Toxicología. equipo 1: •Daniela Elizabeth Cervantes Cisneros. •Alejandra Morín López. •Sindy Paz Mendoza.
• LA SANGRE COMO ORGANO DIANA • LA HEMATOPOYESIS • TOXICOLOGIA DEL ERITRON • TOXICOLOGIA DEL LEUCON • EFECTOS TOXICOS SOBRE LAS PLAQUETAS Y LA HEMOSTASIA • EVALUACION DEL RIESGO
La hematotoxicologia estudia los efectos nocivos que las sustancias químicas extrañas producen en la sangre y en los tejidos hematopoyéticos.
Las consecuencias que tienen las lesiones directas o indirectas infligidas a las células sanguíneas y a sus precursores son previsibles y peligrosas para la vida.
Hematotoxicidad primaria: Es cuando el agente toxico afecta directamente a uno o varios tejidos o a trastornos generalizados. Por xenobioticos y fármacos.
Hematotoxicidad secundaria: cuando el efecto toxico se debe a la lesión de otros tejidos o a trastornos generalizados. Es frecuente dada a que la sangre refleja sus efectos en otros tejidos.
Es la producción de células sanguíneas y tiene lugar principalmente en la medula ósea del esqueleto axial y de la porción proximal de los miembros.
EL HEMATIE(GLOBULOS ROJOS) • • • •
Vehiculo principal del transporte de oxigeno y de dioxido de carbono Actuan como portadores o reservorio de los farmacos y sustancias toxicas. Xenobioticos- alterar la produccion, la funcion y la supervivencia de estos. Efectos: descenso de la masa eritrocitaria circulante, o sea, en una anemia. • Los agentes que alteran la afinidad de la hemoglobina por el oxigeno producen aumento de la masa de los GR (eritrocitosis). • Modificacion del volumen del plasma- dificil diferenciar si es anemia o eritrocitosis.
*Eritrocitosis. Trastorno en el cual aumenta el hematocrito, es decir la proporción de glóbulos rojos por volumen sanguíneo, debido a un aumento del número de eritrocitos o a una disminución del plasma sanguíneo. *Xenobiótico Se aplica a los compuestos cuya estructura química en la naturaleza es poco frecuente o inexistente debido a que son compuestos sintetizados por el hombre en el laboratorio *Anemia ocurre cuando hay escasez de glóbulos rojos en la circulación.
Existencia de anemiaparametros habituales de los recuentos sanguineos completos(RSC), como son:
Dos mecanismos que producen anemia verdadera: • La menor produccion de los GR. • La mayor destruccion de los GR.
• Recuento de GR • La concentracion de la hemoglobina • hematocrito-
Parametros mas utiles para clasificar una anemia: • Volumen corpuscular medio (VCM) • Recuento de reticulocitos
Destruccion exagerada de GR – aumento de los reticulocitos
1.
Dos procesos que contribuyen a aumentar los reticulocitos:
2.
Mayor destruccion de los GR que provoca un aumento compensador de GR por la medula osea y del numero de celulas que la medula vierte a la circulacion. La hiperplasia eritroide compensadora: la medula libera unos reticulocitos que son mas jovenes, y que, por tanto,permanecen mas tiempo en la sangre periferica.
*Reticulocitos son glóbulos rojos que no han alcanzado su total madurez
• La formación de los hematíes es un proceso continuo que depende de una multiplicación celular frecuente y de una elevada tasa de síntesis de la hemoglobina.
• La hemoglobina del adulto(A) es un tetrámero formado por dos cadenas de globina α y dos cadenas de globina βunidas cada una de ellas a un grupo hem. • Los procesos causantes de una disminución de la síntesis de hemoglobina son bastante frecuentes( p.ej. Déficit de hierro). • Los cenobíticos pueden afectar a la síntesis de las cadenas de globina y alterar la composición de la hemoglobina que transportan los GR. • Para la síntesis del hem es necesario que el hierro se incorpore al anillo de las porfirinas.
• El deficit de hierro suele deberse a carencias alimentarias o a perdidas excesivas de sangre. • Cualquier farmaco que favorezca las hemorragias puede aumentar el riesgo de aparicion de una anemia ferropenica. • Cuando el cuerpo no tiene suficiente hierro, produce menos glóbulos rojos o glóbulos rojos demasiado pequeños. Esto se denomina anemia ferropénica.
