Gammapatías Monoclonales Plus Medic A

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GAMMAPATÍAS MONOCLONALES PLUS MEDIC A

Definición Son las enfermedades caracterizadas por las proliferaciones clonales de las células B en los últimos estadios madurativos (linfoplasmocitos y células plasmáticas) ,que tienen en común la presencia de una Ig monoclonal en suero y/u orina, conocido como el componente monoclonal (CM). SINÓNIMOS: Gammapatía monoclonal, paraproteinemias, discrasias de células plasmáticas o disproteinemias.

-Cadenas variables, su función es la de reaccionar con el antígeno específico, -Cadenas invariables sirven para transmitir la señal al interior de la célula para la iniciación de la producción de anticuerpos. Este sistema permite a los linfocitos B actuar como eficaces células presentadoras de antígeno en su forma nativa. Los isotipos son los determinantes que distinguen las principales clases de anticuerpos de una determinada especie y son iguales en todos los individuos normales de esa especie

Generalidades Receptor de células B Las Inmunoglobulinas reaccionan con el Ag unidas al linfocito B formando el receptor BcR (B Cell Receptor) , lo que les permite reaccionar con el antígeno de forma nativa, y que el linfocito B pueda actuar como eficaz célula presentadora.

PARA RECORDAR

Determinantes isotípicos: son reconocidos por los anticuerpos de una especie distinta (sueros heterólogos), pero no por los anticuerpos de la misma especie (sueros homólogos).) Determinantes alotipos : expresan las pequeñas diferencias constantes que presentan los individuos de la misma especie en las secuencias de aminoácidos de las inmunoglobulinas.

Receptor de células B El BcR está formado por cadenas: -Variables, formadas por inmunoglobulinas, en las que cada linfocito B presenta variaciones según el isotipo de inmunoglobulina. Hay cinco isotipos de cadenas pesadas (M, G, A, D, E) -Invariables ,formadas por dos isotipos de cadenas ligeras α y β y comunes a todos los linfocitos B.

Determinantes idiotipos: Son exclusivos de las moléculas elaboradas por un determinado clon de células productoras de anticuerpos. Los idiotipos están constituidos por la estructura exclusiva de la porción de la molécula que se une al antígeno. Componente Monoclonal (M) Es el resultado de la proliferación de un clon de células plasmáticas, las que producirán un tipo concreto de Ig , que se observa como una "banda monoclonal" en la zona de las gammaglobulinas.

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SINÓNIMOS: Componente monoclonal (M), paraproteína o banda monoclonal. El proteinograma electroforético sérico permite determinar la cantidad de inmunoglobulinas del suero .

Componente M: -Cadena ligera, que puede ser kappa o lámbla,. -Cadena pesada (IgG, IgA o IgM) es la que da el nombre al componente monoclonal (Ejemplo : mielomas IgG, IgA). En condiciones normales, la maduración de las células plasmáticas secretoras de anticuerpos es estimulada por la exposición al antígeno para el que la inmunoglobulina de superficie posee especificidad En los trastornos de las células plasmáticas se pierde el control de este proceso. Componente M en otras patologías

Proteinograma electroforético normal Gammapatía policlonal Las inmunoglobulinas forman un pico ancho en la región gamma.

Gammapatía policlonal Gammapatía monoclonal Aparece entonces en esa región un pico agudo llamado componente M (M, de monoclonal) (una sola clase de cadenas ligeras y cadenas pesadas).

Componentes M en otras patologías: -Neoplasias linfoides, como la leucemia linfocítica crónica y los linfomas de células B o T. -Neoplasias no linfoides, como la leucemia mieloide crónica, el cáncer de mama o de colon; en enfermedades no tumorales diversas como la sarcoidosis, las enfermedades parasitarias, la enfermedad de Gaucher y la piodermia gangrenosa, artritis reumatoide, miastenia grave y la enfermedad por crioaglutininas. En condiciones normales, la maduración de las células plasmáticas secretoras de anticuerpos es estimulada por la exposición al antígeno para el que la inmunoglobulina de superficie posee especificidad En los trastornos de las células plasmáticas se pierde el control de este proceso.

Clasificación

Gammapatía monoclonal

El componente M es un excelente marcador tumoral, aunque no es muy específico.

-Malignas: Mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenstron, enfermedad de las cadenas pesadas. -Benignas Gammapatía monoclonal de significado incierto – (GMSI) (> 1% de la población > 60 años) .

