Farmacologia Clinica Antibioticos

USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS

Farmacología clínica de los antibióticos. Farmacocinética y Farmacodinamia Dr. M.Sc. Byron Núñez Freile.

La Farmacología Clínica de los antibióticos integra el conocimiento que el médico debe tener acerca de la composición del antibiótico, su origen, propiedades físico - químicas, efectos bioquímico–fisiológicos, mecanismos de acción del antibiótico, mecanismos de resistencia, liberación, absorción, distribución, metabolismo, y eliminación del antibiótico. En este módulo, describiremos los procesos f armacocinéticos y f ar-

macodinámicos que un antimicrobiano realiza en un h uésped determinado.

FARMACOCINÉTICA DE LOS ANTIBIÓTICOS. Es la parte de la f armacología clínica que se ocupa de los procesos de disposición de un fármaco c uando éste se administra a un huésped, ya que describe la disposición de un fármaco en términos cuantitativos y con referencia al tiempo. Ver Figura No. 1

Figura 1. Parámetros f armacocinéticos de los antibióticos. 10


Se han descrito dos modelos para describir y caracterizar l a f armacocinética de un antibiótico dependiendo del modelo conceptual.

1. Modelo Basado en la Fisiología. Este modelo de reciente descripción, se basa en compartimentos fisiológicos o anatómicos reales, es decir en cada uno de los órganos o tejidos del cuerpo y su circulación arterial. En estas circunstancias para poder c alcular la concentración de un antibiótico en un tejido determinado, debemos considerar la velocidad del flu jo sanguíneo, su volumen, la velocidad con que se procesa el antibiótico, las constantes de transferencia de masa y las constantes de fijación proteica tejido. Un ejemplo real de este modelo es determinar la concentración de un antibiótico en el tejido óseo de l a osteomielitis de un pie diabético, en un anciano con angiopatía diabética e hipoalbuminemia por nefropatía.

2. Modelo Modelo Basado en Compartimentos. En este modelo se considera al ser humano como una colección de uno o tres compartimentos matemáticos. Cuando un fármaco se distribuye por todo el cuerpo , es posible utilizar el modelo de un compartimento único para explicar la disposición del mismo. Así como, es muy útil para predecir las concentraciones de un fármaco q ue p ueden obtenerse en diferentes momentos de tiempo durante un período determinado. En fin, la f armacocinética de un antibiótico comprende la absorción, distribución, metabolismo y eliminación de un antimicrobiano. En este proceso se definen términos como: biodisponibilidad, fijación proteica, volumen de distribu-

ción, aclaramiento, excreción, etc.

Absorción. Cuando un antimicrobiano se administra por vía extravascular, p ara que ejerza su acción sistémica tiene que absorberse una vez que sus componentes hayan sido liberados a nivel intestinal, intramuscular, tópico, intravaginal o intrarectal. En estos sitios se produce un mecanismo de dif usión pasiva del antimicrobiano, el cual se halla regulado por: 1. Gradientes de concentración a cada lado de las membranas biológicas. 2. Liposolubilidad del Antibiótico. 3. Grado de Ionización (pKa). 4. Tamaño de la molécula del antimicrobiano. 5. Tamaño de la superficie de absorción. 6. Acidez del medio (pH) 7. Tiempo de contacto.

Biodisponibilidad. La Biodisponibilidad de un antibiótico alude a la fracción de una dosis administrada (a excepción de la vía intravenosa) que llega a la circulación sistémica. Se la expresa como un porcenta je (1100%) o como una fracción (0 –1). El llamado fenómeno del Primer Paso, mediante el cual una parte del antibiótico se metaboliza en el hígado luego de su ingreso a la vena porta ( absorción intestinal) disminuye notoriamente la biodisponibilidad de los antibióticos administrados por vía oral. F avor ver la Tabla 2 en el Módulo 1, (pag 12) en donde se describe la biodisponibilidad de algunos antibióticos administrados por vía oral. En resumen, debemos añadir que existen f actores que modifican l a biodisponibilida del antibiótico dependi11


entes del fármaco como: su liposolubilidad, pKa, tamaño de la molécula, porcenta je de transformación hepática y forma f armacéutica; y f actores dependientes del paciente como: pH, motilidad, vaciamiento y perf usión gastrointestinal, presencia de alimentos u otros fármacos, variaciones genéticas en el metabolismo y hasta f actores sicológicos.

