén keresztül szintetizálódnak a prosztaglandinok, melyek közül a PGE1 és PGE2 kiemelkedő szereppel bír a fájdalom, a gyulladás és a láz mediálásában, illetve potencírozza egyéb, a gyulladásos reakció során felszabaduló mediátorok – hisztamin, bradykinin, szerotonin – hatását. Az 5-lipoxigenáz enzim hatására alakulnak ki a leukotriének. A leukotriének közül az LTB4kemotaktikus hatással rendelkezik, és a fagocitákat stimulálva azokból szabad oxigéngyökök (O2, H2O2, HOCl) és lizoszomális ezimek felszabadulását eredményezi. Az LTC4 (mely bronchusconstrictiót is okoz), az LTD4 és az LTE4 fokozza az erek permeabilitását és elősegíti az oedema kialakulását.


X. A gyulladás farmakológiája és a helyi hormonok Az 1990-es évek elején ismerték fel, hogy a ciklooxigenáz (COX) enzimnek két típusa létezik, az egyik az indukálható COX-2, mely a gyulladásban szerepet játszó prosztaglandinokat szintetizálja, és citokinek, mitogének, endotoxinok hatására aktiválódik a gyulladásos szövetekben (macrophagokban, synovialis szövetekben), a másik a konstitutív COX-1, mely a szervezet egyéb szöveteiben (például gyomorban, vérlemezkékben, vesében, kisebb mennyiségben az erekben) az élettani funkciók szabályozásában szerepet játszó prosztaglandinok szintéziséért felelős. A COX-2 indukcióját gátolják a gyulladásgátló hatású citokinek (IL-4, IL-10) és a glukokortikoidok. Az utóbbi évek kutatásai bizonyították, hogy szemben az eredeti feltételezéssel, a COX-2 konstitutív funkciót is betölt, így megtalálható kis mennyiségben a gyomorban, a vesében, a központi idegrendszerben, a méhnyálkahártyában és nagyobb mennyiségben az erekben. Valószínűleg jelentőséggel bír a megtermékenyített petesejt implantációjában, továbbá a szülés folyamatában. Ugyanakkor a COX-1 is bizonyos mértékben szerepet játszik a gyulladásos folyamatokban. Az akut gyulladásos folyamatok mediátorai között meg kell említeni a nitrogén-monoxidot (NO) is. Keletkezésében az NO-szintáz indukálható formája játszik szerepet, mely jelen van különböző gyulladásos sejtekben (macrophagokban), és citokinek, illetve bakteriális lipopoliszacharidok hatására indukálódik (lásd a Vegetatív idegrendszer gyógyszertana című fejezetet). Ezenkívül a hisztamin, a bradykinin és a szerotonin NO-t szabadít fel az endothelből, mely vasodilatatiót, permeabilitást fokozó hatásával növeli az akut gyulladásos reakciót, valamint stimulálja a prosztaglandinok képződését. Az NO gyulladásgátló hatással is rendelkezik; gátolja a neutrophil sejtek és a vérlemezkék adhézióját és az utóbbiak aggregációját. A leukocyták, a vérlemezkék és az endothelsejtek gyulladásos gócban történő akkumulációjában fontos szerepet játszanak az ún. sejtadhéziós molekulák, például a különböző szelektinek, az intercelluláris adhéziós molekulák (ICAM1), a vascularis sejtadhéziós molekula (VCAM1) és leukocyta integrinek. Az utóbbi időben ezen molekuláknak fokozott jelentőséget tulajdonítanak a gyulladás kialakulásában, és a gyulladásgátlók kutatásának egyik új iránya épp a sejtadhéziós molekulák gátlásának lehetőségeit vizsgálja. Néhány NSAID vegyületről is kimutatták, hogy gátolja az adhéziós molekulák expresszióját. A felsorolt endogén anyagokon kívül fontos szerepet töltenek be a gyulladásban a komplementrendszerelemei, melyek a sejtsérüléskor felszabaduló lipopoliszacharidok hatására aktiválódnak, és alapvető szerepük van a gyulladás számos történésének (permeabilitás fokozódása, kemotaxis, opszonizáció, fagocitózis stb.) létrejöttében. A PAF(platelet activating factor, vérlemezke-aktiváló faktor) fokozza az erek permeabilitását, a fehérvérsejtek aggregációját és kemotaxisát, valamint a lizoszomális enzimek liberációját. A citokinek – például interleukinek (IL-1α és IL-1β, IL-2, IL-6. IL-8, IL-12, IL-18), a tumornekrózis-faktor α és β (TNF-α, TNF-β) és az interferon-γ (IF γ) – a gyulladásos folyamat számos lépéséhez kapcsolódnak; fokozzák a kemotaxist, a lizoszomális enzimek liberációját, a „killing‖ mechanizmust, a chondrocytákban csökkentik a proteoglikán-szintézist és fokozzák a kollagenázaktivitást stb. A proinflammációs citokinek mellett antiinflammációs citokinek is ismertek (például IL-1Ra, IL-4, IL-6, IL-10, IL-13) (lásd még a Helyi hormonok című fejezetet). A granulocyta–macrophag kolóniastimuláló faktor (GM-CSF) a granulocyták, macrophagok aktiválódását, a vérlemezke eredetű növekedési faktor(platelet derived growthfactor; PDGF) a fibroblastok kemotaxisát, a proliferációs folyamatot serkenti, valamint az újabb kutatások szerint új COX enzim képződését indukálhatja. A synovialis folyadékban nagy lehet a P-anyag koncentrációja, mely szintén szerepet játszhat a gyulladásos fájdalom kialakulásában. A mediátorok egymással bonyolult kölcsönhatásban vannak; így például a citokinek fokozzák a PAF, a PGE 2, a leukotriének, a tromboxán felszabadulását, az endoperoxidok – egy adott koncentrációig – fokozzák a ciklooxigenáz aktivitását, a PGE2 gátolja a leukocyták aktiválódását, a lizoszomális enzimek felszabadulását, az interleukinok képződését, a komplementrendszer tagjai serkentik vasoactiv aminok, reaktív oxigéngyökök, prosztaglandinok, PAF felszabadulását stb. A gyulladás önerősítő folyamata tehát a felsorolt anyagok közti kölcsönhatás eredményeként jön létre. A gyulladásos mediátorok hatásának ellensúlyozására a gyulladásos területen számos gyulladásgátló hatású anyag képződik, így például a már említett interleukin-1-receptor antagonista (IL-1ra), az interleukin-10 (csökkenti a citokinek, prosztaglandinok képződését), az interferon-γ (myelosuppressziv hatása mellett gátolja a


X. A gyulladás farmakológiája és a helyi hormonok kollagén szintézisét és a macrophagok kollagenáztermelését). A krónikus gyulladásos folyamatok – például rheumatoid arthritis – gátlásának egyik új és igéretes útja az anti-citokin hatású vegyületek kifejlesztése.

1.1.1. Nem szteroid gyulladásgátlók és nem opioid fájdalomcsillapítók 1.1.1.1. Hatásmechanizmus A nem szteroid gyulladásgátlók (NSAID) három legfontosabb terápiás hatása: •Gyulladásgátlás. •Fájdalomcsillapítás. •Lázcsillapító hatás. 1971-ben John Vane és munkatársai kimutatták, hogy az aspirin és az indometacin kis koncentrációi meggátolják a prosztaglandin- (PG-) bioszintézist a ciklooxigenáz enzim gátlása révén, amely enzim az arachidonsavból a ciklikus endoperoxidok, illetve PG-ok képződését katalizálja (44.1. ábra). Vane ezért a felfedezésért Nobel-díjban részesült (1982). A további kutatások igazolták, hogy a különböző kémiai szerkezettel rendelkező nem szteroid gyulladásgátló vegyületek hatásmódjukban megegyeznek: valamennyi gátolja a ciklooxigenáz (COX) enzimet.

44.1. ábra. A prosztaglandinok, a tromboxán, a prosztaciklin és a leukotriének bioszintézise A kutatások következő fázisa igazolta (az 1990-es években), hogy a vegyületek többsége gátolja mind a konstitutív COX-1-et, mind az indukálható COX-2 enzimeket. A COX-2 gátlása eredményezi – legalábbis részben – a vegyületek gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatását, míg a COX-1 gátlása a felelős elsősorban a vegyületek ulcerogén mellékhatásáért (44.2. ábra).


X. A gyulladás farmakológiája és a helyi hormonok

44.2. ábra. A ciklooxigenáz-1 és ciklooxigenáz-2 (COX-1, COX-2) enzim előfordulása és élettani, kórélettani szerepe A ciklooxigenáz enzim gátlása lehet irreverzibilis (aspirin) és reverzibilis, kompetetív (például ibuprofen, piroxicam). Az egyes vegyületek különböző mértékben hatnak a COX-1, illetve a COX-2 enzimre (44.1. táblázat):

10.1. táblázat - 44.1. táblázat NSAID-k felosztása COX-1-, COX-2-gátló hatásuk alapján Csoport

IC50:COX-2/COX-1 (intakt sejtek)

1. Relatív szelektív COX-1-gátlók

166

aspirin

60

indometacin

100

sulindac

250

piroxicam

175

tolmetin 2. Kevéssé szelektív COX-1-gátlók

15

ibuprofen 3. COX-1-, COX-2-gátlók

1,3



flurbiprofen

1,4

nabumeton

0,7

diclofenac 4. Szelektív COX-2-gátlók

0,1

etodolac

0,09

meloxicam

0,06

nimesulid

0,00034

celecoxib

< 0,00034

rofecoxib •Az aspirin, az indometacin, a sulindac, a tolmetin, a piroxicam, a naproxen, a ketoprofen, a flurbiprofen és a ketorolac erősebben gátolja a COX-1-et, mint a COX-2-t. Hasonló, de gyengébb szelektivitást mutat a COX-1 iránt az ibuprofen és a mefenaminsav. •A diclofenac és a nabumeton (aktív metabolitja a 6-metoxi-2-naftilecetsav) valamivel erősebben gátolja a COX-2 enzimet, mint a COX-1-et. •Szelektív COX-2-gátló például az etodolac, a meloxicam, a nimesulid. Lényegesen nagyobb a COX-2 iránti szelektivitása a coxiboknak, mint például a celecoxib, rofecoxib, etoricoxib, valdecoxib (a parecoxib aktív metabolitja), lumiracoxib. (Az egyes vegyületek COX-1-, illetve COX-2-gátló hatásának mértékében eltérések lehetnek a mérési közegtől függően, például intakt sejtek, teljes vér.) Korreláció áll fenn a vegyületek gyulladásgátló és prosztaglandinszintézis-gátló hatása közt. A prosztaglandinszintézis gátlásán – mint legvalószínűbb hatásmechanizmuson — kívül egyéb hatások is szerepet játszanak e vegyületek gyulladásgátló hatásában. Többek között gátolják a szuperoxid-anion képződését, a leukocyták aggregációját és adhézióját, lizoszomális enzimek felszabadulását, a lymphocyták funkcióját. Például a phenylbutazon és a sulindac jelentős oxigéngyökfogó kapacitással rendelkezik, a ketoprofen stabilizálja a lizoszómamembránt, az indometacin gátolja a fehérvérsejt-migrációt, az aspirin pedig gátolja az NFκB expresszióját, melynek alapvető szerepe van a gyulladásos mediátorok képződésében. 1.1.1.2. A nem szelektív ciklooxigenáz-gátlók farmakológiai hatásai Gyulladásgátlás. Mint az már a fentiekben említésre került, a gyulladásos folyamatban számos mediátor vesz részt, és a gyulladás különböző fázisaiban más és más mediátor bír kiemelkedő jelentőséggel. Ennek megfelelően a nem szteroid gyulladásgátlók a gyulladás azon fázisait, illetve típusait fogják gátolni, melyekben a PG-ok szerepet játszanak. Az arachidonsavból a ciklooxigenáz enzim hatására képződő E típusú prosztaglandinok (PGE 1, PGE2) elsődlegesen a gyulladás vascularis fázisában játszanak szerepet (vasodilatatiót, permeabilitásfokozódást és oedemát okoznak). Ebből következőleg a ciklooxigenáz enzim gátlói csökkentik a gyulladásos pírt, az oedemát és a fájdalmat, nem befolyásolják azonban általában a (LTB 4-mediált) sejtmigrációt. (Néhány NSAID – különösen nagy dózisban – csökkenti a fehérvérsejtek akkumulációját, ez azonban az esetek többségében nem a lipoxigenáz enzim gátlásának az eredménye.) A tartós adagolás során felléphet porckárosodás. Ennek patomechanizmusában többek közt szerepet játszhat a ciklooxigenázgátlók lokális keringésre kifejtett hatása. Ismert ui., hogy a gyulladt ízület (például a femurfej) keringése fokozott. Ennek gátlása – az értágító prosztaglandinok szintézisének csökkentésével – vérellátási zavart és következményes szövetkárosodást eredményezhet.


X. A gyulladás farmakológiája és a helyi hormonok Terápiásan a NSAID vegyületeket gyakran alkalmazzák az ízületek gyulladásos folyamataiban, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, spondylitis ankylopoetica (Bechterew-kór), Reiter-szindróma kezelésében, mivel gyulladásgátló és analgetikus hatásuk révén csökkentik a mozgáskorlátozottságot, és javítják a beteg életminőségét. Hatásuk azonban elsősorban tüneti, a betegség szövetkárosodással járó progresszióját nem képesek megakadályozni. Fájdalomcsillapító hatás. A nem szteroid gyulladásgátlók az enyhe és közepes erősségű fájdalmak csillapítására alkalmasak, különösen jó hatásúak a posztoperatív és a gyulladásos eredetű fájdalmakban. A gyulladásos eredetű fájdalomban a citokineknek és a bradykininnek különösen fontos szerepük van, ezek az anyagok ui. prosztaglandinokat liberálnak, melyek (PGE!) hyperalgesiát kiváltó hatásúak, vagyis egyébként hatástalan mechanikai vagy kémiai inger a PGE jelenlétében fájdalomkeltő hatásúvá válik. A NSAID szerek fájdalomcsillapító hatásának alapja, hogy a ciklooxigenáz enzim gátlása következtében nem keletkezik E típusú prosztaglandin sem, tehát a fájdalomérző receptorok szenzibilizálása egyéb fájdalomkeltő mediátorok iránt nem jön létre. Jó hatásúak különböző gyulladásos eredetű fájdalmakban: az enyhe, közepesen erős fájdalommal járó ízületi gyulladásokban, izom, illetve ér eredetű fájdalmakban. Hatásosak lehetnek a fejfájások egyes típusaiban is, mivel az NSAID szerek gátolják a PG-ok cerebralis értágulatot okozó hatását. Analgetikus hatást fejtenek ki továbbá fogfájásokban, szülés utáni fájdalmakban, rákos folyamat csontmetasztázisa következtében fellépő fájdalmas állapotokban, valamint krónikus posztoperatív fájdalom esetén – tehát mindazon esetekben, melyekben feltételezhető a fokozott prosztaglandinszintézis. Maximális analgetikus hatásuk lényegesen elmarad az opioidok hatékonyságától, de ugyanakkor nem okoznak légzőközpont-depreszsziót és dependenciát. Klinikai adatok szerint néhány NSAID – mint például indometacin, naproxen, diflunisal – hatásos lehet olyan súlyosabb fájdalom esetében is, melyek kialakulásában a PG-ok nem játszanak szerepet. A vegyületcsoport nevében szereplő (és ma is gyakran használt) „nem kábító fájdalomcsillapító‖ terminológiát felváltotta a „nem-opioid fájdalomcsillapító‖ terminológia, ui. az opioidok között is vannak nem kábító származékok. Lázcsillapító hatás. A homoioterm szervezetek a hőtermelés és a hőleadás egyensúlyozásával biztosítják az állandó testhőmérsékletet. A szabályozás bonyolult reflexfolyamat, melyet a köztiagyban lévő hőszabályozási központ irányít. Láz kialakulhat mikroorganizmus, szövetkárosodás (infarctus, malignus folyamatok), gyulladás hatására. A fenti faktorok a leukocytákból interleukin-1 felszabadulását indukálják, mely a keringéssel bejutva az agyba a hypothalamus praeopticus területén elhelyezkedő szelektív érzékenységű idegelemeken fejti ki hőmérsékletemelő hatását a PGE2-szintézis fokozása, illetve a PGE2-indukált cAMP-szint-emelkedés révén (44.3. ábra). A PGE2-nek a láz patomechanizmusában betöltött szerepére utal, hogy agykamrákba adott PGE2-infúzió ugyancsak lázat okoz.



44.3. ábra. A láz keletkezésének patomechanizmusa A NSAID szerek a prosztaglandinok szintézisét gátolva csökkentik a lázat, de nem befolyásolják a normális testhőmérsékletet. Bár – a diflunisal kivételével – valamennyi vegyület rendelkezik lázcsillapító hatással, közülük számosat mellékhatásaik miatt nem használnak antipiretikumként (például phenylbutazon). Hematológiai hatások Antiaggregációs hatás. A vérlemezkékben termelődik a tromboxán-A2 (TXA2), mely az ereket összehúzza és fokozza a vérlemezkék aggregációját. A NSAID szerek a ciklooxigenáz (COX-1) enzim gátlásán keresztül csökkentik a tromboxán szintjét és gátolják a thrombocyták aggregációját (kivétel: a szalicilsav nem acetilált származékai és a szelektív COX-2-gátlók). Különösen kifejezett ez a hatás, ha az alkalmazott vegyület – például acetilszalicilsav – irreverzibilisen gátolja a ciklooxigenázt, ui. a thrombocytáknak nagyon kicsi a fehérjeszintetizáló képességük, így a ciklooxigenáz enzimet sem tudják regenerálni. Ezért az acetilszalicilsav enzimbénító hatásának időtartama azonos a thrombocyta élettartamával (8–11 nap) (lásd még A véralvadást befolyásoló szerek című fejezet). Az antiaggregációs hatás részben terápiás értékű, amit kihasználnak az embolisatio profilaxisában, másrészt a vérzési idő megnyúlása mellékhatásként jelentkezhet. Egyéb hematológiai hatások. A legveszélyesebb mellékhatásai a NSAID-nak az agranulocytosis és az aplasticus anaemia. Szerencsére igen ritkák, azonban az indometacin, aminophenazon és phenylbutazon esetében valamivel gyakrabban alakulhatnak ki. 715 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

X. A gyulladás farmakológiája és a helyi hormonok A gyomor- és bélnyálkahártyára gyakorolt hatás. NSAID szedése során gyakori a hányinger, a hányás, a hasmenés, bár obstipatio is előfordulhat. Statisztikai adatok szerint a NSAID szert szedő betegek 30%-ánál jelentkezik valamilyen gastrointestinalis panasz, s több mint 10%-ánál alakul ki gyomorfekély. A nyálkahártya károsodása gyakran tünetmentes lehet. Ezért külön figyelemmel kell kísérni azokat a betegeket, akiknél fokozott a veszélye a gastrointestinalis nyálkahártya-károsodás kialakulásának. Ezek közé tartoznak elsősorban a fekélybetegek, az idősebb nőbetegek, a rheumatoid arthritisben szenvedők és a dohányosok. Magyarországon évente kb. 700 betegnél alakul ki fatális kimenetelű NSAID okozta gastrointestinalis vérzés. A nyálkahártya-károsodás mechanizmusa. Csökkent prosztaglandinszintézis miatt (elsősorban a COX-1 gátlása következtében) csökken a gyomornyálkahártya védelmi funkciója, és erózió, fekély, vérzés alakulhat ki, függetlenül a bevitel módjától. A PGE2 gátolja ui. a gyomorsav-szekréciót, és szerepe van a gyomor védőnyáktermelésében, a gyomornyálkahártya barrier funkciójának fenntartásában, mely megakadályozza, hogy a sav visszadiffundáljon a gyomor lumenéből a submucosalis szövetekbe, ahol azokat károsíthatja. A NSAID szerek gyomorkárosító hatásában a szisztémás okok mellett szerepet játszik a vegyületek lokális, direkt irritatív hatása is, hisz kémiai szerkezetüket tekintve a NSAID-hoz tartozó szerek döntő többsége szerves sav. Savas karakterüknél fogva a gyomor erősen savas pH-értékén nem ionizált formában vannak jelen, így könynyen felszívódnak. A felszívódást követően a mucosasejtekben azonban a pH sokkal magasabb, a vegyületek ionizált állapotba kerülnek, így a membránokon nem képesek passzívan átdiffundálni, következésképp a mucosalis sejtekben koncentrálódnak. Ennek következtében megváltozik a sejtek permeabilitása, és a H + a gyomorlumenből visszadiffundál a sejtekbe, ahol azok károsodását okozza. Ha a gyomornyálkahártya-károsodás relatív kockázati értékét vizsgáljuk, nagy az eltérés az egyes vegyületek között. (A relatív rizikó az az érték, amely megmutatja, hogy hányszor nagyobb az adott tünet megjelenésének valószínűsége a gyógyszert szedő csoportban a kontrollcsoporthoz képest.) Legnagyobb a relatív kockázat az azapropazon, a piroxicam és a ketoprofen, kisebb az indometacin, a naproxen és a diclofenac, legkisebb az ibuprofen esetében. A legkisebb a gastrointestinalis nyálkahártya-károsodás – mint az várható – a szelektív COX-2-gátló vegyületek esetében (44.4. ábra). A nyálkahártya-károsodás csökkentése. lehetőség van:

A gyomornyálkahártya lokális károsodásának csökkentésére több

44.4. ábra. A különböző NSAID szerek gastrointestinalis kockázata (ibuprofen = 1) •A lokális, direkt károsító hatás csökkenthető a vegyület étkezés utáni, bő folyadékkal való bevételével, pufferolt készítmények alkalmazásával. A rectalis és parenteralis bevitellel csökkenthető a vegyület közvetlen gyomorkárosító hatása, de természetesen kialakulhat a szisztémás hatás következményeként is nyálkahátyaerosio, -fekély. 716 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

X. A gyulladás farmakológiája és a helyi hormonok •A gastroduodenalis nyálkahártya-károsodás megelőzésére és kezelésére leghatékonyabbak a protonpumpagátlók. Csökkentik a NSAID szedése során gyakran jelentkező dyspepsiát is. A hisztamin H 2receptor-blokkolók kevéssé hatékonyak (lásd A gyomor- és nyombélfekély gyógyszerei című fejezetet). •A szintetikus PGE1-analóg, a misoprostol (4 × 0,2 mg) védőhatással bír mind a gyomor-, mind a duodenalis fekélyekkel szemben, azonban a mellékhatások (például hasmenés, hasgörcsök) határt szabnak alkalmazásának. A vesére gyakorolt hatások. Mivel a prosztaglandinok a vese fiziológiájában számos szerepet játszanak, a NSAID szerek: •Csökkenthetik a vesefunkciókat a vesekeringés befolyásolása révén. •Csökkenthetik a folyadékkiválasztást. •Nephrotoxicus hatásúak lehetnek. A vesefunkciók csökkenése. A NSAID szerek egészséges egyéneken, normális vesekeringés mellett nem befolyásolják a vesefunkciókat. A vesében termelt, vasodilatatiót okozó prosztaglandinoknak alapvető szerepük van a vesekeringés és a glomerularis filtráció fenntartásában, ha a vese vérellátása valamilyen okból csökkent (például szívelégtelenség, krónikus vesebetegség, májcirrhosis, idős kor). Ebben a folyamatban a COX-2-nek van jelentős szerepe. Ilyen esetekben, ha a beteget NSAID-dal kezelik, kiesik a PG-ok kompenzatorikus, keringésfenntartó hatása, csökken a glomerularis filtráció, és akut veseelégtelenség alakulhat ki. Az említett megbetegedésekben, illetve a vesekeringés egyéb okból történő esetleges csökkenése (például hypovolaemia) esetén szükséges a vesefunkciók rendszeres ellenőrzése a NSAID-dal való kezelés alatt. Só- és vízretenció alakulhat ki, ami oedemaképződésben manifesztálódhat. A PG-ok ui. szerepet játszanak a diurézisben, mivel gátolják a klór visszaszívását és az antidiuretikus hormon hatását. Hiányukban fokozódik a klór és a víz visszaszívása és az ADH hatása. Hyperkalaemia is kialakulhat, mivel gátlódik a prosztaglandinok által indukált renin–angiotenzin–aldoszteron rendszer aktivitása. (Egyes adatok szerint a sulindac nem befolyásolja a vesében a PG-szintézist, így adható vesebetegségben.) Nephrotoxicus hatás. Elsősorban a különböző NSAID szerek kombinációja esetén fejlődhet ki súlyos, esetenként irreverzibilis vesekárosodás, melynek formái a krónikus interstitialis nephritis, a papillanekrózis, illetve akut veseelégtelenség. Igen ritka, főleg azokban a betegekben alakulhat ki, akik éveken keresztül ismételten szednek nagy dózisú NSAID szert (például rheumatoid arthritisben). Hatásmechanizmusa nem ismert, feltételezik, hogy szerepet játszhat kialakulásában a veseischaemia, ami a lokális vazodilatatív hatású prosztaglandinszint-csökkenés következménye. Gyakrabban alakul ki nőbetegekben. (Korábban a phenacetint tették felelőssé e nephropathia kialakulásáért, ez a feltételezés azonban nem igazolódott.) Méhre, terhességre, szülésre. magzatra gyakorolt hatás Az E és F típusú prosztaglandinoknak erős méhösszehúzó hatásuk van. Menstruáció alatt az endometriumból nagy mennyiségű prosztaglandin szabadul fel, ami az uterus kontraktilitásának nagymértékű fokozódását és méhgörcsök kialakulását eredményezi. Ez az alapja a nem szteroid gyulladásgátlók terápiás hatásának dysmenorrhoeában. Terhesség alatti hatások. A PGF2α- és a PGE-származékok szintézise a szülést megelőző órákban drámaian megnő. Ezért próbálták a PG-szintézis-gátlókat – például az indometacint vagy acetilszalicilsavat – koraszülés megelőzésére (32. terhességi hét előtt) alkalmazni. Azonban a prosztaglandinszintézis-gátlás a magzati ductus arteriosus idő előtti záródásához vezethet, ami a perinatalis mortalitás veszélyét fokozza. Ezért NSAID szereket terhesség alatt tartósan nem szabad adni. (A szelektív COX-2-gátlók bevezetése nagy reményeket keltett a koraszülés kezelése terén, ui. az volt a feltételezés, hogy ezek a vegyületek csökkentik a méhkontrakciókat okozó prosztaglandinok szintézisét anélkül, hogy csökkentenék a magzatban a ductus arteriosusban is jelen lévő konstitutív COX-1 aktivitását. Azonban igazolást nyert, hogy a ductus arteriosus tónusának szabályozásában a COX-2 is részt vesz, tehát a mellékhatás a szelektív COX-2-gátlók alkalmazása során is felléphet.) A szülésre gyakorolt hatás. Szülés előtt adva fokozódhat a vérzés szülés alatt, a csökkent méhtevékenység miatt szülési komplikációk alakulhatnak ki, és a szülés elhúzódhat. Amennyiben terhesség alatt NSAID szedésére szükség van, kis dózisú aspirin a legbiztonságosabb (nagy dózisban teratogén lehet), szülés előtt azonban szedését mindenképpen abba kell hagyni.


X. A gyulladás farmakológiája és a helyi hormonok Magzati hatás. A prosztaglandinoknak alapvető szerepük van a ductus arteriosus nyitott állapotának fenntartásában, és a terhes anyák indometacinnal, acetilszalicilsavval való kezelése a ductus idő előtti zárásához vezethet. Másrészt a PG-szintézis-gátlóknak e hatását a terápiában is felhasználják: ha szülés után a ductus nyitott marad, sebészi megoldás helyett megpróbálkoznak indometacin vagy acetilszalicilsav adásával. Hiperszenzitív reakció. A nem szteroid gyulladásgátlók szedése esetén rhinitis, asthma bronchiale, angioneuroticus oedema, generalizált urticaria jelentkezhet. Gyerekeken ritka, elsősorban középkorúaknál figyelhető meg a már említett tünetegyüttes; az orrpolip, az asthma, a krónikus urticaria prediszponáló tényező. A jelenség mechanizmusa nem ismert, kialakulásában az immunrendszer nem játszik szerepet, feltételezik, hogy a ciklooxigenáz enzim gátlása miatt fokozódik az arachidonsav lipoxigenáz enzim által katalizált metabolizmusa, melynek eredményeként fokozottan képződnek leukotriének (LTC4, LTD4, LTE4, az SRS-A komponensei). Ezek a leukotriének alapvető szerepet játszanak az allergiás, anaphylaxiás folyamatokban. A nem szteroid gyulladásgátlók legfontosabb terápiás hatásai A NSAID-k terápiás hatása a ciklooxigenáz enzim (elsősorban a COX-2) gátlásának a következménye, melynek eredményeként a prosztaglandinszintézis csökken. A három legfontosabb terápiás hatás: •Gyulladásgátló hatás, mely a vasodilatatiót, a permeabilitásfokozódást és a következményes oedemát indukáló prosztaglandinok (PGE2, prosztaciklin) csökkent képződésének a következménye. A gyulladásos sejtek akkumulációja azonban nem csökken. •Fájdalomcsillapító hatás, mivel a prosztaglandinszint-csökkenés eredményeként csökken a nociceptív idegvégződések érzékenysége a fájdalomkeltő vegyületek (például bradykinin, szerotonin) iránt. •Lázcsillapító hatás, mivel a hypothalamusban a testhőmérséklet emelkedésében alapvető fontosságú, pyrogenek indukálta prosztaglandinszint-emelkedés elmarad. Bőrreakciók leggyakrabban a mefenaminsav, illetve a sulindac alkalmazása után alakulhatnak ki. Ritkán jelentkezik a súlyos Stevens–Johnson-szindróma (pirazolidinszármazékok, ritkábban piroxicam szedése kapcsán). Az egyes gyulladásgátlók között keresztérzékenység figyelhető meg, azaz ha az egyik szedése során a hiperszenzitív tünetek megjelennek, várható, hogy a többi nem szteroid gyulladásgátló szedésekor is hasonlóképp reagál a beteg. Tehát ha például az aspirinnel szemben hiperszenzitív reakciók léptek fel, kontraindikált bármely egyéb NSAID adása, mivel életveszélyes anaphylacticus shock alakulhat ki. A 44.2. táblázat a nem szteroid gyulladásgátlók prosztaglandinszintézis-gátlás következtében kialakuló mellékhatásait foglalja össze.

10.2. táblázat - 44.2. táblázat Nem szteroid gyulladásgátlók prosztaglandinszintézisgátlás következtében létrejövő mellékhatásai Szervrendszer, folyamat

Hatás

Mechanizmus

Gyomor–bél

erosiv gastritis, fekély

PGE2-szintézis gátlása, ui. a PGE2 csökkenti a savszekréciót és mucosalis védelmet

Vérlemezke-

megnyúlt vérzési idő

aggregáció gátlása

Vese

fokozza

a

tromboxán-A2-szintézis gátlása a vérlemezkékben, ui. a TXA2 fokozza a vérlemezke-aggregációt, és érszűkítő hatású

nátrium-, vízretenció, hyperkalaemia, oliguria, 718 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

renalis PG-szintézis-gátlás, szerepet játszik

mely


a vese véráramlásában, a Na+- és H2O-kiválasztásban,

anuria

a reninfelszabadulásban Hiperszenzitív reakciók

bronchusspasmus, rhinitis, bőrkiütés

a ciklooxigenáz fokozódik

gátlása

miatt

a lipoxigenáz-aktivitás Méh

elhúzódó szülés, csökkent méhtónus

a prosztaglandinok összehúzó hatásának

simaizom-

hiánya A nem szteroid gyulladásgátlók legfontosabb mellékhatásai •Gastrointestinalis panaszok, például dyspepsia, hányinger, hányás. Tartós szedés esetén gyomornyálkaháryaerosiók, vérzés, fekélyek kialakulása, melynek oka a mucosalis protektív hatású prosztaglandinok szintézisének csökkenése. •Renalis mellékhatások egyik formája a reverzibilis veseelégtelenség, mely azokon a betegeken alakulhat ki, akiknek a vesekeringése csökkent, és a NSAID szedése következtében kiesik a kompenzatorikus PGE 2-mediált veseértágító hatás. Só-víz visszatartás következtében oedemák léphetnek fel. Nagy dózisok tartós szedés esetén nephropathia alakulhat ki, melynek mechaniznusa nem ismert. •Bőrreakciók, bronchospasmus. •Ritkábban májkárosodás, csontvelő-depresszió. 1.1.1.3. A szelektív ciklooxigenáz-2-gátlók farmakológiája Kémia. A szelektív COX-2-gátlók közül a legjelentősebb csoport, az ún. coxibok kémiailag nem egységes csoport. A kémiai szerkezetben közös, hogy egy heterociklikus maghoz 2 szubsztituált fenilgyök kapcsolódik (kivétel a lumiracoxib, amely diclofenacszármazék). A fenilgyökhöz történő szubsztitúció alapján elkülöníthetők a szulfonamid-származékok (celecoxib és valdecoxib) és a metilszulfon-származékok (rofecoxib és etirocoxib). Arilecetsav-származék a lumiracoxib. Farmakológiai hatások. A szelektív COX-gátlók legtöbb farmakológiai hatása megegyezik a nem szelektív COX-gátlókéval, kivéve, hogy nem gátolják a thrombocytaaggregációt, és kevéssé okoznak gyomornyálkahártya-károsodást. Rendelkeznek gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és antipierikus hatással, azonban nem hatékonyabbak, mint a nem szelektív COX-gátlók. Terápiás felhasználásuk feltehetőleg további indikációkkal bővül. Ugyanakkor a mellékhatások terén is újabb, nem várt hatások léphetnek fel a szelektív COX-2-gátlók alkalmazása során (44.3. táblázat).

10.3. táblázat - 44.3. táblázat Nem szelektív COX-gátló és a szelektív COX-2-gátló mellékhatásainak összehasonlítása Mellékhatás

Nem szelektív COX-gátlók

Szelektív COX-2-gátlók

Gyomor-bél fekély

igen

nem, illetve ritkábban

Vérlemezkefunkció-gátlás

igen

nem

Szülési tevékenység gátlása

igen

igen

Vesefunkciók gátlása

igen

igen 719



Hiperszenzitív reakciók

vizsgálata folyamatban

igen

A lzheimer-kór megelőzése. Megfigyelték, hogy az Alzheimer-kór előfordulási gyakorisága kb. a felére csökkent a tartósan NSAID-ot szedő populációban. Ennek magyarázata az lehet, hogy az Alzheimer-kórban kialakuló gyulladásos folyamatok szerepet játszhatnak a betegség létrejöttében. Jellemző ui. a plakkok területén β-amyloid megjelenése, microglia-aktiváció, citokinek és egyéb gyulladásos mediátorok felhalmozódása. A szelektív COX-2-gátlók terápiás jelentősége elsősorban a tünetmentes, de genetikailag nagyobb kockázatú egyének kezelésében rejlik. Ezen egyéneknél a kezelés a klinikai tünetek megjelenését késleltetheti, illetve megelőzheti. Újabb adatok szerint a COX-1 is szerepet játszik az Alzheimer-kór patomechanizmusában, így a nem szelektív COX-gátlók adása indokolt. Malignus folyamatok gátlása. A COX-2-gátlók alkalmasak lehetnek malignus folyamatok megelőzésére, illetve kezelésére. Számos praemalignus és malignus szövetben (például vastagbél, gyomor, pancreas, epeutak, tüdő, hólyag, prostata) ui. fokozott COX-2-képződést mutattak ki. A fokozott COX-2-expresszió – döntően PGE2termelésen keresztül – procarcinogen hatású. A PGE2 ui. egyrészt fokozza a tumorsejt-proliferációt (elsősorban az angiogenesis stimulálása révén), másrészt számos immunfunkciót csökkent (például a tumornövekedést gátló T- és B-lymphocyták proliferációját, az NK-sejt-aktivitást, az INF-γ és az IL-2 szekrécióját). Ezek alapján a COX-2-gátlók adása indokolt a familiáris adenomatosus polyposisban (mely a colorectalis carcinomák 1%-áért felelős). Továbbá felvetődik, hogy a hagyományos daganatterápiás protokollokat kiegészítsék COX-2-gátlók adásával. Gastrointestinalis mellékhatások . A szelektív COX-2-gátlók jelentős előnye, hogy lényegesen kisebb arányban okoznak gyomornyálkahártya-károsodást. Enyhébb panaszok azonban a betegek 10–30%-ánál előfordulhatnak, mint például dypepsia, hasi fájdalom, hasmenés, hányinger, hányás. Felvetődött, hogy a szelektív COX-2-gátlók csökkentik a gyomorfekély gyógyulását. A fekélyes terület szélén ui. megnő a COX-2 mRNS-expressziója, és a képződő PGE2 szerepet játszik a gyógyulás folyamatában (például növekedési faktorok képződésének stimulálásával). Mivel a szelektív COX-2-gátlók egyik terápiás indikációja a posztoperatív fájdalmak csökkentése, tisztázandó kérdés, hogy hogyan befolyásolják e vegyületek a sebgyógyulást. Cardiovascularis szövődmények. Mivel a COX-1-mediált vérlemezke-aggregációt a szelektív COX-2-gátlók nem befolyásolják, nem okoznak vérzéses szövődményeket. Azonban az utóbbi években számos – elsősorban cardiovascularis – mellékhatás megjelenése teszi kérdésessé a szelektív COX-2-gátlók további sorsát. A cardiovascularis szövődmények alapja, hogy a vérlemezkék által termelt, vérlemezke-aggregációt indukáló tromboxán képződését a COX-1 enzim katalizálja, míg az érfalban képződő értágító prosztaciklin szintéziséért elsősorban a COX-2 enzim a felelős. Míg a tradicionális NSAID szerek gátolják mind a tromboxán, mind a prosztaciklin képződését, a coxibok nem vagy igen kis mértékben hatnak a tromboxán képződésére (COX-1), ugyanakkor meggátolják a prosztaciklin képződését (COX-2), aminek eredményeként vérnyomás-emelkedés, fokozott atheromaképződés, és thrombosiskészség léphet fel a coxibok szedése során (44.5. ábra a, b).



44.5. ábra. Az érfalban termelt prosztaciklin és a vérlemezkékben termelt tromboxán Mindezek alapján cardiovascularis kockázattal rendelkező betegeknek kontraindikált – különösen nagy szelektivitású – COX-2-gátlók adása. 2004 szeptemberében a rofecoxibot kivonták a forgalomból, mivel a colorectalis polip profilaxisának elemzésére indított klinikai (APPROVe) vizsgálat során igazolódott, hogy a rofecoxibot szedőknél megnőtt a súlyos thromboemboliás szövődmények gyakorisága a placebóval kezelt csoporthoz képest. Ugyancsak 2004ben került visszavonásra a valdecoxib thromboemboliás kockázatot növelő hatása miatt. A vesefunkciók befolyásolása. Fokozott mértékben vetődik fel, mivel a vese élettani funkcióinak fenntartásában a COX-2 által szintetizált prosztaglandinok alapvető szereppel bírnak, különösen olyan betegeken, akiknél a vesekeringés valamilyen okból csökkent (például vese-, májbetegség, szívelégtelenség, volumendepléció, időskor stb.). Bár ilyen esetekben a szelektív COX-2-gátlók alkalmazásánál a beteg fokozott ellenőrzése ajánlatos, a klinikai vizsgálatok nem találtak szignifikáns különbséget a vesemellékhatások tekintetében a coxibok és egyéb, hagyományos NSAID alkalmazása esetén. Hiperszenzitív reakciók . Acelecoxib és a valdecoxib szerkezetében található szulfonamidgyök jelenléte miatt allergiás reakciót válthat ki a szulfonamid antimikrobás szerekre allergiás reakciót mutató egyéneken – 721 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

X. A gyulladás farmakológiája és a helyi hormonok hasonlóan az egyéb, szulfonamid szerkezetű vegyületekhez (például furosemid, hydrochlorothiazid, sulfanylurea). Alkalmazásuk ezért kontraindikált azon betegeken, kiknél az antibakteriális szulfonamidokra súlyos, illetve életveszélyes allergiás reakciók lépnek fel. Reprodukciós rendszer. Kísérleti adatok szerint COX-2 enzimmel nem rendelkező („knock-out‖) egereken csökkent a reprodukciós készség. 1.1.1.4. A nem szteroid gyulladásgátlók farmakokinetikája A NSAID-k gyenge savak, pK-értékük 5 alatt van. Oralis adagolás során jól felszívódnak. Lipidoldékonyak, és erősen kötődnek a plazmafehérjékhez. Különbség köztük a felezési időben van (lásd később). A NSAID-k inaktiválódása a májban történik, elsősorban glukoronidkonjugációval. Veseelégtelenség esetén ezek a labilis metabolitok lassan ürülnek, és könnyen visszaalakulhatnak az eredeti molekulává (reciklizáció), ezzel fokozva a toxicitás veszélyét. A sulindac, diclofenac, meclofenamat és indometacin jelentős mértékben ürül az epével és a széklettel. Időskorban a vese-clearance csökkenése miatt NSAID szerrel a kezelés különösen nagy odafigyelést igényel; csökkent clearance-értéket figyeltek meg naproxen, ketoprofen, sulindac, diflunisal és ibuprofen esetében. 1.1.1.5. Interakciók Nem szteroid gyulladásgátlók egyéb gyógyszerekkel való együttadásakor számos farmakokinetikai és farmakodinámiai interakció jöhet létre. Farmakokinetikai interakciók közül kiemelendő, hogy a gyulladásgátlók nagymértékben kötődnek a plazmafehérjékhez, ennek következtében számos gyógyszerrel versengenek a plazmafehérje kötőhelyeiért, illetve a már kötődött gyógyszert onnan kiszoríthatják (pl. oralis antidiabetikumok, oralis antikoagulánsok). Másrészt számos gyógyszer kiválasztása csökkenhet a NSAID vegyületekkel való együttadásakor (pl. litium, aminoglikozidok, methotrexat). 1.1.1.6. A nem szteroid gyulladásgátlók és nem opioid analgetikumok felosztása A nem szteroid gyulladásgátló, nem opioid (a korábbi terminológia szerint nem-kábító) fájdalomcsillapító és lázcsökkentő vegyületek felosztása több szempont szerint lehetséges. Felosztás kémiai szerkezet szerint. Leggyakrabban a kémiai szerkezetük szerinti felosztást használják, amelyet a44.4. táblázat mutat be. Az egyes csoportokra jellemző kémiai szerkezetek a 44.6. ábrán láthatók.

10.4. táblázat - 44.4. táblázat Nem szteroid gyulladásgátlók, lázcsökkentők és nem opioid fájdalomcsillapítók kémiai szerkezet szerinti felosztása Nem szelektív COX-gátlók Szalicilátok

–acetilszalicilsav, acetilszalicilsav-kalciumkarbo-nát, natrium salicylat, diflunisal, salicylamid, cho-lin salicylat, cholin magnesium trisalicylat, sal-salat, methylsalicylat, 5-amino-szalicilsav, sul-fasalazin

Arilpropionsav-származékok

–ibuprofen, naproxen, tiaprofensav, flurbiprofen, fenoprofen, ketoprofen, indoprofen, dexibuprofen, dexketoprofen, tiaprofensav

Indol- és indénecetsav-származékok

–indometacin, acemetacin, sulindac, etodolac

Heteroarilecetsav-származékok

–tolmetin, diclofenac, aceclofenac, ketorolac

Enolsavak (oxicamok)

–piroxicam, tenoxicam, lornoxicam, meloxicam

Pirazolonszármazékok

–phenylbutazon, oxyphenbutazon, sulfinpyrazon, kebuzon, tribuzon, azapropazon, phenazon, aminophenazon, metamizol (noraminophenazon)



Antranilsav-származékok (fenamatok)

–mefenaminsav, meclofenaminsav, nifluminsav, flufenaminsav, tofenaminsav, etofenamat

Alkanonszármazékok

–nabumeton

Para-aminophenol- (anilin-) származékok

–paracetamol, phenacetin

Egyéb szerkezet

–proquazon

Szelektív COX-2-gátlók Szubsztituált diaryl heterocyclicus származékok

celecoxib, valdecoxib, parecoxib

–szulfonamid-származékok

rofecoxib, etoricoxib

–metilszulfon-származékok Heteroarylecetsav-származék

–lumiracoxib

Sulfonanilid

–nimesulid

Felosztás hatástartam alapján. A felezési idő alapján a NSAID szerek az alábbi 2 nagy csoportra oszthatók: •Rövid (6 óránál rövidebb) felezési idejű NSAID szerek: aspirin, indometacin, diclofenac, tolmetin, etodolac, ibuprofen, flurbiprofen, ketoprofen, flufenaminsav, nifluminsav, tiaprofensav és a proquazon. •Hosszú (10 óránál hosszabb) felezési idejű NSAID szerek: phenylbutazon, ketophenylbutazon, tribuzon, piroxicam, tenoxicam, naproxen, azapropazon, nabumeton, sulindac, szalicilát, meloxicam. A rövid felezési idejű NSAID szereket általában 6–8 óránként kell adni, gyorsan elérik a maximális plazmaszintet. Felosztás gyulladásgátló hatékonyságuk alapján: •Analgetikus hatás és erős gyulladásgátlás: szalicilátok, pirazolonszármazékok (phenylbutazon), azapropazon.

ecetsavszármazékok,

oxicamok,

egyes

•Analgetikus hatás, közepesen erős–gyenge gyulladásgátlás: propionsav-származékok, fenamátok. •Analgetikus hatás és minimális gyulladásgátló hatás: paraaminophenol-származékok. Néhány gyakrabban alkalmazott gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és lázcsökkentő vegyület felezési idejét és fontosabb jellemzőit a 44.5. táblázat foglalja össze.

10.5. táblázat - 44.5. táblázat Néhány gyakrabban használt NSAID és nem opioid analgetikum összehasonlítása Vegyület

Plazma felezési idő (h)

Megjegyzés

0,3 (3–5)*

irreverzibilis COX-gátló, fájdalom-, láz-, gyulladáscsökkentő, thrombocytaaggregáció gátló, GI panaszok, vérzés; kisebb fájdalmakban elsőnek választandó szer; gyerekeken vírusfertőzésben

Nem szelektív COX-gátlók aspirin


X. A gyulladás farmakológiája és a helyi hormonok Reye-szindróma veszélye diflunisal

8–13

aspirinnál kevesebb GI irritáció, hosszabb hatástartam

ibuprofen

2

elsőnek választandó gyulladásgátló, legkedvezőbb mellékhatásprofil

naproxen

14

ibuprofennél hatékonyabb, kedvező mellékhatásprofil

mefenaminsav

4

gyengébb gyulladásgátlás, hasmenés, haemolyticus anaemia, bőrreakciók

nabumeton

24*

prodrug, kevesebb mellékhatás, mint az aspirinnél, jelentős antipiretikus hatás

paracetamol

2–4

biztonságos fájdalomcsillapító enyhébb fájdalmakban, lázcsillapító, minimális gyulladásgátló hatás; túladagolása májkárosodást, tartósan adása vesekárosodást okoz, nem ulcerogén, de 2 g felett előfordulhat gyomornyálkahártya-irritáció

diclofenac

1–2

közepesen erős gyulladásgátlás és enyhébb GI mellékhatás

sulindac

7(18)*

prodrug, indometacinhoz hasonló, de kevéssé hatékony és kevéssé toxikus

indometacin

2

erős ciklooxigenáz-gátlás, ulcerogen hatás mellett számos egyéb mellékhatás, például fejfájás, hematológiai problémák

tolmetin

5

ibuprofenhoz hasonló hatékonyság, kevés mellékhatás

piroxicam

45

20% gyakorisággal mellékhatások, fülzúgás, kiütés

tenoxicam

72

az állandó plazmakoncentráció 2 hét múlva alakul ki

etodalac

7

kevesebb GI mellékhatás

meloxicam

20

kevesebb GI mellékhatás

11

kevesebb GI thromboemboliás fokozódhat

GI

Szelektív COX-2-gátlók celecoxib


mellékhatás, kockázat

X. A gyulladás farmakológiája és a helyi hormonok GI: gastrointestinalis *

az aktív metabolit felezési ideje

E vegyületek közül kiválasztani egy adott készítményt fájdalomcsillapításra vagy lázcsökkentésre általában nem okoz problémát. Nehezebb a választás, ha a cél a gyulladásgátlás. Igen nagy egyéni különbségek lehetnek a terápiás hatásban, még szerkezetileg egész közel álló készítmények esetében is. Egy hét (más javallat szerint 4 hét) általában elég annak megítélésére, hogy egy adott gyógyszer hatásos-e vagy nem. Ez idő alatt rendszerint a mellékhatások is megjelennek, kivéve a gastrointestinalis tüneteket, melyek sokszor csak később fejlődnek ki. Amennyiben nem sikerült elérni kellő terápiás hatást egy hét alatt, másik gyógyszerrel kell próbálkozni. Fájdalomcsillapításra elsődlegesen választandó szer az aspirin, illetve származékai, alternatív gyógyszer (az aspirinadás kontraindikációja esetén) a paracetamol. Gyulladásgátlásra elsőként valamelyik propionsav-származékot (ibuprofen!) érdemes megpróbálni.

44.6. ábra. A különböző nem szteroid gyulladásgátlók kémiai szerkezete

1.2. Nem szelektív ciklooxigenáz-gátlók 1.2.1. Szalicilsav-származékok Ősi idők óta ismeretes, hogy a fűzfák kérge lázcsillapító hatású. Az egyik fűzfafaj (Salix alba) kérgéből 1827ben egy szalicinnek elnevezett, keserű glikozidot vontak ki. A szalicin hidrolízise során szalicilalkohol


X. A gyulladás farmakológiája és a helyi hormonok (szaligenin) szabadul fel, melyből oxidáció útján Piria állította elő 1838-ban a szalicilsavat. A szalicilsav metilészter formájában a Gaultheria procumbens illóolajának is alkotórésze. A Gaultheria-olajból 1844-ben állították elő a szalicilsavat. 1860-ban Kolbe és Lantemann kidolgozta a szalicilsav nagyüzemi szintézisét fenolból, ez tette lehetővé a szalicilátok széles körű terápiás alkalmazását. 1876-ban fedezték fel jó hatását heveny rheumás lázban (Stricker és MacLegan), és húgysavürítést fokozó hatását is megfigyelték (Sée). 1879ben alkalmazták először köszvény kezelésére (Campbell). Származékai közül a máig leghasználatosabb acetilszalicilsavat 1853-ban állították elő (Gerhardt). Kiváló fájdalomcsillapító és hőcsökkentő hatását Dreser ismerte fel 1899-ben, és a szalicilsav régen használt elnevezése (acidum spiricum) alapján, Aspirin néven hozták forgalomba. Kémia. A szalicilsav• kémiailag o-oxi-benzoesav. Az orto-helyzetben lévő OH jelenléte a szalicilátion jellegzetes gyógyszertani hatásában fontos szerepet játszik. A para- és a metaszalicilsav hatástalan. A szalicilsavat terápiásan a bőrgyógyászatban alkalmazzák. Belsőleg a szalicilsav olyan származékait használjuk, amelyek kevésbé izgatják a gyomornyálkahártyát. Acetilált származék az acetilszalicilsav• (acidum acetylsalicylicum, aspirin) és kalciumsója, az acetilszalicilsavkalciumkarbonát•, mely az aspirinnél jobban oldódó vegyület. Nem acetilált származékok. A nátrium-szalicilát (natrium salicylicum, szalicilsavas nátrium), diflunisal, salsalat, cholin salicylat, cholin magnesium trisalicylat. Kevéssé használatos a hőcsökkentő salicylamid és csak külsőleg, rheumás fájdalmak ellen, bedörzsölésre alkalmazzák az erős vérbőséget okozó methylsalicylatot (szalicilsavas metilészter). Az 5-aminoszalicilsav• és a sulfasalazin• gyulladásos bélbetegségekben terápiás szer. Hatásmechanizmus. Az aspirin acetilálja a ciklooxigenáz enzimet, aminek következtében az enzim irreverzibilisen bénul. Egyéb hatásai, melyek hozzájárulhatnak az aspirin hatásához: a lizoszomális membrán stabilizálása, a fehérvérsejtek migrációjának, illetve az érfalhoz tapadásának gátlása, valamint a kallikreinrendszer gátlása. Főleg a gyulladás krónikus formájában lehet jelentősége annak, hogy az antitestképződést, az antigén–antitest reakciót és a kötőszövet mukopoliszacharid-szintézisét, illetve összetételét olyan irányba változtatják, hogy barrier jön létre az infekció és a gyulladás tovaterjedésének meggátlására. Farmakológiai hatások Fájdalomcsillapító hatás. A szalicilátok elsősorban az enyhe–közepesen erős fájdalmakkal járó állapotokban (fejfájás, arthralgia, myalgia, fogfájás, szülés utáni fájdalmak) hatékonyak, kevéssé csökkentik a zsigerekből kiinduló fájdalmakat, néha azonban heves fájdalmakban is (migrén, neuralgia, tumoros eredetű fájdalom) hatékonyak lehetnek. Fájdalomcsillapító hatásuk elsősorban perifériás támadáspontú, azonban hatásukban valószínűleg centrális komponens is szerepet játszik. Lázcsillapító hatás. Lázcsökkentő hatásukat hasonlóan a többi NSAID-hoz centrális támadásponttal fejtik ki a hypothalamus praeopticus területén. A szalicilátok nagyobb terápiás dózisokban fokozzák az oxigénfelhasználást és az anyagcserét, így toxikus dózisban paradox módon lázat, izzadást váltanak ki, ami dehidrációhoz vezethet (lásd szalicilátmérgezés). Gyulladásgátló hatás. A szalicilátok (főleg a nátrium-szalicilát) hosszú ideig az akut rheumás láz kezelésében alapvető fontosságú vegyületek voltak. A terápiás hatás kifejtéséhez nagy adagokra volt szükség (5–8 g/nap). A szalicilátkezelés a klinikai tüneteket, valamint a hisztológiai képet is nagymértékben javítja, a folyamat progresszióját és a következményes szöveti károsodást (például szív) azonban nem képes meggátolni. Húgysavürítésre gyakorolt hatás. A szalicilátok húgysavürítést befolyásoló, így köszvényellenes hatása dózisfüggő. 1–2 g napi dózis esetén a húgysavkiválasztás csökken és nő a plazma urátszintje. 2–3 g napi dózis nem befolyásolja az urát kiválasztását, míg 5 g-nál nagyobb napi dózis esetében erőteljesen fokozódik a húgysav ürítése, azonban ezt a nagy dózist a betegek már rosszul tolerálják. Hematológiai hatások. Aspirin hatására megnő a vérzési idő, például 0,65 g aspirin egészségeseken kb. kétszeresére nyújtja meg a vérzési időt. Ennek oka, hogy az aspirin irreverzibilisen gátolja a ciklooxigenáz enzimet a vérlemezkékben. A hatás időtartama tehát azonos a vérlemezkék életidejével, ami 8–11 nap. 726 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

X. A gyulladás farmakológiája és a helyi hormonok Mivel megnő a vérzési idő, aspirint tilos adni súlyos májkárosodásban, K-vitamin-hiányban, haemophiliában, valamint ha lehetséges, abba kell hagyni a szalicilát szedését műtéti beavatkozás előtt 1 héttel. Ugyanakkor az aggregációgátló hatást terápiásan is ki lehet használni coronaria- és agyi thrombosisok, embolisatio, érelzáródás megelőzésére. Az aspirin dózisát elméletileg úgy kell megválasztani, hogy az gátolja a TxA2 szintézisét, de csak kismértékben befolyásolja a prosztaciklin szintjét. Az optimális dózis nincs meghatározva, a különböző adatok szerint terápiás hatású lehet napi 40–325 mg aszpirin; leggyakrabban 75–100 mg napi dózisban alkalmazzuk thrombocytaaggregáció-gátlásra. Napi 5 g-nál nagyobb szalicilátdózisok esetében csökkenhet a protrombinszint, mely hatás K-vitaminnal antagonizálható. A hatás oka valószínűleg a szalicilátok és K-vitamin közti kompetíció. A szalicilátok a vér alakos elemeinek számát normális körülmények közt nem befolyásolják. Igen ritkán thrombocytopeniát, aplasticus anaemiát, agranulocytosist okozhatnak. Gyomor–bél rendszer. A szalicilátok hányingert, hányást okozhatnak, ami részben lokális nyálkahártya-irritáció következménye, részben nagy szalicilátdózisok után a kemoszenzitív triggerzóna izgatásának az eredménye. Gyomorfekély, vérzés, korábbi fekély fellángolása jellemző gastrointestinalis tünetei a szalicilátoknak, ezért ha az anamnézisben fekélybetegség szerepel, kerülendő adása. Napi 3–4,5 g aspirin, mely a gyulladásgátló dózis, tartósan adva a széklet normális napi 0,6 ml vérvesztését 3–8 ml/nap értékre emeli. Különösen nagy a nyálkahártya-károsodás veszélye a rosszul oldódó preparátumok (például aspirin) alkalmazása esetében, amelyek részecskéi a gyomor redői közé ékelődve irritálják a gyomornyálkahártyát. A nem acetilált származékok kevesebb gastrointestinalis mellékhatást okoznak. A krónikus vérzés vashiányos anaemia kialakulását okozhatja, illetve halálos kimenetelű vérzést is előidézhet. (A nyálkahártya-károsodás mechanizmusát és a csökkentésére irányuló próbálkozásokat lásd előbb.) Légzés. A szalicilátok fokozzák a légzést direkt és indirekt úton. Terápiás dózisban fokozzák az oxigénfelhasználást és a CO2-produkciót, mivel szétkapcsolják az oxidatív foszforilációt. A fokozott CO 2termelés eredménye a légzőközpont stimulálása. Eközben a légzőközpontot direkt is izgatják a szalicilátok, és e hatások együttes eredményeképpen hyperventilatio jön létre. Toxikus dózisok esetén a légzőközpont depressziója következik be. Sav–bázis egyensúly. Kezdetben a légzés fokozódása következtében respiratorikus alkalosis alakul ki. Ezt a szervezet kompenzálja fokozott bikarbonátkiválasztással, amit Na+- és K+-exkréció kísér, és a vér pH-értéke normális értéket ér el. Ez a fázis gyakran látható intenzív szalicilátterápiában részesülő betegeken. Toxikus dózisok esetén metabolikus acidosis jön létre, amit respiratorikus acidosis is kísér, a légzőközpont depressziója következtében. Vese. Mint azt már a korábbiakban említettük, a szalicilátok is só- és vízretenciót, valamint szívbetegség, hypovolaemia estén akut veseelégtelenséget okozhatnak. A szalicilátok még tartós kezelés esetén is ritkán okoznak vesekárosodást, azonban kombinációkban (például phenacetinnel) tartós, nagy dózisokat alkalmazva papillarnekrózist, interstitialis nephritist válthatnak ki. Máj. A májkárosodás egyik formája dózisfüggő, nagyobb dózisú szalicilát tartós szedése során alakulhat ki. Általában tünetmentes, a májenzimértékek nagyobb volta jelzi a máj érintettségét. Az esetek kb. 5%-ában májmegnagyobbodás, hányinger, sárgaság alakulhat ki, ekkor a szalicilát szedését abba kell hagyni. Ezért is célszerű kerülni a szalicilátok szedését krónikus májbetegség esetén. Szénhidrát-anyagcsere. A szalicilátok csökkenthetik a vércukorszintet, azonban nagyobb dózisok alkalmazása esetén hyperglykaemia alakulhat ki, ami részben a fokozott glikogenolízis, részben az aerob glikolízis csökkenésének, valamint a glukokortikoidok fokozott szekréciójának következménye. Oxidatív foszforiláció. A szalicilátok nagyobb, gyulladásgátló dózisokban szétkapcsolják az oxidatív foszforilációt, hasonlóan a 2,4-dinitrofenolhoz. Ennek következményeképpen nő az oxigénfelvétel, fokozódik a szén-dioxid-termelés, és emelkedik a testhőmérséklet. Ez az oka a toxikus szalicilátdózisok esetében fellépő testhőmérséklet-emelkedésnek. Központi idegrendszeri hatások. Nagyobb dózisú szalicilát szedése esetén kezdetben fülzúgás, (reverzibilis) halláscsökkenés, szédülés, ritkábban a kemoszenzitív triggerzóna stimulációjának a következményeként hányinger, hányás, továbbá zavartság jöhet létre (salicylismus). A központi idegrendszerre toxikus; kezdetben annak izgalma (görcsök), majd depressziója következik be. Delirium, coma szintén kialakulhat. 727 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

X. A gyulladás farmakológiája és a helyi hormonok Terhesség és szalicilátok. Tartós szalicilátszedés a terhesség alatt az újszülött testtömegének szignifikáns csökkenését eredményezheti. Továbbá kifejezetten nagyobb mértékű a perinatalis mortalitás, szülés előtti, utáni vérzések alakulhatnak ki, és a szülés elhúzódóvá válik, főleg a harmadik trimeszterben való tartós szalicilátszedés esetén. Farmakokinetika Felszívódás. A szalicilátok oralis adagolás során jól szívódnak fel. Felszívódásuk részben a gyomorban, de főleg a vékonybélben megy végbe. A szalicilsavas nátrium felszívódása gyorsabb, mint az acetil-szalicilsavé. Maximális vérszintjüket a beadást követő kb. 2 órában érik el. A szalicilsav a bőrről is felszívódik. Eloszlás. A szalicilátok megtalálhatók az összes váladékban (nyál, epe, tej, valamint az ízületi savóban, a placentában, a cerebrospinalis folyadékban stb.); átjutnak a placentán is. A gyulladásgátló dózis alkalmazásánál a szalicilát plazmakoncentrációja 20–30 mg/100 ml, ami kb. 6-szorosa a fájdalomcsillapításhoz szükséges dózisnak. Az aspirin a plazmában gyors hidrolízis révén biológiailag aktív szaliciláttá alakul. A szalicilát 80–90%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. Rheumatoid arthritisben a betegek hypalbuminaemiásak, így a plazmában magasabb a szabad szalicilátszint. A szalicilátok számos gyógyszerrel versengenek a plazmafehérje kötőhelyeiért (például oralis antidiabetikumok, nem szteroid gyulladásgátlók, probenicid, penicillin, húgysav, bilirubin, phenytoin stb.). Biotraszformáció. Az aszpirin a szöveti és plazmaészterázok hatására gyorsan hidrolizál (szérum felezési idő 15–20 perc) ecetsavra és szalicilátra. A májban a szalicilát legnagyobb része glicinnel konjugálódik, és kialakul a szalicilursav (75%). További metabolitjai észter- és éter-glukoronidok (15%), valamint az oxidáció révén keletkezett gentizinsav (1%). A szalicilát egy része (kb. 10%) szabad szalicilsav formájában ürül (44.7. ábra).

44.7. ábra. Az aspirin és a szalicilát metabolizmusa Kiürülés. E metabolitok a vizelettel ürülnek. Újabban emberen a gentizinsav glicinnel konjugált formáját is kimutatták a metabolitok között. A kiürülő szabad szalicilsav mennyisége nagymértékben függ a vizelet kémhatásától. Erősen lúgos vizeletben akár 80%-ra is megnőhet a szalicilsav-ürítés, míg a savas vizeletben 5%-ra csökkenhet. Mellékhatások. A szalicilátok mellékhatásai a leírt hatásokból következnek, és nagy részük megegyezik a többi nem szteroid gyulladásgátló okozta mellékhatásokkal (a gastrointestinalis nyálkahártya károsodása, vesével kapcsolatos mellékhatások, vérzések, vérzési idő megnyúlása stb. (lásd 44.2. táblázat). További mellékhatások: 728 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

X. A gyulladás farmakológiája és a helyi hormonok Hiperszenzitív reakciók. Asthmásokon, bőrkiütésben szenvedőkön gyakrabban jelentkeznek, és olyan betegeken is kialakulhatnak, akik korábban nem voltak aspirinre érzékenyek. A nem acetilált származékok kevéssé okoznak allergiás tüneteket. Központi idegrendszeri hatások. Hyperventilatio és respiratorikus alkalosis nagyobb, tartósan alkalmazott szalicilátdózisok következményeként jelentkezik (44.8. ábra).

44.8. ábra. Összefüggés a plazma szalicilátszintje és a mellékhatások megjelenése között Máj. Érintettsége mint aszimptomatikus hepatitis jelentkezhet. Reye-szindróma. Kialakulásáért a szalicilátokat teszik felelőssé. Elsősorban gyerekeken jön létre. Tünete súlyos májkárosodás és encephalopathia. A ritka, de gyakran fatális szindróma bárányhimlő vagy influenza, illetve egyéb vírusfertőzésekben alakulhat ki a szalicilátok szedése során. Bár a szalicilátok szerepe, mint oki tényező, a súlyos kórkép kialakulásában nem bizonyított, az epidemiológiai összefüggés igen kifejezett. Épp ezért bárányhimlő és influenzavírus-fertőzés esetén gyerekeknek tilos szalicilát adása. Terápiás indikációk Lázcsillapítás, fájdalomcsillapítás, gyulladásgátlás. A szalicilátokat alkalmazzák fájdalom- és lázcsillapításra (4 óránként 325–600 mg) és gyulladásgátlásra: rheumatoid arthritis, degeneratív ízületi megbetegedések (például osteoarthritis), akut rheumás láz, lupus erythematosus enyhébb formáinak és egyéb rheumatoid kórképek kezelésében. A gyulladásgátló hatás elérésére magas, napi 3–4,5 g feletti összdózisra van szükség (20– 30 mg/100 ml plazmaszint). Antiaggregációs hatás. Elsősorban az acetilszalicilsavat használják vérlemezkeaggregáció-gátlásra: coronariamegbetegedések, mélyvénás thrombosis megelőzésére, illetve kezelésére, napi 40–325 – leggyakrabban 75–100 – mg-os dózisban. Egyéb indikációk Terhességi hypertonia, praeeclampsia, mely kórképben a TxA2 relatív túlprodukciója figyelhető meg a PGI2-höz képest. Ilyenkor napi 60–100 mg aspirin terápiás értékű. A colon- és rectumcarcinomák incidenciáját csökkenti az aspirinnal való tartós kezelés. Alzheimer-kór kialakulásának kockázatát csökkenti az aspirin. A besugárzás okozta hasmenés ugyancsak csökken az aspirin hatására.


X. A gyulladás farmakológiája és a helyi hormonok Helyi hatás: a szalicilsav 10%-os koncentrációban keratolitikus hatású, amit felhasználnak tyúkszemek, gombás fertőzések, ekzemás dermatitisek kezelésében. Interakciók. Az alkohol fokozza a gyomorvérzés veszélyét. Az aspirin számos gyógyszert kiszorít a szérumfehérje-kötésből (például tolbutamid, chlorpropamid, egyéb NSAID, phenytoin, probenicid, methotrexat). Gátolja a sulfinpyrazon, valamint a probenicid köszvényellenes hatását. A szalicilátok és a penicillin közt kompetíció áll fenn a vesében a tubularis kiválasztásért. A kortikoszteroidok csökkentik a szalicilátok vérszintjét. Acetazolamid és ammónium-klorid fokozza a szalicilát okozta intoxikációt. Szalicilátmérgezés. A tartós nagy adag szalicilátbevitel (plazma-szalicilátszint 50–70 mg/100 ml) enyhe toxikus tüneteket okozhat, ezenkívül a szalicilátokat gyakran alkalmazzák öngyilkossági méregként. Kezdetben a már említett tünetek jelentkeznek, fülzúgás, halláscsökkenés, fejfájás, zavartság, hyperpnoe, alkalosis. Nagyobb dózisok után (75 mg/100 ml) a légzőközpont depressziója, acidosis, hyperpyrexia, dehidráció, protrombinszint-csökkenés, tüdőoedema, görcsök, coma alakulhat ki. Lázas, dehidrált gyerekek esetében fokozott a szalicilátintoxikáció veszélye, már relatíve kis dózisok alkalmazása esetén is. Gyerekeken 4 éves kor alatt nem alakul ki a kezdeti respiratorikus alkalosis, hanem – nagyobb terápiás dózisok esetében – rögtön a súlyos metabolikus acidosis jön létre. A szalicilátok halálos adagja 10–30 g, bár ennél sokkal nagyobb dózis (130 g) bevitelét is túlélték. A halál a légző- és a vasomotorközpont bénulásának a következménye. Ha a mérgezést bélben oldódó szalicilátpreparátum okozta, sokkal hosszabb megfigyelésre van szükség, mivel a vegyület felszívódása is sokkal később (6 óra) kezdődik. Metilszalicilát esetében a domináns tünetek: centrális izgalom, hyperpnoe, hyperpyrexia. Terápia. 1,2 mol/l (10%-os) iv. nátrium-bikarbonát és 0,55–1,1 mol/l (10–20%-os) glukózinfúzió adása a legfontosabb. 1.2.1.1. Készítmények és jellemzőik 1.2.1.1.1. Acetilált származék Az irreverzibilis ciklooxigenáz-gátló acetilszalicilsav• (acidum acetylsalicylicum, aspirin) és kalciumsója az acetilszalicilsav-kalciumkarbonát•, amely az aspirinnél jobban oldódó vegyület. 1.2.1.1.2. Nem acetilált származékok Nátrium-szalicilát (Natrium salicylicum). A szalicilsav nátriumsója, az aspirinnél kb. 1/3-szor gyengébb fájdalom-, lázcsillapító és gyulladásgátló. Diflunisal. A szalicilsav difluor-fenilszármazéka. A ciklooxigenáz enzimet – szemben az aspirinnel – reverzibilisen bénítja. Az aspirinnél erősebb gyulladásgátló és fájdalomcsillapító, ellenben lázcsillapító hatása minimális. Cholin magnesium trisalicylat. Gyengén gátolja a ciklooxigenáz enzimet, gyulladásgátló hatású. Nem gátolja a thrombocytaaggregációt. Minimális a gastrointestinalis és a vesére gyakorolt mellékhatása. Salsalat (szalicilszalicilsav). 2 molekula szalicilsavvá metabolizálódik, gyengén gátolja a ciklooxigenáz enzimet. Rosszul szívódik fel, akut fájdalomcsillapításra nem adják, főleg rheumatoid arthritis kezelésére alkalmazzák. Metilszalicilát. Lokálisan alkalmazzák mint hyperaemizáló szert. 5-aminoszalicilsav• (5-ASA, mesalamin, mesalazin). A gyulladásos bélbetegségek kezelésére használatos. Oralis adagolás mellett igen gyengén hat, próbálkoztak rectalisan, szuszpenzióként való alkalmazásával. Sulfasalazin• (salazosulfapyridin). A vegyületben az 5-aminoszalicilsav kovalensen kötődik a sulfapyridinhez. Rosszul szívódik fel, a colonban a baktériumok hatására lehasadó 5-aminoszalicilsav terápiás hatású gyulladásos bélbetegségekben (lásd A gyulladásos bélbetegségekben alkalmazott gyógyszerek című fejezetet).

1.2.2. Arilpropionsav-származékok


X. A gyulladás farmakológiája és a helyi hormonok A propionsav-származékok viszonylag új csoportja a nem szteroid gyulladásgátlóknak. A betegek jobban tolerálják, mint a szalicilátokat, az indometacint és a pirazolonszármazékokat, jóllehet ezek a vegyületek is rendelkeznek a nem szteroid gyulladásgátlókra jellemző mellékhatásokkal. Különösen előnyös a mellékhatások szempontjából az ibuprofen. Fájdalomcsillapító, gyulladásgátló és hőcsökkentő hatásuk mellett néhány származék (naproxen) gátolja a fehérvérsejtek migrációját is. Köszvényben – gyulladásgátló hatásuk révén – szintén hatásosak. Hasonlóan a többi nem szteroid gyulladásgátlóhoz, a propionsav-származékok is nagymértékben kötődnek a szérumfehérjékhez (99%). A vegyületcsalád több tagja átjut a placentán, és bejut az anyatejbe, szoptatás alatt ezért adásuk nem javasolt (például naproxen, ibuprofen). Hasonlóan a többi NSAID-hoz, a gyógyszerkölcsönhatás alapja a propionsav-származékok szérumfehérjékhez való nagyfokú kötődése. Azonban szemben a többi NSAID szerrel, a propionsav-származékok nem befolyásolják az oralis antidiabetikumok és a warfarin hatását. Ennek ellenére a warfarinnal együtt adni csak óvatosan szabad, mivel a warfarin, mint alvadásgátló, fokozhatja a GI vérzéseket. Mind az ibuprofen, mind a naproxen aspirinnel való kombinálása a gyulladásgátló hatások csökkenését eredményezi. 1.2.2.1. Ibuprofen• Farmakokinetika. Az ibuprofen lassan penetrál az ízületi résbe, és ott tartósan nagy koncentrációt ér el, aminek következtében hatása tartósabb, mint az rövid felezési ideje (2 óra) alapján várható volna. 90%-a kötődik a plazmafehérjékhez. Mellékhatások. A gastrointestinalis panaszok a leggyakoribbak, bár ezek sokkal enyhébbek a szalicilátokéhoz képest. Továbbá bőrkiütést, fülzúgást, ritkán asepticus meningitist okozhat (főleg lupus erythematosusban szenvedő betegeken). Indikáció. Gyulladásgátlóként (rheumatoid arthritis, osteoarthritis) és analgetikumként (például dysmenorrhoea) alkalmazzák. A nyitott ductus arteriosus zárására is hatékonyabb és biztonságosabb, mint az indometacin. Adagolás. Gyulladásgátlásra napi 2400–3200 mg, fájdalomcsillapításra 200–600 mg. Interakció. Aspirinnel való együttadáskor csökken a gyulladásgátló hatása, valamint csökken az aspirin antiaggregációs hatása; tehát ibuprofen csökkenti az aspirin protektív hatását a thromboemboliás eseményekkel szemben. 1.2.2.1.1. Naproxen A naproxen• az ibuprofennél jóval hosszabb felezési idővel rendelkezik (14 óra), időseken ez még duplájára emelkedhet. Mellékhatásai. A gastrointestinalis és a központi idegrendszeri (fejfájás, szédülés, fülzúgás, depresszió stb.) tünetek, valamint a bőrkiütés a gyakoribb. Terápiásan elsősorban gyulladásgátlóként használják ízületi gyulladásos folyamatokban. Fájdalomcsillapítóként gyulladásos fájdalmak (tendinitis, bursitis) és dysmenorrhoea kezelésére alkalmazzák. Adagolás. Gyulladásgátlásra 2-szer 250–500 mg, köszvényben 3-szor 250 mg. 1.2.2.1.2. Acidum tiaprofenicum (tiaprofensav) Az acidum tiaprofenicum• rendelkezik a nem szteroid gyulladásgátlók három fő hatásával: az analgetikus, a gyulladásgátló és az antipiretikus hatással. Mellékhatásai hasonlóak a többi propionsav-származékéhoz, előnye, hogy kevéssé károsítja a vesét és a porcot. Terápiásan elsősorban mint gyulladásgátlót (rheumatoid arthritis, osteoarthritis stb.) használják. Adagolás. 2 × 300 mg. 1.2.2.1.3. Ketoprofen


X. A gyulladás farmakológiája és a helyi hormonok A ketoprofen• gátolja a ciklooxigenáz mellett a lipoxigenáz enzimet is, stabilizálja a lizoszómamembránt és gátolja a bradykinin hatását. Ennek ellenére gyulladásgátló hatása nem nagyobb a többi NSAID-hoz képest. Mellékhatásai általában enyhék, dyspepsia, gyomorpanaszok, folyadékretenció előfordulhat. Terápiás alkalmazása az előbbi vegyületekével megegyezik. 1.2.2.1.4. Flurbiprofen A flurbiprofen• nagy koncentrációt ér el a synovialis folyadékban, így elsősorban gyulladásgátlóként alkalmazzák. Gyulladásgátló hatása komplex, kísérletesen gátolja TNF-α és a nitrogén-monoxid szintézisét is. Használatos lágyrészléziók esetében is. 1.2.2.1.5. Fenoprofen A fenoprofen „prodrug‖, a szervezetben képződik belőle aktív metabolit, így a gyomornyálkahártyát kevéssé károsítja. Alkalmazása során az interstitialis nephritis gyakrabban lép fel. 1.2.2.1.6. Oxaprozin Az oxaprozin igen hosszú felezési idővel rendelkezik (50–60 óra). A húgysavürítést kismértékben fokozza, így potenciálisan előnyösebb az alkalmazása köszvényben a többi NSAID-hoz képest.

1.2.3. Indol- és indénecetsav származékok 1.2.3.1. Indometacin (indometacinum, metindol) Az indometacin• klinikailag nagyon erős antiflogisztikum, mely állatkísérletekben 10–20-szor hatékonyabb, mint a phenylbutazon. Farmakológiai hatások. A ciklooxigenáz enzimet igen hatékonyan gátolja, gyulladásgátló hatása erősebb, mint amely a ciklooxigenáz gátlásából következik. Gátolja a foszfolipáz A-t és C-t, valamint a fehérvérsejtek migrációját. Rendelkezik analgetikus, hőcsökkentő és köszvényellenes (bár nem fokozza a húgysavürítést) hatással is. Farmakokinetika. Az indometacin felezési ideje 3–11 óra. Vizelettel és széklettel ürül. Mellékhatások. Megjelenésük gyakorisága igen nagy (35–50%). A gyomor–bél rendszer nyálkahártyáját károsítja, egyik legerősebb ulcerogen hatású gyulladásgátló vegyület, diarrhoeát is okozhat. Központi idegrendszeri mellékhatásként súlyos fejfájás jelentkezhet (a tartósan indometacint szedő betegek 25– 50%-ában), továbbá szédülés, zavartság szintén előfordulhat. A vérképzőrendszer szintén károsodhat (neutropenia, thrombocytopenia, aplasticus anaemia). Az indometacinkezelés elfedheti az interkurrens fertőző folyamatok jeleit, latens bakteriális folyamatok fellángolhatnak. Hiperszenzitív reakciók szintén jelentkezhetnek, adása kontraindikált orrpolip, angiooedema, illetve asthmás anamnézis esetén. A mellékhatások gyakorisága és súlyossága miatt az indometacint analgetikumként nem célszerű alkalmazni és gyerekeknek sem szabad adni. Terápiás indikációi Gyulladásgátló hatását használják ki elsősorban, alkalmazzák akut köszvényes roham, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, spondilitis ankylopoetica és egyéb gyulladásos ízületi megbetegedések kezelésére. Nem ízületi gyulladásban is használatos (például pericarditis, pleuritis).


X. A gyulladás farmakológiája és a helyi hormonok Lázcsillapítónak általában nem használjuk, kivéve a Hodgkin-kórban kialakuló lázat, amely ellen a többi hőcsökkentő hatástalan. Ductus arteriosus zárására az acetilszalicilsav mellett az indometacint alkalmazták koraszülötteken, a kezelés az esetek 70%-ában hatásos, azonban az indometacin mellékhatásai korlátozzák ez irányú alkalmazását. Indometacin helyett alkalmas lehet az ibuprofen is a ductus arteriosus zárására. Adagolás. 2–3-szor 50 mg, maximum 200 mg naponta. Interakciók. Az indometacin csökkenti az ACE-gátlók, a β-blokkolók és a diuretikumok vérnyomáscsökkentő hatását. A probenicid növeli az indometacin vérszintjét. 1.2.3.2. Sulindac Az indometacinhoz szerkezetileg sok hasonlóságot mutató sulindac „prodrug‖, szulfidmetabolitja aktív. Erős gyulladásgátló hatású, hatása az indometacin hatékonyságának kb. a fele. Terápiásan posztoperatív fájdalmakban és ízületi gyulladásos folyamatokban alkalmazzák. Újabb adatok szerint gátolja a familiáris intestinalis polyposist, valamint a colon, a vastagbél és a prostata malignus daganatainak kifejlődését. Erősebben gátolja a COX-2-t, mint a COX-1-et. Adagolás. Analgetikumként 2 × 200 mg.

1.2.4. Heteroarilecetsav-származékok 1.2.4.1. Diclofenac A diclofenac• rendelkezik a NSAID szerek klasszikus hármas hatásával, így gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és lázcsillapító. A COX-2 enzimet valamivel erősebben gátolja, mint a COX-1-et. Farmakokinetika. Jól felszívódik oralis adagolást követően, rövid a felezési ideje (1–2 óra). Mivel azonban akkumulálódik a synovialis folyadékban, terápiás hatása ennél jóval hosszabb tartamú. Mellékhatások. A gastrointestinalis hatások a leggyakoribbak. Ezenkívül a májenzimértékek növekedhetnek, központi idegrendszeri tünetek, bőrkiütés és folyadékretenció léphet fel. Terheseknek, gyerekeknek és szoptatás alatt nem javasolt szedése. Terápiásan rheumatoid arthritis, osteoarthritis, illetve spondylitis ankylopoetica kezelésére használják elsősorban. Alkalmazzák ezenkívül akut fájdalmas állapotokban mint analgetikumot (például bursitis, posztoperatív fájdalmak, dysmenorrhoea). Szemészetben is alkalmazzák a műtétek utáni gyulladás csökkentésére. Adagolás. Napi 100–200 mg. 1.2.4.2. Ketorolac Bár a ketorolac rendelkezik a NSAID-okra jellemző hatásokkal, elsősorban mint analgetikumot használják enyhe–közepesen erős fájdalmakban. Jelentős analgetikus hatása révén a morphin szubsztituálására is alkalmas (például posztoperatív fájdalmak). 1.2.4.3. Tolmetin A tolmetin a szalicilátoknál erősebb, de az indometacinnál, phenylbutazonnál gyengébb gyulladásgátló. Rövid a felezési ideje. Terápiásan elsősorban rheumatoid arthritisben, valamint annak juvenilis formáiban használják. Köszvényben hatástalan. Mellékhatások 25–40%-ában fordulnak elő, hasonlóak a többi NSAID mellékhatásprofiljához.

1.2.5. Enolsavak 1.2.5.1. Oxicamszármazékok


X. A gyulladás farmakológiája és a helyi hormonok Az oxicamszármazékok hatékony gyulladásgátlók. Mivel felezési idejük hosszú, elég napjában egyszer adni őket. 1.2.5.2. Piroxicam A piroxicam• gyulladásgátló hatása eléri az indometacin és az aspirin hatékonyságát, s bár a gyomorkárosító hatása kifejezett, a betegek jobban tolerálják, mint a szalicilátokat vagy az indometacint. Gátolja a leukocyták aktiválódását. Fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatása is van. Farmakokinetika. Oralisan tökéletesen felszívódik, 99%-ban kötődik a plazmafehérjékhez, plazma felezési ideje 48–50 óra. Terápiásan elsősorban mint gyulladásgátlót használják, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, spondylitis ankylopoetica kezelésére, esetenként alkalmazzák mint analgetikumot is (például posztoperatív szakban, dysmenorrhoeában). Adagolás. Napi 20 mg egyszerre vagy két részre elosztva. 1.2.5.3. Tenoxicam A tenoxicam• hasonló a piroxicamhoz, de plazma felezési ideje még hosszabb, 70 óra. Adagolás. Napi egyszeri 20 mg. 1.2.5.4. Meloxicam A meloxicam• COX-2 enzim iránt – különösen kis terápiás dózisokban – szelektivitást mutat, bár a szelektivitása sokkal kisebb a coxibokhoz viszonyítva. Ennek megfelelően kevesebb a gastrointestinalis mellékhatása, és még a terápiás dózisoknál nagyobb dózistartományban sem gátolja a vérlemezkék aktivitását.

1.2.6. Pyrazolonszármazékok 1.2.6.1. Phenylbutazon A phenylbutazon• gyulladásgátló hatása igen erős, analgetikus és antipiretikus hatása gyengébb, mint a vele egy csoportba tartozó aminophenazonnak. Gátolja a húgysav tubularis reabszorpcióját. Toxicitása miatt indikációs területe erősen korlátozott. Farmakokinetika. Oralisan teljesen felszívódik. Több mint 90%-a kötődik a plazmafehérjékhez, felezési ideje igen hosszú, 55–65 óra. Egyik metabolitja, az oxiphenylbutazon, farmakológiailag szintén aktív, és tartós adagolás során akkumulálódik. Mellékhatások. A phenylbutazon szedését a betegek rosszul tűrik. A kezeltek 10–45%-ában alakul ki valamilyen mellékhatás: •Gastrointestinalis panaszok, (dyspepsia, peptikus fekélyek kialakulása vagy fellángolása, vérzések). •A vérképzőrendszer károsodása (aplasticus anaemia, agranulocytosis, ez lehet dózisfüggő és reverzibilis vagy idiosyncrasián alapuló irreverzibilis). •Idegrendszeri tünetek (fejfájás, szédülés, álmatlanság, eufória, idegesség). •Só- és vízretenció miatt oedemák (a plazmatérfogat 50%-kal is nőhet, ezért szívbetegeknek, magas vérnyomásban szenvedőknek adása kontraindikált). •Hiperszenzitív reakciók. Terápiás indikáció. Köszvény, rheumatoid arthritis és egyéb arthritisek akut, fájdalmas szakának rövid időtartamú kezelése. Alkalmazzák továbbá felületes thrombophlebitis kezelésére, amennyiben egyéb gyulladásgátlók nem voltak hatásosak. A kezelés megkezdése előtt gondosan kell mérlegelni a kezelés kockázatát, 1 hétnél tovább nem szabad adni, kivéve a spondylitis ankylopoetica súlyos formáiban. Lokális gyulladásgátlásra kenőcs formájában használják.


X. A gyulladás farmakológiája és a helyi hormonok Adagolás. Napi 400 mg általában elegendő a terápiás hatáshoz. Időseknek, valamint gyerekeknek adása nem ajánlott. Kombinációs készítmények: prednisolonnal szokták kombinálni. Gyógyszer-interakciók. A plazmafehérjékről egyéb, már lekötődött gyógyszereket (antikoagulánsok, szulfonamidok, egyéb gyulladásgátló vegyületek) leszoríthat, így azok farmakológiai és toxikus hatásai fokozódhatnak. 1.2.6.2. Oxyphenbutazon A phenylbutazonnal azonos értékű, annak egyik aktív metabolitja, az N1 helyen oxyphenylcsoportot tartalmazó oxyphenbutazon. Hatásai, mellékhatásai, terápiás indikációi azonosak a phenylbutazonéival. 1.2.6.3. Kebuzon (ketophenylbutazon) A kebuzon mint gyulladásgátló kerül terápiás felhasználásra mozgásszervi megbetegedésekben és akut köszvényben napi 1200 mg-os dózisban. 1.2.6.4. Tribuzon A tribuzon hatékony gyulladásgátló, krónikus gyulladásokban a phenylbutazonnál lényegesen erősebb hatásúnak bizonyult. Alkalmazzák akut köszvény kezelésére is. Mellékhatásai hasonlóak a többi pirazolonszármazék (phenylbutazon) mellékhatásaihoz. Adagolás. 4-szer 250 mg naponta, amennyiben javulás lépett fel, a dózis csökkenthető napi 250–500 mg-ra. 1.2.6.5. Azapropazon (apazon) Az azapropazon hatásspektruma a phenylbutazonéhoz hasonló, tehát gyulladásgátló, fájdalomcsillapító, lázcsillapító, valamint köszvényellenes hatással rendelkezik. Lassan diffundál a synovialis folyadékba. A ciklooxigenáz enzimet gyengén gátolja. Sokkal kevésbé toxikus, mint a phenylbutazon. Mellékhatások. Azonosak a többi NSAID mellékhatásaival. Szemben a vegyületcsoport többi tagjával, az azapropazon nem okoz agranulocytosist. Terápiásan rheumatoid arthritis, osteoarthritis, akut köszvény kezelésére használják. Adagolás. Napi 900–1200 mg több részre elosztva, akut köszvényes roham esetén a kezdő adag 2400 mg, ami csökkenthető 1800 mg, illetve 1200 mg dózisra. 1.2.6.6. Sulfinpyrazon A sulfinpyrazon erős húgysavürítő hatással rendelkezik, ezért köszvény ellen használatos (lásd Köszvényellenes szerek). 1.2.6.7. Phenazon, aminophenazon, noraminophenazon Farmakológiai hatások. A phenazon• (azophen, antipyrin), aminophenazon• (aminopyrin, amidopyrin, amidazophenum), metamizolum natricum• (noraminophenazon) vegyületek erőteljes hőcsökkentő és analgetikus hatásúak, valamint rendelkeznek gyulladásgátló hatással is. A húgysavürítést nem fokozzák. Az aminophenazon sokkal hatásosabb analgetikum és antipiretikum, mint a phenazon, 0,1–0,5 g-os dózisban erősen és tartósan (5–8 óra) csökkenti a lázat. A noraminophenazon az egyik legerősebb nem kábító fájdalomcsillapítónk. Mellékhatások. A vegyületeknek számos toxikus hatása van, émelygés, hányás, étvágytalanság, urticaria, herpes labialis mellett legfőbb mellékhatásuk, hogy agranulocytosist okoznak, melynek gyakorisága szerencsére kicsi (kisebb mint 0,01%). Nagy dózisok tartós alkalmazása fokozott rizikót jelent, bár tény, hogy arra érzékeny egyéneken nem szükséges túl tartós adagolás e mellékhatás kialakulásához. Számos országban ezért e


X. A gyulladás farmakológiája és a helyi hormonok vegyületek már nincsenek forgalomban. Nagyobb adagokban a központi idegrendszert izgatják, görcsöket okozhatnak. 8–10 g halálos. Terápiásan elsősorban mint fájdalomcsillapítók és hőcsökkentők kerülnek alkalmazásra. Adagolás. Az aminophenazon 0,1–0,5 g-os, a noraminophenazon 0,5–1 g-os dózisokban hat. A noraminophenazon parenteralisan is (például iv.) adható, dózisa ebben az esetben 1–1,25 g. Intravénásan lassan kell adni a shock veszélye miatt. Kombinációk. Az aminophenazon gyakori alkotórésze különböző hőcsökkentő, fájdalomcsillapító kombinációknak, főleg phenacetinnel és szedatív dózisú barbituráttal, illetve koffeinnel kombinálják.

1.2.7. Antranilsav-származékok (fenamátok) Az antranilsav-származékok az ötvenes évektől ismertek, azonban sem terápiásan, sem mellékhatás szempontjából nem bizonyultak előnyösebbnek a többi nem szteroid gyulladásgátlónál. Érdekes hatásuk, hogy a prosztaglandinszintézis gátlásán kívül a prosztaglandinok egyes hatásait is antagonizálják (főleg a meclofenaminsav). Ebbe a csoportba tartozó vegyületek: •mefenaminsav• (acidum mefenamicum), •meclofenaminsav (acidum meclofenamicum•), •flufenaminsav (acidum flufenamicum). •nifluminsav (acidum niflumicum). Mellékhatásaik. Kiemelkedő a diarrhoea, amely esetenként súlyos lehet, ezenkívül dyspepsia, fekély szintén kialakulhat. A meclofenaminsav adása terheseknek, a mefenaminsav gyerekeknek ellenjavallt. Farmakokinetika. Rövid hatású gyógyszerek, felezési idejük 2–4 óra. Terápiásan a mefenaminsavat elsősorban mint analgetikumot alkalmazzák, jó hatásúak dysmenorrhoeában. A meclofenaminsav gyulladásgátló hatását rheumatoid arthritis, osteoarthritis kezelésére használják. Adagolás. A napi dózis mefenaminsav esetében 4-szer 250 mg (1 hétnél nem hosszabb ideig), a meclofenaminsavnál pedig 3–4 × 50 mg, maximum napi 400 mg. Nifluminsav (acidum niflumicum•) Mellékhatásai. Első helyen állnak a gastrointestinalis panaszok. Terápiásan ízületi és nem ízületi gyulladásos folyamatok kezelésére használják. Adagolás. 3-szor 250 mg, javulás esetén csökkenthető napi 250–500 mg-ra.

1.2.8. Alkanonszármazékok 1.2.8.1. Nabumeton A nabumeton• nem savas vegyület, in vitro gyengén gátolja a ciklooxigenáz enzimet. „Prodrug‖, a szervezetben hatékonyabb savas metabolittá (6-metoxi-2-naftilecetsav) alakul, mely erősebben gátolja a COX-2-t, mint a COX-1-et. Az aktív metabolit hatástartama hosszú, felezési ideje 24 óra. Mellékhatások. Fejfájást, fülzúgást, szédülést, bőrkiütést, viszketést okozhat. A gyomor–bél rendszer részéről sokkal kevesebb a mellékhatás, ami részben magyarázható a vegyület „prodrug‖ karakterével, részben, és ez a fontosabb, a nabumaton COX-2-t szelektívebben gátló tulajdonságával. Terápiásan rheumatoid arthritis, osteoarthritis kezelésére használják. 736 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

X. A gyulladás farmakológiája és a helyi hormonok Adagolás. 1000 mg naponta egyszer.

1.2.9. Para-aminophenol- (anilin-) származékok Ebbe a csoportba tartozik az acetanilid, a phenacetin és mindkét vegyület aktív metabolitja, a paracetamol. Az anilinszármazékok analgetikus és hőcsökkentő hatása a szalicilátokéhoz hasonló, ezzel szemben nincs gyulladásgátló és köszvényellenes hatásuk. nem (vagy csak igen magas dózisokban) okoznak gastrointestinalis mellékhatásokat, nem hatnak a vérlemezkék aggregációjára. 1.2.9.1. Acetanilid Az acetanilid – mint minden anilinszármazék – erős vérméreg, terápiásan nem használják. 1.2.9.2. Phenacetin A phenacetin• kevésbé okoz methaemoglobinképződést, mint az acetanilid, haemolyticus anaemia, methaemoglobinaemia mégis előfordulhat a kezelés során. Emellett vesekárosodást – tubularis necrosist – okozhat. A phenacetin euforizáló hatása gyógyszerabúzus forrása lehet. Elvonásakor nyugtalanság, izgatottság alakulhat ki. Terápiásan 0,5–1 g-os adagban 48 órán keresztül hat. Elsősorban analgetikus kombinációk alkotórésze (44.9. ábra).

44.9. ábra. A phenacetin és a paracetamol kémiai szerkezete 1.2.9.3. Paracetamol (acetaminophen) A phenacetin aktív metabolitja a paracetamol•, mely az etilgyöknek a májban történő lehasadásával képződik. A paracetamol gyengén gátolja a ciklooxigenáz enzimet. Nem ismert pontosan, mi az oka annak, hogy csökkenti a lázat, a fájdalmat, de nem befolyásolja a gyulladásos folyamatot. Ennek egyik lehetséges magyarázata, hogy a paracetamol a periférián nem vagy csak gyengén gátolja a prosztaglandinszintézist, ezzel szemben az agyban gátolja a ciklooxigenáz enzim aktivitását – vagyis az agyi ciklooxigenáz enzim (COX-3?) érzékenyebb lenne a paracetamolra. A másik lehetséges magyarázat, hogy gyulladásos folyamatokban – a fagocitózis következményeképp – nagy a peroxidok koncentrációja, ami fokozza a ciklooxigenáz aktivitását, így azt a paracetamol nem képes gátolni, mivel a ciklooxigenáz enzim aktivitását csak kismértékben csökkenti. Paracetamol •Hatékony fájdalom- és lázcsillapító, de minimális a gyulladásgátló hatása. •Nem károsítja a gyomornyálkahártyát (napi 2 g alatti dózisban).


X. A gyulladás farmakológiája és a helyi hormonok •Toxikus dózisok (12 g/nap) esetén 24–48 óra után súlyos – gyakran fatális –májkárosodás alakul ki, aminek oka, hogy a nagy dózisok hatására kimerül a máj normális konjugációs kapacitása, és oxidázok hatására Nacetyl benzoquinon képződik. Ha az N-acetyl benzoquinon nem konjugálódik glutathionnal, a májsejtek pusztulását eredményezi. •A glutathionszint emelkedését okozó vegyületek (N-acetylcystein, methioin) korai adása (per os) megelőzheti, illetve csökkentheti a májkárosodást. Farmakokinetika. Felszívódása gyors és tökéletes, egyenletesen eloszlik valamennyi testnedvben, plazmafehérjéhez való kötődésük 30–50% közt mozog. Legnagyobbrészt (60%) glukuronsavas és szulfát(35%) konjugációval inaktiválódik, kis részéből a citokróm P-450 hatására (N-hidroxilációval) N-acetil-pbenzoquinon képződik, egy igen reakcióképes vegyület. A paracetamol felezési ideje kb. 2 óra. Mellékhatások. Ritkák, néha allergiás bőrreakciók alakulhatnak ki. A szalicilátérzékeny betegek ritkán érzékenyek a para-aminophenol-származékokra. A legnagyobb problémát a maximális terápiás dózis két-háromszorosánál jelentkező súlyos – esetenként végzetes – májkárosodás okozza. (Alkoholistáknál már napi 4–6 g is toxikus lehet.) A májkárosodás oka, hogy a nagy paracetamoldózisoknál a máj normális metabolizáló (konjugáció) kapacitása kimerül, és az oxidázok hatására fokozott mértékben képződik a toxikus N-acetil-p-benzoquinon. Az N-acetil-p-benzoquinon glutathionnal történő konjugálás révén inaktiválódik. Ha a rendelkezésre álló glutathion elhasználódik, felhalmozódik a toxikus metabolit, mely a májsejtfehérjék SH-csoportjaival lép reakcióba, és a májsejtek pusztulását okozza. A paracetamol túladagolás tünetei kezdetben hányinger, hányás. A májkárosodás tünetei 24–48 óra múlva jelentkeznek. Ha a mérgezést időben felismerik, megelőzhető a májkárosodás: vagy a glutathionképződés fokozásával (például acetilcisztein oralis vagy intravénás adásával), vagy a konjugáció serkentésével (metionin, cisztein). E vegyületeket 12 óra eltelte után nem szabad adni, mivel ekkor a májkárosodás már nem előzhető meg, de fokozódhat májcoma kialkulásának a veszélye. Újabban leírtak gyomornyálkahártya-irritációt nagyobb paracetamoldózisok (4 g) esetében. Terápiás indikáció. A paracetamolt fájdalom- és lázcsillapítóként alkalmazzák, különösen értékes gyógyszer azokban az esetekben, mikor szalicilátok adása kontraindikált (például gyomorfekély, alvadási zavar, asthma esetén). Adagolás. Az egyszeri dózis 325–1000 mg, a maximális napi dózis 4 g. Napi 4 g paracetamol azonos analgetikus hatást fejt ki, mint az ibuprofen (300–600 mg). Gyerekeknek az egyszeri dózis 40–480 mg közt van, kortól és testsúlytól függően. 10 napon túl csak igen indokolt esetben szabad adni. Kombinációk. A phenacetin és a paracetamol számos analgetikus gyógyszer-kombináció pirazolonszármazékokkal, esetleg codeinnel, illetve etyl-morphinnal kombinálják.

része,

1.2.10. Egyéb szerkezek 1.2.10.1. Proquazon A proquazon nem savas karakterű vegyület, így lokális károsító hatása kisebb, mivel nem koncentrálódik a mucosalis sejtekben. Ennek következtében kevéssé okoz gyomornyálkahártya-léziókat. Gyulladásgátló, analgetikus és antipiretikus hatása van. Mellékhatások. Gastrointestinalis, vérképzési zavarok és allergiás tünetek jelentkezhetnek. Terápiás indikációk. Az ízületek fájdalmas, gyulladásos megbetegedése, valamint extraarticularis gyulladásos folyamatok (bursitis, tendinitis). Dózis. Napi 600 mg, több részre elosztva, kivételes esetekben 1200 mg-ig emelhető.

1.2.11. Szelektív COX-2-gátlók 1.2.11.1. Coxibok


X. A gyulladás farmakológiája és a helyi hormonok A coxibok szelektív COX-2 enzim gátlók. A COX-2 enzim iránti szelektivitási sorrendjük a következő: celecoxib
44.10. ábra. Coxibok szerkezeti képlete 1.2.11.1.1. Celecoxib Mivel a celecoxib• szulfonamidcsoportot tartalmaz, szulfonamid-érzékenység esetében kontraindikált. Farmakokinetika. Jól szívódik fel oralisan, felezési ideje 11 óra, metabolizmusában a citokróm P-450 rendszer szerepet játszik. Indikáció: rheumatoid arthritis, osteoarthritis Adagolás. 2 × 100–200 mg 1.2.11.1.2. Parecoxib/valdecoxib A parecoxib• prodrug, aktív metabolitja a valdecoxib, az első injekciós készítmény a szelektív COX-2-gátlók között. Fokozott thromboemboliás kockázat és Stevens–Johnson-szindrómát okozó hatása miatt szintén kivonásra került az USA-ban, más országokban forgalomban van. 1.2.11.1.3. Lumiracoxib Az lumiracoxib diclofenacszármazék, egyetlen savas karakterű, legszelektívebb COX-2-gátló vegyület. Több országból kivonták elsősorban májkárosító hatása miatt. 1.2.11.2. Nimesulid


X. A gyulladás farmakológiája és a helyi hormonok A nimesulid• gyenge sav. Forgalomba hozatala után derült ki, hogy erősebben gátolja a COX-2-t, mint a COX1-et. Csökkenti a szabad oxigéngyökök keletkezését, és gátolja a foszfolipáz-A2 enzimet. Gátolja a porcdestrukciót. Oralisan adva jól felszívódik. 99%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. Mellékhatásként ritkán súlyos májkárosodás léphet fel. Terápiás indikációk. Akut fájdalmak, primer dysmenorrhoea. Kontraindikált alkalmazása májbetegség esetén, gyerekeken, terheseken és szoptatás alatt. Adagolás. 2-szer 100 mg. 1.2.11.3. Meloxicam A meloxicam• kevéssé szelektív COX-2-gátló (lásd az oxicamszármazékoknál). A szelektív COX-2-gátlók és a nem szelektív COX-gátlók közti különbségek •Gastrointestinalis mellékhatásaik sokkal enyhébbek, mivel nem gátolják a gyomormucosa integritásában szerepet játszó konstitutív ciklooxigenáz (COX-1) enzimet. •A COX-2-gátlók nem befolyásolják a thrombocyta-funkciót, mivel nem gátolják a tromboxánszintézisért felelős konstitutív ciklooxigenáz (COX-1) enzimet. •A COX-2-gátlók fokozhatják a thromboemboliás kórképek kialakulásának veszélyét, különösen coronariavagy cerebrovascularis megbetegedésben szenvedők esetében, mivel gátolják az érfalban a konstitutív funkciót betöltő COX-2 enzimet, mely felelős a vasodilatator prosztaciklin szintéziséért.

1.3. Rheumatoid arthritisben alkalmazott vegyületek A rheumatoid arthritis (RA) kezelésében három nagy vegyületcsoportnak van jelentősége: •Nem szteroid gyulladásgátlók. •Kortikoszteroidok. •Betegség lefolyását módosító antireumatikumok, lassan ható antireumatikumok, remittív szerek, illetve a bázisterápiás szerek összefoglaló néven emlegetett gyógyszercsoport. (A betegség lefolyását módosító vegyületcsoport széles körben alkalmazott röviditése: DMARD (disease modifying antirheumatic drug). Ez utóbbi vegyületcsoport alkalmazása akkor vetődik fel, ha NSAID szerrel végzett kezelésre nem javul a beteg állapota, és a gyulladásos folyamat súlyos (ízületi destrukció progrediál, több ízület érintett, az aktív synovitis perzisztál, illetve extraarticularis manifesztációk lépnek fel). Mivel azonban a porckárosodás és a csonterosiók a betegség első két évében alakulnak ki, újabban felvetődött ez utóbbi vegyületcsoport adásának szükségessége a betegség egész korai szakában, a diagnózissal egyidejűleg (elsősorban methotrexat). Jellemző, hogy a terápiás hatás csak hetek-hónapok múlva jelenik meg – szemben a nem szteroid gyulladásgátlók és a kortikoszteroidok hatásának gyors, esetenként promt kialakulásával. A kezeléstől a betegség progressziójának lassulása, esetleg megállása várható. Ehhez hasonló a glukokortikoidok indikációs területe, de szemben a lassan ható antireumatikus szerekkel, a glukokortikoidok hatása azonnali és drámai, de nem befolyásolják a betegség lefolyását. A legújabb adatok szerint a kis dózisú, krónikus glukokortikoidkezelés azonban szintén lassíthatja a csontelváltozások progreszióját.

1.3.1. Nem szteroid gyulladásgátlók A vegyületek csökkentik az akut gyulladást és következésképpen a fájdalmat. Számos nem szteroid gyulladásgátló áll rendelkezésre, a megfelelő dózisban alkalmazva hatékonyságuk közt nincs számottevő különbség, egyik vegyületről sem mondható el, hogy jobb antireumatikum, mint a másik. Azonban a betegek részéről igen nagyok az individuális különbségek a terápiás hatásban. Ha 4 hetes kezelés után sem észlelhető kielégítő terápiás hatás, a kezelést egy másik nem szteroid gyulladásgátlóval kell folytatni. 740 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


1.3.2. Glukokortikoidok A glukokortikoidok terápiás hatásában mind gyulladásgátló, mind immunrendszerre gyakorolt hatásuk szerepet játszik. Adásuk akkor vetődik fel, ha a gyulladásos folyamat súlyos, belső szervi manifesztációk (például vasculitis), akut polyarthritises shubok jelennek meg, és ha a betegek nem reagálnak a NSAID szerrel folytatott terápiára. A glukokortikoidok a legsúlyosabb gyulladásos folyamatban is drámai hatásúak. Az eddigi álláspont szerint nem befolyásolják a betegség lefolyását, így az ízületi és a porckárosodás folytatódik. Azonban újabb adatok szerint kis dózisú glukokortikoid tartós adása a csont- és ízületi elváltozások progresszióját – radiológiai megfigyelések alapján – lassítja. A terápia megkezdése előtt mérlegelni kell azt is, hogy a szteroidok kevés betegen hagyhatók el a tünetek súlyosbodása nélkül. Hatásmechanizmus. A glukokortikoidok gátolják a gyulladás valamennyi fázisát: a vascularis, a celluláris és a kötőszöveti, reparációs fázist. Gyulladásgátló hatásuk részben annak köszönhető, hogy gátolják az arachidonsav felszabadulását a foszfolipidekből. Újabb adatok szerint szelektíven gátolják a COX-2 enzim expresszióját, a cytokinek, adhéziós molekulák és az indukálható NO képződését és fokozza a gyulladásgátló hatású annexin-1 szintézisét. Csökkentik a fibroblastok proliferációját. Mellékhatások. Kis dózisú glukokortikoid (5–10 mg/nap prednisolon) kezelés esetén is felléphet súlynövekedés, cushingoid tünetek, nő a cardiovascularis kockázat és az osteoporosis kialakulásának veszélye (lásd a Mellékvesekéreg-hormonok és antagonistáik című fejezetben). Adagolás. A kezelést kis dózissal (5–10 mg/nap prednisolon) érdemes elkezdeni. Bár lehet a kezdő dózis nagyobb is (15–20 mg), néhány hét múlva célszerű a dózist 10 mg alá csökkenteni. A napi dózist ajánlott egy adagban bevinni, ekkor ui. kevesebb mellékhatás lép fel, mint ugyanazon dózis több adagban való bevitele esetén.

1.3.3. Lassan ható antireumatikumok (a betegség lefolyását módosító vegyületek) Ebbe a csoportba a következő vegyületek tartoznak: Immunszuppresszív és immunmodulátor szerek •Citotoxikus szerek – methotrexat – leflunomid – mycophenolat mofetil – azathioprim – cyclophosphamid – chlorambucil •Cyclosporin •Anticitokinek – TNF-gátlók etanercept infliximab adalimubab – IL-1-receptor antagonista anakinra •T-sejt aktivációjának gátlása – abatacept •CD20 B-lymphocyta-ellenes szerek


X. A gyulladás farmakológiája és a helyi hormonok – rituximab •Szintetikus származék – levamisol Egyéb szerek – antimaláriás szerek hydroxychloroquin chloroquin – aranysók – D-penicillamin – sulfasalazin (Az egyes szerek részletes tárgyalása Az immunrendszert befolyásoló szerek, A daganatos megbetegedések gyógyszerei és a Protozoonellenes szerek című fejezetben található.) 1.3.3.1. Citotoxikus szerek 1.3.3.1.1. Methotrexat A methotrexat• az RA terápiájának egyik legfontosabb elsővonalbeli vegyülete. Hatása viszonylag korán (4–6 hét alatt) megjelenik, a betegek jól tolerálják, és az egyetlen vegyület a lassan ható antireumatikumok közül, melynek szedését a betegek 5 éven túl is tolerálják. A methotrexatkezelés megfontolandó perzisztáló aktív folyamat esetén, különösen, ha a prognosztikai jelek nem kedvezőek. Hatékony dózisa sokkal kisebb malignus betegségekben alkalmazott kemoterápiás dózisánál. Hatásmechanizmus. A methotrexat citotoxikus vegyület, folsav-antagonista, gátolja a dihidrofolsav-reduktázt. Ez a hatása azonban nem valószínű, hogy összefügg az RA-ban észlelt kedvező hatásával, mivel az RA-ben alkalmazott hatékony dózisban valószínűleg nem rendelkezik immunszuppresszív hatással. Rheumatoid arthritisben kifejtett kedvező hatása összefügghet aminoimidazolkarboxamid- (AICAR-) transzformiláz és a timidiált szintázt gátló hatásával, aminek következménye a kemotaxis gátlása. Mellékhatás. Mellékhatásprofilja kedvezőbb, mint a többi citotoxikus szeré.Hányinger és a nyálkahártyák ulceratiója a leggyakoribb, továbbá dózisfüggő májkárosodás alakulhat ki, ami a májenzimértékek emelkedésében manifesztálódik, cirrhosis azonban ritkán alakul ki (1%). Előfordul a csontvelő depreszsziója. Az eddigi adatok alapján nem carcinogen. Kontraindikáció. Vese-, májbetegség, alkoholizmus, leuko-, thrombocytopenia, terhesség. Adagolás. Leggyakrabban 15–17,5 mg/hét dózisban alkalmazzák, 30–35 mg/hét dózisig emelve a terápiás hatás nő. E dózisok csökkentik az újabb erosiók megjelenését. 1.3.3.1.2. Leflunomid A leflunomid• új, hatékony vegyület, kémiailag isoxazolszármazék. Hatásáért elsősorban metabolitja felelős. Hatékonysága a methotrexatéhoz hasonló, alternatív szerként alkalmazható, ha a beteg a methotrexatkezelést a mellékhatások miatt nem tolerálja. Kombinálása methotrexattal kedvező terápiás hatást eredményez. Hatásmechanizmus. Gátolja a dihidroorotat-dehidrogenázt, aminek eredményeként csökken a ribonukleinsavszintézis, csökken a stimulált sejtek növekedése, így a T-sejtek proliferációja és a B-sejtek által termelt autoantistestek mennyisége. Továbbá megfigyelhető a gyulladásgátló hatású interleukin-10-receptor mRNS növekedése, és a proinflammatorikus interleukin-8 receptor A típusának mRNS-, valamint a TNF-α-függő NFκβ csökkenése. Farmakokinetika. A vegyület aktív metabolitjának felezési ideje 15 nap. Mind a leflunomid, mind metabolitja nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez. A hatás kifejlődésének időtartama 4–8 hét, valamivel gyorsabb, mint a methotrexat esetében. (A hatásmechanizmust és a vegyület kinetikáját részletesebben lásd Az immunrendszert befolyásoló vegyületek című fejezetben.)


X. A gyulladás farmakológiája és a helyi hormonok Mellékhatás. A betegek elég jól tolerálják, elsősorban gastrointestinalis panaszokat, a májenzimértékek emelkedését, bőrkiütést, alopeciát okozhat, valamint teratogén hatású. Kontraindikáció. Májbetegség, terhesség. Adagolás. az első három nap telítőadagként napi 100 mg per os, ezt követően napi 20 mg javasolt fenntartó dózisként. 1.3.3.1.3. Mycophenolat mofetil A mycophenolat mofetil• aktív metabolitja a mycophenolsav, mely gátolja a citozin-monofoszfát-dehidrogenázt és szekunder módon a T-lymphocyták proliferációját. Gátolja továbbá a fehérvérsejt endothelhez történő adhézióját az E- és P-szelektin, valamint az intracelluláris adhéziós molekula 1 gátlásával. Mellékhatásai az azathioprin mellékhatásaihoz hasonlók; a gastrointestinalis rendszer károsodása, a máj és a vérképzőrendszer károsodása léphet fel. Rheumatoid arthritisben nap 2 g dózisban fejthet ki hatást. 1.3.3.1.4. Egyéb citotoxikus szerek Az egyéb citotoxikus szerek alkalmazására a reumatikus betegségek csak súlyos, egyéb kezelésre nem reagáló, reverzibilis formáiban, illetve életveszélyes komplikációk megjelenése esetén kerül sor. A vegyületek mellékhatásai általában súlyosak, például fokozzák a malignus betegségek kialakulásának esélyét, csontvelő-depressziót és májkárosodást okoznak. Potenciális carcinogen hatásuk miatt különösen megfontolandó fiatalabb korban való alkalmazásuk. Az azathioprin• és a cyclophosphamid• igen hatásos, toxikus szer. Hatásukra csökken az újabb ízületek megbetegedése. Jellemző, hogy a gyulladásos tünetek csökkentése helyett inkább lelassítják – esetleg megállítják – a folyamatot. Egyidejű szteroidszedés esetén csökkentik a beteg szteroidszükségletét. A chlorambucil• szintén hatásos, de igen toxikus szer, a csontvelő szuppressziója mellett azoospermia és amenorrhoea alakulhat ki, valamint nő a malignus betegségek kialakulásának veszélye (leukaemia létrejöttének rizikója 10-szer nagyobb). Alkalmazására minden egyéb terápiás próbálkozásra rezisztens esetekben kerül sor. 1.3.3.2. Cyclosporin A cyclosporin• kifejlesztése igen jelentős lépés volt, mivel szelektivebb és specifikusabb hatású és a lymphocyták egy szubpopulációjára hat. Így mellékhatásai, bár jelentősek, enyhébbnek mondhatók az immunrendszert befolyásoló egyéb citotoxikus szerekénél. Elsősorban a sejtes immunválaszt csökkenti. Gátolja többek közt a stimulált T-lymphocyták indukálta IL-2 és IL-3, valamint az INF-γ gének transzkripcióját. Oralis adagolás során változó mértékben szívódik fel, a grapefruit juice nagymértékben fokozza a cyclosporin biológiai hozzáférhetőségét. Mellékhatásai közül kiemelendő vesekárosító hatása. Nephrotoxicitasa fokozódik egyidejű nem szteroid gyulladásgátló szedése esetén. Szemben a többi immunszuppresszív vegyülettel, nem károsítja a csontvelőt. Hypertoniát, hyperglykaemiát szintén kiválthat. Rheumatoid arthritisben kis (7,5 mg/nap vagy ennél kevesebb) dózisban adva hatásos. 1.3.3.3. Anticitokinek A legtöbb RA ellen használatos szer több támadásponttal rndelkezik, még a viszonylag T-sejt-specifikus szerek (cyclosporin, leflunomid) hatása sem korlátozódik egy citokin hatásának felfüggesztésére. Intenzív kutatás folyt/folyik a RA immunterápiás, ún. biológiai terápiás kezelésének kifejlesztésére. Ennek a kutatási koncepciónak a lényege, hogy egy patomechanizmus egy-egy konkrét pontját (például egy citokint, annak receptorát, adhéziós molekulát stb.) célozzák meg, elsősorban biológiai molekulákkal és nem egy kémiai vegyülettel. Ennek szép példája a TNF-α-antagonisták kifejlesztése. Ezt a koncepciót nemcsak a gyulladásos betegségek gyógyszerfejlesztési stratégiájában alkalmazzák, hanem például malignus daganatok, infekciók kezelésére fejlesztendő vegyületek esetében is.


X. A gyulladás farmakológiája és a helyi hormonok 1.3.3.3.1. TNF-antagonisták A TNF-α (proinflammatorikus citokin) nagy mennyiségben található a rheumatoid arthritises ízületekben, a synovialis macrophagok és a lymphocyták termelik. Ennek alapján vetődött fel, hogy a TNF-antagonisták hatékony vegyületek lehetnek az RA terápiájában – amit a klinikai gyakorlat bizonyított is, különösen olyan esetekben, melyekben a klasszikus antireumatikus szerek nem voltak hatásosak. Alkalmazásuk azonban számos problémát vet fel, így a legfontosabb az infekciók kialakulásának veszélye, illetve hosszú távon kérdés, nem fokozódik-e a tumorok kialakulásának rizikója. Költséges voltuk szintén korlátozhatja alkalmazásukat. Etanercept•. Humanizált TNF-α receptor-fúziós fehérje, 2 szolubilis TNF-receptor p75 formájából áll, és ez kötődik humán IgG1 fc szakaszához. Hatásmechanizmus. Szolubilis TNF-receptor, mely megköti a TNF-α-t a szérumban, és ezáltal azt biológiailag inaktiválja, mivel megakadályozza, hogy a TNF-α reakcióba lépjen a sejt felszínén lévő receptorokkal. Klinikai vizsgálatok szerint kedvező terápiás hatású, minimális mellékhatásspektrummal. Farmakokinetika. Csak parenteralisan adható, hosszú a felezési ideje (70 óra). Mellékhatások. Enyhék, a felső légúti megbetegedések gyakorisága fokozódhat. Adagolás. 25 mg sc. hetente kétszer; mind monoterápiában, mind methotrexattal kombinálva alkalmazzák. Infliximab•. TNF-α-ellenes monoklonális antitest, kötődik a keringésben lévő és valószínűleg a membránhoz kötött TNF-α-hoz is. Hatásmechanizmus. A keringésben megköti a TNF-α-t, és így megelőzi, hogy kötődjön a gyulladásos sejtek felszínén lévő TNF-α-receptorokhoz. Hasonlóan az etanercepthez, az infliximab is gátolja a TNF-α aktivitását. Eredetileg Crohn-betegség kezelésére alkalmazták, az utóbbi időben terjesztették ki terápiás alkalmazását a rheumatoid arthritisre. Mellékhatás. Mivel az ellenanyag 25%-ban tartalmaz egérre jellemző szekvenciát, ellenanyag termelődése következhet be, ami csökkenti az infliximab hatását. Súlyos fertőzések (sepsis, tbc) léphetnek fel. Adagolás. 3 mg/kg iv. infúzióban, ami ismétlendő az ezt követő 2. és 6. héten, majd adása 8 hetente szükséges. Methotrexattal kombinálva szokták alkalmazni. Adalimumab•. Rekombináns humán TNF-ellenes monoklonális antitest, így meggátolja a TNF-α kötődését a sejtfelszíni receptorokhoz. Ennek következtében gátolja a T-sejt- és macrophagfunkciókat. Hatékony mind monoterápiaként, mind methotrexattal kombinálva. Mellékhatásként a többi TNF-antagonistához hasonlóan gyakoribbá válhat infekciók (tbc!) kialakulása. 1.3.3.3.2. Szolubilis IL-1-receptor antagonista Anakinra. 100 mg/kg sc. dózisban gátolja a gyulladásos tüneteket, javulás mutatkozik a radiológiai elváltozások tekintetében. Infekciók, sepsis veszélye fokozódik alkalmazása során. Hatékonyságának értékeléséhez még hiányzik a nagyszámú betegen végzett tartós kezelés hatásának elemzése. 1.3.3.4. T-sejt aktivációjának gátlása 1.3.3.4.1. Abatacept Az abatacept gátolja az antigénprezentáló sejtek T-sejtet aktiváló funkcióját azáltal, hogy kötődik az antigénprezentáló sejtek felszínén lévő CD80/86-hoz, melynek alapvető szerepe van a T-sejt aktivációjában (lásd Az immunrendszert befolyásoló szerek című fejezetet). Monoterápiában vagy egyéb betegség lefolyását módosító szerrel kombinálva alkalmazzák középsúlyos vagy súlyos rheumatoid arthritisben, ha az egyéb rheumaellenes szerre nem alakul ki kellő terápiás hatás. Mellékhatásként az infekciók gyakorisága nőhet. Ellenjavallt TNF-α-antagonistákkal kombinálni, mivel fokozódhat a súlyos fertőzések veszélye. 744 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

X. A gyulladás farmakológiája és a helyi hormonok Adagolás: infúzióban a 0., 2. és 4. héten 500 mg-os (60 kg testsúlyig), ill. 750 mg-os dózisban (60–100 kg) esetén. 1.3.3.5. CD20 B-lymphocyta-ellenes antitest 1.3.3.5.1. Rituximab Kiméra monoklonális antitest, inaktiválja a B-lymphocyták sejtfelszíni CD20-t. Ennek eredményeként csökken az antigénprezentáció és következményképp csökken a proinflammációs citokintermelés (lásd a Daganatos megbetegedések gyógyszerei című fejezetet). Alkalmazása középsúlyos vagy súlyos rheumatoid arthritisben indokolt, mikor a TNF-α-antagonisták nem eredményeztek kellő terápiás hatást. Methotrexáttal kombinál-ják. Mellékhatásként a kezelés kezdetén a betegek 30%-ánál kiütés léphet fel. Dózis: 2 × 1000 mg 2 hetes különbséggel. 1.3.3.6. Szintetikus származék 1.3.3.6.1. Levamisol• Hatások. Kezdetben a levamisolt• féreghajtóként alkalmazták. Immunmodulator hatással rendelkezik. Levamisol hatására a celluláris immunrendszer csökkent válaszkészsége visszatér a normális szintre. Hatására fokozódik a kemotaxis, a fagocitózis és a T-lymphocyták aktivitása. Rheumatoid arthritisben – paradox módon – hatásos, bár alkalmazására ritkán kerül sor. Mellékhatások. Kiütések, a vérképzőrendszer károsodása, hányás, szájnyálkahártya-fekélyek. Adagolás . Napi 40–50 mg az első héten, a második héten 80–100 mg, majd a harmadik héttől 120–150 mg. Az aranyvegyületekhez és penicillaminhoz hasonlóan hatásának megjelenése 3–4 hónap után várható. 1.3.3.7. Egyéb szerek 1.3.3.7.1. Antimaláriás szerek Az antimaláriás szerek közül a chloroquin•(chloroquin phosphat) (4-aminokinolin) és a hydroxychloroquin használatos rheumatoid arthritisben. Terápiás alkalmazásuk a tüneteket enyhíti, de a betegség folyamatát nem állítja le. Alkalmazzák lupus erythematosus kezelésére is. Kevésbé toxikusak, de kevésbé hatásosak, mint a penicillamin vagy az aranysók, a betegek kb. fele reagál a kezelésre. Hatásmechanizmus. Pontosan nem ismert, immunszuppresszív hatásúak, gátolják a T-sejt-aktivációt, a mitogénindukált lymphocytaproliferációt, a kemotaxist, a lizoszómamembránt stabilizálják, gátolják a toxikus oxigéngyökök képződését, valamint az interleukin-1 termelődését. Farmakokinetika. Felszívódásuk után számos szervben lerakódnak, így például a retinában, a tüdőben, a májban, a vesében. E szervek megbetegedése esetén adásuk kontraindikált. Mellékhatás. Legjellegzetesebb mellékhatásuk – elsősorban a chloroquinnal való kezelés során – a retinakárosodás (fényérzékenység, esetleg vakság), mivel a retinában akkumulálódnak. Ezenkívül bőrléziókat, idegrendszeri tüneteket, leukopeniát, gastrointestinalis panaszokat is okozhatnak. Adagolás. A chloroquin napi dózisa 250 mg, a hydroxychloroquiné napi 2 × 200 mg. Javulás 3–6 hónap után várható (lásd Protozon elleni szerek című fejezet). 1.3.3.8. Aranysók Az aranysók (aurothiomalat, aurothioglucos) a legutóbbi ideig elsővonalbeli antireumatikumnak számítottak, azonban mellékhatásaik és a beadással kapcsolatos kényelmetlenség (évekig tartó, kezdetben hetenkénti, majd havonta beadás intramuscularisan) miatt alkalmazásuk háttérbe szorult; adásuk olyan krónikus perzisztáló formákban vetődik fel, melyek egyéb, kevéssé toxikus szerekre nem reagálnak. Magyarországon jelenleg nincs forgalomban aranypreparátum.


X. A gyulladás farmakológiája és a helyi hormonok Hatásmechanizmus. Terápiás hatásukban valószínű szerepet játszik fehérvérsejt-migrációt, fagocitózist gátló és lizoszómamembránt stabilizáló hatásuk, valamint az interleukin-1 termelésének gátlása. Az aranysók gátolják a betegség progresszióját, egyéb gyulladásos folyamatban gyakorlatilag hatástalanok. Farmakokinetika. Oralis adagolás során felszívódásuk rossz és ezért parenteralisan – intramuscularisan – adagolják. Erősen kötődnek a szérumfehérjékhez, majd a különböző szövetekben koncentrálódnak (ízületek synovialis sejtjeiben, macrophagokban, a máj, a vese és a mellékvesekéreg sejtjeiben). Felezési ideje igen hosszú (1 hónap, ami tovább emelkedhet tartós adagolás során). Mellékhatások. Gyakoriak, a betegek egyharmadánál kialakulnak. Leggyakrabban a bőr és a nyálkahártyák károsodása (viszketés, erythema, exfoliativ dermatitis, stomatitis, pharyngitis, colitis stb.) jelentkezik. Károsítják ezenkívül a vesét (nephrosis), a májat és a vérképzést. Hiperszenzitív reakció, encephalopathia, neuropathia szintén kialakulhat. Valamelyest csökkenthető a mellékhatások súlyossága, ha a kezelést növekvő dózisokkal végzik. Amennyiben a kezelést megszakítják az első toxikus tünetek megjelenésekor, csökken a súlyosabb elváltozások kialakulásának veszélye. Adagolás. A kezdeti im. 50 mg/hét dózis lassan 1 g/hét dózisig emelhető. Fenntartó dózisa 50 mg/hét, mely évekig adható. Ha a kezelés 4 hónapig nem hoz kellő javulást, át kell térni más rheumaellenes szerre. 1.3.3.8.1. Penicillamin A penicillamin• d-módosulatát használják antireumatikumként. A betegek 75%-a reagál a penicillaminnal folytatott kezelésre. A hatás megjelenése hetek múlva kezdődik, javulás hónapok után következik be. Toxicitása miatt ritkán használják. Hatásmechanizmus. A vegyület módosítja az immunfolyamatokat; gátolja a kollagén szintézisét, a macrophagok tevékenységét, és ennek következtében az interleukin-1 felszabadulását. Gátolja a komplementaktiválódást és az immunglobulin-termelődést. A penicillamin erősen reaktív vegyület, fémionokkal kelátot képez. Ezt a tulajdonságát használják ki a Wilsonkór kezelésében, melyben réz akkumulálódik az agyban, a vesében és a májban. Mellékhatások. Kezdetben gastrointestinalis tüneteket (hányinger, hányás, anorexia) és ízérzésváltozást okozhat, később ezek a tünetek mérséklődhetnek. Bőr- és nyálkahártya-léziók, vérképzőrendszer- és vesekárosodás (proteinuria, a betegek 20%-ában), valamint tartós szedése esetén myasthenia gravis kialakulhat. Adagolás. A kezelést szintén emelkedő dózisokkal végzik. A kezdeti napi 250 mg 13 hónap múlva 500, maximum 750 mg-ra emelhető. Aranysókkal nem szabad kombinálni, mivel kelátképző tulajdonsága miatt az aranyat megköti. 1.3.3.8.2. Sulfasalazin (salazosulfapyridin) Hatásmechanizmus. A sulfasalazint• (sulfapyridin és szalicilát kombinációja) elsősorban a bél gyulladásos megbetegedéseiben használják (például colitis ulcerosa). A bélben 5-amino-szalicilsav és sulfapyridin képződik belőle, és míg a bélgyulladás gátlásáért az 5-amino-szalicilsav, addig az antireumatikus hatásért valószínűleg elsősorban a sulfapyridin komponens a felelős (lásd Az emésztőrendszer gyógyszertana című fejezetet). Rheumatoid arthritisben a penicillaminnal és az arannyal azonos mértékű hatást fejt ki, azonban a hatásos dózis nagyobb, mint amit colitis ulcerosa terápiájára használnak. Hatásmechanizmusában szerepet játszhat, hogy csökkenti az IgM és IgA rheumatoid faktor képződését. Mellékhatások. Gastrointestinalis tünetek mellett a haemopoeticus rendszer zavara (anaemia, leukopenia), veseés központi idegrendszeri (fejfájás, szédülés, hallucináció) problémák, valamint hiperszenzitív reakciók léphetnek fel. Férfiakon átmeneti infertilitást okozhat. Nem teratogén. Farmakokinetika. Oralis adagolás esetén rosszul szívódik fel. A hatás 6–10 hét alatt, gyorsabban alakul ki, mint a többi lassan ható antireumatikum esetében. Dózis. 500 mg/nap, ami hetente emelhető 500 mg-mal, maximum 3 g napi dózisig.

1.3.4. Köszvényellenes szerek 746 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

X. A gyulladás farmakológiája és a helyi hormonok Embereken a nukleoproteinek anyagcsere-végterméke a húgysav; rosszul oldódó vegyület. Purinmentes étrenden tartott egészséges emberek vizeletében napi 1,5–2,9 mmol (0,3–0,5 g) húgysav található. Emlősállatokban az urokináz enzim a húgysavat allantoinná alakítja, ami sokkal jobban oldódó végtermék. A magas húgysavszint és a köszvény oka lehet: •A húgysav csökkent kiválasztása a vesében, ami vagy a vese valamilyen elváltozásának, vagy bizonyos gyógyszerek (diuretikumok, kis dózisú szalicilát, nikotinsav, alkohol) húgysavürítést gátló hatásának a következménye. •A húgysav fokozott képződése, aminek oka részben enzimdefektus következtében létrejövő fokozott purinszintézis. Köszvényes betegek szervezetében nemcsak nukleoproteinekből, hanem például glicinből, glutaminból is képződik húgysav. A húgysav fokozott képződését ezenkívül nagyfokú sejtpusztulás (például citosztatikumokkal való kezelés) is kiválthatja. A köszvény klinikailag mint hyperurikaemia és ízületi gyulladás jelentkezik. Ha a vérben a húgysavszint kétháromszorosára emelkedik, akkor az az ízületek környékén, a porcszövetben az igen rosszul oldódó húgysavas nátrium formájában válik ki. Így keletkeznek a tophusok. A kivált húgysavas nátriumkristályokat a synoviocyták, illetve a fehérvérsejtek fagocitálják, és a fagocitózis során degeneratív enzimek, kemotaktikus vegyületek és savas anyagok szabadulnak fel. Az így kialakuló savas pH kedvező miliőt jelent az újabb kristályok kiválásához. A fokozott kristályképződés eredményeképp az ízületben fokozódik a fagocitózis, így újabb destruktív és savas kémhatású anyagok szabadulnak fel, minek következtében a gyulladásos folyamat tovább fokozódhat. Így önmagát erősítő folyamat alakul ki (44.11. ábra).

44.11. ábra. Patofiziológiai folyamatok a köszvényes ízületben Ezek alapján tehát a köszvény két fő tünete a hyperurikaemia és az ízületi gyulladás. A terápia ennek a két tünetnek a megelőzésére, illetve megszüntetésére irányul. A köszvény ellen alkalmazott vegyületek: •A fehérvérsejtek migrációjának a gátlása: colchicin. •A gyulladásos reakciót gátló vegyületek: például indometacin, piroxicam, ibuprofen, naproxen, azapropazon, kortikoszteroidok. •A húgysavszintézist gátló vegyületek: allopurinol. •A húgysav ürítését fokozó vegyületek: probenicid, sulfinpyrazon.


X. A gyulladás farmakológiája és a helyi hormonok A fehérvérsejtek migrációjának gátlása 1.3.4.1. Colchicin A colchicin• antipiretikus, analgetikus, illetve antireumatikus hatással nem rendelkezik, nem fokozza a húgysavürítést sem, mégis már napi 3–7 mg összadagban jól gátolja a fájdalmas heveny köszvényrohamot, és annak kiújulását is megakadályozza. Hatása annyira specifikus a köszvényre, hogy hatékonysága esetén a kórt diagnosztizálni lehet. Adagolása nagy óvatosságot igényel, mert veszélyes méreg. Hatásmechanizmus. Gátolja a leukocyták migrációját a gyulladásos gócba, és ennek következtében nem jön létre fagocitózis, így a gyulladás önmagát erősítő folyamata megszakad. A colchicin ugyanis a fehérvérsejtekben kötődik a tubulin fehérjéhez, aminek következtében az nem polimerizálódik mikrotubulusokká, és így gátlódik a fehérvérsejtek migrációs és fagocitáló tevékenysége. Farmakokinetika. A colchicin oralis adagolás esetén jól felszívódik. Részben a gastrointestinalis rendszerben, részben a vesében választódik ki. Mellékhatások. Súlyosak lehetnek: hasi fájdalom, hasmenés, hányás, hajhullás, csontvelő-depresszió, vesekárosodás alakulhat ki. A tünetek megjelenésekor a kezelést abba kell hagyni a még súlyosabb mellékhatások elkerülése céljából. Nagy dózisok 1–2 nap alatt okoznak légzés- és szívbénulásos halált. Adagolás. A colchicint akut köszvényes roham gátlására kezdetben óránként, majd kétóránként 0,5–0,6 mg-os dózisban adjuk addig, amíg a fájdalom nem csökken kellő mértékben, illetve míg a súlyos hasmenés nem szab határt a további kezelésnek. Általában az összdózis 1,83 mg, a maximális tolerálható dózis általában 6–7 mg. Profilaktikusan alkalmazva elég 0,5–1,5 mg dózis naponta, illetve másodnaponta.

1.3.5. A gyulladásos reakciót gátló vegyületek Nem szteroid gyulladásgátlók. A NSAID köszvényellenes hatása a gyulladásban fontos mediátor funkciót betöltő prosztaglandinok szintézisének gátlásából adódik. Ezenkívül az indometacin és a phenylbutazon gátolja az urátkristályok fagocitózisát. Az indometacin a colchicin mellett alternatív szer a köszvény kezdeti terápiájában, amennyiben a colchicin hatástalan, vagy mellékhatásai miatt a beteg nem tolerálja. Kezdetben napi 3–4 × 50 mg adása szükséges, ami hatásosság esetén csökkenthető 3–4 × 25 mg-ra. A kezelés időtartama általában 5–7 nap. A többi NSAID is hatásos akut köszvényes rohamban (az aspirin is, a tolmetin kivételével). Glukokortikoidok. Alkalmazásukra az említett vegyületek hatástalansága esetén kerül sor. A prednisolon kezdeti dózisa 40 mg, amelyet aztán tanácsos mielőbb csökkenteni. A prednisolon elhagyásakor relapszus lehetséges, ezért már a szteroidterápia alatt célszerű profilaktikusan colchicint is adni.

1.3.6. A húgysavszintézist gátló vegyületek 1.3.6.1. Allopurinol A xantin-oxidáz katalizálja a hipoxantin (6-oxipurin) átalakulását xantinná (2,6-dioxipurin), majd húgysavvá (2,6,8-trioxipurin). Az allopurinol• szerkezete hasonló a hipoxantinéhoz, így a xantin-oxidáz alloxantinná metabolizálja.

(Rövidítések – PG: prosztaglandin; L-1: interleukin-1; LTB4: leukotrién B4; PMN: polimorf magvú leukocyta; MNP: mononukleáris fagocita)


X. A gyulladás farmakológiája és a helyi hormonok Az allopurinol és metabolitja, az alloxantin (oxipurinol) nem kompetitíven gátolja a xantin-oxidázt, következésképpen a húgysav képződését (44.12. ábra). Adására évekig, esetleg egész életen át szükség van. Napi 300 mg-os dózisban csökkenti a plazma urátkoncentrációját, az urátkoncentráció csökkenése pedig elősegíti a már kialakult tophusok feloldódását.

44.12. ábra. Az allopurinol hatása a húgysavszintézisre Farmakokinetika. Oralis adagolás során az allopurinol kb. 80%-ban felszívódik. A xantin-oxidáz metabolizálja. A keletkező termék, az alloxantin felezési ideje – szemben az allopurinol 40 perces felezési idejével – hosszú, 18–20 óra, így elégséges naponta egyszer bevenni. Mellékhatások. Leggyakoribb a hiperszenzitív reakciók fellépte, néha a súlyos exfoliativ dermatitis is kialakulhat. A kezelés első heteiben fokozódhat a köszvényes rohamok gyakorisága, ilyenkor colchicin vagy indometacin profilaktikus adására lehet szükség. Előfordulnak még gastrointestinalis panaszok, hányinger, hányás, hasmenés. Ritkábban csontvelő-depresszió, vasculitis és perifériás neuritis is kialakulhat. Adagolás. Kezdetben napi 100 mg, amelyet 3 hét alatt kell emelni a hatásos napi 300 mg-ig. Interakciók. A 6-mercaptopurin és az azathioprim metabolizmusát a xantin-oxidáz gátlása miatt csökkenti, így azok dózisát 50–70%-kal csökkenteni kell. A húgysavürítést fokozó szerek A húgysav reabszorbeálódik a proximalis tubulusokban, majd a distalisokban szekretálódik, és itt újabb reabszorpció is végbemegy. A húgysavürítést fokozó két terápiás szer a probenicid és a sulfinpyrazon. Hatásmechanizmus. Mindkettő a húgysavhoz hasonlóan szerves sav. Ennek megfelelően versengenek a húgysavval a vesében mind az aktív reabszorpcióért, mind a tubularis szekrécióért. A húgysavürítést fokozó szerek kis dózisban a szekréció gátlásával csökkentik a húgysavkiválasztást, és paradox módon emelik a szérum húgysavszintjét. Ezért kezdetben, amíg a vegyületek el nem érik a vesében a reabszorpció gátlásához szükséges koncentrációt, gátolják a húgysav ürítését, és akut rohamot provokálhatnak. Ezért a terápia kezdetén célszerű kis dózisú colchicint is adni. Nagyobb dózisban a (jelentősebb) reabszorpció gátlásával fokozzák a kiválasztást, és csökkentik a szérumban a húgysav mennyiségét.


X. A gyulladás farmakológiája és a helyi hormonok Terápiás indikáció. A húgysavürítést fokozó szerek adására akkor kerül sor, ha a szervezet uráttartalmának a csökkentése szükséges. Például ha a tophusok megjelentek, ha az akut köszvényes roham gyakorisága fokozódik és ha a plazmahúgysavszint olyan magas, hogy szöveti károsodás veszélye fenyeget. Kedvező hatás esetén a tophusokban lerakódott urátok reabszorbeálódnak, csökken a gyulladásos tünet, és a csont remineralizációja megindul. Azoknak a betegeknek, akiknél eleve fokozott a húgysavkiválasztás, húgysavürítő vegyületeket nem célszerű adni, mivel nő az uráttartalmú vesekövek képződésének veszélye. 1.3.6.2. Probenicid Gátolja a szerves savak tubularis transzportját. Egyrészt napi 0,5–1 g-os dózisban gátolja a húgysav visszaszívódását a proximalis tubulusokba, ezért köszvényben jó hatású. Másrészt, mivel a húgysav a proximalis tubulusokban is szekretálódik, és a probenicid kis dózisban – hasonlóan a kis dózisú szalicilátokhoz – ezt a folyamatot is gátolja, csökken a húgysavürítés, ezért kis adagok alkalmazása köszvényben kedvezőtlen lehet. Mivel nem rendelkezik analgetikus és gyulladásgátló hatással, az akut rohamban hatástalan. Gátolja a penicillin tubularis szekrécióját is, aminek következtében nő a penicillin vérszintje. Farmakokinetika. A probenicid oralis adagolást követően teljesen felszívódik, 90%-a kötődik a plazmafehérjékhez, felezési ideje 58 óra. Mellékhatás. Gastrointestinalis panaszokat, allergiás tüneteket okozhat. Adagolás. Az első héten napi 0,5 g, amit aztán napi 12 g-ra kell emelni. Kezdetben nagymértékben fokozódik az urátürítés, és a vizeletben urátkristályok jelenhetnek meg. Ezért a vizelet pH-értékét 6 vagy 6 fölé kell emelni (például 5–10 g nátrium-bikarbonáttal), és bőséges folyadékbevitelt kell biztosítani a kőképződés megelőzésére. Gyógyszer-interakció. Gátolja az indometacin, néhány cephalosporin, a tiazidok és a penicillinek tubularis szekrécióját, mely utóbbi kölcsönhatást terápiásan is kihasználják a penicillin vérszintjének emelésére. Aspirinnel nem szabad kombinálni, mivel a két szer egymás hatását antagonizálja. 1.3.6.3. Sulfinpyrazon Az oxphenylbutazon származéka, mely a probenicidnél valamivel gyengébben gátolja a húgysav tubularis reabszorpcióját, valamint gátolja szekrécióját is. Húgysavszintet csökkentő hatása mellett csökkenti a vérlemezkék aggregációját is. Ennek terápiás jelentősége az infarctusterápiában vizsgálat alatt áll. Gyulladásgátló hatása kisebb, mint a phenylbutazoné. Mellékhatás. Gyomor–bél panaszokat okozhat, csökkent vesefunkcióknál óvatosan kell adagolni. A vesekövek megelőzésére bő folyadékbevitelre van szükség. Adagolás. Kezdetben 2 × 50 mg, melyet aztán szükség esetén emelni kell 4 × 100 mg-ra. Interakció. Fokozza az oralis antidiabetikumok hypoglykaemizáló hatását. Az aspirinnal gátolják egymás hatását. Terápiás értékű a sulfinpyrazon és probenicid kombinálása, mivel húgysavürítő hatásaik összeadódnak. Irodalom Brodánszky V., Czirják L., Geher P. és mtsai: A rituximab szerepe a rheumatoid arthritis kezelésében. Orvosi Hetilap 148/40:1883–1893, 2007. Brune, K., Hinz, B.: Selective cyclooxygenase-2 inhibitors: similarities and differences. Scand. J. Rheumatol. 33:1–6, 2004. Burke, A. et al., Analgesic-antipyretic, and anti-inflammatory agents; Pharmacology of gout. In: Brunton, L. L. et al. (eds.): The Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11th Ed. pp. 671–716, McGraw-Hill, New York, Chicago, San Fransisco, Lisboa, London, Madrid, Mexico City, 2006. Celotti, F., Laufer, S.: Anti-Inflammatory Drugs: New multitarget compounds to face an old problem. The dual inhibition concept. Pharmacological Research 43:5, 2001. Cryer, B.: COX-2-specific inhibitor or proton pump inhibitor plus traditional NSAID: Is either approach sufficient for patients at highest risk of NSAID-induced ulcers? Gastroenterology 127:1256–1262, 2004.


X. A gyulladás farmakológiája és a helyi hormonok Finckh, A., Aronson, M. D.: Cardiovascular risks of cyclooxygenase-2 inhibitors: Where we stand now. Annals of Internal Medicine 3:212–214, 2005. FitzGerald, G. A.: Coxibs and cardiovascular disease. N. Engl. J. Med. 351:1709–1711, 2004. Frölich, J. C.: A classification of NSAIDs according to the relative inhibition of cyclooxygenase isoenzymes. TIPS 18:30–31, 1997. Furts, D. E. et al.: Non-steroidal antiinflammatory drugs, disease modifiying drugs, antirheumatic drugs, nonopioid analgesics and drugs used in gout. In: Katzung, B. G., Masters, S. B., Trevor, A. J. (eds): Basic and Clinical Pharmacology 11th Edition pp. 1067, 1095. Lange Medical Books, McGraw Hill Medical, New York, Chicago, San Francisco, Lisboa, London, Madrid, 2009. Goldbach-Mansky, R., Lipsky, P. E.: New concepts in thetreatment of rheumatoid arthritis. Annu. Rev. Med. 54:l97–216, 2003. Hawk, E. T. Viner, J. L., Umar, A. et al.: Cancer and the cyclooxygenase enzyme (Implication for treatment and prevention). Am. J. Cancer 1:27–55, 2003. Hoozemans, J. J., Veerhuis, R., Rozemuller, A. J.et al.: Non-steroidal anti-inflammatory drugs and cyclooxygenase in Alzheimer,s disease. Curr. Drug Targets 4:461–468, 2003. McAdam, B. F., Catealla-Lawson, D., Mardini, I. A. et al.: Systemic biosynthesis of prostacyclin by cyclooxygenase-2, the human pharmacology of selective inhibitor of COX-2. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96:272–277, 1999. Rang, H. P., Dale, M. M.: Antiinflammatory and immunsuppresants. In: Pharmacology. Sixth edition. pp. 226– 247. Elsevier, 2007. Sgev, G., Katz, R. J.: Selective COX-2 inhibitors and risk of cardivascular events. Hospital Physician, February, 39–46, 2004. Sheng, H., Shao, J., Morrow, J. D. et al.: Modulation of apotosis and Bcl-2 expression by prostaglandin E2 in human colon cancer cell. Cancer Res. 58:362–366, 1998. Subbramaiah, K., Dannenberg, A. J.: Cyclooxygenase-2: a molecular target for cancer prevention and treatment. Trends Pharmacol. Sci. 24:96–102, 2003. Topol, E. J.: Arthritis medicines and cardiovascular events – ―House of COXibs‖. JAMA, 3:366–388, 2005. Xu, X. C.: COX-2 inhibitors in cancer treatment and prevention a recent development. Anti-Cancer Drugs 13:127–137, 2002. Warner, T. D , Giuliano, F., Vojnovic, I., Bukasa, A., Mitchell, J. A., Vane, J. R.: Nonsteroid drug selectivities for cyclooxygenase-1 rather than cyclooxygenase-2 are associated with human gastrointestinal toxicity: A full in vitro analyses. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96:7563–7568,1999. Willoughby, A. D, Moore, R., Adrian, N., Colville, R. P.: COX-1, COX-2, COX-3 and the future treatment of chronic inflammatory disease. Lancet 355:646–648, 2000.

2. 45. Helyi hormonok (autakoidok) Pethő Gábor, Szolcsányi János A helyi hormonok olyan endogén anyagok, amelyek hatása lokálisan, a felszabadulás vagy termelődés helyének környékén (parakrin hatás) vagy magán a szekretáló sejteken (autokrin hatás) jelentkezik. Használatos az autakoid (görög autosz = saját, akosz = gyógyhatású szer) elnevezés is azoknak a helyi hormonoknak a megjelölésére, amelyek élettani, kórtani szerepe elsősorban károsító ingerek és kórfolyamatok elleni válaszok, például gyulladás kiváltásában van. Ezek a biológiailag aktív anyagok többnyire egyéb funkciókat is ellátnak, sejtek közötti jelátvivőként (neurotranszmitter vagy neuromodulátor hatás) vagy a keringésbe kerülve, szisztémás hatásokat váltanak ki. Az ebbe a csoportba sorolt vegyületek között vannak biogén aminok (hisztamin, szerotonin), lipidek (prosztanoidok, leukotriének, lipoxinok, vérlemezke-aktiváló faktor), peptidek 751 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

X. A gyulladás farmakológiája és a helyi hormonok és fehérjék (bradykinin, angiotenzin-peptidek, endotelinek, atrialis natriureticus peptid, P-anyag, kalcitoningénrokon peptid, szomatosztatin, interleukinok, interferonok és egyéb citokinek), purinvázas vegyületek (adenozin5’-trifoszfát – ATP, adenozin-5’-difoszfát – ADP, adenozin), melyek a célsejteken receptorokhoz kötődve fejtik ki hatásukat. A nitrogén-monoxid (NO) a neuronokon és a gyulladásos sejteken kívül képződhet az endothelben is, és „endothel-derived relaxing factor‖-ként (EDRF) mint másodlagos mediátor egyéb autakoidok (hisztamin, szerotonin, bradykinin) hatásainak közvetítésében vehet részt. A felsorolt vegyületek többségét más fejezetek is tárgyalják. (A szerkezeti képletek közül néhány az adott fejezet mellett a jelen fejezetben is szerepel az agonista és antagonista szerek szerkezetének együttes megjelenítése, összehasonlítása céljából. Az angiotenzin-peptidek, az endotelinek, a purinvázas vegyületek és az NO farmakológiai aspektusait más fejezetek tárgyalják.

2.1. Hisztamin A hisztamin (lásd 45.1. ábra) biológiai hatásait és feltételezhető szerepét az anaphylaxiás reakció kiváltásában Sir Henry Dale és munkatársai írták le 1910-től megjelenő közleményeikben. A hisztamin emlősszövetekben és -szövetnedvekben, állati mérgekben és növényi szövetekben széles körben megtalálható, és ezt jelzi elnevezése is (görög hisztosz = szövet). Szintézis . A hisztamin hisztidinből képződik a hisztidin-dekarboxiláz enzim hatására. A szintézis (és tárolás) legfontosabb helye a hízósejtek és a vér basophil granulocytái. Említést érdemelnek még a gyomornyálkahártya hízósejtekhez hasonló ún. histaminocytái és a központi idegrendszer hisztaminerg neuronjai. Tárolás és felszabadulás. A bázikus jellegű hisztamin a hízósejtekben intracelluláris granulumokban tárolódik (0,1-0,2 pmol/hízósejt) savas jellegű fehérjéhez és heparinhoz 1:3:6 arányban kötődve. Gyulladásos vagy allergiás reakciókban a hízósejtek degranulációjávalszabadul fel az egyéb preformált mediátorokkal (heparin, proteáz) együtt. E reakció kapcsán gyulladásos mediátorok (prosztaglandinok, leukotriének, citokinek) de novo szintézise is végbemegy. Allergiás betegségekben az antigén sejtfelszíni IgE-hez kötődve Ca++-beáramlást és intracelluláris Ca++-felszabadulást eredményez. A megnövekedett intracelluláris Ca++-koncentráció a neurotranszmitterek felszabadulásához hasonló módon exocitózist vált ki. Bázikus karakterű gyógyszerek mint a morfin, a tubocurarin, a vancomycin vagy polipeptidek (bradykinin, P-anyag), polimixin-B, valamint az eosinophil granulocytákból felszabaduló bázikus proteinek nem receptoriális mechanizmuson keresztül, az intracelluláris Ca++-koncentráció emelése révén szabadítanak fel hisztamint a hízósejtekből. A terápiásan használt orvosi székfű (Chamomillae anthodium, Chamomillae flos) illóolajában lévő azulen mérsékelten hisztaminfelszabadító hatású. Erős hatású hisztaminfelszabadító anyagok egyes méh-, pók- és kígyómérgek, valamint a kísérletesen használt metoxi-feniletilaminok keveréke, a 48/80 jelzésű vegyület. Egyes gyógyszerek gátolják a hízósejtek degranulációját (lásd később). Metabolizmus. A hisztamint főleg az imidazol-N-metil-transzferáz enzim metabolizálja, és a keletkezett Nmetil-hisztamin azután a monoamin-oxidáz (MAO) hatására N-metil-imidazol-ecetsavvá alakul. A hisztamin oxidálásában szerepet játszik a nem specifikus diamin-oxidáz is. A hatástalan metabolitok a vizelettel ürülnek ki. Hisztaminreceptorok. Szelektív ligandumok segítségével négy hisztaminreceptor-típust jellemeztek, majd molekuláris klónozás után meghatározták a szerkezetüket és jelátviteli mechanizmusukat. A hisztaminreceptorok főbb jellegzetességeit a 45.1. táblázat szemlélteti. Érdekes, hogy a hisztamin affinitása négyféle receptora iránt jelentősen különbözik (H3 ~= H4 > H2 > H1 receptor). A hisztaminreceptorok mind a négy típusánál konstitutív aktivitás mutatható ki speciális in vitro rendszerekben, elsősorban transzfektált sejtekben.

10.6. táblázat - 45.1. táblázat A hisztaminreceptorok négy típusának jellegzetességei Sajátosság

Receptor H

Agonista

1

-receptor

histaprodifen

Neutrálisan tagonista nem ismert

H

2

-receptor

H

3

-receptor

H

4

-receptor

impromidin

R-α-metilhisztamin

clobenpropit

burimamid

thioperamid

JNJ 7777120



clobenpropit impromidin Inverz agonista

diphenhydramin

cimetidin ranitidin

loratadin

famotidin nizatidin

nem ismert

nem ismert

cetirizin fexofenadin stb. Gén

3p25

5q35.3

20q13.33

18q11.2

Szerkezet

487 AS

359 AS

445 AS

390 AS

G-protein típusa

Gq/11

Gs

Gi/0

G/o

Jelátvitel

IP3/DAG↑, PLA2 NF- cAMP↑ kB

cAMPj↓, MAPK

IP3/DAG↑, cAMPj↓, MAPK

Fontosabb hatások

értágulat

neurotranszmitter-

myeloblastok,

felszabadulás

promyelocyták

gátlása

differenciálódása

sósav szekréció

plazma-extravasatio értágulat bronchoconstrictio

pozitív inotrop

viszketés

hatás

hízósejtek, basophil

ébrenlét-alvás,

és eosinophil sejtek

kognitív funkciók

kemotaxisa

szabályozása (Rövidítések – G: G-protein; IP3: inozitol-1,4,5-triszfoszfát; DAG: diacilglicerin; cAMP: ciklikus adenozin-3,5monofoszfát; MAPK: mitogénaktivált protein-kináz; AS: aminosav) A hisztamin élettani hatásai Keringési hatások, gyulladás. Az arteriolák tágulása a perifériás ellenállás csökkenésével és bőrkipirulással jár, a hisztamin H1-receptorok izgatása révén jön létre, emberben endothelfüggő és NO-közvetített módon. Egyes állatfajokban a hatásban az érsimaizomzat hisztamin H2-receptorainak izgatása is részt vesz. A posztkapilláris venulák endotheljének citoszkeletonja átrendeződve összehúzódást vált ki, és így interendothelialis rések keletkeznek, melyeken át plazma áramlik ki, duzzanat jön létre, és kialakul a gyulladás korai stádiuma. Intradermalis injekció után a két helyi vascularis választ (értágulat, plazma-extravasatio) még axonreflex által kiváltott piros udvar is kíséri (Lewis-féle „hármas válasz”). Újabb adatok szerint a hisztamin a H1-receptor közvetítésével képes aktiválni egy transzkripciós faktort, a nukleáris faktor kappa B-t (NF-κB), és ennek révén fokozza számos, a gyulladásos reakciókban részt vevő peptid és fehérje, mint például adhéziós molekulák (ICAM-1), citokinek (például IL-1β, IL-6, TNF-α, IF-γ, GMCSF) termelődését (e rövidítések magyarázatát lásd később). Ennek eredményeképpen a hisztamin az allergiás mechanizmusú gyulladás sejtes fázisára is hat a T-lymphocyták, az eosinophil sejtek és a fibroblastok funkciójának serkentésével, illetve szerepe van az immunválasz kialakulásában is. Újabb adatok alapján a hisztamin a hízósejteken, a basophil granulocytákon és az eosinophil sejteken lévő H 4-receptorok aktiválása révén közvetlenül fokozza e gyulladásos sejtek kemotaxisát, illetve a különféle kemokinek eosinophil granulocytákra kifejtett kemotaktikus aktivitását. 753 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

X. A gyulladás farmakológiája és a helyi hormonok A hisztaminnak direkt szívhatásai vannak, a H2-receptorok izgatása révén pozitív chronotrop és inotrop hatást vált ki, a H1-receptorokon keresztül pedig gátolja a pitvar–kamrai átvezetődést. A hisztamin az érzőideg-végződéseken levő H1-receptorok izgatásával viszketést és axonreflexet képes kiváltani. Simaizom-hatások. A vascularis válaszokon kívül a hisztamin a H1-receptorok izgatása révén az inozitol-1,4,5triszfoszfát (IP3) okozta Ca++-szignál közvetítésével a simaizmokat, köztük a hörgők és bronchiolusok izomzatát összehúzza. Asthmás betegekben a hisztaminérzékenység nagyobb, mint egészségesekben. A hisztamin H2-receptorok izgatása és a ciklikus adenozin-3,5-monofoszfát (cAMP) szintjének emelkedése által kiváltott simaizom-elernyedés (bronchus, uterus) emberben csekély jelentőségű, és a hisztamin többi simaizomra (epehólyag, húgyhólyag, ureter) kifejtett hatásai sem számottevőek. Gyomorsósav-termelés. Klinikai szempontból a hisztamin legfontosabb hatása, hogy a parietalis sejtek H 2receptoraira hatva a cAMP szintjének emelése révén fokozza a gyomor sósavelválasztását, és szerepet játszik az ulcus pepticum kialakulásában. A szekréciófokozó hatás kisebb dózissal váltható ki, mint a keringési hatások. Élettani körülmények között az emberi gyomor falában a parietalis sejtek közelében található, hízósejtekhez hasonló histaminocytákból folyamatos a hisztaminfelszabadulás. Gasztrin vagy acetilkolin hatására a hisztamintermelődés jelentősen fokozódik, ennek révén a hisztamin élettani szerepet játszik a gyomorsósavszekréciónak mind a cephalicus, mind a gastricus fázisában (lásd Az emésztőrendszer gyógyszertana című fejezetet). Központi idegrendszeri hatások. Az agyban található hisztaminerg neuronok fontos szerepet töltenek be az ébrenlét–alvás ciklus, a kognitív funkciók, a táplálékfelvétel és a testhőmérséklet szabályozásában. Transzmitterfelszabadulás szabályozása. A hisztaminerg neurotranszmissziós mechanizmusok posztszinaptikus receptorai – a helyi hormonális szöveti hisztaminreceptorokhoz hasonlóan – a H1- és H2-típusba tartoznak. A hisztamin H3-receptorok preszinaptikus receptorok, amelyek aktivációja a cAMP szintjének csökkentése révén gátolja a hisztaminerg neuronok végződéseiből történő hisztaminfelszabadulást. E receptorok más neurotranszmitterek (acetilkolin, dopamin, noradrenalin) felszabadulását is hasonló módon szabályozzák. A H 3receptorok számos agyterületen (például a cortexben) és a perifériás szövetekben is kimutathatók.

2.1.1. Antihisztaminok (hisztaminreceptor-antagonisták) 2.1.1.1. H1-receptor-antagonisták Az első antihisztamin hatású vegyületet Bovet és Staub írta le 1937-ben, amit csakhamar a terápiásan is hasznosítható hisztaminantagonisták felfedezése követett. Hatásmechanizmus. Az összes H1-receptor-antagonista kompetitív módon, reverzibilisen gátolja a hisztamin kötődését a H1-receptorhoz. A kiinduló molekulák közös szerkezeti jellegzetessége, hogy a hisztamin etilénamin (C-C-N) oldallánca megtartott (45.1. ábra). H1-receptorral transzfektált sejteken végzett újabb vizsgálatok az összes eddig vizsgált H1-antihisztaminról kiderítették, hogy valójában nem neutrális antagonista, hanem inverz agonista módjára viselkednek a H1-receptoron, vagyis konstitutív aktivitást mutató H1-receptorok alapaktivitását (például az agonista hiányában végbemenő IP3-felhalmozódást vagy NF-κB-aktivációt) csökkentik (lásd A farmakodinámia alapjai című fejezetet). Bár ez a felismerés lényegében az egész gyógyszercsoportot érinti, nem befolyásolja a szerek klinikai alkalmazásának alapelveit, hiszen jelen tudásunk szerint nincs olyan kórállapot, amelyben a H1-receptorok konstitutív aktivitást mutatnának. Mint ismeretes, spontán aktivitást nem mutató rendszerben a neutrális antagonista és az inverz agonista hasonló módon gátolja az agonisták kötődését és hatását.



45.1. ábra. A hisztamin és néhány H1-, illetve H2-receptor-antagonista szerkezeti képlete A hisztamin H1-receptor-blokkolók között első és második generációs szerek különböztethetők meg. Az első generációs H1-receptor-blokkoló szerek jellemzői: •A vér-agy gáton könnyen átjutnak, és ezért központi idegrendszeri hatásaik kifejezettek.


X. A gyulladás farmakológiája és a helyi hormonok •Szelektivitásuk korlátozott, mivel a H1-receptorok mellett antagonista hatásúak a muszkarin-, egyes képviselőik az adrenerg α- és egyes szerotoninreceptor-altípusokon is. A második generációs H1-receptor-blokkoló szerek: •A vér–agy gáton rosszul penetrálnak. •Nagymértékben szelektívek a H1-receptorra. Kémia. Kémiai szerkezetük alapján mind az első, mind a második generációs H 1-receptor-antagonisták több csoportba sorolhatók (lásd 45.1. ábra). Az első generációsantihisztaminok felosztása kémiai szerkezet alapján: 1.Alkilaminok: dimetinden•, pheniramin, chlorpheniramin. 2.Piperazinok: hydroxyzin, cyclizin, meclizin, oxatomid. 3.Piperidinek: cyproheptadin•, ketotifen•. 4.Etiléndiamin-származékok: chloropyramin•, pyrilamin, tripelennamin. 5.Etanolaminok: diphenhydramin•, dimenhydrinat, carbinoxamin, clemastin•, setastin. 6.Fenotiazinok: promethazin•. Második generációs antihisztaminok felosztása kémiai szerkezet alapján: 1.Alkilaminok: acrivastin. 2.Piperazinok: cetirizin•, levocetirizin•. 3.Piperidinek: loratadin•, desloratadin•, fexofenadin•, mizolastin•, levocabastin, olopatadin•, ebastin. 4.Egyéb vegyületek: azelastin•, emedastin•, epinastin•, mequitazin. Farmakológiai hatások Simaizom- és érhatások. A H1-antagonisták a hisztamin simaizom-kontrakciót kiváltó hatását gátolják a hörgőkben, a bélben és a nagyereken, de csökkentik az endothelfüggő értágulatot, bőrpírt és a posztkapilláris venulák permeabilitásfokozódását is. A H1-antagonisták után megmaradó értágulat H2-antagonistákkal blokkolható. A szenzoros idegvégződések H1-receptorainak izgatásával kiváltott axonreflex eredményeként kialakuló piros udvar is gátolható H1-receptor-blokkolóval. Gyulladásgátló hatások. Második generációs antihisztaminokkal kapcsolatban kimutatták, hogy például a cetirizin, a levocetirizin, a loratadin, a desloratadin, a fexofenadin számos citokin (például IL-1b, IL-6, IL-8, TNF-a, GM-CSF) termelődését csökkenti, az adhéziós molekula ICAM-1 expresszióját down-regulálja, és különféle gyulladásos sejtek (például eosinophilek) aktivitását mérsékli. E hatások egy részét klinikailag releváns gyógyszer-koncentrációknál is ki tudták mutatni. Ezekkel a hatásokkal kapcsolatban nem szabad elfelejteni, hogy a hisztamin a H1-receptorok aktiválása révén számos citokin és az ICAM-1 képződését fokozza (lásd előbb), így az antihisztaminoknak a gyulladás sejtes fázisára kifejtett gátló hatása – legalábbis részben – magának a H1-receptor-blokknak a következménye. Egyes antihisztaminok (ketotifen, azelastin, epinastin, olopatadin) a H1-receptor-antagonizmustól függetlenül gátolják a hízósejtek degranulációját, valószínűleg a Ca++-beáramlás gátlása révén (lásd később). Egyes szerek képesek csökkenteni a szuperoxid gyökök és a leukotriének szintézisét, valamint toxikus anyagok felszabadulását az aktivált eosinophil sejtekből. Anaphylaxia. Tengerimalacban az anaphylaxiás bronchusgörcs gátolható H1-antihisztaminokkal, de emberen ez a hatás alig mutatható ki. A bronchoconstrictio kiváltásában ugyanis a hisztamin hatása csekély jelentőségű a leukotriénekéhez és egyéb mediátorokéhoz képest. A H1-bénítók a viszketést jól gátolják, a hypotensiót viszont alig.


X. A gyulladás farmakológiája és a helyi hormonok Központi idegendszeri hatások. Az első generációs antihisztaminoknál jelentősek. Egyrészt a szedatív, illetve a kognitív funkciókat gátló mellékhatásokért felelősek, másrészt a vestibularis magvakban található H 1- és muszkarinreceptorok blokkolása terápiásan hasznosítható antiemetikus hatást eredményez. Farmakokinetika. A hisztamin H1-antagonisták jól felszívódnak a bélrendszerből, és oralis alkalmazás után 1–3 órával a plazmakoncentrációjuk eléri maximumát. A hatás általában 4–6 óráig tart, de a szisztémásan használt második generációs szereké (cetirizin, levocetirizin, loratadin, desloratadin, fexofenadin) eléri a 24 órát, lehetővé téve a napi egyszeri adagolást. Megoszlásuk a szervezetben jó, figyelemre méltó, hogy a bőrbe adott hisztaminnal kiváltott hármas reakció jelentős mértékben gátolva van 36 órán túl is, amikor az antihisztamin szer plazmakoncentrációja már egészen alacsony szintre csökkent. Az első generációs szerek jól átjutnak a vér– agy gáton, ezzel szemben a második generációs antihisztaminok sokkal rosszabbul (a fexofenadin gyakorlatilag nem), ennek oka egyrészt hidrofil karakterük, másrészt az, hogy szubsztrátjai az agyi kapillárisok endothelsejtjeiben található P-glikoproteinnek, amely aktívan visszapumpálja őket a plazmába. A H 1antagonisták többsége a májban metabolizálódik, elsősorban mikroszomális oxidáció révén. A második generációs szerek közül több (például a mizolastin, loratadin, desloratadin) a CYP3A4 enzim szubsztrátja, ami ezen enzim induktoraival és gátlóival eredményezhet interakciót. A cetirizin, a levocetirizin és az acrivastin főleg változatlan formában ürül a vesén át, míg a fexofenadin az epével. Mellékhatások. Általánosságban a második generációs szerek sokkal kevesebb mellékhatást okoznak mind terápiás adagban, mind túladagolás esetén. Központi idegrendszer. Az első generációs gyógyszereknél gyakran előfordul szedáció, aluszékonyság, fáradtság, csökkent figyelem és szellemi teljesítmény, a reakcióidő megnyúlása (autóvezetés!) és főleg idősebb korban zavartság. Esti bevételük még másnap is a kognitív és a pszichomotoros tevékenység gátlását okozhatja, esetleg szubjektív álmosságérzet nélkül. Az első generációs készítményeknél nyújtott hatású formulázással és napi egyszeri adagolással csökkenthető a nagyobb plazmakoncentrációnál számottevő szedatív hatás. Egyéb toxikus központi idegrendszeri tünetek: szédülés, kettős látás, dyskinesia, ingerlékenység, gyermekeknél görcsök. A szedatív hatású antihisztaminok fokozzák az alkohol és más központi idegrendszeri depresszánsok hatását. A második generációs szereknél a szedáció és a kognitív funkciók csökkenése jóval kisebb mértékű, a fexofenadinnál gyakorlatilag elhanyagolható. Perifériás antikolinerg mellékhatások. Csak az első generációs szerekre jellemzőek: szájszárazság, látási zavarok, vizeletretenció, székrekedés. Ezenkívül változatos gyomor–bél rendszeri tünetek, mint étvágytalanság, émelygés, hasmenés is előfordulhatnak. Cardiovascularis rendszer. Típusosan az első generációs szereknél fordulhat elő tachycardia, supraventricularis arrhythmiák és az adrenerg α-receptor-bénító hatású szereknél hypotensio. Számos első generációs szer (például diphenhydramin, hydroxyzin) és két – ma már a forgalomból kivont – második generációs szer, a terfenadin és az astemizol magasabb plazmaszintnél megnyújtja a QT-időt, és ezáltal hajlamosít korai utódepolarizáció és polimorf ventricularis tachycardia (torsades de pointes) kialakulására. Ezekről a szerekről kimutatták, hogy – a H1-receptor-blokkoló hatástól függetlenül – gátolják a szívben a K+csatornák egy altípusát (ún. HERG1-csatorna), amely a szívizomsejtek membránjának repolarizációjában fontos szerepet játszik. A terfenadin és az astemizol plazmaszintjének megemelkedése kapcsán súlyos, esetenként halálos kimenetelű ritmuszavarok fordultak elő, főleg a lebomlásukat lassító CYP3A4-gátló gyógyszerekkel való interakció eredményeként. A terfenadin önálló gyógyszerként bevezetett aktív metabolitja, a fexofenadin, valamint a cetirizin és a loratadin csak extrém magas koncentrációban blokkolják a K+-csatornákat, és gyakorlatilag nem arrhythmogenek. Ellenben a mizolastinnál már alacsonyabb plazmaszintnél enyhe K+-csatorna-gátló hatást tapasztaltak. Allergiás dermatitis és fotoszenzibilizáció. Elsősorban lokális alkalmazáskor fordulhat elő, de nem ritka szisztémás adás után sem. Lokális adás során a beteg szenzibilizálódhat. Hematológiai eltérések. Leukopenia, haemolyticus anaemia ritkán előfordul. Egyéb mellékhatások. Említést érdemel még, hogy főleg a fenotiazinok gyenge α1-adrenoceptor-blokkoló hatásuk révén hypotensiót okozhatnak, továbbá hogy az antihisztaminoknál gyakori a helyi érzéstelenítő hatás (diphenhydramin, promethazin). A cyproheptadin szerotoninantagonista hatása miatt testsúlynövelő hatású. Az azelastin és a levocabastin orrspray nyálkahártya-irritációt okozhat. Klinikai alkalmazás 757 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

X. A gyulladás farmakológiája és a helyi hormonok Allergiás rhinoconjunctivitis. Szénanáthában az orrfolyást, tüsszentést, viszketést hatásosan csökkentik, az orrnyálkahártya-duzzanatra kevésbé és szerenként változó mértékben hatnak. Allergiás conjunctivitisben a könnyezést és a szemviszketést az összes H1-antagonista szer jól gátolja. Pollendús időszakban a tünetek megelőzésére is beváltak, sőt sokak szerint ez az adekvát alkalmazási mód. Szisztémás kezelésre elsősorban használatos szerek: loratadin,desloratadin,cetirizin,levocetirizinés fexofenadin. Helyileg, intranasalisan vagy szemcsepp formájában adható: levocabastin, azelastin, emedastin, olopatadinésepinastin, sokszor érszűkítő szimpatomimetikummal, esetleg natrium-cromoglycattal együtt. A helyileg alkalmazott szerek gyorsabb hatást eredményeznek, kisebb mértékűek a szisztémás mellékhatásaik, de naponta legalább kétszer kell adni őket. A H1-receptor-bénítók felső légúti fertőzésekben – mint vírusos rhinitis, sinusitis, otitis media – hatástalanok. Urticaria. Egyaránt csökkentik a bőrpírt, a flare-t, a plazma-extravasatiót és a viszketést. Allergiás betegségek akut bőrtüneteinek kezelésére jól beváltak, viszont kevésbé egyértelmű hatásosságuk atopiás dermatitisben. Asthma bronchiale. Általánosságban a H1-antihisztaminok terápiás hatása minimális, ami azzal magyarázható, hogy emberben a hisztamin szerepe az asthma patomechanizmusában korlátozott. A cetirizin ugyanakkor gátolja az asthma kialakulását nagy rizikójú atopiás gyermekekben. Olyan asthmás betegekben, akiknél allergiás rhinitis is fennáll, egyes második generációs szerek az asthmás tüneteket is enyhítik. Loratadin, illetve cetirizin kombinációja leukotriénantagonistával hatásosabb asthmában, mint a komponensek külön-külön (lásd A légzőrendszer farmakológiája című fejezetet). Anaphylaxia. Az anaphylaxiás reakció tünetei közül az antihisztaminok elsősorban az angiooedemát, a viszketést és az urticariát képesek mérsékelni. Adjuvánsként való alkalmazásuk indokolt. Egyéb indikációs területek Hányinger, hányás, szédülés. Utazási betegségben, illetve más vestibularis eredetű, hányingerrel, szédüléssel járó kórképekben (például Ménière-szindróma) első generációs szer, elsősorban a dimenhydrinat, diphenhydramin és promethazin javallt. Antiemetikus hatása van a cyclizinnek és a meclizinnek is. Szerotoninantagonista hatása révén a cyproheptadin többféle kórkép kezelésére használatos (lásd később). Szedatohipnotikumként használatos a diphenhydramin és a promethazin. A promethazint alkalmazzák preoperatív szedatívumként is, valamint narkózispotencirozás és mesterséges hibernáció céljából is adják. Adagolás. A nálunk használt, szisztémásan adott első generációs szerek adagolása: chloropyramin 3 × 25 mg, dimenhydrinat 200–400 mg napi több részletben, dimetinden 1 × 4 mg, cyproheptadin 3 × 4 mg, ketotifen 2 × 1 mg, promethazin 3 × 12,5 mg. A szisztémásan használt második generációs szereket naponta egyszer adják a következő dózisokban: loratadin 10 mg, desloratadin 5 mg, mizolastin 10 mg, cetirizin 10 mg, levocetirizin 5 mg, fexofenadin 120–180 mg. AH

1

-antihisztaminok fontosabb jellemzői

•Az első generációs szerek a H1-receptorok mellett blokkolják a muszkarinreceptorokat is, illetve a vér–agy gáton könnyen átjutva jelentős központi idegrendszeri hatásaik vannak. •A második generációs szerek nagymértékben szelektívek a H1-receptorokra, az agyba kevéssé jutnak be, és így centrális hatásaik minimálisak. •Az első generációs szerek mellékhatása lehet szedáció, antikolinerg hatások, esetleg cardiovascularis zavarok (α-blokkoló hatás). A második generációs szereknél csak minimális szedáció fordulhat elő. A helyileg adott szerek allergiás reakciókat okozhatnak. •Allergiás rhinoconjunctivitis, urticaria, anaphylaxia szisztémás kezelésére elsősorban második generációs szereket (loratadin, desloratadin, cetirizin, levocetirizin, fexofenadin) használnak per os. Rhinoconjunctivitisben helyileg adható vegyületek: levocabastin, azelastin, emedastin, olopatadin (szemcsepp, orrcsepp, spray). •Utazási betegséghez vagy más vestibularis megbetegedéshez társuló hányinger, hányás megelőzésére és kezelésére első generációs antihisztamin (például dimenhydrinat, diphenhydramin) adható. 2.1.1.2. H2-receptor-antagonisták


X. A gyulladás farmakológiája és a helyi hormonok Az első H2-receptor-bénító (burimamid) előállításához 1972-ben Black és munkatársainak olyan hisztaminanalógokkal végzett szisztematikus szerkezet-hatás vizsgálatai vezettek, melyekben az imidazolgyűrű megtartott. Egy további imidazolszármazék, a cimetidin• már terápiásan felhasználható szernek bizonyult, és az újabb szerek – mint ranitidin•, famotidin•, nizatidin• – is hasonló ötös gyűrűt (furán, tiazol) tartalmaznak (lásd 45.1. ábrán a H1-receptor-antagonistákkal összehasonlítva). H2-receptorral transzfektált sejteken végzett kísérletek igazolták, hogy a klinikailag használt H2-receptor-bénítók nem neutrális antagonisták, hanem – a H1antihisztaminokhoz hasonlóan – inverz agonisták. E szerek farmakológiáját részletesen lásd Az emésztőrendszer gyógyszertana című fejezetben. 2.1.1.3. H3-receptoron ható szerek A hisztamin H3-receptoronon ható szelektív agonista ligandum az R-(α)-metilhisztamin, szelektív H3-receptorantagonista pedig a thioperamid,clobenpropit és az impromidin. Korábban említettük, hogy az agy hisztaminerg neuronjai fontos szerepet töltenek be az ébrenlét fenntartásában, és hogy a belőlük történő hisztaminfelszabadulást a preszinaptikus H3-receptorok aktiválása csökkenti. Állatkísérletekben a H3-receptor-agonisták a hisztaminfelszabadulás gátlása révén alvást elősegítő hatásúak, míg a H3-receptor-antagonisták a hisztaminkiáramlás növelésével az éberséget fokozzák. Mindezek alapján felmerül a H3-receptoron ható ligandumok klinikai alkalmazásának lehetősége alvászavarok, illetve narcolepsia, alvásmegvonást követő álmosság és a „jet-lag‖ kezelésében. Arra is van állatkísérleti adat, hogy a H 3-receptorantagonisták javítják a kognitív funkciókat azok károsodását követően. Feltételezhető, hogy a kolinerg neuronokból történő fokozott acetilkolin-felszabadulás a felelős e kedvező hatásért. 2.1.1.4. H4-receptor-antagonisták A hisztamin korábban említett, hízósejtekre és eosinophil granulocytákra kifejtett, H 4-receptor által közvetített kemotaktikus hatásainak alapján felmerül a H4-receptor-antagonisták alkalmazásának lehetősége – esetleg H1receptor-antagonistával kombinációban – I-es típusú túlérzékenységi reakción alapuló betegségek (például allergiás rhinitis és asthma bronchiale) kezelésében. A legújabb állatkísérleti adatok szerint H1- és H4-receptor-antagonista kombinált adása jobban csillapítja a viszketést, mint az egyes szerek önmagukban.

2.1.2. Hízósejtmembrán-stabilizáló szerek Az idesorolt szerek képesek gátolni a hízósejtek degranulációját, ami nemcsak hisztamin, hanem prosztaglandinok, leukotriének és citokinek felszabadulásával/képződésével is jár (lásd korábban). Ide tartozik a natrium-cromoglycat• (más néven cromolyn-natrium•) és a hasonló kémiai szerkezetű nedocromil-natrium. E két szer egyéb mechanizmusok révén is képes gátolni az allergiás reakciókat: például eosinophil és neutrophil sejtek kemotaxisának csökkentése, axonreflexek gátlása a légutakban stb. Inhalációban adva asthma bronchiale fenntartó (a rohamot megelőző) kezelésére használatosak (lásd a Légzőrendszer farmakológiája című fejezetet). Hidrofil karakterük miatt csak minimális mértékben szívódnak fel a bronchialis nyálkahártyáról és a bélből, ezért szisztémás mellékhatásaik nincsenek. Helyi mellékhatásként köhögést és átmeneti bronchospasmust okozhatnak. Adhatók allergiás rhinoconjuctivitis kezelésére is orrspray vagy szemcsepp formájában, bár az ocularis tünetekre kevésbé hatnak. H1-antihisztamin hatása mellett hízósejtmembrán-stabilizáló hatással rendelkezik a ketotifen, az azelastin, az olopatadin, az epinastinés a cetirizin is. Ezeket a szereket is allergiás rhinoconjuctivitisben használják, lokálisan adva (a ketotifent asthmában per os adják). További degranulációt gátló szerek a lodoxamid• és a spaglumatnatrium. Az adrenerg β2-receptor-agonisták a hízósejtekben fokozzák a cAMP képződését, és ennek révén gátolják a degranulációt.

2.1.3. Szerotonin A harmincas években Erspamer izolált a bélrendszerből egy indolvegyületet, melyről később kiderült, hogy azonos a vér alvadása után a szérumból nyert érszűkítő hatású anyaggal. Ennek kémiai szerkezetét 1948-ban derítették fel, és ekkor nevezték el előfordulására és hatására utalva szerotoninnak (45.2. ábra).



45.2. ábra. Szerotoninreceptoron ható agonisták és antagonisták szerkezeti képlete Előfordulás, szintézis, metabolizmus és tárolás. A szervezetben a szerotonin jelentős mennyiségben fordul elő a bélnyálkahártya enterochromaffin sejtjeiben, a vérlemezkékben, a központi és az enteralis idegrendszer neuronjaiban. Bioszintézisének előanyaga a triptofán, amelyből a triptofán-hidroxiláz hatására 5-hidroxitriptofán keletkezik, majd dekarboxiláció révén 5-hidroxi-triptamin, azaz szerotonin. Ez utóbbi lépést az laromás-aminosav-dekarboxiláz (más néven dopa-dekarboxiláz) katalizálja, amely a katekolaminok szintézisében is részt vesz. A szerotonint az adrenerg metabolizmusnál tárgyalt monoamin-oxidáz (MAO) bontja oxidatív dezaminálás révén 5-hidroxi-indol-acetaldehiddé, amelyből az aldehid-dehidrogenáz hatására alakul ki az 5-hidroxi-indolcetsav végtermék, mely a vizelettel ürül ki. A vérlemezkék és neuronok nagy affinitású felvevő (uptake) rendszerrel bírnak. Az enterochromaffin sejtekben egyéb mediátorokkal, szöveti hormonokkal (szomatosztatin, P-anyag, vasoactiv intestinalis polipeptid) együtt tárolódik és szabadul fel a szerotonin. Szerotoninreceptorok. 1957 óta ismert a szerotoninreceptorok két altípusa (D és M), melyeket Gaddum és Picarelli írt le. Az utóbbi években egyre több szerotoninreceptor-típust és -altípust izoláltak, jellemeztek és klónoztak. Jelenleg 7 fő típust ismerünk, melyek közül egy közvetlenül ioncsatornát vezérel (5-HT3-receptor), a többi G-proteinhez kapcsolt, hét transzmembrán szakaszt tartalmazó szerpentinreceptor. 5-HT 1 -receptorok. Öt alcsoportjuk van: 5-HT1A-, 5-HT1B-, 5-HT1D-, 5-HT1E- és 5-HT1F-receptor. Ezek a receptorok 362-422 aminosavat tartalmazó fehérjeláncok, aktivációjuk gátolja az adenil-ciklázt. Főleg központi idegrendszeri neuronokon találhatók: 5-HT1A-receptor főleg a raphemagokban és a hippocampusban, 5-HT1B- a substantia nigrában, 5-HT1D- a substantia nigrában és az agyi, illetve meningealis ereken, 5-HT1E-receptor a 760 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

X. A gyulladás farmakológiája és a helyi hormonok cortexben és striatumban. Az 5-HT1A- és 5-HT1B-receptorok elsősorban autoreceptorok. K+-csatornák megnyitása révén hiperpolarizációt okoznak (5-HT1A-receptor), gátolják a feszültségfüggő Ca++-csatornákat és így a transzmitterek felszabadulását. Az 5-HT1A-receptor szelektív agonistája az aminotetralin (8-OH-DPAT: 8-hidroxi-[2-N,N-dipropilamino]tetralin), parciális agonistái: buspiron, gepiron és ipsapiron. Az 5-HT1D-receptor szelektív agonistái: sumatriptan, zolmitriptan, eletriptan, naratriptan, rizatriptan, almotriptan és frovatriptan.Az ergotaminésdihydroergotaminkevésbé szelektív5-HT1D-receptor-agonisták. Szelektív antagonisták egyelőre egyik alcsoportnál sincsenek. 5-HT 2 -receptorok. Három alcsoportjuk ismert: 5-HT2A, 5-HT2B és 5-HT2C. Ezek a receptorok 458-479 aminosavat tartalmazó, 60%-ban homológ struktúrájú fehérjeláncok. Foszfolipáz-C-hez kapcsolódó receptorok, melyek izgatására IP3 és diacilglicerin képződik. Az 5-HT2A- és 5-HT2B-receptoroknak elsősorban a periférián, az 5-HT2C-receptoroknak pedig a központi idegrendszerben van funkcionális jelentősége. Az 5-HT2A-receptorok izgatása az arteriolák, bronchusok és más simaizmok összehúzódását, thrombocytaaggregációt és a venulák permeabilitásának fokozódását váltja ki. A neurotranszmitterek (acetilkolin, dopamin, serkentő aminosavak) és hormonok (adrenalin, vazopresszin) felszabadulását módosítja, és így a központi idegrendszerben az alvásban, a nocicepcióban és a motoros szabályozásban játszik szerepet. Relatíve szelektív antagonistái: metergolin,ketanserin,ritanserin,mianserin,mirtazapin,methysergid,pizotifen,cyproheptadin,clozapin,olanzapin,s ertindol és risperidon (e szerek kisebb-nagyobb mértékben az 5-HT2C- és más, nem szerotonerg receptorokat is blokkolják). Az 5-HT2B-receptorok mRNS-e a szívben, a tüdőben és a vesében, valamint a gyomor-bél rendszerben mutatható ki. Funkcionális jelentőségük kevéssé ismert (patkány funduspreparátumon kontrakciót váltanak ki). 5-HT2C-receptorok a plexus chorioideusban, a limbicus rendszerben, az agytörzsi ganglionokban és a hypothalamusban találhatók. Szerepük van a táplálékfelvétel, a félelem és a migrén kiváltásában, valamint a cerebrospinalis folyadék termelődésében. Valóban szelektív agonista és antagonista még nincs. 5-HT 3 -receptor. Az egyetlen szerotoninreceptor, mely ligandfüggő kationcsatornát képez, és működéséhez nem szükséges másodlagos hírvivő molekula. Öt alegységből áll, melyek mindegyike négy transzmembrán szakaszból épül fel. Kizárólag idegelemeken található, izgatása depolarizációt és transzmitterfelszabadulást vált ki a szenzoros, szimpatikus, paraszimpatikus és enteralis idegvégződéseken. A központi idegrendszerben kevesebb receptor található, mint a periférián. A szenzoros izgatás fájdalmat, reflexes válaszokat (például hányás, pulmonalis kemoreflex) vált ki. Szelektív agonista a 2-metil-5-HT, valamint az m-kloro-fenilbiguanid, ondansetron,tropisetron,granisetron, palonosetron, dolasetron és alosetron.

szelektív

antagonista:

5-HT 4 -receptor. Az enteralis idegrendszerben, simaizmon és mirigyeken, valamint a központi idegrendszerben található. Izgatása aktiválja az adenil-ciklázt. Agonistája a cisaprid és a metoclopramid; e szerek kismértékben blokkolják az 5-HT3-receptorokat, az utóbbi a dopamin D2-receptorát is. Szelektív parciális agonista a tegaserod. Kísérleti célra már vannak szelektív antagonisták. 5-HT 5 -receptorok. Két altípus (5-HT5A- és 5-HT5B-receptorok) génjét klónozták eddig. A hippocampusban, a cortexben és a gerincvelőben találhatók. Az 5-HT5A-receptorok aktiválása gátolja az adenil-ciklázt. Az 5-HT5Breceptorok másodlagos hírvivő rendszere ismeretlen. 5-HT 6 - és 5-HT 7 -receptorok. Szerkezeti sajátosságuk alapján külön receptortípusok. Aktivációjuk fokozza az adenil-cikláz aktivitását. Elsősorban a központi idegrendszerben mutatták ki e receptorok mRNS-ét. A szerotonin élettani hatásai. A szerotonin hatásai sokrétűek, szöveti hormon funkcióján kívül jelentősek idegrendszeri hatásai, melyeket csupán érintőlegesen ismertetünk. Érrendszer. Az érrendszerre többszörös hatást fejthet ki a szerotonin:


X. A gyulladás farmakológiája és a helyi hormonok •Az 5-HT1B/1D-receptorok aktiválása révén a meningealis és a pulmonalis ereken vasoconstrictiót okoz. •Az ér-simaizomzaton levő 5-HT2A-receptorok aktivációja révén a nagyobb artériákat, arteriolákat összehúzza. •Az endothelsejteken levő 5-HT2A-receptorok aktivációja révén NO közvetítette értágulatot vált ki egyes területeken (például vázizomzat, agyhártyák), ehhez hozzájárulhat a szimpatikus idegvégződésből történő noradrenalinfelszabadulás gátlása a prejunctionalis 5-HT1-receptorok aktiválása révén. •A venulákat összehúzza, és fokozza a kapillárispermeabilitást. A vérlemezkék aggregációját fokozza az 5-HT2A-receptorok izgatásával. Az érfalhoz kitapadt thrombocytákból felszabaduló 5-HT az endothellel nem fedett, sérült intimájú érszakaszokon vasoconstrictiót, máshol értágulatot vált ki. Gyomor–bél traktus . A bélrendszer nyálkahártyájának enterochromaffin sejtjeiből feszítésre vagy vagusizgalom hatására felszabaduló 5-HT a simaizom-működést fokozza azáltal, hogy hat az afferens idegvégződésekre (5HT3- és 5-HT4-receptor), a myentericus neuronokra (5-HT3- és 5-HT1B-receptor), valamint közvetlenül a simaizomra (5-HT2A- és 5-HT2B-receptor). Az enterochromaffin sejtek malignus carcinoid daganatában a fokozott perisztaltika és egyéb gastrointestinalis és keringési tünetek kiváltásáért jelentős mértékben a szerotonin a felelős. Érzőideg-végződések. Közülük elsősorban a nociceptorokat, a kisvérköri kemoreceptorokat és a n. vagus gastrointestinalis érzőideg-végződéseit izgatja 5-HT3-receptorokon keresztül. Így a kóros körülmények között felszabaduló szerotonin fájdalomérzést, keringési reflexeket (pulmonalis kemoreflex) és hányingert, hányást vált ki. Központi idegrendszer. A központi idegrendszer szerotonerg neuronjai szerepet játszanak az alvás, a magatartás, a percepció, a motoros működések, az étvágy, a szexuális aktivitás és a testhőmérséklet szabályozásában, valamint a fájdalomérzésben. Neuronalis szinten a hiperpolarizációért az 5-HT1A- és 5-HT1B-, a lassú depolarizációért az 5-HT2A- és 5-HT4-, a gyors depolarizációért az 5-HT3-receptorok felelősek. A receptorok heterogenitása széles körű lehetőséget biztosít farmakológiai befolyásolásukra, változatos kórképek kezelésére.

2.1.4. A szerotoninreceptor-agonisták és -antagonisták terápiás felhasználása Az ebbe a csoportba sorolható szerek (lásd 45.2. ábra) többsége más fejezetben kerül részletes ismertetésre, emiatt itt csak vázlatos felsorolásuk található. 2.1.4.1. Szerotoninreceptor-agonisták Az 5-HT-agonisták közül csak 5-HT1- és 5-HT4-receptor-izgatókat használnak terápiás célból: •buspiron•,gepiron,ipsapiron Szorongáscsökkentőként használatosak, az 5-HT1A-receptorok parciális agonistái; a benzodiazepinekkel ellentétben nem okoznak szedációt (lásd a Nyugtatók, altatók és szorongáscsökkentő szerek című fejezetet). •sumatriptan•, zolmitriptan•, eletriptan•, naratriptan, rizatriptan, almotriptan, frovatriptan. Az 5-HT1D-receptor agonistái, a migrénes roham kezelésében kiemelkedő szerepük van (lásd még a Vascularis fejfájások című fejezetet); ergotamin• és dihydroergotamin.A migrénes roham ellen régóta használatos szerek az 5-HT1Dreceptor parciális agonistái, de más receptoron is hatnak (az adrenerg a-receptorokon az ergotamin parciális agonista, a dihydroergotamin antagonista). A migrén patomechanizmusában újabb vizsgálatok alapján jelentős szerepet játszanak a meningealis erek körüli trigeminusvégződésekből felszabaduló neuropeptidek, például a P-anyag és a kalcitoningén-rokon peptid (CGRP). Az idegvégződések aktiválódása e neuropeptidek közvetítő hatása révén értágulatot és plazmakiáramlást (neurogen gyulladást) okoz. A peptiderg szenzoros idegvégződéseken gátló 5-HT1D-receptorok vannak, melyek agonistái hatásosan gátolják a szenzoros neuropeptidek felszabadulását, a vascularis válaszokat és a fájdalmat. Migrénellenes hatásukban a meningealis erekre kifejtett vasocontrictor hatásuk is szerepet játszhat. • Szülés utáni atoniás vérzések csillapítására alkalmas az ergotamin• méhösszehúzó hatása miatt (mind a szerotonin- mind az adrenerg α-receptorok stimulációja hozzájárulhat a hatékonyságához). 762 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

X. A gyulladás farmakológiája és a helyi hormonok •A d-lizergsav-dietilamid (LSD) többféle 5-HT-receptort izgat. Elsősorban hallucinogén hatása jelentős, mely 5HT2A- és 5-HT2C-receptor-agonista tulajdonságával függ össze (lásd a Kábítószer-abúzus című fejezetet). •cisaprid, metoclopramid• Az 5-HT4-receptor agonistái, fokozzák a gyomor motilitását és a gastrooesophagealis sphincter tónusát. Az ún. prokinetikus gyógyszerek közé tartoznak, amelyeket a gyomor csökkent motilitása és lassult ürülése, valamint refluxbetegség esetén alkalmaznak (lásd Az emésztőrendszer gyógyszertana című fejezetet). •tegaserod Az irritabilis bél szindróma székrekedéssel járó formájában használatos, az 5-HT4-receptor parciális agonistája. 2.1.4.2. Szerotoninreceptor-antagonisták Az 5-HT-antagonisták közül jelenleg csak 5-HT2- és 5-HT3-receptor-bénítókat alkalmaznak terápiás célból. •ketanserin Antihipertenzívésperifériás értágító szerként használatos. Az 5-HT2A/2C-receptor antagonistája, gátolja a szerotonin által kiváltott vasoconstrictiót és vérlemezke-aggregációt. Vérnyomáscsökkentő hatásában szerepet játszik az α-adrenerg receptorok blokkolása is. Érdekes módon a teljes hatás csak néhány hetes adagolás után alakul ki, amit az 5-HT2A/2C-receptorokra gyakorolt paradox down-regulációval magyaráznak. A hisztamin H1-receptorokat is bénítja. Hasonló szer a ritanserin, amely szelektívebb az 5-HT2A/2C-receptorokra. •methysergid 5-HT2A/2C-receptor-antagonista hatású ergotalkaloid. Egyrészta migrén profilaxisában használatos, másrészt gátolja carcinoid tumorban a szerotonin által kiváltott hasmenést, bronchospasmust és egyéb tüneteket. Hatásos a gyomor eltávolítását követően kialakuló dumping-szindrómában is. Migrénes rohamban az NO mediálta értágulat, a szenzoros neuropeptid CGRP felszabadulása és a plazmakiáramlás a meningealis erek endotheljének 5-HT2A- és részben 5-HT2B-receptorainak izgatása révén jön létre. •pizotifen,ritanserinés metergolin Ugyancsak 5-HT2A/2C-receptor-antagonisták, a migrén profilaxisában is beváltak. •cyproheptadin• 5-HT2A- és első generációs hisztamin H1-receptor-antagonista. A migrén profilaxisán kívül a carcinoid tumor és a dumping-szindróma tüneteinek mérséklésére, étvágyjavító hatása révén anorexia nervosa, cachexiás, rekonvaleszcens állapotok kezelésére, valamint antihisztamin-hatása révén szénanátha, urticaria terápiájára alkalmazható. •mianserin• és mirtazapin• Az 5-HT2A/2C-receptorokon kívül az adrenerg α2-receptorokat is blokkolják,és antidepresszánsként használatosak (lásd az Antidepresszív és antimániás vegyületek című fejezetet). •sertindol•, risperidon•,olanzapin•Az 5HT 2A/2C és a dopamin D2-receptorokat blokkolják, mint új típusú antipszichotikumok a schizophrenia kezelésében használatosak; valamint a clozapin• is, amely az 5-HT2A/2Creceptorok mellett a dopamin D1- és D4-, kisebb mértékben a D2-receptorokat is gátolja. Ezek a szerek a klasszikus antipszichotikumokhoz képest kevesebb extrapyramidalis mellékhatást okoznak (lásd az Antipszichotikus hatású vegyületek című fejezetet). •ondansetron•,tropisetron•, granisetron•, palonosetron• és dolasetron Az 5-HT3-receptor-antagonistái, hatásos hányáscsillapítók, melyeket különösen a citosztatikumok és a radioterápia által kiváltott erős hányás csökkentésére használnak (lásd Az emésztőrendszer gyógyszertana című fejezetet). A szerotonin a gyomor és bél érzőideg-végződésein, a kemoreceptor triggerzónán és a nucleus tractus solitariin keresztül izgatja a hányingerért felelős afferentációt. Ezeken a hatáshelyeken gátolnak az 5-HT3-receptor-bénítók. •alosetron Ugyancsak 5-HT3-receptor-antagonista, az irritabilis bél szindrómakapcsán fellépő hasmenés kezelésében találták hatásosnak. A szerotoninreceptor-agonisták és -antagonisták indikációi • Szerotoninreceptor-agonisták: –Az 5-HT1A-receptorok parciális agonistái (például buspiron, gepiron, ipsapiron) szorongáscsökkentőként használatosak. –A szelektív 5-HT1D-receptor-agonista sumatriptan, zolmitriptan és eletriptan migrénes roham kezelésére alkalmas, hasonlóan a kevébé szelektív hatású ergotaminhoz és dihydroergotaminhoz. 763 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

X. A gyulladás farmakológiája és a helyi hormonok –Az 5-HT4-receptor-agonista cisaprid és metoclopramid prokinetikus hatású szerek. • Az 5-HT

2A/2C

-receptor-antagonisták közül:

–A ketanserin és a ritanserin vérnyomáscsökkentőként és perifériás értágítóként használatos. –A methysergid, a pizotifen és a cyproheptadin migrén profilaxisára, carcinoid tumor és dumping-szindróma kezelésére alkalmas. –A mianserin és a mirtazapin antidepresszáns hatású (α2-adrenoceptor-blokkolók is). –A különféle dopaminreceptorokat (főleg a D2-típust) is blokkoló clozapin, olanzapin, risperidon, sertindol új típusú antipszichotikumok a schizophrenia kezelésére. • Az 5-HT

3

-receptor-antagonisták:

–ondansetron, tropisetron, granisetron, palonosetron és dolasetron antiemetikumként főleg a citosztatikumok okozta hányás kezelésére használatosak. • A szerotonerg neuronokra ható szerek: –A szerotonint felszabadító és étvágycsökkentő hatású fenfluramin és dexfenfluramin. –A szerotonin aktív visszavételét gátló triciklikus antidepresszánsok és szelektív szerotonin-reuptake-gátlók (SSRI). –a szerotonin intraneuronalis metabolizmusát csökkentő monoamin-oxidáz- (MAO)-gátlók.

2.1.5. A szerotonerg neuronokra ható szerek Az amphetaminszerű vegyületek közülazétvágycsökkentőként alkalmazott fenfluramin és dexfenfluraminképes felszabadítania szerotonint az agyi szerotonerg neuronokból. A triciklusos antidepresszánsok alapvető hatásmechanizmusa, hogy gátolják a noradrenalin és a szerotonin neuronalis uptake-mechanizmusát. A szintén depresszióban alkalmazott szelektív szerotonin-reuptake-gátlók (SSRI) csak a szerotonin visszavételét blokkolják, a monoamin-oxidáz (MAO) gátlói pedig a szerotonin intraneuronalis lebomlását gátolva megnövelik az 5-HT-raktárakat a neuronokban.

2.2. Lipid eredetű lokális hormonok A sejtmembrán foszfolipidjeiből foszfolipáz enzimek hatására keletkező vegyületekből szintetizálódó lokális hormonok az eikozanoidok és a vérlemezke-aktiváló faktor („platelet-activating factor‖, PAF). A lipid eredetű autakoidok nem tárolódnak a szövetekben, hanem élettani vagy kóros körülmények között kémiai vagy fizikai ingerek hatására de novo szintetizálódnak. Az első lipidoldékony, biológiailag aktív vegyületeket az ondófolyadékban találták meg amerikai, svéd és angol kutatók a harmincas években. Innen származik a prosztaglandin elnevezés.

2.2.1. Eikozanoidok Az eikozanoidok olyan lipidek, melyek legfőbb prekurzora a 20 szénatomos (görög, eikoza = húsz), négy kettős kötést tartalmazó esszenciális zsírsav, az arachidonsav (5,8,11,14-eikoza-tetraénsav, 45.3. ábra). Az arachidonsav a sejtmembránok foszfolipidjeiben a glicerin középső szénatomjához észterkötésben kapcsolódva található. Elsősorban a foszfolipáz-A2 és részben a foszfolipáz-C és -D hatására szabadul fel (lásd 45.3.ábra) fibroblastokból és endothelsejtekből a kininek, hízósejtekből az antigén–antitest reakció, vérlemezkékből pedig a trombin által kiváltott aktiváció eredményeként. Az arachidonsavból többek között a következő enzimek hatására keletkezhetnek eikozanoidok:



45.3. ábra. Az arachidonsav felszabadulásában szerepet játszó enzimek hatása EnzimEikozanoid ciklooxigenázokprosztanoidok 5-lipoxigenázleukotriének 12-lipoxigenáz12-hidroxi-eikoza-tetraénsav (12-HETE), illetve hepoxilinek 15-, majd lipoxinok 5-lipoxigenáz Ezeken túl egyéb eikozanoidok is ismertek (lásd később).


X. A gyulladás farmakológiája és a helyi hormonok 2.2.1.1. Ciklooxigenáz-termékek: prosztanoidok (prosztaglandinok, prosztaciklin és tromboxánok) A prosztanoidok bioszintézise. A ciklooxigenáz (COX) vagy más néven prosztaglandin-endoperoxid-(PGH2)szintáz hatására az arachidonsavból oxidáció és gyűrűzárás révén prosztaglandin-G2 (PGG2) keletkezik, amely azután peroxidációval prosztaglandin-H2-vé (PGH2) alakul. Ezen instabil köztitermékből prosztaglandinok (PGD2, PGE2, PGF2α), prosztaciklin (PGI2) és tromboxánok (például TXA2) képződnek (45.4., 45.5. ábra).




X. A gyulladás farmakológiája és a helyi hormonok (Rövidítések – PLA1: foszfolipáz-A1; PLA2: foszfolipáz-A2; PLC: foszfolipáz-C; PLD: foszfolipáz-D; DAGlipáz: diacilglicerin-lipáz)

45.4. ábra. Néhány prosztanoid szerkezeti képlete Az elnevezésekben a betűjelzés a gyűrű szubsztitúciójában lévő eltéréseket, a szám az oldalláncok kettős kötéseinek számát, az α jelzés az OH-csoportok cisz-pozícióját jelzi. A COX két izoenzime közül a COX-1 folyamatosan expresszálódó, mindig jelen lévő (konstitutív) enzim. A COX-2 indukálható enzim, képződése gyulladásos mediátorok hatására indul meg. Mindkét enzim az endoplazmatikus retikulumban található, ismert szerkezetű glikoprotein, melynek cDNS-ét sikerült klónozni, és a szubsztráttal való molekuláris interakció is jórészt tisztázódott. Az arachidonsav ciklooxigenációját és peroxidációját az enzimben található apoláros csatorna mélyén lévő hem-Fe alegység végzi. Az arachidonsav COOH-csoportja az apoláros csatorna „bemeneti nyílásához‖ közeli arginin (Arg 120) guanidinocsoportjához kötődve szénláncának középső részével kapcsolódik a hemcsoport melletti tirozinhoz (Tyr 385). Az arachidonsav beilleszkedését irreverzibilisen gátolja az acetilszalicilsav azáltal, hogy acetilálja az 530-as helyen található szerint. Prosztanoidreceptorok. Természetes agonisták (PGD2, PGE2, PGF2α, PGI2, TXA2) iránti elsődleges affinitásuk alapján kapták elnevezésüket (DP-, EP-, FP-, IP-, TP-receptor). A receptorok cDNS-ét sikerült klónozni. Mindegyik hét transzmembrán szakasszal rendelkező, G-proteinhez kapcsolt szerpentinreceptor, 359-488 aminosavból álló fehérjelánccal. Az EP-receptornak 4 altípusa (EP1-, EP2, EP3-, EP4-receptor) ismert. Adenil-cikláz-aktiválással (EP2-, EP4-, DP-, IP-receptor), adenil-cikláz-gátlással (EP3-receptor) és foszfolipáz-C-aktiválással (EP1-, FP-, TP-receptor) megy végbe a jelátvitel. A kísérleti célra használt néhány specifikus agonista és antagonista abszolút szelektivitása még bizonyításra vár. A prosztanoidok fiziológiai és patofiziológiai hatásai Keringési rendszer. Erős értágító és vérnyomáscsökkentő hatású a PGE 1, a PGE2, de különösen a PGI2. Érszűkítő hatású a TXA2, valamint a PGG2 és a PGH2. A szöveti mikrocirkuláció fokozásában feltehetően szerepet játszik a PGI2, míg a sérült érszakaszokon a thrombocytákból felszabaduló TXA2 vasoconstrictiót eredményez. Gyulladás és fájdalom. A gyulladásos folyamat során felszabaduló PGE 2 és PGI2 tágítja a prekapilláris arteriolákat, és elősegíti más gyulladásos mediátorok (hisztamin, bradykinin) vascularis hatásait. Ez a fokozó hatás érvényesül a posztkapilláris venulákon is, ahol elsősorban ez úton növelik a prosztaglandinok a plazmakiáramlást. Ennek megfelelően a COX-gátlók csökkentik a gyulladásos reakció humorális fázisát. A gyulladás során keletkező prosztaglandinok a perifériás nociceptív idegvégződéseket nem izgatják, de szenzibilizálják más fájdalomkeltő anyagokkal (például bradykinin), mechanikai és hőingerekkel szemben, így 768 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

X. A gyulladás farmakológiája és a helyi hormonok hozzájárulnak a gyulladásos hyperalgesia és fájdalom kialakulásához. A perifériás nociceptor-izgalom hatására PGE2 és PGI2 keletkezik a gerincvelő hátsó szarvában, ahol ezek a prosztanoidok facilitáló hatást fejtenek ki a nociceptív neurotranszmisszióra. A fentiek alapján érthető, hogy a COX-gátlók analgetikus hatásúak. Krónikus gyulladásban a macrophagokból felszabaduló PGE2 hatása a meghatározó, amely azonban nem csupán gyulladást elősegítő, hanem gyulladást csökkentő hatásokat is kivált. Így például a PGE 2 gátolja a neutrophil granulocytákból a lizoszomális enzimek és toxikus oxigénmetabolitok, a macrophagokból pedig a citokinek felszabadulását. Láz. A láz kialakulásában a PGE2 lényeges mediátor. Az interleukin-1 fokozza a PGE2-felszabadulást. Lázban megnő a PGE2-koncentráció a liquorban és az elülső hypothalamusban. Kísérleti körülmények között PGE 2-t adva az agykamrába vagy az elülső hypothalamusba tipikus koordinált lázreakciót lehet kiváltani. Ez érthetővé teszi a COX-gátló szerek lázcsillapító hatását. Vérlemezkék. A vérlemezkék aggregációját a thrombocytákból felszabaduló TXA2 elősegíti, míg az erek endotheljéből származó PGI2 gátolja. Így az ép intimájú ereknél a vérlemezkék kitapadása gátolt, ugyanakkor a thrombocyták aggregálódnak a sérült ereknél (vérzéscsillapodás) vagy kóros körülmények között az endothelhiányos érszakaszokon. Gyomor-bél rendszer. A PGE2 és PGI2 gastroprotectiv hatású, gátolja az ulcus pepticum kifejlődését. A hatásmechanizmus összetett. Az eredetileg feltételezett citoprotekción kívül kimutatható a gyomornyálkahártya véráramlásának a fokozódása, a gyomorsav- és a pepszinszekréció csökkentése, továbbá a nyák- és bikarbonáttermelés fokozása. A COX-bénítók alkalmazásánál nyálkahártya-léziók jönnek létre, amelyben elsődleges szerepe a COX-1 enzim bénításának van. A sérült nyálkahártyán keresztül a H+-ok visszadiffundálnak, és fokozzák a prosztaglandin-termelődést, másrészt a szenzoros receptorok izgatása révén neuropeptidek (P-anyag, kalcitoningén-rokon peptid – CGRP) felszabadulását eredményezik, amelyek szintén mikrocirkulációt fokozó és gastroprotectiv hatásúak. A gyomor–bél rendszer hosszanti simaizmát a PGE2, PGF2α és TXA2 egyaránt összehúzza. A körkörös izomzatot a PGE2 elernyeszti. A bél lumenébe irányuló folyadék- és elektrolitszekréciót számos prosztanoid fokozza. Emberben a prosztanoidok a PGI2 kivételével hasmenést okoznak. Vese. A vesében a prosztaglandinok a véráramlás szabályozásában, a tubularis működésben és a reninszekrécióban egyaránt szerepet játszanak. PGE2 és PGI2 szintetizálódik a vesében, amelyeknek képződése nagyságrenddel növekedhet csökkent vesekeringésnél vagy antidiuretikus hormon hatására. A PGE2 és a PGI2 tágítja a veseereket, fokozza a véráramlást, elsősorban renalis érszűkületet kiváltó körülmények között (például fokozott szimpatikus tónus, illetve angiotenzin-II-termelődés esetén). Direkt tubularis támadásponttal diuresist, natriuresist és kaliuresist váltanak ki, de a glomerularis filtrációra nem hatnak. A juxtaglomerularis sejtekre hatva fokozzák a reninszekréciót. A TXA2 csökkenti a vese véráramlását és a glomerularis filtrációt. Légzőrendszer. A bronchusok simaizmát a PGD2, PGF2α és TXA2 összehúzza, a PGE2 és PGI2 viszont elernyeszti. Asthmás betegek bronchialis hiperreaktivitását a PGD2 fokozza, és a PGF2α iránti érzékenység is megnő. A leukotriének azonban hatásosabban váltanak ki bronchusgörcsöt, így COX-bénítók esetében a leukotriének irányába eltolt arachidonsav-metabolizmus miatt fokozódhat a bronchoconstrictor hatások iránti érzékenység („aszpirin-asthma”). (lásd A nem szteroid gyulladásgátlók, nem opioid fájdalomcsillapítók, antireumatikumok és köszvényellenes szerek című fejezetet). Nemi szervek. A nem terhes méh corpusának simaizomzatát emberben a PGF2α összehúzza, a PGE2 viszont elernyeszti, a terhesség második trimeszterétől viszont mindkét prosztaglandin kontraháló hatású. A méh cervicalis részére e prosztanoidok relaxáló és felpuhító hatást fejtenek ki. A fájdalmas havi vérzés (dysmenorrhoea) tüneteinek kialakulásában valószínűleg szerepet játszik a PGF2α, mivel COX-bénítókkal mérsékelni lehet a panaszokat. A COX bénítása elhúzódóvá teszi a szülést, ami arra utal, hogy szülésnél az oxytocin mellett a prosztanoidok is fokozzák az uterus kontrakcióit (lásd A nem szteroid gyulladásgátlók, nem opioid fájdalomcsillapítók, antireumatikumok és köszvényellenes szerek című fejezetet). A PGI 2 növeli a trophoblast vérellátását. A PGF2α luteolitikus hatású, ezért állatgyógyászatban abortívumként használják. Emberben viszont ebből a szempontól nem elég hatékony. Szem. A PGE2 és a PGF2α csökkenti a szem belnyomását a csarnokvíz uveoscleralis úton történő elfolyásának serkentésével.


X. A gyulladás farmakológiája és a helyi hormonok Csontrendszer. A prosztanoidok, főként a PGE2 serkenti a csontátépülést a csontreszorpció és -képződés egymás utáni fokozásával. Állatkísérletes adatok szerint a COX-gátlók lassítják a csonttörések gyógyulását. Malignus daganatok. A PGE2-ről és a TXA2-ről kimutatták, hogy facilitáló hatásúak a tumorképződésre: serkentik a daganatsejtek kialakulását, proliferációját, a tumorok vascularisatioját és az áttétek képződését. Mindez felveti a COX-gátlók daganatellenes hatását, amelyre vonatkozóan klinikai adatok is léteznek (a részleteket illetően lásd A nem szteroid gyulladásgátlók, nem opioid fájdalomcsillapítók, antireumatikumok és köszvényellenes szerek című fejezetet). Klinikai alkalmazás. Természetes prosztanoidok, például PGF2α (dinoprost), PGE2 (dinoproston•), PGE1 (alprostadil•), PGI2 (epoprostenol), valamint a stabilabb, tartósabb hatású szintetikus analógok, mint például a 15-metil-PGF2α (carboprost), további PGF2α-analóg latanoprost•, bimatoprost•, travoprost• és unoproston•, a PGE1 16-metilészter-származéka (misoprostol), valamint a többszörösen szubsztituált PGE 1-analóg gemeprost,a PGE2-analóg sulproston• és a PGI2-származék iloprost• és treprostinil használatosak. Művi vetélés, szülésmegindítás, atoniás vérzés csillapítása. Ezek a terápiás felhasználások a szerek méhösszehúzó, illetve a nyakcsatornára kifejtett tágító, felpuhító hatáson alapulnak. A terhesség második trimeszterében, amikor az uterus oxytocinérzékenysége még kicsi, prosztaglandinokkal lehet művi vetélést indukálni. Erre a célra a sulprostont iv. infúzióban, a dinoprostot iv. infúzióban, extraamnialisan vagy intraamnialisan, a dinoprostont intravaginalisan adják. Az első trimeszterben a prosztaglandinok sem képesek komplett vetélést létrehozni. Azonban a progeszteronreceptor-antagonista mifepristonnal való előkezelés után 48 órával intravaginalisan adott gemeprost vagy oralisan adott misoprostol már alkalmas a korai terhesség megszakítására. Vákuumaspirációt megelőzően a nyakcsatorna tágítására is adható például a gemeprost intravaginalisan. A terminushoz közeli időpontban szülés megindítására a dinoprost iv. infúzióban, a dinoproston intravaginalisan alkalmazható. A carboprost im. injekció formájában csökkenti a szülés utáni atoniás vérzést; hasonló célból adható a sulproston is iv. infúzióban (lásd még A simaizmok működésére ható szerek című fejezetet). Ulcusellenes szerként elsősorban a PGE1 gyomorsavrezisztens származékát, a misoprostolt használják, oralisan. Elsősorban a COX-gátlók okozta gyomornyálkahártya-károsodás megelőzésére használják. Alkalmazását magas ára, hasmenést valamint méhkontrakciót kiváltó hatása korlátozza. Terhességben adása kontraindikált (lásd még az Emésztőrendszer gyógyszertana című fejezetet). A keringési rendszer betegségei. PGE1(alprostadil) vagy PGI2 (epoprostenol) iv. infúziójával szülés után megakadályozható a ductus arteriosus (Botallo-vezeték) záródása, ami bizonyos szívfejlődési rendellenességek műtéti megoldásáig kedvezőbb hemodinamikai helyzetet tart fenn. E szerek infúziója súlyos, gangraenát okozó perifériás érbetegségek, haemodialysis vagy coronariaplasztika esetén csökkenti a vérlemezkék aggregációját és ezáltal a thrombosisveszélyt, javítja a mikrocirkulációt. A PGI 2 csökkenti a pulmonalis erek tónusát, így az epoprostenol és származékai (iloprost, treprostinil) iv. vagy inhalációban adva alkalmasak pulmonalis hypertensio kezelésére is. A PGE1(alprostadil) értágító hatása révén a corpus cavernosumba adva erekciót idéz elő, ami az impotencia diagnosztikájában (erek válaszkészségének vizsgálata) és terápiájában is felhasználható. Ritkábban okoz priapismust, mint a többi vazodilatátor anyag. Egyéb terápiás alkalmazás. A PGF2α lokálisan adva tartósan csökkenti az intraocularis nyomást, ezért stabil analógjai, mint a latanoprost, bimatoprost, travoprost és unoproston glaucoma kezelésére használatosak szemcsepp formájában adva. Mellékhatások. A méhösszehúzó prosztaglandinok a túl erős kontrakciók miatt a méhre lokalizálódó fájdalmat okozhatnak. Gyakori mellékhatása a prosztaglandinoknak a hányinger, hányás. A PGI 2 kivételével a prosztanoidok hasmenést, illetve kólikás fájdalmat okozhatnak. További lehetséges mellékhatások: bronchospasmus (PGF2α), vérnyomáscsökkenés (PGI2, PGE2), láz (PGE2). A nem méhre lokalizálódó mellékhatások valószínűsége nagyobb szisztémás adásmód esetén. A prosztanoidok klinikai alkalmazási területei •A második trimeszterben abortívumként, illetve terminusban a szülés megindítására használatos az iv., extravagy intraamnialisan, illetve intravaginalisan adott dinoprost (PGE 2α), dinoproston (PGE2) és sulproston (PGE2analóg). •Az első trimeszterben abortus előidézésére alkalmas a PGE 1-analóg gemeprost vagy misoprostol a progeszteronreceptor-antagonista mifepriston előkezelést követően.


X. A gyulladás farmakológiája és a helyi hormonok •Szülés utáni atoniás vérzés kezelésére alkalmas a carboprost (15-metil-PGE2α) és a sulproston. •Ulcus pepticum ellen használható szer a PGE1-analóg misoprostol, amely főleg a nem szteroid gyulladásgátlók gyomorkárosító hatásának megelőzésére alkalmas. •A ductus arteriosus nyitva tartására alprostadil (PGE1) vagy epoprostenol (PGI2) adható iv. infúzióban. •Vérlemezke-aggregáció gátlására és pulmonalis hypertensio kezelésére is használatos az iv. adott alprostadil és epoprostenol. •Az alprostadil (PGE1) a corpus cavernosumba injektálva az impotencia diagnosztikájában és kezelésében használatos. •A PGE2α-analógok (latanoprost, bimatoprost, travoprost és unoproston) csökkentik a szem belnyomását, és ezért glaucoma helyi kezelésére használatosak. 2.2.1.2. Lipoxigenáz-termékek: leukotriének, hepoxilinek és lipoxinok A lipoxigenázoka citoszolban található enzimek, amelyek a többszörösen telítetlen zsírsavak hidroperoxidszármazékokká történő átalakulását katalizálják. A biológiai szempontból legfontosabb arachidonsavból keletkező termékeket hidroperoxi-eikoza-tetraénsavaknak (HPETE) nevezzük. Többféle lipoxigenáz különböztethető meg (legfontosabbak az 5-ös, 12-es és 15-ös) aszerint, hogy melyik szénatomnál hatnak az arachidonsavra, és ennek megfelelően többféle HPETE keletkezhet (lásd 45.5. ábra). Ezek a vegyületek instabilak, és többek között a megfelelő hidroxi-eikoza-tetraénsavakká (HETE) alakulhatnak át spontán vagy peroxidázok hatására. A legrészletesebben vizsgált lipoxigenáz-termékek a leukotriének. Nevük egyrészt fő képződési helyükre, a fehérvérsejtekre, másrészt a bennük lévő három konjugált kettős kötésre utal. Ezenkívül még egy további kettős kötés található a molekulákban. A leukotriének bioszintézise. A leukotriéntermelődést kiváltó ingerek hatására megnő az intracelluláris Ca ++koncentráció, aminek következtében az 5-lipoxigenáz egy ún. 5-lipoxigenáz-aktiváló fehérjéhez (FLAP) kapcsolódik. Ennek hatására az enzim a sejtmembránhoz kötődik, és az arachidonsavból 5-HPETE-t képez, ami azután a leukotrién A4-szintáz révén LTA4-gyé alakul. Ezen instabil köztitermék sorsa kétféle lehet. Vagy LTB4gyé alakul, vagy glutationnal konjugálódva LTC4képződik belőle. Ez utóbbiból a glutaminsav lehasításával LTD4, majd a cisztein eltávolítása után LTE4 keletkezik. A LTC4-et, LTD4-et és LTE4-et összefoglalóan ciszteinil- vagy peptido-leukotriéneknek nevezik (lásd 45.5. ábra). E három anyag együttese azonos a korábban SRS-A-nak („slow-reacting substance of anaphylaxis‖) nevezett anaphylaxiás mediátorral. A leukotriének metabolizmusa során az LTC4 és az LTD4 LTE4-gyé alakul. Ez utóbbi az LTB4-hez hasonlóan a májban zsírsavoxidáló enzimek révén bomlik le. A leukotriének hatásai. Az LTB4 a BLT1- és BLT2-receptoron keresztül fejti ki hatásait, amelyek aktivációja Gprotein révén a foszfolipáz-C serkentését eredményezi. Az LTB4 kemotaktikus hatású a neutrophil és eosinophil granulocytákra, valamint a monocytákra. Serkenti a neutrophil granulocyták aggregációját és degranulációját, emellett fokozza endothelialis adhéziójukat és transendothelialis migrációjukat is. A prosztaglandinokhoz hasonlóan szenzibilizálja a nociceptorokat. A ciszteinil-leukotriének is kétféle receptorhoz képesek kötődni: a CysLT1-receptor és a CysLT2-receptor aktivációja G-protein révén a foszfolipáz-C serkentését eredményezi. A peptido-leukotriének hatékony bronchoconstrictorok, emellett fokozzák a légutakban a nyákszekréciót, és nyálkahártya-oedemát okoznak. A coronariák összehúzásával csökkentik a szív vérellátását, ami negatív inotrop hatáshoz vezet. A posztkapilláris venulák permeabilitásának fokozásával plazma-extravasatiót váltanak ki. Ezenkívül hatással vannak számos citokin szintézisére is. Mindezek alapján mind az LTB4, mind a ciszteinil-leukotriének gyulladásos és immunfolyamatok valószínű mediátorainak tekinthetők. 2.2.1.2.1. Egyéb lipoxigenáz-termékek A leukotriéneken kívül egyéb eikozanoidok is szintetizálódnak lipoxigenázok hatására az arachidonsavból. A 12-lipoxigenáz révén 12-HPETE keletkezik, amely egyrészt átalakulhat a kemotaktikus hatású 12-HETE-vé (lásd 45.5.ábra), másrészt molekuláris átrendeződéssel hepoxilinek (epoxi-hidroxi-eikoza-triénsavak) képződhetnek belőle. A 15-lipoxigenáz által képzett 15-HPETE, valamint a belőle keletkező 15-HETE egyaránt lehet az 5-lipoxigenáz szubsztrátja, és így a kétféle (15-ös és 5-ös) lipoxigenáz egymás utáni hatására képződnek a lipoxinok (LX), amelyek az arachidonsav trihidroxi-származékainak tekinthetők (lásd 45.5. ábra). A LXA4 és a


X. A gyulladás farmakológiája és a helyi hormonok LXB4 képes gátolni az NK- (natural killer) sejtek aktivitását. A LXA4 a LTB4-hez hasonlóan kemotaktikus hatást fejt ki a neutrophil granulocytákra, vascularis hatásai pedig hasonlóak a ciszteinil-leukotriénekéhez. 2.2.1.3. Egyéb eikozanoidok A harmadik enzimcsalád, amelyik az arachidonsavból biológiailag aktív termékeket képez, a citokróm-P450. Az ennek hatására képződő eikozanoidokról még viszonylag keveset lehet tudni. Az eikozanoidok további csoportját képezik az izoprosztánok, amelyek az arachidonsav nem enzimatikus, szabad gyökök által katalizált peroxidációs reakcióinak termékei. Ezek az anyagok kémiailag prosztaglandinsztereoizomerek, eddig leírt érszűkítő hatásukon kívül egyéb hatásaik és biológiai jelentőségük felderítése folyamatban van. Kimutatták, hogy az agyban az arachidonsav etanolaminnal való összekapcsolódása anandamid képződéséhez vezet, amely a CB1 kannabinoidreceptor endogén liganduma, és ezért a tetrahidrokannabinoléhoz hasonló hatásokat vált ki (lásd Kábítószer-abúzus című fejezetet).

2.2.2. Vérlemezke-aktiváló faktor (PAF) 1971-ben Henson felismerte, hogy a leukocytákból olyan anyag szabadul fel, amely a thrombocyták aggregációját fokozza. A későbbiekben „platelet-activating factor‖ (PAF) névre keresztelt anyag szintézise (lásd 45.5. ábra, 45.6. ábra) szorosan kapcsolódik az eikozanoidokéhoz.




X. A gyulladás farmakológiája és a helyi hormonok A rövidítések magyarázatát lásd a szövegben A membránfoszfolipidekből a 2. szénatomról a foszfolipáz-A2 hatására lehasad a zsírsav (elsősorban arachidonsav, amelyből eikozanoidok szintetizálódhatnak), és az így visszamaradó anyag a PAF prekurzora (ún. lizo-PAF). A kettes szénatomon acetil-koenzim-A segítségével történő acetilálódás révén jön létre a PAF, amely nem egységes anyag, mivel az 1-es szénatomhoz éterkötéssel kapcsolódó alkillánc hossza eltérő lehet. A PAF metabolizmusapontosan fordítottja a szintézisnek: a 2-es szénatomon az acetilcsoport visszacserélődik más, hosszabb acilcsoportra. A PAF különféle ingerek (például antigén-antitest reakció, trombin, egyéb autakoidok) által kiváltott de novo szintézisére számos sejttípus képes: thrombocyták, neutrophil és eosinophil granulocyták, hízósejtek, endothelsejtek stb. A PAF hatásmechanizmusa. A PAF hatásait sejtfelszíni, G-proteinhez kapcsolt PAF-receptor közvetíti, amelynek izgatása a foszfolipáz-C és a foszfolipáz-A2 aktivációját eredményezi. A célsejtben keletkező IP 3 és diacilglicerin a PAF-hatások intracelluláris közvetítője, míg az arachidonsavból képződő eikozanoidok (esetleges intracelluláris jelátviteli szerepükön kívül) a sejtből kilépve részt vesznek egyes PAF-hatások kiváltásában. A PAF hatásai Gyulladás. A PAF hatásai alapján joggal tekinthető gyulladásos mediátornak. Hatékony értágító, emellett fokozza a posztkapilláris venulák permeabilitását, és hyperalgesiát okoz. Számos sejttípusra fejt ki kemotaktikus hatást. Serkenti a neutrophil sejtek és a monocyták aggregációját, valamint az eosinophilek degranulációját. Simaizmok. A bronchialis, gastrointestinalis és a méh-simaizomzatot összehúzza. A bronchoconstrictión kívül a légutakban fokozza a szekréciót, és bronchialis hiperreaktivitást is képes kiváltani. Thrombocyta-aggregáció. Serkenti a vérlemezkék aggregációját, és fiziológiás szerepe van a thrombocytaműködés szabályozásában. Reprodukció. Valószínűleg szerepet játszik a reprodukcióban is azáltal, hogy részt vesz az ovuláció, az implantáció és a szülési méhkontrakciók szabályozásában.

2.2.3. Az eikozanoidok és/vagy a PAF szintézisét vagy hatásait gátló anyagok E fejezet azokat a vegyületcsoportokat foglalja össze, amelyek gátló hatást fejtenek ki az eikozanoidok és/vagy a PAF szintézisére vagy hatásaira (lásd 45.5. ábra). Ezek közül a glukokortikoidok és a nem szteroid gyulladásgátlók régóta használt gyógyszerek, míg a többi csoport jobbára még a klinikai kivizsgálás stádiumában lévő ágenseket foglal magába. 2.2.3.1. Gyulladásgátló szteroidok (glukokortikoidok) Több mechanizmussal is képesek beavatkozni a lipid eredetű autakoidok szintézisébe. Egyértelműen igazolt, hogy a COX-2 kifejeződésére gátló hatást gyakorolnak, ami hozzájárul a gyulladás területén a prosztanoidok szintézisének csökkenéséhez. Egyes adatok szerint gátolják a foszfolipáz-A2 expresszióját, másrészt az általuk indukált fehérje természetű annexinek (korábbi nevükön lipokortinok) csökkentik ennek az enzimnek az aktivitását. 2.2.3.2. Nem szteroid gyulladásgátlók Alapvető hatásuk a COX gátlása, ami lehet reverzibilis (legtöbb szer) vagy irreverzibilis (aszpirin). Ebből következik, hogy hatásukra csökken a prosztanoidok képződése, de nem gátlódik a többi eikozanoid és a PAF szintézise. Minthogy a COX gátlása miatt több arachidonsav áll rendelkezésre a lipoxigenáz enzimek számára, a leukotriének és rokon vegyületeik termelődése még fokozódhat is. Ezáltal a leukotriéneknek a prosztanoidokhoz viszonyított mennyisége megnő, aminek szerepe lehet az e szerek szedésekor néha kialakuló bronchoconstrictióban (ún. „aszpirin-asthma‖) (lásd A nem szteroid gyulladásgátlók, nem opioid fájdalomcsillapítók, antireumatikumok és köszvényellenes szerek című fejezetet). 2.2.3.3. Leukotriénreceptor-antagonisták és leukotriénszintézis-gátlók


X. A gyulladás farmakológiája és a helyi hormonok A Cys-LT1-receptor-antagonistái (zafirlukast•, montelukast•, pranlukast) asthma bronchiale fenntartó kezelésében szerény, de szignifikáns hatást mutattak, valószínűleg a peptidoleukotriének már említett bronchialis hatásainak gátlása révén. Hatásuk kifejezettebb a nem szteroid gyulladásgátlók által indukált bronchoconstrictióban (lásd feljebb). További alkalmazási területük asthmában az inhalációs glukokortikoidokkal való kombináció (lásd A légzőrendszer farmakológiája című fejezetet). Újabban allergiás rhinitisben is adják őket. E szerek per os használatosak, és rendkívül biztonságosak (ennek fő oka, hogy a nem gyulladásos szövetekben minimális a leukotriének képződése). Az 5-lipoxigenáz-gátló vegyületektől elméletileg jelentősebb és szélesebb spektrumú klinikai hatékonyság várható, hiszen ezek a vegyületek nemcsak a ciszteinilleukotriének, hanem az LTB4 szintézisét is gátolják. Az ebbe a csoportba tartozó zileuton biztató klinikai hatást eredményezett asthma bronchialéban, allergiás rhinitisben és colitis ulcerosában. Hátránya, hogy naponta 4-szer kell adni, és hogy májkárosodást okozhat. 2.2.3.4. Tromboxánreceptor-antagonisták és tromboxánszintézis-gátlók E szerek hatását számos cardiovascularis, pulmonalis és renalis megbetegedésben vizsgálták. Ezek zömében látványos klinikai hatást nem tapasztaltak, de a tromboxánszintáz-gátlók (például a dazoxiben) instabil anginában és praeeclampsiában hatásosnak bizonyultak. A tromboxánreceptor-antagonisták (például a sulotroban) a coronaria-bypass utáni restenosis gyakoriságát csökkentették, illetve nephrosis-szindrómában és diabeteses nephropathiában mérsékelték a proteinuriát. Egyes vegyületek, mint például a ridogrel, mind szintézisgátló, mind receptorantagonista hatással rendelkeznek. A tromboxánszintézis szelektív gátlása aszpirin kis dózisú, intermittáló adagolásával az artériás thrombosis megelőzésének igazoltan jó módszere (lásd még A véralvadást befolyásoló szerek című fejezetet). 2.2.3.5. PAF-receptor-antagonisták Asthma bronchialéban a várakozásokkal ellentétben semmiféle értékelhető klinikai javulást nem eredményeztek. Egy újabb antagonista, a lexipafant klinikai hatékonyságát akut pancreatitisben vizsgálják.

2.2.4. Peptidmediátorok Az utóbbi 25–30 év eredményei alapján a helyi szöveti válaszokért felelős ismert elsődleges jelátvivő molekulák döntő többsége peptid vagy fehérje. Az endogén peptidmediátorok általában 5–40 aminosavból álló lineáris láncot képeznek, melynek C-terminálisa gyakran savamidként végződik, vagy más nem peptid (glikozilált, acetilált stb.) részt tartalmaz. A mintegy 50 aminosavnál hosszabb peptidláncot már fehérjének nevezzük. A peptidek az amin és lipid típusú mediátorokhoz hasonlóan speciális receptormolekulákhoz kötődve fejtenek ki hatást. A peptidreceptorok vagy G-proteinhez kapcsolt, másodlagos hírvivőkkel működő, vagy közvetlenül enzimhez, leggyakrabban tirozin-kinázhoz kapcsolt receptorok (az eddig ismert mediátorok közül tirozinkinázhoz kapcsolt receptort csak peptidek vagy proteinek aktiválnak). A biológiailag aktív peptidek kevés kivétellel terápiásan nem használhatók, gyors metabolizmusuk miatt. Számos szelektív hatású nem peptid analógot, stabilabb ciklikus peptidszármazékot, ún. peptidomimetikumot már sikerült előállítani. Ezek bevezetése a terápiába azonban sok peptidszármazék esetében még nem valósult meg. A peptidmediátorok közé tartoznak hormonok, neurotranszmitterek és enteralis hormonok, melyek ismertetésére más fejezetekben kerül sor. Hasonlóképpen más fejezetekhez tartozik a renin–angiotenzin rendszer, az endotelinek, az atrialis natriureticus peptid. Ezért ebben a részben a szöveti hormon sajátosságuk mellett más fejezetekbe kevésbé besorolható bradykinin és kallidin, illetve a neuropeptidek kerülnek ismertetésre. Röviden összefoglaljuk a citokinek farmakológiai aspektusait is.

2.2.5. Kininek: bradykinin és kallidin Ezen anyagok felfedezéséhez az vezetett, hogy felismerték, hogy az emberi vizelet, illetve bizonyos kígyómérgek enzimatikus aktivitásuk révén plazmafehérjékből olyan anyagot képeznek, amely csökkenti a vérnyomást, valamint lassú és tartós simaizom-kontrakciót okoz. Ma már tudjuk, hogy e hatásokért két rokon anyag felelős: a nonapeptid bradykinin (görög brady = lassú, kinein = mozog) és az N-terminálison plusz egy lizin aminosavat tartalmazó dekapeptid, a kallidin (más néven lizil-bradykinin). E két vegyületet öszefoglalóan kininek néven szokták említeni. Bioszintézis, metabolizmus. A kininek egyaránt keletkezhetnek az érpályán belül és kívül a szövetekben, oly módon, hogy fehérjeprekurzorukból, a kininogénekből hasítódnak ki proteolitikus enzimek, a kallikreinek


X. A gyulladás farmakológiája és a helyi hormonok hatására. Ezeknek az enzimeknek az inaktív előalakjai a prekallikreinek. A plazmában lévő prekallikrein a negatív töltésű felszínnel, például kollagénnel való érintkezés következtében aktiválódó XII-es alvadási faktor (Hageman-faktor) hatására alakul át plazma-kallikreinné. Ennek szubsztrátja az ún. nagy molekulatömegű kininogén, amelyből bradykinint hasít ki. A szöveti prekallikrein szövetkárosodás, gyulladás vagy allergiás reakció kapcsán aktiválódik szöveti kallikreinné, amely a nagy és a kis molekulatömegű kininogénből egyaránt képes elsősorban kallidint kihasítani. A kininek eliminációja gyors, féléletidejük a plazmában kevesebb mint fél perc. Metabolizmusukban két enzim játszik szerepet. A kinináz-II, amely elsősorban a tüdőben található az endothelsejtek luminalis felszínéhez kapcsolódva, lehasítja a C-terminálisról a két szélső aminosavat, inaktív termékeket eredményezve. Ez az enzim azonos az angiotenzinkonvertáló enzimmel (ACE). Az ACE-gátlók terápiásan kihasznált értágító hatásának és bizonyos mellékhatásainak (száraz köhögés és angioneuroticus oedema) kialakulásában szerepe lehet a kininek felszaporodásának. A kinináz-I csak a C-terminális aminosavat, az arginint hasítja le, és a visszamaradó dez-Arg9-bradykinin, illetve dez-Arg10-kallidin még hatásos a kininek B1-receptorán (lásd még az Antihipertenzív szerek című fejezetet). Kininreceptorok. Kétféle kininreceptor ismeretes, amelyek G-proteinhez kapcsoltak, és aktivációjuk hatására mind a foszfolipáz-C, mind a foszfolipáz-A2 serkentődik. Ez utóbbi miatt a kininek bizonyos hatásait eikozanoidok közvetítik, ugyanúgy mint a PAF esetében. A B2-receptorok állandóan jelen vannak a szövetekben, és bradykininnel, valamint kallidinnel egyaránt aktiválhatók. A B1-receptorok indukálhatók, azaz normális körülmények között kismértékben expresszálódnak, de gyulladás, szövetkárosodás vagy trauma hatására kifejeződésük fokozódik. A B1-receptorokhoz a bradykinin kevéssé kötődik, aktiválásukra főként a kallidin és a kinináz-I-termékek (lásd előbb) képesek. A kétféle receptor által közvetített hatások igen hasonlóak. A kininek hatásai Érhatás. A kininek hatékony értágítók, ezen hatásuk részben endothelfüggő, aminek közvetítésében NO és prosztaciklin vesz részt. Újabb adatok szerint szerepük van a humán coronariakeringés szabályozásában. Normotensiv állapotban a kinineknek nincs lényeges szerepük a vérnyomás-szabályozásban, ellenben bizonyos típusú hypertensiókban jelentős mértékben felszaporodnak, és értágító hatásuk révén részt vesznek a vérnyomás-emelkedés kompenzálásában. Fokozzák a posztkapilláris venulák permeabilitását, ami plazmakiáramlást eredményez. Fájdalom. A kininek a nociceptorok izgatása révén fájdalmat és hyperalgesiát képesek kiváltani, algogén hatásukat a prosztaglandinok és az LTB4 potencírozzák. Simaizom. Lassan kifejlődő, tartós simaizom-kontrakciót okoznak elsősorban a bél és a méh izomzatán. Mindezen hatások alapján a kininek gyulladásos mediátoroknak tekinthetők. Kísérleti adatok szerint szerepet játszanak a haemodialyzáló készülékek műanyag membránja által néha kiváltott anaphylaxiás tünetek kialakulásában, valamint az allergiás rhinitis, az asthma bronchiale, a köszvény, a rheumatoid arthritis, a colitis ulcerosa és a pancreatitis patomechanizmusában. Serkentik a spermiogenezist, és képesek a vér-agy gát gyengítésére. E két utóbbi hatáson alapul a kininek esetleges jövőbeni klinikai felhasználása a férfi meddőség kezelésére, illetve a citosztatikumok központi idegrendszeri penetrációjának elősegítésére. A kininhatások gátlása Kallikrein-inhibitorok. Az aprotinin• széles spektrumú proteázinhibitorként nemcsak a kallikreint, hanem a tripszint és a plazmint is gátolja. Ez utóbbi hatásának megfelelően a hyperfibrinolysis kezelésére használják iv. infúzióban. Újabban coronaria-bypass műtét kapcsán is adják, mivel csökkenti a vérveszteséget a perioperatív periódusban. Kininreceptor-antagonisták. A B2-receptorok szelektív és hosszú hatású gátlója, az icatibant (HOE 140) kimutatható javulást okozott septicus shockban és a pancreatitishez társuló hypotensióban. Újabban oralisan felszívódó szelektív B2-receptor-antagonistákat is kifejlesztettek. A B1-receptorok szelektív antagonistái is rendelkezésre állnak. A kininantagonisták esetleges klinikai felhasználása még várat magára.

2.2.6. Neuropeptidek: tachykininek, kalcitoningén-rokon peptid (CGRP), szomatosztatin E peptidek megtalálhatók az elsődleges érzőneuronokban, a központi és az enteralis idegrendszer bizonyos idegsejtjeiben, ahol neurotranszmitter és/vagy neuromodulátor funkciót látnak el (a szomatosztatin a gyomor– 776 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

X. A gyulladás farmakológiája és a helyi hormonok bél traktus nyálkahártyájában és a pancreasban is termelődik). Ezenkívül a neuropeptidek helyi hormonként is működhetnek. 2.2.6.1. Tachykininek A tachykininek emlősök és kétéltűek szöveteiből izolált, 10-11 aminosavból álló endogén mediátorok, melyek N-terminálisán az 5 aminosav sorrendje: fenilalanin–x–glicin–leucin–metionin. Természetes képviselőik emlősfajokban a P-anyag (undekapeptid), a neurokinin-A (dekapeptid) és a neurokinin-B (dekapeptid), melyek rövidítése SP, NKA, illetve NKB. Tachykininhatások. A tachykinin elnevezés arra utal, hogy a bradykininnel ellentétben a különféle szervek simaizomzatán gyors kontrakciót váltanak ki. Az emlősfajok tachykininjei olyan neuropeptidek, melyek a szövetekben a C-rostokhoz tartozó nociceptív érzőideg-végződésekből felszabadulva neurogen gyulladást váltanak ki azáltal, hogy a posztkapilláris venulák permeabilitásának fokozása révén plazmakiáramlást okoznak. A P-anyagnak neurotranszmitter szerepe van a nociceptív pálya első áttevődési helyén, a gerincvelői hátsó szarvban. Tachykininreceptorok. Három tachykininreceptor ismeretes, melyek 407-468 aminosavat tartalmaznak, Gproteinhez kapcsolódnak, és fő jelátviteli útjuk a foszfolipáz-C serkentése. Az emlős-tachykininek mindhárom receptort izgatják, de a P-anyag elsősorban az NK1-receptort, az NKA az NK2-receptort és az NKB az NK3receptort. Szelektív agonisták és tartósabb hatású nem peptid antagonisták is ismeretesek. A szelektív NK1receptor-antagonisták klinikai vizsgálata gyulladásgátló-analgetikumként – az állatkísérletekben tapasztalt kedvező hatásokkal ellentétben – kiábrándító eredménnyel zárult. Ugyanakkor az NK1-receptor-antagonisták hatékonynak mutatkoztak a depresszió kezelésében és a citotoxikus hatású daganatellenes szerek okozta hányás megelőzésében. Utóbbi célra használt szer az oralisan adható aprepitant• illetve iv. használatos előalakja, a fosaprepitant (a részleteket illetően lásd Az emésztőrendszer gyógyszertana című fejezetet). 2.2.6.2. Kalcitoningén-rokon peptid (CGRP) Az elnevezés arra utal, hogy e peptid génje szoros rokonságban áll a kalcitoninéval. 37 aminosavból áll, és szerkezeti hasonlóságot mutat a kalcitoninnal. A pajzsmirigy C-sejtjeiben, a cardiovascularis és az urogenitalis traktusban is megtalálható. A CGRP-receptor G-proteinhez kapcsolt, aktivációja az adenil-ciklázserkentését eredményezi. A CGRP potens és hatékony értágító. A C-rostokhoz tartozó nociceptív érzőideg-végződésekből felszabadulva értágító hatásával hozzájárul a neurogen gyulladás kialakulásához. Újabb állatkísérleti adatok szerint e peptid is szerepet játszik a nociceptív pálya első áttevődési helyén, a gerincvelői hátsó szarvban, és specifikus antagonistája antihiperalgetikus, illetve antinociceptív hatású. Nem peptid CGRP-antagonisták (az iv. adható olcegepant és az oralisan hatékony telcegepant) ígéretesnek tűnnek migrénes roham kezelésére (migrénellenes hatékonyságukban antinociceptív hatásuk mellett a dura mater neurogen gyulladásának gátlása is szerepet játszhat, lásd előbb). 2.2.6.3. Szomatosztatin A hypothalamusban termelődő szomatosztatin hormonként hatva (= „growth hormone release-inhibiting hormone‖, GHRIH) a hypophysisben gátolja a növekedési hormon (GH) és a TSH szekrécióját. A 14 vagy 28 aminosavból álló peptid megtalálható a központi idegrendszer más területein is (neurotranszmitterként működve), illetve a pancreas Langerhans-szigeteiben és a gyomor–bél huzam nyálkahártyájában, ahol helyi hormonként funkcionál. A szomatosztatin gátolja számos gastrointestinalis hormon és mediátor (gasztrin, cholecystokinin, vazoaktív intestinalis polipeptid [VIP]), glukagon, inzulin és szerotonin) elválasztását, valamint csökkenti a bélmotilitást és a bélnedv szekrécióját. A szomatosztatin G-proteinhez kapcsolódó receptorokon hat, amelyeknek öt típusa (sst1-, sst2-, sst3-, sst4-, sst5-receptor) ismeretes. A jelátvitel elsősorban az adenil-cikláz gátlása révén megy végbe. A keringésből gyorsan eliminálódó és széles hatásspektrumú peptidet nem használják gyógyszerként, de tartósabb hatású és szűkebb receptorspecificitású (főleg az sst 2-, sst3- és sst5receptoron ható) analógjait (octreotid•, lanreotid•) parenteralisan adva acromegalia, gastrinoma, VIP-oma, glucagonoma, insulinoma, carcinoid tumor és hasmenés kezelésére alkalmazzák. Mivel az érszűkítő hatású octreotid csökkenti a portalis rendszerben a vérnyomást, nyelőcső-varixból történő vagy más gastrointestinalis vérzés csillapítására is alkalmas. A szomatosztatin a primer afferensek perifériás végződéseiben is megtalálható, és onnan felszabadulva a neurogen gyulladás kialakulását gátolja, tehát a tachykininekkel és a CGRP-vel ellentétes hatású, sőt, a nem neurogen mechanizmusú gyulladásos reakciókat is mérsékli. Állatkísérletes adatok szerint az idegvégződésekből felszabaduló szomatosztatin a keringésbe bekerülve testszerte gyulladásgátló és antinociceptív hatásokat fejt ki. Mindezek alapján analógjai kipróbálás alatt állnak mint új típusú gyulladásgátlók, illetve analgetikumok. 777 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

X. A gyulladás farmakológiája és a helyi hormonok A paprika csípős anyaga, a kapszaicin• specifikus farmakológiai receptorán (ún. tranziens receptorpotenciál vanilloid 1-es típus, TRPV1) hatva lokálisan, kenőcs vagy alkoholos oldat formájában a bőrbe dörzsölve égő érzést vált ki a perifériás nociceptorok egy jelentős populációjának, a – forró, mechanikai és kémiai ingerekkel egyaránt aktiválható – polimodális nociceptoroknak az izgatásával. E folyamat részeként a polimodális idegvégződések peptiderg alcsoportjából szenzoros neuropeptidek (tachykininek, CGRP, szomatosztatin) szabadulnak fel, amelyek helyi értágulatot, plazma-extravasatiót (együttesen neurogen gyulladást) és simaizomválaszokat, valamint távoli gyulladásgátló és antinociceptív hatásokat váltanak ki (lásd feljebb). A kapszaicint bedörzsölőszerként régóta használják arthritises, myalgiás fájdalmak csökkentésére, ún. ellenirritáns hatását feltételezve. Számos állatkísérletes modellben kimutatták, hogy a TRPV1-receptor nélkülözhetetlen a termális hyperalgesia kialakulásához; ennek megfelelően TRPV1-antagonistákat fejlesztenek új hatásmódú, közvetlenül a nociceptorokon ható analgetikumnak. Kapszaicin magasabb koncentrációi – a kezdeti izgató hatást követően – a polimodális idegvégződésekre gátló, ún. deszenzibilizáló hatást fejtenek ki. Ennek részeként a taktilis és a hidegérzet intaktsága mellett analgézia, a neuropeptidek depléciója és a neurogen gyulladás gátlása következik be. Ezt a szelektív deszenzibilizáló, azaz érzőneuron-blokkoló hatást aknázzák ki külföldön makacs neuropathiás fájdalmak kezelésekor (0,075 %-os kapszaicinkoncentrációjú kenőcs vagy 8%-os bőrtapasz). Újabban klinikai vizsgálatok kezdődtek olyan TRPV1-receptor-agonistákkal, melyeknél a neuronblokkoló hatás minimális izgatás után jön létre.

2.2.7. Citokinek A citokinek családja egyebek mellett az alábbi ágenseket foglalja magába: •Haemopoeticus növekedési faktorok – erythropoetin, granulocyta-macrophag kolóniastimuláló faktor (GMCSF), granulocyta kolóniastimuláló faktor (G-CSF), macrophag kolóniastimuláló faktor (M-CSF), őssejt-faktor („stem cell factor‖, SCF), thrombopoetin). •Interferonok (IFN-α, -β és -γ). •Interleukinok (IL-1-12 és egyebek). •Tumornekrózis-faktor (TNF-α és -β). •Egyéb növekedési faktorok (például epidermalis növekedési faktor, EGF; vascularis endothelialis növekedési faktor, VEGF; thrombocyta eredetű növekedési faktor, PDGF). Kémiailag a citokinek polipeptidek, illetve fehérjék, amelyek gyakran glikoziláltak. Szintézisükre – ami általában de novo megy végbe – számos sejttípus (macrophag, lymphocyta, fibroblast, endothelsejt stb.) képes. Citokinhatások. A citokinek a célsejtek membránjában lévő specifikus receptorokon keresztül fejtik ki hatásaikat. E receptorok sűrűsége viszonylag kicsi, de ezt ellensúlyozza a ligandumok iránti nagy affinitásuk. Egyazon citokint többféle sejt képes termelni, és ugyanaz a citokin sokféle célsejtre képes hatni, esetleg egyazon sejten többféle hatást is kiváltva. Ezenkívül egy adott citokin több más citokin termelődését és/vagy hatását is módosíthatja akár a serkentés, akár a gátlás irányába. Mindezek következtében a citokinek között bonyolult funkcionális hálózatok alakulhatnak ki. A citokinek autokrin, parakrin, sőt endokrin hatásokat is kifejthetnek. Nagyon sokféle fiziológiás/patofiziológiás folyamat szabályozásában játszanak alapvető szerepet. Ezek közül legfontosabb a celluláris és humoralis immunválasz, a gyulladásos reakciók és a vérképzés. Hatásaik részleteit illetően utalunk a korábbi tanulmányokra. 2.2.7.1. A citokinek klinikai alkalmazása Egyes citokinek rutinszerűen használt gyógyszerek, ugyanakkor mások még a klinikai kipróbálás kezdeti fázisában vannak. A citokinek hatásainak felderítését és terápiás alkalmazását egyaránt elősegítette az a tény, hogy géntechnológiai eljárások révén tiszta preparátumok előállítása vált lehetővé. Az alábbi pontok összefoglalják a terápiásan alkalmazott citokinek farmakológiájának alapjait. (E vegyületek, valamint a hatásaikat antagonizáló ágensek részletes tulajdonságait illetően lásd A vér és a vérképzés gyógyszertana, Antimikrobás kemoterápia, Az immunrendszert befolyásoló szerek és A daganatos megbetegedések gyógyszerei című fejezetet.) Haemopoeticus növekedési faktorok. A vörösvértest-képzést serkentő erythropoetin rekombináns formáit (epoetin-α•, epoetin-β•, darbepoetin-α•) többek között a krónikus veseelégtelenséghez és a citotoxikus terápiához társuló anaemia kezelésére használják. A GM-CSF a G-CSF-fel szemben nemcsak a neutrophil granulocyták, hanem az eosinophil sejtek, a macrophagok és a thrombocyták képződését és funkcióját is 778 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

X. A gyulladás farmakológiája és a helyi hormonok serkenti. A rekombináns humán G-CSF (filgrastim•, lenograstim•) és a rekombináns humán GM-CSF (sargramostim, molgramostim) a daganatok citotoxikus kemoterápiája során vagy akut myeloid leukaemia kapcsán fellépő neutropenia kezelésére, illetve autológ vagy allogén őssejt-transzplantáció során a graft működésének serkentésére használatos. E szerek alkalmazhatók őssejtferézis előkészítésében is, mivel növelik az őssejtek számát a perifériás keringésben. A rekombináns humán IL-11 (oprelvekin) a citotoxikus terápia okozta thrombocytopenia kezelésére használatos, mivel serkenti a megakaryocyták érési folyamatát. A rekombináns humán őssejt-faktor (SCF) kipróbálás alatt áll őssejt-mobilizálás céljára. A rekombináns humán thrombopoetin szintén még kísérletes stádiumban van a citotoxikus terápia okozta thrombocytopenia kezelésében. Interferonok. Különféle ingerek (például vírusinfekció) hatására indukálódó fehérjék, amelyeknek három fő fajtája ismert. Az IF-α (amely több mint egy tucat rokon fehérje gyűjtőneve) és az IF-β fő termelői a macrophagok, a fibroblastok és az endothelsejtek, míg az IF-γ az antigén-aktiválta T-lymphocytákban és NKsejtekben képződik. Mindegyik interferonnak van antivirális, antiproliferatívésimmunstimuláns hatása, de ezek egymáshoz viszonyított jelentősége típusonként eltérő. Az IF-α és -β esetében az antivirális hatás dominál, míg az IF-γ-nál az immunstimuláció a legkifejezettebb. Az interferonok antivirális hatásában elsősorban a virális mRNS transzlációjának gátlása játszik szerepet, de minden bizonnyal fontos az immunstimuláció is (amelynek része a macrophagok, a T-lymphocyták és az NK-sejtek aktivációja). A rekombináns humánIF-α• a B-, C- és D-vírus okozta krónikus hepatitis, valamint a papillomavírus által kiváltott condyloma acuminatum terápiájában használatos. Ezenkívül alkalmazzák a herpesvírusok okozta egyes kórképek bizonyos eseteiben. Az immunstimulációnak az ettől független antiproliferatív hatással együtt szerepe van az interferonok daganatellenes hatásában is. Az IF-α-t használják hajas sejtes leukaemia, krónikus myeloid leukaemia, myeloma multiplex, melanoma malignum és az AIDS-hez kapcsolódó Kaposi-sarcoma terápiájában. A rekombináns humánIF-β• alkalmazható sclerosis multiplex kezelésében; hatásmechanizmusa ismeretlen. A rekombináns humán IF-γ• alkalmazható krónikus granulomatosus megbetegedésekben, mivel aktiválja a fagocitasejteket, és fokozza azokban a toxikus oxigéngyökök termelését. Az interferonok adhatók iv., im. és sc. egyaránt. Legfontosabb mellékhatásuk egy akut influenzaszerű szindróma, amelyre láz, fejfájás, izomfájdalom, hányás és hasmenés jellemző. Nagyobb dózisok adása után csontvelő-működési zavarok, idegrendszeri és cardialis mellékhatások léphetnek fel. Egyéb citokinek. A rekombináns humán IL-2-t (aldesleukin•) alkalmazzák malignus daganatok, elsősorban melanoma malignum és vesecarcinoma, az újabb klinikofarmakológiai vizsgálatokban pedig akut myeloid leukaemia kezelésére. Ezen anyag a celluláris és humorális immunválaszban egyaránt fontos szerepet játszik (serkenti a helper és a citotoxikus T-lymphocyták, valamint a B-sejtek proliferációját, illetve a macrophagok és az NK-sejtek működését), és valószínűleg immunstimuláns hatása révén segíti elő a daganatsejtek pusztulását. Adják hagyományos módon injekcióban és infúzióban, de alkalmazásának léteznek egyéb módszerei is. Ezek során vagy leukoferézissel nyernek keringő lymphocytákat, vagy a daganat biopsziájával tumorinfiltráló lymphocytákat, amelyeket a szervezeten kívül, in vitro kezelnek IL-2-vel, majd az így aktivált sejteket (limfokin aktiválta killer sejtek – LAK), illetve tumorinfiltráló lymphocyták – TIL) visszajuttatják a páciens keringésébe. Az IL-2 mellékhatásainak (hypotensio, tüdőoedema, láz, máj- és vesekárosodás) kialakulásában szerep jut az aktivált lymphocytáknak és a másodlagosan felszabaduló egyéb citokineknek (például interferonok, TNF). A rekombináns humán IL-11-ről a fentiekben már történt említés. 2.2.7.2. A citokinek termelődését vagy hatását gátló szerek A citokinek nemcsak mint gyógyszerek jönnek számításba, hanem a krónikus gyulladásos és autoimmun betegségekben betöltött mediátor szerepük miatt olyan ágensként is, amelyek szintézisének és/vagy hatásainak gátlása az említett állapotokban terápiás értékű lehet. Glukokortikoidok. A glukokortikoidok gyulladásgátló és immunszuppresszív hatásának valószínűleg legfontosabb mechanizmusa számos citokin szintézisének, illetve receptorai expressziójának gátlása (a részleteket illetően lásd a Mellékvesekéreg-hormonok és antagonistáik című fejezetet). Aranyvegyületek. Citokinellenes hatást tételeznek fel az aranyvegyületekre vonatkozóan is (lásd a Nem szteroid gyulladásgátlók, nem kábító fájdalomcsillapítók, antireumatikumok, köszvényellenes szerek című fejezetet). 779 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

X. A gyulladás farmakológiája és a helyi hormonok Citokinellenes antitestek és tirozinkináz-gátlók. Egyes gyulladásos és autoimmun betegségek, valamint a malignus tumorok kezelésében új terápiás megközelítést jelent bizonyos citokinek vagy azok receptora ellen termelt monoklonális antitestek alkalmazása. A rheumatoid arthritis és/vagy a gyulladásos bélbetegségek (Crohn-betegség és colitis ulcerosa) kezelésében alkalmazhatók a TNF-α-ellenes monoklonális antitestek: az infliximab•, adalimumab• és a certolizumab. A rheumatoid arthritisben hatékony még az etanercept• is, amely egy TNF-α-receptorfragmensből és IgGfragmensből álló fúziós protein, amelyik specifikusan képes megkötni a TNF-α-t. Az anakinra az IL-1 receptorának természetes (endogén) antagonistája, amely rekombináns módon előállítva szintén a rheumatoid arthritis kezelésére használatos (lásd a Nem szteroid gyulladásgátlók, nem kábító fájdalomcsillapítók, antireumatikumok, köszvényellenes szerek című fejezetet). Immunszuppresszánsként használják (elsősorban transzplantáció során) az IL-2 receptora ellen termelt monoklonális antitesteket (basiliximab• és daclizumab). A daganatellenes terápiában számos citokinellenes antitestet alkalmaznak. A trastuzumab•, cetuximab• és a panitumumab• az epidermalis növekedési faktor (EGF) receptorának egyik altípusa ellen termelt monoklonális antitestek, amelyeket olyan daganatok kezelésére használnak, amelyekben ez a receptor expresszálódik a tumorsejtek membránjában és aktivációja hozzájárul a tumorsejtek proliferációjához; az előbbit emlőcarcinomában, az utóbbiakat colorectalis daganatokban adják. A bevacizumab• a vascularis endothelialis növekedési faktor (VEGF) elleni monoklonális antitest, amelyet colorectalis daganatok kezelésére használnak. A ranibizumab• szinténVEGF-ellenes antitest, amelyet neovascularis maculadegeneratio kezelésére használnak. A gefitinib• és az erlotinib• az EGF-receptor tirozinkináz-aktivitását gátló szerek, amelyeket tüdőrákban alkalmaznak. A chronicus myeloid leukaemia kezelésére használt imatinib•, dasatinib• és a nilotinib• – egyéb hatásaik mellett – a thrombocyta eredetű növekedési faktor (PDGF) receptorának tirozinkinázát gátolják, míg a például vesecarcinoma ellen használt sorafenib• és sunitinib• számos citokin receptoriális tirozinkinázának gátlószerei. Irodalom Barnes, N. M., Sharp, T.: A review of central 5-HT receptors and their function. Neuropharmacology 38:1083– 1152, 1999. Branchek, T. A., Blackburn, T. P.: 5-HT6 receptors as emerging targets for drug discovery. Annual Reviews of Pharmacology and Toxicology 40:319–334, 2000. Edvinsson, L. (ed.): Migraine and headache pathophysiology. Martin Dunitz, London, 1999. Estelle, F., Simons, R.: Drug Therapy: Advances in H1-Antihistamines. New England Journal of Medicine 21:2203–2217, 2004. Leurs, R., Church, M. K., Taglialatela, M.: H1-antihistamines: inverse agonism, anti-inflammatory actions and cardiac effects. Clinical and Experimental Allergy 32:489–498, 2002. Taniyama K. et al.: Functions of peripheral 5-hydroxytryptamine receptors, especially 5-HT4 receptor, in gastrointersitnal motility. Journal of Gastroenterology 35:575–582, 2000.


11. fejezet - XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana 46. Az adenohypophysis hormonjai és a termelésüket reguláló hypothalamicus hormonok 47. Pajzsmirigyhormonok és antitireoid anyagok 48. Mellékvesekéreg-hormonok és antagonistáik 49. Az ivarszervek gyógyszertana és a szexuális aktivitást befolyásoló szerek 50. A szénhidrát-anyagcsere gyógyszertana 51. A kalcium- és csontanyagcserére ható gyógyszerek

1. 46. Az adenohypophysis hormonjai és a termelésüket reguláló hypothalamicus hormonok Rácz Károly, Makara Gábor Az endokrin funkciók szabályozásában meghatározó szerepet játszanak a hypophysis által termelt hormonok. A hypophysis működésének idegrendszeri szabályozása a hypothalamusban termelődő neurohormonok, illetve az azok szintézisét befolyásoló idegi struktúrák révén valósul meg. A hypophysis két részének (adenohypophysis és neurohypophysis)hormontermelését ahypothalamus különböző mechanizmussal szabályozza. A központi idegrendszer és az adenohypophysis által szabályozott belső elválasztású mirigyek kapcsolata a specifikus hypothalamicus szabályozó hormonok révén valósul meg. A perifériás hormonok termelésének negatív feed-back szabályozása ugyancsak döntően a hypothalamicus szabályozó hormonokon keresztül jön létre, bár az adenohypophysis által szabályozott perifériás hormonok közvetlenül is befolyásolhatják az adenohypophysis hormontermelését. Az adenohypophysis-hormonok főbb jellemzőit és a termelésüket szabályozó hormonokat az 46.1. táblázat foglalja össze.

11.1. táblázat - 46.1. táblázat Az adenohypophysis-hormonok főbb jellemzői és szabályozása Jellegzetesség

Prolactin

Növekedési hormon

Corticotrop

Gonadotrop

Thyreotrop

hormon

hormon

hormon

(ACTH)

(LH, FSH)

(TSH)

(GH) Hormontermelő lactotrop sejt

somatotrop

corticotrop

gonadotrop

thyreotrop

Hormontípus

polipeptid

polipeptid

polipeptid

glikopeptid

glikopeptid

Aminosavtartalom

199

191

39

LH: 204

211

FSH: 210 Szekrécióserken TRH, ösztrogén, GHRH, tő VIP grelin

GHRP, CRH, vasopressin, citokinek


GnRH, aktivin, TRH ösztrogén

XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana

Szekréciógátló

dopamin

szomatosztatin, IGF-I

glukokortikoid

nemi hormonok, T3, T4, dopamin, inhibin szomatosztatin, glukokortikoid

Célszerv

emlő, egyéb szövetek

máj, szövetek

egyéb mellékvesekéreg petefészek, here

pajzsmirigy

Fő hatás

tejelválasztás

IGF-I serkentés, kortikoszteroid-- nemi hormon T4-szintézis és növekedés szekréció szekréció szekréció serkentés, serkentése folliculusnöveked serkentése és és csírasejtérés serkentése

Normális szint

nő: 5–15 ng/ml

szérumban

férfi: 5–10 ng/ml

pulzatilis szekréció

20–60 pg/ml

1–9 IU/l

0,3–8,0 mIU/l

miatt kevésbé informatív CRH: corticotrop releasing hormon; GHRH: növekedési hormon releasing hormon; GHRP: növekedési hormon releasing peptid (szintetikus GH szekretagog); GnRH: gonadotropin releasing hormon; IGF-I: inzulinszerû növekedési faktor I; TRH: thyreotrop releasing hormon; T3: trijódtironin; T4: tiroxi Az adenohypophysis vérellátásának 80–90%-át biztosító portalis érrendszer kulcsszerepet játszik a hypothalamus és az adenohypophysis közötti funkcionális kapcsolat kialakításában. A portalis érrendszer a felső hypophysis-artériának a hypophysisnyél területén prekapilláris arteriolás plexust alkotó ereiből származik (46.1. ábra). A portalis érrendszer teszi lehetővé, hogy a hypothalamicus neuronokból pulzusszerűen kiáramló releasing hormonok lényeges hígulás nélkül érjék el az adenohypophysist, és pulzatilis hypophysishormonkiáramlást váltsanak ki.



46.1. ábra. A hypophysis vérellátása Az adenohypophysis egyes hormonjai és az azokat szabályozó hypothalamicus hormonok funkcionális egységet alkotnak, ezért a továbbiakban az egyes hypophysishormonokat és a megfelelő hypothalamicus hormonokat együttesen tárgyaljuk. A hypothalamus- és hypophysishormonokat, illetve szintetikus analógjaikat a következő célokra használhatjuk fel: •Diagnosztikus cél. •Hormonhiány esetén szubsztitúcióra. •Egyéb célból, amikor rendszerint nagyobb, ún. „farmakológiai dózisok‖ adagolására van szükség.

1.1. Növekedési hormon (growth hormone, GH) Kémia. Szekréció. A hypophysis somatotrop sejtjeiben két különböző molekulatömegű (22 kD és 20 kD) GH képződik; a nagyobb mennyiségben termelődő 22 kD-os molekula 191 aminosavból áll. A GH szekrécióját összetett rendszerek szabályozzák. A hypothalamicus növekedési hormon releasing hormon (GHRH) serkenti a GH-termelést és -kiválasztást. A grelin és a grelinreceptorokon ható szintetikus vegyületek serkentik a GHRH-t, és közvetlenül is fokozzák a GH-kiáramlást, míg a hypothalamicus szomatosztatin gátolja a GH-szekréciót. A somatotrop sejtek GH-elválasztását az inzulinszerű növekedési faktor-I (IGF-I, somatomedin C) és maga a GH is gátolja. A hypothalamusban mind a GH, mind az IGF-I serkenti a szomatosztatin és gátolja a GHRHszekréciót. A GH-elválasztást a cirkadián ritmus mellett a pulzusszerű kiáramlás jellemzi; a nap során mintegy 13 alkalommal alakul ki nagy szérum-GH-csúcs. Szekréciója az éjszakai alvás idején fokozódik; ezen belül a lassú 783 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana hullámú alvás alatt a legnagyobb mértékű, míg a gyors szemmozgással jellemzett alvási szakaszban a legkisebb. A GH-termelés a pubertás után csökken, és időskorban a pubertáskori érték mindössze 15%-át teszi ki. A GHelválasztást számos külső inger és tényező módosítja; éhezés, hypoglykaemia, fizikai terhelés, stressz, ösztrogének, aminosavak, dopamin és glukagon fokozza, míg elhízás és glukokortikodok csökkentik a növekedési hormon szekréciót. A 24 órás integrált növekedési hormon szekréció nőkben nagyobb, mint férfiakban, ugyanakkor a pulzatilis jelleg kifejezettebb férfiakban, mint nőkben. A terápiában alkalmazott emberi GH-t rekombináns DNS technológiával állítják elő; aminosav-összetétele és szekvenciája a hypophysisben termelődő 22 kD molekulatömegű molekuláéval azonos (somatropin•). Hatásmechanizmus. A GH a perifériás sejtek (elsősorban a máj) GH-receptoraihoz kötődik; a receptorok extracelluláris része a szolubilis GH-kötő fehérjével (GHBP) azonos. A növekedési hormon molekula kötődése a receptor dimerizálódását váltja ki, az intracelluláris jelátvitelt a JAK/STAT rendszer közvetíti. A GH elsősorban az intermedier anyagcserére hat közvetlenül, egyéb hatásait főként az inzulinszerű növekedési faktor-I közvetíti. Az IGF-ek mintegy 50–80 kDa molekulatömegű peptidek; két fő típusuk az IGF-I és IGF-II. Mind az IGF-I, mind az IGF-II a májban képződő IGF-kötő fehérjékhez (IGFBP) kötődik, melyek bioaktivitásukat módosítják. A keringő IGF-I döntően a májból származik, de számos egyéb perifériás szövetben is képződik. Az IGF-I fő kötőfehérjéje a GH szabályozása alatt álló IGFBP-3. Az IGF-IGFBP-3 dimer egy másik fehérjealegységgel, az ún. acid-labil alegységgel alkot egy hármas komplexet. A GH mind az acid-labil alegység, mind az IGFBP-3 szérumszintjét növeli. Bizonyos IGFBP-k nagyobb affinitással kötik az IGF-eket, mint az IGF-receptorok, és ezért megakadályozzák a sejten belüli jelátvitel aktiválódását. A szérum IGF-I-koncentrációját számos tényező befolyásolja. Koncentrációja születéskor kicsi, a pubertásig fokozatosan növekszik, majd a harmadik évtizedtől csökken, és időskorra kis értéket ér el. GH-hiányban kicsi, míg acromegaliában nagy a szérum IGF-I-koncentrációja. Nőkben az IGF-I-szint magasabb, mint férfiakban. Éhezés vagy alultápláltság a GH-receptor érzéketlenségét váltja ki, ami a májban az IGF-I-szintézis csökkenését okozza. A GH-receptor inaktiváló mutációi GH-inszenzitivitás-szindrómát okoznak; a kórkép kezelésére rekombináns IGF-I-et alkalmaznak. Farmakológiai/fiziológiai hatások. A GH (IGF-I közvetítésével megvalósuló) primer hatása a növekedés serkentése. GH-hiányos gyermekekben serkenti a növekedést. Gyermekekben és felnőttekben helyreállítja a GH-hiány okozta kóros elváltozásokat. Felnőttekben javítja a GH-hiánnyal összefüggő osteopeniát, növeli a fizikai terhelhetőséget, kedvező hatású az életminőségre és csökkenti a GH-hiányos betegek fokozott cardiovascularis morbiditásának és mortalitásának kockázatát. Fokozza a fehérjeszintézist, nitrogénretenciót vált ki, növeli a lipolízist, csökkenti a trigliceridek felvételét a zsírdepókba. GH hatására csökken a visceralis zsírtömeg, növekszik az izomtömeg, fokozódik a nátrium-, kálium- és vízretenció, növekszik a szérumfoszfátkoncentráció. Az inzulin hatásának antagonizálásával a GH ronthatja a glukóztoleranciát. Farmakokinetika. Subcutan injekcióban alkalmazva biohasznosulása jó (kb. 80%), féléletideje 2–3 óra. Mellékhatások. Általában a kezelés kezdetén jelentkeznek (folyadékretenció, ízületi fájdalom, izomfájdalom, paraesthesia, ritkán hypertonia, fejfájás); a mellékhatások előfordulása és gyakorisága a kezelés során spontán vagy a dózis redukciójával csökken. A glukóztolerancia romolhat. A kezelés alatt hypothyreosis alakulhat ki, és ritkán a szérumcortisol-koncentráció csökkenhet. Az adagolás helyén esetenként bőrreakció alakulhat ki. Igen ritkán benignus intracranialis nyomásfokozódást figyeltek meg. Néhány esetben antitestképződést észleltek. A somatropinkezelés daganatos betegséget vagy a daganatok kiújulását provokáló hatásával kapcsolatos feltételezést a jelenlegi tapasztalatok nem erősítik meg. Terápiás indikációk. Gyermekekben GH-hiány, Turner-szindróma okozta vagy krónikus veseelégtelenséghez társuló növekedési zavar. Felnőttkorban hypothalamus-hypophysis betegség és/vagy annak kezelése következtében létrejövő súlyos GH-hiány. Újabb vizsgálatok nagy gyakorisággal mutattak ki súlyos GH-hiányt subarachnoidealis vérzést vagy traumás agysérülést elszenvedett betegekben. A gyermek- és felnőttkori GHhiányt a kezelés megkezdése előtt GH-stimulációs tesztekkel kell igazolni. Gyermekkori GH-hiányban szenvedő felnőttekben a kezelés csak a GH-hiány újraigazolása után kezdhető meg. Egyéb hypophysishormon-hiány esetén a megfelelő hormonpótlást a somatropinkezelés előtt kell megkezdeni. Adagolás. Gyermekekben a napi adagot a testtömeg vagy a testfelszín alapján határozzák meg. GH-hiányos gyermekekben a somatropin szokásos kezdő adagja 0,07–0,1 NE/testsúlykg (0,025–0,035 mg/testsúlykg) vagy 2,1–3,0 NE/testfelület m2 (0,7–1,0 mg/testfelület m2) naponta subcutan injekcióban alkalmazva; a napi adag a növekedés ütemétől függően növelhető. Turner-szindrómában és krónikus vesebetegségben szenvedő


XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana gyermekekben ennél nagyobb napi adagot alkalmaznak. GH-hiányos felnőttekben a kezdő adag 0,45–0,9 NE (0,15–0,3 mg) naponta, amelyet fokozatosan, a klinikai tünetek, esetleges mellékhatások, illetve a szérum IGF-Iszint függvényében kell a krónikus fenntartó adagra növelni (0,9–3,0 NE, 0,3–1,0 mg naponta). Nők napi adagja rendszerint nagyobb, mint férfiaké. Kontraindikációk. Bármilyen eredetű aktív daganatos betegség. Gyermekekben zárt epiphysis. Felnőttekben diabeteses retinopathia vagy benignus intracranialis nyomásfokozódás. Nyílt szívműtétet vagy hasi műtétet, többszörös baleseti traumát vagy akut légzőszervi betegséget követő komplikációk. Alkalmazása nem javasolt terhességben.

1.1.1. Növekedési hormon felszabadító hormon (sermorelin, „growth hormone releasing hormone”, GHRH) Kémia. A hypothalamicus GHRH 44 aminosavat tartalmaz; a GH-szekréciót serkentő hatásért a molekula Nterminális szakasza felelős (az 1–37, illetve 1–40 aminosavat tartalmazó rövidebb molekulák is növelik a GHelválasztást). A somatotrop sejtek felszínén elhelyezkedő GHRH-receptor a G-fehérjéhez kapcsolt receptorcsaládba tartozik. Aktivációja az intracelluláris cAMP-rendszeren keresztül a somatotrop sejtek proliferációját és hormonszekrécióját váltja ki. A GHRH-receptor inaktiváló mutációi alacsonynövést okoznak. Farmakokinetika. A GHRH intravénásan, subcutan és nasalisan is alkalmazható; intravénás adagolás esetén plazma féléletideje kb. 7 perc. Klinikai alkalmazás. Diagnosztikai célból, a GH-hiány diagnózisára alkalmazzák. Szokásos adagja felnőttekben 1 μg/kg intravénásan. Grelin (ghrelin) Kémia. Szekréció. A 28 aminosavat tartalmazó grelin döntően a gyomormucosa neuroendokrin sejtjeiben, de számos egyéb szervben is képződik. A molekula jellegzetessége a 3. aminosav-pozícióban elhelyezkedő szerinen jelen lévő n-octanoyl-lánc. Serkenti a GH-elválasztást és fokozza a táplálékfelvételt. Grelinreceptorok mind a hypothalamusban, mind a hypophysisben jelen vannak. Farmakokinetika. Intravénás adagolás esetén a plazmában féléletideje 27–30 perc. Klinikai alkalmazás. Klinikai vizsgálatokban bizonyították, hogy a grelin serkenti a GH- (és gyengén az ACTH-, a cortisol- és a prolactin-) szekréciót, de diagnosztikai alkalmazása nem terjedt el. A grelin étvágynövelő, illetve energia-szabályozásban betöltött szerepe, továbbá cardiovascularis és gastrointestinalis hatásai jelenlegi kutatások tárgyát képezik. Több évvel a grelin felfedezése előtt előállítottak olyan szintetikus molekulákat, melyek hatásosan serkentették a GH-szekréciót (szintetikus GH szekretagogok). Később vált ismertté, hogy ezek a molekulák a grelinreceptorokon fejtik ki biológiai hatásukat. Az első, emberben részletesen vizsgált molekula egy hexapeptid, a hexarelin önmagában vagy a GH-szekréciót serkentő más molekulákkal együtt adagolva alkalmasnak bizonyult a GH-hiány diagnózisára. Szájon át adagolható, szintetikus, nem peptid GH-szekretagog molekulákat is kifejlesztettek.

1.1.2. Növekedési hormon felszabadulását gátló hormon – szomatosztatin. Szomatosztatin-analógok Kémia. Az emberi szomatosztatin• egy belső diszulfidhidat tartalmazó tetradekapeptid, melynek számos analógját előállították. A klinikai gyakorlatban jelenleg alkalmazott szintetikus szomatosztatin-analógok a belső diszulfidhidat tartalmazó 8 aminosavból álló octreotid• és a tartós hatású, ún. „slow release (SR)‖ formában előállított lanreotid•. Egy új szomatosztatin-analóg, a pasireotid• (SOM 230) hatékonyságát jelenleg II. fázisú klinikai vizsgálatokban tanulmányozzák. A gyógyszerfejlesztés további új vívmánya egy ún. hibrid molekula, a dopastatin• (BMI-23A387), melynek sajátossága, hogy szomatosztatin-analóg tulajdonságán kívül D2 dopaminreceptor-agonista hatással is rendelkezik.


XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana Hatásmechanizmus. A klinikai gyakorlatban jelenleg alkalmazott szintetikus szomatosztatinanalógok (octreotid, lanreotid) az ötféle szomatosztatinreceptor közül a 2-es és az 5-ös receptorhoz kötődnek. A klinikai kipróbálás alatt álló pasireotid receptorkötődési spektruma szélesebb (a 2-es és 5-ös receptorokon kívül az 1-es és 3-as receptorokhoz is nagy affinitással kötődik), ezért klinikai hatékonysága várhatóan felülmúlja az octreotidét. A szomatosztatin gátolja a hypophysisben a GH- és a TSH-termelést, a pancreasban az inzulin és a glukagon, valamint a gastrointestinalis rendszerben képződő számos hormon szekrécióját. Csökkenti a gyomorsavtermelést, a hasnyálmirigy bikarbonát- és enzimszekrécióját, az epeelválasztást, a gastrointestinalis rendszer véráramlását, gátolja az aktivált immunsejtek működését és tumorgátló hatást fejt ki. A szomatosztatinanalógok a szomatosztatinhoz hasonló hatásokkal rendelkeznek. (lásd még a Helyi hormonok című fejezetet). Farmakokinetika. A szomatosztatin plazma féléletideje 1–2 perc, kiürülése elsősorban a vesén keresztül történik. Az octreotid eliminációja lényegesen lassúbb, plazma féléletideje 90 perc, subcutan adagolás esetén egészséges és acromegaliás egyénekben mintegy 8 órán át gátolja a GH-szekréciót. A lanreotid SR egyszeri adagja 7–14 napig, az octreotid LAR és a lanreotid autogél egyszeri adagja 28 napig biztosít terápiás hatást. A tartós hatású szomatosztatin-analógok legfőbb előnye a kényelmes adagolási mód. Mellékhatások . A mellékhatások általában enyhék és átmenetiek (diarrhoea, hányinger, hasi diszkomfortérzés, ritkán malabsorptio). Tartós kezelés esetén a betegek 20–30%-ában epebesűrűsödés és tünetmentes epekőképződés, illetve ritkán bradycardia, a szérumtiroxinszint csökkenése és a glukóztolerancia romlása jelentkezhet. Terápiás indikációk. A szomatosztatin terápiás alkalmazását a rövid hatástartam erősen korlátozza. A szomatosztatin-analógokat acromegaliában, TSH-termelő hypophysisadenomában, gastroenteropancreaticus neuroendokrin daganatok és carcinoid tumorok esetén alkalmazzák. A daganatokhoz társuló hormontúltermelés okozta tünetek megszüntetésén vagy csökkentésén kívül a tartós kezelés a daganatok regresszióját vagy stabilizációját válthatja ki. Az octreotid további terápiás indikációi: pancreasműtét perioperatív időszaka, pancreasfistula, oesophagusvarix-vérzés, valamint szerzett immunhiányos betegséghez társuló diarrhoea. Adagolás. Az octreotid szokásos adagja 8 óránként 100–200 µg subcutan injekció, de egyes betegekben napi 3 × 50 μg is hatékony lehet. A dózist a klinikai válasz, illetve hormontúltermeléssel járó daganatok esetén a szérumhormonszintek alapján kell beállítani. Az octreotid-LAR 10, 20 vagy 30 mg intramuscularis injekcióban alkalmazva 4 héten keresztül biztosít a subcutan octreotid injectióval megegyező terápiás hatást. A lanreotid SR készítményt 7–14 naponként 30 mg adagban, míg a lanreotid autogél formulációt 4 hetente 60, 90, vagy 120 mg adagban alkalmazzák (mindkettőt intramuscularis injekció formájában).

1.1.3. Prolactin Kémia. Szekréció. A 199 aminosavat tartalmazó prolactint a hypophysis lactotrop sejtjei termelik. Szerkezete bizonyos hasonlóságot mutat a növekedési hormonéval és a humán placentalis lactogenével (hPL). A prolactinszekréció a hypothalamus tuberoinfundibularis neuronjai által termelt dopamin tónusos gátló hatása alatt áll, ami a lactotrop sejteken jelen lévő specifikus dopaminreceptorokon keresztül jön létre. A prolactinszekréció serkentését váltja ki a TRH, valamint a vasoactiv intestinalis peptid (VIP), míg a glukokortikoidok és a pajzsmirigyhormonok enyhén gátolják a prolactinelválasztást. A fiziológiás prolactinszekréció pulzatilis jellegű, és jellegzetes diurnális ritmicitást mutat (plazmakoncentrációja az elalvás után növekszik, és a legnagyobb értéket 4 órával az alvás kezdete után éri el). Nőkben az ösztradiolszint ovuláció előtti növekedése mérsékelt, míg a terhesség és a szoptatás jelentős prolactinszint-növekedést vált ki. A szérumprolactinszint növekedését okozza étkezés, fizikai terhelés, szexuális aktivitás, valamint akut stresszállapotok. A basalis prolactinszint nőkben az ösztrogének hatása miatt magasabb, mint férfiakban. A prolactin a vérben heterológ formában kering: 85%-a aktív formájú, 22 kD méretű, nem glikozilált monomer, 8%-a dimer formájú, 46–56 kD méretű ún. „big‖ prolactin és 1–5%-a polimer formájú, 150 kD méretű, ún. „bigbig‖ prolactin. A nagyobb molekulatömegű frakciók kevésbé kötődnek a prolactinreceptorokhoz, ezért biológiai aktivitásuk is kisebb. A polimer prolactinfrakció koncentrációjának növekedése (macroprolactinaemia) nem vagy ritkán okoz reprodukciós zavart. Hatásmechanizmus. A prolactinreceptor transzmembrán fehérje. A receptor intracelluláris szakasza homológ a GH-receptor intracelluláris szakaszával. Az emlőn kívül a hypophysisben, a májban, az agyban, a szívben és a lymphocytákban mutatták ki. A prolactinmolekula kötődése a receptor dimerizálódását váltja ki, az intracelluláris jelátvitelt a JAK/STAT rendszer közvetíti.


XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana Farmakológiai/fiziológiai hatások. A prolactin nélkülözhetetlen a tejelválasztás megindításához és fenntartásához. A szoptatás a gerincvelői idegi struktúrák közvetítésével vált ki akut prolactinkiválasztást. A tejelválasztást serkentő hatásán kívül a hypothalamicus GnRH és a hypophysis gonadotrop szekréciójának gátlása révén mind nőkben, mind férfiakban gátolja a reproduktív működést. A prolactinszint növekedése nőkben a petefészekben a folliculogenesis gátlását, a granulosasejtek aromatázaktivitásának csökkenését és a menstruációs ciklus lutealis fázisának rövidülését okozza, ami rövid vagy inadekvát lutealis fázishoz, anovulációhoz és csökkent ösztrogéntermeléshez vezet. Férfiakban a gonadotrop hormon szekréció csökkenése a tesztoszteronképzés csökkenését és a spermatogenezis zavarát váltja ki. 1.1.3.1. A hyperprolactinaemia terápiája A hyperprolactinaemia kezelésére dopaminagonista szereket alkalmazunk. 1.1.3.1.1. Bromocriptin• Kémia. A bromocriptin ergotalkaloid-származék; hatását a dopaminreceptorokhoz kötődve fejti ki (lásd A neurodegeneratív betegségek gyógyszertana című fejezetet). Farmakodinámia. A bromocriptin elsősorban a hypophysis lactotrop sejtjein fejti ki hatását (csökkenti az intracelluláris cAMP-szintet és a transzkripció szintjén gátolja a prolactinszintézist). E hatásán kívül a hypophysis prolactintermelő micro- és macroadenomájában daganatregressziót vált ki. Acromegaliában az esetek 10–20%-ában gátolja a GH-elválasztást. Mellékhatások. Elsősorban a kezelés kezdetén jelentkeznek mellékhatások, ezért a kezelést kis adaggal kell megkezdeni és az adagot fokozatosan kell növelni. A kezelés mellékhatásai: hányinger, hányás, hypotonia, palpitatio, szédülés, fejfájás, fáradékonyság, obstipatio, orrdugulás, ritkán Raynaud-szindróma, psychosis, stenocardia, collapsus. Farmakokinetika. Lásd a Neurodegeneratív betegségek című fejezetet. Terápiás indikációk: •Prolactintermelő hypophysis micro- és macroadenomák esetén elsőként választandó terápiás eszköz (kivéve, ha a macroadenomákhoz társuló neurooftalmológiai komplikációk, vagy hypophysis-apoplexia sürgős műtétet tesz szükségessé). A kezelés elhagyása a prolactinszint növekedésének, a klinikai tünetek kiújulásának és a hypophysisdaganat növekedésének kockázatával jár, ezért a kezelést hosszú ideig kell folytatni. •A tejelválasztás megszüntetése szülés után, ha erre van szükség. •Funkcionális, illetve idiopathiás hyperprolactinaemia esetén a társuló amenorrhoea, galactorrhoea és infertilitás megszüntetése. •Acromegaliában lényegesen ritkábban hatásos a prolactintermelő hypophysis-adenomás esetekhez képest. •TSH-termelő adenomában a fokozott TSH-termelés csökkentése (rendszerint egyéb kezelési eljárásokkal kiegészítve). •Parkinson-kór (lásd a Neurodegeneratív betegségek című fejezetet.) Adagolás. Oralisan adagolható vegyület. Plazma féléletideje rövid (kb. 3 óra), ezért a napi adagot rendszerint 2 (vagy 3) részre osztva alkalmazzák. Hyperprolactinaemiás állapotokban a napi adagot a hyperprolactinaemia mértéke alapján tanácsos beállítani. A javasolt napi adag enyhe hyperprolactinaemia esetén 1–2 × 2,5 mg, míg jelentős hyperprolactinaemiát okozó prolactintermelő macroadenomában ennél jóval magasabb (5–15 mg naponta). Bár teratogén hatást nem tapasztaltak, a terhesség alatti alkalmazását általában nem javasolják, a bromocriptinkezelés fokozatos elhagyását tartják indokoltnak. Gyógyszeres interakciók. Az erythromycin növeli a szérum bromocriptinkoncentrációját. A dopaminantagonista szerek csökkentik a bromocriptin hatását. 1.1.3.1.2. Quinagolid• Kémia. A quinagolid nem ergotalkaloid D2-dopamin-agonista vegyület.


XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana Farmakodinámia. A bromocriptinhez hasonlóan bromocriptinrezisztens esetekben is hatásos lehet.

gátolja

a

prolactinelválasztást.

Előnye,

hogy

Mellékhatások. A bromocriptinhez képest lényegesen ritkábban okoz mellékhatást, ezért bromocriptinintolerancia esetén is alkalmazható. A mellékhatások spektruma a bromocriptinéhez hasonló. Farmakokinetika. Per os bevitelt követően a felszívódás jó. A first pass metabolizmus jelentős, a vegyületnek mintegy 5%-a ürül változatlan formában. A bromocriptinhez hasonlóan a plazmában mintegy 90%-a fehérjékhez kötődik. Hatástartama a bromocriptinhez képest lényegesen hosszabb, mintegy 24 óra. Terápiás indikációk. Hyperprolactinaemiával járó állapotok kezelésére oralisan alkalmazható vegyület. Adagolás. A kezelést kis adaggal kell kezdeni (3 napig 0,025 mg, majd 3 napig 0,050 mg, naponta egy alkalommal, rendszerint este). A terápiás adagot a prolactinszint csökkenésének mértéke határozza meg, az átlagos napi adag 0,075–0,150 mg. Kontraindikációk. Máj- vagy veseelégtelenség. Terhesség létrejötte esetén a kezelés felfüggesztése ajánlott. Gyógyszeres interakciók. Dopaminantagonista szerek a vegyület hatását csökkentik. Az alkohol rontja a toleranciát. 1.1.3.1.3. Cabergolin• Kémia. A cabergolin ergotszármazék dopaminagonista vegyület. Farmakodinámia. A bromocriptinhez hasonlóan gátolja a prolactinelválasztást. Bromocriptinrezisztens esetekben is hatásos lehet. Mellékhatások. A bromocriptinhez képest lényegesen ritkábban okoz mellékhatást. Bromocriptinintolerancia esetén is alkalmazható. Farmakokinetika. Legfontosabb jellemzője a hosszú hatástartam. Terápiás indikációk. Hyperprolactinaemiával járó állapotok kezelésére oralisan alkalmazható vegyület. Adagolás. Szokásos adagja hetente 1 vagy 2 alkalommal 0,5–1 mg szájon át.

1.1.4. Pajzsmirigyhormon-stimuláló hormon (thyreotrop hormon, TSH) Kémia. Szekréció. Az adenohypophysis thyreotrop sejtjeiben képződő thyreotrop hormon két alegységből áll; a glikoprotein hormoncsalád valamennyi tagjában azonos α-alegységből, valamint a specifikus biológiai hatásért felelős β-alegységből. A TSH szintézisét a 3 aminosavból álló hypothalamicus trophormon, a thyreotropinfelszabadító hormon (TRH) szabályozza. A dopamin, a szomatosztatin és a glukokortikoidok gátolják a TSH-szekréciót. A DNS-technológiával előállított α- és β-alegységeket sejttenyészetekbe transzfektálva rekombináns emberi TSH-t (rhTSH) állítottak elő, melyet napjainkban már klinikai célokra alkalmaznak. Hatásmechanizmus. A TSH hatását a pajzsmirigysejtek TSH-receptoraihoz kötődve fejti ki: serkenti a pajzsmirigyhormonok szintézisét és szekrécióját, valamint növeli a pajzsmirigy méretét és fokozza annak vascularisatióját (lásd a Pajzsmirigyhormonok és antitireoid anyagok című fejezetet). Farmakokinetika. Az rhTSH nagyobb sziálsavtartalma miatt metabolizmusa lassúbb, de biológiai aktivitása nem különbözik lényegesen a hypophysis eredetű TSH biológiai aktivitásától. Mellékhatások. Az rhTSH jól tolerálható, legfőbb mellékhatásai az enyhe hányinger és fejfájás. Terápiás indikációk. Diagnosztikai célra teljes pajzsmirigy-eltávolításon átesett differenciált pajzsmirigycarcinomás betegekben a teljes test jódszcintigráfiás vizsgálat előtt alkalmazzák intramuscularis injekció formájában (0,9 mg rhTSH-injekció két egymást követő napon). Az rhTSH fő előnye, hogy alkalmazása esetén nincs szükség a diagnosztikai vizsgálatok előtt a pajzsmirigyhormon-pótló kezelés felfüggesztésére (a szubsztitúciós kezelés felfüggesztése komoly tüneteket és panaszokat okozhat).



1.1.5. Thyreotropin-felszabadító hormon (thyreotropin-releasing hormon, TRH) Kémia. Szekréció. A TRH a legkisebb molekulatömegű hypothalamicus hormon, mindössze 3 aminosavból áll. A hypothalamicus TRH-felszabadulást napszaki ingadozás és pulzatilis ritmus jellemzi. A TRH-szekréciót gátolja (a negatív feed-back mechanizmuson keresztül) a tiroxin és a trijódtironin; ugyancsak a TRH-szekréció csökkenését okozzák a glukokortikoidok, a szomatosztatin és a komoly stressz. Növekszik a TRH-szekréció hidegben és pszichotikus állapotokban. A TRH nem csak a hypothalamusban, hanem a központi idegrendszer egyéb területein is termelődik, ahol neurotranszmitter szerepet tölthet be. Ez utóbbi funkciójával összhangban a központi idegrendszerben TRHreceptorok jelenlétét bizonyították. Hatásmechanizmus. A TRH hatásosan fokozza a szérum TSH- és prolactinszintjét, fiziológiás állapotban a többi hypophysishormon szekréciója nem változik. Bizonyos patológiás állapotokban (acromegalia, májbetegség, vesebetegség, anorexia nervosa) TRH hatására a szérum GH-szintje növekedhet. Cushing-kór egyes eseteiben TRH adása után az ACTH-szekréció növekedését is megfigyelték. Farmakokinetika. Intravénás adagolás esetén a TRH gyorsan metabolizálódik, a plazmában féléletideje 4–5 perc. Mellékhatások. TRH adagolása után rövid ideig tartó vizelési inger, a szájban fémes ízérzés, hányinger, vérnyomás-emelkedés alakulhat ki. Hypophysisdaganatos betegekben ritkán daganatbevérzést provokálhat. Terápiás indikációk. A TRH diagnosztikai alkalmazásának jelenlegi legfőbb területe hypophysiselégtelenség gyanúja esetén a hypophysis TSH-termelő kapacitásának felmérése. A teszt során 200 μg TRH-t adagolnak intravénásan. A teszt alkalmazása a hyperthyreosis diagnózisára az ultraszenzitív TSH-vizsgálatok elterjedése óta háttérbe szorult. Bár a TRH hatásosan serkenti a prolactinszekréciót, prolactintermelő hypophysisadenomákban diagnosztikai célú alkalmazása nem vált be. Korai vizsgálatokban a TRH kedvező terápiás hatását mutatták ki gerincvelő eredetű izomatrophiában és amyotrophiás lateralsclerosisban, azonban a későbbi vizsgálatok nem mutattak ki egyértelmű javulást. Más vizsgálatokban a TRH-kezelés gerincvelő-, illetve agysérülést követő állapotokban bizonyult hatékonynak. A TRH-t gyermekkori neurológiai kórképekben is alkalmazták (West-szindróma, epilepsziás encephalopathia, nehezen kezelhető epilepszia), a kezelés valódi eredményességének megítéléséhez azonban még nincsen elegendő ismeretünk.

1.1.6. Adrenocorticotrop hormon (corticotropin, ACTH) Kémia. Szekréció. A hypophysis corticotrop sejtjeiben a 39 aminosavat tartalmazó ACTH egy prekurzor hormon, a 226 aminosavból álló proopiomelanocortin (POMC) részeként képződik. A POMC-ből származó többi peptid az N-terminális peptid, a β-lipotropin (β-LPH), a „joining‖ peptid, valamint a további enzimatikus hasításból származó β-endorphin, β-melanocyta-stimuláló hormon (β-MSH) és γ-LPH, továbbá az ACTH-ból származó α-MSH és „corticotropin-like intermediate lobe peptid‖ (CLIP). A POMC-szintézist a glukokortikoidok gátolják, míg a corticotrop releasing hormon (CRH), az argininvasopressin (AVP) és a gyulladásos citokinek (interleukin 6, leukaemia inhibitory factor) serkentik. Az ACTHmolekula N-terminális végén egyetlen aminosav hiánya jelentősen mérsékli a biológiai aktivitást, míg a Cterminális végén a 25–39. aminosav hiánya nem csökkenti a molekula hatékonyságát. A diagnosztikában az 1– 24 aminosavat tartalmazó szintetikus humán ACTH1-24 (tetracosactin) készítmény használata terjedt el. Az ACTH-szekrécióra a lökésszerű kiáramlás miatti pulzatilis oszcilláció, valamint jellegzetes napszaki ritmus jellemző (a csúcsszekréció reggel 6 órakor észlelhető, majd a nap folyamán folyamatosan csökken, és a legkisebb értéket éjjel éri el). A napszaki ACTH- és cortisolritmust számos fiziológiás és patológiás folyamat befolyásolhatja (stressz, fizikai terhelés, akut betegségek, hypoglykaemia). Akut gyulladásos és septicus folyamatokban az ACTH-t indukáló gyulladásos citokinek a hypothalamicus CRH- vagy vasopressinszekréció serkentésével, a POMC-termelés fokozásával, illetve a glukokortikoidok negatív visszacsatolásának gátlásával (centrális glukokortikoidrezisztencia) aktiválják a hypothalamus–hypophysis–mellékvesekéreg tengelyt. Hatásmechanizmus. A mellékvesekéreg-sejteken jelen lévő adrenocortin-2-receptorokhoz kötődést követően az ACTH egy nukleotidkötő G-fehérjén (Gs) keresztül serkenti az adenil-ciklázt. A keletkező második hírvivő cAMP a fehérjekináz A-t aktiválva számos fehérjét foszforilál. Az akut hatás legfontosabb következménye a


XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana szteroid-bioszintézis enzimeinek és a bioszintézishez szükséges egyéb fehérjekomponensek szintézisének fokozódása. Krónikus ACTH-hatásra a mellékvesekéreg belső zónáinak hyperplasiája alakul ki, míg ACTHhiányban a mellékvesekéreg atrophiássá válik. Farmakológiai/fiziológiai hatások. Az ACTH nélkülözhetetlen a mellékvesekéreg normális működésének és struktúrájának fenntartásában. Fő fiziológiai hatását a mellékvesekéreg-sejteken fejti ki: fokozza a glukokortikoid, mineralokortikoid, valamint androgén hormonok termelését. A glukokortikoidtermelés szabályozásában az ACTH-nak kulcsfontosságú szerepe van; a szérumcortisolszint az ACTH-szint változásait rövid időeltolódással követve az ACTH napszaki ritmusával párhuzamosan változik (mindkettő reggel a felébredés körüli órában a legmagasabb, majd folyamatos csökkenés után a késő délutáni és esti órákban alacsonnyá válik, és a legalacsonyabb értéket az elalvás után 1–2 órával éri el). A cortisollal ellentétben az aldosteron multifaktoriális szabályozás alatt áll, melynek legfontosabb komponensei az angiotensin II, az extracelluláris káliumion-koncentráció és az ACTH. Akut ACTH-hatásra az aldosterontermelés növekszik, krónikus ACTH-expozíció azonban az aldosterontermelő zona glomerulosa sejtek deszenzitizációját és az aldosterontermelés csökkenését váltja ki. A mellékvesekéregben képződő androgének legfontosabb szabályozója az ACTH, azonban egyéb hypophysis és nem hypophysis eredetű hormonok szerepére is utalnak adatok. Az ACTH extraadrenalis hatásai közül kiemelkedő a bőrpigmentációt okozó, melanocytastimuláló hatás. A zsírszövetben lipolitikus hatású, fokozza az inzulinrelease-t, növeli az izomszövetben a glukóz- és aminosavfelvételt, és nagy dózisban serkenti a növekedési hormon elválasztását. Farmakokinetika. Az ACTH-készítmények két formában állnak rendelkezésre. A rövid hatású, vénásan, subcutan vagy intramuscularisan alkalmazható készítmények gyorsan metabolizálódnak, plazma féléletidejük 10–15 perc. A tartós hatású, subcutan vagy intramuscularisan adagolható készítmények (depot ACTH) felszívódása lassú, hatásuk 48–72 óráig tart. Mellékhatások. Akut egyszeri alkalmazás esetén ritkán alakul ki mellékhatás; ezek az ACTH-hatásra megnövekedett mennyiségű mellékvesekéreg hormonokkal (hypertonia, oedema), szenzitizációval (bőrpír, anaphylaxiás reakció) vagy a társuló betegséggel állhatnak összefüggésben (ACTH-adagolás hormonpótló kezelésben nem részesülő primer mellékvesekéreg-elégtelenségben szenvedő betegekben hypadreniás krízist, phaeochromocytomában szenvedő betegekben hypertoniás krízist, mellékvese-daganatos betegekben daganatbevérzést provokálhat). Krónikus ACTH-adagolás esetén glukokortikoid-túladagolás tünetei (iatrogén Cushing-szindróma, lásd a Mellékvesekéreg-hormonok és antagonistáik című fejezetet) és nőkben hyperandrogenismus tünetei alakulhatnak ki. Terápiás indikációk. A rövid hatású ACTH1–24-készítményeket a primer vagy szekunder mellékvesekéregelégtelenség diagnózisára alkalmazzák. A standard ACTH-teszt során 250 μg ACTH1–24 intravénás adása előtt és után végeznek szérumcortisol-meghatározást; a szekunder mellékvesekéreg-elégtelenség diagnózisára érzékenyebb teszteket is kidolgoztak (1 μg ACTH1–24 intravénás adása). Terápiás célból a tartós hatást biztosító depot ACTH-készítmények állnak rendelkezésre, ezek alkalmazása azonban a parenteralis alkalmazási mód miatt a legtöbb kórképben háttérbe szorult. Tartós glukokortikoid-kezelést követően a mellékvesekéreg működésének serkentésére ma már ritkán alkalmazzák.

1.1.7. Corticotropin-felszabadító hormon (corticotropin-releasing hormon, CRH) Kémia. Szekréció. A CRH 41 aminosavból álló peptid; klinikai alkalmazásra emberi és juh-CRH áll rendelkezésre (a juh-CRH 7 aminosavban tér el az emberi CRH-tól). Hatásmechanizmus. Az ACTH-termelést szabályozó CRH a hypothalamus paraventricularis magvában képződik, és hatását a corticotrop sejteken lévő CRH-R1-receptorokon fejti ki. A receptor aktivációja az adenilcikláz aktiválásán keresztül fokozza a POMC képződését. A corticotrop sejtekre gyakorolt hatásán kívül a CRH számos egyéb központi idegrendszeri hatással is bír (viselkedés, hangulat, táplálékfelvétel, szimpatikus idegrendszeri aktiváció); ezek többsége a stresszhatásra aktiválódó hypothalamus–hypophysis rendszer funkcióját kiegészítve a homeostasis fenntartását szolgálja. Mindezeken kívül a CRH befolyásolja az immun-, a cardiovascularis, a gastrointestinalis és a reproduktív rendszer működését.


XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana A hypothalamus–hypophysis–mellékvesekéreg tengely működésének szabályozásában jelentős szerepe van a hippocampusnak és az agytörzsből (locus coeruleus) kiinduló noradrenerg pályáknak. Emellett a CRHkiáramlás az opioid peptidek folyamatos gátló befolyása alatt áll. A hypothalamus–hypophysis–mellékvesekéreg tengely aktivitás változása számos betegség patomechanizmusában játszhat szerepet (affektív kórképek, depresszió, gyulladásos folyamatok, autoimmun betegségek). Farmakokinetika. Az intravénásan adagolt CRH gyorsan metabolizálódik, kevesebb mint 1%-a ürül változatlan formában a vizelettel. Az emberi CRH plazma féléletideje 9 perc, a juh-CRH plazma féléletideje 18 perc. Mellékhatások . Intravénás adagolást követően kipirulás, dyspnoe, ritkán vérnyomás-emelkedés alakulhat ki. Terápiás/diagnosztikai indikációk. Diagnosztikai célra alkalmazzák Cushing-kór és ectopiás ACTHtúltermelés elkülönítésére, Cushing-kóros betegekben végzett idegsebészeti műtét után a beavatkozás eredményességének tisztázására, valamint hypophysiselégtelenség gyanúja esetén a hypophysis ACTH-termelő képességének felmérésére. A standard CRH-teszt során 1 μg/kg (vagy 100 μg) juh vagy emberi CRH-t adagolnak intravénásan (a juh-CRH az emberi CRH-hoz képest valamivel hatékonyabban serkenti az ACTH- és a kortizolszekréciót).

1.1.8. Gonadotrop hormonok: luteotrop hormon (LH) és folliculusstimuláló hormon (FSH) Kémia. Szekréció. A hypophysis gonadotrop sejtjeiben termelődő LH és FSH a glikoprotein hormoncsalád tagja. Bár az LH-hoz hasonló hatású human choriogonadotropin (hCG) nem a hypophysisben, hanem a placentában képződik, az LH-hoz és FSH-hoz hasonló szerkezete, valamint a hypophysis–gonád tengely betegségeiben klinikai alkalmazása indokolttá teszi, hogy a hCG-t is ebben a fejezetben tárgyaljuk. Valamennyi gonadotrop hormon két alegységből áll, melyek közül az α-alegység polipeptid szerkezete az összes glikoprotein-hormon esetében azonos, míg a β-alegység különbözik. Mindkét alegységet a cisztein aminosavak és a diszulfidkötések nagy száma, valamint az alegységekhez kapcsolódó szénhidrát jellemzi. A szénhidrátkomponens jelentősen befolyásolja valamennyi glikoprotein hormon biológiai aktivitását és metabolizmusát. Az LH, FSH és hCG esetében azonos α-alegység 116 aminosavból álló prekurzorból képződik; a 24 aminosavat tartalmazó ún. „leader peptid‖ enzimatikus hasításával jön létre a 92 aminosavat tartalmazó α-alegység. Az LH 121 aminosavból álló β-alegysége szintén prekurzor molekulából, a 145 aminosavat tartalmazó β-alegységprekurzorból a 24 aminosavból álló „leader peptid‖ poszttranszlációs hasítása révén keletkezik. A hCG βalegysége esetében a poszttranszlációs hasítás hiányzik, és a biológiailag aktív hCG β-alegységét alkotó aminosavak száma megegyezik az LH β-alegység-prekurzoréval (145 aminosav). A hypophysis gonadotrop sejtjeinek LH- és FSH-szekréciójára a pulzusszerű kiáramlás jellemző, melyet a pulzatilis gonadotropin releasing hormon (GnRH) szekréció irányít. A GnRH szabályozó hatása az LH és FSH β-alegységek expressziójának serkentésén keresztül valósul meg. A kétféle β-alegység expressziójának egymáshoz viszonyított arányát a GnRH-pulzusok jellege döntően befolyásolja; a GnRH-szekréció frekvenciájának növekedése az LH-β-alegység transzkripcióját serkenti (LH/FSH arány nő), míg a csökkent GnRH-pulzáció az FSH-β-alegység transzkripcióját növeli (LH/FSH arány csökken). Reproduktív korban az LH-pulzusok amplitúdója átlagosan 40%-kal haladja meg a bazális LH-szintet, és a pulzusok közötti ún. interpulzus-idő átlagos időtartama 55 perc. Férfiakban a tesztoszteron gátolja, míg nőkben az ösztrogén a klinikai körülményektől függően serkenti vagy gátolja a hypophysisben a gonadotrop hormon szekréciót (lásd Az ivarszervek gyógyszertana és a szexuális aktivitást befolyásoló szerek című fejezetet). Hatásmechanizmus. A gonadotrop hormonok a G-fehérje családba tartozó receptorokon keresztül fejtik ki hatásukat; a hormonok receptorokhoz kötődése az adenilát-cikláz-rendszer aktiválása révén az intracelluláris cAMP-szint növelését, a fehérjekinázok aktiválását és különböző fehérjék foszforilációját váltja ki. Az LH és a hCG az LH-receptorokat, az FSH az FSH-receptorokat aktiválja. A petefészekben az LH-receptorok elsősorban a folliculusok theca/interstitialis sejtjeinek és a preovulációs folliculusok granulosa, sejtjeinek felszínén, míg a herében a Leydig-sejtek membránján találhatók. Az FSH-receptorok a petefészekben a


XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana granulosasejtek felszínén és a herében spermatogoniumokon helyezkednek el.

a

Sertoli-sejtek

bazális

plazmamembránján,

valamint

a

Farmakológiai/fiziológiai hatások. Nőkben ovulációt kiváltó és corpus luteumot fenntartó hatásain kívül az LH serkenti a petefészek theca/interstitialis sejtjeinek androgénképzését, a folliculusfejlődés késői szakaszában az FSH-val szinergista hatást fejt ki, és hozzájárul a kis antralis folliculusok növekedéséhez és fejlődéséhez. Férfiakban az LH serkenti a here Leydig-sejtjeiben a tesztoszteron képzését és indirekt módon (a Sertoli-sejtek tesztoszteronérzékenysége miatt) befolyásolja a spermatogenesist. A hCG ugyanolyan hatást fejt ki az ivarszervekre, mint az LH, amit e két hormon hatását közvetítő egyféle receptor (LH-receptor) magyaráz. Nőkben az FSH serkenti a petefészekben a folliculusok érését, fokozza a granulosasejtekben az aromatáz aktivitását és ezáltal az androgének ösztrogénné átalakulását. Férfiakban az FSH serkenti a spermatogenesist; fokozza a Sertoli-sejtek mitózisát és növeli a Sertoli-sejtekben számos fehérje szintézisét. Bár az FSH jelenléte elengedhetetlen a spermatogenesis pubertáskori beindulásához, valamint hypophysiselégtelenséggel járó állapotokban a fertilitás helyreállításához, a hypogonadotrop hypogonadismus bizonyos eseteiben az FSH és hCG-adagolásával kiváltott spermatogenesis hCG adagolással is fenntartható. Hypogonadotrop hypogonadismusban szenvedő nőkben ovulációindukcióhoz mind LH- (hCG-), mind FSH-adagolásra szükség van. Az LH-nak (és hCG-nek) a here tesztoszterontermelésére kifejtett serkentő hatása rövid időn belül ismételt adagolás esetén jelentősen csökkenhet, ami az LH-receptorok számának csökkenésével és posztreceptormechanizmusokkal hozható összefüggésbe. A hCG fő forrása a placenta, de kisebb mennyiségben egyéb szervek és szövetek is termelik. Szekréciója terhes nőkben a trophoblastsejtek tömegével arányos; a fogantatás után 6–9 nappal már kimutatható a szérumban és koncentrációja az utolsó menstruációt követő 8–10 hétig növekszik. Ezt követően a 18. gesztációs hétig szérumkoncentrációja lassan csökken, majd a terhesség végéig változatlan szinten marad. A terhesség korai szakaszában a placenta által termelt hCG fő hatása a corpus luteum fenntartása. Az anyai hCG fiúmagzatban a here Leydig-sejtek tesztoszterontermelésének serkentése révén elősegíti a külső nemi szervek differenciálódását. Mindezeken kívül szerepe lehet a terhességre jellemző immunszuppresszív állapot kialakításában. A többi gonadotrop hormonhoz részben hasonló szerkezete miatt a hCG nem csak az LH-receptorokat, hanem az FSH-, sőt TSH-receptorokat is aktiválhatja. Ennek tulajdonítható, hogy a terhesség kezdeti szakaszában megnövekedett hCG-koncentráció a pajzsmirigy hormontermelésének serkentése miatt együtt jár a szérumTSH-koncentráció csökkenésével. A trophoblastsejtek túltengése esetén (mola hydatidosa és egyéb trophoblastbetegségek) a nagy menynyiségben képződő hCG a TSH-receptorok aktivációja miatt hyperthyreosist okozhat. Más daganatok is termelhetnek hCG-t (pl. seminomák); ezekben a betegségekben a szérum-hCG-koncentráció tumormarkerként használható. Farmakokinetika. Az LH viszonylag gyorsan metabolizálódik, plazma-féléletideje 20 perc, metabolikus clearance rátája kb. 25 ml/perc. Az FSH metabolizmusa az LH-éhoz képest lassúbb, plazma-féléletideje 3–4 óra, metabolikus clearance rátája 14 ml/perc. A hCG metabolizmusa az LH-énál is lassúbb, plazma-féléletideje 24 óra. Míg a hypophysisben képződő LH-nak kis töredéke jelenik meg a vizeletben, a hCG mintegy 22%-a változatlan formában ürül a vizelettel. A gonadotropinok metabolizmusát az alegységekhez kapcsolódó szénhidrátkomponens döntően befolyásolja. Minél nagyobb mennyiségben tartalmaznak szénhidrátot (különösen sziálsavat), annál lassúbb a metabolizmusuk; az LH-hoz képest több sziálsavat tartalmazó FSH plazma-féléletideje az LH-hoz viszonyítva hosszabb, míg a leghosszabb plazma-féléletidejű humán choriogonadotropin (hCG) sziálsavtartalma a legnagyobb. Mellékhatások. Nőkben az ovulációindukció során alkalmazott gonadotrop hormon készítmények (elsősorban a hCG) petefészek-hyperstimulációs szindrómát okozhatnak, ami akár az életet veszélyeztető súlyos szövődményekhez vezethet (petefészek megnagyobbodása, petefészek ciszták, melyek rupturája vérzést okozhat, hasi, mellüregi és pericardialis folyadékgyülem, dyspnoe, légzési elégtelenség, oliguria). Növelik a thromboemboliás szövődmények kockázatát. Ritkán emésztőrendszeri mellékhatások (hányinger, hányás) és psychés rendellenességek jelentkezhetnek. Férfiakban a pubertas beindítására vagy az infertilitás kezelésére használt hCG-készítmények a here tesztoszterontermelésének serkentése révén acnét és a tesztoszteronnak ösztrogénné átalakulása miatt gynaecomastiát okozhatnak. Hosszan tartó kezelés férfiakban a prostata proliferatív elváltozását is kiválthatja.


XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana Terápiás indikációk. A terápiában napjainkban alkalmazott készítmények vizeletből kivont vagy rekombináns géntechnológiával előállított gonadotrop hormonokat tartalmaznak. A vizeletből előállított készítmények nem homogének; a hCG-készítményeket terhes nők vizeletéből, míg az FSH-készítményeket (human menopauzális gonadotropin) posztmenopauzás nők vizeletéből állítják elő. Mind a hCG-t, mind az FSH-t géntechnológiai eljárással is előállították és a humán rekombináns hCG-t és FSH-t a klinikai gyakorlatban is alkalmazzák. Nőkben az injekciós formában rendelkezésre álló gonadotropinkészítményeket ovulációindukció céljára, asszisztált reprodukciós eljárás során, valamint súlyos gonadotrop hormon hiányos betegekben ovuláció kiváltására alkalmazzák. Ovuláció indukció során a gyakran alkalmazott terápiás protokoll szerint naponta 75– 150 NE FSH-készítményt adagolnak, majd a petefészek ultrahanggal és/vagy szérumösztradiol-méréssel követett terápiás választól függően 7–14 nappal később a napi FSH adagot 37,5–75 NE-vel növelik. Az optimális hatás észlelésekor az utolsó FSH-injekció adása után 24–48 órával az ovuláció kiváltására 5000–10 000 NE hCG-t adnak. Asszisztált reprodukciós eljárás során, valamint súlyos gonadotrop hormon hiányos nőkben a terápiás protokoll különbözik. Férfiakban a gonadotrop hormon készítményeket a pubertás kiváltására (késői pubertás esetén 3 hónapon át heti egy alkalommal 5000 NE hCG-injekció), valamint hypogonadotrop hypogonadismusban a here tesztoszterontermelésének és a spermatogenesis serkentésére (4 hónapon át heti 3 × 150 NE FSH, hCG-vel együtt adagolva) alkalmazzák. A hCG-készítményeket fiúkban diagnosztikai célból a rejtettheréjűség megállapítására és a here működésének megítélésére is használják.

1.1.9. Gonadotropin releasing hormon (GnRH) Kémia. Szekréció. A GnRH (más néven luteotrop hormon releasing hormon, LHRH) 10 aminosavból álló dekapeptid, mely a GnRH-neuronokban prekurzor molekulából az ún. szignálpeptidnek és a GnRH-asszociált peptidnek nevezett molekulaszakaszok lehasításával képződik. A hypophysis gonadotrop hormon szekréciójának szabályozása a hypothalamicus GnRH-neuronokon keresztül valósul meg, de GnRH-neuronok más agyterületeken, sőt a központi idegrendszeren kívül is találhatók. A GnRH-szekréciót a pulzusszerű kiáramlás jellemzi, ami a GnRH-neuronok intrinsic sajátossága. A GnRHneuronokon ösztrogénreceptor β jelenlétét újabban mutatták ki; az ösztradiol, tesztoszteron és progeszteron – valószínűleg közvetlenül a GnRH-neuronokon és a velük afferens kapcsolatot létesítő, szteroidreceptorral rendelkező neuronokon keresztül – gátolja a pulzatilis GnRH-szekréciót (negatív feed-back). Az ösztradiolnak a gonadotrop hormon szekrécióra kifejtett serkentő hatása (pozitív feed-back) részben a hypothalamicus GnRHszekréció serkentésén, részben a hypophysisben a gonadotrop sejtek GnRH iránti érzékenyégének növelésén keresztül valósul meg. A GnRH-szekréciót a szteroidhormonokon kívül számos neurotranszmitter is befolyásolja (pl. a noradrenalin, opioid peptidek). Hatásmechanizmus. A GnRH a GnRH-receptoron fejti ki hatását. A GnRH-receptor a G-fehérje kapcsolt család tagja, a GnRH kötődése a receptorhoz a foszfoinozitolspecifikus foszfolipáz C aktivációja révén az extracelluláris kalcium beáramlását, ill. a diacilglicerin-fehérjekináz C jelátviteli úton keresztül a sejten belül tárolt kalcium felszabadulását váltja ki. A GnRH kötődése a receptorhoz a MAPK kaszkádot is aktiválja. Farmakológiai/fiziológiai hatások. A hypothalamicus GnRH-neuronokból pulzusszerűen kiáramló GnRH a portalis érrendszeren keresztül éri el a hypophysist, ahol a gonadotrop sejtek felszínén jelen lévő GnRHreceptorokhoz kötődve váltja ki a pulzatilis LH- és FSH-szekréciót. A GnRH szekréció csökkenése (pl. laktáció alatt vagy alultáplált állapotokban) a gonadotrop hormon szekréció csökkenésén kívül a gonadotrop sejteken jelen lévő GnRH-receptorok számának csökkenését váltja ki, ami pulzatilis GnRH-adagolással helyreállítható (a GnRH-pulzusoknak a receptorszámot növelő hatását receptor up-regulációnak nevezik). A GnRH-nak a GnRHreceptorok up-regulációját kiváltó hatása tehető részben felelőssé az ovulációt megelőzően hirtelen jelentkező nagy mennyiségű gonadotropinkiáramlásért. A pulzatilis GnRH-szekréciónak receptor up-regulációt kiváltó hatásával ellentétben a GnRH folyamatos adagolása a GnRH-receptorok számának csökkenését (receptor downreguláció) és a gonadotrop hormon szekréció csökkenését váltja ki (deszenzitizáció). A GnRH-receptor down-reguláció jelensége kiemelt klinikai jelentőséggel bír. A GnRH-receptor downregulációját kiváltó tartós hatású GnRH-agonisták adagolása korai pubertasban szenvedő gyermekekben megszünteti a hypothalamus–hypophysis-gonad tengely korai aktivációját. A GnRH-agonisták és antagonisták egyéb terápiás indikációit később említjük. Farmakokinetika. A GnRH féléletideje rövid (2–4 perc); a gyors metabolizmusért peptidázok tehetők felelőssé, melyek az 5. és 6., 6. és 7. vagy a 9. és 10. aminosav közötti kötéseket hasítják. Ezeken a kritikus 793 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana helyeken az aminosavak kicserélésével a peptidázokra kevésbé érzékeny, különböző biológiai tulajdonságokkal rendelkező GnRH-agonistákat és -antagonistákat állítottak elő, melyeket a klinikumban alkalmaznak. A GnRH-agonisták többségében a 6. pozícióban elhelyezkedő glicin más aminosavra kicserélése biztosítja a metabolikus stabilitást, míg a decapeptid C-terminálisának módosításával a receptoraffinitás növekedését érték el. A GnRH-agonisták adagolása – a kezdeti agonista hatást követő 1–3 héten belül – GnRH-receptor downregulációt és következményes hypogonadotrop hypogonadismust vált ki. Az eredeti dekapeptidhez képest több aminosav cseréje vagy deléciója révén előállított GnRH-antagonisták a GnRH-receptorhoz kötődve kompetitív módon gátolják az endogén GnRH hatásának érvényesülését. Az agonistákkal szemben gonadotrop hormon szekréciót gátló hatásuk azonnal kifejlődik. Az elsőként kifejlesztett GnRH-antagonisták hisztamin-release-t is provokáltak. Mellékhatások. A terápiás vagy diagnosztikai célból alkalmazott GnRH mellékhatásai rendszerint ritkák és enyhék (kipirulás, hányinger). Hypophysisdaganatban szenvedő betegekben kivételesen ritkán daganatbevérzést provokálhat. A GnRH-agonisták (buserelin•, leuprorelin• goserelin•*, triptorelin•) a kezdeti hypophysis–gonad tengely aktiváció miatt az alapbetegséggel kapcsolatos panaszokat átmenetileg súlyosbíthatják (pl. kiterjedt hormondependens daganatok esetében a csontmetasztázisokkal összefüggő fájdalmak), azonban ezek a mellékhatások a hypophysis-gonad tengely gátlásának kifejlődése után megszűnnek. Átmeneti májfunkciós eltérések, veseműködés-romlás, neurológiai tünetek (paraesthesia, adynamia) is előfordulhat. A hypophysis– gonad tengely gátlásának kifejlődése reproduktív korban lévő nőkben szekunder amenorrhoeát, libidocsökkenést, férfiakban potenciazavart, testszőrzetgyérülést, hereatrophiát, mindkét nemben hőhullámokat és osteoporosist okozhat. Az injekció helyén ritkán lokális reakció is jelentkezhet. Kivételesen ritkán anafilaxiás reakciót észleltek. GnRH-antagonisták (cetrorelix•, ganirelix•) és FSH-készítmény együttes alkalmazásakor (pl. asszisztált reprodukciós eljárás során az LH-szekréció gátlása révén kontrollált petefészek-hyperstimulatio kiváltása) petefészek-hyperstimulatiós szindróma alakulhat ki. Méhen kívüli terhesség, fejfájás, szédülés, émelygés, az injekció helyén lokális bőrreakció is előfordulhat. Terápiás indikációk. A GnRH-készítményt diagnosztikai célból (25–100 μg egyszeri bolus injekció) hypogonad állapotokban a hypophysis gonadotrop hormon termelő kapacitásának megítélésére alkalmazzák, bár a vizsgálattal a hypogonadismus hypothalamicus vagy hypophysis eredete nem minden esetben különíthető el egyértelműen. Terápiás célra GnRH-hiányos állapotokban (pl. hypothalamicus anovuláció, Kallmann szindróma) a fertilitás helyreállítására/kiváltására használják. A GnRH ilyen célú alkalmazásakor pulzatilis adagolásra van szükség (pl. minipumpával 2 óránként subcutan). A GnRH-agonista készítményeket hormondependens daganatok (prostatarák, emlőrák), endometriosis, myoma uteri, valamint korai pubertas kezelésére alkalmazzák (GnRH-receptor down-regulációja, lásd előbb). A GnRHagonistákat subcutan és intramuscularis injekció formájában, valamint intranasalisan adagolják. Depotkészítmények is rendelkezésre állnak, melyeket rendszerint havonta egy alkalommal alkalmaznak. A GnRH-antagonistákat asszisztált reprodukciós eljárás során az idő előtti ovuláció megelőzésére használják. A kezelés FSH-készítmény adagolásával kezdődik, melyet 6 nappal később napi egy alkalommal GnRH-agonista subcutan adásával egészítenek ki mindaddig, amíg a megfelelő mennyiségű és méretű folliculus kifejlődik. Ezt követően a tüszők végső érését hCG adásával váltják ki. A GnRH-antagonistákat anovulációs metrorrhagia kezelésére is alkalmazzák.

1.1.10. A neurohypophysis hormonjai: vazopresszin és oxytocin A hypophysis hátsó lebenyéből felszabaduló vazopresszint „A veseműködésre ható szerek‖ című fejezet, az oxytocint „A simaizmok múködésére ható szerek‖ című fejezet tárgyalja.

2. 47. Pajzsmirigyhormonok és antitireoid anyagok Tímár Júlia A pajzsmirigyben két alapvető fontosságú hormon termelődik. A follicularis sejtekben képződnek a tiroid hormonok, azaz a tiroxin (thyroxin, T4) és a trijódtironin (liothyronin, T3), amelyek a növekedésben és a 794 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana fejlődésben, az anyagcsere-folyamatokban, a sejtek energia-háztartásának a szabályozásában játszanak döntő szerepet. A C-sejtekben a Ca++-szintet befolyásoló hormon, a kalcitonin található. Ez utóbbit a parathyreoid hormonnal együtt A kalcium- és csontanyagcserére ható gyógyszerek című fejezetben tárgyaljuk.

2.1. Tiroxin, trijódtironin A tiroxint Kendall izolálta 1915-ben. Kémiai szerkezete 1926–ban vált ismertté, Harington és Barger 1927-ben szintetizálta. A trijódtironint 1952-ben állították elő. Kémia. A jódatom jelenléte a C3 és a C5 pozícióban a hatás szempontjából elengedhetetlen (47.1.ábra). Az első gyűrűn csak a C3 helyen szubsztituált ún. reverzT3 (rT3) biológiailag inaktív, ugyanakkor a második gyűrűben csak a C3’ helyen szubsztituált T3 mintegy négyszer hatékonyabb, mint a C3’5’ helyen dijódszubsztituált tiroxin. Teljes pajzsmirigyhormon-aktivitással a természetes balra forgató módosulatok rendelkeznek, a szintetikusan előállítható d-tiroxin hormonális hatásai lényegesen gyengébbek.

47.1. ábra. A tiroxin metabolizmusa Bioszintézis. A pajzsmirigyhormonok egy speciális glikoprotein, a tireoglobulin szintézise során képződnek. A két, egyenként 330 kDa molekulatömegű alapegységből álló tireoglobulin a pajzsmirigy-acinussejtek kolloidjában tárolódik. A hatékony pajzsmirigyhormonok kialakítása több lépésből álló folyamat (47.2. ábra).

47.2. ábra. A pajzsmirigyhormonok bioszintézise • Jódfelvétel. A pajzsmirigy jódkoncentráló képessége nagy, a pajzsmirigy jódtartalma a plazma jódtartalmának (0,002–0,004 mg/ml) 20–50-szerese, stimulált állapotban 100-szorosa is lehet. A jódfelvételt a Na+/J– szimporter


XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana fehérje segíti. Ennek működését bizonyos anionok (például tiocianát, nitrát, perklorát) gátolják. A hypophysis tireotrop hormonja (TSH) a jódtranszportot fokozza. • Jódbeépülés. A jód – peroxidáz enzim jelenlétében – oxidálódik, és a tireoglobulin tirozinmolekuláihoz kapcsolódik, mono- (MIT) és dijódtirozin (DIT), majd ezek kapcsolódása révén T 3 és T4 képződik, ez utóbbi folyamatot ugyancsak a peroxidáz katalizálja. Az antitireoid hatású tioamidok (lásd később) gátolják, a TSH a H2O2-képződés növelése révén fokozza a jódbeépülést. • Endocitózis és proteolízis. A tireoglobulint tartalmazó kolloid endocitózis útján a follicularis lumenből a follicularis sejtbe jut, ahol a proteolitikus enzimek lebontják. A TSH a lizoszóma-endopeptidáz enzim aktivitásának növelése révén ezt a folyamatot is serkenti. A tireoglobulin hidrolízisét követően a T 3 és a T4 kijut a véráramba, a MIT és a DIT általában a follicularis sejten belül marad és metabolizálódik, a belőlük lehasadó jód pedig visszaépül a folyamatosan szintetizálódó tireoglobulinba. A tireoglobulinban a T 4:T3 arány 5:1, tehát a pajzsmirigyből kijutó hormon döntően nagyobb része tiroxin. • Perifériás tiroxinátalakulás. A vérben keringő T3 nagyobb része a T4 perifériás metabolizmusa (dejodináció) során keletkezik; a perifériás szövetekben a T 4-nek mintegy 30–35%–a alakul át T3-má (kb. 40–45%-ból inaktív rT3 keletkezik). A T3-má átalakulást az 5’-dejodináz enzim katalizálja. Mindkét vegyület nagyon erősen, több mint 99%-ban kötődik a plazmafehérjékhez, legnagyobb részben a tireoidkötő globulinhoz (TBG) kapcsolódnak. A T4 affinitása a globulinhoz lényegesen nagyobb, mint a T 3-é, a T4 emellett kapcsolódik a tiroxinkötő prealbuminhoz (transztiretin) is. A dejodináz működését számos vegyület, például amiodaron, jódtartalmú kontrasztanyagok, β-blokkolók, mellékvesekéreg-hormonok, emellett éhezés, súlyos megbetegedés csökkenti. A TSH a pajzsmirigyhormonok termelését tehát több fázisban, így a jódfelvétel és a jódbeépülés növelése, az endocitózis és a proteolízis serkentése útján is befolyásolja, hatással van továbbá a pajzsmirigy vérátáramlására is. A jód hatása a pajzsmirigyhormonok szintézisére bonyolult; függ a bejutott jód mennyiségétől, a bejutás időtartamától és a pajzsmirigy állapotától. A vér jódtartalma a jódfelvételt és a hormonszintézist a TSH-tól független, intrathyreoid, autoregulációs mechanizmussal befolyásolja; nagy mennyiségű jód a jódbeépülés gátlása révén a hormonszintézist csökkenti. Euthyreoid vagy hypothyreoid pajzsmirigyben kis mennyiségű jód a hormonszintézist fokozhatja; nagyobb mennyiségű jódbevitel, például jódtartalmú készítmény (antiszeptikum, köptető, amiodaron) a hormonegyensúlyt felboríthatja, euthyreoid golyvát vagy hypo-, esetleg hyperthyreosist okozhat. A pajzsmirigyhormonok jelentős szerepet játszanak a fejlődésben és a növekedésben. Hypothyreosis, a pajzsmirigy működésének elégtelensége csecsemő- vagy kisgyermekkorban törpeséget, szellemi visszamaradást (cretenismus), felnőttkorban az anyagcsere és az életfolyamatok lassúbbodásával járó jellegzetes kórképet, myxoedemát eredményez. Tireoglobulin elleni autoimmun reakció lehet az oka a hypothyreoidismusnak Hasimoto-thyreoiditisben. Nagy jódtartalmú gyógyszerek tartós adagolása, pajzsmirigyműtét, illetve 131I-kezelés (lásd később) ugyancsak kiválthat hypothyreosist. Hyperthyreosis, a hormon túltermelése az anyagcsere fokozódásával, tachycardiával, jó étvágy ellenére jelentős fogyással és a központi idegrendszer ingerlékenységének fokozódásával járó megbetegedéshez, ún. hyperthyreosis-szindrómához vezet. A hyperthyreosis-szindróma leggyakoribb oka a Basedow–Gravesbetegség, de lehet a hátterében toxikus adenoma, multinodularis golyva, thyreoiditis, megnövekedett TSHelválasztás és még számos egyéb ok. A Basedow–Graves-betegség autoimmun betegségnek tekinthető, amelyben a lymphocyták TSH-receptor-stimuláló antitestet, más néven thyreoideastimuláló immunglobulint (TSI) termelnek, ez a TSH-receptorhoz kötődve a TSH-hoz hasonló – de annál hosszabb időtartamú – stimulatív hatást fejt ki. Hatásmechanizmus. A pajzsmirigyhormonok a génaktiválás útján ható hormonok csoportjába tartoznak. Receptoriális hatást a T3 fejt ki. A citoplazmába belépve a T 4 T3-má alakul, a T3 pedig, a szteroidoktól eltérően, előzetes citoplazmatikus receptorkötődés nélkül lép be a sejtmagba és kötődik a T 3-receptorokhoz (47.3. ábra). A T3-receptor a c-erb onkogének (hormonreszponzív nukleáris transzkripciós faktorok) családjába tartozik, ebbe a családba tartoznak a szteroidhormonoknak, valamint az A- és D-vitaminnak a receptorai is. A T 3-receptornak α és β formáját különítjük el, amelyek mennyisége és aránya szövetenként változó; ez magyarázhatja a T 3 különböző szervekre kifejtett eltérő hatásait. A hormon–receptor komplex a DNS meghatározott thyreoidspecifikus részéhez (THRE: thyroid hormon responsive element) kapcsolódva modulálja a géntranszkripciót és ily módon a fehérjeszintézist. A T 3-receptor alapállapotban kötődik a DNS-elemekhez és represszálja azokat, a hormon–receptor-kötődés pedig a represszió megszüntetése révén aktiválja a


XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana géntranszkripciót. A T3-receptorok száma – a homeostasis fenntartása érdekében – változhat, éhezéskor nemcsak a keringő T3 mennyisége, hanem a nukleáris T3-receptorok száma is csökken.

(Rövidítések – I–: ionizált jód; IO: oxidált jód; MIT: monojódtirozin; DIT: dijódtirozin; T3: trijódtironin; T4: tiroxin;) A pajzsmirigyhormonoknak bizonyos, nem génaktivációhoz kötött, hanem például a sejtmembrán szintjén megvalósuló hatásaik is vannak. Újabban pajzsmirigyhormon-kötő helyek jelenlétét mutatták ki mitokondriumokban is. Elképzelhetőnek tartják, hogy ezeknek a – feltehetően kevésbé jelentős hormonhatásoknak – egy részét a tiroxin indukálja.

2.1.1. A hypothyreosis gyógyszerei 2.1.1.1. A pajzsmirigy hormonjai A hypothyreosis pajzsmirigyhormonokkal kompenzálható. A korábban alkalmazott szárított pajzsmirigypor helyett ma szintetikus levothyroxint• (T4) vagy liothyronint (levotrijódtironin, T 3) alkalmazunk. Farmakológiai hatások. A kívülről bejuttatott pajzsmirigyhormonok hatásai megegyeznek a természetes hormonok fiziológiai hatásaival. Növelik az alapanyagcserét, serkentik az oxidatív folyamatokat, részt vesznek a testhőmérséklet szabályozásában. Fokozzák a katekolamin-érzékenységet, ennek megfelelően növelik a katekolaminok lipolitikus és glikogenolitikus hatását, így növelik a szabad zsírsav és a vércukorszintet, ez utóbbi hatásban a glukózfelszívódás növelése is szerepet játszik. Növelik a szívfrekvenciát, ennek oka valószínűleg a β-receptorok génexpressziójának fokozása, bár elképzelhető, hogy nem a receptorok száma nő, hanem a szignál erősödik. Ugyancsak a fokozott katekolamin-érzékenység következménye a hyperthyreosisra jellemző tremor, izzadás, szorongás, nyugtalanság. Farmakokinetika. Az exogénen bejuttatott hormonok farmakokinetikai jellegzetességei megegyeznek a természetes hormonok jellemzőivel. Abszorpció. Az oralisan beadott vegyületek a vékonybélből jól felszívódnak, a levothyroxin abszorpciója 75– 90%, a liothyroniné 95%. Súlyos myxoedemás állapotban a felszívódás jelentősen csökken. Disztribúció. A kívülről bejutatott vegyületek a természetes hormonokhoz hasonlóan erősen kötődnek a plazmafehérjékhez. A tiroxinra jellemző tartósabb kötődés miatt a T4 hatása lassabban áll be és tartósabban megmarad, biológiai féléletideje 7 nap. A T 3 hatása gyorsabban alakul ki és hamarabb lezajlik, biológiai féléletideje 1 nap.


XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana Metabolizmus. A tiroxin lebontásának legfontosabb lépése a dejodináció. Az exogénen bejutatott tiroxin az endogén hormonhoz hasonlóan T 3-má alakul (lásd 47.1. ábra). A maradék tiroxin és a dejodinált termékek (T 3, rT3) a májban glukuronsavval vagy szulfonsavval konjugálódnak. Valószínűleg a metabolizmus változása miatt hyperthyreosisban a tiroid hormonok féléletideje csökken, hypothyreosisban nő. Exkréció. A metabolitok vizelettel és epével ürülnek, az epével ürített vegyületek egy része belép az enterohepaticus körforgalomba. Mellékhatások. A thyreoid hormonok, elsősorban nagyobb kezdeti adagok alkalmazásakor vagy idősebb korban cardialis panaszokat (tachycardia, angina, arrhythmia) okozhatnak, emellett megjelenhetnek a hyperthyreosisra jellemző egyéb tünetek is. Különösen érzékenyek a mellékhatásokra a myxoedemás betegek. Terápiás indikációk Hypothyreosis. A pajzsmirigyhormonokat elsősorban hypothyreosis (cretenismus, myxoedema, pajzsmirigyműtétet vagy 131I-kezelést követő hypofunctio) kezelésére, az elégtelen pajzsmirigyfunkció pótlására alkalmazzuk. A TSH- működés visszaszorítása . Sor kerülhet rá például euthyreoid struma, pajzsmirigyműtét utáni struma vagy recidívaprofilaxis, TSH-függő carcinoma esetén. Hyperthyreosis tioamid-kezelése mellé kiegészítő kezelésként. Diagnosztikus céllal pajzsmirigy-szuppressziós tesztben Kontraindikációk. Mivel kis mennyiségben bejutnak az anyatejbe, szoptatás alatt óvatosan alkalmazandók. Adagolás. A felnőttszervezet pajzsmirigyhormon-igénye meglehetősen stabil, a jól beállított dózist általában nem szükséges változtatni. A pajzsmirigyhormonokat oralisan adagoljuk, csupán myxoedemás coma esetén kerülhet sor parenteralis (iv.) alkalmazásra. Bár a T 3 hatékonyabb, szubsztitúciós terápiára, ma – kiegyensúlyozottabb hatékonysága, hosszabb hatástartama, kisebb toxicitása miatt – gyakorlatilag csak a levothyroxint alkalmazzuk. Adagolását rendszerint kisebb dózisokkal kell kezdeni, majd lassan (1–2 hetenként) és nagyon fokozatosan lehet emelni a fenntartó napi 0,1–0,25 mg dózis eléréséig, amelyet a biztosabb és egyenletesebb felszívódás érdekében reggel, éhgyomorra ajánlatos bevenni. Gyógyszeres interakciók A hatékonyság csökkentése . A pajzsmirigyhormonok hatékonyságát számos vegyület csökkenti. Az ösztrogének (antikoncipiens kezelés), a methadon, a clofibrat a pajzsmirigyhormonok fehérjekötődésének fokozása, a cholestyramin, a sucralfat, a vas, az alumíniumtartalmú antacidok a bélfelszívódás csökkentése, az enzimindukáló szerek (phenytoin, carbamazepin, rifampicin, proteázgátló antivirális vegyületek) a metabolizmus fokozása, a röntgenkontrasztanyag ipodat, a β-gátlók, a glukokortikoidok, az amiodaron, súlyos betegség vagy éhezés az 5’-dejodináció gátlása révén. A hatékonyság növelése . Növelik a pajzsmirigyhormonok hatékonyságát, azaz fokozhatják a toxicitást azok a vegyületek, amelyek csökkentik a pajzsmirigyhormonok TBG-kötődését, így például az androgén hormonok, egyes nem szteroid gyulladásgátlók (például szalicilátok), a furosemid, a dicumarol. Más vegyületek hatásának befolyásolása . Fokozhatja a pajzsmirigyhormon-kezelés a kumarinszármazékok hatását (leszorítja a fehérjéről). Diabeteses betegen növelhetik az inzulin-, illetve az oralis antidiabetikum igényt. 2.1.1.2. Jód (kis adag – fiziológiás hatás) A pajzsmirigy elégtelen működésének oka lehet a jódhiány is. A napi jódszükséglet kb. 0,1 mg, ezt a táplálék és az ivóvíz általában fedezi, golyvaendémiás vidéken azonban szükség lehet jódozott konyhasó alkalmazására. Strumaprofilaxisra, illetve normo- vagy hypofunctiós golyva kezelésére napi 0,1–0,2 mg jód adagolható.

2.2. A hyperthyreosis gyógyszeres kezelése Antithyreoid kezelésre az ún. hyperthyreosis-szindróma esetén van szükség. Antithyreoid hatást el lehet érni:


XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana •A pajzsmirigyhormonok bioszintézisének gátlásával. •A pajzsmirigy sugárdestrukciója útján. Ezen túlmenően hyperthyreosis kezelése során komoly jelentősége van a kiegészítő kezelésnek, elsősorban olyan vegyületekkel, amelyek a pajzsmirigyhormon hatásait gátolják.

2.2.1. A pajzsmirigyhormonok bioszintézisének gátlása 2.2.1.1. Jód (nagy adag – farmakológiai hatás) Farmakológiai hatások. Nagy adagban alkalmazott jód kezdeti hatása a hormonszintézis visszaszorítása; a bioszintézis minden lépését, így saját felvételét, a jódtirozil, illetve jódtironin kialakulását, a tireoglobulin endocitózisát és a proteolízist egyaránt gátolja, ez utóbbi hatása a legkifejezettebb. A jód hatására a pajzsmirigy megkisebbedik, vascularisatiója csökken, a hyperthyreosis tünetei mérséklődnek. Ez a hatás azonban átmeneti, a jód antithyreoid hatása a maximumát 10–15 napon belül eléri, ezután a hatás csökken, sőt az állapot hyperthyreosisba csaphat át. Farmakokinetika. A jód a bélcsatornából jól felszívódik, egyenletes eloszlás után (miközben a pajzsmirigy erőteljesen felveszi) a vesén át gyorsan kiürül. Átjut a placentán, tartós alkalmazása terhességben kerülendő, mivel magzati golyvát okozhat. Mellékhatások. A pajzsmirigyre kifejtett hatásokon kívül a leggyakoribb problémát az akut allergiás reakció, illetve ritkábban, a jodismusnak nevezett állapot (bőrtünetek, a nyálmirigyek megduzzadása, nyálkahártyairritáció, láz) kialakulása jelenti. Terápiás indikációk . A jódot thyreotoxicus krízis kezelésére, illetve thyreoidectomia műtéti előkészítése céljára alkalmazzuk, ez utóbbi esetben néhány napig (6–14) adagolható közvetlenül a műtét előtt. Emellett nukleáris vészhelyzetben súlyos reaktorbalesetek során alkalmazandó sugárprofilaxisra, a jódizotópok szervezetbe történő beépülésének és így a pajzsmirigyártalomnak a megelőzésére. Adagolás. A jódot K-jodid• formájában oralisan adagoljuk, thyreotoxicus krízis kiegészítő kezelésére napi 400– 800 mg, műtéti előkészítésre kezdetben napi 50–100 mg, majd fokozatosan emelve napi 200 mg dózisban. A 100 mg feletti napi dózisok 2–3 részletre elosztva adagolandók. 2.2.1.2. Tioamidok: tiouracil- és merkaptoimidazol-származékok Kémia . A tioamid vegyületeket szerkezetük alapján tiouracil- és merkaptoimidazol-származékokra oszthatjuk; mindkét vegyületcsoport szerkezetében megtalálható a tiokarbamid-csoport, melynek jelenléte szükséges az antithyreoid aktivitáshoz (47.4. ábra). A tiouracil vegyületek közül a propylthiouracilt•, a merkaptoimidazolszármazékok közül a carbimazolt és aktív metabolitját, a thiamazolt• (metimazol) alkalmazzuk terápiásan. A thimazol mintegy tízszer hatékonyabb, mint a propylthiouracil.

(Rövidítések – T3: trijódtironin; T4: tiroxin; TBG: tiroxinkötő globulin; R: receptor) Hatásmechanizmus. Farmakológiai hatások A peroxidáz enzim működésének, ily módon a jódbeépülés és a tirozilmolekulák kapcsolódásának gátlása. Ennek megfelelően csökken a tireoglobulin és a T4/T3 szintézis. A pajzsmirigy jódfelvételét nem befolyásolják. Antithyreoid hatásuk csak bizonyos idő (3–4 hét) eltelte után mutatkozik meg, amikorra a pajzsmirigyben raktározott tireoglobulin-mennyiség már lecsökken. A periférián a T4 → T3 átalakulás gátlása és a T4–rT3 átalakulás elősegítése. Ez a hatás propylthiouracil esetében kifejezettebb, mint a thiamazolnál. Emellett Basedow–Graves-betegségben a tioamid-kezelés során a 799 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana thyreoideastimuláló immunglobulinok mennyisége gyakran csökken; kérdéses, hogy immunszuppresszív hatás vagy pedig egyszerűen a hyperthyreosis javulásának a következménye.

ez

valóban

Farmakokinetika Abszorpció. A propylthiouracil a bélcsatornából gyorsan felszívódik, oralis hozzáférhetősége azonban csak 50– 70%, ez részben az inkomplett abszorpcióból, részben a kifejezett first pass májmetabolizmusból következik. A thiamazol teljes mértékben felszívódik. Disztribúció. A propylthiouracil mintegy 75%-ban kötődik a plazmafehérjékhez, a thiamazol plazmafehérjekötődése jelentéktelen. A keringésbe jutott vegyületeket a pajzsmirigy rövid időn belül aktívan felveszi, így a vegyületek rövid plazma féléletideje (propylthiouracil esetében 80–90 perc, thiamazolnál 4–6 óra) a hatékonyságot nem befolyásolja. Metabolizmus . A tioamid vegyületek a májban metabolizálódnak. Elimináció. Az inaktív glukuronidmetabolitok főként a vizelettel ürülnek, a propylthiouracil kiürülése valamivel gyorsabb. Átjutnak a placentán, és felhalmozódnak a magzati pajzsmirigyben, valamint bejutnak az anyatejbe. Mivel a plazmafehérjékhez erősebben kötődő propylthiouracil adagolása mellett ennek a mértéke kisebb, terhességben és szoptatás alatt – ha feltétlenül szükséges – propylthiouracilt adagolunk. Mellékhatások. Legkomolyabb mellékhatásuk a csontvelő-károsítás, enyhébb esetben leukopenia, esetleg thrombocytopenia, súlyosabb esetben agranulocytosis és rendkívül ritkán aplasticus anaemia alakulhat ki. A csontvelő-károsodás rizikója idősebb korban, illetve nagyobb adagok alkalmazásakor kifejezettebb. A tünetek többnyire a kezelés első hónapjaiban jelentkeznek, a kezelés azonnali elhagyása után rendszerint visszafejlődnek. A thiamazol és propylthiouracil között kb. 50%–os keresztszenzitivitás van, súlyosabb mellékhatások esetén nem ajánlatos az egyik szerről a másikra váltani. A csontvelő-károsító hatás miatt tioamidkezelés alatt a vérképet rendszeresen ellenőrizni kell. Emellett bőrtünetek, láz, fejfájás, ízületi duzzanat és fájdalom, paraesthesia, vasculitis jelentkezhet, ezek azonban nem feltétlenül igénylik a kezelés megszakítását. Néha toxikus májártalom is kialakul. A tioamidok a vér pajzsmirigyhormon-tartalmának csökkentése révén strumigen hatásúak. Terápiás indikációk . A tioamid vegyületeket hyperthyreosis kezelésére alkalmazzuk Basedow–Gravesbetegségben, thyreoidectomia előtt az euthyreosis elérésére, 131I-kezelés előtt és után, amíg a radiojód-kezelés hatása ki nem alakul, valamint thyreotoxicus krízisben. Kontraindikációk . Thiamazol adagolása terhességben és szoptatás alatt ellenjavallt, propylthiouracil nem adható 6 éves kor alatt. Adagolás . Oralisan adagoljuk őket, a kezelést rendszerint nagyobb kezdő adaggal kezdjük, majd a hatás kialakulása után fokozatosan át lehet térni fenntartó adagra. A thiamazol kezdő dózisa 60 mg/nap, fenntartó adagja általában 20 mg/nap. A propylthiouracil kezdő dózisa napi 250–300 mg, fenntartó adagja napi 25–150 mg. A propylthiouracil szintézisgátló hatása 6–7 órán keresztül tart, ezért a napi dózist 2–3 részletben adagoljuk. A thiamazol hatástartama több mint 24 óra, a napi adag egyszerre bevehető. Fenntartó tioamid-kezelés mellé a kezelés későbbi időszakában (többnyire a 2. évben) napi 0,05–0,1 mg levothyroxin adagolható, a kombinált kezelés a relapszusok számát nem befolyásolja, csökkenti viszont a hypothyreosis kialakulásának a veszélyét. Terhesség alatt kombinált kezelés nem alkalmazható. A kezelés időtartama Basedow–Graves-betegségben általában 1–2 év, a visszaesés gyakorisága miatt ismételt kezelésre is szükség lehet. Amennyiben a tioamid-kezelés nem hozza meg a kívánt eredményt, egyéb kezelési eljárás (műtét, 131I) jön szóba. Gyógyszeres interakciók . Jód, jódtartalmú gyógyszerek, kontrasztanyagok csökkentik a tioamid vegyületek hatását. A tiroxin csökkenti a propylthiouracil felvételét a pajzsmirigybe, ezt a kombinált kezelés során figyelembe kell venni. Propylthiouracil-kezelés alatt a kumarinszármazékok hatása fokozódhat (vetélkedés a plazmafehérjékért). 2.2.1.3. Perklorát A perklorát ion (ClO4–) a Na+/I– szimporterre kifejtett hatás révén gátolja a jód pajzsmirigybe való felvételét és ily módon a pajzsmirigyhormon szintézisét; nem befolyásolja ugyanakkor a felvett jód beépülését. Mivel a 800 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana hatvanas években néhány esetben a kezelés során súlyos, fatális kimenetelű aplasticus anaemia kialakulását észlelték, használata erősen visszaszorult, és csak ritkán, speciális esetekben (például tioamid-intolerancia) alkalmazzák. Az utóbbi években azonban, az antiaritmiás amiodaron kiterjedt használata során kialakuló pajzsmirigy-működési rendellenességek kezelésére, alkalmazása ismét előtérbe került. Magisztrálisan írható fel.

2.2.2. A pajzsmirigy sugárdestrukciója 2.2.2.1. 131I-kezelés Hatásmechanizmus . A 131I-et a pajzsmirigy a nem radioaktív jódhoz hasonlóan, aktívan felveszi és koncentrálja. A 131I elsősorban β-sugárzást bocsát ki, bár kis mennyiségben γ-sugarakat is. A β-sugárzás penetrálóképessége kb. 0,5 mm, a pajzsmirigyen kívül nem okoz károsodást. Mellékhatás . Malignizáló hatását – amely miatt hosszú ideig csak idősebb korban alkalmazták – ma már, sokéves tapasztalat után nem tartják valószínűnek. Legkomolyabb mellékhatása a hypothyreosis; a korai (2 éven belüli) hypothyreosis kialakulása dózisfüggő; késői szövődményként azonban, akár kisebb dózisokkal végzett kezelés után évekkel is megjelenhet. Ilyenkor levothyroxin adása szükséges. Terápiás indikációk . 131I-kezelés alkalmazható Basedow–Graves-kórban, nodularis golyvában és pajzsmirigy eredetű áttétes rosszindulatú daganat kezelésére. A kezelés előtt, ha lehetőség van rá, a beteget tioamid vegyülettel euthyreoid állapotba hozzuk; különösen fontos az euthyreoid állapot elérése idősebb betegeken vagy egyidejűleg fennálló cardialis megbetegedés esetén. A 131I-kezelést követő javulás néhány nap vagy 1–2 hét múlva kezdődik, a teljes hatás általában 3 hónap alatt fejlődik ki, néha szükségessé válhat a kezelés megismétlése. A kezelés után a tünetek mérséklődéséig, illetve megszűnéséig egyéb antithyreoid-kezelés (tioamid, β-receptor-blokkoló) szükséges. Kontraindikáció . Nem adható terhességben, szoptatás idején, gyermekkorban. A 131I felezési ideje 8 nap, a 132I felezési ideje lényegesen rövidebb (2 óra), a 123I ugyancsak rövid felezési idejű (13 óra) és a sugárzási energiája is kisebb. Ez utóbbi kettőt kizárólag gyermekkorban alkalmazzák diagnosztikai céllal.

2.2.3. Kiegészítő kezelések Szimpatolitikumok . A hyperthyreosis cardialis tünetei β-szimpatolitikumokkal mérsékelhetők, ezek a vegyületek mint adjuváns szerek igen fontosak a hyperthyreosis kezelésében. A β-receptor-blokkolók közül az ISA aktivitással nem rendelkező vegyületek alkalmazhatók, leghatékonyabb a propranolol, amely kismértékben a perifériás T4→T3 átalakulást is gátolja. Alkalmazzuk őket pajzsmirigyműtéteknél, 131I-kezelés előtt, alatt és után a tünetek mérséklődéséig, valamint tioamid-kezelés kezdetén, amíg a tioamid hatása ki nem alakul. (Meg kell itt jegyeznünk, hogy hyperthyreosis legkisebb gyanúja esetén a β-blokkolók adagolása előtt tisztázni kell a diagnózist, ellenkező esetben e szerek a tüneteket – a betegség változatlan fennállása vagy progrediálása mellett – elfedik.) Thyreotoxicus krízisben a propranololt vagy az esmololt intravénásan alkalmazzuk. Béta-blokkoló kontraindikációja esetén (például asthmában) a Ca++-csatorna-blokkoló diltiazem adható, a többi Ca++csatornablokkoló vegyület kevésbé hatásos. Mellékvesekéreg-hormonok . Bizonyos pajzsmirigygyulladásokban, thyreotoxicosis súlyos eseteiben, illetve krízisben glukokortikoid-készítmények (prednisolon, methylprednisolon, dexamethason) alkalmazása is szükségessé válhat. Thyreotoxicus krízisben a β-blokkoló, tioamid, jód és glukortikoidkezelés mellett szükséges a folyadékháztartás egyensúlyban tartása (esetleg K+-pótlás), profilaktikus antibiotikumadagolás. Végső esetben szükség lehet plazmaferezisre vagy haemodyalizisre. A hypothyreosis gyógyszerei – tiroxin (T4) – trijódtironin (T3) – I (kis dózis – fiziológiás hatás) A hyperthyreosis gyógyszerei 801 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana – tioamidok (PTU, thiamazol) – I (nagy dózis – farmakológiai hatás) – 131I – β-receptor-blokkolók Irodalom Abraham, P., Avenell, A., Watson, W. A., Park, C. M., Bevan, J. S.: Antithyroid drug regimen for treating Graves’ hyperthyroidism. Cochrane Database of Systematic Reviews (2):CD003420, 2005. Cooper, D. S.: Antithyroid drugs. New England Journal of Medicine 352:905–917, 2005. Dong, B. J., Greenspan, F. M. S.: Thyroid and Antithyroid Drugs. In: Katzung, B. G., Masters S. B., Trevor A. J. (eds.): Basic and Clinical Pharmacology 11th Ed. pp. 665–680. Lange Medical Books, New York, 2009. Escobar-Morreale, H. F., Botella-Carratero, J. I., Escobar del Rey, F., Morreale de Escobar, G.: Treatment of hypothyroidism with combination of levothyroxine plus liothyronine. J. Clin. Endocrinol. Metab. 90:4946– 4954, 2005. Roberts, C. G., Ladenson, P. W.: Hypothyroidism. Lancet 363:793–803, 2004.

3. 48. Mellékvesekéreg-hormonok és antagonistáik Szilvássy Zoltán, Timár Júlia

3.1. Mellékvesekéreg-hormonok A természetben előforduló mellékvesekéreg-hormonok (kortikoszteroidok) olyan szteroid struktúrát tartalmazó molekulák, melyek a mellékvesekéregben termelődnek, és onnan szabadulnak fel. A természetes és szintetikus kortikoszteroidok egyrészt a mellékvesekéreg rendellenes működésének diagnosztizálására és kezelésére használatosak, másrészt a fiziológiásnál nagyobb, ún. „farmakológiai‖ dózisokban gyulladásos megbetegedések és immunológiai kórképek terápiájában kerülnek alkalmazásra. A mellékvesék élettani jelentőségét elsőként Thomas Addison írta le 1855-ben, annak felismerése azonban, hogy a mellékvesekéreg működése életfontosságú, valamint hogy a kéreg- és velőállomány különböző hormonokat szekretál, egészen az 1920-as évekig váratott magára. 1936-ra mellékvesekéreg-kivonatokból már számos szteroidhormont állítottak elő, azonban a klinikai kipróbáláshoz mennyiségük kevés volt. 1948-ban a kortizont már elegendő mennyiségben sikerült előállítani, és a rheumatoid arthritis terápiájában mutatott rendkívüli hatékonyságát a következő évben publikálták. 1950-re kiderült, hogy az aktív, természetben előforduló hormon a kortizol (hydrocortison). Az azóta eltelt idő alatt számos szintetikus kortikoszteroidot szintetizáltak és javasoltak klinikai kipróbálásra. Ezek többnyire természetes anyagokból (főleg növényi szterolokból) származnak. A kutatás alapvető célja, hogy a hydrocortisonnál szelektívebb hatású, olyan szteroidokat állítsanak elő, melyek bármely, mellékvesekéreg-elégtelenségben nem szenvedő beteg kezelésében mint gyulladáscsökkentő vagy immunszuppresszív szerek alkalmazhatók. A kortizon kipróbálásának évében a kortikotropin (adrenocorticotrop hormon, ACTH) is elérhetővé vált klinikai kipróbálásra. A mellékvesekéreg számos szteroidmolekulát szintetizál és juttat a keringésbe. A hormonhatással rendelkező szteroidokat aszerint, hogy hatásukat elsősorban az intermedier (fehérje- és szénhidrát-) anyagcsere vagy a sóvíz háztartás szabályozása révén fejtik ki, glukokortikoid és mineralokortikoid hormonokra oszthatjuk. In vivo a fő glukokortikoid hormon a kortizol és a fő mineralokortikoid hormon az aldoszteron. A mellékvesekéregben androgén vagy ösztrogen hatásokkal rendelkező szteroidhormonok is szintetizálódnak, azonban részleteiben e hormonokkal itt nem foglalkozunk. A természetben előforduló kortikoszteroidokban a glukokortikoid és mineralokortikoid aktivitás nem válik külön. Valójában számos glukokortikoid gyakorol jelentős hatásokat a só-víz háztartásra. A kortikoszteroidok


XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana szerkezetmódosításának egyik célja a glukokortikoid és mineralokortikoid hatások szétválasztása. Sajnos a gyulladásgátló hatást a glukokortikoidok egyéb hatásaitól nem sikerült elkülöníteni. A kortikoszteroidok termelődésének hiánya. Ez az Addison-kór, amely izomgyengeséggel, alacsony vérnyomással, depresszióval, étvágytalansággal, testsúlycsökkenéssel, hypoglykaemiával és hyperpigmentatióval jár együtt. A betegség vagy autoimmun etiológiájú, vagy a mellékvesét roncsoló krónikus gyulladásos állapotok, mint például tuberkulózis hozhatják létre. Ha a glukokortikoidokat terápiás céllal hosszabb időn keresztül nagy adagokban adjuk a betegeknek, csökken az endogén kortikoszteroid-termelés. Ilyen esetekben – a kezelés hirtelen abbahagyására – akut mellékvesekéreg-elégtelenség alakulhat ki. A kortikoszteroidok túlprodukciója. Ilyenkor a klinikai kép attól függ, melyik szteroidhormon dominál. A fokozott glukokortikoid-szekréció (vagy a glukokortikoidok huzamosabb időn át való adagolása) Cushingszindrómát okoz. Ha mineralokortikoid hormon túlprodukció áll fenn, ez a nátrium/kálium egyensúly zavarát okozza. A mellékvesekéreg hiperaktivitásának vagy tumorának következménye a primer hyperaldosteronismus vagy Conn-szindróma (a magasvérnyomás-betegség egyik nem gyakori, de fontos oka). A szekunder hyperaldosteronismus vesebetegségek, májcirrhosis vagy pangásos szívelégtelenség következtében jöhet létre.

3.1.1. A kortikoszteroidok bioszintézise és felszabadulása Valamennyi hormonhatással rendelkező szteroidmolekula prekurzora a koleszterin. Funkcionális szempontból a mellékvesekéreg két fő rétegre osztható. A glukokortikoid- (és szexuálhormon-) útvonal enzimjei elsősorban a zona fasciculata és a zona reticularis sejtjeiben találhatók, a mineralokortikoid útvonal enzimjeit pedig a zona glomerulosa tartalmazza. A kéreghormonok szintézisét a 48.1. ábra szemlélteti.



47.4. ábra. A legfontosabb tioamid-vegyületek szerkezete (kiemelt rész – tiokarbamid-csoport) A szintézis első lépése a P450scc (koleszterinoldallánc-bontó liáz) által katalizált koleszterin–pregnenolon átalakulás. Ezt a reakciót stimulálja az ACTH, illetve az angiotenzin II. Csak a zona glomerulosa sejtjeiben találunk angiotenzin II receptorokat, és ezekben a sejtekben található a mineralokortikoid-szintézis további lépéseihez szükséges aldoszteron-szintetáz (P450aldo). A zona fasciculata/zona reticularis sejtjeiben képződik 804 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana viszont a 17-α-hidroxiláz (P45017α), a P45017,20liáz és a 11-β-hidroxiláz (P45011β). Ezek az enzimek a glukokortikoid- és a szexuálhormonok szintézisében vesznek részt. Számos vegyület gátolja a szintézist (lásd 48.1. ábra). Egészséges felnőttben naponta mintegy 10–20 mg kortizol és – mérsékelt sóbevitel mellett – 100–200 μg aldoszteron termelődik. 3.1.1.1. Glukokortikoidok A glukokortikoidok szintézise és felszabadulása a szükségleteknek megfelelően – a hypophysis elülső lebeny hormon (adrenocorticotrop hormon, ACTH) hatására megy végbe. Az ACTH-szekréciót a hypothalamicus corticotrop releasing hormon (CRF) és a vérben lévő glukokortikoidok szintje szabályozza (lásd dexamethasonszuppressziós teszt). A CRF felszabadulását – a glukokortikoidokon kívül – a központi idegrendszerből érkező impulzusok is befolyásolják. Basalis glukokortikoid-szint mellett az endogén kortikoszteroidok koncentrációja a vérben napszaki ingadozást mutat: legnagyobb reggel 8 órakor és legkisebb éjféltájban. Az opioid peptidek a CRF szekréciójára tónusos gátló hatást gyakorolnak. A CRF felszabadulását pszichés tényezők, továbbá rendkívüli meleg vagy hideg, sérülések és fertőzések is befolyásolhatják. Valójában ez a mechnizmus felelős a hypophysis–mellékvese tengely aktiválódásáért stressz-szituációban. 3.1.1.1.1. Aldoszteron Az aldoszteron szintézisének és felszabadulásának szabályozása meglehetősen komplex. Ma úgy vélik, hogy a szabályozás elsősorban a plazma elektrolit-összetételén és az angiotenzin II rendszeren alapul. A kis plazmanátrium- vagy nagy plazma-káliumkoncentráció – a zona glomerulosa sejtjeit stimulálva – serkenti az aldoszteron felszabadulását. A szervezet nátriumtartalmának depléciója pedig a renin–angiotenzin rendszert aktiválja. Az angiotenzin II egyik figyelemreméltó hatása az aldoszteron szintézisének és felszabadulásának stimulálása. Az ACTH (lásd az Adenohypophysis-hormonok című fejezetet) az aldoszteron szekrécióját csak mérsékelten serkenti. Bár az aldoszteron ACTH-szekréciót gátló hatását elég jelentősnek, a kortizol által kifejtettnek mintegy egyharmadára becsülik, a mellékvesekéreg által szintetizált aldoszteron mennyisége a hypophysis ACTHszekréciójának gátlására nem elegendő. Megfigyelték, hogy hypophysectomiát követően – ACTH hiányában – az aldoszteron szekréciója folyamatosan csökken, mintegy felére annak, amit egészségeseken mérnek. 3.1.1.2. Kémia. Hatás–szerkezeti összefüggések 3.1.1.2.1. Természetes mellékvesekéreg-hormonok A természetes mellékvesekéreg-hormonok szerkezeti sajátosságait jól mutatja a kortizol (hydrocortison•) szerkezete (48.2. ábra). Jellemző az A gyűrű telítetlensége (C4–C5 közötti kettős kötés), a C3 és C20 helyen keto-, a C21 helyen hidroxil-, a C10 helyen metilcsoport jelenléte. A C13 helyen (az aldoszteron kivételével) általában metilgyököt, a C11 helyen pedig (a dezoxikortikoszteron kivételével) hidroxilcsoportot találunk. Valószínű, hogy a C11 helyen a hidroxilcsoport jelenléte szükséges a glukokortikoid-, de nem feltétlenül szükséges a mineralokortikoid-hatáshoz. (Ha a C11-en ketocsoport van, a molekula a májban alakul át aktív, hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületté, például a kortizon kortizollá.) A kortizolban a C17 helyen hidroxilcsoportot találunk, ennek jelenléte valószínűleg szükséges a glukokortikoid-aktivitáshoz.



Kék színnel szedett nevek: bioszintézisgátló gyógyszerek 3.1.1.2.2. Szintetikus készítmények Szisztémásan alkalmazott készítmények . A szintetikus készítményekben – a természetes szteroidokra jellemző szerkezeti sajátosságok figyelembevételével – megfelelő szerkezeti változtatásokkal a glukokortikoidés mineralokortikoid-aktivitás szétválasztható. A C9 helyen F-szubsztitúció a kiindulási molekulára jellemző hatásokat erősíti (például fludrocortison•). Ha az A-gyűrűben a C1–C2 között is kettős kötés van, az a glukokortikoid-aktivitást erősíti, a mineralokortikoidaktivitást gyengíti (például prednisolon•, prednison•); a C6 helyen végzett szubsztitúció (methylprednisolon•) a glukokortikoid-aktivitást enyhén növeli, a mineralokortikoid-aktivitást kismértékben tovább csökkenti. A C16 helyen CH3 vagy OH jelenléte erősödő glukokortikoid-aktivitás mellett megszünteti a mineralokortikoidaktivitás (például triamcinolon•, dexamethason•, betamethason•). A természetes és szintetikus kortikoszteroidok relatív hatékonyságát mutatja a 48.1. táblázat.

11.2. táblázat - 48.1. táblázat Természetes és szintetikus kortikoszteroidok relatív hatékonysága Kortikoszteroid

Relatív Mineralokortikoid


Glukokortikoid


aktivitás* cortisol

1

1

cortison

0,8

0,8

aldosteron

500

0

desoxycorticosteronacetat

20

0

fludrocortison

125

10

prednisolon

0,8

4

prednison

0,8

4

methylprednisolon

0,5

5

triamcinolon

0

5

betamethason

0

25

dexamethason

0

25

*

Cortisolhoz viszonyított

Lokálisan alkalmazott készítmények . Az előbbi, nagyrészt lokálisan is alkalmazható vegyület mellett számos szintetikus, elsősorban lokális alkalmazásra kerülő vegyülettel rendelkezünk, melyeknek (különösen a bőrgyógyászatban alkalmazottaknak) nagyobb a zsíroldékonysága és/vagy fokozott a májmetabolizmusa. Ez utóbbi következményeként a helyi alkalmazás során felszívódó mennyiségek a szisztémás mellékhatások tekintetében kevésbé veszélyesek. Ilyenek az aeroszol vagy nasalis cseppek formájában is alkalmazott budesonid•,fluticason•,mometason•,beclometason•, valamint az oldat, kenőcs vagy krém formájában használt clobetasol•,fluocinolon•,flumetason•, fluorometholon•.Egyes lokális készítményeket clysma (colitis ulcerosa), illetve gyomorsavrezisztens tabletta (Crohn-betegség) formájában is alkalmazzák. 3.1.1.3. Hatásmód A kortikoszteroidok hatását intracelluláris receptorok közvetítik. Ezek az intracelluláris receptorok a géntranszkripciót reguláló receptorok nagy családjába tartoznak (idesorolhatók még a nemi hormonok, a pajzsmirigyhormonok, a D3-vitamin, valamint a retinolsav receptora is). Feltételezik, hogy minden sejtben mintegy 10–100 szteroidreszponzív gén található. 3.1.1.3.1. Glukokortikoidok Sejtmagreceptorok. A glukokortikoidok, belépve a sejtekbe, a citoplazmában található specifikus receptorokhoz (glukokortikoid-receptor α, GRα és glukokortikoid-receptor β, GRβ) kötődnek. Ezek a glukokortikoidok iránt jelentős affinitással rendelkező receptorok gyakorlatilag valamennyi szövetben megtalálhatók, mintegy 3000–10 000/sejt mennyiségben, számuk a különböző szövetekben változó. A GRα-t már klónozták, 777 aminosav-maradékot tartalmaz. A receptor, a citoplazmában hőshockfehérjékkel komplexet képez. A glukokortikoid-molekulával történt kölcsönhatást követően a receptor „aktiválódik‖, azaz konformációváltozáson megy keresztül, leszakad a hőshockfehérjéről, ami praktikusan a DNS-kötő domén szabaddá válását jelenti (lásd az Általános farmakológia című fejezetet). A szteroid–receptor komplex ezután dimereket képez, majd bejut a magba, és a DNS-molekula szteroidreszponzív részéhez kötődik. A hatás akár bizonyos gének repressziója (a transzkripció megakadályozása) vagy más gének indukciója (a transzkripció iniciációja ) lehet (48.3. ábra).



48.3. ábra. Glukokortikoid vegyületek hatásmódja (Rövidítések – Glu: glukokortikoid; R: receptor; CBG: kortikoszteroidkötő fehérje; GRE: glukokortikoidreszponzív elemek; Hsp: hőshock fehérje; DNS: dezoxiribonukleinsav; mRNS: messenger ribonukleinsav) Génrepresszió bizonyos transzkripciós faktorok hatásának a gátlása révén jön létre. Ezek a transzkripciós faktorok, normális körülmények között, a ciklooxigenáz-2 (COX-2), különböző citokinek és adhéziós faktorok, valamint az NO-szintáz indukálható izoformájának génjein kapcsolódnak. A kollagenáz enzim génjeinek basalis és indukált transzkripciója módosul és az osteoblastokban az oszteokalcin gén D 3-vitamin általi indukciója gátolt. Az indukció specifikus mRNS-ek képződését jelenti, amelyek ezt követően specifikus fehérjék szintézisét irányítják. A glukokortikoidok az intermedier anyagcserére gyakorolt hatásukban közreműködő enzimeken (mint például a cAMP-függő protein-kináz) kívül az annexin-1 (korábbi terminológia szerint lipokortin-1) képződését is indukálják. Az annexin-1 a glukokortikoidoknak a hypothalamusra és a hypophysis elülső lebenyére gyakorolt negatív feedback-hatásában jelentős szerepet játszik, továbbá gyulladásgátló hatással is rendelkezik, vélhetően a foszfolipáz A2 gátlása révén. Ahogyan az előre megjósolható, a glukokortikoidok gyulladásgátló hatásának kialakulásához több óra szükséges, mivel az annexin-1 és egyéb aktív fehérjék keletkezése relatíve lassú folyamat. Gyors glukokortikoid - hatást mediáló receptorok A glukokortikoidok rendelkeznek olyan farmakológiai hatásokkal is, melyek az előbbiekben leírt hatásokhoz képest sokkal rövidebb idő alatt jönnek létre. Példaként említhetnénk, hogy a kortikoszteron többé-kevésbé azonnal gátolja a Ca++-áramokat a hippocampus neuronjaiban. Az ilyen non-genomikai glukokortikoidhatás nem a génekkel, hanem specifikus membránreceptorokkal történő interakció következtében jön létre. Ez a hatás hasonló jellegű, mint amit például a neurotranszmitterek idéznek elő, és az intracelluláris Ca++-koncentráció megváltozását eredményezi. Az ilyen gyors glukokortikoid-hatás biológiai jelentősége mind ez ideig nem teljesen tisztázott, de fontos szerepet játszhat egyes, az intermedier anyagcserére gyakorolt, valamint központi idegrendszeri (lásd Bevezetés a pszichotrop szerek farmakológiájába című fejezetet) hatásaikban. A glukokortikoidok hatásmódja •A glukokortikoidok intracelluláris receptorokhoz kötődnek. A keletkező hormon–receptor komplexek dimerizálódnak, majd a DNS-sel kölcsönhatásba kerülve módosítják a géntranszkripciót: egyes fehérjék szintézisét indukálják, másokét viszont gátolják. •A metabolikus hatásaikat közvetítő legtöbb fehérje enzim, például a cAMP-függő protein-kináz, azonban nem minden metabolikus hatásuknak ismerjük a genetikai hátterét. •Egyes, génszinten is ismert gyulladásgátló és immunoszuppresszív hatásaik a következők: 808 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana –a ciklooxigenáz-2 gén, az interleukinok és sejtadhéziós molekulák génjeinek, valamint az NO-szintáz gén transzkripciójának a gátlása –osteoblastokban az oszteokalcin gén D3-vitamin általi indukciójának a gátlása és a kollagenáz gén transzkripciójának a módosítása –a hypothalamusra és a hypophysis első lebenyre gyakorolt negatív visszacsatolásban fontos szerepet játszó és gyulladásgátló hatással is rendelkező annexin-1 szintézisének fokozása. •A glukokortikoidok gyors, nem genomikai hatásokkal is rendelkeznek. 3.1.1.3.2. Mineralokortikoidok Az aldoszteron, hasonlóan a glukokortikoidokhoz, specifikus intracelluláris receptorokhoz kötődik. Eltérően azonban a glukokortikoid-receptortól, amelyik a legtöbb szövetben előfordul, aldoszteron-receptorral csak néhány ún. „cél‖- (target-) szövet rendelkezik. Ilyenek például a vesében, továbbá a vastagbélben és a húgyhólyagban lévő epithelialis sejtek. A mineralokortikoid-receptorokat tartalmazó sejtek 11β-hidroxiszteroid-dehidrogenáz aktivitással is rendelkeznek. Ez az enzim a kortizolt kortizonná alakítja, mely a mineralokortikoid-receptor iránt csak mérsékelt affinitást mutat, ily módon biztosítva, hogy ezek a sejtek valóban csak a mineralokortikoid hormon (aldoszteron) hatását közvetítsék. Épp úgy, mint a glukokortikoidok esetében, az aldoszteronligandnak a receptorral történő kölcsönhatása specifikus fehérjék transzkripcióját eredményezi. Korai hatás a vese distalis tubulus sejtjei apicalis membránjában a nátriumcsatornák számának fokozódása, majd később a basolateralis membránban a Na +/K+ATPáz molekulák számának a megnövekedése. Ily módon az aldoszteron hatására fokozódik a nátrium visszaszívódása, ez lumen-negatív potenciálhoz vezet, ami kedvez a K+ kilépésének. A Na+/K+-ATPáz fokozott működése miatt nő továbbá a kálium beáramlása a tubulussejtekbe, ami aztán – az apicalis membrán káliumcsatornáin keresztül – a kálium fokozott kiválasztását eredményezi. A glukokortikoidokhoz hasonlóan a DNS-re gyakorolt hatáson kívül az aldoszteron is rendelkezik nem genomikai hatásokkal. Ilyen hatásként tartják számon az aldoszteronnak a nátriumbeáramlásra gyakorolt hatását a tubulussejtek apicalis membránjában lokalizálódó Na+/H+ cserélő közvetítésével. 3.1.1.4. Farmakológiai hatások 3.1.1.4.1. Mineralokortikoidok Az aldoszteron fő hatását a vese distalis tubulusaiban és a gyűjtőcsatornában fejti ki, ahol serkenti a nátrium visszaszívását és egyidejűleg fokozza a kálium és a hidrogén szekrécióját. Hyperaldosteronismusban jelentős nátrium- és vízretenció állhat fenn, megnő az extracelluláris folyadéktérfogat, hypokalaemia, alkalosis és hypertensio alakul ki. 3.1.1.4.2. Glukokortikoidok Gyulladásgátló és immunszuppresszív hatás . A glukokortikoidok jelentős gyulladásgátló és immunszuppresszív hatással rendelkeznek. A gyulladás korai és késői manifesztációit egyaránt gátolják, azaz nem csak a vasodilatatio és a folyadékexszudáció miatti kezdeti bőrpírt, duzzanatot, továbbá fájdalmat, hanem a sebgyógyulást és a krónikus gyulladást kísérő sejtproliferációt is. A kórokozók, a fizikai és kémiai ártalmak, az autoimmun betegségek vagy hiperszenzitivitás okozta gyulladásos reakciókat egyaránt képesek mérsékelni. A gyulladásos sejtekre gyakorolt hatások: •A sejtadhéziós faktorok és a releváns citokinek génjeinek transzkripcióját gátolva csökkentik a neutrophil leukocyták migrációját, valamint a leukocyták és a macrophagok aktivitását. •Az interleukin-2 (IL-2) és receptora génjének transzkripcióját gátolva csökkentik a T helper lymphocyták hatását és a T-sejtek klonális proliferációját. •Csökkentik a fibroblastok funkcióját, következésképpen kevesebb kollagén és glukózaminoglukán termelődik; mindez hozzájárul a krónikus gyulladás és a sebgyógyulás kísérő tüneteinek a mérséklődéséhez.


XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana A gyulladásos mediátorokra és az immunválaszra gyakorolt hatások •A ciklooxigenáz-2 (COX-2) expressziójának gátlása következtében csökken a prosztanoidok termelődése. •A releváns gének transzkripciójának gátlása következtében csökken egyes citokinek (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL5, IL-6, IL-8), a tumornekrózis faktor γ (TNF-γ) és sejtadhéziós faktorok, továbbá a granulocyta-macrophag kolóniastimuláló faktor termelődése. •Csökken a komplementkaszkád komponenseinek mennyisége a plazmában. •Csökken az indukált NO termelődése. •Csökken a hisztaminfelszabadulás a basophil sejtekből. •Csökken az IgG termelődése is. A glukokortikoidok gyulladásgátló és immunszuppresszív hatásait általában „farmakológiai‖ hatásoknak tekintik, amin azt értjük, hogy ezek minőségileg különbözőek az endogén glukokortikoidok fiziológiás, metabolikus és regulatorikus hatásaitól (lásd később). Mindazonáltal a gyulladásgátló és immunszuppresszív hatások fiziológiásnak is tekinthetők, amennyiben meggátolják a szervezet hatékony védekező reakcióinak túlzott voltát, amelyek egyébként a homeostasist veszélyeztetnék. Ezeknek a hatékony fiziológiai/farmakológiai hatásoknak rendkívül nagy a jelentőségük olyan betegségekben, ahol az immunrendszer aktiválódása vagy a gyulladásos reakció nem kívánatos. E szerek alkalmazása azonban azzal a ve-széllyel jár, hogy elnyomják (szuppresszálják) a fertőzéssel szembeni védekezést és csökkentik az esszenciális gyógyulási folyamatokat. Transzplantáció során, amikor az átültetett szövet kilökődésének a gátlására alkalmazzák, a glukokortikoidok sokkal hatékonyabban gátolják az „új‖ immunválasz iniciációját és generációját, mint a már kialakult immunválaszt, ahol a sejtproliferáció korábban már létrejött. Az intermedier anyagcserére gyakorolt hatások Szénhidrát–fehérje anyagcsere. A glukokortikoidok elsősorban a szénhidrát- és fehérje-anyagcserét befolyásolják. A glukóz felvételét és hasznosítását egyaránt csökkentik, ugyanakkor fokozzák a glukoneogenezist, ezáltal hyperglykaemiát okoznak. Egyidejűleg fokozódik a glukóz glikogén formájában való tárolása, ami az emelkedett vércukorértékre adott válasz, a fokozott inzulinszekréció következményének tekinthető. Csökken a fehérjeszintézis és fokozódik a fehérjék lebomlása, különösen az izomban. Zsíranyagcsere (permisszív hatás). A glukokortikoidok a katekolaminok által stimulált lipolízisre ún. „permisszív‖ hatást gyakorolnak, glukokortikoidok hiányában a katekolaminok lipolízist stimuláló hatása nem vagy csak sokkal kisebb mértékben érvényesül. A katekolaminok a lipázt cAMP-függő kináz révén aktiválják, és ez igényli a glukokortikoidok jelenlétét. Hosszú időn keresztül nagy dózisban adott glukokortikoid a zsírszövet – Cushing-szindrómára jellemző – újraeloszlását hozza létre (nő az abdominalis zsírszövet mennyisége, „bölénypúp‖). A hypothalamusra és az elülső hypophysislebenyre kifejtett negatív feedback-hatás Az endogén és az exogén glukokortikoidok egyaránt negatív feedback-hatást gyakorolnak a CRF és az ACTH szekréciójára. Exogén glukokortikoidok – a CRF- és az ACTH-szekréciót depresszálva – gátolják az endogén glukokortikoidok szekrécióját, és így a mellékvesekéreg atrophiáját és inszufficienciáját okozzák. Ha a kezelés hosszan tartó, akár hónapokba kerülhet, míg a kezelés abbahagyását követően a mellékvesekéreg normális funkciója visszatér. A csontrendszerre, a Ca

++

- homeostasisra kifejtett hatások

A bélben csökkentik a Ca++ felszívódását, ugyanakkor növelik a vese Ca++-ürítését, így negatív Ca++-egyensúlyt eredményeznek, amely azután a parathormon elválasztásának növekedéséhez és ily módon az osteoclastaktivitás fokozódásához vezet. A glukokortikoidok a kollagenáz enzim gén transzkripcióját módosíthatják, és gátolhatják az osteoblastokban a kollagén szintéziséért felelős gén D3-vitamin általi indukcióját.


XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana Tartósan adva a glukokortikoidok csökkentik a csontmátrixot képző osteoblastok működését, és serkentik a csontmátrixot elbontó osteoclastok működését. A glukokortikoidok hatásai Metabolikus hatások: •Szénhidrát-anyagcserére gyakorolt glukoneogenezis, hyperglykaemia.

hatás:

csökkent

glukózfelvétel

és

glukózhasznosítás,

fokozott

•Fehérje-anyagcserére gyakorolt hatás: fokozott fehérjebontás, csökkent fehérjeépítés. •Zsíranyagcserére gyakorolt hatás: a lipolitikus hormonokra kifejtett permisszív hatás, valamint a zsírszövet Cushing-szindrómára jellemző újraeloszlása. Regulatorikus hatások: •A hypothalamusra és az elülső hypophysislebenyre kifejtett negatív visszacsatolás, ami az endogén glukokortikoidok csökkent felszabadulását eredményezi. •Érhatások: csökkent vasodilatatio, csökkent folyadékexszudáció. •Gyulladásos sejtekre gyakorolt hatás: –az akut gyulladásos területen a leukocyták migrációja és aktivitása csökken –a krónikus gyulladásos területen a mononukleáris sejtek aktivitása csökken, az erek proliferációja és a fibrosis mérséklődik –lymphoid szövetben a T- és B-sejtek klonális expanziója és a citokint szekretáló T-sejtek hatása csökken. •Gyulladásos és immunmediátorokra gyakorolt hatás: –a citokinek hatása és termelődése csökken (beleértve számos interleukint, a tumornekrózis faktor γ-t és a granulocyta-macrophag kolóniastimuláló faktort) –az eikozanoidok termelődése gátolt –az IgG termelődése gátolt –a vérben a komplementkaszkád komponenseinek mennyisége csökken. 3.1.1.5. Farmakokinetika Mivel az exogénen bejutatott hydrocortison és a szintetikus vegyületek disztribúciója és metabolizmusa lényegében megegyezik a természetes hormonokéval, először a természetes hormonok farmakokinetikáját ismertetjük. 3.1.1.5.1. A természetes hormonok farmakokinetikája Kortizol Disztribúció. A mellékvesekéregből felszabaduló kortizolaplazmában fehérjékhez kötődik. A máj egy, az α 2globulinok családjába tartozó kortikoszteroid-kötő fehérjét (corticosteroid binding protein, CBP ) szintetizál, amely – normális körülmények között – a keringő hormon mintegy 75%-át megköti. A maradéknak mintegy 20%-a szabadon, fehérjéhez nem kötve, a további 5% pedig laza albuminkötésben található. Ez a 25% képes arra, hogy a célsejtekre hatást gyakoroljon. 20–30 μg/dl-t meghaladó plazmakortizolszintnél a CBP telítődik, és a plazma szabad kortizolszintje gyorsan nő. A CBP mennyisége terhességben, ösztrogénkezelés hatására és hyperthyreosisban felszaporodik, hypothyreosisban és fehérjehiányos állapotban pedig csökken. A kortizol féléletideje a keringésben mintegy 60–90 perc. A féléletidő hosszabb lehet, ha a kortizol (hydrocortison) nagy mennyiségben kerül alkalmazásra, továbbá stressz-szituációban, hypothyreosisban, májbetegségben.


XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana Metabolizmus. A kortizolnak csupán 1%-a ürül változatlan formában a vizelettel. A kortizolnak mintegy 20%-a a vesében (és mineralokortikoid-receptorral rendelkező egyéb szövetekben) található enzim, a 11hidroxiszteroid-dehidrogenáz hatására kortizonná alakul. A kortizon nagy része és a maradék kortizol a májban inaktiválódik oly módon, hogy az A gyűrűben a C4–C5 közötti kettős kötés telítődik, majd a 3-hidroxiszteroiddehidrogenáz hatására tetrahidrokortizon és tetrahidrokortizol keletkezik. A C 20-on lévő ketocsoport redukciója révén egy kevés kortollá, illetve kortolonná alakul. Az oldallánc (C20 és C21) a kortizol mintegy 5–10%-ában lehasad, és az így keletkező vegyületek továbbmetabolizálódnak, és mint 11-oxi-17-ketoszteroidok, szabad vagy glukuronsavval, illetve kénsavval konjugált formában a vizelettel ürülnek. Aldoszteron. Az aldoszteron féléletideje rövidebb, mint a kortizolé, csupán 15–20 perc. Nem kötődik plazmafehérjékhez. Főleg a májban metabolizálódik, hasonlóan a kortizolhoz. A 24 órás vizeletben mintegy 50 μg konjugált tetrahidroaldoszteron jelenik meg. 3.1.1.5.2. A szintetikus kortikoszteroidok farmakokinetikája Abszorpció . A hydrocortison és a szintetikus vegyületek oralisan alkalmazva jól és gyorsan felszívódnak. A glukokortikoidok, bár kisebb mértékben, de egyéb nyálkahártyáról (orr, conjunctiva), a bronchusokból és bizonyos fokig a bőrön keresztül is bejutnak a keringésbe. Nagyobb mennyiségek tartós adagolása vagy nagy bőrfelületen való alkalmazás esetén ez a mennyiség jelentős lehet, szisztémás mellékhatásokat, kéregszuppressziót is kiválthat. Disztribúció. A szintetikus származékok disztribúciója a kortizoléhoz hasonló, azonban nagyobb arányban kötődnek az albuminhoz. Metabolizmus. A szintetikus származékok metabolizmusa hasonló a kortizoléhoz, a C1–C2 közötti kettős kötés és az F-szubsztitúció a metabolizmust csökkenti, a hatástartamot megnyújtja. A kívülről bejuttatott cortison és a szintetikus prednison biológiailag inaktív, a májban alakul át a hatékony kortizollá, illetve prednisolonná, ebből következően lokálisan hatástalanok, májelégtelenségben hatékonyságuk csökken. Excréció. A szintetikus kéreghormonok metabolitjainak nagy része a vizelettel ürül. Hatástartam. A relatíve rövid hatástartamú kortizolhoz képest (biológiai féléletidő 8–12 óra) a szintetikus glukokortikoidok közepes vagy hosszú hatástartamúak lehetnek. • Közepes hatástartamú (biológiai féléletidő 12–36 óra) például a prednisolon, prednison, methylprednisolon és a triamcinolon. • Hosszú hatástartamú (biológiai féléletidő 36–72 óra) például a dexamethason és a betamethason. • Viszonylag rövid hatástartamú a fludrocortison. 3.1.1.6. Mellékhatások A glukokortikoidok fiziológiás hatásai nemkívánatos hatássá válnak akkor, amikor a vegyületek nagyobb dózisokban és/vagy hosszabb időn át kerülnek alkalmazásra. (A hiányzó mellékvesekéreg-működés szubsztitúciójára alkalmazott terápia során ezeket a mellékhatásokat nem figyelték meg.) Akut mellékvesekéreg-elégtelenség. Hosszan tartó glukokortikoid-kezelést követően a kezelés hirtelen abbahagyása akut mellékvesekéreg-elégtelenséget eredményezhet. A mellékvese-funkció helyreállásához legalább két hónap szükséges, de – a dózistól és a kezelés időtartamától függően – ez az idő akár 18 hónap is lehet. Bár a kezelés hirtelen elhagyása után megjelenő tünetek a glukokortikoid hiányára jellemzők, ezek normális kortizolszint mellett is megjelenhetnek, ami arra utal, hogy tartós kezelés során „kortikoszteroiddependencia” alakulhat ki. A fertőzésre való hajlam növekedése. Nemkívánatos hatás a fertőzésre vagy sejtkárosodásra bekövetkező válasz szuppressziója. A fertőzések glukokortikoidokkal kezelt betegeken a szokásostól egészen eltérő jelleggel, például láz nélkül, jó közérzet mellett, gyulladásos válaszreakció nélkül idézhetnek elő komoly elváltozásokat. Latens infekciók fellángolhatnak, interkurrens infekciók rendkívül súlyos következményekkel járhatnak. Glukokortikoidok inhalációja (asthma bronchiale tartós kezelése) elősegítheti candidiasis kialakulását. Ha


XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana bármilyen bakteriális vagy vírusfertőzésben szenvedő betegnek glukokortikoidot kell adni, illetve a glukokortikoid-kezelés alatt fertőzés lép fel, megfelelő kemoterápiás kezelést kell szimultán végezni. Cushing-szindróma. Amikor a glukokortikoidokat gyulladásgátlóként vagy immunszuppresszív szerként használják, az intermedier anyagcserére, illetve a só-víz háztartásra gyakorolt hatások nemkívánatos mellékhatásnak tekinthetők. Az ilyen célból kezelt betegeken Cushing-szindróma előfordulhat. Osteoporosis. A glukokortikoidok csontra gyakorolt hatása egyrészt a kalcium- és a foszfátanyagcsere szabályozása, másrészt az osteoblastok általi kollagénszintézis csökkentése, illetve a kollagenáz általi fokozott kollagénlebomlás révén valósul meg. Az osteoporosis kialakulásának rizikója a tartós kezelés legfőbb ellenérve. A csont vérellátására gyakorolt hatás következménye lehet a femurfej avascularisnekrózisának kialakulása. Diabetes. A kívülről bejuttatott glukokortikoidok hatására kialakuló hyperglykaemia miatt akár manifeszt diabetes is kialakulhat. Gyomorfekély. Tartós glukokortikoid-terápia során – feltehetően a Helicobacter pylori elleni immunvédekezés gyengülése miatt – fekély képződhet, meglévő fekélyek súlyosbodhatnak. Fekély kialakulásának a veszélye elsősorban akkor kifejezett, ha a beteg egyidejű nem szteroid gyulladásgátló terápiában is részesül. A vázizomzat tömegének csökkenése. Ugyancsak kezelést limitáló tényező lehet a kezelés során kialakuló izomgyengeség, illetve a vázizomzat tömegének csökkenése. Növekedés gátlása. Gyermekekben az anyagcserehatások – különösen a fehérje-anyagcserére kifejtett hatás – a növekedés gátlását okozhatják, még relatíve kis dózisok hatására is akkor, ha a kezelés több mint 6 hónapig tart. Központi idegrendszeri hatások. Egyes betegeken eufória, másokon depresszió vagy pszichotikus tünetek (agresszió) léphetnek fel. Fokozódik a görcskészség. Egyéb mellékhatások. A tartós kezelés során kialakuló egyéb mellékhatások között említendő a glaucoma, az intracranialis nyomásfokozódás, a hypokalaemia, a fokozott véralvadékonyság, a láz, a menstruációs rendellenesség cataractaképződés, a sebgyógyulás elhúzódása. A glukokortikoidok farmakokinetikája és nemkívánatos hatásai •A glukokortikoidokat szájon át, parenteralisan vagy lokálisan alkalmazhatjuk. A vérben e szerek kortikoszteroid-kötő fehérjéhez kapcsolódnak, a sejtekbe passzív diffúzióval lépnek be. •Nemkívánatos hatásaikat leginkább akkor figyelhetjük meg, amikor gyulladásgátló vagy immunszuppresszív szerként szisztémásan, hosszú időn keresztül kerülnek alkalmazásra (ilyen esetekben az anyagcserére gyakorolt hatások nemkívánatos hatásnak tekinthetők). A legfontosabbak ezek közül: – a fertőzésre adott válaszreakció gátlása – az endogén glukokortikoid-szintézis gátlása (mellékvesekéreg-szuppresszió) – anyagcserehatások (például diabetes) – osteoporosis – iatrogén Cushing-szindróma – ulcus 3.1.1.7. Terápiás indikációk 3.1.1.7.1. Endokrin célú terápiás felhasználás Mellékvesekéreg-elégtelenség. Primer mellékvesekéreg-hypofunctio (Addison-kór) esetén a glukokortikoid- és a mineralokortikoid-hiányt egyaránt pótolni kell. Szekunder mellékvesekéreg-elégtelenségben rendszerint a glukokortikoid-aktivitás pótlása is elegendő.


XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana Congenitalis adrenalis hyperplasia. A kortizolszintézis specifikus zavarával járó congenitalis adrenalis hyperplasiában a hiány pótlására, illetve az ACTH-termelődés visszaszorítására alkalmazzuk őket. Adrenalectomia . Cushing-szindrómás betegnek az adrenalectomia alatt és után nagy dózis kortizol adagolása szükséges, amelyet azután fokozatosan lehet csökkenteni a hiány pótlására elegendő szintre. Diagnosztika . A hypophysis–mellékvesekéreg rendszer működésének vizsgálatával összefüggő diagnosztikai tesztekben – mivel az ACTH-termelést a leghatékonyabban gátolja – a dexamethasonszuppressziós tesztet szokták alkalmazni. A magzati tüdőérés elősegítése . Mivel a magzati tüdő érését a foetalis kortizolszekréció szabályozza, koraszülés esetén, a szülés előtt a szülő nőnek adagolt nagy dózisú glukokortikoid csökentheti a respiratorikus distressz szindróma kialakulásának veszélyét. 3.1.1.7.2. Nem endokrin célú terápiás felhasználás A glukokortikoidokat rendkívül széles körben alkalmazzák nem endokrin megbetegedésekben, ahol elsősorban gyulladáscsökkentő és immunszuppresszív hatásukat használják ki. Gyulladásos megbetegedések . Gyulladásos megbetegedések kezelésénél mindig szem előtt kell tartani, hogy a glukokortikoidok csak a tüneteket befolyásolják (az akut, életveszélyes tüneteket csökkentik vagy megszüntetik, az elhúzódó gyulladás következményeit mérséklik vagy kivédik), de az alapbetegséget, a kiváltó okot nem szüntetik meg. Csak a legjellegzetesebbeket kiemelve: használhatók osteoarthritisben, rheumás carditisben, gyulladásos bélbetegségekben, thyreoiditisben, hepatitis bizonyos formáiban. Bár ellentmondásnak tűnik, sor kerülhet adagolásukra súlyos akut infekciókban; például Gram-negatív sepsisben az akut gyulladásos tünetek elnyomása, gyerekeknél H. influenzae meningitisben a későbbi neurológiai károsodások kivédése céljából. Kollagén-vascularis megbetegedések . Igen hatékonyak különböző kollagén-vascularis megbetegedésekben, így lupus erythematosusban, rheumatoid arthritisben, polymyositisben, dermatomyositisben, polyarteritis nodosában. Allergiás megbetegedések . Az allergiás tüneteket (anaphylaxiás shock, asthma bronchiale, szénanátha, urticaria, szérumbetegség, kontakt dermatitis stb.) csökkentik vagy megszüntetik, hatásuk kifejlődéséhez azonban bizonyos idő kell. Asthma bronchialéban és allergiás rhinitisben elsősorban lokálisan alkalmazható készítményeket (spray, orrcsepp) adagolunk, és csak a legvégső esetben térünk át a szisztémás alkalmazásra. Bőrgyógyászati megbetegedések . A bőrgyógyászati megbetegedések közül életmentők pemphigusban, és igen hatékonyak egyéb esetekben (ekzema, seborrhoeás dermatitis, psoriasis, pruritus stb.) is. Szemészeti megbetegedések . Szemészeti megbetegedésekben a mélyebb, elhúzódó gyulladások (például uveitis, iridocyclitis, szemideggyulladás) következményeinek kivédésében rendkívül jelentősek. Alkalmazásuk során vigyázni kell azonban arra, hogy a bakteriális, virális vagy gombás fertőzés tüneteit elfedhetik. A szem belnyomását növelhetik, tartósabb adagolás során a szem belnyomásának rendszeres ellenőrzése válhat szükségessé. Daganatos megbetegedések . Citosztatikumokkal együtt adva javulást okozhatnak akut lymphoid leukaemiában, lymphomában, Hodgkin-kórban, de emellett a legkülönbözőbb malignus megbetegedésekben enyhíthetik a tüneteket, segíthetik a remissziót. Hatékonyak lehetnek agyi daganatokhoz vagy metasztázishoz társuló agyoedemában. Immunszuppresszió . Rendkívül lényeges szerepük van transzplantáció során, amikor az immunrendszer szuppressziójára, a beültetett szövet kilökődésének megakadályozására igen nagy dózisokat alkalmazunk. Egyéb indikációk . Hatékonyak számos egyéb megbetegedésben, így például thrombocytopeniás purpurában, haemolyticus anaemiában, sarcoidosisban, nephrosis-szindrómában. Haemorrhagiás és septicus shockban adjuváns szerként kerülhetnek felhasználásra. Alkalmazhatók citosztatikumok okozta, illetve egyéb etiológiájú súlyos hányás csillapítására. 3.1.1.8. Kontraindikációk


XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana A glukokortikoid vegyületeket különösen óvatosan kell alkalmazni cardiovascularis megbetegedések, pepticus fekély, osteoporosis, pszichózis, glaucoma, valamint fertőzések, különösen herpes simplex vírus fertőzés esetén. A glukokortikoidok legfontosabb klinikai alkalmazása •Mellékvesekéreg-elégtelenség (Addison-kórban) esetén a hiányzó hormon pótlása. •Gyulladásgátló és immunszuppresszív szerként: –asthma bronchialéban –helyileg, különböző gyulladásos bőrbetegségek, allergiás conjunctivitis, rhinitis kezelésére –súlyos allergiás reakciók (hiperszenzitivitás) kezelésére –különböző, autoimmun etiológiájú vagy gyulladásos komponenssel is rendelkező betegekben (rheumatoid arthritis és egyéb ún. „kötőszöveti‖ betegségekben, gyulladásos bélbetegségekben, haemolyticus anaemia bizonyos formáiban, idiopathiás thrombocytopeniás purpurában) –szerv- vagy csontvelő-transzplantációt követően az átültetett szövet kilökődésének a megakadályozására •Daganatos megbetegedésekben: –citosztatikumokkal kombinációban egyes malignus elváltozások (Hodgkin-kór vagy akut lymphoid leukaemia) kezelésére –primer vagy metasztatizált agytumoros betegeken az agyi oedema csökkentésére –kemoterápiával kapcsolatos hányinger, hányás csökkentésére, az antiemetikus kezelés egyik komponenseként 3.1.1.9. Adagolás A szintetikus glukokortikoidokat különböző módokon juttathatjuk be a szervezetbe. Szisztémás (parenteralis, oralis) adagolás • Szubsztitúciós terápia. E célból olyan vegyületeket adagolunk, amelyek mineralo- és glukokortikoidaktivitással egyaránt rendelkeznek. Akut mellékvesekéreg-elégtelenségben azonnal iv. 100 mg hydrocortisont adunk, majd a kezelést tartós infúzió formájában kell folytatni. Az állapot rendeződése után át lehet térni az im. adagolásra, majd fokozatosan beállítható a fenntartó adag. Krónikus mellékvesekéreg-elégtelenségben általában napi 20–30 mg hydrocortisont adagolunk, kiegészítve az erősebb mineralokortikoid hatású fludrocortisonnal. Ilyenkor egyéb szintetikus készítmény nem alkalmazható. • Nem szubsztitúciós terápia. Nem szubsztitúciós terápiában elsősorban a közepes hatástartamú szintetikus szteroidok kerülnek felhasználásra A kezelés időtartama szerint beszélhetünk rövid távú, 1–2 hetes (és rendszerint „lökésszerű‖), valamint hosszú távú, fenntartó kezelésről. A lökéskezelés során az első nap relatíve nagy adagot adunk (például 30 mg prednisolont), majd fokozatosan csökkenő adaggal folytatjuk a kezelést egészen a gyógyszer teljes elhagyásáig. Autoimmun betegségekben a krízisállapotok leküzdésére szóba jöhet óriás adagok (például 500–1000 mg methylprednisolon) intravénás alkalmazása. Tartós kezelésre azonban a vegyületeket általában oralisan adagoljuk. A gyulladáscsökkentő hatás már viszonylag kis dózisoknál (például napi 5–10 mg prednisolon) jelentkezhet, számos esetben (például immunszuppresszió, pemphigus, sclerosis multiplex) lényegesen nagyobb adagok (napi 50–100 mg prednisolon) szükségesek. Általában a kezelés kezdetén nagyobb adagokra van szükség, majd a napi dózis fokozatosan csökkenthető a még hatásos szintre. Gyulladásos megbetegedések, asthma bronchiale és allergiás reakciók kezelésére rectalisan alkalmazható a prednison mikronizált formája. A tartós szisztémás adagolás során a kéregszuppresszív hatás csökkentésére különböző terápiás variációkkal próbálkoznak. Így tartós alkalmazás esetén, ha a kezelés napi egyszeri dózissal megoldható, előnyösebbnek tartják a kora reggeli adagolást, ami jobban megfelel a természetes napszaki ingadozásnak. Hosszan tartó kezelés esetén – a nemkívánatos hatások csökkentése céljából – adagolhatók a glukokortikoidok másodnaponta, 815 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana ilyenkor természetesen nagyobb dózisban. Elsősorban immunszuppresszió céljából való adagolásnál és egyes autoallergiás megbetegedések terápiája során felvetődött „megadózisok‖ (g-os nagyságrend) hetenkénti vagy havonkénti adagolása, ennek hatékonysága és előnye még nem tisztázott. Glukokortikoid adagolását – még rövid távú alkalmazás esetén is – csak fokozatosan szabad abbahagyni. Minél hosszabb volt a kezelés, annál több időt kell hagyni arra, hogy a mellékvesekéreg hormonális tevékenysége visszatérjen. Stressz vagy fenyegető stressz esetén a glukokortikoid adagját ismét emelni kell. Tartós adagolás során az osteoporosis veszélyének csökkentése céljából, kalciumot, D-vitamint, biszfoszfonátot (lásd A kalcium- és a csontanyagcserére ható gyógyszerek című fejezetet), a fekély kivédésére H 2-blokkoló vegyületeket lehet adagolni, valamint szükséges lehet K+-pótlás és fehérjedús diéta. Lokális adagolás . Helyileg alkalmazva a szteroidok szisztémás toxicitásának valószínűsége – hacsak nem extrém nagy adagokat alkalmazunk – jelentősen csökken. Intraarticularis adagolás. Arthritis, bursitis, spondylitis stb. esetén intraarticularisan vagy a szövetek közé lokálisan adagolhatók, elsősorban a tartós hatású készítmények, mint például a betamethason. Ebben az esetben a legkomolyabb mellékhatást fertőzés jelenti, amely némelykor órák alatt kialakulhat. Az ismételt intraarticularis alkalmazás növeli az ízületi destrukció veszélyét, szteroidok intraarticularis alkalmazására csak bizonyos intervallumonként (minimum 3 hónap) kerülhet sor. Oralis vagy rectalis alkalmazás. Az erős hatású, kifejezett first-pass metabolizmussal jellemezhető és ezért relatíve kevéssé szisztémás hatású budesonid, megfelelő, pH-függő védőréteg bevonású kapszulában oralisan vagy clysmában rectalisan adagolható Crohn-betegség és ulcerativ colitis bizonyos formáiban. Aeroszol, orrcsepp formájában adagolhatók asthma bronchiale, allergiás rhinitis kezelésére. Egyéb lokális alkalmazás. Kenőcs, krém, hab, spray, szemcsepp, szemkenőcs, orrcsepp és fülcsepp formájában; önmagában vagy antiszeptikummal, antibiotikummal kombinálva számos készítmény van forgalomban. Nem szabad azonban elfelejteni, hogy nagyobb felületen való tartós adagolásakor (különösen az erős szisztémás hatással rendelkező vegyületek) kéregszuppresszió kialakítására elegendő mennyiség juthat a keringésbe. 3.1.1.10. Gyógyszeres interakciók Fokozhatják a kéreghormonok hatását az ösztrogének (antikoncipiens kezelés), valószínűleg a szteroidok metabolizmusának lassítása útján. A phenobarbital, a phenytoin enzimindukáló hatása következtében a szteroidok metabolizmusát gyorsítja, hatékonyságukat csökkenti. Addison-kóros beteg szubsztitúciós terápiája során barbiturátok alkalmazása krízist válthat ki. A diuretikus kezelés során fellépő K +-veszteséget, az antikoagulánsok hatékonyságát, illetve toxicitását növelhetik. Széles spektrumú antibiotikummal (például tetraciklin) együtt adva növelik a rezisztens mikroorganizmusok által okozott súlyos infekciók (candidiasis) kialakulásának veszélyét.

3.1.2. A mellékvesekéreg-hormonok antagonistái és szintézisének gátlói A mellékvesekéreg-hyperplasia – tumor, Cushing-kór – kezelése elsősorban műtéti. Az itt részletezett kortikoszteroid-antagonista vegyületek alkalmazása műtét előtt, esetleg alatt, illetve inoperabilis esetekben jön szóba. 3.1.2.1. Szintézisgátlók 3.1.2.1.1. Metyrapon A metyrapon a P-45011β enzim gátlószere, így erőteljesen csökkenti a 11-dezoxikortizol–kortizol átalakulást. Mivel csökken a kortizol szintézise, megszűnik a feedback-gátlás, nő az ACTH-szekréció és jól működő hypophysis–mellékvesekéreg esetén megnő a 11-dezoxikortizol koncentrációja. A metyrapont a hypothalamus– hypophysis–mellékvesekéreg rendszer működőképességének diagnosztizálására alkalmazzák, orálisan alkalmazható. Felhasználható továbbá mellékvesekéreg-daganatok esetén (leginkább műtét vagy röntgenbesugárzás előtt) a kortizoltúlprodukció csökkentésére. Ez az egyetlen szintézisgátló vegyület, amely terhességben is adható. Cushing-kór kezelésére általában nem alkalmazzák. Mellékhatásként, az aldoszteron- és az androgénszintézis növekedése miatt, só- és vízretenciót, illetve hirsutismust, emellett gastrointestinalis tüneteket okozhat.


XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana 3.1.2.1.2. Aminoglutethimid Az aminoglutethimid a P-450scc enzim gátlószere, megakadályozza a koleszterin–pregnenolon átalakulást, ezáltal mind a mineralo- és glukokortikoidok, mind a szexuálhormonok szintézisét csökkenti. Az aromatáz enzim gátlása révén csökkenti továbbá az androgén–ösztrogén átalakulást is. Terápiásan felhasználható – esetleg ketoconazollal (lásd később) és/vagy metyraponnal együtt – daganat következtében kialakuló, mitotanra (lásd később) nem reagáló Cushing-kór esetén a szteroidtúlprodukció csökkentésére. Több részletre elosztott napi 1–2 g-os dózisban orálisan adagolható. Korábban alkalmazták – egyidejű mineralo- és glukokortikoid-adagolás mellett – emlőcarcinoma bizonyos eseteiben, ma, az újabb antiösztrogén és aromatázgátló vegyületek birtokában erre a célra nem alkalmazzák. A gastrointestinalis és a neurológiai mellékhatások megjelenése dózisfüggő; esetenként hematológiai eltérések is kialakulhatnak. 3.1.2.1.3. Mitotan A mitotan• a DDT (diklór-difenil-triklóretán)-hez hasonló szerkezetű citotoxikus anyag, amely szelektív módon pusztítja a mellékvesekéreg-sejteket és gátolja a kéreghormonok szintézisét. Farmakokinetika. Oralisan kb. 40% szívódik fel, a zsírszövetben felhalmozódik, kiürülése a zsírszövetből igen lassú. A májban metabolizálódik, a metabolitok a vesén, ill. epén keresztül ürülnek. Mellékhatások. Számos mellékhatással rendelkezik, így hasmenés, hányinger, hányás, bőrtünetek, magatartászavarok, depresszió, aluszékonyság, ritkán retinopathia alakulhat ki. Ezenkívül anaemia, leukopenia, thrombocytopenia, haemorrhagiás cystitis, hepatitis előfordulhat. Alkalmazása során szükség lehet kiegészítő kortikoszteroid-kezelésre. Terápiás indikációk. Inoperabilis mellékvesekéreg-rák tüneti kezelésére alkalmazható. Adagolás. Az adagolást napi 2-3 g-mal kell kezdeni, ami a szérumszint monitorozása mellett igen fokozatosan emelhető. Gyógyszerkölcsönhatás. A citokróm P450 enzimek induktora, ezért számos vegyület metabolizmusát befolyásolja. Spironolacton a mitotan hatását gátolja. 3.1.2.1.4. Ketoconazol A ketoconazol gombaellenes szer, amely az antifungális dózisnál nagyobb adagban gátolja a P-45017α enzimet, és így a glukokortikoidok és a szexuálhormonok képződését. Még nagyobb dózisban a P-450scc-t, és így a teljes kortikoszteroid-szintézist is gátolja. Aminoglutethimiddel és/vagy metyraponnal együtt adagolva alkalmazható a szteroidtúlprodukció csökkentésére. A máj citokróm-P450 enzimének gátlása révén számos vegyület metabolizmusát csökkenti, továbbá májkárosító hatása van. Különösen veszélyes interakciót észleltek néhány nem szedatív antihisztamin vegyülettel (terfenadin, astemizol) való egyidejű adagolásakor – az előbbi vegyületek lebontásának gátlása következtében megnyúlt QT-idő és súlyos kamrai tachyarrhythmia alakult ki. 3.1.2.1.5. Trilostan A trilostan a 3-β-hidroxiszteroid-dehidrogenáz reverzibilis gátlószere, így mind a kortizol-, mind az aldoszteronszintézist gátolja. Oralisan adható készítmény, terápiás értéke nem túl jelentős. 3.1.2.1.6. Abirateron Az abirateron a P450-17-α-hidroxiláz és 17,20-liáz gátlószere, csökkenti a kortizol és a szexuálhormonok képződését. Prostatacarcinoma kezelésére oralisan alkalmazható, jelenleg klinikai kipróbálás alatt áll. 3.1.2.2. Glukokortikoid-antagonisták 3.1.2.2.1. Mifepriston (RU486) A mifepriston szintetikus szteroid, elsősorban progeszteronantagonistaként alkalmazzák (lásd Az ivarszervek gyógyszertana című fejezetet). Nagyobb dózisban kötődik a glukokortikoid-receptorokhoz is, és gátolja a glukokortikoidok hatását, a feedback-szabályozás gátlása révén, ugyanakkor növeli az ACTH- és a kortizolszintet. Oralisan adható készítmény, terápiás felhasználhatósága Cushing-kór kezelésére kérdéses, jelenleg kizárólag mellékvesekéreg-daganat vagy ectopiás ACTH-szindróma esetén alkalmazzák.


XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana 3.1.2.3. Mineralokortikoid-antagonisták 3.1.2.3.1. Spironolacton A spironolacton• a dezoxikortikoszteron módosításával nyert vegyület, aldoszteronreceptor-antagonista. Farmakológiai hatások. Farmakokinetika (lásd a Diuretikumok című fejezetet). Mellékhatások. Hyperkalaemia, gynaecomastia, menstruációs zavarok, szedáció, gastrointestinalis tünetek. Terápiás indikációk . Alapvetően diuretikumként alkalmazott vegyület (lásd Diuretikumok című fejezetet), amelyet emellett egyéb célra is felhasználnak: •Primer hyperaldosteronismus diagnosztizálására, műtéti előkészítésére, illetve inoperabilis esetekben fenntartó kezelésére. •Szekunder hyperaldosteronismussal társuló refrakter oedemák (májcirrhosis, nephrosis-szindróma, súlyos ascites) kezelésére. Kontraindikációk. Nem adható terhességben, szoptatás alatt, anuriában, illetve erősen beszűkült vesefunkció esetén. Adagolás. Adrenalectomia előkészítésére napi 100–400 mg, fenntartó kezelésre 2–3 naponként 50–200 mg. Gyógyszeres interakciók (lásd Diuretikumok című fejezetet). 3.1.2.3.2. Eplerenon Az eplerenon• a spironolactonhoz hasonló, annál szelektívebb aldoszteron-antagonista, jelenleg hypertensio és szívelégtelenség kezelésére alkalmazzák (lásd Diuretikumok című fejezetet). 3.1.2.3.3. Drospirenon A drospirenon• aldoszteron-antagonista tulajdonsággal is rendelkező progeszteronantagonista. Ösztrogénnel kombinálva antikoncipiensként, ill. posztmenopauzális hormonterápia során alkalmazzák (lásd Az ivarszervek gyógyszertana című fejezetet). Irodalom Chroussos, G. P.: Adrenocorticosteroids and adrenocortical antagonists. In: Katzung, B. G., Masters, S. B., Trevor, A. J. (eds.): Basic and Clinical Pharmacology. 11th Edition: pp. 681–697, Lange Medical Books, New York, 2009. Bamberger, C. M., Schulte, H. M., Chroussos, G. P.: Molecular determinants of glucocorticoid receptor function and tissue sensitivity to glucocorticoids. Endocr. Rev. 17:245, 1996. Chroussos, G. P.: The hypothalamic-pituitary-adrenal axis suppression and immune-mediated inflammation. New Engl. J. Med. 332:1351, 1995.

4. 49. Az ivarszervek gyógyszertana és a szexuális aktivitást befolyásoló szerek Köles László, PApp György, Kopa Zsolt

4.1. Az ivarszervek gyógyszertana A gonadoknak (nőkben a petefészek, férfiakban a here) két alapvető feladata van. Egyrészt ivarsejteket képeznek (gametogén funkció), másrészt olyan hormonokat termelnek (endokrin funkció), melyeknek meghatározó szerepe van a férfi és a női nemi jelleg kialakításában és fenntartásában, valamint hozzájárulnak egyéb élettani funkciók optimális működéséhez.


XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana A gonadok által szintetizált szteroid szerkezetű vegyületek a nemi hormonok. Nőkben a petefészekben egyrészt ösztrogének keletkeznek nagy mennyiségben, amelyek közül a legfontosabb és biológiailag legaktívabb az ösztradiol (az ovarium egyik fő terméke), kevésbé hatékony az ösztron és az ösztriol (amelyek inkább a májból és más nem gonadalis szövetekből származnak). Az ovarium másik fő terméke a progeszteron. Terhesség esetén a placenta, illetve a fetoplacentaris egység a domináló hormonforrás. A legfontosabb férfi nemi hormonok (androgének): a tesztoszteron (a here fő terméke), illetve a sok tekintetben hatékonyabb, az androgénreceptorokhoz erősebben kötődő 5α-dihidrotesztoszteron (DHT), amely tesztoszteronból keletkezik egyes célszervekben (például prostata). Emellett gyenge androgénaktivitással rendelkezik az androsztendion és a dehidroepiandroszteron, amelyek jellemzően extragonadalis eredetűek, például a mellékvesében termelődnek. Ma már tudjuk, hogy női nemi hormonok férfiakban is képződnek, sőt fontos szerepet töltenek be és fordítva. A következőkben elsősorban a felsorolt hormonok és analógjaik farmakológiáját tárgyaljuk részletesen, az ivarszervek által termelt – részben még tisztázatlan szerepű és a farmakológiában jelentős szereppel nem bíró – egyéb anyagokra (például inhibin, aktivin, relaxin) nem térünk ki részletesen.

4.1.1. A nemi hormonok bioszintézise A 49.1. ábra mutatja be azokat a reakcióutakat, amelyek szerepet játszanak a nemi hormonok szintézisében. Azt, hogy egy adott sejtnek/szervnek mi az elsődleges végterméke, az dönti el, hogy a szintézishez szükséges enzimek közül melyek állnak rendelkezésére. A szintézis szabályozása is ezen enzimek aktivitásának a szabályozása révén megy végbe.



49.1. ábra. A nemi hormonok bioszintézise A szintézis obligát előanyaga a koleszterin, amelynek oldalláncát egy citokróm P450, a CYP11A1 (citokróm P450scc) lehasítja és pregnenolon keletkezik. A progeszteron szintézise. A pregnenolonból egy dehidrogenáz hatására képződik a progeszteron.


XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana A progeszteron a corpus luteumban az elsődleges végterméke a szteroidszintézisnek, terhesség esetén termelése később a placentába helyeződik át. Kismértékben a mellékvese is hozzájárul a termeléséhez. Férfiakban is megtalálható mint a tesztoszteron-szintézis (lásd később) közti terméke. Az androgének szintézise. A vegyületek ezután az ún. Δ4 vagy a Δ5 szintézisúton alakulnak tovább. Az elnevezés arra utal, hogy a reakcióban részt vevő anyagok szerkezetében a 4. és az 5. (Δ 4) vagy az 5. és a 6. szénatom (Δ5) között található kettős kötés. A Δ4 út kiindulási vegyülete a progeszteron, a Δ5 úté – amelyen biológiailag nem vagy csak kevéssé aktív anyagok jönnek létre – pedig a pregnenolon. A két út közötti Δ5–Δ4 átalakulást a pregnenolon–progeszteron átalakulást is végző dehidrogenáz biztosítja. Mindkét úton egy citokróm P450 enzim (CYP17A1) katalizálja az első két lépést, amelyek eredményeként gyenge androgén hatású vegyületek, a dehidroepiandroszteron (Δ5), illetve az androsztendion (Δ4) keletkeznek. Az androsztendion két irányba alakulhat tovább. Az egyik lehetőség, hogy 17β-dehidrogenáz hatására erősebb androgén, tesztoszteron képződik belőle. A tesztoszteront ezt követően egyes szövetekben az 5α-reduktáz DHTvé alakíthatja. A here Leydig-sejtjeinek enzimkészlete tesztoszteron-szintézisre determinálja őket, és férfiakban az androgének zöme innen származik, bár a mellékvese is hozzájárul a termelésükhöz. Az 5α-reduktáz-aktivitás például a prostatában jelentős, itt a DHT a jellemző végtermék. Nőkben a mellékvesében, és – kisebb mennyiségben – az ovariumban képződnek androgének. Az ösztrogének szintézise. Az ösztrogének szintézise során obligát előanyagok az androgének. Az androsztendion átalakulásának másik útja az A gyűrű aromatizációja és egy metilcsoport lehasítása (katalizáló enzim a CYP19, gyakrabban használt nevén aromatáz), amely eredményeként ösztron képződik. Hasonló módon a tesztoszteronból a leghatékonyabb endogén ösztrogén, az ösztradiol alakul ki. A 17β-dehidrogenáz az androsztendion–tesztoszteron átalakulás mintájára az ovariumban az ösztront ösztradiollá alakítja, míg az enzim egy másik (elsősorban a májban található) altípusa a fordított irányba történő átalakulást (ösztradiol→ösztron) katalizálja. Az ösztradiolt ugyancsak a májban egy citokróm P450 a kevésbé hatékony ösztriollá hidroxilálja. Az aromatáz enzim az ovarium ún. granulosasejtjeiben, terhesség esetén a placentában nagymértékben expresszált, ezért ezek a szervek az ösztradiol fő forrásai. Emellett azonban jelentős aromatázaktivitással rendelkezik a zsírszövet, és jelen van az enzim az agyban, az emlőben, a csontokban, sőt a here Sertolisejtjeiben is. A következmény, hogy ezek az extragonadalis szövetek is képesek (a helyben termelődő vagy a keringésben található, például a heréből vagy a mellékveséből származó androgénekből) ösztrogént (elsősorban ösztront) szintetizálni. Tehát ösztrogén képződik férfiakban és posztmenopauzális vagy ovarectomián átesett nőkben is. Mindennek a hormonok fiziológiás funkcióján túl egyes patológiás állapotokban, különösen hormondependens tumorok esetén van jelentősége. Az ovarialis ösztradioltermelésben jelentős a theca- és a granulosasejtek összehangolt működése. A thecasejtek ugyanis elsősorban LH-receptorral rendelkeznek, míg a fejlődő tüsző granulosasejtjei (legalábbis eleinte) dominálóan FSH-receptorokat expresszálnak. LH hatásra a thecasejtek androgén-előanyagokat (elsősorban androsztendiont) állítanak elő, amelyeket a granulosasejtekben az FSH által indukált aromatáz enzim alakít tovább ösztrogénekké. A szexuálszteroidok szintézise a hypothalamus–hypophysis rendszer szabályozása alatt áll, amelyre a későbbiekben térünk ki részletesebben. A nemi hormonok szintézisét gátló vegyületeket, amelyek közül elsősorban az aromatázgátlóknak, illetve az 5α-reduktáz-gátlóknak van terápiás szerepe, ugyancsak a későbbiekben ismertetjük.

4.1.2. Női nemi hormonok A női nemi hormonok az ösztrogének és a progeszteron. Az utóbbihoz hasonló hatású származékokat gesztagéneknek nevezzük. Az ösztrogének és a gesztagének – köszönhetően elsősorban az oralis fogamzásgátló készítmények széles körű használatának, illetve a posztmenopauzális hormonterápiának –, világszerte a leggyakrabban alkalmazott gyógyszerek közé tartoznak. Ennek tükrében szerteágazó fiziológiai szerepük és komplex farmakológiai hatásaik pontos ismerete különösen fontos. 4.1.2.1. A menstruációs ciklus


XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana Egy nő életében, gonadalis funkcióit tekintve, két esemény eredményez jelentős változást: a pubertás és a menopauza. A két esemény közötti időben, 30–40 éven keresztül, nemi működését az ismétlődő menstruációs ciklusokkal jellemezhetjük. Az ovarium a pubertásig nem mutat aktivitást, sem gametogén, sem endokrin funkcióját tekintve. A pubertás kezdetén hypothalamus nucleus arcuatusában található neuroncsoport, az ún. pulzusgenerátor, amely addig nem produkált neuronalis kisüléseket, aktiválódik, a hypothalamus GnRH-t termel, amely stimulálja az FSH- és az LH-felszabadulást a hypophysisből, és kezdetét veszi a ciklikus működés (49.2. ábra).



49.2. ábra. A menstruációs ciklus A női nemi ciklust a következő szakaszokra lehet osztani: follicularis vagy proliferatív fázis, amelyet az ovuláció követ, majd a lutealis vagy szekretoros fázis, amelyet a menstruáció zár le, és kezdődik az egész ciklus elölről. A pulzusgenerátor által a follicularis fázis elején létrehozott pulzusmintázat (gyakori, kisebb amplitudójú kisülések) a két gonadotrop hormon közül az FSH szintjét emeli kicsit erőteljesebben. Az FSH hatására az ovariumban néhány tüsző nagyobbodni kezd, majd 5–6 nap múlva közülük egy, a domináns tüsző, 823 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana gyors növekedésnek indul, granulosasejtjei (a thecasejtekkel szoros együttműködésben) FSH és LH hatására ösztrogént termelnek, egyre nagyobb mennyiségben. A 6–7. naptól az egyre növekvő ösztrogénszint gátló hatást fejt ki a hypophysis FSH- és LH-termelésére. A csökkenő FSH-szint elősegíti az éretlenebb, nem domináns tüszők regresszióját, a domináns, érett tüsző viszont tovább növekszik, és egyre több ösztrogént termel. Amikor az ösztradiolszint tartósan egy küszöbérték fölé kerül, hatása megfordul, egy rövid erőteljes pozitív feedbackhatást kifejtve, hirtelen nagy mennyiségű FSH és LH felszabadulásához vezet (preovulációs csúcs). Ennek hatására bekövetkezik az ovuláció, a petesejt kiszabadul, és kezdetét veszi a lutealis fázis. A tüszőruptúra következménye, hogy annak ürege megtelik vérrel (corpus haemorrhagicum), majd a luteinizált granulosa- és thecasejtek proliferálnak, és a vérrel telt üreg helyét elfoglalva létrehozzák a corpus luteumot, amely egyre növekvő mennyiségben progeszteront termel. Hatására a pulzusgenerátor kisebb frekvenciával és nagyobb amplitudóval működik, ami enyhe LH-dominanciát hoz létre. Mindennek következtében a progeszteron termelése és a differenciálódási folyamatok kerülnek előtérbe. Amennyiben nem következik be terhesség, a corpus luteum lassan degenerálódik, corpus albicanssá alakul. A hormonszintek esnek, a hypothalamus és a hypophysis felszabadul a feedback-hormonhatások alól, és újra elölről indul a ciklus. A hormonszintek változása és az ovuláció mellett a ciklust természetesen egyéb változások is jellemzik, amelyek elsődlegesen a női reproduktív szerveknek, az implantációra, terhességre való felkészítését szolgálják. Lényegét tekintve a follicularis fázisban az ösztrogének hatására létrejövő proliferálós folyamatok dominálnak, amelyet a lutealis fázisban a progeszteron hatás túlsúlya követ, amely egyrészt limitálja az ösztrogének proliferatív hatását, másrészt elősegíti a differenciálódást (lásd később, az ösztrogének, illetve a progeszteron hatásainak a leírásánál). Terhesség hiányában a corpus luteum degenerációja és a hormonszintek esése ahhoz vezet, hogy a proliferált, differenciálódott endometrium nem lesz fenntartható, és vérzés kíséretében leválik (menstruáció). Amennyiben a petesejt megtermékenyül és implantálódik, a blastocysta, majd a placenta által termelt humán choriogonadotropin (hCG) játszik eleinte jelentős szerepet. Szintje folyamatosan emelkedik, csúcsát a terhesség 5–6. hetében éri el, szerepe a corpus luteum LH-receptorainak stimulálása és így a szteroidhormon-szintézis fenntartása. Később szintje erősen lecsökken, hiszen ilyenkor már a placenta (a foetoplacentaris egység) nagy mennyiségben szintetizál ösztrogéneket és progeszteront, azaz nincs tovább szükség sem a corpus luteumra, sem annak hormontermelésére. 30–40 év ciklusos működés után az ovarium gametogén és endokrin funkciója hanyatlani kezd, és általában néhány évvel az 50 éves kor után a menstruációs ciklusok véget érnek, bekövetkezik a menopauza. 4.1.2.2. Ösztrogének Az emberben előforduló legfontosabb ösztrogén vegyületek, amint erre már utaltunk, az ösztradiol (a biológiailag legaktívabb ösztrogén), az ösztron és az ösztriol. Egészséges, fertilis korú nőben a napi ösztrogénszekréció, a ciklustól függően, 25–100 μg (90–350 nmol), az ösztradiol plazmaszintje a follicularis fázis elején 50 pg/ml közelében van, és 350–850 pg/ml-es csúcsot ér el az ovuláció előtt. A szekréció a terhesség során a napi 30 mg-os értéket is elérheti. Posztmenopauzális nők napi ösztrogéntermelése 5–10 μg (17–35 nmol). Férfiakban 2–25 μg (7–90 nmol) a napi szekréció. Már a XIX. század végén feltételezték, hogy az ovarium kétféle, a szexuális funkciókban jelentős szerepet játszó anyagot termel. 1926-ban Loewe és Lange fedezte fel, hogy ivarérett korú nők vizeletében nemi hormonok találhatók, majd két évvel később Zondek igazolta a jelenlétüket terhes nők vizeletében. E felfedezések talaján, 1929-ben Doisey, illetve Butenandt – egymástól függetlenül – kristályos formában izolálta az első ösztrogénhatású hormont, az ösztront, amely egyúttal az első kristályos formában izolált szteroidhormon is volt. További igen fontos lépés volt az ösztrogénekre (és egy újabb alapvető felfedezés az összes szteroid hormonra) vonatkozóan annak felismerése, hogy hatásaikat a célszervekben intracelluláris receptorokon fejtik ki (Jensen és Jacobsen, 1962). 4.1.2.2.1. Kémia Az ösztradiol, az ösztron és az ösztriol szerkezetét a 49.1. ábra mutatja be. A természetes humán ösztrogének 18 szénatomból állnak. Jellemzőjük egy fenolos A gyűrű (aromás gyűrű, C3-OH szubsztitúcióval) és a D gyűrű C17es pozíciójában egy β-OH vagy =O. A fenolos A gyűrű alapvető fontosságú az ösztrogénreceptorhoz történő kötődéshez.


XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana A természetes ösztrogének OH-csoportján telítetlen zsírsavakkal vagy szulfáttal történő konjugációval (például C17-OH-n: ösztradiol-valerát, ösztradiol-cipionát, ösztradiol-benzoát, C3-OH-n: ösztron-szulfát) olyan vegyületeket állítottak elő, amelyek általában im. depot-preparátumok alapját képezik. A természetes ösztrogének szerkezetét alapul véve a C17-es hidrogént alkilcsoportra cserélve (etinilösztradiol, mestranol, quinestrol) pedig olyan félszintetikus ösztrogénreceptor-agonistákat állítottak elő, amelyek a természetes vegyületeknél jobb oralis hasznosulással rendelkeznek. A fontosabb származékok szerkezetét a 49.3. ábra mutatja be.


XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana 49.3. ábra. A fontosabb ösztrogénreceptor-ligandok kémiai szerkezete A közelmúlt fejlesztéseinek eredménye az a felismerés, hogy az ösztradiol szerkezetében a B gyűrű C 7-es pozíciójában történő nagyméretű szubsztitúcióval tiszta ösztrogénreceptor-antagonistákhoz juthatunk (lásd 49.3. ábra). Ilyen vegyületek a fulvestrant és az ICI 164,384, ez utóbbi a klinikai tesztelés fázisában van. Egy speciális, kevert ösztrogénagonista és -antagonista hatáskomponenssel rendelkező vegyület a tibolon, szerkezetét tekintve egy 19-nortesztoszteron-származék (lásd később), amelyből ráadásul ösztrogén, gesztagén és androgén hatáskomponensű metabolitok is keletkeznek. A további szteroid szerkezetű ösztrogének közé tartoznak a lovak szervezetében található ún. equin ösztrogének (például equilenin és equilin). Az ún. konjugált ösztrogének is részben ilyen equin ösztrogéneket tartalmaznak. Nem szteroid szerkezetű vegyületek is rendelkezhetnek ösztrogén hatással. A legismertebbek közülük a stilbének, amelyek képviselője a dietilstilbösztrol (lásd 49.3. ábra), illetve a chlorotrianisen. További nem szteroid szerkezetű vegyületek: methallenestril, dienestrol, benzestrol, hexestrol, methestrol. A dietilstilbösztrol potenciális veszélyei (lásd később) miatt kiszorult a terápiából, de szerkezete visszaköszön egy új, speciális tulajdonságokkal rendelkező vegyületcsoportban, az ún. szelektív ösztrogénreceptor modulátoroknál (SERM; lásd később). Közéjük tartozik a stilbénekkel közeli szerkezeti rokonságban lévő clomifen, tamoxifen, toremifen, droloxifen, idoxifen, illetve a kissé más szerkezetű raloxifen, nafoxiden és cetchroman. Fontosabb képviselőik szerkezetét a 49.3. ábra mutatja be. Mindezen túl növényekben (például egyes pálmafajták, szójabab, poloskavész, barátcserje) is találhatók ösztrogénreceptorokhoz kötődő anyagok, az ún. fitoösztrogének, közülük némelyek gyógyászati célra is felhasználhatók. (Fitoösztrogéneket tartalmaz például az Extractum agni castus fructus, illetve az Extractum cimicifugae rhizomae). Emellett egyes fenolos szerkezettel rendelkező peszticidek (például DDT), ipari termékek (például poliklórozott bifenilek) is rendelkezhetnek ösztrogén- vagy antiösztrogén-hatással. Bár ez utóbbi vegyületek affinitása az ösztrogénreceptorokhoz alapvetően kicsi, mivel a környezetben nagy számban előfordulnak, és az élő szervezetben akkumulálódnak, potenciális veszélyforrásnak tekinthetők. Összefüggésbe hozták például őket az emlőrák iparosodott országokra jellemző egyre növekvő incidenciájával. 4.1.2.2.2. Hatásmód A szteroidhormonok, így az ösztrogének is, legfontosabb hatásaikat intracelluláris receptorokhoz kötődve fejtik ki, amelyek funkcionális szempontból ligandaktivált transzkripciószabályozók (aktivátorok vagy gátlók). Az ösztrogénreceptoroknak két altípusát különítjük el: az ERα-t és az ERβ-t. Az ERα-receptor elsősorban a női genitalékban/reproduktív szervekben (hüvely, méh, petefészek), valamint az emlőben és a hypothalamusban található. Az ERβ-receptor különösen a csontokban, a prostatában és az ovariumban mutat nagyfokú expressziót, emellett a tüdőben, az agyban és az erekben is megtalálható. Az ösztrogénreceptorok 6 funkcionális doménnel rendelkeznek. Az N-terminális A és B domén regulációs funkcióval rendelkezik, emellett az AF-1 (aktiváló funkció-1) szegmenst tartalmazza, amely az egyik transzkripciót aktiváló régió a receptoron. A C doménen található a DNS-kötő hely, ez biztosítja a gének szabályozó régióiban található, jellemző nukleotidszekvenciát tartalmazó, ún. ösztrogénreszponzív egységek (ERE) felismerését és az ahhoz történő kötődést. A D domén a sejtmag-lokalizációs szignált tartalmazza, míg a C-terminális E és F domén több fontos funkcióval is rendelkezik. Itt található a ligandkötő hely, itt van a receptor dimerizációjáért felelős és a második transzkripciót aktiváló (AF-2) régió. A legtöbb ösztrogénligand mindkét altípushoz egyforma vagy közel azonos affinitással kötődik. A fitoösztrogén genistein esetén lehet viszonylag jelentős affinitásbeli különbségről beszélni: az ERβ-hoz ötször nagyobb az affinitása, mint az ERα-hoz, míg a raloxifen az ERα-hoz mutat négyszer nagyobb affinitást. Az ösztrogénreceptorok a citoplazmában találhatók, intracelluláris fehérjékhez, főleg az ún. hősokkfehérjékhez kötött formában. Ezek a receptort inaktív állapotban stabilizálják, és DNS-kötő régióját gátolják. Ligand kötődése következtében a receptorról leválnak a gátló proteinek, konformációja megváltozik, és funkcionális doménjei szabaddá válnak (transzformáció). Ezt követi a receptor transzportja a sejtmagba (transzlokáció). Mindezek után jön létre az interakció a ligand–receptor komplex és a DNS között, mégpedig oly módon, hogy a receptor dimerizálódva a megfelelő gének ERE-egységeihez kötődik. A DNS-hez történt kötődés következménye a receptor AF régióinak a funkcióba helyezése, és a transzkripció beindítása (illetve gátlása). 826 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana Az AF-1 aktiválása – az ERα esetében, hiszen csak ez az altípus tartalmaz funkcionálisan aktív AF-1 régiót – mindig transzkripciót elindító eseménysorozatot eredményez. Az AF-2 funkció beindítása viszont – a ligandtól függően – transzkripciófokozással vagy -gátlással is járhat (lásd 49.4. ábra). A folyamat lényege az E/F doménen egy hidrofób kötőhely kialakulása, amely ún. koregulátorproteinek (több mint 20 ilyet ismerünk) megkötését eredményezi. A koregulátor fehérjék lehetnek koaktivátorok, amelyek hatására az ösztrogénreceptor és az RNS-polimeráz között megfelelő proteinek révén direkt kapcsolat jön létre és elindul az mRNS-szintézis. Az AF-2 azonban más ösztrogénreceptor-ligandok kötődése esetén olyan konformációban is stabilizálódhat, amely nem koaktivátorok, hanem korepresszorok kötődésének kedvez, és így a transzkripció gátlását eredményezi. A fenti bonyolult hatásmechanizmus eredményezi azt, hogy egy adott sejt ösztrogénreceptor készlete, konkrét aktivátor/represszor fehérjekészlete, a fehérjék egymáshoz viszonyított aránya és annak szabályozása döntő tényező lehet a sejt által a szexuálszteroidokra adott válasz specificitásában (lásd SERM vegyületek). Az ösztrogének ismertetett hatásmechanizmusán túl megfigyeltek olyan génregulációs lehetőségeket is, amelyeknek nem alapfeltétele az ERE-hez történő kötődés. Ilyenkor a ligand–receptor komplex direkt módon (nem koregulátorokon keresztül) lép interakcióba a DNS-hez kötött transzkripciós faktorokkal. Míg a klasszikus genomiális ösztrogénhatások igen lassan, órák alatt alakulnak ki, leírtak olyan szteroidhatásokat is, amelyek gyorsabban, percek, másodpercek alatt jönnek létre. Ezek egyik lehetséges magyarázata, hogy a szexuálszteroidok direkt módon aktiválhatják a MAPK (mitogénaktivált protein-kináz) kaszkádot, amely ugyancsak transzkripció-aktiváláshoz vezet, de gyorsabban, mint a fentiek. Emellett az ösztrogének G-protein-kapcsolt, illetve ionotrop membránreceptorok, valamint egyéb ioncsatornák működését is befolyásolhatják. Az ioncsatornákra kifejtett hatásokkal magyarázzák például a nemi hormonok és egyes metabolitjaik (ún. neuroszteroidok, például a progeszteron bizonyos származékai) egyes idegrendszeri hatásait. 4.1.2.2.3. Farmakológiai hatások Az ösztrogének alapvető hatása, hogy – elsősorban a nemi szervekben – elősegítik a proliferációt. A progeszteronnal együttműködve nőkben olyan alapvető folyamatokban vesznek részt, mint az embrionális fejlődés, a nemi érés, a szekunder nemi jellemzők kialakulása pubertáskor, a női nemi ciklus neuroendokrin szabályozása, az ovuláció, a reproduktív szervek felkészítése a megtermékenyítésre és az implantációra, a libidó fenntartása, valamint fontos szerepet játszanak a csont-, a fehérje és a lipidanyagcserében. Lényegesen befolyásolják a női habitust. Újabban feltételezik, hogy férfiakban is fontos szerepük van: például a spermatogenezisben, a viselkedésben és a csontanyagcserében. Az ösztrogének fejlődésre kifejtett hatásai . Az ösztrogének stimulálják a vagina, a méh és a tuba fejlődését. Elősegítik az emlő fejlődését pubertáskorban (ductusok növekedése, stroma fejlődése, zsír lerakódása), hozzájárulnak a női testforma, kontúrok kialakulásához (skeleton alakjának befolyásolása, zsíreloszlás megváltoztatása), kiváltják a gyors hossznövekedést, majd az epiphysisek záródásával leállítják a testnövekedést. A hónaljban és genitalisan szőrnövekedést okoznak, fokozzák a pigmentációt a jellemző bőrterületeken (genitalis régió, mellbimbó, areola). Szexuálspecifikus hatások ivarérett nőben . Az ösztrogének szexuálspecifikus hatásaikat az egyes szervekre a progeszteronnal együttműködve hozzák létre. Ennek során az ösztrogének és a progeszteron egymással szinergista és antagonista hatásokat fejthetnek ki. Amint erre már utaltunk, az ösztrogének jellemző hatása a proliferáció, míg a progeszteroné általában a differenciálódás. Az ösztrogének indukálják a progeszteronreceptorok szintézisét, és így a progeszteron hatásának előfeltétele a célszervre kifejtett előzetes ösztrogénhatás. Az ösztrogének a korábban említett módon meghatározó szerepet játszanak a menstruációs ciklus neuroendokrin szabályozásában. Az ösztrogének általános tulajdonsága, hogy a reproduktív szervekben fokozzák a sejtosztódást, növelik a sejtvolument. A reproduktív szervek vérátáramlását fokozzák, vizet és elektrolitot tartanak vissza, elősegítik a fehérjeszintézist és az aminosavak akkumulációját, azaz a reproduktív szervekre (és más szervekre is) anabolikus hatást fejtenek ki. Például az uterusra kifejtett hatások lényege is az, hogy annak minden rétegében hyperaemiát hoznak létre, fokozzák a sejtosztódást és a növekedést. Ezzel a menstruáció után elindítják az endometrium újbóli felépítését, a progeszteronreceptorokat indukálva pedig megteremtik a feltételeket a későbbi differenciálódásra. A cervicalis nyák mennyiségét és annak víztartalmát fokozzák (viszkozitását csökkentik), ami elősegíti a spermiumok penetrációját. A tubában is proliferációt okoznak, fokozzák a tubaizomzat kontraktilitását. Ösztrogének hatására a myometrium kontraktilitása is fokozódik. A hüvelyben fokozzák a sejtmag nélküli, ún. pycnoticus sejtek jelenlétét. 827 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana A proliferáció krónikus ösztrogénhatásra túlzott mértékű lehet, prolongált, nagyobb mennyiségű, nem ciklikus ösztrogénhatás ezért endometriumhyperplasiában nyilvánul meg. Mindezek alapján érthető, hogy az ösztrogénterápia vonatkozásában általánosan felvetődik a tumorok, elsősorban az endometrium carcinoma és az emlőrák kialakulásának fokozott kockázata (lásd később). Nem szexuálspecifikus hatások . Az ösztrogének anabolikus, só- és vízretenciót okozó hatásáról már volt szó, mindez a vagina és az uterus mellett elsősorban a bőrben és a nyálkahártyákban jelentős. A só- és vízháztartásra kifejtett hatás fokozhatja az oedemahajlamot (amihez az is hozzájárul, hogy elősegítik az intravascularis folyadék mozgását az extracelluláris térbe). Lényeges hatást fejtenek ki az ösztrogének a csontokra, aminek a jelentősége különösen a posztmenopauzális ösztrogéndeficit során válik szembetűnővé (fokozott osteoporosis-rizikó). Az ösztrogének alapvető csonthatása, hogy csökkentik az osteoclastok számát és aktivitását. Mivel a csontok folyamatosan átépülnek, lényeges, hogy az osteoclastok reszorptív és az osteoblastok csontfelépítő tulajdonsága egyensúlyban legyen, ami jellemző a korai felnőttkorra (kb. 40 éves korig). Az egyensúly fenntartásában jelentős szerepe van az ösztrogéneknek, amit az is mutat, hogy menopauza után a reszorptív folyamatok kerülnek túlsúlyba. A fejlődés során az ösztrogéneknek a skeletonra kifejtett hatásáról már volt szó. Az ösztrogéneknek a férfi csontrendszerre kifejtett hatását mutatják azok az esetek, amikor ösztrogénreceptor- vagy aromatáz enzim hiányos férfiakban osteoporosist és az epiphysisfugák záródásának a hiányát írták le. Az ösztrogének hatására fokozódik a májban egyes hormonok transzportfehérjéinek (SHBG, CBG, TBG), valamint a transzferrinnek és az angiotenzinogénnek a szintézise. Fokozódik a fibrinogén, valamint a VII., VIII., X. és XII. alvadási faktor szintézise is, és csökken a protein C, valamint az antitrombin III szintje (fokozott véralvadási hajlam). Egyúttal azonban csökken a PAI-1 szintje is, ami viszont a fibrinolitikus aktivitást fokozza. A prokoagulációs és a fibrinolitikus hatás fiziológiásan egyensúlyban van, nem fiziológiás ösztrogénhatásra viszont ez az egyensúly felborulhat, és a véralvadás fokozása kerülhet előtérbe. A keringési hatások között említést érdemel, hogy az ösztrogének dilatálják az ereket. Ösztrogének indukálják a NOS-t, fokozzák a prosztaciklintermelést, emellett nem genomiális hatásként ösztrogén adása után perceken belül emelkedik az NO-szint, ami elősegíti a vasodilatatiót. Tartós ösztrogénadagolás hatására csökken a renin-, az ACE- és az endothelin-1-szint, és az AT1 angiotenzinreceptor expressziója. Mindezek a változások általában a vérnyomás enyhe csökkenését eredményezik. Egyidejűleg azonban fokozódik a májban az angiotenzinogén szintézise, ami megmagyarázhatja az ethinylestradiol időnként megfigyelt vérnyomásemelő hatását. Az ösztrogének fokozzák az endothelsejtek növekedését, és gátolják a vascularis simaizomsejtek proliferációját. Az ösztrogének lipidanyagcserére kifejtett hatásai közül kiemelhető, hogy csökkentik az LDL-, míg növelik a HDL-szintet (antiatherogen hatás). A lipidmetabolizmust érintő további hatások, hogy a trigliceridek szintje enyhén emelkedik, míg a koleszteriné csökken. Az utóbbiban szerepet játszik, hogy az ösztrogének megváltoztatják az epe összetételét, növelve benne a koleszterin, csökkentve az epesavak szekrécióját. Mindez viszont kedvez az epekőképződésnek. Bár az ösztrogének enyhén csökkentik az éhgyomri vércukorszintet és az inzulinkoncentrációt is, jelentős hatásuk nincs a szénhidrát-anyagcserére. További hatásaik, hogy elősegítik a korral járó abdominalis zsírlerakódást, fokozzák a bőr melanintartalmát (lásd chloasma gravidarum), gátolják a faggyúmirigyek funkcióit, aktiválják a stresszrendszer központi elemeit, fokozzák a CRH termelést és a szimpatikus aktivitást. 4.1.2.2.4. Farmakokinetika Felszívódás. A természetes ösztrogének lipofil vegyületek, a bélből jól felszívódnak. Biológiai hasznosulásuk azonban, jelentős first pass metabolizmusuk (a májban gyorsan átalakulnak) miatt, nagyon csekély (a speciális, ún. mikronizált ösztradiol esetében kicsit jobb). Mindez az oralisan adott természetes ösztrogének esetén nagy máj/perifériás hatás arányt eredményez, és ez befolyásolhatja a vegyületek hatás/mellékhatás spektrumát. A májhatás tehető felelőssé például alvadási faktorok fokozott szintéziséért vagy az epepanaszok gyakoribb előfordulásáért. Ennek elkerülése érdekében a természetes ösztrogéneket lehet parenteralisan (injekció, orrspray, transzdermális tapasz illetve gél) vagy lokálisan (például vaginalisan) alkalmazni. Ugyanakkor viszont azzal is érdemes tisztában lenni, hogy a májat kevésbé terhelő készítmények esetén csökkenhetnek az ösztrogének egyes kedvező mellékhatásai is, például a lipidszintre kifejtett előnyös hatásuk. A 17-es vagy 3-as pozícióban konjugált ösztrogénkészítmények kifejlesztésére elsősorban azért került sor, hogy ezek az im. injekció helyén depót képezzenek, amelyekből az ösztrogén lassan hidrolizál, és felszívódva


XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana napokig-hetekig egyenletes plazmaszintet eredményez. Emellett az ösztradiol-valerát és a konjugált equin ösztrogének oralis terápiára is alkalmasak. A félszintetikus és szintetikus ösztrogének kifejlesztésénél más esetekben is az volt a fő szempont, hogy a szer biológiai hasznosulása fokozódjon. A C 17-etinil-származékok oralis biológiai hasznosulása jó, ezért a gyakran használt oralis készítmények, például a fogamzásgátlók ösztrogénkomponensként általában az ebbe a csoportba tartozó ethinylestradiolt (etinilösztradiolt) tartalmazzák. A stilbének többségének ugyancsak jó a felszívódása és biológiai hasznosulása oralis adagolás esetén. Eloszlás. A szervezetben szintetizált vagy a kívülről bevitt természetes eredetű ösztrogének a vérben túlnyomórészt plazmafehérjékhez kötődnek. Például az ösztradiol több mint kétharmada a szexhormonkötő globulinhoz (SHBG) kötődik, közel egyharmada – kisebb affinitással – albuminhoz. A szabad formában lévő ösztradiol a plazmában kb. 1%, és mivel csak ez képes a sejtekbe bejutni, ez felel a biológiai hatásért. Az igen nagy fokú plazmafehérje-kötésnek azért van jelentősége, mert az SHBG-szintben beállt változás jelentős következményekkel járhat a szabad hormonkoncentrációra, ami viszont befolyásolhatja az ösztrogénhatás mértékét. Az SHBG szintjét emelik például a pajzsmirigyhormonok és maguk az ösztrogének, míg a kortikoszteroidok, az androgének, a progeszteron, a növekedési hormon és az inzulin csökkenti az SHBG szintjét, ami a szabad ösztradiolszint emelkedéséhez vezethet. Az ethinylestradiol elsősorban albuminhoz kötődik a plazmában, SHBG-hez viszont nem. Metabolizmus. Amint erre már utaltunk, a természetes ösztrogének a májban rendkívül gyorsan metabolizálódnak, felezési idejük percekben mérhető. Az ösztradiol gyorsan ösztronná és ösztriollá alakul. A kiürülés glukuronidált és szulfatált származékok formájában a vizelettel és az epével történik. Az epéből a bélbe került konjugátumok a bélben újra aktív vegyületekké hidrolizálódhatnak, amelyek felszívódva ismét a májba kerülnek (enterohepaticus körforgás). Az ethinylestradiol ugyancsak a májban metabolizálódik, de lebomlása lényegesen lassúbb, a felezési ideje 13–27 óra. 4.1.2.2.5. Mellékhatások Mivel az ösztrogének alkalmazása leggyakrabban preventív jellegű, ráadásul a fogamzásgátlás esetén még csak nem is patológiás állapot megelőzése a cél, az ösztrogének alkalmazásával járó veszélyek ismerete, ennek alapján például azon személyek kiszűrése, akiknél a mellékhatások rizikója nagyobb, különösen fontos. Az ösztrogének alkalmazására legtöbbször a gesztagénekkel kombinációban kerül sor, ezért mellékhatásaik szétválasztása nehézséget jelenthet. A leggyakrabban ilyenkor nem is az ösztrogének egyedi rizikóját, hanem az ösztrogén/gesztagén kombinációval kapcsolatos erre vonatkozó adatokat kell mérlegelni, mert amint a későbbiekben látni fogjuk, befolyásol(hat)ják egymás kívánatos vagy nemkívánatos hatásait. További megfontolást igényel az a körülmény, hogy az ösztrogének két gyakori alkalmazása (fogamzásgátlás, posztmenopauzális hormonpótlás) során eltérő összetételű és hatóanyag-mennyiségű (posztmenopauzális hormonpótlás esetén például kisebb ösztrogéntartalmú) készítményeket használunk, amelyek hatása két eltérő életkorú, általános egészségi állapotú (posztmenopauzális hormonpótlás esetén például idősebb, nagyobb általános rizikójú) populációcsoportot érint. Ezek alapján nehéz pontosan meghatározni az ösztrogének mellékhatásait általában, sokkal inkább az egyes (ösztrogéneket is érintő) indikációk során használt hormonkombinációk mellékhatásairól lehet beszélni. A következőkben ezért megpróbáljuk az ösztrogének általános, potenciális veszélyeit röviden jellemezni, míg a konkrét indikációkra vonatkozó mellékhatásokra a későbbiekben visszatérünk. Tumorkeltő hatás. Állatkísérleti adatok és a nagy dózisú ösztrogén-monoterápiával kapcsolatos tapasztalatok egyértelműen arra utalnak, hogy az ösztrogének különböző tumorok keletkezését indukálják, ami tulajdonképpen nem nagy meglepetés az ösztrogének sejtproliferatív hatásainak ismeretében. A kérdés tehát inkább úgy vetődik fel, hogy a kis dózisú, illetve a progeszteronnal kombinált ösztrogének mennyire veszélyesek ebben a tekintetben: • Endometrium-carcinoma. Míg tartós ösztrogén-monoterápia esetén az endometrium-carcinoma rizikója egyértelműen növekszik (a kezelés tartósságától és a dózistól függően 2–15-szörös veszélyt mutattak ki a vizsgálatok), ha az ösztrogén mellé gesztagént is adunk, a rizikó drámaian csökken, sőt bizonyos korcsoportban, megfelelő dózis esetén akár a kontroll alá csökkenhet. Az endometrium esetében tehát a gesztagének ellensúlyozzák az ösztrogének carcinogen hatását. • Emlőrák. A tartós ösztrogénterápia emlőrák esetében is fokozza a rizikót, a gesztagének ezt azonban nem védik ki, sőt egyes vizsgálatok szerint posztmenopauzális hormonpótlás esetén akár tovább is növelhetik annak a veszélyét. A vizsgálati eredmények azonban itt is ellentmondóak: egy nemrégiben lezárult vizsgálat nem


XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana mutatott ki összefüggést a kombinált ösztrogén-gesztagén oralis fogamzásgátlók használata és az emlőrák gyakorisága között. • Egyéb tumorok. Felvetődött az ösztrogének hepaticus adenomát okozó hatása, amely ha fenn is áll, nem jelent komoly egészségkárosító veszélyt, mert az ilyen elváltozások benignusnak és reverzibilisnek bizonyultak. Kizárólag a dietilstilbösztrolra jellemző tumorkeltő hatás, hogy a terhesség alatt kezelt anyák leánygyermekeiben fokozza a vaginalis és cervicalis adenocarcinoma veszélyét. A cardiovascularis rendszerre és a véralvadásra kifejtett hatások. Az ösztrogéneknek a cardiovascularis rendszerre és a véralvadásra kifejtett hatásait tekintve is ellentmondóak a vizsgálati eredmények. Amint ezt korábban jeleztük, az oralisan adott ösztrogének a lipidszintekben kedvező irányú változásokat okoznak, bár a trigliceridszintet enyhén emelik. Az már a kombinált készítményekkel kapcsolatos probléma, hogy a gesztagének e kedvező változások ellen hatnak. Míg a korai vizsgálatok arról számoltak be, hogy az ösztrogének nagy adagban vérnyomás-emelkedést okozhatnak, a jelenleg használatos adagban valószínűleg nincs jelentős hatásuk a vérnyomásra. Ugyanez a helyzet az ösztrogének oedemakészséget fokozó hatásával, bár ez a mai, kisebb hatóanyag-tartalmú készítményeknél is manifesztálódhat. Az alvadási rendszer egyensúlyát egyértelműen felboríthatják az ösztrogének. Az oralisan alkalmazott ösztrogének fokozzák a vénás thrombosisok és a stroke veszélyét, míg egyéb cardiovascularis betegségeket illetően általában nem jelentenek fokozott veszélyt, illetve enyhén csökkenthetik a rizikót. E hatások jelentősége szintén attól függ, hogy milyen korú, milyen cardiovascularis állapotú nőt kezelünk ösztrogénnel, tartalmaz-e a készítmény gesztagént is, és milyen a szerek hatóanyagtartalma. Hüvelyi vérzés. Posztmenopauzális korban levő nők hüvelyi vérzése aggasztó diagnosztikus jel lehet, hiszen az endometrium-carcinoma sokszor ezzel a tünettel jelentkezik. A posztmenopauzális hormonterápia mellékhatása is lehet a méhvérzés (napjainkban a posztmenopauzális vaginalis vérzés vezető oka a hormonterápia), amely viszont ezáltal diagnosztikus problémát okozhat, és egy fontos figyelmeztető jel elhanyagolásához vezethet. Ezért a posztmenopauzális hormonpótlást célszerű a lehető legkisebb ösztrogénmennyiséggel, a készítményt ciklikusan adagolva végezni, amely jellemző és megjósolható elvonási vérzést okoz. Minden szokatlan időpontban jelentkező vérzés fokozott figyelmet igényel. A fogamzásgátló terápia során kialakult esetleges vérzési rendellenességekért (például nem a várt időpontban jelentkező ún. áttörő vérzés) is terheli részfelelősség az ösztrogéneket. Egyéb mellékhatások. Ösztrogénkezelés alatt kezdetben gyakran alakul ki hányinger és hányás, amelynek mértéke később általában csökken. Az emlő megnagyobbodása, fájdalmas feszülése is gyakori panasz. Utaltunk rá korábban, hogy oralisan adott ösztrogének, a koleszterinürítésre kifejtett hatás következményeként, fokozhatják az epekőképződésre való hajlamot. Súlyos problémát jelenthet, hogy az ösztrogének egyes esetekben migrént provokálnak, fokozhatják a migrénes rohamok gyakoriságát. Emellett hyperpigmentatio, valamint endometriosis kiújulása és az azzal járó panaszok (például fájdalom) lehetnek kellemetlenek a készítményt szedő nő számára. Serdülőkorban az ösztrogének az epiphysisporcok záródásához, így a hossznövekedés leállásához vezetnek. Használatukat ezért ilyenkor kerülni kell! Az ösztrogének a cukoranyagcserét – a ma használatos adagjukban – lényegesen nem befolyásolják, ami azonban nem jelenti azt, hogy diabeteses betegben alkalmazásuk ne igényelne fokozott körültekintést. Az ösztrogének magzatra kifejtett hatását illetően a diethylstilbestrol súlyos mellékhatására már utaltunk, ennek a vegyületnek a használatát terhesség lehetősége esetén mindenképpen kerülni kell. A többi ösztrogén vegyületet illetően felvetődik az, hogy mind fiú, mind lánymagzat esetén genitalis fejlődési zavarok alakulhatnak ki, ezért terhesség alatt az ösztrogének alkalmazását általában célszerű kerülni. Vannak olyan elképzelések, amelyek a környezeti ösztrogénszenynyezést (lásd előbb) teszik felelőssé egyes magzati fejlődési anomáliákért. Arra utaló jel azonban nincs, hogy a kis hatóanyag-tartalmú fogamzásgátló készítmények, amennyiben mégis terhesség következik be, bármilyen károsító hatást fejtenének ki a magzatra. 4.1.2.2.6. Terápiás indikációk Oralis fogamzásgátlás és posztmenopauzális hormonterápia . Az ösztrogének két leggyakoribb alkalmazási területe. Mindkét esetben jellemzően ösztrogén–gesztagén kombinációt használunk. A terápia során használt egyik jellemző ösztrogénkomponens az ethinylestradiol•, az oralis fogamzásgátlók esetén szinte kizárólag ezt a vegyületet használjuk. Posztmenopauzális hormonpótlásra viszont inkább – oralisan mikronizált formában, transdermalisan vagy orrspray formájában – az ösztradiolt (estradiol•), az ösztradiol830 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana valerátot (estradiol valerat•) vagy a konjugált ösztrogéneket alkalmazzuk. Forgalomban van Magyarországon a menopauza utáni panaszok kezelésére/megelőzésére a korábban már említett tibolon• is. Lokális elváltozások kezelésére az ösztriolt (estriol•) vagy az ösztradiolt használjuk. Fontos annak ismerete, hogy amennyiben a szisztémás ösztrogéneket nem a klasszikus oralis úton alkalmazzuk, májhatásuk jelentősége csökken, ami együtt jár azzal, hogy néhány nemkívánatos, illetve előnyös mellékhatásuk kevésbé kifejezett lesz (lásd előbb). A fogamzásgátlóként leggyakrabban használt ethinylestradiol és a posztmenopauzális hormonpótlásra használt ösztrogének hatását és oralis dózisát (részletesebben lásd később) nehéz összehasonlítani. Összességében azt mondhatjuk, hogy – bár az utóbbi években dózisredukcióra került sor – a fogamzásgátló készítmények nagyobb ösztrogénmennyiséget (20–50 μg ethinylestradiol) tartalmaznak, mint azok, amelyeket posztmenopauzális hormonterápiára használunk (általában például 0,625 mg konjugált ösztrogén, ami kb. 5–10 μg ethinylestradiolnak felel meg). Tekintve a két előbbi indikáció komplexitását, azokat részletesebben két külön fejezetben, a gesztagének jellemzése után tárgyaljuk. Primer hypogonadismus kezelése. A kezelést általában 11–13 éves korban kezdjük, és célunk, hogy a fiziológiás pubertáshoz hasonló változásokat idézzünk elő a hormonpótlással. Kis ösztrogénadagokkal (0,3 mg konjugált ösztrogén vagy 5–10 μg ethinylestradiol) kezdjük a kezelést, majd folyamatosan emeljük a felnőttadagig (0,625 mg, illetve 10–20 μg). A kezelést ciklikusan, minden hónap 1–21. napján alkalmazzuk. Az első méhvérzés megjelenése után gesztagén komponenst is adunk a kezeléshez. Egyéb indikációk. Ösztrogén/gesztagén kombinációk indikációi lehetnek az ún. dysfunctionalis vérzések (anovulációs ciklusok során kialakult tartós vérzések), polymenorrhoea (gyakori, rövid ovulációs ciklusok, túl gyakori menstruációs vérzéssel), dysmenorrhoea (a havi vérzés megjelenésekor erőteljes görcsökkel járó tünetegyüttes), premenstruális panaszok (vegetatív panaszok, depresszió, vízretenció, mastopathiák), illetve szekunder amenorrhoea. Ösztrogén/gesztagén kombináció használható továbbá a menstruáció időpontjának az eltolására, például sportolók esetében. A felsorolt esetekben azonban az ösztrogének nem obligát alkotórészei a kezelésnek, amennyiben az ösztrogének kontraindikáltak (lásd később), sokszor gesztagén-monoterápiával is eredmény érhető el. Szóba jöhetnek továbbá az ösztrogének az ovariumfunkció gátlására abban az esetben, ha az ovarium által túlzott mennyiségben termelt androgének hirsutismust vagy amenorrhoeát okoznak. Ilyenkor vagy nagy ösztrogén- (például 50 μg ethinylestradiol-) tartalmú fogamzásgátló készítményt, vagy kisebb ösztrogéntartalmú készítményt használunk, GnRH-szuppresszióval kiegészítve. Egyes országokban – szigorú kritériumok betartásával és alapos mérlegelés után – alkalmazhatnak ösztrogéneket a pszichés és szomatikus zavarokat okozó túlzott magasságnövekedés leállítására (epiphysisporcok zárása). Ilyenkor napi 0,1–0,5 mg ethinylestradiolt adnak. Szintén előfordulhat az ösztrogének használata kisebb vérzések csillapítása céljából, amikor a véralvadásra kifejtett mellékhatásukat használhatjuk ki. Bővebben lásd a 36. fejezetben. A fitoösztrogének klinikai akalmazása. A fitoösztrogének közül premenstruális szindróma, mastodynia, menstruációs zavarok kezelésére használható az Extractum agni casti fructus• (illatos barátcserje termésének a kivonata), míg menopauza során fellépő neurovegetatív panaszok enyhítésre jön szóba az Extractum cimicifugae rhizomae• (poloskavész vagy indiánasszony gyökerének a kivonata), amelyekre vonatkozóan (hatásosság, hosszú távú kezelés mellékhatásai) azonban általában nincsenek olyan jól dokumentált és megbízható adataink, mint az ösztrogén–gesztagén kombinációkra vonatkozóan. 4.1.2.2.7. Kontraindikációk Nem használhatunk ösztrogéntartalmú készítményt, ha a betegnek ösztrogéndependens tumora (például endometrium- vagy emlőcarcinomája), endometriosisa, nem kivizsgált és nem diagnosztizált genitalis vérzése, akut vagy súlyos krónikus májbetegsége, illetve thromboemboliás betegsége/anamnézise van. Nem adhatunk ösztrogént Dubin–Johnson- vagy Rotor-szindróma (terhességi pruritus), illetve idiopathiás terhességi icterus kórelőzménnyel sem. Erős dohányosoknál is ajánlott kerülni az ösztrogéneket. 4.1.2.3. Szelektív ösztrogénreceptor-modulátorok (SERM) A SERM csoportból jelenleg klinikailag használt vegyületek a clomifen•, a tamoxifen•, a toremifen és a raloxifen•. Kifejlesztés alatt áll a droloxifen, az idoxifen, a nafoxiden és a cetchroman. A jelentősebb vegyületek 831 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana szerkezetét a49.3. ábra mutatja be. Ezek a vegyületek elnevezésüket onnan kapták, hogy egyes szervekben ösztrogénagonista, míg más szervekben -antagonista hatásokat tudnak kifejteni. Talán nem szükséges annak részletezése, hogy mennyire fontos lehet például a posztmenopauzális hormonterápia során olyan szer alkalmazása, amely a csontokra ösztrogénagonistaként hatva az osteoporosis megelőzésében hatékony, de például az endometriumban vagy az emlőben nem viselkedik agonistaként, és így nem jár fokozott tumorrizikóval. 4.1.2.3.1. Hatásmód Az, hogy egy ösztrogénreceptorhoz kötődő vegyület serkentő vagy gátló hatást vált ki, több tényezőtől is függ. Azok a vegyületek, amelyek az endogén agonisták (ösztradiol) kötődését, és így a sejtmagba történő transzlokációt és/vagy a dimerizációt gátolják, egyértelműen tiszta antagonisták. Mindazok a ligandok viszont, amelyek a receptor–DNS interakciót létrehozzák, amellett, hogy a konstitutív AF-1-et általában aktiválják (génexpresszió), a ligandfüggő aktivitású AF-2-re különbözőképpen hathatnak (génexpresszió vagy génrepresszió, lásd 49.4.ábra), így kiváltanak valamilyen, a ligandra jellemző aktivitási mintázatot. Azt, hogy az adott vegyület egy-egy szervben milyen hatásra képes, az egyes sejtek (szervek) receptorkészlete, az aktivációt szabályozó egyes kofaktor proteinek jelenléte vagy hiánya, egymáshoz viszonyított arányuk, az aktiválásukhoz szükséges AF-1-, illetve AF-2-aktiváltsági fok és az egyes ligandok által létrehozott konkrét térszerkezetből eredő transzkripciót aktiváló képesség együttesen dönti el.

49.4. ábra. Az ösztrogénreceptorok doménjei és az AF-2 funkció Így fordulhat elő, hogy egy hatóanyag az egyik szervben agonistaként, a másikban parciális agonistaként, a harmadikban pedig tiszta antagonistaként viselkedik, míg egy másik hatóanyag teljesen más hatásokat vált ki: esetleg ott agonista, ahol az előző gátolt és ott gátol, ahol az előző serkentett.


XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana 4.1.2.3.2. Farmakológiai hatások A leggyakrabban használt SERM típusú vegyületek legfontosabb hatásait – az ösztradiolhoz hasonlítva – a 49.1. táblázat mutatja be.

11.3. táblázat - 49.1. táblázat A SERM típusú vegyületek hatásai Hatás

Ösztradiol

Tamoxifen

Toremifen

Raloxifen

Endometrium

+++

+

?

ø

Emlő

+++

–

–

–

Csont

+++

+

ø

++

Vasomotor hatások

+++

+(+)

+(+)

+(+)

+

++

+

Kedvező hatások

lipid +++

+: serkentő hatások, –: gátló hatások, : a hatás hiánya, ?: nem tisztázott hatás 4.1.2.3.3. Farmakokinetika A SERM vegyületek többségének jó a felszívódása és a biológiai hasznosulása oralis adagolás esetén. Bár a raloxifent nagyfokú first pass metabolizmus jellemzi (biológiai hasznosulása 10% alatt van), a májban keletkező metabolitok nem jelentenek problémát, így ezt a vegyületet is oralisan alkalmazzuk. A clomifen igen hosszú felezési idővel rendelkezik (5–7 nap), aminek erős plazmafehérje-kötés, enterohepaticus körforgás és a zsírszövetben történő akkumuláció az oka. Részben metabolizált formában elsősorban a széklettel ürül. A tamoxifen metabolizmusa során az alapvegyületnél részben hatékonyabb aktív metabolitok képződnek a májban. Két eliminációs fázisa közül az első 7–14 órás felezési idejű, a második 4–11 napos. Az első fázist alapul véve naponta kétszer adjuk, de a második fázis miatt az egyensúlyi plazmaszint csak 3–4 hét alatt áll be. Metabolitjai elsősorban az epével ürülnek. A raloxifen felezési ideje 28 óra, és konjugált metabolitjai az epével ürülnek. 4.1.2.3.4. Klinikai jelentőség, terápiás indikációk Emlőtumorok Tamoxifen.Amint a 49.1. táblázatban látható, a tamoxifen ösztrogénagonista hatást fejt ki a csontokra, a májra és az endometriumra, míg ösztrogénantagonistaként viselkedik az emlőben. Mivel affinitása az ösztrogénreceptorokhoz viszonylag kicsi, a tamoxifenterápia során nagy adagok alkalmazására van szükség (10–20 mg oralisan, naponta 2-szer). Elsősorban ösztrogéndependens emlőrák adjuváns és palliatív kezelésére használatos. Egyértelműen bizonyított, hogy ösztrogénreceptor-pozitív tumorok esetében jelentősen javítja a túlélést, és csökkenti a tumor kiújulásának a veszélyét. Mivel a tamoxifen az ösztradiolnál gyengébb agonista hatásokkal rendelkezik, menopauza előtti tartós (különösen az esetleges preventív célú) alkalmazása erősen megkérdőjelezhető. (Ez az állítás minden jelenleg használatos SERM-re vonatkozik.) A tamoxifen antiösztrogén hatásaiból ered, hogy egyes betegeken hőhullámot vált ki. Ösztrogénagonista tulajdonságából következik viszont endometrium-hyperplasia, polypok és carcinoma (2–3-szoros rizikófokozódás) kialakulásának a veszélye. Kedvező, ösztrogénagonista hatást fejt ki a csontokra és a lipidprofilra, de fokozhatja a thromboemboliás betegségek veszélyét.


XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana Leggyakoribb mellékhatásai: hányinger, hányás és hőhullám, ezek a betegek kb. 25%-ában jelentkeznek. A terápia során a tumor rezisztenssé válhat tamoxifenre, ami átlagban 5 év kezelés után a szer hatásának a csökkenéséhez vezet. Toremifen.A toremifen szerkezetében, hatásaiban, indikációjában és mellékhatásaiban is a tamoxifenhez hasonlít. Osteoporosis Raloxifen.A raloxifen legerősebb ösztrogénagonista hatását a csontokban fejt ki. Egyértelműen antagonistaként viselkedik az emlőben, kedvező, agonista jellegű hatása van a lipidprofilra, viszont nem fejt ki proliferatív hatást az endometriumra, és nem fokozza az endometrialis tumorok veszélyét. Alkalmas a posztmenopauzális csontanyagcsere-zavarok (osteoporosis) megelőzésére, nem képes azonban teljes mértékben helyettesíteni a posztmenopauzális ösztrogénterápiát, mivel a vasomotoros panaszokat nem enyhíti, sőt a vegyület maga is hőhullámokat válthat ki. További mellékhatásai az izomgörcsök, és fokozhatja a thromboemboliás betegségek (mélyvénás thrombosis és tüdőembolia) veszélyét. Ovuláció kiváltása Clomifen.A clomifen sokáig tiszta antiösztrogén hatáskomponensű vegyületként volt ismeretes, csak az utóbbi években derült fény arra, hogy ösztrogénagonista hatásokkal is rendelkezik, így tulajdonképpen a SERM családba tartozik. Mivel gyenge parciális agonista tulajdonságai csak ösztrogénhiány esetében manifesztálódnak, a clomifent terápiásan gyakorlatilag antiösztrogénként alkalmazzuk, ovuláció kiváltására. Hatásának lényege, hogy gátolja az ösztrogének negatív feedback-hatását a hypothalamus–hypophysis tengelyre, ami fokozott gonadotropin-termeléshez és tüszőéréshez vezet. Infertilis, anovulációs, de intakt hypothalamus–hypophysis tengellyel és megfelelő endogén ösztrogéntermeléssel rendelkező, teherbe esni nem képes nőket kezelhetünk clomifennel, ovuláció kiváltása és a teherbe esés elősegítése céljából. Értelmetlen viszont a clomifen használata akkor, ha az ovarium vagy a hypophysis elégtelen működése áll a háttérben. A clomifen terápiás adagja 50 mg 5 napon át. Amennyiben ez az adag ovulációt vált ki, addig ismételhető ez a kezelési séma, amíg létre nem jön a terhesség. Ha ez az adag hatástalan, duplájára emelhető. Ha ovuláció létrejön, de terhesség nem alakul ki, a következő kezelést a ciklus 5. napján javasolt elkezdeni. Erre a kezelésre a betegek 80%-a reagál, a nem reagáló betegeknél kicsi az esély arra, hogy nagyobb adagra reagálni fognak. Természetesen a clomifenterápia kiegészíthető egyéb készítmények, például gonadotropinok adásával. A clomifen logikus veszélye a többszörös tüszőérés, ovariummegnagyobbodással, ikerterhesség kockázatával (esélye 10%) és ovariumcysták kialakulásával. Leggyakoribb mellékhatása menopauzára emlékeztető jellegű hőhullám jelentkezése. Okozhat kisebb látászavarokat, fejfájást, obstipatiót, hajhullást és allergiás reakciókat. Kellemetlen mellékhatásai közé tartozik a hányinger, a hányás, az idegesség, a feszültség, egyéb pszichés változások, a súlygyarapodás, a gyakoribb vizelési inger, a nagyobb volumenű menses. A clomifen antiösztrogén hatásai az endometrium és a cervicalis nyák valamint a tüszőérés vonatkozásában terápiás hatása ellen dolgoznak, és ronthatják terhesség kialakulásának az esélyét. Emellett a lutealis fázis dysfunctiójához is vezethet a használata. Mindezek alapján egyes vélemények szerint egyéb kezelési stratégiák (hMG, hCG, GnRH-analógok használatával) előnyösebbek lehetnek az infertilitás kezelése céljából. Ráadásul a clomifennek állatkísérletekben teratogén hatása van. Bár emberben nem találták jelét ilyen hatásnak, terhességben kontraindikált a használata. Egyes adatok szerint a több mint egy éven át tartó clomifenkezelés emelheti kis malignitású ovariumcarcinoma kialakulásának a veszélyét. Mivel a clomifen az ovarium megnagyobbodását okozza, az ovulációt indukáló terápiával kapcsolatban különös óvatosságot és gondos előzetes kivizsgálást igényelnek az eleve megnagyobbodott ovariummal rendelkező, illetve az általános hasi panaszokat jelző nőbetegek. 4.1.2.4. Antiösztrogének Antiösztrogén hatás érhető el, amennyiben az endogén ösztrogének receptoriális hatásait (ösztrogénreceptorantagonisták) vagy az ösztrogének szintézisét gátoljuk. 4.1.2.4.1. Ösztrogénreceptor-antagonisták


XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana Szemben az előbbi SERM típusú vegyületekkel, a fulvestrant (szerkezetét lásd 49.3. ábra) kizárólag antiösztrogén hatásokkal rendelkezik. Nagy (a tamoxifenhez képest több mint 30-szoros) affinitással kötődik az ösztrogénreceptorokhoz, és gátolja azok transzlokációját és dimerizációját. Tamoxifenrezisztens, ösztrogénreceptor-pozitív metasztatizáló emlőrák kezelésére használható posztmenopauzális nőkben. Mivel a bélből nem szívódik fel, csak parenteralis (im.) terápiára alkalmas. Kísérleti stádiumban lévő ösztrogénantagonista az ICI 164,384, amely a dimerizációt és a DNS-hez történő kötődést gátolja. 4.1.2.4.2. Ösztrogénszintézis-gátlók GnRH-analógok. Mivel az ösztrogének gonadalis szintézisének előfeltétele a pulzáló jellegű gonadotrop hatás, az ovarialis ösztrogénszintézis gátolható, ha a GnRH-t folyamatosan adagoljuk, illetve ha tartós hatású GnRHanalógokat adunk (lásd a 46. fejezetet). Ezzel azonban nem tudjuk megakadályozni a mellékvese eredetű androgének ösztrogénekké történő átalakulását a perifériás szövetekben. Ezért van jelentősége az aromatázgátlóknak. Aromatázgátlók. Az első ismert vegyület, amelynek aromatázgátló aktivitása van, az aminoglutethimid, nem szelektív, több citokróm P450-et is gátol a szteroidszintézisben, és így a mellékvesekéreg gluko- és mineralokortikoidszintézisét is gátolja. Szelektívebb aromatázgátló a testolacton, amely azonban gyenge hatású, és nincs jelentős farmakológiai szerepe. Jelenleg az aromatázgátlók ún. 3. generációjába tartozó, szelektív és hatékony vegyületeket alkalmazzuk: •Szteroid szerkezetű anyagok: formestan, exemestan• (irreverzibilis gátló). •Nem szteroid szerkezetű anyagok: anastrozol•, letrozol• és vorozol. E vegyületek jelentősége, hogy az ösztrogének termelődésének szelektív gátlásával, az ösztrogéndependens tumorok esetében egy jelentős növekedési stimulust kikapcsolnak, ami a tumorok regressziójához vezet. Ezért emlőtumorok hormonterápiája során jelenleg, a tamoxifen mögött, második vonalbeli szereknek számítanak. Fontos, hogy hatékonyak lehetnek előrehaladott, tamoxifenrezisztens tumorok kezelésében is. Természetesen az általuk okozott tartós ösztrogénszint-csökkenés viszont maga után vonja az ezzel járó problémákat, mint például az osteoporosis, a klimaxos jellegű keringési zavarok és a cardiovascularis szövődmények veszélyét. Ösztrogének •Az endogén ösztrogének az ösztradiol (a biológiailag legaktívabb ösztrogén), az ösztron és az ösztriol. A szintetikus származékok közül az ösztradiol észtereit és az ethynilestradiolt használjuk a leggyakrabban. •Az ösztrogének alapvető hatása, hogy – elsősorban a nemi szervekben – elősegítik a proliferációt. •Az ösztrogének két leggyakoribb alkalmazási területe az oralis fogamzásgátlás és a posztmenopauzális hormonpótlás. Mindkét esetben jellemzően ösztrogén–gesztagén kombinációt használunk. •Az ösztrogének legfontosabb veszélyei a fokozott tumorrizikó (endometrium, emlő) és a fokozott véralvadási hajlam. •A szelektív ösztrogénreceptor-modulátorok egyes szervekben ösztrogénagonista, míg más szervekben ösztrogénantagonista hatásokat fejtenek ki. A tamoxifen ösztrogéndependens tumorok kezelésére, a raloxifen osteoporosis profilaxisra, míg a clomifen ovuláció kiváltására használható. •Az antiösztrogének közül az aromatázgátlók (például exemestan, anastrozol) ösztrogéndependens tumorok kezelésére használatosak. 4.1.2.5. Progeszteron és a gesztagének Az ösztrogének izolálása után nem sokkal, 1933-ban Corner és Allen izolált egy anyagot a corpus luteumból, és progesztinnek nevezte el. A következő évben más kutatócsoportok is izolálták a sárgatesthormont, és – mivel nem tudtak a korábbi elnevezésről –, a luteoszteron nevet adták az anyagnak. Egy 1935-ös kerti ünnepségen a híres angol farmakológus Sir Henry Dale oldotta fel az elnevezés körül támadt bonyodalmat, és javasolta a 835 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana mindenki által elfogadott progeszteron nevet. A progeszteron vizsgálatát és felhasználását eleinte jelentősen gátolta nagy előállítási költsége (az 1930-as években grammja 1000 dollár körüli áron volt beszerezhető). 1940 körül sikerült megoldani a progeszteron szintézisét (növényi eredetű diosgeninből), így a vegyület sokkal olcsóbb lett, és fellendült a kutatása. Az ötvenes évek nagy előrelépése pedig az oralisan hatékony 19-norszármazékok előállítása volt, amelyek oralisan adható progeszteron hatású vegyületekként lehetővé tették a hatékony oralis fogamzásgátlók kifejlesztését. Egészséges, fertilis korú nőben a napi progeszteronszekréció néhány mg a follicularis fázisban, ami kb. 20 mgig (60 μmol) emelkedik a lutealis fázisban, míg terhesség esetén több száz mg-os (mM-os nagyságrend) értéket érhet el. Férfiban a termelődő mennyiség naponta 1–5 mg, ami csak kicsit kevesebb a follicularis fázisban lévő nők napi hormontermelésénél. 4.1.2.5.1. Kémia A progeszteron 21 szénatomból álló szteroid (49.5. ábra), amely – szemben az ösztrogénekkel – nem fenolos A gyűrűt, hanem C4–5 kettős kötést és C3=O szubsztitúciót tartalmaz.

49.5. ábra. A gesztagének szerkezete A fenti struktúra olyan térszerkezetet eredményez, amely lehetővé teszi a szelektív kötődést a progeszteronreceptorokhoz. A félszintetikus és szintetikus gesztagének esetén nem mindig ilyen kedvező a helyzet, és (általában gyengén) kötődhetnek glukokortikoid-, mineralokortikoid-, androgén- és/vagy ösztrogénreceptorokhoz. Különösen jelentősnek látszanak a pontos hatásspektrum kialakításában a következők: a C17-es szubsztitúció jelenléte, jellege, a C10-es helyen kapcsolt C19-es metilcsoport megléte vagy hiánya, illetve a C13-as helyen kapcsolt metilcsoport etilre történő cseréje (lásd később). A félszintetikus és szintetikus gesztagének kifejlesztésekor a fő szempont a farmakokinetikai jellemzők (oralis biológiai hasznosulás, hatástartam) javítása volt. A gesztagének 3 nagy csoportba sorolhatók: •A progeszteronból származtatható pregnánok. •A 19-nortesztoszteronhoz szerkezetileg hasonlító 19-norszteroidok vagy ösztránok. •A 13-etil-19-norszteroidok, azaz a gonánok. Legfontosabb képviselőik szerkezetét a 49.5. ábramutatja be. 836 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana Pregnánok. A pregnánok a progeszteronhoz szerkezetükben és hatásaikban is legközelebb álló 21 szénatomos vegyületek és azok származékai. A progeszteron egyik inaktív metabolitját, a 17-hidroxiprogeszteront szubsztituálva juthatunk ilyen vegyületekhez, amelyek közül elsősorban azok használatosak, amelyek C6-os pozícióban is tartalmaznak egy metilszubsztitúciót. Ez utóbbi ugyanis az oralis hasznosulást lényegesen javítja. Ilyen C6-szubsztituált C17-észterek például a medroxyprogesteron acetat vagy a megestrol acetat, amelyek a progeszterontól a legkevésbé eltérő hatásspektrummal rendelkeznek. Ennek a csoportnak a C 6–Cl szubsztituált származékai a chlormadinon acetat, illetve a cyproteronacetat. Egy újabb hidroxiprogeszteron-származék a drospirenon, amely szerkezetében hasonlít az aldoszteronantagonista káliummegtakarító diuretikumként használt spironolactonhoz. A csoport további tagjai a dydrogesteron és a quingestron. Nem igazi pregnán, de szerkezetileg és hatásainak jellegét tekintve is közeli rokon a dimethisteron, amely a 17etiniltesztoszteron (ethisteron, lásd lent) C6-metil-származéka. 19-norszteroidok (ösztránok). A 19-norszteroidok oralisan hatékony, de kevésbé szelektív gesztagének. Ebbe a csoportba tartozik a norethisteron (norethindron) mellett a norethindron acetat, az etynodioldiacetat, a lynestrenol és a norethynodrel, amelyek hatása nagyrészt arra vezethető vissza, hogy belőlük gyorsan norethisteron képződik in vivo. Szerkezetileg a 19-norszteroidok közé sorolható, de hatásait tekintve inkább a hidroxiprogeszteron-származékokhoz áll közelebb a dienogest. A gesztagén hatású 19-norszteroidok előállításához tulajdonképpen a tesztoszteronszármazékok kutatása vezetett el. Amint az ösztrogéneket C17-etinil-szubsztitúcióval oralisan hatékonnyá tudták tenni, ugyanezt várták és kapták a tesztoszteron C17-etinil-származékától (ethisteron) is. Amennyiben a C19-es metilcsoportot eltávolították (19-nortesztoszteron), ugyancsak androgén/anabolikus hatású vegyülethez jutottak. Ha azonban a két szerkezeti változtatást egyidejűleg végrehajtották (norethisteron vagy norethindron), a vegyület elsődleges hatása a gesztagén hatás lett (amely mindazonáltal nem teljesen mentes az androgén jellegű hatásoktól). A 19-norszteroidok közel állnak az etinilösztradiol alapszerkezetéhez is, a domináló progeszteronszerű és a kismértékű androgén hatásuk mellett – részben, mert lebomlásuk során kis mennyiségben ösztrogének keletkeznek, részben mert gyengén kötődnek az ösztrogénreceptorokhoz – rendelkezhetnek gyenge ösztrogénszerű hatáskomponenssel is. Gonánok. A gonánok szintén 19-norszteroidok, azok speciális, 13-etil-szubsztituált származékai, tulajdonképpen egy különvált 19-norszteroid-alcsoport. Alapvegyületükhöz, a norgestrelhez úgy juthatunk el, ha a norethisteron C13-as metilcsoportját etilre cseréljük. Ennek következtében erősödik a gesztagén és gyengül az androgén hatás. Mivel a norgestrel balra forgató változata a hatékony, gyakran a tisztított levonorgestrelt használjuk. A norgestrel származékai közé tartozik a gestoden, a norgestimat és aktív metabolitja a norelgestromin valaminta desogestrel és aktív metabolitja, az etonorgestrel. 4.1.2.5.2. Hatásmód A progeszteron, mint a többi szteroidhormon, jellemzően klasszikus genomikus hatásokat fejt ki. Amint az ösztrogénreceptor (lásd előbb), a progeszteronreceptor is a plazmában, inaktív monomerek formájában, hősokkfehérjékhez kötve található. Progeszteronkötődése következtében a receptor szabaddá válik, foszforilálódik, dimerizálódik, transzlokálódik, és a célgének transzkripcióját befolyásolja. Célgének azok, amelyek PRE-vel („progeszteron responsive element‖), azaz egy megfelelő nukleotidszekvenciával rendelkeznek, amelyet a progeszteronreceptor DNS-kötő helye felismer. Érdekes, hogy a PRE nagymértékben hasonlít a kortikoszteroidokat kötő nukleotidszekvenciához, így egy sejt progeszteronvagy kortikoszteroidválasz-specificitása nagymértékben függ attól, hogy mely hormon receptorát tartalmazza. A progeszteronreceptorok az ösztrogénreceptorokhoz hasonló funkciójú alegységekből épülnek fel, és hatásuk is lényegében úgy jön létre, mint a többi szteroidhormoné: koaktivátorok, illetve korepresszorok kötése, transzkripció-aktiválás, illetve -gátlás. Ahogy az ösztrogének, úgy a progeszteron is képes, az ismertetett hatásmódon, általános transzkripciós faktorokkal történő direkt (PRE-től független) interakcióra, valamint nem genomiális, gyors membránhatások létrehozására (ioncsatornák, membránreceptorok modulálása). A GABAA-receptorok pozitív modulációja lehet az elsődleges magyarázat arra, hogy a progeszteronszerű neurosztreoidokkal szerkezeti rokonságot mutató alfaxalon (terápiásan már nem használatos) általános anesztéziát tud létrehozni. Újabban igazolták specifikus Gi-protein-kapcsolt progeszteron membránreceptorok létezését is, amelyek fiziológiai jelentősége egyelőre nem ismert.


XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana A progeszteron klasszikus hormonreceptorait (PR) egyetlen gén kódolja, amely azonban két különböző ösztrogén-dependens promoterrel rendelkezik, és így két receptor alegység létrehozására képes: PR-A és PR-B receptor. Azt feltételezik, hogy a PR-A elsődleges funkciója a – más szteroid hormonok által létrehozott – transzkripciós aktivitás gátlása, míg a PR-B inkább aktivitást fokozó tulajdonsággal rendelkezik. A PR-B stimuláló funkcióit is gátolja a PR-A. Transzgén egerekkel végzett kísérletek alapján az a kép kezd kirajzolódni, hogy a PR-A-alegység szükséges és elégséges a női reproduktív szervekben kialakuló progeszteronhatások kiváltásához, míg a PR-B-receptorra elsősorban az emlőben kifejtett proliferatív hatásokhoz van szükség. Újabban kimutatták, hogy – hasonlóan az ösztrogénreceptorokhoz – a progeszteronreceptorok esetében is, a különböző ligandok a receptort különböző ligand–receptor konformációban képesek stabilizálni, és így feltételezik a SERM mintájára a szelektív progeszteronreceptor modulátor (SPRM) típusú vegyületek létezését (lásd később). 4.1.2.5.3. Farmakológiai hatások A progeszteron szinte minden hatásáról elmondható, hogy azok létrejöttében lényeges az ösztrogénekkel történő interakció. Az így kiváltott hatás nagymértékben függ attól, hogy az ösztrogének mennyire készítették elő a progeszteronhatást (az ösztrogének indukálják a progeszteronreceptorok képződését), milyen az ösztrogén/progeszteron arány, illetve időben milyen módon hangoltak össze a hatások. Szexuálspecifikus hatások A nemi funkciók neuroendokrin szabályozása. Amint ezt korábban részleteztük, a progeszteronnak – az ösztrogénekkel együtt – alapvető szerepe van a női nemi ciklus szabályozásában. A progeszteron csökkenti a hypothalamicus pulzusgenerátor frekvenciáját, növeli viszont a hypophysis által termelt LH-adagok mennyiségét (a pulzusamplitúdót). A hypophysisben a progeszteronnak antiösztrogén hatása van abban az értelemben, hogy csökkenti az ösztrogénreceptorok expresszióját, ezáltal gátolja a ciklus közepén történő ösztrogéndependens masszív LH-felszabadulást, így következményesen az ovulációt (lásd oralis fogamzásgátlók). Hatások a női reproduktív traktusra. A lutealis fázisban fokozódó progeszteronhatás egyre erőteljesebben csökkenti az ösztrogének proliferatív hatását az endometriumra, és elősegíti a differenciálódást, az endometrium szekretoros átalakulását. A progeszteron tehát az ösztrogénekkel együtt szabályozza az endometrium ismétlődő felépülését (és lelökődését) a menstruációs ciklusok során. A degenerálódó corpus luteum lecsökkent progeszterontermelése a fő tényező a menstruáció kialakulásában. Összességében a progeszteron – az ösztrogénekkel együttműködve – a női reproduktív események szinte mindegyikében részt vesz, ideértve a petesejt transzportját, az endometrium felkészítését a beágyazódásra, a tuba, az uterus és a cervicalis szekrétum összetételének a meghatározását, a vaginaepithel jellemző változásait. A hatások arra irányulnak, hogy elősegítsék egy esetlegesen kialakult terhesség fenntartását, amelyben a progeszteron alapvető fontosságú. Ezt célozza például az, hogy a progeszteron gátolja a méhnyálkahártya lelökődését, a menstruációt (gesztagének adásával a menstruáció ideje eltolható), és csökkenti a méh kontraktilitását. Amennyiben idő előtt lecsökken a progeszteronszint, abortus jön létre. A progeszteron befolyással van a cervicalis mirigyekre, és a korábbi, ösztrogén által stimulált nagy mennyiségű vizes szekrétumot hatására sűrű, viszkózus váladék váltja fel. Ezzel és egyéb hatásokkal a progeszteron csökkenti a spermiumok penetrációját a cervixen át. A vaginaepithelben növeli a sejtmaggal rendelkező sejtek arányát. Az emlőre kifejtett hatások. A lutealis fázisban, de elsősorban a terhesség alatt a progeszteron (az ösztrogén hatás talaján) az emlőmirigy acinusainak a proliferációjához vezet. A terhesség végén hatására az acinusok szekrétummal telnek, és a mirigy vascularisatiója jelentősen növekszik. Szemben az endometriummal, az emlő esetében a mitotikus aktivitás a menstruációs ciklus follicularis fázisában viszonylag kicsi, és a lutealis fázisban növekszik, amiben egyértelműen a progeszteronnak van szerepe. Tovább fokozódó progeszteronhatásra aztán a proliferáció leáll, és átveszi helyét a differenciálódás. Más módon történik tehát az endometriumban és az emlőben a proliferáció és a differenciálódás szabályozása. Míg az endometriumban a proliferációért az ösztrogének felelnek, és a progeszteron azt leállítja, az emlőben magának a progeszteronnak is – átmenetileg – erőteljes proliferatív hatása van. Ennek ismeretében nem meglepőek azok a megfigyelések, hogy a gesztagének kivédik az ösztrogének carcinogen hatását az endometriumban, de nem védik ki az emlőben. Nem szexuálspecifikus hatások


XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana Központi idegrendszeri hatások. Ismert, hogy a menstruációs ciklus közepén, ovulációkor, 0,6-1 °C-ot emelkedik a testhőmérséklet. Ez a változás a progeszteronnak köszönhető, és fennmarad a ciklus további részén a menstruációig. Valószínűleg a hypothalamicus hőszabályozó központra kifejtett hatásról van szó, de részletei nem ismertek. A progeszteronnak a légzőközpontra is hatása van: a szén-dioxidra adott választ fokozza. A központi idegrendszerre ezen túl általános depresszív, szedatív hatást fejt ki, a progeszteronkészítmények adása emiatt például álmosságot okozhat. Metabolikus hatások. Fiziológiás mennyiségben a progeszteronnak nincs jelentős hatása a proteinek metabolizmusára. Nagy koncentrációban viszont katabolikus hatással rendelkezik, csökkenti az aminosavak plazmaszintjét és fokozza a nitrogénürítést. A vesében továbbá antimineralokortikoid (aldoszteronreceptorantagonista) hatást fejt ki, csökkenti a Na+-visszaszívást. Mindez viszont kompenzatorikusan fokozott aldoszterontermeléshez vezet (például terhesség esetén). A kortizollal kapcsolatos hatása, hogy a CBGkötőhelyért vetélkedhetnek. A progeszteron emeli a basalis inzulinszintet, sőt fokozhatja az inzulinérzékenységet. Tartós erőteljes gesztagén hatás viszont a glukóztolerancia romlásához, inzulinrezisztenciához vezethet. A progeszteron valószínűleg az ösztrogének kedvező lipidhatásai ellen dolgozik. Fokozza a lipoprotein-lipáz-aktivitást, elősegíti a zsírlerakódást. Emeli az LDL-szintet, míg a HDL-szintet változatlanul hagyja. Mindezek a változások erőteljesebbek a 19-norszteroidok esetében, de ebben szerepet játszhat azok androgén aktivitása is. A félszintetikus és szintetikus gesztagének hatásspektruma. Amint ezt jeleztük, a félszintetikus és szintetikus gesztagének hatásspektruma/szelektivitása különbözhet a progeszteronétól. A klasszikus gesztagénhatás mellett ösztrogén, antiösztrogén, androgén/anabolikus, antiandrogén, glukokortikoid és antimineralokortikoid hatásokat is kifejthetnek. Jellemzőiket a 49.2. táblázat foglalja össze. Röviden kiemelve a legfontosabbakat, azt állapíthatjuk meg, hogy a progeszteron és a hidroxiprogeszteron legközelebbi származékai (a pregnánok) mutatnak a fiziológiáshoz leginkább hasonlító hatásspektrumot, többek között nem rendelkeznek jelentős androgén/anabolikus hatással. Két távolabbi származékuk esetén (chlormadinon acetat, cyproteron acetat) antiandrogén hatások jelennek meg, a drospirenon pedig antiandrogén és antimineralokortikoid hatással tűnik ki, igen jelentős hasonlóságot mutatva hatásspektrumában a progeszteronhoz.

11.4. táblázat - 49.2. táblázat A félszintetikus és szintetikus gesztagének hatásai Gesztagén

Hatások Ösztrogén

Anti-

Androgén

ösztrogén

Anti-

Gluko-

androgén

kortikoid

Antimineralokortikoid

I.

progeszteron Ø

+

Ø

(+)

(+)

+

Ø

+

Ø

Ø

+

Ø

Ø medroxyprog Ø esteron acetat Ø chlor ma di Ø non acetat

+

(+)

Ø

+

Ø

+

Ø

+

+

+

+

Ø

+

+

+

Ø

+

Ø

megestrol acetat

cyproteronac etat drospirenon



II.

+

Ø

+

Ø

Ø

norethisteron (+)

+

+

Ø

Ø

Ø

lynestrenol

+

+

Ø

Ø

Ø

+

+

Ø

Ø

Ø

ø

(+)

Ø

Ø

+

(+)

Ø

Ø

Ø

norgestimat Ø

+

(+)

Ø

(+)

Ø

desogestrel

Ø

+

(+)

Ø

gestoden

Ø

+

(+)

Ø

dienogest

Ø

+

etynodioldiac (+) etat + norethynodre l III.

norgestrel

Ø

+ a hatás jelenléte, Ø a hatás hiánya, álló betű: pregnán, dőlt betű: 19-norszteroid, félkövér dőlt betű: gonán vegyületek, zöld szín a pozitív hatást emeli ki A 19-norszteroidok, a dienogest kivételével, amely hatásspektrumában inkább az előzőkre hasonlít, jelentős androgén hatást mutatnak, amely nagy adagok adása esetén anabolikus hatáskomponenssel is jár. Emellett ösztrogén vagy antiösztrogén hatásuk is lehet. Az általuk kifejtett hatások tehát sok tekintetben különböz(het)nek a fiziológiás progeszteronhatástól. Az endometriumban például – a progeszteronnal szemben – inkább glandularis atrophiát okoznak, és állatkísérletekben nem segítik elő a terhesség fenntartását. Erősebb gonadotropingátlók (különösen az ovulációt kiváltó LH-felszabadulást gátolják erőteljesen), nagyobb mértékben beavatkoz(hat)nak a glukóz- (csökkent glukóztolerancia) és a lipidanyagcserébe (hyperlipidemia). A 19norszteroidok többsége nem rendelkezik a progeszteronra jellemző légzésstimuláló hatással. A gonánok esetében az androgén/anabolikus hatás lényegesen gyengébb, terápiás dózisban nem jelentős, ösztrogén hatáskomponensük egyáltalán nincs. Ma már ezek a szerek az ún. 3. generációs fogamzásgátlók jellemző gesztagén komponensei. 4.1.2.5.4. Farmakokinetika Felszívódás. A progeszteron, bár a bélből jól felszívódik, a májban történő, igen gyors first pass metabolizmusa miatt, eredeti formájában oralisan hatástalan. Az ún. mikronizált, nagy dózisú, oralis progeszteronkészítmények viszont alkalmasak lehetnek arra, hogy – továbbra is viszonylag csekély biológiai hasznosulás mellett – értékelhető szisztémás hatást fejtsenek ki. A progeszteront tehát jellemzően parenteralisan használjuk, ami lehet im. olajos injekció, vaginalis vagy rectalis készítmény, esetleg a progeszteront lassan felszabadító intrauterin fogamzásgátló eszköz. A 17-hidroxiprogeszteron-kapronát sem szívódik fel, emellett a hidroxiprogeszteron csak ilyen, észter formában hatékony, önmagában hatástalan. A szintetikus gesztagének többi képviselője oralisan jól felszívódik. Eloszlás. A progeszteron a plazmában albuminhoz (kb. 80%) és CBG-hez (kb. 18%) kötődik, nem kötődik azonban SHBG-hez (mindössze 1%). Ezzel szemben a 19-norszteroidok és a gonánok elsősorban SHBG-hez és albuminhoz, míg az észterek (például medroxyprogesteron acetat) főleg albuminhoz kötve találhatók a plazmában. Függetlenül attól, hogy mely fehérjéhez kötődik a vegyület, a kötődés összességében nagyfokú, a kötött frakció 90% fölött van (progeszteron esetében kb. 98%). Metabolizmus, kiválasztás. A progeszteron a májban igen gyorsan metabolizálódik, felezési ideje kb. 5 perc. A metabolizmus során egyrészt a gyűrű kettős kötése, másrészt az oxocsoportok redukálódnak, így elsősorban C 3OH- és C20-OH-progeszteronszármazékok alakulnak ki. A C20-OH-származékok (bár a progeszteronnál gyengébbek), biológialag aktívak. A végtermék pregnandiol, amely glukuronsavval, illetve szulfáttal konjugálódik, és a vizelettel ürül (mennyisége a vizeletben a progeszterontermelés indikátora). A szintetikus gesztagénekből képződhetnek aktív metabolitok, például a 19-norszteroidok egy részéből norethisteron, a norgestimatból norelgestromin, illetve a desogestrelből etonorgestrel (lásd előbb), a vegyületek 840 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana azonban végül is inaktív metabolitokká alakulnak a májban, amelyek konjugálódva a vizelettel ürülnek. A progeszteronnál lényegesen hosszabb, több órás felezési idővel rendelkeznek (például norethisteron 7 óra, gestoden 12 óra, medroxyprogesteron acetat 24 óra). A készítmények hatástartama általában 1–3 nap. 4.1.2.5.5. Mellékhatások Amint ezt az ösztrogének esetében is jeleztük, sok esetben nehéz elkülöníteni a gesztagének és az ösztrogének mellékhatásait, mivel a leggyakrabban egymással kombinálva használjuk őket. Sok mellékhatás tekintetében nincs teljes konszenzus arról, hogy az pontosan a kombinált készítmény mely összetevőjének (és abból mely hatáskomponensnek) a számlájára írható. Ezért itt csak röviden teszünk említést azokról a potenciális problémákról, amelyeket többnyire a progeszteronnal vagy a szintetikus gesztagénekkel hoznak összefüggésbe, a részletekre a posztmenopauzális hormonterápia és a fogamzásgátlók mellékhatásainál térünk ki. Tumorkeltő hatás (emlőrák). Tumorok keletkezésének a rizikóját illetően kettős a gesztagének hatása. Az endometrium-carcinoma kialakulását gátolják, olyannyira, hogy e tekintetben még az ösztrogének kedvezőtlen hatását is kivédik. Az emlőrákot illetően azonban maguk a gesztagének is az emlőrák fokozott kockázatával járnak (v.ö. sejtproliferatív hatásuk az emlőben). A posztmenopauzális hormonpótlással kapcsolatos vizsgálatok igazolni látszanak a fokozott emlőrákrizikót, míg az oralis fogamzásgátlók esetén nem mutattak ki összefüggést az ösztrogén-gesztagén kombináció használata és az emlőrák incidenciája között. Egyéb mellékhatások. Amint arra már utaltunk, a gesztagének kedvezőtlen lipideltéréseket okozhatnak (amelyet felerősíthet az androgén hatáskomponens – különösen a HDL-szint csökkenhet hatásukra), és ronthatják a glukóztoleranciát (bár ez a hatás nem feltétlenül csoportspecifikus, szerről szerre változik és erősen dózisfüggő). Úgy tűnik, hogy a gesztagének emelhetik a vérnyomást. A 19-norszteroidok androgén/anabolikus aktivitásával hozható összefüggésbe, hogy testsúlygyarapodást, acnék megjelenését és fokozott szőrnövekedést okozhatnak. Megfigyeltek továbbá gesztagénadagolással összefüggésben fejfájást és hangulati zavarokat (például depresszió). Amint ezt az ösztrogének esetében is jeleztük, az ösztrogén/gesztagén kombináció összetett mellékhatása a vérzéssel kapcsolatos problémák megjelenése (például reproduktív korban lévő nőknél a nem várt időpontban jelentkező ún. áttörő vérzések, posztmenopauzális korban a diagnosztikus nehézséget jelentő hüvelyi vérzések). 4.1.2.5.6. Terápiás indikációk Oralis fogamzásgátlás és posztmenopauzális hormonterápia. Mindkét esetben a leggyakrabban ösztrogéngesztagén kombinációt használunk, bár fogamzásgátló céllal esetenként a gesztagének monoterápiában is használhatók (elsősorban ha valamilyen okból az ösztrogének adása nemkívánatos/kontraindikált). E két terápiás alkalmazás esetén azonban más a gesztagén komponens szerepe: fogamzásgátlóként alapvető szerepe van a kívánt hatás kialakulásában, menopauza utáni hormonkezelésnél viszont elsősorban a mellékhatások kivédését célozza. A szisztémás fogamzásgátlók gesztagén komponense lehet alevonorgestrel•, a desogestrel•, a gestoden•, anorgestimat•, a dienogest•, a chlormadinon•, a drospirenon•, illetve speciális esetekben a cyproterone acetat•. Transzdermálisan fogamzásgátló kombináció gesztagén komponense a norelgestromin•. Lokálisan, illetve sc. implantátumban alkalmazott fogamzásgátló az etonorgestrel•, monoterápiában használható szisztémás fogamzásgátlóként továbbá a medroxyprogesteron acetat•. A posztmenopauzális hormonterápia során a fogamzásgátlók között már említett medroxyprogesteron, levonorgestrel, és drospirenone mellett a dydrogesteron• és a norethisteron használatos. Mindkét indikációval kapcsolatban a további tudnivalókat a későbbiekben, külön fejezetben részletezzük. Az ösztrogén-gesztagén kombinációk egyéb indikációi. Primer hypogonadismus kezelése során – amint ezt azt ösztrogének indikációinál jeleztük – az első menstruáció megjelenésétől kezdve az ösztrogén mellé gesztagént is adunk. Azt is tárgyaltuk az ösztrogének indikációinál, hogy sor kerülhet ösztrogén-gesztagén kombinációk alkalmazására, illetve amennyiben valamilyen okból az ösztrogének kontraindikáltak, gesztagénmonoterápiára, dysfunctionalis vérzések, polymenorrhoea, premenstruális panaszok esetén. A felsorolt állapotokban jellemzően a posztmenopauzális hormonterápia során alkalmazott gesztagének jönnek szóba. A (fogamzásgátló) ösztrogén-gesztagén kombináció használható a menstruáció időpontjának az eltolására, például sportolók esetében.


XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana Az antiandrogén hatáskomponensű gesztagének (elsősorban a cyproteron acetat, esetleg a chlormadinon acetat vagy a dienogest) használata, ösztrogénnel kombinálva, indokolt lehet nők virilisatiós jelenségeinek (például hirsutismus) kezelésére. Szekunder amenorrhoea kezelésére is alkalmazhatunk gesztagént vagy ösztrogén-gesztagén kombinációt. Itt azonban fontos előzetesen a terhesség kizárása (két negatív teszt 8 nap különbséggel), és a kezelést a legutóbbi menstruáció után minimálisan 8 hét elteltével lehet csak elkezdeni. Terhesség alatt ugyanis – amennyiben lehetséges – kerülni kell hormonkészítmények adását. Egyéb indikációk, amikor gesztagén-monoterápiát alkalmazunk. Endometriosis (uterus-nyálkahártya megjelenése a méh üregén kívül) kezelésére norethisteron vagy medroxyprogesteron nagy adagját alkalmazzuk. Endometriosis kezelésére alternatív lehetőség GnRH-analógok, illetve danazol vagy gestrinon adása (lásd később). Nagy dózisú gesztagénkezelés szóba jön továbbá metasztatikus, ösztrogéndependens tumorok (emlőés endometrium-carcinoma) palliatív kezelése során – az esetek 30–40%-ában ezáltal átmeneti remisszió érhető el. Erre a célra medroxyprogesteron acetat, lynestrenol vagy norethisteron acetat mellett megestrol• is használható. Az előbbi indikáció nem mond ellent a gesztagének korábban említett, az emlőrák rizikóját esetlegesen fokozó hatásának. Jelen esetben – amely, amint jeleztük, nem kuratív, hanem egy palliatív beavatkozás – elsősorban a gesztagének nagy adagjainak erőteljes antiösztrogén tulajdonságát használjuk ki, ez vezethet az ösztrogéndependens tumorok átmeneti remissziójához. Medroxyprogesteron acetat ugyancsak alkalmazható, napi 2 × 10–20 mg-os adagban gyermekek korai pubertása esetén a menstruáció megelőzésére. A gesztagének – szemben az ösztrogénekkel – nem befolyásolják a hossznövekedést, és nem vezetnek az epiphysisporcok záródásához. Amenorrhoea esetén az ösztrogénszekréció tesztelésére is használhatók gesztagének. Amennyiben napi 100–150 mg progeszteront vagy 10 mg medroxyprogesteront adunk 5–7 napon át, ezt követően csak akkor következik be megvonásos vérzés amenorrhoeás betegeken, ha az endometrium előzetesen megfelelő ösztrogénhatásnak volt kitéve. Infertilitás kezelése során – amennyiben indokolt – a lutealis fázis támogatható progeszteronnal (progesteron•). Nem indokolt azonban a progeszteron használata koraszülés megelőzésére, ugyanis e tekintetben nem váltotta be a hozzá fűzött reményeket. Gesztagénszerű vegyületek speciális ginekológiai indikációval A danazol• az ethisteron (etiniltesztoszteron – egy androgén hatású vegyület: lásd gesztagének kémiája) izoxazol-származéka. Nagyon erősen kötődik az androgénreceptorokhoz, de azokat csak gyengén aktiválja, így enyhe androgén/anabolikus hatásokat fejt ki. Kötődik továbbá a progeszteron- és a glukokortikoidreceptorokhoz, de nincs jelentős affinitása az ösztrogénreceptorokhoz. Legjelentősebb hatása, hogy – míg a basalis LH- és FSH-szintet lényegesen nem befolyásolja – a ciklus közepére jellemző LH- és FSH-csúcs kialakulását megakadályozza. Elsősorban a gonadotropin-szekréció és következményesen a gonadalis hormontermelés gátlására használható. Ezzel magyarázható kedvező hatása endometriosisban: a betegek jelentős részében 3–12 hónapos kezelés után javulást eredményez. További lehetséges indikációi az emlő jóindulatú elváltozásai (mastodynia, cysticus mastopathiák), de szóba jöhet haemophilia, Christmas-betegség, idiopathiás thrombocytopeniás purpura és angioneuroticus oedema kezelésére is. Mellékhatásai elsősorban androgén/anabolikus hatásának nemkívánatos következményei, leggyakoribb panasz a súlygyarapodás, az oedema, a virilisatiós jelenségek (acnék, fokozott szőrnövekedés, a hang mélyülése), a mell méretének csökkenése, fejfájás, hőhullámok, izomgörcsök és a libidó csökkenése. Kontraindikált terhesség esetén, szoptatás ideje alatt és májbetegségben. A gestrinon a 19-nortesztoszteron származéka, amely szintén a hypophysisben hatva csökkenti a gonadotropinfelszabadulást, emellett antiösztrogén és antigesztagén hatása van. Endometriosis kezelésére használható. 4.1.2.5.7. Kontraindikációk Nem használunk gesztagént májfunkciózavarok, Dubin-Johnson-, illetve Rotor-szindróma, idiopathiás terhességi icterus esetén. Terhességben az androgén vagy antiandrogén hatáskomponensű gesztagének 842 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana ugyancsak kontraindikáltak, mert a magzat virilisatióját vagy feminisatióját okozhatják. Természetesen ezeken túl komoly megfontolást igényelnek azok az állapotok (például magas vérnyomás, hyperlipidaemiák), amelyeket egy gesztagénkezelés a mellékhatásai révén ronthat. 4.1.2.6. Szelektív progeszteronreceptor-modulátorok (SPRM) és antigesztagének 4.1.2.6.1. Mifepriston Míg az antiösztrogén hatáskomponensű vegyületek több mint 40 éve használatosak, csak 1981-ben derült ki a glukokortikoid-kutatás egy melléktermékéről, a mifepristonról (híressé/hírhedtté RU 38486 vagy rövidebben RU 486 néven vált), hogy antiglukokortikoid hatása mellett antigesztagén hatással is rendelkezik. 1982-ben írták le azt, hogy a menstruációs ciklus gátlása mellett képes a korai terhesség megszakítására és így a fejlődő magzat elpusztítására is. Itt kezdődött az a – komoly szakmai és etikai vitákkal kísért – történet, amelynek során először Franciaországban, 1988-ban, majd számos országban kémiai abortus kiváltására engedélyezték és használják a mifepristont. A vegyület e hatása mellett vizsgálatok folynak az esetleges hagyományos fogamzásgátló (a terhességet megelőző és nem megszakító), a szülés megindítását elősegítő hatásairól, valamint potenciálisan szóba jöhet leiomyomák, endometriosis, Cushing-kór, emlőrák, sőt meningeomák kezelésére is, és akár asszisztált reproduktív protokollokban is szerepet kaphat. Kémia. A mifepriston 19-norszteroid, a norethisteron 11β-dimetil-aminofenil-szubsztituált származéka. Hatásmechanizmus. A mifepristont az első vizsgálati eredmények és in vivo hatásai alapján „egyszerű‖ progeszteronreceptor-antagonistaként tartották sokáig számon, és lényegét tekintve az is. Az utóbbi időben azonban kiderült, hogy in vitro bizonyos agonista jellegű hatások kiváltására is képes. Kimutatták továbbá, hogy a progeszteronreceptor más konformációját stabilizálja, mint más receptorligandok. Ezért újabban, a SERM mintájára, bevezették a szelektív progeszteronreceptor-modulátor (SPRM) megjelölést, és a mifepristont ebbe a csoportba sorolták be. Amint ezt korábban jeleztük, a progeszteronreceptorra kifejtett hatása mellett antiglukokortikoid, sőt kisebb mértékben antiandrogén hatással is rendelkezik. Farmakológiai hatások. A mifepriston legdrámaibb hatása, hogy a terhesség korai fázisában alkalmazva méhüregi vérzést és abortust okoz. A terhesség 7. hetével bezárólag ennek valószínűsége 80% (prosztaglandinnal kombinálva több mint 95%), a 8. héttől azonban ilyen irányú hatása jelentősen csökken, kb.33%-ra. Abortus kiváltására – amennyiben ez engedélyezett – kizárólag orvosi felügyelet mellett, a terhesség 49. napja előtt, kórházban alkalmazzák. Adagolását mindenképpen prosztaglandin E 1 vaginalis, a PGE1-analóg misoprostol oralis vagy sulproston im. adása követi. Farmakokinetika. Oralisan hatékony, biológiai hasznosulása jó. A plazmában nagy affinitással kötődik egy glukoproteinhez. A májban metabolizálódik, fő lebomlási termékei demetilált termékek, amelyeket farmakológiailag aktívnak tartanak, emellett hidroxilált származékai is keletkeznek. Metabolitjai elsősorban az epével ürülnek, enterohepaticus körforgás alakulhat ki, aminek (valamint az erős plazmafehérje-kötésnek és a lassú metabolizmusnak) köszönhetően a vegyület felezési ideje hosszú, 20–40 óra. Mellékhatások. A mifepriston-prostaglandin „kombináció‖ alkalmazásának mellékhatásai: hasi görcsök, hányinger, hányás, hasmenés, amelyekért nagyrészt a prosztaglandin felelős. Ritkán (0,1%) alakul ki különösen súlyos, elhúzódó (8–17 napig tartó) vaginalis vérzés, de kb. 5%-ra teszik annak a gyakoriságát, hogy orvosi beavatkozást igénylő vérzés lép fel. Kontraindikációk. A mifepriston antiglukokortikoid hatása miatt glukokortikoid-kezelés esetén (például mellékvesekéreg-elégtelenség, asthma bronchiale glukokortikoid-terápiája) használata semmiképpen sem jöhet szóba, miként a prosztaglandin komponens fokozott cardiovascularis rizikójú betegeknél zárja ki a „kombináció‖ alkalmazását. Amint erre utaltunk, a mifepriston nemcsak a már kialakult terhesség megszakítására, hanem annak megelőzésére is alkalmas. A follicularis fázisban adva képes az ovulációt késleltetni (egy adag hatása), gátolni (heti egyszeri vagy folyamatos alkalmazásának hatása, bár hatékonysága nem 100%-os), míg a lutealis fázisban adva gátolja a szekretoros endometrium kialakulását, és menstruációs vérzést okoz. Az implantáció gátlása révén elvileg postcoitalis kontraceptívumnak is alkalmas (természetesen ilyenkor nem tudhatjuk bizonyosan azt, hogy megelőzzük, vagy megszakítjuk vele a terhességet). 4.1.2.6.2. Egyéb SPRM vagy antigesztagén típusú vegyületek 843 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana A mifepristonhoz igen hasonló szerkezetű az onapriston, amelyet tiszta progeszteronreceptor-antagonistának tartanak, és emellett a mifepristonnál kissé szelektívebb antigesztagén, mert antiglukokortikoid hatása gyengébb. A lilopriston kísérleti stádiumban van, hasonlóan a mifepristonhoz antigesztagén és antiglukokortikoid hatásokkal rendelkezik. Szintén kísérleti stádiumban van a ZK 230,211, amely az onapristonhoz látszik hasonlónak, valamint az a néhány száz további vegyület, amelyet potenciális SPRM-ként tesztelnek a kutatás/gyógyszerfejlesztés valamely fázisában. Gesztagének •A progeszteron a corpus luteumban termelt hormon, a hozzá hasonló hatású származékokat nevezzük gesztagéneknek. •A gesztagének között megkülönböztetünk pregnánokat (a progeszteronhoz legközelebb álló származékok, például medroxyprogesteron acetat), ösztránokat (19-norszteroidok, amelyek kevésbé szelektív gesztagének, például norethisteron), valamint gonánokat (az előbbiek C13-etil-származékai, az előzőknél kedvezőbb hatásspektrummal rendelkeznek, például norgestrel, desogestrel, norgestimat, gestoden). •A progeszteron jellemző hatása a differenciálódás elősegítése (kivéve az emlőt, ahol proliferatív hatásai is vannak). •A gesztagének két leggyakoribb alkalmazási területe az oralis fogamzásgátlás és a posztmenopauzális hormonpótlás, amely esetekben jellemzően ösztrogén–gesztagén kombinációt használunk. Az első esetben a gesztagéneknek aktív szerepe van a hatás létrejöttében, a második esetben az ösztrogének endometrialis tumorkeltő mellékhatásának a kivédése a legfontosabb szerepük. •A gesztagének legfontosabb veszélyei az emlőrák rizikójának esetleges fokozása, emellett kedvezőtlen anyagcsere- és cardiovascularis hatásokkal rendelkezhetnek. A 19-norszteroidok androgén/anabolikus hatáskomponense az utóbbi problémákat felerősítheti. •A mifepriston szelektív progeszteronreceptor-modulátor/antigesztagén, amely kémiai abortust hoz létre. 4.1.2.7. Posztmenopauzális hormonterápia A normális ovarialis funkció csökkenése során (általában 50 éves kor után) a nők jelentős része, a rendszeres havi vérzés elmaradása mellett, olyan kellemetlen panaszokkal szembesül, mint hőhullámok és egyéb vasomotoros/vegetatív tünetek megjelenése, alvászavarok és genitalis atrophia kialakulása. Az akut problémák mellett a menopauza után olyan kedvezőtlen folyamatok is elindulnak, amelyek hosszú távon komoly egészségkárosító kockázattal járnak. Ezek közül kiemelendő az osteoporosis, amely később vertebralis és medencesérülésekhez, törésekhez vezethet, valamint a lipidprofil kedvezőtlen változása, amely posztmenopauzálisan hozzájárulhat atheroscleroticus alapon kialakult elváltozások, cardiovascularis betegségek gyakoribbá válásához. Ismeretes és kézenfekvő, hogy ösztrogén adására a klimaxos panaszok enyhülnek, ezért az 1960–1970-es években, egyre fokozódó számban folytattak ösztrogén-monoterápiát a posztmenopauzális panaszok enyhítésére. A nyolcvanas évek elején aztán kiderült, hogy a tartós, folyamatos ösztrogén-monoterápia drasztikusan (5–15-szörösére) emeli az endometrialis carcinoma rizikóját. Ennek következtében változott a kezelési stratégia, amelynek jelenleg lényege, hogy az intakt uterussal rendelkező nők esetében ösztrogéngesztagén kombinációt alkalmazunk. A kombináció ösztrogén komponense szolgál a posztmenopauzális panaszok mérséklésére, a gesztagén komponens pedig kivédi az endometrium-carcinoma fokozott rizikóját. Amennyiben a kezelt nő méhét eltávolították, nincs szükség a gesztagének védő (és különösen nincs nemkívánatos) hatásaira, ezért ilyenkor ösztrogén-monoterápia javasolt. Terápiás célkitűzések. A posztmenopauzális hormonterápia során a következő célok, kezelési lehetőségek vetődnek fel: •Lokális posztmenopauzális hormonkezeléssel.

elváltozások/panaszok

(például

atrophiás

vaginitis)

enyhítése

helyi

•A változókorral járó kellemetlen, de többnyire múló jellegű vegetatív/vasomotoros panaszok, hangulati és alvászavarok enyhítése átmeneti, szisztémás hormonterápiával.


XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana •A menopauza utáni fokozott osteoporosis-rizikó csökkentése, az ebből származó kóros állapotok profilaxisa, tartós, szisztémás hormonterápiával. A terápia során alkalmazott vegyületek Lokális kezelés. Lokális terápiára elsősorban az ösztriol jön szóba (hüvelykrém, hüvelykúp, hüvelytabletta), de létezik ösztradiolt tartalmazó krém és hüvelytabletta is. Szisztémás kezelés. A szisztémás posztmenopauzális hormonterápia során orálisan leggyakrabban az ösztradiolvalerát (napi 2 mg), illetve a mikronizált ösztradiol (napi 1-2 mg) használatos. A klasszikus oralis terápia mellett alkalmazhatjuk az ösztradiolt tapasz, orrspray és gél fromájában is, amely mellett szól a kezelés egyszerűbb volta, és egyes, a májjal összefüggésbe hozható mellékhatások csökkenése. A májhatás csökkenése miatt azonban az ösztrogének kedvező lipidhatásai is kevésbé érvényesülnek. Ezekhez az ösztrogénekhez a ciklus megfelelő időszakában gesztagéneket adunk, amelyek közül medroxyprogesteron acetatot, norethisteron acetatot, dydrogesteront, levonorgestrelt, vagy drospirenont használhatunk. Lehetséges kezelési séma például ösztrogén alkalmazása a hónap első 25 napján, amelyhez medroxyprogesteron acetatot adunk az ösztrogénkezelés utolsó 10–14. napján. Ezután következik 5–6 hormonmentes, kezelés nélküli nap, mialatt az endometrium leválik, és megvonásos vérzés jelenik meg. Vannak olyan kezelési sémák, amelyek rövidebb hormonmentes időszakot javasolnak (minden hónapban 28 napos kezelés, 14 nap csak ösztrogén, a következő 14 napon ösztrogén + gesztagén); léteznek bonyolultabb két- és háromfázisú (például ösztradiol + norethisteron) kezelési sémák is, de vannak támogatói a megszakítás nélküli, megvonásos vérzéssel nem járó hormonkezelésnek is. A terápia haszon/rizikó megítélése Haszon. A posztmenopauzális hormonterápia hatékonyságát illetően kevés a kétség: jelentősen csökkenti a kellemetlen vasomotoros, vegetatív és hangulati panaszokat és – amennyiben a posztmenopauzális hormonpótlást időben elkezdjük (profilaktikusan nagyon hatékony, a már kialakult elváltozások visszafordítására kevésbé alkalmas) – az osteoporosis és szövődményeinek a veszélyét is. A kérdés tehát az, hogy a haszon mellett mi a kezelés kockázata, különösen a hosszú távú, profilaktikus célú kezelés több haszonnal jár-e, mint amennyi veszélyt rejt magában. Rizikó. Jelenlegi ismereteink szerint, míg ösztrogén-gesztagén kombináció alkalmazása biztosan nem növeli az endometrialis carcinoma rizikóját, a cardiovascularis szövődmények és az emlőrák vonatkozásában sokkal rosszabb az összkép. Már a korai vizsgálatok ellentmondásosak voltak a hormonpótlás cardiovascularis rizikóját illetően, és egyértelműen problémák látszottak az emlőrák vonatkozásában. A kilencvenes évek végén kezdett nagy randomizált, primer prevenciós vizsgálat (ösztrogén-gesztagén kombinációs terápia intakt uterussal rendelkező nőkön) egyértelműen kedvezőtlen eredményeket mutatott. Bár placebóhoz képest az ösztrogén-gesztagén terápia jelentősen csökkentette a csonttörések és a coloncarcinoma gyakoriságát, lényegesen nőtt az agyi vascularis katasztrófák, a coronariabetegség, az emlőrák, és különösen a tüdőembolia (több mint duplájára nőtt a gyakorisága) rizikója. Egy 2003-ban közölt brit tanulmány gyakorlatilag megerősítette e veszélyek valóságos voltát. 2004-ben aztán az is kiderült, hogy hysterectomián átesett nők ösztrogén-monoterápiájára esetében is nő az agyi vascularis katasztrófák gyakorisága (lényegében változatlan szívinfarctus- és emlőrák-incidencia mellett). Ezek tükrében szét kell választanunk és újra kell értékelnünk a rövidebb és a hosszabb távú szisztémás posztmenopauzális ösztrogénterápia jelentőségét és indikációit. Amennyiben a beteg fő panaszai a hőhullámok, alvászavarok vagy hangulati zavarok, az egyén aktuális egészségi állapotának (kísérőbetegségek), rizikótényezőinek, korának figyelembevételével kell dönteni az – átmeneti – hormonkezelés szükségességéről. Fontos szempont, hogy a kezelésre a lehető legkisebb dózist használjuk, és amennyiben a beteg uterusa nincs eltávolítva, gesztagént is tartalmazzon a hormonterápia. A menopausa körüli tünetek jelentős része az ilyen átmeneti időtartamú, viszonylag kis rizikóval járó terápiával csökkenthető vagy megszüntethető. Nagyon komolyak azonban a kétségek a hosszú távú, profilaktikus célú posztmenopauzális hormonpólással kapcsolatban. A tartós szisztémás ösztrogénterápia (például osteoporosis megelőzésére) ma már csak kivételes esetekben (és akkor is a lehető legkisebb dózisban) ajánlott. Ennek következtében fokozottan előtérbe kerülhet a 845 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana raloxifen (esetleg újabb SERM vegyületek) használata, valamint az osteoporosis megelőzésének általános (nem nemre specifikus) farmakoterápiás megközelítései. A lokális hormonterápia rizikója. Természetesen a lokális kezelés általában nem veti fel hangsúlyosan az előbb tárgyalt kérdéseket, de nem szabad teljesen figyelmen kívül hagyni azt a tényt, hogy a lokálisan alkalmazott ösztrogének egy része felszívódhat, és szisztémás hatásokat fejthet ki. Fitoösztrogének és a tibolon szerepe a posztmenopauzális hormonterápiában. A fitoösztrogéneket tartalmazó készítmények (például Extractum cimicifugae rhizomae) kedvező hatására/hatásosságára vonatkozóan általában nem végeztek kontrollált, randomizált klinikai vizsgálatokat, ezért terápiás szempontból nem lehet igazán komoly alternatívának tekinteni őket. Részben hasonló a helyzet a 19-nortesztoszteron-származék tibolonnal, amelyet klimaxos panaszok és osteoporosis kezelésére/megelőzésére ajánlanak. Akut hatásai részben kedvezőnek tűnnek, és bár például a HDL-szintet csökkenti, adagolásának tartós következményeit azonban nem vizsgálták. Míg in vitro csökkenti az emlőráksejtek proliferációját, az egyik említett tanulmány azt mutatta ki, hogy hatására – ismeretlen okból – nő az emlőrák rizikója. 4.1.2.8. Hormonális fogamzásgátlás A gyógyszeres fogamzásgátlás az 1960-as évek óta lehetséges (az első ösztrogén-gesztagén kombináció 1959ben került forgalomba az USA-ban erre a célra), azóta a családtervezés alapvető eszközévé vált, nők százmilliói használják napjainkban is a világon. A hormonális fogamzásgátlókkal kapcsolatban alapvető követelmények: •Legyenek biztonságosak. •Használatuknak ne legyen jelentős rizikója (mellékhatása). •Megfelelő cikluskontrollt biztosítsanak (ne alakuljanak ki rendszertelen vérzések). •Használatuk legyen egyszerű, praktikus. Ezeknek a követelményeknek a ma használatos szerek többé-kevésbé eleget is tesznek. A hormonális fogamzásgátlók alkalmazási módjai: •Oralis kontraceptívumok. •Parenteralis (depot-) kontraceptívumok. •Fogamzásgátló tapaszok. •Fogamzásgátló implantátumok. •Lokálisan alkalmazott fogamzásgátlók. •Sürgősségi (esemény utáni) fogamzásgátlók. 4.1.2.8.1. Oralis fogamzásgátlók Az oralis fogamzásgátlók leggyakrabban kombinált készítmények, azaz ösztrogén-gesztagén kombinációt tartalmaznak, de lehetséges csak gesztagént tartalmazó készítmény (ún. minipill) alkalmazásával is fogamzásgátló hatást elérni. Kombinált ösztrogén/gesztagén készítmények A hormonális fogamzásgátló kombinációk a hatvanas évek óta jelentős fejlődésen mentek keresztül: három szempontból mutatkozik lényeges változás a kezdetekhez képest: Egyrészt világossá vált, hogy a készítmény hormon- (ösztrogén-) tartalma a hatásosság veszélyeztetése nélkül, de a rizikó jelentős redukciójával csökkenthető. Így az ún. első generációs, több mint 50 μg ethinylestradiolt tartalmazó készítményeket a második generációs kb. 30 μg ethinylestradiol-tartalmú készítmények követték,


XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana majd az ethinylestradiol-dózis kissé tovább csökkent a jelenleg használt ún. 3. generációs készítményeknél (20– 30 μg). Az eleinte használt ún. egyfázisú (a ciklus teljes időtartama alatt azonos hatóanyagokat és hatóanyagmennyiségeket tartalmazó) készítményeket felváltották a változó hatóanyag-tartalmú, többfázisú készítmények. Miközben a domináló ösztrogén összetevő mindvégig az ethinylestradiol maradt, a gesztagének közül a kezdetekben használt 19-norszteroidok helyett azok új származékai, a gonánok vették át a helyüket, amelyek kedvezőbb mellékhatásspektrummal rendelkeznek. A jelenleg használt készítmények lehetnek egyfázisúak vagy többfázisúak. A jellemző adagolási sémákat a 49.6. ábra mutatja be.



49.6. ábra. Az oralis fogamzásgátlók összetevői és adagolási sémája Egyfázisú készítmények. A ciklus egész időtartama alatt ugyanazt az ösztrogén-,illetve gesztagénmennyiséget tartalmazzák. Klasszikus adagolási mód esetén a nők 21 napig szedik a hormontartalmú tablettát, majd 7 nap szünetet tartanak (általában hatóanyagmentes tablettát szednek). A 7 napos szünet hátránya, hogy viszonylag jelentős vérzés jöhet 848 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana létre, emelkedik az FSH-szint, és elkezdődik a tüszőérés. Ezért ma már léteznek a klasszikus 21 + 7 helyett 24 + 4-es adagolási modellek, sőt 49 napos vagy hosszabb, folyamatos szedésre javasolt készítmények is (kéthavonta vagy ritkábban kiváltott vérzéssel). Kétfázisú készítmények. Esetükben az első tíz nap után változik a gesztagén komponens dózisa (az első 10 napban kisebb, majd általában hozzávetőleg a duplájára nő). Az ilyen adagolási séma (kétlépcsős, kétfázisú) előnye, hogy jobban utánozza a follicularis–lutealis fázisra jellemző fiziológiás hormonszint-változásokat. Speciális esete lehet a kétfázisú terápiának az ún. tiszta kétfázisú adagolási forma, amikor az első időszakban egyáltalán nem tartalmaz a készítmény gesztagént, egyes országokban ilyen szer is van forgalomban. Háromfázisú készítmények. Esetükben a ciklust három részre osztjuk: általában a ciklus elején és végén konstans, de a közepén (többnyire a 8–14. nap között) kissé emeltebb ösztrogénszint mellett a gesztagén komponens mennyiségét két lépcsőben (8. és 15–17. nap) emeljük. A többfázisú készítmények klasszikus adagolási sémájához is hozzátartozik egy 7 napos szünet (hormonmentes készítmény szedése). A kezelési séma lehet tehát 10–11–(7) kétfázisú készítmény esetén vagy 7–7–7–(7) háromfázisú készítmény esetén. A többfázisú, többlépcsős készítmények gyakorlati előnye az, hogy a fiziológiásat jobban utánzó, és a ciklus egyes fázisaiban alacsonyabb hatóanyagszint miatt a mellékhatásprofil kedvezőbb. A Magyarországon forgalomban lévő fogamzásgátló készítmények a következő ösztrogén-gesztagén összetevőket és hatóanyag-mennyiségeket tartalmazzák: Egyfázisú készítmények Ösztrogén komponens Gesztagén komponens ethinylestradiollevonorgestrel (20–35 μg)(0,1–0,15 mg) norgestimat (0,25 mg) desogestrel (0,15 mg) gestoden (0,075 mg) dienogest (2 mg) chlormadinon (2 mg) drospirenon (3 mg) cyproteron acetat (2 mg – csak súlyos acne, hirsutismus esetén) Kétfázisú készítmények Ösztrogén komponens Gesztagén komponens ethinylestradiol (50 μglevonorgestrel vagy(0,05 → 0,125 mg) 40 → 30 μg)desogestrel (0,025 → 0,125 mg) Háromfázisú készítmények


XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana Ösztrogén komponens Gesztagén komponens ethinylestradiol levonorgestrel (30 → 40 → 30 μg) (0,05 → 0,075 → 0,125 mg) vagygestoden 35 → 30 → 30 μg(0,05 → 0,07 → 0,1 mg) desogestrel (0,05 → 0,1 → 0,15 mg) Hatásmechanizmus. A kombinált fogamzásgátló készítmények elsődleges hatása az ovuláció gátlása. A hatás alapja a hypophysisben az LH- és az FSH-szekréció gátlása, így a ciklus közepén az ovuláció kiváltásához szükséges LH-csúcs nem jön létre. Emellett valószínűleg a cervicalis nyákra, valamint az endometriumra, a tubamotilitásra és szekréciókra kifejtett hatás is kedvező a fogamzás megakadályozása szempontjából. A hatásmechanizmusból következik, hogy a kombináció tartós használata az ovariumfunkció elnyomásához vezet, a menstruációs ciklusra jellemző változások az ovariumban nem jönnek létre, általában az egész petefészek kisebb lesz. Farmakológiai hatások. Az indikációt tekintve a reverzibilis funkcionális sterilitás kialakulása jelenti a hormonális fogamzásgátlók fő hatását. Az a nagyszámú hatás, amelyet ezen túl okoznak ilyen értelemben mellékhatás, amelyek között vannak előnyösek és nemkívánatosak. Az ösztrogén-gesztagén kombinációk kedvező mellékhatásai. Idesorolható a dysmenorrhoeák javulása, a vérzések volumene általában kisebb lesz, kisebb a vashiányos anaemia veszélye. Javíthatják az endometriosist, ritkábbak az ovariumcysták, a mastopathiák és a jóindulatú emlőelváltozások. Szintén csökken az ovarium- és az endometrium-carcinoma veszélye (lásd később). Az ösztrogén-gesztagén kombinációk nemkívánatos mellékhatásai Gyakori, de általában enyhe és átmeneti komplikációk. Hányinger, hányás és oedema az ösztrogének dózisfüggő mellékhatása. A hormonkötő (például TBG, CBG, SHBG) szérumproteinek szintjének változása, az enyhe endokrin eltérések az ösztrogének májhatásaival vannak összefüggésben, gyakorlati jelentőségük általában nincs. Sokszor alakul ki enyhe átmeneti fejfájás is. (Ritkán fokozódhatnak a migrénes panaszok, és ez már súlyos komplikációt jelent, akár a szer elhagyásához is vezethet.) Esetenként előfordulhat, hogy elmarad a megvonásos vérzés. Ilyenkor természetesen felvetődhet a terhesség gyanúja. Közepesen súlyos komplikációk. Áttörő (a szer adagolása során, nem a megvonáskor kialakuló) vérzés elsősorban egyfázisú, kisdózisú hormonkészítmények hatására fordul elő viszonylag gyakran (valamint gesztagén-monoterápia esetén akár 25%-ban – lásd később). A két- és háromfázisú készítmények még kis hormontartalom mellett is viszonylag ritkán okoznak áttörő vérzést. Súlygyarapodást, fokozott szőrnövekedést elsősorban az androgén hatással is rendelkező gesztagének okoznak. Ugyanezek a vegyületek acnék kialakulását is elősegítik (miközben a magasabb ösztrogénszint éppen ellentétes hatást fejt ki). Több évi kezelés után akár 40% lehet a fokozott pigmentatio gyakorisága, amely általában reverzibilis, de a nyomai lassan tűnnek el. Az ureter dilatatiója, illetve bacteriuria gyakoribb, mint ahogyan a hüvelyi fertőzések is. Mivel a terhesség elkerülésének a szándékát felválthatja az ellenkező irányú vágy, fontos annak a vizsgálata, hogy a hatás az ovariumfunkciókra mennyire reverzibilis. A fogamzásgátló készítmény szedésének felfüggesztése esetén az első ciklus a nők 75%-ában, a harmadik ciklus 97%-ukban már ovulációval jár. A korábban fogamzásgátló készítményt szedők kb. 2%-a azonban tartósabban – akár évekig – amenorrhoeás marad. A kombinált fogamzásgátlók potenciálisan legsúlyosabb szövődményei. A legfontosabbnak és legveszélyesebbnek tűnő kedvezőtlen hatások a cardiovascularis rendszert érintik. Bár az ilyen irányú mellékhatások veszélye jelentősen csökkent a szerek ösztrogéntartalmának a csökkentésével, továbbra is fennállhat súlyos problémák kialakulásának a veszélye. A szerek a kezelés időtartama alatt kb. háromszorosára 850 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana emelik a vénás thromboemboliás események gyakoriságát. A hatás reverzibilis, az ösztrogén komponens alvadási hatásai felelősek érte, és nem mutat összefüggést a dohányzással. Az artériás thromboemboliás események tekintetében viszont a dohányzás komoly additív rizikófaktor. Nő (de csak kismértékben) a szívinfarctus veszélye. Fokozódik a stroke, valamint a subarachnoidealis vérzés előfordulási gyakorisága is (ráadásul – szemben a többi cardiovascularis problémával – az utóbbi rizikója nem csökken a szer elhagyása esetén). A legújabb klinikai vizsgálatok arra az eredményre vezettek, hogy egészséges, 35 év alatti, nem dohányzó nők esetében a szívinfarctus vagy a stroke tekintetében a kis dózisú fogamzásgátló kezelés nem jelent komoly rizikófaktort. A problémák akkor halmozódnak, ha egy 35 év fölötti, egyéb cardiovascularis rizikófaktorokkal is rendelkező nő, nagy ösztrogéntartalmú készítményt kap. A jelenleg használatos készítmények általában nem befolyásolják jelentősen a vérnyomást, hypertoniás beteg esetében viszont – a leírtak értelmében – fokozzák a komplikációk veszélyét. A gastrointestinális rendszert érintő problémák közé tartozik, hogy előfordulhat cholestasis és icterus kialakulása. Egyéb epeproblémák (cholecystitis, cholagitis) is előfordulhatnak, fokozódhat a hepaticus adenomák kialakulásának a veszélye. Központi idegrendszeri mellékhatásként hangulatzavar alakulhat ki, a depresszió akár a kezelés megszakítását eredményezheti. Visszatérő kérdés malignus tumorok kialakulásának a veszélye. A jelenleg használt kombinációk az endometrialis és a petefészekrák kialakulásának a veszélyét egyértelműen csökkentik. Az emlőrák esete vitatottabb, de úgy tűnik, annak a rizikója sem fokozott, legalábbis a legutóbbi, 2002-es vizsgálat erre az eredményre vezetett. Méhnyakrák tekintetében viszont az adatok azt mutatják, hogy hosszú (5–10 éves) fogamzásgátló kezelés fokozza méhnyakrák kialakulásának esélyét humán papillomavírus-fertőzés talaján. Nem bizonyított mellékhatások. Úgy tűnik, hogy a jelenleg használt hormonkészítmények nem okoznak kedvezőtlen lipideltéréseket. Ugyancsak valószínű, hogy nem hoznak létre inzulinrezisztenciát, nem emelik a vércukorszintet. (Ennek ellenére a diabetes mellitus relatív kontraindikáció, mert a fogamzásgátlók hatása nem jósolható meg, elég, ha csak a vascularis komplikációkra gondolunk.) A szerek nem teratogének. (Ez utóbbi azért lényeges, mert fogamzásgátló használata – az indikációból adódóan – sohasem kerülhető el teljes biztonsággal a terhesség korai időszakában.) Kontraindikációk. Az ösztrogének és a gesztagének általános kontraindikációi (lásd előbb) mellett nem használhatjuk az oralis fogamzásgátlókat az epiphysisporcok záródás előtt, súlyos migrénben, komoly mérlegelést igényel asthma bronchiale, diabetes mellitus, hypertonia, krónikus szívelégtelenség, epilepszia, súlyos látászavarok esete. Gyógyszer-interakció. Enziminduktorok (például phenobarbital, rifampicin) fokozhatják a hormonkészítmények metabolizmusát, ezáltal nem kívánt terhességet okozhatnak. Hasonlóan bizonyos antibiotikumok, amelyek kiirtják a bakteriális flóra azon részét, amelynek lebontó, így az alapvegyületet szabaddá tevő aktivitása hozzájárul az ösztrogének enterohepaticus körforgásához, csökkenthetik a hormonszintet, és a készítmény hatástalanságát okozhatják. A fenti és további interakciókat részletesebben lásd a Farmakoterápia című kötetben. Csak gesztagént tartalmazó oralis fogamzásgátlók („minipill”) Gesztagének kis adagjai önmagukban is alkalmasak fogamzásgátló hatás biztosítására. Hatásuk elsősorban a cervicalis szekrétum befolyásolásán alapul, ami akadályozza a spermiumok átjutását. Emellett az endometriumban az implantáció számára kedvezőtlen feltételeket teremtenek, és a petesejt transzportját is befolyásolják. Az ovulációt azonban csak a nők kevesebb mint felében gátolják. A minipill jelenti a legkisebb hormonterhelést az oralis fogamzásgátlók közül (Magyarországon például 0,075 mg desogestrelt tartalmazó készítmény van forgalomban), ezzel szemben áll azonban a hatás kisebb biztonsága és a nem mindig megfelelő cikluskontroll. A minipillt megszakítás nélkül kell szedni, elsősorban akkor kerül előtérbe a használata, ha az ösztrogének kontraindikáltak. A nem megfelelő cikluskontroll gyakorlati következménye a vérzési rendellenességek gyakori megjelenése. Előnye, hogy nem befolyásolja a laktációt, nem okoz jelentős cardiovascularis (véralvadási) komplikációkat, kialakulhatnak viszont a gesztagének esetleges androgén hatáskomponensének a következményei, valamint romolhat a glukóztolerancia.


XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana 4.1.2.8.2. Parenteralis (depot) kontraceptívumok Parenteralis depot-kontraceptívumként 150 mg medroxyprogesteron acetatot alkalmazhatunk im. olajos injekcióban. 2–3 havonta kell ismételni. Hatására a minipillnél erőteljesebb az ovuláció gátlása, emellett azonban a többi – a minipillnél említett – gesztagén fogamzásgátló mechanizmus is fontos szerepet játszik hatásmechanizmusában. Legfontosabb előnye az emberi feledékenységi tényező kikapcsolása (amely érthető módon az oralis fogamzásgátlók gyakorlati hatásosságát csökkentheti), hátránya a vérzéses komplikációk gyakori megjelenése. A szer elhagyása után korai teherbe esés nem valószínű, általában sokáig fennáll az amenorrhoea (6–12, de akár 18 hónapig is). Gyakran okoz fejfájást, kedvezőtlen lipideltéréseket, romló glukóztoleranciát válthat ki, és csökkentheti a csontdenzitást. A tiszta gesztagén depot-injekciók mellett egyes országokban léteznek kombinált ösztrogén-gesztagén depotinjekciók is, amelyek mellékhatásai nagyrészt az oralis kombinációéhoz hasonlítanak, a fertilitás viszont gyorsabban visszatér a gesztagén-monoterápiához képest. 4.1.2.8.3. Fogamzásgátló tapaszok A fogamzásgátló tapaszok általában a klasszikus ösztrogén-gesztagén kombinációt tartalmazzák (például ethinylestradiol + norelgestromin). Hatásai és mellékhatásai hasonlóak az oralis kombinált készítményekéhez, bár – amint erre korábban többször utaltunk – a májhatás kevésbé hangsúlyos volta ilyenkor kisfokú hatásprofilbeli eltéréseket okozhat. 4.1.2.8.4. Fogamzásgátló implantátumok Az sc. fogamzásgátló implantátumok norgestrelt vagy etonorgestrelt tartalmaznak. Egy implantátum hatása – a készítménytől függően – 3-6 évig tart. A felszabaduló hormon alacsony szintje miatt a mellékhatásprofil igen kedvező. Hátránya a nagyon rossz cikluskontroll (inkább szabálytalan vérzések, mint rendszeres megjósolható menses). Viszonylag gyakori mellékhatások: fejfájás, szédülés, acne, alopecia, hangulatzavarok, emlőfájdalom, libidóváltozás, testsúlyváltozás, vasomotoros panaszok. 4.1.2.8.5. Lokálisan alkalmazott fogamzásgátlók Lokálisan alkalmazott fogamzásgátló például a levonorgestrelt tartalmazó intrauterinrendszer, amelyből 5 éven keresztül naponta 20 μg hatóanyag szabadul fel. Előnye, hogy a szisztémás keringésben a hormonszint elhanyagolható, míg a méhnyálkahártyában sokszorosa a szisztémás hormonterápia által létrehozott hormonszintnek, azaz hatása sokkal inkább helyi jellegű. A készítmény hatékony, eltávolítása után a fiziológiás állapot és a fertilitás gyorsan helyreáll. Szintén lokális készítmény a fogamzásgátló hüvelygyűrű, amelyből naponta 15 μg ethinylestradiol és 0,12 mg etonorgestrel szabadul fel. A készítményt 3 hétig kell hordani, amit 1 hét szünet követ, megvonási vérzéssel. A készítmény hatékony, és kevés mellékhatással (fejfájás, hüvelyfolyás, ritkán áttörő vérzés) jár. A hormontartalmú fogamzásgátlók mellett léteznek dezinficiens, spermicid hatású vegyületet tartalmazó hüvelykúpok, -krémek, -tamponok is. Magyarországon benzalkonium•, illetve nonoxinol 9• hatóanyagot tartalmazó lokális készítmények vannak forgalomban. Fogamzásgátló hatékonyságuk elmarad a klasszikus szerekétől, de kétségtelen előnyük, hogy csökkentik egyes fertőzések továbbadásának a veszélyét. 4.1.2.8.6. Sürgősségi (esemény utáni) fogamzásgátlók Az ilyen tabletták célja, védekezés nélküli közösülés után, a terhesség megelőzése. Régebben e célból ösztrogén-gesztagén kombinációt alkalmaztak, amely azonban nem volt hatékonyabb és több mellékhatással járt, mint a gesztagén-monoterápia. Ezért ma postcoitalis fogamzásgátlásra a levonorgestrel-monoterápiát alkalmazzuk, nagy dózisban (0,75–1,5 mg). A közösülés után mielőbb, lehetőleg 12 órán, de legkésőbb 72 órán belül, ajánlott a szer bevétele. 24 órán belül a hatásosság 95%, amely 72 óra után 60% alá csökken. A pontos hatásmechanizmus nem tisztázott, de nem abortus kiváltásáról van szó. A nagy hormonadagnak köszönhetően a mellékhatások igen kellemetlenek: komoly hányinger, hányás (szükség lehet hányáscsillapítóra), fáradtság, szédülés, alhasi görcsök, az emlő kellemetlen feszülése. A következő menstruáció késhet, és addig rendszertelen vérzések léphetnek fel. A mifepriston más jellegű esemény utáni hatásáról (terhesség megszakítása: gyógyszeres abortus kiváltása) már volt szó a korábbiakban.



4.1.3. Férfi nemi hormonok Bár a férfi nemi működése és annak szabályozása nem annyira bonyolult, mint a nőké, természetesen ez is jól összehangolt neurohormonális kontroll alatt áll. A férfiakban termelt legfontosabb androgén hatású hormon a tesztoszteron, amely a here Leydig-sejtjeiben szintetizálódik (a szintézis menetét lásd a 49.1. ábrán), szintézise a GnRH-LH kontrollja alatt áll. A herében, a Sertoli-sejtekben kis mennyiségben (tesztoszteronból) ösztradiol, valamint egyéb hormonok (például inhibin, aktivin) is termelődnek. A here gametogén funkciójáért is elsősorban a Sertoli-sejtek felelnek, működésük döntően FSH-szabályozás alatt áll, de a spermiumok képződéséhez szükség van a nagy lokális tesztoszteronkoncentrációra is. Hasonlóan a női szabályozórendszerhez, férfiakban is létezik negatív feedback: a tesztoszteron, illetve a belőle képződő DHT és ösztradiol révén. A tesztoszteron és a DHT elsősorban a hypothalamusban, míg az ösztradiol a hypophysisben fejti ki a gátló hatását. Egyes gyengébb hatású androgének - elsősorban az androsztendion és a dehidroepiandroszteron - a mellékvesében termelődnek. Viszonylag jelentős mennyiségben termel androgén szteroidokat nőkben az ovarium is. Férfiban a napi tesztoszterontermelés kb. 7 mg (kb. 24 μmol), amelynek 95%-a a heréből, 5%-a a mellékveséből származik. Nőkben a naponta termelt mennyiség ennek kb. 5–10%-a. A tesztoszterontermelésnek jellemző napi ritmusa van: a hormonszint a plazmában reggel 20–40%-kal magasabb, mint este. Bár a férfi nemi hormonok használata nem annyira elterjedt, mint a nők százmilliói által használt ösztrogéneké és gesztagéneké, azokat sem csak egyszerű szubsztitúciós kezelésre használjuk. A jelenlegi terápiás indikációk mellett egyes androgének erős anabolikus hatáskomponensük miatt hosszú ideig az élsportolók teljesítményfokozó törekvésének legfontosabb eszközei voltak, és ma sem mentesek az ilyen irányú illegális (dopping) használattól. 4.1.3.1. Androgének 1935-ben, hereszövetből állították elő a tesztoszteront, de nem ez volt az első ismert androgén hatású vegyület. 1932-ben ugyanis Butenandt egy gyenge androgénaktivitással rendelkező anyagot, androszteront vont ki férfivizeletből, és meghatározta a szerkezetét is. 4.1.3.1.1. Kémia Az androgének 19 szénatomból álló szteroidok. A tesztoszteron a progeszteronhoz hasonlóan C4–5 kettős kötést és C3=O szubsztitúciót tartalmaz, C17-es pozícióban azonban nincs oldallánca, csak egy OH-csoportja. Mivel előnytelen a farmakokinetikája (rossz oralis alkalmazhatóság), szerkezetét módosítva olyan származékokat próbáltak előállítani, amelyek terápiás szempontból jobban hasznosíthatók. A fontosabb tesztoszteronszármazékok szerkezetét a 49.7. ábra mutatja be.



49.7. ábra. Androgének és anabolikus szteroidok kémiai szerkezete Félszintetikus androgén hatású vegyületek . Amennyiben a tesztoszteron C17-β-OH-csoportjához észterkötéssel zsírsavat kapcsolnak, az adás helyéről lassan és egyenletesen felszívódó olajos injekciók készíthetők. Ilyenek a testosteron enanthat, a testosteronundecanoat és a testosteron cipionat. Mindezek az észterkötések in vivo hidrolizálódnak, és a tesztoszteron felszabadul belőlük. A másik klasszikus kémiai beavatkozás a tesztoszteron szerkezetébe egy C-17α-alkil-szubsztitúció bevitele. Mindez megvédi a vegyületet a gyors metabolizmustól, oralisan adhatóvá teszi. Az ilyen származékok (például methyltestosteron, ethisteron) azonban nem rendelkeznek a tesztoszteron teljes hatásspektrumával, és általában kedvezőtlen a mellékhatásspektrumuk. (Amint arról már szó volt, rokon szerkezetű anyag az ethisteron származéka, a gyenge androgén/anabolikus vegyület, a danazol, amelyet speciális indikációval használnak.) A DHT C1-metil-szubsztituált származéka a mesterolon, amely szintén nem rendelkezik a tesztoszteron valamennyi hatásával. Anabolikus szteroidok. A C-17α-alkil-származékok közül sok vegyület, különösen, ha megfelelő pozícióban további szubsztitúciókat/szerkezeti változtatásokat tartalmaz, kifejezetten erőteljes anabolikus hatással rendelkezik. Ilyen például a fluoxymesteron, az oxandrolon, a stanozolol, az oxymetholon, az ethylestrenol, a mestanolon, a methandienon, a methandriol és a norethandrolon. Számos anabolikus szteroid a gesztagéneknél hangsúlyosan említett 19-nortesztoszteron (a 19-norszteroidok kiindulási vegyülete) származéka. Maga a 19-nortesztoszteron (nandrolon) történetileg az egyik első anabolikumként használt vegyület. A felsoroltak közül 19-nor-származék a norethandrolon és az ethylestrenol. Mindezek alapján jobban érthető, hogy a 19-norszteroid szerkezetű gesztagének miért rendelkeznek androgén/anabolikus hatáskomponenssel. Az anabolikus hatású szteroidok közé tartozik továbbá a nandrolonnal rokonságot mutató, de nem norszteroid methenolon és dromostanolon. Viszonylag új fejezet az anabolikumok történetében a tetrahydrogestrinon (THG) története. Tulajdonképpen ez az első olyan (ismert) vegyület, amelyet már eredetileg sem humán vagy állatgyógyászati célra, hanem célzottan 854 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana mint doppingszert fejlesztettek ki (illegálisan). Kémiai szerkezetét tekintve közel áll az endometriosis kezelésére használt 19-norszteroid gestrinonhoz, de kiindulási alapul valószínűleg az eredetileg állatok (például szarvasmarhák) növekedésének a serkentésére használt trenbolon szolgált (amely egyébként ugyancsak használatos doppingszerként). 4.1.3.1.2. Hatásmód Mint a többi szteroidhormon, az androgének is intracelluláris receptorhoz kötődnek, és géntranszkripciót befolyásolnak. Egyetlen androgénreceptorról van tudomásunk, amelyhez a DHT-nek nagyobb az affinitása, mint a tesztoszteronnak. Felépítésében hasonló domének vesznek részt, mint a többi szteroidreceptoréban. A klasszikus genomikus hatás mellett, a többi szexuálszteroidhoz hasonlóan, a tesztoszteron is aktiválhat alternatív jelátviteli utakat (például MAPK kaszkád) és kiválthat gyors hatásokat (feltételezik G-protein-kapcsolt membránreceptorok aktiválásának a lehetőségét is). Jelenleg intenzív kutatás folyik abban a tekintetben, hogy léteznek-e az androgénreceptorok esetében is szelektív receptormodulátorok, amelyek a különböző androgéndependens szövetekben különböző jellegű hatást fejtenek ki. Általuk elvileg szétválasztható lenne például az izmokra kifejtett anabolikus hatás és a prostatára kifejtett androgén hatás. Vannak adatok arra nézve, hogy bizonyos kinolinszármazékok, illetve egyes androgénantagonisták (flutamid – lásd később) származékai szövetspecifikus androgén hatásokkal rendelkeznek. A korábban tesztoszteronnak tulajdonított hatások tulajdonképpen háromféle módon jönnek létre (49.8. ábra):

49.8. ábra. A tesztoszteron és fontosabb aktív és inaktív metabolitjai •Maga a tesztoszteron izgatja az androgénreceptorokat. •A tesztoszteron egyes szövetekben DHT-vé alakul, és ez fejt ki – a tesztoszteronnál erősebb – androgénreceptor-izgató hatást. Ezért ahol az 5α-reduktáz-aktivitás jelentős, és a DHT nagy mennyiségben keletkezik, ez felel a hatásokért (például prostata), ahol nincs nagyfokú átalakulás, ott viszont maga a tesztoszteron hozza létre a hatásokat (például a spermiumképzés elősegítése a herében, anabolikus hatások az izmokban vagy a haematopoesis stimulálása).


XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana •A tesztoszteronból aromatáz hatására képződik ösztradiol is, és – legalább részben – ez felel például a tesztoszteron csonthatásaiért (például epiphysisporcok záródása), sőt viselkedési hatásokban is szerepet játszhat. 4.1.3.1.3. Farmakológiai hatások A tesztoszteron szerepe a különböző életkorokban. Egy férfi élete során több időszakban is jelentős szerepe van az androgén hatásnak. Ez jól követhető a hormonszint változásaiból. A tesztoszteron szerepe a magzati élet során. Először az anyaméhben, az első trimeszter végén, a második trimeszter elején ér el magas (a pubertással összevethető) szintet a tesztoszteron, ezután szintje lecsökken, és a születés környékén ér el ismét nagy értéket. A tesztoszteronhatás az embrionális korban a férfi nemi szervek differenciálódásához szükséges (a belső nemi szervek elsősorban tesztoszteron, míg a külsők DHT hatására alakulnak ki). A szülés után néhány nappal ismét lecsökken a tesztoszteron szintje, de 2-3 hónapos kor körül van egy újabb kiugrás, amelynek jelentőségét nem ismerjük. 6 hónapos kor környékére a szint ismét leesik, és évekig ilyen kis értéken marad a pubertásig. A tesztoszteron szerepe a pubertáskorban. Pubertáskorban (általában a 12–17. évtől kezdődően) a tesztoszteron a korábbinál sokkal magasabb szintet ér el. Az első változás a GnRH-FSH, LH-tengely aktiválódás révén a here növekedése és a következményes jelentős tesztoszteronszint-emelkedés, ez az FSH-hatással együtt hozzájárul a spermiumok képzéséhez, a külső nemi szervek további fejlődéséhez, éréséhez. A bőr durvább és olajosabb/zsírosabb lesz, acnék alakulnak ki, szőrnövekedés indul meg, elsősorban a nemi szervek környékén, az arcon, a hónaljban, de a test egyéb részein is. Fejlődnek, erősödnek az izmok, pozitív nitrogénegyensúly jön létre, protein-anabolikus folyamatok zajlanak, miközben csökken a subcutan zsírszövet mennyisége. Fokozódik a csontok hossznövekedése, de aztán az epiphysisporcok záródásával leáll a hossznövekedés. Fokozódik az erythropoesis, nő a hemoglobinszint és a hematokrit. Mélyül a hang, megjelenik a libidó, bizonyos viselkedési változások is létrejönnek, összefoglalva a tesztoszteron és metabolitjai hatására megjelennek a férfiakra jellemző pubertáskori változások. A tesztoszteron szerepe felnőttkorban. Felnőttkorban a tesztoszteron magas szinten stabilizálódik, és a férfi nemi működésben már nem következnek be olyan drámai változások, mint amilyenek a pubertáskorban történnek. A tesztoszteron és metabolitjai fenntartják a férfiakra jellemző nemi karaktert és funkciókat. Lassan kialakul a férfiakra jellemző kopaszság (homlok, fejtető). Ugyancsak lassan hypertrophizál a prostata, ami a kor előrehaladtával a tesztoszteron- (helyesebben DHT-) hatás elkerülhetetlen következményének látszik, csakúgy, mint a kor előrehaladtával a benignus (és a malignus) prostataelváltozások fokozott rizikója is. A férfi öregedésével aztán lassan csökken a tesztoszteronszint, ami maga után vonja a libidó, az izomtömeg, az izomerő és a csontdenzitás lassú csökkenését. Férfiak életében azonban olyan jelentős változás nem következik be a kor előrehaladtával, mint nők esetében a menopauza. A leírtakból látszik, hogy – hasonlóan a női nemi hormonokhoz – az androgének esetében is beszélhetünk szexuálspecifikus hatásokról (a nemi szervekre, a nemi jellegre és a libidóra kifejtett hatások) és a nemtől kevésbé függő hatásokról. Ez utóbbiak közé tartoznak a protein-anabolikus és egyéb anyagcserehatások, a csonthatások, a haematopoesis stimulálása, az izmokra, a bőrre és a mirigyekre kifejtett hatások. A tesztoszteronhiány következményei. A hatások jelentősége leginkább akkor válik nyilvánvalóvá, ha az androgének hiányoznak. Az androgén hatás hiánya a magzati élet során hím egyedekben a férfi genitalis szervek hiányát vagy csökkent kifejlődését okozza. Amennyiben az 5α-reduktáz-aktivitás hiányzik, kifejlődnek ugyan a belső nemi szervek, de nem alakulnak ki a külsők. Ha a terhesség 3. trimeszterében hiányzik a hatás, a penis növekedése (microphallus) és a here leszállása (cryptorchismus) szenved zavart. Ha pubertáskor van androgénhiány, nem alakul ki a férfi másodlagos nemi jelleg, nem záródnak az epiphysisporcok, gynaecomastia jön létre. Pubertás után az androgénhiány a libidó, hosszú évek alatt az izomerő, az izomtömeg, a hematokrit, a hemoglobinszint, a csontdenzitás, sőt akár a szőrzet csökkenésével is jár. Nők esetében a normálisan kis mennyiségű androgén hiánya vagy jelentősen csökkent szintje esetén a szőrzet csökkenése (lassan, évek alatt) jöhet létre, csökkenhet a libidó, az izomtömeg és a csontdenzitás. 4.1.3.1.4. Farmakokinetika Felszívódás. Hasonlóan a fiziológiás női nemi hormonokhoz, a tesztoszteron is jól szívódik fel a bélből, de biológiai hasznosulása a rendkívül gyors máj- (first pass) metabolizmus miatt minimális. Részben ezért, részben a rövid hatástartam miatt eredeti formájában terápiásan nem használtuk, egészen a legutóbbi időkig.


XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana Napjainkban azonban léteznek tesztoszterontartalmú tapaszok, illetve tesztoszterongélek, amelyek a bőrön át felszívódva hatékonyak. A klasszikus tesztoszteronkezelés a tesztoszteron C17-β-OH-észtereivel valósítható meg. Ezekből olajos oldatot készítve olyan depot-injekciókhoz jutunk, amelyeket ha mélyen im. adunk, ott lassan felszívódó raktárt képeznek. Onnan lassan kerül a keringésbe a tesztoszteronészter, ezt pedig az észterázok hidrolizálva szabadítják fel magát a tesztoszteront. Egy-egy ilyen injekció általában 2–4 hétre elegendő hormont tartalmaz. Emellett a testosteron undecanoat oralisan is hatékony, ugyanis részben a nyirokutakba jut, és így elkerülve a májat közvetlenül a keringésbe kerül. A C17α-alkil-származékoknak oralis adás esetén igen jó a biológiai hasznosulása, az ilyen vegyületekkel azonban a mellékhatásaik miatt vannak problémák. Eloszlás, metabolizmus. A plazmában a tesztoszteron túlnyomó része (98%) SHBG-hez vagy albuminhoz kötődik, 2% van jelen szabad hormon formájában. A tesztoszteron felezési ideje 10–20 perc. Metabolizmusa a szervezetben sokrétű, részben aktív, részben inaktív metabolitok képződnek belőle (lásd 49.8. ábra). Amint erről korábban már szó volt, a tesztoszteron aktív metabolitjai közül kiemelkedik a DHT. Az átalakítást végző enzim az 5α-reduktáz. Ugyancsak említést tettünk már a tesztoszteron másik aktív metabolitjáról, az ösztradiolról, az átalakítást az aromatáz enzim végzi, amely sok szövetben megtalálható (lásd ösztrogének). Az 5α-reduktáznak két altípusa ismeretes, az I. típus bázikus pH-n aktívabb, a bőrben, a májban és az agyban lokalizált, a II. típus savas pH-n aktívabb, a klasszikus androgénfüggő szövetekben (mint a prostata és a mellékhere), általában az urogenitalis traktusban található. A tesztoszteron (és a DHT) hatástalanítása elsősorban C17-oxidációval a májban megy végbe. A termékek az ún. 17-ketoszteroidok, a legfontosabb metabolitok az androszteron és az etiokolanolon (a dihidrotesztoszteronból androszteron, androsztendion és androsztendiol képződik). A metabolitok ezután konjugálódnak (glukuronsav, szulfát), és döntően a vizelettel ürülnek. A szintetikus androgén/anabolikus szteroidok is a májban metabolizálódnak, és a vizelettel ürülnek. 4.1.3.1.5. Mellékhatások Az androgének hatásaikból következő mellékhatása, hogy nők és gyermekek esetében virilisatiót okozhatnak. Hatásuk következtében acnék jönnek létre, mélyül a hang, nő a clitoris, szőrnövekedés indul meg, férfiakra jellemző kopaszodás kezdődik. Gyermekekben emellett az epiphysisporcok záródása jöhet létre, ami a hossznövekedés leállásához vezethet. Ugyancsak várható mellékhatás, hogy az androgének idős férfiakban fokozzák a prostata-hyperplasia és valószínűleg a prostatatumorok kialakulásának a veszélyét. Az androgének tartósan, nagy adagban adva csökkentik a gonadotropin-szekréciót, ami nőkben menstruációs zavarokhoz, férfiakban azoospermiához, akár a here méretének a csökkenéséhez vezethet. A tartós androgénkezelés további mellékhatásai lehetnek az erythrocytosis, férfiakban is acnék kialakulása, gynaecomastia (valószínűleg az androgénből képződő ösztrogén miatt), Na +-retenció és oedema. A C17-alkil-származékok (oralisan adva) ezen túl egyértelműen és bizonyítottan cholestasist, icterust, májfunkciózavarokat, májenzimeltéréseket okoznak, csökkentik a HDL- és növelik az LDL-szintet, fokozhatják májtumorok (adenomák és carcinomák) kialakulásának veszélyét. Felvetődik a cardiovascularis betegségek fokozott rizikója is. További lehetséges mellékhatás az alvási apnoe és viselkedési zavarok (agresszív magatartás és egyéb pszichés elváltozások). A mellékhatások szempontjából lényeges, hogy vannak olyan mellékhatások, amelyek csak az androgének egyes képviselőire jellemzők, például a C17-alkil-származékokra. Ugyanígy azok a mellékhatások, amelyek az androgénből képződő ösztrogénhez köthetők (például gynaecomastia), csak olyan androgén használata esetén alakulnak ki, amelyekből ösztrogén képződhet, de nem hozza azokat létre például a DHT. 4.1.3.1.6. Terápiás indikációk Terápiás szempontból a leggyakrabban az androgének szexuálspecifikus (androgén) vagy az anabolikus hatását használjuk/használtuk ki. Hypogonadismus kezelése férfiakban. Hypogonadismus esetén, illetve kasztráció után, megfelelő androgénpótló terápia segítségével fenntartható a másodlagos nemi jelleg, a libidó és a járulékos nemi mirigyek megfelelő működése. Mivel – amint ezt korábban többször jeleztük – a tesztoszteronhatásért tulajdonképpen 857 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana három anyag felel, a tesztoszteron mellett a belőle képződő DHT és az ösztradiol is, amennyiben hatásának pótlására van szükség, erre elsősorban olyan vegyület alkalmas, amelyből mindhárom anyag létrejön (leginkább maga a tesztoszteron – többnyire in vivo hidrolizálódó észterek formájában). Sok származékból viszont nem képződik ösztrogén, ezek nem képesek lefedni a teljes tesztoszteron-hatásspektrumot. A farmakokinetikai nehézségektől eltekintve tehát a kezelésre legalkalmasabb vegyület a tesztoszteron, amely ráadásul nem rendelkezik a 17-szubsztituált származékok sok mellékhatásával sem. Magyarországon a testosterone undecanoat• használatos, amelynek korábban említett előnye, hogy – mivel a nyirokkeringésbe felszívódva részben elkerüli a májat – oralisan is adható. Adagja napi 2–4 × 40 mg. Kifejlesztették a tesztoszteron depot-injekciókat is, amelyekből – a szertől függően – 2–3 naponta vagy akár 2–3 hetente van szükség egy injekcióra. Az utóbbi időben megjelentek a tesztoszterontapaszok és a tesztoszterongélek is. Amennyiben hypophysis-elégtelenség áll a háttérben, a tesztoszteron alkalmazását természetesen csak pubertáskorban és fokozatosan emelkedő hormonadagokkal kell elkezdeni. Az androgénszubsztitúció lényege, hogy a szérumban a fiziológiáshoz hasonló hormonszintet hozunk létre, amelynek követése rendszeres hormonszint-ellenőrzést igényel. A terápia során szükséges továbbá a psziché, a szexualitás, valamint egyes szomatikus paraméterek (testsúly, zsíreloszlás, sebumtermelés, szőrnövekedés, csontsűrűség) folyamatos vizsgálata és a tapasztaltak alapján a dózis megfelelő módosítása. Emellett időszakosan szükséges a vérkép, a véralvadás, a májfunkciók és a zsíranyagcsere kontrollja, valamint 40 év fölött évente egyszer prostatavizsgálat. Időskori hormonpótlás . Időskorban lassú tesztoszteronszint-csökkenés figyelhető meg, amely összefüggésbe hozható az izomtömeg, a libidó, esetleg a csontdenzitás csökkenésével. Ebből a meggondolásból felvetődik az androgének alkalmazása középkorú, illetve idős férfiakban. Magyarországon ebből a célból a mesterolon• használható. Mindennek azonban csak akkor lehet létjogosultsága, ha a tesztoszteronszint valóban alacsonyabb a normálisnál. Természetesen a terápia mérlegelésénél ilyenkor figyelembe kell venni azt is, hogy az androgének fokozhatják a benignus és malignus prostataelváltozások veszélyét. A nabolikus indikáció . A tesztoszteron, illetve a szerkezetéből levezethető ún. anabolikus szteroidok alapvető hatásai közé tartozik a pozitív nitrogénegyensúly létrehozása, a testsúly gyarapodása, az izom- és egyéb szövetek növekedési képességének, az erythropoesisnek a fokozása, és további folyamatok, amelyek elősegítik a regenerációt, a teljesítőképesség fokozását. Fontos különbséget tenni az anabolikumok teljesítményt növelni kívánó (sportolók doppingszerei) és a fiziológiás teljesítményt, funkciókat visszaállítani kívánó, gyógyászati célú felhasználása között. (A doppingszerként való, minden esetben tiltott, illegális használatukat lásd a Farmakoterápia című kötetben). Az anabolikumként való gyógyászati célú felhasználás is beszűkülőben van. Ma az ilyen jellegű terápia elsősorban a traumák, sebészi beavatkozások, sugárterápia, súlyos proteinveszteséggel járó betegségek és a tartós immobilizáció során fellépő proteinveszteség gyorsabb leküzdését, illetve az ilyen állapotok adjuváns kezelését célozhatja. Anabolikum nem jöhet szóba például az étvágytalanság kezelésére. Magyarországon anabolikumként, a legális indikációkra a nandrolon, más néven 19-nortesztoszteron dekanoátészterét (nandrolon decanoat•) használhatjuk. Az olajos injekciót általában 3–4 hetente kell im. adni. Egyéb indikációk. Tulajdonképpen az előző indikációval rokon alkalmazás, az androgének erythropoesist fokozó hatásán alapul a refrakter anaemiákban való alkalmazásuk. A rekombináns erythropoetin elérhetősége a legtöbb anaemiaformában azonban minimálisra csökkentette az androgén/anabolikus hatású vegyületek jelentőségét, szerepét. Leggyakrabban talán aplasticus anaemia esetében jönnek szóba. Angioneuroticus oedema kialakulására hajlamos egyéneknél azt figyelték meg, hogy krónikus androgén kezelés (például stanozolol vagy danazol) csökkentheti roham kialakulásának az esélyét. A háttérben valószínűleg az áll, hogy e betegeknél a C1-észteráz-inhibitor nem kielégítően működik, és egyes 17-alkil-szubsztituált androgének stimulálják az észterázinhibitor termelését a májban. Természetesen ilyenkor az androgén hatások (például virilisatio) kellemetlen mellékhatást, gyermekkorban pedig az epiphysisporcok záródásának a veszélye a krónikus alkalmazást kizáró kontraindikációt jelent. 4.1.3.1.7. Kontraindikációk Androgén/anabolikus hatású vegyületek nem használhatók a prostata jó- és rosszindulatú tumorai és fennálló terhesség, illetve terhesség lehetősége esetén. Ugyancsak nem adhatók gyermekeknek. Relatív kontraindikációt jelent májbetegség, valamint oedemával járó vese- és szívbetegség. Ugyancsak relatív kontraindikáció minden olyan eset, amikor az androgének virilizáló hatása nagyon zavaró (például olyan foglalkozások, amikor a külső


XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana megjelenés, illetve a hang különösen fontos). Természetesen tilos az androgén/anabolikus hatású vegyületek doppingszerként való felhasználása is. 4.1.3.2. Antiandrogén hatású vegyületek Az antiandrogén hatású vegyületeknek 3 csoportját különíthetjük el: a tesztoszteronszintézis gátlóit, a tesztoszteron–DHT átalakulás (az 5α reduktáz enzim) gátlóit és az androgénreceptor antagonistákat. 4.1.3.2.1. A tesztoszteronszintézis gátlói Amint erre korábban utaltunk, a tesztoszteronszintézis a GnRH-LH rendszer kontrollja alatt áll, a szintézist e vegyületek pulzáló jellegű termelése fokozza. Ezzel szemben, amennyiben a GnRH szintje tartósan magas, vagy tartós hatású GnRH-analógot adunk, az LH-szekréció és így a tesztoszterontermelés is csökken. Elsősorban prostatarák kezelése során alkalmazzák őket. Intenzív kutatások folynak a GnRH-antagonisták vonatkozásában is, de a jelenleg ismert vegyületek (elsősorban erőteljes hisztaminfelszabadító hatásuk és kedvezőtlen farmakokinetikájuk miatt) terápiásan nem alkalmazhatók. A GnRH-val kapcsolatos farmakológiai tudnivalókat részletesebben lásd a 46. fejezetben. Ismert, hogy a tesztoszteronszintézist gátolja néhány azol szerkezetű gombaellenes szer is, elsősorban a ketoconazol. Mindez azonban a ketoconazol nemkívánatos hatásaként (gynaecomastia, impotencia) jelentkezik a gyakorlatban, terápiás indikáció így nem rendelhető hozzá. Gyenge tesztoszteronszintézis-gátló hatása van a vizelethajtó spironolactonnak valamint a H2-antagonista cimetidinnek is, amelyek azonban androgénreceptorantagonista hatással is rendelkeznek. 4.1.3.2.2. 5-α-reduktáz-gátlók Az 5α-reduktáz II. (a klasszikus androgénfüggő szövetekben például a prostatában lokalizált) típusát gátló vegyület a finasterid•. Mivel gátolja a tesztoszteron–DHT átalakulást, így azok az androgén hatások csökkennek, amelyek az utóbbi vegyülethez köthetők. A finasterid oralisan hatékony, szteroid szerkezetű anyag. Felezési ideje 8 óra, hatása azonban 24 óráig tart, naponta egyszer adjuk (adagja 5 mg). Részben metabolizálódik, részben változatlan formában ürül a széklettel. Terápiás indikációja a benignus prostata-hyperplasia, vizsgálják terápiás alkalmazásának lehetőségeit férfikopaszság és női hirsutismus esetén. Mellékhatásai ritkák, mindazonáltal a kezelt férfiak 1–2%-ában reverzibilis libidó- és potenciazavarokat okoz. 4.1.3.2.3. Tesztoszteronreceptor-antagonisták és szelektív androgénreceptor-modulátorok (SARM) A tesztoszteron specifikus antagonistáinak a prototípusa a flutamide•, amely nem szteroid szerkezetű vegyület, hanem szubsztituált anilid. Oralisan hatékony, de gyorsan metabolizálódik, naponta háromszor kell adni. Kompetitív és potens antagonista, azonban annak következtében, hogy hatására fokozódik az LH- és így az endogén tesztoszterontermelés, csak akkor igazán hatékony, ha GnRH-analógokkal (a tesztoszteron szintézis szupressziójával) kombináljuk. Indikációja metasztatikus prostatacarcinoma, és ilyenkor szerepe elsősorban az, hogy a mellékvesében termelődő és így a GnRH-analógok által nem érintett androgének hatásait gátolja. Gyakori mellékhatása gynaecomastia, impotencia, gastrointestinalis panaszokat (hányinger, hányás, hasmenés) okoz, és alkalmazása enyhe reverzibilis májkárosodás veszélyével jár. Ez utóbbi miatt nem tudott teret nyerni a női hirsutismus kezelésében. A flutamidnál előnyösebbnek tűnő, hasonló szerkezetű vegyület a bicalutamid• és a nilutamid•, amelyek előnye a flutamiddal szemben a hosszabb felezési idő (napi egyszeri oralis alkalmazás elegendő), valamint a kisebb hepatotoxicitás. Ugyancsak metasztatikus prostatacarcinoma kezelése során használatosak. Egyes kísérleti stádiumban lévő kinolinszármazékokról állatkísérletekben kimutatták azt, hogy míg a prostatában androgénantagonistaként viselkednek, addig a hypophysisben nincs ilyen hatásuk. Ezek a szerek lehetnek a szelektív androgénreceptor-modulátorok (SARM) előfutárai vagy első képviselői. Előnyük lehet például az, hogy miközben a férfi nemi szervekben antiandrogén hatást fejtenek ki, ez nem jár egyidejűleg az LH-szekréció és a következményes endogén tesztoszterontermelés fokozásával. Elméletileg arra is alkalmas lehet egy SARM, hogy az eddigieknél jobban szétválasszuk az androgén és az anabolikus hatásokat. A SARM vegyületek kutatása azonban jelenleg csak elméleti/kísérleti stádiumban van.


XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana Az ismertetett androgénreceptor-antagonisták mellett számos vegyület rendelkezik – egyéb hatásai mellett – antiandrogén tulajdonsággal is. A gesztagéneknél említett cyproteron acetat, chlormadinon acetat, illetve dienogest jelentős androgénreceptor-antagonista hatással bír. Közülük leggyakrabban a cyproteronacetat• esetében használják ki terápiásan ezt a hatást, prostatacarcinoma, hypersexualitas, patológiás szexuális deviációkhoz vezető fokozott libidó, androgén eredetű női alopecia, seborrhoea, acne és hirsutismus kezelésére. Már említést tettünk az elsősorban vizelethajtóként használt (aldoszteronantagonista) spironolactonról (spironolacton•), amely amellett, hogy gyengén gátolja a tesztoszteronszintézist, az androgénreceptorokon is gyenge antagonista hatást fejt ki. Amellett, hogy ez a hatás a vizelethajtó terápia során mellékhatásként megjelenhet (gynaecomastia, impotencia), alkalmassá teszi a vegyületet nők hirsutismusának a kezelésére, amikor viszont cikluszavarok jelentkezhetnek mellékhatásként. A H2-antagonista cimetidin a spironolactonnál gyengébb antiandrogén (receptorantagonista és szintézisgátló), ennek következtében mellékhatásként gynaecomastiát okozhat. Androgének •A férfiakban termelt legfontosabb androgén hatású hormon a tesztoszteron, amelyből a szervezetben DHT (hatékonyabb androgén) és ösztradiol képződik, melyek együttesen hozzák létre a klasszikus tesztoszteronhatásokat. •Az androgének szexuálspecifikus hatásai a férfi nemi funkciók kialakítását és fenntartását célozzák. Lényeges az androgének anabolikus hatáskomponense. •Az androgének legfontosabb terápiás alkalmazásai: hypogonadismus kezelése (testosteron undecanoat), időskori hormonpótlás (mesterolon), valamint a proteinanabolikus indikáció (nandrolon: különböző kórállapotok során fellépő proteinveszteség gyorsabb leküzdésének elősegítése). Doppingszerként való felhasználásuk tilos. •Legfontosabb mellékhatásuk a virilisatio, emellett a C-17-alkil-származékok a májat károsítják. •Az antiandrogének közül az 5α-reduktáz gátló finasterid benignus prostata hyperplasia, míg az androgénreceptor antagonisták (például flutamid) metasztatikus prostata carcinoma kezelésére használatosak. 4.1.3.3. Férfiak gyógyszeres fogamzásgátlása A férfi gyógyszeres hormonális fogamzásgátlása jelenleg terápiásan nem áll rendelkezésre, azonban intenzív kutatás tárgyát képezi. Az első vegyület, amely lehetőségként felvetődik mint férfi fogamzásgátló szer, maga a tesztoszteron. Ez a vegyület a hypothalamus-hypophysis tengely fiziológiás gátlószere (herefunkciók, így a spermatogenesis gátlása), a perifériás androgén hatásokat pedig értelemszerűen fenntartja. Bár a hatás kísérletileg igazolható, több okból sem alkalmazható a tesztoszteron férfi fogamzásgátlóként. Egyrészt a hatása bizonytalan, nagy dózisban is csak a kezeltek kevesebb mint felében okoz rövid távon azoospermiát. Ahhoz, hogy viszonylag megbízható hatás jöjjön létre, több hónapos kezelésre van szükség. Másrészt kedvezőtlen a farmakokinetikája. Próbálkoztak a tesztoszteronnak egyéb gonadotropin-gátló vegyületekkel való kombinációjával. A női hormonális fogamzásgátlás analógiájára felvetődik gesztagénekkel kombinálása, és a cyproteron acetat, illetve a norethisteron tesztoszteronnal kombinálva, úgy tűnik, hogy a spermatogenesis hatékonyabb és megbízhatóbb gátlásához vezet. Felmerült a tesztoszteron kombinációja GnRH-analógokkal, ami nem vezetett jelentős eredményre, azonban a GnRH-antagonisták tekintetében biztató kutatások folynak. E vegyületek alkalmazásának legfőbb gyakorlati korlátait mellékhatásaik, illetve nem megfelelő farmakokinetikájuk jelenti. Mindazonáltal a tesztoszteron-gesztagén és/vagy GnRH-antagonista kombinációk a jövőben alapját képezhetik a férfi hormonális fogamzásgátlóknak. Emellett újra és újra felbukkan a férfi fogamzásgátlás lehetőségeinek a kutatása során a gossypol nevezetű anyag, amely a gyapotmag kivonatából származtatható. Elsősorban Kínában vizsgálják intenzíven. Hatásának lényege, hogy a here ductus seminiferus epitheliumát reverzibilisen károsítva oligospermiát okoz, ugyanakkor a here endokrin funkcióját nem befolyásolja. Gyakorlati jelentőségét csökkentik a mellékhatásai: hypokalemiát okoz, és átmeneti bénulásokat hozhat létre. Vizsgálják intravaginalis spermicid kontraceptívumként való felhasználásának a lehetőségeit is.

4.1.4. A szexuális aktivitást befolyásoló szerek 860 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana A merevedés, mint hemodinamikai történés kialakulásának alapfeltétele a penis barlangos testeibe időben és kellő mennyiségben érkező vér, mely kellő időn át a barlangos testben marad, majd onnan akadálytalanul eláramlik. Az utóbbi években e folyamat biokémiáját is részletesebben megismertük. Szexuális stimulus hatására paraszimpatikus tónusfokozódás eredményeképpen az idegvégződéseken és az endothelsejtekben nitrogén-monoxid (NO) szabadul fel nitrogén-oxid-szintáz (NOS) hatására (l-arginin–l-citrullin átalakulás). Az NO átdiffundál a corpus cavernosum simaizomsejtjeinek membránján, aktiválja a guanil-ciklázt, amely a GTP-t cGMP-vé alakítja. A ciklikus GMP hatására a kalciumkiáramlás nő, ezáltal a szabad kalciumszint lecsökken, ami érfalelernyedést okoz (49.9. ábra). A penis cavernosus és spirális artériáinak tágulata során a beáramló vér megtölti a lacunaris sinusokat. A térfogatnövekedés során az elvezető vénák a barlangos test tunica albugineájához nyomódnak, a vér nem tud eláramlani, létrejön a merevedés. A cGMP-t a foszfodiészteráz bontja, így ennek bénítása a cGMP-szint növelésével hat az izomrelaxáció, azaz az erekció irányába. A szabad Ca++-szint csökkenése útján eredményez izomrelaxációt az adenil-cikláz rendszer (ATP–cAMP átalakulás), így segítve a merevedés létrejöttét. Ezekhez a folyamatokhoz a pszichés, a neurogen, az endokrin és a vascularis rendszer funkcionális épsége és ép morfológiájú viszonyok szükségesek. Amennyiben ez a rendszer, illetve működése sérül, erectilis dysfunctio, vagyis merevedési zavar alakul ki.

49.9. ábra. Az erekció biokémiája Merevedési zavarról akkor beszélünk, ha a penis merevedése a szexuális aktushoz vagy nem jön létre, vagy nem kellő fokú, vagy nem tart kellő ideig, és ez az állapot ismételten előfordul, vagy legalább három hónapja fennáll. A merevedési zavarok (ED) okait hormonális, vascularis, pszichogén, neurogen vagy kevert etiológiájú eltérések adják. A leggyakoribb rizikófaktorok: kor, diabetes, hypertonia, hypercholesterinaemia, gerincsérülések, betegségek, dohányzás, alkoholfogyasztás, prostataműtét utáni állapot, cardiovascularis eltérések. Megjegyzendő, hogy merevedési zavar nem ritkán gyógyszermellékhatásként jelentkezik (leggyakrabban hormontartalmú gyógyszerek, vízhajtók, antihipertenzív szerek, ulcusellenes gyógyszerek, citosztatikumok okozzák).


XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana A merevedési zavar kezelése az elmúlt években jelentősen változott. A korábbi pszichoterápia továbbra is, jelenleg már inkább kiegészítőként van jelen a palettán, a gyógyszeres (konzervatív) kezelési lehetőségek forradalmi változáson mentek át. Az öninjekciós kezelés ma is fontos része a terápiának (és a diagnosztikának is), a vákuumkezelés is gyakrabban fordul elő, a más kezelési lehetőségekkel nem élhetők körében. Az utolsó lehetőség a protézisimplantáció. E fejezet témája a gyógyszeres kezelés ismertetése. Az izomrelaxációban meghatározó szerepet játszó anyagok a gyógyszeres kezelés célpontjai. A folyamat befolyásolására tett kísérletek közül több sikere már új gyógyszereket eredményezett. Némely ilyen hatású szer a medicina más területéről ismert, farmakológiai tulajdonságaik a könyv más részein megtalálhatók. Ezeknek főképp andrológiai vonatkozásukat tárgyaljuk. Az ún. vasoactiv anyagok keringésbe juttatása több úton érhető el: •Per os. •Intracavernosusan. •Intraurethralisan. E területen a kutatómunka folyamatos, a jövőben más típusú beviteli lehetőségek alkalmazása is elképzelhető: sublingualis, buccalis, transdermalis. Ezek közül a glansra applikálható, vasoactiv hatóanyagot tartalmazó krémekkel van már kellő mennyiségű klinikai tapasztalat. 4.1.4.1. Oralis terápia Az oralis terápia főbb lehetőségeit a 49.9. ábrán mutatjuk be. Az elmúlt években a gyógyszeres kezelés önmagában is átalakult. A korábban főleg libidóproblémák kezelésére használt szexuáltonikumok java része ma már nem kapható, viszont az afrodiziákumok piaca jelentősen kiszélesedett. Az α-receptor-antagonisták a szimpatikus ingerületátvitel gátlásával hatnak az erekcióra (αszimpatolitikus hatás). E szerek között az indolalkaloid yohimbin volt használható hazánkban is, de már évek óta ismételten nem kapható. A Yohimbin a magyar andrológiai gyakorlatban korábban igen gyakran használt szer volt, a kilencvenes években reneszánszát élte. α2-receptor-antagonista, a szimpatikus végkészülékeken a noradrenalin kompetitív gátlója. Antidepresszív és értágító hatása is ismert. A szerotoninreceptor-antagonisták (SSRI, szelektív szerotoninvisszavétel-gátló; selective serotonin reuptake inhibitor) napjainkban az ejakulációs zavarok terápiájában használatosak. Az NO-donor csoportba tartozik az NO prekurzora, az l-arginin. 2,8 g napi agadban hosszabb időn át alkalmazva irodalmi adatok szerint erekciójavulást okoz. Klinikai alkalmazása nem terjedt el. Az apomorphin hydrochloridot 3 mg-ot tartalmazó tablettákban alkalmazzák. Dopamin-agonista, az agy hypothalamicus régióját stimulálva segíti az erekció elérését. Hatásának eléréséhez szexuális ingerlés szükséges. Mivel hatásának erőssége nem éri el a PDE-5-gátló szerek effektivitását, a terápiás palettáról lekerült. 4.1.4.1.1. Hormonkezelés Elsősorban hypogonadismusban és idősödő férfiakra jellemző tesztoszteronszint-csökkenés esetén indikált. Átmeneti jelleggel libidócsökkenés kezelésére is adjuk. Mivel a tesztoszteronpótlás és a prostatarák közötti összefüggés a mai napig nem teljesen tisztázott, a kezelést megelőzően a prostatarák lehetőségét ki kell zárni. Magyarországon e fejezet írásakor csak szájon át szedhető tesztoszteronkészítmény volt kapható, transdermalis hormonpótlásra még nincs lehetőségünk; jelenleg már im. depot-injekció is használatos hazánkban is. Készítmények Tesztoszteron-undekanoát. 40 mg-os kapszula formájában kapható. Bevezető adag 120–160 mg naponta, 2–3 héten át, majd 80 mg napi fenntartó adag 2 hónapig. Kifejlesztették injekciós formáját is (1000 mg/4 ml), melyet intramuscularisan adnak 12 hetente. 862 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana Mesterolon. 25 mg-os tabletta formájában kapható. Bevezető adag 75 mg 2–3 héten át, majd 25–50 mg fenntartó adag 2 hónapig. Tesztoszteron gél. Testfelszínen alkalmazzák (50 mg tesztoszteron tasakban). Azonos időpontban, naponta egy alkalommal, lehetőleg reggel. Az alkalmazás időtartama a labor kontroll alapján állítható be. Kontraindikációt jelent prostata-, emlő- és májdaganat. A szexuális aktivitást befolyásoló egyéb hormonokra (pajzsmirigyhormon, prolaktin) a megfelelő endokrin fejezetekben utalunk. 4.1.4.1.2. A foszfodiészteráz 5-ös típusának (PDE-5) gátlói Hatásmechanizmus, hatások. A PDE-5 enzim megtalálható a corpus cavernosum simaizmában, a vascularis és visceralis simaizmokban, a vázizomzatban, a vérlemezkékben, a vesében, a tüdőben és a cerebellumban. Szexuális stimuláció hatására lokálisan NO szabadul fel az endothelsejtekben l-argininből, majd átdiffundál a corpus cavernosumba. Itt a PDE-5 gátlása emelkedett cGMP-szintet eredményez, melynek hatására simaizomrelaxáció, a penisbe irányuló véráramlás fokozódása és erekció következik be. Szexuális stimuláció hiányában tehát a PDE-5-gátlóknak nincs hatásuk. A kialakulás mechanizmusa a természetes erekció mechanizmusával azonos. Az érfalak simaizomsejtjeinek megnövekedett cGMP-szintje értágító hatású, ezért a foszfodiészteráz-bénítók enyhe és átmeneti vérnyomáscsökkenést okoznak, amely az esetek többségében nem jár klinikai tünetekkel. Nem okoznak klinikailag jelentős EKG-elváltozást sem. Farmakokinetika. Elsősorban a CYP3A4 enzimrendszer metabolizálja őket, ezért van jelentőségük a CYP3A4gátlóknak, mint a ketoconazol vagy a proteázinhibitor ritonavir, amelyek a CYP3A4-, CYP2C9-, a CYP2C19és a CYP2D6-aktivitást gátolva a gyógyszer-expozíciót (AUC) kb. kétszeresre növelik. Más proteázinhibitorok, mint a sakinavir, valamint CYP3A4-inhibitorok (erythromycin, clarithromycin, itraconazol) adagolása és grapefruitlé fogyasztása együttesen növeli e gyógyszerek plazmakoncentrációját, ezért együttes adásukkor óvatosság szükséges. A rifampicin, amely CYP3A4-induktor, jelentősen csökkenti a PDE-5-gátlók AUC-értékét. Egyéb CYP3A4induktorok – mint phenobarbital, phenytoin, carbamazepin – szintén csökkentik a gyógyszerek plazmakoncentrációját. Kontraindikációk. Használatuk ellenjavallt 90 napon belül lezajlott myocardialis infarctus, instabil angina vagy szexuális aktus során jelentkező angina esetén, a New York Heart Association szerinti 2-es fokozatú vagy ennél súlyosabb szívelégtelenségben, kezeletlen arrhythmia, hypotensio (<90/50) vagy kezeletlen hypertonia esetében, illetve kontraindikációt jelent 6 hónapon belül lezajlott stroke. Interakció. A PDE-5-gátlók fokozzák a nitrátok hipotenzív hatását. Ezért organikus nitrátkészítmény szedésekor a PDE-5-gátló kezelés kontraindikált. Amennyiben mégis nitrátkezelés válik szükségessé, legalább 48 órának kell eltelnie a PDE-5-gátló utolsó adagja és a nitrát alkalmazása között. Nem mutatható ki klinikailag szignifikáns mértékű interakció együtt adva vérnyomáscsökkentőkkel, kalciumcsatorna-blokkolókkal, ACEgátlókkal, β-adrenerg receptor gátlókkal, tiazid diuretikumokkal, angiotenzin-2-receptor-gátlókkal. Készítények Sildenafil•. 25, 50 és 100 mg-os kiszerelésben kapható. Hatásmechanizmus. A PDE-5-gátlók elsőként megjelent típusa. Sildenafil-citrátot tartalmaz, amely a corpus cavernosumban található PDE-5 specifikus bénítója. Szelektívebben hat a PDE-5 enzimre, mint a többi foszfodiészterázra; erősebben kötődik a PDE-5-höz, mint a PDE más altípusaihoz. Hatásának kifejtéséhez szexuális inger szükséges. Farmakokinetika. Maximális plazmaszintjét 1 órán belül éri el, felezési ideje 3–5 óra. Fél órával a tervezett aktus előtt kell bevenni. Naponta legfeljebb egyszer alkalmazható, bár a szer akkumulációjára nem kell számítani. Nagy létszámú betegcsoporton végzett vizsgálatok szerint etiológiától függően 80% körüli hatékonyságú, kisebb mértékű a hatása diabeteses, kombinált kezelésben részesülő hypertoniás és gerincsérült betegeken. 863 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana Mellékhatásként fejfájás (17%), arcpír (10%), dyspepsia (7%), valamint a kékszín-látás átmeneti zavara (3–4%) említhető. Máj- és vesebetegségben a sildenafil-clearance csökken, ezért ilyenkor kisebb adag ajánlható. Tadalafil•. 10 és 20 mg-os tabletta kapható. Szelektívebben hat a PDE-5 enzimre, mint a többi foszfodiészterázra [több mint 10 000-szer erősebben kötődik a PDE-5-höz, mint a PDE-1, PDE-2, PDE-4 enzimhez (a szívben, az agyban, az erekben, a májban és egyéb szervekben találhatók), ugyancsak több mint 10 000-szer erősebben kötődik a PDE-5-höz, mint a PDE-3-hoz (a szívben, az erekben található) és 700-szor erősebben kötődik a PDE-5-höz, mint a PDE-6-hoz (retinában található), több mint 10 000-szer erősebben kötődik a PDE-5-höz, mint a PDE-7, PDE-8, PDE-9, PDE-10 enzimhez]. Hatásmechanizmus. A cGMP-specifikus PDE-5 szelektív, reverzibilis inhibitora. Hatásának eléréséhez szexuális stimuláció szükséges. Farmakokinetika. Azonnal felszívódik, az átlagos maximális plazmakoncentráció a bevételt követően átlagosan 2 óra múlva alakul ki. 94%-a plazmafehérjékhez kötődik. Csökkent veseműködés nem befolyásolja a fehérjekötődést. Átlagos clearance-e 2,5 l/óra, felezési ideje egészségesekben 17,5 óra. Ezért nevezik hosszú hatású PDE-5-gátlónak. Inaktív metabolitjai elsősorban a széklettel (61%), kisebb mértékben a vizelettel (36%) ürülnek. Adagolás. A szexuális tevékenységet megelőzően, étkezéstől függetlenül, legalább 30 perccel a szexuális aktus előtt lehet bevenni. Naponta legfeljebb egyszer alkalmazható. Fenti „eseti‖ alkalmazásán kívül ma már ismert 5 mg-os „napi tabletta‖-szerű alkalmazása, folyamatos hatást biztosít. Nagy beteglétszámú csoportokban különböző fokú (enyhe, mérsékelt, súlyos) és eredetű erectilis dysfunctióban szenvedőknél a betegek 81%-a számolt be az erekció javulásáról. Minden mértékű erectilis dysfunctio javult (az enyhe 86%, a közepes 83%, a súlyos fokú 72%-os arányban). Leggyakrabban előforduló mellékhatásai: fejfájás (14,5%), dyspepsia (12,3%), hátfájdalom (6,5%), myalgia (5,7%), szédülés (2,3%), kipirulás (4,1%), orrdugulás (4,3%). A mellékhatások átmenetiek, általában enyhék vagy mérsékelt fokúak. A spermatogenezisre nincs szignifikáns hatása, tadalafilkezelés során nem észleltek változást a spermiumok számában, morfológiájában és motilitásában, mint ahogy nem befolyásolja a tesztoszteron, az FSH és az LH átlagos koncentrációját sem. Vardenafil•. 10 és 20 mg-os dózisban használatos. Hatásmechanizmus. Szelektivitására jellemző, hogy sokkal jobban hat a PDE-5-re, mint az egyéb ismert foszfodiészterázokra (több mint 15-szörösen a PDE-6-hoz, több mint 130-szorosan a PDE-1-hez, több mint 300szorosan a PDE-11-hez, több mint 1000-szeresen a PDE-2, PDE-3, PDE-4, PDE-7, PDE-8, PDE-9, PDE-10 enzimhez képest). A nagyobb hatékonysági vizsgálatok összesített adataiban azon betegek aránya, akiknél a vardenafil sikeres, a következőképpen alakult: pszichogén ED 77–87%, kevert típusú ED 69–83%, organikus ED 64–75%, idősek 52–75%, ISZB 70–73%, hyperlipidaemia 62–73%, krónikus tüdőbetegség 74–78%, depresszió 59–69%, vérnyomáscsökkentőkkel is kezelt betegekben 62–73%. Farmakokinetika. Maximális plazmaszintjét sokszor már a bevétel után 15 perccel eléri, az esetek 90%-ában azonban a maximális plazmaszint 30–120 perc (medián 60 perc) között áll be éhgyomorra bevéve. Szexuális aktivitás előtt 25–60 perccel kell bevenni. Gyógyszer-interakciók. Tilos együtt adni nitrátok vagy nitrogén-oxid-donorok (például amylnitrit) bármilyen formájával. Erős CYP3A4-gátlókkal (ketoconazol, itraconazol, valamint HIV-proteáz-gátlók, ritonavir, indinavir és erythromycin) együtt adni ellenjavallt, mivel ezek a szerek a májon keresztüli metabolizmus blokkolásával magas vardenafil-plazmaszintet eredményeznek. Grapefruitlé fogyasztása is emelheti a plazmaszintet. α-blokkolókkal együtt adása tünetekkel járó hypotensióhoz vezethet, mert mindkét készítmény értágító hatással rendelkezik. Ilyenkor a legkisebb adag alkalmazható, és a szer és az α-blokkoló bevétele között legalább 6 órának kell eltelnie. Tamzulozin esetén ez a megszorítás nem szükséges. 864 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana 4.1.4.2. Intracavernosus kezelés A kezelés lényege a vasoactiv anyag corpus cavernosumba juttatása injekció segítségével. Ismert jó erekciógenetikus szerek önálló alkalmazása, valamint hatáspotencírozókkal való kombinált kezelés. Az első tapasztalatok a papaverinnel születtek, majd a prosztaglandin E1 és a phentolamin került inkább használatba. Jelenleg papaverinkezelést gyakrabban előforduló mellékhatásai miatt (göbképződés, prolongált erekció, priapismus) csak gazdasági okokból használunk, mivel olcsó. A modern gyógyszeres kezelés térhódítása mellett az intracavernosus injekciók használata ritkábbá vált, de ma is elengedhetetlen része a merevedési zavarok kezelésének. Papaverin•. Nem specifikus foszfodiészteráz-bénító. Értágító hatású. 20 és 80 mg közötti adagban alkalmazzuk. Hetente 1–3 alkalommal használható. Jó hatású szer, tartós használata során az injekciók helyén göbképződés fordulhat elő. Használata során gyakrabban (kb. 10%) fordul elő prolongált erekció, illetve priapismus. Phentolamin•. Nem szelektív α-receptor-blokkoló szer. Kombinációk részét képezi. Mint hatáspotencírozó, együtt adható akár prosztaglandinnal, akár papaverinnel. Adagja 0,5–1,0 mg. Prosztaglandin E1,alprostadil•. Adenil-cikláz-aktivátor és noradrenalinfelszabadulást gátló hatású. Az intracavernosusan világszerte leggyakrabban használt anyag. A merevedési zavarok diagnosztikájában is hasznos szerepet tölt be, a penis farmako–color Doppler ultrahangvizsgálata során differenciáldiagnosztikai jelentősége van a vascularis és nem vascularis organikus kóreredet tisztázásában. 10 és 20 mikrogrammos kiszerelésben kapható. Mellékhatása ritkán van, a beadását követő fájdalom, esetleg prolongált erekció fordulhat elő. A korábban vizsgálat alatt álló anyagok a klinikai gyakorlatba nem kerültek bevezetésre, a hangsúly a per os gyógyszerek alkalmazása felé tolódott. 4.1.4.3. Intraurethralis terápia A MUSE (Medical Urethral System for Erection) készülék segítségével alprostadilt (PGE1) juttathatunk a húgycsőbe. A vasoactiv anyag mechanikus hatásra felszívódik, így segítve az erekció kialakulását. 250, 500 és 1000 mg-os adag hozzáférhető. Magyarországon a szer kipróbálása lezajlott, de a fizetőképes kereslet lebecsülése miatt nem forgalmazzák. Az erectilis dysfunctio konzervatív terápiája – egy fizikai állapota miatt szexuális aktusra alkalmatlan betegcsoport kivételével – megfelelő és hatékony kezelést jelent az érintett betegek számára. A terápiás paletta szélesedés miatt a jövőben az alkalmazott kezelést sokkal „személyre szabottabban‖ kell elképzelni. Irodalom Benagiano, G., Primiero, F. M., Farris, M.: Clinical profile of contraceptive progestins. Eur. J. Contracept. Reprod. Health Care 9:182–193, 2004. Deady, J.: Clinical monograph: hormone replacement therapy. J. Manag. Care Pharm. 10:33–47, 2004. Goldstein, I., Lue, T. F., Padma-Nathan, H., Rosen, R. C., Teers, W. D., Wicker, P. A.: Oral sildenafil in the treatment of erectile dysfunction. New Eng. J. Med. 338:1397–1404, 1998. Gudermann, T.: Sexualhormone. In: Aktories, K., Förstermann, U., Hofmann, F., Starke, K. (eds): Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie. 9. Auflage. Elsevier, München, 2005. Hatzichristou, D., Montorsi, F., Buvat, J., Laferriere, N., Bandel, T. JH., Porst, H.: The efficacy and safety of flexible-dose varenafil (Levitra) in broad population of European men. Euro. Urol. 634:45, 2004. Kalinchenko, S. Y., Jitkiv, G. I., Gontcharov, N. P., Katsiya, G. V.: Oral testosterone undecanoate reverses erectile dysfunction associated with diabetes mellitus in patientes failing on sildenafil citrate therapy alone. Aging Male 6:94–99, 2003. McMahon, C.: Efficacy and safety of daily tadalafil in men with erectile dysfunction previously unresponsive to on-demand tadalafil. J. Sex. Med. 1:292–300, 2004.


XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana Nelson, H. D., Humprey, L. L., Nygren, P., Teutsch, S. M., Allan, J. D.: Postmenopausal hormone replacement therapy: scientific review. JAMA, 288:872–881, 2002. Papp Gy., Erdei E.: Merevedési zavarok konzervatív kezelése. Orvosi Hetilap 22:1061–1066, 2003. Pettiti, D. B.: Combination estrogen–progestin oral contraceptives. New Engl. J. Med. 349:1443–1450, 2003. Riggs, B. L., Hartmann, L. C.: Drug therapy: Selective estrogen-receptor modulators – Mechanisms of action and application to clinical practice. New Engl. J. Med. 348:618–629, 2003.Steftel, A.: Challenges in oral therapy for erectile dysfunction. J. Androl. 729:23, 2002. Saenz de Tejada, I., Angulo, J., Cuwvas, P. et al.: The phosphodiesterase inhibitory selectivity and the in vitro and in vivo potency of the new PDE-5 inhibitor vardenafil. Int. Impot. Res. 13:282–290, 2001.

5. 50. A szénhidrát-anyagcsere gyógyszertana Timár Júlia A szénhidrát-anyagcsere – összefüggésben a fehérje- és a zsíranyagcserével – egyike a szervezet legbonyolultabb mechanizmusainak. A reguláció központi szerve a pancreas, amelynek hormonjai, a Langerhans-szigetek β-sejtjeiben termelődő inzulin és amiloid polipeptid amilin, az α-sejtekben termelődő glukagon, a δ-sejtekben termelődő szomatosztatin – egymás képződését részben parakrin, részben valódi hormonális szabályozás útján befolyásoló – szoros egységet alkotnak. A pancreasban kis mennyiségben jelen lévő PP(F)-sejtekben termelődő pancreas-polipeptid és a G-sejtekben termelődő gasztrin elsősorban az emésztésben játszik szerepet. A tápanyagforgalom szabályozásának középpontjában az inzulin áll. Az inzulinszekréció vagy az inzulinérzékenység csökkenése esetén a cukor- és zsíranyagcsere felborul, kialakul a diabetes mellitus, melynek két lényeges formáját különítjük el. Az 1-es típusú, régebbi nevén inzulinfüggő (IDDM, inzulindependens diabetes mellitus) diabetesre a β-sejtek működésének és így az inzulin termelésének kifejezett csökkenése vagy hiánya jellemző, kezelését mindig inzulinnal végzik. Inzulin hiányában gyorsan kialakul az életet veszélyeztető diabeteses ketoacidózis. Az 1-es típusú diabetesen belül elkülönítünk immun eredetű és idiopathiás formát. Az immun eredetű 1-es típusú diabetes lényegesen gyakoribb, számos adat támogatja azt a felvetést, mely szerint a diabetes mellitus autoimmun betegségnek tekinthető. Csupán a betegek mintegy 15–20%-ában mutatható ki családon belüli megbetegedés, valószínűleg többfaktoros genetikai kapcsolatok állnak a háttérben. A 2-es típusú, régebbi nevén nem inzulinfüggő (NIDDM, nem inzulindependens diabetes mellitus) diabetesben inzulinrezisztencia és inzulinhiány kombinációjáról beszélhetünk, kezelése elsősorban diéta és oralis antidiabetikum adása, az esetek mintegy 30%-a azonban inzulinkezelést is igényel. Bár számos adat bizonyítja, hogy a 2-es típusú diabetes kialakulásában a genetikai háttérnek komoly szerepe van, ennek mechanizmusa még nem ismert. A fentiektől elkülönítendő típusa a diabetesnek a terhességi diabetes, amely többnyire a harmadik trimeszterben alakul ki. Kezelése diéta vagy inzulin, oralis antidiabetikumok nem adhatók. Ezen túlmenően diabetes számos egyéb ok következtében is létrejöhet, így például Cushing-kórban, hyperthyreosisban, különböző gyógyszerek hatására – ilyenkor a lehetséges oki kezelés mellett a vércukorszint csökkentésére rendszerint inzulinnal történik. Ha glukózterhelés után a vércukorszint enyhén emelkedett marad, csökkent glukóztoleranciáról (IGT, impaired glucose tolerance) beszélünk, ilyenkor, amennyiben a diéta nem elégséges, szóba jöhet oralis antidiabetikum adagolása.

5.1. Vércukorszintet csökkentő vegyületek 5.1.1. Inzulin A hasnyálmirigy kétféle típusú – emésztőenzimeket szekretáló és szigetekbe tömörült – sejtjeit egy német orvostanhallgató, Paul Langerhans írta le 1869-ben. Banting zseniális munkahipotézise alapján 1922-ben sikerült Bantingnek és Bestnek, a hasnyálmirigy kivezetőcsövének lekötése után inzulinaktivitású kivonatot előállítani, melynek hatását még abban az évben egy súlyos diabetes mellitusban szenvedő 14 éves fiún bizonyították. Abel állított elő első ízben kristályos preparátumot 1926-ban, kémiai szerkezetét Sanger tisztázta 1953-ban, az inzulin szintézisét 1964-ben valósították meg.


XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana 5.1.1.1. Kémia Az inzulin az inzulinszerű növekedési faktorok (IGF) családjába tartozik. Két, diszulfidhidakkal kapcsolódó peptidláncból, a 21 aminosavat tartalmazó A- és a 30 aminosavat tartalmazó B-láncból áll. A humán inzulin tapasztalati képlete C257-H383-N65-O77-S6. Szagtalan, kissé kesernyés ízű fehér por. A β-sejtek endoplazmatikus retikulumában először egy nagyobb molekula, az ún. preproinzulin szintetizálódik, amely proinzulinná alakul és a β-sejtek Golgi-apparátusának granuláiban raktározódik. A proinzulin egyetlen, 86 aminosavat tartalmazó lánc, melyből az 50.1. ábrán látható módon képződik az inzulin, miután a láncból egy 35 aminosavat tartalmazó C-peptid rész kihasad. Az inzulin a β-sejtekben monomer, dimer és hexamer alakban található, valószínűleg az utóbbi formában, két molekula – feltehetően a kristályosodást elősegítő – cinkkel együtt raktározódik. A véráramba kerülő hexamer vagy dimer inzulin azonnal monomer molekulává hasad – az inzulinreceptorhoz kötődni és így hatást kifejteni csak a monomer inzulin képes. A különböző állatfajok C-peptidjei eltérőek; az inzulinmolekulák szerkezete azonban meglehetős hasonlóságot mutat. A korábban terápiás gyakorlatban használt marhainzulin három, a sertésinzulin csupán egyetlen aminosavban tér el az emberi inzulintól. A humán inzulint rekombináns géntechnológiával, Escherichia coliban vagy élesztőgombában termeltetve állítják elő. Bizonyos aminosavak kicserélése útján nyerhetők a ma már egyre inkább használatos inzulinanalógok, a B-láncban a 28. és a 29. aminosav, a prolin és a lizin sorrendjének felcserélésével az insulin lispro, a B28 prolin aszparaginsavra való cseréjével az insulin aspart, a B3 aszparaginsav lizinre és a B29 lizin glutaminsavra való cseréjével pedig az insulin glulisin. Az A21 aszparaginsav glicinnel való helyettesítése és a Blánc karboxilcsoportjához további két argininmolekula hozzákapcsolása révén nyert vegyület az insulin glargin. A B30 treonin elhagyásával és a B29 lizinhez egy 14 szénatomoszsírsavlánc (mirisztinsav) kapcsolásával előállított készítmény az insulin detemir (lásd 50.1. ábra).

50.1. ábra. A humán proinzulin és a különböző eredetű inzulinok és inzulinanalógok szerkezete humán inzulin analógok 5.1.1.1.1. Hatásmechanizmus


XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana Az inzulinreceptor a sejtmembrán felületén elhelyezkedő glikoprotein; két extracelluláris elhelyezkedésű α- és két, a sejtmembránon átnyúló β-alegységből épül fel, az alegységeket diszulfidhidak kötik össze. Nyugalmi állapotban az α-alegység elnyomja a β-alegység tirozin-kináz-aktivitását. Az inzulinmolekula az A-lánc 5 és a B-lánc 6 aminosavából alakult felszínnel, nagy affinitással (pikomolos nagyságrendben) kötődik a receptor α-alegységéhez. Az inzulinkötődés hatására bekövetkező konformációváltozás közelíti egymáshoz a β-alegységeket, lehetővé teszi a tirozinreziduumok foszforilálódását, és ily módon stimulálja a tirozin-kináz-aktivitást, ami számos további folyamatot indít el a sejten belül (50.2. ábra). A kötődést követően az inzulin–receptor komplex aggregálódik, és bejut a sejt belsejébe, az aggregáció feltehetően szükséges a hatások létrejöttéhez. Az internalizációt követően a receptor lebomlik vagy recirkulál a sejt felszínére. A receptorok kevesebb mint 10%-ának az elfoglalása már maximális inzulinhatást eredményez.

lispro inzulin: B28 lizin, B29 prolin; aspart inzulin: B28 aszparaginsav; glulisin inzulin: B3 aszparaginsav, B29 glutaminsav; glargin inzulin: B31 arginin, B32 arginin, A21 glicin; detemir inzulin: B30 lehasítva, B29 mirisztinsav van hozzákapcsolva Első lépésként az inzulinreceptor-szubsztrát fehérjék (IRS1 és IRS2) foszforilálódnak, ez pedig egyéb kinázok, többek között a foszfatidilinozitol (PI)3-kináz foszforilálódását, illetve a Ras-fehérje és a mitogén aktiválta ptoteinkináz (MAP-kináz) rendszer aktiválódását váltja ki. Mindez azután a sejten belül számos, rövid távú – metabolikus és hosszú távú – enzimszintézist és sejtreplikációt befolyásoló folyamatot indít el. Rövid távú hatás például: •A glukózbeáramlás növelése a glukóztranszporterek (GLUT-4, GLUT-1) transzlokációjának stimulálása révén. Ennek a reverzibilis folyamatnak (transzlokáció, majd visszaáramlás a sejtbe) a károsodása szerepet játszhat a 2es típusú diabetes kialakulásában. •Különböző enzimatikus folyamatok serkentése vagy gátlása a foszforiláció/defoszforiláció elősegítésével (például a glikogénraktárak feltöltése a glikogén-szintetáz aktiválása és a glikogenolízis csökkentése révén, a fehérjeszintézis, a lipolízis befolyásolása). Hosszú távú hatás például a GLUT-4 génexpressziójának, a glukokinázok szintézisének, a kapillárisendothelben a lipoprotein-lipáz transzkripciójának fokozása vagy a glukoneogenezisben részt vevő enzimek szintézisének gátlása. A mellékvesekéreg-hormonok csökkentik az inzulin–inzulinreceptor kötődést; növekedési hormon túlsúlya kismértékben növeli az inzulin affinitását. Az inzulinreceptor β-alegységének vagy az IRS molekuláknak nem megfelelő szerin vagy treonin foszforilációja inzulinrezisztenciát eredményezhet.


XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana Az inzulinreceptorok és az IGF-I-receptorok meglehetősen hasonlóak; az inzulin kis affinitással ugyan, de kapcsolódik az IGF-I-receptorokhoz is, ez utóbbi kapcsolódás is szerepet játszhat az inzulin növekedést elősegítő hatásában, bár a sejtproliferációt vagy -differenciálódást befolyásoló hatásmechanizmus még tisztázatlan. Az inzulinanalógok kötődése az inzulinreceptorhoz nem tér el a humán inzulin kötődésétől, ugyanakkor a glargin inzulin mintegy 6-szor erősebben kötődik az IGF-I-receptorhoz. Ennek a különbségnek a klinikai jelentősége még nem világos. 5.1.1.1.2. Fiziológiai/farmakológiai hatások Az inzulin alapvető fiziológiai szerepe a normális vércukorszint fenntartása; vércukorszint-csökkentő hatásában többféle tényező játszik szerepet. • Facilitálja a máj-, az izom- és a zsírszövet glukózfelvételét, ily módon elősegíti a közvetlen glukózfelhasználást, illetve a glikogén vagy zsír formájában való raktározást. • Fokozza a glukokináz és a glikogén-szintetáz enzim működését, a máj glikogénraktárainak feltöltése az inzulin egyik legfontosabb hatása. • Gátolja a zsírszövetben a hormonszenzitív lipáz enzim aktivitását, csökkenti a zsírlebontást, gátolja a zsírmobilizációt. Inzulinhiányban a máj nem képes megfelelően feldolgozni a megnövekedett szabad zsírsav mennyiséget, felhalmozódnak a zsír tökéletlen égéséből származó ketontestek. • Gátolja a glukoneogenezist a máj- és az izomsejtekben. • Fokozza a máj-, valamint az izom- és a zsírsejtek K+- és foszfátfelvételét és sejten belüli akkumulációját. Az inzulin emellett jelentős hatással van a zsír- és a fehérje-anyagcserére is. A zsírszövetben fokozza a glicerin képződését, és ily módon növeli a trigliceridszintézist, csökkenti a szabad zsírsav szintet. Elősegíti az aminosavak sejtbe történő transzportját és ezáltal a proteinképződést. Az inzulin állandóan termelődik a pancreasban, felnőtt ember napi inzulinszekréciója 30–50 NE, ami a pancreas inzulintartalmának mintegy 25%-a. Bizonyos mennyiségű inzulin a nap folyamán – étkezéstől függetlenül – folyamatosan szekretálódik és fenntartja a basalis inzulinszintet. Táplálékfelvétel során hirtelen megnő az inzulinkiáramlás, ez a postprandialis inzulinszekréció biztosítja a normális vércukorszint fennmaradását. A postprandialis hyperglykaemia lényeges szerepet játszhat a diabetes mellitus későbbi szövődményeinek kialakulásában. A β-sejtek inzulinszekrécióját elsősorban a glukózfelvétel stimulálja. A glukóz a máj- és a pancreaticus β-sejtekre specifikus glukóztranszporter (GLUT-2) segítségével jut be a β-sejtbe, ahol ugyancsak speciális glukokináz (hexokináz-IV) részvételével foszforilálódik. A glukóz metabolizmusa során megnő a sejten belüli ATP-szint, ez pedig az ATP-függő K+-csatorna záródását és a sejt depolarizációját eredményezi. Ennek hatására azután megnyílik a feszültségfüggő Ca++-csatorna, és – exocitózis útján – kiáramlik az inzulin. Számos vegyület, például az orális antidiabetikum szulfonil-urea-származékok vagy a tiazid diuretikumokhoz hasonló szerkezetű diazoxid (lásd az Antihipertenzív szerek című fejezetet) a K +-csatorna működésének változtatása révén fokozza vagy gátolja az inzulinszekréciót (50.3. ábra). A cukorszint-növekedés hatására létrejövő inzulinszekréció bifázikus, a kezdeti gyors (1–2 perc alatt kialakuló) inzulinválaszt egy későbbi, lassú inzulinkiáramlás követi, melynek során a frissen szintetizált hormon szekretálódik.



(Rövidítések – IRS: inzulinreceptor-szubsztrát; MAP: mitogén aktiválta protein; ATP: adenozin-trifoszfát; PI3: foszfatidil-inozitol-3; GLUT: glukóztranszporter) A táplálékkal bejutott glukóz vagy zsír lényegesen erőteljesebb inzulinválaszt produkál, mint vénásan, közvetlenül a keringésbe jutatott glukóz. Ennek oka, hogy a bél enteroendokrin sejtjeiből a táplálék hatására igen rövid időn belül felszabaduló és a keringésbe jutó inzulinotrop inkretinek igen jelentősen erősítik a glukózfüggő inzulinszekréciót. A két legfontosabb inkretin a GIP (glukózfüggő inzulinotrop polipeptid, régebbi nevén gasztrikus gátló peptid) és a GLP-1 (a glukagonszerű polipeptid). A GIP a vékonybél felső szakaszán található K-sejtekből szabadul fel, a GLP-1 a vékonybél és a vastagbél felszálló részének L-sejtjeiből kerül a keringésbe. A β-sejteken található GIP, ill. GLP-1 receptorok stimulálása a cAMP és az intracelluláris Ca++-szint növelése révén fokozza az inzulinkiáramlást. A GLP-1 ezen túlmenően gátolja a glukagon szekréciót, lassítja a gyomorürülést és centrálisan hatva csökkenti a táplálékfelvételt. Mindkét vegyületet a dipeptidil-dipeptidáz 4 (DPP4) enzim inaktiválja. 2-es típusú diabetesben a GIP inzulinfelszabadulást moduláló hatása – ez ideig nem tisztázott okból – megszűnik, a GIP-receptorok exogénen bejuttatott GIP-pel sem stimulálhatók, ugyanakkor a GLP-1-receptor aktiválhatósága megmarad. A fentieken túlmenően számos gastrointestinalis anyagnak (pl. szekretin, gasztrin, pankreozimin-kolecisztokinin [CCK], vazoaktív intestinalis polipeptid [VIP]) van hatása az inzulinelválasztásra. Befolyásolja az inzulinszekréciót a vegetatív idegrendszer is; vagusizgalom stimulálja, szimpatikus izgalom az α2-receptorokon keresztül gátolja az inzulinszekréciót. A β2-receptor aktivációja erősíti a glukóz által kiváltott inzulinfelszabadulást, ugyanakkor a máj és a vázizom β2-receptorainak stimulálása – a glikogenolízis serkentése útján – növeli a vércukorszintet. Bizonyos peptidek – így például a szomatosztatin, a leptin, a galanin, az amilin – gátolják az inzulinfelszabadulást, ugyancsak gátlólag hat a tartósan emelkedett glukóz- vagy zsírsavszint is. Az inzulin hatása az anyagcserére • Szénhidrát-anyagcsere máj –glukózfelvétel ↑ –glikolízis ↑ –glukogenezis ↑ 870 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana –glikogenolízis ↓ –glukoneogenezis ↓ izom –glukózfelvétel ↑ –glikolízis ↑ –glukoneogenezis ↓ zsírszövet –glukózfelvétel ↑ • Zsírsav-anyagcsere máj –zsírsavszintézis ↑ –lipolízis ↓ zsírszövet –trigliceridszintézis ↑ –trigliceridraktározás –lipolízis ↓ • Fehérje-anyagcsere izom –aminosav-felvétel ↑ –fehérjeszintézis ↑ 5.1.1.1.3. Farmakokinetika Abszorpció. Az inzulin a gyomor-bél csatornában elbomlik, a szervezetbe kívülről parenteralisan (sc., im. vagy iv.) juttatható be. A különböző sc. alkalmazott készítmények felszívódásának a sebessége – a szuszpendáló anyagtól, illetve az inzulin állapotformájától függően – igen eltérő (lásd később). Ezen túlmenően a felszívódás függ a beadás módjától és helyétől, a kapillárisok állapotától, esetleges lokális elváltozásoktól (gyulladás, atrophia stb.), a bőrhőmérséklettől és még számos egyéb tényezőtől. A transzmucosalis abszorpciót elősegítő adjuváns jelenlétében az inzulin képes átjutni a különböző nyálkahártyákon, így inhaláció révén a tüdőből és buccalisan adagolva a szájnyálkahártyáról is bejut a keringésbe. Aeroszol vagy buccalis formában adagolható készítmény jelenleg nincs forgalomban. Disztribúció. Az exogénen bejutatott inzulin eloszlása eltér a fiziológiás inzulineloszlástól. A pancreasból felszabaduló inzulin először a portalis keringésbe jut, és csak ezután kerül a szövetekhez. A portalis keringésben az inzulinkoncentráció 2–4, a perifériás keringésben csupán 0,5 ng/ml. Ettől eltérően a kívülről bejuttatott inzulin előbb kerül be a keringésbe (a szövetekhez), és csak a keringés során jut el a májba. Bár ennek a különbségnek a klinikai jelentőségét igazán nem ismerjük, mindenesetre valószínű, hogy amenynyiben a kívülről bejuttatott inzulinnal biztosítani akarjuk a máj fiziológiás inzulinkoncentrációját, a periférián tartósan fennálló hyperinsulinaemiával kell számolnunk. Az inzulin plazma féléletideje kb. 5–10 perc, ez az érték inzulin-ellenanyagot termelő diabeteses betegeken hosszabb lehet. Metabolizmus. A metabolizmus fő helye a máj és a vese. A vesében az inzulin először filtrálódik, majd a tubulusokban reabszorbeálódik és elbomlik. Míg a pancreasból felszabaduló inzulinnak mintegy 60%-át a máj metabolizálja és csak 35–40%-a inaktiválódik a vesében, a kívülről bejuttatott inzulin esetében a helyzet 871 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana megfordul, az sc. beadott inzulinnak kb. 60%-a bomlik le a vesében, és csak a maradék 30–40% inaktiválása történik a májban. A máj fiziológiás körülmények között is inzulinbontó kapacitásának a határán működik, a vesefunkció romlásakor tehát nem képes kompenzálni a csökkent inzulinmetabolizmust. Exkréció. Az inzulinnak mintegy 10%-a változatlan formában ürül a vizelettel. Az inaktiválás és a kiválasztás csökkenése miatt előrehaladott veseelégtelenségben szükséges lehet az inzulinadag csökkentése. 5.1.1.1.4. Mellékhatások Hypoglykaemia. A hypoglykaemia az inzulin legfontosabb és legkomolyabb mellékhatása, amely létrejöhet inzulintúladagolás, étkezési hiba, alkoholfogyasztás, erős fizikai megerőltetés miatt. A hypoglykaemia rendszerint gyorsan alakul ki, és a kompenzáló adrenalinszekréció által kiváltott szimpatikus izgalmi tünetek (tachycardia, palpitatio, izzadás), illetve paraszimpatikus izgalmi tünetek (hányinger, éhségérzet) jelzik a beteg számára a vércukorszint-csökkenést. Ez igen fontos, mert így a beteg oralis cukorbejuttatással megszüntetheti a tüneteket és megelőzheti a hypoglykaemiás coma kialakulását. A szimpatikus izgalom és kompenzáció elfedése esetén a központi idegrendszeri tünetek, szédülés, diplopia, inkoherens beszéd, mentális konfúzió dominálhat (az állapot részegségre emlékeztethet), végül központi idegrendszeri görcsök és coma alakul ki. Ilyenkor, ha a per os glukózbevitel nem valósítható meg, feltétlenül iv. glukózadásra van szükség (10–25 g). Ha nincs mód iv. glukózbevitelre, szóba jöhet glukagon alkalmazása (0,5– 1 mg im. vagy sc.), a glukagontól azonban hatás csak akkor várható, ha a májban elegendő glikogén van (nem vagy kevésbé hat például alkoholistákon, májmegbetegedés esetén, intenzív fizikai megerőltetés után, illetve akkor, ha a hypoglykaemia kialakulása óta már hosszabb idő telt el). A diabeteses betegek egy részén jelentkező reggeli hyperglykaemiát korábban ún. rebound hyperglykaemiának tartották (Somogyi-effektus), kialakulásáért a megelőző – feltehetően a hajnali órákban észrevétlenül lezajlott – vércukorszint-csökkenés által megindított ellenregulációs hormonválaszt tették felelőssé. Újabb vélemények ezt a magyarázatot megkérdőjelezik, és a korábbi – az inzulinadag csökkentését javasló – elképzeléssel szemben az esti megfelelő hatástartamú intermedier (lásd később) inzulin adagolását javasolják. Allergia. Rezisztencia. Allergia szennyező anyagokkal (például bakteriális fehérje), a szuszpenziós készítményekben lévő protaminnal és igen ritkán magával az inzulinnal szemben is kialakulhat. Gyakoribbak a lokális bőrreakciók, amelyek a kezelés folytatása során rendszerint elmúlnak; generalizált allergiás reakció előfordulása ritka. Kisfokú inzulinellenanyag-képződés (IgG) a legtöbb diabeteses betegben kialakul az inzulinkezelés során, ez azonban némelykor rezisztenciához vezethet (amely aztán nemritkán egyéb autoimmun folyamattal, például lupus erythematodesszel jár együtt). Egyéb mellékhatások . Ilyen lehet a kezelés helyén kialakuló lipodystrophia. A régebben gyakori atrophia a semleges pH-jú humán inzulinkészítmények, ill. analógok alkalmazása mellett csökkent. Hypertrophia, bár ritkábban, humán inzulin alkalmazása mellett is kialakul. Ez utóbbit a lokálisan nagy koncentrációban jelen lévő inzulin lipogén hatásának tulajdonítják, a különböző helyekre való adagolással a kialakulás rizikója csökkenthető. Az inhalálás útján adagolt inzulin esetleges hosszú távú mellékhatásairól (a légzési volumen csökkenése, tüdőfibrosis, fokozott inzulinantitest-termelődés) még nincsenek adatok. 5.1.1.1.5. Terápiás indikációk Diabetes mellitus . Az 1-es típusú diabetes kezelése mindig inzulin, a 2-es típusú diabeteses betegeknek csupán egy része igényel feltétlenül inzulint. Bizonyos körülmények között (terhesség, sebészi beavatkozás, fertőzés, stb.) az egyébként nem inzulinnal kezelt cukorbeteg számára is szükségessé válhat az inzulin adagolása. Hyperkalaemia sürgősségi kezelése . A glukózzal együtt adott inzulin megnöveli a sejtek K+-felvételét és csökkenti az extracelluláris K+-mennyiséget. 5.1.1.1.6. Inzulinkészítmények A korábban alkalmazott sertés- és marhapancreasból nyert inzulinkészítményeket mára felváltották a humán inzulinkészítmények, illetve inzulinanalógok. A rekombináns DNS technológiával előállított humán inzulinkészítmények nagy tisztaságúak, bár baktérium vagy élesztőgomba eredetű proteineket kis mennyiségben tartalmazhatnak.


XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana Az 1-es típusú diabetesben az inzulinterápia során biztosítani kell a basalis (étkezések közötti, éjszakai), valamint az étkezéstől függő postprandialis inzulinszintet – ez csak különböző hatáskezdetű és hatástartamú készítmények kombinációjával oldható meg. Az inzulin szerkezetétől, állapotformájától, illetve szuszpendálásától függően különböző hatáskezdetű, -maximumú és -tartamú, subcutan adagolható preparátumok állíthatók elő. A készítmények ennek alapján ultragyors, gyors, közepes és elhúzódóhatású csoportra oszthatók. Meg kell azonban jegyezni, hogy az sc. bejuttatott inzulinnal igen nehéz a fiziológiásnak megfelelő inzulinszintet biztosítani. A fiziológiás inzulinszekréció és a kombinált, sc. inzulinkezelés közötti különbséget mutatja az 50.4. ábra.

+ : K+-csatornát nyit; – : K+-csatornát zár. (Rövidítés – GLUT: glukóztranszporter) Ultragyors hatású inzulinkészítmények . Az insulin lispro•, insulin aspart• és insulin glulisin• inzulinanalógok a természetes humán inzulinnál kevésbé hajlamosak hexamer/dimer képzésre (lásd reguláris inzulin). Ennek megfelelően vizes oldatukból sc. alkalmazás során gyorsan felszívódnak, hatásuk hamar kialakul és hamar lecseng. A hatás kezdete 10–20 perc, a csúcshatás kb. 0,5–1 óra múlva alakul ki, a hatás időtartama 3–5 óra. A hatásra jellemző időtartamok a beadott dózistól függetlenek. Alkalmazásukkal elsősorban a postprandialis inzulinszintet lehet befolyásolni; a gyors hatáskezdet és hamarabb kialakuló csúcs miatt hatásuk jobban megfelel az étkezéssel összefüggő fiziológiás inzulinfelszabadulásnak, mint ez a reguláris inzulinra (lásd alább) jellemző, adagolásuk az étkezéssel közvetlenül összekapcsolható. Finom porítás után, adjuvánsok jelenlétében az inzulin aeroszol formában is adagolható. Inhalálható készítmény azonban nincs forgalomban, jelenleg egy ilyen készítmény engedélyezés előtt áll. Az ily módon adagolt humán inzulin kizárólag az étkezéssel összefüggő inzulinszint biztosítására alkalmas, alkalmazása során a bazális inzulinszintet subcutan adagolt inzulinkészítménnyel kell biztosítani. Gyors hatású inzulinkészítmények . A reguláris insulin• a humán inzulin vizes oldata, melyben a molekulák nagy része dimer, illetve a Zn köré kialakuló hexamer formában van. Sc. adagolás során ezek csak fokozatosan – a koncentráció csökkenésével párhuzamosan – hasadnak monomer molekulává, amely képes felszívódni. Hatása sc. beadás után 0,5 óra múlva kezdődik, hatásmaximumát 1–3 óra alatt éri el, hatástartama 5–8 óra, a dózis növelésével azonban a hatástartam is nő. Iv. adagolás során azonnal felhígul, monomer formára bomlik, és így gyorsan hat. Az inzulinanalógok és a reguláris inzulin vizes oldatának pH-ja semleges, a stabilitás biztosítása érdekében kis mennyiségű (0,01–0,04 mg/100 NE) cinket tartalmaznak.


XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana Közepes hatástartamú inzulinkészítmények . Szuszpenziós inzulinkészítmények, melyekből – a szuszpendáló anyagtól, a Zn-tartalomtól, az inzulin állapotformájától függően – az inzulinfelszabadulás sebessége igen eltérő. Két típusát különítjük el: Protamin inzulinok. A szuszpendáló anyagként protamint, pufferként foszfátot tartalmazó isophan-insulin• (neutral protamin Hagedorn, NPH inzulin) és a lispro, ill. aspart inzulinanalógból előállított lispro-protamininsulin• (neutral protamin lispro, NPL inzulin) és kristályos protamin-aspart•· inzulin (neutral protamin aspart, NPA inzulin) készítmények hatásának kezdete kb. 1 óra, a csúcshatás 2–8 óra múlva jelenik meg, a hatás 18–20 órán belül múlik el. A protamin inzulin szuszpenziók és a vízoldékony inzulinok keveréke stabil oldat, hatáskezdete gyors, hatástartama a keverési aránytól függően változó. Számos különböző arányú előkevert készítmény van forgalomban. A korábban alkalmazott Zn inzulinkészítmények cinktartalma mintegy 5–10-szer nagyobb, mint a többi készítményé (0,2–0,25 mg/100 NE). Az amorf állapotformájú Zn inzulin (semilente) felszívódása relatíve gyors, a kristályos állapotformájú Zn inzulin (ultralente) felszívódása igen elhúzódó. A kettő fix keveréke (30/70; lente) közepes hatástartamú. Elhúzódó hatástartamú inzulinkészítmények. Basalis inzulinszint fenntartására alkalmasak, és terápiásan egyre nagyobb jelentőségűek az elhúzódó hatástartamú inzulinanalógok. Az insulin glargin• vízoldékony inzulin, amely savas közegben (pH 4) jól oldódik, a szövetek semleges pH-értéke mellett azonban precipitálódik, felszívódása igen lassú. Sc. adagolása során nem alakul ki csúcs, a hatás 1–1,5 óra múlva kezdődik, a maximumot 4–5 óra múlva éri el, és az így létrejött inzulinplazmaszint egyenletes, és tartósan (kb. 24 órán keresztül) fennmarad. A készítmény napi egyszeri, azonos időpontban való adagolása biztosíthatja a basalis inzulinszint fenntartását, és feltehetően csökkenti az éjszakai hypoglykaemia kialakulásának rizikóját. Az insulin detemir• a B-lánchoz kapcsolódó 14 szénatomos zsírsavlánc következtében erősen kötődik a szöveti albuminokhoz, felszívódása lassú és egyenletes, naponta egyszeri vagy kétszeri adagolás biztosítja az alap-inzulinszintet. A glargin és a detemir inzulin más inzulinkészítménnyel nem keverhető. Inzulinkészítmények Ultragyors hatású • Inzulinanalógok – lispro – aspart – glulisin Gyors hatású • Reguláris inzulin Közepes hatástartamú • Protamin (isophan) inzulin Hosszú hatástartamú • Inzulinanalógok – glargin – detemir A Zn-szuszpenziót tartalmazó insulin ultralentehatása csak igen lassan, 3–4óra múlva kezdődik, a maximumát 6–14 óra múlva éri el, hatása 24–28 órán keresztül tart; ma már kevéssé alkalmazzák.


XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana A különböző inzulinkészítmények adagolása során kialakuló inzulinszinteket mutatja az 50.5. ábra. Fontos azonban megjegyezni, hogy a reguláris és a protamin inzulin hatáskezdete, -csúcsa és -tartama a dózis növelésével változik.

zöld nyíl: étkezés; piros nyíl: reguláris inzulin adagolása; szaggatott nyíl: NPH inzulin adagolása 5.1.1.1.7. Adagolás Iv. adagolásra csak a reguláris inzulin, illetve a lispro inzulin vizes oldata használható. Iv. vagy igen ritkán im. inzulinadagolásra többnyire a sürgősségi ellátás (ketoacidoticus coma), az inzulinigény hirtelen változása (például műtét után) vagy egyéb terápiás indikáció alapján kerül sor; a diabetes mellitus tartós kezelésére sc. adagolható készítményeket használnak; a szuszpenziós készítmények csak sc. alkalmazhatók. Az ultragyors hatású inzulinanalógok a megfelelő pumparendszerekben (lásd később) folyamatos subcutan infúzió formájában is adagolhatók. A humán inzulinkészítmények általában ml-enként 40 vagy 100 NE-t, az inzulinanalógok ml-enként 100 NE-t tartalmaznak. 1-es típusú diabeteses beteg napi inzulinigénye 0,1 és 1 NE/testsúly-kg között van, azonban ennél nagyobb dózisok adagolása is szükséges lehet. Az inzulin dózisa nemcsak a beteg endogén inzulintermelésétől, hanem életmódjától, szénhidrátfogyasztástól stb. is függ, és természetesen csak egyénenként állítható be. A szénhidrátfogyasztás vonatkozásában nagy gyakorlati jelentősége van a nem szénhidrát természetű édesítőanyagoknak (például aszpartát, szacharin). Az inzulinkészítmények hatékonyságát régebben biológiai titrálással határozták meg. Ma a meghatározásra kémiai módszereket alkalmaznak, de a szükséges adagot a klinikai gyakorlatban ma is nemzetközi egységben (NE) adjuk meg. Miniatűr pumparendszer segítségével lehetőség van folyamatos inzulinbevitel biztosítására akár beépített vércukorszint-érzékelő útján (zárt rendszer), akár előzetes programozás szerinti komputeres vezérlő (nyílt rendszer) segítségével. Ez utóbbi kis szerkezet előzetesen meghatározott vércukorértékek alapján folyamatos inzulinadagolást biztosít az alap-inzulinszint fenntartására, melyhez a beteg az áramlás gyorsításával – az étkezésnek megfelelően – további inzulinmennyiséget juttathat a szervezetébe. Alkalmazása csak jól együttműködő 1-es típusú diabeteses betegeken jön szóba. Kombinációk. Az 1-es típusú diabetes kezelése során eltérő hatáskezdetű és hatástartamú készítmények kombinációjára van szükség. A basalis inzulinszintet a naponta egyszer vagy kétszer adott közepes vagy többnyire naponta egyszer adott hosszú hatású, a postprandialis inzulinszintet a fő étkezések előtt adott ultragyors vagy gyors hatású inzulinkészítmény biztosítja. A reguláris inzulin sc. adagolásának mintegy 30–45 perccel meg kell előznie az étkezést. Az ultragyors hatású inzulinanalógokat elégséges 10–15 perccel vagy akár közvetlenül az étkezés előtt adagolni, hatásuk azonban hamarabb elmúlik, mint a reguláris inzuliné, ennek megfelelően ezeket feltétlenül naponta többször kell adagolni. E vegyületek alkalmazása mellett ugyanakkor 875 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana kisebb az éjszakai hypoglykaemia rizikója. Többféle készítmény egyidejű alkalmazásakor ügyelni kell a megfelelő kompatibilitásra. Diabetes mellitusban megvastagodik a kapillárisok membránja, és ez vezet el végül is a jellegzetes késői szövődmények (retinopathia, neuropathia, nephropathia stb.) kialakulásához. Ebben a folyamatban feltehetően komoly szerepe van a tartósan nagy glukózkoncentrációnak. Az ún. intenzív inzulinkezelés jobban megközelíti a fiziológiás inzulinszekréciót és így jobban közelít a normál vércukorszinthez. A Diabetes Control and Complications Trial Research Group 1993-ban közölt átfogó, 7 éves vizsgálata szerint intenzív inzulinkezelés (inzulin adagolása a vércukorszint szigorú és folyamatos ellenőrzése alapján legalább háromszor, szükség esetén négy-ötször naponta, esetleg inzulinpumpa alkalmazásával) fiatal (13–39 éves) 1-es típusú diabeteses betegek között a retino-, nephro- és neuropathia kialakulását, illetve progresszióját szignifikánsan csökkentette az inzulinnal hagyományos módon kezelt betegcsoporthoz viszonyítva. Ma a szigorú vércukorkontroll, az euglykaemia lehetőség szerinti folyamatos biztosítása terápiás alapelvnek tekinthető. Ugyanakkor a vizsgálatban részt vevő, intenzív inzulinterápiával kezelt betegek között a súlyos hypoglykaemiás állapot háromszor gyakrabban fordult elő, ami egyúttal behatárolja e kezelési mód lehetőségeit is; gyerekeknél (7-8 éves kor alatt), idős betegeknél és súlyos vesekárosodás esetén nem vagy csak különös óvatossággal alkalmazható. Az Egyesült Királyságban végzett 20 éves, nyomon követéses tanulmány (UKPDS, United Kingdom Prospective Diabetes Study) megállapítása szerint a szigorú vércukorkontroll 2-es típusú diabetesben is csökkentette a microvascularis szövődmények rizikóját. Megnő a szervezet inzulinigénye (akut inzulinrezisztencia) sebészeti beavatkozás, fertőzések, komoly emocionális megterhelés esetén, valamint acidosisban. Ugyancsak nő az inzulinigény a terhesség 2. és 3. trimeszterében és szoptatás alatt. A terhesség 1. harmadában az inzulinigény általában csökken, közvetlenül szülés után pedig gyorsan visszatér a terhesség előtti értékhez. 5.1.1.1.8. Gyógyszeres interakciók Az inzulin hatékonyságát, illetve a diabeteses beteg glukóztoleranciáját igen sok gyógyszer befolyásolhatja. Az inzulin hatásának csökkenése . Az ellenregulációs hormonok, mint a glukagon, a katekolaminok, a glukokortikoid és a növekedési hormon, valamint a thyreoideahormon növeli a vércukorszintet. Ebből következően a terápiásan alkalmazott kortikoszteroidok, a szteroid fogamzásgátlók, a szimpatomimetikumok (többek között a szelektív β2-receptor-agonista antiasztmatikumok), a pajzsmirigyhormon-készítményekaz inzulinigényt növelik. A clonidin, a Ca++-csatorna-blokkolók közvetlenül, míg egyes diuretikumok a K+-szint csökkentése révén gátolhatják az inzulinszekréciót és okozhatnak hyperglykaemiát. A tiazid diuretikumok mind az inzulinkiáramlást, mind a perifériás glukózfelhasználást csökkentik, diabetes mellitusban csak óvatosan, esetleg a terápia újbóli beállítása mellett alkalmazhatók. Az inzulin hatásának növelése . Elmélyítik az inzulin hatását, azaz fokozhatják a hypoglykaemiát, illetve csökkenthetik az inzulinigényt a szimpatolitikumok, az alkohol és a szalicilátok. A β-receptor-blokkolók (elsősorban a nem szelektívek) gátolják a hypoglykaemia által kiváltott máj-glukózkiáramlást, elfedhetik továbbá a hypoglykaemia következtében kialakuló szimpatikus izgalmi tüneteket, és így a beteg nem észleli időben a kezdődő hypoglykaemiát, könnyebben kifejlődhetnek a súlyos centrális tünetek, 1-es típusú diabetesben, ill. hypoglykaemiára hajlamos 2-es típusú diabeteses betegeken alkalmazásuk kerülendő. Az alkohol a glukoneogenezis gátlása, a szalicilátok valószínűleg a pancreaticus β-sejtek glukózérzékenységének növelése révén hatnak. A tápanyag-felszívódás megzavarása révén fokozhatják az inzulin hatását az étvágycsökkentők.

5.1.2. Oralis antidiabetikumok A 2-es típusú diabeteses betegek kezelésére elsősorban oralisan alkalmazható szintetikus készítményeket használnak. A terápiában jelenleg felhasznált oralis antidiabetikumok a hatásjelleg alapján a következők: •Inzulinotrop (inzulinfelszabadulást serkentő, szekretagog), hypoglykaemizáló vegyületek. •Nem inzulinotrop, euglykaemizáló (antihyperglykaemizáló) vegyületek. •Inkretinek hatásának növelése útján ható vegyületek (DDP-4-gátlók).


XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana Az oralisan adagolható készítmények mellett a 2-es típusú diabetes kezelésére alkalmazható szerek új csoportját jelentik a parenteralisan adagolandó GLP-1-receptor stimuláló vegyületek, és emellett a betegek egy része szükség esetén inzulinkezelést is kap. 5.1.2.1. Inzulinotrop (szekretagog) vegyületek 5.1.2.1.1. Szulfonil-urea-származékok 1942-ben Janbon és munkatársai fedezték fel a szulfonamidok vércukorszint-csökkentő hatását, majd a szulfonil-urea-származékok, mint oralisan alkalmazható szerek, 1955-től fokozatosan bevonultak a diabetes mellitus terápiájába. A nyolcvanas évek elején kezdték a szulfonil-ureák újabb csoportját, az ún. második generációs készítményeket alkalmazni. Kémia. Első és második generációs vegyületeket különítünk el, amelyek alapszerkezetükben, a szulfonil-ureavázban megegyeznek, csupán a szubsztitúcióban térnek el egymástól. Míg az első generációs készítményekben a fenilgyűrűhöz Cl, metil- vagy acetilcsoport kapcsolódott, a második generációs készítményekben – a gliclazid kivételével – bonyolultabb, többnyire heterociklikus szubsztitúció található (50.6. ábra).

50.5. ábra. Különböző inzulinkészítmények farmakokinetikai jellemzői sc. adagolást követően glukózinfúziós ráta: konstans plazmavércukorszint fenntartásához szükséges glukózmennyiség Az első generációs készítményeket (tolbutamid, tolazamid, chlopropamid, acetohexamid) napi 500–1000 mg-os nagyságrendben, rendszerint több részletre elosztva adagolták. Ma már kevéssé alkalmazzák őket, Magyarországon nincsenek forgalomban. A második generációs készítmények hatékonyabbak, mint az első generációs készítmények (kisebb dózisban alkalmazhatók), de a betegek egy részében a vércukorkontroll ezekkel sem biztosítható jobban, mint az első generációs készítményekkel. A legfontosabb második generációs készítmények: glibenclamid•, glipizid•, gliquidon•, gliclazid•, glimepirid•. Hatástartam alapján rövidebb hatástartamú és hoszszabb hatástartamú készítményekre oszthatók; az előbbiekhez tartozik a gliquidon, a glipizid és a gliclazid, az utóbbiakhoz a glibenclamid és a glimepirid.


XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana Hatásmechanizmus. A szulfonil-ureák hatása inzulin jelenlétéhez kötött. A pancreas β-sejtjeinek felszínén levő, 140 kDa molekulatömegű, specifikus szulfonil-urea-receptorhoz kötődnek, gátolják az ATP-függő K+csatorna működését, ily módon depolarizációt, a feszültségfüggő Ca ++-csatorna nyitását és gyors inzulinkiáramlást eredményeznek (lásd 50.3. ábra). (A legújabb és ez ideig leghatékonyabb molekula, a glimepirid a többi molekulától eltérően egy 65 kDA molekulatömegű alegységhez kötődik.) Emellett – bár ennek mechanizmusa nem teljesen tisztázott – a krónikus adagolás során csökkentik a plazmaglukagonszintet, ez feltehetően hozzájárul terápiás hatásukhoz. A vegyületek hatásmódja azonban valószínűleg lényegesen bonyolultabb. A szulfonil-urea vegyületek inzulinfelszabadulást stimuláló hatása a krónikus kezelés során – feltehetően a szulfonil-urea-receptorok downregulációja miatt – erősen lecsökken, a kezelés kezdetén mért magasabb inzulinszintek a krónikus kezelés során visszatérnek a kezelés előtti értékre, az antihyperglykaemiás hatás azonban megmaradhat. Bár ennek magyarázata nem világos, valószínű, hogy a krónikus kezelés eredményeként nő a sejtek inzulinérzékenysége. Emellett ezek a vegyületek bizonyos fokú extrapancreaticus hatással is rendelkeznek, így például fokozhatják a glukóztranszporterek szintézisét, csökkenthetik a májban a glukoneogenezist, ezeknek a hatásoknak a klinikai jelentősége azonban kérdéses. Csökkentik továbbá a májban az inzulin metabolizmusát, ez esetleg hozzájárulhat klinikai hatásukhoz. A vegyületek az érfal-simaizomsejtek és a szívizomsejtek ATP-függő K+-csatornáin található szulfonil-ureareceptorokhoz is kötődnek, ennek klinikai jelentősége nem egyértelműen tisztázott. Farmakokinetika Abszorpció. A vegyületek felszívódása a gyomor-bél csatornából általában jó és gyors, hyperglykaemia – a gyomor–bél motilitás gátlása révén – a felszívódást csökkentheti. A glibenclamid felszívódása viszonylag lassú; a mikronizált (megnövelt felületű) formája azonban már lényegesen gyorsabban bejut a keringésbe. A maximális plazmaszintet 2–5 órán belül érik el. Disztribúció. A keringésbe jutott vegyületek erősen (90–99%-ban) kötődnek a plazmafehérjékhez. Metabolizmus. A vegyületek a májban metabolizálódnak, a második generációs készítmények májmetabolizmusa általában igen gyors. A metabolitok nem vagy csak igen gyenge hypoglykaemizáló aktivitással rendelkeznek. A viszonylag rövid féléletidő ellenére a második generációs vegyületek biológiai hatékonysága rendszerint hosszabb ideig fennmarad – ennek magyarázata még nem tisztázott. Exkréció. A metabolitok nagy része a vizelettel, a glibenclamid és a glimepirid metabolitjainak 50%-a, a gliquidon metabolitjai pedig majdnem teljes egészében az epével ürülnek; a gliquidon – ennek megfelelően – vesebetegségben is alkalmazható. Átjutnak a placentán, és bejutnak az anyatejbe is. Mellékhatások Hypoglykaemia. Elsősorban a tartósabb hatású vegyületekre, így például a glibenclamidra jellemző. Bár ritkábban okoznak hypoglykaemiát, mint az inzulin, az így kialakult hypoglykaemia igen elhúzódó, és ismételt glukózadagolást igényelhet. Ilyenkor glukagon alkalmazása, mivel az inzulinszekréciót fokozhatja, kontraindikált. Étvágy- és testsúlynövekedés Gastrointestinalis panaszok Allergiás bőrtünetek és vérképzőszervi károsodás kialakulása ritkán előforduló mellékhatás. A glibenclamid – igen ritkán – károsíthatja a májat. Tolerancia. A szulfonil-ureákra jól reagáló betegek egy részében néhány hónap, vagy esetleg több év után a vegyületek hatástalanná válhatnak („késői rezisztencia”). Ennek magyarázatát pontosan nem ismerjük, szerepet játszhat benne a β-sejtek kimerülése. A hetvenes években végzett vizsgálatok alapján (University Group Diabetes Program) úgy vélték, hogy a szulfonil-urea vegyületek növelik a cardiovascularis mortalitást, a kilencvenes évek végén lezárult UKPDS tanulmány (lásd korábban) azonban ezt egyértelműen cáfolta.


XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana Terápiás indikáció . Kizárólag 2-es típusú diabeteses betegek kezelésére alkalmazhatók, egyéb oralis antidiabetikummal, illetve inzulinnal kombinálhatók. Amennyiben azonban napi többszöri inzulinadagolásra van szükség, a szulfonil-urea vegyületek alkalmazása nem indokolt. Kontraindikációk . Kontraindikált a szulfonil-urea vegyületek alkalmazása terhességben (bejutnak a magzatba; fokozzák a foetalis β-sejtek inzulinelválasztását), szoptatás alatt, valamint súlyos máj- vagy veseelégtelenségben. Tartósabb hatású vegyületek, így például a glibenclamid adagolása idős betegeknek nem ajánlott. A szufonil-urea vegyületek nem vagy csak igen óvatosan adhatók glukóz-6-foszfát-dehidrogenáz hiány, ill. egyéb szulfonamid típusú vegyületek (antibakteriális vegyületek, diuretikumok) iránti érzékenység esetén. Adagolás . A második generációhoz tartozó vegyületek általában kis adagban (5–30 mg) hatékonyak, a gliclazid kezdő dózisa 40–80 mg, a glimepiridé 1–4 mg. Hosszú hatástartamú készítményekből a napi adag, amennyiben kisebb dózis elegendő, általában egy részletben reggel bevehető; a rövid hatástartamú készítmények napi dózisát 2–3 részletre elosztva adagolják. A kezelést általában kis adaggal kell kezdeni, és csak fokozatosan – néhány napos várakozási idő után – szabad a dózist emelni. Műtéteknél, súlyos fertőzésben, stressz-szituációban mindenképpen szükséges lehet inzulinra való átállás. Gyógyszeres interakciók . A szulfonil-ureák hatását mindazok a gyógyszerek potencírozzák, illetve gátolják, amelyek az inzulinét; ezenkívül fokozzák a hatásukat a nem szteroid gyulladásgátlók, a kumarinszármazékok, a szulfonamidok, a trimetoprim, a clofibrat, a miconazol és még számos egyéb vegyület. Enziminduktorok (phenobarbital, phenytoin, rifampicin stb.) a szulfonil-ureák hatását csökkentik. 5.1.2.1.2. Nem szulfonil-urea-származékok A szulfonil-ureákhoz hasonló hatásmódú, de nem szulfonil-urea szerkezetű vegyületek közé tartozik a glibenclamid szerkezete alapján kifejlesztett repaglinid• és a d-phenylalanin-származék nateglinid• (lásd 50.6. ábra). Hatásmechanizmus . A szulfonil-urea-származékokhoz hasonlóan, de feltehetően azoktól részben eltérő kötőhelyen keresztül hatva serkentik a pancreas β-sejtjeiből az inzulinelválasztást, relatíve kevésbé hatnak az ér KATP-csatornákra. Kevésbé hatékonyak, mint a szulfonil-urea vegyületek, hatásuk azonban gyorsabban kialakul, és gyorsabban elmúlik, döntően a postprandialis vércukorszintet befolyásolják. Farmakokinetika . Gyorsan felszívódó és gyorsan kiürülő készítmények, a maximális plazmakoncentráció 0,5– 1 órával a bevétel után kialakul és 4–6 óra múlva jelentősen lecsökken. A májban metabolizálódnak, a repaglinid és metabolitjai elsősorban az epével, a nateglinid és metabolitjai pedig a vesén keresztül ürülnek. Mellékhatások . A szulfonil-ureáknál kisebb mértékben, de okozhatnak hypoglykaemiát, amely szénhidrátbevitellel könnyen kezelhető. A nateglinid hatása függ a glukózkoncentrációtól, normoglykaemia esetén inzulinfelszabadító hatása kisebb – az inzulinotrop vegyületek közül a legritkábban okoz hypoglykaemiát, a többi vegyülethez képest nagyobb biztonsággal alkalmazható csökkent veseműködés esetén is. Másodlagos rezisztencia ezekkel a vegyületekkel szemben is kialakulhat. A szulfonil-urea vegyületeknél kevésbé okoznak testsúlynövekedést. Terápiás indikáció . 2-es típusú diabetes kezelésére alkalmas készítmények, biguanid antidiabetikumokkal (lásd alább) kombinálhatók. Kontraindikációk . Nem adhatók szoptatás alatt; terhességben és gyerekkorban, kellő tapasztalat híján, adagolásuk nem javallt. A májműködés csökkenése esetén csak óvatossággal alkalmazhatók. Adagolás . Adagolásukat étkezéshez lehet kapcsolni, a tablettákat az étkezés előtt 10–15 perccel vagy közvetlenül az étkezés előtt kell bevenni. A repaglinid egyszeri adagja 0,5–1 mg, a nateglinidé 120 mg. Gyógyszeres interakciók . A vegyületek hatását befolyásolják mindazok a vegyületek, amelyek az inzulin, illetve a szulfonil-ureák hatását növelik vagy csökkentik. Gemfibrozil nem adható együtt repagliniddel, mert gátolja annak metabolizmusát. 5.1.2.2. Nem inzulinotrop vegyületek 5.1.2.2.1. Biguanidszármazékok


XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana A középkorban diabetes kezelésére alkalmazott növény, a kecskeruta (Galega officinalis) aktív hatóanyagát, a guanidint az 1900-as évek elején izolálták, azonban ez a vegyület toxikusnak bizonyult. 1953 után kezdtek el a terápiában jobb hatásszélességű biguanidszármazékokat alkalmazni. Az elsőként bevezetett készítményt, a phenformint azonban – tejsavas acidosist okozó hatása miatt – hamarosan visszavonták. Kémia . A terápiában jelenleg két biguanidszármazék, a buformin• és a metformin• (lásd 50.6. ábra) használatos, ez utóbbi alkalmazása ma reneszánszát éli. Hatásmechanizmus . A biguanidszármazékok működő β-sejtek hiányában is hatékonyak. Nem fokozzák az inzulinelválasztást, euglykaemizáló szerek, amelyek egészséges emberben nem csökkentik az éhezési vércukorszintet, és diabeteses betegen sem okoznak hypoglykaemiát. Hatásmódjuk nem teljesen tisztázott, hatásukban szerepet játszó tényezők: •Elsődleges hatásuk, hogy az AMP aktiválta protein-kináz stimulálása révén csökkentik a májban a glukóztermelést és az izomban az inzulinrezisztenciát. (Mivel gátolják a májsejtekben a glukoneogenezist, romlik a tejsavfelvétel – ez tejsavas acidosis kialakulásához vezethet.) Ezenkívül kismértékben csökkentik a glukoneogenezist a vesében is. •Növelik a szövetekben a glukózfelvételt és a glikolízist. •Csökkentik a glukóz bélből való felszívódását, és – a szulfonil-ureákkal ellentétben – csökkentik az étvágyat, ez elősegítheti az elhízott diabeteses beteg fogyását. •Csökkentik a plazmaglukagonszintet. •Kedvezően befolyásolhatják továbbá a lipidprofilt, a korábbiakban említett ukpds-vizsgálat szerint a vizsgált oralis antidiabetikumok közül egyedül a metformin csökkentette 2-es típusú diabetesben a macro- és microvascularis megbetegedések rizikóját. Farmakokinetika. Oralis felszívódásuk jó, alig kötődnek a plazmafehérjékhez, plazma féléletidejük 2–3 óra. A buformin a májban metabolizálódik, a metformin, a vesén keresztül változatlan formában ürül. Mellékhatások. A tejsavas acidosis ritkán előforduló, súlyos, esetenként életet veszélyeztető mellékhatás. Gastrointestinalis panaszok, fémes szájíz, diarrhoea előfordul, ezek a dózis átmeneti csökkentésével rendszerint megszüntethetők. Tartós szedés mellett a B12-vitamin felszívódása csökkenhet. Terápiás indikáció . Elhízott 2-es típusú diabeteses betegen, amikor a hyperglykaemia hátterében feltehetően inzulinrezisztencia áll, többnyire elsőként választott vegyületek. Mivel nem növelik (vagy éppenséggel csökkentik) az inzulinigényt, alkalmazásuk ilyenkor előnyösebb, mint az inzulinszekretáló vegyületeké. Kombinálhatók inzulinnal, inzulinotrop vegyületekkel, tiazolidéndionokkal és DPP-4-gátló vegyületekkel (lásd később). Újabb eredmények szerint metformin csökkentette a 2-es típusú diabetes kialakulását középkorú, túlsúlyos, IGT-s betegek körében. Polycystas ovarium syndroma esetén, amennyiben inzulinrezisztencia fennáll, alkalmazható ovuláció indukciójára, clomiphennel (lásd Az ivarszervek gyógyszertana című fejezetet) kombinálható. Kontraindikációk . Nem adhatók terhességben, szoptatás alatt. Máj- és vesekárosodás, alkoholizmus, ismétlődő pancreatitis, valamint tüdő- és szívelégtelenség, illetve bármely hypoxiához vezető állapot, a tejsavas acidosis fokozott veszélye miatt, kontraindikációt jelent. Hosszú távú alkalmazásuk során csökken a B 12-vitamin és a folsav felszívódása, alkalmazásuk B12-, illetve folsavhiányban nem javasolt. Adagolás . A buformin napi 0,1–0,3 g, a metformin napi 1–2 g dózisban hatékony, általában 2–3 részletre elosztva. Gyógyszeres interakciók . Mindazok a vegyületek, amelyek az inzulin hatását befolyásolják, hasonló módon csökkenthetik vagy fokozhatják a biguanidok hatását is. Cimetidin és jódos kontrasztanyagok a biguanidok kiválasztását a vesében csökkentik, jódtartalmú kontrasztanyaggal 48 órán belül nem adhatók együtt. 5.1.2.2.2. Tiazolidéndionok (inzulinhatást fokozók, inzulinérzékenyítők) Jelenleg terápiásan alkalmazott tiazolidéndion vegyület a roziglitazon• és a pioglitazon• (lásd 50.6. ábra).


XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana A hyperlipidaemia kezelésére alkalmazott clofibratanalóg vegyületek vizsgálata során vették észre a ciglitazon hyperglykaemiát csökkentő hatását. A ciglitazont és követő vegyületét, a troglitazont azonban májkárosító hatása miatt nem alkalmazzák. Hatásmechanizmus . A tiazolidéndionok egy speciális nukleáris receptor, a peroxiszóma-proliferátor-aktiváltaγ-receptor (PPARγ) agonistái. A PPARγ-receptor elsősorban a zsírszövetben található, és a lipogenezisben játszik szerepet, aktivációja növeli a zsírsav- és glukózfelvételt és csökkenti a szabad zsírsavak termelődését, ily módon a zsíranyagcsere javulását eredményezi. A tiazolidéndionok kötődése során létrejövő PPARγ–retinoidX-receptor komplex számos – az inzulinhatásban jelentős szerepet játszó – enzim és egyéb anyag (lipoproteinlipáz, zsírsavtranszporter, GLUT-4, zsírsavkötő fehérje stb.) géntranszkripcióját növeli. Feltehetően a glukóztranszporterek szintézisének és transzlokációjának növelése révén nő az izomsejtek glukózfelvétele is, csökken továbbá a májból a glukózkiáramlás. A tiazolidéndionok vércukorszint-csökkentő hatására a legvalószínűbb magyarázat, hogy a plazma szabad zsírsav szintjének csökkentése elősegíti a glukóz/zsírsav egyensúly helyreállását, csökkenti az inzulinrezisztenciát, erre utal az is, hogy a vegyületek adagolása során csökken a keringő inzulin mennyisége. Vércukorszint-csökkentő hatásuk több hetes kezelés után alakul ki, hatásukhoz inzulin jelenléte szükséges. A biguanidokhoz hasonlóan euglykaemizáló szereknek tekinthetők. A trigliceridszintet csökkentik, az LDL- és a HDL-koleszterin-szintet enyhén emelhetik. A pioglitazon a PPARαreceptort is aktiválja, feltehetően ennek köszönhetően trigliceridcsökkentő hatása kifejezettebb, mint a roziglitazoné. Emellett a tiazolidéndionok hatnak az endothelen, a petefészekben, az immunsejteken és bizonyos tumorsejtekben is, ezek a hatások részben a PPARγ-ra kifejetett hatásoktól függetlenek lehetnek. Újabb gyógyszerfejlesztési irányt jelenthet a kettős hatású, PPARγ- és PPARα-hoz egyaránt kötődő vegyületek kifejlesztése. Bár több kettős hatású PPAR-gátlót még a klinikai vizsgálatok kezdetén, éppen a cardiovascularis rizikó miatt, kivontak a forgalomból, a kettős hatású aleglitazar klinikai vizsgálata jelenleg éppen a nagy cardiovascularis kockázatú 2-es típusú diabeteses betegcsoporton zajlik. Farmakokinetika. Felszívódásuk jó, a maximális plazmakoncentrációt 2 órán belül elérik. Erősen (99%-ban) kötődnek a plazmafehérjékhez. A májban metabolizálódnak, plazma féléletidejük kevesebb mint 7 óra, a metabolitok féléletideje azonban lényegesen hosszabb. A roziglitazon gyenge aktivitást mutató metabolitjai elsősorban a vesén, a pioglitazon aktív metabolitjai az epén keresztül ürülnek. Mellékhatások . A biguanidokhoz hasonlóan nem okoznak hypoglykaemiát, bár egyidejű inzulin- vagy szulfoanil-urea-kezelés a hypoglykaemia kockázatát növeli. Legkomolyabb mellékhatásuk, hogy növelik a testsúlyt, valamint folyadékretenciót okoznak. Roziglitazon fokozza a myocardialis ischaemia, ill. szívelégtelenség kockázatát, ezért forgalmazását felfüggesztették. Adagolásuk során a hemoglobinszint csökkenhet – anaemia alakulhat ki. Nőkben a csonttörések számának növekedését mutatták ki, ennek okát, illetve gyakoriságát férfiakban jelenleg vizsgálják. Bár az első két vegyületre jellemző hepatotoxicus hatást nem mutatnak, a májfunkciót ellenőrizni kell. Terápiás indikációk . 2-es típusú diabetes kezelésére, monoterápiában metforminnal nem kezelhető betegeken, többnyire azonban egyéb oralis antidiabetikummal egyensúlyban nem tartható betegeken biguanidszármazékkal, esetleg szulfonil-ureával együtt kettős vagy hármas kombinációban alkalmazzák. Kombinálható inzulinnal is. Inzulinrezisztenciát csökkentő hatásuk lassan, kb. 1-2 hónap kezelés után fejlődik ki, és a szer elhagyása után lassan szűnik meg. Inzulinrezisztencia miatt kialakult ovulációhiányban előidézhetnek ovulációt, ilyenkor, ha a terhesség létrejött, a vegyület adagolását azonnal abba kell hagyni. Inzulinrezisztenciát csökkentő, lipidszintet befolyásoló hatásuk alapján a tiazolidendionok 2-es típusú diabetes, illetve metabolikus szindróma (obesitas, hypertonia, dyslipidaemia, inzulinrezisztencia) korai kezelésére, illetve a szövődmények csökkentésére alkalmas vegyületek, azonban számos mellékhatásuk ez irányú használatukat korlátozza. Kontraindikációk. Nem adhatók terhességben, szoptatáskor, továbbá szívelégtelenségben, akut coronariaszindrómában, májelégtelenség esetén. Idős betegeken alkalmazásuk fokozott óvatosságot igényel. Adagolás . A roziglitazon napi dózisa 4-8 mg, napi egy, esetleg két részletben adagolva; a pioglitazon dózisa 15–30 mg.


XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana Gyógyszeres interakciók . Rifampicin (és feltehetően egyéb enziminduktorok is) a vegyületek metabolizmusát gyorsítják. Gemfibrozil a pioglitazon lebontását csökkenti. 5.1.2.2.3. α-glukozidáz-gátlók Viszonylag kis hatékonyságú antidiabetikus szerek, jelenleg két képviselőjük, az acarbos• és a második generációs α-glukozidáz-gátló vegyületnek is tekintettmiglitol•van forgalomban (lásd 50.6. ábra). Hatásmechanizmus. Az α-glukozidáz enzimek (maltáz, glukoamidáz, izomaltáz, szacharáz) reverzibilis gátlószerei. Csökkentik a keményítő, a dextrin és a diszacharidok elbontását, lassítják a glukózfelszívódást, ezáltal pedig mérséklik a postprandialis vércukorszint-emelkedést és a napi vércukorszint-ingadozást. Nem hatnak a laktáz enzimre, tejcukortartalmú ételek fogyasztása esetén vércukorszint-csökkentő hatásuk kisebb mértékű. Euglykaemizáló vegyületek, hypoglykaemiát csak hypoglykaemizáló szerekkel (inzulin, inzulinotrop vegyületek) együtt alkalmazva okoznak, ilyenkor azonban a hypoglykaemia csak glukózzal védhető ki. Újabb vizsgálatok szerint csökkentik a leptinszintet, ennek a hatásnak szerepe lehet az inzulinrezisztencia mérséklődésében. Farmakokinetika . Az acarbos a bélcsatornából minimális mennyiségben (kb. 2%) szívódik fel. A bélben az emésztőenzimek és a bélbaktériumok lebontják, a keletkezett metabolitok mintegy 30–35%-a abszorbeálódik, és a vesén keresztül választódik ki. Az aktív molekula és a metabolitok nagyobb része a széklettel ürül. A miglitol kis dózisban adva teljes mértékben felszívódik, a felszívódás aránya a dózis növelésével csökken. Metabolizmus nélkül, a vesén keresztül ürül. Mellékhatások . A kezelés kezdetekor kifejezett gastrointestinalis mellékhatások (meteorismus, hasmenés, hasi fájdalom) jellemzők, melyek a kezelés folytatása során csökkenhetnek vagy meg is szűnhetnek. Terápiás indikáció . 2-es típusú diabeteses betegeken, általában inzulinotrop oralis antidiabetikummal együtt alkalmazhatók. Sikertelen diétás próbálkozást követően alkalmazásuk első szerként monoterápiában is szóba jöhet. Újabb vizsgálatok szerint csökkentik prediabetkus betegeken a diabetes megjelenését, valamint diabeteses betegeken a cardiovascularis megbetegedések rizikóját, indikációjuk ilyen irányú kibővítése a további vizsgálatok eredményeitől függ. Kontraindikációk. Kontraindikált az adagolásuk gyulladásos bélbetegség, fekély, részleges bélelzáródás vagy annak rizikója, továbbá veseelégtelenség esetén. Gyerekeknek, terheseknek és szoptató nőnek – mivel még nem áll rendelkezésre elégséges tapasztalat – alkalmazásuk nem javasolt. Acarbos a májenzimek szintjének reverzibilis emelkedését okozhatja, adagolása során a májfunkciót ellenőrizni kell, acarbos alkalmazása májkárosodás esetén kontraindikált. Adagolás. Napi 3-szor 50–100 mg, az étkezés kezdetekor, az adagok a gastrointestinalis mellékhatások miatt többnyire nem emelhetők. Gyógyszeres interakciók . Colestyramin, antacidok, emésztőenzimek és aktív szén a hatásukat csökkenti. Nem ajánlatos együtt adni őket metforminnal, mivel annak felszívódását gátolják, a gastrointestinalis mellékhatások pedig fokozódnak. 2-es típusú diabetes kezelésére alkalmazott vegyületek Oralisan adagolható antidiabetikumok Inzulinotrop (hypoglykaemizáló) vegyületek •Szulfonil-urea-származékok •Nem szulfonil-urea-származékok Nem inzulinotrop (euglykaemizáló) vegyületek •Biguanidszármazékok •Tiazolidéndionok •α-glukozidáz-gátlók 882 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana DPP-4-gátló vegyületek Parenteralisan adagolható antidiabetikumok GLP-1 receproton ható vegyületek Amilinanalógok Inzulin 5.1.2.2.4. DPP-4-gátló vegyületek Hatásmechanizmus. A jelenleg forgalomban lévő vegyületek, a sitagliptin•, a vildagliptin• és a saxagliptin•, engedélyeztetés előtt áll az alogliptin és a linagliptin. Mindegyik vegyület az inkretin hormonok (GLP-1, GIP) gyors lebontásért felelős DPP-4 enzim szelektív gátlószere. Hatásukra megnő a természetes inkretin hormonok plazmaszintje, a pancreas β-sejtjeiben nő az inzulin termelése és felszabadulása, az α-sejteken kifejtett hatás révén csökken a glukagon kiválasztása. A hatás glukózfüggő, az inzulinotrop vegyületekkel ellentétben hypoglykaemia esetén az inzulinelválasztás nem nő. Farmakokinetika . A vegyületek felszívódása gyors, a maximális plazmaszintet 1–4 órán belül elérik. Féléletidejük kb. 10 óra. A sitagliptin nagy része változatlan formában, tubularis szekrécióval ürül a vesén keresztül, míg a vildagliptin nagyobb része a vesében inaktiválódik. A saxagliptinből a májban aktív metabolit keletkezik, kisebb része a májon, nagyobb része a vesén keresztül ürül. Mellékhatások. Önmagukban adagolva hypoglykaemiát kevéssé okoznak, egyéb oralis antidiabetikummal együtt adva azonban a hypoglykaemia rizikója megnő. Egyes vizsgálatok szerint növelhetik a felsőlégúti, esetleg húgyúti gyulladások gyakoriságát. Allergiás reakció ritka. Terápiás indikáció. 2-es típusú diabetes kezelésére egyéb oralis antidiabetikummal (biguanid, szulfonil-urea, tiazolidéndion) együtt alkalmazzák, amennyiben azok egyedül vagy kombinációban nem alkalmasak a vércukorszint megfelelő kontrolljára. Kontraindikációk. Kellő tapasztalatok hiányában terhességben, szoptatás alatt, valamint veseelégtelenségben nem adhatók. A vildagliptin és a saxagliptin adagolása kerülendő beszűkült májfunkció esetén is. Adagolás. A napi adag mindkét forgalomban levő vegyület esetén 100 mg, a vildagliptin napi adagját 2 részletben kell bevenni. A saxagliptin napi dózisa 5 mg. 5.1.2.3. GLP-1-receptoron ható vegyületek Ez ideig egyetlen szintetikus GLP-1-agonista vegyület, az exenatid van forgalomban, bár hamarosan várható a hosszabb hatástartamú, naponta egyszer adagolandó GLP-1-analóg, a lirgutid megjelenése is. Ugyancsak vizsgálatok folynak az elnyújtott hatású, hetente egyszer adagolható exanitid készítménnyel. Hatásmechanizmus. Az GLP-1-receptor stimulálása révén inkretinhatást fejtenek ki; növelik a glukóz-függő inzulinszekréciót, csökkentik a postprandialis glukagonfelszabadulást, lassítják a gyomorürülést és centrális hatással csökkentik az étvágyat. Állatkísérletes adatok szerint a fokozott inzulinszekréció a β-sejtszám növekedésének köszönhető. Farmakokinetika. Az exenatid felszívódása a szövetekből jó, a hatásmaximumot kb. 2 óra után éri el, hatástartama 10 óra. Glomerularis filtrációval ürül. Mellékhatások. Hányinger, hányás, hasmenés. Szulfonil-ureával együtt adagolva hypoglykaemiát okozhat. Igen ritka, fatális kimenetelű mellékhatás lehet a haemorrhagiás pancreatitis. Terápiás indikáció. 2-es típusú diabetes, oralis antidiabetikumok (szulfanil-ureák, biguanidok, tiazolidéndionok) alkalmazása mellett, amennyiben ezek nem elégségesek az euglykaemiás állapot fenntartására. A GLP-1-receptoron ható vegyületek – az oralis antidiabetikumokkal és az inzulinnal ellentétben – csökkentik a testsúlyt, ez elhízott, nehezen beállítható betegen előnyös lehet. Kontraindikáció. Súlyos veseelégtelenség. Adagolás. Az exanitidet subcutan, 60 perccel étkezés előtt kell adagolni, naponta kétszer. 883 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana Gyógyszer-interakciók. Az exanitid lassítja a gyomorürülést, egyéb oralisan alkalmazott gyógyszereket ajánlatos 1 órával a szer adagolása előtt bevenni. 5.1.2.4. Amilinanalógok A pramlitinid az amilin szintetikus analógja, pramlitinid-acetát formájában van forgalomban. Hatásmechanizmus. Az amilin fiziológiás hatásainak megfelelően csökkenti a postprandialis glukagonfelszabadulást, lassítja a gyomorürülést és centrális hatással csökkenti az étvágyat. Farmakokinetika. Gyorsan felszívódik a szövetekből, hatásmaximumát kb. 20 perc alatt éri el, hatástartama 2– 2 1/2 óra. A vesében metabolizálódik és glomerularis filtrációval ürül. Mellékhatások. Hypoglykaemia, amely különösen 1-es típusú diabetesben kifejezett lehet. Gastrointestinalis tünetek. Terápiás indikáció. 1-es ésinzulinnal kezelt2-es típusú diabetesben alkalmazható, inzulin adagolása mellett, amennyiben a postprandrialis vércukor szint inzulinnal nem csökkenthető megfelelő mértékben. Kontraindikáció. Gastroparesis. Adagolás. Subcutan, közvetlenül étkezés előtt adagolandó, inzulinnal nem keverhető. Gyógyszer-interakciók. Gyomorürülést, intestinalis motilitást csökkentő, a tápanyagok felszívódását lassító vegyületek (paraszimpatolitikumok, α-glukonidáz-gátló oralis antidibetikumok) a pramlitinid hatását csökkenthetik. Egyéb oralisan alkalmazott gyógyszereket ajánlatos 1 órával a pramlitinid adagolása előtt bevenni.

5.1.3. Potenciális új lehetőségek a diabetes mellitus kezelésében A szervezet glukózhomeosztázisának fenntartásában – újabb kutatási eredmények szerint – fontos szerepe van a nátriumfüggő glukóztranszportereknek, elsősorban a vese proximalis tubulusában található 2-es típusnak (SGLT2, sodium-glucose cotransporter 2), amely a vesetubulusba kiválasztott glukóz reabszorpcióját segíti elő. SGLT2-gátló vegyületek (pl. dapagliflozin,canagliflozin) jelenleg klinikai vizsgálatok alatt állnak 2-es típusú diabetes kezelésére. 1-es típusú diabeteses betegek tüneteinek megjelenésekor a pancreas β-sejtjeinek 90%-a már elpusztult. Éppen ezért intenzíven kutatják a megelőzés, a prediabetikus állapotban alkalmazható kezelés lehetőségét. Az autoimmun háttér alapján elképzelhető immunszuppresszív szerek (cyclosporin, azathiporin), antioxidánsok, esetleg a tumornekrózis-faktor adagolásának lehetősége. A diabetes micro- és macrovascularis szövődményeinek, illetve a diabeteses neuropathiának kialakulásáért – többek között – az ún. előrehaladott glikozilációs végtermékeket (AGE, advanced glycosilation endproduct) teszik felelőssé. Az aminoguanidin gátolja ezeknek az anyagoknak a kialakulását; állatkísérletben számos diabeteses szövődmény kialakulását csökkentette. Az aminoguanidin meglehetősen toxikus vegyület (gátolja például az NO-képződést), jelenleg kevésbé toxikus vegyületek kifejlesztése a cél. Ilyen újabb vegyület a bimiclomol, amely hősokkfehérjék génexpressziójának fokozása révén csökkenti a glikozilációt. A glukózból aldóz-reduktáz hatására rosszul metabolizálódó szorbitol képződik, melynek akkumulációja szerepet játszhat a diabeteses neuropathia kialakulásában. Ennek alapján felmerült az aldóz-reduktáz-gátló vegyületek (például tolrestat) hatékonyságának lehetősége a komplikációk kivédésében, toxikus hatásai miatt azonban ezt a vegyületet nem alkalmazzák. A renin-angiotenzin rendszer aktivitását gátló vegyületek (ACE-gátlók, illetve angiotenzin II receptorblokkolók – lásd az Antihipertenzív szerek című fejezetet) feltehetően a vese haemodinamikájának javítása révén, diabeteses betegen csökkentik a nephropathia progresszióját, alkalmazásuk diabetesben a vesefunkció csökkenése esetén még normotoniás betegen is ajánlott. Diabeteses neuropathia megelőzésében és kezelésében kedvező terápiás tapasztalatokról számoltak be a B 1vitamin zsíroldékony formájának, a benfotiaminnak• (rendszerint lökésszerű) alkalmazása során. Egyes kutatási eredmények szerint a benfotiamin ugyancsak a glikolizációs végtermékek létrejöttének csökkentése útján fejtheti ki kedvező terápiás hatását. 884 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


5.1.4. Vércukorszintet növelő vegyületek 5.1.4.1. Glukagon• Kémia. A hasnyálmirigy Langerhans-szigeteinek α-sejtjeiben termelődő glukagon egyláncú, 29 aminosavból álló polipeptid. A glukagon a 180 aminosavból álló preproglukagonból képződik; a preproglukagon a bélben keletkező enteroglukagonnal együtt a glukagonszerű peptidek családjába tartozik, szerkezetileg igen hasonló egyéb enteralis peptidekhez, például a szekretinhez, a VIP-hez vagy a GIP-hez. Hatásmechanizmus. A glukagon a sejtmembrán felületén található, G-proteinhez kapcsolt glukagonreceptorokhoz kötődik. A glukagon–receptor komplex növeli a cAMP-szintet, elősegíti a cAMP-függő enzimek foszforilációját. Fiziológiai/farmakológiai hatások. A glukagon hatására nő a májban a glikogén–glukóz átalakulás és a glukoneogenezis, csökken a glikogén szintézise és a glukóz oxidációja is – mindezek eredményeként nő a vércukorszint. A máj- és a zsírszövetben fokozódik a zsírmobilizáció. A vázizom glikogénraktáraira a glukagon nincs hatással, a vércukorszint emelkedése elsősorban a máj glikogénraktárainak terhére történik. A glukagon egyéb, nem metabolikus hatásokkal is rendelkezik, így csökkenti a gyomor–bél rendszer motilitását, a szíven pedig pozitív inotrop és chronotrop hatást mutat. Hatásai hasonlóak az adrenalin β-receptoriális hatásaihoz, azzal a különbséggel, hogy a glukagon metabolikus hatásai sokkal kifejezettebbek, mint cardiovascularis hatásai. A simaizom-relaxáció – kísérleti adatok szerint – a cAMP-től független mechanizmussal történik. A glukagon és az inzulin a tápanyag-raktározásban antagonistaként működik, ugyanakkor a glukagon fokozza az inzulinelválasztást. Aminosavfelvétel (plazma-aminosavszint emelkedés) a glukagonszekréció legerősebb stimulátora; a glukóz- és a zsírsavfelvétel (plazma glukóz- és zsírsavszint-emelkedés) gátolja a glukagonszekréciót. A szimpatikus (β-receptor) és a paraszimpatikus idegrendszer stimulálása egyaránt serkenti, a δ-sejtekben termelődő szomatosztatin gátolja a glukagonfelszabadulást. Farmakokinetika. A glukagon a májban, a vesében, a plazmában és a hatás helyén inaktiválódik, plazmaféléletideje 3–6 perc. Mellékhatások. A glukagon leggyakoribb mellékhatása a hányinger és hányás. Terápiás indikációk. Inzulin által kiváltott hypoglykaemia ellensúlyozása azokban az esetekben, amikor oralis vagy iv. glukózadásra nincs lehetőség. Ilyenkor im. vagy sc. adható, hatása ez utóbbi két adagolási mód mellett is gyorsan (mintegy 10 perc alatt) megjelenik. A hatása azonban – a glikogénraktárak kiürítése miatt – átmeneti, ezért a továbbiakban glukóz adagolása feltétlenül indokolt. Ezenkívül – gyomor-bél relaxáló hatása miatt – alkalmazzák a gastrointestinalis rendszer röntgen- vagy endoszkópos vizsgálatakor. Pozitív inotrop hatása ellenére szívelégtelenségben nem bizonyult elég hatékonynak, alkalmazása esetleg szóba jöhet β-szimpatolitikumok túladagolása vagy ezekkel történt mérgezés esetén. Kontraindikációk. Mivel fokozza az inzulin-, az adrenalin- és a kalcitoninszekréciót, nem adható insulinomában, phaeochromocytomában, pajzsmirigy-carcinomában. Adagolás. A terápiában rekombináns DNS technológiával előállított humán glukagont alkalmazunk. Adagja 0,5–1 mg, hypoglykaemia kezelésére im. vagy sc., gastrointestinalis vizsgálat esetén pedig iv adagolják. 5.1.4.2. Szomatosztatin• A növekedési hormon termelődését gátló hypothalamicus szomatosztatin (GHRIH) a bélben és a pancreas δsejtjeiben is termelődik; mind az inzulin, mind a glukagon szekrécióját gátolja. Tartós hatású oktapeptid analógja, az octreotid•, ezt különböző gastroenteropancreaticus eredetű endokrin daganatok, továbbá az igen ritka glukagonszekretáló tumorok tüneteinek mérséklésére (a hormonfelszabadulás gátlására), illetve acromegalia műtét előtti kezelésére alkalmazzák (lásd Az adenohypophysis hormonjai című fejezetet). 885 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana 5.1.4.3. Amilin A 37 aminosavból álló polipeptid, az amilin a pancreas β-sejtjeiben, az inzulinnal együtt tárolódik és szekretálódik. A neuroregulátoros peptidek nagy családjába tartozik, mintegy 50%-ban azonos a calcitonin gene related peptiddel (CGRP), gyenge kalcitoninszerű hatása is van. Gátolja az inzulinfelszabadulást, nagyobb adagban csökkenti a glukagonszekréciót, késlelteti a gyomorürülést és csökkenti az étvágyat. Szintetikus analógja, a pramlitinid inzulinkezelés kiegészítésére alkalmazható (lásd korábban). 5.1.4.4. Diazoxid Kémia. A diazoxid tiazidszármazék, amelynél a C7 helyen a szabad szulfonilgyök helyett Cl-szubsztitúció van; a tiazid diuretikumokkal ellentétben éppenséggel antidiuretikus hatású vegyület. Hatásmechanizmus. Farmakológiai hatások. Vérnyomáscsökkentőként alkalmazott vegyület (lásd az Antihipertenzív szerek című fejezetet), amely az ATP-szenzitív K+-csatorna stimulálása révén – a szulfonil-ureavegyületekkel ellentétes hatásmóddal – gátolja az inzulinszekréciót (lásd 50.3. ábra). Mivel az inzulinszintézisre nincs befolyással, így adagolása során a β-sejtek inzulintartalma nő. Kismértékben a glukóz perifériás felhasználását is csökkenti, ami ugyancsak hozzájárul vércukorszint-növelő hatásához. Farmakokinetika. A gyomor–bél csatornából jól felszívódik, erősen kötődik a plazmafehérjékhez, plazmaféléletideje kb. 48 óra. Mellékhatások. Számos mellékhatása van, így akutan hányingert, hányást, tartós alkalmazás során nátrium- és vízretenciót, oedemát, hyperurikaemiát, hypertrichosist (különösen gyerekeken), továbbá thrombocytopeniát és leukopeniát okozhat. Terápiás indikáció. Inoperabilis inzulinszekretáló tumorok esetén, a hypoglykaemia ellensúlyozására per os – hányingert, hányást kiváltó hatása miatt rendszerint több részre elosztva – adagolható. 5.1.4.5. Streptozocin A streptozocin szerkezetileg a nitrozoureákhoz tartozó citosztatikus antibiotikum, amely szelektíven pusztítja a pancreas β-sejtjeit; rosszindulatú inzulinszekretáló tumorok kezelésére alkalmazható. Irodalom Nolte, M. S.: Pancreatic Hormones and Antidiabetic drugs. In: Katzung, B. G. (ed.): Basic and Clinical Pharmacology. 11th Edition (eds. Katzung, B. G., Masters S. B., Trevor A. J.) pp. 727–751. Lange Medical Books, New York, 2009. Berger, J. P., Akiyama, T. E., Meinke, P. T.: PPARs: therapeutic targets for metabolic disease. TIPS 26:244– 251, 2005. Jabbour, S. A. Goldstein, B. J.: Sodium glucose co-transporter 2 inhibitors: blocking renal tubular reabsorption of glucose to improve glycaemic control in patients with diabetes. Int. J. Clin. Practice 62:1779-84, 2008. Juurlink, D. N.: Rosiglitazone and the Case for Safety Over Certainty. Jama 304(4):469–471, 2010. Kim, W., Egan, J. M.: The role of incretins in glucose homeostatsis and diabetes treatment. Pharmacol. Rev. 60:470–512, 2008. Vajo, Z., Duchworth, W. C.: Genetically Engineered Insulin Analogs: Diabetes in New Millennium. Pharmacol. Rev. 52:1–9, 2000. Nourparvar, A., Bulotta, A., Di Mario, U., Perfetti, R.: Novel strategies for the pharmacological management of type 2 diabetes. TIPS 25:86–91, 2004. Winkler G., Cseh K.: Új készítmények az oralis antidiabetikus terápiában. Gyógyszereink 50:169–176, 2000.

6. 51. A kalcium- és csontanyagcserére ható gyógyszerek 886 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana Lakatos Péter, Leprán István

6.1. Kalcium Az emberi szervezet kb. 1000–2000 mg kalciumiont tartalmaz, amelynek 98%-a a csontszövetben található hidroxiapatit [Ca10(PO4)6(OH)2] formájában. A szervezetben fellelhető kb. 1000 mg foszfor 85%-a kötődik a csonthoz. A kalcium egyik élettani funkciója a csontszövet szilárdságának biztosítása. Ugyanakkor a csontszövet mint kalciumraktár is szerepel. Ez nagyon lényeges „feladat‖, hiszen minden sejtnek, szövetnek alapvető szüksége van kalciumra. Kalcium nélkül nincs élet! A sejtek által elviselt kalciumkoncentráció nagyon szűk határok között változik, ezért a kalciumot számukra biztosító keringésben is a kalcium mennyisége szűk sávban mozog (2,20–2,60 mmol/l). Tekintettel arra, hogy a szervezetbe jutó kalcium mennyiségét jelentősen befolyásolja a táplálkozás gyakorisága és a táplálék kalciumtartalma, a keringő kalcium koncentráció nagy ingadozásokat mutatna, ha csak ettől függene. Hogy mégsem látunk jelentős változásokat a keringésben lévő kalcium koncentrációjában, az bonyolult szabályozó mechanizmusnak köszönhető. Ennek fontos eleme, hogy szükség esetén a csontból kalcium mobilizálható, illetve túlkínálatkor oda deponálható. Ez a szabályozó mechanizmus szisztémás és lokális hormonok együttműködésének eredménye. Ezek alapján érthető, hogy a csontanyagcsere változásai miért befolyásolhatják alapjaiban a szervezet működését. A csontszövet egész életünk során folyamatos megújuláson megy át, és minden egyes atomja 7–10 évente kicserélődik (51.1. ábra). Ennek oka, hogy a mechanikai erőknek kitett anyagban „fáradás‖ alakulna ki (gondoljunk a hidak tartószerkezeteire, amelyeket emiatt kell időnként cserélni), és ez rövid távon csonttörésekhez vezetne. A felnőttkorban tapasztalható állandó átépülés (remodeling) ezt megakadályozza. A remodeling folyamán egy adott területen megjelennek a csontbontó osteoclastok, és megkezdik a csontreszorpciót. Egy kis üreg „kirágása‖ után a monocyta/macrophagok eltakarítják a felszínt, majd a bevándorló csontépítő osteoblastok megkezdik az új csont mátrixának lerakását, amely a későbbiekben mineralizálódik. Fontos, hogy ebben a folyamatban a csontbontás és a csontépítés egyensúlyban legyen (coupling). Az egyensúly bármilyen irányú eltolódása betegséget eredményez. Így fokozott csontbontás esetén osteoporosis alakul ki (például korral járó osteoporosis). Hasonló lehet az eredménye a csökkent csontképzésnek is (glukokortikoidok indukálta osteoporosis). A csontreszorpciót meghaladó többlet csontképzés látható például osteopetrosis esetén.

50.6. ábra. Néhány oralis antidiabetikum szerkezete A kalcium alkotja a csont szervetlen állományának döntő részét. Magyarországon az étkezéssel elfogyasztott kalcium átlagos mennyisége 400–600 mg, szemben a szükséges 1000–1500 mg-mal. Az elfogyasztott mennyiség 15–25%-a szívódik fel a duodenumból és a felső jejunumból (az ileumban kalciumszekréció is folyik!). A hazai foszforfogyasztás 600–1000 mg körüli, amelynek 70–90%-a abszorbeálódik a jejunumból. A vizelettel kiválasztott kalcium és foszfát 98, illetve 85%-a reabszorbeálódik egészségesekben. Mindezek a folyamatok szigorúan szabályozva vannak. Ezért például gastrointestinalis, vese- vagy májbetegségek komolyan befolyásolják az ásványi anyagcserét és szekunder csontbetegségekhez vezetnek. Amennyiben szükséges, pótolni kell a kalciumot gyógyszer formájában. Ebből a szempontból elterjedt a kalcium-karbonát és a kalciumglukonát, de a legmegfelelőbb forma a kalcium-citrát, mivel ennek felszívódása nem pH-függő, nagyobb a biohasznosulása, nem okoz gastrointestinalis mellékhatásokat, és a vizelettel ürülő citrát csökkenti a kalcium vesekő képződési hajlamot. 887 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana A kalcium- és foszforanyagcserében a parathormonnak (PTH) és a D-vitaminnak van döntő szerepe. A kalcitonin, a szexuálszteroidok, a pajzsmirigyhormonok, a glukokortikoidok, az inzulin és a növekedési hormon is jelentős hatást gyakorol az ásványi anyagcserére. Ezek közül némelyiket terápiásan is alkalmazzuk, amint a következőkben látni fogjuk. A szisztémás hormonok mellett számos citokin és növekedési faktor is befolyásolja a csontszövet anyagcseréjét, mint például egyes interleukinok, a tumornekrózis-faktor, a transzformáló növekedési faktor, az inzulinszerű növekedési faktorok stb. A nátrium- és a fluoridionok, illetve az ezek keringő koncentrációját befolyásoló gyógyszerek is hatnak a kalcium és a foszfor metabolizmusára. A csontanyagcserére ható gyógyszereket az 51.1.táblázat mutatja be.

11.5. táblázat - 51.1. táblázat A csontanyagcserét befolyásoló gyógyszerek összefoglaló táblázata Gyógyszercsoport

Bázisterápia

Hatás antireszorptív (csontbontást gátló)

anabolikus (csontképzést serkentő)

Kalcium

+++

+

–

D-vitamin

+++

+

+

Hidroxilált D-vitaminok

–

+

+

Nôi hormonok

–

++

+

Tibolon

–

++

+

Szelektív ösztrogénreceptormodulátorok – raloxifen

–

++

+

Biszfoszfonátok

–

+++

–

++

–

Kalcitonin Teriparatid (1–34-PTH)

–

+

+++

Stroncium ranelat

–

+

++

Anabolikus szteroidok

+

+

Denosumab

+++

–

+

–

Tiazid

–

Jelentős anabolikus hatás napi 50–75 mg alkalmazásakor, de az így képződő csont minősége rossz, a csont törékeny *

6.2. A csontanyagcsere legfontosabb hormonális szabályozói 6.2.1. Parathormon (PTH) Parathormon (PTH)


XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana Hatása: élettani körülmények között a csontreszorpció legfontosabb aktivátora; intermittáló adás esetén farmakológiai hatása a csontképzés jelentős fokozása. Terápiás alkalmazása: osteoporosis kezelése. Kémia. A PTH 84 aminosavból álló hormon, amelyet a mellékpajzsmirigy sejtjei termelnek. Biológiai aktivitása az 1–34 aminosav-szekvenciához köthető. Az elválasztás szabályozása. A PTH-szekréció fiziológiás szabályozója az extracelluláris kalciumkoncentráció, amely a mellékpajzsmirigysejtek membránfelszíni kalciumszenzor receptorán keresztül hat az intracelluláris jelátvivő rendszerre, amely aztán szabályozza a PTH gén expresszióját. A növekvő kalciumkoncentráció gátolja, a csökkenő serkenti a transzkripciót. Hatások. A PTH folyamatos jelenléte a csontban fokozza az osteoclastok csontbontó tevékenységét, ezzel kalciumot juttatva a keringésbe, ahol annak koncentrációja emelkedni fog. A PTH nem direkt módon hat az osteoclastokra, hanem a csontképző osteoblastokon lévő receptorra kötődve különböző faktorok termelődését váltja ki ezekben a sejtekben, amelyek aztán serkentik az osteoclastok aktivitását. E faktorok közül talán a legfontosabb a receptoraktivátor nukleáris faktor κ (RANK) ligand, amelynek külön receptora van az osteoclast felszínén. Kötődése gyorsítja az osteoclast-prekurzorok érését és a kiérett alakok csontbontó aktivitását, azaz végső soron a remodelinget és a csontvesztést. Intermittáló, kis koncentrációjú PTH-adagolás esetén éppen ennek ellenkezője játszódik le, sőt a csontvédő osteoprotegerin termelődése is fokozódik, így végeredményben a csontépülés kerül túlsúlyba, azaz nő a csonttömeg (51.2. ábra). Ezt ki is használjuk terápiásan (lásd később).

51.2. ábra. Napi egyszeri és folyamatos PTH-adás hatása az osteoprotegerin és a receptor aktivátor nukleáris faktor k ligand mRNS-szintekre osteoblasttenyészetben A PTH másik fontos hatása, hogy trophormonként serkenti a vesében a 25-OH-D-vitamin 1-α-hidroxilációját, ezzel szabályozza az aktív D-vitamin-származék (D-hormon) az 1,25-(OH)2-D-vitamin szintézisét. Kinetika. Lebomlása a májban és a vesében történik, a keringésben mért féléletideje kb. 20 perc. Az elimináció során keletkező karboxi-terminális fragmensekről sokáig azt gondoltuk, hogy inaktívak, de újabban egyre több helyen mint szabályozó faktor bukkannak fel a csontanyagcserében. Krónikus veseelégtelenségben e metabolit vérkoncentrációja megnő, és ez is hozzájárul az uraemiában mérhető nagy szérum-PTH-értékekhez. A hormonszint jellemzésére ezért kizárólag az intakt, azaz 1–84-PTH-t mérő módszereket célszerű alkalmazni a klinikai gyakorlatban. Készítmények, adagolás. Selye János észlelte 1932-ben, hogy a kis dózisú, intermittáló PTH jelentősen serkenti a csontképzést. Napjainkra, az 1–34-PTH, más néven teriparatid már injekciós gyógyszerkészítményként rendelkezésünkre áll. Napi 20 μg alkalmazása sc. 18 hónapos kezelés során 12–15%os csonttömeg-növekedést eredményez, és a csonttörési kockázatot 50–90%-kal mérsékli. Ez a típusú anabolikus terápia az osteoporosis kezelésének új útját nyitotta meg, főképpen a többszörösen törött, illetve az egyéb kezelésre nem reagáló betegek számára. A teljes 1-84-PTH polipeptid is elérhető gyógyszerként, azonban ezzel a tapasztalatok kedvezőtlenebbek, mint a teriparatiddal. 889 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


6.2.2. D-vitamin Kémia és kinetika. A természetben kétféle D-vitamin fordul elő: a növényben keletkező ergocalciferol (D2) és az állatokban a bőr faggyúmirigyeiben keletkező cholecalciferol (D3): a kettő csak az oldalláncában különbözik egymástól (emberben kifejtett hatásukban lényeges különbség nincsen). A D-vitamint manapság inkább igazi szteroidhormonnak tekintjük. A bőrben előanyagából, a 7-dehidrokolecalciferolból a nap UV sugárzásának hatására kalciferol, majd a májban a 25-ös szénatomon hidroxilálódva 25-OH-cholecalciferol vagy kalci(fe)diol (25-OH-D) keletkezik (51.3. ábra). A 25-OH-D a legnagyobb mennyiségben keringő metabolit, amelyből a vesében az aktuális szükségletnek megfelelően alakul ki a 1,25-dihydroxicholecalciferol vagy calcitriol (1,25(OH)2-D), az aktív hormon. Az 1-α-hidroxiláz enzim (kevert funkciójú oxidáz, működéséhez molekuláris oxigén és NADPH jelenléte szükséges, az enzimkomplex része a citokróm P-450 és a ferredoxin) aktivitása megnő, ha a táplálék D-vitaminban, kalciumban vagy foszfátban szegény. Az enzimet a PTH serkenti, a calcitriol (végtermék) gátolja. A D-vitamin részben az emberi szervezetben keletkezik, részben a táplálékkal jut be. A felszívódás döntően a proximalis vékonybélszakaszból történik. A már a szervezetben lévő „vitamin‖ aktívvá válásához az említett két hidroxiláció szükséges. A 25-OH-D-ből keletkezhet 24,25dihydroxicholecalciferol is, amely inaktív vagy kevéssé aktív metabolit, és ez nagyrészt az elimináció útja is a májban.

(Rövidítések – OPG: osteoprotegerin; RANKL: receptor aktivátor nukleáris faktor k ligand; mRNS: messenger ribonukleinsav) Hatások. Az 1,25(OH)2-D transzportfehérjéhez kötődik, és a keringéssel a célsejtekbe jut, ahol más szteroidokhoz hasonlóan a citoszol-, illetve magreceptorokon keresztül fejti ki hatását. A hormon–receptor komplex más gének D-vitaminra reagáló eleméhez (D-vitamin responsive element) kötődve megváltoztatja az adott gén expresszióját, így kialakítva a D-vitamin-hatást. Az aktív D-vitamin receptorai számos sejtféleségben megtalálhatók (csont, bél, vese, mellékpajzsmirigy, haemopoeticus sejtek, lymphocyták, epidermissejtek, pancreas-szigetsejtek, izomsejtek, idegsejtek stb.), vagyis olyan sejtekben is, amelyeknek nincsen közvetlen kapcsolatuk a kalcium-anyagcserével. Az 1,25(OH)2-D a PTH-hoz hasonlóan fokozza a RANK ligand és az osteocalcin (a csontmineralizációban fontos szerepet játszó polipeptid) termelődését az osteoblastokban. Az aktív D-vitamin, a 1,25(OH)2-D legfontosabb élettani hatása a kalcium- és afoszforfelszívódás fokozása. Csonthatása többrétű: a megfelelő csontmineralizációhoz a D-vitamin biztosítja a kalcium- és a foszfátionokat, megnövekedett koncentrációban viszont a csontokból ezeket mobilizálja, a vesében csökkenti a kiválasztásukat. Közvetlenül hat a csontbontó és -építő sejtek toborzására, érésére és aktivitására. Régóta tudott az is, hogy a Dvitamin-hiány egyik jellegzetes tünete az izomgyengeség, de az izomszövetre kifejtett hatás ma sem pontosan 890 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana ismert. Újabb adatok amellett szólnak, hogy az aktív D-vitaminnak immunmodulátor szerepe is van. Részben ennek, részben a kalcium-anyagcserére kifejtett hatásának tulajdonítják a differenciálódást serkentő, a proliferációt gátló, azaz tumorellenes hatását. Indikáció, készítmények, adagolás. A cholecalciferolt, az 1-α-cholecalciferolt és a calcitriolt mint gyógyszert használjuk. •A cholecalciferol zsírban oldódó, azaz egy adott dózis mellett a szérumkoncentráció csak kb. 4 hét múlva éri el az egyensúlyi állapotot. Könnyen akkumulálódik, és intoxikáció esetén elhúzódó az ürülése. •Az 1-α-cholecalciferol• és a calcitriol• (hidroxilált formák) inkább vízoldékony, ezért a telítettségi állapot is néhány nap alatt kialakul, és adásuk felfüggesztésekor gyorsan távoznak a szervezetből. D-vitamin-hiány, rachitis, osteomalacia, és osteoporosis kezelésre alkalmazzuk ezeket a készítményeket. Krónikus veseelégtelenségben a hidroxilált metabolitok adását részesítjük előnyben. •Sikerrel alkalmaznak néhány D-vitamin-analógot, például a calcipotriolt (psoriasisban), a doxicalciferoltés a paricalcitolt (szekunder hyperparathyreosisban). Egyéb analógoknak, mint például a seocalcitolnak a kipróbálása a daganatok kezelésében folyamatban van. •A csontanyagcsere rendellenességeinek kezelésére a D-vitamint olaj vagy tabletta formájában napi 600–1000 NE vagy havi-kéthavi egyszeri 50 000–200 000 NE mennyiségben alkalmazzuk. Idősebb, esetleg beszűkült vesefunkciójú betegeken a hidroxilált vegyületeket részesítjük előnyben napi 0,25–1,0 μg adagban. •A veleszületett D-vitamin-dependens vagy hypophosphataemiás rachitises betegek kezelésében az aktív metabolitok adását kísérelhetjük meg. Ilyenkor általában nagyobb adagok (5,0–20 μg) szükségesek. Hypophosphataemia, foszfátvesztés esetén foszforkiegészítés szükséges. A normálisnál alacsonyabb szérummagnéziumszint gátolja a megfelelő D-vitamin-hatást, ezért ilyen esetekben a magnéziumot is pótolni kell. •Hypoparathyreosisban alkalmazhatunk dihydrotachysterolt is napi 10–60 csepp mennyiségben. A dihydrotachysterol szérumkalciumszintet növelő hatása háromszor nagyobb, az osteomalaciát gyógyító hatás tízszer kisebb, mint a D-vitaminé. Bár a vegyület az 1-α pozícióban nem tartalmaz hidroxilcsoportot, sztereokémiai konfigurációja olyan, hogy enélkül is hatásos. A hatásoptimum 12 hét múlva alakul ki, és a hatás a kezelés abbahagyása után még 13 hétig fennmarad. D-vitamin A D-vitamin nemcsak a csontanyagcsere szempontjából fontos hormon. Hiánya számos szervrendszerre, összességében az életminőségre is jelentősen kihat. Magyarországon a 65 év felettiek fele D-vitamin-hiányos! D-vitamin-hatású anyagok: – alfacalcidol (D3-vitamin-analóg) – calcitriol – cholecalciferol (D3-vitamin) – dihydrotachysterol (D2-vitamin-analóg) Hatása: fokozza a kalcium felszívódását a bélben. Terápiás alkalmazás: hypoparathyreosis miatt kialakuló hypocalcaemia, renalis osteodystrophia, rachitis, osteomalacia. Mellékhatás: hypercalcaemia, hypercalciuria.

6.2.3. Kalcitonin• Kémia. Emberben a 32 aminosavból álló kalcitonint a pajzsmirigy parafollicularis (C-) sejtjei termelik. A kalcitonin karboxi-terminális végén prolinamid van, és az 1. és 7. pozíciójú ciszteint diszulfidhíd köti össze: ezek a hatékonysághoz nélkülözhetetlenek. A peptidlánc középső részén lévő aminosavak a különböző fajokban eltérőek: ennek megfelelően hatékonyságuk, illetve a hatástartam is eltérő: a lazac és az angolna kalcitoninja


XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana lényegesen hatékonyabb és kb. tízszer annyi ideig aktív, mint a humán hormon, amelynek féléletideje 10 perc. A kalcitonin a szérumban különböző formákban (monomer, illetve 4 peptidből álló aggregátum stb.) kering, de csak a monomer forma hatásos. Az elválasztás szabályozása. A kalcitonintermelés és -elválasztás legfőbb biológiai szabályozója a szérum ionos kalciumtartalma: ennek növekedése serkentőleg hat a hormontermelésre. A kalcitoninelválasztást számos más hormon közvetlenül is befolyásolhatja (gasztrin, kolecisztokinin, katekolaminok, glukagon), de ezek élettani jelentősége bizonytalan. Egyes adatok szerint szérumszintje férfiakban nagyobb, mint nőkben, és a kalcitoninszint (vagy rezerv) az életkor előrehaladásával csökken. Szintje vagy rezervje osteoporosisos nőkben kisebb lehet, mint hasonló korú egészségesekben. Hatások. Élettani jelentősége még ma is bizonytalan. Teljes pajzsmirigy-eltávolítás nem okoz észrevehető változást a kalcium-anyagcserében. Parafollicularis (medullaris) pajzsmirigyrákban a kalcitoninszint a normális sok százszorosa lehet, de a beteg szérumkalciumszintje mégis normális. A kalcitonin legfontosabb élettani hatása a szérumkalciumszint csökkentése. A hatás alapja az osteoclastok reverzibilis bénítása, így a csontreszorpció gátlása. A szérumkalciumszint-csökkentő hatást a hypercalcaemiák esetében a gyógyításban is hasznosítjuk, bár az utóbbi időben ez az alkalmazás a biszfoszfonátok használatával háttérbe szorult. Az osteoclastokat bénító hatását kihasználjuk az osteoporosis kezelésére. Elsősorban az akut csigolyakompresszióval járó esetekben alkalmazzuk, ahol a csonthatástól független (valószínűleg a centrális idegrendszeren keresztüli) analgetikus effektus jelentősen javít a beteg állapotán. A Paget-kór kezelésében is sokáig az egyetlen készítmény volt, de a biszfoszfonátok itt is megelőzték. Készítmények, adagolás. Ma döntően rekombináns DNS technikával előállított lazac típusú kalcitonint alkalmazunk, orrpermet (nasal spray) formájában, napi 200 NE adagban. Az orrnyálkahártya akut vagy krónikus betegségei esetén injekciós formában is adható napi 100–200 NE mennyiségben. Alkalmazása a korszerűbb készítmények elterjedésével az utóbbi időben visszaszorult. Kalcitonin Hatása: Csökkenti az osteoclastaktivitást, csökkenti a szérum Ca++-szintjét. Terápiás alkalmazás: hypercalcaemia, osteoporosis (csontreszorpció csökkentése), fájdalomcsökkentés akut csigolyakompresszió esetén; hatékonyabb szerek megjelenése miatt használata visszaszorulóban van.

6.2.4. Ösztrogének A korral járó csontritkulás kialakulásának jelenlegi elmélete szerint a folyamat középpontjában az ösztrogénhiány áll (51.4. ábra). A korai menopauzában az ösztrogénhiány szkeletális hatásai dominálnak. Ennek következtében a csontszövetben felszaporodnak a csontbontó citokinek és növekedési faktorok. Később az ösztrogénhiány extraszkeletális hatásai kerülnek előtérbe, és ekkor csökken a kalcium felszívódása a bélből, és nő a vizelettel történő kalciumvesztés. E folyamatok eredőjeként a keringésben a kalcium koncentrációja csökkenő tendenciát mutat, ami szekunder hyperparathyreosist vált ki, és ez végső soron fokozott csontreszorpciót, osteoporosist eredményez. Mai ismereteink szerint a relatív ösztrogénhiány áll a férfiak korral járó osteoporosisának középpontjában is – legalábbis részben.



51.3. ábra. A D-vitamin bioszintézise Hosszú ideig a női osteoporosis legelterjedtebben alkalmazott kezelése a hormonpótló terápia volt. Jelentős változást hozott azonban az utóbbi évek több klinikai vizsgálata. Ezek azt igazolták, hogy legalábbis az alkalmazott készítmények az alkalmazott adagban csökkentik a csonttörések és a coloncarcinoma rizikóját, de növelik a cardiovascularis események és az emlőcarcinoma kockázatát. Felmerült az is, hogy ez a negatív hatás elsősorban a késői menopauzában elkezdett hormonterápia esetén igaz, illetve hogy a negatív hatásokért elsősorban a gesztagének lennének felelősek kombinált kezelés esetében. A kérdés nem tekinthető lezártnak, mivel egyelőre nem rendelkezünk megfelelő adatokkal az ösztrogén-monoterápia, a kisebb dózisok és a különböző életkorokban kezdett hormonpótló kezelés esetleges negatív vagy pozitív hatásairól. Addig is, amíg ezekre a kérdésekre választ kapunk, a folyamatos vagy intermittáló női hormonpótló terápia elsősorban a menopauza-szindróma tüneteinek enyhítésére, esetleg rövid ideig (< 5 év) tartó osteoporosiskezelésre adható. Javasolt adagolás: napi 0,5–1 mg ösztradiol vagy 0,3 mg konjugált ösztrogén. A gesztagént – ha kombinált kezelést végzünk – célszerű lokálisan, például intrauterin lassú hormonadagolást biztosító eszközzel végezni (lásd még Az ivarszervek gyógyszertana című fejezetet). Ösztrogének A női hormonok állnak a korral járó csontritkulás patogenezisének középpontjában. A hormonpótlással kapcsolatban az utóbbi időben azonban több aggály is felvetődött (cardiovascularis történések, emlőcarcinoma).

6.3. A csontanyagcserére ható hormonszerű szintetikus vegyületek 6.3.1. Tibolon A tibolon szintetikus molekula, amely felszívódása után egy ösztrogénszerű, egy gesztagénszerű és egy androgénszerű vegyületre esik szét. A csontban a tibolon ösztrogénszerű hatásai dominálnak, azaz gátolja a csontvesztést. A csonttörési kockázatra való hatásának felmérése folyamatban van. Nem stimulálja az emlőszövetet és a méhnyálkahártyát, ugyanakkor pozitívan hat a menopauza-szindróma tüneteire. Az androgénszerű metabolitnak köszönhetően jelentős libidónövelő hatással is rendelkezik. Mindezek alapján a női hormonpótló kezelés alternatívája mind a klimaxtünetek, mind a csontvédelem szempontjából.

6.3.2. Szelektív ösztrogénreceptor-modulátorok (SERM) Raloxifen.Az emlőcarcinoma kezelésére hosszabb ideje alkalmazott tamoxifen (lásd Az ivarszervek gyógyszertana és A daganatos betegségek gyógyszerei című fejezetekben) kedvező csonthatása stimulálta a raloxifen kifejlesztését az osteoporosis kezelésére.


XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana Hatások. A raloxifen az ösztrogénreceptorokon hat, ugyanakkor egyes szövetekben ösztrogénként, másokban antiösztrogénként viselkedik. Ennek magyarázata a receptorhoz való kötődés módjában, illetve a raloxifen– ösztrogénreceptor komplexhez kötődő transzaktivációs/transzkripciós faktorokban keresendő. Ezek többfélesége eltérő hatást eredményez a különböző szövetekben. A raloxifen a méh nyálkahártyáját és az emlőszövetet antiösztrogénként atrophizálja, a csontban viszont azösztrogénekhez hasonlóan gátolja acsontvesztést. A csontbontó citokinek (IL-1, IL-6, TNF stb.) szekréciója csökken, a csontépítőké (IGF-I stb.) nő. Mindennek a következményeként kismértékben fokozódik a csontsűrűség (2–3 százalék/3–4 év), a csonttörési kockázat viszont ennél jelentősebb mértékben, mintegy 50%-ban mérséklődik a csigolyák vonatkozásában. A súlyosan osteoporoticusak körében 47%-kal csökken a non-vertebralis törések rizikója is. A csontsűrűség-növekedéshez képest aránytalanul nagyobb csonttörési kockázat csökkenést a csontszövet mikroarchitektúrájának, azaz minőségének jelentős javulása magyarázza. A raloxifen extraszkeletális hatásai is fontosak. Több éves kezelés során 60–80%-kal csökken az invazív emlőrák incidenciája. Szemben a női hormonoknál tapasztaltakkal, a fokozott cardiovascularis kockázatú betegek körében mind a cardialis események, mind a stroke számát felére csökkentette. Az ösztrogénekhez hasonlóan kedvezően hat a lipidprofilra. A cardiovascularis rendszer tekintetében a két vegyületcsoport között észlelt különbség oka például a C-reaktív proteinre (CRP) kifejtett eltérő hatásuk lehet. A keringő CRP emelkedett koncentrációját önálló cardiovascularis kockázati tényezőnek tekintjük. A CRP szérumszintjét az ösztrogének emelik, a raloxifen nem befolyásolja. Ugyanakkor fontos megjegyezni, hogy a raloxifen minimális mértékben fokozhatja a vénás thromboemboliás események számát, illetve antiösztrogénként hatva súlyosbíthatja a menopauza-szindróma tüneteit. Indikáció. Mindezek alapján a raloxifen elsősorban a késői menopauzában lévő, fokozott thromboemboliás rizikóval nem rendelkező, elsősorban vertebralisan osteoporoticus nők kezelésére alkalmazható napi 60 mg-os mennyiségben. Szelektív ösztrogénreceptor-modulátorok (SERM) A SERM-ek a csontban ösztrogénként, az emlőben és az endometriumban antiösztrogénként hatnak, így szkeletális hatásuk mellett jelentős számú kedvező extraszkeletális hatással is rendelkeznek.

6.4. A csontanyagcserére ható nem hormonális vegyületek 6.4.1. Biszfoszfonátok Biszfoszfonátok: alendronat•, risedronat•, clodronat•, ibandronat•, pamidronat•, tiludronat•, zoledronat•. Kémia. Régóta ismert, hogy a mosóporokban gyakran használt pirofoszfát gátolja a kalciumfoszfátok és karbonátok kicsapódását. Ha a pirofoszfát P–O–P kötésében az oxigén helyét szénatom foglalja el, akkor egy olyan új szintetikus vegyületcsalád keletkezik (P–C–P: biszfoszfonátkötés), amely tagjainak közös tulajdonsága, hogy in vivo gátolják azosteoclastok hatását és valószínűleg toborzásukat is. Számos biszfoszfonát került már gyógyszerként forgalomba: ezek egymástól kémiailag abban különböznek, hogy a középen lévő szénatomhoz valamilyen oldallánc kapcsolódik. A leghatékonyabbak egy aminocsoportot is tartalmaznak. A biszfoszfonátok a biológiai membránokban rosszul oldódnak, ami a biszfoszfonátkötésnek tulajdonítható. Az antireszorptív biológiai hatásért az oldalláncok a felelősek (51.5. ábra).



51.4. ábra. A korral járó osteoporosis kialakulásának ösztrogénelmélete Hatásmechanizmus. A biszfoszfonátok közös tulajdonsága, hogy a kémiai és az enzimatikus hidrolízissel szemben ellenállók, a kalciumfoszfát-kristályokhoz gyorsan és erélyesen hozzákötődnek, meggátolják növekedésüket, aggregációjukat és oldódásukat. E hatásuk tehát beleavatkozik a csontmineralizáció folyamatába, ami előnytelen is lehet (például etidronat), bár az újabb generációs készítményeknél ez a hatás elenyésző. A csontreszorpciót azonban nemcsak ilyen módon, hanem az osteoclastokra közvetlenül hatva is gátolják. A reszorpciót gátló hatás az újabb vegyületekben a régebbieknek akár több ezerszerese is lehet, ezért az alkalmazott terápiás dózisuk nagyon eltérő. A nitrogént nem tartalmazó biszfoszfonátok alkalmazása során nem hidrolizálható ATP-analógok (AMPbiszfoszfonátok) keletkeznek, amelyek gátolják a sejtanyagcseréhez szükséges enzimek működését, azaz citotoxikus hatásúak. Ezzel szemben a nitrogéntartalmú aminobiszfoszfonátok a mevalonsav (koleszterinszintézis) útvonal egyik lépésében a farnezil-pirofoszfát-szintetázt gátolva csökkentik a preniláció mértékét, amely viszont elengedhetetlenül szükséges a kis GTP-ázok zavartalan működéséhez (51.6. ábra). Ennek hiányában zavart szenved az osteoclast citoszkeletonjának organizációja, az extracelluláris adhéziós fehérjék szintézise, így a sejt (osteoclast) nem tud a csontfelülethez kötődni és azt reszorbeálni.



51.5. ábra. Gyakori biszfoszfonátszerkezetek Tekintettel arra, hogy a biszfoszfonátok felszívódásuk után néhány órával már az aktívan reszorbeálódó csontfelületekhez kötődnek, az itt lévő osteoclastokba bekerülve azonnal kifejtik e hatást. Farmakokinetika. A biszfoszfonátok közös tulajdonsága, hogy per os nagyon rosszul szívódnak fel (legfeljebb az alkalmazott adag 1–10%-a, az is csak akkor, ha szigorúan éhgyomorra, csapvízzel veszik be, és a bevétel után legalább fél órán át nem fogyasztanak semmit). Különösen rontja felszívódásukat a kalcium. A szervezetben nem metabolizálódnak, a felszívódott vagy iv. beadott gyógyszer kb. 60%-a néhány órán belül a csontszövethez kötődik, a többi a vesén keresztül ugyancsak gyorsan kiválasztódik. A csonthoz kötődött biszfoszfonátok féléletideje 10–25 év, azaz sokáig a csontban maradnak. Ennek negatív hatását az eddigi toxikológiai vizsgálatokban nem észlelték. Ugyanakkor az antireszorptív hatás adagolásuk abbahagyása után 1–2 évvel is kimutatható, hiszen az átépülés során újra megnyíló csontfelületekben található biszfoszfonát ugyanúgy gátolja az osteoclasttevékenységet, mint a frissen odakerült. Készítmények, adagolás. Az etidronat volt az első, gyógyszerként is forgalomba került szer, amelynek nemkívánatos hatása, hogy a csontmineralizációt erélyesen gátolja, és ez osteomalacia kialakulásához vezethet. A mineralizációs zavar elkerülése céljából kis adagban, megszakításokkal alkalmazzák. A szokványos séma: minden negyedévben 2 hétig napi 400 mg, majd 11 hét szünet következik. A szünetben napi 500–1000 mg kalciumot és 400–800 E D-vitamint kap a beteg. A kezelést három-négy évig folytatják. Mellékhatása főként a gyomor–bél rendszerben jelentkezik, reflux, nyelőcső-irritáció, teltségérzés, nagyon ritkán vérzés formájában. Az etidronat a biszfoszfonátok közül egyedül növeli a tubularis foszfátreabszorpciót, az összes többi csökkenti. Az újabban kifejlesztett származékok lényegesen hatékonyabb csontreszorpció-gátlók, ugyanakkor mineralizációs zavart nem okoznak. A clodronat, illetve a tiludronat az etidronatnál körülbelül tízszer hatékonyabban gátolja a csontbontást és lényegesen kevésbé okoz mineralizációs zavart. Az alendronat csontreszorpciót gátló hatása kb. ötezerszer nagyobb, mint az etidronaté. Napi adagja 10 mg, de napjainkban szinte kizárólag heti egyszeri 70 mg-os dózisban alkalmazzuk. Növeli a csontsűrűséget, és 40– 60%-kal csökkenti a csonttörési kockázatot. Valószínűleg sok évig (a leghosszabb megfigyelési idő 10 év) alkalmazható lényeges mellékhatások nélkül. Hasonlóan hatékony napi 5 mg-os vagy az elterjedtebben alkalmazott heti egyszeri 35 mg-os adagban a risedronat is. Szintén hatékony osteoporosis terápia a havi egyszeri 150 mg ibandronat tabletta, illetve a 3 896 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana havonta egyszer adott iv ibandronatinjekció. Rendkívül erélyes anti-reszorptív kezelés osteoporosisban az évente egyszer alkalmazott 5 mg zoledronat infúzió. Ez utóbbiak antiporoticus hatékonysága többtízezerszerese az etidronaténak. A biszfoszfonátok hatékonyak a férfiak osteoporosisában is, valamint a glukokortikoidok indukálta osteoporosisban, illetve az ízületi protézis beültetés utáni implantátumkilazulás kivédésében. A biszfoszfonátok erélyes antireszorptív hatására csökken a csontból kiáramló kalcium mennyisége, így a szérum-kalciumkoncentráció is csökkenő tendenciát mutat. Ez stimulálja a PTH-szekréciót, ami viszont kalciumot mobilizál a csontból, azaz opponálja a biszfoszfonát antireszorptív hatását. Amennyiben D-vitaminnal szupprimáljuk a PTH-t, a teljes biszfoszfonáthatás manifesztálódhat, ezért ma a kombinált kezelésnek ez a módja kifejezetten ajánlott. A biszfoszfonátok jól használhatók a hypercalcaemiákcsökkentésére is, amely főként a tumoros eredetűek esetében előnyös. Primaer hyperparathyreosisban a hatás csak mérsékelt és átmeneti. Ma a biszfoszfonátokat tekintjük a Paget-kór leghatékonyabb gyógyszereinek, amelyek adása után több hónapos, nem ritkán több éves remisszió is tapasztalható. Havi egy alkalommal iv. infúzióban adott 60–90 mg pamidronat nagyon hatásos a malignus hypercalcaemiák és a Paget-kór eseteiben is, azonban erre a célra ma elsősorban a zoledronatot használják. Természetesen más biszfoszfonátok is sikerrel alkalmazhatók hypercalcaemiában és Paget-kórban. Újabban egyre több adat szól a biszfoszfonátok direkt daganatellenes hatásáról is (clodronat, zoledronat). Biszfoszfonátok Biszfoszfonátok: alendronat, risedronat, clodronat, ibandronat, pamidronat, tiludronat, zoledronat. Hatás: gátolják az osteoclastok aktivitását, ezzel csökkentik a csontreszorpciót. Terápiás alkalmazás: osteoporosis, hypercalcaemia (tumor), Paget-kór; a biszfoszfonátok az eddig ismert leghatékonyabb csontreszorpciót gátló szerek.

6.4.2. Denosumab A humán monoklonális anti-RANKL antitest denosumab a biszfoszfonátoknál is erélyesebb anti-reszorptív készítmény, amely az osteoclastok gátlásán keresztül hat. A denosumab olyan humán monoklonális antitest, amely a ma ismert egyik legerélyesebb csontbontást előidéző természetes faktor, a receptor aktivátor nukleáris faktor kappa-B ligand (RANKL) semlegesítője. A RANKL gátlásával csökken a csontbontó osteoclastok érése és aktívitása, ennek eredményeképpen a csontbontás sebessége, és végső soron a csontok törékenysége. Osteoporotikus nők 3 éves, 6 havonként egy alkalommal adott sc. injekciós kezelése során a csontörések 2070%-kal mérséklődtek. Kiemelendő előnye a kezelésnek, hogy egyrészt reverzibilis, azaz 6 hónap után a hatás megszűnik, másrészt, nemcsak a trabecularis, hanem a corticalis csontállomány denzitása is nő. A hatás reverzibilitása fontos lehet olyan esetekben, amikor más hatásmechanizmusú készítmény adását tervezzük (pl. teriparatid), amelynek effektusát egy tartós antireszorptív szer késleltetné. A corticalisra kifejtett hatás pedig egyre inkább előtérbe kerül a csontszilárdság szempontjából. A denosumab élvonalbeli osteoporosis készítmény, amely olyan fokozott csontreszorpciójú betegeknek ajánlott, akiknél fontos a hatás reverzibilitása, a corticalisra való hatékonyság, illetve biszfoszfonát intolerancia vagy kezelési eredménytelenség tapasztalható. Kinetika. A denosumab 60 mg-jának egyzseri adagolása után az antitest titere 6 hónapi terápiás szinten marad. Ez alatt a csontreszorpció az eredeti kb. 10%-ára mérséklődik, de a 7-8. hónapra ismét a kezelés előtti szintre tér vissza. Beszűkült vesefunkció a hatást nem befolyásolja, és dóziscsökkentésre nincs szükség. Adagolás. Fél évenként egyszer 60 mg szubkután injekció formájában.

6.4.3. Stroncium ranelat


XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana A periódusos rendszerben a kalciumhoz közel álló stroncium csontreszorpciót gátló hatása régóta ismert, azonban csak napjainkban került sor gyógyszerré fejlesztésére Egyedülálló módon egyszerre serkenti az osteoblastokérését és számát, valamint gátolja azosteoclastokat, aminek eredményeképpen jelentősen növekszik a csonttömeg. Ennek megfelelően 3 éves kezelés során 36–72%-kal csökkenti a különböző csonttörések gyakoriságát, elsősorban idős, fokozott rizikójú osteoporoticus betegeken. Kinetika. A stronciumot ranelinsavhoz kötötték a gastrointestinalis felszívódás gyorsítására. Abszorpció után a vegyület stronciumra és ranelinsavra bomlik, és ez utóbbi rövid időn belül a vizelettel ürül. A stroncium ranelatot szájon át adva kb. 25%-os a biohasznosulás. Kalcium és egyéb táplálék egyidejű fogyasztása esetén 60–70%-kal csökken a felszívódás. Effektív felezési ideje kb. 60 óra. A csontszövetben kumulálódik. Adagolás. Napi 2 g per os, lehetőleg este bevéve. Tej, savkötők, tetraciklinek akadályozhatják a felszívódását. Alkalmazása során kismértékben emelkedhet a thromboemboliás szövődmények száma. Stroncium ranelat A stronciumnak mind antireszorptív, mind anabolikus tulajdonsága van a csontban. 6.4.3.1. Tiazid diuretikumok Széles körben végzett retrospektív felmérések bizonyítják, hogy a hypertonia miatt tartósan tiazid diuretikumot szedő betegek csontszövetének ásványi anyag tartalma nagyobb, mint a más antihipertenzívumokat szedő kortársaiké. Jelentősen csökken a csípőtáji törések száma is. A tiazid diuretikumok nagy fokban csökkentik a vizelettel ürülő kalcium mennyiségét, részben a PTH ilyen irányú hatásának támogatásával, részben a proximalis tubulusokban a nátrium reabszorpciójának fokozásával. A distalis tubulusokban a tiazid gátolja a nátrium visszaszívódását, növelve a basolateralis membránban a kalcium–nátrium cserét, így is serkentve a kalciumreabszorpciót. Állatkísérleti adatok szerint a tiazidok osteoporosisban kifejtett kedvező hatásában az is közrejátszik, hogy csökkentik a csontszövet PTH iránti érzékenységét. Előnyös tulajdonságuk, hogy férfiakban is hatékonyak. A tiazidok csökkentik a hypercalciuriát és a vesekőképződést idiopathiás renalis hypercalciuriában. A kőképződési hajlam mérséklésében a kalciumürítés csökkentése mellett valószínűleg szerepet játszik a tiazidok oxalátürítést csökkentő, illetve magnézium- és cinkürítést növelő hatása is. 6.4.3.2. Anabolikus szteroidok Régóta ismeretes, hogy a férfiak csonttömege nagyobb, mint a nőké. Férfi hypogonadismusban a csontszövet ásványi anyag tartalma kicsi, férfi nemi hormon adására viszont megnő. Újabban ismertté vált, hogy az osteoblastokban androgén, sőt anabolikus szteroid receptorok találhatók. Ezért kézenfekvő volt az anabolikus szteroidok csonttömeg-növelő (vagy reszorpciógátló) hatását osteoporosisban is kipróbálni. A cél természetesen nőbetegeken csak az lehetett, hogy az anabolikus és a virilizáló hatás egymástól jól elváljon. Kiderült az is, hogy a szájon át adható, az emésztőtraktusból felszívódó készítmények, a 17-α-alkilszármazékok hosszan tartó adása májkárosító lehet, ezért elsősorban a parenteralisan adható norandrostenolon decanoat (50 mg depot olajos injekció) havonta adása terjedt el. A szer egyes esetekben mélyítheti a hangot, enyhe hirsutismust okozhat, növelheti a libidót, előnytelenül befolyásolhatja a szénhidrát- és lipidháztartást. Ezek alapján napjainkban elsősorban férfiak kezelésére, különösen hypogonadismus fennállásakor alkalmazzuk. Szóba jöhet mindkét nemben a sovány testalkatú betegek roborálására, illetve izomtömegük növelésére, ami jobb járásbiztonságot, illetve eséskor nagyobb védő izompárnát eredményezhet. 6.4.3.3. Statinok Amint azt a biszfoszfonátoknál láttuk, a mevalonsav-útvonal gátlása csökkentheti az osteoclastok aktivitását, azaz a csontbontást. Mivel a statinok is ezen az útvonalon, a HMG-CoA-reduktáz gátlásán keresztül fejtik ki hatásukat, logikusan adódhat a következtetés, hogy a statinok növelhetik a csonttömeget. Néhány retrospektív vizsgálat igazolni látszik ezt a feltételezést, sőt egyesek csökkent csonttörési kockázatot is észleltek több éves statinszedés után. A kérdést valóban eldöntő prospektív vizsgálatok folyamatban vannak, ezért jelen pillanatban a statinokat nem tekinthetjük a csontvesztés gyógyszereinek. A kalcium szerepe az anyagcserében Az extracelluláris kalciumkoncentráció szűk határok között szabályozott. A csontszövet folyamatosan átépül életünk során. Az átépülés szereplői: •Osteoclastok – a csont bontásában vesznek részt. 898 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana •Osteoblastok – a csontreszorpció során keletkezett üregekbe vándorolva végzik az új csont anyagának lerakását. A csontanyagcsere legfontosabb hormonális szabályozói: –parathormon (PTH) –D-vitamin –kalcitonin –ösztrogének A csontépítő és -bontó folyamatok egyensúlyát felborító és ezzel az osteoporosis kialakulását elősegítő rendellenességek: –Ca++-felszívódási zavarok –máj-, vesebetegség –az ösztrogén fiziológiás plazmaszintjének csökkenése (menopauza, öregkor) –glukokortikoidok tartós terápiás alkalmazása Irodalom Delmas, P. D.: Treatment of postmenopausal osteoporosis. Lancet 359:2018–2026, 2002. Katzung, B. G.: Basic & Clinical Pharmacology. 9th Ed. McGraw-Hill, New York, 2004. Lakatos P. (szerk.) A kalcium-háztartás és a csontszövet betegségei. Medicina, Budapest, 1999. Lakatos P., Horváth C., Marton I., Poór G., Holló I., és a MOOT vezetősége: Ajánlás az életkorral járó osteoporosis gyógyszeres kezelésére 2005-ben. Ca és Csont 7:85–91, 2004. Marcus, R., Wong, M., Heath, H. III, Stock, J. L.: Antiresorptive treatment of postmenopausal osteoporosis comparison of study designs and outcomes in large clinical trials with fracture as an endpoint. Endocr. Rev. 23:16–37, 2002. Zizic, T. M.: Pharmacologic prevention of osteoporotic fractures. Am. Fam. Physician 70:1293–1300, 2004.


12. fejezet - XII. Antimikrobás kemoterápia 52. Az antimikrobás terápia alapelvei 53. Baktériumellenes szerek 54. Vírusellenes szerek 55. Gombaellenes szerek 56. Fertőtlenítők

1. 52. Az antimikrobás terápia alapelvei Ludwig Endre Antimikrobás kemoterápia alatt a baktériumok, a vírusok és a gombák ellen alkalmazott gyógyszeres kezelést értjük. Ezekben a fejezetekben a baktériumok és a vírusok ellen ható gyógyszereket tárgyaljuk, míg a gombainfekciók kezelésére alkalmazható gyógyszerekkel a következő fejezet foglalkozik. Az antimikrobás terápia célja a kórokozó elpusztítása, jellegzetessége, hogy az alkalmazott gyógyszerek farmakodinámiás hatása nem a humán sejtekre, hanem a mikrobákra mint élő organizmusokra irányul. Ebből a sajátosságból következő tények: •Az antimikrobás terápia oki terápia, a betegség okát szünteti meg. •Az antimikrobás hatás célját képező élő mikroorganizmusok tulajdonságai (így például antibiotikumérzékenysége, virulenciája stb.) idővel változhatnak, amit a terápiában figyelembe kell venni. •A mikroorganizmusok a gyógyszer-expozícióra aktívan reagálnak, rezisztensekké válhatnak, szelektálódnak. Igen fontos annak megértése, hogy az antibiotikumok megjelenésével az orvostudomány egy kiemelkedően fontos és hatékony gyógyszercsoporthoz jutott, de velük olyan molekulák kerültek birtokunkba, amelyekkel messzemenően befolyásoljuk az emberi és a földi élet nélkülözhetetlen és integráns részét képviselő mikrobák világát. Az első tudományosan alkalmazott kemoterápiának Ehrlich felfedezését, a salvarsant tekinthetjük (1909). A modern kemoterápia kezdete a harmincas évekre esik: Domagk 1935-ben írta le az első szulfonamidot. Fleming 1929-ben fedezte fel a penicillin Staphylococcus-ellenes hatását, azonban gyógyszerként csak a második világháború alatt alkalmazták. A negyvenes évektől egymást követik az új antibiotikumok: streptomycin (1944), chloramphenicol (1947), tetraciklinek (1948–1950), erythromycin (1952), vancomycin (1956), rifamycin (1961), gentamicin (1963) – hogy csak a legfontosabbakat említsük. Ezek a felfedezések jórészt szorgalmas szűrő-kutatás, talajminták screenelésének eredményei voltak, majd – mint más gyógyszercsoportok területén – a szerkezet–hatás összefüggéseinek megismerésével bekövetkezett a kutatás újabb, magas szintű fejezete: céltudatos kémiai módosításokkal a természetes vegyületek jobb hatású, ún. félszintetikus származékainak előállítása. Az antibiotikum megjelölést eredeti értelemben csak a természetes eredetű antibakteriális hatású gyógyszerekre alkalmazták, míg a kemoterapeutikumok körébe a csak kémiai úton előállított vegyületeket sorolták. A mai szóhasználatban az antibiotikum fogalma kibővült, és az összes antibakteriális hatású készítményt magába foglalja, míg a kemoterapeutikum kifejezést a tumorellenes hatású gyógyszerek megjelölésére tartjuk fenn. Az antimikrobás szerek hatásának alapja a szelektív toxicitás, ami a humán sejtek és a mikrobák struktúrájában, anyagcseréjében lévő különbséget használja ki: az antimikrobás szer toxikus a kórokozóra és nem vagy alig ártalmas a gazdaszervezetre, az emberre. Ez olyan módon lehetséges, hogy az antibiotikum hatása a mikroorganizmusra más: •Vagy olyan alkotórészére fejti ki hatását, amely az emberi sejtben nincs (például a merev sejtfal). 900 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XII. Antimikrobás kemoterápia

•Vagy olyan életfolyamatát gátolja, amely az emlősszervezetben másképp megy végbe (nukleinsavszintézis, fehérjeszintézis stb.). Az antibiotikumokat sokféle módon csoportosítják. Az 52.1. táblázat az antibakteriális szerek hatásmód szerinti csoportosítását, az 52.2. táblázat a kémiai struktúra szerinti klasszifikációt mutatja be. A továbbiakban az antibiotikumokat az utóbbi szerint tárgyaljuk.

12.1. táblázat - 52.1. táblázat Az antimikrobás szerek legfontosabb hatásmódjai Hatás

Gyógyszer

Hatásmód

Baktériumfal felépítésének gátlása

vancomycin

a peptidoglikánlánc keresztkötései kialakulásának gátlása

β-laktámok

a peptidoglikánszintézis gátlása a penicillint kötő fehérjék (penicillinbinding proteins, PBP) enzimfunkciójának blokkolásával A nukleinsavszintézis gátlása

rifamicinek

az RNS-polimerázműködésének gátlása

A DNS kettős spirál kialakulásának fluorokinolonok gátlása

a giráz enzimcsoport gátlása révén

A folsavszintézis gátlása

szulfonamidok

a dihidrofolsav-szintézis gátlása

trimethoprim

a dihidrofolsav-reduktáz gátlása

aminoglikozidok

a riboszóma 30S alegységén, ami a sejt pusztulását okozza

A fehérjeszintézis gátlása

bakteriosztatikus szerek (tetracyclinek, chloramphenicol, reverzibilis gátlást okoznak a erythromycin, clindamycin) riboszóma 30S vagy 50S alegységén A DNS károsítása metabolitokkal Nukleinsav-analógok

citotoxikus metronidazol

vírusellenes szerek, mint zidovudin, a vírusreplikáció gátlása acyclovir, ganciclovir

12.2. táblázat - 52.2. táblázat Antibiotikum-csoportok β-laktámok

Lincosamidok

–penicillinek

Tetracyclinek

–cefalosporinok

Chloramphenicol

–carbapenemek

Sulfonamidok

–monobaktámok

Oxazolidinonok

Aminoglikozidok

Egyéb antibiotikumok

Fluorokinolonok

–polymyxinek

Glycopeptidek

–rifamicinek 901 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


Imidazolok

–fusidanok

Makrolidok

–nitrofuranok

–azalidok

–fosfomycin trometalol

–streptograminok

–mupirocin

–ketolidok Az antibiotikumok alkalmazási formái. Alapjában háromféle antibiotikum-alkalmazást különböztetünk meg: profilaktikus, célzott, illetve empirikus terápiát. • Antibiotikum-profilaxis. Célja az infekciók megelőzése. Indokolt, ha az infekció gyakori, vagy ritka ugyan, de súlyos következményekkel jár, csökkenti az infekció gyakoriságát és költséghatékony. Leggyakrabban alkalmazott formája a perioperatív antibiotikum-profilaxis. Megjegyzendő, hogy a profilaktikus alkalmazás mindig célzott, olyan értelemben, hogy ismert, meghatározott kórokozókör ellen irányul, infekció ellen általában nem lehet megvédeni a beteget. • Célzott terápia. Kitenyésztett és ismert antibiotikum-érzékenységű kórokozó ellen adunk antibiotikumot. Célzottnak foghatjuk fel a terápiát akkor is, ha a kórokozót nem tenyésztéssel mutatták ki és/vagy antibiotikumérzékenysége állandó, rezisztencia kialakulásával nem kell számolni. • Empirikus terápia. A klinikai tünetek és az infekciót bizonyító vagy alátámasztó laboratóriumi és vizsgálati leletek miatt kezdünk antibiotikum-terápiát. Az infekciók kezelésében alapvető, hogy „kórokozókban gondolkodjunk‖. Nincsen általában infekció, csak konkrét, jól meghatározható mikroba által kiváltott megbetegedés, és ez természetesen akkor is igaz, ha az adott beteg esetében a kórokozót nem tudjuk kimutatni. Az infektológia fejlődése következtében ma már ismerjük a legtöbb klinikai kép hátterében lévő kórokozók körét, és így az antibiotikumok hatékonyságának ismeretében nagy valószínűséggel hatásos terápiát kezdhetünk. A célzott terápia hatásosabb és többnyire olcsóbb, mint az empirikus terápia, de a klinikai gyakorlatban sokkal ritkábban van mód rá, hisz a betegek döntő többségénél még a mikrobiológiai eredmény megérkezte előtt el kell kezdeni a kezelést. Ez persze nem jelenti azt, hogy nem kell a terápia megkezdése előtt a kórokozó kimutatása céljából mintát (vér, vizelet, sebváladék, liquor stb.) venni. A később megérkező tenyésztési eredmény nem csak arra jó, hogy az esetleg addig sikertelen kezelést most már nagy valószínűséggel hatásos antibiotikummal folytassuk, hanem arra is, hogy tájékozódjunk a kórokozók antibiotikum-érzékenységének esetleges változásáról. Antibiotikum-alkalmazás és hatékonyság. A hatékonyság alapfeltételei: •Az antibiotikum legyen hatékony a kórokozóra. •Kellő koncentrációban jusson el az infekció helyére. A kórokozók érzékenységét a laboratóriumokban korongmódszerrel vagy újabban automata rendszerekben határozzák meg. Korongmódszer. Az antibiotikummal átitatott papírkorong a kórokozó egyenletesen szélesztett tenyészetén kioltási zónát hoz létre, amelynek nagysága szemikvantitatívan értékelhető. Az „érzékeny‖ jelzés reményt ad arra, hogy az antibiotikum átlagos adagja meg fogja gyógyítani a fertőzést, „mérsékelten érzékeny‖ jelzéskor emelt adaggal esetleg elérhető még terápiás siker, vagy húgyúti fertőzés esetén a nagy vizeletkoncentráció miatt az antibiotikum szokványos adagja is megfelelő lesz. Ha kioltási zóna nincs vagy nagyon kicsi, a baktérium az adott antibiotikumra „rezisztens‖, más antibiotikum választandó. Előfordul, hogy bizonyos fertőzésekben (endocarditis, meningitis, sepsis) az említett szemikvantitatív módszer nem kielégítő; ilyenkor ajánlatos a minimális gátló koncentráció (MIC) meghatározása. A klinikai tapasztalat szerint az in vitro rezisztencia nagy valószínűséggel terápiás kudarcot jelent, az in vitro érzékenység azonban nem garantálja a beteg gyógyulását. A kórokozó érzékenysége klinikai szempontból nem abszolút érték, az infekció kimenetelét az infekció helyén elért antibiotikum-koncentráció és a MIC (minimális gátló koncentráció) érték viszonya határozza meg.



Az elmúlt évek vizsgálatai alapján már tudjuk, hogy a különböző antibiotikum-csoportok antibakteriális hatása, a baktériumölés intenzitása, tartóssága jelentősen különbözik egymástól. Az antibiotikum farmakodinámiás tulajdonságait a következő paraméterekkel, illetve ezek egymáshoz való viszonyával jellemezhetjük: •Cmax/MIC. Az antibiotikum csúcskoncentrációjának és a baktérium MIC értékének hányadosa. Ha az antibiotikum hatása attól függ, hogy a szérum-csúcskoncentráció hányszorosan haladja meg a MIC-et, az antibakteriális hatást koncentrációfüggőnek nevezzük. Ilyen antibiotikumok az aminoglikozidok. •AUC/MIC (AUIC). Az antibakteriális hatás az antibiotikum-szérumkoncentráció és az időtengely által bezárt terület (görbe alatti terület, AUC) és a baktérium MIC-ének hányadosa. Az antibiotikum baktériumölő hatása elsősorban a csúcskoncentrációtól függ, de a rezisztens mutánsok szelektálódásának megelőzéséhez szükség van a MIC-et tartósan meghaladó antibiotikum-szintre. E csoportba sorolhatók a fluorokinolonok. •T>MIC. Az antibiotikum hatása attól függ, hogy az antibiotikum szérumszintje az adagolási időközön belül mennyire tartósan haladja meg a baktérium MIC-ét. A megfelelő hatáshoz szükséges minimális időtartam a dozírozási időköz százalékában kifejezve 40–60%. Ezen antibiotikumok hatása időfüggő, ide tartoznak a βlaktámok, β-glikopeptidek, makrolidok. Az egyes antibiotikumcsoportok leírásánál, azokban az esetekben, ahol a farmakodinámiás tulajdonságok klinikai következményekkel is járnak, a kérdéssel részletesebben foglalkozunk. Az antibiotikum-választás szempontjai Baktericid versus bakteriosztatikus hatás. Az antimikrobás szerek egy része gátolja a kórokozók szaporodását (bakteriosztatikus, virosztatikus szerek), más részük viszont meg is öli a kórokozókat (baktericid, fungicid szerek). Ép immunitású egyén szövődménymentes fertőzésében a sztatikus antibiotikum hatása rendszerint kielégítő, a gazdaszervezet védekezése képes a visszaszorított, stasisba került kórokozó megsemmisítésére. Neutropeniás beteg számára azonban ilyen kezelés elégtelen, infekció esetén mindenképpen baktericid antibiotikumot kell adnunk. Baktericid szert választunk ép immunitású beteg részére is, ha súlyos, életveszélyes, nehezen kezelhető fertőzést kell leküzdenünk, mint amilyen például a szívbelhártya-gyulladás, agyhártyagyulladás. A kórokozók jó részét (streptococcusok, staphylococcusok, Gram-negatív pálcák) az antibiotikumok és a fagociták az extracelluláris térben elpusztítják. Más baktériumok viszont (mint például Mycobacterium tuberculosis, legionellák, Listeria monocytogenes, brucellák, salmonellák) életben maradnak a fagocitákon belül, és csak intracellulárisan ható antibiotikumokkal irthatók ki (sokszor azokkal sem). Az antibiotikumok számára nehezen hozzáférhető (ún. mélyen ülő) infekciók esetében is baktericid hatású antibiotikumot célszerű választani. Fontosabb baktericid hatású antibiotikumok: aminoglikozidok, β-laktámok, isonocod, ketolidek, kinolonok, metronidazol, pyrazinamid, rifampin, polymixin, vancomycin. Fontosabb bakteriosztatikus hatású antibiotikumok: chloramphenicol, clindamycin, ethambutol, macrolidok, nitrofurantoin, oxazolidinek, szulfonamidok, tetracyclin, trimethoprim. Hatásspektrum. Az antibiotikumok különböző antimikrobás spektrummal rendelkeznek, nincs olyan antibiotikum, ami az összes lehetséges kórokozóval szemben hatékony lenne. Tradicionálisan szűk és széles spektrumú antibiotikumokat különböztetünk meg. Bár a megkülönböztetés kritériumának nincs elfogadott definíciója, szűk spektrumú antibiotikumról akkor beszélünk, ha az antibiotikum csak egy vagy két kórokozócsoportra hat (például vancomycin Gram-pozitívok ellen), széles spektrumúról akkor, ha az antibiotikum több kórokozócsoporttal szemben hatékony (például carbapenemek: Gram-pozitívok, Gramnegatívok, anaerobok) (52.3., 52.4. táblázat).

12.3. táblázat - 52.3. táblázat A fő antibiotikum-csoportok antimikrobás spektruma Antibiotikum Gram/ kórokozó pozitív

Gramnegatív

Anaerobok

Intracellulári Rickettsiák s patogének


Treponemák


++

++

+

–

–

++

Cefalosporino ++ k

++

±

–

–

+

Carbapeneme ++ k

++

++

–

–

+

Aminoglikozi + dok

++

–

–

–

–

Fluorokinolon + ok

++

–

+

–

–

Glycopeptidek ++

–

–

–

–

–

+

±

±

++

–

+

Lincosamidok +

–

++

+

–

–

Tetracyclinek +

+

+

+

++

++

Chlorampheni + col

+

++

–

++

–

–

–

++

–

–

–

Oxazolidinon +

–

+

–

–

–

Polymyxinek –

+

–

–

–

–

Fusidanok

–

–

–

–

–

Penicillinek

*

Makrolidok

Imidazolok

*

+

Gram-pozitív anaerobok ellen hatékony

–: nem vagy csak alig hatékony ±: klinikailag nem releváns hatás, vagy csak egy-egy származék hatékony +: hatékony ++: kifejezetten hatékony

12.4. táblázat - 52.4. táblázat Antibiotikumok csoportosítása hatásspektrumuk szélessége szerint Spektrum Viszonylag szűk

Széles

Kifejezetten széles

Penicillin G

II. III. generációs cefalosporinok

Imipenem/meropenem/ertapenem

(streptococccusok, treponemák)

(Gr–, Gr+ aerobok)

(Gr+, Gr–, anaerobok)



Oxacillin (staphylococcusok)

2. generációs fluorokinolonok

Piperacillin/tazobactam

(Gr–, Gr+ aerobok, intracelluláris (Gr+, Gr–, anaerobok) patogének) Vancomycin/teicoplanin

Aminoglikozidok

Tetracyclinek*

(Gr+ aerobok, anaerobok)

(Gr– aerobok)

(Gr+,Gr–, anaerobok, intracellularis patogének, rickettsiák, treponemák)

Metronidazol (anaerobok)

β-laktamáz-stabil aminopenicillinek Chloramphenicol** (Gr+, Gr– aerobok, anaerobok)

(Gr+, Gr–, anaerobok, rickettsiák)

Lincosamidok

Makrolidok***

4. generációs fluorokinolonok

(Gr+ aerobok, anaerobok)

(Gr+ Gr– aerobok, anaerobok (Gr+,Gr– aerobok és anaerobok, intracelluláris patogének) intracelluláris patogének)

Oxazolidinonok (Gr+ aerobok)

Polymyxin (Gr– aerobok)

Fusidanok (Gr+ aerobok) Gr+: Gram-pozitív; Gr–: Gram-negatív A tetracyclinek „szokványos” Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok elleni hatékonysága a rezisztencia kialakulása miatt *

igen jelentôsen csökkent, ezek ellen többnyire csak antibiogram alapján célszerû alkalmazni e származékokat ** ***

A chloramphenicol alkalmazása a potenciális csontvelô-károsító hatás miatt kiszorult a klinikumból A makrolidok Gram-negatív spektruma csak néhány speciesre terjed ki

Az antibiotikumok eredeti hatásspektruma a kórokozó rezisztenciájának kialakulása miatt idővel szűkülhet. A baktériumok bizonyos antibiotikumokkal szemben soha nem voltak érzékenyek, ezt nevezzük természetes rezisztenciának (például a Pseudomonas aeruginosa a penicillin G-vel szemben). Az antibiotikumokkal szemben kialakuló másodlagos vagy szerzett rezisztencia az antibiotikum hatékonyságát, klinikai értékét messzemenően csökkenti. Mivel a rezisztencia mértéke földrajzi régiónként, kórházi osztályonként és időben is változik, az aktuális rezisztenciahelyzet ismerete nélkül adekvát empirikus antibiotikum-választás lehetetlen. Egy antibiotikum-csoport szűk vagy széles spektrumú hatékonysága a gyógyszer klinikai alkalmazásának helyét határozza meg. Célzott terápia során, ha a kórokozó ismert, a lehető legszűkebb spektrumú antibiotikumot célszerű választani, hisz törekednünk kell arra, hogy a lehető legkevésbé befolyásoljuk a szervezet természetes flóráját. Empirikus terápiában, különösen súlyos, életveszélyes infekciókban vagy ismerten multimikrobás kórképekben széles spektrumú antibiotikum alkalmazása az előnyösebb. Fontos szem előtt tartani, hogy az antibiotikum-választásban a mikrobiológiai laboratóriumban kimutatott érzékenység csak egy szempont a sok közül: az in vitro érzékenység nem azonos az in vivo hatékonysággal! Szöveti penetráció, koncentráció az infekció helyén. Alapvető szempont antibiotikum-választásnál, hogy az adott molekula milyen mértékben jut el az infekció helyére. Az antibiotikumok szöveti penetrációja fizikaikémiai tulajdonságaiktól függ. Vannak ugyan aktív transzport folyamatok (például a makrolidok intracelluláris kumulációja), de a jellemzően meghatározó tulajdonság a vegyületek lipoidoldékonysága, így a vízoldékony vegyületek (például aminoglikozidok) az intracelluláris térbe alig jutnak be. Jól ismert, hogy a vér–agy barrieren keresztül az antibiotikumok közül csak néhány jut be kellő koncentrációban a liquorba.



Az antibiotikumok szöveti penetrációs képességét a gyakorló orvosnak ismernie kell, mert hiába érzékeny in vitro a kimutatott kórokozó egy sor antibiotikumra, ha közülük – kinetikai tulajdonságai miatt – csak egy alkalmas az adott anatómiai régióban zajló infekció kezelésére. Az antibiotikumok számára nehezen hozzáférhető helyek: központi idegrendszer, csontszövet, prostata, endocarditises vegetatio, ischaemiás területek, műanyag felületen kialakuló baktériumfilm. Mellékhatások. A szelektív toxicitás fogalmához tartozik, hogy az antibiotikum ártalmatlan legyen a gazdaszervezetre; azonban mellékhatása minden antibiotikumnak van, és némelyiknek a toxikus hatása sem elhanyagolható. A humán szervezetre egyáltalán nem ható, teljesen atoxikus antibiotikum még nincs. Így az antibiotikum választásakor a toxicitás, a mellékhatás figyelembevétele is fontos szempont: a beteg gyógyulása ne járjon múló, de különösen ne maradandó károsodással (vese-, máj-, csontvelőműködés). Toxikus szert csak akkor alkalmazunk, ha más, nem vagy csak kevésbé toxikus gyógyszertől a fertőzés gyógyítása nem várható. A választás során tehát a kockázat–haszon elve alapján kell dönteni. A mellékhatások oka lehet az anyag kémiai szerkezete, amely miatt toxikus hatású valamelyik szervrendszerre (vese, máj, vérképzés, idegrendszer); lehet az ok a beteg egyéni érzékenysége, allergia. Az antimikrobás szerek speciális, biológiai mellékhatása, hogy befolyásolják a beteg és a környezet mikroflóráját, elnyomják az érzékeny törzsek növekedését, szaporodását, és elősegítik, terjesztik az antibiotikum-rezisztenciát. Ezért minden antibiotikum rendelésekor gondolnunk kell a környezetre gyakorolt hatásra is. Az antibiotikumok kritikátlan használata nemcsak a szükségtelenül kezelt betegnek árt, hanem olyan környezetszennyeződést is jelent, amely más betegek rezisztens törzsekkel való fertőzését segíti elő. Terhesség. Terhességben potenciális toxicitása miatt számos antibiotikum-csoport nem adható. Az eddigi tapasztalatok szerint biztonságosan alkalmazhatók a β-laktámok (például penicillinek, cefalosporinok), a makrolidok, a többi antibiotikum terhességben egyáltalán nem vagy csak a terhesség bizonyos időszakában javasolt. Alapelv, hogy potenciálisan toxikus antibiotikumot akkor lehet adni, ha az anya súlyos, életveszélyes infekciója kevésbé toxikus gyógyszerrel nem kezelhető. Az antibiotikum-kezelés költsége. Az antibiotikumok nem olcsó gyógyszerek, egyesek kifejezetten drágák. A kezelés költsége azonban nemcsak magának a gyógyszerárnak a figyelembevételét jelenti: a legdrágább szer lehet a leggazdaságosabb, ha megrövidíti a betegséget, a kórházi tartózkodást, a munkaképtelenséget, ha életet ment. Viszont az olcsó szer szükségtelen többletköltséget okoz, ha hatástalan, hosszabbítja a beteg szenvedését, kórházi kezelését, ha mellékhatásai miatt további szövődményeket hoz létre. Így a költségek mérlegelése, különösen szűkös anyagi helyzetünkben, igen lényeges. Mindemellett nem lehet eléggé hangsúlyozni, hogy az a legkevésbé költséges antibiotikum-terápia, ami a leggyorsabban a legteljesebb gyógyulást hozza. Amennyiben több, lényegében azonos hatékonyságú gyógyszer közül választhatunk, természetesen a legkevésbé költséges a racionális választás. Compliance. Az elmúlt években előtérbe került szempont: mennyire tartja be a beteg az orvosi, gyógyszereléssel kapcsolatos utasításokat. Mind a klinikai tapasztalatok, mind az ilyen irányú vizsgálatok azt mutatják, hogy minél bonyolultabb a gyógyszer szedésével kapcsolatos utasítás, minél nagyobb a napi tablettaszám, minél tartósabban kell valamilyen antibiotikumot szedni, minél több a mellékhatás, annál kevésbé tartják be a betegek az előírásokat. Nyilván a rossz compliance veszélyezteti a beteg gyógyulását, adott esetben növeli a relapszus esélyét vagy elősegíti az infekció krónikussá válását. A compliance kérdése nem csak a beteg felelőssége, hanem – legalábbis részben – az orvosé is. Gyógyszerválasztásnál az orvosnak figyelembe kell vennie a beteg személyiségét, és azt a hatékony antibiotikumot kell rendelnie, amelyet az adott beteg a legnagyobb valószínűséggel fog az előírásnak megfelelően szedni. Az „elsőnek választandó antibiotikum” fogalma. Ismert módon egy infekciót okozó baktérium számos antibiotikumra lehet érzékeny in vitro, mégsem mindegy, hogy melyiket választjuk. Az előzőkben röviden áttekintettük azokat a szempontokat, amelyek az antibiotikum-választásnál megfontolást igényelnek, ezek az elsődleges szempontok. Mindemellett a klinikai vizsgáltok és a tapasztalatok alapján kialakult az „elsőnek választandó antibiotikum‖ fogalma, amely több, mint önmagában a hatékonyság. Felfogásunk szerint az adott klinikai szituációban azt az antibiotikumot kell optimálisnak tekinteni, amelyik a legkedvezőbb klinikai hatékonyság, mellékhatás, költség, rezisztenciaindukálás szempontjából. Az elsőnek választandó antibiotikum nem azonos a leghatékonyabbal, hanem az, amelyik az említett szempontokat is figyelembe véve a legésszerűbb terápiás megközelítést jelenti. Az elsőnek választandó antibiotikum klinikai entitás, ennek megfelelően az egyes infekciókban választandó antibiotikumokkal kapcsolatban az infektológiai kézikönyvekre utalunk.



Antibiotikum-adagolás. Az egyes antimikrobás szerek adagját úgy szabják meg, hogy azzal a beteg szérumában és a fertőzés helyén az adagolási időköz nagyobb részében az érzékeny kórokozó MIC-értékét meghaladó koncentráció alakuljon ki. Az adag és az adagolási időköz meghatározásakor tehát az antimikrobás aktivitást és a farmakokinetikát kell figyelembe venni. A gyógyszerismertetőkben és a kézikönyvekben megadott dozírozással kapcsolatos adatok mind a dózissal, mind a dozírozási időközökkel kapcsolatosan átlagos adatok. Ezért ezek az adagok irányszámok, amelyekkel a betegek jelentős része jól kezelhető, de nem alkalmazhatók gépiesen. Tekintetbe kell vennünk a beteg életkorát, egyéni tulajdonságait és az infekció helyét: • Életkor. Az élet kezdetén, koraszülött-, újszülött-, csecsemőkorban és az élet leszálló ágában, időskorban számos gyógyszer farmakokinetikája más (például kiürülésének sebessége csökken), mint fiatal felnőttben. • Máj- és vesefunkció. A gyógyszerek metabolizmusa, illetve kiválasztása megváltozik, lelassul, ha e szervek működése romlik. • Testtömeg, testmagasság. Nagyon kövér vagy sovány, illetve nagyon magas vagy alacsony betegben a gyógyszer-koncentráció eltér az átlagostól. • Terhesség. Terhesség során az extracelluláris tér megnő, a vese- és májműködés felgyorsul, a gyógyszerszintek alacsonyabbak, mint az a testtömeg alapján várható lenne. • Anatómiai hely. Az antibiotikumok számára nehezen elérhető anatómiai helyeken zajló infekciókat (például meningitis, osteomyelitis, endocarditis, ischaemiás területek infekciói, katéterasszociált infekciók) az átlagosnál nagyobb dózisú, többnyire parenteralisan adott antibiotikummal kell kezelni. E tényezők az egyes antibiotikumok farmakokinetikáját különböző mértékben befolyásolják. Az antibiotikumok szérumkoncentrációjának mérésére szükség lehet a terápia során akkor, ha szűk terápiás indexű szerek adására kényszerülünk, azaz ha a hatékony és a toxikus adag közel van egymáshoz (aminoglikozidok, vancomycin). Ilyenkor a hatékony és biztonságos kezelést legjobban a szérumszint ellenőrzésével tudjuk biztosítani. A szérumszint mérhető mikrobiológiai módszerekkel, amelyek munka- és időigényesek, vagy gyors módszerekkel, amelyek viszont költségigényesek. A szérumszintmérés jelentőségét az aminoglikozidok tárgyalásakor mutatjuk be. Az antibiotikum-kezelés időtartama. A beteg kezelése addig tartson, amíg visszaeséstől már nem kell félnünk, de nem tovább; a szükségtelenül hosszú kezelés is ártalmas. A kezelések időtartamára vonatkozóan általánosságban egyértelműen megállapítható, hogy a korábbiakhoz képest csökkent a szükségesnek tartott kezelési idő. Néhány speciális infekcióban, például gonorrhoeában ma már az egyszer adott nagyobb dózis antibiotikum az elfogadott terápia, és nők nem komplikált húgyúti infekcióiban is elegendő a 3–5 napos kezelés. Általában egy akut infekció kezeléséhez 7–10 napos kezelés szükséges (pneumonia, cholecystitis, pyelitis, de még a meningitis is). A krónikus vagy az antibiotikumok számára nehezen hozzáférhető helyen lévő infekciók kezeléséhez hosszabb időre van szükség: az endocarditis 3–6 hetet, a krónikus bakteriális prostatitis 4–6 hetet, az osteomyelitis akár 4–6 hónapot is igényel. Antibiotikum-kombinációk alkalmazása. Az antibiotikum-korszak kezdetén a spektrum szélesítése és a rezisztenciafejlődés gátlása végett alkalmaztak kombinációkat. Ma, amikor önmagukban rendkívül széles spektrumú antibiotikumokkal rendelkezünk, a spektrum szélesítése céljából ritkán szorulunk több antibiotikum együttes adására. A rezisztencia kifejlődésének csökkentésére pedig a kombinációs kezelés csak kivételes esetekben vált be (például tbc). Jelenlegi gyógyszerkincsünk mellett antibiotikum-kombináció adása a következő esetekben indokolt: •1. Szinergizmus miatt nagyobb klinikai hatékonyságot tudunk biztosítani. •2. Az antimikrobás spektrumot szélesíteni akarjuk. ad 1. Bizonyos antibiotikumok potenciálják egymás hatását bizonyos kórokozók ellen, ilyenkor e szerek együttes adása javítja a terápia eredményét. A szinergizmus in vitro vizsgálaton alapszik, azonban tudnunk kell, hogy a laboratóriumban kimutatható kedvező közös hatás csak ritkán jelent jobb klinikai gyógyulási arányt. A kevés pozitív példa: Pseudomonas aeruginosa ellen a β-laktámok és aminoglikozidok szinergista hatásúak, például ceftazidim + aminoglikozid; Enterococcus faecalis ellen az ampicillin hatása gentamicin



kombinációjával ugrásszerűen fokozható; Staphylococcus aureus ellen szinergizmus mutatható ki oxacillin és gentamicin együtt adásakor. Ennek megfelelően kombináció javasolt: •Súlyos Enterococcus infekcióban. •Súlyos Staphylococcus infekciókban. •Súlyos Pseudomonas aeruginosa infekciókban. ad 2. A kombináció gyakrabban alkalmazott indikációja. Erre szükség lehet olyan esetekben, amikor az infekciót ismerten több kórokozó okozza (például szekunder peritonitisben); ha a beteg súlyos, életveszélyes infekcióban szenved, és ezért az antibiotikum terápiával a lehető legszélesebb kórokozókört kell lefedni, mivel hatástalan antibiotikum-alkalmazás az infekció kedvezőtlen kimenetelének valószínűségét jelentősen növeli. Az antibiotikum-kombinációnak előnyei mellett vannak hátrányai is: •Több a lehetőség mellékhatások kialakulására. •Több antibiotikum ellen keletkezik rezisztencia. •Nagyobb a költség. Alapelv: indokolt kombinációkkal a beteg gyógyítását nagymértékben elősegíthetjük, viszont indokolatlanul adott kombináció a beteget tovább veszélyezteti, árt a környezetnek, és fölösleges költségeket okoz. Az antibiotikum-alkalmazás stratégiája. Az utóbbi években jelentős változás következett be az antibiotikumalkalmazás stratégiájában. Ennek okai: •Számos prospektív vizsgálat alapján egyértelművé vált, hogy súlyos, intenzív osztályos ellátást igénylő infekciók esetében az inadekvát terápia 20–30%-os letalitásnövekedéssel jár, és az első 48–72 órában többnyire eldől a beteg sorsa, mivel a további antibiotikum váltások/kezelések csak kis mértékben vagy egyáltalán nem befolyásolják a letalitás alakulását. Ennek következtében felértékelődött a primer empirikus terápia. •Egyre fenyegetőbbé válik a rezisztencia, amelynek indukálásában az egyik jelentős tényező a szuboptimális antibiotikum-alkalmazás, a szükségesnél kisebb dózisú vagy/és nem igazán hatékony kezelés. A modern antimikrobás terápia stratégiája: biztosan hatékony, megfelelő dózisú és spektrumú kezdő terápia, majd ennek leépítése, ha a beteg állapota javul, vagy a beérkező mikrobiológiai lelet alapján ez lehetséges, és a terápia lehető leggyorsabb leállítása. Ez a stratégia kedvez a jobb és gyorsabb gyógyulásnak, és fékezi a bakteriális rezisztencia növekedését. Az antibiotikum-kezelés sikertelenségének okai. Az antibiotikum-terápia eredménye nem mindig alakul várakozásunk szerint: előfordulhatnak a vártnál kedvezőbb, de sokszor a vártnál rosszabb eredmények. Ilyenkor az antibiotikum hatását elősegítő, illetve gátló tényezőkre kell gondolnunk. A fertőzés ellen ható, az antibiotikum-hatást segítő tényezők között elsősorban a szervezet saját védekezése említendő. Ne felejtsük el, hogy a fertőzöttek jelentős része meggyógyult az antibiotikum-korszak előtti időkben is! A sikertelenség leggyakoribb okai: •A beteg lázát nem bakteriális infekció okozza (hanem vírus, vagy a láz autoimmun betegség vagy malignus folyamat következménye). Ilyenkor természetesen csak látszólagos sikertelenségről van szó. •Az antibiotikum nem hat a kórokozóra annak természetes vagy szerzett rezisztenciája miatt. Ennek nagy a veszélye empirikus terápiában, de előfordul „célzott‖ terápia során is, ha a laboratóriumban kitenyészett baktérium nem a valódi kórokozó, hanem csak kontamináns vagy kolonizáló törzs. •A kezdetben érzékeny kórokozó a terápia folyamán rezisztenssé vált az alkalmazott antibiotikumra. 908 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


•Kórokozóváltás történt. •Az antibiotikum nem ér el megfelelően nagy koncentrációt az infekció helyén, aminek oka lehet, hogy az antibiotikum penetrációja rossz az adott infekciós területre, vagy aluldozírozzuk, vagy a két ok együtt. •Nagyobb abscessus, obstrukcióhoz kapcsolódó infekció csak ritkán gyógyul sebészi vagy eszközös beavatkozás nélkül. Ilyen esetekben az antibiotikum-terápia csak kiegészíti a kezelést. •Idegentest felületén megtapadó baktériumokkal szemben az antibiotikum hatása jelentősen csökkent, csak kivételes esetben tudjuk a kórokozót eradikálni. •A beteg súlyos alapbetegsége, kora, csökkent immunitása miatt az adekvát antibiotikum-terápia sem tudja meggyógyítani az infekciót. Az adekvát antibiotikum-terápia alapelvei •Az antimikrobás terápia oki terápia, a betegség okát szünteti meg. •Az antimikrobás hatás célját képező élő mikroorganizmusok tulajdonságai (így például antibiotikumérzékenysége, virulenciája stb.) idővel változhatnak, amit a terápiában figyelembe kell venni. •Az antimikrobás szerek hatásának alapja a szelektív toxicitás. •Az infekciók kezelésében alapvető, hogy „kórokozókban gondolkodjunk‖. •A hatékonyság alapfeltétele, hogy az antibiotikum legyen hatékony a kórokozóra és kellően nagy koncentrációban jusson el az infekció helyére. •A különböző antibiotikum-csoportok antibakteriális hatása, a baktericid hatás intenzitása, tartóssága jelentősen különbözik egymástól. •Célzott terápia során a lehető legszűkebb spektrumú antibiotikumot célszerű választani. •Empirikus terápiában, különösen súlyos, életveszélyes infekciókban vagy ismerten multimikrobás kórképekben széles spektrumú antibiotikum alkalmazása az előnyösebb. •Alapvető szempont az antibiotikum választásánál, hogy az milyen mértékben jut el az infekció helyére. •Az a legkevésbé költséges antibiotikum-terápia, amely a leggyorsabban a legteljesebb gyógyulást hozza. •Terhességben az eddigi tapasztalatok szerint biztonságosan alkalmazhatók a β-laktámok (például penicillinek, cefalosporinok), a makrolidok. •Az elsőnek választandó antibiotikum nem azonos a leghatékonyabbal, hanem az, ami az összes szempontot figyelembe véve a legésszerűbb terápiás megközelítést jelenti. •Az adag és az adagolási időköz meghatározásakor tehát az antimikrobás aktivitást és a farmakokinetikát kell figyelembe venni. •Antibiotikum-kombináció adása akkor indokolt, ha szinergista hatás révén nagyobb klinikai hatékonyságot tudunk biztosítani, illetve az antimikrobás spektrumot szélesíteni akarjuk. •A modern antimikrobás terápia stratégiája: biztosan hatékony, megfelelő dózisú és spektrumú kezdő terápia, majd ennek leépítése, ha a beteg állapota javul vagy a beérkező mikrobiológiai lelet alapján ez lehetséges, és a terápia lehető leggyorsabb leállítása.

2. 53. Baktériumellenes szerek Ludwig Endre

2.1. Béta-laktám antibiotikumok 909 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


A legnagyobb számú és igen értékes antibiotikum-csoport. Az első származék, a penicillin felfedezését követően számos penicillinszármazékot és más β-laktám-antibiotikumcsoportot fejlesztettek ki. A legfontosabb β-laktám-antibiotikumok: – penicillinek – cefalosporinok – carbapenemek – monobactamok Közös hatócsoportjuk a β-laktám-gyűrű. Antibakteriális hatásmechanizmus. A β-laktámok a baktériumsejt falára ható antibiotikumok, a hatásmód valamennyi részlete nem ismert. Azt tudjuk, hogy a sejtfal peptidoglikán vázának felépítését gátolják több támadásponton. A sejt szilárd vázát keresztkötésekkel összekapcsolt peptidláncok alkotják, felépítésüket enzimek végzik. A βlaktámok ezekhez a peptidázokhoz kötődnek, és inaktíválják őket. A baktérium β-laktám-érzékenységét ezek a penicillinkötő fehérjék (penicillin-binding protein, PBP) határozzák meg; több ilyen fehérjét mutattak már ki (PBP 1a, 1Bs, 2, 3, 4, 5, 6). A β-laktám kis koncentrációban a baktériumsejt morfológiai változását, torz formák, óriássejtek kialakulását okozza, nagyobb koncentrációban a baktérium feloldódik, elpusztul. A Gram-pozitív baktériumok β-laktám-érzékenységének oka, hogy sejtfaluk peptidoglikánja az antibiotikum számára hozzáférhető, míg a Gram-negatívokét fehérjeréteg védi. A szélesített spektrumú β-laktámok viszont át tudnak haladni e védőmembránon, és így elérik támadáspontjukat. A baktériumsejtek lízisét feltehetően bakteriális enzimek, autolizinek végzik, amelyek felszabadítását a β-laktámok elősegítik. A β-laktámok farmakodinámiás hatására az időfüggés jellemző. A baktérium MIC-ét 2–8-szorosan meghaladó szérumkoncentrációnál magasabb antibiotikum-szint már nem hoz arányosan nagyobb baktériumölő hatást. Ugyanakkor posztantibiotikum-effektusuk rövid, a Gram-pozitívok ellen legfeljebb 1–2 óra, a Gram-negatívok ellen pedig egyáltalán nincs. Az időfüggő baktériumölő hatás és a rövid vagy hiányzó posztantibiotikumeffektus miatt a dozírozási időköz mintegy 40–60%-ában a MIC-et meghaladó szérumszintet kell biztosítani. Figyelembe véve a β-laktámok rövid felezési idejét, ez csak úgy oldható meg, ha a teljes napi dózist 3–6 részre osztva adjuk be a betegnek. Az elv akkor is érvényes, ha a penicillint például aminoglikoziddal kombinálva adjuk. A β-laktám-csoport antibakteriális hatásának közös jellemzői a következők: •Rosszul penetrálnak a humán sejtek intracelluláris terébe, ezért az intracelluláris patogének ellen nem vagy csak kismértékben hatnak. •Hatástalanok a peptidoglikán sejtfallal nem rendelkező mikroorganizmusokkal szemben. •Szinergista hatást mutatnak az aminogikozidokkal. Bakteriális rezisztencia mechanizmusok a β-laktámok ellen • β-laktamáz-termelés. A baktériumok képesek a béta-laktám-gyűrűt elhasító enzimek termelésére, aminek következtében az antibiotikum hatását veszti. Az ismert β-laktamázok száma megközelíti a kétszázat, melyek aktivitásukban, illetve spektrumukban (milyen β-laktám-származékokat képesek elbontani) különböznek. Pl. a Stapylococcus aureus, Haemophilus influenzae által termelt β-laktamáz szubsztrátspecificitása szűk, elsősorban a penicillinek érzékenyek rá, míg pl. a Pseudomonas aeruginosa és Enterobacter speciesek által termelt βlaktamázok hidrolizálják mind a cefalosporinokat, mind a penicillineket. Igen gyakori rezisztenciamechanizmus mind a Gram-pozitívok, mind a Gram-negatívok között. A β-laktamáz-termelést kódoló gén lehet kromoszomális, illetve extrakromoszomális DNS-sel közvetített tulajdonság. Az utóbbi a különböző baktériumspeciesek között (például plazmidon) gyorsan tud terjedni, de nem válik állandó tulajdonsággá. • Kötőfehérje-változás. A baktérium sejtfalában lévő kötőfehérjék (PBP) struktúrája megváltozik, ennek következtében a β-laktámok csak kevésbé vagy egyáltalán nem tudnak kötődni, hatékonyságuk csökken vagy eltűnik (pl. meticillinrezisztens staphylococcusok, penicillin rezisztens pneumococcusok és enterococcusok). 910 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


• Sejtfal-permeabilitás csökkenés. Az antibiotikum a sejtfal szerkezetének megváltozása miatt nem jut be a sejtbe. • Kifelé irányuló (efflux) pumpamechanizmus. A Gram-negatív baktériumokban kialakulhat egy „efflux” pumpa, mely a legkülönbözőbb struktúrájú antibiotikumokat, köztük a beta-laktámokat eltávolítja a periplazmatikus térből. A β-laktámok általános jellemzői •A β-laktámok a baktérium sejtfal peptidoglikán-vázának felépítését gátolják több támadásponton. •Hatástalanok a peptidoglikán-sejtfallal nem rendelkező mikroorganizmusokkal szemben. •Hatásuk a β-laktám-gyűrű integritásához kötött. •Farmakodinámiás hatásuk időfüggő, a baktérium MIC-ét 2–8-szorosan meghaladó szérumkoncentrációnál magasabb antibiotikumszint már nem hoz arányosan nagyobb baktériumölő hatást. •Rosszul penetrálnak a humán sejtek intracelluláris terébe, ezért az intracelluláris patogének ellen nem vagy csak kismértékben hatnak. •Elsősorban a vesén keresztül ürülnek, felezési idejük 2 óra alatt van. •Az ellenük kialakuló bakteriális rezisztencia leggyakoribb mechanizmusai: β-laktamáz-termelés, kötőfehérjeváltozás és permeabilitáscsökkenés. •Szinergista hatást mutatnak az aminogikozidokkal. •Legfontosabb β-laktám-csoportok: penicillinek, cefalosporinok, carbapenemek, monobactamok.

2.1.1. Penicillinek A penicillin hosszú időn át megközelítette elképzelésünket az ideális antibiotikumról: baktericid, nagy adagokban sem toxikus, szöveti eloszlása megfelelő. Egyetlen komoly hátránya, hogy erősen allergizál. A penicillint Alexander Fleming fedezte fel. 1929-ben észrevette, hogy egyik Staphylococcus kultúráját egy szennyező penésztelep feloldotta; majd a gomba tenyésztésére használt táptalaj más baktériumokra gyakorolt ölő hatását is megállapította. A Penicillium családba tartozó gombáról nevezte el Fleming az anyagot penicillinnek. Tíz év múlva Florey, Chain és Abraham Oxfordban állította elő a szisztémásan is adható, hihetetlen terápiás értékű anyagot. A háború miatt a penicillin előállítása, illetve a további kutatások átkerültek az USA-ba, és a penicillint hamarosan beiktatták a hadsereg orvosi ellátásában alkalmazott gyógyszerek sorába. A gyártási nehézségeket a mélyfermentációs módszer bevezetése oldotta meg: ekkor ugrott fel a gyártott penicillinmennyiség havi néhány millió egységről 200 trillióra, azaz mintegy 150 tonnára. Az alap penicillin a gyártási nehézségek megoldása után a legolcsóbb gyógyszerek egyike lett. Fleming kikötése volt, hogy a szer árát semmiféle szabadalmi megkötés nem emelheti. Kémia. A penicillin a Penicillium notatum anyagcsereterméke; kettős béta-laktám- és tiazolidingyűrű, melynek 6-os szénatomjához oldallánc kapcsolódik.

A penicillin alapváza a biológiai aktivitás hordozója: ha szerkezetében változás történik, az antibakteriális aktivitás elvész. Az oldalláncok határozzák meg az egyes penicillinek antibakteriális spektrumát és bizonyos farmakológiai tulajdonságaikat. A természetes penicillinek közül csak a leghatékonyabbat, a penicillin G-t (kristályos penicillin, benzylpenicillin) alkalmazzuk a klinikumban. A szemiszintetikus penicillineket úgy hozzák létre, hogy fermentációval az oldalláncmentes 6-aminopenicillánsavat termelik, és ehhez csatolják a különböző oldalláncokat. A penicillin G-t nemzetközi egységgel 911 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


(NE, U) mérik: egy egység 0,6 μg kristályos penicillin nátriumsójának specifikus penicillinaktivitását jelenti. A szemiszintetikus penicillineket tömegegységekkel mérik. A penicillineket antimikrobás aktivitásuk szerint osztják fel, az egyes penicillinszármazékokat az 53.1. táblázat, spektrumukat az 53.2. táblázat ismerteti.

12.5. táblázat - 53.1. táblázat A penicillinszármazékok felosztása Csoport

Gyógyszer

Alappenicillinek

penicillin G, procain benzilpenicillin

benzilpenicillinek

penicillin V, penamecillin

fenoxipenicillinek Staphylococcus penicillinek

β-laktamázzal

szemben

rezisztens oxacillin, flucloxacillin, nafcillin

izoxazolilpenicillinek Szélesített spektrumú penicillinek

ampicillin, amoxicillin

aminopenicillinek

ampicillin + sulbactam, amoxicillin + clavulansav

béta-laktamáz-gátlóval kombinált aminopenicillinek

carbenicillin

karboxipenicillinek

piperacillin, ticarcillin

ureidopenicillinek

piperacillin + tazobactam

béta-laktamáz-gátlóval kombinált ureidopenicillin

12.6. táblázat - 53.2. táblázat A penicillinszármazékok antibakteriális spektruma Kórokozó Staphylococcus

Meticillin- Strep-to-rezisztens coc-cus Staphylo-

En-terococc us

cocco us

H. K. Graminfluenzae pneumoni pozi-tív , ae, anae-roE. coli, P. Serratia, bok mirabilis, Entero-

G-nega-tív anaero bok

salmonellá bacter k, spp., shigellák

P. aeruginos a

Antibiotikum –

–

++

+

–

–

+

–

Penamecill – in

–

++

+

–

–

+

–

Oxacillin,

–

+

–

–

–

–

–

Penicillin G/V

++



nafcillin, methicillin Ampicillin – /amoxicilli n

–

++

++

+

–

+

+

Ampicillin ++ + sulbactam

–

++

++

++

–

+

+

Piperacilli – n

–

++

++

++

+

+

–

Piperacilli ++ n + tazobactam

–

++

++

++

++

+

+

Amoxicilli n + clavulansa v

Antimikrobás hatásspektrum. A penicillin bevezetésekor a Staphylococcus aureus törzsek 80%-a penicillinérzékeny volt; az Oxford törzset 0,02 E/ml gátolta! A széles körű penicillinhasználat során az érzékeny törzsek aránya csökkent. Ma a területi fertőzésekből kitenyésztett staphylococcusok 80–90%-a, a kórházi törzsek 95–99%-a penicillinrezisztens. Ezek a törzsek penicillinázt termelnek, inaktiválják a penicillint, az ampicillint és a többi, szélesített spektrumú készítményt is. A penicillinázstabil származékok – meticillin (toxicitása miatt már hosszú évek óta nem használjuk), oxacillin, flucloxacillin, nafcillin – hatékonyak e törzsek ellen. Az elmúlt évtizedben világszerte jelentősen nő a meticillin/oxacillin rezisztens Staphylococcus aureus (MRSA) és meticillin/oxacillin-rezisztens S. epidermidis (MRSE) előfordulása. Ez a rezisztencia kromoszomális eredetű, a penicillinkötő fehérjék megváltozásán alapszik, az összes β-laktámmal szemben rezisztenciát jelent. A Streptococcus pneumoniae törzsek túlnyomó többsége a nyolcvanas évek végéig igen kis koncentrációjú penicillinnel gátolható volt, ritkán fordultak elő mérsékelten rezisztens törzsek. Jelenleg világszerte észlelik rezisztens (MIC 2 mg/l fölött) pneumococcus törzsek megjelenését. Az E. faecalis fejlődését mind a penicillin, mind az ampicillin gátolja, de a baktérium életben marad. A baktericid hatás kifejtéséhez a penicillint aminoglikoziddal kell együtt adni. A Gram-negatív coccusok eredetileg igen érzékenyek voltak penicillinre. A Neisseria meningitidis érzékenysége ma is változatlan, azonban a N. gonorrhoeae törzsek között terjed a β-laktamáz-termelésen alapuló rezisztencia. Európában a gonococcus törzsek mintegy 20%-a penicillinrezisztens, de például Délkelet-Ázsiában 100%-uk az. A Pasteurella multocida aránylag gyakran előforduló, kevéssé ismert baktérium, a kutya-, macskaharapásból származó sebfertőzés okozója. Rendkívül penicillinérzékeny, az infekció penicillinre gyorsan gyógyul. Gram-negatív pálcák: Az E. coli, P. mirabilis törzsek másodlagos rezisztenciája miatt az ampicillin hatása ellenük igen jelentősen csökkent, salmonellák, shigellák ampicillinrezisztenciája földrajzi területek szerint változó, de elég gyakori ahhoz, hogy empirikus terápiára ampicillint ne alkalmazzunk. Indolpozitív proteusok, klebsiellák, enterobacterek ampicillinre rezisztensek; a tovább szélesített spektrumú ureidopenicillinekre viszont érzékenyek lehetnek. A Haemophilus influenzae hazánkban mintegy 10–15%-a β-laktamáz-termelő, aminopenicillinre rezisztens. Az anaerob baktériumok közül a szájflóra, a clostridiumok és a bacteroidesek jó része érzékeny penicillinre. A B. fragilis viszont, a hasi fertőzések legfontosabb anaerob kórokozója β-laktamázt termel, penicillinrezisztens.



Farmakokinetika. Az eredeti penicillinmolekula savérzékeny, a gyomorban elbomlik, szájon át adva nem hatásos. Im. injekcióból jól felszívódik. Nagy adagokat vénásan, leginkább infúzióban juttatunk be a szervezetbe. A penicillin a keringésből gyorsan eloszlik a szövetek extracelluláris terében; intracellulárisan minimális mennyiség mutatható ki. A központi idegrendszerbe (agy, liquor), szembe, prostatába csak gyulladás esetén jut, letokolt tályogba egyáltalán nem. Az epe penicillinszintje a széruménak 5–10-szerese. A placentán a penicillin áthalad, a magzatban az anya vérszintjének mintegy 60%-át éri el, az anyatejben is megtalálható. A szervezetben a beadott penicillin egy része elbomlik, a β-laktám-gyűrű megnyílik, hatástalan penicilloilsav keletkezik. A penicillin kiürülésének fő útja a vese: glomerularis szűréssel és tubularis aktív kiválasztással kerül a vizeletbe. Itt az aktív penicillin koncentrációja a széruménak mintegy hússzorosa; a bevitt adag 50–70%-a változatlan formában, 30–40%-a pedig inaktív penicilloilsavként mérhető. Az egyes penicillinszármazékok farmakológiája eltérő: nagy részük kizárólag parenteralisan hatásos. A szájon át adható készítmények közül a penicillin V kielégítően, a penamecillin, az oxacillin, az ampicillin gyengén szívódik fel; biológiai felhasználhatóságuk alig 50%. Az amoxicillin felszívódása igen jó, magasabb vérszintet ér el, mint az ampicillin, és kevésbé zavarja a bélflórát. Az egyes származékoknak az epébe történő kiválasztása különböző: az ampicillin epeszintje a széruménak 10– 20-szorosa. A penicillinek kiürülési félideje fél és másfél óra között változik; veseelégtelenségben meghosszabbodik, de adagcsökkentésre csak 30 ml/min alatti kreatinin-clearance esetén van szükség. Haemodialysis jól, peritonealis kevésbé távolítja el a penicillineket a szervezetből; az erősen fehérjéhez kötött oxacillin nem dialyzálódik. Újszülöttek lassabban, kisgyermekek gyorsabban ürítik a penicillineket, mint a felnőttek – ez határozza meg az adagolást e korcsoportokban. A penicillinszármazékok néhány fontos kinetikai paraméterét és dozírozását a 53.3. táblázat mutatja

12.7. táblázat - 53.3. táblázat Penicillinszármazékok néhány kinetikai jellemzője és dozírozása Generikus Adott dózis mellett elért név csúcskoncentráció (felszívódás %-ban dózis szérumoralis csúcs bevitelnél) (mU, g) (μg/ml)

t normális vese-

1/2

Átlagos dózis (g)

→napi funkció/anu max. ria (óra)

Veseelégtelenségben

dózisintervallumok (óra) HD utáni dózis (g) Cl cr 80–50 Cl cr < 10 (ml/min)

Penicillin G 0,4 mU per 0,5 U/ml (15–30) os 20 2 mU/2 óra iv.

0,4–0,9/6–20 per os: 4 × 4–6 0,5–1 →4

0,5–2 mU/

0,5 mU

4–6 óra

iv.: 4–6 × 1–4 mU mU

→24

4 × 0,25– 6 0,5

Penicillin V 0,5 per os (60–73)

4,9–6,3

0,5/7–10

Oxacillin (30–35)

0,5 per os

2,6–3,9

0,3–0,8/0,5– per os: 4–6 4–6 2 × 0,5–1 →4

0,5 iv.

52–63 iv.: 4–6 × 914 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

6

0,25

4–6

szokásos dozírozás


0,5–-2 →12 Ampicillin (30–55)

0,5 per os

3–6

2,0 iv.

47,6

0,7–1,4/7,4– per os: 4 × 4–6 21 0,25–0,5 →4

12

0,25–2

12–16

0,25–0,5

iv.: 4–6 × 0,5–2 →12 Amoxicillin 0,5 per os (74–92)

5,5–11

0,7–1,4/7,4– per os: 3 × 8 21 0,25–0,5 →1,5 iv.: 3 × 0,25–1 →3

Ampicillin/s 1,5 iv. ulbactam

40–71

1/9

iv.: 4 × 1,5– 6–8 3 →12

24

(ampicillin) Amoxicillin 0,5 per os /clavulansav

3,7–4,8

1,1–1,3/7,5

per os: 3 × 8 0,25–0,5 →1,5

1 telítô, 0,25 majd 0,5 0,5/24 óra

iv.: 3–4 × 1 →6 (amoxicillin ) Piperacillin 2 iv.

159–615

4 iv.

389–484

Piperacillin/ 4,5 iv. tazobactam

224

0,6–1,3/2,1– 4–6 × 3–4 4–6 6 →24

12

1, majd 2/8 óra

0,7–1,1/1,9– 3–4 × 2,25– 6–8 3,5 4,5 →13,5g

4,5 /12

2,25

Clcr: kreatinin = clearance HD: haemodialysis mU: millió nemzetközi egység Mellékhatások. A penicillincsoport atoxikus, de nem mellékhatásmentes. Leggyakoribb nemkívánatos hatása az allergia. Penicillinallergia. Az anamnézis gondos felvétele igen fontos, mert gyakran kiderül, hogy a penicillinallergiadiagnózis téves volt. Például a bőrkiütések nem a penicillinadással függtek össze, a beteg azóta kapott penicillinkészítményt allergiás reakció nélkül stb. A kérdés tisztázása igen fontos: nem csak akkor követünk el hibát, ha penicillinallergiás betegnek penicillinszármazékot adunk, hanem akkor is, ha a betegre indokolatlanul sütjük rá a „penicillinallergia‖ bélyeget, és megfosztjuk egy fontos antibiotikum használatának lehetőségétől. A penicillinre adott allergiás reakciók a penicillin bomlási termékei ellen keletkező antitesteknek köszönhetők. Az IgG és IgM típusú antitestek váltják ki a késői reakciókat, főleg urticariát, míg az IgE anaphylaxiás reakciót okoz. A késői reakciók gyakorisága 15%, az anaphylaxiás reakcióé pedig 0,004–0,015%. Aminopenicillin-kezelések esetében viszonylag nagy gyakorisággal fordul elő morbilliform rash (6–9%), amely szinte törvényszerűen jelentkezik (70–90%) EBV vagy CMV okozta infekció, illetve allopurinol együttadása mellett. Ártalmatlan jelenség, a kezelés folytatása mellett is elmúlik. 915 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


A penicillin G-re kialakult allergia az összes többi penicillinszármazékra is vonatkozik. Keresztallergia dokumentálható a carbapenem csoportba tartozó imipenemmel is. A cefalosporinokkal való keresztallergia valószínűsége kicsi, az eddigi adatok alapján 10% alatt van. A klinikai gyakorlatban alkalmazott bőrpróba csak az IgE típusú antitestek, tehát a korai, anaphylactoid reakció lehetőségének tisztázására szolgál, a késői reakciók, urticaria stb. keletkezésének valószínűségére semmiféle információt nem ad. Amennyiben a beteg anamnézisében penicillinre egyértelmű korai allergiás reakció szerepel, penicillinnel végzett bőrpróba sem javasolt, a beteget célszerű más, nem β-laktám típusú antibiotikummal kezelni. Ha a beteg anamnézisében késői típusú allergia szerepel, vagy anamnézise bizonytalan, bőrpróbát lehet végezni. Negatív anamnézisű betegek esetében a jelenlegi álláspont szerint a bőrpróba elvégzése nem javasolt. A bőrpróba csak akkor informatív, ha megfelelő módon és az előírt kontrollokkal együtt végzik: 1.Először skarifikációs próba 10 000 NE/ml koncentrációjú penicillinoldattal. 2.Amennnyiben ez negatív, 0,2 ml 1000 NE/ml koncentrációjú oldat intradermalisan. 3.Amennnyiben ez negatív, 0,2 ml 10 000 NE/ml koncentrációjú oldat intradermalisan. Kontrollok: 1.Negatív kontroll: az oldó anyag (fiziológiás só). 2.Pozitív kontroll: hisztamin (0,01 mg hisztamin bázis/ml). 3.Pozitív kontroll: morfin szulfát (0,1 mg/ml). Ha a kontrollok nem a várt eredményt adják, a teszt-antibiotikum eredménye sem értékelhető. A jól végzett próba specifitása magas: a vizsgálatok szerint negatív bőrpóba esetén 99% a valószínűsége annak, hogy a betegnél nem alakul ki IgE mediálta anaphylactoid reakció. Hematológiai reakciók. 15%-ban fordulnak elő haemolyticus anaemia, immunthrombocytopenia formájában. Epilepszia. Epileptogén valamennyi penicillinfajta lehet, de görcsroham csak extrém magas szérum- és liquorszint esetén lép fel, rendszerint beszűkült vesefunkció mellett. A rohamok a penicillin elhagyására azonnal megszűnnek. Átmeneti transzaminázszint-emelkedés. Oxacillin és carbenicillin adása során előfordult. Gastrointestinalis tünetek. Oralis ampicillin dysbacteriosist, hasmenést, rendkívül ritkán pseudomembranosus colitist okozhat. A nagyszámú, de ritkán előforduló mellékhatások ellenére is a penicillincsoportot tekintjük legbiztonságosabb antibiotikumainknak. 2.1.1.1. A penicillinek klinikai alkalmazása Penicillin G•, prokain-penicillin•, penicillin V, penamecillin•. Változatlanul hatékonyak a Streptococcus pyogenes ellen, a staphylococcusokkal szemben viszont gyakorlatilag hatástalanok. Az elmúlt 15 év során a Streptococcus pneumoniae törzsek jelentős részének (gyermekek sinusitiséből, otitiséből nyert izolátumok mintegy 20–40%-a, felnőttkori pneumoniákból kitenyésztett törzsek 5–15%-a) érzékenysége csökkent a penicillinre és a többi β-laktám antibiotikumra. A clostridiumok, treponemák, Actinomyces speciesek változatlanul érzékenyek. A Neisseriagonorrhoeae mintegy 15%-a rezisztens penicillinre. Legfontosabb indikációi: •A csoportú Streptococcus(Streptococcus pyogenes) okozta infekciók: tonsillopharyngitis, erysipelas, cellulitis (toxikus shock syndroma), endocarditis. •Lues, actinomycosis, Lyme-kór. •Anaerob streptococcusok, clostridiumok okozta bőr-lágyrész infekciók (gázgangraena, leptospirosis). 916 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


Súlyos esetben vagy kezdő terápiában általában a parenteralis kezelést célszerű előnyben részesíteni, az oralis formára később át lehet térni. Nagy dózisú parenteralis penicillinterápiánál a napi dózist 4–6 részre elosztva kell beadni. Beszűkült vesefunkció esetén a dózist csökkenteni kell. Oxacillin•, nafcillin•, flucloxacillin•. Kémiai szerkezetüknél fogva stabilak a staphylococcusok által termelt βlaktamáz enzimmel szemben, egyetlen indikációs területük a feltételezett vagy bizonyított Staphylococcus infekció. MRSA, MRSE törzsek ellen nem hatnak. A methicillint mellékhatásai miatt már nem használjuk. Aminopenicillinek (ampicillin•, amoxicillin•). Szélesített spektrumú penicillinszármazékok, melyek a Streptococcus, enterococcus-ellenes aktivitás mellett hatékonyak E. coli, H. influenzae, Proteus mirabilis, salmonellák, shigellákkal szemben. Jól hatnak a Listeriamonocytogenesre. Az ellenük kialakult bakteriális rezisztencia (E. coli 40%, H. influenzae 15%, M. catarrhalis 95%) miatt mára már önmagukban adva alkalmazhatóságuk jelentősen csökkent. Az ampicillin és az amoxicillin antibakteriális hatékonysága azonos: az ampicillin rosszul, az amoxicillin jól szívódik fel a béltraktusból, ezért per os terápiára az amoxicillin javasolt. Indikációs területük az enyhe és középsúlyos légúti infekciók (például otitis media), B csoportú Streptococcus,Listeria monocytogenes okozta infekció (például meningitis). A Streptococcus pneumoniae ellen a legjobban ható penicillinszármazék. Kiemelt fontosságú indikációjuk az enterococcus-infekció (súlyos esetben aminoglikoziddal kombinálva). Ureidopenicillinek. Közülük ma már csak a piperacillint alkalmazzák, ezt is elsősorban tazobactammal kombinált formájában. A piperacillin széles spektrumú, a Pseudomonas aeruginosa ellen is hatékony antibiotikum, de a másodlagos rezisztencia miatt hatása önmagában jelentősen csökkent. β-laktamáz-gátlóval kombinált pencillinek β-laktamáz-gátlóval kombinált aminopenicillinek (ampicillin + sulbactam, amoxicillin + clavulansav). A βlaktamáz-gátlók (így clavulansav, sulbactam, tazobactam) olyan saját antibakteriális hatással nem rendelkező vegyületek, amelyek affinitása a bakteriális β-laktamáz enzimhez sok százszor nagyobb, mint a penicillinszármazékoknak. Az antibiotikum és a β-laktamáz-gátló együttadásakor az utóbbi leköti a roncsoló enzimet, az aminopenicillinek ki tudják fejteni hatásukat. Elsődleges alkalmazási területük a középsúlyos légúti, húgyúti infekciók, bőr-lágyrész fertőzések (állatharapás), cholecystitis. β-laktamáz-gátlóval kombinált ureidopenicillin (piperacillin + tazobactam). A piperacillin/tazobactam kombináció hatékony a Gram-pozitív coccusokra (kivételek a methicillinrezisztens staphylococcusok és az Enterococcus faecium), a bélbaktériumok többségére, Pseudomonas aeruginosa törzsekre és az anaerobokra. Rezisztenciát az ún. kromoszomális I. osztályú β-laktamázt termelő nozokomiális Gram-negatívok (például Serratia marcescens, Enterobacter spp, Pseudomonas aeruginosa) részéről várhatunk. A széles – Gram-pozitív és Gram-negatív aerob és anaerob – spektrum alapján elsősorban polimikrobás infekciókban és súlyos nozokomiális infekciókban javasolható. A penicillinek klinikai alkalmazása •A streptococcusokkal szemben az első választandó antibiotibiotikumok. • Staphylococcus infekcióban, amennnyiben a kórokozó érzékeny, az elsőnek választandó antibiotikum az oxacillin (vagy származéka). •Az ampicillin és az amoxicillin között csak az a különbség, hogy az előbbi szájon át adva rosszul, míg az utóbbi jól szivódik fel. •Enterococcus infekcióban az elsőnek választandó antibiotikum az ampicillin. •A β-laktamáz-gátlóval kombinált penicillinszármazékok azért hatékonyabbak, mert a másodlagos rezisztencia kivédésével visszaállítják a penicillinszármazék eredeti hatékonyságát.



•Penicillinallergia kimutatására csak a leírt módon végzett próba eredménye használható, a mai általános gyakorlatban végzett „skarifikációs próbák‖ végzése értelmetlen. •Amennyiben a beteg anamnézisében anaphylactoid reakció vagy egyéb súlyos korai allergiás reakció szerepel, helyesebb β-laktám helyett más antibiotikumot adni.

2.1.2. Cefalosporinok A cefalosporinok széles spektrumú, baktericid hatású, jó farmakokinetikájú, nem toxikus antibiotikumok; a penicillinnél kevésbé allergizálnak, széles antimikrobás hatásspektrumuk és atoxicitásuk következtében nagy népszerűségre tettek szert. Az első cefalosporint Brotzu 1945-ben izolálta egy szennyvízcsatornából kitenyésztett gombából (Cephalosporium acremonium, ma Acremonium Brotzu). Közel húsz év telt el, míg az első, gyógyszerként alkalmazott származék, a cefalotin forgalomba került – a következő két évtizedben azonban hihetetlen mennyiségű új cefalosporint szintetizáltak. Kémia. A cefalosporinok a penicillinekhez hasonló szerkezetű, β-laktám-vegyületek. Az alapvegyület, a 7amino-cefalosporánsav (7-ACA) dihidrotiazin- és laktám-gyűrűből áll; a 7-es szénatomra kapcsolt oldalláncok fokozták egyes származékok béta-laktamáz-stabilitását és így antimikrobás hatékonyságát a Gram-negatív pálcák ellen. A 3-as helyre kerülő oldalláncokkal a farmakokinetikai tulajdonságok javíthatók. A ma alkalmazott származékok felosztását a 53.4. táblázat mutatja.

12.8. táblázat - 53.4. táblázat A cefalosporinszármazékok felosztása Generáció

1. generáció

2. generáció

3. generáció

Alkalmazás parenteralis

oralis

cefalotin

cefalexin

cefazolin

cefadroxil

cefamandol

cefaclor

cefuroxim

cefuroxim-axetil

cefoxitin

cefprozil

cefotaxim ceftriaxon ceftizoxim cefoperazon ceftazidim

4. generáció

cefepim



Hatásmechanizmus. A cefalosporinok, akárcsak a penicillinek, a baktériumsejtfal felépítését akadályozzák a PBP-hez (penicillinkötő fehérje) való kötődésükkel. Az 1. generációs származékok legerősebben a staphylococcusok PBP-jeihez kötődnek, míg a 2. és még inkább a 3., 4. generáció tagjai a Gram-negatív pálcák PBP-je iránti affinitással tűnnek ki. A cefalosporinok ellenállnak a Staphylococcus által termelt β-laktamáz hatásának; a 2. és 3. generációs származékok fokozódó mértékben stabilak a Gram-negatív pálcák β-laktamázaival szemben is. A B. fragilis βlaktamáza a legtöbb cefalosporint bontja, csak a 7-α-metoxi-származékokat (például cefoxitin) nem; e szerek anaerob fertőzésekben és társfertőzésekben igen hasznosak. Antimikrobás hatásspektrum. A cefalosporinokat megjelenésük időpontja és meghatározó tulajdonságaik szerint generációkba sorolják. Az egyes generációk hatásspektruma eltér egymástól, de az azonos generációhoz tartozó készítmények spektruma hasonló, mint ez a 53.5. táblázatban látható. A generációkon belüli eltérések nem nagyfokúak, de klinikai szempontból jelentősek. E táblázat általános tájékoztatásul kíván szolgálni; nem pótolja az egyes kórokozók antibiotikum-érzékenységének meghatározását.

12.9. táblázat - 53.5. táblázat A cefalosporinok antimikrobás spektruma Kórokoz Staó phylococ-

Staphylo- Strep-to- En-

Anae-ro bok,

coccusok coc-cu sok MRSA

EnteroB. fra- (H. gilis influenza bacter spp., e,

cu sok

te rococ-cu sok

MRSE

Gramnegatív

E. coli,

S. marc,

Pseu-do- Mycoplas ma mo nas spp., aeru-gino Chla-my sa dia spp.

Acineto-

Klebsiell bacter spp. a spp., Salmonel la, Shigella spp.) Antibiotikum –

++

–

–

+/–

–

–

–

++

–

++

–

–

+

–

–

–

Cefamand ++ ol

–

++

–

–

++

–

–

–

Cefoxitin ++

–

++

–

+

++

×

–

–

Cefotaxi m

–

++

–

×

++

+

×

–

Cefalexin ++ Cefadroxi l Cefazolin Cefaclor

Cefuroxi m

+

Ceftriaxo 919 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


n Cefoperaz + on

–

+

–

×

++

++

+

–

Ceftazidi × m

–

+

–

–

++

+

++

–

Ceftibute – n

–

+

–

–

++

++

–

–

–

+

–

–

++

+

++

–

Cefixim Cefepim

+

–: nem vagy csak alig hatékony ×: klinikailag nem releváns hatás vagy csak egy-egy származék hatékony +: hatékony ++: kifejezetten hatékony Staphylococcusok ellen az első generációs származékok a legaktívabbak, de a második generációhoz tartozó cefamandol és cefuroxim is jól használható Staphylococcus fertőzések kezelésére. A harmadik generáció kisebb Staphylococcus-ellenes hatással rendelkezik. A meticillin-rezisztens staphylococcusok cefalosporinokra is rezisztensek. A Streptococcus pyogenes és a Streptococcus viridans, továbbá a penicillinérzékeny pneumococcus törzsek ellen valamennyi cefalosporin aktív. A penicillinrezisztens pneumococcusok ellen a cefalosporinok hatékonyak, de a MIC-értékek magasabbak. A penicillinre mérsékelten érzékeny törzsek ellen jól hat a 2. generációs cefuroxim is, a penicillinre magas rezisztenciát mutató törzsek csak 3. generációs származékokkal (cefotaxim és ceftriaxon) vagy még azokkal sem kezelhetők. Az E. faecalis minden jelenleg elérhető cefalosporinra rezisztens. A Gram-negatív coccusok (N. meningitidis, N. gonorrhoeae) ellen a 2. és 3. generációs cefalosporinok hatékonyak. A H. influenzae törzsek érzékenyek a 2. és 3. generációs cefalosporinokra. A Gram-negatív bélbaktériumok közül az E. coli, a P. mirabilis és a Klebsiella törzsek jelentős része érzékeny az 1. generációs cefalosporinokra, nagyobb részük a 2. és gyakorlatilag valamennyi a 3. generációsokra, igen alacsony MIC értékekkel. Az Enterobacter, a Citrobacter, a Serratia és az indol-pozitív Proteus speciesek változóan érzékenyek cefotaximra, ceftriaxonra, ceftazidimre, bár egyes izolátumok ellen magas gátlókoncentrációk szükségesek. A Pseudomonasaeruginosa ellen a cefoperazon nagyobb (32–64 mg/l), a ceftazidim és a cefepim kisebb (8 mg/l) gátló koncentrációban hat. Az előbb említett cefepimet a 4. generációs cefalosporinok közé soroljuk. Antibakteriális spektrumuk kiegyenlítettebb a 3. generációsokénál: jobban hatnak a staphylococcusokra, és nagyobb β-laktamáz-stabilitással rendelkeznek. Az anaerob baktériumok közül a szájflórához tartozók valamennyi cefalosporinra, a B. fragilis törzsek 80–90%a cefoxitinra érzékeny. Farmakokinetika. A szájon át szedhető készítmények jól felszívódnak, a szérumban, légutakban, vizeletben terápiás szintet érnek el. Az 53.6. táblázat az egyes cefalosporinok farmakokinetikai jellemzőit mutatja. A parenteralis származékok általában iv. kerülnek alkalmazásra, az 1 g után elérhető szérumszintek többszörösen túlhaladják az érzékeny kórokozók gátlásához szükséges koncentrációt. A 2. generációs készítmények szöveti penetrációja jó, a 3.



generációsoké kitűnő, terápiás szint mérhető a tüdőben, a légutakban, a bőrben, a lágyrészekben, sőt olyan rossz átáramlású szervekben is, mint a csont.

12.10. táblázat - 53.6. táblázat A cefalosporinszármazékok néhány kinetikai jellemzôje és dozírozása Generikus Adott dózis mellett elért név (felszívódás csúcskoncentráció %-ban dózis oralis bevitelnél) (g)

szérumcsúc s

t 1/2 Átlagos normális dózis (g) vesefunkció/ anuria (óra) →napi max.

Veseelégtelenségben dózisintervallumok (óra) HD dózis Cl cr 80–50 Cl cr < 10 (g) (ml/min)

utáni

(μg/ml) Cefalexin (100)

0,5 per os

15–18

0,5–1,2/5–30 4 × 0,25–1 6 →2

24–48

0,25–1

Cefazolin

1 iv.

188

1,2–2,2/18– 36

3–4 × 0,5–2 8 →6

18–24

0,25–0,5

Cefadroxil (100)

0,5 per os

10–18

1,1–2/20–25 1–2 × 0,5–1 12–24 →2

36

0,5–1

Cefoxitin

1 iv.

110–125

0,7/13–22

3–4 × 1–2 8–12 →8

0,5–1/12– 48

1–2

Cefuroxim (37–52)

0,5 per os

7

1,2/15

0,25/24 óra 0,75

0,75 iv.

51,1

2–3 × per os: 12 0,125–1,5 → 1 per os iv.: 8 →4,5 iv.

0,75/24 óra

Cefamandol 1 iv.

139

0,6/11

iv.: 6–3 × 6 0,5–2 →8

0,5–1/12

0,5–1

Cefaclor (52)

0,5 per os

13–15

0,5–1/2,8

per os: 3 × 8 0,25–0,5 →1,5

8

0,25–0,5

Cefprozil (95)

0,5 per os

8,2–10,4

0,9–1,5/5,9

1–2 × 0,25– 12–24 0,5

50%/

Cefotaxim

1 iv.

102,4

0,9–1,7

iv.: 2–3 × 8–12 0,5–2 →12

24

0,5–2

2 iv.

241,1 1,4–2/11,9– 35

iv.:3–2 × 1– 8–12 2 →6

0,5/24–48

1 g majd

Ceftazidim 1 iv. 2 iv.

69

12–24 óra

telítő,

159–185 1 g utána

Ceftriaxon

1 iv.

123–150

2 iv.

223–276

5,4–10,9/12,2–18,2

1–2 × 0,5–2 12–24 →4


12–24

semmit


3,7

2,4–4/11,5

1 × 0,4 g 24 →0,4

48

semmit

Cefoperazo 1 iv. n

153

1,9/2,2

iv.: 2–4 × 6–12 1–2 →12

6–12

HD után adandó

Ceftibuten (80)

0,4 per os

15

1,5–2,9/18– 29

per os: 1–2 12–24 × 0,2–0,4 →0,6

0,1/24

0,4

Cefepim

1 iv.

81,7

2/13,5

iv.: 3–2 × 12–24 0,5–2 →6

0,25–0,5/24 0,25

Cefixim (30–50)

Cl

cr

0,4 per os

: kreatinin-clearance

HD: haemodialysis Az epében valamennyi parenteralis készítmény koncentrációja elegendő a terápiás hatás eléréséhez. A cefotaxim, a ceftriaxon és a ceftazidim a liquorban a legtöbb meningitist létrehozó kórokozó MIC-értékének többszörösét éri el, ami magyarázza e szerek kiváló hatását meningitisben. A modern cefalosporinok kiürülési féléletideje 1 és 2 óra között van, ennek megfelelően 8–12 óránkénti adagolást igényelnek. Kivételesen hosszú a ceftriaxon féléletideje: 6–8 óra, ami 24 óránkénti adagolást tesz lehetővé. Az egyes származékok különböző mértékben kötődnek a szérumfehérjékhez, így a keringő aktív frakció mértéke is változó: míg a cefamandol, cefoxitin, ceftriaxon és cefoperazon szérumkoncentrációjának 4–30%-a aktív, addig a cefotaxim és ceftazidim szintjének 70–80%-a az. A cefalosporinok közül a cefotaxim részben metabolizálódik. A cefalosporinok többsége változatlanul, a vesén át, filtráció és szekréció útján ürül ki, súlyos veseelégtelenségben (30 ml/min alatti clearance) adagjuk csökkentendő. A ceftriaxon felerészben, a cefoperazon több mint kétharmadrészben az epén át választódik ki: e két származék adagját csak egyidejű vese- és májelégtelenségben kell csökkenteni. A nagy molekulatömegű, erős fehérjekötődésű ceftriaxon és cefoperazon kivételével a cefalosporinok 20–50%ban haemodialysissel kiszűrhetőek, dialysis után kiegészítő adag szükséges. Mellékhatások. A cefalosporinok nem toxikusak, a mellékhatások ugyan sokfélék, de ritkák, előfordulásuk 1– 10% között marad. Allergiás jelenségek (urticaria, morbilliform kiütés, eosinophilia, szérumbetegség). A betegek 1–2%-ában észlelik. Penicillinallergiások mintegy 10%-a túlérzékeny cefalosporinokra is. Ha a beteg anamnézisében penicillinanaphylaxia szerepel, akkor cefalosporin adása kerülendő. Ha a javuló beteg ismét lázassá válik, gyógyszerláz lehetőségére ajánlatos gondolni. Gyomor–bél panaszok, hasmenés. Főleg az epén át nagy töménységben kiválasztódó készítmények (cefoperazon, ceftriaxon) okoznak ilyen mellékhatást. Hematológiai reakciók. Coombs-pozitívitás 12% körül mutatható ki, haemolyticus anaemia, granulocytopenia, thrombopenia még ritkábban. Az N-metil-tiometil-tetrazolil (NMTT) származékok (cefamandol, cefoperazon) tartósan magas vérszint esetén hypoprothrombinaemiát okozhatnak. Az említett oldallánc egyik metabolitja akadályozza a protrombin előállítását. Disulfiramszerű hatás. Ezért és az alkoholintoleranciáért – mely cefamandol-, cefoperazonkezelés során észlelhető – az NMTT-oldallánc egy másik metabolitja felelős. Egyéb mellékhatás. A ceftriaxon erőteljes fehérjekötődése következtében kora- és újszülöttekben a bilirubin fehérjekötését gátolja, szabad szintjét emeli, magicterus kifejlődését elősegítheti. Ugyancsak ceftriaxon adása 922 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


után észlelték ún. pseudocholelithiasis vagy „sludge‖ (salak) képződését az epehólyagban; főleg gyerekekben fordul elő, hányingerrel, hányással, epetáji érzékenységgel jár. A tünetek a kezelés befejezése után fokozatosan visszafejlődnek. Adagolás. Az egyes készítményeket farmakokinetikai tulajdonságaik szerint adagolják. 2.1.2.1. Az egyes cefalosporinszármazékok klinikai alkalmazása Első generációs cefalosporinok Első generációs parenteralis cefalosporinok (cefazolin•). Kiváló Gram-pozitív coccusok (Staphylococcus, Streptococcus) elleni aktivitással rendelkezik, indikációs területe a steril, steril–kontaminált műtétek antibiotikum-profilaxisa, otthon szerzett bőr-, lágyrész-infekciók. Első generációs oralis cefalosporinok (cefalexin•,cefadroxil•). Antibakteriális hatásuk a parenteralis származékokéval megegyezik, az otthon szerzett légúti infekciókban gyakori Haemophilus influenzae és a penicillinre csökkent érzékenységű Streptococcus pneumoniae ellen aktivitásuk gyenge. Enyhe otthon szerzett légúti, húgyúti, bőr-, lágyrész-infekciókban alkalmazhatók. Második generációs cefalosporinok Második generációs parenteralis cefalosporinok (cefamandol•,cefuroxim•,cefoxitin). Az első generációsokhoz képest kifejezettebb aktivitás a Gram-negatívok ellen, megtartott Gram-pozitív elleni hatékonyság jellemzi a cefamandolt és a cefuroximot. A H. influenzae ellen a cefuroxim hatékonyabb, felezési ideje hosszabb. Középsúlyos légúti, húgyúti infekciókban, cholecystitisben, bőr-, lágyrészinfekciókban alkalmazzuk. A két készítmény közül ma már elsősorban a cefuroximot használjuk, amelynek alkalmazása egyszerűbb és kevesebb a mellékhatása. Ismeretlen eredetű súlyos nozokomiális infekciókban alkalmazásuk monoterápiában nem javasolható, csak más antibiotikumokkal, például aminoglikozidokkal vagy anaerobok elleni aktivitással rendelkező gyógyszerekkel kombinációban. A cefoxitin elkülönítését az indokolja, hogy jelentős Gram-negatív anaerobok (például Bacteroidesfragilis) elleni aktivitással is rendelkezik, ezért enyhe–középsúlyos polimikrobás infekciókban vagy azok profilaxisában önmagában is alkalmazható. Második generációs oralis cefalosporinok (cefaclor•,cefuroxim-axetil•,cefprozil•). A cefuroxim-axetil a cefuroxim oralisan adható formája, ugyanazon antibakteriális aktivitással. A cefaclor kevésbé hatékony a H. influenzae ellen, mint a cefuroxim. A cefprozil hatáserősségben a cefaclor és a cefuroxim között áll. A penicillinre mérsékelten érzékeny pneumococcusokkal szemben csak a cefuroxim és a cefprozil rendelkezik megfelelő hatékonysággal. Indikációs területük a parenteralis készítményekével azonos. A cefuroxim parenteralis és oralis formája lehetővé teszi a szekvenciális terápia alkalmazását. Harmadik generációs cefalosporinok Harmadik generációs parenteralis cefalosporinok (cefotaxim•,ceftriaxon•,cefoperazon•,ceftazidim•).Hatékonyabbak a Gram-negatív baktériumok ellen, mint az 1. és 2. generációs szerek, kevésbé hatnak a Gram-pozitív coccusok, különösen a Staphylococcus aureus ellen. Igazi klinikai jelentőségüket a kiváló Gram-negatív-ellenes aktivitás, az igen jó szöveti penetráció, az elérhető nagy liquorkoncentráció adja, a középsúlyos–súlyos infekciók kezelésére alkalmazható antibiotikumok. A cefotaxim és a ceftriaxon antibakteriális hatékonysága azonos, leginkább ezek tartották meg akitivitásukat a Gram-pozitívok ellen. A két vegyület között különbség csak farmakokinetikájukban van: a cefotaxim gyorsan eliminálódik, ezért naponta többször (3–4 alkalommal) adandó, míg a ceftriaxon lassú kiválasztódása napi egyszeri alkalmazást tesz lehetővé. Mind a két vegyület alkalmas bakteriális meningitisek kezelésére. Különös értékük, hogy a penicillinre rezisztens Streptococcus pneumoniae törzsek viszonylag érzékenyek maradtak velük szemben, emiatt a súlyos, már előkezelt otitisek, pneumoniák és nem utolsósorban a meningitisek gyógyításában javasoltak. A Pseudomonas aeruginosa ellen nem hatnak. Indikációs területük széles, középsúlyos–súlyos otthon szerzett és nozokomiális infekciókban, speciális indikációkban (gonorrhoea, Lyme-kór stb.) adhatók. A ceftazidim a legjobb Pseudomonas aeruginosa ellenes aktivitással rendelkező cefalosporinszármazék, ugyanakkor a Gram-pozitív coccusok (staphylococcusok, streptococcusok) ellen hatása jóval gyengébb. A



ceftazidim elsősorban az intenzív osztályok, csökkent immunitású betegekkel foglalkozó osztályok antibiotikuma. Harmadik generációs oralis cefalosporinok (cefixim•,ceftibuten•).Elsősorban Gram-negatív baktériumok ellen ható származékok, melyek kivételes β-laktamáz-stabilitással rendelkeznek, hatásuk gyengébb a Grampozitívokra. A cefixim és a ceftibuten viszonylag lassú eliminációja miatt naponta egyszer adható. Indikációs területük a per os kezelhető, Gram-negatívok okozta légúti és húgyúti infekciók. Negyedik generációs parenteralis cefalosporinok Negyedik generációs parenteralis cefalosporinok (cefepim•).A cefepim antibakteriális hatását a ceftazidiméhez szokás hasonlítani: nagyobb β-laktamáz-stabilitása folytán hatásosabb néhány Gram-negatív, mint például az Enterobacter spp. ellen, ugyanakkor in vitro hatékonyabb a staphylococcusokkal szemben is. Indikációs területe azonos a ceftazidiméval. Meticillinrezisztens staphylococcusok elleni cephalosporinok A meticillinrezisztens staphylococcusok ellen hatékony β-laktám-antibiotikumok kifejlesztése intenzív kutatás tárgya. Ilyen hatású vegyületek a ceftarolinfosamil és a ceftobiprol medocaril. Klinikai kipróbálásuk folyamatban van. A cefalosporinok helyes alkalmazása •A különböző generációba tartozó származékok nem felcserélhetők. •A generációs szám emelkedésével csökken a Gram-pozitív-ellenes és nő a Gram-negatív-ellenes aktivitás. •Nem hatnak az enterococcusra és az anaerobokra. •A 3. generációs származékok (a cefoperazon kivételével) alkalmasak meningitis kezelésére. •A 3. generációs származékok elsősorban nozokomiális infekciók kezelésére valók.

2.1.3. Carbapenemek Kémia. A carbapenemek alapváza hasonlít a penicillinekéhez, a tiazolidin-gyűrűben egy kettős kötés található, és szén helyettesíti a kénatomot. Eddig három származék került klinikai felhasználásra, időrendben: imipenem•, meropenem•, ertapenem• (53.1. ábra). Az imipenem β-laktám-antibiotikum, a Streptomyces clavuligerus által termelt tienamicin félszintetikus származéka.



53.1. ábra. A carbapenemek szerkezete



A kettős gyűrű struktúra a penicillintől a kén elhelyezkedésében, az oldalláncban és az öttagú gyűrű kettős kötésében tér el (carbapenem). A könnyen bomló tienamicint az N-formimidoil-oldallánccal sikerült stabilizálni, de emlősszervezetben a vese dehidropeptáza a félszintetikus imipenemet is bontotta. A jelenleg forgalomban lévő készítményt 1:1 arányban kiegészítették a cilastatin nevű, specifikus és reverzibilis enzimgátlóval: az imipenem-cilastatin az emberi szervezetben is stabil. A meropenem a tienamicin dimetilkarbamoil-pirolidinil-származéka, a vesedipeptidáz nem bontja, így önmagában (enzimgátló nélkül) alkalmazható. Az ertapenem szintén stabil a dipeptidázzal szemben. Hatásmechanizmus. A PBP-hez való kötődés révén a baktériumfal felépítését gátolják. A β-laktamázokkal szemben rendkívül ellenállóak, ugyanakkor indukálják a baktériumok β-laktamáz-képzését. Antimikrobás hatásspektrum. A carbapenemek a legszélesebb antibakteriális spektrumú β-laktámok. Hatékonyak a Gram-pozitív és Gram-negatív aerobok és anaerobok ellen, beleértve a Pseudomonas aeruginosát (az ertapenem csak kevéssé hat a Pseudomonasra). Megtartották hatékonyságukat a penicillinre rezisztens pneumococcusokra, aktívak az Enterococcus faecalisszal szemben, és jó hatékonyságot mutatnak a hasi kórképekben meghatározó szerepet játszó Bacteroides fragilis és más Gram-negatív anaerob ellen. Hatásspektrumukból kiesnek a methicillinrezisztens staphylococcusok, az Enterococcus faecium, a Gramnegatívak közül a Stenotrophomonas maltophilia és a Burkholderia cepacia. Az imipenem valamelyest hatékonyabb a Gram-pozitívok, a meropenem a Gram-negatívok ellen. Gyors, erélyes baktericid hatással és viszonylag hosszú posztantibiotikum-effektussal rendelkeznek. A carbapenemek ellen kialakuló bakteriális rezisztencia mechanizmus is többféle lehet, az egyik legfontosabb a baktériumfal átjárhatóságának, így a carbapenemek sejtbe jutásának csökkenése. Ez elsősorban a Pseudomonas aeruginosa esetében figyelhető meg. A klinikai gyakorlat szempontjából fontos, hogy a cefalosporinok és a carbapenemek között többnyire nincs keresztrezisztencia, az egyik hatástalansága esetén a másik csoport származékai lehetnek hatékonyak. Ez a különböző rezisztenciamechanizmusoknak köszönhető, míg a cefalosporinokkal szemben elsősorban β-laktamáz-termelésen alapuló rezisztenciával kell számolni, a carbapenemek esetében permeabilitáscsökkenéssel és efflux mechanizmussal is. Farmakokinetika. Az imipenem és a cilastatin farmakokinetikája hasonló. A készítmény iv. infúzióban adható, 1 g imipenem infúziója után 50–60 mg/l-es szérumszint mérhető. Fehérjekötődése csekély (13–20%), szövetekben, testfolyadékokban jól eloszlik. Az epeszint alacsony, a székletben a bevitt adag alig 1%-a mutatható ki. Ez magyarázza, hogy a bélflórát nem károsítja, nem okoz hasmenést. Mind az imipenem, mind a cilastatin a vesén át, elsősorban glomerularis filtrációval választódik ki. A félidő 1 óra, beszűkült veseműködésben meghoszszabbodik, ilyenkor azonban a két komponens kiürülése nem egyforma: 10 ml/min alatti clearance esetén az imipenemé 3–4 óra, míg a cilastatiné 17 óra. A cilastatinszint emelkedésének káros klinikai hatását eddig nem észlelték. Haemodialysissel a félidők 2,5, illetve 3,9 órára csökkenthetők. A meropenem, szemben az imipenemmel, elég jól penetrál a központi idegrendszerbe, így meningitisek kezelésére is alkalmas. A meropenem dózisa biztonsággal emelhető napi 6 g-ig, amire speciális szituációkban (meningitis, kevéssé érzékeny kórokozók) kivételesen szükség lehet. Az ertapenem felezési ideje 4 óra felett van, emiatt napi egyszer alkalmazható. Mellékhatások Gyomor-bél rendszer. Hányinger, hányás (4%), hasmenés (3%). Pseudomembranosus colitist 0,16%-ban észleltek. Allergia. Kiütés, gyógyszerláz (2,7%). A más β-laktámokkal való keresztallergia mértéke még nem tisztázott. Idegrendszer. Imipenem alkalmazásakor epileptiform görcsöket 13%-ban jeleztek. Hajlamosító tényezők: magas szérumszint, veseelégtelenség, idős kor, előzetes idegrendszeri zavar. Az utóbbi okból imipenem meningitisben való adása nem javasolt.



Laboratóriumi eltérések (májenzim-értékek emelkedése, protrombinidő meghosszabbodása, pozitív Coombsteszt). Ritkán fordulnak elő, a kezelés befejezésével normalizálódnak. Adagolás Imipenem. Intravénás infúzióban, a kórokozó érzékenysége és a betegség súlyossága szerint 250 mg/6 óra és 1 g/6 óra között változhat: a napi 4 g-ot ne haladja meg. Három hónapos kor alatt nem adható, nagyobb gyermekeknek az adag 60–100 mg/ttkg/nap, 3–4 részre elosztva. Meropenem. Adagja 500 mg–1 g/8 óra felnőtteknek, 10–20 mg/ttkg/8 óra gyermekeknek, meningitisben 2 g/8 óra, gyermeknek 40 mg/ttkg/8 óra. Ertapenem. 1 g naponta egyszer Klinikai alkalmazás. Első választandó szerek Acinetobacter okozta kórházi fertőzésekben, és különösen ajánlhatók Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae okozta szisztémás infekciók kezelésében. Alkalmazásuk indokolt multimikrobás (vegyes) infekciókban, ismeretlen eredetű súlyos infekcióban, septicus állapotokban és más antibiotikumokra rezisztens kórokozók által okozott kórképekben. Carbapenemek •A legszélesebb spektrumú β-laktámok. •Általában nincs keresztrezisztencia a cefalosporinok és a carbapenemek között. •A többi antibiotikumhoz képest igen hatékony az Acinetobacter subspeciesekkel szemben. •A meropenem alkalmas meningitis kezelésére.

2.1.4. Monobactamok Az aztreonamaz első monobactam antibiotikum. Egyetlen béta-laktám-gyűrűből áll, amelyhez hatásfokozó oldalláncok csatlakoznak.

Antimikrobás aktivitás. A Gram-negatív baktériumok PBP 3-jához kötődik; Gram-pozitív baktériumokra és anaerobokra nem hat. Érzékenyek az aztreonamra a Gram-negatív coccusok, a H. influenzae, Gram-negatív bélbaktériumok, a Pseudomonas; a hatékonyság kiterjed aminoglikozid-rezisztens törzsekre is. Farmakokinetika. Szájon át nem, iv. vagy im. egyformán jó hatásfokkal adható. Magas szérum- és szöveti szintet ér el (50–250 mg/l), terápiás indexe kitűnő. Tüdőben különösen nagy koncentrációt mértek (500 mg/l-ig). Szérumfehérjékhez 45–60%-a kötődik. A vesén át ürül ki, felezési ideje 1,7–2,2 óra. A vizeletben a bevitt adag 60–75%-a aktív formában, 1–7%-a nyitott laktámgyűrűs, inaktív metabolitként található. Veseelégtelenségben a félidő 10 óráig növekedhet. Haemodialysissel jól, peritonealissal kevésbé távolítható el a szervezetből. Mellékhatások. Azonosak a cefalosporinokéval. Allergia ritka (1%), 12%-ban gyomor–bél panaszokat okoz, vese- és májkárosító hatása nincs, néha átmeneti májenzimszint-emelkedést, pozitív Coombs-reakciót okoz. Klinikai alkalmazás. Gram-negatív kórokozó által létrehozott légúti, húgyúti, bőr-, lágyrész-, hasi, kismedencei, posztoperatív fertőzésekben, sepsisben sikerrel alkalmazták. Ha anaerob vegyes fertőzés



lehetősége fennáll, akkor anaerobellenes szerrel kombinációban adható. Kombinációkban az aminoglikozidokat pótolhatja, ha azok ellenjavalltak (halláskárosodás, uraemia). Az aztreonam Magyarországon nincs forgalomban, de újabban szükség van rá, mivel hatékony lehet olyan Pseudomonasaeruginosa törzsek ellen, amelyek minden itthon forgalomban lévő antibiotikummal szemben már rezisztensek.

2.1.5. Aminoglikozidok Az aminoglikozidok igen hatékony, baktericid, potenciálisan toxikus antibiotikumok. Alkalmazásuk a beteg egyéni tulajdonságainak figyelembevételét, a terápia gondos, folyamatos ellenőrzését kívánja meg. Az első aminoglikozidot, a streptomycint Waksman 1944-ben talajbaktériumok sorozatvizsgálata folyamán izolálta. Toxicitása és az ellene kialakuló rezisztencia miatt ma alkalmazása szinte csak a tbc-re korlátozódik. Az 1949-ben felfedezett neomycincsoportot toxicitása miatt csak lokálisan alkalmazzák. A modern aminoglikozidok sorát a gentamicin felfedezése nyitotta meg 1963-ban (Weinstein). 1967-ben került sor a tobramycin felfedezésére. (Az angolszász irodalomban a Streptomyces eredetű kanamycint és származékait ynal, míg a Micromonospora tenyészetből származó gentamicint és családját i-vel írják.) Az amikacin a kanamycincsoportból, a netilmicin a gentamicincsoportból kifejlesztett félszintetikus származék. Kémia. Az aminoglikozidok glikozidkötéssel öszszekapcsolt aminocukrok (53.2. ábra). A klinikai használatban lévő aminoglikozidokat a 53.7. táblázat ismerteti.

53.2.ábra. Aminoglikozidok szerkezeti képlete

12.11. táblázat - 53.7. táblázat Klinikai használatban lévő aminoglikozidok Csoport

Gyógyszer

Gentamicin-

gentamicin

származékok

netilmicin (félszintetikus)

Kanamycin-

tobramycin

származékok*

amikacin (félszintetikus)

Egyéb aminociklitolok

streptomycin (elsősorban



antituberkulotikum) neomycin (lokálantibiotikum) spectinomycin (gonorrhoea ellen) * A csoport első, névadó tagja már nem használatos, elavult: kevésbé hatékony és toxikusabb, mint a modern származékok A központi elhelyezkedésű hexóz vagy aminociklitol a streptomycin esetében streptidin, az összes többi aminoglikozidnál 2-dezoxi-streptamin. A 3. helyzetű cukormolekula a kanamycinszármazékokban 3-aminohexóz, a gentamicincsoport tagjainál 3-amino-garóz. A molekulák hasonlósága magyarázza, hogy az aminoglikozidok farmakokinetikája egyforma. Hatásmechanizmus. Az aminoglikozidok rendkívül gyorsan ölik el a baktériumokat. A baktérium belső membránján való átjutás azonban aktív transzport, oxigénigényes folyamat, ami két vegyértékű kationokkal (Ca++, Mg++), hiperozmolaritással, alacsony pH-val, anaerob körülményekkel gátolható. Ezért nem hatnak az aminoglikozidok anaerob tályogban, hiperozmoláris savi vizeletben stb. A sejtmembránokon belül az aminoglikozidok a riboszóma 30S és 50S alegységéhez kötődnek, a fehérjeszintézis súlyos zavarát idézik elő. A sejtfal szintézisét gátló antibiotikumokkal (β-laktámok, vancomycin) szinergista hatásúak néhány baktériumspecies ellen. Az aminoglikozidok antibakteriális hatása koncentrációfüggő. Kísérleti és klinikai adatok szerint optimális ölőhatás akkor érhető el, ha az aminoglikozid koncentrációja 8–10-szer meghaladja a baktérium MIC-értékét. Posztantibiotikum-effektusuk hosszú, 5–7 óra is lehet. Antimikrobás hatásspektrum. A hatásspektrum legfontosabb részét a Gram-negatív aerob baktériumok képezik. Az E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Acinetobacter, Citrobacter spp., P. mirabilis, az indolpozitív proteusok, Serratia, Pseudomonas törzsek több mint 90%-a eredetileg érzékeny volt valamennyi aminoglikozidra. Ma az ún. kórházi törzsek között a gentamicin-, tobramycinrezisztencia erősen terjed, a rezisztens törzsek aránya elérheti a 20–40%-ot. A félszintetikus aminoglikozidok (netilmicin, amikacin) jórészt megőrizték hatékonyságukat a kórházi törzsekre. Az aminoglikozidok aktívak a Staphylococcus, a H. influenzae, a Neisseria törzsek túlnyomó többsége ellen, de a streptococcusok között sok a rezisztens törzs. Az anaerobok ellen hatástalanok, és nincs klinikailag értékelhető aktivitásuk az intracellularis kórokozók, atípusos kórokozók meghatározó többségével szemben. Egyes származékok hatékonyak a Mycobacterium spp. ellen. Rezisztencia. Az aminoglikozidok ellen többféle módon fejlődhet ki bakteriális rezisztencia, klinikailag legjelentősebb a plazmidokkal terjedő rezisztenciaforma. A plazmid enzimek termelését indítja meg, amelyek az aktív amino- vagy hidroxicsoportokat acetilálás, adenilálás vagy foszforilálás útján inaktiválják. Az egyes aminoglikozid-származékok között emiatt „egyirányú‖ keresztrezisztencia áll fenn. A gentamicin-, tobramycinrezisztens kórokozó még lehet érzékeny amikacinra, viszont kivételes ritkaság, ha az amikacinrezisztens kórokozó érzékeny gentamicinre. A 53.8. táblázat tájékoztat a gyakoribb kórokozók aminoglikozid antibiotikumok iránti érzékenységéről.

12.12. táblázat - 53.8. táblázat Az aminoglikozidok antimikrobás spektruma Baktérium

Acinetobacter sp.

Antibiotikum G entamicin

tobramycin

netilmicin

amikacin

+

++

++

+++



Citrobacter sp.

++

++

++

+++

Enterobacter sp.

++

++

++

+++

E. coli

+++

+++

+++

+++

Klebsiella sp.

+++

+++

+++

+++

Morganella morgani ++

++

++

++

Proteus sp.

+++

+++

+++

+++

Providentia sp.

++

++

++

+++

P. aeruginosa

+

++

++

+++

Pseudomonas (egyéb)

±

±

±

±

Serratia sp.

++

+

+

++

Mycobacteria sp.

+

+

+

++

N. meningitidis

++

++

++

++

N. gonorrhoeae

++

++

++

++

S. aureus

++

++

++

++

S. epidermidis

±

±

±

±

Corynebacte5rium sp.

+

+

+

+

Nem hatnak a következő kórokozókra: Legionella, Mycoplasma, Chlamydia, Vibrio, Yersinia, Streptococcus; anaerob törzsek; gombák; Listeria; Nocardia; spirochaeták érzékeny törzsek aránya +++: 90%; ++: 80–90%; +: 70–80%; ±: 30–70% Farmakokinetika. Az aminoglikozidok farmakokinetikája egységes, az egyes származékok együttesen tárgyalhatók. Valamennyi aminoglikozid vízoldékony, iv. és im. egyaránt hatásos. Szájon át adva nem szívódnak fel. Csak az extracelluláris térben oszlanak meg, a központi idegrendszerbe nem jutnak be. Peritonealis, pleuralis, synovialis folyadékban terápiás szint mérhető. Fehérjekötődésük csekély. Nem metabolizálódnak, kizárólag a vesén keresztül ürülnek. Az aminoglikozidok szérumszintje betegenként erősen változik; függ a beteg korától, nemétől, testtömegétől, az extracelluláris tér aktuális nagyságától, a veseműködéstől és feltehetően még egyéb, nem ismert tényezőktől is. Gentamicin•,tobramycin• vagy netilmicin• egyszeri 2 mg/ttkg iv./im. adagjának eloszlása után átlagos magasságú fiatal felnőttben 6–10 mg/l szérumszint mérhető; 8 óra után a szint 2 mg/l alá süllyed, és 12 óra múlva már nem mutatható ki a keringésben. Amikacin• 7,5 mg/ttkg-os dózisa 20 mg/l körüli csúcsot és 8 óra után 4 mg/l alatti mélypontot ad. Az aminoglikozidok glomerularis filtrációval választódnak ki, azaz a kiürülés meghatározója a kreatinin-clearance. A kiürülési féléletidő 100–120 ml/min clearance mellett 2 óra. A kiürülési félidő fordítva arányos a glomerularis filtrációval, azaz a kreatinin-clearance-szel. Időskorban a clearance



fiziológiás csökkenésével az aminoglikozidok kiürülése elhúzódik, a félidő 3–5 óra lehet, manifeszt veseelégtelenségben pedig 40–50 órára növekedhet. Anuriás, dialyzált betegben egyik dialysistől a másikig gyakorlatilag nincs ürítés. Az aminoglikozidok egyedülálló farmakokinetikai tulajdonsága, hogy a veseszövetben, különösen a kéregben felhalmozódnak, koncentrációjuk 500–1000 mg/kg-ot is elérhet, ami nyilvánvalóan összefügg vesetoxicitásukkal. A vizeletben az aminoglikozidok nagy koncentrációban ürülnek (100–300 mg/l gentamicin, tobramycin, netilmicin, illetve 700–800 mg/l amikacin). A bevitt adag 60%-a hat óra alatt, 90%-a 24 óra alatt ürül ki változatlan formában. A fennmaradó mennyiség halmozódik fel a vesében; onnan igen lassan, kb. egyhetes felezési idővel választódik ki. Mellékhatások, toxicitás. Az aminoglikozidok károsíthatják a VIII. agyideget és a vesét. Az egyes származékok toxicitásának összehasonlítása arra utal, hogy a netilmicin toxicitása a legkisebb, a tobramycin valamivel kevésbé toxikus a gentamicinnél, az amikacin nagyobb adagja gyakorlatilag hasonló toxicitású, mint a kisebb dózisú aminoglikozidok. Ototoxicitás. Megítélése nem mindig egyszerű. A kezelés során fellépő kisebb hallászavar, fülzúgás, -csengés, szédülés, nystagmus esetén az aminoglikozid-terápiát ajánlatos félbeszakítani. A kialakult károsodás a cochleában, illetve a Corti-szervben rendszerint irreverzibilis; az első kiesés a magas hangokra vonatkozik, és klinikai tünetet nem okoz; az észrevehető tünet már előrehaladott elváltozás jele. A halláskárosodást elősegíti csúcshatású diuretikumok együttes alkalmazása, hajlamosító tényező a korábban meglévő hallászavar is. Nephrotoxicitás. A vese károsítása enzymuriában, a koncentrálóképesség csökkenésében, proteinuriában, cylindruriában nyilvánul meg, ezt követi a kreatinin- és a karbamidnitrogén-érték emelkedése. A támadáspont a proximalis tubulus, az elváltozás eleinte rendszerint enyhe és reverzibilis, de ha a toxikus ártalom folytatódik, akkor a vesekárosodás súlyossá, irreverzibilissé válhat, és dialysist igényelhet. Az aminoglikozidok mind haemo-, mind peritonealis dialysissel eltávolíthatók. Nephrotoxicitas szempontjából rizikófaktort jelentenek: idős életkor, a szokásosnál nagyobb dózisok, egyidejű májbetegség, hypovolaemia, hypotensio, korábbi, egy éven belül aminoglikozid-kezelés, egyidejű kontrasztanyagos vizsgálat, egyidejű gyógyszerelés: nagy dózisú furosemid, cisplatinum, vancomycin, amphotericin B, foscarnet. További, ritkán előforduló mellékhatások: allergia, bőrkiütések, hányás, hasmenés, zavartság. Anesztézia alatt neuromuscularis blokk alakulhat ki. Rendkívül ritkán perifériás ideggyulladást is leírtak. Adagolás. Az aminoglikozidok farmakokinetikájának pontosabb megismerése változásokat hozott az adagolásban. Az első adagot ugyan adhatjuk egyformán minden betegnek: 2–5 mg/ttkg-ot gentamicin, tobramycin és netilmicin esetén, 7,5 mg/ttkg-ot amikacinból, de a továbbiakban az adagot, illetve az adagolási időközt egyénien kell megszabni. A hatékony, biztonságos kezeléshez a betegek testtömegén kívül életkorukat, magasságukat, veseműködésüket is figyelembe kell venni. A veseműködés jellemzésére nem mindig felel meg a szérumkreatinin-érték: ismeretes, hogy a korral a glomerularis filtráció (kreatinin-clearance) csökken. Ez a csökkenés 50 év felett már jelentős, de nem követi a szérumkreatinin-érték emelkedése (53.9. táblázat). A kreatinin-clearance mérése a vizeletgyűjtés pontatlansága miatt nem megbízható, így azt leggyakrabban a Cockroft-Gault-képlet szerint számítják ki. A képlet férfiakra vonatkozik, a nők clearance-értéke 15%-kal kevesebb.

12.13. táblázat - 53.9. táblázat Javaslat a gentamicin, a tobramycin és a netilmicin adagolására Életkor (év)

30 alatt

Ajánlott adag (mg/ttkg/nap) Szisztémás fertőzésben

Húgyúti fertőzésben

4,5

3,0

Clearance (ml/min) Szérumkreatininszint (mmol/l)

120


70


30–50

4,0

2,0

100

70–100

50–70

3,0

2,0

80

100–120

70 felett

2,0

1,5

60

120–150

kortól

1,0/24 h

40

150–300

függetlenül

1,0/48 h

20

300–500

1,0/72 h

10 alatt

500 fel ett

A kreatinin-clearance értékének csökkenése esetén az adagolási időközt kell meghosszabbítani. Az aminoglikozidok toxicitása, illetve az elégtelen adagolás lehetősége miatt veszélyeztetettnek kell tekinteni mindazokat a betegeket, akiknél a szer kinetikája eltér az átlagos fiatal felnőttre vonatkozó szabályoktól: •Ötven éven felüliek. •Újszülöttek, koraszülöttek: glomerularis szűrésük éretlen, extracelluláris terük nagyobb, mint a későbbi életkorban. •Kövér emberek: a zsírszövetbe az aminoglikozidok nem jutnak be, e betegekben az ideális testtömeg + a testtömegfelesleg 40%-át kell számítani a dózishoz. •Ascites, cardialis oedema esetén az extracelluláris tér nagy, az aminoglikozid-szint alacsony lesz, nagyobb adag lehet szükséges; viszont a kezelés folyamán a folyadékveszteség és esetleg a veseműködés változása az adagolás többszöri változtatását igényelheti. •Beszűkült és különösen változó veseműködés. •Cysticus fibrosis, kiterjedt égések, magas láz fokozza a glomerularis filtrációt, a beteg a szokványosnál nagyobb adagokra szorulhat. Az aminoglikozidok adagolására vonatkozó tanácsokat tartalmaz az 53.9. táblázat, az 53.3.ábra pedig azt illusztrálja, hogy csak a demográfiai adatok különbözősége is milyen mértékben befolyásolja az aminoglikozidok szérumszintjének alakulását.



53.3.ábra. Aminoglikozid vérszintgörbék azonos testtömeg, de eltérő életkor, nem, testmagasság esetén Az elmúlt tíz év vizsgálatai alapján az aminoglikozidok dozírozása megváltozott, a teljes napi dózist célszerűbbnek tűnik egy alkalommal beadni. A napi egyszeri dozírozás indokai a következők: •Az aminoglikozidok baktériumölő hatása koncentrációfüggő, minél nagyobb az antibiotikum koncentrációja, annál teljesebb a baktériumok pusztulása. A napi egy alkalommal beadott dózis nyilvánvalóan biztosítja ezt a feltételt, míg az osztott adagolásnál reális a veszélye annak, hogy a csúcskoncentráció nem éri el a megfelelő nagyságot. •Az aminoglikozidok hosszú posztantibiotikum-effektussal rendelkeznek, és így a biológiai hatásuk jóval hosszabb, mint ahogy azt a szérumkoncentráció értéke alapján várnánk, tehát felesleges a 8–12 óránkénti adagolás. •Állatkísérleti és klinikai megfigyelések alapján ma már egyértelmű, hogy a toxikus ártalom elsősorban a tartósan a kritikus sáv felett ingadozó aminoglikozid-koncentráció következtében alakul ki, és nem az átmenetileg nagy csúcskoncentráció miatt. •A klinikai vizsgálatok igazolták, hogy a napi egyszeri dozírozás ugyanolyan vagy nagyobb hatékonyságú, mint az osztott adagolás, és biztosan kevesebb mellékhatással jár. Az elmondottak alapján ma már az aminoglikozidok egyszeri alkalmazását javasolják, egy indikáció, az endocarditis kivételével, ahol továbbra is osztott dozírozás az ajánlott. Az aminoglikozidok im. adagolása kisebb dózisok esetén általában megfelelő, rossz keringési viszonyok esetén iv. infúziót alkalmazunk. A napi egyszeri, nagy dózist célszerű rövid, 30 perces infúzióban beadni. A gyors intravénás injekció mellékhatásokkal járhat. A 53.10. táblázat értékeiből látható, hogy a maximumkoncentráció esetében egy sávon belül kell mozogni, a minimumkoncentrációnak egy kritikus érték alá kell csökkennie.

12.14. táblázat - 53.10. táblázat Aminoglikozid maximum és minimum szérumkoncentráció-határok (CC) napi egyszeri, illetve osztott dozírozás esetén Gyógyszer Aminoglikozid napidózis

Dozírozás *

Egyszeri

Osztott



(mg/ttkg)

CC

max

(mg/l)

CC

min

(mg/l) CC

max

CC

min

(mg/l)

(mg/l) Gentamicin

3–5

10–15

<1

6–10

<2

Tobramycin

3–5

10–15

<1

6–10

<2

Netilmicin

6–7

15–20

<2

6–10

<2

Amikacin

15

25–40

<4

15–20

<4

*

Normális vesefunkció esetén

A napi egyszeri dozírozás a tapasztalatok szerint megfelelően biztonságos kezelést nyújt. Ennek ellenére a szérumszint-ellenőrzéstől, a monitorozástól a következő szituációkban nem tekinthetünk el: •Változó vesefunkció. •Változó hidráltsági állapot. •Károsodott vesefunkció, hallás. •A szokásosnál nagyobb dózisú vagy időtartamú kezelés. A szérumszintet célszerű az első dózis után, valamint a 3. napon meghatározni. 8–10 napnál hosszabb kezelés esetén – stabil vesefunkciónál – 4–6 naponta újabb kontrollok szükségesek. A monitorozás technikája. A maximum- vagy csúcskoncentráció meghatározásához az im. beadás után 60 perccel levett vérmintát használjuk, intravénás adagolás esetén a 30 perces infúzió befejezésétől számított újabb 30 perc múlva veszünk mintát (tehát az adagolás megkezdésétől számított 60 perc múlva). A minimumkoncentráción a következő esedékes injekció előtt közvetlenül levett minta gyógyszerszintjét értjük (a farmakokinetikai szóhasználatban a minimumkoncentrációt gyakran nevezzük nulla órás koncentrációnak is). Amennyiben a mért értékek a jelzett koncentrációsávban mozognak, az adagolás megfelelő, ha eltérnek, a dózist módosítani kell. A dózis nagysága és a szérumkoncentráció alakulása között lineáris összefüggés van. A napi egyszeri adagolásnál általában elegendő a minimumkoncentráció meghatározása, mivel a maximumkoncentrációt biztosítottnak tekinthetjük. Klinikai alkalmazás. Az aminoglikozidok indikációja: olyan bakteriális fertőzések, amelyekben az aminoglikozidok várhatóan hatékonyak, és más, kevésbé toxikus szertől eredmény nem remélhető. A streptomycinttoxicitása és az ellene kialakult bakteriális rezisztencia miatt csak másodvonalbeli antituberkulotikumként alkalmazzuk. Néhány egyéb speciális indikációja: brucellosis (kombinációban), gentamicinrezisztens, de streptomycinérzékeny enterococcus-infekciók (β-laktámmal kombinálva). Az ún. modern aminoglikozid-származékok (gentamicin, tobramycin, netilmicin, amikacin) alkalmazási területe a cefalosporinok, fluorokinolonok megjelenésével ugyan visszaszorult, azonban erélyes antibakteriális hatásuk, az említettek ellen kialakuló rezisztencia miatt ma is nélkülözhetetlen antibiotikumok. Mai szemléletünk szerint aminoglikozidokat önmagukban már csak húgyúti infekciók kezelésére alkalmazunk, az összes többi indikációban kombináció tagjaként használjuk. A kombinációs partner lehet (és ez a leggyakoribb) egy βlaktám-antibiotikum, anaerob ellen ható gyógyszer vagy egyéb antibiotikum is. A spectinomycin az aminoglikozidokhoz közelálló aminociklitolszármazék. Bár hatékony számos Gram-pozitív és Gram-negatív kórokozóval szemben, gyakorlatilag a penicillinallergiás vagy -rezisztens gonorrheafertőzésekben adják. Aminoglikozidok Az aminogliozidok igen értékes antibiotikumok, de alkalmazásuk jártasságot és figyelmet kíván.



•Antibakteriális hatásuk monoterápiában csak az aerob Gram-negatív baktérumok egy részére terjed ki. •Monoterápiában a húgyúti infekciókon kívül ma már egyetlen kórképben sem alkalmazzuk őket, mindig kombináció tagjaként, többnyire β-laktámmal együtt használjuk. •Antibakteriális hatásuk koncentrációfüggő. •Az endocarditis kivételével ma már minden kórképben napi egyszeri dózisban alkalmazzuk. •Minden olyan patofiziológiás állapot, ami befolyásolja a szervezet extracelluláris vízterének nagyságát és a renalis eliminációt, befolyásolja az aminoglikozidok szérumkoncentrációjának alakulását is. •Klinikailag releváns toxicitás akkor jelentkezik, ha vagy a szokásosnál nagyobb dózisban, vagy hosszabb ideig, vagy helytelenül adagoljuk. •Súlyos kórképekben, toxicitásra prediszponáló szituációban a szérumszint monitorozása és a dozírozás ennek alapján való módosítása mindenhol elérhető és alapvető gyógyszerterápiás követelmény. Indikáció monoterápiában. Komplikált húgyúti infekciók. Indikáció kombinációban •Nozokomiális pneumonia, bőr-, lágyrész-infekciók. •Ismeretlen kórokozójú septicus állapotok (széles spektrumú β-laktámmal), neutropeniás betegek lázas epizódjai (Pseudomonas-ellenes β-laktámmal). •Intraabdominális infekciók (metronidazollal vagy clindamycinnel), kismedencei infekciók (clindamycinnel vagy β-laktamáz-stabil aminopenicillinnel). •Célzott terápiában súlyos infekciók esetén bizonyított, klinikailag releváns szinergista hatás elérésére: –Enterococcus ellen (ampicillinnel vagy a kórokozó ampicillin rezisztenciája esetén vancomycinnel) –Streptococcus-, Staphyloccus-endocarditis esetén (penicillinszármazékkal) –Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas putida, Morganella morgagni, Citrobacter spp., Serratia marcescens (adott esetben Pseudomonas-ellenes β-laktámmal) okozta infekciókban –első választandó gyógyszernek tekinthetőaz aminoglikozid Citrobacter diversus, Morganella morgagni, Pseudomonas putida, Yersinia enterocolitica okozta sepsis esetén (kombináció tagjaként) Enterococcus infekciók kezelésében a gentamicin a leghatékonyabb származék, ez az első választandó antibiotikum ampicillinnel kombinálva. Az aminoglikozidok közül a gentamicin tekinthető alapszármazéknak. Magyarországon jelenleg a tobramycin és a gentamicin között nincs jelentős aktivitásbeli különbség a Pseudomonas aeruginosa kivételével, amely ellen a tobramycin hatékonyabb. Feltehetően érzékeny baktérium esetén célszerű ezeket a származékokat alkalmazni, de súlyosabb infekciókban, empirikus terápiában – figyelembe véve a hazai rezisztenciaviszonyokat – netilmicint, Pseudomonas aeruginosa lehetősége esetén pedig amikacint kell adni. A kombinációban elkezdett aminoglikozidot, ha a beteg állapota javul, és az izolált kórokozó érzékeny a kombinációs partnerre, akkor a felsorolt néhány, szinergén hatást igénylő baktérium kivételével, az aminoglikozidot el lehet hagyni. Az aminoglikozidok klinikai hatékonyságával kapcsolatban célszerű azt is tudni, hogy aktivitásuk abscessusban, a légutakban és a tüdőben, valamint az epében – kedvezőtlen mikromiliő miatt – kisebb lehet a vártnál.