• Los defectos de la síntesis del anillo porfirinico del hem pueden producir una anemia sideroblastica, que se caracteriza por la acumulación de hierro en los eritroblastos de la medula ósea. • El hierro depositado precipita en las mitocondrias y provoca lesiones celulares. • Hay varios xenobioticos que inhiben uno o varios pasos de la síntesis del hem en los eritroblastos y que provocan anemia sideroblastica.
*La anemia sideroblástica es un trastorno en el que la médula ósea produce sideroblastos anillados en vez de glóbulos rojos sanos. *Sideroblastos: Son glóbulos rojos anormales como consecuencia de la acumulación de gránulos de hierro .
• Todos los elementos hematopoyeticos de la medula proliferan constantemente para reemplazar las celulas circulantes. • Esto exige una sintesis activa de ADN y unas mitosis frecuentes. • Para mantener la sintesis de la timidina que ha de incorporarse al ADN se necesitan folato(forma anionica del acido folico) y vitamina B12. • El deficit de folato o de vitamina b12 produce anemia megaloblastica, que es el resultado de una multiplicacion celular inadecuada. • En el cuadro 11-2 se citan los xenobioticos que pueden contribuir a la carencia de vitamina B12 o de folato. • Muchos agentes antimitoticos que se utilizan en el tratamiento de las neoplasias malignas inhiben la hematopoyesis, y tambien la eritropoyesis, de una formacion totalmente previsible.
• Los efectos toxicos sobre la medula osea pueden obligsar a restringir las dosis de esos agentes.
• La anemia aplásica es el desarrollo incompleto o defectuoso de las líneas celulares de la médula ósea. La anemia aplasica inducida por fármacos puede corresponder a una reacción previsible o anormal a un xenobiotico.
• Este proceso que amenaza la vida se caracteriza por una pancitopenia hemoperiferica con reticulocitopenia, e hipoplasia de la medula ósea; además su mecanismo se desconoce.
*La pancitopenia es una condición médica en la que hay una reducción en el número de glóbulos rojos, glóbulos blancos, así como, de plaquetas en la sangre.
•
En el cuadro 11-3 se citan las sustancias quimicas asociadas ala aparicion de anemia aplasica.
ALTERACIONES DE LA FUNCION RESPIRATORIA DE LA HEMOGLOBINA • La hemoglobina transporta el oxigeno y el dioxido de carbono desde los pulmones a los tejidos y vicerversa. • Cada molecula de hemoglobina coopera a esta tarea uniendose al oxigeno y dando lugar a la conocida foma sigmoide (en S) de la curva de disociacion del oxigeno(fig 11-2)
EFECTOS HOMOTROPICOS • Es posible que una de las propiedades homotropicas (intrinsecas) mas importantes de la hemoglobina sea la lenta pero constante oxidacion del hiero unido al grupo hem, que pasa asi al estado ferrico paa formar las metahemoglobina, una sustancia que es incapaz de unirse al oxigeno y de transportarlo. • La formacion de metaglobina en los tetrameros de la hemoglobina provoca una desviacion hacia la izquierda de la curva de disociacion del oxigeno. Fig 11-2 • Al coincidir la menor fijacion de oxigeno con la mayor afinidad por el mismo puede disminuir considerablemente la liberacion del oxigeno a los tejidos.
Los hematies normales disponen de mecanismos metabolicos capaces de reducir el hierro del hem y devolverlo al estado ferroso. Si esos mecanismos no funcionan, la concentracion de metahemoglobina se eleva y aparece metahemoglobinemia. En el cuadro 11-4 se consignan las numerosas sustancias quimicas que producen metahemoglobinemia. La mayoria de los pacientes toleran niveles bajos(menor 10%) de metaglobina sin sufrir manifestaciones clinicas, pero si esa concentracion se eleva mas, parece hipoxia tisular que acaba provocando la muerte.
