s. TS. ĐÀO VĂN
PHAN (Chủ biên)
$t$l JIMồ GS.TS. ĐÀO VẲN phan (Chú biên)
D ư ơc LÝ HOC (DÙNG CHO ĐÀO TẠO cử NHÀN ĐIỂU DƯỠNG)
TRƯƠNG CAO ĐANG AJ* V TE PHÚ THỌ
THƯUIÍN aĩ&íâ.
NHÀ XUẤT BẢN GIÁO DỤC VIỆT NAM
Chủ biên: GS.TS. ĐÀO VĂN PHAN T ham gia b iên soạn: GS.TS. ĐÀO VĂN PHAN PGS.TS. VŨ THỊ NGỌC THANH T hư ký b iên soạn: NGUYỄN KIỂU VÂN
LỜI GIỚI THIỆU
Trường Đại học Thăng Long được thành lập từ năm 1988 với tên gọi là trường Đại học dân lập Thăng Long. Đây là trường Đại học đa ngành ngoài công lập đầu tiên được phép thành lập và tuyển sinh đào tạo hệ Đại học. Sau 18 năm tham gia đào tạo các Cử nhân Kinh tế, Tin học, Ngoại ngữ,... từ năm 2006 được phép của Bộ Giáo dục - Đào tạo và Bộ Y tế, trường Đại học Thăng Long là trường tư thục đầu tiên trong cả nưóc bắt đầu đào tạo Cử nhân Điều dưỡng. Mặc dù đào tạo điều dưõng có trình độ đại học ở nước ta đã được tiến hành từ năm 1995, nhưng so vối lịch sử đào tạo nguồn nhân lực y tế thì vẫn còn quá non trẻ, kinh nghiệm đào tạo còn rất hạn chê và các giáo trình được biên soạn và xuất bản phục vụ cho đào tạo điều dưỡng trình độ đại học còn ít. Đe góp phần đảm bảo chất lượng đào tạo và tạo điểu kiện thay đổi phương pháp dạy —học, khoa Điều dưỡng - trường Đại học Thăng Long đã mòi một sô' giáo sư đầu ngành tham gia viết tài liệu dạy - học cho sinh viên điều dưõng. Một trong các giáo trình được biên soạn và xuất bản lần này là cuốn Dược lý học. Nội dung sách được biên soạn dựa vào mục tiêu đào tạo điều dưõng và chương trình khung đã được phê duyệt. Chủ biên và người tham gia biên soạn là những giảng viên đã có nhiều năm kinh nghiệm trong giảng dạy, nghiên cứu và ứng dụng các kiến thức Miễn dịch học trong chẩn đoán cho bệnh nhân. Hoàn thành được cuốn Dược lý học, khoa Điều dưỡng xin chân thành cảm ơn các tác giả, cảm ơn sự hỗ trợ tích cực của Chủ tịch Hội đồng quản trị là GS. TSKH. Hoàng Xuân Sính - Người sáng lập ra trường Đại học Thăng Long, TS. Phan Huy Phú —nguyên Hiệu trưởng và PGS. TS. Lê Văn Một - Hiệu trưỏng đương nhiệm của Trường. Do đây là một trong những cuốn sách đầu tiên khoa Điếu dưỡng tổ chức biên soạn và xuất bản nên không tránh khỏi có khiêm khuyết. Chúng tôi mong nhận được ý kiến đóng góp của các đồng nghiệp, sinh viên và các bạn đọc để những lần tái bản sau sách được hoàn thiện hơn. GS. TS. Phạm Thị Minh Đức Trưởng khoa Điều dưỡng - Trường Đại học Thăng Long
LỜI NÓI ĐẨU
Dược lý học là môn học cho sinh viên năm thứ 3 của các trường Đại học Y sau khi đã học các môn Y học cơ sỏ như Giải phẫu, Sinh lý, Sinh hoá, Vi sinh, Triệu chứng học. Đôi với sinh viên khoa Điều dưỡng, sau khi tốt nghiệp do không trực tiếp tham gia điều trị, không kê đơn thuốc cho nên mục tiêu của Dược lý học là cung cấp cho sinh viên những kiến thức về tác dụng, áp dụng lâm sàng, về các tai biến khi dùng thuốc và trên cơ sở đó tư vấn được cho người dùng thuốc cách sử dụng thuốc an toàn và hợp lý. Người học không cần có kiến thức quá sâu về cơ chế tác dụng và độc tính của thuốc. Đe phục vụ việc học của khoa Điều dưống Trường Đại học Thăng Long, chương trình Dược lý học không phân chia các bài theo cách dạy truyền thông mà sắp xếp thành 8 chương theo hệ thống cơ quan. Lần đầu tiên viết một cuốn giáo khoa theo phương pháp giảng dạy mới, mặc dù đã có nhiều cô" gắng nhưng không thể tránh khỏi những thiếu sót. Các tác giả rất mong nhận được những góp ý của các đồng nghiệp và bạn đọc và chân thành cám ơn mọi ý kiến quý báu để lần tái bản sau sách sẽ được hoàn thiện hơn. CÁC TÁC GIẢ
MỤC LỰC Lời giới thiệu........................................................................................................... 3 Lòi nói đầu.............................................................................................................. 5 Dược lý học Đào Vãn Phan 1. Thuốc là gì?..................................................................................................... 11 2. Điều dưỡng viên cần biết gì về thuốc................................................................. 12 Chương I. ĐẠI CƯƠNG VỂ DƯỢC LÝ HỌC...........................................................13 Bài 1. Đại cương về dược động học Đào Văn Phan 1. Sự hấp thu.........................................................................................................14 2. Sự phân phối thuốc............................................................................................ 17 3. Sự chuyển hoá thuốc.........................................................................................19 4. Sự thải trừ ......................................................................................................... 23 Tự lượng giá.......................................................................................................... 24 Bài 2. Đại cương vể dược lực học Đào Văn Phan 1. Các cơ chế tác đụng của thuốc...........................................................................25 2. Các cách tác dụng của thuốc.............................................................................27 2. Những yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc............................................ 28 4. Các tai biến khi dùng thuốc và cách xử trí........................................................32 Tự lượng giá.......................................................................................................... 34 Bài 3. Tương tác thuôc Đào Văn Phan 1. Tương tác thuốc - thuốc................................................................................... 35 2. Tương tác thuốc —thức ăn - đồ uống................................................................ 39 Tự lượng giá..........................................................................................................41 Kết luận chung......................................................................................................42 Bài 4. Các dạng thuốc thông thường Thuốc thiết yếu và đơn th u ố c .........43 Vũ Thị Ngọc Thanh 1. Các dạng thuốc thông thường........................................................................... 43 2. Thuốc thiết yếu..................................................................................................52 3. Đơn thuốc..........................................................................................................54 Chương II. THUỐC TÁC DỤNG LÊN HỆ MÁU - DỊCH THE - MIỄN d ịc h ......... 58 Bài 5. Thuốc chửa thiếu máu Đào Văn Phan 1. Đại cương...........................................................................................................58
