Enfermedades hereditarias que implican proteínas G ®=α
¯=β
°=γ
Resumen de receptores de proteínas G heterotriméricas par de siete transmembrana para diversas señales extracelulares a los efectores que generan señales intracelulares que alteran la función de la célula.Las mutaciones en el gen que codifica la subunidad α de los receptores de proteína G de acoplamiento a la estimulación de la adenilil ciclasa causan anormalidades en el desarrollo de hueso, así como resistencia a la hormona (seudohipoparatiroidismo ca utilizada por la pérdida de mutaciones funcionales-) y la hipersecreción hormonal (síndrome de McCune-Albright causada por mutaciones de ganancia de función). Las mutaciones de pérdida y ganancia de función en los genes que codifican los receptores acoplados a la proteína G (GPCR) se han identificado como la causa de un número cada vez mayor de endocrinas, metabólicas, y de desarrollo, trastornos de la retina. GPCR comprenden una superfamilia de genes evolutivamente conservada. Mediante el acoplamiento a proteínas G heterotrimérica, los GPCR transducen una amplia variedad de señales extracelulares incluyendo monoamina, aminoácidos, nucleósidos y neurotransmisores, así como fotones, productos químicos odoríferos, cationes divalentes, hormonas, lípidos, péptidos y proteínas. Después de una breve descripción de la transducción de señales Gprotein acoplado, que el creciente cuerpo de evidencia de que las mutaciones en los genes que codifican las proteínas G GPCRs y son una causa importante de las enfermedades humanas.
OVERVIEWOF T SEÑAL acoplados a proteínas TRANSDUCCIÓN G receptores acoplados a proteínas Todos los miembros de la superfamilia de GPCR comparten una característica estructural común: siete hélices que atraviesan la membrana conectadas por tres bucles intracelulares y tres bucles extracelulares con un extremo amino-terminal extracelular y un extremo carboxi terminal intracelular. Esta estructura básica ahora ha sido verificado por cristalografía de rayos X para la rodopsina.Superpuesta sobre la estructura básica de los GPCRs son un número de variaciones pertinentes a las diferencias en la unión a ligando, el acoplamiento de proteína G, y la interacción con otras proteínas.Secuencia de la alineación, en especial de las hélices transmembrana, le permite a uno para dividir la superfamilia en subfamilias. De estos, la familia 1 es el más grande e incluye opsinas, receptores odorantes, y los receptores de monoaminas, purinas, opiáceos, quimiocinas, algunas pequeñas hormonas peptídicas, y las grandes hormonas glucoproteicas, hormona estimulante de la tiroides (TSH), hormona luteinizante (LH), y la hormona folículo-estimulante (FSH). Familia 2 muestra esencialmente ninguna homología homología de secuencia con la familia 1, incluso dentro de las hélices transmembrana. Los miembros incluyen receptores para hormonas peptídicas, tales como la hormona paratiroidea (PTH), paratiroidea proteína relacionada con la hormona (PTHrP), y la calcitonina. 3 miembros de la familia son los receptores metabotrópicos de glutamato, un receptor CA2C de detección extracelular, y el sabor putativo y receptores de feromonas. Familia 3 GPCRs forman dímeros, y esto puede ser cierto para otros GPCRs también. Un modelo general de la activación de GPCR postula que los GPCR están en equilibrio entre un estado activado y un estado inactivo (5). Estos estados presuntamente difieren en la disposición de las hélices transmembrana, y, a su vez, los dominios citoplásmicos que determinan acoplamiento de proteína G. Los agonistas, de acuerdo con este modelo, estabilizan el estado activado. Para algunos de la familia GPCR 1, agonistas activan el receptor mediante la unión directamente dentro del dominio de siete transmembrana y la alteración de la disposición de las hélices. Para otros GPCRs en las familias 1, 2, y 3, unión del agonista implica porciones del dominio extracelular del receptor, y el mecanismo mediante el cual esta señal se transmite al dominio transmembrana siete Queda por aclarar. Todos los GPCR actúan como factores de intercambio de nucleótidos de guanina (6). En su conformación activada (agonista-unido), que catalizan el intercambio de difosfato de guanosina (PIB) fuertemente unido a la subunidad α de las proteínas G heterotriméricas de trifosfato de guanosina (GTP) (Figura 1). Esto a su vez conduce a la activación de la subunidad α y su disociación de la proteína G βɣ dímero.Ambas subunidades de proteína G son capaces de regular la actividad efectora. Identificadas G-proteína efectores regulados incluyen enzimas del metabolismo de segundo mensajero tales como adenilato ciclasa y la fosfolipasa C-β, y una variedad de canales de iones. La unión a GPCR agonista por lo tanto altera las
concentraciones de segundos mensajeros intracelulares de iones y con rápidos efectos resultantes sobre la secreción de la hormona, la contracción muscular, y una variedad de otras funciones fisiológicas. Los cambios a largo plazo en la expresión de genes también son vistos como resultado de segundo mensajero mediada por fosforilación de factores de transcripción.