Fijación Proteica. Desde el momento en que el antibiótico ingresa a la circulación sistémica, una fracción del mismo se halla ligada a las proteinas séricas, en especial a la albúmina humana. En consecuencia es la fracción no ligada, fármaco libre, la que pasa f uera del espacio intravascular hacia el espacio intersticial de los tejidos de la

economía donde ejerce su acción. En consecuencia, la fijación proteica, es un determinante importante a tomar en cuenta en la distribución de los antibióticos a los tejidos y que tiene una gran variabilidad en pacientes con hipoalbuminemia como desnutridos, nefrópatas y ancianos. Solamente cuando los antibióticos exceden a una fijación proteica > del 80% puede tener significación clínica ante la presencia de hipoalbuminemia. Los porcenta jes de fijación proteica son muy variables para cada antibiótico. Ver Figura No. 2.

Vida Media La vida media de un antibiótico ( t1/2) , se define como el tiempo que se requiere para que la concentración plasmática del

Figura 2. Fijación proteica (%) de algunos antibióticos 12


mismo disminuya en un 50% luego de obtenido s u equilibrio. Mas no debemos olvidar que en el caso de los antibióticos, no es solo la vida media de los mismos la que determina su intervalo de administración. Sino otros f actores añadidos de carácter f armacodinámico como el nivel del antibiótico sobre la CIM, el Area Ba jo la Curva, efecto post-antibiótico, etc, que los veremos más adelante.

Distribución Es uno de los procesos f armacocinéticos mediante el cual un antibiótico se incorpora desde el espacio intravascular a los diferentes órganos, tejidos y células de la economía. Estos procesos son de carácter reversible y se los realiza entre diferentes compartimentos corporales. La distribución del antibiótico depende de sus características propias, del régimen de dosificación y de la situación fisiopatológica del h uésped. El parámetro cuantitativo que define las característica de distribución de un antibiótico es el Volumen aparente de Distribución (VD); en términos generales sus valores se hallan en relación directa a la distribución dentro de los tejidos y la células. Ver Tabla No 1.

Metabolismo. Es el proceso por el cual un antibiótico introducido al or ganismo es afectado por enzimas específicas para alterar la estructura química original y modificar el comportamiento f armacológico en el orden cuantitativo, cualitativo o ambos. Se realiza f undamentalmente en el sistema enzimático del tejido hepático. Los procesos se ejecutan en dos tipos de espacios: microsomal y no microsomal.

Antibióticos

Penicilin as Penicilina Ampicilina Amoxicilina Piperacilina Cef alosporinas Cefalexina Cefapirina Cefaclor Cefazolina Cefadroxilo Cefuroxima Cefotaxima Ceftriaxona Ceftazidima Cefepima Quinolonas Ciprofloxacino Levofloxacino Moxifloxacino Carbapenémicos Imipenem Meropenem Ertapenem Monobactámicos Aztreonam Glucopéptidos Teicoplanina Vancomicina Macrólidos Eritromicina Claritromicina Azitromicina Tetraciclinas Doxiciclina Tetraciclina Lincosamidas Clindamicina Nitroimidazoles Ornidazol Metronidazol Tuberculostáticos Isoniacida Rifampicina Pirazinamida Etambutol Anfenicoles Cloranfenicol

Volumen de Volu Distribu Distrib L/Kg) ución ( L/Kg

0.30 0,7-0,31 0,25-0,42 0,13-023 0,18-0,25 0,20 0,24-0,36 0,13 0,31 0,13-0,20 0,25 0.12 0,21-0,28 0,22 2-3 1,4 3 0,20 0,20 0,20 0,11-0,21 0,8-1,6 0,47-0,84 0.72 3,5 23 0,7 1,3-1,6 0,6-1,2 0,9 0,6-0,8 0,6 0,9 0,54-0,74 1,6 0,5-2

Tabla 1. Volumen de Distribución de los antibióticos.

a. Biotransformación Microsomal. Se realiza en los microsomas hepáticos com13


puestos de fragmentos de retículo endoplasmático liso de las células hepáticas donde existen complejos enzimátícos, de los cuales la Monooxigenasa del Citocromo P450 (CYP) constituye la oxidasa terminal de la cadena de transferencia de electrones para las re acciones de oxidación. Las enzimas CYP son de tres tipos CYP1, CYP2 y CYP3 y catalizan la transformación hepática del mayor número de fármacos conocidos. Las CYP contienen 50 miembros que se agrupan en 17 f amilias cuyo origen genético y locus cromosómico se hallan plenamente identificados.

b. Biotransformación No Microsomal. Ocurre aparte del hígado, en el plasma, otros tejidos y dentro de las células a nivel mitocondrial. En resumen, la biotransformación de los antibióticos ocurre mediante dos tipos de reacciones:

1.Reacciones de Fase I o de funcionalización. Son de tres tipos: oxidación,

Tabla No 2.

