Farmacologia Del Sistema Inmunitario

FARMACOLOGIA DEL SISTEMA INMUNITARIO 1. GENERALIDADES El sistema inmunitario es el conjunto de mecanismos de defensa que se encargan de mantener íntegro nuestro organismo. Estos elementos identifican lo extraño y lo destruyen. Las sustancias extrañas son lo que conocemos como antígenos, que desencadenan una serie de reacciones celulares activadoras de los complejos sistemas de defensa que conservan nuestra salud. El sistema inmunitario comprende mecanismos de defensa de tipo inespecífico (innato) y específico (Adaptativo). Aunque las respuestas de la inmunidad natural y la adquirida muestran diferencias en sus mecanismos de acción, la sinergia entre ambas es esencial para una respuesta inmune totalmente efectiva

a. SISTEMA INMUNITARIO INNATO Es la resistencia que existe en un individuo al nacimiento y es de carácter genético.  Se pone de manifiesto desde la primera vez que se enfrenta a cualquier patógeno; por ello no requiere de sensibilización y es inespecífica.  Se genera inmediatamente (rápida) ya que no requiere de mecanismos tales como presentación del antígeno o expansión clonal celular.  No se modifica con exposiciones repetidas al mismo agresor.  Reconoce a los patógenos principalmente por los grupos o patrones moleculares que comparten (PAMP), p.ej. lipopolisacáridos, ácido teicoico, etcétera.  Detecta una gran diversidad de tipos de patógenos y células anormales a través de un número limitado de receptores como los toll. En la inmunidad natural participan barreras de naturaleza anatómica, como la piel, mucosas y células o de naturaleza fisiológica o bioquímica como reflejos, temperatura pH, proteínas, enzimas, complemento, etcétera. Existen factores que influyen en su efectividad. Éstos pueden ser internos como la edad, el sexo, el grado de nutrición, la fatiga, el estrés, etcétera o externos como la temperatura, la contaminación, las radiaciones, los medicamentos, etcétera. Otros mecanismos participantes en la inmunidad natural o innata son la inflamación y la fagocitosis, la cual a través de la presentación del antígeno al linfocito, establece una interacción eficaz entre la inmunidad natural y la activación de la específica.

La inmunidad natural o innata es la primera línea de defensa e influye de manera importante en la dirección que seguirá el otro tipo de inmunidad: la específica o adquirida.

b. SISTEMA INMUNITARIO ADAPTATIVO Este sistema está integrado por la inmunidad celular y la inmunidad humoral. Inmunidad celular La célula responsable es el linfocito T. Si el linfocito T al ser estimulado responde con la producción de citocinas, se denomina de ayuda o cooperador (TH). Si responde principalmente con la secreción de citotoxinas, más la inducción de apoptosis, se denomina: citotóxico. Inmunidad humoral El responsable es el linfocito B. Éste, al ser estimulado, se transforma en célula plasmática que es la célula efectora que produce anticuerpos o inmunoglobulinas (Ig). Tipos de respuesta secundaria.

Hay dos tipos de respuesta: la primaria y la

Respuesta primaria. En la primera exposición a un agente extraño (sensibilización) la respuesta es débil o ausente y declina con rapidez. Esta respuesta no es inmediata y requiere expansión clonal, lo que dará origen a dos tipos de células: células efectoras y células de memoria. El responsable de esta respuesta es el linfocito virgen (naive) T o B, que al ser estimulado específicamente por primera vez, forma a partir de una clona más o menos mil células. Estas células se multiplican de dos a cuatro veces cada 24 horas durante 3 a 5 días. Al desaparecer el antígeno, las células efectoras mueren por apoptosis y sobreviven únicamente las células de memoria. En la respuesta primaria las células efectoras (plasmáticas) derivadas del linfocito B estimulado, secretan anticuerpos o inmunoglobulinas inicial, y principalmente, de la clase M (IgM). Más tarde, se puede iniciar la producción de pequeñas cantidades de alguna otra de sus clases. Las células efectoras derivadas del linfocito T estimulado secretan citocinas (TH) o citotoxinas (TC).

Respuesta secundaria . En la segunda exposición al mismo agente la respuesta que se origina es más intensa, más rápida, específica y duradera, lo que pone de manifiesto la existencia de una memoria inmunológica. En esta repuesta el anticuerpo que se produce principalmente es G (IgG), pero también pueden aparecer IgA o IgE. Las exposiciones subsecuentes sólo producen un peque- ño incremento en la respuesta, la cual llega a un límite (respuesta autolimitada). Mecanismos de adquisición La inmunidad específica se adquiere de dos formas: Activa. Como el término lo indica, el sistema inmune trabaja activamente para montar y consolidar una respuesta contra un agresor, sin importar si su entrada fue espontánea o inducida. La inmunidad activa se establece cuando el sistema inmune toma contacto con el antígeno, lo cual puede darse de manera natural, a

través de una infección, o artificial, por medio de la administración de vacunas. Pasiva. Es la transferencia a un individuo de la inmunidad que se desarrolló en otro. Esto sucede de manera natural, cuando los anticuerpos pasan de la madre al hijo a través de la placenta y el calostro, o anticuerpos, células y otros factores por la leche materna. La inmunidad pasiva se transfiere de manera artificial mediante el paso de células a través de una transfusión sanguínea o de anticuerpos preformados contenidos en los llamados “antisueros” o “antitoxinas”, por ejemplo los que se utilizan para neutralizar picaduras de alacranes, serpientes, arañas, etcétera. Debido a que el individuo no formó esos anticuerpos a través de su propio sistema inmune, únicamente lo protegerán durante el tiempo en que, de acuerdo a su vida media, estas proteínas desaparezcan al ser metabolizadas. El sistema inmune puede considerarse como un sistema homeostático fisiológico, que dentro de ciertos límites contribuye a la integridad del organismo con neutralización del peligro y preservación de lo propio. La respuesta inmune adecuadamente regulada protege al huésped de patógenos y otros agresores ambientales. Frecuentemente es imposible erradicar a un organismo patógeno sin destruir células infectadas. El mecanismo de apoptosis minimiza el daño a células cercanas, sin embargo la inflamación local es parte importante de una respuesta efectiva. Habitualmente el daño es controlado y tolerado; sin embargo, si la inflamación es intensa o crónica y la respuesta inmune mal regulada, se produce daño tisular y disfunción orgánica. Lo anterior, puede originar enfermedades autoinmunes o por hipersensibilidad como la alergia.

c. REACCIONES INMUNITARIAS ANORMALES La patología del sistema inmunitario se puede dividir en tres clases:

Inmunodefi ciencia. Se produce cuando la respuesta del sistema inmunitario a los antígenos es pobre y favorece la enfermedad.

Enfermedades autoinmunitarias. Se producen porque el sistema inmunitario da una respuesta exagerada a sustancias y tejidos normalmente presentes en nuestro organismo y actúa contra él, en lugar de defenderlo.