G Proteínas Las subunidades de la proteína G están codificadas por genes distintos (7). La subunidad α nucleótidos de guanina se une con alta afinidad y especificidad y posee actividad GTPasa intrínseca. Los polipéptidos β y γ están estrechamente asociados, pero no covalente de una subunidad dímero funcional. Existe una gran diversidad en las subunidades de proteína G, con múltiples genes que codifican las tres subunidades. Hay por lo menos 16 genes de las subunidades distintas ® en los mamíferos. Estos varían ampliamente en el rango de expresión. Algunos, como Gs ®, que muchas parejas GPCRs a la estimulación de la adenilato ciclasa y la formación de cAMP (Figura 1), están en todas partes, mientras que otros, como Gt1 ® (transducina), que acopla el GPCR rodopsina de GMPc fosfodiesterasa en células fotorreceptoras de la retina varilla , están muy localizados. Hay 5 distintas de mamíferos genes de la subunidad ¯ y al menos 11 ° subunidad genes.Within cualquier célula dada, múltiples distinta GPCR, las proteínas G y efectores se expresan, pero no hay especificidad relativa en proteína G de acoplamiento de GPCR y a los efectores basados en único determinantes de secuencia de los componentes respectivos.
CARACTERÍSTICAS GENERALES DE ENFERMEDADES causada por mutaciones en la proteína G y genes GPCR Las mutaciones en los genes que codifican los GPCR y las proteínas G pueden causar la pérdida de la función por menoscabar cualquiera de varios pasos en el ciclo normal de GPCR / GTPasa (Figura 1) (9).Proteína G y GPCR mutaciones de pérdida de función de bloquear la señalización en respuesta al agonista correspondiente (s). Mutaciones de ganancia de función en cualquiera de los GPCR o proteínas G conducen a la activación constitutiva, agonista-independiente de señalización. En la señalización endocrina, las mutaciones de pérdida de función causan resistencia a la hormona, imitando la deficiencia de la hormona, mientras que las mutaciones con ganancia de función imitan estados de exceso de la hormona. Defectuosos G proteína de señalización mediadas también puede conducir a la neoplasia y anormalidades en el desarrollo y sensoriales. El fenotipo causado por GPCR y G mutaciones de la proteína depende de la gama de la expresión del gen en cuestión y de si la mutación es somática o germinal.Para mutaciones en línea germinal, el fenotipo será pleiotrópicos de genes ampliamente expresadas y más focal para los genes expresados más estricta. En contraste, la mutación somática de incluso un gen de expresión ubicua puede causar manifestaciones focales.
G Proteínas TRASTORNOS GENÉTICOS Hasta la fecha, la mutación de dos subunidades G ® (transducina y Gs ®) se han asociado con la enfermedad humana. La forma autosómica Nougaret de la ceguera nocturna estacionaria dominante se asocia con una mutación transducina que se desacopla de su efector (10). No G ¯ o G mutaciones ° se han asociado con trastornos humanos monogénicas, pero un polimorfismo de la subunidad ¯ 3 ha sido implicada en varios trastornos multigenic comunes.
