QUIMICA FARMACEUTICA DEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
PROPIEDADES FISICO-QUIMICAS, QUIMICAS Y ESTRUCTURALES DE LOS FARMACOS J. N. Delgado y W. E. Remers Eds "Wilson and Gisvold's Textbook of Organic, Medicinal and Pharmaceutical Chemistry" 8ª Ed. J. B. Lippincott Co. New York (1998). G. L. Patrick “An Introduction to Medicinal Chemistry” 3ª Ed. . Oxford U. Press. Oxford (2005)
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QUIMICA FARMACEUTICA
P. FISICO-QUIMICAS.... HISTORIA
DEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
INICIALMENTE, USO DE DROGAS VEGETALES
1. PURIFICACION DE PRINCIPIOS ACTIVOS H 3C N
ADORMIDERA
H
H
OPIO
OH O
2. MODIFICACION DE LOS PRODUCTOS NATURALES H3C
N
OH
H
OH
H O
O Atropina (midriatico)
Pelletier Caventou (1817)
OH
H3C + N H3C
Seturner (1817)
Crum-Brown Fraser (1869)
O N-metilatropina (relajante muscular)
O
3. PREPARACION SINTETICA DE FARMACOS O
H3C OH
OH O
fenol
OH ac. salicílico
O O
F. Hoffman (1898)
OH ac. acetilsalicilico (Aspirina)
2
P. FISICO-QUIMICAS....
QUIMICA FARMACEUTICA DEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
Conceptos básicos en Química Farmacéutica
Tiene como objetivo el estudio de los fármacos desde el punto de vista químico, así como los principios básicos utilizados en su diseño. Su rasgo diferencial respecto a otras áreas científicas es su metodología que se basa en el establecimiento de la relación entre Estructura química-Actividad biológica
Fármaco o PA: Es una sustancia pura de composición química definida, extraída de fuentes naturales o sintetizada en el laboratorio, dotada de actividad biológica, que puede o no ser aprovechada por sus efectos terapéuticos Droga: Materia prima de origen natural que contiene uno o varios PA, y que no ha sufrido manipulación, salvo la necesaria para su conservación. Medicamento: Se presenta bajo una forma farmacéutica, con uno o varios PA y uno o varios excipientes. Ha sido aprobado oficialmente para su comercialización tras superar una serie de controles analíticos, farmacológicos y toxicológicos
3
QUIMICA FARMACEUTICA
P. FISICO-QUIMICAS....
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FARMACOS ESTRUCTURALMENTE INESPECIFICOS
H3C
ANESTESICOS
O
Cl Cl
CH3
F Cl F F Halotano
Cl
Cloroformo
Dietileter
OH
HO
Br
H
N 2O Oxido nitroso
CH3 + N CH CH3 3
H 3C
ANTIMICROBIANOS
CH3
Cloruro de cetiltrimetilamonio
Hexilresorcinol
FARMACOS ESTRUCTURALMENTE ESPECIFICOS
O O N S S N H H2N
N O H3C
Sulfatiazol (antimicrobiano)
N S
O O S NH2
N H
R
H N
H
O O
S CH 3 CH3
N O
Acetazolamida (diurético)
OH
Penicilinas (antimicrobianos)
R
H N
O O
H
S R'
N O
OH
Cefalosporinas (antimicrobianos)
4
QUIMICA FARMACEUTICA
P. FISICO-QUIMICAS.... FARMACO + RECEPTOR
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COMP. FARMACO-RECEPTOR
EFECTO FARMACOLOGICO
RECEPTORES DEL NUCLEO
RECEPTORES DE MEMBRANA
RECEPTORES INTRACELULARES
RECEPTORES ENZIMATICOS 5
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P. FISICO-QUIMICAS....
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Identificación del farmacóforo CH3 N
CH3 N
CH3 N O
O
OR1
OR R= R1= H Morfina R= Me R1= H Codeina R= R1= COCH3 Heroina
OR1 OR 3 ó 4 veces más anágésico que morfina, pero con las mismas propiedades adictivas
OEt OR Meperidina 10-15% analgesia de morfina
6
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P. FISICO-QUIMICAS....
