Forme Farmaceutice CA Sisteme Disperse Eterogene Continua Re

5/11/2018

FormeFarmaceuticeCASistemeDisperseEterogeneContinuaRe-slidepdf.com

TEHNOLOGIE

FARMACEUTIC PENTRU ASISTENII DE FARMACIE

PARTEA A II-A (PARTEA SPECIAL) TEHNOLOGIA FORMELOR FARMACEUTICE

CAPITOLUL 3 FORME FARMACEUTICE CONINÂND DISPERSII OMOGENE 3.1. SOLUII MEDICAMENTOASE. SOLUTIONES (F.R. X) 3.1.1. Generaliti A. Definiie Soluiile medicamentoase sunt preparate farmaceutice lichide, care conin una sau mai multe substane active dizolvate într-un solvent sau într-un amestec de solveni i destinate administrrii interne, externe sau pentru prepararea altor forme farmaceutice. Soluiile medicamentoase au ca solveni: apa, alcoolul, glicerolul sau uleiuri vegetale. B. Istoric Printre primele formeextractive. farmaceutice înc istorice din antichitate au prepararea fost soluiile medicamentoase i soluiile Existpreparate multe referiri legate de i întrebuinarea soluiilor. În prima farmacopee Român (FR I) din 1862 erau oficinale mai multe soluii fr a avea o monografie de ÄGeneraliti´. Denumirea ÄSolutiones´ apare înc din FR IX unde se realizeaz o delimitare net a soluiilor propriu-zise de apele aromatice. În F.R. X avem 17 soluii oficinale din care una este soluie radioactiv de uz intern. Soluiile au fost primele forme farmaceutice fabricate de industria farmaceutic în cantiti mari, majoritatea lor au fost preparate iniial în cantiti mici în laboratorul farmaceutic. C. Clasificare Exist mai multe criterii de clasificare a soluiilor. În continuare vom prezenta câteva criterii: a) Dup modul de formulare: - soluii magistrale; - soluii industriale; - soluii oficinale. b) Dup compoziie - sol simple (cu o singur substan medicamentoas); - sol compuse (cu dou sau mai multe substane medicamentoase dizolvate). c) Dup natura solventului - soluii apoase; - soluii alcoolice; - soluii glicerolate; - soluii uleioase; - soluii cu solveni anhidri: propilenglicol, polietilenglicol. d) Dup modul de preparare - soluii obinute prin dizolvare; - soluii obinute prin amestecare. e) Dup modul de condiionare: - soluii; unidoze; - soluii multidoze . f) Dup calea de administrare: - soluii de uz intern; - soluii de uz extern. g) Dup modul de administrare: - soluii cu msuri dozatoare; - soluii administrate în picturi, - soluii pentru fricionare, pensulaii etc. D. Avantaje

http://slidepdf.com/reader/full/forme-farmaceutice-ca-sisteme-disperse-eterogene-continua-r

5/11/2018


TEHNOLOGIE


Soluiile sunt nu numai cea mai veche form ci i preparatul cel mai utilizat de bolnavi, administrabil pe toate cile de administrare. Soluiile prezint multe avantaje i anume: - administrare uoar; - dozare exact a substanei active (omogenitate); - biodisponibilitatea foarte bun; - efect rapid; cu succes însubstanelor pediatrie, fiind uor de dozat; - utilizare permit prelucrarea higroscopice, delicvescente i a celor care formeaz amestecuri eutectice lichide; - permit utilizarea de aromatizani, edulcorani, colorani, corectori de miros i gust; - evit aciunea iritant asupra tractului digestiv (stomac etc.) aciune prezent la unele comprimate, sau pulberi deoarece sub form de soluii se evit prezena unor concentraii mari de substan activ într-un anumit punct; - soluiile pentru uz extern permit administrarea uniform a substanelor; - soluiile se preteaz la fabricarea i condiionare automat. E. Dezavantaje - stabilitate mic (apa este un mediu bun pentru reacii chimice); - volumul i masa soluiilor este mare ceea ce presupune cost ridicat, la transport, spaii de depozitare mari; - soluiile pot fi uor invadate de microorganisme ceea ce impune adugare de conservani.

3.1.2. Formularea soluiilor Pentru prepararea soluiilor medicamentoase avem nevoie de urmtoarele materii prime: - substane medicamentoase: solutul (sau dizolvatul); - substane auxiliare solvent (dizolvant), adjuvani i aditivi; - materiale i recipiente de condiionare.

A. Substane medicamentoase Marea majoritate a substanelor medicamentoase utilizate la prepararea soluiilor sunt substane solide, mai rar lichide. Substana trebuie s corespund exigenelor calitative prezentate în farmacopee: identitate, puritate, uniformitate, lipsa unei contaminri microbiene excesive, solubilitate etc.a obine soluii corect dozate este foarte important s se utilizeze substane care s Pentru corespund nu numai calitativ ci i cantitativ. Impuritile pot fi de dou feluri: - chimice care pot produce precipitaii, colorri sau alte degradri; - biologice ± bacterii, ciuperci, viermi. Este important ca substanele s fie cât mai pure i necontaminate cu microorganisme sau cel mult cu o minim contaminare. În afar de exigenele amintite o alt proprietate foarte important pentru obinerea soluiilor este solubilitatea. Solubilitatea este proprietatea unei substane de a se dizolva într-un solvent sau într-un amestec de solveni rezultând un amestec lichid omogen. Despre solubilitate am prezentat diferite detalii în Capitolul II, subcapitolul Dizolvarea.

B. B1.Substane Solveni auxiliare B1.1. Generaliti Solventul, al doilea component al soluiilor este auxiliarul de prim importan care predomin cantitativ având rolul de a transforma substana activ în soluie, în urma procesului de dizolvare. Alegerea solventului se face dup principiul înrudirii chimice cu substana de dizolvat cât i dup scopul terapeutic urmrit. În general, un solvent cu constanta dielectric mare este un bun solvent pentru moleculele polare sau ionice, iar solvenii apolari cu constanta dielectric foarte mic sunt solveni buni pentru molecule lipofile.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


B1.2. Clasificarea solvenilor

Solvenii se pot clasica dup mai multe criterii dintre care amintim urmtoarele: a: Dup constituia chimic: - solveni polari (ap, alcool, glicerol etc.); - solveni apolari (benzen, toluen, cloroform, eter etc.); b. Dup miscibilitatea cu apa: - solveni miscibili cu apa; - solveni linemiscibili apa.de condiii i anume: Solvenilor se impun ocuserie - capacitate mare de dizolvare; - s fie neutri, incolori, stabili; - puri din punct de vedere chimic; - ineri chimic i farmacologic; - netoxici, neinflamabili; - i cu cost economic sczut. B1.3.

Apa distilat

B1.3.1. Generaliti Apa distilat este solventul cel mai utilizat în practica farmaceutic fiind constituentul de baz al organismului. Toate reaciile biochimice au loc în mediu apos. Utilizarea apei ca solvent

este avantajoas i dinutilizrii punct deapei vedere fiind favorizarea cel mai ieftinunor solvent. Dezavantajul ca economic solvent este reacii între substanele medicamentoase sau auxiliare coninute în soluie. Apa este un foarte bun dizolvant pentru substanele polare, ionice sau grupuri hidrofile în molecule. Apa distilat trebuie s corespund condiiilor de calitate impuse de FR X. Pentru obinerea apei distilate se folosete apa potabil. B1.3.2. Calitatea apei potabile Apa potabil trebuie s fie limpede, incolor, inodor cu un procent de sruri în limitele admise. În apa potabil pot fi coninute dou feluri de impuriti: - impuriti solubile: y sruri minerale (cloruri, bicarbonai de sodiu, potasiu, calciu, magneziu etc.); y substane organice provenite din metabolismul bacterian sau din descompunerea microorganismelor; - impuriti mecanice: y particule de material anorganic; y particule de material organic: celule moarte etc. Apa potabil utilizat pentru obinerea apei distilate se trateaz cu reactivi corespunztori i anume: - pentru distrugerea substanelor organice apa se trateaz cu KMnO 4 sol 1% în cantitate de 25 ml/10 litri ap. Se amestec i se las în repaus 6-12 ore apoi se filtreaz. Permanganatul de potasiu este oxidant, eliberând oxigenul atomic care distruge microorganismele. Substanele volatile i gazele sunt îndeprtate prin înclzire. Duritatea temporar (dat de bicarbonaii de calciu i magneziu) se îndeprteaz cu soluie de hidroxid de calciu sau carbonat de calciu 2-5%. Duritatea permanent (srurile de calciu i magneziu solubile) se înltur cu soluii de carbonat de sodiu 5-6%. B1.3.3. Prepararea apei distilate Modul de preparare a apei distilate a fost prezentat în Capitolul 2.3. În F.R. X avem oficinale urmtoarele monografii de ap distilat: Apa distilat (Aqua destillata F:R. X) este un lichid limpede, incolor, inodor i fr gust i trebuie s fie pur chimic i microbiologic conform condiiilor de calitate prezentate de F.R. X. Pstrarea apei se face în recipiente corespunztoare bine închise . Apa distilat pentru preparate injectabile (Aqua destillata ad injectabilia F.R. X). Trebuie s corespund condiiilor de calitate din monografia A p distilat. În afar de aceste condiii trebuie s fie steril i apirogen. Aceste condiii se consider a fi îndeplinite doar în primele 4 ore de la distilare iar pstrarea ei se face în recipiente închise etan. În afar de distilare mai sunt i alte modaliti de purificare a apei i anume: - schimb ionic;


5/11/2018


TEHNOLOGIE


- electrodializ; - osmoz invers; - ultrafiltrare. Prin toate aceste modaliti se poate obine apa demineralizat, pur din punct de vedere chimic dar nu steril. În continuare vom prezenta în mod succint aceste modaliti. B1.3.4. Demineralizarea apei prin schimb ionic

Principiul metodei const în trecerea apei coninând diferite sruri, pe o coloan de schimbtori de fiioni care este format dintr-un schelet macromolecular insolubil dar având ioni mobili, care pot schimbai cu ioni de aceeai sarcin coninui în apa potabil. a) Clasificarea schimbtorilor de ioni

Schimbtorii de ioni sunt diferii i pot fi clasificai dup mai multe criterii: a1. Dup schimbul ionic: - cationici R-H+ (cationii); - anionici: R+OH- (anionii); a2. Dup structur: - organici; - anorganici; a3. Dup provenien: - naturali ± aluminosilicai (glauconit, montmorilonit, zeolit); - sintetici: y y

organici: (obinui prin policondensare) i Amberlit (prin copolimerizare) anorganiciWolfatii ± Permutii.

b) Mecanismul schimbului ionic

Schimbul ionic se realizeaz în urmtorul mod. Apa se absoarbe la suprafaa scheletului i apoi are loc reacia de schimb. Pentru realizarea schimbului ionic, apa trece printr-o coloan de cationii cedând coloanei cationii i eliberându-se în ap o cantitate echivalent de ioni de hidrogen (H+). R-H+ + NaCl R-Na++ HCl p n

În continuare apa este trecut printr-o coloan de anionii, unde sunt absorbii anionii în schimb eliberându-se o cantitate echivalent de ioni hidroxil. +

-

p

+

-

R HO + HCl R Cl + H2O Dup saturarea coloanei recuperarea se face cu NaOH 3-4% (pentru anionii) i HCl 3-6% (pentru cationii). n

c . Instalaii de demineralizare

Demineralizarea se poate realiza i pe coloane simple având o coloan de cationii i una de anionii; apa rezultat cedând prin înclzire i dioxid de carbon (vezi figura 3.1.). A a

Figura 3.1. Instalaie de demineralizare (dup Sipos Emese i Ciurba Adriana ± Tehnologie farmaceutic pentru asisteni de farmacie, 2003)


5/11/2018


TEHNOLOGIE


În afar de aceast instalaie în industrie se lucreaz cu aparate de capacitate mare. Un astfel de aparat este prezentat în figura 3.2.:

Figura 3.2. Schema instalaiei de demineralizare a apei utilizând 6 coloane (dup Popivici Adriana ± Tehnologie farmaceutic, 2004) Debitul acestei coloane este mare de aproximativ 3.000 ± 4.000 l/or. În afar de aceste tipuri de schimbtori de ioni mai pot exista instalaii la care cationiii i anioniii se gsesc într-o singur coloan. Apa demineralizat este pur din punct de vedere chimic dat nusuprapui i microbiologic. B1.3.5. Demineralizarea apei prin electrodializ sau electroosmoz

Celula osmotic este compus din trei compartimente separate prin dou membrane prin care pot difuza ionii. În compartimentul central se gsete ap potabil iar în compartimentele laterale sunt electrozii (anodul i catodul). Dup conectarea la sursa electric are loc o migrare a ionilor la polul opus astfel încât apa din compartimentul central devine tot mai srac în ioni. Schema unei astfel de instalaii este prezentat în figura 3.3.:

Figura 3.3. Schema celulei osmotice pentru demineralizarea apei (Sipos Emese i Ciurba Adriana ± Tehnologie farmaceutic pentru asisteni de farmacie, 2003) B1.3.6. Purificarea apei prin osmoz invers

Metoda se bazeaz pe fenomenul de osmoz. Dou soluii de concentraii diferite sunt separate de o membran semipermeabil. În mod normal apa traverseaz spontan membrana trecând din compartimentul mai diluat spre cel mai concentrat pân la egalarea concentraiilor în cele dou compartimente. În situaia când se creeaz o suprapresiune în compartimentul care conine soluia concentrat apa iese din acest compartiment i debitul este proporional cu presiunea aplicat. O astfel de instalaie este prezentat în figura 3.4.:


5/11/2018


TEHNOLOGIE


Presiune

soluie concentrat

soluie mai puin concentrat

Membran semipermeabil

Figura 3.4. Principiul osmozei inverse (Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) Membrana semipermeabil poate fi compus din acetat de celuloz, poliamide etc. Prin osmoz invers se obine apa uor demineralizat lipsit de pirogene, microorganisme, virusuri etc. Apa astfel obinut se poate utiliza pentru splarea recipientelor, utilizate la ambalarea soluiilor parenterale. B1.3.7.. Purificarea apei prin ultrafiltrare Aceast metod utilizeaz suprapresiunea i permite separarea moleculelor dizolvate în ap în funcie de masa molecular, cu ajutorul unei membrane foarte selective. Ultrafiltrele nu rein srurile minerale dar rein moleculele organice (de o anumit mrime) i diferite particule nedizolvate (bacterii, virusuri). Prin acest procedeu se obine apa utilizat în industria alimentar, în electronic etc. Schema unei astfel de instalaii este prezentat în figura 3.5.:

Figura 3.5. Principiul ultrafiltrrii (Sipos Emese i Ciurba Adriana ± Tehnologie farmaceutic pentru asisteni de farmacie, 2003) B1.4. Solveni miscibili cu apa

a. Alcoolul Alcoolul etilicetilic este al doilea solvent ca utilizare în practica farmaceutic. Alcoolul se obine prin fermentarea unor lichide care conin zahr. Este miscibil în orice proporie cu ap, glicerol, aceton, cloroform, eter, propilenglicol, i polietilenglicol lichid. În F.R. X avem oficiale dou monografii de alcool etilic: a1. Alcool ( (Alcoholum, F.R. X) este alcool concentrat de 960C (96% v/v amestec de alcool i ap). Alcoolul este lichid incolor, limpede, volatil, inflamabil cu miros caracteristic i gust arztor. a2. Alcool diluat (Alcoholum dilutum F.R. X) . Alcoolul diluat este alcool de 70 0 (70% v/v) obinut prin amestecul alcoolului concentrat (675 g) cu apa (325 g) la temperatura de 20 0C. În afar de cele dou concentraii oficiale în F.R. X în practic se utilizeaz i alcool de alte concentraii pentru prepararea soluiilor extractive (tincturi, extracte) i pentru prepararea tincturii de iod (alcool 500). Alcoolul este un solvent cu bun capacitate de dizolvare pentru substanele


5/11/2018


TEHNOLOGIE


organice polare, acizi, baze, sruri, glicozide, rezine, uleiuri volatile, colorani, iod, camfor, mentol, lecitin, ulei de ricin etc. Pentru unele substane este foarte important concentraia alcoolic. (De exemplu camforul se dizolv în alcool concentrat dar la diluie avansat precipit). Alcoolul se utilizeaz în amestec cu apa ca solubilizant (cosolvent) când capacitatea de dizolvare este mai mare decât la solvenii luai separai. La amestecul alcoolului cu apa se va proceda conform tabelelor alcoolmetrice din farmacopee. Prin amestecarea alcoolului cu apa se degaj cldur (dizolvare exoterm). În afar de proprietatea de dizolvare, alcoolul areF.R. i proprieti antiseptice i dezifectante. b. Glicerolul (Glycerolum, X). Glicerolul se obine prin saponificarea grsimilor. Glicerolul este un solvent polar i se prezint sub form de lichid limpede, incolor, vâscos, higroscopic, fr miros, cu gust dulceag, cu densitatea mai mare decât apa. Glicerolul este miscibil cu apa i alcoolul, puin solubil în aceton i practic insolubil în cloroform, eter, uleiuri grase i uleiuri volatile. Capacitatea de dizolvare a glicerolului crete prin înclzire când vâscozitatea scade dar nu trebuie depit temperatura de 1300C deoarece se descompune la aceast temperatur în acrolein, un produs toxic. Datorit higroscopicitii poate absorbii apa pân la 25% din greutatea sa. Glicerolul are diverse utilizri în practica farmaceutic: - solvent i cosolvent (pentru soluii de uz intern i extern); - edulcorant pentru preparatele de uz intern (asociat cu sorbitol); - conservant (datorit este antiseptic). Soluia apoas cu concentraie de pesteantimicrobian 40% glicerol nu permitehigroscopicitii dezvoltarea microorganismelor); - protector (pe epiteliu); - umectant i emolient datorit hidrofiliei iar datorit vâscozitii ridicate ader pe piele i mucoase; - are aciune farmacologic proprie: laxativ utilizat intern i extern (supozitoare, clisme).

c. Propilenglicolul (Propylenglycolum F.R. X). Este lichid vâscos, limpede, inodor, incolor cu gust dulceag, amrui i higroscopic. Are densitate mai mare decât apa i este miscibil cu ap, alcool, aceton, cloroform, uor solubil în eter i insolubil în uleiuri grase. Propilenglicolul nu este toxic, se poate utiliza atât intern cât i extern, având o bun capacitate de aderare pe mucoase (auricular, oftalmic, vaginal etc.). d. Polietilenglicolii lichizi (Macrogola F.R. X) În funcie de greutatea molecular i consisten, polietilenglicolii se împart în trei grupe. - polietilenglicoli fluizi (cu masa molecular cuprins între 400-600); - polietilenglicoli semisolizi (cu masa molecular între 600-1500); - polietilenglicoli solizi (cu masa molecular între 1.500-10.000. Ca solvent se utilizeaz macrogolii fluizi, cel mai utilizat fiind PEG 400, care se prezint sub forma unui lichid limpede, incolor, vâscos, cu miros slab caracteristic cu gust iniial dulce, apoi amar i uor arztor. PEG se utilizeaz mai ales în cosmetic datorit vâscozitii ridicate i datorit efectului sicativ i astringent. Uneori PEG se utilizeaz în amestec cu apa sub form de cosolvent. e. Alcoolul izopropilic. Se utilizeaz ca solvent pentru soluii de uz extern. f. Butilenglicolul se utilizeaz la dizolvarea morfinei. B1.5 . Solveni nemiscibili cu apa

a. Uleiuri vegetale. Uleiurile vegetale sunt fluide la 20 0C, limpezi, de culoare galben deschis, fr miros (sau miros slab caracteristic), vâscoase cu densitate mai mic decât apa. Exist i uleiuri vegetale solide la 20 0C (exemplu Cacao oleum). Uleiurile vegetale sunt insolubile în ap i în alcool dar solubile în majoritatea soluiilor apolare (benzen, cloroform, tetraclorur de car etc.). Uleiurile vegetale au dezavantajul c se autooxideaz (râncezesc) datorit prezenei legturilor duble în moleculele acizilor esterificai cu glicerolul. a1. Uleiul de floarea soarelui (Helianthi oleum F.R. X) . Se obine prin presarea la rece sau prin extracie cu solveni organici din seminele plantei Helianthus annuus. Acest produs conine 85% gliceride ale acizilor nesaturai i saturai (în principal ale acidului oleic) apoi fosfatide, vitamine, lecitin i acizi liberi (palmitic, stearic etc.).


5/11/2018


TEHNOLOGIE


Uleiul de floarea soarelui este un lichid limpede, galben auriu, vâscos, cu miros uor caracteristic. Este solubil în solveni organici (benzen, cloroform, eter), greu solubil în alcool, insolubil în ap i cu indice de aciditate cel mult 2. Acest solvent se utilizeaz pentru dizolvarea uleiurilor volatile i a substanelor lipofile. Soluiile uleioase se utilizeaz atât intern cât i extern (picturi pentru nas, picturi pentru ochi etc.) mai ales cu aplicare pe mucoase. Pentru soluiile parenterale se utilizeaz Helianthi oleum neutralizatum (F.R. X), neturalizat i sterilizat cu aer cald timp de 3 ore la 160 0C cu indice de aciditate 0,2. Uleiul de floarea soarelui se pstreaz în recipiente bine închise, ferit de lumin,delamaximum rece.

a2. Uleiul de ricin (Ricini oleum F.R. X) . Uleiul de ricin se obine prin presarea la rece a seminelor decorticate obinute de la planta Ricinus communis din familia Euphorbiaceae. Dac obinerea este necorespunztoare în ulei poate trece o toxoalbumin foarte toxic. Uleiul de ricin este un lichid vâscos, incolor sau slab glbui, cu miros i gust caracteristic i densitate subunitar (0,945-0,966). Uleiul de ricin se poate folosi i pentru unele forme farmaceutice (emulsii, unguente, soluii injectabile) cât i cu scop terapeutic. Intern este folosit ca purgativ: - la copii 2g/an vârst; - la aduli 30-50 g. a3. Uleiul de msline (Olivarum oleum). Acest ulei se obine prin presarea fructelor de Mslin (Olea Europpea) i se prezint ca un lichid galben verzui, miros plcut, gust dulceag i nu este sicativ. Uleiul de msline calitatea I poate fi utilizat i pentru prepararea soluiilor injectabile. În practica farmaceutic se mai pot utiliza i alte uleiuri vegetale ca: - uleiul de germen de porumb; - ulei de soia; - ulei de arahide etc. b. Uleiuri minerale b1. Parafina lichid (Paraffinum liquidum F.R. X). Sinonime: ulei de parafin, ulei de vaselin. Uleiul de parafin conine un amestec de hidrocarburi parafinice saturate i se obine prin distilarea fracionat a petrolului. Este un lichid incolor, fr gust, fr miros, solubil în solveni apolari (benzen, cloroform, eter etc.) i foarte greu solubil în alcool i nemiscibil cu apa. Se amestec în orice proporie cu uleiurile grase (cu excepia uleiului de ricin) cât i cu uleiuri volatile. Parafina lichida administrat intern are efect laxativ iar extern se utilizeaz pentru preparate topice fiind foarte bine tolerat pe epitelii. B1.,6 . Solveni de sintez nemiscibili cu apa

a. Oleatul de etil ± lichid asemntor uleiurilor vegetale, cu vâscozitate mai mic i cu proprieti dizolvante remarcabile. Se absoarbe uor, substana activ este cedat bine, îns are tendin de râncezire. b. Carbonatul de etil este utilizat mai ales pentru dizolvarea eritromicinei care are solubilitate redus în ap. Masele plastice sunt atacate de carbonatul de etil. c. Benzoatul de etil este utilizat ca i cosolvent în concentraie de 5-10% mrete solubilitatea unor substane în ulei. d. Benzoatul de benzil este utilizat tot ca i cosolvent. e. Miristatul de izopropil este utilizat pentru dizolvarea hormonilor estrogeni. În prezena alcoolului crete capacitatea de dizolvare. B2. Adjuvani i aditivi Pentru a obine soluii de calitate i cu efecte terapeutice superioare se utilizeaz i ali auxiliari cu diferite roluri: - ageni pentru mrirea solubilitii; - ageni de vâscozitate; - corectri de pH;


5/11/2018


TEHNOLOGIE


- stabilizani; - aromatizani; - edulcorani; - colorani etc.

a. Ageni de mrire a solubilitii . Pentru mrirea solubilitii se utilizeaz diferite sisteme tampon în funcie de calea de administrare. Se aleg sisteme tampon care se utilizeaz în concentraie mic, netoxici - citratcât demai sodiu /acid citric; i stabili. Exemple de sisteme tampon: - acetat de sodiu / acid acetic; - borax / acid boric; - benzoat de sodiu / acid benzoic etc.

b. Antioxidani. Aceti auxiliari au rolul de a încetini procesele redox din soluii. Pentru soluiile apoase se utilizeaz tiosulfatul de sodiu, acidul ascorbic, cisteina etc. Pentru soluiile lipofile se utilizeaz esterii acidului galic, tocoferolul, hidrochinona etc. c. Edulcorani. Sunt substane care au rolul de a corecta gustul prin îndulcirea soluiilor. Se utilizeaz dou tipuri de edulcorani: - naturali: zahrul (cel mai utilizat edulcorant), glucoza, fructoza, sorbitolul, lactoza etc.; -c1de sintez: zaharin, ciclamat, etc. se prezint sub form de cristale incolore, . Zaharoza (Saccharum F.R.aspartam X). Zaharoza 0 gust dulce, fr miros, cu punct de topire la 160 C, (peste aceast temperatur se caramelizeaz). Zaharoza este uor solubil în ap, greu solubil în alcool i glicerol, este higroscopic. Zaharoza se poate utiliza ca atare sau sub form de sirop simplu (64% zaharoz i 36% ap). În mediul acid, datorit proprietii reductoare hidrolizeaz în glucoz i fructoz. Datorit faptului c sunt medii prielnice pentru dezvoltarea microorganismelor siropurile diluate necesit adugarea de conservani. c2. Sorbitolul (Sorbitolum F.R. X). Pulbere microcristalin alb, fr miros i gust slab dulce. Se utilizeaz sub form de sirop în concentraie de 70%, ca edulcorant pentru diabetici. Ca i la zahr soluiile apoase necesit adugare de conservani. Sorbitolul are inconvenientul c este uor laxativ. c3. Zaharina (Saccharinum F.R. X). Pulbere cristalin alb, fr miros, gust foarte dulce. Are capacitatea de îndulcire de 300-500 ori mai mare decât zahrul, dar fr valoare nutritiv. Este un edulcorant utilizat în primul rând pentru preparate administrate diabeticilor. d. Aromatizani. Aceste substane au rolul de a corecta gustul i mirosul produselor de uz intern. Exist aromatizani utilizai i pentru soluii uz extern. Aromatizanii pot fi de dou feluri: - naturali: sirop de portocale, de viine, de cacao, de fructe i uleiuri volatile; - sintetici: vanilina, mentol, acetat de etil, cloroform etc. e. Colorani. Utilizarea acestor auxiliari are diferite scopuri i anume: a) corectarea aspectului neplcut: - culoarea roie cu arom de ciree, viine; - culoarea galben cu arome de citrice, banane; - culoarea verde cu arom de ment. b) creterea acceptabilitii la pacieni; c) în scopul avertizrii (exemplu spirtul medicinal este colorat albastru). Un colorant trebuie s îndeplineasc urmtoarele condiii: - s nu fie toxic; - solubilitate bun în solventul utilizat; - putere mare de colorare; - stabilitate la lumin, temperatur; - inert chimic i terapeutic; .- pre de cost sczut; - s nu prezinte miros i gust neplcut. f. Conservani. Sunt auxiliari cu rolul de a împiedica dezvoltarea microorganismelor. Un conservant trebuie s îndeplineasc urmtoarele condiii: - eficient în concentraie cât mai mic; - netoxic;


5/11/2018


TEHNOLOGIE


- stabil; - solubil în solveni; - spectru larg de aciune; - gust i miros acceptabil. Pentru soluiile de uz intern se pot utiliza conservani: parabeni, cloroform etc. Pentru soluii de uz extern ± clorobutanol, fenosept, clorocrezolul. Pe eticheta medicamentelor trebuie indicat utilizarea conservanilor (atât conservantul utilizat cât i cantitatea folosit). Conservanii admii de C.E.E. sunt prezentai în tabelul urmtor: Tabel 3.1. Conservani admii de C.E.E. (Sipos Emese i Adriana Ciurba, Tehnologie farmaceutic pentru asistenii de farmacie, 2003) Nr. C.E.E.

Denumirea conservantului

E 200

Acid ascorbic

E 201 E 202

Sorbat de sodiu Sorbat de potasiu

E 203

Sorbat de calciu

E 210

Acid benzoic

E 211

Benzoat

de sodiu

E 212

Benzoat

de potasiu

E 213

Benzoat

de calciu

E 214

p-hidroxibenzoat de etil

E 215

Derivat sodic al esterului etilic al acidului p-hidroxibenzoic

E 216

p-hidroxibenzoat de propil

E 217

Derivat sodic al esterului propilic al acidului p-hidroxibenzoic

E 218

p-hidroxibenzoat de metil

E 219

Derivat sodic al esterului metilic al acidului p-hidroxibenzoic

E 220

Anhidrid sulfuric

E 221

Sulfit de sodiu

E 222

Sulfit acid de sodiu (Bisulfit)

E 223 E 224

Disulfit de sodiu Disulfit de potasiu

E 226

Sulfit de calciu

E 227

Sulfit acid de calciu

E 230

Difenil

E 231

o-fenilfenol

E 232

o-fenilfenat de sodiu

E 233

Tiabendazol

E 236

Acid formic

E 237

Formiat de sodiu

E 238 E 239

Formiat de calciu Hexametilentetramina


5/11/2018


TEHNOLOGIE


3.1.3. Prepararea soluiilor În farmacii prepararea soluiilor se face la scar mai mic decât industrial. În acest tip de unitate sanitar se prepar urmtoarele tipuri de soluii: - soluii magistrale; - soluii oficinale; - diluii a unor soluii tipizate concentrate; - cât i produse elaborate sub form de soluii.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


A. Spaii i aparatur În farmacii soluiile se prepar în receptura sau în laborator. Aceste încperi sunt dotate cu ustensile i aparatur corespunztoare: - pahare Berzelius, Erlenmeyer; - cilindru gradat; - pipete; - baghete; pâlnii; - patentule; - mensuri; - lingurie de inox, balane. Toate ustensilele trebuie s fie curate înainte de utilizare.

B. Recipiente de condiionare Recipientele pentru ambalare trebuie s fie splate bine cu ap potabil, apoi cltite cu ap distilat i se usuc înainte de ambalarea soluiei. Indiferent de soluia preparat (soluii magistrale sau soluii elaborate) condiionarea se face în recipiente corespunztoare scopului urmrit. În farmacii avem recipiente din sticl (colorate sau incolore) de material plastic de diferite mrimi 10g, 20g, 30g, 50g, 100g, 150g, 200g, 250g, 500g i mai rar 1.000g. C. Fazele preparrii soluiilor Fazele preparrii difer în funcie de tipul soluiei preparate. Soluiile magistrale presupun câteva faze în plus fa de soluiile elaborate. Vom începe cu prezentarea fazelor de preparare a soluiilor magistrale. C1. Verificarea reetei. Const în verificarea corectitudinii prescrierii i a altor date legate de superscriptio. C2. Verificarea dozelor terapeutice maxime. Se realizeaz în modul prezentat deja la ÄCalcularea dozelor maxime admise´. C3. Alegerea metodei de preparare a soluiilor Odat cu alegerea metodei se aleg ustensilele, aparatura, recipientul, dozajul, dopul, eticheta. Recipientul se alege în funcie de cantitatea preparatului. Eticheta se alege în funcie de calea de administrare (rou ± extern i albastru ± intern). Pe etichet se trece numrul de reet din registrul de copiat reete (pentru Rp magistrale) sau numele preparatului pentru produsele elaborate, modul de administrare, valabilitate, cantitatea i numele farmacistului preparator. C4. Cântrirea i msurarea. Stabilirea ordinii de dizolvare În continuare se alege balana potrivit, creia i se verific funcionalitatea dup care se aeaz vasul în care are loc dizolvarea iar substanele se cântresc în ordinea impus de formula prescris i pe msura dizolvrii în solvent. Pentru scoaterea din borcan a substanei solide se utilizeaz linguria farmaceutic iar pe talerul balanei (cumpna de mân) se pune pe o tectur de hârtie. Dup fiecare cântrire se terg linguriele i talerul balanei. Vasul tarat poate fi mensur, pahar Berzelius sau alt recipient în funcie de cantitate. Pentru cântrirea unor substane solide ca : iod, azotat de argint, fenol, permanganat de potasiu se utilizeaz obligatoriu lingurie din plastomer. La cântrirea fiecrei substanei citirea etichetei trebuie s se fac de cel puin trei ori. Pentru substanele toxice prescrise în cantiti sub 0,05g se utilizeaz soluiile titrate 1:10 sau 1:100 a acestor substane. Când avem cantiti mari de lichide pentru msurarea lor se pot utiliza i recipiente de sticl de mai mic exactitate (cilindru gradat, mensuri gradate). Pentru volume de 0,1 ml folosim pipete gradate. Cantitile între 1-4 ml se msoar în picturi cu pictorul normal. (F.R. X). C5. Dizolvarea ± F.R. X prevede prepararea soluiilor prin dizolvarea substanelor medicamentoase în solveni potrivii i completarea la masa specificat (m/m). Dizolvarea se face în mod diferit în funcie de solubilitate i anume: C5.1. La soluii simple solventul se introduce în flaconul tarat în procent de 80%, apoi se adaug substana i se agit pân la dizolvarea complet. Dizolvarea se poate face la rece, la cald în funcie de proprietile substanei. La unele substanei dizolvarea se face Äper descensum´.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


C5.2. La soluiile compuse substanele medicamentoase solide i auxiliare se dizolv în funcie de solubilitate, în funcie de proprietile chimice i în general în ordinea cresctoare a cantitii prescrise. La fel, pentru ca substana solid s nu adere de pereii vasului se adaug iniial o parte din solventul utilizat în care se dizolv apoi substanele medicamentoase i auxiliarii. În general la prepararea soluiilor, iniial se dizolv substanele mai greu solubile urmând apoi cele cu solubilitate mai ridicat iar substanele volatile, aromatizanii, coloranii se adaug la sfârit. Substanele volatile nu se se adaug în soluii calde. de cldur (oxid de calciu, hidroxid de Pentru substanele care dizolv cu degajare sodiu) sau cu efervescen se utilizeaz la dizolvare vase cu capacitate mai mare. Eventuale modificri ale auxiliarilor se specific pe reet. C5.3. Soluiile alcoolice se obin prin dizolvarea substanelor în alcool de diferite concentraii. Când nu se prevede concentraia alcoolului se utilizeaz alcool 96% v/v, iar când se prescrie alcool diluat se utilizeaz alcool 70% v/v. Pentru prepararea alcoolului de diferite concentraii se utilizeaz tabelele alcoolmetrice din farmacopee în care sunt prezentate diferitele constante fizice în funcie de concentraia alcoolic Tabel I: prezint concentraia în alcool a amestecului de alcool i ap, la 200C, în funcie de densitatea relativ. Tabel II: prezint modul de prepararea alcoolului de diferite concentraii prin amestecarea de alcool i ap, la 20 0C (în g) dup cum urmeaz: Concentraia alcoolului 300 care se dilueaz Alcool Ap 95 266 734 940 270 730 93 275 725 920 279 721 910 283 717 90 287 713 89 292 708 880 296 704 870 301 699 860 305 695 0

85 84 8300 82 81 8000 79 78 77 76 75 740 730 72 710 700

310 315 320 325 330 335 340 346 351 357 363 369 375 381 388 394

690 685 680 675 670 665 660 654 649 643 637 631 625 619 612 606

Concentraia alcoolului obinut 400 500 600 700 Alcool Ap Alcool Ap Alcool Ap Alcool Ap 361 639 459 541 564 436 675 325 366 634 466 534 572 428 686 314 372 628 473 527 581 419 696 304 377 623 481 519 590 410 707 293 383 617 488 512 599 401 717 283 389 611 495 505 608 392 728 272 395 605 503 497 617 383 739 261 401 599 511 489 627 373 751 249 407 593 518 482 636 364 762 238 713 587 526 474 646 354 774 226 420 427 432 440 447 454 461 468 475 484 492 500 508 517 526 535

580 573 568 560 553 546 593 532 525 516 508 500 492 483 474 465

534 543 551 560 568 577 587 596 605 615 625 636 646 657 669 680

466 457 449 440 432 423 413 404 395 385 375 364 354 343 331 320

656 666 676 687 698 709 720 732 743 755 768 781 795 807 821 835

344 334 324 313 302 291 280 268 257 245 232 219 206 193 179 165

786 798 810 823 836 849 863 867 890 905 920 935 951 967 983

214 202 190 177 164 151 137 124 110 95 80 65 49 33 17

Tabelul 3.2. (F.R. X) 800 Alcool Ap 795 205 807 193 820 180 832 168 845 155 858 142 871 129 884 116 898 102 911 89 925 940 954 969 984

900 Alcool 927 941 956 970 985

Ap 73 59 44 30 15

75 60 46 31 16

Tabel III: prezint prepararea alcoolului de diferite concentraii prin amestecarea de alcool i ap, la 20 0C (în ml). În continuare este prezentat acest tabel:


5/11/2018


TEHNOLOGIE


Tabelul 3.3. Concentraia Concentraia alcoolului obinut alcoolului care se 300 350 400 450 500 550 600 650 700 dilueaz Volumul de ap (în mililitri) 35 167 400 335 144 45 505 290 127 500 674 436 255 114

750

800

850

900

0

55 600 650 70 75 800 850 90 950

845 1017 1189 1360 1535 1709 1884 2061 2239

583 730 878 1027 1177 1327 1478 1630 1785

384 514 229 344 644 460 774 577 906 694 1039 812 1172 932 1306 1052 1443 1174

103 207 311 417 523 630 738 847 957

95 190 285 382 480 578 677 779

88 175 264 353 443 535 629

81 163 246 329 414 501 0

76 153 231 310 391

72 144 218 295

68 138 209

65 133

64

0

Pentru a obine alcool de o anumit concentraie (30 -90 ) se amestec 1.000 ml alcool (la 200C) de concentraia prevzut în prima coloan vertical cu volumele respective de ap (la 200C) prevzute la intersecia coloanelor orizontale cu cele verticale. Amestecarea alcoolului cu apa este însoit de degajare de cldur. C5.4. Soluiile în glicerol se prepar prin dizolvarea substanelor medicamentoase în recipiente uscate la cald, datorit vâscozitii ridicate boric, boraxul, anestezina, novocaina, fenazona etc. a solventului. În acest mod se dizolv: acidul C5.5. Soluiile uleioase se prepar prin dizolvarea în ulei la rece sau la cald în recipiente uscate. Dizolvarea la rece în ulei se aplic substanelor volatile (camfor, mentol, timol, ulei volatil) i a substanelor medicamentoase uor solubile. Unele substane se pot dizolva în eter dup care se amestec cu uleiul iar ulterior prin înclzire pe baia de ap eterul este evaporat. C6. Omogenizarea se poate realiza prin agitare care în afar de faptul c asigur obinerea soluiilor omogene mrete viteza de dizolvare. C7. Filtrarea soluiilor . Filtrarea a fost prezentat în Capitolul 2.7. În acest subcapitol vom prezenta doar succint câteva aspecte legate de filtrare. Filtrarea are ca scop separarea particulelor solide de un lichid cu care se gsete în amestec sau pentru a asigura sterilitatea unor preparate. Filtrarea poate avea loc: - la presiune normal (când lichidul trece prin materialul filtrant sub influena forei gravitaionale); - la suprapresiune; - sau la vid. Prin filtrare se înelege atât materialul filtrat, cât i suportul sau ali auxiliari utilizai la filtrare. Dup scopul urmrit exist dou tipuri de filtrare: - filtrarea cu scop de clarificare; - filtrarea sterilizat. În funcie de mecanismele implicate în procesul filtrrii exist: - separare printr-un fenomen mecanic când sunt reinute particulele cu diametrul superior diametrului porilor; - separarea prin fenomen fizic de adsorbie, adeziune i capilaritate, când sunt reinute i particule cu diametrul inferior diametrului porilor. Viteza de filtrare poate fi mrit prin: - creterea diferenei de presiune care acioneaz la cele dou fee ale filtrului; - creterea suprafeei de filtrare; - utilizarea unor filtre cu porozitate înalt. Diferitele tipuri de soluii se filtreaz utilizând diverse materiale filtrante: - soluiile apoase se filtreaz prin hârtie de filtru. - soluiile alcoolice se filtreaz prin vat. - soluiile extractive apoase i siropurile se filtreaz prin vat sau tifon. - soluiile uleioase sau glicerolate se filtreaz prin hârtie de filtru uscat la cald i mrind diferena de presiune dac e posibil. Înainte de filtrare pentru soluiile apoase filtrul se spal cu ap distilat. Se utilizeaz dou tipuri de filtre:


5/11/2018


TEHNOLOGIE


- filtrul simplu: îndeosebi când ne intereseaz precipitatul; - filtrul plisat: îndeosebi când suntem interesai de lichid. Pentru filtrarea soluiilor apoase se indic utilizarea hârtiei Whatman. C8. Adugarea altor forme farmaceutice Pentru obinerea unor soluii în afar de substane medicamentoase i auxiliari se utilizeaz uneori i alte forme farmaceutice ca: sirop, ape aromatic, tincturi etc. Adugarea acestor forme se face dup filtrarea soluiei deoarece pe hârtia de filtru pot fi reinute unele substane din compoziia acestor Extractele forme. Soluiile tincturile i extractele fluide sau se msoar în picturi. moi alcoolice, sau uscate se tritureaz în mojar cuseo cântresc parte din solvent sau cu un amestec de ap-alcool±glicerol (6:1:3) la 10g extract moale sau uscat. Dup dizolvarea tuturor componentelor i omogenizare se completeaz la cantitatea prescris cu solventul indicat în prescriptio respectând principiul m/m. C9. Condiionarea primar. Pstrare. Expediie Soluia obinut se transvazeaz în recipiente de expediie, din sticl incolor sau brun, în funcie de componente, se pune dopul i se eticheteaz. Soluiile alcoolice datorit densitii subunitare se ambaleaz în recipiente mai mari decât cantitatea de soluie. Dup preparare se verific caracteristicile organoleptice ale soluiei (miros, culoare, aspect i eventual gustul dac e cazul). Recipientul se eticheteaz corespunztor având pe etichet antetul farmaciei (plin aplicarea tampilei dreptunghiulare) pe care se trec alte date i anume: numr de registru de copiat reete (pentru Rp magistrale), numele soluiei oficinale, valabilitatea, modul de administrare, cantitatea, data, etc.ÄA În se funcie soluia preparat pstrapreparatorul la loc rcoros´, pstradeferit de lumin´ etc.pot fi trecute i alte meniuni ÄOtrav´, ÄA se Preparatele magistrale se pstreaz în farmacii la loc rcoros, ferite de lumin, în recipiente bine închise un timp scurt 1-2 zile pân la expedierea ctre bolnavi. Rp magistrale se prepar la cerere. Preparatele oficinale precum i cele industriale se depoziteaz în farmacie conform indicaiilor prevzute în F.R. X sau ale productorului. În momentul eliberrii soluiei farmacistul are obligaia de a mai verifica înc o dat caracteristicile organoleptice i de asemenea s dea pacientului indicaii corespunztoare legate de modul de administrare pacientului. D. Prepararea unei soluii diluate dintr-o soluie concentrat Pentru a înelege modul de lucru se va exemplifica prin prepararea Apei oxigenate 3% din Perhidrol 30%. Pentru a prepara Apa oxigenat 3% se utilizeaz regula paralelogramului i anume: Din Perhidrol care conine 30% H2O2

se obine

3 p Perhidrol

H2O2 3%

i Ap care conine 0% H2O2

27 p Ap 30 p Ap oxigenat

Pentru a calcula necesarul de perhidrol i ap se face diferena între concentraiile apei oxigenate i a materiilor prime utilizate. Calculele vor fi efectuate pe diagonal iar rezultatele vor fi scrise la captul opus la diagonalei: 30 pri ap; 3 ±-03==327 pri perhidrol. În urma calculelor s-a ajuns la concluzia c 30g ap oxigenat se obin din 3 pri perhidrol i 27 pri ap. Pentru a afla cantitile materiilor prime utilizate pentru obinerea altor cantiti de ap oxigenat 3% (de exemplu 100 g) se va proceda în urmtorul mod: 30 g ap oxigenat 3% se obine din ................ 3 g perhidrol ................ i 27 g ap distilat 100 g ap oxigenat 3% .................. x g ..................... y g ap distilat x

100 3 30 

!

!

300 10g Perhidrol 30 !

i

y

100 27 300 

!

!

90g Ap distilat


5/11/2018


TEHNOLOGIE


3.1.4. Caractere. Control. Conservare La soluii F.R. X prevede controlul urmtorilor parametrii: A. Aspectul soluiei Soluiile medicamentoase sunt lichide limpezi, cu mirosul, culoarea i gustul caracteristic componentelor (F.R. X). B. Identificarea are loc conform componentelor din fiecare monografie. C. pH-ul se determin poteniometric. D. Masa total pe recipient. Acest parametru se determin prin cântrirea individual a coninutului din 10 recipiente. Fa de masa declarat pe recipient se admit abaterile procentuale prevzute în urmtorul tabel (vezi Tabelul 3.4.): Tabel 3.4. Masa declarat pe recipient Abatere admis Pân la 25 g 5% 25 g i pân la 50 g 3% 50 g pân la 500 g 2% 500 g i mai mult de 500 g 1% active efectueaz conform din monografia E. Dozarea respectiv. Coninutulsubstanei în substan activsepoate s prezinte fa deprevederilor valoarea declarat abaterile procentuale prevzute în tabelul urmtor (Tabelul 3.5.) dac monografia nu prevede altfel: Tabel 3.5. Coninut declarat în substan activ (%) Abatere admis Pân la 0,1% 7,5% 0,1% pân la 0,5% 5% 0,5% i mai mult de 0,5% 3%

F. Conservarea soluiilor are loc în recipiente bine închise. Soluiile trebuie s-i pstreze calitile i efectul terapeutic pe toat perioada de valabilitate.

3.1.5. Soluii oficinale în F.R. X 3.1.5.1. Soluii oficinale de uz intern 1. Solutio Ammonii Acetatis 15% Soluie de acetat de amoniu

Preparare Solutio Ammonii hydoxydi 100g/l Acidum aceticum 300g/l Aqua destillata g.s.ad.

35,7g

41,4g 100,0g

Amoniacul, acidul acetic i 20g ap se amestec i se înclzesc la fierbere. Dup rcire soluia obinut se neutralizeaz la hârtia de turnesol roie i se completeaz cu ap la 100g. Aciunea farmacologic i întrebuinri: expectorant.

2. Solutio Bromhexini Hydrochloridi 0,2% Soluie de clorhidrat de bromhexin 0 ,2%

Preparare: Bromhexini Hydrochloridum Acidum tartaricum Methylis parahydroxybenzoas Propilis parahydroxybenzoas Aqua destillata g.s.ad.

0,2g 70mg 30mg

0,10g 100g


5/11/2018


TEHNOLOGIE


Substanele se dizolv prin înclzire la 80g ap, dup rcire se completeaz cu acelai solvent la 100g. Aciunea farmacologic i întrebuinri: expectorant mucolitic. 3. Solutio calcii chloridi 50% Soluie de clorur de calciu 5 0 %

Preparare: Calcii chloridum 50g Aqua destillata g.s.ad. 100g Clorura de calciu fin pulverizat se dizolv în ap distilat (dizolvarea este exoterm). Aciunea farmacologic i întrebuinri: hemostatic, antialergic i intervine în metabolismul calciului.

4. Solutio Digitoxini 0,1% Soluia de digitoxin 0,1% conine digitoxin dizolvat într-un amestec de ap i glicerol. Aciunea farmacologic i întrebuinri: cardiotonic

5. Soluie Digoxini 0,05% Soluia de digoxini 0,05% conine digoxin dizolvat într-un amestec de alcool, ap i propilenglicol. Aciunea farmacologic i întrebuinri: cardiotonic.

6. Solutio Efervescens Sinonime: Soluie efervescent Limonad gazoas

Preparare: Soluia I: Natrii hydrogenocarbonas Sirupus simplex

4g 15g

Aqua destillata g.s.ad. 100g Soluia II Acidum citricum 3,65g Sirupus simplex 15g Aqua destillata g.s.ad. 100g Soluiile se prepar în dou recipiente separat i se amestec în timpul utilizrii. Aciunea farmacologic i întrebuinri: antiemetic.

7. Solutio Epinephrini 0,1% Sinonime: Soluie de adrenalin 0 ,1%

Soluia de adrenalin 0,1% conine adrenalin într-un amestec de ap i acid clorhidric 1 mol/l pH-ul ajustatfarmacologic la 3,0 ± 4,0. Soluia conine stabilizani potrivii. : simpatomimetic. Aciunea i întrebuinri

8. Solutio Glyceryli Trinitratis Spirtuosa 1% Soluie alcoolic de trinitrat de glicerin Sinonime: solutio nitroglycerini spirituosa

Soluia conine nitroglicerin dizolvat în soluie alcoolic. Observaie: La înclzire i lovire soluia poate exploda i se descompune în prezena hidroxidului de sodiu. Aciunea farmacologic i întrebuinri: antianginos.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


9. Solutio Magnesii citratis Soluie de citrat de magneziu

Preparare: Acidum citricum 25,5g Magnesii subcarbonas 15g Sirupus simplex 50g Citri Aetherolenum 0,1g Talcum 5g Aqua destillata g.s.ad. 350g Peste acidul citric dizolvat în 200ml ap înclzit la aproximativ 700C se adaug în poriuni mici carbonat bazic de magneziu i se agit pân la dizolvare, dup care se adaug siropul simplu i uleiul de lmâie în prealabil titrat cu talcul i 20 ml ap, agitându-se corespunztor apoi se filtreaz i se completeaz cu ap la 350g. Aciunea farmacologic i întrebuinri: purgativ. 10. Solutio Methylergometrini Hydrogenomaleatis 0,025% Soluia conine Hydrogenomaleat methylengometrin de 0,025% dizolvat într-un amestec de alcool, ap, glicerol i propilenglicol cu pH-ul ajustat la 3,2. Soluia conine stabilizani i conservani antimicrobieni potrivii.

Aciunea farmacologic i întrebuinri: hemostatic uterin. 11. Solutio Natrii Iodidi [131 I] Soluia de IODUR [131 I] conine izotopul [131 i] radioactiv al iodului i tiosulfat de sodiu. Aciunea farmacologic i întrebuinri: Soluia este folosit pentru investigarea funciei tiroidiene, pentru tratarea tireotoxicozei i a cancerului tiroidian. 3.1.5.2. Soluii oficinale de uz extern 1. Solutio Aluminii aceto-tartarici Sinonime: Soluia de acetotartrat de aluminiu Soluie Burow

Preparare Aluminii sulfas 30g Acidum aceticum dilutum 36,5g Calcii carbonas 13,5g Aqua destillata q.s Acidum tartaricum q.s Sulfatul de aluminiu se dizolv în 100g ap i se filtreaz prin hârtie de filtru. În filtrat se adaug acid acetic diluat i carbonat de calciu dispersat în 20g ap (adugat treptat i sub agitare continu). Se las în repaus timp de cel puin 24 de ore la temperatura camerei agitând pân la încetarea degajrii bioxidului de carbon dup care se filtreaz. La fiecare 100g soluie se adaug 3,5g acid tartic. Aciunea farmacologic i întrebuinri: Astringent, antiseptic, sub form de comprese umede în tratamentul ulcerelor varicoase, pentru gargarisme i splturi nazale în diluii potrivite.

2. Solutio Camphorae Spiriuosa 10% Sinomine: Soluie alcoolic de camfor 10 % Spirt camforat

Preparare Camphora 10g Alcoholum 70 Aqua destillata q.s.ad. 100g Camforul se dizolv în alcool, se adaug ap, în mici poriuni i sub agitare pân la 100g i apoi se filtreaz. Aciunea farmacologic i întrebuinri: revulsiv, antiinflamator i antiseptic cu aciune locale.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


3. Solutio Formaldehydi Sinonime: Soluie de formaldehid

Soluie de aldehid formic; formol Aceast soluie conine cel puin 35% i cel mult 37% formaldehid i mai conine metanol folosit ca stabilizant. Utilizare: dezinfectant pentru instrumentar, încperi, pentru prepararea anatoxinelor cât i pentru conservarea preparatelor anatomice.

4. Solutio Hydrogenii peroxydi concentrata Sinonim: Soluie de peroxid de hidrogen Perhidrol

Soluia conine peroxid de hidrogen în concentraie de aproximativ 30%. Trebuie s conin cel puin 95% cel mult 105% H 2O2 fa de valoarea declarat. Aciunea farmacologic i întrebuinri: antiseptic, hemostatic local, decolorant, dezodorizant etc.

5. Solutio Iodi Spirituosa Sinonim: Soluie alcoolic de iod iodurat Tinctura de iod .

Preparare: Iodum Kalii iodidum Alcoholum 500 g.s.ad.

2g 3g 100g

Iodul i iodura de potasiu se dizolv în 30g alcool de 50 0 i se completeaz cu acelai solvent pân la 100g. Aciunea farmacologic i întrebuinri : antiseptic, micostatic cu aciune topic etc.

6. Solutio Phenylhydrargyri Boratis 0,2% Sinonim: Soluie de borat fenilmercuric 0 ,2% Soluie fenosept

fenilmercuric se dizolv în ap înclzit la aproximativ 50 0C iar dup rcire se completeaz apa evaporat, se filtreaz i se ambaleaz. Aciunea farmacologic i întrebuinri: antiseptic în afeciuni oculare, conservant pentru colire i soluie uz extern. Boratul

7. Alcoholum Dilutum Alcool dilut Preparare Alcoholum Aqua destillata

q.s.ad. gta 100,00

gta 67,5

Soluia se obine prin simpla amestecare a componentelor. Aciunea farmacologic i întrebuinri: solvent, antiseptic etc.

3.1.6. Soluii neoficinale preparate frecvent în farmacie I. Soluii neoficinale uz intern 1. Soluie de iod iodurat Soluie Lugol

Preparare Iodum Kalii iodidum Aqua destillata q.s. ad.

gta 1,00 gta 2,00 gta 100,00


5/11/2018


TEHNOLOGIE


Iodul i iodura de potasiu sunt aduse dup cântrire într-un mojar unde sunt triturate în prezena unei mici cantiti de ap iar dup dizolvare se adaug treptat restul cantitii de ap. Dizolvarea iodului în ap se datoreaz formrii ionului complex de I3 . Soluia de lugol se ambaleaz în recipiente incolore i se administreaz sub form de picturi în hiperfuncia tiroidian datorat carenei de iod. Aciunea farmacologic i întrebuinri: hiperfuncie tiroidian datorit carenei de iod.

2. Soluie Iod Iodat Forte Preparare Iodum gta 5,00 Kalii iodidum gta 10,00 Aqua destillata q.s. ad. gta 100,00 Iodul i iodura de potasiu se dizolv în cantitatea mic de ap completându-se apoi cu solvent la masa prevzut. Ambalarea se face în acelai mod ca i soluia precedent. Aciunea farmacologic i întrebuinri: hiperfuncie tiroidian datorit carenei de iod. 3. Solutio Papaverini Hydrochloridi 4% Preparare Papaverinum hydrocloridum gta 4,00 sau Acidum tartaricum q.s. gta Acidum Aquacitricum destillata ad. 2,00 gta 100,00 Substanele solide se cântresc i se introduc într-un vas tarat de sticl sau mensur, dup care se adaug apa distilat sau soluie conservant pân la masa prevzut. Amestecul componentelor se înclzesc pe baia de ap pân la dizolvare. Dup rcire se completeaz solventul evaporat, se filtreaz i se ambaleaz într-un recipient corespunztor. Aciunea farmacologic i întrebuinri: antispastic musculotrop. 4. Solutio Glyceroli 50% Preparare: Glycerolum gta 50,00 Aqua destillata q.s. ad. gta 100,00 Componentele se amestec i se ambaleaz într-un recipient corespunztor. : neuropsihiatrie infantil Aciunea farmacologic i întrebuinri II. Soluii uz extern 1. Solutio Hydrogeni Peroxydi Diluta 3% Sinonim: ap oxigenat 3%

Preparare Perhidrol gta 10,00 Aqua destillata q.s. ad. gta 100,00 Perhidrolul se amestec cu apa la temperatura camerei într-un vas de capacitate potrivit. Dup preparare apa oxigenat se ambaleaz în flacoane de sticl de culoare brun i se eticheteaz corespunztor. : antiseptic. Aciune farmacologic i întrebuinri 2. Solutio Acidum Boricum 3% Preparare Acidum Boricum gta 3,00 Aqua destillata q.s. ad. gta 100,00 Acidul boric se cântrete la cumpna de mân sau alt balan aducându-se apoi într-o mensur sau pahar Erlenmeyer dup care peste aceast substan se adaug apa i se înclzete pe sita de azbest pân la dizolvare. Dup dizolvare i rcire soluia se filtreaz completându-se cantitatea de solvent evaporat. Ambalarea de face în recipiente incolore, etichetate uz extern. Aciune farmacologic i întrebuinri: antiseptic.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


3. Solutia Ethacridini lactas 1Å Soluie de rivanol

Preparare: Aethacridini lactas Aqua destillata

gta 0,10 q.s. ad. gta 100,00

Pulbereade deaproximativ rivanol cântrit adus într-un pahar Erlenmeyer pestela care se adaug ap în cantitate 30 ml este înclzit la fierbere agitându-se uor pân dizolvare, dup care se adaug restul cantitii de ap. Soluia de rivanol se ambaleaz în recipiente de culoare brun etichetate corespunztor. Aciune farmacologic i întrebuinri: antiseptic, micostatic i bactericid.

4. Solutio Castelani Preparare: Fucsinum Alcoholum Acetonum Acidum boricum Resorcinolum Soluio fenolum 2%

gta 0,50

gta 10,00 gta 5,00 gta 1,00

q.s. ad.gta gta4,00 100,00

Fuxina bazic se dizolv în amestecul de alcool i aceton în cantitile prevzute în reet, dup care se adaug acidul boric i rezorcina. Dup dizolvare se adaug treptat soluia de fenol 2% i se amestec. Produsul se ambaleaz în recipiente din sticl de culoare brun etichetate corespunztor: Aciune farmacologic i întrebuinri: antimicotic.

5. Solutio Sabouraud Preparare: Tinctura sabouraud Acidum benzoicum Acidum salicilicum Iodum aa Natrii benzoas Alcoholum Aqua destillata

gta 1,50 gta 3,00 q.s. ad. gta 100,00

gta 60,70

Acidul benzoic, acidul salicilic i iodul se dizolv în alcool concentrat iar benzoatul de sodiu în ap. Soluia apoas se adaug treptat peste soluia alcoolic sub agitare continu. Dup obinere preparatul se ambaleaz i se conserv în recipiente din sticl colorate bine închise i etichetate corespunztor (uz extern). Aciune farmacologic i întrebuinri: antiseptic i antimicotic.

6. Solutio Antimicotica Preparare: Acidum benzoicum Acidum salicylicum Acidum boricum Solutio iodi spirituosa Alcoholum dilutum

gta 1,20 gta 1,20 gta 1,20 gta 13,00 q.s. ad. gta 100,00

Acidul benzoic i salicilic se dizolv în 55 g alcool concentrat. Acidul boric cântrit se dizolv în 26 g ap la cald iar dup rcire i completare la masa prevzut soluia de acid boric se amestec cu soluia rezultat prin dizolvarea primelor dou componente. Dup omogenizare se


5/11/2018


TEHNOLOGIE


adaug tinctura de iod i dac este cazul se completeaz la masa prevzut cu alcool diluat. Soluia se ambaleaz în recipient de culoare brun i se eticheteaz ÄExtern´. Aciune farmacologic i întrebuinri: antimicotic.

7. Solutio Arning Preparare: Resorcinolum Acidum salicylium Tinctura Arnicae Tincutra Benzoe Solutio Camporae spirt. 10% Alcoholum dilutum

gta 3,00 gta 3,00 gta 10,00 gta 10,00 gta 10,00 q.s. ad. gta 100,00

Primele dou componente se dizolv la temperatura obinuit în aproximativ 40 g alcool diluat dup care se adaug tincturile i spirtul camforat. Dup omogenizare se completeaz cu alcool diluat la masa prevzut. Soluia se ambaleaz în recipient de culoare brun i se eticheteaz ÄExtern´. Aciune farmacologic i întrebuinri: antimicotic.

8. Spirt pentru fa Preparare: Acidum benzoicum Acidum salicylicum Camphora Glycerolum Alcoholum Lavandulae Aetherolum Solutio Acidi Borici 3%

gta 2,00 gta 5,00

gta 1,00 gta 1,00

gta 1,00 gta 30,00

gta 60,00

Acidul benzoic, acidul salicilic i camforul se vor dizolva în alcool concentrat. Dup obinerea soluiei omogene se adaug glicerolul, soluia de acid boric i uleiul volatil de lavand agitându-se uor pân la omogenizare. Soluia se ambaleaz în recipient de culoare brun i se eticheteaz ÄExtern´. Aciune farmacologic i întrebuinri: antiseptic, antiacneic.

9. Spirt Mentolat 1% Preparare: Mentholum gta 1,00 Alcoholum dilutum q.s. ad. gta 100,00 Mentolul se dizolv în alcool dilut agitându-se uor pân la omogenizare. Soluia se ambaleaz în recipient de culoare brun i se eticheteaz ÄExtern´. Aciune farmacologic i întrebuinri: antiseptic, antipruriginos, antiinflamator. 10. Spirt pentru pr Preparare: Acidum salicylicum gta 1,20 Resorcinolum gta 1,20 Tinctura Arnicae gta 6,00 Tinctura Capsici gta 6,00 Tincutra Chinae gta 6,00 Lavandulae Aetheroleum gta 0,20 Alcoholum dilutum q.s. ad. gta 100,00 Obs: Resorcina se poate înlocui cu hidrochinon sau betanaftol, în cantiti egale.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


Primele dou componente se dizolv în aproximativ 40 g alcool dup care se adaug tincturile i uleiul volatil de lavand. Amestecul se agit uor pân la omogenizare completându-se apoi cu alcool dilut la masa prevzut. Soluia se ambaleaz în recipient de culoare brun i se eticheteaz ÄExtern´. Aciune farmacologic i întrebuinri: antiseptic, stimulant al creterii prului.

3.2. SIROPURI. SIRUPI (F.R. X) 3.2.1. Generaliti

A. Definiie Siropurile sunt preparate farmaceutice, lichide, cu coninut crescut de zahr, de consisten vâscoas, destinate administrrii interne (F.R: X). B. Istoric Siropurile sunt o form farmaceutic utilizat din cele mai vechi timpuri. Înc din antichitate erau utilizate de chinezi, indieni, egipteni, arabi i peri. Iniial ca edulcorant pentru siropuri era utilizat mierea. Dup obinerea zahrului din trestie de zahr de ctre chinezi, mierea a fost mai puin utilizat în acest scop. În secolul IV î.H., zahrul este adus în Europa, iar mai târziu, în 1746 A.S: Markgraf descoper c Äschirab´ zahrul ±sepoiune, poate butur. obine i din sfecl de zahr. Cuvântul Äsirop´ provine de la cuvântul arab C. Avantajele utilizrii siropurilor Siropurile prezint câteva avantaje importante: - se pot utiliza cu deosebit succes în pediatrie; - au biodisponibilitate bun; - au valoare nutritiv; - sunt utile ca i corectori de gust pentru soluiile care conin substane cu gust neplcut; - se pot formula sub form de siropuri medicamentoase. D. Clasificare Siropurile se pot clasifica dup mai multe criterii: a. Dup modul de preparare: - siropuri obinute prin dizolvarea zahrului în ap sau soluii medicamentoase; - siropuri obinute prin amestecul siropului simplu cu soluii medicamentoase; - siropuri obinute prin dizolvarea în momentul folosirii a granulelor sau a pulberilor precondiionate. b. Dup rolul îndeplinit: - sirop medicamentos (sirop de codein); - sirop aromatizant (sirop simplu); c. Dup aciunea terapeutic: - sirop expectorant; - sirop tonic; - sirop contra tusei.

3.2.2. Formularea siropurilor Siropurile se prepar din zahr i ap distilat corespunzând condiiilor de calitate prevzute în F.R. X Zahrul poate fi utilizat ca pulbere sau sub alte variante comerciale condiia este s corespund ca dozare, caractere organoleptice i puritate exigenelor prevzute de F.R: X. Zahrul (Zaharoza) este o dizaharid format din glucoz i fructoz fiind foarte uor solubil în ap, greu solubil în alcool i glicerol i practic insolubil în cloroform i eter. Stabilitatea chimic i biochimic a siropurilor cu coninut mare de zahr (64%) se explic prin efectul osmotic. Un sirop concentrat inhib multiplicarea bacteriilor prin fenomenul de deshidratare celular deoarece presiunea osmotic este mai mare decât presiunea osmotic a celulelor bacteriene.

3.2.3. Prepararea siropurilor Dup cum am anticipat, prepararea siropurilor are loc prin trei metode:


5/11/2018


TEHNOLOGIE


A. Prin dizolvarea zahrului în ap; B. Prin amestecul siropului cu soluii medicamentoase; C. Prin dizolvarea în momentul utilizrii a unor forme precondiionate sub form de granule etc.

A. Prepararea siropurilor prin dizolvarea zahrului în ap Prepararea siropului prin aceast metod presupune urmtoarele faze: a. Dizolvarea zahrului în ap; b. Clarificarea, Completareadecolorarea cu ap la cantitatea c. i filtrareaprevzut; siropurilor.

A1. Dizolvarea zahrului. Poate avea loc în dou moduri: a) la rece; b) la cald. a) Dizolvarea la rece ± se aplic mai ales când în soluia apoas sunt dizolvate substane termolabile. Dizolvarea la rece prezint câteva avantaje i anume: y prin dizolvare nu se altereaz substanele termolabile; y se împiedic hidroliza zaharozei: y nu necesit supraveghere continu; Dizolvarea la rece are îns i dezavantaje: y nu rezult siropuri clare; y viteza de dizolvare este mic; y nu are loc o sterilizare a siropului ca i în cazul preparrii la cald (fierbere); y filtrarea este greoaie. 1. Pentru dizolvarea zahrului la rece se pot utiliza trei metode: a1. Dizolvarea prin agitarea zahrului cu solventul apos a2 . Dizolvarea Äper descensum´ . Zahrul este pus într-un scule de tifon i se suspend în partea superioar a soluiei apoase. Dizolvarea are loc sub influena forei gravitaionale (moleculele de ap vin în contact cu zahrul iar dup dizolvare datorit diferenei de mas zahrul difuzeaz în solvent dând posibilitatea dizolvrii unei noi molecule de zahr). a3. Dizolvarea prin percolare. Pentru percolare se poate utiliza percolatorul, un vas de form cilindro-conic prevzut cu un capac iar la partea inferioar are un tub de scurgere cu robinet. La baza percolatorului este o plac perforat pe care se pune materialul filtrant, iar pe la partea superioar se introduce solventul care va dizolva zahrul prin strbaterea coloanei de zahr iar dup filtrare siropul se scurge printr-un robinet în vasul colector. În industrie se utilizeaz zaharolizoarele. Construcia unui zaharolizor este dat în figura 3.6.

A ± vas cilindric din cupru cositorit; B ± capac de închidere; C ± diafragme perforate; D ± un alt cilindru; N ± tub de nivel; Z ± bil care indic concentraia siropului; r ± robinet.

Figura 3.6. Zaharolizor (dup Popivici Adriana ± Tehnologie farmaceutic, 2004) Corpul zaharolizorului este de form cilindric, confecionat din cupru cositorit. La jumtatea înlimii se gsesc dou diafragme reglabile între care se introduce ca material filtrant vat între dou straturi de tifon, iar la partea inferioar este un robinet. La partea superioar se


5/11/2018


TEHNOLOGIE


introduce în vas un alt cilindru cu diametrul mai mic decât primul i având pereii perforai cu orificii foarte mici în care se introduce zahrul, peste zahr adugându-se solventul. Lichidul saturat se coboar la partea inferioar a vasului dup parcurgerea materialului filtrant, iar prin robinetul de la partea de jos se scurge în vasul colector.

b. Dizolvarea la cald Dizolvarea la cald are urmtoarele avantaje: dizolvarea - obinere derapid; siropuri clare (substanele albuminice se coaguleaz); - conservabilitate mai bun; - prin fierbere sunt distruse majoritatea microorganismelor. Dezavantajul metodei este hidroliza i caramelizarea parial a zaharozei. Conform F.R. X prepararea la cald a siropurilor se face pe baia de ap prin fierbere 1-2 minute. Dup dizolvare se completeaz apa evaporat, siropul filtrându-se fierbinte. La preparare se evit înclzirea prelungit pentru a evita pe cât posibil hidroliza i caramelizarea avansat a zahrului. În farmacie prepararea siropurilor se poate face în vase emailate, vase de sticl etc. În industrie se utilizeaz cazane emailate, cazane de cupru cositorit sau cazane de oel inoxidabil.

A2. Completarea siropului cu solvent la cantitatea prevzut Siropul simplu cu concentraia de 64% zahr m/m prezint urmtoarele caracteristici: - densitatea relativ de 1,3005-1,3247; - indicele de refracie între 1,4464 ± 1,4550; - fierbe la 105 0C. Aducerea la concentraie a siropurilor se face în urmtorul mod: când siropurile sunt prea concentrate se dilueaz iar când sunt prea diluate se înclzesc pentru evaporarea solventului. Pentru determinarea concentraiei siropului la cald se utilizeaz mai multe metode: - determinarea cu termometru a temperaturii de fierbere (1 litru sirop 64% fierbe la 105 0); - determinarea densitii cu densimetre, cu balana Mohr Westphal sau cu picnometrul; - prin cântrire: 1 litru sirop fierbinte = 1.260g, 1 litru sirop rece = 1.314g; - cu zaharimetre cu scal gradat care plutesc pe suprafaa siropului citindu-se direct concentraia siropului pe scal. A3. Filtrarea, clarificarea i decolorarea siropurilor a. Filtrarea se realizeaz la cald iar ca material filtrant se folosete vata între dou straturi de tifon. b. Clarificarea se poate realiza prin mijloace chimice, fizice i biochimice. b1. Clarificarea prin mijloace fizice se realizeaz utilizând urmtorii ageni de clarificare: - Hârtia de filtru . Se cântresc 1-5g hârtia de filtru la 1kg sirop. Hârtia se tritureaz în mojar cu ap cald pân la obinerea unei paste, se stoarce i se introduce în siropul fierbinte dup care se fierbe 1 minut, apoi se filtreaz prin tifon. - Crbunele activ se utilizeaz în concentraie de 2-5Å. Crbunele se amestec cu siropul fierbinte i apoi se filtreaz. Are dezavantajul absorbiei unor substane medicamentoase (alcaloizi, glicozide). - Caolinul se utilizeaz în concentraie de 2Å. - Talcul se utilizeaz în procent de 10Å. - Carbonatul bazic de magneziu se utilizeaz la siropul de balsam de tolu. Dezavantajul este c aceast substan cedeaz siropului un pH bazic (pH = 10). - Albumina se coaguleaz în soluie prin înclzire antrenând particulele în suspensie. b2 . Clarificarea prin mijloace chimice

Alcoolul este folosit pentru clarificarea mai ales a soluiilor extractive apoase. b3. Clarificarea prin mijloace biochimice

Are la baz o reacie enzimatic i se utilizeaz mai ales la clarificarea siropurilor naturale.

B. Prepararea siropurilor prin amestecarea siropului simplu cu diferite soluii medicamentoase Metoda este utilizat la majoritatea siropurilor. Substanele medicamentoase se dizolv în ap iar soluia obinut se amestec cu siropul simplu.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


C. Prepararea siropului prin dizolvarea în momentul utilizrii a unor granulate sau pulberi precondiionate Datorit instabilitii în prezena apei a substanelor active sau a unor auxiliari unele siropuri se condiioneaz sub form de pulberi uscate sau granule urmând s fie dizolvate în momentul utilizrii.

3.2.4. Caractere. Control. Conservare A. Caractere i control F.R. X prevede la siropuri controlul urmtorilor parametrii: A1. Aspect: siropurile sunt lichide limpezi sau slab opalescente, cu mirosul, gustul i culoarea caracteristic componentelor. A2. Densitatea relativ: se determin conform prevederilor F.R. X de la paragraful Densitate relativ. A3. Indice de refracie: se determin conform prevederilor F.R. X de la paragraful Indice de refracie. A4. Masa total pe recipient: acest parametru se determin prin cântrirea individual a coninutului din 10 recipiente. Fa de masa declarat pe recipient se admit abaterile prevzute în tabelul 3.6.: Tabel 3.6. Masa declarat pe recipient Pân la 25 g 25 g pân la 50 g 50 g pân la 500 g

Abatere admis 5% 3% 2%

A5. Identificarea se face conform componentelor din monografiile respective. A6. Dozarea: acest parametru se determin conform prevederilor din monografia respectiv. Coninutul în substan activ poate s prezinte fa de valoarea declarat abaterile procentuale prevzute în tabelul 3.7. dac monografia nu prevede altfel: Coninut declarat în substan activ (%) Pân la 0,1% 0,1% pân la 0,5% 0,5% i mai mult de 0,5%

Tabel 3.7. Abatere admis 7,5% 5,% 3%

B. Conservare Siropurile se conserv în recipiente de capacitate de cel mult 1.000 ml bine închise, complet umplute la temperaturi cuprinse 8-150. La siropurile cu concentraie mai mic de zahr se pot aduga conservani i anume: F.R. X prevede adaosul a 1,5Å amestec de p-hidroxibenzoat de metil i p-hidroxibenzoat de n-propil în raport 9:1, pe eticheta recipientului menionându-se conservanii utilizai. C. Alterarea siropurilor În general, siropurile au o bun conservabilitate mai ales cele preparate la cald (sterilizare, clarificare) dar i datorit concentraiei ridicate de zahr. Totui, în timp, datorit pstrrii în condiii neprielnice pot aprea unele transformri nedorite la siropuri i anume: - invertirea (hidroliza) care poate fi provocat de maltaz sau invertaz; - invertirea poate fi urmat de fermentaia alcoolic; - mucegirea; - recristalizarea;


5/11/2018


TEHNOLOGIE


3.2.5. Siropuri oficiale în F.R. X 1. Sirupus Balsami Tolutani Sirop de Balsam de Tolu

Preparare Tinctura balsami tolutani Magnesii subcarbonas

gta 4,50 gta 1

gta gta 64 100 Saccharum Aqua destillata g.s. ad. . Tinctura de balsam de tolu se amestec într-un mojar cu carbonatul bazic de magneziu i cu 20 g zahr. Dup amestecare se adaug 30 g ap, se omogenizeaz prin triturare apoi se filtreaz prin hârtie de filtru. În filtrat se dizolv prin înclzire la aproximativ 40 0C restul de zahr completându-se apoi cu ap la 100 g. Aciune farmacologic i întrebuinri: aromatizant, expectorant, antiseptic respirator i antispastic la nivelul musculaturii bronice.

2. Sirupus Belladonnae Sinonime: Sirop de Mtrgun , Sirop de belladon

Preparare Tinctura belladonnae gta 5,00 Sirupus simplex gta 95,00 Componentele se amestec i se omogenizeaz. Aciune farmacologic i întrebuinri: parasimpatolitic.

3. Sirupus Codeini 0,2% Sirop de codein 0 ,2%

Preparare Codeinum gmma 0,20 Alcoholum gta 1,80 Sirupus simplex gta 98 Codeina se dizolv în alcool i se amestec cu siropul simplu.

Aciune farmacologic i întrebuinri: antitusiv. 4. Sirupus Simplex Sirop simplu

Preparare Saccharum Aqua destillata

gta 64,00 q.s.ad. gta100,00

Zahrul se dizolv prin înclzire în ap, se fierbe timp de 1-2 minute agitând continuu, se completeaz cu apa înclzit la aproximativ 70 0C pân la 100 g i se filtreaz fierbinte. Aciune farmacologic i întrebuinri: edulcorant.

3.3. LIMONADE. LIMONADA 3.3.1. Generaliti

A. Definiie Limonadele sunt soluii apoase obinute prin dizolvare de acizi organici, anorganici sau sruri în ap coninând edulcorani, aromatizani i destinate administrrii interne în diferite afeciuni având efect laxativ, purgativ, antiemetic sau utilizate ca buturi rcoritoare. B. Formularea limonadelor Limonadele conin urmtoarele componente: a. Acizi. Acizii se utilizeaz în concentraii de 0,2-1%. Pentru prepararea limonadelor se pot folosi urmtorii acizi: a1 ± acizi organici (acid citric, acid tartric, acid ascorbic);


5/11/2018


TEHNOLOGIE


a2 ± sau acizi anorganici (acid clorhidric i acid fosforic):

b. Sruri. Citrai de natriu i magneziu, glutamai, tartrat de potasiu, bicarbonat de sodiu etc. c. Edulcorani: sirop simplu, sirop de lmâie, sirop de portocale etc. d. Solvent: apa distilat. Limonadele gazoase conin în afar de aceste componente i bioxid de carbon introdus sub presiune sau rezultat în urma reaciei dintre bicarbonat de sodiu i un acid utilizat. C. Prepararea limonadelor Limonadele prepar prin dizolvarea în ap dup careprepararea se filtreaz. La limonadele gazoase se filtrarea se realizeaz înaintesubstanelor de neutralizare, de asemenea lor are loc în mod diferit i anume: - prin dizolvarea bicarbonatului în ap i adugarea unui acid organic când rezult dioxid de carbon; - prin prepararea i condiionarea separat a soluiilor acide respectiv bazice amestecarea fcându-se în momentul utilizrii; - prin introducerea substanelor solide (bicarbonat de sodiu i un acid organic) într-un recipient adecvat peste componente adugându-se siropul i apa distilat urmat apoi de închiderea flaconului. Recipientele în care sunt ambalate limonadele gazoase trebuie s aib pereii rezisteni pentru a rezista la presiuni de 2-3 atm. Timpul de conservare a limonadelor este de 1-2 zile la rece deoarece sunt medii prielnice pentru dezvoltarea microorganismelor. În limonade pot aprea i fermentaii datorit zahrului utilizat.

D. Limonade oficinale în F.R. X În F.R. X avem oficinale dou limonade: Solutio Efervescens (Limonada gazoas, Sol. Riviere) i Soluia de Citrat de magneziu (Limonad purgativ sau Limonad Roge). 1. Solutio Efervescens Sinonime: Soluie efervescent Limonada gazoas

Preparare: Soluia I: Natri hydrogenocarbonas Sirupus simplex Aqua destillata q.s.ad.

4g 15g

Soluia II Acidum citricum Sirupus simplex Aqua destillata q.s.ad.

15g

100g 3,65g 100g

Soluiile se prepar în dou recipiente separat i se amestec în timpul utilizrii. Aciune farmacologic i întrebuinri: antiemetic.

2. Solutio Magnesii citratis Soluie de citrat de magneziu

Preparare: Acidum citricum

25,5g

Sirupus simplex Magnesii subcarbonas 15g 50g Citri Aetheroleum 0,1g Talcum 5g Aqua destillata q.s.ad. 350g Peste acidul citric dizolvat în 200 ml ap înclzit la aproximativ 70 0C se adaug în cantitate mic carbonat bazic de magneziu i se agit pân la dizolvare. Se adaug siropul simplu i uleiul de lmâie în prealabil triturat cu talcul i 20 ml ap, apoi se filtreaz i se completeaz cu ap la 350 g. Aciune farmacologic i întrebuinri: purgativ.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


3.4. APE AROMATICE. AQUAE AROMATICAE (F.R: IX) 3.4.1. Generaliti A. Definiie Apele aromatice sunt soluii apoase de uleiuri volatile destinate pentru a fi utilizate ca atare sau ca vehicule pentru prepararea unor medicamente de uz intern (F.R. IX). Înaceast prezentform utilizarea apelor aromatice farmacie este sunt restrâns, utilizeaz pe scar destul de larg.înApele aromatice utilizateînînschimb industrieindustria pentru aromatizarea unor produse tipizate sau în unele cazuri chiar utilizate pentru un efect terapeutic. Utilizarea apelor aromatice poate fi atât pentru preparate pentru uz intern cât i pentru preparate uz extern (ape de gur, creme etc.). B. Istoric Apele aromatice au fost cunoscute i utilizate înc din antichitate. Cele mai vechi surse care indic utilizarea acestei forme le gsim în literatura antic chinez, de unde au fost preluate de ctre arabi. În sec. IX d.Hr. savantul arab Geber a dat indicaii asupra distilrii ca metod de obinere a apelor aromatice i a prezentat proprietile acestei forme. Mai târziu apele aromatice au fost aduse în Europa (în sec. al XIII-lea) de ctre medicul Villanova (1235-1312)i desigur forma s-a perfecionat tot mai mult prin îmbuntirea metodelor de obinere i respectiv a aparaturii utilizate. În România, apele aromatice au fost introduse ca form oficinal în F.R. I (1862) unde sunt înscrise un mare numr de ape aromatice, o monografie general fiind introdus abia în F.R. IV sub denumirea de ÄAquae aromaticae´ sau ÄHydrolata´, în care sunt introduse i soluiile de uleiuri volatile alturi de soluiile extractive obinute din plante. Delimitarea net apare abia în F.R. VI care descrie monografia ÄAquae aromaticae´. În F.R. IX avem monografie general ÄAquae aromaticae´ sau Hydrolata, în F.R. X nemaifigurând aceast monografie.

3.4.2. Formulare Pentru obinerea apelor aromatice avem nevoie de urmtoarele materii prime: a. Produse vegetale. Pentru obinerea produselor de calitate este nevoie ca drogul vegetal (frunze, flori) s fie utilizat imediat dup recoltare, excepie fcând scorioara, florile de tei i florile de levnic care se utilizeaz uscate.; b. Vehicul. Ca vehicul pentru aceast form se utilizeaz apa distilat. Raportul produs vegetal /solvent variaz în limitele 1/1 pân la 1/5 dependent de gradul de solubilitate a uleiului volatil cât i de coninutul de ulei volatil în produsul vegetal utilizat.