Mutaciones activadoras Gs ® La activación de mutaciones Gs ® codifican sustituciones de cualquiera de Arg201 o Gln227-dos residuos que son críticos para la GTPasa reacción-y conducen a la activación constitutiva mediante la interrupción de la actividad GTPasa intrínseca, que prolonga el estado activo (Figura 1). Estas mutaciones dominantes, somáticos están presentes en »40% de crecimiento que secretan hormonas y adenomas de la hipófisis (11) y con poca frecuencia en no segregante y la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) tumores hipofisarios secretores, así como en tumores de tiroides, paratiroides, suprarrenal y (11, 12 ). En los tumores secretores de hormonas de crecimiento, la mutación es casi siempre en el alelo materno, presumiblemente debido a Gs ® se expresa casi exclusivamente a partir del alelo materno en células de la hipófisis (13). Somáticas Gs ® Arg201 mutaciones también están presentes en la displasia fibrosa (FD) del hueso (14) y en una distribución tisular más amplia en el síndrome de McCune-Albright (MAS) (15, 16). MAS se define clásicamente por la tríada de poliostótica FD, lesiones en la piel caf'e con leche, y precocidad sexual gonadotrofina independiente (15), aunque estos pacientes también pueden desarrollar tumores (o hiperplasia nodular) de somatotrofos pituitaria, tiroides, o corteza suprarrenal con hipersecreción hormonal
asociado y otras anomalías no endocrinos (por ejemplo, cardiomiopatía, muerte súbita, anomalías en el hígado) (16). Se cree que la mutación somática en los pacientes MAS se produce temprano en el desarrollo, y por lo tanto el espectro clínico en cada individuo se determina por la distribución tisular de células mutante-cojinete (15). AlthoughMASis generalmente no se hereda, presumiblemente becauseGs ® mutaciones activadoras son letales en la línea germinal, se informó de un paciente con severa esquelético, endocrino, y anormalidades en el desarrollo a la posibilidad de tener una mutación Arg201 Leu línea germinal (17). Gs mutaciones activadoras ®-también se han identificado en mixomas intramusculares, tanto aquellos que se producen solos y los que presentan con el acompañamiento de FD (síndrome de Mazabraud) (18). La mayoría, si no todas, de las manifestaciones clínicas asociadas withGs ® de activación de mutaciones resultan del aumento de nivel de AMPc intracelular. En muchos órganos endocrinos, el crecimiento y la secreción de la hormona son estimulados por hormonas tróficas que activan Gs / vías de AMPc, y la activación constitutiva Gs conduce a tumores endocrinos y la hipersecreción hormonal en la ausencia de circulación de las hormonas tróficas. FD es una lesión ósea focal consiste en células mesenquimales inmaduras intercalados con espículas óseas tejidos cartilaginosos y las islas. Esta lesión resulta de exceso de AMPc dentro de las células estromales de médula ósea, lo que estimula su proliferación y altera su diferenciación (19). Los hipofosfatemia withMAS menudo asociados parece ser el resultado de factores hipofosfatémico secretadas a partir de lesiones FD (20). La hiperpigmentación en MAS resultados de exceso de AMPc en los melanocitos, que estimula la expresión de la tirosinasa, la enzima limitante de la velocidad para la producción de melanina (21). Las manifestaciones cardíacas en ocasiones asociados a MAS probablemente reflejan los efectos de Gs / cAMP sobreestimulación en los cardiomiocitos.
Inactivación de las mutaciones ® GS Albright pacientes osteodistrofia hereditaria que heredan una Gs heterocigotos ® mutación nula desarrollar osteodistrofia hereditaria de Albright (AHO), un síndrome caracterizado por una o más de las siguientes características clínicas: estatura baja, braquidactilia, osificación subcutánea, obesidad centrípeta, puente nasal deprimido, hipertelorismo, y déficit mentales o de desarrollo (22, 23). La severidad del fenotipo AHO es variable y algunos pacientes con mutaciones Gs ® fewor tener ningún síntoma. Aunque los osificación ectópica inAHOare generalmente subcutánea y limitado, algunos pacientes desarrollan heteroplasia ósea progresiva, una forma severa de osificación que invade los tejidos profundos (24).