2.1.6. Glycopeptidek A glycopeptidek közül jelenleg a humán gyógyászatbanalkalmazott szerek: vancomycin•, teicoplanin•. A vancomycin 1958-ban került forgalomba mint Staphylococcus-ellenes antibiotikum, de alkalmazását a következő évtizedben háttérbe szorították a Staphylococcus ellen jól ható penicillinek és cefalosporinok. 935 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


Klinikai jelentősége a hetvenes évek második felében kezdett nőni, ami a methicillinrezisztens és így βlaktámmal nem kezelhető Staphylococcus (MRSA) infekciók egyre nagyobb számának volt köszönhető. A nyolcvanas években szintetizálták a másik származékot, a teicoplanint is. Újabb származék a dalbavacain, mely hasonló spektrummal rendelkezik, mint a vancomycin és a teicoplanin, azonban nagyobb hatékonyságot mutat számos Gram-pozitív baktériummal szemben, többek között a meticillinés vancomycinrezisztens Staplyococcus aureus (MRSA, VRSA) ellen. Igen hosszú (6–11 nap) a felezési ideje. Klinikai kipróbálás alatt van. A telavancin ugyancsak a vancomycinnel szemben csökkent érzékenységet mutató Gram-pozitív bakteriumok ellen hatásos. Kémia. A glycopeptidek bonyolult szerkezetű, nagy glikoproteinmolekulák. Hatásmechanizmus. A glycopeptidszintézis gátlásával a baktériumsejtfal felépítését akadályozzák, korábbi fázisban, mint a β-laktámok. Az antibakteriális hatás elsősorban időfüggő. Antimikrobás hatásspektrum. A glycopeptidek baktericid hatásúak a Staphylococcusaureus és S. epidermidis methicillinérzékeny és -rezisztens törzseire egyaránt. Megjegyzendő ugyanakkor, hogy a methicillinérzékeny staphylococcusokkal szemben a glycopeptidek kevésbé hatékonyak, mint a β-laktámok. Hatnak a diphtheroidokra, köztük a Corynebacterium jeikeumra, a streptococcusokat nagyobb koncentrációban gátolja, mint a staphylococcusokat; az enterococcusok ellen csak bakteriosztatikus hatás érhető el. Aktívak a clostridiumok ellen, beleértve a C. difficilét, továbbá propionibacteriumokra, B. anthracisra, Listeriára. Gramnegatívokra hatástalanok. Aminoglikozidokkal szinergista hatásúak staphylococcusok és E. faecalis ellen. Rezisztencia. A glycopeptidek ellen kialakuló rezisztencia szerencsére ma még viszonylag ritka. A rezisztencia alapja a baktérium sejtfalát alkotó egyik aminosav megváltozása, aminek következtében a vancomycin nem tud kötődni. A változást indukáló gén valószínűleg plazmidmediált. Rezisztenciát ma még csak elsősorban az enterococcusok között lehet találni, de 1997-ben már izolálták az első, vancomycinnel szemben csökkent érzékenységet mutató Staphylococcus aureust, és 2002-ben az első, teljes mértékben rezisztens törzset is. A vancomycinrezisztens Staphylococcus törzsek ellen a linezolid (oxazolidinonszármazék) hatékony lehet. A teicoplanin in vitro valamelyest gyengébb Staphylococcus-ellenes és kifejezettebb Enterococcus-ellenes aktivitással rendelkezik. A teicoplanin lehet hatékony olyan enterococcusokkal szemben is, amelyek vancomycinre rezisztensek. Farmakokinetika. A vancomycin és a teicoplanin farmakokinetikája között jelentős különbség van. A vancomycin a béltraktusból nem szívódik fel, im. szövetizgató, így iv. adagoljuk. Eloszlási tere nagy, behatol a peritonealis, a pleuralis, a synovialis folyadékba. Epébe minimális mennyiség kerül, epefertőzések kezelésére nem alkalmas. Az ép agyhártyán nem jut keresztül, meningitisben azonban megjelenik a liquorban. A vancomycin a vesén át ürül, felezési ideje jó veseműködés esetén 6 óra. A vizeletben a bevitt adag 80–90%-a található. Veseelégtelenségben a féléletidő hosszabb, anuriában 7,5 nap; nem dialyzálható. Napi dózisát a vesefunkcióhoz kell igazítani. Anuriában, illetve dialysiskor heti egy alkalommal adott 1 g elegendően nagy koncentrációt biztosít. A jelenleg elfogadott álláspont szerint minimumkoncentrációját 15–20 mg/l között célszerű tartani. A szérumszint monitorozása szükséges jelentősen beszűkült vagy változó vesefunkció, tartós terápia, aminoglikoziddal vagy amphotericinnel való kombináció, idős beteg, akut cardiovascularis elégtelenség esetén. A vancomycin igen hatékony antibiotikum a Clostridium difficile okozta hasmenésben, azonban fontos tudni, hogy ebben a kórképben a vancomycin csak szájon át beadva hatásos. A teicoplanin iv. és im. is adható, 90–95%-ban kötődik a szérumfehérjékhez, felezési ideje hosszú (40–70 óra), ami lehetővé teszi napi egyszeri adását. Vesén át ürül, veseelégtelenségben az adag csökkentendő. Mellékhatások. A vancomycin – az orvosi közhiedelemmel szemben – kevés mellékhatással rendelkezik. A legfontosabb ezek közül a red-man szindróma és a potenciális nephrotoxicitas. Red-man szindróma. A vancomycin direkt hisztaminfelszabadító hatásának következménye, ami a felső testfélre terjedő flush-t, esetleg tenzióesést okoz. A jelenség a vancomycin beadásának sebességétől függ, csak a 936 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


javasoltnál gyorsabb beadás, különösen bolusban való injektálás esetén lép fel. A vancomycin előírásnak megfelelő, lassú beadása esetén (1 g minimálisan 60 perces infúzióban) a jelenség nem lép fel. Nephrotoxicitas. Elsősorban a következő szituációkban jelentkezik: idős beteg, aminoglikoziddal együttadása, tartós adagolás, nagy szérum-vancomycinkoncentráció, akut cardiovascularis elégtelenség. Nyilván ezek azok a klinikai szituációk, amelyek szérumszint-monitorozást tesznek szükségessé. Egyéb mellékhatás (így ototoxicitas, neutropenia, thrombocytopenia) rendkívül ritka. A teicoplanin az eddigi vizsgálatok szerint nem idéz elő red-man szindrómát, és alkalmazása során a vesetoxicitas is kivételes. Klinikai alkalmazás. A vancomycin nélkülözhetetlen antibiotikum, melyre ugyan viszonylag ritkán van szükség, de akkor alig van alternatívája. Indikációs területe: bizonyított vagy valószínű methicillinrezisztens Staphylococcus aureus vagy Staphylococcus epidermidis (MRSE) okozta súlyos infekció (endocarditis, intravénás kanülhöz, shunthöz kapcsolódó sepsis, posztoperatív infekció, CAPD-hez kapcsolódó peritonitis stb.), ampicillinrezisztens Enterococcus-infekciók (gentamicinnel kombinálva), Streptococcus pneumoniae meningitis vagy annak gyanúja. Vancomycint pseudomembranosus colitisben akkor adunk, ha az infekció metronidazolra nem reagál, vagy súlyos, életveszélyes kórformáról van szó. Perioperatív profilaxisként akkor javasolt, ha a helyi körülmények ismerete alapján MRSA, MRSE infekció reális lehetőségével kell számolni. A teicoplanin alkalmazása indokolt lehet, ha a vancomycin toxicitása hátrányos a beteg számára, így például egyéb potenciálisan nephrotoxicus gyógyszerek adásának szükségessége, jelentősen károsodott vesefunkció és a monitorozás lehetőségének hiánya stb. Glycopeptidek A glycopeptidek szűk indikációs területen alkalmazott, jelenleg nélkülözhetetlen antibiotikumok. •Hatásspektrumukba csak a Gram-pozitív baktériumok tartoznak. •Antibakteriális hatásuk gyengébb a penicillinekénél, ezért minden olyan esetben, amikor a kórokozó érzékeny penicillinszármazékra, a glikopeptid kontraindikált. •Elsődleges indikációs területük az MRSA vagy penicillinre nem érzékeny Enterococcus-infekció. •Teicoplanin akkor választandó vancomycin helyett, ha az utóbbi potenciális toxicitása megfontolandó szempont a gyógyszerterápiában. •A leggyakoribb vancomycin-mellékhatás, a red man szindróma elkerülhető, ha az antibiotikumot a gyógyszerelőiratban foglaltaknak megfelelően alkalmazzuk.

2.1.7. Makrolid antibiotikumok Az első klinikailag jelentős makrolidot, az erythromycint 1952-ben hozták forgalomba, ekkor még penicillinallergiás betegek alternatív gyógyszereként. A csoport kiterjedt alkalmazása és igazi fejlődése a hetvenes évekre tehető, amikor kiderült, hogy az első választandó antibiotikum az akkor megismert legionellosis kezelésében, és felismerték az ún. atípusos kórokozók (mycoplasmák, chlamydiák) klinikai jelentőségét. Azóta számos új származék került forgalomba, melyek az erythromycinhez képest kevesebb mellékhatással, adott esetben jobb hatásspektrummal és/vagy kedvezőbb kinetikai tulajdonságokkal rendelkeznek. A makrolidok kutatása során kifejlesztett, hasonló struktúrával rendelkező streptograminokat és az egyik új alcsoportot, a ketolidokat is célszerű a makrolidok fejezetében tárgyalni. Az azalidek közé tartozó azithromycint a szorosan vett makrolidcsoporton belül tárgyaljuk. Kémia. A makrolid elnevezés a csoport alapvegyületére, a makrociklusos laktongyűrűre utal. Az egyes származékok részben a laktongyűrű nagyságában (14, 15 vagy 16 tagú), részben a hozzá kapcsolódó cukormolekulákban térnek el egymástól.



Az erythromycin-molekula savérzékeny, a gyomorban bomlik. A leváló, mikrobiológiailag inaktív komponensek egyike, az anhidrohemiketál felelős az erythromycin gyomor–bél rendszeri mellékhatásaiért. Sók, észterek, saválló bevonatok, mikrokapszulázás alkalmazásával e tünetek mérsékelhetők, de megmaradtak. A kémiai szerkezet célzott változtatásával azonban sikerült kedvezőbb farmakokinetikájú, jobban tolerálható, majd szélesebb spektrumú származékokat is előállítani. A makrolidokat a laktongyűrűben lévő szénatomok száma szerint szokás felosztani, így megkülönböztetünk 14, 15, 16 szénatomszámú makrolidoket. A 15-s szénatomszámú származékok közül az azithromycinben nitrogén helyettesít egy szénatomot, ezzel tulajdonképpen egy új alcsoportot, az azalideket képezve. A ma Magyarországon forgalomban lévő makrolidok felosztását az 53.11. táblázat mutatja.

12.15. táblázat - 53.11. táblázat A makrolidok felosztása A gyűrű szénatomszáma

Természetes

Félszintetikus

antibiotikum 14

erythromycin

roxithromycin dirithromycin clarithromycin

15 16

azithromycin spiramycin



josamycin Hatásmechanizmus. A makrolidok a 70S riboszóma-alegység 50S összetevőjéhez kötődve akadályozzák a baktérium fehérjeszintézisét. A makrolidok általában bakteriosztatikusak, de bizonyos inoculumszámig baktericidek lehetnek az A csoportú streptococcusok, S. pneumoniae, C. diphtheriae, B. pertussis ellen. Hatásspektrum. A makrolidok számos Gram-pozitív és Gram-negatív baktérium ellen hatékonyak. Nem hatnak a bélbaktériumokra és a Pseudomonas aeruginosa ellen, mivel nem tudnak áthatolni azok sejtfalán. Antibakteriális hatásuk időfüggő. A makrolidok hatékonyak a staphylococcusok, streptococcusok ellen, bár a rezisztencia kialakulása jelentősen csökkentette klinikai értéküket. Magyarországon a Streptococcuspyogenes mintegy 10%-a rezisztens a makrolidokra, a Streptococcus pneumoniae rezisztenciája 35% körüli. Fontos tudni, hogy Streptococcus pneumoniae esetében a makrolidok között teljes keresztrezisztencia van. A M. catarrhalis, a H. ducreyi, a B. pertussis, a Corynebacterium diphtheriae, campylobacterek, a H. pylori érzékeny makrolidokra, a H. influenzae törzseknek mintegy a fele. Az azithromycin és a clarithromycin 14-OHmetabolitja aktívabb H. influenzae ellen. A makrolidok spektrumába tartoznak még a szájflóra anaerobjai, a P. acnes törzsek és a T. pallidum is. Az atípusos kórokozók közül a chlamydiák (C. pneumoniae, C. trachomatis, C. psittaci), a Mycoplasma pneumoniae, a Legionella pneumophila és az Ureaplasma urealyticum érzékenyek, és rezisztencia eddig nem jelent meg. Az egyes makrolidszármazékok között – az általánosságon túlmenően – jelentős különbségek vannak. Az erythromycin•, a roxithromycin•, a josamycin, a spiramycin•, a dirithromycin aktivitása azonos az említett kórokozókkal szemben, míg a clarithromycin• hatékonyabb a Gram-pozitívok, az azithromycin• a Gramnegatívok ellen. Röviden kiemelendő, hogy spiramycin hatékony lehet toxoplasmosisban, clarithromycin H. pylori és Mycobacterium avium ellen, az azithromycin Borrelia burgdorferivel szemben. Rezisztencia. A Gram-negatív bélbaktériumok természetes rezisztenciával rendelkeznek valamennyi makrolid ellen. A szerzett rezisztencia lehet efflux, inaktiválás és kötőhelyváltozás következménye. A rezisztenciatípustól függően a rezisztencia vonatkozhat csak a makrolidokra, illetve más rokon antibiotikum-csoportokra is. Farmakokinetika. Az erythromycin a gyomorsav hatására bomlik, az újabb származékok savállók, felszívódásuk jobb: a roxithromyciné szinte teljes, míg a clarithromycin biológiai hasznosulása 55%, az azithromyciné 37%. A clarithromycin részben metabolizálódik, az aktív 14-OH-metabolit antimikrobás hatása hozzáadódik az alapvegyületéhez. A roxithromycin szérumszintje a legmagasabb. Az azithromycin szérumszintje igen alacsony (<1 mg/l), szöveti, sejten belüli szintje magas; az adagolás befejezése után ürül az intracelluláris térből, 48–50 órás félidővel. Az egyes készítmények adagjait és farmakokinetikai paramétereit a 53.12. táblázaton mutatjuk be.

12.16. táblázat - 53.12. táblázat Makrolidszármazékok néhány kinetikai jellemzője és dozírozása Generikus Adott dózis mellett elért név csúcskoncentráció (felszívódás %-ban

dózis

(g) oralis bevitelnél) Erythromyc 0,25 per os in

t normális vese-

1/2

funkció/ szérumcsúc s anuria (óra)

Átlagos dózis (g) →napi max.

Veseelégtelenségben dózisintervallumok (óra) HD utáni dózis (g) Clcr 80–50 Clcr < 10 (ml/min)

(μg/ml) 0,1–2

1,5–2 /6

per os: 4 × 6 0,25–0,5 →2


6



Roxithromy 0,15 per os cin 0,3 per os

6

Clarithromy 0,5 per os cin (50–55)

2–3

12/~12

per os: 1–2 12–24 × 0,15–0,3 →0,3

24–48

5–7/22

per os: 2 × 12 0,25–0,5 →1

24

10

iv: 2 × 0,5 →2 Dirithromyc 0,5 per os in (6–14)

0,3–0,4

20–50/20–50 1 × →0,5

0,5 24

24

Azithromyc 0,5 per os in (35–40) 0,5 iv.

0,09–0,44

11–14 szérum

1 × 0,5 3 24 napig →0,1

24


3,63 72 szöveti

Spiramycin 1 per os (33–40)

0,96

5–6

2–4 × 0,5–1 6–12 →4–5

Josamycin (> 90)

0,65

0,9–2

per os: 2–3 6–12 × 0,5–1 →3

0,5 per os

A makrolidok farmakokinetikája időskorban és beszűkült veseműködés esetén lényegileg nem változik, az adagot nem kell csökkenteni. Májelégtelenségben kisebb adag ajánlott. Valamennyi származék terápiás szintet ér el a szövetekben, koncentrációjuk sejten belül is nagy, elősegítik a fagocitált kórokozók elölését, ami klinikai hatékonyságukat különösen intracelluláris kórokozók (Legionella, Chlamydia) ellen növeli. Mellékhatások. A makrolidok atoxikus, biztonságos szerek, de nem mentesek a mellékhatásoktól. Az erythromycin számos kellemetlen tünetet okoz, elsősorban gyomor–bél panaszokat (hányiger, hányás, hasmenés, rossz szájíz), amelyeket az anhidrohemiketál-metabolit motilinszerű hatása okoz: nem ritka, hogy emiatt a kezelést meg kell szakítani. Egyidejű étkezéssel a panaszok csökkenthetők, de ilyenkor az erythromycin felszívódása csökken. A gyomor-bél tünetek parenteralis adáskor is jelentkezhetnek. Cholestaticus hepatitis előfordul, de rendkívül ritka. Az újabb készítmények kevesebb mellékhatást okoznak: roxithromycin adásakor 3–4%-ban, clarithromycin után 7%-ban találtak gyomor–bél panaszokat. Allergiás bőrjelenségek, eosinophilia, továbbá idegrendszeri tünetek (fejfájás, szédülés) gyakorisága egyik makrolid esetében sem haladja meg az 1–2%-ot. Klinikai alkalmazás. A klasszikus makrolidszármazék, az erythromycin több mint 40 éve alkalmazott antibiotikum, antibakteriális profilja hasonló a penicillinekéhez, alternatív szer penicillinallergia esetén. Antibakteriális hatását a korai származékok nem szárnyalták túl, különbséget hozzá képest igazán csak a clarithromycin és az azithromycin jelentett. Az erythromycin alkalmazásával kapcsolatban azonban állandó gondot jelentett a sok mellékhatás, a rossz oralis felszívódás és a gyógyszer-interakciók. Az erythromycin elsősorban a légúti infekciók kezelésében alkalmazható antibiotikum, de a H. influenzae ellen mutatott gyenge aktivitás és újabban a Streptococcus pneumoniae rezisztenciája megkérdőjelezi terápiás értékét e kórokozók ellen. Az otthon szerzett légúti infekciókban legnagyobb terápiás értéke az intracellularis, illetve atípusos kórokozók, a Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae és a Legionella speciesek ellen mutatott aktivitás. Indikációs területe az otthon szerzett felső és alsó légúti infekciók (tonsillopharyngitis penicillinallergiás betegben, atípusos kórokozók okozta otthon szerzett pneumonia, legionellosis) kezelése. Campylobacter jejuni 940 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


gastroenteritis, enyhe bőr-, lágyrész-infekciókban alkalmazható. Ritkább speciális indikációja az urethritis (Chlamydia-urethritis gyanúja esetén), lymphogranuloma venereum, gonorrhoea,bacillaris angiomatosis. Az erythromycin-terápia sikertelenségéhez sok esetben hozzájárulhat a sok mellékhatás, illetve a gyógyszer rendetlen szedése. A spiramycin speciális alkalmazási területe, elsősorban Európában, a terhességi toxoplasmosis. A clarithromycin, illetve a szervezetben keletkező aktív metabolit hatékonyabb az erythromycinnél H. influenzae, Helicobacter pylorival szemben, és aktív a Mycobacterium avium ellen. Aktivitása alapján a makrolidok közül a választandó származék ulcus, B típusú gastritis kezelésére. Az azithromycin speciális farmakokinetikájával tűnik ki a makrolidok közül. A gyógyszer a gastrointestinalis felszívódás után a szérumból az intracellularis térbe áramlik, macrophagokban, granulocytákban, fibroblastokban a szérumszint több százszorosát érheti el. Ez a speciális kinetika teszi lehetővé, hogy 3 napos gyógyszerbevitellel 5–7 napos terápiás periódust biztosítsunk. Az azithromycin hatékonyabb a Gram-negatívokkal szemben, mint az erythromycin, ez különösen jelentős a H. influenzae esetében. A vizsgálatok szerint Chlamydia trachomatis infekcióban egyszer adott 1 g megfelelő aktivitású. Alkalmas korai Lyme-kór kezelésére. A makrolidok közül újabban az azithromycin vagy a clarithromycin a választandó antibiotikum legionellosis kezelésére. Gyógyszerkölcsönhatások. Az erythromycin a citokróm P-450 enzimekkel stabil komplexet alkot, ezen keresztül gátolja néhány más gyógyszer metabolizmusát (theophyllin, carbamazepin, disopyramid, cumarin, cyclosporin, bromocriptin). E szerek adagját csökkenteni kell, ha a beteg szedésük közben erythromycinre szorul. Az újabb makrolidok (például azrythromycin) kevésbé vagy egyáltalán nem okoznak klinikailag értékelhető interakciókat a felsorolt gyógyszerekkel. Makrolidoknak ergotamin alkaloidokkal való együttadása ergotismus veszélye miatt ellenjavallt. Makrolidok •Atoxikus, terhességben is alkalmazható antibiotikumok. •A Streptococcus pneumoniae ellen a makrolidok között keresztrezisztencia van – ez nem vonatkozik a streptograminokra és a ketolidokra. •A korai származékok hatékonysága a H. influenzae ellen minimális, a clarithromyciné és az azithromyciné megfelelő. •Az atípusos kórokozókkal szemben hatékonyságuk azonos. •Az erythromycinre sok mellékhatás és gyógyszer-interakció jellemző, a modern származékoknál ezek nem jelentenek problémát. •Legfontosabb indikációs területük az atípusos baktériumok okozta infekciók. 2.1.7.1. Streptograminok Kémia. A streptograminok természetes ciklikus peptidek. Két, szerkezetében különböző molekulacsoportból (A és B) állnak, melyek közül a legfontosabb a pristinamycin II A illetve a pristinamycin IA. Ezek tisztított és vízoldékony származéka a quinupristin és a dalfopristin, fix kombinációjuk néhány éve került forgalomba mint más antibiotikumokra már rezisztens Gram-pozitív kórokozókra jól ható antibiotikum. Hatásspektrum. A két komponens egymás hatását fokozva bactericid hatású számos Gram-pozitív baktériummal szemben: methicillinrezisztens Staphylococcus, penicillin-rezisztens Streptococcus pneumoniae, vancomycinrezisztens Enterococcus faecium. A kombináció nem hat az Enterococcus faecalisra. Farmakokinetika. Csak intravénásan alkalmazható antibiotikum. A beadott gyógyszer a macrophagokban kumulálódik, az intracelluláris koncentráció a szérumszint 30–50-szeresét éri el. Fehérjekötődésük 90%. Nem jutnak be a központi idegrendszerbe. A májban metabolizálódnak, és 80%-ban az epével ürülnek. Eliminációs felezési idejük különbözik: a quinupristiné 3 óra, a dalfopristiné 1 óra.



Mellékhatások. Ritkán phlebitis, arthralgia, myalgia fordul elő. Phlebitist okozó hatásuk miatt centrális vénás kanülön keresztül célszerű őket adagolni. Adagolás. 7,5 mg/ttkg 8 óránként. Veseelégtelenségben dozírozásuk változatlan. Gyógyszer-interakció. Gátolhatják a citokróm P-450 rendszerben metabolizálódó gyógyszerek lebomlását. Klinikai alkalmazás. A multirezisztens Gram-pozitív baktériumok (vancomycinrezisztens staphylococcusok és enterococcusok) célzott terápiája.

okozta

súlyos

infekciók

2.1.7.2. Ketolidok Kémia. A ketolidok a 14 szénatomszámú makrolidok továbbfejlesztéseként szintetizált új antibiotikum-csoport. Elnevezésüket a laktongyűrű 3-as helyén lévő ketocsoportról kapták. A ketolidok közül eddig egy származék, a telithromycin került forgalomba. Magyarországon nincs forgalomban. Hatásmechanizmus. A baktériumok riboszómájának 50S alegységéhez kötődik, gátolja a proteinszintézist. Kötődése 10–20-szor erősebb a makrolidokénál, aminek következményeként hatékony a makrolidrezisztens törzsekre is. Baktericid hatású. Az antibakteriális hatás koncentrációfüggő, posztantibiotikum-effektusa hosszú, koncentrációtól függően 1–8 óra. Antibakteriális spektrum. A telithromycin antibakteriális spektruma megegyezik a makrolidokéval, beleértve a makrolidrezisztens törzseket is (Gram-pozitív coccusok, légúti infekciókat okozó Gram-negatív pálcák és az atípusos, illetve intracelluláris kórokozók). Farmakokinetika. A telithromycin a bélből jól szívódik fel, biológiai hasznosulása 57%, étkezés nem befolyásolja felszívódását. Nagy szöveti koncentrációt ér el, a macrophagokban, a granulocytákban kumulálódik. A beadott gyógyszer 70%-a metabolizálódik, a székletben változatlan formában 7%, a vizeletben 13%-ban ürül. Eliminációs felezési ideje 9–10 óra. Beszűkült vese- és károsodott májfunkció esetén eliminációs felezési ideje valamelyest megnő, de ez nem olyan mértékű, hogy kumulációhoz vezessen. Mellékhatások. Gyógyszer-interakciók. A leggyakoribb a hasmenés (13%), ritkábban émelygés, hányinger is előfordul. A mellékhatások többnyire enyhék, bár újabban súlyos májkárosító hatásról számoltak be. A telithromycin csak kevés interakcióban vesz részt, ezek a következők: a ketoconazol, az itraconazol a telithromycin szérumszintjét emeli, míg telithromycinnel együtt adva megemelkedik a cisaprid, a simvastatin, a midazolam szérumkoncentrációja. Adagolás. Felnőtteknek 800 mg naponta egyszer. Klinikai alkalmazás. Az eddigi vizsgálatok eredménye alapján azonos értékűnek bizonyult az otthon szerzett, nem komplikált felső-alsó légúti infekciókban a többi alkalmazott antibiotikuméval. Ugyanakkor hatásosnak bizonyult makrolidrezisztens S. pneumoniae, illetve S. pyogenes okozta kórképekben. Indikációs terület: felső légúti infekciók (sinusitis, otitis, tonsillopharyngitis), közösségben szerzett pneumoniák, krónikus bronchitis akut exacerbatiója. Májkárosító hatása miatt felvetődött az indikációs terület szűkítése a pneumoniákra.

2.1.8. Tetracyclinek Streptomycesek által termelt, kiterjedten használt, széles spektrumú antibiotikum-csoport. Rendszeres talajminta-vizsgálatok eredményeként fedezték fel 1948-ban a chlortetracyclint, 1950-ben az oxytetracyclint. A kémiai struktúra tisztázása óta beszélünk tetracyclincsoportról, amelynek tagjai a felsoroltakon kívül: a tetracyclin, a demeclocyclin és a félszintetikus további származékok, a metacyclin, a doxycyclin és a minocyclin. E származékok közül Magyarországon az oxytetracyclin• és a doxycyclin• került forgalomba. Hatékonyságuk az alkalmazás során jelentősen csökkent, a rezisztens törzsek aránya nőtt.



Hatásmechanizmus. A sejten belül a tetracyclinek a 30S riboszómához kötődnek, akadályozzák az aminosavak kapcsolódását a növekedő peptidlánchoz, tehát a fehérjeszintézist gátolják. Antibakteriális hatásuk bakteriosztatikus, az egyes származékok antibakteriális hatása között csak minimális különbségek vannak. Rezisztencia. A tetracyclinek ellen kifejlődő áteresztőképességének csökkenésén alapul.

rezisztencia

plazmidos

jellegű,

a

sejtmembrán

Hatásspektrum. Bevezetésük idején igen hatékonyak voltak a Gram-pozitívok közül a staphylococcusok, a streptococcusok ellen, ma e törzsek 30–40%-a rezisztens. A Gram-negatívok közül az E. coli, a Klebsiella spp., az Enterobacter spp. 30%-a, a Proteus mirabilis több mint 90%-a rezisztens. A H. influenzae viszonylag érzékeny maradt (6% rezisztens). Ezzel szemben a tetracyclinek változatlanul hatékonyak a chlamydiák, a mycoplasmák, a rickettsiák, a treponemák, az Ehrlichia spp., az Actinomyces israelii, a Pasteurella multocida, a Vibrio spp.-kel szemben. Farmakokinetika. Az oxytetracyclin (tetracyclin és chlortetracyclin) a rövid hatású származékok (felezési idő 6–8 óra) közé tartozik. A béltraktusból a bevitt gyógyszer 70%-a szívódik fel, oralis dózisa viszonylag nagy (2 g/24 h). Elsősorban a vesén keresztül ürül, eliminiációs felezési ideje 8 óra körül van. Beszűkült vesefunkció esetén a gyógyszer eliminációja elhúzódik, toxicitás léphet fel, ezért adása ilyen betegekben kontraindikált. Közepesen hosszú hatású származékok a demeclocyclin és a metacyclin (felezési idő 12 óra). A doxycyclin (minocyclin) a tetracyclinek között az ún. hosszú hatású származékok közé tartozik (felezési idő 16–18 óra). Adható parenteralisan és per os egyaránt. A szájon át adott gyógyszer gyakorlatilag tökéletesen felszívódik, a szervezetben igen jól oszlik meg. Fehérjekötődése nagymértékű, az epében a szérumszint 5–20szorosát éri el. Eliminációs felezési ideje 18 óra, ami napi egyszeri adagolást tesz lehetővé. A vesefunkció beszűkülése nem befolyásolja eliminációját, beszűkült vesefunkciónál a doxycyclin aktív transzporttal a bélbe választódik ki. Az elmondottak következménye, hogy a doxycyclin dózisát időskorban, illetve vesebetegek kezelése esetén nem kell módosítani. Mellékhatások Kelátképzés. A tetracyclinek kémiai szerkezetük miatt kelátképzők, azaz több vegyértékű fémekkel oldhatatlan komplexet képeznek. E kémiai tulajdonság hatáscsökkentő interakcióra vezet vas, magnézium, kalcium, alumínium együttadása esetén, mert ilyenkor a béltraktusban keletkező kelát a felszívódást rontja. A kelátképzés következménye az is, hogy a tetracyclin a fejlődő csont kalciumához kötődik, ami magzatban, 8 év alatti gyermekben fog- és csontfejlődési zavarhoz vezet. Ezért terhesnek, kisgyermeknek adásuk ellenjavallt, illetve csak olyan fertőzések estében adhatók, amelyekben más antibiotikum nem hatásos. Doxycyclin adásakor a kelátképzés jelentősége kisebb, feltehetően a kisebb adag miatt. Gyomor–bél rendszer. Az oxytetracyclin rosszabb felszívódása miatt gyomor–bél panaszokat okozhat, doxycyclin adásakor ezeket nem észleljük. Doxycyclin mellékhatása viszont a nyelőcsőben keletkező fájdalmas fekély, e ritkán előforduló szövődmény elkerülhető, ha a beteg elegendő (1–2 dl) folyadékkal veszi be a gyógyszert. Fotoszenzibilitást hoznak létre a populáció felében-harmadában. Terheseknek tetracyclin adása ellenjavallt. A tetracyclinek lejárati idejét gondosan be kell tartani; a lejárt készítmény tubularis acidosist, Fanconiszindrómát okozhat.



Klinikai alkalmazás. A rezisztencia mértéke a mindennapi gyakorlatban legfontosabb baktériumok között olyan nagy arányú, hogy a tetracyclinek ismeretlen kórokú lázas állapotok kezelésére már nem alkalmasak. Megállapítható, hogy bár elvesztették hatékonyságukat a „banális‖ kórokozókkal szemben, addig változatlanul fontos gyógyszerek speciális szituációkban. Indikációs területük is ennek megfelelően módosult: •Gyakori „általános‖ alkalmazási területek ma is: krónikus bronchitis akut exacerbatiója, atípusos pneumonia (Chlamydia psittaci!), STD (Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis), kismedencei infekciók (kombinációban Gram-negatívok ellen ható antibiotikummal), alsó húgyúti infekciók, illetve prostatitis (melyekben atípusos kórokozó gyanítható). •Speciális indikációs területek: Lyme-kór korai szakasza, visszatérő láz (Borrelia recurrentis), brucellosis (streptomycinnel kombinálva), tularaemia, bacillaris angiomatosis (Rochalimia henselae), actinomycosis, maláriaprofilaxis (mefloquinrezisztens P. falciparum lehetősége esetén). Adagolás. A doxycyclin szokványos dózisa 100 mg naponta egyszer vagy kétszer, oralisan vagy parenteralisan (iv.). Tetracyclinek A tetracyclinek alkalmazási területe alapvetően megváltozott: •Annak ellenére, hogy a legszélesebb spektrumú, antibiotikum-csoportok közé tartozott, ma már a másodlagos rezisztencia miatt csak speciális indikációkban használjuk. •A mindennapi gyakorlatban elsősorban az atípusos kórokozók ellen alkalmazott antibiotikumok. •Terheseknek és növekedésben lévő gyermekeknek nem ajánlottak (fog- és csontfejlődési zavarok).

2.1.9. Tigecyclin A tigecyclin széles spektrumú antibiotikum, a tetracyclin csoportba tartozik, a minocyclin 9t-butyl-glycylamido származéka. A tetracyclinek elleni rezisztencia részben aktív efflux mechnizmuson alapul, részben a riboszómális kötőhely megváltozásának tudható be. A tigecylinben lévő tömeges oldallánc e rezisztencia mechanizmusokat semlegesíti, így a tigecyclin hatékony a régebbi tetracyclinekre rezisztens törzsekkel szemben is. Hatásspektrum. Hatásspektruma széles, kiterjed mind a Gram-pozitivokra, mind a Gram-negatívokra. A tigecyclin azon túl, hogy visszanyerte a klasszikus tetracyclinek antibakteriális aktivitását, kiváló hatékonyságot mutat az olyan probléma baktériumokkal szemben is mint az MRSA, a vancomycin rezisztens enterococcusok vagy az ESBL-termelő Gram-negatívok. Hatékony a penicillennel szemben csökkent érzékenységű vagy rezisztens Streptococcus pneumoniae törzsekkel szemben. A Pseudomonas aeruginosa, mint fontos nozokomiális patogén kiesik spektrumából, és gyenge a tigecyclin aktivitása a proteus törzsekkel szemben. Az Acinetobacter baumanni ellen aktivitása nem tűnik annyira meggyőzőnek, hogy az e baktériumok okozta infekciók kezelésére ajánlani lehetne. Farmakodinámia. A tigecyclin bakteriosztatikus hatású. Postantibiotikus effektusa (PAE) a Gram-pozitív baktériumok ellen 2 és 5, a Gram-negatívok ellen 1 és 2 óra között mozog. Állatkísérleti modellek alapján a tigecyclin farmakodinámis hatása egyrészt a MIC feletti koncentráció időtartamának hosszával, részben a görbe alatti terület (AUC) és a MIC hányadosával jellemezhető. Tekintettel a tigecyclin hosszú postantibiotikus hatására és lassú eliminációjára dinámiás hatásának jellemzésére az AUC/MIC hányadost javasolják. Farmakokinetika. A tigecyclin csak parenterális alkalmazható, a jelenleg elfogadott dozírozása egyszeri 100 mg-os telítő dózis után 2 × 50 mg naponta. Ezzel a dozírozással 0,62 mg/l körüli egyensúlyi csúcskoncentráció érhető el, ilyenkor a görbe alatti terület értéke 3 mg.l/h körül mozog. Lassan ürül ki a szervezetből, eliminációs felezési ideje 22 óra. Mérsékelten kötődik a plazma fehérjékhez (70-80%-ban), jól oszlik el a szövetekben. A szérum koncentrációnál magasabb koncentrációt ér el az epében, bélfalban, tüdőben, alacsonyabbat a csontokban, synovialis folyadékban, liquorban, ascitesben. A tigecyclin 40%-a metabolizálódik, a beadott antibiotikum 60%-a az epével kerül a béllumenbe és a széklettel ürül. A vizelettel mintegy 32% választódik ki. Előrehaladott májbetegségben (Child-Pugh C) eliminácója csökken, eliminációs féléletideje 43%-kal nő.



Hasonlóan, csak kisebb mértékben lassul a tigecyclin eliminációja előrehaladott veseelégtelenségben is. Haemodialysissel nem távolítható el. Mellékhatások. A tigecyclin mellékhatásai közül a hányinger, hányás, hasmenés emelendő ki, hozzávetőlegesen 20-30, 10-20, illetve 7-10%-ban, súlyos formájuk mintegy 1-1,4%-ban fordul elő. Mintegy 5% körüli gyakorisággal jelentkezik thrombocytopenia, transaminase emelkedés. Vannak adatok arra, hogy a mellékhatások gyakoribbak magasabb tigecyclin szérum koncentráció esetén illetve nőkben. Klinikai alkalmazás. A tigecyclin komplikált bőr és lágyrész valamint intraabdominalis infekciók kezelésére törzskönyvezett antibiotikum. Alkalmazása javasolható olyan infekciókban, amelyekben az előbbiekben említett probléma kórokozók (MRSA, ESBL-termelő Gram-negatívok, enterococcusok) szerepe valószínű. Hatékonyságára vonatkozóan és szerepéről a mindennapi klinikumban még viszonylag kevés klinikai tapasztalat áll rendelkezésre.

2.1.10. Chloramphenicol Kiváló antibakteriális hatású, széles spektrumú antibiotikum, farmakokinetikája kitűnő, alkalmazását toxicitása korlátozza. A chloramphenicolt• 1947-ben fedezték fel; az ötvenes évek elejéig széles körben alkalmazták, majd felfigyeltek a szaporodó toxikus szövődményekre (aplasticus anaemia, „szürke bébi‖ szindróma). Szerepe az utóbbi két évtizedben folyamatosan csökkent, ami potenciális toxicitásának és az elleni kialakuló rezisztenciának köszönhető. Ma már alig van olyan indikáció, amelyben más, kevésbé toxikus antibiotikummal ne lenne helyettesithető. Kémia. A chloramphenicol egyszerű szerkezetű molekula (nitrobenzán, amelyhez diklórecetsav és propranolcsoport kapcsolódik); az egyetlen természetes eredetű antibiotikum, amelyet szintetikusan állítanak elő.

Hatásmechanizmus. A chloramphenicol a baktérium- (és kisebb mértékben az eukarióta sejt) fehérjeszintézisét gátolja. A sejtfalon könnyen jut át, a riboszóma 50S és 70S alegységéhez kötődik. A chloramphenicol az emlőssejtek mitokondriális fehérjeképzését is akadályozhatja, elsősorban a vörösvérsejtképzés érzékeny a chloramphenicolártalomra. Hatása bakteriosztatikus. Hatásspektrum. Hatékony a Gram-pozitív és Gram-negatív aerobokkal és anaerobokkal, rickettsiákkal, ehrlichiákkal, chlamydiákkal, spirochaetákkal szemben. Az eredetileg érzékeny Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok nagy része azonban már rezisztens, így például a staphylococcusok, a Streptococcus pneumoniae, a Klebsiella spp, a H. influenzae, a Salmonella typhi, a Shigella izolátumok, az anaerobok közül a Bacteroides fragilis. A rickettsiák és a chlamydiák megtartották érzékenységüket. Rezisztencia. Bakteriális rezisztencia egyfelől a membrán áteresztőképességének csökkenése, másfelől dezacetilálás révén jöhet létre; az utóbbi plazmidos eredetű, és együtt járhat más antibiotikum iránti rezisztenciával. Farmakokinetika. A szájon át adott chloramphenicol kitűnően szívódik fel, jól eloszlik a szervezetben, bejut az agyba (a liquorba, a tályogüregekbe is). A májban inaktív glukuroniddá konjugálódik, az epében aktív antibiotikum alig található. Metabolizálódása miatt a vizeletben a bevitt adagnak mindössze 5–10%-a mutatható ki aktív formában. Kiürülési félideje 4 óra. A szérumban a terápia során mért koncentráció 8–16 mg/l, a vizeletben 150–200 mg/l.



Igen jól penetrál: terápiás koncentráció mérhető pleuralis, peritonealis folyadékban, liquorban, agyban, üvegtestben. A placentán áthatol, a magzati szövetekbe is bejut. Kora- és újszülöttek glukuronidálási éretlenségük miatt nem képesek kellő inaktiválásra, az aktív chloramphenicol felhalmozódása okozza a „gray baby‖ tünetcsoportot. Mellékhatások. Gyógyszer-interakciók A csontvelő-toxicitás a legsúlyosabb mellékhatása: •Ennek egyik formája dózisfüggő (50 mg/kg/nap feletti dózis 1-2 héten át), direkt toxikus hatás, általában reverzibilis, legkorábban az erythropoesist érinti, a hemoglobinképzés csökkenéséhez, majd leukopeniához, thrombocytopeniához vezet. •Másik formája ritka (1/20 000 kezelés), nem dózisfüggő, viszont a tapasztalatok alapján irreverzibilis, többnyire végzetes vagy csak transzplantációval gyógyítható aplasiát okoz, ami rendszerint a kezelés után néhány héttel jelentkezik. Ez az a mellékhatás, amely miatt alkalmazása visszaszorult. • „Gray baby”-szindróma (hányás, hypothermia, szürke szín, shock, collapsus): újszülötteken alakulhat ki, mivel ekkor még a glükuronsavas konjugáció, következésképp a chloramphenicol detoxikációja nem kielégítő. Gátolja néhány gyógyszer lebomlását (warfarin, tolbutamid, phenytoin, ciclosporin) a májban. Klinikai alkalmazás. Potenciális csontvelő-károsító hatás, illetve a bakteriális rezisztencia miatt használata jelentősen visszaszorult. „Szokásos‖ infekcióban alkalmazása egyáltalán nem javasolt. Mivel igen kevés kivétellel más antibiotikummal jól helyettesíthető, szinte kizárólag csak alternatív gyógyszerként tartjuk számon speciális klinikai szituációkban. Indikációs terület: •Agytályog (ha metronidazol + cefalosporin nem hat). •Meningococcus-meningitisben, penicillin–cefalosporin allergia, ill. penicillinrezisztens meniningococcusinfekció esetén. •9 éven aluli gyermekek esetében rickettsiosis, melioidosis kezelésére. Adagolás. Felnőtteknek 500–1000 mg hatóránként, szájon át vagy iv. Chloramphenicol A chloramphenicolt a súlyos, potenciálisan végzetes mellékhatások (aplasticus anaemia) miatt néhány speciális indikáció kivételével nem használjuk.

2.1.11. Lincosamidok A lincosamidok szűk spektrumú, körülírt indikációjú antibiotikumok. Az első lincosamid, a lincomycin Streptomyces lincolensis tenyészetből előállított természetes antibiotikum. A clindamycin• a lincomycinnek továbbfejlesztett, félszintetikus (7-dezoxi-7-kloro-) származéka. A clindamycin hatékonyabb, kevesebb mellékhatást okoz, ezért ma már csak az utóbbi származékot használjuk. Kémia. A clindamycin egy aminosavból (transz-l-4-n-propilhigrinsav) és egy nyolc szénatomos kéntartalmú cukormolekulából (októz) áll.



Hatásmechanizmus. A clindamycin a baktériumok fehérjeszintézisét gátolja az 50S riboszóma alegységben; bakteriosztatikus hatású. A direkt antibakteriális hatás mellett fokozza a baktériumok opszonizációját is. Klinikumban is értékesíthető tulajdonsága egyes baktériumok (staphylococcusok, streptococcusok, clostridiumok) toxintermelésének gátlása. Mivel a clindamycin és a makrolidok közel azonos módon hatnak, a kettő hatása interferálhat egymással, együttadásuk nem ajánlott. A clindamycin ellen kialakuló rezisztencia leggyakrabban riboszóma-kötőhelyének megváltozáson alapszik. Keresztrezisztenciát mutathat a makrolidokkal, de ez csak bizonyos rezisztenciaformákra vonatkozik. A Bacteroides csoport elleni rezisztencia plazmidon kódolt és gyorsan átvihető egyik baktériumból a másikba. Hatásspektrum. A clindamycin a Gram-pozitív aerobok, valamint a Gram-pozitív és Gram-negatív anaerobok ellen hat. A Gram-negatív aerobokra nincs hatása. A staphylococccusokkal szemben mutatott aktivitása jó, de ma már a törzsek nem elhanyagolható arányban rezisztensek (Magyarországon Staphylococcus aureus 4%, Staphylococcus epidermidis 30%). A Streptococcus pyogenes kevesebb mint 1%-a rezisztens. A clindamycin igen hatékony az anaerobokkal szemben, és a klinikumban leginkább ezért alkalmazzuk. A Gram-pozitív anaerobok közül érzékenyek a clostridiumok, a streptococcusok, az Actinomyces, a Gramnegatívok közül például: Bacteroides fragilis, B. thetaiotamicron, B. vulgatus, Prevotella/Porphyromonas spp.,Fusobacterium spp., Gardnerella vaginalis. Hatékony a Chlamydia trachomatis ellen, viszont nem hat a Mycoplasma pneumoniaera. Terápiás aktivitásal rendelkezik a Plasmodium falciparum, a Toxoplasma gondii, a Pneumocystis carinii ellen. Farmakokinetika. A clindamycin szájon át adva jól, szinte teljesen felszívódik, étkezés ezt nem befolyásolja. A szérumban maximumát egy órával a bevétel után éri el. Felszívódás, illetve vénás adás után a clindamycin 20– 40 perc alatt eloszlik a szervezetben, terápiás szintet ér el biológiai folyadékokban és a szövetekben, intracellulárisan feldúsul a macrophagokban, a fehérvérsejtekben. A liquorba alig jut, központi idegrendszeri fertőzések kezelésére ezért sem alkalmas. A csontokban hatékony szint alakul ki. A placentán átjut. Kiürülési félidő 3 óra. A clindamycin nagyrészt a májban demetilálódik, és szulfoxiddá alakul; egyik metabolit sem aktív. A vizeletben a bevitt adagnak alig 10%-a található meg aktív formában, a nagyobb rész inaktív metabolitként. Jelentősen előrehaladott májbetegségben napi dózisát csökkenteni kell. Mellékhatások. Előfordul morbilliform rash, erythema multiforme, exanthemák. Ritkán neutropenia, agranulocytosis léphet fel. A májfunkciós értékek emelkedésével is lehet számolni, de ez többnyire csak a kolorimetriás módszerrel való interferencia következménye. A neuromuscularis transzmissziót gátolhatja, neuromuscularis blokkoló anyagok hatását erősítheti. Iv. adáskor vénagyulladás előfordulhat. Hasonlóan más antibiotikummal való kezeléshez, clindamycinadagoláshoz is társulhat hasmenés és a Clostridium difficile okozta pseudomembranosus colitis. Klinikai alkalmazás. A clindamycin legfontosabb klinikai alkalmazási területét az anaerob vagy aerob + anaerob vegyes infekciók adják. A felső és alsó légutak, a hasi szervek anaerob infekcióiban vagy diabeteses láb kezelésekor általában egy aerobokra jól ható másik antibitiokummal szokás kombinálni.



Újabb, igen fontos indikációja a toxikus shock szindróma, mivel kiderült, hogy gátolja a streptococcusok, staphylococcusok és clostridiumok toxintermelését. Ma streptococccusok és clostridiumok okozta lágyrészinfekcióban a penicillin + clindamycin kombinációt használjuk. A clindamycin magas csontszöveti szintje fontos antibiotikummá teszi az osteomyelitisek kezelésében (Staphylococcus vagy anaerob kórokozó esetén). Klinikai indikáció: •Krónikus alsó és felső légúti infekciók (aspirációs pneumonia, tüdőabscessus). •Odontogen infekciók. •Polimikrobás hasi infekciók (szekunder peritonitis, diverticulitis, kismedencei infekciók). •Bőr-, lágyrész-infekciók (diabeteses láb, gangraena, fasciitis), Gram-negatívra ható antibiotikummal kombinálva. •Osteomyelitis (Staphylococcus, illetve anaerobok által okozott), Toxoplasma-chorioretinitis. Adagolás. 50–300 mg per os vagy iv. hatóránként. Újszülötteknek 15–20 mg/ttkg/nap, gyermekeknek 20–40 mg/ttkg/nap a javasolt adag. Clindamycin •A Gram-pozitív aerobokra és a Gram-pozitív és -negatív anaerobokra ható antibiotikum. •Monoterápiában Gram-pozitívok okozta bőr-, lágyrész-, esetleg csontinfekciókban indikált. •Kombinált terápiában mint anaerobokra ható antibiotikum alkalmazható vegyes infekciókban.

2.1.12. Polymixinek (colistin) A polymyxinek természetes polypeptid antibiotikumok. A csoportba összesen öt természetes származék sorolható (A, B, C, D, E), ezek közül a polymyxin B és az E (colistin ) szulfometil származéka került klinikai alkalmazásra szisztémás infekciók kezelésére. Az alapmolekulák módosításával előállított szulfometil származékok kisebb antbakteriális hatással rendelkeznek, de kisebb toxicitásuk is. Közülük csak a colistimetát nátriumot használjuk. A polymyxin csoport az 50-es évek második felében került forgalomba mint Gram-negatív baktériumok ellen igen hatékony antbiotikumok. Akkor kiterjedt klinikai alkalmazásuknak a 60-as években megjelenő aminoglikozidok, majd kefalosporinok, kinolonok megjelenése vetett véget, melyek hasonlóan jó antibakteriális hatással, ugyanakkor jelentősen kisebb toxicitással rendelkeztek. A polymyxinek, elsősorban a colistin újbóli alkalmazását a 2000-es évek elejétől a kevésbé toxikus antibiotikum csoportok ellen kialakuló bakteriális rezisztencia kényszerítette ki, miután a polymyxinek aktívak maradtak és nincs új hatékony antibiotikum. Hatásspektrum. Az egyes polymyxinek hasonló antibakteriális spektrummal rendelkeznek. Nem hatnak a Gram-pozitivokra, de kiváló hatékonyságot mutatnak a Gram-negativokkal szemben, kivéve a Proteus specieseket. Rendszerint rezisztensek a Serratia marcescens és Borkholderia cepacia törzsek. Nincs keresztrezisztencia a polymyxinek és a többi most alkalmazott antibiotikumok között. Farmakodinámia. A polymyxinek a baktérium külső és cytoplazma mebránjának károsításával hatnak: kötődnek a setjfalban lévő lipopoliszaharidákhoz és foszfolipidekhez aminek következtében az ozmotikus változások a baktérium sejtfalának súlyos károsodásához vezetnek és lyzist okoznak. Farmakokinetika. Szájon át adva nem szívódnak fel. Szöveti megoszlásuk nem jó, a központi idegrendszerbe nem jutnak be. A colistin a szérum csúcskoncentrációt im injekció után 2-3 óra múlva éri el. Eliminációs felezési ideje 4-6 óra, a beadott dózis 80%-a változatlan formában a vizelettel ürül. Érdemleges metabolizmusa nincs, az epében nem jelenik meg. Veseelégtelenség esetén kumulálódik.



Mellékhatások. A polymyxinek vese és neurotoxikusak. A szulfometil származékok, így a colistimetát kevésbé toxikusak mint az eredeti származékok. A leggyakoribb neurotoxikus tünetek: szédülékenység, paraesthesia, izomrángások, súlyos mellékhatások, mint neuromusculáris blokád ritkán fordul elő. Nephrotoxicitás a betegek mintegy 20%-ában fordul elő, első jeleiként albuminuria, haematuria jelenhet meg. A vesekárosodás a gyógyszer leállítása után is progrediálhat még 1-2 hétig. A károsodás szinte mindig reverzibilis, de a vesefunkció normalizálódása csak nagyon lassan áll helyre. A mellékhatások gyakrabban alakulnak ki eleve károsodott veséjű betegekben. Klinikai alkalmazás. A colistint a rezisztencia helyzet romlása kényszerítette vissza a klinikai gyakorlatba, hisz egyre gyakoribbá válnak a minden egyéb antibiotikumra rezisztens Pseudomonas és Acinetobacter törzsek. A colistint célzott terápiában használjuk más, kevésbé toxikus antibiotikumra rezisztens kórokozó okozta súlyos infekciók kezelésében. Empirikus terápiában alkalmazása csak akkor ajánlott, ha a korábbi terápia hatástalansága illetve az epidemiológiai helyzet alapján más antibiotikumtól terápiás siker nem várható.

2.1.13. Imidazolok A metronidazol az 1950-es években szintetizált, egyszerű szerkezetű imidazolvegyület, amelynek először trichomonacid hatását ismerték fel, majd egyéb protozoonok (Giardia, amoeba) elleni aktivitását; végül felfedezték, hogy baktericid hatású minden anaerob mikroorganizmus ellen. Az imidazolok (metronidazol•, tinidazol) évtizedek óta alkalmazott gyógyszerek. Ma a legmegbízhatóbb hatású antibiotikumok a Gram-negatív anaerobok okozta fertőzések kezelésében. Hatásmechanizmus. A mikroorganizmusba paszszív diffúzióval kerül be. A sejten belül redukálódik, citotoxikus metabolitok keletkeznek, amelyek a DNS károsításával a baktérium pusztulását okozzák. Kizárólag az obligát anaerob baktériumokra hatnak, mivel az ezekben meglévő redukciós folyamat szükséges az antimikrobásan aktív intermedier képződéséhez. A fakultatív anerobok, úgynevezett microaerophilek ennek megfelelően már nem annyira érzékenyek. Az imidazolok bactericid hatásúak. Antimikrobás spektrum. Kiválóan hatnak a Gram-negatív obligát anaerobok, a kismedencei, hasi infekciók leggyakoribb kórokozói, mint Bacteroides fragilis, Prevotella melaninogenicus, Fusobacterium spp. ellen. Hatékonyak az anaerob Gram-pozitív coccusok és pálcák ellen, bár aktivitásuk kevésbé kifejezett, és lehetnek rezisztens speciesek. A metronidazol még rendelkezik aktivitással Helicobacter pylori, Campylobacterfoetus, Gardnerella vaginalis ellen. Megjegyzendő, hogy a Helicobacter pylori törzsek 30–40%-a ma már rezisztens a metronidazolra. A metronidazollal szemben az anaerobok esetében ritkán alakul ki rezisztencia. Ismert hatékonysága számos protozoon ellen. Farmakokinetika. Szájon át gyorsan és teljesen felszívódik; 500 mg oralis vagy iv. adásával 13–15 mg/l szérumszint érhető el. A forgalomban lévő hüvelykúpból nincs szisztémás felszívódás. A kiürülési félidő 7 óra körül van, rendszeres adáskor kumulálódik. Eloszlási tere nagy, terápiás szintek mérhetők az egész szervezetben, beleértve a liquort, a csontot, a csarnokvizet, a tályogüreget. Agytályogban is kellő koncentrációt mutattak ki. A metronidazol az emlősszervezetben metabolizálódik; metabolitjai antimikrobásan aktívak. Az eredeti vegyület és metabolitjai a vizeletben a bevitt adag 60–80%-ában, a székletben 15% körül mutathatók ki. A metronidazol farmakokinetikáját veseelégtelenség nem befolyásolja, félideje változatlan marad, azonban a metabolitok kumulálódnak. Mind az eredeti vegyület, mind a metabolitok dialysissel eltávolíthatók. Májelégtelenségben a metronidazol féléletideje meghosszabbodik, adagcsökkentés ajánlott, máj- és veseelégtelenség együttes fennállásakor különösen. A tinidazol lassabban ürül, mint a metronidazol, felezési ideje 13 óra, napi egyszeri adagolás kielégítő gyógyszer-koncentrációt biztosít. Mellékhatások, gyógyszer-interakciók. A metronidazol kevés mellékhatással rendelkezik, leginkább enyhe központi idegrendszeri (szédülékenység), illetve gastrointestinalis panaszok (hányinger) fordulnak elő. A metronidazol – a disulfiramhoz hasonlóan – alkoholintoleranciát okoz: egyidejű alkoholfogyasztáskor kipirulás, palpitatioérzés, hányinger, hányás, ájulásérzés. Súlyosabb, de ritkán előforduló nemkívánatos hatások: perifériás neuropathia, izomgörcsök, encephalopathia, cerebellaris zavar. A metronidazollal kapcsolatban felvetődött a carcinogenitas lehetősége is. Erre ugyan meggyőző adat nincs, a hosszú időtartamú kezelést (több hónap) mégis célszerű kerülni. Terhes nőnek, főleg az első trimenonban ne adjunk metronidazolt.



Gyógyszer-interakciók. A metronidazol gátolja a máj gyógyszer-metabolizáló enzimjeinek működését: ezért más gyógyszerek metabolizálását csökkenti, a gyógyszerek hatását fokozza. Állandóan szedett szerek, mint warfarin, tolbutamid, diphenylhidantoin hatása fokozódhat egyidejű metronidazolszedéskor. Klinikai alkalmazás. A metronidazolt többnyire kombinációban alkalmazzuk valamelyik aerobokra ható antibiotikummal vegyes, aerob + anaerob infekciók kezelésében. A metronidazol jól kombinálható cefalosporinokkal, aminoglikozidokkal, fluorokinolonokkal egyaránt. A szekunder peritonitisben előforduló anaerobok ellen szinte maradéktalanul hatékony, ebben a kórképben az egyik elsőnek választandó anaerobellenes antibiotikum. Kevésbé hatékony a microaerophil Gram-pozitív coccusokra, melyek viszont rendszeresen előfordulnak aspirációs pneumoniában, tüdőtályogokban. Ezekben a metronidazol kevésbé hatékony, mint a clindamycin. Az elsőnek választandó antibiotikum Clostridium difficile okozta pseudomembranosus colitisben. Szisztémás fertőzésekkel szemben hatékony per os vagy parenteralisan egyaránt (szemben a vancomycinnel). Kiterjedten alkalmazott gyógyszer elektív intraabdominalis műtétek perioperatív profilaxisában. Egyéb indikációk: Crohn-betegség, amoebás májtályog, giardiasis, trichomoniasis, Gardnerella vaginalis infekció. Metronidazol •A Gram-negatív anaerobokra ható leghatékonyabb antibiotikum. •A Gram-pozitív anaerob coccusok ellen kevésbé hatásos, mint a clindamycin. •Többnyire kombinációban alkalmazzuk vegyes fertőzésekben Gram-negatív aerobokra ható antibiotikumokkal. •Az elsőnek választandó gyógyszer Clostridium difficile okozta kórképben.

2.1.14. Kinolonok, fluorokinolonok A csoport első tagját, a nalidixsavat a hatvanas évek elején szintetizálták, ezt hamarosan követte az oxolinsav. Néhány évvel később kiderült, hogy a 6-os pozícióba bevitt fluoratom jelentősen megnöveli a molekula antibakteriális hatását. A további, az alapgyűrű különböző helyein való kémiai változtatások hatására az alapmolekulánál sokkal hatékonyabb, szélesebb spektrumú és sokkal kedvezőbb farmakokinetikával rendelkező vegyületek keletkeztek (53.4. ábra).



53.4. ábra. A kinolonok és a fluorokinolonok szerkezete A fluorokinolonokat számos módon lehet klasszifikálni, egységes felosztásuk nincs. Akár csoportokba, akár – a cefalosporinok analógiájára – generációkba osztjuk az antibiotikum-csoportot, antibakteriális hatékonyságuk alapján a következő négy nagy csoport különíthető el: • 1. A legrégebbi vegyületek, amelyek antibakteriális hatása csak néhány bélbaktériumra, főleg az E. coli-ra korlátozódik. • 2. A nyolcvanas években megjelenő széles spektrumú fluorokinolonok, melyek jelentősen jobb Gram-negatívellenes aktivitást mutatnak, hatékonyak a Pseudomonasaeruginosa ellen, és mérsékelt Gram-pozitív-ellenes aktivitással is rendelkeznek. A csoport egyes tagjai között igen jelentős különbségek vannak. • 3. Az előbbiekhez képest valamelyest jobb Gram-pozitív-ellenes aktivitással rendelkező vegyületek. • 4. Kifejezetten jó Gram-pozitív- és anaerobellenes aktivitással is rendelkező származékok, melyek elsősorban a légúti infekciók kezelésében nyertek alkalmazást („légúti fluorokinolonok‖). Az elmúlt 30 évben nagyszámú fluorokinolont szintetizáltak, ezek közül súlyos mellékhatások miatt többet ki kellett vonni a forgalomból. A sok vegyület közül itt csak a Magyarországon forgalmazott származékokat tárgyaljuk Hatásmechanizmus. A fluorokinolonok a baktériumok DNS-szintézisét gátolva leállítják a keletkező DNSszálak felcsavarodását. Mai tudásunk szerint négy enzim (ún. giráz vagy topoizomeráz) vesz részt a dupla helix kialakulásában, ezek blokkolásával a fluorokinolonok a baktériumok gyors pusztulását okozzák, baktericid hatásúak. Az egyes származékok girázokkal szemben mutatott relatív affinitása jelentős mértékben befolyásolja antibakteriális spektrumukat is. A fluorokinolonok antibakteriális hatása koncentráció- és időfüggő. Magas antibiotikumszint szükséges ahhoz, hogy a baktericid hatás teljes legyen, ugyanakkor a baktériumok MIC-értékét tartósan meghaladó koncentrációra van szükség a rezisztens mutánsok kiválogatódásának megelőzéséhez. Hosszú posztantibiotikum-effektussal rendelkeznek. Antibakteriális hatékonyságukat leginkább a szérumkoncentrációgörbe alatti terület és a kórokozó MIC értékének hányadosával lehet jellemezni (AUC/MIC). Ennek elsősorban a kevésbé érzékeny baktériumspeciesek esetében van jelentősége, és felismerése a fluorokinolonok kezdetben javasolt viszonylag kis napi dózisának megemeléséhez is vezetett. Megerősített in vitro és klinikai vizsgálatok szerint az optimális hatáshoz az szükséges, hogy az AUC/MIC hányados értéke Gram-negatívok esetében meghaladja a 125-öt, Gram-pozitívok esetében a 30-at. A fluorokinolonokkal szemben kialakuló bakteriális rezisztencia mechanizmusa különbözik a β-laktám és aminoglikozid antibiotikumokkal szembeni rezisztenciától. A legfontosabb különbség, hogy a fluorokinolonok esetében ritka a plazmid kódolta rezisztencia, ami epidemiológiai szempontból rendkívül fontos. A fluorokinolonok elleni rezisztencia a mutációval keletkező eleve rezisztens vagy kevésbé érzékeny egyedek szelektálódásának következménye. A mutáció frekvenciája baktériumspecies-függő (109–11), a rezisztencia a topoizomeráz enzimek aminosav-szekvenciájának egy vagy több helyen történő megváltozásából ered. Az egyes fluorokinolon-származékok között a Gram-negatívok vonatkozásában keresztrezisztencia van, pontosabban a mutáció következtében jelentkező érzékenységcsökkenés minden származékkal szemben kimutatható. Ugyanakkor nyilvánvaló, hogy egy nagyon hatékony származék esetében a MIC-érték minimális emelkedése még nem okoz klinikai értelemben vett rezisztenciát, az adott származék hatékony marad. A fluorokinolonok és a többi nagy antibiotikum-csoport között nincs keresztrezisztencia. Antibakteriális spektrum. A fluorokinolonok antibakteriális spektrumának szélessége a generációs számmal emelkedik. A kinolonok felosztását és antibakteriális spektrumát az 53.13. táblázat mutatja.

12.17. táblázat - 53.13. táblázat A kilonolok és fluorokinolonok antimikrobás spektruma Kórok ozó

StaStaStrep- Entephyphylo- tococ-cu rococlo-cocsok cu sok cu-sok coccusok

Anae- Gram- S. ro bok, negatív marc,

Pseu- Mycodo mo- plasma nas spp.,

B. fra- (H. Entero gilis influenz aeru-


Chla-


ae, MRSA E. coli,

bacter spp.,

gino sa mydia spp.-

MRSE Klebsiel Acinet la spp., oSalmon bacter ella, spp. Shigella spp.) Antibiotikum 0. oxolins generác av iós nalidixs av

–

–

–

–

–

+

–

–

–

1. norflox generác acin iós

–

–

–

–

–

++

+

+

–

2. pefloxa } generác cin iós ofloxac in

+

–

–

–

–

++

+

+

–

++

–

+

–

–

+++

++

+++

++

3. levoflo generác xacin iós

+++

+

++

–

–

+++

++

++

+++

4. moxiflo generác xacin iós

+++

+

+++

–

++

+++

++

++

+++

ciproflo xacin

A kinolonok csak a bélbaktériumok ellen hatnak, mint például E. coli, Klebsiella spp., Proteus spp., és viszonylag gyorsan alakul ki velük szemben rezisztencia. A norfloxacin már jelentősen aktívabb, a MIC-értékek kisebbek, van már valami hatása a Pseudomonasaeruginosa ellen, de a spektrum lényegében azonos. A 2. generációba sorolható, most forgalomban lévő pefloxacin, ofloxacin, ciprofloxacin spektruma jóval szélesebb, a Gram-negatívok mellett (beleértve a Pseudomonasaeruginosát) hatékonyak a Gram-pozitívok közül is néhány speciesre, így például a staphylococcusokra és kisebb mértékben a Streptococcus pneumoniae ellen. A három Magyarországon forgalomban lévő 2. generációs fluorokinolon közül a Gram-negatívokkal, különösen a Pseudomonas aeruginosával szemben leghatékonyabb a ciprofloxacin, majd az ofloxacin következik, és a legkevésbé hatásos a pefloxacin. Klinikailag hatástalannak kell tekinteni ezeket a származékokat a Streptococcus pyogenes ellen. A methicillinrezisztens staphylococcusok ellen alig hatnak, és kiesnek spektrumukból az enterococcusok, az anaerob baktériumok, a treponemák, a rickettsiák is. Jó hatékonyságot mutatnak viszont chlamydiák, mycoplasmák és legionellák ellen is. A 3. generációba sorolható új fluorokinolonok (levofloxacin, sparfloxacim) az előzőkhöz képest jelentősen jobb Gram-pozitív-ellenes aktivitást mutatnak, jobb a hatásuk az intracellularis kórokozókkal szemben. A Gramnegatívok ellen ugyanúgy vagy kissé gyengébben hatnak, mint a 2. generációsok.



A 4. generációs moxifloxacin pneumococcus iránti hatékonysága in vitro jelentősen jobb, mint a 3. generációsoké, és hat az anaerobokra is. A fluorokinolonok a velük együtt adott egyéb antibiotikumokkal többnyire csak additív hatásúak, szinergizmus ritkán mutatható ki (például ciprofloxacin + rifampicin szinergista hatású lehet staphylococcusokkal szemben). Antagonizmussal nem kell számolni. Farmakokinetika. A kinolonok csak szájon át adhatók, a fluorokinolon-származékok többsége per os és intravénásan egyaránt bevihető. A kinolonok emlősszervezetben több mint 90%-ban metabolizálódnak kevésbé aktív hidroxi-, illetve teljesen inaktív konjugált metabolittá. Ezért terápiásan aktív koncentráció csak a béltraktusban és a vizeletben érhető el. A norfloxacin hasonló módon csak vizeletinfekciók és bizonyos gastrointestinalis fertőzések kezelésére alkalmas hatékony szisztémás gyógyszer-koncentráció hiányában. A 2. generációs fluorokinolonok igen jól szívódnak fel a béltraktusból, biológiai elérhetőségük 80–95%. A fluorokinolonok 5–20%-át az emberi szervezet metabolizálja. Számos metabolikus folyamatot észleltek: oxidáció, hidroxiláció, konjugáció stb. A modern származékok közül az ofloxacin a legstabilabb, a pefloxacin metabolizálódik a legnagyobb mértékben. A metabolitok egy része antibakteriálisan aktív (oxo-, formilszármazékok), más részük (N-oxidok, glukuronidok) inaktívak. A pefloxacin fő metabolitja a demetiláció útján keletkező norfloxacin. Valamennyi fluorokinolon a vesén át ürül ki, félidejük 3 és 11 óra között változik (53.14. táblázat). A vizeletben az ofloxacin 90%-a eredeti formában visszanyerhető, a pefloxacinnak mindössze 11%-a. A vizeletben az aktív gyógyszer töménysége sokszorosan túlhaladja a húgyúti kórokozók elleni gátló koncentrációt; az arány még elégtelen veseműködésben is kedvező marad.

12.18. táblázat - 53.14. táblázat Fluorokinolonszármazékok néhány kinetikai jellemzője és dozírozása Generikus Adott dózis mellett elért név csúcskoncentráció (felszívódás %-ban

dózis

(g) oralis bevitelnél)

t normális vese-

1/2

funkció/ szérumcsúc s anuria (óra)

Átlagos dózis (g)

Veseelégtelenségben dózisintervallumok (óra) HD utáni dózis (g) Clcr 80–50 Clcr < 10

→napi max.

(ml/min)

(μg/ml)

Nalidixsav (100)

1 per os

20–40

1,1–2,5/21

per os: 4 × 6 1g →4 g

Oxolinsav (rossz)

0,75 per os

0,9–3,6

6–7

2 × →2

1,3–1,9

2,3-4/7,6

per os: 2 × 12 0,4 →0,8

24

4–8/16,9– 28,4

2 × 0,2–0,4 12 →0,8

0,1–0,2/24 óra

Norfloxacin 0,4 per os

kerülendő

0,75

(30–50) Ofloxacin

0,4 per os

2,9–5,6

(85–100)

0,4 iv.

4

0,2 majd

telítő,

0,1/24 óra Ciprofloxac 0,5 per os 1,6–2,9 in 0,75 per os 2,5–4,3 (50–85) 0,4 iv. 4,6

3–5/5–10

per os: 2 × 8–12 0,25–0,75 →1,5 iv.: 2–3 × 0,2–0,4 953


per os:

0,25–0,5/-24 óra

0,25–0,5/18 óra iv.:

0,2–


→1,2 Pefloxacin (98)

0,4 per os

3,8–5,6

0,4 iv.

5,8

Levofloxaci 0,5 per os n (99) 0,5 iv.

5,7

Moxifloxaci 0,4 n (91)

3,1

Cl

cr

0,4/18–24

8–12/11–15

1–2 × 0,4

6–8

1 × 0,25– 24 0,5 →0,5

48

12

1 × →0,4

24

0,25/48 óra

6,2 0,4 24

: kreatinin-clearance

HD: haemodialysis Veseműködés beszűkülésekor a nem metabolizálódó és kizárólag a vesén át ürülő ofloxacin kumulálódik legerősebben, adagjának csökkentése ajánlható, ha a kreatinin-clearance 30 ml/min alatt van. A norfloxacin és a ciprofloxacin adagjának csökkentése csak 15 ml/min alatti clearance esetén szükséges, míg a pefloxacin a veseműködéstől függetlenül változatlanul adható. Haemodialysis, peritonealis dialysis a kinolonok jelentős részét eltávolítja a szervezetből. A májműködés zavara az ofloxacin kinetikáját nem érinti, a metabolizálódó származékokét befolyásolhatja. A máj- és veseműködés együttes rosszabbodásakor minden fluorokinolon erősen kumulálódik, ilyen esetekben csökkentett adagot alkalmazzunk. Szöveti penetrációjuk kiváló, a szérumnál magasabb koncentrációt érnek el a legtöbb szövetben és testváladékban és az intracelluláris térben. A liquorban azonban nem biztosítható megfelelő koncentráció. Az új, 3. és 4. generációs fluorokinolonok szöveti penetrációs tulajdonságai hasonlóak. A lassabb elimináció viszont lehetővé teszi napi egyszeri adagolásukat is. A fluorokinolonok kiválóan alkalmasak az ún. szekvenciális terápiára, hisz parenteralis és oralis formában is rendelkezésre állnak, és az utóbbiak biológiai elérhetősége megfelelő. Mellékhatások, gyógyszer-interakciók. A leggyakoribbak a gastrointestinalis mellékhatások, hányinger, diszkomfortérzés ritkán fordul elő (2–11%). Központi idegrendszeri mellékhatásként fejfájás, hányinger, szédülékenység léphet fel (1–7%), súlyos mellékhatás, mint görcsroham, eszméletvesztés, pszichotikus reakciók, nyugtalanság igen ritka (kevesebb mint 0,5%). Ezek fellépte valószínűbb olyan betegekben, akik anamnézisében fokális neurológiai betegség szerepel. Néhány fluorokinolon-származéknál felléphet fototoxicitás, amelynek elkerülésére a beteget figyelmeztetni kell. A fluorokinolonok állatokban, kutyán, a csontfejlődés stádiumában, maradandó porckárosító hatással rendelkeznek, emiatt alkalmazását terhesnek és fejlődésben lévő gyermeknek korlátozták. Ez a szigorú tiltás az elmúlt évek vizsgálatai alapján mérséklődött, mivel egyértelművé vált, hogy gyermekek rendkívül szigorúan kontrollált kezelése során egy alkalommal sem észleltek hasonló mellékhatást. A jelenlegi álláspont szerint szakmailag egyértelműen indokolható, kivételes esetekben a fluorokinolonok (elsősorban a ciprofloxacin) gyermekeknek is adhatók. A fluorokinolonok, különböző mértékben ugyan, de klinikailag is szignifikáns módon kölcsönhatásban lépnek más gyógyszerekkel. Két fontos interakciótípust kell megemlíteni: •A két és három vegyértékű kationokkal a fluorokinolonok oldhatatlan kelátot képeznek, és nem vagy csak csökkent mértékben szívódnak fel a béltraktusból, ami a kezelés hatékonyságát veszélyezteti. Ezért fluorokinolont antacidákkal, vasat is tartalmazó készítményekkel, bizonyos élelmiszerekkel együtt nem szabad adni. Ez az interakció minden származékra vonatkozik.



•A kinolonok és a fluorokinolonok közül a metabolizálódók (pefloxacin, kisebb mértékben a ciprofloxacin) gátolják a máj mikroszomális enzimrendszerében a xantinszármazékok lebomlását, így azok szérumkoncentrációját megemelve intoxikácót okozhatnak. A klinika gyakorlatban legfontosabb a theophyllin lebomlásának gátlása, együttadásuk esetén a theophyllin dózisának csökkentésére, illetve szérumszintjének monitorozására van szükség. Elvileg a koffein lebomlása is gátlódik, de ez a gyakorlatban nem okoz problémát. A 3. és 4. generációs származékoknak metabolikus szintű interakciói nincsenek. A kinolonok és fluorokinolonok klinikai alkalmazása. Az egyes fluorokinolon-származékok klinikai alkalmazását foglalja össze az 53.15. táblázat.

12.19. táblázat - 53.15. táblázat A kinolonok és fluorokinolonok tulajdonságai és klinikai alkalmazásuk Antimikrobás aktivitás

Kinolonok generáció

Kinetikai tulajdonságok

Klinikai alkalmazás

vegyület

Nulladik generáció nalidix sav (kinolonok) oxolin sav

Gram-negatív

1. generációs norfloxacin fluorokinolonok

Gram-negatív

bélbaktériumok mérsékelt

rossz GI felszívódás alsó csak oralis infekciók → alkalmazhatóság sok mellékhatás gyógyszerinterakciók nagy napi dózis (2–4 g) többszöri adagolás

húgyúti

rossz GI felszívódás, alsó húgyúti csak oralis infekciók, enteritisek bélbaktériumok → jó alkalmazhatóság

2. generációs pefloxacin ofloxacin Gram-negatívok fluorokinolonok ciprofloxacin kifejezett P. aeruginosa kifejezett egyéb fermentáló

→ jó GI felszívódás

elsősorban

oralis és parenteralis Gram-negatív →

alkalmazhatóság,

nem- napi adagolás,

okozta szisztémás

2-szeri infekciók (kivéve meningitis)

G-negatív mérsékelt

→ kevés mellékhatás

Gram-pozitív mérsékelt

→

intracelluláris patogén → jó 3. generációs

levofloxacin

fluorokinolonok

sparfloxacin

→ jó GI felszívódás oralis és parenteralis alkalmazhatóság Gram-negatív → jó– lassú elimináció napi kifejezett 1vagy 2-szeri adagolás P. aeruginosa → jó– kifejezett kevés mellékhatás Gram-pozitív kifejezett

egyéb fermentáló

nem


Gram-pozitívok, Gram-negatívok okozta szisztémás infekciók


→

G-negatív kifejezett

intracelluláris patogén → kifejezett 4. generációs

moxifloxacin

→ jó GI felszívódás

Gram-pozitív kifejezett

Gram-pozitívok,

oralis és parenteralis Gram-negatívok, Gram-negatív → jó– alkalmazhatóság anaerobok okozta kifejezett

fluorokinolonok

P. aeruginosa csekély egyéb fermentáló

szisztémás

napi 1-szeri adagolás infekciók

nem-

kevés mellékhatás

→

G-negatív kifejezett anaerobok kifejezett

× lassú elimináció,

→

jó–

intracelluláris patogén → kifejezett Nulladik generáció (kinolonok) nalidixsav•, oxolinsav Csak húgyúti infekciók kezelésére alkalmazhatók, a modernebb származékok megjelenése óta indikációs területük nincs. Első generációs fluorokinolonok norfloxacin• Antibakteriális spektruma már szélesebb, hatékonysága jobb, de kinetikai tulajdonságai miatt csak nem komplikált húgyúti infekciók, gastrointestinalis infekciók kezelésére alkalmas. Indikációs területe a húgyúti infekciók, gastrointestinalis infekciók (salmonellosis, utazási hasmenés stb.) kezelése. Második generációs fluorokinolonok pefloxacin, ofloxacin•, ciprofloxacin• Széles, elsősorban Gram-negatív-ellenes spektrummal rendelkező nagyhatású antibiotikumok. Az otthon szerzett légúti infekciókban nem elsőnek választandó gyógyszerek. Alkalmazásuk akkor lehet indokolt, ha Gram-negatív kórokozók, így H. influenzae, M. catarrhalis vagy bélbaktériumok, esetleg atípusos kórokozók jelenléte valószínű. Az elsőnek választandó antibiotikumok közé tartoznak a húgyúti infekciók kezelésében. Bőr-, lágyrész-infekciókban akkor célszerű alkalmazni fluorokinolont, ha Gram-negatív kórokozóval vagy vegyes infekcióval számolunk, az utóbbi esetben (például diabeteses láb) anaerobellenes gyógyszerrel kombinálva. Jó aktivitásuk, penetrációjuk miatt osteomyelitis kezelésére is alkalmasak, de beépített protézis, rossz vérellátási viszonyok esetén terápia közben kialakuló rezisztenciával számolni kell. Indikációs területüket képezik a Gram-negatívok okozta mérsékelten súlyos–súlyos infekciók, kombinációban esetleg β-laktámmal, anaerobokra ható antibiotikumokkal. Önmagukban ismeretlen eredetű septicus állapotok kezelésére nem javasoltak. Harmadik generációs

fluorokinolonok

levofloxacin• 956 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


Negyedik generációs fluorokinolonok moxifloxacin• Fokozott hatékonysággal bírnak a Gram-pozitív baktériumok okozta fertőzésekben (ún. légúti flurokinolonok). Alkalmasak Streptococcus pneumoniae infekciók kezelésére, és a 4. generációs moxifloxacin vegyes aerob + anaerob infekciók monoterápiájára is. Fő értékük, hogy hatékonyak a penicillinre rezisztens pneumococcusokkal szemben is; a kórokozó egyéb antibiotikumokkal szemben mutatott rezisztenciája nem befolyásolja a fluorokinolonok hatását. Indikációs területük a felső légúti infekciók, otthon szerzett és nozokomiális pneumonia, krónikus bronchitis akut exacerbatiója; a levofloxacin húgyúti és lágyrész-infekciók kezelésére is törzskönyvezve van. Fluorokinolonok •A fluorokinolonok az eddig utolsónak kifejlesztett széles spektrumú antibiotikum-csoport. •Hatékonyak a Gram-pozitív és Gram-negatív aerobok és az atípusos kórokozók ellen, az egyes generációk hatékonysága jelentősen különbözik egymástól. •A 2. generációs származékokat célszerű elsősorban a Gram-negatív, a 3., 4. generációsokat Gram-pozitív baktériumok okozta infekcióban alkalmazni. •Hatástalanok az enterococcusokkal szemben. •Az ellenük kialakuló rezisztencia pontmutáción alapszik, plazmiddal terjedő rezisztencia eddig nem ismert. •Előnyös tulajdonságuk, hogy szájon át és parenteralisan egyaránt adhatók, szekvenciális terápiára emiatt igen jól használhatók. •A most forgalomban lévő származékok kevés mellékhatással rendelkeznek. •Terhesnek és növekedésben lévő gyermeknek nem adhatók (néhány speciális szituációtól eltekintve).

2.1.15. Oxazolidinonok Az oxazolidinonok új szintetikus antibiotikum-csoportot képviselnek, eddig egy származék került klinikai forgalomba, ez a linezolid•. Hatásmechanizmus. Az oxazolidinonok a bakteriális fehérjeszintézist gátolják azáltal, hogy megakadályozzák a tRNS kötődését riboszómához. A riboszómák 30S és 50S alegység 23S helyéhez kötődve gátolják a funkcionális 70S kiindulási komplex képződését, a fehérjeszintézis korai fázisában hatnak. Antibakteriális spektrum. A linezolid hatásspektrumába a Gram-pozitív aerob és anaerob pálcák, illetve coccusok esnek, a Gram-negatívokra, kivéve az anaerob Pasteurella multocidát, hatástalan. Antibakteriális hatása független a baktériumok más antibiotikumokkal szemben mutatott esetleges rezisztenciájától. Időfüggő antibakteriális hatást mutat, a streptococcusokkal szemben baktericid, az enterococcusokkal és staphylococcusokkal szemben in vitro bakteriosztatikus hatású. A linezolid a következő kórokozókkal szemben hatékony: Staphylococcusaureus (methicillinérzékeny, rezisztens (MRSA), vancomycinrezisztens (VRSA), törzsek egyaránt), koaguláznegatív staphylococcusok (methicillinrezisztens törzsek is), Enterococcusfaecalis, Enterococcusfaecium (vancomycinrezisztens [VRE] törzsek is), Streptococcuspneumoniae (penicillinrezisztens törzsek is), Clostridium perfringens, Peptostreptococcus speciesek, Pasteurella multocida. Az eddigi vizsgálatok szerint a linezolid ellen bakteriális rezisztencia csak az enterococcusok között alakult ki, igen csekély arányban. Farmakokinetikai tulajdonságok. Per os és intravénásan egyaránt adható, a béltraktusból jól felszívódik. A szokásos 600 mg dózis után 12 mg/l körüli szérum-csúcskoncentráció várható, eliminációs felezési ideje 5 óra. A szervezet vízterében oszlik meg, a sejtekben a széruméval közel azonos koncentráció mérhető. A liquorban a szérumszint mintegy 70%-a érhető el.



A bevitt linezolid mintegy 30%-a metabolizálódik, a gyógyszer 60%-a a széklettel, 40%-a a vizelettel ürül. A metabolitok biológiailag inaktívak. Az életkor, a vese-, májfunkció beszűkülése nem befolyásolja a linezolid kinetikáját, dózismódosításra nincs szükség. Mellékhatások, gyógyszer-interakciók. Más antibiotikumokéhoz hasonló arányban, leggyakrabban fejfájás, émelygés, hányás, száj, hüvelyi candidiasis. Súlyos mellékhatások igen ritkán fordultak elő (csontvelőkárosodás). A linezolid reverzibilis, nem szelektív MAO-inhibitor, szimpatomimetikumokkal való együttadása esetén szoros megfigyelés és monitorozás ajánlott. Nagy tiramintartalmú ételeket a beteg a kezelés alatt ne fogyasszon. Klinikai alkalmazás. Szűk spektruma miatt elsősorban célzott terápiában javasolt, empirikus terápiában kevésbé vagy csak kombinációban ajánlható. A terápiában igazán jelentős előrelépést a vancomycinre csökkent érzékenységű staphylococcusok és a vancomycinre rezisztens enterococcusok okozta infekciók kezelésében jelent, mivel e kórokozókkal szemben alig rendelkezünk biztonságosan és egyszerűen alkalmazható gyógyszerekkel. Indikációs terület: methicillin-, illetve vancomycinrezisztens Staphylococcus-, illetve vancomycinrezisztens Enterococcus-infekciók. Oxazolidinonok Az oxazolidinonok eddig egyetlen forgalomban lévő tagja a linezolid. •Csak Gram-pozitív baktériumokra hat. •Jelentős értéke, hogy hatékony a több antibiotikumra is rezisztens Gram-pozitív coccusokra. •Elsődleges indikációs területe az MRSA-, VRE-infekció, amennyiben azok mással nem kezelhetők.

2.1.16. Szulfonamidok és cotrimoxazol (sulfamethoxazol + trimethoprim) A szulfonamidok jelentik a modern antibakteriális kemoterápia kezdetét. Karl Domagk (1932) felfedezése bizonyította be, hogy létezik szelektív toxicitás, van lehetőség a kórokozónak a gazdaszervezeten belüli elpusztítására, a gazdaszervezet ártalma nélkül. Domagk felfedezésért 1939-ben Nobel-díjat kapott. Kémia. A Domagk által felfedezett prontosil hatástalan prodrug volt, amelyből a szervezetben hasadt le az antibakteriális hatású p-amino-szulfobenzoesav. A későbbiekben számos szulfonamid-származékot szintetizáltak, melyek elsősorban kinetikai tulajdonságaikban különböztek. Ma már szulfonamidot önmagában alig alkalmazunk, a trimetoprimmel alkotott fix kombináció viszont változatlanul elterjedten alkalmazott antibiotikum. A ma használatos kombinációban a szulfonamid-összetevő általában sulfamethoxazol, illetve sulfadimidin. A másik komponens, a trimethoprim, az antimaláriás szerek kutatása során került előtérbe. Hatásmechanizmus. A szulfonamid és a trimethoprim a baktériumok folsavszintézisének két különböző lépését gátolja: a szulfonamid a pamino-benzoesav dihidro-folsavvá alakulását, a trimethoprim pedig a dihidro-folsavreduktáz gátlásával a dihidrofolsav tetrahidrofolsavvá redukálását akadályozza. Az emlősszervezet környezete folátját használja fel, a baktérium viszont csak az önmaga szintetizálta folsavat képes hasznosítani; ez a különbség az emlős- és baktérium-anyagcsere között biztosítja a szelektív toxicitást. Az a tény, hogy a trimethoprim affinitása a bakteriális enzimekhez 30 000-szer nagyobb, mint az emlősökéhez, a szelektivitást tovább fokozza. A sulfasalazint csak speciális indikációban alkalmazzuk (lásd Gyulladásos bélbetegségek, Rheumatoid arthritisben alkalmazott vegyületek). Antibakteriális spektrum. A sulfametoxazol/trimethoprim (cotrimoxazol•) számos Gram-pozitív coccus, illetve Gram-negatív pálca ellen aktív, azonban a szerzett rezisztencia miatt hatékonyságából az évek során sokat vesztett. A cotrimoxazol hatékony lehet staphylococcusok, β-hemolizáló streptococcusok ellen, az Enterococcus faecalis többnyire rezisztens. Hatása a Streptococcus pyogenesre gyenge. A Gram-negatívok között érzékeny lehet az E. coli, a Moraxella catarrhalis, a Klebsiella ésaz Enterobacter speciesek, a Haemophilus influenzae, a Proteus 958 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


spp. Érzékeny törzseket találunk továbbá a Brucella, a Yersinia, az Aeromonas törzsek között. Figyelemre méltó a cotrimoxazol hatékonysága néhány fontos, más antibiotikumra gyakran rezisztens nozokomiális patogén, mint például a Stenotrophomonas maltophilia, illetvea Burkholderia cepacia, a Pneumocystis carinii, a Nocardia asteroides és még számos kevéssé gyakori mikroorganizmus ellen. Farmakokinetikai tulajdonságok A szulfonamidokat kinetikai tulajdonságuk alapján osztják fel, így oralisan felszívódó, oralisan nem felszívódó és helyileg ható vegyületek ismeretesek. A felszívódó vegyületek továbboszthatók rövid, közepesen hosszú és hosszú hatástartamú vegyületekre. Rövid hatástartamú pl. a sulfadimidin, közepesen tartós hatású a sulfamethoxazol, hosszú hatású pl. a sulfadoxin. Gyengén, ill. fel nem szívódó preparátum a sulfasalazin. Helyileg általában nem alkalmaznak már szulfonamidokat az allergiaveszély miatt, szemészetben azonban helyileg is használatosak (sulfadimidin, sulfacetamide). Ahhoz, hogy a szervezetben a két komponens optimális 1:20-as arányát legalább megközelítőleg biztosítani lehessen, a különböző kinetikai tulajdonságok figyelembevételével a készítményben a bevitt antibiotikumok aránya 1:5. A sulfamethoxazolt azért választották a kombináció összetevőjének, mert féléletideje a trimethopriméval azonos. A komponensek oralis alkalmazás után jól szívódnak fel. A szövetekbe különböző mértékben penetrálnak, az arányok 1:1 és 1:40 között változnak, ennek ellenére a szinergista hatás létrejön. Az SMX szöveti koncentrációja többnyire a szérumszint alatt van, a trimetoprim koncentrációja nagyobb. A trimethoprim 45%-a, a sulfamethoxazol 60%-a fehérjéhez kötött. Mindkét anyag metabolizálódik; a szulfonamid nagyobb mértékben. A vizeletben a trimethoprim 50, a sulfamethoxazol 20%-a ürül változatlan formában. Eliminációs felezési idejük 8–12 óra között mozog. Beszűkült vesefunkció esetén dóziscsökkentésre van szükség. Mellékhatások, gyógyszer-interakciók. A szulfonamidok számos, jól ismert mellékhatással rendelkeznek, melyek közül a legfontosabbak a gastrointestinalis és a bőrjelenségek. A mellékhatások nagyobb részéért a szulfonamid-komponens felelős. Allergiás bőrtünetek jelentkezhetnek 35%-ban, súlyos formát ennél sokkal ritkábban észleltek (1:100 000). Az exfoliativ dermatitis halálos lehet, és hasonló súlyos következményekkel járhatnak a hematológiai mellékhatások (neutropenia, thrombocytopenia, haemolytikus anemia). Tartós cotrimoxazolszedés folsavhiányhoz vezet, nem szabad felírni cotrimoxazolt ismert glukóz-6-foszfát-dehidrogenáz hiányos betegnek. Előfordul crystalluria. Terheseknek – anaemiára való hajlamuk miatt – a trimethoprim nem ajánlott; közvetlenül a szülést megelőzően pedig a szulfonamid is kerülendő (Kernicterus veszélye az újszülöttben). Feltehetően a szérumfehérje-kötőhelyekért való kompetíció az oka, hogy a szulfonamid a kumarinok antikoaguláns hatását, az oralis antidiabetikumok hypoglykaemizáló hatását és a phenytoin toxicitását fokozza. Ilyenkor ezeknek az állandóan szedett szereknek a szabad, aktív frakciója megnő. A szulfonamid fokozhatja szervtranszplantáltakban a cyclosporin metabolizmusát, azaz hatáscsökkenést okoz. A cotrimoxazol számos diphenylhydantoinnal.

gyógyszerrel

kerül

kölcsönhatásban,

például

cyclosporinnal,

warfarinnal,

Klinikai alkalmazás. A cotrimoxazol alkalmazását jelentős mértékben csökkentette a kevesebb mellékhatással járó antibiotikum-csoportok fejlődése és a magas bakteriális rezisztencia. A légúti infekciók közül az otthon szerzett sinusitisek, otitisek és a krónikus bronchitis akut exacerbatiójában lehet javasolni, de a nagyfokú rezisztencia miatt a kudarc lehetőségével reálisan kell számolni. Alkalmazása Streptococcus pyogenes infekcióban vagy annak gyanúja esetén (például tonsillopharyngitisben) szigorúan kontraindikált, részben a magas rezisztencia, részben a lassú, bakteriosztatikus hatás miatt. A nem komplikált húgyúti infekciókban a cotrimoxazol 3 napos adagolása általánosan elfogadott terápia, bár az utóbbi időben az E. coli 30% körüli rezisztenciája miatt alkalmazása megkérdőjelezhető. Enteritisek kezelésében is visszaszorulóban van, ami elsősorban a Shigella speciesek 80% körüli cotrimoxazolrezisztenciájának tudható be. Utazók hasmenésének kezelésére vagy megelőzésére sokan javasolják.



Speciális alkalmazási területe a neutropeniás betegek szelektív dekontaminácója, illetve az elsősorban AIDSbetegekben gyakori Pneumocystis carinii pneumonia kezelése. Az utóbbi években felbukkanó, korábban ritka nozokomiális patogének kezelésében a cotrimoxazol sokszor az egyetlen választható antibiotikum. Indikációs terület. Krónikus bronchitis akut exacerbatiója, nem komplikált húgyúti infekciók, utazók hasmenése, Pneumocystitis carinii pneumonia, speciális kórokozók célzott kezelése (Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia, Tropheryma whippelii, Nocardia asteroides). Profilaktikus alkalmazás: rekurráló cystitisek hosszú távú profilaxisa, neutropeniás betegeknél szelektív dekontamináció. Adagolás. A szokványos adag felnőttnek 2 tabletta (800 mg sulfamethoxazol, 160 mg trimethoprim) naponta kétszer. Szulfonamidok A szulfonamidok voltak az első hatékony széles spektrumú antibiotikumok. •Újabb hatékony antibiotikumok megjelenése, rezisztencia kialakulása és mellékhatásaik miatt szulfonamidot a mindennapi gyakorlatban monoterápiában már nem alkalmazunk. •A cotrimoxazol a sulfamethoxazol és a trimethoprim fix, szinergetikus hatású kombinációja. •A cotrimoxazol indikációs területe is beszűkült a bakteriális rezisztencia miatt, leginkább krónikus bronchitisben, nem komplikált húgyúti infekciókban, enteritisekben lehet használni. • Streptococcus pyogenes okozta infekciókban (például tonsillopharyngitis) alkalmazása kontraindikált. •A cotrimoxazol ugyanakkor nélkülözhetetlen néhány ritkább, nozokomiális infekcióban vagy csökkent immunitású betegben fellépő speciális patogének okozta fertőzések kezelésében.

2.1.17. Egyéb szerkezetű antibiotikumok 2.1.17.1. Rifamicinek (rifampin, rifabutin, rifaximin) A rifampin• (vagy rifampicin) 1965 óta ismert, ezt később számos újabb rifamicinszármazék követte, melyek közül Magyarországon a rifabutin került törzskönyvezésre. Az előbbiektől tulajdonságaiban és klinikai indikációjában alapvetően különböző rifaximint külön tárgyaljuk. Hatásmechanizmus. A rifamicinek az RNS-polimeráz enzim aktivitását gátolják, kötődve annak βalegységéhez, ami végül is a fehérjeszintézis blokkolását eredményezi. Baktericid hatású vegyületek, és igen hosszú posztantibiotikum-effektussal rendelkeznek. A rifamicinek kezdettől fogva jól ismert problémája a rendkívül gyorsan kialakuló bakteriális rezisztencia, mely egy pontmutáció következménye. A gyors rezisztenciakialakulás miatt a rifamicineket néhány profilaktikus indikáció kivételével soha nem alkalmazzuk monoterápiában, csak kombinációban. Antibakteriális spektrum. A rifamicinek a Gram-pozitívok közül leghatékonyabbak a staphylococcusokkal szemben. In vitro a methicillinrezisztens staphylococcusok érzékenysége azonos a methicillinérzékenyekével. Az enterococcusokkal szemben csak minimális hatással rendelkeznek, hatékonyak viszont a Clostridium difficilével szemben. A Gram-negatívok közül aktív a Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae ellen. A bélbaktériumok és a Pseudomonas aeruginosa ellen, bár in vitro mutat hatást, ez klinikailag nem hasznosítható. Értékes tulajdonságuk a Mycobacterium speciesek elleni hatékonyság, mely azonban speciesenként változó. Az itthon forgalomban lévő származék hatékony a Mycobacterium tuberculosisszal szemben. Farmakokinetikai tulajdonságok. A rifampicin tökéletesen szívódik fel a béltraktusból, a szervezet szöveteiben, lipofil molekula lévén, jól oszlik meg. Nagy koncentrációban választódik ki az epében, a vizelettel 960 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


a bevitt dózis 5–20%-a ürül. Meningitis esetén a Staphylococcus aureus MIC-értékét jóval meghaladó koncentrációt lehet elérni a liquorban. A rifampicin a májban metabolizálódik, és az ismert legerélyesebb enziminduktorok közé tartozik. Saját metabolizmusát is gyorsítja, így a terápia során az elérhető csúcskoncentráció 30–40%-kal csökken. Jelentős májkárosodás esetén adása nem javasolt, a vesefunkció beszűkülése nem befolyásolja érdemben az elimináció sebességét. Normális májműködés esetén felezési ideje 2 óra körül van. Mellékhatások, gyógyszer-interakciók. A rifampicin mellékhatásaként narancsszínűvé válik a vizelet, az izzadtság, a könny, és lágy kontaktlencse elszíneződik. Előfordul a terápia megkezdése után hasi fájdalom, influenzaszerű kórkép és hepatitis. A májfunkciós értékek gyakran megemelkednek. Esetenként hepatitis, súlyosabb májkárosodás alakulhat ki (lásd Antituber kulotikumok). A rifampicin nagyszámú vele együtt adott gyógyszer metabolizmusát gyorsítja fel, melynek következtében azok hatékonysága csökken, illetve várt hatásuk elmarad, például a fogamzásgátlók hatásának elmaradásaként nem kívánt terhesség jöhet létre. Fontosabb gyógyszerek, melyek metabolizmusát a rifampicin gyorsítja: cimetidin, clarithromycin, cyclosporin, phenytoin, digoxin, doxycyclin, propranolol, ösztrogének, quinidin, fluconazol, szulfonil-urea, glukokortikoidok, theophyllin, itraconazol, verapamil, ketoconazol, warfarin, metoprolol. A rifampicin, rifabutin klinikai alkalmazása. A rifamicinek ellen gyorsan kialakuló rezisztencia jelentősen korlátozza alkalmazhatóságukat. Igen fontos gyógyszer a tuberculosis kezelésében, egyéb indikációban alkalmazása mindig meggondolást igényel. Felírásakor figyelembe kell venni mellékhatásait és a rengeteg klinikailag releváns interakciót, ami adott esetben komoly következményekkel járhat. A rifampicin kombinációban való alkalmazását nehezíti, hogy a Staphylococcus ellen alkalmazható vancomycin vagy β-laktám és a rifampicin között lehet antagonizmus is, az aminoglikozidok és a rifampicin között ez nem áll fenn. Klinikailag jó hatást észleltek súlyos Staphylococcus-infekciókban ofloxacin/ciprofloxacin + rifampicin, Pseudomonas aeruginosa infekcióban aminoglikozid + rifampicin kombinációtól. Indikációs terület terápiásan kombinációban. Tuberculosis, súlyos Staphylococcus-infekció (például endocarditis, osteomyelitis). Indikációs terület profilaktikus célból monoterápiában. Neisseria meningitidis infekció esetén a kontaktok kemoprofilaxisára, H. influenzaeb infekció esetén a környezetben lévő 4 évnél fiatalabb gyermekeknek, meningococcus-hordozás és Staphylococcus aureus hordozás megszüntetésére speciális esetekben (például dialyzált beteg, MRSA-hordozásban esetleg mupirocinterápia kiegészítéseként). 2.1.17.1.1. Rifaximin A rifaximin• a rifampicin derivátuma, külön tárgyalása azért indokolt, mert nem felszívódó antibiotikum révén alkalmazása területe messzemenően különbözik a rifampicinétől. Antibakteriális aktivitás. Hatékony számos Gram-pozitív (staphylococcusok, streptococcusok, enterococcusok) és Gram-negatív baktériummal szemben. Bár a bélbaktériumok ellen in vitro mérsékelt aktivitást mutat, ezek nem prediktívek az in vivo hatékonyságra vonatkozóan, mivel a rifaximin a bélből nem szívódik fel, és így a béltartalomban extrém nagy koncentrációt ér el. A P. aeruginosa, Acinetobacter speciesekkel, B. fragilisszel szemben aktivitása marginális. Farmakokinetikai tulajdonságok. A béltraktusból egyáltalán nem szívódik fel. A vizsgálatok szerint sem a plazmában, sem az epében nem mutatható ki, vizelettel nem ürül. Mellékhatások. Tekintettel arra, hogy a rifaximin egyáltalán nem kerül be a szisztémás keringésbe, rifampicinre jellemző mellékhatások nem lépnek fel. Ritkán urticariaszerű bőrreakciók jelentkeznek. Klinikai alkalmazás. A rifaximin jól alkalmazható gastrointestinalis infekciók kezelésére is, de Magyarországon alkalmazása az utazók hasmenésében nincs törzskönyvezve. Indikációs terület: hepaticus encephalopathia, elektív colorectalis műtétek perioperatív profilaxisa (parenteralis készítménnyel kombinálva).



2.1.17.2. Fusidanok (fusidinsav) A fusidinsav a fusidanok egyetlen klinikai gyakorlatban alkalmazott tagja, a Fusidium coccineum nevű gomba fermentációs produktuma. Antibakteriális aktivitás. Hatékony a legtöbb Gram-pozitív baktériummal szemben, a Gram-negatívok ellen hatástalan. A klinikum szempontjából fontos aktivitást Staphylococcus-ellenes hatása jelenti, amely független a staphylococcusok más antibiotikummal szemben mutatott rezisztenciájától. Előfordul, hogy penicillinekkel szinergista hatású, és számíthatunk arra, hogy a kombinációval megelőzhetjük a fusidinsav ellen kialakuló rezisztenciát. Staphylococcus mellett hatékony a Corynebacterium speciesekkel szemben is. Farmakokinetikai tulajdonságok. Per os és parenteralis formában egyaránt adható, a szájon át bevitt gyógyszer 90%-a felszívódik. Jól oszlik meg a szövetekben, plazmafehérje-kötődése 97%. A liquorba nem jut be. Gyakorlatilag teljes mértékben metabolizálódik, glukuronid formájában választódik ki az epével. A vizeletben a bevitt mennyiség kevesebb mint 2%-a mutatható ki aktív formában. Lassan ürül, szérum felezési ideje kb. 9 óra. Mellékhatások. Ritkán hányinger, hányás, májfunkcióromlás, icterus alakulhat ki. Klinikai alkalmazás. Célzott terápiában elsősorban súlyos Staphylococcus-infekciókban. Indikációs terület: súlyos Staphylococcus-infekciók (különösen csont-, ízületi infekciók), MRSA-endocarditis, Corynebacterium spp. okozta endocarditis. 2.1.17.3. Nitrofuránok (nitrofurantoin) A nitrofuránok közé két vegyület tartozik, a nitrofurantoin• és a furazolidin. Kizárólag alsó húgyúti infekciók kezelésére alkalmas vegyületek, melyek közül Magyarországon a nitrofurantoin van forgalomban. Az utóbbi időben nőtt a jelentősége, mivel az E. coli rezisztenciája a szulfonamid–trimetoprim és flurokinolonokkal szemben gyakoribbá vált. Hatásmód. A nitrofurantoin antibakteriális hatása nem teljesen tisztázott, de feltehetően többféle hatásmechanizmusa van: a baktériumba bekerült alapvegyület nagyrészt enzimatikus redukción megy át, és az így keletkezett metabolit kötődik a riboszomális fehérjékhez. Emellett gátolja a transzlációt, illetve károsítja a bakteriális DNS-t. Antibakteriális spektrum. A nitrofurantoin csak a vizeletben ér el olyan nagy koncentrációt, amely az antibakteriális hatáshoz szükséges. Érzékenynek tekinthető az E. coli, a Staphylococcus saprophyticus, az Enterococcus faecalis, a Citrobacter spp., és általában érzékenyek a B csoportú streptococcusok. A többi, húgyúti infekciót okozó baktérium kevésbé érzékeny vagy rezisztens. Farmakokinetikai tulajdonságok. A szájon át bevitt gyógyszer mintegy 40–50%-a szívódik fel a béltraktusból. A szérumban igen kis koncentrációt ér el,nem kerül be a prostatába. Döntően a vesén keresztül ürül, károsodott vesefunkció esetén kiválasztódása csökken, nem ér el terápiás szintet. Mellékhatások. A leggyakoribbak a gastrointestinalis mellékhatások (émelygés, hányás), ami a betegek 20– 40%-ában lép fel, és jelentősen korlátozza alkalmazhatóságát. Jóval ritkábban jelentkező, de súlyos mellékhatás az akut hiperszenzitív pulmonalis reakció (hirtelen fellépő magas láz, köhögés, dyspnoe, eosinophilia, diffúz alveolaris gyulladás), ami a gyógyszer elhagyása és tüneti kezelés (szteroid) mellett gyorsan oldódik. A szubakut, krónikus pulmonalis reakció (fokozatosan kialakuló pulmonalis infiltráció, dyspnoe) sokszor irreverzibilis, és szteroiddal sem befolyásolható. Ezenkívül felléphet krónikus májkárosodás (hasonló a krónikus pulmonalis reakcióhoz), perifériás neuropathia (tartós szedés, illetve rossz vesefunkció esetén való alkalmazása során), mely lassan alakul ki, zokni–kesztyű eloszlásban kezdődik, centripetalisan terjed és legtöbbször irreverzibilis. Klinikai alkalmazás. A nitrofurantoin csak alsó húgyúti, nem komplikált infekciók kezelésére alkalmas. Mivel sem a veseszövetben, sem a prostatában, sem a szérumban nem ér el megfelelő koncentrációt, pyelonephritisben, komplikált húgyúti infekciókban alkalmazása nem javasolt. Alkalmazását korlátozza az is, hogy a vesefunkció beszűkülésével arányosan kiválasztódása és vizeletkoncentrációja csökken. Előnye viszont, hogy terheseknek és gyermekeknek is adható.



Indikációs terület: fiatal nők nem komplikált alsó húgyúti infekciója (cystitis), terhesek, gyermekek alsó húgyúti infekciói, rekurráló cystitisek megelőzése fiatal nőkben. 2.1.17.4. Fosfomycin trometalol A fosfomycin trometalol• csak húgyúti infekciók kezelésére használható antibiotikum. Antibakteriális spektrum. Hatékony több Gram-pozitív és Gram-negatív baktériummal szemben, mint E. coli, Klebsiella spp., Enterobacter aerogenes, Proteus mirabilis, Staphylococcus aureus és koaguláznegatív staphylococcusok. Korai lépésben gátolja meg a baktériumsejtfal szintézisét. Farmakokinetikai tulajdonságok. Jól szívódik fel a béltraktusból, és igen nagy koncentrációban választódik ki a vizeletben, ahol az egyszeri dózis beadása után 48 órán keresztül antibakteriális hatású koncentrációt ér el. Szisztémás infekciók kezelésére alkalmas szérumszint nem érhető el. Beszűkült vesefunkció esetén kiválasztódása csökken, veseelégtelenségben nem adható. Mellékhatások. Bevétel után enyhe gastrointestinalis panaszok léphetnek fel. Klinikai alkalmazás. Húgyúti infekciók kezelésére alkalmas egyszeri dózisban (3 g). Indikációs terület: nem komplikált alsó húgyúti infekciók. 2.1.17.5. Mupirocin A mupirocin• lokálisan alkalmazható antibiotikum, mely az izoleucin beépülését gátolva a bakteriális proteinszintézist blokkolja. A többi antibiotikummal általában nem mutat keresztrezisztenciát. Antibakteriális spektrum. A Gram-pozitív baktériumok ellen hatékony, elsősorban staphylococcusok (beleértve a meticillinrezisztens törzseket), streptococcusok ellen aktív. A Gram-negatívokkal szemben hatástalan. Farmakokinetikai tulajdonságok. Lokális alkalmazása során csak nyomokban szívódik fel a szervezetbe, és ott inaktív metabolittá hidrolizálódik, amely percek alatt kiürül. Nyílt sebekből felszívódik. Mellékhatások A mupirocint tartalmazó vivőanyag okozhat lokális irritációt, allergiás bőrreakciót, ami többnyire csak viszketéssel, kisebb fájdalommal jár. Nagyobb kiterjedésű sebből felszívódó mupirocin vesetoxikus lehet. Klinikai alkalmazás. A mupirocin igazi klinikai jelentőségét a methicillinrezisztens staphylococcusok elleni aktivitás adja. Alkalmazható különböző infekciós bőrgyógyászati kórképekben (például impetigo). Jól használható MRSA-hordozó személyek kezelésére, általában valamilyen per os adott antibiotikummal (például rifampin). A hordozó állapot megszüntetése bizonyos klinikai körülmények között (dialysis alatt álló beteg) vagy epidemiológiai szempontból (MRSA-epidémia) igen jelentős lehet. Indikációs területe: impetigo, MRSA-hordozók kezelése.

2.1.18. Antituberkulotikumok Antituberkulotikumok megjelölés alatt a tuberculosis kezelésére alkalmas gyógyszerek folyamatosan változó csoportját értjük. Struktúrájukban, hatásmechanizmusukban különböző vegyületek, mycobacteriumok elleni aktivitásuk is különböző. Közülük néhány csak a mycobacteriumok ellen hat, például az isoniazid, más gyógyszerek, például a rifampicin, a streptomycin egyéb baktériumok ellen is hatásosak. Az antituberkulotikumok in vivo hatékonysága jelentős mértékben függ a baktériumpopulációk növekedési dinamikájától. A tuberculoticus elváltozás jól oxigenizált falában a baktériumok gyorsan osztódnak, míg az elváltozás belsejében, az anoxiás szövetekben, macrophagokban lassabban, és ezek közül néhány közel „alvó‖, perzisztáló fázisban van. Az isoniazid csak a gyorsan osztódó alakokra hat, elpusztítva azok 95%-át, míg a lassan osztódó és perzisztáló baktériumokkal szemben nem vagy csak alig aktív. Ezeket a rifampicin, pyrazinamid, ethambutol képes eradikálni. Az in vivo dinamika felismerésén alapul a tuberculosis kezelési stratégiája: 2 hónap intenzív kezelés isoniazid + rifampicin + ethambutol + pyrazinamid kombinációval, amit csak néhány perzisztáló baktérium él túl, majd 4 hónap rifampicin + isoniazid kezelés, melynek célja a kevés „feléledő‖ perzisztáló baktérium, illetve a keletkező rifampicinrezisztens mutánsok eradikálása. 963 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


A rezisztens mutánsok folyamatosan keletkeznek, ezek száma azonban kicsi, ha a beteg pontosan szedi a gyógyszereket. Nagyrészt a hiányos gyógyszerelés az oka a világszerte megjelenő rezisztens és multirezisztens mycobacteriumok elterjedésének, amelyeket csak a másodvonalbeli, illetve újabb gyógyszerek használatával vagy azokkal sem lehet eradikálni. A leggyakoribb humán betegséget okozó Mycobacterium a M. tuberculosis, de emellett számos ritkább species is előfordul, különösen a csökkent immunitású betegpopulációban. Ezek általában kevésbé gyógyszerérzékenyek, igazán hatékony kezelésük megoldatlan. Az antituberkulotikumok az alábbi két nagy csoportra oszthatók: • első vonalbeli szerek: isoniazid, rifampicin, pyrazinamid, ethambutol, streptomycin, • második vonalbeli, alternatív szerek: ethionamid, cycloserin, paraaminosalicylsav, amikacin, kanamicin, capreomycin, fluorokinolonok, rifabutin. 2.1.18.1. Első vonalbeli antituberkulotikumok 2.1.18.1.1. Izonikotinsav-hidrazin• (isoniazid, INH) 1952-ben történt felfedezése óta az isoniazid a leggyakrabban használt antituberkulotikum. Baktericid, szájon át és injekcióban adva egyaránt hatékony, olcsó. Kémia. Az izonikotinsav hidrazidszármazéka. Hatásmechanizmus. Hatásmódja nem teljesen tisztázott. Elsősorban a bakteriális sejtfal fontos alkotórészének, a mikolsavnak szintézisét gátolja. A nyugvó sejtekre bakteriosztatikus hatású, osztódó sejtekre azonban baktericid. Hatásspektrum. A legtöbb M. tuberculosis és M. kansasii törzs érzékeny INH-ra; a többi Mycobacterium nem vagy kevésbé. Farmakokinetika.Az INH szájon át adva jól felszívódik, szérumszintjének csúcsát 2 óra múlva éri el. Szöveti eloszlása kitűnő: kimutatható pleuralis, asciteses folyadékban, liquorban, nyálban, bőrben, izomban, tuberculoticus elsajtosodott gócban is. Az INH a májban acetilálódik, kis része hidrazonná alakul. Az INH és metabolitjainak aránya a vizeletben egyénenként rendkívül változó. Az INH szérumszintjének alakulása az INH-acetilálás sebességtől függ; ez a tulajdonság genetikusan determinált, a fehér emberek mintegy fele (45–65%) lassan acetiláló. A kiürülési félidő gyors acetilálás esetén kevesebb mint 2 óra, míg lassú acetilátorokban 24 óra. Mindkét csoport terápiásan megfelelő szérumszinteket produkál a szokványos INH-adagok mellett, különböznek viszont a mellékhatások jelentkezésében. A lassú acetilátorok a nagyobb szérumkoncentráció következtében fellépő toxikus tünetekre inkább hajlamosak (például neuritis). Mellékhatások. Az INH legsúlyosabb ártalma a hepatitis. Előfordulása dózisfüggő, a korral emelkedik: 35 év alatt ezrelékes gyakoriságú, 50 felett 2–3%. Hajlamosít még a rendszeres alkoholfogyasztás, továbbá az együtt szedett rifampicin. A hepatitis előjeleire figyelni kell: hányinger, hányás, étvágytalanság, a májenzimek szintjének erős emelkedése esetén a kezelést abba kell hagyni; enyhe, átmeneti májenzimszint-emelkedés ártalmatlan. Az INH egyéb mellékhatásai: neuritisek, izomgörcsök. Allergiás reakcióként láz, bőrkiütés, purpura jelentkezhet. Gyógyszer-interakciók. Alkoholfogyasztás fokozza az INH-metabolizmust és a hepatotoxicitast. Antacidok akadályozhatják az INH felszívódását. Az INH viszont emelheti a phenytoin szérumszintjét és toxicitását; disulfirammal együtt adva pszichotikus reakciók jöhetnek létre. Az INH a B6-vitamin (pyridoxin) kiürülését fokozza, nagy adag (300 mg felett) akár pellagra tüneteit is kiválthatja (anaemia, erythema, neuritis). Klinikai alkalmazás. A tbc minden megjelenési formájában, fiataloknak esetleg profilaxisként. Adagolás. Napi adagja 5–8 mg/ttkg, maximálisan 300 mg is adható. 2.1.18.1.2. Rifampin (rifampicin) 964 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


A rifampin• antibakteriális aktivitása jelentős Gram-pozitív és -negatív coccusok ellen, de gyors rezisztenciaképzése miatt elsősorban antituberkulotikumként kerül alkalmazásra. (a rifampicinnel kapcsolatos egyéb tudnivalókat illetően lásd előbb). Hatásmechanizmus. Hatásmód: a bakteriális RNS-szintézist akadályozza az RNS-polimeráz gátlásával, ami elnyomja az RNS-lánc képzését. Hatásspektrum. A rifampin a legszélesebb spektrumú antituberkulotikus gátlószer: hat a M. tuberculosis, a M. kansasii, a M. marinum gyakorlatilag valamennyi törzsére, néhány M. avium törzsre is. Farmakokinetika. Szájon át adva a rifampin jól felszívódik, egyszeri, 600 mg-os adag után másfél-három órával 7 mg/l átlagú (6–32 között változó) szérumszintcsúcsot ad. Szöveti penetrációja jó, terápiás koncentrációt ér el tüdőben, hörgőváladékban, pleuralis, peritonealis folyadékban, liquorban, májban, epében, vizeletben. A placentán átjut. A rifampin 40–45%-a epével, 30–40%-a vizelettel ürül; nagyobb adag esetén az epekiválasztás aránya csökken, a vizeletürítése nő. Enziminduktor; saját metabolizációját is fokozza. Veseelégtelenségben változatlanul adható. A rifampin sem peritonealis, sem haemodialysissel nem távolítható el a keringésből. Mellékhatások. A rifampin hepatotoxicus lehet; a betegek 1%-ában keletkezik májártalom, amely súlyossá fokozódhat, halálos eset is előfordult. A szérumbilirubin-szint és a májenzimszint emelkedése jelzi az ártalom kezdetét, ilyenkor szedésének abbahagyásakor a tünetek visszafejlődnek. A betegek májműködését rendszeresen ellenőrizni kell. A hepatotoxicitast kifejezettebb előrement májkárosodás, alkoholizmus esetén, valamint időskorban fokozza más együtt adott hepatotoxicus szer is, mint INH, ethionamid, pyrazinamid, ami a tbc kezelésében nehézséget okozhat. Adása influenzaszerű tüneteket és thrombocytopeniát okozhat. A testnedveket (vizelet, széklet, nyál, könny, verejték, liquor), túladagoláskor a bőrt is narancsszínűre festi. A kontaktlencsét elszínezi. E tünetre a beteget ajánlatos előre figyelmeztetni. Gyógyszer-interakciók. Mint enziminduktor, fokozza más gyógyszerek metabolizmusát, azaz csökkenti hatásukat (kumarin típusú antikoagulánsok, phenytoin, oralis antidiabetikumok, antikoncipiensek). Az epén át történő kiválasztásban vetélkedik a kontrasztanyagokkal, így gátolhatja a cholecystographia eredményességét. Klinikai alkalmazás. Jelenlegi leghatékonyabb antituberkulotikumunk; rövid távú kezelésekben, gyógyszerrezisztens esetek hosszú távú kezelésében, fulmináns pulmonalis és extrapulmonalis esetek gyógyításában egyaránt bevált. (Meningitis kezelésére nem!) Mindig kombinációban alkalmazandó. Adagolás. A rifampin szokványos adagja 10 mg/ttkg, maximálisan 600 mg naponta. 2.1.18.1.3. Pyrazinamid (PZA) Kémia. Nikotinamid-analóg. Hatásmechanizmus. A pyrazinamid• baktericid hatású az osztódó baktériumokra, de aktivitása pH-függő (savanyú közegben jól hat, neutrálisban inaktív). Csak a M. tuberculosis ellen hatékony. Rezisztencia ritkán alakul ki vele szemben. Farmakokinetika. Kismértékben metabolizálódik, a szervezetből glomerularis filtrációval ürül ki. A liquorban a széruméval azonos koncentrációt ér el. Mellékhatás. A PZA hepatotoxikus, transzaminázszint-emelkedés gyakori. Súlyos károsodás csak ritkán lép fel, elsősorban már eleve érintett máj esetén. Kiválasztáskor kompetitíven gátolja a húgysav ürítését, ezért hyperurikaemiát, köszvényes rohamot hozhat létre. Ezt a mellékhatást a rifampin együttadása javítja, mivel az csökkenti a húgysavszintet. Klinikai alkalmazása. Rövid távú terápiában az alkalmazott kombináció egyik összetevője; INH-rezisztens esetekben az INH helyett alkalmazható, gyanított rezisztencia esetén kezdő terápiában használható. Adagolás. 20–30 mg/ttkg/nap, vagy 50 mg/ttkg hetente 3-szor, vagy 75 mg/ttkg hetente 2-szer.



2.1.18.1.4. Streptomycin (és egyéb aminoglikozidok) A streptomycin• az első aminoglikozid-antibiotikum; ma főleg antituberkulotikumként használatos. Önmagában gyorsan képződik ellene rezisztencia, mindig kombinációban alkalmazzák. Hátránya oto- és nefrotoxicitasa, csak injekciós alkalmazhatósága. Adagja 15–20 mg/ttkg, maximum 1 g/nap; adható heti kétszeri, 20 mg/ttkg-os dózisban is. Összadagja ne haladja meg a 30 g-ot. Veseelégtelenségben csökkentendő az adagja. Ismeretes olyan felosztás is, mely a streptomycint mint alternatív szert tárgyalja. 2.1.18.1.5. Ethambutol Nikotinamid-analóg. Hatásspektrum. Az ethambutol• számos Mycobacterium ellen hatékony (M. tuberculosis, M. kansasii, M. avium complex, M. xenopi, valamint Nocardia spp.), fokozhatja más antituberculotikumok hatását. Farmakokinetika. Jól szívódik fel, de felszívódását alkohol és aluminium hydroxid rontja. Az alveolaris macrophagokban kumulálódik, gyulladt meninxek esetén a liquorban a szérumkoncentráció 25–40%-a mutatható ki. A bevitt adag 90%-a változatlanul, 10%-a metabolit formájában ürül a vizelettel. Mellékhatás. Igen ritkán, dózisfüggően, opticus-neuritist okozhat; veseelégtelenség (nagyobb szérumszintek) hajlamosít e szövődményre Klinikai alkalmazás. Alternatív gátlószer a tbc korai intenzív kezelési fázisban, illetve más mycobacteriosisok kezelése kombinációban (isoniaziddal, rifampicinnel). Adagolás. 5 mg/ttkg/nap vagy kétszer hetente 50 mg/ttkg. 2.1.18.2. Alternatív, második vonalbeli antituberkulotikumok Alkalmazásukra az előbb felsorolt első vonalbeli szerekkel szembeni rezisztencia, súlyos mellékhatások kialakulása, illetve nem megfelelő klinikai válasz esetén kerül sor. 2.1.18.2.1. Ethionamid Nikotinamid-analóg. Hatásspektrum. At ethionamid hatékony a M. tuberculosis, M. avium complex, M. kansasii ellen. Farmakokinetika. Jól szívódik fel oralis alkalmazáskor, a liquorban a széruméval azonos szintet ér el. Gyakorlatilag 100%-ban metabolizálódik. Mellékhatások. Hepatitist, túlérzékenységi reakciókat, depressziót, gyomor–bél panaszokat okozhat; nephrotoxicus szerekkel nem adható együtt. Adagolás. 15–30 mg/ttkg, maximálisan 1 g/nap. Klinikai alkalmazás. Rezisztens esetekben kerül sor e másodrendű, alternatív antituberkulotikum használatára. 2.1.18.2.2. Cycloserin A cycloserin Streptomyces orchidaceus fermentációs terméke. Hatásspektrum. Hatékony számos Gram-pozitív és Gram-negatív baktériummal szemben, de a klinikai gyakorlatban a mycobacteriumok elleni aktivitása fontos. Hatékony az isoniazid-, streptomycinrezisztens M. tuberculosis törzsekre. Farmakokinetika. Oralisan adva jól felszívódik. A központi idegrendszerbe bejut. A bevitt gyógyszer 50%-ban metabolizálódik. Vesefunkció csökkenésekor kumulálódik. Mellékhatás. Pszichózis, központi idegrendszeri tünetek. Convulsiók. Alkohol cycloserin szedésekor nem fogyasztható. Klinikai alkalmazás. Másodrendű alternatív szer, multirezisztens baktériumok okozta infekciókban 966 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


Adagolás: 10–20 mg/ttkg naponta. 2.1.18.2.3. Paraaminosalicylsav (PAS) Szalicilsav-származék. Hatásmód. A paraaminosalicylsav bakteriosztatikus hatású. Jól hat a M. tuberculosis ellen, rezisztencia ellene ritka. Farmakokinetika. Nagy koncentrációt ér el a szövetekben, 80%-ban acetilálódik. Mellékhatások. Gastrointestinalis panaszok, allergia, központi idegrendszeri hatások. Klinikai alkalmazás. Multirezisztens M. tuberculosis infekció. Adagolás. 150–300 mg/kg/nap. 2.1.18.2.4. Kanamycin, amikacin Az aminoglycosidszármazék kanamycin aktivitása mérsékelt, alkalmazására a streptomycin rezisztens törzsek esetén került sor. A kevéssé toxikus alternatív szerek (capreomycin, amikacin) megjelenése után alkalmazása vissaszorult. Az ugyancsak aminoglycosid amikacin a Mycobacterium tuberculosis ellen erősen, a M. intracellulare és M.kansasii ellen kisebb mértékben baktericid. Jelentősége nőtt a multirezisztens tbc-baktériumok kialakulásával. Az amikacinrezisztens törzsek aránya 5%-nál kisebb. Hatásos az atípusos mycobacteriumok ellen. Adagja 15 mg/ttkg/nap, kétszerre elosztva. 2.1.18.2.5. Capreomycin Fehérjeszintézis-gátló, a Streptomyces capreolus termeli. A multirezisztens M. tuberculosis törzsek ellen alkalmazzák mint injekciós készítményt, napi dózisa 15 mg/kg/nap. Oto- és nephrotoxicus. 2.1.18.2.6. Fluoroquinolonok A ciprofloxacin, levofloxacin, gatifloxacin és moxifloxacin már kis koncentrációkban is hatékony a M. tuberculosis ellen. Az egyéb antituberkulotikus szerekkel kombinálva alkalmazzák. 2.1.18.2.7. Rifabutin A rifampicinhez hasonló mind hatásmechanizmusban, mind hatásspektrumban. Mivel kevéssé okoz enzimindukciót, alkalmazási területe pl. a HIV-fertőzöttek tbc-s megbetegedése, mikor a beteg számos egyéb gyógyszert is szed párhuzamosan. Antituberculotikumok A tuberculosis antimikrobás kezelése változatlanul komoly gondot okoz. •Az antimikrobás kezelés stratégiája a mycobacteriumok növekedési dinamikáját veszi figyelembe. •A terápiában mindig kombinációs kezelést alkalmazunk. •A terápia sikeressége szempontjából meghatározó a gyógyszerek pontos szedése. •A tartós gyógyszerelés során különös gondot kell fordítani a mellékhatások korai felismerésére. •Az első vonalbeli szerek az isoniazid, a rifampin, a pyrazinamid, az ethambutol és a streptomycin.

3. 54. Vírusellenes szerek Ludwig Endre, Bánhegyi Dénes, Király Kornél



3.1. Herpes simplex vírus (HSV) és varicella-zoster vírus (VZV) elleni szerek 3.1.1. Aciclovir, valaciclovir Az aciclovir• keskeny spektrumú, de hatásterületén rendkívül hatékony antivirális anyag. Kémia. Szintetikusan előállított aciklikus purin, guanozin. A valaciclovir az aciclovir valilészter prodrugja. Hatásmód. Az ACV a vírussal fertőzött emberi sejtben több lépésben trifoszfáttá alakul; ez a természetes dezoxiguanin helyére lép, gátolja a vírus DNS-polimeráz enzimjét, megakadályozza a herpesvírus DNSláncának létrejöttét, megállítja a vírusreprodukcióit. Az iniciációs foszforilációs lépést humán enzim nem katalizálja, csak a herpes timidilát-kináz, ebből következően csak fertőzött sejtekben aktiválódik. Ez magyarázza elsődlegesen nagyfokú szelektivitását. Másodlagosan a trifoszfát is nagyobb affinitással gátolja a virális DNSpolimerázt, mint az emberit. Az EB- (Epstein–Barr-) vírus elleni hatása valószínűleg más, feltehetően a foszforiláló lépések kimaradnak, az eredeti molekula gátolja a DNS-polimerázt. Hatásspektrum. Az ACV in vitro aktív herpes simplex vírus 1 és 2, varicella-zoster (VZ) ellen, és klinikailag is hatékonynak bizonyult herpes, herpes zoster és varicella ellen. Az EB- és a cytomegalovirust (CMV-t) is gátolja in vitro, de klinikai hatás e vírusfertőzésekre alig vagy egyáltalán nem volt kimutatható. Farmakokinetika. Az ACV szájon át és iv. adható; oralis adással biológiai felhasználhatósága az iv. adottnak 15–30%-a. A valaciclovir 50%-ban felszívódik, majd aciclovirrá alakul. Infúzióval 5 mg/ttkg 8 óránkénti adásával 9,4 mg/l a szérumszint csúcsértéke, 0,7 mg/l a mélypontja; kétszeres adag esetén 20,7, illetve 2,3 mg/l. Szájon át adva 200 mg után a szérumszint 0,3 és 0,9 mg/l között változik, az egyensúlyi állapot a második napon áll be. Liquorban a szérumszint fele, nyálban 13%-a, hüvelyváladékban 15–17%-a mérhető. A vesén keresztül választódik ki glomerularis filtráció és tubularis szekréció útján; a bevitt adag 60–90%-a megjelenik a vizeletben, jórészt változatlan formában. A kiürülési félidő ép veseműködés mellett 2,9 óra, újszülöttben 3,8 óra. Veseelégtelenségben a félidő 18 óráig hosszabbodhat meg, ilyenkor a beszűkülés mértéke szerint adagcsökkentés ajánlott. Az ACV haemodialysissel jórészt (60%) eltávolítható a keringésből. Adagolása betegségenként változó. Mellékhatások . Általában enyhék, kifejezett toxicitásról nem beszélhetünk. Egyetlen ellenjavallatát a túlérzékenységi reakció jelenti, ami igen ritka. Hányinger, hányás, fejfájás előfordulhat, hosszabb kezelés során hasmenés is. Nagy adagok adásakor idegrendszeri tüneteket észleltek: lethargia, tompultság, zavartság, hallucináció; csontvelő-átültetettek 4%-ában jelentkeztek. Crystalluria miatt veseműködési zavart írtak le vénás adás után, ez bő folyadékbevitellel elkerülhető. Nephrotoxicus gyógyszerekkel való együttadása nem ajánlott. Májfunkciós zavar (enzimértékek emelkedése), csontvelő-depresszió előfordult immunszuppressziós kezelésben részesülő betegekben. Terheseknek adható, a magzatot nem károsítja, sőt a herpesvírus transplacentalis terjedését megakadályozza. Gyógyszer-interakció. Más szerek kiürülését akadályozhatja (például methotrexat). Klinikai alkalmazás. Az ACV gátolja a herpes simplex és a herpes genitalis kialakulását, újabb vesiculák képződését. Akut kezelés adagja 200 mg per os ötször naponta, 7–10 napig, visszatérő esetben 5 napig. Hosszú távú szuppresszív kezelésként 3 napig adják ezt az adagot, majd 6–9 hónapon át 200 mg-ot 2–4-szer naponta. Helyi kezelés: a bőrön jelentkező herpeses tünetek ellen az ACV kenőcsöt jó hatásúnak találták. Varicellaszövődmények (pneumonitis) esetén ACV-kezelés indokolt lehet. Csökkent immunitású gyermekek életveszélyes varicellája ACV-vel gyógyítható (500 mg/m2/8 óra iv. 7 napig). Herpes zosterben ACV hatására (per os 5 × 800 mg/nap, gyermeknek 5 × 200–400 mg/nap) a helyi tünetek gyorsan lezajlanak. A kezelés elsősorban több dermatomát érintő vagy generalizált esetben indokolt. Csökkent immunitásban az adag 10 mg/ttkg/nap iv., ezzel a disseminatio kivédhető, illetve gyógyítható. Recidívák elkerülése végett a kezelést célszerű a VZV-ellenes immunválasz megjelenéséig folytatni.



Immunszuppressziós kezelés alatt álló betegek visszatérő, bőr- és nyálkahártyán jelentkező herpeses elváltozását iv. és oralis ACV-adással egyaránt sikeresen kezelték hosszú távon, hónapokon keresztül. A betegek tünetmentesek maradtak, de csak a kezelés tartama alatt; a befejezés után a herpesz visszatért. Szervátültetett, illetve kemoterápián lévő betegeknek, ha szérumukban HSV-antitest kimutatható, indokolt az ACV-profilaxis a veszélyeztetett időszakban, hat hétig. Sikeres transzplantáció után, illetve ha a leukocytaszám 500 fölé emelkedik, az ACV elhagyható. A profilaxist sikerrel alkalmazták csontvelő-, vese-, szív-, májátültetés után, illetve AIDS-betegeken. A profilaktikus adag naponta 4 × 200 mg szájon át vagy 250 mg/m2/8 óra iv. Herpes simplex encephalitis kezelésére az adag 10–12,5 mg/ttkg/óra. Súlyos mononucleosisban megkísérelték az ACV adását az EBV-fertőzés kezelésére; összehasonlítható vizsgálatok szerint a betegség lefolyása gyorsul, a láz, a pneumonitis visszafejlődik. 3.1.1.1. Famciclovir, penciclovir A penciclovir az acyclovirhez hasonló szerkezetű és spektrumú szer, hatásmódja annyiban tér el, hogy a penciclovir-trifoszfát nem láncterminátor. A penciclovirnak szájon át alig 5%-a szívódik fel. Prodrugjából, az önmagában nem aktív famciclovirból• viszont 65–77% penciclovir biológiailag hasznosítható. A szérumból való kiürülési félideje 2 óra, de a vírussal fertőzött sejtből sokkal lassabban, 7–20 órás félidővel ürül, így antivirális hatása is hosszabb. Mellékhatásai (fejfájás, hányinger, hasmenés) rövid szedés esetén enyhék. Állatkísérletben tumorkeltőnek, in vitro nagy koncentrációban mutagénnek találták. Klinikailag herpes zoster ellen hatásosnak bizonyult, a postherpeticus neuralgiát is csökkenti. Gátolja a hepatitis B-vírus replikációját is – klinikai hatékonyságát HBV ellen most vizsgálják. A famciclovir indikációs területe jórészt az oralis (Val)aciclovirnek felel meg. Penciclovir lokális formában elérhető herpes labialis kezelésére. 3.1.1.2. Vidarabin A vidabarin az első hatásos szer volt herpesvírus ellen. Jelentős toxicitása miatt az ACV megjelenése gyakorlatilag kiszorította alkalmazását. 3.1.1.3. Idoxuridin, trifluridin• Az idoxuridin és trifluridin• in vitro herpesvírus ellen hatásos; néhány államban herpes-keratitis ellen szemcsepp, szemkenőcs formájában használják; nálunk egyik származéka herpes simplex és zoster ellen kenőcsként forgalomban van. 3.1.1.4. Brivudin A brivudin timidinanalóg. Csak HSV-1 és VZV ellen hatékony. Németországban herpes zoster kezelésére használ(hat)ják.

3.1.2. Citomegalovírus (CMV) elleni szerek 3.1.2.1. Ganciclovir, valganciclovir Kémia. A ganciclovir• kémiai szerkezete az ACV-éhez hasonló. Hatásspektrum . Hatásmechanizmusa megegyezik az aciclovirével. Az ACV-vel azonos mértékben hat a HSés a VZ-vírusra, míg az EB- (Epstein–Barr) vírusra és a CMV-re (cytomegalovirus) a hatása tízszeres. Hatékony az ACV-rezisztens humán HS6-ra és HHV-8-ra is. Ezzel párhuzamosan specificitása kisebb, mint az acicloviré: nem fertőzött sejtekben is képes aktiválódni, ami mellékhatásokhoz vezet, de fertőzött sejtekben mintegy 10szer nagyobb koncentrációt ér el. Másfelől némileg szelektíven gátolja ez is a virális DNS-polimerázt. Farmakokinetika . A ganciclovir oralis hozzáférhetősége csekély (3–7%), a valgancicloviré mintegy 60%. Ennek megfelelően a ganciclovir iv., a prodrug oralisan adható. Iv. lassú infúzióban adható, adagja 5 mg/ttkg/12 óra, ez után a szérumszint 78 mg/l-t ér el. Háromórás félidővel, glomerularis filtrációval ürül ki.



Mellékhatások . Neutropeniát 40%-ban, anaemiát, thrombopeniát ritkábban észleltek. Neurológiai tünetek, bőrkiütések, gyomor-bél panaszok 67%-ban jelentkeznek. Állatkísérletben a ganciclovir teratogennek és embriotoxikusnak bizonyult, ezért alkalmazása terhesség és szoptatás alatt tilos. Klinikai alkalmazás . Csökkent immunitású betegek súlyos CMV-fertőzésében, mint például AIDS-es egyén retinitise, alkalmazzák. A betegek mintegy fele javul a kezelés hatására, negyede stabilizálódik, a kezeletlenek 97%-ában romlik az állapot. Visszaesés elkerülésére fenntartó kezelést adnak. Egyéb CMV-fertőzések közül a ganciclovir colitis, oesophagitis, pneumonitis kezelésében volt hatásos. Szervátültetések utáni CMV-pneumonitisben a ganciclovirkezelés hiperimmunsavóval, vagy nagy adag γglobulinnal együtt adva volt hatásos. Transzplantációk után profilaktikusan adott ganciclovir hatására a CMVfertőzések előfordulása csökkent. 3.1.2.2. Foscarnet Kémia. A foscarnet• trinátrium-foszfonoformát-hexahidrát, pirofoszfátanalóg. Hatásspektrum, hatásmód. Nem kompetitív reverzibilis gátlója a virális DNS-polimerázoknak a pirofoszfátkötőhelyen. In vitro virosztatikus hatása HIV, emberi herpesvírusok, hepatitis B-vírus ellen évek óta ismert. Farmakokinetika. A foscarnet iv. alkalmazható. Szöveti eloszlása jó, nagy mennyiségben bejut a központi idegrendszerbe. Csontszövetben raktározódik. Domináns féléletideje 4 óra, de a csontokból még hosszú időn át ürül. Változatlan formában ürül vesén át (glomerulalisan és tubularisan is). Mellékhatások. Nephrotoxicitas hypo- vagy hyperphosphataemiával, calcaemiával, hypokalaemiával és magnesinaemiával. Haemoglobinszint-csökkenést figyeltek meg (csak ritkán leuko- és thrombocytopeniát). Csontelváltozások lehetnek még fokozott osteoclastaktivitás miatt. Központi idegrendszeri és gastrointestinalis mellékhatásokat is okoz. Klinikai alkalmazás. Terápiás eredmények érhetők el CMV-retinitisben, egyéb CMV-fertőzésekben és acyclovirrezisztens HSV- és VZV-fertőzésekben. AIDS-es betegek CMV-retinitisében a gancyclovirrel egyenértékűnek találták, ugyanakkor a betegek túlélési ideje hosszabbodott, feltehetően a foscarnet HIV-ellenes hatása miatt. A kezelés során rezisztens vírusizolátumok előfordulását észlelték. 3.1.2.3. Cidofovir Kémia. A cidofovir aciklikus dezoxi-citidin-monofoszfát (dCMP) analóg. A foszforatom nem valódi észterkötésen keresztül kapcsolódik, hanem egy szénatomhoz. Hatásspektrum, hatásmód. Mivel nukleotidanalóg, ezért csak további két foszforilációs lépés szükséges az aktivációjához. Nem igényel virális timidilát-kinázt ezért az esetleges enzimdeficites mutánsokra is hatásos. In vitro hatékony CMV, HSV-1, HSV-2, VZV, EBV, HHV-6, HHV-8, valamint adeno-, pox-, polyoma- és human papillomavírusok ellen. Farmakokinetika. A cidofovir iv. alkalmazható, féléletideje mintegy 2,6 óra, a cidofovir-difoszfát intracelluláris féléletideje 17–65 óra. Központi idegrendszeri penetrációja csekély. Vesében aktív tubularis szekrécióval ürül átalakulás nélkül. Dialyzálható. Mellékhatások. Nephrotoxicitas: proteinuriát és kreatininszint-emelkedés okozhat. Nagy dózisú probeniciddel együtt adandó, amely lassítja a kiürülését és gátolja a toxicitását. Okozhat még neutropeniát, carcinogen és teratogen, ezért fogamzóképes korú nő kezelésére csak fogamzásgátlóval együtt alkalmazható. Okozhat még intraocularis nyomásesést és uveitist. Klinikai alkalmazás. Elsősorban AIDS-betegek CMV-retinitisének kezelésére alkalmazzák. Kísérletekben vizsgálták adenovirusinfekciók kezelésére.

3.2. Hepatitis B, hepatitis C (HBV, HCV) ellenes gyógyszerek A krónikus virális hepetitisek esetén számos gyógyszert alkalmaznak. Mindkét fertőzés esetén használatosak az interferon α különböző származékai, variánsai (lásd később, ill. részletesen Az immunrendszert befolyásoló szerek című fejezetben). Ezeket kombinálják különböző antivirális szerekkel. A HBV esetén a maximális 970 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


elérhető hatás, hogy nem detektálható szintre csökkenjen a HBV-DNS, eltűnjön az antitestpozitivitás, valamint normalizálódjanak a transzaminázszintek. A vírus teljes eradikációja jelenleg nem érhető el. Ezzel szemben a HCV-fertőzés esetén a cél a kombinált kezeléssel a betegség eradikációja.

3.2.1. Hepatitis B vírus elleni szerek 3.2.1.1. Lamivudin• Részletesen lásd Antiretrovirális gyógyszerek. Krónikus hepatitis B kezelése esetén problémát jelenthet, hogy 1 éven belül 15–30%-ban, 5 éven belül 70%-ban rezisztencia alakulhat ki vele szemben, ami a betegség progrediáláshoz vezet. előfordulhat keresztrezisztencia emtricitabinnal és entecavirral. 3.2.1.2. Emtricitabin• Részletesen lásd Antiretrovirális gyógyszerek. 3.2.1.3. Entecavir• Kémia, hatásmód. Guanozinanalóg, amelyben a ribózt egy ciklopentilcsoportra cserélték ki. Trifoszfát formában gátolja a hepatitis B-vírus DNS-polimerázát. Farmakokinetika. Az entecavir oralisan adható, hozzáférhetősége mintegy 70%. Nagyrészt vesén át ürül változatlan formában. A trifoszfát intracelluláris féléletideje 15 óra, terminális féléletideje 128–149 óra. Mellékhatások. Általánosságban jól tolerálható. Fejfájás, álmosság, szédülés és hányinger fordult elő kis valószínűséggel (3-9%) Klinikai alkalmazás. Krónikus HBV-fertőzés kezelésére használható. Rezisztens mutánsok csak elvétve fordultak elő (<1% 4 év alatt), a lamivudinrezisztens mutánsok csökkent érzékenységűek lehetnek. 3.2.1.4. Telbivudin Kémia, hatásmód. Timidinanalóg. Trifoszfát formájában gátolja a HBV DNS-polimerázát. Farmakokinetika. A telbivudin oralisan adható, nagyrészt vesén át ürül változatlan formában. A trifoszfát intracelluláris féléletideje 14 óra. Mellékhatások. Általánosságban jól tolerálható. A klinikai vizsgálatokban a következők fordultak elő: gyengeség, fejfájás, hasi fájdalom, hányinger, hányás, CPK-emelkedés és felső légúti infekciók. Nem zárható ki a laktátacidózis és a hepatomegalia. Lásd nukleozid-RT-gátlók. Klinikai alkalmazás. Krónikus HBV-fertőzés kezelésében hatékonyabbnak bizonyult a lamivudinnál. Rezisztencia 1 év alatt 22%-ban fordult elő. 3.2.1.5. Adefovir• Kémia, hatásmód. Aciklikus AMP-analóg. Difoszfát formában gátolja a HBV DNS-polimerázát, lánctöréshez vezet. Hatékony lamivudinrezisztens mutánsokkal szemben. Farmakokinetika. Az adefovir prodrug – dipivoxil-észter – formájában kerül alkalmazásra. Ilyen formában az oralis hozzáférhetősége 60%.Intestinalis és plazmaészterázok szabadítják fel a hatóanyagot. Vesén keresztül glomerulalisan és tubularisan is ürül, plazma-féléletideje 7 óra. A difoszfát intracelluláris féléletideje 5–18 óra. Mellékhatások. Elsődlegesen dózisfüggő nephrotoxicitása említhető meg. Ezen túl előfordulhat még hányinger, hasmenés, fejfájás. Klinikai alkalmazás. Az előzőekhez hasonlóan alkalmas krónikus HBV-fertőzés kezelésére. Hatékony lamivudinrezisztens mutánsokkal szemben – nem fordult elő keresztrezisztencia –, azonban 4 éves kezelés után mintegy 30%-ban alakult ki rezisztencia vele szemben.

3.2.2. Hepatitis C vírus elleni szerek 971 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


3.2.2.1. Ribavirin Kémia. A ribavirin• (RV) 1972-ben szintetizált guanozinanalóg. Hatásmód . Trifoszfát formájában gátolja a vírusreplikációt. Valószínűsíthetően a virális mRNS-képződést gátolja. Hatásspektrum . Az ACV-énél szélesebb a spektruma, in vitro mind az RNS- (HCV, influenza A, B, parainfluenza, respiratory syncytial vírus, RSV), mind a DNS- (adeno-, herpes- és himlő-) vírusokat gátolja. Hatékony kanyaró-, arena- és bunyavirusok ellen is. Enterovirusokra hatástalan. A központi idegrendszerbe nem jut, encephalitisekben nem hat. Farmakokinetika . Szájon át és vénásan adva terápiás vérszint érhető el; oralis hozzáférhetősége 45–64% a first pass metabolizmus miatt félideje 9 óra. Egy nukleozidtranszporter a legtöbb sejtbe beviszi, ami nagy eloszlási térfogatot eredményez, vörösvértestekben akkumulálódik, innen 40 napos félidővel ürül ki. A vizeletben metabolizált formában található. Légzőszervi fertőzésekben igen hatásos aeroszolban, ilyenkor a légutakban, bronchusváladékban akár 1000 mg/l koncentráció is elérhető. Mellékhatások. Toxicitás . Állatkísérletben teratogen, embriotoxikus, mutagen és valószínűleg carcinogen. Emberben normocytás anaemiát okoz, az RV-tartalmú vörösvértestek valószínűleg rövidebb életűek; feltehetően ennek tudható be az emelkedett szérumbilirubin-érték is. Az anaemia átmeneti, de nagyobb RV-adag a csontvelő vörösvérsejtképzését is károsítja. Ezen kívül előfordulnak még gastrointestinalis és központi idegrendszeri tünetek. Aeroszolos adásakor e tünetek nem jelentkeznek, ritkán észleltek conjunctivitist, bőrkiütést. Az aeroszolos adás speciális készüléket igényel, a szokásos respirátorokat az RV-oldat elrontja, asszisztált légzésű betegnek ily módon nem adható. Az aeroszolos adás során a betegeket ellátó személyzet vörösvérsejtjeiben is kimutatták az RV-t. Klinikai alkalmazás . Csecsemők RSV-fertőzésében igen hatékony, 6 g/300 ml-es, azaz 20 mg/ml-es oldatot adnak aeroszolban napi 12–18 órán át, 3–7 napig. Az oxigénszaturáció javul, a viraemia csökken, a gyógyulás gyorsul. Krónikus HCV-fertőzésben valamilyen INFα-származékkal kombinálva naponta testsúlyfüggően 1000–1200 mg 2 részre osztva 24–48 héten keresztül. Esetenként alkalmazzák immunszupprimáltak adeno-, vaccinia-, parainfluenzavírus és kanyarófertőzésekben. Lassa-lázban és más arenavirusok (pl. Hanta) okozta fertőzésekben hatásos intravénás formában. Terheseknek nem adható. 3.2.2.2. Interferonok Az interferonok hatékonyak mind a hepatitis B, hepatitis C vírus ellen. Kémia. Interferon α: Fehérvérsejt eredetű fehérjék, hozzávetőleges molekulatömegük 19 500 Dalton. A családba 16 ismert (de akár 23) szubtípus tartozik. A terápiában használt α2-altípus még további hárommal bír, amelyek egy, ill. két aminosavban térnek el egymástól; ezek: INF-α2a•, INF-α2b• és INF-α2c. Ezeket ma rekombináns módszerrel állítják elő. Interferon β•: Fibroblast eredetű glikoprotein, bár van antivirális hatása, terápiás alkalmazására a sclerosis multiplex kezelésében kerül sor. Interferon γ•: A TH1 jellegű immunválasz kiváltásában kulcsszereppel bíró glikoprotein citokin. Aktivált Tsejtek és NK-sejtek termelik. Az antivirális terápiában nem használják. Hatásmód, hatásspektrum. Az INF-α sejtfelszíni tirozin-kináz-receptoron keresztül aktiválja a JAK-STAT jelátviteli utat, amelyen keresztül húsznál több a vírusok szaporodását gátló fehérje termelését indukálja. Farmakokinetika. Fehérje természeténél fogva csak parenteralisan adagolható. Intravénás adásnál a sejtek nagy kötőkapacitásánál fogva nagy individuális eltérések lehetnek és a görbe nagyon meredek. Ezért a subcutan és intramuscularis adás preferált, amikor jelenléte elhúzódóbb, 18-36 órán át kimutatható a plazmában. Az INF-α a



vesében filtrálódik, a tubularis sejtek visszaveszik és lebontják. Az INF-β és INF-γ bármilyen alkalmazás mellett csak nyomokban mutatható ki a vérplazmában. Az INF-β és INF-γ a májban metabolizálódik. A gyors eliminációt gátlandó a INF-α-t kovalens kötéssel polietilénglikolhoz kapcsolják („pegilálják‖), ami jelentősen meghosszabbítja a plazma-féléletidőt. Magyarországon pegilált INF-α2a és INF-α2b is forgalomban van. Mellékhatások. Az inteferonszármazékok mind akutan (2–4 óra), mind hosszabb távon (néhány hét után) számos súlyos mellékhatást kiválthatnak: Influenzaszerű tünetek (80-100%-ban): láz, hidegrázás, fejfájás, izomfájdalom. Ezek ismételt alkalmazásoknál enyhülnek. A láz lázcsillapítókkal csökkenthető. A vérképzés gátlása: leukocytopenia már órák után, anaemia és thrombocytopenia hosszabb kezelés esetén. Gastrointestinalis zavarok: étvágytalanság, hányinger, hányás, hasmenés. Májkárosodás. Vesefunkció-zavar. Idegrendszeri zavarok (hosszabb alkalmazásnál): letargia, álmosság, paraesthesiák, zavartság, hallucinációk, kóma. Depresszió vagy szorongás is jelentkezhet. Ritkábban kiütések, hajhullás, látászavar és keringési zavar előfordulhat. Klinikai alkalmazás. Krónikus HBV-fertőzés esetén az INF-α2b-t monoterápiaként alkalmazzák naponta 5 millió egységet vagy hetente 3 × 10 millió egységet sc. Ennél jobb megoldás heti 1 × 180 μg pegilált INF-α2a. Az interferonok hatása gyorsabb és tartósabb, mint a nukleozidanalógoké, de nehezebben tolerálhatók és kisebb a hatékonyságuk (a pozitívan reagálók aránya kisebb). Krónikus HCV-fertőzésben, ha a páciens tolerálja az interferonokat, azokat ribavirinnel kombinálják, ribavirinintolerancia esetén monoterápiában, INF-α2a-ból vagy INF-α2b-ből 3 × 3 millió egység sc. vagy im. hetente; vagy pegilált INF-α2a-ból, vagy INF-α2b-ből 180 μg sc. hetente egyszer az alkalmazott dózis. Akut HCV-fertőzésben INF-α2b-ből adnak 5 millió egységet naponta 3-4 hétig, utána heti 3 × 5 millió egységet.

3.2.3. Influenzaellenes gyógyszerek 3.2.3.1. Adamantinok Az adamantinok csoportjába két vegyület tartozik, az amantadin• és a rimantadin. Támadáspontjuk a virális membránon található M2 protein. Csak az influenza A vírus ellen hatékonyak, és gyorsan alakul ki velük szemben rezisztencia. A rezisztencia genetikailag stabil, mára nagyon elterjedt. Az amantadin szájon át adható. Magyarországon, bár az amantadin influenzaprofilaxisra törzskönyvezett, nincs forgalomban. 3.2.3.2. Neuraminidázgátlók Az influenzavírus felszínén két glukoprotein-molekula van, a hemaglutinin és a neuraminidáz. A neuraminidáz hatására a felszíni sziálsav lehasításával leszakad az újonnan képződött vírus. Ezt a folyamatot gátolják a neuraminidázgátlók. A neuraminidázgátlók tehát az újonnan képződött vírus leszakadásának gátlásával meggátolják a vírusok további terjedését a szervezetben. Az összes ma ismert influenzavírus ellen hatékonyak. Mai ismereteink szerint rezisztencia kialakulása igen ritka, oseltamivirrel szembeni rezisztencia előfordult, nem jelent keresztrezisztenciát a zanamirre, oka a neuraminidáz enzim mutációja (A 274-es His/Tyr csere). Ezek a gyógyszerek is a betegség kezdeti időszakában mutatnak jó hatékonyságot. Eddig két származék került forgalomba, az oseltamivir és a zanamivir. Oseltamivir•. Per os szedhető származék jó biológiai elérhetőséggel. A szájon át bevitt észterszármazék a májban lévő észterázok hatására válik aktív gyógyszerré (oseltamivir-karboxilát). Szöveti megoszlása igen jó, eliminációs felezési ideje 6–10 óra. Elsősorban a vesén keresztül ürül, dózisát (75 mg naponta 2×) károsodott vesefunkció esetén csökkenteni kell.



Kevés mellékhatással rendelkezik, elsősorban gastrointestinalis panaszokra, hányingerre, hasi fájdalmakra, fejfájásra lehet számítani. Zanamivir.Inhalációs por formájában áll rendelkezésre, per os formája nincs. A belélegzett gyógyszer a légúti hámban koncentrálódik, 10–20%-a éri el a tüdőt. A bevitt dózis 5–15%-a ürül a vizelettel. A belélegzett zanamivir hatása 10 másodpercen belül fellép. Mellékhatásként előfordulhat bronchospasmus (esetenként súlyos), köhögés, a tüdőfunkciók romlása. Átmenetileg az orrban és a torokban kellemetlen érzést okozhat. Klinikai alkalmazás: hatékony az influenza profilaxisában, és megrövidíti vagy enyhébbé teszi az influenzás megbetegedés lefolyását, ha adását kellően korai időben, a panaszok kezdetétől számított 12 órán belül megkezdik. Dózisa kezelésre naponta 2 × 10 mg, profilaxisra 1 × 10 mg.

3.2.4. Antiretrovirális gyógyszerek Jelentős haladás következett be az antiretrovirális terápiában az első szer, a zidovudin1987-es bevezetése óta. Ehhez hozzájárult a vírusok természetének és a rezisztenciamechanizmusoknak a jobb megismerése. A terápia célja így a vírusreplikáció legalacsonyabb szinten tartása a rezisztencia valószínűségének egyidejű csökkentése mellett. Az antiretrovirális gyógyszereket a humán immundeficiencia vírus (HIV-) fertőzés következtében kialakuló immunhiányos tünetegyüttes (AIDS) kezelésére használják. Ezek a gyógyszerek a HIV replikációját gátolják. Jelenleg nem áll rendelkezésre olyan gyógyszer, mely egyedül képes hatékonyan és tartósan csökkenteni a vírusreplikációt, ezért a betegség kezelésére 3-4 gyógyszer kombinációját használjuk. A kombinált hatékony antiretrovirális kezelés irodalomban elterjedt rövidítése a HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy). A HIV-vírus replikációjának gátlása a következő támadáspontokon keresztül érhető el: •A vírus penetrációjának gátlása CCR5 antagonista illetve fúzióinhibitor alkalmazásával. •A reverz traszkriptáz (RT) (RNS függő DNS polimeráz) gátlása. •A virális DNS humán genomba történő integrációjának gátlása. •A HIV poliproteinek hasításának gátlása. Ennek megfelelően a jelenleg rendelkezésre álló antiretrovirális gyógyszerek hat hatástani csoportba oszthatók. •Nukleozid/nukleotid reverz transzkriptáz inhibitorok (NRTI-k). •Nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok (NNRTI-k). •Proteázinhibitorok (PI-k). •Fúzióinhibitor (FI). (Ez utóbbi hatásmechanizmusa a gyógyszer leírásánál kerül ismertetésre.) •CCR5 koreceptor antagonista. •Integrázinhibitor.



54.1. ábra. A HIV-vírus életciklusa és az antiretrovirális szerek támadáspontjai 3.2.4.1. Hatásmechanizmus, vírus rezisztencia Nukleozid/nukleotid reverz transzkriptáz inhibitorok. A NRTI-ket az intracelluláris kinázok NRTI-5’trifoszfáttá alakítják. (Az abacavir esetén ehhez még hozzájárul egy dezaminációs lépés, a tenofovir esetén az első foszforilációs lépés nem szükséges. Elsősorban a HIV reverz transzkripció láncterminátoraként, valamint a természetes nukleozid-trifoszfát alakjának kompetitív antagonistájaként fejtik ki enzimgátló hatásukat. A már integrálódott HIV-vírusokat nem tudják befolyásolni. Rezisztencia. Több NRTI-re kiterjedő gyógyszerrezisztens mutáció közül a reverz transzkriptáz enzim 151M, 69 S-S inzertje, a timidinanalógok közül a 41L, 67N, 215YF és 219QE mutáció a legfontosabb. A 3TC, FTC és ABC vegyületnél a 184V mutáció gyorsan kialakul, és magas fokú rezisztenciát eredményez. A K65R mutáció a citidin- és purin- (didanosin•) analógoknál fordul elő. A foszforiláció miatti esetleges részleges keresztrezisztencia a tenofovirt nem érinti. Nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok. A NNRTI-k a HIV-1 vírus reverz transzkriptázához kötődve az enzim katalitikus régiójában gátolják az RNS-függő DNS-polimerizációt. A HIV-2 vírus, illetve az eukarióta sejtek DNS-polimeráz enzimjeinek működését nem gátolják. Rezisztencia. A 103N, 181I és 188L mutáció magas fokú egylépcsős keresztrezisztenciát eredményez. Proteázinhibitorok. A HIV-proteáz enzim feladata a virion érése során képződött gag és gag-pol poliprotein feldarabolása funkcionális fehérjére. A HIV-proteáz egy aszpartat-proteáz (mint a renin, gasztrin, pepszin stb.), de szemben a humán enzimekkel, szimmetrikus homodimer, és a hasítási helye is különleges (prolin előtt hasít, amit egyik emberi enzim se tud), ezért használható támadáspontnak. A PI-k ezt az enzimet gátolják, ezáltal a fertőzőképes virionok kialakulását. Rezisztencia. Primer PI mutációk, mint a 82, 84 és 90-es kodonon kialakultak, több PI-vel szembeni csökkent érzékenységet eredményezhetnek. Hasonlóan befolyásolják, de kisebb mértékben a másodlagos mutációk. Ennek ellenére a csoport vegyületei, elsősorban az újabb PI-k 1–3 primer és 3–5 másodlagos mutáció mellett is hatékonyak lehetnek, elsősorban ún. „boosted PI‖ adagolás mellett. A proteázinhibitorok között általános keresztrezisztencia nem áll fenn. Fúzióinhibitor. Új hatásmechanizmusú vegyületcsoport, melynek jelenleg egy tagja vált gyógyszerré, az enfuvirtid (T-20), egy polipeptid, a HIV-1 gp41 HR1 régiójához kötődve képes a konformáció-változásokat gátolni, és ezzel megakadályozni a vírus bejutását a sejtbe. A fúzióinhibitorok előnye, hogy a vírusokban korábban kialakult NRTI, NNRTI vagy PI rezisztencia nem befolyásolja hatékonyságukat. Parenteralisan kell adagolni. A lokális, injekciós reakciókon kívül általános mellékhatások ritkák. CCR5-antagonisták. A maraviroc az első CCR5 koreceptorantagonista, mely gátolja a HIV kötődését a CCR5 receptorral rendelkező sejtekhez, elsősorban macrophagokhoz, ezzel megakadályozza a vírus sejtbe jutását. A 975 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


fertőzés korai szakaszát elsősorban a CCR5-trop vírusok jellemzik, majd a későbbiekben fokozatosan megjelennek a CXCR4-trop vírusvariánsok is, melyekkel szemben a maraviroc hatástalan. (Léteznek ezenkívül még kevert tropiájú vírusvariánsok, melyek szintén nem érzékenyek.) A CXCR4-trop vírusok elsősorban a lymphocytákat fertőzik, ezért ezek megjelenése a betegség progresszióját jelenti. Nem ismert jelenleg, hogy mi vezet a koreceptor-típusváltáshoz. A maraviroc virológiai hatékonyságán túl, attól független, kedvező immunológiai hatással is rendelkezik. Integrázinhibitorok. A raltegravir az új hatástani csoport első tagja, mely az integráz enzimhez kötődve gátolja annak funkcióját, nevezetesen, hogy a HIV RNS templátról polimerizált kettős láncú DNS-szakasz bejusson a fertőzött sejt sejtmagjába, és beillesztésre kerüljön a sejt DNS-állományába. A raltegravir gyorsan (hetek alatt) két nagyságrenddel csökkenti a HIV-replikációt. Terápiás javallatok: Általánosságban kezdeti terápiás kombinációként két nukleozidanalóg reverz transzkriptáz gátlót kombinálnak egy proteázgátlóval vagy nem nukleozidanalóg RT-gátlóval (HAART, Highly Active Antiretroviral Therapy). Kezelést kezdenek függetlenül a laboratóriumi paraméterektől, ha valakinél HIV-hez társítható tünetek jelentkeznek, posztexpozíciós profilaxisként egészségügyi személyzet részére minél rövidebb idővel a baleset után, HIV-fertőzött terheseknek a magzat fertőződésének meggátlására, tünetmentes fertőzötteknél, ha a CD4+ sejtszám 350/ml alá sülylyed, illetve ha az ún. vírusteher (a vérben található HIV RNS kópiaszám) eléri a konszezus alapján meghatározott értéket. 3.2.4.2. Készítmények Az antiretrovirális készítményeket az 54.1. táblázat tartalmazza.

12.20. táblázat - 54.1. táblázat Antiretrovirális gyógyszerek Név

Ajánlott dózis

Nukleozidanalóg reverz transzkriptáz inhibitorok (NRTI) zidovudin (ZDV)

2 × 250 mg, 3 × 100–200 mg

didanosin (DDI)

2 × 125–200 mg, 1 × 400 mg

lamivudin (3TC)

2 × 150 mg

stavudin (D4T)

2 × 30 mg, 2 × 40 mg

abacavir (ABC)

2 × 300 mg

tenofovir (TDF)

1 × 300 mg

emtricitabin (FTC)

1 × 200 mg

Fix kombinációk ZDV + 3TC

2 × 300/150 mg

ZDV + 3TC + ABC

2 × 300/150/300 mg

3TC + ABC

1 × 300/600 mg

TDF + FTC

1 × 300/200 mg 976 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


Nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok (NNRTI) efavirenz (EFV)

1 × 600 mg

nevirapin (NVP)

2 × 200 mg

delavirdin (DLV)

3 × 400 mg

Proteázinhibitorok (PI) saquinavir (SQV)

2 × 1000 mg + 2 × 100 mg RTV

ritonavir (RTV)

2 × 600 mg

indinavir (IDV)

3 × 800 mg, 2 × 600 mg + 2 × 100 mg RTV

nelfinavir (NFV)

2 × 1250 mg

fosamprenavir (FPV)

2 × 1400 mg, 2 × 700 mg + 2 × 100 mg RTV

Fúzióinhibitor (FI) enfuvirtud (T-20)

2 × 90 mg subcutan

3.2.4.2.1. Nukleozid/nukleotid reverz transzkriptáz inhibitorok (NRTI-k) Általános mellékhatások: Laktátacidosis. Kompenzált krónikus hyperlactaemia a NRTI-kezelt HIV-fertőzöttek mintegy 15%-ánál fordul elő, ezzel szemben a súlyos, dekompenzált, májmegnagyobbodással, steatosissal szövődő laktátacidosis ritka (1,3/1000 NRTI-vel kezelt betegév), azonban nagy a halálozása. Az NRTI indukálta laktátacidosis és steatosis egyik lehetséges magyarázata a mitokondriumkárosodás, mivel a NRTI-k képesek gátolni a mitokondriumokban jelen lévő DNS-polimeráz-γ-át, mely enzim felelős a mitokondrium DNS szintéziséért. A laktátacidosis kezdeti tünetei, mint nem specifikus gyomor-bél panaszok, puffadás, étvágytalanság, enyhék lehetnek. Súlyos esetben hányás, hasmenés, hasi fájdalom, fogyás, ascendáló izomgyengeség, légszomj jellemzi a kórképet. A laboratóriumi eredmények közül az emelkedett laktát szint, a szélesedő ún. anionhiány, az emelkedett szérumtranszamináz, LDH, CPK, lipáz és amiláz értékei emelhetők ki. 5 mmol/l-nél magasabb plazmalaktátszint súlyos, 10 mmol/l-nél magasabb laktátszint életveszélyes állapotot jelent. A NRTI adását fel kell függeszteni, tüneti kezelés mellett a laktátszint csak lassan rendeződik. A laktátacidosis gyakorisági sorrendje az alkalmazott NRTI szerint: D4T/DDI > D4T > DDI > ZDV > 3TC = ABC >TDF. Zsíreloszlási zavar. A zsírszövet elveszítése gyakori szövődménye a HIV-hez társuló cachexiának, és NRTI monoterápiához kapcsolódó zsírfelhalmozást is megfigyeltek. Ennek ellenére a zsíreloszlási zavar – más néven lipodystrophia – a HAART elterjedésével vált gyakori jelenséggé, melyet részben a perifériás zsíratrophia (az arcon, a végtagokon, a glutealis tájékon jelentősen csökkent a bőr alatti zsírszövet), részben a zsírfelhalmozódás (hasban, nőknél az emlőben és a nyaki-háti régióban mint bölénypúp) jellemez. Ezekhez gyakran társulnak anyagcserezavarok, mint inzulinrezisztencia, hyperlipidaemia. A lipodystrophia előfordulási gyakorisága széles határok között változik (25–75%), de általában az NRTI-kezelés tartamával hozható összefüggésbe. Pontos oka és hatékony kezelése nem ismert. A PI lecserélése a kombinációban atazanavirra, illetve PI-t nem tartalmazó kombináció megállíthatja a progressziót. Az egyéb mellékhatások összefoglalását lásd az 54.2. táblázatban.

12.21. táblázat - 54.2. táblázat A nukleozid analóg reverz transzkriptáz gátlók fő melléhatásai



Mellékhat Zidoás vudin

Stavu-din Lamivudin1

Emtricitabin

1

Zalcitabin

Didanosin

Aba-cavir Teno-fovir

Gastrointes minden szer esetén előfordul tinalis zavarok (hányinger , hányás, hasmenés stb.)2 Fejfájás, minden szer esetén előfordul nyomottsá g2 Laktátacid minden szer esetén előfordul osis, hepatomeg alia2 Hepatitis minden szer esetén előfordul transzamin ázemelked és2 Anaemia, + leukopenia Pancreatiti s

+

+

+

Perifériás neuropathi a

+

+

+

Szájés nyelőcsőfe kélyek

+

Túlérzéken ységi reakció

+

Nephrotoxi citas

+

Mivel ezeket a gyógyszereket szinte kizárólag kombináció formájában használják, emiatt a mellékhatások pontos differenciálása nem mindig lehetséges. A lamivudin és az emtricitabin viszonylag jól elviselhető, emiatt előszeretettel használják ezeket más szerekkel kombinációban. 1

Egyes mellékhatások minden szer esetén előfordulhatnak, azonban ezek előfordulása, valószínűsége eltér az egyes szerek esetén 2



– lásd a szövegben. 3.2.4.2.2. Timidinanalógok Zidovudin• (ZDV, AZT) Az eredetileg citosztatikumnak fejlesztett azidothymidint már jóval a HIV-epidémia előtt (1964) állították elő, és 1987-től használják retrovírusellenes szerként. Farmakokinetika. A gyomor-bél rendszerből jól felszívódik, biológiai hasznosulása 60%. Plazma-féléletideje 1 óra, intracelluláris féléletideje 11 óra. A központi idegrendszerbe a gyógyszer 60%-a jut be. A májban metabolizálódik, majd a glükuronizálást követően a vizelettel választódik ki. Mellékhatások. Csontvelő-szuppresszió. gastrointestinalis intolerancia, fejfájás, gyengeség, izomfájdalmak, májenzimszint-emelkedés, ritkán pancreatitis, illetve laktátacidosis. Háromhavonta teljes vérképellenőrzés szükséges. Kontraindikációk. A gyógyszer ellen ismert allergia, súlyos hematológiai elváltozások, anaemia. Gyógyszerkölcsönhatások. Myelosuppressio miatt ganciclovirrel nem adható együtt, fokozott óvatossággal adható dapsonnal, TMP/SMX-szel, sulfadiazinnal, amphotericinnel. Stavudin• (D4T) A stavudin esetében a ribóz 2–3 szénatomjai között kettős kötés található és nincs OH szubsztituens. Zidovudinnal nem kombinálható, mivel gátolják egymás aktivációját (foszforilációját). Farmakokinetika. Biológiai hasznosulása 86%. Plazma-féléletideje 1,2–1,6 óra, intracelluláris féléletideje 3,5 óra. A központi idegrendszerbe a gyógyszer 35–40%-a jut be. 50%-ban a vesén keresztül eliminálódik. Mellékhatások. Az NRTI-k közül leggyakrabban okoz lipoatrophiát, hyperlipidaemiát és laktátacidosist. Perifériás polyneuropathiát okozhat, ezért a kezelés során a beteget folyamatosan monitorozni kell, illetve fel kell hívni a figyelmét a perifériás neuropathia tüneteire. A máj transzaminázértékeinek enyhe emelkedése gyakran megfigyelhető. DDI-vel együtt adva nőhet a pancreatitis és a laktátacidózis kialakulásának veszélye. Kontraindikációk. A gyógyszer ellen ismert allergia. Gyógyszerkölcsönhatások. Perifériás neuropathiát kiváltó gyógyszerek (cisplatin, disulfiram, INH, vincristin, hydralazin, glutethimid) együtt adását kerülni kell. 3.2.4.2.3. Citidinanalógok Lamivudin• (3TC) A dezoxicitidinhez képest hiányzik esetében a 3’ OH-csoport és a szénatom ki lett cserélve egy kénatomra. Farmakokinetika. Biológiai hasznosulása 86%-os. Plazma-féléletideje 5–7 óra, intracelluláris féléletideje 18 óra. A központi idegrendszerbe a gyógyszer 10%-a jut be. A vesén keresztül eliminálódik, kb. 70%-a változatlan formában ürül. Mellékhatások. Rendszerint jól tolerált gyógyszer. Előfordulhat fejfájás, rossz közérzet, fáradtság, GI intolerancia, laktátacidosis. Zidovudinnal kombinálva súlyos neutropeniát, anaemiát okozhat. Kontraindikációk. A gyógyszer ellen ismert allergia. Gyógyszerkölcsönhatások. Nincs. Megjegyzés. Hatékonyan csökkenti a hepatitis B vírus replikációját is. Emtricitabin• (FTC) Szerkezetét tekintve fluorozott lamivudinnak tekinthető.



Farmakokinetika. Biológiai hasznosulása 93%. Plazma-féléletideje 10 óra, intracelluláris féléletideje 39 óra. Kb. 15% a májban metabolizálódik, a többi a vesén keresztül eliminálódik. Mellékhatások. Általában jól tolerálható gyógyszer. Ritkán hányinger, hasmenés, fejfájás jelentkezhet. A csoportspecifikus mellékhatások ritkák. Kontraindikációk. A gyógyszer ellen ismert allergia. Gyógyszerkölcsönhatások. Nincs. Megjegyzés. Hatékonyan csökkenti a hepatitis B vírus replikációját is. Zalcitabin (DDC) Szerkezetileg didezoxi-citidin, tehát hiányzik a 3’ OH-csoport a natív nukleotidról. Farmakokinetika. Biológiai hasznosulása 87%. Plazma-féléletideje 1-2 óra, intracelluláris féléletideje 2,6 óra. A központi idegrendszerbe a gyógyszer 20%-a jut be. Vesén keresztül ürül változatlan formában. Táplálék és antacidumok együtt adása nagymértékben csökkenti a felszívódását. Mellékhatások. A betegek 12–20%-ban perifériás neuropathia alakul ki, amely a szer azonnali elhagyása esetén is csak lassan javul – emiatt együtt adása kerülendő más neuropathiát okozó gyógyszerekkel. Hasonló veszélyt rejt nephrotoxicus gyógyszerek adása a megemelkedő plazmakoncentráció miatt. Egyéb mellékhatásai száj- és nyelőcsőfekélyek képződése, valamint pancreatitis, amelynek valószínűsége kisebb, mint didanosin esetén. 3.2.4.2.4. Purin nukleozid/nukleotid analógok Didanosin• (DDI) Didezoxi-adenonizin, tehát a 3’ OH-csoport hiányzik a dezoxiribózról. Farmakokinetika. Biológiai hasznosulása 30–40%. Plazma-féléletideje 1,6 óra, intracelluláris féléletideje 25–40 óra. A központi idegrendszerbe a gyógyszer 20%-a jut be. A vesén keresztül eliminálódik. Mellékhatások. Jelentkezhet gastrointestinalis intolerancia. Okozhat perifériás neuropathiát, pancreatitist, májenzimszint-emelkedést és laktátacidosist. Az amilázszintet 2-3 havonta ellenőrizni kell, illetve fel kell hívni a beteg figyelmét a perifériás neuropathia tüneteire. Kontraindikációk. A gyógyszer ellen ismert allergia, a beteg anamnézisében szereplő pancreatitis, perifériás neuropathia. Gyógyszerkölcsönhatások. A potenciálisan pancreatitist okozó gyógyszerek, pentamidin, ethambutol, illetve alkohol adását lehetőleg kerülni kell. Perifériás neuropathiát kiváltó gyógyszerek (cisplatin, disulfiram, INH, vincristin, hydralazin, glutethimid) együtt adását is kerülni kell. Abacavir• (ABC) Guanozinanalóg, amely a stavudinhoz hasonlóan kettős kötést tartalmaz a 2’ és 3’ szénatom között, valamint egy ciklopropilcsoportot a bázis aminocsoportján. Farmakokinetika. Biológiai hasznosulása 83%. Plazma-féléletideje 1,5 óra, intracelluláris féléletideje 20 óra. A központi idegrendszerbe a gyógyszer 27–33%-a jut be. A gyógyszert 80%-ban a máj metabolizálja. A metabolitok a vesén keresztül távoznak. Mellékhatások. A betegek 7–11%-ában súlyos, potenciálisan halálos hiperszenzitív reakciót (HSR) okozhat, mely klinikailag magas láz, bőrkiütés, gyengeség, hányinger, hányás formájában jelentkezik. HSR esetén a gyógyszer azonnali felfüggesztése kötelező, újra adása tilos! A genetikai prediszpozíció (HLA B*5701 allél) a klinikai gyakorlatban néhány éve vizsgálható, és evvel az esetek nagy része elkerülhető. Ugyanakkor meg kell jegyezni, hogy HLA B*5701-negatív esetekben is előfordulhat ritkán HSR. Egyéb mellékhatásai (gastrointestinalis intolerancia, fejfájás) általában enyhék. A csoportspecifikus mellékhatások ritkák. Kontraindikációk. HLA B*5701-pozitivitás.



Gyógyszerkölcsönhatások. Nincs. Tenofovir• (TDF) Adenozin-monofoszfát-analóg. A ribózt azonban csak egy aciklusos szakasz helyettesíti. Mivel egyszeresen foszforilált, ezért egy lépéssel kevesebb szükséges az aktivációjához. A gyógyszer prodrug (dipivoxilészterfumarát) formájában kapható. Farmakokinetika. Biológiai hasznosulása 40%, ha étkezés közben adják. Plazma-féléletideje 17 óra, intracelluláris féléletideje >60 óra. A vesén keresztül eliminálódik. Mellékhatások. Fanconi-syndroma-szerű vesekárosodást okozhat, elsősorban más nephrotoxicus vegyülettel együtt adva. Ilyen esetben ellenőrizni kell a vesefunkciókat, a vizeletet és a szérum K +-szintet. Egyéb mellékhatásai (gastrointestinalis intolerancia, fejfájás) enyhék és ritkák. A csoportspecifikus mellékhatások ritkák. Kontraindikációk. A gyógyszer ellen ismert allergia. Gyógyszerkölcsönhatások. DDI-vel együtt adva 40-60%-kal növeli annak szintjét, fokozva a DDI toxicitását. Együtt adás esetén a DDI dózisát csökkenteni kell. Megjegyzés. Nukleotidanalóg. Hatékonyan csökkenti a hepatitis B vírus replikációját is. Fix NRTI-kombinációk (lásd a táblázatban) Előnyük a tablettaszám csökkentése, illetve olyan vegyületek kombinációja, melyek szinergista hatásúak és eltérő toxicitásúak. Mellékhatásprofiljuk megegyezik az összetevőékkel. 3.2.4.2.5. Nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok Efavirenz• (EFV) Farmakokinetika. Biológiai hasznosulása 40–50%. Plazma-féléletideje 40–50 óra. A központi idegrendszerbe a gyógyszer 1%-a jut be. A májban eliminációja a citokróm P450 (elsősorban a CYP 3A4 és a CYP 2B6) közreműködésével történik. Mellékhatások. Főleg központi idegrendszeri zavarokat okoz: zavaróan élénk álomképek, alvászavar, koncentráció-csökkenés jelentkezhet. Általában jól tolerálható gyógyszer. Gyakran okoz hyperlipidaemiát. A betegek mintegy 5%-ában csoportspecifikus bőrkiütések jelennek meg. Erősen teratogen. Kontraindikációk. A gyógyszer ellen ismert allergia. Terheseknek, illetve fogamzóképes nőknek nem adható. Gyógyszerkölcsönhatások. Tilos az alkalmazása astemizol, terfenadin, midazolam, triazolam, cisaprid, ergot alkaloid és voriconazol kezelés mellett. Nevirapin• (NVP) Farmakokinetika. Biológiai hasznosulása 93%. Plazma-féléletideje 25–30 óra. A központi idegrendszerbe a gyógyszer 45%-a jut be. A májban eliminációja a citokróm P450 (elsősorban a CYP 3A4 és a CYP 2B6) közreműködésével történik. 80% a vizeletben ürül glükuronsavval konjugált metabolitként. Mellékhatások. Általában jól tolerálható gyógyszer. Fő mellékhatása a betegek kb. 15%-ánál jelentkező bőrkiütések megjelenése, amely az esetek egy részében intoleranciához vezethet. Súlyos, akár fatális májkárosodás, láz, bőrkiütés kíséretében előfordulhat. Ezért a májfunkciós értékek szoros monitorozása szükséges. Kontraindikációk. A gyógyszer ellen ismert allergia. Gyógyszerkölcsönhatások. Tilos az alkalmazása rifampin és ketoconazol mellett. Etravirin (ETV)



Farmakokinetika. A táplálékbevitel javítja a biológiai hasznosulást. Plazma-féléletideje 41 óra. A májban eliminációjában a citokróm P450 (elsősorban a CYP 3A4 és a CYP 2C9, CYP 2C19 izoenzim) közreműködésével megy végbe. Több mint 90% nagyrészt változatlan formában a székletben ürül. Mellékhatások. Általában jól tolerálható gyógyszer. Fő mellékhatása a betegek kb. 15%-ánál jelentkező csoportspecifikus bőrkiütés, amely azonban ritkán súlyos. Kontraindikációk. A gyógyszer ellen ismert allergia. Gyógyszerkölcsönhatások. Tilos az alkalmazása ATV, TPV és más NNRTI mellett. Megjegyzés. Hatékony számos polirezisztens, így pl. a klasszikus NNRTI-mutációkat (pl. K103N) hordozó mutáns ellen. Delaviridin (Európában nincs forgalomban) Farmakokinetika. Hozzáférhetősége 80%. 98%-ban plazmafehérjékhez kötődik Plazma-féléletideje 6 óra (dózisfüggő). Fele részben vesén, fele részben májon – citokróm P450 (elsősorban a CYP 3A és a CYP 2D6, izoenzimek) közreműködésével – eliminálódik. Képes gátolni is e CYP enzimeket, ami interakciókhoz vezethet. Mellékhatások. A csoportspecifikus kiütések valószínűsége 50%. Ezen kívül még okozhat gastrointestinalis zavarokat és transzaminázemelkedést. 3.2.4.2.6. Proteázinhibitorok Farmakokinetika: A proteázinhibitorok különböző mértékben szívodnak fel a gastrointestinalis rendszerből. Ezen a ún. ritonavir „boosted-PI” kezelés javít. A ritonavir „mini‖, nem PI hatású adagban (napi 100–200 mg) néhány PI felszívódását szignifikánsan növeli a P-glikoprotein gátlásával, valamint mindegyik PI (a nelfinavir kivételével) metabolizációját csökkenti a máj CYP 3A4 izoenzim gátlásával, ezzel jelentősen emelve a PI C min és AUC értékét. A ritonavir ilyen felhasználását „boosted-PI” kezelésnek nevezzük és PI/r jelöléssel rövidítjük. Az indinavirt leszámítva mindegyik PI nagymértékű plazmafehérjekötéssel bír. A PI-k központi idegrendszeri penetrációja általánosságban igen csekély (1% körüli). Májmetabolizáció útján ürülnek, elsődlegesen a CYP 3A4 enzim útján. Kivételt képez a nelfinavir, amelyet a CYP 2C19 bont (ezért nem befolyásolja a ritonavir). Ritonavir boost esetén a tipranavir nagyrészt (80%) változatlan formában ürül a széklettel. Általános mellékhatások: Inzulinrezisztencia. Hyperglykaemia, cukorbetegség kialakulása, diabeteses ketoacidosis, korábban meglévő cukorbetegség romlása összefüggésbe hozható a PI-használattal. Az öt év elteltével kialakuló új cukorbetegségek száma 5%-ra tehető. Az anyagcsere-elváltozások kialakulásának pontos patomechanizmusa még nem ismert, de a hyperglykaemia kialakulása a perifériás és a májsejtek inzulinrezisztenciájával, a relatív inzulinhiánnyal hozható összefüggésbe. Hyperlipidaemia. A HIV-fertőzés és a HAART hatására komplex anyagcsere-változások jöhetnek létre, pl. hyperglykaemia, lipodystrophia, valamint dyslipidaemia. A hatékony antiretrovirális kezelés előtt a cachexia, a csökkent összkoleszterin- és emelkedett trigliceridszint jellemezte az anyagcsere-elváltozásokat. A hatékony antiretrovirális kezeléshez, a HAART-hoz emelkedett összkoleszterin, LDL-koleszterin, valamint éhgyomri trigliceridszint társul. A dyslipidaemia elsősorban PI/r-t tartalmazó HAART-hoz társul, de atazanavir adásakor rendszerint nem alakul ki. Egyes statinok toxikus mellékhatásait a ritonavirtartalmú HAART fokozhatja, ezért csak válogatott statinok adhatók. A PI/r-t nevirapinnal helyettesítő kombináció csökkentheti a hyperlipidaemiát. Transzaminázemelkedés, néhány esetben hyperbilirubinaemia (indinavir, atazanavir). Gasztrointesztinális zavarok. Hányinger, hányás, hasmenés. Neurológia zavarok. Perifériás és perioralis paraesthesiák, fejfájás. Allergiás reakciók. Kiütések. Lopinavir + ritonavir (LPV/r) (Fix kombináció).



Farmakokinetika. Biológiai hasznosulása 80% étkezés mellett. Plazma-féléletideje 5-6 óra. Központi idegrendszeri penetrációja rossz. A májban metabolizálódik a CYP 3A4 közreműködésével. Metabolitjai nagyrészt az epével ürülnek. Mellékhatások. Általában jól tolerált gyógyszer. Gyakran GI intolerancia (különösen hasmenés). Ritkán fejfájás, emelkedett májenzimek. Kifejezettek lehetnek a csoportspecifikus mellékhatások. Kontraindikációk. A gyógyszer ellen ismert allergia. Gyógyszerkölcsönhatások. Tilos együtt alkalmazni a következő hatóanyagokkal: astemizol, carbamazepin, cisaprid, ergot alkaloidok, midazolam, rifampin, terfenadin, triazolam. Darunavir• (DRV) Farmakokinetika. Biológiai hasznosulása ritonavirral 82%, étkezés javítja a felszívódását. Plazma-féléletideje 15 óra. Központi idegrendszeri penetrációja rossz. A májban metabolizálódik a CYP 3A4 közreműködésével. Metabolitjai nagyrészt az epével ürülnek. Mellékhatások. Általában jól tolerálható gyógyszer. Kiütés, GI intolerancia, fejfájás és emelkedett transzaminázérték előfordulhat. A DRV, úgy tűnik, hogy kevésbé mutatja a csoportspecifikus mellékhatásokat, így kevésbé emeli a májenzimek szintjét, illetve okoz dyslipidaemiát. Kontraindikációk. A gyógyszer ellen ismert allergia. Nyomokban sulfonamidot tartalmaz! Gyógyszerkölcsönhatások. Tilos együtt alkalmazni a következő hatóanyagokkal: astemizol, carbamazepin, cisaprid, ergot alkaloidok, midazolam, phenobarbital, phenytoin, rifampin, terfenadin, triazolam. Az EFV jelentősen csökkenti a DRV szintjét. Megjegyzés. Jól tolerálható és kifejezett hatékonyságot mutat PI-polirezisztens mutánsok ellen is. Monoterápiában is alkalmazható (természetesen boost-olva). Atazanavir• (ATV) Farmakokinetika. Biológiai hasznosulása, különösen étkezéssel együtt jó. Plazma-féléletideje 7 óra. Központi idegrendszeri penetrációja rossz. A májban metabolizálódik a CYP 3A4 közreműködésével. Metabolitjai nagyrészt az epével ürülnek. Mellékhatások. Több mint a betegek felénél emelkedett a bilirubin, egyeseknél akár sárgaság is kialakul. GI intolerancia és emelkedett transzaminázérték előfordulhat. Az ATV legfőbb előnye, hogy sokkal kevésbé mutatja a csoportspecifikus mellékhatásokat, így kevésbé emeli a vérzsírok szintjét és az inzulinrezisztenciát. Kontraindikációk. A gyógyszer ellen ismert allergia. Gyógyszerkölcsönhatások. Tilos együtt alkalmazni protonpumpagátlókkal, valamint a következő hatóanyagokkal: astemizol, cisaprid, ergot alkaloidok, midazolam, terfenadin, triazolam. Az EFV és a TDV jelentősen csökkenti az ATV szintjét. Fosamprenavir• (FPV) Farmakokinetika. Kedvezőbb farmakokinetikája miatt az amprenavirt váltotta fel. Biológiai hasznosulása jó, amit az étkezés nem befolyásol. Plazma-féléletideje 7,7 óra. Központi idegrendszeri penetrációja rossz. A májban metabolizálódik a CYP 3A4 közreműködésével. Metabolitjai nagyrészt a székletben ürülnek. Mellékhatások. Bőrkiütés, GI intolerancia, emelkedett transzaminázszintek és csoportspecifikus mellékhatások jelentkezhetnek. Kontraindikációk. A gyógyszer ellen ismert allergia. Gyógyszerkölcsönhatások. Tilos együtt alkalmazni a következő hatóanyagokkal: astemizol, cisaprid, ergot alkaloidok, midazolam, terfenadin, triazolam. A rifampin és a rifabutin csökkenti az FPV szintjét. Tipranavir• (TPV)



Farmakokinetika. Biológiai hasznosulása gyenge, zsíros étkezés javítja a felszívódását. Plazma féléletideje 5,5– 6 óra. Központi idegrendszeri penetrációja rossz. A májban metabolizálódik a CYP 3A4 közreműködésével. Metabolitjai nagyrészt az epével ürülnek. Mellékhatások. Előfordulhat intracranialis vérzés, hepatitis és fatális májelégtelenség. Gyakori a GI intolerancia. Kifejezettek a csoportspecifikus mellékhatások, különösen a májenzimszint-emelkedés és a dyslipidaemia. Kontraindikációk. A gyógyszer ellen ismert allergia. Súlyos májbetegség. Nyomokban sulfonamidot tartalmaz! Gyógyszerkölcsönhatások. Tilos együtt alkalmazni a következő hatóanyagokkal: amiodaron, astemizol, bepridil, carbamazepin, cisaprid, ergot alkaloidok, flecainid, midazolam, propafenon, quinidin, rifampin, terfenadin, triazolam. Az EFV jelentősen csökkenti a DRV szintjét. Megjegyzés. Rossz tolerálhatósága és mellékhatásai miatt csak salvage rezsim részeként PI-polirezisztens mutánsok ellen alkalmazható. Saquinavir• (SQV) Farmakokinetika. Biológiai hasznosulása mindössze 8%, de zsíros étkezés, grapefruitlé, ritonavir javítja a felszívódását. Plazma-féléletideje 1-2 óra. Központi idegrendszeri penetrációja rossz. 96%-ban a májban metabolizálódik a CYP 3A4 közreműködésével. Metabolitjai az epével ürülnek. Mellékhatások. GI intolerancia, fejfájás, májenzimszint-emelkedés és csoportspecifikus mellékhatások jelentkezhetnek. Kontraindikációk. A gyógyszer ellen ismert allergia. Súlyos májbetegség. Gyógyszerkölcsönhatások. Tilos együtt alkalmazni a következő hatóanyagokkal: astemizol, cisaprid, ergot alkaloidok, midazolam, terfenadin, triazolam. NVP, phenobarbital, phenytoin, dexamethason, carbamazepin, rifampin, rifabutin csökkenti az SQV szintjét. Ketoconazol, itraconazol, fluconazol, RTV, IDV, NFV, DLV emeli az SQV szintjét. Ritonavir• (RTV) Farmakokinetika. Biológiai hasznosulása 60–80%. Plazma-féléletideje 3–5 óra. Központi idegrendszeri penetrációja rossz. 96%-ban a májban metabolizálódik a CYP 3A4 közreműködésével. Metabolitjai az epével ürülnek. Mellékhatások. GI intolerancia, májenzimszint-emelkedés és csoportspecifikus mellékhatások jelentkezhetnek. Kontraindikációk. A gyógyszer ellen ismert allergia. Súlyos májbetegség. Gyógyszerkölcsönhatások. A ritonavir erősen gátolja a CYP 3A4 és CYP 2D6 izoenzimet, ezért az ezeken metabolizálódó gyógyszerek szérumszintjét jelentősen megemeli. Tilos együtt alkalmazni a következő hatóanyagokkal: astemizol, amiodaron, bepridil, cisaprid, clozapin, clorazepat, diazepam, ergot alkaloidok, estazolam, encainid, flecainid, flurazepam, meperidin, midazolam, piroxicam, pimozid, propoxyphen, propafenon, quinidin, rifampin, terfenadin, triazolam, zolpidem. Az RTV emeli a clarithromycin szintjét, és csökkenti a theophyllin és az ethinyl-oestradiol szintjét. Az egyéb antiretrovirális vegyületek közül jelentősen javítja az SQV, LPV, IDV, FPV, ATV és kevésbé az NFV biológiai hasznosulását. Nelfinavir• (NFV) Farmakokinetika. Biológiai hasznosulása mindössze 20–80%, étkezés 2-3-szorosára emeli a felszívódását. Plazma féléletideje 3,5–5 óra. Központi idegrendszeri penetrációja rossz. A májban metabolizálódik a CYP 2C19 közreműködésével – az első metabolitját alakítja csak tovább a CYP3A4. Metabolitjai nagyrészt a székletben ürülnek. Mellékhatások. GI intolerancia (elsősorban hasmenés) és csoportspecifikus mellékhatások jelentkezhetnek. Kontraindikációk. A gyógyszer ellen ismert allergia. Gyógyszerkölcsönhatások. Tilos együtt alkalmazni a következő hatóanyagokkal: astemizol, cisaprid, ergot alkaloidok, midazolam, terfenadin, triazolam. A rifampin és a rifabutin csökkenti az NFV szintjét. 984 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


Indinavir• (IDV) Farmakokinetika. Biológiai hasznosulása éhgyomorra 65%, az étkezés csökkenti a felszívódását. Plazma féléletideje 1,5–2 óra. Központi idegrendszeri penetrációja rossz. A májban metabolizálódik a CYP 3A4 közreműködésével. Metabolitjai a vesén keresztül ürülnek. Mellékhatások. Fő mellékhatása a vesekőképződés, ezért a betegnek megfelelő folyadékbevitelt kell előírni. GI intolerancia, fejfájás, átmeneti májenzimszint és tünetmentes indirekt bilirubinemelkedés, valamint csoportspecifikus mellékhatások is jelentkezhetnek. Kontraindikációk. A gyógyszer ellen ismert allergia. Súlyos májbetegség. Gyógyszerkölcsönhatások. Tilos együtt alkalmazni a következő hatóanyagokkal: astemizol, cisaprid, ergot alkaloidok, midazolam, terfenadin, triazolam. A rifampin és a rifabutin csökkenti az IDV szintjét. 3.2.4.2.7. Fúzióinhibitor Enfuvirtid• (T-20) Farmakokinetika. Mivel peptid szerkezetű, ezért oralisan nem alkalmazható. A biológiai hasznosulása subcutan alkalmazás során 84%. Plazma-féléletideje 3,8 óra. Eliminációja pontosan nem ismert, de nem befolyásolja a citokróm P450 szubsztrátok metabolizmusát. Mellékhatások. Helyi reakciók, gyulladás, csomóképződés az injekció helyén. Túlérzékenységi reakció lázzal, kiütéssel, emelkedett májenzimszintekkel ritka. Néha fejfájás és hányinger. Kontraindikációk. A gyógyszer ellen ismert allergia. Gyógyszerkölcsönhatások. Nem ismert. 3.2.4.2.8. CCR5 koreceptor antagonista Maraviroc (MVC) Farmakokinetika. Biológiai hasznosulása 33%. Plazma-féléletideje 14–18 óra. A májban metabolizálódik a CYP 3A4 közreműködésével. Metabolitjai nagyrészt az epével ürülnek. Mellékhatások. Tolerálhatósága kiváló. Ritkán fejfájás, szédülés előfordulhat. Kontraindikációk. A gyógyszer ellen ismert allergia. Gyógyszerkölcsönhatások. Gyakran dózismódosítás szükséges CYP 3A4-inhibitorok, illetve -inducerek alkalmazása esetén. Tilos alkalmazni rifampin mellett. Megjegyzés. Csak a CCR5-trop vírusokat gátolja, ezért a koreceptor-tropizmust kezelés előtt meg kell határozni. 3.2.4.2.9. Integráz inhibitor Raltegravir• (RAL) Farmakokinetika. Biológiai hasznosulása nem ismert. Plazma-féléletideje 9 óra. A májban glükuronsavval konjugálódik az UGT 1A1 izoenzimen. Metabolitjai részben a székletben, részben a vizeletben ürülnek. Mellékhatások. Tolerálhatósága kiváló. Ritkán GI intolerancia, kiütés, szédülés előfordulhat. Kontraindikációk. A gyógyszer ellen ismert allergia. Gyógyszerkölcsönhatások. Nem várható klinikailag releváns interakció citokróm P450-szubsztrátokkal. Rifampin alkalmazása mellett szérumszintje csökkenhet.

3.2.5. Egyéb antivirális gyógyszerek 3.2.5.1. Imiquimod• 985 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


Az imiquimod nem rendelkezik direkt antivirális hatással. A celluláris immunválasz serkentőjének tekinthető. Lokális kezelés során condyloma acuminatum és más genitalis szemölcsök esetén INF-α, -β, -γ és TNF-α termelés indukál és hatékonyan csökkenti a szemölcsök méretét. Az imiquimodot 5%-os krém formájában kell felkenni és a felvitel után 6–10 órával lemosni hetente 3-szor. A relapsus ritkább, mint a sebészi megoldás esetén. Mellékhatásként bőrelváltozásokat (pl. erythemát, pigmentációt) okozhat. Valószínűleg hatékony molluscum contagiosum esetén is. Hatékony még aktinikus keratosisban és kis kiterjedesű basaliomák kezelésében. 3.2.5.2. Palivizumab• A palivizumab monoklonális humanizált antitest amely a respiratory syncytial vírus (RSV) F felszíni fehérjéjének A antigénje ellen irányul. Különösen nagy rizikóval rendelkező (koraszülött, bronchopulmonaris dysplasiával vagy veleszületett szívfejlődési rendellenességgel élő) gyerekek és csecsemők esetén RSV-fertőzés profilaxisára használható i.m. adagolással (havonta 1-szer 5 hónapon át az RSV-szezonban). Irodalom Safrin, S.: Antiviral agents (ch. 49). In: Katzung, Masters, Trevor (eds): Basic and Clinical Pharmacology. 11 th edition. Lange, 2009. Lode, H.: Virostatika (Kap. 36.21). In: Aktories, Förstermann, Hofmann, Starke: Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und Toxicologie. 10. Auflage. Urban und Fischer, 2009. Hayden, F. G.: Antiviral agents (Nonretrovirat) (ch. 49) Bruton, Lazo, Parker: Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11th edition. McGraw Hill, 2006. Flexner, C.: Antiretroviral agents and the treatment of HIV Infection (ch. 50). In: Bruton, Lazo, Parker: Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 11 th edition. McGraw Hill, 2006.

4. 55. Gombaellenes szerek Kárpáti Sarolta

4.1. A gombás fertőzések kezelése A gombák eukarióta szervezetek, spórák révén szaporodnak. Több mint 100 000 gombafaj ismert, mégis csak néhány száz az emberre patogén.

4.1.1. A kezelés szempontjai A gombás fertőzések kezelésében három szempontot kell mérlegelni: •A kórokozó tulajdonságai. •A megtámadott szövet sajátosságai. •A beteg immunológiai statusa. 4.1.1.1. A patogén gombák legfőbb tulajdonságai – virulencia A gombák legtöbbször obligát aerobok, soha nem obligát anaerobok. Szerves anyagokból, fehérje- (például keratin-) bomlástermékekből táplálkoznak. Sejtfaluk poliszacharidokból épül fel: kitint, cellulózt, mannánt, αglikánt, β-glikánt tartalmaz, sejtmembránjuk fő komponense az ergoszterin. Megkülönböztetünk fonalas és sarjadzó, dimorf és penészgombákat. Amíg kiterjedt ismeretanyaggal rendelkezünk a baktériumok virulenciájának molekuláris biológiai és genetikai okairól és azon faktorokról, melyek a fertőzőkészséget befolyásolják, kevés adat áll rendelkezésünkre minderről a gombák tekintetében. Ép kültakaró esetén az egészséges, immunkompetens emberek rendszerint rezisztensek a gombás megbetegedésekkel szemben. A védő barrierek károsodása, az immunrendszer gyengülése vagy véletlen 986 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


expozíciók (sérülés) előzik meg legtöbbször a mikotikus fertőzések kialakulását. A legyengült szervezeteket az ún. fakultatív patogén gombák is képesek megtámadni, opportunista fertőzést okozva (elsősorban a sarjadzógombák, a penészek). 4.1.1.2. A gombás megbetegedések kezelésének szempontjai a primer szöveti infekció szerint Felületi mycosis. Kezelésükben externák, valamint per os a keratinokban (körömben, hajban, stratum corneumban) felhalmozódó hatóanyagok vagy bélből nem felszívódó, tápcsatornában hatásukat kifejtő készítmények alkalmazhatók a megbetegedés lokalizációja szerint: •A bőr, a nyálkahártya és a hajas fejbőr felszínén vagy annak legkülső rétegében szaporodnak a gombák – gyulladásos reakciót általában nem indukálnak (például pityriasis versicolor, tinea nigra). •Az infekció az epidermisbe és/vagy a nyálkahártyába hatol, vagy invazív hajas fejbőr, köröm- és szőrszáltünetek láthatók – az infekciót rendszerint gyulladásos reakció kíséri (tinea capitis et corporis, onychomycosis, Microsporon, Trichophyton fertőzések, opportunista fertőzésként: Candida fajok okozta folliculitis, kiterjedt nyálkahártya-candidosis a szájüregben, a bélcsatornában, a genitalékon stb.). Subcutan mycosis. Kezelésükben szisztémásan ható készítményeket alkalmazunk (55.1. táblázat). A dermis, a subcutan szövetek, akár az izom vagy a fascia is érintett lehet. Általában gyenge virulenciájú, talajban vagy bomló vegetáción élő törzsek okozzák. Rendszerint traumás sérülés eredményeként jön létre az infekció. Idesorolhatók a ritka sporotrichosis, illetve egyéb, mycetoma-képződéssel (gombafonal-granulomák, suppuratio, sipolyképződés gyakori) járó folyamatok.

12.22. táblázat - 55.1. táblázat A legfontosabb szisztémásan alkalmazható antimikotikus hatóanyagcsoportok Hatóanyag vagy csoport

Dermato-

Sarjadzó-

Penész-

phytonok

gombák

gombák

–

–

Bezofuránszárm + azék

Hatása

Alkalmazás

mikrotubulusok-

ma indikációja:

funkcióit gátolja,

– griseofulvin

mitózist blokkol

Polién makrolid – antibiotikumok

+

(+)

– amphotericin B

microsporia capitis

plazmamembrán- szisztémás gombás ergoszterinhez kötődik megbetegedésben iv.

– lipidekhez kötött amphotericin B

alkalmazva (rossz felszívódás a tápcsatornából)

Nukleotidanalóg – ok

+

+

DNS- és RNS- szisztémás szintézis gátlása gombás megbetegedésben

–

+

plazmamembrán- lokálisan szisztémásan ergoszterin alkalmazható szintézis:

– 5fluorocytosin Allilaminok

fő

+

– terbinafin

szkvalén987 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

és is


epoxidázt blokkol Azolderivátumok +

+

+

plazmamembrán- széles hatásspektrumú, ergoszterin elhúzódó hatású, bioszintézisben lipofil citokróm P-450- vegyületek, dependens plazmamembránr enzimeket a hatnak blokkolnak

+

+

sejtfalra hatnak:

– imidazolok – 1. és generációs triazolok

2.

Echinocandinok, – pneumocandino k

β-1–3-D-glikán szintézisét gátolják

– caspofungin

lipofil vegyületek, sejtfalra hatnak

– micafungin – anidulafungin Kálum-jodid

+

+

+

ismeretlen hatás Cryptococcus (lizoszomális enzim aktiváció?) fertôzésben per os

Szisztémás mycosis. Sarjadzó és penészgombák, gyakran geophil gombák okozta szisztémás, belszervi megbetegedés. Rendszerint a tüdő (inhalatív fertőzések), de számos más szerv is érintett lehet. A fertőzés szóródhat, gombasepsis alakulhat ki. Kizárólag szisztémás kezelés javasolható, rezisztencia, sepsis esetén kombinációban (lásd 55.1., 55. 3. táblázat). 4.1.1.2.1. A beteg immunológiai statusa A súlyos kórképek eredményes kezelésével párhuzamosan egyre több az életet veszélyeztető gombás megbetegedés, így a jövőben a legsúlyosabb infekciók az intenzív osztályokon várhatók, és valószínűleg a sarjadzó, a dimorf és a penészgombák által okozott fertőzések lesznek. Még ma is kevesen gondolnak sepsis esetén annak esetlegesen mikotikus eredetére, és az ilyenkor „vakon‖ alkalmazott széles spektrumú antibiotikus kezelés a folyamat progressziójához vezet. Elsősorban a legyengült, illetve immunszupprimált betegekben (kemoterápiában részesülő, HIV-fertőzött vagy már AIDS-betegek, szervtranszplantált személyek, agresszív antibiotikus kezelésben részesülők, veleszületett vagy szerzett immunhiányban szenvedők stb.) várható kiterjedt superficialis vagy szisztémás gombás fertőzés. A beteg általános állapotának rendezése az antimikotikus terápia eredményességét jelentősen elősegíti. A betegben azonban elsőként jelezheti az immunstatus gyengeségét a szokottnál súlyosabb felületi mikotikus kórformák kialakulása is. 4.1.1.3. Az antimikotikus kezelés általános problémái Kevés a megfelelő hatóanyag. Míg számos antibiotikum áll rendelkezésre a bakteriális fertőzések kezelésében, viszonylag limitált terápiás lehetőségekkel rendelkezünk a gombás megbetegedések esetén.Az intenzív kutatás új hatóanyagokat ígér. Toxicitás. A gombasejtek, az emberi sejtekhez hasonlóan, eukarióták, és ezért nehéz olyan antimikotikus hatóanyagokat kifejleszteni, melyek a gazdaszervezetre nem toxikusak. A hatóanyagok egy része ezért csak felületi mycosisok kezelésére alkalmas. Szöveti megoszlás. Az antimikotikus hatás fontos paramétere a gyógyszer hydrophil vagy lipophil jellege, mely a hatóanyagok biológiai aktivitását döntően befolyásolja: paramétere a gyógyszer hidrofil vagy lipofil jellege, mely a hatóanyagok biológiai aktivitását döntően befolyásolja, így a felszívódást, a szövetekben való megoszlást (például feldúsulás a keratinban gazdag szövetekben). Számos per os adható hatóanyag ezért vagy csak



mucocutan, vagy csak haj-köröm, vagy csak gastrointerstinalis mycosisok kezelésében alkalmazható (lásd később). Hatóanyagok támadáspontja. A gombás fertőzések leküzdésében leggyakrabban alkalmazott hatóanyagok rendszerint a gombasejtek plazmamembránjára hatnak, az ergoszterin szintézisét blokkolják (55.2.táblázat). A sejtfalat károsító antimikotikumok kifejlesztése új perspektívát nyit az antimikotikus kezelésben. A gombák glikolipid, melanin, hőshockprotein, hiszton és felszíni antigén ellen ható vegyületek vizsgálata is nagy ütemben zajlik.

12.23. táblázat - 55.2. táblázat A gomba sejtmembránjára és sejtfalára ható szisztémás antimikotikumok Hatóanyag

Támadáspont

PLAZMAMEMBRÁNRA HATÓ SZEREK Az ergoszterinszintézis folyamata szkvalén ↓ allilaminok

szkvalén-epoxid

← szkvalén-epoxidáz gátlása

↓ lanoszterin ↓ ↓ azolszármazékok

14-α-demetil-lanoszterin

← C-α14-demetiláz gátlása

↓ polién antibiotikumok

ergoszterin

plazmamembránergoszterinhez kötôdve blokkol

β-(1,3)-D-glikán-szintézis blokkolása

sejtfal poliszacharid-

SEJTFALRA HATÓ SZEREK sejtfal poliszacharidszintézise echinocandinok, pneumocandinok

szintézis gátlása

sejtfal kitinszintézise polioxinok

uridin-difoszfát-N-acetil-glukózamin analógok

Citokróm P-450 (CYP-450) izoenzim gátlás: CYP2D6: terbinafin


sejtfal kitinszintézis gátlása


CYP2C9: fluconazol CYP3A4: ketoconazol, myconazol, itraconazol A CYP-450 gátlása miatt a következő gyógyszerek metabolizációja változik: CYP2D6: amitriptylin, amfetamin, captopril, clomipramin, codein, dihydrocodein, diphenhydramin, flecainid, fluoxetin, haloperidol, hydrocodon, imipramin, labetalol, maprotilin, metoprolol, mexiletin, nortriptylin, ondasetron, oxycodon, papaverin, paroxetin, propafenon, propanolol, thioridazin, timolol, venlafaxin. CYP2C9: diclofenac, fluvastatin, ibuprofen, naproxen, phenytoin, piroxicam, acenocoumarol. CYP3A4: amiodaron, amiltriptylin, alprazolam, carbamazepin, cyclosporin, cisaprid, clindamycin, clonazepam, dapson, dexamethason, diazepam, diltiazem, erythromycin, ethinyloestradiol, felodipin, hydrocortison, imipramin, indinavir, lidocain, lovastatin, midazolam, nelfinavir, nifedipin, nimodipin, nisoldipin, propafenon, quinidin, ritonavir, sertalin, simvastatin, tamoxifen, testosteron, venflaxin, verapamil, zolpidem. Rezisztencia. Genetikai és szerzett formáit ismerjük. Szerzett rezisztencia esetén rendszerint a rokon hatóanyagokkal szemben is keresztrezisztencia alakul ki. Elsősorban a sarjadzógombák, penészek, dimorf gombák esetében, szisztémás megbetegedés kezelésekor igen súlyos problémát jelenthet, ilyenkor antimikotikus katasztrófakeveréket, kombinált terápiát alkalmazhatunk (55.3. táblázat).

12.24. táblázat - 55.3. táblázat Az amphotericin B és lipidekkel kombinált készítményei Készítmény

Lipidkombin Dózisa áció formája (mg/kg/die)

Clearance

Cmax

Nephrotoxicit Infúziós ás toxicitás

Fungizon®

–

0,5–1

↔

↔

↔

↔

Abelcet®

foszfolipid komplex kolloid diszperzió

5

↑

↓

↓

↑?*

5

↑

↓

↓

↑?**

3–5

↓

↑

Amphocil® Ambisom®

↓

liposzomális Terhesség, szoptatás alatti adagolás. Belső kezelés általában kontraindikált vagy nagyon komolyan mérlegelendő, még súlyos esetekben is. Ilyenkor a kezelés indokait és a szövődmények fellépésének kockázatát minden esetben egyedileg meg kell határozni.

4.2. Gombaellenes szerek 4.2.1. Szisztémás antimikotikumok szisztémás gombás megbetegedésekre 4.2.1.1. Poliének (makrolid antibiotikumok) Streptomyces fajok termelik. Több mint 150 poliént izoláltak és karakterizáltak kémiailag. Ciklikus makrolid laktonok, különböző számú hidroxilgyökkel és 2–7 konjugált kettős kötéssel (55.1. ábra).



55.1. ábra. Polién makrolid antibiotikumok hatása a gombasejt plazmamembránjára E vegyületeket gyűrűs telítetlen kötéseik száma alapján klasszifikálták (diének, triének, tetraének, pentaének, hexaének, heptaének). Bár hatásmechanizmusuk komplex, a citoplazmamembránok szterinjeihez kötődnek. Minthogy a gombasejtek membránja ergoszterint tartalmaz, a növényeké szitoszterint, az emlősöké koleszterint és bizonyos protozoonoké szintén erogoszterint, mindezen szervezetek különböző mértékben, de érzékenyek a poliénekre. Ez az oka a legtöbb vegyület toxicitásának, mely miatt szisztémás mycosisban szenvedő beteget e csoportból mindössze néhány hatóanyaggal lehet kezelni. 4.2.1.1.1. Amphotericin B•, lipidekkel kombinált amphotericin B• (foszfolipid komplex, kolloidális diszperzió, liposomalis készítmény) Kémia. Az amphotericin B• heptaén makrolid, a Streptomyces nodosusáltal termelt antibiotikum. Klinikailag azért lehet szisztémásan is alkalmazni, mert jobban károsítja a gombasejteket, mint az emlőssejteket. Azért szelektív bizonyos mértékig, mert jobban kötődik az ergoszterin-, mint a koleszterintartalmú membránokhoz. Bár a polién és a szterinek pontos kapcsolódása nem ismert, kísérletek igazolják, hogy az amphotericin B molekula beépül a membránba. A gyógyszer molekulái parallel rendeződve kötődnek a membránfoszfolipidek (elsősorban is az ergoszterin) acidicus mellékláncaihoz, és azzal henger formájú csatornát képeznek. Így mintegy pórusok képződnek a membránon, melyeken át a citoplazma esszenciális ionjai kiáramlanak. 991 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


Nagyszámú amphotericin B molekula kötődése a sejtek pusztulásához vezet, ezért a szer koncentrációtól függően fungicid vagy fungosztatikus hatású. Rezisztencia előfordul, elsősorban a Candida fajoknál. Farmakokinetika. Lipofil. A gyomor–bél traktusból nem szívódik fel, vízben oldhatalan. A lipidekkel kombinált amphotericin B készítmények célja, hogy antifungális hatásuk nagyobb, toxikus hatásuk (elsősorban a nephrotoxicus effektus) kisebb legyen. A lipid–amphotericin B komplex nagyobb arányban jut el a gomba sejtmembránjához, lassabban szabadul fel a komplexből, ezért kevesebb a szabad, toxikus hatású molekula. Liposzomális készítmény, lipidkomplex, illetve kolloidális diszperzió formájában alkalmazzák. Felezési ideje 24 óra, azonban farmakokinetikai adatai, szöveti hasznosulása lényegesen módosul lipidekkel való kombinálás eseteiben. Mellékhatások. Hidegrázás, láz, fejfájás gyakran fellép (TNF, IL-1 és prosztaglandin E hatása). Ennek kivédésére ibuprofent adhatunk. Hányinger, hányás, gyakori. Nephrotoxicus, a vesekárosodás lehet irreverzibilis, és azotaemiához vezethet. Ezért a szérum-CN, -kreatinin, -elektrolitok rendszeres ellenőrzése szükséges. Elsősorban elhúzódó adagolást követően, 4 g kumulatív dózis felett jelentkezik. A májenzimek szintjének emelkedése, májkárosodás, vérképzőrendszeri toxicitás mellett egyéb szervek (intrathecalisan adva arachnoiditis) károsodása is felléphet. Indikáció. Kizárólag igen súlyos, szisztémás fertőzések eseteiben alkalmazandó, a kórokozó azonosítása után. Gyakran alkalmazzuk kombinációban: Candida speciesek, Candida (Torulopsis) glabrata, valamint Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum,Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Paracoccidiodes brasiliensis, Sporotrix schenkii fertőzések okozta szervi mycosis – meningealis, pulmonalis, pericardialis fertőzések vagy gombasepsis kezelésére. Súlyos intestinalis, húgyúti candidosisok, szemészeti, ízületi infekciók helyi kezelése cseppentés, átöblítés, per os adagolás formájában (hazánkban ilyen kiszerelésben nincs forgalomban). Intrathecalisan: központi idegrendszeri érintettség esetében (coccidiomeningitis). Leismaniasisban is hatásos. HIV, leukaemia, immundeficienciák miatt tartósan antibiotikummal kezelt betegekben gyakran alkalmazzák. Súlyos betegekben katasztrófakeverékként kombinációban is adjuk (55.4. táblázat).

12.25. táblázat - 55.4. táblázat Kombinált kezelési sémák – katasztrófakeverékek (Elsősorban a polirezisztens és súlyos szisztémás megbetegedést okozó sarjadzó-, penész- és dimorf gombák ellen) •amphotericin B* és flucytosin •amphotericin B* és fluconazol •amphotericin B* és echinocandinok (caspofungin) •echinocandinok (caspofungin) és triazolok/voriconazol Az amphotericin B lipidekkel kombinált készítményeit alkalmazzuk minden olyan esetben, amikor az amphotericin B nem volt hatásos, veseelégtelen beteget kezelünk, vagy az amphotericin B nephrotoxicus hatása vagy egyéb intolerancia lépett fel *

Adagolása. Célszerű kis dózissal kezdve lassan emelni a gyógyszer adagját, a toxicitás szoros kontrollja mellett. 0,1 mg/kg/die iv. adagról fokozatosan 0,4–0,7 mg/kg/die, maximálisan 1–1,5 mg/kg/die dózisra, 4–6 óránként adva. Lipiddel kombinált formáiban dózis 3–5 mg/kg/die. Legfontosabb interakciók. Szalicilsav, antihisztaminok, antiemetikumok. Nephrotoxicus vegyületek (aminoglikozidok, cyclosporin) adása kerülendő. A placentán átjut, így terhességben kontraindikált. 4.2.1.2. Nukleotidanalógok 4.2.1.2.1. 5-fluorocitozin (fluorocitozin, flucytosin)



A flucytosin szintetikus pirimidinanalóg, melyet amphotericin B-vel való kombinációban alkalmazunk: csökkenti a szer terápiás dózisát és késlelteti a rezisztencia kialakulását. Hatásmechanizmus. In vivo a gombasejtben 5-fluorouracillá metabolizálódik. Ebből részben 5fluorouracilsav, majd 5-fluorouridin-trifoszfát képződik, mely az RNS-be beépül és ezáltal gátolja a fehérjeszintézist. Az 5-fluorouracilból 5-fluoro-dezoxiuridin-monofoszfát is képződik, mely a timidilát-szintetáz enzim gátlásával a DNS szintézisét blokkolja. Farmakokinetika. Könnyen felszívódik, minden szövetben jól kimutatható, a központi idegrendszerben is, tabletta és infúzió formájában is elérhető. Hazánkban nincs forgalomban. Rövid (2,5–5 óra) felezési idő. Mellékhatások. Csontvelő- és májtoxicitás, hányás, szédülés, gyomor–bél tünetek (gastritis, colitis), fényérzékenység, hajhullás. Vesekárosodás csekély, de amphotericin B-vel kombinált kezelés során a vesefunkció hetente kétszer ellenőrizendő. Teratogén. Klinikai alkalmazás. Candida albicans, Candida (Torulopsis) glabrata, Cryptococcus neoformans, Aspergillus spp., chromomycosis, Histoplasma capsulatum, Coccidiodes immitis fertőzés eseteiben. A kezelés során gyorsan fellépő rezisztencia miatt rendszerint amphotericin B-vel együtt adják (szinergista hatás). Itraconazollal is kombinálható. Adagolás. 50–200 mg/kg/die, per os vagy iv. infúzió naponta 4-szer. Csökkent vesefunkció esetén redukált dózisban adandó. A szérumkoncentráció meghatározandó: 75–100 mg/mm3 fölé nem emelkedhet. 4.2.1.3. Azolszármazékok Az elmúlt 20 év alatt az azolszármazékok kutatása és kifejlesztése a benzimidazol és az antiparazita hatású thiabendazol megjelenésével nagyon felgyorsult, és forradalmasította a gomba elleni kezeléseket. E csoportba sorolható a legtöbb kereskedelmi forgalomban is elérhető gomba elleni szer. Széles a hatásspektrumuk: nem csak különböző gombák, de bizonyos Gram-pozitív baktériumok ellen is hatásosak. Fungosztatikusak. Az azolgyűrűt tartalmazó antimikotikus hatóanyagok (55.2. ábra) két nagy csoportba sorolhatók:



55.2. ábra. Azolok szerkezete Két nitrogént tartalmazó imidazolok – clotrimazol – miconazol



– ketoconazol Három nitrogént tartalmazó triazolok •Első generációs triazolok: – fluconazol – itraconazol – terconazol stb. •Második generációs triazolok: – voriconazol – posaconazol – ravuconazol Az azolok a 24-metiléndihidrolanoszterin (az ergoszterin prekurzora) 14-α-demetilációját gátolják (lásd 55.1. táblázat). Ez a folyamat az ergoszterinszintézisben citokróm P-450-dependens lépés. Az azolok rendkívül szelektívek, mert elsősorban a gombák és nem a gazdaszervezet citokróm P-450 hemláncához kötődnek. Interferálnak bizonyos kevert oxidázreakciókkal, melynek eredményeként blokkolódik az ergoszterin szintézise, és a 14-α-metil-szteroidok felhalmozódnak a sejtben (55.3. ábra,lásd55.2. táblázat). Hatásukként tehát egyrészt gátlódik az ergoszterin- és ezzel a membránszintézis, a sejt permeabilitása károsodik, az újonnan képződő hifák nem életképesek. Ezt a fungosztatikus effektust erősítheti direkt membránkárosító fungicid hatásuk is.

55.3. ábra. Az azolvegyületek hatása a gombasejtek membránlipidjeinek szintézisére 4.2.1.3.1. Ketoconazol A ketonocazol• az első per os adható imidazolkészítmény az oralis fungisztatikus, illetve fungicid kezelésben, ezért terápiás alkalmazhatóságáról igen széles körű adatokkal rendelkezünk. Széles spektrumú antimikotikum: a dermatophyton és Candida infekciók kezelésében, dimorf gombák ellen egyaránt alkalmazható. Egyes penészekre is hat. 995 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


Farmakokinetika. A gyomor–bél traktusból jól felszívódik, 1–2 óra alatt a plazmában csúcskoncentrációt ér el, eliminációja bifázisos, 2, majd 8 órás felezési idővel. A kiválasztás fő útja: epe, bél. Mellékhatások. Dyspepsia, hányinger, hányás, fejfájás, a májenzimszintek emelkedése, hepatitis, menstruációs zavarok, fotofóbia, gynaecomastia, oligospermia, impotencia, érzészavarok. Indikációk. Kiterjedt dermatophyton-fertőzések, nem életveszélyes szisztémás mycosisok, histoplasmosis, coccidiomycosis központi idegrendszeri érintettség nélkül, paracoccidiomycosis, észak-amerikai blastomycosis. Adagolás. 200–400 mg/die 6 héten át, gyermekeknek 3 mg/kg/die, hónapokon át. Legfontosabb interakciók. Felszívódásnál: antihisztaminok, antiepileptikumok felszívódása csökken. A terfenadin vérszintjét növeli: cardialis tüneteket gyakrabban okoz együttes szedésük. Kumarinszármazékok: hatása fokozódik. Vérszintet emel: cyclosporin A, szintetikus retinoidok (etretinat). A szteroid- és androgénszintézissel interakció: enyhe antiandrogén hatás. Retinoid lebomlása csökken. CYP3A4-gátló (lásd előbb). 4.2.1.3.2. Itraconazol Az itraconazol• széles hatásspektrumú triazolvegyület. Fungisztatikus, esetenként fungicid hatású. Farmakokinetika. Hosszú lipofil oldallánca van, jól felszívódik, bevételét követően a gyógyszer plazmaszintje 3–4 óra alatt eléri a maximumát, 99,8%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. A bélen keresztül eliminálódik, de faggyúban, verejtékben is kiválasztódik. 24 óra a felezési ideje. Lipofil sajátosságai révén felhalmozódik a körömben, a hajban és a bőrben. A keratinokhoz való erős affinitása miatt a szer elhagyását követően egy hónap múlva is kimutatható a bőrben, miközben vérszintje gyorsan csökken. Tartós adagolásakor egy-két hét alatt állandó plazmakoncentráció érhető el. Mellékhatások. Gastrointestinalis intolerancia, hypokalaemia, neuropathia, májenzimszint-emelkedés, allergiás bőrtünetek. Kevesebb a szteroidmetabolizmusra és a májra kifejtett mellékhatása, nincs antiandrogén hatása. Indikációk. Dermatophyton és Candida infekciók, mucormycosis, aspegillosis, sporotrichosis, chromoblastomycosis. Cryptococcosisban kevésbé hatásos, mint a fluconazol. Dermato- és onychomycosis (55.5. táblázat). Az itraconazol dermatológiai alkalmazásakor rövidebb kezelési idő elégséges, mint ketoconazol esetében.

12.26. táblázat - 55.5. táblázat Onychomykosisban alkalmazható per os kezelés Hatóanyag/

Adagolás

készítmény terbinafin

Kezelés minimális

Indikáció/fertőzés

időtartama 1 × 250 mg/die

kézköröm: 6 hét lábköröm: 3 hét–6 hó

dermatophyton, fajfüggően hat: sarjadzó-, penészgombák

itraconazol

lökéskezelésként:

kézköröm: 2 lökés

2 × 200 mg/die 1 héten át, lábköröm: 3–6 lökés

dermatophyton, sarjadzó-, penészgomba

majd 3 hét szünet fluconazol

heti 1 × 300–450 mg

kézköröm: 3 hó lábköröm: 6–9 hó

dermatophyton, sarjadzógombák, egyes penészek; nem hat: C. glabrata, C. crusei



Kontraindikáció. Terhesség, szoptatás. Vese- és májkárosodott betegek csak szoros kontroll mellett szedhetik. Adagolás. Napi 1–2 × 200 mg. Immundeficiencia esetében a dózis nagyobb. Legfontosabb interakciók. Kerülendő terfenadin, astemizol, cisaprid, szisztémás midazolam alkalmazásakor. Antacidok, H2-blokkolók, phenytoin, rifampicin, cyclosporin A, quinidin, kumarin, Ca-csatorna-blokkolók dózisa módosulhat. CYP3A4 gátló (lásd előbb). 4.2.1.3.3. Fluconazol A fluconazol• széles spektrumú, vízoldékony triazolszármazék, szisztémásan adható, infúziós kezelésre is. Farmakokinetika. Hidrofil, keratinofil, per os jól felszívódik, és iv. is jól adagolható. Plazmafehérjékhez 11– 12%-ban kötődik: nagyon nagy plazma- és megfelelő liquorkoncentrációt ér el. Tubularis reabszorpciója kifejezett, 30 óra felezési idővel rendelkezik, ezért elegendő naponta egyszer adagolni. A hatóanyag változatlan formában, kb. 80%-ban a vesén át távozik. A bőrbe és függelékeibe is bejut, ezért bőrgyógyászati indikációban is alkalmazható. Egészséges körömben éri el a legnagyobb koncentrációt. Mellékhatások. Kevés, egyes esetekben gastrointestinalis intolerancia reakció, toxicoderma alakulhat ki. Leírtak perifériás idegkárosodást, valamint a májenzimértékek emelkedését, ez utóbbit a kezeltek 5%-ában. Hepatitist, májnekrózist, agranulocytosist, thrombocytopeniát is megfigyeltek. Immundeficiens betegekben Stevens–Johnson-, illetve Lyell-szindrómát is leírtak Indikációk. Nyálkahártya-candidosisoknál (bél, genitalék), krónikus mucocutan candidosisnál elsőként választandó szer: További indikációja még: hepatolienalis szervi candidosisok, Candida sepsis, cryptococcosis, Cryptococcus-meningitis, például HIV-fertőzötteknél. Dermato- és onychomykosis (lásd 55.1., 55.5. táblázat). Oralis adagolása profilaxis céljából veszélyeztetett betegeknél jól bevált. Aspergillosisban csak magas koncentrációban hatékony. Súlyos betegekben katasztrófakeverék részeként kombinációban is alkalmazható (lásd 55.4. táblázat). Rezisztencia. Candida crusei mindig, Candida glabrata gyakran. Mostanában immunhiányos betegekben beszámoltak Candida albicans rezisztenciáról is. A gyógyszer dózisának növelésével a rezisztencia néha áttörhető. Rezisztencia esetén HIV-fertőzöttségre, illetve felszívódási zavarra (vérszint-meghatározás) is gondolni kell. Kontraindikáció. Terheseknél és szoptató anyáknál nem javasolt. Adagolás. Disszeminált Candida infekcióban: 50–100 mg/die két héten át. Sepsisben, súlyos esetekben 200– 400 mg/die iv. 3 héten át, szükség esetén tovább. Cryptococcus fertőzésben adagja 6–12 mg/kg/die. Gyermekeknek is adható. Onychomycosisban ma még ritkábban alkalmazzuk, adagja heti 1 × 150 (300–450 mg) elhúzódóan, gyógyulásig (lásd 55.5. táblázat). Legfontosabb interakciók. Nagy dózisban (200 mg/die felett) gátolja a gazdaszervezet CYP2C9 enzimét (lásd előbb). Emeli több gyógyszer, például warfarin, phenytoin, H1-antagonisták vérszintjét, kumarinszármazékokkal együtt adva a protrombinidő megnyúlik, sulfanyl-urea-származékokkal együtt adva hypoglykaemiát okoz. INH adása esetén óvatosan adagoljuk, rifampicin meggyorsítja a lebontását. Oralis fogamzásgátlók hatását csökkenthetik. Az ún. második generációs triazolok között a voriconazol, a posaconazol és a ravuconazol említhető, széles hatásspektrummal elsősorban a sarjadzógombák és a penészek ellen. A posaconazol csak per os alkalmazható. Hasonlóan a tradicionális azolkészítményekhez, a gombasejtek ergoszterinszintézisét gátolják. 4.2.1.3.4. Voriconazol A voriconazol• szerkezetében a fluconazolra hasonlít (lásd 55.2. ábra). Farmakokinetika. Per os gyorsan felszívódik, 1–2 óra múlva maximális a plazmakoncentráció. Biohasznosulás: 96%. Májbeli metabolizáció után a vizeletben ürül. Klinikailag jelentős individuális különbségek vannak a szérumszintjében.



Mellékhatások. Nagyon gyakori: láz, fejfájás, hasi fájdalom, hányinger, hányás, diarrhoea, perifériás oedema, exanthema a bőrön, látászavarok. Gyakori: hidegrázás, arcoedema, influenzaszerű tünetek, lokális reakció a bőrön, viszketés, szédülés, zavartság, respiratorikus distressz szindróma, tüdőoedema. Indikációk. Effektív a sarjadzógombák kezelésében, Candida glabrata és Candidacrusei fertőzésekben is. Penészekre, elsősorban aspergillusokra, valamint Fusarium,Scedosporium fajokra kifejtett in vitro fungicid hatása miatt az intenzív osztályok sepsisben lévő betegeinek kezelésében előnyt élvezhet a fluconazollal szemben. Kombinációban alkalmazható súlyos szisztémás megbetegedésekben (lásd 55.4. táblázat). Adagolás. Telítő dózis iv.: az első 24 órában 6 mg/kg, 2 alkalommal, fenntartó dózis: 4 mg/kg naponta 2-szer. Fontosabb interakciók. A citokróm P-450 izoenzimek(CYP2C19, CYP2C9,CYP3A4) metabolizálják – ezek gátlói és indukálói módosítják hatását. 4.2.1.3.5. Posaconazol Hematoonkológiai centrumokban súlyos immundeficiens állapotokban fellépő szisztémás mycosisok kezelésére használjuk ritka, kivételes esetekben. Egyedülálló tulajdonsága, hogy mind a Zygomycotákra, mind az Ascomycoták közé tartozó Aspergillus fajokra hat. Jól tolerálható, hatékony szer, kombinációban és profilaktikusan is alkalmazható. Használatát korlátozza, hogy csak per os suspensio formában érhető el, ami súlyos állapotú betegeknél jelentős hátrány. Cyclosporinnal együtt adva annak vérszintjét monitorozni szükséges. Hányás, mucositis nem ritka.

4.2.2. Sejtfalra ható antimikotikumok: a közeljövő lehetőségei Szelektív terápiás lehetőségeket nyújtanak a súlyos megbetegedések kezelésében, mert támadáspontjuk a sejtfal, amelynek alkotói, a glikán, a mannoproteinek, a kitin és a β-glikánok hiányoznak a gazdaszervezetből, és a gombára specifikusak (lásd 55.1., 55.2. táblázat). 4.2.2.1. Polyoxinok Uridin-difoszfát-N-acetil-glukózamin analógjai, a kitinszintézis specifikus inhibitorai. 4.2.2.2. Echinocandinok Caspofungin, micafungin, anidulafungin. Az echinocandonok és a pneumocandinok a béta-glikán-szintetázt és ezáltal a β-1,3-d-glikán képződését blokkolják. Ez a homopoliszacharid több patogén gomba sejtfalának fontos komponense, az ozmotikus stabilitásban, a sejtnövekedésben és a sejtosztódásban is szerepet kap. Micafungin (FK463). Új, parenteralisan adható echinocandin; ígéretes szer a Candida és az Aspergillus infekciókban, kevéssé hat Cryptococcus, Fusarium vagy Zygomycetes fertőzésekben. Nem befolyásolják metabolizmusát a citokróm P-450 enzimrendszerre ható gyógyszerek. Caspofungin• (MK-0991). A Glarea lozoyensisfermentációs termékéből előállított szemiszintetikus lipopeptid (echinocandin). Farmakokinetika. Nagymértékben kötődik albuminhoz, 1,5–2 nappal a beadás után éri el szöveti maximumát, ahol 92%-ban mutatható ki. Spontán lebomlik egy nyílt gyűrűs vegyületté. A CYP450 izoenzimeket nem gátolja, nem indukálja, azoknak csak igen gyenge szubsztrátja. Vizelettel és széklettel ürül. Cyclosporinnal együtt adva annak vérszintjét monitorozni kell. Mellékhatások. Kevésbé toxikus, mint a polién antibiotikumok. Gyakori: láz, arcduzzanat, lokális phlebitis, fejfájás, anaemia, hasi fájdalom, hányinger, hányás, viszketés, kipirulás, májenzimszint-emelkedés, bronchospasmus, szérumkreatininszint-emelkedés, hypokalaemia. Indikáció. Aspergillus és Candida fertőzések, sepsis, polirezisztens fertőzések. Súlyos betegekben katasztrófakeverékként kombinációban is alkalmazzuk (lásd 55. 4. táblázat) Adagolás. Telítő dózis 1. napon 70 mg, ezt követően napi 50 mg infúzióban. 998 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


4.2.3. Szisztémás antimikotikumok, mucocutan infekciók kezelésére 4.2.3.1. Allilaminok Gátolják a szkvalén-epoxidáz enzimet, ezt a komplex, membránhoz kapcsolt rendszert, amely foszfolipidek és oxigén jelenlétében redukál (lásd 55.2. táblázat). A vegyületek igen hatékonyak dermatophytonok és dimorf gombákkal szemben, de nem hatnak sarjadzógombákra. E csoportba a terbinafin és a naftifin tartozik. 4.2.3.1.1. Terbinafin A terbinafin• (55.4. ábra) ez az egyedi molekuláris szerkezetű, széles hatásspektrumú, szisztémásan alkalmazható vegyület fungicid hatásában eltér a többi új antimikotikus készítménytől. Bár szisztémásan adjuk, elsősorban a körömben, a hajban, a szaruban akkumulálódik.

55.4. ábra. Egyes antifungális szerek kémiai szerkezete



Hatásmechanizmus. A terbinafin gátolja a szkvalént metabolizáló epoxidáz enzimet. Ez egyrészről a szkvalének toxikus hatású intracellularis felhalmozódásához, másrészről az ergoszterin hiányához vezet, mely a készítmény in vitro is igazolható fungicid hatását eredményezi. Ez a folyamat a citokróm P-450-től független. Farmakokinetika. A terbinafin 99%-ban kötődik a plazmafehérjékhez, gyorsan penetrál a stratum corneumba és a köröm ún. kemény keratinjaiba, ahol rövid idő alatt fungicid koncentrációt ér el. Ezért igen jól hat mind palmoplantaris mycosisban, mind onychomycosisban. Májban képződő inaktív metabolitjai a vizelettel ürülnek. Mellékhatás. Gyomor–bél panaszok, toxicoderma különböző súlyosságú formái, igen ritkán Stevens–Johnson-, Lyell-szindróma. Arthralgia, myalgia, az ízérzés zavara léphet fel szedésekor. A májenzimek, a bilirubin szintjének emelkedése egyes szerzők szerint dózisfüggő, és a gyógyszer – adagjának 50%-os csökkentése és szoros kontroll mellett – tovább szedhető. Ugyanakkor akut hepatitist is megfigyeltek alkalmazásakor. Indikációi. A terbinafin mind lokálisan, mind belsőleg adva hatásos dermatophytonok, valamint a sarjadzógombák, a penészek illetve a dimorf gombák egy csoportja ellen. Sarjadzógombák, Pityrosporum fajok kevésbé érzékenyek, bár esetenként egy-egy Candida species (például C. parapsilosis) terbinafinérzékeny. Elsősorban onycho-, dermato- és trichomycosisok oralis és lokális kezelésében alkalmazzuk. Kiemelt interakciók. Bár fungicid hatása a citokróm P-450-től független, a terbinafin plazma-clearance-ét módosíthatják az enzimrendszer serkentői (rifampicin) vagy gátlói (cimetidin). A terbinafin ugyanakkor kismértékben gátolhatja vagy serkentheti a citokróm P-450 által metabolizált gyógyszerek clearance-ét: gátolja a CYP2D6 mediálta gyógyszerek lebomlását (triciklikus antidepresszánsok, β-blokkolók, szelektív szerotonin reuptake gátlók, MAO-B-gátlók, lásd előbb). Módosíthatja például a cyclosporin, a terfenadin, a triazepam, a tolbutamin és az antikoncipiensek vérszintjét. Adagolás. Onychomycosisban 250 mg/die, per os, gyógyulásig, elhúzódóan (lásd 55.5. táblázat). Gyermekeknél leggyakoribb indikációja a Microsporon canis okozta mycosis capitis (griseofulvin hiányában választandó kezelés): 20 ttkg alatt 62,5 mg/die, 20–40 ttkg között 125 mg/die, 40 ttkg felett 250 mg/die. 4.2.3.2. Grisan- (benzofurán-) származékok 4.2.3.2.1. Griseofulvin A griseofulvin (lásd 55.4. ábra) a legrégebbi oralisan adható antifungális szer. Per os adagoljuk, elsősorban a körömben, a hajban halmozódik fel. Az azolok megjelenése óta jelentőségéből sokat veszített, alkalmazásának csökkenésével hazánkban jelenleg nehezen hozzáférhető. Kémia. Benzofurán-származék, vízben oldhatatlan. Mikrogranulált formái hatékonyabbak. A Penicillium griseofulvum termeli. Hatásmechanizmus. Az erre érzékeny gombákban a mikrotubuláris struktúrákkal, a tubulinnal lép interakcióba, és mitózisgátlóként fejti ki hatását. Fungisztatikus, elsősorban a dermatophytonokra hat, inaktív a Candida albicans és a szisztémás fertőzéseket okozó gombák esetében, baktériumokra hatástalan. Mellékhatás. A vérképet és a májenzimeket rendszeresen ellenőrizzük, de ritkán látunk eltérést. Allergiás reakció nem gyakori. Toxikus reakcióként fejfájást, émelygést, hányást, hasmenést, májkárosodást, fényérzékenységet, letargiát, konfúziót okozhat. Mikrogranulált formái hatékonyabbak, eltérő dozírozásúak. Terápiás alkalmazás. Ma legfőbb indikációja a microsporia capitis hajas fejbőrre lokalizált infekciója, mely megbetegedés elsősorban gyermekeken látható, és igen nehezen befolyásolható. Szokatlanul nagy, az általában javasolt 10 mg/kg/die dózissal szemben 20 mg/kg/die adagban az intenzív lokális dezinficiálással együtt alkalmazva még mindig az egyik leghatékonyabb kezelése ennek a makacs kórképnek. Igen kiterjedt epidermotrichomycosisokban az alacsony kezelési költségek miatt alkalmazása még szóba jön, de onychomycosisban a szer adása a korszerűbb, hatékonyabb szerek birtokában nem indokolt (lásd 55.5. táblázat). Legfontosabb interakciók. Májenziminduktor, fogamzásgátlók hatását csökkentik.

dikumarin

típusú


alvadásgátlók

(kumarin),

oralis


4.2.4. Egyéb, elsősorban lokálisan ható antimikotikumok 4.2.4.1. Polién makrolid antibiotikumok 4.2.4.1.1. Nystatin A nystatin• (lásd 55.4. ábra) fungicid és fungisztatikus. Számottevő rezisztencia igen ritkán alakul ki ellene. Bár per os, elszopogatva kerül a hatóanyag a szervezetbe, a tápcsatornában marad, és ezért kizárólag a gastrointestinalis nyálkahártya lokális kezelésére alkalmas. Kémia, hatás–szerkezeti összefüggések. Az amphotericin B strukturális analógja, a Streptomyces noursei termeli. A két polién közötti különbség konjugált kettős kötéseik hossza: a nystatingyűrű egy dién-tetraén kromofor. A nystatin hatása hasonló az amphotericin B-éhez, szisztémás szerként való alkalmazását még nem vizsgálták eléggé (toxicitás). Farmakokinetika. Vízben bomlékony, rosszul oldódó, szárazon stabil vegyület. Ez magyarázza, hogy a bélből, a nyálkahártyákról alig szívódik fel, ezért per os adagolva a gastrointestinalis traktus mikotikus fertőzéseiben alkalmazzák. Mellékhatások. Hányinger, étvágytalanság, hányás, hasmenés, exanthema. Indikáció. Elsősorban kiterjedt szájnyálkahártya- és oesophaguscandidosisban alkalmazzuk, de sarjadzógombák, dermatophytonok, Cryptococcus, Histoplasma,Blastomyces gastrointestinalis infekcióiban, valamint superficialis fertőzések lokális kezelésében hatásos. Tartós antibiotikus terápia mellett, valamint immundeficiens betegek preventív kezelésében javasolható, a tápcsatorna gombás fertőzéseinek megakadályozására. Itthon nem hozzáférhető krém, szuszpenzió, kúp formájában. E készítmények alkalmazása elsősorban mucocutan, oropharyngealis és vaginalis candidosis esetén indokolt. Kontraindikáció. Túlérzékenység. Adagolás. Napi 3–4 × 500 000–1 000 000 NE, elszopogatni. Interakció. Chlorhexidinnel ellentétes hatású, mafenid maleat hatását csökkenti. 4.2.4.1.2. Natamycin A natamycin pentaénszármazék. Csak lokális indikációban adják, alig penetrál. Minimális helyi toxikus, irritatív hatás előfordul. 4.2.4.1.3. Candicin Ezt a poliénszármazékot is helyi kezelésként, elsősorban nőgyógyászati mikotikus fertőzések esetén alkalmazzák, kúp és kenőcs formájában. A candicin ritkán lokális toxicitás – irritatív reakciók formájában észlelhető. 4.2.4.2. Lokálisan ható allilaminok Elsősorban dermatophytonokra hatnak. Hatásukat lásd az allilaminok általános leírásában fent. 4.2.4.2.1. Terbinafin• Fungicid hatású krém, spray, gél. 4.2.4.2.2. Naftifin A naftifin (lásd 55.4. ábra) fungicid hatású krém és oldat. 4.2.4.3. Morpholin



A morpholin• (lásd 55.4. ábra) széles fungicid hatással rendelkezik Körömlakk: 50 mg/ml, Krém: 2.5 mg/g) lokalisan ható antimykoticum. Kémia. Hatás–szerkezet összefüggés. Semmiféle szerkezeti hasonlóságot nem mutat más antimikotikumokkal. A körömlemez kemény keratinjaiba jól penetrál. Hatásos dermatophytonok, sarjadzógombák, mérsékelten penészgombák ellen. Indikáció. Nehezen kezelhető, illetve izolált körömmycosisban kombinációban vagy önállóan adható. Érdemes a vaskos, beteg körömlemezt felpuhítani vagy megreszelni használata előtt. Az ún. TUDDS (transungual drug delivery system) a körmön át penetráló kezelés egyik hatásos formája: 5% körömlakk használata mellett 20%-ra nő a körömben a morpholin koncentrációja (55.6. táblázat).

12.27. táblázat - 55.6. táblázat A körmön át penetráló kezelés hatásos formái – a körömlakk és az okkluzív kenőcs (transungual drug delivery systems, TUDDS) Hatóanyag/

Dermato-

Sarjadzó-

Penész-

készítmény

phytonok

gombák

gombák

Morpholin

+

+

–/(+)

plazmamembrán ergoszterin-

+

+

+

sejtépítő anyagok felvételét gátolja, esszenciális alkotórészek kiáramlását fokozza

antimikrobiális és gyulladást gátló hatású is – lokális készítmény; fungicid

+

+

+

ergoszterinbioszintézist gátolja

körömoldóként 40% karbamiddal kombinálva

– amorolfin

Pyridon – cyclopyroxolamin

Azolszármazék – bifonazol

Hatás célpontja Alkalmazás

körömkeratinokb a penetrál, elhúzódó hatású, bioszintézise lokális kezelésre (gátolja a Δ14- alkalmas; reduktázt és a fungicid és Δ7–Δ8fungisztatikus izomerázt)

4.2.4.4. Pyridoncsoport 4.2.4.4.1. Cyclopyroxolamin (ciclopirox)• A cyclopyroxolamin (lásd 55.4. ábra) krém, körömlakk, hüvelykrém, oldat, hintőpor formájában, lokális kezelésre alkalmazott széles spektrumú antimikotikum, fungicid, részben fungisztatikus, antibakteriális és gyulladást gátló hatással. TUDDS során 8%-os körömlakk-kezeléssel a hatóanyag koncentrációja a körömlemezben 32%-os (lásd 55.6. táblázat). Indikációja. Onychomycosis, dermatomycosisok, másodlagos bakteriális szuperinfekció a bőrön. Hatékony Trichophyton törzsek, Candida albicans, Epidermophytonfloccolosum, Microsporon canis ellen. 4.2.4.5. Lokálisan ható azolszármazékok Lásd előbb az azolcsoport általános leírását (lásd előbb, az azolszármazékok leírásánál). Széles spektrumú antimikotikumok; dermatophytonok, sarjadzógombák, penészek okozta fertőzések lokális kezelésére alkalmasak. Bőr, nyálkahártyák fertőzéseiben jól alkalmazhatók, több nőgyógyászati kiszerelésben (hüvelykúp, hüvelytabletta) is hozzáférhetők. Erythrasma (Corynebacterium minutissimum) kezelésére is 1002 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


alkalmasak. Trichomonasvaginalis, bizonyos Gram-pozitív baktériumok is kedvezően reagálhatnak, hatóanyagtól függően. A hajas fejbőr lipofil sarjadzógombák okozta túlzott korpásodása esetében sampon formájában is javasolhatók. Egyedileg változó lokális irritatív hatásuk rendszerint elhanyagolható mértékű. Lokális kezelésben alkalmazható fontosabb azolszármazékok: •bifonazol• (krém, kenőcs, oldat, tuddS körömápoló készlet) (lásd 55.6. táblázat) •clotrimazol• (krém, oldat, spray, hüvelykúp, hüvelytabletta) •econazol• (krém, hüvelykúp) •flutrimazol• (gél, oldat, krém) •ketoconazol• (sampon, krém) •omoconazol•(oldat, krém, hüvelykúp) valamint: •saperconazol•tioconazol •fenticonazol•isoconazol •miconazol•sertaconazol •oxiconazol•croconazol 4.2.4.6. Thiocarbamatok Tolnaftat• Alkalmazása: lokális kezelésre fonalas gombák, Pityrosporon orbiculare esetén. Sarjadzó és penészgombákra nem hat. Mellékhatás: ritkán lokális toxikus és allergiás reakciók. Tolciclat Haloprogin Lokális kezelésre alkalmas, dermatophytonok, Candida és Pityrosporon infekciók esetében. Mellékhatás. Irritáció, allergiás reakciók. Undecilénsav (acidum undecylenicum) Sói hatékony antifungális szerek. Nem irritál, kevéssé szenzibilizál. Irodalom Murray, P. R., Rosenthal, K. S., Kobayashi, G. S., Pfaller, M. A.: Antifungal agents. In: Medical microbiology. pp. 632–636. Mosby, 2002. Orfanos, C. E., Garbe, C.: Therapie der Hautkrankheiten. Pilzinfektionen. pp. 22–50. 2. Aufl. Springer, Berlin, 2002 Hernádi F.: Gomba elleni szerek. In: Fürst Zs. (szerk): Farmakológia. Medicina, Budapest, 2003.

5. 56. Fertőtlenítők Szalka András



Fertőtlenítőszereknek nevezzük azokat az erős hatású, toxikus vegyületeket, melyek alkalmasak az élő mikroorganizmusok (elsősorban baktériumok, gombák) elpusztítására vagy szaporodásuk gátlására. Toxikus tulajdonságaik folytán belsőlegnem alkalmazhatók a vérben vagy a szövetekben elszaporodó kórokozók elpusztítására. A fertőtlenítőket 2 nagy csoportra lehet osztani: • Antiszeptikumok. A gazdaszervezetre viszonylag kevéssé toxikus ágensek, közvetlenül alkalmazhatók a bőrön és a nyálkahártyákon vagy a sebekben, itt helyileg a mikroorganizmusok számát lényegesen csökkentik, de – az előírt szabályok érvényesülése esetén – nem károsítják sem a bőrszövetet, sem a nyálkahártyákat. A lokálisan alkalmazott antiszeptikumok a sebgyógyulást befolyásolhatják. • Dezinficiensek. Rendkívül toxikusak, izgató és maró hatásuk miatt a testfelületek fertőtlenítésére nem használhatók. A különböző fertőzőforrásokból a külső környezetbe kikerülő mikrobák elpusztítása a feladatuk. Döntően a hagyományos fizikai módszerekkel (pl. hő) nem sterilizálható tárgyak, eszközök, felületek sterilezésére alkalmasak. Ahhoz, hogy a fertőtlenítőszerek maximálisan hassanak, az utasításban a megadott behatási (expozíciós) időtartamot meg kell határozni, és alkalmazásukkor azt be kell tartani. A mindennapi gyakorlatban itt követik el a legtöbb hibát. Nagyon fontos a fertőtlenítőszerek rövid, ill. hosszú távú toxicitásának vizsgálata, mivel általános biocid hatásuknál fogva felhalmozódhatnak a környezetben, a beteg vagy az azokat alkalmazó személyzet szervezetében. Másik lehetséges veszélyforrás, hogy a fertőtlenítőszerek rezisztens mikroorganizmusokkal kontaminálódhatnak (pl. spórák, P.aeruginosa), és maguk is fertőzést terjeszthetnek. Kézmosás. Ne feledkezzünk el a kézmosás jelentőségéről: a szappan és a víz ugyanis hatékonyan távolítja el a baktériumokat, nem toxikus, nem környezetszennyező. A sebek egyszerű átöblítése vízzel és szappannal sok esetben kevésbé káros, mint az antiszeptikumok alkalmazása. Szűk spektrumú, nem toxikus lokális antibiotikumok – mint pl. bacitracin, muporicin – átmenetileg alkalmazhatók és előnyben részesítendők az antiszeptikumokkal szemben. Fertőtlenítő eljárások. Négy nagy csoportba sorolhatók: • Fizikai eljárások. Az antimikrobás hatás leginkább hőhatáson (száraz vagy nedves hő, autokláv 120 °C) vagy kisebb mértékben nem ionizáló sugárzáson (pl. UV, ibolyántúli stb.) alapul. • Kémiai eljárások. Fertőtlenítőszerek. • Kombinált eljárások. A fizikai és a kémiai eljárások együttes alkalmazása (víz és mérsékelt hő, pasztörizálás), sokszor mechanikai hatással kiegészítve (kesztyű, condom, respirátor) abból a célból, hogy megakadályozzuk a patogének szervezetbe jutását. • Speciális eljárások. Kombinált eljárások egy-egy műszer, eszköz, anyag fertőtlenítése kapcsán. Fertőtlenítőszerek tulajdonságai. Korábban a fertőtlenítőszereken belül megkülönböztettek bakteriosztatikus, baktericid, sporocid, virocid, fungicid, paraziticid tulajdonsággal rendelkezőket. Jelenleg inkább a következő felosztást részesítik előnyben: • Szelektív fertőtlenítőszerek – egy vagy néhány mikroorganizmus ellen hatnak. • Csoportspecifikus fertőtlenítőszerek – egy vagy több mikroorganizmus csoportra hatnak. • Széles spektrumú fertőtlenítőszerek – általános antimikrobás hatással rendelkeznek. Az ideális fertőtlenítőszer tulajdonságai: •Legyen minél szélesebb spektrumú. •Minél rövidebb idő alatt fejtse ki maximális hatását.



•Sem a tárgyakban, sem a szövetekben ne okozzon károsodást, de jó behatolóképességgel rendelkezzen. •Legyen stabil, szagtalan, olcsó, és hatását már ott lévő idegen anyagok (pl. fehérjék, exsudatum stb.) ne csökkentsék. Valamennyi kritériumnak megfelelő fertőtlenítőszerrel ma sem rendelkezünk.

5.1. A leggyakrabban használt fertőtlenítőszer-csoportok 5.1.1. Alkoholok A leggyakrabban használt alkoholok az etilalkohol (etanol), a propilalkohol és az izopropilalkohol. Antimikrobás hatásuk molekulatömegükkel, lánchosszúságukkal egyenes arányban áll. Fehérjekicsapó és vízelvonó tulajdonságuk révén hatnak, de csak a baktériumok vegetatív alakjait képesek elpusztítani (Gramnegatív baktériumok érzékenyebbek az alkoholra, mint a Gram-pozitívak!). A Mycobacterium, számos gomba és a lipofil vírusok érzékenyek 60–90%-os alkoholra.Mivel sporocid hatásuk nincs, rosszul penetrálnak a fehérjetartalmú szerves anyagokba, nem hatnak a hidrofil vírusok ellen és nincs reziduális aktivitásuk (teljesen elpárolognak), sterilizálásra nem alkalmasak. Kézfertőtlenítésre használhatók (bár a bőrt erősen szárítják)), a nosocomialis bakteriális fertőzésveszélyt csökkentik. Önmagukban az alkoholokat ma már egyre kevésbé alkalmazzák, ugyanakkor kombinált fertőtlenítőszerkészítményekben felhasználják őket mint szinergistákat (pl. fokozzák a szennyoldó képességet, az antimikrobás effektust). Az etanol (etil-alkohol) 70%-os koncentrációban (Spiritus dilutus) baktericid, kisebb vagy nagyobb koncentrációban csökken a hatáserőssége. A propilalkohol és az izopropilalkohol 60–70%-os töménységben megfelelő bőrdezinficiens. 5.1.1.1. Glikolok Kétértékű alkoholok, vízzel és alkohollal minden arányban hígíthatók. A trietilénglikol a levegő fertőtlenítésére alkalmas. Gőze a megadott koncentrációban nem toxikus (1 g/100 m3). 5.1.1.2. Aldehidek Ebbe a csoportba tartoznak a legszélesebb spektrumú – baktericid, sporocid, virucid és fungicid hatású – fertőtlenítőszerek (egyedül a parazitákra nem hatnak). A fehérjék szabad aminocsoportjához kötődve kicsapják azokat. Antiszeptikumként nem használhatók szövetizgató hatásuk miatt. Különböző eszközök sterilezésére használják őket (a szöveteket erősen izgatják!). Széles körben a formaldehid, az ortoftalaldehid (OPA) és a glutáraldehid használata terjedt el. Egyes készítmények a szintén ebbe a csoportba tartozó glioxált is tartalmaznak. A formaldehid kellemetlen szúrós szagú, a szemet és a légutak nyálkahártyáját irritáló folyadék, 40%-os vizes oldatát használják (100%-os oldata a formalin) pl. hemodializáló készülékek fertőtlenítésére, vakcinák készítésekor hozzáadott anyag. A személyzetre fokozott figyelmet kell fordítani, a szer használatának időtartamát, módját munkaegészségügyi előírások szabályozzák. A káliszappanos formaldehidoldat, a Liquor formaldehydi saponatus bevált antiszeptikum. A glutáraldehid sporocid aktivitása jelentős. Mycobacteria ellen kevésbé hatásos, mint a formaldehid, a megfelelő hatáshoz hosszabb expozíciós idő kell. A ortoftalaldehidantimikrobás spektruma hasonló a glutáraldehidéhez, de sokkal gyorsabban hat. 5.1.1.3. Fenol és fenolszármazékok A fenol• (Phenolum, acidum carbolicum, karbolsav) volt az első antiszeptikum, amelyet Lister spray formájában használt, sebészeti műtétek alkalmával. Jelenleg kedvezőtlen fizikai, kémiai és toxikológiai tulajdonságai miatt ritkán használják. A fenolos fertőtlenítőszereket elsősorban kórházak, laboratóriumok berendezéseinek (ágyak, pultok, padló) felületi fertőtlenítésére alkalmazzák. A szubsztituált fenolszármazékok nem rendelkeznek az említett negatív tulajdonságokkal.



A fenolszármazékok közül megemlítendők: krezol (alkilgyököt tartalmaz), hexaklorofén•,klórhexidin•. Hatásmódjuk lényege, hogy a sejtfalat és a sejtmembránt károsítják, a fehérjéket kicsapják, enzimeket inaktiválnak. Baktericidek (mycobactérium ellen is hatásosak), fungicidek, a lipofil vírusokat inaktiválják. Sporocid hatásuk nincs. A hexaklorofént (Phlogosol) ecsetelésre, öblögetésre, szájnyálkahártya, íny, torok fertőtlenítésére használják, a klórhexidin (pl. Septofor) ugyancsak külsőleg használatos (hintőpor, kenőcs, krém, tabletta). A hexaklorofént régebben újszülöttek fürdetésére használták, azonban lipofil ágens lévén felszívódott a bőrről, és koraszülöttekben agyoedemát, görcsöket okozott. Ma már nem használják erre a célra. 5.1.1.4. Halogének és halogéntartalmú szerek 5.1.1.4.1. Jód Az elemi jód igen hatásos mikrobicid (baktericid, fungicid, virucid) hatással rendelkezik. A fehérjéket kicsapja, és a fehérjékhez adszorbeálódik. Behatol a bőr mélyebb rétegeibe is, és elpusztítja az ott állandóan jelen lévő reziduális baktériumflórát. Alkoholos oldatát (jódtinktúra) antiszeptikumként bőrfertőtlenítésére használták. Az egyre fokozódó jódallergia miatt az elemi jód helyett a jodoforok kerültek be a mindennapos gyakorlatba. A jodoforok különböző detergenseknek az elemi jóddal alkotott komplexei. A povidon-jód• vízoldékony komplex (jód + polivinilpirrolidon, PVP), amelyből elemi jód szabadul fel. Hatásos lokális antibakteriális szer (Betadin szemcsepp, torokfertőtlenítő oldat, kenőcs, hüvelykúp). Használják műtétek előtti bőrfertőtlenítésre, sebek és fekélyek kezelésére stb. 5.1.1.4.2. Klór A klór gáz halmazállapotban szinte kizárólag ivóvíz, ill. egyéb vizek fertőtlenítésére alkalmas. Különböző vegyületeit széles körben fertőtlenítőszerként használják. A klórból – vízzel egyesülve – hipoklórossav (HOCl) képződik, amely jól fertőtlenít. A szintén keletkező hipokloritionnak (OCl) nincs ilyen hatása. A HOCl optimális fertőtlenítő hatása a savas (pH 5) és az enyhén lúgos közeg (pH 7,5) között valósul meg. A klórvegyületek hátránya, hogy fémet, műanyagot, gumit, textíliát roncsoló hatásuk van, és szerves anyagok jelenlétében (genny, vér, széklet stb.) mikrobicid hatásuk csökken, esetleg el is marad. Kémiai felépítésük alapján a klórvegyületeket 2 csoportra osztják: szervetlen (nátrium-hipoklorit, klórmész) és szerves klórvegyületek (Kloramin B, Kloramin T, nátrium-diklórizociánurát, nátrium-triklórizociánurát). A hipokloritok abaktériumok membránját károsítják. Az elhalt szöveteket feloldják, szagtalanítanak. Baktericid, sporocid és virocid hatásúak. A klóros mész (Calcaria chlorata) erősen maró szer, ezért csak dezinficiensként (úszómedencék, szemétgödrök stb.) használható. A nátrium-hipoklorit• (Neomagnol) dezinficiensként és antiszeptikumként is alkalmazható. A Hypo néven ismert háztartási fertőtlenítőszer 4% aktiv klórt tartalmaz. A Kloramin-B benzolszármazék (erre utal a B betű), vizes oldatban belőle hipoklórossav és klórgáz szabadul fel. Baktericid, virocid, még a HIV-vírusra, a hepatitis B-re is hat. 5.1.1.5. Szuperoxidizált víz A só elektrolízisével oxidánsok – hipoklórsav és klór – keletkeznek, amelyek erős dezinficiensek és sterilizálószerek, endoszkópok, fogászati műszerek sterilizálására alkalmasak baktericid, fungicid, tuberculocid, sporocid hatásaiknál fogva. 5.1.1.6. Savak Egyes szervetlen savak jelentős antimikrobás tulajdonsággal rendelkeznek, de szövetkárosító hatásuk korlátozza alkalmazásukat a betegellátásban. A bórsavat korábban gyógyszerként széles körben használták a gyógyításban, ma legfeljebb kisgyermekek száj soorjának (szájpenész) ecsetelésére vagy különböző vazelintartalmú kenőcsökben a gyulladás mérséklésére javasolják. A humán medicinából a szerves savak mint fertőtlenítőszerek az elmúlt évtizedekben kikerültek. Használják őket az élelmiszeriparban (pl. benzoésav), a konzerviparban, a kozmetikában. A szalicilsav(Salicylic acid) a bőrgyógyógyászatban használatos (alkoholos oldat, tapasz, paszta) mint keratolitikum (3–6% koncentrációban), de fungicid hatása is van.



A mandulasav (fenilglikolsav) sója, a Methenamin mandelat vizeletfertőtlenítésre (E. coli, Aerobacter aerogenes, Str. faecalis fertőzésekben) alkalmas; elnyomja (nem gyógyítja) a húgyúti fertőzést. A vizelet savanyítása (pl. ascorbinsavval 5,5 pH alá) fokozza az antibakteriális hatást. A methenamin (Hexamethylen tetraminum) belsőleg adható, 0,5–1,0 g dózisban, vizeletfertőtlentésre. 5.1.1.7. Lúgok A lúgok közül a nátronlúg (NaOH), a kálilúg (KOH) és a mésztej használatos a gyakorlatban fertőtlenítésre. A nátronlúgot prionnal fertőzött felületek fertőtlenítésére használják. 5.1.1.8. Oxidálószerek Fertőtlenítésre a szervetlen hidrogénperoxidot• (H2O2; Hyperol tbl.) és a szerves perecetsavat (CH3COOOH) alkalmazzák. Az ebbe a csoportba tartozó ún. peroxid vegyületek hatása azon alapszik, hogy a belőlük felszabaduló atomos (naszcens) oxigénnnek fehérjéket oxidáló, inaktiváló effektusa van. Ezen kívül az elhalt szöveteket roncsolják, a véralvadást gyorsítják. Ezek a vegyületek gyorsan bomlanak. Előnyös, hogy bomlástermékeik nem toxikusak. Bár antimikrobás hatásuk széles spektrumú, de nagyobb mennyiségű vér vagy genny vagy nagy mennyiségű mikroba meggátolhatja nem túl erős mikrobicid hatásukat. A gőz halmazállapotú hidrogénperoxid (VPHP) sterilizálásra alkalmas (respirátorok, endoszkópok), kiválthatja a toxikus etilénoxidot vagy formaldehidet. A perecetsavat a 90%-os hidrogénperoxidból, ecetsav és kénsav hozzáadásával állítják elő. Robbanékony. Kis koncentrációban (0,1–0,5%) sebészeti, fogászati eszközök fertőtlenítésére használják. Az élelmiszeriparban is alkalmazzák, mert szagtalan, íztelen. 5.1.1.9. Tenzidek Azokat az anyagokat, amelyek vizes oldatokban a felületi feszültséget csökkentik (víztaszítók; zsírok és olajok feloldásával és fellazítással hatnak), felületaktív vegyületeknek vagy tenzideknek nevezik. A kombinált fertőtlenítőszerekben lehetővé teszik a tisztító hatás mellett a fertőtlenítő hatóanyagok jobb behatolását. A tenzideket – kémiai szerkezetük alapján – 4 csoportba lehet sorolni: Anionaktív tenzidek. Önmagukban nem rendelkeznek komolyabb fertőtlenítő képességgel. Ide tartoznak a közönséges szappanok, a szintetikus mosó- és tisztítószerek. Szennyoldó és piszokeltávolító, valamint zsíroldó tulajdonságaik révén eltávolítják a felületről a szekrétumokat, a levált hámsejteket és természetesen az ezekben megbúvó baktériumokat. Ezzel elősegítik azt is, hogy az egyéb dezinficiensek jobb mikrobaölő hatást fejtsenek ki. Kationaktív tenzidek. Az ide tartozó szappanok egyrészt abban különböznek az anionaktív csoportba tartozóktól, hogy itt kation a felszínaktív, zsírokat emulgeáló rész, ezenfelül a kémiai szerkezettől függően fertőtlenítő hatással is rendelkeznek. Nem ionikus tenzidek. Jellemző rájuk, hogy nincs antimikrobás hatásuk, viszont kiváló zsíroldók és szennyeltávolítók. Ez utóbbi tulajdonságuk révén ugyancsak elősegíthetik más dezinficiensek jobb fertőtlenítő hatékonyságát (számos fertőtlenítőszerben adjuvánsként kombinálják!). Meg kell jegyezni azt is, hogy a kationaktív tenzideket nem szabad kombinálni anionaktívakkal, mert ez utóbbiak a kationaktívak fertőtlenítő hatását közömbösítik (a nem ionikus tenzidekre ez nem jellemző!). Amfotér tenzidek. A kationaktív tenzidekhez hasonlóan fertőtlenítő és igen jó tisztító képességgel rendelkeznek. 5.1.1.10. Nehézfémek Higany(Hg) A higany erősen környezetszennyező; egyes patogén baktériumok már rezisztensek higanyra. A fehérjék, enzimek SH-csoportját kicsapja. Vegyületei toxikusak. Ma is használják az etil-higany-tioszalicilsavat (thiomersal) különböző oldatok (szemcseppek, vakcinák, antitoxinok, immunológiai készítmények) sterilizálására. A fenil-higany-borát (Phenylhydrargyrum boricum, Phenomerborum) nyálkahártyák fertőtlenítésére használható antiszeptikum. Néhány fertőtlenítőszer antimikrobás hatásának jellemzőit az 56.1. táblázat foglalja össze.

12.28. táblázat - 56.1. táblázat Néhány fontosabb fertôtlenítô antimikrobás aktivitása 1007 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


Fertőtlenítősz Baktériumok er Gram-pozitív Gramnegatív

Spórák

Alkoholok

Vírusok

Gombák

lipofil

hidrofil

HS

HS

R

S

V

ND

HS

HS

S

S

MS

S

Fenolok

HS

MS

R

S

R

R

– krezol

S

R

R

R

R

R

– hexaklorofén

HS

MS

R

V

R

ND

HS

HS

S

S

S

MS

– etanol – izopropilalkoh ol Aldehidek – glutáraldehid – formaldehid

– klórhexidin Klórtartalmú szerek

(pH 7, 6)

(nagy konc.)

– Nahipoklorit Jódtartalmú szerek

HS

HS

S

S

R

S

(nagy konc.) – povidon-jód (Rövidítések – HS: highly susceptible; MS: moderately susceptible; ND: no data; R: resistant; V: variable) Sterilizálás A sterilizálás vagy más néven csíramentesítés olyan eljárás, amelynek során fizikai, kémiai hatásokkal a sterilizálandó anyagban elpusztítják a mikroorganizmusok különböző formáit. A fizikai sterilizálás során különböző fizikai hatások (hő, besugárzás, szűrés) révén megy végbe a csíramentesítés. Hosszú ideig a nagynyomású gőzzel (120 °C, autokláv) való fertőtlenítés volt az alapeljárás eszközök fertőtlenítésére. Vannak azonban esetek, amikor ez a magas hőfok nem alkalmazható (pl. lencsék, műanyagok, gumik fertőtlenítése). Erre a célra az etilénoxidot használják. Ez a vegyület azonban toxikus: mutagen, carcinogen, ezért helyette ma korszerűbb szereket, vaporizált hidrogénperoxidot, perecetsavat, ózont stb. célszerű használni. A kémiai sterilizálás során a csírátlanítás kémiai hatások következtében valósul meg (antimikrobás hatású aeroszolok, ill. gázok felhasználásával). Kombinált sterilizálás az a folyamat, amikor a csíramentesítés a fizikai és kémiai eljárások együttes alkalmazásával lesz tökéletes. 1008 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


Irodalom Hernádi, F. : Fertőtlenítők. In: Gyires K. , Fürst Zs. (eds): Farmakológia és Farmakoterápia, Medicina Könyvkiadó, Budapest, 2007. Katzung, B. G. , Masters, S. B. , Trevor A. J. (eds): Basic and Clinical Pharmacology. 11 th ed. Lange, McGraw Hill, 2009. Pechó Z. , Millassin M. : A járványügyi gyakorlatban és a beteg-ellátásban alkalmazható fertőtlenítő eljárások kézikönyve. 4. kiadás. Budapest, 2007. Pechó Z. , Millassin M. : A betegellátásban alkalmazható sterilizáló eljárások módszertani kézikönyve. 5. kiadás. Budapest, 2006. Rutala, W. A. , Weber, D. J. : Modern advances in desinfection, sterilization, and medical waste management. In: Wenzel, R. P. (ed.): Prevention and Control of Nosocomial Infections. 4 th ed. p. 542. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2003.


13. fejezet - XIII. Paraziták okozta fertőzések terápiája 57. Protozoonellenes szerek 58. Féreg- és rovarellenes szerek

1. 57. Protozoonellenes szerek Szalka András A protozoonok egysejtű élőlények. Az általuk okozott betegségek egy része a gyomor-bél rendszert érinti, pl. a giardiasis,extraintestinalis szövődmények is kialakulhatnak, mint pl. amoebás májtályog. Az urogenitalis rendszert érintheti szexuális úton terjedő fertőzés, mint pl. atrichomoniasis, amelynek kórokozója a Trichomonas vaginalis. A másik csoportot a szisztémás protozoonbetegségek képezik, ezen belül is kiemelkedő jelentősége van amaláriának. Azt is érdemes hangsúlyozni, hogy számos protozoonfertőzés krónikussá válhat (pl. giardiasis, amoebiasis), és a megfertőzött egyén huzamosabb ideig további infekciók kiindulási forrása lehet. Kétségtelen az, hogy e megbetegedések döntő többsége meghatározott földrajzi területekhez kötött, de egyrészt a turizmus terjedésével a behurcolás veszélye egyre fokozódik, másrészt közülük egyes betegségek hazánkban is endémiásak (pl. trichomoniasis, toxoplasmosis). Rendkívül fontos a nagyon pontos – protozoonorientált – diagnosztika, mert csak a célzott terápia hozhat végleges gyógyulást. Jó példa erre az intestinalis amoebiasis. Nem elég kimondani, hogy a székletben amoebákat látnak. Azt is meg kell állapítani, hogy a protozoon Entamoeba histolytica avagy Entamoeba dispar (ez utóbbit nem kell kezelni, mert nem patogén). A malária terápiáját is meghatározza az, hogy a tapasztalt mikrobiológus melyik plasmodiumot látja a vérkenetben.

1.1. Amoebiasis Az amoebiasis kórokozója az Entamoeba histolytica. A korábbi évek vizsgálatai azt mutatták, hogy a Föld lakosságának kb. 10%-a fertőzött Entamoebával, de az utánvizsgálatok szerint e mikroba döntő többségben az apatogén E. dispar (mindkét species a colonban található és morfológialag nem különíthetők el egymástól). Az E. histolytica fertőzés úgy kezdődik, hogy cystát tartalmazó széklettel fertőzött víz vagy étel per os bekerül a szervezetbe. Az infektív cysta nem pusztul el a gyomorban és a vékonybélben. Az excystálódás és a motilis, potenciálisan invazív trophozoiták képződése a vastagbélben következik be. Ezt követően vagy tünetmentes fertőzés jön létre, vagy a trophozoita behatol a bélfalba és amoebás colitist provokál. Az osztódással szaporodó trophozoitok egy része cystává alakul és a széklettel távozik. Egyesekben a behatolást követően extraintestinalis szétterjedés következik be (peritoneum, máj stb.). Trópuson, szubtrópusi országokban akvirált E. histolytica sokkal nagyobb invazívitással bír, mint a „hazai‖ amoebák. Az amoebiasis kezelési stratégiáját az 57.1. táblázat foglalja össze.

13.1. táblázat - 57.1. táblázat Az amoebiasis kezelési stratégiája Kórokozó

Megbetegedés súlyossága Első választás

Alternatíva

Entamoeba

tünetmentes

paromomycin

histolytica fertőzés

iodoquinol

felnőtt: 3 × 650 mg per os, felnőtt: 25–35 20 napig mg/ttkg/nap, per os, 3 dózisban, 7 napig gyermek: 30–40 gyermek: 25–35


XIII. Paraziták okozta fertőzések terápiája mg/ttkg/nap, per os (max. mg/ttkg/nap per os, 2 g), 3 dózisban, 20 napig dózisban, 7 napig vagy

3

diloxanid furoat felnőtt: 3 × 500 mg, per os, 10 napig gyermek: 20 mg/ttkg/nap, per os, 3 dózisban, 10 napig enyhe és közepesen

kezdeti terápia

kezdeti terápia

súlyos amoebás colitis

metronidazol

tinidazol

felnőtt: 3 × 500–750 mg, felnőtt: 1 × 2 g, per os, 7–10 napig gyermek: 35–50 per os, 5 napig mg/ttkg/nap, per os, 3 gyermek: > 3 év, 50 dózisban, 7–10 napig mg/ttkg/nap, folytatás egy dózis (max. 2 g), iodoquinol per os, 3 napig felnőtt: 3 × 650 mg per os, folytatás 20 napig gyermek: 30–40 paromomycin mg/ttkg/nap per os (max. 2 felnőtt: g), 3 dózisban, 20 napig mg/ttkg/nap,

25–35

per os, 3 dózisban, 7 napig gyermek: mg/ttkg/nap

25–35

per os, 3 dózisban, 7 napig súlyos amoebás colitis,

kezdeti terápia

kezdeti terápia

extraintestinalis amoebiasis

metronidazol

tinidazol

felnôtt: 3×750 mg,

felnőtt: 1 × 2 g, per os, 5 napig

per os, 7–10 napig gyermek: mg/ttkg/nap,

gyermek: > 3 év, 50 35–50 mg/ttkg/nap,

egy dózis (max. 2 g), per os, 3 dózisban, 7–10 napig per os, 3 napig folytatás

folytatás

iodoquinol

paromomycin

felnőtt: 3×650 mg per os, felnőtt:


25–35

XIII. Paraziták okozta fertőzések terápiája 20 napig gyermek: mg/ttkg/nap,

mg/ttkg/nap, 30–40 per os, 3 dózisban, 7 napig

per os (max. 2 g),

gyermek: mg/ttkg/nap

25–35

3 dózisban, 20 napig

per os, 3 dózisban, 7 napig

1.1.1. Antiamoebás készítmények 1.1.1.1. Diloxanid furoat Az állatkísérletek azt mutatták, hogy már igen kis koncentrációban (0,01–0,1 mg/l) is hatásos antiamoebás gyógyszer. A bélben észteráz enzimek hatására hidrolizálódik és a diloxanid felszívódik. Több mint 90%-a a vizelettel távozik a szervezetből. Hatásmechanizmusa nem ismert. Igen enyhe gastrointestinalis tüneteket és panaszokat okozhat. 1.1.1.2. Iodoquinol Intraluminalis antiamoebás készítmény. Hatásmechanizmusa nem tisztázott. Rosszul szívódik fel, számos mellékhatás előfordulhat (pl. hányinger, hányás, fejfájás, láz, viszketés, dermatitis stb.), de étkezés közbeni bevétele csökkenti a fellépő kellemetlen mellékhatásokat. 1.1.1.3. Nitroimidazolok A mindennapos gyakorlatban a metronidazolt• és a tinidazolt• használják. Hatásmódjuk lényege, hogy nitrocsoportjukat az anaerob baktériumok és az érzékeny protozoonok kémiailag redukálják. A reaktív metabolitok a felelősek az antimikrobás aktivitásért. Klinikai használatuk területe: •Amoebiasis (E. histolyca fertőzés); hatékony intestinalis és extraintestinalis formáknál is. •Giardiasisban (Giardia lamblia fertőzés)kisebb dózis elegendő, mint amoebiasisnál). •Trichomoniasis (Trichomonas vaginalis fertőzés). Részletes ismertetésük az Antimikrobás kemoterápia részben, a Baktériumellenes szerek című fejezetben található. 1.1.1.4. Paromomycin Az aminoglikozidok csoportjába tartozó antibiotikum. Az egysejtű élőlényekben a fehérjeszintézis gátlásával fejti ki hatását. Felszívódása igen rossz, legnagyobb intestinalis koncentrációja a vastagbélben mérhető.

1.2. Giardiasis A Gardia lambliának két életciklusa van, trophozoit és cysta. A cysta – miután bekerül a gyomor-bél traktusba – excystálódik, és minden egyes cystából két trophozoit (vegetatív alak) keletkezik. A trophozoit kettéhasadással multiplikálódik. A trophozoitok a duodenum és a felső jejunum nyálkahártyáján tapadnak meg. Egy részük az ileumban encystálódik, és a kialakuló külső burok teszi lehetővé azt, hogy a külvilágba kerülő cysta ellenállóvá váljon. A tünetekkel járó giardiasis inkubációja általában 1-2 hét, de 1 naptól 45 napig terjedhet. A Giardia lambliával történő fertőződés az esetek közel 60%-ában nem jár tünetekkel. Amennyiben a giardiasis tünetekkel jár, a következők a jellemzők: híg vizes, bűzös, hasmenéses széklet (a székletben vér nem található, zsírtartalma fokozott); hasfájás; flatulentia; puffadtság; hányinger. A láz nem jellemző, és ha előfordul, akkor is csak a betegség kezdetén. A giardiasis elhúzódóan is okozhat panaszokat és tüneteket. Ez akkor következik be leginkább, ha a beteg adekvát kezelést nem kapott. Ezzel szemben fontos az is, hogy a giardiasis spontán is meggyógyulhat. Az idült fertőzést étvágytalanság, gyengeség, jelentős testsúlycsökkenés, malabsorptio kísérheti a gastrointestinalis tünetekkel és panaszokkal együtt. 1012 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XIII. Paraziták okozta fertőzések terápiája A giardiasis kezelési stratégiáját az 57.2. táblázat foglalja össze.

13.2. táblázat - 57.2. táblázat A giardiasis kezelési stratégiája Kórokozó

Első választás

Alternatíva

Giardia lamblia

metronidazol

paromomycin

felnőtt: 3 × 250 mg, per os, 5–7 felnőtt: 25–35 mg/ttkg/nap, per os, napig 3 dózisban, 5–10 napig gyermek: 15 mg/ttkg/nap, per os, gyermek: 25–35 mg/ttkg/nap per os, 3 dózisban, 5–7 napig 3 dózisban, 5–10 napig vagy vagy tinidazol furazolidon felnőtt: 1 × 2 g, per os gyermek: 50 mg/ttkg/nap, egy dózis (max. 2 g), felnőtt: 4 × 100 mg, per os, 7–10 napig gyermek: 6 mg/ttkg/nap, 4 per os dózis ban, per os, 7–10 napig vagy vagy nitazoxanid quinacrin felnőtt: 2 × 500 mg, per os, 3 napig gyermek: 1–3 év 2 × 100 mg, per felnőtt: 3 × 100 mg, per os, 5 napig os, 3 napig 4–11 év 2 × 200 mg, per os, 3 napig 12–18 év, 2×500 mg, gyermek: 2 mg/ttkg/nap, per os, per os, 3 napig 3 dózisban, 5 napig (max. 300 mg/nap) Trichomonas

metronidazol

tinidazol

fertőzés

a fenti adagolásban

a fenti adagolásban

1.2.1. Giardiasisellenes készítmények 1.2.1.1. Furazolidon A többi nitrofuranhoz hasonlóan a mikroba DNS-struktúráját károsítja. A gyomor-bél traktusból jól felszívódik. Metabolizálódik, és főleg metabolit formájában található meg a vizeletben. Gyakran okoz hányingert, hányást, hasmenést és lázat. Szoptató anyáknak és újszülötteknek nem adható (haemolyticus anaemia veszélye). 1.2.1.2. Nitazoxanid Széles spektrumú antiprotozoon és féregellenes szer. Pontos hatásmechanizmusa nem ismert. Nagyon kevés mellékhatással rendelkezik. 1.2.1.3. Nitroimidazolok Lásd előbb, az amoebiasis kezelésénél. 1.2.1.4. Paromomycin Lásd előbb, az amoebiasis kezelésénél. 1.2.1.5. Quinacrin 1013 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XIII. Paraziták okozta fertőzések terápiája Széles spektrumú antiprotozoon-aktivitással rendelkező gyógyszer. Jól szívódik fel, felezési ideje a plazmában hosszú (5 nap), kb. 85%-ban kötődik albuminhoz. A napi dózis 10%-a ürül a vizelettel. Főleg gyermekekben okoz sok kellemetlen mellékhatást (szédülés, fejfájás, gastrointestinalis diszkomfort). Ma már egyre kevésbé használják, de giardiasisban előnyben részesítik, ha a nitroimidazolokkal nem lehet gyógyulást elérni.

1.3. Trichomoniasis A Trichomonas vaginalis nőkben vaginitist, ritkán férfiakban urethritist okoz. A szexuális úton terjedő betegség jelentős populációt érint- világszerte mintegy 200 millió fertőzöttről tudnak, és csak az USA-ban évi 3 millió nő fertőződik meg. A Trichomonas-fertőzés fokozott rizikót jelent az AIDS-re. A választandó gyógyszer metronidazol vagy tinidazol. (Lásd előbb, az amoebiasis kezelésénél, nitroimidazolok.)

1.4. Leishmaniasis A leishmaniasis krónikus betegség, amelyet a Leishmania genus különböző speciesei okoznak. A leishmaniák obligát intracelluláris protozoonok, és három, egymástól jól elkülöníthető kórképet okoznak: cutan, mucocutan és visceralis leishmaniasist. A cutan leishmaniasis kórokozói: Leishmania (L.) major, L. tropica, L. aethiopica, L. infantis. A fertőződést követően átlagban 6 hét után először kis viszkető papula lesz, majd felhányt szélű fekély alakul ki (esetleg a fekélyek többszörösek is lehetnek). A fekély spontán igen lassan gyógyul, apró heggel. A cutan leishmaniasis legtöbbször specifikus kezelést nem igényel. HIV-pozitív egyénekben átmehet disszeminált formába. A mucocutan leishmaniasist a L. brasiliensis okozza. Kezdetben a bőrön látható elváltozások hasonlítanak a cutan formához, de annál nagyobbak, a bőrből jobban kiemelkednek, és a fekélyek kiterjedtebbek lehetnek. Később a folyamat tovaterjed a nyirokutak, nyirokcsomók mentén a legkülönbözőbb nyálkahártyákra, és ott hasonló súlyos elváltozásokat hoz létre. A mucocutan leishmaniasist szisztémásan kell kezelni, öt vegyértékű antimonvegyületek jelentik a legelső választást. A visceralis leishmaniasis (kala azar) kórokozója Afrikában és Indiában a L. donovani, a földközi-tengeri országokban a L. infantis, Közép- és Dél-Amerikában a L. chagasi. A megbetegedés hosszú heteket követő inkubáció után, nagyon gyakran fokozatosan alakul ki, de előfordul hirtelen kezdet is. Jellemző tünetek: láz, jelentős testsúlycsökkenés, hepatomegalia, igen kifejezett splenomegalia, pancytopenia. Öt vegyértékű antimonvegyületek és liposomalis amphotericin B• képezi a bázisterápiát. Újabban sikerrel alkalmazzák a miltefosint• elsőként alkalmazott antileishmania-kezelésként.

1.4.1. A leishmaniasis kezelésében alkalmazott szerek 1.4.1.1. Amphotericin B, amphotericin B lipidformulátum Eredetileg onkológiai gyógyszer volt. Antifungális hatását is hasznosítják. Jelenleg jó eredményekkel használják Indiában a kala-azar gyógyításában.A liposomalis forma kitűnő hatékonyságú, de drága, a nem liposomalis forma is hatékony. Indiában széles körben használják. Elsősorban visceralis leishmaniasisban használatos. A protozoon életciklusába egyrészta sejt szignalizációjának gátlásával, másrészt a membránszintézis megakadályozásával szól bele. 1.4.1.2. Miltefosin Ez az alkilfoszfokolin-analóg per os adható a visceralis formában. Terhességben adása kontraindikált. 1.4.1.3. Öt vegyértékű antimon készítmények A pentavalens antimonkészítmények közül a sodium stibogluconat és a meglumin antimoniat használatos a különböző leishmaniasisok kezelésére. A glikolízisben szerepet játszó enzimek működését gátolják a Leishmaniában, és emiatt romlik energiaellátásuk, és egy idő után elpusztulnak. Legtöbbször intravénásan alkalmazzák őket, 20 mg/ttkg/nap dózisban, 20–28 napig. Csak enyhe mellékhatásuk van (hányinger, hányás, izomfájdalom, ízületi érzékenység, gyengeség). Az utóbbi években megjelentek az öt vegyértékű készítményekkel szembeni primer és szekunder rezisztenciával bíró leishmaniák. 1.4.1.4. Pentamidin


XIII. Paraziták okozta fertőzések terápiája A pentamidin isethionat aromás diamidinkészítmény. Hatásmechanizmusa nem teljesen tisztázott. Valószínűleg bénítja a dihidrofolát-reduktáz enzimet, és beleavatkozik a protozoon aerob glikolízis folyamatába. Kimutatták DNS-, RNS károsító és fehérjeszintézist gátló hatását is. Mivel rosszul szívódik fel, parenteralisan kell adni, dózisa 2–4 mg/ttkg naponta vagy másodnaponta. Összesen 15 dózis a teljes terápia. Okozhat lokális mellékhatást, de elég komoly szisztémásat is (leukopenia, thrombocytopenia, elektrolitzavarok, arrhythmiák, pancreatitis, máj- és veseműködési zavarok, hyper- és hypoglykaemia, Stevens–Johnson-szindróma, hallucinációk, görcsök). A sok és súlyos mellékhatás miatt tartalék gyógyszer egyéb kezelésre refrakter esetekben.