2. Các thuốc chữa thiếu máu................................................................................59 Tự lượng giá...................................................................................................... ..63 Bài 6. Các dịch truyền Đào Văn Phan 1. Các dung dịch bù nước và điện giải..................................................................64 2. Các dịch thay thế huyết tương..................................................................... ...65 3. Các dịch truyền cung cấp chất dinh dưỡng...................................................... 67 4. Những điều cần lưu ý khi sử dụng dịchtruyền................................................. 69 Tự lượng giá...................................................................................................... 69 Bài 7. Thuốc tác dụng lên quá trình đông máu Đào Văn Phan 1. Sơ đồ quá trình đông máu..................................................................!.......... 70 2. Thuốc làm đông máu.....................................................................*............... 71 3. Thuốc chống đông máu.................................................................................... 72 Tự lượng giá........................................................................................................ 75 Chương III. THUỐC TÁC DỤNG LÊN HỆ TUẦN HOÀN......................................76 Bài 8. Thuốc điều trị suy tim Đào Văn Phan 1. Thuốc loại glycosid (glycosid trợ tim): Digitalis.............................................. 77 2. Thuõc trợ tim không phải glycosid : thuốc làm tăng AMPv...............................81 Tự lượng giá........................................................................................................ 84 Bài 9. Thuốc chừa cơn đau th ắt ngực Đào Văn Phan 1. Loại chông cơn: nitrat và n itrit....................................................................... 86 2. Lpại điều trị củng cố........................................................................................88 3. Thuốc khác......................................................................................................90 Tự lượng giá..............................................................................- ...................... 90 Bài 10. Thuốc điều trị tăng huyết áp Đào Văn Phan 1. Thuốc chẹn kênh calci.....................................................................................92 2. Thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin (ECA).............................................. 95 3. Thuốc tác dụng trung ương a methyldopa...................................................... 98 4. Tiêu chuẩn thuốc hạ huyết áp lý tưởng........................................................... 99 Tự lượng giá......................................................................................................100 Chương IV. THUỐC TÁC DỰNG LÊN CHUYEN HOÁ - ĐIỂU NHIỆT................ 101 Bài 11. Thuốc hạ sốt - giảm đau Đào Văn Phan 1. Acetaminophen (paracetamol)....................................................................... 101 2. Acid acetyl salicylic: aspirin..........................................................................104 Tự lượng giá......................................................................................................104
Bài 12. Thuốic điều trị đái tháo đường Đào Ván Phan 1. Insulin............................................................................................................. 105 2. Các thuốc hạ glucose máu theo đường uống....................................................107 Tự lượng giá........................................................................................................ 110 Bài 13. Thuốc điều trị rối loạn ỉipid máu Đào Văn Phan 1. Các lipoprotein huyết tương......................................................................... 111 2. Rối ỉoạn lipid máu và xơ vữa động mạch...................................................... 113 3. Thuổc làm giảm tểng hợp lipid..................................................................... 113 Tự lượng giá......................................................................................................116 Chương V. KHÁNG SINH; THUỐC TÁC DỤNG LÊN HỆ HÔ HẤP TĨÊU HOÁ - TIET NIỆU............................... ......................................117 BÀi 14. T h u ố c k h á n g s ìn h k h á n g k h u ẩ n
Đào Văn Phan 1. Cốc kháng sinh chính......................................................................................117 2. Nguyên tắc dùng kháng sin h ......................................................................... 130 Tự hẠ Ịnggiá........................................................................................................................ 131
Bài 15. Thuốc sát khuẩn - thuốc tẩy uế
Đào Văn Phan 1. Đại cương.........................................................................................................132 2. Các thuốc sát khuẩn thông thường................................................................ 133 3. Các chất oxy hoá..............................................................................................135 4. Các kim loại nặng........................................................................................... 135 5. Xà phòng..........................................................................................................136 6. Các hợp chất chứa phenol............................................................................... 136 Bài 16. Thuốc tác dụng lên hệ hô hấp Vủ Thị Ngoe Thanh 1. Thuõc chữa h o ................................................................................................ 137 2. Thuểc làm long đờm....................................................................................... 140 3. Thuốc chữa hen phế quản..................................................................... .......142 Tự lượng giá....................................................................................................... 146 Bài 17. Thuốc tác dụng ỉên hệ tiêu hoá Vũ Thị Ngọc Thanh 1. Thuốc điều trị viêm loét dạ dày —tá tràng..................................................... 147 2. Thuốc điều chỉnh chức năng vận động và bài tiết của đường tiêu hoá...........155 Tự lượng giá....................................................................................................... 158 Bài 18. Thuốc lợi niệu Đào Văn Phan 1. Thuốc lợi niệu nhóm thiazid (benzothiadiazid)..............................................159 2. Thuổc lợi niệu tác dụng mạnh hay thuốc lợi niệu "quai"..................................... 162
3. Thuốc lợi niệu thẩm thấu........................................................................ ;.....163 Tự lượng giá........................................................................................................ 164 Chương VI. THUỐC TÁC DỤNG LÊN HỆ NỘI TIẾT - SINH SẢN........................ 165 Bài 19. Liệu pháp hormon Đào Văn Phan 1. Hormon tuyến giáp.......................................................................................... 166 2. Hormon tuyến tụ y ........................................................................................... 169 3. Hormon vỏ thượng thận; glucocorticoid...........................................................170 4. Hormon sinh dục............................................................................................. 177 Tự lượng g iá ........................................................................................................ 184 Bài 20. Thuôc trán h thai Đào Văn Phan 1. Cư sở sinh lý của sự thụ tinh................................. ......................................... 185 2. Các loại thuốc chính........................................................................................ 185 3. Lợi ích không liên quan đến tác dụng tránh thai........................................... 190 4. Thuốc tránh thai dùng cho nam giới...............................................................190 Tự lượng g iá......... !............................................................................................ 