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Propiedades QF implicadas en la interacción F-R
Interacciones no enlazantes:
Iónicas Dipolo-dipolo Puente de Hidrógeno Van der Waals Hidrófobas Complejos de transferencia de carga
Distribución de cargas Solubilidad y Coeficiente de reparto: Factores estéricos:
pKa Log P Geométricos Opticos Conformacionales 7
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ALGUNOS TIPOS DE INTERACCIONES FARMACO-RECEPTOR (A. Albert, 1971) Tipo de Enlace
En. de Interacción (kcal/mol)
Ejemplos
Covalente
- (40-110)
CH3-OH
Iónico reforzado
- 10
H + R N H H
O R O
Iónico
-5
R4N+
I–
Ión-Dipolo
- (1-7)
R4N+
NR3
Dipolo-Dipolo
- (1-7)
O=C< NR3
P. de Hidrógeno
- (1-7)
-O-H
Trans. de Carga
- (1-7)
Inter. Hidrófoba
-1
O=C
R1 O H R R4
R2 R3
R R
Inter. Van der Waals
- (0,5-1)
R R R
R
R
R R R
8
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P. FISICO-QUIMICAS....
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pKa, forma simplificada de medir distribución de cargas
O
OH
O
_
O
O
_
O +
C BH+ Ka = [B]
B + H+ [H+]
/
[BH+]
+
O
N
O
O
N
+
+
O
O
O
O
N
O
pKa = -Log Ka pKa = pH + Log [BH+] / [B] (Henderson/Hasselbach) % F ionizado = 100 / 1 + antilog (pH - pKa)
O
OH
O
_
_
O
C
H
O
H
O
H
O
+
9
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UN EJEMPLO DE PROPIEDADES ACIDO-BASE: CIPROFLOXACINO Cetona Neutro Ac. carboxilico O O Acido OH
Halógeno Neutro Aminas Base H
O
N
N
N
N
O
F
+
F
O F
OH N
N H H
Estomago (pH 1,0-3,5)
Enamina Neutro
N H
N
O
O F
OH N
+
N
O O
N
N H H
Duodeno (pH = 4)
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P. FISICO-QUIMICAS....
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PROPIEDADES ACIDO/BASE Modelo Henderson-Hasselbach
Henderson-Hasselbach
AH
_ A + H+
[AH] Acido pKa = pH + log
_ Ka = [A ] [H+] / [AH]
[ A-] [BH+]
Base
BH+
pKa = pH + log [ B]
B + H+
Ka = [B] [H+] / [BH+] [ácido].100
pKa = -Log Ka
% ácido = (AH ó BH+)
[ácido]+[base]
http://www.changbioscience.com/calculator/HendersonHasselbach.html Calculadora Henderson-Hasselbach 11 http://www.raell.demon.co.uk/chem/calcs Web con varios calculadores, por ejemplo, % de producto ionizado
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P. FISICO-QUIMICAS....
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RELACION LIPOFILIA/pKa
[HF] [F]
[F-] [HF+]
LIPOFILO
HIDROFILO
[F-] (Fármacos ácidos)
pH = pKa + log [HF] [F]
(Fármacos básicos)
pH = pKa + log [HF+]
CONCLUSION: LOS PRODUCTOS IONIZABLES CAMBIAN SU LIPOFILIA
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A pH = 7,4 ¿cual es el porcentaje de ionización del amobarbital? H3C O HN
H3C
CH3 CH3 O
CH3 CH3
NH
HN
O ácido pKa 8,0
CH3 CH3 O
O
O
O
H3C
HN
N
N O
O base conjugada
Amobarbital [ácido] Acido 8,0 = 7,4 + log Ácido = AH, Base = A-
[ base ]
[ácido] log
[ácido] = 0,6
[ base ]
1 = 10
0,6
= 3,98 = [A-]
[ base ] [A-]
1 . 100 % ácido =
= 80%
= 0,25
Luego estará ionizado en el 20% restante
1,25 IMPORTANTE: SOLO LAS ESPECIES NO IONIZADAS ATRAVIESAN LAS MEMBRANAS LIPOFILAS
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P. FISICO-QUIMICAS....
