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QUIMICA FARMACEUTICA DEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

PROPIEDADES FISICO-QUIMICAS, QUIMICAS Y ESTRUCTURALES DE LOS FARMACOS J. N. Delgado y W. E. Remers Eds "Wilson and Gisvold's Textbook of Organic, Medicinal and Pharmaceutical Chemistry" 8ª Ed. J. B. Lippincott Co. New York (1998). G. L. Patrick “An Introduction to Medicinal Chemistry” 3ª Ed. . Oxford U. Press. Oxford (2005)

1

QUIMICA FARMACEUTICA

P. FISICO-QUIMICAS.... HISTORIA

DEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

INICIALMENTE, USO DE DROGAS VEGETALES

1. PURIFICACION DE PRINCIPIOS ACTIVOS H 3C N

ADORMIDERA

H

H

OPIO

OH O

2. MODIFICACION DE LOS PRODUCTOS NATURALES H3C

N

OH

H

OH

H O

O Atropina (midriatico)

Pelletier Caventou (1817)

OH

H3C + N H3C

Seturner (1817)

Crum-Brown Fraser (1869)

O N-metilatropina (relajante muscular)

O

3. PREPARACION SINTETICA DE FARMACOS O

H3C OH

OH O

fenol

OH ac. salicílico

O O

F. Hoffman (1898)

OH ac. acetilsalicilico (Aspirina)

2

P. FISICO-QUIMICAS....


Conceptos básicos en Química Farmacéutica

Tiene como objetivo el estudio de los fármacos desde el punto de vista químico, así como los principios básicos utilizados en su diseño. Su rasgo diferencial respecto a otras áreas científicas es su metodología que se basa en el establecimiento de la relación entre Estructura química-Actividad biológica

Fármaco o PA: Es una sustancia pura de composición química definida, extraída de fuentes naturales o sintetizada en el laboratorio, dotada de actividad biológica, que puede o no ser aprovechada por sus efectos terapéuticos Droga: Materia prima de origen natural que contiene uno o varios PA, y que no ha sufrido manipulación, salvo la necesaria para su conservación. Medicamento: Se presenta bajo una forma farmacéutica, con uno o varios PA y uno o varios excipientes. Ha sido aprobado oficialmente para su comercialización tras superar una serie de controles analíticos, farmacológicos y toxicológicos

3




FARMACOS ESTRUCTURALMENTE INESPECIFICOS

H3C

ANESTESICOS

O

Cl Cl

CH3

F Cl F F Halotano

Cl

Cloroformo

Dietileter

OH

HO

Br

H

N 2O Oxido nitroso

CH3 + N CH CH3 3

H 3C

ANTIMICROBIANOS

CH3

Cloruro de cetiltrimetilamonio

Hexilresorcinol

FARMACOS ESTRUCTURALMENTE ESPECIFICOS

O O N S S N H H2N

N O H3C

Sulfatiazol (antimicrobiano)

N S

O O S NH2

N H

R

H N

H

O O

S CH 3 CH3

N O

Acetazolamida (diurético)

OH

Penicilinas (antimicrobianos)

R

H N

O O

H

S R'

N O

OH

Cefalosporinas (antimicrobianos)

4


P. FISICO-QUIMICAS.... FARMACO + RECEPTOR


COMP. FARMACO-RECEPTOR

EFECTO FARMACOLOGICO

RECEPTORES DEL NUCLEO

RECEPTORES DE MEMBRANA

RECEPTORES INTRACELULARES

RECEPTORES ENZIMATICOS 5




Identificación del farmacóforo CH3 N

CH3 N

CH3 N O

O

OR1

OR R= R1= H Morfina R= Me R1= H Codeina R= R1= COCH3 Heroina

OR1 OR 3 ó 4 veces más anágésico que morfina, pero con las mismas propiedades adictivas

OEt OR Meperidina 10-15% analgesia de morfina

6




Propiedades QF implicadas en la interacción F-R

Interacciones no enlazantes:

Iónicas Dipolo-dipolo Puente de Hidrógeno Van der Waals Hidrófobas Complejos de transferencia de carga