190 Chương VII. THUỐC TÁC DỤNG LÊN HỆ cơ - XƯƠNG - KHỚP....................... 191 Bài 21. Thưốe điểu trị loãng xương và nhuyển xương Đào Vấn Phan 1. Estrogen...........................................................................................................192 2. Calcitonin........................................................................................................ 192 3. Biphosphonat.................................................................................. ............... 194 4. Bổ sung calci.................................................................................................... 195 5. Vitamin D........................................................................................................ 197 Tự lượng giá........................................................................................................ 199 Bài 22. Thuốc chống viêm không steroid Đào Văn Phan 1. Tác dụng chính và cơ chế.................................................................................200 2. Các nhóm thuốc và đặc điểm tác dụng........................................................... 205 3. Những vấn đề chung.......................................................................................207 Tự lượng giá........................................................................................................ 210 Bài 23. Thuốc chữa gút Đào Văn Phan 1. Colchicin.......................................................................................................... 211 2. Probenecid (benemid)......................................................................................212 3. Allopurinoì (zyloprim)....................................... ^.......................................... 213 Tự lượng giá........................................................................................................ 214
Chương VIII. THUỐC TÁC DỤNG LÊN HỆ CẢM GIÁC VÀ HOẠT ĐỘNG. THẨN KINH CAO CẤP.................................................................... 215 Bài 24. Thuốc an thần và thuốc ngủ nhóm benzodiazepin Đào Văn Phan 1. Thuốc an thần nhóm benzodiazcpin................................................................ 215 2. Thuốc ngủ nhóm barbiturat............................................................................ 218 3. Tác dụng không mong muôn và độc tính......................................................... 219 Tự lượng giá...................................................................................................... 219 Bài 25. Thuốc giảm đau gây nghiện: nhóm thuốc phiện Đào Văn Phan 1. Đại cương......................................................................................................... 220 2. Tác dụng dược lý...............................................................................................220 3. Các chế phẩm và áp dụng lâm sàng................................................................ 221 4. Chông chỉ định.................................................................................................222 5. Độc tính............................................................................................................222 Tự lượng giá.........................................................................................................222 Bài 26. Rượu ethylic (ethanol) Đào Văn Phan 1. Tác dụng dược lý.............................................................................................. 223 2. Rượu dùng trong y học.................................................................................... 225 3. Nhiễm độc rượu............................................................................................... 225 Bài 27. Thuốc chông trầm cảm Đào Văn Phan 1. Thuốc chông trầm cảm loại 3 vòng: imipramin...............................................228 2. Thuốc ức chế monoamin oxydase (IMAO, MAOI)............................................230 Tự lượng giá........................................................................................................ 233 Bài 28. Thuốc tác dụng lên hệ thần kinh tự chủ Đào Văn Phan 1. Đại cương......................................................................................................... 234 2. Thuốc tác dụng lên hệ giao cảm ......................................................................235 3. Thuốc tác dụng lên hộ phó giao cảm ...............................................................237 Tự lượng giá........................................................................................................ 238 Tài liệu tham khảo.................................................................................................. 239
Dược LÝ HỌC Dược lý học là một ngành khoa học chuyên nghiên cứu về sự tương tác của thuốc với các hệ sinh học của cơ thể động vật và người: thuốic tác động lên cơ thể như thế nào (dược lực học) và cơ thể phản ứng lại với thuốc ra sao (dược, động học). Từ đó, dược lý học có thố giải thích được cơ chế tác dụng của thuôc, các tác dụng điều trị và tác dụng độc hại của thuốc, nhằm giúp cho việc sử dụng thuốc được an toàn và hợp lý. Dược lực học Thuốc Dược động học Dược lý học bao gồm dược lực học và dược động học. 1. THUỐC LÀ GÌ? 1.1. T huốc là m ộ t c h ấ t h o ặc m ộ t hợp c h ấ t -
Có tác dụng điều trị bệnh: chũa viêm phổi, suy tim. Có tác dụng phòng bệnh: phòng sốt rét, phòng lao. Dùng trong chẩn đoán bệnh: Iod131, chất cản quang. Khôi phục, điều chỉnh chức phận sinh lý: vitamin, hormon.
1.2. N guồn gốc c ủ a th u ố c Thuôc có nhiều nguồn gốc khác nhau từ: thực vật (vitamin B - c, cây hoàng đằng, nhân sâm) động vật (hormon, vitamin A —D, mật gấu, hổ cốt) vi sinh vật, nấm (kháng sinh), khoáng vật, kim loại (Ca, Fe), hoặc bán tổng hợp, tổng hợp (sulfamid, aspirin). 1.3. Tên th u ố c Các thuốc khi được phép bán ra thị trường, thường có 2 tên: - Tên gốc, tên quốc tế (không viết hoa nếu đứng ở giữa câu): như acetaminophen, enalapril. - Tên biệt dược, tên thương mại (luôn phải viết hoa vì là tên riêng của nhà sản xuất): Seduxen (diazepam), Renitec (enalapril). Trên bao bì, theo quy định, tên biệt dược in chữ to, ngay dưối tên biệt dược phải ghi tên gốc, chữ nhỏ hơn. Mỗi một thuốc gốc có thể có hàng chục tên biệt dược khác nhau.
1.4. Các d ạn g th u ô c Vì thuốc có thể được dùng theo nhiều đường khác nhau: uống, tiêm, bôi ngoài... nên có nhiều dạng thuốc khác nhau (xin xem bài “Các dạng thuốc thông thường”). 2. ĐIỂU DƯỠNG VIÊN CAN BIÊT GÌ VỀ THUOC Điều dưõng viên không phải là người trực tiếp điều trị nên không được chỉ định cho người bệnh dùng thuốc. Tuy nhiên, điều dưỡng viên là người cộng sự với bác sĩ điều trị để theo dõi mọi quá trình trong điều trị (ăn uống, dùng thuốc, sinh hoạt của người bệnh), cho nên sẽ đóng góp rất tích cực vào kết quả điều trị của bác sĩ. Vì vậy, mục tiêu của môn Dược lý học cho điều dưỡng viên là: - Trình bày được các tác dụng và áp dụng điều trị của các thuốc đại diện trong từng nhóm, do đó có thể tư vấn cho người dùng thuốc trên cơ sở chỉ định của bác sĩ. - Trình bày được các tác dụng không mong muốn và độc tính của thuốc để có thể phát hiện sổm trong quá trình theo dõi bệnh nhân, giúp bác sĩ điều trị kịp thời xử trí. Điều dưỡng viên góp phần quan trọng trong phương châm “sử dụng thuốc an toàn và hợp lý” của Tổ chức Y tê Thế giói và của Ngành.
Chương I
ĐẠI CƯUNG VỀ Dược LÝ HỌC
Bài 1
ĐẠI HỌC ■ CƯƠNG VỀ Dược ■ ĐỘNG ■ •
MỤC TIÊU
1. Phân tích được ưu nhược điểm của các đường hấp thu thuốc. 2. Trình bày được các yếu tố ảnh hưởng đến sự phân phối thuốc trong cơ thể. 3. Kế tên và nêu ý nghĩa của các quá trình chuyển hoá thuốc trong cơ thể.