EFECTOS HETEROTROPICOS. Hay 3 efectores heterotropicos(extrinsecos) que tienen importancia para la funcion de la hemoglobina: • el pH • la concentracion del 2.3-bisfosfoglicerato eritrocitario ( 2.3-BPG, llamado anteriormente 2,3- difosfoglicerato), • y la temperatura.
Cuando desciende el pH disminuye la afinidad de la hemoglobina por el oxigeno; es decir que la curva de disociacion del oxigeno se desvia hacia la derecha y favorece el paso del oxigeno a los tejidos. A medida que el bicarbonato y el dioxido de carbono se equilibran en el pulmon desciende la concentracion de hidrogeniones, lo cual aumenta la afinidad de la hemoglobina por el oxigeno y favorece su captacion.
Cuando el 2,3-BPG se une a la hemoglobina reducida disminuye la afinidad por el oxigeno y la curva de disociacion del oxigeno se desvia a la derecha. El cambio de configuracion espacial inducido por la union del oxigeno desplaza el sitio de union del 2,3-BPG y da lugar a que el 2,3-BPG se separe de la hemoglobina.
Esto favorece la captacion de oxigeno y su cesion a los tejidos. La concentracion del 2.3-BPg se eleva siempre que hay hipoxmia tisular, pero puede disminuir cuando existe acidosis.
La afinidad de la hemoglobina por el oxigeno disminuye a medida que aumenta la temperatura corporal. Asi, el paso del oxigeno a los tejidos aumenta cuando se realiza ejercicio fisico intenso y tambien en los cuadros febriles. Por el contrario, en la hipotermia, la afinidad por el oxigeno aumenta y su cesion a los tejidos disminuye.
• La funcion respiratoria de la hemoglobina tambien se deteriora si se bloquea el sitio donde el ligando se une a otras sustancias. El monoxido de barbono tiene poca capacidad de union a la hemoglobina reducida, pero muestra gran afinidad por ella cuand la hemoglobina se une al oxigeno, con lo cual la curva de disociacion se desvia hacia la izquierda, y se compromete el aporte de oxigeno a los tejidos. • El oxido nitrico, un vasodilatador importante que modula el tono vascular, se une con avidez al hierro del hem. Los GR pueden modificar la disponibilidad del oxido nitrico en ciertos territorios del arbolvascular debido a que el oxido nitrico se fija a la hemoglobina de los eritrocitos.
ALTERACIONES DE LA SUPERVIVENCIA DE LOS HEMATIES Normalmente, los hematies circulan en la sangre durante unos 120 dias, y en ese tiempo sintetizan muy pocas protinas porque los hematies circulantes carecen de nucleo y 1 a 2 dias despues de pasar a la sangre pierden rapidamente el ARNm residual. Como consecuencia de ello, los hematies envejecen con el tiempo y acaban siendo eliminados de la circulacion por el bazo, órgano donde se recupera el hierro que luego sera reutilizado para la sintesis del hem.
Anemia hemolitica no inmunitaria Anemias microangiopaticas. • La fragmentación intravascular de los hematíes da lugar a una anemia hemolitica microangiopatica. • El rasgo mas característico de este proceso es la aparicion de esquistocitos(GR fragmentados) en la sangre periferica. • La formacion de filamentos o bandas de fibrina en la microcirculacion es el mecanismo que sele provocar la fragmentacion de los GR. •
Lo fundamental es que los haces de fibrina que interceptan parcialmente la luz vascular dividen los hematies en fragmentos y les impiden avanzar.
•
Cuando se forman vasos sanguineos anormales tambien puede verse una fragmentacion excesiva de los hematies.
Enfermedades infecciosas Las enfermedades infecciosas pueden asociarse a un cuadro de hemolisis importante, debida bien a accion directa sobre los hematies o a un proceso hemolitico de mecanismo inmunitario. Los agentes del paludismo y de la babesiosis parasitan los hematies y provocan su destruccion. En las infecciones por clostridios se liberan toxinas hemolizantes que penetran en la circulacion y lisan los hematies.
Hemolisis oxidativa El oxigeno molecular es un elemento quimico que tiene capacidad de reaccion y que puede llegar a ser toxico; por consiguiente, la funcion respiratoria normal de los hematies implica la existencia de un estrés oxidativo constante. Hay varios mecanismo que protegen el hematie de las lesiones oxidativas, como la NADH-diaforasa, la superoxido dismutasa, la catala y la via de glatation.