Distribución de cargas Solubilidad y Coeficiente de reparto: Factores estéricos:

pKa Log P Geométricos Opticos Conformacionales 7




ALGUNOS TIPOS DE INTERACCIONES FARMACO-RECEPTOR (A. Albert, 1971) Tipo de Enlace

En. de Interacción (kcal/mol)

Ejemplos

Covalente

- (40-110)

CH3-OH

Iónico reforzado

- 10

H + R N H H

O R O

Iónico

-5

R4N+

I–

Ión-Dipolo

- (1-7)

R4N+

NR3

Dipolo-Dipolo

- (1-7)

O=C< NR3

P. de Hidrógeno

- (1-7)

-O-H

Trans. de Carga

- (1-7)

Inter. Hidrófoba

-1

O=C

R1 O H R R4

R2 R3

R R

Inter. Van der Waals

- (0,5-1)

R R R

R

R

R R R

8




pKa, forma simplificada de medir distribución de cargas

O

OH

O

_

O

O

_

O +

C BH+ Ka = [B]

B + H+ [H+]

/

[BH+]

+

O

N

O

O

N

+

+

O

O

O

O

N

O

pKa = -Log Ka pKa = pH + Log [BH+] / [B] (Henderson/Hasselbach) % F ionizado = 100 / 1 + antilog (pH - pKa)

O

OH

O

_

_

O

C

H

O

H

O

H

O

+

9




UN EJEMPLO DE PROPIEDADES ACIDO-BASE: CIPROFLOXACINO Cetona Neutro Ac. carboxilico O O Acido OH

Halógeno Neutro Aminas Base H

O

N

N

N

N

O

F

+

F

O F

OH N

N H H

Estomago (pH 1,0-3,5)

Enamina Neutro

N H

N

O

O F

OH N

+

N

O O

N

N H H

Duodeno (pH = 4)

10




PROPIEDADES ACIDO/BASE Modelo Henderson-Hasselbach

Henderson-Hasselbach

AH

_ A + H+

[AH] Acido pKa = pH + log

_ Ka = [A ] [H+] / [AH]

[ A-] [BH+]

Base

BH+

pKa = pH + log [ B]

B + H+

Ka = [B] [H+] / [BH+] [ácido].100

pKa = -Log Ka

% ácido = (AH ó BH+)

[ácido]+[base]

http://www.changbioscience.com/calculator/HendersonHasselbach.html Calculadora Henderson-Hasselbach 11 http://www.raell.demon.co.uk/chem/calcs Web con varios calculadores, por ejemplo, % de producto ionizado




RELACION LIPOFILIA/pKa

[HF] [F]

[F-] [HF+]

LIPOFILO

HIDROFILO

[F-] (Fármacos ácidos)

pH = pKa + log [HF] [F]

(Fármacos básicos)

pH = pKa + log [HF+]

CONCLUSION: LOS PRODUCTOS IONIZABLES CAMBIAN SU LIPOFILIA

12




A pH = 7,4 ¿cual es el porcentaje de ionización del amobarbital? H3C O HN

H3C

CH3 CH3 O

CH3 CH3

NH

HN

O ácido pKa 8,0

CH3 CH3 O

O

O

O

H3C

HN

N

N O

O base conjugada

Amobarbital [ácido] Acido 8,0 = 7,4 + log Ácido = AH, Base = A-

[ base ]

[ácido] log

[ácido] = 0,6

[ base ]

1 = 10

0,6

= 3,98 = [A-]

[ base ] [A-]

1 . 100 % ácido =

= 80%

= 0,25

Luego estará ionizado en el 20% restante

1,25 IMPORTANTE: SOLO LAS ESPECIES NO IONIZADAS ATRAVIESAN LAS MEMBRANAS LIPOFILAS

13



O

H N

H3 C


O N

H

. FENOBARBITAL. IONIZACION A DIFERENTES pH

O

pH pKa 7,4

ESTOMAGO DUODENO DUODENO-COLON

pH 1-3 5-7 7-8

% [HF]

% [F-]