Seudohipoparatiroidismo TIPO 1a Además del fenotipo AHO, los pacientes que heredan las mutaciones Gs ® de su madre también desarrollan resistencia a varias hormonas (PTH, TSH, LH, y FSH) que estimulan Gs / cAMP en sus tejidos diana, una condición conocida como Tipo seudohipoparatiroidismo seudohipoparatiroidismo 1 ª (PHP1a) (22, 23). Por el contrario, los pacientes que heredan las mismas mutaciones de su padre sólo se desarrollan el fenotipo AHO, una condición también conocida como seudoseudohipoparatiroidismo (PPHP). Esto se debe a Gs ® se imprime en una manera específica de tejido. Aunque Gs ® biallelically se expresa en la mayoría de los tejidos, que se expresa principalmente desde el alelo materno en diversos tejidos diana hormonales, incluyendo túbulo proximal renal, de la tiroides, y la glándula pituitaria (13, 25). Nulo mutaciones en el alelo materno activo principal de Gs ® deficiencia y resistencia a la hormona, mientras que la mutación del alelo paterno inactiva tiene poco efecto sobre la expresión Gs ® o señalización hormonal. De hecho, el gen GNAS Gs ® en 20q13 tiene múltiples productos de genes debido a la utilización de promotores alternativos que también se imprimen (22). En la mayoría de los otros tejidos, Gs ® no se imprime, y por lo tanto, su expresión se reduce de manera similar por »50% tanto en PHP1a y PPHP (23). Gs ® haploinsuficiencia probablemente conduce al fenotipo AHO (22). Una mutación (Ala366Ser) produce tanto PHP1a y la pubertad precoz gonadotrofina independiente en los hombres. Esta mutación conduce a un aumento de PIB disociación, que a la temperatura corporal central desnaturaliza la proteína, lo que resulta en PHP1a. A la temperatura más baja de los testículos, la proteína mutante es estable, pero se activa debido a que se puede unir GTP en ausencia de la estimulación del receptor.
Gs ® defectos de impresión de datos: Tipo Seudohipoparatiroidismo 1b Los pacientes con seudohipoparatiroidismo tipo 1b (PHP1b) tienen resistencia a la PTH renal en la ausencia de AHO o resistencia a otras hormonas (excepto la resistencia de TSH leve en algunos casos). La mayoría de los casos de PHP1b son esporádicos, pero pueden ser familiar. En estas familias, la resistencia a la PTH sólo se produce cuando la enfermedad se hereda maternalmente, similar al patrón de herencia parental de la resistencia a la PTH dentro AHO linajes (27). PHP1b familiar se ha localizado en 20q13 en
las proximidades de GNAS (27). Sin embargo, la función Gs eritrocitos es normal en pacientes PHP1b (23), descartando las mutaciones nulas Gs ®. Dentro de GNAS es una región impresa (la región exón 1A) situado justo aguas arriba del promotor Gs ® en el que el ADN está metilado en el alelo materno (28). En prácticamente todos los pacientes PHP1b, la metilación materna-específica del exón 1A está ausente, coherente con el fracaso para establecer una impronta materna en el ovocito (28). En un caso, PHP1b se asoció con disomía uniparental paterna del cromosoma 20, lo que resulta en el mismo patrón de impresión (29). PHP1b familiar presumiblemente como resultado de mutaciones que interrumpen el establecimiento de la impronta materna, aunque no hay mutaciones específicas se han identificado hasta la fecha (27, 29). En PHP1b, ambos alelos GNAS tienen un patrón de imprinting paterno-específica. En los túbulos proximales renales, esto probablemente resultados en la deficiencia de Gs ® y la resistencia a la PTH porque Gs ® normalmente se expresan principalmente desde el alelo materno (22). En la mayoría de los otros tejidos, la expresión Gs ® no se vería afectada por el defecto de impronta porque en estos tejidos se expresa normalmente por igual de ambos alelos parentales. Esto explicaría la falta de haploinsuficiencia Gs ® en los eritrocitos o el fenotipo AHO en pacientes PHP1b (23). La región del exón 1A parece ser importante para la impresión de tejidos específicos de Gs ®, aunque los mecanismos específicos no han sido delineadas (22, 28). En uno, tres hermanos afectados tenían una mutación parentela Gs ® que elimina residuos Ile382 en el extremo carboxilo terminal, lo que resulta en desacoplamiento selectivo de Gs ® desde el receptor de la PTH (30).
Papel de G · 3-C825T polimorfismo Trastornos inMultigenic Una única sustitución de polimorfismo de base (C825T) dentro del G ¯ 3 subunidad se identificó inicialmente y demostró que se asocia con la hipertensión (31). Estudios más recientes vinculan el alelo C825T a otras características del síndrome metabólico, incluyendo la obesidad y la resistencia a la insulina (32, 33), aunque estas asociaciones no se han confirmado en todos los estudios (34). El polimorfismo C825T genera un shortenedG ¯ 3 a través de corte y empalme alternativo, que mejora la señalización a través de las vías de Gi (31). Los mecanismos por los que esta variante afecta Gi señalización o fenotipos humanos son actualmente desconocidas.