3.4.3. Prepararea apelor aromatice Apele aromatice pot fi obinute în urmtoarele moduri: - distilare i antrenare cu vapori de ap, a uleiurilor volatile din plante; - diluarea apelor aromatice hidroalcoolice concentrate obinute industrial; - dizolvarea uleiurilor volatile în ap: y dizolvarea direct; dizolvarea cu talc (F.R. IX); dizolvarea cu ajutorul agenilor tensioactivi - dizolvarea uleiurilor volatile în alcool urmat de diluarea acestor soluii cu ap. y y

A. Distilarea i antrenarea cu vapori de ap Exist diferite instalaii utilizate pentru obinerea apelor aromatice, prin distilare i antrenare cu vapori de ap. În continuare vom prezenta câteva dintre aceste instalaii care utilizeaz aceast metod. A1. Antrenarea cu vapori de ap. Metoda utilizeaz instalaia prezentat în figura 3.7.:


5/11/2018


TEHNOLOGIE


Figura 3.7. Antrenarea cu vapori de ap (dup Ion Ionescu Stoian ± Tehnic farmaceutic, 1974) Instalaia este compus dintr-un balon, generator de vapori de ap, balonul cu produsul vegetal din care vor fi antrenate uleiurilor volatile, sursa de înclzire, refrigerent i vasul colector. În timpul fierberii, vaporii de ap formai în generator antreneaz vaporii de ap încrcai cu uleiuri volatile din vasul al doilea, care datorit suprapresiunii create ajung în refrigerent, de unde, dup rcire se condenseaz obinându-se astfel apa aromatic care este colectat într-un vas colector. Dezavantajul acestei metode este c produsul vegetal vine în contact prin intermediul balonului cu sursa de cldur care poate degrada o parte din componentele volatile. A2. Antrenarea cu vapori de ap în acelai cazan. Aceast metod utilizeaz instalaia din figura 3.8.:

Figura. 3.8. Aparat industrial pentru obinerea apelor aromatice i a uleiurilor volatile (dup Lupuleasa Dumitru, Popovici Iuliana, 1997) 1 ± Cazan; 2 ± Refrigerent; 3 ± Vas colector Aceast metod este mai perfecionat decât prima, înlturându-se inconvenientul degradrii unor componente ale uleiului volatil datorit supraînclzirii. În aceast instalaie produsul vegetal este adus într-un co din sit metalic închis sau nu în prealabil în pânz de sac, ca sa nu vin în contact cu apa aflat în partea inferioar a cazanului. Vaporii de ap ptrund prin produsul vegetal dinptrunde partea în inferioar a apoi vasului antrenând uleiul volatil datorit de unde datorit suprapresiunii create refrigerent în vasul colector, de unde, diferenelor de densitate, pot fi colectate uleiul volatil pur sau ape aromatice. Antrenarea cu vapori de ap se utilizeaz pentru distilarea a dou lichide foarte puin miscibile sau foarte puin solubile unul în cellalt. La o anumit temperatur fiecare din cele dou lichide cu puncte de fierbere diferite degaj vapori dezvoltându-se o presiune de vapori diferit pentru fiecare lichid. Vaporii sunt miscibili în orice proporie. Presiunea total a amestecului eterogen va fi egal conform legii lui Dalton cu suma presiunilor pariale P = Pa + Pu Pa = presiunea parial a vaporilor de ap; Pu = presiunea parial a vaporilor volatili.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


Presiunea amestecului de vapori va atinge presiunea atmosferic la o temperatur mai mic de 1000C i amestecul va începe s fiarb la acea temperatur. În timpul fierberii temperatura rmâne constant pân la epuizarea unuia dintre componente. Produsul vegetal utilizat pentru obinerea apei aromatice în acest mod trebuie adus în prealabil la gradul de mrunire corespunztor, dup care se macereaz 24 de ore cu ap rece sau amestec de ap i alcool, apoi se supune antrenrii cu vapori de ap. A

ntrenarea cu vapori de ap de laexist un generator separat A vapori care poate La3. aceast metod utilizat maicare multprovin industrial un generator de alimenta o baterie de distilatoare. Generatorul poate fi plasat într-un spaiu separat prezentând în acest mod câteva avantaje: - distilatoarele nefiind în contact cu sursa caloric se înltur eventualele posibiliti de incendiu; - extracia decurge continuu nefiind nevoie de întreruperi pentru completarea cantitii de ap epuizat. În operaiile de distilare se acord o atenie deosebit înclzirii pentru ca producerea de vapori s fie moderat, condensarea rapid pentru a evita pierderile de ulei volatil. Primele poriuni de distilat sunt principii volatile cu caracter hidrofil (aldehide, alcooli, acizi) cu arom plcut, în continuare obinându-se fraciuni volatile mai greu solubile în ap i cu miros aromat mai puin evident. Sfâritul distilrii se constat atât prin absena mirosului produs de uleiul

volatil dar prin diferite identificri calitative. B. i Diluarea apelor aromatice concentrate obinute industrial Industria furnizeaz soluii concentrate de uleiuri volatile care se dilueaz cu ap în funcie de concentraia produsului tipizat (duplex, triplex etc.), adic soluii care rezult prin amestecarea a dou sau trei pri ap cu o parte ulei volatil. C. Dizolvarea uleiurilor volatile în ap C1. Dizolvarea direct. Se realizeaz prin agitarea uleiului volatil cu ap în cantiti strâns corelate cu gradul de solubilitate a uleiului volatil în ap. C 2. Dispersarea uleiului volatil cu talc (F .R. IX)

Preparare Aetheroleum Talcum Sol. Conservans q.s.ad.

gta 10,00 gta 1000,00

gta 1,00

Uleiul volatil se tritureaz cu talcul i cu soluia conservant înclzite la 35-40 0C adugat treptat. Talcul are rolul de a dispersa uleiul în particule foarte fine mrindu-se în modul acesta suprafaa de contact a uleiului cu apa i uurându-se astfel dizolvarea. Talcul mai are rolul de a clarifica soluia. În acest mod se produce o dizolvare selectiv i anume se dizolv componentele volatile hidrofile în cantiti de 0,3-0,4 g/l. Diferena de 60-70% ulei volatil reprezentat de hidrocarburile terpenice greu solubile nu se dizolv în ap. C 3. Dispersarea uleiul volatil cu ageni tensioactivi

Prin aceast metod se obine o dizolvare bun, inconvenientul fiind gustul mai puin agreabil produs de Tween, fapt pentru care F.R. IX exclude aceast metod de obinere. În F Hung. VI avem urmtoarea formul pentru obinerea apelor aromatice utilizând aceast metod: Aetheroleum gta 2,00g Tween 20 gta 20,00 Alcoholum gta 200,00 Aqua destillata gta 778,00 Conform acestei metode uleiul volatil se dizolv în alcool apoi prin intermediul emulgatorului în apa distilat. D. Dizolvarea uleiurilor volatile în alcool i diluarea cu ap a soluiilor alcoolice

Conform acestei metode apele aromatice se obin în urmtorul mod: se prepar iniial o soluie coninând 1% ulei volatil utilizându-se alcool concentrat în cantitate corespunztoare pentru a obine 100 ml. Pentru obinerea apei aromatice se amestec 3 ml din aceast soluie concentrat cu 97 ml ap proaspt fiart i rcit la aproximativ 40-50 0C. Apa este adugat în poriuni mici i sub agitare continu, dup care se filtreaz.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


3.4.4. Caractere i control. Conservare Apele aromatice sunt soluii neutre sau slab acide, limpezi sau slab opalescente, cu mirosul i gustul uleiului volatil. F.R. IX prevede la condiii de puritate controlul urmtoarelor substane: cloruri, fer, metale grele, alcool i substane tensioactive. Dozarea uleiului volatil se face prin extracie i cântrire conform metodei generale înscrise termen în F.R. de IX.valabilitate Apele aromatice s conin în generalsunt 0,03% volatil. F.R. IX prevede un de 6 lunitrebuie (deoarece apele aromatice uorulei alterabile). Factorii care contribuie la alterarea apelor aromatice sunt: - factori fizici (temperatura, lumina); - factori chimici (oxigenul etc.); - factori de ordin biologic (invadare cu microorganisme). F.R. IX prevede c apele aromatice care prezint mucegaiuri, miros modificat s nu fie folosite. Unele farmacopei permit adugarea de conservani (nipagin 0,05%). Apele aromatice se conserv în locuri rcoroase, ferite de lumin, în flacoane de sticl complet umplute i bine închise.

3.5. ALTE FORME FARMACEUTICE CU ADMINISTRARE INTERN 3.5.1. Poiuni Sunt preparate farmaceutice, apoase, îndulcite, care conin una sau mai multe substane medicamentoase administrate intern cu lingura sau linguria. Poiunile au conservare limitat, de aceea se prepar la nevoie în cantiti necesare consumului pentru câteva zile (150-300 ml). Poiunile conin diferite componente ca: uleiuri volatile, ape aromatice, infuzii, siropuri, decocturi, edulcorani, aromatizani iar ca solvent apa distilat.

3.5.2. Elixire Elixirele sunt preparate farmaceutice de uz intern care conin un ulei volatil dizolvat în alcool coninând i un edulcorant potrivit. 0

Elixirele pot avea o concentraie alcoolic de maxim 20 i o concentraie în zahr de maxim 20%. Uleiul volatil se dizolv în alcool iar soluia obinut se amestec sau cu sirop simplu sau cu glicerol.

3.5.3. Alte soluii buvabile În aceast grup intr soluii rezultate prin dizolvarea substanelor medicamentoase într-un solvent sau amestec de solveni i destinate administrrii interne. Aceste soluii pot avea diferite condiionri i anume: - flacoane de sticl prevzut cu dop picurtor; - sering dozatoare alturi de flaconul în care se gsete ambalat soluia; - fiole de sticl de diferite forme dar cea mai utilizat este fiola alungit la ambele capete (tip C). Modul de deschidere a fiolei este urmtorul: fiola se aduce în poziie oblic deasupra unui pahar cu ap sau a unui lichid îndulcit sau aromatizat dup care se rupe unul din capilare prin uoar apsare. Apoi fiola se întoarce invers i prin ruperea celui de-al doilea capilar soluia ambalat curge în pahar.

3.6. SOLUII MEDICAMENTOASE ADMINISTRATE PE MUCOASE 3.6.1. Soluii bucofaringiene Pentru cavitatea bucofaringian se utilizeaz mai multe forme farmaceutice (soluii, aerosoli, tablete) dar o pondere mare o au soluiile (ap de gur, gargarisme etc.). Preparatele bucofaringiene sunt utilizate cu dou scopuri terapeutice i anume:


5/11/2018


TEHNOLOGIE


- scop curativ (infecii, inflamaii etc.); - scop profilactic (prevenirea infeciilor). În continuare vor fi prezentate principalele forme utilizate în acest scop: a. Ape de gur. Sunt soluii apoase, hidroalcoolice, destinate meninerii sntii mucoasei bucale sau utilizate chiar în scop curativ. Pentru obinerea acestei forme se utilizeaz urmtoarele ingrediente: - substane active (antiseptice, deodorante, antiinflamatoare, astringente sau antestezice locale) forme dizolvate singure sau împreun cu aliacid auxiliari într-un solvent potrivit. aceste utilizm substane ca: acid boric, benzoic, timol, eucaliptol etc.Pentru prepararea - iar ca solveni: ap, soluii hidroalcoolice (între 50 0-800) i uneori cu adaos de glicerol. Modul de utilizare a formei este prin meninerea în contact cu mucoasa bucal un anumit timp urmat de eliminarea apei de gur i cltirea cavitii bucale. b. Colutorii (badijonaje). Sunt forme farmaceutice vâscoase, destinate administrrii topice pe mucoasa bucal. Pentru obinerea acestor forme se utilizeaz urmtoarele componente: - substane active (albastrul de metilen 1-3%, colargol 1-2%, fenosept, acid lactic, nystatin, borax, anestezice locale, antiinflamatoare); - iar ca vehicule se utilizeaz: glicerol, propilenglicol, polietilenglicoli lichizi, mucilagii de metilceluloz sau carboximetilceluloz etc. Aceste vehicule având o vâscozitate ridicat asigur o aderen fa de mucoase prelungind în acest mod timpul de contact al medicamentului cu mucoasa bucal. Principalele neoficinale în F.R. X:colutorii (badijonaje) utilizate în practica medical sunt urmtoarele formule

1. Solutio Glycerini boraxati 10% (20%) Preparare Natrii tetraboras Glicerolum

gta 10,00 (20,00) q.s. ad. gta. 100,00

Boraxul cântrit la cumpna de mân sau alt balan farmaceutic se introduce dup pulverizare într-un vas emailat sau din sticl dup care este adugat glicerina. Dizolvarea se realizeaz prin înclzire pe baia de ap. Dup obinerea soluiei badijonajul este ambalat în recipiente de capacitate mic 10-20 g i etichetat Äuz extern´. Aciune farmacologic i întrebuinri: antiseptic, antimicotic în stomatite.

2. Badijonaj bucal cu anestezin i borax Preparare Ethilis p-Aminobenzoas Natrii tetraboras Glycerolum

gta 3,00 gta 3,00 gta 50,00

Boraxul se dizolv în acelai mod ca la glicerina boraxat prin dizolvare la cald în glicerin, pe baia de ap. Dup dizolvare i rcire se adaug anestezina dizolvat în 20 g alcool cantitate de solvent care se scade din cantitatea total de solvent prevzut. Ambalarea i administrarea se face în acelai mod ca la produsul anterior. Aciune farmacologic i întrebuinri: antiseptic, antimicotic în stomatite.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


3. Solutio Methylrosanilini Chloridum 1% Sinonime: Soluie de violet de genian 1% Soluie de pioctanin 1%

Preparare Methylrosanilini chloridum Alcoholum Glycerolum Solutio conservans

gta 1,00

gta 10,00

5,00 q.s. ad.gta gta 100,00

Pioctanina se dizolv în alcool dup care se adaug treptat i sub agitare uoar soluia conservant i glicerolul pân la masa prevzut. Dup omogenizare soluia se ambaleaz în flacoane colorate i se eticheteaz corespunztor. Aciune farmacologic i întrebuinri: antimicrobian i antimicotic pentru uz extern pe epitelii i mucoase.

4. Solutio Methylthioninii Chloridum 1% Sinonime: Soluie de albastru de metil 1% Preparare chloridum Methylthioninii Aqua destillata

q.s.gta ad. 1,00 gta 100,00

Albastrul de metil se dizolv în ap înclzit agitându-se uor pân la dizolvare. Dup omogenizare soluia se ambaleaz în flacoane colorate i se eticheteaz corespunztor. Aciune farmacologic i întrebuinri: antimicrobian pentru uz extern pe epitelii i mucoase. c. Gargarismele. Sunt preparate fluide destinate tratamentului diferitelor afeciuni cu rol de splare a mucoasei cavitii bucale, respectiv faringiene prin efectul mecanic realizat de barbotarea aerului dar evitându-se desigur înghiirea soluiei. Gargarismele au aciune local de splare i dezinfectare a mucoasei. Pentru obinerea formei se utilizeaz urmtoarele componente: - substane active: ap oxigenat, borax, infuzie de mueel, permanganat de potasiu, cloramin; - iar ca solveni apa distilat. În continuare se va prezenta o formul magistral de soluie utilizat pentru gargar:

1. Soluie pentru gargar cu cloramin 0,2% Preparare Chloramina B Natrii tetraboras Natrii hydrogencarbonas Aqua destillata

gta 2,00 gta 2,00 gta 4,00 q.s. ad. gta 1000,00

Componentele se dizolv în ap în ordinea prescris . Dup omogenizare soluia se ambaleaz în flacoane colorate etichetate ÄExtern´. Aciune farmacologic i întrebuinri: antimicrobian utilizat în gargar pentru diferite afeciuni ale cavitii buco-faringiene.

d. Soluii pentru regiunea gingivodentar (soluii stomatologice). Sunt preparate lichide care conin antiseptice, anestezice, uleiuri volatile, dizolvate în soluii apoase, alcoolice sau glicerolate i destinate tratamentului unor afeciuni gingivale. e. Soluii dentifrice. Sunt preparate lichide utilizate pentru curirea i albirea dinilor. În ultimul timp aceste soluii sunt mai puin utilizate, locul acestora fiind preluat de pulberi pentru dini dar mai ales de pastele de dini.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


3.6.2. Splturi i comprese a. Clisme sau splturi rectale. Sunt forme farmaceutice lichide utilizate în diferite scopuri: laxativ, purgativ, nutritiv, dezinfectant sau pentru tratamentul diferitelor afeciuni ale poriunii terminale a tractului digestiv. Ca substane medicamentoase se utilizeaz: antiseptice, astringeni, antiinflamatoare, calmante, laxative dizolvate în diferite vehicule (ap, soluii extractive apoase etc.). b. Splturi vaginale. Sunt forme farmaceutice lichide utilizate în scop igienic pentru tratamentul mucoasei vaginale coninând diferite substane: antiseptice, dezodorizante, astringente, antimicotice, epitelizante dizolvate în ap distilat sau în soluii izotonice de NaCl etc. c. Splturi uretrale. Sunt soluii lichide care conin diferite substane (permanganat de potasiu 0,1%, protargol 1%, rivanol 0,5% etc.) dizolvate în ap distilat i utilizate pentru introducerea în uretr în scop terapeutic cu ajutorul unor sonde speciale. d. Loiuni. Sunt soluii care servesc la umectarea sau splarea pielii (capului, feei), prului i mâinilor. Loiunile conin substane antiseptice (resorcinol etc.), antiparazitare, (sulf), tonifiante (ulei de ricin), dizolvate într-un vehicul (ap sau alcool diluat).

3.6.3. Picturi pentru nas. Rhinoguttae (F.R. X) A. Generaliti A1. Definiie Picturile pentru nas sunt preparate farmaceutice lichide, sub form de soluii, emulsii sau suspensii destinate administrrii pe mucoasa nazal. În afar de picturi pentru nas, pentru tratamentul mucoasei nazale se utilizeaz i alte forme. Formele utilizate în acest scop sunt numite medicamente rinologice. Dintre formele rinologice utilizate frecvent amintim: erine (picturi pentru nas), aerosoli, unguente, sisteme pulverulente sau sisteme bioadezive. Denumirea de erine deriv din limba greac de la cuvintele Äen´ = în Ärhinos´ = nas. Pe lâng tratamentele topice pe aceast cale se pot administra i tratamente sistemice. În acest capitol al soluiilor nazale se încadreaz i splturile nazale care sunt utilizate pentru splarea mucoasei. Splturile nazale trebuie s fie izotonice, cu pH 7-8, aciune antiseptic i sunt condiionate în recipiente de 50 ml. A2. Istoric Pe cale nazal s-au administrat medicamente din timpuri strvechi. Primele forme utilizate au fost inhalaiile i fumigaiile utilizate de egipteni, mesopotami, i sunt menionate în diferite scrieri vechi. Tot în antichitate, la greci, la romani s-au utilizat forme endonazale solide (rinocornuri, având cacuexcipieni animale solide sau cear). Mai târziu s-au preparat soluii apoase i uleioase aplicaie grsimi pe mucoasa nazal. A3. Avantaje Administrarea picturilor pentru nas prezint urmtoarele avantaje: - aciune rapid; - aplicare uoar i rapid; - biodisponibilitate bun; - posibilitatea preparrii pe cale industrial utilizând tehnologii avansate; - posibilitatea obinerii unor soluii cu aciune prelungit prin utilizarea unor excipieni adecvai (excipieni de vâscozitate ridicat). A4. Dezavantaje Picturile pentru nas prezint i urmtoarele dezavantaje: - interval scurt de contact cu mucoasa nazal; -- aciune nedorit (în cazul trecerii substanei active în circulaia general); posibile sistemic iritaii locale. A5. Clasificare Picturile pentru nas se clasific dup mai multe criterii: a. Dup modul de formulare: - magistrale; - oficinale; - industriale (tipizate). b. Dup gradul de dispersie: - soluii; - emulsii; - suspensii.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


c. Dup modul de condiionare: - unidoz; - multidoz. d. Dup durata efectului terapeutic: - aciune imediat; - aciune prelungit. e. Dup natura solventului: apoase; - soluii uleioase; - soluii vâscoase (hidrofile). f. Dup modul de administrare: - picturi; - splturi; - pulverizaii; - inhalaii. g. Dup aciunea terapeutic: - local (antiinflamatoare, vasoconstrictoare, antiinfecioase); - sistemic (parasimpatolitice, hormoni, vaccinuri).

A6. Anatomia cavitii nazale nazal estedeprima poriuneînacile cilorrespiratorii respiratoriiinferioare, superioare, de a pregti Cavitatea aerul inspirat înainte a ptrunde prin având filtrare rolul respectiv, înclzire. În afar de acest rol, nasul are i funcie olfactiv. Cavitatea nazal este împrit în dou fose nazale care comunic cu faringele. În cavitatea nazal se gsete o mucoas, bogat vascularizat care are dou tipuri de celule: ciliate (70-80%) i caliciforme. Datorit prezenei cililor suprafaa mucoasei este foarte mare de aproximativ 140-170 cm2. Cilii sunt prezeni pe întreaga suprafa a mucoasei, exceptând zona olfactiv i preturbionar. A7. Fiziologia cavitii nazale Prima funcie a nasului ca importan este cea respiratorie, funcia olfactiv fiind a doua ca importan. Pentru împlinirea funciei respiratorii nasul este adaptat pentru a filtra, a înclzi i a umecta aerul înainte de a ptrunde în plmâni. Aceste funcii sunt îndeplinite de mucoasa nazal prevzut cu cili vibratili care este scldat de mucus secretat de glandele de pituitur. Mucusul este compus din: 95-96% ap, sruri organice 1-2%, mucin 2,5-3% i o scleroprotein care se depune pe extremitatea cililor având proprietatea de a reine praful. În afar de rolul de reinere a particulelor solide (praf) mucusul are i un rol de a apra cile respiratorii superioare de diferitele invazii cu microorganisme. Ptrunderea unui corp strin în cavitatea nazal produce o alcalinizare a mucusului rezultând o activare a cililor ceea ce determin evacuarea rapid a corpului strin. Rolul antimicrobian este îndeplinit de o enzim care se gsete în mucus cu proprieti bacteriostatice (lizozima). Cili vibratili au 7Qm lungime i 1-3 Qm diametru. Fiecare celul are 10-15 cili care sunt întro continu micare. Ritmul micrii cililor este de circa 300-500 micri/minut i imprim o deplasare a mucusului spre cavitatea faringian cu o vitez de aproximativ 0,25-0,75 cm/min. Cilii au o micare ondulatorie. Integritatea aparatului ciliar i stratului mucos sunt factori eseniali pentru sntatea mucoasei nazale. A8. Influena factorilor fizici i chimici asupra activitii ciliare Activitatea ciliar este de o importan major pentru meninerea funcionalitii corespunztoare a cilor respiratorii superioare. În continuare vor fi prezentai câiva dintre factorii de ordin fizico-chimic care influeneaz activitatea ciliar i anume: a. Temperatura: temperatura optim pentru micarea ciliar este cuprins între 18-33 0C. Sub 180C micarea ciliar încetinete. La temperaturi mai mari de 33 0C micarea ciliar de asemenea încetinete, iar la temperaturi de 44 0C activitatea ciliar este oprit. b. Umiditatea: este indispensabil pentru micarea ciliar. Lipsa de umiditate corespunztoare produce distrugerea aparatului ciliar. c. pH-ul: optim este cuprins între 6-7,5. O acidifiere marcat a mucoasei (întâlnit în infecii supurative) duce la paralizia micrii ciliare. Un pH alcalin întâlnit în rinite alergice, sinuzite duce la o activare a micrii ciliare.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


d. Factori chimici: substanele medicamentoase în afar de efecte terapeutice, influeneaz activitatea ciliar. Substanele medicamentoase utilizate în tratamente ale C.R.S. pot fi împrite în doua grupe: d 1. Substane bine tolerate de mucoasa nazal (camfor, sruri de potasiu, antihistaminice, fenilefrina, efedrina, neomicina etc.); d 2 . Substane care inhib activitatea ciliar (srurile de argint, anestezice locale, mentol). B. Formularea picturilorpentru pentrunas nastrebuie La formularea picturilor avut în vedere mai muli factori care vor fi prezentai în detaliu în acest subcapitol. O formulare necorespunztoare poate provoca leziuni ale mucoasei nazale, respectiv a aparatului ciliar. Pentru regenerarea epiteliului este nevoie de 7-8 zile, iar pentru creterea cililor de 2-3 luni. inând cont de aceste probleme picturile pentru nas trebuie astfel formulate i preparate încât s corespund urmtoarelor exigene: - toleran bun local i sistemic; - eficacitate; - stabilitate fizico-chimic; - s aib un termen de valabilitate corespunztor; - pH-ul sa fie cuprins între 6-7,5; - pe cât posibil s fie izotonice. Îndeplinirea acestor condiii de calitate se obine prin corelarea sau concursul mai multor factori: - alegerea substanei medicamentoase i a auxiliarilor cei mai potrivii; - alegerea tehnologiei potrivite pentru preparare; - condiionarea într-un recipient adecvat; - ambalarea i depozitarea corespunztoare. În continuare vor fi prezentate detalii legate de diferitele aspecte menionate i modul în care se poate influena pozitiv calitatea.

B1. Substane active. Pentru administrare topic nazal se utilizeaz substane cu diferite efecte farmacodinamice i anume: a. Antimicrobiene i antivirale: din acest grup menionm urmtoarele subgrupe: a1. antiseptice (sruri coloidale de argint, fenosept, uleiuri volatile, mentol, camfor); a2 . antibiotice (streptomicin 0,5%; cloramfenicol 0,2-05%, sulfat de neomicin etc.); b. Vasoconstrictoare (efedrina 0,5-1%, nafazolina 0,1%, fenilefrina, adrenalina etc.); c. vasodilatatoare (papaverina); d. antiinflamatoare steroidiene (hidrocortizon acetat, hidrocortizon hemisuccinat, betametazon, triamcinolon etc.); e. antihistaminice (feniramin); f. anestezice locale (procaina, lidocaina, anestezina); g. mucolitice (ureea); h. vitamine (hidrosolubile i liposolubile); i. substane cu aciune sistemic: - cardiovasculare (nitroglicerina); - parasimpatolitice (atropina etc.). B2. Substane auxiliare Pentru prepararea picturilor pentru nas se utilizeaz urmtorii auxiliari: a. Solveni. Alegerea unui solvent corespunztor este dependent de scopul terapeutic urmrit cât i de solubilitatea substanelor active. Un solvent potrivit trebuie s îndeplineasc urmtoarele condiii: - s corespund exigenelor calitative impuse de F.R. X sau alte stasuri; - toleran bun; - inerie chimic i farmacologic; - s asigure stabilitatea substanelor; - s nu corodeze recipientul; - s fie miscibil cu mucusul i s nu influeneze negativ micarea ciliar; - s fie economic.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


Conform F.R. X pentru prepararea erinelor se pot utiliza soluii apoase, izotonice sau uleioase de exemplu: ulei de floarea soarelui neutralizat. Cei mai utilizai solveni sunt: - soluie izotonic de clorur de sodiu 0,9%; - soluie glucoz 5%; - uleiuri vegetale neutralizate; - propilenglicol în concentraie de pân la 10% (în amestec cu ap distilat); - polietileniglicoli lichizi. uleiului de parafin ca solvent pentru erine din cauza riscului de a F.R. X interzice utilizarea da parafinoame. b. Ali auxiliari (adjuvani). Sunt substane utilizate cu diferite roluri la prepararea respectiv conservarea picturilor pentru nas. Dintre adjuvani menionm urmtoarele grupe: b1. Ageni de mrire a vâscozitii: sunt utilizai cu scopul de a prelungii timpul de contact a substanei medicamentoase cu mucoasa nazal. Soluiile simple sunt rapid eliminate din fosele nazale în faringe, apoi sunt înghiite creându-se chiar posibilitatea extinderii infeciilor în zonele învecinate. Agenii de vâscozitate trebuie s îndeplineasc urmtoarele condiii: - s fie hidrosolubili; - s fie bine tolerai de mucoasa nazal; - s nu influeneze negativ micarea ciliar; -Ca sageni fie ineri i farmacologic. dechimic vâscozitate se pot meniona urmtorii: - soluie apoas de metilceluloz în concentraie 1-2%; - soluie apoas de hidroxipropilceluloza 2%; - soluie apoas de carboximetilceluloza 1-2%; - soluie apoas de dextran 5-10%; - soluie apoas de gelatin 0,5-1%; - soluie apoas de carbopoli 0,5%. b2. Izotonizani. Micarea ciliar este influenat de concentraia soluiilor i anume, se produce o perturbare a micrii administrând soluii foarte diluate sau foarte concentrate. Soluiile bine tolerate sunt cele izoosmotice cu lichidele mediului intern. Când din motive de formulare nu se poate realiza izotonia trebuie inut cont de urmtorul aspect i anume: soluiile uor hipertonice sunt mai bine tolerate decât soluii hipotonice. Ca izotonizani pentru picturile de nas se pot utiliza: glucoza, clorura de sodiu etc. Pentru soluiile utilizate la splturile nazale izotonia este obligatorie. b3. Ageni de corectare a pH-ului . pH-ul joac un rol important în meninerea sntii mucoasei nazale, respectiv, a micrii ciliare. pH-ul secreiei nazale difer i anume: - în funcie de vârst este 6,4-6,8 la adult i 6-6,7 la copii; - în funcie de perioada de nictemer i anume: mai alcalin în timpul zilei i mai acid în timpul nopii; - în funcie de diferite alte stri fiziopatologice (îmbolnviri, hiperventilaie, stri de emoie etc.). F.R. X prevede pentru picturile nazale un pH cuprins între 6-7,5. Pentru ajustarea pH-ului se utilizeaz diferite soluii tampon ca de exemplu: - soluii tampon fosfat (fostat monosodic, fosfat disodic); - soluii tampon citrat (citrat de sodiu, acid citric). b4. Conservani antimicrobieni. Pentru a opri dezvoltarea microorganismelor pentru formularea picturilor nazale se pot utiliza diferite substane antimicrobiene ca de exemplu: - clorur de benzalconiu 0,01%; - clorobutanol 0,05-0,1%; - fenosept 0,025%; - clorur de cetilpiridiniu 0,001-0,005%; - parabeni (nipagin, nipasol) 0,01-0,02%; - clorocrezol 0,05-0,1% etc. b5. Stabilizani. În soluiile nazale pot avea loc diferite reacii între componentele soluiei (oxidri, reduceri) mai ales când se utilizeaz ca solvent apa. Pentru a rezolva acest inconvenient în cazul substanelor sensibile la astfel de transformri putem schimba vehiculul utilizând ulei de floarea soarelui sau se pot utiliza antioxidani. C. Prepararea picturilor pentru nas


5/11/2018


TEHNOLOGIE


F.R. X prevede ca prepararea picturilor pentru nas s se fac prin dizolvare, emulsionare sau suspendarea într-un vehicul adecvat (soluie apoas izotonic sau ulei de floarea soarelui neutralizat) cu completare la masa prevzut (m/m). Regulile generale de preparare au fost amintite i sunt cele descrise în monografiile ÄSolutiones´, ÄEmulsiones´ i ÄSuspensiones´. La preparare se utilizeaz auxiliari necesari (izotonizani, corectori de pH, stabilizani, solubilizani etc.) cu scopul de a obine preparate corespunztoare calitativ cu o biodisponibilitate mare, efect terapeutic foarte bun, efecte toxice minime Aparatura i contraindicaii cât de mailaborator puine sau absente. i vasele necesare sunt aceleai care au fost utilizate la prepararea formelor menionate în monografiile respective. D. Condiionarea i conservarea erinelor Erinele se condiioneaz în recipiente de sticl incolore sau colorate în funcie de proprietile fizico-chimice a substanelor coninute sau recipiente de material plastic de capacitate mic (5-10 ml) i prevzut cu dop picurtor. În industrie se condiioneaz în diferite recipiente având dou moduri de condiionare: - unidoz; - multidoz. Pentru erinele unidoz se utilizeaz recipiente de plastomeri cu capacitate de 0,4-0,5 ml transparente la care umplerea i deschiderea se face automat. Pentru erinele multidoz se utilizeaz: -- flacoane incolor saupicurtor; colorat de 5-10 ml cu dop picurtor; flacoane de de sticl plastomer cu dop - flacoane de plastomer cu pulverizator; - fiole cu soluii i pipet nazal din plastomer pentru splturi. În industrie flacoanele unidoz i multidoz se eticheteaz având pe etichet urmtoarele indicaii: numele produsului, seria de fabricaie, termen de valabilitate, fabrica productoare etc. Flacoanele individuale se ambaleaz în cutii de carton care de asemenea sunt etichetate iar pe etichet mai pot aprea i alte meniuni ca de exemplu: - Änumai pentru uz nazal´; - Änu trebuie înghiite´; - Äse evit utilizarea prelungit´; - Äde evitat utilizarea la copiii foarte mici fr avizul medicului´. Medicamentele rinologice lichide se ambaleaz în recipiente bine închise prevzute cu un sistem de picurare, depozitate la loc rcoros i ferit de lumin. E. Caractere i control Picturile pentru nas trebuie s corespund prevederilor din monografiile ÄSolutiones´, ÄEmulsiones´ i ÄSuspensiones´. F.R. X prevede controlul urmtorilor parametrii pentru soluiile nazale: - pH-ul picturilor pentru nas apoase trebuie s fie cuprins între 6-7,5 iar determinarea se face poteniometric; - identificarea ± conform monografiei respective; - masa total pe recipient: se stabilete prin cântrirea individual a coninutului din 10 recipiente. Fa de masa declarat pe recipient se admit abaterile procentuale prevzute în tabelul 3.8.: Tabel 3.8. Masa declarat pe recipient Pân la 10 g 10 g pân la 25 g

Abaterea admis s 10% s 5%

- dozarea: se efectueaz conform prevederilor din monografia respectiv. Coninutul în substan activ poate prezenta fa de valorile declarate abaterile prevzute în tabelul 3.9. dac monografia nu prevede altfel. Tabel 3.9. Coninut declarat în substan activ Abaterea admis


5/11/2018


TEHNOLOGIE


Pân la 0,1% 0,1% pân la 0,5% 0,5% i mai mult de 0,5%

s 7,5% s 5% s 3%

Conservarea la temperatura camerei.

F. Picturi pentru nas oficinale în F.R. X 1. Rhinoguttae Naphazolini Hydrochloridi 0,1% Preparare Naphazolini Dinatrii hydrogenophosphas Natrii dihydrogenophosphas (R) Natrii chloridum Solutio phenylhydrargyrii boratis 0,2% Aqua destillata

0,10 g 0,72 g 0,22 g 0,60 g 1,00 g q.s.ad 100 g

mercuricSubstanele 0,2%, se completeaz se dizolv încu80 apg laap 100iarg dup apoi se dizolvare filtreazse i se adaug ambaleaz soluiaînde flacoane boratfenil cu dop picurtor etichetate Äextern´. Aciune farmacologic i întrebuinri: vasoconstrictor local.

G. Picturi pentru nas neoficinale 1. Solutio Natrii Chloridi Isotonica Preparare Natrii chloridum Aqua destillata

gmma 0,90 q.s.ad 100 g

Clorurasedeambaleaz sodiu se îndizolv în ap într-un paharetichetate Erlenmeyer la rece. Dup dizolvare i filtrare soluia flacoane cu dop picurtor Äextern´.

2. Solutio Viscosa Preparare Methylcellulosum Solutio natrii chloridi isotonica Solutio phenylhydrargyri boratis 0,2% Aqua destillata

gta 1,00 gta 80,00 gta 2,00 q.s.ad 100 g

Metilceluloza se dizolv în ap obinându-se mucilagul respectiv, apoi se adaug soluia de clorur de sodiu izotonic i conservantul completându-se cu ap la masa prevzut.

3. Rhinoguttae Argenti Coloidale 1% Preparare Argentum colloidale Aqua destillata

gta 1,00 q.s.ad 100 g

Colargolul se adaug Äper descensum´ peste cantitatea de ap prevzut în prescripie lsându-se 24 de ore pentru dizolvare. Dup dizolvare soluia coloidal obinut se ambaleaz în flacoane cu dop picurtor etichetate Äextern´. Aciune farmacologic i întrebuinri: antispetic.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


4. Rhinoguttae Argenti Proteinas 1% Preparare Argentum proteinas Aqua destillata

gta 1 q.s.ad 100 g

Protargolul se adaug per descensum peste cantitatea de ap prevzut în prescripie lsându-se ore pentru dizolvare. Dup dizolvare soluia coloidal obinut se ambaleaz în flacoane cu 24 dopdepicurtor etichetate Äextern´. Aciune farmacologic i întrebuinri: antispetic.

5. Rhinoguttae Ephedrini Hydrochloridum 0,5% Preparare Ephedrini hydrochloridum gmma 0,50 Solutio natrio chloridi isotonica (sol. viscosa) q.s. ad gta 100 Dup cântrire efedrina se pune într-un pahar Erlenmeyer sau alt vas potrivit peste care se adaug solventul indicat în prescripie agitându-se pân la dizolvare. Dup obinerea soluiei aceasta se ambaleaz în flacoane cu dop picurtor de culoare brun, etichetate extern.

Aciune farmacologic i întrebuinri: vasoconstrictor nazal. 6. Rhinoguttae Ephedrini Hydrochloridum 1% Preparare Ephedrini hydrochloridum gta 1,00 Solutio natrio chloridi isotonica (sol. viscosa) q.s. ad gta 100 Dup cântrire efedrina se pune într-un pahar Erlenmeyer sau alt vas potrivit peste care se adaug solventul indicat în prescripie agitându-se pân la dizolvare. Dup obinerea soluiei aceasta se ambaleaz în flacoane cu dop picurtor de culoare brun etichetate extern. Aciune farmacologic i întrebuinri: vasoconstrictor nazal.

3.6.4. Picturi pentru urechi. Otoguttae (F.R. X) A. Generaliti A1. Definiie Picturile pentru ureche sunt preparate farmaceutice lichide sub form de soluii, emulsii sau suspensii destinate administrrii în conductul auditiv extern (F.R. X) Picturile pentru ureche sunt o parte a medicamentelor otologice. În afar de picturi se mai utilizeaz diferite alte forme, ca de exemplu: unguente sau chiar forme solide care sunt instilate, pulverizate sau introduse în conductul auditiv extern. Denumirea de forme otice provine de la cuvântul grec Äothos´ = ureche, iar termenul de preparate auriculare provine de la cuvânt latin Äauris´ = ureche. A2. Avantaje Administrarea otologice prezint urmtoarele avantaje: - aciune rapidpreparatelor si direct datorit administrrii topice; - administrare uoar, elegant netraumatizant; - ca preparate otologice se pot administra diferite forme (soluii, badijonaje, unguente, pulverizaii etc.); - utilizarea unei formulri care influeneaz pozitiv calitatea produsului (soluii vâscoase, soluii hipertonice etc.). A3. Dezavantaje. - formele utilizate trebuie înclzite la temperatura corpului; - nu totdeauna se poate asigura un contact prelungit cu mucoasa conductului auditiv; - soluiile apoase nu totdeauna sunt eficiente; - uneori soluiile pot transporta infecia in zonele învecinate (sinusuri);


5/11/2018


TEHNOLOGIE


- uneori soluiile nu sunt miscibile cu secreiile urechii meninându-se o umiditate crescut factor care favorizeaz apariia infeciilor microbiene sau fungice. În general, soluiile apoase sunt indicate în afeciuni nesupurative, iar soluiile uleioase se vor evita pe cât posibil. A4. Istoric Medicamentele otologice au fost utilizate din cele mai vechi timpuri. Primele informaii despre utilizarea acestei forme le avem de la Galenus (131-201 d.Hr.) care indic pentru tratamente oticealtampoane îmbibat în soluii medicamentoase. În sec. XVIII-leacusevat utilizau pentru tratamente otice locale, duuri cu ap sau soluii extractive apoase. La început în F.R. soluiile otice au fost introduse în monografia ÄSoluii´. În F.R. IX (1976) apare monografia general ÄOtoguttae´ nefiind înscrise picturi oficinale, situaie prezent i în F.R. X. A5. Clasificare Formele otice se clasific dup mai multe criterii: a. Dup modul de formulare: - forme otice magistrale; - forme otice tipizate sau industriale: b. Dup gradul de dispersie: - soluii; - emulsii; -c.suspensii; Dup modul de condiionare: - unidoz; - multidoz. d. Dup modul de administrare: - picturi; - splturi; - pulverizaii. e. Dup natura solventului: - soluii apoase; - soluii uleioase; - soluii glicerinate (sau alt vehicul vâscos hidrofil). f. Dup durata efectului: - aciune imediat (soluii apoase); - aciune prelungit (soluii uleioase, emulsii, suspensii); g. Dup aciunea terapeutic: - antiinflamatoare; - antiinfecioase; - cicatrizante; - fluidificante ale secreiilor; - deodorizante; - sicative etc. A6. Anatomia i fiziologia urechii Urechea este segmentul periferic al analizatorului acustico-vestibular. Urechea este organ pereche i conine receptorii a dou simuri foarte importante: - auzului; - cel al echilibrului (a poziiei spaiale). Anatomic urechea este împrit în urmtoarele trei pri: - urechea extern; - urechea medie; - urechea intern. a. Urechea extern este compus din urmtoarele pri: - pavilion; - conductul auditiv extern; - membrana timpanic. a1. Pavilionul urechii este compus dintr-un schelet fibrocartilaginos de form neregulat acoperit cu piele. În aceast poriune exist multe glande sebacee, sudoripare i foliculi piloi. Infeciile foliculelor piloi sunt numite furunculoze.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


a2 . Conductul auditiv extern are o lungime de aproximativ 2,3 cm i face legtura între pavilion i urechea medie de care este desprit prin membrana timpanic. Pielea conductului auditiv extern este acoperit cu fire de pr care au rol protector frânând ptrunderea în cavitate a unor particule solide i glande ceruminoase care secret cerumenul (de asemenea cu rol protector i cu rol lubrifiant al mucoasei). În prezena umiditii cerumenul devine un mediu prielnic pentru dezvoltarea microorganismelor ducând la îmbolnviri ale acestei caviti numite otite externe. a3. Timpanul este o membran constituit dintr-un esut conjuctivo-epitelial, elastic,

rezistent, subireide form aproape circular i bombat spre urechea medie. Timpanul are o bogat inervaie vascularizaie. b. Urechea medie este format din urmtoarele pri: - cavitatea timpanului (spaiul plin cu aer spat în osul temporal); - oscioarele urechii; - cavitatea mastoidian (spat în osul temporal); - trompa lui Eustachio care leag cavitatea timpanului de cavitatea nasofaringian drenând secreiile urechii medii spre faringe. c. Urechea intern este zona cea mai important a analizatorului acusticovestibular alctuit din urmtoarele pri: - o parte osoas (labirintul osos); - i una membranoas (labirintul membranos). Urechea este un organ vulnerabil la diferite infecii microbiene, fungice de aceea studiul formelorB.otologice, formularea, prepararea i utilizarea lor au un interes deosebit pentru terapie. Formularea picturilor pentru ureche Medicamentele rinologice lichide sunt indicate în tratamente ale conductului auditiv extern cât i ale urechii medii. Pentru formularea picturilor avem nevoie de urmtoarele componente principale: - substane active; - auxiliari (solveni, adjuvani etc.). La formulare trebuie s avem în vedere urmtoarele aspecte: - pH-ul favorabil este cuprins între 5-7,5; - pentru sugari i copiii mici se utilizeaz preparate sterile; - pentru tratamente ale urechii medii se utilizeaz soluii izotonice; - pentru urechea extern sunt mai tolerate soluiile hipertonice. B1. Substanele medicamentoase utilizate pentru prepararea acestei forme trebuie s îndeplineasc condiiile de calitate prevzute de F.R. X sau alte norme de calitate. Dintre condiiile foarte importante amintim urmtoarele: - toleran bun; - s nu fie toxice în concentraiile utilizate; - substanele solide administrate sub form de suspensii s aib un diametru al particulelor de maxim 50Qm (F.R. X); - s nu influeneze micarea fiziologic a cililor. Substanele utilizate pentru medicamente otologice pot avea diferite efecte i se clasific în funcie de aciunea farmacodinamic în urmtoarele subgrupe: a. Antimicrobiene ± antibiotice (cloramfenicol, tetraciclin, neomicin); - antiseptice (acid boric, acid salicilic, derivai organo-mercurici etc.); b. Antifungice (nystatin, clotrimazol etc.); c. Antiinflamatoare: - steroidiene (betametazon, hidrocortizon); - nesteroidiene (indometacin). d. Anestezice locale (anestezin, procain, lidocain). e. Vasoconstrictoare (efedrina). f. Ageni cerumenolitici (dioctilsulfocuccinat de sodiu). g. Analgezice ± antipiretice (aminofenazona). h. Astringente (sruri de cupru, aluminiu, zinc). B2. Substane auxiliare a. Solveni. Pentru prepararea soluiilor otice se pot utilizeaz urmtorii solveni:


5/11/2018


TEHNOLOGIE


a1. Apa distilat ± este solventul folosit frecvent pentru soluii otice, acionând prin efectul de curire, calmare a proceselor inflamatorii ptrunzând foarte uor în cavitile profunde ale urechii, fiind indicat în afeciunile nesupurative ale urechii. Pentru afeciuni supurative apa este contraindicat datorit faptului c nu dizolv secreiile auriculare i menine umiditatea crescut în cavitatea urechii factor care favorizeaz dezvoltarea microorganismelor patogene. a2. Alcoolul ± este un solvent polar cu o capacitate de dizolvare bun dând soluii conservabile i cu efectutilizat antiseptic. a3. Glicerolul frecvent pentru prepararea formelor otice lichide are avantajul meninerii substanei timp îndelungat în contact cu mucoasa otic datorit vâscozitii i datorit miscibilitii cu secreiile auriculare. a4. Propilenglicolul este un solvent bine tolerat de mucoasa otic, utilizat mai ales în calitate de cosolvent (ap ± propilenglicol, alcool ± propilenglicol) având o capacitate de dizolvare bun. a5. Polietilenglicoli lichizi ± sunt substane higroscopice utilizai singuri sau în asociere cu ap în tratamentul otitelor supurative; a6. Uleiul de floarea soarelui ± este utilizat mai ales ca solvent pentru substanele lipofile fiind bine tolerat de mucoasa auricular i datorit vâscozitii având un efect prelungit. Fiindc nu are efect osmotic nu este indicat în otite supurative deoarece împiedic drenajul secreiilor. a7. Xilenul ± este un solvent utilizat mai rar la formularea picturilor pentru ureche. Xilenul este unF.R. bun dizolvant pentru dopul de cerumen. X interzice utilizarea uleiului de parafin ca solvent la prepararea soluiilor otice datorit riscului de a forma oleoame (parafinoame). b. Adjuvani. Pentru obinerea picturilor utilizate în tratamente auriculare se pot folosi urmtorii adjuvani: - ageni de mrire a solubilitii (cosolubilizani); - ageni de mrirea a vâscozitii (glicerol, PEG etc.); - izotonizani; - corectori de pH (pH-ul favorabil este între 5-7,5); - antioxidani; - conservani (clorur de benzalconiu 0,1-0,5%; clorobutanol 0,5-1%, fenosept 0,005%%, nipagin i nipasol 0,02-0,08%).

C: Prepararea picturilor pentru ureche Picturile pentru ureche se prepar prin dizolvarea, emulsionarea sau suspendarea substanelor active într-un vechiul corespunztor, format din unul sau mai muli solveni completându-se la masa prevzut (m/m, F.R. X). Modul de preparare este conform regulilor generale cuprinse în monografiile ÄSolutiones´, ÄEmulsiones´, ÄSuspensiones´. La prepare se va ine cont de proprietile fizico-chimice ale substanelor active i a auxiliarilor folosii evitând-se contaminarea cu microorganisme sau impurificarea cu diferite substane strine. D. Caractere i control Soluiile otice trebuie sa fie limpezi, iar emulsiile i suspensiile trebuie s corespund prevederilor Farmacopeei sau normelor de fabricaie. F.R. X prevede controlul urmtorilor parametrii la soluiile otice: a. pH-ul: trebuie s fie cuprins între 5-7,5 iar determinarea se face poteniometric; b. Masa total pe recipient: se face prin cântrirea individual a coninutului din 10 recipiente. Fa de masa declarat pe recipient se admit abaterile prevzute în tabelul 3.10.: Mas declarat pe recipient Pân la 10 g/recipient Între 10 g ± 25 g

Tabel 3.10. Abatere admis s

10%

s

5%

c. Identificarea se face în funcie de componentele soluiei otice.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


d. Dozarea se efectueaz conform prevederilor din monografia respectiv iar coninutul în substan activ poate s prezint fa de valoarea declarat abaterile prevzute în tabelul 3.11. dac nu se prevede altfel. Tabel 3.11. Cantitate declarat de substan activ % Abatere admis Pân la 0,1% s 7,5% Între 0,1 ± 0,5% 0,5 i peste 0,5%

s 5% s 3%

E: Condiionare i control

sunt condiionate în recipiente bine închise de capacitate cuprins între 5-25 ml confecionate din sticl sau material plastic i prevzute cu dop picurtor. Flaconul cu soluie se eticheteaz corespunztor utilizându-se i diferite etichete adiionale de exemplu: - ÄA se pstra la loc rcoros´ - ÄA se pstra ferit de lumin´ etc. E 2. Bile auriculare se administreaz în cantiti mari pân la umplerea conductului auditiv E 1.

Picturile pentru ureche

extern de acea prepararea i condiionarea lor presupune respectarea unor reguli stricte. F. Exemple de preparate otice Pentru tratament otice se utilizeaz diferite soluii otice tipizate cât i soluii otice preparate pe baz de prescripii magistrale. Un exemplu utilizat frecvent este soluia de alcool boricat 4% care se prepar dup urmtoarea formul: Rp.

Acidum boricum Alcoholum

gta 4,00 q.s.ad. gta. 100,00

Preparare Acidul boric cântrit este adus într-un mojar unde este pulverizat în mod corespunztor. Dup pulverizare acidul boric oeste adus balon fiind de 200 ml împreun alcoolul utilizat ca solvent. Peste balon se pune pâlnie de într-un sticl (pâlnia îndreptat cu tija cu în sus i funcionând ca refrigerent ascendent). 0 Boratul de etil se distileaz la 120 C dar prin metoda descris pierderea de borat de etil este prevenit. Dup dizolvarea acidului boric i rcirea soluiei se completeaz cu alcool la masa prevzut apoi se filtreaz urmând ca alcoolul boricat s fie ambalat în recipiente prevzute cu dop picurtor i etichetate Äuz extern´. Ca soluii utilizate pentru splturi (pentru îndeprtarea cerumenului) se pot utiliza: - soluie de ap oxigenat 3%; - soluie de acid boric 0,5% etc.

3.7. SOLUII EXTRACTIVE DIN PLANTE 3.7.1. Generaliti A. Definiie Soluiile extractive din plante sunt preparate care conin componente extrase din produsele vegetale cu ajutorul solvenilor prin metode care s asigure o extracie corespunztoare. B. Istoric Soluiile extractive s-au utilizat din timpuri strvechi în perioada marilor civilizaii ale antichitii (China, India, Egipt). Galenus în sec. al II-lea d.Hr. a utilizat mai multe preparate obinute prin extracie, iar ca solveni au fost: apa, oetul, vinul, uleiuri vegetale etc. Dup descoperirea distilrii de ctre arabi i obinerea alcoolului etilic pur aceast substan devine unul dintre solvenii principali utilizai la extracie. În urma progresului tiinelor farmaceutice i dezvoltrii chimiei sec. XIX-XX, a sczut interesul pentru produsele obinute prin


5/11/2018


TEHNOLOGIE


extracie, inconvenientul fiind dificultatea de a obine produse standardizate. În aceast perioad ptrund masiv în terapie produsele obinute prin sinteze chimice. În ultimii ani se pune din nou accent important pe fitoterapie datorit mai multor factori: - existena unui adevrat tezaur de remedii vegetale; - eficacitatea unui extract este mai complex decât a componentului pur; - efectele secundare sunt absente sau de intensitate mic. Pentru obinerea produselor extractive de calitate trebuie s fie urmrite câteva aspecte importante: - asigurarea unei extracii cât mai selective; - obinerea componentelor vegetale nemodificate în forma natural existent în plant; - asigurarea unei stabiliti maxime a componentelor extrase pentru întreaga perioad de valabilitate; - obinerea unor randamente ridicate de extracie. C. Avantaje Preparatele obinute prin extracie au urmtoarele avantaje: - valorificarea florei naturale existente; - obinerea unor variate forme farmaceutice (lichide, semisolide, solide); - obinerea i a unor forme standardizate (tincturi, extracte preparate industrial); - produsele obinute prin extracie pot fi o form intermediar utilizat la prepararea altor forme farmaceutice (siropuri, soluii, pilule, drajeuri, comprimate, granule etc.); -- preparatele extractive pot servi ca surs pentru obinerea compuilor chimici puri; aciune terapeutic complex. D. Dezavantaje - în afar de tincturi i extracte coninutul de principii active din soluiile extractive nu este exact dozat i de asemenea greu de analizat - extracia este îndelungat. - soluiile extractive apoase au stabilitate mic; - datorit variaiei concentraiei în principii active pot aprea fluctuaii ale efectului terapeutic. E. Tipuri de preparate obinute prin extracie Prin extracie se pot obine urmtoarele tipuri de preparate: e1. soluii extractive apoase macerate, infuzii, decocturi; e2. soluii extractive alcoolice sau hidroalcoolice (tincturi); e3. extracte vegetale care în funcie de consisten pot fi fluide, moi sau uscate; e4. specii medicinale sau ceaiuri ± sunt amestecuri de plante cu ap preparate Äex tempore´ de ctre bolnav sau preparate conform prescripiilor magistrale; e5. preparate opoterapice ± sunt extracte din produse biologice (organe, glande, esuturi animale etc.) e6. digestii ± sunt soluii extractive uleioase obinute prin extracia la cald; e7. extracte cu alergene ± sunt produse obinute prin extracie din diferite plante i utilizate în urmtoarele scopuri: - diagnosticul diferitelor forme de alergii, - pentru desensibilizare în diferite manifestri alergice minore. F: Extracia ca fenomen fizic Procesul extraciei diferiilor compui din plante are loc prin dou mecanisme principale: F1. Dizolvarea direct a constituenilor protoplasmatici Acest fenomen se produce atunci când solventul vine în contact direct cu celula sfrâmat. Cu cât gradul de mrunire vegetal este mai mare cu atât procentul substanelor ajunse în contact cu solventul este mai mare. F2. Extracie propriu-zis Este un proces complex i se produce prin influena solventului asupra celulelor intacte. Dup uscarea produsului vegetal protoplasma pierde ap iar o parte din substanele protoplasmatice precipit sub form amorf sau cristalin, situaie în care celula pierde capacitatea osmotic. Prin ptrunderea solventului în interiorul celulei (proces facilitat de spaiile intermicelare care se creeaz în membranele celulozice în urma uscrii i contactului cu solventul) se restabilesc o parte din condiiile iniiale. Astfel solventul dizolv o parte din constituenii celulari dup care migreaz prin membran în spaiile interstiiale (datorit osmozei) pe baza diferenei de concentraie a lichidelor de la cele dou fee ale membranelor (spaiu intracelular i extracelular). Extracia are loc pân când concentraiile soluiilor din cele dou spaii devin egale.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


G. Factorii care influeneaz procesul de extracie Acetia pot fi împrii în trei grupe: - factori care depind de produsul vegetal, - factori care depind de solvent; - factori în care este implicat tehnologia de extracie. G1. Factori care depind de produsul vegetal În continuare vom analiza în mod succint câiva factori care depind de produsul vegetal substanelor activeoptim coninute în produsul vegetal produsului depind a. de Natura foarte muli factori ivegetal anume:. Calitatea de respectarea momentului al recoltrii, de modul în care are loc uscarea i de condiiile în care a fost stabilizat respectiv conservat produsul vegetal. Procesul de stabilizare urmrete în primul rând distrugerea enzimelor care ar putea degrada în prezena apei componentele active. Stabilizarea poate s fie realizat în mai multe moduri, i anume: - uscarea produsului vegetal (în aer liber la soare, la umbr sau în spaii închise) deoarece enzimele sunt active doar în prezena apei i în general devin inactive la temperaturi mai mari decât +600C; - tratament cu vapori de alcool sau aceton în autoclav; - tratament cu vapori de ap sub presiune la 105 0. Produsul vegetal supus extraciei trebuie s îndeplineasc condiiile de calitate stabilite de F.R. X. Procedeul deaextracie ales va ine cont de natura produsului vegetal i a componentelor active care urmeaz fi extrase. b. Umiditatea produsului vegetal . Chiar în urma uscrii produsele vegetale mai conin o anumit cantitatea de ap numit umiditate rezidual: Aceast umiditate este cuprins între 3-15% procent care variaz în funcie de produsul vegetal: - rdcin de nalb, frunze de ment, frunze de ptlgin 14% ap; - frunza de digital 3% ap; - rdcin de ipeca 8% ap. Desigur procentul exact depinde de modul de uscare i conservare a produsului vegetal. c. Gradul de mrunire. Dup cum am artat extracia depinde de gradul de mrunire a produsului vegetal. Gradul de mrunire optim difer în funcie de: natura produsului vegetal, de compoziia produsului vegetal i de metoda de extracie. F.R. X prevede pentru prepararea soluiilor extractive apoase urmtoarele grade de mrunire: c1. flori, frunze, ierburi i rdcin de nalb mare (sita I); c2. rdcini, rizomi, scoare (sita II); c3. fructe, semine sita (IV); c4. produse vegetale care conin alcaloizi i glicozide sita V. Respectarea gradului de mrunire indicat pentru diferite categorii de produse vegetale este foarte important deoarece o mrunire foarte avansat determin distrugerea unui numr ridicat de celule i dizolvarea unor mari cantiti de substane balast (substane fr eficien terapeutic) care vin în contact cu solventul utilizat. În general, aceste dificulti apar când solventul utilizat este apa. La extracia produselor vegetale cu alcool sau solveni organici anhidri procesul extraciei neavând loc prin osmoz i difuziune ci prin dizolvare simpl fapt ce implic o mrunire avansat. Mrunirea se va face cu puin timp înaintea extraciei. d. Umectarea produsului vegetal. Umectarea în prealabil este utilizat la unele metode de extracie. Prin umectare produsul vegetal îi mrete volumul, solventul ptrunzând uor prin pereii celulei favorizându-se astfel osmoza. Solventul utilizat pentru umectare este apa pentru soluii extractive apoase sau amestecuri hidroalcoolice pentru tincturi. G2. Factori care depind de solvent a. Natura solventului. Solvenii cei mai utilizai pentru extracie sunt apa, soluii hidroalcoolice sau soluii eteroalcoolice. În continuare vom analiza în mod succint câteva aspecte legate de solvenii utilizai. a1. A pa distilat sau apa demineralizat prezint avantajul s se poat asocia cu acizi sau baze în scopul de a mri randamentul extraciei. Dezavantajul apei utilizat ca solvent este c produsele obinute au stabilitate mic.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


Soluiile extractive apoase (macerate, infuzii, decocturi) sunt stabile 1-2 zile iar prelungirea valabilitii la 1-2 sptmâni se poate realiza doar prin adaos de conservani. a2 . Alcoolul etilic Etanolul se utilizeaz ca solvent în concentraii de 20-96 0, concentraie dependent de natura produsului vegetal, de solubilitatea substanei active i de alte condiii. Preparatele obinute prin extracie cu alcool au termen de valabilitate mai mare (2-3 ani). Alcoolul se folosete pentru obinerea tincturilor (F.R. X) i extractelor (F.R. X). b. pH-ul mediului. pH-ul Influeneaz randamentul extraciei. La soluiile apoase un pH acid este utilizat iar un pH bazic este exist favorabil saponinelor. i înpentru cazul extragerea utilizrii ca alcaloizilor, solvent a soluiilor hidroalcoolice un pentru anumitextragerea pH optim pentru extracia diferitelor produse vegetale. c. Raportul produs vegetal / solvent Acest raport variaz în funcie de produsul vegetal dar i de solventul utilizat. În general când medicul nu precizeaz în prescripia magistral cantitatea de produs vegetal utilizat se utilizeaz un procent 6% (F.R. X). Fa de aceast regul general exist urmtoarele excepii: - pentru flori de mueel, rdcin de odolean (valerian) i rdcin de ciuboica cucului se utilizeaz pentru extracie un procent de 3% produs vegetal; - pentru frunzele de digitala 0,5%; - pentru rdcina de ipeca 0,25%. Când solventul utilizat este alcool de diferite concentraii raportul produs vegetal solvent difer în- la urmtorul mod: produsele vegetale care conin substane puternic active raportul este 1/5; - pentru celelalte tincturi acest raport este 1/10. G3. Factori care depind de tehnologia utilizat la extracie a. Agitare. Procesul de difuziune (osmoz) în stare de repaus este încetinit pe msur ce are loc extracia ajungându-se la momentul de echilibru al concentraiilor din spaiul intracelular i extracelular când difuziunea înceteaz. Prin agitare, acest echilibru este deranjat mrindu-se în acest mod viteza de extracie. Agitarea este utilizat atât la obinerea soluiilor extractive apoase cât i a tincturilor obinute prin macerare. Se pot utiliza metode de agitare de la cele mai simple pân la cele care produc o agitare mecanic puternic (vibroextracia, turboextracia) când timpul de extracie scade foarte mult (5-10 minute). b. Durata de extracie. F.R. X prevede pentru soluiile extractive apoase o durat de extracie de 30 de minute la care se adaug 5 minute pentru umectare în cazul infuziilor i decocturilor. La prepararea tincturilor timpul de extracie este de 10 zile (extracia prin macerare) iar la percolare timpul extraciei este chiar mai mare (aceasta depinzând de metoda de percolare utilizat). c. Temperatura. La produsele vegetale a cror principii active sunt termostabile extracia are loc la cald în funcie de produsul vegetal supus extraciei i anume: - pentru flori, frunze, tulpini se aplic infuzarea care se realizeaz în urmtorul mod: se adaug ap fierbinte peste produsul vegetal umectat pstrându-se în condiiile unor minime pierderi de cldur timp de 30 minute. Pentru infuzare se utilizeaz diferite recipiente (sticl, vase emailate, porelan); - pentru produse vegetale mai greu de epuizat (scoare, rdcini, rizomi, semine sau fructe de coriacee) i care conin principii active termostabile se aplic decocia. Decocia se realizeaz în urmtorul mod: peste produsul vegetal umectat se adaug ap fierbinte extracia continuânduse prin înclzirea pe baia de ap timp de 30 minute. Ridicarea temperaturii accelereaz extracia când solventul utilizat este apa. Când solventul utilizat este alcoolul sau eterul extracia are loc numai la temperatura camerei.

3.7.2. Soluii extractive apoase. Solutiones Extractivae Aqouae F.R. X A. Generaliti A1.

Definiie

Soluiile extractive apoase sunt preparate farmaceutice lichide obinute prin macerarea, infuzarea sau decocia produselor vegetale cu ap obinându-se: macerate, infuzii sau decocturi. B. Formularea soluiilor extractive apoase


5/11/2018


TEHNOLOGIE


Modul de formulare a fost prezentat în subcapitolul anterior ÄGeneraliti´. Dar în general, cantitatea de produs vegetal utilizat pentru obinerea soluiilor extractive apoase este 6% conform F.R. X. F.R. X prevede urmtoarele excepii: - pentru flori de mueel, rdcin de odolean, i rdcin de ciuboica cucului se utilizeaz pentru extracie o cantitate de 3g produs vegetal la 100 g soluie extractiv rezultat; - pentru frunzele de digitala 0,5%; - pentru de rdcina de se ipeca 0,25%. Metoda extracie alege în funcie de produsul vegetal utilizat. C . Prepararea soluiilor extractive apoase

C1. Macerarea. Aceast metod se aplic pentru extragerea substanelor vegetale termolabile i a mucilagiilor (rdcin de nalb, semine de in). Conform F.R. X macerarea se realizeaz în urmtorul mod: peste produsul vegetal mrunit i splat sub jet de ap, se adaug cantitatea de ap prevzut i se pstreaz la temperatura camerei timp de 30 minute agitând de 5 -6 ori. Lichidul obinut se decanteaz i se filtreaz prin vat, filtratul completându-se la masa prevzut prin splarea reziduului cu ap fr a-l presa. Dac soluia extractiv rezultat depete 100 g se adaug un amestec de 75 mg nipagin i 25 mg nipasol pentru fiecare 100 grame soluie rezultat. Pentru efectuarea acestei operaii se pot utiliza vase de sticl (pahar Berzelius), vase din porelan cuacoperite capace potrivite vase din tabl smluite. Toate aceste vase trebuie sa aib gâtulînchise larg fiind în timpulsau operaiei de extracie. C2. Infuzarea. Se utilizeaz la extragerea componentelor active din produsele vegetale care conin esuturi friabile (flori, frunze, ierburi). Conform F.R. X infuzarea se face în urmtorul mod: - produsul vegetal mrunit se umecteaz în prealabil timp de 5 minute. Umectarea se face adugând pentru fiecare gram de produs vegetal 3 g ap. La produsele vegetale care conin ulei volatil umectarea se face cu 0,5 ml alcool dilut pentru fiecare gram produs vegetal (excepie fcând florile de tei unde umectarea se face cu ap). Florile de tei au pe lâng uleiurile volatile i mucilagii care precipit în prezena alcoolului. Frunzele de digitala nu se vor umecta ci se vor trata direct cu apa fierbinte pentru a evita hidroliza glicozidelor cardiotonice. Dup umectare se completeaz cu ap la masa prevzut cu ap înclzit la fierbere pân la masa prevzut lsându-se produsul vegetal în contact cu solventul timp de 30 de minute în condiiile în care pierderile termice s fie minime. Dup 30 de minute soluia extractiv se filtreaz prin vat completând-se la masa prevzut prin splare cu ap sau stoarcerea reziduului. La fel ca i la macerate când soluia extractiv depete 100 de grame pentru fiecare 100 grame soluie extractiv se adaug 75 mg nipagin i 25 mg nipasol. Pentru prepararea infuziilor se utilizeaz infuzoare de porelan cu perei groi, gradate în interior i care asigur o rcire lent a soluiilor extractive. C3. Decocia: Aceast metod de extracie se utilizeaz pentru substanele active din produsele vegetale conin esuturi lemnoase (rdcini, rizomi, scoare, fructe de coriacee). Decocia se realizeaz în urmtorul mod: peste produsul vegetal adus la gradul de mrunire corespunztor se adaug 3 ml ap distilat pentru fiecare 1g produs vegetal lsându-se în contact 5 minute pentru umectare. Dup umectare se adaug restul apei înclzit pân la fierbere aducându-se vasul pe baia de ap (de asemenea înclzit la fierbere) unde se menine timp de 30 de minute sub înclzire continu. Dup extracie soluia extractiv fierbinte se filtreaz prin vat completându-se la cantitatea prevzut prin splarea cu ap i stoarcerea reziduului. Când soluia extractiv depete 100 de grame pentru fiecare 100 grame soluie extractiv se adaug 75 mg nipagin i 25 mg nipasol. Pentru extracia produselor vegetale care conin alcaloizi se adaug apa acidulat cu: acid citric, acid clorhidric sau acid tartric în pri egale (m/v) cu coninutul de alcaloizi din produsul vegetal luat în lucru. Excepie de la aceasta regul face scoara de china la care se adaug 1,5 ml acid clorhidric pentru fiecare 1 g alcaloizi. Pentru produsele vegetale cu coninut în saponine acide greu solubile în ap se adaug 1 g de bicarbonat de sodiu pentru fiecare 10 g produs vegetal. Obinerea soluiilor extractive apoase se poate realiza i prin diluarea soluiilor concentrate fabricate industrial când exist aceast posibilitate. D. Caractere i control. Conservare. Conform F.R. X soluiile extractive sunt lichide limpezi sau slab opalescente cu culoarea, mirosul i gustul caracteristic componentelor extrase din produsul vegetal.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


F.R. X prevede controlul urmtorilor parametrii la soluiile extractive: a. Caracteristici organoleptice (prezentate anterior) b. Masa total pe recipient se determin prin cântrirea individual a coninutului din 10 recipiente. Fa de masa declarat pe recipient se admit abaterile prezentate în tabelul 3.12.: Tabel 3.12. Abatere admis

Mas declarat pe recipient Pân la 50 g

s 3%

50 g pân la 500 g

s 2%

500 g i mai mult de 500 g

s 1%

Soluiile extractive apoase se prepar în cantiti mici (doar la cerere) i se pstreaz la temperaturi între 80-150C. Pe eticheta preparatului se va trece pe lâng indicaiile de administrare, data preparrii, numele preparatorului i indicaiile: ÄA se pstra la rece´ i ÄA se agita înainte de utilizare´.

E. Exemple de soluii extractive apoase Rp Chamomilae flores Aqua destillata Misce fiat infusio Dentur signetur intern

gta 3,00 q.s. ad. gta. 100,00

Florile de mueel se umecteaz cu 1,5 ml alcool diluat timp de 5 minute. Dup umectare se adaug apa la fierbere peste produsul umectat meninându-se astfel 30 de minute în condiii în care pierderile de temperatur s fie minime (în infuzor clasic sau un alt vas asemntor). Dup extracie infuzia se filtreaz prin vat cu stoarcerea reziduului i se ambaleaz în recipiente colorate etichetate corespunztor. Aciune farmacologic i întrebuinri: antiseptic, antihistaminic, antiinflamator, antiulceros, citoprotector, somahic etc. Rp Thiliae flores Aqua destillata Misce fiat infusio Dentur signetur intern

gta 6,00 q.s. ad. gta. 100,00

Florile de tei se umecteaz cu 9 ml ap distilat timp de 5 minute. Dup umectare se adaug apa la fierbere peste produsul umectat meninându-se astfel 30 de minute în condiii în care pierderile de temperatur s fie minime (în infuzor clasic sau un alt vas asemntor). Dup extracie infuzia se filtreaz prin vat cu stoarcerea reziduului i se ambaleaz în recipiente colorate etichetate corespunztor. Aciune farmacologic i întrebuinri: în afeciuni respiratorii.

3.7.3. Soluii extractive alcoolice (tincturi). Tincturae (F.R. X) A. Generaliti A1.

Definiie

Tincturile sunt preparate farmaceutice lichide sub form de soluii alcoolice, hidroalcoolice sau eteroalcoolice obinute prin extracia produselor vegetale.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


B. Formularea tincturilor Tincturile sunt forme farmaceutice fabricate industrial cu o concentraie de substane active standard având o stabilitate cuprins între 1 i 3 ani. Pentru a obine tincturi se utilizeaz: - produsul vegetal uscat; - solventul care poate fi: alcool, amestec hidroalcoolic sau eteroalcoolic. Când pentru extracie se utilizeaz produse vegetale proaspete soluiile extractive obinute se numesc alcoolaturi. F.R. X prevede trei metode: C. Prepararea tincturilor Pentru prepararea tincturilor - macerare; - macerare repetat; - percolare. Produsul vegetal adus la gradul de mrunire prevzut la monografia respectiv este degresat înainte de umectare (dac e cazul). Solventul folosit la extracie este în general alcool dilut. În unele cazuri alcool dilut acidulat sau alcool de diferite concentraii în funcie de produsul vegetal supus extraciei. Raportul dintre produsul vegetal i solvent este de 1/10 (m/m) pentru tincturile preparate din produsele vegetale care conin substane puternic active, i 1/5 (m/m) pentru tincturile preparate din alte produse vegetale. Tincturile cu stabilitate redus se prepar prin dizolvarea extractelor uscate sau prin diluarea extractelor fluide. C 1. Macerarea simpl (F .R. X)

Peste produsul vegetal adus la gradul de mrunire prevzut la monografia respectiv se adaug solventul sau amestecul de solveni într-un vas bine închis. Amestecul produs vegetalsolvent se ine în contact la temperatura camerei timp de 10 zile agitându-se de 3 pân la 4 ori pe zi. Lichidul extractiv obinut dup perioada respectiv este decantat iar reziduul se preseaz. Pentru presarea reziduului se utilizeaz în industrie diferite prese pentru tincturi. Presa este format dintr-un vas cilindric cu perei perforai. Cilindrul este fixat pe un suport sub care este adaptat un jgheab de unde soluia extractiv este condus într-un vas colector. Dup terminarea extraciei lichidele reunite i omogenizate sunt lsate s sedimenteze la o temperatur de 5-100C timp de 6 zile, dup care se filtreaz evitându-se pierderile prin evaporare. Un recipient pentru macerare industrial este prezentat în figura nr. 3.9.:

Figura 3.9. Recipient de macerare industrial Noremberg (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) Recipientul este compus dintr-un vas cilindric de capacitate mare având la partea inferioar o sit pe care este aezat materialul filtrant (pânz dens). Peste sit este adus produsul vegetal dup care se introduce solventul iar vasul este acoperit cu un capac adecvat. Pentru a asigura amestecarea uniform zilnic se scurg din robinet ½ din cantitatea de solvent extractiv care este turnat din nou în vas sau pentru o mai bun omogenizare se poate adapta un sistem de agitare. Dup terminarea operaiunii, lichidul rezultat colectat prin robinetul de la partea inferioar este filtrat, reziduul se preseaz iar soluia extractiv obinut se amestec cu filtratul obinut anterior. Acest aparat are o capacitate de 200-300 litri. C 2 . Macerarea repetat (F .R. X)

Peste produsul vegetal adus la gradul de mrunire prevzut în monografia respectiv se adaug succesiv pri egale din volumul total de solvent prevzut i se menine la temperatura camerei într-un vas bine închis. Lichidul extractiv se separ, produsul vegetal se preseaz i este adugat poriunea urmtoare de solvent.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


Lichidele extractive reunite i omogenizate se las s sedimenteze la temperatura de 5100C timp de 6 zile. Apoi se filtreaz evitându-se pierderile prin evaporare. C 3. Macerarea circulant

Produsul vegetal este introdus într-un scule de tifon care este suspendat în straturile superioare ale solventului extractiv. Extracia are loc în mod asemntor procedeului de dizolvare (Äper descensum´). C 4. Macerarea prin agitare

Pentru a grbi procesul. de se potcuaplica diferite metode de anume: care a. Agitarea mecanic Se extracie poate realiza ajutorul extractorului cuagitare agitareimecanic este compus din: - un recipient cilindric vertical prevzut la partea superioar cu o gur de încrcare pentru solvent i pentru produsul vegetal; - o sit metalic peste care este pus produsul vegetal; - un agitator cu palete; - o gur pentru descrcare. Agitarea mecanic se mai poate realiza i prin turboextracie. Pentru turboextracie se utilizeaz turboextractorul prezentat în figura 3.10.

Figura 3.10. Turboextractor Turboexctraia const în agitarea energic a produsului vegetal aflat împreun cu solventul într-un vas potrivit. Turboextractorul poate s dezvolte turaii foarte mari de pân la 10.000 turai/min. Agitatorul este compus dintr-un ax pe care sunt fixate dou pân la patru cuite care timpul agitrii produc turbulen soluiiînextractive în aproximativ 10 minute.care afecteaz extracia. Cu acest aparat se pot obine Dezavantajul metodei este c în timpul turaiilor mari amestecul este supraînclzit ceea ce impune adaptarea unui sistem de rcire. b. Agitarea prin vibraii electromagnetice. În aceast metod se utilizeaz vibroextractorul a crui construcie este prezentat în figura 3.11.:

Figura 3.11. Vibroextractor Vibroextractorul este construit dintr-un recipient de sticl sau oel inox în care se introduce amestecul produs vegetal-solvent. În partea superioar a recipientului se gsete un dispozitiv care produce vibraii electromagnetice cu o frecven de aproximativ 50 Hz. Energia vibraiilor este transmis prin intermediul unui ax prevzut la partea inferioar cu un disc sau con din metal inox cu perforaii. În timpul funcionrii se produce turbulen agitând amestecul i accelerând extracia. Utilizând aceast metod extracia se poate realiza în 10-20 minute.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


Avantajul metodei const în faptul c nu este supraînclzit amestecul în timpul funcionrii aparatului i de asemenea aparatul funcioneaz cu randament superior. c. Agitarea cu ajutorul ultrasunetelor . Utilizând aceast metod, agitarea amestecului produs vegetal-solvent este realizat prin intermediul ultrasunetelor. Prin acest procedeu timpul de extracie este de aproximativ 6 minute. d. Agitare utilizând extractorul centrifugal. Utilizând aceast metod amestecul produs vegetal solvent este introdus într-o tob centrifugal unde este lsat pentru macerare un anume timp prevzut în sub norma respectiv care se puneturaii/min) în funciune aparatul. strbate produsul vegetal aciunea foreidup centrifuge (1.400 trecând prin Solventul pereii perforai ai tobei care sunt cptuii cu material filtrant dup care ajunge într-un recipient colector de unde se poate din nou recircula. C 5 . Percolarea . Este a III-a metod oficinal în F.R. X. Cuvântul percolare deriv din limba latin de la cuvintele Äper´ = prin; Äcolare´ = a curge pictur cu pictur. C5.1. Percolarea simpl. Metoda const în epuizarea progresiv a produsului vegetal prin scurgerea lent a solventului prin produs la presiune normal sub influena forei gravitaionale. În unele cazuri utilizând metode modificate ale percolrii se poate utiliza suprapresiunea sau vidul. Conform F.R. X percolarea se realizeaz în urmtorul mod: Produsul vegetal se aduce la gradul de mrunire prevzut în monografia respectiv. În continuare pentru fiecare gram de produs vegetal se folosesc pentru umectare 0,5 ml solvent. Dup amestecare se las la temperatura camerei timp de 3 ore într-un vas bine închis pentru umectare, apoi se pân trececând prin sita 1 issecurg introduce în percolator presând uorîn produsul vegetaliar i adugând solvent începe prin robinetul inferior care este poziia deschis, deasupra amestecului aflându-se un strat de solvent. Robinetul se închide, se las 24 de ore dup care se începe percolarea. Viteza de percolare trebuie astfel reglat încât în 24 de ore s se obin 1,5 g soluie extractiv pentru fiecare gram produs vegetal. Pe întreaga perioad a extraciei produsul vegetal trebuie s fie acoperit de solvent. Percolarea se efectueaz pân la obinerea cantitii de tinctur prevzut în monografia respectiv dup care se las în repaus timp de 6 zile la temperaturi cuprinse între 5-100C, apoi se filtreaz. Pe o prob filtrant se dozeaz coninutul în principii active i dac este cazul se dilueaz cu solventul respectiv la concentraia prevzut. Percolatoarele pot avea form cilindric, conic sau cilindro conic, fiind confecionate din sticl, porelan sau oel inox. Percolarea pe scar mic se realizeaz în percolatorul clasic care are o capacitate de 2 l i în care pot s fie introduse aproximativ 500 g produs vegetal. Schema acestui percolator este prezentat în figura 3.12.:

Figura 3.12. Percolator de laborator (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) Percolatorul clasic are form cilindro-conic prevzut la partea inferioar cu un tub de scurgere i un robinet. În industrie se utilizeaz percolatoare de capacitate mare de 600-700 l confecionate din oel inoxidabil. Pentru a mri randamentul percolrii i pentru utilizarea unor cantiti mai mic de solvent se utilizeaz diferite modificri ale percolrii i anume: extracia fracionat, utilizarea bateriilor de percolare, utilizarea suprapresiunii, vidului etc. În continuare vor fi prezentate diferite metode moderne care reprezint modificri ale percolrii. C 5.2 . R epercolarea se poate realiza cu ajutorul unui aparat a crui schem este indicat în figura 3.13.:


5/11/2018


TEHNOLOGIE


Figura 3.13. Schema repercolrii (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) Repercolarea numit i percolarea fracionat utilizat pentru prepararea extractelor fluide const în împrirea produsului vegetal în trei fracii: - percolatorul I aproximativ 500 g produs vegetal; - percolatorul II aproximativ 300 g produs vegetal; - percolatorul III aproximativ 200 g produs vegetal. Cele trei fraciuni sunt introduse în cele 3 percolatoare în modul indicat anterior. Prima poriune se extrage din percolatorul nr. I separându-se o cantitate de 200 g de percolat (fraciunea cea mai concentrat). Percolarea se continu colectându-se 3 fraciuni a 300 g soluie extractiv. Cu cele 3 percolate reunite se continu extracia în percolatorul II din care se colecteaz o prim poriune de 300 g percolat, operaia continuându-se i colectând înc 3 fraciuni a câte 200 g percolat. Cele trei fraciuni a câte 200 g percolat servesc în ordinea colectrii pentru extragerea produsului vegetal din percolatorul III. Din acest percolator se colecteaz o singur poriune de 500 g percolat. Dup obinerea celor 3 fraciuni (200g; 300 g; 500 g) din cele trei percolatoare extractele se reunesc obinându-se astfel 1.000 g extract fluid. În industrie principiul poate fi aplicat utilizând baterii de percolatoare (3-12 percolatoare plasate în serie). O astfel de baterie este prezentat în figura 3.14.:

Figura 3.14. Baterie de percolatoare (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) Utilizând bateria de percolatoare de la fiecare percolator se colecteaz în ordine doar prima fraciune, restul de soluie extractiv fiind condus în percolatorul urmtor ca lichid de extracie. Alimentarea percolatoarelor cu solvent se face dintr-un rezervor situat la partea superioar a percolatoarelor. C 5.3. Diacolarea. Este o metod de percolare care utilizeaz suprapresiunea. Pentru efectuarea acestui tip de percolare se utilizeaz diacolatorul care este prezentat în figura 3.15.:


5/11/2018


TEHNOLOGIE


Figura 3.15. Diacolatorul (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) Produsul vegetal este introdus în percolatoare cilindrice foarte înalte i cu diametrul mic plasate în serie. Solventul utilizat pentru extracie strbate coloana de produs vegetal de jos în sus sub influena presiunii. C 5.4. E vacolarea . Aparatura utilizat pentru evacolare este asemntoare cu aparatura utilizat la diacolare i mulcolare, aceast metod utilizând spre deosebire de diacolare, nu suprapresiunea ci vidul. Schema unui astfel de aparat (evacolator) este prezentat în figura 3.16.:

Figura 3.16. Schema unui dispozitiv pentru evacolare (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) C 5.5. Mulcolarea. Ca principiu, mulcoarea este asemntoare metodei anterioare utilizând de asemenea vidul, diferena fiind în faptul c în cadrul acestei metode se utilizeaz mai multe percolatoare legate în serie. Schema unui astfel de aparat este prezentat în figura 3.17.:

Figura 3.17. Schema unui dispozitiv pentru mulcolare


5/11/2018


TEHNOLOGIE


C 5.6 E xtracia în contracurent . În cadrul acestei metode de extracie solventul parcurge un traseu opus fa de produsul vegetal. Schema unei astfel de instalaii este prezentat în figura 3.18.:

1 ± intrare produs vegetal; 2 ± intrare lichid extractiv; 3 ± ieire produs vegetal epuizat; 6 ± colectare lichid extractiv

Figura 3.18. Schema unei instalaii de extracie în contracurent C 5.7. Percolarea continu. Aceast metod utilizeaz un solvent volatil iar instalaiile funcioneaz pe principiul aparatului Soxhlet. Produsul vegetal este introdus în partea mijlocie a aparatului unde are loc macerarea produsului vegetal timp de 24 ore. Lichidul extractiv curge în evaporator unde se înclzete. Vaporii de solvent ptrund în condensator, apoi în colector i mai

departeSchema continuându-se circuitul (operaia aproximativ unui astfel de aparat este repetându-se prezentat în de figura 3.19.: 10-15 ori.

E ± recipient extractor; R ± refrigerent; V ± vas cu solvent i receptor; 1 ± cartu cu produs de extras; 2 ± solvent; 3 ± vapori de solvent; 4 ± solvent condensat

Figura 3.19. Schema percolrii continue în circuit închis (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004)

D. Caractere i control. Conservare Conform F.R. X tincturile sunt lichide limpezi, colorate cu mirosul i gustul caracteristic componentelor produsului vegetal extras i a solventului utilizat. Prin diluarea cu ap, tincturile devin opalescente F.R. X prevede sau se controlul tulbur.urmtorilor parametrii la tincturi: - fer; - metale grele; - alcool; - reziduu prin evaporare; - identificare (conform monografiei respective); - dozare (conform monografiei respective). F.R. X indic conservarea tincturilor în recipiente de capacitate mic, bine închise, ferite de lumin. Tincturile ambalate în cantiti mai mari de 250 g se conserv la temperaturi între 8-15 0C. Dac prin conservare apare un sediment, se utilizeaz supernatantul cu condiia ca acesta s corespund prevederilor monografiei respective. E. Tincturi oficinale în F.R. X


5/11/2018


TEHNOLOGIE


1. Tinctura Aconti Tinctur de omag Preparare Aconiti tuber (V) Acidum hydrochloricum 100g/l Alcoholum dilutum

gta 10 q.s.

q.s.