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MIELOMA MÚLTIPLE

Fisiopatología Las manifestaciones clínicas de las gammapatías monoclonales se deben a : -Expansión de las células neoplásicas. -Secreción de productos celulares (moléculas o subunidades de inmunoglobulinas, linfocinas) -Respuesta del hospedador al tumor.

PARA RECORDAR

El Mieloma Múltiple (MM) es una enfermedad caracterizada por una proliferación clonal de células plasmáticas y la presencia de una paraproteína en el suero y/u orina. La Gamopatía Monoclonal de Significado Indeterminado (GMSI) se caracteriza por la presencia de una proteína monoclonal < 3 g/dl y una plasmocitosis en la médula ósea menor del 10 %. En el mieloma múltiple la célula plasmática (CP) sufre una serie de eventos oncogénicos : Ia: Traslocaciones a nivel de los genes de inmunoglobulinas. 2Q: Inestabilidades cariotípicas. 3°: Mutaciones somáticas que conducen a su transformación en célula tumoral. Factores favorables en el pronóstico de MM son: B2 microglobulina < 2.5 mg/L, proteína C reactiva < 4.0 mg/dl, índice de marcación de células plasmáticas < 1 % y ausencia de defectos del cromosoma 13. Tratamiento: el trasplante de médula ósea (TMO) autólogo doble prolonga la sobrevida global y tiempo libre de enfermedad. En los pacientes que no son candidatos para TMO se han demostrado mayores índices de remisión total y parcial con la combinación de Melfalán, Prednisona y Talidomida.

1. Definición El mieloma múltiple es una neoplasia hematológica que consiste en la proliferación clonal de células plasmáticas, generalmente productoras de inmunoglobulinas y por la presencia de una paraproteína en el suero y/u orina. SINÓNIMOS: mielomatosis y enfermedad de Kahler.

2. Epidemiología - Edad: mayores de 50 años (la mediana está en torno a los 65 años ). -Sexo: afecta un poco más a varones que a mujeres. -Raza: incide dos veces más en personas de raza negra que de raza blanca. -Factor genético: predominan las deleciones 13q14, las deleciones 17p13 y las anomalías en 11q. Las transposiciones más frecuentes t(11;14)(q13;q32) y t(4;14)(p16;q32).

son

-Ocupación: granjeros, madereros, curtidores y personas expuestas a los derivados del petróleo.

3. Fisiopatología -La transformación neoplásica ocurre en la diferenciación de las células B, antes de que se formen las células plasmáticas. -Las células B circulantes poseen inmunoglobulinas en su superficie que comparten el idiotipo del componente M. -Las células plasmáticas se adhieren al estroma medular (bone marrow stromal cell, BMSC) por medio de moléculas de adhesión en la superficie , lo que favorece la producción paracrina de: 102

MANUAL DE HEMATOLOGÍA PLUS MEDIC A www.plus-medica.com -Citosinas: tales como IL-6, IL-1 y TNF -Factores de crecimiento tipo insulina 1 (insulinlike growth factor-1, IGF-1), endotelial vascular (vascular endothelial growth factor, VEGF) y el derivado de células de estroma (stromal cell-derived growth factor. Estos elementos activan mecanismos de proliferación celular (especialmente a través de IL-6) , anti-apoptosis y migración en el entorno de la médula ósea.

Criterio menor : 10-30% Criterio mayor: > 30% La infiltración afecta a las otras series hematopoyéticas provocando : -Anemia -Leucopenia y trombocitopenia (menos frecuente). Mieloma múltiple puede causar pancitopenia por reemplazo medular. Lo más común es que el componente monoclonal sea : -IgG (50-60% casos) -IgA (30%) - IgD (2%). Mieloma de Bence-fones o mieloma de cadenas ligeras (15%) Es el mieloma en el que el componente monoclonal no está formado por inmunoglobulinas completas sino solamente por cadenas ligeras, que son filtradas por el riñon y, por tanto, se detectan en orina y no en suero. NO ES LO MISMO QUE Mieloma múltiple IgG o IgA con proteinuria de Bence-Jones asociada En una proliferación clonal de células plasmáticas que produzcan p.e. IgG o IgA hay un exceso de cadenas ligeras monoclonales que sean filtradas y aparezcan en orina como un componente monoclonal. Plasmocitoma Son tumores de células plasmáticas.