Enfermedades causadas por mutaciones de los genes de GPCR GPCR Gene pérdida de FunctionMutations Deterioro clínicamente significativo de la transducción de señales generalmente requiere la pérdida de función de ambos alelos de un gen de GPCR, por lo que, la mayoría de estas enfermedades son autosómico recesivo, pero hay varias excepciones (Tabla 1). Las mutaciones de pérdida de función pueden ser de sentido erróneo, así como sin sentido de desplazamiento de marco o mutaciones que truncan la proteína normal del receptor. Pueden implicar cualquier parte del receptor, a pesar de las hélices que abarcan la membrana son un sitio particularmente frecuente (35). Mutaciones Lossof-función de los receptores de ACTH, TSH, FSH, y la hormona hipotalámica-hormonas liberadora de gonadotropina (GnRH) (36), hormona liberadora de tirotropina (TRH) y la hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GHRH) imitan la deficiencia de la hormonas respectivos. Los sujetos con heterocigotos mutaciones de pérdida de función del gen receptor de TSH son generalmente eutiroideo con compensatoria séricos elevados de TSH, pero las mutaciones homocigóticas resultado en el hipotiroidismo congénito asociado con una glándula tiroides hipoplásico o incluso ausente (37, 38). Las mutaciones de pérdida de función en LH, la endotelina B, y los receptores de PTH / PTHrP causan anomalías del desarrollo, lo que refleja el papel fundamental de las respectivas hormonas en el desarrollo normal. La enfermedad de Hirschsprung, obstrucción intestinal congénita, es causada por la falta de ganglios entérica secundaria a defectos en el desarrollo de las células derivadas de la cresta neural. Las mutaciones de pérdida de función del receptor de endotelina tipo B pueden conducir a la enfermedad de Hirschsprung, pero la herencia es compleja (39). Tanto como el 20% de los sujetos con mutaciones en el receptor B de endotelina heterocigotos puede showthe enfermedad, enfermedad, pero incluso cuando las mutaciones homocigóticas están presentes, la penetrancia de la enfermedad de Hirschsprung no es completa. Los homocigotos también pueden mostrar defectos pigmentarios (síndrome de Waardenburg-Shah), presumiblemente porque los melanocitos también son derivados de la cresta neural. Las mutaciones de pérdida de función del gen RET codifica un receptor tirosina quinasa de varios factores neurotróficos también pueden causar la enfermedad de Hirschsprung, y las pruebas en seres humanos y ratones apoya interacciones genéticas entre las mutaciones en el gen RET y el gen del receptor de la endotelina B en el complejo de herencia esta enfermedad. Las mutaciones de pérdida de función de las dos copias del gen del receptor de LH provocan una rara forma de 46, XY seudohermafroditismo masculina
conocida como hipoplasia de células de Leydig (40). La ausencia de los receptores de PTH / PTHrP funcionales provoca una forma rara, letal de enanismo conocida como Blomstrand condrodisplasia (41). Los defectos en la mama y la formación de los dientes en los sujetos afectados muestran que este receptor es importante para el desarrollo normal de los huesos, los dientes, y de mama. Ligada al cromosoma X diabetes insípida nefrogénica (renal resistencia vasopresina) es causada por mutaciones de pérdida de función en el gen del receptor de la vasopresina V2 situado en el cromosoma X (42). Los varones que heredan un gen mutante desarrollan la enfermedad, mientras que la mayoría de las hembras no muestran enfermedad manifiesta porque al azar resultados de inactivación X, en promedio, en el 50% de los genes receptores normales. Identificación de la mutación en mujeres portadoras facilita el tratamiento precoz de los recién nacidos varones afectados para evitar hipernatremia y daño cerebral. En hipercalcemia hipocalciúrica familiar, existe una resistencia relativa a la acción CA2C extracelular causados por la mutación de pérdida de función de una copia del gen que codifica el receptor CA2C de detección que controla la secreción de PTH de la paratiroides y la reabsorción de CA2C por el riñón (43) . Si se heredan dos copias defectuosas, resistencia CA2C extrema causando resultados neonatales hiperparatiroidismo primario graves. Las mutaciones de pérdida de función en el gen que codifica el receptor de melanocortina 4, que regula las vías hipotalámicas el control del apetito y el metabolismo de la energía, dan como resultado un síndrome de obesidad caracterizado por hiperfagia distinta y aumento en el crecimiento lineal (44). La herencia es codominante, con homocigotos que muestran un fenotipo más grave que los heterocigotos. Retinitis pigmentaria autosómica dominante es un caso excepcional en el que ciertas mutaciones en una copia del gen de la rodopsina perjudican plegado y la síntesis de la rodopsina (45) normal. En última instancia, conduce a la degeneración de las células fotorreceptoras de la retina varilla en el que la síntesis de rodopsina representa una alta proporción de síntesis de proteína total.