Se prepar prin percolare cu alcool dilut conform regulilor din monografia ÄTincturae´, care conine 10g/l acid clorhidric 100 g/l astfel încât s se obin 90 g tinctur. Se dozeaz alcaloizii i de aduce la concentraia potrivit diluând cu alcool dilut dac e cazul Aciune farmacologic i întrebuinri: antitusiv.

2. Tinctur Anticholerina Tinctura anticolerina Sinonim: Tincturp Davilla Preparare Tinctura opii Extractum Frangulae fluidum

gta 17 gta 3,4

Cinnamomi aetheroleum Menthae aetheroleum Acidum hydrochloricum dilutum Alcoholum

gta gts 51 gta 1

q.s.d. 100g

Componentele se amestec i se filtreaz dup 48 ore. Aciune farmacologic i întrebuinri: Antidiareic, antispastic, analgezic.

3. Tinctura Aurantii Pericarpii Tinctur de coaj de portocale Preparare Aurantii pericarpium (III) gta 20 Alcoholum dilutum q.s Tinctura se prepar prin macerare conform prevederilor de la monografia ÄTincturae´ astfel încât s se obin 100 g tinctur. Aciune farmacologic i întrebuinri: aromatizant.

4 Tinctura balsami Tolutani Tinctur de balsam de Tolu Preparare Balsamum

tolutanum

Alcoholum

gta 20

q.

Balsamul

de Tolu se las în contact cu 80g alcool (R) timp de 10 zile agitând din când în când; se filtreaz i se completeaz cu alcool (R) astfel încât s se obin 100 g tinctur. Aciune farmacologic i întrebuinri: expectorant, antispastic i antiseptic al cilor respiratorii.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


5. Tinctura Belladonnae Tinctur de mtrgun Sinonim: Tinctur de beladon Preparare Belladonnae folium (V) Acidum hydrochloricum 100g/l

gta 10

q.s.

Alcoholum dilutum q.s Tinctura se prepar prin percolare cu alcool dilut (R) care conine 10g/l acid clorhidric (R) astfel încât s se obin 90g tinctur. Se dozeaz alcaloizii i dac este necesar se dilueaz cu alcool diluat (R). Aciune farmacologic i întrebuinri: anticolinergic, folosit ca antispastic pe musculatura neted.

6. Tinctura Eucalypti Tinctur de eucalipt Preparare Eucalypti folium (III)

gts 20

Alcoholum dilutum q.s. Se prepar prin percolare, astfel încât s se obin 200 g tinctur. Aciune farmacologic i întrebuinri: Antiseptic al cilor respiratorii i expectorant.

7. Tinctura Gentianae Tinctur de ghinur Sinonim: Tinctur de genian Preparare Gentianae radix (III) Alcoholum dilutum

gta 20

q.s.

Se prepar prin percolare conform prevederilor de la monografia ÄTincturae´ astfel încât s se obin 100 g tinctur. Aciune farmacologic i întrebuinri: tonic amar.

8. Tinctura Menthae Tinctur de izm bun Sinonim: Tinctur de ment Preparare Menthae folim (III) gta 5 Menthae aetherolecum gta 5 Alcoholum 900 q.s. Se prepar prin percolare conform prevederilor de la monografia ÄTincturae´ astfel încât s se obin 100 g tinctur. Aciune farmacologic i întrebuinri: stomahic, antispastic, aromatizant.

9 Tinctura Opii Tinctur de opiu Preparare Opium pulveratum gta 11,4 Acidum phosphoricum 500g/l gta 0,17 Alcoholum dilutum q.s Se prepar prin macerare repetat conform prevederilor monografiei ÄTincturae´ astfel încât s se obin 100 g tinctur. Umectarea i prima macerare se efectueaz cu o poriune de 40g


5/11/2018


TEHNOLOGIE


alcool diluat (R) acidulat cu 0,17 g acid fosforic (R) 500g/l. La macerrile ulterioare se utilizeaz numai alcool diluat (R). Aciune farmacologic i întrebuinri: antispastic, analgezic.

10. Tinctura Ratanhiae Tinctur de ratania Preparare Ratanhiae radix (IV) Alcoholum dilutum

gta 20

q.s

Tinctura se prepar prin percolare, conform prevederilor de la monografia ÄTinctuarae´, astfel încât s se obin 100 g tinctur. Aciune farmacologic i întrebuinri: astringent, antidiareic.

11. Tinctura Valerianae Tinctur de odolean Sinonim: Tinctur de valerian Preparare cum radicibus Valerianae rhizoma Alcoholum dilutum(IV)

gta 20

q.s

Se prepar prin percolare conform prevederilor de la monografia ÄTincturae´ astfel încât s se obin 100 g tinctur. Aciune farmacologic i întrebuinri: sedativ.

3.7.4. Extracte vegetale. Extracta F.R. X A. Generaliti A1.

Definiie

Extractele vegetale sunt preparate farmaceutice lichide, moi sau uscate obinute prin extracia produselor vegetale cu diferii solveni urmat de evaporarea parial sau total a solventului i aducerea masei reziduale sau a pulberii la concentraia sau la consistena prevzut. B. Formularea extractelor vegetale Extractele vegetale sunt forme farmaceutice industriale standardizate i cu stabilitate mare circa 2 ani. Ca i tincturile, extractele se utilizeaz dup prelucrare într-o form farmaceutic, ele intrând în compoziia unor formule magistrale sau produse tipizate. Ca i la tincturi, pentru obinerea extractelor avem nevoie de: - produsul vegetal; - i solveni. În funcie de consisten se pot obine: - extracte fluide; - extracte moi care conin cel mult 20% materii volatile; - extracte uscate ± care conin cel mult 5% materii volatile. C. Prepararea extractelor vegetale Pentru obinerea extractelor vegetale, F.R. X prevede urmtoarele: Produsul vegetal adus la gradul de mrunire prevzut în monografia respectiv este supus, dac este cazul unei prealabile degresri. Solvenii utilizai pentru extracie sunt: - ap acidulat; - ap alcalinizat; - alcool diluat (uneori alcool acidulat); - eter etc. C 1. Prepararea extractelor fluide. Extractele fluide se obin prin macerare, macerare repetat i percolare conform regulilor prevzute la monografia ÄTincturae´ cu urmtoarele precizri: La prepararea extractelor fluide prin percolare se folosesc 100g produs vegetal din care se obine separat o prim fraciune de 80g lichid extractiv. Se continu percolarea pân la epuizarea produsului vegetal. Percolatele rezultate se concentreaz sub presiune redus la o


5/11/2018


TEHNOLOGIE


temperatur care s nu depeasc 800C pân la îndeprtarea solventului de extracie. Reziduul se dizolv în prima fraciune i se completeaz cu acela solvent la 100g sau la concentraia în principii active prevzut. Extractele obinute se las la temperatura de 5-10 0C timp de 6 zile i se filtreaz evitând pierderile prin evaporare. C 2 . Prepararea extractelor moi i uscate. Prepararea acestor tipuri de extracte se efectueaz prin supunerea soluiilor extractive (obinute prin cele trei metode oficinale în F.R. X monografia ÄTincturae´), la diferite tratamente pentru îndeprtarea substanelor balast i 0

concentrarea prinextractelor distilarea sub sczut la se temperaturi de celpân mult la 50obinerea C. În cazul moi presiune soluiile extractive concentreaz unei mase vâscoase cu un coninut de cel mult 20% materii volatile. În cazul extractelor uscate, dup îndeprtarea solventului de extracie prin distilare, rezidul se usuc la vid la o temperatur care s nu depeasc 500C iar extractul uscat s conin cel mult 5% materii volatile. Extractele moi i uscate care conin principii puternic active i toxice se dozeaz i se aduc prin diluare cu pulberi inerte, solubile i nehigroscopice la concentraia în principii active prevzut. Pentru concentrarea soluiilor extractive se pot utiliza diferite aparate. Un astfel de aparat se compune din: - recipient de evaporare prevzut cu o manta de înclzire reglabil; - refrigerent; - surs de vid; - manometru; -- sprgtor decolectare. spum; recipient de În industrie se utilizeaz instalaii de capacitate mare (aproximativ 100 litri) fabricate din oel inox sau sticl termorezistent la care evaporatorul este rotativ (vezi Figura nr. 3.20).

Figura 3.20. Evaporator rotativ de laborator pentru concentrarea soluiilor extractive (dup Lupuleasa D, Popovici I, 1997) Recipientul rotativ funcioneaz sub presiune redus, are aceleai componente prezentate anterior dar în plus este necesar un sistem de reglare a vitezei de rotaie a recipientului evaporator. Sistemul de înclzire este de obicei electric. Pentru concentrarea soluiilor extractive se poate aplica, congelarea urmat de evapoarea în vid la temperatura de sub 300C. În acest mod se evit degradarea substanele termolabile. Se pot pierde îns pân la 10% din principiile active care rmân în ghea. Evaporarea soluiilor extractive se face pân la o anumit concentraie, cazul extractelor moi (cel mult 20% material volatil) iar pentru extractele uscate pân la cel mult 5% material volatil.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


Uscarea poate fi realizat i în: - etuva cu vid; - usctor cu valuri care sunt formate din 2 cilindri metalici înclzii în interior cu vapori de ap sau electric, iar extractul prelucrat trebuie s prezinte o minim fluiditate încât s formeze pe suprafaa de contact cu valurile un strat subire. Cilindrii se rotesc lent (7-8 turaii/min) iar uscarea dureaz în medie 8 secunde astfel încât sunt protejate substanele termolabile.

Figura 3.21. Usctor cu valuri (dup Lupuleasa D., Popovici I, 1997) 3.22.: Pentru uscare se pot utiliza i alte aparate ca de exemplu Nebulizatorul prezentat în figura

Figura 3.22. Nebulizator cilindro-conic, cu aer cald, care funcioneaz prin centrifugare (dup Lupuleasa D, Popovici I, Tehnologie farmaceutic, 1997) Principiul de funcionare a aparatului este urmtorul. Lichidul extractiv este adus la suprapresiune (30-200 atm) pe discuri care se rotesc cu vitez foarte mare (5.000-20.000 turaii/min). Ajuns în aceste discuri prevzute cu duze foarte fine, lichidul este pulverizat sub form de particule foarte fine apoi se usuc instantaneu datorit unui curent de aer cald (aproximativ 1500C) care se ridic vertical în aparatul unde s-a format ceaa fin. Dezavantajul metodei const în faptul c se pierde solventul. D. Caractere i control. Conservare D1. Conform F.R. X extractele se prezint astfel: Extractele fluide sunt lichide limpezi, colorate, cu miros i gust caracteristic componentelor produsului vegetal din care s-au preparat. Extractele fluide sunt miscibile cu solventul utilizat la preparare i se tulbur la amestecarea cu apa. Extractele moi sunt preparate vâscoase, semisolide, colorate, cu aspect uniform (întinse pe o plac nu trebuie s prezinte particule solide). Extractele uscate se prezint sub form de pulberi, cu aspect uniform sub form de lamele sau mas spongioas care se pulverizeaz uor i sunt higroscopice. Extractele moi i uscate sunt aproape complet solubile în solventul utilizat la preparare. F.R. X prevede controlul urmtorilor parametrii:


5/11/2018


TEHNOLOGIE


- caracteristici organoleptice; - fer; - metale grele; - alcool; - pierdere prin uscare. De asemenea, la monografiile speciale se face identificarea i dozarea extractelor respective. Extractele se conserv în recipiente de capacitate mic, bine închise, ferite de lumin, la loc rcoros (8-150C). Observaie. Extractele fluide se mai pot prepara i prin dizolvarea extractelor uscate i aducerea la concentraia de principii active prezentate în monografie. Extractele fluide prin pstrare pot forma sedimente. În aceast situaie se poate utiliza supernatantul cu condiia s corespund prevederilor din monografia respectiv.

E. Extracte oficinale în F.R. X 1. Extractum Belladonnae Siccum Extract uscat de mtrgun Preparare Belladonnae folium (V) Alcoholum dilutum Aqua destillata Saccharum lactis

gta 100 q.s. q.s. q.s.

Prepararea se face prin percolare conform prevederilor monografiei ÄExtracta´. Aciune farmacologic i întrebuinri: antispastic neurotrop (parasimpatolitic).

2. Extractum Frangulae Fluidum Extract fluid de cruin Preparare Frangulae cortex (III) Alcoholum 800

gta 100 q.s.

Prepararea se face prin percolare conform prevederilor monografiei ÄExtracta´. Aciune farmacologic i întrebuinri: laxativ.

3. Extractum Ratanhiae Siccum Extract uscat de ratania Preparare Ratanhiae radix5g/l (IV) Chloroformium

gta q.s. 100

Prepararea se face prin percolare conform prevederilor monografiei ÄExtracta´. Aciune farmacologic i întrebuinri: astringent, antidiareic.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


4. Extractum Valerianae Spissum Extact moale de odolean Sinonim: E xtract moale de valerian Preparare Valerianae rhizoma cum radicibus (IV) Alcoholum dilutum

100g

q.s.

Prepararea se face prin percolare conform prevederilor monografiei ÄExtracta´. Aciune farmacologic i întrebuinri : sedativ.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


CAPITOLUL 4 FORME FARMACEUTICE STERILE 4.1. PREPARATE INJECTABILE. INIECTABILIA (F.R. X) 4.1.1. Generaliti A Definiie Preparatele injectabile sunt soluii, suspensii, emulsii sterile sau pulberi sterile care se dizolv sau se suspend într-un solvent steril înainte de folosire; sunt repartizate în fiole sau flacoane i sunt administrate prin injectare. În grupa medicamentelor injectabile intr i comprimatele pentru soluii injectabile condiionate steril în flacoane i se utilizeaz dizolvate sau sub form de comprimate implant. Medicamentele injectabile fac parte din grupa medicamentelor parenterale. Cuvântul parenteral deriv din limba greac de la cuvintele: Äpar´ = în afar i Äenteron´ intestin (adic medicamente care ocolesc tractul digestiv). B. Istoric Utilizarea administrrii parenterale este o descoperire a ultimelor secole. Observaiile legate de aceast posibil administrare au fost fcute cu mult timp în urm i au dus la concluzia c în acest mod ptrund în mediul al organismului unele urma înepturilor unor insecte sauintern a mucturilor de arpe etc.substane cu diferite efecte toxice în Pai importani în aceast direcie s-au fcut în urma descoperirii circulaiei sanguine la începutul sec. al XVII-lea de William Harvey (1616) fizician i fiziolog englez. Primele administrri prin injectare au fost fcute de Sir Christopher Wren (1632-1723) care a administrat la câine unele lichide ca: bere, vin, lapte etc. Cam în aceeai perioad Johan Daniel Major (1634-1693) a folosit o sering de argint gradat pentru a msura volumul lichidului injectat. Desigur, cunotinele limitate în domeniu bacteriologiei i fiziologiei au fost factori generatori de numeroase accidente. În sec. al XIX-lea Louis Pasteur a evideniat existena microorganismelor i a studiat tehnica sterilizrii a medicamentelor injectabile (1858). Tot în acest secol contribuii importante în acest domeniu au fost aduse de Robert Koch care aplic sterilizarea cu aer cald i cu vapori de ap iar Chamberland inventeaz filtrul antibacterian care-i poart numele. În 1853 Charles Gabriel Pravaz chirurg francez inventeaz seringa de metal i sticl aa cum o cunoatem iar ca design a cunoscut îmbuntiri ulterior (A. Wood i alii). Alexander Wood scoian din Edinburgh administreaz o soluie de sulfat de atropin cu acest tip de sering. În continuare în literatura de specialitate de la sfâritul sec. al XIX-lea este tot mai evident subliniat importana sterilizrii seringilor i a soluiilor injectabile. În 1923 Florence Siebert descoper pirogenele. În 1908 Codexul francez oficineaz preparatele injectabile (prima farmacopee care introduce aceste preparate). Preparatele injectabile devin oficinale în F.R. IV (1926) iar în F.R. V apare i o monografie de generaliti (Iniectabilia). În F.R. IX (1976) monografia general este ÄIniectiones´, iar în F.R. X (1993) denumirea monografiei generale de preparate injectabile este ÄIniectabilia´. C. Avantaje Preparatele injectabile au urmtoarele avantaje: - efect rapid (calea i.v.); - posibilitatea obinerii formelor cu activitate prelungit (calea i.m.); - evitarea efectelor adverse pe tractul digestiv; - dozaj exact; - evitarea inactivrii unor substane de ctre sucul digestiv (penicilina G); - administrarea unor substane medicamentoase care nu sunt absorbite în intestin (vitamina B12 );


5/11/2018


TEHNOLOGIE


- posibilitatea administrrii medicamentelor pe pacieni în stare de incontien sau când pe tractul digestiv nu este posibil (vom, diaree). D. Dezavantaje Preparatele injectabile prezint i unele dezavantaje: - mod de administrare traumatizant; - administrarea necesit personal calificat; - administrarea presupune costuri suplimentare datorit recipientelor, proceselor tehnologice, sterilizare etc.; - intoleran local. E. Clasificare. Medicamentele injectabile se clasific dup mai multe criterii E1. Dup locul administrrii: - intradermic (i.d.) mai ales în scop diagnostic; - subcutanat (s.c.) se administreaz soluii i suspensii izotonice, izohidrice care sunt preluate de sistemul limfatic i apoi ajung în torentul sanguin; - intramuscular (i.m.) se pot administra soluii, suspensii apoase i uleioase; preparate vâscoase apoase; - intravenos (i.v.) se pot administra numai soluii i emulsii U/A. Pe aceast cale se obine cel mai rapid efect; - intracardiac; - intraocular; -- intrarahidian; intraarticular; - intraarterial. E2. Dup gradul de dispersie: - soluii; - suspensii; - pulberi; - comprimate. E3. Dup durata de aciune: - cu efect rapid; - cu aciune prelungit. E4. Dup modul de condiionare: - unidoz; - multidoz. E5. Dup natura vehiculului: - soluii apoase; - soluii uleioase; - cu vehicul vâscos; - amestec de solveni (cosolveni).

4.1.2. Formularea preparatelor injectabile Pentru obinerea preparatelor injectabile este nevoie (în afar de condiii speciale de preparare care s asigure sterilitatea), de substane active, respectiv auxiliare de calitate deosebit care s se presteze la administrri parenterale. În mod succint se vor prezenta condiiile de calitate ale substanelor active i a auxiliarilor utilizai. A. Substanele medicamentoase. Substanele medicamentoase fiind introduse direct sub diferite forme în circulaia general trebuie s fie foarte pure fizico-chimic i microbiologic. Pentru unele substane se utilizeaz sorturi speciale cum este cazul glucozei, cu meniunea Äpro injectione´. Unele impuriti chimice nesemnificative pentru administrarea peroral pot crea probleme mai ales în timpul sterilizrii prin apariia de precipitate sau colorani. De asemenea trebuie folosite pulberi exact dozate mai ales la cele care conin ap de cristalizare (sulfat de magneziu). B. Solvenii. Pentru prepararea medicamentelor injectabile se folosesc urmtorii solveni: B1. A pa distilat pentru preparatele injectabile (Aqua destillata ad iniectabilia F.R. X) Apa distilat utilizat pentru preparatele injectabile trebuie s corespund exigenelor prevzute de aceast monografie în F.R. X i anume: s fie steril, lipsit de impuritile menionate i s nu conin pirogene. Pentru obinerea apei distilate utilizate la preparatele


5/11/2018


TEHNOLOGIE


injectabile este foarte important ca distilarea s se fac cu aparatur de distilat corespunztoare, în boxe sterile iar colectarea ei s se fac în vase foarte curate încât s se previn orice contaminare. Chiar respectând aceste condiii apa distilat poate fi utilizat un timp limitat. În timpul distilrii formele vegetative a microorganismelor sunt distruse nu îns i sporii care în timp trec în form vegetativ, se înmulesc i produc substane pirogene. inând cont de aceste probleme Farmacopeea precizeaz c pentru soluii parenterale s se utilizeze Äap proaspt preparat´ (adic apa utilizat în aproximativ 4 ore de la colectare). pirogene gram sunt negative produi de secreie a microorganismelor sau componente ale pereteluiSubstanele celular al bacteriilor (endotoxine). Denumirea de pirogene vine din limba greac de la cuvintele Äpiros´ = foc i Ägenao´ = a genera. B2. U lei de floarea soarelui neutralizat (Helianthi oleum neutralisatum F.R. X) Este uleiul cu un indice de aciditate cel mult 0,2. Farmacopeea precizeaz c pentru prepararea soluiilor injectabile i a picturilor pentru ochi se utilizeaz aceast variant de ulei sterilizat cu aer cald timp de 3 ore la 140 0C Conservarea acestui solvent se face în recipiente de capacitate mic, închise etan i ferite de lumin. B3. Solveni miscibili în ap: - Alcoolul ± poate fi utilizat pentru anumite soluii injectabile ca i cosolvent în concentraii de aproximativ 10%. Peste concentraia de 10% injeciile sunt dureroase dar se pot administra în anumite situaii i pân la concentraie de 30%; - Glicerina este utilizat de pân la 10% i cu scopul stabilizrii unor substane medicamentoase, pentruîna concentraie întârzia hidroliza acestora. - Propilenglicolul ± utilizat pân la concentraia de 60% pentru dizolvarea substanelor medicamentoase greu solubile în ap sau care se descompun în ap. Injecia de fenobarbital este preparat cu amestec de propilenglicol + ap; - Polietilenglicol (PEG, Macrogola F.R. X) ± ca solveni se utilizeaz PEG-uri cu greutate molecular medie de 200-400 sub form de cosolveni în concentraie de 10-20%; - Lactatul de etil ± se utilizeaz pentru dizolvarea unor hormoni steroizi; - N-beta hidroxietil lactamida ± se utilizeaz ca solubilizant pentru tetraciclin; - Dioxolanii ± sunt produi de condensare ai glicerinei cu aldehide sau cetone; - Dimetilacetamida ± utilizat ca i cosolvent pentru dizolvarea unor substane medicamentoase. B4. Solveni nemiscibili cu apa - Uleiul de floarea soarelui a fost prezentat anterior; - Ulei de Ricin (ricini oleum F.R. X) este utilizat pentru dizolvarea hormonilor steroizi; - Uleiul de msline (Olivarum oleum); - Oleatul de etil; - Miristat de izopropil ± este utilizat pentru dizolvarea hormonilor estrogeni; - Carbonatul de etil ± este utilizat pentru dizolvarea eritromicinei. C. Ali auxiliari Conform F.R. X pentru prepararea medicamentelor injectabile se mai pot utiliza urmtoarele substane auxiliare: - Solubilizani (Tween-uri, propilenglicol, alcool, glicerin etc.); - Ageni de suspensie (gelatin, metilceluloz, carboximetilceluloz etc.); - Ageni de emulsionare (Tween-uri, polietileniglicoli etc.); - Antioxidani (acid ascorbic, vitamia E etc.); - Conservani antimicrobieni. F.R. X prevede ca la prepararea soluiilor injectabile care nu se pot steriliza s fie utilizat metoda de preparare aseptic i de asemenea pot conine un conservant antimicrobian potrivit. Nu se admite adugarea de conservani antimicrobieni în cazul preparatelor injectabile condiionate în volume mai mari de 10 ml indiferent de calea de administrare. De asemenea, F.R. X nu admite utilizarea conservanilor la soluiile apoase injectabile care sunt administrate: intracardiac, intraocular, intrarahidian, intracisternal i peridural. Conservanii utilizai pentru aceast form sunt: nipagin, nipasol, fenol, alcool benzilic etc.

4.1.3. Prepararea medicamentelor injectabile Pentru prepararea medicamentelor injectabile sunt necesare urmtoarele etape:


5/11/2018


TEHNOLOGIE


- amenajarea spaiului de lucru; - sterilizarea spaiului de lucru; - pregtirea recipientelor; - prepararea propriu-zis a soluiilor, suspensiilor i emulsiilor injectabile; - înfiolarea medicamentelor injectabile; - închiderea recipientelor; - sterilizarea; - signarea fiolelorspaiului i ambalarea lor în cutii de carton. A. Amenajarea de lucru Conform prevederilor F.R. X la prepararea soluiilor injectabile se iau toate msurile pentru a asigura stabilitatea fizico-chimic, microbiologic i biologic a acestor preparate. Pentru a rezolva aceste cerine atât spaiile utilizate cât i recipientele utilizate pentru ambalare trebuie s fie pregtite corespunztor. Atât în farmacie cât i în industrie, pentru obinerea formelor farmaceutice sterile este nevoie de condiii speciale care c corespund normelor tehnico-sanitare stabilite de G.M.P. În farmacii în absena unor încperi speciale pentru prepararea formelor farmaceutice sterile trebuie s existe dulapuri sau boxe sterile pentru obinerea acestui gen de preparate. În boxele sterile (sau dulap steril) se utilizeaz ustensile sterilizate, pereii interiori sunt splai cu un dezinfectant potrivit, atmosfera este sterilizat, utilizând radiaii ultraviolete emise de o lamp (1520 wati) iar farmacistul (operatorul) trebuie s lucreze cu mnui sterile i echipament steril. Boxa are perei de sticl sauunde un alt transparent care de s forme permit vizualizareasterile tuturoreste operaiilor efectuate. În industrie sematerial preparar cantitii mari farmaceutice nevoie de spaii compartimentate i mobilate în mod corespunztor. Pereii încperilor vor fi acoperii cu faian pân la înlimea de 2 m. Tavanul încperilor sau alte suprafee vor fi vopsite în ulei sau ali derivai similari. Toate instalaiile de ap sau electrice vor fi introduse în tuburi sub tencuial iar pardoseala va fi confecionat din beton foarte fin având o înclinaie corespunztoare pentru a asigura scurgerea apei. Dotarea cu mobilier se face strict dup necesitate iar picioarele mobilierului trebuie s aib cel puin 20 cm înlime pentru a asigura posibilitatea unei igienizri corespunztoare. Mesele de lucru sunt confecionate din metal inoxidabil, iar dulapurile trebuie s aib geamuri glisante. Toate compartimentele i mobilierul se menin în condiii de curenie deosebit pentru a evita contaminarea cu microorganisme i vor fi prevzute cu instalaii de ventilaie i aerisire corespunztoare (se pot utiliza dispozitive de filtrare a aerului). Principalele compartimente în care se obin formele farmaceutice sterile sunt: A1. Compartimentul de recepie i depozitare a materiilor prime , recipientelor i ambalajelor . A2 . Compartimentul de intrare i echipare a personalului . Personalul va fi echipat diferit în funcie de compartimentele în care îi desfoar activitatea i anume: - personalul care lucreaz în spaii nesterile trebuie aib urmtorul echipament de protecie: halat, bonet, mnui de cauciuc, cizme de cauciuc; - personalul care lucreaz în spaii sterile trebuie s fie instruit special în funcie de activitatea desfurat, iar echipamentul de protecie este urmtorul: halat, bonet, mnui de cauciuc, cizme de cauciuc, ochelari de protecie, masc i huse sterile pe înclminte. Înainte de echipare personalul care lucreaz în aceste spaii, intr în vestiar dup care intr în camera cu duuri, de unde intr într-un alt vestiar, unde vor îmbrca echipamentul steril. A3. Compartimentul de curire i splare a recipientelor i a vaselor utilizate . În aceast încpere se gsesc spltoare de capacitate mare confecionate din oel inoxidabil. A4. Compartimentul de uscare a recipientelor , vaselor i ustensilelor . Aceast încpere este prevzut cu aparatur corespunztoare acestui scop i anume: etuve în care recipientele respective vasele utilizate sunt uscate i sterilizate. A5 . Compartimentul de preparare i pstrare a apei distilate. Acest compartiment este dotat cu mai multe distilatoare i cu recipiente pentru colectarea, respectiv conservarea apei în condiii de sterilitate. A6 . Compartimentul de preparare a formelor sterile . În aceast încpere are loc prepararea propriu-zis a formelor farmaceutice. Încperea este dotat cu aparatur pentru cântrire (balane), mese pentru prepararea formelor farmaceutice, vase din sticl utilizate pentru obinerea formelor farmaceutice lichide. i în aceast încpere mesele sunt confecionate tot din oel inoxidabil. Dac este posibil compartimentul de cântrire va fi plasat într-o încpere separat. Dup cântrirea substanelor si dizolvarea lor în solvenii indicai are loc filtrarea soluiilor sterile,


5/11/2018


TEHNOLOGIE


apoi condiionarea acestor forme în recipiente corespunztoare. Curenia încperii, ustensilelor, mobilierului din aceast încpere este o cerin de prim ordin. A7 . Compartimentul de sterilizare. Dup prepararea i ambalarea formelor farmaceutice sterile sunt aduse în compartimentul de sterilizat. Acest compartiment este prevzut cu aparatur corespunztoare (autoclave). A . Compartimentul pentru control organoleptic . În acest compartiment se realizeaz un control organoleptic de rutin. 8

A

. Compartimentul finisare . În acest compartiment are loc etichetarea sau signarea fiolelor (dac aceasta nu s-ade realizat anterior). A10 . Compartimentul de carantin . În acest compartiment dotat cu rafturi sau dulapuri corespunztoare formele farmaceutice obinute se depoziteaz pân la obinerea buletinului de analiz care atest c preparatul respectiv corespunde calitativ i cantitativ. Amplasarea compartimentelor trebuie astfel fcut încât s se poat asigura o desfurare cât mai bun a activitii. B. Sterilizarea spaiului de lucru Pentru sterilizarea suprafeelor interne a încperilor de lucru i a mobilierului se folosesc diferite soluii coninând dezinfectante: soluii hipoclorit de sodiu 2-3%, formol, cloramin, fenosept (0,4-0,5%), bromocet (5-10%). Pentru sterilizarea aerului se utilizeaz: - lmpi cu raze ultraviolete cu lungimea de und de aproximativ 2.500 care funcioneaz înainte i dup prepararea formelor parenterale; 9

-- aerosoli cu moderne propilenglicol dispersai în aer, oxid de etilen cu bioxid de carbon etc.; dispozitive de filtrare i sterilizare a aerului. C. Pregtirea recipientelor sterile:

C 1. Condiii care trebuie îndeplinite de recipientele utilizate pentru condiionarea formelor

Recipientele utilizate pentru ambalarea soluiilor trebuie s îndeplineasc urmtoarele condiii: - s fie transparente, pentru a permite controlul organoleptic, - s fie inerte chimic; - s nu cedeze impuriti preparatelor coninute; - s asigure sterilitatea i stabilitatea preparatelor. C 2 . Tipuri de recipiente. Pentru condiionarea formelor sterile se utilizeaz urmtoarele tipuri de recipiente: a. sticl a1.Recipiente Fiole ± suntdin recipiente de diferite forme în general cilindric de diferite capaciti 0,5 ml; 1 ml; 2 ml, 5 ml, 10 ml, 20 ml, 50 ml (cifrele exprimând volumul de lichid condiionat) capacitatea fiolei fiind mai mare deoarece în fiol rmâne un spaiu liber cu aer sau gaz inert deoarece în timpul sterilizrii are loc o dilatare a lichidului condiionat în fiole. Pentru ambalarea preparatelor injectabile se utilizeaz trei tipuri de fiole. În figura 4.1. sunt prezentate: - fiole tip A. Din acest tip se utilizeaz dou variante: varianta închis i varianta deschis.

Figura 4.1. Fiol tip A (dup Popocivi Adriana ± Tehnologie farmaceutic, 2004) - fiole tip B ± sunt asemntoare fiolelor tip A deosebirea fiind c partea inferioar este rotund aa cum este prezentat în figura 4.2.:


5/11/2018


TEHNOLOGIE


Figura 4.2. Fiol tip B (dup Popovici Adriana ± Tehnologie farmaceutic, 2004) - fiole tip C ± sunt fiole alungite la ambele capete i sunt utilizate pentru soluii buvabile. Acest tip de fiole este prezentat în figura 4.3.:

Figura 4.3. Fiol tip C (dup Popocivi Adriana ± Tehnologie farmaceutic, 2004)

a2. Flacoane multidoz sunt recipiente din sticl de capacitate mic prevzute cu dop de cauciuc fixat ermetic cu ajutorul unei capsule metalice din aluminiu (capac protector). Aceste flacoane au diferite capaciti de 1 ml, 5 ml, 20 ml i mai rar 50 ml i sunt utilizate pentru condiionarea preparatelor injectabile sub form de pulberi, pulberi liofilizate, comprimate sau suspensii injectabile se prepar Forma acestorcare recipiente esteÄex-tempore´. prezentat în figura 4.4.:

Figura 4.4. Flacoane multidoz pentru medicamente injectabile (dup Lupuleasa Dumitru, Popovici Iuliana, Tehnologie farmaceutic, 1997)

a3. Seringi. Sunt recipiente de sticl cilindrice, gradate pentru a asigura dozarea soluiei administrate i sunt prevzute cu un piston. Forma acestor seringi este prezenta în figura 4.5.:


5/11/2018


TEHNOLOGIE


Figura 4.5. Seringi autoinjectabile (dup Popocivi Adriana ± Tehnologie farmaceutic, 2004) În afar de seringile de sticl se utilizeaz i seringi din plastomer. Seringile se livreaz având acul montat pe sering sau ambalat separat. În ambele situaii atât seringa cât i acul sunt ambalate steril. C 3. Pregtirea fiolelor , recipientelor pentru condiionarea soluiilor sau pulberilor sterile Pentru condiionarea formelor sterile recipientele se pregtesc în urmtorul mod: - tierea fiolelor; - splarea recipientelor; - uscarea recipientelor operaie care se realizeaz în etuve cu aer uscat la temperaturi cuprinse între 140-1600C. D. Obinerea preparatelor injectabile F.R. X prevede prelucrarea substanelor active medicamentoase administrate injectabile sub form de soluii, emulsii sau suspensii. Substanele active se cântresc dup care se dizolv sau se disperseaz într-o poriune din solvent sau amestecul de solveni prevzui, completânduse cu restul de solvent la volumul specificat (m/v). Ca recipient pentru prepararea soluiilor se utilizeaz baloane cotate sau diferite alte recipiente în funcie de cantitatea prevzut. D1. Prepararea soluiilor injectabile

La prepararea soluiilor injectabile se vor realiza în afar de dizolvarea substanei active în solvent i urmtoarele operaii: izotonizarea soluiilor injectabile, aducerea la un pH convenabil, filtrarea soluiilor i verificarea modului în care s-a realizat filtrarea. a. Izotonizarea soluiilor injectabile. Izotonizarea este obligatorie pentru soluiile injectabile apoase care conin dizolvate substane cu aciune osmotic (electrolii, glucoz etc.). Osmoza este fenomenul de difuzie a solventului prin membrane semipermeabile care despart dou soluii de concentraii diferite. Apa ca solvent traverseaz membrana celular tinzând s uniformizeze concentraiile celor dou soluii de la cele dou fee ale membranelor. Ionii în general nu difuzeaz sau difuzeaz foarte greu. Prin adugarea unei soluii hipotone în mediul intern solventul trece prin membrana semipermeabil mrind volumul celulelor (fenomen numit turgescen) care dup un anumit timp poate sparge (liza) celula (când procesul se petrece în spaiul vascular fenomenul se numete hemoliz). Când se adaug o soluie hiperton se produce efectul invers apa trece din spaiul intracelular în spaiul extracelular, celula micorându-i volumul, citoplasma se aglomereaz desprinzându-se de membrana celular fenomenul fiind numit plasmoliz. Pentru înlturarea acestorizotonizarea inconveniente esteinjectabile necesarcare izotonizarea soluiilor administrate parenteral. F:R: X prevede soluiilor se administreaz în volum mai mare de 5 ml. Pentru calcularea necesarului de substan izotonizant se pot utiliza mai multe metode: a1. Metoda de izotonizare oficinal în F.R. X. Aceast metod utilizeaz urmtoarea formul: 0,2308  Ci  C1i1  C 2 i 2  ...  C n in Mr m i' în care m = masa de substan folosit pentru izotonizarea a 1.000 ml soluie (g) !


5/11/2018


TEHNOLOGIE


C, C1, C2... Cn - concentraii moleculare a substanelor active din soluia injectabil valori care se obin în urmtorul mod c C Mr !

c = concentraia substanei active în g/l Mr - masa molecular relativ a substanelor active i, i1, i2...in ± coeficieni de disociere a substanelor active. Mr ± masa molecular a substanei izotonizante. i¶ = coeficient de disociere a substanei izotonizante. Coeficientul de disociere a substanei izotonizante se calculeaz astfel: n 1 i 2 în care: n = numr de ioni în care disociaz substana respectiv: - i = 1 pentru substane care nu disociaz în soluie; - i = 1,5 pentru substane ca disociaz în doi ioni; - i = 2 pentru substane care disociaz în trei ioni; - i = 2,5 pentru substane care disociaz în patru ioni Soluiile coloidale nu se izotonizeaz. !

a2. Izotonizarea soluiilor injectabile bazat pe punctele crioscopice a soluiilor respective Scderea punctului crioscopic a unor soluii este direct proporional cu presiunea osmotic (concentraia soluiei). Punctul de congelare a serului este în jur de -0,520. Din valorile punctului crioscopic a diferitelor soluii se poate calcula cantitatea de izotonizant necesar (valorile sunt trecute în anumite tabele). a3. Calcularea cu ajutorul ÄValorii echivalente de clorur de sodiu´ determinat echivalentul întreAceast soluiilevaloare de 1% se a unor substane medicamentoase i i o anumitS-a cantitate de clorur de sodiu. înmulete cu concentraia soluiei cifra obinut se scade din 0,9. a4. Metode grafice y Cantitate de NaCl g/100 ml (izotonizant) Cantitate de substan medicamentoas g/100 ml

x

Pe abscis se trece concentraia în procente a soluiei coninând substana medicamentoas de izotonizat iar pe ordonat cantiatea necesar de izotonizant. b. Aducerea la pH convenabil F.R. X precizeaz c în toate cazurile pH-ul preparatelor injectabile trebuie s asigure stabilitatea acestora. Sunt numite soluii izohidrice soluiile cu pH-ul identic sau asemntor serului sanguin (pH = 7,36 ± 7,42). Dac pH-ul scade sub 7,36 apare acidoza care se manifest iniial prin com i apoi moarte. Dac pH-ul crete peste 7,42 apare alcaloza manifestat prin spasme tetaniforme). Limitele de pH compatibile cu viaa sunt între 6,9-7,85. La prepararea soluiilor injectabile aducerea la un pH convenabil se realizeaz cu soluii tampon. Alegerea tamponului se face în funcie de stabilitatea fizico-chimic a substanei active i de toleran.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


c. Dup dizolvarea substanei active i a auxiliarului urmeaz: filtrarea care se realizeaz utilizând diferite materiale filtrante (hârtie de filtru, vat, filtre poroase, membrane filtrante) astfel încât s rezulte soluii limpezi lipsite de particule în suspensie apoi se înfioleaz sau se ambaleaz în recipiente. d. Verificarea soluiilor injectabile filtrate se realizeaz examinând soluia injectabil dup câteva rsturnri a recipientelor în faa unui ecran 50/50 cm jumtate alb, jumtate negru într-un unghi perpendicular pe raza de lumin a unui tub de neon sau a unui bec electric mat de 100 W. D2. Prepararea suspensiilor injectabile Suspensiile injectabile apoase sau uleioase se prepar din substane active aduse la gradul de finee prevzut în monografia respectiv cu sau fr ageni de suspensie. Un factor de importan major la prepararea suspensiilor injectabile este mrimea particulelor. F.R. X prevede ca mrimea particulelor în suspensiile injectabile trebuie s corespund Äprobei de pasaj´, proba realizat prin trecerea suspensiei prin acul de sering nr. 16. Particulele trebuie s aib diametrul de cel mult 50 Qm. Cei mai utilizai ageni de suspensie sunt soluiile coloidale de carboximetilceluloza sodic, metilceluloza pentru soluii apoase iar pentru soluiile uleioase stearatul de aluminiu. Ca vehicul cel mai frecvent utilizat este serul fiziologic (soluie de clorur de sodiu 9Å). Suspensiile se prepar numai aseptic. D3. Prepararea emulsiilor injectabile Emulsiile (emulsii U/A) sunt forme sterile sub form de dispersii eterogene ( o fazinjectabile lipofil i administrate una hidrofil i.v. i un emulgator). Ca faz lipofil se utilizeaz uleiurile prezentate ca solveni pentru preparate parenterale. Faza hidrofil = faza apoas. Emulgatorii utilizai pot fi: Tween, gelatin etc.). La prepararea emulsiilor injectabile un parametru de o importan deosebit este mrimea particulelor fazei interne (faza lipofil) care nu poate depi 5 Qm diametru (risc embolie). Emulsiile se sterilizeaz prin autoclavare la 110-120 0C timp de 15-30 minute i sunt condiionate în recipiente siliconate care realizeaz o suprafa hidrofob. D4. Prepararea pulberilor de uz parenteral Substanele active împreun cu auxiliarii aduse la gradul de finee cerut se divizeaz în recipiente. Recipientul trebuie s fie corespunztor ca volum astfel încât s se poat dizolva substana respectiv în volumul de solvent prevzut. În acest mod se condiioneaz: antibioticele, hormonii i în general substanele care se descompun în prezena apei. E. Înfiolarea preparatelor injectabile Preparatele injectabile sunt distribuite imediat în fiole, umplerea lor fcându-se cu seringi automate care au posibilitatea de a doza cantitatea de produs. În industrie se utilizeaz maini automate de capacitate mare. F. Închiderea recipientelor Dup umplere, recipientele sunt închise într-un spaiu aseptic. Închiderea se poate rezolva prin: - înclzire la incandescen a fiolei în jurul capilarului, i apoi prin uoar rotire se închide vârful fiolei; - prin aplicarea la vârful fiolei a unei picturi de sticl topit care închide orificiul. G. Sterilizarea Sterilizarea preparatelor injectabile prin autoclavare este eficient în privina formelor vegetative nu îns i pentru pirogene. Pentru depirogenare este necesar înclzirea la 180-200 0C timp de 60 de minute. Depirogenarea (îndeprtarea pirogenelor) se poate realiza astfel: - prin utilizarea filtrelor Seitz cu diametrul porilor inferior moleculelor substanelor pirogene. Inconvenientul este saturarea reelei filtrante rapid i evident, eecul operaiei; - prin absorbie cu crbune activ. Dezavantajul, pe de o parte este absorbia i a altor substane, iar pe de alt parte crbunele poate cataliza i unele reacii chimice; - prin tratare cu oxidani (permanganat de potasiu, peroxid de hidrogen, hipoclorii, dar aceste substane pot oxida i unele substane active; - prin utilizarea unor fermeni care pot descompune substanele pirogene.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


H. Signatura fiolelor Signatura este preferabil s se fac înainte de splare, uscare i sterilizarea fiolelor pentru a se evita eventualele erori în ceea ce privete coninutul fiolei. Signatura se poate face i dup condiionare prin aplicarea etichetelor de hârtie. Pe eticheta fiolei sau flaconului tipizat sunt înscrise urmtoarele: - denumirea produsului injectabil; - cantitatea i concentraia; de administrare; - modul productorul; - seria i termenul de valabilitate. În funcie de modul de administrare se utilizeaz cerneal litografic de diferite culori: - pentru injectabile i.m.; subcutanate ± culoare albastr; - pentru injectabile i.v.; culoare verde; - pentru injectabile uz veterinar ± culoarea neagr. Fiolele se ambaleaz în cutii compartimentate corespunztor, i prevzute cu etichete.

4.1.4. Caractere i control. Conservare F.R. X prevede verificarea urmtorilor parametrii pentru preparatele injectabile: A. Aspect A1.seSoluii trebuie fie limpezi, practicpulberi lipsitepentru de particule în suspensie. Controlul face peinjectabile 25 fiole sau pe 10sflacoane care conin preparatele injectabile dizolvate. Controlul se face în faa unui ecran pe jumtate alb pe jumtate negru, dup câteva rsturnri într-un unghi perpendicular pe raza de lumin a unui tub de neon sau a unui bec electric mat de 100 W. A2. Suspensiile injectabile dup o agitare de 1-2 minute trebuie s fie omogene i fr reziduuri fixate pe fundul i pe gâtul fiolei sau al flaconului. Pot prezenta un uor sediment redispersabil prin agitare i trebuie s corespund probei de pasaj. Pentru verificarea suspensiilor injectabile uleioase se admite o uoar înclzire la 37 0C. A3. Emulsiile injectabile trebuie s aib aspect omogen dup agitare i s nu prezinte nici un semn de separare a fazelor. A4. Pulberile pentru suspensii sau soluii injectabile trebuie s se disperseze uniform. B. Culoarea ± este dependent de substana activ sau de sau solvent. O eventual colorare nu trebuie s fie mai intens decât coloraia etalonului de culoare prevzut în monografia respectiv. C. pH -ul ± apropiat pe cât posibil de neutralitate i se verific poteniometric. D. Controlul sterilitii ± se face conform F.R. X. E . Controlul impuritilor pirogene se face conform F.R. X i este obligatoriu pentru medicamentele injectabile administrate în cantiti mai mari de 10-15 ml. F. U niformitatea volumului se verific conform indicaiilor F.R. X pe 10 fiole utilizând o sering potrivit pentru a determina volumul în ml. Volumul de lichid injectabil care trebuie s existe în fiole este cel prezentat în tabelul 4.1.: Tabelul 4.1. Volumul de lichid injectabil declarat (în mililitri)

Volumul(în demililitri) lichid care trebuie introdus i abaterea admis în fiole Pentru lichide injectabile apoase

Pentru lichide vâscoase

1,0

1,1 ±5 %

1,2 ± 5%

2,0

2,2 ± 5%

2,3 ± 5%

3,0

3,2 ± 5%

3,3 ± 5%

4,0 5,0

4,25 ± 5% 5,3 ± 5%

4,4 ± 5% 5,5 ± 5%


5/11/2018


TEHNOLOGIE


10,0

10,5 3%

10,8 3%

20,0

20,6 3%

21,0 3%









G. U niformitatea masei se efectuat pe 10 flacoane de pulbere, iar masa individual a coninutului pe flacon poate s prezinte fa de masa medie calculat abaterile prevzute în tabelul 4.2.: Tabel 4.2.

Masa medie a coninutului pe flacon

Abatere admis A

Pân la 120 mg 120 mg pân la 300 mg 300 mg i mai mult de 300 mg







10% 7,5% 5%

B 





20% 15% 10%

H. Dozarea se efectueaz conform prevederilor din monografia respectiv. Pentru soluii, suspensii i emulsii injectabile coninutul în substan activ calculat procentual se admite o abatere de 5% fa de valoarea declarat dac monografia nu prevede altfel. Pentru pulberi injectabile dozarea se face conform prevederilor din monografia respectiv. Pentru coninutul în substan activ pe flacon se admit fa de valoarea declarat abaterile procentuale prevzute în paragraful uniformitatea masei (F.R. X). La monografiile speciale sunt prevzute i identificrile respective. Preparatele injectabile se condiioneaz în recipiente închise etan. Observaie: (F.R. X): La prepararea soluiilor injectabile toate operaiile se efectueaz în flux continuu.

4.1.5. Soluii injectabile oficinale în F.R. X 1. Iniectabile Acidi Ascorbici Soluie injectabil de acid ascorbic injectabil de pentru acid ascorbic (100 mg/ml) este o soluie steril i apirogen de ascorbatSoluia de sodiu în ap preparate injectabile din care a fost îndeprtat oxigenul. Ascorbatul de sodiu se obine din hidrogenocarbonat de sodiu i acid ascorbic. Aciune farmacologic i întrebuinri: aport de vitamina C.

2. Iniectabile amitriptylini hydrochloridi Soluie injectabil de clorhidrat de amitriptilin Soluia injectabil de clorhidrat de amitriptilin (25 mg/ml) este o soluie steril de clorhidrat de amitriptilin dizolvat în ap pentru preparate injectabile. Aciune farmacologic i întrebuinri: antidepresiv.

3. Iniectabile Clacii Chloridi Soluie injectabil de clorur de calciu Soluia injectabil de clorur de calciu (100 mg sau 200 mg/ml) este o soluie steril de clorur de calciu în ap pentru preparate injectabile. Aciune farmacologic i întrebuinri: aport de calciu. 4. Iniectabile Coffeini Et Natrii Benzoatis Soluie injectabil de cafein i benzoat de sodiu Soluia injectabil de cafein i benzoat de sodiu (250 mg/ml) este o soluie steril de cafein i benzoat de sodiu, dizolvate prin înclzire la aproximativ 70 0C, în ap pentru preparate injectabile.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


Aciune farmacologic i întrebuinri: stimulant cortical (psihomotor).


5/11/2018


TEHNOLOGIE


5. Iniectabile Deslanosidi Soluie injectabil de deslanozid Soluia injectabil de deslanozid (0,2 mg/ml) este o soluie steril de deslanozid dizolvat, prin intermediul unui amestec de alcool i propilenglicol, în ap pentru preparate injectabile. Aciune farmacologic i întrebuinri: cardiotonic.

6. Iniectabile Digoxini Soluie injectabil de digoxin Soluia injectabil de digoxin (0,25 mg/ml) este o soluie steril de digoxin dizolvat, prin intermediul unui amestec de alcool i propilenglicol, în ap pentru preparate injectabile. Aciune farmacologic i întrebuinri: cardiotonic.

7. Iniectabile Dinatrii Hydrogenophsphatis [32P] Soluie injectabil de hidrogenofosfat [32P] disodic Soluia injectabil de hidrogenofosfat [32P] disodic (74-740 MBq/ml sau 2-20 mCi/ml) este o soluie izotonic, care conine radionuclidul fosfor-32.

Aciune i întrebuinri: diagnosticul i tratamentul unor afeciuni hematologice i afarmacologic unor tumori maligne. 8. Iniectabile Dopamini Hydrochloridi Soluie injectabil de clorhidrat de dopamin Soluia injectabil de clorhidrat de dopamin (5 mg/ml) este o soluie steril i apirogen de clorhidrat de dopamin dizolvat într-un amestec format din ap pentru preparate injectabile, alcool i propilenglicol, din care a fost îndeprtat oxigenul. Aciune farmacologic i întrebuinri: adrenomimetic.

9. Iniectabile Doxepini Hydrochloridi Soluie injectabil de clorhidrat de doxepin Soluia injectabil de clorhidrat de doxepin (12,5 mg sau 25 mg/ml) este o soluie steril de clorhidrat de doxepin în ap pentru preparate injectabile. Soluia mai conine clorur de sodiu, propilenglicol i are pH-ul ajustat la 6,0 cu acid clorhidric 0,1 mol/l. Aciune farmacologic i întrebuinri: antidepresiv.

10. Iniectabile Etamsylatii Soluie injectabil de etamsilat Soluia injectabil de etamsilat (125 mg/ml) este o soluie steril de etamsilat dizolvat în ap pentru preparate injectabile din care a fost îndeprtat oxigenul. Aciune farmacologic i întrebuinri: hemostatic.

11. Iniectabile Furosemidi Soluie injectabil de furosemid Soluia injectabil de furosemid (10 mg/ml) este o soluie steril de furosemid în ap pentru preparate injectabile Aciune farmacologic i întrebuinri: diuretic.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


12. Iniectabile Glucosi Soluie injectabil de glucoz Soluia injectabil de glucoz (200 mg, 330 mg sau 400 mg/ml) este o soluie steril i apirogen de glucoz în ap pentru preparate injectabile, cu pH-ul ajustat la 4,0 cu acid clorhidric 0,1 mol/l.

Aciune farmacologic i întrebuinri: aport de glucoz (energetic). 13. Iniectabile Glyceryli Trinitratis Soluie injectabil de trinitrat de gliceril Soluia injectabil de trinitrat de gliceril (5 mg/ml) este o soluie steril i apirogen de trinitrat de gliceril. Se preparar prin diluarea soluiei concentrate de trinitrat de gliceril cu un amestec format din alcool, ap pentru preparate injectabile i propilenglicol, din care a fost îndeprtat oxigenul. Aciune farmacologic i întrebuinri: coronarodilatator.

14. Iniectabile Heparini Natrici Soluie injectabil de heparin sodic Soluia injectabil de heparin sodic (5 oo U.I./ml( este o soluie steril i apirogen de heparin sodic în ap pentru preparate injectabile, cu pH-ul ajustat la 7,5. Soluia conine un stabilizant potrivit i se prepar pe cale aseptic. Aciune farmacologic i întrebuinri: anticoagulant.

15. Iniectabile Hydroxyprogesteroni Caproatis Soluie injectabil de caproat de hidroxiprogesteron Soluia injectabil de caproat de hidroxiprogesteron (125 mg/ml) este o soluie steril de caproat de hidroxiprogesteron dizolvat, prin intermediul alcoolului benzilic, în ulei de floareasoarelui neutralizat i sterilizat. Aciune farmacologic i întrebuinri: hormon progestativ.

16. Iniectabile Insulini Soluie injectabil de insulin Soluia injectabil de insulin (40 U.I./ml) este o soluie steril de insulin în ap pentru preparate injectabile, cu pH-ul ajustat la 3,0 cu acid clorhidric 0,1 mol/l. Soluia conine un antimicrobian potrivit i se prepar pe cale aseptic. Aciune farmacologic i întrebuinri: hipoglicemiant.

17. Iniectabile Lidocaini Hydrochloridi Soluie injectabil de clorhidrat de lidocain Soluia injectabil de clorhidrat de lidocain (10 mg, 20 mg sau 40 mg/ml) este o soluie steril de clorhidrat de lidocain în ap pentru preparate injectabile. Aciune farmacologic i întrebuinri: anestezic local.

18. Iniectabile Magnesii Sulfatis Soluie injectabil de sulfat de magneziu Soluia injectabil de sulfat de magneziu (200 mg/ml) este o soluie steril i apirogen de sulfat de magneziu în ap pentru preparate injectabile. Aciune farmacologic i întrebuinri: anticonvulsivant, tocolitic i în tratamentul hipomagneziemiei.

19. Iniectabile Methylergometrini Hydrogenomaleatis


5/11/2018


TEHNOLOGIE


Soluie injectabil de hidrogenomaleat de metilergometrin Soluia injectabil de hidrogenomaleat de metilergometrin (0,2 mg/ml) este o soluie steril de hidrogenomaleat de metilergometrin în ap pentru preparate injectabile, cu pH-ul ajustat la 3,2 cu hidroxid de sodiu 1 mol/l. Aciune farmacologic i întrebuinri: hemostatic uterin.

20. Iniectabile Natrii Soluie injectabil deChloridi clorur de sodiu Soluia injectabil de clorur de sodiu (100 mg sau 200 mg/ml) este o soluie steril i apirogen de clorur de sodiu în ap pentru preparate injectabile. Aciune farmacologic i întrebuinri: aport de clorur de sodiu. 21. Iniectabile Natrii Chromatis [51Cr] Soluie injectabil de cromat [51Cr] de sodiu Soluia injectabil de cromat [ 51Cr] de sodiu (37 ± 185 MBq/ml sau 1 ± 5 mCi/ml) este o soluie izotonic, steril care conine radionuclidul crom 51. Aciune farmacologic i întrebuinri: investigarea tulburrilor hematologice (pentru marcarea hematiilor)

22. Iniectabile Natrii Iodidi [125I] Soluie injectabil de iodur [125I]de sodiu Soluia injectabil de iodur [ 125I] de sodiu (37 ± 370 MBq/ml sau 1 ± 10 mCi/ml) este o soluie izotonic care conine radionuclidul iod ± 125 i tiosulfat de sodiu sau ali ageni reductori. Aciune farmacologic i întrebuinri Aciune farmacologic: pentru scintigrafie în investigarea funciei tiroidiene.

2.3. Inieictabile Natrii Iodidi [131I] Soluie injectabil de [131I]iodur de sodiu Soluia injectabil de iodur [131I] de sodiu (370 ± 3700 M Bq/ml sau 1+ - 100 mCi/ml) este o soluie izotonic, care conine radionuclidul iod 131 i tiosulfat de sodiu sau ali ageni reductori. Aciune farmacologic i întrebuinri: investigarea funciei tirodiene, tratamentul tireotoxicozei i a cancerului tirodian.

24. Iniectabile Natrii Iodohippurati [131I] Soluie injectabil de iodohipurat [131I] de sodiu Soluia injectabil de iodohipurat [131I] de sodiu (7,4 ± 185 MBq/ml sau 0,2 ± 5 mCi/ml) este o soluie izotonic de (2-iodobenzamid [131I]) acetat de sodiu care conine radionuclidul iod-131. Aciune farmacologic i întrebuinri: utilizat pentru scintigrafie în investigarea funciei renale.

25. Iniectabile Natrii Pertechnetatis [ 99mTc] Soluie injectabil de pertechnetat [99mTc] de sodiu Soluia injectabil de pertechnetat [99mTc] de sodiu (370 ± 3700 MBQ/ml sau 1+ - 100 mCI/ml) este o soluie izotonic, care conine radionuclidul techneiu-99m. Aciune farmacologic i întrebuinri: utilizat în scintigrafia creierului, a tiroidei i a glandelor salivare.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


26. Iniectabile Natrii Rosei Bengalensis [131I] Soluie injectabil de roz bengal [131I] sodic Soluia injectabil de roz bengal [ 131I] sodic (18,5 ± 185 MBq/ml sau 0,5 ± 5 mCi/ml) este o soluie de 4,5,6,7-tetracloro-2¶,4¶,5¶,7¶-tetraiodo [131I] fluoresceinat de disodiu, care conine radionuclidul iod-131. Aciune farmacologic i întrebuinri: utilizat pentru scintigrafie în investigarea funciei de excreie biliar. 27. Iniectabile Oxytocini Soluie injectabil de oxitocin Soluia injectabil de oxitocin (1 U.I. sau 5 U.I./ml) este o soluie steril care conine oxitocin de sintez dizolvat în ap pentru preparate injectabile, cu pH-ul ajustat la 3,0-4,0 cu acid acetic 100 g/l. Aciune farmacologic i întrebuinri: ocitocic.

28. Iniectabile Papaverini Hydrochloridi Soluie injectabil de clorhidrat de papaverin 0 Soluiadeinjectabil de clorhidrat mg sau 100 estepentru o soluie steril de clorhidrat papaverin dizolvat de prinpapaverin înclzire la(40 aproximativ 50mg/ml) C în ap preparate injectabile i poate conine stabilizani potrivii. Aciune farmacologic i întrebuinri: antispastic.

29. Iniectabili Pentoxifyllini Soluie injectabil de pentoxifilin Soluia injectabil de pentoxifilin (20 mg/ml) este o soluie steril de pentoxifilin dizolvat prin înclzire la aproximativ 500C, în ap pentru preparate injectabile. Soluia conine 6,2 mg/ml clorur de sodiu. Aciune farmacologic i întrebuinri: vasodilatator.

30. Iniectabile Phenobarbitali Soluie injectabil de fenobarbital Soluia injectabil de fenobarbital (100 mg/ml) este o soluie steril de fenobarbital în propilenglicol. Aciune farmacologic i întrebuinri: anticovulsivant, hipnotic i sedativ.

31. Iniectabile Phytomenadioni Soluie injectabil de fitomenadion Soluia injectabil de fitomenadion (10 mg/ml) este o soluie steril de fitomenadion dizolvat, prin intermediul unor ageni de solubilizare potrivii, în ap pentru preparate injectabile, cu pH-ul ajustat la 6,0 cu tampon acetat pH 5,9. Soluia conine conservat antimicrobian potrivit. Aciune farmacologic i întrebuinri: vitamin cu efect în coagularea sângelui.

32. Iniectabile Piracetami Soluie injectabil de piracetam Soluia injectabil de piracetam (200 mg/ml) este o soluie steril de piracetam în ap pentru preparate injectabile. Aciune farmacologic i întrebuinri: neurotonic.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


33. Iniectabili Procaini Hydrochloridi Soluie injectabil de clorhidrat de procain Soluia injectabil de clorhidrat de procain (10 mg sau 40 mg/ml) este o soluie steril i apirogen de clorhidrat de procain în ap pentru preparate injectabile, cu pH-ul ajustat la 4,2 cu acid clorhidric 0,1 mol/l i poate conine stabilizani potrivii. Aciune farmacologic i întrebuinri: anestezic local.

34. Iniectabili Procaini Hydrochloridi Soluie injectabil de clorhidrat de procain Soluia injectabil de clorhidrat de procain (80 mg/ml) este o soluie steril de clorhidrat de procain în ap pentru preparate injectabile, cu pH-ul ajustat la 4,2.

35. Iniectabile L-Seleni Methionini [75Se] Soluie injectabil de L-seleni [ 75Se] metionin Soluia injectabil de Lseleno [75Se] metionin (16,65 ± 20,35 MBq/ml sau 0,45 ± 0,55 mCi/ml) este o soluie izotonic i apirogen care conine radionuclidul seleniu-75 înglobat în Lmetionin (C5H11NO2S) prin înlocuirea sulfului cu seleniu.

Aciune farmacologic i întrebuinri: folosit pentru scintigrafia pancreasului. 4.2. PREPARATE PERFUZABILE. INFUNDIBILIA (F.R. X)

4.2.1. Generaliti A. Definiie Preparatele perfuzabile sunt soluii apoase sau emulsii U/A, izotonice sterile i apirogene care se administreaz intravenos în volume de 100 ml sau mai mari cu ajutorul unui dispozitiv de perfuzare. B. Istoric Istoricul acestei forme este comun cu cel al soluiilor injectabile. Primele perfuzii au aprut la noi în F.R. VI dar delimitarea lor de soluiile injectabile apare în F.R. VIII supl. I prin apariia unei monografii generaliti. În de F.R. X avem o monografie general ÄInfundibilia´ i 16 monografii de preparate perfuzabile. Câteva deosebiri importante între Perfuzii i soluiile injectabile: - perfuziile se administreaz în volume mari peste 100 ml pân la 1-2 l în 24 ore; - perfuziile de administreaz numai i.v.; - timp de administrare mai lung ½ or pân la 1-2 ore; - perfuziile sunt soluii apoase ( rar emulsii U/A); - la perfuzii nu se administreaz conservani; - la perfuzii izotonia, izohidria i lipsa substanelor pirogene sunt obligatorii. C. Avantaje. Administrarea perfuziilor prezint urmtoarele avantaje: - au multiple utilizri (tratament medicamentos, alimentaie parenteral etc.); - produc efect sistemic direct; -- reprezint efect rapid.un mijloc eficace de tratament pentru bolnavii în stri de incontien; D. Dezavantaje - administrarea presupune personal calificat; - administrarea se poate face sub strict supraveghere medical; - datorit volumului mare administrat pot produce tulburri cardiovasculare sau alte complicaii; - pre de cost ridicat; - risc de septicemie, hepatit etc. în cazul administrrii incorecte.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


4.2.2. Formularea perfuziilor Pentru perfuzii trebuiesc respectate aceleai exigene privind componentele (substane active i auxiliare) ca i la soluiile injectabile, condiiile de calitate sunt cele impuse de F.R. X cât i alte norme în vigoare.

4.2.3. Prepararea perfuziilor Conform F.R. X prepararea se face astfel: La preparare se iau precauiile necesare pentru asigurarea stabilitii fizico-chimice, microbiologice i biologice. Substanele active se dizolv sau se emulsioneaz în ap pentru preparate injectabile i soluia respectiv emulsia se completeaz la volumul specificat (m/v). Din punct de vedere tehnologic prepararea este asemntoare soluiilor injectabile. Soluiile perfuzabile hipotonice se izotonizeaz. La prepararea perfuziilor nu se admite adaos de soluii tampon pentru ajustarea pH-lui sau conservani antimicrobieni. Ph-ul soluiilor perfuzabile trebuie s fie aproape de neutralitate dac nu se prevede altfel. Coninutul în substane active se exprim în uniti de mas pentru 1000 ml soluie, în milimoli pe 1000 ml soluie sau miliechivaleni (mEg/l) pe 1000 ml soluie. Coninutul în substanele energetice se exprim uneori în calorii (cal). se filtreaz prin materiale din filtrante se obin soluii perfect Soluiile limpezi perfuzabile care se repartizeaz în recipiente sticladecvate gradatpân sau când material plastic cu capacitatea de 100; 250; 500 i 1000 ml. Preparatele perfuzabile se sterilizeaz printr-o metod adecvat. Recipientele i dopurile folosite trebuie s îndeplineasc condiiile prevzute în normativele de calitate în vigoare. Pregtirea recipientelor se face în felul urmtor: Flacoanele de sticl sunt pregtite în acelai mod ca i fiolele (splate, uscate, sterilizate). Dopurile de cauciuc se spal cu ap i detergeni utilizând peria dup care se cltesc cu ap mult, apoi se fierb 30 de minute cu soluie de carbonat de sodiu 2% dup care se spal de mai multe ori cu ap i se fierb 30 minute în soluie de HCL 0,01 N. În continuare se spal din nou cu ap distilat, apoi se autoclaveaz la 1200C 60 de minute. În industrie splarea se face prin agitare în soluiile respective, respectând aceleai proceduri. Recipientele de sticl sunt neutralizate. Recipientele de material plastic utilizate sunt: saci, pungi, flacoane semi-rigide sau rigide de diferite capaciti (ca i cele din sticl) se spal i se sterilizeaz. Recipientele de material plastic nu sunt refolosibile. În continuare se vor prezenta perfuziile în funcie de utilizarea lor. Din acest punct de vedere avem urmtoarele tipuri de perfuzii: - Perfuzii pentru restabilirea echilibrului hidro-electrolitic; - Perfuzii pentru restabilirea echilibrului acido-bazic; - Perfuzii cu substane energetice; - Perfuzii folosite în metabolismul reconstituant; - Perfuzii înlocuitoare de plasm; - Soluii pentru dializ peritoneal i hemodializ.

A. Perfuzii pentru restabilirea echilibrului hidro-electrolitic Organismul uman conine aproximativ 60% ap care este repartizat astfel: - 40% ap intracelular; - 20% ap extracelular. Apa extracelular este distribuit în urmtorul mod: - 15% ap din spaiile intercelulare (ap interstiial); - 5% ap în spaiul intravascular. Coninutul apei din diferite spaii difer mult în ceea ce privete cationi prezeni. Astfel, în spaiul intracelular ionii cei mai importani sunt: K + i HPO 24 , iar în spaiul extracelular Na+ i Cl-. Concentraiile de electrolii din spaiile amintite pot varia în anumite limite, depirea acestor limite pot duce la dereglri grave numite dezechilibre hidro-electrolitice. În stri fiziologice


5/11/2018


TEHNOLOGIE


raportul de ioni i ap este reglat de hormoni (hipofizari, corticosuprarenali, paratiroidieni) printr-un mecanism complex numit homeostazie. Perfuziile pentru restabilirea echilibrului hidro-electrolitic se administreaz în diferite stri patologice când organismul nu poate menine apa i electrolii în stri normale. În funcie de carenele în ioni sau ap avem mai multe tipuri de dereglri ale metabolismului hidro-electrolitic. - deshidratare, poate fi de dou feluri: y hipertonic ± pierderea apei cu retenia srurilor; y hipotonic ± pierderea cu electrolii; - hiperhidratare , poate fi apei de dou feluri: y izotonic ± datorit aportului ridicat de lichide izotonice având ca urmare mrirea spaiilor interstiiale rezultând edeme; y hipotonic . aport de ap fr electrolii. Pentru completarea carenelor trebuie cunoscut exact raportul dintre anioni i cationi din organism, date ce se obin în urma analizelor de laborator efectuate din serul bolnavilor. Concentraia electroliilor se exprim de obicei în mEq/l, deoarece presiunea osmotic a soluiilor depinde de numrul de molecule nedisociabile sau ioni prezeni în unitatea de volum i nu de masa relativ a moleculei sau ionului. Rezultatele investigaiilor de laborator sunt exprimate tot în mEq/l. Pentru transformarea mEq în g se utilizeaz urmtoarea relaie:

v

mEq / l g / l v 1000 Mvalenta !

r

i invers

g / l mEq / l v !

Mr 1000 v valenta

Exist i alte modaliti de a transforma g/l în mEq/l i anume prin utilizarea nomogramelor, care sunt compuse dintr-o scal în stânga creia se afl cantitatea în g/l iar în partea dreapt corespondentul în mEq/l din substana respectiv. Exemple de perfuzii cu electrolii oficinale în F.R. X: A1. Infundibili kalii et natrii chloridi ± soluie perfuzabil de clorur de potasiu i clorur de sodiu care conine 36 mmoli K+, 103mmoli Na+ I 138 mmoli Cl -. A2 . Infundibile natrii chloridi ± soluie perfuzabil de clorur de sodiu conine 9 g/l clorur de sodiu sau 154 mmoli de Na + i 154 mmoli Cl -. A3. Infundibili natrii chloridi composita - (Infundibili Ringeri) soluie perfuzabil de clorur de sodiu compus conine 8,6 g/l clorur de sodiu, 0,5 g/l clorur de calciu, 0,3 g/l clorur de potasiu care corespunde la: 147 mmoli Na+, 4 mmoli K+, 2,28 mmoli Ca2+, 156 mmoli Cl-. A4. Infundibili natrii chloridi composita cum natrio lactato (Soluie Hartmann) ± Soluie perfuzabil de clorur de sodiu compus cu lactat de sodiu - conine clorur de sodiu 6 g/l, clorur de calciu 0,5 g/l, clorur de potasiu 0,3 g/l, acid lactic 4,02 g/l, hidroxid de sodiu 1,79 g/l care corespunde la 147 mmoli Na+, 4 mmoli K+, 0,77 mmoli Ca2+, 624 mmoli Cl-.

B. Perfuzii pentru restabilirea echilibrului acido-bazic meninerea echilibrului acido-bazic sunt responsabili factori diveri care menin pH-ul sanguinDe între limitele 7,35-7,45. În stri fiziopatologice manifestate prin dezechilibre poate rezulta: acidoz (când pH-ul sanguin scade) sau alcaloz (când pH-ul sanguin crete). În funcie de factorii declanatori avem urmtoarele tipuri de acidoze respectiv alcaloze. Acidoza respiratorie ± apare în urma unei respiraii deficitare (intoxicaii cu barbiturice, morfin) când se acumuleaz dioxidul de carbon în organism, numit i acidoz prin hipoventilaie. Acidoz metabolic care apare în urma unor boli (diabet zaharat) sau intoxicaii) cu salicilai, somnifere) manifestate prin scderea concentraiei de bicarbonat din organism. Alcaloza respiratorie apare datorit hiperventilaiei ca o consecin a cedrii exagerate de dioxid de carbon la nivelul plmânilor.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


Alcaloza metabolic este produs de mrirea concentraiei de bicarbonat i apare în diferite stri patologice (vom, pierderi masive de suc gastric, pierderi de potasiu în afeciuni renale etc.). B1. Perfuzii oficinale în F .R. X administrate în acidoz : a. Infundibili natrii hydrogenocarbonatis ± Soluie perfuzabil de hidrogencarbonat de sodiu conine 13 g bicarbonat de sodiu / 1000 ml. b. Infundibili natrii lactatis ± Soluie perfuzabil de lactat de sodiu ± conine 17,2 g/l lactat de sodiu. B2 . Perfuzii oficinale în F .R. X administrate în alcaloz Infundibili natrii chloridi ± Soluie perfuzabil de clorur de sodiu ± conine clorur de sodiu 9 g/1000 ml C. Perfuzii cu substane energetice Organismul uman are nevoie de aport caloric între 2.000 ± 4.000 calorii/zi. În anumite stri patologice (intervenii chirurgicale, stare de com etc.) acest aport energetic nu poate fi asigurat peroral i este nevoie s se recurg la o alimentaie parenteral. Pentru alimentaia parenteral sau utilizat în primul rând glucide i aminoacizi. În ultimul timp prin obinerea unor emulsii U/A cu aminoacizi i lipide s-a diversificat modul de alimentaie parenteral. Principalele componente alimentare au aproximativ urmtoarele cantiti în calorii: - 1 g glucide = 4,1 cal; - 1 g lipide = 9,3 cal; - 1continuare g alcool etilic 7,1 cal, Perfuziile cu substane energetice oficinale în F.R. X. În vom= prezenta C 1. Infundibili glucosi ± Soluie perfuzabil de glucoz 50 g/1000 ml (soluie izotonic). În afar de aceast concentraie, se mai utilizeaz i soluiile de glucoz 100 g/1000 ml i 200 g/1000 ml. C 2 . Infundibili fructosi ± Soluie perfuzabil de fructoz ± conine 5,4 g/ 1000 ml (izotonic) i mai sunt oficinale i soluiile fructoz 100 g/l i 400 g/l. Spre deosebire de glucoz este metabolizat parial i în absena insulinei. C 3. Infundibili sorbitoli ± Soluie perfuzabil de sorbitol cu urmtoarea concentraie: 50 g/l, 100 g/l i 400 g/l. Sorbitolul are avantajul fa de glucoz i fructoz c nu se caramelizeaz în timpul sterilizrii la 1200C. Sorbitolul fiind un alcool nu conine grupri reductoare. Metabolizarea sorbitolului este independent de prezena insulinei. C 4. Infundibili mannitoli ± Soluiile perfuzabile de manitol ± conin urmtoarele concentraii: 50 g/l (soluie izotonic), 100 g/l; 200 g/l. Manitolul nu este metabolizat i este utilizat ca diuretic osmotic. Se utilizeaz ca dezhidratant în edem pulmonar, în intoxicaiile cu somnifere, reduce presiunea intracranian i intraglobular. D. Emulsii parenterale Emulsiile parenterale sunt forme eterogene (U/A) care conin o faz intern lipofil (ulei de soia, bumbac, susan în procent de 10-20%), emulgatori (lecitin, polisorbai) i o faz extern hidrofil (ap). În modul acesta sunt prelucrate lipidele care au valoare energetic mai mare decât glucidele i proteinele. La preparare, se impun exigene i anume: particulele fazei interne s nu depeasc 5Qm. În cazul nerespectrii acestor prevederi, pot aprea complicaii grave (chiar embolii grsoase). În afar de importana lipidelor ca aport ridicat de calorii, emulsiile parenterale U/A prezint avantajul c sunt lipsite de efecte osmotice i nu irit endoteliul venos. Administrarea emulsiilor parenterale trebuie s se fac încet i nu trebuie fcut timp îndelungat. Industria produce emulsii parenterale tipizate sub diferite denumiri comerciale. E. Perfuzii folosite în metabolismul reconstituant Metabolismul reconstituant asigur refacerea i dezvoltarea organismului prin sintetizarea proteinelor proprii din aminoacizi. Proteinele sunt componente de baz ale organismului i reprezint substratul material al vieii. Pentru sinteza proteinelor este nevoie de aminoacizi. Proteinele organismului uman conin 22 aminoacizi levogiri. Dintre cei 22 de aminoacizi o parte pot fi sintetizai în organismul uman, dac prin aport alimentar exist o surs suficient de azot aminic. Opt aminoacizi nu pot fi sintetizai în organism i de aceea trebuie introdui prin aport alimentar exogen. Aceti aminoacizi sunt numii aminoacizi eseniali. În perfuziile cu aminoacizi este necesar s se introduc i aminoacizi neeseniali pentru a avea un aport echilibrat de aminoacizi. Se consider c raportul este echilibrat atunci când raportul aminoacizi eseniali i aminoacizi neeseniali este de ½. În afar de aminoacizi perfuziile trebuie s conin i alte substane calorigene, vitamine etc. Perfuziile utilizate în acest scop pot fi hidrolizate de protein sau amestec de aminoacizi puri.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


În formularea acestui tip de soluie perfuzabil trebuie subliniate urmtoarele aspecte: a) Perfuzia cu aminoacizi trebuie s conin aminoacizi eseniali în raport asemntor raportului din proteinele organismului de exemplu: - fenilalanina 20%; - valina 16%; - izoleucina 16%; - leucina 12%; lizina 10%;20%; - metionina - treonina 10%; - triptofanul 5%. b. Pe lâng aminoacizii eseniali perfuziile trebuie s conin i aminoacizi neeseniali în raportul prezentat anterior. c. Pentru o bun utilizare a aminoacizilor în perfuzii trebuie introduse i substane calorigene (sorbitol) vitamine (B, C. rutozid). d. Ca vehicul se poate utiliza o soluie cu electrolii care s conin K+ i Mg+. e. Se recomand adugarea acidului malic pentru favorizarea eliminrii azotului neutilizat. F. Perfuzii înlocuitoare de plasm Perfuziile înlocuitoare de plasm sunt utilizate în situaiile în care volemia este mult diminuat în urma unui accident, interveniei chirurgicale, situaie care poate pune în pericol viaa individului. Pentru corectarea - transfuzia de sânge; de urgen a acestei stri ,exist urmtoarele posibiliti: - administrarea de perfuzii înlocuitoare de plasm. Pentru completarea volumului circulant este necesar adugarea unor perfuzii care conin substane, care menin apa în circuitul vascular timp mai îndelungat. Perfuziile de electrolii folosite iniial nu rspund satisfctor acestei cerine, deoarece electroliii difuzeaz rapid din spaiul vascular, apa fiind eliminat destul de rapid. Pentru rezolvarea acestei probleme s-a recurs la coloizi hidrofili care au capacitatea de a reine apa un timp mai îndelungat în circuitul vascular. Pentru a fi utilizabil o substan ca înlocuitor de plasm, aceasta trebuie s îndeplineasc câteva condiii: - s nu aib caractere antigenice; - s nu aglutineze eritrocitele; - s se elimine complet din organism în câteva zile. În F.R. X avem oficinale urmtoarele perfuzii utilizate ca înlocuitoare de plasm: F 1. Infundabili Dextrani 40 cum glucoso ± Soluie perfuzabil de dextran 40 cu glucoz ± conine 100 g/l dextran 40 i 50 g/l glucoz. F 2. Infundibili Dextrani 7 0 cum glucoso ± Soluie perfuzabil de dextran 70 cu glucoz, conine 60 g/l dextran 70 i 50 g/l glucoz. F 3. Infundibili Dextrani 40 cum natrio chlorido ± Soluie perfuzabil de dextran 40 cu clorur de sodiu ± conine 100 g/l dextran 40 i 9 g/l clorur de sodiu. F 4. Infundibili Dextrani 7 0 cum natrio chlorido ± Soluie perfuzabil de dextran 70 cu clorur de sodiu ± conine 60 g/l dextran 70 i 9 g/l clorur de sodiu. G. Perfuzii medicamentoase Acest tip de perfuzii se administreaz în diferite situaii: - în timpul interveniilor chirurgicale, când odat cu perfuzia se administreaz diferite medicamente; - când substana medicamentoas este inactiv sau nu este tolerat pe cale oral; - când este nevoie de realizarea rapid a unor concentraii terapeutice sanguine care nu pot fi obinute altfel; - la substanele medicamentoase cu vitez de eliminare mare. Utilizarea acestui gen de preparate se poate menine concentraia de substan medicamentoas la nivel constant pe întreaga perioad a administrrii. Perfuzii medicamentose oficinale în F.R. X: G1. Infundibili metronidazoli ± Soluie perfuzabil de metronidazol ± care conine 5 g/l metronidazol i se indic în infecii sistemice cu bacterii anaerobe i în abcese hepatice amibiene. G2 . Infundibili tinidazoli ± Soluii perfuzabile de tinizadol ± conine 2 g/l tinizadol. Indicaiile sunt asemntoare cu cele ale soluiei perfuzabile de metronidazol. H. Soluii pentru dializa peritoneal i pentru hemodializ


5/11/2018


TEHNOLOGIE


Soluiile pentru dializa peritoneal i hemodializa sunt situate tot în acest capitol dei au un mod diferit de administrare dar au proprieti asemntoare perfuziilor cu electrolii i anume: sunt izotonice, izoionice i sterile. H 1. Soluii pentru dializa peritoneal

Acest tip de soluii se utilizeaz în scopul îndeprtrii din organism a unor substane toxice, care pot traversa membranele semipermeabile, având la baz principiul osmozei. Dializa peritoneal const în introducerea soluiei în cavitatea abdominal folosind 2 catetere unul pentru intrare iDializa altul pentru ieire. se mai poate realiza i prin introducerea intermitent a soluiei în cavitatea abdominal, de exemplu: se introduc 2 l se las 30 de minute apoi lichidul este îndeprtat, operaia repetându-se dup 6-12 ore. Perfuziile utilizate pentru dializ conin electrolii, glucoz, sorbitol sau alte substane în funcie de scopul urmrit (antibiotice etc.). H 2 . Soluii utilizate pentru hemodializ

Sunt soluii perfuzabile utilizate pentru funcionarea rinichiului artificial utilizat în cazuri de insuficien renal grav manifestat prin anurie. Rinichiul artificial are o membran semipermeabil. De o parte a membranei se aduce o soluie de polielectrolii cu osmolaritate asemntoarei plasmei sanguine (300-400 mosm/l), iar de cealalt parte a membranei este adus extracorporal sângele bolnavului. Prin membran are loc schimbul de substane între plasma sanguin i soluia de polielectrolii. Pentru funcionarea rinichiului sunt necesare cantiti mari de soluii ore). utilizate în hemodializ Caartificial i la soluiile pentru dializ peritoneal pentru(150-300 obinereal/6soluiilor se prepar soluii concentrate de electrolii care se dilueaz în momentul utilizrii.

4.2.4. Caractere i control. Conservare F.R. X prevede controlul urmtorilor parametrii: A. Aspectul A1. Soluiile perfuzabile trebuie s fie limpezi, practic lipsite de particule în suspensie. Determinarea se face pe 10 recipiente (flacoane de sticl, flacoane din material plastic sau saci din material plastic). În cazul flacoanelor sau sacilor din material plastic coninutul se transvazeaz în prealabil în flacoane din sticl corespunztoare, apoi se procedeaz conform prevederilor din monografia ÄInjectabilia´. A2 . E mulsiile perfuzabile dup agitare trebuie s aib aspect omogen i nu trebuie s prezinte mici un semn de separare a fazelor. Diametrul particulelor fazei dispersate, determinat la microscop trebuie s fie de cel mult 5 Qm. B. Culoarea ± soluiile perfuzabile trebuie s fie incolore. O eventual colorare s nu depeasc coloraia etalonului de culoare prevzut în monografia respectiv. C. pH-ul se determin poteniometric. D. Uniformitatea volumului. Volumul de lichid perfuzabil din recipiente trebuie s fie cel puin egal cu cel declarat pe etichet. Volumul de lichid se verific pen 10 recipiente prin transvazarea în cilindri gradai. E. Impuriti pirogene ± preparatele perfuzabile trebuie s corespund testului pentru impuriti pirogene. F. Sterilitate. Preparatele perfuzabile trebuie s fie sterile. Controlul sterilitii se face conform prevederilor F.R. X. G. Dozarea. Determinarea cantitii de substan activ se face conform prevederilor din monografia respectiv. Fa de valorile declarate se admite o abatere de s5% dac monografia nu prevede altfel. Soluiile perfuzabile se conserv în recipiente închise etan. Observaie. La preparatele perfuzabile toate operaiile se efectueaz într-un flux continuu.