Fisiopatología del mieloma múltiple (Fuente: Harrison 17º edición) La adhesión favorece la producción de factores de activación osteoclástica, que serán responsables de las lesiones osteolíticas. Infiltración de la médula ósea En el mieloma múltiple se produce una infiltración de la médula ósea por parte de células plasmáticas inmaduras.

-Plasmocitoma óseo solitario: La infiltración está localizada en un solo hueso -Plasmocitoma extramedular: se localiza fuera de la médula ósea. Pueden producir compresiones neurológicas.

4. Cuadro clínico Mieloma múltiple generalmente se manifiesta clínicamente cuando la enfermedad ya está avanzada. 103

MANUAL DE HEMATOLOGÍA PLUS MEDIC A www.plus-medica.com TRIADA CLÁSICA -Dolor óseo (70% es el más frecuente) -Anemia -Baja de peso Dolor óseo (70%) Suele presentarse en la espalda y las costillas desencadenado por la actividad física, se debe a lesiones osteolíticas, las que pueden ocasionar fracturas patológicas. Las lesiones óseas del mieloma están causadas por la proliferación de las células tumorales y por la activación de los osteoclastos que destruyen el hueso. El MM sintetiza factores activadores de osteoclastos (osteoclast activating factors, OAF) FRACTURA PATOLÓGICA: produce dolor localizado y persistente .A nivel vertebral puede ocasionar una compresión espinal. Las lesiones óseas son de carácter lítico y rara vez se asocian a formación osteoblástica de hueso nuevo; es por eso la gammagrafía ósea tiene menos valor diagnóstico que las radiografías simples. HIPERCALCEMIA: se debe a movilización del calcio óseo producida por la osteolisis. MASAS TUMORALES PALPABLES: son producto del aumento de tamaño de las lesiones óseas localizadas, sobretodo en el cráneo ,las clavículas y el esternón.

¿Alguien sabe que es sacabocado?

Sacabocado: instrumento con boca hueca que sirve para taladrar superficies de poco espesor.

Anemia (80%)

Es una anemia por enfermedad crónica (normocí -tica y normocrómica) relacionada con la inhibición de la hematopoyesis secundaria a los productos elaborados por el tumor y también por reemplazo medular. Otras razones

-Hemólisis -Déficit de folatos o por déficit de vitamina B12. Infecciones recurrentes En los pacientes con mieloma múltiple son frecuentes las infecciones respiratorias y urinarias. Los agentes etiológicos más habituales son Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus y Klebsiella pneumoniae en los pulmones, y Escherichia coli y otras bacterias gramnegativas en el aparato urinario. ¿Porqué los pacientes con MM tienen mayor riesgo de infecciones? Se debe a la hipogammaglobulinemia difusa que se presenta en el MM (al excluir el componente M).

Lesiones osteolíticas tipo “sacabocado”

La hipogammaglobulinemia está relacionada con la menor producción y la mayor destrucción de los anticuerpos normales.

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DESTRUCCIÓN DE IgG normales: En el caso del mieloma IgG, los anticuerpos IgG normales se destruyen más rápidamente de lo normal porque el catabolismo de los anticuerpos IgG varía directamente con su concentración en el suero. Otras razones -En los granulocitos : poseen menos lisozima, y su emigración es lenta. -En el complemento: alteraciones en las funciones del complemento Insuficiencia renal (25%) Factores que incrementan el riesgo de IRC: -Hipercalcemia: es la causa más frecuente de insuficiencia renal. -Depósito de glomérulos.

sustancia

amiloide

en

los

-Hiperuricemia, infecciones repetidas, uso frecuente de antiinflamatorios no esteroideos, uso de medios de contraste yodados para estudios imagenológicos. Las células mielomatosas también pueden infiltrar los riñones. La excreción de cadenas ligeras producen lesiones tubulares por acción tóxica directa o indirectamente por la liberación de enzimas lisosómicas intracelulares. Sindrome de Fanconi del adulto Es una consecuencia temprana de la lesión tubular que consiste en una acidosis tubular proximal renal tipo 2. Comprende pérdidas urinarias de glucosa y aminoácidos, más un defecto de la capacidad del riñón para acidificar y concentrar la orina.