Hipersensibilidad. Derivada de una respuesta antigénica exagerada de nuestro sistema inmunitario. Son las conocidas alergias. i. HIPERSENSIBILIDAD El organismo humano utiliza sus mecanismos inmunitarios normalmente para defendernos de las agresiones de agentes infecciosos. En ocasiones, el organismo reacciona de una forma excesiva, de manera que se pueden ocasionar diversos tipos de daño tisular. Estas situaciones que conocemos como hipersensibilidad pueden tener aspectos positivos o negativos. La respuesta del organismo en forma de

reacción de hipersensibilidad depende del agente patógeno y del terreno genético del huésped que responde de una u otra forma al agente causal. Según la clasificación de Coombs y Gell de 1963 existen cuatro tipos de reacciones de hipersensibilidad La hipersensibilidad de tipo I se tratará aparte, porque hace referencia a las alergias y atopias, problemas muy frecuentes en la práctica clínica. También ha sido definido un tipo V denominado hipersensibilidad estimuladora, mediada por anticuerpos antirreceptor que, en lugar de destruir la célula, desencadenan su estimulación. En cada uno de los tipos de hipersensibilidad participan de forma secuencial diferentes tipos de células y mediadores solubles. Las características más relevantes de cada tipo de hipersensibilidad se resumen a continuación y se esquematizan en la tabla I.

Hipersensibilidad de tipo II Los casos de hipersensibilidad de tipo II son mediados por anticuerpos tipo IgG o IgM. Los ejemplos más significativos de hipersensibilidad de tipo II los constituyen las reacciones hemolíticas. Existen anticuerpos preformados que pueden reaccionar con antígenos de membrana del eritrocito y ocasionar su destrucción. Este es el caso de las reacciones contra antígenos de grupos sanguíneos, que pueden dar lugar a dos cuadros clínicos de gran importancia: las reacciones postransfusionales y la eritroblastosis fetal.

Hipersensibilidad tipo III Las reacciones de hipersensibilidad de tipo III se producen por inmunocomplejos mediados por IgG, que al depositarse en los tejidos causan la activación de los fagocitos y el consiguiente daño tisular. En la mayoría de los casos los inmunocomplejos se forman como consecuencia de: –

Enfermedad postestreptocócica o persistente como la hepatitis vírica tipo B o C. — Exposición e inhalación persistente de agentes ambientales como hongos (pulmón del granjero) o proteínas animales (enfermedad del cuidador de aves). — Presencia mantenida de altos niveles de autoanticuerpos en algunas enfermedades autoinmunitarios como lupus eritematoso sistémico o artritis reumatoide. La unión de los anticuerpos tipo IgG a los antígenos en enfermedades infecciosas agudas como la glomerulonefritis causa el daño tisular por variados y complejos mecanismos mediados principalmente por el sistema del complemento. La liberación de enzimas lisosomales causaría daño tisular. Asimismo son atraídos al foco inflamatorio mastocitos y células cebadas que liberan histamina incrementando el riego vascular. Hipersensibilidad de tipo IV La reacción de hipersensibilidad retardada

está mediada principalmente por citocinas liberadas por linfocitos T y desempeña un papel importante contra agentes patógenos intracelulares (por ejemplo, Mycobacterium tuberculosis, Listeria monocytogenes, Brucella mellitensis, Candida albicans, Pneumocytis carinii). Sin embargo, también tiene aspectos nocivos y a veces las lesiones tisulares causadas por la hipersensibilidad retardada son tan extensas que comprometen gravemente al organismo.

Alergia o reacción de hipersensibilidad tipo I Un individuo es atópico2 y por tanto propenso a padecer enfermedades alérgicas cuando presenta una predisposición genética a desarrollar respuestas de hipersensibilidad frente a alérgenos que son inocuos para individuos que carecen de esa predisposición genética. El mecanismo central de las reacciones alérgicas consiste en la producción amplificada de IgE específica y no es pecífica del alérgeno (1.000 10.000 veces superior a los niveles de IgE en personas normales), y la degranulación de los basófilos y mastocitos a través de receptores de membrana para dicha IgE. Cada vez es mayor la evidencia sobre la participación de varios tipos celulares (basófilos, eosinófilos, linfocitos T, células endoteliales, plaquetas y neutrófilos) en el proceso inflamatorio que da lugar a la producción de IgE y, por tanto, a la reacción de tipo alérgico. Las reacciones de tipo I son las clásicas de hipersensibilidad inmediata que se producen dentro del período de 15 min desde la interacción de un antígeno a anticuerpos IgE preformados y unidos en la superficie del mastocito o basófilo. La sintomatología se debe a la liberación de mediadores de dichas células, entre los que destaca la histamina y los leucotrienos. Ejemplos de reacciones de tipo I son el shock anafiláctico, la rinitis alérgica y el asma alérgico. El hecho de que una persona desarrolle una enfermedad alérgica mientras que otras personas no lo hacen viene determinado por factores genéticos y ambientales. Las enfermedades atópicas más frecuentes en nuestro medio son la anafilaxia, la rinitis alérgica, la dermatitis atópica, el asma, la urticaria y el angioedema, la reacción sistémica aguda, los estornudos y la congestión nasal, la erupción cutánea eccematosao la inflamación crónica de los bronquios.

Alérgeno Un alérgeno es toda sustancia capaz de provocar reacciones de hipersensibilidad por medio de la inducción y unión a anticuerpos de clase IgE. Entre los más comunes cabe destacar: – –

– –

Ambientales, como pólenes, hongos y otros. Alimentarios, como los presentes en la leche, los huevos, frutas y frutos secos y otros. - Venenos de insectos como la picadura de avispa. Fármacos y haptenos, como penicilina. Otros como metales, látex, etc.

La magnitud de la respuesta a un alérgeno es multifactorial y depende de la vía de exposición, la dosis, el componente genético del huésped y la propia antigenicidad del alérgeno que viene determinada por su tamaño, configuración espacial y grupos químicos. ii. AUTOINMUNIDAD Las enfermedades autoinmunitarias se caracterizan por la presencia de autoanticuerpos frente a antígenos intracelulares. Se denominan anticuerpos antinuclerares (ANA) y se utilizan en clínica como marcadores de las enfermedades autoinmunitarios. Las más representativas por su frecuencia clínica son: cirrosis biliar primaria, hepatitis autoinmunitaria tipos 1 y 2, enfermedad celíaca, atrofia gástrica, anemia perniciosa, colitis ulcerosa, diabetes tipo 1, síndrome de Goodpasture, pénfigo vulgar, miastenia grave, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves, polimiositis, síndrome de Sjögren, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, polimiosistis/esclerodermia, poliangeítis microscópica y síndrome antifosfolípido. iii. ENFERMEDADES POR INMUNODEFICIENCIA Las inmunodeficiencias pueden ser primarias (ligadas a algún cromosoma X, o por alteraciones de algún linfocito T o B) o secundarias.

Primarias. Son las más frecuentes y las que generan más preguntas en la consulta médica y farmacéutica. Cabe destacar, entre ellas: la inmunodeficienciaprimaria ligada al cromosoma X, la gammaglobulinemia ligada al cromosoma X, el síndrome de hiper IgM, el síndrome de WiskottAldrich, la enfermedad granulomatosa crónica ligada al cromosoma X, el déficit de adenosina desaminasa, el éficit de purina nucleósido fosforilasa, la ataxia-telangiectasia, el déficit de adhesión leuco-citaria, la nomalía de Di George o el síndrome de Wiskott-Aldrich.