4.3. Vaccinuri i seruri 4.3.1. Vaccinuri

A. Generaliti Serurile i vaccinurile sunt biopreparate sterile care sunt utilizate cu scopul de a crete imunitatea organismului la anumite infecii cu microorganisme.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


Imunitatea este proprietatea organismului de a lupta împotriva agenilor patogeni, factori declanatori de boli infecioase. Acest tip de biopreparate se utilizeaz profilactic dar i curativ (mai rar). Principiul de aciune a vaccinului se bazeaz pe observaia c unele substane introduse în organism (antigen) determin apariia unor substane (anticorpi) care acioneaz împotriva antigenilor neutralizându-i, formând complexul antigen-anticorp. Antigeni pot fi toxine microbiene, microorganisme care sunt ageni declanatori de diferite boli. Prin (administrare formarea i profilactic). intervenia anticorpilor boala este stopat (administrare curativ) sau prevenit Anticorpii sunt substane de natur proteic (imunoglobuline). Imunitatea este de dou feluri: - natural (înnscut) ± organismul nu este sensibil la microbi; - dobândit ± dac anticorpii s-au format în urma unei îmbolnviri anterioare sau prin administrarea de vaccin. Imunitatea dobândit poate s aib efect toat viaa sau un timp limitat. În situaia când imunitatea este pe un timp limitat e nevoie de revaccinare la o anumit perioad de timp care difer în funcie de germenul patogen luat în discuie. Vaccinurile pot fi diferite în funcie de componentele coninute. Astfel avem: - vaccinuri preparate din germeni vii atenuai: - vaccinuri preparate din germeni omorâi; - toxine microbiene care i-au pierdut patogenia dar i-au pstrat puterea antigenic (anatoxine). B. Istoric Cercetri i rezultate în domeniul obinerii de vaccinuri au caracterizat preocuprile oamenilor de tiin din domeniul medicinii, biologiei îndeosebi în ultimele secole. Evul mediu a fost perioada în care omenirea s-a confruntat cu multe epidemii i pandemii. Rezultate deosebite s-au obinut în sec. al XIX-lea i anume: În anul 1885 Louis Pasteur a efectuat prima vaccinare antirabic; În anul 1896 Wright ± experimenteaz vaccinul contra febrei tifoide; În anul 1887 Victor Babe elaboreaz tehnica de atenuare a virusului rabic fix, prin cldur; În anul 1892 Haffkine prepar primul vaccin contra bacilului tuberculozei descoperit de Koch R. În anul 1888 în România se înfiineaz Institutul Antirabic din Bucureti, România fiind a treia ar din lume care practica sistematic vaccinarea antirabic. Dup câteva decenii se descoper i vaccinuri antivirale, astfel: În anul 1932 Sellard i Laigret prepar un vaccin pentru febra galben; În anul 1957 Sabin administreaz prima dat vaccinul antipoliomielitic viu atenuat, pe cale oral. În anul 1968 ± se prepar vaccinul contra rubeolei; În anul 1973 ± vaccinul contra varicelei; În anul 1976 s-a utilizat vaccinul contra hepatitei B; Dup 1980 s-au studiat i pus la punct metoda de preparare a vaccinului contra hepatitei virale A i B; Mai târziu dup 1987 i pân în prezent se fac cercetri pentru obinerea vaccinului anti-Hiv. C. Cile de administrare a vaccinurilor Vaccinurile pot fi administrate pe diferite ci: C 1 ± oral: soluii, drajeuri, capsule (Broncho-Vaxon); C 2 ± intranazal ± inhalaii; C 3 ± parenteral ± injecii (intradermic, subcutanat, intramuscular). D. Metodele de obinere a vaccinurilor . Vaccinurile se pot obine prin mai multe metode i anume: D1. Vaccinuri preparate din ageni omorâi : particulele bacteriene sau virale sunt omorâte prin metode chimice (cu fenol, formaldehid) sau metode fizice (frig, cldur). D2 . Vaccinuri preparate din agenii vii atenuai ± se realizeaz prin cultivarea microorganismelor pe organisme gazd nenaturale sau alte modaliti. Atenuarea virulenei tulpinilor bacteriene se poate realiza i prin înclzire la 42-43 0C. D3. Vaccinuri preparate din polipeptide sintetice . D4. Vaccinuri preparate din recombinaii genetice prin inginerie genetic .

E. Tipuri de vaccinuri


5/11/2018


TEHNOLOGIE


Vaccinuri antivirale: sunt împrite în trei grupe: a. vaccinuri virale vii atenuate (poliomielitic, rubeolic, rujeolic); b. vaccinuri antivirale complet inactivate (gripal, poliomielitic); c. vaccinuri antivirale inactive la fraciunea antigenic (vaccin antihepatita B). E 1.

E 2.

Vaccinuri antibacteriene care sunt de urmtoarele tipuri:

a. vaccinuri antibacteriene vii atenuate; b. vaccinuri antibacteriene omorâte (holeric, tifoidic, febr tifoid); (difteric, tetanic); c. vaccinuri antibacteriene anatoxinice d. polizaharidice (pneumococ). E 3. Vaccinul mixt sau polivalent . Este un amestec de mai multe vaccinuri, de exemplu DT (antitetanic, antidifteric). E 4. Autovaccinuri . Se prepar cu germeni polivaleni de la bolnavul în cauz. F. Condiionare. Depozitare Vaccinurile se condiioneaz în recipiente adecvate ca i medicamentele injectabile (fiole, flacoane de sticl sterile de capacitate mic ambalate i etichetate corespunztor). Conservarea se face la temperaturi cuprinse între 4 0C-80C.

4.3.2. Seruri Serurile terapeutice sunt tot biopreparate sterile cu coninut ridicat de anticorpi obinut prin recoltarea sângelui de la animale (cal) care în prealabil au fost tratate cu doze crescânde de germeni vii. Imunitatea produs administrarea de formai seruri difer de cea înprodus de administrarea de vaccin, prin faptul prin c, anticorpii sunt deja la introducerea organism, având loc o imunizare pasiv. În cazul vaccinurilor, organismul trebuie s produc anticorpi. Serul se obine din sânge dup coagularea elementelor figurate i este un lichid limpede, glbui, vâscos, semitransparent, coninând electrolii, proteine plasmatice i alte componente. În afar de seruri lichide, sunt i seruri solide obinute prin evaporarea în vid a apei la temperaturi sub -40 0C care se vor dizolva în momentul utilizrii. Serurile se condiioneaz steril în fiole de 10-20 ml i se conserv la temperaturi cuprinse între: +40C i +60C, ferite de lumin. Exemple de seruri utilizate în terapie: - antibotulinic, - anticrbunos; - antidifteric; - antigangrenos; - antitetanic; - antiveninos (împotriva veninului de viper). Termenul de valabilitate, la conservare corespunztoare, este de câiva ani.

4.4. FORME RADIOFARMACEUTICE 4.4.1. Generaliti A Definiie Formele radiofarmaceutice sunt preparate standardizate care conin izotopi radioactivi i sunt utilizate în scop terapeutic sau cu scop diagnostic. Denumirea de medicamente radioactive utilizeaz cuvântul radio de provenien din limba latin Äradius´ = raz. Denumirea preparatelor radiofarmaceutice adoptat de în F.R. X, constsimbolului în folosirea prefixului Äradio´ înaintea denumirii elementului radioactiv, înscriindu-se parantez elementului cu majuscule, iar în stânga sus numrul de mas. Elementele cu proprieti radioactive mai poart denumirea de nuclizi. Nuclizii sunt elemente a cror nuclei au un anumit numr de protoni, neutroni i o anumit stare energetic. Nuclizii sunt de dou feluri: - stabili; - instabili - care prin dezintegrare i emitere de radiaii se transform în ali nuclizi. Proprietatea nuclizilor instabili de a emite radiaii se numete radioactivitate. În timpul dezintegrrii, nuclizii pot transmite diferite tipuri de radiaii ionizate i anume: - radiaii electromagnetice - raze gama (K); - radiaii corpusculare - particule alfa ( E), particule beta ( F);


5/11/2018


TEHNOLOGIE


În medicin se utilizeaz nuclizi care emit radiaii F i K. O caracteristic important pentru radionuclizi este timpul de înjumtire (t 1/2) = timp necesar ca un nucleu radioactiv s se dezintegreze. În funcie de acest parametru avem diferene mari între diferii izotopi radioactivi i anume: - izotopi cu t1/2 foarte scurt (câteva secunde); - izotopi cu t1/2 lung (câteva luni, câiva ani). În funcie de t 1/2 se alege formularea, respectiv prepararea adecvat. unei substane dat de viteza de dezintegrare i este egal cu numrul Activitatea de dezintegrri radioactiveradioactive în unitateaeste de timp. Unitatea de msur adoptat în S.I. este bequerelul ( Bq) i multiplul su Curie (Ci). 1 Bq = activitatea unui radionuclid care are o dezintegrare pe secund. B. Istoric Utilizarea formelor radiofarmaceutice este una din realizrile deosebite ale sec. al XX-lea. Introducerea formelor radiofarmaceutice în medicin a fost rezultatele investigaiilor unor savani ca Hertz, Robert, Evans, care în anul 1938 studiaz funciile glandei tioride utilizând radionuclizi. O dezvoltare deosebit în acest domeniu s-a cunoscut dup 1946 când s-a trecut la producia industrial a izotopilor radioactivi. La noi în ar, Institutul de Fizic Atomic i Inginerie Nuclear din Bucureti prepar un numr semnificativ de radionuclizi. Aceste preparate au fost pentru prima dat oficinale în F.R. VIII (1965). În F.R. X avem înscrise câteva radioactive, o soluie peroral, 7 soluii radiofarmacuetice´. injectabile, o monografie de capsule gelatinoase i deforme asemenea un capitol ÄControlul preparatelor C. Avantaje ale utilizrii radiopreparatelor farmaceutice - utilizabile în doze mici ( QCi); - pot fi dirijate spre organe int; - utilizate în scop diagnostic sau curativ; - rezultate exacte; - se pot utiliza sub diferite forme (soluii, emulsii, suspensii etc.). D. Dezavantaje - obinerea preparatelor radiofarmaceutice necesit spaii speciale i personal specializat; - manipularea acestor preparate necesit protecie adecvat; - condiionarea presupune respectarea unor reguli speciale. E. Clasificare Preparatele radiofarmaceutice pot fi clasificate în funcie de utilizare în: E1 ± Preparate radiofarmaceutice terapeutice ± nuclizi care emit particule F [131I], [32P]; E2 ± Preparate radiofarmaceutice pentru diagnostic ± nuclizi care emit particule K [123I], [99Tc].

4.4.2. Formularea medicamentelor radiofarmaceutice Se cunosc 106 elemente chimice de la care provin un numr de 1.000 nuclizi. Totui, în interes terapeutic, marea majoritate a preparatelor provin de la 9 radionuclizi care la rândul lor provin de la 6 elemente chimice.

4.4.3. Prepararea formelor radiofarmaceutice Prepararea acestor forme are loc în laboratoare de medicin nuclear. Atât laboratoarele cât i farmaciile nucleare sunt amplasate în anumite centre, înfiinarea i amplasarea lor presupunând investiii mari. Laboratorul este prevzut cu paravane de protecie din plumb (Plumbul are proprietatea de a absorbi radiaiile). Laboratorul are camere mari, bine aerisite, cu ventilaie corespunztoare. Personalul va purta echipament de protecie potrivit. Deeurile lichide se colecteaz în locuri special amenajate unde sunt pstrate mai mult timp (6-7 luni) pentru a se dezintegra. Majoritatea radiopreparatelor se administreaz parenteral ceea ce impune sterilitatea preparatelor. Prepararea se va face în boxe sterile, în condiii aseptice. Farmacia nuclear este unitatea prin care se manipuleaz aceste produse. Farmacistul angajat al acestei uniti trebuie s efectueze controale de calitate a acestor preparate, s manipuleze corect aceste produse i s ofere informaii necesare pacientului pentru a nu fi expui accidental la radiaii.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


4.4.4. Caractere. Control. Conservare Produsele radiofarmaceutice se condioneaz în fiole de sticl sau flacoane multidoz ambalate corespunztor în containere care la rândul lor sunt puse în containere de plumb. Pe etichetele recipientelor din containere se trec câteva date i anume: - numele produsului; - unitatea productoare; - numrul arjei; - concentraia radioactiv; - volumul soluiei; - termenul de valabilitate; - ÄAtenie radiaii´. Pentru containerul extern se vor trece i alte informaii: - meniunea Äuz medical´ pentru diagnostic sau uz terapeutic; - calea de administrare; - radioactivitatea produsului (în Bq i Ci); - termenul de valabilitate; - data expirrii; - condiii de pstrare. Conform F.R. X la aceste preparate se determin urmtorii parametrii: - puritatea radionuclidic; - puritatea radiochimic; - impuriti pirogene; - sterilitatea.

4.5. SOLUII OFTALMICE. OCULOGUTTAE (F.R. X) 4.5.1. Generaliti A. Definiie Picturile pentru ochi sunt preparate farmaceutice sterile, sub form de soluii sau suspensii folosite în tratamentul i diagnosticarea bolilor de ochi. Se pot prezenta sub form de pulberi sterile care se dizolv sau se suspend înainte de folosire într-un vehicul steril. La aceast monografie sunt incluse i bile oftalmice care presupun condiii asemntoare de preparare, conservare i contro. Bile oculare se prescriu în cantiti de cel puin 50 g. B. Istoric Medicaia oftalmic a fost cunoscut i utilizat din timpuri strvechi. Din antichitate avem informaii asupra utilizrii acestora în medicina timpurie a Egiptului (papirusul Ebers), apoi lucrrile lui Hipocrates i Galenus. S-au utilizat diferite denumiri pentru picturile de ochi. Cea mai veche denumire a fost colir (utilizat i azi) i îi are originea în cuvintele din limba greac: - kollao =aglutinare. În antichitate se utilizau preparate oftalmice semisolide; - kollirion = clei (i este de asemenea legat de consistena acestor produse) - i din cuvântul arab khol = stibin (care era un mineral utilizat în cosmetic pentru colorarea genelor în negru). Denumirea de preparate oftalmice provine de la cuvântul grecesc ophtalmos = ochi, iar medicamentele oculare de la cuvântul latin oculus = ochi. În farmacopeele indigene aceast form apare pentru prima dat în F.R. III (1892) cu denumirea ÄCollyria´, denumire ce se menine pân în F.R. VII. În F.R. VIII denumirea monografiei generale devine ÄSolutiones ophtalmicae´. În F.R. IX monografia general este numit ÄOculoguttae´ sau Äcollyria´. În F.R. X avem denumirea de ÄOculoguttae´ i sunt oficinale trei soluii oftalmice. C. Avantaje Preparatele oftalmice au urmtoarele avantaje: - efect rapid; - efect local direct, - utilizarea unor concentraii mici de substane active; - aplicare uoar, netraumatizant;


5/11/2018


TEHNOLOGIE


- i de asemenea posibilitatea obinerii diferitelor forme oftalmice i anume: soluii, suspensii, emulsii etc. D. Dezavantaje - uneori intoleran local; - necesitatea unor exigene speciale similare preparatelor parenterale pentru preparare, condiionare i administrare; - durata staionrii în ochi a soluiilor oftalmice este mic (4-5 minute). se pot clasifica dup mai multe criterii: E. Clasificare Soluiile oftalmice E1. Dup natura solventului avem: - colire apoase; - colire uleioase; - colire cu vehicul vâscos; E2. Dup modul de condiionare: - colire unidoze; - colire multidoze. E3. Dup modul de formulare: - colire magistrale; - colire oficinale; - colire industriale; 4. Dup scopul urmrit: E - preparate pentru tratament oftalmice; - preparate pentru diagnostic; - soluii pentru lentile de contact; - lacrimi artificiale; E5. Dup durata efectului terapeutic: - cu aciune imediat (apoase); - cu aciune prelungit: (suspensii apoase, uleioase i soluii vâscoase); E6. Dup aciunea terapeutic: - colire antiinfecioase; - colire cu anesteyice locale; - colire miotice; - colire midriatrice; - colire antiinflamatoare; - colire antiglaucomatoase. F. Structura anatomic a ochiului Ochiul este un organ foarte preios i pretenios în acelai timp, adaptat pentru vz în vizibil (între 350-750 nm). Ochiul este foarte sensibil i din acest motiv se impune ca preparatele oftalmice s fie preparate în aceleai condiii ca medicamentele pentru administrare parenteral. Ochiul este format din dou pri: - globul ocular; - anexe. Elementele componente ale organului ocular sunt prezentate în figura 4.6.:


5/11/2018


TEHNOLOGIE


1 ± conjunctiva; 2 ± umoarea apoas; 3 ± cristalin; 4 ± pupil; 5 ± iris; 6 ± cornee; 7 ± pleoape; 8 ± sclerotica; 9 ± coroida; 10 ± retina; 11 ± nerv optic; 12 ± umoarea sticloas

Figura 4.6. Seciune prin globul ocular (dup Lupuleasa D., Popivici I, 1997) F1. Globul este sfer turtit, fiind acoperit cu un înveli format fin trei straturi ocular concentrice suprapuse i anume: a. Tunica exterioar fibroas format din: a1. cornee care este format dintr-un esut fin transparent foarte bogat în terminaii nervoase, fiind cel mai sensibil esut din organism. Corneea nu este vascularizat i este compus din mai multe pri. Pentru a fi traversat de substane este nevoie ca aceasta s aib proprieti amfifile. Afeciunile corneei se numesc keratite. a2. sclerotica ± este o membran fibroas, opac, vascularizat i coninând terminaii nervoase, este plasat sub conjunctiv iar în partea anterioar este întrerupt de cornee. b. tunica mijlocie ± este compus din: - coroid; - zona ciliar (muchi ciliar + ligamente); - iris care determin deschiderea circular a pupilei. nervoas îmbrac fundul de ochi cu rol foarte important în procesul c. TunicaÎn intern vederii (retina). interiorul ochiului ±între umoarea apoas i cea sticloas se gsesc: cristalinul ± este fixat prin ligamente suspensoare ataate de muchii ciliari i irisul ± este o membran care se leag de corpul ciliar i joac rolul unei diafragme determinând o deschidere circular a pupilei. Irisul separ globul ocular în dou camere: - anterioar (umoarea apoas ± soluie foarte puin vâscoas); - posterioar (umoarea sticloas ± mas de consisten vâscoas, semi-lichid). F2. Anexele ochiului Anexele ochiului sunt: - aparatul conjunctival; - aparatul lacrimal; - alte formaiuni anatomice: pleoapele, genele i sprâncenele. a. A paratul conjunctival reprezentat de conjunctiv are dou pri: - partea care acoper interiorul pleoapelor; - i partea care formeaz albul ochiului. Zona de jonciune a celor dou pri formeaz fundul de sac conjunctival. Conjunctiva realizeaz continuarea între pleoape i cornee. Conjunctiva este bogat vascularizat. În contact cu microorganisme, corpuri strine, diferii factori alergici conjunctiva se poate inflama, îmbolnvire numit conjunctivit. Prin conjunctiv se pot absorbi diferite substane medicamentoase. b. A paratul lacrimal ± este format din glanda lacrimal, situat în unghiul extern al orbitei, gland care produce lichidul lacrimal. Lichidul lacrimal are rolul de a lubrifia mucoasa ochiului, de a o menine curat fiind apoi dirijat prin canaliculele lacrimale în fosele nazale.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


4.5.2. Formularea soluiilor oftalmice Pentru obinerea soluiilor oftalmice avem nevoie de: - substane active; - solveni; - auxiliari; - recipiente. A. Substanele active ± utilizate pentru obinerea soluiilor oftalmice trebuie s îndeplineasc condiiile de calitate impuse de F.R. X i alte norme în vigoare fiind similare celor prevzute pentru preparatele parenterale. În cazul preparrii suspensiilor oftalmice diametrul particulelor poate fi de maxim 50 Qm. B. Vehicule utilizate pentru prepararea soluiilor oftalmice Pentru soluiile oftalmice se utilizeaz ca vehicule: - apa distilat proaspt fiart i rcit; - apa pentru preparate injectabile; - ulei de floarea soarelui neutralizat i sterilizat. C. Auxiliari utilizai pentru obinerea colirelor Pentru a asigura stabilitatea fizico-chimic, microbiologic i tolerana medicamentelor oftalmice se utilizeaz diferii auxiliari: C1. izotonizani ± F.R. X prevede izotonizarea soluiilor hipotonice. Când substanele active sunt prescrise soluie izotonicînsteril. cantiti sub 1% (m/m) soluia se prepar prin dizolvarea substanei active în Când masa substanei active este mai mare de 1% masa de substan necesar izotonizrii se calculeaz conform formulei prevzute la monografia ÄIniectabilia´. Ca izotonizani se pot utiliza: clorur de sodiu, azotat de sodiu, acid boric, glucoz etc. C2. Ageni pentru ajustarea pH -ului pH-ul lacrimal are urmtoarea valoare medie: pH = 7,4, Ochiul tolereaz abateri sensibile de la aceast valoare, pH-ul tolerat de ochi fiind între 7,59,5. Nu în toate cazurile se poate realiza un pH convenabil. De aceea la alegerea pH-ului se are în vedere în primul rând, stabilitatea substanei medicamentoase i apoi tolerana local. Pentru a menine pH-ul între anumite limite la prepararea soluiilor oftalmice se pot utiliza soluii tampon, de exemplu: tampon acid boric/borax; tampon fosfat etc. C3. Ageni pentru creterea vâscozitii : aceti auxiliari se utilizeaz pentru obinerea unui efect retard. Agenii de vâscozitate trebuie s îndeplineasc urmtoarele condiii: - s fie hidrosolubili; - s fie ineri chimic i farmacologic; - s aib un indice de refracie asemntor lichidului lacrimal i anume 1,3340 ± 1,3370; - s nu obtureze cile lacrimale; - i s fie tolerai de mucoasa ocular. Ca ageni de vâscozitate pentru soluiile oftalmice se pot utiliza: - metilceluloza sol 0,25-1%; - hidroxietilceluloza; - carboximetilceluloza sodic; - alcool polivinilic 1,4-4%; - polivinilpirolidona 2%. C4. Conservani ± sunt cei indicai în F.R. X i anume ± boratfenilmercuric, clorur de benzalconiu diacetat±de clorhexidin. D1. R i conform F.R. X soluiile oftalmice se condiioneaz în recipiente multidoz ecipiente de maxim 10 ml sau unidoz, închise etan, prevzute cu sistem de picurare adecvat. D2 . Bile oculare se ambaleaz în recipiente incolore sau colorate, sterile de 50 ml, ambalate în cutii de carton inscripionate având cu prospectul produsului cât i paharul de administrare.

4.5.3. Prepararea soluiilor oftalmice Conform F.R. X ÄPicturile pentru ochi´ se prepar prin metoda care le asigur sterilitatea i care permit evitarea unei contaminri ulterioare cu microorganisme.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


Ochiul sntos are o puternic capacitate de autoaprare atât împotriva infeciilor provocate de microorganisme (un rol important în acest sens având lizozima, o enzim prezent în lichidul lacrimal) cât i de ali factori agresivi. Când corneea sau conjunctiva sunt traumatizate accidental sau în urma unor intervenii chirurgicale ochiul devine vulnerabil la diferite infecii cu microorgansime. Germeni foarte periculoi pentru ochi sunt: - Pseudomonas aeruginosa; - Pseudomonas fluorescens; Proteus vulgaris; - Escherichia coli; - Bacillus subtilis. Picturile pentru ochi se prepar aseptic iar sterilizarea se realizeaz dup condiionarea în recipiente sterile. Pentru picturile multidoz se admite adaosul de conservant antimicrobian. La picturile unidoz nu este admis adugarea de conservani. Pentru picturile unidoz sterilizarea se va realiza printr-o metod adecvat, conform F.R. X monografia ÄSterilizarea´ i anume: - Sterilizare cu vapori de ap sub presiune (autoclavare). Operaia se realizeaz prin înclzirea preparatelor respective în autocalv la 1210C timp de 15-20 minute sau 115 0C timp de 25-30 minute, metod utilizabil la soluii sau suspensii apoase; - Sterilizare la 98-100 0C timp de 30 minute (metod folosit în farmacie); 0

0 de 60 minute pentru ustensile, Sterilizare caldvehicule (în etuv) la 180laC140 timp de sticl- i porelan cu iar aer pentru uleioase C timp de 3 ore sau 160 0C timp derecipiente 2 ore; - i Filtrarea sterilizant care se aplic substanelor termolabile utilizând filtre bacteriologice. Substanele active utilizate pentru obinerea colirelor se dizolv sau se suspend într-un vehicul corespunztor i se completeaz apoi cu solvent la masa prevzut (m/m). Soluiile oftalmice se filtreaz printr-un material filtrant adecvat. Pentru filtrare se poate utiliza hârtie de filtru sau alte filtre speciale.

4.5.4. Caractere i control. Conservare F.R. X prevede verificarea urmtorilor parametrii: A. Aspect A1. Picturile de ochi , soluii apoase sau uleioase trebuie s fie limpezi i practic lipsite de impuriti A2.mecanice. Picturile de ochi , suspensii pot prezenta un uor sediment redispersabil prin agitare. B. pH-ul picturilor pentru ochi se determin poteniometric. C. Mrimea particulelor . Se determin prin examinarea la microscop a unei mase de preparat care trebuie s conin cel puin 10 mg substan activ suspendat pe o lamel în strat subire. Dup determinare 90% din particulele examinate trebuie s aib un diametru de cel mult 25Qm, iar pentru 10% din particulele examinate se admite un diametru de cel mult 50Qm D. Masa total pe recipient. Acest parametru se stabilete prin cântrirea individual a coninutului din 10 recipiente. Fa de masa declarat pe recipient se admit abaterile procentuale prevzute în tabelul urmtor: Tabel 4.3. Masa declarat pe recipient Abatere admis Pentru picturi pentru ochi Pentru bi oculare 50 g

s

10% s 3%

Pentru bi oculare mai mult de 50 g

s

2%

E. Dozare Dozarea se efectueaz conform prevederilor din monografia respectiv. Coninutul în substan activ poate s prezinte fa de valoarea declarat, dac nu se prevede altfel, abaterile procentuale prevzute în tabelul urmtor:


5/11/2018


TEHNOLOGIE


Tabel 4.4. Coninutul declarat în substan Abatere admis activ (%) Pân la 0,1% s 7,5% 0,1 pân la 0,5%

s

5%

0,5 i mai mult de 0,5%

s

3%

F. Identificare. Acest parametru se verific conform indicaiilor monografiilor respective sau în cazul Rp magistrale conform componentelor coninute. G. Conservarea. Conservarea picturilor oftalmice se realizeaz în recipiente cu o capacitate de cel mult 10 ml, închise etan, prevzute cu sistem de picurare. Colirele se pstreaz la loc uscat, ferit de lumin la temperatura camerei. Colirele preparate în farmacie au un termen de valabilitate de maximum 2 luni când conin un conservant i se utilizeaz în termen de 15 zile de la deschiderea flaconului. Colirele preparate în industrie trebuie s aib în general un termen de valabilitate între 1-5 ani. Colirul cu cloramfenicol oficinal în IX estecondiionare valabil doari 14 zile de la preparare chiar dac s-au respectat condiiile prevzute deF.R. preparare, conservare.

4.5.5. Colire oficinale în F.R. X 1. Oculoguttae Atropini Sulfatis 1% Picturi pentru ochi cu sulfat de antropin 1% Preparare Atropini sulfas Acidum boricum Natrii tetraboras Solutio phenylhydragyri boratis 0,2%

gta 1 gta 1,5 gmma 0,15 gta 1

Aqua destillata q.s.ad gta 100 Acidul boric i tetraboratul de sodiu se dizolv în 90 g ap la fierbere iar dup rcire, se adaug sulfatul de atropin, soluia de borat de fenilmercur 0,2%, completându-se apoi cu ap la 100 g, se filtreaz apoi se ambaleaz i se eticheteaz corespunztor. Aciune farmacologic i întrebuinri: midriatic (în scop diagnostic).

2. Oculoguttae Pilocarpini Nitratis 2% Picturi pentru ochi cu nitrat de pilocarpin 2% Preparare Pilocarpini nitras Acidum boricum Natrii Solutiotetraboras phenylhydrargyri boratis 0,2% Aqua destillata

gta

2

gta

1,5

gmma gta 10,15 q.s.ad gta 100 g

Acidul boric i tetraboratul de sodiu se dizolv, prin înclzire la fierbere, în 90 g ap i dup rcire se adaug nitratul de pilocarpin i soluia de borat de fenilmercur 0,2%, apoi se completeaz cu acelai solvent la 100 g, se filtreaz dup care se ambaleaz în recipiente cu dop picurtor i se eticheteaz corespunztor. Aciune farmacologic i întrebuinri: antiglaucomatos.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


3. Oculoguttae Resorcinoli 1% Picturi pentru ochi cu rezorcinol 1% Preparare Resorcinolum Acidum boricum Solutio phenylhydrargyri boratis 0,2%

gta

1,00 g gta 1,3 g gmma 0,5 g

Aqua destillata q.s.a.d.gta 100 Acidul boric se dizolv la fierbere în 80 ml ap. Dup rcire se adaug rezorcinolul i soluia de borat de fenilmercur 0,2%, se completeaz cu ap la 100 g, se filtreaz dup care se ambaleaz în recipiente cu dop picurtor i se eticheteaz corespunztor. Aciune farmacologic i întrebuinri: antiseptic în conjunctivite.

4.5.6. Colire neoficinale în F.R. X prescrise pe Rp Magistrale 1. Oculoguttae argenti nitratis Preparare Argenti nitras Natrii nitras (R) Aqua

gta 1,00 gta 1,00 g.s.ad gta 100,00

Substanele se dizolv în 90 g ap distilat, proaspt fiart i rcit, se completeaz la 100 g i se filtreaz. Se elibereaz în flacoane colorate, prevzute cu picurtor, etichetate corespunztor. Aciune farmacologic i întrebuinri: antiseptic.

2. Oculoguttae chloramphenicoli 0,50% Preparare Chloramphenicolum Acidum boricum (R)

gmma 0,50 gta 1,60

Natrii tetraboras (R) Solutio phenylbydragyri boratis Aqua

gmma 0,50 0,50 gta q.s. ad gta 100

Acidul boric i tetraboratul de sodiu se dizolv în 80 g ap la fierbere, se adaug cloramfenicolul i soluia de borat fenilmercuric, se completeaz cu ap la 100 g i se filtreaz. Se elibereaz în flacoane colorate prevzute cu picurtor i etichetate corespunztor. Termenul de valabilitate este de 14 zile, motiv pentru care se recomand prepararea unor cantiti reduse, care se elibereaz în cel mult 5 zile. Aciune farmacologic i întrebuinri: antibiotic utilizat în conjunctivite.

3. Oculoguttae chloramphenicoli 1% Preparare Chloramphenicolum Acidum boricum (R) Natrii tetraboras (R) Solutio phenylbydragyri boratis Aqua

gta 1,00 gta 1,50 gta 2,50 gta 0,50 q.s. ad gta 100

Acidul boric i tetraboratul de sodiu se dizolv în 80 g ap la fierbere, se adaug cloramfenicolul i soluia de borat fenilmercuric, se completeaz cu ap la 100 g i se filtreaz. Se elibereaz în flacoane colorate prevzute cu picurtor. Termenul de valabilitate este de 10 zile, motiv pentru care se recomand prepararea unor cantiti reduse, ce se elibereaz cel mult în 2-3 zile. Aciune farmacologic i întrebuinri: antibiotic utilizat în conjunctivite.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


4. Oculoguttae zinci sulfatis 0,25% Preparare Zinci sulfas (ZnSO4 ·7H2O) Natrii acetas (R) Natrii chloridum Solutio phenylbydrargyri boratis

gta 0,25 gta 0,50 gta 0,70 gta 1,00

Aqua g.s. ad gta 100 O cantitate suficient de sulfat de zinc se menine la etuv la 170 0C timp de 4 ore. Din sulfatul de zinc obinut (ZnSO4·H2O) se cântrete cantitatea corespunztoare la 0,25 g sulfat de zinc 7H2O (0,16 g). Sulfatul de zinc, clorura de sodiu i acetatul de sodiu se dizolv în 80 g ap proaspt fiart i rcit, se adaug soluia de borat fenilmercuric, se completeaz la 100 g iar dup 60 minute se filtreaz. Se elibereaz în flacoane, prevzute cu picurtor etichetate corespunztor. Aciune farmacologic i întrebuinri: antiseptic în conjunctive.

4.5.7. Alte preparate oculare fost prezentate detaliiAvând despre bile oculare în partea A. Bi ocularei. Au generaliti, formulare preparare a soluiilorcâteva oftalmice. în vedere c aceste soluii de se administreaz în cantiti mari pe mucoasa ocular subliniem urmtoarele aspecte foarte importante legat de acest preparat: - bile oculare trebuie s fie sterile; - bile oculare trebuie s fie lipsite de particule în suspensie; - bile oculare trebuie s fie izotonice i izohidrice. Ca substane active se utilizeaz: acid boric, clorur de sodiu, sulfat de zinc, soluii extractive etc. Bile oculare sunt utilizate pentru splarea globului ocular i al conjunctivei, având efect antiseptic, calmant, astringent, decongestionant etc. 0 Bile oculare se administreaz cldue (35-37 C) cu ajutorul unui pahar special steril. Ambalarea bilor oftalmice se face în flacoane de 50 ml i se recomand utilizarea lor în timp de 24 ore de la deschiderea flaconului. B. Soluiide pentru lentile de contact Lentilele contact utilizate tot mai frecvent se aplic pe partea anterioar a globului ocular. Exist dou tipuri de lentile: - lentile dure din polimetilmetacrilat; - lentile moi (flexibile) din hidroxietilmetacrilat. Mai frecvent utilizate în prezent sunt lentilele moi. Pentru utilizarea acestora în condiii aseptice se pot utiliza diferite soluii: - soluii pentru splare; - soluii pentru lubrifiere; - soluii pentru umectare; - soluii cu antiseptice. Soluiile sunt condiionate steril în recipiente potrivite. C. Lacrimi artificiale. Aceast form are rolul de a completa insuficiena lacrimal, umectând ochiului i asigurând funcionarea normal a organului ocular. Lacrimile artificiale se obine din polimeri hidrofili i trebuie s îndeplineasc aceleai condiii ca i colirele i anume: izotonicitate, izohidrie i sterilitate. De asemenea condiionarea trebuie s se fac în funcie de formulare în recipiente potrivite etichetate corespunztor.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


CAPITOLUL 5 FORME FARMACEUTICE MICROETEROGENE 5.1. SOLUII COLOIDALE 5.1.1. Generaliti A. Definiie Soluiile coloidale sunt sisteme disperse formate din uniti cinetice mult mai mari decât moleculele fazei dispersante i anume de 10 -7 ± 10-9m. Soluiile coloidale sunt dispersii solide în lichide. Acest tip de sisteme disperse sunt întâlnite în diferite forme farmaceutice, ca de exemplu: soluii perfuzabile, picturi pentru nas etc. Chiar efectul terapeutic al unor substane medicamentoase depinde de starea coloidal. De exemplu: Protargolul, Colargolul au aciune antiseptic mai mare decât srurile ionice de argint. Sulful coloidal este mai activ decât sulful brut pulverizat. B. Proprieti ale coloizilor . În continuare vor fi prezentate principalele proprieti ale coloizilor: - coloizii au vitez de difuziune mic - coloizii nu trec prin membrane semipermeabile; - dispersiile coloidale sunt în funcie de gradul de diluie: limpezi, opalescente sau tulburi; - coloizii sunt vizibili la microscopul electronic sub forma unor puncte luminoase care execut micri foarte rapide în toate sensurile (micri browniene); - în ceea ce privete proprietile cinetic-moleculare la sistemele coloidale micarea termic este mai lent, pe când sedimentarea datorit gravitaiei este mai mare; - în cele mai multe cazuri coloizii au sarcin electric fiind înconjurai de un strat de ioni cu semn opus sarcinii coloidului. Datorit încrcrii electrice ei se pot separa prin electroforez; - vâscozitatea difer în funcie de natura coloizilor i anume: la coloizii liofobi vâscozitatea i tensiunea superficial difer puin de cea a mediului de dispersie; iar la coloizii liofili vâscozitatea i tensiunea superficial este mult diferit de a mediului de dispersie; - la coloizi dizolvarea este lent. De aceea dizolvarea se face prin diferite metode (iniial o îmbibare i apoi dizolvare i hidratare complet). Se pot aplica diferite modaliti de dizolvare: Äper descensum´; - îmbibare cu ap rece i dizolvare la cald (guma arabic); - îmbibare cu ap cald i dizolvare la rece (metilceluloza). C. Clasificarea coloizilor Coloizii se clasific în funcie de afinitatea fa de mediul de dispersie i anume: - coloizi liofobi; - coloizi liofili. C1. Coloizi liofobi La sistemele coloidale liofobe particulele dispersate nu au afinitate fa de dispersant (nu se dizolv) ci sunt meninute dispersate în anumite condiii. C 1.1. Metode de obinere a sistemelor coloidale liofobe . Coloizii liofobi se pot obine prin: a. prin dispersie. Metoda const în pulverizarea substanei pân la dimensiuni coloidale. Dispersarea poate fi realizat în urmtoarele moduri: aa12)) pe mori coloidale); pe cale cale mecanic electric ±(în obinerea unor hidrosoluri de metale Ag, Au). Obinerea hidrosolurilor se realizeaz prin introducerea a 2 electrozi într-o soluie a srii metalului respectiv, când în jurul electrozilor se formeaz o soluie coloidal; a3) cu ultrasunete ± când substana este dispersat datorit vibraiilor produse de ultrasunete. b. i prin condensare. Utilizând aceast metod particulele dispersate la nivel molecular sau ionic sunt precipitate utilizând metode chimice producându-se agregate coloidale sau prin condensare fizic, metoda constând în schimbarea concentraiei solventului provocându-se astfel precipitarea în stare coloidal a substanei dizolvate. C 1.2. Proprietile caracteristice ale coloizilor liofobi . Coloizii liofobi au urmtoarele proprieti:


5/11/2018


TEHNOLOGIE


- nu au tendin de solvatare; - prin eliminarea solventului sufer transformri ireversibile; - stabilitate redus motiv pentru care în practica farmaceutic se utilizeaz un coloid protector; - vâscozitate redus; - tensiunea superficial difer puin de cea a dispersantului; - stabilitate redus; - sensibili fa de electrolii. C 1.3. Stabilitatea dispersiilor coloidale liofobe

Datorit încrcrii electrice particulele coloidale dispersate în mediu apos dispun de un potenial manifestat prin energie cinetic. Aceast energie cinetic superioar forei gravitaionale asigur stabilitatea soluiei coloidale. Potenialul se manifest datorit respingerii reciproce a particulelor încrcate cu aceeai sarcin. Când potenialul scade (în timp) apropiindu-se de punctul zero începe flocularea. Stabilitatea soluiilor de coloizi liofobi este redus comparativ cu soluiile moleculare. Sarcina particulelor coloidale se datoreaz disocierii în ioni a moleculelor de coloizi liofobi, când ioni de un anumit semn rmân fixai pe suprafaa particulei. În jurul acestor ioni rmân ioni de semn opus în stratul de lichid de la suprafaa particulei. Formarea stratului dublu de ioni aseamn unitile cinetice cu un condensator. Din stratul de antiioni numai o parte se gsesc fa în fa cu ioni adsorbii pe particul, cealalt parte a antiionilor se gsete rspândit într-un strat cu o grosime de ori mai mare decât grosimea primuluiionilor strat de antiioni. Acest strat de ioni foarte rarefiat estepeste numit10strat difuz. În stratul difuz densitatea scade pe msura îndeprtrii de particule. Din diferena dintre numrul total de ioni care formeaz potenialul particulei i numrul de ioni din stratul aderent rezult potenialul electrocinetic (potenial notat cu zeta ÄZ´). Sarcina particulelor poate fi influenat de modul de preparare a soluiei de coloid liofob. Astfel, dac iodura de argint se obine din azotat de argint i iodur de potasiu, particula va avea sarcin negativ sau pozitiv în funcie de ionul prezent în exces i anume: - dac în soluia de azotat de argint se picur soluia de iodur de potasiu pe suprafaa iodurii de Argint se vor absorbii ionii de argint rezultând particule cu sarcina pozitiv (A); - dac în soluia de iodur de potasiu se adaug în picturi soluia de azotat de argint, ionii de iodur vor fi absorbii pe iodura de argint rezultând particule încrcate negativ ( B). Modelul de aranjare spaial a ionului respectiv este prezentat în figura 5.1.: NO





Ag+ Ag+ 3



NO3

Ag+ Ag+ 

NO 3

Ag+

NO Ag+

+

K I -

3

Ag+



NO3

Ag+

Ag+

Ag+ NO3

A

K+ I- AgI

K+ I- I -

K+

I-

K+

K+ I-

I - 

K+ I -

I-

AgI

I-

K+ B

Figura 5.1. Sarcina electric a particulelor coloidale de iodur de argint în funcie de tehnica de obinere (dup Sipos, Emese, CIurba Adriana, Tehnologie farmaceutic pentru asisteni de farmacie , 2003) Pentru a mri stabilitatea soluiilor de coloizi liofobi se adaug un coloid liofil care funcioneaz atât ca agent dispersant cât i pentru mrirea stabilitii (coloid protector). În practica farmaceutic se utilizeaz diferite substane medicamentoase ca. Protargol, Colargol care conin coloid în exces cu rol stabilizant dup prepararea soluiei coloidale. Datorit încrcrii electrice a coloizilor liofobi o importan deosebit trebuie acordat formulrii preparatelor care conin astfel de coloizi pentru a nu fi neutralizat încrctura particulelor cu diferii electrolii. Din acest motiv soluiile coloidale (atât injectabile, colire etc.) nu se izotonizeaz. Exemple de coloizi liofobi utilizai în practica farmaceutic: - Argentum colloidale (Colargol) ± F.R. X ± cu un coninut de 70% Ag coloidal i 30% albumin având rol de coloid protector;


5/11/2018


TEHNOLOGIE


- Argentum vitelinicum (Argyrol) ± F.R. X ± conine 20% Ag coloidal asociat cu vitelin (fosfoprotein din glbenuul de ou); - Agenti proteinas (Protargol) ± F.R. X ± cu un coninut de 8% Ag coloidal obinut prin tratarea unei soluii de AgNO3 cu o soluie de protein; - Sulf coloidal care se obine din soluia de polisulfur cu acid clorhidric. C 2 . Coloizi liofili 2.1. Proprieti ale coloizilor liofili C . Coloiziidin liofili prezintcuurmtoarele proprieti: - faza dispersat este în general format molecule masa relativ mare;

- dispersantul solvateaz coloidul factor esenial pentru stabilitatea soluiei coloidale; - stabilitate mai mare decât la soluiile coloidale liofobe; - dispersie spontan; - stabilitate mai mare fa de electrolii; - vâscozitatea soluiilor coloizilor liofili este mult mai mare decât a solventului; - tensiunea superficial a soluiilor coloidale (mai ales în cazul coloizilor micelari) este mult mai mic decât a solventului. C 2.2. Clasificare. Coloizii liofili se clasific în dou grupe distincte: a. coloizi micelari (sau de asociaie); b. coloizi macromoleculari. a. Coloizii micelari (amfifili sau de asociaie). Coloizii micelari sunt substane cu -7

-9

dimensiuni mai mici decât(caracter dimensiunile domeniului coloidal ± ap. 10 Datorit m) îns datorit structurii moleculei amfifil)caracteristice au afinitate atât fa de ulei cât i (10 fa de caracterului amfifil în mediu lichid se asociaz spontan rezultând micele de dimensiuni coloidale. Micelele pot fi de form sferic, lamelar sau tubular, aceasta în funcie de concentraia de tensid i de structura molecular. Dintre substanele din aceast categorie utilizate în practica farmaceutic amintim urmtoarele tipuri: a1. Ageni tensioactivi. Aceste substanei au proprietatea de a scdea tensiunea superficial chiar la concentraii mici. Datorit structurii moleculare se orienteaz cu partea hidrofil spre ap iar cu cea lipofil spre partea uleioas. La o anumit concentraie numit C.M.C. (Concentraie Micelar Critic) începe formarea micelelor. Agenii tensioactivi sunt utilizai cu rol de emulgatori pentru realizarea diferitelor forme farmaceutice (emulsii, suspensii, unguente). a2. Colorani sintetici. Majoritatea coloranilor utilizai în scop terapeutic i pentru investigaii se dizolv coloidal formând micele. Din punct de vedere structural se utilizeaz dou tipuri de colorani: - colorani cu caracter acid (anionici): fluorescein, indigocarmin) - i colorani cu caracter bazic (cationici): albastru de metil, pioctanin, rivanol. Izotonizarea soluiilor coloidale (injeciile de indigocarmin) nu se realizeaz cu electrolii ci cu glucoz solubil. b. Coloizii macromoleculari b1. Generaliti. Coloizii macromoleculari sunt substane formate din molecule uriae, având cel puin 1.000 atomi cu greutatea molecular de peste 10 4. Aceste macromolecule pot avea diferite forme (sferice, filiform, lamelar). Solubilitatea într-un solvent a acestor substane depinde de structura moleculei. Stabilitatea este realizat atât de stratul solvatat cât i de o anumit sarcin electric. Prin neutralizarea sarcinii electrice a acestor macromolecule începe flocularea. Flocularea se poate produce i în cazul amestecrii hidrosolului cu un coloid mai puternic hidrofil care ii distruge coloidului mai puin hidrofil stratul de solvatare, fenomenul fiind numit coacervare. Pe lâng floculare la macromoleculele filiforme se poate produce i gelificarea. Agenii care produc floculare sunt: - ionii metalelor bi i trivalente (Al 3+, Mg2+, Ca2+) sau diferii anioni ca : SO42-, CO-, Br -. De interes pentru practica farmaceutic sunt soluiile coloidale formate din macromolecule filiforme oficializate sub denumirea de ÄMucilagii´: Mucilagiile sunt preparate farmaceutice lichide, vâscoase i pot fi utilizate în practica farmaceutic sau în scop terapeutic în urmtoarele situaii: - ca preparate antidiareice; - cu aciune emolient (uz extern); - corectori de gust; - ageni de vâscozitate;


5/11/2018


TEHNOLOGIE


- aglutinani; - baze de unguente, geluri. Mucilagiile pot fi invadate de microorganisme, ceea ce impune adugarea de conservani, pe lâng o ambalare corespunztoare (în vase bine închise i la loc rcoros). Conservanii utilizai sunt: acid sorbic 0,1%, acid benzoic 0,1% etc. b2 . Mucilagii cu coloizi macromoleculari oficinale în F .R. X

1. Mucilago Carboxymethylcellulosi Natrici 2% Mucilag de carboximetilceluloz sodic 2% Preparare Carboxymethylcellulosum natricum Methylis parahydroxybenzoas Propylis parahydroxybenzoas Aqua destillata

Alcoholum

2g 75mg 25mg q.s.ad 100g

10

Carboximetilceluloza sodic se aduce în poriuni mici, sub agitare, peste 80 g ap înclzit la 60-700C i se continu agitarea pân la dispersarea complet a substanei dup care se adaug alcoolul în care dizolvat p-hidroxibenzoatul de lametil i p-hidroxibenzoatul de n-propil, apoi se completeaz cu s-au ap pân la 100 g i se agit pân omogenizare evitând încorporarea aerului. Mucilagul se prezint sub form de soluie coloidal vâscoas, limpede cel mult opalescent, incolor sau slab glbui, fr miros cu gust mucilaginos i se conserv în recipiente bine închise la 8-150C.

2. Mucilago Gummi Arabici 30% Mucilag de gum arabic 30% Preparare Gummi arabicum 30g Methylis parahydroxybenzoas 75mg Propylis parahydroxybenzoas 25mg Aqua distillata q.s.ad 100g p-Hidroxibenzoatul de metil i p-hidroxibenzoatul de n-propil se dizolv, prin înclzire, în 68 g ap; dup rcire se completeaz cu acelai solvent la 70 g. Guma arabic, splat în prealabil, repede, cu ap, pân când apa trece limpede, se introduce într-un scule de tifon. Acesta se cufund în vasul în care se afl soluia de parahidroxibenzoai. Dup dizolvare se filtreaz prin flanel i se repartizeaz în recipiente de cel mult 100 ml, care se închid i se in în baia de ap timp de 1 or. Mucilagul se prezint sub form de lichid uor opalescent, vâscos, glbui, fr miros cu gust fad, mucilaginos i se conserv în recipiente de capacitate mic, bine închise, ferit de lumin la loc rcoros.

3. Mucilago Methyilcellulosi 2% Mucilag de metilceluloz 2% Preparare Methylcellulosum Glycerolum Methylis parahydroxybenzoas Propylis parahydroxybenzoas Aqua distillata

2g 10g 75mg 25mg q.s.ad 100g

p-Hidroxibenzoatul de metil i p-hidroxibenzoatul de propil se dizolv, prin înclzire, la aproximativ 80-900C, în 80 g ap. Metilceluloza se aduce în poriuni mici sub agitare peste soluia cald i se continu agitarea timp de 10 minute. Dispersia obinut se rcete pe baia de ghea


5/11/2018


TEHNOLOGIE


timp de 40 minute. Se adaug glicerolul, se completeaz cu ap la 100 g i se agit pân la omogenizare, evitând încorporarea aerului. Mucilagul se prezint sub form de soluie coloidal vâscoas, transparent sau uor opalescent, incolor sau slab glbui, fr miros, cu gust mucilaginos i se conserv în recipiente bine închise.

4. Mucilago Tragacanthae 2,5% Mucilag de tragacanta 2,5% Preparare Tragacantha (VI) Glycerolum Methylis parahydroxybenzoas Propylis parahydroxybenzoas Aqua distillata

Alcoholum

2,5g 5g 75mg 25mg q.s.ad 100g

5g

p-Hidroxibenzoatul de metil i p-hidroxibenzoatul de n-propil se dizolv, prin înclzire, în 85 ml ap; dup rcire se completeaz cu acelai solvent la 87,5 g. Pulberea de tragacanta se tritureaz cu amestecul de glicerol (R) i alcool (R). Dup omogenizare se adaug, dintr-o dat, 0

soluia înclzit C i se agit Sede rcete, se 100 completeaz cu ap de la parahidroxibenzoai 100 g, se filtreaz prin tifon lai 50-60 se repartizeaz în energic. recipiente cel mult ml, bine închise. Mucilagul se prezint sub form de soluie coloidal vâscoas, slab opalescent, fr miros, cu gust dulce, reacie slab acid i se conserv în recipiente de capacitate mic, bine închise, ferit de lumin i la loc rcoros.

5.2. AEROSOLI 5.2.1. Generaliti A. Definiie Aerosolii farmaceutici sunt sisteme eterogene care faza este speciale. un lichid sub form de picturi fine dispersate în fazadisperse extern gazoas culaajutorul unorintern dispozitive În terapie aerosolii sunt utilizai pentru tratamentul diferitelor afeciuni ca: astm, traheite, laringite, bronite, pneumonii cât i în complicaii pulmonare pre i postoperatorii. Substanele active administrate sub aceast form sunt din cele mai diferite clase farmacodinamice ca simpatomimetice, parasimpatolitice, anestezice locale, antituberculoase, antibiotice, antihistaminice, hormoni, vitamine etc. Aerosolii sunt utilizai i în dermatologie sub form de Äspray´-uri pentru tratarea diferitelor micoze, dermatite bacteriene cât i cu efect sicativ, emolient etc. B. Istoric Aerosolii au fost utilizai înc din antichitate. Hipocrates utilizeaz fumurile medicamentoase (dispersie Äsolid în gaz´) iar Galenus a folosit ceaa medicamentoas sub form de inhalaii. Bazele teoretice ale acestui gen de terapie s-au pus îns în sec. al XX-lea. În 1945 farmacopei Abramson (american, utilizeaz penicilina form deXaerosol. Aceast form este oficinal în unele francez, sub ceh), în F.R. nu este oficinal. C. Avantaje Aerosolii prezint urmtoarele avantaje: - aciune rapid comparabil cu medicamentele administrate parenteral; - se pot administra în acest mod medicamente neabsorbabile digestiv (adrenalina); - substanele active nu sunt supuse aciunii sucurilor digestive; - aerosolii sunt o form elegant i eficace pentru tratamente ale cilor respiratorii; - prin asigurarea unui anumit grad de dispersie al fazei disperse, se poate dirija punctul de atac al medicamentului. D. Dezavantaje - pentru administrare e nevoie de aparatur special i costisitoare;


5/11/2018


TEHNOLOGIE


- uneori apare fenomenul de intoleran local. E. Clasificare. Aerosolii se pot clasifica dup urmtoarele criterii: a. Dup modul de administrare: - extern; - intern; b. Dup modul de preparare: - aerosoli obinui prin dispersie; - aerosoli obinui prin condensare. c. Dup diametrul particulelor: - aerosoli cu diametrul mediu al particulelor de 5Qm sau inferior (aerosoli adevrai) destinai administrrii transpulmonare; - aerosoli cu diametrul particulelor mai mare decât 5Qm (pseudoaerosoli) folosii în tratamente dermice sau pe mucoase - spray-uri.

5.2.2. Formularea aerosolilor Pentru obinerea aerosolilor farmaceutici este nevoie de: A. substane active (soluii medicamentoase); B. propulsor; active sunt utilizate sub form de soluii, emulsii sau suspensii. Ca solveni C. A. recipient. Substanele pot fi utilizai: apa, serul fiziologic, glicerina, alcoolul, propilenglicolul, uleiuri vegetale sau alte soluii lipofile când substana activ este prelucrat sub form de emulsii U/A. B. Propulsorii constituie faza gazoas elastic format dintr-un amestec de gaze comprimate sau lichefiate care exercit asupra coninutului o presiune superioar presiunii atmosferice. Propulsorii realizeaz fora necesar pentru pulverizarea soluiei medicamentoase în momentul deschiderii valvei. Propulsorii trebuie s fie: inodori, incolori, ineri din punct de vedere chimic i fiziologic, netoxici, neinflamabili etc. Ca propulsori se pot utiliza: B1. gaze comprimate . Aceste gaze sunt insolubile sau parial solubile în produsul dispersat (de exemplu dioxidul de carbon sau oxidul de azot). În domeniul farmaceutic mai frecvent utilizat este azotul. B1. gaze lichefiate. În cazul utilizrii gazelor lichefiate presiunea din recipient este realizat de presiunea de vapori a propulsorului, nu de cantitatea acestuia. Când se deschide valva se evacueaz o cantitate de soluie medicamentoas i propulsor presiunea intern rmânând aceeai. În cazul aerosolilor miscibili cu soluii medicamentoase dispersarea are loc în dou faze: - la început agresiv prin apsarea valvei; - apoi prin evaporarea spontan a gazului propulsor dispersarea este fin, propulsorul mrindu-i volumul de pân la 300 de ori. Gazele lichefiate pot fi hidrocarburi alifatice simple sau derivai cloroflorurai de metan sau etan. Aceti propulsori sunt numii FREONI. Aceast denumire este urmat de un numr format din 3 cifre. Prima cifr = numrul de atomi C ± 1; A doua cifr = numrul de atomi H + 1; A treia cifr = numrul de atomi de Fluor. Exemple: - diclordifluormetanul (CCl2F2) Freon 12; - diclordifluoretanul (ClCF2 ± CClF2) Freon 14. Iniial freonii au fost considerai netoxici. Totui în timp s-au constatat i fenomene toxice aprute în urma administrrii îndelungate a aerosolilor. C. Recipiente. Un recipient pentru aerosol poate fi confecionat din metal, sticl sau plastic. Recipientele sunt prevzute cu o valv cu deschidere calibrat. Valva asigur o închidere etan a recipientului i permite dispersarea coninutului prin simpla aciune de apsare pe capul valvei. Sunt diferite tipuri de valve dar în principal are câteva pri componente (vezi figura 5.2.).


5/11/2018


TEHNOLOGIE


1 - cap de apsare; 2 - capsula de sertizare (fix); 3 - jiclorul; 4 - corpul valvei; 5 - resortul; 6 - tubul plonjor

Figura 5.2. Valv pentru aerosoli cu gaz propulsor (dup Stnescu V., Tehnic farmaceutic, 1983) Capsula de sertizare fixeaz valva de deschidere a flaconului. Corpul valvei este fixat de capsula de sertizare. În interiorul capului valvei se afl jiclorul i resortul care acionat de capul de apsare (la apsare cu degetul) permite pulverizarea coninutului. Dup modul de eliberare a coninutului avem: - valve cu debit continuu; - valve dozatoare.

5.2.3. Prepararea aerosolilor Aerosolii pot fi obinui Äex-tempore´ în momentul utilizrii de ctre bolnav sau personalul medical. Prepararea se poate realiza prin dou metode: A. Metoda de condensare a fost utilizat mult în trecut, dar de importan mai sczut în prezent. Cea mai simpl metod este realizarea aerosolului prin aducerea soluiei volatile la suprafaa apei fierbini i inhalarea componentelor volatile care în contact cu cile respiratorii se condenseaz. B. Metoda de dispersare. Dispersarea fazei lichide poate fi realizat mecanic utilizând un curent de aer sau alt gaz care sub presiune oblig faza lichid s strbat o duz fin sau un orificiu capilar. Dispozitivele pentru aerosoli sunt de dou tipuri: B1. Dispozitive generatoare de aerosoli . Principiul de funcionare a acestor tipuri de dispozitive este prezentat în figura 5.3.:

Figura 5.3. Principiul de funcionare a unui pulverizator (dup Adriana Ciurba, Emese Sipos, Tehnologie farmaceutic pentru asisteni de farmacie , 2003) Un curent de aer sau gaz sub presiune este dirijat printr-un tub care este îngustat la extremitate. Acest tub se ine la captul superior a unui capilar introdus în soluia de aerosolizat Datorit îngustrii tubului prin care este introdus aerul sub presiune se creeaz o depresiune care antreneaz lichidul din vas prin intermediul capilarului i este pulverizat sub form de particule fine. Exist i alte tipuri de aerosoli în care presarea aerului se face cu ajutorul unei pare de cauciuc, sau prin comprimarea pereilor flaconului când acesta este confecionat din material elastic. Pentru


5/11/2018


TEHNOLOGIE


a obine aerosoli cu grad de dispersie mai ridicat este necesar s se utilizeze ageni de propulsare mai energici (cu aer comprimat). Schema unui astfel de generator este prezentat în figura 5.4.:

Figura 5.4. Aparat de aerosolizare Popper-Davidson Acest generator are la partea inferioar un tub scurt prevzut cu un mic orificiu prin care este antrenat soluia medicamentoas datorit aerului comprimat introdus în tub pe la partea inferioar. Datorit presiunii soluia medicamentoas este proiectat pe suprafaa unei bule de sticl care disperseaz picturi de lichid în particule mai mici. B2. Dispozitive generatoare de aerosoli i de condiionare a fluidelor de dispersare Aceste dispozitive numite i flacoane sub presiune permit în afar de obinerea aerosolului în momentul dorit i pstrarea medicamentului pentru aerosol. Prepararea aerosolului poate avea loc în urmtorul mod. Substana activ se prelucreaz sub form de soluii, emulsii sau suspensii împreun cu gazul propulsor pân rezult un amestec omogen. Amestecarea se face la temperaturi sczute sau la temperatura camerei dar fr suprapresiune. Umplerea recipientului se face la temperaturi sczute i sub presiune. În funcie de miscibilitatea formei farmaceutice de aerosolizat cu propulsorul avem dou tipuri de aerosoli: - aerosoli cu dou faze - aerosoli cu trei faze. B2.1. Aerosoli cu dou faze

Figura 5.5. Aerosoli cu dou faze (dup Stnescu V., Tehnic farmaceutic, 1983) În cazul sistemului bifazic faza lichid este gazul lichefiat în care se gsete dizolvat principiul activ sau amestecul omogen al gazului lichefiat i a soluiei medicamentoase. Deasupra fazei lichide se gsete faza gazoas constituit din proprii vapori ai propulsorului. În momentul acionrii valvei soluia este dispersat foarte fin datorit depresiunii create prin acionarea valvei i datorit evaporrii propulsorului. Pentru a mrii miscibilitatea propulsorului cu soluia medicamentoas se pot utiliza cosolveni (alcool etilic, glicerin etc.). B2.2. Aerosoli cu trei faze


5/11/2018


TEHNOLOGIE


Cele trei faze sunt: - soluia medicamentoas; - gazul lichefiat; - faza gazoas a propulsorului nemiscibil cu gazul lichefiat adus la o presiune superioar presiunii atmosferice.

Figura 5.6. Aerosol cu trei faze (dup Stnescu V., Tehnic farmaceutic, 1983) Avem sisteme trifazice în situaia în care propulsorul nu este miscibil cu soluia apoas ca de exemplu când se utilizeaz Freonii. La aceste sisteme faza gazoas formeaz totdeauna stratul superior creând suprapresiunea necesar expulzrii aerosolului în timpul acionrii valvei. Stratul inferior este format din soluia medicamentoas i freonul lichid, poziia fiecrei faze depinzând de densitate.

5.2.4. Controlul aerosolilor La controlul aerosolilor se urmrete calitatea urmtoarelor componente: - substane active; propulsori; - recipiente La produsele finite se verific: etaneitatea, funcionarea, corectitudinea dozrii, mrimea particulelor i viteza de emisie etc.

5.2.5. Tipuri de aerosoli A. Aerosoli utilizai în afeciuni respiratorii (aerosoli de inhalaie) Aerosolii utilizai în afeciuni respiratorii sunt introdui în tractul respirator odat cu aerul inspirat. Gradul de penetraie depinde de mrimea particulelor fazei interne cât i de forele care acioneaz asupra lor (energie cinetic). Utilizarea aerosolilor pe tractul respirator urmrete atât efecte sistemice (la unele substane medicamentoase) cât i efecte topice. Pentru efectele sistemice este important ca aerosolul s ajung în alveolele pulmonare prezente în numr de 2

aproximativ 400.000.000 la omul sntos ceea ce corespunde unei suprafee 100 m . Pentru ca Alveolele sunt bogat vascularizate factor important pentru absorbia de sistemic. aerosolii s fie absorbii sistemic trebuie s ajung în alveole, iar pentru a se îndeplini aceast condiie este important ca diametrul fazei interne s fie cuprins între 1-5Qm. În funcie de mrimea particulelor fazei interne aerosolii penetreaz în tractul respirator în urmtorul mod: - particulele cu diametrul mai mare de 30 Qm se rein în trahee; - particulele cu diametrul între 20Qm i 30 Qm ajung în bronhii; - particulele cu diametrul între 10Qm i 20 Qm ajung în bronhiole; - particulele cu diametrul între 5 Qm i 10 Qm ajung în canalele alveolare; - particulele cu diametrul între 1 Qm i 5 Qm ajung în alveole; - particulele cu diametrul mai mic de 1 Qm sunt expirate. Pentru o bun penetrare în tractul respirator este nevoie de o respiraie lent i profund.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


Pentru tratament local este important cunoaterea gradului de dispersie pentru a trata o anumit poriune a tractului respirator. Pentru tratamentul sistemic se utilizeaz aerosoli cu: substane cardiotonice, vasodilatatoare, hormoni, antibiotice etc. Tratamentul local utilizat mai ales în terapia astmului bronic utilizeaz diferite substane medicamentoase ca: F adrenergice, corticosteroizi, antihistaminice etc. B. Aerosoli uz extern Aerosolii sunt utilizai din ce în ce mai mult topic în dermatologie prezentând o serie de avantaje- eliminarea dintre carecontactului amintim: manual cu suprafaa tratat; - produsul este izolat de atmosfera exterioar - administrarea este comod. În dermatologie aerosolii sunt utilizai în diferite afeciuni ale pielii i mucoaselor. Aerosolii pentru uz dermatologic sunt cunoscui sub denumirea curent de Äspray´-uri.

5.3. EMULSII. EMULSIONES (F.R. X) 5.3.1. Generaliti A. Definiie. Emulsiile sunt preparate farmaceutice lichide, mai mult sau mai puin vâscoase, constituite dintr-un sistem dispers, format din dou faze lichide nemiscibile, realizat cu ajutorulLa unor emulgatori i sunt destinate administrrii interne sau Qexterne (F.R. X). emulsii diametrul fazei interne este cuprins între 0,5-50 m. B. Istoric. Termenul de emulsii este utilizat în domeniul farmaceutic începând din secolul al XVII-lea, denumirea provenind din cuvintele latine Ämolgo-ere´ = a mulge, fcându-se aluzie la aspectul lptos pe care îl are aceast form. O fundamentare tiinific a fost realizat doar în secolul XX. În anul 1910 Ostwald are prima abordare tiinific a formei fcând distincie între emulsiile U/A i A/U. C. Avantaje Emulsiile prezint urmtoarele avantaje: - permit administrarea concomitent a dou lichide nemiscibile; - permit mascarea gustului neplcut a unor substane medicamentoase prin introducerea acestora în faza intern; - permit dirijarea absorbiei medicamentelor.

D. Dezavantaje Emulsiile sunt: - forme farmaceutice cu stabilitate mai mic decât soluiile apoase; - i necesit o atenie deosebit la preparare deoarece diametrul fazei interne influeneaz stabilitatea formei etc. E. Clasificare. Emulsiile pot fi clasificate dup urmtoarele criterii: E1. Dup numrul de pri componente: - emulsii propriu-zise (faz intern, faz extern i emulgator); - pseudoemulsii (faz intern i faz extern lipsind emulgatorul); E2. Dup compoziie: - emulsii U/A; - emulsii A/U; E3. Dup modul de administrare: -- uz uz intern; extern; - uz parenteral. E4. Dup provenien: - emulsii naturale (lapte, latex din plante); - emulsii preparate.

5.3.2. Formularea emulsiilor Emulsiile sunt compuse din urmtoarele pri: - faza dispersat (faza intern, discontinu) compus dintr-un anumit lichid sau substane dizolvate într-un lichid sau amestec de lichide miscibile;


5/11/2018


TEHNOLOGIE


- faza dispersant (mediul de dispersie sau faza continu) care poate fi de asemenea un anumit lichid sau amestec de lichide în care pot fi diferite substane dizolvate; - emulgatorul (sau amestecul de emulgatori). În afar de cele trei componente principale emulsiile mai pot conine i auxiliari ca de exemplulu: conservani, edulcorani, aromatizani etc. A. Emulgatorii A1. Modul de aciune al emulgatorului Pentru a amesteca lichide nemiscibile (ulei cu ap alte lichide) este pentru realizarea emulsiei odou cantitate mare de energie. Chiar cândsau se obine un grad denecesar, dispersie ridicat emulsia prezint stabilitate mic. Pentru a mri stabilitatea, a facilita dispersarea este nevoie de emulgatori care acioneaz în diferite moduri mrind stabilitatea sistemului. Modul de aciune al emulgatorului poate fi realizat prin: - reducerea tensiunii superficiale interfaciale; - formarea unui strat monomolecular în jurul particulelor fazei interne de ctre emulgator; - prin conferirea unei sarcini (pozitive sau negative în funcie de tipul de emulgator) particulelor fazei interne; - mrirea vâscozitii mediului. A2. Clasificarea emulgatorilor Emulgatorii pot fi clasificai dup urmtoarele criterii: A2.1. Dup caracterul emulgatorului (dup tipul de emulsie realizat): -- emulgatori (U/A); emulgatori hidrofili lipofili (A/U). A2.2. Dup modul de utilizare: - emulgator uz intern; - emulgator uz extern; - emulgator uz parenteral. A2.3 În funcie de sarcina electric: - emulgatori anionactiv; - emulgator cationactiv. A2.4 Dup provenien: - emulgatori naturali; - emulgatori sintetici. A2.5 În funcie de structur i proprietile fizico-chimice: - emulgatori propriu-zii (emulgatori solubili); - emulgatori pulberi fine insolubile; - ageni de vâscozitate. a. Emulgatori propriu-zii În aceast subgrup sunt inclui emulgatori care au în molecula lor atât grupe lipofile cât i grupe hidrofile (substane amfifile). Acest tip de emulgator când sunt introdui într-un amestec de dou lichide nemiscibile se concentreaz la interfaa dintre componente orientându-se cu grupa lipofil spre lichidul lipofil i cu partea hidrofil spre ap. În funcie de valoarea H.L. B. avem dou tipuri de emulgatori: - emulgatori A/U (emulgatori la care predomin lipofilia având H.L.B. mai mic decât 10; - emulgatori U/A (substane la care predomin hidrofilia având H.L. B. mai mare decât 10). b. Emulgatori pulberi fine insolubile. Acest tip de emulgatori în mod similar ca i prima categorie se concentreaz la interfaa A/U formând o pelicul de pulberi fine în jurul fazei dispersate. În funcie de afinitatea pentru ap sau pentru ulei avem urmtoarele tipuri de emulgatori insolubili: - emulgatori cu caracter hidrofil (aerosil, bentonit etc.); - emulgatori cu caracter lipofil (grafit, crbune etc.). c. Ageni de vâscozitate (pseudoemulgatori). Sunt substane cu dimensiune mare a moleculelor (în general) i vâscozitate ridicat. Aciunea acestora la formarea i stabilizarea emulsiilor este datorat vâscozitii. În aceast subgrup intr substane (soluii) de diferite proveniene: mucilagii naturale (guma arabic), produse semisintetice (metilceluloza), produse sintetice (carbopol) etc. A3. E mulgatori utilizai în practica farmaceutic În practica farmaceutic se utilizeaz urmtoarele tipuri de emulgatori: A3.1. Emulgatori naturali


5/11/2018


TEHNOLOGIE


A3.1.1. Emulgatori tip U/A uz intern:

a. Guma arabic: este un amestec de sruri de calciu, magneziu i potasiu a acidului poliarabinic. Guma arabic este solubil în ap dizolvarea realizându-se în timp. Acest emulgator are urmtoarele proprieti: scade tensiunea interfacial, crete vâscozitatea, formeaz un film protector în jurul particulelor fazei dispersate etc. Din punct de vedere chimic aceast substan are caracter anionic, în practica farmaceutic utilizându-se sub form de pulbere sau mucilag. Emulsiile formate utilizând guma arabicGuma au stabilitate un pH cuprins între 2-10. cu spunul (datorit ionilor de Ca 2+ Mg2+), cu arabicla prezint incompatibiliti boraxul, glicerina etc. Datorit oxidazelor i peroxidazelor coninute în produsul natural se recomand (conform F.R. X) utilizarea gumei arabice dezenzimate; b. Guma Tragacanta. Aceast substan are o capacitate de emulsionare inferioar gumei arabice, aciunea emulgatoare datorându-se în mod deosebit creterii vâscozitii mediului. Din punct de vedere chimic aceast substan este compus din dou polizaharide una dintre ele basorina fiind insolubil în ap. În prezena apei guma se îmbib în timp dizolvându-se coloidal iar la concentraie peste 5% gelific. c. Gelatina. Este un polimer format din aminoacizi. Datorit structurii chimice (având atât grupe carboxil cât i grupri amino bazice) gelatina are caracter amfoter. În ap rece se îmbib mrindu-i volumul iar dup înclzire se dizolv rezultând o soluie coloidal. Gelatina la pH acid (pH = 3-5) se comport ca un emulgator propriu-zis, la pH bazic (pH = 8) se comport ca un pseudoemulgator. de gelatina: - PhamagelÎnA,practica rezultatfarmaceutic prin hidroliza sunt acidutilizate având diferite caractersorturi cationic; - Pharmagel B, rezultat prin hidroliz alcalin i având caracter anionic. Cele dou varieti sunt incompatibile i de asemenea incompatibile cu ali coloizi încrcai cu sarcin electric opus. d. Cazeina. Este emulgator natural din lapte. Pentru a fi utilizat ca emulgator, cazeina se îmbib iniial cu ap iar dup îmbibare, respectiv dizolvare coloidal este utilizat la prepararea emulsiei. e. Pectinele. Sunt formate din acid poligalacturonic în care gruprile carboxil sunt parial esterificate cu metanol. Prin dizolvarea pectinelor în ap rezult mucilagii la concentraii de 1% sau geluri la concentraii mai ridicate de aproximativ 5%. f. Acidul alginic i alginaii. Mucilagiile se obin în concentraii de 1-2% având un pH între 6-7, pH la care vâscozitatea este maxim. Alginatul de calciu este insolubil. g. Agar-Agarul. Este utilizat ca peseudoemulgator în soluii apoase de concentraii 1-2%. În concentraii mai mari rezult geluri. h. Lecitina. Este un emulgator natural amfifil. Emulsiile preparate cu lecitin au stabilitate mai ridicat când faza uleioas este un ulei vegetal sau animal i stabilitate mai sczut când faza uleioas este reprezentat de uleiuri minerale. Lecitinele pot fi utilizate ca emulgatori i în preparatele parenterale. A3.1.2. Emulgatori tip U/A uz extern

a. Saponinele. Sunt ageni tensioactivi puternici utilizai sub form de tincturi, de exemplu: Tinctura Saponarie, Tinctura Primulae. Prin agitare cu ap saponinele produc spum puternic. Saponinele au proprieti hemolitice. b. Acizi biliari (acid taurocolic, acid glicocolic) sunt utilizai sub form de sruri de sodiu i acioneaz ca ageni tensioactivi cu bune proprieti emulgatoare.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


A3.1.3. Emulgatori tip A/U uz extern

a. Colesterolul. Este emulgator neionogen cu o grupare hidrofil ÄOH´ iar restul moleculei fiind hidrofob. Este utilizat în concentraie între 1-5% pentru obinerea emulsiilor uz extern. b. Lanolina. Conine esteri ai acizilor grai cu alcooli superiori fiind utilizat pentru obinerea emulsiilor cosmetice i a altor preparate topice (creme, unguente). A3.2. Emulgatori sintetici i semisintetici .

Aceast grup se împarte în urmtoarele

subgrupe: - emulgatori ionogeni; - emulgatori neionogeni; - pseudoemulgatori. A3.2.1. Emulgatori ionogeni. Acest grup se împarte în urmtoarele subgrupe: - emulgatori anionactivi - emulgatori cationactivi. A3.2.1.1. Emulgatori anionactivi. Din aceast categorie de emulgatori amintim urmtoarele substane: a. Spunuri a1. Spunuri alcaline. Dintre aceste categorii de substane mai sunt utilizate spunurile de natriu, kaliu i amoniu ale acizilor grai (acid lauric, palmitic, stearic, oleic etc.). Spunurile pot fi utilizate pentru obinerea emulsiilor uz extern U/A, au pH alcalin i prezint incompatibiliti cu 2+

2+

numeroase substane (ionimetalice de Ca ,. Mg , metale acizi, electrolii etc.).ale metalelor bivalente a2. Alte spunuri În acest scopgrele, se utilizeaz i spunuri sau polivalente cu acizi grai de exemplu: spunuri de calciu, magenziu, plumb, aluminiu etc. Acest tip de emulgator realizeaz emulsii A/U. Emulsiile rezultate prezentând stabilitate fa de acizi. a3. Spunuri organice (trietanolamina), sunt emulgatori U/A, nu se descompun în prezena electroliilor i au bazicitate mai mic ca spunurile alcaline. b. Emulgatori ± sulfai ai alcoolilor superiori i ale srurilor lor b1. Laurilsulfatul de sodiu: Natrilaurylsufas (F.R. X). Este o pulbere alb, iritant pentru mucoase utilizat ca emulgator tip U/A. Aceast substan este folosit cu preponderen pentru prepararea emulsiilor uz extern (sau a altor forme uz topic). În concentraie de pân la 1% se utilizeaz i pentru unele emulsii uz intern. b2. Cetilsulfatul de sodiu. Are proprieti emulgatoare asemntoare substanei anterioare îns soluiile rezultate sunt opalescente. b3. Cetilstearilsulfatul de sodiu. Natrii Cetylstearylsulfas (F.R. X). Este un amestec în pri egale de stearilsulfat de sodiu i cetilsulfat de sodiu. Prin dizolvare în ap substana formeaz o soluie coloidal opalescent cu proprieti emulgatoare. c. Derivai sulfonai ai alcoolilor superiori c1. Dioctilsulfosuccinatul de sodiu se prezint ca o mas ceroas puin solubil în ap (1/70), fiind tensioactiv puternic. A3.2.1.2. Emulgatori cationiactivi

a. Spunuri inverse a1. Clorur de benzalconiu. Benzalkonii Chloridum (F.R. X). Este emulgator tip U/A cu aciune antiseptic i efect tensioactiv puternic. Substana este incompatibil cu salicilai, sruri ale metalelor grele, azotai etc. a2. Bromur de cetilpiridiniu Sinonimie: bromocet, cetazolin. Substana este utilizat în concentraie de pân la 10% în soluie apoas având aciune dezinfectant cu utilizare extern i având proprieti tensioactive marcate. a3. Bromur de cetiltrimetilamoniu (cetrimid). Este o substan cu proprieti emulgatoare asemntoare substanelor precedente din aceast subgrup i de asemenea are aciune dezinfectant. A3.2.2. Emulgatori neionogeni. Acest tip de emulgatori reprezint o categorie cu importan deosebit datorit faptului c nu au caracter ionic, crescând astfel spectrul compatibilitii cu diferite substane medicamentoase i de asemenea prezentând stabilitate fa de electrolii. a. Alcooli superiori


5/11/2018


TEHNOLOGIE


a1. Alcool lauric. Este emulgator de tip A/U fiind substan solid de culoare alb care se lichefiaz la aer. a2. Alcool cetilic. Se prezint sub form de lamele albe, este insolubil în ap, solubil în solveni organici i este emulgator tip A/U. a3. Alcool cetilstearilic . ÄAlcholoum cetylstearilicum´ (F.R. X). Este un amestec de alcooli grai saturai în care predomin alcoolii stearilic i cetilic în raport 1/1 Substana se prezint ca o mas sau lamele albe cu aspect cristalin onctuoas la pipit având un miros caracteristic. Este insolubilb.înEsteri ap dar solubilaiînglicerinei solveni apolari (eter, cloroform, benzen etc.). pariali b1. Monostearatul de gliceril. Este un emulgator de tipul A/U. c. Esteri ai propilenglicolului c1. Stearat de propilenglicol. Este emulgator tip U/A. d. Esteri ai sorbitanului cu acizi grai d1. Spanuri. Spanurile sunt emulgatori de tip A/U iar în funcie de acidul din compoziie avem urmtoarele varieti: - span 20 (sorbitan esterificat cu acid lauric); - span 40 (sorbitan esterificat cu acid palmitic); - span 60 (sorbitan esterificat cu acid stearic); - span 80 (sorbitan esterificat cu acid oleic). e. Esteri ai sorbitanului cu acizi grai esterificai cu polietilenglicol (span P.E.G.). Din acest grupsau avem urmtoarele varieti de span + P.E.G. cunoscui sub urmtoarele denumiri: Tween-uri polisorbai. În funcie de spanul utilizat avem urmtoarele varieti de Tween-uri: - Tween 20 (span 20 + P.E.G.); - Tween 40 (span 40 + P.E.G.); - Tween 60 (span 60 + P.E.G.); - Tween 80 (span 80 + P.E.G.), care este oficinal în F.R. X sub denumirea de Polysorbatum 80. Tween-urile sunt emulgatori U/A solubile atât în ap cât i în alcool. Dezavantajul acestora fiind gustul neplcut ceea ce limiteaz utilizarea lor pentru prepararea emulsiilor uz intern. Tweenurile nu se dizolv în grsimi i în ulei de parafin. f. Esteri ai acidului stearic cu P.E.G. Sunt emulgatori tip U/A cunoscui sub denumirile comerciale MYRJ. g. Esteri ai alcoolilor superiori cu P.E.G. Sunt emulgatori tip U/A cunoscui sub denumirea comercial de BRIJ (diferite varieti). h. Esteri ai alcoolului cetilic sau cetostearilic cu P.E.G. cunoscui sub denumirile comerciale de ÄCetomacrogol 1000´ . Substanele din acest grup se prezint ca o mas cu aspect ceros onctuoas la pipit, solubile în ap. i. Eteri sau esteri ai P.E.G.-ului cu alcooli superior sau glicerin. Sunt emulgatori de tip U/A cunoscui sub denumirile comerciale de Cremophor (diferite varieti). j. Eteri ai polietilenglicolului cu esteri pariali ai glicerinei. Sunt emulgatori de tip U/A prezentându-se sub form de lichide vâscoase hidrosolubile. Aceste substane sunt cunoscute sub denumirile comerciale de Tagat S, Tagat O, Tagat L, în funcie de acizii cu care este esterificat glicerina. k. Esteri ai acizilor grai cu zaharoza - Monolaurat de zaharoz este emulgator de tip U/A. - Distearat de zaharoz este emulgator de tip A/U.

A3.2.3. Pseudoemulgatori sintetici i semisintetici Acest tip de emulgatori acioneaz ca ageni de vâscozitate stabilizând emulsia prin creterea vâscozitii influenând mai puin tensiunea superficial. Din acest grup menionm urmtoarele exemple: metilceluloza, hidroxietilceluloza carboximetilceluloza, alcool polivinilic, polivinilpriolidona, carbopolii etc.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


5.3.3. Prepararea emulsiilor A. Metode utilizate la prepararea emulsiilor Emulsiile pot fi obinute prin mai multe metode: A1. Metoda continental (metoda gumei uscate). Aceast metod este oficinal în F.R. X pentru obinerea emulsiei uleioase (Emulsio oleosa). Conform acestei metode emulsia uleioas se obine în felul urmtor: se amestec într-un mojar uscat 10 g ulei de floarea soarelui cu 5 g de gumlaarabic dezenzimat. Dup omogenizare se adaug dintr-o datalb 7,5 ml ap triturând energic pân obinerea emulsiei primare, moment caracterizat prin culoarea lptoas a amestecului i printr-un sunet caracteristic în momentul triturrii. Emulsia uleioas este o emulsie tip U/A. A2. Metoda englez. Proporiile de gum arabic, ap i ulei sunt aceeai ca la metoda precedent. Conform acestei metode emulsia se obine astfel: emulgatorul se dizolv în faza extern la care se adaug treptat i sub agitare continu faza intern (uleiul) pân la formarea emulsiei primare, dup care se completeaz cu solvent la masa prevzut. În fiecare dintre faze se pot dizolva diferite substane medicamentose sau auxiliari utilizai în funcie de solubilitate. A3. Metoda solventului comun. Metoda const în dizolvarea fazei interne i a emulgatorului într-un solvent în care sunt solubile ambele componente condiia fiind ca solventul sa fie miscibil cu faza extern. Un exemplu de emulsie preparat în acest mod este emulsia care conine lecitin, ulei de ricin care sunt dizolvate în alcool, iar dup dizolvare alcoolul se amestec cu apa. 4. Metoda borcanului. Conform acestei metode guma arabic i uleiul se introduc în raport ½A într-un borcan uscat în care se omogenizeaz. Dup omogenizare se adaug deodat 1,5 pri ap agitându-se circular. Dup formarea emulsiei primare se completeaz cu restul apei la masa prevzut. A5. Metoda cu ultrasunete. Utilizând ultrasunetele se pot obine emulsii cu grad de dispersie avansat. A6. Metoda maionezei. Conform acestei metode emulgatorul (agentul tensioactiv) se dizolv în ap apoi se adaug treptat i sub agitare continu uleiul. Aceast metod este utilizat pentru obinerea emulsiilor A/U. Pentru obinerea unui grad de dispersie avansat i creterea stabilitii emulsiei putem utiliza diferite omogenizatoare care lucreaz cu viteze foarte mari. A7. Metoda seringii. Conform acestei metode amestecm uleiul cu guma arabic apoi se adaug apa. Dup o omogenizare grosier amestecul este aspirat într-o sering dup care este evacuat operaia repetându-se de 7-8 ori obinându-se astfel un grad de dispersie avansat.

B. Aparate de emulsionat, ustensile utilizate la prepararea emulsiilor B1. Aparatura utilizat în farmacie. Pentru obinerea emulsiilor în farmacie se utilizeaz mojare prevzute cu asperiti (volumul mojarului s fie de 2-3 ori mai mare decât volumul emulsiei) i pistil sau diferite aparate acionate electric de tip mixer care realizeaz un grad de dispersie avansat. Un astfel de aparat este prezentat în figura 5.7.:

Figura 5.7. Agitator vertical cu palete B2. Aparate de emulsionat utilizate în industrie. În industrie sunt utilizate dou tipuri de aparate pentru emulsionat i anume: - maini de emulsionat (pentru obinerea dispersiilor grosiere); - maini de omogenizat (pentru obinerea dispersiilor foarte fine). În industrie, indiferent de procedeul utilizat la prepararea emulsiilor, emulgatorul este totdeauna dizolvat în faza extern.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


B2.1. Industrial de fiecare dat la prepararea emulsiilor întâi este obinut emulsia grosier dup care emulsia este introdus în alte aparaturi prin care se obin emulsii cu grad avansat de dispersie. Obinerea emulsiei grosiere poate fi realizat cu diferite maini de emulsionat care pot fi diferite din punct de vedere tehnologic: - maini cu agitare planetar; - malaxoare orizontale prevzute cu dou palete care se rotesc în sens contrar; - malaxoare, agitatoare verticale care pot sa fie de diferite modele etc.