Dược động học nghiên cứu các quá trình chuyển vận của thuoó từ nơi tiếp xúc đầu tiên của thuốc vối cơ thể (bôi thuốc, tiêm thuốc, uông thuốc...) để được hấp thu vào máu cho đến khi bị thải trừ hoàn toàn (hình 1.1). Máu
Mô
Thuốc - protein Hấp thu (uống, bôi...)
Dự trù
fị Protein
+ THUỐC
THUỐC (T)
T + R e c e p to r— ►Tác dụng 'C h u y ển hoá
----------- C hất chuyển hoá
____________________ (M) Thải trừ Hình 1.1.
Sự chuyển vận của thuốc trong cơ thể
Các quá trình chuyển vận của thuốc gồm: - Sự hấp thu - Sự phân phôi - Sự chuyển hoá - Sự thải trừ. l . s ự HẤP THU Hấp thu là sự vận chuyển thuôc từ nơi dùng thuốc (uống, tiêm...) vào máu. Như vậy, sự hấp thu sẽ phụ thuộc vào: - Độ hoà tan của thuốc: Thuôc dùng dưối dạng dung dịch nước dễ hấp thu hơn dạng dầu, dịch treo hoặc dạng cứng. - pH tại chỗ hấp thu vì có ảnh hưỏng đến độ ion hoá (độ phân cực) và độ tan của thuôc. - Nồng độ của thuốc: Nồng độ càng cao càng hấp thu nhanh. - Tuần hoàn tại vùng hấp thu: càng nhiều mạch, càng hấp thu nhanh. - Diện tích vùng hấp thu: Phổi, niêm mạc ruột có diện tích lón, hấp thu nhanh. Thuốc muốn được hấp thu phải: - Không hoặc rất ít bị phân cực hoặc ion hoá vì chỉ phần thuốc không bị ion hoá mối qua được màng sinh học. - Tan được cả trong nước và cả trong lipid. Thuốc tan được trong nưóc thì mói vào được dịch gian bào và máu. Thuôc tan được trong lipid thì mối qua được các màng sinh học vì những màng này đều có thành phần phospholipid. Từ những yếu tố đó cho thấy đường đưa thuốc vào cơ thể sẽ có ảnh hưởng lớn đến sự hấp thu. Ngoại trừ đường tiêm tĩnh mạch, trong quá trình hấp thu vào vòng tuần hoàn, một phần thuốc sẽ bị phá huỷ do các enzym của đường tiêu hoá, của tế bào ruột và đặc biệt là ở gan, nơi có ái lực với nhiều thuốc. Phần thuốc bị phá huỷ trước khi vào vòng tuần hoàn dược gọi là "first pass metabolism" (chuyển hoá do hấp thu hay chuyển hoá qua gan lần thứ nhất vì thường là uổng thuốc). Phần vào được tuần hoàn mối phát huy tác dụng dược lý, được gọi là sinh khả dụng (bioavailability) của thuốíc (xin xem ở phần sau). Sau đây sẽ điểm qua các đường dùng thuốc thông thường và các đặc điểm của chúng. 1.1. Qua đường tiêu hoá Ưu điếm là dễ dùng vì là đường hấp thu tự nhiên. Nhược điểm là bị các enzym tiêu hoá phá huỷ hoặc thuốc tạo phức với thức ăn làm chậm hấp thu. Đôi khi thuốc kích ứng niêm mạc tiêu hoá, gây viêm loét. 1.1.1. Qua niêm mạc miệng: thuốc ngậm dưới lưõi Do thuốc vào thẳng vòng tuần hoàn nên không bị dịch vị phá huỷ, không bị chuyển hoá qua gan lần thứ nhất.
1.1.2. Thuốc uống Thuốc sẽ qua dạ dày và qua ruột với các đặc điểm sau: * ở dạ dày: - Có pH = 1 - 3 nên chỉ hấp thu các acid yếu, ít bị ion hoá, như aspirin, phenylbutazon, barbiturat. - Nói chung ít hấp thu vì niêm mạc dạ dày ít mạch máu, lại chứa nhiều cholesterol, thời gian thuốc ở dạ dày không lâu. - Khi đói hấp thu nhanh hơn, nhưng dễ bị kích ứng. * ơ ruột non: Là nơi hấp thu chủ yếu vì ruột non có diện tích hấp thu rất rộng (> 40 m2), lại được tưổi máu nhiều, pH tăng dần tới base (pH từ 6 đến 8). - Thuốc ít bị ion hoá nhưng nếu ít hoặc không tan trong lipid (sulfaguanidin, streptomycin) thì ít được hấp thu. - Thuổc mang amin bậc 4 sẽ bị ion hoá mạnh khó hấp thu, ví dụ các loại cura. - Các anion sulfat S 0 42- không được hấp thu: MgS04, Na2S 0 4 chỉ có tác dụng tẩy do giữ nước và kích thích nhu động ruột. 1.1.3. Thuốc d ặ t trưc tràng Khi không dùng đưòng uống được (do nôn, do hôn mê, hoặc ồ trẻ em) thì có dạng thuốc đặt vào hậu môn. Không bị enzym tiêu hoá phá huỷ, khoảng 50% thuốc hấp thu qua trực tràng sẽ qua gan, chịu chuyển hoá ban đầu. Nhược điếm là hấp thu không hoàn toàn và có thề gây kích ứng niêm mạc hậu môn. 1.2. T huôc tiê m - Tiêm dưới da: do có nhiều sợi thần kinh cảm giác nên đau, ít mạch máu nên thuổíc hấp thu chậm. - Tiêm bắp: khắc phục được hai nhược điểm trên của tiêm dưối da. Một sô' thuốc có thể gây hoại tử cơ như ouabain, calci clorid thì không được tiêm bắp. - Tiêm tĩnh mạch: thuốc hấp thu nhanh, hoàn toàn, có thể điều chỉnh liều được nhanh. Dùng tiêm các dung dịch nưóc hoặc các chất kích ứng không tiêm bắp được vì lòng mạch ít nhạy cảm và máu pha loãng thuốc nhanh nếu tiêm chậm. Thuốc tan trong dầu, thuốc làm kết tủa các thành phần của máu hay thuốc làm tan hồng cầu đều không được tiêm vào mạch máu. 1.3. T huốc d ù n g n g o ài - Thấm qua niêm mạc: thuốc có thể bôi, nhỏ giọt vào niêm mạc mũi, họng, âm đạo, bàng quang để điều trị tại chỗ. Đôi khi, do thuốc thấm nhanh, lại trực tiếp vào máu, không bị các enzym phá huỷ trong quá trình hấp thu nên vẫn có tác dụng toàn thân: ADH dạng bột xông mũi; thuốc tê (lidocain, cocain) bôi tại chỗ, có thể hấp thu, gây độc toàn thân. - Qua da: ít thuốc có thể thấm qua được da lành. Các thuốc dùng ngoài
