Fisiologia Endócrina Argos Alves S II Medicina UFC Fortaleza Hormônios: peptídeos ou protéicos (maioria; derivam de aminoácidos), esteroides (derivam de colesterol) e amínicos (catecolaminas; derivam do AA tirosina).
REGULAÇÃO DA SECREÇÃO HORMONAL: Neurais x feedback (mais comuns; direto ou indireto). Feedback negativo: alguma característica da ação hormonal, direta ou indiretamente, inibe a secreção posterior do hormônio. Ex: eixo hipotalâmico-hipofisário, secreção de insulina. Feedback positivo: alguma característica da ação hormonal provoca mais secreção do hormônio. É raro. Ex: efeito do estrogênio na secreção de FSH e LH no meio do ciclo menstrual, ocitocina e dilatação do colo do útero no parto.
REGULAÇÃO DOS RECEPTORES HORMONAIS Sensibilidade: concentração do hormônio que produz 50% da resposta máxima, que pode ser alterada modificando o número de receptores ou a afinidade deles pelo hormônio. Obs: os hormônios podem regular para mais ou para menos os seus próprios receptores e até mesmo regular os receptores de outros hormônios (Ex: progesterona e receptores de estrogênio (para menos) ou receptores de LH (para mais), T3 e receptores de TRH (para menos).
MECANISMOS DA AÇÃO HORMONAL E SEGUNDOS MENSA GEIROS Complexo hormônio receptor acoplado a proteínas efetoras por proteínas G. Proteínas efetoras: adenililciclase e fosfolipase C. Após a ligação com as proteínas efetoras, segundos mensageiros são produzidos (AMPc e IP3), que amplificam o sinal inicial do hormônio. Também existem os mecanismos dos hormônios esteroides, o pela tirosina quinase (insulina e IGF-1) e o pela guanilatociclase (PNA e NO). Proteína G: subunidade tem ação GTPase; quando ligada ao GDP, a proteína G fica inativa, mas quando está ligada ao GTP, a proteína G fica ativa e pode realizar sua função acopladora. Adenililciclase: ligação de um hormônio a um receptor, acoplado à proteína Gs ou Gi, que ativa ou inibe aadenililciclase, levando a aumento ou diminuição de AMPc. O AMPc através de diversas de etapas que ativam a proteína quinase A, fosforila proteínas intracelulares, que irão executar as ações fisiológicas finais. AMPc é degradado pela fosfodiesterase. Fosfolipase C: ligação de um hormônio a um receptor e acoplamento pela proteína Gq à fosfolipase C, que catalisa a liberação de DAG e IP3 do PIP2. O IP3 provoca liberação de Ca2+ das reservas do retículo endoplasmático. Ca2+ e DAG ativam a proteína quinase C, que fosforila proteínas e produz as ações fisiológicas finais.
Hormônios esteroides e tireoidianos: envolvem receptores citosólicos ou nucleares, que iniciam a transcrição de DNA e síntese de novas proteínas. Atuam lentamente (horas).
RELAÇÕES HIPOTALÂMICO-HIPOFISÁRIAS Hipófise posterior (neuro-hipófise): coleção de axônios cujos corpos celulares estão no hipotálamo. Secreta ADH e ocitocina, que são neuropeptídios produzidos no hipotálamo. Hipófise anterior (adeno-hipófise): coleção de células endócrinas. Secreta 6 hormônios: TSH, FSH, LH, GH, prolactina e ACTH. A maior parte do seu suprimento sanguíneo é venosa, a partir do hipotálamo, suprido pelos vasos porta hipofisários longos e curtos. Por isso, recebem altas concentrações de hormônios hipotalâmicos.