2.0

100

0

6.0

96.17

3.83

7.0

72.53

28.47

8.0

20.07

79.93

10.0

0.25

99.75

14


P. FISICO-QUIMICAS.... pH 2


pH 7

MEMBRANA

[A-] 0.001

[HA] 1

[HA] 1

[A-] 100

[BH+] 100

[B] 1

[B] 1

[BH+] 0.001 (% ABSORBIDO)

pKa

pH 1

pH 8

Ac. 5-nitrosalicilico

2.3

52

16

Ac. Salicílico

3.0

61

13

Tiopental

7.6

46

34

Fenol

9.9

40

40

Anilina

4.6

6

56

p.Toluidina

5.3

0

47

Quinina

8.4

0

18

ACIDOS

ABSORCION GASTRICA EN RATA Tomado de W. O. Foye

BASES

15




A pH = 7,4 ¿cual es el porcentaje de ionización de la fenilpropanolamina?

OH

OH NH2

CH3

CH3 ácido conjugado pKa 9,4

base

Fenilpropanolamina

[ácido]

[ácido] Base

log

9,4 = 7,4 + log [ base ]

100.100 % ácido =

= 99%

+

NH3

[ácido] = 2,0

[ base ]

100 = 10

2

[ base ]

= 1

Luego estará ionizada en el 99%

101 IMPORTANTE: SOLO LAS ESPECIES NO IONIZADAS ATRAVIESAN LAS MEMBRANAS LIPOFILAS

16




SEMIVIDAS

17




DATOS FARMACOCINETICOS DE SULFAMIDAS. O O N N S S N H

EXCRECION URINARIA DE SULFAETIDOL

CH3

H2N pH URINARIO

% NO IONIZADO SEMIVIDA (h)

5

8

76 11.4

0.3 4.2

¿Podríais calcular el pKa del producto? 18




DISTRIBUCIÓN DE CARGAS

H3C

CH3 O

QUÍMICA COMPUTACIONAL Permite calcular la densidad electrónica en una molécula, y esto puede correlacionarse con la actividad biológica.

Acetona densidad electrónica 19




SOLUBILIDAD EN AGUA Depende de dos factores:

Formación de enlaces puente de hidrógeno Ionización de grupos funcionales

δ- H δ+ δ+ H O H N

H O H

H O H

H

FORMACION DE PUENTES DE H

H H O

Grupos Funcionales

O R

H O H

R

O

Enlace puente de H

H + N H H

H O H

OH

R

H O

O

H

2 R'

R

NH2

3

NH R'

2

R

N R'

R''

O

Enlace ión-dipolo

3

R R

O

Nº de puentes de H

R

O

R'

1

2

20




SOLUBILIDAD EN AGUA Depende de dos factores:

Formación de enlaces puente de hidrógeno Ionización de grupos funcionales

HO

HO O Cl H

N

_

O

_

H

+

O O

OH OH

OH

+

N

O N

N

Cl

Cl Hydroxicina pamoato (1g/1000mL) H3C

Hydroxicina HCl (1g/mL) H N O O

S

H N

CH3

O

CH3

N

O

O Na+ O Penicilina G sódica (1g/40mL)

H3C O H3C N H

N

CH3

_ 1/2 SO2

O Fisostigmina sulfato (1g/4mL)

CH3

H3C O H3C N H

O

O

CH3

N

O O Penicilina G procaina (1g/250mL)

+

N CH 3 H

S

CH3

N

NH2

+

N

N CH 3 H

O

O

HO

CH3

O Fisostigmina salicilato (1g/75mL)

21




PREDICCION DE SOLUBILIDAD EN AGUA MODELO DE PREDICCIÓN DE LEMKE Grupo funcional M. monofuncional Alcohol Fenol Eter Aldehido Cetona Amina Acido carboxílico Ester Amida Urea, carbonato, carbamato

M. polifuncional

5-6 carbonos 6-7 carbonos 4-5 carbonos 4-5 carbonos 5-6 carbonos 6-7 carbonos 5-6 carbonos 6 carbonos 6 carbonos

3-4 carbonos 3-4 carbonos 2 carbonos 2 carbonos 2 carbonos 3 carbonos 3 carbonos 3 carbonos 2-3 carbonos 2 carbonos

Carga -positiva o negativa-

20-30 carbonos

La solubilidad en agua se define como >1% de solubilidad

N

Anileridina (anestésico)