Secundarias. Son numerosos los factores que pueden alterar la respuesta inmunitaria. En el tercer mundo la malnutrición es la principal causa de las inmunodeficiencias. En los países desarrollados éstas pueden deberse a varias causas: enfermedades metabólicas, tumores, enfermedades infecciosas y diversos tratamientos como drogas citotóxicas y corticoides. Aunque todos los cánceres acaban produciendo una inmunodeficiencia, los que afectan a las células del sistema inmunitario como las leucemias y los linfomas son los que más gravemente atacan la respuesta inmunitaria. Todas las infecciones generan trastornos inmunitarios. La respuesta más activa y antigua que ha desarrollado el organismo para vencer a los gérmenes externos es la acción del sistema inmunitario, pero en la actualidad y frente

a determinados patógenos falla o no es suficiente. Desafortunadamente algunos agentes infecciosos se han adaptado para garantizar su propia supervivencia, desarrollando sofisticados sistemas de evasión respecto a nuestro sistema inmunitario. Las infecciones por virus siguen siendo las que más comprometen la inmunidad, con mayor frecuencia e intensidad. Un ejemplo claro es la infección por VIH, que puede derivar en inmunodeficiencia (sida) y acabar con la vida del paciente.

2. FARMACOS INMUNO REGULADORES 3. FARMACOS INMUNO SUPRESORES Los fármacos de esta categoría han sido muy útiles para reducir almínimo la frecuencia o las consecuencias de los efectos nocivos delas respuestas inmunitarias intensificadas o inapropiadas. Por desgracia,también tienen la capacidad de causar enfermedad y agravar elpeligro de infecciones y cánceres. GLUCOCORTICOIDES. Los glucocorticoides o corticoesteroides fueron los primeros fármacoshormonales en los que se identificaron propiedades linfolíticas.La administración de cualquiera de ellos disminuye el tamaño y elnúmero de células linfoides de ganglios linfáticos y bazo, a pesar de que no ejercen efecto tóxico alguno en los blastos mieloides o eritroidesen proliferación en la médula ósea, sus efectos inmunitariosdependen tal vez de su capacidad para modificar funcionescelulares, y no de citotoxicidad directa. Los glucocorticoides se utilizan en muy diversos cuadros y trastornos. Se piensa que sus propiedades inmunodepresorasy antiinflamatorias explican sus efectos beneficiosos en enfermedadescomo la púrpura trombocitopénica idiopática y la artritis reumatoide. Los glucocorticoides modulan reacciones alérgicas y son útiles en eltratamiento de trastornos como el asma o como fármacos preparatoriospara usar otros compuestos (p. ej., hemoderivados o quimioterapéuticos)que podrían precipitar reacciones inmunitarias adversas. Tambiénconstituyen los productos de primera línea de tipo inmunodepresorpara el trasplante de órganos y de células madre, con resultados variables.Los efectos tóxicos de usar por largo tiempo los glucocorticoidespueden ser graves. Como modelo de este grupo de fármacos tenemos a: PREDNISONA. La prednisona es uno de los corticoides más utilizados en la clínica. Se trata de un fármaco activo por vía oral que se metaboliza en el hígado a prednisolona, la forma activa. En comparación con la cortisona, la prednisona es unas cuatro veces más potente y muestra una duración de su acción intermedia entre la de la hidrocortisona y la dexametasona. La prednisona se utiliza en numerosas condiciones inflamatorias y alérgicas. Al tener sólo una pequeña actividad mineralcorticoide, no se utiliza para tratamiento de la insuficiencia adrenal a menos de utilizar concomitantemente un mineralcorticoide.

Mecanismo de acción: los glucocorticoides son hormonas naturales que previenen o inhiben la inflamación y las respuestas inmunológicas cuando se administran en dosis terapéuticas. Los glucocorticoides atraviesan con facilidad la membrana celular y se unen con alta afinidad a receptores citoplasmáticos. La activación de estos receptores induce la transcripción y la síntesis de proteínas específicas. Algunas de las acciones mediadas por los glucocorticoides son la inhibición de la infiltración de leucocitos en los lugares inflamados, la interferencia con los mediadores de la inflamación, y la supresión de las respuestas humorales. La respuestas antiinflamatorios se deben a la producción de lipocortinas, unas proteínas inhibidoras de la fosfolipasa A2, enzima implicada en la síntesis del ácido araquidónico, intermedido de la síntesis de mediadores de la inflamación como las prostaglandinas o los leucotrienos. En consecuencia, los glucocorticoides reducen la inflamación y producen una respuesta inmunosupresora. Fármacocinética: después de su administración oral, la prednisona se absorbe rápidamente alcanzándose los máximos niveles en sangre en 1-2 horas. El fármaco se une extensamente a las proteínas del plasma, en particular a la albúmina. Una vez en la circulación sistémica la prednisona se distribuye rápidamente en los riñones, intestinos, piel, hígado y músculos. En el hígado, la prednisona es metabolizada a prednisolona, el metabolito activo, la cual es a su vez metabolizada originando otros compuestos inactivos. Estos metabolitos inactivos, así como una pequeña cantidad del fármaco sin alterar son excretados en la orina. La semi-vida de eliminación es de 1 hora, mientras que los efectos se prolongan entre 18 y 36 horas. Indicaciones: Tratamiento a corto plazo de enfermedades reumáticas (como terapia adyuvante en crisis o exacerbaciones de espondilitis anquilosante, bursitis aguda y subaguda, tenosinovitis aguda inespecífica, artritis gotosa aguda, osteoartritis post-traumática, sinovitis y epicondilis): Administración oral: 

Adultos: las dosis suelen oscilar entre 5 y 30 mg una vez al día. Se deben ajustar individualmente en función de las respuestas



Niños: 0.05-2 mg/kg/día divididos en 4 administraciones

Tratamiento de enfermedades dermatológicas (pénfigo, dermatosis herpetiformeampollosa, eritema multiforme severo, dermatitis exfoliativa, micosis fungoides, psoriasis grave, dermatisis seborreica grave) Administración oral: 

Adultos: se han administrado dosis de 60 a 250 mg de prednisona, equivalentes a 240-1000 mg/kg/dia de cortisona. Sin embargo, el tratamiento con altas dosis de corticoides en el eritema multiforme

severo (síndrome de Stevens-Johnson) es objeto de controversias, ya que su administración ha sido asociada a una disminución de la supervivencia. Tratamiento de las enfermedades del colágeno (en exacerbaciones o como terapia de mantenimiento en casos de lupus eritematoso sistémico, polimiositis o carditis reumática aguda) Lupus eritematoso sistémico Administración oral 

Adultos: para las exacerbaciones se han utilizado dosis de 1-2 mg/kg/día y para el mantenimiento dosis de 5 a 10 mg/dia.