GPCR Gene ganancia de FunctionMutations Dado el carácter dominante de la activación de mutaciones, la mayoría de las enfermedades causadas por GPCR mutaciones con ganancia de función se hereda de forma autosómica dominante (Tabla 2). A diferencia de las mutaciones de pérdida de función, GPCR mutaciones con ganancia de función son casi siempre las mutaciones sin sentido. La activación de mutaciones de sentido erróneo se cree que interrumpir restricciones inhibitorias normales que mantienen el receptor en su conformtion inactiva (5). Las mutaciones que alteran estas limitaciones imitan los efectos de la unión del agonista y desplazan el equilibrio hacia el estado activado del receptor. Mutaciones con ganancia de función germinales del LH y los genes del receptor de TSH pueden simular estados de exceso de la hormona, familiar pubertad precoz masculina (40), y el hipertiroidismo nonautoimmune familiar (38), respectivamente. Las mujeres que heredan las mutaciones de ganancia de función en el gen theLHreceptor no hacen la pubertad showprecocious porque, a diferencia de en los machos, se requiere la acción combinada ofLHand FSH para el desarrollo puberal femenino. Como se discutió anteriormente para la activación de mutaciones Gs ®, el aumento de cAMP en muchas células endocrinas conduce a aumento de la proliferación y la hipersecreción hormonal. Por lo tanto, las mutaciones somáticas de ganancia de función de la LH y los genes del receptor de TSH causan tumores esporádicos de células de Leydig y las células de la tiroides, respectivamente. La mayoría de las mutaciones activantes de línea germinal del gen del receptor CA2C de detección no son verdaderamente constitutivamente activación. En su lugar, aumentan la sensibilidad del receptor a la estimulación agonista (43). Debido a que el agonista, CA2C extracelular, está siempre presente, tales mutaciones conducen a la supresión de la secreción de PTH y aumento de la excreción urinaria CA2C a bajas concentraciones inapropiada de CA2C suero. Esto da lugar a hipocalcemia y hipercalciuria relativa. Este último puede llegar a ser clínicamente significativo si los suplementos de calcio y vitamina D se utilizan agresivamente para aumentar el CA2C suero. La activación de mutaciones del gen del receptor PTH / PTHrP causan condrodisplasia metafisaria de Jansen (46). El fenotipo incluye hipercalcemia e hipofosfatemia imitando los efectos de la hipersecreción de PTH, sino también el desarrollo anormal de los huesos (enanismo de miembros cortos), lo que refleja el papel crítico de la PTHrP en la formación de hueso endocondral. Un receptor de la PTH / PTHrP mutante también se ha identificado en endochondromatosis humana, una condición caracterizada por la proliferación y diferenciación anormal de las células del cartílago de crecimiento de placa (47). Sensibilidad normal a la luz depende de limitar la rodopsina firmemente en su estado inactivo en condiciones de oscuridad. Mutaciones activantes rodopsina causan ceguera nocturna congénita mediante la interrupción de las limitaciones normales (45).
GPCR polimorfismos genéticos
Las variaciones en la secuencia de genes GPCR pueden tener consecuencias importantes más allá de causar enfermedades endelian. Homocigóticas mutaciones de pérdida de función de la 5 receptor de quimioquinas tipo confieren resistencia a la infección por VIH debido a este receptor actúa como un correceptor para la entrada del VIH en las células (48). A medida que más polimorfismos que se descubren en el genoma humano, se pueden encontrar muchos ejemplos de variaciones en la secuencia de genes GPCR (35). El reto consistirá en dilucidar su posible significado funcional, por ejemplo, si estas diferencias son importantes en la variación individual en la respuesta a los medicamentos (farmacogenómica) o si pueden conferir susceptibilidad a la enfermedad (genes de enfermedades complejas).Polimorfismos específicos en los genes de GPCR adrenérgicos han sido ya demostrado que confieren susceptibilidad al fracaso congestiveheart (49).