Un astfel de aparat care produce emulsii grosiere este prezentat în figura 5.8.:

5 ± tob exterioar, 6 ± tob interioar, 7 ± ax orizontal, 9.10 ± icane fixe, 11 ± discuri de amestecare, 13 ± conduct de alimentare, 14 -

Figura 5.8. Aparat de emulsionat Aparatul este format din dou tobe cilindrice, una exterioar (5) servind ca manta de rcire sau înclzire, i una interioar (6) servind ca vas de emulsionare. În interiorul tobei interioare se rotete cu vitez mare un ax orizontal (7) pe care sunt fixate discurile de amestecare (11). Discurile alterneaz cu icane fixe (9, 10) atât discurile cât i icanele fixe sunt prevzute cu perforaii care permit înaintarea amestecului de emulsionat i care faciliteaz emulsionarea. Amestecul de emulsionat este introdus printr-o conduct de alimentare la partea emulsia obinut se scurgedin la exterior extremitatea opus a aparatului în parteafixat inferioar (14). superioar iar Alte aparate funcioneaz pe principiul introducerii amestecului de emulsionat prin duze fine realizându-se o omogenizarea foarte bun. B2.2. Omogenizatoarele sunt utilizate pentru o dispersare avansat a emulsiei. În acest scop se utilizeaz urmtoarele tipuri de aparate: a. Mori coloidale. Schema unui astfel de aparat este prezentat în figura 5.9.:

Figura 5.9. Moar Premier pentru prepararea emulsiilor În acest aparat emulsia grosier este introdus în camera de omogenizare între dou discuri aezate fa în fa. Discurile pot fi ambele mobile cu rotaie în sens invers (turaia fiind de 3.500 rot/min) sau pot avea un disc fix i unul mobil. b. Pentru obinerea unor dispersii avansate se pot utiliza i ultrasunetele (unde sonore cu frecven de aproximativ 20 kHz). Un astfel de aparat este prezentat în figura 5.10.:


5/11/2018


TEHNOLOGIE


Figura 5.10. Schema unui dispozitiv de emulsionare cu ultrasunete Pohlmman Ultrasunetele sunt generate pe cale electric i anume pe baza comportamentului pe care îl au cristalele de cuar situate într-un câmp electric (dilatare i contracie). Oscilaiile cristalelor produc ultrasunete care pot fi transmise printr-o baie de ulei amestecului de omogenizat. Aparatele care emit ultrasunete funcioneaz pe principiul fluierului lichid i anume: lichidul de emulsionat se introduce sub form de jet puternic la o presiune de 10-15 atm pe suprafaa unei lame metalice care vibreaz la frecvena de 30-40 KHz i care este cufundat în ap. În urma acestor vibraii lichidul introdus este fin emulsionat. Aciunea de emulsionare se datoreaz în primul rând fenomenului de cavitaie produs în lichid de ctre undele sonore cu frecven ridicat i datorit formrii undelor capilare de suprafa.

5.3.4. Stabilitatea emulsiilor A. Exigene privind stabilitatea emulsiilor Cea mai important cerin pe care trebuie s o îndeplineasc emulsiile este stabilitatea, adic pstrarea gradului de dispersie iniial. În situaia când emulsionarea nu este corespunztoare la emulsii se pot observa urmtoarele modificri: A1. Smântânirea. Este reprezentat de tendina separrii celor dou faze ale emulsiei în funcie de densitate i anume: faza uleioas la suprafa i faza apoas sub faza dispers. Smântânirea este reversibil prin agitare, emulsia putându-se reomogeniza. A2. Descompunerea (spargerea) emulsiilor. Are loc când separarea celor dou faze este definitiv, procesul fiind ireversibil. A3. Inversarea fazelor. În anumite situaii unele substane chimice (electrolii) pot schimba tipul de emulsie din emulsie U/A în emulsie A/U, astfel faza intern devenind faz extern i invers. B. Factori de care depinde stabilitatea emulsiilor O stabilitate în urmtorul mod: - faza internridicat s aibseunpoate grad obine de dispersie avansat; - diferena între densitatea fazelor s fie cât mai mic; - faza extern s aib vâscozitate mare; - raportul fazelor s fie de aproximativ 1/1; - prin utilizarea emulgatorilor potrivii; - prin utilizarea unei cantiti suficiente de emulgatori; - conservarea s fie fcut în condiii corespunztoare; - stabilitatea poate s fie influenat de pH i electrolii.

5.3.5. Caractere. Control. Conservare În F.R. X la monografia ÄEMULSII´ sunt introduse i emulsiile cu aplicare extern (utilizând ca emulgatori spunuri) i indicate topic având aciune emolient, analgezic sau revulsiv. Emulsiile uz extern sunt numite linimente. În F.R. IX au fost oficinale doar emulsiile uz intern. A) Caractere i control: La emulsii F.R. X prevede controlul urmtorilor parametrii: a) Aspect : emulsiile au aspect lptos i omogen având culoarea, mirosul i gustul caracteristic componentelor. Diluate cu faza extern în proporie de 1/10 emulsiile trebuie s rmân omogene (examinarea se va face cu lupa de 4,5x); b) Masa total pe recipient : conform F.R. X acest parametru se stabilete prin cântrirea individual a coninutului din 10 recipiente. Fa de valoarea declarat pe recipient se admit urmtoarele abateri


5/11/2018


TEHNOLOGIE


Tabel 5.1. Abatere admis 5% 3% 2%

Masa declarat pe recipient Pân la 25 g 25 g pân la 50 g 50 g pân la 500 g

c) Dozare: acest parametru se determin conform prevederilor din monografia respectiv. Coninutul de substan activ poate s prezinte urmtoarele abateri fa de valoarea declarat: Coninutul declarat de substan activ (%) Pân la 0,1% 0,1% pân la 0,5% 0,5% i mai mult de 0,5%

Tabel 5.2. Abatere admis 7,5% 5% 3%

B) Conservare: Emulsiile sunt în general forme farmaceutice cu conservabilitate redus, motiv pentru care Farmacopeea indic prepararea la nevoie. Pentru a se asigura o conservare corespunztoare se pot utiliza conservani iar ambalarea se va realiza în recipiente bine închise, depozitate la temperaturi de 8-15 0C. Ca i substane conservante pentru emulsiile de uz intern se pot utiliza: parabenii 0,1%, benzoat de sodiu 0.2%, acid benzoic 0,1% etc. Pentru emulsii uz extern se pot utiliza fenosept în concentraii de 0,02 pân la 0,05%, spunuri inverse etc. Pentru a se asigura o dozare acceptabil în momentul administrrii F.R. X prevede meniunea a ÄA se agita înainte de întrebuinare´.

5.3.6. Exemple de emulsii 1. Emulsio Cucurbitae semen Emulsie de semine de dovleac Preparare Cucurbitae semen Saccharum q.s. Aqua destillata

gta 10,00 q.s. ad. gta 100,00

Seminele de dovleac curite de coaj se tritureaz în mojar prin intermediul unei cantiti de zahr egal cu masa seminelor pân la obinerea unei mase pstoase. În continuare se adaug aproximativ 1/10 ap raportat la masa pstoas i se tritureaz energic pân la obinerea unei paste fine omogene de culoare verzuie dup care se adaug treptat i triturând continuu cantitatea de ap pân la masa prevzut. Aciune farmacologic i întrebuinri: antihelmintic.

2. Emulsio Ricini Oleum Emulsie de ulei de ricin Preparare Ricini oleum Sirupus simplex Gumi arabicum Menthae aetheroleum Aqua destillata

gta 30,00 gta 10,00 gta 6,00 gtt 6,00 q.s. ad. gta 100


5/11/2018


TEHNOLOGIE


Guma arabic se tritureaz cu uleiul de ricin în care s-a dizolvat în prealabil uleiul volatil de ment i se adaug dintr-o dat 18 ml de ap triturând energic pân la obinerea emulsiei primare dup care se adaug treptat în mici poriuni triturând continuu amestecul de sirop i ap. Aciune farmacologic i întrebuinri. Purgativ în funcie de doz.

5.4. SUSPENSII. SUSPENSIONES (F.R. X) 5.4.1. Generaliti A. Definiie. Suspensiile sunt preparate farmaceutice lichide, constituite din una sau mai multe substane active insolubile, suspendate într-un mediu de dispersie lichid i destinate administrrii interne sau externe. Din punct de vedere fizico-chimic suspensiile sunt dispersii de particule solide în: - mediu lichid (suspensii lichide); - în mediu solid (exemplu: supozitoare); - în mediu gazos (aerosoli pulveruleni, fumul); - sau având ca faz dispers o baz de unguent (paste). B. Avantaje. Formularea substanelor insolubile sub form de suspensii prezint urmtoarele avantaje: - mascarea modificareagustului vitezeineplcut de absorbie al unor (preparate medicamente; cu aciune modificat, de exemplu, suspensii injectabile); - asigurarea stabilitii chimice la substane unde derivaii solubili prezint stabilitate redus. C. Dezavantaje: - instabilitate mare (cea mai instabil form farmaceutic); - uneori inexactitate la dozare datorit sedimentrii rapide. D. Clasificare. Suspensiile se pot clasifica dup mai multe criterii: D1. Dup calea de administrare: - suspensii uz intern; - suspensii uz extern; - suspensii uz parenteral. 2. Dup raportul fazelor: -Dsuspensii diluate; - suspensii concentrate. D3. Dup natura mediului de dispersie: - suspensii apoase; - suspensii uleioase. D4. Dup modul de preparare: - suspensii obinute prin dispersare; - suspensii obinute prin condensare. D5. Dup modul de formulare: - suspensii magistrale; - suspensii tipizate.

5.4.2. Formularea suspensiilor A. Pri componente ale suspensiilor Suspensiile sunt formate din urmtoarele componente: - substana insolubil suspendat reprezentând faza intern; - mediul de dispersie sau faza dispersant (extern); - agentul de suspendare (auxiliari). B. Stabilitatea suspensiilor F.R. X precizeaz c suspensiile pot sedimenta în timp dar dup o agitare de 1-2 minute trebuie s se redisperseze iar omogenitatea s fie meninut pe durata administrrii. Spre deosebire de emulsii, suspensiile sedimenteaz foarte rapid. Dintre exigenele calitative prevzute la suspensii menionm urmtoarele:


5/11/2018


TEHNOLOGIE


- s aib stabilitate cât mai ridicat; - sedimentul s fie redispersabil. C. Factorii care influeneaz stabilitatea suspensiilor Stabilitatea suspensiilor depinde de urmtorii factori: - dimensiunile particulelor fazei disperse; - vâscozitatea mediului de dispersie; - concentraia fazei disperse; forma particulelor dispersate; - proprietile fizico-chimice a fazei dispersate (liofilie, liofobie etc.). D. Tipuri de suspensii În funcie de modul de preparare avem dou feluri de suspensii: - suspensii defloculate; - suspensii floculate. D1. Suspensii defloculate. Sunt caracterizate printr-o dispersare individual a particulelor utilizând ageni de suspensie care asigur umectarea fazei interne, reducerea tensiunii superficiale i conferirea unei sarcini electrice individuale a particulelor. În acest tip de suspensii particulele fiind dispersate individual acestea sedimenteaz cu o vitez proporional cu masa lor. Sedimentarea este mai lent dar sedimentul rezultat devine compact volumul sedimentului este mai mic i greu redispersabil, de cele mai multe ori cimentat. Datorit acestei comportri un astfel de tip de suspensii se poate prefera când suspensiile preparate sunt rezultat al unei formulri magistrale sunt înfloculate. general preparate i utilizatefaza imediat dup obinere. D2. care Suspensii La acestlatipnevoie de suspensii dispersat nu este format din particule individuale ci din aglomerri de particule numite Äflocoane´. Spre deosebire de suspensiile defloculate, suspensiile floculate sedimenteaz rapid, dar sedimentul format este uor redispersabil. Flocularea se produce atunci când fora de atracie dintre particule depete fora respingerii electrostatice. Volumul sedimentului format permite evaluarea gradului de floculare a suspensiei (cu cât volumul este mai mare cu atât suspensia are un grad de floculare mai ridicat i este mai acceptabil). Pentru obinerea suspensiilor floculate se utilizeaz urmtoarele metode: a) Flocularea cu electrolii. Utilizând aceast metod se neutralizeaz parial sarcina particulelor individuale cu ajutorul unor electrolii facilitându-se astfel agregarea (flocularea). b) Flocularea cu ajutorul agenilor tensioactivi. Se realizeaz prin utilizarea substanelor tensioactive în concentraii mici dar capabile s produc flocularea; c) Flocularea cu ajutorul agenilor de vâscozitate. Agenii de vâscozitate acoper particulele cu un strat de solvent care conine o substan macromolecular, între lanurile creia se realizeaz puni de legtur contribuind astfel la agregarea particulelor individuale. În figura 5.11. va fi prezentat diferena între o suspensie floculat i defloculat în ceea ce privete diferii parametrii caracteristici suspensiilor.

Figura 5.11. Diferenele dintre o suspensie defloculat i o suspensie floculat (dup Stnescu V., Tehnic farmaceutic, 1983)

E. Ageni de suspensie. F.R. VIII precizeaz c la suspensii cu un coninut de 80% substane insolubile nu se mai folosesc ageni de suspensie. Agenii de suspensie au rolul: - de a mri liofilia particulelor solide suspendate; - de a favoriza dispersarea; - de a micora viteza de sedimentare;


5/11/2018


TEHNOLOGIE


- i de a favoriza redispersarea sedimentului. În tehnologia farmaceutic se utilizeaz urmtoarele tipuri de ageni de suspendare: E1. Ageni umectani : sunt auxiliari de importan deosebit mai ales când pulberea suspendat este hidrofob (sulfamide, sulf, camfor etc.) i nu este umectat de ap datorit tensiunii superficiale foarte mare de la interfaa lichid-solid. Particulele substanelor hidrofobe nu pot fi umectate datorit faptului c la suprafaa acestora este adsorbit un strat subire de aer ceea ce determin o densitate sczut a pulberii respective. Pentru umectare se orientându-se utilizeaz substane amfifile carespre datorit moleculare se adsorb la suprafaa particulelor cu partea hidrofil ap structurii iar cu partea hidrofob spre pulbere eliminându-se aerul adsorbit la suprafa, densitatea particulelor respective devenind mai mare i astfel eliminându-se fenomenul de flotare. Ca ageni umectani se utilizeaz tenside, ca de exemplu: laurilsulfat de natriu, polisorbai în concentraii de 0,1-0,5%. Îndeprtarea aerului adsorbit la suprafaa particulelor se mai poate realiza i prin triturarea energic i îndelungat a pulberii respective cu alcool, glicerin sau ali ageni de vâscozitate. E2. Ageni dispersani . Aceti auxiliari reduc fora de coeziune dintre particule prin încrcarea particulelor respective cu sarcini electrice de acelai semn. În aceast categorie pot fi inclui urmtorii auxiliari: substane tensioactive, electrolii anorganici (fosfat de sodiu 1%, sulfat de sodiu 1%), electrolii organici (citrat de sodiu 0,5%, tartrat acid de potasiu pân la 5% etc.). E3. Ageni stabilizani (ageni de vâscozitate) sunt auxiliari care acioneaz prin mrirea vâscozitii mediuluisolubile de dispersie împiedicând sedimentarea prin formarea în jurul particulelor dispersate. Din aceast categoriecât de iauxiliari amintim:unei pelicule liofile - mucilagiile de gum arabic, tragacanta, alginat de sodiu, metilceluloz, carboximetilceluloz sodic etc.; - pulberi anorganice: bentonit, aerosil etc. Pentru suspensiile uleioase ca agent de vâscozitate se poate utiliza: ceara, monostearat de glicerin în concentraii cuprinse între 1-3%.

5.4.3. Prepararea suspensiilor Conform F.R. X suspensiile se prepar în urmtorul mod: Pulberile insolubile se aduc la gradul de dispersie dorit în funcie de modul de administrare i scopul terapeutic urmrit. Dup o pulverizare adecvat faza intern se disperseaz în faza extern completându-se cu faza continu pân la masa prevzut (m/m). Pentru obinerea suspensiilor se pot utiliza diferii auxiliari: ageni de suspensie, edulcorani, aromatizani, colorani, conservani sau diferii corectori de gust i miros. Pentru prepararea suspensiilor care conin substane puternic active i substane toxice masa de pulbere suspendat în flacon nu trebuie s depeasc doza maxim pentru 24 de ore (pentru evitarea fenomenelor toxice datorate supradozrii). Suspensiile care vor fi aplicate pe plgi, pielea sugarului sau pe arsuri se prepar i se conserv în condiii care s asigure sterilitatea produsului. Pentru prepararea suspensiilor se folosesc dou metode mai importante: A. Prepararea prin dispersare (oficinal în F.R. X). Conform acestei metode substanele active sunt aduse la gradul de dispersie corespunztor dup care se disperseaz în faza extern (faza lichid). Pentru dispersarea substanelor active insolubile se pot utiliza metode mai simple ca: pulverizarea cu ajutorul mojarului i pistilului sau metode mai complexe utilizând diferite aparate (mixere acionate electric, aparate cu ultrasunete etc.). B. Prepararea prin condensare. Este mai puin utilizat în practica farmaceutic decât metoda anterioar i presupune precipitarea unei substane solubile într-un anumit mediu urmat de suspendarea precipitatului format. În prima metod se pornete de la un grad de dispersie mai mare iar prin pulverizare faza intern este adus la un grad de dispersie avansat. În aceast metod se pornete de la un grad de dispersie foarte avansat (molecule, atomi) iar prin precipitare rezult un grad de dispersie mai mic. Aceast metod este utilizat pentru obinerea unor preparate retard (de exemplu: obinerea suspensiilor injectabile de insulin) sau pentru rezolvarea unor incompatibiliti farmaceutice, de exemplu: în prescripiile în care luminalul natric este prescris alturi de Papaverin hidrocloric în soluie apoas. Pentru rezolvarea incompatibilitii, Papaverina hidrocloric se precipit cu o cantitatea mic de bicarbonat de sodiu iar precipitatul format este suspendat, în suspensia respectiv dizolvându-se fr probleme fenobarbitaul sodic.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


5.4.4. Caractere i control. Conservare A. Caractere i control. F.R. X prevede controlul urmtorilor parametrii la suspensii: a) Aspectul: suspensiile sunt preparate fluide, opace, omogene dup agitare, având culoarea, mirosul i gustul caracteristic componentelor; b) Mrimea particulelor : acest parametru se determin prin examinare microscopic a unei mase din preparat care conine 10 mg substan activ suspendat. Suspensia care se va examina seÎnetaleaz pe oselamel microscopic citindu-sesuspensiile la microscop dimensiunea respective. urma citirii consider corespunztoare la care 90% din particulelor particulele examinate au un diametru mai mic decât 50 µm iar 10% din particule pot s aib un diametru de cel mult 180 µm. c) Masa total pe recipient: se determin prin cântrirea individual a coninutului din 10 recipiente. Fa de masa declarat pe recipient se admit urmtoarele abateri procentuale: Tabel 5.3. Abatere admis 5% 3%

Masa declarat pe recipient Pân la 25 g 25 g pân la 50 g

d) Stabilitatea. Suspensiile pot sedimenta în timp dar dup o agitare de 1-2 minute trebuie s se redisperseze i s-i menin omogenitatea pe durata administrrii. e) Identificarea se va face conform componentelor din monografia respectiv; f) Dozarea. Se efectueaz conform prevederilor din monografia respectiv fiind admise abaterile prevzute în tabelul 5.4. dac monografia nu prevede altfel. Tabel 5.4. Coninutul declarat de substan activ (%) Abatere admis Pân la 0,1% 7,5% 0,1% pân la 0,5% 5% 0,5% i mai mult de 0,5% 3% B. Ambalare i conservare. Suspensiile se ambaleaz în flacoane de capacitate mare bine închise cu meniunea pe etichet ÄA se agita înainte de întrebuinare´. Pentru a împiedica înmulirea microorganismelor este recomandat utilizarea unor conservani adecvai. Exemple de suspensii neoficinale 1. Mixtura agitanda Preparare Mentholum Zinci oxydum

Alcoholum

Glycerolum Talcum Aqua destillata

gmma 0,50 gta 15,00

gta 5,00

gta gta 15,00 15,00 q.s. ad gta 100,00

Mentolul se tritureaz cu câteva picturi de alcool, dup care se adaug oxidul de zinc i se tritureaz pân la omogenizare. În continuare se adaug talcul continuând de asemenea cu omogenizarea. Dup obinerea unui amestec omogen de pulberi se adaug treptat amestecul de solveni (glicerin + ap + alcool) pân la cantitatea prevzut dup care se ambaleaz în recipiente de aproximativ 100 ml etichetându-se Äuz extern´ i cu eticheta adiional ÄA se agita înainte de întrebuinare´.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


5.5. UNGUENTE. UNGUENTA (F.R. X) 5.5.1. Generaliti A. Definiie. Unguentele sunt preparate farmaceutice semisolide destinate administrrii pe epitelii sau mucoase în scop de protecie sau terapeutic i sunt compuse din diferite baze de unguent, substane active i auxiliari. Denumirea de unguent provine de la cuvântul latin Äungo-ungere´ = a unge i sugereaz modul de aplicare a acestei forme farmaceutice. B. Istoric. Unguentele sunt cunoscute i utilizate înc din antichitate. Primele referiri la aceast form se gsesc în: - papirusul Ebers (1600 î.Hr.); - apoi în scrierile lui Hipocrate i Galenus. Primele baze de unguente utilizate erau: ceara de albine, grsimi animale, grsimi vegetale etc. Un nou stadiu în evoluia formei este reprezentat de descoperirea vaselinei în anul 1871 de Chesebourgh în scurt timp devenind cea mai utilizat baz de unguent. În urma dezvoltrii tiinelor farmaceutice aceast form a evoluat foarte mult obinându-se baze care pot dirija absorbia substanei active. În categoria unguentelor intr diverse preparate cunoscute sub alte denumiri dar care prezint caracteristici comune: ap;

- unguente propriu-zise sunt baze de unguent plus substane active care conin cel mult 10% - cremele sunt unguente emulsii care conin mai mult decât 10% ap; - ceratele (sunt unguente care conin cear în amestec cu diferite uleiuri vegetale, minerale i ap); - glicerolatele sunt preparate de consisten semisolid care conin un procent ridicat de glicerol; - gelatinele sunt preparate solide care conin în amestec gelatin, glicerol i ap în diferite proporii; - pastele sunt unguente suspensii care conin pulberi insolubile suspendate în procent mai mare decât 25%. C. Avantaje. Utilizarea acestei forme prezint urmtoarele avantaje: - efectuarea unui tratament topic (local); - evitarea tractului digestiv avantajoas când unele substane produc iritaii în aceast zon (exemplu: diclofenac); - administrare uoar care nu necesit personal calificat; - se pot obine pe cale industrial cu randament ridicat; - se pot utiliza cu scop protector pentru piele i mucoase. D. Dezavantaje. Unguentele pot avea urmtoarele dezavantaje: - posibile iritaii locale; - pot asigura un tratament complementar celui parenteral sau per oral nefiind îns medicaie de prim alegere în urgene; - ptarea lenjeriei etc. E. Clasificare. Unguentele se pot clasifica dup urmtoarele criterii: E1. În funcie de proprietile fizico-chimice ale excipienilor: - geluri hidrofobe (unguente grase); -- geluri emulsionate emulsii A/U, sau U/A); hidrogeluri (baze de(unguente unguent hidrofile). E2. Dup gradul de dispersie al substanelor active: - unguente tip soluie (substana activ este dizolvat în baza de unguent); - unguente suspensii (substanele active fiind pulverizate sunt suspendate în baza de unguent); - unguente emulsii (substanele active lichide sau sub form de soluii ale substanelor active sunt emulsionate în baza de unguent); - unguente polifazice (având atât substane dizolvate în baza de unguent, cât i substane emulsionate sau suspendate în baza de unguent). E3. Dup gradul de penetraie: - unguente de acoperire (epidermice) sunt unguente utilizate pentru protecia epidermului neafectat sau pentru tratamentul unor afeciuni ale epidermului (unguente mentolate, anestezice etc.);


5/11/2018


TEHNOLOGIE


- unguente de penetraie (endodermice sau de profunzime) la care se urmrete o aciune în straturile profunde ale pielii, ca de exemplu: unguente antimicotice, antiparazitare (antiscabie), antimicrobiene etc.; - unguente de resorbie (diadermice, sistemice) sunt unguente care faciliteaz ptrunderea substanei active prin piele în sistemul limfatic i în torentul sanguin realizându-se astfel o aciune sistemic. E4. Dup aciunea terapeutic: de acoperire (protectoare); - unguente cosmetice (emoliente, hidratante etc.); - unguente antimicrobiene (coninând antibiotice, chimioterapice, antiseptice); - unguente antimicotice; - unguente antiinflamatoare; - unguente antiparazitare etc. E5. Dup locul de aplicare: - unguente dermice (cu aplicare pe epiderm); - unguente aplicate pe mucoase (nazal, oftalmic, rectal, vaginal etc.); F. Penetraia i absorbia prin piele a substanelor medicamentoase F 1. Proprietile anatomo-fiziologice ale organului cutanat

Piele este un organ de origine ectodermic de natur epitelial conjunctiv care îndeplinete funcii de importan vital pentru organism. Pielea este alctuit din trei straturi principale: epiderm, derm i hipoderm aa cum este prezentat în figura 5.12.:

1 ± epiderm; 2 ± derm; 3 ± hipoderm; - 4 ± folicul pilos; 5 ± gland sebacee

Figura 5.12. Structura pielii (dup Ionescu Stoian 1974) a) Epidermul este alctuit din urmtoarele straturi: - stratul cornos ± este stratul protector exterior format din celule moarte complet cheratinizate i lipsite de nucleu; - stratul granulos lucid ± este ± format formatdin din1celule pân alungite la 5 rânduri fusiforme de celule translucide; romboidale; - stratul spinos alctuit din 6 pân la 20 de rânduri de celule poliedrice cu nucleu între ele fiind prezent limfa care asigur nutriia acestor celule; - stratul bazal sau germinativ alctuit dintr-un singur strat de celule cilindrice cu nucleu. Aceste celule se divid reînnoindu-se astfel celulele epiteliale din substraturile epidermului. Epidermul este lipsit de vase sanguine dar în epiderm se gsesc terminaii ale nervilor senzitivi, canalele foliculelor piloi, porii glandelor sudoripare având un rol important în difuziunea percutan a substanei medicamentoase. b) Dermul ± este stratul cel mai rezistent al pielii numit scheletul fibros al pielii. Dermul este compus din urmtoarele straturi: - stratul superficial format din esut conjunctiv, bogat vascularizat i care conine fibre de colagen i elastice care imprim organului cutanat proprietatea de a fi elastic;


5/11/2018


TEHNOLOGIE


- stratul reticular ± care este format dintr-o reea dens de fibre între care se afl fibre nervoase, vase sanguine, foliculi piloi, glande sebacee, sudoripare i fibre musculare netede; c) Hipodermul - acest strat este format din esut conjunctiv lax în interstiiile cruia fiind acumulate lipide datorit crora dermul formeaz stratul adipos al pielii. În continuare vom prezenta anexele pielii: - prul este o formaiune epitelial cornoas filiform cilindric flexibil compus din urmtoarele pri: tulpin, o parte oblic implantat în tegument numit rdcin i o extremitate ovoid numit Rdcina prului este învelit într-un sac dermoepitelic numit folicul cruia îi este anexat un bulb. muchi i o gland sebacee; - glandele sebacee ± mai superficiale decât glandele sudoripare sunt prevzute cu un canal excretor care se deschide în poriunea dintre rdcina prului i folicul. Secreia acestor glande este de natur gras având rol lubrifiant pentru firul de pr i suprafaa pielii; - glandele sudoripare ± sunt întâlnite pe toat suprafaa pielii dar mai numeroase în anumite zone. Aceste glande sunt compuse din urmtoarele pri: glomerul (situat în derm), canalul sudoripar i porul glandei. Anexele pielii au un rol deosebit în penetraia prin piele a substanelor medicamentoase. F 2. Fiziologia pielii Pielea îndeplinete mai multe funciuni importante în organism i anume ca: a) Organ de aprare. Aceast aciune care este realizat în urmtoarele moduri: - prin fibrele elastice i esutul adipos asigur protecie împotriva agresiunilor mecanice; bariera lipidic (cheratin + substana grase) împiedic ptrunderea substanelor strine -înprin organism; - prin mantaua acid format din acizi liberi produi la nivelul glandelor sudoripare se realizeaz un pH aproximativ 4 la copii i între 4,5-6,5 la aduli, pH care asigur protecie fa de ptrunderea microorganismelor; - datorit pigmenilor se realizeaz un efect fotoprotector; - datorit faptului c este ru conductoare de cldur pielea apr organismul de variaiile termice din mediul înconjurtor; b) Organ senzitiv: datorit prezenei receptorilor senzitivi pielea transmite prin intermediul organelor de sim i a fibrelor nervoase senzitive diferitele informaii la S.N.C.; c) Organ de excreie prin eliminarea împreun cu apa a diferitelor substane din organism, pielea ajut munca rinichilor acionând complementar acestora; d) organ depozit - în afar de funciile amintite mai sus, pielea este i un organ depozit de ap i sânge. F 3. Factorii care influeneaz absorbia percutan Pielea este în primul rând un organ pentru aprare, nepermiând transferul substanelor din mediu extern în mediul intern al organismului. Totui în anumite condiii aceast barier poate fi strbtut de anumite substane medicamentoase în diferite moduri. Exist în general dou modaliti de absorbie cutanat a medicamentelor: - transcelular, prin osmoz (substanele lipofile trec prin epiderm în acest mod); - intercelular în general prin intermediul glandelor sebacee, sudoripare respectiv anexele pielii în general. Prin piele se absorb urmtoarele categorii de substane: - substane solubile în lipoizii pielii (solveni organici apolari); - substane solubile atât în ulei cât i în ap; - substane volatile liposolubile. Absorbia substanele medicamentoase din unguente este influenat de factori diveri, i anume: - proprietile fizico-chimice a substanelor active; - proprietile bazei de unguent; - starea pielii; - suprafaa pe care se aplic unguentul; - cantitatea unguentului administrat - gradul de fricionare a pielii; - durata de contact între medicament i organul cutanat.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


5.5.2. Formularea unguentelor Pentru obinerea unguentelor se utilizeaz urmtoarele componente: - baze de unguent; - substane active; - i uneori auxiliari. Pentru unele unguente protectoare în compoziie pot figura doar bazele de unguent lipsind substanele active. A. Baze de unguent. Sunt componente de importan deosebit a unguentelor deoarece în funcie de tipul bazei poate fi influenat efectul terapeutic. Bazele de unguent trebuie s îndeplineasc urmtoarele condiii: - s fie inerte chimic i fiziologic; - s încorporeze uor apa sau alte lichide; - s prezinte afinitate fa de lipoizii pielii; - s aib o consisten corespunztoare încât s permit etalarea pe epitelii sau mucoase fr a se fluidifica la temperatura de 370C; - s fie stabile; - s funcioneze corespunztor scopului urmrit (unguent de protecie, unguent de penetraie etc.); - s nu aib miros neplcut; -Nu sexist nu modifice nici o pH-ul baz pielii. care s corespund din toate punctele de vedere dar având diferii excipieni se pot realiza combinaii care pot rspunde satisfctor acestor cerine. Pentru obinerea unguentelor se utilizeaz urmtoarele categorii de baze: A1. Baze liposolubile sau baze grase . Din acest grup fac parte urmtoarele tipuri de baze: - geluri cu hidrocarburi; - lipogeluri sau baze grase (de origine animal sau vegetal); - silicongeluri. A2 . Baze de unguent emulsii . În funcie de emulgator utilizat sunt împrite în dou grupe: - baze emulsive A/U; - baze emulsive U/A. A3. Baze

hidrosolubile.

A . Baze liposolubile Geluri cu hidrocarburi . Sunt baze lipofile utilizate ca atare pentru obinerea unguentelor protectoare sau în combinaii cu ali excipieni i emulgatori pentru obinerea bazelor de penetraie. Acest tip de baze prezint urmtoarele avantaje: - stabilitate fa de agenii atmosferici (nu râncezesc); - compatibilitate cu majoritatea substanelor medicamentoase prescrise la medicamente; - consisten corespunztoare sau care poate fi modificat uor prin adaos de hidrocarburi lichide sau solide. Gelurile cu hidrocarburi au urmtoarele dezavantaje: - penetraie redus prin piele; - cedare greoaie a substanelor încorporate; - capacitate redus de a încorpora apa; - astup porii pielii etc. Din aceast categorie de baze vom prezenta urmtorii excipieni: a) Vaselina alb. Vaselinum album F.R. X Aceast baz a fost descoperit de Chesebourgh în 1871 iar utilizarea dermatologic a început din anul 1878, astzi fiind cel mai utilizat excipient în diferite baze de unguent. Vaselina este un amestec semisolid de hidrocarburi saturate, obinute din petrol, purificate i decolorate prezentându-se ca o mas alb, cu aspect omogen, onctoas, opac în strat gros translucid în strat subire, fr miros i fr gust. În stare topit are o slab fluorescen verde-albstruie iar punctul de picurare este între 380C i 550C. Vaselina este uor solubil în solveni apolari (aceton, benzen, cloroform, eter) i practic insolubil în solveni polari (alcool, ap, glicerin). Vaselina este miscibil cu parafin lichid, cu uleiuri vegetale (cu excepia uleiului de ricin). Printre avantajele utilizrii vaselinei amintim: stabilitatea crescut (nu se râncezete, nu este saponificat de sruri alcaline), dar prezint i unele dezavantaje dintre care menionm: 1 A1.1.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


capacitatea mic de a încorpora apa (încorporeaz 3-5% dup triturare energic). Capacitatea redus de a încorpora apa poate fi corectat prin utilizarea unor emulgatori care cresc indicele de ap al vaselinei (prin indice de ap se înelege cantitatea de ap care poate s fie încorporat de 100 g baz la temperatura obinuit). Astfel: - prin adaosul de 5% lanolin indicele de ap al vaselinei crete la 78%; - prin adaos de 10% lanolin indicele de ap a al vaselinei crete la 88%; - prin adaos de 1% alcool cetilic indicele de ap al vaselinei crete la 40%; 3% colesterol alcool cetilic indicele al vaselinei - prin adaos de 5% indicele dede apap crete pân la crete 200%.la 50%; Un alt dezavantaj al vaselinei este punctul de topire sczut, uneori deranjant mai ales în anotimpul clduros, inconvenient care poate fi corectat prin adaos de auxiliari care cresc consistena (cear, parafin solid). Vaselina este întrebuinat în unguente protectoare sau în unguente de penetraie (în combinaie cu diferii emulgatori). Alte dezavantaje din punct de vedere terapeutic sunt: lipsa de afinitate a vaselinei fa de lipoizii pielii, puternica gresare a pielii fiind greu îndeprtat prin splare i blocarea drenajului mai ales când este aplicat pe rni deschise. Vaselina astup porii pielii, poate s produc iritaii locale iar în organism joac rolul unui corp strin. În vaselin se pot dizolva urmtoarele substane: mentol, camfor, uleiuri volatile, fenol, acid benzoic. Vaselina prezint incompatibiliti cu urmtoarele substane ca de exemplu: balsam de peru, gudroane minerale etc. Rezolvarea acestor probleme poate fi realizat prin adaos de lanolin în cantiti corespunztoare. b) Parafina lichid. Paraffinum Liquidum F.R. X Sinonime: ulei de parafin, ulei de vaselin. Parafina lichid este un amestec de hidrocarburi saturate lichide obinut la distilarea petrolului i se prezint ca un lichid incolor, uleios, fr miros, fr gust, lipsit de fluorescen la lumina zilei cu punctul de fierbere de 360 0C. Aceast baz se amestec în orice proporie cu uleiuri grase (excepie uleiul de ricin), este solubil în benzen cloroform, eter, foarte greu solubil în alcool i practic insolubil în ap. Parafina lichid se utilizeaz ca baz de unguent lipofil, ca atare sau în anumite formulri. Acest excipient se utilizeaz i la dispersarea substanelor solide insolubile prescrise în concentraii de pân la 5% în unguente de suspensii. c) Parafina solid. Paraffinum Este un amestec de hidrocarburi saturate solide, obinut la distilarea petrolului i se prezint ca o mas alb, solid, cu structur microcristalin, onctoas la pipit, fr miros, fr gust, cu punct de topire între 50-57 0C. Parafina solid este insolubil în ap i alcool, foarte puin solubil în alcool absolut, uor solubil în eter, cloroform, benzen, uleiuri grase i volatile. Dup topire, este miscibil cu ceara, cetaceumul i alte grsimi. Aceast baz este utilizat în concentraie în 2-5% pentru creterea consistenei unguentelor. Ca proprieti fiziologice parafina este asemntoare vaselinei i uleiului de parafin. A1.2.

Lipogeluri sau baze de unguent grase

În aceast categorie sunt incluse baze grase de origine animal sau vegetal. Aceste baze nu conin emulgatori dar prin aciune mecanic pot încorpora mici cantiti de ap. Lipogelurile sunt mai bine tolerate decât bazele anterioare, având o penetraie dermic mai bun, iar substanele încorporate sunt cedate mai uor. Lipogelurile se utilizeaz pentru unguente protectoare dar mai ales pentru unguente de penetraie având dezavantajul c se autooxideaz (râncezesc) iritând astfel chiar pielea sntoas. a) Untura de porc. Adeps suillus, Axungia Este o grsime extras din esutul adipos al porcinelor i conine trigliceride ale acizilor palmitic, stearic i oleic. Axungia se prezint ca o mas semisolid, (moale) alb, omogen cu miros i gust caracteristic, solubil în solveni apolari (eter, cloroform, benzen, eter de petrol), puin solubil în alcool i practic insolubil în ap. Untura de porc se topete la temperaturi cuprinse între 34-460C. Datorit punctului de topire sczut se înmoaie mai ales în anotimpul cald,


5/11/2018


TEHNOLOGIE


inconvenient care poate fi corectat prin adaos de cear în concentraie de pân la 5%. Acest excipient are avantajul unei compoziii asemntoare lipoizilor pielii, dezavantajul fiind îns capacitatea mic de a încorpora apa. Indicele de ap poate fi crescut în urmtorul mod: - prin adaos de 10% cear, untura de poc poate încorpora 23% ap; - prin adaos de 15% lanolin cantitatea de ap încorporat crete pân la 70%; - prin adaos 3% alcool cetilic poate încorpora 240% ap. Pentru oprirea autooxidrii respectiv pentru a preveni râncezirea, se pot aduga antioxidani: 0,01% etc. esteri ai acidului galic, acid benzoic, acid nordhidroguaiaretic 0,01%, butilhidroanisol b) Seul. Sebum ovine Se obine prin topirea esutului adipos de la ovine i conine trigliceride ale acizilor palmitic, stearic i oleic. Seul se prezint ca o mas semifluid, de culoare alb, cu miros particular neplcut, punct de topire între 45-520C i uor autooxidabil. c) Ceara galben. Cera flava (F.R. X). Ceara alb. Cera alba Ceara galben se obine prin topirea fagurilor de albine dup îndeprtarea mierii urmat de eliminarea apei dup solidificare. Produsul conine: - 70-75% esteri ai alcoolilor superiori cu acizii palmitic, hidroxipalmitic i cerotic; - 14% acizi grai liberi; - 12% hidrocarburi corespunztoare alcoolilor din cear alturi de cantiti mici de alcooli liberi i Ceara sitosterin. galben se prezint ca o mas solid sub form de plci cu aspect uniform de culoare galben sau brun deschis, cu miros caracteristic, fr gust i punct de topire cuprins între 62-65 0C. În stare topit se prezint sub form de lichid limpede de culoare galben. Ceara se dizolv în solveni apolari (benzen, cloroform, uleiuri volatile), este solubil în eter prin înclzire, greu solubil în alcool la fierbere i practic insolubil în ap i alcool diluat. Este miscibil în stare topit cu vaselina, uleiul de parafin i cu alte uleiuri grase. Produsul este utilizat ca excipient pentru creterea vâscozitii bazelor de unguent cât i datorit efectului emulgator realizat de acidul cerotic în prezena tetraboratului de sodiu. d) Cetaceul. Cetaceum (F.R. X) Sinonime: Albul de balen, spermacet. Cetaceul este un produs obinut din cavitile craniene i pericraniene ale caalotului, i conine în cantiti mari palmitat sau miristiat de cetil cât i trigliceride, acizi grai i alcooli liberi. Produsul se prezint ca o mas alb, cu aspect cristalin, sau structur lamelar, onctoas la pipit, miros slab caracteristic, fr gust, cu punt de topire între 45-540C, dup topire devenind un lichid limpede i incolor. Cetaceul este solubil în solveni apolari (eter, cloroform etc.), solubil în alcool prin înclzire la aproximativ 700C i practic insolubil în ap. Este inert chimic i nu râncezete. Produsul se utilizeaz în amestec cu ali excipieni contribuind la creterea vâscozitii i a capacitii de încorporare a apei fr a avea proprieti emulgatoare. e) Acizi grai. Intr în compoziia grsimilor sub form de esteri ai glicerinei dar pot fi utilizai i ca atare sau sub form se sruri metalice (spunuri),esteri cu sorbitanul (sorbitan) etc. f) Uleiuri vegetale. În practica farmaceutic se utilizeaz diferite uleiuri vegetale: ulei de floarea soarelui, ulei de ricin, ulei de migdale, ulei de msline, ulei de semine de dovleac etc. Uleiurile se utilizeaz în combinaii cu ali excipieni care au consisten mai ridicat contribuind la obinerea unei consistene potrivite. Uleiurile au proprieti emoliente utilizate în tratamente percutane îns prezint dezavantajul autooxidrii, fenomen mai accentuat în prezena apei. g) Untul de cacao ± Cacao oleum (F.R. X) Sinonime: Butyrum cacoao, Oleum Thebromatis. Produsul se obine din seminele decorticate i presate ale plantei Theobroma cacao având în compoziie gliceride ale acizilor palmitic, stearic, oleic i linoleic. Produsul se prezint ca o mas solid, slab glbuie, cu punct de topire între 32-350C, solubil în solveni apolari, miscibil cu diferite baze grase i insolubil în ap. Untul de cacao nu încorporeaz ap i nici nu emulsioneaz. Butyrul se utilizeaz mai ales pentru obinerea unguentelor cosmetice. h) Stearina ± Stearinum (F.R. X) Sinonime: Acidum stearicum, Acidum stearinicum


5/11/2018


TEHNOLOGIE


Stearina conine un amestec de acizi grai i anume: acid palmitic, stearic i oleic, prezentându-se ca o mas cristalin alb sau paiete albe, gras la pipit, fr miros, sau miros slab specific, i punct de topire între 56-70 0C. Stearina este utilizat pentru creterea consistenei bazelor de unguent i de asemenea pentru obinerea unguentelor emoliente i protectoare (unguent cu stearin). A1.3.

Silicongeluri

Siliconii sunt polimeri sintetici macromoleculari a derivailor organici de siliciu care au în molecula lor dou tipuri de legturi: - legtura siloxan (-Si ± O ± Si-) legtura care îi apropie mai mult de silicai (derivai anorganici ai siliciului); - legtura siliciu-carbon care apropie aceste produse de derivaii organici ai siliciului. Siliconii sunt substane puternic hidrofobe cu tensiune superficial sczut, solubili în eteri, benzen, xilen, insolubile în ap, alcool, aceton, glicerin, uleiuri vegetale i minerale. Pentru prepararea unguentelor se utilizeaz uleiuri de silicone cu vâscozitate cuprins între 200-1000 cst în prezena emulgatorilor (polisorbai, laurilsulfat de sodiu) sau se pot amesteca cu uleiuri, glicerina, spun PEG etc.). Siliconii sunt substane inerte chimic i fiziologic, nu astup porii pielii, sunt termostabile, vâscozitatea variaz puin cu temperatura, silicoanele sunt suportate bine de piele, nu greseaz epidermul, nu-l deshidrateaz i au proprietatea de a reine radiaiile ultraviolete, proprietate pentru care sunt utilizate în obinerea unguentelor de protecie. A2. Baze de unguent emulsii În aceast categorie avem dou tipuri de baze: - baze de unguent emulsie A/U; - baze de unguent U/A. A2.1. Baze

de unguent emulsie A/U

Sunt compuse din una sau mai multe substane de natur grase i un emulgator de tip A/U (alcool superior, colesterol, ceruri etc.). Aceste baze sunt capabile s încorporeze o anumit cantitate de soluie apoas, hidroalcoolic datorit emulgatorului. Bazale de unguent A/U faciliteaz ptrunderea substanelor medicamentoase în organism (crescând efectul terapeutic), datorit afinitii acestor baze cu lipoizii pielii, cât i datorit prezenei emulgatorului care contribuie la transferul substanelor din baza de unguent în straturile profunde ale pielii. În continuare vom prezenta câteva baze de unguent din acest grup. a) Alcooli superiori alifatici. În aceast categorie intr alcooli alifatici grai având o caten cuprins între 12-18 atomi de carbon. Aceste substane au proprieti emulgatoare A/U i sunt utilizate pentru stabilizarea emulsiilor. Dintre alcoolii alifatici superiori cei mai utilizai sunt urmtorii: a1. Alcoolul cetilic se prezint ca o mas solid alb, sub form de lamele strlucitoare, gras la pipit cu punct de topire între 45-500C când rezult un lichid slab glbui. Substana este insolubil în ap, se dizolv în alcool, cloroform i în solveni organici. Nu se autooxideaz (nu râncezete), nu este iritant pentru piele, iar emulsiile rezultate sunt rezistente la cldur, oxidare i la pH acid. a2. Alcool cetilstearilic - Alcoholum cetylstearilicum (F.R. X) Produsul este un amestec de alcool stearilic i alcool cetilic. Are proprieti asemntoare alcoolului cetilic în locul cruia poate fi utilizat. În F.R. X figureaz o monografie ÄAlcoholum cetylstearylicum emulsificans) care conine: - alcool cetilstearilic 90 g; - cetilstearilsulfat de sodiu 10 g; - ap 5 g; preparându-se în modul indicat în monografia respectiv (prin fuziunea la cald).


5/11/2018


TEHNOLOGIE


b) Alcooli sterolici b1. Colesterol ± Cholesterolum (F.R. X) Sinonime: colesterin Substana se prezint ca o pulbere cristalin alb sau slab glbuie, fr miros, fr gust. Sub influena luminii i la cldur se coloreaz în galben. Colesterolul are punctul de topire între 147-150 0C, este uor solubil în eter cloroform, miscibil cu uleiuri vegetale minerale, este puin solubil în alcool i practic insolubil în ap. Datorit prezenei gruprilor hidrofile în obinerea molecul ibazelor datoritderestului lipidic substana se comportat ca emulgator A/U fiind OH utilizat pentru unguent emulsii în concentraii cuprinse între 1-5%. b2. Eucerina. Este un amestec de vaselin cu colesterol sau oxicolesterol în concentraii cuprinse între 1-5%. Eucerina 5% poate încorpora pân la 200% ap. În amestec cu uleiuri vegetale capacitatea de emulsionare a apei poate s fie mrit pân la 320% ap. b3. Alcoolii de lân, Alcoholes lanae (F.R. IX) Sinonime: Lanalcoholi, Lanalcolum Produsul se obine prin saponificarea, separarea i purificarea din lanolin a fraciunilor care conin alcooli sterolici. Acest produs conine cel puin 28% colesterol i se prezint ca o mas ceroas, galben-brun cu miros i gust slab caracteristic, punct de topire aproximativ 700C i proprieti asemntoare lanolinei. Aceast baz se utilizeaz în concentraii de 5-6% pentru obinerea bazelor de unguent emulsii A/U. ± Adeps lanae anhydricus (F.R. X) c. c1.Ceruri Lanolina Produsul se obine prin extracia i purificarea lipidelor din lâna obinut de la ovine. Din punct de vedere chimic lanolina are urmtoarea compoziie chimic: - 95% esteri ai acizilor grai cu alcooli alifatici superiori, alcooli steroidici i triterpenici; - 3-4% colesterol i izocolesteroli liberi; - cantiti mici de acizi grai i alcooli neesterificai. Lanolina se prezint ca o mas vâscoas, de consisten onctuoas, filant de culoare galben cu miros caracteristic, cu punctul de topire cuprins între 36-42 0C. Lanolina se dizolv în alcool absolut la fierbere, este solubil în solveni apolari (benzen, cloroform, acetat de etil, aceton, eter), practic insolubil în ap i miscibil cu uleiuri vegetale i parafin lichid. Lanolina este un emulgator A/U cu capacitate de emulsionare mare i anume: - emulsioneaz pân la 200-300% ap: - pân la 140% 0glicerin; - 40% alcool 70 Tendina de râncezire este mai mic decât la axungia i decât la uleiurile vegetale. F.R. X prevede conservarea produsului în recipiente bine închise, ferit de lumin i la o temperatur de cel mult 250C. Pentru a îmbunti conservarea se adaug antioxidani (butilhidroanisol 0,02%, acid nordihidroguaiaretic 0,01%, tocoferol 0,1% sub form de soluii alcaline). Lanolina penetreaz în stratul superficial al pielii mai puin decât untura de porc, dar mai bine decât vaselina iar cedarea substanelor active este de asemenea intermediar între vaselin i untur de porc. Datorit proprietilor emulsive substanele sunt bine absorbite din baze de unguent care conin lanolin. Lanolina nu se utilizeaz ca atare ci în asociere cu ali excipieni în concentraii cuprinse între 5-25%. Este contraindicat aplicarea lanolinei pe rni deschise a lanolienilor deoarece este întârziat procesul de vindecare al rnilor. F.R. X prevede utilizarea în practica farmaceutic al lanolinei hidratate care conine 25% ap i 75% lanolin anhidr. d) Grsimi i uleiuri hidrogenate Aceste produse se obin prin hidrogenarea parial sau total a legturilor nesaturate din acizii grai nesaturai din molecula trigliceridelor sau sub form liber. Proprietile acestor baze difer în funcie de gradul de saturare i de proveniena lor. Aceste baze prezint stabilitate superioar grsimilor i anume: nu râncezesc, prezint afinitate pentru lipoizii pielii etc. Consistena acestor baze este asemntoare parafinei solide sau cerurilor, dar desigur diferit de la un produs la altul i aceasta în funcie de gradul de hidrogenare a grsimii respective. e) Grsimi sintetice Dintre grsimile sintetice utilizate ca baze de unguente emulsive vom prezenta urmtoarele:


5/11/2018


TEHNOLOGIE


e1. Emulgin AP. Produsul se obine prin esterificarea glicerinei cu acizi rezultai din oxidarea parafinelor. Produsul conine unamestec de mono di i tri gliceride i se prezint ca o mas omogen asemntoare untului de cacao. e2. Monostearatul de gliceril. Este un monoester al glicerinei cu acidul stearic i este utilizat ca emulgator cu caracter lipofil. e3. Esterii acizilor grai cu glicoli (tegin). Sunt lichide sau solide insolubile în ap care prin asociere cu ali excipieni formeaz emulsii de tip A/U cu o bun capacitate de încorporare a apeiexcipieni. având i un efect emolient. Aceast baz se utilizeaz în proporie de 10-20% în amestec cu ali e4. Adeps solidus (Witepsol, Massa Estearinum). Sunt amestecuri de triglicerice ale acizilor grai care conin mici cantiti din mono i digliceride. e5. Ali emulgatori sintetici de tip A/U. În aceast grup amintim esteri ai acizilor grai cu sorbitanul (span, arlacel) care sunt utilizai cu rol de emulgator A/U în concentraii cuprinse între 0,5-2%. A2.2. Baze

de unguent emulsie U/A

Acest tip de baze denumite i baze lavabile sunt compuse din urmtoarele pri: - o faz lipofil (hidrocarburi, grsimi, ceruri, uleiuri etc.); - o faz hidrofil (ap sau o soluie care conine diferite substane active plus conservani); - un emulgator sau un amestec de emulgatori. Emulgatorii utilizai pentru prepararea acestor baze pot fi diferii ca structur i îi împrim în urmtoarele grupe: - emulgatori neionogeni (Tween, Mirj, Brij etc); - emulgatori ionogeni anioniactivi (spunuri alcaline, derivai sulfonai ai alcoolilor alifatici superiori etc.); - emulgatori ionogeni cationiactivi (derivai de amoniu cuaternari). Bazele de unguent U/A prezint urmtoarele caracteristici: - realizeaz o emulsionare a filmului lipidic de la suprafaa epidermului facilitând ptrunderea substanei în straturile profunde ale pielii i apoi în torentul sanguin; - sunt uor lavabile; - au bune proprieti reologice; - nu greseaz tegumentul; - prezint capacitate mare de hidratare; - au tendin de dezhidratare i pot fi uor invadate de microorganisme fapt care impune utilizarea conservanilor. a) Baze de unguent care conin spunuri alcaline (unguente cu stearin). Aceste baze sunt numite i creme de lapte i au în coninut acid stearic, glicerol, spun de stearin i sunt în special utilizate în prepararea unguentelor protectoare sau în diferite creme cosmetice. Acest tip de baze sunt incompatibile cu acizii, sruri acide, fenoli, resorcin; b) Baze de unguent cu emulgatori compleci . Acest tip de baze conin în proporii echimoleculare un emulgator lipofil A/U (span, alcooli alifatici superiori, colesterol etc.) i un emulgator U/A (agent tensioactiv ionogen sau neionogen); c) Baze de unguent coninând ceruri emulgatoare. Aceste baze sunt compuse din doi sau mai muli emulgatori cu caracter opus prezeni în diferite proporii: 9/1, 8/2, 7/3 etc. În compoziia acestor baze predomin de obicei emulgatorul A/U, emulgatorul U/A fiind în proporii mai mici. Un exemplu de emulgator din acest grup este alcoolul cetilstearilic emulsificans oficinal în F.R. X a crui obinere a fost prezentat anterior. Unguentele care conin acest tip de emulgator prezint stabilitate fa de variaii ale pH-ului i sunt compatibile cu majoritatea substanelor active. Aceste baze prezint incompatibilitate fa de urmtoarele substane: azotat de argint, ihtiol, acid benzoic, tetraciclin. A3. Baze hidrosolubile. Aceste baze sunt constituite din substane macromoleculare cu capacitate ridicat de gelificare i care pot încorpora o cantitate mare de ap. În funcie de structura chimic aceste baze sunt împrite în dou grupe: - geluri cu polietilenglicol - hidrogeluri. A3.1.

Geluri cu polietilenglicoli


5/11/2018


TEHNOLOGIE


Sunt amestecuri de polimeri macromoleculari hidrofili sintetici oficinali în F.R. X sub denumirea de ÄMacrogola´ care se obin prin polimerizarea oxidului de etilen în prezena apei. În funcie de masa molecular polietilenglicolii pot fi împrii în urmtoarele trei grupe: - polietilenglicoli solizi având mas relativ cuprins între 4.000-6000; - polietilenglicoli semisolizi având masa relativ de aproximativ 1.500; - polietilenglicoli lichizi având masa relativ cuprins între 400-600. Baze de unguent care conin polietilenglicoli rezult prin amestecarea în proporie bine determinat a unui polietilenglicol lichid cu un polietilenglicol solid. Utilizarea bazelor de unguent cu polietilenglicoli prezint urmtoarele avantaje: - sunt lavabile; - nu produc iritaii ale pielii; - nu obtureaz porii pielii; - favorizeaz drenajul exudatelor ameliorând astfel curirea plgilor; - au bune caliti reologice (etalare pe tegument); - au efect bactericid. Baze de unguent cu polietilenglicoli au i urmtoarele dezavantaje: - sunt higroscopice; - au aciune osmotic, întârziind astfel cedarea substanelor active; - nu se pot utiliza pentru prepararea unguentelor oftalmice; - deshidrateaz pielea. se utilizeaz pentruamestec obinerea unguentelor penetraie. ÎndeF.R. avem oficinal Polietilenglicolii unguentul de Macrogol care conine în cantiti egaledepolietilenglicoli 400 Xi 4000. A3.2.

Hidrogeluri

Aceste baze sunt formate din substane macromoleculare organice sau anorganice care au capacitate ridicat de hidratare i care dup îmbibare cu ap dau geluri. Utilizarea hidrogelurilor se bazeaz pe urmtoarele avantaje: - sunt lavabile; - sunt preferate pentru persoanele cu pielea sensibil la grsimi, pentru tratamentul afeciunilor oculare i pentru tratamentul regiunilor proase sau pe mucoase; - prezint toleran cutanat bun; - resorbia substanelor medicamentoase din aceste baze este superioar bazelor grase; - sunt compatibile cu multe substane active inându-se totui cont de caracterul ionogen atât al bazelor de unguent cât i de substanele active încorporate. Hidrogelurile prezint urmtoarele dezavantaje: - pierd uor apa; - sunt uor invadate de microorganisme ceea ce impune adugarea obligatorie a conservanilor. Hidrogelurile utilizate ca baz de unguent se pot clasifica în urmtoarele grupe: - hidrogeluri organice (guma arabic, amidon etc.); - hidrogeluri anorganice (bentonit, aerosil etc.); - hidrogeluri semisintetice (metilceluloz, carboximeticeluloz sodic); - hidrogeluri sintetice (alcool polivinilic, polivinilpirolidon etc.). a) Hidrogeluri organice a1 ) Hidrogelul de amidon, glicerolatul de amidon (F.R. X) Aceast baz conine 7-8% amidon care în prezena glicerinei d un gel cu proprieti reologice, corespunztoare. Capacitatea de gelificare se datoreaz amilopectinei, care este fraciunea insolubil a amidonului. Amilopectina formeaz dup îmbibarea cu ap un schelet solid în ochiurile cruia se gsete apa în care s-a dizolvat fraciunea solubil a amidonului (amiloza). Glicerina limiteaz pierderea de ap i favorizeaz dizolvarea amidonului hidratat rezultând un gel translucid. Aceast baz este utilizat ca emolient (utilizat ca atare), sau având diferite substane active încorporate (oxid de zinc, talc etc.) în diferite scopuri terapeutice. a2 ) Hidrogeluri cu gum de tragacanta. Guma de tragacanta amestecat cu ap în concentraii de 5-10% d geluri elastice cu bune proprieti reologice. a3 ) Hidrogelul de pectin. Pectina este un polizaharid solubil în ap care formeaz cu ap la concentraii mici o soluie coloidal vâscoas cu reacie acid. În concentraii cuprinse între 510% pectina d în prezena apei geluri vâscoase. a4 ) Hidrogeluri cu alginai . Acidul alginic este utilizat sub form de sruri (de natriu, calciu, potasiu, amoniu) care în prezena apei în concentraii cuprinse între 3-7% formeaz dup dispersare în prezena glicerolului adugat în proporie 10% un gel cu bune caliti reologice.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


Datorit invadrii cu microorganisme se impune adugarea de conservani antimicrobieni. b) Hidrogeluri anorganice b1 ) Bentonita . Este un silicat de amoniu hidratat din grupa montmoriloniilor care se prezint ca o pulbere alb sau cenuie insolubil în ap dar cu o mare capacitate de îmbibare a apei. Bentonita se adaug Äper descensum´ peste soluia conservant, în concentraie de 1520% apoi se las 24 h dup care se adaug 10% glicerol i restul soluiei conservante. b2 ) Hidrogeluri cu veegum. Veegumul este un silicat de aluminiu i magneziu natural purificat dintreptat grupaînmontmoriloniilor. se adaug apa înclzit subPentru agitareobinerea continu.hidrogelului se utilizeaz veegum 3-4% care c) Hidrogeluri semisintetice c 1 ) Hidrogelul cu metilceluloz. Metilceluloza este eterul metilic al celulozei i se prezint sub form de pulbere alb sau slab glbuie, fr miros i fr gust. Cu apa formeaz geluri plastice în concentraii de 4-5%, prin hidratare la cald i dizolvare la rece. Gelul de metilceluloz este neionic, inert fiziologic i cedeaz bine substanele active. Deoarece este mediu prielnic pentru dezvoltarea microorganismelor se impune adaosul de conservant. c 2 ) . Hidrogelul de carboximetilceluloz sodic . Produsul este un polieter carboximetilenic al celulozei i se prezint ca o pulbere alb, granuloas, higroscopic, cu gust mucilaginos, foarte slab srat i inodor. Hidrogelul se obine prin dispersarea substanei în concentraii de 5-6% în prezena a 10% glicerol, dup care se adaug la cantitatea prevzut soluia conservant. Hidrogelul are caracter anionic.

d) nilic. Aceast substan formeaz geluri de consisten d 1 Hidrogeluri ) Hidrogelul sintetice cu alcool polivi potrivit, în concentraii între 12-15%, care se prepar prin hidratarea pulberii cu soluie conservant la rece, urmat de dizolvarea la cald, completându-se dup dizolvare apa evaporat. d 2 ) . Hidrogeluri cu carbopol . Carbopolul este un polimer anionic activ al acidului acrilic, care se prezint sub form de pulbere alb cu densitate mic i formeaz geluri în concentraii cuprinse între 0,5-1,5%. În practica farmaceutic se utilizeaz mai multe sorturi de carbopol, i anume: carbopol 940, 974 etc. Gelul cu carbopol se obine în urmtorul mod: peste soluia conservant se adaug Äper descensum´ carbopolul, lsându-se 24 de ore pentru hidratare. Dup îmbibarea cu ap, soluia coloidal obinut se neutralizeaz cu hidroxid de sodiu 10%, în cantiti de 30 g hidroxid de sodiu, 10% pentru 1 kg carbopol 1%. Dup neutralizare se obine un gel cu bune proprieti reologice, utilizat atât pentru tratamente de suprafa (gel cu sulf) cât i pentru dirijare sistemic a substanei active (gel cu diclofenac). d 3 ). Hidrogelul cu polivinilpirolidon. Aceast substan formeaz geluri în concentraii cuprinse între 10-15% prin triturarea pulberii cu o parte din soluia conservant, dup care se adaug treptat restul soluiei.

5.5.3. Prepararea unguentelor Pentru obinerea unguentelor se parcurg urmtoarele faze de lucru: - pregtirea bazei de unguent; - dispersarea substanelor active în baza de unguent; - ambalarea, etichetarea i expedierea unguentelor preparate. A. Pregtirea bazei de unguent Pentru prepararea unguentelor bazele sunt selectate în funcie de scopul terapeutic urmrit. La bazele de unguent oficinale în F.R. X, avem indicat modul de preparare în cadrul monografiei respective. La bazele neoficinale în F.R. X, prepararea se face în funcie de excipienii din compoziia bazelor cât i a substanelor active care vor fi încorporate. A1. Prepararea bazelor de unguent coninând excipieni grai . Excipienii grai de consisten solid, semisolid sau lichid se amestec prin metoda fuziunii la cald pe baia de ap sau utilizând radiaii infraroii. Pentru a scurta timpul de omogenizare a bazei, bazele solide pot fi rzuite înainte de amestecare. Dup topirea amestecului de excipieni grai baza se filtreaz pentru eliminarea eventualelor impuriti ,iar pentru filtrare se utilizeaz esturi din bumbac. Dup filtrare baza topit este amestecat într-un vas corespunztor pân la rcire, operaia fiind necesar pentru a evita formarea grunjilor (grunjii se formeaz datorit punctului de solidificare diferit al excipienilor din compoziia bazei). A2. Baze de unguent emulsii de tip A/U . Aceste baze se prepar prin topirea simultan a excipienilor grai cu emulgatorii A/U pe baia de ap sau utilizând alte metode prin care cele dou


5/11/2018


TEHNOLOGIE


componente pot fuziona. Dup topire se adaug soluia apoas coninând substanele active dizolvate (înclzit la aproximativ 70-800C), adugarea fcându-se treptat i amestecându-se continuu. Amestecarea poate avea loc manual, utilizând patentul i pistil sau utilizând diferite aparate acionate electric, mecanic etc. A3. Prepararea bazelor de unguent-emulsii U/A . Acest tip de baze se prepar în urmtorul mod: excipienii lipofili se topesc la 70-800, apoi se adaug faza apoas care conine substana activ i emulgatorul, care în funcie de structura chimic se poate încorpora astfel: - dac emulgatorul este neionogen (Tween, Mirj etc.) acesta se topete simultan cu faza gras pe baia de ap; - dac emulgatorul este ionogen (cationic sau anionic) acesta se va dizolva parial sau total în faza apoas, dup care se emulsioneaz în baza gras prescris; - dac emulgatorul utilizat este format din amestec de emulgatori cu proprieti diferite se va proceda în felul urmtor: emulgatorul U/A se va dizolva în ap dup care se va încorpora în faza hidrofil, iar emulgatorul A/U se va dizolva odat cu fuziunea la cald a componentelor grase; - dac emulgatorul utilizat este format din ceruri emulgatoare prepararea are loc în urmtorul mod: - în prima faz se obine cerura emulgatoare; - în continuare cerura emulgatoare este încorporat într-o baz anhidr; - apoi baza anhidr va fi hidratat. Dup amestecarea fazei lipofile cu emulgatorii, respectiv soluia apoas ca i la prepararea bazelor precedente, conservani potrivii. unguentul se va amesteca pân la rcire. În soluia apoas se vor aduga A4. Gelurile cu polietilenglicol. Acest tip de geluri se prepar prin topirea componentelor lichide i a celor solide pe baia de ap, iar dac este cazul se asociaz cu excipieni grai utilizând emulgatori adecvai, omogenizarea continuându-se pân la rcirea bazei. A5. Hidrogelurile. Se prepar prin hidratarea la rece sau alternând hidratarea la temperatur ridicat cu temperatur sczut i aceasta în funcie de natura macromoleculei respective. Pentru prepararea unui gel corespunztor se vor utiliza auxiliari potrivii (umectani, conservani etc.). A6. Unguente mixte. Acest tip de baze au în compoziia lor atât baze hidrofile (hidrogeluri, polietilenglicol, baze emulsii U/A) cât i baze grase. Cele dou tipuri de baze se vor topi separat urmând ca amestecarea lor în stare topit s se realizeze la o temperatur corespunztoare. A7. Bazele de unguente oftalmice i nazale. Acest tip de baze datorit utilizrii terapeutice (pe mucoasa nazal respectiv oftalmic) trebuie s îndeplineasc anumite condiii i anume: s fie sterile, s aib în compoziie baze emulsive. Pentru a corespunde calitativ, prepararea lor trebuie s aib loc în condiii speciale care s asigure sterilitatea bazei i trebuie s conin emulgatori adecvai, astfel încât baza rezultat s aib proprieti emulsive. B. Dispersarea substanelor active i auxiliare Substanele active i auxiliare pot fi introduse în baza de unguent în mai multe moduri: - prin dizolvare, obinându-se unguente soluii; - prin emulsionare, obinându-se unguente emulsii; - prin suspendare, obinându-se unguente suspensii, - sau mixt: prin suspendare i dizolvare, prin emulsionare i suspendare, prin emulsionare, dizolvare i suspendare etc. obinându-se unguente polifazice. B1. Încorporarea substanelor active prin dizolvare. Metoda const în dizolvarea substanelor solubile în faza lipofil prin dizolvare la rece sau la cald (de exemplu: camfor se dizolv în baze grase) sau a substanei hidrofile în baza hidrofil (de asemenea la rece sau la cald) în funcie de solubilitatea substanelor respective (de exemplu: ichtiol, salicilat de sodiu în baze hidrofile) urmat de amestecarea componentelor pân la rcire. Dezavantajul acestei metode este c din unguentul tip soluie unele substane pot recristaliza la rcire (sau în timp) mai ales în situaia în care este depit limita de solubilitate a substanei în baza respectiv. B2. Încorporarea substanelor active prin emulsionare. Substanele active se dizolv în faza în care sunt solubile i anume: cele lipofile în baza gras iar cele hidrofile în ap, tipul de emulsie fiind dat de natura emulgatorului. Când se adaug ap pentru dizolvarea substanelor hidrosolubile, cantitatea de solvent adugat se scade din cantitatea total de baz prescris. B3. Încorporarea substanelor prin suspendare. Aceast metod se aplic pentru substanele care nu sunt solubile în baza de unguent. Pentru obinerea unguentelor suspensii


5/11/2018


TEHNOLOGIE


substanele active insolubile se pulverizeaz pân la gradul de finee corespunztor sitelor VIII sau IX iar pentru unguentele oftalmice astfel încât diametrul particulelor s nu fie mai mare de 50 µm (F.R. X). Dup pulverizarea substanei active se procedeaz în felul urmtor: - când substana activ insolubil este prescris în concentraii sub 5% prepararea unguentului se realizeaz prin amestecarea substanei fin pulverizate cu ulei de parafin pân la omogenizare (cantitatea de ulei de parafin utilizat se scade din cantitatea total a bazei de unguent) dup care se adaug restul bazei de unguent prescris; - dac substanaseactiv insolubil este prescris în concentraii mari defiind 5% prepararea unguentului suspensie realizeaz în urmtorul mod: substana activmai insolubil pulverizat se amestec cu o mic parte din baza de unguent topit pân la omogenizare adugându-se apoi treptat, treptat restul bazei de unguent topite i amestecând pân la rcire. La prepararea unguentelor suspensii omogenizarea se realizeaz pân când nu mai sunt vizibile aglomerri de particule cu ochiul liber sau cu lupa (4.5x). F.R. X prevede ca unguentele care se aplic pe plgi, pe arsuri sau pe pielea sugarilor, s fie preparate cu baze având proprieti emulsive i de asemenea s fie preparate astfel încât s fie asigurat sterilitatea i s fie ferite de contaminarea ulterioar cu microorganisme. Prepararea unguentelor cu antibiotice are loc în mod similar. Pentru a asigura sterilitatea unguentelor se vor steriliza la temperaturi de 160 0C timp de 2 ore sau la 1400C timp de 3 ore componente grase ca: lanolin, vaselin, cetaceul, uleiuri vegetale cât i pulberi termostabile. Ustensilele la preparare i obiectele de porelan se înclzesc timp 60 de minute la 1800C. Obiecteleutilizate din cauciuc, materiale plastice termorezistente, tifonul, vata se de sterilizeaz prin 0 0 autoclavare meninându-se timp de 15-20 minute la 120 C sau 25-30 minute la 115 C în aparat. Pentru unguentele care conin baze de unguent i substane active termolabile prepararea va fi realizat în boxe sterile ferindu-se de contaminarea cu microorganisme (utilizând lucrul aseptic). C. Aparatura utilizat în tehnologia unguentelor Pentru obinerea pulberilor foarte fine în farmacie se utilizeaz diferite ustensile i aparate ca de exemplu: mojarul i pistilul, porfirizatoarele, mori cu bil, mixere acionate electric etc. În industrie se utilizeaz diferite mori cu capaciti mai mari atât pentru mrunire cât i pentru pulverizare avansat (mori cu bil, mori coloidale, micronizatoare etc.). Pentru omogenizarea excipienilor se utilizeaz patentule emailate, capsule de porelan sau mojar cu pistil acionat mecanic. Acest tip de mojar este prezentat în figura 5.13.: Mojarul cu pistil acionat mecanic este fixat pe un suport care îi imprim o micare de rotaie, iar pistilul fixat separat execut o micare pendular. Unguentul etalat pe suprafaa interioar a mojarului este readus în centrul mojarului de ctre un cuit fix care este ataat peretelui interior.

Figura 5.13. Mojar cu pistil acionat mecanic (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) Pentru amestecarea excipienilor, în industrie se utilizeaz aparate de dimensiuni mai mari, confecionate din oel, inox, prevzute cu perei dubli prin care circul ap cald sau vapori supraînclzii necesari pentru fuziunea la cald a componentelor bazei de unguent. Dup amestecarea primar pentru omogenizarea unguentului se utilizeaz diferite aparaturi care conduc la o omogenizare avansat, de exemplu: moara cu valuri, mori coloidale etc.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


5.5.4. Caractere i control Conservare A. Condiii de calitate a unguentelor La unguente F.R. X prevede controlul urmtorilor parametrii: A1. Aspect. Unguentele trebuie s aib un aspect omogen, prezentând culoarea i mirosul caracteristic componentelor. A2. Omogenitatea. Unguentele întinse în strat subire pe o lam de microscop i examinate lupa (departiculelor 4,5x), nu trebuie s prezinte aglomerri de particulesuspensii sau picturi de lichide. . Particulele insolubile din unguentele se examineaz A3. cu Mrimea pe o cantitate de unguent având aproximativ 10 mg substan activ. Unguentul se etaleaz în strat foarte subire pe o lam microscopic. În urma examinrii pentru unguentele dermice 90% din particule trebuie s aib un diametru de cel mult 50 µm iar pentru 10% din particulele examinate se admite un diametru de cel mult 100 µm. La unguentele oftalmice dimensiunile particulelor insolubile examinate trebuie s se încadreze în urmtoarele limite: - 90% s aib un diametru de cel mult 25 µm - iar pentru 10% se admite un diametru de cel mult 50 µm. A4. Masa total pe recipient. Se determin prin cântrirea individual a coninutului din 10 recipiente. Fa de masa declarat pe recipient se admit abaterile procentuale prevzute în tabelul 5.5.: Tabel 5.5. Masa declarat pe recipient Pân la 10% 10 g pân la 25 g 25 g pân la 50 g 50 g i mai mult de 50 g

Abatere admis 10% 5% 3% 2%

A5. Sterilitatea. Pentru unguentele sterile acest parametru se determin conform prevederilor din F.R. X de la monografia ÄControlul sterilitii´. A6. pH-ul. Trebuie s fie cuprins între 4,5-8,5, iar determinarea se realizeaz poteniometric. . Sesefectueaz conform prevederilor monografiei respective. Coninutul A7. activ Dozarea substan poate prezinte fa de valoarea declarat abaterile procentuale prevzute în tabelul 5.6.: Tabel 5.6. Coninut declarat în substan activ Abatere admis Pân la 0,1% 7,5% 0,1% pân la 0,5% 5% 0,5% g i peste 0,5% 3%

B. Ambalarea unguentelor . Unguentele se ambaleaz în urmtoarele tipuri de recipiente: - borcane din sticl, de metal, de material plastic; - în cutii, flacoane de material plastic; - tuburi metalice sau din material plastic. Pentru ambalarea unguentelor în industrie se utilizeaz aparate care funcioneaz automat realizând o umplere corespunztoare. C. Conservarea unguentelor Aceast form se ambaleaz i se conserv în recipiente bine închise, depozitate în încperi la temperaturi de cel mult 250C. Pentru a asigura stabilitatea unguentelor se pot aduga auxiliari corespunztori (conservani, antioxidani etc.).

5.5.5. Unguente oficinale în F.R. X 1. Unguenta Ophtalmica


5/11/2018


TEHNOLOGIE


Unguente oftalmice Unguentele oftalmice sunt preparate farmaceutice semisolide, sterile, care se aplic pe mucoasa conjunctival. Preparare. Unguentele oftalmice se prepar în condiii aseptice. La preparare se folosesc în general baze de unguent emulsive i neiritante pentru mucoasa conjunctival. Substanele active se U încorporeaz bazele de unguent preparate conform prevederilor de la monografia form de soluii sau de respective, pulberi micronizate. nguenta, sub în Se pot folosi substane auxiliare (de exemplu, antioxidani, stabilizani, conservani antimicrobieni potrivii). Aciune farmacologic i întrebuinri: în diferite afeciuni oftalmice.

2. Unguentum Clotrimazoli 1% Unguent cu clotrimazol 1% Unguentul cu clotrimazol conine clotrimazol dispersat într-o baz de unguent potrivit i coninând un conservant antimicrobian potrivit. Aciune farmacologic i întrebuinri: antimicotic.

3. Unguentum Emulsificans Unguent emulgator Preparare Alcoholum cetylstearylicum emulsificans Paraffinum liquidum Vaselinum album

30g 35g 35g

Componentele se topesc pe baia de ap i se amestec pân la omogenizare i rcire. Aciune farmacologic i întrebuinri: baz emulsiv U/A.

4. Unguentum Glyceroli Unguent cu glicerol Sinonim: glicerolat de amidon

Preparare Amylum Methylis parahydroxybenzoas Propylis parahydroxybenzoas Glycerolum Aqua destillata

0,18g 20 mg 93 g

7g

7g

Într-o capsul de porelan, în prealabil cântrit i apoi înclzit, se aduce amidonul, phidroxibenzoatul de metil i p-hidroxibenzoatul de propil, se adaug apa înclzit la aproximativ 700C i se tritureaz. Se las în repaus timp de 10 minute, se adaug glicerolul în prealabil înclzit pe baia de ap la 90 0C i se continu înclzirea pe sit,0 amestecând pân la gelificare. Se completeaz la 100 g cu ap înclzit la aproximativ 70 C i se amestec pân la rcire i obinerea unei mase omogene. Aciune farmacologic i întrebuinri: baz de unguent hidrofil.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


5. Unguentum Hydrocortisoni Acetatis 1% Unguent cu acetat de hidrocortizon 1% Unguentul cu acetat de hidrocortizon conine acetat de hidrocortizon dispersat într-o baz de unguent potrivit. Aciune farmacologic i întrebuinri: antiinflamator, antihistaminic, antipruriginos.

6. Unguentum Macrogoli Unguent cu macrogoli Sinonim: unguent cu polietilenglicoli Preparare Macrogol 400 Macrogol 4 000

50 g 50 g

Componentele se topesc pe baia de ap la aproximativ 60 0C i se amestec pân la omogenizare i rcire. Aciune farmacologic i întrebuinri: baz hidrofil.

7. Unguentum Ophtalmicum Pilocarpini Hydrochloridi 2% Unguent oftalmic cu clorhidrat de pilocarpin 2% Unguentul oftalmic cu clorhidrat de pilocarpin conine clorhidrat de pilocarpin dizolvat în ap pentru preparate injectabile i dispersat în unguentul simplu în prealabil sterilizat; se prepar pe cale aseptic. Aciune farmaceutic: antiglaucomatos. 8. Unguentum Phenylbutazoni 4% Unguent cu fenilbutazon 4% Unguentul cu fenilbutazon conine fenilbutazon dispersat într-o baz de unguent potrivit (unguent emulsificant). Aciune farmacologic i întrebuinri: antireumatic.

9. Unguentum Simplex Unguent simplu Preparare Adeps lanae anhydricus 10g Vaselinum album 90 g Lanolina anhidr i vaselina se topesc pe baia de ap i se amestec pân la omogenizare i rcire. Aciune farmacologic i întrebuinri: baz de unguent emulsiv A/U. 10. Unguentum Zinci Oxidi 10% Unguent cu oxid de zinc 10% Oxidul de zinc se calcineaz, dup care se amestec cu baza de unguent topit adugat treptat i amestecând pân la omogenizare. Unguentul cu oxid de zinc conine oxid de zinc fin pulverizat i dispersat într-o baz de unguent potrivit. Aciune farmaceutic: sicativ, astringent, emolient.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


5.5.6. Unguente neoficinale 1. Unguent cu Fenilbutazon Preparare: Phenylbutazonum Camphora

gta 4,00 gta 3,00

Mentholum gta 2,00 1,00 Chloroformum gta Ung. Emulsificans nonionicum hydrosum q.s. ad. gta 100,00 Misce fiat unguent Dentur signetur extern Substanele active se cântresc în urmtoarea ordine: mentolul, camforul, cloroformul apoi fenilbutazona. Aceste componente se omogenizeaz i formeaz un amestec eutectic (lichid). În continuare se adaug baza de unguent treptat pân la masa prevzut amestecându-se continuu pân la omogenizare, dup care unguentul se ambaleaz, se eticheteaz i se depoziteaz corespunztor. Aciune farmacologic i întrebuinri: antireumatic.

2. Unguent pentru copii (Crema baby) Preparare Cholesterolum Cera flava Paraffinum Solutio acidi boricii Oleum Helianthi Unguent simplex Vitamina A Citri aetheroleum Misce fiat unguent Dentur signetur extern

gta 2,50 gta 2,50 gta 6,00 gta 19,00 gta 46,00 gta 23,00 fiole 1 guttas 20

Componentele lipofile se cântresc într-o patentul tarat i se topesc pe baia de ap, dup care se adaug soluia de acid boric înclzit la aceeai temperatur i se amestec pân la rcire i omogenizare. În continuare se adaug vitamina A i uleiul volatil i de asemenea se amestec pân la omogenizare. Unguentul obinut se ambaleaz în cutii de material plastic, se eticheteaz extern i se depoziteaz la temperatur potrivit. Aciune farmacologic i întrebuinri: cheratoplastic, protector i antiseptic.

3. Unguent alcalin cu sulf Preparare Sulfur praecipitatum Kalii carbonas Aqua destillata Unguentum simplex Misce fiat unguent Dentur signetur extern

gta 17,00 gta 8,00 gta 8,00 q.s ad. gta 100,00

Pulberea de sulf se tritureaz într-o patentul tarat cu baza topit amestecându-se continuu pân la obinerea unui unguent omogen. Dup omogenizare se adaug soluia de carbonat de potasiu i din nou se amestec pân la obinerea unui unguent omogen. Unguentul astfel obinut se ambaleaz, se eticheteaz i se conserv în mod corespunztor. Aciune farmacologic i întrebuinri: antiscabie.

4. Unguent carbopol cu sulf


5/11/2018


TEHNOLOGIE


Preparare Sulfur praecipitatum Glycerolum Unguentum carbopoli 1% Misce fiat unguent Dentur signetur extern

gta 10,00 gta 10,00 q.s. ad. gta 100,00

sulf segelul tritureaz cu glicerolDup pânomogenizare la obinerea unei dispersii omogene care sePulberea adaugdetreptat de carbopol. unguentul astfel obinutdup se ambaleaz, se eticheteaz i se conserv corespunztor. Aciune farmacologic i întrebuinri: antiscabie.

5. Unguent cu tetraciclin 3% Preparare Tetracyclini hydrochloridum Cholesterolum Adeps lanae anhydricus Paraffinum Paraffinum liquidum

gta 3,00 gta 4,00 gta 8,00 gta 28,00 q.s.ad. gta 100,00

Misce unguent Denturfiat signetur extern Pulberea de tetraciclin se tritureaz cu o cantitate de aproximativ 5 g parafin lichid pân la omogenizare. În continuare se adaug treptat i amestecând continuu componentele lipofile topite pe baia de ap pân la masa prevzut. Dup omogenizare unguentul se ambaleaz, se eticheteaz i se conserv corespunztor. Aciune farmacologic i întrebuinri: antimicrobian.

6. Unguent cu cloramfenicol 2% Preparare Cloramphenicolum Propilenglicolum Cholesterolum Parafinum Parafinum liquidum Vaselinum Aqua destillata Misce fiat unguent Dentur signetur extern

gta 2,00 gta 10,00 gta 2,00 gta 12,00 gta 26,00 gta 10,00 q.s. ad. gta 100,00

Cloramfenicolul se dizolv în propilenglicol sub înclzire uoar i se încorporeaz în excipientul rcit dup care se adaug treptat baza de unguent topit pe baia de ap, amestecându-se continuu pân la omogenizare. Dup omogenizare unguentul se ambaleaz, se eticheteaz i se conserv corespunztor. Aciune farmacologic i întrebuinri: antimicrobian.

7. Unguentum acidi borici 2% Preparare Acidum boricum Unguentum simplex Misce fiat unguent Dentur signetur extern

gta 2,00 q.s. ad. gta 100,00

Acidul boric se pulverizeaz fin dup care se tritureaz cu o cantitate egal de ulei de parafin. Dup obinerea unei dispersii omogene se adaug baza de unguent amestecând


5/11/2018


TEHNOLOGIE


continuu pân la omogenizare. Dup omogenizare unguentul se ambaleaz, se eticheteaz i se conserv corespunztor. Aciune farmacologic i întrebuinri: antimicrobian

8. Unguentum Acidi salicylici 5% Preparare Vaselinum Acidum salicyilicum q.s. ad. gta 100gta 5,00 Misce fiat unguent Dentur signetur extern Acidul salicilic se pulverizeaz cu câteva picturi de alcool dup care se adaug treptat vaselina topit i se amestec pân la omogenizare. Dup omogenizare unguentul se ambaleaz, se eticheteaz i se conserv corespunztor. Aciune farmacologic i întrebuinri: antiseptic, cheratolitic.