HORMÔNIOS DO LOBO ANTERIOR DA HIPÓFISE TSH, FSH E LH: glicoproteínas com duas subunidades, e . As subunidades são iguais para os 3 hormônios, enquanto que as , apesar de bastante homólogas, são diferentes, o que confere especificidade biológica. HCG é estruturalmente relacionado com essa família. Família do ACTH: derivados da POMC, inclui também o MSH. Hormônio do Crescimento: Secretado durante toda a vida em padrão pulsátil, aproximadamente a cada 2 horas, embora o maior surto de secreção ocorra 1 hora após o início do sono. Na puberdade ocorre um grande surto secretor, estimulado pelo estrogênio nas mulheres e testosterona nos homens. Hipoglicemia, inanição, exercícios e estresse são estimuladores do GH.É estimulado pelo GHRH, que atua nas células somatotróficas, utilizando o AMPc e IP3 como 2ºs mensageiros. É inibido pela somatostatina, que bloqueia a ação do GHRH nas células somatotróficas, inibindo a geração de AMPc. Ações do GH (diretas nos tecidos-alvo ou indiretas através de somatomedinas, as IGFs): - Efeito diabetogênico: causa resistência à insulina e diminui a captação de glicose e sua utilização pelos tecidos-alvo. Aumenta a lipólise no tecido adiposo. Ocorre aumento dos níveis sanguíneos de insulina. - Aumento da síntese protéica e do crescimento dos órgãos: aumenta a captação de AA e estimula a síntese de DNA, RNA e proteínas. - Aumento do crescimento linear: Nos ossos em crescimento, as placas epifisárias se alargam e mais tecido ósseo é depositado nas extremidades dos ossos longos. Há proliferação de condrócitos. Deficiência de GH em crianças resulta em falha do crescimento, baixa estatura, obesidade moderada e puberdade retardada. Pode ser tratada com reposição de GH. Excesso de GH causa acromegalia, sendo comumente associado a um adenoma de hipófise. Antes da puberdade, o excesso de GH provoca gigantismo, devido à estimulação hormonal intensa das placas epifisárias. Após a puberdade, há aumento do periósteo, do tamanho dos
órgãos, das mãos, pés e língua, características faciais rudes, resistência à insulina e intolerância à glicose. É tratada com análogos da somatostatina (ex: octreotídeo). Prolactina: Sintetizada pelas células lactotróficas. TRH, gravidez (estrogênio), amamentação e TRH estimulam a secreção de prolactina, enquanto dopamina (uma catecolamina), bromocriptina (agonista dopaminérgico), prolactina e somatostatina inibem a secreção de prolactina. A dopamina é principalmente sintetizada pelos neurônios dopaminérgicos do hipotálamo, mas também pode ser secretada por neurônios dopaminérgicos do lobo posterior da hipófise ou células não-lactotróficas da hipófise anterior. Ações da prolactina: - Desenvolvimento das mamas: proliferação e ramificação dos ductos mamárias na puberdade; crescimento e desenvolvimento dos alvéolos mamários na gravidez. - Produção de leite: Induz a síntese de lactose, caseína e lipídeos do leite. Obs: os elevados níveis de estrogênio e progesterona durante a gravidez dessensibilizam os receptores de prolactina na mama e bloqueiam a ação desse hormônio, o que muda no parto. - Inibição da ovulação: Inibe a síntese e a liberação do GnRH. Deficiência de prolactina: destruição do lobo anterior da hipófise ou das células lactotróficas. Excesso de prolactina: destruição do hipotálamo, interrupção do eixo hipotalâmico-hipofisário ou prolactinomas, causando galactorréia e infertilidade. Tratamento: bromocriptina
HORMÔNIOS DO LOBO POSTERIOR DA HIPÓFISE ADH e ocitocina são neuropeptídios sintetizados nos corpos celulares de neurônios hipotalâmicos e secretados pelas terminações nervosas na hipófise posterior. Síntese e secreção de ADH e ocitocina: - ADH: corpos celulares nos núcleos supra-ópticos do hipotálamo. Pró-hormônios (própressofisina) são acondicionados em grânulos secretores com a neurofisina-2 (proteínas carreadoras). Após clivagens proteolíticas, pró-pressofisina é convertida em ADH. Quando um potencial de ação é transmitido do corpo celular para o axônio e daí para as terminações nervosas na hipófise posterior, que são despolarizadas. O Ca2+ entra, provocando exocitose dos grânulos secretores. - Ocitocina: corpos celulares nos núcleos paraventriculares. Pró-hormônios são as pró-oxifisina e os grânulos contém neurofisina-1. Hormônio Antidiurético Regulação da osmolaridade dos líquidos corporais. Atua nas células principais da porção terminal do túbulo distal e ductos coletores, aumentando a reabsorção de água. Alteração na osmolaridade do soro é percebida pelos osmorreceptores do hipotálamo anterior, estimulando ou inibindo a secreção de ADH.