Sindrome nefrótico El mieloma múltiple puede ocasionar lesiones glomerulares con proteinuria no selectiva. AGAP disminuído El mieloma múltiple produce una disminución del AGAP (Na – (HC03 + Cl) porque el componente M es catiónico e induce la retención de cloruro. Hiponatremia Mieloma múltiple es una de las causas de hiponatremia isosmolar , que en realidad es una seudohiponatriemia porque cada volumen de suero contiene menos agua como consecuencia de la mayor cantidad de proteínas. Púrpura y coagulopatia

-Disfunción de las plaquetas recubiertas de anticuerpos. . -Interacción del componente M con los factores de la coagulación I, II, V, VII u VIII. Fenómeno de Raynaud

Se produce cuando el componente M forma crioglobulinas. Hiperviscocidad La hiperviscosidad puede originar cefalea, fatiga, trastornos visuales y retinopatía Los síntomas de hiperviscosidad aparecen cuando la viscosidad sérica es de 5 ó más, que ocurre cuando las concentraciones de paraproteínas son de alrededor de 40 g/L (4 g/100 ml) para la IgM, de 50 g/L (5 g/100 ml) para la IgG3, y de 70 g/L (7 g/100 ml) para la inmunoglobulina A.. Normalmente, la viscosidad relativa del suero es de 1.8 (es decir, el suero es casi dos veces más viscoso que el agua).

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MANUAL DE HEMATOLOGÍA PLUS MEDIC A www.plus-medica.com Hipercalcemia Se caracteriza por letargo, debilidad, depresión y confusión mental. Síntomas neurológicos

5. Diagnóstico Criterios diagnósticos: un criterio mayor y un criterio menor o tres criterios menores que deben incluir 1 y 2.

La infiltración de los nervios periféricos por la sustancia amiloide puede causar el síndrome del túnel del carpo y otras mononeuropatías y polineuropatías sensitivomotoras

Criterios para definir un mieloma múltiple sintomático (International Myeloma Working Group) A: > 10 % de células plasmáticas en la médula ósea o biopsia de tejido. B: Una proteína monoclonal en suero u orina. C: Presencia de daño en órganos terminales.

Manifestaciones clínicas del MM

Se considera daño en órganos terminales “CRAB”: “C”: Hipercalcemia: Ca sérico > 0.25 m mol/L (1 mg/dl) sobre el límite normal o > 2.75 m mol/L (11 mg/dl). “R”: Insuficiencia renal: creatinina sérica > 173 m mol/L (1.96 mg/dl). “A”: Anemia Hb 2 g/dl bajo límite normal o Hb < 10 g %. “B”: Lesiones óseas: líticas u osteopenia con fracturas de compresión.

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MANUAL DE HEMATOLOGÍA PLUS MEDIC A www.plus-medica.com Variantes del Mieloma múltiple -Mieloma quiescente (o "smoldering'): el CM es > 3 g/dL, la infiltración de la médula ósea es >10% pero no existe anemia, osteólisis, insuficiencia renal, ni otras manifestaciones clínicas de la enfermedad.

5. Estadiaje Se consideran 3 estadíos (Duke y Salmón):

El MM asintomático ( 15%) (smoldering) -Proteína monoclonal >3 g/dl -Plasmocitosis en la médula ósea >10 % -Ausencia de anemia, hipercalcemia, lesiones líticas óseas e insuficiencia renal secundaria. -Plasmocitoma solitario: no hay infiltración difusa de la médula ósea ,puede ser óseo (la mitad de los casos afecta a la columna vertebral, y suele evolucionar a mieloma múltiple) o extramedular (afecta a tejidos blandos como las vías respiratorias altas y la mucosa oral). -Mieloma no secretor: no se observa banda monoclonal, pero sí se detecta la paraproteína monoclonal en el citoplasma de las células tumorales. -Leucemia de células plasmáticas: hay células plasmáticas en sangre periférica (> 2 x 10VL o > 20% del total de leucocitos), bien de novo o bien de forma "secundaria" en el curso de un mieloma múltiple. Su pronóstico es muy malo (supervivencia <6 meses). -Mieloma osteosclerótico: predomina la osteosclerosis sobre la osteólisis y suele haber polineuropatía periférica con afectación motora. En este sentido, puede formar parte del denominado síndrome de POEMS {"Polyneuropathy, Organomegaly, Endocrinopathy, Monoclonal gammopathy and Skin lesions"). Lesiones endocrinas : ginecomastia, atrofia testicular, diabetes. Lesiones cutáneas :hiperpigmentación y la hipertricosis.