9. Unguemtum Ichtamoli 10% Sinonim: unguent cu ihtiol Preparare Ichtamolum

gta 10,00

Vaselinum q.s. ad. gta 100 Misce fiat unguent Dentur signetur extern Ihtiolul se amestec cu vaselina adugat treptat pân la omogenizare. Dup omogenizare unguentul se ambaleaz, se eticheteaz i se conserv corespunztor. Aciune farmacologic i întrebuinri: antiinflamator i decongestiv.

10. Unguentum Zinci oxydi cum acido salicylico Sinonim: Past Lassar Preparare Acidum salicylicum gta 2,00 Zinci oxydum (VII) gta 25,00 VaselinumAmylum album tritici Misce fiat unguent Dentur signetur extern

gta 48,00 gta 25,00

Acidul salicilic pulverizat se amestec cu oxidul de zinc i amidonul i se trec prin sita VII. Vaselina topit se adaug în poriuni mici peste amestecul de pulberi, într-un mojar înclzit i se tritureaz pân la uniformizare. Se va evita folosirea spatulelor de fier. Dup omogenizare unguentul se ambaleaz, se eticheteaz i se conserv corespunztor. Aciune farmacologic i întrebuinri: astringent i antiinflamator.

11. Crema forte Preparare Acidum salicylicum gta 10,00 Bismuthi subnitras gta 10,00 Hydrargyri amidochloridum (Hg. pp. Album) gta 10,00 Lavandulae aetheroleum gta 0,25 Vaselinum album q.s. ad. gta 100,00 Misce fiat unguent Dentur signetur extern Acidul salicilic se tritureaz cu câteva picturi de alcool concentrat dup care se adaug subnitratul de bismut i precipitatul alb de mercur amestecându-se pân la omogenizare. În continuare se adaug treptat vaselina topit i se amestec pân la obinerea unei dispersii


5/11/2018


TEHNOLOGIE


omogene. În final se adaug uleiul volatil de lavand. Dup omogenizare unguentul se ambaleaz, se eticheteaz i se conserv corespunztor. Aciune farmacologic i întrebuinri: unguent cosmetic (cheratolitic).

12. Unguent pentru copii (Crema baby) Preparare gta 10,00 Balsamum peruvianum Ricini oleum gta 15,00 Cacao oleum gta 10,00 Parafinum liquidum gta 5,00 Adeps lanae anhydricus gta 20,00 Vaselinum gta 20,00 Soluio acidi borici 3% gta 20,00 Vitamina A fiole 1 Citri aetheroleum guttas 20 Misce fiat unguent Dentur signetur extern Balsamul de peru se amestec cu uleiul de ricin pân la omogenizare dup care se adaug treptat componentele lipofile omogenizate dup topire pe baia de ap. Dup obinerea unei dispersii omogene se adaug soluia de acid boric, vitamina A i uleiul volatil de lmâie. Dup omogenizare unguentul se ambaleaz, se eticheteaz i se conserv corespunztor. Aciune farmacologic i întrebuinri: cheratoplastic, protector i antiseptic.

5.6. SUPOZITOARE. SUPPOSITORIA (F.R. X) 5.6.1. Generaliti A. Definiie. Supozitoarele sunt preparate farmaceutice solide care conin doze unitare din una mai sau mai multe substane medicamentoase destinate administrrii pe cale: rectal, vaginal, uretral. B. Istoric. Forma este întâlnit înc din antichitate. În Papirusul Ebers (1600 î. Hr.). ca i în alte surse antice avem diverse informaii c medici evrei, egipteni, greci, mesopotami utilizau calea de administrare Aceast rectal. form este menionat i de medici mari ai antichitii ca: Hipocrates, Dioscorides i Galenus. În sec. al VI-lea, ca principii active pentru diferite supozitoare, s-au utilizat produse de origine vegetal ca: opiul, rostopasca etc. În evul mediu, supozitoarele se preparau utilizând ca baz: ceara, spunuri etc. În sec. al XVIII-lea farmacistul parizian A. Baume introduce ca excipient untul de cacao. Ulterior aceast baz a fost asociat cu ali excipieni, de exemplu: lanolina, cetaceul, axungia etc. Mai târziu s-a propus utilizarea masei de gelatin-glicerin de ctre Dieudonne (în anul 1897) devenind oficinale în Farmacopeea francez în 1908. Tot în 1897 a fost propus ca excipient pentru supozitoare Agar-Agarul. La noi în ara supozitoarele au fost oficinale înc din F.R. I (1863) sub denumirea de Cepoare de unt de cacao având câteva monografii speciale. În i o monografie de generaliti. În F.R. F.R. IV IX (1926) apar treiapare monografii de generaliti pentru supozitoare rectale, vaginale i uretrale iar în F.R. X cele trei tipuri de supozitoare sunt incluse într-o singur monografie de generaliti. C. Tipuri de supozitoare utilizate în terapie În funcie de calea de administrare i de caracteristici se utilizeaz urmtoarele tipuri de supozitoare: - supozitoare rectale; - supozitoare vaginale (Ovulae); - supozitoare uretrale (Bujiuri); - otoconi (supozitoare auriculare); - sisteme terapeutice rectale i vaginale cu eliberare controlat a substanelor medicamentoase.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


5.6.2. Supozitoare rectale A. Generaliti A1. Definiie. Supozitoarele rectale sunt preparate farmaceutice solide de form cilindroconic sau de torpil cu diametrul bazei cuprins între 0,8-1 cm, lungimea 2-3 cm cu masa 2-3 g pentru aduli i 1-2 g pentru copii. Supozitoarele se administreaz pentru efect topic (laxativ, antihemoroidal etc.) sau pentru efect sistemic (antireumatic etc.). În funcie de excipientul utilizat supozitoarele elibereaz substana activ dup topire în rect sau dup dizolvarea bazei în lichidul intestinal. A2. Avantaje. Utilizarea acestei forme se bazeaz pe câteva avantaje importante i anume: - posibilitatea utilizrii formei când deglutiia este imposibil; - posibilitatea administrrii rectale a unor substane cu miros i gust neplcut; - prin administrare rectal se ocolete în mare procent primul pasaj hepatic; - se pot administra substane corozive pentru stomac evitându-se în modul acesta disconfortul gastric produs de astfel de substane; - se elimin posibilitatea degradrii unor substane datorit pH-ului gastric ridicat sau datorit enzimelor prezente în lichidele din tractul digestiv. A3. Dezavantaje. Administrarea rectal prezint i urmtoarele dezavantaje: - suprafa de absorbie redus; -- absorbie lent i incomplet; nu pot fi administrate pe aceast cale substane iritante pentru mucoasa rectal. A4. Condiii anatomo-fiziologice pentru absorbia rectal a substanelor active Modul în care este vascularizat partea terminal a intestinului gros este prezentat în figura 5.14.:

Figura 5.14. Sistemul venos al rectului (Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2003) Rectul este ultima poriune a intestinului gros cu o lungime de aproximativ 16 cm care se termin cu orificiul anal. Rectul se împarte în dou regiuni: - regiunea anal reprezentat de poriunea terminal pe o lungime de 2-3 cm din care 1 cm regiunea cutanat la exterior i 1-2 cm mucoasa rectal; - regiunea pelvian cu o lungime de 10-12 cm. La nivelul rectului irigarea sanguin este realizat de venele anale, venele hemoroidale inferioare, venele hemoroidale mijlocii i venele hemoroidale superioare.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


Venele anale, venele hemoroidale inferioare i mijlocii transport sângele în vena iliac intern, apoi în vena cav inferioar evitând în acest mod primul pasaj hepatic. Venele hemoroidale superioare transport sângele prin vena mezenteric inferioar în vena port trecând apoi prin ficat în vena cav inferioar neevitându-se primul pasaj hepatic. Substanele medicamentoase coninute în supozitoare evit primul pasaj hepatic în procent mai mic sau mai mare în funcie de poziia supozitorului în rect. În general la majoritatea substanelor absorbite recta,l dozele sunt aproximativ identice cu dozele la administrarea peroral.

B. Formularea supozitoarelor Pentru obinerea supozitoarelor se utilizeaz urmtoarele componente: - substane active; - excipieni. În continuare vom prezenta principalii excipieni utilizai la prepararea supozitoarelor rectale. B1. E xcipieni utilizai la prepararea supozitoarelor B1.1 Excipieni grai (insolubili în ap) a) Unt de cacao, Cacao oleum (F.R. X) Sinonime: Butyrum Cacao, Oleum Theobromatis Untul de cacao se obine prin presarea la cald a seminelor decorticate ale plantei Theobroma Cacao. Produsul conine un amestec de trigliceride a acizilor stearic, palmitic i oleic i se prezint sub form de plci sau blocuri de culoare alb-glbuie cu punct de topire cuprins între 300

0

35 C, punct de de solidificare 22-25 C, indice de aciditate mult indiceetc.) de puin saponificare 188-195, indice iod 32-38,între solubil în solveni apolari (benzen,cel eter, eter2,25, de petrol solubil 0 în alcool i practic insolubil în ap. Înclzit peste 35 C sau în urma unor operaii mecanice (rzuire) untul de cacao se transform în forme polimorfe instabile i anume: forma E, F¶ i K care doar în câteva zile se retransform în forma stabil F. Formele metastabile scad punctul de solidificare a untului de cacao, inconvenient mare mai ales la prepararea supozitoarelor prin turnare. Untul de cacao se autooxideaz în prezena luminii, aerului i cldurii, de aceea se impune conservarea produsului în recipiente bine închise, ferite de lumin i la loc rcoros. Pentru obinerea supozitoarelor prin presare este important ca rzuirea untului de cacao s se fac cu 1-2 zile înainte de preparare timp în care formele metastabile se transform în forma stabil F. La prepararea supozitoarelor untul de cacao se poate amesteca cu ali excipieni: lanolina, alcool cetilic, uleiuri grase etc.) cu scopul de a crete consistena, plasticitatea i de a permite emulsionarea unor substane active. Pentru a menine consistena solid mai ales în anotimpul cald sau în cazul adaosului unor substane lichide este important s fie adugat excipientului cear în procent de 5%. Utilizarea untului de cacao prezint urmtoarele avantaje: - este inert farmacodinamic; - prezint inerie chimic fa de majoritatea substanelor prescrise pentru supozitoare; - conservare satisfctoare; - prin malaxare rezult o mas uor de modelat; - la temperatura camerei consisten solid i rezisten mecanic în general corespunztoare. Untul de cacao prezint i câteva dezavantaje i anume: - apariia de forme metastabile la înclzire peste 350C i scderea punctului de solidificare; - nemiscibilitate cu lichidele intestinale; - cedare lent a substanelor active; - încorporare a mici cantiti de ap; - prelucrare greoaie mai ales în anotimpul clduros. b) Uleiuri i grsimi hidrogenate În aceast categorie de excipieni sunt încadrate diferite produse de consisten solid, obinut în urma hidrogenrii legturilor nesaturate din moleculele substanelor respective. Creterea consistenei se datoreaz saturrii compuilor amintii cât i datorit îndeprtrii unor componente fluide. Din acest grup amintim urmtorii excipieni: b1 ) U lei de arahide hidrogenat : se prezint ca o mas solid cu punct de topire cuprins între 340C-380C;


5/11/2018


TEHNOLOGIE


b2 ) Anolen ± produsul este un amestec de ulei de arahide hidrogenat cu ulei de rapi i stearat de propilenglicol; b3 ) U lei de semine de bumbac hidrogenat de consisten asemntoare produselor anterioare; b4 ) U lei de migdale hidrogenat ; b5 ) U lei de palmier hidrogenat cu denumirea comercial Labrafil M 2273; b6 ) Suppostal ± se prezint ca o mas solid alb i este compus dintr-un amestec de

grsimi vegetale hidrogenate, acizi graiinesaturai, alcool cetilic, cunoscut sub diferite sorturi comerciale anume: Suppostal N, E,alcool S, O; miristic, oxicolesterol. Este b7 ) Neosuppostal ± produsul este un amestec de suppostal N cu monostearat de polietilenglicol c) Gliceride semisintetice Aceste produse sunt cele mai moderne baze de supozitoare i sunt oficializate în majoritatea farmacopeelor sub diferite denumiri: Adeps solidus, Adeps neutralis, Massa ad suppositoria, Massa Estiarinica etc. Aceste baze sunt compuse dintr-un amestec de mono i trigliceride ale acizilor saturai obinui din uleiuri vegetale cu un coninut ridicat de acid lauric (uleiuri din cocos i palmier). Din acest grup prezentm urmtoarele baze: c 1 ) Masele Witepsol ± sunt un amestec de trigliceride ale acizilor grai (din uleiul de cocos) având catena de 12-18 atomi de carbon în amestec cu mono i digliceride în diferite proporii. Aceti se prezint ca o insolubile mas alb,înalb-glbuie, degreu consisten solubile în solveni apolari excipieni (eteri, cloroform, benzen), alcool, ap i solubile solid, în ulei de parafin. Se cunosc diferite varieti comerciale de Witepsol i anume: H, W; S, E, ES. c 2 ) Masele E starinum ± sunt trigliceride ale acizilor grai saturai din uleiul de cocos i palmier. Aceti excipieni pot încorpora pân la 15% ap rezultând emulsii A/U. Bazele se prezint ca o masa alb-glbuie, (asemntoare bazei precedente), de consisten solid, solubil în solveni apolari, solubile în alcool absolut la cald i insolubile în ap. c 3 ) Masele Suppocire ± sunt asemntoare privind compoziia i proprietile cu masele Witepsol i Estarinum. c 4 ) Massupol ± produsul este un amestec de trigliceride mai ales ale acidului lauric cu amestec de monostearat de glicerol care este un emulgator A/U. Aceast mas are avantajul c nu râncezete i poate încorpora cantiti apreciabile de ap. c 5 ) Masele Lasupol ± sunt baze sintetice care au în compoziie în principal esterul cetilic al acidului ftalic. c 6 ) Supponal ± produsul este compus din gliceride ale acidului stearic i se prezint sub form de pulbere granuloas glbuie cu punctul de topire 34-35 0C i punctul de solidificare 350C. c 7 ) E mulgin AP ± produsul conine esteri pariali sau totali ai glicerolului cu acizi grai obinui din oxidarea parafinelor. Se prezint ca o mas solid, culoare glbuie, cu miros caracteristic i solubil în solveni apolari (organici) i uleiuri. B1.2. Excipieni hidrosolubili a) Masa de gelatin-glicerin (F.R. X). Masa este oficinal în F.R. X i se prepar pe baza urmtoarei formule: - Gelatinum - Glycerolul - Aquae destillata

gta 2,00; gta10,00; gta 4,00

Aceast mas se prepar în urmtorul mod: gelatina se îmbib cu ap cel puin 20 minute dup care se adaug glicerina i se înclzete pe baie de ap la temperaturi care s nu depeasc 650C pân la omogenizare (completându-se apa evaporat). Acest tip de baze are valabilitatea de aproximativ 30 de zile i trebuie pstrate în recipiente bine închise ferite de umiditate datorit higroscopicitii, iar pentru conservare se vor aduga nipaesteri. Datorit higroscopicitii este indicat învelirea produsului în folii de staniol sau alte mase plastice care sunt impermeabile pentru ap, respectiv vapori de ap. b) Polietilenglicol. Sunt baze pentru supozitoare avantajoase, introducerea lor în practica farmaceutic s-a realizat cu câteva decenii în urm.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


Primul produs ÄPostonalul´ este un polimer al oxidului de etilen cu masa molecular relativ de 4.500 i conine mici cantiti de acid ricinoleic utilizat ca plastifiant. Postonalul are punctul de topire 600C i punctul de solidificare între 52-54 0C. Pentru a obine baze cu polietilenglicol corespunztoare pentru prepararea supozitoarelor se utilizeaz în combinaie polietilenglicol cu mas molecular mare i polietilenglicol cu mas molecular mic în anumite proporii. Acest produs este utilizat la prepararea supozitoarelor prin turnare. Utilizarea polietilenglicolilor ca baze pentru supozitoare prezint urmtoarele avantaje: suntefect ineribactericid din punctnepermiând de vedere fiziologic; - au dezvoltarea microorganismelor i a fungilor; - se preteaz la diferite formulri; - sunt baze de supozitoare cu conservabilitate corespunztoare. Polietilenglicolii prezint i unele dezavantaje: - cedarea substanelor medicamentoase active are loc numai dup dizolvarea excipientului; - absorbia substanelor active este lent i are loc numai dup instalarea strii de izoosmoz; - uneori pot produce iritaii locale; - nu sunt inerte din punct de vedere chimic. B1.3. Excipieni autoemulsionabili În aceast grup avem urmtoarele tipuri de excipieni: a) derivai de polietilenglicoli

-- esteri esteri laurici steariciPEG cu polietilenglicol (Myrj); (Bryj); - polisorbai (Tween) b) esteri ai acizilor grai cu sorbitanul (Spanul);

(Pluronici). C. Prepararea supozitoarelor Pentru prepararea supozitoarelor se aleg baze potrivite în funcie de proprietile substanelor active i de efectul terapeutic urmrit. În afar de bazele de supozitoare si substanele active pentru prepararea supozitoarelor se pot utiliza i diferii auxiliari (diluani, adsorbani, conservani, ageni tensioactivi etc.). Substanele medicamentoase se utilizeaz sub form de pulberi fine care în funcie de proprietile fizico-chimice, se dizolv, se emulsioneaz sau se suspend în baza de supozitoare. Prepararea supozitoarelor rectale se poate realiza în trei moduri: - prepararea prin modelare manual; - prepararea prin presare; - prepararea prin turnare. c) amestecuri de polimeri ai oxidului de etilen i oxidului de propilen

C 1. Prepararea supozitoarelor prin modelare manual

Pentru prepararea supozitoarelor prin modelare manual se utilizeaz ca excipient untul de cacao. Cantitatea de butir utilizat este de 1-2 g pentru supozitoarele pediatrice i 2-3 g pentru supozitoarele pentru aduli. Pentru reuita operaiei este necesar ca rzuirea butirului s se realizeze cu 1-2 zile înainte de preparare. Prepararea supozitoarelor prin modelare manual are loc prin urmtorul mod: substanele active sunt aduse la gradul de dispersie dorit dup care în funcie de proprietile lor se dizolv, se emulsioneaz sau se suspend în butirul de cacao rzuit amestecându-se pân la omogenizare i apoi aglutinare. În farmacie pentru aceast operaie se utilizeaz mojarul i pistilul. Pentru aglutinare se utilizeaz dac este necesar mici cantiti de ulei de ricin. Dup obinerea unei mase de consisten potrivit masa se transform în magdaleon iar pentru a elimina inconvenientele legate de topirea amestecului în timpul prelucrrii se utilizeaz ca i conspergant amidonul. Dup obinerea magdaleonului se msoar lungimea acestuia, se împarte la numrul de supozitoare urmând divizarea acestora cu ajutorul aparatului Äcit-divid´ sau utilizând un ablon cu dimensiunea supozitoarelor respective. Tierea supozitoarelor are loc cu ajutorul unor lame sau a unui bisturiu. Dup divizare are loc modelarea prin transformarea în form de con a unuia din capete. Dup modelare supozitoarele se consperg cu amidon i sunt ambalate în cutii din material plastic sau bachelit. C2. Prepararea prin presare


5/11/2018


TEHNOLOGIE


Etapele de preparare sunt aceleai ca la metoda precedent diferena constând în faptul c obinerea magdaleonului are loc cu ajutorul presei pentru supozitoare. Presa pentru supozitoare este de form cilindric, confecionat din inox sau alt material similar având o capacitate de aproximativ 200 ml în interiorul cruia masa de supozitoare este presat cu ajutorul unui piston. Forma unui astfel de pres este prezentat în figura 5.15.:

Figura 5.15. Pres pentru prepararea supozitoarelor (dup Ionescu Stoian, 1974) În funcie de matria utilizat se pot obine supozitoare pentru copii sau pentru aduli. Matria este de form cilindric i se fixeaz la partea opus mânerului care acioneaz pistonul. Dup introducerea masei de supozitoare în pres se acioneaz pistonul având degetul fixat pe matri cu scopul de a elimina aerul din corpul presei pentru supozitoare, obinându-se în felul acesta un magdaleon omogen lipsit de asperiti. În industrie utilizeaz prese la care sunt adaptate matrie multiple (12-50 matrie) asigurându-se astfel oseproductivitate ridicat. Supozitoarele obinute prin presare au aspect omogen i distribuirea substanei active în masa excipientului este mai uniform decât la supozitoarele obinute prin turnare unde exist riscul sedimentrii acestora în vârful supozitorului. C3. Prepararea supozitoarelor prin turnare Metoda const în topirea excipientului i încorporarea substanei active sub form de soluie, emulsie sau suspensie în acesta, urmat de turnarea amestecului în forma metalic. Formele metalice sunt confecionate din oel inoxidabil sau alt material cu proprieti similare i sunt formate din dou sau mai multe pri care se suprapun perfect matriele având forme diferite: cilindric, cilindro-conic sau de torpil. În farmacii se utilizeaz forme de capacitate mai mic, în industrie utilizându-se forme în care sunt turnate un mare numr de supozitoare. O astfel de form este prezentat în figura 5.16.:

Figura 5.16. Form pentru prepararea supozitoarelor prin topire i turnare (dup Ionescu Stoian, Tehnologie farmaceutic, 1974) Înainte de turnarea în form a masei de supozitoare topite este necesar gresarea formelor. Gresarea se realizeaz în mod diferit în funcie de natura excipientului i anume: - cu alcool concentrat când excipienii utilizai la prepararea supozitoarelor sunt lipofili. - ulei de parafin când excipienii utilizai sunt hidrofili. Pentru a obine supozitoare omogene este important ca temperatura amestecului topit s fie doar cu câteva grade mai mare decât punctul de solidificare iar în timpul turnrii amestecul topit se va agita continuu. Pentru obinerea supozitoarelor prin turnare este necesar calculul cantitii de excipient necesare i aceasta se va realiza luând în considerare factorii de dislocuire a substanelor active utilizate. Pentru a calcula cantitatea de excipient se utilizeaz urmtoarea formul: Tm = m ± S · f în care:


5/11/2018


TEHNOLOGIE


Tm ± cantitatea total de excipient necesar; m ± capacitatea total a formelor goale în grame de excipient; S ± cantitatea substan activ; f ± factorul de dislocuire a substanei active. Când în formula de supozitoare preparate sunt prescrise mai multe substane active, calcularea cantitii totale de excipient utilizate se va face dup urmtoarea formul: Tm = m ± (S 1·f 1 + S2·f 2 + ... + Sn·f n) În situaia când nu se cunoate factorul de dislocuire a substanelor utilizate pentru prepararea supozitoarelor se va proceda în urmtorul mod: excipientul utilizat se topete iar dup lubrifierea formei este turnat în form. Dup solidificare se cântrete supozitorul obinut notânduse masa acestuia. În continuare se cântresc substanele active în cantitatea necesar pentru un supozitor i dup pulverizare se amestec cu o cantitatea de excipient, astfel încât s nu depeasc capacitatea matriei. Pentru umplerea matriei coninând acest amestec se utilizeaz excipient topit. Dup solidificarea supozitorului se determin masa acestuia iar din diferena dintre masele supozitorului care conine substanele active i a supozitorului care conine doar excipientul se poate afla cantitatea de excipient necesar pentru prepararea unui supozitor, cantitate care se înmulete cu numrul de supozitoare preparate obinându-se astfel cantitatea total de excipient utilizat pentru prescripia respectiv. D. Caractere i control. Conservare D1. Metode de control oficinale în F.R. X: a) Aspectul Supozitoarele trebuie s aib aspect omogen i s-i pstreze forma i consistena la temperatura camerei. În seciune longitudinal, prin examinare cu lupa de 4,5x supozitoarele nu trebuie s prezinte aglomerri de particule, cristale sau bule de aer. b) Comportamentul la topire sau dizolvare Acest parametru se verific prin introducerea unui supozitor într-un flacon conic de aproximativ 100 ml care conine 50 ml ap meninut la temperatura de 37 ± 2 0C. Flaconul se agit prin rotire uoar din 5 în 5 minute. Supozitoarele care conin excipieni liposolubili trebuie s se topeasc în cel mult 30 de minute iar cele care conin excipieni hidrosolubili trebuie s se dizolve în ap înde celsubstane mult 1 or. Dup de determinare în lichidul din flacon pot rmâne particule active sauexpirarea auxiliaretimpului nedizolvate. c) Uniformitatea masei Acest parametru se verific prin determinarea masei a 20 de supozitoare dup care se calculeaz greutatea medie. Aceleai supozitoare se cântresc i individual. Fa de masa medie calculat masa individual a supozitoarelor pot s prezinte abaterile procentuale prevzute în urmtorul tabel: Tabel 5.7. Masa medie a supozitorului Abatere admis Pân la 2 g ±10% De la 2 g pân la 5 g ± 7,5% 5 g i mai mult de 5 g

± 5%

d) Dozarea Se efectueaz conform prevederilor din monografia respectiv. Coninutul în substan activ pe supozitor poate s prezinte fa de valoarea declarat abaterile procentuale prevzute în urmtorul tabel dac monografia nu prevede altfel:


5/11/2018


TEHNOLOGIE


Coninutul declarat în substan activ pe supozitor Pân la 10 mg 10 mg pân la 100 mg 100 mg i mai mult de 100 mg

Tabel 5.8. Abatere admis 10% 7,5% 5%

e) Identificarea Se efectueaz conform monografiei respective. D2. Alte metode de control al calitii supozitoarelor În practic se utilizeaz i alte metode pentru controlul supozitoarelor i anume: - controlul reologic (determinarea rezistenei mecanice la presiune i rupere, controlul vâscozitii etc.); - controlul disponibilitii farmaceutice (cedarea substanelor active din form); - controlul biodisponibilitii (cedarea substanei active in vivo); - controlul microbiologic (determinarea coninutului de germeni pe supozitor). D3. Conservarea supozitoarelor Supozitoarele se conserv în recipiente bine închise la temperaturi de cel mult 25 0C.

5.6.3. Supozitoare vaginale. Ovule vaginale Supozitoarele vaginale au form sferic sau ovoidal cu masa cuprins între 2-4 g când pentru preparare se utilizeaz ca excipient untul de cacao sau alte baze grase i între 5-12 g când pentru obinerea ovulelor se utilizeaz ca excipient masa gelatinoas. Ovulele vaginale sunt administrate mai ales pentru o aciune local în aceast cavitate. Prin mucoasa vaginal absorbia substanei medicamentoase este lent i nesemnificativ. Prin mucoasa inflamat substanele medicamentoase pot penetra mai uor obinându-se uneori chiar o aciune sistemic. Din acest motiv dozele maxime utilizate pentru prepararea ovulelor vaginale sunt aceleai ca i la medicamentele utilizate peroral. Excipienii utilizai i metodele de preparare a ovulelor vaginale sunt aceleai ca i la supozitoarele rectale diferena constând în forma i greutatea acestui tip de supozitoare. Controlul i conservarea supozitoarelor vaginale se realizeaz în acelai mod ca i la supozitoarele rectale iar prepararea lor are loc la nevoie.

5.6.4. Supozitoarele uretrale (Bujiuri) Supozitoarele uretrale au form de cilindrii ascuii la un capt cu lungimea de 5-10 cm, diametru 0,2-0,7 cm i masa 2-3 g. Prin administrarea bujiilor se urmrete un efect topic în aceast cavitate iar substanele utilizate sunt în general: antimicrobiene, astringente, anestezice locale etc. Prepararea bujiurilor are loc în acelai mod ca i la supozitoarele rectale utilizându-se aceiai excipieni. Greutatea aproximativ a bujiilor se poate determina folosind urmtoarea formul: 2

G 3,14 D l d 4 !





în care: G = masa unui supozitor în grame; D ± diametrul supozitorului în cm; l ± lungimea în cm; d ± densitatea bazei utilizate. Controlul i conservarea supozitoarelor uretrale se realizeaz în acelai mod ca i la supozitoarele rectale iar prepararea lor are loc la nevoie.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


5.6.5. Supozitoare oficinale în F-R. X 1. Suppositoria Glyceroli Supozitoare de glicerol Preparare Glycerolum Natrii carbonas anhydricus (R) Stearinum

gta.88,00 gta 2,00 gta 10,00

Carbonatul de sodiu anhidru se dizolv în glicerol, prin înclzire pe sit, într-o capsul de porelan. Se adaug stearin, în mici poriuni, i se continu înclzirea agitând uor capsula, pân nu se mai degajeaz dioxid de carbon i se clarific amestecul. Amestecul se prelucreaz prin turnare. Aciune farmacologic i întrebuinri: laxativ.

2. Suppositoria Metronidazoli Supozitoare cu metronidazol Supozitoarele cu metronidazol conin 500 mg sau 1g metronidazol pe supozitor. Metronidazolul este dispersat într-o baz potrivit de supozitor. Aciune farmacologic i întrebuinri: antiparazitar, antimicrobian.

5.6.6. Supozitoare neoficinale 1. Suppositoria Paracetamoli 0,125 g Preparare Paracetamolum Cacao oleum q.s. Misce fiat supositoria Dentur tales doses No. X Dentur signetur extern

gmma 0,125

Paracetamolul se amestec cu butirul rzuit pân la omogenizare dup care se introduce în presa de supozitoare obinându-se magdaleonul care se divizeaz în 10 doze individuale. Dup divizare i modelare supozitoarele se ambaleaz, se eticheteaz i conserv în condiii corespunztoare. Supozitoarele de paracetamol pot fi obinute i prin turnare. Aciune farmacologic i întrebuinri: antipiretic, analgezic.

2. Suppositoria Paracetamoli 0,250 g Preparare Paracetamolum Cacao oleum q.s. Misce fiat supositoria Dentur tales doses No. X Dentur signetur extern

gmma 0,250

Paracetamolul se amestec cu butirul rzuit pân la omogenizare dup care se introduce în presa de supozitoare obinându-se magdaleonul care se divizeaz în 10 doze individuale. Dup divizare i modelare supozitoarele se ambaleaz, se eticheteaz i conserv în condiii corespunztoare. Supozitoarele de paracetamol pot fi obinute i prin turnare. Aciune farmacologic i întrebuinri: antipiretic, analgezic.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


3. Suppositoria Indometacini 0,05 g Preparare Indometacinum Cacao oleum q.s. Misce fiat supositoria Dentur tales doses No. X

gmma 0,05

Dentur signetur extern Indometacinul se amestec cu butirul rzuit pân la omogenizare dup care se introduce în presa de supozitoare obinându-se magdaleonul care se divizeaz în 10 doze individuale. Dup divizare i modelare supozitoarele se ambaleaz, se eticheteaz i conserv în condiii corespunztoare. Supozitoarele de indometacin pot fi obinute i prin turnare. Aciune farmacologic i întrebuinri: antiinflamator.

4. Suppositoria Phenylbutazoni Preparare Phenylbutazonum Cacao oleum q.s.

gmma 0,250

Misce supositoria Denturfiat tales doses No. X Dentur signetur extern Fenilbutazona se amestec cu butirul rzuit pân la omogenizare dup care se introduce în presa de supozitoare obinându-se magdaleonul care se divizeaz în 10 doze individuale. Dup divizare i modelare supozitoarele se ambaleaz, se eticheteaz i conserv în condiii corespunztoare. Supozitoarele de fenilbutazon pot fi obinute i prin turnare. Aciune farmacologic i întrebuinri: antiinflamator.

5.6.7. Exemple de prescripii cu ovule vaginale neoficinale 1. Ovule vaginale cu nistatin Preparare Nistatinum Cacao oleum q.s. Misce fiat suppositoria Dentur tales doses No. X Dentur signetur extern

gmma 0,15

Nistatinul se amestec cu butirul rzuit pân la omogenizare dup care se introduce în presa de supozitoare obinându-se magdaleonul care se divizeaz în 10 doze individuale. Dup divizare i modelare supozitoarele se ambaleaz, se eticheteaz i conserv în condiii corespunztoare. Ovulele de Nistatin se pot prepara i prin turnare. Aciune farmacologic i întrebuinri: antimicotic.

2. Ovule vaginale cu borax Preparare Natrii tetraboras Cacao oleum q.s. Misce fiat suppositoria Dentur tales doses No. X Dentur signetur extern

gmma 0,10


5/11/2018


TEHNOLOGIE


Boraxul se pulverizeaz foarte fin dup care se amestec cu butirul rzuit pân la omogenizare dup care se introduce în presa de supozitoare obinându-se magdaleonul care se divizeaz în 10 doze individuale. Dup divizare i modelare supozitoarele se ambaleaz, se eticheteaz i conserv în condiii corespunztoare. Ovulele de Borax se pot prepara i prin turnare. Aciune farmacologic i întrebuinri: antiseptic


5/11/2018


TEHNOLOGIE


CAPITOLUL 6 FORME FARMACEUTICE SOLIDE 6.1. PULBERI. PULVERES (F.R. X) 6.1.1. Generaliti A: Definiie Pulberile sunt preparate farmaceutice solide alctuite din particule uniforme a uneia sau mai multor substane active, asociate sau nu cu substane auxiliare, utilizate ca atare sau divizate în doze unitare (F.R. X). Pulberile au fost o form farmaceutic foarte utilizat în trecut. În prezent utilizarea pulberilor ca atare este tot mai limitat datorit fabricrii unor forme farmaceutice solide, moderne cum sunt: capsule, comprimate, drajeuri etc. Totui i astzi pulberile au importan deoarece sunt utilizate ca forme farmaceutice intermediare pentru fabricarea altor forme: comprimate, capsule, drajeuri, injectabile-suspensii, ceea ce impune anumite condiii de calitate pentru aceste forme. Din punct de vedere fizic pulberile sunt sisteme disperse eterogene de solid în gaz. B. Avantaje: - pulberile sunt o form cu o biodisponibilitate bun comparativ cu drajeurile, comprimatele i capsulele; - sub form de pulberi se pot obine amestecuri omogene de substane; - comoditate la administrare mai ales în medicaia infantil; - pulberile se dizolv mai rapid decât alte forme solide (comprimate, drajeuri etc.); - uor de preparat. C. Dezavantaje - conservare dificil datorit suprafeei mari de contact cu agenii atmosferici; - sub form de pulberi sunt greu de prelucrat substane care absorb sau elimin apa (higroscopice, delicvescente, i elfuorescente). D. Clasificare Pulberile se pot clasifica dup mai multe criterii i anume: D1. Dup compoziie; simple (o (mai singur substan activ); - pulberi compuse multe substane active); D2. Dup modul de întrebuinare: - pulberi uz intern; - pulberi uz extern; - pulberi uz parenteral. D3. Dup originea substanelor din compoziie: - pulberi minerale; - pulberi vegetale; - pulberi animale; - pulberi obinute din substane de sintez. D4. Dup gradul de dispersie: - pulberi groscioare (sita IV); -- pulberi pulberi mijlocii semifine(sita (sitaV)(VI); - pulberi fine (sita VII); - pulberi foarte fine (sita VIII); - pulberi extrafine (sita IX). D5. Dup modul de formulare: - pulberi magistrale; - pulberi oficinale; - pulberi industriale. D6. Dup modul de prelucrare i condiionare: - pulberi divizate; - pulberi nedivizate.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


6.1.2. Formularea pulberilor La formularea pulberilor trebuie inut cont de proprietile substanelor active (chimice, fizice) i de alte aspecte, care pot influena calitatea pulberilor obinute. În pulberi, pe lâng particulele individuale se pot gsi aglomerate i agregate de particule. Aglomeratele sunt formate din mai multe particule legate prin fore fizice de adeziune mai slabe. Agregatele se obin printr-un proces de sinterizare astfel încât particulele sunt legate mai puternic. A. Proprietile fizice ale pulberilor Pulberile sunt un sistem dispers macroeterogen în care diametrul particulelor este cuprins între 0,5- 1000µm. Pentru formulare sunt importante, pe lâng alte aspecte de ordin chimic sau fizico-chimic i aspecte de ordin fizic i anume: A1. Mrimea particulelor . Dimensiunea particulelor poate fi determinat microscopic prin suspendarea particulelor într-un lichid adecvat. Particulele nu au toate aceeai dimensiune, dar printr-o reprezentare grafic se poate stabili proporia particulelor de diferite dimensiuni. Mrimea particulelor este un parametru foarte important. Pentru pulberile adsorbante este nevoie de un grad de dispersie foarte avansat (la fel i pentru pulberi greu solubile), îns pulberile uor solubile pot fi cu grad de dispersie mai mic (groscioare, semifine). particulelor . Majoritatea pulberilor au forme neregulate (poliedrice). Mai rar sunt A2pulberi . Formacare întâlnite au forme regulate (cub, sfer). Forma particulelor este important mai ales când pulberea este prelucrat în comprimate (forma cubic este comparabil direct). A3. Structura particulelor depinde de originea pulberilor (animal, vegetal, mineral sau, substane organice). Din punct de vedere a structurii pot fi: - amorfe ± substane cu structur neregulat (eterogene); - cristaline ca o reea spaial regulat. Structura determin proprieti importante din punct de vedere tehnologic. A4. Comprimabilitatea. Este influenat de structura cristalelor, de exemplu, substanele cristalizate în sistemul cubic sunt comprimabile direct, în schimb substanele care cristalizeaz în alte sisteme cristaline sau substanele amorfe nu se preteaz comprimrii directe. A5. Solubilitate. În general solubilitatea substanei crete odat cu creterea gradului de dispersie. În general, forma amorf a aceleiai substane este mai solubil decât forma cristalin A. Determinarea volumului specific . Se va face prin citirea volumului ocupat de 1 g substan dup trecerea prin sit într-un cilindru. A7 . Proprietile reologice ale pulberilor a) Fluiditatea ± este proprietatea pulberilor de a curge i se determin prin cântrirea cantitii de pulbere care curge printr-un orificiu calibrat în unitatea de timp. Fluiditatea pulberilor depinde de mai muli factori: forma i mrimea particulelor, umiditatea, adeziunea de pereii vasului etc. b) Adeziunea. Mrimea forelor de adeziune se exprim prin unghiul de înclinare care se determin prin trecerea pulberii printr-o pâlnie de unde este lsat s cad pe o suprafa plan. Unghiul de înclinare este format de paralela care trece prin vârful conului i planul înclinat al laturii, unghi notat cu E (vezi Figura 6.1.): E

Figura 6.1.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


Adeziunea depinde i de gradul de umiditate. Cu cât unghiul E este mai mare cu atât pulberile sunt mai adezive, de exemplu: bicarbonatul de sodiu, amidonul sunt adezive iar boraxul are adezivitate mai mic. B. Proprietile chimice sau fizico-chimice a pulberilor La formularea pulberilor trebuie inut cont i de proprietile fizico-chimice i chimice. În pulberi pot avea loc reacii chimice, dar care în condiii de conservabilitate bun au vitez redus. Factorii externi ca: aerul (oxigenul, apa, diferite gaze) i lumina pot mri mult viteza de reacie i anume:- lumina poate da reacii fotochimice; - oxigenul sub influena luminii i cldurii poate da reacii chiar spontane; - odat cu creterea gradului de dispersie a pulberilor crete adsorbia care este de dou feluri: y adsorbie fizic; y adsorbie chimic (când au loc reacii chimice putând cauza alterarea substanelor respective) - adsorbia apei depinde de umiditatea relativ din atmosfer astfel: când tensiunea de vapori din atmosfer este mai mare decât tensiunea de vapori a substanei, acesta va fixa umiditatea (substane higroscopice i delicvescente). Când tensiunea de vapori din atmosfer este mai mic decât cea de la suprafaa cristalelor substana poate pierde total sau parial apa de cristalizare (efluorescen) ca de exemplu: y MgSO4 · 7H 2O; y Na2CO3 · 10H2O; y sulfatul de atropin cu 2,59% ap de cristalizare (toxic); y unele substane se pot transforma chimic în alte substane, ca de exemplu: acidul acetilsalicilic în acid salicilic i acid acetic; y oxidul de magneziu în hidroxid de magneziu. - poliformismul influeneaz stabilitatea chimic i activitatea farmacodinamic a pulberilor, de exemplu: penicilina G sodic sau potasic amorf are stabilitate chimic mai mic decât forma cristalin. Toate aceste aspecte trebuiesc luate în calcul la formularea pulberilor.

6.1.3. Prepararea pulberilor Prepararea pulberilor presupune urmtoarele operaii: materialului de pulverizat; - uscarea pulverizarea; - cernerea; - amestecarea i divizarea. A. Uscarea materialului de pulverizat Prin uscare se înelege eliminarea parial sau total a umiditii din substane (lichide, solide, gazoase). A1. Obiectivele uscrii. Uscarea este necesar din urmtoarele motive: - pentru a asigura o formulare corespunztoare; - pentru a prepara produse corespunztoare calitativ; - pentru o conservare bun; - pentru a uura procesele tehnologice în care sunt utilizate pulberi ca form în sine sau ca form intermediar. Metoda uscare aleas depinde de A2.legare Modaliti deApa legare apei înîn substane modul de a apei. estealegat substanelesolide solide. în diferitedemoduri: a ) apa absorbit la suprafaa substanelor prin fora de adeziune (legturi de hidrogen, legturi dipol); b) apa de îmbibare este apa fixat între lanurile macromoleculelor hidrofile; c) apa legat prin fore capilare în cazul pulberilor foarte fine; d) apa de hid ratare, în cazul substanelor cu apa de cristalizare când apa este legat mai puternic. Îndeprtarea apei de cristalizare presupune înclzirea la temperaturi mari i presupune distrugerea reelei cristaline.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


A3. Factori care influeneaz uscarea Viteza de uscare este dependent de mai muli factori. Dependena vitezei de vaporizare de diferii factori este dat de relaia lui John Dalton (1766-1844):

V K S F  f  !







760 P

V = viteza de vaporizare (kg/h); S = suprafaa de vaporizare (m2); F = tensiunea vaporilor saturai de la suprafaa substanei supus uscrii; f = tensiunea de vapori din încperi (deasupra substanei supuse uscrii); P = presiunea atmosferic din încpere (în mmHg); K = o constant care depinde de natura substanei i de condiiile de lucru i anume la 200C în o atmosfer blând K = 0,36 (pentru ap) iar la vând moderat K= 0,70 (pentru ap). Din relaie reiese c viteza de uscare poate fi mrit: - prin înclzire (ceea ce determin creterea valorii F); - prin realizarea unui vid ceea ce mrete diferena (F-f); - printr-un curent de aer care îndeprteaz vaporii formai în mod continuu. Desigur un rol important îl are i grosimea stratului de material. Alegerea modalitii de uscare este dependent de natura materialului supus uscrii. A4. Modaliti de uscare Uscarea poate fi realizat în urmtoarele modaliti: a) uscarea în condiii const ante (aceeai temperatur, presiune i umiditate atmosferic); b) uscarea în condiii variabile (când unul sau chiar toi parametrii menionai anterior sunt variabili). Din acest punct de vedere putem avea urmtoarele posibiliti: - uscarea în condiii când materialul circul în aceeai direcie cu aerului; - uscarea în condiii în care materialul circul în sens opus aerului; - uscarea în curent încruciat când aerul este adus perpendicular pe materialul supus uscrii; A5. Metode de uscare a ) uscarea la aer cald (condiii normale 200C pân la 30 0C) - poate avea loc chiar în condiii naturale temperatura de 200C pân la 300C) pentru substanele care pierd umiditatea la aceste temperaturi i nu sunt influenate de agenii atmosferici. Materialul supus uscrii este expus în straturi b) subiri uscarea pe coli la cald de hârtie, este aplicabil pe plci delasticl, substanele faiantermostabile. etc. Pot fi mai multe modaliti de uscare la cald: b1) prin convecie ± când aerul cald, apa înclzit sau vaporii înclzii vin în contact cu vasul în care este expus materialul supus uscrii; b2) prin conducie ± când vasul este în contact cu sursa de cldur; b3) prin radiaie termic (infrarou) ± uscarea este produs de radiaii IR la temperaturi cuprinse între 400C-1100C, temperatura alegându-se în funcie de stabilitatea substanei. c) uscarea în vid ± pentru substanele termolabile care cedeaz greu umiditatea (extracte, lecitin etc.); d ) uscare cu ajutorul substanelor deshidratante, se aplic în cazul substanelor higroscopice (extracte uscate etc.). Ca substane deshidratante se pot utiliza: oxid de calciu, acid sulfuric concentrat etc. Operaia se efectueaz în exicatoare (vezi Capitolul II, Subcapitoul Uscarea); e) uscarea srurilor prin distilare azeotrop. Metoda se utilizeaz pentru îndeprtarea apei de cristalizare de la unele substane (sulfat de magneziu etc.) prin amestecarea acestora cu o substan organic (benzen, toluen) urmat de distilare. În procesul distilrii aceste substane organice antreneaz i vaporii de ap rezultând amestecuri azeotrope. A6. Aparatura de uscare . Pentru uscare se utilizeaz în funcie de substane sau materialul supus uscrii diferite aparate i anume: etuve, etuva cu vid, dulapuri de uscare, tunele de uscare, turnuri de uscare, usctoare cu talere, usctoare cu band, usctoare prin fluidizare. Prezentarea acestor aparate i a modului de funcionare a fost fcut în Capitolul II, Sucapitolul ÄUscarea´.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


B. Mrunirea i pulverizarea Sunt operaiile prin care se crete gradul de dispersie a substanelor sau materialelor solide supuse acestor operaii. B1. Mrunirea ± este operaia prin care se realizeaz divizarea substanelor solide pân la un anumit grad de dispersie (dispersare grosier). Aceast operaie presupune un cost energetic care este strâns legat de rezistena materialului. Mrunirea este necesar din urmtoarele motive: - pentru ca pulberea s fie adus la un grad care s uureze pulverizarea la un grad avansat;- pentru a uura manipularea diferitelor substane solide; - pentru a accelera operaiile fizice ca: dizolvarea, uscarea etc.; - pentru o mai bun resorbie în organism; - pentru mrirea vitezei de reacie. Mrunirea este influenat de diferii factori ca: - umiditatea materialului; - duritatea; - scopul urmrit etc. B2. Pulverizarea ± este operaia prin care se obine un grad de dispersie foarte avansat atingând dimensiuni coloidale (10-7 ± 10-9m). Dimensiunile pân la care este necesar s fie dispersat o pulbere este indicat la unele substane sau preparate prin sita necesar pentru cernerea materialului. Pulverizarea se poate(lovire realiza prin: - lovirea materialului perpendicular pe suprafaa acestuia); - triturarea ± este operaia prin care materialul este în acelai timp apsat dar i micat circular în sens invers acelor de ceasornic. În continuare se va prezenta modul concret de realizare a pulverizrii în farmacie i în industrie. a) Pulverizarea în farmacie ± se realizeaz în mojare din porelan sau sticl cu ajutorul pistilului. Pistilul se mic circular pe suprafaa mojarului triturând astfel amestecul solid respectiv. Mojarul utilizat pentru pulverizare este indicat s aib pereii cu porozitate. b) Pulverizarea în industrie ± se realizeaz cu diferite tipuri de mori. În continuare vor fi nominalizate aceste tipuri de mori i se vor prezenta câteva aspecte legate de funcionarea lor. Prezentarea cu detalii a avut loc în Capitolul II în subcapitolul Pulverizarea. b1) Mori centrifugale cu discuri. Aceste mori acioneaz asupra materialului solid cu ajutorul unor cuite sau discuri care se rotesc cu viteze foarte mari într-o camer de pulverizare. Dintre morile centrifugale cu discuri amintim: - Dezintegratorul; - Dismembratorul; - Moara perplex b2) Moara cu pietre orizontale ± aceast moar este cunoscut din antichitate i a fost utilizat pentru mcinarea cerealelor. Moara este compus din dou pietre cilindrice cu axul vertical, suprapuse orizontal, de obicei piatra inferioar fiind mobil i cea din partea superioar fix. b3) Mori cu bile ± sunt compuse dintr-un cilindru în care sunt introduse bile de porelan, fier, gresie. Pulverizarea se realizeaz prin frecarea materialului de bile i respectiv prin cdere. b4) Mori vibratoare ± sunt mori cu bile de la care energia necesar dispersrii materialului este transmis prin vibraii de o anumit frecven i amplitudine. b5) Mori cu jet ± mori la care pulverizarea este realizat de efectul turbulenei produs de jeturi de fluid ± aer sau vapori de ap ± a cror energie trece prin destindere de la câteva zeci de atmosfere la presiunea atmosferic acionând astfel asupra materialului. b6) Mori coloidale - sunt utilizate pentru o mcinare foarte fin obinându-se particule de dimensiuni coloidale.

C. Cernerea Cernerea este operaia de separare cu ajutorul sitelor a particulelor de substan solid în funcie de gradul de dispersie. Pentru aceast operaie se utilizeaz site. F.R. X are 9 site standardizate care sunt prezentate în tabelul 6.1.: Tabel 6.1.


5/11/2018


TEHNOLOGIE Nr. sitei I

Grad de finee Fragmente mari


Latura interioar a ochiului (în mm)

Nr. de ochiuri pe cm2 Diametrul sârmei (în mm)

6,3

1,292

2,50

II Fragmente mijlocii III Fragmente mici

4,0 2,0

3,180 11,100

1,60 1,00

IV Pulbere groscioar

0,8

59,100

0,50

V Pulbere mijlocie

0,315

362,000

0,20

VI Pulbere semifin

0,25

595,000

0,16

VII Pulbere fin

0,16

1.478,000

0,10

VIII Pulbere foarte fin

0,12

2.500,000

0,08

IX Pulbere extrafin

0,08

5.910,000

0,05

Cu aceste site se separ particulele care trec prin ochiul sitei de particulele de dimensiuni superioare ochiului sitei. Dac în urma acestei operaii se obin mai multe categorii de pulberi cu grade diferite de dispersie operaia se numete sortare. Conform F.R. X gradul de finee a pulberilor se noteaz cu cifre romane scrise în paranteze rotunde alturi de numele substanei respective. Reziduul la cernere nu trebuie s fie mai mare decât 5% i se prevede s nu fie mai mic de 60% cu sita imediat superioar. Reziduul se numete refuz, iar substana care trece prin sit se numete cernut. Aceste site au fost prezentate în Capitolul II, Subcapitolul ÄCernerea´. Alturi de sitele studiate au fost prezentate i site utilizate în industria farmaceutic pentru cernerea pulberilor.

D. Amestecarea i divizarea pulberilor D1. Amestecarea Amestecarea este operaia de ptrundere a unei substane între particulele altei substane sau mai multor substane încât s rezulte o pulbere cât mai uniform. Realizarea acestui deziderat depinde de câiva factori: - proprietile fizice ale substanei solide; - metoda de amestecare; - aparatura utilizat pentru amestecare. a) Amestecarea în farmacie ± se realizeaz utilizând mojarul i pistilul. Pentru amestecare este indicat s se foloseasc mojarul cu perei netezi. Pentru amestecare se mai pot utiliza i cutii omogenizatoare. b) Amestecarea în industrie. În industrie se utilizeaz maini de amestecat adaptate la amestecarea unor cantiti mari de material cu diferite principii de funcionare. Dup principiul de funcionare avem urmtoarele tipuri de maini: - maini la care amestecarea se face prin cureni (materialul este transportat dintr-un loc în altul); - maini la care amestecarea se face prin difuzie (la care se mic dispozitivul); - maini la care amestecarea se realizeaz prin triturare; - maini la care amestecarea se realizeaz prin scuturare. În industrie se utilizeaz maini mari de amestecare cilindrice, conice, hexagonale, fixate în poziie oblic la care amestecarea se realizeaz cu palete. D2. Divizarea pulberilor Divizarea se poate face în mai multe moduri: a) Divizarea prin apreciere vizual Aceast operaie se realizeaz pe cartele de celuloid care trebuie s aib o flexibilitate corespunztoare. Pentru a micora gradul de eroare divizarea, prin apreciere vizual se face în maxim zece pri. Cartelele pe care are loc divizarea se aeaz pe dou rânduri, a 5 cartele, fiecare cartel având acoperit 2/3 din suprafa de cartela urmtoare iar pe spaiul rmas liber se divizeaz substana. Pentru divizare în afar de cartelele obinuite se pot utiliza i cartele speciale i anume: - cartele cu cioc, construite astfel pentru a uura deschiderea pungilor, cartele având urmtoarea form (vezi Figura 6.2.):


5/11/2018


TEHNOLOGIE


Figura - cartele cu cercuri concentrice, având forma6.2. urmtoare (vezi Figura 6.3.):

Figura 6.3. care permittotal o maisebun apreciere volumului pulberii. Când medicul prescrie cantitatea împarte la doi,vizual fiecareadin cele dou cantiti divizându-se apoi în2010prafuri, doze. Când divizarea se face în 5 doze exactitatea poate crete cu cel puin 15%. b) Divizarea dup volum. Divizarea dup volum se poate realiza în urmtoarele moduri: b1) prin împrirea volumului în pri egale. Operaia se realizeaz în dispozitive formate dintr-un cilindru în care se introduce pulberea în strat uniform. Împrirea în doze se realizeaz prin introducerea unor lamele despritoare aflate la distane egale între ele; b2) scoaterea unor volume egale de pulbere. Operaia se realizeaz cu linguria de dozat pulberi (vezi Figura 6.4.)

Figura 6.4. Linguria pentru divizarea pulberilor (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) b3) un alt dispozitiv pentru dozarea pulberilor este cel prezentat în figura 6.5.:

Figura 6.5. Dispozitiv de divizare a pulberilor dup volum (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) c) Divizarea pulberilor prin cântrire. Acest mod de divizare d cele mai exacte rezultate i const în cântrirea fiecrei doze individuale.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


6.1.4. Reguli practice pentru prepararea pulberilor A. Pulberi nedivizate A1. Pulberi simple i compuse nedivizate Pulberile simple conin o singur substan activ care se pulverizeaz corespunztor i se ambaleaz într-o pung sau cutie potrivit, se eticheteaz i se elibereaz în acest mod. Pe etichet trebuie s fie indicat modul de administrare, preparatorul, data preparrii etc. Pulberile compuse, nedivizate se prepar în felul urmtor:a substanele din prescripie se cântresc în ordinea crescând a cantitii i descrescând densitii. Fiecare substan cântrit se pulverizeaz într-un mojar de pulverizare, apoi se trece prin sit în mojarul de amestecare, în care se amestec treptat în ordinea lurii în lucru. În afar de substanele active în prescripie pot fi i excipieni care se adaug în aceeai ordine. Pentru substanele higroscopice sau substanele lichide (extracte, tincturi) se adaug adsorbani sau ali auxiliari necesari). A2. Pulberi cu substane foarte active i toxice Deoarece sensibilitatea balanelor uzuale este mic pentru prepararea reetelor care conin astfel de substane se utilizeaz pulberile titrate 1/10 sau 1/100. O pulbere titrat se obine din substana activ care este diluat cu un excipient inert (lactoz etc.). Aceste pulberi se prepar în cantiti mici corespunztoare necesarului unitii. Pulberile titrate se depoziteaz la Venena. Umiditatea pulberilor nu trebuie s depeasc 1%. Administrarea pulberilor nedivizate se face empiric cu vârful de cuit sau linguria, excepie fcând pulberile care au în compoziie substane toxice sau puternic active. B. Pulberi divizate Sub aceste forme se prelucreaz în general pulberi care conin substane puternic active sau toxice. Regulile de preparare sunt aceleai ca i la pulberile nedivizate, diferena fiind c, la etapele existente la categoria anterioar, în cazul pulberilor divizate se adaug divizarea i împachetarea dozelor individuale care apoi sunt ambalate în pungi de hârtie i eliberate conform indicaiilor din prescripie. La pulberile care conin substane efervescente se admite o umiditate maxim de 1%. Pulberile se pstreaz în vase închise, ferite de lumin i de aciunea agenilor atmosferici (oxigen, aer, umiditate).

6.1.5. Caractere i control. Conservare F.R. X prevede controlul urmtorilor parametrii: a) Omogenitatea. Pulberile trebuie s prezinte un aspect uniform: întinse în strat subire pe o lamel de sticl i examinate cu lupa (4,5x) nu trebuie s prezinte aglomerri de particule; b) Gradul de finee. La pulberi, la care masa depete 20 g cernerea final este obligatorie. Gradul de finee a pulberilor se determin cu sitele standardizate oficinale în F.R. X. Uniformitatea fineii pulberii se determin astfel: 20 g pulberi se introduc în sita prevzut cu capac i utilizând un recipient specificat în monografia respectiv dup care se agit, dac nu se prevede altfel, timp de 20 minute. Reziduul de la cernere obinut cu sita specificat nu trebuie s fie mai mare de 5% i nu trebuie s fie mai mic de 60% cu sita imediat superioar dac monografia nu prevede altfel. Observaie. La sitele cu o dimensiune a particulelor mai mic decât dimensiunea sitei IX sau pentru cele la care se prevede o anumit form cristalin se pot folosi i alte metode de control prevzute în monografia respectiv; c) Masa total pe recipient. Se efectueaz la pulberile nedivizate i se procedeaz în felul urmtor: se cântresc individual 10 recipiente. Fa de masa declarat pe recipient se admit abaterile prevzute în urtorul tabel: Tabel 6.2. Masa total pe recipient Abatere admis Pân la 10 g 5% De la 10 g pân la 50 g 3% 50 g i pân 100 g 2% 100 g i mai mult de 100 g 1%


5/11/2018


TEHNOLOGIE


d) Uniformitatea masei. Acest parametru se determin la pulberile divizate. Se cântresc 20 pulberi individuale i se calculeaz masa medie. Fa de masa medie se admit abaterile prevzute în tabelul urmtor: Tabel 6.3. Abateri admise Masa medie Pentru cel puin 18 doze Pentru cel mult 2 doze Pân la 300 mg 300 mg pân la 1g 1 g pân la 10 g 10 g pân la 50 g

10% 7,5% 5% 3%

15% 11,25% 7,5% 4,5%

e) Controlul sterilitii. Se execut la pulberile care se aplic pe plgi, arsuri sau pielea sugarilor. Controlul se realizeaz conform F.R. X i trebuie s corespund prevederilor de la monografia ÄControlul sterilitii´. f) Dozarea. Pentru pulberile nedivizate se admit abaterile prevzute în tabelul 6.4. pentru coninutul de substan activ fa de valoarea declarat dac monografia respectiv nu prevede altfel: Coninutul declarat în substan activ (%) Pân la 0,1% De la 0,1% pân la 0,5% 0,5% i mai mult de 0,5%

Tabel 6.4. Abatere admis 7,5% 5% 3%

Pentru pulberile compuse divizate se admit urmtoarele abateri procentuale fa de valoarea declarat dac monografia nu prevede altfel: Tabel 6.5. Coninutul declarat în substan activ Pân la 10 mg 10 mg pân la 100 mg 100 mg i mai mult de 100 mg

Abatere admis 10% 7,5% 5%

Conservarea Datorit gradului ridicat de dispersie pulberile sunt mai sensibile la aciunea factorilor externi (ap, aer, lumin) decât materiile prime din care provin. Modul de aciune a acestor factori a fost prezentat în subcapitolul ÄFormularea Pulberilor´. Pentru a preveni modificri nedorite pulberile se condiioneaz în cantiti corespunztoare în ambalaje închise ermetic în unele cazuri cu materiale adsorbante în interior. F.R. X prevede conservarea în flacoane bine închise, ferite de lumin i umiditateefervescente iar cele efervescente în prezena silicagelului. Pulberile se pstreaz în recipiente închise etan sau în recipiente bine închise în prezena substanelor deshidratante.

6.1.6. Pulberi oficinale în F.R. X 1. Pulvis Alcalinum Pulbere alcalin Sinonim: pulbere alcalin pentru soluia Bourget Preparare Natrii sulfas anhydricus (R) (V)

gta 2


5/11/2018


TEHNOLOGIE


Dinatrii hydrogenophosphas (Na2HPO4 ·2H2O) (V) gta 4 Natrii hydrogenocarbonas (V) gta 6 Substanele se pulverizeaz, se amestec i se trec prin sita V. Aciune farmacologic i întrebuinri: antiacid, coleretic i antiemetic.

2. Pulvis Efervescens Laxans Pulbere laxativ efervescent Sinonime: Pulvis aerophorus laxans Pulbere laxativ efervescent Preparare I. Natrii sulfas anhydricus (R) (V) gta 2 Natrii hydrogenocarbonas (V) gta 6,5 II. Acidum tartaricum (V) gta 6 Sulfatul de sodiu anhidru i hidrogenocarbonatul de sodiu se amestec, se trec prin sita V i se introduc într-o capsul de hârtie albastr. Acidul tartric pulverizat i trecut prin sita V se introduce într-o capsul de hârtie alb. Aciune farmacologic i întrebuinri: laxativ 3. Pulvis Opii Et Ipecacuanhae Pulbere de opiu i ipeca Sinonim: pulbere Dover Preparare Opium pulveratum (VII) gta 10 Ipecacuanhae radix (VII) gta 10 Sacharum lactis gta 80 Pulberile se amestec pân la omogenizare. Aciune farmacologic i întrebuinri: antitusiv, expectorant.

6.1.7. Exemple de Pulberi magistrale 1. Pulbere bronhodilatatoare pentru copii sub un 1 an Preparare Clorfeniraminum gmma 0,12 Diazepamum gmma 0,02 Aminophyllinum gta 2,00 Phenobarbitalum gmma 0,50 Saccharum gta 10,00 Misce fiat pulvis Divides in doses equalis No. C Dentur signetur intern: Dup avizul medicului Substanele se cântresc i se pulverizeaz în ordinea crescând a greutilor i descrescând a densitilor dup care se adaug comprimatele fin pulverizate i se omogenizeaz. Apoi cantitatea de pulbere se împarte în 10 doze egale care la rândul lor sunt divizate în 10 doze individuale care vor fi ambalate în capsule de hârtie, iar capsulele de hârtie într-o pung de hârtie etichetat intern i cu indicaiile corespunztoare referitor la modul de administrare. Aciune farmacologic i întrebuinri: bronhodilatator, sedativ. 2. Pulbere bronhodilatatoare forte pentru copii 1-3 ani Preparare Clorfeniraminum gmma 0,12 Diazepamum gmma 0,04 Aminophyllinum gta 4,00 Phenobarbitalum gta 1,00 Saccharum gta 10,00


5/11/2018


TEHNOLOGIE


Misce fiat pulvis Divides in doses equalis No. C Dentur signetur inter: dup avizul medicului Substanele se cântresc i se pulverizeaz în ordinea crescând a greutilor i descrescând a densitilor dup care se adaug comprimatele fin pulverizate i se omogenizeaz. Apoi cantitatea de pulbere se împarte în 10 doze egale care vor fi divizate în 10 doze individuale, care vor fi apoi ambalate în capsule de hârtie, iar capsulele de hârtie se vor ambala într-o pung de hârtie etichetat intern cu indicaiile corespunztoare referitor la modul de administrare. Aciune farmacologic i întrebuinri: bronhodilatator, sedativ. 3. Pulbere cistotrop Preparare Codeini phosphas gmma 0,40 Methylthionini chloridum gta 1,00 Phenylii salicylas gta 5,00 Methenaminum gta 5,00 Misce fiat pulvis Divides in doses equalis No. XX Dentur signetur intern: dup avizul medicului Substanele se cântresc i se albastrului pulverizeazde înmetilen. ordineaDup crescând a greutilor i descrescând a densitilor cu excepia omogenizare masa de pulbere se împarte în cantiti echivalente a zece doze individuale. Divizarea se face în caete amilacee. Peste amestecul de pulberi coninut în fiecare doz individual se divizeaz cantitatea de albastru de metilen prescris i se închide caeta. Caetele astfel obinute sunt împachetate în pungi de hârtie, etichetate intern indicându-se modul de administrare a caetelor respective. Aciune farmacologic i întrebuinri: antiseptic urinar (în cistite). 4. Rp. Preparare Promethazini maleatis gmma 0,0075 Chlorpromazinum gmma 0,00625 Phenobarbitali natrici gmma 0,05 Sacchari gmma 0,25 Misce fiatlactis pulvis Dentur tales doses No XX D.S. seara 1 praf înainte de culcare Clorpromazina i prometazina le utilizm sub form de drajeuri. Pentru a calcula numrul de drajeuri necesar se procedeaz în urmtorul mod: se va înmuli cantitatea de substan prescris cu numrul de administrri i se împarte la cantitile de substan activ coninute pe un drajeu astfel aflm numrul de drajeuri necesare. Dup acest calcul se iau drajeurile respective i se pulverizeaz într-un mojar de pulverizare adugându-se apoi restul pulberilor prescrise în ordinea crescând a greutilor i descrescând a densitilor. Dup pulverizare i omogenizare cantitatea de pulbere se împarte în dou pri fiecare parte coninând 10 doze individuale care se vor diviza în caete amilacee sau pe cartele de plastomeri i ulterior vor fi introduse în capsule de hârtie. Pulberea astfel obinut i divizat se va ambala în pungi de hârtie etichetate corespunztor. Conservarea se va face în condiii corespunztoare de temperatur i umiditate. Aciune farmacologic i întrebuinri: hipnotic. 5. Rp Preparare Phenobarbitali gmma 0,04 Meprobamati gmma 0,03 Diazepami Levomepromazini aa gmma 0,002 Sacchari lactis gmma 0,2 Misce fiat pulvis Dentur tales doses No XX


5/11/2018


TEHNOLOGIE


D.S. seara 1 praf înainte de culcare Levomepromazina, diazepamul i meprobamatul se vor utiliza sub form de comprimate. Pentru a calcula numrul de comprimate necesare se procedeaz în urmtorul mod: se va înmuli cantitatea de substan prescris cu numrul de administrri i se împarte la cantitile de substan activ coninute pe un comprimat astfel aflm numrul de comprimate necesare. Dup acest calcul se iau comprimatele respective i se pulverizeaz într-un mojar de pulverizare în ordinea crescând a cantitilor iar apoi se adaug restul pulberilor prescrise în ordinea crescând a greutilor i descrescând a densitilor. Dup pulverizare i omogenizare cantitatea de pulbere se împarte în dou pri fiecare parte coninând 10 doze individuale care se vor diviza în caete amilacee sau pe cartele de plastomeri i ulterior vor fi introduse în capsule de hârtie. Pulberea astfel obinut i divizat se va ambala în pungi de hârtie etichetate corespunztor. Conservarea se va face în condiii corespunztoare de temperatur i umiditate. Aciune farmacologic i întrebuinri: hipnotic, sedativ, anxiolitic.

6.1.8. Pulberi de uz extern (Pudre) A. Generaliti Pudrele sunt pulberi de uz extern, cu un grad de finee care se aplic pe piele cu efect sicativ, dezodorizant, antiseptic i cicatrizant. Pudrele trebuie s îndeplineasc urmtoarele condiii: - grad de finee foarte avansat; - s adsoarb bine umiditatea, grsimile; - s aib o bun capacitate de a adera pe epiteliu; - s cedeze bine substana activ. B. Formulare. Pentru prepararea pudrelor utilizm urmtoarele componente: B1. Substane active, care pot fi: - solide: sulf, antibiotice, antiseptice (Acid boric); - lichide sau moi: uleiuri volatile, ichtiol etc. B2. E xcipieni ± care pot fi de diferite proveniene: mineral, vegetal sau de sintez. Excipienii trebuie s îndeplineasc câteva condiii: - grad de finee avansat; - s fie sterilizabili; - s fie hidrofobi; - s nu fie un mediu prielnic pentru dezvoltarea microorganismelor. Exemple de excipieni: a. Amidonul . Amylum (F.R. X). Se utilizeaz diferite sorturi de amidon (orez, grâu, cartof, porumb).Amidonul are o bun aderen pe epitelii, este bun adsorbant dar are dezavantajul c în prezena unei umiditi ridicate se transform în coc de amidon; b. Bentonita. Este varietate de argil constituit din silicai de Aluminiu asociat cu oxizi de Magneziu, Fier etc. Este pulbere fin alb spre cenuiu, utilizat în pudre dezodorizante etc.; c. Caolinul ( Bolus alba). Este pulbere alb sau slab cenuie, cu capacitate de adsorbie inferioar talcului; d. Kiselgurul . Pulbere cenuie cu putere de adsorbie ridicat. e. Licopodiul . Pulbere vegetal uoar, de culoare galben, fr gust i miros, cu bune proprieti lubrifiante; de Magneziu f. Oxidul dar aderen sczut pe epitelii;i Carbonatul de Magneziu sunt pulberi cu bune caliti adsorbante g. Oxidul de Titan. Este o pulbere alb, amorf, inodor, cu capacitate de albire dubl fa de oxidul de zinc; h. Oxidul de Zinc . Zinci Oxydum (F.R. X). Este pulbere alb care ader bine pe epitelii, sicativ, dezodorizant i antiseptic; i. Stearat de Zinc i Stearat de Aluminiu: Aciune astringent, antiseptic, este bun aderent i lubrifiant; j. Talc . Talcum (F.R. X). Din punct de vedere chimic este hidrosilicat de Magneziu care poate conine i silicat de Aluminiu. Talcul este o pulbere foarte fin, alb, onctoas la pipit, fr miros i fr gust, cu o bun aderen i sterilizabil. Sterilizarea se face la 160 0C timp de 3 ore sau 1700C timp de 1 or;


5/11/2018


TEHNOLOGIE


C. Prepararea Pudrelor Prepararea cuprinde aceleai faze ca i la pulberile de uz intern i anume: - uscarea; - mrunirea i pulverizarea; - cernerea; - amestecarea; - sterilizarea. Sterilizarea pulberilor Prin sterilizare se înelege

distrugerea sau îndeprtarea tuturor microorganismelor sub form vegetativ i sporulat din materialele sterilizate. F.R. X prevede sterilizarea pulberilor destinate administrrii pe pielea sugarilor, pe plgi deschise sau arsuri. Metoda de sterilizare se alege în funcie de proprietile fizico-chimice a substanelor active. Pentru substanele termorezistente sterilizarea se face în etuve cu ajutorul cldurii uscate i anume: - la 1600C cel puin 3 ore; - la 1700C cel puin 1 or; - la 1800C cel puin 30 minute. Substanele se introduc în recipiente potrivite (borcane bine închise prevzute cu dop). Ustensilele utilizate pentru preparare se sterilizeaz prin autoclavare la 121 0C-1240C cel puin 30 minute. pudrelor substane termolabile se realizeaz aseptic în boxe sterile. Mojarul i pistilulPrepararea se pot steriliza prin cu flambare i anume: se aduce în mojar puin alcool, se aprinde, iar prin arderea acestuia se realizeaz sterilizarea. Conservarea pudrelor se realizeaz în recipiente bine închise, ferite de umiditate. Controlul pudrelor . La pudre se controleaz urmtorii parametrii: - determinarea porozitii: - determinarea mrimii particulelor; - determinarea densitii; - determinarea capacitii de aderare; - determinarea capacitii de adsorbie; - determinarea umiditii; - determinarea pH-ului; - identificarea; - dozarea.

6.1.9. Exemple de pudre magistrale 1. Pulvis mentholati 1% Preparare Mentholum gta 1,00 Talcum q.s. ad gta 100 Misce fiat pulvis Dentur signetur extern Mentolul se pulverizeaz cu câteva picturi de alcool dup care se adaug treptat cantitatea de talc prescris i se omogenizeaz. Dup omogenizare pudra se ambaleaz în recipiente corespunztoare etichetate Äextern´. Aciune farmacologic i întrebuinri: antipruriginos, antiinflamator. 2. Pulvis chlorchinaldoli 3% Sinonim: pudr de saprosan Preparare Chlorchinaldolum gta 3,00 Talcum q.s. ad gta 100 Misce fiat pulvis Dentur signetur extern


5/11/2018


TEHNOLOGIE


Saprosanul se pulverizeaz dup care se adaug treptat cantitatea de talc prescris i se omogenizeaz. Dup omogenizare pudra se ambaleaz în recipiente corespunztoare etichetate Äextern´. Aciune farmacologic i întrebuinri: antiseptic.

6.2. CAPSULE. CAPSULAE (F.R. X) 6.2.1. Generaliti A. Definiie Capsulele sunt preparate farmaceutice formate din înveliuri care conin doze unitare de substane active asociate sau nu cu substane auxiliare, destinate administrrii pe cale peroral.

6.2.2. Tipuri de capsule utilizate în practica farmaceutic A. Capsule de hârtie (Capsulae Papiraceae) Capsulele de hârtie sunt utilizate pentru ambalarea dozelor individuale de pulberi, divizate în cantiti de decigrame pân la 1-2 grame. Capsulele de hârtie trebuie s fie confecionate din hârtie de bun calitate (celuloz aproape pur) i s fie inerte chimic fa de majoritatea substanelor (excepii Rezorcina etc.). Substanele higroscopice efluorescente sau cele sensibile fa de gazele din atmosfer se ambaleaz în capsule siliconate sau cerate. Capsulele sunt fabricate din buci de hârtie dreptunghiular îndoite în lungime. Pentru formarea capsulei marginile libere se îndoiesc dublu pe o mic poriune din lime astfel încât s fie posibil închiderea. În funcie de mrimea capsulei de hârtie se numeroteaz de la 1 la 10 numerotare prezentat în tabelul 6.6.: Tabel 6.6. Dimensiunile capsulelor de hârtie Nr. de capsule Dimensiuni 1 22 x 82 mm 2 26 x 0 mm 3 4 5 6 7 8 9 10

30 x 102 mm 35 x 109 mm 40 x 125 mm 45 x 140 mm 50 x 160 mm 56 x 175 mm 63 x 185 mm 70 x 200 mm

Pulberile care se prepar în cantiti mai mari de 5 g sunt ambalate în pungi. B.

Capsule Amilacee (Capsulae Amylaceae) a. Generaliti Capsulele amilacee folosite pentru pulberi divizate în ultimele decenii prezint pe lâng dezavantaje legate de sensibilitatea amidonului la umiditate, respectiv ageni atmosferici i avantaje care pledeaz pentru utilizarea acestui tip de înveli, de exemplu: - mascarea mirosului i gustului neplcut a unor substane medicamentoase; - biodisponibilitate bun; - sunt biodegradabile; - sunt inerte chimic; - sunt un înveli preferat pentru pulberile divizate în farmacie.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


Despre utilizarea acestei forme exist referiri în literatura de specialitate înc din sec. al XIII-lea d.H. Punerea la punct a acestor înveliuri este realizat de farmacistul Limoustin (1972). Capsulele amilacee au form de cilindrii plai, deschii la partea superioar cu diametre puin diferite astfel încât s fie posibil îmbinarea (vezi Figura 6.6.).

a ± form normal; b ± form Änasture´; c ± form Äsaturn´

Figura 6.6. Capsule amilacee (dup Popovici A, Tehnologie farmaceutic, 2004) În funcie de cantitatea de pulbere divizat care poate fi ambalat în capsule avem patru mrimi: - 00 pentru cantiti de 0,5 g pulbere; - 0 pentru cantiti de 0,5-1 g pulbere; - 1 pentru cantiti de 1-1,5 g pulbere; - 2 pentru cantiti de 1,5-2,5 g pulbere. b) Obinere Prepararea capsulelor amilacee are loc în urmtorul mod: pentru obinerea capsulelor se utilizeaz amidonul de grâu i porumb care amestecat cu ap formeaz o past numit Äcoc de amidon´ care se toarn apoi în tipare. Tiparul (vezi Figura 6.7.) este format din 2 plci metalice prevzute cu 100-200 orificii (pe placa superioar pentru capace iar pe placa inferioar pentru corpul capsulei).

Figura 6.7. Schema mainii pentru prepararea capsulelor amilacee (dup Popovici A, Tehnologie farmaceutic, 2004) Pentru obinerea casetelor coca se introduce între cele 2 plci unde este presat i înclzit timp scurt la aproximativ 1000C. Pentru a nu rezulta caete friabile se adaug pastei în prealabil ulei, glicerin i de asemenea ageni de conservare. Dup extragerea de pe matrie se las un tip de 48 de ore la aer pentru a fixa o anumit umiditate, apoi se taie i se ambaleaz în cutii de carton. c) U mplerea capsulelor amilacee. Umplerea capsulelor amilacee se face prin: - introducerea în capsule a pulberilor divizate de pe cartele din plastomeri; - sau prin divizarea direct în capsulele amilacee aezate apropiat pentru a elimina eventualele erori. d) Conservare. Capsulele se pstreaz ferite de umiditate în cutii. C. Capsule gelatinoase (Capsulae) C 1. Generaliti a) Definiie. Istoric


5/11/2018


TEHNOLOGIE


Capsulele gelatinoase sunt înveliuri compuse dintr-un amestec de gelatin, glicerin i diferii ali auxiliari ca: metilceluloza, alcoolul polivinilic etc. Aceste înveliuri s-au utilizat înc de la începutul sec. al XIX-lea (1833) dar perfecionarea lor are loc spre sfâritul secolului odat cu dezvoltarea intensiv a industriei de medicamente. b) Avantaje. Utilizarea capsulelor gelatinoase prezint urmtoarele avantaje: - protecia substanei active de agenii atmosferici; - prepararea simpl i rapid; -- dozare dirijareaexact; absorbiei; - condiionare elegant; - administrare comod. c) Dezavantaje . Nu se pot administra în capsule, ap sau soluii apoase i nici substane care reacioneaz cu gelatina (sruri de Fier, Tanin etc.). d) Clasificarea capsulelor . Capsulele se clasific dup mai multe criterii: d1) dup form: - capsule gelatinoase ovoidale; - capsule gelatinoase sferice; - capsule gelatinoase cilindrice; d2) dup consisten: - capsule moi; -- capsule capsule operculate rigide (dure); (cu capac); d3) dup modul de eliberare a substanei medicamentoase: - cu efect imediat (eliberarea substanei imediat); - cu aciune prelungit; - cu aciune controlat; d4) dup modul de preparare: - capsule obinute prin imersie; - capsule tanate; capsule obinute prin picurare. C2. Formularea i prepararea capsulelor gelatinoase Pentru obinerea capsulelor gelatinoase se utilizeaz gelatina i auxiliari care trebuie s corespund calitativ prevederilor din F.R. X sau altor normative de calitate. F.R. X admite în formula de preparare: - cel mult 3% pentru Talc; - cel mult 1% stearat de Magneziu, stearat de Calciu sau acid stearic; - cel mult 10% Aerosil. Auxiliarii utilizai (conservani, colorani etc.) trebuie s fie cei admii de Ministerul Sntii i Familiei. Prepararea capsulelor comport 4 faze: - prepararea masei; - obinerea capsulelor propriu-zise; - umplerea capsulelor cu substanele medicamentoase; - închiderea capsulelor. Capsulele se pot prepara prin mai multe metode utilizând diferite tehnologii: a) Metoda imersiei Conform acestei metode gelatina hidratat cu apa necesar se înclzete pe baia de ap cu glicerina i ali auxiliari pân la dizolvare. În acest amestec fluid se introduce forma în prealabil gresat (cu ulei de silicon sau ulei de parafin). Dup imersie se scoate forma i se las pentru întrire la loc rcoros, apoi sunt scoase de pe form prin uoar traciune manual. În continuare capsulele sunt uscate în etuv la aproximativ 20-300C.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


Figura 6.8. Forme(dup metalice prepararea capsulelor Faulifolosite i Trillo,la1993) b) Metoda turnrii Const în turnarea materialului fluid pentru capsule în forme prealabil gresate. c) Metoda plcii sau de preparare a capsulelor prin presiune În acest mod se obin capsule tanate. Metoda a fost elaborat în 1836 de Lavalle i Thevenot. Conform acestei metode substanele medicamentoase se introduc între dou plci de gelatin care apoi sunt supuse presiunii. În acest mod se obin industrial capsule gelatinoase sferice numite Äperle´. Plcile utilizate sunt prevzute cu scobituri sferice. Dup fixarea foielor de gelatin pe plci (care în prealabil sunt gresate) acestea se înclzesc astfel încât prin topire gelatina s fie repartizat uniform pe suprafaa plcilor i a scobiturilor aferente. În cavitile formatecapsulele. (scobituri) se introduce medicamentul care dup suprapunerea plcilor i presare s se obin d) Metoda matriei rotative Metoda este asemntoare variantei precedente cu excepia c plcile sunt înlocuite cu doi cilindri care se rotesc în sens opus pe suprafa crora se gsesc scobituri de forma capsulelor. Între cilindrii se introduc foiele de gelatin care vor lua forma capsulei concomitent cu introducerea substanei active. Un exemplu de astfel de main este cea a lui Schererr (vezi Figura 6.9.).

1 ± dispozitiv de alimentare; 2 ± substana activ; 3 ± folii de gelatin; 4 ± valuri de formare; 5 ± capsule; 6 ± tierea benzii de gelatin dintre capsule

Figura 6.9. Procedeul Schererr pentru prepararea capsulelor gelatinoase (dup Popovici A, Tehnologie farmaceutic, 2004) e) Metoda picurrii Se utilizeaz dispozitivul din figura de mai jos (maina Globex). Acest dispozitiv este format dintr-un tub cu pereii dubli. Îndetubul interior curge lichidul de a capsulelor în tubul exterior masa gelatinoas. Pictura soluie medicamentoas esteumplere înconjurat de pelicule de gelatin care ajungând în lichidul de rcire se solidific.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


1 ± container pentru soluia de substane medicamentoase; 2 ± soluia medicamentoas; 3 ± robinet; 4 ± manta cu duze reglabile; 5 ± orificiul de ieire a masei; 6 ± capul duzei interioare; 7 ± ghivent pentru reglarea, respectiv înlocuirea mantalei cu duze; 8 ± tub metalic pentru soluia de gelatin; 9, 10 ± tub de încrcare pentru soluia de gelatin; 11 ± robinet de reglare; 12 ± soluie de gelatin; 13 ± container pentru soluia de gelatin

Figura 6.10. Prepararea capsulelor gelatinoase prin picurare cu aparatul Globex (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004)


5/11/2018


TEHNOLOGIE


C3. Tipuri de capsule gelatinoase

a) Capsule gelatinoase moi (Capsulae Mollae )

Capsulele gelatinoase moi au form ovoidal, sferic (perle) sau alungit, sunt elastice i utilizate pentru substanele solide sau lichide în cantiti de 0,5-5 g. Capsulele gelatinoase moi se obin din amestecuri de gelatin, glicerol, ap, sirop sau mucilagii în diferite proporii de exemplu: Tabel 6.7. Formule de preparare a capsulelor gelatinoase moi Ingrediente

Gelatin Glicerol Ap Sirop simplu Mucilag de gum arabic Sorbitol Nipasol Gum arabic

Formule 1 2 3 4 25 g 23 g 100 g 22 g 25 g 45 g 75 g 9 g 50 g 32 g 150 g 48 g 15 g 20 g 4g 0,17 g 6g

5 24 g 18 g 47 g 7g -

Perlele sunt capsule sferice i se utilizeaz pentru uleiuri volatile, tincturi, vitamine; Capsule gelatinoase dure b) Ca formul i mod de preparare acest tip de capsule sunt asemntoare capsulelor gelatinoase moi diferena constând în duritatea ridicat parametru realizat prin utilizarea unor cantiti crescute de gelatin i prin scderea coninutului în glicerin. c) Capsule operculate c1) Generaliti Capsule operculate sunt capsule gelatinoase tari formate din doi cilindri închii la un capt, cu diametre puin diferite astfel încât s permit închiderea capsulei prin uoar suprapunere i apsare. Capsulele operculate utilizate sunt de diferite dimensiuni i în funcie de capacitate au fost numerotate de la 000 la 5 (cele cu numrul 5 au capacitatea cea mai mic). Dimensiunile capsulelor operculate utilizate sunt prezentate în tabelul 6.8.: Tabel 6.8.