(thuốíc mỡ, thuốc xoa bóp, cao dán) có tác dụng nông tại chỗ để sát khuẩn, chông nấm, giảm đau. Tuy nhiên, khi da bị tổn thương, viêm nhiễm, bỏng... thuốc có thê được hấp thu. Một sô chất độc dễ tan trong mỡ có thể thấm qua da gây độc toàn thân (thuốc trừ sâu lân hữu cơ, chất độc công nghiệp anilin). Giữ am ndi bôi thuốc (băng ép), xoa bóp, dùng thuốc giãn mạch tại chỗ, dùng phương pháp ion-di (iontophoresis) đều làm tăng ngấm thuốc qua da. Hiện có dạng thuôe cao dán mối, làm giải phóng thuốc chậm và đều qua da, duy trì được lượng thuốc ổn định trong máu: cao dán scopolamin, estrogen, nitrit. Da trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ, có lớp sừng mỏng manh, tính thấm mạnh, dễ bị kích ứng cho nên cần thận trọng khi dùng thuốc, hạn chê diện tích bôi thuốc. - Thuốc nhỏ mắt: chủ yếu là tác dụng tại chỗ. Khi thuổc chảy qua ổng mũi lộ đế xuống niêm mạc mũi, thuôc có thể được hấp thu trực tiếp vào máu, gây tác dụng không mong muốh. 1.4. Các đường k h ác - Qua phổi: các chất khí và các thuổc bay hời có thể được hấp thu qua các tê bào biếu mô phê nang, niêm mạc đường hô hấp. Vì diện tích rộng (80 —100 m2) nên hấp thu nhanh. Đây là đường hấp thu và thải trừ chính của thuốc mê hơi. Sự hấp thu phụ thuộc vào nồng độ thuốc mê trong không khí thở vào, sự thông khí hô hấp, độ hoà tan của thuốc mê trong máu (hay hệ sô phân ly máu: khí —A.). Một sô" thuổc có thế dùng dưói dạng phun sương để điều trị tại chỗ (hen phế quản). - Tiêm tuỷ sống: thưòng tiêm vào khoang dưới nhện hoặc ngoài màng cứng để gây tê vùng thấp (chi dưổi, khung chậu) bằng dung dịch có tỷ trọng cao (hyperbaric solution) hơn dịch não tuỷ. 1.5. T hông số dược đ ộ n g học củ a sự h ấp th u : sinh khả dụng (F) 1.5.1. Đ ịnh nghĩa Sinh khả dụng F (bioavailability) là tỷ lệ phần trăm lượng thuốc vào được vòng tuần hoàn ở dạng còn hoạt tính và uận tốc hấp thu thuốc (biểu hiện qua Cmax và TmaJ so với liều đã dùng. Sinh khả dụng phản ánh sự hấp thu của thuốc. 1.5.2. Ý nghĩa - Khi thay đổi tá dược, cách bào chế thuốc sẽ làm thay đổi độ hoà tan của thuốc (hoạt chất) và làm thay đổi F của thuốc. Như vậy, hai dạng bào chê của cùng một sản phẩm có thể có hai sinh khả dụng khác nhau. Khái niệm tương đương sinh học (bioequivalcncc) dùng đổ so sánh các F của các dạng bào chế khác nhau của một hoạt chất: Fj/F2. - Khi thay đổi cấu trúc hoá học, có thể làm F thay đổi: Ampicilin có F = 50%. Amoxiciỉin (gắn thêm nhóm OH) có F = 95%. - Sự chuyển hoá thuốc khi qua gan lần thứ nhất, hay chuyển hoá trước khi vào tuần hoàn (first pass metabolism) làm giảm sinh khả dụng của thuốc. Song
đôi khi vì thuôc qua gan lại có thể được chuyển hoá thành chất có hoạt tính nên tuy sinh khả dụng của đưòng uông là thấp nhưng tác dụng dược lý lại không kém đưòng tiêm chích tĩnh mạch. Ví dụ propranolol có sinh khả dụng theo đường uông là 30%, nhưng ở gan nó được chuyến hoá thành 4—OH propranolol vẫn có hoạt tính như propranolol. - Các yếu tô^ làm thay đổi F do người dùng thuốc: + Thức ăn làm thay đổi pH hoặc nhu động của đường tiêu hoá. + Tuổi (trẻ em, người cao tuổi): thay đổi hoạt động của các enzym. + Tương tác thuốc: hai thuôc có thể tranh chấp tại nơi hấp thu hoặc làm thay đổi độ tan, độ phân ly của nhau. 2. S ự PHÂN PH Ố I THUỐC Sau khi được hấp thu vào máu, một phần thuốc sẽ gắn vào protein của huyết tương (các protein trong tế bào cũng gắn thuốc), phần thuổc tự do không gắn vào protein sẽ qua được thành mạch đê chuyển vào các mô, vào nơi tác dụng (các receptor), vào mô dự trữ, hoặc bị chuyển hoá rồi thải trừ (hình 1.1). Giữa nồng độ thuốc tự do (T) và phức hợp protein - thuốc (P - T) luôn có sự cân bằng động: T+P -----r P -T Hai loại yếu tô" có ảnh hưởng đến sự phân phôi thuốc trong cơ thế: - Về phía cơ thể: tính chất màng tế bào, màng mao mạch, số ỉượng vị trí gắn thuốc và pH của môi trường. - Về phía thuổc: trọng lượng phân tử, tỷ lệ tan trong nưổc và trong lipid, tính acid hay base, độ ion hoá, ái lực của thuốc với receptor. 2.1. Sự gắn th u ố c vào p ro te in h u y ế t tư ơ n g Sau khi được hấp thu vào máu, một phần thuốc sẽ gắn vào protein huyết tương (chủ yếu là albumin) theo cách gắn thuận nghịch. Chỉ phần thuốc tự do không gắn vào protein huyết tương mới qua được thành mạch vào mô gây tác dụng dược lý. Tỷ lệ gắn thuốc tuỳ thuộc vào ái lực của từng thuốc vói protein huyết tương. Ví dụ. - Thuôc không gắn vào protein huyết tương: ethosuximid, isoniazid... - Thuổíc gắn vừa phải (25 - 75%): benzylpenicilin, cloroquin, morphin... -Thuốc gắn nhiều (> 75 - 100%): aspirin, warfarin, diazepam, erythromycin... * Ỷ nghĩa của viêc g ắ n thuốc vào p ro tein huyết tương - Làm dễ hấp thu, chậm thải trừ vì protein máu cao nên tại nơi hấp thu, thuốc sẽ được kéo nhanh vào mạch. Protein huyết tương là chất đệm, là kho dự trữ thuốc. Chỉ có ____ mối qua được các màng sinh học đê phát huy tác dụng dược lý.r CAO ĐÃI{G Nồng độ thuốc tự do trong huyết tương và ngoài dịch khe luôn ở rạn **Ễấi bui í TUrt »1 n