CONCLUSIONES Mediante un cuidadoso estudio de las consecuencias fenotípicas de las mutaciones que ocurren naturalmente en los genes encodingGproteins y GPCRs, wecan aprender mucho sobre la función normal de estos genes. Estas mutaciones también ayudan a definir las relaciones críticas entre estructura y función. Knockouts artificiales de la proteína G y GPCR genes en ratones revelan muchas, las proteínas G funcionalmente importantes no redundantes y GPCRs para las que aún no se han identificado mutaciones humanas que causan enfermedades. Hay, por otra parte, múltiples GPCR (denominados huérfanos) para los que se desconoce el agonista endógeno (1). Esto sugiere que la búsqueda de mutaciones que causan enfermedades, informados por el cuidadoso análisis de fenotipos, es probable que sea fructífera.Incluso más probable es la identificación de polimorfismos adicionales en los genes que codifican las proteínas G y los GPCR que juegan un papel en la herencia compleja de enfermedades comunes.Identificación y estudio de las enfermedades causadas por mutaciones en las proteínas G y GPCRs también deberían conducir a avances en nuevas formas de tratamiento para este tipo de enfermedades, incluyendo el desarrollo de agonistas inversos (5) y "pepducins" (50) para inhibir GPCRs activada constitutivamente y métodos para rescatar la función de plegado incorrectamente o truncada GPCR (42).
Figura 1 El ciclo de GTPasa proteína G (descrito en el texto). Sitios potenciales para enfermedades que causan alteraciones están contados. En cada panel, la región punteada denota la membrana plasmática de abajo arriba y extracelular intracelular. En condiciones fisiológicas, la regulación efector por subunidades de proteína G es transitoria y se termina por la actividad GTPasa de la subunidad ®. Este último convierte unido GTP a GDP, volviendo así la subunidad ® a su estado inactivado con alta afinidad por el ¯ ° dímero, que se vuelve a asociar para formar el heterodímero. La figura muestra la Gs proteína G con su efector, guanilato ciclasa. La activación de la adenil ciclasa genera el e l segundo mensajero intracelular, AMPc, el cual activa la proteína quinasa A (PKA). La última enzima fosforila una variedad de proteínas que median en los efectos fisiológicos de los agonistas para los receptores acoplados a Gs. La toxina del cólera modifica covalentemente la subunidad Gs ® bloquear su actividad GTPasa. Las mutaciones somáticas de la SG ® subunidad asimismo bloquear la actividad GTPasa. En ambos casos, la activación constitutiva y resultado la formación de AMPc agonista-independiente. agonista-independiente.
TABLA 1 Enfermedades causadas por GPCR mutaciones de pérdida de función Receptor
Enfermedad
Herencia
Cono opsinas Rodopsina V2 de vasopresina ACTH LH Ca + + detección Ca + + detección La endotelina-B FSH TSH TRH GHRH GnRH Melanocortina 4 PTH / PTHrP
El daltonismo La retinitis pigmentosa Diabetes insípida nefrogénica Resistencia ACTH familiar Seudohermafroditismo Male Hipercalcemia hipocalciúrica familiar Hiperparatiroidismo neonatal Enfermedad de Hirschsprung Insuficiencia ovárica Hypergonadotropic Hypergonadotropic El hipotiroidismo congénito Hipotiroidismo central Deficiencia de hormona del crecimiento Hipogonadismo central La obesidad extrema Blomstrand condrodisplasia
Autosómica recesiva, ligada al cromosoma X Autosómica dominante, recesiva Ligada al cromosoma X Autosómica recesiva Autosómica recesiva Autosómica dominante Autosómica recesiva Complejo Autosómica recesiva Autosómica recesiva Autosómica recesiva Autosómica recesiva Autosómica recesiva Codominante Autosómica recesiva
TABLA 2 Enfermedades causadas por GPCR mutación de ganancia de función Receptor
Enfermedad
Herencia
Rodopsina LH LH TSH TSH Ca + + detección PTH / PTHrP
Ceguera nocturna congénita Pubertad precoz familiar masculina Células de Leydig tumores esporádicos Hipertiroidismo nonautoimmune familiar Adenomas tiroideos hiperfuncionantes esporádicos Hipocalcemia familiar Jansen condrodisplasia metafisaria
Autosómica dominante Autosómica dominante Somático Autosómica dominante Somático Autosómica dominante Autosómica dominante