La excreción renal es la vía principal de eliminación de la mayoría de los antibióticos. Los tres mecanismo mediante los cuales se excretan los antibióticos son: a) Filtración Glomerular; b) Resorción Tubular; y c) Secreción Tubular. El Clearance Renal o Aclaración Renal medido como Clearance de Creatinina ( CL cr) es el indicador principal p ara determinar l a eliminación de los antibióticos a nivel renal. Cuando tenemos un deterioro de la f unción renal, debemos corregir el régimen de dosificación del antibiótico mediante tres métodos: 1.Variación de Intervalos. En la que se administra la misma dosis con f unción renal normal, incrementándose el intervalo de tiempo de la misma. 2.Variación de Dosis. En la que se

Antibiótico

Excreción Biliar (%)* (%)*

reducción e hidrólisis.

2.Reacciones de Fase II o de biosíntesis o conjugación. Los fármacos se acoplan a un sustrato endógeno: glucoronato, acetato, sulf ato o un aminoácido.

Eliminación. Los antibióticos que se administran p ara el tratamiento de las enfermedades infecciosas son eliminados de la economía de manera inalterada, transformados en metabolitos activos o inactivos y talvez en productos tóxicos. La excreción de los fármacos se lo hace por muchos órganos: hígado a través de l a bilis (ceftriaxona), intestinal a través de las heces (azitromicina), a través de la saliva, fluidos genitales, leche materna y f undamentalmente por el riñón a través de la orina. Ver

Penicilina G Oxacilina Amoxicilia Ampicilina Cefazolina Cefalexina Cefadroxilo Ceftriaxona Cefepima Moxifloxacino Ciprofloxacino Aminoglucósidos Claritromicina Clindamicina Doxiciclina Rifampicina Pirazinamida

500 25 100 - 3000 100 - 3000 29 – 300 216 22 200-500 5 10-14 4 10-60 250-300 250-300 200-3200 10000 10000

Concentración Pico en Bilis / Concentración Pico Sérica X 100

Tabla 2. Antibióticos con importante excreción biliar. 14


administra el antibiótico a intervalos similares con f unción renal normal, disminuyendo l a dosis de mantenimiento. 3.Dosis e intervalos variables. En el que se administra una dosis de mantenimiento i gual a la mitad de la dosis de inicio, siendo el intervalo de la dosificación igual a la semivida de eliminación en el paciente con insuficiencia renal.

FARMACODINAMIA DE LOS ANTIBIÓTICOS La f armacodinamia o f armacodinámica, se define como el estudio de los efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos y sus mecanismos de acción. La f armacodinamia de los antibióticos se relaciona con las concentraciones del antimicrobiano en el trascurso del tiempo, así como de sus efectos en contra de los

gérmenes bacterianos ( bactericida o b acteriostático) en el sitio de la infección y de sus efectos tóxicos . Esta parte de la f armacología clínica tiene sus p articularidades en la terapéutica antimicrobiana, ya que interrelaciona el efecto de un fármaco en relación al huésped frente a un tercer actor – objetivo de la terapia- q ue es l a bacteria. En la Figura No 3. podemos apreciar las constantes f armacodinámicas que nos permiten entender el significado de los parámetros predictores de la eficacia clínica en el tratamiento antimicrobiano.

Se han definido tres parámetros f armacodinámicos como predictores de eficacia clínica:

1. Concentración Máxima / CIM. Ba jo este parámetro la muerte bacteriana es

Figura 3. Parámetros f armacodinámicos de los antibióticos. 15


dependiente de la concentración. Con este principio se puede predecir el efecto de los aminoglucósidos y las quinolonas.

2. Area Bajo la Curva / CIM. En este

parámetro se combina la Concentración Máxima y la exposición prolongada del antibiótico sobre la CIM. Con este principio se han establecido modelos matemático que predicen la eficacia clínica f undamentalmente de las nuevas fluoroquinolonas 3. Tiempo > CIM. Ba jo este parámetro la muerte bacteriana es dependiente del tiempo en el cual el antimicrobiano se halla sobre la CIM. Con este modelo f uncionan to do los betalactámicos y los glucopéptidos.

Efecto Post-Antibiótico (EPA). Es la supresión persistente del crecimiento bacteriano después de un a corta exposición de la bacteria a un agente antimicrobiano. Este es un fenómeno que se ha visto f undamentalmente en los aminoglucósidos, fluoroquinolonas, tetraciclinas, clindamicina y rif ampicina. Los betalactámicos tienen un EPA en contra de los cocos gram Positivos, en tanto que es muy corto o nulo hacia los bacilos gram negativos. En l a actualidad se hallan realizándose muchos estudios f armacocinéticos y f armacodinámicos que permitan al médico predecir la eficacia clínica de un antibiótico en un huésped determinado, ya que en última instancia, el éxito clínico depende de la adecuada interacción f armacodinámica entre el antibiótico y la bacteria.

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