/ti
n
w \ rt
rr
r i ì VI U
/ì
/ĩrt
V \ U 4-/1 r l l i w r f I T
cân bằng. Khi nồng độ thuổíc ở dịch khe giảm, thuốíc ở huyết tương sẽ đi ra, protein gắn thuốc sẽ nhả thuốc để giữ cân bằng. - Nhiều thuốc có thể cùng gắn vào 1 vị trí của protein huyết tương, gây ra sự tranh chấp, phụ thuộc vào ái lực của thuốc. Thuốíc bị đẩy khỏi protein sẽ tăng tác dụng, có thể gây độc. Ví dụ trên người đang dùng tolbutamid để điều trị đái tháo đường, nay vì đau khớp, dùng thêm phenylbutazon, phenylbutazon sẽ đẩy tolbutamid ra dạng tự do, gây hạ glucose máu đột ngột. Có khi thuổc đẩy cả chất nội sinh, gây tình trạng nhiễm độc chất nội sinh: salicylat đẩy bilirubin, sulfamid hạ glucose máu đẩy insulin ra khỏi vị trí gắn với protein. - Trong điều trị, lúc đầu dùng liều tấn công để bão hoà các vị trí gắn, sau đó cho liều duy trì đế ổn định tác dụng. - Trong các trường hợp bệnh lý làm tăng - giảm lượng protein huyết tương (như suy dinh dưỡng, xơ gan, thận hư, ngưòi cao tuổi...), cần hiệu chỉnh liểu thuốc. 2.2. Sự p h â n ph ố i lại Thường gặp với các thuốc tan nhiều trong mỡ, có tác dụng trên thần kinh trung ương và dùng thuốc theo đường tĩnh mạch. Ví dụ điển hình của hiện tượng này là gây mê bằng thiopental, một thuốc tan nhiều trong mỡ. Vì não được tưới máu nhiều, nồng độ thuốc đạt được tối đa trong não rất nhanh. Khi ngừng tiêm, nồng độ thiopental trong huyết tương giảm nhanh vì thuốc khuếch tán vào các mô, đặc biệt là mô mỡ. Nồng độ thuốc trong não giảm theo nồng độ thuôc trong huyết tương. Vì vậy khởi mê nhanh, nhưng tác dụng mê không lâu. Khi cho các liều thuốc bổ sung để duy trì mê, thuốic tích lũy nhiều ỏ mô mỡ. Từ đây thuôc lại được giải phóng lại vào máu để tới não khi đã ngừng cho thuốc, làm cho tác dụng của thuốc trở nên kéo dài. 2.3. Các p h â n phối đặc b iệ t 2.3.1. Vận chuyển thuốc vào thần kinh trung ương Thuốc từ máu muốn vào não phải Vuột qua được các tế bào thần kinh đệm (tế bào hình sao), đám rối màng mạch, dịch não tuỷ, gọi chung là “hàng rào máu - não”. Hàng rào máu - não còn phụ thuộc vào lứa tuổi và vào trạng thái bệnh lý: ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ, lượng myelin còn ít, cấu trúc "hàng rào" còn chưa đủ "chặt chẽ" nên thuốc dễ khuếch tán được vào não. Penicilin không qua được màng não bình thường, nhưng khi bị viêm, penicilin và nhiều thuốc khác có thể qua được. Hàng rào màu - não mang tính chất một hàng rào lipid không có ống dẫn, vì vậy, đôi vói những chất tan mạnh trong lipid, coi như không có hàng rào. Một sô" vùng nhỏ của não như các nhân bên của vùng dưới đồi, sàn não thất 4, tuyến tùng và thuỳ sau tuyến yên cũng không có hàng rào. * Kết quả của sự vận chuyển - Các thuốc tan nhiều trong mỡ sẽ thấm rất nhanh vào não, nhưng lại không ỏ lại được lâu (xin xem "sự phân phôi lại").
Thuốc bị ion hoá nhiều, khó tan trong mỡ, khó thấm vào thần kinh trung ương: atropin sulfat, mang amin bậc 3, ít ion hoá nên vào được TKTƯ; còn atropin methyl bromid, mang amin bậc 4, ion hoá mạnh, không vào được TKTƯ. - Có the thay đổi sự phân phối thuốc giữa huyết tương và não bằng thay đổi pH của huyết tương: trong điều trị ngộ độc phenobarbital, truyền NaHC03 để nâng pH của máu (7,6) vượt lên trên pH của dịch não tuỷ (7,3), làm cho nồng độ dạng ion hoá trong huyết tương của phenobarbital tăng cao, nồng độ dạng không ion hoá giảm thấp sẽ kéo dạng không ion hoá của thuổc từ dịch não tuỷ vào máu. 2.3.2. Vân chuyển thuốc qua rau thai Mao mạch của thai nhi (rau thai) nằm trong nhung mao được nhúng trong hồ máu của mẹ, vì vậy giữa máu mẹ và thai nhi có “hàng rào rau thai”. Tuy nhiên, cần lưu ý rằng: - Trừ các thuốc tan trong nưốc có trọng lượng phân tử lốn trên 1000 (như dextran) và các amin bộc 4 (galamin, noostigmin) không qua được rau thai, rất nhiều thuốíc có thể vào được máu thai nhi, gây nguy hiểm cho thai (phenobarbital, sulfamid, morphin), vì vậy, không nên coi là có "hàng rào rau thai". - Lượng thuổc gắn vào protein - huyết tương máu mẹ cao thì nồng dộ thuốc tự do thấp, chỉ có thuốc tự do này mới sang được máu con, tại đây một phần thuốc này lại gắn vào protein huyết tương máu con, vì vậy nồng độ thuôc tự do trong máu con càng thấp. Để đạt được nồng độ thuốc tự do tương đương như máu mẹ, cần khoảng thời gian tới 40 phút. Ví dụ tiêm thiopental cho mẹ trong thời gian chuyển dạ, và sau 10 phút mẹ đẻ được thì nồng độ thiopental trong máu con vẫn chưa đạt được mức mê, điều đó giải thích vì sao bà mẹ đã ngủ mà lại có thề đẻ con còn thức. - Ngoài ra, rau thai còn có nhiều enzym như cholinesterase, monoamin oxydase, hydroxylase có thể chuyển hoá thuốc, làm giảm tác dụng