O
H N
H3 C
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O N
H
. FENOBARBITAL. IONIZACION A DIFERENTES pH
O
pH pKa 7,4
ESTOMAGO DUODENO DUODENO-COLON
pH 1-3 5-7 7-8
% [HF]
% [F-]
2.0
100
0
6.0
96.17
3.83
7.0
72.53
28.47
8.0
20.07
79.93
10.0
0.25
99.75
14
QUIMICA FARMACEUTICA
P. FISICO-QUIMICAS.... pH 2
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pH 7
MEMBRANA
[A-] 0.001
[HA] 1
[HA] 1
[A-] 100
[BH+] 100
[B] 1
[B] 1
[BH+] 0.001 (% ABSORBIDO)
pKa
pH 1
pH 8
Ac. 5-nitrosalicilico
2.3
52
16
Ac. Salicílico
3.0
61
13
Tiopental
7.6
46
34
Fenol
9.9
40
40
Anilina
4.6
6
56
p.Toluidina
5.3
0
47
Quinina
8.4
0
18
ACIDOS
ABSORCION GASTRICA EN RATA Tomado de W. O. Foye
BASES
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A pH = 7,4 ¿cual es el porcentaje de ionización de la fenilpropanolamina?
OH
OH NH2
CH3
CH3 ácido conjugado pKa 9,4
base
Fenilpropanolamina
[ácido]
[ácido] Base
log
9,4 = 7,4 + log [ base ]
100.100 % ácido =
= 99%
+
NH3
[ácido] = 2,0
[ base ]
100 = 10
2
[ base ]
= 1
Luego estará ionizada en el 99%
101 IMPORTANTE: SOLO LAS ESPECIES NO IONIZADAS ATRAVIESAN LAS MEMBRANAS LIPOFILAS
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QUIMICA FARMACEUTICA
P. FISICO-QUIMICAS....
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SEMIVIDAS
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DATOS FARMACOCINETICOS DE SULFAMIDAS. O O N N S S N H
EXCRECION URINARIA DE SULFAETIDOL
CH3
H2N pH URINARIO
% NO IONIZADO SEMIVIDA (h)
5
8
76 11.4
0.3 4.2
¿Podríais calcular el pKa del producto? 18
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DISTRIBUCIÓN DE CARGAS
H3C
CH3 O
QUÍMICA COMPUTACIONAL Permite calcular la densidad electrónica en una molécula, y esto puede correlacionarse con la actividad biológica.
Acetona densidad electrónica 19
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SOLUBILIDAD EN AGUA Depende de dos factores:
Formación de enlaces puente de hidrógeno Ionización de grupos funcionales
δ- H δ+ δ+ H O H N
H O H
H O H
H
FORMACION DE PUENTES DE H
H H O
Grupos Funcionales
O R
H O H
R
O
Enlace puente de H
H + N H H
H O H
OH
R
H O
O
H
2 R'
R
NH2
3
NH R'
2
R
N R'
R''
O
Enlace ión-dipolo
3
R R
O
Nº de puentes de H
R
O
R'
1
2
20
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SOLUBILIDAD EN AGUA Depende de dos factores:
Formación de enlaces puente de hidrógeno Ionización de grupos funcionales
HO
HO O Cl H
N
_
O
_
H
+
O O
OH OH
OH
+
N
O N
N
Cl
Cl Hydroxicina pamoato (1g/1000mL) H3C
Hydroxicina HCl (1g/mL) H N O O
S
H N
CH3
O
CH3
N
O
O Na+ O Penicilina G sódica (1g/40mL)
H3C O H3C N H
N
CH3
_ 1/2 SO2
O Fisostigmina sulfato (1g/4mL)
CH3
H3C O H3C N H
O
O
CH3
N
O O Penicilina G procaina (1g/250mL)
+
N CH 3 H
S
CH3
N
NH2
+
N
N CH 3 H
O
O
HO
CH3
O Fisostigmina salicilato (1g/75mL)
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PREDICCION DE SOLUBILIDAD EN AGUA MODELO DE PREDICCIÓN DE LEMKE Grupo funcional M. monofuncional Alcohol Fenol Eter Aldehido Cetona Amina Acido carboxílico Ester Amida Urea, carbonato, carbamato
M. polifuncional
5-6 carbonos 6-7 carbonos 4-5 carbonos 4-5 carbonos 5-6 carbonos 6-7 carbonos 5-6 carbonos 6 carbonos 6 carbonos
3-4 carbonos 3-4 carbonos 2 carbonos 2 carbonos 2 carbonos 3 carbonos 3 carbonos 3 carbonos 2-3 carbonos 2 carbonos
Carga -positiva o negativa-
20-30 carbonos
La solubilidad en agua se define como >1% de solubilidad
N
Anileridina (anestésico)
H2N
H Cl + N
O O
CH3
_ O O
CH3
H2N sol. agua <0,01% (insoluble)
sol. agua 20% (soluble)
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P. FISICO-QUIMICAS....
