Université Saad DAHLEB Blida - Département de chimie
Ovules, forme galénique Mise en forme et contrôle qualité
Mohamed Taieb BAKOUCHE 2015/2016
Table des matières Introduction : ......................................................................................................................................... 1 1.
Généralités : ................................................................................................................................... 1
2.
Types d’ovules pharmaceutiques : ............................................................................................... 1
3. Constituants d’u ovule pharmaceutique : ....................................................................................... 2
3. Fabrication : ....................................................................................................................................... 3 3.1 Processus de fabrication : ........................................................................................................... 3 3.2- Contrôle de qualité des ovules: ................................................................................................. 6 4. Propriétés physico-chimiques des ovules : ...................................................................................... 9 5. Avantages et inconvénients de l’utilisation des ovules : ................................................................. 9
Conclusion : ......................................................................................................................................... 11 Bibliographie ........................................................................................................................................ 12
Introduction : Peu savent qu’est-ce qu’un ovule, on parle bien évidemment de la forme
pharmaceutique et non de la cellule reproductrice. Alors pour connaitre et comprendre le sujet que nous abordons, nous allons voir quelques notions approfondies à son propos. Nous nous intéresserons à son histoire, sa formulation, sa méthode de fabrication, ainsi que les avantages et inconvénients de son utilisation.
1. Généralités :
Les ovules sont des préparations unitaires de consistance solide. Leur forme quelque peu conique ou ovoïde (identique aux suppositoires, parfois différente), volume et consistance sont adaptés à l’administration par voie vaginale (Masse comprise entre 1 et 15g). [1] La libération du ou des P-A se fait par fusion ou dissol ution de l’excipient ce qui permet une meilleure administration des substances actives en vue d’un effet local. Il en existe deux (02) classes :
À usage courant, qui remplacent les comprimés ou sirops. À usage local, dans le cas d’irritations.
2. Types d’ovules pharmaceutiques :
-
Les ovules à enveloppe :
Les capsules vaginales se présentent sur le plan général comme les capsules molles de la voie orale. Seul leur forme, taille ou consistance peut varier.[1] Les excipients utilisés sont adaptés a une libération des P-A par fusion ou dissolution - Noyau central solide, semi-solide (glycérides, PEG) ou liquide (paraffine liquide, excipient liquide émulsionné). - Enveloppe gélatineuse généralement lubrifiée (silicone). Exemple : Polygynax® ovules ;Colpotrophine® ovules.
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-
Les ovules secs :
Formes comprimés non-enrobés de volume et de masse adaptée. Les excipients seront choisis en vue de produire un délitement rapide. [1]
3. Constituants d ’u ovule pharmaceutique : Nous savons qu’un médicament comporte une substance a ctive et des
excipients, mais ils diffèrent l’un de l’autre. Le principe actif est le médicament qui est choisi pour traiter une pathologie en particulier. Quant à l’excipient, il peut avoir soit des propriétés
hydrophiles
(glycérol,
macrogol…) qui se dissolvent dans l’eau, ou bien des propriétés lipophiles (mélange de glycérides) qui ont la caractéristique de fondre à la température corporelle. [2] La composition d’un ovule est résumée dans la figure ci-dessous :
Principe actif le médicament qu'on veut administrer Exemples: estriol, métronidazole, miconazole
Ovule Corps gras c'est ce qui permet à l'ovule de tenir en un seul morceau Expemple: Gélatine-Eau-Glycérine, mélange de triglycérides.
Un solide synthétique ou à base d'eau Remplace parfois le corps gras Exemple: Dérivés de la cellulose, polyéthylène glycol
Figure 01 : Schéma résumant la composition d’un ovule
[2] [3]
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3. Fabrication : La fabrication des ovules est identique à celles des suppositoires, elle se fait
par :
Moulage au niveau du laboratoire à l’aide de moules métalliques.
Via des machines de façon automatique dans les blisters en aluminium ou plastique à l’échelle industrielle.
Etant donné que nous ayons déjà suivi une préparation de suppositoires au niveau industriel chez Biotic-SAIDAL, nous détaillons le processus comme suit : 3.1 Processus de fabrication : Etape 01 :
1- Faire fondre et les excipients et le principe actif dans deux cuves (fondoirs) et
différentes à la température la plus basse
possible. 2- Ajouter les 2/3 de l’excipient au principe actif dans la cuve n°02, puis transférer le tout dans la cuve de stockage (n°03). 3- Ra jouter le 1/3 de l’excipient restant afin d’assurer que toute
Figure 02 : Cuves type formulation BioVessel
™
la quantité du principe actif ait été entrainée par l’excipient. 4- Mettre la mixture sous agitation pour une durée de 30minutes. N.B : le transfert se fait via des tuyaux faisant partie du système des cuves.