En el cuadro 11.5 se recogen los xenobioticos capaces de provocar lesiones oxidativas a los hematies. Parece que estos agentes potencian las reacciones reox normales y son capaces de sobrepasar los mecanismos habituales de proteccion.
• Durante las reaaciones mutuas entre estos xenobioticos y la hemoglobina se producen radicales lbres que desnaturalizan las proteinas esenciales, como la hemoglobina, las enzimas dependientes de los radicales tiol y los componentes de la membrana eritrocitaria. •
Habitualmente se producen lesiones oxidativas importantes cuando la concentracion d un agente xenobiotico es lo bastante elevada para sobrepasar los mecanismo de proteccion normales o, con mas frecuencia, cuando existe un defecto subyacente de esos mecanismos.
• El defecto enzimatico mas frecuente que se asocia a la hemolisis oxidativa es el deficit de glucosa-6-fosfato deshirogenasa(G-6-PD), un proceso ligado al sexo que se caracteriza por una actividad disminuida de la G-6-PD. • Clinicamente suele cursar sin sintomas hasta que los hematies sufren un estrés oxidativo consecutivo a una infeccion o al contacto con un oxidante exogeno.
Hemolisis inducida por agentes no oxidantes Algunos xenobioticos producen hemolisis sin causar lesiones oxidativas importantes. Por ejemplo, si se inhalan gases de hidruro de arsenico (arsina) puede aparecer una hemolisis grave acompañada de anemia, ictericia, y hemogloglobinuria. La intoxicacion por el plomo se asocia a defectos de la sintesis del hem, acortando la supervivencia de los hematies y hemolisis.
Anemia hemolitica inmunitaria La destruccion de los hematies por mecanismo inmunitarios se produce cuando los anticuerpos IgG o IgM reaccionan con los antigenos que el hematie expresa en su superficie. En el caso de la anemia hemolitica autoinmune, los antigenos son los componentes intrinsecos de los hematies del propio paciente. Hsy varios mecanismos que estan implicados en la union de los anticuerpos a los hematies mediada por los xenobioticos. Algunos farmacos, como ocurre cn la penicilina, se unen aparentement a la superficie celular de modo que el farmaco “extraño” actua como un hapteno y desencadena una respuesta inmunitaria. Los anticuerpos que aparecen en esta clase de respuesta se unen solamente a los hematies que estan recubiertos por el farmaco. Otros medicamentos, como la quinidina, se unen a los componentes de la membrana. Y existe un tercer mecanismo, cuyo prototipo es la α-metildopa, que da lugar a la formacion de autoanticuerpos inducidos por el farmaco, y que es imposible dinstinguir de los anticuerpos que aparecen en la anemia hemolitica auntoinmune idiopatica.
El leucon esta formado por leucocitos, incluidos los granulocitos, que pueden dividirse a su vez en neutrofilos, eosinofilos y basofilos.
Los granulocitos y los monocitos son celulas que tienen un papel importante en las reacciones inflamatorias y la defensa del huesped.
Dentro de la sangre se encuentran los neutrofilos distribuidos en circulación y los que no. En ciertos procesos, los neutrofilos pueden mostrar signos que indican la existencia de efectos tóxicos.
En la proliferación:
En la función:
Estos tienen mas riesgos de causar secuelas toxicas como ocurren en las infecciones: el monómero del metilmetacrilato que se utiliza en las intervenciones ortopédicas es un agente citotoxico.
Neutropenia toxica idiosincrásica. Se caracteriza por una disminución intensa de los neutrofilos frente a un agente químico. La función hematopoyética suele recuperarse cuando el agente es eliminado o depurado.
El etanol y los glucocorticoides inhiben la fagocitosis y la ingestión de los microbios, por lo que los superoxidos que son indispensables para destruir los microbios disminuye en pacientes que ha consumido heroína.
Agentes leucemógenos.
Mecanismo de acción de los agentes leucemogenos.
La LMA con mas frecuencia se asocia al contacto con un fármaco o un agente químico seguida por los SMD. Esto constituye una respuesta toxica continuada que se ha relacionado con la existencia de alteraciones genéticas, especialmente con la perdida de una parte o la totalidad del cromosoma 5 y7.