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SOLUBILIDAD EN AGUA: COEFICIENTE DE REPARTO [F]agua
[F]lípidos
[F]lípidos P= [F]agua
Log P
Como lípido standard de utiliza: 1-Octanol Log P se determina por: 1) por equilibrado en bifase 2) por HPLC
Enlace hidrofóbico 23
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SOLUBILIDAD EN AGUA: COEFICIENTE DE REPARTO
VALORES HIDRÓFILOS-LIPÓFILOS (πV) PARA VARIOS FRAGMENTOS ORGANICOS Fragmento Valor π C (alifático)* Fenilo Cl O2NO S O=C-O (carboxilo) O=C-N (amida) O (hidroxilo, fenol, eter) N (amina) O2N (alifático) O2N (aromático)
+0,5 +2,0 +0,5 +0,2 0,0 -0,7 -0,7 -1,0 -1,0 -0,85 -0,28
Clog P = Σ πV * Solo se cuenta si no forma parte de otro grupo funcional
N H2N sol. agua <0,01% (insoluble)
O O
CH3
Anileridina (anestésico)
Fragmentos
π
2 aminas 9 carbonos alif. 2 fenilos 1 ester
-2,0 +4,5 +4,0 -0,7
Clog P
+5,8
USP def. soluble en agua ~3,3% equivalente a log P = 0,5 24
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P. FISICO-QUIMICAS....
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ABSORCION DE BARBITÚRICOS Log P cloroformo/agua HEXETAL
100
O
SECOBARBITAL PENTOBARBITAL
R N
CICLOBARBITAL
O
BUTETAL
10
AC. ALILBARBITURICO
N
H
O
Log P
R' R''
APROBARBITAL FENOBARBITAL
1 0
10
20
30
40
50
BARBITAL
Absorción de barbitúricos a partir de colon de rata. Tomado de W. O. Foye
0,1 % ABSORCION
CONCLUSION: ABSORCION IMPLICA ATRAVESAR MEMBRANAS LIPÓFILAS ES FUNCION DE LA LIPOFILIA
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P. FISICO-QUIMICAS....
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VOLUMEN MOLECULAR, DISTRIBUCION ESPACIAL ISOMERIA OPTICA
Acidos tartáricos Gliceraldehido H
O
H
OH
OH
O
OH
O
OH
H H
OH OH
H
O
HO
H
H HO
OH H
HO H
H OH
OH
HO
O
HO
O
OH D(+)
O
Enantiómeros
L(-)
L(-)
Meso
R,R
S,S
R,S S,R
Diastereómeros
Representación de Fischer R4
R1 R2 equivale R4
R3
O
D(+)
Enantiómeros
R1
HO
R2 R3
S Reglas de Cahn, Ingold y Prelog 26
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P. FISICO-QUIMICAS....
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VOLUMEN MOLECULAR, DISTRIBUCION ESPACIAL ISOMERIA OPTICA
HO H
H N
H3C H
HO H CH3
Enantiómeros
H3C H
Diastereómeros
Diastereómeros
H N
H3C H
CH3
(+)Efedrina
(-)Efedrina
HO H
H N
Diastereómeros
HO H CH3
(-)Pseudoefedrina
Enantiómeros
H N
H3C H
CH3
(+)Pseudoefedrina
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QUIMICA FARMACEUTICA
P. FISICO-QUIMICAS....
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VOLUMEN MOLECULAR, DISTRIBUCION ESPACIAL ISOMERIA GEOMETRICA
CH3
H3C
CH3
H
H
H
A
A A B
C
E
Z
A
H3C
BH2
H3C
H
H3C
BH2
A
A
A
C
A B
2-Buteno Los isómeros geométricos son diastereómeros: Diferentes propiedades fisico-químicas Diferencias de reactividad, absorción, transporte y excreción. OH CH3
CH3
HO
HO
Solo el isómero cis interacciona con todos los sitios del receptor, desencadenando la respuesta biológica
HO
OH
H3C
H3C
Estradiol
CH3
Dietilestilbestrol
N
N N (Z)-Triprolidina inactivo
H3C O
OH
N
H3C O
(E)-Triprolidina (antihistamínico H1) activo
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P. FISICO-QUIMICAS....