H2N

H Cl + N

O O

CH3

_ O O

CH3

H2N sol. agua <0,01% (insoluble)

sol. agua 20% (soluble)

22



SOLUBILIDAD EN AGUA: COEFICIENTE DE REPARTO [F]agua

[F]lípidos

[F]lípidos P= [F]agua

Log P

Como lípido standard de utiliza: 1-Octanol Log P se determina por: 1) por equilibrado en bifase 2) por HPLC

Enlace hidrofóbico 23




SOLUBILIDAD EN AGUA: COEFICIENTE DE REPARTO

VALORES HIDRÓFILOS-LIPÓFILOS (πV) PARA VARIOS FRAGMENTOS ORGANICOS Fragmento Valor π C (alifático)* Fenilo Cl O2NO S O=C-O (carboxilo) O=C-N (amida) O (hidroxilo, fenol, eter) N (amina) O2N (alifático) O2N (aromático)

+0,5 +2,0 +0,5 +0,2 0,0 -0,7 -0,7 -1,0 -1,0 -0,85 -0,28

Clog P = Σ πV * Solo se cuenta si no forma parte de otro grupo funcional

N H2N sol. agua <0,01% (insoluble)

O O

CH3

Anileridina (anestésico)

Fragmentos

π

2 aminas 9 carbonos alif. 2 fenilos 1 ester

-2,0 +4,5 +4,0 -0,7

Clog P

+5,8

USP def. soluble en agua ~3,3% equivalente a log P = 0,5 24




ABSORCION DE BARBITÚRICOS Log P cloroformo/agua HEXETAL

100

O

SECOBARBITAL PENTOBARBITAL

R N

CICLOBARBITAL

O

BUTETAL

10

AC. ALILBARBITURICO

N

H

O

Log P

R' R''

APROBARBITAL FENOBARBITAL

1 0

10

20

30

40

50

BARBITAL

Absorción de barbitúricos a partir de colon de rata. Tomado de W. O. Foye

0,1 % ABSORCION

CONCLUSION: ABSORCION IMPLICA ATRAVESAR MEMBRANAS LIPÓFILAS ES FUNCION DE LA LIPOFILIA

25




VOLUMEN MOLECULAR, DISTRIBUCION ESPACIAL ISOMERIA OPTICA

Acidos tartáricos Gliceraldehido H

O

H

OH

OH

O

OH

O

OH

H H

OH OH

H

O

HO

H

H HO

OH H

HO H

H OH

OH

HO

O

HO

O

OH D(+)

O

Enantiómeros

L(-)

L(-)

Meso

R,R

S,S

R,S S,R

Diastereómeros

Representación de Fischer R4

R1 R2 equivale R4

R3

O

D(+)

Enantiómeros

R1

HO

R2 R3

S Reglas de Cahn, Ingold y Prelog 26




VOLUMEN MOLECULAR, DISTRIBUCION ESPACIAL ISOMERIA OPTICA

HO H

H N

H3C H

HO H CH3

Enantiómeros

H3C H

Diastereómeros

Diastereómeros

H N

H3C H

CH3

(+)Efedrina

(-)Efedrina

HO H

H N

Diastereómeros

HO H CH3

(-)Pseudoefedrina

Enantiómeros

H N

H3C H

CH3

(+)Pseudoefedrina

27




VOLUMEN MOLECULAR, DISTRIBUCION ESPACIAL ISOMERIA GEOMETRICA

CH3

H3C

CH3

H

H

H

A

A A B

C

E

Z

A

H3C

BH2

H3C

H

H3C

BH2

A

A

A

C

A B

2-Buteno Los isómeros geométricos son diastereómeros: Diferentes propiedades fisico-químicas Diferencias de reactividad, absorción, transporte y excreción. OH CH3

CH3

HO

HO

Solo el isómero cis interacciona con todos los sitios del receptor, desencadenando la respuesta biológica