1.5. Malária Emberben a Plasmodium genus 4 speciese (P. falciparum, P. vivax, P. ovale, P. malariae) okoz maláriát. Újabban, Délkelet Ázsiában, előfordultak olyan halálos kimenetelű esetek, amelyekben a majmokban betegséget okozó P. knowlesi volt az etiológiai ágens. Valamennyi species a megfertőzött Anopheles nőstényszúnyog csípése révén kerül be az emberi szervezetbe (az egyéb utak – transzfúzió, transzplantáció, iv. kábítószer-élvezet, congenitalis átadás anyáról magzatra – rendkívül ritkák). A malária-kórokozó életciklusát és az antimaláriás szerek lehetséges támadáspontjait mutatja az 57.1 ábra. Azok a szerek, amelyek eliminálják a Plasmodium fejlődő májformáit – a szöveti schizontocidok, amelyek az erythrocytafázisra hatnak – a vér schizontocidok, azok pedig, amelyek a szexuális fázisban pusztítanak, meggátolják a szúnyog fertőződését – a gametocidok.


XIII. Paraziták okozta fertőzések terápiája 57.1. ábra. A malária-Plasmodium életciklusa Az inkubáció hossza legtöbb esetben 7–30 nap (a rövidebb jellemző a P. falciparum maláriára, a hosszabb a P. ovale maláriára). Hangsúlyozni kell azt, hogy ha a beteg maláriaprofilaxisban részesült, az inkubáció hoszszabb is lehet (jellemzően P. vivax és P. ovale maláriában). Malária gyanújának mindig fel kell vetődnie, ha endémiás területről hazatérőben lázas állapot lép fel. Ez azért is nagyon fontos, mert a kezdeti tünetek és a fizikális vizsgálattal található eltérések nem specifikusak (láz, hidegrázás, izzadás, fejfájás, izomfájdalom, hányinger, hányás) és vírusfertőzésre emlékeztetnek. A súlyos esetekben – leggyakrabban P. falciparum fertőzésben – néhány nap múlva hemodinamikai instabilitás, jelentős anaemia, haemolysis, tüdőoedema, tudatzavar, vese- és májműködési elégtelenség alakulhat ki. Évente kb. 1 millió ember hal meg a világon malária miatt. A nem P. falciparum infekciókáltalában nem okoznak ilyen súlyos maláriát.

1.5.1. A malária kezelése, általános megfontolások A kezelés megválasztásában 3 tényezőt kell figyelembe venni. Ezek a következők: •Melyik Plasmodium species vagy speciesek a kórokozók. •A beteg klinikai állapota. •Az elmúlt időben, a megbetegedés akvirálásának helyszínén, hogyan alakult a kórokozó antimaláriás gyógyszerek iránti érzékenysége. A nem komplikált maláriára jellemzőnek tartják, a tünetek és panaszok mellett, hogy nem alakul ki az életfontosságú szervekben működési zavar, a parasitaemia nem haladja meg az 5%-ot, és a legtöbb beteg kezelhető per os adható gyógyszerekkel. Amennyiben biztosra vehető a plasmodiumok chloroquinérzékenysége az adott területen, a chloroquin választható gyógyszer. Bármilyen bizonytalanság esetén más a stratégia, ill. individualizálni kell a chloroquinrezisztens P. falciparum maláriakezelési ajánlását. A következő lehetőségek vannak: artemisininderivátumok kombinációja, atovaquon-proguanil, mefloquin (kombinálva artesunattal vagy doxycyclinnel) és kinin alapúak (kombinálva doxycyclinnel vagy clindamycinnel). Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) a terhesek kezelésére az első trimeszterben kinint és clindamycint, a másodikharmadikban pedig artesunat és clindamycin, ill. kinin és clindamycin kezelést ajánl. A malária akut, súlyos formáját jellemzi az 5%-ot meghaladó parasitaemia és/vagy az egyes szervek súlyos működési zavara/elégtelensége (tudatzavar görcsökkel vagy a nélkül, légzési elégtelenség – ARDS, keringési elégtelenség, vese- és májműködési zavarok, diffúz intravascularis coagulatio, súlyos anaemia, hypoglykaemia). A súlyos malária kezelésére 2 parenteralisan adható antimaláriás gyógyszercsoport áll rendelkezésre: cinchona alkaloidák (kinin és kinidin – 7 nap) és az artemisinin derivátumok (artesunat, artemether, artemotil – 3 nap). Terhesek kezelésére az első trimeszterben artesunatot, a második-harmadikban kinint javasolnak. A malária kezelésében és megelőzésében használt gyógyszereket az 57.3. táblázat foglalja össze, az 57.4. táblázat pedig a betegség kezelésében és megelőzésében használt gyógyszerek mellékhatásait.

13.3. táblázat - 57.3. táblázat Anti maláriás gyógyszerek Gyógyszer Gyógyszer

Indikáció nem komplikált malária komplikált malária

profilaxis

profilaxis

+

+

chloroquin

+

amodiaquin

+

kinin

+

+


XIII. Paraziták okozta fertőzések terápiája

kinidin

+

mefloquin

+

halofantrin

+

sulfadoxin-pyrimethamin

+

atovaquon-proguanil

+

artemether-lumefantrin

+

clindamycin*

+

+

tetracyclin, doxycyclin*

+

+

primaquin**

+

*

+

+

+ (?)

Malária kezelésére kombinációs terápiában használják, a doxycyclin önmagában prevenciós gyógyszer.

P. vivax és P. ovale maláriában az akut fázisban adásuk kötelezô, a májban található plasmodiumokat eliminálja. **

13.4. táblázat - 57.4. táblázat Az antimaláriás készítmények mellékhatásai és adásuk kontraindikációja Gyógyszer

Mellékhatás

Kontraindikáció

chloroquin

gastrointestinalis

epilepszia

Súlyos mellékhatás

diszkomfortérzés, viszketés, szédülés sulfadoxin-

–

terhesség, vesebetegség

szindróma

pyrimethamin kinin

mefloquin

Stevens–Johnson-

fülzúgás, szédülés,

G6PD hiány, terhesség,

haemolyticus anaemia,

fejfájás, láz, syncope,

neuritis optici, fülzúgás,

coma, légzésleállás,

delirium, hányinger

thrombocytopenia, purpura

veseelégtelenség

hányás, álmatlanság,

fejfájás, psychosis (depresszió,

psychosis

schizophrenia), zavaros álmok,

irreguláris szívműködés

nyugtalanság, szédülés atovaquon-

gastrointestinalis

proguanil

diszkomfortérzés, stomatitis

< 11 kg terhesség,

gyermekek, nem ismert

szoptatás, vesekárosodás 1017



szédülés, palpitatio

terhesség, súlyos malária

halláscsökkenés

artesunat-

hányás, hasmenés,

psychosis (depresszió,

nem ismert

mefloquin

anorexia

schizophrenia),

artemetherlumefantrin

irregularis szívműködés halofantrin

gastrointestinalis

ingerületvezetési zavar,

diszkomfortérzés,

terhesség, szoptatás,

QT-szakasz-megnyúlás

csecsemôkor,

szívmegállás

mefloquin használata primaquin

gastrointestinalis

terhesség, G6PD-hiány,

diszkomfortérzés,

szoptatás

haemolyticus anaemia

methaemoglobinaemia

1.5.2. A malária kezelésében és megelőzésében leggyakrabban használt gyógyszerek 1.5.2.1. Amodiaquin A 4-aminokinolinok csoportjába tartozik, és hatásmódja megegyezik a chloroquinéval. Számos chloroquinrezisztens P. falciparum érzékeny amodiaquinra, de a rezisztencia vele szemben fokozódik. Jelenleg, az artesunat–amodiaquin kombinációt használják (4/10 mg/ttkg/nap, 3 napig). 1.5.2.2. Artemisinin és származékai, kombinációi Az artemisinint, amely szeszkviterpén-lakton-peroxidáz, a Kínában honos Artemisia annua leveléből vonják ki. Az artemisinin a tradicionális kínai medicinában már évszázadok óta alkalmazott gyógyszer. Négy derivátumát használják széles körben: arthemeter, artemotil, artesunat és dihydroartemisinin. Az összes antimaláriás hatással rendelkező gyógyszer közül ezek a derivátumok hatnak a leggyorsabban. Létezik oralis és parenteralis kiszerelés is. Per os felszívódásuk rendkívül gyors, és hasonlóan gyorsan távoznak a szervezetből. Ezért profilaxisra sohasem használták őket. Az arthemeter, az artemotil, az artesunat a felszívódás után aktív metabolittá hidrolízálódik (dihydroartemisinin), amelynek felezési ideje rövid (45 perc). Gyorsan ható vér schizontocidok. Hatásmechanizmusuk nem teljesen tisztázott. Egyes vizsgálatok azt mutatták, hogy szabad gyökként viselkednek és a kórokozó vasának felhasználásával membrán- és fehérjedestrukciót okoznak a plasmodiumokban. Mellékhatásuk alig van. Az eddigi tapasztalatok akut, súlyos falciparum-maláriában azt mutatták, hogy az artemisininderivátumokkal végzett terápiát a betegek sokkal jobban tűrték, mint akár a kininnel, akár a mefloquinnel való kezelést. Kombinációi lumefantrinnal és mefloquinnel ismeretesek. Endémiás területeken a nem komplikált malária kezelésében használják őket. 1.5.2.3. Atovaquon/proguanil Az atovaquonerősen lipofil ubiquinonanalóg. A fogékony maláriaparaziták mitokondriumainak számos funkcióját gátolja –pl. az ATP- és a pririmidinbioszintézist, valamint a citokróm bc1 komplex szelektív gátlásán


XIII. Paraziták okozta fertőzések terápiája keresztül megakadályozza az elektrontranszportot, és a mitokondriummembrán kollapszusát okozza. Szöveti és vér schizontocid. Aproguanil(chloroguanid) biguanidszármazék. Antimaláriás hatásmódjának lényege, hogy aktív metabolitja (cycloguanil, egy ciklikus triazinmetabolit) szelektíven gátolja a P. falciparum bifunkcionális dihidrofolsavreduktáz timidilát-szintetázát, ezzel meggátolja a DNS-szintézist és depletálja a folátkofaktorokat. Ma az atovaquon–proguanil•(Malaron tbl.)kombinációt tartják a legjobb antimaláriás profilaktikumnak azokon a területeken, amelyeken a chloroquinrezisztens P. falciparum endémiás. A proguanil–atovaquon szinergizmust a proguanil mint biguanid, az atovaquon membránkollapszust okozó hatásának potencirozásával magyarázzák. Terápiára artesunattal kiegészítve használják, egyes országokban és különösen terhesekben, igen jó kezelési eredményekről számoltak be. Megelőzésként az atovaquon–proguanil kombináció szedését (250 mg/100 mg) 1-2 nappal az endémiás területre érkezés előtt kell elkezdeni (előnyös étkezéssel együtt bevenni), 1 tabletta a napi dózis, és az adott ország(ok)ból való elutazástól számított 7 napig kell a profilaxist folytatni. 1.5.2.4. Chloroquin• A chloroquin• a 4-aminokinolinok legismertebb tagja. Az iránta érzékeny vörösvértestekben jelen lévő Plasmodium speciesekre hat. Korábban mind terápiára, mind megelőzésre széles körben használták, de ma már alkalmazása a vele szemben rezisztens P. falciparum megjelenése miatt világszerte nagymértékben háttérbe szorult. Ugyanakkor a chloroquinterápia ma is hatásos P. vivax, P. ovale és P. malaria fertőzésekben (terheseknek is adható). Hatásmechanizmus. A parazitában a gazdaszervezet hemoglobinjának emésztése során nagy reaktivitású anyagok – szabad gyökök és hem – keletkeznek. A hem a hem-polimeráz hatására oldhatatlan, inaktív hemozoinná alakul. A chloroquin és az egyéb aminokinolinok a hemhez kötődve meggátolják annak hemozoinná átalakulását és inaktiválódását. Így a parazita a membrán oxidatív károsodása következtében elpusztul. Az intravénás készítményt alig alkalmazzák, az oralis formula gyorsan felszívódik. Metabolizációja is gyorsan és jelentős mértékben megtörténik, aktív monodezetilderivátum alakul ki. Mivel a felezési ideje hosszú (kb. 4 nap), profilaxisként elég hetente 1 alkalommal adni. A vérfehérjékhez 50%-ban kötődik, és szintén 50%-ban a vesén keresztül távozik a szervezetből. Az erythrocytafázisra hat, vér schizontocid. Hatásmechanizmusa: a DNS- és RNS-szintézis gátlása a plasmodiumokban. 1.5.2.5. Halofantrin Ez a 9-fenantrén-metanol antimaláriás gyógyszer hatásos chloroquinérzékeny és számos chloroquinrezisztens a P. falciparum, valamint a P. vivax speciesszel szemben. Bár sokan hatásosabbnak találták a súlyos esetek kezelésében, mint akár a kinint, akár a mefloquint, nem egyszer halálhoz vezető mellékhatásai miatt (arrhythmiák, ingerületvezetési zavarok) alig használják, és lehetőleg más szerrel helyettesítik. Csak az oralis halofantrin van forgalomban (dózisa: 8 mg/ttkg/nap, 3 dózisban). Zsíros étkezéssel való bevétele a relatíve rossz felszívódást javítja. Az egész szervezetben jól oszlik el, biotranszformációja a májban megy végbe. A plazmában lipoproteinekhez kötődik. Felezési ideje egészségesekben 1–3 nap, maláriában 4 nap. A biológiailag aktív metabolitja a desbutyl halofantrin. 1.5.2.6. Kinin• és kinidin A kinin• cinchona-alkaloid és a legrégebben ismert, valamint használt antimaláriás szer. (Részletesen lásd az Antiaritmiás szerek című fejezetet). A dél-amerikai indiánok évszázadok óta használták „lázas betegségek‖ gyógyítására. A kinin mind a 4 Plasmodium species ellen hatásos gyógyszer. Annak idején, a chloroquin megjelenésével a kininterápia háttérbe szorult, de a gyorsan szaporodó chloroquinrezisztens P. falciparum egyedek miatt egyre gyakrabban választják első kezelésként. A kinin-szulfát képezi az oralis terápiát. Gyorsan felszívódik, és 1–3 óra alatt maximális szérumszintet ér el. A javasolt dózis 10 mg/ttkg, és ezt követően a legnagyobb szérumkoncentráció 7–17 μg/ml. A parenteralis kinin dihidroklorid formájában került törzskönyvezésre (számos országban csak a kinidint használják!). A májban 1019 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XIII. Paraziták okozta fertőzések terápiája metabolizálódik, és a vizeletben ürül, főleg metabolit formájában (20% változatlanul). Fontos annak ismerete, hogy a kinin felezési ideje kb. 50%-kal megnyúlik maláriában. A vérben elérhető szint monitorizálása elengedhetetlen súlyos vese- és májműködési zavarban (dózisredukció szükségessége). Igen hatékony vér schizontocid, a májfázisban lévő parazitára nem hat. Hatásmechanizmusa nem egyértelműen tisztázott. Több ponton hat: a DNS felépítésének akadályozása, enzimek bénítása, membránok működésének károsítása, a plasmodiumok hemoglobint tartalmazó emésztőveziculáinak befolyásolása. Amennyiben a plazmában a kinin koncentrációja meghaladja a 10 μg/ml-t, sok és nem egyszer súlyos mellékhatásra lehet számítani. 1.5.2.7. Mefloquin• A mefloquin• fluort tartalmazó 4-kinolin-metanol származék. Hosszú éveken keresztül a mefloquin volt az első megelőzésként választandó antimaláriás hatással rendelkező gyógyszer mindazon utazó számára, aki olyan országokba utazott, ahol a chloroquinrezisztens P. falciparum endémiás volt. Különösen nagy előny volt az, hogy hetente egy alkalommal bevett 250 mg mefloquin hatásos védelmet jelentett. Jelentős vér schizontocid. Főleg a neuropszichiátriai mellékhatások miatt az utóbbi időben egyre ritkábban ajánlják megelőzésre. Artesunattal kombinálva újabban használják a nem komplikált malária terápiájában (3 nap). Csak az oralis mefloquin forma van forgalomban, amely lassan és nem tökéletesen szívódik fel. A vérfehérjékhez 99%-ban kötődik és a felezési ideje a plazmában hosszú (átlagban 14 nap). A felszívódott mefloquin majdnem teljes mértékben metabolizálódik, és az epével ürül a bélbe. 1.5.2.8. Primaquin A primaqin 8-aminokinolin-származék. Az egyetlen antimaláriás gyógyszer, amelynek hatása van a májban megtelepedő plasmodiumokra (P. vivax, P. ovale) , szöveti schizontocid. Az említett többi készítmény csak a vörösvértestekben jelen lévő plasmodiumokkal szemben aktív. Az oralisan adható primaquin jól szívódik fel. A metabolizáció a májban megy végbe. Felezési ideje a plazmában 8 óra. Hatásmechanizmusa nem teljesen tisztázott. Annyi biztos, hogy befolyásolja a mitokondriumban működő elektrontranszportláncot és a pirimidinszintézist. A P. vivax ésa P. ovale maláriában a radikális kezelést chloroquinnal kombinációban végzik. A per os felnőttdózis 15 mg/nap, 14 napig.

1.6. Trypanosomiasis Két egymástól jól elkülöníthető formája van: az afrikai és az amerikai trypanosomiasis.

1.6.1. Afrikai trypanosomiasis E betegséget hívják álomkórnak. Kórokozója a Trypanosoma brucei, és a betegség átvitelében a cecelégynek van szerepe. A megbetegedés egyik formája Kelet-Afrikában honos, és ezt a típust a T. brucei rhodesiense okozza. Nyugat- és Közép-Afrikában szedi áldozatait a másik álomkórbetegség, de az etiológiai ágens itt már más, a T. brucei gambiense. Mindkét formára jellemző az ún. korai fázis, amikor a protozoonok a vérben és a nyirokcsomókban találhatók, és a késői fázis, amikor a központi idegrendszer érintett. T. brucei gambiense trypanosomiasisban a betegség progressziója általában lassú és elhúzódó. Ugyanakkor T. brucei rhodesiense trypanosomiasisban a korai és a késői fázis rendkívül közel van egymáshoz, akár néhány hét alatt is jelentkezhet a központi idegrendszer érintettsége. Az afrikai trypanosomiasis kezelési stratégiáját az 57.5. táblázat tartalmazza.

13.5. táblázat - 57.5. táblázat Az afrikai trypanosomiasis kezelési stratégiája



Kórokozó Trypanosoma korai infekció

Első választás brucei

Alternatíva

gambiense pentamidin

suramin

Trypanosoma brucei gambiense eflornithin késôi infekció, központi idegrendszeri érintettséggel

melarsoprol + prednisolon

Trypanosoma rhodesiensekorai infekció

brucei suramin

Trypanosoma brucei rhodesiense melarsoprol késôi infekció, központi idegrendszeri érintettséggel Megjegyzés: A rendelkezésre álló gyógyszereknek sok és súlyos mellékhatásuk van. A központi idegrendszeri érintettséggel is rendelkező betegek 3-5%-a a terápia során fellépő mellékhatások miatt hal meg.

1.6.2. Az afrikai trypanosomiasis kezelésében alkalmazott szerek 1.6.2.1. Eflornithin Az eflornithin ornitinanalóg és a protozoon növekedését károsítja az által, hogy az ornitin-dekarboxiláz enzimet irreverzibilisen bénítja. Jól penetrál a liquortérbe, vérfehérjékhez alig kötődik.A T. brucei rhodesiense természetes rezisztenciával rendelkezik eflornithinnel szemben. Szinte mindig iv. adják, mert az oralis forma súlyos, ozmotikus típusú hasmenést okozhat. Számos súlyos mellékhatása van (akár a betegek 40%-ában is jelentkezhet): hányinger, hányás, ízületi fájdalom, szédülés, halláscsökkenés, kiütések, görcsök, csontvelőártalom. 1.6.2.2. Melarsoprol A melarsoprol trivalens arzénvegyület. Mind a protozoonban, mind az emberben számos enzim működését gátolja. A trypanosomákban az esszenciális tiolcsoportokhoz kapcsolódik, és így lehetetlenné válik a protozoon multiplikációja. Lassú infúzióban adagolják. Érdekes, hogy a beadott mennyiség kevesebb mint 1%-a jut be a központi idegrendszerbe, de ennek a mennyiségnek is kiváló antiprotozoonhatása van a késői stádiumban. Mellékhatásai a következők: hányás, hasi fájdalom, hepatotoxicitás, perifériás neuropathia, paraplegia, arrhythmia, albuminuria, encephalopathia. A halálos kimenetelű encephalopathiák száma csökkenthető szteroidok egyidejű adásával. Az elmúlt években a melarsoprolrezisztencia megjelent és egyre növekszik. 1.6.2.3. Pentamidin A pentamidin aromás diamidin, számos protozoon ellen hatásos. Hatása meglehetősen szelektív, mert pl. hat a T. brucei gambiense ellen, de nem hat a T. brucei rhodesiense ellen. Az antimonrezisztens Leishmaniafertőzésekben is hatékony, fungicid hatása is van. 1.6.2.4. Suramin A suramin az urea naftilamin-poliszulfát-derivátuma. A korai fertőzés gyógyszere, mert a liquorba gyakorlatilag nem jut be. Intravénásan alkalmazzák, felezési ideje rendkívül hosszú (44–54 nap), erősen kötődik a vérfehérjékhez. Hatásmechanizmusa nem teljesen ismert. Annyit biztosan tudunk, hogy gátolja a protozoonban a DNS metabolizmusában működő enzimeket, és a fehérjeszintézist is akadályozza. Nagyon fontos, hogy az első dózis adása előtt, tesztelésként 200 mg-ot kell adni iv., mert az első adag 1:20 000 esetben anaphylaxiás shockot okozhat. Mellékhatásai: vesekárosítás, dermatitis, idegrendszeri tünetek és panaszok, pancytopenia. Amerikai trypanosomiasis


XIII. Paraziták okozta fertőzések terápiája A megbetegedés másik elnevezése Chagas-betegség, és a kórokozó a T. cruzi. A legújabb statisztikai adatok azt mutatják, hogy az amerikai trypanosomiasis Mexikóban, valamint még néhány közép- és dél-amerikai országban endémiás (7,6 millióra becsülik a megbetegedettek számát). 7–10 napos inkubáció után kezdődik az akut fázis. Az akut szak néhány hónap alatt – az esetek 95%-ában – spontán megszűnhet, és a beteg meggyógyul. A nem gyógyuló esetek egy részében csak szerológiai pozitivitás tapasztalható és a betegek tünetmentesek, másokban kialakul a tünetekkel, panaszokkal járó krónikus forma. A krónikus megbetegedés ez utóbbi megnyilvánulása a szívet és a gyomor-bél rendszert érinti, és évtizedekig eltarthat.

1.6.3. Az amerikai trypanosomiasis kezelésében alkalmazott szerek 1.6.3.1. Nifurtimox A nifurtimox szintetikus nitrofuránkészítmény, amely elsősorban az akut szakban hatásos. Metabolizációja során kémiailag reaktív gyökök képződnek, és ezeknek a hatására a protozoonban keletkező toxikus oxigén anyagok (pl. hidrogén-peroxid) tönkreteszik a membránokat, károsítják a DNS-t, és több enzim működését befolyásolják. Annak ellenére, hogy a felszívódása aránylag rossz, mégis az oralis formát használják (8–10 mg/ttkg/nap, 3-4 dózisban, 90–120 napig). Mellékhatásai: anorexia, hányinger, kiütés, fejfájás, alvászavar, perifériás neuropathia, myalgia. Néha súlyos psychosis és görcsök is felléphetnek. 1.6.3.2. Benznidazol A benznidazol nitroimidazolderivátum. Az eddig vizsgálatok azt mutatták, hogy a krónikus betegek 2/3-a idejében elkezdett benznidazolterápiával meggyógyítható. A T. cruzei fehérjéinek szintézisét és az RNS felépítését akadályozza. Oralisan alkalmazzák (5–7 mg/ttkg/nap, 2 dózisban, 30–90 napig). Mellékhatások (akár a betegek 40%-ában is előfordulhatnak): hányinger, hasi fájdalom, perifériás neuropathia, kiütés, viszketés, psychosis, csontvelőártalom. Irodalom Croft , S. L.: Antiprotozoal agents. In: Finch, R. G., Greenwood, D., Norrby, S. R., Whitley, R. J. (eds): Antibiotic and Chemotherapy. 8th ed. p. 452. Churchill Livingstone, Edinburgh, 2003. Brunton, L. L., Lazo, J. S., Parker, K. L.(eds). Goodman et Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics. 11th ed. McGraw-Hill, New York, 2006. Hernádi F.: In: Gyires K., Fürst, Zs. (szerk.): Farmakológia. Medicina Könyvkiadó, Budapest, 2007. Pearson, R. D.: Agents active against parasites and Pneumocystis. In: Mandell, G. L., Bennett, J. E., Dolin, R. (eds): Principles and Practice of Infectious Diseases. 6th ed. p. 568. Elsevier, Philadelphia, 2005. White, N. J.: Malaria. In: Cook, G. C., Zumla A. L. (eds): Manson’s Tropical Diseases. 22nd ed. p. 1201. Saunders, 2009.

2. 58. Féreg- és rovarellenes szerek Szalka András

2.1. Féregűző és féregölő szerek (antihelmintikumok) A férgek mind az állatvilágban, mind a trópuson és a szubtrópusi területen élő emberekben igen jelentős számú megbetegedést (helminthiasis) okoznak. A feltételezések szerint a világ lakosságának kb. 60%-a legalább egy bélben előforduló féreggel fertőzött. A férgek az emberi szervezetbe bekerülhetnek étellel (elsősorban nyers vagy nem megfelelően főzött zöldségekkel), bőrön át a fertőzött földből és ritkán direkt kontaktus révén (féreggel fertőzött embertől). Általában elmondható, hogy a férgeknek komplex életciklusa van, és nagyon sokszor, amíg elérik a végső gazdát, vagy a földben élnek, vagy köztigazdában találhatók. A jól ismert Taenia saginata köztigazdája pl. a szarvasmarha, a Taenia soliumé pedig a sertés. Emberben a kifejlett alakok a szervezet egy bizonyos részén telepednek le és élnek (gyomor-bél rendszer, különböző szervek, szövetek). A megtelepedés alatt, ill. után a 1022 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XIII. Paraziták okozta fertőzések terápiája szervezet az infekcióra reagálhat klinikai tünetekkel és panaszokkal, de nagyon sokszor a fertőzött egyén tünetmentes marad. Taxonómiai szempontból a férgek 3 nagycsoportba sorolhatók: •Nematoda – fonálférgek. •Trematoda – mételyek vagy szívóférgek. •Cestoda – szalag- vagy galandférgek. A helminthiasis gyógyításában használatos gyógyszerek jelentős részét először az állatorvosi medicinában alkalmazták, és innen kerültek át egyesek a humán terápiába. Az antihelmintikumok vagy elölik a szervezetben a férgeket (féregölők), vagy eltávolítják őket (féregűzők). A féregfertőzés megszüntetésére használt gyógyszerek hatásmechanizmusa kevésé ismert, ill. tanulmányozott. Kétségtelen azonban az, hogy a férgek már említett komplex életciklusába avatkoznak be, és így a kifejlett férget elpusztítják. Hatásaik lehetnek: •A férgek mozgását károsítják (neuromuscularis károsítás). •Befolyásolhatják a szénhidrát-anyagcserét. •Tönkretehetik a férgek mikrotubulusait. Az antihelmintikumok nagy része nem csak egy speciális féreg ellen hatásos, hanem számos, különböző csoportba sorolttal szemben is eredményesen lehet őket alkalmazni. Nagyon fontos azt is megemlíteni, hogy e gyógyszerekkel nem csak a beteg ember gyógyulását lehet elérni, hanem az ún. féregszámcsökkentő stratégiával az endémiás terület gyermekpopulációjában is kifejezett állapotjavulást lehet elérni (pl. hemoglobinszint-emelkedés, a vasraktárak telítetté válása, a gyermekek gyorsabban növekednek, fizikailag erősebbek lesznek, és szellemi képességeik javulnak).

2.1.1. Benzimidazolok A humán gyógyításban négy benzimidazol antihelmentikum került alkalmazásra: albendazol, mebendazol• (vermox), tiabendazol, triclabendazol. A benzimidazolok a szabad β-tubulinhoz kötődnek, és ezáltal megakadályozzák a tubulin polimerizációját, valamint lehetetlenné teszik a mikrotubulusokhoz kötődő glükóz felszívódását. Ennek az a következménye, hogy a féreg mozgásképtelenné válik, elpusztul, majd kiürül szervezetből. Ugyanakkor az is fontos, hogy a benzimidazolok hatnak az emlősök sejtjeire is, de nagyobb affinitással rendelkeznek a férgekkel szemben (szelektív toxicitás). Velük szemben szerzett rezisztencia ritkán alakul ki, ez leginkább a β-tubulinhoz való kötődés megváltozásán alapul. 2.1.1.1. Albendazol Hatásspektrum. Ascaris lumbricoides, Ancylostoma duodenale, Necator americanus, Enterobius vermicularis, Trichuris trichiura, cutaneous larva migrans, visceralis larva migrans, Gnathostoma spinigerum, Trichinella spiralis, Trichostrongylus spp., Capillaria philippinensis, cysticercosis, Echinococcus granulosus, Echinococcus multilocularis, Clonorchis sinensis. Farmakokinetika. Jobban szívódik fel, mint az egyéb benzimidazol-karbamátok. A szervezetben gyorsan metabolizálódik a féreg ellen aktív albendazol-szulfoxiddá. A metabolit koncentrációja a plazmában, 2–5 órával 400 mg per os bevétel után, 1,31 mg/l. A felezési ideje kb. 8 óra, és főleg az epével választódik ki. A plazmafehérjékhez a szulfoxid kötődése közel 70%-os. Mellékhatások és toxicitás. A gastrointestinalis mellékhatások enyhék és múlóak. Előfordulhat: májfunkciókárosodás, granulocytopenia, thrombocytopenia, pancytopenia. Terheseknek és 2 éven aluli gyermekeknek nem adható. 2.1.1.2. Mebendazol


XIII. Paraziták okozta fertőzések terápiája Hatásspektrum. Ascaris lumbricoides, Ancylostoma duodenale, Necator americanus, Enterobius vermicularis, Trichuris trichiura, Capillaria philippinensis, Angiostrongylus cantonensis, Trichinella spiralis, Trichostrongylus spp., visceralis larva migrans. Farmakokinetika. Oralis felszívódása rossz. A plazmában koncentrációja nem éri el a 0,03 mg/l-t, ha a beteg 2 × 100 mg/nap mebendazolkezelésben részesült, 3 napon át. Zsírok jelenléte javítja a felszívódást. Döntően a széklettel választódik ki változatlan formában, a felszívódott mebendazol 2%-a távozik a vizelettel. Mellékhatások és toxicitás. Hasmenés és gastrointestinalis diszkomfortérzés előfordulhat, de a tünetek és a panaszok enyhék. Terheseknek és 2 éven aluli gyermekeknek adása kontraindikált. 2.1.1.3. Tiabendazol Hatásspektrum. Az oralisan adható, de a vízben nem oldódó thiazolyl benzimidazol a legtöbb bélben tartózkodó Nematoda ellen igen hatásos antihelmintikum. Larvicid és ovicid aktivitással is rendelkezik. Eredményesen alkalmazható: strongyloidiasisban, trichinosisban, visceralis larva migransfertőzésben (Toxocara spp infekciókban), cutan larva migranshelminthiasisban. Farmakokinetika. A vékonybélből jól szívódik fel és 1-2 órával a bevétel után éri el a maximális plazmakoncentrációt. A májban nagymértékben metabolizálódik inaktív 5-hidroxi-derivátummá. A tiabendazol 24 órán belül eltávozik a szervezetből, 90%-ban a vizeletben található meg. Mellékhatások és toxicitás. Számos, a beteg számára kellemetlen mellékhatás jelentkezhet. A leggyakoribbak a következők: hányinger, gyomor-bél rendszeri tünetek és panaszok, láz, idegrendszeri érintettségre utalók (szédülés, érzészavarok, fejfájás, álmosság). Ezek általában múló jellegűek. Vese- és májműködési zavarok kontraindikációt képezhetnek. Szintén ellenjavallt adása 15 kg testtömeg alatti gyermekeknek. 2.1.1.4. Bithionol A fascioliasis hatásos gyógyszere. Hatásmechanizmusára jellemző, hogy gátolja a férgekben az oxidatív foszforilációt. Far-ma-kokinetikájáról keveset tudunk, a vizelettel ürül. Mellékhatásai közül megemelítendők: urticaria, fotoszenzibilitás, gastrointestinalis tünetek és panaszok, leukopenia, toxikus hepatitis. 2.1.1.5. Diethylcarbamazin A diethylcarbamazin piperazinszármazék. Hatásspektrum. A filariasis gyógyszere. Loa loa fertőzés esetén hatásos microfilariasisban és a kifejlett filariát is képes elpusztítani. Ugyanakkor Wuchereria bancrofti és a Brugia malayi infekciókban kifejezetten mikrofilaricid, de lassan képes elölni a felnőtt filariát is. Csak a microfilariákat öli el Onchocerca volvulus helminthiasisban. Hatásmechanizmus. A diethylcarbamazin a microfilariák izomműködését károsítja, és a felszíni membránjukban alapvető változásokat idéz elő. A kifejlett férgekre gyakorolt hatás mechanizmusa nem tisztázott. Farmakokinetika. Felszívódása a gyomor-bél traktusból gyors és tökéletes (>90%). A plazmában a felezési ideje 6–12 óra. A vérfehérjékhez csak minimális mennyiségben kötődik. A beadott mennyiség kb. fele, változatlanul ürül a vizeletben, a többi metabolizálódik és részben az is a vesén át távozik. Mellékhatások és toxicitás. Egészséges emberben e gyógyszer szinte semmiféle mellékhatást nem okoz. A fertőzés miatt kezelt betegekben a jelentkező tünetek és panaszok, döntően allergiás -jellegűek, a nagy mennyiségben elpusztult férgekből származó bomlástermékekkel hozhatók kapcsolatba. Átmeneti tünetek lehetnek: gastrointestinalis zavarok, arthralgiák, fejfájás. 2.1.1.6. Ivermectin Az ivermectin makrociklikus lakton antibiotikum, amelyet a Streptomyces avermitilis termel. Benne az avermectinek 2 félszintetikus derivátuma található. Kezdetben állatgyógyászati célra használták, majd igazolták, hogy emberen is igen hatékony, biztonságos és széles spektrumú antiparazita szer.


XIII. Paraziták okozta fertőzések terápiája Hatásspektrum. Onchocerca volvulus, Strongyloides stercoralis, cutan larva migrans, számos Nematoda (Ascaris lumbricoides, Ancylostoma duodenale, Necator americanus, Enterobius vermicularis, Trichuris trichiura) Hatásmechanizmus. Növeli a GABA mediálta jelátvitel intenzitását a microfilariák perifériás idegeiben, és ez a férgek pusztulásához vezet. Farmakokinetika. A bevitt mennyiség kb. 60%-a szájon át adva gyorsan felszívódik. A plazmában a felezési ideje megközelítőleg 12 óra, és a vérben a fehérjékhez való kötődése igen nagy mértékű (93%). A májban metabolizálódik, és a metabolitok napokon át ürülnek a székletben (a vizeletben a kiválasztódás minimális, <1%). A szervezetben legnagyobb koncentrációban a májban és a zsírszövetben található, a központi idegrendszerbe gyakorlatilag nem jut be. Mellékhatások és toxicitás. Onchocerciasis kezelése kapcsán kb. 10%-ban tapasztalható Mazotti-reakció (viszketés 28%, láz 23%, bőrelváltozások – oedema/urticaria 23%, fájdalmas nyirokcsomók 1–14%, nyirokcsomó-megnagyobbodás 3–13%, arthralgia/synovitis 9%). Ezen kívül 1–10%-ban jelentkezhetnek egyéb mellékhatások (pl. tachycardia, bőrviszketés, szédülés stb.). Kontraindikáció. Az ivermectin adása ellenjavallt terhességben, 5 éven aluli gyermekeknek és a vér–agy gát sérülésével járó betegségekben (a bejutott ivermectin ingerli az agyban elhelyezkedő GABA-receptorokat). 2.1.1.7. Levamisol• A levamisol (Decaris) imidazotiazolszármazék. Hatásspektrum. Igen jó aktivitással rendelkezik az Ascaris lumbricoidesszel, az Ancylostoma duodenaléval és a Necator americanusszal szemben. Hatásmechanizmus. A férgekben neuromuscularis paralysist idéz elő. Farmakokinetika. Gyorsan felszívódik a belekből, a májban jelentős metabolizáció megy végbe, és a vizelettel távozik a szervezetből. Mellékhatások és toxicitás. Hányinger, gyomor-bél rendszeri panaszok, valamint enyhe idegrendszeri érintettségre utaló elváltozások lehetségesek. 2.1.1.8. Niclosamid A niclosamid klórt tartalmazó nitroszalicilanilid. Hatásspektrum. Szalagféreg-fertőzésekben hatásos (Taenia solium, Taenia saginata, Diphyllobotrium latum, Hymenolepis nana), lárvastádiumban hatástalan. Hatásmechanizmus. Valószínűleg oxidatív foszforiláció és/vagy az ATP-áz stimulálta folyamatok gátlása révén fejti kihatását. Farmakokinetika. Rosszul szívódik fel a belekből, a metabolizáción átesett niclosamid mind a székletben, mind a vizeletben megjelenik, azok színét sárgára festve. Mellékhatások és toxicitás. Enyhe hányinger, hasi görcs, szédülés előfordulhat. 2.1.1.9. Oxamniquin Szintetikus tetrahidrokinolinszármazék. Hatásspektrum. Schistosoma mansoni (terápiás szempontból a praziquantel alternatívája). Hatásmechanizmus. Feltételezik, hogy a DNS-hez kötődik, és ezt követően a férgek megbénulnak. Farmakokinetika. Az oralis forma gyorsan felszívódik, és 1–3 óra múlva éri el a plazmában a csúcskoncentrációt (15 mg/ttkg dózis beadása esetén 0,3–2,5 mg/l). A felezési ideje kb. 2,5 óra. A bevitt mennyiség nagy része metabolizálódik inaktív formává, majd a vizelettel távozik, 12 órán belül.


XIII. Paraziták okozta fertőzések terápiája Mellékhatások és toxicitás. Szédülés, álmosság, hányinger, fejfájás gyakran előfordul. A vizelet a kezelés folyamán pirossá válhat. 2.1.1.10. Piperazin Ciklikus aminvegyület, leggyakrabban a citrátot tartalmazót használták. Hatásspektrum. Enterobius vermicularis, Ascaris lumbricoides. Hatásmechanizmus. Acetilkolin-blokkolás az izom-ideg végződéseken. Farmakokinetika. Felszívódása egyénileg különbözik, de ez gyorsan megtörténik a vékonybélből. Hasonlóan a felszívódáshoz, felezési ideje a plazmában nagy variabilitást mutat. Vizelettel ürül. Mellékhatások és toxicitás. Átmeneti, enyhe gastrointestinalis tünetek és panaszok, valamint idegrendszeri érintettségre utalók előfordulhatnak. Néha előfordulnak hiperszenzitív reakciók is. Epilepsziában adása kontraindikált. 2.1.1.11. Praziquantel Szintetikus pirazinokinolinszármazék. Nagy hatású, széles spektrumú biztonságos anthelminikum. Hatásspektrum. Schistosoma spp., Clonorchis sinensis, Opisthorchis viverrini, Paragonimus westermani, Fasciolopsis buksi, Heterophyes heterophyes, Metagonimus yokogawai, Metorhis conjunctus, Nanophyetus salmincola, Taenia solium, Taeniasaginata, Diphyllobotrium latum, Hymenolepis nana, Dipylidium caninum. Hatásmechanizmus. A férgek izomzatában spasticus paralysist idéz elő és diffúz membránkárosodást vált ki (a membrán permeabilitása megváltozik, áteresztővé válik). Általában a Ca ++-homeosztázist zavarja meg, a parazitában a konszenzus proteinkináz C-hez kötődik. Farmakokinetika. Gyorsan felszívódik a gyomor-bél traktusból. Már kb. 2 óra múlva eléri a plazmában a maximális koncentrációt. Nagymértékben kötődik vérfehérjékhez és átjut a vér-agy gáton. A májban metabolizálódik inaktív származékokká, és a vesén keresztül távozik a szervezetből. Mellékhatások és toxicitás. Nagyon kevés mellékhatásról számoltak be és ezek a panaszok és tünetek múlóak voltak (pl. fejfájás, szédülés, rossz közérzet, gastrointestinalis tünetek). Korábban azt gondolták, hogy terhes nőknél a praziquantel növeli az abortuszok számát, azonban nagyszámú eseten végzett retrospektív tanulmány arra utal, hogy nincs szignifikáns különbség kezelt és nem kezelt terhesekben az abortuszok, ill. koraszülések arányát tekintve. 2.1.1.12. Pyrantel pamoat Kémiailag tetrahidropirimidin-származék, ennek a pamoátsóját használják antihelmintikumként. Hatásspektrum. Enterobius vermicularis, Ascaris lumbricoides, Ancylostoma duodenale, Necator americanus, Trichostrongylus spp. Hatásmechanizmus. A pyrantel pamoat gátolja a férgekben a neuromuscularis depolarizációt és emiatt spasticus paralysis alakul ki. A kolin-észterázt is bénítja. Farmakokinetika. Rosszul szívódik fel, és a beadott dózis jelentős része változatlanul a székletbe kerül. A felszívódott pyrantel pamoat metabolizálódik és a vizelettel távozik a szervezetből. Mellékhatások és toxicitás. Enyhe és közepesen súlyos gastrointestinalis tünetek és panaszok, valamint enyhe idegrendszeriek (álmatlanság, álmosság, fejfájás, gyengeség) kialakulhatnak. A helminthiasis kezelési lehetőségeit mutatja az 58.1. táblázat.

13.6. táblázat - 58.1. táblázat Kezelési stratégia helminthiasisban Féreg

Elsô választás

Alternatív kezelés



Nematoda (fonalférgek) Ascaris lumbricoides

mebendazol 2 × 100 mg/nap, 3 pyrantel pamoat 11 mg/ttkg (max. 1 napon át g) vagy albendazol 400 mg, egyszer

Dracunculis medinensis

metronidazol 3 × 50 mg/nap, 10 napon át + féregeltávolítás

Cutan larva migrans

ivermectin 200 μg/ttkg egyszer, 1-2 albendazol 400 mg/nap, 3 napon át nap

Enterobius vermicularis

pyrantel pamoat 11 mg/ttkg (max. 1 g) vagy albendazol 400 mg, egyszer vagy mebendazol 100 mg/egyszer mindegyik kezelés megismétlendô 2 hét múlva

Ancylostoma duodenale,

albendazol 400 mg, egyszer

Necator americanus

vagy mebendazol 2×100 mg/nap 3 napon át vagy pyrantel pamoat 11 mg/ttkg (max. 1 g) 3 napon át

Wuchereria bancrofti,

diethylcarbamazin egyszer

6

mg/ttkg,

diethylcarbamazin egyszer

6

mg/ttkg,

Loa loa Mansonella ozzardi

ivermectin 200 μg/ttkg, egyszer

Mansonella perstans

mebendazol 2 × 100 mg/nap, 30 napon át

Brugia malayi



vagy albendazol 2 × 400 mg/nap, 10 napon át Mansonella streptocerca

diethylcarbamazin 6 mg/ttkg/nap, 14 napon át vagy ivermectin 150 μg/ttkg, egyszer

Strongyloides stercoralis

ivermectin napon át;

200

μg/ttkg/nap,

2 albendazol 400 mg/nap, egyszer, 3 napon át

disseminált betegségben a kezelés legalább 7 nap, de hosszabb is lehet, ha a beteg védekezôképességû Onchocerca volvulus

csökkent

ivermectin 150 μg/ttkg egyszer, ismételve minden 6–12 hónapban

Trematoda (mételyek vagy szívóférgek) Clonorchis sinensis,

praziquantel 75 dózisban, 1 nap

mg/ttkg,

Opisthorchis viverrini

triclabendazol 10 mg/ttkg, egyszer

3

Fasciola hepatica Fasciolopsis buski,


mg/ttkg,

3

Paragonimus westermani


mg/ttkg,

3 bithionol 30–50 mg/ttkg/nap, másodnaponként, összesen 10–15 dózis

Schistosoma mansoni


mg/ttkg,

2 oxamniquin 15 mg/ttkg egyszer,

Heterophyes heterophyes, Metagonimus yokogawai

30 mg/ttkg egyszer, Kelet-Afrika; 30 mgtt/kg/nap, 2 napon át Egyiptom és Dél-Afrika Schistosoma haematobium


mg/ttkg,

2

Schistosoma japonicum,

praziquantel

mg/ttkg,

3

60


XIII. Paraziták okozta fertőzések terápiája dózisban, 1 nap Schistosoma mekongi Cestoda (szalag- vagy galandférgek) Cysticercosis (Taenia solium)

albendazol 2 × 400 mg, 8–30 napon praziquantel 50–100 mg/nap, át, 3 dózisban, 30 napig szüksége esetén sebészeti beavatkozás szükség esetén ismételve, kortikoszteroiddal kiegészítve

Echinococcus granulosus

Echinococcus multilocularis

aspiráció vagy sebészi eltávolítás,

albendazol 2 × 400 mg/nap,

a perioperatív szakban albendazol

1–6 hónapon át

sebészi eltávolítás vagy aspiráció

2.1.2. Rovarölő szerek (inszekticidek) Az ektoparaziták, a test külső felületén megtapadó rovarok egy része (pl. szúnyog) csak átmenetileg, vérszívás céljából tapad meg az ember bőrén. Mások tartósan megtalálhatók a bőrön (pl. tetvek) és szintén vért szívnak az emberektől. A vérszívó ektoparaziták az embert táplálkozás céljából keresik fel. Közös tulajdonságuk, hogy nyálmirigyük véralvadásgátló, értágító és viszketést előidéző anyagokat tartalmazó váladéka az emberi szervezetbe jutva bőrizgalmat, duzzanatot és gyulladást okozhat. A kizárólag emberen élősködő ruhatetű azonban vektorként, életmódjából adódóan, fertőző betegséget (kiütéses tífuszt, visszatérő lázat) terjeszthet. Inszekticideknek (rovarölő szereknek) nevezzük mindazon szereket, amelyek elpusztítják az ektoparazitákat. Emberi kezelésre kizárólag a vegyi módszerek alkalmasak, a használati tárgyak és a helyiségek kezelésére pedig a vegyi és a fizikai eljárások egyaránt alkalmazhatók. Az ember testfelületén bedörzsölés, lemosás, bekenés, porozás ajánlott (pl. ruhatetvesség esetén a személy kezelését 2%-os krezol-szappanos lemosással kell elvégezni). A rovarölő szerek háromféle módon juthatnak be a rovarokba (aeroszol formájában, táplálékkal, kontakt érintkezés révén). Óvatosnak kell lenni, mert esetleg alkalmazásuk emberben is különböző súlyosságú mérgezést okozhat (pl. ciánozás). 2.1.2.1. Pediculosis (fejtetvesség) Az ektoparazita fertőzések – pl. a fejtetvesség – amellett, hogy kellemetlen viszketést okoznak, jelentős közegészségügyi veszélyekkel járnak, szekunder fertőzéseket közvetítenek. A fertőzéseket helyi vagy oralis kezeléssel lehet gyógyítani. A legismertebb antiektoparazita szer az1%-os γ-benzene hexachloride (lindane•, Jacutin). Ritka mellékhatása neuotoxicitása, amely kisebb súlyú gyermekek és felnőttek számára veszélyes lehet. A permethrin• 0,5% (Nittyfor) tetűirtó hajszesz, fej- és lapostetvesség megszüntetésére, valamint a fejtetvesség megelőzésére egyaránt alkalmas.A Chrysanthemum cinerariaefolium kivonat pyrethrum szintetikus számazéka. 1%-os krém (Nix) formájában is használatos. A szerves foszfát malathion (Ovide), rezisztens tetvek ellen alkalmazható (újszülötteknél, csecsemőknél használata ellenjavallt). Phenothrin• (Pedex) 0,3% tetűírtó hajszesz, fejtetű és lapostetű elölésére használható. Irodalom Brunton, L. L., Lazo, J. S., Parker, K. L.(eds). Goodman et Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics. 11th ed. McGraw-Hill, New York, 2006. Conder , G. P.: Antihelmintics. In: Finch, R. G., Greenwood, D., Norrby, S. R., Whitley, R. J. (eds): Antibiotic and Chemotherapy. 8th ed. p. 441. Churchill Livingstone, Edinburgh, 2003. 1029 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XIII. Paraziták okozta fertőzések terápiája Féreg- és rovarellenes szerek. In: Gyires K., Fürst Zs. (szerk.): Farmakológia. Medicina Könyvkiadó, Budapest, 2007. Országos Epidemiológiai Központ: A kórházakban előforduló egészségügyi kártevők elleni védekezésről. Módszertani levél. Epinfo. 13:2. Különszám. 2006. Pearson, R. D.: Agents active against parasites and Pneumocystis. In: Mandell, G. L., Bennett, J. E., Dolin, R. (eds): Principles and Practice of Infectious Diseases. 6th ed. p. 568. Elsevier, Philadelphia, 2005.


14. fejezet - XIV. Az immunrendszert befolyásoló szerek 59. Immunszuppresszió 60. Immunmodulátorok

1. Az immunrendszert befolyásoló szerek Kovács Péter A szervezet egyedi jellegét, „antigén-integritását‖ védő immunrendszer működését gyógyszerekkel vagy fokozhatjuk, vagy gátolhatjuk. Mind a serkentés, mind a gátlás lehet aspecifikus és lehet specifikus, azaz – egyik elvi végletként – egyformán érinthet minden lehetséges antigénnel szembeni mindenfajta immunválaszt (antigénspecifikusat és aspecifikusat, humorálist és cellulárist), vagy – másik végletként – egyetlen antigénnel szembeni immunválaszra korlátozódhat. A két véglet közötti esetek csak részbeni specificitást mutatnak, például elsősorban a celluláris vagy elsősorban a humorális immunválaszt befolyásolják. Meg kell említenünk, hogy az immunrendszer működését az e fejezetben tárgyaltakon kívül más gyógyszerek is befolyásolhatják. Így számos gyógyszer alkalmazását követheti nem kívánt immunreakció; ezeket az általános gyógyszertani rész, illetve az egyes gyógyszereket tárgyaló fejezetek ismertetik. Az immunreakciók lefolyását és következményeit is számos gyógyszer módosíthatja, például az antihisztaminok, a szteroid és nem szteroid gyulladásgátlók. Mindezekkel a könyv megfelelő fejezetei foglalkoznak. Tágabb értelemben az immunfarmakológiához sorolhatók azok a gyógyszerek is, amelyeket immunológiai ismeretek alapján, legalább részben immunológiai eszközökkel állítanak elő, de feladatuk nem az immunrendszer funkcióinak befolyásolása. Ezek máris nagy jelentőségűek – például egyes rosszindulatú daganatok kezelésében –, és a jövőben lényeges további fejlődésük várható; könyvünk ezeket a támadáspont, illetve az indikáció szerinti fejezetekben tárgyalja.

2. 59. Immunszuppresszió Kovács Péter Az immunrendszer működését gátló anyagokat immunszuppresszív szereknek nevezzük (59.1. táblázat). Ezeket transzplantáció esetén az átültetett szerv kilökődését okozó immunreakciók, valamint a transzplantátummal átvitt, donor eredetű immunkompetens sejtek által a recipiens ellen indított támadás, az ún. „graft versus host‖ reakció gátlására használják. Másik felhasználási területük az autoimmun betegségek kezelése, míg az Rho(D) antigén elleni immunitás kifejlődését specifikusan gátló anti-D ellenanyag a morbus haemolyticus neonatorum megelőzésének hatásos eszköze.


XIV. Az immunrendszert befolyásoló szerek


XIV. Az immunrendszert befolyásoló szerek 59.1. táblázat Immunszuppresszív gyógyszerek Ide tartozik néhány citotoxikus gyógyszer, amelyek az immunválasz fontos komponensét jelentő sejtszaporodást gátolják, továbbá egyes kortikoszteroidok is. Ezeknek a hatása általában kevéssé specifikus. Specifikusabb hatásúak, főleg a celluláris immunitást gátolják az antilymphocyta ellenanyagot tartalmazó preparátumok, de különösen a cyclosporin és a tacrolimus, amelyek éppen e tulajdonságuk miatt előnyösen alkalmazhatók a transzplantátum kilökődésének gátlására. Még specifikusabbak lehetnek a lymphocyták egyes sejtfelszíni molekuláihoz kötődő vagy a keringő citokineket megkötő újabb anyagok. Az immunszuppresszív gyógyszerek fő indikációi Transzplantáció •Az átültetett szerv rejekciójának megelőzése és kezelése. •Graft versus host betegség. Autoimmun betegségek

2.1. Immunszuppresszív gyógyszerek 2.1.1. Citotoxikus gyógyszerek A citotoxikus szereket a rosszindulatú daganatok kezelésére használatos kemoterapeutikumok fejezete ismerteti részletesen. A citotoxikus szerek általában elsősorban a proliferáló sejteket károsítják, ezen alapszik immunszuppresszív hatásuk is (59.1. ábra). Ha az antigénnel való első találkozáskor (például szervtranszplantáció), illetve közvetlenül utána, azaz a primer immunválasz kialakulásának idején alkalmazzuk őket, akkor elsősorban az antigén hatására proliferáló specifikus sejtklónt károsítják. Ez bizonyos mértékű szelektivitást eredményezhet. Az intenzíven szaporodó klón gátlására elegendő dózisok ugyanis relatíve megkímélhetik a másféle antigénekkel reagáló és ezért éppen nem szaporodó immunsejteket, valamint az immunapparátushoz nem tartozó, egyéb proliferáló szöveteket (például csontvelő, hámszövetek). A már létrejött immunválasz gátlásakor ezek az előnyök kevésbé érvényesülnek.



59.1. ábra. A fontosabb immunszuppresszív gyógyszerek hatásmechanizmusának áttekintése (Bővebb magyarázat a szövegben) (Rövidítések – APS: antigénprezentáló sejt; Ag: az antigénprezentáló sejt által ―feldolgozott‖ antigén; TH: T helper sejt; IL: interleukin; IFN: interferon; CsA: cyclosporin A; CTL: citotoxikus T-lymphocyta; TCR: a T-sejt antigénfelismerő receptora; FKBP: FK506-kötő protein; NF-AT: az aktivált Tsejtek nukleáris faktora) Itt is emlékeztetnünk kell a citotoxikus szerekkel való kezelés akut (a csontvelő és a nyálkahártyák károsodása) és késői (carcinogenitas) veszélyeire. Ezek miatt immunszuppresszióra való alkalmazásukra is csak a várható előnyök és a kockázat különösen gondos mérlegelése után, immunszuppresszióban gyakorlott orvos javaslatára kerülhet sor. Ez egyébként – az Rh-ellenanyag kivételével – valamennyi jelenlegi immunszuppresszív gyógyszerre érvényes.


XIV. Az immunrendszert befolyásoló szerek A citotoxikus szerek közül immunszuppresszió a fő indikációja a már régebben használt purinanalóg azathioprinnek, az újabbak közül pedig az ugyancsak a purinanyagcserét gátló mycophenolat mofetilnek és a pirimidinszintézist gátló leflunomidnak. A daganat-kemotrápiában használatos citotoxikus szerek közül immunszuppresszív célra elsősorban a methotrexatot és a cyclophosphamidot, ritkábban a dactinomycint és a vincristint alkalmazzák. 2.1.1.1. Azathioprin Kémia. Az azathioprin• purinanalóg, a leukaemiák kezelésére használatos, a daganat-kemoterápiával foglalkozó fejezetben ismertetett 6-merkaptopurin (6MP) imidazolil-származéka.

Farmakodinámia. Az azathioprint profarmakonnak tekintjük, mert hatásáért a belőle in vivo felszabaduló 6merkaptopurint, illetve az abból képződő kéntartalmú purinnukleotidokat (lásd a farmakokinetikai részben) tartják felelősnek. Nem pontosan ismert, hogy miért előnyösebb az azathioprin immunszuppresszív célra a 6merkaptopurinnal szemben: a lehetséges okok között szerepelhet, hogy az immunrendszer sejtjei más sejteknél nagyobb mértékben veszik fel, vagy jobban tudják 6-merkaptopurinná alakítani. Biokémiai hatásmódja lényegében azonos a 6-merkaptopurinéval, melyet e könyv daganat-kemoterápiás fejezete részletesebben ismertet. Az azathioprin a nukleinsav-anyagcsere megzavarásával gátolja az immunoblasztok proliferációját; elsősorban a celluláris immunitásra hat, de gátolja a humorális immunválaszt is. Az immunglobulinok termelését közvetlenül kevéssé befolyásolja, bár a plazmasejtek immunglobulin-termeléséhez szükség van mRNS-szintézisre. Farmakokinetika Felszívódás. Az azathioprin intravénásan is adható, de oralisan adva is jól felszívódik, biológiai hozzáférhetősége jobb, mint a 6-merkaptopuriné. A csúcskoncentráció az oralis bevétel után 1–2 órával mutatkozik. Metabolizmus, kiválasztás. A szervezetben nagyrészt 6-merkaptopurinná alakul, amelyből intracellulárisan, anabolikus folyamatok révén alakulnak ki a hatékony termékek: a 6-merkaptopurint a hipoxantin-guaninfoszforibozil-transzferáz (HGPRT) tioinozinsavvá alakítja, amely további merkaptopurin-tartalmú nukleotidokká alakulhat. Ezek szöveti koncentrációja jobb összefüggést mutat a terápiás hatással, mint az alapvegyület vagy a belőle képződő 6-merkaptopurin vérszintje, így a terápiás és a toxikus hatásokért elsősorban e származékok felelősek. Az azathioprinból képződő 6-merkaptopurin a xantin-oxidáz hatására – főleg a májban – 6-tio-húgysavvá alakul. Ezt a citotoxikus hatással már nem rendelkező metabolitot a vese kiválasztja, míg a változatlan azathioprin és a 6-merkaptopurin csak kis mennyiségben kerül a vizeletbe. A xantin-oxidázt gátló allopurinol az elimináció gátlásával jelentősen fokozza az azathioprin hatását. 2.1.1.2. Mycophenolat mofetil Kémia. A mycophenolat mofetil• a klinikai gyakorlatba 1995-ben bevezetett anyag, a Penicillium speciesekből izolált mikofenolsav morfolino-etil-észtere; újabban a mikofenolsav is használatos, Na-só formájában. 1035 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XIV. Az immunrendszert befolyásoló szerek Farmakodinámia. A mycophenolat mofetilből in vivo felszabaduló mikofenolsav az inozin-monofoszfátdehidrogenázt és ezzel a GMP de novo szintézisét gátolja. Szelektivitásának alapja, hogy a lymphocyták, más gyorsan osztódó sejtektől eltérően, kevéssé képesek a „mentő‖ úton felhasználni a purin-nukleotidokat, ezért a de novo út gátlására különösen érzékenyek. A mikofenolsav gátolja a lymphocyták proliferációját és a B-sejtek ellenanyag-termelését, valamint a leukocytáknak a gyulladás helyén való akkumulációját. Állatkísérletekben akadályozza az átültetett szervek kilökődését. Fő indikációja transzplantált vese, szív és máj kilökődésének megelőzése; többnyire cyclosporinnal és kortikoszteroidokkal kombinálva alkalmazzák. Farmakokinetika. A mikofenolsav helyett azért előnyösebb annak morfolino-etil-észterét, a mycophenolat mofetilt alkalmazni, mert oralis biológiai hozzáférhetősége (94%) jobb, mint a gyomornedvnek ellenálló tablettában beadott mikofenolsavé (72%). A mycophenolat mofetilből a májban hidrolízissel szabadul fel a tulajdonképpeni immunszuppresszív hatást hordozó mikofenolsav. Mind a mycophenolat mofetil, mind a mikofenolsav iv. infuzióban is alkalmazható, de az orális adásra át kell térni, mihelyt a szervtranszplantált beteg állapota ezt megengedi. A mikofenolsav látszólagos megoszlási térfogata testtömegkilogrammonként mintegy 4 liter; a plazmában 95%-ban albuminhoz kötődik, felezési ideje egészséges önkéntesekben 11 óra. A mikofenolsav glukuronsavval konjugálódik, és ebben a hatástalan formában ürül, éspedig 90%-ban a vizelettel, kisebb mértékben az epével. Az epével kiválasztott rész a glukuronsav lehasadása után újra felszívódhat, tehát enterohepaticus cirkuláció alakulhat ki. A glukuronsavas konjugátumból a hatékony mikofenolsav a bétaglukuronidázban gazdag szövetekben (például epidermis és dermis) is felszabadulhat. Haemodialysis a mikofenolsav szérumkoncentrációját nem befolyásolja. 2.1.1.3. Leflunomid Farmakodinámia. A leflunomid• izoxazol-származék, profarmakon: hatásáért főleg egy metabolitja felelős (59.2. ábra). Ez a metabolit gátolja a dihidro-orotát-dehidrogenázt és így a de novo pirimidinszintézist, nagyobb koncentrációban pedig a jelátvitelben szereplő tirozin-kinázokat is; mindezek gátolják a T-lymphocyták aktiválását követő proliferációt. A leflunomid állatkísérletekben gátolja az allograft-rejekciót és a graft versus host betegséget; hatékony az arthritis és az autoimmun betegségek állatkísérletes modelljeiben is. A rheumatoid arthritisnek nemcsak a tüneteit mérsékli, hanem a strukturális károsodások kialakulását lassítva a betegség lefolyását is kedvezően módosítja (a kétféle hatás közti különbségről részletesebben lásd a Nem szteroid gyulladásgátlók című fejezetet).

59.2. ábra. A leflunomid és a belőle az izoxazolgyűrű felnyílásával kialakuló aktív metabolit(A77.1726) szerkezete Farmakokinetika. Az apoláros karakterű leflunomid szájon át adható profarmakon, gyorsan átalakul az immunszuppresszív hatást hordozó, A77.1726-nak nevezett metabolitjává (lásd 59.2. ábra). Ez napi 5–25 mg-os dózistartományban lineáris farmakokinetikát mutat; a plazmában >99%-ban fehérjéhez (főleg albuminhoz) kötődik, egyensúlyi megoszlási térfogata mintegy 9 liter, felezési ideje kb. 14 nap, további metabolikus átalakulás után ürül a vizelettel. A szokatlanul hosszú felezési idő főleg az anyag enterohepaticus cirkulációjára vezethető vissza, amely szükség esetén gátolható oralisan adott, nagy dózisú cholestyraminnal vagy aktív szénnel, és így az elimináció jelentősen gyorsítható. 2.1.1.4. Methotrexat A methotrexat• a tumor-kemoterápiában széles körben használt antimetabolit, a dihidrofolsav-reduktázt gátló folsavanalógok közé tartozik. A C1-töredékek szállítására képes tetrahidrofolsav-származékok mennyiségét csökkentve több metabolikus utat is gátol. Így az 5,10-metiléntetrahidrofolsav sem áll kellő mennyiségben rendelkezésre, ezért a dUMP timidilát-szintáz által katalizált metilezése, vagyis a dTMP-termelése és így a DNS szintézise is gátlást szenved. Hatásmódjáról és farmakokinetikai sajátságairól e könyv daganat-kemoterápiás fejezete ad bővebb ismertetést. Immunszuppresszív hatásának másik komponense lehet, hogy poliglutamátjai gátolják a de novo purinszintézis egyik enzimét, az AICAR-transzformilázt (AICAR, 5-amino-imidazolkarboxamid ribonukleotid). Ez az enzim 10-formil-tetrahidrofolátról mint donorról AICAR-ra viszi át a


XIV. Az immunrendszert befolyásoló szerek formilcsoportot, gátlásakor ezért AICAR halmozódik fel, ami az adenozin-dezamináz gátlásával növeli az adenozin mennyiségét, ez viszont immunszuppresszív hatású. 2.1.1.5. Cyclophosphamid A cyclophosphamid• a daganat-kemoterápia egyik legfontosabb gyógyszere, oxazafoszforin-gyűrűt tartalmazó nitrogén-mustár-származék. Farmakodinámia. Citotoxikus hatásának alapja, hogy a cyclophosphamidból in vivo kialakuló reaktív termék makromolekulákat alkilál, éspedig elsősorban DNS-molekulákat, a DNS-láncok között stabil, kovalens keresztkötéseket alakítva ki. Az immunválaszt a sejtek proliferációjának gátlásával, az antigén hatására proliferáló sejtek elpusztításával gátolja. Bár mind a B-, mind a T-sejtekre hat, mégis a humorális immunválaszt gátolja kifejezettebben. Farmakokinetika. A cyclophosphamid iv. is adható, oralisan adva is felszívódik. Profarmakon, amely in vivo, a máj citokróm-P450 enzimrendszerének hatására meginduló reakciósorozatban alakul át aktív alkiláló termékké. A cyclophosphamid további kémiai, farmakodinámiás és farmakokinetikai sajátságait e könyv daganat-kemoterápiás fejezete ismerteti.

2.1.2. Kortikoszteroidok Az immunszuppresszív célra is használt glukokortikoidok kémiai szerkezetét, hatásait és farmakokinetikai tulajdonságait lásd A mellékvesekéreg-hormonok című fejezetben. Közülük immunszuppresszív célra leginkább a prednisolon, a prednison és a methylprednisolon használatos, amelyek értékes eszközök mind a transzplantátumok rejekciójának kivédésében, mind az autoimmun kórképek kezelésében. Immunszuppresszív hatásmechanizmusuk összetett. Hatásukra a keringő lymphocyták, főleg a T-sejtek, valamint a monocyták, az eosinophilek és a basophilek száma jelentősen csökken, a neutrophil granulocytáké pedig emelkedik. Emberben ezt a leukocyták szervezeten belüli megoszlásának megváltozása okozza, egyes állatfajokban (egérben, patkányban, nyúlban) azonban lymphotoxicus hatás is jelentkezhet. A glukokortikoidok intracelluláris receptoraikhoz kötődve a sejtmagban bizonyos gének expresszióját befolyásolják. Immunszuppresszív hatásuk molekuláris szintű magyarázata az, hogy több citokin, így az IL-1, az IL-2, az IL-6, az interferon-α és a TNFα génjének transzkripcióját gátolják. A T-lymphocytákat bizonyos mitogén anyagok proliferációra serkentik, és ezt a glukokortikoidok gátolják; a glukokortikoidoknak ez a gátló hatása a felsorolt citokinek kombinációjával felfüggeszthető. A glukokortikoidok a celluláris immunitást erősebben gátolják, mint a humorális immunválaszt. Hosszabb adagolásuk az IgG katabolizmusát gyorsítja, és így csökkenti annak koncentrációját. Az immunválasz következményeit mérséklő hatásukhoz gyulladásgátló tulajdonságuk is hozzájárul: csökkentik a gyulladásos mediátorok termelését, a fagociták kemotaxisát, a gyulladásos sejteknek a keringésből a szövetekbe való vándorlását. Ugyancsak csökkentik a fagociták baktericid és fungicid aktivitását.

2.1.3. A lymphocyták sejtfelszíni molekuláihoz kötődő szerek Az itt ismertetendő, jelenleg használt anyagok ún. biológiai gyógyszerek. Ezek biológiai eredetű molekulák, vagy azok átalakított változatai, nagy molekulatömegű anyagok (általában fehérjék), amelyeket biotechnológiai módszerekkel állítanak elő; szerkezetük nem mindig olyan pontosan definiált, mint a kisebb móltömegű, kémiailag pontosan ismert – de esetleg szintén biológiai eredetű – gyógyszermolekuláké. Ha egy hivatalosan biológiainak minősített gyógyszert az első gyártója/forgalmazója után más cég is készíteni és forgalmazni óhajt, akkor az eredeti és az új termék teljes azonossága jelenleg nem igazolható; ezért az ilyen új termékeket nem generikus, hanem biohasonló (biosimilar) gyógyszereknek minősítik. A biohasonló készítmények forgalombahozatali engedélyéhez többféle vizsgálatot ír elő a törvény, mint a kémiailag pontosan definiált generikus készítményeknél. – A biológiai hatóanyagok közé sorolt gyógyszerek már most is jelentős terápiás eszközök – nemcsak az immunfarmakológiában, hanem például a daganatterápiában is – de további jelentős fejlesztésük is folyamatban van. Mint a gyógyszerek többségénél, itt is két tulajdonságra van szükség: 1. specifikus kötődésre; 2. a kötődést követően hatás előidézésére. A biológiai hatóanyagok fejlesztésének az egyik alapja, hogy számos ilyen makromolekula képes a specifikus kötődésre: például bármely monoklonális ellenanyag a számára specifikus antigénhez, illetve egy citokin a receptorához, vagy a receptor egy részlete az illető citokinhez. A kötődést követő hatás előidézésének legfontosabb – de még nem minden esetben biztosan tisztázott – módjai: (a) monoklonális ellenanyagoknál az effektor-mechanizmusok (komplement vagy az antitestdependens celluláris 1037 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XIV. Az immunrendszert befolyásoló szerek citotoxicitás, ADCC) aktiválása; (b) a célmolekula funkciójának gátlása; (c) apoptosis indukálása; (d) a célmolekulát tartalmazó sejt elpusztítása a gyógyszermolekula specifikus kötődéséért felelős részéhez kötött toxin vagy radioaktív izotóp által. Mint említettük, a sejtfelszíni molekulákhoz való specifikus kötődés alapja lehet a kiszemelt célmolekula antigén természete: ilyenkor az adott antigénnel reagáló immunglobulinok használhatók. Ezek lehetnek poliklonálisak, amelyek nem egyetlen felszíni antigénnel reagálnak: ilyen az élő állatokban termelt antitimocitaglobulin (ATG). A hibridómamódszer kidolgozása tette lehetővé a specifikusabb, csak egyetlen antigénnel reagáló, monoklonális ellenanyagok előállítását, amelyek közé tartozik az immunszuppresszió egyik fontos gyógyszere, a muromonab-CD3. Az állatokban vagy állati sejtekkel termeltetett antitestek hátrányos tulajdonsága, hogy ellenük az emberi szervezet ellenanyagokat termelhet, a felezési idejük rövid, és kevésbé képesek a humán komplement vagy az ADCC aktiválására, tehát a célsejtet elpusztító effektor mechanizmusok megindítására is. Ezek kiküszöbölésére állítottak elő génfúzióval olyan, ún. kiméra-antitesteket, amelyeknek csak az antigénfelismerést végző variabilis része egér eredetű, a konstans rész pedig emberi. Az ún. humanizáltantitestekben a variabilis részen belüli vázszekvenciák is a humán ellenanyagokra jellemzők, és csupán a kötődés specificitásáért felelős, hipervariabilis régiók maradnak azonosak az egérsejtek által termelt ellenanyaggal. További haladás, hogy újabban teljesen humán monoklonális ellenanyagokat is tudnak terápiás célokra alkalmas formában és mennyiségben előállítani. A kiméra-, humanizált vagy teljesen humán immunglobulinokban az effektor funkciókat aktiváló részek emberi eredetűek, ezért hatásosabban képesek a humán komplement és az antitestdependens celluláris citotoxicitás (ADCC) aktiválására, tehát a célsejtet elpusztító effektor mechanizmusok megindítására is. További előnyük, hogy sokkal ritkábban okoznak a beteg szervezetében nemkívánatos immunreakciót, a felezési idejük pedig többszöröse a hasonló célpontú, de teljesen állati eredetű ellenanyagokénak. Néhány szó a monoklonális ellenanyagok nomenklaturájáról. A monoklonális ellenanyagok neve – a nomenklatura elfogadása előtt elnevezett muromonab-CD3 kivételével – mab-ra végződik. A kiméraellenanyagok nevében a xi (például basiliximab), a humanizáltakban a zu (például daclizumab), a teljesen humánokban az u (például adalimumab), a teljesen egér eredetűekben pedig az o (például ibritumomab) betű(k) jelzi(k) ezeket a tulajdonságokat. Ennek az általánosan elfogadott nomenklaturának további előnye, hogy a fentebb leírt, a név végén található két szótag előtt még egy, a nomenklaturában meghatározott szótag jelzi az ellenanyag célpontját és/vagy terápiás területét. Így az immunológiai célpontú ellenanyagok nevében itt a lim (fenti példa: adalimumab), a tumor-terápiában használtakéban (ha ezen belül nem jelölnek meg egy „alcsoportot‖) a tum (példa: ibritumomab) szótag szerepel; ezen szótagok végéről az utolsó mássalhangzó elmarad, ha a következő szótag mássalhangzóval kezdődik (például: daclizumab). Utoljára említem a név elejét, amit az előállító szabadon választhat meg. E nomenklatura ismerete (itt nem említett további részletekkel együtt) hasznos, mert egyre több monoklonális ellenanyagot használnak gyógyszerként, és a nomenklatura ismerője számára egy általa először hallott puszta név is fontos információt ad. 2.1.3.1. Antitestek 2.1.3.1.1. Antilymphocyta-globulin (ALG) és antithymocyta-globulin (ATG) Kémia. Az antilymphocyta-globulin és az antithymocyta-globulin emberi lymphocytákkal immunizált állatok (lovak vagy nyulak) hiperimmun szérumából készített, tisztított és koncentrált, poliklonális immunglobulin (IgG). Farmakodinámia. Az ATG a keringő lymphocyták felületén lévő antigénekhez kötődve a sejtek pusztulásához vezető folyamatokat indít meg, vagy funkciójukat gátolja. Az ATG csökkenti a hosszú élettartamú, cirkuláló lymphocyták és a folliculusokban lévő T-lymphocyták számát. A transzplantátumok rejekciójának és a graft versus host betegségnek a kezelésében hasznos, hogy elsősorban a celluláris immunválaszt nyomja el. Farmakokinetika. Az ATG-t lassú intravénás infúzióban adják. A vizeletben csak a beadott adag 1%-a jelenik meg változatlanul; az elimináció fő útja a katabolizmus, amelynek sebessége betegenként változó. Ennek megfelelően a felezési idő 1,5 naptól 12 napig terjedhet, átlagban 5,7 nap. 2.1.3.1.2. Muromonab-CD3 Kémia. A muromonab-CD3 az emberi T-sejtek CD3 antigénje ellen, egér hybridomasejtekben termelt monoklonális, tisztított IgG2a immunglobulin.


XIV. Az immunrendszert befolyásoló szerek Farmakodinámia. A muromonab-CD3 által felismert, a T-lymphocyták felszínén lévő CD3 nevű glikoproteinmolekula a T-sejtek antigén-felismerő receptora és az antigén kapcsolódása által megindított jelátvitelben játszik szerepet (59.1. ábra alsó része). A muromonab-CD3 citokinek klinikai tüneteket is okozó felszabadulását indíthatja meg. A T-sejtek többségével reagál, és a keringő T-sejtek számát perceken belül csökkenti. A muromonab-CD3-kezelés befejezése után a CD3+ sejtek száma a vérben egy hét alatt éri el a kezelés előtti szintet. Farmakokinetika. A muromonab-CD3 iv. injekcióban adandó. Napi egyszeri, 5 mg-os adagok után a szérumkoncentráció napi mélypontja a kezelés 3-14. napján átlagosan 900 µg/l volt; a 800 µg/l feletti koncentrációk mind in vitro, mind in vivo gátolják a citotoxikus T-lymphocyták funkcióját. A muromonab-CD3 felezési ideje vesetranszplantált betegekben 18 óra. 2.1.3.1.3. IL-2-receptor elleni antitestek A korábban említett ellenanyagok (főleg az ATG) túl széles spektrumúak, ezért célszerű specifikusabb, csak a gátolni kívánt immunválaszban szerepet játszó lymphocytákkal reagáló ellenanyagok előállítása. Ilyen célpont (antigén) az IL-2 receptorának α-lánca, amely csak az aktivált lymphocytákban expresszálódik. E kutatási irány gyümölcse a kiméra-antitest basiliximab• és a humanizált daclizumab•; ez utóbbi aminosav-szekvenciájának 90%-a emberi, és csak 10%-a egér eredetű. Ezek az aktivált T-sejtekben expresszálódó IL-2R α-lánchoz (Tac, CD25) kötődve megakadályozzák az IL-2 receptorához való kötődését és ezzel gátolják a lymphocyták aktiválását. A basiliximab vagy a daclizumab az átültetett vese rejekciójának megelőzésére cyclosporinnal és kortikoszteroidokkal kombinálva javítja a terápiás hatást: tovább csökkenti a rejekció kockázatát. 2.1.3.1.4. Alemtuzumab (CAMPATH1H) Az alemtuzumab• humán lymphocyták CD52 jelű antigénjével reagáló humanizált IgG1 monoklonális antitest, amelyet a lymphoid rendszer egyes malignus betegségeiben, elsősorban krónikus lymphoid leukaemiában használnak; a transzplatációs medicinában való használata klinikai vizsgálatok tárgya. 2.1.3.1.5. Natalizumab A natalizumab monoklonális, humanizált IgG4 ellenanyag, az integrin-molekulák α4 alegységéhez kötődik; ezzel akadályozza a keringő gyulladásos sejteknek a szövetekbe való behatolását. Az FDA elfogadta bizonyos szigorú kritériumok szerint kiválasztott, Chron-betegségben vagy sclerosis multiplexben szenvedő betegek kezelésére. Sajnos, alkalmazása növelheti az életet veszélyeztető progresszív multifokális leukoencephalopathia kialakulásának valószínűségét. 2.1.3.2. Fúziós molekula: abatacept Az abataceptaz antigénprezentáló sejtnek a T-sejtet aktiváló funkcióját gátolja. Az antigénprezentáló sejt Tlymphocyta-aktiválást szabályozó funkciójában szerepet játszik egy CTLA-4-nek (citotoxikus T-lymphocyta antigén 4) nevezett, a T-sejt felszínén elhelyezkedő molekula, amelynek extracelluláris része specifikusan kötődni képes az antigénprezentáló sejt felszínén lévő CD80/86 molekulákhoz, amelyeknek kostimulátor szerepük van a T-sejt aktiválásában. Az abatacept két részből álló rekombináns fúziós fehérje: az egyik rész a CTLA-4 extracelluláris része, amely az abataceptnek a CD80/86-hoz való specifikus kötődését végzi; az abatacept másik összetevője pedig humán IgG1 Fc része. Az abatacept így „elfoglalja‖ az antigénprezentáló sejt felszínén lévő CD80/86-ot, és ezzel meggátolja annak kostimulátor funkcióját. Az abatacept a rheumatoid arthritis súlyosabb eseteiben sikeresen alkalmazott gyógyszer. 2.1.3.3. Immuntoxinok A lymphocyták felszínén expresszálódó molekulákhoz specifikusan kötődő anyagokhoz toxinokat kapcsolva az illető sejtfelszíni struktúrát hordozó sejtekre szelektíven toxikus termék nyerhető. Ennek az ígéretesnek látszó elvnek az alapján készítették az anti-CD5 T-lymphocyta immuntoxint (zolimomab aritox). Ez anti-CD5 egérIgG és a ricin nevű, a ricinuscserje magjából kivont rendkívül toxikus, két polipeptidláncból álló fehérje Aláncának konjugátuma (lásd a Részletes méregtan című fejezetet). A T-sejtek döntő többségén megtalálható CD5 antigénhez kötődik, internalizálódik, az ellenanyaghoz kapcsolt ricin-A-lánc pedig a riboszómákban a fehérjeszintézist gátolja és a sejtet elpusztítja. A transzplantálásra előkészített emberi csontvelőben a T-sejtek számát ex vivo 98%-kal is képes csökkenteni a vérképző progenitorsejtek számottevő károsítása nélkül. Egyes vizsgálatokban értékes eszköznek látszott az akut, szteroidrezisztens GVHD terápiájában, jelenleg azonban nem szerepel az FDA által ajánlott gyógyszerek között.


XIV. Az immunrendszert befolyásoló szerek A denileukin diftitox az IL-2 molekulának a receptorához kötő részét és a diftériatoxin két fragmentumát tartalmazó fúziós fehérje, amely az IL-2 receptorát hordozó sejteket pusztítja el; CD25-pozitív T-sejtes primer cutan lymphomákban az FDA elfogadta, egyéb klinikai alkalmazásának lehetőségét még vizsgálják. 2.1.3.4. Fúziós molekulák és antitestek a psoriasis kezelésére A psoriasis patomechanizmusában szerepet játszó immunológiai komponensek megismerése és egyes immunszuppresszív gyógyszerek (például methotrexat, cyclosporin) e betegségben észlelt kedvező hatása szelektívebb hatású új gyógyszerek kutatásához adott alapot. A psoriasisos léziókban kimutatott lymphocyták jelentős része az ún. memória-effektor T-sejtek közé tartozik, amelyek felszínén a CD2 antigén különösen jelentős mértékben expresszálódik; a CD2 normális ligandja az antigénprezentáló sejtek felszínén található LFA3 (Leukocyte Function Antigen type 3). A CD2 és az LFA-3 kapcsolódása az őket hordozó sejtek közötti kommunikációban, a T-sejtek aktiválásában játszik fontos szerepet. A psoriasisban hatékonynak talált, az FDA által is elfogadott egyik gyógyszer, az alefacept az LFA3 egy részletének és humán IgG1 Fc-részének összekapcsolásával létrehozott fúziós molekula. Ez a memória-effektor sejteken lévő CD2-höz kötődik, és ezzel gátolja azok aktiválását; hatásának másik komponense, hogy a T-sejtekhez kötődött alefacept IgG-részéhez NKsejt (naturalkiller) kapcsolódhat, és ez a T-sejt apoptózisát indítja meg. A psoriasisban hatékony másik – az FDA által szintén elfogadott – új gyógyszer az efalizumab; ez a T-sejtek felszínén lévő LFA-1 (Leukocyte Function Antigen type 1) egyik komponense, a CD11a-antigén elleni humanizált monoklonális ellenanyag. Az LFA1 normál funkciója, hogy az endothelsejteken, antigénprezentáló sejteken és keratinocytákon is expresszálódó ICAM-1-hez (Intercellular Adhesion Molecule 1) kötődik. Ezt a kötődést akadályozza meg az LFA1-et „elfoglaló‖ efalizumab, és ezzel gátolja a T-sejteknek a psoriasisos léziókba való behatolását.

2.1.4. Citokingének expresszióját gátló szerek 2.1.4.1. Cyclosporin Az immunszuppresszió fejlődésének fontos mérföldköve volt a cyclosporin• (cyclosporin A) bevezetése (1983), mert segítségével az allogén transzplantátum kilökődése a korábbi immunszuppresszív szereknél specifikusabban, az immunrendszer többi funkciójának kisebb mértékű károsításával gátolható. A cyclosporin ezért a transzplantológiában használt immunszuppresszív szerek közül kiemelkedő fontosságú, és az autoimmun betegségek kezelésében is eredményesen használják. Klinikai jelentőségén túl a cyclosporin – kezdetben ismeretlen – hatásmechanizmusának vizsgálata a T-lymphocyták aktiválásában szerepet játszó szignáltranszdukció megismeréséhez is jelentősen hozzájárult. A cyclosporinhoz hasonló hatásmechanizmusú újabb gyógyszer a tacrolimus (FK506), amelyet kereken egy évtizeddel a cyclosporin után vezettek be a klinikai gyakorlatba. Kémia. A cyclosporint a talajban élő Beauveria nivea (korábbi nevek: Tolypocladium inflatum,Hypocladium inflatum gams) gomba termeli. Kémiailag 11 aminosavból álló ciklikus peptid, az aminosavak közül hét Nmetilált; móltömege 1203 dalton. A cyclosporin lipofil és erősen hidrofób karakterű molekula. Felépítésében nem kizárólag a fehérjéket alkotó aminosavak vesznek részt; az egyik aminosav egy kettős kötést is tartalmazó, 9 szénatomos molekula. Szerkezet-hatás vizsgálatok szerint e szokatlan aminosav jelenléte szükséges a biológiai hatáshoz.



Farmakodinámia. Mind a cyclosporin, mind a tacrolimus gátolja azt a szignáltranszdukciós utat, amelyet a Tsejtek antigénfelismerő receptora (T-cell receptor, TCR) és az antigén kapcsolódása indít meg, és amely a Tsejtek aktiválódásához szükséges géntranszkripcióhoz vezet, többek között az IL-2 mRNS-ének szintéziséhez is (lásd 59.1. ábra). A TCR aktiválásának következtében a membránból felszabaduló foszfatidil-inozitoltriszfoszfát Ca++-okat mobilizál, amelyek a calmodulinhoz kötődve elősegítik annak egy calcineurin nevű szerin/treonin foszfatázhoz való kötődését és ezzel a calcineurin aktiválását. A calcineurin defoszforilálja az NFATc-t (a nuclear factor of activated T-cells citoplazmatikus komponensét), valamint az OAP (octamer activating protein) nevű fehérjét, képessé téve ezzel őket a maghártyán való áthatolásra. Ezek a megfelelő nukleáris faktorokkal (NF-ATn, illetve az Oct1) kapcsolódva indítják meg a megfelelő gének transzkripcióját, azaz a sejt aktiválásához szükséges új fehérjék szintéziséhez vezető mechanizmust. Az NF-AT szabályozza többek között az IL-2, a GM-CSF (granulocyta-macrophag kolóniastimuláló faktor), a TNFα és az IFNγ génjének transzkripcióját. Lipofil tulajdonsága miatt a sejtmembránon mind a cyclosporin, mind a tacrolimus átjut, és a citoszolban az immunophilinekhez tartozó fehérjékhez kötődik: a cyclosporin a cyclophilinhez, a tacrolimus pedig az ún. FK506-kötő fehérjékhez (FKBP, FK506 binding protein). E két szer és a megfelelő immunophilin komplexe a calcineurin katalitikus egységéhez kötődik, és gátolja annak foszfatázaktivitását. A calcineurin ilyen módon akadályozott funkciója pedig, mint láttuk, a T-sejt aktiválásához vezető jelátvitel egyik lépése. A calcineurin ismertetett szerepét megerősítette, hogy a cyclosporin és a tacrolimus megfelelő immunophilinhez kötött analógjainak calcineurin-gátló és az IL-2 gén transzkripcióját gátló hatása között szoros összefüggést találtak. Az IFNγ elősegíti a macrophagok antigénprezentáló funkcióját, ezért a cyclosporin az IFNγ termelésének csökkentésével közvetve az antigénprezentálást is gátolja. A cyclosporin nem gátolja az aktivált citotoxikus Tsejtek IL-2 hatására bekövetkező proliferációját és citotoxikus aktivitását. Elsősorban a celluláris immunitást gátolja, a humorális immunválaszt kevésbé befolyásolja. A cyclosporin igen fontos előnye, hogy kevéssé károsítja a csontvelőt és a RES fagocitáit. Számos más, részben közvetett hatással is rendelkezik, így gátolja a mastocyták IgE-által stimulált exocitózisát. A cyclosporin, a tacrolimus és a sirolimus (régebbi nevén rapamycin, lásd később) gátolja a humán prolaktin gén transzkripcióját. A cyclosporin patkányokban gátolja az adjuváns arthritist, és csökkenti az e kórképben fellépő csontveszteséget. Farmakokinetika Felszívódás és eloszlás. A cyclosporin oralisan és iv. is adható; az iv. gyógyszerforma a hidrofób hatóanyag oldására polioxietilénezett ricinusolajat (Cremophor EL) tartalmaz, amely anaphylaxiás reakciót okozhat. A cyclosporint többnyire oralisan adják, így biológiai hozzáférhetősége általában 20-50%, de betegről betegre és – különféle tényezők miatt – ugyanabban a betegben is változhat. (Pl a cyclosporin felszívódása attól is függ, hogy a bélben a P-glycoprotein (MDR1) transzporter milyen mértékben expresszálódik, mivel a P-glycoprotein a cyclosporint a bél lumene felé visszapumpálja. A grapefruitban lévő komponensek a P-gylocoprotein működését gátolják, így a felszívódott gyógyszermennyiség jelentősen megnőhet. (ld. Gyógyszerek sorsa a szervezetben c.fejezet)). A cyclosporin biológiai hozzáférhetőségét csökkenti, hogy citokróm-P450 izoenzimek által katalizált biotranszformációja már a bélnyálkahártyában elkezdődik. A Magyarországon is használt, 1041 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XIV. Az immunrendszert befolyásoló szerek Sandimmun Neoral nevű készítmények a korábbi (más országokban esetleg még most is használt) cyclosporinkészítményeknél magasabb és megbízhatóbb biológiai hozzáférhetőséget biztosítanak. A vérben az ivóoldat oralis bevétele után 1,5-2 órával a legnagyobb a cyclosporin koncentrációja. A vérben lévő cyclosporin mennyiségének mintegy 33–47%-a a plazmában, 4–9%-a a lymphocytákban, 5–12%a a granulocytákban, 41–58%-a pedig a vörösvértestekben található. A leukocyták aránytalanul nagy cyclosporintartalma valószínűleg a bennük lévő cyclophilinek következménye. A plazmában lévő cyclosporin mintegy 90%-a fehérjéhez, főleg lipoproteinekhez kötődik. A farmakokinetikai paraméterek változékonysága miatt a hatékony, de nem toxikus vérszint biztosításához – legalábbis a transzplantációk után használt adagok esetében – a vérszintet mérni kell, és az adagolást ennek megfelelően kell beállítani. A cyclosporin véren belüli megoszlása koncentráció- és hőmérsékletfüggő: nagyobb töménység esetén a vörösvértestek és a leukocyták telítődnek, a 37 °C-ról 21 °C-ra lehűlő vérben pedig a megoszlás olyan mértékben eltolódhat a sejtes elemek felé, hogy koncentrációja a plazmában akár felére is csökkenhet. Ezért a cyclosporin koncentrációját nem a plazmában, hanem a teljes vérben helyes mérni. A cyclosporin terápiás koncentrációtartománya 95–250 µg/l. A kívánatos vérszinttartomány kijelöléséhez természetesen figyelembe kell venni a beteg állapotát és az egyidejűleg adott más immunszuppresszív szereket is. A cyclosporin lipofil karakterét ismerve nem meglepő, hogy látszólagos megoszlási térfogata nagy, 3,5 és 13 l/ttkg közötti. A máj, a pancreas, a zsírszövet és a vese nagyobb koncentrációban tartalmazza, mint a plazma; az agyban viszont csak igen alacsony szintet ér el. A zsírszövetben az adagolás befejezése után még hetekig raktározódik. Metabolizmus és kiválasztás A cyclosporin 99%-a metabolizálódik, a metabolitok 90%-a az epével ürül, ennek megfelelően májkárosodás lassítja a metabolitok eliminációját. Ciklikus peptidszerkezete a biotranszformációval szemben ellenálló, az oldalláncok azonban számos – főleg a máj CYP3A enzimei által katalizált – átalakuláson mehetnek át (hidroxiláció, ciklikus éterek képződése, N-demetilálás). Legalább 30 különböző metabolitot mutattak ki, de ezek immunszuppresszív hatása és toxicitása is csekély, rutinszerű monitorozásuk ezért nem szükséges. A beadott cyclosporin 1%-nál kisebb hányada jelenik meg változatlan formában a vizeletben, és clearance-ét sem vesekárosodás, sem dialyzálás nem befolyásolja jelentősen. Az anyatejjel is kiválasztódik, ezért a cyclosporinnal kezelt anyák számára a szoptatás kontraindikált. A vérszintgörbe kétfázisú, a terminális szakasz felezési ideje 10 és 27 h közötti, átlagosan 19 h. A cyclosporin vér-clearance értéke felnőtt vese-, máj- vagy csontvelőtranszplantált betegekben 2-10 ml/min/ttkg. A cyclosporin biotranszformációját számos más gyógyszer befolyásolja, itt csak néhány példát említünk. Clearance-ét növeli, ezért vérszintjét csökkenti a phenobarbital, a phenytoin, a rifampicin és a trimethoprimsulfamethoxazol, éspedig főleg a cyclosporint metabolizáló citokróm P450 izoenzimek indukciója révén. A cyclosporin biotranszformációját gátolja, tehát vérszintjét növeli az erythromycin, a ketoconazol és az amphotericin B. A cyclosporin A farmakokinetikája •Hidrofób molekula. •Adható: –iv. (az oldáshoz használt segédanyag anaphylaxiás reakciót okozhat); –oralisan. •A biológiai hozzáférhetőség változó (20–50%). •A first pass effektus jelentős és változó mértékű. •A vérszintet mérni kell, és az adagot a vérszinttől függően változtatni. •Megoszlási térfogat: 3,5–13 liter/ttkg. •Terminális felezési idő a vérben 19 (10–27) óra.


XIV. Az immunrendszert befolyásoló szerek •Elimináció: 99% metabolizálódik, <1% ürül változatlanul a vizelettel. •Metabolitok: –immunszuppresszív hatásuk és toxicitásuk csekély; –az epével választódnak ki. •Vérszintjét sem vesekárosodás, sem dialyzálás nem befolyásolja jelentősen. 2.1.4.1.1. Tacrolimus (FK506) Kémia. A tacrolimus•-t a Streptomyces tsukubaensis nevű, a talajban élő gomba termeli. A cyclosporintól eltérően nem ciklikus peptid, hanem makrolid antibiotikum, móltömege a cyclosporinénál kisebb: 804 dalton. A cyclosporinhoz hasonlóan erősen lipofil. Farmakodinámia. Az FKBP12-höz (FK506-binding protein) kötődve – a cyclophilinhez kötődött cyclosporinhoz hasonlóan – a lymphokingének expressziójához szükséges defoszforilációs folyamatokat gátolja; hatásmechanizmusát a cyclosporinéval együtt ismertettük (lásd 59.1. ábra). Immunszupresszív hatás tekintetében a cyclosporinnál csaknem 100-szor potensebb. A tacrolimus atopiás dermatitisben, helyileg alkalmazva is használatos; ilyen alkalmazásával kapcsolatban a carcinogenitas gyanúja vetődött fel, ezért helyes a pimecrolimus ismertetésénél olvasható figyelmeztetést követni. Farmakokinetika Felszívódás, eloszlás. A tacrolimus iv. vagy oralisan adható; felszívódása változékony, biológiai hozzáférhetőségét 14–25%-ra teszik. A csúcskoncentráció 1–4 órával a beadás után alakul ki, a terápiás koncentráció a vérben 5–20 μg/l. A plazmában 75–97%-a fehérjéhez, főleg albuminhoz és α-1-savasglikoproteinhez kötődik, tehát – a cyclosporintól eltérően – nem a lipoproteinekhez. A cyclosporinhoz hasonlóan a vörösvértestek jelentős mennyiségű tacrolimust tartalmaznak, és a tacrolimus véren belüli megoszlása is hőmérsékletfüggő. Állatkísérletek szerint nagy koncentrációban tartalmazza a tüdő, a vese, a szív és a lép. Metabolizmus, kiválasztás. Eliminációjának fő (98%) útja a májban végbemenő, citokróm P450-függő biotranszformáció; a metabolitok főleg az epével ürülnek, és változatlan formában a beadott mennyiségnek kevesebb mint 2%-a kerül a vizeletbe. Mintegy tíz metabolitját mutatták ki, ezek közül a legfontosabb, demetilált származékok az eredeti molekula (T-lymphocyták aktiválását gátló) hatásának még kb. 7-10%-át megtartják. A tacrolimus eliminációja tehát hasonlít a cyclosporin sorsára, sőt a tacrolimus gátolja a cyclosporin biotranszformációját. A tacrolimus terminális felezési ideje egészséges önkéntesekben 21,2 ± 8,5 h, míg májtranszplantált betegekben 4,5 és 33 óra közötti értékeket találtak, tehát farmakokinetikája is nagyon változó. A májtranszplantált betegekben észlelt nagy változékonyság legalább részben a máj különböző funkcionális állapotával magyarázható. Az elimináció sebességét májkárosodás csökkentheti, rossz vesefunkció vagy haemodialysis azonban lényegesen nem befolyásolja. A cyclosporinhoz hasonlóan a tacrolimus is bekerül az anyatejbe, ezért a szoptatás a tacrolimusszal való kezelés alatt sem ajánlott. 2.1.4.1.2. Pimecrolimus A pimecrolimus• atopiás dermatitisben lokálisan használt, a tacrolimushoz hasonló hatásmechanizmusú gyógyszer. Ez a makrolaktám molekula a citoszolban az immunophilinekhez sorolt macrophilin-12-höz kötődve gátolja a calcineurin foszfatázaktivitását és ezzel a citokingének expresszálódását. Alkalmazását a carcinogenitas gyanúja miatt csak különösen indokolt esetben, más kezelésre nem reagáló betegeknél, a legkisebb hatásos dózisban és rövid ideig ajánlották; ez a figyelmeztetés a tacrolimus lokális használatára is érvényes. Újabb, 2007–2009-ben közölt klinikai vizsgálati eredmények kétségbe vonták a lokálisan alkalmazott pimecrolimus vagy tacrolimus carcinogén hatását.

2.1.5. Egyéb immunszuppresszív szerek


XIV. Az immunrendszert befolyásoló szerek 2.1.5.1. Sirolimus (rapamycin) és everolimus A sirolimus• (korábbi neve: rapamycin) a Streptomyces hygroscopicus által termelt makrolid antibiotikum. Szerkezete hasonlít a tacrolimuséra és szintén az FK506-kötő fehérjékhez (FKBP12-höz, lásd a tacrolimusnál) kötődik, hatásmechanizmusának további lépései azonban a tacrolimusétól teljesen eltérőek. A sirolimus + FKBP komplex ugyanis nem a citokingének expresszióját gátolja, hanem a citokinek által kiváltott sejtproliferációt. A sirolimus + FKBP komplex egy mTOR-nak (mammalian target of rapamycin) nevezett, kinázaktivitással rendelkező fehérjéhez kötődik. A citokinek által kiváltott, a sejt proliferációjához vezető jelátvitel egyik lépése az mTOR autofoszforilációja; a sirolimus + FKBP komplex ezt akadályozza meg. A sirolimus gátolja a T- és Bsejtek citokinek (például IL-2) hatására meginduló proliferációját és a B-sejtek ellenanyag-termelő sejtekké való differenciálódását. Állatkísérletekben vese és szív allograftok kilökődését gátolja, a klinikumban az átültetett vese rejekciójának megelőzésére, oralisan alkalmazzák. A sirolimustartalmú coronaria-stentek tovább maradnak átjárhatók. Az everolimus kémiai szerkezete, hatásmechanizmusa és klinikai hatása hasonló a sirolimuséhoz, felezési ideje azonban rövidebb, ezért az everolimus egyensúlyi koncentrációját hamarabb lehet elérni. 2.1.5.2. Glatiramer (Copolymer-1) A glatiramer• négyféle aminosavat tartalmazó, 4700–13 000 dalton móltömegű szintetikus polipeptidek keveréke. A sclerosis multiplex váltakozó relapszusokkal és remissziókkal jelentkező formájában hosszú időn át naponta sc. adva mintegy 30%-kal csökkenti a relapszusok gyakoriságát, valószínűleg a myelin egyik komponense, a myelin bázikus fehérje elleni immunreakciót gátolva. A sclerosis multiplex krónikus progrediáló formájában nem találták hatásosnak. 2.1.5.3. Omalizumab Az omalizumab• a keringő IgE Fc-részére specifikus humanizált monoklonális ellenanyag. Allergiás asthmában 2–4 hetenként iv. vagy sc. adva hatásos.

2.1.6. Anti-Rh0(D) immunglobulin Jelentősen eltérő indikációja miatt ezt a gyógyszert a többi immunszuppresszív szertől külön tárgyaljuk. Az Rhpozitív magzatból a szülés (vagy vetélés) alkalmával az anyai keringésbe kerülő erythrocyták az anyát szenzibilizálhatják, és ez a következő Rh-pozitív magzat vörösvértestjeinek károsodásához, morbus haemolyticus neonatorum kialakulásához vezethet. E betegség megelőzhető, ha Rh-inkompatibilitás esetén a szülés vagy vetélés után 72 órán belül az Rh-negatív anyának (nem az újszülöttnek!) Rh0(D) immunglobulint adnak im. Ez az erythrocyták D-antigénjével szembeni antitesteket magas titerben tartalmazó humán IgG-oldat, és valószínűleg a bejutó antigén gyors eliminálásával előzi meg az anya szenzibilizálódását. Felezési ideje 26-28 nap; az anyatejbe kiválasztódik, de a szoptatott csecsemő béltraktusából nem szívódik fel.

2.1.7. Az immunszuppresszív gyógyszerek klinikai alkalmazása 2.1.7.1. Terápiás indikációk Már említettük, hogy az immunszuppresszív szereket – az Rh0(D) immunglobulin kivételével – a transzplantológiában és az autoimmun kórképek kezelésében használják. A klinikumban jelenleg végzett transzplantációk zöme allogén (a donor és a recipiens azonos fajhoz tartozik, de genetikailag nem azonosak), ezért a donor gondos megválasztása ellenére sem áll fenn teljes hisztokompatibilitás. A recipiens immunrendszere ezért az átültetett szervet (graftot) idegennek tartja és megtámadhatja, ez pedig a graft „kilökődéséhez‖, rejekciójához vezethet. Az allogén graft funkcióképes megtartásához ezt a folyamatot meg kell akadályoznunk – ennek fő eszközei az immunszuppresszív gyógyszerek. A rejekció lényegét jelentő immunválaszt a graftban lévő, MHC II. osztályú antigéneket hordozó sejtek indítják meg. A graftot ellenanyagok és citotoxikus T-sejtek támadhatják meg, de kialakulhat késői típusú túlérzékenységhez hasonló reakció is. Szervtranszplantációk Vese. A vesetranszplantátumok kilökődésének megelőzésére általában azathioprin vagy mycophenolat mofetil, kortikoszteroidok, valamint cyclosporin vagy tacrolimus kombinációját alkalmazzák, esetleg ATG-vel vagy muromonab-CD3-mal kiegészítve. Kortikoszteroidokkal kombinálva a cyclosporin vagy a tacrolimus egyaránt 1044 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XIV. Az immunrendszert befolyásoló szerek hatékony. A muromonab-CD3 preventív alkalmazása elsősorban azoknál a betegeknél hasznos, akiknél a rejekció kockázata különösen nagy. Az átültetett vese rejekciójának megelőzésére a cyclosporin és kortikoszteroidok kombinációjának hatásosságát IL-2R-elleni antitestek (basiliximab vagy daclizumab) adásával is növelni lehet. A transzplantált vese gyógyszer-okozta károsodásának valószínűségét csökentheti, ha a beteget a transzplantáció után egy ideig basiliximabbal vagy daclizumabbal kezelik, és csak később kezdik el a vesekárosító hatású cyclosporin vagy tacrolimus adását. Ha a preventív kezelés ellenére rejekció lép fel, a nagyobb adagban alkalmazott szteroidok (methylprednisolon) mellett az ATG és a muromonab-CD3 eredményes. A vese rejekciójának megelőzésében, illetve kezelésében ugyancsak hasznos szer a mycophenolat mofetil: ez szteroidokra és muromonab-CD3-ra rezisztens esetekben is hatékonynak mutatkozott. Szív. Az átültetett szív kilökődésének megelőzésére a cyclosporint ugyancsak azathioprinnal és kortikoszteroidokkal kombinálják. Máj. Májtranszplantációban is e három szer kombinációját alkalmazzák, esetleg cyclophosphamiddal vagy a Tsejt-receptor elleni monoklonális ellenanyaggal kiegészítve. A szteroidrezisztens akut máj- vagy szívrejekció kezelésére jó eredménnyel alkalmazható a muromonab-CD3: az első rejekciót a kezelt betegek 75–90%-ában sikerül visszafordítani. A tacrolimus az átültetett máj védelmére még a cyclosporinnál is hatékonyabbnak mutatkozott, és jelentősen növelte a betegek túlélését, azonban sajnos a cyclosporinnál gyakrabban okozott vesekárosodást. Ez volt a tacrolimus első, FDA által elfogadott indikációja. Mind a máj, mind a szív átültetése után fellépő rejekció kezelésében hatékonynak mutatkozott a vesetranszplantációval kapcsolatban már említett mycophenolat mofetil is. Graft versus host betegség (GVHD). A transzplantátummal átvitt immunokompetens sejtek támadása a recipiens ellen; elsősorban csontvelő-átültetés esetén van jelentősége. A GVHD főleg a bőrt, a gastrointestinalis rendszert, valamint a májat érintheti. Megelőzésének fő eszközei a cyclosporin és a methotrexat, egymással kombinálva is; a cyclosporin kombinálható az IL-2 receptora elleni antitesttel is. A cyclosporin a csontvelőt nem károsítja, és így alkalmazása nem késlelteti az átültetett csontvelősejtekből meginduló regenerációt. A cyclosporinkezelést általában a transzplantáció után 6-12 hónapig folytatják. A GVHD megelőzésének igen hatékony eszköze a T-sejtek ex vivo eltávolítása a donortól már levett csontvelőből az átültetés előtt. Csontvelő-átültetést kapó leukaemiás betegek esetében azonban a GVHD-nek a T-sejtek eltávolításával és/vagy igen erélyes immunszuppresszív kezeléssel való teljes megelőzése a betegek túlélését nem javította, mert a GVHD-től megkímélt betegek körében gyakrabban fordult elő a leukaemiás relapszus. Ezt az okozhatja, hogy a graft versus host reakcióval együtt a graft versus leukaemia, vagyis a transzplantátum immunokompetens sejtjeinek a recipiens leukaemiás sejtjei elleni támadása is elmarad. Ha a profilaktikus kezelés ellenére kifejlődik a GVHD, akkor kortikoszteroidok, cyclosporin, methotrexat, ATG, tacrolimus, IL-2-receptor elleni antitestek, valamint a korábban teratogén hatása miatt hírhedtté vált thalidomid adhatók (a thalodomidot lásd az Immunmodulátorok fejezetében). A krónikus GVHD kezelésében a kortikoszteroidoké a fő szerep, esetleg azathioprinnal kombinálva. Autoimmun betegségek. Az autoimmun betegségekben a szervezet immunrendszere saját sejtek, szervek ellen támad. Ilyen kórkép például a Hashimoto-thyreoiditis, a Graves-Basedow-betegség, az I. típusú diabetes mellitus, a myasthenia gravis, a szisztémás lupus erythematosus (SLE) és az aplasticus anaemiák egy része. Az autoimmun betegségekben immunszuppresszív szerekkel változó mértékű, bizonyos esetekben jó terápiás siker érhető el. A kortikoszteroidokat immunszuppresszív hatásuk mellett gyulladásgátló effektusuk is alkalmassá teszi egyes autoimmun betegségek kezelésére. A citotoxikus szerek (azathioprin, cyclophosphamid, methotrexat, vincristin stb.) jó hatásúak lehetnek autoimmun betegségek (például SLE veselézióval, krónikus aktív hepatitis, rheumatoid arthritis) súlyos, szteroidokkal és más gyógyszerekkel nem kezelhető eseteiben, toxicitásuk miatt azonban csak a használatukban járatos orvos alkalmazhatja őket. A leflunomid aktív rheumatoid arthritises betegek kezelésében a betegség lefolyását módosító hatású több, már régebben használt gyógyszerhez (methotrexat, sulfasalazin, arany-készítmények) viszonyítva azonos vagy jobb hatású. Aplasticus anaemiában, ha a beteg csontvelő-transzplantációra nem alkalmas, az ATG-kezelés a betegek felében hoz lényeges javulást. A cyclosporin alkalmazása az autoimmun kórképek kezelésében elsősorban a szteroidokra és más konvencionális terápiára nem javuló egyes esetekben látszik indokoltnak. A cyclosporin hasznos lehet uveitisben, rheumatoid arthritisben és más kezelésre rezisztens psoriasisban is. Az autoimmun betegségekben több anticitokin is igen értékes eszköz (lásd az Immunmodulátorok fejezetében). 2.1.7.2. Adagolás Az immunszuppresszív szerek adagja a kórképtől, a beteg állapotától és a kombinációban alkalmazott egyéb immunszuppresszív szerektől is függ. Autoimmun kórképekben kisebb adagokat használnak, mint a 1045 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XIV. Az immunrendszert befolyásoló szerek transzplantológiában vagy a daganatok kemoterápiájában. A leflunomid aktív metabolitjának már említett hosszú (14 nap) felezési ideje miatt egyenletes adagolással az egyensúlyi koncentrációt csak sok hét alatt lehetne megközelíteni, ezért az első három napon napi 100 mg-os telítő adagot ajánlanak, amelyet a negyedik naptól követ a napi 20 mg-os fenntartó adag. Transzplantált betegeken az immunszuppresszív kezelést általában a transzplantáció napján vagy egy-két nappal korábban kezdik, a tacrolimus első adagját azonban a transzplantáció után legalább 6 órával adják be. Az azathioprint, a cyclosporint és a tacrolimust kezdetben iv., majd oralisan adják. A cyclosporin oralis adagja a kb. 30%-os biológiai hozzáférhetőség miatt nagyobb, mint az iv. adag, de természetesen az adagot a vérszint mérésének eredménye szerint kell beállítani (lásd a cyclosporin farmakokinetikájánál). A daganat-kemoterápiában és immunszuppresszív szerként is alkalmazott citotoxikus szereket e két eltérő célra eltérő adagolási sémák szerint adják. A citotoxikus szereket, például a cyclophosphamidot vagy a methotrexátot a daganat-kemoterápiában általában több hetes időközönként adott nagy adagokban alkalmazzák, az egyes adagok között időt engedve a csontvelő és az immunrendszer regenerációjára. Immunszuppresszióra viszont többnyire naponta vagy hetenként egyszer adott, jóval kisebb adagok használatosak, amelyekkel a nemkívánatos immunreakciók folyamatos elnyomása más proliferáló szövetek, például a csontvelő még elviselhető mértékű károsítása mellett érhető el. 2.1.7.3. Toxicitás, mellékhatások Az immunszuppresszív gyógyszerek ronthatják a szervezet mikroorganizmusokkal szembeni ellenállóképességét, ezért közös mellékhatásuk a fertőződési veszély fokozása. E kockázat szerenként változó és a dózistól is függ, a cyclosporin esetében például kisebb, mint az egyéb, főleg a citotoxikus immunszuppresszív szerek használatakor. Az immunszuppresszív szerekkel kezelt betegekben fatális kimenetelű fertőzéseket okozhatnak az ún. opportunista kórokozók is, amelyek az ép immunrendszerű embereket kevésbé veszélyeztetik. Különösen veszélyes a cytomegalovirus-infekció. A TNFα-elleni etanercept és az infliximab (lásd az Immunmodulátorok fejezetében, az anticitokinek ismertetésénél) növeli a tuberculosis kockázatát, ezért a kezelés kezdete előtt a lappangó tuberculosis megfelelő módszerekkel kizárandó, a kezelés alatt pedig a beteg ilyen irányú ismételt vizsgálata ajánlott. Gondolni kell arra is, hogy a fertőzések szokásos tüneteit az immunszuppresszió elfedheti. Krónikus immunszuppresszív kezelés után nő arosszindulatú daganatok gyakorisága. Azathioprin. A többi citotoxikus szerhez hasonlóan károsítja a gyorsan proliferáló sejteket: a hámszöveteket és a csontvelőt, ezzel leukopeniát, súlyos fertőzéseket, valamint thrombocytopeniát, vérzéseket és anaemiát okozhat. Az esetleg fellépő hányinger, hányás gyakoriságát csökkentheti a gyógyszer étkezés utáni bevétele. Az azathioprin okozhat még alopeciát, epepangást, májkárosodást, pancreatitist stb. A cyclophosphamid és a methotrexat, valamint a kortikoszteroidok toxicitását a könyv megfelelő fejezetei ismertetik. Immunglobulinok. Az immunglobulinokat tartalmazó különféle immunszuppresszív készítmények (például ATG, muromonab-CD3) az idegen fehérjék adagolásának szokásos következményeit (anaphylaxiás reakció és szérumbetegség) okozhatják. Az egyidejűleg kapott egyéb immunszuppresszánsok mérsékelhetik az idegen fehérje által kiváltott immunválaszt és ezzel a komplikációkat. A lovakban termelt ATG-vel szemben érzékennyé vált beteg nyulakban előállított ATG-preparátumokkal kezelhető. Az ATG egyéb mellékhatásai: hidegrázás, láz, arthralgia, fejfájás, leukopenia, thrombocytopenia, bőrtünetek, myalgia, nausea, mellkasi fájdalom, phlebitis. Az idegen fehérjéknek tulajdonított problémák megelőzését célozza a humanizált ellenanyagok kifejlesztése. A muromonab-CD3 első néhány adagja ún. citokinfelszabadulási szindrómát okozhat, amelyet valószínűleg a beadott anti-CD3 ellenanyag által aktivált lymphocytákból való citokinfelszabadulás idéz elő. Ez influenzaszerű tünetekkel (hidegrázás, láz, fejfájás, hasi és mozgásszervi fájdalmak, hányinger stb.) jár, és néhány óráig tart, ritkábban súlyos, shockszerű képet mutat. Ritkábban ugyan, de anaphylaxiás reakcióval is számolni kell, s esetenként e kettő elkülönítése nehéz lehet. A citokinfelszabadulási szindróma megelőzésére a muromonab-CD3 első adagjának beadása előtt methylprednisolon iv. befecskendezését javasolják. A muromonab-CD3-kezelés előrehaladtával ez a tünetegyüttes egyre kisebb valószínűséggel és intenzitással vagy egyáltalán nem jelentkezik. Folyadékokkal túlterhelt betegben a muromonab-CD3 súlyos tüdőoedemát okozhat.


XIV. Az immunrendszert befolyásoló szerek Citokinek tömeges és gyors felszabadulásának tulajdonítják a TGN1412 jelű, CD28-specifikus humanizált ellenanyag embereknek való első adása után tapasztalt súlyos következményeket is, amelyek 2006 márciusában, az anyag I. fázisú klinikai farmakológiai vizsgálatakor jelentkeztek.  Cyclosporin. A cyclosporin az immunszuppresszív szerek többségével ellentétben nem károsítja jelentős mértékben a vérképzést és a fagocitákat. Legfontosabb, dóziskorlátozó mellékhatása a glomerularis filtráció csökkenésével járó vesekárosodás, ezért a vese funkcióját gyakran kell ellenőrizni, és a szérumkreatinin-szint emelkedése esetén a cyclosporin adagja csökkentendő. Egyéb mellékhatások: májártalom, hypertrichosis, tremor, vérnyomás-emelkedés (főleg szívtranszplantáció után), a gingiva hyperplasiája, étvágytalanság, hányinger, hasmenés. Az iv. infúzió készítésére szánt cyclosporinkoncentrátum polioxi-etilénezett ricinusolajat (Cremophor EL-et) tartalmaz, amely anaphylaxiás reakciót okozhat. Ilyenkor az ezt az oldószert nem tartalmazó oralis cyclosporinkészítmények esetleg adhatók. A cyclosporin gátolja a daganatellenes gyógyszerekkel szembeni „multidrug‖-rezisztenciáért többnyire felelős P-glikoprotein funkcióját, de – sajnos – a klinikailag elviselhető adagokban nem alkalmas a rezisztencia leküzdésére. Viszont kockázatos lehet olyan gyógyszerekkel kombinálni, amelyeknek a P-glikoprotein csökkenti a biológiai hozzáférhetőségét, vagy elősegíti az eliminációját, mert az ilyen gyógyszerek AUC-ját a cyclosporin növelheti. A tacrolimus mellékhatásai: vesekárosodás, neurotoxicitas, hyperglykaemia, emésztőrendszeri zavarok; iv. adás után gyakrabban jelentkeznek mellékhatások, mint oralis adagolás után. A sirolimus önmagában adva nem károsítja a vesét, de cyclosporinnal vagy tacrolimusszal kombinálva súlyosbíthatja azok nefrotoxicitását. Az immunszuppresszív kezelés fő veszélyei •A fertőzésekkel szembeni fogékonyság fokozódik, opportunista kórokozókkal szemben is. •A citotoxikus szerek a csontvelőt és a nyálkahártyákat károsíthatják. •A cyclosporin vagy a tacrolimus vesekárosodást okozhat. •Késői következmény: a malignus betegségek gyakoribbak. 2.1.7.3.1. Kontraindikációk A hatóanyaggal vagy a segédanyagokkal szembeni túlérzékenység természetesen ebben a gyógyszercsoportban is kontraindikáció; e veszélyre az immunbiológiai készítményeknél (például ATG, muromonab-CD3) különösen számítani kell, ezért ajánlatos a túlérzékenységet intradermalis próbával vizsgálni az első adag beadása előtt. Az állatokban termelt immunglobulinok ellenjavallata az ugyanazon állatfajból származó más termékekkel szemben korábban észlelt túlérzékenység is. A kortikoszteroidok, valamint a cyclophosphamid és a methotrexat kontraindikációit a könyv megfelelő fejezete ismerteti. A muromonab-CD3 kontraindikált, ha a beteg anti-egér ellenanyagtitere magas (ez korábbi muromonab-CD3kezelés után szokott előfordulni), ha cardialisan dekompenzált, folyadékokkal túlterhelt, ha fokozott görcskészségre lehet számítani. A 37,8 °C feletti testhőmérsékletet beadás előtt antipiretikummal csökkenteni kell. Terhességben az immunszuppresszív gyógyszerek általában kontraindikáltak. A cyclophosphamid, a methotrexat és az azathioprin humán magzatkárosító hatása bizonyított, a leflunomid magzati kockázatát pedig még az anya számára várható előnyök sem ellensúlyozhatják. A leflunomid teratogén, ezért hatása alatt sem teherbe esni, sem gyermeket nemzeni nem szabad, sőt a szoptatást is kerülni kell. A tilalom idejének meghatározásánál az aktív metabolit hosszú (1-4 hét, átlagosan kb. 2 hét) felezési idejét is figyelembe kell venni. Emiatt a terhesség vállalása az utolsó adag bevétele után legalább 2 év elteltével és a kiürülés ismételt vérszint-meghatározásokkal való igazolása után ajánlott. A leflunomid aktív metabolitjának eliminációja az enterohepaticus cirkuláció gátlásával jelentősen gyorsítható. A mycophenolat mofetil is teratogén, terheseknek csak akkor adható, ha életveszélyes állapotukon más gyógyszer nem segít. 2.1.7.3.2. Gyógyszeres interakciók A kortikoszteroidok, valamint a cyclophosphamid és a methotrexat interakcióit a megfelelő fejezet ismerteti.


XIV. Az immunrendszert befolyásoló szerek Az azathioprin eliminációját gátolja az allopurinol, ezért e két szer kombinálása lehetőleg kerülendő; ha együttes alkalmazásuk szükséges, az azathioprin adagját 25%-ára kell csökkenteni. Az azathioprin a nem depolarizáló izomrelaxánsok hatását antagonizálja, a szukcinilkolinét viszont erősíti. Más citotoxikus szerrel vagy ionizáló besugárzással kombinált alkalmazásakor a csontvelő károsodása veszélyesen fokozódhat. Korábban cyclophosphamiddal vagy más alkilálószerrel kezelt rheumatoid arthritises betegekben a carcinogenitas kockázata oly nagy lehet, hogy le kell mondani az azathioprin alkalmazásáról. A leflunomid az adagolás befejezése után még hosszú ideig lehet interakciók szereplője, mert aktív metabolitja igen lassan eliminálódik. A cyclosporin farmakokinetikájának ismertetésekor már említettük, hogy felszívódását a táplálék, metabolizmusát pedig számos gyógyszer befolyásolhatja, vérszintje ezért is rendszeresen ellenőrzendő. Kiemeljük, hogy több antifungális gyógyszer, például a ketoconazol, a fluconazol és az itraconazol, valamint az antivirális hatású acyclovir növelheti a cyclosporin vérszintjét, együttes alkalmazásukkor ezért azt fokozott gondossággal kell monitorozni, és a cyclosporin dózisát megfelelően módosítani kell. A cyclosporin vesekárosító hatása miatt más nephrotoxicus szerek (például aminoglikozidok, amphotericin B, trimethoprim) egyidejű alkalmazásakor különös gondossággal kell eljárni. A tacrolimus gátolja a cyclosporin eliminációját, növelheti annak vérszintjét és ezzel nephrotoxicitasát. A mycophenolat mofetil nem befolyásolja a cyclosporin eliminációját, így ez a szer a cyclosporinnal kombinálható.

3. 60. Immunmodulátorok Kovács Péter Az immunválasz tágabb értelemben vett serkentésére egészséges immunrendszerű egyénnek is szüksége lehet. Így a megfelelő antigén bejuttatásával preventív céllal, specifikusan stimulálhatjuk az egyén immunrendszerét, ha a kórokozóval vagy toxinnal való várható találkozásig az immunválasz kialakulásához elegendő idő áll rendelkezésünkre (aktív immunizálás). Ha az antigén eliminálására ennél gyorsabban kell képessé tennünk a szervezetet, akkor a védeni kívánt szervezeten kívül termelt ellenanyagot juttatunk be (passzív immunizálás). A mikroorganizmusok vagy toxinjaik elleni védekezés mellett a kívülről bejuttatott ellenanyagok egyes mérgezések kezelésében is hasznosak (például digitalismérgezés). Az aktív immunizáláshoz használatos vakcinák és a passzív immunizálásra alkalmas szérum-, illetve immunglobulin-készítmények részletesebb ismertetése kívül esik e fejezet keretein. Az immunválasz nem specifikus, tehát nem egyetlen antigénnel szembeni reakcióra korlátozódó serkentése általában akkor szükséges, ha az immunrendszer működése hiányos. Az e célra javasolt szereket korábban immunstimulánsoknak nevezték, ma inkább immunmoduláló anyagokról beszélünk, mert hatásuk az immunrendszer különböző részeire, illetve funkcióira nemcsak serkentő lehet. Remélik, hogy ilyen hatású anyagok a veleszületett és más eredetű immundefektusok kezelése mellett a szerzett immunhiányos szindróma (AIDS, acquired immune deficiency syndrome), valamint a krónikus fertőző betegségek kezelésében is hasznosak lesznek. További remény, hogy az ilyen hatású anyagok az immunvédekezés erősítésével a rosszindulatú daganatok gyógyításához is hozzájárulhatnak. Az immunmoduláló szerek részben az immunrendszer szabályozásában és működésében szerepet játszó endogén anyagok vagy azok származékai, részben mikrobiális vagy növényi eredetűek, részben szintetikusan előállított termékek (60.1. táblázat).




XIV. Az immunrendszert befolyásoló szerek 60.1. táblázat Immunmodulátorok * Csak azokat a citokineket soroljuk fel, amelyek már gyógyszerként használatosak vagy in vivo humánfarmakológiai tulajdonságaik ismertek, és ezért a szövegben is említésre kerülnek.

3.1. Természetes eredetű immunmodulátorok A természetes eredetű immunmodulátorok közül először az immunrendszer szabályozásában szerepet játszó endogén anyagok legfontosabb csoportjával, a citokinekkel foglalkozunk, majd néhány mikrobiális vagy egyéb természetes eredetű immunmodulátort ismertetünk.

3.1.1. Citokinek és anticitokinek A citokinek (interferonok, interleukinek és kolóniastimuláló faktorok) megismerésében és használatában új fejezetet jelentett biotechnológiai úton való előállításuk, mert a kísérleti vizsgálatokhoz kémiailag jól definiált citokineket biztosított, és klinikai használatra is alkalmas tisztaságban és mennyiségben is hozzáférhetővé tette őket. Ma nagyszámú idesorolható anyag áll rendelkezésre, néhány közülük törzskönyvezésre is került és a klinikumban már használatos. Az önmagukban vagy kombinációkban alkalmazandó citokinek terápiás értékének teljes és megbízható megismerése hosszadalmas feladatnak ígérkezik. A citokinek élettanának és kórélettanának, valamint in vitro hatásainak ismertetése meghaladná e fejezet kereteit, így csak azokkal foglalkozunk, amelyek már gyógyszerként forgalomban vannak, vagy legalább in vivo humánfarmakológiai tulajdonságaik valamelyest ismertek. Ezek az ígéretes és nagyhatású anyagok nem veszélytelenek, alkalmazásukat csak megfelelő specialistáknak ajánlják. Kémia. A citokinek néhányszor 10 kilodalton móltömegű fehérjék vagy glikoproteinek. A terápiás célokra rendelkezésre álló, biotechnológiai úton előállított citokinek és származékaik az ún. biológiai gyógyszerek csoportjába tartoznak (lásd az előző fejezetet). Ezek a természetes humán citokinektől néhány aminosavban különbözhetnek, a glikoprotein természetű citokinekből pedig hiányzik a szénhidrátkomponens, ha baktériumokkal állíttatják elő őket. A rekombináns DNS technikával előállított IFNα-készítmények az IFNα számos altípusa közül általában csak egyet tartalmaznak, míg a humán leukocytákkal termeltetett készítmény (Egiferon) több IFNα-altípus keveréke. A gyógyszerként használható kolóniastimuláló faktorok (colony stimulating factor, CSF) közül a filgrastim• nem glikozilált, 175 aminosavat tartalmazó G-CSF; a molgramostim nem glikozilált, 127 aminosavból álló GMCSF; a lenograstim• glikozilált G-CSF, a sargramostim pedig glikozilált GM-CSF. Újabban több citokin pegilezett (polietilénglikolhoz kötött) formáját is használják, ilyen a pegfilgrastim• (a filgrastim pegilezett származéka); a pegilezés lassítja az eliminációt, az ilyen készítményeket ezért elegendő nagyobb időközökben adni. Az aldesleukin• 133 aminosavat tartalmazó fehérje, a T-helper sejtek által termelt természetes IL-2 két aminosavban eltérő, nem glikozilált változata. Farmakodinámia. Az interferonok antivirális, antiproliferativ (tumorgátló) és immunmoduláló hatásaikat sejtfelszíni receptorokhoz kötődve fejtik ki. Az IFNα és IFNβ receptora azonos, az IFNγ külön receptorral rendelkezik. Nem pontosan tisztázott, hogy terápiás effektusaikhoz a felsorolt három hatás milyen mértékben járul hozzá. Aktiválják a macrophagokat, a T-lymphocytákat és az NK-sejteket (natural killer sejt, természetes ölősejt), növelik az MHC-antigének expresszióját, elősegítik a citotoxikus T-lymphocyták antigénfelismerő funkcióját és az antitestdependens celluláris citotoxicitást (ADCC). Az IFNγ fokozza az IL-1 termelését és ezzel a T-helper sejtek aktiválásában jelentős szerepe van, macrophagokat aktiváló hatása pedig a klinikumban is hasznosítható. A kolóniastimuláló faktorok (CSF) nevüket onnan kapták, hogy csontvelőtenyészetekben a progenitor sejteket sorozatos sejtosztódásra és differenciálódásra serkentik, és ennek eredménye a leánysejtek által alkotott sejttelep, azaz kolónia. A négy ismert CSF-et annak alapján különböztették meg, hogy az in vitro képződő kolóniákban milyen sejtek voltak többségben: a G-CSF neutrophil granulocytákat, az M-CSF monocytamacrophagokat, a GM-CSF neutrophil sejtek és monocyták keverékét, a multi-CSF (IL-3) pedig kevert, az előbbieken kívül megakaryocytákat és erythroid sejteket is tartalmazó kolóniák képződését serkentette. A CSFek további hatásai: az apoptózis gátlása, az érett sejtek funkciójának (például fagocitózis) serkentése, a


XIV. Az immunrendszert befolyásoló szerek progenitor és őssejtek mobilizálása a csontvelőből a perifériás vérbe. A CSF-ek hatásaikat specifikus sejtfelszíni receptorokhoz kötődve fejtik ki. Emberben az abszolút neutrophilszám a filgrastim első adagja után néhány órával emelkedni kezd, és ismételt adagok után, több nap alatt a kiindulási érték sokszorosát is elérheti. Ennek mechanizmusa kezdetben demargináció, később a csontvelő fokozott sejttermelése. A megjelenő neutrophil sejtek funkcionális aktivitása (kemotaxis, fagocitózis) normális vagy fokozott. A filgrastimkezelés befejezése után a neutrophil sejtek száma néhány nap alatt visszatér a normális tartományba. A filgrastimnak az abszolút neutrophilszámot emelő hatása érvényesülhet mind kemoterápia által kiváltott neutropeniában, mind súlyos krónikus neutropeniában. Lényegében hasonló hatású a molgramostim is, de ez a monocyták és az eosinophilek számát is növeli. Az IL-2 (aldesleukin) sejtfelszíni receptorához kötődve serkenti a T-helper sejtek és a citotoxikus lymphocyták proliferációját és differenciálódását, valamint a tumorsejtek lizálására képes LAK-sejtek (lymphokine activated killer) kialakulását. Anticitokinek. Az anticitokinekhez tartoznak a citokinek receptoraihoz kötődő természetes antagonisták, a citokinek vagy receptoraik elleni monoklonális antitestek, valamint a szolubilis citokinreceptorok felhasználásával készült fúziós molekulák. Az IL-1 növeli a T-lymphocytákban az IL-2, az IFNγ és a kolóniastimuláló faktorok termelését, állatkísérletben elősegíti a csontvelő regenerációját citotoxikus szerek vagy besugárzás okozta károsodás után, de humán terápiában nem használják. Több kórképben játszik patogenetikai szerepet (például septicus shock, krónikus gyulladások, rheumatoid arthritis), ezért kívánatos lehet az IL-1 termelését, felszabadulását vagy hatásait gátolni. Ez utóbbi célra alkalmasnak látszik az IL-1 endogén eredetű kompetitív antagonistája, az IL-1Ra, amelynek rekombináns technikával előállított, nem-glikozilált, gyógyszerként használt formája az anakinra. Az immunszuppresszív szerek között már írtunk az IL-2R α-lánca elleni két, gyógyszerként használt antitestről (basiliximab és daclizumab). Ezekhez hasonlóan emberi konstans és egér eredetű variabilis részeket tartalmazó, de a TNFα elleni kiméra antitest az infliximab•, amely a TNFα-nak mind a transzmebrán, mind a szolubilis formáját megköti, és ezzel megakadályozza a TNFα-nak a receptorához való kötődését. Az infliximab rheumatoid arthritisben, spondylitis ankylopoeticában, Crohn-betegségben, colitis ulcerosában és psoriasisban is indikált, ha a betegség a már korábban ismert gyógyszerekre nem kellőképpen reagál. E kórképekben a korábban ismert betegség-módosító antirheumatikus szerekre sem reagáló számos betegben is jelentős javulás érhető el. Az adalimumab• teljesen humán monoklonális anti-TNFα ellenanyag, emberben felezési ideje 2 hét. Rheumatoid arthritis, arthritis psoriatica, spondilitis ankylopoetica súlyosabb, más gyógyszerekre nem kellőképpen reagáló eseteiben használatos. A beteg saját magának adhatja be, kéthetenként subcutan. A szolubilis citokinreceptorokat terápiás célra hasznosító, ugyancsak TNFα-ellenes, biotechnológiai termék az etanercept•. Egy molekula etanercept a TNFα II. típusú (p75) humán receptorának rekombináns technikával előllított extracelluláris doménjét két példányban tartalmazza, humán IgG1 Fc-részéhez kötve. Ez a TNFα-t nagyobb affinitással köti, mint a monomer, és a felezési ideje is hosszabb (3-4 nap). A TNFα-t megkötve megakadályozza annak hatásait; több TNFα által mediált kórkép más kezelésre nem reagáló eseteiben hasznos (rheumatoid arthritis, juvenilis arthritis, spondylitis ankylopoetica, psoriasis). Csökkenti a muromonab-CD3 által kiváltott citokinfelszabadulási szindróma súlyosságát. Farmakokinetika. A citokinek az emésztőcsatornából nem szívódnak fel, ezért parenteralisan alkalmazandók. Az interferonok felezési ideje 2 és 16 óra közötti, az IL-2 terminális felezési ideje 85 perc, míg a különböző CSF-féleségek felezési idejére 1 és 7 óra közötti értékeket közöltek. Újabb készítmények a polietilénglikolhoz (PEG) kötött citokinek. Az ilyen – pegilezettnek nevezett – származékok eliminációja lassabb, a peginterferonα2b esetében például a felezési idő és az AUC is tízszer nagyobb, mint az eredeti, nem pegilezett készítményé. Ennek előnye, hogy azonos hatás eléréséhez ritkább adagolás is elegendő; például a cititoxikus kemoterápia által előidézett neutropeniából való gyógyulás elősegítésére a két héten át naponta adott filgrastimmal egyenértékű egyetlen pegfilgrastim-injekció. Klinikai alkalmazás. Terápiás indikációk. Az IFNα több vírusos eredetű, illetve malignus kórképben mutatkozott hatékonynak (lásd e könyv vírus-kemoterápiás és daganatgátló szerekkel foglalkozó fejezeteit). Az IFNβ-kezelés hatására a sclerosis multiplex váltakozó relapszusokkal és remissziókkal jelentkező formájában az exacerbatiók ritkábban jelentkeznek. Az IFNγ a fagocitózis zavarával járó krónikus granulomás betegségben indikált.


XIV. Az immunrendszert befolyásoló szerek A G-CSF, illetve a GM-CSF fő indikációi a kemoterápia okozta neutropenia kezelése és a csontvelőtranszplantáció utáni regeneráció elősegítése. További alkalmazásaik: őssejtek mobilizálása a perifériás vérbe transzplantációs célokra, ciklikus és congenitalis neutropenia, myelodysplasiás szindróma, aplasticus anaemia, zidovudinnal vagy gancyclovirral kezelt AIDS-betegek neutropeniája. Myelosuppressiv kemoterápia után adott CSF a neutropeniát és ezzel a fertőzési veszélyt mérsékli, a beteg hospitalizációját rövidíti. Az eddigi klinikai vizsgálatok nem igazolták azt a reményt, hogy a CSF-ek alkalmazása a tumoros betegek túlélésének jelentős növelését eredményezi. A krónikus neutropeniás beteg ismétlődő infekciói a G-CSF kezelés idején megszűnhetnek, az életminőség lényegesen javul. Sugárbalesetek esetén a 2-8 Gy közötti egésztest-dózist elszenvedetteknél célszerűnek látszik CSF-ek alkalmazása, de e téren jelentős humán tapasztalat szerzésére még nem volt mód, a csernobili katasztrófa idején ugyanis még nem léteztek emberek kezelésére alkalmas CSF-preparátumok (további információk: a Részletes méregtan: Nemfémes elemek és egyéb toxiukus szerek okozta mérgezések című fejezet Az akut sugárbetegség kezelése című részében). A különböző CSF-készítmények terápiás indikációi közötti különbségeket még nem definiálták pontosan, de gyermekek congenitalis neutropeniájában és a ciklikus neutropeniában a G-CSF előnyösebbnek látszik, mint a GM-CSF. Nem eldöntött kérdés, hogy a klinikai alkalmazásban a glikozilált vagy a glikozilálatlan készítmények előnyösebbek-e. A granulocyta kolóniastimuláló faktor (G-CSF) fő terápiás indikációi •Daganat-kemoterápiás kezelés okozta neutropenia. •Csontvelő-transzplantáció után a regeneráció elősegítése. •Vérképző őssejtek mobilizálása a perifériás vérbe, transzplantációs célokra. •Súlyos krónikus neutropenia (veleszületett, idiopathiás, ciklikus). Az aldesleukin a humán IL-2 rekombináns, nem glikozilált, és a természetes IL-2-től két aminosavban különböző formája; metasztatizáló vesedaganatok és melanoma malignum kezelésére elfogadott, de alkalmazása súlyos mellékhatásokkal járhat. A rekombináns humán IL-11 (oprelvekin) citotoxikus szerek által okozott thrombocytopeniából való felépülés gyorsítására indikált. A tumornekrózis-faktor-α (TNFα) különféle emberi daganatos betegségekben még toxikus adagokban is hatástalannak mutatkozott, kivéve a végtagok malignus melanomáját és lágyrész-sarcomáját; e kórképekben az intraarterialisan adott TNFα-val a betegek 80%-ában lehetett javulást elérni. Az anticitokinek terápiás alkalmazásáról már röviden írtunk a farmakodinámiás tulajdonságaik ismertetésekor. Adagolás. A citokinek általában már igen kis mennyiségben hatékonyak, adagolásuk természetesen a kórképtől is függ. A filgrastim napi adagja 5 μg/ttkg, a GM-CSF-é ennek a kétszerese. A pegilezett készítményeket – jelentősen hosszabb felezési idejük miatt – ritkábban adagoljuk, mint a polietilénglikolhoz nem kötött hatóanyagokat. Így például a citotoxikus kemoterápia miatt kialakult neutropeniából való gyógyulás elősegítésére a filgrastimot naponta kell adni 2 hétig, a pegfilgrastimnak pedig egyetlen adagja elegendő. Az anticitokin-hatású TNFα-gátlók is fehérjék, ezért szintén parenteralisan alkalmazandók. Toxicitás, mellékhatások. A hatóanyaggal vagy a segédanyagokkal szembeni túlérzékenység a citokinek esetében is kontraindikáció. Az interferonok leggyakoribb mellékhatása egy influenzaszerű tünetcsoport (láz, izomfájdalmak, fejfájás), amely paracetamollal többnyire megelőzhető. Gyakori a neutropenia és a thrombocytopenia, jelentkezhetnek még cardiovascularis és emésztőszervi tünetek, depresszió stb. Az IFNγ sclerosis multiplexben kontraindikált. Az IL-2 (aldesleukin) esetenként az életet is veszélyeztető cardiovascularis zavarokat okozhat (súlyos hypotensio, ritmuszavarok, nehézlégzés, tüdőoedema stb.). A G-CSF csont- és izomfájdalmakat okozhat. A GM-CSF alkalmazása több mellékhatással járhat (láz, nausea, dyspnoe, csontfájdalmak), de súlyosabb tünetek ritkán jelentkeznek, ha az ajánlott maximális napi adagot (10 μg/ttkg) nem lépik túl. Dóziskorlátozó toxikus hatása a pericardialis vagy pleuralis folyadékgyülem. Az első dózis beadásakor vérnyomásesés, dyspnoe, tachycardia jelentkezhet, ezért a beteg különösen gondos 1052 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XIV. Az immunrendszert befolyásoló szerek megfigyelése ajánlott. A CSF-ek a vérképző sejtek proliferációját serkentik, így a citotoxikus szerekkel szemben érzékenyebbé tehetik őket, ezért a citotoxikus szerek beadása előtti és utáni 24 órában nem helyes CSFkészítményeket alkalmazni.

3.1.2. Mikrobiális eredetű immunmodulátorok Bár a BCG (Bacillus Calmette-Guerin, a Mycobacterium bovis élő, attenuált törzse) immunmoduláción alapuló daganatellenes hatásához korábban nagy reményeket fűztek, ma e területen egyetlen elfogadott indikációja van: a húgyhólyag daganatainak helyi kezelése.

3.1.3. Egyéb természetes eredetű immunmodulálók A Pegademase bovine szarvasmarhák béltraktusából előállított adenozin-dezamináz, amelyhez kovalens kötéssel 5000 dalton móltömegű mono-metoxi-polietilénglikolt (PEG) kapcsoltak. Az enzimhez kapcsolt PEG többféle hatástól védi a fehérjemolekulát és ezzel előnyösen változtatja meg az enzim farmakológiai tulajdonságait: •A felezési időt percekről napokra növeli, mert a fehérjemolekulát megvédi a bontóenzimektől, és megakadályozza az esetleges ellenanyagoknak a pegademase-hoz való kötődését (emberben a felezési idő 2-3 nap). •Csökkenti a molekula immunogenitását, mert védi azt az antigént feldolgozó és prezentáló sejtektől. A pegademase-t az FDA az adenozin-dezamináz (ADA) veleszületett hiányán alapuló súlyos kombinált immunhiány (severe combined immunodeficiency, SCID) kezelésére fogadta el. Az ADA fiziológiás funkciója, hogy a sejtekben – főleg a sejthalál kapcsán – képződő adenozin és dezoxiadenozin katabolizmusát megindítsa. E két anyag felszaporodása mind a humorális, mind a celluláris immunműködések súlyos hiányát okozza; az ismétlődő fertőzések miatt az ilyen genetikai adottságú újszülöttek várható élettartama mintegy 2 év.

3.1.4. Szintetikus immunmodulátorok Levamisol. A levamisol immunmoduláló hatással is rendelkező, féreghajtóként alkalmazott gyógyszer. Főleg a T-lymphocyták immunfunkcióit, így például a késői hiperszenzitivitást erősíti. Rosszindulatú daganatok terápiájában a kiterjedt vizsgálatok ellenére csupán egyetlen indikációja megalapozott: a Dukes-féle C-stádiumú (nyirokcsomókba is metasztatizált) colondaganatok potenciálisan kuratív sebészi eltávolítása után az 5fluorouracillal kombinált alkalmazása a betegek daganatmentes túlélését növeli, de ebben az indikációban is kiszorítják jobb eredményt adó újabb gyógyszer-kombinációk. Bár rheumatoid arthritisben hatásos, toxicitása (agranulocytosis) miatt ebben az indikációban legfeljebb igen ritkán alkalmazzák. Számos más felvetődött javallatában – az anthelmintikus indikációt kivéve – hatástalannak találták. Inosiplex. Az inosiplex (inosine pranobex) az inozin és a hidroxipropil-dimetil-ammónium-4-acetamidobenzoát 1:3 arányú komplexe. Ezt az oralisan adható anyagot a celluláris immunitás serkentésére és az antivirális immunválasz elősegítésre ajánlják. Imiquimod. Az imiquimodcondyloma acuminatum és basalioma kezelésére használt imidazokinolinaminszármazék; hatása valószínűleg az IFNα és a TNFα indukcióján alapszik. Thalidomid. A thalidomidot a 20. század második felének elején kezdték használni Európában, szedatív indikációval; sajnos, igen sok esetben magzati torzképződést okozott, ezért a forgalomból kivonták. A thalidomid hatásmechanizmusa összetett és nem pontosan tisztázott, de ismert, hogy gátolja az angiogenesist, gyulladásgátló hatása van, gátolja a TNF-α-t, csökkenti a neutrophil granulocyták fagocitózisát és számos más módon is befolyásolja az immunrendszer működését. Sokféle betegségben végeztek vele klinikai farmakológiai vizsgálatokat; hatásosnak mutatkozott a GVHD és több, mint húsz más betegség kezelésében. A bizonyítékokat az FDA két kórképben találta elég meggyőzőnek ahhoz, hogy használatát elfogadja; ezek: erythema nodosum leprosum és frissen diagnosztizált myeloma multiplex (ez utóbbi indikációban dexamethasonnal kombinálva). Természetesen rendkívűl szigorú szabályokkal biztosítják, hogy gravida szervezetébe ne kerülhessen ez a teratogén hatóanyag. A thalidomidnak sajnos számos más nemkívánatos hatása is van, ezért jelentős kísérletek folynak a thalidomidhoz hasonló vagy jobb terápiás hatású, de nem teratogén és kevesebb mellékhatást okozó analógok előállítására. Eddig egyetlen ilyen termék alkalmazását fogadta el az FDA: ez a lenalidomide, amely myelodisplasiás szindroma és myeloma bizonyos eseteiben elfogadott terápiás eszköz, bár számos jelentős mellékhatása van (például neutropenia, thrombocytopenia). 1053 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XIV. Az immunrendszert befolyásoló szerek Irodalom az 59. és 60. fejezethez Abbas, K. A., Lichtman, A. H., Schmitt, W.: Cellular and molecular immunology. 5th ed. Elsevier/Saunders, Philadelphia, 2005. Allison, A. C.: Immunsuppressive drugs: the first 50 years and a glance forward. Immunopharmacology 47:63– 83, 2000. Dale, M. M., Foreman, J., Fan, J., Tai-Ping, D.: Textbook of immunopharmacology. 3rd ed. Blackwell, Oxford, 1994. Falus A., Buzás E., Rajnavölgyi É. (szerk.): Az immunológia alapjai. Semmelweis Kiadó, Budapest, 2007. Gerber, D. A., Bonham, C. A., Thomson, A. W.: Immunosuppressive agents: Recent developments in molecular action and clinical application. Transplantation Proceedings 30:1573–1579, 1998. Gergely J., Erdei A. (szerk.): Immunbiológia. 3. kiadás. Medicina, Budapest, 2007. Gergely P. (fejezetszerk.): Az immunpatológiai betegségek kezelésére alkalmazott gyógyszerek farmakológiája. In: Czirják L. (szerk.): Klinikai immunológia. Medicina, Budapest, 2007, 865–880. Gergely P.: Autoimmun betegségek gyógyszeres kezelése. In: Bakó Gy. (szerk.): Farmakoterápia. Medicina, Budapest, 2009, 387–407. Nijkami, F. P., Parnham, M. J. (eds): Principles of immunopharmacology. 2nd ed. Birkhäuser Verlag, Basel, 2005. Szegedi Gy., Zeher M., Bakó Gy. (szerk.): Klinikai immunológia. Springer, Budapest, 1999. Szekanecz Z. (szerk.): Reumatológiai gyógyszeres terápia. Medicina, Budapest, 2009. Vilcek, J., Feldmann, M.: Historical review: Cytokines as therapeutics and targets of therapeutics. Trends in Pharmacol. Sci. 25:201–209, 2004.


15. fejezet - XV. A DAGANATOS MEGBETEGEDÉSEK GYÓGYSZEREI 61. A daganatterápia irányelvei és a kemoprevenció 62. Citotoxikus gyógyszerek 63. A sejtproliferáció szabályozását módosító gyógyszerek 64. Antimetasztatikus hatóanyagok és a neovascularisatiót gátló vegyületek 65. A daganatos betegek életminőségét javító gyógyszerek

1. 61. A daganatterápia irányelvei és a kemoprevenció Jeney András, Kralovánszky Judit Az elmúlt évtizedek kutatásának eredményeként a daganatok sebészi eltávolítása és radioterápiája mellett a gyógyszeres kezelés a komplex onkoterápiai ellátás egyik jelentős oszlopának tekinthető. Az onkofarmakológia a hatóanyagok széles körét foglalja magába, amelyek kémiai szerkezete és hatásmódja igen változatos. Figyelembe véve a tumorok eltérő hisztogenezisét, klonális fejlődését, továbbá a tumorprogresszióban részt vevő különböző patobiológiai eseményeket (proliferáció, migráció, neovascularisatio stb.) nagyszámú és eltérő molekuláris támadási pontú hatóanyagra van szükség az onkofarmakológiában a daganatok kezelésére. A daganatok sikeres gyógyszeres terápiáját korlátozza a szerény mértékű hatékonyság, a rezisztencia kifejlődése és a toxikus mellékhatások. A daganat elleni gyógyszerek kedvező terápiás hatása – hasonlóan az egyéb gyógyszerekéhez – akkor várható, ha azok megfelelő koncentrációban eljutnak a kórkép fenntartásában meghatározó szerepet játszó támadási ponthoz és annak szerkezetét, illetve működését szelektíven és maradandóan képesek megváltoztatni. A gyógyszerek hatékonyságát jelentősen befolyásolja a tumor és mikrokörnyezete közötti kapcsolat (például érellátás a kötőszövet mennyisége), továbbá a tumorsejt-populáció változékonysága. Ez a körülmény ad magyarázatot arra a klinikai tapasztalatra is, hogy ugyanazon hisztológiai képet mutató tumorok terápiás válaszreakciói miért lehetnek eltérőek. A daganat elleni gyógyszerek egymagukban általában kis gyakorisággal hatnak, azonban a különböző molekuláris támadási pontúak megfelelő sorrendben való kombinált adagolásával már jelentős terápiás eredmény érhető el. A daganat elleni gyógyszeres terápia egyik nehézségét a toxikus mellékhatások jelentik. A citotoxikus csoportba sorolható daganat elleni gyógyszereket a maximálisan tűrt adagokban juttatják a szervezetbe, ezért alacsony terápiás indexük miatt gyakran fejlődhetnek ki súlyos szöveti károsodások. Elsősorban a szervezet folyamatosan megújuló sejtpopulációinak, kiemelten a csontvelő és a gastrointestinalis rendszernek a károsodása jelent a beteg számára megterhelést, olykor életveszélyt, emellett a dózis emelésének korlátját. A klinikai onkológiában igen gyakran tapasztalható a tumorgátló hatás elmaradása, amely olykor már az első alkalmazáskor, de gyakrabban az ismételt kezeléseket követően tapasztalható. A daganatok biológiai sajátosságai (géninstabilitás, mutációk gyakorisága, heterogenitás, klónváltás) kedveznek a gyógyszerekkel szembeni tűrőképesség kifejlődésének, ami a tumorsejtek sajátossága; a gyógyszeradagok emelésekor az egészséges sejtek károsodása mellett a tumorsejt-populáció tovább növekszik. A gyógyszerrezisztenciakialakulásában nem adaptáció, hanem szelekció játszik szerepet. Ez azt jelenti, hogy a kezelés megkezdésekor már jelen vannak a gyógyszert tűrő tumorsejtek, amelyek többségbe kerülnek a gyógyszerérzékeny sejtek elpusztulása után, és így a tumort uraló sejtpopulációt alkotják. Különböző mechanizmusok játszanak szerepet a rezisztenciában: gyors kiáramlás a sejtekből (efflux mechanizmus), aktív metabolitok képződésének elmaradása vagy fokozott inaktiválás, a molekuláris támadási pont szerkezetének vagy celluláris jelentőségének megváltozása, a DNS-károsodás helyreállítódása (ún. repairmechanizmus) és a programozott sejthalál hibás mechanizmusa. A gyógyszer-rezisztencia mechanizmusa tumoronként változhat és 1055 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XV. A DAGANATOS MEGBETEGEDÉSEK GYÓGYSZEREI olykor jellemző az egyes gyógyszerekre (például az antraciklinek fokozott effluxa). A gyógyszer-rezisztencia kifejlődésének valószínűsége nő a tumor progressziójával. Az egészséges és a tumorsejtek elpusztítását azonos mértékben kiváltó hatóanyag-koncentrációk közötti különbség (az ún. terápiás ablak) adja a citotoxikus gyógyszerek klinikai alkalmazásának a lehetőségét. Az egyes citotoxikus gyógyszerek fontos ismertetője a terápiás index, amely a kísérleti állatok 50%-ában toxikus és a tumornövekedést 50%-ban gátló koncentrációik hányadosa. Ebből következik, hogy a tumorokkal szemben nagy szelektivitású citotoxikus gyógyszerek terápiás indexe egynél jelentősen nagyobb kell, hogy legyen. Megállapítható tehát, hogy a szelektivitás – mint a sikeres gyógyszeres terápia feltétele – igen korlátozott a sejtproliferáció mechanizmusára közvetlenül ható, ún. citotoxikus gyógyszerek esetében. Korábban a citotoxikus gyógyszereket kémiai szerkezeti sajátosságuk vagy eredetük (például alkilezőszerek, alkaloidok, antibiotikumok) alapján csoportosították, klinikai alkalmazásuk azonban a molekuláris támadási pontjuk szerinti osztályozást igényli. A daganatelleni gyógyszeres terápia gerincét képviselik a citotoxikus gyógyszerek, amelyek a sejtproliferációt fenntartó molekuláris tényezőket – elsősorban a génállományt és a DNS-replikációban közvetlenül érintett mitotikus orsót és a topoizomerázt károsítják (lásd később, 62.1. ábra). Klinikai hatékonyságuk legfontosabb jellemzői általánosságban a következők: •Kombinációban és nagy adagokban hatékonyabbak. •Hatásuk változó gyakoriságú és átmeneti. •Súlyos toxikus mellékhatásaik alakulhatnak ki, előbb mucositis, neutropenia, hajhullás, a későbbiekben mutagén hatások következtében kromoszóma-rendellenességek és daganatképződés veszélyével kell szembenézni. A malignitást fenntartó molekuláris mechanizmusok kutatása során szerzett ismeretek olyan új gyógyszerek kifejlesztését eredményezték, amelyek a sejtműködést, kiemelten a sejtproliferáció szabályozási zavarait módosítják. Ezek a hatóanyagok különböző molekuláris targetekre hatnak, toxicitási tulajdonságaik és klinikai alkalmazásuk különbözik a citotoxikus gyógyszerekétől, ezért napjainkban ez utóbbi gyógyszereket citosztatikumnak nevezzük. A citosztatikumok – a malignitást fenntartó molekulákra célzottan ható gyógyszerek – szelektivitása igen jelentős, amennyiben molekuláris támadási pontjuk sokkal jelentősebb szerepet tölt be a tumorsejtek, mint az egészséges sejtek életműködésében. Hasonlóképpen a hormonszármazékok és a citokinek is a malignusan transzformált sejtekben kialakuló szabályozási zavarokat befolyásolják. Ezen hatóanyagok mellékhatásai sokkal enyhébbek, mint a citotoxikus gyógyszereké és klinikai alkalmazásuk jellegében is az előzőktől eltérő (például folyamatos kezelést tesznek szükségessé) (61.1. ábra).


XV. A DAGANATOS MEGBETEGEDÉSEK GYÓGYSZEREI

61.1. ábra. Citotoxikus és citosztatikus gyógyszerek támadási pontjai Daganatterápia és kemoprevenció •A daganat elleni gyógyszerek a sejtproliferációt és annak szabályozását gátolják, illetve módosítják. •A citotoxikus gyógyszerek jellemzői: hatékonyságuk szelektivitása kismértékű, rezisztencia fejlődik ki velük szemben, és súlyos toxikus mellékhatásokat okoznak. •A sejtszabályozást módosító hatóanyagoknál (hormonok, citokinek, jelátvitelt gátlók) a malignitást fenntartó molekuláris mechanizmusokra hatnak. •A daganatok kialakulása megelőzhető a sejtdifferenciációt serkentő vegyületekkel.

1.1. Kemoprevenció A szorosabb értelemben vett kemoprevenció a preneopláziás elváltozások elpusztítását vagy malignus formába történő átalakulásuk megakadályozását jelenti, azonban magába foglalja a már kifejlődött tumor progressziójának megállítását is, így a recidivák és az áttétek képződésének elhárítását. A kemopreventív gyógyszerek megakadályozzák vagy lelassítják a tumor kialakulását, az előbbiek az egészséges sejtek számára nyújtanak védelmet a malignus átalakulással szemben, míg az utóbbiak a tumor progresszióját korlátozzák.

1.1.1. Kemopreventív gyógyszerek: • Növényi kivonatok. Kémiailag egységes hatóanyagokat sikerült előállítani azokból a növényekből, amelyek daganat elleni hatása régóta gyanítható volt, például az epigallocatechin gallat (EGCG) a zöld tea, a resveratrol a Vitis vinifera, a genistein a szója izoflavon szerkezetű terméke. • Hormonszármazékok. Az emlőrákra hajlamos ún. nagy kockázatú betegek műtét utáni adjuváns tamoxifenkezelésekor az ellenoldali emlőrákok gyakoriságának, valamint a recidivák számának csökkentésére alkalmazzák. A finasterid, mint az 5-α-reduktáz gátlója, megelőzi a prostata benignus és malignus daganatainak kifejlődését. • Antioxidánsok. Semlegesítik a szervezetbe jutott vagy az anyagcserezavarok miatt felhalmozódott aktív gyököket és elektrofil reaktánsokat. A szelén védelmet nyújt az oxidatív stresszel szemben; ha már kialakult a DNS károsodása, akkor elősegíti a hibák kijavítását, vagy apoptózis útján eltávolítja a génkárosodott sejteket. A szelén nagy koncentrációja a vérben összefüggést mutatott a prostatarákok lassabb progressziójával. A szelén 1057 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XV. A DAGANATOS MEGBETEGEDÉSEK GYÓGYSZEREI napi adagja 0,02–0,1 mg, nagyobb adagok már súlyos szervi károsodást hozhatnak létre (szívizom-károsodás, májcirrhosis, hajhullás). • Vitaminok. Az A-vitamin-családba sorolható karotinoidok és retinoidok (retinol, retinal, retinilészterek) a sejtproliferációt lelassítják, a sejtek megállnak a sejt-életciklus G1 szakaszában, sejtdifferenciációt vagy apoptózist indukálnak. Egy nem régen előállított D-vitamin-származék (Deltanoid) javasolható a vastagbéldaganatok megelőzésére és a csontáttétek csökkentésére. • Nem szteroid gyulladáscsökkentők (acetilszalicilsav, sulindac, Celecoxib). Az aspirin és a sulindac mint nem specifikus COX-gátló csökkenti a vastagbél polypjainak műtéti eltávolítás utáni kiújulását, mellékhatásaik miatt azonban tartós adagolásra nem alkalmasak. Ezért a szelektív COX-2-gátlók ma már sokkal ígéretesebb kemopreventív gyógyszerek (lásd A gyulladás farmakológiája című fejezetet).

2. 62. Citotoxikus gyógyszerek Jeney András, Kralovánszky Judit A daganatellenes gyógyszerek citotoxikus csoportját azok a vegyületek képezik, amelyek jobban károsítják a daganatos, mint a normális sejteket. A citotoxikus gyógyszerek támadáspontjaik szerint a következő fő csoportokra oszthatók: • Antimetabolitok Folsavantagonisták methotrexat, raltitrexed, pemetrexed, Pirimidinantagonisták 5-fluorouracil, ftorafur, capecitabin, Dezoxicitidinanalógok citozin-arabinozid, azacitidin, gemcitabin Purinantagonisták 6-mercaptopurin, 6-thioguanin, fludarabin, cladribin. • DNS-támadáspontú gyógyszerek Alkilezőszerek – Mustárnitrogén- (biszkloretilamin) származékok: cyclophosphamid, chlorambucil, ifosfamid

mustárnitrogén

(mechlorethamin),

– Nitrozureaszármazékok: carmustin, lomustin, semustin – Alkilszulfonátszármazék: busulfan – Aziridinszármazékok: thiotepa – Egyéb alkilezőszerek: procarbazin, dacarbazin, bendamustin, temozolomid – Platinavegyületek: cisplatin, carboplatin, oxaliplatin Komplexet képező vegyületek (tumorellenes antibiotikumok)Actinomycin-D, bleomycin, mitomycin • Topoizomerázgátlók Topoizomeráz I gátlók irinotecan, topotecan


melphalan,

XV. A DAGANATOS MEGBETEGEDÉSEK GYÓGYSZEREI Topoizomeráz II gátlók – Antraciklinek: daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, idarubicin, – Antracéndionok: mitoxantron – Podofillotoxinok: etopozid, tenipozid • A mitotikus orsó gátlói Vinca-alkaloidok vincristin, vinblastin, vinorelbin, vindesin Taxánok paclitaxel, docetaxel A citotoxikus gyógyszerek a sejtproliferáció molekuláris mechanizmusának egyes szakaszait károsítják mint azt a 62.1 ábra szemlélteti.

62.1. ábra. A citotoxikus gyógyszerek hatása a sejtproliferációra

2.1. Antimetabolitok Az antimetabolitok szerkezetileg nagyon hasonlóak a normális anyagcserében szerepet játszó metabolitokhoz, és hatásukat a sejtanyagcsere fontos lépéseinek gátlása útján fejtik ki. A belőlük képződő aktivált metabolitok intracelluláris molekulákhoz, leggyakrabban enzimhez kötődnek, és gátolják annak működését vagy beépülnek a nukleinsavakba (DNS, RNS). Az antimetabolitokkal szembeni rezisztencia mechanizmusában szerepet játszhat a nukleozidtranszport hiányos működése, a gyógyszert lebontó enzimek fokozott, az aktiváló enzimek csökkent működése vagy hiánya, továbbá a targetgének polimorfizmusa(i), a versengő nukleotidok koncentrációjának emelkedése és a génkárosodás fokozott kijavítása. Az antimetabolitok főbb csoportjait és a továbbiakban részletesen ismertetett gyógyszereket a 62.1.táblázat tartalmazza.

15.1. táblázat - 62.1. táblázat Az antimetabolitok főbb csoportjai Antifolátok

Pirimidinantagonisták

Dezoxicitidin-analógok


Purinantagonisták

XV. A DAGANATOS MEGBETEGEDÉSEK GYÓGYSZEREI methotrexat•

5-fluorouracil*

citozin-arabinozid•

6-mercaptopurin

edatrexat

ftorafur*

azacitidin

6-thioguanin

trimetrexat

doxifluridin

gemcitabin•

fludarabin•

piritrexim

floxuridin

cladribin

raltitrexed•

capecitabin*

clofarabin

pemetrexed•

UFT*

pentostatin

2.1.1. Methotrexat (MTX) Kémia. A methotrexat• pteridinből, p-amino-benzoésavból és l-glutaminsavból felépülő folsavszármazék (4amino-4-dezoxi-10-metilpteroilglutaminsav.

Farmakokinetika. Az MTX 25 mg/m2 dózis alatt jól szívódik fel a vékonybélből, de nagyobb dózisok esetében már iv. adagolást kell alkalmazni. Intravénás adagolás után a kezdeti megoszlási félidő t 1/2α 30–45 perc, a t1/2β 3–4 óra. Kiválasztódása szinte kizárólag a vesén keresztül történik, a teljes elimináció kis dózis (<30 mg/m2) esetén 3–10 óra, nagy dózisú kezeléskor 6–20 órát vesz igénybe. Nagy dózisú MTX alkalmazása (>6 g/m2) esetén 10–4– 10–3 M a szérumban mért koncentráció. Ilyenkor az aktív transzport telítődik, és az exogén folátok felvétele, beleértve a leukovorint is, gátolva van, ezért magasabb dózisú leukovorin alkalmazása szükséges a toxicitás csökkentéséhez, az ún. mentéshez (rescue therapy). A leukovorin adagolását 10 –8 M plazmakoncentráció eléréséig kell folytatni. Ilyen kezelés mellett a vizeletet alkalizálni kell, a vegyület vizeletben való oldékonyságának fokozása céljából. A toxikus tüneteket a plazmakoncentráció ellenőrzésével kell megelőzni. A liquorba lassan jut be, ezért a methotrexatot közvetlenül az intrathecalis térbe viszik be. A methotrexat felvétele a sejtekbe a folsavval azonos aktív transzport mechanizmus útján megy végbe. A szállításban részt vevő molekulák 1–10 μM affinitási állandója mellett a methotrexat 30 percen belül eléri a kiegyenlítődési koncentrációt a sejtekben. A nagy affinitású transzport telítettsége esetén bizonyos sejtek rendelkeznek egy másik, kis affinitású transzportmechanizmussal, amely nagy dózisú methotrexatkezelés esetén működik. A sejtből történő kiáramlásban is működik egy aktív mechanizmus, amely vincristinnel és cyclosporinnal gátolható. Intracellulárisan a methotrexathoz γ-peptid kötésben 14 molekula glutamát kapcsolódik. A methotrexat poliglutamát-származéka jobban kötődik a dihidrofolát-reduktázhoz, és tovább marad a sejtekben. Ez adja a magyarázatát annak a jelenségnek, hogy a sejtpusztító hatás arányos a 1060 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XV. A DAGANATOS MEGBETEGEDÉSEK GYÓGYSZEREI methotrexatexpozíció időtartamával. A DNS-szintézis gátlásához szükséges küszöbkoncentráció emelésével szintén nő a sejtpusztító hatás, azonban ez már a dózisok logaritmusának a függvényében, feltehetően azért, mert a methotrexat az aktuálisan DNS-t szintetizáló sejtekre hat, amelyek a sejtpopulációnak mintegy 25–40%át jelentik egy adott pillanatban. Hatásmód. Az MTX a redukált folát-carrierek útján jut be a sejtekbe, verseng a természetes folátokkal a carrier kötőhelyeiért, majd a sejten belül gátolja a DHFR enzimet. Ez az enzim felelős a timidilát-bioszintézis kofaktorának, az 5,10-metiléntetrahidrofolátnak a bioszintéziséért. Mellékhatások Csontvelő-károsodás. Az MTX a csontvelő összes progenitor sejtjeit károsítja, de legsúlyosabb a neutropenia, amely bolusinjekció után összesen 14–21 napig tart, és a nadír a 10. nap körül alakul ki. Foláthiány, elégtelen táplálkozás, csökkent vesefunkció és megelőző kemo- vagy sugárterápia a tünetek fokozódását okozhatja. Leucovorin-adagolással (rescue therapy) kivédhető vagy jelentősen csökkenthető a csontvelő károsodása. Gastrointestinalis toxicitás (mucositis). 2–5 nappal a kezelés után jelentkezik Súlyosabb gastrointestinalis toxicitás a hasmenés, esetleg véres hasmenés kialakulása, amelynek következményeként sepsis kialakulásával kell számolni, így a beteget kórházi ellátásban kell részesíteni folyadékpótlás és antibiotikus kezelés mellett. Ilyen súlyos mellékhatások elsősorban nagy dózisú kezelés mellett és vesekárosodott betegeken alakulnak ki. Hányinger, hányás még nagy dózisú kezelés mellett is ritka, és nem igényel antiemetikus kezelést. Terápiás indikációk. Nagysejtes lymphomában a közepes vagy nagy dózisú MTX, leucovorin rescue-val monoterápiaként különösen a primer központi idegrendszeri lymphomákban, illetve kombinált kezelési sémák részeként hatásos. Hatékony még choriocarcinomában monoterápiaként, osteosarcomában nagy dózisban, emlőrákban 5-FU és ciklofoszfamid-kombinációban. Alkalmazható psoriasis és rheumatoid arthritis kezelésére is. Kontraindikációk. Terhesség, szoptatás, májkárosodás, hiányos immunmechanizmus. Adagolás. Kis dózis: 30–150 mg/m2 iv. bolus 2–3 hetente (leukovorin rescue nélkül). Közepes dózis: 120–500 mg/m2 iv. infúzió 1–3 hetente (leukovorin rescue). Nagy dózis: 500–12 000 mg/m2 iv. infúzió 1–2 hetente (leukovorin rescue mellett) Gyógyszer-interakciók. Hepatotoxicus mellékhatású gyógyszerek, szalicilátok, szulfonamidok, phenylbutazon, cyclosporin, theophyllin (lásd még az Immunrendszert befolyásoló szerek című fejezetet). 2.1.1.1. Pemetrexed Kémia. N-{p-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etil]benzoil}-l-glutaminsav. Farmakokinetika. 600 mg/m2 adag után a pemetrexed• kétfázisú eliminációt mutat: a t1/2α 0,63 óra és a t1/2β 2,73 óra. Hatásmód. Sok célpontú antifolát, gátolja a timidilát-szintázt, a glicinamid-ribonukleotid-transzformilázt (GARTF) és a dihidrofolát-reduktázt (DHFR). Mellékhatások. A dózislimitáló toxicitás a neutropenia, a nem hematológiai toxicitások közül a májenzimszintek emelkedése. Összefüggést mutattak ki a betegek folátstátusa és a pemetrexed toxicitása között, az emelkedett szérum-homociszteinszint a súlyos toxicitások előrejelző markere. Folsav és B 12-vitamin adagolása a dózis jelentős emelését (925 mg/m2-ig) tette lehetővé. Terápiás indikációk. Nagysejtes tüdőrák (NSCLC), pleuralis mesothelioma, hasnyálmirigy-, colorectalis, gyomor-, hólyag- és fej-nyak daganatok. Adagolás. Naponta 5 napon át 3 hetente 4 mg/m2, hetente 4 héten át 42 naponként 30 mg/m2, egyszer minden 3 hétben 500–600 mg/m2. 2.1.1.2. Hydroxycarbamid Kémia. Hydroxiurea. Szerkezetileg nem, de hatásmechanizmusát tekintve az antimetabolitokhoz tartozik.


XV. A DAGANATOS MEGBETEGEDÉSEK GYÓGYSZEREI Farmakokinetika. A hydroxycarbamid• jól szívódik fel a gyomor–bél rendszerből. A plazmában 1 óra múlva 0,3–2,0 mM koncentráció érhető el, amely 2 órai felezési idővel csökken. Hatásmód . A nukleotid-anyagcsere egyik, a DNS-szintézis számára fontos enzime, a ribonukleozid-reduktáz gátlása miatt sorolható a nukleotidátalakulást gátló hatóanyagok közé. Mivel ennek az enzimnek az aktivitása a sejtciklus S-fázisában a legnagyobb, érthető, hogy a hydroxiurea kizárólag azokat a sejteket károsítja, amelyek éppen ebben, a DNS-t szintetizáló fázisban vannak. Mellékhatások. Hányás, hányinger, fejfájás, maculopapularis kiütések.A súlyos csontvelő-károsodás korlátozza a kezelés folytatását. Terápiás indikációk. Egyes vérképzőrendszeri megbetegedésekben (krónikus polycythaemia vera), valamint melanomában és fej-nyaki daganatokban alkalmazzák.

myeloid

leukaemia,

Készítmény és adagolás. Kapszula, 500 mg-ot tartalmaz. Per os adagolható 5 napon át 300 mg/m2 adagokban. 5-Fluorouracil (5-FU) Kémia. 5-fluoropirimidin-2,4(1H,3H)dion. Fehér színű, vízben gyengén oldódó, kristályos vegyület.

Farmakokinetika. Az 5-fluorouracil• farmakokinetikai paramétereit nagymértékben befolyásolja az adagolás módja. Oralis adagolás után a plazma 5-FU-szintje igen változó, a lebontó enzim, a dihidropirimidindehidrogenáz (DPD) aktivitásának interindividuális különbségei miatt, a biológiai hasznosítás mindössze 10– 25%. Az 5-FU nem kötôdik a plazmafehérjékhez, a plazmából igen gyorsan, nem lineáris kinetika szerint eliminálódik (t1/2β. 10–20 perc), a clearance 0,5–2 L/perc között változik. Intravénás bolus adagolás után (300– 600 mg/m2 dózist követően) a plazma maximális 5-FU-koncentrációja 0,1–1,0 mM között változik. Folyamatos infúzió (1000–2000 mg/m2/nap) esetén az egyensúlyi („steady state‖) plazmakoncentráció 1–5 μM között van. Hatásmód. Az 5-FU aktív metabolitjai (FdUMP, FUTP, FdUTP) három főbb ponton fejtik ki gátló hatásukat: •A timidinszintézis „de novo‖ útjáért felelős timidilát-szintáz gátlása az FdUMP által. •Az 5-fluorouridin-5’-trifoszfát (FUTP) beépülése az RNS-be. •Az 5-fluoro-2’-dezoxiuridin-trifoszfát (FdUTP) beépülése a DNS-be. A domináns metabolikus utat a rendelkezésre álló anabolikus és katabolikus enzimek expressziója/aktivitása, valamint a normális szubsztrátok aránya határozza meg. Az antiproliferatív hatásért elsősorban a TS gátlását tartják felelősnek. A TS a dUMP reduktív metilezését katalizálja dTMP-vé redukált folát 5,10- metiléntetrahidrofolát (CH2-THF) mint metildonor jelenlétében (62.2. ábra).



62. 2. ábra. Az 5-fluorouracil hatásmódja Mellékhatások Életet veszélyeztető toxicitás (mucositis, lázas neutropenia, hasmenés, septicus állapot) léphet fel DPDhiányos vagy kis (<5 pmol/perc/106 lymphocyta) DPDaktivitású betegeken, ezért a DPD-aktivitás monitorozása az 5FU-terápia megkezdése előtt tanácsolható. Infúziós kezelés során elsősorban a neurotoxicitas és a kéz–láb-szindróma kerül előtérbe. Anginás fájdalom a betegek mintegy 1%-ában és vérnyomás-emelkedéssel járó problémák léphetnek fel. Alopecia az 5-FU-kezeléssel nem feltétlenül együtt járó mellékhatás. Terápiás indikációk. Vastagbélrák, emlőrák, fejnyaki daganatok. Kontraindikációk. Csontvelôdepresszió, alacsony dihidropirimidin-dehidrogenáz aktivitás, szívbetegség, fertőzés, cahexia. Gyógyszer-interakció. Folátok erősítik citotoxikus hatását. Adagolás. Leggyakrabban leukovorinnal kombinálva iv. bolus vagy infúziós kezelés formájában. Intravénás boluskezelés (Mayo-protokoll): 5-FU (425 mg/m2)/leukovorin (20 mg/m2) naponta, 5 napon át 4–5 hetente (6 ciklus). Folyamatos infúziós 5-FU kezelés. (CiFU) 5-FU 450 mg/m2 24 órai infúzió 5 napon át 4 hetente (6 ciklus) Bolus/infúziós (De Gramont-protokoll). Leukovorin (200 mg/m2) iv. 2-órás infúzió →5-FU (400 mg/m2) iv. bolus → 5-FU(600 mg/m2) iv. infúzió 22 órán át 2 napig, 2 hetente ismételve (12 ciklus) Capecitabin


XV. A DAGANATOS MEGBETEGEDÉSEK GYÓGYSZEREI Kémia. N4-pentoxikarbonil-5’-dezoxi-5-fluorocitidin. Farmakokinetika. A capecitabin• szájon át adagolható fluoropirimidin, amelyből 5-fluorouracil képződik. Per os adagolás után felszívódása gyors, a maximális plazmakoncentráció eléréséhez szükséges idő 0,3–3 óra. A karbamát kémiai szerkezete biztosítja, hogy oralis adagolás után a vegyület intakt molekulaként felszívódjék. A bevétel után 2 órával a capecitabin metabolitjai (5’-dezoxifluorocitidin, 5’-DFCR és 5’-dezoxifluorouridin, 5’DFUR) elérik maximális koncentrációjukat. Két hetes napi 2 × 1250 mg/m2 kezelés után a szisztémás 5-FUkoncentráció 12-szer kisebb, mint az 5’-DFUR koncentrációja. 5-FU iv. bolus adagolása után az 5-FU AUCértéke 6–22-szer, folyamatos infúziós kezelés után 1,6-szor volt nagyobb, mint capecitabinkezelés után. Capecitabin adagolása után a tumorban az 5-FU-koncentráció mintegy 127-szer nagyobb volt, mint a plazmában. Fontos megjegyezni, hogy a tumorszövet timdin-foszforiláz- és DPD-aktivitásának hányadosa szignifikáns, pozitív összefüggést mutat a capecitabinterápiára adott válasszal. Hatásmód. A capecitabin szelektív intratumoralis aktiválódását elősegíti, hogy a timidin-foszforiláz (TP) a legtöbb rosszindulatú daganatban (emlő-, colorectalis, gyomor-, hólyag-, petefészek-, veserák) igen nagy expressziót mutat a környező szövethez képest. A májban a karboxil-észteráz hatására a capecitabin 5’-dezoxi5-fluorocitidinné, majd a citidindezamináz hatására 5’-dezoxi-5-fluorouridinné alakul át. Ezek a vegyületek a májból átkerülnek a tumorsejtekbe, ahol az átalakulás utolsó lépése – az 5-FU keletkezése az 5’-dezoxifluorouridinből a timidin-foszforiláz hatására – megtörténik. A továbbiakban a capecitabin az 5-FU hatásmódja szerint fejti ki citosztatikus hatását. A szelektivitás alapjául szolgáló elképzelést a preklinikai vizsgálatok igazolták. Mellékhatások. Az 5-FU + LV kezeléssel összehasonlítva kisebb gyakorisággal fordul elő stomatitis, hasmenés, hányinger, hajhullás. Kevesebb esetben alakul kis lázas neutropenia/sepsis. Említésre méltó ugyanakkor a kéz–láb-szindrómák előfordulásának szignifikánsan nagyobb aránya, a leggyakrabban ez vezet dóziscsökkentéshez vagy a kezelés felfüggesztéséhez. Terápiás indikációk. Metasztatikus/előrehaladott stádiumú colorectalis daganat, emlőrák. Gyógyszer-interakció. Antacidok fokozzák a capecitabin felszívódását. A capecitabin megváltoztatja a kumarinok és a phenytoin farmakológiai hatásait. Adagolás. Napi 2 × 1250 mg/m2 per os adagban alkalmazható. 2.1.1.3. Citozin arabinozid Kémia. A citozin arabinozid• 1-β-d-arabinofuranozilcitozin. Fehér kristályos, vízben jól oldódó por. Farmakokinetika. Intravénás (100 mg/m2) beadása után a plazma maximális gyógyszer-koncentrációja 0,1–1,0 μM között van. Ez arányosan emelkedik 3 g/m2 dózisig, amelyet 1–2 órás infúzió formájában adnak be. A kezelés befejezése után a plazma ara-C-koncentrációja gyorsan csökken. Az eliminációs félidő (t?α) 7–21 perc. Infúziós adagolás esetén 0,1–2 g/m2/nap adag mellett az egyensúlyi (steady state) plazmakoncentráció 5μM körül van. Hatásmód. Az ara-C carrier vagy egyszerű diffúzió útján jut be a sejtekbe. A transzport hatásfokát az ara-C carrier iránti affinitása és a kompetitív nukleozidanalógok mennyisége befolyásolja. Nagy gyógyszerkoncentráció esetén (>10 μmol) passzív diffúzió útján is bejut a sejtbe. Az ara-C aktiválása a foszforilázok útján történik ara-CTP-tá, amely a vegyület aktív formája. Ez a nukleotid, a DNS-polimeráz-α kompetitív gátlója a normális szubsztráttal (2-dezoxicitidin-trifoszfát, dCTP) szemben. Ugyanakkor az ara-CTP képes beépülni a DNS-be, ami a citotoxikus hatás szintén fontos mechanizmusa. A vegyület inaktiválása a citidin-dezamináz és a dCMP-dezamináz útján történik. Az ara-C elsődleges citosztatikus hatása a nukleáris DNS-szintézis gátlása, ugyanakkor nincs hatással – vagy csak igen nagy koncentrációban – a mitokondriális DNS-szintézisre. Az ara-C sejtproliferációt gátló hatása korrelációt mutat a nukleáris DNS-be történő beépüléssel. Toxikus mellékhatások. Myelosuppressio, hányinger–hányás, hasmenés és a májfunkció változásai fordulnak elő, nagy dózisú adagolás esetén bélperforáció is előfordulhat. Terápiás indikációk. Akut myeloid leukaemiában (AML) egyike a legaktívabb gyógyszereknek, akut lymphoid leukaemiában (ALL) is hatékony, ugyanakkor kevésbé hatékony krónikus myeloid leukaemiában (CML) és non-Hodgkin-lymphomában.


XV. A DAGANATOS MEGBETEGEDÉSEK GYÓGYSZEREI Gyógyszer-interakció. Csökkenti a digoxin hatását. Fokozza a sugárterápia, az alkilezők, a hidroxiurea hatékonyságát. Adagolás. 100 mg/m2 bolus injekció formájában 8–12 óránként 5–7 napon át, vagy folyamatos infúziós kezelésként adagolják. Leukaemiák esetében egyéb, hatékonyabb kezelési ritmusokat is alkalmaznak, például nagy dózisú kezelés 2–3 g/m2 12 óránként 6 napon át. 2.1.1.4. Azacitidin Kémia. 4-amino-1-β-d-ribofuranozil-1,3,5-triazin-2(1H)-on (5-aza-C). Farmakokinetika. 25–100 mg/m2 dózisban (1 órai infúzió) az eliminációs értékei. t1/2α 7 perc, a terminális felezési idő 10–35 perc. Az egyensúlyi plazmakoncentráció (Css) 2 μM, A clearance-érték nagy, 126 mL/perc. Hatásmód. Az azacitidin• vegyület aktiválása több lépésben, foszforiláció útján történik, a képződött 5-A-CTP beépül az RNS-be. Ugyanakkor az 5-A-CDP a ribonukleotid reduktáz és citidin-kinázok közreműködésével 5AdCTP alakul át és kiszorítva a d-CTP-t beépül a DNS-be, amelynek metileződését gátolja, ezáltal az érintett gének újra expresszálódnak. Mellékhatások. Myelosuppressio, súlyos elhúzódó hányinger, hányás, hepatotoxicitás, myalgia, láz, bőrviszketés. Terápiás indikációk. Jelenleg legfontosabb alkalmazási területét a myelodysplasiás szindróma képezi, emellett javasolható akut myeloid leukaemia kezelésére. Adagolás. Subcutan 75 mg/m2 7 napon át. 2.1.1.5. Gemcitabin Kémia. A gemcitabin• 2’,2’-difluor-dezoxicitidin. Farmakokinetika. 800, 1000, 1250 mg/m2 dózisok alkalmazása esetén a maximális plazmakoncentráció 24, 32, 53 μM, a medián eliminációs felezési idő 8 perc. A vizelettel főleg dFdU formában hagyja el a szervezetet. Az intracelluláris aktív metabolit (dFdCTP) koncentrációja dózisfüggően alakul ki 2–4 órával a gemcitabin infúziójának megindítása után, de 1000 mg/m2 dózis felett telítődik. Hatásmód. A gemcitabin aktiválását a dezoxicitidin-kinázok végzik, amelynek eredményeként a DNS-be beépülő dFdCTP keletkezik. A beépülést a DNS-szintézis és így a sejtproliferáció gátlása és sejthalál követi. Mellékhatások. A gemcitabin önmagában enyhe mellékhatásokat okoz, influenzaszerű („flu-like‖) szindrómát, de előfordulhat életet veszélyeztető vérnyomásesés, mérsékelt myelosuppressio. A nem hematológiai mellékhatások közül hányinger, hányás, viszketés, hajhullás, influenzaszerű szindróma emelhető ki. Igen ritkán haemolyticus uraemiát okozott. Terápiás indikációk. Jelentős remissziós értékeket (13–35%) eredményezett számos solid daganat esetében (hólyag-, emlő-, kissejtes- és nem kissejtes tüdőrák, petefészek, fej-nyak-, cervix- és hasnyálmirigy-daganatok). Adagolás. 6 órás infúzió esetén 300 mg/m2. Heti 3 × 30 perces infúzió, 4 hetente 1000–1250 mg/m2 monoterápia formájában. 2.1.1.5.1. 6-Mercaptopurin (6-MP) Kémia. A 6-mercaptopurin (6-MP) szerkezetében a hipoxantin 6-OH-csoportját tiolcsoport helyettesíti, móltömeg 170. Farmakokinetika. A 6-MP jól szívódik fel a gyomor–bél rendszerből, a per os bejutott mennyiség fele megjelenik a vérkeringésben; t1/2 20–45 perc. Inaktiválódási metabolizmusa során tioxantin és tiohúgysav képződik. Az átalakulásért a xantin-oxidáz felelős, amely allopurinollal gátolható, és ezáltal a 6-MP toxikus hatása fokozódik. A tumorsejtek rezisztenciájának leggyakoribb oka az, hogy a HGPRT enzim nem működik, vagy a lebontást végző membránhoz kötött alkalikus foszfatáz aktivitása fokozódott.


XV. A DAGANATOS MEGBETEGEDÉSEK GYÓGYSZEREI Hatásmód. A hatékonyság feltétele, hogy átalakuljon nukleotid formává, amelyhez a hipoxantin-guaninfoszforiboziltranszferáz (HGPRT) szükséges. A 6-MP monofoszfát nukleotidjai gátolják a de novo purinbioszintézis első lépését (foszforibozil-pirofoszfát-amido-transzferáz), továbbá a guanilsav (GMP) és az adenilsav (AMP) képződését inozinsavból (IMP). A sejtkárosító hatás mechanizmusában a legjelentősebb szerep azonban annak tulajdonítható, hogy a 6-MP nukleotidjai beépülnek az RNS-be és a DNS-be. Mellékhatások. Legfontosabb toxikus hatásai a csontvelőben, a májban és az immunrendszerben észlelhetők, ez utóbbi miatt hasznosítható az immunfarmakológiában. Terápiás indikációk. Akut lymphoblastos leukaemia (ALL) indukciós, konszolidációs és fenntartó kezelésében, prednizolonnal kombinációban. Adagolás. Per os 2,5 mg/kg vagy 50–75 mg/m2 felnőttekben és gyermekekben egyaránt. 2.1.1.5.2. 6-Thioguanin Kémia. 2-amino-1,7-dihidro-6H-purin-6-tion, a 6-TG, a guanin tioszármazéka. Farmakokinetika. A 6-thioguanin nem jól szívódik fel, ezért iv. ajánlott adagolni, t 1/2. 80–90 perc. Hatásmód. Monofoszfát nukleotidjai képesek gátolni a de novo purin-bioszintézist (foszforibozil-pirofoszfátamido-transzferázt), továbbá a guanilsav (GMP) és az adenilsav (AMP) képződését inozinsavból (IMP). A sejtkárosító hatás mechanizmusában a legjelentősebb szerep azonban annak tulajdonítható, hogy a 6-TG trifoszfát nukleotidjai az RNS-be és a DNS-be beépülnek. 6-mercaptopurinnal kereszt rezisztenciát ad. Mellékhatás. Csontvelő-károsodás. Terápiás indikációk. Akut myeloid leukaemia. Adagolás. 2 × 100 mg per os 5 napon át. 2.1.1.5.3. Fludarabin-foszfát Kémia. 2-fluoro-9-(5-0-phosphono-β-d-arabino-furanozil), (2-fluoro-ara-AMP). Farmakokinetika. A fludarabin foszfát•-nak háromfázisú eliminációja van t1/2α: 5 perc, t1/2β: 1,4 óra, t1/2χ: 10,4 óra. A plazmakoncentráció 3–7 μM között változik. A gyógyszer a vesén keresztül ürül ki a szervezetből. Hatásmód. A fludarabin-foszfátnak először defoszforilálódni kell fludarabinné, hogy bejuthasson a sejtbe egy carrier útján, majd a dezoxicitidin-kináz képezi az aktív metabolitot, az F-Ara-ATP-t, amely verseng a dATP-vel a DNS-be való beépülésért. Ugyanakkor az F-Ara-ATP gátolja a DNS-polimeráz α- és β-aktivitását is. Mellékhatások. Nagy adagokban súlyos központi idegrendszeri toxicitás (coma, vakság) és haemolyticus anaemia fejlődhet ki. Az előírt terápiás dózisok mellett hányinger, hányás, enyhe szédülés, egyes esetekben pulmonalis toxicitás fordult elő. Terápiás indikációk. Krónikus lymphoid leukaemia (CLL), Hodgkin-kór, hajas sejtes leukaemia és Waldenström-macroglobulinaemia kezelésére alkalmazzák, elsősorban előzőleg nem kezelt betegekben. Gyógyszer-interakció. Cytarabin csökkenti a fludarabin hatékonyságát. Pentostatinnal együtt adva végzetes kimenetelű tüdőkárosodásról számoltak be. Adagolás. Intravénás bolus vagy infúziós kezelés formájában adagolják 25 mg/m2 5 napig, 28 naponta. 2.1.1.5.4. Cladribin, 2-CdA Kémia. 2-klór-2’-dezoxiadenozin. Farmakokinetika. A cladribin infúziós kezelés után a szervezetben extenzív megoszlást mutat, sc. alkalmazás után a biológiai hasznosulása közel 100%, és oralis adagolás után is felszívódik. A farmakokinetika két kompartmentes, az α felezési idő 35 perc, a β felezési idő 6,5 óra. Az egyensúlyi plazmakoncentráció 2–24 órás infúzió esetén 0,14 mg/kg dózis alkalmazásakor 22,5 nM. A hatóanyag mintegy 50%-a a vesén keresztül távozik a szervezetből. Bejut a központi idegrendszerbe is. 1066 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XV. A DAGANATOS MEGBETEGEDÉSEK GYÓGYSZEREI Hatásmód. Az adenozin-dezamináz nem bontja le, 5’-trifoszfátok formájában halmozódik fel azokban a sejtekben, amelyekben nagy a dezoxicitidin-kináz-aktivitás. A klórdezoxiadenozin-trifoszfát a DNS-polimeráz jó szubsztrátja. ezért beépül a DNS-be. A tumorsejtekben kialakuló apoptózis a DNS-lánc törésével hozható kapcsolatba. Mellékhatások. Neutropenia, thrombocytopenia, hányinger, hányás, láz, fejfájás, szédülés. Terápiás indikációk. Lymphoproliferativ megbetegedések, hajas sejtes leukaemia, CLL, Hodgkin-kór, differenciálatlan sejtes lymphomák. Javasolható gyermekkori akut myeloid leukaemiában, amikor blastsejtek vannak a központi idegrendszerben. Hatékony fludarabinrezisztens esetekben is. Adagolás. Javasolt adagja 25 mg/m2 öt napon át, amely 28 naponként ismételhető. Az iv. kezelést legalább 30 percig kell végezni. 2.1.1.5.5. Clofarabin (Clolar) Kémia. A clofarabin 2-klór-9-(2-dezoxi-2-fluor-béta-d-arabinofuranozil-9H-purin-6-amin. Farmakokinetika. Az iv. kezelést követően a t1/2 5,2 óra, 24 óra alatt 50–60%-ban ürül ki a vesén keresztül, megoszlási térfogata 172 l/m2. Hatásmód. A dezoxicitidin-kinázok mono-, di- és trifoszfát nukleotidokat képeznek, amelyek gátolják a ribonukleozid-reduktázt, illetve a DNS-polimerázt. Mellékhatás. Hányás, hasmenés, neutropenia, bőrkiütések, hyperbilirubinaemia. Terápiás indikációk. Gyermekkori akut lymphoid leukaemia. Adagolás. Adagja 52 mg/m2 iv. 5 napon át 2–6 hetente. 2.1.1.5.6. Pentostatin, 2-Desoxycoformycin Kémia. pentofuranóz.

1,2-didezoxi-1-[(R)-3,6,7,8-tetrahidro-8-hidroxiimidazo{4,5-d}][1,3]diazepin-3-il]-d-eritro-

Farmakokinetika. Gyors (1–9 perc) iv. infúzió után a 2-desoxycoformycin plazmakoncentráció a dózistól független, elsőrendű kétfázisú csökkenést mutat, az átlagos terminális félidő 5 óra. A beadott dózis közel 100%a a vizelettel ürül, és szignifikáns korrelációt mutat a kreatinin-clearance-szel. Hatásmód. A pentostatin az adenozin-dezamináz potens, irreverzibilis gátlója (Ki = 2,5 pmol). Az adenozindezamináz-hiány gyermekekben súlyos immundeficiencia-szindrómát okoz. A pentostatin hatékony immunszuppresszív hatású gyógyszer. A pentostatin a kezelt sejtekben a ribonukleotid-reduktáz gátlását is eredményezi, amelynek következménye a DNS-szintézishez fontos más dezoxinukleotidok koncentrációjának csökkenése. Mellékhatások. Nagy dózisban (10 mg/m2/nap) súlyos központi idegrendszeri, vese- és májtoxicitást, immunszuppressziót okoz. Terápiás dózisú alkalmazás mellett a mellékhatások enyhébbek (immunszuppresszió, myelosuppressio, thrombopenia), ocularis komplikációk (conjunctivitis, keratitis, periorbitalis oedema) léphetnek fel. Terápiás indikációk. Klinikai aktivitását elsősorban a hajas sejtes leukaemiában (α-interferon-rezisztens esetekben is) fejti ki, de aktivitást mutat CLL, promyelocytás leukaemia, indolens non-Hodgkin-lymphoma esetében is. Adagolás. Intravénásan, infúzióban 4 mg/m2 hetente vagy kéthetente.

2.1.2. DNS-támadáspontú gyógyszerek A DNS-támadáspontú vegyületek főbb csoportjai: •Alkilezőszerek


XV. A DAGANATOS MEGBETEGEDÉSEK GYÓGYSZEREI –Mustárnitrogén- (biszkloretilamin) származékok: mustárnitrogén (mechlorethamin), cyclophosphamid, melphalan chlorambucil, ifosfamid, –Nitrozurea származékok: carmustin, lomustin, semustin –Alkilszulfonát-származék: busulfan –Aziridinszármazékok: thiotepa –Egyéb alkilezőszerek: procarbazin, dacarbazin, bendamustin, temozolomid –Platinavegyületek: cisplatin, carboplatin, oxaliplatin •Komplexet képező vegyületek (tumorellenes antibiotikumok) –Actinomycin-D, bleomycin, mitomycin 2.1.2.1. Alkilezőszerek Kémia. Az alkilezés azt a kémiai reakciót jelöli, amikor egy vegyület alkilcsoportja egy másik vegyület Hatomját kicseréli. Az alkilező vegyületek kovalens kötést hoznak létre, ha az elektrofil sajátosságú hidroxilkarbonil-csoportjukat nukleofil vegyületekhez képesek kapcsolni. Hatásmód. Kovalens kötéseket alakítanak ki a sejtek kis és nagy molekulatömegű molekulái között, amelyek közül legjelentősebb a DNS. A génállomány károsítása (keresztkötések, egyes és kettős polinukleotidlánctörések) következtében az alkilezők gátolják a sejtproliferációt, és sejthalált (apoptózis) indukálnak. Mellékhatások. Az alkilezők alapvető nem kívánatos hatása kétségtelenül a folyamatosan megújuló sejtpopulációk károsítása az egészséges szövetekben, emellett azonban az egyes vegyületek változó mértékben befolyásolják a vese, a máj és a központi idegrendszer működését is. Alopecia, a csontvelő és a bélhám károsodása mindegyik alkilezővel végzett kezelés után fellép. A központi idegrendszer károsodása is kialakulhat az alkilezőszerekkel végzett kezelés után. Mutagén és carcinogen hatásuk miatt nagy elővigyázatosságra van szükség, feloldásukat a levegő elszívását biztosító, elkülönített helyiségben és védőöltözetben kívánatos elvégezni. Az alkilezőszerekenek a hatást követő korai és későbbi időben kiváltott legfontosabb toxikus mellékhatásai a következők: •Csontvelő-károsodás (thrombocytopenia, neutropenia). •Gastrointestinalis toxicitás, a hámsejtek pusztulása, mucositis, hányás, hasmenés. •Hajhullás. •Az immunreakciók csökkenése. •A fogamzás / megtermékenyítés zavarai. •Gyulladásos reakciók (erythaema, hólyagképződés). •Metabolikus egyensúlyi zavarok (hyperglykaemia, a nitrogénegyensúly negatívvá válik). •Neurotoxicitás, ototoxicitás. •Mutagén/carcinogen hatás.


XV. A DAGANATOS MEGBETEGEDÉSEK GYÓGYSZEREI •Teratogén hatás. Kontraindikáció. Az alkilezőkkel a kezeléseket az arra felhatalmazott egészségügyi intézmény végezheti. Terhesség és szoptatás, valamint a beteg leromlott egészségi állapota kizárja az alkilezők terápiás felhasználását (ez vonatkozik a kezelőszemélyzetre is). Rezisztencia. Bár a rezisztencia mechanizmusa eltérő lehet az egyes alkilezők között, igen általános a keresztrezisztencia is. A tumor progressziója során a tumor tömegének emelkedésével arányosan nő az eredetileg rezisztens sejtek száma, valamint a mutációk gyakorisága, ezért előrehaladott malignus kórképekben a sikeres gyógyszeres terápiának kisebb az esélye. Az alkilezőkkel szembeni rezisztencia lehetséges mechanizmusai a következők: •Csökkent felvétel a sejtbe. •Az elektrofil reaktáns semlegesítése (például tiolcsoportokkal magas glutathionszint esetén). •Inaktív lebontási termék képződése. •A már kialakult DNS-károsodás megszüntetése (fokozott helyreállítás, például O 6-alkilguanin-DNS alkiltranszferáz közremű-ködésével). •Programozott sejthalál elmaradása. Az alkilezési reakcióban szerepet játszó különböző kémiai csoportok (például klóretilamino-metánszulfonsav, nitrosourea) bár eltérő farmakokinetikai és farmakodinamikai tulajdonságokkal rendelkeznek, lényegében azonos módon károsítják a génállományt. Szelektiv daganatgátló hatásukat részben az egészséges és a tumoros sejtekben lezajló eltérő metabolizmusukkal, részben a sejtek eltérő válasz reakciójával (például károsodás helyreállítása) lehet magyarázni. A mitomycint a Streptomyces caespitosus termeli, ezért az antibiotikumok közé is sorolható, karbamát- és aziridincsoportja azonban alkilezési reakcióra alkalmas. Az alkilezőszerek farmakológiai sajátosságait a 62.2. táblázat foglalja össze.

15.2. táblázat - 62.2. táblázat Az alkilező daganatgátló gyógyszerek legfontosabb farmakológiai tulajdonságai Elnevezés

Kémiai szerkezet

Mustárnitrogén

N-metil-di(2-klóretil)amin Hodgkin-kór,

mechlorethamin)

Terápiás indikáció

Klinikai dózis 10 mg/m2 (0,2–0,4 mg/kg) iv.

mycosis fungiodes 6 hetente

Melphalan

Chlorambucil

1-p-di-(2-klóretil)-amino- myeloma multiplex, fenilalanin

csontvelő-transzplantáció

4-(p-di-béta-klóretil)amino-

lymphoma, krónikus

per os 6 mg 15–20 napon át 0,1–0,2 mg/kg 3–6 héten át.

lymphoid leukaemia, fenilvajsav

Waldenströmmacroglobulinaemia

Cyclophosphamid•

di-(béta-klóretil)-amino-

Burkitt-lymphoma,

propilénfoszforsav-

gyermekkori akut

észteramid

lymphoid leukaemia, 1069


2–3 mg/kg mg/m2)

(75–112

XV. A DAGANATOS MEGBETEGEDÉSEK GYÓGYSZEREI emlôrák Ifosfamid•

3-(2-klóretil)-2-(2-klóretil- kissejtes tüdőrák,

az iv. kezelés infúzióban

amino)-tetrahidro-2H1,3,2-

öt napon át 1,2 g/m2 adagban

heretumorok, osteosarcoma,

oxiazofoszfát-2-oxid Ewing-sarcoma,

ajánlatos, amely háromhetente ismételhetô

lágyrész-sarcoma, cervixcarcinoma Busulfan

bután-1,4-diol di-

krónikus myeloid

100–200 mg/m2,

(metánszulfonát)

leukaemia

hetente 2 órás infúzió 5 napon át

Carmustin•

(bisz-klóretil-nitrozourea) primer agydaganat

100–200 mg/m2, hetente 2 órás infúzió 5 napon át

Dacarbazin•

5-(3,3-dimetil-1-triazeno)- malignus melanoma,

150–250 mg/m2 iv.

imidazol-4-karboxamid

5 napon át

Hodgkin-kór, lágyrész-sarcoma

Mitomycin-C•

6-amino-1,1a,2,8,8a,8b-

gyomorcarcinoma

10–20 mg/m2 6–8 hetente

hexahidro-8(hydroxymethyl)8a-methoxy-5-methylazirino[2’,3’.3,4]pyrrolo[1 ,2-a]indol4,7-dion carbamat Temozolomid•

3,4-dihidro-3-metil-4-oxo- glioma,

150 mg/m2 5 napon át

imidazo[5,1d][1,2,3,5]tetra-

3 hetente

melanoma

zin-8-karboxamid A bemutatott alkilező daganatgátló gyógyszerek közül a legszélesebb körben a mustárnitrogén-származékok közé tartozó cyclophosphamid, valamint a platinavegyületek használatosak a klinikai gyakorlatban, ezért részletesebb ismertetést igényelnek. 2.1.2.1.1. Cyclophosphamid Kémia . [di-(béta-klóretil)-amino-propilénfoszforsav-észteramid]. Vízben 4%-ban oldódik és 25 °C-on stabil.



Farmakokinetika. A cyclophosphamid• in vitro nem reaktív, a májban történő metabolizmus során aktiválódik. A per os adagolt cyclophosphamid 74%-a felszívódik. A legnagyobb plazmakoncentrációt a 2–3. óra között lehetett megállapítani. Erőteljesen kötődik a plazmafehérjékhez, a cyclophosphamid 10–20%-a, míg metabolitjai (foszforamid-mustárnitrogen) 33%-a kötődik fehérjékhez. A cyclophosphamid eltávozása a keringésből elsősorban a májban történő átalakulásnak tulajdonítható, plazma felezési idő felnőttekben 7, gyermekekben 4 óra; változatlan formában csupán 5–25% ürül ki a vesén keresztül. A cyclophosphamidból képződött metabolitok 60–70%-a a kezelést követő 48 órában megjelenik a vizeletben. Ismételt adagolás után a plazma felezési ideje csökken, mert felgyorsítja saját metabolikus aktiválását. A liquorban a plazmakoncentráció 1/5-e mutatható ki. Az in vitro hatástalan cyclophosphamid aktiválásának első lépését a máj monooxigenáz (citokróm P-450) rendszerének hatására bekövetkező hidroxiláció jelenti a gyűrűs szerkezetben. A hidroxi-cyclophosphamid gyűrűje aztán felhasad, és előbb az aldofoszfamid-mustárnitrogén, majd a daganatgátló hatásért felelős foszforamid-mustárnitrogén és a haemorrhagiás cystitist kiváltó akrolein keletkezik. Ebben az átalakulásban a hidroxi-cyclophosphamid és az aldofoszfamid-mustárnitrogén képviseli a transzport formát, míg az ionos foszforamidmustár már kevésbé képes a sejtmembránon átjutni. A mikroszomális poliszubsztrát monooxigenáz rendszer működése elengedhetetlen a cyclophosphamid aktivitásához, de az nem határozza meg a hatás mértékét. Ezt támasztja alá az, hogy fenobarbitál-előkezeléssel a cyclophosphamid daganatgátló hatása nem fokozható (62.3. ábra).

62.3. ábra. A cyclophosphamid hatásmechanizmusa 1071 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XV. A DAGANATOS MEGBETEGEDÉSEK GYÓGYSZEREI A cyclophosphamiddal szemben kevésbé érzékeny sejtekben a cyclophosphamid transzportformáit a NADfüggő aldehid-dehidrogenázok a biológiailag inaktív karboxi-cyclophosphamiddá oxidálják. Ezt az inaktiváló mechanizmust a rezisztens daganatos sejtekben is kimutatták, és összefüggést lehetett megállapítani az aldehiddehidrogenáz működése és a tumorok cyclophosphamiddal szembeni rezisztenciája között. A klinikai alkalmazás számára is fontos az a megfigyelés, hogy az aldehid-dehidrogenáz gátlásával (például disulfiram) a cyclophosphamid citotoxicitását fokozni lehet. Ez azonban a terápiás index csökkenését eredményezi, összhangban azzal a felfogással, hogy az egészséges sejteknek a daganatos sejteknél nagyobb az aldehiddehidrogenáz-aktivitása, aminek a cyclophosphamid relatíve szelektív daganatgátló hatása tulajdonítható. Hatásmód. Aktiválódás után kötődik a DNS-hez, annak károsítása útján csökkenti a sejtosztódást.Huzamosabb adagolás után gyakran kifejlődik a rezisztencia a következő mechanizmusok útján: •Aldehid-dehidrogenáz aktiválódása a tumorban. •Semlegesítődés glutathionkonjugációval. •DNS-károsodás helyreállítása. Mellékhatások. Nagyon gyakori mellékhatások: alopecia, hányás, hányinger, tüdőfibrosis és haemorrhagiás cystitis (10%-ban). Ez utóbbi kivédése N-acetil-ciszteinnel vagy MESNA (HS-CH2-CH2-SO3) adásával lehetséges. A celluláris immunitást csökkentő hatása olykor a malignus folyamat progresszióját, az áttétképzést is elősegítheti. Terápiás indikációk. Igen széles körben alkalmazott daganat elleni hatóanyag. Burkitt-lymphomában, gyermekkori akut lymphoid leukaemiában, emlőrák adjuváns kezelésében használatos. Szerényebb mértékben hatásos multiplex myelomában, a tüdő és a petefészek rákos megbetegedéseiben. Kiváló immunszuppresszív hatása miatt szervtranszplantációkor, Wegener-granulomatosisban, gyermekkori nephrosisban, rheumatoid arthritisben és különféle autoimmun kórképek kezelésében is számításba lehet venni. Kontraindikáció. Lokális kezelés (májaktiválás nélkül hatástalan). A máj károsodásakor a cyclophosphamid kevésbé hatékony, elégtelen veseműködéskor csak szoros ellenőrzés mellett alkalmazandó. Gyógyszer-interakció. Fenobarbital és phenytoin növeli a cyclophosphamid toxicitását. Adagolás. A cyclophosphamid per os és parenteralisan egyaránt alkalmazható. Hagyományosan a jól reagáló lymphomák kezelésére vagy károsodott csontvelő esetében 2–3 mg/kg (75–112 mg/m2) kis dózisokat, a kevésbé érzékeny carcinomák kezelésére ennek kétszeresét lehet adni 6 napig iv., majd fenntartó kezelést kell végezni per os 1–5 mg/kg-mal. Az egyszeri 30 mg/kg dózis különösen hatásosnak bizonyult a lymphomás betegek klinikai állapotának javítására. Teljes remisszió és sok esetben gyógyulás érhető el. 2.1.2.1.2. Cisplatin Az első platinavegyülettel (cisplatin•) végzett kezeléssel elért több mint 50%-os gyógyulás a hererákokban mérföldkőnek tartható a klinikai onkológiában, mivel először lehetett gyógyulást elérni felnőttkori solid daganat gyógyszeres kezelésével. Előrehaladást jelentett a diamino-ciklohexan-kapcsolása a platinához (oxaliplatin), amely már a cisplatinrezisztens tumorokban is hatékony, sőt a gastrointestinalis daganatok terápiájának ígéretes eszköze.

Hatásmód. A platinavegyületek a DNS guanin bázisaihoz kötődnek, és a polinukleotid-láncok között keresztkötéseket alakítanak ki. Valószínűnek tartható, hogy azok a tumorsejtek érzékenyek a platinavegyületekkel szemben, amelyeknek a DNS-ében a guaninban gazdag szakaszok kitüntetett szerepet játszanak a malignitásban (mint onkogének promoterei, quadriplex szekvenciák a telomerekben). A hatékonyság további feltétele, hogy hiányosan működjön a platinához kötött nukleotid kivágási mechanizmusa, de ugyanakkor jól működjenek a bázistévesztést felismerő mechanizmusok.


XV. A DAGANATOS MEGBETEGEDÉSEK GYÓGYSZEREI Mellékhatások. A platinavegyületek jellemző mellékhatása a hányás, a hányinger, amely cisplatin esetében olyan mértékű lehet, hogy a beteg visszautasíthatja a kezelést, amennyiben nem kap antiemetikumot. Időközben az antiemetikus gyógyszerek fejlesztésének felgyorsulásával sikerült jelentősen enyhíteni a hányingert okozó hatást. A vesekárosodás csökkentését tioszulfát-kezeléssel és főleg a beteg hidratációjával érték el. Jelentős kutatási erőforrások összpontosulnak olyan platinavegyületek előállítására, amelyek elfogadhatóbb mellékhatások mellett fokozottabb daganatgátló hatással rendelkeznek, aminek eredményeképpen megszülettek az ún. második generációs, majd harmadik generációs platinaszármazékok. A carboplatin ugyan már sokkal kevésbé toxikus mint a cisplatin, azonban azzal keresztrezisztenciát mutat. Az adagolást korlátozó vesekárosodás a kezelést követő 2. héten jön létre a vesetubulusokban, kialakulását elősegíti a hypovolaemia, a renyhe hidratáció vagy egyéb okok miatt kialakult csökkent GFR. A vesekárosodás nagy dózisok esetében vagy ismételt kezelések után irreverzibilis. Az elektrolit-egyensúly felborulásának első jele a vérplazma magnéziumkoncentrációjának csökkenése, melyet hypocalcaemia, hypokalaemia és hypophosphataemia követ. A carboplatin adagolásakor nem szükséges a hidratáció, mert hányingert, hányást okozó és vesekárosító hatása enyhébb, mint a cisplatiné. A csontvelő-károsodás enyhe fokú. Az oxaliplatin dózisemelését korlátozza a 85–95%-ban előforduló perifériás neurotoxicitás, ezért a kezelés alatt rendszeresen neurológiai vizsgálatokat kell végezni. A daganatgátló platinavegyületek farmakológiai tulajdonságait a 62.3. táblázat foglalja össze.

15.3. táblázat tulajdonságai

-

62.3.

táblázat

Daganatgátló

platinavegyületek

farmakológiai

Elnevezés

Kémia


Klinikai dózis

Cisplatin•

cis-diammindikloroplatina,

petefészekrák, hererák,

100 mg/m2, iv. 4 hetenként

fej-nyak daganatok

20 mg/m2 iv. 5 napon át

petefészekrák, hererák,

366 mg/m2 iv. 4 hetente

(NH3)2PtCl2 Carboplatin•

cis-diammin- (ciklobutan 1,1-dikarboxilat) platina

Oxaliplatin•

[(1R,2R)-1,2ciklohexandiamin-

előrehaladott vastagbélrák 85 mg/m2 2–6 infúzióban 4 hetente

órás

N,N’][oxalat(2-)-O,O’] platina 2.1.2.2. Komplexet képező vegyületek (tumorellenes antibiotikumok) Az élővilágban gyakran találhatók olyan anyagok, amelyek más fajok növekedését gátolni képesek. Az antibiotikumoknak nevezett természetes eredetű és biológiailag aktív anyagoknak egy jelentős csoportja a sejtek DNS-éhez nem kovalens kötéssel kapcsolódva, annak szerkezetét reverzibilisen vagy irreverzibilisen megváltoztatja. A gyógyszer koncentrációjától és a kezelés időtartamától függően módosítják a génműködést (transzkripció, replikáció), majd nagyobb koncentrációban a DNS szerkezetének lebontását idézik elő. 2.1.2.2.1. Actinomycin D Kémia. Kromopeptid, amelyet a Streptomyces parvulus termel. Hatásmód. Az actinomycin D fenoxazongyűrűje beékelődik a DNS kettős spirálja hossztengelyére merőlegesen, az egymás mellett lévő guanin és citozin bázispárok közé (interkaláció). A peptidgyűrűk pedig a DNS dupla helix kis árkaiban helyezkednek el. Az interkaláció következtében a DNS szerkezeti integritása eltorzul, és nem képes templátszerepet betölteni az RNS-szintézisben és a replikációban. Kis koncentrációk alkalmazásakor az RNS-szintézis – különösen a nukleoluszban végbemenő riboszomális RNS-szintézis –, nagyobb koncentrációk hatására már a DNS-szintézis is megszűnik. A DNS-t a szerkezetében bekövetkező


XV. A DAGANATOS MEGBETEGEDÉSEK GYÓGYSZEREI változás érzékennyé teszi a nukleázokkal szemben, ezért lánctörés és degradáció is hozzájárul a sejt pusztulásához. 2.1.2.2.2. Bleomycin Kémia. Glukopeptid, amelyet a Streptomyces verticillus termel. Hatásmód. A bleomycin• mininukleázként fogható fel. Interkalál a DNS-sel, kelátot képez a Fe++-sal, és megköti az oxigént, amelynek eredményeképpen a DNS-t hasítja, és közben szabad gyök képződik. A képződő szuperoxid, illetve hidroxil aktív gyökök károsítják a DNS-t és a sejt biopolimerjeit. A viszonylag szelektív toxicitás, illetve daganatgátló hatás oka feltehetően az, hogy az egyes szövetek eltérő mértékben tartalmaznak bleomycin-hidrolázt. Metabolikus inaktiválás, a DNS-károsodás helyreállítása és hypoxia felelős a rezisztencia kialakulásáért. Mellékhatások. A toxikus mellékhatások közül legfontosabbak a tüdő elváltozásai, amelyek az enyhe működésbeli zavartól a végzetes fibrosisig terjednek. A tumorellenes antibiotikumok jellemző farmakológiai tulajdonságait a 62.4. táblázat foglalja össze.

15.4. táblázat - 62.4. táblázat A tumorellenes antibiotikumok farmakológiai tulajdonságai Elnevezés

Eredet


Klinikai dózis

Actinomycin-D•

kromopeptid, amelyet

rhabdomyosarcoma,

10–15 μg /kg i.v.

a Streptomyces parvulus Wilms-tumor, termel testicularis carcinoma,

5 napon át

chorionepithelioma Bleomycin•

1500 molekulatömegű

laphámrák,

10–20 IU/m2 im.

glukopeptidek keveréke,

hererák

vagy iv.

amelyeket a Streptomyces

hetente 1–2 alkalommal

verticillus termel

2.1.3. Topoizomerázgátlók A topoizomerázok közreműködnek a DNS replikációjában, a gén átírásában és szegregációjában. Biokémiai hatásmód szerint eltérő két formájuk, a topoizomeráz I és II, nem csak sejtbiológiai szerepük, hanem terápiás célpontként való számbavételük tekintetében is elkülöníthető. Sejtbiológiai szerepük annyiban különbözik, hogy a topoizomeráz I-nek a DNS-károsodás helyreállító folyamataiban, a topoizomeráz II-nek a sejtek életképességének fenntartásában van szerepe. Ezért a sejtek proliferációjának változása nem befolyásolja a topoizomeráz I aktivitását, ezzel szemben a topoizomeráz II aktivitása a nyugalmi állapotban lévő sejtekben nem mutatható ki. A topoizomeráz II α aktivitása összhangban van a sejt proliferációs állapotával, legnagyobb a sejtciklus G2/M fázisában. A génállomány átrendezésekor topoizomerázok hasítják és egyesítik újra a DNS egyes polinukleotid-szakaszait. A topoizomerázgátlók megszakítják ezt a folyamatot, ezért a DNS-hasítási termékek fennmaradnak és ezáltal közvetve károsítják a DNS szerkezetét. Ez nyújt magyarázatot a topoizomerázgátló gyógyszerek széles körű alkalmazására a klinikai onkológiában. A topoizomerázgátló vegyületek két nagy csoportra oszthatók: •Topoizomeráz I gátlók irinotecan, topotecan


XV. A DAGANATOS MEGBETEGEDÉSEK GYÓGYSZEREI •Topoizomeráz II gátlók Antraciklinek: daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, idarubicin Anthracendionok: mitoxantron Podofillotoxinok: etopozid, tenipozid 2.1.3.1. Topoizomeráz I gátlók (camptothecinek)

Hatásmód. A camptothecin és származékai gátolják a topoizomeráz I működésének második szakaszát, a DNSpolinukleotidláncok újraegyesítését, ami a sejtosztódás folyamatának a megállását eredményezi. Ez a sejtbiológiai hatás hasznosítható egyes daganatok – kiemelten az előrehaladott vastagbélrákok – terápiájában, ezenkívül szöveti károsodásokat eredményez. A szelektív terápiás hatékonyságot meghatározhatja a camptothecin eltérő átalakulása az egyes szövetekben. A camptothecin félszintetikus származéka, az irinotecan• karboxil-észterázok hatására átalakul 7-etil-10-hidroxicamptothecinné (SN-38), amelynek citotoxicitása 100szor nagyobb az irinotecannénál. Mellékhatások. Kiemelendő a gastrointestinalis toxicitás (diarrhoea, hányás), amelynek korai és késői formája különböztethető meg. Az infúziós kezelés idején vagy azt követően rövid időn belül fellépő súlyos hasi görcsök melletti diarrhoeát kísérheti az arc elvörösödése is. Mivel vasoactiv hatóanyagok felszabadulása tételezhető fel, a tünetek csökkenthetők antikolinerg (scopolamin, atropin) gyógyszerek adagolásával. Profilaktikus kezelésre szerotonin-receptor- (5-HT3-) blokkolók és H1 hisztaminantagonisták alkalmazhatók. A gastrointestinalis toxicitás másik formája a loperamiddal és codeinnel nem befolyásolható koleraszerű diarrhoea. A hematológiai toxicitás (neutropenia) súlyos formája minden ötödik betegnél várható. A topoizomeráz I gátlók farmakológiai tulajdonságait a 62.5. táblázat foglalja össze.

15.5. táblázat - 62.5. táblázat Topoizomeráz I gátlók farmakológiai tulajdonságai Elnevezés

Kémiai szerkezet


Klinikai dózis

Irinotecan•

(+)-7-etil-10-(4-[1piperidin]-1-

előrehaladott

iv. infúzióban 350 mg/m2

vastagbélrák

háromhetente

piperidin) karboniloxicamptotecin


XV. A DAGANATOS MEGBETEGEDÉSEK GYÓGYSZEREI Topotecan•

(S)-10-dimetilaminometil- petefészekrák, 10tüdőrák hidroxicamptotecin

1,5 mg/m2 iv. 5 napon át, háromhetente

2.1.3.2. Topoizomeráz II gátlók A topoizomeráz II működését három eltérő kémiai szerkezetű vegyületcsoport képes felfüggeszteni: az antraciklinek, az antracendionok és a podofillotoxinok. Az ezekbe a csoportokba tartozó hatóanyagok részben a DNS–topoizomeráz komplex stablizálásával, részben az enzim DNS-hez történő kötődése előtti gátlásával képesek a daganatok növekedését korlátozni. A három vegyületcsalád közül az antraciklinek klinikai alkalmazása a legelterjedtebb. 2.1.3.2.1. Antraciklinek Kémia. Az antraciklinek kémiai szerkezetének váza tetraciklusos gyűrű, amelyhez aminocukor (daunozamin) és egy alkil-oldallánc csatlakozik. A két középső gyűrűn lévő kinon-hidroxikinon-csoport elektront továbbító szerepet tölt be, és aktív gyökök (hidroxilgyök stb.) képzését teszi lehetővé. Az antraciklin szerkezetű antibiotikumok széles körben alkalmazott daganat elleni hatóanyagcsalád, amelynek két tagját, a doxorubicint• és a daunorubicint• a Streptomyces peucetius termeli. A két vegyület szerkezete csak annyiban tér el egymástól, hogy a tetraciklusos gyűrű 14. szénatomján hidroxilcsoport van a doxorubicin esetében. A második generációs antraciklinek – az epirubicin• és az idarubicin• – már az előbbiek szintetikus származékai.

Az antraciklinek hatás–szerkezet összefüggése Hatásmód •Az antraciklinek a DNS két polinukleotid-lánca közé beékelődve (interkaláció) a kettős hélix érintett szakaszát letekerik, ami feltehetően kedvez a topoizomeráz II-vel történő kapcsolatuknak. A topoizmeráz II a DNSkonfigurációt átalakító működésének második szakaszát (a tört végek összeillesztését) az antraciklinek jelenlétében nem tudja végrehajtani, így a DNS fragmentálódik. •Az antraciklinek kémiai szerkezete aktív szabad gyökök képzésére ad lehetőséget, amely utal a biológiai hatás hátterében meghúzódó lipid-peroxidos mechanizmus kiváltó okára. Ez a folyamat úgy megy végbe, hogy a citokróm P-450 reduktáz közreműködésével, NADPH jelenlétében az antraciklinek szemikinon-származéka képződik, miközben elektront ad át az oxigénnek és a vastartamú fehérjéknek, így aktív szabad gyökök képződnek. A két hatásmód kizárólagos szerepe sok vita tárgya, lehetséges, hogy mindkettőnek szerepe van a biológiai hatásban. Jelen vizsgálati eredmények arra utalnak, hogy a DNS-hez történő kötődés határozza meg a daganatgátló hatást, míg a legjelentősebb toxikus hatást, a cardiotoxicitast az aktív szabad gyökök képződése 1076 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XV. A DAGANATOS MEGBETEGEDÉSEK GYÓGYSZEREI okozza. Ezt támasztja alá az, hogy a katalázt és glutathion-peroxidázt nem tartalmazó szívizom kevésbé képes az aktív szabad gyökökkel szemben védekezni. Továbbá az antraciklinek cardiotoxicus hatása csökkenthető antioxidáns dexrazoxannal való kezeléssel, míg a daganatgátló hatás változatlan marad. Hatékonyságuk korlátozó tényezője a rezisztencia, amelyben jelentős szerep tulajdonítható az MDR gén termékének, a P-gp170-nek, amely az antraciklineket eltávolítja a tumorsejtekből. Mellékhatás. A cardiomyopathia két formája különíthető el. Az akut cardiomyopathia néhány órával a kezelés után lép fel. Vezetési zavarok mutatkoznak, és abnormális EKG (ST-szakasz-elváltozások, arrhythmia) figyelhető meg. Ezek az elváltozások azonban átmenetiek és általában reverzibilisek. Pangásos szívelégtelenség hosszan tartó kezelés után fejlődik ki, súlyossága a dózistól függ, és kumulatív jellegű. Subendocardialis biopsziás vizsgálatok szerint a myocardialis toxicitás már 250 mg/m 2 összadag elérésekor kialakulhat, de általában súlyos cardiomyopathia csak 500 mg/m2 összadag felett várható. A súlyos fokú klinikai tünetek hátterében a szívizomsejtek irreverzibilis degenerációs elváltozása áll, amelynek veszélye a dózis emelésének akadályozó tényezőjét jelenti. A szívműködést és a vérképet folyamatosan kell ellenőrizni. A cardiomyopathia mellett a citotoxikus gyógyszerek egyéb mellékhatásai is kifejlődnek; a csontvelő igen érzékeny az antraciklinszármazékokkal szemben, a leukopenia a második héten éri el a mélypontot. A gyorsan szaporodó sejtek azonban csak átmenetileg károsodnak a tápcsatornában (mucositis) és a bőrön (alopecia) is. 2.1.3.2.2. Antracendionok Az antracendioncsaládba tartozó mitoxantron• kémiai szerkezete közel áll az antraciklinekéhez, hasonlóképpen beépül a dupla helix bázispárjai közé (interkaláció), de azoknál kevésbé toxikus. A toxikus mellékhatások előterében nem a cardiotoxicitas, hanem a myelosuppressio és a mucositis áll, ezért a szívbetegek számára az antraciklinekkel szemben előnyben részesíthető. A szívműködés vizsgálata azonban nem hanyagolható el azoknál a betegeknél, akik 160 mg/m2 kumulatív dózis feletti adagot kapnak. 2.1.3.2.3. Podofillotoxinok A podofillotoxinok a Podophyllum peltatum kivonatai, melyeket a népgyógyászatban féregűzésre használtak. Sejtszaporodást gátló hatásuk csak a közelmúltban kifejlesztett két glikozidszármazék esetében hasznosítható az emberi daganatok gyógyszeres kezelésére. A két szemiszintetikus termék, a VP-16 (etoposid•) és a VP-26 (teniposid) már kevésbé toxikus, de megmaradt az alapvegyület daganatnövekedést gátló hatása. Elsődleges támadási pontjuk azonban a podofillotoxinnal szemben nem a mitotikus orsó, hanem a topoizomeráz II. A topoizomeráz II gátlók farmakológiai tulajdonságait a 62.6. táblázat foglalja össze. 62.6. táblázat Topoizomeráz II gátlók farmakológiai tulajdonságai

15.6. táblázat Elnevezés

Kémiai szerkezet


Klinikai dózis

Doxorubicin•

hidroxiacetil-10-[(3amino-2, 3, 6

emlőrák,

60–90 háromhetente

lymphoma, tridezoxi-α-L-lixo-hexapiranozil)oxi]-

osteosarcoma

6,8,11-trihidroxi-1metoxi-7,8,9,10tetrahidronaftacen-5,12dion


mg/m2

XV. A DAGANATOS MEGBETEGEDÉSEK GYÓGYSZEREI Daunorubicin•

3-acetil-1,2,3,4,6,11hexahidro-

akut lymphoid leukaemia

60–90 háromhetente

mg/m2

3,5, 2-trihidroxi-10metoxi-6,11dioxonaftacen-1-il-3amino-2,3,6tridezoxi-α-L-lixopiranozid-HCl Epirubicin•

90 mg/m2, háromhetenként

10-(3-amino-2,3,6tridezoxi-α-Larabino-hexapiranoziloxi)-8-glikolil 7,8,9,10-tetra-hidro6,8,11-trihidroxi1-metoxi-naftacen-5,12dion-HCl

Idarubicin•

9-acetil-7-(3-amino-2,3,6- akut myeloid leukaemia, tridezoxi-αakut lymphoblastos L-lixo-hexapiranoziloxi)leukaemia, 7,8,9,10-

12 mg/m2 iv. 3 napon át; per os egyszeri adagja 45 mg/m2

előrehaladott emlôrák

tetrahidro-6,9,11trihidroxionaftacen 5,12-dion-HCl Mitoxantron•

1,4-dihidroxi-5,8-bisz[2(2-hidroxi-

emlőrák,

háromhetente

akut myeloid leukaemia

12–14 mg/m2 iv.

hererák, kissytes tüdőrák,

50–100 mg/m2 naponta,

etilamino)etilamino]antrak inon dihidroklorid Etoposid•

4’demetilepipodofillotoxin 9-[4,6-0-

Hodgkin-kór, lymphomák, 5 napon keresztül; a per os adag ennek kétszerese Kaposi-sarcoma

(R)-etiliden-β-Dglukopiranozid] Teniposid

4’-O-demetil-1-0(4,6-O2teniliden-β-

(VM-26) D-glukopiranozil-oxiepipodofillotoxin

30 mg/m2 egymást követô 5 napon át, vagy 180 mg/m2 hetente egyszer iv.

A mitotikus orsó gátlói


XV. A DAGANATOS MEGBETEGEDÉSEK GYÓGYSZEREI A dimer szerkezetű tubulinból épül fel a sejt mikrotubuláris rendszere, amely mint mitotikus orsó irányítja a kromoszómák mozgását a sejt osztódásakor, továbbá szerepet játszik a sejt szekréciós folyamataiban és az idegsejtek axonjain terjedő neurotranszmisszióban. A mitotikus orsóra ható gyógyszerek két nagy csoportja – a Vinca alkaloidok és a taxánok – mellett ebbe a hatástani csoportba sorolható az estramustin foszfát, amely a mikrotubulinhoz társult fehérjéhez kötődik. A Vinca alkaloidok gátolják a tubulinok polimerizációját, míg a taxánok megakadályozzák a már kialakult mikrotubulusok lebontását. Mindkét mechanizmus eredményeként a sejtek életciklusuk mitotikus fázisában felhalmozódnak és elpusztulnak. A mitotikus orsót gátló vegyületek csoportjai: •Vinca-alkaloidok: vincristin, vinblastin, vinorelbin, vindesin •Taxánok: paclitaxel, docetaxel 2.1.3.3. Vinca-alkaloidok Kémia. A Vinca alkaloidok szerkezetében (vinblastin•, vincristin•, vindesin) két alegység különíthető el, a négy gyűrűből felépülő katarantin és az öt kondenzált gyűrűt tartalmazó vindolin. A vinblastintól• a vincristin• és a vindesin csak a vindolin rész szubsztituenseiben különbözik, a vinorelbin•-ben viszont a katarantin rész eltérő, míg a vindolin mag azonos a vinblastinban szereplővel. Farmakokinetika. A tápcsatornából rosszul szívódnak fel, ezért iv. adagolandók. Terápiás adagok után általában a plazmában a maximális koncentrációjuk (Cmax) 100–500 nM. A szövetekben felhalmozódnak, hosszú terminális felezési idő mentén 75–80%- ban gastrointestinalis úton hagyják el a szervezetet, mintegy 40–50%ban metabolitok formájában.



Hatásmód. A monomer tubulinok polimerizációjának gátlásával károsítják a mikrotubuláris rendszer működését. A tumorsejtekben megfigyelhető rezisztencia két módon nyilvánulhat meg: •A 170 kD-os MDR vagy a 190 kD-os MRP1 transzmembrán P-gp a Vinca alkaloidokat eltávolítja. •Az α- vagy a β-tubulin szerkezeti változása nem engedi meg a Vinca alkaloidok kötődését, így a hatás elmarad. Az egymáshoz igen közel álló kémiai szerkezetek jelentős eltérést mutatnak a terápiás indikáció és az általuk létrehozott mellékhatások tekintetében. A vinblastin igen hatékonynak bizonyult a testicularis daganatok, a vincristin a lymphomák, a vinorelbin pedig ígéretes eszköz az emlőrák előrehaladott szakaszának a kezelésére. Mellékhatás. A neurotoxicitas (paraesthesia) elsősorban a vincristin jellemzője, vinblastin- és vinorelbinkezelés után csontvelő-károsodás (myelosuppressio), valamint constipatio jön létre. A Vinca-alkaloidok farmakológiai jellemzői a 62.7. táblázaton találhatók.

15.7. táblázat - 62.7. táblázat A Vinca-alkaloidok farmakológiai jellemzői Elnevezés

Kémiai szerkezet



Klinikai dózis

XV. A DAGANATOS MEGBETEGEDÉSEK GYÓGYSZEREI Vinblastin•

vinca-leucoblastin szulfát

csírasejtes Hodgkin-kór,

tumorok, 3,7 mg/m2 egyszer

iv.

hetente

non-Hodgkin-lymphoma, krónikus lymphoid leukaemia Vincristin•

22-oxovincaleucoblastin-- akut lymphoid leukaemia, 0,5–1,4 mg/m2 hetente iv. szulfát Hodgkin-kór, non-Hodgkin lymphoma, myeloma multiplex, Ewing-sarcoma, Wilms-tumor, fej-nyaki daganatok, rhabdomysarcoma

Vinorelbin•

5’-noranhidrovinblastin,

nem-kissejtes tüdôrák,

3’,4’-didehidro-4’-dezoxi- elôrehaladott emlôrák 8’-

30 mg/m2 6–10 perces infúzióban, per os 80–100 mg/m2

norvincaleucoblastinditartarát akut lymphoid leukaemia, iv. 2–4 mg/m2 naponként

Vindesin

melanoma 2.1.3.4. Taxánok (taxol és taxotere) Kémia. Jelenleg a növényi eredetű taxánok közül kettő, a paclitaxel• (taxol) és a docetaxel• (taxotere) használatos a klinikai onkológiában. A paclitaxel előállítására a csendes-óceáni Taxusbrevifolia örökzöld fa (yew) kérgét használják; a docetaxel a Taxus baccata (tiszafa) növényi kivonatának félszintetikus származéka. Kémiai szerkezetüket tekintve mindkét vegyület taxángyűrűből és a citotoxikus hatáshoz szükséges fenilizoszerin-oldalláncból épül fel. A paclitaxel és a docetaxel szerkezete között az a különbség, hogy a taxángyűrü oldalláncának végén a paclitaxelben lévő fenilgyököt a docetaxelben tercier-butiloxi-csoport váltja fel, továbbá a paclitaxelben a 10-es szénatomon lévő oxigénhez acetilcsoport, a docetaxelben pedig egy hidrogén kapcsolódik.



Farmakokinetika. A két taxánvegyület farmakokinetikai sajátossága is eltérő. A paclitaxel farmakokinetikai tulajdonsága nem függ a vizsgált adagok nagyságától, nem lineáris. Ez azt jelenti, hogy az adag kismértékű emelése aránytalanul megemeli a plazmakoncentrációt, és váratlan toxikus hatást vált ki, míg az adagolás csökkentése a daganatgátló hatás elmaradásával járó aránytalanul kis plazmakoncentrációt eredményez. Ezzel szemben a docetaxel farmakokinetikája 115 mg/m2 dózisig lineáris, tehát az adagok nagyságával arányosan változik a plazmakoncentrációja. A paclitaxel oldalláncának fenilcsoportjában és a taxán magon több mono- és dihidroxi-metabolit képződik a citokróm P-450 (CYP2C8 és CYP3A4) közreműködésével. Jelentős mennyiségben áramlik be a vérből a szövetekbe, megoszlási térfogata 55–183 l/m2. A clearance értéke változik az adagolás mennyiségével és időtartamával, tehát farmakokinetikája nem lineáris. A szervezetet döntően az emésztőcsatornán keresztül hagyja el. A docetaxel (taxoter) a vérkeringésből gyorsan és számottevő mennyiségben belép a szövetekbe (megoszlási térfogata 67–113 l/m2) A citokróm P450 rendszer (CYP3A4, CYP3A5) a docetaxel C 13 oldalláncán, és a paclitaxeltől eltérően, nem a taxán magon alakítja át. A lineáris farmakokinetika biztosítja, hogy a clearance (21 l/óra) ne változzon. A szervezetet az emésztőcsatornán keresztül hagyja el. Hatásmód. A két taxánvegyület molekuláris támadáspontja a mikrotubuláris rendszer. Kötődési helyük a βtubulin N-terminálisán ugyan megegyezik, azonban a kötődés mértéke a docetaxel esetében közel kétszer nagyobb. A taxánok stabilizálják a sejtek mikrotubuláris struktúráját, megakadályozzák annak depolimerizációját. Ennek következtében felfüggesztik a sejt mitotikus és szekréciós tevékenységét, és ezáltal a sejteket elpusztítják. Mellékhatások. Myelosuppressio (neutropenia), hyperallergiás reakció (hörgőgörcs, vérnyomáscsökkenés, erythema), neurotoxicitas, átmeneti aszimptomatikus bradycardia, alopecia, mucositis, hasmenés, átmeneti szérumtranszaminázszint-emelkedés, onycholysis. A docetaxel ritkábban okoz neuropathiát, mint a paclitaxel, ugyanakkor súlyos folyadékretenciót hoz létre (oedema, ascites, pleuralis folyadékgyülem), amely dexamethazon adagolással megelőzhető. Terápiás indikációk. Több malignus kórképben hatékonyak: ovarium-, metasztatikus emlő-, nyelőcső-, prostata-, hólyagcarcinoma, NSCLC, SCLC, fej-nyaki daganatok, Kaposi-sarcoma. Adagolás. Paclitaxelből 3 hetente 135–250 mg/m2 javasolt 1 órai infúzió formában. Docetaxel esetében a dózis 60–100 mg/m2 iv egyórás infúzióban 3 hetente. A mellékhatások megelőzése céljából a taxánok előtt szteroid-, H1-receptor-gátló- és H2-antagonista-kezelés szükséges. 2.1.3.4.1. Estramustin phosphat (Estracyt)


XV. A DAGANATOS MEGBETEGEDÉSEK GYÓGYSZEREI Az estramustin phosphat• ösztradiolszármazék. A mikrotubulinhoz társult fehérjéhez kötődik. Per os adagolás után jól szívódik fel (75%); a foszfátészter hidrolizálódik, és szteroid-karbamát észter képződik. A vesén és a bélcsatornán keresztül azonos mértékben ürül ki. A prostatában felhalmozódik. Ösztrogénszerű hatások (gynaecomastia). valamint oedema, szívpanaszok felléphetnek. Terápiásan prostatarák kezelésére használják, adagja 300 mg per os 20 napon át. Citotoxikus gyógyszerek •A citotoxikus gyógyszerek az egészséges és a tumoros sejtek proliferációját hasonló mechanizmus szerint gátolják. •Az antimetabolitok a nukleotidok szintézisét felfüggesztik. •Az alkilezők (cyclophosphamid, platinavegyületek) a DNS-t károsítják. •A doxorubicin, az etoposid és az irinotecan a topoizomerázok aktivitását csökkenti. •A taxánok és a Vinca-alkaloidok a mitotikus orsót gátolják. •A citotoxikus gyógyszerek szelektív tumorgátló hatása a károsodást helyreállító mechanizmusok, valamint a gyógyszer-metabolizmusok eltéréseinek tulajdoníthatók. •A súlyos toxikus hatások megelőzésére prediktív tesztek alkalmazhatók, kezelésükre hányáscsillapítók, csontvelő stimuláló faktorok és a hiperszenzitivási reakciót csökkentő gyógyszerek alkalmazása javasolt.

3. 63. A sejtproliferáció szabályozását módosító gyógyszerek Jeney András, Kralovánszky Judit A tumorsejt szabályozási zavarainak a felismerését követően fokozott figyelem fordult a sejtszaporodást folyamatosan fenntartó mechanizmusokat gátló gyógyszerek fejlesztésére. Először az endogén eredetű szabályozók (hormonok, interferonok stb) és származékaik daganatelleni gyógyszerként történő alkalmazására volt lehetőség, majd a növekedési faktorok (EGF, VEGF) hatásmódjának egyes lépéseire (receptor, jelátviteli molekula) irányuló hatóanyagok gyógyszerré fejlesztése indult meg. Ez utóbbi gyógyszerfejlesztési törekvés eredményeként ma már több daganat esetében lehet a malignitást fenntartó mechanizmusokat kedvezően befolyásolni olykor korlátozni. Mivel ugyanazon szöveti szerkezet hátterében eltérő jelátviteli mechanizmusok tartják fenn a malignus fenotípust, a citosztatikus gyógyszeres kezelés előtt, amennyiben lehetséges, ki kell mutatni a gyógyszer támadási pontját jelentő molekulát a tumorsejtben. Ezért a tumor sejtfelszíni vagy citoplazmatikus jelátvitelére ható kezelést target terápiának magyarul célzott vagy molekuláris terápiának lehet nevezni. A fejezetben az alábbi vegyületcsoportok kerülnek tárgyalásra: Hormonszármazékok Progeszteronszármazékok: medroxiprogeszteron-acetát, megestrol Antiösztrogének: toremifen és a tamoxifen, fulvestrant Aromatázgátlók: anastrozol, letrozol, exemestan LH-RH-analógok: buserelin, goserelin, leuprorelin, triptorelin 1083 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XV. A DAGANATOS MEGBETEGEDÉSEK GYÓGYSZEREI Antiandrogének: flutamid, nilutamid, bicalutamid Glukokortikoidok és a szomatosztatin: prednisolon, dexamethason, octreotid Citokinek Interferonok Interleukinok Citosztatikumok Kis molekulatömegű hatóanyagok: imatinib, gefitinib, erlotinib, lapatinib, dasatinib, sunitinib, sorafenib, temsirolimus, ATRA, bortezomib, Nagy molekulatömegű hatóanyagok: bevacizumab, trastuzumab, cetuximab, rituximab, aszparagináz

3.1. Hormonok A hormonok serkentik az endokrin eredetű tumorok növekedését mivel a malignus transzformáció után a tumorok – legalábbis egy ideig – megtartják hormonreceptoraikat. Ez adja a hormonok és származékaik fontos szerepét a daganatok kezelésében. Az endokrin függő tumorok hormonterápiája érvényesíthető az adott hormon szintézisének gátlásával vagy a receptorához történő kötődés korlátozásával. (lásd még Az endokrin rendszer gyógyszertana című fejezetet). Hormonszármazékok terápiás alkalmazását a 63.1. táblázat foglalja össze

15.8. táblázat - 63.1. táblázat Hormonszármazékok farmakológiai tulajdonságai Elnevezés

Kémiai szerkezet


Klinikai dózis

Medroxyproge-

6-α-metil-17-α-

endometrium-carcinoma,

intramuscularisan 500 mg

szteron-acetat (MPA)•

hidroxiprogeszteron-acetat áttétképző emlőrák

28 napon át

Megestrol•

17-hidroxi-6-metilpregna- cachexia, endometrium-

160–800 mg/nap per os

Progeszteronszármazékok

4,6-dien-3,20-dion-acetat

carcinoma, emlôrák

áttétképző

1(2-dimetilaminoetoxi) fenil-

posztmenopauzálisan

Antiösztrogének Tamoxifen•

létrejött emlőcarcinoma

napi adagja 20–40 mg per os

transz-1,2-difenil-1-butan Toremifen•

2-(p-[(Z)-4-klór-1,2difenil-

előrehaladott emlőrák posztmenopauzában


napi adagja 60 mg per os

XV. A DAGANATOS MEGBETEGEDÉSEK GYÓGYSZEREI 1-butenil]-fenoxi)-N,Ndimetiletilamin-citrat Fulvestrant

ösztradiol 7-α

előrehaladott emlôrák

alkilszármazéka

posztmenopauzában

100–250 mg im.

3.1.1. Progeszteronszármazékok Csökkentik az LH- és az FSH-termelést, ami kisebb mértékű ösztrogéntermelést okoz a petefészekben. Ennek következtében az ösztradiolfüggő sejtekben a DNS- és az RNS-szintézis szabályozása zavart szenved, majd károsodik a kromatin szerkezete, ami a tumorsejtek elpusztulásához vezet.

3.1.2. Antiösztrogének Kémia. A tamoxifen• és a toremifen• nem szteroid típusú antiösztrogének, a fulvestran szteroid típusú antiösztrogén, Hatásmód. Kötődnek az ösztradiolreceptorhoz, és ezáltal az ösztrogének kompetitív inhibítorai. A tamoxifen kötődési affinitása az ösztradiolreceptorhoz tízszer kisebb, mint az ösztradiolé, ezért biológiai hatása függ az ösztradiol koncentrációjától. Hatékonysági gyakorisága 40–50% az ER+ és PR+ emlőrákban, ha az ösztrogénszint alacsony pl. posztmenopauza. A fulvestrant úgy képes kötődni az ösztradiolreceptorhoz, hogy az alkil odalláncával megakadályozza a receptor dimerizációját és annak lebontását elősegíti. Terápiás indikáció. Az emlőrák műtét utáni adjuváns kezelése és prevenciója. Mellékhatások. 20–80%-ban hőhullámokat okoz, thromboembolia (1–3%), endo-metriumrák kialakulásának a veszélye 1,6/1000 beteg. Előfordulhat pruritus vulvae, nausea, fejfájás, oedema, thrombocytaszám-csökkenés. Túladagolás esetén ösztrogénhatás figyelhető meg: menopauzális tünetek, folyadékretenció, perifériás oedema, hányinger, hányás, tumoraktiválódás a kezelés megkezdése után két héttel, fejfájás, borzongás, bőrkiütés, részleges hajhullás, myeloszuppresszió, endometrium-hyperplasia, hüvelyi vérzés. Ilyen menopauzális tüneteket a fulvestran sokkal ritkábban és enyhébb formában okoz. A toremifen és a tamoxifen adása nem javasolt májelégtelenség, valamint thrombosis esetén. 3.1.2.1. Aromatázgátlók Kémia. Az aromatázgátlók szerkezetüket tekintve lehetnek szteroid és nem szteroid típusú vegyületek (63.2. táblázat).

15.9. táblázat - 63.2. táblázat Aromatázgátlók farmakológiai tulajdonságai Elnevezés

Kémiai szerkezet


Klinikai dózis

Anastrozol•

1,3-benzendiacetonitril,

tamoxifenrezisztens

naponta 1 mg per os

a, a, a’, a’-tetrametil-

emlőrák

5-(1H-1,2,4-triazol-1ylmetil). triazol Letrozol

4,4’-(1H-1,2,4-Triazol-

előrehaladt emlőrák,

1-ylmetilén)-dibenzonitril tamoxifenrezisztencia 1085 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

2,5 mg naponta per os

XV. A DAGANATOS MEGBETEGEDÉSEK GYÓGYSZEREI esetén Exemestan•

6-metilénandroszta-

előrehaladt emlőrák,

25 mg naponta per os

1,4-dién-3,17-dion

tamoxifenrezisztencia esetén

étkezés után

Hatásmód. Az aromatáz az ösztrogének szintézisének utolsó szakaszában az androgénprekurzorokat (például tesztoszteron) átalakítja ösztrogénné (például ösztradiol). Ez ösztönzött szelektívebb hatású aromatázgátlók előállítására, amelyek reverzibilisen (nem szteroid szerkezetűek) vagy irreverzibilisen (szteroid szerkezetűek) felfüggesztik ennek az enzimnek a működését melynek következtében csökken a plazma ösztradiolkoncentrációja Terápiás indikáció. Tamoxifen rezisztens valamint előrehaladott emlőrák kezelése. Mellékhatások. Ösztrogénmegvonási tünetek, fejfájás, hajhullás, arthralgia, fáradtság, csontfájdalom, hőhullámok 15%-ban, ritkábban hasmenés, hányinger, hányás thrombophlebitis. 3.1.2.2. LH-RH-analógok A gonadok ösztrogén-, illetve tesztoszterontermelését az agyalapi mirigy gonadotropinjai (LH és FSH) szabályozzák, amelyek szekréciója viszont a gonadotropin hormon-releasing hormon (GnRH), másképpen luteinizáló hormon releasing hormon (LH-RH) ellenőrzése mellett történik (63.3. táblázat).

15.10. táblázat - 63.3. táblázat LH-RH-származékok farmakológiai tulajdonságai Elnevezés

Kémiai szerkezet


Klinikai adag

Buserelin•

[D-Ser(t-But)6, Pro9-

előrehaladott hormonfüggő prostatacarcinoma

3 × 500 μg naponta sc.

NHEt]LHRH Goserelin•

pyro–Glu–His–Trp–Ser– prostata-, emlőcarcinoma Tyr–D-Ser(But) –Leu– Arg– Pro–Azgly-NH2acetat

3,6 mg sc. 28 naponta; 10,8 mg 90 naponta

Pro9-NHEt] előrehaladott prostata- és 3,75 és 11,25 mg emlőcarcinoma, endometriosis

Leuprorelin•

[D-Leu6, LHRH

Triptorelin•

5-oxo-L-prolil-L-histidil-- előrehaladott prostata- és 3,75 L-triptofil-L-seril-Lemlő carcinoma, mikrokapszulában, tirosilendometriosis injekció 0,1 mg havonta egyszer D-triptofil-L-leucil-Larginil--L-prolilglicinamid

mg sc.

Kémia. Az LHRH peptid (pyro–Glu1–His2–Trp3–Ser4–Tyr5–Gly6–Leu7–Arg8–Pro9–Gly10–NH2) mintegy 90–120 percenként szabályozza a gonadotropin felszabadulását a hypophysisből. Hatásmód. Az LH-RH és származékai (goserelin•, buserelin•, leuprorelin•, triptorelin• peptidek) kis adagokban indukálják, nagyobb dózisokkal végzett ismételt kezelések során gátolják a gonadotropinszekréciót, ezért a női szervezetben a vérplazma ösztrogéntartalma a posztmenopauzális szintre süllyed, férfiakban pedig a tesztoszteron koncentrációja csökken le. Az LH-RH- (GnRH-) analógok adagolásával a gonadrotropinok elválasztása tartósan visszaszorítható, így gyógyszeres kasztráció jön létre. A kémiai kasztrációnak ez a formája regressziót hozhat létre a hormonfüggő daganatokban.


XV. A DAGANATOS MEGBETEGEDÉSEK GYÓGYSZEREI Terápiás indikáció. Klinikai alkalmazásuk prostatarákban és előrehaladt emlőrákban javasolt. Férfiakban GnRH-analóg tartós adagolása endokrin szempontból orchidectomiával egyenértékű. Mellékhatások. Hőhullámok, libidócsökkenés, fejfájás, hasmenés. A tumor átmenetileg aktiválódhat; a szérumtesztoszteron-szint emelkedése; bőrpír, gynaecomastia, impotencia lehet. A csontmetasztázisokban fájdalmas reakciót válthat ki, ha endokrinantagonista kezelést nem végeztek. 3.1.2.3. Antiandrogének Kémia: Szteroid és nem szteroid szerkezetű vegyületek Hatásmód. A prostatadaganatok hormonfüggő növekedését korlátozzák, mert gátolják a tesztoszteron és a dihidrotesztoszteron kötődését a célszövet receptorához. A szteroid szerkezetű cyproteron-acetat és a megestrolacetat antiandrogén hatásuk mellett csökkentik a luteinizáló hormon termelését is. Kedvezőbb hatásúak az újabban kifejlesztett nem szteroid szerkezetű antiandrogének, mert nem csökkentik a luteinizáló hormon termelését, valamint a tesztoszteron koncentrációját a szérumban. A flutamid• a célszövet epithelsejtjeinek androgénreceptorán hat, gátolja a tesztoszteron és a dihidrotesztoszteron kötődését az androgénreceptorhoz. Ugyanakkor befolyásolhatja az androgének, negatív visszacsatolási gátló hatását a hypothalamus–hypophysis tengelyre, amelynek következtében emelkedhet a tesztoszterontermelés. Klinikai indikáció. Prostatarák kezelése. Mellékhatások. Flutamidkezelés után hányás, hasmenés, a mellbimbók nyomás-érzékenysége gyakran megfigyelhető. A nilutamid gyakran (~2–40%) okoz látási zavarokat (világos–sötét adaptációs zavar), alkoholintoleranciát és pneumonitist (0,4–1%). Az újabb készítmények (nilutamid•, bicalutamid•) plazma felezési ideje már hosszabb, és mellékhatásaik is enyhébbek, mint a flutamidé. A különböző antiandrogének terápiás hatása azonos, de mellékhatásaikban eltérnek. Az antiandrogénekkel szemben kialakuló rezisztencia kialakulásában jelentős szerepe van az androgénreceptor-mutánsok jelenlétének (63.4. táblázat).

15.11. táblázat - 63.4. táblázat Antiandrogének farmakológiai tulajdonságai Elnevezés

Kémiai szerkezet


Klinikai dózis

Flutamid•

2-metil-N-[4-nitro-3

prostatacarcinoma

250 mg háromszor

előrehaladott prostatarák

300 mg, majd 150 mg naponta

naponta

(trifluormetil)fenil] propanamid Nilutamid•

5,5-dimetil 3-[4-nitro 3-(trifluorometil) fenil] 2,4-imidazolidindion

Bicalutamid•

N-[4-ciano-3teljes androgénblokád (trifluorometil)fenil]- 3[(4-fluorfenil)szulfonil]-

150 mg naponta per os

2-hidroxi-2-metilpropanamid 3.1.2.4. Glukokortikoidok és a szomatosztatin Számos természetes és szintetikus hatású glukokortikoid van forgalomban, lényeges hatásspektrumbeli eltérés nincsen közöttük. Ennek ellenére hatékonyságuk különböző betegségekben vagy különböző betegeken eltérő lehet. Hosszú távú kezelés során hasznos lehet a készítmények váltása. (63.5. táblázat). 1087 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


15.12. táblázat - 63.5. táblázat Egyéb hormonszármazékok farmakológiai tulajdonságai Elnevezés

Kémiai szerkezet


Prednisolon•

pregna-1,4-dien-3,11,20trion, 17,21-dihidrox

lymphoma, Hodgkin-kór

Klinikai dózis

leukaemia, rectalis kapszulában napi 50–100 mg/m2

Dexamethason•

9-fluor-11β,17,21trihidroximetilpregna1,4-dieni-3,20-dion

myeloma multiplex, 16α-

akut lymphoid leukaemia, fenntartó adag napi 1–2 mg non-Hodgkin-lymphoma, tumorok agyi gerincáttétei

Octreotid•

per os 16–40 mg,

és

carcinoid tumorok

Kémiai szerkezet. Lásd 63.5. táblázat Hatásmód. Jelentősen csökkentik a szervezetben zajló lokális és általános gyulladásos reakciókat. A gyulladás mindegyik fázisát gátolják: a vascularis, a celluláris, a kötőszöveti és a reparációs fázist. Gátolják az arachidonsav felszabadulását a foszfolipidekből. Kiemelendő még immunszuppresszív hatásuk, mely elsősorban a celluláris immunválasz befolyásolásában nyilvánul meg. A glukokortikoidok jelentős szerepet játszanak a szénhidrát-anyagcsere egyensúlyának megtartásában, gátolják az ösztradiol képződését, valamint a tumorsejtek jelátviteli mechanizmusának módosítása útján csökkentik az emlőráksejtek osztódását. A szomatosztatin gátolja az inzulin, a glukagon, a gasztrin és a szerotonin sejtbiológiai hatásait, így korlátozni képes ez utóbbiak szerepét egyes tumorsejtek malignus fenotípusában. Klinikai alkalmazás. Oralisan adagolható a cortison és a hydrocortison, de onkológiai gyógyszerkombinációkban ma elsősorban prednisolont, methylprednisolont, betamethasont, dexamethasont és triamcinolont adnak. Mellékhatások. Glukokortikoidkezelést követően fokozódik a fertőzésveszély, ulceratio, osteoporosis, hypertonia előfordulhat. A mellékvesekéreg kimerülése kedélyállapotbeli változásban nyilvánul meg (depresszió, indokolatlan jókedv, aggodalom), emellett gyakori az insomnia, a megnövekedett étvágy, amely elhízáshoz vezet, a holdvilágarc (Cushing-szerű szindróma). Ritkábban észlelhető hyperglykaemia és gyomorfekély, amelyek a korai, míg az osteopenia, a cataracta, a bőratrophia, a mellékvese-elégtelenség a kezelés után, későbbi időben kifejlődő mellékhatások. Lymphomák kezelésekor figyelembe kell venni a nagyszámú sejt pusztulását követően kialakuló tumorlízis-szindróma lehetőségét. Szomatosztatinkezeléssel összefüggésben hozható mellékhatások: hasmenés, hányinger, hasi fájdalmak, kimerültség, az injekció helye fájdalmas. A postprandialis glukóztolerancia azonban csökken.

3.1.3. Citokinek (biológiai válaszreakció-módosító vegyületek) 3.1.3.1. Interferonok Kémia. A természetben előforduló glikozilált polipeptidek, molekulatömegük 17–25 kDa között változik. Az α, β-, γ-interferon különböző sejtekben termelődik (leukocyta, fibroblast, T-lymphocyta) és eltérő farmakológiai tulajdonságú. A géntechnológiával előállított interferonok glukózcsoportot nem tartalmaznak. Hatásmód. Először antivirális hatásuk vált ismertté, majd antiproliferatív és immunmoduláns sajátosságukra figyeltek fel. Specifikus receptoron keresztül transzkripciós faktorokat (STAT) aktiválnak, amelyek közreműködnek interferon-specifikus gének expressziójában. Az interferon α kezelés után csökken a RB tumorszuppresszor gén foszforilációja, a ciklin-D expressziója és emelkedik a sejtfelszíni halálreceptor expressziója. Mellékhatások. A kezelés után rövid időn belül láz, hidegrázás, fáradtság, nausea (influenzaszerű tünetek) lép fel, szinte minden esetben. Ennek elviselése enyhíthető, ha lefekvés előtt végzik a kezelést, miután lázcsillapítót 1088 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XV. A DAGANATOS MEGBETEGEDÉSEK GYÓGYSZEREI kapott a beteg. Anorexia; somnolentia, myelosuppressio; vesetoxicitás, cardiotoxicitas, autoimmun reakciók, olykor életet fenyegető pszichózisok alakulhatnak ki. 3.1.3.1.1. Interferon-α Biotechnológiai úton előállított termék. Terápiás indikáció. Malignus melanoma, CML, hajas sejtes leukaemia; AIDS-szel összefüggő Kaposisarcoma, T-sejtes lymphoma, myeloma multiplex, vesecarcinoma, haemangioma, csekély malignitású nonHodgkin-lymphoma,hepatitis (B, C) Adagolás. 30–35 millió NE sc. vagy im. hetente, 16–24 hétig; (napi 3–5 millió NE) vagy hetente 3 × 10 millió NE. 3.1.3.2. Interleukinok Kémia. Forgalomban lévő készítmény az aldesleukin (Interleukin-2, Proleukin•), amely biotechnológiával előállított humán fehérje, móltömege 15,3 kDa. A természetes interleukin szerkezetétől annyiban tér el, hogy nem glikozilált, az aminosavsorrend első tagja nem alanin, és a 125. pozícióban a cisztein szerinre van cserélve. 18 millió (18 × 106) IU 1,1 mg proleukin fehérjének felel meg. Hatásmód. A klinikumban jelenleg alkalmazott interleukin-2 növeli a T- és B-lymphocyták aktivitását, elősegíti a citotoxikus T-lymphocyták képződését, jelentősen erősíti a LAK típusú sejtaktivitást, és elősegíti a károsodott lymphocyták immunfunkcióit. Klinikai indikáció. Metasztatikus melanoma és veserák kezelésében alkalmazzák. Angina pectoris, vérnyomáscsökkenés, ritmuszavar, gastrointestinalis, légúti, idegrendszeri rendellenességek léphetnek fel a kezelés után.Adagolása 5 napon át 1,2 mg amely többször ismételhető. Mellékhatások. Láz, hidegrázás, influenza szerű tünetek.

3.2. Citosztatikumok Citosztatikumok ( a malignitás molekuláris mechanizmusára ható gyógyszerek)

3.2.1. Jelátvitelgátlók Az elmúlt években kifejlesztett jelátvitelt gátló gyógyszerek, hatástani sajátosságaik alapján, közel állnak a hormonszármazékokhoz és a citokinekhez, ezért közös osztályba sorolhatók. A malignitás molekuláris célpontjaira ható ún. jelátvitelgátlók csoportjának kis és nagy molekulatömegű tagjait különíthetjük el. A kis molekulatömegű gyógyszerek a jelátvitel egyes útvonalait képesek felfüggeszteni, és átvették a citosztatikum elnevezést, míg a nagy molekulatömegűek humanizált monoklonális immunellenanyagok, a sejtfelszíni receptorokhoz kötődve azokat inaktiválják (63.1. ábra).



63.1. ábra. Jelátvitelgátló citosztatikumok hatásmechanizmusa (Glivec: imatinib, Herceptin: trastuzumab) A malignus kórképet fenntartó molekuláris mechanizmusok tanulmányozásának eredményeként bontakozott ki a molekuláris onkofarmakológia, amely három vonatkozásban hozott szemléleti és a betegellátást is alapvetően érintő változást az onkológiában: •A gyógyszerek tervezése és hatástani vizsgálata a malignus fenotípus egyes molekuláris mechanizmusára irányulhat (például a HER-2 – t inaktiváló trastuzumab, a bcr-abl működését felfüggesztő imatinib ). •A tumorprogresszió egyes sejtbiológiai eseményei (például szabályozási zavarok, neovascularisatio, migráció) genotoxikus hatást nélkülöző gyógyszerekkel (például: bevacizumab) befolyásolhatók. •Új terápiás felfogás és gyakorlat (például a célzott molekula kimutatása a beteg kiválasztásakor, eltérő kezelési menetrend és hatékonysági végpont). 3.2.1.1. Kis molekulatömegű hatóanyagok 3.2.1.1.1. Imatinib Kémia. 4-[(4-metil-1-piperazinil) metil]-N-[4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino-]-fenil]benzamidmetánszulfonát. Farmakokinetika. Oralis kezeléskor gyorsan felszívódik, kötődik az albuminhoz és az α-1-glukoproteinhez (97%-ban), plazma felezési ideje 16–18 óra, a szervezetet, elsősorban a vastagbélen keresztül, 7 nap alatt hagyja el. A citokróm P450 hatására a májban metabolizálódik. Hatásmód. Gátolja a bcr-abl, valamint a c-kit és a PDGF-R tirozin-kináz aktivitását. A CML sejtek életképességét a Bcl-2 nagy intracelluláris koncentrációja biztosítja, amelyet a p210 BCR-ABL tirozin-kinázaktivitással rendelkező fúziós protein aPhiladelphia-kromoszóma terméke tart fenn. A tirozin-kinázt gátló


XV. A DAGANATOS MEGBETEGEDÉSEK GYÓGYSZEREI imatinib kezelés következtében nem érvényesül a p210BCR-ABL sejtéletképességet és sejtosztódást serkentő hatása, így a sejtek apoptózis útján elpusztulnak. Az imatinib több, tirozin-kináz-aktivitással rendelkező szabályozó fehérjét támad meg, amelyek közül a p210 BCRABL és a p185BCR-ABL fúziós protein, a c-kit és a PDGF-receptor érdemel említést. Terápiás indikáció. Krónikus myeloid leukaemia (CML), gastrointestinalis stromalis tumorok (GIST) Ph+ ALL; c-kit tirozin-kináz-pozitivitás esetén400–600 mg per os naponta. Mellékhatások. Súlyos mellékhatás ritkán (1–5%) fordul elő. Gyakran hányás hasmenés, oedema, izomgörcs, a bőr elváltozásai (exanthema, pustula) léphetnek fel. 3.2.1.1.2. Dasatinib Kémia. N-(2-klór-6-metilfenil)-2-[[6-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-2-metil-4-pirimidinil]amino]-5tiazolkarboxamid. Hatásmód. Több tirozin kináz gátlója nanomoláris koncentrációban, egyaránt felfüggeszti a p210 BCR-ABL, SRC, EPHA2 és a PDGFR jelátviteli molekulákat.Adasatinib fontos tulajdonsága, hogy a mutációval rendelkező az p210BCR-ABL-t is gátolja, ezért hatékony az imatinib rezisztens sejtekben is. Farmakokinetika. A per os adagolás után a a maximális plazmakoncentráció 0,5 és 6 óra között figyelhető meg. A dasatinib megoszlási térfogata rendkívül magas (2505 L) jelezve, hogy elsősorban az extravasculáris térben helyezkedik el. A dasatinib átalakulásában a CYP3A4 és a flavinmonooxigenáz valamint a uridin difoszfátglukuronil-transzferáz vesz részt, a keletkezett metabolitoknak csak egy kis hányada tekinthető biológiailag aktívnak. A dasatinib 85 %-a a vastagbélen keresztül 10 nap alatt elhagyja a szervezetet. A CYP3A4 –t gátló gyógyszerek csökkentik a dasatinib metabolizmusát és ezáltal emelik koncentrációját a vérben. Ezzel szemben a CYP3A4-t indukáló rifampicin jelentősen (81 %-kal) csökkenti a dasatinib plazmakoncentrációját. Klinikai alkalmazás: A dasatinib 140 mg napi adagját két részben szájon keresztül kell adagolni. A tablettát szétdarabolás nélkül egyben kell lenyelni. A CML krónikus és akcelerációs fázisában, valamint a Ph+ ALL-ben igen hatékony mind a citogenetikai, mind a hematológiai válaszreakciók vonatkozásában. A CML krónikus fázisában a főbb citogenetikai elváltozások 45%-ban rendeződnek, a Ph pozitivitás pedig 33%-ban eltűnik. Az akcelerált szakban adagolt dasatinibnál 58%-ban figyelhető meg a vérkép rendeződése, a kezelést követő 3 hónap mulva, amely 3-5 hónapig fennmarad. Ezen klinikai eredmény indokolja a dasatinib alkalmazását a felnőttkori, gyógyszerrezisztens, krónikus vagy az akcelerált fázisú CML-ben. Ugyancsak ajánlható a Ph+ akut lymphoblastos leukémiában, miután az előző gyógyszeres terápia nem volt hatékony. Mellékhatások. Myeloszuppresszió igen gyakran megfigyelhető, különösen a CML előrehaladt stádiumában. A neutropenia, thrombocytopenia és az anaemia azonban a kezelés megszakítása után hamar rendeződik, a dasatinib adagolását csak a betegek 1%-ában kellett megszüntetni. A dasatinibbal kezelt betegek 10%-ában a szérumban emelkedik a transzamináz és a bilirubin, ugyanakkor csökken a kálcium és a foszfor. Az epidermalis growth factor receptor (EGFR) fokozott expressziója figyelhető meg számos solid tumorban (pl. colorectalis, fej-nyak, pancreas, nem kissejtes tüdődaganatok). A EGFR aktivációja elősegíti a sejtek proliferációját, invázióját, a metastasis kialakulását és az angiogenesist. A gefitinib, erlotinib és lapatinib az EGFR aktivációját gátolják 3.2.1.1.3. Gefitinib Kémia. 4-(3-klór-4-fluoranilin)-7-metoxi-6-(3 morfolinopropiloxi) kinazolin Farmakokinetika. A Cmax értéke 2 ng/ml, eliminációs félideje (t1/2) 46–49 óra. Hatásmód. Gátolja a EGFR és PDGFR tirozin-kináz aktivitását az enzim ATP-kötőhelyén. Az EGFR gén tirozin-kináz szakaszának mutációja esetében várható hatékonysága. Terápiás indikáció. Nem-kissejtes tüdőrák. Mellékhatások. Pruritus, transzaminázszint-emelkedés, asthenia, blepharitis.


XV. A DAGANATOS MEGBETEGEDÉSEK GYÓGYSZEREI Gyógyszer-interakció. Dilantin, carbamazepin, rifampicin, phenobarbital fokozza a gefinitib toxicitását. Warfarin: az alvadási paramétereket (PT, INR) szorosan követni kell. Adagolás. 50–700 mg per os 14 napon át. 3.2.1.1.4. Erlotinib Kémia. [6,7 bis (2-metoxi-etoxi) kinazolin-4-il]-(3-etinilfenil)aminhidroklorid. Farmakokinetika. Per os adagolás után 60%-ban, de táplálkozás közben 100%-ban szívódik fel. Metabolizmusáért a CYP3A4 és a CYP1A2 izoenzim felelős, eliminációs félideje 36 óra. Hatásmód. Gátolja az EGF receptorának (EGFR) tirozinkináz aktivitását. Klinikai indikáció. Nem-kissejtes tüdőrák. Az EGFR gén tirozin-kináz szakaszának mutációja és vad típusú KRas kimutatása esetén várható terápiás hatás. Adagolás. 150 mg/nap 28 napon át. Mellékhatás. Bőrkiütés, diarrhea, fáradékonyság 3.2.1.1.5. Lapatinib Kémia. N-3-klór-4-[(3-fluorfenil)metiloxilfenil]-6-5-2-metilszulfoniletilamino-metilfuranilkinazolin-bismetilbenzolszulfonát);

(4-

Hatásmód. Egyaránt gátolja az EGFR1 és az EGFR-2 (Her-2) tirozin kináz foszforilációját Farmakokinetika . A bélcsatornából rosszul szívódik fel, 1250 mg adása után a 4. órában éri el a maximális koncentrációt a vérplazmában. Az étkezés elősegíti a lapatinib biológiai hasznosulását. Albuminhoz és α1 glikoproteinhez kötődik. Az ABCG2 transzport fehérjék szubsztrátja, metabolizmusát pedig a CYP3A4 és a CYP3A5 irányítja. A szervezetből történő kiürülésének terminális felezési ideje 14 óra, amely túlnyomóan a vastagbélen keresztül valósul meg. Klinikai indikáció. Her-2 pozitív emlőrák. A lapatinib adagja 1250 mg naponta, 21 napon át, amelyet egy alkalommal az étkezések idején kell bevenni. Egyéb gyógyszerek alkalmazásakor figyelembe kell venni, hogy a lapatinib hatékonyságát befolyásolják a CYP3A4 aktivitását gátló, valamint az azokat indukáló vegyületek. Toxikus mellékhatás. Kardiotoxicitás. Míg a gefitinib és az erlotinib szelektíven az EGFR gátlója, a lapatinib azonos mértékben gátolja az EGFR1 és EGFR2 tirozin-kináz aktivitását, a sunitinib és a sorafenib több jelátviteli fehérje (PDGFRα, PDGFRβ, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, KIT) proteinek kináz aktivitását befolyásolja. Ez utóbbi multiproteinkináz-gátlók a kemoterápiarezisztens vese- és a májdaganatok terápiájában is alkalmazhatók. 3.2.1.1.6. Sunitinib Kémia. N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(Z)-(5-fluor-1,2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-ylidin)metil]-2,4-dimetil-1Hpirrol-3-karboxamid. Hatásmód. Gátolja a PDGFRα, PDGFRβ, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, KIT receptorok tirozin kináz aktivitását (multitirozinkináz inhibitor). Farmakokinetika. Szájon át adagolva a maximális plazma koncentráció 6-12 óra között alakul ki. Napi 50 mg adagolása utáni 14. napon a plazma koncentráció 63-100 ng /ml., a megoszlási térfogata 2230 L. A sunitinibet a CYP3A4 átalakítja, a fő metabolit biológiai hatása azonos a sunitinibével. A sunitinib és metabolitja a szervezetet 60 %-ban a bélrendszeren és 16%-ban a vesén keresztül hagyja el 40-60 illetve 80-120 óra alatt. Klinikai alkalmazás. 50 mg naponta, 4 hétig, majd két hét szünet. Gastrointestinális stromális tumor (GIST) és metasztatikus veserák kezelésében mutatott számottevő hatékonyságot. Mellékhatás. Gyomor-bélrendszeri panaszok, (hányás, hasmenés, gyomortáji fájdalom) hypertonia, anaemia, thrombocytopaenia.


XV. A DAGANATOS MEGBETEGEDÉSEK GYÓGYSZEREI 3.2.1.1.7. Sorafenib Kémia. metilbenzolszulfonat.

4-(4-{3-[4-klór-3-(trifluorometil)fenil]ureido}fenoxi)-N2-metilpteridin-2-karboxamid-4-

Hatásmód. A sorafenib multikináz inhibitor gátolja a citoplazmatikus RAF továbbá a sejtfelszini (KIT, FLT- 3, VEGFR és PDGFR-α) kinázok aktivitását. Farmakokinetika. Szájon át adagolva, a tabletta biológiai hasznosíthatósága 38-49%, a vérplazma csúcskoncentráció kialakulása 3 órát vesz igénybe, a vérplazma fehérjéihez 99 %-ban kőtődik. A CYP3A4 és a glucuronidációért felelős UGT1A1 metabolizálja. 100 mg adagolás után a sorafenib, 96%-a 14 napon belül a vastagbélen (77%) és a vesén (19%) át hagyja el a szervezetet. Terminális felezési ideje 25-48 óra. Klinikai alkalmazás. Előrehaladott veserákban és hepatocelluláris carcinomában ajánlott. Adagja 400 mg (2 × 200 mg tabletta) naponta kétszer étkezés előtt egy órával Mellékhatás. Májkárosodás, bőrkiütés 3.2.1.1.8. Temsirolimus Kémia. A rapamycin, 42-[3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropán] származéka Hatásmód. Kötődik az mTOR jelátviteli molekulát szabályozó fehérjéhez (FKBP-12), ezáltal csökkenti a fehérjeszintézist. A tumorsejtek osztódása G1 fázisban leáll Farmakokinetika. A temsirolimus és a sirolimus is felhalmozódik a vér alakos elemeiben. Az öt metabolitot eredményező metabolizmusáért a CYP3A4 altípus a felelős, amelyek közül legjelentősebb a biológiailag aktív sirolimus. Intravénás adagolás után 14 nap alatt a temsirolimus 84%-a a vastagbélen keresztül hagyja el a szervezetet. A temsirolimus átlagos felezési ideje 17 óra a sirolimusé 54,6 óra. Klinikai alkalmazás. Előrehaladott veserákban 25 mg 30-60 perces infúzióban hetente egy alkalommal, a progresszió megjelenéséig. Profilaktikusan 30 perccel a kezelés előtt diphenhydramint (25-50 mg) kell adagolni. El kell kerülni a CYP3A4 indukciót kiváltó gyógyszerek egyidőben történő adagolását. (pl. dexamethason, phenytoin, carbamazepine, rifampicin, rifabutin, phenobarbital). Mellékhatások. Hiperszenzivitási reakció (anaphylaxia, dyspnoe mellkasi fájdalom), hyperglycaemia, immunszuppresszio, interstitiális tüdőgyulladás, intracerebrális vérzés. 3.2.1.1.9. ATRA Kémia. Csupa-transz-retinsav. Farmakokinetika. A plazma felezési idő 40 perc. Hatásmód. Differenciációt és sejtosztódást gátol. Kötődik a magi retinoid receptorhoz (RAR), és ezáltal felfüggeszti a receptor és a PML jelzésű transzkripciós faktor közötti kapcsolatot az akut promyelocyta leukaemia sejtekben. Terápiás indikáció. Akut promyelocytás leukaemiában nagy gyakorisággal komplett remissziót hoz létre. Kemopreventív, a szájüregi leukoplakiát megszünteti. Adagolás. 45 mg/m2 per os, naponta két egyenlő részre elosztva a teljes remisszió eléréséig (30–90 nap). Mellékhatások. Szájszárazság, farkasvakság, oedema. 3.2.1.1.10. Bortezomib Kémia. Pirazilkarbonil-fenilil-leucil-boronát. Farmakokinetika. Az iv. kezelés után az átlagos plazmakoncentráció: 509 ng/ml. A vérkeringést 15 percen belül elhagyja, majd 2–3 nap múlva a proteoszómaaktivitás a vér alakos elemeiben és a tumorsejtekben visszatér.


XV. A DAGANATOS MEGBETEGEDÉSEK GYÓGYSZEREI Hatásmód. Reverzibilisen gátolja a proteoszóma kimotripszin típusú aktivitását. Terápiás indikáció. Myeloma multiplex. Adagolás. 1,3 mg/m2 iv. kétszer hetente 2 hétig, majd 10 nap szünet, megismételhető maximum 8 ciklusban. A mellékhatások megelőzésére az előkezelés: acetaminophen és diphenhydramin. Mellékhatások. Hyponatraemia, hypokalaemia, fáradtság, neurotoxicitas, perifériás neuropathia (sensorosmotoros) orthostatikus hypotensio, congestiv szívelégtelenség, thrombocytopenia a 11. napon, tumorlízisszindróma, hányinger, hányás. A maximálisan tűrt adagja 1,56 mg/m2, a bortezomib 3 hetenkénti ciklus 1., 4., 8. és 11. napján való adagolása esetén. 3.2.1.2. Nagy molekulatömegű hatóanyagok Ebbe a csoportba sorolhatók a malignus folyamatban kitüntetett szerepet játszó molekulákkal szemben kifejlesztett monoklonális ellenanyagok és azok citotoxikus csoporttal képzett konjugátumai, továbbá az aszparagináz. 3.2.1.2.1. Bevacizumab Kémia. A bevacizumab vascularis endothelialis növekedési faktorral (VEGF) szemben előállított humanizált monoklonális ellenanyag, IgG1. Farmakokinetika. A vérplazma bevacizumab koncentrációja 28 nap alatt csökken a felére 3 mg/kg feletti adagolás esetén. Hatásmód. Kötődik a VEGF-hez és ezáltal megakadályozza annak biológiai hatását. Felfüggeszti az angiogenezist. Klinikai alkalmazás és adagolás. Vastagbél-, emlő- és nagysejtes tüdőrákban alkalmazható hosszantartó intravénás infúzióban. Adagja: vastagbél-, emlő- és nagysejtes tüdőrákban 5-10 mg/kg, kéthetente. Egyéb daganatellenes gyógyszerrel kombinálva ajánlott. A sebészi beavatkozást követő 18. nap után szabad a kezelést megkezdeni. Mellékhatások. Vérzések (orr, bőr) gyomor-bél perforáció, renyhe sebgyógyulás. 3.2.1.2.2. Trastuzumab Kémia. Rekombináns technológiával előállított humanizált anti HER-2. Farmakokinetika. Hosszan tartózkodik a szervezetben, a plazmakoncentráció 25 nap alatt csökken a felére. Hatásmód. A trastuzumab mint monoklonális ellenanyag specifikusan kötődik az 185ErbB2-hez, igen jelentősen korlátozza az emlőráksejtek szaporodását. A terápia hatékonyságának korlátozója a rezisztencia, amely létrejöttének sajnálatosan meglehetősen nagy az esélye, mivel az érintett jelátviteli út három tagjának genetikai hibája igen gyakori: a p27 allél vesztése, a ciklin-D gén amplifikációja és az RB mutációja. Terápiás indikáció és adagolás. Előrehaladott, áttétes Her-2-pozitív emlőrák. 4 mg/kg iv. 90 perces infúzióban; fenntartó terápiaként 2 mg/kg iv. Mellékhatások. Láz, urticaria, fáradtság, bronchospasmus, rhinitis, angiooedema, hypotensio, hányinger, hányás, cardiotoxicitas (csökkent bal kamra funkció, LVEF) különösen antraciklin alapú gyógyszeres kezeléssel való kombináció után, valamint a nyugvó dyspnoés tüneteket mutató betegek esetében. Myelosuppressio, generalizált fájdalom, pulmonalis toxicitás. Az adagolás kontraindikált congestiv szívelégtelenségben, nyugalmi dyspnoeban, terhesség és szoptatás idején 3.2.1.2.3. Cetuximab Kémia. Az epidermalis növekedési faktor receptorával (EGFR) szembeni humanizált monoklonális ellenanyag. Farmakokinetika. 400 mg/m2 adása után. nem lineáris, dózistól függő farmakokinetikai paraméterek. Az eliminációs félidő 41–213 óra.


XV. A DAGANATOS MEGBETEGEDÉSEK GYÓGYSZEREI Hatásmód. Az EGFR blokkolásával a receptorhoz társuló jelátviteli molekulák foszforilációja és aktiválása elmarad, ami proliferációgátlást és apoptózisindukciót eredményez. Csökkenti a mátrix metalloproteáz- és vascularis endothelialis növekedési faktor termelését. Terápiás indikáció és adagolás. Irinotecannal kombinálva, EGFR-t termelő tumorokban: NSCLC, CRC, fejnyaki daganat, a betegség progressziójáig. Kezdő adag 400 mg/m2, majd hetente 250 mg/m2 egy alkalommal; előkezelés: antihisztamin; beadás időtartama 120 perc a kezdő adagnál, majd 60 perc a heti dózisoknál. Mellékhatások. Dyspnoe, bőrreakciók, acne 80%-ban, (3. grade esetén a kezelést meg kell szüntetni), hányinger, hányás, láz, hidegrázás, asthenia, hányinger. 3.2.1.2.4. Rituximab Kémia. Monoklonális antitest a normális és a malignus B-lymphocyták CD-20 molekulája ellen. Hatásmód. Sejtfelszíni CD-20 inaktiválása. Terápiás indikáció és adagolás. B-sejtes, kis malignitású non-Hodgkin-lymphomában és köpenysejtes lymphomában hatékony. 375 mg/m2 iv. hetente, lassan adagolandó, 4–8 hétig (az infúzió sebessége: 50 mg/óra). Tilos az iv. boluskezelés! Előkezelés: fájdalomcsillapítás. Mellékhatások. Citokinek felszabadulásának tulajdoníthatóan tumorlízis-szindrómáról számoltak be. Bronchospasmus, láz, dyspnoe, viszketés fejlődhet ki 2 órával az infúzió után. Megelőzésként, az infúzió előtt ajánlatos fájdalomcsillapítókat és antihisztaminokat adni. A konjugált monoklonális ellenanyagok legfontosabb farmakológiai tulajdonságait a 63.6 táblázat tartalmazza

15.13. táblázat - 63.6. táblázat Konjugált monoklonális ellenanyagok farmakológiai tulajdonságai Hatóanyag

Citotoxikus konjugátum Támadási (antigén)

Tositumomab

131

AntiCD20-IL2

IL-2 citokin

Ibritumomab

111

tiuxetán

90

AntiCD30 Ricin

ricin, riboszóma gátló

CD30

Denileukin

diftéria toxin

IL-2 receptor

T-sejtes leukaemia

Gemtuzumab

ozogamycin

CD33

AML

Jód radiofarmakon

CD20

célpont Klinikai alkalmazás

Non-Hodgkin lymphoma

CD20

Indium vagy

Yttrium radiofarmakon

CD20

Non-Hodgkin lymphoma

3.2.1.2.5. Aszparagináz Kémia. 130 000 KDa tömegű fehérje. Hatásmód. Az aszparagináz lebontja az aszparagint. Az aszparagin hiánya a sejtek fehérjeszintézisének a csökkenését váltja ki. A fehérjeszintézis csökkenése a tumorsejtek pusztulását idézi elő. A tumorsejtben aszparagin-szintetáz indukálódhat, ezért rezisztencia fejlődik ki. Terápiás indikáció. ALL. Adagolása a különböző prokollok szerint eltérő: 6 000–10 000 NE/m2 im., 3 naponta a teljes dózisig, 6000 IU/m2 iv. adagolása minden második nap vagy 1000–2000 IU/m2 naponta, 10–20 napon keresztül


XV. A DAGANATOS MEGBETEGEDÉSEK GYÓGYSZEREI Mellékhatások. A kezelést követően hányás, hányinger, lázas állapot, hidegrázás, hiperszenzitivitási reakció, urticaria, vérnyomáscsökkenés, gégeoedema, bronchospasmus, hypoalbuminaemia, szérumfibrinogén- és protrombinszint-csökkenés. Az agyműködés károsodhat (dezorientáltság, görcsök). Interakció. Csökkenti a methotrexat tumor elleni és toxikus hatását, ezért 24 óra különbséggel kell a két gyógyszert adni. A vincristin clearance-ét csökkenti, 24 órával előtte adandó.

4. 64. Antimetasztatikus hatóanyagok és a neovascularisatiót gátló vegyületek Jeney András, Kralovánszky Judit

4.1. Antimetasztatikus hatóanyagok 4.1.1. Biszfoszfonátok Jelenleg a daganatok csontáttétjeinek a terápiája számára állnak gyógyszerek rendelkezésre. Szelektíven a csontáttétek progresszióját késleltető, P–C–P kötést tartalmazó biszfoszfonátok megjelenése a klinikai onkológiában nagy előrehaladást jelentett az emlőrákok metasztázisainak terápiájában. Hatásmód. A biszfoszfonátok csökkentik az áttéti tumorok által kiváltott fokozott osteoclastaktivitást, amely osteolysist eredményez, így kedvezően befolyásolják az osteoclastok és osteoblatok működése közötti egyensúlyi állapotot. A biszfoszfonátok biológiai aktivitása a monocyta–macrophag rendszerre irányul; gátolják az osteoclastok képződését a monocytákból, csökkentik a macrophagok fagocitózisát és citokintermelését, ezáltal jelentősen korlátozható a csontreszorpció (64.1. ábra).

64.1. ábra. Daganatos csontáttétek gyógyszereinek támadáspontjai Farmakokinetika. Általában rosszul szívódnak fel a gyomor–bél rendszerből, ezért szájon át való adagoláskor az étkezést el kell kerülni. Az oldallánccal rendelkező biszfoszfonátok jelentős mértékben (80–90%) kötődnek a fehérjékhez, majd egy részük rövid időn belül változatlan formában a vesén keresztül kiürül. Ezt a folyamatot hosszan tartó adagolással ajánlatos lelassítani a vese károsodásának elhárítása céljából. A beadott biszfoszfonátok másik része (~51%) a csontokba felhalmozódik, onnan folyamatosan kiszabadul, és igen hosszú terminális felezési idővel hagyja el a szervezetet.


XV. A DAGANATOS MEGBETEGEDÉSEK GYÓGYSZEREI Klinikai alkalmazás. Kezelés előtt javasolt a szérumkreatinin és -kalcium meghatározása, ha 35 ml/perc alatti kreatinin-clearance a kezelés ellenjavallatát képezi. Az infúziós adagolás legyen hosszan tartó (64.1. táblázat).

15.14. táblázat - 64.1. táblázat A biszfoszfonátok farmakológiai tulajdonságai Elnevezés

Kémiai szerkezet


Klinikai dózis

Clodronat•

diklórmetilén-biszfoszfonát

malignus tumorok

800 mg per os naponta vagy 300 mg iv. 5 napig

következtében fellépő osteolyticus folyamatok, hypercalcaemia

Ibandronat•

fokozott iv. kezelés 2–4 mg osteoclastaktivitással járó havonta vagy per os 50 állapotok kezelésére mg/nap

1-hidroxi-3(metilpentilamino)propiliden-bisz-foszfonát

Pamidronat•

(3-amino-1hidoxipropiliden)biszfoszfonát

osteolyticus csontáttétek, 30–60 mg 500 myeloma multiplex, tumor infúzióban kéthetente által kiváltott hypercalcaemia,

ml

Paget-kór Alendronat•

Zoledronat•

4-amino-1hidroxibutilidén-

osteoporosis megelőzése 5–10 mg naponta, per os (posztmenopauza,

biszfoszfonát

glukokortikoidkezelés)

[1-hidroxi-2-(1-Himidazol-

Emlő és prostata

4 mg 100 ml infúzióban

csont metasztázis

15 percig.

posztmenopauzális

5 mg naponta per os

1-yl)etiliden]biszfoszfonát Risedronat•

1-hidroxi-2-(3piridinil)etiliden]

osteoporosis megelőzésére 2 órával étkezés után

bis[foszfonsav Mellékhatás. A mellékhatások ugyan nem rontják a beteg életminőségét, azonban elkerülésükre gondot kell fordítani. Émelygés, hányinger, hányás, (a betegek 10%-ánál) hypocalcaemia, hátfájás, dyspepsia. A per os adagolás a felső gastrointestinalis nyálkahártya irritációját okozhatja. Túladagolás esetén hypocalcaemia, hypophosphataemia és felső gastrointestinalis mellékhatások lehetnek (lásd még A kalcium- és csontanyagcserére ható gyógyszerek című fejezetet).