A hipovolemia provoca uma queda na PA, que é percebida pelos barorreceptores no átrio esquerdo, na artéria carótida e no arco aórtico. Essa informação é transmitida pelo nervo vago ao hipotálamo, estimulando a secreção de ADH. Dor, náusea, hipoglicemia e algumas drogas (nicotina, opiáceos e agentes antineoplásicos) estimulam a secreção de ADH, enquanto etanol, agonistas -adrenérgicos e o PNA inibem. O ADH também provoca a contração do músculo liso vascular, constrição das arteríolas e aumento da resistência periférica total através do receptor V1, que é acoplado à fosfolipase C por uma proteína Gq e tem como 2º mensageiro o IP3/Ca2+. Diabetes insípido central (ou neurogênico): falha na liberação de ADH pela hipófise posterior, provocando grande volume de urina diluída e liquídos corpóreos concentrados. Tratado com análogo do ADH, o dDAVP (desmopressina). Diabetes insípido nefrogênico: células principais do ducto coletor não respondem ao ADH devido a um defeito no receptor V2, na proteína Gs ou na adenilato-ciclase. Níveis elevados por conta da estimulação da osmolaridade do soro aumentada. Tratado com diuréticos tiazídicos, que inibem a reabsorção de Na+ na porção inicial do túbulo distal, diminuem a FG e provocam contração secundária do LEC (por conta da maior secreção de Na+), o que aumenta a reabsorção proximal de solutos e de água. Síndrome do ADH inapropriado: ADH secretado em excesso por um local autônomo (ex: carcinoma de células em grão de aveia do pulmão), provocando excesso de reabsorção de água e diluição dos líquidos corporais. A urina é inapropriadamente concentrada. É tratada com um antagonista do ADH, como a demeclociclina ou com restrição de água. Ocitocina Secreção de ocitocina estimulada pela amamentação; visão, som ou olfato da criança; e a dilatação do colo uterino. Durante a amamentação, receptores sensoriais no mamilo transmitem impulsos à medula espinhal por meio de neurônios aferentes. Essa informação sobe no feixe espino-talâmico para o tronco encefálico e, finalmente, para os núcleos paraventriculares do hipotálamo, estimulando a liberação de ocitocina pelas terminações nervosas na hipófise posterior. Ocitocina provoca contração uterina, sendo importante na indução do trabalho do parto e na redução do sangramento pós-parto.
HORMÔNIOS TIREOIDIANOS Hormônios T3 (mais ativo) e T4 (maior secreção). Nos tecidos-alvo há conversão de T4 em T3pela 5-iodase, que remove um átomo de iodo. São sintetizados pelas células epiteliais foliculares da tireóide. Na luz do folículo há os colóides, que consistem em hormônios tireoidianos recém sintetizados unidos à tireoglobulina. Etapas da síntese dos hormônios:
1) Síntese de tireoglobulina (com tirosina) e eliminação para a luz folicular 2) Bomba de INíveis baixos de I- estimulam a bomba, que aumenta sua atividade para compensar a deficiência. Altos níveis de I- inibem a bomba (efeito de Wolff-Chaikoff). 3) Oxidação de I- para I2 Peroxidase catalisa essa oxidação. Inibida pelo propiltiouracil (PTU), que bloqueia a síntese dos hormônios tireoidianos. Tratamento eficaz para hipertireoidismo. 4) Organificaçãodo do I2 em MIT e DIT Reação também catalisada pela peroxidase. Forma monoiodotirosina (MIT) e diiodotirosina (DIT). 5) Reação de acoplamento do MIT e do DIT em T3 e T4 Duas moléculas de DIT se combinam para formar T4 (mais rápido), enquanto que uma molécula de DIT e uma de MIT se combinam para formar T3. 6) Endocitose da tireoglobulina (com T3, T4 e restos de MIT e DIT) 7) Hidrólise de T4 e T3; T4 e T3 entram na circulação Proteases lisossomais hidrolisam as ligações peptídicas liberando T3, T4, DIT e MIT. 8) Desiodação dos MIT e DIT residuais; Reciclagem do I- e da tirosina pela desiodase