La mayoria de los agentes alquilantes que se emplean en la quimioterapia pueden provocar SMD y LMA. Entre los hidrocarburos aromaticos solo esta demostrada la accion leucemogena del benceno. La exposicion a dosis altas de las radiaciones gamma o rayos x se ha asociado a la LMA y LMC.
EFECTOS TÓXICOS SOBRE LAS PLAQUETAS Y LA HEMOSTASIA
Sistema de muchos componentes encargado de impedir las perdidas de sangre donde se producen lesiones; por la formación de coágulos hemostáticos estables y mantener la sangre circulante en estado líquido.
Plaquetas Proteínas del plasma Células del endotelio vascular Cuando se alteran o se produce una activación generalizada del sistema, pueden aparecer manifestaciones clínicas de un trastorno de la hemostasia.
El sistema hemostático es objetivo de muchas actuaciones terapéuticas y también la expresión fortuita de los efectos tóxicos de diversos xenobióticos.
Cuando se produce una lesión vascular, son esenciales para la formación de un coágulo hemostático estable.
Plaquetas se adhieren a pared lesionada
Activación de vía formada por varios factores
Fibrinógeno y otras moléculas adhesivas forman una red
Agregación plaquetaria
Los xenobióticos pueden entorpecer esta reacción plaquetaria y provocar trombocitopenia o alterar la función de las plaquetas.
Puede deberse a menor producción o mayor destrucción de plaquetas. Efecto nocivo secundario frecuente de la quimioterapia antineoplásica intensiva. Es un elemento clínico importante de la anemia aplásica idiosincrásica inducida por los xenobióticos hemorragias mucocutaneas secundarias a la trombocitopenia.
El contacto con los xenobióticos puede causar destrucción exagerada de las plaquetas mediada por Ac a través de cualquier mecanismo.
Farmacos (haptenos) se unen a componentes de membrana de las plaquetas
Respuesta inmunitaria especifica para el hapteno
Anticuerpo formado se une al hapteno en superficie de plaqueta recubierta por el Ac.
xenobiótico modifica las glucoproteínas de la membrana de las plaquetas.
Proteinas alteradas provocan formación de anticuerpos
Ac se une al Ag de plaquetas alteradas en presencia del fármaco
Los elementos del sisntema mononuclear fagocítico retienen las plaquetas de la circulación.
la exposición de epítopos que reaccionan con anticuerpos formados normalmente constituyen un tercer mecanismo capaz de provocar la destruccion de las plaquetas.
Inhibidores pueden afectar la configuración espacial de los factores
Provocar contacto de neopeptidos con los factores que han reaccionado con Ac endogenos.
Fagocitosis de plaquetas recubiertas por estos factores.
TROMBOCITOPENIA INDUCIDA POR HEPARINA
Heparina + factores de coagulación
Agregacion de plaquetas
Anula funcion normal de la heparina
Neop’eptido
Respuesta inmune
Riesgo de trombosis
aparecen fragmentos de coágulos desprendidos que se enclavan en las redes capilares y entorpecen la circulación.
Síndrome que se manifiesta bruscamente por trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática y un fracaso funcional multiorgánico. Esto suele aparecer después de una enfermedad infecciosa y tras la administración de ciertos fármacos.
Su patogenia parece estar relacionada con un factor coagulante: el factor von Willebrand (FvW) que activa las plaquetas aunque no existan lesiones vasculares significativas. La PTT adquirida se acompaña de la formación del anticuerpo que inhibe la proteasa responsable de convertir a los multímeros muy grandes del FvW en multímeros mas pequeños, siendo los multímeros grandes los que activan a las plaquetas.
El fracaso multiorgánico y la hemólisis de la PTT se deben a la formación de microtrombos con abundantes plaquetas en toda la extensión de la red vascular. Se ha observado la aparición de PTT o de otros síndromes similares con los siguientes fármacos: ticlopidina, clopidogrel, cocaína, mitomicina y ciclosporina.
La función de las plaquetas depende de la interacción coordinada de varias vías de respuesta bioquímica.