HO

OH

H3C

H3C

Estradiol

CH3

Dietilestilbestrol

N

N N (Z)-Triprolidina inactivo

H3C O

OH

N

H3C O

(E)-Triprolidina (antihistamínico H1) activo

28




VOLUMEN MOLECULAR, DISTRIBUCION ESPACIAL ISOMERIA CONFORMACIONAL

H3C

CH3

N OAc HH3C +

H H

H3C + H3C N H OAc H3C

H

H

H H

H

H3C H H3C N H H3C +

H

HH

H

H

C

A

H

AcO H3C + H H3C N H

DH

OAc

H3C

H

H H

E

A C

C

E

H

H

OAc H

B

A

H3C H3CH N + H3C

E

B D

0

60

120

180

240

300

360

Degrees of Rotation θ

29




VOLUMEN MOLECULAR, DISTRIBUCION ESPACIAL ISOMERIA CONFORMACIONAL

H3C

O

N

+

CH3

CH CH3 3 O Acetilcolina

AcO Parcialmente alternada cisoide Receptor nicotínico Aumento de tono del musculo esquelético

AcO N(CH3)3+

H

H

H

Totalmente alternada transoide Receptor muscarínico

H

H

H HH

H

HH N(CH3)3+

Vasodilatación periférica Aumento de salivación Aumento del peristaltismo

H

OAc OAc N(CH3)3+

H

H N(CH3)3+

Análogos rígidos

OAc

H

H OAc

N(CH3)3+

H N(CH3)3+

30




VOLUMEN MOLECULAR / DISTRIBUCION ESPACIAL ISOMERIA OPTICA ANALISIS EUDISMICO

(Lehmann, 1976)

EUTOMERO

(Isómero + activo)

DISTOMERO

(Isómero - activo)

Ileum Cobaya(*)

ER (+)/(-)

Isóm. (Relación eudísmica) ___________________________________________________________________ ER = Act. Eutómero / Act. Distómero ER

O H3C

O

CH3 CH3 + N CH3 CH3 H3C O H CH3 O H + CH 3 N CH3 H 3C O CH3 O

1.0

CH3 + N CH3 CH3 (+)

1.0

(-)

240.0

(+)

28.0

240

8 (-)

230.0

____________________________________________________________________ (*) Dósis (µg/ml) equipotentes con acetilcolina

31




VOLUMEN MOLECULAR/DISTRIBUCION ESPACIAL ISOMERIA OPTICA. RELACION EUDISMICA (Lehmann, 1976) EUTOMERO: DISTOMERO:

ISOMERO MAS ACTIVO ISOMERO MENOS ACTIVO

ER = Actividad Eutómero/Actividad Distómero

CH3

H H N O

CH3

CH3 CH3

N H

NH2

HO

CH3 N H

O

R (-) hidrólisis rápida

CH3

H H N

PRILOCAINA (anestésico local)

H O

Oxidación

CH3

S (+) hidrólisis lenta

CH3 N H

CH3

Metahemoglobina

32



¿POR QUE LOS ISOMEROS OPTICOS TIENEN DIFERENTE ACTIVIDAD?

FARMACO

SELECTIVIDAD MEMBRANA

SELECTIVIDAD METABOLISMO

SEL. UNION A RECEPTORES INESPECIFICOS

SELECTIVIDAD RECEPTOR TENDENCIAS EN SINTESIS DE FARMACOS EFECTO TERAPEUTICO

1) Resolución de racémicos 2) Síntesis enantiocontrolada

33




RESOLUCION ENZIMÁTICA

O O HO

O

ENANTIOMEROS

H

O CH3

H3C

OH

H

R

S

O

CH3 O

H N H

LIPASA

N

N

O HO O

O

O O

HO

H

ESTER R 55% rend. (99% ee) Materia prima para Cilazaprilo

CILAZAPRILO (ACE ANTAGONISTA)

HO CH3

H

OH

ACIDO S

34




Resolución por formación de diastereómeros

O HO

H N

CH3

H OH H N

H2, Pd/C HO HO

HO

CH3

H OH H N

HO

HO H HO CH3

HO S

Enantiómeros Cristalizan juntos

R

O

OH H O OH Acido L-Tartárico (+) (R, R)

Acido tartárico R,R

HO

H OH H +H N CH3

HO HO

HO (R,R) S Base

H OH H +H N CH3 Cristaliza preferentemente (R,R) R

Diastereómeros diferente solubilidad S

Base

R

35

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