Tratamiento de la nefritis lúpica en combinación con fármacos citotóxicos (azatioprina, ciclofosfamida, clorambucil) Administración oral 

Adultos: en la enfermedad proliferativa mesangial focal moderada, suelen ser suficientes dosis de 0.25 mg/kg/día. En la enfermedad proliferativa difusa o focal grave, se han recomendado dosis de 1 mg/kg/día durante un mes, seguidas de una reducción gradual. En combinación con azatioprina o ciclofosfamida se han utilizado dosis de 60 mg una vez al día. Las dosis se deben ajustar a lo largo de 6 meses a 30-60 mg en días alternos

Tratamiento de la dermatomiositis combinación con azatioprina

sistémica

(polimiositis)

en

Administración oral: 

Adultos: se han usado dosis altas (60 mg una vez al día) y una vez controlada la enfermedad las dosis de han reducido a 5-10 mg en días alternos

Tratamiento de la carditis reumática, poliarteritisnodosa, etc) Administración oral: Adultos: ajustar la dosis individualmente. Las más usuales oscilan entre 5 y 60 mg una vez al día o en dosis divididas. Dependiendo de la indicación y de la respuesta las dosis se deben reducir gradualmente después de 1-2 semanas y discontinuar después de 4 semanas Niños: 0.05-2 mg/kg/día divididos en 1 a 4 administraciones Situaciones de alergia intratable por métodos convencionales (rinitis estacional, asma bronquial, dermatitis de contacto, reacciones de hipersensibilidad a fármacos)

Emergencias asmáticas en hospital: Administración oral 

Adultos: se recomiendan dosis de 120—180 mg/día divididos en 3—4 administraciones en 48 horas, seguidas de 60—80 mg/día hasta el volumen espiratorio máximo alcance el 70% del téorico



Niños: se recomienda 1 mg/kg cada 6 horas durante 48 hours, seguidos de 1—2 mg/kg/día (máximo: 60 mg/día) divididos en 2 dosis hasta el flujo espiratorio máximo alcance el 79% del teórico

Ataques agudos de asma: Administración oral 

Adultos: 40—60 mg en una dosis única o en 2 administraciones durante 3-10 días



Niños: 1—2 mg/kg/día (máximo: 60 mg/día) en una o dos dosis durante 3—10 días

Urticaria aguda antihistamínicos

o

angioedema

que

no

responde

a

los

Administración oral 

Adultos: se ha administrado dosis de 30 a 50 mg/día durante la fase última de la reacción aguda

Contraindicaciones y precauciones: 

Aunque el fabricante señala que la prednisona está contraindicada en pacientes con enfermedades fúngicas sistémicas, muchos investigadores opinan que este fármaco puede ser administrado a pacientes con cualquier tipo de infección siempre y cuando sea administrado concomitantemente un tratamiento antifúngico apropiado. Los corticoides en general, y la prednisona en particular, pueden enmascarar los síntomas de una infección y no deben ser utilizados en casos de infecciones víricas o bacterianas que no estén adecuadamente controladas mediante agentes anti-infecciosos. Son frecuentes las infecciones secundarias durante un tratamiento con corticoides.



Los corticoides pueden reactivar la tuberculosis, y por lo tanto no deben ser utilizados en pacientes con historia de tuberculosis, excepto si se encuentran controlados bajo un tratamiento adecuado. Los pacientes tratados con dosis inmunosupresoras de corticoides deben evitar el contacto con pacientes enfermos de varicela o sarampión. En el caso de un contacto deben recurrir inmediatamente

a su médico. En general, los corticoides no deben ser utilizados en pacientes con infecciones por herpes. Los pacientes deben de ser advertidos para que contacten con su médico inmediatamente que noten síntomas de infección o se produzcan heridas durante un tratamiento con corticoides y durante los doce meses siguientes a la interrupción del tratamiento. En casos de cirugía, los pacientes deben informar al cirujano sobre los corticoides recibidos durante los doce últimos meses y la condición para la cual fueron prescritos. 

El tratamiento con corticoides ha sido asociado a la rotura de la pared del ventrículo izquierdo en pacientes con infartos de miocardio recientes, por lo que deben ser utilizados con precaución en tales pacientes. Además, los corticoides producen edema, el cual a su vez puede exacerbar una insuficiencia cardíaca congestiva o producir hipertensión.



Los corticosteroides producen cataratas y exacerban el glaucoma cuando se administran crónicamente. Se recomienda una evaluación oftalmológica en los pacientes que reciban tratamiento corticosteroide tópico o sistémico durante largos períodos.

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Los corticosteroides deben ser utilizados con precaución en los pacientes con enfermedades gastrointestinales debido a la posibilidad de una perforación intestinal y en los pacientes con enfermedades hepáticas que ocasionan albuminemia tales como la cirrosis. Aunque los corticosteroides se utilizan para tratamiento de las exacerbaciones agudas de algunas enfermedades gastrointestinales tales como la colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn, no se recomienda su utilización a largo plazo.



Otras condiciones que pueden empeorar bajo el tratamiento con corticosteroides son la osteoporosis, la enfermedad renal, las infecciones oculares por herpes simple, la diabetes mellitus, y la epilepsia.

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Algunos pacientes con hipotiroidismo pueden mostrar una respuesta exagerada a los corticoides, por lo que estos deberán ser utilizados con precaución. De igual forma deben ser utilizados con precaución en los pacientes con miastenia grave que se encuentren bajo tratamiento con inhibidores de la colinesterasa. Se ha comunicado casos de debilidad muscular que han requerido respiración asistida al iniciarse un tratamiento en pacientes con miastenia grave . Los corticoides deben ser administrados con precaución en pacientes con coagulopatías o enfermedades tromboembólicas, ya que en ocasiones pueden aumentar la coagulabilidad de la sangre produciendo trombosis tromboflebitis y tromboembolismo.

INHIBIDORES DE LA CALCINEURINA CICLOSPORINA. La ciclosporina es un medicamento inmunosupresor muy potente utilizado con profusión en los transplantes de órganos, que también se prescribe en pacientes miasténicos ante el fracaso del tratamiento con prednisona. Su valor en el tratamiento de la miastenia ha sido demostrado en ensayos clínicos a doble ciego. Se comercializa en cápsulas, o en solución oral para facilitar su dosificación. La dosis recomendable se encuentra entre 3 y 5 mg. por kilogramo de peso y día, repartidos en dos tomas. Dada su toxicidad renal es imprescindible su monitorización en sangre. Los niveles plasmáticos óptimos para el paciente miasténico se encuentran alrededor de 100 ngr./mL. Mecanismo de acción: La ciclosporina reduce la respuesta autoinmune al inhibir las interleucinas, en especial la IL2, una de las responsables de la transmisión del mensaje entre las células de la cadena inmunitaria, con lo que se disminuye la producción de anticuerpos anti-receptor de acetilcolina responsables del bloqueo y destrucción de los receptores de la unión neuromuscular. Indicaciones: Trasplante de órganos. Trasplante de médula ósea. Uveítis endógena. Psoriasis. Síndrome nefrótico. Artritis reumatoide. Dermatitis atópica. Reacciones Adversas: Disfunción renal, HTA, temblor, cefalea incluyendo migraña, parestesia, anorexia, náusea, vómitos, dolor abdominal, diarrea, hiperplasia gingival, disfunción hepática, hiperlipidemia, hiperuricemia, hipercaliemia, hipomagnesemia, calambres musculares, mialgia, hipertricosis, fatiga. TACROLIMUS. El tacrolimus es un potente inmunosupresor muy utilizado en la actualidad en los transplantes de órganos, y que se prescribe también en algunas enfermedades autoinmunes. En la miastenia, al principio se utilizó el tacrolimus ante el fracaso de otros tratamientos inmunosupresores. No obstante, dado su potente efecto inmunosupresor y su eficacia en la recuperación de la fuerza muscular, más tarde pudo utilizarse como droga única sin necesidad de asociarlo a otros tratamientos. Su eficacia en la miastenia se ha demostrado en ensayos clínicos y en múltiples publicaciones internacionales. El tacrolimus se comercializa en cápsulas de 0,5 mg., 1 mg. y 5 mg. Mecanismo de Acción:

El mecanismo de acción del tacrolimus es parecido al de la ciclosporina: disminuye la respuesta autoinmune al inhibir las interleucinas, en especial la IL2, y reduce la diferenciación y proliferación de los linfocitos T citotóxicos, responsables de la transmisión del mensaje entre las células de la cadena inmunitaria. Por lo tanto, el tacrolimus reduce la producción de anticuerpos anti-receptor de acetilcolina, responsables del bloqueo y destrucción los receptores de la unión neuromuscular. Como se ha comentado en otros apartados, la reducción de los niveles sanguíneos de anticuerpos, responsables de la aparición de la fatiga y debilidad muscular característica de la miastenia, irá seguida de una mejoría clínica de la enfermedad. Indicaciones: Transplantes, colitis ulcerosa, enfermedades autoinmunes.

eczema,

dermatitis

atópica

y

otras

Reacciones adversas: Los efectos adversos pueden ser severos e incluyen visión borrosa, problemas hepáticos y renales (como nefrotoxicidad),convulsiones, temblores, hipertensión, hipomagnesemia, diabetes mellitus, hiperkalemia, prurito, insomnio, confusión, disminución de apetito, hiperglicemia, vértigo, depresión, calambres, y neuropatía, también el riesgo incrementado de potenciar la severidad de patologías infecciosas e infecciones virales existentes tales como herpes zóster o por polioma. MICOFENOLATO DE MOFETILO. El micofenolato de mofetilo es un pro-fármaco de ácido micofenólico, un agente inmunosupresor aislado de un cultivo de Penicillium en 1898. Sin embargo, no fue hasta la década de los 70 que comenzaron a estudiarse sus propiedades inmunosupresoras. En la clínica, el micofenolato se utiliza concomitantemente con la ciclosporina y corticoides para prevenir el rechazo en los trasplantados de riñón. Aunque el micofenolato asociado a la ciclosporina no muestra unos beneficios significativamente superiores a los de un tratamiento estándar, la nefrotoxicidad del micofenolato es menor que la de la ciclosporina, lo que permite reducir las dosis de esta. El ácido micofenólicos ha sido también utilizado en pacientes con artritis reumatoide, incluyendo a pacientes resistentes al metotrexato. Mecanismo de Acción: el ácido micofenólico inhibe la síntesis de las purinas en los linfocitos al inhibir, de forma no competitiva, la enzima inosinamonofosfato deshidrogenasa. Este enzima tiene una importancia vital en la síntesis de novo de las purinas y es un factor limitante en la conversión de inosinamonofosfato a guanosinamonofosfato. Esta última es un importante intermedio en la síntesis del ADN, ARN, proteínas y glicoproteínas. A diferencia de otras células que pueden utilizar guanosinamonofosfato procedente del catabolismo, los linfocitos necesitan sintetizarlo de novo,. El

ácido micofenólico, al inhibir la enzima inosinamonofosfato deshidrogenasa impide la proliferación de línfocitos y la formación de moléculas de adhesión en respuesta a un estímulo antigénico o mitógeno. Las moléculas de adhesión se encuentran en la superficie de las células T activadas. En comparación con otros fármacos inmunosupresores, el micofenolatomofetilo presenta la ventaja de bloquear las respuestas secundarias de los anticuerpos moduladas por la células B de memoria. Además, a diferencia de la azatioprina y del metotrexato que tienen un efecto no selectivo sobre la síntesis del ADN en todo tipo de células, el micofenolatomofetilo actúa solamente sobre la proliferación de los linfocitos. Por otra parte, el micofenolatomofetilo no se incorpora al ADN y, por tanto, no causa la rotura de los cromosomas. Finalmente, el micofenolatomofetilo inhibe la proliferación de líneas celulares derivadas de los linfocitos B humanos transformados por el virus de Epstein-Barr. En resumen, todas estas propiedades permiten explicar porqué el micofenolatomofetilo es un inmunosupresor tan potente como la azatioprina cuando se utiliza en combinación con ciclosporina y corticoides Farmacocinética: el micofenolatomofetilo se administra por vía oral o intravenosa. Después de la administración oral, el micofenolatomofetilo es rápida y extensamente absorbido. Una vez en la corriente sanguínea, el micofenolato es hidrolizado a ácido mifenólico, que es realmente el fármaco activo. Cuando el fármaco se administra por vía intravenosa, pueden medirse niveles plasmáticos de micofenolatomofetilo. Sin embargo, a los 5 minutos de terminada la infusión ya sólo es observado el ácido micofenólico Las concentraciones máximas de ácido micofenólico después de la administración oral aparecen a los 36-42 minutos. La biodisponibilidad absoluta es del 94% aunque la presencia de alimento en el estómago reduce la absorción en una 40%. El ácido micofenólico se une extensamente a las proteínas del plasma (> 90%) siendo metabolizado en el hígado a un glucurónido inactivo. Los estudios farmacocinéticos en animales muestran que el ácido micofenólico se excreta en la bilis y es extensamente enterohepáticamente recirculado lo que resulta en un segundo pico de altas concentraciones plasmáticas a las 6-12 horas después de la administración. Aproximadamente el 90% de una dosis única es recuperado en la orina las heces en forma de glucurónido Indicaciones: El mofetilo de micofenolato se utiliza en el trasplante de órganossólidos contra el rechazo resistente al tratamiento, y en combinacióncon la prednisona como otra posibilidad, en vez de usar ciclosporinaotacrolimus en sujetos que no toleran los dos fármacos. Sus propiedadesantiproliferativas lo vuelven un producto de primera línea paraevitar o mitigar la vasculopatía crónica de aloinjerto en quienes recibenun corazón en trasplante. El mofetilo de micofenolato se indicapara evitar y combatir la enfermedad aguda y crónica de rechazoinverso entre quienes reciben células madre en trasplante. Nuevasaplicaciones inmunodepresoras de MMF incluyen la

nefritis lúpica,artritis dermatosis.

reumatoide,

enteropatía

inflamatoria

y

algunas

Reacciones adversas: Los efectos tóxicos comprenden alteraciones gastrointestinales(náusea, vómito, diarrea, dolor bdominal), cefalea, hipertensión ymielosupresión reversible (en especial neutropenia). FÁRMACOS CITOTOXICOS: Azatioprina. La azatioprina es un derivado imidazólico de la 6-mercaptopurina (6-MP), activo por vía oral y parenteral, con propiedades inmunosupresoras. Químicamente, es un análogo de las purinas endógenas adenina, guanina e hipoxantina. Es rápidamente metabolizada in vivo a 6-MP y una porción a metilnitroimidazol. La 6-MP atraviesa rápidamente las membranas celulares y se convierte intracelularmente en numerosos tioanálogos de las purinas, incluyendo su principal nucleótido activo, el ácido tioinosínico. La tasa de conversión varía de un individuo a otro. Los nucleótidos no atraviesan las membranas celulares. Independientemente de si se administra directamente o procede de la degradación in vivo de la azatioprina, la 6-MP se elimina fundamentalmente en forma de metabolito oxidado e inactivo, el ácido tioúrico. La oxidación se lleva a cabo por la xantina oxidasa, una enzima que se inhibe por el alopurinol. La actividad de la porción metilnitroimidazólica no ha sido definida hasta el momento. Sin embargo, en varios sistemas parece modificar la actividad de la azatioprina, tal y como se observa comparándola con la de la 6-MP. La determinación de las concentraciones plasmáticas de azatioprina o de 6-MP no poseen valor pronóstico en cuanto a efectividad o toxicidad de estos compuestos. La azatioprina es utilizada como inmunosupresor en los pacientes transplantados, pero también es útil en el tratamiento de la artritis reumatoideasevara, psoriasis artrítica y lupus nefrítico. Actualmente, se está investigando su utilidad en la prevención de la diabetes mellitus, debido a que estudios en animales de laboratorio sugieren que podría prevenir enfermedades autoinmunes. Mecanismo de Acción: Aunque se desconoce el mecanismo de acción preciso de la azatioprina, se han sugerido varias hipótesis: 

La producción de 6-MP que actúa como un antimetabolito de las purinas.