FARMACOS QUE ALTERAN LA FUNCION PLAQUETARIA • Antiinflamatorios no esteroideos. • antibióticos β-lactámicos • fármacos que actúan sobre el sistema cardiovascular, especialmente los beta-bloqueantes • psicofarmacos • anestésicos • antihistaminicos • algunos agentes de la quimioterapia antineoplásica.
EFECTOS TÓXICOS SOBRE LA FUNCIÓN PLAQUETARIA
Algunos fármacos inhiben la vía de la fosfolipasa A2/ciclooxigenasa y la síntesis del tromboxano A2
Otros productos actúan inmpidiendo la interacción entre los agonistas y sus receptores.
Inhibicion de la función plaquetaria Como las respuestas plaquetarias dependen de una elevación rápida del calcio, cualquier agente que dificulte los movimientos de calcio puede inhibir la funcion de las plaquetas.
A veces, los anticuerpos inducidos por un farmaco se unen a un receptor especial de las plaquetas e inhiben su función.
Coagulación. los coágulos de fibrina se forman gracias a la activación sucesiva de una serie de proteasas de serina que culminan en la formación de la trombina. La trombina es una enzima multifuncional que convierte al fibrinógeno en fibrina; activa los factores V, VIII, XI Y XIII, la proteína C y las plaquetas, y mantiene influencias reciprocas con diversas células para activar las vías de señalización celular.
Síntesis insuficiente de las proteínas de la coagulación La mayoría de las proteínas que intervienen en la cascada de la coagulación se forman en el hígado. Cualquier agente que altere la función hepática puede provocar una disminución en la síntesis de los factores de coagulación.
Las pruebas habituales de la coagulacion (TP, TPTa) se pueden utilizar como indicadores de una insuficiencia hepática o un déficit de los factores pro coagulantes. Los factores II, VII, IX y X dependen, para su síntesis completa, de la vitamina K. cualquier interferencia con la absorción de la vitamina K en el intestino o la disminución del epóxido de la vitamina K pueden causar un déficit de estos factores y mayor facilidad para las hemorragias.
Depuración excesiva de los factores de coagulación Las reacciones idiosincrásicas a los xenobióticos consisten en la formación de anticuerpos que reaccionan con las proteínas de coagulación, y en la formación de inmunocomplejos que, rápidamente, son eliminados de la circulación y acarrean un déficit de esos factores.
Factores que resultan afectados con mas frecuencia por los xenobioticos. FACTOR DE LA COAGULACIÓN
XENOBIÓTICO
Trombina
Trombina bovina local Adhesivos de la fibrina
Factor V
Estreptomicina Penicilina Gentamicina Cefalosporinas Trombina bovina local
Factos VIII
Penicilina Ampicilina Cloranfenicol Metildopa Nitrofurazona Fenilbutazona
Factor XIII
Isoniazida Procainamida Penicilina Fenitoína Practolol
Factor de von Willebrand
Ciprofloxacino Hidroxietil almidón Ácido valproico Griseofulvina Tetraciclina Plaguicidas
Además de incrementar su depuración en la sangre, estos anticuerpos suelen inhibir la función del factor coagulante.
Los anticoagulantes del lupus son anticuerpos capaces de potenciar los mecanismos pro coagulantes e inhibir el sistema de la proteína C, aumentando con ello el riesgo de trombosis. Se ha observado la aparición de anticoagulantes lupicos en asociación con la toma de clorpromacina, procainamida, hidralacina, quinidina, difenilhidantoina y durante las infecciones virales.
Anticoagulantes orales. La ventana terapéutica de los anticoagulantes orales (warfarina) es relativamente pequeña y la respuesta a tales fármacos varía mucho de un individuo a otro.
La consecuencia de un efecto anticoagulante insuficiente es el mayor riesgo de tromboembolias, el efecto de una coagulación excesiva es un riesgo más elevado de hemorragias. Es necesario monitorizar el tratamiento con estos agentes midiendo el TP y expresar los resultados usando el cociente normalizado internacional (INR).
Los anticoagulantes orales se absorben fácilmente en el tubo digestivo y una vez en circulación se unen a la albúmina.