4.1.2. A neovascularisatiót gátló vegyületek A daganat és a mikrokörnyezet közötti kétirányú kapcsolat jelentőségének a felismerése ösztönzött a szelektíven az áttétképzésre és a neovascularisatióra irányuló gyógyszerek tervezésére. Így nem csak a daganatok újabb molekuláris célpontjaira, hanem a daganaton kívüli patobiológiai eseményekre irányuló gyógyszerekkel gazdagodott a daganat elleni gyógyszerek fegyvertára. Bár a tumorsejt-populáció rendelkezik hypoxiás körülményeket tűrő sejtekkel is, növekedésük feltétele a megfelelő érellátás, amelynek kialakulását a tumorban termelt növekedési faktorok biztosítják. A tumor és a


XV. A DAGANATOS MEGBETEGEDÉSEK GYÓGYSZEREI gazdaszervezet által együttesen kifejlesztett érrendszer gyógyszeres befolyásolásával korlátozható a tumorprogresszió, ami a daganatterápia eszköztárának további gazdagítását jelenti. A neovascularisatio mechanizmusát több hatóanyag is képes gátolni; ezek egyik csoportja szelektíven az érképződést befolyásolja, más szerek egyéb farmakológiai tulajdonságaik mellett ezzel a hatással is rendelkeznek. Az előbbi csoportba sorolható a bevacizumab, az endostatin, az angiostatin, a thrombospondin és a TNP-470, az utóbbiba a celecoxib, a trastuzumab, a gefitinib, a taxánok, a Vincaalkaloidok, a bortezomib, az interferon-alfa. Megemlíthetők még a következő hatóanyagok, amelyek klinikai alkalmazása a közel jövőben várható. Az érképződés fiziológiás szabályozóihoz sorolható az angiostatin és az endostatin, ez utóbbi a kollagén XVIII 20 kD hasadási terméke. Az endostatin az α5β1-integrinen keresztül felfüggeszti a VEGF kötődését a KDR/Flkreceptorhoz, és gátolja az endothelsejtek proliferációját és migrációját. További klinikai vizsgálatok hivatottak eldönteni az endostatin mellett a thalidomid és a TNP-470 hasznosíthatóságát a klinikai onkológiában. A thalidomid antiangiogen hatását a bFGF és a VEGF, valamint a TNFa termelődésének csökkentésén keresztül fejti ki. A fázis I. és II. vizsgálatok sikeresen befejeződtek, jelenleg párhuzamosan több klinikai, fázis III. vizsgálat is zajlik. A gyógyszert napi 1200 mg-os adagban oralisan alkalmazzák. Több solid daganat esetében rendelkezik antiangiogen és antitumoralis hatással (metasztatikus emlőrák, nem kissejtes tüdőrák, glioma). A legjobb klinikai eredményeket myelomamultiplex kezelésében érték el. A TNP-470 jelzésű vegyület a fumagillin szintetikus analógja, gátolja az endothelsejt II-es típusú metioninaminopeptidázt. Adagja 60 mg/m2 iv. hetente két alkalommal. Antimetasztatikus és neovascularisatiót gátló szerek •A biszfoszfonátok gátolják az emlő- és a prostatadaganatok metasztázisait a csontban. •Az avastin és a thalidomid korlátozza az érképződést a tumorokban.

5. 65. A daganatos betegek életminőségét javító gyógyszerek Jeney András, Kralovánszky Judit A malignus tumor jelentősen károsítja a gazdaszervezetet, aminek hatása szubjektív és objektív klinikai tünetekben (testsúlycsökkenés, fájdalom, anaemia, csökkent immunvédekezés stb.) nyilvánul meg. A tumorok növekedését gátló gyógyszerek igen korlátozott szelektivitása következtében elkerülhetetlen a szöveti károsodás kifejlődése. Ezért a daganatos betegek gyógyszeres terápiájának igen gyakran ki kell terjednie a fájdalomcsillapításra, a hányinger-hányás kezelésére, valamint a csontvelő és az immunrendszer működésének helyreállítására. A beteg életminőségét megőrző vagy helyreállító kezeléskor figyelembe kell venni a gyógyszer-interakciók veszélyeit. Gyakran külön megítélés illeti a citotoxikus és az egyéb gyógyszereket, megfeledkezve arról, hogy azok egymás hatásait a beteg kárára befolyásolhatják. A 65.1. táblázat csak a citotoxikus hatóanyagok szöveti károsodását kivédő ún. citoprotektív gyógyszereket mutatja be; az életminőséget javító egyéb gyógyszerek a tankönyv egyéb fejezetében találhatók.

15.15. táblázat - 65.1. táblázat Citoprotektív gyógyszerek farmakológiai tulajdonságai Elnevezés

Kémia szerkezet

Sejtbiológiai hatás

Filgrastim•

18 kDa fehérje

fokozza fehérvérsejtek termelését

Terápiás indikáció a lázas neutropenia


Klinikai dózis 5–10 μg/kg/nap iv.

XV. A DAGANATOS MEGBETEGEDÉSEK GYÓGYSZEREI Mesna•

nátrium 2-merkapto- kötődik a cyclophosphamid -etán szulfonát cyclophosphamid, okozta cystitis ifosfamid metabolitjaihoz (acrolein)

Dexrazoxan•

4,4’-(1-metil-1,2etandiyl)bis-2,6piperazindion

Eritropoetin alfa•

megakadályozza vas

a antraciklin indukált cardiotoxicitas ionfüggő aktív radikálok képzôdését

glikoprotein (165 aminosavat és

iv. hetente 3-szor

serkenti a vérképző anaemia, 2,25–4,5 μg/kg sc. sejtek szaporodását (citotoxikus kezelés, hetente krónikus vesebetegség)

5 oligoszacharidoldalláncot tartalmaz) Amifostin•

által 500 mg iv.

serkenti a vérképző anaemia, 50, majd sejtek szaporodását (citotoxikus kezelés, 100 NE/kg sc.,

glikoprotein

krónikus vesebetegség) Darbepoetin alfa•

400 mg per os

szövetkárosodás iv. 200–910 mg/m2 kivédése cisplatin-, 30 perccel a amino etán-tiofoszfát cyclocitotoxikus kezelés reaktív csoportját előtt semlegesíti phosphamid kezeléskor 2-(aminopropil)-

citotoxikus gyógyszerek

Életminőséget javító szerek •A malignus megbetegedés és a citotoxikus kezelés okozta szervi károsodások gyógyszeres kezelést igényelnek. •A filgrastim fokozza a fehérvérsejtek képződését. •A dexrazoxan megakadályozza az antraciklinek okozta cardiotoxicitást. •Az eritropoetin alfa serkenti a vérképző sejtek szaporodását. •A mesna és az amifostin semlegesíti a gyógyszerek reaktív csoportjait az egészséges szövetekben. Irodalom a 61., 62., 63., 64. és 65. fejezethez Chabner, B. A., Longo, D. L.: Cancer chemotherapy and biotherapy. Lippincott, Williams et Wilkins, Philadelphia, 2006. Chang, A. E., Ganz, P. A., Hayes, D. F., Kinsella, T. J., Pass, H. I., Schiller, J. H., Stone, R. M., Strecher, V. J.: Oncology – an evidence based approach. Springer, 2006. Jeney A., Kralovánszky J.: Onkofarmakológia. Medicina, Budapest, 2009. Schellens, J. H. M., McLeod, H. L., Newell, D. R.: Cancer clinical pharmacology. Oxford University Press, 2005.


16. fejezet - XVI. Méregtan 66. Általános méregtan 67. Részletes méregtan: Fémek okozta mérgezések 68. Részletes méregtan: Nemfémes elemek és egyéb toxikus szerek okozta mérgezések

1. 66. Általános méregtan Gregus Zoltán

1.1. Fogalmak és elvek 1.1.1. A méregtan tárgya, a méreg fogalma Mintegy százezerre tehető a napjainkban általánosan használt, valamint környezetünkben lévő testidegen vegyületek (xenobiotikumok) száma. Ezek lehetnek szintetikus vegyületek (mint például a legtöbb vegyipari alapanyag, oldószer, peszticid, élelmiszer-adalék, gyógyszer, élvezeti szer és kozmetikum), továbbá növényi, állati és mikrobiális eredetű természetes vegyületek, valamint a természeti folyamatok és az emberi tevékenység által a levegőbe, a vízbe és a talajba juttatott szerves és szervetlen kémiai anyagok, szennyezők. Elkerülhetetlen (sőt gyógyszerek esetében szándékolt), hogy xenobiotikumok élő szervezetekbe jussanak. A szervezetbe került testidegen anyagok zavarhatják az életműködéseket fenntartó vagy szabályozó mechanizmusokat, esetleg a reprodukciós funkciókat. Hogy ez bekövetkezik-e vagy sem, az elsősorban attól függ, hogy a vegyületből mennyi jut a testfelszínre (külső expozíció), onnan pedig a szervezetbe (belső expozíció). Egy határon túl minden kémiai anyag – akár a nélkülözhetetlen oxigén és víz is – káros, ártalmas, más szóval mérgező (toxikus) hatást gyakorol a szervezetre. Az elemek és vegyületek káros hatásaival és a szervezettel való kölcsönhatásukkal foglalkozó tudományág a méregtan (toxikológia). Az olyan vegyület, amely ártalmas az élő szervezetekre, méregnek nevezhető. Ilyen alapon minden vegyület méreg, amely a szervezetbe juthat. „Alle Ding sind Gift... allein die Dosis macht das ein Ding kein Gift is”, azaz „minden anyag méreg… csak az adag az, amely nem teszi mérgezővé‖ – fogalmazta meg ezt a fontos elvet Paracelsus (1493–1541). A gyakorlatban mégis csak bizonyos kémiai anyagokat tekintenek méregnek. Ez azzal magyarázható, hogy egy vegyület megítélésében az elsődleges szempont nem az, hogy képes-e ártani, azaz mérgező-e vagy sem, hanem az, hogy alkalmazása mekkora veszéllyel, kockázattal jár, vagyis mennyire valószínű, hogy káros hatást idéz elő. Ez pedig nem csak a vegyület inherens toxicitásától, hanem az expozíció mértékétől is függ. Ezért azt a vegyületet tekintik méregnek, amelynek viszonylag kis egyszeri adagja is halált okozhat, így vélhetően különösen veszélyes. Az USA-ban például méregnek minősítik azt a vegyületet, amelynek a kísérleti állatok felét elpusztító egyszeri adagja (LD50) 50 mg/ttkg vagy ennél kisebb. Kísérleti állatokon megállapított egyszeri per os halálos adagjuk alapján az Európai Unió megkülönböztet igen mérgező (LD 50 < 25 mg/ttkg), mérgező (LD50 25–200 mg/ttkg), ártalmas (LD50 200–2000 mg/ttkg) és méregkategóriába nem sorolható (LD 50 > 2000 mg/ttkg) vegyületeket. Látható tehát, hogy vegyületek méreggé minősítése – a kategóriák közötti határok meghúzása – egyrészt megítélés kérdése, másrészt a vegyület akut letalitásán alapul. Belátható, hogy az ilyen osztályozás csak megközelítő tájékoztatást ad, hiszen egy szer akut letalitása önmagában nem tükrözi sem károsító hatásának teljes spektrumát, sem pedig alkalmazásának veszélyességét (lásd később).

1.1.2. A testidegen vegyületek biológiai alkalmazásának alapjai Felvetődik a kérdés, hogy ha elvileg minden xenobiotikum ártalmas, akkor miért alkalmazunk egyeseket biológiai célra. A testidegen vegyületek biológiai alkalmazásának két fő alapja van: terápiás célra kihasználható hatásuk vagy viszonylag szelektív toxikus hatásuk. Egyes xenobiotikumok károsodást még nem okozó adagban már befolyásolnak életműködéseket. Ezért ezeket megfelelő hatásuk esetén felhasználhatjuk bizonyos kóros funkciók helyreállítására – például izgatott beteg megnyugtatására, gyulladás enyhítésére vagy szívritmuszavar megszüntetésére. Ezek a vegyületek a gyógyszerek. A gyógyszereknek tehát más xenobiotikumoktól eltérően kívánatos – terápiás – hatásuk is van, nemkívánatos effektusaik – mellékhatásaik – mellett. Az utóbbiak egy része nem ártalmas, mint például a 1100 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XVI. Méregtan

morphin pupillaszűkítő hatása. A nemkívánatos hatások másik csoportja az ártalmas, mérgező hatás (például a morfin légzésbénító hatása). A biztonságos gyógyszerek jellemzője, hogy terápiás hatásukat lényegesen kisebb adagban fejtik ki, mint toxikus effektusukat. Más xenobiotikumok biológiai alkalmazása éppen toxicitásukon alapul. Tumorsejtekre gyakorolt mérgező hatásuk teszi lehetővé a daganatgátlók alkalmazását, élő kórokozókat károsító hatásuk indokolja a baktérium-, vírus-, gomba-, protozoon- és féregellenes szerek terápiás használatát. A környezetünkben lévő káros élőlények elpusztítására fertőtlenítőket, gombaölő (fungicid), rovarirtó (inszekticid), gyomirtó (herbicid) és rágcsálóirtó (rodenticid) szereket használunk. Kívánatos, hogy ezek a szerek csak a célszervezeteket károsítsák, amit szelektív toxicitásuk és/vagy célzott alkalmazásuk tesz lehetővé. Azonban egyik szer toxicitása sem teljesen szelektív, így használatuk a nem célszervezetek károsodásával is járhat. A biztonságos irtószerek (peszticidek) jellemzője, hogy a célszervezetekre lényegesen kisebb adagban mérgezőek, mint a megkímélendő élőlényekre.

1.1.3. A toxicitás és a veszélyesség, illetve biztonságosság kapcsolata Egy vegyület alkalmazásának veszélyessége – azaz annak valószínűsége, hogy a szer biológiai károsodást okoz –, illetve biztonságossága – vagyis annak valószínűsége, hogy károsodás nem történik – főleg három tényező függvénye: •Az ágens toxicitásának mértéke (vagyis hogy milyen mennyiség okoz károsodást). •Az expozíció mértéke (vagyis hogy milyen mennyiség jutott a szervezetbe). •Van-e hatékony eljárás a toxikus károsodás mérséklésére, gyógyítására. Gyógyszerek esetében – amikor az expozíció a terápiás effektus érdekében szándékos – a veszélyesség és a biztonságosság a terápiás és a toxikus adagok viszonyától függ. Ez a viszony kifejezhető a biztonsági indexszel, amely a minimális toxikus vagy letális dózis (TD vagy LD) és a maximális terápiásan effektív dózis (ED) hányadosa: biztonsági index = TD1 : ED99, vagy LD1 : ED99 A képletben a TD1, illetve az LD1 az a becsült adag, amely a populáció 1%-ában egy bizonyos ártalmat (például májkárosodást, convulsiót), illetve halált okoz, az ED99 pedig az a dózis, amely a populáció 99%-ában kiváltja a kívánt hatást. Minél nagyobb a biztonsági index értéke, annál kevésbé valószínű, hogy a szer terápiás alkalmazása károsodást, illetve halált idéz elő. Egy másik biztonsági mutató a terápiás index, amely a populáció felében toxikus károsodást vagy az állatkísérletekben használt letalitást kiváltó dózis (TD 50 vagy LD50), illetve a hatékony adag (ED50) hányadosa (lásd még Farmakodinámia alapjai): terápiás index = TD50 : ED50, vagy LD50 : ED50 A terápiás index kevesebb tájékoztatást ad egy szer biztonságosságáról, illetve veszélyességéről, mint a biztonsági index, mert nem tükrözi a dózis–terápiás hatás és a dózis–toxikus hatás görbék meredekségét (66.1. ábra). Ha ugyanis ezek a görbék „laposak‖ (azaz a populációban nagy az érzékenységbeli eltérés), akkor lehetséges, hogy az az adag, amely a szer terápiás hatására kevéssé érzékeny egyén kezeléséhez szükséges (például ED95), a szer mérgező hatására igen érzékeny egyénben károsodást okoz, mert eléri a minimálisan mérgező dózist (például TD5). Ezt a veszélyt jelzi a biztonsági index 1-et megközelítő értéke.


XVI. Méregtan

66.1. ábra. A terápiás és toxikus dózisok viszonya Jól példázza a terápiás és a toxikus dózisok viszonyának jelentőségét a barbiturátok és a benzodiazepinek összevetése. Barbiturátokból az altató adag 10–20-szorosának bevétele halált okozhat. Ezzel szemben a benzodiazepinek letális dózisa a terápiásnak mintegy 100-szorosa. A halálos kimenetel ezért általában sokkal kevésbé valószínű egy benzodiazepinnel elkövetett öngyilkossági kísérlet során, mint barbiturátmérgezésben. A barbiturátok viszonylagos veszélyessége hozzájárult helyettesítésükhöz. A gyógyszerektől eltérően más vegyületekkel (például oldószerek, növényvédő szerek) történő emberi kontaktus nem kívánatos. Ezek alkalmazásának veszélyességét – illetve biztonságát – jelentősen befolyásolja, hogy a külső expozíció elkerülhető-e vagy minimalizálható-e. Megfelelő eljárások még az igen mérgező kémiai anyagok gyártását, raktározását, szállítását és felhasználását is biztonságossá tehetik. A permetező védőruházata a mérgező rovarirtó szerek, a szellőztetés és a légelszívás pedig az illékony oldószerek veszélyességét csökkenti a dermalis, illetve pulmonalis expozíció mérséklésével. Egy mérgező ágens veszélyességét fokozza, ha a vele való expozíció nem észlelhető, és így nem hárítható el idejében. A szagtalan vagy magas szagküszöbű mérgező gázok (például szén-monoxid, nitrogén-dioxid, foszgén) ezért veszélyesebbek, mint a kellemetlen szagú kénhidrogén. A metilalkohol és az etilénglikol is sokkal kevesebb mérgezést okozna, ha jellegzetes íze lenne. Növeli az expozíció lehetőségét, ha egy xenobiotikum a környezetben lassan vagy egyáltalán nem bomlik le, hanem perzisztál. Az ilyen kemikáliák a táplálkozási láncban is feldúsulnak, ha lipofilek és az élő szervezetek biotranszformáló enzimjeinek is ellenállnak, ezáltal tartósan veszélyeztetik az élő környezetet és az emberi egészséget. Ilyen tulajdonságok alapján (és nem akut toxicitása miatt) minősítették veszélyes rovarirtó szernek és tiltották be a DDT-t (diklór-difenil-triklóretán). Nyilvánvaló, hogy egy belsőleg ható vegyülettel való külső expozíció csak akkor vezethet károsodáshoz, ha az ágens a szervezetbe juthat. Az ilyen szerek veszélyessége tehát felszívódásuk mértékétől is függ. A lenyelt fémhigany a tápcsatornából gyakorlatilag nem szívódik fel, ezért sokkal veszélytelenebb, mint gőzének belélegzése, amit abszorpció követ. Végül egy xenobiotikum veszélyességét az is növeli, ha nincs olyan kezelési eljárás, amellyel mérgezés esetén a súlyos, életveszélyes következmények elháríthatók. Ez az ok is hozzájárult például a paraquat – egy végzetes tüdőkárosodást okozó gyomirtószer – alkalmazásának betiltásához. A barbiturátokkal szemben a benzodiazepinek biztonságosságát az is fokozza, hogy van hatékony antidotumuk (flumazenil).

1.1.4. A mérgező hatás jellege A toxikus reakciót több szempont szerint jellemezhetjük. Megnyilvánulási helye szerint lehet helyi és szisztémás. Erős savak, bázisok és más rendkívül reaktív vegyületek (például a metilizocianát, amely az 1984ben az indiai Bhopalban történt tömegszerencsétlenség okozója volt) elsősorban az expozíció helyén (bőr, nyálkahártya, szem, légutak) okoznak károsodást. Más xenobiotikumok viszonylag szervspecifikus léziót idéznek elő – a paracetamol és az α-amanitin például a májban, a ciszplatin és az etilénglikol a vesében, az 1102 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XVI. Méregtan

MPTP (1-metil-4-fenil-tetrahidropiridin) és a mangán az extrapyramidalis rendszerben, a benzol a csontvelőben. Több szervrendszert érintő szisztémás hatás jellemzi például a szerves foszfát inszekticid és az ólommérgezést. Időbeli lefolyása szerint a toxicitás lehet korai (akut), ha tünetei röviddel az expozíció után megjelennek, mint például a cianid, a nikotin vagy a helytelenül készített fugu (tengeri hal, melynek egyes belső szervei tetrodotoxint tartalmaznak) okozta mérgezésekben. Más esetben a károsodás megnyilvánulása az akut expozíciót késéssel követi – egy-két nap múlva (például a retinakárosodás metanolmérgezésben), néhány hét múlva (például szerves foszfátok okozta ún. késői neuropathia) vagy évek múlva (például a vinilklorid okozta hepaticus angiosarcoma). Egyes toxikus ártalmakat rövid idejű (akut) expozíció válthat ki (például alkoholintoxikáció), másokat pedig tartós (krónikus) expozíció idéz elő. Jellemzően ilyenek a fibrosisok (például alkoholos májcirrhosis, silicosis) és a rosszindulatú daganatok (például azbesztfeldolgozók mesotheliomája, aflatoxin okozta májcarcinoma). A toxikus hatás lehet reverzibilis, ha a kiváltó ágens eliminációja után a funkció normalizálódik, mint például egy nem végzetes kimenetelű altatószer-mérgezésben, vagy ha a károsodást reparáció követi. Számítani lehet például arra, hogy az n-hexán okozta perifériás axonopathia eredményeként kialakult izomerő-csökkenés megszűnik, mivel a perifériás axonok regenerációra képesek. Az aminoglikozid antibiotikumok viszont irreverzibilis halláskárosodást okoznak, mert a degenerált központi idegrendszeri axonok nem regenerálódnak. Irreverzibilis kémiai ártalmak a daganatok, a fibrosis és az intrauterin fejlődési rendellenességek is. Végül egyes toxikus hatások előre jelezhetők, mások rendszerint nem. Az előbbieket jellemzi, hogy dózisfüggő módon reprodukálhatóan bekövetkeznek a normális reakcióképességű szervezetben. Ha viszont a szervezet reakcióképessége immunológiai vagy genetikai ok miatt eltérő, akkor az ilyen egyénekben nem vártkárosodást okozhat az a xenobiotikum is, amelyet a normális egyén az adott dózisban jól tűr. A xenobiotikumok által kiváltott allergiás és autoimmun reakciók (például penicillinallergia, króm indukálta kontakt dermatitis, halothan-hepatitis, procainamid okozta lupus erythematosus), valamint az ún. idioszinkráziás reakciók (például primaquin indukálta hemolízis glukóz-6-foszfát-dehidrogenáz-hiányban) speciális ismeretek hiányában nem előre jelezhetők.

1.2. A mérgező hatáshoz vezető mechanizmusok A xenobiotikumok óriási száma és a lehetséges károsodások sokfélesége miatt az expozíciótól a károsodás manifesztációjáig tartó eseménysorozat rendkívül változatos lehet. A legösszetettebb mérgezési folyamat leegyszerűsítve négy fő fázisra bontható: • 1. A mérgező ágens az expozíció helyéről (például tápcsatorna, tüdő, bőr) aktív formában támadáspontjára jut (invázió). • 2. Az aktív méreg reagál az endogén célmolekulával (például receptor, enzim, DNS). • 3. Primer celluláris funkciózavar és/vagy strukturális károsodás lép fel. • 4. Ha az elsődleges károsodás reparációja elégtelen vagy hibás, akkor a lézió kiterjed, és végső formájában manifesztálódik. Ilyen fázisok előzik meg xenobiotikum okozta szövetnekrózis, fibrosis és daganat kialakulását. A továbbiakban az egyes fázisokban szerepet játszó mechanizmusokat tekintjük át.

1.2.1. Az invázió mechanizmusai A toxikus hatás mértékét elsősorban az határozza meg, hogy támadáspontja környezetében milyen koncentrációt ér el, és meddig tartózkodik ott az aktív mérgező vegyület. Ezt a külső expozíció mértékén és tartósságán kívül egymással ellentétes folyamatok határozzák meg. Az aktív méreg hatáshelyen való megjelenését fokozzák a következő folyamatok: •Felszívódás, azaz a vegyületnek a külső vagy belső testfelszínről a szisztémás keringésbe való jutása. •A támadáspont irányába való megoszlás. •A bélből vagy a vesetubulusokból való visszaszívódás.


XVI. Méregtan

•Bioaktiválás (más néven toxikálás). Ezekkel szemben ható folyamatok: •Preszisztémás elimináció, azaz a vegyület eliminációja még mielőtt az expozíció helyéről (például a bélből) a szisztémás keringésbe jutna (például biotranszformáció a bélmucosában vagy a májban). •A támadásponttól eltérő irányba való megoszlás (például felhalmozódás a zsírszövetben). •Kiválasztás. •Méregtelenítés (detoxikáció). A mérgező vegyületek felszívódásának, preszisztémás eliminációjának, disztribúciójának és exkréciójának mechanizmusai elvben nem különböznek azoktól a mechanizmusoktól, amelyek a gyógyszervegyületek szervezeten belüli sorsát meghatározzák. Ezek jellemzése a tankönyv általános farmakológiai fejezetében megtalálható. Számos speciális mechanizmus is közrejátszik azonban a mérgező vegyületek toxikálásában és detoxikálásában, ezért ezeket a következőkben taglaljuk. 1.2.1.1. Xenobiotikumok toxikálása Sok xenobiotikum – mint például a szén-monoxid, a nikotin, a dioxin (TCDD) és a merkuri-sók – közvetlenül maga idézi elő a mérgező hatást. Más mérgezésekben azonban a károsodást nem (vagy nem csak) a szervezetbe jutott vegyület váltja ki, hanem annak metabolitja vagy esetleg a hatására képződött oxigén szabad gyök. Azt a biotranszformációs folyamatot, amely mérgező metabolit képződéséhez vezet, toxikálásnak nevezzük. A toxikálás leggyakrabban kémiailag reaktív metabolitok képzését jelenti, amelyek fő formái az elektrofil metabolitok és a szabad gyökök. Az elektrofil vegyületek olyan molekulák, amelyek elektronhiányos – vagyis részleges vagy teljes pozitív töltéstöbblettel bíró – atomot tartalmaznak, és ezért kovalens reakcióba léphetnek olyan molekulákkal, amelyek nukleofil (azaz elektrondús) atomokat (S, N, O) tartalmaznak. Elektrofil metabolitok számos xenobiotikum károsító hatásáért felelősek (66.1. táblázat). Például az elektrofil 2,5-hexándion – és nem az anyavegyület – okozza az n-hexánnal való ismételt expozíció után kifejlődő perifériás axonopathiát. Az allilalkohol és a paracetamol májkárosító hatásáért a belőlük keletkező akrolein, illetve N-acetil-p-benzokinonimin felelős; a vinilklorid, a benzpirén és az aflatoxin carcinogen hatásáért pedig epoxidjaik. Reaktív elektrofil metabolitok a chloroformból és a halothanból képződő savkloridok, a foszgén és a trifluoroacetil-klorid is. Az elektrofil metabolitok képzése enzimatikus folyamat, amelyet gyakran citokróm P-450 katalizál.

16.1. táblázat - 66.1. táblázat Elektrofil metabolitok és az általuk okozott toxikus károsodás Vegyület

Toxikus hatás

Metabolit

máj- és vesekárosodás

CH3CH chloroform foszgén

immunhepatitis

halothan

halothan trifluoracetil-klorid máj-angiosarcoma

H2C = CHCI vinilklorid vinilklorid-epoxid 1104 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XVI. Méregtan

H2C–CH2–CH2–CH2–CH2–CH3

perifériás neuropathia

hexán

2,5-hexán májnekrózis

paracetamol

N-acetil-p-benzokinonimin

A szabad gyökök olyan molekulák vagy molekulafragmentumok, amelyek külső elektronhéjukon párosítatlan elektront tartalmaznak. A következő séma szerint képződhetnek szabad gyökök: •Egy elektron felvételével. •Egy elektronvesztésével. •Egy kovalens kötés homolitikus hasadásával. A szabad gyököt a párosítatlan elektron jelenlétére utaló ponttal jelölik, feltüntetve az esetleges töltését is: X + e– → X–• X – e– → X+•, vagy X– – e– → X• X : Y → X• + Y• Elektronfelvétellel képez például szabad gyököt a tüdőkárosító herbicid, a paraquat. Ez a biszkvaterner vegyület a pneumocytákban kumulálódik, majd a citokróm P450 reduktáztól elektront felvéve monokation-gyökké alakul. Az utóbbi a felvett elektront továbbadhatja egy oxigénmolekulának, miközben szuperoxid anion-gyököt (O2–•) képez, ugyanakkor pedig visszaalakul paraquattá (66.2. ábra). Az így folyó ún. redox körforgás során egy paraquatmolekula sok O2–•-t termelhet. Az O2–• prekurzora a sokkal reaktívabb hidroxil szabad gyöknek (HO•), amely a szövetkárosodás okozója. Hasonló bioaktiválási mechanizmus felelős a doxorubicin cardiotoxicus hatásáért is.


XVI. Méregtan

66.2. ábra. A paraquat (PQ++) redox körforgása Elektrondús atomot tartalmazó (nukleofil) vegyületek – mint a tiolok, aromás aminok, hidrazinok, fenolok és hidrokinonok – elektronvesztés révén alakulhatnak reaktív szabad gyökké. Ezt az átalakulást tipikusan peroxidázok katalizálják. A granulocyták mieloperoxidáza például így toxikálhat gyógyszereket (például propiltiouracilt, metimazolt, procainamidot, hydralazint) és más xenobiotikumokat (például hidrokinont, a benzol egyik metabolitját). A szabad gyökök keletkezésének szerepet tulajdonítanak az ilyen vegyületek által okozott agranulocytosisban és lupusban. Peroxidázaktivitású a vese medullájában nagy mennyiségben jelen lévő prosztaglandin-H-szintetáz is. Feltételezik, hogy a phenacetin-nephropathia előidézésében ennek az enzimnek szerepe van, mert reaktív szabad gyököt képez a phenacetin metabolitjaiból, a paracetamolból és a paminofenolból. A kovalens kötés homolitikus hasadását rendszerint redukció (elektronfelvétel) indukálja. Így bioaktiválódik például a szén-tetraklorid (CCl4) és a hidrogén-peroxid (HOOH). A CCl4 (vagy Cl3C : Cl, a homolitikusan hasadó elektronpárt kettősponttal jelezve) redukcióját citokróm P-450 katalizálhatja: Cl3C : Cl + e– → [Cl3C : Cl] – → Cl3C• + Cl– A keletkező triklorometil szabad gyök (Cl3C•) oxigénhez való addíció révén még reaktívabb triklorometilperoxigyökké (Cl3COO•) alakul, amely lipidperoxidációt és végül májnekrózist idézhet elő. A HOOH reduktív hasítását átmeneti fémionok – kivált Fe++ – indukálhatják: HO : OH + Fe++ → Fe+++ + [HO : OH]– → HO• + OH– Ez az ún. Fenton-reakció a rendkívül reaktív hidroxilgyök (HO•) képződéséhez vezet. A HO• képzése így nem csak a katalizáló átmeneti fémionok toxikálásának mechanizmusa, hanem a hidrogén-peroxidé is. Peroxid-anion (O=2), majd HOOH képződik az említett redoxkörforgásban keletkező O2–• gyökökből is a következő, spontán vagy szuperoxid-dizmutáz által katalizált módon: O2–• + O2–• → O2 + O=2 O=2 + 2H+ → HOOH Hasonlóan alakul hidrogén-peroxiddá (majd pedig HO• gyökké) az aktivált fagociták által termelt O 2–• is. 1.2.1.2. Xenobiotikumok detoxikálása Méregtelenítésnek tekintjük azt a biotranszformációt, amely eliminálja az aktív mérgező vegyületet, vagy képződését megelőzi. A detoxikálás mindkét „stratégiai változatát‖ példázza a paracetamol biotranszformációja (66.3. ábra). A méregtelenítés mechanizmusát a xenobiotikum kémiai tulajdonságai határozzák meg.


XVI. Méregtan

Az elektron (e–) forrása a NADPH–citokróm P450-reduktáz, a körforgás következtében egy molekula PQ++ sok szuperoxidgyököt (O–2•) termelhet Funkciós csoport nélküli vegyületek – mint a benzol – detoxikálása két fázisban történik. Először egy funkciós csoport (például OH) kerül a molekulára, majd a metabolit ezen keresztül konjugálódik egy endogén savval (például szulfonsavval, glukuronsavval), a konjugátum pedig kiválasztódik. Funkciós csoportotelevehordozó xenobiotikumok közvetlenül konjugálódhatnak. Így detoxikálódnak a fenolok (például paracetamol, lásd 66.3. ábra) és a hidrokinonok szulfonálás vagy glukuronidálás révén, valamint az aminok és a hidrazinok acetilálás útján, ezzel megelőzve azt, hogy ezeket a nukleofil vegyületeket reaktív szabad gyökökké alakíthassák a peroxidázok. A szintén nukleofil cianid (CN–) detoxikálásának speciális mechanizmusa a rodaniddá (SCN–) való biotranszformáció, amelyet a rodanáz végez. Az elektrofil vegyületek méregtelenítésének legáltalánosabb módja a glutathionnal való konjugáció. A glutation (Glu–Cys–Gly) a sejtekben legnagyobb koncentrációban (2–10 mM) előforduló tiol-nukleofil. Elektrofil vegyületekkel való reakcióját glutation-S-transzferázok katalizálhatják. A glutathionkonjugátumok általában hatástalanok és gyorsan kiválasztódnak. Az epoxidok és a kinonok speciális módon is méregtelenítődhetnek; az előbbieket az epoxid-hidroláz diollá, az utóbbiakat a NADPH-kinon-reduktáz (DT-diaforáz) hidrokinonná alakítja. A szabad gyököket antioxidánsok (például α-tokoferol, aszkorbinsav, glutathion) méregteleníthetik. Az antioxidánsokból a gyökök H-atomot absztrahálhatnak, így gyökjellegük és reaktivitásuk megszűnik. A triklorometilgyök például reagálhat a glutathionnal (GSH), majd a keletkező glutationilgyökök (GS•) glutathiondiszulfidot (GSSG) képeznek: GSH + •CCl3 → HCCl3 + GS•, majd GS• + •SG → GSSG A toxikológiai szempontból rendkívül fontos hidroxilgyök (HO•) azonban olyan reaktív (féléletideje 10 –9 s), hogy „képtelen várni‖, amíg antioxidánssal „találkozik‖, így más endogén molekulákat is „megtámad‖. Ennek elhárítására egyetlen mód képződésének megelőzése, ami prekurzorának, a hidrogén-peroxidnak az eliminációjával lehetséges. Két enzim is specializálódott erre a feladatra – a citoplazmában lévő szeléntartalmú glutation-peroxidáz és a peroxiszómákban található kataláz, amelyek a következő reakciókat katalizálják: HOOH + 2GSH → 2HOH + GSSG HOOH + HOOH → 2HOH + O2 1107 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XVI. Méregtan

Minden méregtelenítési mechanizmus kapacitása véges, kimeríthető. Nagyfokú xenobiotikum-expozíció esetén a detoxikáló enzimek telítődhetnek, koszubsztrátjaik (például UDP-glukuronsav, glutathion), valamint az antioxidánsok felhasználódhatnak, ezért az aktív mérgező vegyület kritikus koncentrációt érhet el támadáspontján. A paracetamol például csak azután károsítja a májat, miután a hepaticus glutathiont depletálta.

1.2.2. Az endogén célmolekulával való reakció mechanizmusai A legtöbb xenobiotikum károsító hatását egy- vagy többféle endogén molekulával (célmolekula) való reakciójával váltja ki. A reakció során az aktív méreg nem kovalens vagy kovalens módon kötődhet a célmolekulához, vagy H-absztrakcióval, elektronelvonással, esetleg enzimatikus módon megváltoztathatja azt. Nem kovalens kötődés játszik szerepet általában xenobiotikumoknak receptorokkal, ioncsatornákkal és egyes enzimekkel való többnyire specifikus reakciójában. Így kötődik például a sztrichnin a gerincvelői motoneuronok glicinreceptorához, a TCDD az intracelluláris arilhidrokarbon- (Ah-) receptorhoz, a szaxitoxin a feszültségfüggő Na+-csatornához, a forbolészterek pedig a proteinkináz C-hez. A doxorubicin és az akridinvegyületek DNSbázispárok közé való beékelődése (interkalációja) sem kovalens kötődéssel történik. A kovalenskötődés toxikológiai jelentősége nagy, hiszen a célmolekulák tartós módosulását eredményezi. Elektrofil vegyületek endogén molekulák nukleofil csoportjaihoz (például –SH, –NH2, =NH) kötődnek, a nukleofil CO és CN– pedig a hem fehérjék elektrofil Fe-ionjával létesítenek koordinatív-kovalens kötést. Szabad gyökök is addicionálódhatnak endogén molekulákhoz. Így például 8-hidroxiguanin képződhet a DNS-ben HO• hatására. Szabad gyökök (például Cl3COO•, HO•) H-atomot is vonhatnak el endogén vegyületekből, így azokat alakítva gyökké. Ez a reakció például a telítetlen zsírsavakat tartalmazó lipidek peroxidácójához és fehérjék SHcsoportjainak diszulfiddá való oxidációjához vezethet. Egyes vegyületek – mint például a nitrition és a dapszon hidroxilamin-metabolitja – a hemoglobin Fe++ ionját oxidálják, és methemoglobinképződést indukálnak. Néhány toxin enzimként viselkedik. Ilyen például a ricin, amely a riboszóma-RNS hidrolitikus fragmentációját idézi elő. A toxin–célmolekula reakciónak több hatása lehet magára a célmolekulára: •Megváltoztathatja funkcióját. •Destrukcióját idézheti elő (példa erre a peroxidált lipidek fragmentációja). •Antigénné teheti (így például a halothannarkózis során a májban keletkező trifluoroacetilált fehérjék immunválaszt – „hepatitist‖ – indukálhatnak). Ha a xenobiotikum hasonló a célmolekula endogén aktivátorához, akkor fokozhatja a célmolekula funkcióját. Ezért aktiválja a nikotin az N típusú acetilkolin-receptort, a domoát a glutamátreceptort, az Pb ++ és a forbolészterek pedig a proteinkináz C-t. Sokkal gyakoribb azonban, hogy xenobiotikumok gátolják a célmolekulák működését. A tetrodotoxin és a szaxitoxin például akadályozza a feszültségfüggő Na+-csatornák nyitását, a DDT és a piretroid inszekticidek pedig gátolják ezek zárását. Fehérjékhez kovalensen kötődő vagy SH-csoportjukat oxidáló xenobiotikumok inaktiválhatnak enzimeket, membrántranszportereket, citoszkeletális proteineket. DNS-hez kötődött vegyületek (adduktok) a DNS templátfunkcióját zavarva hibás bázispárosítást okozhatnak. Hasonló következményekkel járhat a 8-hidroxiguanin képződése is. Megjegyzendő, hogy a xenobiotikumok a toxikus hatást nem mindig célmolekulán hatva indukálják. Egyes mérgek a biológiai (mikro)környezet megváltoztatásával is árthatnak. Példaként említhetők az ún. szétkapcsolószerek, mint a dinitrofenol gyomirtók és a fungicid pentaklórfenol. Ezek a lipofil vegyületek az enyhén bázikus mitokondriális mátrixtérbe diffundálva disszociálják fenolos protonjukat, és így lerombolják azt a protongradienst a belső membrán két oldalán, amely az mitokondriális ATP-szintézis előfeltétele. Az etilénglikol-mérgezett beteg vesetubulusaiban képződő Ca-oxalát-kristályok eltömeszelik a tubulusokat. A széndioxid fulladást okoz, mert csökkenti az oxigén koncentrációját a levegőben.

1.2.3. A celluláris funkciózavar és az elsődleges károsodások mechanizmusai


XVI. Méregtan

A xenobiotikum és az endogén célmolekula reakciójának következményét az határozza meg, hogy a célmolekula milyen szerepet tölt be a sejt működésében – szabályozó, fenntartó vagy szolgáltató funkciót. A celluláris szabályozás toxikus zavarai. Egy sejt sorsát, vagyis azt, hogy speciális működésre differenciálódik, osztódik, vagy apoptózissal elhal, főként a génexpressziót (tehát fehérjék szintézisét) szabályozó rendszerek befolyásolják. Számos xenobiotikum transzkripciós faktorokat aktiválva módosítja a génexpressziót. A lipidcsökkentő fibrátészterek például a patkány – de nem az emberi – májsejtek abnormális differenciálódását (a peroxiszómák proliferációját) és mitózisát indukálják egy sajátos transzkripciós faktorhoz – a májbeli peroxiszóma proliferátor-aktivált receptorhoz (PPARα) kötődve. Egy másik transzkripciós faktoron – az Ah(arilhidrokarbon-) receptoron – keresztül vált ki a TCDD apoptózist a thymocytákban. Forbolészterek a diacilglicerolt utánozva aktiválják a proteinkináz C-t, amely viszont egy mitózishoz nélkülözhetetlen transzkripciós faktort (AP1) aktivál, és így fokozza a sejtosztódást. A gyorsult mitózis a daganatképződésben, az apoptózis pedig a szövetinvolúcióban játszik szerepet. Mindkét változás zavarhatja a magzati szövetfejlődést. A retinoidok és a TCDD teratogén hatása is vélhetően ilyen mechanizmuson alapul. Számtalan xenobiotikum, növényi, állati és mikrobiális toxin azokra a mechanizmusokra hat, amelyek neuronok, izmok és mirigyek pillanatnyi aktivitását szabályozzák. Ezek az ágensek befolyásolhatják például a transzmitterek koncentrációját (például botulinustoxin, kolin-észteráz-bénító inszekticidek, kokain), receptorokat aktiválhatnak (például a nikotin az acetilkolin-receptort, a muscimol a GABAA-receptort), vagy gátolhatnak (például az ólom a neuronalis N típusú acetilkolin-receptort, a ciklodién inszekticidek a GABAAreceptort, a sztrichnin a glicinreceptort), ioncsatornákat nyithatnak (például az akonitin és a DDT a feszültségfüggő Na+-csatornát), vagy zárhatnak (például a tetrodotoxin a Na +-csatornát, a Ba++ a K+-csatornát). A szabályozó mechanizmusok szerepétől függően a hatások izgató (például remegés, convulsio, spasmus, szívritmus-fokozódás, szekréciónövekedés) vagy gátló (például bénulás, érzészavar, aluszékonyság, coma) jellegűek. Az így ható vegyületek közül azokat, amelyek biztonságosan alkalmazhatók, gyógyszerként használjuk (például benzodiazepinek, helyi érzéstelenítők, izomrelaxánsok). A celluláris önfenntartó működések toxikus károsodása. Azok a mérgező vegyületek, amelyek a celluláris energiatermelésben, az ionháztartásban és a szintetikus funkciókban kulcsszerepet játszó célmolekulákat inaktiválnak, a sejt önfenntartását veszélyeztetik és végső soron sejthalált eredményezhetnek. Számos lézió vezethet letális sejtkárosodáshoz. Ilyen például a fehérjeszintézis gátlása (például α-amanitin, ricin hatására), a sejtmembrán-károsodás (például detergensek, lipidperoxidáció hatására), a lizoszómák ruptúrája (például aminoglikozid okozta vesekárosodás során). A mitokondriális ATP-szintézis zavara és az intracelluláris Ca++-szint tartós emelkedése azonban különösen fontos, esetleg végső közös mechanizmusnak látszanak. Az oxidatív foszforiláció leállása (például cianidmérgezésben, toxikus hypoxiában) különösen a neuronokat károsítja, mert az idegsejtekben a membránpotenciált fenntartó Na +/K+ ATP-áz a termelt ATP mintegy 70%-át igényli. Az intracelluláris Ca++-szint tartós emelkedése többszörösen veszélyes. Ilyen körülmények között ugyanis a mitokondriumok Ca++-t vesznek fel, ami felemészti belső negatív membránpotenciáljukat, az ATPszintézis hajtóerejét. Emellett a Ca++ hidrolitikus enzimeket (endonukleáz, foszfolipáz, proteázok) is aktivál, amelyek celluláris makromolekulákat degradálnak. Számos hepatotoxicus ágens (például CCl 4, brómbenzol, paracetamol) okoz intracelluláris hypercalcaemiát a Ca++-t kipumpáló Ca++-ATP-ázok gátlásával. Az ún. excitotoxinok (például a domoát) idegsejt-károsító hatásáért pedig az extracelluláris Ca++ fokozott beáramlását tartják felelősnek az aktivált glutamátreceptorokon (Na+/Ca++-csatornák) keresztül. A celluláris szolgáltató működések toxikus károsodása. Xenobiotikumok zavarhatnak szolgáltató sejtfunkciókat is. Az emlősszervezet egyik fő szolgáltató szerve a máj; például glukózt biztosít az agynak, epesavakat juttat a bélbe, alvadási faktorokat a vérbe. Az ilyen működések zavara ezért nem korlátozódik a májra. A hepaticus Kvitamin-epoxid-reduktázt gátló vegyületek (például kumarinok, egyes cefalosporinok) az alvadási faktorok szintézisének csökkentésével generalizált vérzést eredményezhetnek. E káros hatás megfigyelése vezetett a gyógyszerként használt kumarinok felfedezéséhez, és ez képezi rodenticidként való alkalmazásuk alapját is.

1.2.4. Az elsődleges sejtkárosodás progressziójának mechanizmusai Egyes toxikus ártalmak akkor manifesztálódnak, ha az elsődleges molekuláris és sejtkárosodás reparációja elégtelen. Jóllehet ilyenek a szövetnekrózis és a fibrosis is, a reparáció elmaradásának szerepét a toxikus károsodás kifejlődésében legjobban a kémiai carcinogenesis folyamata példázza. A DNS-károsodástól a daganatig. A kémiai DNS-károsodás (például kovalens adduktképződés, oxidatív lézió) legfőbb veszélye a szervezetre a normális sejtnek korlátlanul szaporodó tumorsejtté való átalakulása. Két 1109 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XVI. Méregtan

reparációs stratégia akadályozhatja meg ezt a kimenetelt. Az egyik a DNS-károsodás korrekciója, például a megváltozott bázis vagy nukleotid excíziójával, majd pótlásával. A másik lehetőség a genetikusan károsodott sejtek aktív önpusztítása, az apoptózis. (DNS-károsító fizikai hatások – például UV- vagy ionizáló sugárzás – és kémiai ágensek az érintett sejtek apoptotikus aktivitását jelentősen fokozzák. Ezen alapul a DNS-reaktív daganatgátló gyógyszerek tumornövekedést gátló hatása és az általuk okozott nem kívánt bélnyálkahártya- és csontvelő-károsodás is.) Ha azonban a sejt túlél, és a DNS reparáció is elégtelen, akkor a fennmaradó DNS-lézió átörökíthető változást – mutációt – idézhet elő a DNS-replikáció nyomán létrejövő új DNS-láncban. Például az aflatoxin-epoxid kovalens kötődése a guanin bázisokhoz azt eredményezheti, hogy az addukthordozó guanin nem citozinnal, hanem – tévesen – adeninnel párosul a replikáció során, ezáltal mutáns DNS-t képezve. Úgy látszik, hogy az ép sejt daganatsejtté való átalakulását kétféle gén mutációja indukálhatja. Ezek a sejtosztódási ciklust előmozdító fehérjéket kódoló protoonkogének (ha a mutáns fehérje permanensen aktívvá válik) és/vagy a ciklust késleltető fehérjéket kódoló tumorszuppresszorgének (ha a mutáns fehérje inaktívvá válik). Számos carcinogen – mint a policiklikus aromás szénhidrogének és a benzidin – például egy G-proteint kódoló gén, a ras protoonkogén mutációját idézi elő. A mutáns ras onkogén protein azonban elveszti GTP-áz aktivitását, így GTP-vel asszociált – ezért aktív – formában marad. Így a mutáns ras protein folyamatosan mitózisra serkentő jelzést továbbít a sejtmag felé attól függetlenül, hogy kap-e ilyen szignált a növekedési faktor receptorok felől vagy nem. Ezzel szemben az aflatoxin a p53 tumorszuppresszor gén mutációját okozhatja. Az ép p53 fehérje fontos szerepet játszik a carcinogenesis gátlásában, mert egyrészt késlelteti a DNS-replikációt, így lehetővé téve a DNS reparációját a replikáció előtt, másrészt pedig apoptózist indukál, ha a DNS-lézió kijavítatlan marad. Mivel a mutáns p53-as protein inaktív, utat enged a sejtben a genetikai hibák halmozódásának és a mutációt hordozó sejtek szaporodásának. Kína és Afrika egyes területein a hepatocarcinomák gyakoriságát összefüggésbe hozzák az élelmiszer aflatoxinszennyezettségével. Az ilyen carcinomákban gyakran kimutatható a p53 gén aflatoxinra jellemző mutációja, a 249-es kodon változása AGGről AGT-re. Genotoxikus és epigenetikus carcinogenek. Azokat a xenobiotikumokat, amelyek DNS-léziót, majd mutációt indukálva vezetnek daganatképződéshez, DNS-reaktív vagy genotoxikus carcinogeneknek nevezzük. Ezek a vegyületek jellemzően pozitív eredményt adnak az ún. mutagenitási tesztekben (például Ames-teszt). Vannak azonban olyan ágensek is, amelyek tartós expozíció után daganatot indukálnak kísérleti állatokban, azonban bizonyíthatóan nem okoznak DNS-léziót és mutációt. Ezek az ún. nem genotoxikus vagy epigenetikus carcinogenek jellemzően úgy hatnak, hogy az ún. spontán mutációk gyakoriságát növelik a mitózis fokozásával és/vagy az apoptózis gátlásával. Az epigenetikus carcinogenek lehetnek: •Mitogén és egyben apoptózist gátló xenobiotikumok (például phenobarbital, DDT, forbolészterek). •Növekedési faktorok (például TGF-α). •Hormonok (például ösztrogének). •Citotoxikus carcinogenek (például chloroform). Az utóbbiak olyan ágensek, melyek tartós adagolása krónikus szövetkárosodást idéz elő. Valószínű, hogy a citotoxikus carcinogenek daganatkeltő hatásáért a krónikusan regenerálódó szövetben képződő mitogén növekedési faktorok (TGF-α, HGF) felelősek. A nem genotoxikus carcinogenek a DNS-reaktív carcinogenek daganatkeltő hatását is előmozdítják, ezért ezeket tumorpromotereknek is nevezik.

1.3. A mérgező hatás megnyilvánulását befolyásoló tényezők A kémiai expozíciót követő ártalom kialakulása sokféle tényezőtől függ. Egyrészt a mérgező anyag jellemzői (például a hatóanyag koncentrációja, halmazállapota), másrészt pedig a mérgező vegyület szervezeten belüli sorsát – felszívódását, megoszlását, toxikálását, detoxikálását és kiválasztását – befolyásoló tényezők határozzák meg azt, hogy az aktív mérgező vegyület milyen koncentrációban és meddig van jelen a hatás helyén. A toxikus működészavar és károsodás megnyilvánulását ezenkívül a mérgező vegyület hatását érintő tényezők is befolyásolhatják. Mérgezések kezelésében is számos olyan eljárást alkalmazunk, amelyekkel az aktív méreg koncentrációját támadáspontján csökkentjük vagy hatását gátoljuk (lásd később).


XVI. Méregtan

1.3.1. A mérgező anyag jellemzői Mérgezéseket gyakran a mérgező vegyületet bizonyos koncentrációban tartalmazó oldatok, gázkeverékek okoznak. Ha a mérgező ágens támadáspontja gyakorlatilag megegyezik az expozíció helyével, nyilvánvaló hogy a károsodás fokát elsősorban koncentrációja határozza meg. Savak, lúgok, detergensek, oldószerek töménysége például jelentősen befolyásolja a szembe jutott oldatuk okozta corneasérülés súlyosságát. A tömény sósav lenyelése súlyos nyelőcső-károsodást okoz, felhígítva azonban ártalmatlan lehet. A kén-dioxid által okozott, helyi irritáns hatáson alapuló hörgőszűkület mértéke is a gáz koncentrációjától függ a belélegzett levegőben. Ha a toxikus ágens támadáspontja nem az expozíció helyén, hanem attól távol található a szervezetben, akkor ott kialakuló koncentrációját – és károsító hatását – elsősorban a vegyület szervezetbe jutott mennyisége határozza meg. A koncentráció csak annyiban meghatározó, amennyiben befolyásolja a felszívódott mennyiséget. A tömény metilparation-oldatból egy adott bőrterületről, adott időtartam alatt több hatóanyag diffundál át a bőrön, mint például a permetezéshez felhígított oldatból, hiszen a diffúzió hajtóereje a koncentrációgradiens. Ezért a hígítatlan permetezőszerrel való dermalis expozíció igen könnyen mérgezéshez vezet. A szájon át bekerülő, jól felszívódó, oldott mérgező vegyületek esetében azonban a koncentráció szerepe általában másodlagos, és az elfogyasztott mennyiség (koncentráció × térfogat) a meghatározó. Például az akut alkoholmérgezés súlyossága elsősorban attól függ, hogy a mérgezett mennyi etil-alkoholt fogyasztott, és nem attól, hogy tömény italt ivott vagy sört. Ahhoz, hogy egy szilárd vagy folyékony vegyület a tápcsatornából felszívódhasson, legalább minimális mértékben oldódnia kell a béltartalomban. A gyakorlatilag oldhatatlan BaSO4 és fémhigany ezért lenyelve ártalmatlan, az oldható báriumsók (például BaCl2) és a HgCl2 viszont erős méreg. Más fizikokémiai jellemzők is (például lipofilitás, polaritás, ionizáció foka) jelentősen befolyásolják mérgező ágensek felszívódását és sorsukat a szervezetben, csakúgy mint a gyógyszerekét. Ezek szerepét a farmakokinetikai fejezet tárgyalja.

1.3.2. A mérgező vegyületek szervezetben való sorsát befolyásoló tényezők A xenobiotikumok felszívódását, megoszlását, kiválasztását és biotranszformációját számos, az adott szervezetre jellemző körülmény (például életkor, genetikai és immunológiai rendellenességek, betegség), valamint külső tényező (például gyógyszerek, étrend) befolyásolhatja. A következő példák szemléltetik az ilyen tényezők toxikológiai jelentőségét. Mérgező vegyületek bélből való felszívódását jelentősen befolyásolja a tápcsatorna tartalma és motilitása (lásd később: adszorbensek, hánytatás), a bőrről való abszorpciót pedig a szaruréteg vastagsága és a dermalis vérátáramlás. A szaruréteg hiánya, valamint a nagy fajlagos testfelület miatt a csecsemőket különösen veszélyeztetik a bőrükre jutó lipofil xenobiotikumok. Halálos mérgezést is okozott már pentaklórfenollal szennyezett pelenka és a tévesen nagy koncentrációjú hexachlorophent tartalmazó babahintőpor. Permetezőszer bőrre jutása nagy hőségben fokozottan veszélyes, mert a dermalis értágulat gyorsítja a szer felszívódását. Zsíroldékony xenobiotikumok felhalmozódása a zsírszövetben csökkenti koncentrációjukat a hatáshelyükön (például az agyban). Ha azonban a zsírszövet mennyisége hirtelen megfogyatkozik – például éhezés miatt – akkor ezek a vegyületek bejutnak a keringésbe, és koncentrációjuk az agyban nő. Ezzel magyarázták a ragadozó madarak fokozott elhullását a téli hónapokban olyan vidékeken, ahol a halogénezett szénhidrogén rovarirtószerek (például DDT) a táplálkozási láncukba jutottak. A vesefunkció csökkenése növeli olyan vegyületek toxicitását, amelyek renalis exkrécióval eliminálódnak. Beszűkült vese-clearance fokozza például az aminoglikozid antibiotikumok oto- és nephrotoxicitasát, ezért dózisuk csökkentését teszi szükségessé. Számos xenobiotikum (például CCl4, paracetamol, benzpirén) biotranszformációját nekrogén vagy carcinogen metabolitokká a citokróm P-450 katalizálja, ezért az enzim induktorai (például phenobarbital) fokozzák, gátlói pedig mérséklik az ilyen vegyületek károsító hatását. A toxikálás gátlását alkalmazzuk a metanol- és etilénglikol-mérgezések kezelésében (lásd később). A méregtelenítő kapacitás csökkenése a toxikus hatás fokozódásához vezethet. Idült alkoholistákban már 2–5 grammnyi paracetamol is kifejezett májkárosodást eredményezhet. Ez elsősorban arra vezethető vissza, hogy az alkoholista májában a glutathion koncentrációja mintegy fele az egészségesének. Ezért a paracetamolból képződő elektrofil kinonimin konjugációjához a máj glutathionkészlete hamar felhasználódik, lehetővé téve, hogy a reaktív metabolit a fehérjék tiolcsoportjához kötődve májsejtnekrózist idézzen elő (lásd 66.3. ábra). Az izonikotinsav-hidrazid és a procainamid acetilációval detoxikálódik. Ezért gyakoribb az e szerekkel kezelt lassú 1111 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XVI. Méregtan

acetilálókban a perifériás neuritis, illetve a lupus erythematosus, mint a gyors acetilálókban. A méregtelenítési mechanizmusok éretlensége magyarázza több gyógyszer újszülöttkori toxicitását. Jól ismert például a chloramphenicoltoxicitás („gray baby‖-szindróma) a glukuronidálás éretlensége miatt. Neonatológiai osztályokon ma már tilos benzilalkoholos sóoldatot használni köldökvéna-katéterek átöblítésére. Az újszülött szervezetébe így bejutott benzilalkohol ugyanis súlyos mérgezéseket is okozott, mert a belőle képződött benzoesav a vérben felszaporodva acidoticus nehézlégzést („gasping‖-szindróma) váltott ki. A benzoesav retenciójáért glicinnel való konjugációjának (hippursavképzés) posztnatális fejletlensége okolható. A hidrogén-peroxidot (HOOH) és lipid-hidroperoxidokat is detoxikáló glutation-peroxidáz aktivitása szelénhiányban csökken, mivel az enzim prosztetikus csoportja szelenocisztein. Kísérleti állatokban a szelénhiány súlyosbítja a lipidperoxidációt indukáló xenobiotikumok (például paraquat) tüdőkárosító hatását. A HOOH-t méregtelenítő másik enzim a kataláz. Hiányában (acatalasaemia) a fogínyecsetelésre használt HOOH súlyos szövetroncsolást okoz.

1.3.3. A mérgező vegyületek hatását befolyásoló tényezők Egyes mérgezésekben az okozó ágens (például morphin) kötődését a célmolekulához specifikusan gátolhatjuk (lásd antidotumok). Ritkán az endogén célmolekula különbözőségére vezethetők vissza hatásbeli eltérések fajok között. Rágcsálókban például a lipidcsökkentő fibrátok a májsejtek peroxiszómáinak megszaporodását, hepatomegaliát és májtumort indukálnak az intracelluláris peroxiszóma-proliferátor-aktivált receptorhoz kötődve. A PPARα-receptorok szintje az emberi májban alacsony, szerkezetük pedig eltérő; ez magyarázza, hogy az említett elváltozások nem észlelhetők fibrátokkal kezelt betegeken. Egyes toxikus károsodások kialakulása a reparációs mechanizmusok teljesítőképességétől is függ. Az oxidált hemoglobint reparáló methemoglobin-reduktáz újszülöttkori éretlensége magyarázza, hogy a nitrátos ivóvíz methaemoglobinaemiát okoz az élet első hónapjaiban. Xeroderma pigmentosumban szenvedő betegekben az ún. excíziós DNS-reparáció elégtelen. Az ilyen páciensekből izolált sejtek nem csak UV fény, hanem carcinogen vegyületek daganatkeltő hatására is fokozottan érzékenyek.

1.4. A toxikológia gyakorlata 1.4.1. A toxikológia ágai A méregtan nem csak mint tudományág rendkívül sokrétű – számos társtudományág eredményét hasznosítja és egyben gazdagítja –, hanem mint tudományos alapú szaktevékenység is. A toxikológusi szaktevékenység aszerint specializálódott, hogy mi áll figyelmének központjában: a xenobiotikumok mérgező sajátságának megismerése vagy a mérgező vegyületek egy csoportjának (például az ipari vegyi anyagok, környezetszennyezők) bizonyos élőlényekre (például ember, élő környezet) gyakorolt káros hatása megelőzése, felismerése és elhárítása. A kísérletes toxikológia testidegen vegyületek mérgező hatásainak és szervezetben való sorsának állatkísérleti és in vitro vizsgálatával foglalkozik. Ez jelenthet alkalmazott kutatást, amely leíró módon jellemzi a xenobiotikumok dózisfüggő károsító hatásait, illetve sorsát a szervezetben. Az ilyen kísérletek végső célja annak megállapítása, hogy egy leendő gyógyszer, peszticid, élelmiszer-adalék vagy egyéb kemikália potenciálisan milyen károsodást okozhat az emberben vagy az élő környezetben, és hogy tervezett alkalmazása biztonságos-e. Ilyenek például a gyógyszer-toxikológiai vizsgálatok (lásd később). Más toxikológiai kísérletek alapkutatás jellegűek, és a xenobiotikumok mérgező hatásának, toxikálásának, detoxikálásának mechanizmusait elemzik. A toxicitás mechanizmusainak ismeretében lehet racionálisan értékelni a toxicitásvizsgálatok eredményeit, és becsülni a kémiai kockázatot, eljárásokat kidolgozni a mérgezések megelőzésére és kezelésére, olyan gyógyszermolekulákat tervezni, amelyek biztonságosabbak és olyan peszticideket, amelyek szelektívebben toxikusak a célszervezetre. A toxicitás mechanizmusainak kutatása hozzájárult számos élettani és kórfolyamat jobb megértéséhez is, mint a neurotranszmisszió (kuráre típusú nyílmérgek), a DNS-reparáció (kémiai carcinogenek) és a Parkinson-kór (MPTP). A klinikai toxikológia az emberi mérgezések diagnózisával és a mérgezett kezelésével (lásd később) foglalkozik. Az igazságügyi toxikológia az igazságszolgáltatás számára nyújt a mérgezést valószínűsítő vagy kizáró kémiai, laboratóriumi és patológiai bizonyítékokat. A foglalkozás-toxikológia a munkaegészségügy részeként ipari és mezőgazdasági munkahelyeken előforduló kémiai ártalmakkal foglalkozik; azok forrásait és megelőzésének módját kutatja. Expozíciós határértékek (például megengedhető oldószer-koncentráció a munkahelyi levegőben) megállapításával, epidemiológiai vizsgálatok végzésével ellenőrzi és javítja a munkahelyek kémiai biztonságát, valamint előírja a biztonságos felhasználás feltételeit. A környezet-toxikológia a bioszférába (talaj, víz, levegő) 1112 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XVI. Méregtan

jutó vegyi anyagok (például peszticidek, fémek, vegyipari hulladékok) az emberi egészségre és az élő környezetre gyakorolt káros hatásait, valamint a szennyező vegyületeknek az élettelen és élő környezetben való sorsát tanulmányozza.

1.4.2. Gyógyszerek toxikológiai (biztonsági) vizsgálata Egy gyógyszernek szánt vegyületről nemcsak azt kell bizonyítani, hogy terápiás hatású, hanem azt is, hogy (viszonylag) ártalmatlan. Ezért a gyógyszerkutatás vegyészek, farmakológusok és toxikológusok közös feladata. A gyógyszerek preklinikai toxikológiai vizsgálata olyan állat- és in vitro kísérletek összessége, amelyek során a hatóanyagot különböző dózisokban adagoljuk azzal a céllal, hogy megtudjuk, hogy a szer milyen káros hatásokat okoz és milyen dózisban. A végső kérdés az, hogy milyen távol van egymástól a terápiás és toxikus dózistartomány, vagyis milyen a szer terápiás, illetve biztonsági indexe (lásd korábban). A toxikológiai vizsgálatokkal szerzett ismeretek alapján lehet megbecsülni, hogy a szer terápiás alkalmazása várhatóan biztonságos lesz-e. Ezért ezeket a vizsgálatokat gyógyszerbiztonsági vizsgálatoknak is nevezik. Az egy dózisú (akut) toxicitás vizsgálata egyszeri dózisban adott hatóanyag vizsgálatát jelenti rendszerint patkányon, egéren és kutyán. Két héten keresztül megfigyelik a toxikus tüneteket, az elhullás idejét, és megállapítják a letális dózist és a pusztulás okát. Az ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok általában 3 hónapig (szubkrónikus teszt), illetve legalább 6 hónapig (krónikus teszt) naponta adagolt hatóanyag vizsgálatát jelentik. Megfigyelik a tüneteket, a laboratóriumi eltéréseket, a kórbonctani és a kórszövettani elváltozásokat. A reprodukciós toxikológiai vizsgálatokkal megállapítható, hogy a szer zavarja-e a hím és a nőstény állatok termékenységét (fertilitási vizsgálat), vemhes állatnak gesztáció alatt adagolva okoz-e zavart a magzati szervfejlődésben (teratogenitási vizsgálat) vagy a pre- és posztnatális fejlődésben (pre- és posztnatális toxicitási vizsgálatok). A thalidomidtragédia óta a teratogenitási vizsgálatokat thalidomidérzékeny nyulakon is el kell végezni. Az in vitro és in vivo genotoxicitási vizsgálatok a potenciális genotoxikus carcinogenek – amelyek általában teratogének is – kiszűrésére szolgálnak. Ezek közül az ún. Ames-teszt a legismertebb. Általános toxicitásvizsgálatok •Egy dózisú (akut) toxicitási vizsgálat. •Ismételt dózisú toxicitási vizsgálat: – szubakut toxicitási teszt – szubkrónikus toxicitási teszt – krónikus toxicitási teszt Speciális toxicitásvizsgálatok •Helyi irritatív hatás. •Szenzibilizáló hatás. •Genotoxicitás. •Carcinogenitas. •A reprodukciót- és a magzatfejlődést érintő toxikus hatások. Az Ames-tesztet eleve mutáns Salmonella typhimurium törzseken végzik, amelyek elvesztették képességüket, hogy hisztidint szintetizáljanak, és így hisztidin hiányában is szaporodjanak. Egy mutagén tesztvegyület a baktériumok ún. reverz mutációját idézheti elő. Ezáltal a baktériumok visszanyerik hisztidint szintetizáló képességüket, és hisztidinhiányos táptalajon is telepeket képeznek, ezzel jelezve a mutagén anyag jelenlétét. Mint tudjuk, számos vegyületet (például policiklikusos aromás szénhidrogének, aflatoxin B 1) a citokróm P-450 biotranszformál reaktív, mutagén metabolittá. Ezért az Ames-teszt során a Salmonellákat a tesztvegyület és


XVI. Méregtan

citokróm P-450-et tartalmazó máj-mikroszómafrakció jelenlétében inkubálják, hogy a vegyület esetleges aktiválása megtörténhessen. A carcinogen hatás vizsgálatakor rágcsálóknak élettartamuk végéig adagolják a hatóanyagot, és megfigyelik, hogy nő-e a fajra és a törzsre jellemző spontán daganatok száma, vagy jelennek-e meg új típusú daganatok. Ha a vizsgálat pozitív, speciális tesztekkel dönthető el az a lényeges kérdés, hogy a vegyület genotoxikus vagy epigenetikus carcinogen. A vizsgálatok időtartamát és spektrumát befolyásolja a szer tervezett alkalmazása. Például ha egy szert helyi alkalmazásra szánnak, akkor azt is meg kell vizsgálni, hogy van-e lokális irritáló hatása. A különböző vegyületek (például gyógyszerek, peszticidek) toxikológiai szűrővizsgálatát általános módszertani szabályok (ún. good laboratory practice, GLP) betartásával olyan nemzetközileg harmonizált szakmai irányelvek – ún. ICH irányelvek (International Conference of Harmonization) – szerint végzik, amelyeket a területileg illetékes hatóságok sajátukként kiadnak. Így például a gyógyszerek vizsgálatában illetékes európai hatóság (The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, EMEA) az Európai Unió területén érvényes ICH előiratokat az Eudralex megnevezésű dokumentumban „honosította‖. Magyarországon az Országos Gyógyszerészeti Intézet (OGYI) dönti el, hogy az irányelvek szerint elvégzett preklinikai vizsgálatok eredményei alapján egy gyógyszernek szánt hatóanyag klinikai vizsgálatra bocsátható-e, illetve ezek lezárása után gyógyszerként törzskönyvezhető és forgalomba hozható-e. Biztonsági vizsgálatokat nemcsak gyógyszerjelölt vegyületekkel folytatnak. Legalább akut toxicitási vizsgálatot kell elvégezni minden nagy tételben előállított vegyszerrel. Ennek alapján minősítik a vegyületeket (lásd előbb). A minősítés a gyártót, a szállítót és a felhasználót tájékoztatja a kemikália hozzávetőleges veszélyességéről. A gyógyszerbiztonsági vizsgálatokhoz hasonló, kiterjedt tesztelés előzi meg a peszticidek forgalmazását. Ezek során – a felsorolt vizsgálatok mellett – vizsgálják a peszticid hatását a nem célszervezetek egy-egy képviselőjére (például fürj, pisztráng, méh) is, valamint elemzik a vegyület sorsát a környezetben (például mennyi idő alatt bomlik le a növényekben és a talajban). Igen alapos, a krónikus toxicitási és carcinogenitási teszteket is magába foglaló vizsgálatokat végeznek azokkal a vegyületekkel, amelyek szennyezőként vagy adalékként táplálékunkba kerülhetnek (például növényvédő szerek, ételszínezékek, antioxidánsok). Ezekből állapítják meg a kísérleti állatokon hatástalan dózist, amelyből biztonsági faktorok alkalmazásával becsülik az emberi „megengedhető napi bevitelt‖ („acceptable daily intake‖, ADI), majd meghatározzák a táplálékban megengedhető koncentrációt.

1.4.3. A mérgezett beteg kezelése Akut mérgezések nem ritkák az ambuláns gyakorlatban. A legtöbb fatális mérgezés szándékos öngyilkosság. Az okozó szerek leggyakrabban gyógyszerek – elsősorban nyugtató- és altatószerek, antidepreszszánsok és fájdalomcsillapítók –, esetleg peszticidek. Gyermekek akut mérgezése jellemzően gondatlanul tárolt háztartási tisztítószerek, gyógyszerek (például vaskészítmény) és peszticidek bevételének következménye. Bár a mérgezett beteg kezelésének módját a beteg állapota és a kiváltó ágens természete döntően befolyásolja, az ellátást végző orvosnak általában a következő beavatkozási lehetőségeket kell számba vennie: •Sürgősségi ellátás. •Dekontaminálás. •Antidotum adása. •A méreg eliminációjának gyorsítása. •Támogató kezelés. Sürgősségi ellátás. Amennyiben a beteg kritikus életfunkciói (légzés, keringés) veszélyeztetettek, azoknak az oxiológia szabályai szerinti helyreállítása minden más beavatkozást megelőz. Convulsio, cardialis ritmuszavarok és coma potenciálisan letális komplikáció, és azonnali kezelést (például antikonvulzív, antiaritmiás szer adása) tesznek szükségessé. Ismeretlen eredetű coma esetén – amit opiátok és hypoglykaemia is okozhat – naloxon és koncentrált glukózoldat intravénás adása javallt. Dekontaminálás. A dekontaminálás a mérgező ágens eltávolítását jelenti az expozíció helyéről (például bőr, tápcsatorna), azzal a céllal, hogy további helyi szövetkárosító hatását és/vagy felszívódását megakadályozzuk. 1114 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XVI. Méregtan

A szembe került maró anyagok (savak, lúgok, detergensek) eltávolításának legbiztonságosabb módja az azonnali bőséges öblítés vízzel. Bőrre jutott zsíroldékony vegyületek és szerves foszforsavészterek felszívódásának megakadályozására a szennyezett ruházatot eltávolítjuk és a bőrt szappanos vízzel lemossuk (a foszforsavészter a lúgos vízben hidrolizál). Dermalis nikotinexpozíció esetén ecetes lemosás ajánlható (savban a nikotin protonálódik, így felszívódása csökken). Szájon át bevett, még nem felszívódott mérgező vegyületeket megköthetünk aktív szénnel, illetve eltávolíthatunk hánytatással vagy gyomormosással a gyomorból, a béltraktusból pedig teljes-bélirrigációval. A gyomordekontamináló eljárások akkor célravezetők, ha a szer bevétele után nem telt el hosszú idő. Közülük aktív szén (Carbo activatus) adását a legtöbb vizsgálat hatékonyabbnak és biztonságosabbnak találta a hánytatásnál és a gyomormosásnál, ezért az utóbbiakat rutinszerűen már nem alkalmazzák. Az aktív szén hatékonyságát, amelyet óriási fajlagos felületének (kb. 1000 m2/g) köszönhet, már a XIX. században látványosan demonstrálták. 1813-ban Bertrand francia vegyész 5 g arzéntrioxidot, 1831-ben pedig gyógyszerész honfitársa Touery a sztrichnin halálos dózisának tízszeresét vette be aktív szénnel együtt. A nyilvános bemutatást mindketten mérgezési tünetek nélkül vészelték át. Aktív szénből 1–2 g/ttkg-nyi mennyiséget vízben szuszpendálva vetetünk be a beteggel, vagy gyomorszondán keresztül adunk be. Néhány mérgező vegyület kivételével (például etanol, ásványi savak és lúgok, vassók) az aktív szén a legkülönbözőbb vegyületeket adszorbeálja, így a legtöbb oralis intoxikáció esetén adható. Hánytatás végezhető az ipekakuánagyökér kivonatával, mely 20–30 perccel a bevétel után vált ki emesist. Amerikában az „ipecac syrup‖, Magyarországon az ipekakuánagyökér alkoholos kivonata, a köptetőként is használt Tinctura ipecacuanhae hivatalos szer. Hánytató adagja gyermekeknek 15 ml, felnőtteknek 30 ml. Ha bevételét 20 percen belül nem követi emesis, adása megismételendő. Az ipekakuána (hatóanyagai az emetin és a cephaelin) hánytató hatását egyrészt a gyomornyálkahártya izgatásával reflexes úton, másrészt pedig a kemoreceptor triggerzóna stimulálásával váltja ki. Ha a beteg együttműködő, megkísérelhetjük hánytatni a nyelvgyök vagy a hátsó garatfal mechanikus ingerlésével, tollal vagy pálcikával. Nem szabad hánytatni a marószermérgezetteket, mivel a maró anyag ismételten végighaladva a nyelőcsövön, fokozhatja a nyelőcső sérülését. Ilyenkor a korrozív szer felhígítására törekszünk, ezért vizet itatunk. (Tejet ne adjunk, mert belőle a gyomorban képződő fehér csapadék megakadályozza a sérülések gasztroszkópos észlelését!) Aspiráció veszélye miatt ellenjavallt erősen szedált vagy eszméletlen beteg hánytatása. Hasonló megfontolásból nem alkalmazunk hánytatást lenyelt benzin eltávolítására, hiszen a kis viszkozitású szénhidrogének hányás közben könnyen a légutakba juthatnak, és életveszélyes pneumonitist okozhatnak. Ellenjavallt továbbá a hánytatás akkor is, ha a mérgező ágens konvulzív hatású (mint az isoniazid, a theophyllin és a triciklikus antidepresszánsok), a hánytatás ugyanis görcsrohamot provokálhat. A gyomormosás előnye a hánytatással szemben, hogy eszméletlen személyen is végezhető, ha intubációval a légutakat védjük az aspirációtól. Sav- és lúgmérgezésben azonban a gyomormosás is ellenjavallt, mert a sérült nyelőcsövet perforálhatjuk. A gyomormosás csak akkor elég hatékony, ha nagy átmérőjű szondával hajtják végre, ami lehetővé teszi a darabos gyomortartalom eltávolítását. A mosást langyos vízzel vagy fiziológiás sóoldattal végezzük, 10–12-szer 150–300 ml-nyit juttatva a gyomorba, majd leeresztve. Nagyobb térfogat egyszeri beadása nem tanácsos, mert a pylorus megnyílhat, és a méreg a duodenumba távozhat. A mosást akkor hagyhatjuk abba, amikor már tiszta mosófolyadékot nyerünk vissza a gyomorból. Esetenként szükséges lehet darabos mérgező anyagok (például gombadarabok) vagy a nyálkahártyaredők közé tapadt drazsék (például vaskészítmény) közvetlen eltávolítása a gyomorból gasztroszkópos vagy műtéti behatolás (gastrotomia) útján. A bélcsatorna teljes-bélirrigációval dekontaminálható. Ez akkor indokolt, ha a hatóanyag felszívódása lassú (például a bevett készítmény vassót vagy theophyllint tartalmaz, vagy elhúzódó hatóanyag-leadású), vagy a bevett dózis rendkívül nagy volt, és ezért várhatóan az adag számottevő része még a béltraktusban tartózkodik. A teljes bélirrigációt 8 liter polietilénglikol- (PEG-)t artalmú izozmotikus fiziológiás elektrolitoldattal végzik, amelyet 2–4 órán át visznek be itatással vagy gyomorszondán át. Az ilyen összetételű oldat előnye, hogy az irrigáció során nem következik be nettó víz- és elektrolitmozgás a bélnyálkahártyán keresztül. A teljes bélirrigáció hatékony módszer a vas kiürítésének fokozására a bélből és a felszívódásából eredő májnekrózis megelőzésére. Ozmotikus hashajtást (szorbit vagy magnézium-szulfát adásával) már nem alkalmazunk a bél dekontaminációjára. Hatékonyságára nincs bizonyíték, viszont komoly zavart okozhat a víz- és elektrolitháztartásban.


XVI. Méregtan

Dekontaminálás Bőr •Szappanos lemosás (szerves P-észterek). •Ecetes lemosás (nikotin). Gyomor •A méreg megkötésével: aktív szén adás (Fuller-föld: paraquat; deferoxamin: Fe). •A gyomor kiürítésével: speciális esetben (hánytatás, gyomormosás). Bél •Bélmosás izozmotikus PEG-elektrolitoldattal. Antidotum adása. Az antidotum olyan szer, amely bizonyos mérgek káros hatását mérsékeli. A legfontosabb antidotumokat a 66.2. táblázat tartalmazza.

16.2. táblázat - 66.2. táblázat Antidotumok Mérgező ágens

Antidotum

Gyógyszerek antikolinerg szerek

physostigmin

benzodiazepinek

flumazenil

digitalisglikozidok

digitalis-antitoxin

isoniazid (INH)

piridoxin

kumarinok

K1-vitamin

opioidok

naloxon

paracetamol

N-acetilcisztein

theophyillin

adenozin + β-receptor-blokkoló

Fémek arzén (és Sb, Bi)

ditiol-kelátorok (dimercaprol, DMPS, succimer)

higany (és Au)

ditiol-kelátorok + penicillamin

ólom (és Mn)

CaNa2-EDTA + ditiol-kelátorok + penicillamin

réz

penicillamin, trientin


XVI. Méregtan

vas (és Al)

deferoxamin

Egyéb mérgek cianid

amilnitrit + NaNO2 (vagy 4-DMAP) + Na2S2O3; füstmérgezésben hidroxokobalamin vagy Co-EDTA

kénhidrogén

amilnitrit + NaNO2 (vagy 4-DMAP)

hidrazinok (Gyromitra)

piridoxin

kolin-észt ráz-gátlók

atropin + egy oxim (pralidoxim, obidoxim, HI-6)

metanol, etilénglikol

etanol vagy fomepizol

methemoglobinképzők

metilénkék

szén-monoxid

O2

Megjegyzés: oxim adása karbamát-inszekticidekkel történt mérgezésben nem javallt. (Rövidítések – DMPS: dimerkapto-propánszulfonsav; 4-DMAP: 4-dimetil-aminofenol) Az ellenszerek hatásmódja többféle lehet. A méreg kémiai megkötésével ható antidotumok közé tartoznak az arzén-, higany-, ólom- és vasmérgezések kezelésére használt fémkelátorok (például dimerkaptoszukcinát, CaNa2-EDTA, deferroxamin), valamint a cianidot kötő kobaltkomplexek (hydroxocobalamin, Co-EDTA). A toxin megkötésével és inaktiválásával hatnak a toxinellenes antitestek is, mint a kígyómarás esetén alkalmazandó antiveninek. Digitoxin- vagy digoxinintoxikációban digitalisellenes antitestfragmentumok injektálhatók antidotumként. A méreg hatáshelye felé való megoszlását gátolják a cián- és a kénhidrogén-mérgezésben használt methemoglobinképzők, a nátrium-nitrit, az amilnitrit és a 4-dimetil-aminofenol (4-DMAP). A cianid (CN–) és a hidrogén-szulfid (HS–) anion ugyanis nem csak a citokróm-oxidáz Fe+++-ionjához kötődik (ezáltal gátolva a mitokondriális oxidációt), hanem a methemoglobin Fe+++-ionjához is. Methaemoglobinaemia előidézésével tehát csökkentjük a CN– és a HS– koncentrációját támadáspontjukon, és így mérsékelhetjük toxikus hatásukat. A methemoglobinképzők azonban nem jók a ciánmérgezésben akkor, ha az füstmérgezés részjelensége, mert ilyenkor a hemoglobin O2-szállító képességét nem ronthatjuk, hiszen CO-mérgezés is fennáll. Más antidotumok a károsító hatásért felelős metabolit képződését gátolják. Így hat például az etanol és a fomepizol (4-metilpirazol), amelyek a metanol és az etilénglikol ellenszerei. Mindkét oldószer toxikálásának első lépését ugyanis az alkohol-dehidrogenáz katalizálja. Ezt az enzimreakciót a fomepizol az enzim igen potens kompetitív inhibitoraként, az etanol pedig kompetitív szubsztrátként gátolja, csökkentve így a metanol átalakulását vakságot előidéző hangyasavvá és az etilénglikol biotranszformációját vesekárosító oxálsavvá. Ismét más ellenszerek a detoxikálás fokozásával hatnak. Ilyen az N-acetilcisztein, amely a cisztein prekurzora, a cisztein pedig a glutathioné. Ezért N-acetilcisztein adagolásával feltölthetjük a paracetamolmérgezett májának 1117 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XVI. Méregtan

fogyó glutathionkészletét, és így fokozhatjuk az elektrofil paracetamolmetabolit detoxikálását glutathionnal való konjugáció révén (lásd 66.3. ábra). Az említettek mellett a ciánmérgezés ellenszere a nátrium-tioszulfát (Na2S2O3) is. Ez a vegyület kénforrásként szolgál a rodanáz számára, amely a cianidot a sokkal kevésbé mérgező tiocianáttá (SCN–) alakítja. Egyes antidotumok a mérgező vegyületnek a célmolekulával történő specifikus interakcióját gátolják kompetitív módon. A naloxon például a morfin és más opioidok, a flumazenil pedig a benzodiazepinek antagonistája az opioid-, illetve a GABA-receptorokon. Az atropin – a kolin-észteráz-bénító inszekticidek egyik ellenszere – blokkolja az inszekticid hatására felszaporodott, nyálfolyást és hasmenést kiváltó acetilkolin hatását annak muszkarin típusú receptorán. Kokain- és amphetaminmérgezésben a felszaporodott endogén katekolaminok hipertenzív hatását α1-adrenerg receptor blokkolókkal, tachycardizáló és arrhythmogen hatását β 1-adrenerg receptor gátlókkal (például esmolol) mérsékelhetjük. Az oxigén – a szén-monoxid antidotuma – is kompetitív módon szorítja le a szén-monoxidot a hemoglobinról. Egyes ellenszerek a kémiailag módosult célmolekula regenerálásával hatnak. Ilyenek a kolin-észteráz-reaktiváló oximok (pralidoxim, obidoxim, HI-6), amelyek az atropin mellett a szerves foszfát rovarirtók és harci mérgek ellenszerei. A metilénkék (metiltionin) pedig a methemoglobinképzők antidotuma, mert leukometilénkékké alakulva katalizálni képes a ferrihemoglobin redukcióját ferrohemoglobinná. Végül vannak antidotumok, amelyek a mérgező vegyület okozta vitaminhiányt pótlásával hatnak, és így hárítják el az okozott funkciózavart. Hidrazinok (például az antituberkulotikum isoniazid, vagy a Gyromitra gombák toxinjából a szervezetben képződő metilhidrazin) Schiff-bázis-reakcióval reagálnak az endogén piridoxállal, és depletálva azt, epileptiform görcsöt okozhatnak. Ilyekor nemcsak tüneti görcsgátló szert, hanem antidotumként piridoxint is adunk, amely piridoxállá alakulva pótolja ezt a vitamint, és kémiailag meg is kötheti a hidrazin típusú vegyületeket. A gyógyszerként és patkányméregként is használt, vérzékenységet okozó kumarinok ellenszere a K1-vitamin, amely megszünteti azt a K-vitamin-hiányt, amelyet a kumarin idéz elő azzal, hogy gátolja a K-vitamin-epoxid enzimatikus redukcióját K-vitaminná. A mérgező vegyületek eliminációjának fokozása. Egyes mérgek eliminációját gyorsíthatjuk exkréciójuk fokozásával úgy, hogy gátoljuk reabszorpciójukat a vesetubulusokból, illetve a bélből (intracorporalis eljárások). Ezenkívül ún. extracorporalis eljárásokat – haemodialysis, hemoperfúziót és plazmaferezist – alkalmazhatunk a toxikus vegyületek vérből való kivonására. A vizelettel való exkréció fokozása diurézissel, lúgosítással (vagy savanyítással). Ezek a renalis kiválasztást fokozó módszerek csak akkor lehetnek eredményesek, ha a vese a mérgező vegyület eliminációjához számottevően hozzájárul. A döntően biotranszformációval eliminálódó, a vizelettel változatlan formájukban gyakorlatilag nem ürülő szerek (például paracetamol, triciklikus antidepresszánsok, etanol) eliminációja a vesén át nem gyorsítható. Diurézis előidézése mannitinfúzióval vagy furosemid adásával fokozza a folyadékáramlást a renalis tubulusokban, és így csökkentheti mérgező vegyületek tubularis reabszorpcióját. Ez az eljárás azonban nem elég hatékony önmagában, ugyanakkor veszélyekkel is járhat (például tüdőoedema a folyadéktúlterhelés miatt, elektrolitzavarok). Ha a mérgező vegyület vizelettel ürülő gyenge sav vagy bázis, exkrécióját számottevően gyorsíthatjuk, ha a tubularis folyadékban lévő vegyület ionizációját a pH változtatásával fokozzuk, és ezáltal gátoljuk a reabszorpcióját. Bevált eljárás a NaHCO 3 infúziós adagolása phenobarbital-, szalicilát- és klórfenoxiecetsav típusú gyomirtó okozta intoxikáció esetén. Ezek a gyenge savak ugyanis a lúgosítás hatására nagyobb mértékben ionizálódnak a tubularis folyadékban, ezért visszaszívódásuk csökken, és vizelettel való ürülésük nő. Gyenge bázisok (például amphetamin, phencyclidin, meperidin) ionizációja (protonálása) és vizelettel való exkréciója viszont a tubuláris vizelet savanyításával fokozható, ami ammónium-klorid adagolásával érhető el. A savanyítás azonban komplikációkkal is járhat. Például konvulziót követő myoglobinuria esetén a myoglobin a savanyú tubularis folyadékban kicsapódva veseelégtelenséget okozhat. Ezért a savanyítás alkalmazásának helyességét vitatják. A széklettel való exkréció fokozása aktív szén vagy egyéb kötőszerek ismételt adásával. Aktív szén adásával nem csak a mérgező vegyület felszívódása csökkenthető a tápcsatornából, hanem az epével vagy más módon (például intestinalis szekrécióval vagy diffúzióval) a tápcsatornába jutott vegyület újrafelszívódása is. Az ismételt szénadagolás hatékonyságát bizonyították carbamazepin-, digoxin-, digitoxin-, phenobarbital-, nadolol-, szalicilát-, dapson- és theophyllinintoxikációkban. Digitoxinintoxikációban bevált módszer az elimináció fokozására a cholestyramin – egy bélből nem felszívódó anioncserélő gyanta – tartós adagolása is. Talliummérgezésben a bélbe szekretálódott talliumot szájon át adott berlinikékkel (ferri-hexacianoferrát) komplexáljuk, ezáltal széklettel való ürülését fokozzuk. A rendkívül lipofil, a széklettel igen lassan ürülő TCDD 1118 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XVI. Méregtan

(dioxin) eliminációja gyorsítható a bélből nem felszívódó zsírpótlószer – olestra – tartós adagolásával. Ez a béltartalom lipofilitásának növelésével – szolvensextrakcióhoz hasonló módon – fokozhatja a TCDD diffúzióját a vérből a bélcsatornába. A méreg közvetlen eltávolítása a vérből dialysissel, hemoperfúzióval vagy plazmaferezissel. Ezek a módszerek akkor hatékonyak, ha a szervezetbe került méregnek nem csupán elenyésző hányada található a vérben. Erre a vegyület látszólagos megoszlási térfogatából (Vd) következtetünk. Nagy Vd azt jelzi, hogy a szer szöveti kumulációja nagyfokú, és a vérben csak kis hányada található. Az ilyen vegyületek – mint például a chlorpromazin és a triciklikus antidepresszánsok (Vd = 40 l/ttkg) – szervezetből való eliminációja dialysissel vagy perfúzióval igen sokáig tartana. Ezért ezektől az eljárásoktól elsősorban akkor várhatunk gyors javulást, ha a méreg megoszlási térfogata kisebb mint 3 l/ttkg. Egy másik megfontolandó szempont a hatékonyság megítélésében az, hogy a szervezet clearance-mechanizmusainak teljesítőképességéhez képest a dialysis vagy hemoperfúzió által nyújtott clearance (időegység alatt megtisztult térfogat) mekkora. Ha számottevő, akkor még nagy Vd esetén is lerövidíthejük azt az időt, amely alatt a vegyület vérszintje egy kritikus érték alá csökken. Mindhárom módszer specális berendezést kíván; ebbe bevezetik a heparinizált beteg vérét, majd a mérgező vegyület eltávolítása után visszajuttatják azt a szervezetbe. A haemodialysis (művesekezelés) során a molekulák koncentrációgradiensüktől hajtva a készülék dialyzálómembránjának pórusain átdiffundálnak a vérből a vele szemben áramló vizes dialyzálófolyadékba. Mivel a diffúziót limitálja a molekula mérete és oldékonysága a dializálófolyadékban, a dialysis csak kis molekulatömegű (<500), plazmafehérjékhez nem erősen kötődő, vízoldékony vegyületek eltávolítására alkalmas. Ilyen például a lítium, az etanol, a metanol, az etilénglikol (az utóbbiak toxikus metabolitjai is), a bórsav, a szalicilátok és az isoniazid. Hemoperfúzió során a mérgezett vérét egy adszorbenssel (például aktív szén) vagy ioncserélő gyantával töltött oszlopon pumpálják keresztül, majd visszajuttatják a keringésbe. A töltet jól megköti a lipofil mérgeket is, nagy kötőkapacitása pedig lehetővé teszi, hogy még a fehérjéhez kötődő vegyületeket is extrahálja a vérből. Hemoperfúzióval eltávolítható például a theophyllin, a carbamazepin, a phenytoin, a phenobarbital és a paraquat. Thrombocytopenia és mikroembolizáció lehet az eljárás komplikációja. A plazmaferezis során a beteg vére egy olyan készülékbe jut, amely a vért centrifugálja, a plazmát elválasztja a sejtektől, az utóbbiakat friss plazmával rekombinálja, majd visszajuttatja a betegbe. Ezért ez az eljárás a plazmafehérjékhez erősen kötődő vegyületek (például tiroxin) vagy a főleg extracelluláris megoszlású, de nem dialyzálható toxinok (például α-amanitin) eliminációjának gyorsítására alkalmas. Méreg eliminációjának fokozása Intracorporalis módon: a reabszorpció gátlásával •A renalis reabszorpció gátlásával –lúgosítással (gyenge szerves savak: szalicilát, phenobarbital, INH, klórfenoxiecetsav, herbicidek) –savanyítással (gyenge bázisok: amantadin, kinidin) –forszírozott diurézissel •Az intestinalis reabszorpció gátlásával –adszorbensek oralis adásával (aktív szén; cholestyramin; berlini kék: Tl+; olestra: TCDD) –gyomornedv leszívásával (amphetamin) Extracorporalis módon: közvetlenül a vérből •Haemodialysissel, (például Li+, Ba++, metanol, etilénglikol, bórsav, szalicilátok, isoniazid) •Haemoperfúzióval (például theophyllin, carbamazepin, phenytoin, phenobarbital) •Plazmaferezissel (például tiroxin, α-amanitin) Támogató kezelés. A mérgezett személy életfunkcióinak folyamatos figyelemmel kísérése, szükség esetén támogatása sok mérgezés (például barbiturátintoxikáció) kezelésének lényege. A keringés rendezése (például 1119 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XVI. Méregtan

volumenpótlás, az értónus fenntartása), a testhőmérséklet fenntartása, a só- és vízháztartás, a sav-bázis egyensúly, a vese- és a májműködés zavarainak korai felismerése és korrigálása kulcsfontosságú. Tartós comában az aspiráció megelőzésére és a bronchopneumonia prevenciójára (antibiotikum-terápia) is gondolni kell. Alkoholintoxikált idült alkoholista betegnek B 1-vitamin injekció adása javallt a Wernicke-szindróma megelőzésére.

2. 67. Részletes méregtan: Fémek okozta mérgezések Gregus Zoltán Egyes fémek egészségkárosító hatását már az ókorban megfigyelték. Fémekkel való érintkezés veszélyének elsősorban azok vannak kitéve, akik az ércet bányásszák, feldolgozzák, fémeszközöket (például akkumulátor, elektronikai félvezetők) vagy fémvegyületeket (például festékek, peszticidek) állítanak elő és használnak. Fémek azonban mindenütt megtalálhatók a környezetben, sőt előfordulásuk a bioszférában fokozódik. Ez részben azzal függ össze, hogy a fémek mint elemek vagy ionok stabilak, nem semmisülnek meg, szemben a szerves vegyületekkel, amelyek lebomlanak, és így csak korlátozott ideig vannak jelen a környezetünkben. Ezen túlmenően természeti folyamatok, valamint az emberi tevékenység eredményeként a fémek a kőzetekből a bioszférába, vagyis a vízbe, a termőtalajba és a légkörbe kerülnek. A bioszférába jutott fémek potenciálisan tömegeket veszélyeztethetnek, mert az ivóvízzel, a táplálékkal vagy finom részecskék formájában a belélegzett levegővel a szervezetbe juthatnak. A Fekete- és Fehér-Körös például évmilliók során arzénban dús hordalékot szállított a Kárpátokból a Délalföldre. Ezért szennyezett arzénnel a Körösök törmelékkúpjába fúrt kutak vize. A rendkívül lassú, erózióból származó kontaminációhoz képest rakétasebességű a bioszféra fémszennyeződése az ipari tevékenység eredményeként. Ismert például, hogy az ólom koncentrációja a sarkvidéki jégben mintegy 200-szorosára nőtt az 1920-as évektől – az ólmozott benzin használatának kezdetétől – az 1970-es évek végére. Svéd tanulmány szerint a zöldségfélék kadmiumtartalma lassan, de folyamatosan nő. Az európai széntüzelésű erőművek összarzénkibocsátását évi 3500 tonnára tették az 1980-as években. Becslések szerint a földkéregből és az óceánból 3000–6000 tonna higany párolog évente az atmoszférába, és az ember ehhez még 2000–3000 tonnát „termel‖ hozzá.

2.1. A fémek mérgező hatásának és méregtelenítésének mechanizmusai 2.1.1. A fémionok toxicitásának mechanizmusai A fémek toxicitása alapulhat ionjaik kémiai reaktivitásán és/vagy az endogén fémionokhoz való hasonlóságukon, amely miatt zavaróan hathatnak a sejtműködésre. Kémiai reaktivitásuk egyik forrása pozitív töltésük, elektrofil jellegük. Ezért a fémionok affinisak a részleges vagy teljes negatív töltésű – azaz nukleofil – atomot hordozó endogén molekulákhoz, illetve ionokhoz, és azokhoz koordinált kovalens vagy ionos kötéssel kötődnek. A fémionok reaktivitása a nukleofil partnerekkel szemben nem egységes. Elektronfelhőjük mérete és polarizálhatósága alapján megkülönböztetünk lágy elektrofileket, illetve nukleofileket (mindkettő nagy, könnyen polarizálható elektronfelhővel bír), kemény elektrofileket és nukleofileket (melyek elektronfelhője kicsi és nehezen polarizálható), valamint köztes elektrofileket, illetve nukleofileket. Gyakorlati tapasztalat, hogy az elektrofilek a hasonló jellegű nukleofilekkel képeznek nagyobb stabilitású terméket vagy reagálhatnak nagyobb sebességgel. A lágy elektrofil fémionok (például Hg++, Ag+, Cu+, Cd++) nagy affinitásúak a lágy nukleofil tiolát (S–) anionhoz, és a kénnel koordinált kovalens kötést képeznek. Mivel számos funkcionális fehérje (például enzimek, transzportfehérjék) működéséhez szabad tiol (SH-) csoportjuk elengedhetetlen, ezek a fémionok enzimeket, karriereket bénítva zavarják a sejtműködést, és végső soron sejthalált okoznak. Ilyen mechanizmussal magyarázzuk a Hg++ és a Cd++ okozta tubularis nekrózist a vesében. A kemény elektrofilek – mint például az alkálifémek és az alkáliföldfémek ionjai – elsősorban a kemény nukleofil csoportokhoz (például COO–, PO4–––, OH–) kapcsolódnak erősebben, jellemzően ionos kötéssel. A nem fiziológiás alkáli- és alkáliföldfémek vetélkedhetnek a hozzájuk hasonló fiziológiásfémionokkal az utóbbiaknak a biológiai makromolekulákkal történő ionos kölcsönhatásaiban. Így a nem fiziológiás fémionok funkcionális zavarokat okozhatnak, mivel tökéletlenül „utánozzák‖ a fiziológiás fémionokat, mint például a töltéshordozó és 1120 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XVI. Méregtan

a membránpotenciált meghatározó Na-, K- és Ca-ionokat. A Li+ például Na+-hoz való hasonlósága alapján szabadon bejut az ideg- és izomsejtekbe a feszültségfüggő Na+-csatornákon keresztül. A Na+ kipumpálásáért felelős Na+/ K+-ATP-ázt azonban a Li+ „nem téveszti meg‖, így a Li+ lassan eliminálódik a sejtből. Ha az intracelluláris Li+ koncentrációja egy kritikus mértéket meghalad, a sejt nem lesz képes tökéletesen repolarizálódni. Feltehetően ez a repolarizációs zavar idézi elő azokat az idegrendszeri, valamint a sima-, harántcsíkolt és szívizmot érintő izgalmi tüneteket, amelyek a Li+ túladagolásakor léphetnek fel (remegés, görcsök, hányás, hasmenés, szívritmuszavarok). A Ba++ okozta sima-, és szívizomizgalom valószínűleg szintén repolarizációs zavar következménye. Ez arra vezethető vissza, hogy a Ca ++-hoz hasonló Ba++ a Ca++-csatornákon át a sejtbe jutva gátolja a repolarizációban szintén közreműködő Ca ++-aktivált K+-csatornákat. Nem fiziológiás kemény elektrofil jellegű fémionok kicserélődhetnek hasonló jellegű fiziológiás kationokkal azok anionokkal képzett szilárd vegyületeiben. Ilyen kölcsönhatás eredménye például a Sr++ beépülése a csont extracelluláris mátrixának fő tömegét képező hidroxiapatitba [Ca10(PO4)6(OH)2] a Ca++ helyére. Ez csak 90Sr-expozíció esetén veszélyes, mert az izotóp β-sugárzása révén osteosarcomát okozhat. A kifejezetten lágy és kemény elektrofil sajátságú fémionokon kívül számos köztestulajdonságú fémion létezik. Ilyenek például az ólom (Pb++), a cink (Zn++), a réz (Cu++), a vas (Fe++), a kobalt (Co++), a nikkel (Ni++) és az arzén (As+++). Ezek köztes tulajdonságú nukleofil csoportot (például –NH2, –NH, aril–OH, =O) hordozó vegyületekkel reagálhatnak, illetve univerzális reaktivitást mutathatnak mind a lágy, mind pedig a kemény nukleofilekkel szemben. Ilyen általános reaktivitású az Pb++ is. A Pb++ lágy elektrofilként reagál a lágy nukleofil SHcsoportokkal, ezért kovalens koordinatív módon kötődik például a δ-aminolevulinsav-dehidratáz két tiolcsoportjához (67.1. ábra), és gátolja a hemszintézist. Ugyanakkor azonban az Pb ++ kemény elektrofilként – a Ca++-hoz hasonlóan viselkedve – ionos interakció révén aktiválhat Ca++-függő funkcionális fehérjéket, mint például a Ca++-aktivált K+-csatorna, a calmodulin és a proteinkináz C. Más helyeken, mint például a Ca ++-t is átengedő, depolarizációt kiváltó ioncsatornákban (például az acetilkolin neuronalis N-receptora, a glutamát NMDA-receptora, a feszültségfüggő Ca++-csatorna) pedig éppen blokkot okoz az Pb++. Még nem világos, hogy a számos effektus közül melyik releváns az ólom neurotoxikus hatásában. Hasonlóképpen a Ca++-t utánozva az Pb++ beépül a hidroxiapatitba, és így felhalmozódik a csontban. A szintén köztes elektrofil jellegű As +++, bár kemény nukleofil csoportokkal (például OH–) is reagál, ennek káros következménye valószínűleg nincs. Ezzel szemben az As+++ reakciója enzimek lágy nukleofil SH-csoportjával – különösen szomszédos SH-csoportokkal – a három vegyértékű arzénvegyületek sejtkárosító hatásának fő mechanizmusa (67.5. ábra, lásd később).

67.1. ábra. Az ólom (Pb++) gátló hatása a d-aminolevulinsav (ALA)-dehidratázra Az átmeneti fémek ionjai egy másfajta kémiai reaktivitással is bírnak – elektront adhatnak le (oxidálódnak) vagy vehetnek fel (redukálódnak). Toxikológiai jelentősége elsősorban a redukált átmeneti fémionok (például Fe ++, Cu+, Mn++) által katalizált Fenton-reakciónak van. A Fenton-reakció során az átmeneti fémek ionjai az endogén hidrogén-peroxid reduktív hasítását katalizálják, amely az igen reaktív hidroxil szabad gyök (HO•) képződéséhez vezet (67.2. ábra). Ehhez hasonló módon katalizálják az átmeneti fémek ionjai a lipidhidroperoxidok (LOOH) átalakulását reaktív lipid alkoxigyökökké (LO•), ezáltal növelve a lipidperoxidáció destruktív hatását. Feltételezhető, hogy ezeknek a reakcióknak szerepük van a vas és a réz bélnyálkahártya- és 1121 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XVI. Méregtan

májkárosító hatásában, a mangán okozta parkinsonismusban, valamint a belélegzett króm és nikkel orrüregi és pulmonalis daganatkeltő hatásában.

Az ALA-dehidratáz két molekula ALA kondenzációját katalizálja porfobilinogénné; az ALA-dehidratáz szomszédos SH-csoportjaihoz kötődve az ólom inaktiválja az enzimet; az ALA-dehidratáz inaktiválása az ólom hemszintézist gátló hatásának egyik módja (lásd a 67.4. ábrát) Fémionok reakciója proteinekkel nemcsak direkt módon, hanem – a fehérjéket antigénné téve – immunválasz kiváltásával is okozhat károsodást. A króm és nikkel például IgE-mediált asthmás reakciót indukálhat, de ugyanezek a fémek, valamint a platina és a berillium sejtmediált kontakt dermatitist is kiválthatnak. Az inhalált berillium okozta tüdőgranuloma-képződés is T-lymphocyta-mediált immunreakció. Fémionok mérgező hatásának mechanizmusai 1. Kovalensen kötődhetnek fehérjék (például enzimek, transzporterek, struktúrfehérjék) SH-csoportjaihoz → gátló hatás •Így hatnak a lágy (és a köztes) elektrofilek, például Hg-, Cd-, Ag- (As-, Pb-) ionok 2. Ionosan kötődnek biomolekulák COO–, PO4– – –, OH csoportjaihoz → utánozzák (vagy gátolják) a fiziológiás fémionok hatását •Így hatnak a kemény (és a köztes) elektrofilek, például Li-, Ba-, Sr-, Be-, Tl- (Pb-, As-) ionok 3. Elektronleadással katalizálják a Fenton-reakciót (a HOOH reduktív, homolitikus bomlását) → HO • képződése •Így hatnak az átmeneti fémek redukált ionjai, például Fe++, Cu+, Mn++, Ni++, Cr+++++ 4. A fenti módokon (1–3) a fehérjéket neoantigénné alakítják → immunreakció, például Hg0- és Cr-, Ni-, Co-, Pt-, Be-ionok

2.1.2. A fémionok detoxikálásának mechanizmusai


XVI. Méregtan

A lágy elektrofil tiolreaktív fémionokat nem kritikus funkciójú (vagy feleslegben lévő) endogén tiolvegyületek méregteleníthetnek. A fémek kötődése az ilyen tiolokhoz csökkenti reakciójukat kritikus funkciót betöltő fehérjékkel (például enzimekkel, transzporterekkel), ezért védő hatású. Ilyen protektív szerepű endogén tiolok a ciszteintartalmú tripeptid, a glutathion (Glu–Cys–Gly), valamint a ciszteinben gazdag protein, a metallotionein. A sejtekben nagy koncentrációban jelen lévő glutathion nem csak a szerves elektrofil vegyületekkel reagál, ezáltal detoxikálva azokat (lásd az általános méregtant), hanem fémionokkal is. Ezzel egyrészt a toxikus fémion célmolekuláihoz való kötődését csökkenti, így védő hatású, másrészt a tiolreaktív fém szervezetből való exkrécióját is elősegíti. A fém–glutathion komplexeket ugyanis a májsejtek karrier mediálta transzporttal az epecanaliculusokba exkretálják. Az epével glutathionkomplex formájában ürül például az arzén, a kadmium, az ólom és a metilhigany (CH3Hg+). Ugyanakkor a fémek glutathionkomplexei a vese glomerulusaiban is filtrálódnak, majd a tubularis kefeszegély hidrolitikus enzimjei által átalakítva, főleg fém–cisztein komplexként ürülnek a vizelettel. A metallotionein kis móltömegű oldott fehérje, amely legnagyobb koncentrációban a májban található. A metallotioneint felépítő 61 aminosav közül 20 cisztein. Fiziológiás körülmények között ezek a ciszteinek cinkés rézionokat komplexálnak. Számos toxikus fémion (például Hg++, Ag+, Cd++) is nagy affinitással kötődik a metallotioneinhez. A metallotioneinhez kötődő fémek ugyanakkor nagymértékben fokozzák e fehérje szintézisét is. A metallotionein kettős szerepet játszik a Cd++ toxicitásában – véd akut májkárosító hatása ellen, de elősegíti a vesekárosodás kialakulását krónikus Cd++-expozíció esetén (lásd később). Egy másik ciszteindús fehérje a bőrben és függelékeiben található keratin. Fémek keratinhoz való kötődésének méregtelenítő szerepe valószínűleg elhanyagolható, ennek inkább diagnosztikus jelentősége van. A hajba és a körömbe beépült arzén, higany, ólom és kadmium ugyanis kimutatható, így az expozíció ténye igazolható, tartama megbecsülhető. A Fenton-reakciót katalizáló átmeneti fémek ionjai elleni védekezésben is szerepe van kötőfehérjéknek, mint például a ferritinnek, amely – mindaddig, amíg kötő kapacitása nem telítődik – kivonja a Fe++-t a hidroxilgyök képződéséhez vezető Fenton-reakcióból. Azokat a mechanizmusokat, amelyek a HOOH eliminálásával előzik meg a hidroxilgyök képződését, az általános méregtan tárgyalásakor említettük.

2.1.3. Fémkelátorok A fémkelátorok nukleofil atomokat (S, N, O) tartalmazó szerves vegyületek (67.3. ábra), amelyek ezeken az elektrondús atomokon keresztül több kovalens koordinált (datív) kötéssel kapcsolódnak fémionokhoz. Az ilyen vegyület (ligandum) fémionnal alkotott komplexe az ún. kelátkomplex (kelát). Ez a kifejezés görög eredetű (kela = rákolló), és arra utal, hogy a ligandum rákollószerűen gyűrűbe zárja a fémkationt. Fémkelátorokat mérgező fémionok antidotumaként alkalmazhatunk. A kelátor a toxikus fémionhoz kötődik, ezáltal meggátolja reakcióját az endogén célmolekulákkal, majd a komplex a vizelettel kiürül. A kelátorok tehát nemcsak a fémek hatását védik ki, hanem exkréciójukat is fokozzák.


XVI. Méregtan

A reaktív HO•-gyöknek szerepet tulajdonítanak a Fenton-reakciót katalizáló fémionok szövetkárosító hatásában A szervezetbe juttatott kelátor verseng a fémionért az endogén ligandumokkal. Ezért az exogén kelátképző hatékonysága attól is függ, hogy a mérgező fémion mekkora mértékben és milyen erősen kötődik az endogén ligandumokhoz (például fehérjékhez). Mivel ez a folyamat az expozíciót követően általában egyre teljesebbé válik, a kelátor esélye a fémion megkötésére és exkréciójának fokozására annál nagyobb, minél előbb adagoljuk. Különösen nehéz a kadmium eltávolítása kelátorokkal, mert ez a fémion igen erősen kötődik a metallotioneinhez, sőt mi több – indukálva e ciszteindús fehérje szintézisét – rövid idő alatt akár százszorosára is növelheti a máj metallotioneintartalmát. Ezzel magyarázható az a megfigyelés, hogy több kelátor jelentősen fokozta a kadmium vizelettel való ürítését, amikor azokat közvetlenül a CdCl 2 után injektálták patkányoknak, de alig hatottak, amikor a kelátképzőket egynapos késéssel adták. 2.1.3.1. Dimercaprol A dimercaprol a ditiol-kelátorok prototípusa. A második világháború idején brit kutatók fejlesztették ki az arzéntartalmú harci méreg, a Lewisite (ClCH=CHAsCl2) ellenszeréül és nevezték British Anti-Lewisite-nek (BAL). Abból a tapasztalatból indultak ki, hogy a három vegyértékű arzén – ezt tartalmazza a Lewisite – tiolreaktív, komplexe azonban monotiolokkal instabil, de ditiolokkal stabil. A dimerkaprol hatékony kelátor nemcsak az arzén- (és a rokon antimon- és bizmut-), hanem az arany-, valamint a szervetlen higany és ólommérgezésekben is. Előnyös tulajdonsága, hogy jó membránpermeabilitása miatt eléri az intracelluláris térbe, illetve az agyba jutott fémionokat is. Ezért a szervetlen ólom, valamint a bizmut okozta encephalopathia kezelésére a dimercaprol az elsőként választandó szer. Számos előnytelen tulajdonsága is van. Így például vizes oldatban oxidabilis, ezért szájon át nem adható, hanem olajos oldatát mélyen izomba kell fecskendezni. A jó membránpermeabilitás sem előnyös minden körülmények között. Ez a tulajdonság ugyanis lehetővé teszi, hogy a dimercaprol az extracelluláris térben kelált fém szöveti felvételét fokozza. Kísérleti állatokon a dimercaprol például növeli a kadmium koncentrációját a vesében és a metilhigany koncentrációját az agyban, ezért e fémvegyületek okozta intoxikációkban alkalmazása nem javallt. A dimercaprolnak sok nemkívánatos és káros


XVI. Méregtan

hatása is van. Hypertensiót és tachycardiát okoz, a mirigyek szekrécióját fokozza (nyálfolyás, könnyezés, orrfolyás), hányingert, hányást, égő jellegű paraesthesiát és lázas reakciót válthat ki. Az injekció helyén steril tályog képződhet. A dimercaprol kezdő adagja a mérgezés súlyosságától függően 2,5–5 mg/ttkg im. naponta 4– 6-szor, amit a harmadik naptól fokozatosan csökkenteni kell. 2.1.3.2. Ditiolkelátor szerves savak Idetartozik a dimerkaptopropán-szulfonsav (DMPS) és a dimerkapto-borostyánkősav (succimer). Ezek a dimercaprolhoz hasonló kelátor sajátságú ditiolvegyületek, amelyek azonban – a dimercaproltól eltérően – anionos csoportokat tartalmaznak. Emiatt intracelluláris megoszlásuk kisebb, exkréciójuk pedig gyorsabb, mint a dimercaprolé. Ezzel magyarázzák, hogy a succimer és a DMPS sokkal kevesebb nemkívánatos hatást okoz, mint a dimercaprol. Terápiás indexük (LD50 : ED50) 10–20-szor nagyobb a dimercaprolénál és szájon át is adagolhatók; ezért a succimer és a DMPS átveszi a dimercaprol helyét ólom, higany, arany, arzén, antimon és bizmut okozta intoxikációk kezelésében. A succimer kezdő adagja napi 3–4-szer 10–20 mg/ttkg, a DMPS-é pedig 3–4-szer 100 mg. 2.1.3.3. Penicillamin A penicillamin tiol-, amino- és karboxilcsoportokat hordozó, a tápcsatornából felszívódó kelátor. Főleg a réz eltávolítására használják Wilson-kórban, esetleg rézmérgezésben. Az SH- és NH2-csoportjain keresztül a rézionnal ún. kétfogú kelátot képez. Tiolcsoportja alkalmassá teszi SH-reaktív higany és ólom okozta mérgezések kezelésére is. Cystinuriában is alkalmazzák gyógyszerként, mert a rosszul oldódó, a húgyutakban kicsapódó cisztinnel ún. tiol–diszulfid cserereakcióba lép, melynek eredményeként vízoldékony ciszteinpenicillamin kevert diszulfid képződik. Számos immunhátterű reakciót indukálhat. Akut allergiás reakciót (például urticaria) válthat ki, különösen penicillinérzékeny egyénen, mert keresztérzékenység állhat fenn a kelátor és az antibiotikum között. Tartós kezelés során autoimmun reakciókat (például lupus erythematosus, nephrosis, myasthenia gravis) indukálhat, valamint csontvelő-károsodást (aplasticus anaemia, agranulocytosis) idézhet elő. Az isoniazidhoz hasonlóan a penicillamin kovalensen reagál a piridoxállal, ezért túladagolása e vitamin deplécióját okozhatja, ami perifériás neuropathiához, esetleg convulsióhoz vezethet. Wilson-kór és fémmérgezések kezelésére a penicillamin napi adagja 4-szer 0,5–1 gramm szájon át, éhgyomorra. Tartós kezelés esetén B6-vitamin adása javasolt. 2.1.3.4. Trientin A trientin amincsoportokat hordozó kelátor, amelyet Wilson-kór kezelésére alkalmaznak. Nem olyan hatékony, de általában jobban tolerálható, mint a penicillamin. Ezért akkor alkalmazzák, amikor a penicillamin adása ellenjavallt. Vashiányt okozhat, ezért az adagolási időpontok között vaspótlásról kell gondoskodni. Napi dózisa 4-szer 0,25–0,5 g szájon át. 2.1.3.5. CaNa2-EDTA Az etiléndiamin-tetraecetsavat (EDTA) az ólom- és a mangánmérgezés kezelésére alkalmazzuk, jóllehet számos két- és három vegyértékű fémionhoz mutat affinitást. Hogy ne okozhasson hypocalcaemiát, a mérgezettnek az EDTA Na-sójának Ca++-komplexét (CaNa2-EDTA) adagoljuk, amely megköti az Pb++-t és Mn++-t, mivel affinitása ezekhez sokkal nagyobb, mint a Ca++-hoz (például az EDTA Pb++-komplexének stabilitási állandója 1018, a Ca++-komplexé pedig csak 1011). A CaNa2-EDTA a tápcsatornából nem szívódik fel. A parenteralisan adott CaNa2-EDTA az extracelluláris térben oszlik meg, majd glomerularis filtrációval gyorsan ürül a vizelettel. A CaNa2-EDTA tehát az extracelluláris víztérben lévő, illetve a reekvilibrálódás következtében a csontokból és más szövetekből oda ismét visszajutó Pb++-t képes kelálni és kiüríteni. Nagy dózisok ismételt adása után léphet fel fő káros mellékhatása, a vese proximalis tubulusainak degeneratív károsodása. A CaNa2-EDTA napi adagja 2-szer 1 gramm, amit lassú infúzióban adagolunk vagy izomba injektálunk. Az infundált oldatban a CaNa 2EDTA koncentrációja nem haladhatja meg a 0,5%-ot, mert töményebb oldata thrombophlebitist okozhat. Izomba 0,5% procainnal adjuk együtt, hogy fájdalomkeltő hatását elnyomjuk. 2.1.3.6. Deferoxamin A Streptomyces pilosusból izolált sziderofor (ferrioxamin), amelyből a komplexált ferri-iont eltávolítják. A deferoxamin igen affinis a Fe+++-hoz (stabilitási állandója 1031) és az Al+++-hoz. Még a hemosziderinből és a ferritinből is (de nem a hemoglobinból és a citokrómokból) képes vasat eltávolítani. A trivalens fémionok kötéséért a deferoxamin három hidroxámsavcsoportja (R-CO-N(R’)–OH) felelős, amelyek deprotonálódva (RCO-N(R’)–O–) ionos és datív kötéssel komplexálják ezeket (lásd 67.3. ábra). A deferoxamint az akut


XVI. Méregtan

vasmérgezés, a vastárolási betegségek (például haemosiderosis, thalassaemia), valamint a művesekezelteken előforduló alumíniummérgezés (encephalopathia, osteodystrophia) kezelésére alkalmazzák. A deferoxamin gyakorlatilag nem szívódik fel a bélből, ezért a még fel nem szívódott vas abszorpciójának gátlására szájon át, a szervezetben lévő vas vagy alumínium eliminációjának fokozására viszont parenteralisan adják. A deferoxamin–fém komplex az epével és a vizelettel ürül. A deferoxaminnak számos káros mellékhatása lehet. Előre jelezhető a dózisfüggő, akut hypotensio, valamint az ismételt adás után jelentkező neurotoxicus hatás, amely látás- és halláskárosodásban nyilvánulhat meg. Okozhat előre nem jelezhető allergiás reakciókat, valamint potenciálisan fatális mucormycosist is. Az utóbbi fertőzésre való fokozott hajlamot az magyarázhatja, hogy a ferrioxamin serkenti a Rhizopus sp. szaporodását. Akut vasmérgezés kezelésére 10–15 mg/ttkg/h sebességgel infundálják legfeljebb 24 órán át. Krónikus vas- vagy alumíniumintoxikáció esetén naponta 0,5–1 gramm deferoxamint adagolnak infúzióval vagy im. injekcióval.

2.1.4. Fémmérgezések Az alábbiakban áttekintjük azokat a fémeket, amelyek a legnagyobb veszélyt jelentik az emberi egészségre. Tárgyaljuk ezek forrását, sorsát és hatásait a szervezetben, a mérgezés tüneteit és diagnózisát, valamint kezelését. 2.1.4.1. Ólom Az ólommérgezés valószínűleg a legrégebbi foglalkozási ártalom. A fő veszélyeztető foglalkozások az ólomkohászat és az ólomtartalmú termékek (például akkumulátor, ólomcső, röntgen- és radioaktív sugárzást elnyelő eszközök, festékek, kerámiamázak) gyártása és szétbontása. Az ólom általánosan előforduló környezeti szennyező anyag is. Az említett ipari tevékenységeken kívül jelentős és széles körű szennyezést okozott a benzinhez valaha adott tetraetil-ólom, amely a motorban elégve ólom-oxidként jutott a bioszférába. Környezeti szennyezőként az ólom elsősorban a kisgyermekeket veszélyezteti, egyrészt azért, mert őket nagyobb expozíció érheti (a talaj közelében szennyezettebb a levegő, hajlamosak a porban játszani, tárgyakat szájba venni), másrészt pedig az ólom gyermekkorban fokozott gastrointestinalis abszorpciója és az agyba való bejutása miatt. Azokban az országokban, ahol a fával való építkezés elterjedt (például USA), jelentős „házi‖ ólomforrást jelentenek a régi, még nagy ólomtartalmú festékkel mázolt lakóházak. A régi festékréteg ólomtartalma akár 40%-os is lehet. Ma már a házi festékek ólomtartalmát igen alacsony szintre korlátozzák, gyermekjátékokra pedig ólomtartalmú festék nem vihető fel. Egy felmérés szerint az USA-ban a lakosság átlagos vérólomkoncentrációja az 1976–1980-as időszakban 12,8 μg/dl volt. Ez az érték 1988–1991-re 2,8 μg/dl-re csökkent. Ebben jelentőséget tulajdonítanak az ólommentes benzin bevezetésének, valamint annak a felismerésnek, hogy a lakóházak belső mázolása ólomtartalmú festékekkel jelentős expozíciós forrás, amely elkerülhető. Hazánkban ólommázas cserépedényben tartott limonádé, valamint a paprikába kevert mínium (ólom-tetroxid) okozott mérgezéseket. Az ólom felszívódása a gastrointestinalis traktusból korfüggő – felnőttekben csak 10%, gyermekekben azonban 40% is lehet. Csökkent kalcium- és vasbevitel fokozza az ólom abszorpcióját. Ha a belégzett ólom szemcsemérete kicsi (<0,5 μm), a tüdőben reked, ahonnan jól felszívódik. A vérbe jutott ólom 90%-a vörösvértestekben található. Friss expozíciót követően az ólom zöme a jól perfundált lágy szövetekben (vese, máj) kumulálódik. Itt féléletideje 12 hónap. Idővel azonban a szervezetben lévő ólom 95%-a a csontokba helyeződik át, ahol a hidroxiapatitot képező anionokhoz komplexálódik. A csontból az ólom igen lassan mobilizálódik – féléletideje itt 20–30 év. Az ólom kiáramlása a csontból – a kalciuméhoz hasonlóan – fokozódik tartós ágynyugalomban, posztmenopauzális korban, valamint laktáció és terhesség alatt. Az utóbbi jelenség különösen aggasztó, hiszen az ólom jól átjut a placentán, és így bejuthat az érzékeny magzati agyba. Az ólom zömmel a vizelettel, kisebb mértékben a széklettel ürül. Cholecystectomián átesett T-csöves betegek azonban jóval több ólmot választanak ki az epével, mint a vizelettel, jelezve, hogy az ólom enterohepaticus körforgásban vesz részt, és ennek során az epével kiválasztott ólom zöme a bélből visszaszívódva a vesén át exkretálódik. Tünetek. Az ólommérgezés – amely tipikusan krónikus lefolyású – klinikai képét befolyásolja a mérgezett életkora. Gyermekeken központi idegrendszeri, felnőtteken gastrointestinalis és perifériás idegrendszeri tünetek dominálnak, az anaemia pedig életkortól független manifesztáció lehet. Epidemiológiai vizsgálatok szerint gyermekek különösen érzékenyek az ólom központi idegrendszeri károsító hatására. Összefüggést figyeltek meg egyrészt a vér ólomszintje és a szellemi teljesítőképesség csökkenése között (az 5–35 μg/dl-es tartományban 10 μg/dl-es ólomszint-növekedés 2–4 pontos IQ-csökkenéssel jár), másrészt az ólomszint és a hallásküszöb értéke között a 20 μg/dl-t meghaladó tartományban. Csökkent figyelem-összpontosító és problémamegoldó képesség, olvasási és tanulási nehézség lehet a gyermekkori 1126 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XVI. Méregtan

ólomexpozíció következménye (ún. minimal brain dysfunction). A szellemi teljesítőképesség hanyatlásában szerepet játszhat – többek között – az ólomnak a glutamát NMDA-receptorait gátló hatása. Az NMDAreceptorok aktivitásának ugyanis szerepet tulajdonítanak az idegrendszer plaszticitásának kifejlődésében. Klinikailag nyilvánvaló encephalopathia léphet fel nagyobb (80 μg/dl feletti vérólomszintet eredményező) expozíció esetén. Az állapot kezdeti megnyilvánulásai fejfájás, izgatottság, alvászavar, ügyetlenség és ataxia. Súlyosabb esetben erős hányás, látászavar, görcsök léphetnek fel, illetve letargia, majd coma alakulhat ki. Túlélőkön mentális retardáció, epilepszia és esetleg vakságot is eredményező nervus opticus atrophia maradhat vissza. A gyermekkori ólom-encephalopathia tüneteit intracranialis nyomásfokozódás és agyoedema váltja ki. Az utóbbit az ólomnak az agyi kapillárisok fejlődésben lévő és még szoros intercelluláris kapcsolatba (tight junction) nem lépő endothelsejtjeire gyakorolt toxikus hatásával magyarázzák. Az ólomnak többféle hatása van az erythropoeticus sejtekre. A vérben már viszonylag kis koncentrációban (15– 25 μg/dl) gátolja a hem és a globin szintézisét, nagyobb koncentrációban (~80 μg/dl) pedig fokozza a vörösvértestek fragilitását (hemolízis), és bennük basophil szemcsék megjelenését eredményezi. A hemoglobinszintézis gátlása és a vörösvértestek rövidült élettartama anaemiához vezet. A hemszintézis két lépését gátolja az ólom (67.4. ábra): a δ-aminolevulinsav (ALA) molekulák kondenzálását porfobilinogénné, ugyanis az Pb++ inaktiválja a reakciót katalizáló ALA-dehidratázt, valamint a vas beépülését a protoporfirin IX-be, amit a ferrokelatáz katalizál. E reakciók gátlásának eredményeként egyrészt a blokád előtti szubsztrátok (ALA, koproporfirin, protoporfirin IX) felszaporodnak, aminek diagnosztikus jelentősége is van, másrészt csökken a hemszintézis, ami szerepet játszik az ólommérgezésre jellemző hypochrom mycrocytaer anaemia kifejlődésében. A hemképződés csökkenésének egy további következménye az, hogy az ALA-szintetáz az erythropoeticus sejtekben indukálódik, a fokozott ALA-szintézis pedig tovább növeli az ALA mennyiségét.


XVI. Méregtan


XVI. Méregtan

Az ábra szemlélteti a Ca++ és a Fe+++ komplexálását is EDTA, illetve deferoxamin által; az Pb++ képes helyettesíteni a Ca++-t a Na2Ca–EDTA komplexben A súlyosabb mérgezésben látható basophil szemcsézettséget a vörösvértestekben RNS-maradványok okozzák. Az ólom ugyanis gátolja az RNS-t hidrolizáló pirimidin 5’-nukleotidázt is. Ezért az érő vörösvérsejtekben normálisan degradálódó riboszomális RNS egy része basophilen festődő szemcsék formájában visszamarad a keringésbe kerülő vörösvértestekben. Az ólommérgezés gastrointestinalis tünetei étvágytalansággal, hasi puffadással, székrekedéssel kezdődhetnek. Súlyos esetben fájdalmas bélgörcsök léphetnek fel, jellemzően rohamokban jelentkezve (ólom-kólika). Nem ismert, hogy ezeket a hatásokat az ólom közvetlenül a bélsimaizmokra, vagy azok innervatiójára fejti ki. Egy másik felnőttkori tünetegyüttes, amely kifejezett – tipikusan foglalkozási – ólomexpozíció következménye, a perifériás motoneuronok károsodására (demyelinisatio és/vagy axondegeneráció) vezethető vissza. Kezdetben fáradékonyság, izomgyengeség, később egyes vázizmok bénulása (ólom-hűdés) jelentkezik. Jellemző a kéz – ritkábban a láb – feszítőizmainak bénulása, ennek következtében pedig a kézfej és a lábfej tartásának elégtelensége, „leejtése‖. Ehhez a motoros zavarhoz nem szokott érzéskiesés társulni. A krónikus ólommérgezésnek egyéb megnyilvánulásai is lehetnek. Az anaemia hozzájárulhat a jellemzőnek tartott sápadt, hamuszürke bőrszínhez és a korai öregedéshez. A mérgezett fémes ízről panaszkodhat, a gingiva szélén pedig sötét csík jelenhet meg (ólomszegély), amit a nyállal kiválasztott Pb++-ból keletkező ólom-szulfid (PbS) lerakódása okoz. Hasonló szegély képződhet higany- és ezüstmérgezésben is. Ólomvonalnak nevezik azt a jelentős gyermekkori ólomexpozíciót követő röntgenleletet, amely sugárelnyelő csíkként jelenik meg a csöves csontok epiphysisporcának megfelelően. Számos epidemiológiai vizsgálat elemezte a foglalkozási ólomexpozíció és az érintettek vérnyomása közötti kapcsolatot. Mivel e tanulmányok többségében pozitív korrelációt találtak, felvetődik, hogy az ólom hypertensiót is okozhat. Vesekárosodást (interstitialis fibrosishoz vezető proximalis tubulussejt-denegerációt) idézhet elő a manapság ritka, nagyfokú és tartós foglalkozási ólomexpozíció. Az ólommérgezés gyanúját a tünetek és az anamnézisben lévő expozíciós forrás keltheti fel. A diagnózist igazoló laboratóriumi vizsgálatok közül legmegbízhatóbbnak a vér ólomkoncentrációjának mérése látszik. Megnyugtató a 10 μg/dl-nél alacsonyabb vérólomszint gyermekekben és a 25 μg/dlnél kisebb érték felnőttekben. A vörösvértestek ALA-dehidratáz-aktivitásának csökkenése és protoporfirintartalmának emelkedése 15 μg/dl-nél magasabb ólomszint esetén mutatható ki, 30 μg/dl felett pedig ezek mellett az ALA és a koproporfirin ürítése is nő a vizelettel. Régebbi expozíció a csontok ólomtartalmának megnövekedésével igazolható. Ennek bizonyítására végezhető a CaNa2-EDTA provokációs teszt, melynek során 50 mg/ttkg CaNa 2-EDTA iv. injekciója után az ólomürítést 8 órán át gyűjtött vizeletből mérik. Pozitív az eredmény, ha a kiürült ólom több mint 0,6 μg/mg injektált CaNa2EDTA. A csontok ólomtartalma röntgenfluoreszcenciás eljárással mérhető nem invazív módon. A krónikus ólommérgezés tünetei Gyermek •Központi idegrendszeri tünetek –minimal brain dysfunction – kis expozíció esetén –ólom-encephalopathia – nagy expozíció esetén Felnőtt •Perifériás idegrendszeri: „ólom-hűdés‖ •GI-tünetegyüttes: „ólom-kólika‖ Gyermek és felnőtt •Hematológiai tünetek –anaemia + hemszintézis zavar


XVI. Méregtan

–basophil szemcsézettség a vörösvértestben Az ólommérgezés kezelése kelátorokkal akkor javallt, ha a vér ólomszintje több mint 50 μg/dl. Ditiolkelátor (dimercaprol im. vagy succimer szájon át), CaNa 2-EDTA (im. vagy infúzióban) és a penicillamin (per os) kombinációját alkalmazzuk. A terápiát ditiolkelátorral kezdik, hogy a keringésben lévő ólom zömét komplexálják; csak 4 órával később adható CaNa2-EDTA (állatkísérletek szerint a CaNa2-EDTA növeli az agy ólomkoncentrációját). A CaNa2-EDTA-kezelés órákon belül megszünteti az ólom-kólikát és reaktiválja az ALAdehidratázt a vörösvértestekben. A neurológiai tünetek javulása azonban hosszabb időt igényel. A CaNa 2-EDTA adagolása 5 napig folytatható, utána 2 nap szünet javasolt a kúra megismétlése előtt. 2.1.4.2. Higany A higany három kémiai formájának van toxikológiai jelentősége: az elemi higanynak, a merkurisóknak és a szerves higanyvegyületeknek. Az elemi és a szerves higany célszerve a központi idegrendszer, a merkurisóké pedig a vese. Mérgezés elemi higannyal. Fémhiganyt használnak elektródok, higanygőzlámpák, higanyos mérőeszközök, tükrök, valamint fogászati amalgám gyártásához. Legnagyobb mennyiségben a NaCl elektrolíziséhez (NaOH és klórgázgyártás) használják a higanyt katódként. A fémhigany párolog, a gőzével telített levegőben 15 mg/m3 koncentrációt ér el. Veszélyes expozíció következhet be, ha a higany zárt térben kiömlik, és összegyűjtése vagy nem illékony higany-szulfiddá való átalakítása (kénporral való beszórással) elmarad. A lenyelt fémhigany a tápcsatornában nem megy oldatba, ezért nem szívódik fel. Belélegzett gőzéből viszont a lipofil elemi higany tökéletesen penetrál a vérbe a tüdő alveolusaiból, majd a vér–agy gáton is szabadon átjut. A sejtekbe jutott elemi higanyt a kataláz tiolreaktív merkuriionná oxidálja. A szervezetből lassan eliminálódik. A mérsékelt, de huzamos higanygőz-expozíció alattomosan okoz egészségkárosodást. A kezdeti tünetek jellegtelenek – étvágytalanság, fogyás, fáradékonyság, gyengeség (asthenia), amelyekhez vegetatív tünetek – tachycardia, izzadás, dermographia – csatlakozhatnak (astheniás vegetatív szindróma). A központi idegrendszeri károsodást jelezheti egyrészt memória- és magatartászavar, amely megnyilvánulhat érzelmi labilitásban, dühkitörésekhez vezető ingerlékenységben (erethismus), másrészt remegés, amely enyhébb esetben a szemhéjra, az ajkakra vagy az ujjakra korlátozódik, súlyosabb formában pedig a végtagokra, sőt az egész testre is kiterjed. Egyéb tünetek a fokozott nyálelválasztás és az ínygyulladás, amit a nyálmirigyek által kiválasztott higany okoz, valamint a golyva, ami feltehetően a Hg++ és a jodid reakciójából származó jódhiány következménye. Mérgezés merkurisókkal. A merkurion baktericid hatása miatt valaha a vízben jól oldódó merkurikloridot (HgCl2, szublimát) fertőtlenítőként használták, a lassan oldódó merkurisókat (például HgNH2Cl) pedig helyi fertőzések kezelésére. Szemben a vízben gyakorlatilag oldhatatlan, nem felszívódó merkurokloriddal (Hg 2Cl2, kalomel) a szájon át bejutott merkuriklorid jelentős hányada a gastrointestinalis nyálkahártyához kötve marad, mintegy 10%-a pedig felszívódik a bélből. Szöveti megoszlása egyenlőtlen; messze a legnagyobb koncentrációt a vesében, a proximalis tubulussejtekben éri el. A merkuriion a vizelettel (zömmel ciszteinkomplexként), valamint a széklettel ürül. Eliminációs félideje kb. 60 nap. A szublimát 0,5–1 grammos mennyiségben lenyelve akutan letális lehet. Az akut mérgezés első tünete a gyorsan kialakuló nyálkahártya-károsodás (haemorrhagiás nekrózis) a szájban és a tápcsatorna alsóbb szakaszaiban. A mérgezett szájnyálkahártyája rendkívül fájdalmas, és szürkés színű a felszínén képződő higany–fehérje komplexek miatt. A gyomornyálkahártya izgalma hányást, haematemesist vált ki. A bélmucosa sérülése véres hasmenéshez vezethet. A széklet – melyet a higanyionok és a kénhidrogén reakciója eredményeként képződő higanyszulfid feketére fest – nyálkahártyadarabokat tartalmazhat. A hányás, a hasmenés, valamint a vérveszteség miatt hypovolaemiás shock alakulhat ki. A higany felszívódásából származó fő veszély a vesekárosodás, melynek tünetei 24 órán belül követik a mérgezést. Keringési elégtelenség hiányában átmenetileg polyuria alakulhat ki a tubularis reabszorpció gátlása miatt. Később azonban a kanyarulatos csatornák hámsejtjeinek duzzadása és nekrózisa miatt oligo-, majd anuria lép fel, amelyet perifériás keringési elégtelenség is súlyosbíthat. A mérgezett személy kezeletlenül akut veseelégtelenségben halhat meg. Merkurisó vagy elemi higany okozta krónikus intoxikáció esetén is kialakulhat vesekárosodás. Ez is alapulhat a Hg++ direkt sejtkárosító hatásán, esetenként azonban a kórkép autoimmun glomerulonephritis, amelyet a glomerularis basalis membránba lerakódó keringő immunkomplexek váltanak ki. Az utóbbi proteinuriával jár, esetleg nephrosis képében jelentkezik. Egy másik, krónikus higanygőz- vagy higanysó-expozíció által


XVI. Méregtan

előidézett, immunhátterűnek tartott, gyermekeken megfigyelt elváltozás az ún. acrodynia (fájdalmas végtagok). Jellemzi a kéz és a láb vörös, fájdalmas duzzanata és hámlása. Lázzal, lymphadenopathiával és ingerlékenységgel társul. Mérgezés szerves higanyvegyületekkel. A szerves higanyvegyületek antimikrobiális és fungicid hatásúak, közülük többet (például phenylhydrargyrum boricum, thiomersalum, merbrominum) gyógyszeroldatok tartósítására, esetleg fertőzések helyi kezelésére használunk. Alkil- és arilhigany-vegyületeket gombaölőként alkalmaznak vetőmagnak szánt gabona csávázására (gombafertőzés elleni tartósítására); az ilyen gabonát azonban tilos étkezéshez felhasználni. E tiltás figyelmen kívül hagyása tömeges mérgezésekhez vezetett. A legnagyobb ilyen tömegszerencsétlenséget (Irak, 1972) metilhigany-kloriddal (CH3HgCl) kezelt búzából őrölt liszt étkezési felhasználása okozta, amely sok ezer megbetegedést és közel 500 halálesetet idézett elő. Foglalkozási eredetű halálos mérgezések is történtek metilhigannyal, amikor ezt a higany-acetát-gyártás melléktermékeként képződött, a fémhiganynál illékonyabb vegyületet a munkások belélegezték. A metilhigany mint környezeti szennyezés is okozott emberi mérgezést, az ún. Minamata-kórt. Minamata egy japán tengerparti település, ahol az ötvenes években mintegy 120 lakos megbetegedett és 46 meghalt a helyben fogott, metilhigannyal szennyezett halak fogyasztása következtében. A halak szennyezettségének forrása egy helyi vegyiüzem volt, amelynek higanytartalmú szennyvizét a zárt tengeröbölbe vezették. A tengeri üledékbe került szervetlen higanyt az ott élő mikroorganizmusok metilálták. A képződött metilhigany lipofilitásának megfelelően koncentrálódott a planktonban, majd az azon élő halakban, végül pedig a táplálkozási lánc csúcsán lévő emberbe jutott mérgező mennyiségben. A lipidoldékony metilhigany tökéletesen felszívódik a tápcsatornából. A vérben a vörösvértestekben koncentrálódik. Penetrál az agyba, és a placentán is átjut. A metilhigany demetilációja a szervezetben jelentéktelen, más szerves higanyvegyületből (például etilhigany, fenilhigany) azonban számottevő a Hg ++ felszabadulása. A metilhigany eliminációjának fő útja az epével való kiválasztódás glutathion-komplex formájában (CH3Hg-S-glutathion), amelyet a széklettel való exkréció követ. Az epével kiválasztott metilhigany zöme azonban a bélből visszaszívódik, ami lassítja kiürülését a széklettel. A metilhigany eliminációs féléletideje 40–100 nap. A metilhigany-mérgezés a központi idegrendszer (különösen a kisagyi granularis sejtek, a halló- és a látókéreg) károsodását váltja ki és a követekező tüneteket okozhatja: •Paraesthesia a száj körül, a kéz- és lábujjakban. •Neurasthenia fáradékonysággal, figyelemösszpontosítási képtelenséggel. •Ataxia. •Látás- és hallászavar. •Tremor és spasticitás. •Coma és halál. Túlélőkön késői hatásként súlyos perifériás neuropathiát okozhat. A neurotoxicitashoz vesekárosodás társul, ha a kiváltó ágens olyan szerves higanyvegyület, amelyből in vivo Hg++ képződik (például fenilhigany, metoxietilhigany). A higanymérgezés diagnózisa és kezelése. A higanymérgezés gyanúját alátámasztja, ha napi 20 μg-nál több higany ürül a vizelettel, és ha 4 μg/dl-nél nagyobb a higanykoncentráció a vérben. Ha a vér higanykoncentrációja jóval nagyobb, mint a plazmáé, szerves higanymérgezésre, ha pedig hasonló, szervetlen higanymérgezésre következtethetünk. Ha az akut intoxikáció kiváltója elemi higany, az expozíció azonnali megszüntetésére, ha pedig merkurisó, a folyadék- és elektrolit-háztartásra kell figyelmet fordítani. A szervezetbe jutott higany megkötésére és eliminációjának fokozására tiol-kelátorok adandók (dimercaprol im., succimer, DMPS vagy penicillamin szájon át). Súlyos vesekárosodással járó szublimátintoxikáció esetén haemodialysis vagy még inkább ún. extracorporalis komplexáló haemodialysis javasolt. Az utóbbi eljárás nemcsak a károsodott vese működését pótolja, hanem a Hg ++ eliminációját is fokozza. A komplexáló haemodialysis során ugyanis a hemodializátorhoz vezetett vérbe (extracorporalisan) kis 1131 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XVI. Méregtan

molekulatömegű, vízoldékony komplexképzőt (például ciszteint, dimerkaptoszukcinátot) infundálnak a véráramnak a dializátorba való belépése előtt. A vérben képződő kelátot így a dializátor kiszűri. Kísérletekben ez a módszer alkalmasnak bizonyult a metilhigany eliminációjának fokozására is. Az utóbbi célra az iraki metilhigany-mérgezésben sikerrel alkalmaztak egy ún. politiolgyantát. Ez a tiolcsoportokat tartalmazó, szájon át adagolt, bélből nem felszívódó polimer a bélben megköti a metilhiganyt, így – megszakítva enterohepaticus körforgását – fokozza ürülését a széklettel. 2.1.4.3. Kadmium A kadmium felhasználása (galvanizálásra, elemek, festékek gyártására) nő, így foglalkozási expozíció gyártókban, ércbányászokban, kohászokban előfordul. Az általános népesség fő expozíciós forrása a táplálék, különösen az állatok mája, veséje, tengeri kagylók és polipok, zöldségfélék. A szennyvízzel vagy trágyával a termőföldbe került kadmiumot a növények felveszik, és így az emberi táplálékba juthat. A negyvenes években Japánban, a Jinzu folyó medencéjében megfigyelt itai-itai betegséget valószínűleg az okozta, hogy a rizsföldek elárasztására használt folyó vizét a közeli ércbánya kadmiummal szennyezte. A kadmium így beépült a rizsbe, a helyiek legfőbb táplálékába. Mivel a dohány is felveszi a kadmiumot, egy cigaretta 1–2 μg-nyit tartalmazhat, amelynek mintegy 10%-a jut a dohányzó szervezetébe. A tápcsatornába jutott kadmiumnak csak 2–5%-a, a belélegzett kadmiumnak viszont 15–30%-a szívódik fel. A Cd++ felszívódását a bélből az Fe++ abszorpciójáért is felelős ún. divalens metal-ion transzporter (DMT) közvetíti. Vashiány, amely a DMT expresszióját többszörösére növeli a bélhámsejtekben, fokozza a kadmium felszívódását a tápcsatornából. A kadmium zöme előbb a májba jut, ahol főleg metallotioneinhez (MT) kötődik. A májból folyamatosan kadmium-MT kerül a keringésbe, amely kis molekulatömegű lévén, a vesében filtrálódik, majd a proximalis tubulusban reabszorbeálódik. A kadmium főleg az epével és a széklettel ürül. Eliminációja igen lassú (felezési ideje 10–30 év), ezért a szervezetben fokozatosan halmozódik. A krónikus kadmiumexpozíció fő veszélye a vesekárosodás. Ezt a proximalis tubulussejtekbe reabszorbeálódott kadmium-MT okozza, amelyből a toxikus Cd++ a fehérje lizoszomális hidrolízise nyomán felszabadul. A tubulussejtek károsodását reabszorpciós működésük csökkenése jelzi. Így a normálisan visszaszívódó kis molekulatömegű fehérjék – mint a β2-mikroglobulin, a retinolkötő fehérje és maga az MT –, valamint aminosavak és glukóz megjelenik a vizeletben, a kalcium és a foszfát ürítése pedig fokozódik. A vese kadmiumkoncentrációját nem invazív röntgenfluoreszcenciás módszerrel mérve megállapították, hogy 200 μg/g-os renalis koncentráció esetén az exponált egyének 10%-ában, 300 μg/g-os szintnél pedig már 50%-ában kimutatható a tubularis működészavar. A vesekárosodás irreverzibilis. A kadmium egyéb károsító hatásai speciális esetekben észlelhetők. Kadmiumtartalmú pornak tartósan kitett egyénekben tüdőfibrosis, emphysema és tüdőtumorok (egyes felmérések szerint prostatarák is) gyakoribbak, mint a normál népességben. Humán és állatkísérleti adatok alapján az IARC (International Agency for Research on Cancer) emberi carcinogennek nyilvánította a kadmiumot. Az említett itai-itai betegség erős csontfájdalmakkal (innen a kór neve, magyarul jaj-jaj), spontán törésekkel járó osteoporosis, illetve -malacia, amelyet csaknem kizárólag posztmenopauzális korú asszonyokon figyeltek meg. Mivel az osteoporosis a foglalkozási kadmiumexpozíció ritka következménye, az ösztrogénhiány okozta fokozott csontreszorpció és egyéb esetleges tényezők (például D-vitamin-hiány) is bizonyára hozzájárultak az itai-itai kór létrejöttéhez. A kadmium csontkárosító hatása lehet a veseártalom következménye (fokozott kalcium- és foszfátürítés, csökkent 1,25-dihidroxikolecalciferol-képződés), de a kadmium közvetlenül is fokozza a csontleépülést és gátolja a csontképződést. A fokozott kadmiumexpozíció és a vesekárosodás a vizelettel való fokozott kadmiumürítés (>3 μg/g kreatinin) és β2-mikroglobulin-ürítés (>100 μg/g kreatinin) kimutatásával igazolható. Nincs hatékony kelátor a kadmiumnak a szervezetből való eltávolítására, ezért a károsodás elkerülésének az expozíció megelőzése, illetve csökkentése az egyetlen módja. 2.1.4.4. Arzén Toxicitását ősidők óta ismerik. A kimutatására szolgáló Marsh-próba kidolgozása (1836) előtt az arzén-trioxid (As2O3) a legelterjedtebb gyilkossági méreg volt. Az arzén-trioxid oldatát (Solutio Fowleri) valaha gyógyszerként adagolták roborálásra és psoriasis kezelésére, ma pedig – infúzióban adva – az As2O3 (Trisenox) a ritka akut promyelocytás leukaemia teljes gyógyulást ígérő gyógyszere. Kórokozókra gyakorolt toxikus hatásuk miatt szerves arzénvegyületeket (például salvarsan) a penicillin bevezetése előtt antibakteriális szerként alkalmaztak. A melarsoprol ma is a trypanosomiasis egyik gyógyszere, és peszticidként is használnak arzénvegyületeket egyes országokban. 1132 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XVI. Méregtan

Az arzén kénnel együtt fordul elő az ércekben és a szénben, így ércfeldolgozáskor, valamint a szén égetésekor arzén-trioxidként a levegőbe jut. A talajban és a vízben főleg arzenát formájában állandóan jelen van. Megengedett koncentrációja ivóvízben 10 μg/l, az ennél több arzént tartalmazó kútvizet (például Békés megyében 50–300 μg/l) tisztítják. Tajvan, Chile és Argentína egyes területein a kútvízben több mg/l arzén is lehet. Arzénes ivóvíz sok millió ember egészségét veszélyezteti Bangladesben. Egyes tengeri halak, kagylók az arzént beépítik szerves molekulákba (például arsenobetain, [CH3]3-As+-CH2-COO–), ezért arzéntartalmuk nagy. Ez az arzénforrás azonban veszélytelen, mert az arsenobetain atoxikus, és gyorsan ürül a vizelettel. Az arzén 3 és 5 vegyértékű formában fordul elő. A három vegyértékű arzént tartalmazó arzénessav (As[OH]3 vagy dehidrált formái (O=As-OH és As2O3) és sói – az arzenitek –, valamint az öt vegyértékű arzént tartalmazó arzénsav (O=As[OH]3) sói – az arzenátok – a bélből tökéletesen felszívódnak. Az arzenát a foszfáthoz való hasonlósága révén okozhat sejtműködési zavart azáltal, hogy tökéletlenül helyettesíti a foszfátot foszforilációs reakciókban. Valószínűbb azonban, hogy az arzenát károsító hatását úgy fejti ki, hogy glutathionfüggő módon redukálódik a szervezetben a sokkal mérgezőbb arzenitté. Az arzenit SH-reaktív, különösen ditiolokkal képez stabil gyűrűs vegyületet (67.5. ábra). Egy endogén ditiol – a dihidroliponsav – kulcsfontosságú mitokondriális enzimek komponense. Ezek a piruvát-dehidrogenáz és az α-ketoglutarát-dehidrogenáz, amelyek fontos citrátköri metabolitok (az acetil-koenzim-A, illetve a szukcinil-koenzim-A) képződését katalizálják. A dihidroliponsavhoz kötődve az arzenit inaktiválja ezeket az enzimeket, és gátolja mind a citrátkörfüggő mitokondriális ATPszintézist, mind pedig az acetil-koenzim-A által szabályozott glukoneogenezist. Az arzenit az SH-tartalmú keratinhoz is kötődik, így nagy koncentrációt ér el a hajban és a körömben. Az arzenit a szervezetben metilálódik toxikus három vegyértékű és viszonylag atoxikus öt vegyértékű mono- és dimetilált metabolitokká. A vizelettel ürülő fő arzénmetabolitok a metilarzonsav (CH3-AsO[OH]2) és a dimetilarzinsav ([CH3]2AsO[OH]).

Az Pb++ a jelölt blokkokat idézi elő; a szaggatott vonallal határolt reakciókat katalizáló enzimek az erythrocytaprekurzorok mitokondriumaiban találhatók; az extramitokondriális ALA-dehidratáz a vörösvértestekben is megtalálható, ezért aktivitása a hemolizátumban mérhető Akut arzénmérgezés. A legtöbb heveny arzénmérgezés a fehér színű, íztelen és szagtalan – így étellel, itallal észrevétlenül elegyíthető – arzén-trioxiddal történt gyilkossági célból. Ma már ritkán fordul elő. Az arzéntrioxid letális adagja 70–120 mg-ra tehető. A nagy mennyiségű arzén bevételét követő akut mérgezést a néhány órán belül jelentkező lokális – azaz gastrointestinalis – tünetek uralják akut gastroenteritis képében. A szájnyálkahártya-, garat-, és nyelőcső-irritációból eredő kezdeti tüneteket (például égő érzés, nyelési nehézség) erős hasi fájdalom, hányás (esetleg haematemesis) és hasmenés követi. A széklet híg (rizslészerű) és véres lehet. Ezt azzal magyarázzák, hogy az arzén a mucosalis kapillárisok endothelsejtjeire hatva nagyfokú exsudatiót vált ki, és az így képződő submucosalis hólyagok megrepedésével exsudatum és vér jut a bélbe. Így letális kimenetelű hypovolaemiás shock is kialakulhat. Túlélőkön gyakori szövődmény a perifériás neuropathia (lásd később). Az ismételten, kisebb mennyiségű arzénnal történő, szubakut intoxikáció gastrointestinalis tünetei enyhébbek, azonban ilyenkor az idült mérgezésre jellemző szisztémás hatások is manifesztálódnak. Krónikus arzénmérgezés. Az idült arzénmérgezés általános leromláshoz vezető állapot, melynek számos tünete lehet. Gyakori a szimmetrikus perifériás neuropathia, amely klinikailag a kézen és a lábon – ún. harisnya– 1133 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XVI. Méregtan

kesztyű eloszlásban – jelentkező érzés- és mozgászavarban, valamint izomsorvadásban, patológiailag pedig a hosszú axonok retrográd irányú degenerációjában és demyelinisatiójában nyilvánul meg. Az idült arzénmérgezés a máj és a vese károsodását is okozhatja. A májban perivénás és peribiliaris fibrosis alakul ki, amely hepatomegaliát, portalis hypertoniát és hyperbilirubinaemiát eredményezhet. Ércfeldolgozókban, olvasztárokban és a nagy arzéntartalmú vizet fogyasztó tajvani és argentin lakosokban gyakoriak a perifériás érbetegségek, mint a Raynaud-kór és az endangitis obliterans. Az utóbbi érbetegség végtaggangraena képződéséhez vezethet („feketeláb-kór‖). Az arzén csontvelőkárosító hatása aplasticus anaemiában és – az ólommérgezéshez hasonlóan – a vörösvértestek basophil szemcsézettségében nyilvánulhat meg. Mivel az arzént a bőr és a nyálkahártya mirigyei kiválasztják, gyakori az érintett mirigyek hiperszekréciója (izzadás, nyál- és orrfolyás, könnyezés) és a környéki gyulladás (dermatitis, stomatitis, rhinitis, conjunctivitis). A krónikus arzénexpozíció bőrtünetei a hiperpigmentáció (melanosis, amely jellemzően a szemhéjon, a nyakon, a hónaljban és a mellbimbó körül kifejezett), a tenyéren és talpon kialakuló hyperkeratosis, valamint a körmökön megjelenő fehér, harántirányú csíkok (Mees-vonalak). Több évtized elmúltával nem metasztatizáló basalis sejtes carcinoma vagy invazív laphámsejtes carcinoma jelenhet meg a hyperkeratoticus bőrben. Arzénnal szennyezett ivóvizet fogyasztókban nő a hólyagdaganatok gyakorisága is. Az arzén tüdőrákot is okozhat arzéntartalmú port, gőzt belégző munkásokban (például rézolvasztárok, peszticidgyártók). Az arzén elsősorban nem genotoxikus carcinogen, daganatkeltő effektusa feltehetően a protoonkogének expresszióját fokozó, esetleg a DNS-reparációt gátló hatásán alapul. Az akut promyelocytás leukaemia arzén-trioxiddal való kezelése (0,15 mg/ttkg/nap, legfeljebb 6 hónapig) cardiotoxicus hatást (QT-idő-megnyúlás, torsade típusú ritmuszavar), májkárosodást és perifériás neuropathiát okozhat. Hypokalemia és hypomagnesaemia a szívhatásokat súlyosbítja, ezért a szérum-elektrolitszinteket figyelni kell. Mérgezés arzinnal. Az arzin (AsH3) igen mérgező, fokhagymaszagú gáz. Keletkezhet arzenideket tartalmazó ércekből és fémekből sav hatására, valamint oldott arzén-trioxidból redukálószer (például fémcink vagy alumínium) hatására. Az arzint a számítógépiparban félvezetők gyártására használják, így előidézhet foglalkozási mérgezést. Az inhalált arzin még nem ismert módon akut hemolízist vált ki. Az arzinintoxikációt a következményes anaemiás hypoxiából származó tünetek (fejfájás, terhelésre fokozódó fulladásérzet, palpitatio), görcsös hasi és derékfájdalmak, hányinger, hányás, valamint a haemoglobinuriát jelző sötét vizelet, később pedig haemolyticus icterus jellemzi. Veseelégtelenség is kialakulhat. Az arzénmérgezés diagnózisa és kezelése. A friss arzénexpozíció a vizelet, a régebbi pedig a haj és a köröm arzéntartalmának mérésével igazolható, ha azok arzéntartalma lényegesen nagyobb mint 50 μg/l, illetve 1 mg/kg. Az akut oralis arzénmérgezés és az arzininhaláció potenciálisan letális állapotok, ezért figyelmet kell fordítani az életet veszélyeztető szövődmények elhárítására. Az előbbi esetben a hypovolaemiás keringési elégtelenség rendezése (folyadékpótlás, dopamininfúzió), az utóbbiban pedig a hemolitikus krízis esetleg cseretranszfúzióval való megoldása elsődleges feladat lehet. A kezelés heveny arzénmérgezésben életmentő lehet ditiol-kelátorral (lásd 67.5. ábra). A klasszikus szer a dimercaprol, amely azonban helyettesíthető succimerrel vagy DMPS-sel. Krónikus arzénmérgezésben és arzinintoxikációban is növelhető kelátorokkal az arzén ürítése. Ezekben az állapotokban azonban a kelátképző adása lényegesen nem javít a mérgezett állapotán, mert a károsodás (például axondegeneráció, hemolízis) már megtörtént, így a kelátorkezelés indokoltsága vitatott. 2.1.4.5. Vas Heveny vasmérgezés jellemzően kisgyermekekben fordul elő, akik vastartalmú gyógyszert cukorkának nézve elfogyasztanak. Súlyos intoxikációt okozhat 60 mg/ttkg-nál több elemi vasat tartalmazó vaskészítmény bevétele. A minimális letális dózist 200–300 mg/ttkg-ra teszik. (A szárított vas-szulfát 30%-nyi elemi vasat tartalmaz.) Toxicitásának alapja a hidroxilgyököt képező Fenton-reakció, amelyet az Fe++ katalizál (lásd 67.2. ábra). Az akut vasmérgezés klinikai lefolyásának több szakasza van. A toxikus adag bevételét követő első órákban a gastrointestinalis nyálkahártya károsodásának tünetei – hasi fájdalom, hányás, haematemesis, véres hasmenés – jelentkeznek. Ezt néhány órás átmeneti nyugalmi periódus követheti, majd perifériás keringési elégtelenség fejlődhet ki hypotensióval, hypoxiával (cyanosis), metabolikus acidosissal. A keringési elégtelenség létrejöttében szerepet játszhat a vérveszteség, valamint a felszívódott vasionok értágító és kapillárispermeabilitást fokozó hatása. A gastrointestinalis vérzés nyomán reaktív leukocytosis és láz alakul ki. Ha a felszívódott mennyiség elég nagy, a vas májnekrózist okozhat. Ennek jelei – hyperbilirubinaemia, a szérum-aminotranszferázok aktivitásának emelkedése, véralvadási zavar – két-három nappal a vas bevétele után


XVI. Méregtan

észlelhetők. A mérgezett halálát a korai szakaszban haemorrhagiás shock, később pedig májelégtelenség okozhatja. Túlélőkön a bél fibrosisa miatt létrejövő szűkületek passzázszavarokat eredményezhetnek. Vasbevétel gyanúját támasztja alá a hasi röntgenfelvételen látható sugárelnyelő részecskék jelenléte a gyomorban, vagy a vas kémiai kimutatása a gyomorbennékben. Az utóbbira ajánlott próba során 2 ml hányadékhoz vagy gyomormosó folyadékhoz 2 csepp 30%-os hidrogén-peroxidot adnak (hogy a bevett Fe++-t Fe+++-ná oxidálják), majd 0,5 ml deferoxaminoldatot. A próba pozitív, ha megjelenik a deferoxamin Fe +++komplexének narancsvörös színe. Egyesek a felszívódott vas kimutatására in vivo tesztet javasolnak, amely akkor pozitív, ha a deferoxamin iv. adása után nyert vizelet narancsvörös színű. Mások szerint ez a teszt sokszor álnegatív eredményt ad. A vasmérgezés a szérum vaskoncentrációjának mérésével igazolható a legmegbízhatóbban. Terápia. A vasmérgezés korai szakaszában arra kell törekedni, hogy a vas felszívódását – és ezáltal a potenciálisan letális májkárosodást – megelőzzük. Ezért a gyomrot mielőbb, hánytatással vagy gyomormosással kiürítjük, a bélbe került vasat pedig teljes-bélirrigációval távolítjuk el. Ha a hasi röntgenfelvétel a gyomorban letapadt vaskészítményt mutat ki, amely ismételt gyomormosással sem távozik, eltávolítására gastrotomiát ajánlanak. A tápcsatornában visszamaradt vas felszívódásának gátlására szájon vagy gyomorszondán át deferoxamin adható. Parenteralisan akkor adunk deferoxamint, ha a vasmérgezettnek jellemző tünetei vannak, szérum-vaskoncentrációja pedig 300 μg/dl-nél nagyobb. A mérgezett állapotától függően folyadék- vagy vérpótlásra és az acidosis korrekciójára lehet szükség. 2.1.4.6. Mérgezés más fémekkel Vannak olyan fémek, amelyek rendszerint csak igen kevés embert veszélyeztetnek, jellemzően foglalkozási expozíció kapcsán (például berillium, cink, kobalt, króm, mangán, nikkel) vagy terápiás alkalmazásuk során (például alumínium, arany, bizmut, lítium, szelén), esetleg véletlen vagy szándékos mérgezés következtében (például tallium). Alumínium. Haemodialyzált vesebetegeken figyeltek meg olyan elváltozásokat – osteodystrophiát, encephalopathiát (dialyisdementia-szindróma) és anaemiát –, amelyeket a krónikus alumíniumexpozíció megnyilvánulásának tartanak. Az alumínium származhatott a dialyzálófolyadék készítéséhez használt vízből (mint szennyezés), valamint oralis alumíniumkészítményekből, amelyeket a foszfát megkötése és felszívódásának gátlása céljából adagoltak. Ezért fontos a dialyzálófolyadék alumíniumtartalmának ellenőrzése és a foszfátkötő alumíniumkészítmények helyettesítése kalciumtartalmú szerekkel. Az alumínium eliminációja deferoxaminnal fokozható. Osteodystrophiásnak calcitriolt adnak, deferoxamint pedig csak akkor, ha a csont megnövekedett alumíniumtartalma csontbiopsziával igazolható. Mivel citrát jelentősen fokozza az alumínium felszívódását a bélből, vesebetegnek citrátszegény étrend javasolt. Nagy alumíniumkoncentrációt találtak Alzheimer-kórban elhunytak agyában. Az alumínium intrathecalis infúziójával pedig olyan neurofilamentum-kötegek képződését lehetett előidézni kísérleti állatok agyában, amelyek hasonlítottak a betegekben található elváltozásokhoz. Ennek ellenére az alumínium szerepe az Alzheimer-kórban tisztázatlan. Bárium. Oldható sói mérgezőek. A bárium-karbonát patkányméreg, a bárium-nitrát zöld színt adó pirotechnikai anyag, a bárium-szulfid pedig szőrtelenítő. A Ba++ valószínűleg a Ca++-függő K+-csatornát blokkolva gátolja a repolarizációt, és így fokozza az ingerlékeny sejtek aktivitását. A vázizmot bénítja – valószínűleg a depolarizáló izomrelaxánsokhoz hasonló módon. Hatását a K+ és a Ca++ antagonizálja. Az akut mérgezés tünetei: nagyfokú nyálfolyás, kólika, hányás, hasmenés, hypertonia, szívritmuszavarok és vázizombénulás. A halált kamrafibrillatio vagy paralysis következtében bekövetkező légzésbénulás okozhatja. Antidotuma a Na 2SO4 (amely a Ba++-nal oldhatatlan BaSO4-ot képez), szájon át, esetleg iv. adandó. A bárium hatásának gátlása megkísérelhető EKG-ellenőrzés mellett végzett káliuminfúzióval, illetve kalcium adásával, eliminációja pedig hemodialysissel gyorsítható. Berillium. Ötvözetekben, fluoreszcens lámpákban, atomreaktorokban alkalmazott alkáliföldfém. Direkt irritáns; a bőrre vagy a kötőhártyára jutva dermatitist, conjunctivitist, fekélyképződést okozhat. A berillium potens allergén is. A bőrrel érintkezve kontakt dermatitist, a subcutisba jutva vagy inhalálva pedig hónapok–évek múltán granulomaképződést indukálhat a bőr alatt, illetve a tüdőben (lásd később). Bizmut. Rosszul oldódó és alig felszívódó bizmutsókat gastrointestinalis fertőzések, fekélybetegség kezelésére használnak. A bélsár konzisztenciájának javítása és szagának elnyomása céljából tartósan bizmuttal kezelt colostomás és ileostomás betegeken encephalopathia alakult ki, amely progrediáló zavartsággal, testtartási


XVI. Méregtan

zavarokkal, görcsökkel járt. Az állapot reverzibilisnek bizonyult a bizmut elhagyása után, de súlyosbodott és fatálissá vált a szert tovább szedőkön. Állatkísérletek igazolják, hogy a ditiol-kelátorok gyorsítják a bizmut eliminációját. Ezüst. Az Ag+ tiolreaktív, ezért az ezüstsók baktericid, töményen pedig szövetkárosító hatásúak. Az ezüstacetátot szemcseppben gonorrhoeás szemfertőzés megelőzésére, a szilárd ezüstnitrátot (pokolkő, lápisz) szemölcsök lemaratására alkalmazzák. Az iparban ezüstözéshez, filmek fényérzékeny rétegének előállítására használják. Tartós ezüstexpozíció nyomán a fénynek kitett bőrben és a kötőhártyában elemi ezüst képződik szürkéskék elszíneződést okozva (argyria). Kobalt. Esszenciális, kevéssé toxikus elem, a B12-vitamin alkotórésze. Kobalt okozta cardiomyopathia előfordult krónikus foglalkozási expozíció kapcsán ásványanalizáló munkásokban, valamint olyan sört fogyasztókon, amely habzást befolyásoló adalékként kobaltot tartalmazott. Stabilizálva a hypoxiaindukált transzkripciós faktort (HIF), a kobalt fokozza az erythropoetin termelését a vesében, ami magyarázhatja a cardiomyopathiához társuló polycythaemiát. Kontakt dermatitis is létrejöhet kobalt hatására. Mivel a kobalt mellett ötvözetekben gyakran jelen van a szintén allergén hatású króm és nikkel is, gyakori a koszenzibilizáció. A kobaltötvözetekből származó por belégzése immunreakciót válthat ki és súlyos tüdőfibrosist, ún. keményfémbetegséget okozhat (lásd később). Króm. Esszenciális, főleg 3 és 6 vegyértékű vegyületeiben előforduló elem. Toxikológiai jelentősége azonban csak a hat vegyértékű krómnak van, amely – szemben a három vegyértékűvel – áthatol a membránokon. Ennek ellenére a toxikus hatásért a redukált (5 és 3 vegyértékű) krómionok felelősek, amelyek intracellulárisan képződnek a hat vegyértékű kromátból. A kromátot felhasználják például bőrcserzésre, festékek gyártására, fémek krómozására. Veszélyes expozíció kromátgyártókon és -felhasználókon történhet. A kromát lokális szövetkárosodást (gyulladást és ulceratiót) okoz. Belélegezve az orrsövény perforációját is előidézheti, sérült bőrre jutva pedig nehezen gyógyuló fekélyeket kelthet, jellemzően a kézen, a körömágyban és az ujjpercek közti bőrredőkben. Kromátgyártókon az átlagosnál gyakoribbak az orrüregi és a tüdőcarcinomák. A hat vegyértékű krómvegyületek mutagének, mert redukciójukkal a sejtben képződő Cr(III)-ion a DNS foszfátcsoportjához kötődik. A króm potens allergén is; indukálhat ún. foglalkozási asthmát, gyakrabban pedig kontakt dermatitist. Ezek az allergiás reakciók cementtel dolgozókon is kialakulhatnak, ugyanis a cement nyomokban tartalmaz kromátot. A króm okozta ártalmak megelőzése munkahigiénés feladat (például légtisztítás, védőkesztyűk viselése). Lítium. A kis biztonsági indexű lítium-karbonátot mániás betegek kezelésére használják. Akut túladagolásának tüneteit (hányás, hasmenés, tremor, vázizomgörcs, szívritmuszavarok), valamint a tartós kezelés káros hatásait (golyva, nephrogen diabetes insipidus) a gyógyszertan vonatkozó fejezete részletezi (lásd az Antidepresszív és antimániás vegyületek című fejezetet). Súlyos intoxikáció esetén haemodialysissel fokozzuk a lítium eliminációját. Mangán. Számos enzim (például szuperoxid-diszmutáz, piruvát-karboxiláz) alkotórésze, ezért esszenciális elem. Mangánércet bányászó és feldolgozó munkások mangán-dioxidot, ívhegesztők pedig a hegesztőpálcából szabaddá váló mangán-aeroszolt lélegezhetnek be. Akut nagyfokú inhaláció pneumonitist (lásd később), krónikus belélegzés pedig központi idegrendszeri (elsősorban extrapyramidalis) károsodást okoz. Az utóbbi kezdetben ingerlékenységet, alvás- és hangulati zavarokat okoz, majd parkinsonismus (tremor, bradykinesia, rigiditás, testtartási zavarok), valamint dementia és pszichózis alakulhat ki. A manganismus extrapyramidalis tünetei l-dopa-kezelésre reagálnak. Bár a CaNa2-EDTA komplexálja a Mn++-t, klinikai hatékonyságáról megoszlanak a vélemények. A mangán a striatumban végződő dopaminerg neuronok károsodását okozza. Ezt elősegítheti, hogy a nigrostriatalis neuronok melaninja köti a Mn++-t, így e sejtek kumulálják ezt a fémiont. A Mn++ katalizálja a reaktív és citotoxikus HO• képződését HOOH-ból (Fenton-reakció, lásd 67.2. ábra). A dopaminerg axonvégződésekben keletkezhet HOOH a dopamin MAO-katalizált oxidációjából, valamint autooxidációjának melléktermékéből, az O2–•-ból. A Mn++ – komplexet képezve a dopaminnal – fokozza a dopamin autooxidációját. E folyamat terméke nemcsak a HOOH, hanem az elektrofil reaktáns dopakinon is. A mangán csaknem kizárólag az epével és a széklettel választódik ki. MRI-vizsgálatok szerint a pallidum mangántartalma májcirrhosisban jelentősen nő, ami hozzájárulhat a krónikus májelégtelenségben gyakori extrapyramidalis működészavarhoz.


XVI. Méregtan

Nikkel. A krómhoz hasonlóan a nikkel is allergén és légúti carcinogen. Az ötvenes években végzett epidemiológiai vizsgálatok szerint nikkelfinomító munkásokban a tüdőcarcinomák 5-ször, az orrüregi carcinomák pedig 150-szer gyakoribbak voltak, mint az általános népességben. Bőrrel tartósan érintkező nikkelezett fémtárgyak (például ruhakapocs, ékszer, karóra, pénzérme, kulcs) kontakt dermatitist indukálhatnak. Mivel az európai nők 10–20%-a, a férfiak 12%-a allergiás a nikkelre, az Európa-parlament az ún. „nikkeldirektívában‖ (1994) rendelkezett arról, hogy a bőrrel tartósan érintkező tárgyak nem nikkelezhetők. Veszélyes pneumonitist okozhat a folyékony nikkel-karbonil inhalációja (lásd később). Szelén. Esszenciális félfém; szelenocisztein formájában a hidrogén-peroxidot és a lipid-hidroperoxidokat elimináló glutathion-peroxidáz, valamint a trijódtrionint képző jódtironin 5’-dejodináz prosztetikus csoportja. Hiányában – főleg gyermekeken – cardiomyopathia (Keshan-kór) alakulhat ki. Ennek ellenére a természetben előforduló szelenátok és szelenitek igen mérgezőek. A szelenát in vivo szelenitté, az pedig szeleniddé – például az igen mérgező hidrogén-szeleniddé (SeH2) – redukálódik. Az utóbbi metilálódik; előbb a még mindig toxikus metilszelenollá (CH 3SeH), majd a sokkal kevésbé mérgező, illékony és kilélegezhető dimetilszeleniddé (CH3SeCH3), végül pedig a vizelettel ürülő trimetilszelenonium-ionná (+Se[CH]3). Egyes növények a szelént felveszik a talajból és kumulálják. Olyan vidékeken, ahol a talaj szeléntartalma nagy, a legelő állatokon szubakut szeléntoxikózis (ún. vak-tántorgás) vagy patavesztéssel, szőrkihullással, ízületi degenerációval járó idült toxikózis (ún. alkáli-kór) alakulhat ki. Az ilyen területen emberi szeléntoxikózis is előfordulhat. Ez a bőr és függelékeinek elváltozásával (például vörös, duzzadt, hólyagossá váló bőr a kézfejen, az alkaron és a nyak háti felszínén, valamint törékeny haj, szintén törékeny és foltos-sávos köröm), kiterjedt fogszuvasodással, továbbá neurológiai tünetekkel (például paraesthesia, hiperreflexia) jár. Terápiás célú, túlzott szelénpótlás (>200 μg/nap) is okozott emberi szubakut szelénintoxikációt. Ezt az állapotot gastroenteritis (hányás, vizes hasmenés, bélgörcsök), a dimetilszelenid kilégzése miatti fokhagymaszagú lehelet, valamint az említett bőr- és idegrendszeri tünetek jellemzik. Tallium. Sói igen mérgezőek. A tallium-szulfát (Tl2SO4) nem szelektív patkányméreg, a tallium-acetát pedig egykori terápiás szer, amelyet a hajas fejbőr gombás fertőzéseiben használtak. Az alkalmazott adag 8 mg Tl/ttkg volt, ami a kívánt hajvesztésen (alopecia) kívül a kezeltek 5%-ában kifejezett mérgezést, esetenként pedig halált okozott. A tallium jól felszívódik a tápcsatornából, majd viszonylag egyenletesen oszlik meg a szövetekben, azonban a szőrtüszőkben és a hajban halmozódik. A Tl+ olyannyira hasonlóan viselkedik a K+-hoz, hogy a Na+/K+-ATP-áz a sejtekbe pumpálja, a vese distalis tubulusaiban és a bélben pedig a K +-hoz hasonlóan szekretálódik. A tallium lassan ürül a vizelettel és a széklettel. A tallium toxikus hatásának mechnizmusa nem ismert; szerepet játszhat a Tl+ gátló hatása egyes K+-függő enzimekre, esetleg a Tl+++ tiolreaktivitása. Az akut talliummérgezésre jellemző triád a gastroenteritis, a neuropathia és az alopecia. A gastrointestinalis nyálkahártya-károsodás tünetei (hányás, hasmenés, kólika) órákon belül észlelhetők a tallium bevételét követően. Néhány nap múlva jelennek meg az első neurológiai tünetek (végtagi paraesthesiák és fájdalmak, izomgyengeség, amely légzési elégtelenséget is okozhat, zavartság, epileptiform görcsök). Ha a mérgezett túléli ezt az időszakot, két-három hét múlva az agyidegek károsodásának tünetei (például ophthalmoplegia, facialis paresis, retrobulbaris neuritis) és izomatrophia, valamint a jellemző, kopaszsághoz vezető hajhullás észlelhető. Hypertonia és tachycardia lép fel, talán a depresszor reflexeket közvetítő neuronok károsodása következtében. Szubakut talliumintoxikáció esetén a gastroenteralis tünetek nem kifejezettek, és a klinikai képet a perifériás neuropathia okozta érzés- és motoros zavarok uralják, melyek a kéz- és lábujjakon kezdődnek, és proximalis irányba terjednek. Súlyosabb esetben a légzőizmok innervatiója is károsodik. A tünetekért a hosszú axonok retrográd degenerációja felelős. Az alopecia mellett az idült arzénmérgezésre is jellemző haránt irányú sávok (Mees-vonalak) is megjelenhetnek a körmön. A diagnózis a talliumnak a vizeletből, illetve a hajból való kimutatásával támasztható alá. A talliumtoxikózis kezelésére a hagyományos kelátképzők nem váltak be. Hatékony azonban a berlinikék – kálium-ferri-hexacianoferrát, azaz KFe[Fe(CN)6] – adása gyomorszondán át. Ez a komplex ioncserélőként működik, amelyben a K+-t a Tl+ helyettesíti. Így a bélből nem felszívódó berlinikék – a bélbe szekretálódott Tl+ reabszorpcióját gátolva, valamint a Tl+-nak a vérből a bélbe irányuló diffúzióját fokozva – növeli a Tl+ kiválasztását a széklettel. Az ajánlott napi dózis 250 mg/ttkg négy részletben. Az egyszeri adag kb. 50 ml 15%os mannitoldatban adandó; a mannit a berlinikék bélmotilitást lassító hatását ellensúlyozza. Berlinikék 1137 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XVI. Méregtan

hiányában aktív szén adható. Kálium-klorid infúziójával is fokozható a tallium eliminációja, ez a kezelés azonban csak a tallium szöveti megoszlását követően (48 órával a mérgezés után) javasolható. Akut mérgezésben fontos a mielőbbi dekontaminálás. A légzőizmok gyengesége esetén gépi lélegeztetésre lehet szükség. A gyógyulás lassú, de teljes lehet. 2.1.4.7. Féminhaláció okozta ártalmak Fémek gőzének, porának belégzése jellemzően foglalkozási eredetű, akut és krónikus ártalmakat okozhat. Ezeket előidézheti közvetlenül a fémion vagy a fémion által keltett immunreakció. Akut ártalmak. „Öntőláz” (fémgőzláz). Fémgőzbelégzést követő múló reakció, amelyet – feltételezhetően – az inhalált fémion hatására a tüdőben felszabaduló endogén pirogének (interleukinok?) idéznek elő. Leggyakrabban cinktartalmú fém megolvasztásakor keletkező cinkoxidgőz belégzése okozza, ezért rézöntők (a sárgaréz cinket tartalmaz), rézművesek, hegesztők és lángvágók foglalkozási ártalma lehet. Fémgőzlázat okozhat még a réz, az alumínium, a kadmium, a mangán, a magnézium, az antimon és az ón is. Néhány órával az inhalációs expozíció után vírusfertőzéshez hasonló állapot lép fel, melynek vezető tünete a hidegrázással kezdődő láz. Ezt fej- és torokfájás, végtag- és ízületi fájdalmak, bágyadtság és izzadás kíséri. A tünetek 24–48 órán belül elmúlnak. Érdekes, hogy ismételt expozícióra tolerancia alakul ki, ezért a fémgőzláz jellemzően kezdő munkásokon vagy hosszabb távollétről visszatérőkön észlelhető. A tolerancia valószínűleg a metallotionein indukciójának következménye. Gyulladásgátló szteroidok adása és tüneti kezelés javasolt. Fémek okozta pneumonitis. A pulmonalis légutak és a gázcserefelszín heveny gyulladása. Szemben a jóindulatú, spontán gyógyuló öntőlázzal, a pneumonitis életveszélyes, mert tüdőoedemához vezethet. Valószínű, hogy a kevésbé toxikus fémek és/vagy kisebb fokú expozíció öntőlázat, a mérgezőbb fémek (például kadmium, berillium, higany) és/vagy nagyobb mértékű expozíció pedig pneumonitist okoz. Különösen veszélyes a nikkelfinomítás köztiterméke, a nikkel-karbonil (Ni[CO]4), amely alacsony forráspontú (43 °C) illékony folyadék. A pneumonitist kiváltó fémek inhalációját követő kezdeti tünetek hasonlóak lehetnek az öntőlázéhoz, majd a pulmonalis tünetek (köhögés, nehézlégzés, cyanosis) súlyosbodnak. Intravénás szteroidkezelés javasolt. A pneumonitis késői következménye fibrosis lehet. Fémek okozta asthma. Allergiás szenzibilizációt okozhat és asthmás reakciót válthat ki a kobalt-, a króm-, a nikkel-, a platina- és a vanádiumtartalmú ötvözetek, vegyületek porának, gőzének inhalációja. A veszélyeztetettek közé tartoznak az érintett galvanizálók, hegesztők, platinafinomítók, cementmunkások (kromát) és vegyészek. Krónikus ártalmak. Fémek okozta benignus pneumoconiosis. Bizonyos fémeket (például vas, ón, titán, bárium, antimon) tartalmazó porok tartós belélegzése a fémvegyület tüdőben történő lerakódását eredményezi anélkül, hogy ezt fibrosis követné. Ilyenkor a pneumoconiosis radiológiai vizsgálattal kimutatható, jelentős légzésfunkció-csökkenés azonban nem következik be. A leggyakoribb benignus pneumoconiosis a siderosis. Fémek okozta tüdőrák. Epidemiológiai vizsgálatok bizonyítják, hogy olyan munkakörökben, ahol arzén-, kadmium-, króm- vagy nikkelinhaláció tartósan előfordul, a tüdőrák gyakorisága – króm és nikkel esetén az orrüregi daganatok frekvenciája is – nagyobb, mint az általános népességben (lásd az említett fémek tárgyalásánál is). Kobalt okozta keményfém-betegség. Ritka, tüdőfibrosishoz és jelentős légzésfunkció-csökkenéshez vezető interstitialis pneumonitis, amelyet kobalttartalmú fémpor belégzése vált ki celluláris immunreakció közvetítésével. Kobaltötvözeteket keménységük miatt fémvágó szerszámok, fémfúróvégek, gyémántcsiszoló korong előállítására használnak. Az ilyen eszközöket használó munkásokban a szerszám kopásából származó, kobaltot tartalmazó fémpor ún. keményfém-betegséget indukálhat. Az érintettek kobaltérzékenysége rendszerint igazolható bőrpróbával és lymphocytatranszformációs teszttel. A tüdő szövettani vizsgálatával II. típusú pneumocytákból és alveolaris macrophagokból származó többmagvú óriássejtek mutathatók ki. Berillium okozta tüdőgranulomatosis. Granulomaképződéshez vezető interstitialis pneumonitis, amelyet berilliumot tartalmazó por belégzése indukál celluláris immunreakció közvetítésével. Nehézlégzéssel, improduktív köhögéssel, fizikai leromlással járó idült megbetegedés. Diagnózisát elősegíti a bronchoalveolaris öblítőfolyadék vizsgálata. A benne található sejtek többsége lymphocyta, és ezek berillium jelenlétében in vitro proliferálnak. A berilliumérzékenységet pozitív bőrpróba is jelzi.


XVI. Méregtan

3. 68. Részletes méregtan: Nemfémes elemek és egyéb toxikus szerek okozta mérgezések Kovács Péter, Kelemen Károly

3.1. Egyes nemfémes elemek okozta mérgezések A toxikológiai fejezet további részeiben a mérgezéseket vegyes csoportosításban tárgyaljuk. Ezért a nemfémes elemekhez tartozó mérgek többségét nem itt, hanem később, más szempontok – például halmazállapot (mérgező gázok) vagy hatás (maró szerek, vérmérgek) – szerinti csoportosításban tárgyaljuk, itt csupán a szilícium néhány vegyületét és a foszfort ismertetjük röviden.

3.1.1. Szilícium Az erősen alkalikus vízoldékony szilikátokat, a kovasav Na- és K-sóit vízüveg formájában használják számos területen. A nyálkahártyák lokális károsodását, esetleg felmaródását okozzák; a terápia tüneti. A vízben oldhatatlan kvarckristályok a silicosis néven ismert pneumoconiosis okozói: belégzés útján a tüdőbe kerülnek, behatolnak az interstitiumba, és ott fibrosist indítanak meg. Rendkívül fontos a profilaxis, mert a folyamat irreverzibilis.

3.1.2. Azbeszt Az azbeszt szintén por formában a tüdőbe kerülve okoz megbetegedést: az asbestosis néven ismert diffúz tüdőfibrosist. Az azbeszt carcinogen, az exponáltakban többnyire csak 20–40 év után fejlődik ki tüdőrák vagy mesothelioma. Az asbestosis kezelésére eredményes eljárás nem ismeretes, fontos a profilaxis.

3.1.3. Foszfor Az elemi foszfor két formában – vörös és sárga – fordul elő. Míg a vörös foszfor, amely oldhatatlan és nem illékony, nem mérgező, addig a sárga foszfor veszélyes méreg. Mióta a sárga foszfort tartalmazó gyufákat a 20. század elején kivonták a forgalomból, békeidőben foszformérgezés alig fordul elő. A II. világháború idején foszfortartalmú gyújtóbombák okoztak számos mérgezést. Az iparban aránylag ritkán használják. A foszfor 0,05–0,10 g mennyiségben halálos mérgezést okozhat, gőze is mérgező. Vegyületei – a foszforhidrogén, az alkilfoszfátok és a kellően fel nem hígított foszforsav kivételével – veszélytelenek. A foszfor a bőrön égési sebeket, nehezen gyógyuló, mély nekrózist okoz. Bevétel esetén a gyomor rendkívül heves izgalmát váltja ki (hányás, fájdalom, esetleg shock). A kezdeti viharos szakaszt követően a beteg 2–3 napig jól érezheti magát, és csak ezután jelentkezik a felszívódott foszfor legfontosabb hatása: a májártalom, amely napok alatt atrophia hepatis flaváig súlyosbodhat. Rendkívül mérgezők a foszfornak hidrogénnel alkotott gáznemű vegyületei, a foszfin (PH 3, foszforhidrogén) és a difoszfán (P2H4), amelyek kalcium-karbidból való acetilénfejlesztés kapcsán keletkeznek, mivel a karbid szennyezésként általában kalcium-foszfidot is tartalmaz. Foszforhidrogén szabadul fel a rovarok és rágcsálók irtására használt, cink-foszfidot, kalcium-foszfidot vagy alumínium-foszfidot tartalmazó készítményekből is nedvesség vagy savak hatására. A foszforhidrogén már 0,05 ml/m3 levegőkoncentráció felett ártalmas az egészségre*1 0,1 térfogat%-ban pedig percek alatt halált okoz. Hányás, fejfájás, légszomj után toxikus tüdőoedema okozza a halált. A mérgezés terápiája tüneti (ozmoterápia).

3.2. Marószermérgezések Az egészségkárosodást okozó adagokra/koncentrációkra vagy a törvényesen megengedett koncentrációkra vonatkozó értékek az egész fejezetben tájékoztató jellegûek. A toxikológiai ismeretek állandó fejlôdése és a kémiai kórokok elleni védekezés iránti – egyre fokozódó – társadalmi igény miatt az adatok, illetve a törvényes határértékek gyakran korszerûsödnek, változnak. Ezért az olvasót figyelmeztetjük, hogy döntéseit mindig a legfrissebb adatokra, a hatályos jogszabályokra alapozza. 1


XVI. Méregtan

3.2.1. Savmérgezés A savak mérgező (maró) hatását elsősorban a hidrogénion-koncentráció, vagyis a sav disszociációs állandója és koncentrációja szabja meg, de a roncsoló hatás mértéke az anionrész minőségétől is függ. Oralis bevétel esetén az átlagos letális dózis koncentrált (96%-os) kénsavból 4 g, koncentrált (69%-os) salétromsavból 7 g, koncentrált (38%-os) sósavból vagy (85%-os) foszforsavból 15 ml, jégecetből (99,8%) 25 ml. Savmérgezések az iparban, a laboratóriumokban és háztartási mérgezés formájában is előfordulnak. A savmérgezések letalitása a különböző statisztikák szerint 5 és 70% között ingadozik. A mérgezés súlyossága a lenyelt sav minőségén és mennyiségén kívül attól is függ, hogy üres vagy tele gyomorba jutott-e, és a mérgezés után mennyi idővel került sor racionális terápiára. Tünetek. A savak a bőrön és nyálkahártyákon koagulációs nekrózist okoznak. A mérgezett szájában és szája körül pörkök keletkeznek. A kénsav fekete, a salétromsav sárga, a sósav és az ecetsav fehér pörköket okoz. Félrenyelés következtében glottisgörcs, glottisoedema alakulhat ki, ami percek alatt fulladásos halálhoz vezethet. Sav lenyelése felmaródásokat okoz a nyelőcsőben és a gyomorban. Ez igen nagy fájdalommal jár: a fájdalom okozta shock újabb halálos szövődményt jelenthet. A gyomor izgalma kínzó, ismétlődő hányást vált ki. A hányadék kávéaljszerű (savhematin). A mérgezett a hányadékot aspirálhatja, ez a glottisoedema újabb veszélyével jár. A sav perforálhatja a gyomrot, életveszélyes shock és peritonitis alakulhat ki. A gyomorból a bélbe kerülő vér a székletet feketére színezi. Ha a mérgezett a közvetlen veszélyeket túlélte, a felszívódó sav okozta acidosis veszélyei fenyegetik (légzési zavarok, collapsus, coma). Súlyos, anuriáig fokozódó vesekárosodás alakulhat ki. Az akut fázis elmúltával a nyelőcsőben és a gyomorban keletkezett pörkök leválása okozhat életveszélyes vérzést, később pedig a pörkök heges gyógyulása következtében a táplálkozást megnehezítő vagy lehetetlenné tevő szűkületek fejlődhetnek ki. Terápia. A savmérgezettet nem szabad hánytatni és a gyomormosás is kontraindikált. A lehető leggyorsabban itassunk a beteggel egy-két pohár vizet vagy tejet, mert ezzel a savat felhígítjuk, és a hidrogénion-koncentráció csökkenésével a maró hatás csökken; a szénsavas italok azonban kerülendők. A sav közömbösítésére alkáliákat oralisan nem szabad adni, mert a közömbösítéskor keletkező hő a helyi korróziós hatást súlyosbítja. Különösen veszélyes lenne, ezért tilos e célra a NaHCO3 (natrium hydrogencarbonicum, szódabikarbóna) oralis alkalmazása, mert a belőle sav hatására felszabaduló szén-dioxid nyomása megrepesztheti az emésztőtraktus falát. A savakat és a lúgokat az aktív szén nem köti meg, alkalmazása tehát ilyenkor kerülendő. A felszívódott sav által okozott acidosis ellen 5%-os NaHCO3-oldat vagy nátrium-laktát adható iv. infúzióban. A fájdalom csillapítására és a shock megelőzésére ismételten morfint kell adni a mérgezettnek, a shock kezelésére pedig transzfúziót vagy vérpótló szereket és glukokortikoidokat. A fájdalom csillapítására helyi érzéstelenítő oldatot is szoktak adni oralisan, a perisztaltika és a szekréció gátlására pedig atropint. Szükség esetén tracheotomiát kell végezni. A sérült nyálkahártyák fertőződése esetén antibiotikumok adása szükséges. A mérgezettet az első napokban folyékony, később pépes ételekkel táplálhatjuk. A szűkületek megelőzését a korai szondakezelés szolgálja, a kialakult szűkületek terápiája sebészi. Savgőzök belégzése (HCl, H2SO4) laryngospasmust okoz. Savgőzök krónikus belégzése (ipar) a fogakat károsítja. A bőrön harmadfokú égéshez hasonló elváltozást okoznak, a nagy fájdalom és a felszívódó nekrózistermékek ilyenkor is shockot okozhatnak. A bőrről a savakat bő vízzel távolítjuk el, helyes azonban előbb (különösen kénsav esetén) a maró anyagot száraz ruhával gyorsan leitatni a vízzel való egyesülés okozta hőhatás elkerülésére. A sav eltávolítására a szemből tartósan (legalább 20–30 perc) folyó vízzel kell mosni a szemet, majd a sérültet azonnal szemorvoshoz kell vinni. A szem másodlagos fertőzése ellen lokális antibiotikum-profilaxis folytatandó. Néhány sav speciális toxikus tulajdonságai miatt külön említést érdemel. Az ecetsav erythaemát, hólyagokat, töményen fehér pörköket okoz. Lipidoldékony lévén a bőrön keresztül is nagy mennyiségben felszívódhat, általános savmérgezést hozhat létre, és hemolízist okozhat. A fluor-hidrogén (HF) az iparban kiterjedten használt erős sav. Oralisan ugyanolyan mérgezést okoz, mint a többi erős szervetlen sav, a bőrre kerülve azonban – egészen 60%-os koncentrációig – nem hoz létre azonnali reakciót, hanem csak egy óra múlva vagy még később alakul ki a nagyon fájdalmas erythema, hólyagosodás és súlyos, néha csontig terjedő nekrózis. Lemosás után a károsodott területet kalcium-glukonáttal lehet körülinfiltrálni, és 20% MgO-ból és glicerinből álló pasztával fedni. Fluorhidrogéngőzök belélegzése nagy 1140 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XVI. Méregtan

koncentrációban azonnal hányást és életveszélyes collapsust okoz, de kisebb koncentrációban is letális lehet. Mivel először az orrnyálkahártya károsodik, anosmia jön létre, és a továbbiakban a mérgezett nem érzi az irritáló savgőzök jelenlétét. Az oxálsav [(COOH)2] a legveszedelmesebb szerves savak egyike, mivel a savhatáson túl még súlyosabb következményekkel jár, hogy a kalciumot megköti, és vele oldhatatlan csapadékot képez. Hasonló kalciummegkötő képességgel rendelkeznek a vízoldékony oxálsavas sók (kálium-oxalát, nátrium-oxalát) is, amelyeket rozsdafoltok tisztítására használnak (heresó), és magánál az oxálsavnál gyakrabban okoznak mérgezéseket. Az oxálsavból 1–5 g mérgezési tüneteket, 5–15 g halálos mérgezést okozhat. Oxálsavat tartalmaznak egyes növények (sóska, rebarbara) is. Kb. 4 kg levél tartalmazza a letális dózist. A savmérgezés gastrointestinalis tünetei után a felszívódó oxálsav a vér kalciumát megköti, ennek következtében az ideg- és az izomingerlékenység fokozódik, tetaniás rángások, trismus, tónusos-klónusos görcsök lépnek fel. A vér kalciumszintjének hirtelen csökkenése a szívműködést is károsítja, vérnyomáscsökkenés, sőt szívbénulás is bekövetkezhet. Mivel a méreg kiürüléskor a vesében koncentrálódik, a vízben oldhatatlan kalcium-oxalát elsősorban a vesecsatornákban csapódik ki, aminek következménye oliguria, anuria és uraemiás halál lehet. Az oxálsav- és az oxalátmérgezés terápiája a vegyület kalciumkötésén alapszik. Az itt is ajánlott azonnali hígításra lehetőleg tejet kell a beteggel itatni. Óvatos gyomormosást kell végezni kalciumtartalmú oldattal, oralisan Ca-glukonátot vagy CaCl2-ot kell adni a mérgezettnek a gyomor-bél traktusban lévő oxalát megkötésére. A felszívódó méreg hatásának kompenzálására iv. CaCl2- vagy Ca-glukonát-injekció adandó, a vesében való kicsapódás gátlására pedig bő folyadékinfúzió (fiziológiás NaCl, 5%-os glukózoldat).

3.2.2. Lúgmérgezés Sok vonatkozásban hasonlít a savmérgezéshez. Az erős lúgok (NaOH, KOH) oralis bevétel esetén 10–20 g-os adagban általában letálisak, de már 3 g lenyelése is okozhat halálos mérgezést. A mérgező hatás erőssége – a savakhoz hasonlóan – itt is elsősorban a pH függvénye. Ennek megfelelően a mosószerként használt erősen bázikus sók, mint a nátriumkarbonát (mosószóda) vagy trinátrium-foszfát (trisó), is súlyos mérgezés forrásai lehetnek. 100 ml koncentrált Na2CO3-oldat megivása gyereknél halálos mérgezést okozott. Lúgmérgezések az iparban, a laboratóriumokban, háztartási mérgezésként egyaránt előfordulhatnak. A lúgkövet (NaOH) nálunk egy időben gyakran használták öngyilkosság elkövetésére is. Az oltott mész [Ca(OH) 2] szintén az erős lúgok közé tartozik. Tünetek. A lúgok hatása a bőrre és a nyálkahártyára abban különbözik a savakétól, hogy nem koagulációs, hanem kollikvációs nekrózist okoznak. A mérgezés tüneteiben és lefolyásában nagyon közel áll a savmérgezéshez. A bőrön és a nyálkahártyán kocsonyás pörkök keletkeznek, a felmaródás okozta fájdalom shockot, collapsust okozhat. A gyomorba jutó lúg hányást vált ki, félrenyelés vagy a hányadék aspirációja glottisoedemát, glottisgörcsöt okozhat. A nyelőcső és gyomor perforációjának veszélye (mediastinitis, peritonitis) még nagyobb, mint savmérgezés esetén. A felszívódó lúg alkalosist okoz. A plazmakalcium ionizációjának mértéke a pH függvénye. Savanyú pH elősegíti, lúgos pH gátolja az ionizációt. Mivel az ideg- és izomrendszer ingerlékenysége az ionizált kalcium szintjének függvénye, a lúgmérgezés az oxálsavmérgezéshez hasonló kalciumhiányos tetaniát, görcsöket okozhat annak ellenére, hogy a laboratóriumi módszerekkel meghatározható összkalciumszint a plazmában változatlan marad. A súlyos alkalosis károsítja a parenchymás szerveket, a vesekárosodás következtében oliguria jelentkezhet, a központi idegrendszer (vasomotorközpont) károsodása letális kimenetelű lehet. A savmérgezéshez hasonlóan a szubakut szakban pörkleválás és életveszélyes oesophagus-, illetve gyomorvérzés, a krónikus szakban pedig a kollikvált területeken kialakuló kiterjedt hegesedés okozta szűkületek fenyegetnek. A nyelőcsőszűkületek olyan mértékűek, hogy a mellüregi plasztikai eljárások bevezetése előtt a mérgezettek néha a progrediáló hegesedés miatt 1–2 év múlva haltak meg inanitio következtében. A lúgmérgezés terápiája megegyezik a savmérgezésével. A heges szűkületek megelőzésére korán meg kell kezdeni a puha szondával való tágítást. A lúgok közül külön említést érdemel az ammónium-hidroxid, amelyet az iparban (hűtőberendezések) és a háztartásban („szalmiákszesz‖) is elterjedten használnak. Oralis bevétel esetén úgy hat, mint a többi lúg, 1141 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XVI. Méregtan

azonban illékony lévén gőzei is erősen mérgezőek. Az ammóniagőzök a nyálkahártyán vizet vonnak el, és NH4OH képződik, így a szemet károsíthatják, glottisgörcsöt, glottisoedemát, sőt tüdőoedemát is létrehozhatnak.

3.3. Mérgezések radioaktív izotópokkal és a kémiai sugárvédők A radioaktív izotópokat számos területen (tudományos kutatás, ipar, orvosi diagnosztika és terápia) használják. Bár alkalmazásukat a sugárkárosodások megelőzését szolgáló szigorú előírások szabályozzák, még békés viszonyok között is előfordulhat, hogy egészségkárosodást okoznak. Ezt külső forrásból eredő sugárexpozíció vagy az emberi szervezetbe bejutó (belső kontamináció, inkorporáció), illetve a test felszínére kerülő (külső kontamináció) radioaktív anyag idézheti elő. Tömeges emberi sugársérülést először az 1945-ben Japánra ledobott két atombomba okozott. Ugyancsak tömeges sugárártalmat okozhat a nukleáris fegyverek kísérleti felrobbantása. 1954-ben a Bikini atollon végzett amerikai hidrogénbomba-robbantás alkalmával a légkörbe került radioaktív anyagokkal való szennyeződés a meteorológiai viszonyok váratlan, kedvezőtlen változása miatt 250 sugármegbetegedést okozott, köztük 1 halálos kimenetelűt. Az ötvenes és hatvanas években – a légköri atombomba-robbantási kísérletek betiltása előtt – elsősorban a 28 éves felezési idejű és a csontokban lerakódó 90Sr koncentrációja nőtt meg a légkörben. További fontos információ forrásai www.osski.hu az Országos Sugárbiológiai és Sugáregészségügyi Kutató Intézet honlapja www.iaea.org az International Atomic Energy Agency (Wien) honlapja www.bt.cdc.gov/radiation a Center for Disease Control and Prevention (USA) honlapja www.afrri.usuhs.mil az US Armed Forces Radiobiological Research Institute honlapja A békében előforduló sugárszennyezések közül különösen veszélyesek az atomreaktor-balesetek, amelyek masszív sugárártalmat és jelentős környezetszennyezést okozhatnak, de szerencsére ritkán fordulnak elő, mert az ilyen üzemekben szigorú biztonsági szabályokat kell követni. További, nagyobb földrajzi területet és jelentős populációt érintő sugárszennyeződést okozhat az atomipar radioaktív hulladékának nem megfelelő kezelése, amire sajnos már volt példa. Egyenként kisebb populációt érintő, de tragikus kimenetelű eseményeket okozott több helyen is a sugárforrásokkal tudatlanságból, felelőtlenségből való visszaélés; az ilyen eredetű balesetek a XX. század kilencvenes éveiben gyakoribbá váltak. E háromféle eredetű sugárártalomra röviden ismertetünk egy-egy példát. A nyilvántartások szerint 1944–2000. között a világon mintegy 120 ember halt meg sugárbaleset következtében. Az 1986. évi csernobili katasztrófáról szóló jelentések 237 akut sugárbetegségről számoltak be, amelyek közül 26 volt halálos kimenetelű. A sérült reaktorból a légtérbe jutó, legalább 4 × 10 18 Bq-re (100 millió Ci) becsült radioaktív szennyezés főbb komponensei a 8 napos felezési ideje miatt viszonylag rövid ideig tartó környezetszennyezést okozó 131I és a sokkal tartósabb, 30 éves felezési idejű, az anyagcserében a káliumhoz hasonlóan viselkedő 137Cs volt. Bár a szennyeződés csaknem az egész északi féltekén észlelhető volt, súlyosabban a Csernobil körüli kb. 30 kilométeres zónát érintette, ahonnan 115 000 embert kellett kitelepíteni, és mintegy 50 000-re teszik azoknak a számát, akik legalább 0,5 Gy sugáradagot kaptak. Hazánkban a csernobili eredetű szennyeződésből eredő, a balesetet követő 50 év alatti sugárterhelést csupán kb. 0,001 Gy-re becsülik; 2002-ben publikált adatok szerint a hazai lakosság körében epidemiológiai módszerekkel nem lehetett kimutatni a csernobili katasztrófának tulajdonítható egészségkárosodást. Jelentős környezetszennyezés forrása volt a Cseljabinszk közelében 1948-ban megindított, katonai célokra plutóniumot termelő üzem. A radioaktív hulladék egy része a Tecsa folyóba került, amelynek partján több településen mintegy harmincezer ember élt. A szennyeződés az időközben megtett intézkedések ellenére az ötvenes évek közepéig folytatódott, és az egyik hulladéktároló túlhevülése miatt 1957-ben bekövetkezett


XVI. Méregtan

robbanás egyszeri nagyobb mennyiségű radioaktív szennyeződéssel súlyosbította a helyzetet. Csaknem ezer embernél diagnosztizáltak krónikus sugárbetegséget. Évtizedeken át ez a probléma, sőt magának az üzemnek a létezése is szigorúan titkos volt, ezért a szennyeződés nagysága, a lakosságot ért sugárterhelés és az egészségügyi következmények felmérése (ami még „ideális‖ körülmények között is nehéz feladat) bizonytalan és nem lezárt; még 2005-ben is számos friss tudományos munkát publikáltak ebben a témában. Ez várhatóan tovább pontosítja majd a radioaktív anyagok humán toxikológiájára vonatkozó, nagyrészt az említett tragikus események áldozatain tett megfigyelésekből származó ismereteinket. A sugárforrásokkal való visszaélés egyik ismert példája 1987-ben történt Brazíliában, egy Goiania nevű városban, ahol egy elhagyott kórházépületben őrizetlenül maradt, korábban terápiás célokat szolgáló 137Cs sugárforrást eltulajdonítottak. A tettesek egy-két nap múlva hánytak, hasmenésük volt, és a sugárbetegség e prodromális tüneteivel orvoshoz is fordultak, de csak több hét múlva derült ki, hogy panaszaikat mi okozta. Közben a sugárforrás por alakú töltetéből ismerőseiknek osztogattak. A sugársérültek közül 20 személy szorult kórházi ápolásra, közülük négyen meghaltak. Jelentős mértékben 137Cs-tel szennyeződött mintegy 1 km2-nyi terület és 85 épület, az összegyűjtött radioaktív hulladék térfogata 3000 m3 volt. Újabban aggodalmat okoz, hogy a radioaktív anyagokat terroristák is felhasználhatják. Ilyen alkalmazás lenne az ún. „piszkos bomba‖; ez radioaktív anyagot és hagyományos robbanószert tartalmazna, amelynek felrobbantása a radioaktív anyagot nagy területre szórná szét. A szennyezett terület túlnyomó részén a radioaktivitás nem lenne elég intenzív akut sugárbetegség előidézéséhez, azonban a belső kontamináció és a krónikus ártalmak miatt a szennyezett területet hosszú időn át lakhatatlanná tenné. Mértékadó források szerint a mai (2005) világpolitikai helyzetben nagyobb a valószínűsége egy ilyen „piszkos bomba‖ bevetésének, mint annak, hogy bármely állam hadserege „profi‖ nukleáris fegyvert alkalmazzon. Ez kiemeli a belső kontamináció megelőzését és kezelését célzó eljárások, valamint a kis dózisú, krónikus sugárzás okozta ártalom kutatásának fontosságát.

3.3.1. A radioaktív sugárzás jellemzői A radioaktív anyagok toxikológiai hatásaiért általában az általuk kibocsátott ionizáló sugárzás felelős. Kémiai toxicitásuk a radiológiai hatáshoz viszonyítva elenyésző, az urán kivételével, amelynek kémiai toxicitása is jelentős. Radioaktív bomlás közben az anyagok α-, β- és γ-sugárzást bocsáthatnak ki. Az α-sugárzás részecskéi 4Heatommagok, amelyeknek 2 pozitív töltése van. Tömegük 7346-szor nagyobb, mint a β-részecskéké (elektronoké); töltésük és nagy tömegük miatt hatótávolságuk csekély. A hatótávolság a sugárzás energiájától is függ: az α-sugárzó izotópok által kibocsátott részecskék energiája többnyire 4–8 MeV közötti; az ilyen energiájú α-részecskék hatótávolsága levegőben 2,5–7,4 cm, izomszövetben pedig csupán 30–90 μm. Az α-sugárzó anyagok ezért – a kémiai mérgekhez hasonlóan – csak a szervezetbe jutva fejtik ki toxikus hatásukat. Az αrészecskék azonban – ugyancsak nagy tömegük következtében – mind a β-, mind a γ-sugárzáshoz viszonyítva igen nagy ionizáló effektussal rendelkeznek, azaz egységnyi úthosszon jóval nagyobb energiát adnak át az elnyelő közegnek (nagy a lineáris energiatranszfer – LET – értékük). Ennek következtében az α-sugárzás biológiai hatáserőssége nagyobb: ugyanakkora elnyelt energia súlyosabb károsodást okoz, ha α-sugárzásból származik, mint ha β- vagy γ-sugárzásból abszorbeálódik. A β-sugárzás egységnyi negatív vagy pozitív elektromos töltéssel rendelkező, csekély tömegű részecskék (elektronok vagy pozitronok) áramlását jelenti. A β-sugárzásban mindig különböző energiájú részecskék találhatók, a hatótávolságot a legnagyobb energiájúak hatótávolsága szabja meg. Ez levegőben 1 cm és több méter között változhat, míg a szövetekben többnyire mm-es nagyságrendű. Vízben mérve a 32P által kibocsátott, 1,7 MeV maximális energiájú β-részecskék hatótávolsága 8 mm, a trícium által emittált igen kis energiájú (E max = 18 keV) β-sugárzásé pedig csak 7 μm. A β-részecskék ionizáló hatása kisebb, mint az α-sugaraké, azonban – nagyobb hatótávolságuk következtében – külső kontamináció esetén (bőrre, nyálkahártyára kerülve) is ártalmasak lehetnek. A γ-sugárzás rövid hullámhosszú elektromágneses sugárzás; hatótávolsága elméletileg nem véges, hiszen intenzitása a közegben való áthaladás kapcsán a megtett úthossz függvényében exponenciálisan csökken, azaz a nullát aszimptotikusan közelíti. A gyakorlatban is számolnunk kell azzal, hogy a γ-sugárzó anyagok kívülről, sőt jelentős távolságról is veszélyt jelenthetnek a szervezet számára. A sugárzás energiájától függően a távolról ható γ-sugarak a bőrt károsíthatják, vagy a bőrön áthatolva általános sugárártalmat hozhatnak létre.


XVI. Méregtan

A radioaktív izotópok mennyiségét aktivitásuk fejezi ki, ennek egysége a becquerel (Bq): 1 Bq annak a sugárforrásnak az aktivitása, melyben 1 másodperc alatt 1 bomlás következik be. A korábban használt egység, a curie (Ci) 3,7 × 1010 Bq-nek felel meg. A radioaktív anyagok aktivitása az idő függvényében exponenciálisan csökken az At = A0 × e–λt egyenlet szerint, ahol A0 a 0 időpontban, At a t idővel később mért aktivitást, t az időt jelzi, e a természetes logaritmus alapszáma, λ pedig az adott radioaktív izotópra jellemző állandó; a fizikai felezési idő Tf = ln2/λ. (V.ö. a farmakokinetikai fejezetben található, az elsőrendű kinetikát követő gyógyszerek egyetlen iv. adag utáni plazmaszintjét az idő függvényében leíró egyenlettel.) A radioaktív izotópok okozta károsodás következményeit befolyásoló fizikai tényezők közül már említettük a szervezetbe jutott (vagy azt sugárzásával kívülről veszélyeztető) izotóp aktivitását és felezési idejét. A károsodás függ a besugárzott objektum egységnyi tömege által elnyelt sugárenergia mennyiségétől, az ún. elnyelt dózistól is. Ennek egysége a gray: 1 Gy = 1 J/kg. Az azonos mennyiségű elnyelt energia biológiai következményei azonban függenek a sugárzás minőségétől (például attól, α-, β- vagy γ-sugárzásról van-e szó) és egyéb módosító körülményektől is. Ezeket is figyelembe veszi a dózisegyenérték, amelynek egysége a sievert (Sv); β- és γ-sugárzásra a gray és a sievert közötti átszámítási tényező 1, α-sugárzásra pedig 20. A sievert használatát sugárvédelmi célokra, a megengedhető dózisok tartományában ajánlják.

3.3.2. Az ionizáló sugárzás biológiai hatásai és hatásmechanizmusa Az ionizáló sugárzás biológiai következményeit főleg a makromolekulák, elsősorban a DNS károsodásának tulajdonítjuk. A DNS vagy más makromolekula károsodását okozhatja az általa közvetlenül elnyelt sugárenergia (direkt sugárhatás) vagy más molekulák, például a víz által elnyelt energia (indirekt sugárhatás), ez utóbbi az elnyelt energia által indukált szabad gyökök közvetítésével (a szabad gyökök toxikológiai jelentőségét az általános méregtani rész tárgyalja). A DNS-ben károsodhatnak a purin- és pirimidinbázisok, valamint a dezoxiribóz is, továbbá egyszeres vagy kettős lánctörés alakulhat ki: emlősök sejtjeiben in vivo 1 Gy elnyelt dózis sejtenként mintegy 1000 egyszeres és 40 kétszeres lánctörést hoz létre. A DNS molekuláris szintű sugárkárosodása nem feltétlenül jár a sejt életfontos funkcióinak irreverzibilis károsodásával, a sejt elpusztulásával: a DNS-ben létrejött sugárkárosodást erre specializálódott, ún. repair rendszerek enzimei kijavíthatják. A DNS egyik szálában bekövetkezett károsodást kijavító, ún. excíziós repair során nukleázok kivágják a sérült bázist tartalmazó 12–13 nukleotidnyi szakaszt, majd a keletkezett hiányt egy DNS-polimeráz enzim „foltozza be‖, éspedig a másik, épen maradt DNS-szál bázissorrendje alapján; végül a láncot egy DNSligáz egyesíti. Ha egy léziót az excíziós repair nem távolít el, a hibát az ún. rekombinációs repair háríthatja el, amely a kettős lánctörések kijavítására is alkalmas. A besugárzott sejt életben maradhat, ha a DNS károsodásának reparációja végbemegy, mielőtt a DNS-ben tárolt információ olyan felhasználására lenne szükség, ami a sugárkárosodás irreverzibilissé válásához, a sejt halálához vezetne. Egy homogén sugárérzékenységű sejtpopuláció túlélését az elnyelt sugárdózis függvényében leíró dózis-hatás görbe kezdeti szakasza kevésbé meredek: a görbének ezen a szakaszán (a görbe „vállán‖) a sugáradag növelése csak csekély mértékben csökkenti a túlélő sejtek számát. Ennek valószínű magyarázata, hogy a létrejött sugárkárosodás még kijavítható (repair). Nagyobb dózisok után a túlélő sejtek száma a dózis függvényében exponenciálisan csökken, ami féllogaritmusos ábrázolásban egyenest ad (68.1. ábra). A dózis-hatás görbe az


XVI. Méregtan

Hasonlóan viszonylag stabil vegyületet képez az arzenit a ditiol dimercaprollal (legalsó reakció) és más ditiolkelátorokkal; ezért lehetnek ezek a vegyületek – a monotiolokkal szemben – antidotumok arzénmérgezésben S = 1 – (1–e–kD)n egyenlettel jellemezhető, ahol S a D sugárdózist túlélő sejtek száma az összes besugárzott sejt számának törtrészében, e a természetes logaritmus alapszáma, k a görbe exponenciális szakaszának meredekségére jellemző állandó, n pedig az ún. extrapolációs szám, amelyet a görbe exponenciális szakaszának az ordinátára való extrapolálása ad meg. A k helyett általában annak reciprokát, az ún. D0-értéket szokás megadni: a D0 az a sugárdózis, amely a görbe exponenciális szakaszán a túlélő sejtek számát e–1-szeresére csökkenti (e–1 ≈ 0,37). A γ-sugárzás D0-értéke a legtöbb emlőssejt esetében 1 Gy körüli. Megjegyezzük, hogy e dózis–hatás görbe hasonló


XVI. Méregtan

az alkiláló daganat-kemoterápiás szerek adagja és a velük való kezelést túlélő sejtek száma közötti összefüggéshez. Az ionizáló sugárzás károsító hatásával szemben különösen érzékenyek az ún. sejtmegújulási rendszerek. Bizonyos érett, fontos funkciókat ellátó sejteknek (például a vér alakos elemei, a hámsejtek) az élettartama lényegesen rövidebb, mint a szervezet élettartama. Ezek a sejtek tehát fiziológiás körülmények között is folyamatosan pusztulnak, számuk gyakorlatilag mégis változatlan. Ez azért lehetséges, mert az időegység alatt elpusztuló sejtek számával azonos számú új sejt képződik az utánpótlást szolgáltató sejtpopulációkban (például a csontvelőben, illetve a Lieberkühn-cryptákban); innen származik e rendszerek nevében a „sejtmegújulási‖ jelző. A besugárzással szemben elsősorban az utánpótláshoz szükséges proliferációt végző sejtek érzékenyek, míg az érett, már nem osztódó sejtek rezisztensebbek. A sejtmegújulási rendszerek sugárkárosodása ezért nem az érett sejtek pusztulásának, hanem a fiziológiásan is folyamatosan pusztuló érett sejtek utánpótlásában beállott zavarnak a következménye. Az emlősök, így az ember ionizáló sugárzás okozta halálozását elsősorban e sejtmegújulási rendszerek károsodása okozza. E sejtpopuláció-kinetikai ismeretek azt is érthetővé teszik, hogy a besugárzás okozta tünetek – a dózistól is függő hosszúságú – latencia után jelentkezhetnek. Az utánpótlás kiesése ugyanis csak akkor jár feltűnő következményekkel, ha az életfontos funkciót ellátó érett sejtek száma, az utánpótlás megszűntével, a sejtek élettartamának fiziológiás korlátai miatt egy kritikus érték alá csökken. A besugárzás eddig ismertetett következményei néhány héten belül jelentkeznek; az ilyen, korai sugárhatáson kívül hónapok, évek, évtizedek múlva jelentkező késői sugárhatással is számolnunk kell (például krónikus sugár-dermatitis, sugárzás indukálta lencsehályog, teratogén hatás). Az itt leírt, ún. determinisztikus vagy nem sztochasztikus sugárhatásoknak a súlyossága függ az elszenvedett sugárdózistól. A sztochasztikus sugárhatások esetében az adag nem az egyes egyedekben kifejlődő következmény súlyosságát befolyásolja, hanem egy bizonyos következmény előfordulásának a gyakoriságát. Ilyen – késői – következmény lehet malignus tumorok és genetikai ártalmak jelentkezése. A végzetes kimenetelű malignus betegségek kockázatát a Nemzetközi Sugárvédelmi Bizottság (ICRP) sievertenként – sok bizonytalansággal terhelt becslés alapján – 5 × 10–2-ra teszi. Ennek alapján megbecsülhető, hogy hazánk 10 milliós populációjának a csernobili katasztrófa miatti átlagosan 0,33 mSv sugárterhelése több évtized alatt is 200-nál jóval kevesebb ilyen betegséget okozhat. Ez az egyébként is előforduló malignus betegségek számához viszonyítva kis szám, ezért a daganatos betegségek gyakoribbá válásának epidemiológiai módszerekkel való kimutatása hazánkban nem volt várható; ezt az eddigi (2002-ben publikált adat) megfigyelések igazolták. A késői sugárhatásként létrejövő rosszindulatú daganatok latenciaideje nem egyforma. Japánban az atomtámadások túlélői között a leukaemia 5–20 év között jelentkezett halmozottan, a gyakoriság csúcsa a 7–8. évre esett, más daganatok esetében a latencia még hosszabb lehet. A csernobili katasztrófa következtében 131I-dal szennyezett területeken a gyermekek egy részének pajzsmirigyébe jelentős mennyiségű radioaktív jód épült be, és e területeken a katasztrófát követő 3 éves latencia után több száz pajzsmirigy-carcinoma jelentkezett, szigifikánsan meghaladva e betegség „normális‖ előfordulási gyakoriságát. Más malignus betegség gyakorisága azonban a katasztrófa utáni első másfél évtizedben nem mutatott szignifikáns növekedést, és ez – az előzetes félelmekkel szemben – a leukaemiákra is érvényes.

3.3.3. A radioaktív anyagok toxicitását befolyásoló toxikokinetikai tényezők A radioaktív anyagok toxikológiai hatását a szervezetet érő sugárdózison kívül számos más tényező is lényegesen befolyásolja. Maga a radioaktív bomlás kiolthatatlan, sem kémiai antidotumokkal, sem anyagcserefolyamatok útján nem közömbösíthető folyamat, és a radioaktív anyag hatását mindaddig kifejti, amíg fizikailag el nem bomlik, vagy a szervezetből ki nem ürül. A szervezetre gyakorolt hatás mértéke és lokalizációja azonban nagymértékben függ a bejutás módjától, a radioaktív magot tartalmazó molekula szervezeten belüli megoszlásától és a radioaktív atom eliminációjától (kiürülésétől), vagyis a szennyező anyag toxikokinetikai sajátságaitól. A bőrről, nyálkahártyáról felszívódó sugárzó anyagok közvetlen kontaktusba kerülhetnek az életfontos szervekkel, szövetekkel, így ezeket is károsíthatják. Az ép bőrön át azonban kevés anyag szívódik fel. A belső szennyeződés leggyakoribb formája radioaktív gázok vagy aeroszolok inhalációja (uránbányák, üzemek, laboratóriumok). Az oralisan bekerülő sugárzó anyagok hatásai nagymértékben függenek a felszívódástól és ezen keresztül a vegyület oldékonyságától és diffúzióképességétől. A Na-, K-, Li-izotópok jól oldódó sói akadálytalanul felszívódnak, a kevésbé diffundáló és részben gyengébben oldódó Mg-, Ca-, Sr-, Ra-sók kisebb mértékben szívódnak fel, míg a nehézfémek rosszul oldódó sóiból minimális mennyiség szívódik fel.


XVI. Méregtan

A sugárhatás jellege a továbbiakban jelentősen függ attól, hogy a felszívódott radioaktív anyagok hogyan oszlanak el a szervezetben. A leggyakrabban használatos radioaktív anyagokat szervezetbeni eloszlásuk szerint – természetesen bizonyos mértékig önkényesen – négy típusba lehet sorolni: •A szervezetben egyenletesen eloszló anyagok (például Na, K, Li, Cl, Br). •Elsősorban a csontokban felhalmozódó, ún. osteotrop anyagok (Ca, Sr, Ra, P). •Főleg a májban és a RES-ben felhalmozódó, ún. hepatotrop anyagok (idetartoznak a ritka földfémeken és a transzurán elemek többségén kívül a kolloidális oldatban lévő és ezért a RES által fagocitált radioaktív anyagok). •Egyéb szervekben felhalmozódó anyagok (például a jód a pajzsmirigyben, az urán és néhány nehézfém a vesében kumulálódik elektív módon). A radioaktív anyagok kiürülése a szervezetből természetesen ugyanazokon az utakon és ugyanazokkal a mechanizmusokkal történik, mint a stabil izotópot tartalmazó hasonló anyagoké, és nagymértékben függ az ismertetett eloszlási és kumulációs típusoktól. Leggyorsabban az egyenletesen eloszló, vízben jól oldódó, leglassabban a csontokban, nehezen mobilizálható formában felhalmozódó anyagok ürülnek ki. A kiürülésnek azonban a radioaktív anyagok esetében különösen nagy jelentősége van, mivel itt ez a biológiai elimináció egyetlen lehetséges formája. A radioaktív izotópok kiürülési sebessége azzal az időtartammal jellemezhető, amely alatt a szervezetben lévő mennyiség fele kiválasztódik. Ez a biológiai felezési idő (Tb) azonban a belső kontamináció után az idő függvényében változhat, mert az első napokban az izotóp a szervezet víztereiből gyorsan ürül, majd később a RES-ben, a csontokban felhalmozódott mennyiség kiürülése elhúzódóvá válhat. Nyilvánvaló, hogy azt az időtartamot, amely alatt a szervezet a bekerült radioaktivitás felétől megszabadul, a biológiai és a fizikai felezési idő együttesen határozza meg, és ez az effektív felezési idő (Teff) mind a biológiai, mind a fizikai felezési időnél rövidebb lesz. A különböző fizikai felezési idejű izotópok esetében a kétféle felezési idő relatív jelentősége különböző. A 239es tömegszámú, 24 360 éves fizikai felezési idejű plutóniumizotóp eliminációjában a radioaktív bomlás okozta aktivitáscsökkenés gyakorlatilag semmi szerepet nem játszik, míg a 11-es tömegszámú, 20,5 perces felezési idejű szénizotóp esetében a biológiai felezési idő jelentősége szorul háttérbe. De már például a 159 napos fizikai felezési idejű 45Ca esetében, amely a csontokban raktározódik, csak az effektív felezési idő ad reális tájékozódást, amely a Teff = (Tf × Tb) / (Tf + Tb) képlet alapján számítható ki. A gyakorlatban a hosszabb effektív felezési idejű izotópok veszélyesebbek, mivel ezek tartósabb hatásúak. Az eddigiekben röviden áttekintettük azokat a legfontosabb fizikai, biológiai és toxikokinetikai tényezőket, amelyek a radioaktív izotópok toxicitását befolyásolják. Ezek eltérő volta magyarázza azt, hogy az egyes radioaktív izotópok állatkísérletben meghatározott, Bq/ttkg-ban kifejezett letális adagjai között több mint tízezerszeres különbségek észlelhetők. Ugyancsak több nagyságrenddel eltérhet a különböző radioizotópoknak a hivatalos normák szerint maximálisan megengedhető aktivitása a környezetben (ivóvíz, munkahelyek levegője stb.) vagy a szervezetben.

3.3.4. A sugárkárosodás tünetei A radioaktív anyagok okozta károsodások tünettana az elmondottak alapján nagyon tarka lehet. Nagy sugáradagok távoli forrásból és belső kontamináció esetén egyaránt sugárbetegséget okozhatnak. A radioaktív izotópokkal történő szennyezés korlátozódhat a test egyes területeire, ennek megfelelően ilyenkor lokális károsodás jön létre. Az általános sugárbetegség és a lokális károsodások egyetlen betegen belül is szövődhetnek. Megemlítjük, hogy – különösen nukleáris robbanás vagy reaktorbaleset alkalmával – az áldozatok mechanikus és égési sérüléseket is szenvedhetnek, ami a képet tovább komplikálja és a prognózist jelentősen ronthatja. 3.3.4.1. Az akut sugárbetegség tünetei Akut teljestest-besugárzás esetén a medián letális dózis (LD 50) emberen – terápiás beavatkozás nélkül – 3,25–4,0 Gy-re tehető. A betegség négy szakaszra osztható: a prodromális tüneteket az ún. latenciaperiódus követheti, amely alatt a beteg jobban van, akár panaszmentes is lehet. Ennek időtartama az elszenvedett dózistól függ: 2–3 Gy után 10–20 napig is eltarthat, 10 Gy feletti adagok után pedig el is maradhat. A betegség harmadik, kritikus 1147 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XVI. Méregtan

vagy fő szakaszát a túlélőkben a reconvalescentia időszaka követi, amelyet a betegség negyedik szakaszának tekinthetünk. A prodromális tüneteknek prognosztikus jelentősége is van. Ha teljesen hiányoznak, vagy csak néhány óráig tartó enyhe hányinger, levertség jelentkezik, a beteg túlélése csaknem biztos. A túlélés lehetséges vagy valószínű, ha a prodromális szakaszt 1–2 napig tartó hányinger jellemzi, és utána a beteg jól érzi magát. A prognózis rossz, ha a besugárzás után fél órán belüli hányáshoz 1–2 órán belül hasmenés társul, a hányás és hasmenés csillapíthatatlan, azonnal súlyos elesettség lép fel. Ugyancsak rossz prognosztikai jel a fenti tünetekhez a besugárzás után néhány órán belül társuló hidegrázás, láz, vérnyomásesés, valamint a központi idegrendszeri tünetek (nagyfokú zavartság, görcsök, coma) korai jelentkezése. A betegség harmadik, kritikus szakaszában az egész testet egyenletesen érő akut 1–6 Gy-es dózis után a csontvelő károsodása dominál. A prodromális szakaszt ekkor a dózistól függő hosszúságú latencia után granulocytopenia és thrombocytopenia követi, következményes fertőzésekkel és vérzésekkel. 4–6 Gy felett a képet akut sugárpneumonitis komplikálhatja, amely néhány nap alatt tüdőoedemát, hypoxaemiás comát és exitust okozhat. Nagyobb dózisú, 5–10 Gy-es egésztest-besugárzás után a gastrointestinalis rendszer károsodásának következményei állnak előtérben: a nyálkahártya károsodása nagyfokú folyadék-, só- és fehérjeveszteséget, hányást és hasmenést okoz. Ezek miatt a beteg meghalhat, mielőtt a csontvelő károsodásának következményei jelentkezhetnének. A denudálódott bélnyálkahártyán keresztül fenyegető mikrobiális invázió a csontvelő károsodása miatt csökkent védekezőképességű szervezet életét fenyegető fertőzések veszedelmes forrása lehet. Még nagyobb, mintegy 10–15 Gy-t meghaladó sugárdózisok után nem a sejtmegújulási rendszerek, hanem a központi idegrendszer károsodása jelentkezik a legkorábban. Ez néhány napon belül halált okozhat, és ilyen esetben a beteg nem éri meg a gastrointestinalis szindróma kifejlődését sem. Diagnosztikus és prognosztikus szempontból is fontos, hogy a jelentős dózisú akut egésztest-sugárexpozíciót mindig 12–48 órán belül jelentkező, általában 6–8 hétig tartó lymphopenia követi. A lymphopenia mértéke és jelentkezési ideje mintegy 5–6 Gy-ig dózisfüggő (nagyobb sugáradagok után a lymphocyták száma korábban és nagyobb mértékben csökken). Az adott beteg károsodásának és prognózisának korai megítélésében a hányás mellett a lymphopenia kialakulásának gyorsasága döntő adat; a korai döntésnek pedig a terápiás terv kialakításában és – tömeges sérülés esetén – a sérültek osztályozásában alapvető szerepe van. Lokális tünetek. A radioaktív anyagok az általános hatás mellett lokális hatásokat is kifejtenek. A legnagyobb aktivitáskoncentrációval a behatolási kapukban (bőr, légutak, gyomor-bél huzam), a felhalmozódási és kiürülési helyeken kell számolni. A bőrön I., II., III. fokú égéshez hasonló tünetek jelentkeznek, a bélbe kerülő és rosszul felszívódó izotópok a béltraktus ulceronecroticus elváltozásait váltják ki, radioaktív gázok és porok a légutakban hoznak létre elváltozásokat. Az egyenletesen eloszlók a sugárhatás iránt legérzékenyebb szövetek (lymphoid rendszer, a csontvelő – főleg a granulo- és thrombocytopoesis –, ivarmirigyek) lézióját hozzák létre, az osteotropok a csontvelőt károsítják, a hepatotrop anyagok duodenum- és gyomorfekélyt, májelváltozásokat okoznak. Késői szövődményként és különösen ismételt kisebb sugáradagok kumulatív toxikus hatásának eredményeként, a nagy aktivitáskoncentrációnak kitett helyeken malignus elváltozások fejlődhetnek ki. A gonadokra gyakorolt hatás következtében genetikai károsodások is létrejönnek.

3.3.5. A sugárkárosodás terápiája 3.3.5.1. A radiointoxikáció terápiája Kiemelkedő fontosságú a radiointoxikáció profilaxisa, éspedig a szó legtágabb értelmében, a munkavédelmi előírások pontos betartásától és a radioaktív hulladékok szabályszerű kezelésétől kezdve egészen a légkör szennyeződésének veszélyével járó kísérleti robbantások betiltásáig. Mivel a radioaktív sugárzás semmilyen eljárással nem közömbösíthető, a profilaxis terén elkövetett hibák utólag alig korrigálhatók. A védelmi eljárások megtartásának fontossága abból is nyilvánvaló, hogy a radioaktív sugárzást csak műszeresen lehet kimutatni, semmilyen érzékszervi reakciónk nincs még letális sugáradag észlelésére sem. A megelőzés és a terápia közötti átmenetet jelenti a bőrre és nyálkahártyára került radioaktív anyagok (külső kontamináció) eltávolítása. Ennek módszerei (dekontamináció) elvileg megegyeznek az egyéb mérgező anyagok eltávolításakor használt eljárásokkal, gondosan ügyelni kell azonban arra, hogy eközben (például bőrfelület mosása kefével) ne jöjjenek létre mikrosérülések, melyeken keresztül a radioaktív szennyezés felszívódhat. Ha a szappanos vizes lemosás nem ad kielégítő eredményt, a szennyező anyag tulajdonságaitól függően megválasztott dekontaminációs oldatot használhatunk (például 1%-os dietiléntriamin-pentaacetát, DTPA). Az esetleges sebek dekontaminálását (például fiziológiás sóoldattal) az ép bőrfelület mentesítése előtt kell


XVI. Méregtan

elvégezni, szükség esetén sebkimetszést is alkalmazva. A sebbe került stronciumot és rádiumot Na-rodizonátot tartalmazó sebhintőporral kötjük meg. Belső kontamináció esetén a kezelés a felszívódás gátlására, az elimináció gyorsítására, a szervezet sugárérzékenységének csökkentésére irányul, és szükség esetén a kialakuló sugárbetegség terápiájával egészül ki. A felszívódás csökkentése ugyanolyan elvek szerint biztosítható, mint egyéb mérgezések kapcsán, azaz oralis felvétel esetén hánytatással, gyomormosással, hashajtással, adszorbensekkel, valamint – a radioaktív anyag kémiai természetétől függően – megfelelő precipitáló szerekkel, amelyek az anyagot oldhatatlan állapotba viszik. A hashajtók közül különösen a magnézium-szulfát ajánlott. A radioaktív fémek gyomor–bél huzamban való megkötésére komplexképzők (EDTA, dimercaprol) per os alkalmazása nem célszerű, mivel a komplexkötés az anyag vízoldékonyságának növelésével a felszívódást elősegítheti. A stroncium és a rádium megkötésére kalciumalginát vagy aktivált báriumszulfát alkalmas. Az inhalációs úton bejutó radioaktív szennyeződés jelentős része kezdetben az orrüregben és a garatban található; eltávolítását erőltetett köhögéssel, orrfúvással és az orrüreg ismételt átmosásával kísérelhetjük meg. A felszívódott (inkorporálódott) radioaktív anyagok eliminációjának gyorsítására (dekorporációjára) alkalmazható eljárás a szervezetbe került sugárzó anyag stabil izotópjának alkalmazása, vagyis a specifikus aktivitás csökkentése a szervezeten belül. A szervezet ugyanis nem tesz különbséget az egyes elemek különböző tömegszámú atomjai között, és ha valamely anyag vérkoncentrációjának emelésével a kiürülő abszolút mennyiséget növeljük, statisztikusan, százalékos arányának megfelelően a radioaktív izotóp is nagyobb mennyiségben ürül. A szervezetbe kerülő sugárzó jódizotópok felszívódása és a pajzsmirigybe való beépülése jelentős mértékben gátolható nem radioaktív jód adásával. Erre a célra kálium-jodid használható, napi egyszeri 130 mg-os oralis adagban 1–10 napig. A kezelés csak addig folytatandó, ameddig a radioaktív jódizotóp inkorporációjának veszélye fennáll; egy ilyen adag mintegy 24 óráig ad védelmet. E kezelés annál hatásosabb, minél korábban kezdjük, az első adagot ezért lehetőleg azonnal, de legalább a baleset utáni első 1–2 órán belül be kell adni. Ha ezt a kezelést a radiojód-terhelés után 1 órán belül el tudjuk kezdeni, a pajzsmirigy sugárterhelése 90%-ot is meghaladó mértékben csökkenthető. A 40 évesnél idősebbeken a pajzsmirigyrák kialakulásának kockázata kisebb, ezért kálium-jodid adása számukra csak akkor indokolt, ha a várható radiojódterhelés igen nagy. Terhes és szoptató anyák is kezelendők, valamint a legjobban veszélyeztetett korosztály, a gyermekek is, természetesen az életkoruknak és testtömegüknek megfelelő adaggal. Szoptatott csecsemők kezelését még akkor is ajánlják, ha az anya is részesül kálium-jodid-kezelésben. Terhes és szoptató anyák,valamint csecsemők esetében az ismételt jódkezelés kockázata nagyobb, ezért nekik csak egyetlen KIadagot kell adni, de őket azonnal el kell távolítani a veszélyeztetett területről. A jódkezelés esetleges kontraindikációit természetesen figyelembe kell venni. A KI ilyen alkalmazása eléggé közismert, ezért az esetleges katasztrófában érintetteket tájékoztatni kell arról, hogy a kálium-jodid szedése csak akkor indokolt, ha valóban sugárzó jódizotóppal való szennyeződés történt. A kezelés megkezdéséről és ajánlott időtartamáról a radioaktív szennyezést kimutató sugár-egészségügyi szervek által adott információt, tanácsot kell követni, mert ők ismerik a kezelést szükségessé tevő szennyeződés adatait. Egyes nagy rendszámú radioaktív izotópok kiürülését (plutónium, ittrium stb.) tapasztalatok szerint gyorsítani lehet cirkónium-citrát iv. infúziójával. Ez kevéssé toxikus vegyület (LD50-értéke a legtöbb laboratóriumi állaton 2 g/ttkg-nál nagyobb). A radioaktív fémek kiürülésének elősegítésére felhasználhatók a különböző komplexképző vegyületek, amelyek a fémekkel stabil vízoldékony komplexet alkotva megakadályozzák kötődésüket a szöveti elemekhez. A dimercaprol radioaktív arzén, antimon, bizmut, higany, valamint polónium és néhány más transzurán elem megkötésére alkalmas. A Na2Ca-EDTA és a D-penicillamin mindazon fémek radioaktív izotópjaival történt mérgezés kezelésére felhasználható, amelyek megfelelő kelátja stabilabb, mint a kalciummal alkotott kelát. A plutónium, amerícium és kurium dekorporációjára indikált komplexképző a külső dekontaminálásnál már említett dietilén-triamin-pentaecetsav (DTPA). Először a DTPA kalcium-trinátrium-sóját (CaNa3DTPA) adjuk egyetlen, 1 g-os intravénás adagban vagy infúzióban, amelyet első adagként hatásosabbnak tartanak, mint a terápia esetleg szükséges folytatására ajánlott ZnNa3DTPA-t. Ez utóbbinak viszont előnye, hogy huzamosabb, naponként egyszer ajánlott alkalmazása sem okoz cinkhiányt; a magnézium kiürülését is gyorsítja, ezért ennek pótlására is szükség lehet. A DTPA nem jut be a sejtekbe, és ez a tulajdonsága is hangsúlyozza minél korábbi alkalmazását, mert a májban vagy a csontokban lerakódott anyagok eltávolítása sokkal kevésbé sikeres. A DTPA hasonlóan alkalmasnak látszik berkeliummal és kaliforniummal bekövetkezett belső kontamináció kezelésére is, nem alkalmas azonban uránium és neptunium dekorporációjára.


XVI. Méregtan

A szájon át bejutott, vagy a már egyszer felszívódott, de a vékonybélbe kiválasztott cézium és rubídium felszívódását, illetve reabszorpcióját (enterohepaticus cirkulációját) oralisan adott berlinikékkel (káliumferrihexacianoferrát) lehet meggátolni, amelynek hatásmechanizmusa hasonló a talliummérgezésnél leírthoz. E célra ajánlott adagja felnőttnek kezdetben 3 g naponta háromszor legalább 30 napig; az adag a testben lévő radioaktivitás lényeges csökkenése után napi 3 × 1–2 g-ra csökkenthető. A goianiai sugárbaleset felnőtt áldozataiban a 30 éves fizikai felezési idejű 137Cs kb. 80 napos effektív felezési idejét berlini kékkel csaknem 70%-kal sikerült csökkenteni. A vesét kémiai sajátságaik révén károsító uránsók NaHCO3-infúziójával a kevésbé toxikus bikarbonáttá alakíthatók. A komplexképző vegyületek hatása a radiointoxikáció kezdetén a legkifejezettebb, amikor a radioaktív fémek nagy része még szabad állapotban van. A szövetekhez való kötődés után a hatás sajnos nem számottevő, ezért a kezelést minél hamarabb el kell kezdeni. 3.3.5.2. Az akut sugárbetegség kezelése Akut egésztest-besugárzás okozta sugárbetegség esetében az elszenvedett sugárdózist ritkán ismerjük pontosan, ráadásul a szervezetet érő sugáradag eloszlása baleseti körülmények között ritkán egyenletes. A sugárkárosodás mértékét az elnyelt sugárdózison kívül természetesen a beteg egyéni érzékenysége is befolyásolja, ezért a terápiás döntéseket a dózis fizikai becslése helyett inkább a beteg tüneteire és a laboratóriumi vizsgálatok eredményeire kell alapozni. A sugárkárosodás mértékének viszonylag korai megítéléséhez a prodromális tünetek – főleg a hányás – megfigyelése, valamint a vérképben a lymphocyták és a granulocyták számának gondos követése (többször ismételt vérkép) ad alapot. Ezt igen értékesen egészítheti ki a lymphocyták kromoszóma-károsodásának vizsgálata, ami azonban még ideális körülmények között is időigényes. Ennek az elvnek a gyakorlati alkalmazására és a követendő terápiára ad útmutatást egy nemzetközi szakértői csoport – a British Institute of Radiology gondozásában 2001-ben megjelent – Medical Management of Radiation Accidents című kiadványban (bibliográfiai adatok az irodalomban). A betegeket klinikai állapotuk szerint kell kategorizálni, a sugárkárosodás mértékét meghatározó hematológiai, gastrointestinalis, cutan, valamint neurovascularis tünetek és laboratóriumi leletek alapján. E négy terület mindegyikét 0-tól 4-ig terjedő skálán értékelik, ahol 0 a károsodásra utaló jelek hiányát, 4 pedig a súlyos, a gyógyulás esélyének igen alacsony szintjére utaló károsodást jelzi. Így ez a kategorizálás a prognózisra és a terápiás teendőkre is útmutatást ad; a kategorizálást megfelelő időközökben meg kell ismételni, és szükség szerint revideálni kell. További útmutatást a bekeretezett szövegrészben felsorolt honlapokon találunk. Ha az elszenvedett sugáradag 1 Gy-nél kisebb, a beteg reakciója alapján az 1-es kategóriába fog kerülni, és csak a beteg megfigyelésére és esetleges tüneti kezelésre van szükség. A csontvelő-szindróma dózistartományában (kb. 1–6 Gy) a granulocytopenia és a thrombocytopenia következményeit kell leküzdenünk. A fertőzések megelőzésére a beteget lehetőség szerint izoláljuk, szükség esetén antibiotikumokat adunk. Elsősorban fluorokinolonok jönnek szóba, antivirális szerként az acyclovirt, az antifungális anyagok közül pedig – neutropenia esetén – a fluconazolt ajánlják. Szükség lehet thrombocyták és/vagy erythrocyták transzfúziójára is. Sugárbetegeknek csak leukocytaszegény vérkészítmények adhatók, és beadás előtt ezeket is nagy adagú ionizáló sugárzással (25 Gy) kell kezelni, hogy a készítményt szennyező lymphocytákat az immunológiai komplikációk (graft versus host betegség) megelőzésére inaktiváljuk. A 3–10 Gy közötti dózistartományban kolóniastimuláló faktor (G-CSF 2 hétig naponta vagy egyetlen adag pegfilgrastim) adható a granulocytaképzés regenerációjának elősegítésére; idősebbekben vagy más sérülést is szenvedettekben ez már 2 Gy-t meghaladó dózisoknál is ajánlott. Állatkísérletek alapján a besugárzás utáni első 24 órában adott rekombináns thrombopoetin és a leírt módon alkalmazott CSF-kezelés minden sejtvonal regenerációját gyorsítja, de ennek embereken való hatásosságára eddig nincs bizonyíték. Nagyobb sugáradagok után, amikor az emésztőrendszer károsodása uralja a képet, alapvető fontosságú a folyadék- és elektrolit-háztartás rendezése, a shock leküzdése. Őssejtek transzplantálása csak irreverzibilis csontvelőkárosodás alapos gyanúja esetén, a 7–10 Gy tartományban, a várható kockázat és haszon különösen gondos, az egyéni tényezőket (például nem csontvelő eredetű sérülések) figyelembe vevő mérlegelése után ajánlható. Mintegy 10–12 Gy feletti adagok után a túlélés valószínűsége gyakorlatilag nulla, csupán tüneti terápiára nyílik lehetőség.


XVI. Méregtan

Becslések szerint az egész testet érő sugáradag 3,25–4,0 Gy-ra becsült medián letális adagja (LD50) a jelenlegi terápiás eljárásokkal kb. 6–7 Gy-ra növelhető. Ez természetesen ideális körülmények között remélhető, tömeges katasztrófák és/vagy az infrastruktúrát is súlyosan érintő károk esetén a várható eredmény kedvezőtlenebb. A radioaktív anyagokkal való belső kontamináció következtében kifejlődő sugárbetegség terápiájában az ismertetett eljárások értelemszerűen alkalmazandók. Ilyenkor tekintetbe kell venni azt is, hogy ha a sugárbetegség kifejlődésekor még jelentős mennyiségű sugárzó izotóp van a beteg szervezetében, akkor a sugárkárosodás folytatódik, ezért a dekorporáció minden lehetőségét ki kell használni. 3.3.5.3. Kémiai sugárvédők A sugárkárosodások terápiájának elméletileg érdekes, bár a gyakorlatban kevéssé hasznosítható módja a szervezetsugárérzékenységének csökkentése (radioprotekció, kémiai sugárvédelem). A ma ismert sugárvédő anyagok hatásukat csak akkor tudják kifejteni, ha a besugárzás idején már a szervezetben vannak. Ezért sugárbaleset vagy nukleáris robbanás kapcsán létrejövő egyszeri masszív sugárártalom utólagos kezelésére alkalmatlanok, csupán előre várt besugárzás káros következményeinek csökkentésére, tehát profilaktikus célokra lehetnének alkalmasak. Radioaktív anyagokkal történt mérgezés esetén, amikor a szervezetben felhalmozódó sugárzó anyag tartósan fejti ki hatását, hosszabb időn át adagolható sugárvédő szerek elméletileg hasznosak lehetnének. Ezt a kutatási témát újabban ismét fontossá tette a nagyobb lakott területeket szennyező „piszkos bomba‖ alkalmazásától való félelem. A radioprotektorral védett állatokban ugyanolyan sugárkárosodás előidézéséhez nagyobb sugáradagra van szükség, mint a nem védettekben; a sugárvédők hatása e két sugáradag hányadosával, az ún. dózisredukáló faktorral jellemezhető. Ha például nem védett egerekben a γ-sugárzás LD50-értéke 5 Gy, egy bizonyos sugárvédővel előkezelt egerekben pedig 10 Gy, akkor a sugárvédő anyag dózisredukáló faktora 2,0. Az ismert sugárvédő anyagok között vannak olyanok, amelyek dózisredukáló faktora állatkísérletekben megközelíti vagy eléri a 2-t. Állatkísérletben sok – különféle szerkezetű és hatású – vegyület rendelkezik radioprotektív hatással, például a szöveti hypoxiát okozó anyagok és különböző szulfhidriltartalmú molekulák. Hatásmechanizmusuk vitatott, és valószínűleg sokféle. A hypoxiát okozó anyagok hatását azzal magyarázzák, hogy a szabad gyökök képződése oxigén hiányában kevésbé megy végbe. A szulfhidrilcsoportot tartalmazó anyagok (például a ciszteamin vagy a szervezetben a szabad SH-csoportot tartalmazó merkaptoetil-guanidinné alakuló aminoetil-izotiourónium; 68.2. ábra) a sugárzás hatására keletkező aktív gyökökkel reagálnak. A szulfhidrilcsoport oxidálódik, és így megakadályozza, hogy a gyökök a szöveti struktúrákkal lépjenek reakcióba. Egy másik elképzelés szerint az SH-csoportot tartalmazó molekulák a fehérjék szulfhidrilcsoportjaival alkotnak reverzibilis, „vegyes‖ diszulfidokat, amelyek besugárzáskor az aktív gyökök hatására felhasadnak, és a sugárvédő anyag oxidációja mellett a fehérje SH-csoportjai regenerálódnak. A két feltevés nem zárja ki egymást, és lehetséges, hogy a „gyökeltakarítási mechanizmus‖ és a „vegyes-diszulfid mechanizmus‖ együttesen működik. Egyes sugárvédők hatásában szerepet játszhat, hogy a repair-folyamatokat segítik elő, vagy a sejtciklusban való progresszió késleltetésével időt adnak azok végbemenetelére.


XVI. Méregtan

(További magyarázat a szövegben található) A kémiai sugárvédők sugárbalesetek vagy atomtámadás esetén való gyakorlati alkalmazását nagymértékben korlátozza, hogy csak a besugárzás előtt adva, profilaktikusan hatásosak. Toxicitásuk sem elhanyagolható, és ez meggátolja radioaktív mérgezésekben való alkalmazásukat is. A kémiai sugárvédők másik potenciális felhasználási területe a sugárterápia szelektivitásának növelése, vagyis a normális szövetek védelme a terápiás célú besugárzás káros hatásaitól. Ez akkor lehet hasznos, ha a sugárérzékeny egészséges szövetek (például csontvelő, mucosa) sugárérzékenységének mérséklését nem kíséri a daganatsejtek sugárérzékenységének hasonló mértékű csökkenése. A sugárkezelés terápiás szélességét a szövetek sugárérzékenységét növelő szerek, az ún. sugárszenzitorok is javíthatnák, ha e hatásuk nagyobb mértékben érvényesülne a daganatos sejteken, mint az egészséges szövetben. Különösen hasznosak lennének a hypoxiás tumorsejtek sugárrezisztenciáját csökkentő anyagok. A sugárterápia szelektivitásának növelésére a kémiai sugárvédők közül alkalmasnak ígérkezik az amifostin (WR2721). Ezt az Egyesült Államokban először katonai célokra fejlesztették ki, de mellékhatásai és rossz oralis felszívódása miatt nem találták alkalmasnak a radioaktív sugárzás veszélyének kitett katonák védelmére. Az amifostin az alkalikus foszfatáz hatására defoszforilálódik, és így alakul ki belőle a tulajdonképpeni hatásos,


XVI. Méregtan

szabad SH-csoportot tartalmazó sugárvédő anyag (lásd 68.2. ábra). Valószínűleg az egészséges szövetek magasabb alkalikus foszfatáz szintje magyarázza, hogy az amifostin az egészséges szöveteket nagyobb mértékben védi, mint a daganatos szöveteket. Az eddigi klinikai vizsgálatok alapján az amifostin alkalmas nagy dózisú cisplatin toxicitásának csökkentésére és a fej-nyaki sugárterápiában részesített betegek xerostomiájának megelőzésére; használata e terápiás eljárások tumorellenes hatását nem rontja. Az amifostint intravénás infúzióban alkalmazzák; legfontosabb dóziskorlátozó mellékhatása a vérnyomásesés.

3.4. Szerves ipari mérgek A továbbiakban szerves kémiai felosztás szerint tárgyaljuk az egyes vegyületcsoportok toxikológiáját, kiemelve néhány anyagot, melyek gyakran szerepelnek mérgezés forrásaként. Számos toxikológiai jelentőségű szerves vegyületet nem kémiai szerkezetük szerint csoportosítva, hanem később, más szempontok: felhasználási területük (például növényvédő szerek), eredetük (például állati mérgek) vagy hatásuk (például vérmérgek) szerinti csoportosításban ismertetünk.

3.4.1. Alifás vegyületek Az alifás vegyületek farmakológiai, illetve toxikológiai tulajdonságai általában párhuzamosan változnak a szénlánc hosszúságával. Ez azonban nem határozza meg egyértelműen valamely vegyület gyakorlati veszélyességét, mivel rendszerint a szénlác hosszúságával egy bizonyos fokig arányosan nő a biológiai hatás, viszont ugyanakkor csökken a vegyület illékonysága, és ezzel együtt az ipari körülmények között legáltalánosabb inhalációs mérgezés veszélye. 3.4.1.1. Telített szénhidrogének A telített szénhidrogének (a CnH2n+2 általános képletű paraffinok) narkotikus hatása a szénlánc hosszával C8-ig növekszik. Míg a metán (CH4) narkotikus hatása alig kimutatható, és mérgező hatása (például bányákban) főleg az oxigén kiszorításával, az oxigén parciális nyomásának csökkentésével okozott hypoxián alapszik, a főleg fűtőanyagként használatos magasabb homológok (etán, propán, bután stb.) kifejezettebb narkotikus és egyéb toxikus (görcsokozó) hatással rendelkeznek. Narkózisszélességük nagyon kicsi. A bőrt és a nyálkahártyát is izgatják. Az egyenes szénláncú vegyületek mérgezőbbek, mint az elágazó izomerek. Az ásványolaj különböző desztillációs termékei különböző forráspontú telített szénhidrogéneket tartalmaznak. A könnyűbenzin (petroléter) rövidebb szénláncú, a mérgezőbb nehézbenzin hosszabb szénlácú komponensekből áll. A kereskedelmi benzin főleg hexánt, heptánt és oktánt tartalmaz. További frakció a petróleum, a gázolaj, a félszilárd vazelin, majd a szilárd paraffin. Akut mérgezés. Gyakorlatban a benzin és a petróleum veszélyes, mégpedig a könnyen párolgó könnyűbenzin gyakrabban okoz akut mérgezést, mint a kevéssé párolgó magasabb frakciók. Felnőttön a szájon át bevett benzin halálos adagját 7,5 ml/ttkg-ra becsülik, kisgyermeken már 10 ml megivása után is írtak le exitust. A fő behatolási kapu a tüdő, a bőrön keresztül nem szívódik fel számottevő mennyiségben. Ha a belélegzett levegő 1000 ppm benzingőzt tartalmaz, a tünetek 15 perc alatt jelentkeznek, és általában egy órás belégzés után válnak súlyosabbá. A munkahelyek levegőjében maximálisan megengedhető koncentrációt a fontosabb összetevőkre külön-külön adják meg: hexánra 180 mg/m3, heptánra 2000 mg/m3, az oktánra vonatkozóan pedig 2350 mg/m3. A kiválasztás változatlan formában, főleg a tüdőn át történik, a mérgezett leheletének jellegzetes szaga diagnosztikus jelentőségű. A mérgezés tünetei a conjunctiva, a felső légutak és a tüdő, továbbá (megiváskor) a gyomor-bél traktus nyálkahártyájának izgalmán és a narkotikus hatáson (szédülés, részegség, eufória, majd tudatvesztés és légzésbénulás) alapulnak. A benzin a myocardiumot a katekolaminokkal szemben érzékennyé teszi, így veszélyes ventricularis arrhythmiát okozhat. A benzin igen könnyen aspirálható, az aspirált benzin pedig veszélyes, gyakran 24 órán belül halálos kémiai pneumonitist, haemorrhagiás tüdővizenyőt okozhat. Terápiája tüneti. Az aspirációs pneumonitis veszélye miatt a hánytatás tilos. Benzinmérgezetteken a katekolaminok veszélyes ritmuszavarokat idézhetnek elő, ezért kerülendők. Krónikus mérgezés. Egyéb narkotikus hatású anyagokhoz hasonlóan a benzint is használják „élvezeti szerként‖, és benzinhozzászokás eseteit is leírták. Gyakrabban használják azonban kábítószer-élvezet céljából a különböző szerves oldószerek keverékét, például ragasztóanyagok oldószereinek gőzbelélegzését („szipózás”, „glue sniffing”). Ilyenkor a tüdőkárosodás mellett atípusos részegség, pszichés zavarok fejlődnek ki (depresszió, delirium, emlékezetzavarok, személyiségváltozás). Az ilyenfajta kábítószer-élvezetnek (amikor a tubusból


XVI. Méregtan

kinyomott ragasztóanyagok oldószergőzeit műanyag zacskóból lélegzik be) a legnagyobb akut veszélye azonban a narkózisban bekövetkező fulladás. Az n-hexán a szervezetben a neurotoxicus hatású 2,5-hexandionná oxidálódik, és ezt teszik felelőssé a munkahelyi ártalomként ismert krónikus benzinmérgezés perifériáspolyneuropathiás szindrómájának kialakulásáért. Ez magyarázza, hogy a hexán munkahelyek levegőjében megengedett maximális koncentrációja lényegesen kisebb, mint a heptáné vagy az oktáné (lásd előbb). Az üzemanyagként használt benzin toxicitását a – régebbi időkben – hozzákevert tetraetil-ólom (lásd ott) és a benzoltartalom (lásd ott) fokozza. 3.4.1.2. Telítetlen alifás szénhidrogének A telítetlen alifás szénhidrogének közül a CnH2n képletű, tehát egy kettős kötést tartalmazó olefinek narkotikus hatása erősebb, mint a paraffinoké, közülük az etilént (C 2H4) használták is narkotikumként. A szénatomok számának emelésével a narkotikus és a toxikus hatás egyaránt fokozódik, de a narkózisszélesség csökken. Ha a szénatomok száma eléri vagy meghaladja a négyet (butilén, amilén, hexén stb.), a vegyületek görcsokozó és májkárosító tulajdonságúvá válnak. E vegyületeket, főleg az etilént, éretlen gyümölcsök (banán, narancs, citrom) mesterséges érlelésére használják, ugyanis etilénatmoszférában cukortartalmuk növekszik anélkül, hogy aromájukat elvesztenék. A két kettős kötést tartalmazó diolefinek (CnH2n–2), a hármas kötést viselő vegyületek (például acetilén), továbbá a cikloparaffinok (ciklopropán, ciklobután) és a telítetlen ciklikus származékok narkotikus hatása még nagyobb. A technikai célra alkalmazott acetilén toxicitásáért azonban elsősorban a szennyezésként jelen lévő foszfor-hidrogén (lásd ott) felelős. A metil-acetilén (H3C – C ≡ CH) narkotikus hatása mellett az alveolusokat is izgatja, tüdőoedemát okoz. Oldallánc jelenléte a cikloparaffinok toxicitását is növeli. 3.4.1.3. Az alifás szénhidrogének halogénszármazékai Az alifás szénhidrogének halogénszármazékai toxikusabbak, mint a nem szubsztituált analógok. A toxicitásban a narkotikus hatás mellett a központi idegrendszer és a parenchymás szervek károsodása játssza a fő szerepet. Ilyen vegyületeket igen elterjedten használnak oldószerként, kémiai szintézisek kiinduló anyagaiként és hűtőberendezésekben, egyeseket közülük tűzoltásra is. A metil-bromidot tárolt termények gázosítására (kártevők elleni védelem) is használják. A vegyületek májkárosító hatása attól függ, hogy milyen mértékben keletkeznek belőlük a szervezeten belül – többnyire dehalogénezés kapcsán – aktív gyökök. Ez a halogénkötés stabilitásán kívül (mely a I < Br < Cl< F sorban nő) a vegyület egyéb tulajdonságaitól is függ, ezért az idetartozó anyagok toxicitása nagyon eltérő lehet. Az ebbe a vegyületcsoportba tartozó legerősebb májmérgek, mint a szén-tetraklorid (tetraklór-metán), úgy fejtik ki hatásukat, hogy a májsejtek citokróm P-450 enzimeinek hatására elektronfelvételt követően egy klór lehasad belőlük (68.3. ábra). A keletkező szabad gyök a többszörösen telítetetlen zsírsavakkal reagál, és az egyik kettős kötéssel szomszédos metiléncsoportból hasít ki egy hidrogént. Az eredeti szabad gyök így stabil vegyületté alakul (szén-tetraklorid esetében kloroform keletkezik), és ugyanakkor a zsírsavláncon alakul ki szabad gyök. Ennek hatására a zsírsavláncon egyrészt kettőskötés-vándorlás következik be, jellegzetes UVelnyelési maximummal rendelkező konjugált kettős kötések megjelenésével, másrészt a zsírsavból kialakult szabad gyök oxigénnel reagál, aminek eredményeként peroxidok és labilis hidroperoxidok képződnek. Ezek azután autokatalitikusan széttöredeznek, atípusos, néha elágazó zsírsavmaradékok keletkeznek, jellegzetesen malondialdehid képződése mellett. (A glutathion és más redukálószerek ennek a peroxidképződésnek a gátlásával fejtik ki májvédő hatásukat.) A lipidek dezintegrációja károsítja a sejtorganellumok (endoplazmatikus retikulum, mitokondrium) membránját és a sejthártyát, aminek következtében a normálisan intracelluláris enzimek megjelennek a vérben. Ezt követi az elektrolittranszport zavara és a trigliceridek felhalmozódása, majd a sejtek nekrózisa.


XVI. Méregtan

Az aminoetil-izotiourónium és az amifostin profarmakon, a szervezeten belül alakulnak át a sugárvédô hatást hordozó, szabad SH-csoportot tartalmazó merkaptoetil-guanidinné, illetve WR1065-té A májsejtek citokróm P450 enzimrendszere más halogénezett szénhidrogéneket is metabolizál, például a triklóretilént epoxiddá oxidálja, melyből a továbbiakban a májszövetet kevéssé károsító és a szervezetből változatlan formában vagy glukuroniddá alakulva gyorsan kiürülő vegyületek keletkeznek (68.4. ábra).

68.3. ábra. Szabad gyök keletkezése szén-tetrakloridból a májsejtben és a lipiddezintegráció mechanizmusa 1155 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XVI. Méregtan

A monohalogén-metánok – így a metil-bromid (CH3Br), metil-klorid (CH3Cl) és metil-jodid (CH3I) – rendkívül mérgezőek. Narkotikus hatásuk csekély, viszont nagyon súlyos központi idegrendszeri elváltozásokat (hőcsökkenés, tremor, görcsök, coma) és látászavarokat okoznak. Kis, önmagukban küszöb alatti koncentrációk tartós belégzése krónikus mérgezés formájában a neurológiai és pszichés elváltozások egészen tarka képét hozza létre. Valószínűnek látszik, hogy e vegyületek enzimek SH-csoportjait metilálják. Nagy koncentrációban belélegezve tüdőoedemát, a bőrre kerülve pedig hirtelen párolgás és hőelvonás következtében I–III. fokú fagyást okoznak (a metil-bromid 4 ºC-on, a metil-klorid –24 ºC-on forr). A mérgezés terápiája, a metanolmérgezéshez hasonlóan fellépő acidosis kompenzálásán kívül, tüneti. A diklór-metán (CH2Cl2) és a triklór-metán (CHCl3, kloroform) kevésbé mérgező, viszont parenchymás szerveket károsító hatásuk lép előtérbe. A tetraklór-metán (CCl4, szén-tetraklorid) a gumi- és festékiparban, a mezőgazdaságban (gabonaraktárak gázosítására nem tűzveszélyes inszekticidként), továbbá folttisztító szerek alkotórészeként használatos. Szintén lipidoldékony anyag, ezért nagyobb koncentrációban jelentős – bár a kloroforménál gyengébb – narkotikus hatása van, toxicitását azonban főleg erős máj- és vesekárosító hatása határozza meg. Oralisan bevéve halálos adagját 20–30 ml-re teszik, de írtak már le 3–4 ml bevétele utáni halálos mérgezést is. Régebben féreghajtóként használták, és így többször okozott halálos mérgezést. A méreg fő behatolási kapuja a tüdő (gőzbelégzés, főleg tűzoltáskor), bélből való felszívódása korlátozott, és több faktortól függ (zsírok, alkohol a felszívódást elősegítik). A mérgezés első fázisában narkotikus tünetek dominálnak (szédülés, kábultság, részegség, esetleg coma), majd 1–2 napos tünetmentes szak után kialakul a jellegzetes hepatorenalis szindróma, toxikus hepatitisszel és a vesetubulusok nekrózisával. Bár klinikailag a májlézió tünetei dominálnak, az életveszélyt elsősorban a vese károsodása jelenti. A mérgezés terápiája tüneti, a májvédelmet célzó fehérjedús diéta és májvédő hatású aminosavak alkalmazása azonban csak a veseműködés rendeződése után jöhet szóba (maradéknitrogén!). Mivel a szén-tetraklorid a kloroformhoz hasonlóan hajlamosíthat kamrafibrillaatióra, katekolaminok alkalmazása kerülendő.

68.4. ábra. A triklór-etilén oxidációja a májsejtben A keletkezô epoxid klorálhidráttá való átrendezôdése és ennek további átalakulási termékei nem okoznak súlyos májkárosodást A halogénezett szénhidrogének közé tartozik a teflon nevű, különleges technológai tulajdonságokkal rendelkező és az iparban egyre gyakrabban alkalmazott műanyag is, amely hosszú fluorozott szénhidrogénláncok kombinációjából álló polimer. Maga a teflon nem mérgező, de a hevítés során fluortartalmú gőzök szabadulnak fel belőle, melyek influenzaszerű tüneteket okoznak a felső légutak izgalmával és lázzal, esetleg toxikus tüdőoedemával. A telítetlen alifás szénhidrogének halogénezett származékai közül a triklór-etilént narkotikumként lehet alkalmazni, de mint nem túl gyúlékony szerves oldószert az iparban is kiterjedten használják. Mind ebből az anyagból, mind a hasonló tulajdonságokkal rendelkező diklór-etilénből (CHCl=CHCl) nyílt láng hatására foszgén keletkezik, és ennek megfelelően mindkét anyag mérgezést okozhat (lásd ott). 3.4.1.4. Alifás alkoholok Hidroxilcsoport szubsztitúciója az alifás szénhidrogének molekulájába alkoholokat eredményez, amelyek narkotikus potenciája általában meghaladja a megfelelő szénhidrogénét. A narkotikus és a toxikus potencia egy bizonyos határig együtt nő a szénlánc hosszúságának növekedésével. A szénlánc hosszúságának növekedésével párhuzamosan nő az alkoholok narkotikus és baktericid potenciája, valamint a légzésbénuláson alapuló akut toxicitása is. Ha azonban az állatokat a beadás után több napig 1156 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XVI. Méregtan

megfigyelés alatt tartjuk, kiderül, hogy a metanol kivételként viselkedik: noha narkotikus és egyéb akut hatásai jóval gyengébbek, mint az etanoléi, az állatok tartós megfigyelése esetén sokkal kisebb adagban letálisnak bizonyul. Metanolmérgezés. A metanolt(CH3OH, metilalkohol, faszesz) kiterjedten használják oldószerként a legkülönbözőbb ipari folyamatokban, valamint festékek, lakkok oldására és eltávolítására, fagyálló keverékek komponenseként stb. Szaga és íze alapján az etanoltól nem lehet megkülönböztetni, ezért szeszes italok hamisítására is használják, nemegyszer tömeges mérgezést okozva. Egy alkalommal például egy vasúti pályaudvaron álló tartálykocsiból loptak metanolt. A tettesek azt gondolták, hogy az eltulajdonított folyadék etanol, a tartálykocsin lévő „metilalkohol‖ felirat és a méregjelzés pedig csupán a kocsi tartalmát megdézsmálni akarók elrettentését szolgálja; a lopott metilalkoholból készített ital több ember halálát okozta. A XX. század elején Berlinben egy menhelyen száznál több ember fogyasztott metilalkoholból készített röviditalt, többségük meghalt. A metanolmérgezés többnyire oralis bevitelt követően történik. Emberben a halálos adag 30–100 ml, de egyes esetekben már 5–10 ml is letális hatású volt, és már néhány milliliternyi elfogyasztása látási zavarokat, sőt teljes vakságot okozhat. Gőzeinek a munkahelyek levegőjében maximálisan megengedhető koncentrációja 260 mg/m 3. A metanol a bélből az etanolnál ugyan lassabban, de teljesen felszívódik; inhalációs úton, valamint a bőrön át is bejuthat a szervezetbe. Metanolgőzök tartós belégzése krónikus mérgezés forrása lehet. Megoszlása az etanoléhoz hasonló, látszólagos megoszlási térfogata 0,6–0,7 liter/ttkg. Bejut a liquorba és nagy koncentrációt ér el a nervus opticusban. A vérben a metanol koncentrációja súlyos (rövid idő alatt végzetes kimenetelű) mérgezések esetén 1,0–2,5 g/l volt. Változatlan formában ürül a felszívódott mennyiség 2–5%-a a vizelettel, egy további része pedig a tüdőn át. Kiválasztódik a gyomornedvvel is, ez a frakció azonban a bélből ismét felszívódik. A metanolnak nemcsak a felszívódása és a megoszlása hasonló az etanoléhoz, hanem a biotranszformációja is. Emberben mindkét alkoholt ugyanaz az alkohol-dehidrogenáz oxidálja a megfelelő aldehiddé (etanol → acetaldehid, metanol → formaldehid), a metanolnak az alkohol-dehidrogenázhoz való affinitása azonban sokkal kisebb, mint az etanolé. Ennek megfelelően a metanol oxidációja a szervezetben lényegesen lassabban (kb. 25 mg/h/ttkg) folyik, mint az etanolé, viszont az utóbbihoz hasonlóan az időegység alatt oxidált mennyiség gyakorlatilag független a vérkoncentrációtól, a metanol biotranszformációja tehát nulladrendű kinetikát követ. Az első oxidációs lépésben kialakuló aldehideket ismét közös enzim, az aldehid-dehidrogenáz oxidálja tovább a megfelelő savvá (acetaldehid → ecetsav, formaldehid → hangyasav), mégpedig az első oxidációs lépéshez képest gyorsan. Ezért az aldehidek élettartama rövid: a metanolból képződő formaldehid felezési ideje kb. 1 perc. Az eddig leírt hasonlóságokkal szemben a képződő ecetsav, illetve hangyasav további sorsa és toxikológiai jelentősége alapvetően eltérő. Az etanolból képződő ecetsavnak toxikológiai jelentősége nincs, mert acetil-CoA formájában belép a citrátkörbe, és így CO2-vé és vízzé alakul; a hangyasav további, folátfüggő oxidációja azonban igen lassú (68.5. ábra). Ezért a metanol egyetlen adagjának bevétele után nemcsak a metanol, hanem a metanol toxicitásáért elsősorban felelősnek tartott hangyasav teljes eliminációja is több napig tarthat.

68.5. ábra. A metanol oxidációja formaldehiddé és a metanol toxicitásáért valószínûleg elsôsorban felelôs hangyasavvá A metanolmérgezés tüneteiért ezek az oxidációs termékek felelősek, s ez a gyakorlatban is hasznosítható támadáspontot kínál a metanolmérgezés kezeléséhez: várható, hogy az alkohol-dehidrogenáz gátlása akadályozza e toxikus termékek kialakulását. A klinikai empíriából régóta ismeretes, hogy a metanolmérgezés súlyos következményeit az egyidejűleg fogyasztott etanol enyhítheti. Ezt magyarázza, hogy – mint már említettük – a kétféle alkohol oxidációjának első lépését ugyanaz az enzim katalizálja, és mindkét alkohol egyidejű jelenlétekor az alkohol-dehidrogenáz elsősorban a hozzá nagyobb affinitással kapcsolódó etanolt oxidálja. Így a metanol oxidációja az „erősebb‖ szubsztráttal való versengés miatt háttérbe szorul. A mérgezés tünetei három tényezőre vezethetők vissza. Az első faktor a metanol aránylag gyenge narkotikus, részegítő hatása, a második az általában 12–24 óra múlva jelentkező, a beteg életét veszélyeztető acidosis, a


XVI. Méregtan

harmadik pedig a metanolnak (vagy oxidációs termékeinek) a retinasejtekre és a központi idegrendszerre irányuló specifikus toxikus hatása. Tünetek. Az akut metanolmérgezés részegséggel kezdődik, amely csak nagy adagok után vagy akkor kifejezett, ha a mérgezett etanolt is fogyasztott. A további tünetek 8–36 órás latencia után jelentkeznek hasfájással, dyspnoéval, látási zavarokkal, amelyek teljes megvakulásig fokozódhatnak. Delirium, görcsök, coma állapotában áll be a halál. Az akut mérgezést túlélőkben gyakori a mindkét szemet érintő, végleges vakság, és előfordulnak a Parkinson-kórra emlékeztető mozgászavarok is. A tünetek közül a narkotikus hatásokat maga a metanol okozza, az acidosist és a retina károsodását pedig a kialakuló formaldehidnek és főleg a hangyasavnak tulajdonítják. Ezt egyes szerzők kétségbe vonták, mivel kísérleti állatokon ezen anyagok beadásával nem sikerült olyan jellegű vagy mértékű mérgezést létrehozni, mint ekvivalens mennyiségű metanollal. Ugyanakkor feltűnő, hogy a hangyasavat gyorsan oxidáló állatoknál (rágcsálók), melyek vérében nem alakul ki magas hangyasavszint, hiányoznak a metanolmérgezés késői tünetei (acidosis, retinakárosodás). A hangyasav szerepére utal az is, hogy emberben a metanolmérgezés tünetei időben részben a metanol-, részben a hangyasavvérszint alakulásával párhuzamosan változnak (68.6. ábra). A retina károsodását valószínűleg a formaldehid intraretinalis metabolizmusa és nem a vér nagy hangyasavtartalma okozza.


XVI. Méregtan

68.6. ábra. Az akut metanolmérgezés dinamikája a metanol és a hangyasav vérszintjének idôbeli alakulásával összehasonlítva A tünetek között említett heves hasi fájdalom valószínűleg a gyakran megfigyelhető pancreaskárosodás jele. A metanolmérgezés kezelésében fontos a minél hamarabb elvégzett gyomormosás; a még fel nem szívódott metanolt az aktív szén nem köti meg. Ezután azonnal etanolt kell adni, hogy a metanol toxikusabb termékekké való oxidációját lassítsuk. Az etanol első, telítő adagja 600 mg/ttkg, amelyet általában oralisan adunk, a továbbiakban pedig olyan fenntartó etanoladagokat kell adni, amelyek 1000 mg/l körüli véralkoholszintet biztosítanak. A terápia további fontos lépése az acidosis leküzdését célzó alkalizálás, természetesen a sav-bázis egyensúly rendszeres ellenőrzése mellett. A megfelelő diurézist bőséges, szükség esetén iv. folyadékbevitellel kell fenntartani. Súlyosabb esetekben haemodialysist kell alkalmazni; ez indikált, ha a tünetek gyorsan progrediálnak, és etanol adására nem javulnak, látási zavarok jelentkeznek, vagy ha a metanol koncentrációja a vérben 500 mg/l vagy nagyobb. A haemodialysis nem csak a metanolt, hanem a belőle képződött formaldehidet és a toxikus hatásokért elsősorban felelős hangyasavat is eltávolítja. Az etanol adagjánál figyelembe kell venni, ha a mérgezett a metanollal együtt etanolt is fogyasztott; a haemodialysis az etanolt is eltávolítja, így a 1159 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XVI. Méregtan

haemodialysis idején emelt etanoladagokra van szükség. Megemlítjük, hogy az alkohol-dehidrogenáz gátlására a 4-metilpirazol (fomepizol) is alkalmas (lásd az etiléglikol-mérgezésnél). A hangyasav folátfüggő oxidációjának gyorsítására logikusnak látszik nagy adag folsav vagy leukovorin adása, ezek emberi metanolmérgezésben való hatásosságát azonban még nem igazolták. A krónikus metanolmérgezés látótérkiesést, központi idegrendszeri zavarokat (Parkinson-szindróma), acusticusneuritist, perifériás polyneuritist okozhat. Metanolmérgezés Tulajdonság •A metanol érzékszervileg nem különíthető el az etanoltól. Hatás •A metanol részegítő és légzőközpont-bénító hatása gyengébb, mint az etanolé. •A metanolból in vivo képződő hangyasav toxikus, és lassabban eliminálódik, mint az etanolból képződő ecetsav. A képződő hangyasav hatása: – acidosis, – a retina károsodása, vakság. Terápia •Etanol adása, a célkoncentráció a vérben 1 g/l, ez lassítja a formaldehid és hangyasav képződését. •Alkalizálás az acidosis leküzdésére. •Haemodialysis. Egyéb egyértékű alifás alkoholok. Az etanolmérgezést A kábítószer-abúzus című fejezetben tárgyaljuk. Az alifás alkoholok hosszabb szénláncú homológjai (propil-alkohol, izopropil-alkohol, butil-alkohol, amilalkohol) az iparban használt oldószerek, amelyek az etanolhoz hasonló lokális és központi idegrendszeri hatással rendelkeznek, de toxicitásuk a szénlánc hosszúságával arányosan nő. Eszközök fertőtlenítésére az izopropil-alkohol használható, amely az etanolhoz hasonlóan dezinficiens hatású, de a fémeszközöket kevésbé korrodálja. Kozmetikumok, bőrgyógyászati szerek alkotórészeként is gyakori. A szervezetben az alkoholdehidrogenáz acetonná alakítja. A mérgezésben a narkotikus hatás mellett a kialakuló acidosisnak van jelentősége. A mérgezett lehelete acetonszagú. Mérgezés a propanollal és a butanollal szokott előfordulni (összecserélés etanollal), a mérgezés prognózisa jó, terápiája azonos az etanolmérgezés terápiájával. A többi alkoholt kellemetlen szaguk miatt nem szokták meginni, és ezek sem veszélyesebb mérgek az előbb említetteknél. Többértékű alkoholok A kétértékű alkoholok vagy glikolok, diolok és származékaik szintén elterjedten használt anyagok. Oldószerként, kenőanyagként, de gyakran hidraulikus rendszerek feltöltésére, fagyálló hűtőkeverékek előállítására és kozmetikai kenőcsök készítésére is használják őket. Különösen előnyös tulajdonságuk, hogy a legkülönbözőbb víz- és zsíroldékony anyagokat képesek feloldani, ugyanakkor vízzel könnyen elegyednek, és a korábban feloldott anyagokat a vizes elegyben is stabilan oldatban tartják. Emellett kevéssé illékonyak és erősen viszkózusak. A legtöbb mérgezés az etilénglikollal (glikol, HOCH2-CH2-OH) és a dietilénglikollal (diglikol, HO-C2H4-O-C2H4-OH) fordul elő. Az utóbbit a harmincas években az Egyesült Államokban egy szulfonamid-készítményben oldószerként használták; a gyógyszer bevonásáig számos mérgezés történt, mintegy száz halálos esettel. A dietilénglikol a gyógyszerek vivőanyagaként, illetve ízjavítóként használt glicerin szennyezőjeként is előfordul: egy közép-amerikai országban még 2006-ban is 40-nél több ennek tulajdonított haláleset fordult elő. Az etilénglikol – mint alacsony fagyáspontú anyag – fagyálló hűtőfolyadékok alkotórészeként használatos, gépkocsik téli üzemeltetésekor. Etilénglikolt használtak – illegálisan – borok ízesítésére, ebből robbant ki az 1984. évi osztrák borbotrány. 1160 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XVI. Méregtan

Tünetek. Az etilénglikol kezdetben a központi idegrendszer depresszióját okozza, majd acidosis és vesekárosodás, tubularis necrosis lép fel. Ez utóbbiakat az etilénglikolból kialakuló toxikus termékeknek tulajdonítják. Az etilénglikol toxikálásának első lépését (etilénglikol → glikolaldehid) ugyanúgy az alkoholdehidrogenáz katalizálja, mint a metanolét. Több lépésen keresztül végül oxálsav képződik, amelynek a vesekárosodás előidézésében döntő szerepet tulajdonítottak. Mai tudásunk szerint a többi metabolitnak is szerepe van az etilénglikol toxikus hatásainak előidézésében, az acidosist elsősorban a képződő glikolsav okozhatja. A glikolok ezenkívül a májat is károsíthatják, nagy koncentrációban belélegezve pedig az alveolusokat izgatják. Az etilénglikol-mérgezés terápiája a metanolmérgezéséhez hasonló. A metabolikus acidosis ellen Nahidrogénkarbonátot adunk. Az etanol, mint az alkohol-dehidrogenáz kompetitív szubsztrátja, itt is hasznosan lassítja a molekula toxikálását; adagolását lásd a metanolmérgezésnél. Súlyosabb esetekben itt is indikált a haemodialysis. Ha a képződő oxálsav az ionizált kalcium koncentrációjának csökkentésével izomgörcsöket okoz, kalciumot kell adni parenteralisan. Etilénglikol-mérgezésben az alkoholdehidrogenáz gátlására etanol helyett az FDA által erre a célra, valamint metanolmérgezés kezelésére elfogadott, a metanolmérgezésnél már említett 4-metilpirazol (fomepizol) is alkalmas. A fomepizol 15 mg/liter feletti szérumkoncentrációban az alkohol-dehidrogenázt teljesen gátolja. A fomepizolt intravénás infúzióban adják; ha az etilénglikol-mérgezés súlyossága miatt haemodialysist kell alkalmazni, az egymást követő adagok közti időt rövidíteni kell. Gyakrabban jelentkező mellékhatásai: fejfájás, hányinger, szédülés. A fomepizol hasznos lehet még dietilénglikol- és trietilénglikol-mérgezésben, valamint a disulfiram hatása alatti alkoholfogyasztás által előidézett reakció gátlására. A háromértékű alkoholok közül a glicerin (HO-CH2-CHOH-CH2-OH) használatos, amely kevéssé mérgező (felnőtteken 50 ml megivása sem okoz tüneteket). Nagyobb adagok enyhén narkotikus hatásúak. Gyermekek érzékenyebbek iránta, de a mérgezés prognózisa kisgyermekeknél is jó, mivel a glicerin a normális anyagcserefolyamatok kapcsán elég. (Két és fél éves gyermeken 300 ml glicerin megivása után kifejlődött coma spontán gyógyult.) A glicerinmérgezés terápiája tüneti. 3.4.1.5. Alifás aldehidek Az alifás aldehidek, az alkoholok oxidációs termékei, az éterekhez hasonlóan viselkednek, azaz a szénlánc hosszának növekedésével erősödik narkotikus és gyengül nyálkahártya-izgató hatásuk. A fertőtlenítőszerként használt formaldehid(H2C=O) gáz koncentrált vizes oldatának megivása fehérjeprecipitáló és nekrotikus hatása miatt a savmérgezéshez hasonló tüneteket okoz. Ilyenkor azonnal hígítani kell a gyomorba jutott mérget víz, tej itatásával, egyes szerzők pedig 1–2%-os ammóniumkarbonát-oldat gyomorba juttatását ajánlják, amely a formaldehidet a kevésbé mérgező hexametilén-tetraminná alakíthatja. A szokásos méregeltávolítási eljárás (óvatosan, de minél hamarabb elvégzett gyomormosás) után a felszívódott formaldehid által okozott acidosis ellen alkalizálás, a formaldehid és a belőle képződő hangyasav eltávolítására haemodialysis válhat szükségessé. Formaldehidmérgezés esetén nem szabad szulfonamidokat alkalmazni, mivel a formaldehid a szulfonamidokkal a vesecsatornákban oldhatatlan vegyület formájában kicsapódik, és teljes anuriát, uraemiát okozhat. A formaldehid munkahelyek levegőjében megengedett maximális koncentrációja 0,6 mg/m3. Acetaldehid (CH3CHO) mérgezés. Lokális izgató hatása valamivel enyhébb, és toxicitásában a narkotikus komponens lép előtérbe. Az acetaldehid kondenzációs termékei közül, a paraldehid [(CH3CHO)3] kevéssé mérgező, viszont a metaldehidet [(CH3CHO)4] tartalmazó „spirituszkockák‖, amelyek összetévesztésből vagy öngyilkosság céljából lenyelve a gyomorsav hatására acetaldehiddé alakulnak, súlyos, nemegyszer halálos mérgezés forrását képezhetik. (Felnőtt számára kb. 4 g, azaz egy tabletta letális lehet, míg gyermekek számára az elhullatott tablettatöredékek is komoly veszélyt jelentenek.) A metaldehid növényvédőszerként is használatos puhatestűek irtására. Az alkoholelvonásban a szervezetben keletkező acetaldehid mérgező hatásával szemben itt először gyomor-bél tünetek jelentkeznek (lokális izgató hatás), főleg haemorrhagiás gastritis formájában, és csak a felszívódás után lépnek fel a centrális tünetek (vérnyomáscsökkenés, fokozott reflexingerlékenység, izomrigiditás, epileptiform görcsök, légzésbénulás). A mérgezés centrális tüneteit rossz ventilációjú helyeken (sátor) keletkező metaldehidgőzök is kiválthatják. Terápia: oralis bejutás esetén hánytatás, gyomormosás, aktív szén ismételten, sós hashajtó, egyebekben tüneti kezelés. Az akrolein (CH2=CH–CHO) a glicerin oxidációja útján keletkező telítetlen aldehid, amely glicerin és zsírok hevítésekor képződik (például olajkazánok hegesztésekor). A formalinnál toxikusabb (maximálisan


XVI. Méregtan

megengedhető koncentrációja levegőben 0,25 mg/m3), inhalációja erős nyálkahártya-izgalmat, bronchitist, tüdőoedemát okozhat. Az akrolein a ciklofoszfamid in vivo metabolikus átalakulásának egyik terméke. 3.4.1.6. Alifás észterek Az alifás észterek toxicitása is függ a komponensek szénláncának hosszúságától. Az észterek a legkevésbé mérgező szerves oldószerek, általában kevésbé toxikusak, mint a megfelelő alkohol vagy szerves sav. Toxikológiai jelentőségük elsősorban nagyfokú illékonyságukból fakad, ami nagy gőzkoncentrációk belégzését teszi lehetővé. Toxikus hatásuk narkotikus és nyálkahártya-izgató komponensből tevődik össze. A szervetlen savak alifás észterei közül a dimetil-szulfát [(CH3)2SO4] gőzei különösen veszélyesek, amelyek a nyálkahártyákon (tüdő) kénsavvá és metanollá bomlanak, és súlyos toxikus tüdőoedemát okoznak. 3.4.1.7. Szén-diszulfid (CS2) Főleg a viszkózaiparban (műselyem, műgyapjú gyártására), valamint a gumiiparban, a gyufagyártásban és a mezőgazdaságban (talajfertőtlenítés, rovarirtás, rágcsálóirtás) használják. Lipidoldékony, erősen párolgó folyadék, a gyakorlatban főleg gőzeinek krónikus belégzése szokott mérgezést okozni. A belélegzett mennyiség nagy része a tüdőn át változatlan formában távozik, míg a visszatartott frakciót a szervezet oxidáció útján méregteleníti. Az oxidáció lassú, és a méreg hosszú időn át raktározódik a szövetekben, különösen a májban. Ez a kumulatív hajlam magyarázza a gyakori krónikus mérgezést. Akut mérgezést 200–250 ml/m3 gőzkoncentráció néhány órás belélegzése vagy szén-diszulfid ivása okozhat; már 15 g oralis bejutása is halált okozhat. Az akut mérgezés tünetei a vegyület narkotikus hatásából következnek, a halál oka légzésbénulás. Krónikus mérgezést 20 ml/m3-nél nagyobb gőzkoncentrációk tartós belélegzése okoz. Ez a krónikus alkoholmérgezésre emlékeztető központi idegrendszeri zavarokban (ingerlékenység, pszichés elváltozások, később hallucinációk, pszichózis), polyneuritisben és hormonális zavarokban (férfiaknál libidócsökkenés, impotencia, nőknél abortus, amenorrhoea) nyilvánul meg. A mérgezés terápiája tüneti. A munkahelyek levegőjében megengedett maximális koncentráció 30 mg/m3 (10 ml/m3).