để bảo vệ thai nhi. 2.4. Sự tíc h lũy th u ô c Một sô' thuốc hoặc chất độc có mối liên kết rất chặt chõ (thường là liên kết cộng lioá trị) vối một số mô trong cơ thể và được giữ lại rất lâu, hàng tháng đến hàng chục năm sau dùng thuổc, có khi chỉ là 1 lần: DDT gắn vào mô mỡ, tetracyclin gắn vào xương, mầm răng, As gắn vào tế bào sừng... Một số thuốc tích lũy trong cơ vân và các tế bào của mô khác với nồng độ cao hơn trong máu. Nếu sự gắn thuốc là thuận nghịch thì thuốc sẽ lại được giải phóng từ "kho dự trữ" vào máu (xin xem "sự phân phôi lại"). Nồng độ quinacrin trong tê bào gan khi dùng thuôc dài ngày có thể cao hơn nồng độ huyêt tương vài trăm lần do tê bào gan có quá trình vận chuyến tích cực kéo quinacrin vào trong tê bàù. 3. S ự CHUYỂN HOÁ THUỐC 3.1. Mục đ ích củ a c h u y ển h o á th u ố c Mục đích của chuyển hoá thuốc là để thải trừ chất lạ (thuôc) ra khỏi cơ thể. Nhưng như ta đã biết, thuốc là nhũng phân tử tan được trong mỡ, không
bị ion hoá, dễ tha'm qua màng tế bào, gắn vào protein huyết tương và được giữ lại trong cơ the. Muổn thải trừ, cơ thể phải chuyến hoá những thuốc này sao cho chúng trỏ nên các phức hợp có cực, dễ bị ion hoá, do đó trở nên ít tan trong mỡ, khó gắn vào protein, khó thấm vào tế bào, và vì thế, tan hơn ở trong nước, dễ bị thải trừ (qua thận, qua phân). Nếu không có các quá trình sinh chuyển hoá, một số thuõc rấ t tan trong mỡ (như pentothal) có thể bị giữ lại trong cơ thể hơn 100 năm! 3.2. VỊ tr í c h u y ển h o á và các enzym c h ín h x ú c tá c cho c h u y ể n h o á - Niêm mạc ruột: protease, lipase, decarboxylase. - Huyết thanh: esterase. - Phổi: oxydase. - Vi khuẩn ruột: reductase, decarboxylase. - Hệ thần kinh trung ương: mono amin oxydase (MAO), decarboxylase. - Gan: là nơi chuyển hoá chính, chứa hầu hết các enzym tham gia chuyển hoá thuốc, sẽ trình bày ở dưới đây. 3.3. Các p h ả n ứ n g ch u y ể n h o á ch ín h Một chất A được đưa vào cơ thể sẽ đi theo một hoặc các con đường sau: - Được hấp thu và thải trừ không biến đổi: bromid, lithi, saccharin. - Chuyển hoá thành chất B rồi thải trừ. - Chuyển hoá thành chất B (pha I), rồi chất c (pha II) và thải trừ. - Chuyển hoá thành chất D ( pha II) rồi thải trừ. Chất A có thể có hoặc không có hoạt tính, sinh ra chất B không cóhoặc có hoạt tính. Chất c và D luôn là chất không có hoạt tính sinh học. Mộtchất mẹ A có thể sinh ra nhiều chất chuyển hoá loại B, c hoặc D...
Hỉnh 1.2. Các phản ứng chuyển hoá thuốc được phân làm 2 pha
3.3.1. Các p h ả n ứng ở p h a I Qua pha này, thuôc đang ở dạng tan được trong mỡ sẽ trở nên có cực hơn, dễ tan trong nước hơn. Nhưng về mặt tác dụng sinh học, thuốc có thể mất hoạt tính, hoặc chi giảm hoạt tính, hoặc đôi khi là tăng hoạt tính, trở nên có hoạt tính. Một sô ví dụ: oxy hoá + Prontosil -----------------—(không hoạt tính "tiền thuốc") + Phenylbutazon (có hoạt tính) + Acetylcholin (có hoạt tính)
Sulfanilamid (có hoạt tính)
oxy hoá_______ ^ oxyphenylbutazon (còn hoạt tính) ------ thuy phan------- ^ Cholin + acid acetic (mất hoạt tính)
Các phản ứng chính ở pha này gồm: - Phản ứng oxy hoá: là phản ứng rất thường gặp, được xúc tác bởi các enzym của microsom gan, đặc biệt là hemoprotein, cytocrom P45u. - Phản ứng khử. - Phản ứng thuỷ phân do các enzym esterase, amidase, protease... Ngoài gan, huyết thanh và các mô khác (phổi, thận...) cũng có các enzym này. 3.3.2. Các p h ả n ứng ỏ p h a II Các chất đi qua pha này đế trở thành các phức hợp không còn hoạt tính, dễ tan trong nước và bị thải trừ. Tuy vậy, ở pha này, sulfanilamid bị acetyl hoá lại trở nên khó tan trong nưốc, kết thành tinh thể trong ống thận, gây đái máu hoặc vô niệu. Các phản ứng ơ pha II đểu là các phản ứng liên hợp: một phân tử nội sinh (acid glucuronic, glutathion, sulfat, glycin, acetyl) sẽ ghép với một nhóm hoá học của thuốc để tạo thành các phức hợp tan mạnh trong nước. Thông thường, các phản ứng ở pha I sẽ tạo ra các nhóm chức phận cần thiết cho các phản ứng ở pha II, đó là các nhóm —OH, -COOH, -N H 2, -SH... Các phản ứng chính: các phản ứng liên hợp với acid glycuronic, acid sulfuric, acid amin (chủ yếu là glycin), phản ứng acetyl hoá, methyl hoá. Các phản ứng này đòi hỏi năng lượng và cơ chất nội sinh, đó là đặc điểm của pha II. Ngoài ra, có một SC) thuốc hoàn toàn không bị chuyển hoá, đó là những hợp chất có cực cao (như acid, base mạnh), không thấm qua được lóp lipid của
microsom. Phần lớn được thải trừ nhanh như hexamethonium, methotrexat. Một sô' hoạt chất không có cực cũng có thể không bị chuyển hoá: barbital, ether, halothan, dieldrin. 3.4. Các yêu tô làm th a y đổi tố c độ chuyển h o á th u ố c 3.4.1. Tuổi —Tre sơ sinh thiếu nhiều enzym chuyển hoá thuốc. —Người cao tuổi enzym cũng bị lão hoá. 3.4.2. Di truyền —Do xuất hiện enzym không điển hình: khoảng 1:3000 ngưòi có enzym cholinestorasG không điển hình, thuỷ phân rấ t chậm suxam ethonium nên làm