Mrimea000 capsulelor 00 0 1 2 3 4 5

Volumul în ml la greutatea specific = 1 1,37 0,95 0,68 0,50 0,37 0,30 0,21 0,13

Capsulele operculate sunt utilizate pentru ambalarea diferitelor medicamente sub form de pulberi sau granule. Utilizarea acestor capsule prezint urmtoarele avantaje: - se pot fabrica uor; - protejeaz substanele active fa de factorii externi (lumin, oxigen, umiditate etc.); - permit mascarea gustului neplcut al unor substane medicamentoase; - utilizând diferii colorani se pot distinge diferite tipuri de capsule; - dezagregare corespunztoare; - se poate dirija absorbia în funcie de materialul utilizat la prepararea înveliului. c2) Prepararea capsulelor operculate Pentru prepararea acestui tip de capsule se utilizeaz gelatina amestecat cu ap în raport 1/2 alturi de ali auxiliari. Auxiliarii utilizai la prepararea capsulelor pot fi de mai multe categorii i anume: - colorani:se utilizeaz doar colorani admii de Ministerul Sntii i Familiei i anume: galben de tartrazin, rou de amarant, eritrozin etc.; - conservani (parabeni);


5/11/2018


TEHNOLOGIE

570C).


- ageni tensioactivi, glicerin etc.; - opacifiani (bioxid de titan care este suspendat în soluia apoas a gelatinei înclzit la

Gelatina utilizat la prepararea capsulelor trebuie s corespund unor norme severe de puritate i anume: - s nu aib miros sau gust neplcut; - coninutul în metale grele s fie sub limitele admise; - s nu conin ageni patogeni etc. prin metoda imersrii. Amestecul de gelatin ap i Prepararea capsulelor se realizeaz auxiliari este înclzit într-un recipient cu manta la 57 0C dup care se las câteva zile în repaus pentru degajarea aerului încorporat. Soluia limpede rezultat este utilizat pentru prepararea capsulelor utilizând maini automate formate din urmtoarele pi principale: - bac de imersie; - mecanism de imersie; - tuneluri de uscare; - band transport; - ajustoare; - sistem de acionare. Schema unei astfel de maini este prezentat în figura urmtoare:

1. bac de imersie; 2 ± mecanism de imersie; 3,4,6,7 ± tunele de uscare, 5 ± band de transport; 8 ± ajustare; 9 ± sistem de acionare

Figura 6.11. Main de fabricat capsule operculate (Colton) (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) c3) Caracteristicile capsulelor operculate i factorii de care depind alegerea lor Capsulele operculate goale sunt de opt mrimi standard. Diferitele caractere specifice pentru fiecare dintre acestea sunt prezentate în tabelul 6.9.: Tabel 6.9. Mrimile standard a capsulelor operculate Mrimea capsulei Volumul de umplere (ml Lungimea capsulei (mm) Diametrul capacului capsulei (mm)

000 1,37 28,00 9,90

00 0,95 23,50 8,40

0 0,68 21,30 7,62

1 0,50 19,30 6,90

2 0,37 17,90 6,35

3 0,30 16,10 5,71

4 0,21 14,10 5,20

5 0,13 10,30 4,82

Capsulele operculate goale se pstreaz în recipiente închise ermetic în condiii de umiditate i temperatur controlate. O umiditate prea mare duce la deformarea capsulelor iar un aer prea uscat duce la uscarea accentuat a acestora devenind prea rigide i casante în acelai timp. Se consider potrivit o temperatura de 15-200C i o umiditate relativ cuprins între 35-65%. Alegerea capsulelor depinde de volumul amestecului de pulberi care va fi introdus în capsul cât i de culoarea necesar. Culoarea capsulei se alege în funcie de mai muli factori: - necesitatea proteciei fa de lumin; - mascarea coninutului; - pentru efect psihologic etc. Când în amestecul de pulberi care va fi introdus în capsule exist substane fotosensibile se vor utiliza capsule opace care conin bioxid de titan i având culoare neagr, roie sau alb. Pentru a determina mrimea capsulei utilizate este nevoie de cunoaterea volumului aparent al amestecului de pulberi care va fi introdus în capsul. Acest parametru poate fi aflat prin


5/11/2018


TEHNOLOGIE


utilizarea unor tabele sau diagrame în care este indicat mrimea capsulei în funcie de densitatea lor aparent respectiv de cantitatea substanei utilizat. c4). Umplerea i închiderea capsulelor operculate Capsulele operculate pot fi umplute atât cu materiale solide(pulberi, granule, microcapsule, microcomprimate) cât i cu substane de consisten semifluid sau fluid. Pentru umplerea cu pulberi sunt importante proprietile reologice (de curgere) a materialului pulverulent. Nu toate substanele au o curgere uniform, dezavantaj care poate duce la o dozareamestecului necorespunztoare. dezavantaj poatefiefi datorit datorat umiditii adezivitiiacestui particulelor din compoziia care va fiAcest introdus în capsule material. Exemple de pulberi care manifest greuti în ce privete curgerea sunt: bicarbonatul de sodiu, srurile de chinin etc. Pentru corectarea acestui inconvenient se procedeaz la uscarea materialului pân la umiditatea admis cât i la adaosul unor lubrifiani care îmbuntesc caracterele reologice a amestecului de pulberi ca de exemplu: stearat de magneziu 1%, aerosil 0,5-1% etc. În capsule pot fi condiionate substane lichide cu caracter lipofil. Capsulele nu pot fi umplute cu soluii apoase deoarece apa dizolv înveliul de gelatin. Lichidele ambalate trebuie s aib o anumit vâscozitate pentru a fi evitat scurgerea acestora din capsul prin fenomenul de capilaritate. Ca ageni de vâscozitate se poate utiliza un agent tixotrop care în timpul agitrii i umplerii capsulei nu crete vâscozitatea fluidului, în schimb la scurt timp dup umplerea acestuia transform coninutul într-un gel tixotrop. Umplerea capsulelor poate fi realizat în dou moduri: - utilizând dispozitive manuale; - utilizând dispozitive mecanizate. c4.1.) Umplerea capsulelor operculate utilizând dispozitive manuale Un asemenea dispozitiv numit gelulier este format dintr-o plac prevzut cu orificii în care se introduc capsulele goale. Cu ajutorul unei manete se ridic cpcelele apoi cu ajutorul unei pâlnii dozatoare este introdus materialul pulverulent. Dup introducerea amestecului de pulberi se acioneaz maneta în sens invers i cpcelele sunt readuse pe corpul capsulelor realizându-se îmbinarea acestora. Un astfel de aparat este prezentat în figura 6.12.:

Figura 6.12. Gelulier (dup Fauli i Trillo, 1993) c4.2.) Modaliti de umplere a capsulelor în industria farmaceutic Umplerea capsulelor operculate în industria farmaceutic se realizeaz cu diferite tipuri de maini care lucreaz cu randamente ridicate de aproximativ 200.000 capsule pe or. Aceast main asigur urmtoarele operaii: - alimentarea mainii cu capsule goale; - separarea capacului de corpul capsulei; -- umplerea închidereacapsulei; capsulei umplute; - eliminarea capsulei din aparat. În afar de operaiile amintite acest tip de maini mai realizeaz urmtoarele operaii: deprfuirea capsulelor i asigurarea închiderilor. Mainile industriale realizeaz umplerea capsulelor în flux liniar sau circular. În figurile urmtoare sunt prezentate fazele umplerii capsulelor operculate cu material pulverulent la cele dou tipuri de maini.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


Figura 6.13. Schema umplerii automate a capsulelor operculate în flux liniar (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004)

Figura 6.14. Umplerea capsulelor operculate în flux circular (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) diferite:

Pentru asigurarea umplerii uniforme se utilizeaz dispozitive dozatoare având construcii - dozator cu melc; - dozator cu disc; - dozator cu tubuor etc. Schema umplerii capsulelor operculate utilizând dispozitiv de melc este prezentat în figura 6.15.:

Figura 6.15. Umplerea capsulelor operculate cu dispozitiv de melc (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) Închiderea capsulelor este foarte important i se realizeaz în diferite moduri: - prin aplicarea unei benzi de gelatin la nivelul contactului dintre cele dou pri ale capsulei (între capacul capsulei i corpul capsulei); - prin sudarea celor dou pri ale capsulei cu ajutorul unui dispozitiv termoelectric cu ac care înmoaie gelatina în dou puncte la locul de îmbinare; - prin utilizarea unorConi-Snap, capsule speciale careetc. prin construcia lor asigur blocarea capacului dup aplicare, de exemplu: Lok-Caps Pentru protecia capsulelor fa de agenii externi (aer, umiditate etc.) sau pentru a preveni difuziunea coninutului prin pereii capsulei, se poate aplica siliconarea capsulelor umplute. Siliconarea se realizeaz prin introducerea capsulelor într-o soluie coninând 5% rin siliconic DC 803 dizolvat în cloroform. d) Capsule durate (capsule enterosolvente) Sunt capsule rezistente la pH-ul gastric dar care se desfac la pH-ul alcalin din intestin. Enterosolubilizarea se poate realiza prin mai multe moduri i anume: d1.) Prin formolizarea gelatinei


5/11/2018


TEHNOLOGIE


Operaia const în expunerea capsulelor operculate la formaldehid de anumite concentraii un timp determinat. Expunerea capsulelor poate fi realizat în mai multe moduri i anume: - prin meninerea capsulelor într-o atmosfer saturat cu vapori de formol în etuv timp de 30 de minute; - prin introducerea capsulelor timp de 60 de minute într-o soluie de formaldehid în concentraie de 1-3%; - prin introducerea capsulelor timp de 5-10 minute în soluie de formaldehid 5% dup care sunt introduse în alcool concentrat. d2) Prin utilizarea unui excipient enterosolubil (gastrorezistent) excipieni care au fost prezentai în capitolele: ÄDrajeuri´, ÄPilule´ etc. i anume: Acetoftalat de celuloz, Eudragit L, Eudragit S etc. Capsulele enterosolubile trebuie s reziste timp de cel puin 2 ore într-o soluie acid de pepsin dar s se desfac în cel mult 60 de minute într-o soluie bazic de pancreatin. e) Spansule Sunt capsule operculate care conin în interiorul lor un amestec de granule enterosolubile cu granule gastrosolubile. Datorit înveliului diferit al granulelor respective se realizeaz o cedare prelungit a substanelor active. f) Capsule gelatinoase rectale Aceste capsule au form alungit de 2-6 cm i un diametru de 1-2 cm i sunt elastice având pereii formai dintr-un strat subire i rezistent sub de gelatin. acestesuspensii, capsule se introduc coninând diferite substane medicamentoase form deÎnsoluii, emulsii etc.doze unitare g) Bicapsule Aceste preparate conin dou capsule, una de dimensiuni mai mici coninând o anumit substan i alta de dimensiuni mai mari coninând o alt substan i în care este introdus capsula de dimensiuni mai mici. Cele dou capsule conin de obicei substane incompatibile sau sunt preparate care asigur o cedare treptat a substanelor respective i anume: iniial este cedat coninutul din capsula exterioar (capsula de dimensiuni mai mari), având un înveli gastro-solubil iar ulterior este cedat coninutul din capsula mai mic care poate avea un înveli enterosolubil.

6.2.3. Caractere, control, ambalarea i conservarea capsulelor A. Caractere i control La capsule se controleaz urmtorii parametrii: A1. Descriere (aspect). Capsulele trebuie s prezinte urmtoarele caracteristici legate de aspect în funcie de tipul de capsule dup cum urmeaz: - capsule gelatinoase tari (capsule operculate) sunt preparate din gelatin, având form de cilindri alungii rotunjii la capete care se închid prin suprapunere i conin de obicei amestecuri de substane sub form de pulberi sau granulat; - capsule gelatinoase moi (perle) sunt formate dintr-un înveli continuu i moale de gelatin, având form sferic sau oval. Aceste capsule conin substane active lichide sub form de past sau substane solide în soluie; - capsule amilacee (caete) sunt preparate din amidon, au form de cilindri plai a cror diametre difer puin ca mrime permiând închiderea acestora prin suprapunere i uoar apsare. Aceste capsule conin substane sau amestecuri de substane sub form de pulberi. A2. Dezagregarea (F.R. X). Conform F.R.X dezagregarea capsulelor trebuie s aib loc în urmtorul mod: - capsulele gelatinoase gastrosolubile trebuie s se dezagrege în cel mult 30 de minute dac monografia nu prevede altfel; - capsulele gelatinoase enterosolubile nu trebuie s se dezagrege în soluie de pepsin acid timp de 120 de minute dar trebuie s se dezagrege în cel mult 60 de minute în soluie bazic de pancreatin; - capsulele amilacee trebuie s se transforme în prezena apeiîntr-o mas moale în 30 de secunde. A3. Uniformitatea masei. Pentru determinarea acestui parametru se iau în lucru 20 de capsule dup care se cântrete o capsul intact care apoi se deschide, se îndeprteaz coninutul i se cântrete înveliul capsulei. În cazul capsulelor gelatinoase moi dup îndeprtarea coninutului înveliul se spal în prealabil în eter sau cu un alt solvent potrivit, se usuc pân nu se mai percepe mirosul de solvent apoi se cântrete. Diferena dintre cele dou


5/11/2018


TEHNOLOGIE


cântriri reprezint masa coninutului. Determinarea se repet pe înc 19 capsule i se calculeaz masa medie a capsulelor. Fa de masa medie calculat masa individual a coninutului unei capsule poate prezenta abaterile procentuale prevzute în coloanele A din tabelul 6.10. sau pentru cel mult 2 capsule se admit abaterile procentuale prevzute în coloanele B: Tabel 6.10. Masa medie a coninutului capsulei Pân la 300 mg 300 mg i mai mult de 300 mg

¡

¡

Abatere admis Capsule gelatinoase Capsule amilacee B B A A 10% 20% 15% 30% 7% 15% 12% 24% ¡

¡

¡

¡

¡

¡

A4. Dozare. Determinarea coninutului de substan activ se realizeaz în urmtorul mod: se cântrete pulberea coninut în 20 de capsule crora li s-a determinat în prealabil masa medie. Coninutul în substan activ se determin conform prevederilor din monografia respectiv. Fa de coninutul declarat în substan activ Se admit abaterile procentuale prevzut în tabelul 6.11.: Tabel 6.11. Coninutul declarat în substan activ pe capsul Pân la 10 mg

Abatere admis 10% ¡

¡

10 mg la mult 100 mg 100 mgpân i mai de 100 mg

¡

7% 5%

A5. Identificarea. Determinarea se face conform indicaiilor din monografia respectiv.

B. Ambalare i conservare Capsulele se conserv în recipiente bine închise la umiditate relativ potrivit i o temperatur de maxim 300C.

6.2.4. Capsule oficinale în F.R. X 1. Capsulae Ampicillini Capsule cu ampicilin Capsulele cu ampicilin conin 250 mg ampicilin pe capsul.

Aciune farmacologic i întrebuinri: antibiotic betalactamic. 2. Capsulae Cyclophosphamidi Capsule cu ciclofosfamid Capsulele cu ciclofosfamid conin 50 mg ciclofosfamid pe capsul.

Aciune farmacologic i întrebuinri: citostatic. 3. Capsule Natrii Iodidi [131I] 131

Capsule cu iodur [ I]de sodiu Capsulele cu iodur [131I] de sodium conin 3,7; 185; 370 i 925 M Bq pe capsul (0,1M 5; 10) i 25 mC I pe capsul). Capsulele cu iodur [131I] de sodium conin radionuclidul Iod-131 adsorbit pe hidrogenofosfat de disodiu anhidru. Soluia de iodur [131I] de sodium folosit pentru prepararea capsulelor cu iodur [131I] de sodium conine tiosulfat de sodiu sau ali ageni reductori. Iodul-131 este un izotop radioactiv al iodului i se obine prin iradierea cu neutroni a telurului. Aciune farmacologic i întrebuinri: tireotoxicoz, cancer tiroidian, gu.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


4. Capsule Oxacillini Natrici Capsule cu oxacilin sodic Capsulele cu oxacilin sodic conin 250 mg oxacilin pe capsul. Aciune farmacologic i întrebuinri: antibiotic.

5. Capsulae Retinoli Acetatis Capsule cu acetat de retinol Sinonim: capsule cu acetat de vitamina A Capsulele cu acetat de retinol conin 50.000 U.I. acetat de retinol pe capsul. Aciune farmacologic i întrebuinri: În hipovitaminoz A. 6. Capsulae Rifampicini Capsule cu rifampicin Capsulele cu rifampicin conin 150 mg sau 300 mg rifampicin pe capsul.

Aciune farmacologic i întrebuinri: antibiotic antituberculos. 7. Capsulae Tetracyclini Capsule de clorhidrat deHydrochloridi tetraciclin Capsulele cu clorhidrat de tetraciclin conin 250 mg clorhidrat de tetraciclin. Aciune farmacologic i întrebuinri: antibiotic cu spectru larg.

8. Capsulae E-Tocopherolo Acetatis Capsule cu acetat de E-tocoferol Sinonim: capsule cu vitamina E. Capsulele cu acetat de E-tocofenol conin 100 mg acetat de E-tocoferol pe capsul. Aciune farmacologic i întrebuinri: hipovitaminoz E, antioxidant, intervine în sinteza nucleoproteidelor.

6.3. GRANULATE . GRANULATA (F.R. X) Sinonime: zaharuri granulate, granule.

6.3.1. Generaliti A. Definiie Granulele sunt preparate farmaceutice solide, constituite din particule de form neregulat, vermicular, cilindric sau sferic care conin substane active i substane auxiliare destinate administrrii interne. B. Avantaje. Granulele prezint urmtoarele avantaje: - sunt mai conservabile decât pulberile; - mascheaz gustul i mirosul neplcut a unor substane; - administrare comod (utilizate mai ales în pediatrie); - dirijarea absorbiei. C. Dezavantaje: - granulele nu asigur o repartizare exact în doze unitare a substanei active, fapt pentru care nu se utilizeaz pentru administrarea substanelor toxice sau puternic active.

6.3.2. Formularea granulatelor Sub form de granulate se prelucreaz de obicei substanele medicamentoase utilizate în doze mai mari ca: vitamine, tonice, extracte vegetale etc., iar coninutul de substan activ este în general 10-20%. Pentru a deosebi diferite tipuri de granulate se utilizeaz diferii colorani i de asemenea diferite arome.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


F.R. X prevede urmtoarele aspecte legate de formularea granulelor: La formularea i prepararea granulatelor se pot folosi corectori de gust, miros i colorani aprobai de M.S. În formula de preparare urmtoarele substane nu trebuie s depeasc limitele prevzute: - talcul 3% din masa granulatelor; - acidul stearic, stearatul de calciu i stearatul de magneziu cel mult 1% din masa granulatelor; - aerosilul cel mult 10% din masa granulelor. În funcie de scopul terapeutic urmrit avem dou tipuri de granulate: - zaharuri granulate; - granulate acoperite. A. Zaharurile granulate sau granule neacoperite, sunt formate din substane active, zahr i ali auxiliari. În funcie de compoziie pot fi: - zaharuri granulate obinuite; - zaharuri granulate efervescente care conin în compoziie pe lâng ali auxiliari i o substan acid i una bazic care în contact cu apa reacioneaz eliberând bioxid de carbon i producând efervescen. B. Granulate acoperite. Sunt constituite din substane active i excipieni dar acoperite cu o pelicul protectoare care poate fi gastrosolubil sau enterosolubil în funcie de coninutul granulatelor.

6.3.3. Prepararea granulatelor 6.3.1.1. Prepararea granulatelor neacoperite Pentru obinerea acestei forme se utilizeaz dou metode oficializate de F.R. X: - granularea pe cale uscat; - granularea pe cale umed. A. Granularea pe cale uscat Metoda se utilizeaz pentru substane sensibile la umiditate i cldur. Pentru asigurarea unei aderene corespunztoare între particulele individuale este nevoie de liani care sunt adugai sub form de pulberi uscate. Granularea pe cale uscat comport dou faze: - comprimarea amestecului; - zdrobirea comprimatelor. amestecului A 1. Comprimarea

se poate realiza în diferite moduri, de exemplu: - comprimarea propriu-zis când amestecul de substan activ + excipient este comprimat obinându-se comprimate mari numite brichete; - prin presare între cilindrii ± când materialele sunt introduse între 2 cilindri orizontali care se rotesc în sens opus. Pulberea din pâlnie este condus între cilindrii cu ajutorul unui dispozitiv melc, este presat i apoi colectat într-un recipient. Schema unui astfel de aparat este prezentat în figura 6.16.:

a ± tu de umplere; b ± alimentator cu spiral; c ± camer de dezaerare; d ± valuri de compactizare

Figura 6.16. Schema compactorului Hutt cu 2 cilindri (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) A2 . Brichetele sau plcile obinute se transform în granulate prin zdrobire, apoi separarea granulatelor de pulbere se face prin cernere.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


Granularea pe cale umed Substana activ se amestec cu auxiliarii necesari (aglutinani, dezagregani, edulcorani, colorani, aromatizani) i sunt transformai în granulate. Procesul se desfoar în urmtoarele faze: B1. Omogenizarea pulberilor i aglutinarea: substana activ se amestec cu excipieni solizi, apoi se aglutineaz cu un liant lichid potrivit (siropul simplu) pân la obinerea unei paste omogene plastice. Aglutinarea se mai poate realiza i cu: (ap, alcool(gelatin de diferite concentraii); -- solveni soluii aglutinante 1-10%, gum arabic 10%, metilceluloz 4%, C.M.C. sodic 2-6% etc.); - cu pulberi care mresc aderena (lactoz, zaharoz, carbonat de calciu etc.). B2 . Granularea: const în transformarea masei umede în conglomerate numite granulate. Operaia se poate realiza: a) manual (la nivel de farmacie) când materialul supus granulrii este presat pentru a traversa o suprafa perforat (sit, plas perforat). Pentru obinerea granulelor în farmacie se utilizeaz sita III iar granulele obinute sunt colectate în tvi. b) în industrie obinerea granulatelor se face cu diferite aparate adaptate la obinerea unor cantiti mari de granulat. În continuare vor fi prezentate câteva tipuri de granulatoare utilizate în industrie. 1) Granulatorul clasic ± prezentat în figura de mai jos, este compus dintr-un tambur cilindricbperforat, cu ax de rotaie orizontal sau vertical, sau cu piston având o micare rotativ. Acest tip de aparat este prezentat în figura 6.17.:

Figura 6.17. Granulatorul clasic (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) b2) Granulatorul oscilant ± format dintr-un corp metalic semicilindric aezat orizontal în interiorul cruia oscileaz cu o frecven de 50-150 semirot/min o pies metalic format din 4-6 bare metalice paralele cu suprafa perforat. Micrile piesei metalice sunt semirotative în dublu sens. Acest tip de aparat este prezentat în figura 6.18.

Figura 6.18. Granulatorul oscilant (dup Faulii Trillo, 1993) b3) Granulatorul rotativ ± este format dintr-un rotor cu palete care se învârtesc cu vitez mic în interiorul unui cilindru de pânz perforat (vezi Figura 6.19.).


5/11/2018


TEHNOLOGIE


Figura 6.19. Granulatorul rotativ (dup Faulii Trillo, 1993) b4) Granulatorul rotativ cu cilindru ± este format din 2-3 cilindrii perforai paraleli i apropiai care se învârtesc în sens opus. Amestecul de granulat este adus între cilindrii de unde în urma presiunii cilindrului este forat s traverseze cilindrii de la exterior spre interior.

Figura 6.20. Granulatorul cu cilindrii (dup Faulii Trillo, 1993) b5) Granulatorul cu ciocane ± obinerea granulatelor se realizeaz datorit lovirii amestecului supus granulrii de ctre ciocane care se rotesc cu vitez foarte mare. c) Metode speciale de granulare c1) Granularea în turbin. Materialul supus granulrii se introduce sub form de pulbere în turbina care se rotete cu vitez de 30 rot/min, dup care pulberea este umectat cu lichid prin intermediul unui pistol de pulverizare. Dup umectare în turbin se introduce un curent de aer cald pân la uscarea granulatelor. c2) Procedeul Wurster ± utilizeaz aparatul prezentat în figura 6.21. Aparatul este compus dintr-o coloan cilindric mai îngust la partea inferioar decât în partea superioar. Prin partea de jos a aparatului este introdus aerul înclzit, care menine în suspensie particulele de pulbere introduse printr-un tub lateral (4,5) i care sunt acoperite de soluia introdus din rezervor (1) cu ajutorul pompei (2) i pulverizat cu dispozitivul de pulverizare (3). Dup uscare particulele cad în poriunea lrgit a coloanei datorit diferenei de presiune, de unde sunt colectate cu ajutorul unui ventilator de absorbie (10) i colectate într-un recipient.

Figura 6.21. Schema dispozitivului de granulare Wuster B3 ) Uscarea granulatelor


5/11/2018


TEHNOLOGIE


Granulatele sunt supuse uscrii. Uscarea se realizeaz în funcie de cantitatea i compoziia granulatelor. Pentru uscare granulele se pun pe tvi emailate în grosime de pân la 2 cm. Operaia se realizeaz în etuv sau în camera de uscare. Uscarea se realizeaz încet la temperatur constant de aproximativ 30-40 0C i poate dura pân la 6-12 ore. B4 ) Cernerea i sortarea granulatelor Dup uscare granulatele se cern prin sita nr. IV pentru a îndeprta pulberea (care se regranuleaz) apoi se trec prin sita nr. I pentru uniformizarea granulatelor.

6.3.3.2. Obinerea granulatelor efervescente Zaharurile efervescente conin substane care în mediu apos reacioneaz eliberând bioxid de carbon. În compoziia acestor granulate intr substane cu caracter bazic (bicarbonat de sodiu) i substane cu caracter acid (acid citric, acid tartic etc.). Pentru prepararea granulatelor efervescente se va evita utilizarea apei. Pentru obinerea acestui tip de granulate se pot utiliza mai multe metode: - aglutinarea amestecului de pulbere cu alcool concentrat; - granularea separat a substanei acide de cele bazice; - prin înclzirea amestecului de pulbere, când granularea se produce prin înmuierea componentelor. 6.3.3.3. Obinerea granulatelor acoperite Granulatele acoperite numite i Äobduse´ sunt granulate obinuite care sunt acoperite cu un film de polimer. Acoperirea se realizeaz din diferite motive: - protejarea coninutului de pH-ul gastric; - mascarea mirosului i gustului neplcut; - dirijarea absorbiei; - motive de ordin estetic etc. Ca substane utilizate la acoperire pot fi; - acetoftalat de celuloz în solveni organici; - ulei de silicon în solveni apolari etc.

6.3.4. Caractere i control. Conservare A. X prevede controlulseurmtorilor parametrii: A1.F.R. . Granulatele prezint sub form de fragmente vermiculare, cilindrice sau Aspect sferice, uniforme cu gustul, mirosul i culoarea componentelor. Granulatele acoperite trebuie s aib un înveli uniform i continuu, A2. Mrimea particulelor . Se examineaz coninutul unui recipient sau pe 20 g granulat care se aduc pe o sit cu latura ochiului de 0,8 mm (sita nr. 4). Se agit uor i se cântrete din nou. Diferena între cântriri poate fi maxim 10% raportat la masa luat în lucru. A3. Dezagregarea. Se determin pe 3 g granulat. Zaharurile granulate trebuie s se dezagrege în ap în cel mult 15 minute. Zaharurile efervescente în maxim 5 minute. Zaharurile acoperite în cel mult 1 or. Granulele acoperite enterosolubile trebuie s reziste cel puin 2 ore într-o soluie acid de pepsin i s se dezagrege în maxim 1 or într-o soluie bazic de pancreatin. A4. Masa total pe recipient. Se stabilete prin cântrirea individual a coninutului din 10 recipiente. Fa de greutatea declarat pe recipient se permit urmtoarele abateri: Tabel 6.12. Masa declarat pe recipient Abatere admis Pân la 10 g 5% 10 g pân la 50 g 3% 50 g pân la 100 g 2% 100 g i mai mult de 100 g 1%


5/11/2018


TEHNOLOGIE


A5. Dozarea. Coninutul în substan activ se determin conform monografiei folosind amestecul obinut prin omogenizarea coninutului din cel puin 3 recipiente. Fa de cantitatea de substan activ declarat se admit urmtoarele abateri: Tabel 6.13. Coninut declarat în substan activ Abatere admis Pân la 0,1% 10% 0,1% pân la 0,5% 7,5% 0,5% i mai mult de 0,5% 5% B. Conservarea. Se realizeaz în recipiente bine închise. Granulele efervescente se conserv în recipiente bine închise în prezena substanelor deshidratante. C. Administrarea. Se realizeaz la volum cu lingura sau linguria. Granulele efervescente nu se administreaz ca atare ci numai dup dizolvarea lor în ap.

6.4. PILULE. PILULAE (F.R. X) 6.4.1. Generaliti A. Definiie suntprin preparate farmaceutice solide, form sferic cu o greutate de aproximativ 0,2-0,3 Pilulele g obinute modelare din una sau mai de multe substane utilizând excipieni potrivii i destinate administrrii interne. B. Istoric. Pilulele au fost utilizate înc din antichitate. Referiri legate de utilizarea acestei forme se gsesc în lucrrile: - ÄPent Sao´ din China antic 2.500 î. Hr.; - Papirusul Ebers; - operele lui Hipocrates; - scrierile lui C. Galenus. În ara noastr primele referiri la aceste forme se gsesc în ÄHistoria ieroglific´ a lui Dimitrie Cantemir. Denumirea de Äpilul´ dat acestei forme provine din limba latin de la cuvintele Äpilula´ sau Äparva pila´ (minge mic). pilulelemoderne au reprezentat o form foarte important.capsule În ultimii ani locul acestei forme a fost luat Îndetrecut alte forme cum sunt: drajeuri, comprimate, etc. C. Avantaje. Pilulele prezint urmtoarele avantaje: - posibilitatea administrrii unui tratament individualizat; - posibilitatea administrrii de substane medicamentoase în doze unitare; - mascarea mirosului i gustului neplcut a unor substane medicamentoase; - posibilitatea dirijrii absorbiei prin utilizarea unor înveliuri corespunztoare (gastro sau enterosolubile). D. Dezavantaje: - prepararea mai puin igienic; - nu au o prezentare estetic similar altor forme farmaceutice solide perorale. E. Clasificare. Pilulele pot fi clasificate dup mai multe criterii: E1. Dup mas, form i volum: - pilule propriu-zise cu diametrul de 6-8 mm, greutate de 0,2-0,3 g i form sferic; - micropilule cu diametrul de 2-3 mm, greutate de 0,05 g i form sferic; - boluri cu greutatea de aproximativ 5 g pentru uz uman i pân la 50 g pentru uz veterinar, de form sferic sau ovoidal. E2. Dup efectul terapeutic: - pilule laxative; - pilule tonice; - pilule sedative, antidepresive etc. E3. Dup modul de preparare: - pilule obinute prin modelare; - pilule obinute prin picurare; - pilule obinute prin turnare;


5/11/2018


TEHNOLOGIE


6.4.2. Formularea pilulelor Pentru obinerea pilulelor se utilizeaz: - substane active; - auxiliari (excipieni) A. Substanele active ± pot fi diverse ca origine i efect i anume: substane anorganice, substane organice de sintez, sau de origine vegetal (uleiuri, extracte, rezine etc.). ± sunt utilizai obinerea formei i se aleg în funcie de caracterele B. Excipienii fizico-chimice ale substanelor active ipentru de cantitile în care acestea sunt prescrise. Excipienii trebuie s îndeplineasc câteva condiii i anume: - s fie ineri chimic i terapeutic; - s aib o bun conservabilitate; - s corespund exigenelor pentru care au fost alei; - s fie avantajoi din punct de vedere economic. Excipienii utilizai se pot clasifica dup urmtoarele criterii: B1. Dup starea fizic: - excipieni lichizi; - excipieni moi; - excipieni solizi. B2 . Dup rolul îndeplinit : (adezivi, liani) ± au de a diferite crete substane coeziuneasau particulelor aglutinai contribuia)laExcipieni obinerea masei pilulare. În acest scop se rolul pot utiliza forme caidea exemplu: a1. sirop de glucoz; a2. sirop simplu; a3. mierea de albine; a4. mucilagul de metilceluloz, C.M.C. Na, Tragacanta; a5. unguent de glicerin (conform F.R. X); a6. polietilenglicoli; a7. unt de cacao; a8. excipient cu drojdie de bere care se prepar dup urmtoarea formul: Drojdie de bere Zahr Glicerin

Ap

100 g 45 g 30 g

50 g

Siropul preparat prin dizolvarea zahrului în ap se utilizeaz pentru triturarea drojdiei. Dup obinerea unei mase omogene se adaug glicerin dup care se înclzete amestecul pe baia de ap, evaporând apa pân la obinerea unui excipient de consisten potrivit. a8. Sirop de Caramel. Acest sirop se prepar în urmtorul mod: se cântresc 75 g zahr într-o mensur, dup care se înclzete zahrul pe sita de azbest sau la alt surs caloric pân când masa substanei scade la 63 g. În continuare se adaug ap pân la 100 g i se continu înclzirea pân la omogenizare. b) Excipieni dezagregani ± sunt excipienii care în prezena apei îi mresc volumul contribuind astfel la dezagregarea pilulelor în tractul digestiv. În acest scop se pot utiliza: amidonul, glicerina etc. c) Excipieni diluani ± sunt utilizai în prescripii în care substanele active sunt prescrise în cantiti mici, cantitatea lor fiind insuficient pentru a obine pilule de 0,2-0,3 g. d) Excipieni adsorbani ± sunt utilizai pentru prescripiile în care sunt substane lichide sau moi i contribuie la obinerea unei mase plastice care se poate modela corespunztor. În acest scop se pot utiliza: pulberi vegetale, amidon, caolin etc. e) Excipieni conspergani ± sunt pulberi fine care sunt adugate dup rotunjirea pilulelor i au scopul de a împiedica aderena pilulelor. Ca excipieni conspergani se utilizeaz: pulberea de licviriie, pulberea de licopodiu, carbonat de calciu etc.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


6.4.3. Prepararea pilulelor Pilulele se pot prepara prin: - modelare manual; - picurare; - turnare în forme. A. Prepararea pilulelor prin modelare manual. Prepararea pilulelor prin aceast metod are urmtoarele faze: masei pilulare. Substanele active fin pulverizate se tritureaz în mojar cu A1. Obinerea excipienii luai în lucru pân la obinerea unei mase plastice omogene uor de modelat. Când în formula de pilule sunt prescrise substane lichide (tincturi) sau fluide, acestea se evapor pe baia de ap. Dac în formula prescris sunt substane hidrofobe acestea se prelucreaz prin emulsionare. A2. Obinerea magdaleonului . Masa pilular este transformat într-un cilindru subire de lungimea cuitului pilularului numit magdaleon. Magdaleonul se obine pe cadrul pilularului confecionat din lemn, iar pentru a împiedica aderena acestuia de pilular se utilizeaz conspergani. Pentru substanele colorate sau cu miros puternic rularea magdaleonului se face pe o coal de hârtie pergaminat. Magdaleonul se poate obine i utilizând presa pentru supozitoare, utilizând o matri cu diametru potrivit. A3. Divizarea magdaleonului în pilule. Magdaleonul obinut se taie în pilule cu ajutorul pilularului. Pilularulcuitului este compus dintr-o plac dreptunghiular din lemn cu anumite adâncituri: una pentru montarea fix al pilularului i alta pentru rotunjirea pilulelor. Cuitul fix al pilularului este dreptunghiular i se monteaz pe limea pilularului având pe limea cuitului anuri semicilindrice paralele desprite de o muchie ascuit. Magdaleonul se fixeaz pe lungimea cuitului. Tierea magdaleonului se realizeaz cu un cuit mobil asemeni celui fix acionat manual printr-o micare caracteristic obinându-se astfel pilulele propriu-zise. Pentru a obine pilule corespunztoare este indicat ca diametrul magdaleonului s fie cu 1/5 mai mic decât distana dintre muchiile anurilor semicilindrice a cuitului.

Figura 6.22. Pilular (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) A4. R otunjirea i conspergarea pilulelor . În urma tierii pilulelor este necesar rotunjirea care se realizeaz cu un disc din lemn. Dup rotunjirea pilulelor acestea se consperg pentru a diminuaB.aderena interpilular timpul conservrii. Prepararea pilulelorpeprin picurare La mijlocul secolului al XX-lea diferii specialiti ca Johanson, Miller i alii au pus la punct o nou metod de obinere a pilulelor. Metoda const în picurarea masei pilulare fluide într-un lichid rcit nemiscibil cu masa astfel încât s se realizeze solidificarea pilulelor obinute. Pentru realizarea acestui deziderat este nevoie de excipieni potrivii i de un lichid de rcire potrivit. Ca excipieni hidrosolubili se utilizeaz: polietilenglicoli, mas gelatinoas etc. Ca excipieni liposolubili se pot utiliza: ulei de cacao sau alte grsimi hidrogenate. Lichidul de rcire poate fi: alcoolul, apa, uleiul. Pentru obinerea pilulelor în acest mod este nevoie de un aparat de picurare compus din trei pri: - un rezervor;


5/11/2018


TEHNOLOGIE


- o pâlnie de picurare; - un vas colector. Pentru obinerea unor pilule corespunztoare se impun urmtoarele condiii: - substana activ s fie solubil sau miscibil cu excipientul ales; - natura fizico-chimic a excipientului s fie opus lichidului rcitor; - densitatea lichidului rcitor s fie inferioar masei pilulare; - diametrul tubului de picurare s fie calibrat corespunztor; masei pilulare topite s fie doar cu câteva grade mai mult decât temperatura lichidului- temperatura rcitor.

Figura 6.23. Dispozitivul lui Sandell pentru prepararea pilulelor prin picurare (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) Pilulele prin picurare se prepar în urmtorul mod: substana medicamentoas se dizolv, se emulsioneaz sau se suspend într-un lichid aflat într-un rezervor în care amestecul este termostatat la temperatura necesar astfel încât masa fluid a amestecului s picure printr-un orificiu calibrat cu o anumit vitez în lichidul rcitor. Dup solidificare pilulele se separ de lichidul rcitor i dac este necesar se vor consperga.

C. Prepararea pilulelor prin turnare în tipare o metod rapid, comod care const în turnarea amestecului lichid de substan activ iEste excipieni în tipare de form sferic. În funcie de substana activ se pot utiliza excipieni: - hidrosolubili (polietilenglicoli 400-600 etc.); - liposolubili (unt de cacao, grsimi hidrogenate). Tiparele utilizate pentru turnare au form sferic iar volumul trebuie sa fie corespunztor pentru a obine pilule de 0,2-0,3 g. Cantitatea de excipient necesar se calculeaz cu urmtoarea formul: x = n· A ± (f 1s1 + f 2s2+...+ f nsn) x ± cantitatea de excipient necesar; f ± factor de dislocuire; s ± cantitatea substanei active; n ±± numrul pilule careînse prepar; A greutateadeunei pilule grame.

D. Acoperirea pilulelor Acoperirea pilulelor se poate realiza în dou moduri: - acoperirea cu pulberi inerte; - acoperirea cu pelicule continue. D1. Acoperirea cu pulberi ± numit i conspergare, a fost prezentat la prepararea pilulelor prin modelare manual. În acest scop se pot utiliza urmtoarele pulberi:  licopodiu ± pulbere vegetal fin;  pulberea de licviriie sau de alteea sunt de asemenea pulberi vegetale fine i adsorbante;


5/11/2018


TEHNOLOGIE


 amidonul ± utilizat pentru pilulele lipsite de umiditate, deoarece în prezena apei se transform în coc (o mas vâscoas);  caolinul ± utilizat pentru substane oxidante (permanganatul de potasiu, nitratul de argint);  grafitul ± pentru pilulele cu sruri feroase pentru a proteja substana de oxidare. D2. Acoperirea cu pelicule continue. În acest scop se utilizeaz soluii cu diferite substane care acoper pilulele cu un strat fin protector dar care permite dezagregarea. În funcie de compoziia peliculei avem dou tipuri de pelicule:

-- enterosolubile. gastrosolubile; a) Acoperirea cu pelicule gastrosolubile . În acest scop se utilizeaz urmtoarele modaliti: - Obduciunea ± este acoperirea pilulelor cu foie inerte chimic (argint, staniol). Metoda a fost utilizat înc de Avicena (aproximativ 1000 d.Hr.); - Tolularea ± const în acoperirea pilulelor cu o soluie eteric de balsam de tolu 20%. Pilulele se agit circular într-o patentul sau capsul de porelan pân la evaporarea eterului apoi dac este nevoie se usuc în etuv; - Gelatinizarea ± const în acoperirea pilulelor cu o soluie care conine: gelatin (10%), zahr, gum arabic înclzindu-se pân la obinerea unor pelicule corespunztoare. - Acoperirea prin drajefiere ± const în acoperirea pilulelor cu un strat drajefiant format din zahr. Pilulele umectate cu mucilag de gum arabic se introduc într-un vas unde se gsete pulberea de zahr, lactoz, talc. Vasul se înclzete i se rotete energic. b) Acoperirea cu pelicule enterosolubile Aceste pelicule se aplic pilulelor care conin substane iritante pentru mucoasa gastric sau care se descompun în pH gastric. În acest sens se utilizeaz urmtoarele modaliti de acoperire: - Acoperirea cu salol. În acest scop se utilizeaz o soluie etero-alcoolic de salol 5% coninând i acid tanic 1,25%. Taninul are rolul de a diminua viteza de evaporare a eterului i de a favoriza adeziunea salolului. - Keratinizarea ± const în acoperirea pilulelor cu o pelicul de cheratin. În acest scop se pot utiliza soluii de cheratin acid 7% (în acid acetic) sau soluie de cheratin bazic 5% (amoniac 50 g i alcool 45 g). Tipul de soluie utilizat este în funcie de compoziia pilulei: - soluie alcalin pentru pilule cu sruri alcaline, pancreatina etc.; - soluie acid pentru pilule cu sruri de argint sau alte substane cu caracter acid. - acoperirea cu erlac. Pilulele se acoper cu o pulbere conspergant (talc) apoi se introduce într-o capsul care se agit circular cu o soluie erlac. La acoperirea a 100 g pilule se utilizeaz 1,5-3 g soluie; - acoperirea cu Zein. Zeina este o protein vegetal extras din porumb insolubil în ap dar solubil în mediu alcoolic. Pentru acoperire se utilizeaz o soluie de 5% zein cu 3% ulei de ricin; - acoperirea cu acetoftalat de celuloz. În acest scop se utilizeaz o soluie care conine 3% acetoftalat de celuloz dizolvat într-un amestec de acetat de etil i alcool 95 0 în cantiti egale.

6.4.4. Caractere i control. Conservare Conform F.R. X pilulele trebuie s îndeplineasc urmtoarele condiii: - pilulele trebuie s fie uniforme ca mrime, greutate, s aib o form sferic meninut pe întreaga perioad de valabilitate. - pilulele trebuie s fie omogene în seciune (s nu se disting cristale nici diferene de culoare); - variaia în greutate se determin pe 30 pilule, 27 pilule trebuie c aib cel mult 10% abatere fa de greutatea medie. Pentru un numr de 3 pilule se admite o abatere de maxim 20%; - timpul de dezagregare trebuie s fie de cel mult dou ore. Proba se efectueaz pe 6 pilule conforme indicaiilor de la monografia ÄCompressi´. Se consider dezagregate pilulele înmuiate care nu prezint un miez tare i care la uoar apsare cu bagheta se deformeaz. Pilulele enterosolubile trebuie s reziste cel puin 2 ore în soluie acid de pepsin i s se dezagrege în maxim o or într-o soluie bazic de pancreatin. - coninutul în substan activ se determin pe un numr de 3 pilule utilizând o metod de dozare adecvat.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


Conservarea. Pilulele se pstreaz în vase uscate, bine închise, ferite de lumin. Se recomand prepararea la nevoie.

6.4.5. Exemple de pilule 1. Rp. Preparare Phenorbarbitali Coffeini Diazepami Massae pilularum Misce fiat pilulae Dentur tales doses No XXX D.S. seara 2-3X1 pilule/zi

gmma 0,03 gmma 0,05 gmma 0,002 q.s.

Diazepamul se utilizeaz sub form de comprimate. Pentru a calcula numrul de comprimate necesare se procedeaz în urmtorul mod: se va înmuli cantitatea de diazepam prescris cu numrul de administrri i se împarte la cantitile de substan coninute pe un comprimat astfel aflm numrul de comprimate necesare. Dup calcularea numrului comprimate acesteaînse pulverizeaz într-un mojar deipulverizare dupa care se adaug restul de substanelor prescrise ordinea crescând a greutilor descrescând densitilor amestecându-se pân la omogenizare. Dup omogenizare se adaug treptat masa pilular pân la obinerea unei mase asemntoare plastilinei care apoi se transform în magdaleon (pe corpul pilularului). Lungimea magdaleonului trebuie s fie egal cu lungimea cuitului fix al pilularului. Magdaleonul astfel obinut se pune pe partea fix a cuitului iar cu cuitul mobil se taie obinându-se astfel pilulele. Dup obinerea pilulelor acestea se rotunjesc, se consperg, se ambaleaz, se eticheteaz i se conserv corespunztor. Aciune farmacologic i întrebuinri: efect tonosedativ.

2. Rp. Preparare Phenobarbitali Codeini phosphatis Tioridazini Papaverini hydrochloridi Massae pilularum Misce fiat pilulae Divides in doses equales No XXX D.S. 3X1 pilue/zi

gmma 0,30 gmma 0,20 gmma 0,10 gmma 0,90 q.s.

Tioridazinul se va utiliza sub form de drajeuri. Deoarece avem o prescripie divisa cantitatea total de tioridazin prescris o împrim la cantitatea de tioridazin coninut într-un drajeu. Pentru prescripie se vor utiliza dou drajeuri de tioridazin de 0,05 g. Drajeurile de tioridazin se pulverizeaz într-un mojar de pulverizare dup care se adaug restul substanelor prescrise în ordinea crescând a greutilor i descrescând a densitilor amestecându-se pân la omogenizare. Dup omogenizare se adaug treptat masa pilular pân la obinerea unei mase asemntoare plastilinei care apoi se transform în magdaleon (pe corpul pilularului). Lungimea magdaleonului trebuie s fie egal cu lungimea cuitului fix al pilularului. Magdaleonul astfel obinut se pune pe partea fix a cuitului iar cu cuitul mobil se taie obinânduse pilulele. Dup obinerea pilulelor acestea se rotunjesc, se consperg, se ambaleaz, se eticheteaz i se conserv corespunztor. Aciune farmacologic i întrebuinri: anxiolitic, sedativ, analgezic (utilizat în distonii neurovegetative).


5/11/2018


TEHNOLOGIE


6.5. COMPRIMATE. COMPRESSI. T ABULETTAE (F.R. X) 6.5.1. Generaliti A. Definiie Comprimatele sunt preparate farmaceutice solide care conin doze unitare din una sau mai multe substane medicamentoase i auxiliari obinute prin comprimarea materialului pulverulent i destinate administrrii interne sau externe. Din punct de vedere etimologic denumirea de comprimate provine din cuvântul latin ÄComprimo-comprimare´ care înseamn Äa comprima, a presa´ subliniind modul de preparare a acestei forme. Denumirea de Ätabuletta´ provine din limba latin din cuvântul ÄTabula-tubuleta´ care înseamn Ätabl, tbli´ cuvânt care sugereaz forma preparatului. Principalele forme pentru comprimate sunt cilindrii aplatizai cu bazele mai mult sau mai puin biconvexe, uneori sferice cu diametrul de 0,5-0,7 cm i masa cuprins între 0,1-1 g. B. Istoric Comprimatele reprezint astzi cea mai rspândit form farmaceutic, aproximativ 40% din producia total de medicamente fiind ocupat de comprimate. Dezvoltarea formei este legat de inventarea mainii de comprimat. Prima main de comprimare a fost inventat de W. Brockedon în anul 1843. Ulterior ali autori ca J.A: Ferran (1847), J.P. Remington (1875), Rosenthal (1873) J. Dunton (1876) contribuie la perfecionarea acestei maini obinându-se noi tipuri de maini maii perfecionate. Comprimatele au fost oficializate pentru prima dat în Farmacopeea britanic în anul 1885, apoi în Farmacopeea american în anul 1916, în farmacopeea francez în anul 1937 i ulterior în alte Farmacopei. În Farmacopeea Român comprimatele apar pentru prima dat oficializate în ediia a V-a în 1943 în care figureaz 4 monografii speciale alturi de o monografie de ÄGeneraliti´. În FR VII apar 16 monografii, în Farmacopeea a VIII-a i în suplimentele F.R. VIII apar 50 de monografii iar în F.R. X 47 monografii i o monografie de ÄGeneraliti´. C. Avantaje Utilizarea comprimatelor în terapie se bazeaz pe urmtoarele avantaje: - posibilitatea dozrii exacte a substanelor medicamentoase active; - posibilitatea preparrii pe cale industrial cu randamente de producie ridicate; -- comprimatele ocup un volum mic raportat la substana activ coninut; suprafaa de contact cu mediul extern este mai mic decât la pulberi; - administrare comod (nu necesit personal calificat); - posibilitatea corectrii gustului i mirosului prin utilizarea unor auxiliari potrivii; - posibilitatea fracionrii dozelor prin diferite crestturi aplicate pe suprafaa acestora; - posibilitatea inscripionrii diferitelor litere ca modalitate de a deosebi diferitele comprimate; - disponibilitate farmaceutic corespunztoare. D. Dezavantaje - absorbie inferioar pulberilor; - posibilitatea unor iritaii ale tractului digestiv datorit concentraiilor mari de substane active eliberate într-o anumit poriune; - deglutiie dificil mai ales la copii; -- necesitatea posibile interaciuni între componente; unor aparaturi costisitoare cât i condiii speciale pentru preparare. E. Clasificare Comprimatele farmaceutice se clasific dup mai multe criterii: E1. Dup numrul substanelor active: - comprimate simple (conin o singur substan activ); - comprimate compuse (conin mai multe substane active). E2. Dup calea de administrare: - comprimate uz intern; - comprimate uz extern; - comprimate uz parenteral.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


E3. Dup modul de întrebuinare: a) comprimate perorale ± sunt comprimate care se înghit iar absorbia substanelor active are loc din tractul digestiv (stomac, intestin). Din aceast categorie fac parte urmtoarele tipuri de comprimate: a1 ) comprimate perorale propriu-zise (comprimate care se înghit sau se dizolv în ap înainte de deglutiie). Acest tip de comprimate pot s aib diferite forme (rotund, cilindric, oval, triunghiular, discoidal etc.); a bucal ) comprimate de mestecat sunt tip comprimate care conin se sfrâm sau isearomatizani dizolv în cavitatea fiind înghiite ulterior.±Acest de comprimate îndulcitori necesari pentru acest mod de administrare deoarece dezagregarea are loc în procent mare în cavitatea bucal; a3 ) comprimate cu aciune prelungit ± sunt comprimate care conin principii active a cror eliberare are loc în mod treptat: o prim parte din substan este cedate rapid iar restul substanelor active din comprimate sunt cedate ulterior pe msura dezagregrii comprimatului respectiv; a4 ) comprimate efervescente ± sunt comprimate care conin substane cu caracter acid i substane cu caracter bazic care în mediu apos produc efervescen prin eliberare de bioxid de carbon. Comprimatele efervescente sunt administrate numai dup dizolvare în ap sub form de soluii. b) comprimate orale ± sunt comprimate utilizate pentru efect topic în cavitatea bucal sau 2

comprimate a cror substane medicamentoase active trec în circulaia sistemic din aceast cavitate; b1 ) comprimate sublinguale ± sunt comprimate care se administreaz sublingual. Mucoasa sublingual este foarte puternic vascularizat realizându-se o absorbie sistemic ridicat. Pe aceast cale se administreaz diferite substane medicamentoase (nitroglicerina, anumii hormoni etc.) care trec în circulaia sistemic realizându-se un efect rapid, ocolindu-se primul pasaj hepatic i de asemenea în funcie de modul în care sunt preparate este asigurat o dezagregare lent (între 20-60 minute) i un efect retard a formei respective; b2 ) comprimate bucale ± sunt comprimate care în primul rând au un efect topic local, fiind administrate pentru diferite afeciuni ale mucoasei bucale (stomatite, glosite etc.); c) comprimate pentru uz parenteral ± aceste comprimate sunt obinute în condiii de preparare asemntoare perfuziilor i injeciilor (preparare în condiii sterile). Din aceast categorie fac parte urmtoarele tipuri de comprimate: c 1 ) comprimate hipodermice ± sunt comprimate având masa între 0,1-0,6 g, care au în compoziie substane active i auxiliari solubili, sunt preparate i ambalate steril i sunt utilizate pentru prepararea soluiilor injectabile; c 2 ) comprimate subcutanate ± sunt comprimate care se administreaz subcutanat dup o incizie sub piele fiind administrate pentru principiile active (hormoni) la care se asigur o cedare treptat; d) comprimate pentru uz extern ± sunt comprimate care se administreaz extern dup dizolvare pe epitelii sau în diferitele caviti ca atare sau sub form de soluii. Din aceast categorie amintim urmtoarele tipuri de comprimate uz extern: d 1 ) comprimate pentru soluii uz extern ± sunt comprimate destinate obinerii diferitelor soluii pentru uz extern; d 2 ) comprimate oftalmice ± sunt comprimate cu diametrul de circa 0,3 cm, cu masa de câteva cg care se dizolv rapid în urma aplicrii pe mucoasa ocular; d 3 ) comprimate vaginale ± sunt comprimate de forme speciale care se administreaz ca atare sau dup dizolvarea lor sub form de irigaii. În general, acest tip de comprimate conin diferite substane antimicrobiene; d 5 ) comprimate uretrale ± sunt comprimate de forme speciale destinate administrrii în uretr; d 6 ) conuri dentare - sunt comprimate de uz special (utilizate în medicaia stomatologic) coninând substane antimicrobiene, anestezice locale etc.; d 7 ) comprimate pentru uz veterinar ± sunt comprimate care se obin în acelai mod ca i comprimatele obinuite dar au form i dimensiuni diferite.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


6.5.2. Formularea comprimatelor Pentru obinerea comprimatelor se utilizeaz: - substane medicamentoase; - auxiliari. A. Substane medicamentoase. Un numr foarte mare de substane active , solide de consisten moale sau lichide sunt prelucrate sub form de comprimate. Deoarece un numr limitat de utilizarea substanediferiilor active se preteaz comprimrii directe, pentru obinerea comprimatelor este necesar auxiliari. Posibilitatea comprimrii directe depinde de mai muli factori: - gradul de aderen a particulelor substanelor respective; - forma cristalin etc. Pentru comprimarea direct se preteaz substane care cristalizeaz în sistemul cubic. B. Substane auxiliare La prepararea comprimatelor se utilizeaz diferii auxiliari: diluani, aglutinani, dezagregani, lubrifiani, colorani, edulcorani, stabilizani etc. În continuare vor fi prezentai principalii auxiliari utilizai la prepararea comprimatelor: B1. E xcipieni diluani ± sunt auxiliari utilizai când cantitatea de substan activ este insuficient pentru a obine comprimate de o mrime corespunztoare. Diluanii utilizai la prepararea comprimatelor trebuie s prezinte urmtoarele proprieti: inerie chimic, inerie fiziologic, fie proprieti toxici i s importante se preteze prelucrrii prin comprimatelor comprimare etc.i De multe ori diluanii utilizai au si nualte în obinerea anume: aglutinare, dezagregare etc. În continuare vom prezenta principalii diluani utilizai la obinerea comprimatelor: a) Acidul boric ± este diluant utilizat pentru obinerea comprimatelor uz extern (comprimate vaginale, comprimate pentru bi oculare etc.). Acidul boric este solubil în ap la cald i are proprieti lubrifiante; b) Amidonul ± se prezint sub form de substan alb, este inert chimic, avantajos economic i utilizat frecvent la prepararea comprimatelor. În afar de utilizarea ca diluant amidonul mai are i alte proprieti i anume: este aglutinant, dezagregant, lubrifiant etc. Amidonul utilizat ca diluant pentru obinerea comprimatelor poate avea diferite proveniene: amidon de porumb, grâu, orez i cartof i are un procent de umiditate cuprins între 11-14%. Pentru obinerea comprimatelor în industria farmaceutic se utilizeaz frecvent asocierea între amidon i lactoz în raport 7/3 la obinerea granulatului simplu; c) Celuloza microcristalin ± este utilizat ca diluant în concentraii cuprinse între 5-20% pretându-se i la comprimarea direct. În afar de utilizarea ca diluant celuloza are i bune proprieti reologice, liante i dezagregante. De asemenea acest auxiliar confer o rezisten mecanic bun comprimatelor respective; d) Clorura de sodiu ± este utilizat în mod special pentru obinerea comprimatelor parenterale datorit solubilitii în ap pe de o parte i datorit posibilitii de a fi utilizat ca izotonizant pe de alt parte. Comprimatele care conin clorur de sodiu pot fi obinute prin comprimarea direct datorit faptului c substana cristalizeaz în sistemul cubic. Dezavantajul utilizrii acestei substane ca diluant este corodarea pieselor mainii de comprimat sau a altor ustensile mecanice utilizate în procesul de comprimare; e) Fosfatul de calciu ± este utilizat ca diluant având i proprieti absorbante fa de diferite uleiuri; f) Glucoza ± este un diluant folosit frecvent pentru prepararea comprimatelor de supt, deoarece se dizolv lent i are un gust plcut. De asemenea, este utilizat i pentru obinerea comprimatelor vaginale datorit influenei favorabile asupra pH-ului din aceast cavitate, pH cu influen asupra florei vaginale; g) Lactoza ± se prezint sub form de pulbere alb, solubil în ap, fiind excipientul cel mai des utilizat pentru obinerea comprimatelor. În practic se utilizeaz dou varieti de lactoz i anume: lactoz anhidr i lactoz hidratat. Lactoza poate reaciona cu unele substane care au grupare amin rezultând coloraii brune. Lactoza este recomandat pentru obinerea comprimatelor parenterale datorit solubilitii ridicate. Un dezavantaj al utilizrii lactozei (în afar de posibilele reacii chimice cu anumite substane în modul indicat anterior) este faptul c rezult comprimate dure cu timp de dezagregare ridicat;


5/11/2018


TEHNOLOGIE


h) Manitolul ± este un diluant solubil utilizat pentru obinerea comprimatelor pentru supt, comprimate de mestecat sau alt tip de comprimate orale. Manitolul este recomandat pentru obinerea comprimatelor parenterale datorit rezistenei acestuia la temperaturile ridicate de sterilizare. Manitolul are doar 72% putere edulcorant fa de zahr; i) Pulberea de cacao ± este un auxiliar diluant utilizat mai ales pentru obinerea comprimatelor de supt unde se asociaz de obicei cu zahr i amidon. Datorit autooxidrii acest auxiliar poate râncezi în timp determinând un gust i miros neplcut comprimatelor respective; j) indicat l ± este izomerul opticefluoerescente al manitolului fiind o substan higroscopic pentru Sorbitolu care este asocierea cu substane . Sorbitolul se utilizeaz pentrufapt obinerea comprimatelor pentru diabetici; k) Zaharoza ± este un diluant utilizat în mod deosebit pentru comprimate de supt sau sublinguale având avantajul dizolvrii lente respectiv cedrii treptate a substanelor din comprimatul respectiv. Pentru comprimatele obinuite se utilizeaz amestecuri de zaharoz i lactoz în anumite proporii. Utilizarea zaharozei ca excipient are i unele dezavantaje i anume: - aderen ridicat fa de piesele mainii de comprimat (matrie, ponsoane etc.); - comprimatele rezultate sunt dure având un timp de dezagregare ridicat; l) Ali diluani ± pentru comprimate se pot utiliza i ali excipieni, de exemplu: - benzoatul de sodiu , iodura de potasiu pentru comprimate cu cofein respectiv iod crora le mrete solubilitatea în ap; vegetale (licviriie, nalb etc.) sunt utilizate mai ales pentru obinerea - pulberile comprimatelor colorate; B2 . E xcipieni aglutinani (liani)

Au rolul de a mri aderena între particulele substanelor utilizate la obinerea comprimatelor. Pentru alegerea unui aglutinant bun trebuie studiat compatibilitatea liantului cu alte componente din formula comprimatului astfel încât s nu fie influenat defavorabil dezagregarea. Aglutinanii trebuie s fie de asemenea ca i diluanii ineri din punct de vedere chimic i terapeutic. Pentru realizarea aglutinrii se pot utiliza: soluii lichide (pentru granularea umed) sau substane solide pentru granularea uscat. B2.1. Aglutinani utilizai pentru granularea umed . Pentru aglutinarea umed se pot utiliza: soluii, solveni sau geluri. a) Solveni ± dintre solvenii utilizai pentru aglutinare amintim: apa, acetona, alcoolul care în mod normal nu pot fi considerai aglutinani dar care prin dizolvare pot conferi amestecului de pulberi proprieti adezive; b) Amidonul ± se utilizeaz sub form de mucilag i este unul dintre aglutinanii cei mai utilizai în industria farmaceutic. Are proprieti aglutinante bune dar prezint dezavantajul creterii timpului de dezagregare. Ca aglutinani se utilizeaz cele patru sorturi de amidon amintite anterior. În funcie de proveniena amidonului coca se obine la diferite temperaturi i anume: - la 800C coca din amidon de porumb; - la 640C coca din amidon de cartof; - la 770C coca din amidon de cartof; - la 810C coca din amidon de orez. c) Amidonul solubil ± este un produs obinut prin hidroliza parial a amidonului de cartof în mediu acid la o temperatur de 300C urmat de uscarea substanei. Acest produs nu se dizolv în ap la rece dar prin fierbere 1-2 minute d o soluie coloidal cu bune proprieti aglutinante; d) Gelatina ± se utilizeaz sub form de soluie apoas sau hidroalcoolic în concentraii cuprinse între 5-25%. Gelatina confer comprimatelor respective o rezisten mecanic bun dar întârzie semnificativ dezagregarea comprimatelor respective; e) Glucoza ± se utilizeaz sub form de soluie apoas sau hidroalcoolic în concentraii de 25-50%; f) Lactoza ± se utilizeaz sub form de soluie, singur sau în asociere cu zahrul fiind indicat mai ales pentru comprimatele care conin sruri de alcaloizi; g) Manitolul i Levuloza ± au proprieti asemntoare sorbitolului i sunt utilizate ca i acesta pentru obinerea comprimatelor uz diabetic; h) Sorbitolul ± se utilizeaz sub form de soluie 70% dar datorit higroscopicitii are utilizare limitat;


5/11/2018


TEHNOLOGIE


i) Zaharoza ± se utilizeaz sub form de sirop 50-60% i este indicat mai ales pentru comprimatele cu dezagregare lent. Uneori zahrul se poate utiliza pulverizat în amestec cu substanele medicamentoase dup care se adaug apa realizând aglutinarea amestecului urmat apoi de granulare; Tot pentru aglutinarea umed se mai pot utiliza i urmtoarele geluri: - gel de carbopol 934 10%; - gel de hidroxietilceluloz 4%; - gel de carboximetilceluloz 6%; i urmtoarele mucilagii: - mucilag de alcool polivinilic 5%; - mucilag polivinilpirolidon 5%; - mucilag metilceluloz 4% B2.2. Aglutinani utilizai pentru aglutinarea uscat

Pentru comprimarea direct cât i pentru granularea uscat cu ajutorul brichetrii se utilizeaz diferii aglutinani i anume: a) Polietilengligolii ± sunt utilizai în procent de 15-20% sub form de soluie sau pulbere fin. Ca aglutinani la comprimarea direct se utilizeaz PEG 4000 i PEG 6000 ultimul având dezavantajul c influeneaz negativ dezagregarea crescând duritatea comprimatelor; b) Celuloza microcristalin (Avicel) ± este un aglutinant utilizat în amestec cu gel de hidroxid de aluminiu i celuloz microcristalin având bune proprieti liante; . Parafina. Untul decomprimatelor cacao. Sunt dedeasemenea aglutinani utilizai la acest Acidul stearic mod dec)granulare mai ales pentru obinerea supt. B3 ) E xcipieni dezagregani . Dezagreganii au rolul de a desface comprimatul în urmtorul mod: comprimatul în granule iar ulterior granulele în pulberi fine. Dezagregarea este procesul invers aglutinrii. În funcie de viteza dezagregrii avem urmtoarele tipuri de excipieni dezagregani: - dezagregani rapizi (metilceluloz, amidon etc.) care produc o dezagregare rapid a comprimatului i anume de 1-10 minute; - dezagregani mijlocii (alginai de sodiu, calciu, gelatin, bentonit) care produc dezagregarea comprimatului în aproximativ 1 or; - dezagregani cu efect retard (antidezagregani) care prelungesc timpul de dezagregare a comprimatelor peste o or. Din aceast categorie menionm: carbopolul, polietilenglicolii (4000; 6000). În continuare vom prezenta urmtorii dezagregani utilizai la prepararea comprimatelor: a) Acid alginic i alginatul de calciu sunt substane insolubile în ap dar prin îmbibare cu ap îi mresc volumul factor care contribuie la dezagregarea comprimatelor. Pentru a crete viteza de dezagregare este recomandat asocierea cu Aerosil sau Carboximetilceluloz natric; b) Agar-agarul - este utilizat în concentraie de 3-5% dar comprimatele rezultate au un aspect mat i o nuan spre cenuiu; c) Amidonul ± este cel mai utilizat dezagregant i se utilizeaz în procente cuprinse între 5-20% raportat la masa comprimatului. Pentru o dezagregare eficient este important ca amidonul s fie distribuit în masa comprimatului în urmtorul mod:- 25-50% intragranular;- 50-75% intergranular.Cantiti mari de amidon scad timpul de dezagregare dar scad i rezistena mecanic a comprimatului; d) Carboximetilceluloza sodic ± se utilizeaz în concentraii de 2-3% sub form de pulbere adugat în amestecul de pulberi din compoziia amestecului de comprimat. e) Formaldehid caseina ± se obine din lapte prin precipitarea caseinei cu formaldehid i acid citric; f) Gelatina ± se utilizeaz în concentraie de 10% deoarece nu prezint o cretere considerabil a volumului în prezena apei. Comprimatele cu gelatin au un aspect murdar dezavantaj care limiteaz utilizarea ei în concentraii mari; g) Amestecuri efervescente ± sunt utilizate la obinerea comprimatelor efervescente i se impune ca substanele componente s fie solubile în ap. Amestecul efervescent se utilizeaz în general pentru obinerea comprimatelor care au un timp de dezagregare mare; h) Substane tensioactive ± sunt substane cu caracter amfifil care favorizeaz ptrunderea apei în comprimat i umectarea substanelor hidrofobe (substane auxiliare sau substane active) facilitând astfel dezagregarea. Ca substane tensioactive pot fi utilizate: laurilsulfatul de sodiu, Tween, dioctilsulfosuccinat de natriu etc. Substanele tensioactive se pot


5/11/2018


TEHNOLOGIE


aduga fie în lichidul de granulare fie sub form de soluii alcoolice adugate peste amidonul utilizat ca dezagregant dup care amestecul se usuc i se atomizeaz. B4. E xcipieni lubrifiani

Sunt auxiliari care ajut curgerea amestecului de pulberi asigurând o umplere uniform a matriei, evitând aderarea pulberilor de matri i ponsoane cât i asigur evacuarea comprimatului din matri. Lubrifianii formeaz la suprafaa particulelor i comprimatelor un film uniform care diminueaz frecarea dând comprimatelor respective un aspect elegant suprafeei netede i asigur o imprimare clar aaudiferitelor inscripiifa aplicate pe suprafaa comprimatelor. Lubrifianii efect antagonist de liani. Lubrifianii pot s fie clasificai din mai multe puncte de vedere. Munzel i Kagi clasific lubrifianii în dou categorii: - ageni de curgere (auxiliari care amelioreaz alunecarea materialului de imprimat prin îmbuntirea caracterelor reologice); - ageni antiadezivi care evit aderarea materialului de matri i ponsoane i de asemenea favorizeaz eliminarea comprimatului din matri. Strickland clasific lubrifianii în funcie de rolul pe care îl îndeplinesc în urmtoarele grupe: - lubrifiani propriu-zii: substane care scad frecarea comprimatului cu piesele mainii de comprimat (matria, ponsoane) favorizând eliminarea acestuia; - lubrifiani glisani: auxiliari care îmbuntesc curgerea materialului din pâlnie în matri permiând umplerea uniform a matriei în timpul procesului de fabricare; - lubrifiani antiadezivi ± sunt auxiliari care scad forele de coeziune (aderen) a particulelor din pulberea respectiv. Pentru a mri efectul lubrifianilor se recurge deseori la asocierea dintre lubrifiani aparinând diferitelor categorii, de exemplu: un lubrifiant propriu-zis + un glisant, un glisant + un antiaderent etc. Lubrifianii sunt utilizai în general în procente cuprinse între 1-5%. Curgerea materialului pentru comprimat este influenat i de umiditatea materialului, de aceea se impune ca în procesul de obinere a comprimatelor materialul pulverulent utilizat s aib umiditatea cuprins între anumite limite. În continuare vom prezenta câteva exemple de lubrifiani: a) Acidul stearic. Stearina. Se utilizeaz ca lubrifiant în concentraie de 1-2% dar prezint dezavantajul c mrete timpul de dezagregare a comprimatelor. Stearina se adaug sub form de pulbere fin sau de soluie eteric care este dispersat peste suprafaa pulberii sau granulelor respective. b) Amidonul. Este un lubrifiant utilizat des având proprieti lubrifiante de dou ori mai puternice decât talcul i polietilenglicolul 6000. Pentru a realiza o curgere bun este important utilizarea unui sort de amidon care s nu aib o umiditate mai mult decât 5%. Proprietile lubrifiante cresc proporional cu cantitatea utilizat. În practic amidonul se utilizeaz în procente de pân la 10%. Pentru a îmbunti caracteristicile reologice ale amestecului de pulberi amidonul se poate utiliza în amestec cu alte substane, de exemplu: cu oxid de Magneziu 0,5% sau cu stearin 3-10%. c) Caolinul. Este un hidrosilicat de Aluminiu natural purificat care poate s fie utilizat ca lubrifiant ca atare sau în asociere cu ali lubrifiani, de exemplu: stearat de calciu i magneziu în concentraie de 20-25% sau cu parafin solid i stearin în concentraie de 15% crescând astfel aciunea lubrifiant. d) Grsimi. Uleiuri. Geluri. Lubrifiani grai dau în general bune efecte lubrifiante dezavantajul fiind metoda greoaie prin care aceti auxiliari sunt introdui în amestecul de pulberi. În general acest tip de lubrifiani sunt dizolvai în eter operaie greoaie, dificil i cu cost economic ridicat. Din aceast categorie amintim urmtorii excipieni: untul de cacao, untul de cocos, ceara de albin etc. e) Lubrifiani solubili. Sunt utilizai în general la prepararea comprimatelor solubile în primul rând a comprimatelor efervescente. Dintre lubrifianii utilizai în acest scop amintim: laurilsulfatul de sodiu care are bune proprieti reologice, favorizeaz dezagregarea i nu influeneaz negativ rezistena mecanic. Ali lubrifiani din aceast categorie sunt polietilenglicolii care se utilizeaz sub form de pulberi foarte fine care se adaug amestecului de pulberi. f) Siliconi. Sunt auxiliari utilizai sub form de uleiuri în concentraii de 1-2% sau sub form de emulsii. Pentru a crete efectul siliconilor uneori sunt utilizai în asociere cu ali lubrifiani, de exemplu: stearatul de magneziu sau talc. Un avantaj importat la utilizrii


5/11/2018


TEHNOLOGIE


siliconilor este c prezint o inerie chimic fa de majoritatea substanelor medicamentoase formulate sub form de comprimate. g) Talcul. Este cel mai utilizat lubrifiant. În F.R. X proporia de talc utilizat la fabricarea comprimatelor este limitat la cel mult 3%. Dezavantajul utilizrii acestei substane este c provoac intern granuloame, dezavantaj întâlnit la toi silicaii. Talcul se utilizeaz de obicei în amestec cu ali lubrifiani: - talc + aerosil + stearat de magneziu 8/1/1; stearat de magneziu + talc 1/9;2/1/7. -- emulsii silicon + aerosil + talc Chiar atunci când se utilizeaz în amestec cu ali lubrifiani procentul total de lubrifiani care conine talc nu poate depi 3%. h) Uleiuri minerale. Dintre uleiurile minerale cel mai utilizat este uleiul de parafin în concentraie de 1-2% adugat peste materialul pulverulent dizolvat în eter. Un amestec cu bune proprieti lubrifiante coninând ulei mineral este urmtorul: ulei de parafin 0,5% + talc 3%. B5. Alte componente ale comprimatelor B5.1 Colorani Coloranii utilizai pentru obinerea comprimatelor sunt substane avizate de Ministerul Sntii i Familiei i de asemenea utilizai i în industria alimentar. Majoritatea comprimatelor sunt de culoare alb, dar uneori se prefer utilizarea diferiilor colorani cu scopul de a fi mai uor identificate anumite comprimate. Un colorant este acceptat pentru obinerea comprimatelor dac îndeplinete urmtoarele - inerie chimic i condiii: fiziologic; - lips de toxicitate; - solubilitate în ap; - s aib putere colorant în concentraii cât mai mici; - stabilitate în prezena luminii i temperaturii; - compatibilitate cu cât mai multe substane medicamentoase active sau auxiliari; - s nu prezinte miros i gust dezagreabil; - stabilitate fa de oxidri, reduceri i variaii ale pH-ului; - pre sczut etc. Coloranii cei mai utilizai pentru obinerea comprimatelor sunt: rou de amarant, indigotin, galben de tartrazin, albastru de metilen, pioctanin etc. Încorporarea coloranilor se face fie sub form de pulberi foarte fin,e fie dup dizolvarea într-un solvent potrivit sub form de soluie apoas, alcoolic etc. B5.2. Aromatizani Sunt auxiliari utilizai în mod deosebit pentru prepararea comprimatelor orale (masticabile, comprimate de supt etc.). Adugarea acestor auxiliari se realizeaz fie sub form de pulberi foarte fine, fie dizolvai în solveni potrivii. B5.3. Edulcorani Sunt auxiliari foarte importani pentru obinerea comprimatelor orale. Din aceast categorie amintim câiva dintre cei mai utilizai edulcorani: zahr, manitol, sorbitol, ciclamat de sodiu, aspartan, zaharin etc. B5.4. Stabilizani Sunt auxiliari utilizai cu scopul de a crete stabilitatea substanelor medicamentoase. În aceast categorie amintim urmtoarele tipuri de auxiliari utilizai cu scopul de a crete stabilitatea substanelor active i anume: substane tampon, antioxidani, adsorbani utilizai mai ales pentru substanele care sunt sensibile la umiditate, sau la aciunea acidului clorhidric din sucul gastric (carbonat de calciu, citrat de calciu etc.)

6.5.3. Prepararea comprimatelor Comprimatele farmaceutice se obin prin dou moduri: - prin comprimarea direct; - comprimare prin intermediul granulrii. A. Comprimarea direct. Pentru acest mod de comprimare se utilizeaz doar substane care cristalizeaz în sistemul cubic (mai puin numeric).


5/11/2018


TEHNOLOGIE


B. Comprimarea prin intermediul granulrii. Majoritatea comprimatelor farmaceutice se obin utilizând acest mod de comprimare i în continuare vom prezenta fazele importante ale acestui proces, i anume: - uscarea substanelor active; - pulverizarea componentelor; - amestecarea pulberilor; - granularea; granulatului i amestecarea cu auxiliari lubrifiani; -- uscarea comprimarea. B1. U scarea , pulverizarea i amestecarea pulberilor

Aceste operaii sunt etape premergtoare obligatorii în procesul de comprimare în care se urmrete obinerea unui amestec de particule cu dimensiuni cât mai apropiate respectiv cu grad de omogenitate ridicat. Pentru realizarea acestor operaii este nevoie de o aparatur adecvat iar prezentarea operaiilor menionate anterior cât i a aparaturii utilizate au fost fcute în capitolul 6.1. ÄPulberi´, în capitolul 6.3. ÄGranule´ cât i în capitolul din ÄPartea general. Operaii farmaceutice generale´. B2 . Granularea. Este operaia prin care amestecul de pulberi este transformat în agregate de particule. Prin granulare se realizeaz o cretere a coeziunii particulelor din amestecul de granule, crete mobilitatea particulelor cât i de asemenea se îmbuntete curgerea amestecului îmbuntind astfel procesul comprimrii. Procesul de granulare cuprinde dou faze distincte: - faza de agregare (când amestecul de particule în prezena lianilor se transform într-o mas aderent; - faza de dispersare (când masa respectiv este transformat în granule). Granularea poate avea loc în dou moduri: - pe cale uscat; - pe cale umed: Pentru ca un granulat s fie corespunztor în procesul de comprimare este nevoie s îndeplineasc urmtoarele condiii: - granulele s fie uniforme; - s aib mobilitate acceptabil; - s aib rezistena mecanic corespunztoare; - s fie potrivite ca dimensiune (nici prea mari nici prea mici); - s aib o dezagregare corespunztoare. B2.1. Granularea pe cale uscat

Operaia const în transformarea amestecului de pulberi în comprimate cu volum mare denumite brichete urmat de mrunirea acestora pân la dimensiuni corespunztoare sitelor III-IV i îndeprtarea surplusului de pulberi care va fi granulat ulterior. Acest mod de granulare este utilizat pentru substanele termolabile cât i pentru cele care sunt sensibile în prezena umiditii. B2.2 Granularea pe cale umed

Acest mod de granulare comport urmtoarele faze: - umectarea pulberilor; - transformarea masei în granulate; - uscarea i omogenizarea granulatelor; - separarea granulelor de pulberi. a) Umectarea amestecului. Operaia se realizeaz cu diferite soluii aglutinante sau solveni (ap, alcool etc.) i dispersarea amestecului astfel obinut prin trecerea acestuia prin site sau plci perforate cu diametrul cuprins între 0,8-1,5 mm. Cantitatea aglutinantului utilizat are o importan deosebit deoarece influeneaz calitatea granulatului în urmtorul mod: - o cantitate insuficient de aglutinant d granule sfrâmicioase; - o cantitate prea mare de aglutinant d granule dure. Aglutinanii utilizai pentru granularea umed au fost prezentai în capitolul ÄGranulata´ cât i la ÄFormularea comprimatelor´. b) Transformarea masei în granulat. Operaia se realizeaz prin diferite modaliti, i anume; - prin presare când masa de material este transformat în granule sub aciunea unei presiuni mecanice care o determin s traverseze o suprafa perforat (sit, plac). Operaia se poate realiza atât manual cât i mecanic cu ajutorul granulatoarelor. - prin agitare când materialul supus granulrii este micat deasupra unei site;


5/11/2018


TEHNOLOGIE


- prin tiere - operaia este realizat prin trecerea masei printr-un disc perforat. În practic se utilizeaz diferite tipuri de granulatoare i anume: b1 ) Granulatoare cu vitez redus. În aceast categorie se încadreaz urmtoarele tipuri de granulatoare: - granulatorul clasic; - granulatorul rotativ; - granulatorul oscilant. Granulataprezentat Aceste tipuri de granulatoare au .fost prezentate în capitolul . În aceast categorie de asemenea în capitolul b2 ) Granulatoare de mare vitez Granulata se încadreaz diferite tipuri de granulatoare dintre care amintim: - granulatorul cu ciocane ± care realizeaz granularea în urma presiunii mecanice executate de lovirea amestecului supus granulrii de dispozitive mecanice sub form de ciocane; b3 ) Granulatoare care realizeaz aceast operaie prin tehnica suspendrii amestecului de pulberi în aer sau în pat fluidizat (i acest tip de granulatoare a fost prezentat în capitolul

ÄGranulata´). Utilizând acest tip de granulatoare, pulberea supus granulrii este meninut în suspensie datorit unui curent de aer cald introdus prin partea inferioar a aparatului. Lichidul de granulare este introdus sub presiune printr-o duz sub form de particule foarte fine care venind în contact cu pulberea realizeaz granularea acesteia, apoi datorit curentului de aer cald se realizeaz uscarea granulelor i apoi îndeprtarea lor prin scderea greutii în urma vaporizrii lichidului utilizat la granulare.

se etaleaz pefuncie tvi speciale în straturifizico-chimice de aproximativa c) Uscarea granulatelor 1 cm unde se supun uscrii la o. Granulele temperatur potrivit în de proprietile substanelor din compoziia granulatului. Pentru realizarea unei uscri corespunztoare este nevoie de un timp bine determinat. Scurtarea timpului de uscare poate afecta calitativ granulatul prin pierderea rapid a umiditii rezultând granulate care formeaz o crust în exterior. Exist mai multe modaliti de uscare a granulatelor i anume: - uscarea cu aer cald în etuve sau în camere cu ventilaie special unde granulatele sunt expuse pentru uscare la temperaturi între 35-500C timp de 6-15 ore; - uscarea cu ajutorul radiaiilor infraroii. Metoda este utilizat în general pentru materiale cu un coninut sczut de umiditate; - uscare la temperatur i presiune sczut utilizat pentru granulatele care au în compoziie substane termolabile; - uscarea care utilizeaz efectul termic al radiaiilor de radiofrecven (microunde); d) Uniformizarea granulatelor . Operaia este foarte important pentru îndeprtarea excesului de pulbere cât i pentru obinerea unor granule uniforme. În acest scop materialul este trecut prin sitele III i IV. Operaia este necesar deoarece prin granule uniforme se realizeaz umplerea matriei cu cantiti corespunztoare de material. Dup granulare, uscare, cernere materialul se amestec cu ali auxiliari solizi sau dizolvai în solveni volatili cu rol în dezagregarea comprimatelor în granule i cu lubrifiani dup care granulele sunt supuse procesului de comprimare. B2.3. Metode speciale de granulare

a) Granularea în turbine . Conform acestei metode materialul de granulat se introduce sub form de pulberi fine într-un recipient închis în micare care se rotete cu o vitez de aproximativ de 30 rotaii/min. În acest granulator pulberea este amestecat iar cu ajutorul unui pistol de pulverizare este introdus lichidul aglutinant. Dup aglutinare în turbin se introduce un curent de aer cald care realizeaz uscarea granulatelor rezultate operaia efectuându-se în aproximativ 30 de minute. B3. Comprimarea

Este operaia imediat urmtoare granulrii i se realizeaz cu ajutorul mainilor de comprimat. O main de comprimat este format din urmtoarele pri importante: a) Matria fiind reprezentat de o deschiztur circular realizat într-o plac de oel inox având diametrul tabletei în care este introdus amestecul din care va rezulta comprimatul; b) Dou ponsoane ± un ponson superior i un ponson inferior ambele confecionate din oel inox care sub influena unei fore mecanice realizeaz comprimarea materialului. Pe suprafaa circular a ponsoanelor pot fi realizate diferite inscripii care în momentul comprimrii vor fi imprimate pe suprafaa comprimatelor; c) Pâlnia de alimentare sau distribuitorul ± în care se introduce materialul pentru comprimat i din care este distribuit periodic materialul în matri.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


În funcie de construcie avem urmtoarele tipuri de maini de comprimat. B3.1. Maini de comprimat cu excentric La acest tip de main pâlnia de distribuie este mobil iar matria fix. Funcionarea acestei maini este realizat în ase faze, faze care sunt prezentate în figura 6.24.:

Figura 6.24. Fazele comprimrii pentru tipul de maini cu excentric (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 1999) Cei 6 timpi (faze) de funcionare sunt urmtorii: a) timpul I ± matria este umplut de material din pâlnia de alimentare iar ponsonul inferior se gsete la baza matriei; b) timpul II ± pâlnia de alimentare se retrage, ponsonul inferior se menine în poziia iniial iar ponsonul superior coboar spre matri; c) timpul III ± ponsonul inferior rmâne în poziia iniial iar ponsonul superior realizeaz comprimarea amestecului; d) timpul IV ± ponsonul superior se retrage în poziia iniial; e) timpul V - ponsonul inferior se ridic pân la baza superioar a matriei eliminând comprimatul din matri; f) timpul VI ± comprimatul este împins de ctre pâlnia de alimentare într-un vas de colectare pâlnia revenind deasupra matriei i realizând o nou umplere a acestuia cu material. Înainte de a începe comprimarea sunt necesare câteva operaii premergtoare pentru ca operaia s decurg în condiii tehnice corespunztoare i anume: - reglarea poziiei ponsonului inferior; - punerea la punct a dozajului; - reglarea consistenei comprimatelor dependent de presiunea necesar comprimrii etc. Maina de comprimat cu excentric se utilizeaz limitat datorit randamentului sczut. B 3.2. Maini de comprimat rotative Acest tip de maini au pâlnia de alimentare fix iar ansamblul matri-ponsoane se rotesc astfel încât matriele aezate pe o suprafa circular s ajung periodic în dreptul pâlniei de alimentare din care este distribuit materialul de comprimat. Acest tip de maini au un numr de 20-25 de matrie i realizeaz un randament ridicat. B3.3. Maini de comprimat mixte Acest tip de maini au o construcie mai complex având atât pâlnia cât i ansamblul matri-ponsoane mobile. Randamentele acestor maini sunt ridicate i comprimatele obinute sunt de calitate bun. În procesul de comprimare pot aprea diferite probleme care pot fi generatoare de anumite defecte la comprimatele rezultate i anume: - când presiunea de comprimare nu a fost suficient, sau masa de aglutinant a fost prea mic pot rezulta comprimate sfrâmicioase;

- când cu umiditatea granulatului mare sau suprafaa de comprimate presare a pieselor mainii care vin în contact comprimatul prezint este diferite asperiti pot rezulta neuniforme datorit aderenei materialului pe ponsoane; - când se utilizeaz cantiti prea mari de aglutinani i lubrifiani pot rezulta comprimate cu un timp de dezagregare necorespunztor.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


6.5.4. Comprimate de uz special În cadrul acestei grupe vor fi prezentate urmtoarele tipuri de comprimate: a) Comprimate bucale: Sunt comprimate plate, subiri având ca diluant, zahr, sorbitol, lactoz, manitol etc. Aglutinani utilizai trebuie s determine o dezagregare lent a comprimatelor deoarece aciunea terapeutic are loc în aceast cavitate. Acest tip de comprimate se utilizeaz în diferite afeciuni a cavitii bucale, prin administrarea lor urmrindu-se în primul rând un efect topic. efervescente pentru inhalaii -gargarisme b) Comprimate sunt comprimate care în compoziie uleiuri volatile (care au efect antiinflamator, anestezic,, antiseptic) alturi de un conin amestec efervescent i care elibereaz principiile active dup introducerea comprimatelor în ap fierbinte, iar efectul terapeutic se obine în urma inhalrii vaporilor rezultai. Ca amestec efervescent se poate utiliza: acid boric + bicarbonat de sodiu. Ali auxiliari utilizai pot fi: zahr, lactoz, amidon, metilceluloz, carboximetilceluloz. c) Comprimate efervescente, sunt comprimate care conin în compoziie atât substane cu caracter acid (acid citric, tartric, malic etc.) cât i substane cu caracter alcalin (bicarbonat de sodiu sau calciu) alturi de substanele medicamentoase. Datorit amestecului efervescent aceste comprimate în prezena apei reacioneaz eliberându-se bioxid de carbon care are atât rol dezagregant cât i rolul de a da un gust plcut comprimatelor respective. Acest gen de comprimate se pot obine în mai multe moduri: - prin granularea separat a componentelor acide i respectiv a componentelor bazice

urmat -de amestecarea ulterioarprin a granulelor respective i comprimarea granulatului obinut; granularea amestecului metoda fuziunii la cald; - granularea amestecului cu un alt solvent de exemplu alcool, evitându-se apa care este mediu prielnic pentru reacia dintre componentele amestecului efervescent; d) Comprimate hipodermice, sunt comprimate preparate aseptic, coninând substane medicamentoase i auxiliari solubili în ap, care se utilizeaz dup dizolvarea comprimatului (ambalat într-un flacon steril) într-un solvent steril obinându-se soluii injectabile care se administreaz hipodermic. e) Comprimate subcutane, numite i comprimate implant, sunt comprimate preparate steril în condiii speciale i de asemenea conservate în condiii speciale având în compoziie auxiliari adecvai i prezentându-se sub diferite forme: sferic, ovoidal, discoidal. f) Comprimate sublinguale. Sunt comprimate din care substanele active sunt absorbite sublingual urmrindu-se prin acest mod de administrare un efect sistemic. i la acest tip de comprimate se urmrete o dezagregare lent (20-60 minute) pentru a asigura o cedare treptat a substanelor active. Comprimatele sublinguale au form lenticular sau plat utilizându-se pentru prepararea lor, ca i la comprimatele bucale, diferii auxiliari cu aromatizani i edulcorani etc. g) Comprimate vaginale. Sunt comprimate care se introduc în vagin, sau se dizolv în ap iar soluia rezultat este utilizat pentru splturi vaginale. Acest tip de comprimate au form de cilindrii plai sau uor bombai alungii i rotunjii la extremiti cu o mas cuprins între 0,5-28 g. Acest tip de comprimate pot avea o dezagregare normal, cu efervescen sau o dezagregare întârziat (efect retard). Dintre diluanii cei mai utilizai este lactoza, care sub aciunea bacilului Döderlein în acid lactic rezultând un pH egal cu 4,5, pH nefavorabil dezvoltrii micozelor vaginale. Ali auxiliari utilizai sunt în general aceiai ca i la comprimatele obinuite. Pentru micorarea pH-ului se mai pot utiliza diferii acizi: acid citric, acid adipic, acid boric, acid tartric iar ca i conservani se utilizeaz parabenul. Comprimatele efervescente de uz vaginal conin în compoziia lor substane eliberatoare de oxigen la pH acid, ca de exemplu: peroxid de magneziu (MgO 2).