3.4.2. Ciklikus vegyületek 3.4.2.1. Egy gyűrűs aromás szénhidrogének 3.4.2.1.1. Benzol. A benzol metil- és klórszármazékai Az egy gyűrűs aromás szénhidrogének közül legnagyobb toxikológiai jelentősége a benzolnak (C6H6) és metilszármazékainak: a toluolnak (C6H5CH3), a xilolnak [C6H4(CH3)2] és a trimetil-benzolnak [C6H3(CH3)3] van. Ezeket az anyagokat oldószerként és motorüzemanyag-keverékekben használják, különös veszélyességük miatt felhasználásukat szigorú előírások korlátozzák. A benzol jól szívódik fel a gyomor-bél traktusból, gőzei pedig a tüdőn keresztül jutnak be a szervezetbe, de az intakt bőrön át is felszívódhat. Mint erősen lipidoldékony anyag a plazmaszint többszörösét kitevő koncentrációt ér el a központi idegrendszerben, a zsírszövetben és a csontvelőben is. A felszívódott benzolmennyiségnek mintegy fele a tüdőn át távozik, a többi monooxigenázok hatására epoxiddá oxidálódik, majd fenollá és többértékű fenolokká alakul, amelyek főleg kénsavval, kisebb részben glukuronsavval konjugálódva ürülnek ki a vizelettel. A benzol glutathionnal alkotott termékéből alakul ki több lépésben a fenil-merkaptursav, amely szintén a vesén keresztül ürül. A lipoidokban való raktározás miatt egyszeri benzoladag eliminációja 5–6 napig elhúzódik. A benzol krónikus mérgező hatásáért valószínűleg nagyrészt a szervezetben keletkező oxidációs termékek tehetők felelőssé. Ennek alapján magyarázható a benzolnak a csontvelőre gyakorolt különösen erős toxikus hatása. Feltételezik ugyanis, hogy a benzol felszaporodik a lipoidban gazdag éretlen vérsejtalakokban, és az itt is jelen lévő mikroszomális monooxigenázok hatására keletkeznek belőle az erősen toxikus oxidációs termékek. Ezeknek, elsősorban az első lépésben kialakuló erősen reakcióképes epoxidnak, tulajdonítják a benzol mutagén és carcinogen hatását is. A benzol metilszármazékaiban, a már említett toluolban és xilolban elsősorban nem az aromás gyűrű, hanem a metilcsoport oxidálódik, például a toluol benzoesavvá alakul, ez pedig glicinnel


XVI. Méregtan

konjugálódva hippursav formájában ürül a vizelettel. A toluol és a xilol – a benzollal ellentétben – nem carcinogen. Akut mérgezés a benzol megivása esetén (30 g per os bejutása halálos) vagy nagy gőzkoncentrációk belégzése kapcsán fordul elő (2 térfogat% benzolgőzszennyezés a levegőben 5–10 perces expozíció esetén halálos). Ilyenkor a benzol narkotikus hatása érvényesül, kezdeti részegség után centrális depresszió tünetei lépnek fel, a mérgezett légzésbénulásban hal meg. Terápiája tüneti. Vasomotor-bénulás esetén a kamrafibrillatio veszélye miatt adrenalin vagy más katekolamin alkalmazása kontraindikált. Krónikus mérgezés tartós inhalációs foglalkozási ártalom következménye lehet. A benzolt humán carcinogennek tekintik, és a carcinogen anyagok esetében nem adható meg olyan kis koncentráció, amely az egészséget krónikus expozíció esetében sem veszélyezteti, ezért gőzeinek a munkahelyeken maximálisan megengedhető koncentrációját nem adják meg. Az ilyenkor alkalmazott, az egészség károsodását ki nem záró ajánlott határérték, az ún. technikai iránykoncentráció a munkahely levegőjében 3,25 mg/m3. Kevéssé jellemző, főleg idegrendszeri és gastrointestinalis tünetek (fejfájás, étvágytalanság, szédülés, nyugtalanság, tremor, álmatlanság, neuritisek), esetleg máj- és veselézió mellett ilyenkor a csontvelő károsodása a leglényegesebb. A súlyos csontvelő-elváltozások gyakran hónapok, sőt évek múlva jelentkeznek a méreggel való kontaktus kezdete után, és nemegyszer előfordul, hogy a károsodás hosszabb idővel a méreggel való rendszeres érintkezés megszűnése után alakul ki. A fehérvérsejtképzés kezdetben fokozódik, majd a kezdeti csontvelőizgalmat rövidesen depresszió váltja fel, és granulocytopenia, thrombocytopenia, pancytopenia, aplasticus anaemia lép fel. Sokszor évtizednyi latencia után alakul ki leukaemia, amelyet többnyire pancytopenia előz meg. A krónikus benzolmérgezés terápiájára nincsenek specifikus eszközeink, ezért a profilaxis jelentősége különösen nagy. Benzolártalomnak kitett dolgozók vérképét rendszeresen ellenőrizni kell, és a benzol vizeletben megjelenő metabolitjainak kimutatásával lehet a benzol szervezetbe való bejutását igazolni. A kialakult mérgezés terápiája tüneti. 3.4.2.1.2. Fenolok Az aromás vegyületekbe OH-csoportot helyettesítve fenolokat kapunk. A monofenolok általános protoplazmamérgek, töményen maró hatásúak. A fenol sav karakterű vegyület, a fehérjéket denaturáló általános protoplazmaméreg, amely régebben elterjedt fertőtlenítőszer volt, és gyakran okozott medicinális mérgezéseket. Ilyen irányú használata éppen toxicitása miatt erősen háttérbe szorult. Hosszú időn át csak istállók, pöcegödrök fertőtlenítésére, továbbá faépítmények (például távírópóznák) impregnálására használták, a műanyagiparban azonban ismét széles körben alkalmazzák. Oralis bevétel esetén 10–30 g fenol okoz halálos mérgezést, a felszívódás gyors, már a gyomorban megkezdődik. Ipari vonatkozásban különösen veszélyes az a körülmény, hogy a fenol a tüdőn és az intakt bőrön át is gyorsan felszívódik, és a lokális tüneteken kívül általános mérgezést, akár 10–20 percen belül bekövetkező légzésbénulást is okozhat. Tünetek. A bőrön a fenol helyi érzéstelenítő hatású, súlyos pörkösödés jöhet létre súlyosabb fájdalom nélkül. A hatás helyén a felszívódó fenol érkárosodást vált ki, gangraenát okoz. A per os bekerülő fenol felmarja a száj, a nyelőcső, a gyomor nyálkahártyáját, a nekrotikus területek fehér színűek. A felszívódott méreg főleg a központi idegrendszert károsítja. Hatására váltakozó izgalmi és depresszív jelenségek jönnek létre, atípusos részegség, görcsök, hőcsökkenés, eszméletvesztés, collapsus, majd légzésbénulásban halál. Ha a mérgezett életben marad, a tünetek 1–2 nap alatt elmúlnak. A mérgezés késői komplikációja bronchopneumonia (a tüdőn át kiválasztódó fenol izgató hatása következtében), továbbá nyelőcső- és bélszűkületek a felmaródások heges gyógyulása miatt. A fenol részben változatlan formában ürül ki a vizelettel és a tüdőn keresztül is, a mérgezett leheletének jellegzetes karbolszaga van. A májban részben kénsavval vagy glukuronsavval konjugálódva detoxikálódik, részben pedig hidrokinonná és pirokatechinné oxidálódik. Az oxidációs termékek színezik fenolmérgezésben a vizeletet barnásfeketévé. A fenolmérgezés terápiájában a gyomormosás és a hánytatás értékéről az irodalomban eltérő vélemények olvashatók, aktív szén és hashajtók adása indokolt. A fenollal szennyezett ruházatot, valamint a bőrre került fenolt el kell távolítani, ez utóbbihoz étolajat vagy polietilénglikol400-at (Macrogolum 400, Ph. Hg. VII) ajánlanak. A dekontamináló személy ügyeljen saját szennyeződésének elkerülésére, gumikesztyű használata


XVI. Méregtan

ajánlott. A terápia egyebekben tüneti; mesterséges lélegeztetés, a fenol aránylag gyors kiürülése miatt, eredményes lehet. A fenollal azonos jellegű mérgezést okoznak a krezolok (a fenol orto-, meta- és para-metilszármazékai), amelyek hatásosabb fertőtlenítőszerek, mint a fenol; experimentális vizsgálatok szerint azonban alaptalan az a felfogás, hogy kevésbé toxikusak. A több fenilgyököt tartalmazó vegyületek specifikusabb mérgező hatással rendelkeznek. Ezek közül méregtani szempontból legfontosabb a triortokrezil-foszfát [(CH3C6H4O)3PO)] vagy TOCP, amelyet nitrocellulóz oldására és motorok kenőanyagaként használnak, mivel olajszerű anyag, de hidegben nem dermed meg. A TOCP több esetben okozott tömeges mérgezést. A svájci hadseregben a motorolajat tartalmazó kannákat étolajjal cserélték össze. Az USA-ban a harmincas évek elején TOCP-tartalmú gyömbérlikőrtől húszezer személy betegedett meg. 1955-ben Marokkóban a TOCP-tartalmú ásványolajjal hamisított olívaolaj mintegy tízezer esetben okozott különböző súlyosságú demyelinisatiós bénulást, de TOCP-vel „lágyított‖ műanyagokból készült ruhaneműk is idéztek már elő percutan mérgezéseket. A TOCP specifikus mérgező hatást gyakorol a perifériás és kevésbé kifejezetten a centrális motoneuronokra is. A mérgezés után – rendszerint 2–3 hetes latenciával – szimmetrikus petyhüdt végtagbénulások fejlődnek ki. A bénulások 2–3 hónap után kezdenek javulni, a restitúció évekig tarthat, és sokszor nem teljes. (A svájci hadsereg 86 TOCP-mérgezettje közül 9 év múlva még 62 személyen észleltek elváltozásokat, közülük 11 teljesen munkaképtelen maradt.) Morfológiailag a velőshüvelyek szétesése mutatható ki. Bár a TOCP szerves foszforsavészter, nem bénítja a kolin-észterázt, és hatását egy másik enzim, az ún. neurotoxicus észteráz gátlásának tulajdonítják. Ennek megfelelően TOCP-mégezésben sem az atropin, sem a kolin-észterázreaktivátorok nem hatásosak, és alkalmazásuk nem is ajánlott. A mérgezés terápiája tüneti. 3.4.2.1.3. Aromás nitro- és aminovegyületek Így nevezzük azokat a vegyületeket, amelyekben a benzolmag hidrogénjét nitro- (NO2-) vagy amino- (NH2-) csoport helyettesíti. Ezekre összefoglalóan jellemző, hogy noha in vitro nem képeznek methemoglobint, a szervezetben való átalakulásuk eredményeként autokatalitikus reakció formájában az ekvimolekulárisnál lényegesen nagyobb mennyiségű hemoglobint képesek methemoglobinná alakítani. Emellett a vörösvérsejtek fehérjekomponenseit is megtámadják, hatásukra Heinz-testek keletkeznek, és a vörösvérsejtek hemolizálnak. Egy részüknek verdoglobinképző hatása is van. A nitro-benzol (C6H5NO2) aromás nitrovegyület; keserűmandula-szagú folyadék, melyet festékek oldásán kívül parfümök, szappanok illatosítására használnak, de mérgezések történtek nitrobenzollal ízesített élelmiszerekkel (édességek, likőrök) is. Jól felszívódik a bélből (per os 2–3 ml halálos lehet), de az ép bőrön keresztül is (munka közben a ruhára loccsant nitrobenzol is okozott halálos mérgezést). Részben bomlatlanul ürül a tüdőn és a vesén keresztül (a mérgezett lehelete és vizelete napokon át keserűmandula-szagú), részben p-aminofenollá alakulva ürül a vizelettel. A mérgezés tünetei a vegyület nyálkahártya-izgató (hányás, gyomorgörcs), centrális depresszív (szédülés, izgatottság, majd görcsök, coma, légzésbénulás), methemoglobinképző és hemolitikus hatásán alapulnak (részletesebben lásd a vérmérgeknél). Terápiája a methemoglobin redukciója (lásd a vérmérgek ismertetésénél) mellett tüneti. Tej, növényi olajok és alkohol a lipidoldékony méreg felszívódását a bélből elősegítik! Krónikus nitrobenzol-mérgezés gőzbelélegzés útján jöhet létre (maximálisan megengedhető koncentrációja 5 mg/m3), és anaemia, haemolyticus icterus mellett központi idegrendszeri zavarokat is okoz. Hasonló mechanizmuson alapszik a robbanóanyaggyártásban használt dinitrobenzol [C6H4(NO2)2] és trinitrotoluol [C6H2CH3(NO2)3] mérgező hatása is. Dinitrofenol és dinitrokrezol. Az előbbiektől eltérő hatású vegyületek. Toxikológiai jelentősége a meta helyzetű vegyületeknek, a 2,4-dinitrofenolnak (DNP) és a 4,6-dinitroortokrezolnak (DNOC) van, a többi izomer csak methemoglobinképző hatású (68.7.ábra). A dinitrofenolt és a dinitro-o-krezolt a harmincas években fogyasztószerként használták, így rendkívül súlyos medicinális mérgezéseket okoztak. Ma a DNP a vegyiparban és a fiziológiai-biokémiai kutatásban, a DNOC 1164 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XVI. Méregtan

pedig a mezőgazdaságban, rovar- és gyomirtó szerként használatos. A DNOC a talajban fokozatosan lebomlik, így a hasznos növényekben nem halmozódik fel, de a vele foglalkozókon súlyos mérgezést okozhat porbelélegzés vagy a permetezőoldat cseppjeinek belélegzése útján. Maximálisan megengedhető koncentrációja a levegőben 0,2 mg/m3.

68.7. ábra. A dinitrofenol és a dinitrokrezol képlete A DNP és a DNOC a bélből, a tüdőn keresztül, sőt az ép bőrön át is jól felszívódik. A vizelettel ürülnek ki, kisebb részben változatlan formában, nagyobb részben redukálódva (az egyik nitrocsoport aminocsoporttá alakul). Krónikus bejutáskor a kiürülés nem tökéletes, kumuláció észlelhető. A két vegyület hatásmechanizmusa azonos. E lipofil karakterű gyenge savak a membránokon átjutva a bázikusabb mitokondriális mátrixban protonokat adnak le, és ezzel lerontják azt a protongradienst, amely az ATP-szintáz működéséhez szükséges protonáramlás hajtóereje. Így szétkapcsolják az oxidációt és a foszforilációt, azaz megakadályozzák, hogy az oxidáció eredményeként nagy energiatartalmú foszfátészterek épüljenek fel. Az oxidatív foszforiláció egyéb gátlóival szemben ezek a vegyületek a respirációt nem gátolják. Így, mintegy feedback-mechanizmus eredményeként, az oxidáció hatalmasan fokozódik, az oxigénfogyasztás mérgező adagok hatására a normális 10–12-szeresére is nőhet, az oxidációból származó energia azonban nem az ATP-szintéziséhez használódik fel, hanem hő formájában jelenik meg. Az extrém hőtermeléssel a hőleadás nem képes lépést tartani, a testhőmérséklet nő (40 ºC-ig). A szervezet szénhidráttartalékai kimerülnek, a vérnyomás csökken, a szív frekvenciája nő. Emberen a DNP akut letális adagját 1,0 g-ra teszik, míg a DNOC halálos dózisára a különböző szerzők 0,2–3,0 g közötti értékeket adnak meg. Az akut mérgezés viharos lefolyású. Hőhullámok, izzadás, láz, dyspnoe (mély és szapora légzés), cyanosis, anoxia, esetleg tüdőoedema jelentkezik, majd rövidesen beáll a halál. A hullamerevség szinte azonnal kifejlődik. A terápia oralis mérgezésnél gyomormosás, hánytatás, aktív szén, sós hashajtó. A bőrre került mérget szappanos vízzel kell eltávolítani. Mivel e mérgek a bőrön át is jól felszívódnak, a segítséget nyújtók ügyeljenek saját szennyeződésük elkerülésére, például használjanak gumikesztyűt. Egyebekben a terápia tüneti: oxigénbelélegeztetés, nagy mennyiségű fiziológiás oldat infúziója az extrém izzadással vesztett folyadék és elektrolit pótlására, az energiaveszteség miatt glukózinfúzió. A DNP és DNOC hatásmechanizmusa alapján érthető, hogy a lázcsillapítók hatástalanok, a magas testhőmérsékletet ezért ilyenkor fizikai módszerekkel (hideg fürdő) csökkentjük. Krónikus mérgezésben nagyfokú testtömegcsökkenés, láz, acidosis mellett a máj, a vese, a csontvelő, a perifériás idegek, a szív károsodhat, hályog fejlődik ki. Cyanosis és haemolyticus anaemia is előfordul. A trinitrofenol [C6H2OH(NO2)3, pikrinsav] kevéssé mérgező vegyület, methemoglobinképző hatása nincs. Az anilin (C6H5NH2) aromás aminovegyület(a festék- és a gumiiparban elterjedten használt, olaj sűrűségű folyadék). Oralisan bevett 100–250 mg már mérgezést okozhat, halálos adagját 15–30 g-ra teszik, de már 1,0 g bevétele után is írtak le halálesetet, 30 g után pedig gyógyulást. A tüdőn és a bőrön át is felszívódik, anilintartalmú festékekkel frissen bélyegzett ruhaneműk is okoztak mérgezést. Gőzeinek maximálisan megengedhető koncentrációja munkahelyek levegőjében 8 mg/m3. 1165 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XVI. Méregtan

Az anilin minimális mennyiségben is methemoglobinképződésre vezet. E toxikus hatás mechanizmusa azonos a nitrobenzoléval (részletesebben lásd a vérmérgek ismertetésénél). Az akut mérgezés is hasonlóan folyik le, mint a nitrobenzol-mérgezés, azzal a különbséggel, hogy a narkotikus hatás nem kellemetlen szubjektív tünetekkel, hanem eufóriával kezdődik. A mérgezés kezelése is megegyezik a nitrobenzol-mérgezésével; a methemoglobinaemia kezelését a vérmérgeknél ismertetjük. A krónikus mérgezésre neurastheniás tünetek, általános leromlás mellett hypochrom anaemia (Heinz-testek megjelenésével), esetleg cyanosis jellemző. Sok éven át anilinnal dolgozó munkásokon hosszú (10–20 éves) latencia után sok esetben hólyagpapilloma, majd hólyagrák fejlődött ki. Ezt a malignus elváltozást régebben magának az anilinnak tulajdonították. Kiderült azonban, hogy ezért nem az anilin, hanem még az aránylag tiszta anilinkészítményekben is következetesen jelen lévő carcinogen hatású szennyező anyagok felelősek. Ebből a szempontból különösen veszélyesek egyes többgyűrűs aromás aminoszármazékok, mint a β-naftilamin, a benzidin és a 4-aminodifenil(68.8. ábra). Ezeknek az anyagoknak a carcinogenitasát nem csak állatkísérletek, hanem humán epidemiológiai adatok is igazolták, emiatt ipari előállításukat több országban megszüntették vagy jelentősen korlátozták.

68.8. ábra. Az anilin carcinogen szennyezôi 3.4.2.2. Poliklórozott bifenilek (PCB) Ezek a bifenil különböző számú, különféle helyzetekben lévő klóratomot tartalmazó származékainak keverékei, amelyeket számos előnyös technikai tulajdonságuk (jó elektromos szigetelők, nem gyúlékonyak, hőállók) miatt hosszú időn át nagy mennyiségben termeltek és használtak fel. Rendkívül stabilak, a környezetben perzisztensek, a zsírszövetben sokáig tárolódnak, a táplálékláncba bejutva felhalmozódnak. Ez a biomagnifikációnak nevezett jelenség olyan mértékű lehet, hogy például az észak-amerikai Nagy Tavak vidékén egyes, halakkal táplálkozó madárfajokban a PCB-k koncentrációja ötvenezerszer nagyobb, mint a tavakban élő fitoplanktonban. Számos humán toxikológiai hatást tulajdonítottak nekik, bár a kép nem tiszta, mert a PCB-t általában más vegyszerek is kísérték, és így nem lehetett egyértelműen megállapítani, hogy az észlelt elváltozásokat valóban a PCB-k okozzák-e. Állatkísérletekben károsítják a májat, az immunrendszert; hyperkeratosist okoznak, és carcinogenek. Mindezek miatt termelésüket és felhasználásukat a fejlett országokban már a hetvenes években korlátozták vagy betiltották, perzisztenciájuk miatt azonban ma is jelen vannak a környezetben.

3.4.3. Vérmérgek A vérmérgek vagy vérfestékmérgek a hemoglobin szerkezetében olyan reverzibilis vagy irreverzibilis változásokat hoznak létre, amelyek következtében az képtelenné válik a normális oxigéntranszportra. A hemoglobin reverzibilis változásának két típusát ismerjük. Az egyik a szén-monoxiddal való laza, fizikális kötődés eredményeként létrejövő szén-monoxid-hemoglobin vagy karboxi-hemoglobin, a másik a hemoglobinban foglalt kétértékű ferroion ferriionná való oxidációjának eredményeként létrejövő methemoglobin. Míg az oxihemoglobin laza fizikális kötésben tartalmazza az oxigént, és azt alacsony oxigéntenziójú környezetben (a szövetekben) könnyen leadja, addig a kémiailag oxidált methemoglobin az oxigénjét csak redukálószerek hatására adja le. Amikor a hemoglobinban a vas három vegyértékűvé oxidálódik, akkor a szabad koordinációs helyet egy vegyértékszerűen kötött OH – foglalja el (Hb.Fe+++ OH–). A methemoglobinképző anyagok egy része, különösen nagyobb koncentrációban, irreverzibilis változásokat is létrehoz a vérfesték szerkezetében. Az oxidáció és a porfiringyűrű felhasadása eredményeként keletkező zöldes 1166 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XVI. Méregtan

színű termékeket összefoglalóan verdoglobinoknak nevezzük. Ezek közé tartozik többek között a szulfhemoglobin és a pszeudohemoglobin is. A verdoglobinok már nem alakíthatók vissza hemoglobinná, a verdoglobintartalmú vörösvérsejtek az oxigéntranszport szempontjából végleg elvesztek, és a lépben lebomlanak. A hemoglobin irreverzibilis változásának másik típusa a porfirinképződés (például ólom- vagy talliummérgezésben). A porfirinek a hem vasmentes termékei. A hemoglobin és származékai valamennyien jellegzetes, egymástól eltérő abszorpciós spektrummal rendelkeznek. A methemoglobin sötétbarna pigment. Ha részaránya eléri a 20%-ot, a vért csokoládészínűre festi. Ez a bőrön nem eredeti színében tűnik át, a bőr szürkéskékké, cyanoticussá válik. Methemoglobin kis mennyiségben a normális vérben is kimutatható. Methemoglobinképződés a vörösvérsejtekben állandóan folyik, a jelen lévő fermentrendszerek azonban a keletkezés arányában állandóan visszaredukálják hemoglobinná. Ennek köszönhető, hogy normális körülmények között a methemoglobin aránya nem haladja meg az összes vérfestéktartalom 0,7%-át. A szervezet a toxikus hatásokra keletkező methemoglobint is restituálja, kis méregadagok ilyen hatása ezért nem kumulálódik. Ha a hemoglobin 20%-a methemoglobinná alakul, hypoxemiás tünetek jelentkeznek, 60–80%-os átalakulás pedig letális hypoxiát okoz. A folyamatosan keletkező methemoglobint a vörösvérsejtekben jelen lévő methemoglobin-reduktáz enzim alakítja vissza hemoglobinná. A redukcióhoz szükséges hidrogént a glukóz-6-foszfát-dehidrogenáz szolgáltatja (68.9. ábra).

68.9. ábra. A methemoglobin NADPH-függô enzimatikus redukciója Ez utóbbi enzim veleszületett elégtelensége esetén (lásd farmakogenetika) a methemoglobinképző mérgek iránti érzékenység nagymértékben fokozódik. Újszülöttek és különösen koraszülöttek szintén hajlamosak methaemoglobinaemiára, mivel szervezetükben a reduktázok még nem működnek teljes aktivitással. A methemoglobinképző mérgek többsége azonban a vörösvérsejteket is megtámadja (a sejtmembránt, a stromát vagy a globin komponenst károsítva), amire a mérgezettek vérében a Heinz-féle testek megjelenése utal. Ez a károsító hatás független a vérfesték oxidációjától, Heinz-testek más mérgezésekben is előfordulnak. A fehérjekárosító hatás a vörösvérsejtek szétesésére, hemolízisre vezet. A sejtekből kiszabaduló hemoglobin áthatol a glomerulusok szűrő felszínén, és a tubulusokat eltömeszelve anuriát okozhat. A tubulusokban a methemoglobin – különösen savanyú pH-n – még könnyebben kicsapódik, mint a hemoglobin. Ha tehát az oxigéntranszport kiesése nem olyan nagy mértékű, hogy akut anoxiás halált okozzon, a mérgezettet a másodlagos vesekárosodás fenyegeti. Methemoglobinképződést számos méreg okoz. Ezek egy része közvetlenül, más része pedig csak előzetes metabolikus átalakulás után reagál a hemoglobinnal (direkt vagy indirekt methemoglobinképző anyagok). Az oxidáció mechanizmusa szerint a vegyületek négy csoportra oszthatók (68.1. táblázat).

16.3. táblázat - 68.1. táblázat A methemoglobinképző vegyületek csoportosítása az oxidáció mechanizmusa szerint 1167 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XVI. Méregtan

Oxidálószerek

Nitritek

Aromás aminonitrovegyületek

klorátok

nátrium-nitrit

anilin

metilénkék*

perklorátok

nátrium-nitrát

fenil-hidrazin

tionin

kromátok

nitrózus gázok

nitrobenzolok

toluidinkék

K-ferricianid

amil-nitrit

nitrofenolok

nitroglicerin

aceta nilidphenacetin szulfonamidok

*

és Redox festékek

Kettős hatását lásd a 68.11. ábrán

Az oxidálószerek, mint például a klorátok (ClO3–), közvetlenül oxidálják a hemoglobint. A nitritek az oxihemoglobin oxigénjének felhasználásával alakulnak nitrátokká, és egyúttal a hemoglobinban a ferro ferrivé oxidálódik.

Az aromás amino- és nitrovegyületek többsége in vitro hatástalan, csak élőben képez methemoglobint, viszont az oxidálószerektől és a nitritektől eltérően ezek az anyagok az ekvimolekulárisnál sokszorta több hemoglobinmolekulát képesek oxidálni. Ezek a szervezetben oxidáció útján a megfelelő hidroxilaminná (R-NH2 → R-NH-OH), illetve redukció útján a megfelelő nitrozovegyületté (R-NO2 → R-NO) alakulnak. A methemoglobin képződése így egy autokatalitikusan ismétlődő ciklus egyik fázisává válik (68.10. ábra), melynek során a hidroxilamin-származék nitrozovegyületté oxidálódva aktiválja az oxigént, és ezzel a hemoglobint methemoglobinná alakítja. Ugyanakkor egy másik NAD-függő enzim visszaredukálja a nitrozovegyületet a megfelelő hidroxilaminná. Az aromás amino- és nitrovegyületek methemoglobinképző hatása ezért lassabban fejlődik ki, mint az oxidálószereké és a nitriteké (a metabolikus aktiválódás miatt), de a hatás elhúzódó, mivel ugyanaz a méregmolekula újabb és újabb hemoglobinmolekulát alakít methemoglobinná.


XVI. Méregtan

68.10. ábra. A hemoglobin autokatalitikus oxidációja methemoglobinná nitrozobenzol és fenilhidroxilamin hatására; az utóbbiak metabolikus úton keletkeznek az anilin oxidációja vagy a nitrobenzol redukciója útján; egy molekula nitrobenzol – a flavoprotein által katalizált redukció következtében – újabb és újabb Hb-molekulákat képes oxidálni A redoxfestékek, mint a metilénkék vagy a tionin, elektronfelvétellel methemoglobint képeznek, de a veszélyes vérmérgekkel ellentétben hatásuk aránylag csekély methemoglobinkoncentráció (8%) mellett egyensúlyi reakcióra vezet. Ha a methemoglobin koncentrációja ezt az egyensúlyi állapotot meghaladja, a reakciót ellenkező irányban katalizálják. A hatás mechanizmusa abban áll, hogy a redoxfestékek gyorsítják és elősegítik a methemoglobinnak a hemoglobin-reduktáz által katalizált spontán visszaalakulását azáltal, hogy a NADPHfüggő reduktáz számára hidrogént szolgáltatnak. Természetesen ebben az esetben is 8% körüli methemoglobinkoncentrációnál áll be az egyensúly, ami már nem jár számottevő hypoxiával (68.11. ábra).

68.11. ábra. A metilénkék kettôs hatása a hemoglobinra Bal oldal: methemoglobinképzô hatás Jobb oldal: a magas methemoglobinszint visszaszorítása Mindezek alapján a redoxfestékek alkalmasak a methaemoglobinaemia terápiájára. Mérgezés esetén a metilénkék 1%-os oldatából lassú (több perc alatt beadott) iv. injekcióban 1–2 mg/ttkg adható; ezt az adagot szükség esetén egy óra múlva ismételhetjük. Túl nagy metilénkékadagok szintén methemoglobinképződést okozhatnak. Hasonlóképpen alkalmazható a toluidinkék 3%-os oldata 2–4 mg/ttkg-os adagban, ez szükség esetén fél-egy óra múlva ismételhető. A metilénkék és más redoxfestékek a G6P-dehidrogenáz-deficienciában szenvedők methaemoglobinaemiája ellen az ilyenkor alacsony NADPH-szint miatt nem hatásosak, az ilyen betegekben hemolízist okozhatnak, e célra ezért kontraindikáltak. Ha a ciánmérgezésben antidotumként használt natrium nitrosum túlzott methaemoglobinaemiát okozna, redoxfestékekkel nemhelyes a methemoglobint redukálni, mert ez az eljárás cianid felszabadulását okozná; ilyenkor vércserét kell végezni. A szintén redox természetű C-vitamin a hatást valamelyest elősegítheti. O2 belélegeztetésével a hypoxia enyhíthető. Extrém hypoxia esetén vércsere-transzfúzió, hemolízis esetén a vese védelme szükséges. Alkáliterápia csökkenti a tubulusokban való kicsapódás veszélyét. 1169 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XVI. Méregtan

Verdoglobinok in vitro számos methemoglobinképző és katalázbénító méreg hatására keletkezhetnek (kinonok, fenil-hidroxil-amin, klorátok, arzén-hidrogén). In vivo főleg a fenilhidrazinnak, az aromás nitrovegyületeknek, a kálium-klorátnak és egyes szulfonamidoknak van erős verdoglobinképző hatásuk. A verdoglobin képződése a methemoglobinétól független és lényegesen kisebb mértékű. Míg a methemoglobint tartalmazó vörösvérsejtek struktúrája teljesen ép maradhat, a verdoglobin megjelenése mindig a sejtmembrán és a stroma elektronmikroszkóposan kimutatható károsodásával jár együtt, de nem vezet feltétlenül az ozmotikus rezisztencia csökkenéséhez. Intravascularis hemolízist csak a Heinz-testek képződésével járó strukturális ártalom okoz; ennek hiányában a verdoglobintartalmú vörösvérsejteket a RES-sejtek (főleg a lépben) fagocitálják. Gyakorlatilag toxikológiai szempontból a methemoglobinképző mérgek közül a következők a legfontosabbak. 3.4.3.1. Nitritek, nitrátok, nitrovegyületek A szervetlen nitritek, például a NaNO2, amelyből 0,5–1,0 g mérgező és kb. 4–6 g halálos, valamint az alifás nitrovegyületek (például amilnitrit) oxidatív effektusa ekvimolekuláris típusú. A vörösvérsejtek fehérje komponensét nem károsítják. Heinz-testek nem jelennek meg, és általában hemolízis sem alakul ki. Verdoglobinképző hatásuk nincs. A mérgezés klinikai képét a methaemoglobinaemia (cyanosis, hypoxia) és az értágító hatáson alapuló vérnyomáscsökkenés (collapsus) határozza meg. A mérgezés terápiája a methemoglobin redukálása mellett tüneti. A nitrátok a bélben a baktériumflóra tevékenységének eredményeként nitritekké alakulnak, és így nagy mennyiségben lenyelve az utóbbiakkal azonos mérgezést okozhatnak. A NaNO 3 halálos adagja kb. 15 g. (Dániában tömeges mérgezés történt egy laktanyában, 13 halálos esettel, konyhasóval való összecserélése következtében.) A KNO3 veszélyesebb, mivel a nagy mennyiségben felszívódó káliumion szívmegállást okozhat. Az aromás nitrovegyületek veszélyesebb, indirekt, autokatalikus methemoglobinképzők. (Az egyes vegyületeket lásd a Szerves ipari mérgek című részben.) A nitrózus gázok a szervezetben részben nitritekké alakulhatnak (lásd a mérgező gázoknál). 3.4.3.2. Aminovegyületek A szervetlen vegyületek közül a hidroxilamin (NH2OH) a nitritekkel azonos hatású. A hidrazin (H2N-NH2), amelyet a vegyiparban a különböző hidrazinszármazékok szintéziséhez használnak, a szervezetben oxidálódva nitritekké alakulhat. Methemoglobinképző hatásának jelentősége azonban háttérbe szorul egyéb mérgező tulajdonságai mellett. Gőzei kis koncentrációban belélegezve tüdőoedemát, májkárosodást, epileptiform görcsöket okozhatnak; carcinogennek minősítik. Még veszélyesebb a rakétaüzemanyagként használatos aszimmetrikus 1,1-dimetil-hidrazin (H2N-N[CH3]2, UDMH; e rövidítés első betűje a német „unsymmetrisch‖ szóból származik), amely az előbbiek mellett hemolízist is okoz. A hidrazinok által okozott mérgezés terápiája tüneti. Állatkísérletekben hatásosnak találták a profilaktikusan adott α-ketoglutársavat. Az aromás aminovegyületek (anilinszármazékok) az aromás nitrovegyületekhez hasonlóan indirekt és autokatalitikus methemoglobinképzők (lásd a Szerves ipari mérgek című részben). 3.4.3.3. Klórsavas sók Az oxidálószerek csoportjában a klórsavas sók okozhatnak mérgezést. A kálium-klorátot (KClO3) régen toroköblítő szerként használták, és medicinális mérgezéseket okozott (összetévesztés kálium-kloriddal). A klorátok hatásában, a nitritekével ellentétben, a hemolitikus komponens áll előtérben, a methemoglobinképzés másodlagos jelentőségű: klorátmérgezésben a methemoglobinképződés nem is a vörösvérsejtekben, hanem a hemolízis után, a plazmában történik. Mosott vörösvérsejtekben ugyanis nem sikerült methemoglobint kimutatni, ugyanakkor a plazma methemoglobintartalma nagy volt. A nagyfokú hemolízis következtében – különösen savanyú vizelet esetében – a tubulusokat methemoglobincilinderek zárják el, oliguria, anuria, uraemia alakul ki. Ugyancsak a hemolízis következtében a mérgezett kezdetben cyanoticus színe később icterusossá válhat. 1170 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XVI. Méregtan

A kezelésnek a méreg szokásos eltávolítási módszerein kívül a methemoglobin redukálására, a vese védelmére (korai alkáliterápia) és a tönkrement vörösvérsejtek pótlására (vérlebocsátás, transzfúzió) kell irányulnia.

3.4.4. Mérgező gázok A mérgező gázok, az illékony anyagok gőzeihez hasonlóan, inhaláció útján bekerülve okoznak szisztémás mérgezést, míg lokális hatásokat elsősorban a légutak nyálkahártyájára és a szemre, ritkábban a bőrre fejtenek ki. Gázbelélegzés esetén a szervezetbe kerülő méregadag a gáz levegőben való koncentrációjától és az expozíció idejétől is függ. 3.4.4.1. Szén-monoxid A szén-monoxid (CO) stabil vegyület, amely szerves anyagok tökéletlen égésekor keletkezik. Jelentős mennyiségben (10%) tartalmazza a gyakorlatilag CO-mentes földgázra való áttérés előtt használt világítógáz, valamint a belső égésű motorok kipufogógáza. A régebben világítógázzal végrehajtott öngyilkosságok mellett a CO-mérgezések gyakori forrása a zárt garázsban járatott gépkocsimotor és a rosszul működő kályha és kémény. A szén-monoxid színtelen és szagtalan, a levegőnél kissé könnyebb gáz. A légutakat nem izgatja, észrevétlenül belélegezhető. Mérgező hatása azon alapszik, hogy az oxigént kompetitív módon kiszorítja a hemoglobinnal alkotott laza kötéséből, és ugyancsak laza kötésű szén-monoxid-hemoglobint (karboxihemoglobin, CO-Hb) alkotva csökkenti a hemoglobin oxigénszállító kapacitását. A methemoglobinnal ellentétben a CO-Hb könnyen disszociáló vegyület, a szén-monoxiddal való kontaktus megszűnése után a gáz a kötésből felszabadul és elhagyja a vért. A CO-Hb képződésének következményeit súlyosbítja, hogy a hemoglobin O 2-kötő képességének csökkenése ugyan arányos a kialakult CO-Hb mennyiségével, de a szövetek számára leadható O2 mennyisége még az ennek alapján várhatónál is kisebb. Ha ugyanis egy hemoglobinmolekula négy O2-kötő helye közül egyet vagy többet CO foglal el, a CO által el nem foglalt kötőhelyeken szállított O 2-t is nehezebben, csak a szokottnál alacsonyabb O2-tenzió mellett képes leadni a hemoglobin. Ennek illusztrálására gondolatban hasonlítsunk össze egy 80 g/l hemoglobinszintű anaemiás beteget egy CO-mérgezettel, akinek vérében literenként 160 g hemoglobin van, a hemoglobin O2-kötő helyeinek felét azonban CO foglalja el. Az egységnyi térfogatú vérben a hemoglobin által megkötött O2 mennyisége mindkét személyben azonos, az anaemiás beteg azonban csaknem panaszmentes lehet, míg a CO-mérgezett a collapsus határán áll. A szén-monoxid nagy koncentrációban a citokrómokat is bénítja, tehát a ciánhoz hasonló hatással is rendelkezik. A CO-Hb egészséges egyének vérében is kimutatható (az összhemoglobin 0,25–2%-a). Ez valószínűleg nem fiziológiás jelenség, hanem a levegő ubikviter CO-szennyezettségéből fakad. Erős dohányzók vérében a CO-Hb aránya 10%-ot is elér (ez kb. olyan hypoxiával egyenértékű, amit 1000 m tengerszint feletti magasság okoz). 15–20%-os CO-Hb-tartalom toxikus tünetekkel szokott járni, 20–30% mellett a tünetek kifejezetté válnak, és 65%-os CO-Hb-tartalom rendszerint letális hypoxiát okoz. A szén-monoxid veszélyessége abból fakad, hogy affinitása a hemoglobinhoz mintegy 300-szor nagyobb, mint az oxigéné. Mivel az oxigén és a szén-monoxid a hemoglobinmolekula azonos helyéhez kötődik, a kompetíció törvényének megfelelően a CO-Hb és az oxihemoglobin (Hb-O2) aránya a vérben a két gáz levegőben való koncentrációjának arányától függ. Ha a 300-szoros affinitásbeli különbséget is figyelembe vesszük, akkor [CO-Hb] / [Hb-O2] = 300 × [CO] / [O2] Minthogy a légköri levegő 21 térfogat% oxigént tartalmaz, az egyenlet alapján a CO-Hb és Hb-O2 koncentrációja 21/300 = 0,07 térfogat% szén-monoxidot tartalmazó levegő megfelelő hosszú időn keresztül való belégzése esetén lesz azonos (50–50%). Az egyenletből kiszámíthatjuk azt a CO-koncentrációt is, amelynek megfelelő hosszú időn keresztül való belégzése letális hypoxiára vezető 65%-os CO-Hb-arányt okoz: 65/35 = 300 x/21, azaz x = 0,13 térfogat% Ezekből következik, hogy ha a levegő oxigéntenziója alacsonyabb, az a szén-monoxid-mérgezést súlyosbítja.


XVI. Méregtan

A belélegzett gázkeverék CO- és O2-koncentrációján, valamint az expozíció időtartamán kívül más tényezők is befolyásolják a CO-mérgezés súlyosságát. Így a CO-felvétel gyorsasága, azaz az egyensúly eléréséhez szükséges idő a légzési és keringési perctérfogattól is függ, mert intenzívebb légzés és gyorsabb keringés esetén időegység alatt nagyobb mennyiségű hemoglobin kerül kontaktusba a szén-monoxiddal. A szövetek fokozott oxigénigénye (például fizikai megterhelés) ezért a szén-monoxid-mérgezést súlyosbítja. Az egyensúlyi reakció beállásának sebessége, hasonló okokból, az alapanyagcserétől is függ. Gyermekek ezért érzékenyebbek a szénmonoxiddal szemben, mint a felnőttek. Ugyanazért kis állatok (melyek relatív testfelülete és alapanyagcseréje nagy) adott CO-koncentráción hamarabb elpusztulnak, még mielőtt emberen az első toxikus tünetek kifejlődnek (ezen alapszik a kanárimadarak használata a bányákban CO kimutatására). Érzékenyebbek a szén-monoxidmérgezés iránt az anaemiás betegek (azonos százalékos CO-Hb-arány mellett kisebb az oxigénkapacitást meghatározó abszolút Hb-O2-mennyiség). A szén-monoxid gyakorlatilag teljes egészében változatlan formában, a tüdőn át ürül ki. A kiürülés CO-mentes levegő belélegzése esetén, nyugalmi állapotban megközelítően exponenciális függvényt követ, a CO-Hb mennyisége óránként 15%-kal csökken. Ha tehát a kontaktus megszűnésekor a vér CO- Hb-tartalmát 100%-nak vesszük, akkor 1 óra múlva 85%, n óra múlva pedig 100 × 0,85 n% lesz. Eszerint a CO-Hb mennyisége atmoszférás levegő belélegzése esetén, nyugalomban, kb. 4 óra alatt csökken a felére. Tiszta oxigén belégzése esetén viszont a CO + Hb-O2O2 + CO-Hb egyensúly a Hb-O2 javára tolódik el, és a CO-Hb-mennyiség 40–60 perc alatt felére csökken. 5–10% CO2tartalmú oxigén belélegzése esetén a hyperventilatio és a pH csökkenése még tovább gyorsítja a CO-Hb visszaalakulását. Ezek a kiürülési viszonyok egyben a racionális terápia alapját is megadják (68.12. ábra).


XVI. Méregtan

68.12. ábra. A CO-Hb visszaalakulása HbO2-vé atmoszférás levegô, tiszta oxigén, illetve karbogén belélegeztetése alatt (állatkísérleti adatok) Akut mérgezés. A tünetek a CO-Hb százalékos arányától függenek, de az egyéni különbségek jelentősek lehetnek. A tüneteket főleg a hypoxia iránt legérzékenyebb szervek: a központi idegrendszer és a szív károsodása okozza. 50%-os átalakulás alatt fejfájás, hányinger, szemkáprázás, nagyfokú gyengeség, collapsus jelentkezik. Eszméletvesztés előzetes hypoxiás tünetek nélkül is bekövetkezhet, ugyanis a szén-monoxid csak a vér oxigénkötő kapacitását csökkenti, de oxigéntenzióját, ami a belélegzett levegő parciális oxigénnyomásától függ, nem. Ezért nem jön létre a kemoreceptorok izgalma, és a légzés, a szívműködés csak 30–50%-on felüli átalakulás esetén fokozódik feltűnően. Ilyenkor fokozott légzés, szapora pulzus, coma és görcsök jelentkeznek, majd 60%-os átalakuláson felül légzésbénulásban beáll a halál. Szén-monoxid-mérgezésben a bőr és a nyálkahártyák sápadtak, cyanoticusak. A közismert „cseresznyepiros‖ szín necropsiás lelet. A halál után – aktív légzés hiányában – a CO nem távozik el a szervezetből, és a CO-Hb a putrid bomlásnak is sokáig ellenáll. Így a halál után hosszú idővel is megállapítható, hogy a halál pillanatában mekkora volt a vérben a CO-Hbkoncentráció, aminek igazságügyi orvosi szempontból van nagy jelentősége. Az akut mérgezést túlélőkben késői központi idegrendszeri és cardiovascularis károsodás jelentkezhet. Az akut mérgezés terápiájában legfontosabb a tiszta oxigén belélegeztetése. A hatásosabb karbogén (95% O2+5% CO2) az amúgy is fennálló acidosist ronthatja, súlyos acidosisban kerülendő. Legeredményesebb eljárás a túlnyomásos oxigén belélegeztetése barokamrában. Szükség esetén gépi lélegeztetés. Agyoedema ellen kortikoszteroidok és mannitkezelés, az acidosis ellen alkáliterápia ajánlott. Krónikus mérgezés. Az akut CO-mérgezés mechanizmusában a CO-Hb-képződésnek és az így kifejlődő hypoxiának döntő szerepe van, kevésbé tisztázott azonban a krónikus CO-mérgezés mechanizmusa. Legáltalánosabb az a felfogás, hogy a kisfokú CO-Hb-képződéssel járó, tünetmentesen lezajló hypoxaemiás állapot küszöb alatti, latens károsodást okoz az oxigénellátás iránt különösen érzékeny központi idegrendszerben, és a szén-monoxiddal való ismételt kontaktus a centrális hypoxiás károsodások szummációja útján vezet a krónikus mérgezés tüneteihez. Nem zárható ki azonban az sem, hogy itt a CO anoxaemiától független, specifikus toxikus hatásáról van szó, amely a citokróm-oxidáz kumulatív bénításán vagy más hatáson alapulhat. A krónikus mérgezés központi idegrendszeri zavarokkal jár (makacs fejfájás, altatókkal szemben nagymértékben rezisztens álmatlanság, ataxia, parkinsonszerű elváltozások, emlékezetzavar). Egy felmérés szerint az Egyesült Államokban a dohányosok vérének átlagos CO-Hb-koncentrációja lényegesen meghaladja a munkahelyi veszélyeztetettségnek kitett dolgozókét. A szén-monoxid környezettoxikológiai jelentősége igen nagy. A légkör CO-szennyezésének fő forrása az autóközlekedés, ezt főleg a belső égésű motorok CO-kibocsátásának csökkentése révén sikerült mérsékelni. 3.4.4.2. Szén-dioxid A szabadban a levegő 0,03%, a jó szobalevegő 0,1%-nál kevesebb szén-dioxidot tartalmaz; a kilélegzett levegőben 4,2% CO2 van. A levegőnél 1,5-szer nehezebb. Szénsavas erjedés kapcsán borpincékben, silógödrökben, hajótérben (erjedő gyümölcsök szállítása) olyan mértékben felszaporodhat, hogy az oxigén kiszorításával fulladást okoz. 10%-os koncentráció (amelyben az égő gyertya elalszik) felett a CO 2 parciális nyomásgradiense az alveolaris tér és a belélegzett levegő között ellentétes irányúvá válik, és mérgezési tünetek jelentkeznek (hyperventilatio, tachycardia, izgatottság, görcsök, eszméletvesztés). 20 térfogat% halálos lehet. A letális hatásban a légzőközpont túlzott izgalmát követő bénulás is szerepet játszhat. Terápiája mesterséges légzés és oxigénbelélegeztetés mellett tüneti. 3.4.4.3. Oxigén Az oxigén megfelelő koncentrációban belélegezve az anyagcsere-folyamatok életfontos szubsztrátuma, tiszta oxigén belégzése azonban toxikus lehet. Az oxigén toxicitása parciális nyomásától és az expozíció időtartamától függ. Normális légköri nyomású, 50 térfogat%-ot meg nem haladó koncentrációjú oxigén belégzése embereken hosszú idő alatt sem okozott jelentős panaszokat. 0,5–2 atmoszféra oxigén hosszabb belégzése a tüdőt károsítja, 2–2,5 atmoszféra felett pedig központi idegrendszeri eredetű görcsök jelentkeznek, mielőtt a pulmonalis toxicitás jelei mutatkoznának. Egy atmoszféra nyomású tiszta oxigén folyamatos belégzése kb. 12 óra alatt tracheobronchialis irritációt okoz, később romlik a tüdő funkciója, 24 óra múlva pedig anorexia, hányinger,


XVI. Méregtan

hányás jelentkezik. Több napig 75%-os oxigénatmoszférában tartott állatok tüdőoedemában pusztultak el, míg tiszta oxigén belélegeztetése több atmoszférás nyomás mellett rövid idő alatt görcsöket és halált okozott. Hosszabb ideig túl nagy oxigénkoncentrációban tartott koraszülöttekben retrolentalis fibroplasia fejlődhet ki, következményes vaksággal. A nagy oxigéntenzió toxicitása valószínűleg az igen reaktív szuperoxid anion, a szinglet oxigén, a hidroxilgyök és a hidrogén-peroxid fokozott termelődésére vezethető vissza. Ezek a megszokott oxigéntenzión a védekező mechanizmusok (enzimek: szuperoxid-diszmutáz, kataláz, glutation-peroxidáz; redukáló anyagok: glutathion, aszkorbinsav) miatt nem okoznak károsodást. Magasabb oxigéntenzión, huzamosabb idő alatt azonban az említett reaktív speciesek a védekező mechanizmusok kapacitását meghaladó mennyiségben keletkeznek. A következmény lipidperoxidáció megindulása, amely a membránok károsodásához és a sejtek pusztulásához vezet. Az oxigén mérgező hatásában szerepet tulajdonítanak szén-dioxid-retenciót előidéző hatásának is. 3.4.4.4. Ózon A rossz ventilációjú röntgenlaboratóriumokban, valamint ultraibolya sugárforrások használata esetén kis koncentrációban keletkező ózon (O3) nyálkahártya-izgalmat (szem, légutak), fejfájást, álmatlanságot okoz. Maximálisan megengedhető koncentrációja a levegőben 0,1 ml/m3. Nagyobb koncentrációban súlyos toxikus tüdőoedemát vált ki (például nagy teljesítményű elektromos hegesztőberendezések használatakor keletkező intenzív UV-sugárzás esetén). Az ózon a szulfhidrilcsoportokkal és a telítetlen zsírsavakkal reagálva rendkívül aktív szabad gyököket hoz létre, melyek felelőssé tehetők toxikus hatásaiért. Kísérleti körülmények között a szulfhidrilcsoportok és az antioxidánsok (aszkorbinsav, α-tokoferol) antagonizálják az ózon toxikus hatását. Az ózon fontos alkotórésze a Los Angeles-i típusú füstködnek, amely az intenzív napsugárzás hatására szerves anyagok fotokémiai oxidációja kapcsán keletkezik. Néhány méreg hatása A tüdőt károsítja •Klórgáz: szúrós szagú, „irrespirabilis‖, azonnali menekülésre késztet. •Foszgén: szaga nem kellemetlen, hatása csak több órás latencia után jelentkezik. •Kémiai pneumonitist okozók: –a kőolaj és lepárlási termékei (aspiráció veszélye). A hemoglobin oxigénszállító képességét gátolja •Methemoglobinképzők (hemolízist is okozhatnak): –oxidálószerek (klorátok, perklorátok) –nitritek –aromás amino- és nitrovegyületek (az ekvimólosnál sokkal több hemoglobint oxidálnak) –redoxfestékek (a metilénkék a methemoglobinaemia kezelésére használható). •Szén-monoxid: a hemoglobin oxigénkötő helyeihez reverzibilisen, de az oxigénnél 300-szor nagyobb affinitással kötődik. Az oxigén felhasználását gátolja a citokróm-oxidáz bénításával •HCN, KCN. 3.4.4.5. Cián Ciánmérgezést azok az anyagok okoznak, amelyekből cianidion szabadul fel. A mérgezés leggyakoribb forrása a gáz alakú cián-hidrogén (HC ≡ N, kéksav). Ez a keserűmandula-szagú anyag a természetben is előfordul 1174 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XVI. Méregtan

különböző magvakban, különösen nagy mennyiségben a Prunus nemzetségbe tartozó fajok (mandula, sárgabarack, őszibarack, cseresznye, szilva) magjában. Ezek a magok a prunazin vagy amigdalin nevű ciántartalmú glikozidot tartalmazzák, amelyből a mag sérülésekor vagy száradásakor felszabaduló emulzin nevű enzim hasítja le a cián-hidrogént. Felnőttekben 60, kisgyermekekben 5–10 keserűmandula elfogyasztása halálos ciánmérgezést okozhat. Maga a cián-hidrogén kb. 1 mg/ttkg adagban letális, maximálisan megengedhető koncentrációja a munkahelyek levegőjében 11 mg/m3. Inhalációs mérgezés rovarirtás („ciánozás‖) kapcsán, továbbá az iparban (fémfeldolgozás, galvanoplasztika, fényképészet) és laboratóriumokban fordulhat elő, amikor szervetlen cianidokból sav hatására HCN fejlődik. A szervetlen cianidok oralisan nagyon toxikusak (a KCN halálos adagja kb. 0,25 g); ezt öngyilkosságok elkövetésére is gyakran használták. A cián-hidrogénhez hasonló mérgezést okoz a rovarirtásra használt ciánszénsav-metil-észter (H3C-O-CO-C≡N, Cyclon-A) és egyes alkilnitrilek. A Cyclon-B-t – kovaföldre adszorbeált cián-hidrogén – az emberiség történetének legnagyobb gaztettére használták fel: Cyclon-B-ből fejlesztett cián-hidrogénnel pusztítottak el koncentrációs táborokban a hitleri fasiszták több millió embert, köztük mintegy félmillió magyar állampolgárt. A toxikus hatás mechanizmusa. A cián reverzibilis kötésbe lép a három vegyértékű (ferri-) vasat tartalmazó szöveti oxidatív enzimekkel, elsősorban a citokróm-oxidázzal. Cianidmérgezésben ezért a szöveti oxidációs folyamatok bénulnak, citotoxikus anoxia következik be. A sejtek „megfulladnak‖ annak ellenére, hogy a vér normális mennyiségű oxigént szállít. Mivel a sejtek nem képesek felhasználni a vér által szállított oxigént, a hemoglobin a szövetekben nem redukálódik, a vénás vér oxigéntelítettsége a normálisnál nagyobb. Fontos körülmény, hogy az enzimek cianiddal alkotott komplexe reverzibilis: ha a cianid leválik az enzimről, az enzimek aktivitása helyreáll. A cianidion a két vegyértékű (ferro-) vasat tartalmazó hemoglobinhoz nem kapcsolódik, a hemoglobin oxidációs termékéhez, a három vegyértékű (ferri-) vasat tartalmazó methemoglobinhoz azonban ugyanolyan jelleggel, de kisebb affinitással kötődik, mint a citokróm-oxidázhoz. Ha viszont a methemoglobin jelentős koncentrációban van jelen a vérben, a tömeghatás törvényének megfelelően nagy mennyiségű cián-methemoglobin és kevés citokrómoxidáz-cián komplex keletkezik. Ez a ciánmérgezés racionális terápiájának egyik alapja. Kinetika. A cianidok minden behatolási kapun (gyomor, tüdő, ép bőr) keresztül jól felszívódnak. A cián egy része változatlan formában a tüdőn át távozik, nagyobbrészt azonban a szervezetben a rodanáz (transz-szulfuráz) enzim hatására tiocianáttá (SCN–) alakulva detoxikálódik. Ha tioszulfát formájában könynyen hozzáférhető ként kínálunk a reakció számára, az átalakulás jelentősen meggyorsul. Ez a ciánmérgezés racionális terápiájának másik alapja. A tiocianáttá való átalakulás enélkül is jelentős, ezért a kis koncentrációban bejutó cián nem okoz mérgezést, mivel az elimináció az invázióval lépést tart. Hatások. A cianidion kis koncentrációban a carotis-kemoreceptorok izgatásával légzésstimuláló hatású. Ennek valószínűleg az a mechanizmusa, hogy a kemoreceptorsejtek oxidatív folyamataik bénulására úgy reagálnak, mint az oxigéntenzió csökkenésére. A hyperpnoe azonnali megjelenése abban a pillanatban, amikor a cián eljut a kemoreceptor-zónába, olyan törvényszerű, hogy NaCN iv. adásával mérhető a vérkeringés sebessége. A ciánmérgezés az oxigénellátás vonatkozásában legigényesebb szervek, a központi idegrendszer és a szív anoxiás károsodását okozza. A tünetek CN–-tartalmú anyagok lenyelése vagy HCN-tartalmú gázok és gőzök belégzése után néhány másodperccel, esetleg perccel megjelennek (fejfájás, légszomj, szívdobogás, asphyxiás görcsök, coma, légzésbénulás). A halál nagy adagok hatására egy-két perc alatt beállhat, de gyakran csak később, esetleg 2–3 óra múlva következik be. Mivel a cián okozta károsodás reverzibilis, a szívműködés megszűnése előtt a mérgezést specifikus kezeléssel gyógyítani lehet. Azonnali terápiás beavatkozás életmentő. A mérgezés a beteg jellegzetes keserűmandula-szagú lehelete alapján könnyen felismerhető. Terápia. A terápia elve az, hogy methaemoglobinaemia előidézésével a keringésbe került ciánt ciánmethemoglobin képzésére késztetjük, és így a citokróm-oxidáztól elvonjuk, majd tioszulfát adásával gondoskodunk arról, hogy a cián-methemoglobinból fokozatosan felszabaduló cianid gyorsan átalakuljon a kevéssé mérgező tiocianáttá. A methemoglobinképzés céljára 10 ml 3%-os nátrium-nitritet kell lassan, iv. befecskendezni. A nitrit okozta nagyfokú értágulat collapsust válthat ki, ami perifériás érszűkítőkkel ellensúlyozható. Közvetlenül a NaNO 2 beadása után (a tűt az érben hagyva) 100 ml 10%-os nátrium-tioszulfát-oldatot kell injiciálni, szintén nagyon


XVI. Méregtan

lassan. Ha a tünetek visszatérnek, a kezelés fél adagokkal megismételhető. Ha NaNO 2 nem áll azonnal rendelkezésre, a mérgezettel amilnitritet kell belélegeztetni (2 percenként 30 másodpercig). A methaemoglobinaemia előidézésére egyes nyugat-európai országokban NaNO2 helyett p-dimetil-amino-fenolt (3 mg/ttkg, iv.) használnak. Ha a ciánmérgezésben használt antidotum túlzott methaemoglobinaemiát okozna, veszélyes lenne a methemoglobint redoxfestékekkel (például metilénkék) redukálni, mert ez az eljárás a cianid felszabadulását okozná; ilyenkor vércserét kell végezni. Mindezek mellett túlnyomásos tiszta oxigént lehet a beteggel belélegeztetni, acidosis esetén pedig alkalizálást kell végezni. Ciánmérgezés Okozója •A HCN gáznemű, a tüdőn át jut be, halálos adagja kb. 1 mg/ttkg. •A KCN szilárd, szájon át jut be. Hatás •A CN– Fe+++-hoz kötődik. •Kötődik a citokróm-oxidáz 3 vegyértékű vasához is, ezt az enzimet gátolja. •A következmény citotoxikus hipoxia → exitus. Elimináció •Exkréció: a kilégzett levegővel ürül (a keserűmandula-illat segít a diagnózisban). •Metabolizmus: CN– → SCN–, az SCN– kevésbé toxikus, a vizelettel ürül. Specifikus terápia •A CN-ionok elvonása a citokróm-oxidázról, a hemoglobinban a vas oxidálása (Fe++ → Fe+++, azaz methemoglobinképzés): –iv. 10 ml 3%-os Natrium nitrosum lassan iv –ennek megkezdéséig amilnitrit-belélegeztetés •A detoxikálás gyorsítása: a CN– → SCN– átalakulás gyorsítása 100 ml 10%-os Na-tioszulfát lassú iv adásával. •Oxigénbelélegeztetés. Állatkísérletek szerint az EDTA kobaltkomplexe (Co2-EDTA) a ferriiont tartalmazó szöveti enzimekhez hasonló szoros kötésbe lép a cianiddal, és a ciánmérgezés terápiájában a methemoglobinképzésnél hatásosabb eszköz. (A Co2-EDTA átlép a sejtmembránon, és nemcsak a vérpályában, hanem intracellulárisan is hat.) A klinikai tapasztalatok is kedvezőek, a hazánkban nem forgalmazott Kélocyanor nevű készítményből (1,5% Co 2-EDTA) súlyos CN-mérgezésben 20–40 ml adható iv., azonos mennyiségű 40%-os glukózoldattal hígítva. A Co2-EDTA saját toxicitással is rendelkezik. Más, önmagukban nem toxikus Co-vegyületek is alkalmasak lehetnek a cianid megkötésére. A hidroxokobalamin (B12-vitamin) iv. adott igen nagy dózisai is felhasználhatók a cianid megkötésére, de az anaemia perniciosa kezelésére forgalomban lévő hidroxokobalamin-készítmények erre teljesen alkalmatlanok, mert hatóanyag-tartalmuk több nagyságrenddel kisebb a ciánmérgezésben szükséges adagnál. (A nálunk forgalmazott, 1 ml-es, 0,1 mg hatóanyag-tartalmú hidroxokobalamin-készítményből harmincötezer ampulla tartalmazza a ciánmérgezésben ajánlott 50 mg/ttkg-os adagot.) Hazai körülmények között standard terápiának a methemoglobinképzést (Natrium nitrosum, esetleg előtte amilnitrit) és a tioszulfátkezelést kell tekintenünk, ugyanezt használják az USA-ban is. 3.4.4.6. Kén-hidrogén A kén-hidrogén (H2S) színtelen, jellegzetes szagú gáz; ipari, laboratóriumi mérgezéseket okozhat. Fehérjék rothadásakor, például csatornákban is keletkezik. Hatásmechanizmusa a ciánéhoz hasonló, a citokróm-oxidázt 1176 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XVI. Méregtan

bénítva citotoxikus anoxiát okoz. Lokális izgató hatása miatt nyálkahártyatüneteket (conjunctivitis, köhögés), esetleg tüdőoedemát, késői komplikációként bronchopneumoniát okoz. A központi idegrendszert előbb izgatja (hyperpnoe, delirium, görcsök), majd bénítja (collapsus, coma, légzésbénulás). Töményen belélegezve azonnali fulladást okoz. A kén-hidrogén a szervezetben szulfáttá és tioszulfáttá oxidálódik. Terápia. A ciánmérgezésnél leírt módon methemoglobinképzést ajánlanak, itt azonban tioszulfát adására nincs szükség. Oxigénbelégzés, egyebekben tüneti kezelés ajánlott. 3.4.4.7. Klór A klórgáz rendkívül reakcióképes anyag, vízben oldódik, és részben hipoklórossav (HOCl) keletkezik belőle. Ezen alapszik mind erős fertőtlenítő, mind mérgező hatása. Klórgázmérgezések az iparban és laboratóriumokban fordulnak elő, súlyos mérgezés azonban ritka, mivel jelenlétét már igen nagy hígításban is elárulja kellemetlen, szúrós szaga, nagyobb koncentrációban pedig nyálkahártya-izgató hatása miatt elviselhetetlen, „irrespirabilis‖ gáz. Klórgázpalack felrobbanása azonban tömeges halálos mérgezést okozhat. Az első világháborúban harci gázként is felhasználták. Maximálisan megengedhető koncentrációja munkahelyek levegőjében 0,5 ml/m3. A mérgezés súlyossága a koncentrációtól és az expozíciós időtől függ, ennek megfelelően a tünetek a szem és a nyálkahártyák égető érzésétől és kínzó köhögéstől, mellkasi fájdalmon át súlyos letális tüdőoedemáig fokozódhatnak. Nagy töménységben glottisgörcsöt és apnoét vált ki. Terápiájában az abszolút nyugalom biztosítása mellett nagy nedvességtartalmú O2-belélegeztetése indikált. Ajánlják a mérgezés után rövid időn belül 0,5–5%-os nátriumbikarbonát-oldat porlasztókészülékből való belélegeztetését is a nyálkahártyákon keletkező sav közömbösítésére. A leírások szerint az így végzett közömbösítéskor nem szabadul fel jelentős hőmennyiség; egyes esetleírások e kezelési eljárás sikeres alkalmazásáról számoltak be, hatásosságát igazoló kontrollált klinikai vizsgálatokról azonban nincs tudomásunk. Egyes szerzők glukokortikoidok lokális és/vagy szisztémás adagolását javasolják, mások szerint e kezelés nem hatásos. Egyebekben tüneti terápia szükséges. Nem szabad elfelejteni, hogy tüdőoedema akár 24– 72 órás latencia után is jelentkezhet. 3.4.4.8. Kén-dioxid és kén-trioxid A kén-dioxid (SO2) és kén-trioxid (SO3) a klórgázmérgezéshez hasonló elváltozásokat hoz létre; az előbbiből kénessav (H2SO3), az utóbbiból kénsav (H2SO4) keletkezik a nyálkahártyán. A kén-dioxidot hűtőberendezések működtetésére és számos ipari folyamatban, valamint üres gabonaraktárak gázosítására használják; emellett ércfeldolgozáskor és kéntartalmú anyagokkal szennyezett tüzelőanyagok égésekor is keletkezik. A „füstköd‖ izgató hatásának egyik tényezője. A kén-trioxidot mesterséges köd előállítására használják. Terápiájuk azonos a klórgázmérgezés terápiájával. 3.4.4.9. Nitrózus gázok Nitrózus gázoknak nevezzük a NO, NO2, N2O4 és a telítetlen N2O3 különböző arányú keverékeit, amelyek akkor keletkeznek, ha salétromsav vagy salétromossav fémekkel vagy szerves anyagokkal érintkezik. Nagy mennyiségben képződnek nitrogéntartalmú robbanóanyagok explóziójakor, nitrocellulóz égésekor, acetilénes vagy elektromos hegesztőkészülékek használata esetén (magas hőmérséklet hatására a levegő nitrogénjéből), továbbá műtrágyagyártáskor és vegyipari nitrálási folyamatok kapcsán. A mezőgazdaságban a silókban képződő NO2 okozhat megbetegedéseket. E gázoknak szúrós, ózonszerű szaguk van, nagy koncentrációban sárgásbarna színűek. Hatásukra a nyálkahártyán salétromsav és salétromossav keletkezik. A klórgázmérgezéstől eltérően azonban a kezdeti nyálkahártya-izgalom rövidesen elmúlik, és jellegzetes, többórás (esetleg 24–30 órás) latenciaidő után alakul ki a súlyos, gyakran letális tüdőoedema. Kisebb, de még – latencia után – tüdőoedemát okozó koncentrációk belégzése kezdetben nem okoz kellemetlenséget, így az expozíció órákig észrevétlen maradhat és folytatódhat. A keletkező savak az alveolusokban nitritekké alakulhatnak át, amelyek felszívódva methemoglobinképződést okoznak. Késői következményként, néhány hetes tünetmentes szakaszt követően, már egyszeri expozíció után is kialakulhat halálos kimenetelű bronchiolitis obliterans. A mérgezés terápiája hasonló a klórgázmérgezéséhez, glukokortikoidok alkalmazását többen ajánlják. 1177 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XVI. Méregtan

3.4.5. Mérgező harci anyagok Mérgező anyagokat háborús célokra ősidők óta alkalmaztak (mérgezett hegyű nyilak, tőrök, az ellenség ivóvízforrásainak mérgezése). A „gázháború‖ fogalma az első világháború idején született meg, amikor többféle mérgező gázt, illetve aeroszolt is felhasználtak harcászati célra. A vegyi fegyverek alkalmazását eltiltó nemzetközi egyezmények megtartásában háborús körülmények között kevéssé lehet bízni, viszont ha mindkét szemben álló fél egyformán veszélyes eszközökkel rendelkezik, az még a legagresszívabb hadvezetést is elriaszthatja e tömegpusztító fegyverek bevetésétől. Erre példa a második világháború, amelynek során a Németországban előállított rendkívül veszélyes kolin-észteráz-bénító alkilfoszfátok felhasználására valószínűleg azért nem került sor, mert hírek szivárogtak ki az Angliában kidolgozott, nem kevésbé veszélyes fluorkarbonsavakról. E józannak tűnő megfontolások ellenére „harci gázokat‖ használtak a nyolcvanas években az irak–iráni háborúban. A mérgező harci anyagok kutatásának újabb eredményei természetesen nagyrészt titkosak, így a következőkben régebben ismert, ma már titkosnak nem számító mérgező harci anyagokat ismertetünk. Egyesek közülük „békeidőben‖ is használatra kerülhetnek „tömegoszlatás‖ céljából, és terrorcselekményekre való felhasználásuk is előfordulhat. Az 1989-ben Tbilisziben több halálos áldozattal járó „tömegoszlatáskor‖ állítólag klórpikrint használtak. A harci mérgek toxikológiai problémát jelenthetnek akkor is, ha bevetésükre nem kerül sor, mert a jelentős mennyiségben tárolt igen toxikus anyagok balesetek forrásai lehetnek. Újabb toxikológiai, környezetszennyezési problémát okozhat, ha a korábban katonai célokra gyártott és raktározott toxikus anyagok alkalmazásáról végleg lemondanak, mert megsemmisítésük sem veszélytelen. Így például a tárolt mustárgáztól úgy próbáltak megszabadulni, hogy tartályokba zárva a tengerbe süllyesztették; évtizedek múlva azonban a toxikus anyag a tartályokból a tengervízbe jutva a halakat károsította. A rendkívül toxikus kémiai harci anyagok tárolása ellen és bevetésre készen tartásuk mellett szóló katonai érvek között lévő ellentmondást azzal próbálják feloldani, hogy a tulajdonképpeni harci anyagot csak a célba juttatásra használt hordozóban állítják elő kevésbé toxikus anyagokból. Ilyenek az ún. bináris rendszerek, amelyekben két anyag egymásra hatásából alakul ki a hatóanyag. A nem titkos szakirodalomban ilyen bináris rendszert írtak le például a sarin és a VX alkalmazásával kapcsolatban; e két, az ún. triloncsoporthoz tartozó mérget kolinészteráz-bénító hatásuk miatt a hasonló hatásmechanizmusú növényvédő szerek után tárgyaljuk. Megemlítjük, hogy az itt tárgyalt anyagok egy részének vagy származékaiknak ipari toxikológiai vagy medicinális (mustárnitrogén) jelentőségük is van. 3.4.5.1. Könnyeztető gázok E csoportba különböző szerkezetű anyagok tartoznak, amelyek közös tulajdonsága, hogy a kötőhártya érzőidegvégződéseinek izgatásával azonnal (latenciaidő nélkül) erős könnyfolyást, a szemben fájdalmat, idegentestérzést, majd blepharospasmust okoznak. Nagyobb koncentrációban a légutakat is izgatják, de a mérgezettet azonnali menekülésre késztetik, ezért tüdőoedema nem szokott hatásukra kifejlődni. Szerkezetileg halogéntartalmú vagy kettős kötést tartalmazó vegyületek. 3.4.5.2. Tüdőkárosító harci anyagok E csoport legjellegzetesebb képviselője a gáz halmazállapotú foszgén (COCl2), idetartozik továbbá a cseppfolyós klórhangyasavas triklór-metil-észter (difoszgén), valamint a cseppfolyós triklór-nitrometán (klórpikrin) (68.13. ábra). A difoszgén víz hatására két molekula foszgénre hasad, és az utóbbival azonos mérgezést okoz. Az üres gabonaraktárak gázosítására használatos klórpikrin mérgező hatása is hasonló, azzal a különbséggel, hogy ez a vegyület methaemoglobinaemiát is kivált.


XVI. Méregtan

68.13. ábra. A difoszgén és a klórpikrin szerkezete A foszgén az iparban (festékipar, gyógyszergyártás) is használatos, és klórozott szénhidrogénekből izzítás hatására képződve is mérgezést okozhat. Rendkívül veszedelmes és alattomos méreg, szaga ugyanis nem kellemetlen, a légutakat belégzéskor alig izgatja, viszont több órás latencia után kifejlődő súlyos tüdőoedemát okoz. Mivel vízben kevéssé oldódik, a klórgázzal ellentétben, az alveolusokig is változatlan formában eljut. A foszgén vízzel reagálva sósavvá és szén-dioxiddá alakul. A kialakult mérgezés jellemző tünete a nehézlégzés a légzőfelület beszűkülése miatt. A lefolyásnak két típusa lehet. A kék alaknál a nyálkahártyák cyanoticusak, a bőrt hideg veríték fedi, a tüdő felett kis és közepes hólyagú szörtyzörejek hallhatók, a mérgezett nagy mennyiségű véres, savós köpetet ürít. A szürke alaknál a bőr sárgás, hamuszürke színű, a légzés szapora, felületes, a köhögés és a köpet kevés. A tüdő felett vagy apró hólyagú szörtyzörejeket hallunk, vagy nincs hallgatódzással észlelhető elváltozás. A tüdőoedema következtében heveny szívelégtelenség veszélye fenyeget. A foszgénmérgezés terápiája hasonló a klórgázmérgezéséhez. A mérgezett teljes nyugalmának, mozgásmentességének biztosítása, nagy nedvességtartalmú oxigén belélegeztetése, valamint egyéb tüneti és szupportív kezelés. Még manifeszt tünetek hiányában is kórházi elhelyezés és 24 órás gondos megfigyelés szükséges. 3.4.5.3. A felső légutakat izgató harci anyagok Arzéntartalmú anyagok, amelyek aeroszol formájában inhalálva már rendkívül kis mennyiségben (0,1–1 mg/m3) heves nyálkahártya-izgalmat okoznak (köhögés, orr- és nyálfolyás, a melléküregek nyálkahártyájának izgalma miatt nyomásérzés az egész fejben). Idetartozik a difenil-arzin-klorid (Clark I), a difenil-arzin-cianid (Clark II) és a difenil-amin-arzin-klorid (Adamsit). Nagyobb koncentrációk a conjunctivát és a mélyebb légutakat is izgatják, tüdőoedemát okozhatnak. A tünetek alapját az érzőideg-végződések izgatása mellett kapillárisbénulás képezi. A közelebbi hatásmechanizmus tisztázatlan, valószínűleg SH-tartalmú enzimek lokális arzénes bénításáról van szó. Dimerkaprol alkalmazását igénylő, általános arzénmérgezés általában nem alakul ki, mert az azonnal fellépő és igen kellemetlen tünetek miatt az exponált személyek elmenekülnek. A mérgezés terápiája tüneti. 3.4.5.4. Bőrkárosító (hólyaghúzó) harci anyagok Az első világháborúban „lewisit” vagy „halálharmat” néven használt klór-vinil-arzin-diklorid (ClCH=CHAsCl2) súlyos elváltozásokat okoz a bőrön és a szemen. A tüdőn, bőrön, nyálkahártyán keresztül felszívódva szisztémás mérgezést okoz. A bőrön 0,04 mg/cm2 fájdalmas gyulladást, hólyagképződést okoz, nekrózishajlammal. A szemet 1–5 mg/m3 koncentrációban erősen izgatja, cseppfolyós állapotban a szembe kerülve a conjunctivát és a corneát roncsolja, vakságot okoz. Belélegezve tüdőoedemát, felszívódva az arzénmérgezéshez hasonló tüneteket vált ki. A bőrkárosító, hólyaghúzó harci anyagok másik csoportjába a bisz(2-klór-etil)-szulfid (S[CH2CH2Cl]2), mustárgáz, yperit és az R-N(CH2CH2Cl)2 általános képletű alkil-bisz(klóretil)-amin-származékok tartoznak. Az utóbbiak legjellegzetesebb képviselője a mustárnitrogén néven ismert trisz(2-klór-etil)amin (N[CH2CH2Cl]3). A mustárgázt – amely valójában 217 ºC-on forró folyadék – 1917-ben Ypern vidékén alkalmazták harci anyagként (innen származik az yperit elnevezés). Még a XX. század utolsó évtizedeiben is fordultak elő 1179 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XVI. Méregtan

mérgezések az évtizedekkel korábban katonai célokra gyártott és meg nem semmisített mustárgázzal. Rendkívüli veszélyessége abból származik, hogy téglán, fán, textilanyagokon, bőrtalpon, műanyagokon könynyen áthatol, és a szennyezett bőr mély rétegeibe penetrálva több órás latenciaidő után a lewisithez hasonló hólyagos-nekrotikus elváltozásokat okoz. Gőzei a nyálkahártyákat és a légutakat is megtámadják, a tüdőt károsítják. A mustárgáz vízben alig oldódik, a vízben oldott minimális mennyiség azonban sósavképződés mellett tiodiglikollá hidrolizál (68.14. ábra), és a keletkező tiodiglikol elősegíti az eredeti vegyület oldódását. A mustárgáz nagy lipidoldékonysága révén a bőr mélyébe hatol, és ott – részben intracellulárisan – következik be a hidrolízis.

68.14. ábra. A mustárgáz hidrolízise tiodiglikollá és sósavvá A mustárgázmérgezetteket mentő személyek viseljenek védőfelszerelést. A mustárgáz veszélyességét jelzi, hogy mértékadó források nemcsak a mérgezett, hanem a segítségnyújtók hospitalizációját is indokoltnak tartják. A bőrre került mustárgázt minél hamarabb el kell távolítani, majd Neomagnol oldattal kezelni. Minél hamarabb adandó nátrium-tioszulfát iv. (100–500 mg/ttkg). Egyebekben tüneti kezelés. A mustárgáz a bőrön át felszívódva szisztémás mérgezést is okoz. Mivel harci mérgező anyagként elsősorban a lokális hatások álltak előtérben, e vegyületcsoport szisztémás toxicitását csak később, a második világháború alatt és után kezdték vizsgálni. Kiderült, hogy ezek a vegyületek biológiai makromolekulákat alkilálnak, és ez magyarázza citotoxikus, a csontvelőt károsító, valamint mutagén és carcinogen hatásukat. Ezek az effektusok az ionizáló sugárzás hatásaira emlékeztetnek, ezért az ilyen anyagokat radiomimetikus szereknek is nevezték. Ezek a felismerések vezettek az alkiláló hatásmechanizmusú daganatellenes gyógyszerek kifejlesztéséhez. E napjainkban is fontos gyógyszercsoport első tagja a már említett trisz(2-klór-etil)aminnal azonos triviális nevet viselő, tehát szintén mustárnitrogénnek nevezett bisz(2-klór-etil)metil-amin (H3C-N[CH2CH2Cl]2) volt. E gyógyszercsoportot és alkiláló hatásuk mechanizmusát a daganat-kemoterápiával foglalkozó fejezetben ismertetjük. 3.4.5.5. Fémkarbonilek és fémalkilek Az első világháborúban előkészületeket tettek az erősen lipidoldékony és centrális depresszív hatású fémkarbonilek, mint a nikkel-tetrakarbonil (Ni[CO]4), vas-pentakarbonil (Fe[CO]5) felhasználására olyan meggondolással, hogy ezek az anyagok aeroszol formájában gázálarcon keresztül belélegezve a gázálarc aktív szén szűrőjében CO-képződés mellett elbomlanak, és így szén-monoxid-mérgezést okoznak. A karbonilek saját toxicitása egyébként a CO-ét messze meghaladja, az iparban is használt nikkel-tetrakarbonil carcinogen hatású. 3.4.5.6. Fluorkarbonsavak A már a 19. század végén előállított fluorecetsav (FCH 2-COOH) rendkívül mérgező hatását a második világháború idején Angliában ismerték fel, és ennek alapján nagyszámú vegyületet állítottak elő. A fluorkarbonsavak egy része szinte tökéletesen megfelel az ún. „szabotázsmérgekkel” szemben támasztott követelményeknek (nagyon toxikusak, letális adag bejutása után is csak hosszabb idő múlva jelentkeznek a mérgezési tünetek, szaguk és ízük alapján nem ismerhetők fel, a szervezetben nem méregtelenítődnek, kimutatásuk rendkívül nehéz, nincs ellenük specifikus antidotum). A hatás és a szerkezet összefüggésének vizsgálata arra a következtetésre vezetett, hogy azok a fluorkarbonsavak rendelkeznek erős mérgező hatással, amelyekből a szervezetben fluorecetsav keletkezik. Így a páros számú szénatomot tartalmazó és ómega helyzetben fluorral szubsztituált szerves savak, amelyekből a béta-oxidáció eredményeként fluorecetsav keletkezik, sokszorta toxikusabbak, mint a páratlan szénatomszámú, hasonlóan szubsztituált savak, amelyek béta-oxidációja kevésbé mérgező fluorpropionsavat szolgáltat (68.2. táblázat).

16.4. táblázat - 68.2. táblázat ω-fluorkarbonsavak (F[CH2]n–COOH) toxicitása


XVI. Méregtan

Név

Képlet

LD

fluorecetsav

F–CH2–COOH

6,6

3-fluorpropionsav

F(CH2)2–COOH

60,0

4-fluorvajsav

F(CH2)3–COOH

0,65

5-fluorvaleriánsav

F(CH2)4–COOH

> 100,0

6-fluorkapronsav

F(CH2)5–COOH

1,35

7-fluorheptánsav

F(CH2)6–COOH

40,0

8-fluoroktánsav

F(CH2)7–COOH

0,64

9-fluornonánsav

F(CH2)8–COOH

> 100,0

10-fluordekánsav

F(CH2)9–COOH

1,5

50

mg/ttkg egéren

A fluorkarbonsavak toxikus hatásmechanizmusa abban áll, hogy a szervezetbe jutó vagy ott keletkező fluorecetsav az ecetsavval teljesen azonos módon kapcsolódik a koenzim-A-hoz, vagyis acetilkoenzim-A helyett fluoracetil-koenzim-A keletkezik. Ez a kondenzáló enzim hatására szabályosan tovább reagál az oxálecetsavval, a reakció eredményeként azonban citromsav helyett fluorcitromsav keletkezik. A citrátkörben következő lépés az, hogy az akonitáz enzim a citromsavat akonitinsavvá, majd izocitromsavvá alakítja, a fluorcitromsav azonban az akonitáz aktivitását gátolja, és így a citrátkört megszakítja. A toxikus fluorkarbonsavak hatására tehát a szervezetben felszaporodik a citrát, és megszűnik a sejtek Szent-Györgyi–Krebs-cikluson alapuló energiaellátása. Békeidőben mérgezés forrása lehet a rágcsálók irtására használt fluoracetát. A fluorkarbonsavak a legtöbb behatolási kapun át jól felszívódnak, a szervezetben egyenletesen oszlanak el, nem detoxikálódnak. A vizelettel és a széklettel lassan ürülnek ki. A szervezetben kumulálódnak. A mérgezés tünetei két óránál hosszabb latencia után jelentkeznek. Főleg a központi idegrendszer (görcsök, légzésbénulás) és a szív károsodása (kamrafibrillatio, szívmegállás) felelős a letális kimenetelért. Olyan antidotum, amely a fluorecetsavat vagy fluorcitromsavat megkötné vagy az akonitáz enzimet reaktiválná, nincs. A nagy mennyiségben acetilcsoportokat szolgáltató anyagok azonban, a tömeghatás törvénye alapján, antagonizálhatják a fluorecetsav hatását. A gyakorlatban a glicerin-monoacetát (monoacetin) és az acetamid bizonyul hatásosnak. Az acetamid csak akkor képes a fluorecetsav hatását antagonizálni, ha a mérgezés után 8 percen belül beadjuk a kísérleti állatoknak. A monoacetin 30 perc múlva is hat, és olyan mennyiségű acetil-koenzim-A képződik belőle, hogy a fluoracetil-koenzim-A képződése csökken. A monoacetin azonban csak fluoracetát-mérgezésben hatásos. Ha a mérgezés például fluorvajsavval történik, a monoacetin hatástalan, viszont a monobutirin (glicerin-monobutirát) bizonyul alkalmas antagonistának, amely utóbbi viszont a fluorecetsavval szemben hatástalan. Ez úgy magyarázható, hogy a fluorvajsav valószínűleg közvetlenül kötődik a koenzim-A-hoz, és a béta-oxidáció már a kialakult fluorbutiril-koenzim-A szerkezetében történik (fluorbutiril-koenzim-A → fluorkrotonil-koenzim-A → fluor-hidroxibutiril-koenzim-A → fluoracetilkoenzim-A lépésekben). A specifikus terápiát tehát nagymértékben megnehezíti, hogy a nagyszámú és végső fokon azonos módon ható különböző fluorkarbonsavak különböző oldalutakon képesek bejutni a citrátkörbe. Érdekes, hogy a Dichapetalum cymosum nevű dél-afrikai növény, amelynek vizes kivonatát a bennszülöttek ősidők óta nyílméregnek használják, fluorecetsavat tartalmaz. Ez volt az első, természetben kimutatott szerves fluorvegyület. Később kiderült, hogy a Nyugat-Afrikában (Sierra Leone) honos Dichapetalum toxicarium mérgező anyaga az előbbivel azonos hatású, de csak lipoidokkal extrahálható, hosszú szénláncú (C 18) ωfluorkarbonsavat tartalmaz. 1181 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XVI. Méregtan

3.4.5.7. Kolin-észteráz-bénító harci mérgek (trilonok) Ezeket a vegyi hadviselés céljára állították elő a második világháború idején Németországban, de bevetésükre akkor nem került sor. Azóta azonban a hírek szerint alkalmazták őket katonai célokra, és egyikük (a sarin) a tokiói metróban 1995-ben elkövetett, 12 halálesetet és több ezer megbetegedést okozó merénylet eszközéül is szolgált. Egykori fedőnevük (trilonok) sokszor ma is használatos. E rendkívül veszélyes csoport legfontosabb tagjai a tabun,a sarin,a soman és a VX(68.15. ábra).

68.15. ábra. A legfontosabb kolin-észteráz-gátló harci mérgek szerkezete Közös tulajdonságuk, hogy erősen lipofilek. Így az emésztőtraktusból, a tüdőn át és az ép bőrön keresztül is gyorsan felszívódnak, minden szövetbe gyorsan eljutnak, beleértve a központi idegrendszert is. A szervezetben spontán és enzimatikus úton is hidrolizálnak. A kolin-észterázon kívül valószínűleg más enzimrendszereket is bénítanak, s az alkilfoszfát-inszekticidek által okozotthoz hasonló tünetekkel járó, de rendkívül súlyos lefolyású mérgezést okoznak. Halálos adagjuk kísérleti állatokban 1 mg/ttkg alatti. Említésre méltó egy svájci laboratóriumi mérgezés esete, amikor a kísérletező ujjára 2 mg/ml sarint tartalmazó olajos oldat két cseppje került, és a kontaktus legfeljebb 5 percig tartott. A megfelelő kezelés ellenére súlyos mérgezés alakult ki. A mérgezett állapota csak három hét múlva kezdett javulni, fogyás, gyengeség hónapokig fennállt. A mérgezés kezelése hasonló az inszekticidként használt alkilfoszfátoknál leírtakhoz; legfontosabb az atropin mielőbbi alkalmazása. A kolin-észterázhoz kötődött gátlószer „öregedése‖ után az enzim már a reaktivátorokkal sem tehető újra működőképessé (lásd később, az inszekticideknél). A soman esetében az öregedés sebességét jellemző felezési idő csupán 2 perc, ami a reaktivátorok sikeres alkalmazásának lehetőségét szinte teljesen kizárja. E problémát a pyridostigmin „profilaktikus adjuvánsként‖ való alkalmazásával igyekeznek valamelyest megoldani. A pyridostigmin 8 órás időközökben adott 30 mg-os adagjai a kolin-észteráz-molekuláknak mintegy 20–40%-át gátolják, de egyben védik is a sokkal veszélyesebb irreverzibilis gátlóktól. A pyridostigmin hatása reverzibilis, és a harci méreg eliminációja után a pyridostigmin által gátolt és egyben védett enzimmolekulák spontán reaktiválódnak. Az 1991-es öbölháború idején – a trilonok bevetésétől tartva – negyvenezernél több amerikai katona kapta ezt a premedikációt. A jelentések szerint vegyi fegyverek alkalmazására nem került sor, de az ott szolgáló katonák között tömegesen jelentkező ún. „öbölháború-szindróma‖ számos feltételezett – de nem bizonyított – oka között felvetődött a pyridostigmin szedése is. További feltételezés, hogy az iraki hadianyagraktárak megsemmisítésekor a légtér sarinnal szennyeződött, és így a katonák olyan kis mértékű sarinexpozíciót kaptak, amely akut tüneteket nem okozott, de késői következményei hozzájárultak az említett tünetcsoport kialakulásához.


XVI. Méregtan

3.4.5.8. Pszichotoxikus vegyületek A pszichokémiai fegyverek – az egyéb mérgező harci anyagoktól eltérően – nem letális hatásra vagy szomatikus értelemben vett harcképtelenné tételre, hanem a pszichés harckészség felfüggesztésére irányulnának. Ilyen lenne az LSD és a hozzá hasonló hatású pszichotomimetikumok, ezeknek azonban nincs katonai jelentőségük, mert hatásuk nem eléggé kiszámítható.

3.5. Peszticidek, növényvédő szerek Peszticideknek nevezzük azokat az anyagokat, amelyek az ember számára káros vagy kellemetlen növényeket, állatokat, mikroorganizmusokat elpusztítják vagy az emberektől távol tartják. Idetartoznak természetesen a mezőgazdaságban a termést veszélyeztető kártevők ellen alkalmazható vegyszerek is, amelyek között a legkülönbözőbb szerkezetű, hatású és toxicitású anyagok szerepelnek. A peszticideket elsősorban az elpusztítani szándékozott élőlények, tehát a felhasználási terület szerint célszerű csoportosítani: •Rovarok elpusztítására használt (inszekticid) szerek. •Gombák elleni (fungicid) szerek. •Gyomnövények ellen alkalmazott szerek (herbicidek). •Rágcsálók elleni (rodenticid) anyagok. A peszticidek növényvédelmi célokra való alkalmazása a Föld jelenlegi lakosságának élelmiszerekkel és egyéb mezőgazdasági termékekkel való ellátásához elengedhetetlen, hiszen még a peszticidek mai szinten való használata mellett is sok száz millió ember évi szükségletét pusztítják el a kártevők. A növényvédelem mellett a peszticidek másik, felbecsülhetetlen fontosságú alkalmazási területe a fertőző betegségek vektorai, például a maláriát terjesztő szúnyogok elleni küzdelem. Elsősorban a melegebb éghajlatú országokban ma is százmilliók egészségét, életét veszélyeztetik vektorok által terjesztett betegségek. A peszticidek alkalmazásának hasznáért azonban az emberiség nem kis kockázatot vállal. A peszticidek főbb csoportjainak felsorolása is mutatja, hogy a növény- és állatvilág számos, a törzsfejlődésben egymástól távol álló faja elleni anyagok sorolhatók ide. Így nem meglepő, hogy a ma használatos szerek többsége nem szelektív hatású, hanem az emberre és hasznos állatfajokra (méhek, halak, háziállatok) is veszélyes. A kockázat miatt világszerte ismételten adnak hangot olyan véleményeknek, hogy a peszticidek használatát teljesen meg kellene tiltani. Ez az álláspont nyilvánvalóan túlzó. A döntés helyes alapja a várható haszon és kockázat mérlegelése, valamint olyan szabályok kidolgozása és követése, amelyek a kívánt célok elérését a lehető legkisebb kockázat vállalása mellett teszik lehetővé. A peszticidekről tehát az emberiség nem mondhat le, e hasznos, de veszélyes anyagokat azonban a toxikológia tudományos eredményeire alapozott, ésszerű korlátok között kell használnunk. A peszticidekkel előforduló mérgezések oka nem egyszerűen a peszticidek használata, hanem sokkal inkább a használatukra vonatkozó szabályok megszegése. A peszticidek toxikológiai jelentősége kétirányú. Súlyos manifeszt mérgezést okozhatnak a munkavédelmi előírások megszegése, továbbá összecserélés vagy szándékos visszaélés miatt. A növényvédő szerek csomagolását, raktározását, forgalomba hozatalát és felhasználását külön rendelet szabályozza. Ugyancsak előírások szabályozzák, hogy milyen egyéni védőfelszerelés (védőszemüveg, megfelelően záródó munkaruha, gumikesztyű, gumicsizma, légzésvédő stb.) használata kötelező. Gondoskodni kell az élelmiszerek, a kutak, a használati tárgyak szennyezés elleni védelméről. A másik veszély az élelmiszernövények felületén vagy belsejében visszamaradó méreggel függ össze. Ilyen úton az egész lakosság, gyakorlatilag egész életén át, csekélynek tartott méregadagokat fogyaszt, amelyek krónikus hatását azonban nehéz előre megítélni. Megfelelő rendelet szabályozza, hogy a különböző növényvédő szerek utolsó alkalmazása és a szüret, illetve betakarítás között mennyi várakozási időnek kell eltelnie, amely alatt a visszamaradt méregmennyiség a maximálisan megengedhető határérték alá csökken. Ez az ún. élelmezésegészségügyi várakozási idő a különböző vegyületek esetében nagyon eltérő, és attól is függ, hogy az anyagot milyen növény védelmére alkalmazták: például a kolin-észteráz-bénító diklórfoszt tartalmazó Unifosz 50 EC nevű készítmény után 5–7 nap, a dinitro-ortokrezolt (DNOC-t) tartalmazó Novenda esetében 60 nap. A higanyvegyületeket tartalmazó csávázószerekkel kezelt magvak viszont étkezési vagy takarmányozási célra soha többé nem válnak alkalmassá, csupán vetőmagként használhatók fel.


XVI. Méregtan

A növényvédő szerek egy része a termés felületén marad, ahonnan a maradék – legalábbis a vízoldékony vegyületeké – mosással eltávolítható. Az ún. „szisztémás növényvédő szerek‖ azonban behatolnak a növény nedvkeringésébe, és az egész növényt mérgezővé teszik. Peszticidként számos mérget használnak. Egy részüket (higany-, bárium-, réz-, foszforvegyületek, ásványolajok, szén-tetraklorid, szén-diszulfid, nitrofenolszármazékok) a toxikológiai fejezet megfelelő részében vagy az illetékes farmakológiai fejezetben (nikotin) tárgyaltuk, itt a speciálisan ilyen célra használatos mérgeket ismertetjük.

3.5.1. Rovarirtó szerek (inszekticidek, kontakt mérgek) 3.5.1.1. Klórozott szénhidrogén származékok Erre a vegyületcsoportra jellemző, hogy rendkívül nagy különbség van a kitinburokkal rendelkező rovarok és az emlősszervezet érzékenysége között; ezért ezek a rovarirtók nemcsak növényvédő szerként vagy maláriás területek szúnyogmentesítésére, hanem a test felületén élősködő rovarok (tetű, rühatka) irtására is alkalmasak. A kontaktméreg elnevezés arra utal, hogy ezek az anyagok a rovarok szervezetébe a testfelszínnel való érintkezéssel is be tudnak jutni, tehát nem csak a rovarok emésztőtraktusából szívódnak fel. A legyek elpusztításához például elegendő, ha cm2-enként 1 µg DDT-t tartalmazó felületen tartózkodnak. E csoport első és sokáig legfontosabb tagja a széles körben és eredményesen használt DDT (diklór-difeniltriklóretán, klórfenotan; szerkezetét lásd a 68.3. táblázatban). A negyvenes évektől 1972-ig felhasznált DDT mennyiségét kétmillió tonnára becsülik. A csoport legtöbb tagjának használata – később ismertetendő okok miatt – háttérbe szorult, a trópusi országokra korlátozódott vagy megszűnt.

16.5. táblázat - 68.3. táblázat Néhány inszekticid hatású klórozott szénhidrogén toxicitása Név

olajos oldat

vizes emulzió

Krónikus alkalmazás esetén kimutatható szervkárosodást okozó mennyiség (mg/kg táplálék)

diklórdifeniltriklóretán (DDT)

250

360

5

2640 (50 nap) 15 g

metoxiklór

5000

7000

1000

10 000 hónap)

Szerkezet

Per os LD50 patkányon (mg/ttkg)


Krónikusan adva letális mérgezést okozó adag kutyán (mg/kg táplálék) (zárójelben: a kezelés tartama az exitusig)

Minimális halálos adag emberen (per os)

(6 200 g

XVI. Méregtan

hexaklórciklohexán

130

250

100

330 (30 hét)

chlordan

150

180

2,5

660 (4 hét)

endoszulfán

90

5g

(HCH) gammamódosulat

Az idetartozó vegyületek lipidoldékonyak, vízben nem vagy rosszul oldódnak. Az oralisan adott DDT felszívódása rossz, ha por vagy vizes szuszpenzió formájában jut be, zsíroldószerekben oldva azonban jól felszívódik. A zsírszövetben raktározódnak, ahol nem fejtenek ki hatást. Az éhezés vagy sorvasztó betegség (például carcinoma) következtében hirtelen mobilizálódó zsírraktárakból nagy koncentrációban kerülhetnek egyéb szövetekbe, az irántuk érzékeny agyszövetbe is, ahová lipoidoldékonyságuknál fogva könnyen bejutnak. A DDT-t a máj citokróm P450 enzimrendszere igen lassan oxidálja, míg a metoxiklór gyorsabban, Odemetilálás útján válik konjugációra, majd a vizelettel való ürülésre alkalmassá. A DDT és a metoxiklór szerkezetében talán csekélynek látszó különbség (lásd 69.3. táblázat) így lesz alapja annak, hogy patkányban a DDT felezési ideje 6 hónap, míg a metoxiklóré „csupán‖ 2 hét. A DDT széles körű használatának idején az emberek zsírszövete hazánkban is jól kimutatható mennyiségű DDT-t tartalmazott. A DDT a máj mikroszomális gyógyszer-metabolizáló enzimrendszerének egyik legerősebb induktora. Az e csoportba tartozó anyagok akut toxicitásának alapja, hogy – mint a klórozott szénhidrogének általában – a központi idegrendszer ingerlékenységét növelik, ami fokozott reflexingerlékenységet, tremort, a harántcsíkolt izomzat görcsét, légzésbénulást okoz. A DDT meggátolja ugyanis az idegsejtmembrán nátriumcsatornáinak inaktiválódását, ami fokozott negatív utópotenciált, egyetlen ingerre adott ismétlődő válaszkisüléseket eredményez. A ciklodiénszármazékok szintén központi idegrendszeri izgalmat, sőt előzetes figyelmeztető jelek nélküli görcsrohamokat okozhatnak emberen is, ennek magyarázata azonban GABA-antagonista hatásuk. Állatkísérletben a DDT halálos kimenetelű kamrafibrillatiót is okoz. Emlősállaton és emberen akut mérgezést csak olyan nagy adagokban váltanak ki, amelyek messze meghaladják a szakszerűen elvégzett rovarirtás következtében az emberi szervezetbe bejutó mennyiséget. A DDT halálos adagjára emberen 3–30 g-ot adnak meg, de hitelt érdemlő forrásmunka állítja, hogy a szakirodalomban egyetlen olyan emberi halálesetet sem írtak le, ahol a halál oka egyértelműen a DDT lett volna. A DDT bevétele utáni exitus leírt eseteiben inkább a DDT oldószereként használt kerozinnak tulajdonítható a halálozás. Önkéntesek kóros következmények nélkül 25 hónapon át napi 35 mg DDT-t vettek be, ami a környezetszennyezésből naponta bejutó mennyiségnek mintegy ezerszerese. Már említettük, hogy a DDT a szervezetből csak igen lassan eliminálódik. További probléma, hogy nemcsak az állati szervezetekben, hanem a szabad természetben is igen sokáig megmarad: a talajba jutó DDT felezési idejét a mérsékelt égövön mintegy 10 évre teszik, azaz a DDT nagyon perzisztens. Az állatok által elfogyasztott, zsírszöveteikben raktározódó DDT a táplálékláncban feldúsul (biomagnifikáció) és veszélyeztethet egyes, a tápláléklánc csúcsán álló fajokat, például halakkal táplálkozó madarakat (plankton → halak → vízi madarak). A DDT enzimindukáló hatása ugyanis felborítja a hormonháztartást, s a madarak szaporodásra alkalmatlan tojást raknak.


XVI. Méregtan

Az ökológiai veszély mellett e vegyületcsoport használata ellen szól, hogy a DDT és a csoport számos más tagja állatkísérletekben carcinogennek bizonyult: a kezelt állatokban a hepatomák gyakorisága fokozódott. Bár a DDT-t, mint említettük, hosszú időn át óriási mennyiségben használták, humán epidemiológiai adatok nem szólnak amellett, hogy a DDT emberen is carcinogen. Ennek ellenére az ökológiai veszélyek, a perzisztencia és a szervezetben való extrém hosszú raktározódás (előre nem látható krónikus ártalmak veszélye) mellett a carcinogenitas felismerése is hozzájárult ahhoz, hogy a fejlettebb országokban e csoport legtöbb tagjának használata erősen korlátozódott vagy megszűnt. Hazánkban a DDT 1969 óta nem engedélyezett. A metoxiklór a DDT-nél kevésbé toxikus, biológiai felezési ideje jóval rövidebb, és rágcsálókban sem carcinogen. Egyes forró égövi országokban a vektorok leküzdésére ma is használnak DDT-t. A mérgezés terápiája tüneti. Gyomormosás, majd aktív szén, sós hashajtók indikáltak. Felszívódó zsírok, lipoidok, valamint alkohol kerülendők. Ugyancsak kerülendők collapsus esetén az adrenalin és származékai, amelyek ilyenkor kamrafibrillatiót okozhatnak. Görcsök esetén iv. diazepam adható. Gondoljunk az esetleges oldószer toxicitására is. 3.5.1.2. Kolin-észteráz-bénítók A kolin-észterázt bénító vegyületek biológiai hatásai három területen használhatók. Egyeseket kedvező terápiás indexük alkalmassá tesz arra, hogy paraszimpatomimetikus hatású gyógyszerként nyerjenek felhasználást (lásd A vegetatív idegrendszer gyógyszertana című fejezetben). Inszekticidként azok a származékok használhatók, amelyek rovarokra erősen, emberre kevéssé toxikusak. Végül a harci mérgek csoportjába azok az alkilfoszfátszármazékok kerülhettek, amelyek az embereket képesek megölni már igen kis adagban is. A tartós kolin-észteráz-bénítókhoz tartozó inszekticidek a klórozott szénhidrogénekkel szemben sem a környezetben, sem a szervezeten belül nem tárolódnak hosszú ideig, akut toxicitásuk viszont többnyire jelentős. Így gyakori az akut foglalkozási mérgezés, az öngyilkossági és gyilkossági kísérlet; a halálozási arány nagy. Az idetartozó anyagok kémiailag vagy szerves foszforsav észterek, vagy a karbaminsav származékai (karbamátok). Az előbbiek irreverzibilis enzimgátlóknak tekinthetők, bár ún. reaktiváló szerekkel bizonyos körülmények között a gátolt enzimek aktivitása helyreállítható, ha nem is minden ide tartozó szer esetében. A karbamátok viszonylag tartósan, de nem irreverzibilisen gátolják a kolin-észterázt, és az általuk okozott mérgezésben a kolin-észteráz reaktivátorai feleslegesek, sőt kontraindikáltak. Kolin-észteráz-bénító alkilfoszfátok. A hatásos alkilfoszfátok szerkezetére az alábbi általános képlet jellemző:

Az öt vegyértékű foszforhoz kettős kötéssel kapcsolódó gyök (X) rendszerint oxigén vagy kén, az R 1 és R2 többnyire alkoxi-, illetve alkilaminocsoport, az R3 pedig acilcsoport. Mivel a szerkezet módosításakor az inszekticid hatás változása nem jár párhuzamosan a magasabb rendű szervezetekre gyakorolt toxikus hatás változásával, a szerkezet megfelelő átalakításával lehetőség van kevésbé veszélyes és nagyon hatásos rovarirtók előállítására. Ez részben azzal függ össze, hogy egy részüket a melegvérűek gyorsan, míg a rovarok lassan detoxikálják. A kolin-észteráz katalitikus centruma is eltérő lehet a különböző speciesekben. Egyes vegyületek, mint például a malation, az emlősszervezetben átalakulnak, a malationból egy etilalkohol leadásával malationsav keletkezik. A kialakuló poláris oldallánc ugrásszerűen csökkenti a toxicitást. Erre az átalakításra csak melegvérűek képesek, rovarok nem, így a toxicitás szelektívvé válik. Viszont más kolinészteráz-bénítók, melyek ez utóbbi átalakulást gátolják (például triklórfon) potenciálják a malation toxikus hatását. Nyúl vérsavójában sikerült olyan enzimet (foszforil-foszfatáz) kimutatni, amely a DFP-t (diizopropilfluorofoszfát) hidrolizálja. Hasonló enzimek más speciesekben is vannak, specificitásuk nem tisztázott. Feltételezik, hogy ilyenfajta enzimek lehetnek felelősek a rovarokban kialakuló adaptív rezisztenciáért is. Néhány alkilfoszfát szerkezetét és toxicitási adatait a 68.4. táblázat szemlélteti.


XVI. Méregtan

16.6. táblázat - 68.4. táblázat A kolin-észteráz-bénító alkilfoszfátok néhány fontosabb képviselője Képlet

Kémiai név

Nemzetközi szabad Felhasználás név

Toxicitás (per os patkány)

dietil-paranitrofenil- paration tiofoszfát

rovarirtás

dietil-paranitrofenil- paraoxon foszfát

a paration metabolitja

dimetil-2,5-diklór-4- bromofosz brómfenil-tiofoszfát

rovarirtás

dietil-2-etiltioetiltiofoszfát

demeton

rovarirtás is)

(tetűirtás 10 mg/kg

dimetil-2,2-diklórvinilfoszfát

diklórfosz

rovarirtás

70 mg/kg

dimetil-S-metilkarbamoil-metilditiofoszfát

dimetoát

rovarirtás

300 mg/kg

dimetil-dietilmaleinsavditiofoszfát

malation

rovarirtás

1500 mg/kg

LD50,

10 mg/kg

aktív

4 mg/kg

Az alkilfoszfátok felszívódása a gyomor-bél huzamból gyors (a tünetek 5–10 percen belül megjelenhetnek), de felszívódnak az ép bőrön keresztül is (pediculosis ellen alkalmazva halálos mérgezést okoztak). Mezőgazdasági alkalmazásuk kapcsán főleg inhaláció útján jutnak be a szervezetbe, különösen széllel szemben történő permetezés esetén. Gyilkosságok és öngyilkosságok is előfordultak kolin-észteráz-bénító mérgekkel. Toxicitásuk kolin-észteráz-bénító aktivitásukon alapul. A hatás lényege a kolin-észteráz enzim tartós, gyakorlatilag irreverzibilis foszforilálása. Míg az acetilkolin bontása során az ecetsav egy milliszekundumon


XVI. Méregtan

belül elválik az acetilszeril észterkötésből, a foszforsav spontán felszabadulása napokat, esetleg heteket vesz igénybe. Az enzimmolekulák aktivitásukat gyakorlatilag nem nyerik vissza, ezért az aktív kolin-észteráz eredeti szintje csak új enzimmolekulák szintézise útján állhat helyre. A vegyületek egy része in vitro kevéssé hatásos, viszont a növényben az anyagcsere során toxikus termékek keletkeznek belőlük. Ilyen az összes tionovegyület, melyekben a hatáshoz a P=S csoportnak P=O-vá kell átalakulnia (például a paration aktív formája a paraoxon, a malationé a malaoxon). A mérgezés tünetei extrém paraszimpatikus izgalmon, a neuromuscularis junctio kezdeti izgalmán (izomrángások), majd bénulásán és a központi idegrendszerben felszaporodó acetilkolin hatásain (szorongás, fejfájás, ataxia, coma, görcsök) alapulnak. A halál oka lehet centrális (medullaris központok bénulása), de a perifériás hatások is vezethetnek a légzés és a keringés letális romlásához (fokozott bronchusszekréció, bronchusgörcs, a légzőizmok neuromuscularis blokádon alapuló bénulása, illetve a perctérfogat csökkenése, bradycardia és perifériás érhatások). Az enzimatikus hidrolízisen alapuló elimináció ellenére a kolin-észteráz-bénító alkilfoszfátoknak a szervezetben való kumulációja nem zárható ki. Az alkilfoszfátok által előidézett krónikus mérgezés, vagy az egyetlen adag után bekövetkező késői és hosszan tartó, elsősorban az idegrendszert érintő toxikus hatás azonban nem a kolinészteráz, hanem az ún. neurotoxicus észteráz gátlásával magyarázható. Ennek megfelelően egyes fluortartalmú alkilfoszfátok, a hasonló támadáspontúnak tartott triortokrezil-foszfáthoz (TOCP) hasonlóan, súlyos polyneuritist okoznak. Ez a méreg bejutása után néhány nappal kezdődik enyhe szenzoros zavarokkal, ataxiával, gyengeséggel, majd hetek-hónapok alatt súlyos, kezdetben petyhüdt, később esetleg spasticussá váló bénulások fejlődnek ki. A gyógyulás évekig elhúzódik, és nem mindig teljes (lásd a szerves ipari mérgek, közelebbről a fenolszármazékok között tárgyalt triortokrezil-foszfátot is). Az alkilfoszfát-mérgezések kezelésekor a légzés és keringés biztosítása, valamint a dekontamináció alatt a segítségnyújtó védje magát a mérgezéstől. A lehetőleg 5%-os nátrium-hidrogénkarbonáttal (a magasabb pH elősegíti az alkilfoszfátok elbomlását) végzett gyomormosás után aktív szenet és hashajtót (MgSO4) adunk. A kezeléshez két specifikus lehetőség is nyílik. Az egyik a felhalmozódó acetilkolin hatásának gátlása kolinergbénító anyagokkal (2 mg atropin, súlyos esetben 5 mg iv.!), 10 percenként ismételve a vegetatív funkciók normalizálódásáig. Elegendő mennyiségű atropin adása után a korábban profúz verejtékezés és fokozott salivatio megszűnik, a bradycardia pedig tachycardiának ad helyet. (A pupilla tágassága kevésbé megbízható jel, a szembe fröccsenő méreg nehezen áttörhető miosist okozhat, míg a mydriasis atropinhatáson kívül a súlyos acidosis következménye is lehet.) A napi adag az atropin rövid hatástartama miatt több száz mg is lehet! Az atropin a felhalmozódó acetilkolin hatását csak a muszkarinreceptorokon gátolja, a nikotinreceptorokon keresztül érvényesülő hatásokat (például a neuromuscularis junctióban) nem befolyásolja. A másik lehetőség a kolin-észteráz enzim és a méreg kapcsolatának megszüntetése, az enzim reaktiválása. Az enzim reaktiválására oximok használhatók, melyek erősen nukleofil tulajdonságuknál fogva alkalmasak az enzim defoszforilálására. Az oximok csak bizonyos alkilfoszfátok ellen hatásosak (például paration, metilparation, diklórfosz, mevinfosz), míg más esetekben (például malation, diazinon, dimetoát) hatástalanok. Ez a mezőgazdaságban használatos, szaporodó és gyorsan változó, különböző gyári elnevezésekkel forgalomba kerülő készítmények miatt a gyakorlatban sok nehézséget okoz. A különböző oximok közül az obidoxim-klorid (korábban hazánkban is forgalomban volt Toxogonin néven) bizonyult a leghatásosabbnak, mely 3–5 mg/ttkg adagban, im. vagy iv. adható, az atropinterápia megkezdése után. A kolin-észteráz-gátlók toxikológiája Felhasználás •Inszekticidek –karbamátok: rövidebb hatástartamúak –szerves foszforsavészterek: hosszabb hatástartamúak •Harci mérgek: trilonok (szerves foszforsavészterek: tabun, sarin, soman, VX). Hatás: a kolineszteráz gátlása miatt acetilkolin-mérgezés


XVI. Méregtan

•Erős paraszimpatikus izgalom. •Központi idegrendszeri következmények. •A myoneurális junctióban izgalom, majd gátlás. A halál oka cardiorespiratoricus összeomlás, ennek előidézői: •A légzőközpont gátlása. •A légzőizmok bénulása. •A tüdőben asthmaszerű állapot: –fokozott szekréció –bronchusgörcs. •A szívműködés romlása és perifériás érhatások. Terápia •Atropin nagy adagjai iv. ismételten, javulás után im. •Kolin-észteráz-reaktivátorok: –az atropint nem helyettesítik –alkalmazásuk nem mindig helyes, például karbamátszármazékokkal való mérgezésben kontraindikáltak. •Görcsök esetén diazepam iv. Hasonló hatású a piridin-aldoxim-N-metil-jodid (PAM) is. A obidoxim adása 2 órás szünetekkel egy vagy két alkalommal megismételhető. Az obidoximterápiának csak az első 1–2 nap folyamán van értelme, mert később, amikor a foszforilált észterázon a foszfátgyökről az alkilgyökök leválnak, a kötés még stabilabbá válik, és további defoszforiláció már nem lehetséges (ezt a folyamatot nevezik az enzim „öregedésének‖). Hangsúlyozzuk, hogy a reaktivátor alkalmazása nem helyettesítheti az atropin adását. A reaktivátor hatását jelzi azonban, ha adása után csökken az enyhe atropintúlsúly fenntartásához szükséges atropin mennyisége (ritkábban adott és/vagy kisebb atropinadagok elegendők). A felhalmozódó acetilkolin eliminációja nemcsak a bénított enzim reaktiválásával, hanem liofilizált szérumkolin-észterázt tartalmazó készítmény adásával is gyorsítható. Egyebekben a terápia tüneti, a görcsök ellen diazepam adható. Kolin-észteráz-gátló karbamátok. A mezőgazdaságban rovarirtóként használt karbamátok az acetilkolinészterázt reverzibilisen bénítják. E vegyületek akut toxicitása széles skálán mozog (az LD 50 patkányon 20 és 1000 mg/ttkg között változik), mérgezés esetén a tünetek az alkilfoszfátmérgezés tüneteihez hasonlítanak, de sokkal hamarabb lezajlanak. A tüneti terápián kívül atropin adandó, mint az alkilfoszfátmérgezés esetén, a kolin-észterázt reaktiváló szerek (PAM, Toxogonin) alkalmazása azonban kontraindikált, mert ezek a karbamátok toxicitását fokozzák. 3.5.1.3. Növényi eredetű inszekticid anyagok A növényi eredetű inszekticid anyagok kevéssé toxikusak. A Derris elliptica nevű, Malajziában honos növény kivonata, a rotenon oralis letális adagja emberen 0,3–0,5 g/ttkg, míg a Chrysanthemum cinerariaefolium virágjából előállított rovarirtó por, a piretrum 1–2 g/ttkg adagban okoz halálos mérgezést. Ezek az adagok messze meghaladják a szakszerűen végzett rovarirtás következtében az emberi szervezetbe kerülő mennyiségeket, viszont a piretrin porbelégzés útján asthmás tüneteket és mindkét növényi kivonat kontakt dermatitist okozhat. A piretrum fő hatóanyaga, a piretrin I a DDT-hez hasonlóan befolyásolja az idegsejtmembrán működését. Csekély toxicitását jelentős inszekticid hatása mellett az magyarázza, hogy az emlősök szervezetében 1189 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XVI. Méregtan

észterhidrolízis és hidroxiláció útján gyorsan lebomlik, míg a rovarokban (és a vízi állatokban) nagyon lassú a biotranszformációja. Ha szájon át kerül be az emberi szervezetbe, gyomor- és bélizgalmat, hányingert, hányást okoz. A piretrin szintetikus származékai, a piretroidok gyors hatásuk és csekély toxicitásuk miatt a háztartásokban is használható inszekticid készítmények hatóanyagai. Állatkísérletben tremort, convulsiókat idéznek elő. A rotenon gátolja a NADH → NAD átalakulást, és ezáltal a glutaminsav, az α-ketoglutársav és a piruvát NADfüggő oxidációját. Inhaláció esetén kezdeti izgalom után légzésdepressziót és görcsöket válthat ki.

3.5.2. Gombaölő szerek 3.5.2.1. Ditiokarbamát típusú fungicidek A ditiokarbamátok közül gombaölő hatással rendelkező és ezért csávázó-, illetve permetezőszerként használatos vegyületek a szembe jutva izgatják a conjunctivát; belélegezve a felső légutakat irritálják. Állatkísérletekben teratogén és carcinogen hatásúak. Szeszes ital egyidejű fogyasztása esetén a disulfirammérgezéshez hasonló tünetek fejlődnek ki. A mérgezés terápiája tüneti; alkoholfogyasztás tilos. 3.5.2.2. Egyéb szerek Gombaölő szerként a ditiokarbamátokon kívül a vegyületek változatos sokaságát használják. Méregtani szempontból fontosak a bárium- és higanytartalmú fungicidek (lásd ott).

3.5.3. Gyomirtók 3.5.3.1. Klórozott fenoxikarbonsavak A növényi növekedési hormonok (auxinok) szerkezeti analógjai kompetitív antagonizmus útján gátolhatják a növekedést, vagy a hormon hatását utánozva a növény pusztulásához vezető bizarr óriásnövést hozhatnak létre. A fenoxiacetátok elterjedten használt gyomirtók, amelyek szelektíven elpusztítják a kétszikű növényeket, tehát egyszikű kultúrnövények környezetének gyommentesítésére alkalmasak. A fontosabb származékokat a 68.5. táblázat mutatja. Aránylag gyenge mérgek, helyi izgató hatásúak. Állatkísérletekben toxikus adagban a harántcsíkolt izomzat spasticitasát váltják ki, és kamrafibrillatiót okoznak. Oralisan igen jól felszívódnak, zömmel változatlan formában ürülnek a vizelettel, felezési idejük kb. 1 nap.

16.7. táblázat - 68.5. táblázat A gyomirtó hatású fenoxiacetát-származékok toxicitása Vegyület

R1

R2

R3

Per os LD50 patkányon (mg/ttkg)

2,4-diklórfenoxi-

Cl

Cl

H

700–1400

2,4,5-triklór-fenoxi- Cl

Cl

Cl

300

Cl

H

kb. 1000

acetát (2,4-D)

acetát (2,4,5-T) 2-metil-4-klór-

CH3


XVI. Méregtan

fenoxiacetát (MCPA) Emberen a 2,4-D – tévedésből beadott – 2 g-os iv. adagja nem okozott kóros tüneteket; 3,6 g iv. comát, hólyaginkontinenciát váltott ki, de a beteg 48 óra alatt spontán gyógyult. Egy esetben öngyilkossági céllal bevett 6,5 g tetaniás görcsök után halált okozott. A mérgezés terápiája tüneti. Az egyik idetartozó vegyület, a 2,4,5-T (lásd 68.5. táblázat) gyártása során a munkásokon súlyos bőrelváltozásokat (klóracne) észleltek. Kiderült, hogy ezért a gyártás során keletkező, és a készítményben szennyezésként jelen lévő egyik melléktermék, a 2,3,7,8-tetraklór-dibenzo-p-dioxin (TCDD, dioxin) felelős.

Ez az anyag az eddigi legmérgezőbb szintetikus vegyületnek bizonyult, LD 50-értéke tengerimalacon 0,6 μg/ttkg, azaz 1 mg elegendő egy tonna állat elpusztítására. A különböző állatfajok érzékenysége azonban eltérő: a TCDD LD50-e hörcsögön tízezerszer nagyobb, mint tengerimalacon. A TCDD intracellulárisan elhelyezkedő, ún. aril-hidrokarbon-receptorokhoz (más név: dioxinreceptor) kötődve aktiválja azokat, az aktivált receptor pedig a transzkripciót befolyásolja; ez a mechanizmus a szteroid-receptorok működéséhez hasonló. Emberekre gyakorolt toxikus hatásának mechanizmusa még nem pontosan ismert, az állatkísérletben észlelhető morfológiai elváltozások (májban, thymusban, reproduktív szervekben) sem látszanak elég súlyosnak ahhoz, hogy az exitust megmagyarázzák. Állatkísérletben teratogén és carcinogen hatású. A TCDD gondatlan kezelése külföldön környezetszennyezési botrányokat okozott. Az anyag számottevő mennyiségben került a környezetbe a vietnami háború során, amikor az amerikaiak 2,4,5-T-t tartalmazó, következésképp TCDD-vel szennyezett herbicidekkel (Agent Orange) próbálták a dzsungelt lombtalanítani és így gerilla-hadviselésre alkalmatlanná tenni. A Vietnamban szolgáló amerikai katonákon és más, TCDD-nek kitett populációkon elvégzett humán epidemiológiai vizsgálatok alapján az ember a TCDD toxikus hatása iránt kevésbé érzékeny, mint a tengerimalac. Szórványos mérgezések kapcsán klóracnét, porphyriát, hypercholesterinaemiát, pszichiátriai zavarokat észleltek; jelentősebb expozíció esetén a TCDD embereken is carcinogen lehet. A 2,4,5-T ipari méretekben nem gyártható TCDD-szennyezés nélkül, ezért gyártását és forgalmazását több országban megtiltották. Megemlítjük, hogy a 2,4-D nem tartalmaz TCDD-t. 3.5.3.2. Triazin típusú gyomirtók A klóraminotriazinok univerzális növényi anyagcseremérgek, amelyekkel szemben a kukorica rezisztens, így a velük kezelt talajon a kukorica gyommentesen nő. Alkalmas feltételek mellett szőlő gyomtalanítására is felhasználhatók. Gyenge mérgek, lokális izgató hatásúak. Heves conjunctivitist, légcső- és bronchusizgalmat, bullosus dermatitist okoznak. Állatkísérletekben máj- és vesekárosító hatásuk mutatható ki. A mérgezés terápiája tüneti. 3.5.3.3. Biszpiridinium-vegyületek Fő képviselői a paraquat (Gramoxon), melynek oralis halálos adagját emberen 40–60 mg/ttkg-ra becsülik, és a valamivel kevésbé toxikus diquat (Reglone). Mindkét anyag igen hatásos gyomirtó, és alkalmas a mechanikus talajmunka pótlására. Fitotoxikus hatásuk lényege a fotoszintézis gátlása oly módon, hogy biológiai környezetben a NADP-redukciót gátló származékok keletkeznek belőlük, és így az energiaátvitelt függesztik fel (68.16. ábra).


XVI. Méregtan

68.16. ábra. Két, gyomirtóként használt biszpiridinium-származék szerkezete A paraquatmolekulán a szervezetben ciklikusan ismétlődő oxidoredukciós átalakulások mennek végbe, ami szuperoxid-anion gyök keletkezésével jár. E gyök lipidperoxidációt indukál, és ezzel a membránok károsodását idézi elő, a szén-tetraklorid hatásmechanizmusához hasonló módon. A paraquat hatásának ezt a mechanizmusát az általános toxikológiai rész bővebben ismerteti. Tünetek. A paraquat számos halálos mérgezést okozott. Az oldat a bőrrel érintkezve többórás latenciaidő után fájdalmas hólyagokat és fekélyeket okozhat. A corneán mélyre ható, heges defektusokkal gyógyuló fekélyek jöhetnek létre. Az oldat lenyelése a rövidesen jelentkező emésztőrendszeri tünetek (égő fájdalom, hányás, hasmenés, hasi görcsök) után 2–3 nappal ulcerosus gastritist és enteritist okozhat. Bár az oralisan bejutott mennyiségnek csak mintegy 5%-a szívódik fel, máj- és vesekárosodás alakul ki, ritkábban a szívizom is károsodik. Ha ezeket a beteg túléli, a méreg bejutása után csak 5–15 nappal következik be a bronchiolitis obliterans, egy progrediáló tüdőbetegség, mely a terminális bronchiolusok és alveolusok fibroticus eltömeszelődésével dyspnoét és fulladásos halált okoz. A mérgezésnek specifikus antidotuma nincs, terápiájában fő célkitűzés a felszívódás gátlása és az elimináció gyorsítása. Hánytatás, gyomormosás után adszorbenseket és hashajtót (MgSO4) adunk. Adszorbensként a fullerföldet ajánlják, de ha ez nincs kéznél, nem szabad az aktív szén adásával késlekedni, mert az szintén alkalmas a biszpiridinium-vegyületek megkötésére. A méreg nagy része a széklettel távozik, ezért aktív szén és enyhe hashajtó ismételt adása ajánlott mindaddig, amíg a székletben a paraquat kimutatható. A felszívódott méreg a vizelettel ürül, ezért több napon át kell végezni erőltetett diurézist, de az alkalizálás kerülendő, mert a méreg vizelettel való ürülését gátolja. Hemoperfúzió aktív szénszűrő alkalmazásával a mérgezés kezdetén hatásos lehet, noha a méreg felszívódása után a kezelés az esetek több mint felében eredménytelen. A fibroticus tüdőfolyamatot, amely paraquatmérgezésben a halál leggyakoribb oka, glukokortikoidokkal, immunszuppresszív szerekkel és a tüdő röntgenbesugárzásával eredménytelenül próbálták befolyásolni. Veszélyessége miatt a paraquat használatát hazánkban megszüntették. A továbbra is forgalomban lévő diquat nem akkumulálódik a pneumocytákban, ezért nem okoz progresszív tüdőfibrosist, a központi idegrendszert azonban jelentősen károsítja (coma, convulsiók, haemorrhagia a hídban), egyebekben a paraquathoz hasonló mérgezést idéz elő. A diquatmérgezés letalitása is nagymértékű; a terápiás teendők a paraquatnál leírtakhoz hasonlóak.

3.5.4. Rágcsálóirtók (rodenticidek) A rágcsálóirtásra használt mérgek nagyobb részét (tallium, bárium, foszfor, cink-foszfid, fluorecetsavas sók) az előzőkben tárgyaltuk. Szelektívebb patkányirtó hatásuk miatt említésre méltók az alábbi vegyületek: 3.5.4.1. Kumarinszármazékok Az acenokumarolhoz (a Syncumar hatóanyaga) hasonló szerkezetű és hatású kumarinszármazékok, például a warfarin antikoaguláns, haemorrhagiát okozó hatása iránt a rágcsálók sokkal érzékenyebbek, mint az ember. Hatásmechanizmusukat lásd A vérképzés és a véralvadás gyógyszertana című fejezetben. Terápia: K-vitamin.


XVI. Méregtan

3.5.4.2. Tengeri hagyma Az Urignea maritima bulbusa azért alkalmas rágcsálóirtásra, mert emberen és a háziállatokon (kutya, macska) a digitalisszerű hatóanyag már kis mennyiségben hányást okoz, a rágcsálók azonban, amelyek nem hánynak, elpusztulnak. A terápia azonos a digitalistúladagolás terápiájával. 3.5.4.3. α-naftil-tiourea (antu) Patkányon súlyos pleuritist okoz, egyéb fajok kevésbé érzékenyek iránta. Patkányon a cisztein nagy adagban hatásos antidotum. Mérgezés esetén emberen is légúti izgalmat, tüdőoedemát, pleuritist hozhat létre, halálos adagja emberen 40–80 g lehet. Terápiája a méreg eltávolítása mellett tüneti (ozmoterápia, oxigénbelélegeztetés, köhögéscsillapítás, szívtámogatás).

3.5.5. Mérgező növények Mérgező növényeket ősidők óta használtak varázslatra, gyógyításra és szándékos mérgezésre. Ma mérgező növényekkel való intoxikáció legtöbbször ehető növényekkel való összecserélés (gombák), gyógynövények vagy növényi eredetű gyógyszerkészítmények helytelen használata és mérgező növényekkel etetett állatok termékeinek elfogyasztása útján jön létre. Gyermekek gyakran rágcsálnak mérgező virágokat és bogyókat. Különböző vidékeken különböző növényi részeket fogyasztanak élvezeti szerként (kokalevél, khat, ópium stb.). Ebből a szempontból a dohány jelentősége világszerte kiemelkedő. A növényi mérgek többnyire ún. szekunder növényi anyagok, melyek a növény anyagcseréjében általában nem játszanak fontos szerepet. A mérgező anyagok növényrendszertani eloszlása nagyon változatos. Így a morfin csak a Papaver genus tagjaiban fordul elő, míg a nikotin a Nicotiana genuson kívül sok más speciesben is megtalálható. A növényföldrajzi tényezők szerepe is fontos: például a különböző helyeken termő kenderfajták hasistartalma nagyon eltérő lehet. Egyes mérgek csak frissen szedett növényekben találhatók, és tárolás, főzés kapcsán tönkremennek. Más esetekben viszont a száradás során, enzimatikus folyamatok eredményeként keletkeznek a toxikus termékek (például a Prunus fajok magjainak prunazin vagy amigdalin glikozidjából felszabaduló HCN). Egyébként ehető gombákból vagy gombatartalmú ételekből állás során – valószínűleg bakteriális bomlás eredményeként – mérgező anyagok képződhetnek. Kiemelkedő toxikológiai jelentősége miatt külön foglalkozunk a dohánnyal, az egyéb mérgező növényeket pedig fő hatóanyaguk szerint csoportosítva tárgyaljuk. 3.5.5.1. Dohány A dohányzás, elsősorban cigarettázás formájában, a mérgező környezeti tényezők között az első helyen áll. Az amerikai bennszülöttek csak rituális célra használták, Európában vált élvezeti cikké, és a XX. században a cigaretta világdivattá válásával lett több gyakori és halálos betegség – legalábbis részbeni – okozójává. A dohány fő toxikus anyaga a nikotin (a nikotin farmakológiáját és a nikotinmérgezést lásd a Vegetatív idegrendszer gyógyszertana fejezetében), de a dohányfüstben több ezer anyagot mutattak ki, melyek közül számos méregtani jelentőségű. Ilyenek a szén-monoxid, a különböző nitrogén-oxidok, a carcinogen hatású policiklusos aromás szénhidrogének (például benz[a]pirén), nitrozaminok, aromás aminok, továbbá a nehézfémek nyommennyiségei, és több más, részben még identifikálatlan anyag. A dohányfüsttel a felső és alsó légutakba („leszívás‖) jutó anyagok részben az égő dohány és cigarettapapír termikus bomlástermékei, részben a nem izzó dohányfrakcióból a felszabaduló vízgőz által desztillált termékek. A cigaretta két „megszívása‖ közti szünetben, alacsonyabb hőmérsékleten keletkező és elsősorban a környezetet (passzív dohányzókat) terhelő ún. mellékfüst összetétele a beszívott fő füstáramétól eltérő: a dohányfüst toxikus összetevőinek többségét nagyobb mennyiségben tartalmazza. Ez számos carcinogen komponensre (2-naftilamin, 4-aminodifenil, benz[a]anthracén, benzo[a]pirén) különösen érvényes. A dohányzás, különösen az éveken, évtizedeken át folytatott dohányzás számos károsodást idéz elő.


XVI. Méregtan

A szívinfarctus napi 20 cigarettát szívókon háromszor gyakrabban fordul elő, mint nemdohányzókon. A nikotin ugyan önmagában tágítja a koszorúsereket, de a hypophysisből vazopresszint mobilizál, és adrenalinmobilizálás útján emeli a vér szabad zsírsav- és koleszterintartalmát. A perifériás vascularis betegségek és a cerebralis thrombosis incidenciája is nagyobb a dohányzókban. A dohányzás (elsősorban a nikotin) talán oka, de biztosan rendkívül súlyosbító faktora az obliteráló érbetegségeknek (thromboangiitis obliterans), az amputáció szükségessé válásának valószínűsége korrelációt mutat a naponta elszívott cigaretták számával. A dohányfüstben számos olyan anyag van, amely a nyálkahártyát irritálja (nitrogén-oxidok, aldehidek, ketonok, fenolok stb.), és ez krónikus gyulladást okoz a füst által elért területeken, de elsősorban a hörgőkben. A krónikus bronchitis legfontosabb exogén oka a dohányfüst, az erős dohányosok körében a krónikus bronchitisből eredő halálozás kockázata többszöröse a nemdohányzókénak. A tüdőrák és a dohányzás közötti összefüggés gyanúja először a harmincas évek végén vetődött fel, az ötvenes évek elején pedig bizonyítást nyert, hogy a tüdőrák előfordulása szoros kvantitatív korrelációban áll a dohányzással (68.17. ábra). A tüdőrák korábban a férfiak betegsége volt, a nők körében a női dohányzásnak a második világháború utáni elterjedését követően vált gyakoribbá. A dohányzás által a légzőrendszerben indukált tumorok szövettanilag laphámrákok; ezek kockázata a nemdohányzókhoz viszonyítva a tüdőben és a bronchusokban 11-szeres, a szájüregben és a gégében 5-szörös. A carcinogen hatás dózisfüggő: a bronchuscarcinoma előfordulási gyakoriságát napi 8 cigaretta elszívása 10-szeresre, napi 40 cigaretta pedig 30szorosra növeli. A daganat hosszú latencia, sokszor 15 éves vagy még tovább tartó folyamatos aktív dohányzás után jelentkezik. A dohányzás elhagyása után a rák kockázata lassan csökken, és csak kb. 13 éves absztinencia után éri el a nemdohányzókra jellemző értéket. Nem ilyen nagy mértékben, de más daganatok előfordulása is gyakoribb a dohányzókban (nyelőcső, gyomor, pancreas, húgyhólyag, prostata, vese).

68.17. ábra. Összefüggés a cigarettafogyasztás (görbe) és a tüdárák gyakorisága (oszlopok) között NagyBritanniában a XX. század első felében


XVI. Méregtan

A nikotin növeli a gyomorsav-szekréciót, a gyomor- és bélmotilitást, gátolja a gyomor- és duodenumfekély gyógyulását. A dohányfüsttel beszívott mérgező anyagok egy része átjut a placentán. A dohányzó nőknél kb. kétszer olyan gyakori a koraszülés, mint a nem dohányosoknál, és az újszülött születési testtömege is negatív összefüggést mutat a dohányzás intenzitásával (68.18. ábra). A terhesség alatti dohányzás növeli a perinatalis mortalitást, és a fejlődési rendellenességek gyakoriságát is.

68.18. ábra. Összefüggés a terhesség alatti dohányzás intenzitása és a magzat születési testtömege között (USA adatok) Közismert, hogy a dohányzás erős dependenciához vezet, amely bizonyos fokú nikotintoleranciával is jár. A dohányzás elhagyásakor pszichés és szomatikus elvonási tünetek jelentkezhetnek. A „passzív dohányzás‖ ártalmaiért a már említett „mellékfüst‖ és a dohányosok által kifújt füst egyaránt felelős. Egyes statisztikák szerint az erős dohányosok nemdohányzó házastársainak tüdőrák-morbiditása is nagyobb. A dohányzás következményei együttesen magyarázzák, hogy az erős dohányzás a 65 éves életkor elérésének esélyét a felére csökkenti. A dohányzás ártalmainak ellenszere nincs, az ártalmak a dohányzás abbahagyása után is még éveken át érvényesülnek. Az egyetlen megoldás a dohányzás teljes mellőzése. 3.5.5.2. Egyéb alkaloidtartalmú növények Az alkaloidok nitrogéntartalmú, bázikus növényi anyagok, amelyek között nagyszámú biológiailag aktív, illetve toxikus anyag van. Az alkaloidok a növényekben többnyire ionizált vagy ionizálható sók formájában vannak jelen. Számos alkaloid gyógyszerként használatos, ezek hatásaival a farmakológiai részben foglalkoztunk. Az alábbiakban a legfontosabb toxikus alkaloidokat tárgyaljuk. Akonitin. A farmakológiai részben nem tárgyalt alkaloidok közül a kék sisakvirág (Aconitum napellus) alkaloidja, a régebben fájdalomcsillapítóként használt akonitin LD50-e patkányon és macskán 0,1 mg/kg. Az ember érzékenysége kb. tízszer kisebb, de vannak a szokásos kísérleti állatoknál sokkal érzékenyebb fajok is, 1195 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XVI. Méregtan

például a ló, amelyet 0,004 mg/ttkg megölhet. Emberen halálos adagja kb. 5–10 mg, de már 1 mg bevétele után is írtak le halálesetet. Az akonitin kezdeti izgatás után bénítja az érzőideg-végződéseket (anaesthesia dolorosa), a Na+-csatornákra gyakorolt hatásával késlelteti a repolarizációt. Mérgező adagokban részben perifériás, részben centrális mechanizmussal az egész testre kiterjedő érzéstelenséget és kellemetlen paraesthesiákat okoz. Később a motoros idegek is bénulnak, és a testhőmérséklet erősen csökken. Az öntudat végig tiszta marad. A halál oka légzésbénulás vagy szívmegállás. Az akonitin a szívet súlyosan károsítja, ritmuszavarokat, ventricularis extrasystolékat és kamralebegést okoz, az izolált békaszívet 1 µg-os adagban diastoléban megállítja. Sztrichnin. A Strychnos nux-vomica nevű indiai növény magjában található alkaloid. Kémiailag tiszta állapotban színtelen vagy fehér kristályos anyag; szagtalan, de keserű íze még százezerszeres hígításban is jól érezhető. A sztrichnint (Strychninium nitricum) terápiás célra analeptikumként és reconvalescentiában tonizálószerként használták, a sztrichnintartalmú Strychni semenből (ebvészmag), készített Extractum strychni siccumot és Tinctura strychnit pedig keserű ízük miatt az étvágy serkentésére alkalmazták. A sztrichnin terápiás szélessége azonban olyan kicsiny, hogy gyógyszerként való használata a legtöbb országban megszűnt. Használták rágcsálók és más kártevők irtására, újabban pedig illegálisan árusított kokain szennyezőjeként is előfordul. Emberen halálos adagját 5 és 300 mg közé teszik, de túléltek már 3500 mg-os adagot is.

A sztrichnin minden nyálkahártyáról gyorsan felszívódik, hatása oralis bevétel után 15–30 perccel, inhalációs úton való bejutás után korábban (5 perc) jelentkezik. Felezési ideje 10 óra, eliminációjának fő útja mikroszomális biotranszformáció a májban, a vizeletben változatlan formában csak a bevett adag kis része (<15%) választódik ki. A sztrichnin a központi idegrendszerben a glicin (gátló hatású neurotranszmitter) kompetitív antagonistája, ezért felfüggeszti a glicin mediálta posztszinaptikus gátlásokat, így a Renshaw-sejtek gátló funkcióit is. A mozgások koordinálásához szükséges gátlások megszűnnek, nem működik az antagonista izmok közötti reciprok gátlás, ezért az ellentétes működésű izmok egyszerre kontrahálódnak. A sztrichnin fokozza a központi idegrendszer külső ingerekkel szembeni érzékenységét, és gyenge külső ingerek is az egész harántcsíkolt izomzat görcsös összehúzódását váltják ki. Emberben a mérgezés első tünete gyakran a feji és nyaki izomzat merevsége. A beteg nyugtalan, szorong, reszket; dyspnoe, beszédzavar, a rágóizmok tónusos kontrakciója jelentkezik. A reflexingerlékenység fokozott, csekély ingerek (hang, fény, rázkódás) görcsrohamot válthatnak ki. Kezdetben ez esetleg csak az extenzorokon jelentkezik, később a teljes harántcsíkolt izomzatra kiterjed; opisthotonus (a test görcsös megmerevedése hátrahajló helyzetben) alakul ki, a gerinc is eltörhet. A görcsök a légzőizmokban is jelentkeznek, a ventilatio a roham alatt szünetel, a beteg cyanoticus, szeme kidülled, pupillája tág, vérnyomása emelkedik. Egy ilyen roham általában 30 másodperctől 2 percig tart, és igen csekély ingerekre megismétlődhet. A tudat kezdetben megtartott, sőt a beteg az ingereket fokozottan érzékeli. A fájdalom iránti érzékenység is fokozott, ezért a görcsrohamok rendkívül fájdalmasak. Rhabdomyolysis léphet fel myoglobinuriával és következményes vesekárosodással; acidosis és hyperthermia jelent további veszélyt. A halál a hypoxia miatt, kezelés nélkül többnyire a 2–5. teljes görcsroham alatt vagy után következik be, de már az első roham is végzetes lehet, ha hosszabb ideig tart. Terápia. A még fel nem szívódott sztrichnin megkötésére oralis bejutás esetén Carbo activatust adunk. Bár in vitro 1 g aktív szén 950 mg sztrichnint képes megkötni, az aktív szén ajánlott adagja a bevett sztrichnin mennyiségének legalább tízszerese. Hánytatás kontraindikált, mert a vele járó ingerek görcsrohamot provokálhatnak. A gyomormosás egyes szerzők szerint szintén kontraindikált, de mindenképpen csak a légutak védelmében végezhető (intubáció); aktív szén adása a gyomormosás előtt és után is ajánlott. Rendkívül fontos és sürgős teendő a görcsrohamok meggátlása; e célra az első választandó szer az intravénásan, szükség esetén ismételten adott diazepam (első adag: 10 mg). Ha a diazepam nem gátolja meg a görcsöket, narkózis vagy neuromuscularis blokád szükséges. A beteget minden környezeti ingertől elzárva, csendes, sötét, kellő 1196 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XVI. Méregtan

hőmérsékletű szobában kell elhelyezni. Szükséges lehet gépi lélegeztetés, alkalizálás, bőséges folyadékbevitel. Phenotiazinok, opioidok, lázcsillapítók kerülendők. Ha a beteg megfelelő kezeléssel az első 3–5 órát túlélte, a további prognózis jó. Muszkarin. A muszkarin tipikus paraszimpatomimetikus anyag, amely különböző gombafajtákban fordul elő. A bélből bomlatlanul felszívódik. Mivel nem észter, a kolin-észteráz nem bontja, ezért toxikus potenciája az acetilkolinét messze meghaladja. (Az acetilkolin iv. LD50-e egéren 20 mg/ttkg, a muszkariné 0,23 mg/ttkg.) A csak muszkarint tartalmazó óriásgombák (különböző Inocybe fajok, mint az I. lateraria, I. fastigata, I. napipes) által okozott mérgezésre paraszimpatikus izgalmi tünetek jellemzők (izzadás, nyálfolyás, miosis, akkomodációs görcs, bradycardia, ritkábban dyspnoe, vérnyomáscsökkenés, tüdőoedema). A mérgezés specifikus antidotuma az atropin (1–2 mg im., esetleg iv.), szükség szerint ismételve a szekréciók normalizálódásáig. Atropin adása ilyenkor minden más teendőt megelőz; a kellő dózisban adott atropin hatástalansága a muszkarinmérgezés diagnózisa ellen szól. Az Amanita muscaria (légyölő galóca) és az Amanita pantherina (párducgalóca) kevés muszkarinon kívül két erős hatású izoxazolszármazékot is tartalmaz: a muszcimolt és előanyagát, az iboténsavat. A friss gomba főleg iboténsavat és kevesebb muszcimolt tartalmaz, főzés vagy szárítás hatására azonban az iboténsav dekarboxilálódva az 5–10-szer toxikusabb muszcimollá alakul (68.19. ábra). A muszcimol a GABAAreceptorokon erős agonista, így inhibitoros hatású, míg az iboténsav glutamátreceptorokhoz kapcsolódva excitátoros hatású. E két hatóanyag – esetleg a gombában lévő más, részben nem azonosított anyagokkal együtt – pszichotrop, hallucinogén hatást fejt ki.

68.19. ábra. A légyölő galóca és a párducgalóca hatóanyagai: az iboténsav és a belőle dekarboxilációval képződő muszcimol Az étel elfogyasztása után 1–2 órával salivatio, izzadás, hányás, később hasmenés, cyanosis, esetleg collapsus lép fel, majd megjelennek az atropinmérgezéshez hasonló centrális izgalmi tünetek, amelyek acusticus és opticus hallucinációkig, teljes zavartságig, deliriumig fokozódhatnak. Ataxia, görcs, coma is felléphet. A tünetek rendszerint 12–16 órán belül spontán elmúlnak, halálos mérgezés ritka. A terápia tüneti. Nikotinszerű hatásokkal rendelkezik a koniin, citizin, spartein, pelletierin és lupinin. Koniin (α-propil-piperidin) Emberen per os 0,5–1,0 g adagban halálos. Az ép bőrön át is felszívódik. Perifériás nikotinszerű hatásokon kívül kuráreszerű hatása is van, és a központi idegrendszert alulról felfelé haladva bénítja. Először a gerincvelői motoros központok bénulnak, majd a nyúltvelői életfontos centrumok. Platón leírása szerint Szókratészt bürökkivonattal, tehát koniinnel végezték ki. Citizin Az aranyeső (Laburnum anagyroides) alkaloidja. Hatásában nagyon közel áll a nikotinhoz, csak a szimpatikus ganglionokat kezdetben erősebben izgatja; nagy dózisban kuráreszerű hatása is van. Aranyesőlevélből készült cigarettára a dohányzók azonosan reagálnak, mint a dohányra. Erős hánytató hatása miatt per os általában nem okoz súlyos mérgezést. Spartein, lupinin Csillagfürt, Lupinus fajokban találhatók. Főleg a paraszimpatikus ganglionokat izgatják, majd bénítják, de gyengébben, mint a nikotin. Légzésfokozó hatásuk a nikotinénál erősebb, a – régebben a légzőközpont 1197 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XVI. Méregtan

stimulálására gyógyszerként használt – lobelinét megközelíti. Ezenkívül kinidinszerű negatív ino-, batmo- és dromotrop hatásuk van a szíven. Pelletierin A gránátalmafa alkaloidja, a koniinhez hasonló hatású, annál valamivel mérgezőbb, és perifériás nikotinszerű hatása jobban előtérben áll. A gránátalmafa kérgében ugyancsak jelen lévő izopelletierint csersavas só formájában féreghajtóként használták. Ricinin A ricinusmagvak alkaloidja, dihidropiridin-származék, erősen mérgező, de jelentősége a ricinusmag toxicitásában a rendkívül toxikus ricin (lásd később, a toxikus fehérjéket tartalmazó növények ismertetésénél) mellett másodlagos. Piperin A bors csípős alkaloidja. Szerkezetét, a többi alkaloidéhoz hasonlóan, aránylag korán felderítették, és ez a kémiai nómenklatúra alakulására is rányomta a bélyegét. Szolanin A burgonya és rokonnövényeinek alkaloidja, lokális nyálkahártya-izgató hatású, felszívódva a központi idegrendszert támadja meg (agyoedema, coma, görcsök). Szerkezetileg ún. alkaloid-glikozid, amelyben a bázikus szteroidvegyület glukózból, ramnózból és galaktózból álló triszacharidhoz kapcsolódik. A burgonya normális szolanintartalma olyan csekély, hogy nem okoz mérgezést. Mérgezések ritkán, az éretlenül betakarított, vagy a téli tárolás alatt kicsírázott burgonya fogyasztásakor fordulnak elő. A fiatal burgonyacsírák szolanintartalmuk miatt állati takarmányozásra is alkalmatlanok. 3.5.5.3. Toxikus aminokat tartalmazó növények Ebbe a csoportba azokat a növényeket soroljuk, amelyek egyszerűbb, tehát alkaloidnak nem minősülő bázikus anyagokat, aminokat, betainokat tartalmaznak. Az aminok egy része természetes komponense a növényeknek, mások a növények, illetve ételek bomlása vagy romlása kapcsán keletkező fehérjedegradációs termékek. Ezeknek az egyszerűbb természetes bázisoknak csak kis része toxikus. A fagyöngy (Viscum album) vérnyomásemelő hatása a növény β-feniletilamin- és tiramintartalmán alapszik. A csalán (Urtica dioica, Urtica urens) bolyhai acetilkolint és hisztamint tartalmaznak. Számos gomba tartalmaz aminokat és egyszerű peptideket, amelyek lokális nyálkahártya-izgató hatással rendelkeznek, és hányást, hasmenést, kólikát okoznak. Más gombák nitrogéntartalmú mérgező anyagai a gyomor-bél zavarokon kívül hemolízist is okoznak. Ilyen a mérges redősgomba(Helvella esculenta vagy Gyromitra esculenta), amelynek mérge, a giromitrin, gastrointestinalis tünetek és hemolízis mellett súlyos májártalmat is okozhat. A giromitrin főzéssel és a főzővíz többszöri cseréjével eltávolítható, a giromitrint tartalmazó gombafajták fogyasztását ennek ellenére kerülni kell, egyes országokban árusításuk tilos. Egyes Inocybe és Panaeolus gombafajok hallucinogén hatású mérgeket, például psilocybint is tartalmaznak (lásd a központi idegrendszerre ható gyógyszerek fejezetében), ezért a lokális gyomor-bél tünetek mellett központi idegrendszeri zavarokat váltanak ki (izgalom, hallucináció, coma). Mindezeknek a mérgezéseknek a terápiája a mérgező anyag mielőbbi eltávolításából és tüneti kezelésből áll. A lathyrismusnak nevezett kórkép járványszerűen szokott fellépni súlyos nyomorban élő népcsoportokon, amelyek szinte kizárólag (a Lathyrus genusba tartozó) hüvelyesekkel táplálkoznak. A mérgezést az elfogyasztott növényben lévő diaminopropionsav és β-aminopropionitril okozza, amelyek a lizil-oxidázt gátolják. A betegség centrális zavarokkal jár (tremor, paraesthesia, spasticus paraplegia). Megfelelő fehérje- és vitamintartalmú vegyes táplálkozás esetén a hüvelyesek nagy mennyiségben fogyasztva sem okoznak hasonló elváltozásokat. Az utolsó kifejezett lathyrismusjárványok egyike 1943-ban Spanyolországban, a másik pedig 1945-ben Indiában volt. 3.5.5.4. Toxikus fehérjéket és peptideket tartalmazó növények


XVI. Méregtan

Ricin Néhány növényfajban az állati és emberi szervezetre rendkívül mérgező fehérjék találhatók, egy részük toxikus hatása proteolitikus aktivitáson alapszik. Ilyen a Ricinus communis magvában lévő ricin, amelynek letális adagja nyúlon 0,005 mg/ttkg. A ricin oralis halálos adagja emberben kb. 30–70 mg; már mintegy 8 ricinusmag elfogyasztása is halálos lehet. A ricint a megfelelő eljárással készített ricinusolaj nem tartalmazza, de súlyos mérgezések fordultak elő oly módon, hogy tudatlanságból ricinusmagvakat fogyasztottak hashajtóként. A ricin két, egymáshoz egy diszulfidhíddal kapcsolódó polipeptidláncból áll. Az emésztőtraktusban nem bomlik el tökéletesen, a bevett adag egy része hatásos formában felszívódik (az oralis és a parenteralis halálos adag hányadosa >100). A ricin két peptidláncának egyike, a B-lánc a sejtek felszínén lévő galaktózcsoportokhoz kötődik; az így lekötődött ricinmolekula endocytosissal jut a sejt belsejébe, ahol a két lánc elválik egymástól. A szabaddá vált A-lánc a riboszomális RNS-t inaktiválva meggátolja a fehérjék szintézisét, ami viszont a sejt halálához vezet. Egy sejt elpusztításához tíznél kevesebb ricinmolekula elegendő. A ricin két láncának funkciója tehát eltérő: a B-lánc biztosítja a sejtek felszínéhez való kötődést és ezzel az egész molekula sejtbe való bejutását, a toxikus hatást pedig az intracellulárisan szabaddá váló A-lánc fejti ki. Az egymástól szétválasztott láncok keveréke nem hatásos. A ricinnek ezt az extrém citotoxicitását úgy kívánják terápiás célra felhasználni, hogy a sejt felszínéhez való kötődést biztosító B-láncot szelektív, csak bizonyos sejtek felszínéhez kötődő résszel helyettesítik. Ha egy elpusztítani kívánt, például malignus sejt felszínén lévő specifikus antigént felismerő monoklonális ellenanyaghoz kötjük a ricin A-láncát, akkor ez a „mágikus lövedék‖ csak az illető antigént hordozó sejteket fogja elpusztítani. Ettől a gyógyszertervezési elvtől a daganat-kemoterápia és az immunszuppresszió területén várnak sikereket (lásd például az anti-CD5 T-lymphocyta immuntoxint az immunfarmakológiai fejezetben). A ricin néhány órától néhány napig tartó latencia után súlyos véres hasmenést, exsiccosist, agyoedemát, görcsöket és vasomotorközpont-bénulást, valamint máj- és vesekárosodást okoz. A vörösvérsejteket agglutinálja és feloldja. A mérgezés terápiája tüneti. A ricinhez hasonló hatású toxikus fehérjét: crotint tartalmaznak a krotonmagok(Croton tiglium). A krotonmagokból készített, egykor drasztikus hashajtónak használt olajban találhatók egy diterpénalkohol, a forbol észterei, amelyek a proteinkináz-C-t aktiválják és igen erős tumorpromoter hatásúak. Amanitin, phalloidin A legtöbb halálos gombamérgezést a gyilkos galóca (Amanita phalloides) és néhány más hasonló gomba (A. virosa, A. verna) okozza, amelyek toxikus ciklikus peptideket (amanitin, falloidin) tartalmaznak. Ezek a rendkívül aktív mérgek az emberi gastrointestinalis traktus enzimeivel szemben rezisztensek, ezért az emésztés során toxikus hatásukat nem veszítik el. Amanitin. A gombamérgezés előidézésében elsődleges szerepet játszó α-amanitin ciklikus oktapeptid; medián letális adagja (LD50) egéren 0,3 mg/ttkg. Főleg a parenchymás szervek károsodnak (bél, máj, vese, szív, vasomotorközpont). Már 5–10 μg/l koncentrációban gátolja a DNS-függő RNS-polimeráz II-t, s ez természetesen a fehérjék szintézisének gátlását is maga után vonja. A méreg nagyon gyorsan eloszlik a szervezetben, és a sejtmaghoz kötődik: a biokémiai lézió jóval az első tünetek jelentkezése előtt, már egy órával a méreg bejutása után bekövetkezik.


XVI. Méregtan

Falloidin. Ciklikus heptapeptid, jelentősége az emberi gombamérgezésben legalábbis kérdéses, mert alig szívódik fel. Az állatkísérletben parenteralisan adott vagy in vitro alkalmazott falloidin specifikus hepatotoxicus hatású, a májsejtek plazmamembránjával lép reakcióba és felfüggeszti a membrán szelektív ionpermeabilitását; az F-aktinhoz nagy affinitással kötődik és azt stabilizálja. A mérgezésre – a többi gombamérgezéstől eltérően – jellemző, hogy a tünetek csak hosszabb idővel (8–24 óra) az elfogyasztás után jelentkeznek. Hányás, koleraszerű hasmenés lép fel, s a mérgezett súlyos shockállapotba kerül, amelyben a folyadékveszteségen, a vér besűrűsödésén kívül a splanchnicus érterület kitágulása (vasomotorközpont-károsodás) és a szívizom léziója is szerepet játszhat. Ha a mérgezett ezt a kb. két napig tartó keringési zavart túléli, átmeneti javulás után a máj és a vese néhány nap alatt kifejlődő károsodása (icterus, atrophia hepatis flava, tubuláris nekrózis) veszélyezteti az életét. A letalitás 30–50%-os, gyermekeken, károsodott májfunkciójú egyéneken (alkoholizmus, diabetes) még gyakoribb; a halál általában a gomba elfogyasztásától számítva öt napon belül következik be. A terápia a méreg eltávolításán, nemspecifikus adszorptív megkötésén (aktív szén ismételten) kívül főleg a folyadékháztartás és a keringés rendezésére, valamint a máj védelmére irányul. Ez utóbbi vonatkozásban a tapasztalatok szerint az idejekorán kezdett glukokortikoid-kezelés jelentős. A vérben keringő méreg eliminálására erőltetett diurézis és hemoperfúzió alkalmazható. Egyes leírások szerint a nagy adagban (1 millió egység/ttkg/nap) adott G-penicillin az állapotot javíthatja; ez a hatás az antibiotikus tulajdonságoktól független, talán a méreg kiürülését vagy szervezeten belüli eloszlását befolyásolja. Ugyancsak empirikus alapon, valamelyes eredménnyel, infúzió formájában adják a szilibinint, a máriatövis (Silybum marianum) hatóanyagát (lásd A májműködésre ható szerek című részt). Beszámoltak az N-acetilcisztein kedvező hatásáról is. Az amanitinnel immunizált állatok savója (antitoxikus savó) nem váltotta be a hozzá fűzött reményeket. Egyéb gyógyszerek csak óvatosan adhatók, a máj méregtelenítő működésének kiesése miatt például a barbiturátok hatástartama erősen megnő. A gombamérgezések prevenciójával kapcsolatban meg kell jegyeznünk, hogy nem ismeretes a mérgező és ehető gombák megkülönböztetésére alkalmas próba. A laikusok körében propagált ilyen eljárások (például a gomba főzővizébe helyezett ezüstkanál megfeketedése) alaptalanok, és már sokan fizettek az életükkel azért, mert az ilyen híreszteléseknek hitelt adtak. A mérgező gombák felismeréséhez vizsgázott gombaszakértő szükséges.

3.5.6. Ételmérgezések Ételmérgezések mérgező növényi anyagokból készült ételekkel, állás során mérgezővé váló élelmiszerekkel (például savanyú ételek hatására az edényből kioldódó fémek) és másodlagosan fertőződő élelmiszerekkel fordulnak elő. 3.5.6.1. Staphylococcusok, salmonellák, Proteus vulgaris, E. coli, B. cereus okozta mérgezések Másodlagos fertőzés szempontjából elsősorban a Staphylococcusok, Salmonellák, Proteus vulgaris, E. coli, B. cereus, illetve ezek toxinjai jönnek számításba. E baktériumok számára a hús- és halételek, konzervek, sajtok, krémek, fagylalt, tejszínhab stb. kiváló táptalajt jelentenek. Az ilyen mérgezések esetében gyakori a csoportos előfordulás. A tünetek rendszerint néhány órával a fertőzött étel fogyasztása után kezdődnek, a mérgezésre hányás, súlyos gastroenteritis, láz, esetleg folyadék- és elektrolitvesztésen alapuló collapsus jellemző, amely ritka esetekben halálos lehet. Terápia: a méreg eltávolítása (gyomormosás), nem specifikus adszorptív kezelés 1200 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XVI. Méregtan

(aktív szén), szükség szerint parenteralis folyadék- és elektrolitpótlás, diéta (12 óra koplalás után napok alatt fokozatos visszatérés a normális étrendre). 3.5.6.2. Botulismus Az ételmérgezés legveszélyesebb formája a botulismus, a Clostridium botulinum toxinja, a botulotoxin által kiváltott betegség. Ez az anaerob, gázképző spórás baktérium a talajban él, így a főzelékfélék könnyen fertőződnek vele, és főzelékkonzervekben, anaerob feltételek mellett, a kórokozó elszaporodik. Halkonzervekben, rosszul füstölt hurkafélékben szintén elszaporodhat. A spórák a több óráig tartó főzést is túlélik, csak autoklávozással pusztíthatók el. Felpuffadt, buborékos, gáztartalmú konzervek és befőttek botulinumfertőzésre gyanúsak. A botulotoxin nem változtatja meg az élelmiszerek szagát és ízét. A botulotoxin egyike a legerősebb ismert mérgeknek: letális adagja kísérleti állatokon kisebb mint 1 μg/ttkg. Az ember is érzékeny: a botulotoxin oralis halálos adagját emberen 10 μg-ra teszik, s ezt a mennyiséget a fertőzött étel 0,1 ml-e tartalmazhatja. Halálos mérgezés történt oly módon, hogy valaki romlott konzerv levét megkóstolva, mindössze az ujjbegyére tapadó mennyiséget nyelte le. A toxin hőlabilis fehérje, de csak 15 perces forralás inaktiválja; ezért a felfőzött konzervek is mérgezők lehetnek. Hét – immunológiailag is elkülöníthető – botulotoxintípus ismert, melyek közül emberi mérgezésekben elsősorban az A, B és E jelű szokott szerepelni. A botulotoxin sajátos mechanizmussal bénítja a paraszimpatikus végződéseket és a harántcsíkolt izmokat: megakadályozza a kolinerg idegvégződéseken az acetilkolin felszabadulását. A hét különböző botulotoxinmolekula mindegyike egy nehéz és egy könnyű polipeptidláncból áll; a két lánc egymáshoz diszulfidkötéssel kapcsolódik. A hosszú lánc felelős a toxinnak az idegsejtbe való bejutásáért, a sejten belül viszont a könnyű lánc proteolitikus aktivitása hasítja az acetilkolin felszabadulásában esszenciális szerepet játszó fehérjéket, amelyek vagy a transzmittert tároló vesiculumok membránjában (synaptobrevin), vagy a plazmamembránban (SNAP25 és syntaxin) találhatók. A botulotoxin egyes típusainak molekuláris szinten ismert hatásai a transzmitter felszabadulásában szerepet játszó mechanizmusok tanulmányozásában értékes eszközök. Az A típusú botulotoxint egyes izomspazmussal járó betegségek kezelésében hasznosítják. Sajnos, a botulotoxin harci méregként való alkalmazása sincs kizárva. A tünetek hosszabb lappangási idő (12–36 óra) után fejlődnek ki. Kezdeti hasmenés után bélhűdés áll be; elsősorban az agyidegek érintettek, a pupilla tágul, fényre nem reagál, kettős látás jelentkezhet, a szemhéjizmok is bénulnak (ptosis). Kezdeti nyálfolyás után a szekréció megszűnik, szájszárazság, s a nyelvizmok és a nyelv bénulása miatt nyelés- és beszédképtelenség alakul ki. A végtagizmok gyengülnek, a hólyag és végbél záróizmai bénulnak. A tudat tiszta marad, a szenzórium végig megtartott, a beteg nem lázas. A halált aspirációs pneumonia (kezdetben fokozott nyálfolyás, nyelésbénulás mellett) vagy légzésbénulás okozza. A mérgezés letalitása régen 50–90%-os volt, de az antitoxin-kezelés bevezetése óta 15%-ra csökkent. Terápiájában döntő jelentőségű az ABE botulinus antitoxin korai parenteralis alkalmazása. A még fel nem szívódott méreg eltávolítása, felszívódásának gátlása a szokásos módszerekkel végzendő. A romlott ételt fogyasztott, de még panaszmentes személyek profilaktikus kezelését is el kell végezni, alapos gyanú esetén ez az antitoxin adására is vonatkozik. A terápia egyébként tüneti, paraszimpatomimetikumok is adhatók.

3.5.7. Állati mérgek Mérgező anyagot számos rovar és hidegvérű állat (kígyók, békák, gyíkok, halak, kagylók stb.) és néhány emlős species is termel. Ezek egy része a mérget specializálódott szerv segítségével juttatja a külvilágba, illetve az áldozat szervezetébe (aktívan mérges állatok), míg mások ilyen szervvel nem rendelkeznek, és mérgező hatásuk csak akkor érvényesül, ha például megeszik őket (passzívan mérges állatok). Toxikológiai szempontból nincs jelentősége annak, hogy az állat anyagcseréje során keletkező mérgező anyag biológiailag támadó, illetve védekező fegyverként szerepel vagy sem. Kémiai természetét illetően az állati mérgek egy része biogén amin: hisztamin, szerotonin, acetilkolin található a méhek és a darazsak mérgében (részletesebben lásd ott). A legtöbb állati méreg azonban peptid, illetve fehérje. Alkaloidok főleg kétéltűekben és tengeri állatokban (például tetrodotoxin, szaxitoxin), szteroid szerkezetű mérgek pedig békákban fordulnak elő. 3.5.7.1. Mérgeskígyók


XVI. Méregtan

A több mint 2000 ismert kígyófaj közül kb. 400 aktívan mérges. A mérgezés súlyossága a kígyó fajától, a befecskendezett méreg mennyiségétől és a marás helyétől függ, de természetesen a mérgezett egészségi állapota is lényegesen befolyásolhatja a kígyómarás következményeit. A kígyók szabályozni tudják a harapás alkalmával az áldozatba juttatott méreg mennyiségét. Így előfordulhat, hogy a megharapott egyén szervezetébe nem kerül jelentős mennyiségű méreg; az állat pedig harapás után nem veszíti el veszélyességét. A mérgeskígyók mérgüket erősen fejlett nyálmirigyükkel választják ki, ezért fejük feltűnően kiszélesedik a nyakhoz képest. A nyálmirigy által kiválasztott méreg a Viperida fajok (Solenoglyphae) esetében, valamint a Colubrida fajok egy részénél (Proteroglyphae) a belül üreges méregfog csövén, míg a colubridák más részénél (Opistoglyphae) a méregfog külső barázdáján át ürül. A colubridák (mint a Naja tripudians, kobra vagy indiai pápaszemes kígyó és a Naja haje, Kleopátra kígyója vagy az afrikai pápaszemes kígyó), továbbá a Viperidae családba tartozó csörgőkígyók (Crotalus terrificus, Crotalus durissus) mérge főleg neurotoxicus, míg a viperidák másik ágába tartozó Viperinák vagy viperák, amelyek egyes fajai nálunk is előfordulnak (Vipera berus, keresztes vipera; Vipera ursinii, parlagi vipera vagy rákosréti vipera) mérge főleg hemolitikus és érfalkárosító hatású. Ez a megkülönböztetés csak az arányokra vonatkozik, mivel a colubridák mérge is rendelkezik hemolitikus és haemorrhagiás és a viperidáké is neurotoxicus aktivitással. Egyetlen kígyófaj mérge is számos toxikus hatóanyagot tartalmaz; a hatóanyagok peptidek vagy fehérjék. Egyes neurotoxicus peptidek (például az α-bungarotoxin és az erabutoxin) a harántcsíkolt izomzatot bénítják, a kuráréhoz hasonlóan, de jóval nagyobb affinitással kötődve a nikotinreceptorokhoz; ezek a receptorkutatásban értékes eszközök. Más peptidek a kolin-észterázt gátolják, a kígyómérgek cardiotoxinnak nevezett komponense pedig nemcsak a szívet károsítja, hanem például a vörösvértestek membránját is. A különféle kígyók mérgében legalább 25-féle enzimet mutattak ki. A foszfolipázA2 a lecitint hemolitikus hatású lizolecitinné hidrolizálja, és ezzel hemolízist idéz elő; a hialuronidáz és a kollagenáz a méreg többi hatóanyagának a szövetekben való terjedését segíti elő. Bizonyos kígyófajok mérge a véralvadást fokozza, mert a protrombint trombinná alakító proteázt és egy trombinszerű hatással rendelkező komponenst is tartalmaz. A kígyóméregből izolált batroxobin vérzéscsillapító gyógyszerként használatos: ez az enzim a fibrinogénből fibrinmonomereket szabadít fel, amelyeket a trombin fibrinalvadékká alakít. A kígyóméreg más fehérjekomponensei alvadásgátló hatásúak: ilyen a plazma fibrinszintjét csökkentő, antikoaguláns gyógyszerként használatos ancrod. A különféle proteázokon kívül nukleotidázok, acetilkolin-észteráz, laktát-dehidrogenáz, l-aminosav-oxidáz jelenlétét is leírták. A kígyóméreg helyi érzéstelenítő és analgetikus hatású anyagai közül ez utóbbiakat fájdalomcsaillapítóként próbálták alkalmazni. A kígyómérgek hisztamint szabadíthatnak fel a szövetekből, ami szintén szerepet játszik a mérgezés tüneteinek kialakulásában (vérnyomáscsökkenés, simaizomgörcsök). A különféle kígyófajok mérgének LD50-e egereken 0,2–10 mg/ttkg között, az egy harapással átlagosan ürített méreg mennyisége pedig a fajtól függően 5 és 1000 mg között változik. A keresztes vipera egy marással átlagosan 10 mg mérget ürít; a méreg halálos adagja emberen becslések szerint 75 mg. A különböző fajok esetében a marás letalitása nagyon eltérő (Vipera berus, keresztes vipera: 1%, Naja naja, kobra: 32%, Dendroaspis polylepis, fekete mamba: 100%). Nyúlon végzett kísérletek szerint a kígyóméreg a bejutás helyéről a nyirokutakon szívódik fel. A végtag nyirokereinek lekötése megakadályozza az sc. beadott kígyóméreg általános hatásának kifejlődését, a vénák lekötése azonban nem. Tünetek. A nálunk is előforduló két viperafaj marása, mint a leírtakból kitűnik, csak ritkán halálos. Maga a harapás alig fájdalmas, később lokálisan fájdalmas duzzanat, véres oedema alakul ki, amely felett a bőr kékes színű. Ezt az elvezető nyirokutak és nyirokcsomók gyulladása követi, majd 1/2–1 óra múlva kialakulnak az általános tünetek: szédülés, hányinger, esetleg véres hányás és hasmenés. A testhőmérséklet és a vérnyomás csökken. A vér besűrűsödése következtében kezdetben nagyobb hematokrit a diapedesis és a hemolízis miatt normalizálódhat, annak ellenére, hogy a keringő vérmennyiség tovább fogy. A centrális hatás következtében a lokális fájdalom ilyenkor már megszűnik. Kuráreszerű effektust és légzésbénulást a közép-európai viperafajták marása csak ritkán okoz. A mérgezés terápiájára ma sem a harapás helyének incisióját, sem a seb kiszívását vagy kimetszését nem ajánlják. A méreg felszívódásának késleltetésére a beteg kerülje a mozgást, a megharapott végtag ilyen célú leszorításáról azonban a vélemények ellentmondóak. Nem ajánlott a sérült hely jegelése sem. Fontos azonban a nyugalomba helyezett sérültet mielőbb kórházba szállítani, ahol az intenzív terápia lehetőségei rendelkezésre állnak. A specifikus terápia a különböző viperafajok mérgével immunizált állatokból nyert polivalens antitoxikus savó alkalmazása, a kígyómarás helyének lokális infiltrációja és/vagy iv. injekció formájában. A hazai viperafajok marása után erre akkor lehet szükség, ha jelentős tünetek mutatkoznak, vagy ha a sérült valamilyen ok miatt különösen veszélyeztetett; az idegen fehérjét tartalmazó antitoxikus savó adása 1202 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XVI. Méregtan

természetesen távolról sem veszélytelen. A kezelés egyebekben tüneti (antihisztaminok, glukokortikoidok, transzfúzió, folyadékpótlás stb.). Specifikus immunsavók a trópusi kígyómérgezések – egyébként lényegesen nagyobb – letalitását jelentősen csökkentették. 3.5.7.2. Békák A varangyos békáknak számos fajtája ismeretes. Európában a Bufo vulgaris és a Bufo viridis honos. Ezek szemölcsös háta bőrmirigyeket tartalmaz, amelyek váladékában többféle méreg található. Jellegzetes szagú és erős nyálkahártya-izgató anyagok mellett a szekrétum digitalishatású és adrenalinszerű mérgeket tartalmaz. A digitalishatású anyagok (bufotoxinok) a növényi geninekhez nagyon hasonló szteránvázas szerkezetűek (bufogeninek), de nem glikozidok, hanem ecetsavas és egyéb észterek. A bufogeninek a szteránváz 17-es szénatomján delta-laktongyűrűt tartalmaznak. A bufotoxinok szívhatása, sőt vagusizgató hatása is gyakorlatilag azonos a digitalis típusú növényi glikozidokéval, azzal a különbséggel, hogy gyorsabb az eliminációjuk, és alig kumulálódnak. A hatás jellege tehát a növényi aglikonokéhoz hasonló. Toxicitásuk a digitalisglikozidokéhoz hasonló nagyságrendű. A bufotoxinok a varangyos béka vérében is jelen vannak, és a szívműködés szempontjából valószínűleg fiziológiai jelentőséggel bírnak. A varangyos béka rezisztenciája a növényi digitaloidokkal szemben rendkívül nagy. Egyes fajták (például az afrikai óriásvarangy: Bufo marinus) bőrszekrétuma hatalmas mennyiségű (10%-os koncentrációt is elérő) adrenalint tartalmaz. A varangyos béka bőrmirigyeinek váladékában adrenalinszármazékként felfogható indolvázas vegyületek is találhatók (bufotenin, bufotenidin, bufotionin), amelyek közül a bufotenin az indolvázas növényi alkaloidokhoz hasonló hallucinogén hatással rendelkezik. Ennek az akut toxicitásban nincs különösebb szerepe, de talán ezzel függ össze, hogy a varangyos békát az ókorban és a középkorban a varázslás, a boszorkánymesterség egyik legfontosabb eszközének tekintették. A dél-amerikai nyílméreg-béka(Phyllobates aurotaenia és P. terribilis) egy különleges, módosult szteroid szerkezetű mérget, batrachotoxint termel, mely az ingerlékeny sejtek (ideg, izom, szívizom) feszültségfüggő Na+-csatornáit nyitott állapotban tartja. Ennek a halálos adagja emberen kb. 100 μg, és egyetlen béka 1 mg-ot tartalmaz. Egy másik dél-amerikai béka, a Dendrobates histrionicus bőrében talált másik méreg, a hisztrionikotoxin a nikotinszerű acetilkolinreceptorok Na+-csatornáját bénítja. E két méreg a sünhal által termelt, az ideg- és szívizomsejtek Na+-csatornáit bénító tetrodotoxinnal (lásd később) együtt nagymértékben hozzájárult a transzmembrán ionmozgások mechanizmusának megértéséhez. 3.5.7.3. Mérges szalamandrák A szalamandrák külső megjelenésükben a gyíkokhoz hasonló kétéltűek. Közép-Európában a foltos szalamandra (Salamandra maculata) honos. Érintésre bőrmirigyeiből lokálisan izgató tejnedvet bocsát ki, amely az irritáns anyagokon kívül digitalishatású mérget és egy elsősorban nyúltvelői és gerincvelői támadáspontú görcsokozó mérget, szamandarinttartalmaz. A szamandarin szerkezete némileg a szteránvázra emlékeztet. Letális adagja egéren (sc.) 3,4 mg/ttkg. 3.5.7.4. Mérges halak A halak között vannak aktívan mérges fajták, mint a Földközi-tengerben élő és méregfoggal rendelkező Murena helena, amelynek harapása véres gyulladást okoz, továbbá a mérges tüskéjű halak, amelyek egy része (mint a páncélos kolty, Trigla hirudo vagy a barna hátú cápa, Scorpaenna scrofa) szúrásukkal lokális szövetizgalmat, nekrózist okoznak, és a szúrás helyéről felszívódó méreg a központi idegrendszerre hat (delirium, görcsök, légzésbénulás). A mérges tüskével szúró halak legveszedelmesebb fajtája a trópusi tengerekben élő Synanceia horrida, amelynek mérge hemolitikus és kuráreszerű hatásával a kobraméregre emlékeztet. Nagyon sok passzívan mérges hal ismeretes. Így a harcsa (Silurus glanis) vére emlősállatnak parenteralisan beadva hemolitikus és centrális bénító hatású, a méreg azonban a gyomor-bél huzamban elbomlik. Hasonló mérget tartalmaz a tonhal (Thynnus thynnus) és az angolna (Anguilla vulgaris) vére is. Különösen toxikus a Japán környékén honos sünhal (Tetrodon rubripes) belső szerveiben található tetrodotoxin („fuguméreg‖), amely igen kis koncentrációban is blokkolja a sejtmembrán feszültségfüggő Na +-csatornáit. A tetrodotoxin medián letális adagja (LD50) egéren ip. 0,008 mg/ttkg. A tetrodotoxint tartalmazó fugu hal Japánban különleges 1203 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

XVI. Méregtan

csemegének számít. A nyersen fogyasztott halat csak különlegesen képzett és vizsgáztatott szakácsok készíthetik, akiknek a mérget tartalmazó szerveket gondosan el kell távolítaniuk, évente mégis hetvennél több japán fizet életével a fugu élvezetéért. 3.5.7.5. Kagylók Az ehető kagylóban (Mytilus edulis) bizonyos ökológiai feltételek között (nyáron), különösen az amerikai kontinens csendes-óceáni partvidékén rendkívül veszedelmes, aránylag hőstabil neurotoxicus toxin (szaxitoxin, mitilotoxin) jelenhet meg, amely több esetben okozott tömeges ételmérgezést. A mérget nem a kagyló, hanem a partmenti vizeket nyáron nagy tömegben elárasztó és az óceán vizét rozsdavörösre színező planktonszervezetek (dinoflagelláták, Gonyaulax catenella) termelik, amelyekkel a kagylók táplálkoznak. Egyetlen kagyló az emberi letális adag (kb. 0,3–1 mg) ötvenszeresét is tartalmazhatja. A szaxitoxin – a tetrodotoxinhoz hasonlóan – a feszültségfüggő Na+-csatornák megnyílását gátolja. 3.5.7.6. Méhek, darazsak A méh (Apis mellifica) és a darázs (Vespa vulgaris) fullánkja méregmiriggyel áll kapcsolatban, és szúráskor egy rovar mintegy 0,1–1 μl mérget ürít. A méreg hatóanyagai aminok, peptidek és enzimek. Az aminok közül hisztamint mind a méhek, mind a darazsak mérge tartalmaz, a darazsakéban szerotonin, a lódarazsakéban pedig ezeken kívül acetilkolin is van. A méh- és darázsszúrás okozta lokális fájdalmat elsősorban az aminok okozzák, a hisztamin és a szerotonin a kapillárisok permeabilitását is fokozza. A méhek mérge három hatásos peptidet tartalmaz, ezek: a méreg teljes szárazanyagtartalmának 50%-át kitevő mellitin, a jóval kisebb mennyiségben jelen lévő MCD (mastocyta degranuláló) peptid és az apamin. A mellitin 26 aminosavból álló egyetlen peptidlánc, sem kéntartalmú, sem aromás aminosavakat nem tartalmaz. A detergensekhez hasonlítható, mert Nterminális vége erősen hidrofób, a C-terminális végén lévő 6 aminosav viszont erősen hidrofil. Hidrofób vége benyomul a sejtmembránba, hidrofil vége pedig megváltoztatja a membrán permeabilitását. Ez a hatása többféle sejten érvényesül: így például hízósejteken elősegíti a degranulációt, a hisztamin felszabadulását, az erythrocytákon pedig erősíti a méregben szintén jelen lévő foszfolipáz A2 hemolitikus hatását. A mellitin letális adagja egéren 3,5 mg/ttkg (iv.). Az MCD-peptid, mint neve mutatja, szintén hisztaminfelszabadulást okoz, de bizonyos K+-csatornákat is gátol. Az apamin blokkolja a Ca++-függő K+-csatornákat, és megfelelő adagban neurotoxicus, a méhméreg toxicitásában azonban csekély mennyisége miatt valószínűleg nincs jelentős szerepe. A darazsak mérgében a bradykininhez hasonló szerkezetű és hatású peptideket mutattak ki. Mind a méhek, mind a darazsak mérge tartalmaz foszfolipázokat, amelyek hemolízist idézhetnek elő. A méreg hialuronidáztartalma a hialuronsav lebontásával a többi komponens terjedését segíti elő a kötőszövetben. A méhek és a darazsak szúrása a kellemetlen, de múló helyi tüneteken kívül csak akkor okoz általános mérgezést, ha 10–100 vagy több szúrás éri a szervezetet, kb. 200–500 egyidejű szúrás válhat halálossá, de túléltek már 2000 szúrást is; az egyéni különbségek jelentősek. A nagyszámú szúrás által kiváltott mérgezés shockot és hemolízist okoz, a vese következményes károsodásával. Méhészeken bizonyos immunitás alakulhat ki (akár 50 szúrás sem okoz tüneteket), amely azonban túlérzékenységbe csaphat át. A mérgezés terápiája a méhek esetében rendszerint betört fullánk eltávolításán túl tüneti. Akár egyetlen méh- vagy darázsszúrás is súlyos veszélyt jelenthet, ha hiperszenzitív egyént ér. Ez enyhébb esetekben csak a lokális reakciók túlzott intenzitását, például az érintett végtag aránytalanul nagy duzzanatát okozhatja, de kialakulhat urticaria, sőt akár az életet veszélyeztető anaphylaxiás shock is; ez utóbbi esetben adrenalint kell adnunk. 3.5.7.7. Kőrisbogár A kőrisbogár (Lytta vesicatoria) és néhány más rovar is kantaridint tartalmaz. Ezek passzívan mérges rovarok; a mérgezés úgy jön létre, hogy a megszárított és porrá tört rovarokat afrodiziákumként használják (szerelmi bájitalok). A kantaridin halálos adagja kutyán és macskán 1 mg/ttkg, emberen már néhány gramm kőrisbogárpor vagy 10 mg tiszta kantaridin halálos lehet, de túléltek már 75 mg-os adagot is. Egyes speciesek (sün, tyúk, kacsa) rezisztensek a kantaridinnel szemben, és a kőrisbogarat megeszik. A kantaridin a bőrön hólyagképződéssel járó gyulladást, a szembe kerülve teljes beolvadást okoz. Per os a gyomor-bél traktus nyálkahártyájának ulceronecroticus gyulladását, heves hányást, véres hasmenést vált ki. A felszívódó és a vesén át kiürülő méreg a glomerulusokat károsítja; a halál oka anuria, uraemia. A vizelettel ürülő kantaridin a húgycsövet is izgatja, ami hosszan tartó, fájdalmas erekciókkal (priapismus) járhat.


XVI. Méregtan

A mérgezés kezelése a szokásos eltávolítási módszereken túl bőséges folyadékbevitelből (a vizelet felhígítása) és alkáliterápiából áll, mert lúgos vizelet esetén a kantaridin izgató hatása csökken. Zsír, olaj, alkohol elősegíti a bélből a méreg felszívódását. 3.5.7.8. Pókok Passzív értelemben minden pók mérgesnek tekinthető, egyes fajták azonban, amelyek harapásakor a méreg a sebbe kerül, aktívan is mérgesek. A Közép-Európában, így hazánkban honos fajok közül a mérges dajkapók(Chiracanthium punctorium) harapása helyi gyulladásos reakciót okoz, amely néhány nap alatt spontán gyógyul. A hatalmas, a végtagokkal együtt akár tányérnyi nagyságú trópusi madárpókok ugyan mérgesek és megjelenésük félelmetes, de emberen harapásuk csak lokális tüneteket okoz. A többek között Dél-Európában is honos tarantellák rossz hírük ellenére viszonylag ártalmatlanok. Jóval veszedelmesebbek, akár exitust is okozhatnak a Dél-Európában (Olaszország), Közép-Ázsiában és Amerikában honos Latrodectus pókfajok (például L. tredecimguttatus, L. mactans, „fekete özvegy‖). Ezek mérge egy kb. 130 kilodalton molekulatömegű, α-latrotoxinnak nevezett fehérjét tartalmaz, mely a preszinaptikus idegvégződésekhez kötődve kalciumionok beáramlását idézi elő, ez pedig a szinaptikus vesiculumokból robbanásszerű mediátorfelszabadulást okoz. A kolinerg végződésekben tehát a botulotoxinnal ellentétesen hat, de nemcsak acetilkolint, hanem más transzmittereket (GABA, noradrenalin) is óriási mennyiségben tesz szabaddá. A klinikai képet a myoneuralis junctióban felszabaduló acetilkolin hatásai uralják: fájdalmas, a beteget kimerítő görcsök jelentkeznek, a harapás helye kevéssé fájdalmas. Adekvát terápiával a letalitás 1% alatti. Az Amerikában honos Loxosceles fajok harapása kezdetben szintén kevésbé fájdalmas, de később a harapás helyén nekrózis alakul ki, majd hemolízis, vesekárosodás jön létre. Igen veszedelmes a szintén Amerikában honos Phoneutria fajok harapása, melyek mérge neurotoxint tartalmaz. Terápia: a veszedelmesebb fajok marásakor szükség esetén specifikus antiszérum, egyebekben tüneti kezelés. 3.5.7.9. Skorpiók A Dél-Európában élő fajok alig mérgesebbek a darázsnál, míg az afrikai és az amerikai fajok veszélyesebbek, súlyos mérgezéseket és haláleseteket is okoznak. A skorpiók előszeretettel rejtőzködnek az éjszakára levetett ruhákba és cipőkbe, és reggel öltözködés közben szúrnak az utópotrohuk végén elhelyezkedő mérges tüskével. A méreg legfontosabb hatóanyagai 60–70 aminosavból álló peptidek, amelyek az ioncsatornák működését befolyásolják, például megakadályozzák a megnyílt Na+-csatornák záródását. A szúrás helye nagyon fájdalmas, a felszívódott méreg görcsöket, hányást, arrhythmiát, tachycardiát, látási zavarokat okozhat; a halál oka többnyire légzésbénulás. A mérgezés kb. 24 óra alatt lezajlik; az intenzív terápia eszközeivel és az adott földrajzi területen élő skorpiófajok mérge elleni specifikus antiszérum adásával a mérgezettek túlélési esélye jelentősen javítható. Irodalom Dart, R. C. (ed.): Medical Toxicology. Williams and Wilkins, Baltimore, 2003. Ellenhorn, M.,J. et al.: Ellenhorn’s medical toxicology: Diagnosis and treatment of human poisoning. 2 nd ed. Williams and Wilkins, Baltimore, 1997. Fliedner, T. M. et al. (eds): Medical management of radiation accidents: Manual on the acute radiation syndrome. British Institute of Radiology, London, 2001. Fliedner, T. M. et al.: Chronic irradiation: Tolerance and failure in complex biological systems. British J. Radiology, S26, 2002. Gloxhuber, C. (ed.): Toxikologie. 5th ed. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994. Klaassen, C. D. (ed.): Casarett & Doull’s Toxicology: The basic science of poisons. 5 th ed. McGraw-Hill, New York, 1996. Kovács P., Gidáli J.: Common dominators for tolerance and failure of the organism following chronic radiation exposure. British J. Radiology S26:128-130, 2002.


XVI. Méregtan

Köteles Gy.: Sugáregészségtan. Medicina, Budapest, 2002. Sztanyik B. L. (szerk.): Sugársérülések megelőzése és gyógykezelése. Zrínyi Katonai Kiadó, Budapest, 1989. Waselenko, J. K. et al.: Medical management of the acute radiation syndrome: recommendations of the strategic national stockpile radiation working group. Ann. Intern. Med. 140:1037–1051, 2004.


17. fejezet - XVII.Gyógyszerrendelés 69. Gyógyszerek rendelése 70. A gyógyszerek rendelését és kiadását szabályozó legfontosabb jogi előírások

1. 69. Gyógyszerek rendelése Gyarmati Zsuzsanna, Tekes Kornélia

1.1. A recept Az orvos írásbeli gyógyszerrendelését receptnek, vénynek nevezzük. A szabály szerint kiállított vény okirat, amelynek a törvény előtt bizonyító ereje van. Ezért tintával írottnak, olvashatónak és egyértelműnek kell lennie. A recept formailag öt részből áll: 1. Az invocatio (megszólítás) egy szót tartalmaz: Rp. = recipe (végy). 2. Praescriptio seu ordinatio (utasítás vagy előírás). Ez a rész tartalmazza a gyógyszerek neveit (mindegyiket új sorban, nagy kezdőbetűvel, hivatalos gyógyszerkönyvi formában, genitivus partitivusban); mennyiségeiket (új sorban, kis betűvel, aláhúzva, accusativusban) és a gyógyszer elkészítésére vonatkozó utasításokat. Először a fő hatású szert (remedium cardinale) írjuk, majd az adjuvánsokat és végül az ízjavítókat (corrigentes). A vivőanyag minőségét és menynyiségét általában helyesebb a gyógyszerészre bízni; ilyenkor vehiculi qu. s. (quantum satis = amennyi szükséges) formulát használjuk. A tömegmennyiségeket arab számokkal, grammban, a tizedesvessző kiírásával rendeljük. Nem erős hatású szereknél elegendő a mennyiséget csak számmal jelölni, de erős hatású szereknél feltétlenül ki kell írni betűkkel is. Cseppet, darabot stb. római számokkal jelölünk. Amennyiben két vagy több szerből azonos mennyiséget rendelünk, egymás alá írjuk és aa = ana (azonos mennyiség) jelölést használunk. Ha az egyszeri adagnál vagy a napi adagnál nagyobb mennyiséget akarunk rendelni, mint a maximálisan megengedett egyszeri, illetve napi dózis (például morphinhoz hozzászokott betegnek kábító fájdalomcsillapítót), akkor a mennyiséget feltétlenül kiírjuk betűvel is, és külön kézjegyünkkel látjuk el (parafálás). A receptben használatos, zárójelben megadott tömegmennyiségek rövidítése egyes, illetve többes számban: gramm (gma, gta), centigramm (cgma, cgta), milligramm (mgma, mgta), mikrogramm (mikrogma, mikrogta)]. A gyógyszer elkészítésére vonatkozó utasítás M. (misce = keverd) jellel kezdődik, majd a kívánt gyógyszerforma következik, végül a rendelt mennyiség. A D. (da, detur = add, adassék) után megnevezhetjük az üveget, dobozt, fiolát stb., melyben az elkészített gyógyszer kiadását kívánjuk, de általában ezt sem kell külön megjelölni. 3. A signatura utasítás a beteg számára; S. (signa = jelöld) kezdődik, majd a beteg anyanyelvén, számára érthető módon röviden és világosan leírjuk a gyógyszer alkalmazását (naponta hányszor, mennyit stb.). A hosszabb, komplikáltabb utasításokat külön lapra írjuk. Ha az orvos saját maga alkalmazza a gyógyszert, akkor suo nomine (saját nevén), az orvos kezéhez (O.K.) utasítással látja el (például injekciók). 4. A subscriptio az orvos aláírását, a dátumot, valamint az esetleges megjegyzéseket (például statim, cito, periculum in mora; azonnal, gyorsan, a késedelem veszélyes) tartalmazza. 5. Az adscriptio a gyógyszerész feljegyzései (segédanyagok, ár stb.). A receptben megengedett leggyakrabban használt rövidítések: aa.ana; egyenlő mennyiség ad libit.ad libitum; tetszés szerint


XVII.Gyógyszerrendelés

ad scat.ad scatulam; dobozban ad us ext.ad usum externum; külsőleg ad us prop.ad usum proprium; saját részemre ad us vet.ad usum veterinarium; állatgyógyászati célokra ad vitr.fusc.ad vitrum fuscum; sötét üvegben caps. amyl.capsulae amylacease; ostyatokok caps. gel. op.capsulae gelatinosae operculatae; zselatintokok conc.concentratus; tömény concentratiss.concentratissimus; legtöményebb cont.continentes; tartalmazók D.da, detur, dentur; adj, adassék, adassanak d.in.vitr.gut.da in vitro guttatorio; add ki csepegtető üvegben dent.tal.dos.dentur tales doses; adassanak ugyanilyen adagok d.s.sign.ven.da sub signo veneni; lásd el méregjelzéssel dec.decoctum; főzet dil.dilutus; hígított disp.dispensetur; osztassék szét div.divide; oszd szét emuls.emulsio empl.emplastrum; tapasz extr.fl.extractum fluidum; folyékony extraktum FoNoFormulae Normales; Szabványos Vényminták gta.grammata; grammok gtt.gutta, guttae; csepp, cseppek inf.infusum; forrázat inhal.inhalasolum; permetre való folyadék lag. orig.lagoenam originalem; eredeti üveget lin.linimentum; kenet M.misce, misceantur; keverd, kevertessék MDS.misce, da, signa; keverd, add és jelezd mass. pil.massa pilulae; pilulamassza ne rep.ne repetetur; ne ismételd



qu.s.quantum satis; amennyi szükséges Rp.recipe; vény; végy rep.repetetur; ismételtessék rhiz.rhizoma; gyökértörzs S.signa, signetur; jelezd, jeleztessék s.seu; vagy seu syn.seu synonima; vagy más azonos összetételű gyógyszer seu sim.seu similia; vagy más hasonló gyógyszer sicc.siccum; száraz sol.solutio; oldat solv.solve; oldd fel vet.veterinarius; állatgyógyászati A gyógyszerek hatáserősségét megkülönböztető jelek. A Gyógyszerkönyv a gyógyszerek hatáserősségére, korlátozott adagolására utaló és emiatt a többi gyógyszertől elkülönítve tartandó ún. „erős hatású‖ gyógyszereket a cikkelyek fő címe előtt +-tel, illetve az altatószereket +-tel, a méregszekrényben tartandó gyógyszereket ++-tel, illetve a méregszekrényben elkülönítve tartandó kábítószereket ++-tel jelöli meg. A törzskönyvbe bejegyzett embergyógyászati készítmények hatáserősségének jelzését az Országos Gyógyszerészeti Intézet (OGYI) állapítja meg. Ezek eltartásának részleteit külön rendelkezés szabályozza. A +-tel, +-tel, ++-tel és ++-tel jelzett gyógyszerek rendelését és kiadását A Gyógyszerek adagolása című fejezetben foglaltakon kívül külön rendelkezések is szabályozzák. Receptformák. Ha az orvos maga állítja össze a receptet, magisztrális gyógyszerrendelésről (formula magistralis) beszélünk. Magisztrális gyógyszer: az a gyógyszerkészítmény, amelyet a gyógyszerész a gyógyszertárban a Magyar, illetve Európai Gyógyszerkönyv (a továbbiakban: Gyógyszerkönyv) vagy a Szabványos Vényminta Gyűjtemény (FoNo) (a továbbiakban: Vényminta Gyűjtemény) rendelkezései alapján, orvosi előírásra vagy a Gyógyszerkönyv szerint saját kezdeményezésére készít és a gyógyszertár által ellátott betegek kezelésére szolgál. A gyógyszerkönyvi készítmények rendelési formája a Formulaofficinalis. Ilyen esetben a gyógyszer nevének és mennyiségének megadása elegendő. A gyakran használt, jól bevált magisztrális gyógyszerek receptgyűjteménye a Formulae Normales (FoNo, VI. kiadás, 1987.). Ezeket a készítményeket a FoNo szerinti névvel vagy az ott feltüntetett rövidítéssel és az adag megjelölésével (dosim = egy adag, doses = több adag) rendeljük. Például: Rp. Pulveris antispasmodolorici FoNo. dosim unam (I) : D.S. 1–3 × 1 port A „Formulae Normales‖ és a „Tájékoztató a gyógyszerkészítmények rendelésére‖ az orvosi nyilvántartásba vételkor, a területileg illetékes Önkormányzat Egészségügyi Osztályán vehető át.

1.2. Magisztrális gyógyszerrendelés Szilárd, lágy és folyékony gyógyszerformákat különböztetünk meg.



1.2.1. Szilárd gyógyszerformák Porok (pulveres). Különböző szemcsenagyságúak lehetnek, külső és belső használatra. Külsőleg hintőpor (pulv. sparsorius), fogpor (pulv. dentifricus), befújni való por (pulv. insufflatorius) említhető. Ezek osztatlanok, de belsőleg rendelt porokat is felírhatunk osztatlanul – ilyenkor az adagolás (például késhegynyi, csapott kanálnyi) csak hozzávetőleges mennyiséget jelent. Két keresztes szert belsőleg csak osztottan rendelhetünk, ilyenkor a gyógyszerész minden adagot külön csomagol. Rp. Hexachloropheni gma semis (0,5) Talci ad gta quinquaginta (50,0) M.f. pulvis D. ad scatulam S.: Külsőleg. Hintőpor Rp. Belladonnae folii extracti sicci cgta triginta (0,30) Magnesii oxidi levis Natrii hydrogencarbouatis ad gta viginti quinque (25,0) M.f. pulvis D. ad scatulam S.: Naponta 3-szor 1 csapott kávéskanálnyit kevés vízben elkeverve bevenni Osztott porok rendelésekor először felírjuk az egyszeri adagot (dosis singularis). M.f. pulv. (misce fiat pulvis = keverd porrá) formulával adunk utasítást az elkészítésére. Ezután Dent. tal. dos. No decem (X) (Dentur tales doses = adj tíz darab ilyen port) rendeljük meg a kívánt számú adagot. Rp. Coffeini cgta septem (0,07) Paracetamoli cgta viginti (0,20) Aminophenazoni cgta triginta (0,30) M.f. pulvis Dentur tales doses No decem (X)



S.: Fájdalom esetén 1 port bevenni, maximum 4 × 1 port Porokban ízjavítónak – elsősorban gyermekeknél – saccharosumot, eleosaccharosumot, nedvszívó anyagokhoz saccharum lacticumot, az esetleges elfolyósodás meggátlására keményítőt (amylum solani) rendelhetünk. Használhatjuk az ún. dividáló formát is, amikor az anyagok összmennyiségét írjuk fel, majd a megfelelő számú adagra osztatjuk szét. Rp. Coffeini cgta septuaginta (0,70) Paracetamoli gta duo (2,0) Aminophenazoni gta tria (3,0) M.f. pulvis Divide in doses aequales No. decem (X) D. ad scatulam S.: Fájdalom esetén egy port bevenni, maximum 4 × 1 port Rossz ízű anyagokat ostyában (da cum hostiis) vagy kapszulában (daad capsulas amylaceas) érdemes rendelni. Pilulák (pilulae). Kis adagban hatékony, huzamosabb ideig használt, nem romlandó gyógyszerek számára. A pilulavehiculum megválasztását általában a gyógyszerészre bízzuk (például amylum liquefactum, glucosum, pulvis, illetve extractum liquiritiae, mucilago tragacanthae). Rp. Atropini sulfatis microgta trecenta (0,0003) Papaverini hydrochloridi cgta quinque (0,05) Vehiculi quantum satis ut fiat lege artis pilula Dentur tales doses No triginta (XXX) D. ad scatulam S.: Naponta 3-szor 1 pilulát étkezés előtt bevenni Az itt szereplő ut fiat lege artis pilula (ut f.l.a. pilula) egyenértékű az M.f. pilula kifejezéssel. Természetesen ezt a receptet is felírhatjuk dividálva. Rp. Atropini sulfatis



mgta novem (0,009) Papaverinii chlorati gta unum et semis (1,50) Vehiculi quantum satis ut fiant lege artis pilulae No triginta (XXX) D. ad scatulam S. Naponta 3-szor 1 pilulát étkezés előtt bevenni Kúpok (suppositoria). Testhőmérsékleten meglágyuló gyógyszerforma. A felszívódott hatóanyag a plexus haemorrhoidalison keresztül közvetlenül a v. cava inf. rendszerébe kerül. A vivőanyag legtöbbször adeps solidus vagy butyrum cacao, de itt is elegendő vehiculum quantum satis-t írni. Rp. Coffeini cgta decem (0,10) Metamizoli natrici gma semis (0,50) Vehiculi quantum satis M.f. suppositorium. Dentur tales doses No sex (VI) D. ad scatulam S.: Fájdalom esetén 1 kúpot a végbélbe helyezni, naponta legfeljebb 3-szor. Hűvös helyen tartandó Hasonlóképpen rendelhetünk tablettát (magisztrálisan lehetőleg ne), hüvelygolyót, edző- és húgycsőpálcikát. Szilárd gyógyszeralakok még a teák, a granulumok.

1.2.2. Lágy gyógyszerformák Kenőcs (unguentum). Bőr, nyálkahártya kezelésére alkalmas; a szilárd vagy folyékony hatóanyag rendszerint zsírnemű alapanyagban van oldva vagy elkeverve. A rendelt összmennyiség az alkalmazás helyétől függően lehet 5–10 g (szemkenőcs) és 200–300 g is (egész testre). Először a hatóanyagokat írjuk fel (mennyiségüket a kívánt %-os koncentrációjuk és a kenőcs össztömege alapján számítjuk ki), majd a vehiculumot ad gta kifejezést írva a megfelelő összmennyiségre kiegészíttetjük. Rp. Lidocaini Bismuthi subgallitis aa gta duo (2,0) Unguenti macrogoli ad gta viginti (20,0) 1212 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


M.f. unguentum D.S.: Külsőleg, kenőcs Paszta (pasta). A 25%-nál több szárazanyagot tartalmazó kenőcsöt pasztának nevezzük.

1.2.3. Folyékony gyógyszerformák Oldat (solutio). Ha belsőleg rendeljük, kanalas orvosságnak nevezzük, külsőleg öblögető, lemosó, ecsetelő stb. szerek. Belsőleg általában kanalanként adagoljuk; egy kávéskanál kb. 5, egy gyermekkanál 10, egy evőkanál 15 g vizes oldatot tartalmazhat. Felírásakor először kiszámítjuk a gyógyszerek összmennyiségét a kívánt singularis dosisnak és adagszámnak megfelelően, és ezt egészíttetjük ki ad gta kifejezéssel desztillált vízzel az adagolás módjának (kanálnagyság) megfelelő összmennyiségre. Ízjavítónak általában sirupus simplexet használunk, ez az összmennyiség 15–20%-a lehet. Rp. Codeini hydrochloridi cgta viginti (0,2) Aminophenazoni gta tria (3,0) Sirupi aurantii gta triginta (30,0) Aquae destillatae ad gta centum et quinquaginta (150,0) M.f. solutio D.S.: Naponta 3-szor 1 evőkanálnyit étkezés után bevenni Rázókeverék (suspensio) és emulzió (emulsio). Vízben oldhatatlan szilárd, illetve folyékony hatóanyagokat tartalmaznak. Rp. Benzocaini gta tria (3,0) Mucilaginis methylcellulosi gta. quadraginta (40,0) Sirupi simplicis ad gta centum (100,0) M.f. suspensio D. ad vitrum fuscum S.: Használat előtt felrázandó. 2–3 óránként 1 kávéskanálnyit a szájba venni és lassan szopogatva lenyelni. A mixtura egy vagy több oldószerben többféle oldott hatóanyagot tartalmaz. Csepp (gutta): az ún. normál csepegtető üvegben (3 mm átmérőjű kerek cseppentőfelület) a desztillált víz 20 cseppje = 1 g (egyéb oldószerek cseppszámát lásd FoNo VI. 452. oldal). 1213 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


Belsőleg rendelt cseppekre a kanalas orvosságoknál leírtak érvényesek. Írhatunk da cum pipetta vagy da in vitr. gutt. (in vitroguttatorio = add csepegtetős üvegben) utasítást. Rp. Ethylmorphini hydrochloridi cgta viginti (0,20) Aquae puviticatae ad gta decem (10,0) M.f. solutio D. ad vitrum fuscum cum pipetta S.: Naponta 3-szor 15–20 cseppet kevés vízben bevenni A külsőleg rendelt cseppek közé tartoznak a szemcseppek, a fülcseppek, az orrcseppek. A szemcseppek (oculogutta) rendelésekor atropinhoz, ethylmorphinhoz,pilocarpinhoz és ephedrinhez, homatropinhoz, metylhomatropinhoz, scopolaminhoz Solutio ophthalmica cum benzalkonio, antibiotikumhoz és AgkészítményekhezAqua destillata pro injectione, a többi szemcsepphez Solvens prooculoguttis cum thiomersalo alapoldatot rendelünk. Mint minden külsőleg használt szernél, a hatóanyag mennyiségét a szükséges koncentrációból és az összmennyiségből tudjuk kiszámítani. Rp. Pilocarpini hydrochloridi cgta decem (0,10) Solutionis ophthalmicae cum benzalkonio ad gta quinque (5,0) M.f. oculogutta D.in vitro guttatorio D. sub signo veneni S.: Külsőleg. Szemcsepp. A felbontástól számítva 1 hétig használható

1.2.4. Gyári készítmények rendelése A készítmény formáját, majd gyári nevét írjuk. Legegyszerűbb eredeti csomagolásban rendelni (scatula originalis, phiola originalis, tubula originalis, lagoena originalis), de kérhetünk meghatározott számú tablettát vagy ampullát is. Ha azonos néven több, különböző mennyiségű hatóanyagot tartalmazó készítmény van forgalomban, akkor külön fel kell tüntetni, hogy melyiket rendeljük, ellenkező esetben a gyógyszerész a legkevesebb hatóanyagot tartalmazót adja ki. Követendő sorrend a koncentráció, a volumen, majd a darabszám megadása. Rp. Tabl. Augmentin Duo 1 g scat. orig. No unam (I) D.S.: 2 × 1 tabl. Rp.



Sol. Ergam lag. orig. No unam (I) D.S.: 2–3 × 10–20 csepp Rp. Inj. Lidocain 2% Ampullas No. decem (X) continentes millilitres decem (10 ml) D.S.: Suo nomine. Az orvos kezéhez Rp. Supp. Indometacinum 50 mg scat. orig. No unam (I) D.S.: Naponta 1 kúpot Rp. Nitroderm TTS 5 tapasz scat. orig. No. unam (I) D.S.: utasítás szerint Rp. Aerosol Berodual lag. orig. No. unam (I) D.S.: Naponta 2–3 × 1 ml Amennyiben a készítmény hatóanyag-tartalma nemzetközi egységekben (NE, unitates internationales) van megadva, úgy ezt tüntetjük fel. Rp. Inj. Penicillin 1 000 000 NE Amp. No tres (III) D.S.: Suo nomine. Az orvos kezéhez

2. 70. A gyógyszerek rendelését és kiadását szabályozó legfontosabb jogi előírások Gyarmati Zsuzsanna, Tekes Kornélia Gyógyszerellátás, gyógyszerrendelés Az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 102. §-a szerint:



Az egészségügyi ellátás része a gyógyszerellátás, amelynek célja – a külön törvényben foglaltak szerint – biztosítani a gyógyító és megelőző tevékenységhez a gyógyszerek hivatalos jegyzékében szereplő megfelelő minőségű, biztonságos, hatásos és költséghatékony gyógyszereket. A gyógyszertárban a 43/1996. (XI. 29.) NM rendelet 1. és a 2. számú mellékletében meghatározott termékek tarthatók és forgalmazhatók. Az 1. számú mellékletben felsorolt termékek kizárólag gyógyszertárban forgalmazhatók. 12/2001. (IV. 12.) EüM rendelet szabályozza a Magyarországon emberi felhasználásra kerülő magisztrális, galenusi, az 1998. évi XXV. törvény a Gytv. 6. §-a (2) bekezdése szerint egyedi alkalmazásra engedélyezett gyógyszereket, valamint az e rendelet 8. §-ának (1) bekezdésében meghatározott gyógyszerek kivételével a gyógyszerek törzskönyvezésével és forgalomba hozataluk engedélyezésével kapcsolatos előírásokat. E rendelet 23. §-a szabályozza az orvos mellékhatás-bejelentési kötelezettségét is. A (4) szakasz szerint a gyógyszert alkalmazó orvos a gyógyszer súlyos és váratlan mellékhatásait, illetve annak gyanúját haladéktalanul, de legkésőbb a tudomására jutást követő tizenöt napon belül jelenti az OGYI-nak. Halálos kimenetel esetén a bejelentési kötelezettség hét napon belülre korlátozódik. A bejelentések szakszerűségének elősegítésére az OGYI formanyomtatványt bocsát ki. A jelenleg hatályos rendelkezések közül a 2005. évi XCV. törvény és a 43/2005 EüMin sz. rendelet tartalmaz az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerekről és ezek felírhatóságának szabályairól további előírásokat. A mindenkor érvényes jogszabályok követése elengedhetetlen követelmény. A 2005. évi XCV. Törvény szövege alapján: Gyógyszer: bármely anyag vagy azok keveréke, amelyet emberi betegségek megelőzésére vagy kezelésére állítanak elő vagy azok az anyagok vagy keverékei, amelyek farmakológiai, immunológiai vagy metabolikus hatások kiváltása révén az ember valamely élettani funkciójának helyreállítása, javítása vagy módosítása, illetve az orvosi diagnózis felállítása érdekében alkalmazható. A 44/2004. (IV. 28.) ESzCsM rendelet az emberi felhasználásra kerülő gyógyszerek rendeléséről és kiadásáról az alábbiak szerint rendelkezik: A 2. § (1) bekezdése szerint gyógyszer rendelésére – törzskönyvbe bejegyzett készítmény esetén annak alkalmazási előiratában, a Szabványos Vényminták Gyűjteményében (Formulae Normales, FoNo) szereplő készítmény esetén az ott közölt javallatban – jogosult minden orvos és fogorvos, aki az orvosi diplomához kötött tevékenység folytatására jogosult, és a külön jogszabályban meghatározott gyógyszerrendelésre jogosító bélyegzővel rendelkezik. Az „SZ‖ jelzéssel ellátott gyógyszert az az orvos, a „J‖ jelzéssel ellátott gyógyszert pedig első ízben az az orvos rendelheti, akinek a készítmény törzskönyvbe bejegyzett indikációja szerinti klinikai szakágban szakorvosi képesítése van. Gyógyító-megelőző tevékenységet nem folytató orvos – sürgős szükség esetét kivéve – gyógyszert csak saját maga, illetőleg hozzátartozója részére „pro familia‖ jelzéssel rendelhet. Az orvos a Magyarországon, illetve az Európai Gyógyszer-értékelési Ügynökség (EMEA) által vezetett törzskönyvbe bejegyzett és forgalomba hozatalra engedélyezett gyógyszereket, valamint galenusi és magisztrális gyógyszerkészítményt rendelhet (az (5)–(7) bekezdésben, a 4. §-ban, valamint a 20. §-ban foglaltak kivételével). Az orvos olyan gyógyszert, amelyet Magyarországon nem, de az Európai Gazdasági Térség (EGT) valamely tagállamában törzskönyveztek, csak akkor rendelhet, ha a rendelést megelőzően beszerzi az OGYI-tól az (5)–(7) bekezdések szerinti nyilatkozatot. A fekvőbeteg-gyógyintézet orvosa vagy a kezelőorvos kérelme alapján az OGYI engedélyezi az EGT tagállamában, illetve azonos jogállást élvező államban nem, de más országban forgalomba hozatali engedéllyel rendelkező gyógyszerek egyedi beszerzését az alkalmazás szükségességének vizsgálatát követően. A gyógyszerkészítmények osztályozása kiadhatóságuk gyógyszerkészítmények az alábbi csoportokba tartoznak:

szempontjából.


Kiadhatóságuk

szerint

a


I. csoport. Orvosi rendelvény nélkül is kiadható gyógyszerkészítmények (VN), melyek a hivatalos besorolás szerint lehetnek gyógyszerek, illetve homeopátiás készítmények. II. csoport. Kizárólag orvosi rendelvényre kiadható gyógyszerkészítmények. (V) A kizárólag orvosi rendelvényre kiadható gyógyszerkészítményeket kiadhatóságuk szempontjából az OGYI a forgalomba hozatali engedélyükben az alábbi további alcsoportokba is besorolhatja. Csak különleges, két példányban kiállítandó vényre kiadható gyógyszerkészítmények közé tartoznak: •a kábítószerként és pszichotróp (II) anyagként minősített gyógyszerek (KP); •azon gyógyszerkészítmények, melyek előírástól eltérő alkalmazása visszaélés, hozzászokás kockázatával jár (pl. efedrin) (H); •azon gyógyszerkészítmények, melyek újszerűek, így hatásmechanizmusuk és/vagy mellékhatásaik további vizsgálatot igényelnek. (Ú); •a szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban kiadható gyógyszerkészítmények (J); •a szakorvosi/kórházi diagnózist gyógyszerkészítmények (Sz);

követően

folyamatos

szakorvosi

ellenőrzés

mellett

kiadható

•az egészségügyi szolgáltatást nyújtók számára rendelhető, illetve kiadható gyógyszerkészítményeket (I). Az OGYI meghatározott körülmények fennállása esetén eltekinthet a fenti besorolások alkalmazásától és adott gyógyszerkészítmény csak vényre kiadhatóvá való minősítésétől, ha például ezt a maximális egyszeri adag, a maximális napi adag, a hatáserősség, a gyógyszerforma, bizonyos csomagolási típusok és/vagyegyéb, az OGYI által meghatározott alkalmazási körülmények indokolják. Orvosi rendelvény nélkül is kiadható olyan magisztrális gyógyszer, amelynek egy adagjában a Gyógyszerkönyvben + (egy kereszt) vagy ++ (két kereszt) jelzésű gyógyszeranyag mennyisége nem haladja meg a legnagyobb napi adagjának egytized részét. Ilyen készítményből egyszeri alkalommal olyan mennyiség adható ki, melyben a keresztjelzésű anyag teljes mennyisége nem haladja meg annak napi legnagyobb adagját. Az orvosi vény. Az orvos a gyógyszert – a külön jogszabályokban meghatározott nyilvántartásába felvett beteg részére – vényen rendeli. A nyilvántartásban az orvosnak fel kell tüntetnie a beteg diagnózisát, a rendelt gyógyszert, annak mennyiségét és a rendelés keltét, továbbá – amennyiben a gyógyszerrendelés társadalombiztosítási támogatással történik – a beteg társadalombiztosítási azonosítási jelét, illetőleg betegbiztosítási igazolványának számát (TAJ-szám). A vényen fel kell tüntetni: •az orvos nevét, munkahelyének (rendelőjének) címét és telefonszámát; •a rendelés keltét; •a beteg nevét, lakcímét, születési idejét és TAJ-számát; •törzskönyvezett vagy galenusi gyógyszer esetében a rendelt gyógyszerkészítmény megnevezését, ideértve a gyógyszerformát is, •valamint – amennyiben a készítmény több hatáserősségben forgalomban van – a hatáserősségét és a gyógyszer összmennyiségét (latin nyelven és római számmal); •világos, konkrét utasítást a gyógyszer adagolására, alkalmazásának módjára és gyakoriságára; •az orvos saját kezű aláírását és bélyegzőjének olvasható lenyomatát. A vényen a „rendelés szerint‖ vagy „utasítás szerint‖ megjelölés nem alkalmazható. A „szükség esetén‖ utasítás csak a napi maximális adag feltüntetésével alkalmazható. Ha az orvos a vényen használati utasításul „az orvos kezéhez‖ szavakat tünteti fel, külön használati utasítást adnia nem kell.



Ha az orvos az orvosi táska részére rendel gyógyszert, a fenti előírásokat nem kell alkalmazni, a vényen azonban fel kell tüntetni „az orvosi táska részére‖ vagy „pro me‖, illetve „suo nomine‖ szavakat. Ebben az esetben sem kell használati utasítást adni. A gyógyító-megelőző tevékenységet nem folytató orvos a vényen a saját nevét, lakcímét, telefonszámát és a „pro familia‖ megjelölést köteles feltüntetni, míg a magángyakorlat keretében történő gyógyszerrendelésre szolgáló vényen a fent meghatározottakon túl az orvosi magángyakorlatra jogosító engedély számát is fel kell tüntetni. Egészségügyi vállalkozás keretében gyógyszer csak olyan vényen rendelhető, amelyen feltüntették a vállalkozás nevét, címét, telefonszámát és az egészségügyi tevékenység végzésére jogosító engedély számát. A vényen a rendelt gyógyszer összmennyiségét latin nyelven és római számmal is fel kell tüntetni. A mérhető mennyiségeket – ideértve a hatáserősséget is – arab számmal, a számlálhatókat – mint az adagolási egységek (inj., tabl., supp., empl.) számát – római számmal kell jelölni. Ha a készítmény csak egyféle hatáserősségben van forgalomban, a vényen csak a kiszerelések (doboz, ampulla stb.) számát kell feltüntetni. Sürgős szükség esetén (az 5. § (4) bekezdésben meghatározott gyógyszerek kivételével) el lehet tekinteni a vényűrlap és az orvosi bélyegző használatától. Ilyen esetben az orvos a rendelvényen olvashatóan feltünteti nevét és lakcímét, elérhetőségét, valamint a sürgősségre utaló „statim‖ vagy „cito‖ vagy „periculum in mora‖ jelzést. Ha az orvos a már kiállított vényen változtatást (javítást) eszközöl, azt a javított résznél kézjegyével és bélyegzőjének – magánorvos esetében kézjegyével és névbélyegzőjének – olvasható lenyomatával megerősíti. A gyógyszer rendelése Egy vényen csak egyféle gyógyszer rendelhető, illetőleg egy vényre csak egyféle gyógyszer adható ki. Az orvosnak a vényen a FoNo-ban vagy a Magyar Gyógyszerkönyvben, az OGYI határozataiban, valamint a vonatkozó jogszabályokban feltüntetett gyógyszerneveket, illetve rövidítéseket kell alkalmaznia. Törzskönyvezett gyógyszerkészítmény esetében a nemzetközi szabad néven történő gyógyszerrendelés is megengedett. Magisztrális gyógyszerrendelés esetén a szinonim néven történő gyógyszerrendelés is elfogadható. Gyógyszert az orvos vagylagosan, „seu‖ is rendelhet. Nemzetközi szabad néven történő gyógyszerrendelés esetén az orvosnak egyértelműen meg kell határoznia a rendelt gyógyszer hatóanyag-tartalmát, gyógyszerformáját és mennyiségét is. Az orvos az OGYI által egyenértékűeknek és egymással helyettesíthetőnek minősített és közlönyben is közzétett gyógyszerkészítmények rendelése esetén a készítmény helyettesíthetőségének a gyógyszerész felé történő letiltását a beteggel egyeztetni köteles. Ha az orvos erős hatású, belsőleges használatra szánt gyógyszert olyan adagolásban rendel, amely a megállapított legnagyobb egyszeri vagy napi adagot meghaladja, a túllépést felkiáltójellel jelölnie és aláírásával külön igazolnia kell. Az orvosnak a rendelt gyógyszer mennyiségét úgy kell meghatároznia, hogy az elegendő legyen a szakszerű gyógykezeléshez a legközelebbi orvosi vizsgálatig. Az orvos – egyszeri kiadásra – legfeljebb 3 hónapra elegendő gyógyszermennyiséget rendelhet. Ettől rendkívüli méltánylást érdemlő betegellátási érdekből térhet el – maximálisan egy évi időtartamra elegendő gyógyszermennyiség rendelésével –, mely rendelés indokát az orvos a beteg nyilvántartásában ellenőrizhető módon feltünteti, a vényre rávezeti, hogy a rendelt gyógyszer mely időpontig elegendő. Nem kell a 30 napot meghaladó mennyiség indokoltságát feltüntetni, ha az orvos a gyógyszerből egy eredeti – a 30 napra elegendő gyógyszermennyiséghez legközelebb álló mennyiségű gyógyszert tartalmazó – csomagolást rendelt és az abban foglalt gyógyszermennyiség – az adagolás figyelembevételével – meghaladja a 30 napra elegendő mennyiséget. A gyógyszer kiadása



Kizárólag orvosi rendelvényre kiadható gyógyszer csak olyan vényre adható ki, amely megfelel az e rendeletben meghatározott feltételeknek. A társadalombiztosítási támogatással rendelt gyógyszerekre vonatkozó további szabályokat külön jogszabály tartalmazza. Olyan vényre, amelyen az orvos a gyógyszer rendelésére vonatkozó adatokat nem az e rendeletben foglaltak szerint adta meg, illetőleg az eszközölt javítást aláírásával és bélyegzőjének olvasható lenyomatával nem erősítette meg, gyógyszer kiadását a gyógyszerésznek meg kell tagadnia. Ha az orvos a gyógyszer helyettesíthetőséget nem tiltotta meg a vényen, akkor a gyógyszerész a gyógyszertár készletében lévő gyógyszerek közül az OGYI által közzétett, egyenértékűnek és a terápia során egymással helyettesíthetőnek minősített készítmények listáján is szereplő, azonos hatóanyagú, hatáserősségű és gyógyszerformájú készítményeket a kötelező egészségbiztosítás ellátásairól szóló 1997. évi LXXXIII. törvény végrehajtásáról szóló 217/1997. (XII. 1.) Korm. rendelet 9. § (2) bekezdése szerint helyettesítheti.

2.1. Magisztrális gyógyszerkészítéshez felhasználható fontosabb hatóanyagok és vivőanyagok A teljes lista megtalálható: Gyógyszereink – OGYI Közlemények 58, 11, 422 (2008) című folyóiratban, ill. www.ogyi.hu/listak honlapon

17.1. táblázat A gyógyszeranyag neve a Ph. Hg. A gyógyszeranyag Ph. Hg. VIII.- Genitivus partitivus VII. (és egyéb előírások) szerint ban hivatalos neve és annak hivatalos rövidítése Acetonum

Acetonum (Aceton.)

Acetoni

Acidum aceticum concentratum

Acidum aceticum glaciale (Acid. Acidi acetici glacialis acet. glac.)

Acidum aceticum dilutum 20%

–

Acidum acetylsalicylicum

Acidum acetylsalicylicum (Acid. Acidi acetylsalicylici acetylsalicyl.)

Acidum ascorbicum

Acidum ascorbicum (Acid. ascorb.) Acidi ascorbici

Acidum benzoicum

Acidum benzoic.)

Acidum boricum

Acidum boricum (Acid. bor.)

Acidum chloratum

Acidum hydrochloridum Acidi hydrochloridi concentratum concentratum (Acid. hydrochlor. 36% concentrati conc.)

Acidum chloratum dilutum 10%

Acidum hydrochloridum dilutum Acidi hydrochloridi diluti (Acid. hydrochlor. dil.)

Acidum citricum

Acidum citricum monohydricum Acidi citrici monohydrici (Acid. citr. monohydr.)

Acidum folicum

Acidum folicum (Acid. fol.)

Acidi acetici diluti 20%

benzoicum

(Acid. Acidi benzoici


Acidi borici

Acidi folici


Acidum lacticum

Acidum lacticum (Acid. lact.)

Acidi lactici

Acidum nicotinicum

Acidum nicotinicum (Acid. nicot.)

Acidi nicotinici

Acidum oleinicum

Acidum oleicum (Acid. oleic.)

Acidi oleici

Acidum phosphoricum

Acidum phosphoricum Acidi phosphorici concentratum (Acid. phosph. conc.) concentrati

Acidum salicylicum

Acidum salicylicum (Acid. salicyl.) Acidi salicylici

Acidum sorbinicum

Acidum sorbicum (Acid. sorb.)

Acidi sorbici

Acidum tannicum

Tanninum (Tannin.)

Tannini

Acidum tartaricum

Acidum tartaricum (Acid. tart.)

Acidi tartarici

Acidum trichloraceticum

Acidum trichloraceticum trichloracet.)

Acriflavinium chloratum

–

Acriflavini monochloridi

Adeps solidus 50

Adeps solidus (Adeps solid.)

Adipis solidi

Aether

Aether

Aetheris

Aethylmorphinium chloratum

Ethylmorphini hydrochloridum Ethylmorphini hydrochloridi (Ethylmorphin. hydrochlor.)

Albumen tannicum

–

Alcoholum 96%

Ethanolum (96 (Ethanol. 96 %)

Alcoholum dilutum 70%

–

Alcoholi diluti 70%

Alcoholum cetylstearylicum

Alcohol cetylicus et stearylicus

Alcoholis cetylici

(Alc. cetyl. et stearyl.)

et stearylici

concentratum

(Acid. Acidi trichloracetici

Albuminis tannici per

centum) Ethanoli 96 %

Alcoholum isopropylicum

Alcohol isopropylicus isopropyl.)

(Alc. Alcoholis isopropylici

Alumen

Alumen

Aluminis

Alumen ustum

–

Aluminis usti

Aluminium chloratum

Aluminii chloridum hexahydricum Aluminii chloridi hexa-hydrici (Alum. chlor. hexahydr.)

Aluminium hydroxydatum

Aluminii oxydum hydricum (Alum. Aluminii oxydi hydrici oxid. hydr.)

Aluminium sulfuricum

Aluminii sulfas (Alum. sulf.) 1220 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Aluminii sulfatis


Aminophenazonum

–

Ammonia soluta concentrata 25%

Ammoniae solutio (Ammon. sol. conc.)

Ammonium bitumensulfonicum

Icthammolum (Icthamm.)

Ammonium bromatum

Ammonii brom.)

bromidum

(Ammon. Ammonii bromidi

Ammonium chloratum

Ammonii chlor.)

chloridum

(Ammon. Ammonii chloridi

Apomorphinium chloratum

Apomorphini hydrochloridum Apomorphini hydrochloridi (Apomorph. hydrochlor.)

Aqua demineralisata

Aqua purificata (Aqu. purif.)

Aquae purificatae

Aqua destillata

Aqua purificata (Aqu. purif.)

Aquae purificatae

Aqua destillata pro injectione

Aqua ad iniectabilia (Aqu. ad ini.)

Aquae ad iniectabilia

Argentum aceticum

–

Argenti acetici

Argentum colloidale

Argentum externum

Argentum nitricum

Argenti nitras (Argent. nitr.)

Argenti nitratis

Argentum nitricum fusum

Argenti nitras (Argent. nitr.)

Argenti nitratis

Argentum proteinicum

–

Argenti proteinici

Arsenum trioxydatum

Arsenii trioxidum ad praeparationes Arseni trioxydi ad praeparationes homeopathicae (Arsen. trioxid. ad homeopathicas praep. hom.)

Atropinium sulfuricum

Atropini sulfas (Atrop. sulf.)

Atropini sulfatis

Barbitalum

Barbitalum (Barbital.)

Barbitali

Barbitalum natricum

–

–

Barium sulfuricum

Barii sulfas (Barii sulf.)

Barii sulfatis

Benzaldehydum

–

Benzaldehydi

Benzalkonium chloratum

Benzalkonii chloridum (Benzalkon. Benzalkonii chloridi chlor.)

Benzinum

–

Benzini

Benzocainum

Benzocainum (Benzocain.)

Benzocaini

Aminophenazoni

colloidale

concentrata Ammoniae solutionis concentratae

Icthammoli

ad

usum Argenti colloidalis



Benzylium benzoicum

Benzylis benzoas (Benzyl. benzoas) Benzylis benzoatis

Bismuthum subgallicum

Bismuthi subgallas (Bism. subgall.) Bismuthi subgallatis

Bismuthum subnitricum

Bismuthi subnitras (Bism. subnitr. pond.)

Bismuthum subsalicylicum

Bismuthi subsalicylas subsalicyl.)

Bolus alba

Kaolinum ponderosum ponderos.)

Calcium carbonicum

Calcii carbonas (Calc. carb.)

Calcium chloratum

Calcii chloridum hexahydricum Calcii chloridi hexahydrici (Calc. chlor. hexahydr.)

Calcium gluconicum

Calcii gluconas (Calc. glucon.)

Calcium hydrogenphosporicum

Calcii hydrogenophosphas Calcii dihydricus (Calc. dihydrici hydrogenophosph. dihydr.)

Calcium lacticum

Calcii lactas pentahydricus (Calc. Calcii lactatis pentahydrici lact. pentahydr.)

Calcium oxydatum

–

Camphora

Camphora racem.)

Carbamidum

Ureum

Urei

Carbo activatus

Carbo activatus (Carbo activ.)

Carbonis activati

Cellulosum microcrystallicum

Cellulosum microcristallinum (Cell. Cellulosi microcristallini microcrist.)

Cera alba

Cera alba (Cer. alb.)

Cerae albae

Cera lanae

Adeps lanae (Adeps lan.)

Adipis lanae

Cetaceum

Cetylis palmitas (Cetyl. palm.)

Cetylis palmitatis

Chinidinium sulfuricum

Chinidini sulfas (Chinidin. sulf.)

Chinidini sulfatis

Chininium sulfuricum

Chinini sulfas (Chinin. sulf.)

Chinini sulfatis

Chloralhydratum

Chlorali hydras (Chloral. hydr.)

Chlorali hydratis

Chloramphenicolum

Chloramphenicolum (Chloramphen.)

Chloramphenicoli

ponderosus Bismuthi subnitratis ponderosi

(Bism. Bismuthi subsalicylatis

(Kaolin. Kaolini ponderosi

Calcii carbonatis

Calcii gluconatis hydrogenophosphatis

Calcii oxydati racemica

(Camphor. Camphorae racemicae



Chlorhexidinum solutum 20%

Chlorhexidini digluconatis solutio Chlorhexidini digluconatis solutionis (Chlorhexid. digluconat. sol.)

Chlorobutanolum

Chlorobutanolum hemihydricum Chlorobutanoli hemihydrici (Chlorobutanol. hemihydr.)

Chloroformium

–

Chloroformii

Chlorogenium

–

Chlorogenii

Cholesterinum

Cholesterolum (Cholesterol.)

Cholesteroli

Cliochinolum

Clioquinolum (Clioquin.)

Clioquinoli

Cocainum chloratum

Cocaini hydrochloridum (Cocain. Cocaini hydrochloridi hydrochlor.)

Codeinium chloratum

Codeini hydrochloridum Codeini hydrochloridi dihydrici dihydricum (Codein. hydrochlor. dihydr.)

Codeinum phosphoricum

Codeini sesquihydricus*(Codein. sesquihydr.)

Coffeinum

Coffeinum (Coffein.)

Coffeini

Coffeinum citricum

–

Coffeini citrici

Coffeinum natrium benzoicum

–

Coffeini natrii benzoici

Collodium

–

Collodii

Cuprum sulfuricum

Cupri sulfas pentahydricus (Cupr. Cupri sulfatis pentahydrici sulf. pentahydr.)

Dihydrocodeinium hydrogen-

Dihydrocodeini hydrogenotartras Dihydrocodeini (Dihydrocodein. hydrogenotartr.) tartaricum tartratis

Dinatrium hydrogenphosphoricum

Dinatrii phosphas dodecahydricus Dinatrii phosphatis dodecahydrici (Dinatr. phosph. dodecahydr.)

Dithranolum

Dithranolum (Dithranol.)

Dithranoli

Drotaverinium chloratum

–

Drotaverinii chlorati

Emetinium chloratum

Emetini hydrochloridum Emetini hydrochloridi hepta-hydrici heptahydricum (Emetin. hydrochlor. heptahydr.)

Ephedrinium chloratum

Ephedrini racemici hydrochloridum Ephedrini racemici hydro-chloridi (Ephedrin. racem. hydrochlor.) (Az anyag helyett az Ephedrini hydrochloridum is használható)

phosphas Codeini phosphatis sesquihydrici phosph.


hydrogeno-


Epinephrinum

–

Ergotaminium tartaricum

Ergotamini tartr.)

Erythromycinum lactobionicum

Erythromycini lactobionas Erythromycini lactobionatis (Erythromycin. lactobion.)

Ferrosum sulfuricum

Ferrosi sulfas heptahydricus Ferrosi sulfatis heptahydrici (Ferros. sulf. heptahydr.)

Ferrum chloratum

Ferri chloridum hexahydricum Ferri chloridi hexahydrici (Ferri chlor. hexahydr.)

Formaldehydum solutum

Formaldehydi solutio (35 centum) (Formald. sol. 35 %)

Fructosum

Fructosum (Fructos.)

Gentamicinium sulfuricum

Gentamicini sulfas (Gentamicin. Gentamicini sulfatis sulf.)

Glucosum anhydricum

Glucosum anhydr.)

Glycerinum

Glycerolum 85 (Glycerol. 85%)

Glycerinum monostearinicum

Glyceroli monostearas 40-55 Glyceroli monostearatis 40-55 (Glycerol. monostear. 40-55)

Hexachlorophenum

–

Hexachlorophenum

Hexobarbitalum natricum

–

Hexobarbitali natrici

Homatropinium bromatum

Homatropini hydrobromidum Homatropini hydrobromidi (Homatropin. hydrobrom.)

Epinephrini tartras

(Ergotamin. Ergotamini tartratis

per Formaldehydi solutionis 35 %

Fructosi

anhydricum

per

(Glucos. Glucosi anhydrici

centum Glyceroli 85 %

Hydrargyrum chloratum amidatum – Hydrargyrum sulfuratum rubrum Hydrogenium concentratum 30%

Hydrargyri chlorati amidati

–

Hydrargyri sulfurati rubri

peroxydatum Hydrogenii peroxidum 30 per Hydrogenii peroxidi 30% centum (Hydrogen. peroxyd. 30 per cent.)

Hydroxyaethylcellulosum

Hydroxyethylcellu-losum (Hydroxyethylcell.)

Hydroxyethylcellu-losi

Indometacinum

Indometacinum (Indometacin.)

Indometacini

Iodum

Iodum (Iod.)

Iodi

Isoprenalinium chloratum

Isoprenalini hydrochloridum Isoprenalini hydrochloridi (Isoprenalin. hydrochlor.) 1224 Created by XMLmind XSL-FO Converter.


Kalium bromatum

Kalii bromidum (Kal. brom.)

Kalii bromidi

Kalium chloratum

Kalii chloridum (Kal. chlor.)

Kalii chloridi

Kalium dihydrogenphosphoricum

Kalii dihydrogenophos-phas (Kal. Kalii dihydrogenophos-phatis dihydrogeno-phosph.)

Kalium iodatum

Kalii iodidum (Kal. iod.)

Kalii iodidi

Kalium nitricum

Kalii nitras (Kal. nitr.)

Kalii nitratis

Kalium perchloricum

Kalii perchloras (Kal. perchlor.)

Kalii perchloratis

Kalium permanganicum

Kalii permanganas (Kal. permang.) Kalii permanganatis

Lactosum

Lactosum monohydricum (Lactos. Lactosi monohydrici monohydr.)

Lanalcolum

Alcoholes adipis lanae (Alc. adip. Alcoholum adipis lanae lan.)

Lidocainium chloratum

Lidocaini hidrochloridum Lidocaini hydrochloridi (Lidocain. hydrochlor.)

Lithium carbonicum

Lithii carbonas (Lith. carb.)

Magnesium hydroxydatum

Lithii carbonatis

carbonicum Magnesii subcarbonas levis (Magn. Magnesii subcarbonatis levis subcarb. lev.)

Magnesium chloratum

Magnesii chloridum hexahydricum Magnesii chloridi hexa-hydrici (Magn. chlor. hexahydr.

Magnesium citricum

–

Magnesium oxydatum

Magnesii oxidum leve (Magn. oxid. Magnesii oxidi levis lev.)

Magnesium stearinicum

Magnesii stearas (Magn. stear.)

Magnesium sulfuricum

Magnesii sulfas heptahydricus Magnesii sulfatis heptahydrici (Magn. sulf. heptahydr.)

Magnesium trisilicicum

Magnesii trisilicas (Magn. trisilic.) Magnesii trisilicatis

Mannitum

Mannitolum (Mannit.)

Mannitoli

Mazipredonium chloratum

–

Mazipredonii chlorati

Mentholum

Levomentholum (Levomenthol.)

Levomentholi

Merbrominum

–

Merbromini

Methenaminum

Methenaminum (Methenamin.)

Methenamini

Magnesii citrici


Magnesii stearatis


Methylcellulosum

Methylcellulosum (Methylcellulos.) Methylcellulosi

Methylhomatropinium bromatum

Homatropini methylbromidum Homatropini methylbromidi (Homatropin. methylbrom.)

Methylium parahydroxybenzoicum Methylis parahydroxybenzoas Methylis parahydroxy-benzoa-tis (Methyl. parahydroxybenz.) Methylium salicylicum

Methylis salicylas (Methyl. salicyl.) Methylis salicylatis

Methylrosanilinium chloratum

Methylrosanilinii (Methylros. chlor.)

chloridum Methylrosanilinii chloridi

Methylthioninium chloratum

Methylthioninii (Methylthionin. chlor.)

chloridum Methylthioninii chloridi

Metronidazolum

Metronidazolum (Metronidazol.)

Morphinium chloratum

Morphini hydrochloridum Morphini hydrochloridi (Morphin. hydrochlor.)

Naphazolinium chloratum

Naphazolini hydrochloridum Naphazolini hydrochloridi (Naphazolin. hydrochlor.)

Natrium benzoicum

Natrii benzoas (Natr. benz.)

Natrium carbonicum

Natrii carbonas decahydricus (Natr. Natrii carbonatis decahydrici carb. decahydr.)

Natrium chloratum

Natrii chloridum (Natr. chlor.)

Natrium dihydrogenphosphoricum

Natrii dihydrogenophos-phas Natrii dihydricus (Natr. dihydrici dihydrogenophosph. dihydr.)

Natrium hydrogencarbonicum

Natrii hydrogenocarbonas (Natr. Natrii hydrogenocarbonatis hydrogenocarb.)

Natrium laurylsulfuricum

Natrii laurilsulfas (Natr. laurilsulf.) Natrii laurilsulfatis

Natrium salicylicum

Natrii salicylas (Natr. salicyl.)

Natrium sulfuricum

Natrii sulfas decahydricus (Natr. Natrii sulfatis decahydrici sulf. decahydr.)

Natrium tetraboricum

Borax

Neomycinium sulfuricum

Neomycini sulfas (Neomycin. sulf.) Neomycini sulfatis

Nitrofurantoinum

Nitrofurantoinum (Nitrofurantoin.) Nitrofurantoini

Noraminophenazonum natrium

Metamizolum (Metamizol. natr.)

Metronidazoli

Natrii benzoatis

Natrii chloridi dihydrogenophosphatis

Natrii salicylatis

Boracis

natricum Metamizoli natrici mesylicum



Nystatinum

Nystatinum (Nystatin.)

Nystatini

Oleum helianthi

Helianthii annui oleum raffinatum Helianthi annui olei raffinati (Helianth. annui ol. raffinat.)

Oleum jecoris

Jecoris aselli oleum A (Jecor. aselli Jecoris aselli olei A ol. A)

Oleum lini

Lini oleum virginale (Lin. ol. Lini olei virginalis virgin.)

Oleum ricini

Ricini oleum virginale (Ricin. ol. Ricini olei virginalis virgin.)

Oxytetracyclinium chloratum

Oxytetracyclini hydrochloridum Oxytetracyclini hydrochloridi (Oxytetracyclin. hydrochlor.)

Papaverinium chloratum

Papaverini hydrochloridum Papaverini hydrochloridi (Papaverin. hydrochlor.)

Paracetamolum

Paracetamolum (Paracetamol.)

Paraffinum liquidum

Paraffinum liquidum (Paraff. liqu.) Paraffini liquidi

Paraffinum solidum

Paraffinum solidum (Paraff. solid.) Paraffini solidi

Paraldehydum

Paraldehydum (Paraldehyd.)

Paraldehydi

Pepsinum

Pepsini pulvis (Pepsin. pulv.)

Pepsini pulveris

Phenacetinum

–

Phenacetini

Phenazonum

Phenazonum (Phenazon.)

Phenazoni

Phenazonum coffeinum citricum

–

Phenazoni coffeini citrici

Phenobarbitalum

Phenobarbitalum (Phenobarbital.)

Phenobarbitali

Phenobarbitalum natricum

Phenobarbitalum (Phenobarbital. natr.)

Phenolphthaleinum

Phenolphthaleinum (Phenolphth.)

Phenolphthaleini

Phenolum

Phenolum (Phenol.)

Phenoli

Phenylbutazonum

Phenylbutazonum (Phenylbutazon.) Phenylbutazoni

Phenylhydrargyrum boricum

Phenylhydrargyri (Phenylhydrarg. bor.)

Physostigminium salicylicum

Physostigmini salicylas (Physost. Physostigmini salicylatis salicyl.)

Pilocarpinium chloratum

Pilocarpini

Paracetamoli

natricum Phenobarbitali natrici

boras Phenylhydrargyri boratis

hydrochloridum Pilocarpini hydrochloridi



(Pilocarpin. hydrochlor.) Podophyllinum

–

Polymixinium B sulfuricum

Polymyxini B sulfas (Polymyxin. B Polymyxini B sulfatis sulf.)

Polysorbatum 20

Polysorbatum 20 (Polysorbat. 20)

Polysorbati 20

Polysorbatum 80

Polysorbatum 80 (Polysorbat. 80)

Polysorbati 80

Prednisolonum

Prednisolonum (Prednisolon.)

Prednisoloni

Procainium chloratum

Procaini hydrochloridum (Procain. Procaini hydrochloridi hydrochlor.)

Promethazinium chloratum

Prometazini hydrochloridum Prometazini hydrochloridi (Prometazin. hydrochlor.)

Propylenglycolum

Propylenglycolum (Propylenglycol.)

Propylenglycoli

Resorcinum

Resorcinolum (Resorcinol.)

Resorcinoli

Riboflavinum

Riboflavinum (Riboflavin.)

Riboflavini

Rifampicinum

Rifampicinum (Rifampicin.)

Rifampicini

Saccharimidum natricum

Saccharinum natricum (Saccharin. Saccharini natrici natr.)

Saccharosum

Saccharum (Sacchar.)

Scopolaminium bromatum

Scopolamini hydrobromidum Scopolamini hydrobromidi (Scopolamin. hydrobrom.)

Sorbitum

Sorbitolum (Sorbitol.)

Stearinum

Acidum stearicum (Acid. stearic.) Acidi stearici (50-es vagy 70-es típus)

Strychninium nitricum

–

Sulfacetamidum natricum

Sulfacetamidum (Sulfacetamid. natr.)

Sulfadimidinum

Sulfadimidinum (Sulfadimidin.)

Sulfadimidini

Sulfur pulveratum lotum

–

Sulfuris pulverati loti

Talcum

Talcum (Talc.)

Talci

Terpinum

–

Terpini

Tetracainium chloratum

Tetracaini

Podophyllini

Sacchari

Sorbitoli

Strychninii nitrici natricum Sulfacetamidi natrici

hyrochloridum Tetracaini hydrochloridi 1228



(Tetracain. hydrochlor.) Theobrominum

Theobrominum (Theobromin.)

Theobromini

Theophyllinum

Theophyllinum (Theophyllin.)

Theophyllini

Thiaminium chloratum

Thiamini hydrochloridum Thiamini hydrochloridi (Thiamin. hydrochlor.)

Thiomersalum

Thiomersalum (Thiomersal.)

Thiomersali

Thymolum

Thymolum (Thymol.)

Thymoli

Triaethanolaminum

Trolaminum (Trolamin.)

Trolamini

Trikalium citricum

Kalii citras (Kal. citr.)

Kalii citratis

Trinatrium citricum

Natrii citras (Natr. citr.)

Natrii citratis

Vanillinum

Vanillinum (Vanillin.)

Vanillini

Vaselinum album

Vaselinum album (Vaselin. alb.)

Vaselini albi

Vaselinum flavum

Vaselinum flavum (Vaselin. flav.)

Vaselini flavi

Zincum chloratum

Zinci chloridum (Zinc. chlor.)

Zinci chloridi

Zincum oxydatum

Zinci oxidum (Zinc. oxid.)

Zinci oxidi

Zincum sulfuricum

Zinci sulfas heptahydricus (Zinc. Zinci sulfatis heptahydrici sulf. heptahydr.)

Illóolajok Aetheroleum anisi

Anisi aetheroleum (Anis. aetherol.) Anisi aetherolei

Aetheroleum aurantii

Aurantii dulcis aetheroleum Aurantii dulcis aetherolei (Aurant. dulc. aetherol.)

Aetheroleum carvi

Carvi aetheroleum (Carvi aetherol.) Carvi aetherolei

Aetheroleum caryophylli

Caryophylli floris aetheroleum Caryophylli floris aetherolei (Caryoph. flor. aetherol.)

Aetheroleum chamomillae

Matricariae aetheroleum (Matricar. Matricariae aetherolei aetherol.)

Aetheroleum cinnamomi

Cinnamomi cassiae aetheroleum Cinnamomi cassiae aetherolei (Cinnam. cass. aetherol.)

Aetheroleum citri

Limonis aetherol.)

Aetheroleum eucalypti

Eucalypti aetherol.)

aetheroleum

aetheroleum

(Limon. Limonis aetherolei

(Eucal. Eucalypti aetherolei



Aetheroleum foeniculi

Foeniculi fructus aetheroleum Foeniculi fructus aetherolei (Foenicul. fruct. aetherol.)

Aetheroleum juniperi

Juniperi aetherol.)

Aetheroleum lavandulae

Lavandulae aetheroleum (Lavand. Lavandulae aetherolei aetherol.)

Aetheroleum menthae piperitae

Menthae piperitae aetheroleum

aetheroleum

(Junip. Juniperi aetherolei

Menthae piperitae aetherolei

(Menth. pip. aetherol.) Aetheroleum pini silvestris

Pini silvestris aetheroleum

Pini silvestris aetherolei

Aetheroleum rosmarini

Rosmarini aetheroleum (Rosmar. Rosmarini aetherolei aetherol.)

Aetheroleum thymi

Thymi aetheroleum aetherol.)

(Thymi Thymi aetherolei

G yógyszerkészítmények Aluminium aceticum tartaricum

–

Aluminii acetici tartarici solutum soluti

Elixirium thymi compositum

–

Elixirii thymi compositi

Extractum aloes siccum

–

Extracti aloes sicci

Extractum belladonnae siccum

Belladonnae folii extractum siccum Belladonnae normatum (Bell. fol. extr. sicc. normati norm.)

Hydrogelum methylcellulosi

–

–

camphoratum

–

–

Liquor formaldehydi saponatus

–

–

Mucilago hydroxyaethylcellulosi

–

Mucilaginis hydroxyaethyl-cellulosi

Mucilago methylcellulosi

–

–

Oculentum hydrosum

–

–

Oculentum simplex

–

Oculenti simplicis

Pasta zinci oxydati

–

–

Pasta zinci oxydati oleosa

–

Pastae zinci oxydati oleosae

folii

extracti

sicci

Linimentum saponatum



Pasta zinci oxydati salicylata

–

Pastae zinci oxydati salicylatae

Phenolum liquefactum

–

Phenoli liquefacti

Pulvis Caroli

–

Pulveris Caroli

Pulvis opii

–

–

Pulvis opii et ipecacuanhae

–

–

Pulvis sennae compositus

–

–

Sapo stearini

–

–

Sirupus aurantii

–

Sirupi auranti

Sirupus laxans

–

–

Sirupus liquiritiae

–

–

Sirupus rubi ideae

–

–

Sirupus simplex

–

–

Solutio conservans

–

Solutionis conservantis

Solutio iodi alcoholica

–

–

Species altheae

–

–

Species cholagoga

–

–

Species laxans

–

Speciei laxantis

Spiritus anisatus

–

Spiritus anisati

Spiritus camphoratus

–

–

Spiritus saponatus

–

–

Tinctura amara

–

Tincturae amarae

Tinctura arnicae

Arnicae tinctura (Arnic. tinct.)

Arnicae tincturae

Tinctura aromatica

–

Tincturae aromaticae

Tinctura aurantii

–

–

Tinctura aurantii pro sirupo

–

Tincturae aurantii pro sirupo

Tinctura belladonnae

Belladonnae folii tinctura normata Belladonnae folii tincturae normatae (Belladon. fol. tinct. norm.)



Tinctura benzoes

–

–

Tinctura capsici

–

–

Tinctura chamomillae

–

–

Tinctura chinae composita

–

–

Tinctura cinnamomi

Cinnamomi corticis (Cinnam. cort. tinct.)

tinctura tincturae Cinnamomi corticis

Tinctura ipecacuanhae

Ipecacuanhae tinctura (Ipec. tinct. norm.)

normata Ipecacuanhae tincturae normatae

Tinctura opii

–

–

Tinctura ratanhiae

Ratanhiae tinctura (Ratanh. tinct.)

Ratanhiae tincturae

Tinctura salviae

Salviae tinctura (Salv. tinct.)

Salviae tincturae

Tinctura saponariae

–

–

Tinctura strychni

–

–

Tinctura thymi

–

–

Tinctura valerianae aetherea

–

–

Tinctura valerianae alcoholica

–

–

Tinctura veratri

–

–

Unguentum tartarici

aluminii

acetici –

Unguenti aluminii acetici tartarici

Unguentum argenti nitrici

–

–

Unguentum emolliens

–

Unguenti emollientis

Unguentum anionicum

emulsificans –

Unguenti emulsificantis anionici

–

–

Unguentum glycerini

–

–

Unguentum hydrophilicum

–

Unguenti hydrophilici

Unguentum emulsificans nonionicum

anionicum

anionici

Unguentum hydrophilicum



nonionicum

–

–

Unguentum hydrosum

–

Unguenti hydrosi

Unguentum macrogoli

–

–

Unguentum oleosum

–

–

Unguentum paraffini

–

–

Unguentum simplex

–

Unguenti simplicis

Unguentum stearini

–

–

Unguentum zinci oxydati

–

–

Vaselinum acidi borici

–

Vaselini acidi borici

Ahol a táblázat második és harmadik oszlopában „–‖ jelölés látható, a Ph. Hg. VII. régóta ismert neveit kell továbbra is használni és a szokásos módon kell a genitivus partitivus alakot képezni.


A. függelék - Függelék A különböző farmakonok csoportosítása támadáspontjuk szerint Képletek A forgalomban levő gyógyszerkészítmények nemzetközi szabadnév (INN) szerinti tárgymutatója

1. A különböző farmakonok csoportosítása támadáspontjuk szerint Köles László A következő összefoglalás abból a célból készült, hogy a hallgató átfogó képet kapjon arról, hogy egy-egy makromolekuláris target a szervezetben összességében milyen fontosabb farmakonok számára jelent célstruktúrát. A táblázatok tanulmányozása során világossá válhatnak azok – a tankönyv korábbi fejezeteiben is említett, de a tankönyv más jellegű strukturális felépítéséből adódóan talán nem hangsúlyosan jelentkező – összefüggések, amelyek elősegíthetik annak a megértését, hogy a tankönyv különböző fejezeteiben szereplő vegyületek miért képesek esetenként hasonló, illetve egymással ellentétes hatások (mellékhatások) kifejtésére. Mivel e fejezet célja az említett összefüggések bemutatásával a tanulás megkönnyítése, az összefoglalás nem a teljesség igényével készült, azaz a táblázatokban nem jelenik meg ismételten az összes hatóanyag és célstruktúra. Csak azokra a jelentős makromolekuláris célpontokra, targetekre koncentráltunk, amelyek több hatóanyag terápiás alkalmazása során is szerepet játszanak a kívánatos vagy a nemkívánatos hatások kialakításában. Nem jelennek meg az összefoglalásban olyan kísérleti anyagok, illetve toxinok, amelyeknek gyógyászati jelentősége nincs. Jelöltük viszont az adott célstruktúrákat közvetve befolyásoló vegyületeket. Ez a legtöbb esetben azt jelenti, hogy szerepelnek mindazok az anyagok, amelyek a target endogén ligandjának a szintjét emelik vagy csökkentik. Természetesen – részben terjedelmi okokból – nem törekedhettünk arra sem, hogy ismételten teljes komplett hatóanyag-listákat adjunk meg, ehelyett a táblázatokban gyakran hatóanyagcsoportok szerepelnek, általában egy-egy példával. Az adott hatóanyagcsoport képviselőinek a teljes listája természetesen a megfelelő fejezetben megtalálható. A folsavszintézisre ható szerektől eltekintve a táblázatok nem térnek ki a kórokozókra ható szerekre, a daganatellenes szerekre, valamint a szteroidok kivételével az immunrendszerre ható szerekre. A táblázatokban zöld háttérszínnel jelöltük azokat a hatóanyagokat, amelyek az adott célstruktúrára serkentőleg hatnak, míg pirossal azokat, amelyek gátló hatást fejtenek ki. Természetesen ahol valamely ablak üresen marad, az azt jelenti, hogy az adott vegyületnek az adott célstruktúrára kifejtett hatásaiból – jelenlegi ismereteink szerint – nem következik lényeges terápiás indikáció vagy mellékhatás. A táblázatokban esetenként előforduló kérdőjel azt jelzi, hogy csak feltételezésről, bizonytalan állításról van szó.

A.1. táblázat - Összefoglaló táblázat dőltbetűs rész: serkentés α

1

állóbetűs rész: gátlás

-adrenerg receptor Megjegyzés

adrenalin

A fenti származó indikációk

hatásból A fenti hatásból terápiás származó mellékhatások

az allergiás reakciók súlyos allergiás reakciók vérnyomás-emelkedés kezelése során lényeges a kezelése, lokális érszűkítés (különösen, ha a β2β-hatás is (például kisebb vérzések receptorok blokkoltak) csillapítása, helyi érzéstelenítés során), pupillatágítás


Függelék

neurogén shock kezelése

noradrenalin dopamin

csak nagy adagban

szelektív α 1 -agonisták (például phenylephrin, methoxamin)

érösszehúzódás, vérnyomás-emelkedés veszélye

súlyos hypotonia kezelése, lokális érszűkítés (például orrnyálkahártya-duzzanat csökkentése)

xylometazolin, naphazolin lokálisan alkalmazzuk, orrnyálkahártya-duzzanat szisztémás mellékhatás csökkentése veszélye kicsi egyes ergotalkaloidok parciális agonisták (ergotamin, ergometrin) noradrenalint felszabadító indirekt módon, mert vegyületek (például emelik a noradrenalin amphetamin, ephedrin) szintet; az anti depresszánsok ilyen NET-gátlók (például hatását elfedi az α-blokád kokain, egyes antidepresszánsok) prazosin, doxazosin

terazosin,

hypertonia,

hypotonia

prostata-hyperplasia labetalol, urapidil

carvedilol,

hypertonia

perifériás érszűkülettel járó betegségek (például Raynaud-kór)

phentolamin, tolazolin

phenoxybenzamin

irreverzibilis

phaeochromocytoma

orthostaticus hypotonia, ejakulációs zavarok

tamsulo sin

α1A-szelektív

prostata-hyperplasia

ejakulációs zavar

egyes ergotalkaloidok, a természetes alkaloidok perifériás érszűkülettel hypotonia, különösen a dihidrohatását elfedheti az érjáró betegségek következményes származékaik összehúzó tulajdonságuk (például Raynaud-kór) tachycardia egyes (főleg a triciklikus) antidepresszánsok (például amitriptylin, imipramin) egyes antipszichotikumok (például phenothiazinok) quinidin, kinin

gyors iv. adás esetén

adrenergneuron bénítók indirekt módon, mert hypertonia (például guanethidin) csökkentik a noradrenalin1235 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

hypotonia, következményes

Függelék

tachycardia, zavarok

szintet

α

2

ejakulációs

-adrenerg receptor

adrenalin, noradrenalin clonidin

hypertonia, koanalgetikum, opiátelvonás

guanfacin, methyldopa

guanabenz,

szedáció, átmeneti vérnyomás-emelkedés gyors iv. infúzió esetén, hypotonia, szájszárazság

hypertonia

apraclonidin, brimonidin

lokálisan

glaucoma

oxymetazolin

α

orrnyálkahártya-duzzanat hypotonia veszélye, ha csökkentése bejut a szisztémás keringésbe

2A

-szelektív,

lokálisan alkalmazzuk tizanidin

centrális hatás

phenoxybenzamin

irreverzibilis,

haránt csíkolt szedáció, szédülés, izomspasmus oldása szájszárazság, hypotonia tachycardia, ritmuszavarok

csak nagyobb adagban phentolamin, tolazolin ergotalkaloidok származékaik

és

yohimbin mianserin, mirtazapin

β

1

centrális hatás

szerep az antidepresszív hatásban?

-adrenerg receptor szívműködés újra indítása, tachycardia, támogatása szívmegállás ritmuszavarok esetén

adrenalin

noradrenalin, isoprenalin cardiogen shock, súlyos szívelégtelenség akut kezelése

dopamin, dobutamin

szelektív β adagjai

2

-izgatók nagy

noradrenalint felszabadító indirekt módon, mert vegyületek (például emelik a noradrenalin amphetamin, ephedrin) szintet


Függelék

NET-gátlók (például kokain, egyes antidepresszánsok) klasszikus β-blokkolók (például metoprolol, propranolol)

hypertonia, krónikus szívelégtelenség,

bradycardia, AV-blokk, negatív inotrop hatás

tachyarrhythmiák, angina pectoris kezelése, szívinfarctus szekunder prevenciója stb. amiodaron

nem kompetitív

propafenon, sotalol

β

2

szerep az anti arrhythmiás enyhe hatásban hatás

negatív

inotrop

szerep az anti arrhythmiás enyhe hatásban hatás

negatív

inotrop

-adrenerg receptor hörgőtágítás, súlyos asthma, de például anaphylaxiás shock esetén is

adrenalin

hyperglykaemiára való hajlam fokozása, hypokalaemia, tremor (szelektív β 2 -izgatók esetében nagyobb szisztémás adagok hatására)

isoprenalin klasszikus szelektív β 2 izgatók (például terbutalin, salbutamol stb.)

asthma bronchiale, fenyegető koraszülés

nem szelektív β-blokkolók (például propranolol)

bronchoconstrictio, hideg végtagok, hypoglykaemiára való hajlam

szelektív β1-blokkolók nagy dózisai M kolinerg receptor acetylcholin és metacholin igen rövid hatástartam carbachol és betanechol

pilocarpin

bélés glaucoma

csak lokálisan használjuk

hólyagatónia, fokozott szekréciók, bronchusszűkület, bradycardia

glaucoma


Függelék

succinylcholin kolin-észteráz-bénítók

bradycardia indirekt hatás, az ACh- bélés lebontás gátlása glaucoma

bradycardia, AV-blokk, szájszárazság, obstipatio, lokálisan: iritis, vizeletretenció, iridocyclitis (szemcsepp) tachycardia, látászavarok, confusio

atropin

scopolamin

hólyagatónia, hasmenés, bradycardia, bronchusszűkület, fokozott szekréció

tapasz formájában

vestibularis megelőzése

hányinger szisztémás hatásaik az atropinéhoz hasonlóak

cyclopentolat, tropicamid

csak lokálisan

pupillatágítás

benztropin, trihexyphenidyl, procyclidin, biperiden

igen könnyen bejutnak az Parkinson-kór agyba Parkinson-szindróma kezelése

ipratropium, oxitropium

kvaterner származék, COPD, inhalációs alkalmazás bronchiale)

methylhomatropin, propanthelin, glycopyrrolat

kvaterner származékok

pirenzepin, telenzepin

M1-szelektív, származék

és confusio, atropinszerű mellékhatások

delirium, perifériás

(asthma atropinszerű perifériás mellékhatások veszélye

simaizom görcs-oldók

kvaterner ulcus pepticum

enyhe atropinszerű perifériás mellékhatások atropinszerű mellékhatások

egyes triciklikus antidepresszánsok (például amitriptylin) egyes antipszichotikumok (például phenothiazinok, clozapin) elsőgenerációs, klasszikus H1 antihisztaminok (például diphenhydramin) quinidin, dysopiramid

N

N

veszélyes pitvarfibrillatio során

lehet kezelése

AV-átvezetés fokozása

(ganglionalis) kolinerg receptor ritmuszavarok veszélye

succinylcholin kolin-észteráz-bénítók

indirekt hatás,

hozzájárulhat a vegetatív mellékhatásokhoz

az ACh-lebontás gátlása, a hatás első fázisa 1238 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Függelék

hypertoniás aortaaneurysmával

trimethaphan

vérnyomásesés

tubocurarin (kisebb mértékben pancuroniumis) kolin-észteráz-bénítók

N

M

krízis szájszárazság, obstipatio, vizeletretenció, tachycardia stb.

indirekt hatás, AChlebontás gátlása révén, a hatás második fázisa

hozzájárulhat a vegetatív mellékhatásokhoz

(muscularis) kolinerg receptor

depolarizáló izomrelaxánsok (succinylcholin)

a hatás első fázisa

fascicularis izommozgások, hányás, másnapi izomfájdalmak, szem-belnyomás fokozódása

kolin-észteráz-bénítók

indirekt hatás, ACh túlsúly myastheniagravis révén, a hatás első fázisa

izomrángások

membránstabilzáló izomrelaxánsok (kuráreszármazékok)

műtéti izomrelaxáció

depolarizáló izomrelaxánsok (succinylcholin)

hatás második fázisa

aminoglikozid

valószínűleg felszabadulás révén

antibiotikumok

izombénulás

intubáció

AChgátlása

ritkán neuromuscularis blokád veszélye

(elsősorban neomycin) kolin-észteráz-bénítók

indirekt hatás, az AChlebontás gátlása révén, a hatás második fázisa

izom izombénulás

gyengeség,

Adenozinreceptorok igen rövid hatás (10 s)

adenozin

metilxantinok (koffein, theophyllin, teobromin)

SVPT kezelése

asthma (theophyl lin)

vezetési blokk, asystole, mellkasi égő fájdalom, bronchusszűkület bronchiale nyugtalanság, tremor, tachycardia, ritmuszavarok, fokozott diurézis

AT-(angoitenzin II) receptorok AT-antagonisták (például AT1-antagonizmus losartan, valsartan) ACE-gátlók

hypertonia, krónikus hypotonia, hyperkalaemia szívelégtelenség

(például indirekt hatás: csökkentik hypertonia, 1239 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

krónikus hypotonia, hyperkalaemia

Függelék

enalapril)

az angiotenzin II szintjét

szívelégtelenség

Bradykininreceptorok ACE-gátlók (például enalapril)

indirekt hatás (emelik a szerep a angioedema és egyéb bradykinin szintjét) vérnyomáscsökkentésben súlyos allergiás reakciók veszélye, száraz köhögés?

Dopamin receptorok dopamin

nem jut be az agyba, vesekeringés fenntartása perifériás D 1 hatás cardio gen shockban? antiparkinson, hányinger, hányás, hyperprolactinaemia, dyskinesia, hallucinációk neuroleptikus malignus szindróma

bromocryptin, cabergolin, pergolid

ropinirol, pramipexol

antiparkinson

hányinger, hallucinációk, ritkán dyskinesia

apomorphin

hánytató, antiparkinson

hányinger, hányás

levodopa

indirekt módon, antiparkinson dopaminná alakul

hypotonia, hányinger, hallucinációk, confusio, dyskinesiák

selegilin (MAO-B-bénító)

indirekt módon, a antiparkinson dopamin-lebontást gátolja

levodopa-mellékha tá sok (hallucinációk) fokozása, szorongás

amantadin

indirekt módon, a szerep az antiparkinson- hányinger, dopamin-szintet fokozza hatásban nyugtalanság

cocain, „amphetaminok”

indirekt módon, dopamin-szintet emelik

a

szerep az abúzus kialakulásában, tachyarrhythmiák hányinger, hallucinációk

ergotalkaloidok

típusos a hatás a D2 antipszichotikumok antagonizmussal korrelál (például phenotiazionok, butirofenonok)

hányás,

hányás,

pszichózisok kezelése, extrapyramidalis elsősorban pozitív tünetek mellékhatások, mérséklése, esetenként hyperprolactinaemia hányáscsillapítás

amisulprid

szelektív D2-antagonista

pszichózisok kezelése

reserpin

indirekt módon, dopamin-raktározást gátolja

metoclopramid, domperidon

domperidon alig, szerep a prokinetikus metoclopra mid kis mennyiségben jut be az hatásban?, agyba hányáscsillapítás

a


extrapyramidalis zavarok

extrapyramidalis mellékhatások veszélye, galactorrhoea (domperidon kevésbé)

Függelék

thiethylperazin

kevésbé jut be az agyba

clozapin

legerősebben a receptort blokkolja

GABA

A

hányáscsillapítás

extrapyramidalis mellékhatások veszélye

D4- szerep az antipszichotikus hatásban (negatív tünetek csökkentése?)

-receptor

benzodiazepinek (például pozitív alloszterikus diazepam, alprazolam, modulátorok BDZmidazolam) receptorok izgatása révén (antagonistájuk: flumazenil)

szorongásoldás, alvászavarok kezelése, anesztézia támogatása, görcsgátlás (elsősorban status epilepticus)

szedáció, ataxia, kognitív és motoros funkciók rontása, amnesia, újszülöttekben izomgyengeség

zopiclon, zaleplon

alvászavarok kezelése

benzodiazepinszerű, kevésbé kifejezett mellékhatások

zolpidem,

tartós hatású barbiturátok pozitív alloszterikus antiepileptikus (például phenobarbital) modulá torok, nagy adagban direkt aktivátorok ultrarövid hatású általános anesztézia barbiturátok

erős szedáció, álmosság

cardiovascularis és légzőfunkció dózisfüggő gátlása

(például thiopental) propofol, etomidat

pozitív alloszterikus szerep az általános aneszté cardiovascularis és légző moduláto rok? zia létrehozásában? funkció dózisfüggő gátlása

valproat, vigabatrin

indirekt hatás (GABA-lebontás gátlása)

szerep az antiepileptikus enyhe szedáció hatásban

gabapentin?

indirekt hatás (GABA-fel szabadulás fokozása)?

tiagabin

indirekt hatás (GA BAtranszporter-gátló)

szedáció, szédülés, tremor

topiramát

pozitív modulátor

memóriazavarok (emlékezet kiesés)

alloszterikus

kinolon és fluorokinolon A GABA-t leszoríthatják a antibakteriális szerek kötőhelyről?

GABA

B

fejfájás, szédülés, zavartság, esetleg convulsiók veszélye

-receptor harántcsíkolt izomspasmus szedáció? oldása

baclofen

Glutamátreceptorok acamprosate

parciális

agonista

az alkoholizmus 1241


kezelése

Függelék

során csökkentése

NMDA receptoron?

phencyclidin

arelapszus

hallucinációk

NMDA-receptor csatorna blokkoló

ketamin

általános anesztézia

kellemetlen álmok, hallucinációk, pszichomotoros funkciók (mimika) több órás gátlása

amantadin

szerep az antiparkinson- szédülés, nyugtalanság, hatásban fáradtság, alvászavar

memantin

antiparkinson, harántcsíkolt izomspasmus oldása

lamotrigin

indirekt hatás: glutamat- szerep az antiepileptikus felszabadulás gátlása? hatásban?

felbamat

NMDA-receptor

antiepileptikum

glicinkötőhely-antagonista topiramat

AMPA-receptorantagonista?

szerep az antiepileptikus hatásban?

GnRH-receptor gonadorelin

a fiziológiást pulzáló adagolás

utánzó infertilitás kezelése

GnRH-analógok, például tartósabb hatású GnRHleuprolid, buserelin, analógok, amelyek a nafarelin, goserelin funkció gátlásához vezetnek

H

1

szerep az invitro fertilizációs programban, hormonérzékeny prostataés emlőrák palliatív kezelése

hisztamin receptor

phentolamin, tubocurarin, indirekt hatás: hisztamint suxamethonium, morfin, szabadítanak fel pethidin, vancomycin, chloroquin

bronchusszűkület, urticaria, vérnyomásesés veszélye

első generációs, klaszszikus antihisztamiok (például diphenhydramin)

antiallergiás, enyhe szedáció hányáscsillapító (vestibularis hányinger)

második generációs nem jutnak be az agyba antihisztaminok (például cetirizin, loratadin)

antiallergiás

szedáció

egyes antidepresszánsok (például amitriptylin, imipramin, mirtazapin)


Függelék

egyes antipszichotikumok (például clozapin, chlorpromazin, risperidon) indirekt hatás: hisztamin- asthmabronchiale fel szabadulást gátol; lokálisan alkalmazzuk

cromolyn

H

2

hisztamin receptor

phentolamin, tolazolin

indirekt hatás:

fokozott savelválasztás

hisztamint szabadít fel gyomorés nyombélfekély, GERD

klasszikus H2-antagonisták (például cimetidin, ranitidin) Szerotonin receptorok

Mielőtt a szerotoninreceptorokra ható vegyületek hatásait részleteznénk, lényegesnek tartjuk megjegyezni, hogy a szerotoninreceptorok szerepe rendkívül szerteágazó, ezért ebben az esetben az egyes receptortípusok esetén nem jelöljük külön a szerotoninszintet emelő (indirekt módon ható) vegyületeket, mint például szerotonin-reuptake-gátlók, MAO-bénítók, fenfluramin, kokain, MDMA. Ennek oka nagyrészt az, hogy a központi idegrendszeri szerotoninszint befolyásolása olyan hosszú távú változásokat hoz létre a neuronhálózatok működésében, amelyek pontos mechanizmusa egyelőre kevéssé ismert. 5-HT

1

szerotonin receptorok

buspiron

5-HT

1A

-hatás

szorongás csökkentése

urapidil

5-HT

1A

-hatás?

szerep vérnyomáscsökkentő hatásban?

triptanok sumaptriptan)

2A/C

1B/D

-hatás

migrénes roham oldása

cardiovascularis mellékhatások veszélye (coronaria szűkítése)

5-HT

1B/D

-hatás

migrénes roham oldása

cardiovascularis mellékhatások veszélye (coronaria szűkítése)

szerotonin receptorok abúzusszer

LSD

szerep a hallucinációk, percepciózavar létrehozásában?

methysergid, pizotifen, fibrosist csak tartós migrén megelőzése dihidroergotamin adagolás esetén figyeltek meg risperidon, quetiapin, ziprasidon

a

(például 5-HT

ergotamin, dihydroergotamin

5-HT

szédülés

clozapin, olanzapin,

fibrosis (retroperitonea is, szív)

antipszichotikumok súlygyarapodás (szerep a negatív tünetek elleni hatásban?)


Függelék

trazodon, mianserin

szerep az anti depresszív hatásban?

mirtazapin,

migrénprofilaxis, postgast súlygyarapodás rectomiás dumpingszindróma, étvágyfokozás

cyproheptadin

5-HT

3

szerotoninreceptor hányáscsillapítás (kemoterápia)

ondansetron, dolaset ron, granisetron, tropisetron metoclopramid

5-HT

4

szerep a hányáscsillapító hatásban

nagyadagban

szerotoninreceptor

cisaprid, metoclopramid, acisapridot egyéb prokinetikum, tegaserod mellékhatásai miatt kezelése kivonták a forgalomból

GERD

Leukotriénreceptorok zafirlukast, pranlukast

montelukast, CysLTr-antagonisták

asthmabronchiale kezelése

indirekt hatás: LOX-gátló, asthmabronchiale, csökkenti a leukotrién allergiás rhinitis szintet

zileuton

Opioidreceptorok ( μ , κ és δ) jellemzően μ-hatások

morfin

methadon

fentanyl, sufentanyl, μ-hatások, alfentanyl, remifentanyl tartam

rövid

analgé ia, szívinfarctus, légzésdepresszió, tüdőoedema hányinger, vérnyomásesés, obstipatio, vizeletretenció, abúzus analgézia, opioidleszoktatás hatás analgézia, anesztetikum

adjuváns

pethidin (meperidin)

jellemzően μ-hatások, csak analgézia akut terápia

légzés depresszió, hányinger, vérnyomásesés, abúzus

heroin

jellemzően μ-hatások

abúzus, légzésdepresszió, hányinger, vérnyomásesés, obstipatio, vizeletretenció

buprenorphin

parciális agonista a μ- analgézia receptoron, nagy affinitással

légzésdepresszió, hányinger

nalbuphin, butorphanol

pentazocin, κ-agonis ta, μ-antagonista analgézia hatások


légzésdepresszió (plafonhatás), hányinger,

Függelék

szedáció, abúzus köhögéscsillapítás

codein tramadol

gyenge μ-agonista

diphenoxylat, loperamid

elsősorban hatnak

naloxon, naltrexon

jellemzően μ-antagonis ta opioidmérgezés kezelése hatások, naloxon a választandó, a gyorsabban kialakuló hatás miatt

pentazocin, butorphanol

a

analgézia fájdalmakra)

(enyhébb

periférián hasmenés kezelése

nalbuphin, κ-agonista, μ-antagonista

methylnaltrexon

enyhe morfinszerű mellékhatások

nagy adagban nem zárható ki centrális opioid hatások megjelenése

a μ-antagonista hatáskomponens miatt kisebb a légzésdepresszió veszélye?

μ-antagonista, a periférián opioidok hat súlyos kezelése

által okozott székrekedés

P2Y purinreceptorok ticlopidin, clopidogrel

P2Y12-antagonisták

thrombocyta-aggregációgátlás

Prostanoidreceptorok dinoproston

PGE

2

, vaginalis gél

gemeprost

PGE

1

-származék

szülés beindulásának hányinger, hasi görcsök, elősegítése hasmenés, fejfájás, szubfebrilitás, erythema az cervixdilatáció elősegítése alkalmazás helyén

sulproston

PGE

2

-származék

abortusindukció

misoprostol

PGE

1

-analóg

gyomornyálkahártya védelme (NSAID által okozott fekély megelőzése és kezelése), kémiai abortus elősegítése

alprostádil

PGE,

epoprostenol, iloprost

PGI 2 -, illetve PGI analóg

latanoprost

PGF

méhkontrakciók (abortus), hasi görcsök, hasmenés, fejfájás, menstruációs zavarok

impotencia kezelése hányinger, (lokális inj.), primer kipirulás pulmonalis hypertonia kezelése

2α

származék

2

- thrombangiitis obliterans

glaucoma


fejfájás,

kipirulás, fejfájás, vérnyomásesés, hasi görcsök, hasmenés, láz kötőhártya-hyperaemia

Függelék

COX-gátlók

indirekt hatás: PG-szint lásd COX-gátlók csökkentése

lásd COX-gátlók

Vasopressinreceptorok vasopressin, lypressin

desmopressin

diabetes insipidus

elsősorban V aktiválás

2

ornipressin

terlipressin

inkább V aktiválás

1

hányinger, hasi görcsök, érszűkület, sápadtság, vérnyomás-emelkedés, csökkent vízürítés, myocardialis ischaemia

-receptor- diabetes insipidus, vasopressinszerű vérzések, enuresis mellékhatások nocturna, haemo-philia A, von Willebrand-betegség -receptor- oesophagus varixvérzés kezelése

lithium, demeclocylin

enyhe vasopressinszerű mellékhatások

SIADH

Peroxiszóma proliferátor-aktivált receptor (PPAR) lipidszintcsökkentő

PPA Rα

szerep az izomfájdalmak antihyperlipidaemiás hatásban (zsírsav-oxidáció stimulálása)

PPARγ

diabetes mellitus kezelése

fibrátok (például bezafibrat) rosiglitazon, pioglitazon

súlygyarapodás, cardiovascularis mh-ok?

Mineralocorticoid-receptor aldosteron

farmakokinetikai okokból nem használatos só- és vízretenció, oedema, hypertonia, alkalosis

cortisol fludrocortison

szelektívebb (kevésbé mellékvesekéregkifejezett glukokortikoidelégtelenség hatás)

prednisolon, methylprednisolon aldosteronantagonisták (például spironolacton)

K-vesztődiuretikumokkal hyperkalaemia, kombinálva: diuretikus, metabolikus acidosis antihipertenzív indikáció

RAAS-rendszert gátló indirekt vegyületek (például β- aldosteronblokkolók, ACE-gátlók, szintcsökkentése AT-antagonisták)

módon:


hyperkalaemia veszélye

Függelék

Glukokortikoid-receptor mellékvesekéregelégtelens iotrogén Cushing, ég hyperglykaemia, fokozott infekció rizikó, zavara, gyulladásgátló és immun- sebgyógyulás myopathiák, szuppresszív hatás fekély, pszichés kihasználása különböző osteoporosis, zavarok, cataracta, kórképekben növekedés gátlása, fokozott thrombosishajlam

cortisol

prednisolon, methylprednisolon, fluocortolon, triamcinolon, dexamethason, betamethason budenosid, flunisolid, jellemzően fluticason, beclomethason alkalmazás

inhalációs asthma bronchiale

infekciók fokozott veszélye (candidiasis), lenyelve és felszívódva, szisztémás mellékhatások

mifepriston

fokozott érzékenység

stressz-

Progeszteronreceptorok lutealis fázis támogatása fokozott emlőrák rizikó, (infertilitás kezelése) kedvezőtlen lipideltérések, hangulati zavarok pregnánok (például posztmenopauzális medroxyprogesteron hormonterápia, acetát) endometriosis, ösztrogéndependens tumorok palliatív kezelése, fogamzásgátlás progeszteron

ösztránok norethisteron)

(például fogamzásgátlás, posztmenopauzális hormonterápia, ösztrogéndependens tumorok palliatív kezelése

gonánok levonorgestrel)

(például fogamzásgátlás

gyógyszeres abortus

mifepriston

vaginalis görcsök

vérzés,

hasi

Androgénreceptor testosteron androgének

és

egyéb

anabolikus szteroidok

hormonpótlás

trauma, műtét lábadozás, proteinveszteség küzdése


benignus és malignus prostata elváltozások fokozott veszélye utáni virilisatio, kedvezőtlen lipideltérések, le erythrocytosis, C-17-al kilszármazékok: májkárosodás

Függelék

androgén hatásspektrummal rendelkező gesztagének (például norethisteron) flutamid, nilutamid

a kedvezőtlen lipideltérések esélyének fokozása

bicalutamid,

gynaecomastia, libidó- és potenciazavarok

prostatacarcinoma, hirsutismus

cyproteron acetat (clormadinon acetat, dienogest, drospirenon)

hirsutismus, hypersexualitas, alopecia, seborrhoea, acne, esetleg prostatacarcinoma indirekt hatás: androgén szintézist gátol

ketoconazol

cimetidin tartós hatású analógok

GnRH- indirekt gátlása

hatás: szintézis androgén dependens tumorok kezelése

5α-re duktáz-gátlók indirekt hatás: a benignus (például finasterid) prostatában legfőbb androgén, a DHT prostata-hyperplasia szintjének csökkentése spironolacton

hirsustismus

gynaecomastia, nőkben irreguláris menses

hormonpótlás, fogamzásgátlás, osteoporosisprofilaxis

emlőrák és endometrialis

Ösztrogénreceptorok ösztradiol, ethinylestradiol, mestranol

konjugált ösztrogének, szelektív osteoporosisprofilaxis, equin ösztrogének, tibolon ösztrogénreceptormodulát klimaxos panaszok orok (SERM): egyes kezelése szervekben ösztrogénagonista, másokban tamoxifen, toremifen antagonista hatásuk van

carcinoma fokozott rizikója, fokozott véralvadási hajlam endometrium-hyperplasia, polypok (nem kizárt a carcinoma sem)

raloxifen

posztmenopauzális osteoporosis kezelése

thromboemboliás komplikációk

fulvestrant

emlőrák kezelése

menopauzára emlékeztető panaszok kiváltása

tamoxifen, toremifen

SERM vegyületek (lásd emlőtumor kezelése fent) prevenciója

és

menopauzára vasomotoros kiváltása

raloxifen


jellemző problémák

Függelék

clomifen

SERM, az agonista hatás ovuláció indukció terápiásan nem jelentős

gesztagének (norethy-nodrel kivételével)

ikerterhesség, ovariumcysták

ösztrogén dependens tumorok (például emlő tumor kezelése)

GnRH-analógok indirekt hatás: ösztrogén dependens osteoporosis, vasomotoros folyamatos nagy adagjai ösztrogénszint csökkentése tumorok (például emlő és cardiovascularis aromatázgátlók tumor kezelése) panaszok Inzulinreceptor különböző inzulinkészítmények

diabetes mellitus kezelése hypoglykaemia, súlygyarapodás

sulfonylurea-származékok indirekt hatás: (például glibenclamid, release fokozása glipizid), repaglinid és nateglinid biguanidok? (metformin)

inzulin- diabetes mellitus kezelése

inzulinérzékenység fokozása?

diabetes mellitus kezelése

Noradrenalin transzporter (NET) kokain

szimpatikus izgalmi tünetek szerep az antidepresszív (vérnyomásemelkedés, tachycardia, hatásban ritmuszavarok)

klasszikus, nem szelektív visszavételgátló antidepresszánsok (például imipramin, amitryptilin) sibutramin

cardiovascularis mellékhatásai felfüggesztették

szerep az étvágycsökkentő vérnyomás-emelkedés, miatt hatásban? tchycardia

Szerotonintranszporter (SERT) klasszikus, nem szelektív visszavételgátló antidepresszánsok (például imipramin, amitript lin)

antidepresszív

SSRI (például fluoxetin)

antidepresszív

sibutramin

cardiovascularis mellékhatásai felfüggesztették

L típusú feszültségfüggő Ca

+

-csa tor nák (Ca

étvágycsökkentő miatt

v1.1–1.4

)

DHP Ca-antagonisták viszonylag szelektív hatás hypertonia, anginapectoris hypotonia, (például nifedipin, az erek Ca++-csatornáira fejfájás, amlodipin) perifériás


kipirulás, obstipatio, oedemák,

Függelék

tachycardia

nimodipin

szelektív hatás az agyi subarachniodalis vérzés, erek Ca++-csatornáira cerebralis vasospasmus

verapamil, diltiazem

hasonló erősségű hatás az hypertonia, angina hypotonia, kipirulás, erek és a szív Ca++- pectoris, tachyarrhythmiák fejfájás, obstipatio, csatornáira perifériás oedemák, bradycardia, vezetési zavarok, negatív inotrop hatás szerep az antiarrhythmiás hypo to nia? hatásban?

amiodaron

T típusú feszültségfüggő Ca

++

-csa tor nák (Ca

ethosuximid

)

antiepileptikum roham)

gyenge gátló

valproat

v3.1–3.3

Epithelialis Na-csatornák (ENa

C

(kis ataxia, szédülés, egyéb neurológiai és pszichiátriai mellékhatások?

szerep az antiepileptikus ataxia, szédülés? (kis roham elleni) hatásban?