El posible bloqueo de grupos -SH mediante alquilación.



La inhibición de múltiples vías en la biosíntesis de ácidos nucleicos, previniendo así la proliferación de células involucradas en la determinación y amplificación de la respuesta inmune.



El daño al ADN a través de la incorporación de tioanálogospurínicos.



Una interferencia del fármaco con la función de algunas coenzimas lo que ocasionaría una reducción de laactividad celular

Como consecuencia de estos mecanismos y de la necesidad, por parte de los metabolitos activos, de alcanzar un nivel umbral en el interior de los leucocitos, el efecto de Imurel puede no ser evidente hasta transcurridos semanas o meses de tratamiento. Farmacocinética: Después de la administración oral la azatioprina presenta una buena absorción en tracto gastrointestinal alto. Estudios en ratones con 35Sazatioprina no mostraron acumulación inusual en ningún tejido en particular, aunque se detectó escaso 35S en cerebro. Los niveles plasmáticos de azatioprina y 6-MP no se correlacionan bien con la eficacia terapéutica o la toxicidad de azatioprina. La azatioprina es metabolizada en el hígado primero a mercaptopurina y luego a otros metabolitos entre los que incluyen ácido 6-tiúrico. Estos metabolitos son eliminados en la orina Indicaciones: La azatioprina, asociado a esteroides y/u otro agente inmunosupresor, está indicado en el aumento de la supervivencia de los transplantes de órganos, tales como el riñón, el corazón, y el hígado; así como en la reducción de las necesidades de esteroides en receptores de transplante renal. azatioprina está indicado en la enfermedad inflamatoria intestinal de moderada a grave. azatioprina está indicado en la esclerosis múltiple recurrente-remitente clínicamente definida. azatioprina está indicado en las formas graves de enfermedades inmunitarias tales como artritis reumatoidea, lupus eritematoso sistémico, dermatomiositis, polimiositis, hepatitis crónica activa autoinmune, pénfigo vulgar, poliarteritisnodosa, anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopénica idiopática y piodermia gangrenosa. La azatioprina está indicado en los procesos anteriormente mencionados cuando el paciente no responda a los corticosteroidessolos, cuando la dosis de corticosteroides necesaria produzca efectos adversos graves o cuando los corticosteroides estén contraindicados. Toxicidad: Estudios en ratas preñadas, ratones y conejos usando azatioprina en dosis a partir de 5-15 mg/kg/día durante el periodo de organogénesis, ha demostrado varios grados de anomalías fetales. La teratogenicidad fue evidente en conejos a dosis de 10 mg/kg/día. La evidencia sobre la teratogenicidad de azatioprina en el hombre es controvertida. Como sucede con cualquier quimioterapia citotóxica, deberían aconsejarse precauciones contraceptivas en el caso de que cualquier miembro de la pareja esté recibiendo azatioprina.

Efectos Adversos: Reacciones de hipersensibilidad: Ocasionalmente (2%), tras la administración de azatioprina, se han descrito varios síndromes clínicos que semejan manifestaciones de hipersensibilidad. Los trastornos observados incluyen: malestar, mareos, nauseas, vómitos, diarrea, fiebre, entumecimiento, exantema, rash, mialgia, artralgia, trastornos renales e hipotensión. El abandono inmediato de la azatioprina y la instauración de medidas de soporte circulatorio, cuando fueron precisas, consiguieron la recuperación en la mayoría de los casos. Tras una reacción de hipersensibilidad debida a azatioprina, la continuidad del tratamiento debe ser cuidadosamente considerada de forma individual. Una rara reacción de hipersensibilidad se manifiesta como enfermedad de Raynaud y edema pulmonar. Hematopoyesis: El uso terapéutico de azatioprina puede asociarse con cierta depresión de médula ósea (2%), reversible y dosis-dependiente, expresada habitualmente como leucopenia, aunque también es posible su aparición en forma de anemia o trombocitopenia. Asociados a la utilización de azatioprina se han podido observar incrementos dosis-dependientes en el volumen corpuscular medio (VCM) y la hemoglobina corpuscular media (HCM). También se han demostrado cambios megalobásticos en médula ósea, aunque son muy raras la anemia megaloblástica y la hipoplasia eritroide. La asociación de azatioprina con alopurinol sin la consiguiente reducción en las dosis del primero conduce a una supresión de médula ósea y a pancitopenia. Susceptibilidad a infecciones: Los receptores de transplantes en tratamiento con azatioprina y esteroides han mostrado una susceptibilidad aumentada a infecciones virales, bacterianas y micóticas (7,4%), afectando tanto a piel como a otros sistemas. La utilización de azatioprina en otras patologías no parece aumentar la susceptibilidad a padecer infecciones. Aparato gastrointestinal: Una minoría de pacientes experimenta náuseas con la toma de azatioprina por primera vez. Esta situación puede evitarse administrando los comprimidos después de las comidas. En pacientes transplantados en terapia inmunosupresora se han descrito graves complicaciones, incluyendo colitis, diverticulitis y perforación intestinal. Sin embargo, la etiología no está claramente establecida, y las altas dosis de esteroides podrían estar implicadas. En pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal tratados con azatioprina se ha informado de la aparición de diarrea grave, recurrente con la reintroducción. La posibilidad de que el agravamiento del cuadro pueda estar relacionado con el fármaco debe ser tenido en consideración durante el tratamiento de estos pacientes. La pancreatitis se ha observado en un pequeño porcentaje de pacientes (3,3%) en tratamiento con azatioprina, especialmente en transplantados renales y aquellos diagnosticados de enfermedad inflamatoria intestinal. Existen dificultades para asociar la pancreatitis con la administración de un fármaco en particular, aunque la reintroducción ha confirmado la relación con azatioprina en alguna ocasión. Ocasionalmente se ha comunicado la aparición de colestasis y deterioro de la función hepática, asociados al tratamiento con azatioprina, con carácter reversible en cuanto se abandona la terapia. Se ha informado, fundamentalmente en pacientes transplantados, de una rara, aunque grave, enfermedad veno-oclusiva