Figure 03 : Machine automatique pour la production de suppositoires/ovules alvéoles d’aluminium ou en matière plastique thermoformable type SAAS 2-AP
en
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Etape 02 :
La mise en forme des suppositoires et leur emballage se fait en trois (03) étapes + l’empaquetage : -
Formation d’alvéoles :
Deux
bobines
en
aluminium
ou en P.V.C sont introduites dans des
emplacements
spécifiques ;
l’une est imprimée (nom du produit, fabricant, dose…), tandis que l’autre est vierge (Figure 03). Ces autour
de
deux deux
bobines disques,
tournent laissant
Figure 04 : dispositif de formation d’alvéoles
[6]
échapper chacune un ruban. En passant par un moule nommé « moule à sillage », qui est chauffé à 150°C. Ces rubans prennent la forme de deux semi-alvéoles scellées. - Remplissage des alvéoles : Une pompe doseuse branchée à la « cuve tampon » contenant le mélange pâteux et réglée préalablement suivant la dose désirée, remplit de manière automatique les alvéoles (Figure 04) et (Figure 05). Ensuite la longue chaine de suppositoire passe à la soudure de l’orifice de remplissage, l’impression du n° de lot, date de fabrication et de péremption ainsi qu’à l’ébarbage pour donner une forme facilitant l’ouverture.
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Figure 06 : Groupe dosage [6]
Figure 05 : Cuve Tampon
[6]
- Refroidissement des ovules :
Cette permet
étape
aux
ovules
est de
importante, prendre
car leur
elle forme
solidifiée. Les
ovules
sont
acheminés
dans
un
frigos,
le
système circulaire de refroidissement. Ce
système
compte
deux
premier réglé à 12°C et le second à 10°C. De
Figure 07 : groupe de refroidissement
sorte à éviter le choc thermique et la formation de crevasses. (Figure 06). Chaque ovule séjournera 15minutes dans chaque réfrigérant. Ce qui est suffisant pour la solidification des suppositoires.
- Empaquetage du produit :
La chaine de suppositoire sort du 2 nd frigo et passe au découpage, l’adjonction et mise en étui avec vignetage. Page | 5
[6]
N.B : Un détecteur muni d’un écran vérifie le nombre de plaques passées, toute anomalie détectée (manque ou surplus) entraine l’arrêt du système. Et ce, jusqu’à la résolution du problème. 3.2- Contrôle de qualité des ovules:
Le contrôle de qualité consiste à effectuer une série de tests qualitatifs et quantitatifs au produit fini, pour aboutir à un résultat (positif ou négatif) qui validera ou déclinera la mise du produit sur le marché. On notera par la suite les résultats dans un bulletin d’analyse. Contrôles physico-chimiques : -
Contrôle organoleptique :
Il s’agit d’observer les critères visuels des ovules : - Sur un ovule entier pour les tests de surface (coloration, forme conique, texture lisse). - Sur un ovule, préalablement coupé en deux à l’aide d’un scalpel pour les tests en profondeur. - Compléter la fiche de contrôle. 1- Poids moyen et uniformité de masse :
Les ovules fabriqués doivent avoir tous le même poids afin de garantir une administration homogène au cours du temps.
Protocole : Poids moyen :
- Mettre des gants et prélever au hasard 10 ovules. - peser chaque ovule sur une balance de précision. - Théoriquement, on a un poids moyen . - Les limites sont évaluées à un certain pourcentage, selon chaque produit .
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Uniformité de masse :
Elle est déterminée de sorte à ce que la masse individuelle de 2 au plus de 20 unités peut s’écarter à 5% de la masse moyenne et ne la dépassant pas de plus de 10%.[2] -
Point de fusion :
C’est
la température à laquelle l’ovule passe de l’état solide au
liquide, il est déterminé à l’aide d’un fusiomètre. Le point de fusion est vérifié, pour que l’on sache à quelle température transporter les ovules. -
Liquéfaction des ovules :
Les essais de liquéfaction fournissent des informations sur le comportement d'un ovule lorsqu'il est soumis à une température maximale de 37°C. Le test couramment utilisé est la méthode de Krowczynski (Figure 07). Elle mesure le temps nécessaire pour un ovule à liquéfier sous des pressions similaires à celles trouvées dans le vagin en présence d'eau à 37°C.
Figure 08 : Liquéfacteur
[5]
Le temps de liquéfaction ne doit pas dépasser 30 minutes. -
Désagrégation des ovules :
C’est le même principe que la liquéfaction, à la seule différence que l’appareil responsable de ce test effectue des mouvements oscillatoires simulant le corps humain en mouvement. Protocole : -
Remplir la cuve et les Becher d’eau distillée.
-
Mettre en marche l’appareil, et attendre que la température de l’eau atteigne 37°C.
-
Introduire un ovule dans le Bécher, déclencher le chronomètre. Page | 7
-
Arrêter le chronomètre, lorsque la totalité de l’ovule ait fondue.
Pour être conformes, le temps de désintégration des ovules doit être inférieur à 30 minutes.