A maior parte do T3 e T4 circula ligada à globulina ligante de tiroxina (TBG). Pequenas quantidades circulam ligadas à pré-albumina ligante de T4 e à albumina. Quantidade ainda menor circula na forma livre (fisiologicamente ativa). Obs: O estrogênio na gravidez inibe a degradação hepática da TBG, diminuindo os níveis de hormônio livre o que, por feedback negativo, aumenta os níveis totais de T3 e T4. Regulação da secreção dos hormônios tireoidianos TRH: secretado pelos núcleos paraventriculares do hipotálamo. Atua nas células tireotróficas da hipófise anterior, estimulando a secreção de TSH. Também estimula a secreção de prolactina. TSH: regula o crescimento da tireóide (efeito trófico) e a secreção dos hormônios tireoidianos, que inibem a secreção de TSH por dessensibilizarem os receptores de TRH nas células tireotróficas. TSH se liga a um receptor de membrana, que é acoplado à adenilatociclase por uma proteína Gs, que gera AMPc (2º mensageiro do TSH). Obs: Doença de Graves é uma forma comum de hipertireoidismo causada por elevados níveis circulantes de imunoglobulinas estimulantes da tireoide, que são anticorpos contra o receptor
de TSH. Elas provocam aumento dos níveis circulantes dos hormônios tireoidianos, que diminuem os níveis de TSH por feedback negativo. Ações dos hormônios tireoidianos Promovem a formação do osso (sinergicamente com o GH e as somatomedinas), aumentam a taxa metabólica basal (BMR), a produção de calor e o consumo de oxigênio, além de alterarem os sistemas cardiovascular e respiratório, aumentando o fluxo sanguíneo e a entrega de oxigênio aos tecidos. Aumentam a absorção de glicose pelo TGI e potencializam os efeitos de outros hormônios sobre a gliconeogênese, a lipólise e a proteólise. Têm efeito geral catabólico. Induzem a síntese de miosina cardíaca e da Ca2+ ATPase no retículo sarcoplasmático. No período perinatal, são essenciais para a maturação normal do SNC. Obs: Gravidez, jejum, estresse, falência hepática/renal e bloqueadores -adrenérgicos diminuem a conversão de T4 em T3. A obesidade aumenta a conversão de T4 em T3. Proteínas sintetizadas sob comando dos hormônios tireoidianos: Na+-K+ATPase (aumenta consumo de oxigênio, a BMR e produção de calor), proteínas de transporte, receptores 1adrenérgicos (aumentam a frequência e a contratilidade cardíaca), enzimas lisossomais e proteolíticas, proteínas estruturais. Hipertireoidismo Forma mais comum: doenças de Graves. Outras causas são neoplasias de tireoide, excessiva produção de TRH ou TSH e administração de quantidades excessivas de hormônios tireoidianos exógenos. Sintomas: perda de peso; ingesta alimentar aumentada por conta do aumento da taxa metabólica; excessiva produção de calor e sudorese secundária, pelo consumo aumentado de oxigênio; alta frequência cardíaca;respiração ofegante ao esforço; tremor; nervosismo e fraqueza devido aos efeitos sobre o SNC dos hormônios tireoidianos. Provoca bócio. Tratamento: drogas como PTU, remoção cirúrgica da tireoide ou ablação com iodo-132. Hipotireoidismo Causa mais comum: destruição auto-imune da tireoide (tireoidite de Hashimoto), na qual anticorpos podem francamente destruir a glândula ou bloquear a síntese dos hormônios tireoidianos. Outras causas são a remoção cirúrgica no tratamento do hipertireoidismo, insuficiência hipotalâmica ou hipofisária e deficiência de I-. Sintomas: taxa metabólica diminuída e ganho de peso sem ingestão alimentar aumentada; diminuição da produção de calor e intolerância ao frio; frequência cardíaca diminuída; lentificação dos movimentos, fala arrastada, atividade mental diminuída, letargia e sonolência; edema periorbital; constipação; perda de cabelo e disfunção menstrual. Em alguns casos ocorre mixedema (filtração aumentada de líquido para fora dos capilares e edema devido ao acumulo de mucopolissacarídeos osmoticamente ativos no líquido intersticial). No período perinatal, o hipotireoidismo não tratado prova cretinismo.
Tratamento: reposição hormonal (geralmente T4, que se converte em T3 nos tecidos-alvo).
CÓRTEX E MEDULA ADRENAL Medula adrenal: mais interna, ocupa aproximadamente 20% do tecido. Tem origem neuroectodérmica e secreta as catecolaminas epinefrina e norepinefrina.
Córtex adrenal: Origem mesodérmica, com 3 camadas distintas (zona reticular, zona fascicular e zona glomerular). A reticular, mais interna, s ecreta androgênios adrenais (desidroepiandrosterona DHEA e androstenediona ). A fascicular, intermediária, secreta glicocorticoides (cortisol). A glomerular, mais externa, secreta mineralocorticoides (aldosterona).