hepática, asociada con la administración crónica de azatioprina. En algunos casos, con la retirada de azatioprina ha resultado una mejora temporal o permanente de la histología hepática y de su sintomatología. También se han descrito estomatitis (ulceraciones de la cavidad oral), esofagitis y esteatorrea. Aparato respiratorio: Se ha descrito, de forma aislada, algún caso de neumonitis reversible. Piel y anejos: La pérdida de cabello se ha descrito en numerosas ocasiones asociada al tratamiento con azatioprina u otros inmunosupresores. En multitud de ocasiones, la situación se resuelve de forma espontánea, a pesar de la continuación de la terapia. La relación entre alopecia y azatioprina no está clara. ANTICUERPOS INMUNODEPRESORES. Desde hace más de 100 años se han preparado de forma esporádicaantisueros contra los linfocitos. Con el advenimiento del trasplantede órganos humanos como opción terapéutica, asumió nueva importancia la Globulina heterólogaantilinfocítica (ALG, antilymphocyteglobulin). Ésta y la globulina antitimocítica (ATG, antithymocyteglobulin) se utilizan en muchos centros médicos, sobre todo en programasde trasplante en seres humanos. El antisuero se obtiene casisiempre por medio de la administración de células linfoides de serhumano a animales grandes como los caballos o las ovejas, o conejoscon linfocitos humanos. Los anticuerpos antilinfocíticos actúan de modo predominanteen los linfocitos periféricos pequeños de vida larga que circulan entrela sangre y la linfa. Con la administración continua también se agota el Número de linfocitos “dependientes del timo” provenientes defolículos linfoides, dado que participan por lo general en el fondocomún recirculante. Como consecuencia de la destrucción o la inactivación de linfocitos T, surge deficiencia de la hipersensibilidadtardía y la inmunidad celular, en tanto que permanece relativamenteintacta la síntesis de tipo humoral. ALG y ATG son útiles para suprimiralgunos compartimientos mayores (como los linfocitos T) delsistema inmunitario y tienen una función determinante en el tratamientode los trasplantes de órganos sólidos y médula ósea. Los anticuerpos monoclonales dirigidos contra superficies celularesespecíficas, como CD3, CD4, CD25, CD40, el receptor de IL-2 yTNFα (que se exponen más adelante), influyen de manera muchomás selectiva en la función del subgrupo de linfocitos T. La gran especificidadde tales anticuerpos mejora la selectividad y atenúa los efectostóxicos del tratamiento, aunque también modifica la evolución de laenfermedad en el caso de diversos trastornos autoinmunitarios. En el tratamiento de los trasplantes se pueden utilizar ALG y anticuerposmonoclonales en la inducción de la inmunodepresión, paracombatir el rechazo inicial y para anular el rechazo resistente a corticoesteroides. También se han obtenido algunos buenos resultados con eluso de ALG y ATG en combinación con ciclosporina para preparar aquienes recibirán médula ósea en el trasplante. En esta técnica, el receptorrecibe ALG o ATG en dosis grandes durante siete a 10 días antesde trasplantar las células de médula ósea del donador. ALG destruye alparecer los linfocitos T en la médula

injertada (del donador) y asíreduce la probabilidad de un síndrome intenso de rechazo inverso. Los efectos adversos de ALG son, en su mayor parte, los quesurgen con la inyección de una proteína heteróloga. En el sitio de lainyección aparecen dolor y eritema locales (hipersensibilidad de tipoIII). El mecanismo de los anticuerpos humorales permanece activoy por ello se pueden formar anticuerpos dermorreactivos y precipitantescontra IgG “exógena”. Surgen reacciones similares con anticuerposmonoclonales de origen murino y se han descrito reaccionesque, en opinión de algunos especialistas, son secundarias a la liberaciónde citocinas por parte de linfocitos T y monocitos. Se han observado reacciones de tipo anafiláctico y enfermedaddel suero a ALG y los anticuerpos monoclonales murinos, y por loregular obligan a interrumpir su administración. Los complejos delos anticuerpos del hospedador con ALG equina pueden precipitarsey localizarse en los glomérulos renales. La incidencia del linfoma yotras neoplasias aumenta en personas que han recibido un riñón entrasplante. Parece probable que parte del riesgo de cáncer dependede la supresión de un potente sistema de defensa contra virus oncógenoso linfocitos transformados. La preponderancia del linfomaentre dichos cánceres, según se ha considerado, depende de la coincidenciade la inmunodepresión crónica y la proliferación a largoplazo de un número de linfocitos. BASILIXIMAB. El basiliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico murino/humano, producido por tecnología de ADN-recombinante, que actúa como inmunosupresor al fijarse específicamente a la cadena alfa del receptor para la interleukina 2 (también conocido como antígeno CD25). El basiliximab es una glicoproteína obtenida por cultivo de una línea celular de mieloma murino, modificada genéticamente para expresar plásmidos conteniendo los genes humanos de las cadenas constantes ligeras y pesadas y los genes de las cadenas variables ligeras y pesadas que codifican el anticuerpo RFT5 que áctua como ligando selectivo al receptor para la IL-2. Mecanismo of acción: El basiliximab actúa como un antagonista al receptor para IL-2 fijándose con alta Ka = 1 × 10 10 M -1 ) a la cadena alfa del complejo receptor para IL-2 y, por lo tanto, inhibiendo la unión de la IL-2. El basiliximab está dirigido específicamente contra el receptor a IL-2, que se expresa en la superficie de los linfocitos T activados. Esta unión inhibe la activación de los linfocitos mediada por la interleukina, un mecanismo crítico en la respuesta inmune que tiene lugar en el rechazo de los trasplantes. Al ser inyectado, el basiliximab impide la respuesta del sistema inmunológico a los estímulos antigénicos. Farmacocinética: Adultos: se han realizado estudios farmacocinéticos después de dosis únicas y repetidas en pacientes trasplantados de riñón. Las dosis acumulativas oscilaron entre 15 y 150 mg. Las máximas concentraciones de basiliximab después de una infusión intravenosa de 20 mg en 30 minutos ascendieron a 7.1 ± 5.1 mg/mL. Se observó un aumento proporcional de las concentraciones máximas y de las áreas bajo la curva al aumentar la dosis

hasta los 60 mg. En el estado de equilibrio, el volumen de distribución es de 8.6 ± 4.1 L., si bien no se conoce con exactitud la distribución entre los distintos compartimentos corporales. La semi-vida de eliminación es de 7.2 ± 3.2 días. No se han observado diferencias significativas entre géneros, edades (entre los 20 y 69 años) o razas. Niños y adolescentes: la farmacocinética del basiliximab ha sido evaluada en niños (2 a 11 años) y adolescentes (12-15) trasplantados de riñón. En los niños, tanto el volumen de distribución como el aclaramiento están reducidos en un 50% en comparación con los adultos. Los parámetros farmacocinéticos no están afectados de forma clínicamente significativa por la edad, peso corporal o superficie corporal en esta población pediátrica. En los adolescentes, la disposición del basiliximab es similar a la de los adultos Cuando los niveles en suero de basiliximab son > 0.2 µg/mL, se obtiene una completa y constante unión del producto a los receptores para IL-2. Cuando las concentraciones descienden por debajo de este umbral, el número de las células T que expresan receptores libres aumenta, retornando a los valores normales a las 1-2 semanas. La relación entre las concentraciones séricas de basiliximab y la saturación de receptores es idéntica en adultos y niños. Los estudios in vitro han demostrado que el basiliximab se une sólo a los linfocitos. Con el régimen de tratamiento recomendado, la duración media de la saturación de los receptores para IL-2 por el basiliximab es de 36 ± 14 días. Sin embargo, no se conoce la duración del bloqueo de estos receptores que sea clínicamente significativa. La administración de basiliximab no produce cambios en el número de linfocitos circulantes ni en sus fenotipos Toxicidad: en las pruebas de laboratorio con Salmonellas (test de Ames) y en los cultivos de células V79 de hamster chino, no se observó ningún efecto mutagénico del basiliximab. Sin embargo, no se han llevado a cabo estudios a largo plazo para evaluar el potencial carcinogenético o sobre la fertilidad de basiliximab. Indicaciones: Profilaxis de rechazo de órganos en pacientes sometidos a transplante renal. Efectos Adversos y Precauciones: El basiliximab está contraindicado en pacientes que hayan mostrado una hipersensibilidad al basiliximab o a cualquier componente de la formulaciones comerciales. El basiliximab debe ser administrado bajo una supervisión médica cualificada, y los pacientes deben ser informados acerca de los beneficios del tratamiento y de los riesgos asociados a una terapia inmunosupresora. Aunque la incidencia de desórdenes linfoproliferativos y de infecciones oportunísticas no parece ser más elevada en los pacientes tratados con