Hay varios xenobióticos y alimentos que modifican la respuesta a los anticoagulantes orales. Los mecansimos que interfieren la acción de estos son: o Inducción o inhibición de la biotransformación o Las dificultades para la absorción de la warfarina o La separación de la warfarina de la albúmina del plasma seguida de aumento de la biodisponibilidad de vitamina K o Inhibición o reducción del epóxido dela vitamina K que potencia el efecto de anticoagulantes orales.
Se requiere vitamina K para síntesis de osteocalcina, administración prolongada a warfarina, desmineralización ósea.
administración de anticoagulantes, Efectos sobre otros medicamentos
• Necrosis cutánea (warfarina) • Aparición de trombos en pacientes con deficiencia de prot. C o S
La warfarina puede intervenir en la síntesis de proteínas necesarias para un desarrollo estructual normal.
Warfarina 12 primeras semanas embarazo
Anomalías congénitas 25-30% lactantes expuestos
Formación anormal en el hueso
Heparina. Se usa mucho en la profilaxis y tratamiento de tromboembolias venosas agudas. La principal complicación de su uso son las hemorragias. Para vigilar el tratamiento con heparinas no fraccionadas se usa la TPTa. Su administración prolongada aumenta la incidencia de la osteoporosis.
Agentes fibrinolíticos. Disuelven los trombos anormales convirtiendo el plasminógeno en plasmina, que no se encuentra en estado libre en la circulación, pero la administración del anticoagulante da lugar a plasmina libre y una fibrinólisis generalizada, que se caracteriza por prolongación del TP, TPTa, y tiempo de trombina. Todo esto aumenta el riesgo de hemorragia. Para evitarlo, se suelen usar junto con el tratamiento fibrinolítico inhibidores de las plaquetas y heparina.
Inhibidores de la fibrinólisis Se utilizan para controlar las hemorragias de los pacientes que tienen alteraciones congénitas de la hemostasia, como la enfermedad de von Willebrand. La aprotinina es un inhibidor polipeptídico natural de las proteasas de serina que tiene propiedades inmunogénicas cuando se administra a los seres humanos.
Es un gran problema evaluar el riesgo que corre un ser humano cuando se expone a un producto químico nuevo en cuanto a los efectos tóxicos sobre la hematopoyesis y la integridad funcional de las células sanguíneas y de los mecanismos de la hemostasia.
pruebas preclínicas en animales Ensayos clínicos en seres humanos
Animales son examinados en busca de signos de toxicidad
Ensayos clínicos en humanos midiendo inumerables parámetros de posibles efectos tóxicos
Reacciones de igual manera a exposición de xenobióticos
Averiguar toxicidad de sustancia estudiada
En estudios de toxicología preclínica, las pruebas que deban utilizarse para evaluar sangre y médula ósea deben proporcionar datos sobre los efectos que una exposición única o repetida provocan sobre los parametros eritrocitarios, leucocitos, recuento de plaquetas, pruebas de coagulación, morfología de elementos celulares en sangre periférica y examen citológico e histológico de médula ósea.
Además, si es necesario, deben realizarse pruebas dirigidas específicamente al problema planteado para caracterizar mejor la capacidad hematotóxica de cualquier agente sospechoso.
Ejemplos de ensayos dirigidos Recuento de reticulocitos Preparación de cuerpos de Heinz Pruebas de anticuerpos asociados a células Prueba de fragilidad osmótica eritrocitaria Análisis eritrocinéticos/ferrocinéticos
tinción citoquímica/histoquímica Microscopía electrónica Pruebas clonogénicas hematopoyéticas in vitro Agragación plaquetaria
Concentración de fibrinógeno del plasma Pruebas de factores de la coagulación Tiempo de trombina Tiempo de hemorragia
Factores relacionados con el paciente o población • Variaciones farmacogenéticas del metabolismo • Bioinactivación de los fármacos que dan lugar a disminución de la depuración del agente o a la producción de nuevos metabolitos intermedios • Aparición de antígenos de histocompatibilidad • Interacciones con los fármacos u otros agentes • Mayor vulnerabilidad de los precursores hematopoyéticos frente a las agresiones • Enfermedades previas de la médula ósea • Defectos metabólicos asociados al agente que predispone a los estrés oxidativos o de otra naturaleza