) – vese

mineralocorticoid receptor indirekt hatás, a csatorna lsd. mineralocorticoid lsd. mineralocorticoid agonisták expresszióját fokozzák receptorok receptorok triamteren, amilorid

K

IR6.X

a csatorna direkt gátlói

K-vesztő diuretikumokkal hyperkalemia, kombinálva: diuretikus, antihypertenzív indikáció metabolikus acidózis

(ATP-szenzitív K-csatorna) hypertonia, kopaszság vasodilatatio kezelése férfiakban következtében szimpatikus aktiváció, sóés vízretenció, hypertrichosis, hypertonia, glukózintolerancia, hypoglykaemia kezelése hyperglykaemia

minoxidil

diazoxid

antidiabetikumként használt sulfonylureaszármazékok (például glibenc lamid, glipizid) repaglinid nateglinid

diabetes mellitus kezelése hypoglykaemia, súlygyarapodás, érszűkületre való hajlam fokozódása? szelektív a pancreasban és diabetes mellitus kezelése hypoglykaemia, a neuronokban található súlygyarapodás altípusra

Feszültségfüggő, delayed rectifier K-csatornák Ia és III. csoportba tartozó antiaritmiás szerek (például quinidin, amiodaron, sotalol)

ritmuszavarok kezelése


ritmuszavarok veszélye

Függelék

dofetilid, ibutilid astemizol, terfenadin cisaprid egyes antibakteriális (sparfloxacin trovafloxacin)

quinolon szerek és

quinidinszerű cardiovascularis veszélye

kinin

Feszültségfüggő Na-csatornák (Na

v

hatások

)

helyi érzéstelenítők (például lidocain, procain, cocain)

lokális anesztézia

idegrendszeri (stimuláció, majd gátlás), cardiovascularis mellékhatások

phenytoin

antiepileptikum, antiaritmiás szer

neurológiai (cerebellaris és vestibularis) mel ékhatások, nagy adagban ritmuszavarok veszélye

carbamazepin

antiepileptikum, mánia neurológiai mellékhatások kezelése, koanal getikum (szédülés, ataxia, diplopia, látászavarok)

valproat

ataxia, tremor lamotrigin

szédülés, ataxia, látászavar

antiepileptikum

topiramat

szédülés, ataxia

zonisamid

ataxia

triciklikus antidepresszánsok, SSRI

krónikus kezelése

fájdalmak hozzájárulhat a cardiovascularis mellékhatások veszélyéhez

I. csoportba tartozó antiarrhythmiásszerek (például quinidin, amiodaron, lidocain, propafenon)

ritmuszavarok kezelése

ritmuszavarok veszélye, neurológiai mellékhatások

neurológiai mellékhatások, quinidinszerű cardiovascularis hatások veszélye

kinin, chloroquin

egyes H1 antagonisták klinikai jelentőség vitatott (például promethazin) 1251 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Függelék

hcs. izomspasmus oldása

tolperison

egyes β-blokkolók enyhe hatás, klinikai szerep az (például propranolol) jelentőség vitatott hatásban?

szédülés

antiaritmiás

Ciklooxigenáz (COX) enzim fájdalomcsillapítás, lázcsillapítás, gyulladásgátlás, thrombocytaaggregációgát lás

fekély, vesefunkciózavarok, szülés késleltetése, ductus Botalli zárása, fokozott vérzés veszély

enyhén savas karakterű COX-gátlók, kivéve ASA (például diclofenac, ibuprofen, piroxicam, indomethacin)

fájdalomcsillapítás, lázcsillapítás, gyulladásgátlás

fekély, vesefunkciózavarok, szülés késleltetése, ductus Botalli zárása

noraminophenazon,

fájdalomcsillapítás,

acetilszalicilsav (ASA)

irreverzibilis

paracetamol

csak centrális gátlás (?)

lázcsillapítás

celecoxib, rofecoxib

szelektív COX-2-gátlók

gyulladásgátlás, fájdalomcsillapítás (osteoarthritis, RA)

vesefunkció-zavarok, szülés késleltetése, thromb sis hajlam fokozása, gyógyulás

fekély

késleltetése glukokortikoidok

a COX-2-ért felelős gén szerep a expressziójának hatásban csökkentése

gyulladásgátló szerep az hatásban

ulcerogen

Lipoxigenáz (LOX) COX gátlók

indirekt hatás: fokozzák a szubsztrát kínálatot

túlérzékenységi reakciók, asthmabronchiale provokálása

zileuton

asthmabronchiale

sulfasalazin, 5-ASA

krónikus gyulladásos bélbetegségek

Foszfodiészterázok (PDE)

teophyllin, aminophyllin

asthmabronchiale

fejfájás, tachycardia, ritmuszavarok, vérnyomásesés, nyugtalanság, fokozott gyomorsav-szekréció

dipyridamol

vérlemezke

vérzés,

koffein


vérnyomás

Függelék

aggregációgátlás, vasodilatatio sildenafil, tadalafil

vardenafil, PDE5-(6) szelektív (a erektilis színlátászavar oka a kezelése PDE6-gátlás, a tadalafil szelektívebb a PDE5-re, nem okoz ilyen mellékhatást)

amrinon, enoximon

milrinon, PDE3 szelektív

csökkenése

dysfunctio fejfájás, szédülés, kipirulás, orrdugulás, vérnyomásesés, színlátászavar

krónikus szívelégtelenség ritmuszavarok kezelése

Guanil cikláz NO-donorok: nitrátok (például nitroglycerin) nitroprussid-Na

fejfájás, kipirulás

angina pectoris

a képződő NO a GC-S-t hypertensiv krízis serkenti, az NO-felszabadulás a nitrátoktól különböző mechanizmussal történik

nesiritid, anaritid (humán GC-A serkentése rekombináns natriureticus peptid)

hypotonia,

túl gyors vérnyomásesés következményei: hypoxia

akut szívelégtelenség

Acetilkolin-észteráz enzim edrophonium

rövid hatás, a klasszikus myasthenia enzim bénító diagnózisa mellékhatások a rövid hatás miatt nem jelentősek

tacrin, donepezil,

gravis

Alzheimer-kór

kolinerg izgalom

rivastigmin, galantamin physostigmin

csaklokálisan

karbamátok

kvatarner származékok, paralyticus ileus, kolinerg nem jutnak be az agyba hólyagatónia, glaucoma izomrángások, (lokálisan), myasthenia gyengeség gravis

(például neostigmin)

glaucoma

organofoszfátok (például kvázi irreverzibilis gátlók, parathion, soman) lipofilek, elsősorban toxikológiai jelentőségük van

izgalom, izom

kolinerg izgalom, izomrángások, izom gyengeség, paralysis

Aldehid-dehidrogenáz enzim disulfiram

alkoholizmus kezelése


alkohollal együtt adva flushing, fejfá jás, izzadás, vérnyomásesés stb.

Függelék

(alkoholintolerancia) methyl-tetrazol-thio-mehyl oldalláncot tartalmazó cefaosporinok (cefamandol, cefoperazon)

alkohollal együtt adva flushing, fejfá jás, izzadás, vérnyomásesés stb. (alkoholintolerancia)

metronidazol

alkohollal együtt adva flushing, fejfá jás, izzadás, vérnyomásesés stb. (alkoholintolerancia)

Monoaminooxidáz (MAO) enzim phenelzin, tranylcipromin irreverzibilis, szelektív

sajtreakció veszélye, hypertonia veszélye stb.

nem

selegilin

irreverzibilis, szelektív B

antiparkinson

moclobemid

reverzibilis, szelektív A

antidepresszív

a levodopa mellékhatásainak fokozása

Karboanhidrázenzim acetazolamid

glaucoma, epilepszia, hegyi metabolikus

metabolikus alkalikus betegség, hypokalaemia

alkalosis kezelése topiramat

szerep az antiepileptikus hatásban?

thiaziddiuretikumok enyhe hatás (például hydrochlorothiazid) dorzolamid, brinzola mid

lokálisan

GFR csökkenése

glaucoma

DOPA-dekarboziláz enzim carbidopa, benserazid

nem jutnak be az agyba

Parkinson-kór során a levo-dopa terápia által okozott perifériás mellékhatások csökkentése

COMT enzim entacapon, tolcapon

nem jutnak be az agyba, a Parkinson-kór kezelése levodopa perifériás során adjuváns kezelés lebontását gátolják

Angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) klasszikus

ACE-gátlók

hypertonia,


száraz köhögés,

acidosis, vizelet,

Függelék

(példá enalapril)

ulcaptopril,

krónikus szívelégtelenség hypotonia, hyperkalaemia, angio neuroticus oedema

Xantin-oxidáz enzim köszvény kezelése

allopurinol

terápia kezdetén köszvényes roham

Na-K-2Cl szimport a vesében csúcs hatású diuretikumok (például furosemid, etakrin sav)

diuretikum, akut tüdő- hypokalaemia, hypooedema, hypertonia, natraemia, metabolikus hypercalcaemia alkalosis, ototoxicitas

Na-Cl szimport a vesében thiazid (például thiazid)

diuretikumok hydrochloro-

diuretikum, nephrogen insipidus

hypertonia, hypokalaemia, diabetes hyponatraemia, metabolikus alkalosis, hyperglykaemia, hyperlipidaemia

Na-K-ATP-áz szívglikozidok (például digitoxin, digoxin)

krónikus szívelégtelenség, bradycardia, pitvarfibrillatio kezelése ritmuszavarok, vezetési zavarok, hányinger, látászavarok, pszichés zavarok

HMG-CoA-reduktáz lipidszintcsökkentő statinok (például lovastatin, simvastatin)

hyperlipidaemiák kezelése myopathia, izomfájdalmak, szemlencsehomály

Lipoprotein-lipáz enzim nikotin sav?

lipidszintcsökkentő fibrátok (például

indirekt hatás: LPL-szintézis

szerep antihyperlipidaemiás hatásban

az

fokozott szerep antihyperlipidaemiás hatásban

az

fenofibrat, bezafibrat) H-K-ATP-áz (pro on pumpa) protonpumpagátlók (például omeprazol, lansoprazol)

gyomorés hypergastrinaemia nyombélfekély, GERD

Dihidrofolát-reduktáz enzim 1255 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Függelék

bakteriális, illetve antibakteriális, protozoonban lévő protozonellenes hatás enzimre szelektívek

trimethoprim, pyrimethamin

methotrexat

elősegíti folsavhiányos állapot kialakulását

citosztatikum, immun- csv. gastointestinalis szuppresszív szer nyálkahártya-károsodás, alopecia

K-vitamin-epoxid-reduktáz enzim K-vitamin

az enzim kofaktora

kumarin antikoagulánsok warfarin)

típusú (például

kumarin mérgezés

túladagolás,

thromboemboliás vérzés, kumarin nekrózis események megelőzése és kezelése vérzés veszélye

methyl-tetrazol-thiomethyl oldalláncot tartalmazó cefalosporinok (cefamandol, cefoperazon) Glikoprotein IIb/II Ia (fibrinogén receptor) abciximab, tirofiban

eptifibatid,

thrombocyta aggregációgátlás

Iodotironin-5’-dejodináz enzim (T propranolol nagy adagjai

4

→T

3

vérzés

átalakulás) szerep a hyperthyreosis során kifejtett kedvező hatásban? pajzsmirigyfunkciózavarok

amiodaron

hyperthyreosis kezelése

propylthiouracil Peroxidáz enzim (T4 szintézis) propylthiouracil


methimazol, carbimazol


Aromatáz enzim formestan, exemestan

anastrozol, vorozol

az exemestanirre verzibilis emlőtumor kezelése

osteoporosis, vasomotoros és cardiovascularis panaszok

emlőtumor kezelése

osteoporosis, vasomotoros és cardiovascularis panaszok

letrozol,

Tesztoszteron-5α-reduktáz enzim 1256 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Függelék

finasterid

benignus hyperplasia,

prostata- potencia zavarok hirsutismus kezelése

GABA-transzamináz enzim vigabatrin, valproat

antiepileptikus

szedáció

2. Képletek

23. A harántcsíkolt izmok működésére ható szerek: perifériás támadáspontú izomrelaxánsok


Függelék

25. Nyugtatók, altatók és szorongáscsökkentő szerek. Alkohol


Függelék


Függelék


Függelék

30. Antipszichotikus hatású vegyületek (neuroleptikumok)


Függelék


Függelék


Függelék

38. Vízoldékony vitaminok


Függelék

39. A gyomor- és nyombélfekély gyógyszerei


Függelék

42. Hánytatók, hányáscsillapítók és prokinetikus szerek


Függelék


Függelék


Függelék

57. Protozoonellenes szerek


Függelék


Függelék

3. A forgalomban levő gyógyszerkészítmények nemzetközi szabadnév (INN) szerinti tárgymutatója 3,4-dichloro-n-(4-chlorophenyl)benzenesulphonamide RESEPTYL-UREA sebhintőpor abacavir KIVEXA 600 mg/300 mg filmtabletta TRIZIVIR 300 mg/150 mg/300 mg filmtabletta ZIAGEN 300 mg filmtabletta abatacept ORENCIA 250 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz acarbose ACARBOSE MYLAN 50 mg, 100 mg tabletta GLUCOBAY 50 mg, 100 mg tabletta aceclofenac ACECGEN 100 mg filmtabletta AFLAMIN 100 mg filmtabletta; AFLAMIN RAPID por belsőleges szuszpenzióhoz AFLAMIN krém FLEMAC 100 mg filmtabletta acemetacin RANTUDIL 90 mg retard kemény kapszula RANTUDIL FORTE kemény kapszula acenocoumarol SYNCUMAR 2 mg tabletta; SYNCUMAR MITE tabletta acetazolamide HUMA-ZOLAMIDE 250 mg tabletta 1271 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Függelék

acetic acid AMINOMIX 1 Novum oldatos infúzió 1000 ml, oldatos infúzió 1500 ml acetylcysteine ACC 100, 200 granulátum, 600 long pezsgőtabletta AMINOVEN INFANT 10% oldatos infúzió FLUIMUCIL 100 mg/ml oldatos injekció, 600 mg pezsgőtabletta, szirup; FLUIMUCIL antidote 20% koncentrátum infúzióhoz RINOFLUIMUCIL oldatos orrspray SOLMUCOL 100 mg, 200 mg szopogató tabletta SPUTOPUR 200 mg kapszula acetylsalicylic acid ALKA-SELTZER 324 mg pezsgőtabletta ASA EP 75 mg, 100 mg gyomornedv-ellenálló filmtabletta ASASANTIN retard kapszula ASPEGIC 100 mg/ml por és oldószer oldatos injekcióhoz ASPIRIN 100 mg, 500 mg tabletta; ASPIRIN direkt rágótabletta; ASPIRIN PLUS C pezsgőtabletta; ASPIRIN PROTECT 100 mg, 300 mg gyomornedv ellenálló bevont tabletta ASPRO C pezsgőtabletta ASTRIX 100 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula KALMOPYRIN 500 mg tabletta KARDEGIC 100 mg por belsőleges oldathoz MIGPRIV por belsőleges oldathoz Tabletta antidolorica FoNo VII. Naturland Tabletta antidolorica FoNo VII. Parma Tabletta chinacisalis cum vitamino C FoNo VII. Parma aciclovir ACICLOVIR AL krém, 200, 400, 800 tabletta HERPESIN 5% krém, 25 mg/ml por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz, 200 mg, 400 mg, 800 mg tabletta TELVIRAN 5% krém, 200 mg, 400 mg, 800 mg tabletta VIROLEX 50 mg/g krém, 25 mg/ml por oldatos infúzióhoz, 30 mg/g szemkenőcs, 200 mg tabletta ZOVIRAX ajakherpesz krém, 40 mg/ml belsőleges szuszpenzió acipimox OLBETAM 250 mg kemény kapszula 1272 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Függelék

acitretin NEOTIGASON 10 mg, 25 mg kapszula acriflavinium chloride GLYCOSEPT szájnyálkahártyán alkalmazott oldat adalimumab HUMIRA 40 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben, 40 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben tűvédővel, 40 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban adapalene DIFFERIN 1 mg/g gél, 1 mg/g krém adefovir dipivoxil HEPSERA 10 mg tabletta adenosine ADENOCOR oldatos injekció aetheroleum eucalypti CHOLAGOL belsőleges oldatos cseppek EUKALIPTUSZ SCHERER lágy kapszula Unguentum nasale FoNo VII. Hungaro-Gal Unguentum nasale FoNo VII. Naturland Unguentum nasale FoNo VII. Parma aetheroleum foeniculi Tabletta phenolphthaleini composita FoNo VII. Parma aetheroleum menthae piperitae CHOLAGOL belsőleges oldatos cseppek Spiritus menthae cum sale FoNo VII. Naturland Suspensio zinci aquosa FoNo VII. Parma Unguentum nasale FoNo VII. Hungaro-Gal Unguentum nasale FoNo VII. Naturland Unguentum nasale FoNo VII. Parma aetheroleum millefolii HEMORID végbélkenőcs, végbélkúp agalsidase alfa REPLAGAL 1 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz agalsidase beta 1273 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Függelék

FABRAZYME 5 mg, 35 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz agomelatine VALDOXAN 25 mg filmtabletta alanyl glutamine DIPEPTIVEN koncentrátum oldatos infúzióhoz albumin tannate BOLUS ADSTRINGENS tabletta aldesleukin PROLEUKIN 18x106 NE por oldatos injekcióhoz vagy oldatos infúzióhoz alemtuzumab MABCAMPATH 30 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz alendronic acid ALENDIS 70 mg tabletta ALENDROMAX 70 mg tabletta ALENDRON HEXAL 70 mg tabletta ALENDRONAT Pliva 70 mg tabletta ALENDRONAT-ratiopharm 70 mg tabletta CALCISEDRON-D filmtabletta; CALCISEDRON-D TRIO filmtabletta EPOLAR 70 mg tabletta FORTIMAX tabletta FOSAMAX 70 mg tabletta FOSAVANCE 70 mg/2800 NE, 70 mg/5600 NE tabletta MASSIDRON 70 mg tabletta SEDRON 70 mg filmtabletta TRABECAN-TEVA 70 mg tabletta alfacalcidol ALPHA D3 1 µg kapszula, 0,25 µg, 0,5 µg lágy kapszula ALPHA D3-TEVA 0,25 µg, 0,5 µg, 1 µg kapszula alfuzosin ALFETIM 2,5 mg filmtabletta; ALFETIM SR 5 mg retard filmtabletta; ALFETIM UNO 10 mg retard tabletta ALFUGEN 10 mg retard tabletta ALFUZOSIN PHARMACENTER 5 mg, 10 mg retard tabletta


Függelék

ALFUZOSIN SANDOZ SR 5 mg retard tabletta; ALFUZOSIN SANDOZ UNO 10 mg retard tabletta ALFUZOSTAD 10 mg retard tabletta FETAMOZIN 5 mg, 10 mg retard tabletta aliskiren RASILEZ 150 mg, 300 mg filmtabletta allantoin CONTRACTUBEX gél állatepithel allergén ALUSTAL ÁLLATI EREDETŰ ALLERGÉNEK fenntartó szuszpenziós injekció, kezdő szuszpenziós injekció ALYOSTAL PRICK Állati eredetű allergének oldat szúrásos allergiás bőrpróbához /solution for skin-prick test/ PANGRAMIN-SLIT-Epithelek belsőleges cseppek STALORAL Állati eredetű allergének fenntartó 100 IR/ml szájnyálkahárnyán alkalmazott oldat; STALORAL Állati eredetű allergének kezdő 100 IR/ml szájnyálkahárnyán alkalmazott oldat allobarbital DEMALGONIL injekció allopurinol MILURIT 100 mg, 300 mg tabletta alprazolam FRONTIN 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg tabletta HELEX SR 0,5 mg, 1 mg, 2 mg retard tabletta XANAX 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg tabletta; XANAX SR 0,5 mg, 1 mg, 2 mg retard tabletta alprostadil ALPRESTIL 20 µg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz ALPROSTADIL PINT 500 µg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz CAVERJECT PREFILLED 20 injekció PROSTAVASIN por oldatos infúzióhoz PROSTIN VR 0,5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz alteplase ACTILYSE por és oldószer oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz alumen Sparsorium antisudoricum FoNo VII. Parma aluminium chloride Solutio antisudorica FoNo VII. Naturland 1275 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Függelék

aluminium hydroxide ANACID szuszpenzió ANTAGEL belsőleges szuszpenzió AVAXIM 160 Egység szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben MAALOX belsőleges szuszpenzió, rágótabletta aluminium oxide GASTRACID narancsos ízű rágótabletta aluminum acetotartrate ALSOL kenőcs Cremor refrigerans FoNo VII. Naturland Unguentum aluminii acetici tartarici FoNo VII. Naturland Unguentum aluminii acetici tartarici FoNo VII. Parma Unguentum infantum FoNo VII. Hungaro-Gal Unguentum infantum FoNo VII. Naturland Unguentum infantum FoNo VII. Parma Unguentum refrigerans FoNo VII. Naturland alverine METEOSPASMYL kapszula amantadine PK-MERZ filmtabletta, oldatos infúzió VIREGYT 100 mg kemény kapszula ambenonium chloride MYTELASE 10 mg tabletta ambrisentan VOLIBRIS 5 mg, 10 mg filmtabletta ambroxol AMBROBENE 7,5 mg/ml belsőleges oldat, 7,5 mg/ml oldatos injekció, 75 mg retard kemény kapszula, 15 mg/5 ml szirup, 30 mg tabletta AMBROXOL-Q 15 mg/5 ml szirup, 30 mg tabletta HALIXOL szirup, 30 mg tabletta MUCOANGIN 20 mg szopogató tabletta amikacin LIKACIN 250 mg/ml oldatos injekció 1276 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Függelék

amiloride AMILORID COMP PHARMAVIT tabletta AMILOZID-B tabletta amino acids AKTIFERRIN belsőleges oldatos cseppek, lágy kapszula AMINOMIX 2 infúzió AMINOMIX 1 Novum oldatos infúzió 1000 ml, oldatos infúzió 1500 ml AMINOMIX 2 Novum oldatos infúzió AMINOPLASMAL HEPA 10% infúzió AMINOSTERIL N-HEPA 8% oldatos infúzió AMINOVEN 5%, 10% oldatos infúzió; AMINOVEN INFANT 10% oldatos infúzió GLUTARSIN E oldatos infúzió INFUSAMIN 100 g/l oldatos infúzió; INFUSAMIN S5 oldatos infúzió; INFUSAMIN X5 oldatos infúzió KABIVEN emulziós infúzió; KABIVEN PERIPHERAL emulziós infúzió KETOSTERIL filmtabletta NEPHROTECT infúzió 500 ml NUTRIFLEX basal oldatos infúzió; NUTRIFLEX peri infúzió, oldatos infúzió; NUTRIFLEX plus oldatos infúzió; NUTRIFLEX special oldatos infúzió OLICLINOMEL N4-550 E, N7-1000 E emulziós infúzió SOLUVIT por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz aminocaproic acid ACEPRAMIN granulátum, 4 g/10 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz aminophenazone ANTINEURALGICA tabletta DEMALGON tabletta DEMALGONIL injekció DOLOR tabletta GERMICID végbélkúp gyermekeknek GERMICID-C végbélkúp gyermekeknek KEFALGIN filmtabletta MERISTIN MEDISAN tabletta Suppositorium antipyreticum pro infante FoNo VII. Naturland; Suppositorium antipyreticum pro parvulo FoNo VII. Naturland


Függelék

Suppositorium antipyreticum pro infante FoNo VII. Parma; Suppositorium antipyreticum pro parvulo FoNo VII. Parma aminophylline AMINOPHYLLINUM retard tabletta DIAPHYLLIN 150 mg tabletta; DIAPHYLLIN VENOSUM 48 mg/ml oldatos injekció amiodarone CORDARONE 150 mg oldatos injekció, 200 mg tabletta amisulpride AMIPRID 400 mg filmtabletta, 200 mg tabletta AMISULPRID-ratiopharm 200 mg tabletta AMITREX 100 mg/ml belsőleges oldat, 400 mg filmtabletta, 100 mg, 200 mg tabletta ASULPAN 100 mg, 200 mg, 400 mg tabletta amitriptyline TEPERIN filmtabletta amlodipine AGEN 5 mg, 10 mg tabletta ALOZUR 5 mg, 10 mg tabletta AMLIPIN 5 mg, 10 mg tabletta AMLOBESYL 5 mg, 10 mg tabletta AMLODEP 5 mg, 10 mg tabletta AMLODIGAMMA 5 mg, 10 mg tabletta AMLODIPIN BRIL 5 mg, 10 mg tabletta AMLODIPIN GOODWILL 5 mg, 10 mg tabletta AMLODIPIN SANDOZ 5 mg, 10 mg tabletta AMLODIPIN-BEZILÁT-ratiopharm 5 mg, 10 mg tabletta AMLODIPIN-ratiopharm 5 mg, 10 mg tabletta AMLODIPRESS 1 A PHARMA 5 mg, 10 mg tabletta AMLOZEK 5 mg, 10 mg tabletta CADUET 5 mg/10 mg, 10 mg/10 mg filmtabletta CARDILOPIN 2,5 mg, 5 mg, 10 mg tabletta COVERCARD 5 mg/5 mg, 5 mg/10 mg, 10 mg/5 mg, 10 mg/10 mg tabletta EXFORGE 5 mg/80 mg, 5 mg/160 mg, 10 mg/160 mg filmtabletta LISONORM tabletta 1278 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Függelék

NORMODIPINE 5 mg, 10 mg tabletta NORVASC 5 mg, 10 mg tabletta TENOX 5 mg, 10 mg tabletta amorolfine LOCERYL 5% gombaellenes körömlakk oldat, 0,25% krém amoxicillin AKTIL 250 mg/125 mg, 500 mg/125 mg filmtabletta, por belsőleges szuszpenzióhoz, 500 mg/100 mg, 1000 mg/200 mg por oldatos injekcióhoz; AKTIL DUO 500 mg/125 mg, 875 mg/125 mg filmtabletta, 457 mg/5 ml por belsőleges szuszpenzióhoz; AKTIL Forte por belsőleges szuszpenzióhoz AMOCLAV 1a Pharma DUO 1000 mg filmtabletta AMOXICILLIN BRIL 250 mg, 500 mg kapszula AMOXICILLIN-B 250 mg, 500 mg kapszula, 4 g/80 ml por sziruphoz AMOXICILLIN-TEVA 750 mg, 1000 mg tabletta AUGMENTIN 250 mg/125 mg, 500 mg/125 mg filmtabletta, 125 mg/31,25 mg/5 ml, 250 mg/62,5 mg/5 ml por belsőleges szuszpenzióhoz, 500 mg/100 mg, 1000 mg/200 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz; AUGMENTIN DUO 625 mg, 875 mg/125 mg filmtabletta, 400 mg/57 mg/5 ml por belsőleges szuszpenzióhoz CLONAMOX 250 mg, 500 mg kemény kapszula, 125 mg/5 ml por belsőleges szuszpenzióhoz CO-AMOXI-ratiopharm 500 mg/125 mg, 875 mg/125 mg filmtabletta CURAM 375 mg, 625 mg filmtabletta, 156,25 mg/5 ml, 312,5 mg/5 ml por szuszpenzióhoz; CURAM DUO 1000 mg filmtabletta, por belsőleges szuszpenzióhoz DUOMOX 250 mg, 375 mg, 500 mg, 750 mg, 1000 mg tabletta FORCID SOLUTAB 250 mg/62,5 mg, 500 mg/125 mg, 875/125 mg diszpergálódó tabletta OSPAMOX 500 mg, 750 mg, 1000 mg filmtabletta, 125 mg/5 ml, 250 mg/5 ml granulátum szuszpenzióhoz amphotericin b ABELCET 5 mg/ml szuszpenziós infúzió AMPHOCIL 5 mg/ml liofilizátum oldatos infúzióhoz FUNGIZONE 50 mg por oldatos infúzióhoz ampicillin SEMICILLIN 250 mg, 500 mg kemény kapszula STANDACILLIN 1 g por injekcióhoz UNASYN 1 g/0,5 g, 2 g/1 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz amylase KREON 10 000 egység, 25 000 egység gyomornedv-ellenálló kemény kapszula MEZYM FORTE 10000 egység gyomornedv-ellenálló filmtabletta NEO-PANPUR filmtabletta 1279 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Függelék

PANGROL 25.000 kapszula PANKREOFLAT drazsé PANZYTRAT 25000 egység gyomornedv-ellenálló kemény kapszula amylmetacresol NEO-ANGIN bukkális tabletta, cukormentes bukkális tabletta STREPSILS citromízű cukormentes szopogató tabletta, eperízű cukormentes szopogató tabletta; STREPSILS HONEY AND LEMON szopogató tabletta; STREPSILS MENTHOL AND EUCALYPTUS szopogató tabletta; STREPSILS MINT szopogató tabletta; STREPSILS PLUS tabletta; STREPSILS VITAMIN C 100 mg szopogató tabletta anagrelide THROMBOREDUCTIN 0,5 mg kemény kapszula anastrozole ANABREST filmtabletta ANAMATAZ 1 mg filmtabletta ANAROMAT 1 mg filmtabletta ANASTROZOL +PHARMA 1 mg filmtabletta ANASTROZOL Sandoz 1 mg filmtabletta ANASTROZOL Winthrop 1 mg filmtabletta ANASTROZOLE PHARMACENTER 1 mg filmtabletta ANASTROZOLE-GENERICS (UK) 1 mg filmtabletta ANASTROZOL-ratiopharm 1 mg filmtabletta ARILLA 1 mg filmtabletta ARIMIDEX 1 mg filmtabletta AXASTROL 1 mg filmtabletta MAMMOZOLE 1 mg filmtabletta MASTOREN 1 mg filmtabletta NOBREC 1 mg filmtabletta VALMIDEX 1 mg filmtabletta ZYNZOL 1 mg filmtabletta anethole ROWATINEX cseppek, kapszula anidulafungin ECALTA 100 mg por és oldószer oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz antazoline 1280 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Függelék

SPERSALLERG 0,5 mg/ml+0,4 mg/ml oldatos szemcsepp antithrombin III ANTITHROMBIN III Immuno 500 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz illetve infúzióhoz BERININ P 600 NE injekció BERIPLEX P/N 500 por és oldószer oldatos injekcióhoz KYBERNIN 50 NE/ml por és oldószer oldatos injekcióhoz PROTHROMPLEX TOTAL 600 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz antithymocyte immunoglobulin (nyúl) THYMOGLOBULIN 25 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz apomorphine UPRIMA 2 mg, 3 mg nyelvalatti tabletta aprepitant EMEND 125 mg + 80 mg kemény kapszula aprotinin BERIPLAST P Combi-Set 1 ml szövetragasztó készlet TISSUCOL KIT 1,0, 2,0, 5,0 kétkomponensű fibrinragasztó aqua destillata AQUA DESTILLATA PRO INJECTIONE ―Pm‖ AQUA DESTILLATA TEVA oldószer parenterális készítményekhez HUMAQUA oldószer parenterális készítményekhez INJEKCIÓHOZ VALÓ VÍZ ―Apotheke zur Universität‖ RINS-AQUA öblítő oldat aripiprazole ABILIFY 7,5 mg/ml oldatos injekció, 15 mg, 30 mg tabletta articaine UBISTESIN oldatos injekció; UBISTESIN forte oldatos injekció ULTRACAIN DS FORTE oldatos injekció ascorbic acid ASPIRIN PLUS C pezsgőtabletta ASPRO C pezsgőtabletta BÉRES C-vitamin 100 mg, 200 mg, 500 mg filmtabletta BEROCCA pezsgőtabletta


Függelék

CALCIUM-SANDOZ + Vitamin C 1000 mg pezsgő-tabletta CEBION 100 mg/ml belsőleges oldatos cseppek CERNEVIT por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz CETEBE 500 mg retard kemény kapszula COLDREX citrom ízű por belsőleges oldathoz, feketeribizli ízű por belsőleges oldathoz, tabletta; COLDREX JUNIOR por belsőleges oldathoz; COLDREX MaxGrip citrom ízű por belsőleges oldathoz C-VITAMIN PHARMAVIT 1000 mg pezsgőtabletta C-VITAMIN TEVA 500 mg rágótabletta ELEVIT filmtabletta EUROVIT filmtabletta 50 éven felülieknek, rágótabletta gyermekeknek; EUROVIT C-vitamin 100 mg, 500 mg rágótabletta GEROVIT kapszula GRAVIDA filmtabletta GRIPPOSTAD C kemény kapszula HERMES CEVITT 1000 mg pezsgőtabletta MAGNESIUM PHARMAVIT 250 mg pezsgőtabletta MULTIVITAMIN 50 éven felülieknek filmtabletta NEO CITRAN belsőleges por felnőtteknek, belsőleges por gyermekeknek PHARMATON VITAL lágy kapszula POLYVITAPLEX 8 filmtabletta PREGNAVIT-ratiopharm kapszula RUTASCORBIN tabletta SOLUVIT por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz STREPSILS VITAMIN C 100 mg szopogató tabletta SUPRADYN drazsé, pezsgőtabletta; SUPRADYN F kapszula Tabletta acidi ascorbici Ph.Hg. Naturland Tabletta chinacisalis cum vitamino C FoNo VII. Parma VITAMIN C injekció VITAMIN C EGIS 100 mg, 200 mg, 500 mg filmtabletta atazanavir REYATAZ 200 mg, 300 mg kemény kapszula atenolol ATENOBENE 50 mg, 100 mg filmtabletta


Függelék

ATENOMEL 50 mg, 100 mg filmtabletta BLOKIUM DIU 100 mg/25 mg tabletta PRINORM 50 mg, 100 mg filmtabletta atka allergén ALUSTAL ATKÁK fenntartó szuszpenziós injekció; ALUSTAL ATKÁK kezdő szuszpenziós injekció ALYOSTAL PRICK Atkák oldat szúrásos allergiás bőrpróbához /solution for skin-prick test/ LAIS DERMATOPHAGOIDES I szájnyálkahártyán alkalmazott tabletta; LAIS DERMATOPHAGOIDES M szájnyálkahártyán alkalmazott tabletta STALORAL Atkák fenntartó 300 IR/ml szájnyálka-hártyán alkalmazott oldat; STALORAL Atkák kezdő 300 IR/ml szájnyálkahártyán alkalmazott oldat atomoxetine STRATTERA 10 mg, 18 mg, 25 mg, 40 mg, 60 mg kemény kapszula atorvastatin ATORGAMMA 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta ATORIS 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta ATORVASTATIN HEXAL 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta ATORVASTATIN POLPHARMA 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta ATORVASTATIN-RATIOPHARM 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta ATORVA-TEVA 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg filmtabletta ATORVOX 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta CADUET 5 mg/10 mg, 10 mg/10 mg filmtabletta COPATOR 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta DECHOLEST 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta DISLIPAT 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg filmtabletta HYPOLIP 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg filmtabletta OBRADON 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta SORTIS 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg filmtabletta TORVACARD 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta TORVALIPIN 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta atosiban TRACTOCILE 7,5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz, 7,5 mg/ml oldatos injekció atovaquone MALARONE 250 mg/100 mg filmtabletta


Függelék

atracurium besilate TRACRIUM oldatos injekció atropine ATROPINUM SULFURICUM-EGIS 1 mg/ml oldatos injekció REASEC 2,5 mg/0,025 mg tabletta azathioprine IMURAN 25 mg, 50 mg filmtabletta azelaic acid FINACEA 150 mg/g gél SKINOREN 200 mg/g krém azelastine ALLERGODIL oldatos szemcsepp, orrspray azithromycin AZI SANDOZ 250 mg, 500 mg filmtabletta AZIBIOT 500 mg filmtabletta AZITHROMYCIN 1a Pharma 250 mg, 500 mg filmtabletta AZITHROMYCIN SANDOZ 40 mg/ml por belsőleges szuszpenzióhoz AZITHROMYCIN-ratiopharm 250 mg filmtabletta SUMAMED 500 mg filmtabletta, 100 mg/ml por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz; SUMAMED FORTE 200 mg/5 ml por sziruphoz; SUMAMED S 500 mg filmtabletta ZITROCIN 500 mg filmtabletta, 250 mg kemény kapszula, 100 mg/5 ml por sziruphoz; ZITROCIN FORTE 200 mg/5 ml por sziruphoz; ZITROCIN S 500 mg filmtabletta ZMAX 2 g retard granulátum belsőleges szuszpenzióhoz bacillus Calmette-Guerin BCG-MEDAC por és oldószer intravezikális szuszpenzióhoz IMMUCYST por és oldószer intravezikális szuszpenzióhoz bacillus clausii NORMAFLORE belsőleges szuszpenzió bacitracin zinc BANEOCIN 3,86 mg/g+7,87 mg/g kenőcs baclofen BACLOFEN-POL 10 mg, 25 mg tabletta LIORESAL 10 mg, 25 mg tabletta


Függelék

bacterial lysate BRONCHO-VAXOM por gyermekeknek BRONCHO-VAXOM OM kapszula felnőtteknek, kapszula gyermekeknek bacterial ribosomes RIBOMUNYL granulátum, tabletta balsamum peruvianum Suppositorium haemorrhoidale FoNo VII. Parma barium sulfate E-Z-CAT koncentrátum belsőleges szuszpenzióhoz E-Z-HD por belsőleges szuszpenzióhoz MICROPAQUE colon por; MICROPAQUE CT szuszpenzió MICROTRAST oesophagus paszta POLIBAR por végbélszuszpenzióhoz basiliximab SIMULECT 20 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz beclometasone dipropionate BECLONASAL AQUA 50 µg/dózis szuszpenziós orrspray FOSTER 100 µg/6 µg túlnyomásos inhalációs oldat bemiparin sodium ZIBOR 2500 NE, 3500 NE anti Xa/ 0,2 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben benazepril LOTENSIN 5 mg, 10 mg, 20 mg filmtabletta; LOTENSIN HCT 5/6,25 mg, 10/12,5 mg filmtabletta bencyclane HALIDOR 50 mg oldatos injekció, 100 mg tabletta benfotiamine BENFOGAMMA 50 mg bevont tabletta MILGAMMA drazsé; MILGAMMA N lágy kapszula; MILGAMMA neuro 100/100 mg bevont tabletta benserazide MADOPAR 100 mg/25 mg diszpergálódó tabletta, 100 mg/25 mg retard kemény kapszula, 200 mg/50 mg tabletta benzalkonium chloride DORITHRICIN szopogató tabletta


Függelék

PHARMATEX 54 mg egyadagos hüvelykrém, 12 mg/g hüvelykrém, 18,9 mg hüvelykúp, hüvely-tabletta, 18,9 mg lágy hüvelykapszula benzocaine DORITHRICIN szopogató tabletta benzoxonium chloride MEBUCAIN 1 mg/1 mg pasztilla, szájnyálkahártyán, gégében és garatban alkalmazott spray; MEBUCAIN ORANGE szopogató tabletta benzoyl peroxide AKNEFUG-oxid mild 30 mg/g, 50 mg/g gél AKNEROXID 50 mg/g, 100 mg/g gél LUBEXYL szuszpenzió benzydamin ROSALGIN granulátum hüvelyöblítéshez TANTUM VERDE pasztilla, torok- és szájöblítő oldat TANTUM LEMON szopogató tabletta benzyl alcohol NEO-ANGIN bukkális tabletta, cukormentes bukkális tabletta benzyl benzoate NOVASCABIN külsőleges emulzió benzylpenicillin potassium PENICILLIN 1.000.000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz PROMPTCILLIN FORTE por és oldószer szuszpenziós injekcióhoz benzylpenicillin sodium PENICILLIN G NATRIUM ―SANDOZ‖ 1.000.000 NE por injekcióhoz betacarotene GRAVIDA filmtabletta betahistine dihydrochloride ACUVER 8 mg/adag belsőleges oldat pumpás adagolóval BETAGEN 8 mg, 16 mg, 24 mg tabletta BETAHISTIN PLIVA 8 mg, 16 mg tabletta BETAHISTIN-ratiopharm 8 mg, 16 mg, 24 mg tabletta BETAREVIN 8 mg, 16 mg, 24 mg tabletta BETASERC 8 mg, 16 mg, 24 mg tabletta


Függelék

ELVEN 8 mg, 16 mg tabletta EMPERIN 8 mg, 16 mg, 24 mg tabletta MICROSER tabletta POLVERTIC 8 mg, 16 mg, 24 mg tabletta ZENOSTIG 8 mg, 16 mg tabletta betaine hydrochloride BETACID granulátum belsőleges oldathoz betamethasone BETESIL 2,25 mg gyógyszeres tapasz DAIVOBET 0,05 mg+0,50 mg/g kenőcs DIPROPHOS injekció DIPROSALIC kenőcs, oldat FUCICORT krém GARASONE oldatos szem- és fülcsepp betaxolol BETOPTIC 5 mg/ml oldatos szemcsepp, 2,5 mg/ml szuszpenziós szemcsepp LOKREN 20 mg filmtabletta bevacizumab AVASTIN 25 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz bezafibrate BEZALIP 400 mg módosított hatóanyagleadású filmtabletta bicalutamide BICALUTAMID SANDOZ 50 mg filmtabletta BICALUTAMID-CREMUM 50 mg, 150 mg filmtabletta BICALUTAMIDE BLUEFISH 50 mg, 150 mg filmtabletta BICALUTAMIDE PHARMACENTER 50 mg, 150 mg filmtabletta BICALUTAMID-ratiopharm 50 mg filmtabletta BICATLON 50 mg, 150 mg filmtabletta BICUSAN 50 mg filmtabletta BILUTAMID 50 mg, 150 mg filmtabletta BINABIC 50 mg, 150 mg filmtabletta CALUMID 50 mg, 150 mg filmtabletta


Függelék

CAPRO 50 mg, 150 mg filmtabletta CASODEX 150 mg filmtabletta GROMMAR 50 mg, 150 mg filmtabletta LANBICAMID 50 mg filmtabletta SANOTAMID 50 mg, 150 mg filmtabletta bifonazole CANESPRO kenőcs CANESTEN PLUS bifonazol külsőleges oldatos spray bimatoprost GANFORT 300 µg/ml + 5 mg/ml oldatos szemcsepp LUMIGAN 0,3 mg/ml oldatos szemcsepp biotin BEROCCA pezsgőtabletta CERNEVIT por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz ELEVIT filmtabletta GRAVIDA filmtabletta SOLUVIT por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz SUPRADYN drazsé, pezsgőtabletta; SUPRADYN F kapszula biperiden AKINETON 5 mg/ml oldatos injekció, 2 mg tabletta bisacodyl DULCOLAX 5 mg gyomornedv-ellenálló bevont tabletta LAXBENE filmtabletta STADALAX 5 mg bevont tabletta bismuth oxide Sparsorium infantum FoNo VII. Naturland bismuth subgallate BOLUS ADSTRINGENS tabletta Suppositorium haemorrhoidale FoNo VII. Naturland Suppositorium haemorrhoidale FoNo VII. Parma bismuth subnitrate NILACID tabletta


Függelék

bisoprolol BISOBLOCK 5 mg, 10 mg tabletta BISOCARD 5 mg, 10 mg filmtabletta BISOGAMMA 5 mg, 10 mg filmtabletta BISOPROLOL SANDOZ 5 mg, 10 mg filmtabletta BISOPROLOL-ratiopharm 5 mg, 10 mg tabletta CONCOR 5 mg, 10 mg filmtabletta; CONCOR COR 1,25 mg, 2,5 mg, 3,75 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg filmtabletta; CONCOR PLUS 5 mg/12,5 mg filmtabletta COVIOGAL 5 mg, 10 mg filmtabletta; COVIOGAL Plusz 5 mg/12,5 mg, 10 mg/25 mg filmtabletta bleomycin BLEOMYCIN-TEVA 15 Egység por oldatos injekcióhoz bopindolol SANDONORM 1 mg tabletta boric acid NAPHAZOLIN oldatos orrcsepp Solutio acidi borici 2 % FoNo VII. Naturland Solutio Castellani sine fuchsino FoNo VII. Hungaro-Gal Solutio Castellani sine fuchsino FoNo VII. Naturland Solutio Castellani sine fuchsino FoNo VII. Parma Suspensio zinci aquosa FoNo VII. Parma Unguentum nasale FoNo VII. Hungaro-Gal Unguentum nasale FoNo VII. Naturland Unguentum nasale FoNo VII. Parma Vaselinum acidi borici FoNo VII. Naturland borneol ROWACHOL cseppek, kapszula ROWATINEX cseppek, kapszula bortezomib VELCADE 3,5 mg por oldatos injekcióhoz bosentan TRACLEER 62,5 mg, 125 mg filmtabletta botulinum A toxin BOTOX 100 Allergan egység por oldatos injekcióhoz 1289 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Függelék

DYSPORT por oldatos injekcióhoz VISTABEL 4 Allergan egység/0,1 ml, por oldatos injekcióhoz botulinum B toxin NEUROBLOC 5000 E/ml oldatos injekció brimonidine COMBIGAN 2 mg/ml + 5 mg/ml oldatos szemcsepp brinzolamide AZARGA 10 mg/ml+5 mg/ml szuszpenziós szemcsepp AZOPT 10 mg/ml szuszpenziós szemcsepp bromelains PHLOGENZYM filmtabletta bromhexine NASOPAX orrspray felnőtteknek, orrspray gyermekeknek PAXIRASOL 2 mg/ml belsőleges oldat, 2 mg/ml oldatos injekció, oldatos orrspray, 8 mg tabletta bromocriptine BROMOCRIPTIN-RICHTER 2,5 mg tabletta brotizolam LENDORMIN 0,25 mg tabletta budesonide AEROX 200 µg túlnyomásos inhalációs oldat; AEROX JET 200 µg túlnyomásos inhalációs oldat BUDENOFALK 3 mg kemény kapszula, 2 mg végbélhab BUDESOGEN 50 µg/adag, 100 µg/adag szuszpenziós orrspray BUDESONID EASYHALER 100 µg/adag, 200 µg/adag, 400 µg/adag inhalációs por ENTOCORT 3 mg retard kemény kapszula, 2 mg végbélszuszpenzió MIFLONIDE 200 µg, 400 µg inhalációs por kemény kapszulában PULMICORT 0,25 mg/ml, 0,5 mg/ml szuszpenzió porlasztásra, 100 µg/adag túlnyomásos inhalációs szuszpenzió; PULMICORT TURBUHALER 100 µg/adag, 200 µg/adag, 400 µg/adag adagolt inhalációs por RHINOCORT AQUA 32 µg/adag, 64 µg/adag orrspray; RHINOCORT Turbuhaler 100 µg/adag inhalációs por SYMBICORT forte Turbuhaler 9 µg/320 µg inhalációs por; SYMBICORT mite Turbuhaler 4,5 µg/80 µg inhalációs por; SYMBICORT Turbuhaler 4,5 µg/160 µg inhalációs por buformin ADEBIT tabletta bupivacaine


Függelék

BUCAIN ACTAVIS 5 mg/ml hyperbar oldatos injekció, 2,5 mg/ml, 5 mg/ml oldatos injekció MARCAIN 2,5 mg/ml, 5 mg/ml oldatos injekció; MARCAIN SPINAL 5 mg/ml oldatos injekció; MARCAIN SPINAL HEAVY 5 mg/ml oldatos injekció buprenorphine SUBOXONE 2 mg/0,5 mg, 8 mg/2 mg nyelvalatti tabletta TRANSTEC 35 µg/h, 52,5 µg/h, 70 µg/h TTS tapasz bupropion hydrochloride ELONTRIL 150 mg, 300 mg módosított hatóanyag-leadású tabletta WELLBUTRIN SR 150 mg retard tabletta buserelin SUPREFACT oldatos injekció, oldatos orrspray; SUPREFACT DEPOT 2, 3 hónap implantátum buspirone ANXIRON 5 mg, 10 mg tabletta SPITOMIN 5 mg, 10 mg tabletta butamirate NEO CITRAN ANTITUSSIVE 0,15% köhögéscsillapító szirup SINECOD belsőleges oldatos cseppek, 50 mg retard filmtabletta, szirup butoconazole GYNAZOL 20 mg/g hüvelykrém c1-esterase inhibitor BERINERT 500 Egység por és oldószer oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz caffeine ALGOPYRIN COMPLEX tabletta ANTINEURALGICA tabletta BÉRES TRINELL PRO filmtabletta COLDREX tabletta GRIPPOSTAD C kemény kapszula KEFALGIN filmtabletta MIRALGIN tabletta PANADOL EXTRA 500 mg/65 mg filmtabletta; PANADOL ULTRA pezsgőtabletta, tabletta QUARELIN tabletta SARIDON tabletta Tabletta analgetica FoNo VII. Naturland 1291 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Függelék

Tabletta analgetica FoNo VII. Parma Tabletta antidolorica FoNo VII. Naturland Tabletta antidolorica FoNo VII. Parma Tabletta coffeini 100 mg FoNo VII. Naturland Tabletta coffeini 100 mg FoNo VII. Parma caffeine sodium benzoate Suppositorium analgeticum FoNo VII. Naturland; Suppositorium analgeticum forte FoNo VII. Naturland Suppositorium analgeticum FoNo VII. Parma; Suppositorium analgeticum forte FoNo VII. Parma calcipotriol DAIVOBET 0,05 mg+0,50 mg/g kenőcs DAIVONEX 0,05 mg/g kenőcs, 0,05 mg/1g krém, 0,05 mg/1 ml külsőleges oldat calcitonin CALCITONIN-ratiopharm 200 NE/adag oldatos orrspray CALCO 50 NE/ml, 100 NE/ml oldatos injekció, 200 NE oldatos orrspray MIACALCIC 50 NE/ml, 100 NE/ml oldatos injekció és infúzió, 200 NE oldatos orrspray calcitriol CALCIJEX 1 µg/ml, 2 µg/ml oldatos injekció ROCALTROL 0,25 µg, 0,5 µg lágy kapszula calcium acamprosate CAMPRAL 333 mg filmtabletta calcium carbonate ACTONEL TRIO 35 mg film- és rágótabletta BÉRES CALCIUM 500 mg filmtabletta CALCICARB 700 mg tabletta CALCICHEW-D3 500 mg/220 NE rágótabletta CALCISEDRON-D TRIO filmtabletta CALCIUM HERMES 500 mg pezsgőtabletta CALCIUM PHARMAVIT 500 mg pezsgőtabletta CALCIUM-D-SANDOZ 600 mg/400 NE pezsgőtabletta CALCIUM-SANDOZ pezsgőtabletta CALCIUM-SANDOZ + Vitamin C 1000 mg pezsgő-tabletta CALCIVID filmtabletta


Függelék

IDEOS rágótabletta RENNIE cukormentes rágótabletta, rágótabletta calcium chloride balance 1,5% glükóz, 1,25 mmol/l kalcium, 1,5% glükóz, 1,75 mmol/l kalcium, 2,3% glükóz, 1,25 mmol/l kalcium, 2,3% glükóz, 1,75 mmol/l kalcium, 4,25% glükóz, 1,25 mmol/l kalcium, 4,25% glükóz, 1,75 mmol/l kalcium peritoneális dializáló oldat CAPD/DPCA 2, 3, 4 peritoneális dializáló oldat, 17, 18, 19 Stay Safe peritoneális dializáló oldat DIANEAL PD1 Glucose 1,36%, 2,27%, 3,86% peritonealis dializáló oldat; DIANEAL PD4 Glucose 1,36%, 2,27%, 3,86% peritonealis dializáló oldat EXTRANEAL peritonealis dializáló oldat HESRA oldatos infúzió TISSUCOL KIT 1,0, 2,0 kétkomponensű fibrinragasztó calcium citrate BANO Kalcium citrát tabletta CITROKALCIUM 200 tabletta TRIDIN rágótabletta calcium dobesilate DOXILEK 500 mg kemény kapszula DOXIPROCT OM kenőcs; DOXIPROCT PLUS OM kenőcs DOXIUM 500 mg kemény kapszula, tabletta calcium folinate CALCIUMFOLINAT-EBEWE kemény kapszula, oldatos injekció LEUCOVORIN-TEVA 10 mg/ml oldatos injekció calcium gluconate CALCIMUSC 100 mg/ml oldatos injekció TRIDIN rágótabletta calcium hypophosphate ERIGON szirup calcium lactate gluconate CALCIUM-SANDOZ pezsgőtabletta CALCIUM-SANDOZ + Vitamin C 1000 mg pezsgő-tabletta calcium pantothenate ELEVIT filmtabletta SUPRADYN drazsé 1293 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Függelék

camphene ROWACHOL cseppek, kapszula ROWATINEX cseppek, kapszula camphora HEMORID végbélkenőcs, végbélkúp candesartan ATACAND 8 mg, 16 mg tabletta; ATACAND Plus 16/12,5 mg tabletta capecitabine XELODA 150 mg, 500 mg filmtabletta capsaicin NICOFLEX 0,15 mg/20 mg/90 mg kenőcs captopril ACEOMEL 12,5 mg, 25 mg, 50 mg tabletta TENSIOMIN 12,5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg tabletta carbachol MIOSTAT 0,1 mg/ml intraokuláris csepegtető oldat carbamazepine NEUROTOP 300 mg, 600 mg retard tabletta, 200 mg tabletta STAZEPINE 200 mg tabletta TEGRETOL 2% szuszpenzió, 200 mg tabletta, 250 mg végbélkúp; TEGRETOL CR 200 mg, 400 mg módosított hatóanyagleadású tabletta TIMONIL 150 mg, 300 mg retard tabletta carbamide CANESPRO kenőcs LINOLA UREA kenőcs SQUA-MED sampon carbenoxolone CARBOSAN szájnyálkahártyán alkalmazott gél carbetocin PABAL 100 µg/ml oldatos injekció carbidopa DUODOPA 20 mg/ml+5 mg/ml intesztinális gél


Függelék

STALEVO 50 mg/12,5 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg, 200 mg/50 mg/200 mg filmtabletta carbo activatus CARBO ACTIVATUS EGIS tabletta CRALEX kemény kapszula carbocisteine DRILL 5% cukormentes belsőleges oldat felnőtteknek; DRILL expectorant 750 mg sugar free rágótabletta, 5% szirup FENORIN 50 mg/ml szirup MUCOPRONT 375 mg kemény kapszula, szirup RHINATHIOL köptető 50 mg/ml szirup felnőtteknek, 20 mg/ml szirup gyermekeknek carbomer OFTAGEL 2,5 mg/g szemgél VIDISIC szemgél carboplatin CARBOPLATIN EBEWE 150 mg, 450 mg koncentrátum infúzióhoz, 10 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz CARBOPLATIN-HOSPIRA 10 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz CYCLOPLATIN 50 mg, 150 mg, 450 mg injekció infúzió-hoz carbromal DEMALGON tabletta carmustine BICNU por és oldószer oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz carteolol FORTINOL 2% retard szemcsepp carvedilol CARVEDIGAMMA 12,5 mg, 25 mg filmtabletta CARVEDILOL HEXAL 6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg tabletta CARVEDILOL-ratiopharm 6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg filmtabletta CARVETREND 6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg tabletta CARVOL 6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg tabletta CORYOL 6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg tabletta DILATREND 6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg tabletta TALLITON 6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg tabletta 1295 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Függelék

caspofungin CANCIDAS 50 mg, 70 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz cefaclor CECLOR 250 mg/5 ml granulátum belsőleges szuszpenzióhoz, 500 mg kapszula, 375 mg, 500 mg, 750 mg retard tabletta; CECLOR FORTE 375 mg/5 ml granulátum belsőleges szuszpenzióhoz CECLORETTA 125 mg/5 ml granulátum belsőleges szuszpenzióhoz cefadroxil DURACEF 50 mg/ml por belsőleges szuszpenzióhoz cefalexin PYASSAN kemény kapszula cefazolin CEFAZOLIN SANDOZ 1 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz cefepime MAXIPIME 1 g, 2 g por oldatos injekcióhoz cefixime SUPRAX 200 mg filmtabletta, 100 mg/5 ml por belsőleges szuszpenzióhoz cefoperazone CEFOBID 1 g, 2 g injekció cefotaxime CEFALEKOL 1 g, 2 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz CLAFORAN 1 g por oldatos injekcióhoz TIROTAX 1 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz cefprozil CEFZIL 250 mg, 500 mg filmtabletta, 50 mg/ml por belsőleges szuszpenzióhoz ceftazidime CEFTAZIDIM KABI 1 g por oldatos injekcióhoz, 2 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz FORTUM 500 mg, 1 g, 2 g injekció ceftibuten CEDAX 400 mg kemény kapszula; CEDAX BABY 36 mg/ml por belsőleges szuszpenzióhoz; CEDAX MAXI 36 mg/ml por belsőleges szuszpenzióhoz ceftriaxone CEFTRIAXON KABI 1 g, 2 g por oldatos injekcióhoz LENDACIN 1 g, 2 g por injekcióhoz


Függelék

MEGION 2000 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzió-hoz ROCEPHIN 250 mg, 500 mg, 1 g im. Injekció, 1 g, 2 g iv. injekció cefuroxime CEFUROXIM 1a PHARMA 250 mg, 500 mg bevont tabletta CEROXIM 125 mg, 250 mg, 500 mg tabletta XORIM 750 mg, 1500 mg por oldatos injekcióhoz XORIMAX 125 mg, 250 mg, 500 mg bevont tabletta ZINACEF 250 mg, 750 mg injekció, 250 mg, 750 mg, 1,5 g por injekcióhoz ZINNAT 125 mg, 250 mg, 500 mg filmtabletta, 125 mg/5 ml szuszpenzió celecoxib CELEBREX 100 mg, 200 mg kapszula cernitin GB X POLLSTIMOL-CERNIL tabletta cernitin R 60 POLLSTIMOL-CERNIL tabletta certolizumab pegol CIMZIA 200 mg oldatos injekció cetalkonium chloride MUNDISAL gél cetirizine ALERID 10 mg filmtabletta CETIGEN 10 mg filmtabletta CETIRIZIN 1a Pharma 10 mg filmtabletta CETIRIZIN HEXAL 10 mg/ml belsőleges oldatos cseppek, 10 mg filmtabletta CETIRIZIN-EP 10 mg filmtabletta CETIRIZIN-ratiopharm 10 mg filmtabletta CETRIN 10 mg filmtabletta; CETRIN AKUT filmtabletta PARLAZIN 10 mg/ml cseppek, 10 mg filmtabletta REVICET 10 mg préselt szopogató tabletta; REVICET AKUT 10 mg préselt szopogató tabletta ZYRTEC 10 mg/ml belsőleges oldatos cseppek, 10 mg filmtabletta; ZYRTEC START 10 mg filmtabletta; ZYRTEC-D filmtabletta cetrimide VIDISIC szemgél 1297 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Függelék

cetrorelix CETROTIDE 0,25 mg, 3 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz cetuximab ERBITUX 5 mg/ml oldatos infúzió cetylpyridinium chloride HALSET 1,5 mg préselt szopogató tabletta MEBUCAIN MINT 2 mg/1 mg szopogató tabletta TYROSUR gél chamomile tincture DENTINOX fogínygél gyermekeknek chlordiazepoxide ELENIUM 5 mg bevont tabletta LIBRIUM 5 mg drazsé chlorhexidine ALKCEMA kenőcs ALKSEBOR kenőcs BEPANTHEN PLUS krém chlorhexidine gluconate FARINGOPRONT 3 mg/0,2 mg citrom-menta ízesítésű szopogató tabletta, 3 mg/0,2 mg cukormentes szopogató tabletta, 3 mg/0,2 mg méz ízesítésű szopogató tabletta, 3 mg/0,2 mg szopogató tabletta INSTILLAGEL 0,52 mg/20,9 mg gél SEPTOFORT tabletta chlormadinone BELARA filmtabletta chlorobutanol DAEDALON végbélkúp DAEDALONETTA végbélkúp gyermekeknek chlorogen NEOMAGNOL 1000 mg tabletta chloropyramine SUPRASTIN injekció, tabletta chloroquine DELAGIL tabletta 1298 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Függelék

chlorphenamine GRIPPOSTAD C kemény kapszula chlorpromazine HIBERNAL 5 mg/ml oldatos injekció chlorprothixene TRUXAL 15 mg, 50 mg filmtabletta chlortalidone BLOKIUM DIU 100 mg/25 mg tabletta HYGROTON 25 mg, 50 mg tabletta chlorzoxazone MYOFLEXIN 250 mg tabletta cholera vaccina DUKORAL szuszpenzió és pezsgőgranulátum belsőleges szuszpenzióhoz choline salicylate MUNDISAL gél chondroitin sulfate CONDROSULF 800 mg granulátum, 400 mg kemény kapszula, 800 mg tabletta choriogonadotropin alfa OVITRELLE 250 µg/0,5 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben chorionic gonadotropin CHORAGON 5000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz PREGNYL 5000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz ciclesonide ALVESCO 40 µg, 80 µg, 160 µg túlnyomásos inhalációs oldat ciclopirox BATRAFEN gyógyszeres körömlakk ciclopirox olamine BATRAFEN hüvelykrém, krém, külsőleges oldat ciclosporin SANDIMMUN 50 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz; SANDIMMUN NEORAL 100 mg/ml belsőleges oldat, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg lágy kapszula cilastatin CILANEM 500 mg/500 mg por oldatos infúzióhoz 1299 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Függelék

IMIPENEM/CILASTATIN KABI 500 mg/500 mg por oldatos infúzióhoz TIENAM 500 mg por oldatos infúzióhoz cilazapril INHIBACE 1 mg, 2,5 mg, 5 mg filmtabletta; INHIBACE PLUS 5 mg/12,5 mg filmtabletta cinacalcet MIMPARA 30 mg, 60 mg filmtabletta cineole ROWACHOL cseppek, kapszula ROWATINEX cseppek, kapszula cinnarizine ARLEVERT tabletta STUGERON 25 mg tabletta cinolazepam GERODORM tabletta ciprofibrate LIPANOR kemény kapszula ciprofloxacin CIFLOXIN 250 mg, 500 mg filmtabletta, 200 mg/100 ml, 400 mg/200 ml oldatos infúzió CIFRAN 250 mg, 500 mg tabletta CILOXAN 3 mg/ml oldatos szem- és fülcsepp CIPLOX 250 mg, 500 mg filmtabletta CIPRINOL 250 mg, 500 mg, 750 mg filmtabletta, 2 mg/ml oldatos infúzió CIPROBAY 250 mg, 500 mg filmtabletta, 2 mg/ml oldatos infúzió CIPROFLOXACIN 1a Pharma 250 mg, 500 mg filmtabletta CIPROFLOXACIN KABI 200 mg/100 ml, 400 mg/200 ml oldatos infúzió CIPROFLOXACIN-HUMAN 250 mg, 500 mg, 750 mg filmtabletta, 2 mg/ml oldatos infúzió CIPROFLOXACIN-ratiopharm 250 mg, 500 mg filmtabletta CIPROLEN 250 mg, 500 mg filmtabletta CIPRUM 250 mg, 500 mg, 750 mg filmtabletta CYDONIN 250 mg, 500 mg filmtabletta cisatracurium besilate NIMBEX 2 mg/ml oldatos injekció


Függelék

cisplatin CISPLATIN ―EBEWE‖ 0,5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz CISPLATIN HOSPIRA 10 mg/20 ml, 25 mg/50 ml, 50 mg/100 ml oldat infúzióhoz, 10 mg/10 ml, 25 mg/25 ml, 50 mg/50 ml oldatos injekció PLATIDIAM 25 mg/50 ml injekció infúzióhoz citalopram CITAGEN 10 mg, 20 mg filmtabletta CITALODEP 20 mg, 40 mg filmtabletta CITALOPRAM Orion 10 mg, 20 mg filmtabletta CITALOPRAM-ratiopharm 20 mg filmtabletta CITALOPRAM-ZENTIVA 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta CITAPRAM 20 mg, 30 mg, 40 mg, 60 mg filmtabletta DALSAN 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta SEROPRAM 20 mg filmtabletta, 20 mg/0,5 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz SEROTOR 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta ZYLORAM 20 mg, 40 mg filmtabletta citric acid BLEMAREN N pezsgőtabletta E-Z-GAS pezsgőgranulátum clarithromycin CLARITHROMYCIN 1a Pharma 250 mg, 500 mg filmtabletta CLARITHROMYCIN-ratiopharm 250 mg, 500 mg filmtabletta FROMILID 250 mg, 500 mg filmtabletta, 125 mg/5 ml granulátum belsőleges szuszpenzióhoz; FROMILID UNO 500 mg retard filmtabletta KLABAX 250 mg, 500 mg filmtabletta, 125 mg/5 ml, 250 mg/5 ml granulátum sziruphoz KLACID 250 mg, 500 mg filmtabletta, 125 mg/5 ml, 250 mg/5 ml granulátum 100 ml belsőleges szuszpenzióhoz, 50 mg/ml por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz; KLACID BABY 125 mg/5 ml granulátum 60 ml belsőleges szuszpenzióhoz; KLACID KID 250 mg/5 ml granulátum 70 ml belsőleges szuszpenzióhoz; KLACID TODDLER 250 mg/5 ml granulátum 40 ml belsőleges szuszpenzióhoz; KLACID UNO retard filmtabletta; KLACID XL retard filmtabletta KLARIGEN 250 mg, 500 mg filmtabletta LEKOKLAR 250 mg, 500 mg filmtabletta; LEKOKLAR XL 500 mg retard filmtabletta clavulanic acid AKTIL 250 mg/125 mg, 500 mg/125 mg filmtabletta, por belsőleges szuszpenzióhoz, 500 mg/100 mg, 1000 mg/200 mg por oldatos injekcióhoz; AKTIL DUO 500 mg/125 mg, 875 mg/125 mg filmtabletta, 457 mg/5 ml por belsőleges szuszpenzióhoz; AKTIL Forte por belsőleges szuszpenzióhoz


Függelék

AMOCLAV 1a Pharma DUO 1000 mg filmtabletta AUGMENTIN 250 mg/125 mg, 500 mg/125 mg filmtabletta, 125 mg/31,25 mg/5 ml, 250 mg/62,5 mg/5 ml por belsőleges szuszpenzióhoz, 500 mg/100 mg, 1000 mg/200 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz; AUGMENTIN DUO 625 mg, 875 mg/125 mg filmtabletta, 400 mg/57 mg/5 ml por belsőleges szuszpenzióhoz CO-AMOXI-ratiopharm 500 mg/125 mg, 875 mg/125 mg filmtabletta CURAM 375 mg, 625 mg filmtabletta, 156,25 mg/5 ml, 312,5 mg/5 ml por szuszpenzióhoz; CURAM DUO 1000 mg filmtabletta, por belsőleges szuszpenzióhoz FORCID SOLUTAB 250 mg/62,5 mg, 500 mg/125 mg, 875/125 mg diszpergálódó tabletta clenbuterol SPIROPENT 0,005 mg/5 ml belsőleges oldat, 0,02 mg tabletta clindamycin CLINDAMYCIN KABI 150 mg/ml oldatos injekció DALACIN granulátum sziruphoz, 20 mg/g hüvelykrém, 150 mg, 300 mg kemény kapszula, 10 mg/ml külsőleges oldat, 150 mg/ml oldatos injekció DALACIN T 1% emulzió, oldat KLIMICIN 300 mg/2 ml injekció, 300 mg kemény kapszula clioquinol LORINDEN C (0,2 mg + 30 mg)/g kenőcs clobazam FRISIUM 10 mg tabletta clobetasol propionate CLOBEX 500 µg/g sampon CLOSANASOL kenőcs, krém DERMOVATE kenőcs, krém, külsőleges oldat clomethiazole HEMINEVRIN 300 mg lágy kapszula clomifene CLOSTILBEGYT tabletta clomipramine ANAFRANIL 10 mg, 25 mg bevont tabletta, 25 mg/2 ml oldatos injekció; ANAFRANIL SR 75 mg retard tabletta clonazepam CLONAZEPAM TARCHOMIN 0,5 mg, 2 mg tabletta RIVOTRIL 1 mg/ml koncentrátum és oldószer oldatos injekcióhoz, 0,5 mg, 2 mg tabletta clopamide 1302 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Függelék

BRINALDIX 10 mg, 20 mg tabletta VISKALDIX 5 mg/10 mg tabletta clopidogrel ATROMBIN 75 mg filmtabletta CLOPIDEP 75 mg filmtabletta CLOPIDOGREL GSK 75 mg filmtabletta CLOPIDOGREL HEXAL 75 mg filmtabletta CLOPIDOGREL MYLAN 75 mg filmtabletta CLOPIDOGREL- Q PHARMA 75 mg filmtabletta CLOPIDOGREL RATIOPHARM 75 mg filmtabletta CLOPIDOGREL TEVA 75 mg filmtabletta CLOPIGAMMA 75 mg filmtabletta CLOPITHAN 75 mg filmtabletta EGITROMB 75 mg filmtabletta KARDOGREL 75 mg filmtabletta KERBERAN 75 mg filmtabletta LOPIGALEL 75 mg filmtabletta NOFARDOM 75 mg filmtabletta PLAGREL 75 mg filmtabletta PLAVIX 75 mg filmtabletta TROMBEX 75 mg filmtabletta TUXEDON 75 mg filmtabletta clotrimazole CANDIBENE-ratiopharm 100 mg, 200 mg hüvely-tabletta, 10 mg/g krém, 10 mg/ml külsőleges oldatos spray CANESTEN 100 mg hüvelytabletta applikátorral, 10 mg/g krém, 10 mg/ml külsőleges oldat; CANESTEN G 200 mg hüvelytabletta; CANESTEN KOMBI hüvelytabletta és krém CANIFUG külsőleges oldatos spray; CANIFUG CREMOLUM Kombi krém és hüvelykúp CLOTRIMAZOL AL 100 mg hüvelytabletta clozapine CLOZAPINE Gerot 25 mg, 100 mg tabletta LEPONEX 25 mg, 100 mg tabletta cocarboxylase COCARBOXYLASE JELFA 25 mg/ml por és oldószer oldatos injekcióhoz 1303 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Függelék

codeine CODERETTA N tabletta CODERIT N tabletta ERIGON szirup PANADOL ULTRA pezsgőtabletta, tabletta TALVOSILEN FORTE kapszula codeine phosphate Suppositorium analgeticum forte FoNo VII. Naturland Suppositorium analgeticum forte FoNo VII. Parma colchicine COLCHICUM-DISPERT bevont tabletta colecalciferol ACTONEL TRIO 35 mg film- és rágótabletta CALCICHEW-D3 500 mg/220 NE rágótabletta CALCISEDRON-D TRIO filmtabletta CALCIUM-D-SANDOZ 600 mg/400 NE pezsgőtabletta CALCIVID filmtabletta CERNEVIT por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz ELEVIT filmtabletta EUROVIT filmtabletta 50 éven felülieknek, rágótabletta gyermekeknek FOSAVANCE 70 mg/2800 NE, 70 mg/5600 NE tabletta GRAVIDA filmtabletta IDEOS rágótabletta PHARMATON VITAL lágy kapszula POLYVITAPLEX 8 filmtabletta PREGNAVIT-ratiopharm kapszula SUPRADYN drazsé, pezsgőtabletta; SUPRADYN F kapszula VIGANTOL 20 000 NE/ml belsőleges oldatos cseppek VITAMIN D3 3000 NE BIOEXTRA kapszula VITAMIN D3 Fresenius 1000 NE tabletta colistin COLOMYCIN 1.000.000 NE, 2.000.000 NE por oldatos injekcióhoz, infúzióhoz vagy inhalációs oldathoz


Függelék

corynebacterium MENINGITEC szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben MENJUGATE 10 µg por és oldószer szuszpenziós injekcióhoz cyanocobalamin ATHEROVIT filmtabletta BEROCCA pezsgőtabletta CERNEVIT por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz ELEVIT filmtabletta EUROVIT filmtabletta 50 éven felülieknek, rágótabletta gyermekeknek FEROGLOBIN-B12 kemény kapszula GEROVIT kapszula GRAVIDA filmtabletta MILGAMMA drazsé; MILGAMMA N lágy kapszula, oldatos injekció MULTIVITAMIN 50 éven felülieknek filmtabletta NEUROBION 100 mg/100 mg/1 mg oldatos injekció; NEUROBION FORTE 100 mg/200 mg/0,2 mg drazsé NEUROMULTIVIT-EP filmtabletta PHARMATON VITAL lágy kapszula POLYVITAPLEX 8 filmtabletta PREGNAVIT-ratiopharm kapszula SOLUVIT por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz SUPRADYN drazsé, pezsgőtabletta; SUPRADYN F kapszula VITAMIN B komplex BIOEXTRA kapszula VITAMIN B12 RICHTER 300 µg, 1000 µg oldatos injekció cyclopentolate HUMAPENT 5 mg/ml oldatos szemcsepp cyclophosphamide ENDOXAN bevont tabletta, 500 mg, 1 g por oldatos injekcióhoz cyproheptadine PERITOL szirup, tabletta cyproteron ANDROCUR 50 mg, 100 mg tabletta CYPROMIX bevont tabletta


Függelék

CYSAXAL 100 mg tabletta DIANE 35 drazsé MINERVA drazsé cytarabine ALEXAN 100 mg injekció, 50 mg/ml oldatos injekció CYTOSAR 20 mg/ml, 50 mg/ml por és oldószer oldatos injekcióhoz, 1 g por oldatos injekcióhoz DEPOCYTE 50 mg szuszpenziós injekció cytomegalovirus immunoglobulins CYTOTECT BIOTEST oldatos infúzió dabigatran PRADAXA 75 mg, 110 mg kemény kapszula dalteparin sodium FRAGMIN 2.500 NE/ml injekció, 2.500 NE/0,2 ml, 5.000 NE/0,2 ml, 7.500 NE/0,3 ml, 10.000 NE/0,4 ml, 12.500 NE/0,5 ml, 15.000 NE/0,6 ml, 18.000 NE/0,72 ml injekció fecskendőben, 10.000 NE/ml több adagos injekció danazol DANOVAL 100 mg, 200 mg kemény kapszula dantrolene DANTROLEN por és oldószer oldatos infúzióhoz darázsméreg VENOMENHAL Darázs por és oldószer oldatos injekcióhoz darbepoetin alfa ARANESP 10 µg, 20 µg, 30 µg, 40 µg, 50 µg, 60 µg, 80 µg, 100 µg, 150 µg, 300 µg, 500 µg oldatos injekció előretöltött fecskendőben, 20 µg, 40 µg, 60 µg, 80 µg, 100 µg, 150 µg, 300 µg, 500 µg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban darifenacin EMSELEX 7,5 mg, 15 mg retard tabletta darunavir PREZISTA 300 mg, 400 mg, 600 mg filmtabletta dasatinib SPRYCEL 50 mg, 70 mg, 100 mg filmtabletta daunorubicin DAUNOBLASTINA 20 mg injekció dectaflur


Függelék

ELMEX gél; ELMEX FLUID fogászati oldat deferasirox EXJADE 500 mg diszpergálódó tabletta deferoxamine DESFERAL 0,5 g por oldatos infúzióhoz degarelix FIRMAGON 80 mg, 120 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz dehydrocholic acid NEO-BILAGIT filmtabletta denosumab PROLIA 60 mg/ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben desflurane SUPRANE folyadék inhalációs gőz képzéséhez desloratadin AERIUS 0,5 mg/ml belsőleges oldat, 5 mg filmtabletta, 2,5 mg, 5 mg szájban diszpergálódó tabletta, 0,5 mg/ml szirup desmopressin MINIRIN 4 µg/ml injekció, 0,1 mg/ml oldatos orrspray, 0,1 mg, 0,2 mg tabletta NOCUTIL 0,1 mg/ml oldatos orrspray, 0,1 mg, 0,2 mg tabletta OCTOSTIM 15 µg/ml oldatos injekció desogestrel AZALIA 75 µg filmtabletta CERAZETTE filmtabletta GRACIAL tabletta LAURINA filmtabletta MARVELON tabletta MERCILON tabletta NOVYNETTE filmtabletta REGULON filmtabletta SAMBA filmtabletta desoxyribonuclease FIBROLAN kenőcs dexamethasone 1307 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Függelék

DEXA-ratiopharm 4 mg/ml oldatos injekció DOXIPROCT PLUS OM kenőcs MAXIDEX 1 mg/ml szuszpenziós szemcsepp TOBRADEX szemkenőcs, szuszpenziós szemcsepp dexibuprofen SERACTIL 400 mg filmtabletta dexpanthenol ALKSEBOR kenőcs AUROBIN kenőcs BEPANTHEN kenőcs, krém; BEPANTHEN PLUS krém CERNEVIT por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz CORNEREGEL szemgél DOLOBENE-ratiopharm gél PANTHENOL külsőleges spray, 100 mg tabletta PHLOGOSAM hab dexrazoxan CARDIOXANE 500 mg por oldatos infúzióhoz dextran DACROLUX oldatos szemcsepp PROMITEN 150 mg/ml oldatos injekció RHEOMACRODEX 10% infúzió 0,9%-os NaCl oldatban dextromethorphan RHINATHIOL 1,33 mg/ml köhögéscsillapító szirup felnőtteknek, 1 mg/ml köhögéscsillapító szirup gyermekeknek ROBITUSSIN Antitussicum szirup; ROBITUSSIN Junior szirup TUSSOPRONT 15 mg/5 ml oldat felnőtteknek, 5 mg/5 ml oldat gyermekeknek diazepam DIAZEPAM Desitin 5 mg, 10 mg végbéloldat SEDUXEN 5 mg/ml oldatos injekció, 5 mg tabletta dichlorobenzyl alcohol STREPSILS citromízű cukormentes szopogató tabletta, eperízű cukormentes szopogató tabletta; STREPSILS HONEY AND LEMON szopogató tabletta; STREPSILS MENTHOL AND EUCALYPTUS szopogató tabletta; STREPSILS MINT szopogató tabletta; STREPSILS PLUS tabletta; STREPSILS VITAMIN C 100 mg szopogató tabletta


Függelék

diclofenac CATAFLAM 15 mg/ml belsőleges szuszpenziós cseppek, 50 mg bevont tabletta; CATAFLAM-V 50 mg tabletta DICLAC 50 mg/g gél, 75 ID, 150 ID retard tabletta DICLOFENAC AL 50 mg gyomornedv-ellenálló filmtabletta, 75 mg/3 ml oldatos injekció DICLOFENAC DUO PHARMAVIT 75 mg kemény kapszula DICLOFENAC STADA 100 mg retard filmtabletta DICLOFENAC-B 100 mg végbélkúp DICLOFENAC-PP szemcsepp DICLOFENAC-ratiopharm 25 mg, 50 mg filmtabletta, 10 mg/g gél, 100 mg retard kapszula DICLOFENAC-UNO-ratiopharm retard tabletta DICLOMEL 100 mg retard tabletta FLAMERIL 11,6 mg/g gél FORTEDOL filmtabletta NEODOLPASSE oldatos infúzió VOLTAREN 25 mg, 50 mg gyomornedv-ellenálló filmtabletta, 75 mg/3 ml oldatos injekció, 75 mg retard filmtabletta, 50 mg végbélkúp; VOLTAREN DOLO 12,5 mg filmtabletta, 12,5 mg lágy kapszula; VOLTAREN OPHTHA CD 1 mg/ml oldatos szemcsepp; VOLTAREN Emulgel 1% gél diclofenac epolamin FLECTOR 10 mg/g gél, 140 mg gyógyszeres tapasz; FLECTOR RAPID 50 mg granulátum didanosine VIDEX EC 250 mg, 400 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula dienogest DIENILLE filmtabletta QLAIRA filmtabletta VISANNE 2 mg tabletta diethylamine salicylate ACIPHEN kenőcs REPARIL 10,0 mg/50,0 mg gél digitoxin DIGIMERCK 0,1 mg tabletta; DIGIMERCK minor 0,07 mg tabletta digoxin DIGOXIN RICHTER 250 µg tabletta dihydralazine 1309 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Függelék

DEPRESSAN 25 mg tabletta dihydrocodeine DHC Continus 60 mg retard tabletta HYDROCODIN 10 mg tabletta diltiazem BLOCALCIN 90 mg retard tabletta, 60 mg tabletta DILRENE 300 mg retard kapszula DILZEM 90 mg retard filmtabletta dimenhydrinate ARLEVERT tabletta DAEDALON 50 mg tabletta, végbélkúp DAEDALONETTA végbélkúp gyermekeknek dimethyl phthalate NOVASCABIN külsőleges emulzió dimethyl sulfoxide DOLOBENE-ratiopharm gél VERRA-MED oldat dimethylaminoethanol bitartrate PHARMATON VITAL lágy kapszula dimetindene FENISTIL belsőleges oldatos cseppek, 1 mg/g gél; FENISTIL Allergia 4 mg retard kemény kapszula OTRIVIN Allergia adagoló oldatos orrspray VIBROCIL oldatos orrcsepp, oldatos orrspray dinoprostone PREPIDIL 0,5 mg gél PROSTIN E2 Vaginal 3 mg hüvelytabletta diosmectit SMECTA por szuszpenzióhoz diosmin DETRALEX 500 mg filmtabletta DIO-PP 600 mg tabletta diphenoxylate


Függelék

REASEC 2,5 mg/0,025 mg tabletta diphtheria toxoid ADACEL szuszpenziós injekció BOOSTRIX szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben; BOOSTRIX POLIO szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben DULTAVAX szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben INFANRIX IPV szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben; INFANRIX-IPV + HIB por szuszpenziós injekcióhoz és szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben PENTAXIM por és szuszpenzió szuszpenziós injekció-hoz, előretöltött fecskendőben TETRAXIM szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben dipotassium phosphate VITION kapszula dipyridamole ASASANTIN retard kapszula disodium clodronate BONEFOS 400 mg kemény kapszula, 60 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz, 800 mg tabletta disodium edetate SOLUVIT por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz disodium hydrogen phosphate FLEET PHOSPHO-soda belsőleges oldat disodium pamidronate AREDIA 30 mg por és oldószer oldatos infúzióhoz PAMIDRONATE HOSPIRA 9 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz PAMIFOS 3 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz PAMITOR 60 mg/4 ml, 90 mg/6 ml koncentrátum infúzióhoz, 15 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz disodium undecylenamido mea-sulfosuccinate LUBEX emulzió SQUA-MED sampon disopyramide PALPITIN-PP kemény kapszula disulfiram ANTAETHYL 500 mg tabletta dobutamine


Függelék

DOBUTAMIN ADMEDA 250 mg oldatos infúzió DOBUTAMIN HEXAL 250 mg por oldatos infúzióhoz docetaxel DOCETAXEL ―EBEWE‖ 10 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz TAXOTERE 20 mg/0,5 ml, 80 mg/2 ml koncentrátum és oldószer oldatos infúzióhoz, 20 mg/1 ml, 80 mg/4 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz docosahexaenoic acid OMACOR 1000 mg lágy kapszula domperidone DOMPERIDON-EP 10 mg tabletta MOTILIUM 10 mg filmtabletta donepezil ARICEPT 5 mg, 10 mg filmtabletta DONECEPT 5 mg, 10 mg filmtabletta DONECTIL 5 mg, 10 mg filmtabletta DONENORM 5 mg, 10 mg filmtabletta DONEPEZIL ORION 5 mg, 10 mg filmtabletta DONEPEZIL-TEVA 5 mg, 10 mg filmtabletta DONESYN 5 mg, 10 mg filmtabletta PALIXID 5 mg, 10 mg filmtabletta dopamine DOPAMIN ADMEDA 50 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz doripenem DORIBAX 500 mg por oldatos infúzióhoz dornase alfa PULMOZYME 2,5 ml oldat porlasztásra dorzolamide COSOPT OCUMETER PLUS szemcsepp; COSOPT UNO 20 mg/ml + 5 mg/ml oldatos szemcsepp GLAMZOLID oldatos szemcsepp TRUSOPT OCUMETER PLUS szemcsepp doxazosin CARDURA 2 mg, 4 mg tabletta; CARDURA XL 4 mg retard filmtabletta DOXAGAL 1 mg, 2 mg, 4 mg tabletta; DOXAGAL XL 4 mg retard tabletta 1312 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Függelék

DOXAZOSIN HEXAL 2 mg, 4 mg tabletta DOXAZOSIN Sandoz URO 4 mg retard tabletta DOXAZOSIN-ratiopharm 4 mg retard tabletta, 2 mg, 4 mg tabletta DOXICARD 2 mg, 4 mg tabletta DOZONE 2 mg, 4 mg tabletta doxorubicin ADRIBLASTINA PFS/RTU 2 mg/ml oldatos injekció; ADRIBLASTINA RD 10 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz, 50 mg por oldatos injekcióhoz CAELYX 2 mg/ml koncentrátum infúzióhoz DOXORUBICIN ―EBEWE‖ 50 mg/25 ml koncentrátum infúzióhoz, 2 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz DOXORUBICIN-TEVA 2 mg/ml oldatos injekció MYOCET 50 mg por és előkeverékek liposzómás diszperziós infúzió készítésére szánt koncentrátumhoz doxycycline DOXITIDIN 100 mg tabletta DOXYCYCLIN AL 100, 200 kapszula DOXYCYCLIN-ZENTIVA kemény kapszula DOXYPHARM 100 mg filmtabletta DOXYPROTECT 100 mg, 200 mg kapszula TENUTAN 50 mg kapszula dronedarone MULTAQ 400 mg filmtabletta droperidol XOMOLIX 2,5 mg/ml oldatos injekció drospirenone ANGELIQ filmtabletta JANGEE 3 mg/0,02 mg, 3 mg/0,03 mg filmtabletta SYMICIA 3 mg/0,02 mg filmtabletta VOLINA 3 mg/0,03 mg filmtabletta YADINE filmtabletta YASMINELLE filmtabletta drotaverine ALGOFLEX-M tabletta ALGOPYRIN COMPLEX tabletta 1313 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Függelék

NO-SPA 40 mg oldatos injekció, 40 mg tabletta; NO-SPA forte tabletta QUARELIN tabletta drotrecogin alfa XIGRIS 5 mg, 20 mg por oldatos infúzióhoz duloxetine CYMBALTA 30 mg, 60 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula dutasteride AVODART 0,5 mg lágy kapszula dydrogesterone DUPHASTON 10 mg filmtabletta FEMOSTON 2 mg, 2 mg/10 mg filmtabletta echinacea purpurea ECHINACIN szirup econazole GYNO-PEVARYL 150 mg hüvelykúp PEVARYL 150 mg hüvelykúp, 1% krém efavirenz STOCRIN 600 mg filmtabletta, 50 mg, 100 mg, 200 mg kemény kapszula eicosapentaenoic acid OMACOR 1000 mg lágy kapszula electrolytes AMINOMIX 2 infúzió AMINOMIX 1 Novum oldatos infúzió 1000 ml, oldatos infúzió 1500 ml AMINOMIX 2 Novum oldatos infúzió BALANSOL oldatos infúzió FLEET PHOSPHO-soda belsőleges oldat GAMBROSOL 10 L 1,5% glucose peritoneális dializáló oldat GLICERIN TEVA 10% oldatos infúzió izotóniás NaCl oldatban GLUTARSIN E oldatos infúzió HESRA oldatos infúzió INFUSAMIN 100 g/l oldatos infúzió; INFUSAMIN S5 oldatos infúzió; INFUSAMIN X5 oldatos infúzió KABIVEN emulziós infúzió; KABIVEN PERIPHERAL emulziós infúzió


Függelék

KALDYUM 600 mg retard kapszula KALIUM CHLORATUM 7,45% ―Pm‖ koncentrátum infúzióhoz, 10% ―Pm‖ koncentrátum infúzióhoz KALIUMCHLORID 7,45% BRAUN injekció NATRIUM CHLORATUM 0,9% ―Pm‖ oldatos injekció, 10% ―Pm‖ oldatos injekció NATRIUM CHLORATUM TEVA 10% oldatos injekció 0,9% NATRIUM CHLORID ―BRAUN‖ infúzió műanyagzsákban NATRIUM-KLORID 0,9% ―BAXTER‖ infúzió NÁTRIUM-KLORID 0,9% Fresenius oldatos infúzió NORMOLYT por belsőleges oldathoz NUTRIFLEX basal oldatos infúzió; NUTRIFLEX peri infúzió, oldatos infúzió; NUTRIFLEX plus oldatos infúzió; NUTRIFLEX special oldatos infúzió OLICLINOMEL N4-550 E, N7-1000 E emulziós infúzió PEDITRACE koncentrátum oldatos infúzióhoz RHEOMACRODEX 10% infúzió 0,9%-os NaCl oldatban RINDEX 5, 10 infúzió műanyag zsákban, 5, 10 infúzió üvegpalackban 1/2 RINGER infúzió üvegpalackban RINGER ―BAXTER‖ oldatos infúzió RINGER ―BRAUN‖ infúzió RINGER Fresenius oldatos infúzió RINGER LAKTÁT HARTMANN ―BAXTER‖ oldatos infúzió RINGER TEVA 1/2 oldatos infúzió RINGERFUNDIN B. BRAUN infúzió RINGER-LACTAT N ―BRAUN‖ HARTMANN szerinti oldatos infúzió műanyag palackban RINGER-LAKTÁT Fresenius oldatos infúzió RINGER-LAKTÁT-HARTMANN TEVA oldatos infúzió RINGER-TEVA oldatos infúzió RINS-RINGER öblítő oldat RINS-SAL öblítőoldat STEROFUNDIN B oldatos infúzió; STEROFUNDIN G oldatos infúzió TETRASPAN 60 mg/ml oldatos infúzió TISSUCOL KIT 5,0 kétkomponensű fibrinragasztó TRACUTIL koncentrátum oldatos infúzióhoz VOLULYTE 6% oldatos infúzió 1315 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Függelék

VOLUVEN 6% oldatos infúzió élelmiszer allergén ALYOSTAL PRICK Élelmiszerek oldat szúrásos allergiás bőrpróbához /solution for skin-prick test/ eletriptan RELPAX 20 mg, 40 mg filmtabletta elixirium thymi compositum Mixtura pectoralis FoNo VII. Hungaro-Gal Mixtura pectoralis FoNo VII. Naturland Mixtura pectoralis FoNo VII. Parma belsőleges oldat emedastine EMADINE 0,5 mg/ml oldatos szemcsepp többadagos tartályban emtricitabine EMTRIVA 200 mg kemény kapszula enalapril ACEPRIL 5 mg, 10 mg, 20 mg tabletta; ACEPRIL PLUSZ tabletta BERLIPRIL 5 mg, 10 mg, 20 mg tabletta CO-ENALAPRIL HEXAL 20/12,5 mg tabletta CO-ENALAPRIL-ratiopharm tabletta CO-RENITEC 20 mg/12,5 mg tabletta EDNYT 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg tabletta; EDNYT HCT 20 mg/12,5 mg tabletta; EDNYT Plus tabletta ENALAPRIL 1a Pharma 5 mg, 10 mg, 20 mg tabletta ENALAPRIL HEXAL PLUS 20 mg/6 mg tabletta ENALAPRIL-HCT 1a Pharma 20/6 mg tabletta ENALAPRIL-ratiopharm 5 mg, 10 mg, 20 mg tabletta ENALATIDIN 5 mg, 10 mg, 20 mg tabletta ENAP 1,25 mg/ml oldatos injekció, 5, 10, 20 tabletta; ENAP-HL 10 mg/12,5 mg, 20 mg/12,5 mg tabletta ENAPRIL 5 mg, 10 mg, 20 mg tabletta RENITEC 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg tabletta; RENITEC PLUS 20/6 mg tabletta enfuvirtide FUZEON 90 mg/ml por és oldószer oldatos injekcióhoz enoxaparin sodium


Függelék

CLEXANE 10.000 NE/1,0 ml (100 mg), 2000 NE/0,2 ml (20 mg), 4000 NE/0,4 ml (40 mg), 6000 NE/0,6 ml (60 mg), 8000 NE/0,8 ml (80 mg) injekció előretöltött fecskendőben, 30.000 NE/3 ml (300 mg) többadagos oldatos injekció; CLEXANE FORTE 120 mg/0,8 ml, 150 mg/1 ml injekció fecskendőben entacapone COMTAN 200 mg filmtabletta STALEVO 50 mg/12,5 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg, 200 mg/50 mg/200 mg filmtabletta entecavir BARACLUDE 0,5 mg filmtabletta epervudine HEVIZOS 8 mg/g kenőcs ephedrine CODERETTA N tabletta CODERIT N tabletta EPHERIT tabletta HEMORID végbélkenőcs, végbélkúp Mixtura pectoralis FoNo VII. Hungaro-Gal Mixtura pectoralis FoNo VII. Naturland Mixtura pectoralis FoNo VII. Parma belsőleges oldat Suppositorium haemorrhoidale FoNo VII. Naturland Suppositorium haemorrhoidale FoNo VII. Parma epinastine RELESTAT 0,5 mg/ml oldatos szemcsepp epinephrine ANAPEN 300 µg/0,3 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben; ANAPEN JUNIOR 150 µg/0,3 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben EPIPEN 0,3 mg oldatos injekció; EPIPEN Junior 0,15 mg oldatos injekció HEMORID végbélkúp LIDOCAIN-ADRENALIN 20 mg/ 0,01 mg/ml oldatos injekció LIDOCAIN-EGIS 100 mg/ml oldatos injekció TONOGEN 1 mg/ml oldatos injekció UBISTESIN oldatos injekció; UBISTESIN forte oldatos injekció ULTRACAIN DS FORTE oldatos injekció epirubicin


Függelék

EPIRUBICIN ―EBEWE‖ 2 mg/ml koncentrátum oldatos injekcióhoz és infúzióhoz EPIRUBICIN KABI 2 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió EPIRUBICIN-TEVA 2 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió EPISINDAN 2 mg/ml oldatos injekció FARMORUBICIN PFS/RTU 10 mg, 50 mg oldatos injekció; FARMORUBICIN RD 10 mg, 50 mg por oldatos injekcióhoz eplerenone INSPRA 25 mg, 50 mg filmtabletta epoetin alfa BINOCRIT 1000 NE/0,5 ml, 2000 NE/1 ml, 3000 NE/0,3 ml, 4000 NE/0,4 ml, 10000 NE/1 ml, 40000 NE/1 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben EPREX 1000 NE, 2000 NE, 3000 NE, 4000 NE, 10000 NE, 30000 NE, 40000 NE oldatos injekció előretöltött fecskendőben epoetin beta MIRCERA 30 µg/0,3 ml, 50 µg/0,3 ml, 75 µg/0,3 ml, 100 µg/0,3 ml, 120 µg/0,3 ml, 150 µg/0,3 ml, 200 µg/0,3 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben NEORECORMON 1.000 NE, 2.000 NE, 5.000 NE, 6.000 NE, 10.000 NE, 30.000 NE oldatos injekció előretöltött fecskendőben epoetin theta EPORATIO 1000 NE/0,5 ml, 2000 NE/0,5 ml, 3000 NE/0,5 ml, 4000 NE/0,5 ml, 5000 NE/0,5 ml, 10000 NE/1 ml, 20000 NE/1 ml, 30000 NE/1 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben epoetin zeta RETACRIT 1000 NE/0,3 ml, 2000 NE/0,6 ml, 3000 NE/0,9 ml, 4000 NE/0,4 ml, 5000 NE/0,5 ml, 6000 NE/0,6 ml, 8000 NE/0,8 ml, 10000 NE/1,0 ml, 20000 NE/0,5 ml, 30000 NE/0,75 ml, 40000 NE/1,0 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben eprosartan TEVETEN 600 mg filmtabletta eptacog alfa (activated) NOVOSEVEN 1 mg (50 KNE), 2 mg (100 KNE), 5 mg (250 KNE) por és oldószer oldatos injekcióhoz eptifibatide INTEGRILIN 0,75 mg/ml oldatos infúzió, 2 mg/ml oldatos injekció erdosteine ERDOMED 300 mg kemény kapszula, 175 mg/5 ml por belsőleges szuszpenzióhoz ergocalciferol GEROVIT kapszula MULTIVITAMIN 50 éven felülieknek filmtabletta


Függelék

NEOGRANORMON kenőcs VITALIPID ADULT emulziós infúzió; VITALIPID INFANT emulziós infúzió ergotamine ERGAM 600 µg/ml belsőleges oldatos cseppek, 300 µg/ml oldatos injekció KEFALGIN filmtabletta erlotinib TARCEVA 25 mg, 150 mg filmtabletta ertapenem INVANZ 1 g por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz erythromycin AKNEFUG EL 10 mg/ml külsőleges oldat AKNEMYCIN 20 mg/g kenőcs, 20 mg/g külsőleges oldat DAVERCIN gél ERYTHROTROP 25 mg/ml granulátum sziruphoz ISOTREXIN 0,5 mg+20 mg/g gél MEROMYCIN-ratiopharm 500 mg filmtabletta, 25 ml oldat ZINERYT por és oldószer külsőleges oldathoz escherichia coli POSTERISAN FORTE kenőcs, végbélkúp REPARON végbélkenőcs, végbélkúp escin REPARIL 10,0 mg/50,0 mg gél VENASTAT retard kemény kapszula escitalopram CIPRALEX 10 mg filmtabletta esmolol BREVIBLOC 10 mg/ml oldatos injekció esomeprazole EMOZUL 20 mg, 40 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula ESOMEPRAZOL SANDOZ 20 mg, 40 mg gyomornedv-ellenálló tabletta NEXIUM 20 mg, 40 mg filmtabletta, 40 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz estradiol


Függelék

ACTIVELLE filmtabletta ALPICORT Plus külsőleges oldat ANGELIQ filmtabletta DERMESTRIL 25 µg/24óra, 50 µg/24óra transzdermális tapasz; DERMESTRIL Septem 25 TDS, 50 TDS, 75 TDS tapasz DIVIGEL 0,5 mg/dózis, 1 mg/dózis gél ESTRAGEST TTS tapasz ESTRAPATCH 40 µg/24 óra, 60 µg/24 óra, 80 µg/24 óra transzdermális tapasz ESTRIMAX 2 mg filmtabletta ESTROFEM 2 mg filmtabletta FEMOSTON 2 mg, 2 mg/10 mg filmtabletta KLIOGEST filmtabletta LINOLADIOL 0,1 mg/g krém NOVOFEM filmtabletta PAUSOGEST 2 mg/1 mg filmtabletta TRIAKLIM filmtabletta TRISEQUENS filmtabletta TULITA filmtabletta VAGIFEM 25 µg hüvelytabletta estradiol valerate DIVINA tabletta INDIVINA 1 mg/2,5 mg tabletta KLIMONORM drazsé QLAIRA filmtabletta estramustine ESTRACYT 140 mg kemény kapszula, 300 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz estriol ESTROKAD hüvelykrém GYNOFLOR hüvelytabletta ORTHO-GYNEST D hüvelykúp OVESTIN krém, 1 mg tabletta etacrynic acid UREGYT 50 mg tabletta 1320 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Függelék

etamsylate DICYNONE injekció, tabletta etanercept ENBREL 25 mg, 50 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben, 50 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban, 25 mg, 50 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz, 25 mg/ml por és oldószer oldatos injekcióhoz gyermekgyógyászati alkalmazásra ethambutol SURAL 250 mg tabletta ethinylestradiol BELARA filmtabletta CILEST tabletta CYPROMIX bevont tabletta DIANE 35 drazsé DIENILLE filmtabletta FEMODEN bevont tabletta GESTOMIX 20 µg/75 µg, 30 µg/75 µg bevont tabletta GRACIAL tabletta HARMONET 0,020 mg/0,075 mg bevont tabletta JANGEE 3 mg/0,02 mg, 3 mg/0,03 mg filmtabletta LAURINA filmtabletta LINDYNETTE 75 µg/20 µg, 75 µg/30 µg bevont tabletta MARVELON tabletta MELIANE 0,020 mg/0,075 mg bevont tabletta MERCILON tabletta MILLIGEST bevont tabletta MINERVA drazsé MINULET 75 µg/30 µg bevont tabletta NOVYNETTE filmtabletta NUVARING 0,120 mg/0,015 mg/24 óra hüvelyben alkalmazott gyógyszerleadó rendszer REGULON filmtabletta RIGEVIDON drazsé SAMBA filmtabletta SENSONETTE 75 µg/20 µg, 75 µg/30 µg bevont tabletta


Függelék

STODETTE 0,075 mg/0,02 mg bevont tabletta SYMICIA 3 mg/0,02 mg filmtabletta TRIODENA bevont tabletta TRI-REGOL bevont tabletta; TRI-REGOL 21+7 bevont tabletta YADINE filmtabletta YASMINELLE filmtabletta ethosuximide PETNIDAN 250 mg lágy kapszula ethyl nicotinate NICOFLEX 0,15 mg/20 mg/90 mg kenőcs ethylmorphine DOLOR tabletta Tabletta antidolorica FoNo VII. Naturland Tabletta antidolorica FoNo VII. Parma etofenamate ACTIVON 100 mg/ml külsőleges oldatos spray ACTIVON EXTRA gél RHEUMON gél, 1 g oldatos injekció etomidate ETOMIDATE-LIPURO injekció etonogestrel IMPLANON implantátum NUVARING 0,120 mg/0,015 mg/24 óra hüvelyben alkalmazott gyógyszerleadó rendszer etoposide ETOPOSID ―EBEWE‖ 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz vagy belsőleges oldathoz ETOPOSIDE-TEVA 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz LASTET 50 mg, 100 mg lágy kapszula SINTOPOZID 100 mg/5 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz etoricoxib ARCOXIA 60 mg, 90 mg filmtabletta etravirine INTELENCE 100 mg tabletta


Függelék

everolimus CERTICAN 0,25 mg diszpergálódó tabletta, 0,5 mg, 0,75 mg tabletta exemestane AROMASIN bevont tabletta EXEMESTANE MEDICO UNO 25 mg filmtabletta EXEMESTANE PHARMACENTER 25 mg filmtabletta EXEMIN 25 mg filmtabletta exenatid BYETTA 5 µg, 10 µg oldatos injekció, előretöltött injekciós tollban extractum agni casti fructus AGNUCASTON filmtabletta CEFANORM 4 mg kemény kapszula PREMENS filmtabletta extractum angelicae radicis IBEROGAST belsőleges oldatos cseppek extractum belladonnae folii KEFALGIN filmtabletta Suppositorium spasmolyticum FoNo VII. Naturland extractum carvi fructus IBEROGAST belsőleges oldatos cseppek extractum cepae fluidum CONTRACTUBEX gél extractum chamomillae flos IBEROGAST belsőleges oldatos cseppek extractum chelidoniae majus IBEROGAST belsőleges oldatos cseppek extractum cimicifugae rhizomae CEFAKLIMAN mono kemény kapszula CIMICIN Stada filmtabletta REMIFEMIN tabletta; REMIFEMIN Plus filmtabletta extractum duodeni siccum DIPANKRIN 60 mg/50 mg bevont tabletta


Függelék

extractum fumariae BILOBENE-ratiopharm filmtabletta HEPABENE-ratiopharm kapszula extractum gentianae radix SINUPRET belsőleges oldatos cseppek, bevont tabletta extractum ginkgo bilobae BILOBIL FORTE 80 mg kapszula GINGIUM 40 mg filmtabletta TEBOFORTAN 40 mg filmtabletta extractum ginseng radicis PHARMATON VITAL lágy kapszula extractum glycyrrhizae glabra IBEROGAST belsőleges oldatos cseppek extractum hederae helicis BRONCHIPRET belsőleges oldatos cseppek, szirup extractum humuli lupuli siccum BÉRES REDORMIN filmtabletta HOVA filmtabletta extractum hyperici herbae LAIF 612 mg filmtabletta MYRALL kapszula REMIFEMIN Plus filmtabletta REMOTIV filmtabletta; REMOTIV extra filmtabletta extractum iberis amarae IBEROGAST belsőleges oldatos cseppek extractum melissae folium IBEROGAST belsőleges oldatos cseppek extractum melissae siccum SEDACUR forte bevont tabletta extractum menthae piperitae IBEROGAST belsőleges oldatos cseppek extractum pigmenta radicis curcumae


Függelék

CHOLAGOL belsőleges oldatos cseppek extractum primulae flos SINUPRET belsőleges oldatos cseppek, bevont tabletta extractum rhei siccum BOLUS LAXANS tabletta extractum sabalis serrulatae PROSTAMOL UNO 320 mg lágy kapszula SABALLO 320 mg lágy kapszula STROGEN UNO lágy kapszula extractum sambuci nigra SINUPRET belsőleges oldatos cseppek, bevont tabletta extractum siliby mariani fructus HEPABENE-ratiopharm kapszula IBEROGAST belsőleges oldatos cseppek LEGALON 70 mg bevont tabletta SILEGON 70 mg bevont tabletta extractum strobuli lopuli siccum SEDACUR forte bevont tabletta extractum symphyti radix FLEXAGIL krém extractum thymi BRONCHIPRET belsőleges oldatos cseppek, szirup extractum valerianae siccum BÉRES REDORMIN filmtabletta HOVA filmtabletta SEDACUR forte bevont tabletta VALERIANA TEVA 100 mg bevont tabletta extractum verbenae aetheroleum SINUPRET belsőleges oldatos cseppek ezetimibe EZETROL 10 mg tabletta INEGY 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg tabletta


Függelék

factor II BERIPLEX P/N 500 por és oldószer oldatos injekcióhoz PROTHROMBIN COMPLEX OCTAPHARMA 500 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz PROTHROMPLEX TOTAL 600 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz factor VII BERIPLEX P/N 500 por és oldószer oldatos injekcióhoz PROTHROMBIN COMPLEX OCTAPHARMA 500 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz PROTHROMPLEX TOTAL 600 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz factor VIII BERIATE 100 NE/ml por és oldószer oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz HAEMATE 1200 NE/500 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz HAEMOCTIN 250 NE, 500 NE, 1000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz HUMAFACTOR-8 250 NE, 500 NE, 1000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz IMMUNATE S/D 250 NE, 500 NE, 1000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz OCTANATE 250, 500, 1000 por injekcióhoz factor VIII recombinant KOGENATE BAYER 250 NE, 500 NE, 1000 NE, 2000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz factor IX BENEFIX 2000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz BERININ P 600 NE injekció BERIPLEX P/N 500 por és oldószer oldatos injekcióhoz HUMAFACTOR-9 300 NE, 600 NE, 1200 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz OCTANINE F 500 NE, 1000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz PROTHROMBIN COMPLEX OCTAPHARMA 500 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz PROTHROMPLEX TOTAL 600 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz factor X BERIPLEX P/N 500 por és oldószer oldatos injekcióhoz PROTHROMBIN COMPLEX OCTAPHARMA 500 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz PROTHROMPLEX TOTAL 600 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz factor XIII BERIPLAST P Combi-Set 1 ml szövetragasztó készlet TISSUCOL KIT 1,0, 2,0, 5,0 kétkomponensű fibrin-ragasztó


Függelék

factor von Willebrand HAEMATE 1200 NE/500 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz IMMUNATE S/D 250 NE, 500 NE, 1000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz famciclovir FAMVIR 125 mg, 250 mg filmtabletta famotidine APO-FAMOTIDIN 20 mg, 40 mg filmtabletta FAMOTIDIN HEXAL 20 mg, 40 mg filmtabletta MOTIDIN 20 mg, 40 mg filmtabletta QUAMATEL 20 mg, 40 mg filmtabletta, 20 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz; QUAMATEL MINI 10 mg filmtabletta fapollen allergén PANGRAMIN-SLIT-Fapollenek belsőleges cseppek felbamate TALOXA 120 mg/ml belsőleges szuszpenzió, 400 mg, 600 mg tabletta felodipine FELODIPIN 1a Pharma 5 mg, 10 mg retard filmtabletta FELODIPIN HEXAL 5 mg, 10 mg retard filmtabletta FELODIPIN-ratiopharm 5 mg, 10 mg retard filmtabletta LOGIMAX 50 mg/5 mg retard filmtabletta PLENDIL 2,5 mg, 5 mg, 10 mg retard filmtabletta PRESID 2,5 mg, 5 mg, 10 mg retard tabletta TRIASYN 2,5 mg /2,5 mg, 5 mg/5 mg retard filmtabletta fenchone ROWATINEX cseppek, kapszula fenofibrate FENOBRAT 250 mg retard kapszula FENOSWISS 160 mg kemény kapszula LIPANTHYL NT 145 mg filmtabletta LIPIDIL 267 mg kemény kapszula; LIPIDIL SUPRA 160 mg filmtabletta LIPIDIL SUPRA 215 mg filmtabletta fenoterol BERODUAL inhalációs oldat; BERODUAL N inhalációs aeroszol 1327 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Függelék

BEROTEC N 100 µg/adag túlnyomásos inhalációs oldat fentanyl DOLFORIN 25 µg/óra, 50 µg/óra, 75 µg/óra, 100 µg/óra transzdermális tapasz DUROGESIC 25 µg/h fentanyl, 50 µg/h fentanyl, 75 µg/h fentanyl, 100 µg/h fentanyl TTS tapasz FENTANYL HEXAL 25 µg/h, 50 µg/h, 75 µg/h, 100 µg/h TTS tapasz FENTANYL Pliva 25 µg/h, 50 µg/h, 75 µg/h, 100 µg/h transzdermális tapasz FENTANYL SANDOZ MAT 25 µg/óra, 50 µg/óra, 75 µg/óra, 100 µg/óra transzdermális mátrix tapasz FENTANYL Torrex 50 µg/ml oldatos injekció FENTANYL-ratiopharm 25 µg/h, 50 µg/h, 75 µg/h, 100 µg/h transzdermális tapasz FENTANYL-RICHTER 50 µg/ml oldatos injekció MATRIFEN 12 µg/h, 25 µg/h, 50 µg/h, 75 µg/h, 100 µg/h transzdermális tapasz SEDATON 25 µg/h, 50 µg/h transzdermális tapasz fenticonazole GYNOXIN 2% hüvelykrém, 200 mg, 600 mg lágy hüvelykapszula LOMEXIN 2% krém ferrous fumarate ELEVIT filmtabletta ferrous sulfate NEO-FERRO FOLGAMMA gyomornedv-ellenálló tabletta ferrum AKTIFERRIN belsőleges oldatos cseppek, lágy kapszula, szirup FEROGLOBIN-B12 kemény kapszula FERRLECIT 12,5 mg/ml oldatos injekció FERROGRAD FOLIC filmtabletta FERRO-GRADUMET filmtabletta MALTOFER belsőleges oldatos cseppek, rágótabletta, szirup; MALTOFER FOL rágótabletta PREGNAVIT-ratiopharm kapszula SORBIFER DURULES filmtabletta TARDYFERON 80 mg bevont tabletta; TARDYFERON FOL 80 mg/0,35 mg retard bevont tabletta TRI-REGOL 21+7 bevont tabletta fexofenadine ALLEGRA 120 mg filmtabletta


Függelék

ALTIVA 120 mg, 180 mg filmtabletta FEXGEN 120 mg, 180 mg filmtabletta FEXOFEP 120 mg, 180 mg filmtabletta TELFAST 120 mg, 180 mg filmtabletta; TELFAST KID filmtabletta fibrinogen BERIPLAST P Combi-Set 1 ml szövetragasztó készlet HAEMOCOMPLETTAN P 1 g por infúzióhoz TACHOSIL gyógyszeres szivacs TISSUCOL KIT 1,0, 2,0, 5,0 kétkomponensű fibrinragasztó fibrinolysin FIBROLAN kenőcs fibronectin TISSUCOL KIT 1,0, 2,0, 5,0 kétkomponensű fibrinragasztó filgrastim NEUPOGEN 30 millió Egység (0,3 mg/ml) oldatos injekció, 30 millió Egység/0,5 ml (0,6 mg/ml), 48 millió Egység/0,5 ml (0,96 mg/ml) oldatos injekció előretöltött fecskendőben RATIOGRASTIM 30 millió NE/0,5 ml, 48 millió NE/0,8 ml oldatos injekció vagy infúzió TEVAGRASTIM 30 millió NE/0,5 ml, 48 millió NE/0,8 ml oldatos injekció vagy infúzió ZARZIO 30 millió E/0,5 ml, 48 millió E/0,5 ml oldatos injekció vagy infúzió előretöltött fecskendőben finasteride ANDOFIN 5 mg filmtabletta DUAMILD filmtabletta és retard kemény kapszula FINANORM 5 mg filmtabletta FINASTEP 5 mg filmtabletta FINASTERID SANDOZ 5 mg filmtabletta FINASTERIDE PHARMACENTER 5 mg filmtabletta FINASTERID-TEVA 5 mg filmtabletta FINPROS 5 mg filmtabletta HYPLAFIN 5 mg filmtabletta PROSCAR 5 mg filmtabletta PROSTERID 5 mg filmtabletta STERAKFIN 5 mg filmtabletta fluconazole 1329 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Függelék

DERMYC 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg kemény kapszula DIFLUCAN 50 mg, 100 mg, 150 mg kemény kapszula, 2 mg/ml oldatos infúzió, 10 mg/ml, 40 mg/ml szuszpenzió FLUCOHEXAL 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg kemény kapszula FLUCONAZOL-ratiopharm 50 mg, 150 mg kemény kapszula FLUCONER 150 mg kemény kapszula MYCOSYST 50 mg, 100 mg, 150 mg kemény kapszula, 2 mg/ml oldatos infúzió MYCOSYST-GYNO 150 mg kemény kapszula NOFUNG 50 mg, 150 mg kemény kapszula fludarabine FLUDARA 10 mg filmtabletta, 50 mg por oldatos injekcióhoz vagy oldatos infúzióhoz fludeoxyglucose (18F) POZITRONSCAN-FDG oldatos injekció fludrocortisone ASTONIN 0,1 mg tabletta flumazenil ANEXATE 0,5 mg injekció FLUMAZENIL KABI 0,1 mg/ml oldatos injekció flumetasone pivalate LORINDEN A kenőcs; LORINDEN C (0,2 mg + 30 mg)/g kenőcs flunarizine SIBELIUM 10 mg tabletta fluocinolone acetonide FLUCINAR gél, kenőcs; FLUCINAR N kenőcs fluocortolone pivalate DOLOPROCT 1 mg/g + 20 mg/g végbélkrém, 1 mg + 40 mg végbélkúp fluorescein FLUORESCEIN NOVARTIS 100 mg/ml oldatos injekció fluoride ADDAMEL N koncentrátum oldatos infúzióhoz DENTOCAR tabletta; DENTOCAR FORTE tabletta ELMEX gél PEDITRACE koncentrátum oldatos infúzióhoz 1330 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Függelék

TRACUTIL koncentrátum oldatos infúzióhoz ZYMAFLUOR 1/4 mg bukkális tabletta fluorometholone EFFLUMIDEX LIQUIFILM 1 mg/ml szuszpenziós szemcsepp FLUCON szuszpenziós szemcsepp fluorouracil 5-FLUOROURACIL ―EBEWE‖ 50 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz EFUDIX 50 mg/g kenőcs FLUOROURACIL-TEVA 50 mg/ml injekció VERRUMAL külsőleges oldat fluoxetine APO-FLUOXETIN 20 mg kemény kapszula FLOXET 4 mg/ml belsőleges oldat, 10 mg, 20 mg kemény kapszula FLUOXETIN SANDOZ 20 mg diszpergálódó tabletta FLUOXETIN-ZENTIVA 20 mg kemény kapszula PORTAL 20 mg kemény kapszula PROZAC 20 mg/5 ml belsőleges oldat flupentixol decanoate FLUANXOL DEPOT 20 mg/ml oldatos injekció fluphenazine decanoate MODITEN DEPO 25 mg/ml oldatos injekció flurbiprofen FLUGALIN 50 mg, 100 mg drazsé; FLUGALIN SR 200 mg retard kapszula STREPFEN 8,75 mg szopogató tabletta flutamide FLUPROST 250 mg tabletta FLUTAM 250 mg tabletta FLUTASIN 250 mg tabletta FUGEREL 250 mg tabletta PROSZTIKA 250 mg tabletta fluticasone furoate AVAMYS 27,5 µg/adag szuszpenziós orrspray


Függelék

fluticasone propionate CUTIVATE kenőcs, krém FLIXONASE szuszpenziós orrspray FLIXOTIDE DISKUS 100 mikrogramm/adag, 250 mikrogramm/adag, 500 mikrogramm/adag inhalációs por; FLIXOTIDE EVOHALER 125 µg/adag, 250 µg/adag túlnyomásos inhalációs szuszpenzió FLUTIRIN orrspray SERETIDE Diskus 50/100 µg/adag, 50/250 µg/adag, 50/500 µg/adag adagolt inhalációs por; SERETIDE Evohaler 25/50 µg/adag, 25/125 µg/adag, 25/250 µg/adag túlnyomásos inhalációs szuszpenzió THOREUS Diskus 50/100 µg/adag, 50/250 µg/adag, 50/500 µg/adag adagolt inhalációs por flutrimazole MICETAL 10 mg/g gél, 10 mg/g krém, 10 mg/ml külsőleges oldat fluvastatin FLUVASTATIN SANDOZ 80 mg retard tabletta FLUVASTATIN-GENERICS [UK] 80 mg retard tabletta FLUVASTATIN-ratiopharm 80 mg retard tabletta LESCOL 40 mg kemény kapszula; LESCOL XL 80 mg retard tabletta STIPATIN 80 mg retard filmtabletta fluvoxamine FEVARIN 50 mg, 100 mg filmtabletta folic acid ATHEROVIT filmtabletta CERNEVIT por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz ELEVIT filmtabletta EUROVIT filmtabletta 50 éven felülieknek; EUROVIT Folsav 3 mg tabletta FEROGLOBIN-B12 kemény kapszula FERROGRAD FOLIC filmtabletta FOLSAV 3 mg tabletta GRAVIDA filmtabletta HUMA-FOLACID 5 mg tabletta MALTOFER FOL rágótabletta MULTIVITAMIN 50 éven felülieknek filmtabletta NEO-FERRO FOLGAMMA gyomornedv-ellenálló tabletta PREGNAVIT-ratiopharm kapszula


Függelék

SOLUVIT por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz SUPRADYN drazsé, pezsgőtabletta; SUPRADYN F kapszula TARDYFERON FOL 80 mg/0,35 mg retard bevont tabletta follitropin alfa GONAL-f 300 NE/0,5 ml (22 µg/0,5 ml), 450 NE/0,75 ml (33 µg/0,75 ml), 900 NE/1,5 ml (66 µg/1,5 ml) oldatos injekció előre töltött injekciós tollban, 75 NE (5,5 µg) por és oldószer oldatos injekcióhoz PERGOVERIS 150 NE/75 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz follitropin beta PUREGON 50 NE/0,5 ml, 100 NE/0,5 ml, 200 NE/0,5 ml, 300 NE/0,36 ml, 600 NE/0,72 ml oldatos injekció, 50 NE, 100 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz fondaparinux sodium ARIXTRA 2,5 mg/0,5 ml oldatos injekció, előretöltött fecskendőben formoterol ATIMOS 12 µg túlnyomásos inhalációs oldat FORADIL 12 µg inhalációs por kemény kapszulában FORMOTEROL EASYHALER 12 µg/adag inhalációs por FOSTER 100 µg/6 µg túlnyomásos inhalációs oldat OXIS TURBUHALER 4,5 µg/adag adagolt inhalációs por SYMBICORT forte Turbuhaler 9 µg/320 µg inhalációs por; SYMBICORT mite Turbuhaler 4,5 µg/80 µg inhalációs por; SYMBICORT Turbuhaler 4,5 µg/160 µg inhalációs por fosfomycin MONURAL 3 g granulátum fosinopril DUOPRIL tabletta FOSICARD PLUS 20 mg/12,5 mg tabletta MONOPRIL 10 mg, 20 mg tabletta NOVIFORM 10 mg, 20 mg tabletta; NOVIFORM PLUSZ tabletta frangulaemodin CHOLAGOL belsőleges oldatos cseppek fructose FRUCTOSOL 5, 10 infúzió üvegpalackban fulvestrant FASLODEX 250 mg oldatos injekció furosemide 1333 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Függelék

FURON 250 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz, 10 mg/ml oldatos injekció, 40 mg tabletta FUROSEMID-CHINOIN oldatos injekció, 40 mg tabletta FUROSEMID-ratiopharm 40 mg tabletta fusafungine BIOPAROX túlnyomásos inhalációs oldat fusidic acid FUCICORT krém FUCIDIN 20 mg/g kenőcs, 20 mg/g krém; FUCIDIN H 20 mg/g+10 mg/g krém fűpollen allergén LAIS GRASS I szájnyálkahártyán alkalmazott tabletta; LAIS GRASS M szájnyálkahártyán alkalmazott tabletta PURETHAL fűkeverék 20 000 AUM/ml szuszpenziós injekció gabapentin GABAGAMMA 600 mg filmtabletta, 300 mg, 400 mg kemény kapszula GORDIUS 100 mg, 300 mg, 400 mg kemény kapszula GRIMODIN 600 mg filmtabletta, 300 mg, 400 mg kemény kapszula NEUROBA 300 mg, 400 mg kapszula NEURONTIN 100 mg, 300 mg, 400 mg kemény kapszula gadobenate dimeglumine MULTIHANCE 0,5 M oldatos injekció gadobutrol GADOVIST 1,0 mmol/ml oldatos injekció, 1,0 mmol/ml oldatos injekció patronban gadodiamide OMNISCAN 0,5 mmol/ml oldatos injekció gadofosveset trisodium VASOVIST 0,25 mmol/ml oldatos injekció gadopentetate dimeglumine MAGNEVIST oldatos injekció, oldatos injekció előretöltött fecskendőben gadoteric acid DOTAREM 0,5 mmol/ml injekció, 0,5 mmol/ml oldatos injekció gadoversetamide OPTIMARK 500 µmol/ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben, 500 µmol/ml oldatos injekció injekciós üvegben gadoxetic acid 1334 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Függelék

PRIMOVIST 0,25 mmol/ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben ganciclovir CYMEVENE 500 mg por oldatos infúzióhoz VIRGAN 1,5 mg/g szemgél ganirelix ORGALUTRAN 0,25 mg/0,5 ml oldatos injekció gefitinib IRESSA 250 mg filmtabletta gemcitabine DERCIN 38 mg/ml por oldatos infúzióhoz GEMCITABIN POLPHARMA 38 mg/ml por oldatos infúzióhoz GEMCITABIN Sandoz 200 mg por oldatos infúzióhoz GEMCITABINE ―EBEWE‖ 38 mg/ml por oldatos infúzióhoz GEMCITABINE HOSPIRA 200 mg, 1 g, 2 g por oldatos infúzióhoz GEMCITABIN-ratiopharm 38 mg/ml por oldatos infúzióhoz GEMDEX 38 mg/ml por oldatos infúzióhoz GEMZAR 200 mg, 1000 mg por oldatos infúzióhoz NALLIAN 38 mg/ml por oldatos infúzióhoz gemfibrozil INNOGEM 600 mg filmtabletta, 300 mg kemény kapszula MINILIP 600 mg filmtabletta gentamicin GARASONE oldatos szem- és fülcsepp GENTAMICIN ―SANDOZ‖ 80 mg injekció GENTAMICIN-CHINOIN 40 mg, 80 mg oldatos injekció GENTAMICIN-Wagner kenőcs gestodene FEMODEN bevont tabletta GESTOMIX 20 µg/75 µg, 30 µg/75 µg bevont tabletta HARMONET 0,020 mg/0,075 mg bevont tabletta LINDYNETTE 75 µg/20 µg, 75 µg/30 µg bevont tabletta MELIANE 0,020 mg/0,075 mg bevont tabletta


Függelék

MILLIGEST bevont tabletta MINULET 75 µg/30 µg bevont tabletta SENSONETTE 75 µg/20 µg, 75 µg/30 µg bevont tabletta STODETTE 0,075 mg/0,02 mg bevont tabletta TRIODENA bevont tabletta glatiramer acetate COPAXONE 20 mg/ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben glibenclamide GILEMAL 5 mg tabletta; GILEMAL micro 3,5 mg tabletta GLUCOBENE 1,75 mg, 3,5 mg tabletta gliclazide DIAPREL MR 30 mg, 60 mg módosított hatóanyag-leadású tabletta GLICLADA 30 mg módosított hatóanyagleadású tabletta GLUCOSTABIL 30 mg módosított hatóanyagleadású tabletta ZEGLIDIA 30 mg módosított hatóanyagleadású tabletta glimepiride AMAGEN 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg tabletta AMARYL 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 6 mg tabletta AVAGLIM 4 mg/4 mg, 8 mg/4 mg filmtabletta DIALOSA 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 6 mg tabletta DIAMITUS 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg tabletta GLEMPID 1 mg, 2 mg, 3 mg tabletta GLIBEZID 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 6 mg tabletta GLIMEBENE-RATIOPHARM 4 mg tabletta GLIMEGAMMA 2 mg, 4 mg tabletta GLIMEPIRID 1a Pharma 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 6 mg tabletta GLIMEPIRID HEXAL 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 6 mg tabletta GLIMEPIRID-ratiopharm 1 mg, 2 mg, 4 mg tabletta GLIMEPIRID-ZENTIVA 1 mg, 2 mg, 4 mg tabletta GLINDIA 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg tabletta GLIPREX 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg tabletta LIMERAL 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg tabletta


Függelék

MELYD 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg tabletta SINTECAL 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 6 mg tabletta glipizide MINIDIAB tabletta gliquidone GLURENORM 30 mg tabletta glucagon GLUCAGEN 1 mg Hypokit por és oldószer oldatos injekcióhoz glucosamine sulfate DONA 750 mg filmtabletta, 250 mg kemény kapszula,400 mg oldatos injekció, 1500 mg por belsőleges oldathoz GLUKOZAMIN Pharma Nord 400 mg kemény kapszula GLÜKÓZAMIN BÉRES pezsgőtabletta GOOL 1500 mg por belsőleges oldathoz glucose AMINOMIX 2 infúzió AMINOMIX 1 Novum oldatos infúzió 1000 ml, oldatos infúzió 1500 ml AMINOMIX 2 Novum oldatos infúzió balance 1,5% glükóz, 1,25 mmol/l kalcium, 1,5% glükóz, 1,75 mmol/l kalcium, 2,3% glükóz, 1,25 mmol/l kalcium, 2,3% glükóz, 1,75 mmol/l kalcium, 4,25% glükóz, 1,25 mmol/l kalcium, 4,25% glükóz, 1,75 mmol/l kalcium peritoneális dializáló oldat CAPD/DPCA 2, 3, 4 peritoneális dializáló oldat, 17, 18, 19 Stay Safe peritoneális dializáló oldat DIANEAL PD1 Glucose 1,36%, 2,27%, 3,86% peritonealis dializáló oldat; DIANEAL PD4 Glucose 1,36%, 2,27%, 3,86% peritonealis dializáló oldat GAMBROSOL 10 L 1,5% glucose peritoneális dializáló oldat GLUCOSUM PANNON PHARMA 40% oldatos injekció GLUKÓZ 10% infúzió üvegpalackban GLUKÓZ TEVA 10%, 20%, 40% oldatos infúzió GLÜKÓZ 5% ―BAXTER‖ infúzió ISODEX 50 mg/ml oldatos infúzió KABIVEN emulziós infúzió; KABIVEN PERIPHERAL emulziós infúzió NORMOLYT por belsőleges oldathoz NUTRIFLEX peri infúzió, oldatos infúzió; NUTRIFLEX plus oldatos infúzió; NUTRIFLEX special oldatos infúzió OLICLINOMEL N4-550 E, N7-1000 E emulziós infúzió 1337 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Függelék

RINDEX 5, 10 infúzió műanyag zsákban, 5, 10 infúzió üvegpalackban STEROFUNDIN B oldatos infúzió; STEROFUNDIN G oldatos infúzió glucose-1-phosphate disodium GLÜKÓZ-1-foszfát Fresenius 1 mólos koncentrátum oldatos infúzióhoz glutamin TRIDIN rágótabletta glycerol AMINOMIX 2 infúzió GLICERIN TEVA 10% oldatos infúzió izotóniás NaCl oldatban GLICERIN-TEVA 2 g, 3 g végbélkúp glycol salicylate NICOFLEX 0,15 mg/20 mg/90 mg kenőcs golimumab SIMPONI 50 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban goserelin acetate ZOLADEX Depot 3,6 mg, 10,8 mg implantátum előretöltött fecskendőben gramicidin POLYSPOR szem/fülcsepp granisetron GRANEGIS 1 mg, 2 mg filmtabletta GRANIGEN 1 mg filmtabletta GRANISETRON KABI 1 mg/ml koncentrátum oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz KYTRIL 1 mg filmtabletta, 3 mg/3 ml injekció infúzióhoz guaiacolsulfonate ERIGON szirup guaiazulen AZULENOL 1,5 mg/g kenőcs guaifenesin COLDREX JUNIOR szirup RELAXIL-G 500 mg oldatos injekció ROBITUSSIN Expectorans szirup guanfacine


Függelék

ESTULIC 1 mg tabletta gyompollen allergén ALUSTAL POLLENEK fenntartó szuszpenziós injekció, kezdő szuszpenziós injekció ALYOSTAL PRICK Növényi eredetű allergének oldat szúrásos allergiás bőrpróbához /solution for skin-prick test/, Pollenek oldat szúrásos allergiás bőrpróbához /solution for skin-prick test/ PANGRAMIN-SLIT-Gyompollenek belsőleges cseppek STALORAL Pollenek fenntartó 300 IR/ml szájnyálkahártyán alkalmazott oldat; STALORAL Pollenek kezdő 300 IR/ml szájnyálkahártyán alkalmazott oldat haemophilus influenzae b vaccine ACT-HIB 10 µg/0,5 ml por és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött fecskendőben INFANRIX-IPV + HIB por szuszpenziós injekcióhoz és szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben PENTAXIM por és szuszpenzió szuszpenziós injekcióhoz, előretöltött fecskendőben haloperidol HALOPERIDOL DECANOAT injekció HALOPERIDOL-RICHTER 2 mg/ml belsőleges oldatos cseppek, 5 mg/ml oldatos injekció, 1,5 mg tabletta heparin BERININ P 600 NE injekció OCTANINE F 500 NE, 1000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz heparin calcium HEPARIBENE Ca 20000 NE oldatos injekció heparin sodium BERIPLEX P/N 500 por és oldószer oldatos injekcióhoz CONTRACTUBEX gél DOLOBENE-ratiopharm gél HEPARIBENE Na 25000 NE oldatos injekció HEPARIN AL 30000 gél LIOTON 100000 gél PROTHROMPLEX TOTAL 600 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz hepatitis a vaccine, inactivated AVAXIM 80, 160 Egység szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben HAVRIX 720 Elisa Egység Junior szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben, 1440 Elisa Egység szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben TWINRIX Felnőtt szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben; TWINRIX Gyermek szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben


Függelék

VAQTA vakcina felnőtteknek, vakcina felnőtteknek fecskendőben hepatitis b antigen ENGERIX-B szuszpenziós injekció felnőtteknek, szuszpenziós injekció felnőtteknek előretöltött fecskendőben, szuszpenziós injekció gyermekeknek, szuszpenziós injekció gyermekeknek előretöltött fecskendőben HBVAXPRO 10 µg/ml szuszpenziós injekció, 10 µg/ml szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben TWINRIX Felnőtt szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben; TWINRIX Gyermek szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben hepatitis b immunoglobulins HEPATECT 50 NE/ml oldatos infúzió hesperidin DETRALEX 500 mg filmtabletta hexachlorophene PHLOGOSOL oldat Sparsorium antisudoricum FoNo VII. Parma Sparsorium hexachloropheni FoNo VII. Naturland Sparsorium hexachloropheni FoNo VII. Parma Sparsorium hexachloropheni pro infante FoNo VII. Naturland homatropine methylbromide NEO-BILAGIT filmtabletta TROPARIN combinatum tabletta human albumin BERIPLEX P/N 500 por és oldószer oldatos injekcióhoz 20%-os ELECTROLYT-SZEGÉNY BIOTEST HUMAN ALBUMIN infúzió HAEMOCOMPLETTAN P 1 g por infúzióhoz HUMAN ALBUMIN 50 g/l oldatos infúzió HUMAN ALBUMIN BIOTEST 20%-os elektrolyt-szegény oldatos infúzió, 5%-os isotoniás oldatos infúzió HUMAN ALBUMIN HUMAN 200 g/l oldatos infúzió HUMÁN ALBUMIN Octapharma 200 mg/ml oldatos infúzió human papillomavirus type 11 SILGARD szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben human papillomavirus type 16 CERVARIX szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben SILGARD szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben


Függelék

human papillomavirus type 18 CERVARIX szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben SILGARD szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben human papillomavirus type 6 SILGARD szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben hyaluronic acid HYALGAN injekció előretöltött fecskendőben IALUGEN PLUS krém hydrochloric acid AMINOMIX 1 Novum oldatos infúzió 1000 ml, oldatos infúzió 1500 ml hydrochlorothiazid ACCUZIDE 10 mg/12,5 mg, 20 mg/12,5 mg filmtabletta ACEPRIL PLUSZ tabletta AMILORID COMP PHARMAVIT tabletta AMILOZID-B tabletta AMPRILAN HD 5 mg/25 mg tabletta; AMPRILAN HL 2,5 mg/12,5 mg tabletta ATACAND Plus 16/12,5 mg tabletta COAPROVEL 300 mg/25 mg filmtabletta, 150 mg/12,5 mg, 300 mg/12,5 mg tabletta CO-ARBARTAN 50 mg/12,5 mg, 100 mg/25 mg filmtabletta CO-ENALAPRIL HEXAL 20/12,5 mg tabletta CO-ENALAPRIL-ratiopharm tabletta CONCOR PLUS 5 mg/12,5 mg filmtabletta CO-RENITEC 20 mg/12,5 mg tabletta COVIOGAL Plusz 5 mg/12,5 mg, 10 mg/25 mg filmtabletta DIOVAN HCT 80/12,5 mg, 160/12,5 mg, 160/25 mg filmtabletta DUOPRIL tabletta EDNYT HCT 20 mg/12,5 mg tabletta; EDNYT Plus tabletta ENALAPRIL HEXAL PLUS 20 mg/6 mg tabletta ENALAPRIL-HCT 1a Pharma 20/6 mg tabletta ENAP-HL 10 mg/12,5 mg, 20 mg/12,5 mg tabletta FOSICARD PLUS 20 mg/12,5 mg tabletta HARTIL HCT 2,5/12,5 mg, 5/25 mg tabletta


Függelék

HYPOTHIAZID 25 mg, 100 mg tabletta HYZAAR 50 mg/12,5 mg filmtabletta; HYZAAR FORTE 100 mg/25 mg filmtabletta INHIBACE PLUS 5 mg/12,5 mg filmtabletta LAVESTRA H 50 mg/12,5 mg filmtabletta, 100 mg/12,5 mg, 100 mg/25 mg filmtabletta LISOPRESS HCT 10 mg/12,5 mg, 20 mg/12,5 mg tabletta LOSARTAN-HCT 1 A PHARMA 50 mg/12,5 mg, 100 mg/25 mg filmtabletta LOSARTAN-HCT-ratiopharm 50 mg/12,5 mg filmtabletta LOSTANORM PLUS 50 mg/12,5 mg, 100 mg/25 mg filmtabletta LOST-HCT 50 mg/12,5 mg, 100 mg/25 mg filmtabletta LOTENSIN HCT 5/6,25 mg, 10/12,5 mg filmtabletta MERAMYL HCT 2,5 mg/12,5 mg, 5 mg/25 mg tabletta MICARDISPLUS 40 mg/12,5 mg, 80 mg/12,5 mg, 80 mg/25 mg tabletta NOVIFORM PLUSZ tabletta PORTIRON HCT 50 mg/12,5 mg, 100 mg/12,5 mg, 100 mg/25 mg filmtabletta PRELOW PLUS 50 mg/12,5 mg, 100 mg/25 mg filmtabletta PRITORPLUS 40 mg/12,5 mg, 80 mg/12,5 mg, 80 mg/25 mg tabletta QUINANORM KOMBI 10/12,5 mg, 20/12,5 mg filmtabletta QUINAPRIL-HCT HEXAL 10/12,5 mg, 20/12,5 mg filmtabletta QUINAPRIL-HCT-TEVA 10 mg/12,5 mg, 20 mg/12,5 mg, 20 mg/25 mg filmtabletta RAMACE Plusz 2,5/12,5 mg, 5/25 mg tabletta RAMIPRIL HCT 1a Pharma 2,5/12,5 mg, 5/25 mg tabletta RAMIPRIL HCT-ZENTIVA 2,5/12,5 mg, 5 mg/25 mg tabletta RAMIPRIL-HCT HEXAL 2,5/12,5 mg, 5/25 mg tabletta RENITEC PLUS 20/6 mg tabletta TERVALON HCT 50 mg/12,5 mg filmtabletta TRITACE HCT 2,5/12,5, 5/25 tabletta hydrocortisone CORTEF 10 mg tabletta HIDROKORTIZON-HUMAN 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg por oldatos injekcióhoz HYDROCORTISON szuszpenziós injekció OTOSPORIN fülcsepp OXYCORT (9,30 mg+3,10 mg)/g külsőleges szuszpenziós spray


Függelék

PIMAFUCORT kenőcs, krém POSTERISAN FORTE kenőcs, végbélkúp SOLU-CORTEF 50 mg/ml por és oldószer oldatos injekcióhoz hydrocortisone acetate FUCIDIN H 20 mg/g+10 mg/g krém TETRAN-HYDROCORTISON kenőcs hydrocortisone butyrate LATICORT 1 mg/g kenőcs, 1 mg/g krém, 1 mg/ml külsőleges folyadék LOCOID 1 mg/g kenőcs, 1 mg/g krém, 1 mg/ml külsőleges oldat; LOCOID CRELO 1 mg/g külsőleges emulzió; LOCOID Lipocream 1 mg/g krém hydromorphone JURNISTA 8 mg, 16 mg, 32 mg, 64 mg retard tabletta PALLADONE-SR 4 mg, 8 mg, 16 mg, 24 mg kapszula hydrotalcite TALCID 0,5 g rágótabletta TISACID tabletta hydroxyaethyl-keményítő HAES-STERIL 10% oldatos infúzió HESRA oldatos infúzió HYPERHAES oldatos infúzió TETRASPAN 60 mg/ml oldatos infúzió VOLULYTE 6% oldatos infúzió VOLUVEN 6% oldatos infúzió hydroxycarbamide LITALIR 500 mg kemény kapszula hydroxyzine ATARAX 25 mg filmtabletta, 200 ml szirup hyoscine butylbromide BUSCOPAN 10 mg bevont tabletta, 20 mg/ml oldatos injekció hypromellose DACROLUX oldatos szemcsepp HUMALAC B oldatos szemcsepp ibandronic acid 1343 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Függelék

BONDRONAT 50 mg filmtabletta, 2 mg, 6 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz BONVIVA 150 mg filmtabletta, 3 mg oldatos injekció OSSICA 50 mg filmtabletta ibritumomab tiuxetan ZEVALIN 1,6 mg/ml készlet radioaktív infúziós gyógyszerkészítményekhez ibuprofen ADVIL ULTRA lágy kapszula; ADVIL ULTRA FORTE lágy kapszula ALGOFLEX 400 mg filmtabletta; ALGOFLEX FORTE filmtabletta; ALGOFLEX Izom+Ízület 300 mg retard kemény kapszula; ALGOFLEX-M tabletta DEEP Relief gél DOLGIT 800 filmtabletta, krém; DOLGIT AKUT-CAPS kapszula IBUMAX 200 mg, 400 mg, 600 mg filmtabletta IBUPROFEN POLFA 200 mg drazsé IBUPROFEN SANDOZ 800 mg retard tabletta IBUTOP gél MELFEN 200 mg, 400 mg bevont tabletta NUROFEN 200 mg bevont tabletta, eperízű 20 mg/ml belsőleges szuszpenzió gyermekeknek, narancsízű 20 mg/ml belsőleges szuszpenzió gyermekeknek, 60 mg, 125 mg végbélkúp gyermekeknek; NUROFEN Forte drazsé; NUROFEN LIQUID CAPSULES 200 mg lágy kapszula; NUROFEN Non-Aqua 200 mg szájban diszpergálódó tabletta, 100 mg szájban oldódó tabletta gyermekeknek; NUROFEN RAPID bevont tabletta; NUROFEN RAPID FORTE bevont tabletta RHINATHIOL COLD 200 mg/30 mg filmtabletta SPEDIFEN 400 mg, 600 granulátum icodextrin EXTRANEAL peritonealis dializáló oldat idarubicin ZAVEDOS 5 mg, 10 mg, 25 mg kapszula, 5 mg, 10 mg por oldatos infúzióhoz idursulfase ELAPRASE 2 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz ifosfamide HOLOXAN 500 mg, 1000 mg, 2000 mg por oldatos injekcióhoz iloprost ILOMEDIN 20 µg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz VENTAVIS 10 µg/ml inhalációs oldat imatinib 1344 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Függelék

GLIVEC 100 mg, 400 mg filmtabletta, 100 mg kemény kapszula imipenem CILANEM 500 mg/500 mg por oldatos infúzióhoz IMIPENEM/CILASTATIN KABI 500 mg/500 mg por oldatos infúzióhoz TIENAM 500 mg por oldatos infúzióhoz imipramine MELIPRAMIN 25 mg filmtabletta, oldatos injekció immunoglobulin (nyúl) ATG-FRESENIUS 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz immunoglobulin, normal (human) GAMMANORM 165 mg/ml oldatos injekció HUMAGLOBIN 0,5 g/10 ml, 1 g/20 ml, 2,5 g/50 ml, 5 g/100 ml por és oldószer oldatos infúzióhoz INTRATECT 50 g/l oldatos infúzió OCTAGAM 50 mg/ml, 100 mg/ml oldatos infúzió PENTAGLOBIN 50 mg/ml oldatos infúzió RHESONATIV 625 NE/ml oldatos injekció VIVAGLOBIN 160 mg/ml oldatos injekció szubkután alkalmazásra indapamide APADEX 1,5 mg retard filmtabletta CO-PERINEVA 4 mg/1,25 mg, 8 mg/2,5 mg tabletta CO-PRENESSA 2 mg/0,625 mg, 4 mg/1,25 mg tabletta COVEREX KOMB tabletta; COVEREX-AS KOMB filmtabletta; COVEREX-AS KOMB FORTE filmtabletta INDAPAMID SANDOZ 1,5 mg retard tabletta INDASTAD 1,5 mg retard tabletta NARVA SR 1,5 mg retard tabletta PRETANIX 1,5 mg retard filmtabletta; PRETANIX KOMB 4 mg/1,25 mg tabletta; PRETANIX KOMB FORTE 8 mg/2,5 mg tabletta RAWEL SR 1,5 mg retard filmtabletta indinavir CRIXIVAN 200 mg, 400 mg kemény kapszula indometacin INDOBENE-ratiopharm 10 mg/g gél INDOCOLLYRE 1 mg/ml oldatos szemcsepp 1345 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Függelék

INDOMETACINUM 25 mg kapszula, 50 mg, 100 mg végbélkúp infliximab REMICADE 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz influenza vaccine (split virion) FLUARIX szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben IDFLU 9 µg/törzs, 15 µg/törzs szuszpenziós injekcióhoz VAXIGRIP szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben; VAXIGRIP JUNIOR szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben influenza vaccine (surface antigen), inactivated AGRIPPAL S1 szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben INFLUVAC szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben influenza vaccine (whole virion), inactivated BEGRIVAC szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben FLUVAL AB szuszpenziós injekció; FLUVAL P szuszpenziós injekció inosiplex ISOPRINOSINE 50 mg/ml szirup, 500 mg tabletta inositol MULTIVITAMIN 50 éven felülieknek filmtabletta insulin aspart NOVOMIX 30 Penfill 100 E/ml szuszpenziós injekció patronban NOVORAPID Penfill 100 E/ml oldatos injekció patronban insulin detemir LEVEMIR 100 E/ml oldatos injekció patronban insulin glargine LANTUS 100 egység/ml oldatos injekció OptiClik-hez való patronban, 100 egység/ml oldatos injekció patronban; LANTUS SoloStar 100 egység/ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban insulin glulisine APIDRA 100 Egység/ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban, 100 Egység/ml oldatos injekció patronban insulin lispro HUMALOG 100 Egység/ml oldatos injekció patronban; HUMALOG Mix25 100 Egység/ml szuszpenziós injekció patronban; HUMALOG Mix50 100 Egység/ml szuszpenziós injekció patronban insulin, human ACTRAPID Penfill 100 NE/ml oldatos injekció patronban


Függelék

HUMULIN M3 (30/70) 100 NE/ml szuszpenziós injekció, (30/70) 100 NE/ml szuszpenziós injekció patronban HUMULIN N 100 NE/ml szuszpenziós injekció, 100 NE/ml szuszpenziós injekció patronban HUMULIN R 100 NE/ml oldatos injekció, 100 NE/ml oldatos injekció patronban INSULATARD Penfill 100 NE/ml szuszpenziós injekció patronban INSUMAN BASAL 100 NE/ml szuszpenziós injekció patronban; INSUMAN COMB 15 100 NE/ml, 25 100 NE/ml, 50 100 NE/ml szuszpenziós injekció patronban; INSUMAN RAPID 100 NE/ml oldatos injekció patronban interferon alfa EGIFERON 50000 NE/g gél, 3 x 106 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz interferon alfa-2a ROFERON-A 3 millió NE, 6 millió NE, 9 millió NE oldatos injekció interferon alfa-2b INTRON A 18 millió NE, 30 millió NE, 60 millió NE többadagos injekció injekciós tollban interferon beta-1a AVONEX 30 µg/0,5 ml oldatos injekció REBIF 44 µg oldatos injekció előretöltött fecskendőben interferon beta-1b BETAFERON 250 µg/ml por és oldószer oldatos injekcióhoz EXTAVIA 250 µg/ml por és oldószer oldatos injekcióhoz interferon gamma-1b IMUKIN 2x106 NE oldatos injekció iobitridol XENETIX 300 mg I/ml, 350 mg I/ml oldatos injekció iod ADDAMEL N koncentrátum oldatos infúzióhoz JODID 100 µg, 200 µg tabletta TRACUTIL koncentrátum oldatos infúzióhoz iodixanol VISIPAQUE 270 mg I/ml, 320 mg I/ml oldatos injekció iohexol OMNIPAQUE 240 mg I/ml, 300 mg I/ml, 350 mg I/ml oldatos injekció iomeprol IOMERON 200 mg I/ml, 250 mg I/ml, 300 mg I/ml, 350 mg I/ml, 400 mg I/ml oldatos injekció


Függelék

iopamidol IOPAMIRO 300, 370 injekció SCANLUX 300 mg J/ml, 370 mg J/ml injekció iopromide ULTRAVIST 300 mg I/ml, 370 mg I/ml oldatos injekció ioversol OPTIRAY 300 mg I/ml, 350 mg I/ml oldatos injekció, 300 mg I/ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben ioxaglate meglumine HEXABRIX 320 I/ml oldatos injekció ioxaglate sodium HEXABRIX 320 I/ml oldatos injekció ipratropium bromide ATROVENT N 21 µg/adag túlnyomásos inhalációs oldat BERODUAL inhalációs oldat; BERODUAL N inhalációs aeroszol OTRIVIN DUO 0,5 mg/ml + 0,6 mg/ml oldatos orrspray iprazochrome DIVASCAN tabletta irbesartan APROVEL 150 mg, 300 mg tabletta COAPROVEL 300 mg/25 mg filmtabletta, 150 mg/12,5 mg, 300 mg/12,5 mg tabletta irinotecan CAMPTO CS 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz IRINOTECAN ―EBEWE‖ 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz IRINOTECAN ACTAVIS 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz IRINOTECAN HOSPIRA 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz IRINOTECAN KABI 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz IRINOTECAN MEDICO UNO 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz IRINOTECAN MYLAN 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz IRINOTECAN POLPHARMA 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz IRINOTECAN-ratiopharm 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz IRINOTECAN-TEVA 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz TEKAZOL 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz


Függelék

isoflurane AERRANE folyadék inhalációs gőz képzéséhez FORANE oldat inhalációs gőz képzéséhez isoniazid ISONICID 100 mg tabletta RIFAZID 150 mg, 300 mg filmtabletta isopropyl myristate LINOLA FETT fürdőolaj isosorbide mononitrate ISOSPAN SR 40 mg, 60 mg kapszula MONO MACK DEPOT 100 mg retard tabletta OLICARD 40 mg, 60 mg retard kemény kapszula RANGIN 40 mg, 60 mg retard tabletta isotretinoin AKNENORMIN 10 mg, 20 mg lágy kapszula ISOTRETINOIN HEXAL 10 mg, 20 mg lágy kapszula ISOTRETINOIN-ratiopharm 10 mg, 20 mg lágy kapszula ISOTREX 0,5 mg/g gél ISOTREXIN 0,5 mg+20 mg/g gél ROACCUTAN 10 mg, 20 mg lágy kapszula SOTRET 10 mg, 20 mg lágy kapszula isradipine LOMIR 2,5 mg tabletta; LOMIR SRO 5 mg módosított hatóanyagleadású kemény kapszula itraconazole ITRACONAZOL-ratiopharm 100 mg kemény kapszula ITRACONEP 100 mg kemény kapszula ITRAGEN 100 mg kemény kapszula OMICRAL 100 mg kapszula ORUNGAL 100 mg kemény kapszula ivabradine PROCORALAN 5 mg, 7,5 mg filmtabletta kanyaró vaccina


Függelék

PRIORIX por és oldószer oldatos injekcióhoz kaolin BOLUS ADSTRINGENS tabletta BOLUS LAXANS tabletta ketamine CALYPSOL 50 mg/ml oldatos injekció ketoconazole KETOSPOR 200 mg tabletta NIZORAL 2% krém, sampon, 200 mg tabletta ketoprofen ALGOFLEX 25 mg/g gél FASTUM gél KEPLAT 20 mg gyógyszeres tapasz KETOSPRAY 10% spray PROFENID 100 mg filmtabletta, 50 mg kapszula, por és oldószer oldatos injekcióhoz, por oldatos infúzióhoz, 200 mg retard tabletta ketotifen ZADITEN 0,50 mg/ml oldatos szemcsepp klebsiella pneumoniae membran RIBOMUNYL granulátum, tabletta kullancs encephalitis vírus, inaktivált ENCEPUR ADULTS szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben; ENCEPUR JUNIOR szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben FSME-IMMUN felnőtteknek szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben; FSME-IMMUN Junior szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben lacidipine LACIPIL 2 mg, 4 mg filmtabletta lactic acid DUOFILM külsőleges oldat lactobacillus acidophilus GYNEVAC szuszpenziós injekció GYNOFLOR hüvelytabletta lactulose DUPHALAC 667 mg/ml belsőleges oldat 1350 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Függelék

LAEVOLAC-LAKTULÓZ 670 mg/ml szirup lamivudine COMBIVIR 150 mg/300 mg filmtabletta EPIVIR 150 mg filmtabletta KIVEXA 600 mg/300 mg filmtabletta TRIZIVIR 300 mg/150 mg/300 mg filmtabletta ZEFFIX 5 mg/ml belsőleges oldat, 100 mg filmtabletta lamotrigine GEROLAMIC 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg rágótabletta/diszpergálódó tabletta LAMICTAL 5 mg, 200 mg diszpergálódó/rágótabletta, 25 mg, 50 mg, 100 mg tabletta LAMITRIN 25 mg, 50 mg, 100 mg tabletta LAMOLEP 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg tabletta LAMOTRIGIN ORION 25 mg, 50 mg, 100 mg diszpergálódó tabletta LAMOTRIGIN-GENERICS (UK) 50 mg, 100 mg tabletta LAMOTRIGIN-ratiopharm 25 mg, 50 mg, 100 mg tabletta PLEXXO 25 mg, 50 mg, 100 mg tabletta lanreotide SOMATULINE AUTOGEL 60 mg, 90 mg, 120 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben; SOMATULINE PR 30 mg por és oldószer szuszpenziós retard injekcióhoz lansoprazole EMILLAN 15 mg, 30 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula LANDIA 15 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula LANSACID 30 mg kemény kapszula LANSOGEN 30 mg gyomornedv-ellenálló kapszula LANSONE 30 mg kemény kapszula LANSOPRAZOL LICONSA 30 mg kapszula LANSOPRAZOL TEVA 15 mg, 30 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula LANSOPTOL 15 mg, 30 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula PROTONEXA 15 mg, 30 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula REFLUXON 15 mg, 30 mg kapszula lanthanum carbonate FOSRENOL 500 mg, 1000 mg rágótabletta lapatinib 1351 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Függelék

TYVERB 250 mg filmtabletta latanoprost LATANOPROST ACTAVIS 0,05 mg/ml oldatos szemcsepp LATAPRES 0,05 mg/ml oldatos szemcsepp XALACOM oldatos szemcsepp XALATAN 0,05 mg/ml oldatos szemcsepp lauromacrogol 400 AETHOXYSKLEROL 5 mg/ml, 10 mg/ml, 20 mg/ml oldatos injekció; AETHOXYSKLEROL oeso oldatos injekció DENTINOX fogínygél gyermekeknek lecithin PHARMATON VITAL lágy kapszula leflunomide ARAVA 10 mg, 20 mg, 100 mg filmtabletta lenograstim GRANOCYTE 33,6 millió NE por és oldószer oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz lepirudin REFLUDAN 50 mg por oldatos injekcióhoz vagy oldatos infúzióhoz lercanidipine LERCATON 10, 20 filmtabletta ZANIDIP 10 mg, 20 mg filmtabletta letrozole ETRUZIL 2,5 mg filmtabletta FAMOS 2,5 mg filmtabletta FEMARA 2,5 mg filmtabletta LETROMATAZ 2,5 mg filmtabletta LETRONORM 2,5 mg filmtabletta LETROZOL ACTAVIS 2,5 mg filmtabletta LETROZOL POLPHARMA 2,5 mg filmtabletta LETROZOL SANDOZ 2,5 mg filmtabletta LETROZOLE BLUEFISH 2,5 mg filmtabletta LETROZOLE MEDICO UNO 2,5 mg filmtabletta LETROZOLE MYLAN 2,5 mg filmtabletta 1352 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Függelék

LETROZOLE PHARMACENTER 2,5 mg filmtabletta LETROZOL-ratiopharm 2,5 mg filmtabletta LEXEROLL 2,5 mg filmtabletta NINIVET 2,5 mg filmtabletta leuprorelin acetate ELIGARD 7,5 mg, 22,5 mg, 45 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz LUCRIN PDS DEPOT 3,75 mg, 11,25 mg por és oldószer szuszpenziós injekcióhoz levamisole DECARIS 50 mg, 150 mg tabletta levetiracetam KEPPRA 100 mg/ml belsőleges oldat, 250 mg, 500 mg filmtabletta, 100 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz levobunolol VISTAGAN LIQUIFILM 5 mg/ml oldatos szemcsepp levocetirizine HISTISYNT 5 mg filmtabletta LERTAZIN 5 mg filmtabletta NOVOCETRIN 5 mg filmtabletta POLLEZIN 5 mg filmtabletta SEFALLER 5 mg filmtabletta XYZAL 0,5 mg/ml belsőleges oldat, 5 mg filmtabletta levodopa DUODOPA 20 mg/ml+5 mg/ml intesztinális gél MADOPAR 100 mg/25 mg diszpergálódó tabletta, 100 mg/25 mg retard kemény kapszula, 200 mg/50 mg tabletta STALEVO 50 mg/12,5 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg, 200 mg/50 mg/200 mg filmtabletta levodropropizine LEVOPRONT cseppek, szirup levofloxacin LEFLOKIN 250 mg, 500 mg filmtabletta, 5 mg/ml oldatos infúzió LEVOFLOXACIN KABI 5 mg/ml oldatos infúzió LEVOFLOXACIN PHARMACENTER 250 mg, 500 mg filmtabletta LEVOFLOXACIN SANDOZ 500 mg filmtabletta, 5 mg/ml oldatos infúzió 1353 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Függelék

LEVOXA 250 mg, 500 mg filmtabletta OFTAQUIX 5 mg/ml oldatos szemcsepp TAVANIC 250 mg, 500 mg filmtabletta, 5 mg/ml oldatos infúzió levomenthol DEEP Relief gél NEO-ANGIN bukkális tabletta, cukormentes bukkális tabletta levomepromazine TISERCIN 25 mg filmtabletta, 25 mg/ml oldatos injekció levonorgestrel ESCAPELLE 1,5 mg tabletta KLIMONORM drazsé MIRENA méhen belüli gyógyszerleadó rendszer RIGESOFT 750 µg tabletta RIGEVIDON drazsé TRI-REGOL bevont tabletta; TRI-REGOL 21+7 bevont tabletta levosimendan SIMDAX 2,5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz levothyroxine EUTHYROX 50 µg, 75 µg, 100 µg, 125 µg, 150 µg, 175 µg tabletta LETROX 50 µg, 75 µg, 100 µg, 125 µg tabletta L-THYROXIN HENNING 50 µg, 100 µg tabletta lidocaine AUROBIN kenőcs DENTINOX fogínygél gyermekeknek DOLOPROCT 1 mg/g + 20 mg/g végbélkrém, 1 mg + 40 mg végbélkúp DOXIPROCT OM kenőcs; DOXIPROCT PLUS OM kenőcs EBRIMYCIN gél HYDROCORTISON szuszpenziós injekció INSTILLAGEL 0,52 mg/20,9 mg gél LIDOCAIN EGIS 50 mg/g kenőcs LIDOCAIN-ADRENALIN 20 mg/ 0,01 mg/ml oldatos injekció LIDOCAIN-EGIS külsőleges oldatos spray, 10 mg/ml, 100 mg/ml oldatos injekció, 20 mg/ml oldatos injekció (10 ml), 20 mg/ml oldatos injekció (2 ml) 1354 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Függelék

LIDOCAIN-HUMAN 1%, 2% injekció MEBUCAIN 1 mg/1 mg pasztilla, szájnyálkahártyán, gégében és garatban alkalmazott spray; MEBUCAIN MINT 2 mg/1 mg szopogató tabletta; MEBUCAIN ORANGE szopogató tabletta MYDETON 100 mg/2,50 mg/ml oldatos injekció OTIPAX fülcsepp PHLOGOSAM hab STREPSILS PLUS tabletta Suppositorium haemorrhoidale FoNo VII. Naturland Suppositorium haemorrhoidale FoNo VII. Parma linoleic acid LINOLA krém LINOLA FETT krém lipase KREON 10 000 egység, 25 000 egység gyomornedv-ellenálló kemény kapszula MEZYM FORTE 10000 egység gyomornedv-ellenálló filmtabletta NEO-PANPUR filmtabletta PANGROL 25.000 kapszula PANKREOFLAT drazsé PANZYTRAT 25000 egység gyomornedv-ellenálló kemény kapszula liquid paraffin LINOLA FETT fürdőolaj PARAFFINUM liquidum sterilisatum ―Pm‖ liquiritiae radix Tabletta phenolphthaleini composita FoNo VII. Parma liraglutid VICTOZA 6 mg/ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban lisinopril LINIPRIL 5 mg, 10 mg, 20 mg tabletta LISINOPRIL HEXAL 5 mg, 10 mg, 20 mg tabletta LISINOPRIL-ratiopharm 5 mg, 10 mg, 20 mg tabletta LISONORM tabletta LISOPRESS 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg tabletta; LISOPRESS HCT 10 mg/12,5 mg, 20 mg/12,5 mg tabletta PRESS 12 tabletta 1355 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Függelék

lithium carbonate LITICARB 500 mg tabletta lodoxamide ALOMIDE 1 mg/ml oldatos szemcsepp loperamide ENTEROBENE-ratiopharm filmtabletta HUMA-LOPERAMIDE 2 mg tabletta; HUMA-LOPERAMIDE C 2 mg tabletta IMODIUM kemény kapszula LOPEDIUM 2 mg kemény kapszula lopinavir KALETRA (80 mg+20 mg)/ml belsőleges oldat, 200 mg/50 mg filmtabletta, 133,3 mg/33,3 mg lágy kapszula loratadine CLARINASE filmtabletta CLARITINE 1 mg/ml szirup, 10 mg tabletta; CLARITINE AKUT 10 mg tabletta EROLIN szirup, tabletta FLONIDAN 5 mg/5 ml szuszpenzió, 10 mg tabletta LORANO 10 mg tabletta LORATADIN HEXAL 10 mg tabletta LORATADIN-ratiopharm 10 mg tabletta ROLETRA 10 mg tabletta lornoxicam XEFO 8 mg filmtabletta losartan ARBARTAN 25 mg, 50 mg, 100 mg filmtabletta; CO-ARBARTAN 50 mg/12,5 mg, 100 mg/25 mg filmtabletta COZAAR 12,5 mg, 50 mg, 100 mg filmtabletta HYZAAR 50 mg/12,5 mg filmtabletta; HYZAAR FORTE 100 mg/25 mg filmtabletta LAVESTRA 50 mg, 100 mg filmtabletta; LAVESTRA H 50 mg/12,5 mg filmtabletta, 100 mg/12,5 mg, 100 mg/25 mg filmtabletta LOSARTAN 1a Pharma 50 mg, 100 mg filmtabletta; LOSARTAN-HCT 1 a Pharma 50 mg/12,5 mg, 100 mg/25 mg filmtabletta LOSARTAN-ratiopharm 50 mg filmtabletta; LOSARTAN-HCT-ratiopharm 50 mg/12,5 mg filmtabletta LOSTANORM PLUS 50 mg/12,5 mg, 100 mg/25 mg filmtabletta LOST-HCT 50 mg/12,5 mg, 100 mg/25 mg filmtabletta


Függelék

PORTIRON 25 mg, 50 mg, 100 mg filmtabletta; PORTIRON HCT 50 mg/12,5 mg, 100 mg/12,5 mg, 100 mg/25 mg filmtabletta PRELOW 50 mg, 100 mg bevont tabletta; PRELOW PLUS 50 mg/12,5 mg, 100 mg/25 mg filmtabletta RASOLTAN 12,5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg filmtabletta STADAZAR 50 mg, 100 mg filmtabletta TERVALON 50 mg, 100 mg filmtabletta; TERVALON HCT 50 mg/12,5 mg filmtabletta lutropin alfa LUVERIS 75 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz lymecycline TETRALYSAL 300 mg kemény kapszula magnesium aspartate PANANGIN 158 mg/140 mg filmtabletta, 45,2 mg/ml + 40 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz VITION kapszula magnesium bicarbonate MAGNOSOLV granulátum magnesium carbonate RENNIE cukormentes rágótabletta, rágótabletta Sparsorium antisudoricum FoNo VII. Parma Sparsorium infantum FoNo VII. Naturland magnesium chloride balance 1,5% glükóz, 1,25 mmol/l kalcium, 1,5% glükóz, 1,75 mmol/l kalcium, 2,3% glükóz, 1,25 mmol/l kalcium, 2,3% glükóz, 1,75 mmol/l kalcium, 4,25% glükóz, 1,25 mmol/l kalcium, 4,25% glükóz, 1,75 mmol/l kalcium peritoneális dializáló oldat CAPD/DPCA 2, 3, 4 peritoneális dializáló oldat, 17, 18, 19 Stay Safe peritoneális dializáló oldat DIANEAL PD1 Glucose 1,36%, 2,27%, 3,86% peritonealis dializáló oldat; DIANEAL PD4 Glucose 1,36%, 2,27%, 3,86% peritonealis dializáló oldat EXTRANEAL peritonealis dializáló oldat HESRA oldatos infúzió magnesium citrate BÉRES MAGNÉZIUM 250 mg + B6 filmtabletta MAGNE B6 Extra filmtabletta Tabletta magnesii citrici 500 mg FoNo VII. Naturland Tabletta magnesii citrici 500 mg FoNo VII. Parma magnesium hydroxide


Függelék

ANACID szuszpenzió ANTAGEL M 850 mg tabletta GASTRACID narancsos ízű rágótabletta MAALOX belsőleges szuszpenzió, rágótabletta magnesium lactate MAGNE B6 belsőleges oldat, bevont tabletta magnesium orotate MAGNEROT tabletta magnesium oxide ANTAGEL belsőleges szuszpenzió BÉRES MAGNÉZIUM 250 mg + B6 filmtabletta EUROVIT MAGNEVITAL lágy kapszula MAGNESIUM PHARMAVIT 250 mg pezsgőtabletta MAGNOSOLV granulátum NILACID tabletta magnesium pidolate MAGNE B6 belsőleges oldat magnesium salicylate CHOLAGOL belsőleges oldatos cseppek magnesium sulfate CORMAGNESIN 2,0475 g/10 ml, 4,095 g/10 ml oldatos injekció MAGNESIUM SULFURICUM PHARMAMAGIST 1 g/10 ml oldatos injekció magnesium trisilicate NILACID tabletta malic acid AMINOMIX 2 infúzió AMINOVEN INFANT 10% oldatos infúzió NEPHROTECT infúzió 500 ml RINGERFUNDIN B. BRAUN infúzió TETRASPAN 60 mg/ml oldatos infúzió mangafodipir TESLASCAN 0,01 mmol/ml oldatos infúzió


Függelék

manidipine IPERTEN 10 mg, 20 mg tabletta mannitol MANNISOL A infúzió műanyag zsákban, infúzió üvegpalackban; MANNISOL B infúzió műanyag zsákban, infúzió üvegpalackban MANNITOL 10% ―BAXTER‖ oldatos infúzió maprotiline LUDIOMIL 10 mg, 25 mg, 75 mg filmtabletta mazipredone MYCOSOLON kenőcs mebendazole VERMOX 100 mg tabletta mebeverine DUSPATALIN 200 mg retard kapszula medazepam MEDAZEPAM-TEVA 10 mg tabletta RUDOTEL tabletta medroxyprogesterone DEPO-PROVERA 150 mg/ml szuszpenziós injekció DIVINA tabletta INDIVINA 1 mg/2,5 mg tabletta PROVERA 5 mg, 10 mg, 100 mg, 500 mg tabletta mefenamic acid PONMEL 250 mg kemény kapszula mefloquine LARIAM 250 mg tabletta megestrol MEGACE belsőleges szuszpenzió MEGESIN 160 mg tabletta meglumine amidotrizoate GASTROGRAFIN oldat méhméreg VENOMENHAL Méh por és oldószer oldatos injekcióhoz 1359 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Függelék

melatonin BIO-MELATONIN 3 mg filmtabletta CIRCADIN 2 mg retard tabletta meloxicam BORBIN 15 mg tabletta CAMELOX 15 mg tabletta MELODYN 7,5 mg, 15 mg tabletta MELOGEN 15 mg tabletta MELOX EP 15 mg tabletta MELOXAN 15 mg tabletta MELOXICAM SANDOZ 15 mg tabletta MELOXICAM-ratiopharm 15 mg tabletta MELOXICAM-TEVA 15 mg tabletta MELOXICAM-ZENTIVA 15 mg/1,5 ml oldatos injekció, 15 mg tabletta MOVALIS 15 mg/1,5 ml oldatos injekció, 15 mg tabletta, 15 mg végbélkúp MOXICAM 15 mg tabletta NOFLAMEN 15 mg tabletta memantine EBIXA 10 mg/g belsőleges oldatos cseppek, 10 mg filmtabletta menadione sodium bisulfite GEROVIT kapszula menotropins MENOPUR 75 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz MERIONAL 75 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz menthol GLYCOSEPT szájnyálkahártyán alkalmazott oldat HEMORID végbélkenőcs, végbélkúp ROWACHOL cseppek, kapszula menthone ROWACHOL cseppek, kapszula meprobamate ANDAXIN tabletta


Függelék

meropenem MERONEM 742 mg/g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz MEROPENEM MEDICO UNO 500 mg, 1 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz mesalazine PENTASA 2 g retard granulátum, 500 mg, 1 g retard tabletta, 1 g végbélkúp, 1 g végbélszuszpenzió SALOFALK 250 mg, 500 mg bélben oldódó tabletta, 250 mg, 500 mg végbélkúp, 2 g/30 ml, 4 g végbélszuszpenzió XALAZIN 250 mg, 500 mg gyomornedv-ellenálló tabletta, 250 mg, 500 mg végbélkúp mesna UROMITEXAN 100 mg/ml oldatos injekció mesterolone PROVIRON 25 tabletta metamizole sodium ALGOPYRIN 1 g/2 ml oldatos injekció, 500 mg tabletta; ALGOPYRIN COMPLEX tabletta ALGOZONE 500 mg tabletta PANALGORIN tabletta QUARELIN tabletta Suppositorium analgeticum FoNo VII. Naturland; Suppositorium analgeticum forte FoNo VII. Naturland Suppositorium analgeticum FoNo VII. Parma; Suppositorium analgeticum forte FoNo VII. Parma Suppositorium noraminophenazoni 100 mg FoNo VII. Naturland; Suppositorium noraminophenazoni 200 mg FoNo VII. Naturland Suppositorium noraminophenazoni 100 mg FoNo VII. Parma; Suppositorium noraminophenazoni 200 mg FoNo VII. Parma Suppositorium spasmolyticum FoNo VII. Naturland Tabletta analgetica FoNo VII. Naturland Tabletta analgetica FoNo VII. Parma metformin ADIMET 500 mg, 850 mg filmtabletta AVANDAMET 2 mg/500 mg, 2 mg/1000 mg, 4 mg/1000 mg filmtabletta COMPETACT 15 mg/850 mg filmtabletta EUCREAS 50 mg/850 mg, 50 mg/1000 mg filmtabletta JANUMET 50 mg/1000 mg filmtabletta MEFORAL 500 mg, 850 mg, 1000 mg filmtabletta MEGLUCON 850 mg filmtabletta 1361 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Függelék

MERCKFORMIN 500 mg, 850 mg, 1000 mg filmtabletta; MERCKFORMIN XR 500 mg, 750 mg retard tabletta METFOGAMMA 850, 1000 mg filmtabletta METFORMIN 1a Pharma 850 mg filmtabletta METFORMIN BLUEFISH 850 mg, 1000 mg filmtabletta METFORMIN MYLAN 850 mg, 1000 mg filmtabletta METRIVIN 1000 mg filmtabletta STADAMET 1000 mg filmtabletta VELMETIA 50 mg/1000 mg filmtabletta methadon DEPRIDOL tabletta METADON-EP 5 mg, 20 mg tabletta methandriol GEROVIT kapszula methotrexate METHOTREXAT ―EBEWE‖ 100 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz, 10 mg/ml oldatos injekció METHOTREXATE-HOSPIRA 1000 mg/10 ml injekció, 50 mg/2 ml oldatos injekció METOJECT 10 mg/ml, 50 mg/ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben TREXAN 2,5 mg, 10 mg tabletta methoxsalen OXSORALEN lágy kapszula methyl hydroxybenzoate SOLUVIT por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz methyldopa DOPEGYT 250 mg tabletta methylnaltrexone bromide RELISTOR 12 mg/0,6 ml oldatos injekció methylphenidate RITALIN 10 mg tabletta; RITALIN LA 20 mg, 30 mg, 40 mg módosított hatóanyagleadású kemény kapszula methylprednisolone DEPO-MEDROL 40 mg/ml szuszpenziós injekció MEDROL 4 mg, 16 mg, 32 mg, 100 mg tabletta METILPREDNIZOLON-TEVA 40 mg, 125 mg, 500 mg, 1000 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz 1362 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Függelék

SOLU-MEDROL 40 mg, 125 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz methylprednisolone aceponate ADVANTAN 1 mg/g, zsíros 1 mg/g kenőcs, 1 mg/g krém, 1 mg/g külsőleges emulzió, 1 mg/ml külsőleges oldat methylthionine chloride METILÉNKÉK 1% ―Pm‖ injekció metixene TREMARIL 5 mg tabletta metoclopramide CERUCAL injekció, tabletta MIGPRIV por belsőleges oldathoz metoprolol BETALOC 1 mg/ml iv. oldatos injekció, 10 mg, 50 mg, 100 mg tabletta BETALOC ZOK 25 mg, 50 mg, 100 mg retard tabletta EGILOK 25 mg, 50 mg, 100 mg tabletta LOGIMAX 50 mg/5 mg retard filmtabletta METOPROLOL Z 1a Pharma 25 mg, 50 mg, 100 mg retard filmtabletta METOPROLOL Z HEXAL 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg retard filmtabletta metronidazole KLION hüvelykúp, 5 mg/ml oldatos infúzió, 250 mg tabletta KLION-D 100 hüvelytabletta METRONIDAZOL-HUMAN 5 mg/ml oldatos infúzió METROSA 7,5 mg/g gél ROZEX 0,75% gél, 0,75% krém, 0,75% külsőleges emulzió SUPPLIN 250 mg, 500 mg filmtabletta, 500 mg infúzió mexiletine RITALMEX 200 kapszula mianserin MIAGEN 10 mg, 30 mg, 60 mg filmtabletta TOLVON 60 mg filmtabletta micafungin MYCAMINE 50 mg, 100 mg por oldatos infúzióhoz miconazole


Függelék

KLION-D 100 hüvelytabletta MYCOSOLON kenőcs midazolam DORMICUM 7,5 mg, 15 mg filmtabletta, 5 mg/ml oldatos injekció MIDAZOLAM Torrex 5 mg/1 ml, 15 mg/3 ml, 50 mg/10 ml injekció, 1 mg/ml, 5 mg/ml oldatos injekció MIDAZOLAM-HUMAN 5 mg/ml oldatos injekció midodrine GUTRON 2,5 mg tabletta miglustat ZAVESCA 100 mg kemény kapszula milrinone COROTROPE injekció minerals ADDAMEL N koncentrátum oldatos infúzióhoz BÉRES Csepp belsőleges oldatos cseppek BEROCCA pezsgőtabletta ELEVIT filmtabletta EUROVIT filmtabletta 50 éven felülieknek FEROGLOBIN-B12 kemény kapszula GRAVIDA filmtabletta MULTIVITAMIN 50 éven felülieknek filmtabletta OPTACID granulált porkeverék PEDITRACE koncentrátum oldatos infúzióhoz PHARMATON VITAL lágy kapszula PREGNAVIT-ratiopharm kapszula SUPRADYN drazsé, pezsgőtabletta; SUPRADYN F kapszula TRACUTIL koncentrátum oldatos infúzióhoz minoxidil NEOCAPIL 20 mg/ml külsőleges oldatos spray REGAINE 20 mg/ml külsőleges oldat mirtazapine MIRTADEPI 30 mg, 45 mg filmtabletta


Függelék

MIRTAZAPIN ORION 15 mg, 30 mg, 45 mg szájban diszpergálódó tabletta MIRTAZAPIN SANDOZ 30 mg, 45 mg szájban diszpergálódó tabletta MIRTAZAPINE BLUEFISH 30 mg, 45 mg szájban diszpergálódó tabletta MIRZATEN 15 mg, 30 mg, 45 mg filmtabletta; MIRZATEN Q-TAB 15 mg, 30 mg, 45 mg szájban diszpergálódó tabletta MIZAPIN 15 mg, 30 mg, 45 mg filmtabletta; MIZAPIN SOL 15 mg, 30 mg, 45 mg szájban diszpergálódó tabletta REMERON SolTab 30 mg, 45 mg tabletta YAROCEN 15 mg, 30 mg, 45 mg szájban diszpergálódó tabletta mitomycin MITOMYCIN-C KYOWA 2 mg, 10 mg, 20 mg por oldatos injekcióhoz mitotan LYSODREN 500 mg tabletta mitoxantrone ONKOTRONE 2 mg/ml oldatos injekció mivacurium MIVACRON 2 mg/ml oldatos injekció moclobemide AURORIX 150 mg, 300 mg filmtabletta MAOREX 300 mg filmtabletta MOCRIM 150 mg, 300 mg filmtabletta molsidomine CORVATON 8 mg retard tabletta, 2 mg tabletta; CORVATON forte 4 mg tabletta mometasone ELOCOM 0,1% kenőcs, 0,1% krém, 0,1% oldat ELOSALIC kenőcs MOMEGEN 1 mg/g kenőcs NASONEX 0,05% szuszpenziós adagolt orrspray monoxerutin VENORUTON FORTE 500 mg tabletta montelukast SINGULAIR 10 mg filmtabletta, 4 mg granulátum; SINGULAIR Junior 5 mg rágótabletta; SINGULAIR Mini 4 mg rágótabletta moroctocog alfa 1365 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Függelék

REFACTO AF 250 NE, 500 NE, 1000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz morphine M-ESLON 30 mg, 60 mg, 100 mg retard kemény kapszula MORPHINUM HYDROCHLORICUM TEVA 10 mg/ml, 20 mg/ml oldatos injekció MST CONTINUS 10 mg, 30 mg, 60 mg, 100 mg retard filmtabletta SEVREDOL 10 mg, 20 mg filmtabletta moxifloxacin AVELOX 400 mg filmtabletta, 400 mg/250 ml oldatos infúzió moxonidine CYNT 0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg filmtabletta MOXOGAMMA 0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg filmtabletta MOXONIDIN-ratiopharm 0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg filmtabletta MOXOSTAD 0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg filmtabletta PHYSIOTENS 0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg filmtabletta mumps vaccina PRIORIX por és oldószer oldatos injekcióhoz mupirocin BACTROBAN 20 mg/g kenőcs, krém, 20 mg/g orrkenőcs mycophenolate mofetil CELLCEPT 250 mg kapszula, 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz, 500 mg tabletta MOFIMUTRAL 500 mg filmtabletta MYCOPHENOLATE MOFETIL ACTAVIS 500 mg filmtabletta MYCOPHENOLATE MOFETIL MEDICO UNO 500 mg filmtabletta MYFENAX 500 mg filmtabletta, 250 mg kemény kapszula PRESUMIN 500 mg filmtabletta mycophenolic acid MYFORTIC 180 mg, 360 mg gyomornedv-ellenálló tabletta nabumetone RELIFEX 500 mg filmtabletta nadroparin FRAXIPARINE 1900 NE/0,2 ml, 2850 NE/0,3 ml, 3800 NE/0,4 ml, 5700 NE/0,6 ml, 7600 NE/0,8 ml, 9500 NE/1,0 ml oldatos injekció; FRAXIPARINE MULTI 47 500 NE/5 ml többadagos oldatos injekció FRAXODI 11400 NE/0,6 ml, 15200 NE/0,8 ml, 19000 NE/1 ml oldatos injekció 1366 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Függelék

naftidrofuryl NAFTILONG 100, 200 retard kapszula naftifine EXODERIL 10 mg/g krém, 10 mg/ml külsőleges oldat nalbuphine BUFIMORF 10 mg/ml injekció NALBUPHIN Orpha 10 mg/ml oldatos injekció nalidixic acid NEVIGRAMON kapszula naloxone NALOXON ORPHA 0,4 mg/ml oldatos injekció NALOXON-HUMAN 0,4 mg/ml oldatos injekció SUBOXONE 2 mg/0,5 mg, 8 mg/2 mg nyelvalatti tabletta naltrexone ANTAXON 100 mg belsőleges oldat NALTREXONE AOP 50 mg filmtabletta nandrolone decanoate RETABOLIL 50 mg/ml oldatos injekció naphazoline IRIDINA due oldatos szemcsepp NAPHAZOLIN oldatos orrcsepp naproxen ALEVE filmtabletta APRANAX 275 mg, 550 mg filmtabletta NAPMEL 250 mg, 500 mg tabletta NAPROSYN 250 mg tabletta natalizumab TYSABRI 300 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz natamycin PIMAFUCIN 100 mg hüvelykúp, krém PIMAFUCORT kenőcs, krém nateglinide


Függelék

STARLIX 120 mg filmtabletta natrium bromid Elixirium thymi compositum FoNo VII. Hungaro-Gal Elixirium thymi compositum FoNo VII. Naturland natrium phyticum SYNOPHYT készlet radioaktív gyógyszerkészítményhez (166Ho)holmium-klorid radioaktív jelzőizotóp

+

SYNOPHYT

készlet

jelzésére

való

nebivolol ESTEBAN 5 mg tabletta EZOCEM 5 mg tabletta NEBACOP 5 mg tabletta NEBALETOR 5 mg tabletta NEBIBETA 5 mg tabletta NEBILET tabletta NEBISPES 5 mg tabletta NEBIVEP 5 mg tabletta NEBIVOGEN 5 mg tabletta NEBIVOLOL 1a Pharma 5 mg tabletta NEBIVOLOL PLIVA 5 mg tabletta NEBIVOLOL SANDOZ 5 mg tabletta NEBIVOLOL-ratiopharm 5 mg tabletta NEVOTENS 5 mg tabletta neisseria meningitidis MENCEVAX ACWY por és oldószer oldatos injekcióhoz, por és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött fecskendőben; MENCEVAX ACWY135Y egyadagos vakcina MENINGITEC szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben MENINGO A+C por és oldószer szuszpenziós injekcióhoz előretöltött fecskendőben MENJUGATE 10 µg por és oldószer szuszpenziós injekcióhoz NEISVAC-C szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben nelfinavir VIRACEPT 250 mg filmtabletta neomycin BANEOCIN 3,86 mg/g+7,87 mg/g kenőcs


Függelék

FLUCINAR N kenőcs OTOSPORIN fülcsepp PIMAFUCORT kenőcs, krém neostigmine STIGMOSAN 0,5 mg/ml oldatos injekció nevirapine VIRAMUNE 200 mg tabletta nicergoline ERGOTOP 30 mg filmtabletta SERMION 30 mg filmtabletta nicotinamide BEROCCA pezsgőtabletta CERNEVIT por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz ELEVIT filmtabletta EUROVIT filmtabletta 50 éven felülieknek, rágótabletta gyermekeknek GEROVIT kapszula GRAVIDA filmtabletta MULTIVITAMIN 50 éven felülieknek filmtabletta PHARMATON VITAL lágy kapszula POLYBÉ tabletta POLYVITAPLEX 8 filmtabletta PREGNAVIT-ratiopharm kapszula SOLUVIT por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz SUPRADYN drazsé, pezsgőtabletta; SUPRADYN F kapszula VITAMIN B komplex BIOEXTRA kapszula nicotine NICORETTE classic gum 2 mg gyógyszeres rágógumi; NICORETTE FRESHMINT gum 2 mg, 4 mg gyógyszeres rágógumi; NICORETTE patch áttetsző 10 mg/16 óra, áttetsző 15 mg/16 óra, áttetsző 25 mg/16 óra transzdermális tapasz NICOTINELL Fresh Mint 2 mg gyógyszeres rágógumi; NICOTINELL Fruit 2 mg gyógyszeres rágógumi; NICOTINELL Mint 1 mg szopogató tabletta; NICOTINELL TTS 10, 20, 30 transzdermális tapasz NIQUITIN 2 mg, 4 mg mentolos szopogató tabletta; NIQUITIN CLEAR 7 mg, 14 mg, 21 mg transzdermális tapasz; NIQUITIN CQ 7 mg, 14 mg, 21 mg transzdermális tapasz nicotinic acid


Függelék

ACIDUM NICOTINICUM VASC 50 mg tabletta nifedipine ADALAT 0,1 mg/ml oldatos infúzió; ADALAT GITS 30 mg, 60 mg retard filmtabletta CORDAFLEX filmtabletta, 20 mg retard filmtabletta, 5 mg/dózis szájnyálkahártyán alkalmazott spray CORINFAR 10 mg, 20 mg retard filmtabletta; CORINFAR UNO 40 mg retard tabletta niflumic acid DONALGIN 250 mg kemény kapszula nilotinib TASIGNA 200 mg kemény kapszula nilutamide ANANDRON 50 mg, 150 mg tabletta nimesulide MESULID 100 mg granulátum, 100 mg tabletta NIDOL 100 mg tabletta NIMELID 100 mg tabletta XILOX 50 mg/g granulátum belsőleges szuszpenzióhoz nimodipine NIMOTOP filmtabletta, 0,2 mg/ml oldatos infúzió nisoldipine BAYMYCARD 5 mg, 10 filmtabletta nitrazepam EUNOCTIN 10 mg tabletta; EUNOCTIN MINI tabletta nitrendipine BAYPRESS 20 mg tabletta UNIPRES 10 mg, 20 mg tabletta nitrofurantoin NITROFURANTOIN CHINOIN 0,1 g tabletta nitroglycerin NITRO POHL 1 mg/1 ml oldatos infúzió NITRODERM TTS 5 mg/24 óra, 10 mg/24 óra, 15 mg/24 óra transzdermális tapasz NITRO-DUR 0,2 mg/h, 0,4 mg/h transzdermális tapasz NITROLINGUAL 0,4 mg/dózis nyelvalatti spray


Függelék

NITROMINT 2,6 mg, 6,5 mg retard tabletta, 8 mg/g szájnyálkahártyán alkalmazott spray, 0,5 mg tabletta, 5 mg/24 óra, 10 mg/24 óra transzdermális tapasz RECTOGESIC 4 mg/g végbélkenőcs SUSTAC FORTE retard tabletta; SUSTAC MITE retard tabletta nizatidine NAXIDIN 150 mg, 300 mg kemény kapszula nonacog alfa BENEFIX 250 NE, 500 NE, 1000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz nonoxinol 9 PATENTEX oval hüvelykúp norethisterone ACTIVELLE filmtabletta ESTRAGEST TTS tapasz KLIOGEST filmtabletta NORCOLUT 5 mg tabletta NOVOFEM filmtabletta PAUSOGEST 2 mg/1 mg filmtabletta TRIAKLIM filmtabletta TRISEQUENS filmtabletta TULITA filmtabletta norfloxacin NOLICIN 400 mg filmtabletta; NOLICIN-S 400 mg filmtabletta NORFLOXACIN-HELCOR 400 mg filmtabletta NORFLOXACIN-ratiopharm 400 mg filmtabletta norgestimate CILEST tabletta nystatin NYSTATIN 500 000 NE drazsé octafluoropropane OPTISON szuszpenziós injekció octocog alfa ADVATE 250 NE, 500 NE, 1000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz RECOMBINATE 250 NE, 500 NE, 1000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz 1371 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Függelék

octreotide SANDOSTATIN 0,1 mg/ml, 0,2 mg/ml oldatos injekció; SANDOSTATIN LAR 10 mg, 20 mg, 30 mg por és oldószer szuszpenziós injekcióhoz ofloxacin FLOXAL szemcsepp, szemkenőcs OFLOGEN 200 mg, 400 mg filmtabletta OFLOXACIN SANDOZ 200 mg filmtabletta OFLOXACIN-B-TRIO 200 mg filmtabletta OFLOXACIN-TEVA 200 mg, 400 mg filmtabletta TARIVID 200 mg oldatos infúzió TARIVID RICHTER 200 mg filmtabletta ZANOCIN 200 mg filmtabletta olaflur ELMEX gél; ELMEX FLUID fogászati oldat olanzapine PARNASSAN 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg filmtabletta ZYPADHERA 210 mg, 300 mg, 405 mg por és oldószer retard szuszpenziós injekcióhoz ZYPREXA 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg bevont tabletta, 10 mg por oldatos injekcióhoz; ZYPREXA VELOTAB 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg szájban diszpergálódó tabletta oleum jecoris Unguentum antiphlogisticum pro infante FoNo VII Parma 100 g Unguentum infantum FoNo VII. Hungaro-Gal Unguentum infantum FoNo VII. Naturland Unguentum infantum FoNo VII. Parma oleum pisci OMEGAVEN emulzió infúzióhoz SMOFLIPID 200 mg/ml emulziós infúzió oleum ricini Suppositorium haemorrhoidale FoNo VII. Parma olive oil OLICLINOMEL N4-550 E, N7-1000 E emulziós infúzió SMOFLIPID 200 mg/ml emulziós infúzió olopatadine


Függelék

OPATANOL 1 mg/ml oldatos szemcsepp omalizumab XOLAIR 75 mg, 150 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz omeprazole LOSEC 10 mg, 20 mg kemény kapszula, 40 mg por infúzióhoz LUDEA 20 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula OMEGEN 20 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula OMEP HEXAL 20 mg kapszula OMEPRAZOL HEXAL 20 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula OMEPRAZOL Ozone 20 mg kapszula OMEPRAZOL-ratiopharm 20 mg kemény kapszula OMEPRAZOL-TEVA 10 mg, 20 mg, 40 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula omoconazole nitrate MIKOGAL 150 mg, 300 mg, 900 mg hüvelykúp, 10 mg/g krém, 10 mg/ml külsőleges oldat ondansetron ANTIVOM 4 mg, 8 mg filmtabletta EMETRON 4 mg, 8 mg filmtabletta, 2 mg/ml oldatos injekció ONDAGEN 8 mg filmtabletta, 2 mg/ml oldatos injekció ONDANSETRON ―Ebewe‖ 4 mg, 8 mg filmtabletta ONDANSETRON KABI 2 mg/ml oldatos injekció ONDANSETRON PLIVA 8 mg filmtabletta, 2 mg/ml oldatos injekció ONDANSETRON SANDOZ 4 mg, 8 mg filmtabletta, 2 mg/ml oldatos injekció ZOFRAN 4 mg, 8 mg filmtabletta, 2 mg/ml oldatos injekció, 16 mg végbélkúp orlistat ALLI 60 mg kemény kapszula XENICAL 120 mg kemény kapszula ornithine aspartate HEPA-MERZ granulátum belsőleges oldathoz, 0,5 g/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz orphenadrine NEODOLPASSE oldatos infúzió oseltamivir TAMIFLU 75 mg kemény kapszula, 12 mg/ml por belsőleges szuszpenzióhoz


Függelék

otilonium bromide SPASMOMEN filmtabletta oxaliplatin ELOXATIN 5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz GESSEDIL 5 mg/ml por oldatos infúzióhoz LIVELLIN 5 mg/ml por oldatos infúzióhoz OXALIPLATIN ―EBEWE‖ 5 mg/ml por oldatos infúzióhoz OXALIPLATIN HOSPIRA 5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz OXALIPLATIN KABI 5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz OXALIPLATIN MEDAC 5 mg/ml por oldatos infúzióhoz OXALIPLATIN MEDICO UNO 5 mg/ml por oldatos infúzióhoz OXALIPLATIN PLIVA-LACHEMA 5 mg/ml por oldatos infúzióhoz OXALIPLATINE MYLAN 5 mg/ml koncentrátumhoz való por oldatos infúzióhoz OXALIPLATIN-TEVA 5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz SINOXAL 5 mg/ml por oldatos infúzióhoz oxcarbazepine TRILEPTAL 300 mg, 600 mg filmtabletta oxedrine SYMPATHOMIM 100 mgl/ml belsőleges oldatos cseppek oxerutins VENORUTON gél, 300 mg kemény kapszula oxybuprocaine HUMACAIN 0,4% szemcsepp oxybutynin DITROPAN tabletta UROXAL 5 mg tabletta oxycodone OXYCONTIN 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg retard filmtabletta oxymetazoline AFRIN orrspray NASIVIN 0,01%, 0,025%, 0,05% oldatos orrcsepp, 0,5 mg/ml oldatos orrspray, 0,05% orrspray; NASIVIN SANFT 0,01% adagoló orrcsepp, 0,025%, 0,05% adagoló orrspray NASOPAX orrspray felnőtteknek, orrspray gyerme-kek-nek 1374 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Függelék

oxytetracycline OXYCORT (9,30 mg+3,10 mg)/g külsőleges szuszpenziós spray TETRAN kenőcs, szemkenőcs TETRAN-HYDROCORTISON kenőcs oxytocin OXYTOCIN 5 NE/ml oldatos injekció paclitaxel GENEXOL 30 mg/5 ml, 100 mg/16,7 ml injekció infúzióhoz INTAXEL 300 mg/50 ml injekció PACLITAXEL +PHARMA 6 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz PACLITAXEL EBEWE 6 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz PACLITAXEL HOSPIRA 30 mg/5 ml, 100 mg/16,7 ml, 300 mg/50 ml koncentrátum infúzióhoz PACLITAXEL KABI 6 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz PACLITAXEL MYLAN 6 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz PACLITAXEL-TEVA 6 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz PAXENE 6 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz paliperidone INVEGA 6 mg, 9 mg retard tabletta palivizumab SYNAGIS 50 mg, 100 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz palmitic acid GLICERIN-TEVA 2 g, 3 g végbélkúp palonosetron ALOXI 250 µg oldatos injekció pancreatin DIPANKRIN 60 mg/50 mg bevont tabletta NEOGRANORMON kenőcs panitumumab VECTIBIX 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz pantoprazole CONTROLOC 40 mg bélben oldódó tabletta, 20 mg gyomornedv-ellenálló tabletta, 40 mg por oldatos injekcióhoz GERPRAZOL 20 mg, 40 mg gyomornedv-ellenálló tabletta 1375 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Függelék

NOACID 20 mg, 40 mg gyomornedv-ellenálló tabletta NOLPAZA 20 mg, 40 mg gyomornedv-ellenálló tabletta, 40 mg por oldatos injekcióhoz PAFENON 20 mg, 40 mg gyomornedv-ellenálló tabletta PANOGASTIN 20 mg, 40 mg gyomornedv-ellenálló tabletta PANTACID 20 mg, 40 mg gyomornedv-ellenálló tabletta PANTACID FLUX 20 mg, 40 mg gyomornedv ellenálló tabletta PANTOPRAZOL 1a Pharma 20 mg, 40 mg gyomornedv-ellenálló tabletta PANTOPRAZOL SANDOZ 20 mg, 40 mg gyomornedv-ellenálló tabletta PANTOPRAZOL-RATIOPHARM 20 mg, 40 mg gyomornedv-ellenálló tabletta PAZOLEXA 20 mg, 40 mg gyomornedv-ellenálló tabletta ZELADROL 20 mg, 40 mg gyomornedv-ellenálló tabletta ZIMPAX 20 mg, 40 mg bélben oldódó tabletta pantothenic acid BEROCCA pezsgőtabletta EUROVIT filmtabletta 50 éven felülieknek, rágótabletta gyermekeknek GRAVIDA filmtabletta MULTIVITAMIN 50 éven felülieknek filmtabletta PHARMATON VITAL lágy kapszula PREGNAVIT-ratiopharm kapszula SOLUVIT por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz SUPRADYN pezsgőtabletta; SUPRADYN F kapszula VITAMIN B komplex BIOEXTRA kapszula papaverine MERISTIN MEDISAN tabletta NEO-BILAGIT filmtabletta PAPAVERIN NYCOMED 40 mg/ml oldatos injekció, 40 mg tabletta Suppositorium spasmolyticum FoNo VII. Naturland TROPARIN combinatum tabletta paracetamol BEN-U-RON szirup, 500 mg tabletta BÉRES FEBRILIN 250 mg, 750 mg tabletta BÉRES TRINELL PRO filmtabletta


Függelék

COLDREX citrom ízű por belsőleges oldathoz, feketeribizli ízű por belsőleges oldathoz, tabletta; COLDREX JUNIOR por belsőleges oldathoz, szirup; COLDREX MaxGrip citrom ízű por belsőleges oldathoz EFFERALGAN 500 mg tabletta GRIPPOSTAD C kemény kapszula MEXALEN 500 mg tabletta, 125 mg végbélkúp csecsemőknek, 1000 mg végbélkúp felnőtteknek, 500 mg végbélkúp iskolás gyermekeknek, 250 mg végbélkúp kisgyermekeknek MIRALGIN tabletta NEO CITRAN belsőleges por felnőtteknek, belsőleges por gyermekeknek PANADOL 500 mg filmtabletta; PANADOL BABY 24 mg/ml belsőleges szuszpenzió; PANADOL EXTRA 500 mg/65 mg filmtabletta; PANADOL ULTRA pezsgőtabletta, tabletta PARACETAMOL BP 500 mg tabletta PARAMAX RAPID 500 mg tabletta PERFALGAN 10 mg/ml oldatos infúzió SARIDON tabletta Tabletta antidolorica FoNo VII. Naturland Tabletta antidolorica FoNo VII. Parma TALVOSILEN FORTE kapszula ZALDIAR 37,5 mg/325 mg filmtabletta parecoxib KETODEX 25 mg filmtabletta paricalcitol ZEMPLAR 5 µg/ml oldatos injekció parlagfűpollen allergén LAIS RAGWEED I szájnyálkahártyán alkalmazott tabletta; LAIS RAGWEED M szájnyálkahártyán alkalmazott tabletta parnaparin sodium FLUXUM 3200 NE/0,3 ml, 4250 NE/0,4 ml, 6400 NE/0,6 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben paroxetine APODEPI 20 mg filmtabletta PARETIN 20 mg, 40 mg filmtabletta PAROGEN 20 mg filmtabletta PAROXAT 20 mg filmtabletta PAROXETIN ratiopharm 20 mg filmtabletta REXETIN 20 mg, 30 mg filmtabletta


Függelék

SEROXAT 20 mg filmtabletta XETANOR 20 mg filmtabletta pegaptanib MACUGEN 0,3 mg oldatos injekció pegfilgrastim NEULASTA 6 mg oldatos injekció peginterferon alfa-2a PEGASYS 135 µg, 180 µg oldatos injekció előretöltött fecskendőben peginterferon alfa-2b PEGINTRON 80 µg, 100 µg, 120 µg, 150 µg por és oldószer oldatos injekcióhoz, 80 µg, 100 µg, 120 µg, 150 µg por és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött injekciós tollban pegvisomant SOMAVERT 10 mg, 15 mg, 20 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz pemetrexed ALIMTA 100 mg, 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz penamecillin MARIPEN tabletta; MARIPEN EXTRA tabletta penciclovir FENIVIR 10 mg/g krém penészgomba allergén ALUSTAL PENÉSZGOMBÁK fenntartó szuszpenziós injekció, kezdő szuszpenziós injekció ALYOSTAL PRICK Penészgombák oldat szúrásos allergiás bőrpróbához /solution for skin-prick test/ PANGRAMIN-SLIT-Penészgombák belsőleges cseppek STALORAL Penészgombák fenntartó szájnyálka-hártyán alkalmazott oldat; STALORAL Penészgombák kezdő szájnyálkahártyán alkalmazott oldat penicillin g procaine PROMPTCILLIN FORTE por és oldószer szuszpenziós injekcióhoz RETARDILLIN 1.000.000 NE por és oldószer szuszpenziós injekcióhoz pentosan polysulfate sodium SP 54 bevont tabletta, 54 gél, 54 oldatos injekció pentoxifylline CHINOTAL 400 mg bevont tabletta, 600 mg retard filmtabletta PENTOXIFYLLIN-B 100 mg oldatos injekció


Függelék

PENTOXYL-EP 400 mg retard filmtabletta TRENTAL 400 drazsé, injekció pepsin BETACID granulátum belsőleges oldathoz perindopril CO-PERINEVA 4 mg/1,25 mg, 8 mg/2,5 mg tabletta CO-PRENESSA 2 mg/0,625 mg, 4 mg/1,25 mg tabletta COVEREX 4 mg tabletta; COVEREX FORTE tabletta; COVEREX KOMB tabletta LEVENOR 4 mg, 8 mg tabletta PERINDOPRIL 1A PHARMA 4 mg tabletta PERINDOPRIL ACTAVIS 4 mg, 8 mg tabletta PERINDOPRIL SANDOZ 4 mg, 8 mg tabletta PERINDOPRIL-ratiopharm 4 mg, 8 mg tabletta PERINEVA 4 mg, 8 mg tabletta PRENESSA 2 mg, 4 mg, 8 mg tabletta PRETANIX KOMB 4 mg/1,25 mg tabletta; PRETANIX KOMB FORTE 8 mg/2,5 mg tabletta RANBAPRIL 4 mg, 8 mg tabletta VIDOTIN 4 mg, 8 mg tabletta perindopril arginine COVERCARD 5 mg/5 mg, 5 mg/10 mg, 10 mg/5 mg, 10 mg/10 mg tabletta COVEREX-AS 5 mg, 10 mg filmtabletta; COVEREX-AS KOMB filmtabletta; COVEREX-AS KOMB FORTE filmtabletta permethrin INFECTOSCAB 5% krém pertactin BOOSTRIX szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben; BOOSTRIX POLIO szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben INFANRIX IPV szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben; INFANRIX-IPV + HIB por szuszpenziós injekcióhoz és szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben pertussis toxoid ADACEL szuszpenziós injekció BOOSTRIX szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben; BOOSTRIX POLIO szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben INFANRIX IPV szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben; INFANRIX-IPV + HIB por szuszpenziós injekcióhoz és szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben 1379 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Függelék

PENTAXIM por és szuszpenzió szuszpenziós injekcióhoz, előretöltött fecskendőben TETRAXIM szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben pethidine DOLARGAN oldatos injekció phenacetin ANTINEURALGICA tabletta DOLOR tabletta phenazone OTIPAX fülcsepp pheniramine NEO CITRAN belsőleges por felnőtteknek, belsőleges por gyermekeknek phenobarbital GERMICID-C végbélkúp gyermekeknek MERISTIN MEDISAN tabletta SEVENAL 100 mg tabletta SEVENALETTA tabletta TROPARIN combinatum tabletta phenol POSTERISAN FORTE kenőcs, végbélkúp REPARON végbélkenőcs, végbélkúp Solutio Castellani sine fuchsino FoNo VII. Hungaro-Gal Solutio Castellani sine fuchsino FoNo VII. Naturland Solutio Castellani sine fuchsino FoNo VII. Parma phenolphthalein PHENOLPHTHALEINUM 0,5 g tabletta Tabletta phenolphthaleini composita FoNo VII. Parma phenoxymethylpenicillin OSPEN 400 000 NE/5 ml, 750 000 NE/5 ml belsőleges szuszpenzió, 1 000 000 NE, 1 500 000 NE, 500 000 NE filmtabletta phenylbutazone PHENYLBUTAZON-RICHTER 50 mg/g kenőcs RHEOSOLON 100 mg/2 mg tabletta phenylephrine 1380 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Függelék

COLDREX citrom ízű por belsőleges oldathoz, feketeribizli ízű por belsőleges oldathoz, tabletta; COLDREX JUNIOR por belsőleges oldathoz, szirup; COLDREX MaxGrip citrom ízű por belsőleges oldathoz NEO CITRAN belsőleges por felnőtteknek, belsőleges por gyermekeknek OTRIVIN Allergia adagoló oldatos orrspray VIBROCIL oldatos orrcsepp, oldatos orrspray phenytoin DIPHEDAN tabletta EPANUTIN 250 mg oldatos injekció phytomenadione GRAVIDA filmtabletta KONAKION 10 mg/1 ml oldatos injekció, 2 mg/0,2 ml paediatric oldatos injekció VITALIPID ADULT emulziós infúzió; VITALIPID INFANT emulziós infúzió pilocarpine FOTIL 20 mg/ml+5 mg/ml oldatos szemcsepp; FOTIL forte 40 mg/ml+5 mg/ml oldatos szemcsepp HUMACARPIN 10 mg/ml, 20 mg/ml oldatos szemcsepp SALAGEN 5 mg filmtabletta pimecrolimus ELIDEL 10 mg/g krém pinaverium bromide DICETEL 50 mg filmtabletta pindolol VISKALDIX 5 mg/10 mg tabletta VISKEN tabletta pinene ROWACHOL cseppek, kapszula ROWATINEX cseppek, kapszula pioglitazon ACTOS 30 mg tabletta COMPETACT 15 mg/850 mg filmtabletta pipecuronium bromide ARDUAN 4 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz piperacillin PIPERACILLIN/TAZOBACTAM KABI 2 g/0,25 g, 4 g/0,5 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz 1381 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Függelék

PIPERACILLIN/TAZOBACTAM SANDOZ 4 g/0,5 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz TAZOCIN 4 g/0,5 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz piracetam CEREBRYL 800 mg, 1200 mg tabletta LUCETAM 400 mg, 800 mg, 1200 mg filmtabletta, 200 mg/ml oldatos injekció MEMORIL 800 mg, 1200 mg filmtabletta NOOTROPIL 333 mg/ml belsőleges oldat, 800 mg, 1200 mg filmtabletta, 2400 mg granulátum belsőleges oldathoz, 12 g/60 ml oldatos infúzió, 3 g/15 ml oldatos injekció PIRABENE 800 mg, 1200 mg filmtabletta PIRACETAM AL 800 mg, 1200 mg filmtabletta PIRACETAM SOPHARMA 200 mg/ml oldatosinjekció piroxicam BREXIN tabletta FELDENE kemény kapszula; FELDENE DISPERSAL tabletta HOTEMIN 20 mg injekció, 20 mg kapszula, krém plasma protein fraction BISEKO oldatos infúzió FEIBA NF 500 Egység/20 ml, 1000 Egység/20 ml por és oldószer oldatos injekcióhoz 16% HUMAN GAMMA-GLOBULIN oldatos injekció OCTAPLAS fagyasztott oldatos infúzió plasminogen TISSUCOL KIT 1,0, 2,0, 5,0 kétkomponensű fibrin-ragasztó pneumococcal polysaccharide vaccine PNEUMO 23 injekciós oldat előretöltött fecskendőben PNEUMOVAX 23 oldatos injekció PREVENAR szuszpenziós injekció, szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben podophyllotoxin CONDYLINE 5 mg/ml külsőleges oldat WARTEC 1,5 mg/g krém, külsőleges oldat poliomyelitis vaccine, inactivated BOOSTRIX POLIO szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben DULTAVAX szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben IMOVAX POLIO szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben 1382 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Függelék

INFANRIX IPV szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben; INFANRIX-IPV + HIB por szuszpenziós injekcióhoz és szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben PENTAXIM por és szuszpenzió szuszpenziós injekcióhoz, előretöltött fecskendőben TETRAXIM szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben polymethyl methacrylate VAGOTHYL oldat polymyxin b sulfate OTOSPORIN fülcsepp POLYSPOR szem/fülcsepp polyoxyethylene ethers LINOLA FETT fürdőolaj polystyrene sulfonate RESONIUM por belsőleges szuszpenzióhoz vagy végbélszuszpenzióhoz polyvinyl alcohol HUMALAC A oldatos szemcsepp; HUMALAC C oldatos szemcsepp porfimer sodium PHOTOBARR 15 mg, 75 mg por oldatos injekcióhoz PHOTOFRIN 15, 75 por oldatos injekcióhoz posaconazol NOXAFIL 40 mg/ml belsőleges szuszpenzió potassium aspartate PANANGIN 158 mg/140 mg filmtabletta, 45,2 mg/ml + 40 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz potassium chloride KÁLIUM-KLORID-TEVA 7,45% koncentrátum oldatos infúzióhoz KÁLIUM-R tabletta RINGER-LAKTÁT Fresenius oldatos infúzió potassium citrate Tabletta trikalii citrici FoNo VII. Naturland Tabletta trikalii citrici FoNo VII. Parma potassium dihydrogen phosphate NUTRIFLEX basal oldatos infúzió; NUTRIFLEX peri infúzió, oldatos infúzió; NUTRIFLEX plus oldatos infúzió; NUTRIFLEX special oldatos infúzió VITION kapszula


Függelék

potassium hydrogencarbonate BLEMAREN N pezsgőtabletta potassium hydroxide AMINOMIX 1 Novum oldatos infúzió 1000 ml, oldatos infúzió 1500 ml potassium iodide PEDITRACE koncentrátum oldatos infúzióhoz povidone BRAUNOVIDON kenőcs OCULOTECT fluid 50 mg/ml oldatos szemcsepp povidone-iodine BETADINE hüvelykúp, kenőcs COLPO-CLEANER Jód pezsgőtabletta hüvelyöblitő oldat készítéséhez prajmaline NEO-GILURYTMAL filmtabletta pramipexole MIRAPEXIN 0,26 mg, 0,52 mg, 1,05 mg, 2,1 mg retard tabletta, 0,088 mg, 0,18 mg, 0,7 mg tabletta OPRYMEA 0,088 mg, 0,18 mg, 0,7 mg tabletta PRAMIPEXOLE ORION 0,088 mg, 0,18 mg, 0,7 mg tabletta PRAMIPEXOLE TEVA 0,088 mg, 0,18 mg, 0,7 mg tabletta PRAMITENORM 0,088 mg, 0,18 mg, 0,7 mg tabletta prazosin MINIPRESS 1 mg, 2 mg, 4 mg, 6 mg retard kemény kapszula, 1 mg, 2 mg tabletta prednisolone ALPICORT külsőleges oldat; ALPICORT Plus külsőleges oldat PREDNISOLON PANNON PHARMA 5 mg/g kenőcs PREDNISOLON-RICHTER 5 mg tabletta RHEOSOLON 100 mg/2 mg tabletta prednisolone caproate AUROBIN kenőcs prednisone RECTODELT 30 mg, 100 mg végbélkúp pregabalin


Függelék

LYRICA 75 mg, 150 mg kemény kapszula prenoxdiazine LIBEXIN 100 mg tabletta RHINATHIOL TUSSO 100 mg tabletta primidone SERTAN tabletta primycin EBRIMYCIN gél procaine HEMORID végbélkenőcs, végbélkúp PROKAIN hidroklorid TEVA 10 mg/ml oldatos injekció procyanidolic oligomers ENDOTELON 150 mg gyomornedv-ellenálló tabletta procyclidine KEMADRIN 5 mg tabletta progesterone CRINONE 80 mg/g hüvelygél UTROGESTAN 100 mg hüvelykapszula, 100 mg lágy kapszula proguanil hydrochlorid MALARONE 250 mg/100 mg filmtabletta promethazine PIPOLPHEN 25 mg bevont tabletta, 25 mg/ml oldatos injekció propafenone PROPAFENON AL 150, 300 filmtabletta PROPAFENON PHARMAVIT 150 mg, 300 mg filmtabletta RYTMONORM 150 mg, 300 mg filmtabletta, oldatos injekció propofol DIPRIVAN 10 mg/ml, 20 mg/ml emulziós infúzió, 10 mg/ml emulziós injekció PROPOFOL 1% MCT/LCT FRESENIUS emulzió injekcióhoz vagy infúzióhoz; PROPOFOL 2% MCT/LCT FRESENIUS emulzió injekcióhoz vagy infúzióhoz propranolol HUMA-PRONOL 40 mg tabletta PROPRANOLOL Akadimpex 40 mg tabletta 1385 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Függelék

propylthiouracil PROPYCIL 50 mg tabletta propyphenazone BÉRES TRINELL PRO filmtabletta SARIDON tabletta protamine PROTAMIN 1000 NE/ml oldatos injekció protease KREON 10 000 egység, 25 000 egység gyomornedv-ellenálló kemény kapszula MEZYM FORTE 10000 egység gyomornedv-ellenálló filmtabletta NEO-PANPUR filmtabletta PANGROL 25.000 kapszula PANKREOFLAT drazsé PANZYTRAT 25000 egység gyomornedv-ellenálló kemény kapszula protein c BERIPLEX P/N 500 por és oldószer oldatos injekcióhoz PROTHROMBIN COMPLEX OCTAPHARMA 500 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz proxibarbal VASALGIN tabletta prulifloxacin UNIDROX 600 mg filmtabletta pseudoephedrine CLARINASE filmtabletta RHINATHIOL COLD 200 mg/30 mg filmtabletta ZYRTEC-D filmtabletta pyrazinamide PYRAZINAMID 0,5 g tabletta PYRAZINAMID-PP tabletta pyridostigmine MESTINON 60 drazsé pyridoxine (Vitamin B6) ATHEROVIT filmtabletta


Függelék

BÉRES B6-vitamin tabletta BÉRES MAGNÉZIUM 250 mg + B6 filmtabletta BEROCCA pezsgőtabletta CERNEVIT por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz ELEVIT filmtabletta EUROVIT filmtabletta 50 éven felülieknek, rágótabletta gyermekeknek FEROGLOBIN-B12 kemény kapszula GEROVIT kapszula GRAVIDA filmtabletta MAGNE B6 belsőleges oldat, bevont tabletta; MAGNE B6 Extra filmtabletta METADOXIL tabletta MILGAMMA N lágy kapszula, oldatos injekció; MILGAMMA neuro 100/100 mg bevont tabletta MULTIVITAMIN 50 éven felülieknek filmtabletta NEUROBION 100 mg/100 mg/1 mg oldatos injekció; NEUROBION FORTE 100 mg/200 mg/0,2 mg drazsé NEUROMULTIVIT-EP filmtabletta PHARMATON VITAL lágy kapszula POLYBÉ tabletta POLYVITAPLEX 8 filmtabletta PREGNAVIT-ratiopharm kapszula SOLUVIT por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz SUPRADYN drazsé, pezsgőtabletta; SUPRADYN F kapszula VITAMIN B komplex BIOEXTRA kapszula VITAMIN B6 50 mg injekció, 20 mg tabletta pyrithione zinc SQUA-MED sampon quetiapine EQUEPIN 25 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg filmtabletta KETILEPT 25 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg filmtabletta KVENTIAX 25 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg filmtabletta LANTIAPIN 25 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg filmtabletta NANTARID 25 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg filmtabletta QUETIAPIN BLUEFISH 25 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg filmtabletta


Függelék

QUETIAPIN PLIVA 25 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg filmtabletta QUETIAPIN SANDOZ 25 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg filmtabletta QUETIAPINE ORION 25 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg filmtabletta QUETIAPINE VIPHARM 25 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg filmtabletta QUETIAPINE-ratiopharm 25 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg filmtabletta QUETIAPIN-MYLAN 25 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg filmtabletta RESIRENTIN 25 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg filmtabletta SEROQUEL 25 mg, 300 mg filmtabletta; SEROQUEL XR 50 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg retard tabletta SETININ 25 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg filmtabletta quinagolide NORPROLAC 25 µg/50 µg, 75 µg, 150 µg tabletta quinapril ACCUPRO 5 mg, 10 mg, 20 mg filmtabletta ACCUZIDE 10 mg/12,5 mg, 20 mg/12,5 mg filmtabletta QUIAGEN 5 mg, 10 mg, 20 mg filmtabletta QUINANORM KOMBI 10/12,5 mg, 20/12,5 mg filmtabletta QUINAPRIL-HCT HEXAL 10/12,5 mg, 20/12,5 mg filmtabletta QUINAPRIL-HCT-TEVA 10 mg/12,5 mg, 20 mg/12,5 mg, 20 mg/25 mg filmtabletta quinidine sulfate CHINIDIN-Alkaloida 0,3 g retard tabletta quinine sulfate Tabletta chinacisalis cum vitamino C FoNo VII. Parma rabeprazole GELBRA 10 mg, 20 mg gyomornedv-ellenálló tabletta PARIET 10 mg, 20 mg filmtabletta RABIREP 20 mg gyomornedv-ellenálló filmtabletta RABYPREX 10 mg, 20 mg gyomornedv-ellenálló tabletta raloxifene EVISTA 60 mg filmtabletta raltegravir ISENTRESS 400 mg filmtabletta raltitrexed


Függelék

TOMUDEX 2 mg por oldatos infúzióhoz ramipril AMPRILAN 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg tabletta; AMPRILAN HD 5 mg/25 mg tabletta; AMPRILAN HL 2,5 mg/12,5 mg tabletta EMREN 2,5 mg, 5 mg, 10 mg tabletta HARTIL 2,5 mg, 5 mg, 10 mg tabletta; HARTIL HCT 2,5/12,5 mg, 5/25 mg tabletta MERAMYL 2,5 mg, 5 mg, 10 mg tabletta; MERAMYL HCT 2,5 mg/12,5 mg, 5 mg/25 mg tabletta RAMACE 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg kemény kapszula; RAMACE Plusz 2,5/12,5 mg, 5/25 mg tabletta RAMIGAMMA 2,5 mg, 5 mg, 10 mg tabletta RAMIPRIL 1a Pharma 2,5 mg, 5 mg, 10 mg tabletta; RAMIPRIL HCT 1a Pharma 2,5/12,5 mg, 5/25 mg tabletta RAMIPRIL BRIL 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg kemény kapszula RAMIPRIL Galex 2,5 mg, 5 mg, 10 mg tabletta RAMIPRIL HEXAL 2,5 mg, 5 mg, 10 mg tabletta; RAMIPRIL-HCT HEXAL 2,5/12,5 mg, 5/25 mg tabletta RAMIPRIL-ratiopharm 2,5 mg, 5 mg tabletta RAMIPRIL-ZENTIVA 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg tabletta; RAMIPRIL HCT-ZENTIVA 2,5/12,5 mg, 5 mg/25 mg tabletta TRIASYN 2,5 mg /2,5 mg, 5 mg/5 mg retard filmtabletta TRITACE 2,5 mg, 5 mg, 10 mg tabletta; TRITACE HCT 2,5/12,5, 5/25 tabletta; TRITACE Starter 2,5 mg, 5 mg és 10 mg tabletta ranitidine HISTAC 150 mg, 300 mg filmtabletta RANITIC 150 mg, 300 mg filmtabletta RANITIDIN 1A Pharma 150 mg, 300 mg filmtabletta RANITIDIN-B 150 mg, 300 mg tabletta ULCERAN 150 mg, 300 mg tabletta UMAREN 150 mg, 300 mg filmtabletta ZANTAC 150 mg, 300 mg filmtabletta, 25 mg/ml oldatos injekció rasagiline AZILECT 1 mg tabletta rasburicase FASTURTEC 1,5 mg/ml por és oldószer oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz reboxetine EDRONAX 4 mg tabletta


Függelék

repaglinide NOVONORM 2 mg tabletta resorcinol GLYCOSEPT szájnyálkahártyán alkalmazott oldat Solutio Castellani sine fuchsino FoNo VII. Hungaro-Gal Solutio Castellani sine fuchsino FoNo VII. Naturland Solutio Castellani sine fuchsino FoNo VII. Parma retapamuline ALTARGO 1% kenőcs retinol ALKSEBOR kenőcs ELEVIT filmtabletta GRAVIDA filmtabletta NEOGRANORMON kenőcs SUPRADYN drazsé, pezsgőtabletta VITAMIN A 50000 NE kapszula retinol acetate EUROVIT filmtabletta 50 éven felülieknek, rágótabletta gyermekeknek MULTIVITAMIN 50 éven felülieknek filmtabletta POLYVITAPLEX 8 filmtabletta retinol palmitate CERNEVIT por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz COLDASTOP orrcsepp GEROVIT kapszula OCULOTECT 1000 NE/g szemgél PHARMATON VITAL lágy kapszula PREGNAVIT-ratiopharm kapszula SUPRADYN F kapszula VITALIPID ADULT emulziós infúzió; VITALIPID INFANT emulziós infúzió VITAMIN A BIOEXTRA 25000 NE, 50000 NE lágy -kapszula ribavirin COPEGUS 200 mg filmtabletta


Függelék

REBETOL 200 mg kemény kapszula riboflavin (Vitamin B2) BEROCCA pezsgőtabletta CERNEVIT por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz ELEVIT filmtabletta EUROVIT filmtabletta 50 éven felülieknek, rágótabletta gyermekeknek GEROVIT kapszula GRAVIDA filmtabletta MULTIVITAMIN 50 éven felülieknek filmtabletta PHARMATON VITAL lágy kapszula POLYBÉ tabletta POLYVITAPLEX 8 filmtabletta PREGNAVIT-ratiopharm kapszula SOLUVIT por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz SUPRADYN drazsé, pezsgőtabletta; SUPRADYN F kapszula VITAMIN B komplex BIOEXTRA kapszula rifampicin RIFAMED 150 mg, 300 mg filmtabletta RIFAZID 150 mg, 300 mg filmtabletta rifaximin NORMIX filmtabletta, granulátum rilmenidine TENAXUM 1 mg tabletta riluzole RILUTEK 50 mg filmtabletta risedronat ACTONEL 5 mg, 35 mg filmtabletta; ACTONEL TRIO 35 mg film- és rágótabletta BONEACT 35 mg filmtabletta risperidone HUNPERDAL-RICHTER 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg filmtabletta PERDOX 1 mg/ml belsőleges oldat, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg filmtabletta, 2 mg, 3 mg, 4 mg szájban diszpergálódó tabletta RILEPTID 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg filmtabletta 1391 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Függelék

RIPEDON 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg filmtabletta RISPE-ratiopharm 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg filmtabletta RISPERDAL 1 mg/ml belsőleges oldat; RISPERDAL CONSTA 25 mg, 37,5 mg, 50 mg por és oldószer retard szuszpenziós injekcióhoz intramuszkuláris célra RISPERIDON Orion 1 mg/ml belsőleges oldat RISPERIDON ratiopharm 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg filmtabletta RISPERIDON VIPHARM 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg filmtabletta RISPOLUX 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg filmtabletta RISPONS 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg filmtabletta ROSIPIN 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg filmtabletta TORENDO Q-TAB 0,5 mg, 1 mg, 2 mg szájban diszpergálódó tabletta ZIPERID 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 6 mg filmtabletta ritonavir KALETRA (80 mg+20 mg)/ml belsőleges oldat, 200 mg/50 mg filmtabletta, 133,3 mg/33,3 mg lágy kapszula NORVIR 80 mg/ml belsőleges oldat, 100 mg lágy kapszula rituximab MABTHERA 100 mg (10 mg/ml), 500 mg (10 mg/ml) koncentrátum oldatos infúzióhoz rivaroxaban XARELTO 10 mg filmtabletta rivastigmine EXELON 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg, 6 mg kemény kapszula, 4,6 mg/24 óra, 9,5 mg/24 óra transzdermális tapasz rocuronium bromide ESMERON 10 mg/ml oldatos injekció romiplostim NPLATE 250 µg por oldatos injekcióhoz ropinirole AROPILO 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg filmtabletta REQUIP 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg filmtabletta; REQUIP-MODUTAB 2 mg, 4 mg, 8 mg retard filmtabletta ROMYL 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg filmtabletta ROPIDOPIN 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg filmtabletta ROPINIROL ORION 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg filmtabletta ropivacaine


Függelék

NAROPIN 2,0 mg/ml, 7,5 mg/ml, 10,0 mg/ml oldatos injekció rosiglitazone AVAGLIM 4 mg/4 mg, 8 mg/4 mg filmtabletta AVANDAMET 2 mg/500 mg, 2 mg/1000 mg, 4 mg/1000 mg filmtabletta AVANDIA 4 mg, 8 mg filmtabletta rosuvastatin CRESTOR 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta ROSUVASTATIN SANDOZ 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta ROSUVASTATIN TEVA 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta XETER 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta rotavirus vaccina ROTARIX por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz ROTATEQ belsőleges oldat roxithromycin ROXITHROMYCIN-ratiopharm 150 mg, 300 mg filmtabletta RULID 50 mg tabletta belsőleges szuszpenzióhoz rubeola vaccina PRIORIX por és oldószer oldatos injekcióhoz rufinamide INOVELON 200 mg, 400 mg filmtabletta rumicis herba SINUPRET belsőleges oldatos cseppek, bevont tabletta rutoside PHARMATON VITAL lágy kapszula PHLOGENZYM filmtabletta RUTASCORBIN tabletta saccharomyces boulardii ENTEROL 250 mg belsőleges por, 250 mg kapszula salbutamol BUVENTOL Easyhaler 200 µg/adag inhalációs por ECOSAL túlnyomásos inhalációs szuszpenzió SALBUTAMOL 2 mg tabletta


Függelék

VENTOLIN Evohaler túlnyomásos inhalációs szuszpenzió salicylic acid ALPICORT külsőleges oldat; ALPICORT Plus külsőleges oldat DIPROSALIC kenőcs, oldat DUOFILM külsőleges oldat ELOSALIC kenőcs LORINDEN A kenőcs Pasta zinci oxydati salicylata FoNo VII. Naturland Sparsorium antisudoricum FoNo VII. Parma Spiritus salicylatus FoNo VII. Naturland VERRA-MED oldat VERRUMAL külsőleges oldat salmeterol SERETIDE Diskus 50/100 µg/adag, 50/250 µg/adag, 50/500 µg/adag adagolt inhalációs por; SERETIDE Evohaler 25/50 µg/adag, 25/125 µg/adag, 25/250 µg/adag túlnyomásos inhalációs szuszpenzió SEREVENT Diskus 50 mikrogramm/adag adagolt inhalációs por; SEREVENT EVOHALER 25 µg/adag túlnyomásos inhalációs szuszpenzió THOREUS Diskus 50/100 µg/adag, 50/250 µg/adag, 50/500 µg/adag adagolt inhalációs por sapropterin KUVAN 100 mg oldódó tabletta saquinavir INVIRASE 200 mg kemény kapszula sárgaláz vaccina STAMARIL por és oldószer szuszpenziós injekcióhoz saxagliptin ONGLYZA 5 mg filmtabletta selegiline JUMEX 5 mg, 10 mg tabletta SELEGILINE MYLAN 5 mg, 10 mg tabletta selenium SELESYN 500 µg/10 ml oldatos injekció sennae folii pulvis BOLUS LAXANS tabletta


Függelék

Tabletta phenolphthaleini composita FoNo VII. Parma sennoside a + b TISASEN tabletta; TISASEN FORTE tabletta sennosides X-PREP-75 oldat serine AKTIFERRIN szirup sertéstüdő-foszfolipid frakció CUROSURF 80 mg/ml endotracheopulmonális csepegtető szuszpenzió, 240 mg injekció sertindole SERDOLECT 4 mg, 12 mg, 16 mg, 20 mg filmtabletta sertraline ASENTRA 50 mg, 100 mg filmtabletta CAMIDLIN 50 mg, 100 mg filmtabletta SERLIFT 50 mg filmtabletta SERTADEPI 50 mg filmtabletta SERTAGEN 50 mg filmtabletta SERTRALIN SANDOZ 50 mg, 100 mg filmtabletta SERTRALIN-ratiopharm 50 mg filmtabletta SETALOFT 50 mg, 100 mg filmtabletta STIMULOTON 50 mg, 100 mg filmtabletta ZOLOFT 50 mg filmtabletta, 20 mg/ml koncentrátum belsőleges oldathoz sevelamer RENAGEL 800 mg filmtabletta RENVELA 800 mg filmtabletta sevoflurane SEVOFLURANE BAXTER folyadék inhalációs gőz képzéséhez SEVORANE inhalációs oldat sildenafil REVATIO 20 mg filmtabletta VIAGRA 25 mg, 50 mg, 100 mg filmtabletta silibinin


Függelék

LEGALON SIL 10 mg/ml por oldatos injekcióhoz silicic acid Suppositorium haemorrhoidale FoNo VII. Naturland silver sulfadiazine DERMAZIN krém IALUGEN PLUS krém silymarin HEGRIMARIN kemény kapszula LEGALON 140 kapszula simethicone ESPUMISAN 40 mg/ml belsőleges emulzió ESPUMISAN GYÖNGY 40 mg lágy kapszula INFACOL szuszpenzió LAXBENE filmtabletta METEOSPASMYL kapszula SAB SIMPLEX belsőleges emulzió simvastatin ANDEVER 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta AWESTATIN 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta INEGY 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg tabletta SICOR 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 80 mg filmtabletta SIMVACOL 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg filmtabletta SIMVAGAMMA 20 mg, 40 mg filmtabletta SIMVASTATIN 1a Pharma 20 mg, 30 mg, 40 mg filmtabletta SIMVASTATIN BLUEFISH 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta SIMVASTATIN PFIZER 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg filmtabletta SIMVASTATIN-ratiopharm 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta SIMVEP 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta SIMVOR 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta VASILIP 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta ZOCOR 10 mg, 20 mg filmtabletta; ZOCOR FORTE 40 mg filmtabletta sirolimus


Függelék

RAPAMUNE 1 mg/ml belsőleges oldat, 1 mg, 2 mg bevont tabletta sitagliptine JANUMET 50 mg/1000 mg filmtabletta JANUVIA 100 mg filmtabletta VELMETIA 50 mg/1000 mg filmtabletta XELEVIA 100 mg filmtabletta sodium acetate BALANSOL oldatos infúzió HESRA oldatos infúzió KABIVEN emulziós infúzió; KABIVEN PERIPHERAL emulziós infúzió NUTRIFLEX basal oldatos infúzió; NUTRIFLEX peri infúzió, oldatos infúzió; NUTRIFLEX plus oldatos infúzió; NUTRIFLEX special oldatos infúzió OLICLINOMEL N4-550 E, N7-1000 E emulziós infúzió RINGERFUNDIN B. BRAUN infúzió sodium amidotrizoate GASTROGRAFIN oldat sodium benzoate MYCOSID külsőleges por sodium bicarbonate ALKALIGEN infúzió üvegpalackban E-Z-GAS pezsgőgranulátum NATRIUM-HIDROGÉNKARBONÁT Braun 8,4% koncentrátum oldatos infúzióhoz 1 MOL NATRIUM-HYDROGEN-CARBONICUM ―Pm‖ 8,4% oldatos injekció NATRIUM-HYDROGEN-CARBONICUM PHARMA-MAGIST 42 mg/ml oldatos injekció RINGER-LAKTÁT Fresenius oldatos infúzió sodium borate Glycerinum boraxatum FoNo VII. Naturland Unguentum antiphlogisticum pro infante FoNo VII Parma 100 g Unguentum boraxatum FoNo VII. Naturland sodium chloride balance 1,5% glükóz, 1,25 mmol/l kalcium, 1,5% glükóz, 1,75 mmol/l kalcium, 2,3% glükóz, 1,25 mmol/l kalcium, 2,3% glükóz, 1,75 mmol/l kalcium, 4,25% glükóz, 1,25 mmol/l kalcium, 4,25% glükóz, 1,75 mmol/l kalcium peritoneális dializáló oldat CAPD/DPCA 2, 3, 4 peritoneális dializáló oldat, 17, 18, 19 Stay Safe peritoneális dializáló oldat 1397 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Függelék

DIANEAL PD1 Glucose 1,36%, 2,27%, 3,86% peritonealis dializáló oldat; DIANEAL PD4 Glucose 1,36%, 2,27%, 3,86% peritonealis dializáló oldat EXTRANEAL peritonealis dializáló oldat HYPERHAES oldatos infúzió NATRIUM CHLORATUM TEVA 0,9% oldatos injekció 0,9% NATRIUM CHLORID ―BRAUN‖ infúzió műanyag palackban NÁTRIUM-KLORID ―Apotheke zur Universität‖ 0,9% oldatos injekció sodium cromoglycate CROMOSANDOZ oldatos orrspray, oldatos szemcsepp LECROLYN 40 mg/ml oldatos szemcsepp OPTICROM oldatos szemcsepp TALEUM 20 mg/ml oldatos szemcsepp sodium dihydrogen phosphate NILACID tabletta sodium disulfosalicylatosamarate PHLOGOSAM hab, kenőcs PHLOGOSOL oldat sodium glycerophosphate AMINOMIX 1 Novum oldatos infúzió 1000 ml, oldatos infúzió 1500 ml AMINOMIX 2 Novum oldatos infúzió KABIVEN emulziós infúzió; KABIVEN PERIPHERAL emulziós infúzió OLICLINOMEL N4-550 E, N7-1000 E emulziós infúzió sodium hypophosphite ERIGON szirup sodium lactate balance 1,5% glükóz, 1,25 mmol/l kalcium, 1,5% glükóz, 1,75 mmol/l kalcium, 2,3% glükóz, 1,25 mmol/l kalcium, 2,3% glükóz, 1,75 mmol/l kalcium, 4,25% glükóz, 1,25 mmol/l kalcium, 4,25% glükóz, 1,75 mmol/l kalcium peritoneális dializáló oldat CAPD/DPCA 2, 3, 4 peritoneális dializáló oldat, 17, 18, 19 Stay Safe peritoneális dializáló oldat DIANEAL PD1 Glucose 1,36%, 2,27%, 3,86% peritonealis dializáló oldat; DIANEAL PD4 Glucose 1,36%, 2,27%, 3,86% peritonealis dializáló oldat EXTRANEAL peritonealis dializáló oldat RINGER-LACTAT N ―BRAUN‖ HARTMANN szerinti oldatos infúzió műanyag palackban RINGER-LAKTÁT Fresenius oldatos infúzió


Függelék

RINGER-LAKTÁT-HARTMANN TEVA oldatos infúzió STEROFUNDIN G oldatos infúzió sodium picosulfate GUTTALAX 7,5 mg/ml belsőleges oldatos cseppek LAXYGAL belsőleges oldatos cseppek solifenacin VESICARE 5 mg, 10 mg filmtabletta somatropin GENOTROPIN 5,3 mg, 12 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz HUMATROPE 18 NE (6 mg), 36 NE (12 mg), 72 NE (24 mg) injekció patronban NORDITROPIN SimpleXx 5 mg/1,5 ml, 10 mg/1,5 ml, 15 mg/1,5 ml oldatos injekció NUTROPINAq 10 mg/2 ml (30 NE) oldatos injekció SAIZEN click easy 8 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz sorafenib NEXAVAR 200 mg filmtabletta sorbitol ADDAMEL N koncentrátum oldatos infúzióhoz BALANSOL oldatos infúzió INFUSAMIN S5 oldatos infúzió sotalol SOTAHEXAL 80 mg, 160 mg tabletta SOTALEX MITE 80 mg tabletta soya oil INTRALIPID 20% emulziós infúzió KABIVEN emulziós infúzió; KABIVEN PERIPHERAL emulziós infúzió LIPOFUNDIN MCT 10%, 20% emulziós infúzió OLICLINOMEL N4-550 E, N7-1000 E emulziós infúzió SMOFLIPID 200 mg/ml emulziós infúzió spiramycin ROVAMYCINE 1,5 millió NE, 3 millió NE filmtabletta spirapril QUADROPRIL 6 mg tabletta


Függelék

spironolactone HUMA-SPIROTON 25 mg, 100 mg tabletta SPIRON 50 mg, 100 mg tabletta VEROSPIRON 50 mg, 100 mg kemény kapszula, 25 mg tabletta stavudine ZERIT 30 mg, 40 mg kemény kapszula stearic acid GLICERIN-TEVA 2 g, 3 g végbélkúp streptokinase STREPTASE 1.500.000 NE liofilizátum oldatos injekcióhoz/infúzióhoz strontium ranelate PROTELOS 2 g granulátum belsőleges szuszpenzióhoz sucralfate ALUSULIN tabletta ULCOGANT 200 mg/ml belsőleges szuszpenzió VENTER granulátum, tabletta sufentanil SUFENTANIL Torrex 5 µg/ml, 50 µg/ml oldatos injekció sugammadex BRIDION 100 mg/ml oldatos injekció sulbactam UNASYN 1 g/0,5 g, 2 g/1 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz sulfadimidine SEPTOSYL szemkenőcs sulfamethoxazole COTRIPHARM 400 mg/80 mg tabletta SUMETROLIM szirup, 400 mg/80 mg tabletta sulfasalazine SALAZOPYRIN EN 500 mg gyomornedv-ellenálló tabletta sulfathiazole ARGOSULFAN 20 mg/g krém sulfur


Függelék

BOLUS LAXANS tabletta Detergens sulfuratum FoNo VII. Hungaro-Gal Detergens sulfuratum FoNo VII. Naturland Detergens sulfuratum FoNo VII. Parma sulfur hexafluorid SONOVUE 8 µl/ml por és oldószer diszperziós injekcióhoz sulfur pulveratum lotum Tabletta phenolphthaleini composita FoNo VII. Parma sulpiride DEPRAL tabletta sulprostone NALADOR 500 injekció sultamicillin UNASYN 375 mg filmtabletta, 250 mg/5 ml por belsőleges szuszpenzióhoz sultiame OSPOLOT 200 mg filmtabletta sumatriptan CINIE 50 mg, 100 mg tabletta IMIGRAN oldatos injekció+autoinjektor, 20 mg oldatos orrspray, 50 mg, 100 mg tabletta; IMIGRAN SPRINT 50 mg, 100 mg filmtabletta SUMATRIPTAN Orion 50 mg, 100 mg filmtabletta SUMATRIPTAN Polpharma 50 mg, 100 mg filmtabletta TRIPTAGRAM 50 mg, 100 mg bevont tabletta sunitinib SUTENT 12,5 mg, 25 mg, 50 mg kemény kapszula tacalcitol CURATODERM 4 µg/g külsőleges emulzió tacrolimus ADVAGRAF 0,5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg retard kemény kapszula PROGRAF 0,5 mg, 1 mg, 5 mg kemény kapszula, 5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz PROTOPIC 0,03%, 0,1% kenőcs tadalafil CIALIS 5 mg, 10 mg, 20 mg filmtabletta 1401 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Függelék

talcum Unguentum infantum FoNo VII. Hungaro-Gal Unguentum infantum FoNo VII. Naturland Unguentum infantum FoNo VII. Parma tamoxifen TAMOXIFEN-TEVA 10 mg, 20 mg filmtabletta ZITAZONIUM 10 mg tabletta tamsulosin DUAMILD filmtabletta és retard kemény kapszula FLOSIN 0,4 mg retard kemény kapszula FOKUSIN 0,4 mg módosított hatóanyagleadású kemény kapszula OMIPRO 0,4 mg retard kemény kapszula OMNIC 0,4 mg módosított hatóanyagleadású kemény kapszula; OMNIC TOCAS 0,4 mg retard filmtabletta PROVOSAL 0,4 mg retard kemény kapszula RANOMAX 400 µg retard kemény kapszula TAMSOL 0,4 mg retard kapszula TAMSUDIL 0,4 mg retard kemény kapszula TAMSUGEN 0,4 mg retard kemény kapszula TAMSULONORM 0,4 mg retard kemény kapszula TAMSULOSIN PHARMACENTER 0,4 mg retard kemény kapszula TAMSULOSIN SANDOZ 0,4 mg retard kemény kapszula TAMSULOSIN-ratiopharm retard kemény kapszula TANYZ 0,4 mg retard kemény kapszula TOTALPROST 0,4 mg retard kemény kapszula UROSTAD 0,4 mg retard kemény kapszula URO-TAM 0,4 mg retard kemény kapszula tazobactam PIPERACILLIN/TAZOBACTAM KABI 2 g/0,25 g, 4 g/0,5 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz PIPERACILLIN/TAZOBACTAM SANDOZ 4 g/0,5 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz TAZOCIN 4 g/0,5 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz tegafur FTORAFUR 400 mg kemény kapszula


Függelék

teicoplanin TARGOCID 200 mg, 400 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz telmisartan MICARDIS 40 mg, 80 mg tabletta; MICARDISPLUS 40 mg/12,5 mg, 80 mg/12,5 mg, 80 mg/25 mg tabletta PRITOR 40 mg, 80 mg tabletta; PRITORPLUS 40 mg/12,5 mg, 80 mg/12,5 mg, 80 mg/25 mg tabletta temazepam SIGNOPAM tabletta temoporfin FOSCAN 4 mg/ml oldatos injekció temozolomide TEMODAL 20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg, 250 mg kemény kapszula TEMOZOLOMIDE TEVA 20 mg, 100 mg, 250 mg kemény kapszula temsirolimus TORISEL 25 mg/ml koncentrátum és hígító folyadék oldatos infúzióhoz tenecteplase METALYSE 10000 E por és oldószer oldatos injekcióhoz tenofovir VIREAD 245 mg filmtabletta tenoxicam TILCOTIL 20 mg filmtabletta, 20 mg végbélkúp terazosin HYTRIN 1 mg, 2 mg, 5 mg tabletta SETEGIS 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg tabletta terbinafine LAMIGARD 250 mg tabletta LAMISIL 1x1% külsőleges oldat, 250 mg tabletta; LAMISIL DermGel 1% gél; LAMISIL pediatric 125 mg tabletta; LAMISIL DERMA 1% krém, 1% külsőleges oldatos spray MYCONAFINE 250 mg tabletta TERBIGEN 250 mg tabletta TERBINAFIN HEXAL 250 mg tabletta TERBINAFIN-ratiopharm 250 mg tabletta TERBINER 250 mg tabletta TERBISIL 1% krém, 250 mg tabletta; TERBISIL KID 125 mg tabletta 1403 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Függelék

TERFIN 250 mg tabletta TINEAL 250 mg tabletta terbutaline BRICANYL 0,5 mg/ml oldatos injekció; BRICANYL TURBUHALER 0,5 mg/adag adagolt inhalációs por teriparatide FORSTEO 20 µg/80 µl oldatos injekció előretöltött injekciós tollban terlipressin GLYPRESSIN 1 mg/5 ml por és oldószer oldatos injekcióhoz terpin COLDREX tabletta testosterone ANDROGEL 50 mg gél tasakban TOSTRAN 2% gél testosterone undecanoat ANDRIOL Testocaps 40 mg lágy kapszula NEBIDO 250 mg/ml oldatos injekció tetanus immunoglobulin TETIG 500 NE oldatos injekció tetanus toxoid ADACEL szuszpenziós injekció BOOSTRIX szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben; BOOSTRIX POLIO szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben DULTAVAX szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben INFANRIX IPV szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben; INFANRIX-IPV + HIB por szuszpenziós injekcióhoz és szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben NEISVAC-C szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben PENTAXIM por és szuszpenzió szuszpenziós injekcióhoz, előretöltött fecskendőben TETANOL PUR szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben TETRAXIM szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben tetracaine FARINGOPRONT 3 mg/0,2 mg citrom-menta ízesítésű szopogató tabletta, 3 mg/0,2 mg cukormentes szopogató tabletta, 3 mg/0,2 mg méz ízesítésű szopogató tabletta, 3 mg/0,2 mg szopogató tabletta tetracycline TETRACYCLIN WOLFF 250 mg, 500 mg kapszula 1404 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Függelék

tetryzoline SPERSALLERG 0,5 mg/ml+0,4 mg/ml oldatos szemcsepp VISINE Classic szemcsepp theophylline EGIFILIN 50 mg, 200 mg, 300 mg retard kemény kapszula EUPHYLONG 200 mg oldatos injekció, 100 mg, 250 mg, 375 mg retard kapszula RETAFYLLIN 200 mg, 300 mg retard tabletta Suppositorium theophyllini 20 mg FoNo VII. Naturland; Suppositorium theophyllini 30 mg FoNo VII. Naturland Suppositorium theophyllini 20 mg FoNo VII. Parma; Suppositorium theophyllini 30 mg FoNo VII. Parma THEOPHTARD 300 mg retard tabletta THEOSPIREX 200 mg/10 ml oldatos injekció, 150 mg, 300 mg retard filmtabletta thiamazole METOTHYRIN 10 mg tabletta thiamine (Vitamin B1) BÉRES B1-vitamin 10 mg tabletta BEROCCA pezsgőtabletta CERNEVIT por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz ELEVIT filmtabletta EUROVIT filmtabletta 50 éven felülieknek, rágótabletta gyermekeknek GEROVIT kapszula GRAVIDA filmtabletta MILGAMMA N oldatos injekció MULTIVITAMIN 50 éven felülieknek filmtabletta NEUROBION 100 mg/100 mg/1 mg oldatos injekció; NEUROBION FORTE 100 mg/200 mg/0,2 mg drazsé NEUROMULTIVIT-EP filmtabletta PHARMATON VITAL lágy kapszula POLYBÉ tabletta POLYVITAPLEX 8 filmtabletta PREGNAVIT-ratiopharm kapszula SOLUVIT por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz SUPRADYN drazsé, pezsgőtabletta; SUPRADYN F kapszula VITAMIN B komplex BIOEXTRA kapszula 1405 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Függelék

VITAMIN B1 ZENTIVA 10 mg, 50 mg oldatos injekció, 10 mg tabletta thiethylperazine TORECAN injekció thioctic acid THIOCTACID 600 mg filmtabletta, 600 mg/24 ml oldatos injekció THIOGAMMA 600 mg oldatos injekció; THIOGAMMA oral 600 mg filmtabletta; THIOGAMMA Turbo-Set oldatos infúzió thiopental THIOPENTAL SANDOZ 0,5 g por oldatos injekcióhoz thrombin BERIPLAST P Combi-Set 1 ml szövetragasztó készlet TACHOSIL gyógyszeres szivacs TISSUCOL KIT 1,0, 2,0, 5,0 kétkomponensű fibrin-ragasztó thyrotropin alfa THYROGEN 0,9 mg por oldatos injekcióhoz tianeptine COAXIL 12,5 mg bevont tabletta tiapride TIAPRIDAL oldatos injekció, 100 mg tabletta tiaprofenic acid SURGAM 300 mg tabletta tibolone LIVIAL tabletta ticlopidine ACLOTIN 250 mg filmtabletta APLATIC 250 mg filmtabletta IPATON filmtabletta PLACOR bevont tabletta TICLID 250 mg filmtabletta TICLOGAL 250 mg filmtabletta TICLOPIDIN HEXAL 250 mg filmtabletta tigecycline TYGACIL 50 mg por oldatos infúzióhoz 1406 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Függelék

tilactase LACTASE rágótabletta timolol AZARGA 10 mg/ml+5 mg/ml szuszpenziós szemcsepp COMBIGAN 2 mg/ml + 5 mg/ml oldatos szemcsepp COSOPT OCUMETER PLUS szemcsepp; COSOPT UNO 20 mg/ml + 5 mg/ml oldatos szemcsepp CUSIMOLOL 5 mg/ml oldatos szemcsepp DUOTRAV 40 µg/ml + 5 mg/ml oldatos szemcsepp FOTIL 20 mg/ml+5 mg/ml oldatos szemcsepp; FOTIL forte 40 mg/ml+5 mg/ml oldatos szemcsepp GANFORT 300 µg/ml + 5 mg/ml oldatos szemcsepp GLAMZOLID oldatos szemcsepp HUMA-TIMOLOL 2,5 mg/ml, 5 mg/ml oldatos szemcsepp OFTAN TIMOLOL 2,5 mg/ml, 5 mg/ml oldatos szem-csepp XALACOM oldatos szemcsepp tinctura auranti pro sirupo Elixirium thymi compositum FoNo VII. Hungaro-Gal Elixirium thymi compositum FoNo VII. Naturland tinctura thymi Elixirium thymi compositum FoNo VII. Hungaro-Gal Elixirium thymi compositum FoNo VII. Naturland tinctura ipecacuanhae Mixtura pectoralis FoNo VII. Hungaro-Gal Mixtura pectoralis FoNo VII. Naturland Mixtura pectoralis FoNo VII. Parma belsőleges oldat tinidazole TINIDAZOL-POL 500 mg filmtabletta tiotropium bromide SPIRIVA inhalációs por kemény kapszulában, inhalációs por kemény kapszulában + HandiHaler SPIRIVA RESPIMAT 2,5 µg inhalációs oldat tipranavir APTIVUS 250 mg lágy kapszula tirofiban


Függelék

AGGRASTAT 0,25 mg/ml koncentrátum infúzióhoz, 0,05 mg/ml oldatos infúzió tizanidine SIRDALUD 4 mg tabletta; SIRDALUD MR 6 mg retard kapszula tobramycin BRAMITOB 300 mg/4 ml oldat porlasztásra BRULAMYCIN 80 mg/2 ml injekció, 40 mg/ml oldatos injekció, 3 mg/ml oldatos szemcsepp TOBI 300 mg/5 ml oldat porlasztásra TOBRADEX szemkenőcs, szuszpenziós szemcsepp TOBREX 3 mg/ml oldatos szemcsepp, 3 mg/g szemkenőcs tocilizumab ROACTEMRA 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz tocopherol (Vitamin E) CERNEVIT por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz VITALIPID ADULT emulziós infúzió; VITALIPID INFANT emulziós infúzió tocopherol acetate ALKSEBOR kenőcs COLDASTOP orrcsepp ELEVIT filmtabletta EUROVIT filmtabletta 50 éven felülieknek EUROVIT MAGNEVITAL lágy kapszula GEROVIT kapszula GRAVIDA filmtabletta MULTIVITAMIN 50 éven felülieknek filmtabletta PHARMATON VITAL lágy kapszula PREGNAVIT-ratiopharm kapszula SUPRADYN drazsé, pezsgőtabletta; SUPRADYN F kapszula VITAMIN E 30 mg injekció VITAMIN E BIOEXTRA 100 mg, 200 mg, 400 mg kapszula tofisopam GRANDAXIN tabletta tolnaftate CHINOFUNGIN küsőleges oldatos spray


Függelék

DIGIFUNGIN 10 mg/g kenőcs, külsőleges por tolperisone MYDERISON 50 mg, 150 mg filmtabletta MYDETON 50 mg, 150 mg filmtabletta, 100 mg/2,50 mg/ml oldatos injekció tolterodine DETRUSITOL 1 mg, 2 mg filmtabletta topiramate EPILANIA 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg filmtabletta ETOPRO 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg filmtabletta TALOPAM 50 mg, 100 mg, 200 mg filmtabletta TOPAMAX 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg filmtabletta TOPEPSIL 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg filmtabletta TOPILEX 25 mg, 50 mg, 100 mg filmtabletta TOPIRAMAT GALEX 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg filmtabletta TOPIRAMAT ORION 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg filmtabletta TOPIRAMAT-TEVA 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg filmtabletta topotecan HYCAMTIN 1 mg kemény kapszula, 4 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz TOPOTECAN ACTAVIS 4 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz TOPOTECAN TEVA 4 mg/4 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz toremifene FARESTON 60 mg tabletta trabectedin YONDELIS 0,25 mg, 1 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz tramadol ADAMON 50 mg, 100 mg, 150 mg retard kemény kapszula CONTRAMAL 100 mg/ml belsőleges oldatos cseppek, 100 mg/ml belsőleges oldatos cseppek adagolópumpával, 50 mg kemény kapszula, 50 mg/ml, 100 mg oldatos injekció, 100 mg, 150 mg, 200 mg retard filmtabletta, 100 mg végbélkúp RALGEN kapszula; RALGEN SR 100 mg, 150 mg, 200 mg retard tabletta TRAMADOL AL cseppek, 100 injekció, 50 kapszula TRAMADOLOR 50 mg diszpergálódó tabletta, 50 mg kapszula, 100 mg, 150 mg, 200 mg módosított hatóanyagleadású tabletta TRAMADOLOR UNO 200 mg retard tabletta 1409 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Függelék

TRAMADOL-ratiopharm 100 mg/ml belsőleges oldatos cseppek, 50 mg kemény kapszula, 50 mg/ml, 100 mg/ml oldatos injekció TRAMALGIC 50 mg kemény kapszula ZALDIAR 37,5 mg/325 mg filmtabletta tramazoline RHINOSPRAY plus 1,265 mg/ml oldatos orrspray trandolapril GOPTEN 2 mg, 4 mg kemény kapszula; GOPTEN MITE kemény kapszula TARKA 180 mg/2 mg, 240 mg/4 mg filmtabletta TRANDOLAPRIL-ratiopharm 2 mg, 4 mg kemény kapszula tranexamic acid EXACYL belsőleges oldat, filmtabletta, oldatos injekció trastuzumab HERCEPTIN 150 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz travoprost DUOTRAV 40 µg/ml + 5 mg/ml oldatos szemcsepp TRAVATAN 40 µg/ml oldatos szemcsepp trazodone TRITTICO AC 75 mg, 150 mg retard tabletta tretinoin VERRA-MED oldat triamcinolone ALKCEMA kenőcs FTOROCORT 1 mg/g kenőcs KENALOG 40 szuszpenziós injekció POLCORTOLONE 4 mg tabletta triflusal DISGREN 300 mg kapszula triglycerides LIPOFUNDIN MCT 10%, 20% emulziós infúzió SMOFLIPID 200 mg/ml emulziós infúzió trimetazidine ADEXOR MR 35 mg módosított hatóanyag leadású filmtabletta 1410 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Függelék

MODUXIN MR 35 mg retard tabletta PREDUCTAL MR 35 mg módosított hatóanyagleadású filmtabletta trimethoprim COTRIPHARM 400 mg/80 mg tabletta SUMETROLIM szirup, 400 mg/80 mg tabletta trimetozine TRIOXAZIN tabletta trimipramine SAPILENT bevont tabletta triptorelin DECAPEPTYL 0,1 mg injekció; DECAPEPTYL DEPOT por és oldószer szuszpenziós injekcióhoz DIPHERELINE 0,1 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz; DIPHERELINE SR 3,75 mg, 11,25 mg por és oldószer szuszpenziós injekcióhoz tromantadine VIRU-MERZ gél tropicamide MYDRUM 5 mg/ml oldatos szemcsepp tropisetron NAVOBAN 5 mg kemény kapszula, 5 mg/5 ml oldatos injekció vagy infúzió trypsin PHLOGENZYM filmtabletta tuaminoheptane RINOFLUIMUCIL oldatos orrspray typhoid vaccina TYPHERIX oldat injekcióhoz előretöltött fecskendőben TYPHIM Vi vakcina fecskendőben tyrothricin DORITHRICIN szopogató tabletta TYROSUR gél ubidecarenone MYOQINON 100 mg lágy kapszula ulipristal ELLAONE 30 mg tabletta 1411 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Függelék

urapidil EBRANTIL 25 mg, 50 mg oldatos injekció, 30 mg, 60 mg, 90 mg retard kapszula urea hydrogen peroxide HYPEROL tabletta urethane DEMALGONIL injekció urofollitropin FOSTIMON HP 75 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz urokinase RHEOTROMB-ACTAVIS 500.000 NE por injekcióhoz ursodeoxycholic acid URSOFALK 250 mg kapszula ustekinumab STELARA 45 mg oldatos injekció valganciclovir VALCYTE 450 mg filmtabletta valproate sodium CONVULEX 300 mg, 500 mg retard filmtabletta valproic acid CONVULEX 150 mg, 300 mg, 500 mg gyomornedv-ellenálló lágy kapszula, 50 mg/ml szirup gyermekeknek DEPAKINE 100 mg/ml por és oldószer oldatos injekcióhoz, 50 mg/ml szirup; DEPAKINE Chrono 300 mg, 500 mg filmtabletta ORFIRIL 300 mg, 600 mg gyomornedv-ellenálló tabletta, 300 mg retard tabletta valsartan DIOVAN 80 mg, 160 mg, 320 mg filmtabletta; DIOVAN HCT 80/12,5 mg, 160/12,5 mg, 160/25 mg filmtabletta EXFORGE 5 mg/80 mg, 5 mg/160 mg, 10 mg/160 mg filmtabletta vancomycin VANCOCIN 500 mg, 1 g por oldatos infúzióhoz vagy belsőleges oldathoz VANCOMYCIN 1 g HUMAN por injekcióhoz VANCOMYCIN HUMAN 50 mg/ml por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz vardenafil LEVITRA 5 mg, 10 mg, 20 mg filmtabletta


Függelék

varenicline CHAMPIX 0,5 mg, 0,5 mg és 1 mg, 1 mg filmtabletta varicella vaccina VARILRIX por és oldószer oldatos injekcióhoz vecuronium bromide NORCURON injekció venlafaxine ARIXEN 75 mg, 150 mg retard kemény kapszula EFECTIN 50 mg tabletta FALVEN 75 mg, 150 mg retard kemény kapszula FAXIPROL 37,5 mg, 75 mg, 150 mg retard tabletta FOBIVEN 37,5 mg, 75 mg, 150 mg retard kemény kapszula JARVIS 75 mg, 150 mg retard kemény kapszula NOPEKAR 75 mg, 150 mg retard kemény kapszula OLWEXYA 37,5 mg, 75 mg, 150 mg retard kemény kapszula VELAXIN 37,5 mg, 75 mg, 150 mg retard kemény kapszula, 50 mg, 75 mg tabletta VENLAFAXIN ORION 75 mg, 150 mg retard kemény kapszula VENLAFAXIN SANDOZ 75 mg, 150 mg retard kemény kapszula VENLAGAMMA 75 mg, 150 mg retard kemény kapszula VENLAXGEN 75 mg, 150 mg retard kemény kapszula VENTADEPRESS 75 mg, 150 mg retard kemény kapszula verapamil CHINOPAMIL R 120, 180, 240 kapszula ISOPTIN 120 mg, 240 mg retard filmtabletta TARKA 180 mg/2 mg, 240 mg/4 mg filmtabletta VERAPAMIL 40 mg, 80 mg bevont tabletta, oldatos injekció VERAPAMIL AL 40 mg, 80 mg, 120 mg filmtabletta, 240 retard tabletta verbena officinalis SINUPRET bevont tabletta verteporfin VISUDYNE 15 mg por oldatos infúzióhoz vigabatrin


Függelék

SABRIL 500 mg filmtabletta vildagliptin EUCREAS 50 mg/850 mg, 50 mg/1000 mg filmtabletta GALVUS 50 mg tabletta vinblastine VINBLASTIN 5 mg injekció vincristine VINCRISTIN LIQUID RICHTER 1 mg/ml koncentrátum oldatos injekcióhoz vinorelbine NAVELBINE 10 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz VINORELBIN ―EBEWE‖ 10 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz VINORELBIN HOSPIRA 10 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz VINORELBIN MEDAC 10 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz vinpocetine CAVINTON 10 mg/2 ml oldatos injekció, 5 mg tabletta; CAVINTON forte tabletta VINPOCETIN-COVEX 5 mg tabletta voriconazole VFEND 50 mg, 200 mg filmtabletta, 200 mg por oldatos infúzióhoz warfarin MARFARIN 1 mg, 3 mg, 5 mg tabletta WARFARIN ORION 3 mg, 5 mg tabletta xylitol INFUSAMIN X5 oldatos infúzió xylometazoline NASAN 1 mg/ml oldatos orrspray NOVORIN 0,05%, 0,1% oldatos orrcsepp OTRIVIN 1 mg/ml adagoló oldatos orrspray, 0,5 mg/ml, 1 mg/ml oldatos orrcsepp; OTRIVIN DUO 0,5 mg/ml + 0,6 mg/ml oldatos orrspray RHINATHIOL 0,1% orrspray yttrium-90 YTRACIS radiofarmakon prekurzor oldat zafirlukast ACCOLATE 20 mg filmtabletta 1414 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Függelék

zanamivir RELENZA 5 mg/adag adagolt inhalációs por ziconotid PRIALT 100 µg/ml oldatos infúzió zidovudine COMBIVIR 150 mg/300 mg filmtabletta TRIZIVIR 300 mg/150 mg/300 mg filmtabletta zinc acetate ZINERYT por és oldószer külsőleges oldathoz zinc aspartate VITION kapszula zinc hyaluronate CURIOSIN 2,05 mg/ml külsőleges oldat zinc oxyd NEOGRANORMON kenőcs Pasta zinci oxydati salicylata FoNo VII. Naturland Sparsorium antisudoricum FoNo VII. Parma Suppositorium haemorrhoidale FoNo VII. Naturland Suppositorium haemorrhoidale FoNo VII. Parma Suspensio zinci aquosa FoNo VII. Parma Unguentum antiphlogisticum pro infante FoNo VII Parma 100 g Unguentum infantum FoNo VII. Hungaro-Gal Unguentum infantum FoNo VII. Naturland Unguentum infantum FoNo VII. Parma ziprasidone YPSILA 40 mg, 60 mg, 80 mg kemény kapszula ZELDOX 40 mg, 60 mg, 80 mg kemény kapszula, 20 mg/ml por és oldószer oldatos injekcióhoz zoledronsav ACLASTA 5 mg oldatos infúzió ZOMETA 4 mg/5 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz, 4 mg por és oldószer oldatos infúzióhoz zolmitriptan ZOMIG 2,5 mg tabletta


Függelék

zolpidem HYPNOGEN 10 mg filmtabletta PIDEZOL 10 mg filmtabletta SANVAL 5 mg, 10 mg filmtabletta SOMNOGEN 10 mg filmtabletta STILNOX 10 mg filmtabletta ZOLEP 10 mg filmtabletta ZOLPIDEM-ratiopharm 10 mg filmtabletta zonisamide ZONEGRAN 25 mg, 50 mg, 100 mg kemény kapszula zopiclone IMOVANE 7,5 mg filmtabletta SOMNOL 7,5 mg filmtabletta ZOPIGEN 7,5 mg filmtabletta zuclopenthixol CISORDINOL 10 mg, 25 mg filmtabletta; CISORDINOL DEPOT 200 mg injekció; CISORDINOLACUTARD 50 mg/ml injekció

4. Rövidítések jegyzéke* *A rövidítésjegyzékben a képletekhez tartozó arab számok az abc-rendbe nem számítanak, az utánuk következô elsô betû szerint vannak besorolva. A rövidítések után elôször az eredeti (többnyire angol), majd a magyar nyelvû magyarázat következik, ill. ha az idegenyelvû és magyar jelentés írásmódja csak kismértékben tér el egymástól, csak a magyar jelentést adjuk meg. Másrészt, csak az idegennyelvû jelentés kerül feltüntetésre, ha annak magyar fordítása nehézkes, értelemzavaró. Zárójelben tüntetjük fel a rövidítések egyéb elfogadott és gyakran alkalmazott értelmezését. Aadrenalin 1

ABCATP Binding Casette

2

ABCabacavir

ACadenylate cyclase ACATacil-CoA; koleszterin-acil-transzferáz ACEangiotenzinkonvertáló enzim AChacetilkolin AChEacetilkolin-észteráz ACTHadrenokortikotrop hormon ACVaciclovir 1

ADaldehid-dehidrogenáz 1416 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Függelék

2

ADAlzheimer disease; Alzheimer-kór

ADAadenozin-dezamináz ADCCantibody-dependent cell-mediated cytotoxicity; antitestdependens celluláris citotoxicitás ADDHaldehid-dehidrogenáz 1

ADHantidiuretikus hormon; vazopresszin

2

ADHalkohol-dehidrogenáz

ADHDattention deficit hyperactivity disorder; figyelemhiányos hiperaktitivitás ADIacceptable daily intake; megengedett napi bevitel ADMAaszimmetrikus dimetil-arginin ADMEabszorpció–disztribúció–metabolizmus–exkréció ADPadenozin-difoszfát AEPauditory evoked potential; auditoros kiváltott potenciál AgRPagouti-related peptid Aharomás hidrogén AICAR5-aminoimidazole-4-carboxamide-1-b-D-ribofuranoside AIDSacquired immunodeficiency syndrome; szerzett immundeficiencia szindróma 2-AG2-arachydonylglycerol AIFapoptotic initiating factor; apoptózist beindító tényezô Alpha-MSHalpha-melanocyta-stimuláló hormon ALAd-aminolevulinsav ALDHaldehid-dehidrogenáz ALGantilymphocyta-globulin ALLakut lymphoid leukaemia ALSamyotrophiás lateralsclerosis AMLakut myeloid leukaemia AMPadenozin-monofoszfát AMPAa-amino-3-hidroxi-5-metilizoxazol-4-propionsav ANPatrialis natriureticus peptid; pitvari nátriumürítô peptid AParea postrema AP-1activator protein 1 (transzkripciós faktor) 6-APA6-aminopenicillánsav APIakciós potenciál idôtartama


Függelék

APPAb-amyloid prekurzor protein APSACanysoilated plazminogen-streptokinase activator complex aPTIaktivált parciális tromboplasztinidô AQPaquaporin ARaldehid reduktáz Ara-Carabinozil-citozin, cytarabin ARCnucleus arcuatus ASAacetylsalicylic acid, acetilszalicilsav 5-ASA5-aminoszalicilsav ASICsavérzékelô nátriumcsatorna ATangiotenzin AT1, AT2angotenzin II. receptor 1 és 2 szubtípus ATGantithymocyta-globulin ATPadenozin-trifoszfát ATVatazanavir AUCarea under curve; görbe alatti terület AUICare under the inhibitory curve, AUC/MIC 1

AVarteriovenosus

2

AVatrioventricularis

AVParginin-vazopresszin AZTzidovudin BALBritish Anti-Lewisite; 2,3-dimerkaptopropanol BARKbéta-adrenerg receptor kináz BCGBacillus Calmette–Guerin BDNFbrain-derived neurotrophic factor BDZbenzodiazepin bFGFbasic fibroblast growth factor BMIbody mass index; testtömegindex BNPbrain natriuretic peptide; agyi nátriumürítô peptid BSEbovin spongiform encephalopathia BSPszulfobromftalein BuChEbutyrilcholineszteráz


Függelék

CaMcalmodulin cAMPciklikus AMP CARkonstitutív androsztán receptor CARTcocaine and amphetamine regulated transcript CATkolin-acetil-transzferáz CBDcannabidiol CBGcorticosteroid binding globulin; kortikoszteroidkötô globulin CBNcannabinol CBPcorticosteroid binding protein; kortikoszteroidkötô protein CCKcholecystokinin; kolecisztokinin CDCAchenodeoxycholic acid; chenodiol cDNScopy DNS, komplementer DNS CETPkoleszterinészter-transzferprotein cGKcGMP-függô protein-kináz cGMPciklikus guanozin-monofoszfát CGRPcalcitonin gene-related peptide, kalcitoningén-kapcsolt fehérje/kalcitonin gén rokon peptid CJDCreutzfeldt–Jacob-betegség CLIPcorticotropin-like intermediate lobe peptid CLLchronic lymphocytic leukemia; krónikus lymphoid leukaemia CMLchronic myelocytic leukemia; krónikus myeloid leukaemia CMVcytomegalovirus CNGciklikus nukleotid függô (csatorna) CoAkoenzim A COMTkatekol-o-metiltranszferáz COPDchronic obstructive pulmonary disease; krónikus obstruktív tüdôbetegség COXciklooxigenáz CPRcitokróm P450 reduktáz CRBPcellular retinol binding protein; celluláris retinolkötô fehérje CREBcAMP response element binding CRFcorticotropin releasing factor CRHcorticotrop releasing hormon; korticotropin-felszabadító hormon CRPC-reaktív protein


Függelék

1

CSFcerebrospinal fluid; cerebrospinalis folyadék

2

CSFcolony stimulating factor; kolóniastimuláló faktor

CSIcerebral status index CTCLcutan T-sejtes lymphoma CTLcitotoxikus T-lymphocyta CTXcholeratoxin CTZkemoszenzitív triggerzóna CYPcytochrome-P450 DAdopamin DABAdiaminobutirát DADdelayed afterdepolarization; késôi utódepolarizáció DAGdiacilglicerin DATdopamintranszporter DBHdopamin-b-hidroxiláz DBSdeep brain stimulation DCG-IV3-dikarboxi-ciklopropilglicin DCIdiklór-isoproterenol dCMPdezoxi-citidin-monofoszfát dCTPdezoxi-citidin-trifoszfát dDAVP1-dezamino-8-D-arginin-vazopresszin, desmopressin DDCzalcitabin DDIdidanosin DDTdiklór-difenil-triklór-etán 5’-DFCR5’-dezoxifluorocitidin DFPdiizopropil-fluorofoszfát; isofluropath 5’-DFUR5’-dezoxifluorouridin DHAdokozahexaénsav DHEdihydroergotamin DHEAdihidroepiandroszteron DHFRdihidrofolát-reduktáz DHMA3,4-dihidroxi-mandulasav DHPdihidropiridin


Függelék

DHTdihidrotesztoszteron DICdisseminated intravascular coagulation; disseminált intravascularis coagulatio DITdijódtirozin DLVdelavirdin 4-DMAP4-dimetil-aminophenol DMARDdisease modifying antirheumatic drugs; betegség lefolyását módosító gyógyszerek DMPPdimetilfenilpiperazinium DMPSdimerkapto-propánszulfonsav DMTdivalens metal-ion transzporter DNOC4,6-dinitroortokrezol DNP2,4-dinitrofenol DNS (DNA)dezoxiribonukleinsav DOI2,5-dimetoxi-4-iodofenilizopropilamin DOM2,5-dimetoxi-4-metilamfetamin DOMAdihidroxi-mandulasav DOPd-opioidreceptor DOPA3,4-dihidroxifenilalanin DOPAC3,4-dihydroxyphenylacetic acid, dihidroxi-fenilacetilsav DOPEGdihidroxi-fenil-etilglikol DPDdihidropirimidin-dehidrogenáz DTPAdietiléntriamin-pentaacetát DRGdorsal root ganglion DRVdarunavir DTPAdietilén-triamin-pentaacetát dVDAVP1-dezamino-4-valin-8-D-arginin-vazopresszin DVNdorsal vagal nucleus; dorsalis vagusmag EAAexcitatory amino acid; excitátoros aminosav EADearly afterdepolarization; korai utódepolarizáció EBMEvidence Based Medicine; bizonyítékokon alapuló orvostudomány EBVEpstein-Barr-vírus ECMextracelluláris mátrix EDeffektív dózis


Függelék

EDRFendothel-derived relaxing factor; endothel eredetû relaxáló faktor EDTAetiléndiamin-tetraecetsav EG-VEGFendocrin gland derived vascular endothel growth factor EEGelektroenkefalográfia, elektroenkefalogram EFVefavirenz EGCGepigallocatechin gallat EGFepidermal growth factor; epidermalis növekedési faktor EGFRepidermal growth factor receptor EKGelektrokardiográfia, elektrokardiogram EMCDAEuropean Monitoring Centre for Drug and Drug Addiction EMEA (EMA) European Medicines Agency ENaCepithelialis nátriumcsatorna eNOSendothelialis NOS EPAeikozapentaénsav EPSextrapyramidal side effects; extrapyramidalis mellékhatások EPSPexcitatory post-synaptic potential; izgató posztszinaptikus potenciál ERendoplazmás retikulum EREestrogen responsive element; ösztrogénreszponzív egység ERPeffektív refrakter periódus ETVetravirin FADflavin-adenin-dinukleotid FADHflavin-adenin-dinukleotid (redukált) FASfetal alcoholic syndrome; magzati alkohol szindróma FDAFood and Drug Administration (USA) FEV1forced expiratory volume in 1 sec; forszírozott kilégzési térfogat 1,0 s alatt FIfúzióinhibitor FKBPFK506 binding protein FLAP5-lipoxigenáz-aktiváló fehérje FMOflavin-monooxigenáz FPVfosamprenavir FSHfolliculusstimuláló hormon FTCemtricitabin


Függelék

FUfluorouracil Gqstimuláló G-fehérje Gigátló G-fehérje GABAgamma-aminobutyric acid; gamma-aminovajsav GABA-TGABA-transzamináz 1

GADglutamát-dekarboxiláz

2

GADgeneralized anxiety syndrome

GARTFglicinamid-ribonukleotid-transzformiláz G-CSFgranulocyte colony stimulating factor; granulocyta kolóniastimuláló faktor sGCszolubilis guanilát-cikláz GDPguanozin-difoszfát GERDgastroesophageal reflux disease; gastrooesophagealis reflux betegség GFRglomerulusfiltráció GHgrowth hormone; növekedési hormon GHBgamma-hydroxy butyric acid, g-hydroxyvajsav GHBPGH-kötô fehérje GHRHgonadotrop hormon releasing hormon; növekedési hormont felszabadító hormon GHRIHgrowth hormone release-inhibiting hormone; növekedési hormon felszabadulást gátló hormon GHRPnövekedési hormon releasing peptid GIgastrointestinalis GIPglucose-dependent insulinotropic polypeptide; glukózfüggô inzulinotrop polipeptid; gasztrikus gátló peptid GISTgastrointestinalis stromalis tumor 1

GLPglukagon-like-peptid

2

GLPgood laboratory practice

1

Gluglukokortikoid

2

Gluglutaminsav

GLUTglukóztranszporter GM-CSFgranulocyte-macrophage colony stimulating factor, granulocyta-macrophag kolóniastimuláló faktor GMPguanozin-monofoszfát GnRHgonadotropin releasing hormon GPCRG protein-coupled receptor G proteinguanine nucleotide-binding protein; guanin nukleotid kötô protein


Függelék

Grb2growth factor receptor-bound protein 2 GREglucocorticoid response elements GRKG protein-coupled receptor kinase GSHglutathion GSSGglutathion-diszulfid GTPguanozin-trifoszfát GVHDgraft versus host disease HAARTHighly Active Antiretroviral Therapy HBVhepatitis B vírus hCGhuman choriogonadotropin HCHhexaklór-ciklohexán HCVhepatitis C vírus HDAC2hiszton-deacetiláz-2 HDLhigh density lipoprotein; nagy sûrûségû lipoprotein HETEhidroxi-eikoza-tetraénsav HER2human epidermal growth factor receptor 2 HHVhumán herpes vírus HGPRThipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferáz 5-HIAA5-hidroxi-indolecetsav HIFhypoxia-inducible transcription factor; hypoxiaindukált transzkripciós faktor HITheparin induced thrombocytopenia HIVhuman immundeficiency virus; humán immundeficiencia vírus HMG-CoA3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA HPETEhidroperoxi-eikoza-tetraénsav hPLhumán placentalis lactogen HPVhuman papilloma virus hspheat shock protein; hôshock-fehérje HSVherpes simplex vírus 5-HT5-hidroxi-triptamin (szerotonin) HTB2-hidroxi-4-trifluormetilbenzoesav HUGOHuman Genome Organization 1

HVAhigh-voltage-activated; magas feszültséggel aktiválható


Függelék

2

HVAhomovanilinsav

ICRACCa-release activated Ca current, Ca++-felszabadulás aktiválta Ca++-csatorna Iklinward rectifier K+-current; befelé egyenirányító K+-áram IKrdelayed rectifier K+-current; késôi egyenirányító K+-csatorna; HERG csatorna Itotranziens káliumcsatorna ia.intraarterialis IBDinflammatory bowel disease; gyulladásos bélbetegség IBSirritable bowel syndrome; irritabilis bél szindróma ICAMinter-cellular adhesion molecule; intercelluláris adhéziós molekula ICHInternational Conference of Harmonization IDDMinzulindependens diabetes mellitus, inzulinfüggô diabetes mellitus (1-es típusú diabetes mellitus) IDLintermedier density lipoprotein; közepes denzitású lipoprotein IDVindinavir IFinterferon IFNinterferon Igimmunglobulin IGFinsulin-like growth factor; insulinszerû növekedési faktor IGFBPinsulin-like growth factor binding protein; IGF-kötô fehérje iGlu-Rionotrop glutamátreceptor IGTimpaired glucose tolerance; csökkent glukóztolerancia ILinterleukin im.intramuscularis IMPinozin-monofoszfát INHizonikotinsav-hidrazin iNOSindukálható NOS INRinternational normalized ratio IP3inozitol-1,4,5-trifoszfát IPSPinhibitory post-synaptic potential; gátló posztszinaptikus áram IRSinzulinreceptor-szubsztrát ISAintrinsic szimpatomimetikus aktivitás ISIinternational sensitivity index iv.intravénás


Függelék

JakJanus-kináz JFjunctional fold KAkainsav KATkolin-acetil-transzferáz KIRközponti idegrendszer KIUkallikreininaktivációs egység KOPk-opioidreceptor LAlocal anesthetic, helyi érzéstelenítô LAAMl-alfa-acetil-methadol LAKlimfokin aktiválta killer (sejt) LDLlow density lipoprotein; alacsony sûrûségû lipoprotein LFA-3Leukocyte Function Antigen type 3 LHluteinizáló hormon LHRHluteinizáló hormon releasing hormon LMWHlow molecular weight heparin; kis molekulatömegû heparin l-NMMANG-metil-arginin LOOHlipid-hidroperoxid LPVlopinavir LSDlysergic acid diethylamide; lizergsavas dietilamid LTleukotrién LTB4leukotrién B4 LTDlong term depression, hosszú távú gátlás (gátoltsági állapot) LTPlong term potentiation; hosszú távú potencirozás (ingerületi állapot) LVAlow-voltage-activated; alacsony feszültséggel aktiválható LXlipoxin Mmuszkarinos receptor MACminimális alveolaris koncentráció mAChmuszkarinos acetilkolin-receptor 6-MAM6-(mono)-acetylmorphin MAOmonoamino-oxidáz MAOImonoaminooxidáz-gátló MAPmitogénaktivált protein


Függelék

MAPKmitogénaktivált protein-kináz MBDB N-metil-1-(3,4-metiléndioxifenil)-2-bután-amin MCDmastocyta degranuláló MCPPmetakloro-fenil-piperazin MCSFmacrophag kolóniastimuláló faktor MDAmethylen-dioxy-amphetamin; metilén-dioxi-amfetamin MDEN-ethyl-MDA; N-etil-MDA MDMAmetilén-dioxi-metamfetamin; extasy; ecstasy MDRmultidrug resistance; multidrog-rezisztencia MEGmerkaptoetilguanidin Mekmitogen-activated extracellular signal-regulated kinase MeNAmetilnoradrenalin MFOmixed function oxidase mGlu-Rmetabotrop glutamátreceptor MImyocardialis infarctus MICminimális gátló koncentráció MITmonojódtirozin mito KATPmitokondriális ATP-szenzitív K+-csatorna MLCKmiozin könnyûlánc kináz MMPmátrix-metalloproteáz MNPmononukleáris fagocita MNTXmethylnaltrexon MOPm-opioidreceptor MOPEGmetoxi-hidroxi-fenil-etilglikol MPTP1-metil-4-fenil-1,2,3,5-tetrahidropiridin mRNSmessenger/hírvivô ribonukleinsav MRPmulti resistance associated protein MRSAmeticillinrezisztens Staphylococcus aureus MRSEmeticillinrezisztens Staphylococcus epidermidis MSHmelanocytastimuláló hormon MTPmicrosomal triglyceride transfer protein; mikroszomális trigliceridtranszfer protein MTXmethotrexat


Függelék

MUSEMedical Urethral System for Erection m-OPm-opioidreceptor MVCmaraviroc NAnoradrenalin NACH-R (nACh-R) nikotinos acetilkolin-receptor NADnikotinamid-adenin-dinukleotid NADHnikotinamid-adenin-dinukleotid (redukált) NADPnikotinamid-adenin-dinukleotid-foszfát NADPHnikotinamid-adenin-dinukleotid-foszfát (redukált) NANCnon-adrenerg non-cholinerg, nem-adrenerg, nem kolinerg NDRInorepinephrine-dopamine reuptake inhibitor; noradrenalin, dopamin visszavételgátló NEnemzetközi egység NEPneutrális endopeptidáz NETnorepinephrine transporter NFnukleáris faktor NF-ATcnuclear factor of activated T-cells NF-kBnukleáris faktor kappa B NFVnelfinavir NGFnerve growth factor; neuronalis növekedési faktor NIDANational Institute on Drug Abuse NIDDMnon insulin dependent diabetes mellitus; nem inzulinfüggô diabetes mellitus, 2-es típusú diabetes mellitus 1

NKnatural killer (sejt)

2

NKneurokinin

NKAneurokinin-A NKBneurokinin-B NMDAN-metil-d-aszpartát NMTTN-metil-tiometil-tetrazolil nNOneuronalis nitrogén-monoxid nNOSneuronalis nitrogén-monoxid-szintetáz NNRTInon-nucleoside reverse transcriptase inhibitor; nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitor NOnitrogén-monoxid NOPnociceptinreceptor 1428 Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Függelék

NOSnitrogén-monoxid-szintetáz NPAneutral protamin aspart NPYneuropeptid Y NREMnon-REM NRInorepinephrine reuptake inhibitor; noradrenalin visszavétel gátló NRMnucleus raphe magnus NRTInukleozidanalóg reverz transzkriptáz inhibitor NSAIDnon-steroidal antiinflammatory drug; nem-szteroid gyulladásgátló szer NSCLCnon small cell lung carcinoma, nem kis sejtes tüdôrák NTSnucleus tractus solitarii NVPnevirapin N-VSCCN-type voltage sensitive calcium channel; N típusú, feszültségfüggô kalciumcsatorna NYHANew York Heart Association OAPoctamer activating protein OAT, OATPorganikus anion transzporter OBDopioid induced bowel dysfunction OCTorganikus kation transzporter OFFCoral transmucosal fentanyl-citrat OGYIOrszágos Gyógyszerészeti Intézet 6-OHDA6-OH-dopamin 3OMD3-O-metildopa OPAortoftalaldehid OPGosteoprotegerin ORL1opioid-like receptor; opioidszerû receptor OROSosmotic-controlled release oral delivery system OSASobstructive sleep apnea syndrome; obstruktív alvási apnoe szindróma Ppórus PABAparaaminobenzoésav PADprimary afferent depolarization; primer afferens depolarizáció PAFplatelet-activating factor; thrombocytaaktiváló faktor PAGperiaquaeductalis szürkeállomány 1

PAHparaminohippursav


Függelék

2

PAHpulmonalis artéria hipertenzió

PAIplazminogénaktivátor-inhibitor PAMpralidoxim iodid PAMORAperipherally acting m opioid receptor antagonist; perifériásan ható m opioid receptor antagonista PARproteáz aktiválta receptor PARPpoli-ADP-ribóz-polimeráz PASparaaminosalicylsav PBPpenicillin-binding protein PCphosphatidyl choline; foszfatidilkolin PCPAp-klorofenilalanin PDParkinson’s disease PCApatient controlled analgesia PCBpoliklórozott bifenil PCIpercutan coronariaintervenció PCPphencyclidin PCTXpertussisszenzitív (G-protein a-alegység) PDE 5foszfodiészteráz 5 PDGFplatelet derived growth factor; vérlemezke eredetû növekedési faktor PEAphenyl-ethylamine; fenil-etilamin PEGmono-metoxi-polietilénglikol PETpozitronemissziós tomographia PGprosztaglandin PGI2prostacyclin PIproteázinhibitor PIA1-N6-(2-fenilizopropil)adenozin PKprotein-kináz PLfoszfolipáz PLAfoszfolipáz A PLCfoszfolipáz C PMNpolymorphonuclear leukocyte; polimorf magvú leukocyta POIpostoperativ ileus POMCproopiomelanocortin


Függelék

PONVposztoperatív nausea–vomiting PPARperoxiszóma proliferátor aktivált receptor PRprogeszteronreceptor PREprogesteron responsive element PRNpro re nata, szükség szerinti (adagolás) PrPprion PTprotrombinidô PVPpolivinilpirrolidon P2Xpurinreceptor P2X PrPCprion PrPScinfektív prion PTCApercutan transluminalis coronaria-angioplastica PTHparathormon PTUpropylthiouracil PTXpertussistoxin PXRpregnán „X‖ receptor PZApyrazinamid QTLquantitative trait locus Rreceptor RArheumatoid arthritis Rafreceptor activated factor RALraltegravir RANKreceptor activator of nuclear factor kappa B; receptor aktivátor nukleáris faktor kappa B RANKLRANK ligand RARretinoic acid receptor; retinolsav-receptor Rasrat sarcoma RBPretinolkötô fehérje rDNSrekombináns DNS REMrapid eye movement; gyors szemmozgás RESreticuloendothelialis rendszer RGD-fehérje arginin–glicin–aszparaginsav szekvenciát tartalmazó fehérje RHgyógyszermolekula


Függelék

rhTSHrekombináns emberi (humán) TSH RIMAreversible inhibitor of MAO-A; reverzibilis MAO-A-gátló RNS (RNA)ribonukleinsav RSVrespiratory syncytial virus RTIreverse transcriptase inhibitor RTKreceptor tyrosine kinase RTVritonavir RXRretinoid X receptor RyRryanodinreceptor SARMszelektív androgénreceptor-modulátor sc.subcutan SCFstem cell factor SCIDsevere combined immunodeficiency; súlyos kombinált immunhiány SERMszelektív ösztrogénreceptor modulátor SERTszerotonin transzporter sGCszolubilis guanilát-cikláz SGLT2sodium-glucose cotransporter 2 SHszulfhidril SH2Src homology 2 SHBGsex hormone-binding globulin; szexuálhormon-kötô globulin SLEszisztémás lupus erythematosus SMXsulfamethoxazol SNPsingle nucleotide polymorphism, egyedi pontmutáció SNRIserotonin norepinephrine reuptake inhibitor; serotonin, noradrenalin visszavételgátló SODszuperoxid-dizmutáz SPsubstance P, P-anyag SPRMszelektív progeszteronreceptor-modulátor SQVsaquinavir SRszarkoplazmatikus retikulum SRBEPSterol Regulatory Binding Element Protein SRS-Aslow-reacting substance of anaphylaxis SSRIselective serotonin reuptake inhibitor; szelektív szerotoninvisszavétel-gátló


Függelék

Statsignal transduction and activation of transcription STDsexually transmitted disease STPsuper treated petrol SURszulfonilurea-receptor Tneurotranszmitter T3trijódthyronin T4thyroxin TBGthyroxine binding protein; tiroxinkötô globulin; tiroidkötô globulin TCtubocurarin TCAtriciklusos antidepresszívum TCDD(2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p)-dioxin TCFternary complex factor TDFtenofovir disoproxil fumarate TCRT-cell receptor TDStransdermal delivery system TEAtetraetilammónium TENStranscutan electric nerve stimulation; transcutan elektromos idegingerlés TFPItissue factor pathway inhibitor TEPPtetraethylpyrophosphat TGFtranszformációs növekedési faktor THBtetrahidrobiopterin THCD9-tetrahydrocannabinol THGtetrahidrogesztrinon ThpT-helper precursor protein TLRtoll-like receptor THREthyroid hormon responsive element TILtumor infiltrating lymphocytes; tumorinfiltráló lymphocyta TIVAtotális intravénás anesztézia TMPtrimethoprim TNFatumornekrózis-faktor a TOCPtriortokrezil-foszfát TPMTtiopurin-S-metil-transzferáz


Függelék

TPPthiamin-pirofoszfát TRHthyreotrop releasing hormon TRPtranziens receptor potenciál TRPV1tranziens receptorpotenciál vanilloid 1-es típus TSHthyroid-stimulating hormone; thyreoideastimuláló hormon, thyrotropin TSIthyroid stimulating immunglobulin; thyreoideastimuláló immunglobulin TSLPthymic stromal lymphopoietin TTXtetrodotoxin TUDDStransungual drug delivery system; körmön keresztüli gyógyszeradagoló rendszer TXtromboxan TXA2tromboxán A2 U1uptake1 U2uptake2 UDCA ursodeoxycholic acid; ursodeoxycholsav UDMH(unsymmetrical) dimethylhydrazine UDPuridin-difoszfát UFHunfractioned heparin; nem frakcionált heparin UGTUDP-glükuronil-transzferáz URODultrarapid opioid detoxification UTPuridin-trifoszfát UVultraibolya VASvisual analogue scale; vizuális analóg skála VCAMvascular cell adhesion molecule; vascularis sejtadhéziós molekula VEGFvascular endothelial growth factor VIPvasoactiv intestinalis polypeptid VLDLvery low density lipoprotein; nagyon kis sûrûségû lipoprotein VMAvanillylmandelic acid; vanilinmandulasav VMATvesicularis monoamin transzporter VPHPhydrogen peroxide in vapour phase; gôz halmazállapotú hidrogénperoxid VREvancomycinrezisztens Enterococcus faecium VRSAvancomycinrezisztens Staplyococcus aureus VSvoltage sensor; feszültségérzékelô


Függelék

VSCCvoltage sensitive calcium channel, feszültségfüggô Ca++-csatorna VTAventralis tegmentalis area VZ(V)varicella-zoster (vírus) WPW-szindróma Wolff–Parkinson–White-szindróma XTCMDMA ZDVzidovudin


Gyires Klára – Fürst Zsuzsanna (szerk.): A farmakológia alapjai 2011

Recommend Documents