basiliximab, como ocurre con todos los inmunosupresores, los pacientes tratados con basiliximab tienen un riesgo mayor de padecer estas complicaciones. El basiliximab puede ocasionar reacciones graves de hipersensibilidad, incluso después de la primera exposición. Se deberán prever este tipo de reacciones, incluyendo anafilaxia, y disponer de los elementos necesarios para el tratamiento de las mismas. En el caso de que un paciente que hubiera experimentado una reacción de hipersensibilidad tuviera que ser reexpuesto, se procederá con extrema precaución. Se desconocen los riesgos potenciales que puede producir tal re-exposición sobre la inmunosupresión. Igualmente se desconoce cual será la respuesta del organismo a antígenos encontrados durante el tratamiento con basiliximab, si dichos antígenos se repiten una vez terminado el tratamiento.

4. FARMACOS INMUNO ESTIMULANTES 5. VACUNAS La inmunización (vacunación) puede ser activa o pasiva. La primera entraña la estimulación con un antígeno para que surjan defensas inmunitarias contra una exposición futura. La segunda o pasiva incluye administrar anticuerpos preformados a una persona que estuvo ya expuesta o a punto de estarlo, a un antígeno.

INMUNIZACIÓN ACTIVA

La inmunización activa consiste en la administración hospedador para inducir a la formación de anticuerpos mediada por células. La inmunización se lleva a cabo protección contra muchos agentes infecciosos y se microorganismos inactivados (muertos) o vivos atenuados

de antígeno al y la inmunidad para activar la pueden utilizar

INMUNIZACIÓN PASIVA

La inmunización pasiva consiste en la transferencia de la inmunidad a un hospedador utilizando productos inmunitarios preformados. Desde una perspectiva práctica, sólo se han utilizado inmunoglobulinas para la administración pasiva, ya que la administración pasiva de componentes celulares del sistema inmunitario ha sido técnicamente difícil y se ha asociado a reacciones de injerto contra hospedador. Asimismo, se han utilizado productos del sistema inmunitario celular en el tratamiento de una amplia gama de enfermedades hematológicas e infecciosas. La inmunización pasiva con anticuerpos puede lograrse con inmunoglobulinas animales o humanas con grados variables de pureza. Éstas contienen títulos relativamente elevados de anticuerpos dirigidos contra un antígeno específico o, como en el caso de la inmunoglobulina de mezcla, puede contener anticuerpos que se encuentran en la mayor parte de la población. La inmunización pasiva es útil en: 1. individuos que no pueden formar anticuerpos. 2. prevención de la enfermedad cuando el tiempo no permite la inmunización activa.

3. el tratamiento de determinadas enfermedades que normalmente se previenen mediante inmunización. 4. el tratamiento de trastornos en los cuales no se dispone de inmunización activa o ésta es impráctica. INMUNOGLOBULINA RHO(D).Las formas comerciales de dicha inmunoglobulina son inmunoglobulinas G que contienen un título grande de anticuerpos contra el antígeno Rh(D) en la superficie de los eritrocitos. Se sujeta a selección sistemática cuidadosa a todos los donantes para disminuir el peligro de transmitir microorganismos de enfermedades infecciosas. MECANISMO DE ACCIÓN.La inmunoglobulina Rho(D) actúa al unirse a antígenos Rho y con ello evitar la sensibilización (Peterec, 1995). Las mujeres Rh negativas pueden quedar sensibilizadas al antígeno Rh extraño en los eritrocitos a través del feto en el momento del parto, aborto espontáneo, embarazo ectópico o cualquier hemorragia transplacentaria. Si continúa la reacción hasta llegar a una reacción inmunitaria primaria, la mujer elaborará anticuerpos contra el antígeno Rh que cruzarán la placenta y dañarán más adelante al feto por hemólisis de sus eritrocitos. Este síndrome, llamado enfermedad hemolítica del recién nacido, puede ser letal. La forma causada por incompatibilidad de Rh se puede evitar en gran medida con la inmunoglobulina Rho(D). USOS TERAPÉUTICOS.La inmunoglobulina Rho(D) está indicada en casos en que se sabe o sospecha que han penetrado eritrocitos fetales en la circulación de una madre Rh negativa, salvo que se sepa que el feto también es Rh negativo. El preparado se administra por vía intramuscular. La semivida de la inmunoglobulina circulante va de 21 a 29 días. TOXICIDAD.Se han señalado casos de molestias en el sitio de la inyección y febrículas. Las reacciones generales son muy raras pero se ha notificado la aparición de mialgias, letargo y choque anafiláctico. Como ocurre con todos los productos obtenidos de plasma, existe el riesgo teórico de transmisión de enfermedades infecciosas. INMUNOGLOBULINA INTRAVENOSA (IVIG). En años recientes, se expandieron las indicaciones para el uso de inmunoglobulinaintravenosa (IVIG, intravenousimmunoglobulin) además del tratamiento de sustitución para agammaglobulinemia y otras inmunodeficiencias a fin de incluir una diversidad de infecciones bacterianas y virosis, así como un grupo de enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias tan diverso como púrpura trombocitopenia, enfermedad de Kawasaki y enfermedades Autoinmunitarias de la piel, neuromusculares y neurológicas. INMUNIZACION EDAD Nacimiento a 2 meses 2 meses 12 a meses

15

12

23

a

INFANTIL INMUNIZACION HBV Vacuna de la hepatitis B DTP Vacuna de sarampión, parotiditis rubeola , varicela (MMR) Vacuna hepatitis A

INDICADO / DOSIS 1º- 12Hrs 2ª – 1 a 2 meses 3ª – 6 a 18 meses Contra Tetanos Difteria Poliovirus 4 a 6 meses 2ª - 4 a 6 años

Dos dosis en un intervalo > 6 meses

meses 11 a 12 años

Tetanos HPV papilomavirus humanoHPV4 meningococica

INMUNIZACION EDAD INMUNIZACION 10 años

Fiebre amarilla

Única

Meningocócica

6. TERAPIA GENETICA

7. BIBLIOGRAFIA

,

HPV – en mujeres de 1 mes ; 2 y 6 meses HPV4 – en varones entre 9 y 18 años

y

INDICACION / DOSIS Personal de laboratorio Zonas con la enf. meningocócica

REFUERZO

VIA DE AD

10 años

Subcutáne

Una dosis

Subcutáne