6.5.5. Caractere. Control. Conservare A. Controlul comprimatelor A1.

Controlul fizic

a) Aspectul. F.R. X prevede pentru comprimate respectarea obligatorie a urmtoarelor caractere: aspect uniform, respectarea formei prevzut în momentul brevetrii produsului, margini intacte, suprafa plan sau convex, cu gust, miros i culoare caracteristice componentelor. b) Dezagregarea. Este procesul invers comprimrii. Prin dezagregare comprimatul se desface mai întâi în granule, iar apoi granulele se desfac în pulberile din care sunt compuse. Ca metode de dezagregare avem:


5/11/2018


TEHNOLOGIE


- dezagregarea în vitro, care se realizeaz prin meninerea comprimatului într-un lichid artificial, care imit mediul din tractul digestiv: ca valoarea pH-ului, temperatur, i micare (pentru respectarea acestei condiii se impune în timpul determinrii agitarea vasului care conine comprimatul i lichidul dezagregant) - dezagregarea in vivo. Conform F.R. X comprimatele neacoperite trebuie s se dezagrege în cel mult 15 minute dac monografia nu prevede altfel iar comprimatele efervescente în cel mult 5 minute. se determin felul urmtor: se cântresc 20 de comprimate c) Uniformitatea maseimasa neacoperite, apoi se calculeaz medie. Înîncontinuarea, aceleai comprimate se cântresc i individual, iar masele individuale poate s prezinte fa de greutatea medie abaterile prevzute în tabelul urmtor: Tabel 6.14. Masa medie a comprimatului Abatere admis A (18 cp) B (2 cp) Pân la 150 mg 10% 15% 150 mg pân la 300 mg 7,5% 11% 300 mg i mai mult de 300 mg 5% 7,5%

d) Rezistena mecanic se poate determina în diferite moduri i anume: d la rupere care poate de fi realizat în urmtoarele - 1 )înDeterminarea mod empiric rezistenei lsând comprimatul s cad la o anumit înlime moduri: pe o suprafa

neted; - cu ajutorul unor dispozitive speciale (aparat cu presiune pneumatic sau aparat cu resort etc.). d 2 ) rezistena la rostogolire (oc , agitare), se determin prin rostogolirea comprimatelor întro tob rotativ cu diametrul de 30 cm i rotaia de 25rot/min. Durata determinrii este de 4 minute. A2 .

Controlul chimic

a) Identificarea se realizeaz conform monografiilor respective; b) Determinarea cenuii insolubile i a talcului se face, de asemenea, conform indicaiilor din monografia respectiv.; c) Dozarea. Pentru dozare se procedeaz în urmtorul mod: 20 de comprimate crora li se determin în prealabil masa medie, se mrunesc i se omogenizeaz. Coninutul în substan activ pe comprimat se determin prevederilor monografia Fa de coninutul declarat conform în substan activ pedin comprimat se respectiv. admit abaterile procentuale prevzute în tabelul urmtor: Tabel 6.15. Coninutul declarat în substan activ pe comprimat Pân la 10 mg 10 mg i pân la 100 mg 100 mg i mai mult de 100 mg

Abatere admis 10% 7,5% 5%

A3. Controlul bacteriologic : se determin conform indicaiilor din F.R. X sau alte norme tehnice. Comprimatele nu trebuie s fie infestate cu germeni patogeni. B. Administrarea comprimatelor

urmrit.Se face în funcie de tipul de comprimat, de calea de administrare i de scopul terapeutic Comprimatele perorale se pot înghii ca atare cu puin ap sau dup dezagregarea în ap. Comprimatele efervescente se administreaz doar dup dizolvarea în ap. C. Conservarea comprimatelor Comprimatele se pot pstra în ambalaje bine închise, în loc uscat, ferit de lumin, periodic verificându-se timpul de dezagregare. D. Ambalarea Comprimatele se pot ambala manual sau mecanizat în urmtoarele tipuri de ambalaje: - tuburi din sticl sau din metal; - borcane; - foi de celofan;


5/11/2018


TEHNOLOGIE


- cutii de material plastic etc. Ambalajele individuale sunt ambalate în cutii de carton. Închiderea recipientelor de sticl sau metal se face cu un capac prevzut cu filet, iar pentru foliile din material plastic se realizeaz prin termosudare mecanizat.

6.5.6. Comprimate oficinale în F.R. X 1. Compresside Acidi Comprimate acidAcetylsalicylici acetilsalicilic Comprimatele de acid acetilsalicilic conin 500 mg acid acetilsalicilic pe comprimat. Aciune farmacologic i întrebuinri: analgezic, antipiretic.

2. Compressi Acidi Ascorbici Comprimate de acid ascorbic Comprimatele de acid ascorbic conin 200 mg acid ascorbic pe comprimat. Aciune farmacologic i întrebuinri: hipovitaminoz C.

3. Compressi Acidi Nicotinici Comprimat de acid nicotinic Comprimatele de acid nicotinic conin 100 mg acid nicotinic pe comprimat. Aciune farmacologic i întrebuinri: vitamina PP. 4. Compressi Bromhexini Hydrochloridi Comprimate de clorhidrat de bromhexin Comprimatele de clorhidrat de bromhexin conin 8 mg clorhidrat de bromhexin pe comprimat. Aciune farmacologic i întrebuinri: expectorant.

5. Compressi Chlortalidoni Comprimate de clortalidon Comprimatele de clortalidon conin 100 mg clortalidon pe comprimat. Aciune farmaceutica: diuretic. 6. Compressi Chlorzoxazoni Comprimate de clorzoxazon Comprimatele de clorzoxazon conin 250 mg clorzoxazon pe comprimat. Aciune farmacologic i întrebuinri: miorelaxant central.

7. Compressi Colchicini Comprimate de colchicin Comprimatele de colchicin conin 1 mg colchicin pe comprimat. Aciune farmacologic i întrebuinri: antigutos.

8. Compressi Cyclobarbitali Comprimate de ciclobarbital Comprimatele de ciclobarbital conin 200 mg ciclobarbital pe comprimat. Aciune farmacologic i întrebuinri: hipnotic i sedativ.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


9. Compressi Digitalis Comprimate de degeel rou Sinonim: comprimate de digital Comprimatele de degeel rou conin 1 U.I. pe comprimat. Aciune farmacologic i întrebuinri: cardiotonic.

10. Compressi Comprimate deDigoxini digoxin Comprimatele de digoxin conin 0,25 mg digoxin pe comprimat. Aciune farmacologic i întrebuinri: cardiotonic.

11. Compressi Erythromycini Propionatis Comprimate de propionat de eritromicin Comprimatele de propionat de eritromicin conin 200 mg eritromicin pe comprimat. Aciune farmacologic i întrebuinri: antibiotic din grupa macrolidelor.

12. Compressi Ethinylestradioli Comprimate de etinilestradiol Comprimatele de etinilestradiol conin 20 µg sau 50 µm etinilestradiol pe comprimat. Aciune farmacologic i întrebuinri: hormon estrogen. 13. Compressi Glutethimidi Comprimate de glutetimid Comprimatele de glutetimid conin 250 mg glutetimid pe comprimat. Aciune farmacologic i întrebuinri: hipnotic i sedativ.

14. Compressi Glyceryli Trinitratis Comprimate de trinitat de gliceril Comprimatele de trinitrat de gliceril conin 0,5 mg trinitrat de gliceril pe comprimat. Aciune farmacologic i întrebuinri: coronarodilatator.

15. Compressi Griseofulvini Comprimate de griseofulvin Comprimatele de griseofulvin conin 125 mg griseofulvin pe comprimat. Aciune farmacologic i întrebuinri: antimicotic.

16. Compressi Hydroxyprogesteroni Acetatis Comprimate de acetat de hidroxiprogesteron Comprimatele de acetat de hidroxiprogesteron conin 25 mg de acetat de hidroxiprogesteron pe comprimat. Aciune farmacologic i întrebuinri: hormon progestativ.

17. Compressi Isoniazidi Comprimate de izoniazid Comprimatele de izoniazid conin 50 mg sau 100 mg izoniazid pe comprimat. Aciune farmacologic i întrebuinri: antituberculos.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


18. Compressi Lynestrenoli Comprimate de linestrenol Comprimatele de linestrenol conin 5 mg linestrenol pe comprimat. Aciune farmacologic i întrebuinri: hormon feminin.

19. Compressi Meprobamati Comprimate de meprobamat Comprimatele de meprobamat conin 400 mg meprobamat pe comprimat. Aciune farmacologic i întrebuinri: tranchilizant. 20. Compressi Metamizoli Natrici Comprimate de metamizol sodic Comprimatele de metamizol sodic conin 500 mg metamizol sodic pe comprimat. Aciune farmacologic i întrebuinri: analgezic, antipiretic.

21. Compressi Methyltestosteroni Comprimate de metiltestosteron Comprimatele de metiltestosteron conin 10 mg metiltestosteron pe comprimat. Aciune farmacologic i întrebuinri: hormon masculin.

22. Compressi Metronidazoli Comprimate de metronizadol Comprimatele de metronizadol conin 250 mg metronizadol pe comprimat. Aciune farmacologic i întrebuinri: chimioterapic.

23. Compressi Natrii Cyclamatis Comprimate de ciclamat de sodiu Comprimatele de ciclamat de sodiu conin 100 mg ciclamat de sodiu pe comprimat. Aciune farmacologic i întrebuinri: edulcorant pentru diabetici.

24. Compressi Neomycini Sulfatis Comprimate de sulfat de neomicin Comprimatele de sulfat de neomicin conin 500 mg sulfat de neomicin pe comprimat. Aciune farmacologic i întrebuinri: antibiotic aminoglicozic.

25. Compressi Paracetamoli Comprimate de paracetamol Comprimatele de paracetamol conin 500 mg paracetamol pe comprimat. Aciune farmacologic i întrebuinri: analgezic, antipiretic.

26. Compressi Phenobarbitali Comprimate de fenobarbital Comprimatele de fenobarbital conin 15 mg sau 100 mg fenobarbital pe comprimat. Aciune farmacologic i întrebuinri: anticonvulsivant.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


27. Compressi Phenoxymethylpenicillini Comprimate de fenoximetilpenicilin Sinonim: comprimate de penicilin V Comprimatele de fenoximetilpenicilin conin 125 mg fenoximetilpenicilin pe comprimat. Aciune farmacologic i întrebuinri: antibiotic betalactamic.

28. Compressi Comprimate dePhenytoini fenitoin Comprimatele de fenitoin conin 100 mg fenitoin pe comprimat. Aciune farmacologic i întrebuinri: antiepileptic.

29. Compressi Pyridoxini Hydrochloridi Comprimate de clorhidrat de piridoxin Comprimatele de clorhidrat de piridoxin conin 250 mg clorhidrat de piridoxin pe comprimat. Aciune farmacologic i întrebuinri: hipovitaminoz B6.

30. Compressi Comprimate deSaccharini zaharin Comprimatele de zaharin conin 19 mg zaharin pe comprimat. Aciune farmacologic i întrebuinri: edulcorant antidiabetic.

31. Compressi Sulfametoxydiazini Comprimate de sulfametoxidiazin Comprimatele de sulfametoxidiazin conin 500 mg sulfametoxidiazin pe comprimat. Aciune farmacologic i întrebuinri: sulfamid antimicrobian.

32. Compressi Tamoxifeni Citratis Comprimate de citrat de tamoxifen Comprimatele de citrat de tamoxifen conin 10 mg tamoxifen pe comprimat. Aciune farmacologic i întrebuinri: citostatic. 33. Compressi Thiamini Hydrochloridi Comprimate de clorhidrat de tiamin Comprimatele de clorhidrat de tiamin conin 10 mg clorhidrat de tiamin pe comprimat. Aciune farmacologic i întrebuinri: hipovitaminoz D1.

6.6. COMPRIMATE ACOPERITE. COMPRESSI OBDUCTI (F.R. X) 6.6.1. Generaliti A. Definiie Comprimatele acoperite sunt preparate farmaceutice solide care conin doze unitare de substane active administrate pe cale oral i obinute prin acoperirea unui nucleu cu unul sau mai multe straturi continue i uniforme (F.R. X). B Istoric În uzana obinuit avem cuvântul Ädrajeu´ care este utilizat pentru aceast form pentru prima dat în literatura francez în anul 1391., cuvântul fcând referire la anumite produse de cofetrie. În anul 1560 produsele respective sunt cunoscute sub denumirea de Ädrajele´. Cuvântul drajeu deriv din cuvintele greceti Äagemata´ = dulciuri i Äago´ = muctur, înghiitur.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


Termenul Äobducti´ deriv din cuvântul Äobducere´ = acoperire utilizat pentru prima dat în Farmacopeea elveian în ediia a V-a. C. Avantaje Aceast form prezint urmtoarele avantaje: - mascarea gustului, mirosului neplcut a unor substane medicamentoase; - protecia substanelor active fa de factorii externi; - dirijarea absorbiei; B12

posibilitatea uneia asocierii unor substane exemplu: vitamina C cu vitamina prin-introducerea în nucleul drajeului incompatibile iar a celeilalte ,îndeînveliul drajefiant; - aspect plcut; - administrare uoar; - posibilitatea diferenierii diferitelor tipuri de drajeuri prin coloraii diferite. D. Dezavantaje Pe lâng multiplele avantaje prezentate aceast form prezint i câteva dezavantaje i anume: - drajefierea necesit operaii suplimentare comprimrii; - biodisponibilitatea acestei forme este inferioar comprimatelor. E. Clasificare Drajeurile se pot clasifica dup urmtoarele criterii: E1. Dup locul de eliberare a substanei active: - drajeuri gastrosolubile; -Edrajeuri enterosolubile; 2. Dup modul de obinere: - drajeuri propriu-zise; - comprimate acoperite prin comprimare; - comprimate filmate.

6.6.2. Formularea comprimatelor acoperite Drajeurile sunt compuse din urmtoarele pri: - sâmburele drajeului, care poate fi reprezentat de diferite forme: pilule, granule, comprimate etc.; - înveliul drajeului, care poate fi diferit în funcie de modul de obinere sau de materialul de acoperire utilizat.

6.6.3. Prepararea comprimatelor acoperite Comprimatele acoperite se pot obine prin urmtoarele metode: - prin operaia de drajefiere clasic (drajefiere umed); - acoperirea prin comprimare (drajefiere uscat); - acoperirea cu pelicule (peliculizare). A. Drajefierea clasic (drajefierea propriu-zis) Drajefierea este operaia prin care nucleele reprezentând diferite forme farmaceutice sunt acoperite dintr-un strat, în principal compus din zahr. Pentru a realiza drajeuri corespunztoare, nucleul trebuie s îndeplineasc anumite condiii: - rezisten suficient pentru a nu se sfrâma prin micarea din turbina de drajefiere i sub greutatea masei de nuclee existeni în turbin; - s aib un timp de dezagregare corespunztor; - s aib masa sub 0,5 g; - s aib o form biconvex pentru a rula uor în toba de drajefiere. Pentru efectuarea acestei operaii (drajefiere) se utilizeaz tobele de drajefiere. Toba de drajefiere este confecionat din metal (inox, cupru cositorit, fier galvanizat) care s transmit bine cldura, i s prezinte inerie fa de diferite substane chimice i s aib o rezisten mecanic corespunztoare. Turbina de drajefiere are o form elipsoidal având diferite mrimi i anume diametrul cuprins între 70-150 cm. Aceasta se rotete în jurul axului, pe care este fixat, cu o vitez de 12-40 rot/min. Axul pe care este fixat este înclinat la diferite unghiuri în funcie de faza de drajefiere. Pentru început toba este fixat la un unghi de aproximativ 450. Viteza de rotaie se poate regla în funcie de faza de lucru i este mai mic în fazele iniiale urmând s se foloseasc viteze mai mari în fazele finale ale drajefierii (lustruirea drajeurilor). Turbina de drajefiere este prezentat în figura 6.25.:


5/11/2018


TEHNOLOGIE


Figura 6.25. Turbina de drajefiere (dup Adriana Ciurba i Emese Sipos

Tehnologie farmaceutic pentru asistenii de farmacie, 2003)

Nucleele drajeurilor care sunt introduse în turbin sunt separate de praf apoi în turbin este introdus siropul de acoperire în care sunt suspendai diferii auxiliari. Auxiliarii pot fi introdui i sub form de pulberi care pot fi adugai alternativ cu siropul de acoperire. Turbina este prevzut cu sisteme de ventilaie i cldur corespunztoare. Nucleele drajeurilor sunt meninute în turbin pân când stratul de acoperire este corespunztor. Operaia de drajefiere este delicat i dureaz timp îndelungat. În timpul operaiei de drajefiere înclzirea cazanului poate fi realizat în mai multe moduri:- înclzire direct la flacr; - înclzire cu vapori de ap care circul prin serpentinele care înconjoar turbina; - folosind aparate care emit radiaii infraroii i care acioneaz de la o distan relativ mic de 20-25 cm; - sau prin introducerea unui curent de aer cald în turbina de drajefiere. Prin introducerea aerului cald în timpul rotaiei turbinei se mrete viteza de evaporare a apei. Pentru ca operaia s fie satisfctoare unele turbine sunt prevzute cu dispozitive de aspirare, care au rolul de a absorbii aerul umed i unele pulberi formate în timpul micrii turbinei datorit frecrii nucleelor. Umplerea cazanului cu nuclee trebuie s fie fcut cu mult atenie. În general, volumul ocupat de nucleele drajeurilor trebuie s fie de aproximativ 2/3 din volumul cazanului de drajefiere. O supraîncrcare a turbinei poate duce la deformarea nucleelor sau chiar la sfrâmarea unor sâmburi i de asemenea la pierderea unei pri din material în timpul micrii turbinei. Osumplere cu cantitiMicarea mai micide de rotaie nuclee aface ca frecarea redus iar înveliurile rezultate fie neuniforme. turbinei are locsînfiesens invers acelor de ceasornic ceea ce permite o intervenie uoar în timpul operaiei de drajefiere. Procesul de drajefiere se deruleaz în urmtoarele etape: - predrajefierea; - stratificarea; - colorarea; - uniformizarea; - lustruirea. A1. Predrajefierea este operaia prin care nucleele sunt învelite cu un strat care are rolul de a proteja substanele medicamentoase coninute în nucleu de ptrunderea umiditi în fazele urmtoare a drajefierii i de asemenea oprete trecerea unor componente din nucleu în înveliul

drajefiant. Operaia are rolul de a rotunji nucleele astfel încât drajefierea s fie cât mai uniform, i se realizeaz în urmtorul mod: - dup separarea nucleelor de surplusul de pulberi acestea sunt introduse în cazanul de drajefiere peste care se aduce în fir subire siropul la temperatura camerei (drajefiere la rece) sau înclzit la aproximativ 600C (drajefiere la cald) pân în momentul în care nucleele încep s se aglomereze (s se alipeasc unele de altele) moment în care se adaug pulberea de umplutur, pân în momentul în care nucleele se rotesc din nou liber. În continuare, în turbin se introduce un curent de aer cald care realizeaz uscarea. Ca sirop de acoperire se poate utiliza siropul de zahr de concentraie 55-60% în care sunt încorporate cantiti mici de carboximetilceluloz sodic, gelatin etc. iar ca pulberi de acoperire se utilizeaz amestecuri de zaharoz + talc + bioxid de siliciu etc. În locul soluiei de acoperire se poate utiliza suspensia care conine pulberile amintite anterior iar ca mediu de dispersie siropul utilizat. Prin utilizarea acestor suspensii crete viteza de


5/11/2018


TEHNOLOGIE


lucru deoarece pulberile sunt introduse deodat cu siropul utilizat. Predrajefierea const în acoperirea nucleelor cu 4-8 straturi pân când acestea sunt acoperite uniform. Când în nucleele drajeurilor avem substane higroscopice predrajefierea se realizeaz cu o soluie hidrofob i anume coninând: acetoftalat de celuloz, erlac, zein. A2 . Stratificarea. Este faza în care se produce îngroarea i rotunjirea comprimatelor prin adugarea unui strat compact de zahr care formeaz corpul drajeului. Stratificarea decurge în acelai mod ca i prestratificarea diferena constând în faptul c se adaug mai multe straturi de înveli drajefiant încât masa (grosimea) s ajung la coninând 30-50% dindiferii masa pigmeni. drajeului. Uneori . Operaia constînveliului în adugarea unorpân soluii A3astfel . Colorarea colorarea are loc concomitent cu uniformizarea (netezirea). Înainte de colorarea drajeurile trebuie s aib pereii uniform lustruii deoarece orice asperitate poate conduce la obinerea de drajeuri cu suprafee neuniforme. Coloranii utilizai la drajeuri sunt cei admii în industria alimentar i anume: galben de tartrazin, albastru de alizarin, albastru de metilen, albastru de anilin cu eventuale adaosuri de pulberi ca: aerosil, talc, amidon etc. Siropul pentru colorare se adaug înclzit la 40-500 iar dup terminarea operaiei drajeurile sunt uscate la temperaturi cuprinse între 40-500C timp de câteva ore. A 4. U niformizarea. Netezirea. În aceast faz se urmrete ca suprafaa drajeului s devin uniform i foarte neted. În acest scop se utilizeaz un sirop de acoperire foarte diluat. Pentru realizarea operaiei în condiii optime viteza de rotaie a cazanului este mic iar poziia turbinei aproape orizontal. Pentru reuita operaiei este foarte important ca pereii cazanuluieste s fie perfect netezi. A5. Lustruirea . Este ultima faz din procesul drajefierii care are scopul de a conduce la drajeuri cu aspect lucios, plcut, suprafaa devenind perfect neted i strlucitoare. Pentru lustruire se utilizeaz emulsii sau soluii care conin grsimi, ceruri ca de exemplu: cear de carnauba, ulei de cocos, cear alb de albin, parafin etc. Lustruirea se poate realiza în acelai cazan în care s-a fcut drajefierea cu condiia ca acesta s fie în prealabil curat i splat. Pentru a reui în condiii cât mai bune aceast operaie, este indicat ca lustruirea s aib loc în turbine speciale de lustruire care au pereii turbinei cptuii cu material textil (postav, pâsl) impregnat cu o soluie sau emulsie de diferite substane grase. Drajefierea clasic are câteva dezavantaje i anume: - operaia dureaz mult; - crete considerabil masa drajeului; - nu se poate realiza întotdeauna conservarea substanelor active datorit prezenei umiditii i temperaturii; - produsul final nu este întotdeauna identic ca form i greutate. Pentru o reuit mai bun a operaiei s-a propus înlocuirea soluiilor de zahr cu alte soluii, de exemplu: carboximetilceluloz sodic, polietilenglicol etc. B. Acoperirea drajeurilor prin comprimare Operaia este numit i drajefiere uscat iar comprimatele rezultate sunt numite comprimate cu manta. Metoda prezint avantajul fa de drajefierea clasic prin faptul c operaia de acoperire dureaz mai puin i este evitat prezena umiditii. De asemenea, pot fi asociate substane incompatibile între ele prin plasarea uneia în nucleu iar a celeilalte în înveliul comprimatului acoperit rezultat. Acest mod de acoperire se realizeaz cu maini perfecionate care lucreaz în 6 timpi i anume: a) în prima faz se aduce o mic cantitate de material în matri, material care va forma stratul inferior al drajeului; b) în faza a II-a se aduce în centrul matriei comprimatul care va forma nucleul comprimatului acoperit; c) în faza a III-a se comprim nucleul împreun cu înveliul drajefiant inferior; d) în faza a IV-a se introduce în matri o nou cantitate de material care va forma stratul superior de acoperire al comprimatului; e) în faza a V-a urmeaz o nou comprimare obinându-se astfel comprimatul acoperit ; f) în faza a VI-a comprimatul este expulzat din matri, matria fiind disponibil pentru a fi umplut cu o nou cantitate de material care va forma stratul inferior de acoperire. Fazele drajefierii pe cale uscat sunt prezentate în figura 6.26.:


5/11/2018


TEHNOLOGIE


Figura 6.26. Fazele drajefierii pe cale uscat prin comprimare (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) Din punct de vedere tehnic mainile pentru comprimare difer, i anume: - maini care efectueaz doar acoperirea nucleelor comprimatelor; - maini mai perfecionate care realizeaz ambele operaii, atât obinerea comprimatului cu manta cât i acoperirea propriu-zis. C. Acoperirea cu pelicule (peliculizare) Metoda este din ce în ce mai extins în industria farmaceutic. Peliculele utilizate au diferite scopuri: - protecie fa de mediul extern; - dirijarea absorbiei (pelicule enterosolubile sau gastrosolubile); Peliculele au fost studiate i în capitolul ÄPilule´. Peliculizarea are urmtoarele avantaje fa de drajefierea clasic: - procesul este de scurt durat; - comprimatele îi pstreaz forma iniial; - creterea în volum este nesemnificativ; - produsul obinut prezint stabilitate ridicat; - se poate dirija absorbia; - crete rezistena mecanic; - se realizeaz un aspect plcut, elegant al comprimatelor respective. Ca substane întâlnite în peliculizare amintim: - derivai de celuloz (metilceluloz, etilceluloz etc.); - derivai de polivinil (polivinilpirolidon, alcool polivinilic etc.); - poliacrilai E, L, S). În afar de agenii formatori de film la peliculizare se mai utilizeaz i alte substane cu diferite roluri în formarea peliculelor acoperitoare: - pastifiani, care stimuleaz elasticitatea filmului; - tensioactivi, substane care stimuleaz umectarea; - colorani, corectori de gust i miros; - ageni de lustruire; - ageni hirofilizatori, substane care favorizeaz dezagregarea comprimatelor acoperite. . A 1 coperirea cu pelicule gastrosolubile C Pentru realizarea acestui gen de pelicule se utilizeaz substane macromoleculare care produc o cretere de aproximativ 3% a masei comprimatului iar grosimea filmului este de ordinul micronilor. Ca substane formatoare de film amintim urmtoarele: a) Hidroxipropilmetilceluloza. Substan solubil în soluii apoase, acide i alcaline cât i în solveni organici. Aceast substan formeaz filme elastice, stabile, rezistente i nu influeneaz negativ dezagregarea. Substana se poate utiliza prin pulverizare sub form de soluie fin în turbina de drajefiere sau prin pulverizare peste nucleele suspendate într-un curent de aer; b) Hidroxipropilceluloza. Este derivat solubil de celuloz, fiind cel mai corespunztor dintre toi derivaii din aceast clas deoarece este solubil în lichidele gastro-intestinale. Inconvenientul acestei substanei este c filmul rezultat devine lipicios dup uscare. Prin adaos de plastifiai i ageni tensioactivi acest inconvenient este diminuat în mare msur;


5/11/2018


TEHNOLOGIE


c) Carboximetilceluloza sodic. Este un polimer hidrosolubil al celulozei i insolubil în solveni organici utilizat în asociere cu ali ageni formatori de film pentru obinerea peliculelor gastrosolubile. d) Etilceluloza. Este un derivat al celulozei insolubil în ap, utilizat totui pentru obinerea de pelicule gastrosolubile datorit formrii unui strat permeabil pentru ap prin întreruperea filmului acoperitor în urma adugrii unor adjuvani. Aceast substan este solubil i într-o gam larg de ali solveni; e) Polivinilpirolidona. Este un produs higroscopic, solubil în ap, în lichidele gastrointestinale i în solveni organici. Dup uscare filmul rezultat devine lipicios inconvenient care poate fi contracarat prin adaos de plastifiani.; f) Polietilenglicolii. Sunt substane solubile în ap i cu solubilitate limitat în solveni organici dar au inconvenientul c sunt higroscopici. Prin adaos de adjuvani acest dezavantaj este atenuat într-o oarecare msur. Polietilenglicolii se utilizeaz de obicei, în combinaie cu ali ageni formatori de film; e) Eudragit E. Este o substan solubil în soluii cu pH acid datorit gruprilor aminoteriare din structura acestora, grupri care au caracter slab bazic: C 2 . A coperirea cu pelicule enterosolubile

Operaia este importan atât din punct de vedere a dirijrii absorbiei cât i pentru a proteja în unele cazuri substanele active de pH-ul acid din stomac. Diferitele substane care sunt utilizate pentru peliculizarea enterosolubil pot fi clasificate dup mai multe criterii i anume: structur chimic, origine, cât i în funcie de comportarea agentului formator de film ca înveli enteric. În funcie de acest comportament agenii de acoperire enterosolubili pot fi clasificai urmtorul la mod: - substane a cror descompunere este asigurat de fermenii digestiviînintestinali un pH ridicat; - substane rezistente la aciunea pepsinei din stomac dar care sunt digerate în intestin; - substane care se dezagreg la un pH ridicat. Pentru ca materialele utilizate în peliculizare s poat fi utilizate acestea trebuie s îndeplineasc urmtoarele condiii: - s fie solubile într-un solvent adecvat pentru ca operaia de acoperire s se poat realiza în condiii optime; - s produc un film elastic, rezistent, continuu, neted etc.; - s poat fi asociate cu diferii auxiliari (colorani etc.); - s prezinte stabilitate fa de agenii atmosferici i fa de substanele medicamentoase din nucleul comprimatului acoperit. Pentru enteropeliculizare se utilizeaz urmtoarele substane: a) erlacul. Este un produs natural cu compoziie neunitar. Principalii constitueni a acestui produs sunt: poliesteri ai diferiilor alcooli cu acizi hidroxicarbonici (acid aleuritinic, acid trihidroxipalmitic etc.); - ceruri; - diferite substane colorate. Solubilitatea în lichidele intestinale este condiionat de structura de esteri a constituenilor principali. erlacul utilizat ca atare d pelicule friabile, de aceea este important adugarea unor plastifiani, de exemplu: acid stearic, ulei de ricin, alcool cetilic etc. b) Acetoftalatul de celuloz . Este unul dintre cele mai utilizate pelicule enterosolubile. Pentru a se asigura o aciune enteric (desfacerea în intestin) este necesar ca 1/2 din gruprile OH libere ale glucozei, din molecula celulozei s fie esterificate cu acid acetic, iar 1/4 din gruprile OH s fie esterificate cu acid ftalic. Solubilitatea substanei la pH alcalin se datoreaz gruprilor COOH (carboxil) libere de la acidul ftalic. Ca solvent pentru aceast substan se utilizeaz: acetona, clorura de metilen, izopropanol etc. Acetoftalatul de celuloz este utilizat în soluii de 10-15% iar ca palstifiant se poate aduga dietilftalat în concentraie de 0,5%. c) Polimeri ai acidului metacrilic i esteri ai acidului metacrilic . Aceste combinaii sunt cunoscute sub denumirea comercial de ÄEudragit´ i sunt considerate cele mai corespunztoare substane pentru enterosolubilizare. Pentru utilizarea acestui tip de pelicule se utilizeaz varietile ÄEudragit L´ care este solubil la u pH = 6 ´ Eudragit S´ solubil la un pH = 7. Prin amestecarea celor dou varieti se obin înveliuri enterosolubile cu proprieti dorite a cror solubilitate la pHul alcalin poate fi controlat de raportul componentelor.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


d) Alte materiale utilizate pentru enterosolubilizare. Pentru obinerea acestor pelicule se mai pot utiliza i alte substane, de exemplu: derivai de celuloz (metilceluloz, carboximetilceluloz natric, hidroxietilceluloz etc.) în asociere cu ulei de silicone i ulei de ricin hidrogenat sau zein cu acid oleic i acid stearic în soluii alcoolice. Grosimea stratului de film trebuie s fie corespunztor i anume: - grosime prea mic poate determina o dezagregare a comprimatului filmat în stomac; - o grosime prea mare a peliculei poate retarda dezagregarea astfel încât coninutul de substan activ s eliberat tardiv i absorbit parial. Literatura defie specialitate indic drept corespunztoare pelicule enterosolubile cu o grosime cuprins între 30-80 microni i aceasta în funcie de agentul formator de film utilizat. C 3. Plasticizarea . Plasticizanii sunt substane cu punct de fierbere ridicat care determin schimbarea unor proprieti fizice i mecanice a anumitor molecule de peliculizani. Un material rigid, friabil prin adugare de plastifiant poate fi transformat într-un material elastic. În industria chimic sunt cunoscute dou modaliti de plasticizare: - plasticizare extern realizat prin adaosul unor substane la agentul formator de film; - plasticizare intern prin transformarea chimic a macromoleculelor utilizate pentru peliculizare astfel încât s creasc rezistena i elasticitatea peliculelor rezultate. În industria farmaceutic utilizm astfel de plastifiani. Pentru a fi un bun plastifiant o prim condiie este ca structura i proprietile fizico-chimice s fie asemntoare polimerului utilizat ca peliculizant. Plasticizani utilizai în practica farmaceutic se pot clasifica în urmtoarele grupe dup cum urmeaz: - esteri ai acidului ftalic (reprezint aproximativ 50% dintre plastifianii utilizai în industria farmaceutic); - esteri ai acidului fosforic (au utilizare limitat); - adipai, oleai sunt utilizai pentru a îmbuntii calitile polimerilor de vinil; - produi epoxi sunt produse obinute prin reacia dintre peroxid de hidrogen i uleiuri vegetale nesaturate sau acizi grai nesaturai; - esteri ai acizilor grai (sunt utilizate mai mult produse naturale coninând aceast structur); - derivai de glicol sunt utilizai pentru îmbuntirea proprietilor peliculelor formate din derivai de celuloz i alcool polivinilic. Plastifianii utilizai influeneaz permeabilitatea fa de ap a peliculei respective în funcie de caracterul hidrofil sau hidrofob al acestora. Pentru a fi mai corespunztoare din punct de vedere economic operaia de peliculizare se poate realiza nu numai prin adaosul unor soluii de polimeri în solveni organici (procedeu mai costisitor din punct de vedere economic) ci i prin adaosul alternativ a unui strat de soluie coninând polimerul peliculizant alternând cu adaosul de pulberi fine insolubile. D. Tehnologia utilizat pentru acoperirea cu pelicule Pentru acoperirea comprimatelor cu ageni formatori de film se utilizeaz diferite metode i instalaii pentru efectuarea acestor operaii i anume: D1. Acoperirea în turbine. Tehnica i condiiile de lucru sunt dependente de cantitatea nucleelor care trebuiesc acoperite. Când avem o cantitatea mic de nuclee se utilizeaz turbine de capacitate mic în care peliculizarea se realizeaz utilizând pistoale care pulverizeaz soluia coninând agentul formator de film peste nucleele aflate în turbin care se mic circular. Pulverizarea lichidului se realizeaz utilizând aer comprimat la o presiune între 1,5-3 atm. Când avem cantiti mari de nuclee (aproximativ 50 kg) se utilizeaz turbine de capacitate mare i pulverizatoarelor utilizate lucreaz la presiuni ridicate cuprinse între 50 i 150 atm. Uneori se utilizeaz instalaii de pulverizare care lucreaz în absena aerului. Pentru îmbuntirea procesului se pot îmbunti condiiile de peliculizare din turbine utilizând anumite tehnici speciale i anume: conducta de IMERSIE. Aceast conduct are form cilindric având partea terminal inferioar uor curbat i orientat în sens invers micrii turbinei. Prin conducta respectiv se introduce aer sub presiune care usuc nucleele acoperite de soluia coninând formatorul de film introdus în turbin cu ajutorul pistolului de pulverizare. Datorit presiunii aerului introdus la ieire din partea inferioar a tubului se formeaz o pung de aer care grbete uscarea nucleelor pulverizate din imediata apropiere. Prin micarea turbinei noi nuclee ajung în zona de pulverizare operaie fiind grbit datorit curentului de aer introdus, curent care apoi este evacuat din turbin printr-o alt conduct. Schia acestei instalaii este prezentat în figura 6.27.:


5/11/2018


TEHNOLOGIE


Figura 6.27. Tob de drajefiere având conduct de imersie (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) D2. Acoperirea prin imersie. Pentru efectuarea operaiei de acoperire utilizând aceast metod se folosete dispozitivul de imersie în form de spad dispozitiv prezentat în figura 6.28.:

Figura 6.28. Dispozitiv de imersie în form de spad (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) Acest dispozitiv este format din dou camere care se introduc în masa de nuclee care vor fi acoperite. Prin utilizarea dispozitivului are loc un schimb intens de aer, prin una din camere având loc admisia aerului iar prin cealalt camer evacuarea. Utilizând aceast metod randamentul este ridicat iar operaia de peliculizare este realizat în câteva ore. D3. Acoperirea prin suspendare în aer. Conform acestei metode sâmburii sunt adui într-un recipient cilindric unde sunt meninui în plutire într-o anumit zon, cu ajutorul unui curent de aer vertical puternic. Fluidul pentru acoperire este introdus cu ajutorul unei duze de pulverizare acoperind nucleele aflate în micare datorit curentului de aer cald realizându-se astfel o evaporare rapid a solventului i respectiv o peliculizare rapid. Schema unei astfel de instalaii este prezentat în figura 6.29.:

1 ± evacuare; 2 ± camer de decantare; 3 ± cilindru de drajefiere; 4 ± recipient pentru soluia de drajefiere; 5 ± duz de pulverizare; 6 ± amortizor pneumatic; 7 ± agregat de înclzire; 8 - suflant

Figura 6.29. Aparat de drajefiere prin tehnica suspensiei în aer (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) Pentru reuita operaiei este foarte important ca presiunea i temperatura curentului de aer s fie exact stabilite i respectate. Operaie de peliculizare utilizând aceast tehnic are avantajul c se realizeaz rapid i poate fi aplicat la majoritatea tipurilor de comprimate. Dezavantajul metodei ar fi solicitarea mecanic intens a comprimatelor datorit presiunii curentului de aer ceea ce impune ca nucleele s aib rezisten mecanic corespunztoare. Un alt inconvenient al acestei metodei este costul economic ridicat datorit consumului de energie termic, pe de o parte i datorit utilizrii unor instalaii costisitoare din punct de vedere economic pe de alt parte.

6.6.4. Caractere i control. Conservare A. Condiii generale de calitate


5/11/2018


TEHNOLOGIE


Condiii de calitate cerute de F.R. X pentru comprimatele acoperite sunt urmtoarele: Descriere (aspect). Comprimatele acoperite au form de discuri (sau alte forme) cu suprafaa plan sau convex, continu, lucioas, intact fr fisuri vizibile albe sau colorate, aspect uniform, fr pete i pot prezenta pe una sau pe ambele fee diferite inscripionri. A2 . Dezagregarea . Operaia se realizeaz în soluie acidulat coninând pepsin pentru comprimatele acoperite neenterice. În urma determinrii comprimatele neeterice, trebuie s se dezagrege în cel mult o or în aceast soluie dac monografia nu prevede altfel. A1.

enterosolubile nu trebuieîn s se dezagrege soluie acid de pepsinComprimatele timp de dou acoperite ore dar trebuie s se dezagrege, soluie alcalin deînpancreatin în cel mult o or dac monografia nu prevede altfel. A3. U niformitatea masei . Pentru determinarea acestui parametru se cântresc 20 de comprimate crora li se face masa medie. Aceleai comprimate sunt cântrite i individual iar masele individuale pot prezenta abaterile procentuale prevzute în tabelul urmtor. Pentru 20 comprimate acoperite sunt permise abaterile din coloana A iar pentru cel mult 2 comprimate sunt admise abaterile din coloana B. Tabel 6.16. Masa medie a comprimatului Abatere admis A B Pân la 150 mg 10% 15% 150 mg pân la 300 mg 7,5% 11% 300 mg i mai mult de 300 mg 5% 7,5% Pentru determinarea acestui parametru se procedeaz în acelai mod ca i la comprimatele neacoperite iar coninutul de substan activ pe drajeu poate prezenta fa de valoarea declarat abaterile procentuale prevzute în urmtorul tabel: Tabel 6.17. Coninutul declarat în substan activ pe comprimat Abatere admis Pân la 10 mg 10% 10 mg i pân la 100 mg 7,5% 100 mg i mai mult de 100 mg 5% A4.

Dozarea.

B. Conservarea comprimatelor acoperite Comprimatele acoperite se pstreaz în ambalaje bine închise, ferite de lumin, umezeal i cldur. În general, termenul de valabilitate a acestora în cazul unei conservri corespunztoare este de 3-4 ani.

6.6.5. Comprimate acoperite oficinale în F.R. X 1. Compressi Obducti Amitriptylini Hydrochloridi Drajeuri de clorhidrat de amitriptilin Drajeurile de clorhidrat de amitriptilin conin 25 mg clorhidrat de amitriptilin pe drajeu. Aciune farmacologic i întrebuinri: antidepresiv.

2. Compressi Obducti Dipyridamoli Drajeuri de dipiridamol Drajeurile de dipiridamol conin 25 mg sau 75 mg dipiridamol pe drajeu. Aciune farmacologic i întrebuinri: coronarodilatator, i antiagregant plachetar.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


3. Compressi Obducti Doxepini Hydrochloridi Drajeuri de clorhidrat de doxepin Drajeurile de clorhidrat de doxepin conin 25 mg doxepin pe drajeu. Aciune farmacologic i întrebuinri: antidepresiv. 4. Compressi Obducti Lanatosidi C Drajeuri de lanatozid C Drajeurile de lanatozid C conin 0,25 mg lanatozid C pe drajeu. Aciune farmacologic i întrebuinri: cardiotonic.

5. Compressi Obducti Nortriptylini Hydrochloridi Drajeuri de clorhidrat de nortriptilin Drajeurile de clorhidrat de nortriptilin conin 10 mg clorhidrat de nortriptilin pe drajeu. Aciune farmacologic i întrebuinri: antidepresiv.

6. Compressi Obducti Nystatini Drajeuri de nistatin Drajeurile de nistatin conin 500.000 U.I.: antimicotic. pe drajeu. Aciune farmacologic i întrebuinri

Compressi Obducti Pentoxifyllini Drajeuri de pentoxifilin Drajeurile de pentoxifilin conin 100 mg pentoxifilin. pe drajeu. Aciune farmacologic i întrebuinri: vasodilatator periferic i central.

7. Compressi Obducti Propanthelini Bromidi Drajeuri de bromur de propantelin Drajeurile de bromur de propantelin conin 15 mg bromur de propantelin pe drajeu. Aciune farmacologic i întrebuinri: antispastic, neurotrop.

8. Compressi Obducti Pyritinoli Dihydrochloridi Drajeuri de diclorhidrat de piritinol Drajeurile de diclorhidrat de piritinol conin 100 mg de piritinol pe drajeu. Aciune farmacologic i întrebuinri: neurotonic.

9. Compressi Obducti Tinizadoli Comprimate filmate de tinizadol Comprimatele filmate de tinidazol conin 500 mg tinizadol pe comprimat. Aciune farmacologic i întrebuinri: chimioterapic antiparazitar.

10. Compressi Obducti Vincamini Drajeuri de vincamin Drajeurile de vincamin conin 10 mg vincamin pe drajeu Aciune farmaceutica: stimuleaz circulaia cerebral având efecte trofice i protectoare asupra neuronilor cerebrali.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


6.7. PREPARATE FARMACEUTICE CU ACIUNE MODIFICAT 6.7.1. Generaliti Formele farmaceutice cu cedare modificat reprezint un progres în formulare fa de medicamentele convenionale (medicamentele obinuite care formeaz majoritatea formelor utilizate în prezent în terapie). Modul în concentraia sanguin în funcie de doza administrat i timp este prezentat în care figurase6.realizeaz 30..

Figura 6. 30. Concentraia sferic a unor medicamente cu aciune prelungit, repetat i susinut (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) Sub termenul Äcedare modificat´ sunt cuprinse urmtoarele categorii de preparate cu aciune modificat: a) forme dozate cu cedare prelungit : sunt comprimate sau capsule care conin granule (în matri lipofil, hidrofil sau polimer inert) care conin un complex greu solubil al unei substane medicamentoase de unde substana este eliberat în mod treptat; b) forme dozate cu cedare susinut : aceast categorie este reprezentat de forme medicamentoase care au o doz de atac care se elibereaz rapid realizându-se instalarea efectului farmacodinamic dup care se elibereaz doza de întreinere lent realizându-se astfel efectul de susinere; c) forme dozate cu cedare repetat: sunt forme medicamentoase care elibereaz o parte din doz în stomac iar o alt parte în intestin; d) forme dozate cu cedare controlat (sisteme terapeutice) sunt forme de generaia a IIIa la care durata efectului farmacodinamic poate s dureze 10-12 ore, zile sau chiar ani. Formele cu cedare modificat au câteva avantaje i anume: - administrare cu frecven redus; - obinerea unor niveluri terapeutice constante; - frecven redus a efectelor secundare nedorite.

6.7.2. Preparate cu aciune prelungit A. Avantaje Preparatele cu aciune prelungit prezint urmtoarele - aciune farmacologic uniform evitându-se atât avantaje: supradozarea cât i subdozarea substanei medicamentoase în mediul intern al organismului; - fac posibil scderea dozei totale de substan activ administrat; - scad ritmul administrrilor (la o dat pe zi i se evit administrarea în timpul nopii). Aceste preparate pot fi utilizate în diferite afeciuni i anume: tulburri endocrine, boli infecioase, alergii, tulburri de circulaie, hipertensiune arterial, dureri etc. B. Condiii pe care trebuie s le îndeplineasc substanele pentru realizarea preparatelor cu aciune prelungit Substanele utilizate pentru obinerea acestui gen de preparate trebuie s îndeplineasc câteva condiii importante i anume: - s nu aib doza terapeutic aproape de doza toxic;


5/11/2018


TEHNOLOGIE


- dozarea s fie foarte exact (glicozide cardiotonice); - s nu aib o eliminarea forate rapid i un T 1/2 sub 2 ore deoarece ar crete foarte mult mrimea comprimatelor; - s nu aib o eliminarea foarte lent deoarece însi aceast cinetic asigur un efect retard. Pentru obinerea comprimatelor cu aciune prelungit sunt indicate substane medicamentoase care prezint urmtoarele proprieti: T 1/2 terapeutic între 2-10 ore; -- doza s fie mai mic decât 0,2 g; - substanele medicamentoase s aib o hidrosolubilitate suficient pentru a fi realizat o difuzie bun; - s fie substane la care farmacocinetica este foarte bine studiat. C. Modaliti de prelungire a aciunii substanelor medicamentoase Pentru prelungirea aciunii substanelor medicamentoase sunt utilizate diferite metode i anume: C1) Metode terapeutice (farmacologice) Aceste metode se pot realiza în urmtorul mod: - schimbarea locului de administrare i anume: prin administrarea i.m. a unei forme parenterale care poate fi administrat i i.v.; - prin utilizarea unor inhibitori ai enzimelor care metabolizeaz medicamentul respectiv; - prinmedicamentoase utilizarea de vasoconstrictoare sau alte substane care blocheaz eliminarea substanelor din organism. C2) Metode chimice Prelungirea aciunii substanelor medicamentoase poate fi realizat i prin modificarea structurii chimice a substanelor active, factor care poate determina scderea eliberrii din form sau poate retarda absorbia cât i eliminarea din organism, de exemplu: benzatin-penicilina care este greu solubil în ap, motiv pentru care se poate administra doar intramuscular asigurându-se un efect retard, spre deosebire de benzilpenicilin care se poate administra atât i.v. cât i i.m. neasigurându-se un efect retard similar benzatinpenicilinei. C3. Metode galenice (tehnologice) Pentru realizarea efectului retard se pot utiliza diferite metode i diferii excipieni. Dintre metodele utilizate amintim urmtoarele: C3.1.) Procedeul de învelire: conform acestui procedeu substanele medicamentoase active sunt învelite în filmul de polimer sau substane grase prin pulverizare în tobe de drajefiere utilizând ca modaliti procedeul de suspendare în aer etc. C3.2.) Procedeul de înglobare: substane medicamentoas este înglobat în suporturi lipidice (ceruri), sau nelipidice (metilceluloz), când cedarea acesteia are loc în urmtorul mod: o prim doz din form eliberându-se rapid restul substanei fiind cedat treptat în funcie de proprietile suportului (în funcie de corodarea suportului). C4) Procedee speciale C4.1.) Procedeul de extrudare sau de injecie: substana medicamentoas se topete împreun cu o mas sintetic termoplastic dup care este injectat în forme cilindrice unde se solidific rapid dup care cilindrul rezultat este fracionat în doze individuale cu ajutorul unui aparat prevzut cu un cuit. C4.2.) Procedeul de polimerizare: este un procedeu ex-tempore la care substana medicamentoas este amestecat cu soluia unui monomer dup care se adaug un catalizator care produce polimerizarea monomerului rezultând o reea în ochiurile creia fiind inclus substana activ. În funcie de structura suportului se poate realiza o cedare gastric (când suportul are grupri bazice care se dizolv în pH-ul gastric) sau enteric (când suportul are grupri acide care se dizolv în mediu slab acid, neutru sau bazic). D. Preparate cu aciune prelungit de uz oral D1) Comprimate retard La acest tip de comprimate substana activ se împarte în trei fraciuni i anume: - o prim fraciune se granuleaz în mod obinuit fr adaus de agent retardant; - o a doua fraciune care se granuleaz în prezena unor cantiti mici de agent de retardare; - a treia fraciune care se granuleaz în prezena unor cantiti crescute de agent de retardare.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


Fiecare granulat este colorat în mod diferit. Dup uscare granulatele se comprim obinându-se comprimate cu aspect marmorat sau mozaicat. La administrare comprimatul respectiv se dezagreg în granulele din care este compus, cedarea având loc în funcie de structura granulatului respectiv i anume: în prim faz este cedat substana din granulele care nu conin agent de retardare, ulterior fiind cedat substana activ din granulatele 2 i 3 asigurând astfel doza de întreinere. Ca agent de retardare se utilizeaz diferii excipieni lipofili (ceruri) sau amestec ai acestora cu ageni formatori de film care se dizolv la diferite valori ale pH-ului. Aplicarea acestor ageni pe suprafaa granulelor se realizeaz în din acelai modeste în care s-a realizat peliculizarea la comprimatele filmate. Cedarea substanelor active granule influenat i de cantitatea de peliculizant utilizat. D2) Comprimate cu straturi multiple (sandwich) Sunt comprimate care se realizeaz în urmtorul mod: materialul este adus în matri din diferite pâlnii de alimentare comprimându-se materialul dup fiecare strat sau dup mai multe straturi, fiind urmat de o comprimare final mai puternic. În seciunea acestui tip de comprimate se pot observa diferite straturi care sunt diferit colorate iar cedarea substanelor medicamentoase este în funcie de compoziia straturilor respective. D3) Comprimate cu nucleu care cedeaz lent substana activ Substanele care vor forma nucleu, sunt introduse în diferite suporturi (grsimi, ceruri), care dup solidificare se vor comprima. Peste acest comprimat (nucleu) se aduce substana activ, care va reprezenta doza iniial i care va fi cedat imediat dup administrare fiind urmat de o cedare D treptat a substanei medicamentoase din compoziia nucleului. 4) Comprimate pe baz de matri inert D4.1.) Matrie din material plastic: substanele active sunt înglobate într-o mas de material plastic care formeaz o reea de canalicule fine, doza iniial fiind la suprafaa comprimatului. Doza din interiorul matriei este dizolvat i cedat prin difuzie lent. Pentru creterea vitezei de cedare a substanelor medicamentoase se pot utiliza diferite substane ca: Polietilenglicoli, Tween etc. Exemple de astfel de matrie sunt: clorura de polivinil, polietilena, polistiren, silicone etc. La acest gen de comprimate viteza de cedare a substanelor medicamentoase este influenat i de: motilitatea din tractul digestiv, cantitatea de fluid, tensiunea superficial, vâscozitate, pH etc. D4.2.) Matrie hidrofobe: sunt asemntoare ca structur matrielor prezentate anterior dar care au în compoziie diferite grsimi (acizi grai, ceruri, gliceride etc.), iar substana activ amestecat cu acest excipient gras (hidrofob) este cedat lent în urma eroziunii matriei sub influena pH-ului i a diferitelor enzime. D4.3.) Matrie hidrofile: pentru realizarea acestora se utilizeaz polimeri hidrofili, care cresc timpul de dezagregare formând în prezena apei un gel, prin care substana medicamentoas difuzeaz lent. Pentru realizarea acestui tip de matrie se utilizeaz: metilceluloza, carboximetil celuloz sodic, carbopol etc. D5) Comprimate cu rini schimbtoare de ioni Prepararea comprimatelor care conin rini schimbtoare de ioni se utilizeaz pentru acele substane medicamentoase, care se leag de acest suport i care în prezena unor ioni coninui de lichidele din tractul gastrointestinal sunt dislocuite fiind puse la dispoziia organismului. Din acest suport (din comprimate), substana medicamentoas este cedat lent. Se utilizeaz diferii schimbtori de ioni în funcie de structura substanelor medicamentoase respective: - schimbtori de ioni cationici pentru substanele medicamentoase bazice; - schimbtori anionici pentru substanele medicamentoase acide. Dezavantajul acestui tip de comprimate, este c ele se preteaz numai pentru substane active ionizabile i substane care au doze terapeutice relativ mici, datorit capacitii de legare limitat a rinilor schimbtoare de ioni.

6.7.3. Preparate cu cedare controlat (sisteme terapeutice) Sistemele terapeutice sunt dispozitive care conin substanele medicamentoase active sau forme farmaceutice dozate care se caracterizeaz prin urmtoarele elemente: - o monitorizare exact a cedrii substanei medicamentoase; - un control a vitezei de cedare; - o determinare exact, a duratei în care medicamentul respectiv acioneaz într-o anumit zon a organismului (zile, luni sau chiar ani).


5/11/2018


TEHNOLOGIE


Spre deosebire de medicamentele convenionale, sistemele terapeutice au avantajul, c reduc la minim intervenia pacientului i de asemenea îi pstreaz caracteristicile cinetice indiferent de diferitele variaii ale factorilor fiziologici: motilitatea tractului digestiv, pH, activitatea enzimatic etc.). Sistemele terapeutice se preteaz atât pentru administrare sistemtic cât i pentru administrare local. Prin administrare local (la nivelul unui organ) se realizeaz pe lâng o economie de substan medicamentoas i o reducere la minim a efectelor secundare nedorite prin diminuareALZA diseminrii laboratoarele (SUA). acesteia în organism. Sistemele terapeutice au fost elaborate de Sistemele terapeutice sunt compuse din urmtoarele pri importante: a) Substana medicamentoas. Alegerea substanei se face pe baza caracteristicilor farmacologice (T 1/2, laten), cât i pe baza proprietilor fizico-chimice astfel încât s fie asigurat o cedare eficient la locul de administrare; b) Modulul de cedare a substanei medicamentoase: este compus din urmtoarele pri: - rezervorul cu substana medicamentoas; - elementul de control al cedrii substanei active; - sursa energetic. Modulul realizeaz transferul substanei medicamentoase din rezervor într-un anumit loc din organism (în funcie de locul în care este amplasat) în mod controlat pentru aceasta fiind nevoie de consum energetic. : este de aplicarea o structur fizic, care are rolullade a menine împreun c) Platforma elementele funcionale cât reprezentat i de a permite acestuia (sistemului) nivelul unui organ sau într-o anumit poriune a organismului, permiând o cedare corespunztoare a substanei medicamentoase. În afar de elementele menionate, sistemele terapeutice se caracterizeaz i printr-un program de cedare a substanei medicamentoase. Mecanismele fizico-chimice de cedare a substanei cu vitez controlat sunt diferite. Pentru o cedare corespunztoare este important ca absorbia substanei active s se fac cu o vitez de câteva ori mai mare decât viteza de difuzie a substanei prin membran. Fiind îndeplinit aceast condiie substana nu se acumuleaz în exteriorul sistemului terapeutic concentraia între membran i lichidul biologic fiind aproape nul. Viteza de cedare a substanelor depinde de porozitatea membranelor. Sunt utilizate dou tipuri de membrane i anume: dense i microporoase. Tehnologia de cedare controlat se bazeaz pe un control a difuziei substanei medicamentoase. Sistemele terapeutice pot avea diferite administrri ca de exemplu: - pot fi înghiite; - pot fi aplicate pe suprafaa pielii; - pot fi introduse în vagin; - pot fi inserate pe globul ocular; - pot fi introduse în rect; - pot fi implantate subcutanat. În continuare vom prezenta câteva exemple de sisteme terapeutice utilizate în prezent: - Nitroderm, care conine nitroglicerin i care este utilizat profilactic în angina pectoral; - Nova T care este contraceptiv i conine levonorgestrel; - Ocusert, care conine pilocarpin i este utilizat în terapia glaucomului. Dup modul în care sunt utilizate sistemele terapeutice, respectiv modul în care este eliberat substana medicamentoas avem urmtoarele tipuri: a) sisteme terapeutice osmotice: sunt sisteme care utilizeaz presiune osmotic pentru eliberarea medicamentelor. La aceste sisteme substana medicamentoas sub form de solid sau soluie, este înconjurat de o membran semipermeabil, de unde substana este cedat sub form de soluie printr-un orificiu special în mod controlat, atâta timp cât se menine un gradient pozitiv de presiune osmotic; b) sisteme flotante: utilizarea acestor sisteme terapeutice urmrete meninerea acestora un timp cât mai îndelungat în stomac, aceasta realizându-se datorit unei densiti inferioare a sistemului fa de sucul gastric (sistemul floteaz) i în acest mod prelungindu-se durata tranzitului în tractul gastrointestinal. Acest tip de sisteme pot fi: comprimate flotante care au în compoziie substane active iar ca suport se pot utiliza diferii polimeri hidrofili (metilceluloz, carboximetilceluloz, agar agar, pectin, gelatin, carbopol etc.).


5/11/2018


TEHNOLOGIE


Pe msura dizolvrii comprimatului în contact cu sucul gastrointestinal acesta îi mrete dimensiunea i deoarece dizolvarea este lent substana activ este cedat lent. Dup dizolvarea stratului exterior procesul continu spre interiorul comprimatului, realizându-se în modul acesta o cedare retard. c) sisteme bioadezive: datorit utilizrii unor polimeri care au proprieti adezive, se realizeaz prelungirea duratei de contact a sistemului cu o anumit poriune din organism, fie în tractul digestiv, fie extern (epiderm sau diferite caviti). Mecanismul bioadezivitii poate fi: de chimic (legturi Van der Waals,apei legturi de hidrogen) sau de natur fizic, fenomen carenatur se realizeaz prin întreptrunderea printre lanurile de polimeri hidrofili. Ca polimeri bioadezivi se utilizeaz: caboximetilceluloza natric, carbopolul, alginatul de sodiu, gelatina etc. Sistemele bioadezive orale se prepar sub form de comprimate.

6.7.4. Sisteme de transport la int a medicamentelor Sunt forme farmaceutice din generaia a IV-a, care acioneaz prin dou modaliti: a) Aciune prin mecanism pasiv (prin încorporare intravascular). Sunt cunoscute dou modaliti de aciune prin mecanism pasiv i anume: - embolizarea; - chemoembolizarea. 1) Embolizarea este metod de tratament a leziunilor hipervascularizate, prin blocarea arterelora care alimenteaz diferite zone ale organismului, mai ales când în zonele respective s-au proliferat diferite tumori. a2) Chemoembolizarea. Aceast metod utilizeaz microsfere încrcate cu substane active în special citostatice i acioneaz într-o anumit zon int. b) Aciune prin mecanism fizic: metod prin care se controleaz din exterior sau prin bioadeziune modul de cedare a substanei medicamentoase. La acest mecanism de aciune amintim urmtoarele modaliti specifice: b1) intirea magnetic. În cadrul acestei operaii sunt utilizate microsfere de 1-2 µm coninând particule încrcate magnetic i care sunt dirijate printr-un câmp magnetic exterior spre anumite organe int. b2) intirea prin bioadeziune, metod care combin embolizarea cu legarea particulei de endoteliul vascular. b3) initirea celular sau subcelular. Aceast metod utilizeaz particule de dimensiuni foarte mici, care urmeaz s fie captate la nivel celular sau subcelular (sistemul reticuloendotelial). Ca sisteme de transport int, care asigur o cedare controlat prezentm urmtoarele: - Nanoparticulele ± sunt sisteme disperse solide de dimensiuni coloidale (între 10-110 nm) utilizate pe cale sistemic i care conin substana activ încorporat în interiorul particulei sau absorbit pe suprafaa acesteia. Aceste particule se prepar utilizând dou tipuri de polimeri macromoleculari: biodegradabili sau nebiodegradabili; - Microsferele ± sunt sisteme monolitice coninând substane macromoleculare sau lipide, biodegradabile sau nebiodegradabile având dimensiuni cuprinse între 1-1.000 µm i care conin sau nu substan medicamentoas. Aceste sisteme se pot administra intravascular asigurând o terapie local, sau se pot administra peroral în situaia în care este urmrit o cedare controlat a substanei active. - Lipozomii ± sunt sisteme farmaceutice compuse din unul sau mai multe straturi concentrice de fosfolipide în interstiiile crora se includ soluii care conin substane medicamentoase. Aceste sisteme au dimensiuni cuprinse între 25 nm pân la câiva microni.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


Bibliografie 1. ÁDÁM L., POPOVICI ADRIANA, SZÁNTHO EVA, Curs de Tehnic farmaceutic, Litografia IMF, Târgu-Mure, 1978. 2. ADAM L., POPOVICI ADRIANA, SZÁNTHO EVA: Curs de Tehnic farmaceutic, Litografia l.M.F. Târgu-Mure, 1977. B

3. AIACHE edition,Techinique J.M., DEVISSAGUET J.Ph., GUYOT-HERMANN A.N., Galenica 2, et Documentation Paris, 1982.

iopharmacie 2

4. AULTON M.E.: Pharmaceutics, The Science of dosage form design, Churchill Liviagstone, Edinbourgh, London, Melbourne, New-York, 1988. 5. B ALOESCU C., ELENA CUREA: Controlul medicamentului, Editura Didactic i Pedagogic, Bucureti, 1983. 6. B AN I.: Practica farmaceutic, 1977, 2, 85. 7. B AN L, CIOCANELEA V., SUCIU Gh., MUNTEANU L., PASTOR L., MARCU L, BERGER E., BOGDAN S., Farmacia ( Buc.) 1967, 15,115. 8. B AN l., CIOCANELEA V., CZITROM E., Farmacia (Buc.) 1965, 13,1. 9. B AN l., Curs de Tehnic farmaceutic, Litografia l.M.F. Cluj-Napoca, 1982. 10. B AN P., COSTEAM.: Practica farmaceutic, 1970, 1, 37. 11. B AN P.: Farmacia (Bucureti), 1970, 18,1. 12. B AN P.: Practica farmaceutic, 1976, iulie, 47. 13. B AUER K.H., FROMMING K.H., FUHRER C., Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New-York, 1986. 14. BECHER P., Emulsions.Theory and Practice, Editura Reinhold, New-York, 1965. 15. BERAL H., STANCIU N.: Contribuii la studiu conservrii medicamentelor, Editura Medical Bucureti, 1956. 16. BORNSCHEIN l., HOFFMANN K., Die Pharmazie, 1985, 40, 7, 449. 17. 18. 19. 20.

BORNSCHEIN l., VOIGT ULRIKE PETRA, Die Pharmazie, 1978, 33, 9, 591. BRAILEANU CI., STANESCU V., FICA C, GHERCULESCU D., Farmacia ( Buc.)

1965, 13, 631. BUGNARIU O.,. FILIPAS V., POPOVICI ADRIANA: Farmacia (Buc.), 1966, 14, 409. BURI P., PUISEUX F., DOELKER E.: Formes pharmaceutiques Nouvelles, Technique et Documentation, 1985, Paris. 21. CASATKIN A.G.: Procese i aparate principale în tehnologia chimic, Editura Tehnic, Bucureti, 1950. 22. CHAPMAN D., ARRONDO J.R.: Recent studies of liposomes and modification of their Structure, in: Liposomes Drugs and Immunocompetent Cell Function (Nicolau C., Paraf N.) Academic Press, New-York, 1981. 23. CHRISTOFF K., GRAGANOVA L., Die Pharmazie, 1967, 22, 208, 251. 24. CHRISTOFF K., MARINOV M., TODOROVA T., Die Pharmazie, 1971, 26, 46. 25. CIOCANELEA V., ROU E., RUB-SAIDAC A., BUGNARIU l., POPOVICI ADRIANA, FILIPAS V.: Farmacia (Buc.), 1962, 10, 267 i 1964, 12, 281. 26. CIOCANELEA V., RUB-SAIDAC A., B AN I.: Practica farmaceutic, 1971, 1, 59. 27. COLOMBO B.M., Control of Properties in Pharmaceutical Forms. Organizzatione Editoriale Medico-Farmaceutica, Milano, 1976. 28. CRISTIAN E., PESiCI C., SPATARU L., TIRLEAE., Practica farmaceutic, 1971, 2, 99. 29. D RR A., Pharmazeutische Technologie, 4.Auflage VEB Verlag Volk und Gesundheit, Berlin, 1978. 30. DOBRESCU D., CRISTEA E., CICOTTI A., COGNIET E.: Asocierea medicamentelor ± Incompatibiliti farmacodinamice, Editura Medical Bucureti, 1971. ¢


5/11/2018


TEHNOLOGIE


31. Dua Silvia, Mitroi Brândua, Chimie Analitic cantitativ ± ghid, University Press, Târgu-Mure, 2006 32. EROS I., Gyogyszereszet, 1970, 14, 201. 33. Fauli I Trillo C.: Tratado de Farmacia galenica., EGRAF, Madrid, 1993. 34. FARKAS, I.J., Ajjtay Mihaly, Formule magistrale, 1982. 35. FICA C., Emulsii i suspensii farmaceutice, Editura Medical, Bucureti, 1973. 36. FICA C., Practica farmaceutic, 1969, 1, 31; 1971, 1, 67. 37. FICA C.: îndreptar practic pentru prepararea medicamentelor în farmacie, Editura Medical, Bucureti, 1983. 38. GOODMAN L.S., GILLMAN A., Bazele farmacologice ale terapeuticii, Editura Medical, Bucureti, 1960. 39. GORIS AL., JANOT M.M., GORIS AN.: Pharmacie galenique, Paris, Editura Masson, 1949. 40. GRECU l., CUREA E.: Interaciuni între substane medicamentoase i macromoleculare, Editura Dacia, 1976. 41. GRECU l., ELENA CUREA: Stabilitatea medicamentelor, Editura Medical Bucureti, 1994. 42. GRECU l., POPOVICI V: Substane auxiliare farmaceutice, Editura Facla, Timioara, 1988. 43. GRECU l., SANDULESCU R., Echivalena medicamentelor, Editura Dacia, Cluj-Napoca, 1985. 44. 45. 46. 47.

HOB AI TEFAN, ZITA FARKAS: Liposomi fosfolipidici, Editura University Press, Târgu-Mure, 1999. HORSCH W., Die Pharmazie, 1960,15, 419. HORSCH W., Die Pharmazie, 1965, 20, 200. IONESCU STOIAN P., B AN P., SAVOPOL E., DINCA D., GEORGESCU E.: Farmacia (Buc.), 1965, 13, 197,291 i 341. 48. IONESCU STOIAN P., CALCANDI V., CALCANDI J., GEORGESCU E., B AN P., ANDREI I., B ADESCU L, DINCA D.: Farmacia ( Buc.), 1964, 12, 529. 49. IONESCU STOIAN P., CIOCNELEA V., ADAM L, B AN L, RU B-SAIDAC AURELIA, GEORGESCU ELENA, SAVOPOL E.: Tehnic Farmaceutic, Editura II. Editura Didactic i Pedagogic, Bucureti, 1974. B-SAIDAC A., GEORGESCU 50. IONESCUELENA: STOIAN P., CIOCNELEA V., ADAM L., BDidactic AN l., RU Tehnic farmaceutic, Ediia II, Editura i Pedagogic, Bucureti, 1974. 51. IONESCU STOIAN P., COROI S., GEORGESCU E., B ARON O., Farmacia (Buc.), 1967, 15, 136 i 1970, 18, 589 i 653. 52. IONESCU STOIAN P., MIHAILESCU F., VITEC N., BOEANU S.: Farmacia (Buc.), 1968, 16, 705. 53. IONESCU STOIAN P., SAVOPOL E., Georgescu Elena: Medicamente injectabile i colire, Editura Medical, Bucureti, 1970. 54. IONESCU STOIAN P., SAVOPOL E.: Extracte farmaceutice vegetale, Editura Medical, Bucureti, 1977. 55. IONESCU STOIAN P., TITRATU L, B AN P., ANDREI L: Farmacia (Buc.), 1965, 13, 705. 56. JAMINET F., Aspects biopharmaceutiques de la formulation des suppositoires dans ÄLe suppositoire" de Guillot B.R. et Lombard A.P., Maloine S.A. Paris, 1973. 57. KAPAS M., REGDON E., REGDON G., Acta pharm. technolog., 1979, 25, 109. 58. KAROLYI l., KEDVESSYG., REGDON G., REGDON R., Die Pharmazie, 1976, 31, 179. 59. KASSEM M.A., MATTHA A.G., Pharm.Acta Helv., 1970, 45, 18, 28 i 345. 60. KATA M., Die Pharmazie, 1968, 23, 368. 61. KEDVESSY G., MEZEY G., Acta Pharm.Hung., 1968, 28, 285. 62. KEDVESSYG., Gyogyszertechnologia, Medicina, Budapest, 1971. 63. KEDVESY Gy.: Gyogyszertechnologia, Medicina, Budapest, 1981. 64. KERESZTES A., BERZSENYi M., Die Pharmazie, 1969, 24, 220.


5/11/2018


TEHNOLOGIE

65. 66. 67. 68. 69.


KERESZTES A., KEDVESSY G., Die Pharmazie, 1965, 20, 371. KERESZTES A.: Acta Pharm.Hung., 1971, 41, 83. Le Hir A.: Pharmacie Galénique, 7éme édition, Ed. Masson, Paris, 1995. LEUCUTA S.: Farmacocinetica în terapia medicamentoas, Editura Medical, Bucureti, 1989. LEUCUTA S.: Introducere în biofarmacie, Editura Dacia, 1975.

70. LEUCUTA S.: Medicamente vectorizate, Editura Medical Bucureti, 1996. 71. LEUCUTA S.: Sisteme farmaceutice cu cedare cu vitez controlat i de transport la int, Practica farmaceutic, 1987. 72. LEUCUTA S.: Tehnologia formelor farmaceutice, Editura Dacia Cluj-Napoca, 1995. 73. LEUCUTA S.: Tehnologie farmaceutic industrial, Editura Dacia, Cluj-Napoca, 2001. 74. LEUCUTAS., POP R: Farmacocinetic, Editura Dacia, Cluj-Napoca, 1981. 75. MINDRU l., LEGA A., Chimia macromoleculelor i a coloizilor, Editura Didactic i Pedagogic, Bucureti, 1977. 76. MÖES A., JAMINET F., Pharm.Acta Helv. 1976, 51, 119. 77. MÖES A., Labo Pharm. Problemes et Technique, 1975, 249,1191. 78. 79. 80. 81. 82. 83. 84. 85. 86. 87. 88. 89. 90. 91. 92. 93. 94. 95. 96. 97. 98. 99.

MÖZES G., VÂMOS E., Reologia es reometria, Müszaki Könyvkiado, Budapest, 1968. PASICH J., DROBNICKA B., Die Pharmazie, 1980, 7, 416. PASICH J., GALOCH B., KUSTRA K., Die Pharmazie, 1979, 34, 7, 413. PASICH J., GALOCH B., ROBSKOWSKI J., Die Pharmazie, 1978, 33, 8, 526. POPESCU C., BRAILEANU CL.: Îndreptar farmaceutic, Editura Medical, Bucureti, 1976. POPOVICI A. i colab. Revista Medical (Târgu-Mure), 1971, 17, 432; Farmacia (Buc.), 1971, 19, 151, 157,225; 1972,20,49,567; 1973,21, 109; 1975,23,105. POPOVICI A., B AN l., TOKES B., NICOLAESCU l., SUCIU G., MATHE l., NSTASE V., STAVRI N.: Bazele teoretice ale tehnologiei farmaceutice, Editura Mirton, Timioara, 1998. POPOVICI A., B AN l.: Supozitoare, Editura Medical, Bucureti, 1988. POPOVICI A., BECUS M., LAURENIU, HANKO Z.: Revista Medical (Târgu-Mure), 1968, 14, 3, 334-339. POPOVICI A., CIURB A ADRIANA: Formular cosmetic, Editura Tipomur, Târgu Mure, 1998. POPOVICI A., Farmacia (Buc.), 1983, XXXI, 4, 193-203. POPOVICI A., LUPSA M.; Revista Medical (Târgu-Mure), 1969, 15, 19. POPOVICI A., PETEANU E., PETER M.: Farmacia (Buc.), 1969, 17, 415. POPOVICI A., RAUCESCU A., Farmacia (Buc.), 1979, 27, 1,5-12. POPOVICI A., ROGOCA M.: Practica farmaceutic, 1980, 71-77. POPOVICI A., TÖKES B., SUCIU G., PAPP I.: Reologia formelor farmaceutice, Editura Medical, Bucureti, 1985. POPOVICI A., URIC L.; Emulsii multiple, Editura Napoca Star, Cluj-Napoca, 2001. POPOVICI A.: Unguente farmaceutice, Editura Medical, Bucureti, 1975. POPOVICI ADRIANA I B AN IOAN, Tehnologie farmaceutic, Editura Tipour Târgu-Mure, 2004. POPOVICI ADRIANA, IOLANDA CSEGEDI, PAPP l., ROGOC MRIA, VERONICA POP: îndrumtor pentru lucrri practice. Litografia IMF Târgu Mure, 1981. POPOVICI ADRIANA, SUCIU GH., GAFITEANU E., MOTOCESCU R.: Preparate farmaceutice, Editura Medical, Bucureti, 1986. POPOVICI ADRIANA: Incompatibiliti farmaceutice, Editura University Press, Târgu-Mure, 2002.


5/11/2018


TEHNOLOGIE


100. POPOVICI ADRIANA: Liposomi medicamentoi, Farmacia (Buc.) 1986, 1-20. 101. POPOVICI ADRIANA: Sisteme terapeutice, Farmacia ( Buc.) 1983, 4,193-203. 10 2. POPOVICI I, LUPUEASA, D, Tehnologie farmaceutic, vol. I., Editura Polirom, Iai, 1997. 103. PUISIEUX F., SEILLER M., Agents de surface et emulsions. Galenica 5. Le systems disperses. Technique et Documentation, Lavoisier, Paris, 1983. 104. RITSCHEL W.A.: Angewandte Biopharmazie, Wissenschaftl. Verlag, Stuutgart, 1973. 105. RITSCHEL W.A.: Handbook of basic pharmacokinetics, Third Edition 1986, Drug Intell'mgence Publication Inc. Hamilton. 106. SALLAM E., IBRAHIM H.l., TAKIEDDIN M., OTHMAN M., MUI H., SULEIMAN M.: 5 eme Congres International Technologie pharmaceutique, Vol.V, p. 489, 1989, Paris. 107. SIPOS EMESE, CIURB A ADRIANA, Tehnologie farmaceutic pentru Asisteni de farmacie, 2003. 108. SPERGELY B., TAKÂCSI NAGY G.: Gyogyszereszet, 1966, 10, 373. 109. SPERGELY B., TAKÂCSI NAGY G.: Gyogyszereszet, 1964, 8, 203. 110. STANCIU N., OPRI A., ISB ASESCU C., BERAL H.: Medicamente injectabile, Editura Medical, Bucureti, 1958. 111. STANESCU V., BEACA M., Farmacia (Buc.), 1976, 24, 3, 137-143. 112. STANESCU V., BEACA V., VITEC N., B ARCARI V., Practica farmaceutic, 1970, 3, 1, 13. 113. STANESCU V., BRAILEANU CL., MOTOCESCU R., BEACA M., Practica farmaceutic, 1973, 6, 2,25. 114. STANESCU V., BRILEANU C., MOTOCESCU R., BEACA M., Practica farmaceutic, 1975, 3-57. 115. STANESCU V., SAVOPOL E., Incompatibiliti medicamentoase, Editura Medical, Bucureti, 1980. 116. STANESCU V., SAVOPOL E., Substane auxiliare farmaceutice, Editura Medical, Bucureti, 1969. 117. STANESCU V., SAVOPOL E.: Interaciuni medicamentoase, Editura Medical, Bucureti, 1991. 118. STANESCU V., Tehnic farmaceutic, Editura Medical, Bucureti, 1983. 119. STNESCU V.: Comprimate farmaceutice, Editura Medical, 1972. 120. STUTTGEN G., SCHAFFER H., Funktionelle Dermatologie, Springer Verlag, Berlin, Heidelberg, New-York, 1974. 121. SUCHER H., FUCHS P., SPEISER P.: Pharmaceutische Technologie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1978. 122. SURDEANU E., GAFITEANU E., VERBUTA A., ZVORISTEANU V., GAVRILITA L., BUIUC S.: Practica farmaceutic, 1968, 1, 2, 87. 123. TILENSCHI S., Chimie coloidal, Editura Tehnic, Bucureti, 1964. 124. VOIGT R., BORNSCHEIN M., Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie, 2. Auflage, VEB Verlag Volk und Gesundheit Berlin, 1975. 125. *** Farmacopeea Român, Ediia IX-a, Editura Medical, Bucureti, 1976. 126. *** Farmacopeea Român, Ediia X-a, Editura Medical, Bucureti, 1993. 127. *** Farmacopeea Român, Ediia X-a, Editura Medical, Bucureti, Suplimentul I (2000), Suplimentul II (2001), Suplimentul III (2004). 128. *** European Pharmacopoeia 5th, Counsil of Europe, Strasobourg, (2004). 129. *** The United States Pharmacopoeia XXIII, (1995), Rockville. 130. *** British Pharmacopoeia, (1993).


Forme Farmaceutice CA Sisteme Disperse Eterogene Continua Re

Recommend Documents