-
Au-delà de 30 minutes, les ovules sont jugés non-
F igure 09 : D é sagré gateur ERWEKA ST35 [5]
conformes. - Dosage du principe actif :
Il s’agit d’un dosage par spectrophotométrie UV/VIS. Protocole : -
Dissoudre un ovule dans une fiole contenant 100ml de solvant approprié.
-
En faire une dilution au 1/5 e avec le même solvant. On la notera solution essai.
-
Faire une dilution au 1/50 e de la première solution avec le solvant de départ. On la notera solution témoin.
-
Mesurer au spectrophotomètre UV/VIS à une longueur d’ondes définie les densités optiques des solutions essai et témoin. Le zéro de l’appareil étant reglé avec le solvant.
Calcul :
La teneur en principe actif pour un ovule est donnée par la relation : × é ×100 é ×
=
/. [4]
D’autres analyses sont effectuées sur le produit, on en cite : -
Analyse viscosimétrique : à ± 40°C. Analyse Durométrique : par un pénétromètre classique. Test de densité. Détermination de l’indice de réfraction. [3]
Cependant, ils doivent répondre à certaines propriétés physico-chimiques adaptées aux caractéristiques de l’ampoule rectale.
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4. Propriétés physico-chimiques des ovules :
L’O.M.S (Organisation Mondiale de la Santé) publie les propriétés physicochimiques ainsi que les doses des composés qui constituent le médicament dans un recueil
intitulé
« Phar macopé e
I nternati onal e »,
afin
que
les
entreprises
pharmaceutiques synthétisent leurs produits tout en répondant aux normes de la P.I. [2] Concernant les ovules : les matières premières doivent posséder les propriétés suivantes : -
Une température de fusion avoisinante les 37° C ou possibilité de se dissoudre ou se disperser dans les fluides.
-
Une bonne tolérance vis-à-vis de la muqueuse rectale.
-
Une capacité d’étalement sur la muqueuse pour favoriser l’abso rption du principe actif.
-
Le médicament doit être soluble, on représente
dans le tableau ci-dessous la
solubilité de l’excipient dans l’eau et en contact de la peau. [2] Choix de la nature de
Solubilité dans
l’excipient
L’eau
La peau
Excipient gras
Haute
Basse
Excipient aqueux
Basse
Haute
Tableau 1 : Solubilité des excipients dans un milieu aqueux et lipidique [2]
- L’inactivité de l’excipient sur le principe actif incorporé. - Homogénéité du produit.
Après que les ingrédients aient été vérifiés, bien évidemment de la part des laboratoires pharmaceutiques et non des entreprises. Ils seront transportés à l’atelier et là commence le procédé de fabrication. 5. Avantages et inconvénients de l’utilisation des ovules : Les ovules présentent de multiples avantages et inconvénients. C’est ce que
nous allons découvrir avant d’entamer la partie expérimentale :
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Avantages
-
Permet
médicaments
Inconvénients
l’administration irritants
pour
le
de - De très nombreux principes actifs sont tube résorbés au niveau du vagin, car la
digestif ou altérés par les sucs digestifs.
muqueuse est épaisse, la surface de
-Résorption rapide du principe actif.
contact est faible et il contient peu de
-Libération lente du principe actif et liquide. Pour compenser cela, on utilise action durable.
soit des excipients qui fondent à la
-Une partie des principes actifs évite température l'effet de premier passage hépatique.
principe
du
actif,
hydrophiles
qui
corps soit
des
entrainent
libèrent
le
substances un
appel
d’eau pour favoriser la dissolution du principe actif. - Conservation au frais. -Transport et prise difficiles dans la journée.
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Conclusion : Les ovules, utilisés beaucoup moins que les autres formes galéniques, mais sont plus
efficaces en vue d’une action locale. Ils sont utilisés pour le traitement d’infection, d’irritations au niveau des muqueuses vaginales, mais aussi pour une médication hormonale chez la femme. Etant donné que la plupart des produits de ce genre sont des œstrogènes, tel que l’estriol qui est un stéroïde. Au niveau industriel, ils sont plus assimilés aux suppositoires du fait que ces derniers sont étudiés depuis bien longtemps et qu’ils ne sont pas restreints à l’usage féminin. Chercheurs et médecins travaillent pour améliorer leur efficacité et stabilité.
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Bibliographie
[1] Pharmacie galénique BP Chapitre IV/ Tome 2 ; Olivier Allo, Pascale Blanc ; Porphyre, 2013. [2] Fabrication et contrôle de qualité des comprimés et suppositoires ; M.T Bakouche ; 2013. [3] Cours de 2ème Année de Master en Pharmacie ; Préparation des médicaments en petites quantités ; Ecole de Pharmacie de Genève-Lausanne, Farshid Sadeghipour, 2009. [4] Documentation Saidal. [5] Catalogue du matériel ERWEKA 2005-1. [6] Catalogue du matériel Sarong SAAS-2AP.
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