5. Tratamiento Se recomienda la combinación de agentes alquilantes (generalmente melfalán) con corticoides (prednisona o dexametasoná), o en pautas como el esquema VBCMP/VBAD, que incluye además de los anteriores otros fármacos como Vincristina, BCNU, Ciclofosfamida y Adriamicina. Medidas adicionales -Hidratación enérgica (2-3 litros/diarios) para prevenir la insuficiencia renal. -Alcalinizar la orina con bicarbonato por vía IV. -Alopurinol (para prevenir la hiperuricemia). Tratar las complicaciones: • Insuficiencia renal: requiere hidratación. diuréticos de asa (furosemida), e incluso diálisis. • Hipercalcemia: indicar corticoides, hidratación y diuréticos junto a la quimioterapia. • Infecciones : cobertura antibiótica adecuada. • Anemia : puede estar indicada la eritropoyetina .

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MANUAL DE HEMATOLOGÍA PLUS MEDIC A www.plus-medica.com • Lesiones óseas : indicar ( pamidronato, clodronato).

bifosfonatos

E. Gammapatia monoclonal de significado incierto Rpta: B

Trasplante de progenitores bemopoyéticos -Autóloga : se consigue aproximadamente un 80% de respuestas, y en un 25-50% de los casos se alcanza una remisión completa (desaparición del componente monoclonal). -Alogénico : sólo podría considerarse en el pequeño grupo de pacientes jóvenes (que suponen menos del 15%). Interferon alfa Se recomienda como tratamiento de mantenimiento para intentar prolongar la respuesta de la quimioterapia. Talidomida Es una de las mejores alternativas para el tratamiento del mieloma . Nuevas alternativas Se espera nuevos fármacos que actuarían inhibiendo la interacción célula plasmatica-estroma y directamente sobre los mecanismos de transducción de señales (inhibidores de proteosomas ) y angiogénesis. ENAM 07 (2): Varón de 60 años. En la radiografía de cráneo presenta lesiones osteolíticas en sacabocado el diagnóstico más probable es: A.- Hemangioma. B.- Metástasis de carcinoma. C.- Histiolicosis X. D.- Leucemia. E.- Mieloma múltiple. Rpta: E ENAM 06-A (91): Varón de 56 años de edad, que presenta lumbalgia crónica. En estudios de laboratorio: plasmocitosis medular deI 20%, Ig sérica: 2,5 g/L. Radiografía: lesiones óseas líticas en columna vertebral. El diagnóstico es: A. Plasmocitosis reactiva B. Mieloma múltiple C. Enfermedad ósea de Payet D. Amiloidosis primaria

MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTROM La célula responsable es el linfoplasmocito, que es una célula intermedia entre el linfocito B maduro y la célula plasmática. Esta enfermedad tiene características intermedias entre la leucemia linfática crónica y el mieloma múltiple). A diferencia del mieloma múltiple la infiltración de la médula ósea es por linfoplasmocitos y no por células plasmáticas. El componente monoclonal es IgM y no hay lesiones osteolíticas. Cuadro clínico Por infiltración linfoplasmocitaria -Anemia y trombocitopenia moderadas por infiltración de la médula ósea. -Hepatoesplenomegalia es más frecuente que en el mieloma múltiple, porque el linfoplasmocito tiene más tendencia a situarse en los órganos linfoides que la célula plasmática. Por hiperviscocidad Es más frecuente que en el mieloma múltiple porque la IgM se polimeriza más fácilmente. -Cardiovasculares: insuficiencia cardíaca, isquemia. -Neurológicas: cefalea, somnolencia, mareos, vértigos, hipoacusia, etc. -Oculares: visión borrosa (exudados algodonosos y hemorragias retinianas). -Diátesis hemorrágica: en mucosas (epistaxis, gingivorragias), y más raramente digestivas o cerebrales. La hiperviscosidad se corrige con plasmaféresis periódicas y con el tratamiento específico de la enfermedad. 108

MANUAL DE HEMATOLOGÍA PLUS MEDIC A www.plus-medica.com Tratamiento Los pacientes asintomáticos no deben tratarse hasta que tengan datos de progresión de la enfermedad. -Esferoides (preclnisona) más alquilantes tipo clorambncil. Los pacientes resistentes responden a fludarabina y a 2-CDA.

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