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VOLUMEN MOLECULAR, DISTRIBUCION ESPACIAL ISOMERIA CONFORMACIONAL
H3C
CH3
N OAc HH3C +
H H
H3C + H3C N H OAc H3C
H
H
H H
H
H3C H H3C N H H3C +
H
HH
H
H
C
A
H
AcO H3C + H H3C N H
DH
OAc
H3C
H
H H
E
A C
C
E
H
H
OAc H
B
A
H3C H3CH N + H3C
E
B D
0
60
120
180
240
300
360
Degrees of Rotation θ
29
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P. FISICO-QUIMICAS....
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VOLUMEN MOLECULAR, DISTRIBUCION ESPACIAL ISOMERIA CONFORMACIONAL
H3C
O
N
+
CH3
CH CH3 3 O Acetilcolina
AcO Parcialmente alternada cisoide Receptor nicotínico Aumento de tono del musculo esquelético
AcO N(CH3)3+
H
H
H
Totalmente alternada transoide Receptor muscarínico
H
H
H HH
H
HH N(CH3)3+
Vasodilatación periférica Aumento de salivación Aumento del peristaltismo
H
OAc OAc N(CH3)3+
H
H N(CH3)3+
Análogos rígidos
OAc
H
H OAc
N(CH3)3+
H N(CH3)3+
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QUIMICA FARMACEUTICA
P. FISICO-QUIMICAS....
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VOLUMEN MOLECULAR / DISTRIBUCION ESPACIAL ISOMERIA OPTICA ANALISIS EUDISMICO
(Lehmann, 1976)
EUTOMERO
(Isómero + activo)
DISTOMERO
(Isómero - activo)
Ileum Cobaya(*)
ER (+)/(-)
Isóm. (Relación eudísmica) ___________________________________________________________________ ER = Act. Eutómero / Act. Distómero ER
O H3C
O
CH3 CH3 + N CH3 CH3 H3C O H CH3 O H + CH 3 N CH3 H 3C O CH3 O
1.0
CH3 + N CH3 CH3 (+)
1.0
(-)
240.0
(+)
28.0
240
8 (-)
230.0
____________________________________________________________________ (*) Dósis (µg/ml) equipotentes con acetilcolina
31
QUIMICA FARMACEUTICA
P. FISICO-QUIMICAS....
DEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
VOLUMEN MOLECULAR/DISTRIBUCION ESPACIAL ISOMERIA OPTICA. RELACION EUDISMICA (Lehmann, 1976) EUTOMERO: DISTOMERO:
ISOMERO MAS ACTIVO ISOMERO MENOS ACTIVO
ER = Actividad Eutómero/Actividad Distómero
CH3
H H N O
CH3
CH3 CH3
N H
NH2
HO
CH3 N H
O
R (-) hidrólisis rápida
CH3
H H N
PRILOCAINA (anestésico local)
H O
Oxidación
CH3
S (+) hidrólisis lenta
CH3 N H
CH3
Metahemoglobina
32
P. FISICO-QUIMICAS....
QUIMICA FARMACEUTICA DEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
¿POR QUE LOS ISOMEROS OPTICOS TIENEN DIFERENTE ACTIVIDAD?
FARMACO
SELECTIVIDAD MEMBRANA
SELECTIVIDAD METABOLISMO
SEL. UNION A RECEPTORES INESPECIFICOS
SELECTIVIDAD RECEPTOR TENDENCIAS EN SINTESIS DE FARMACOS EFECTO TERAPEUTICO
1) Resolución de racémicos 2) Síntesis enantiocontrolada
33
QUIMICA FARMACEUTICA
P. FISICO-QUIMICAS....
DEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
RESOLUCION ENZIMÁTICA
O O HO
O
ENANTIOMEROS
H
O CH3
H3C
OH
H
R
S
O
CH3 O
H N H
LIPASA
N
N
O HO O
O
O O
HO
H
ESTER R 55% rend. (99% ee) Materia prima para Cilazaprilo
CILAZAPRILO (ACE ANTAGONISTA)
HO CH3
H
OH
ACIDO S
34
QUIMICA FARMACEUTICA
P. FISICO-QUIMICAS....
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Resolución por formación de diastereómeros
O HO
H N
CH3
H OH H N
H2, Pd/C HO HO
HO
CH3
H OH H N
HO
HO H HO CH3
HO S
Enantiómeros Cristalizan juntos
R
O
OH H O OH Acido L-Tartárico (+) (R, R)
Acido tartárico R,R
HO
H OH H +H N CH3
HO HO
HO (R,R) S Base
H OH H +H N CH3 Cristaliza preferentemente (R,R) R
Diastereómeros diferente solubilidad S
Base
R
35