kco dài tác dụng của thuốc này. —Isoniazid (INH) bị mất tác dụng do acctyl hoá. Trong một nghiên cứu, cho uống 10mg/kg isoniazid, sau 6 giờ thấy lượng isoniazid trong máu ở một nhóm là 3 - 6|ig/mL, ở nhóm khác chỉ là 2,5|ig/mL. Nhóm đầu là nhóm acetyl hoá chậm, cần giảm liều vì dễ độc với thần kinh trung ương, về di truyền, thuộc nhóm acetyl hoá chậm, thấy 60% là người da trắng, 40% là da đen và 20% là da vàng. Nhóm sau là nhóm acetyl hoá nhanh, cần phải tăng liều, nhưng sản phẩm chuyển hoá acetyl isoniazid lại độc với gan. —Người thiếu glucose—6-phosphat—dehydrogenase (G6PD) sẽ dễ bị thiếu máu tan máu khi dùng phenacetin, aspirin, quinacrin, vài loại sulfamid... 3.4.3. Yếu tô ngoại lai —Chất gây cảm ứng enzym chuyển hoá: có tác dụng làm tâng sinh các enzym ở microsom gan, làm tăng hoạt tính các enzym này. Ví dụ: phenobarbital, meprobamat, elorpromazin, phenylbutazon, và hàng trăm thuốc khác: khi dùng những thuốc này với các thuốc bị chuyển hoá qua các enzym được cảm ứng sẽ làm giảm tác dụng của thuốc được phối hợp, hoặc của chính nó (hiện tượng quen thuốc). Trái lại, với những thuổc phải qua chuyển hoá mới trở thành có hoạt tính ("tiền thuốc"), khi dùng chung vối thuốc gây cảm ứng sẽ bị tăng độc tính (parathion —>paraoxon) —Chất ức chế enzym chuyển hoá: một sô" thuốc khác như cloramphenicol, dicumarol, isoniazid, qưinin, cimetidin... lại có tác dụng ức chế, làm giảm hoạt tính chuyển hoá thuốc của enzym, do đó làm tăng tác dụng của thuốc phối hợp. 3.4.4. Yếu tố bệnh lý —Các bệnh làm tổn thương chức phận gan sẽ làm suy giảm sinh chuyển hoá thuốc của gan: viêm gan, gan nhiễm mỡ, xơ gan, ung thư gan... dễ làm tăng tác dụng hoặc độc tính của thuôc chuyển hoá qua gan như tolbutamid, diazepam. —Các bệnh làm giảm lưu lượng máu tới gan như suy tim, hoặc dùng thuôc chẹn p giao cảm kéo dài sẽ làm giảm hệ sô' chiết xuất của gan, làm kéo dài t/2 của các thuốc có hệ sô" chiết xuất cao tại gan như lidocain, propranolol, verapamil, isoniazid.
Thuốc được thải trừ dưới dạng nguyên chất hoặc đã bị chuyển hoá. 4.1. Thải tr ừ q u a th ậ n Đây là đường thải trừ quan trọng nhất của các thuốc tan trong nước, có trọng lượng phân tử đưối 300. * Y nghĩa lảm sàng - Làm giảm thải trừ để tiết kiệm thuốc: penicilin và probenecid có chung hệ vận chuyển tại ống thận nên có sự tranh chấp khi thải qua thận. Phối hợp penicillin và probenecid, thận thải probenecid (rẻ tiền, ít tác đụng điều trị) và giữ lại penicilin (đắt tiền hơn, có tác dụng điều trị). - Làm tăng thải trừ để điều trị nhiễm độc: base hoá nước tiểu, làm tăng độ ion hoá của phenobarbital, tăng thải trừ khi bị nhiễm độc phenobarbilal (xin xem "Khuếch tán thụ động"). - Trong trường hợp suy thận, cần giảm liều dùng thuốc. 4.2. T hải tr ừ q u a m ậ t - Sau khi chuyển hoá ở gan, các chất chuyển hoá sẽ thải trừ qua mật để theo phân ra ngoài. Phần lớn sau khi bị chuyển hoá thêm ở ruột sẽ được tái hấp thu vào máu đe thải trừ qua thận. - Một sô" hớp chất chuyển hoá glycuronid của thuốc có trọng lượng phân tử trên 300, sau khi thải trừ qua mật xuổng ruột có thê bị thuỷ phân bởi p glycuronidase rồi lại được tái hấp thu về gan theo đường tĩnh mạch gánh để lại vào vòng tuần hoàn, được gọi là thuốc có chu kỳ ruột —gan. Những tòiuốc này tích luỹ trong cơ thể, làm kéo dài tác dụng (morphin, tetracyclin, digitalis trợ tim...). 4.3. T hải tr ừ q u a ph ổ i - Các chất bay hơi như rượu, tinh dầu (eucalyptol, menthol). - Các chất khí: protoxyd nitơ, halothan. 4.4. T hải tr ừ q u a sừ a Các chất tan mạnh trong lipid (barbiturat, chống viêm không steroid, tetracyclin, các alcaloid), có trọng lượng phân tử dưối 200 thường dễ dàng thải trừ qua sữa. Vì sữa có pH hơi acid hơn huyết tương nên các thuốc là base yếu có thê có nồng độ trong sữa hơi cao hơn huyết tương và các thuốc ỉà acid yếu thì có nồng độ thấp hơn. 4.5. T hải tr ừ q u a các đư ờng k h ác Thuốíc có thể còn được thải trừ qua mồ hôi, qua nước mắt, qua tế bào sừng (lông, tóc, móng), tuyến nưốc bọt. số lượng không đáng kể nên ít có ý nghĩa về mặt điều trị. Thường có thể gây tác dụng không mong muốn (diphenyl
hydantoin gây tăng sản lợi khi bị bài tiết qua nước bọt). Hoặc dùng phát hiện chất độc (có giá trị về mặt y pháp): phát hiện asen trong tóc của Napoleon sau 150 năm! 4.6. Thông số dược động học: thời gian bán thải (tl/2) Thời gian bán thải thông thường là thời gian cần thiết để nồng độ thuốc trong huyết tương giảm còn Vi. Đôi với mỗi thuốc, thời gian bán thải là giông nhau cho mọi liều dùng. Do đó có thể suy ra khoảng cách dùng thuốc: • Khi t 1/2 < 6 giờ: nếu thuôc ít độc, cho liều cao để kéo dài được nồng độ hiệu dụng của thuốc trong huyết tương. Nếu không thề cho được liều cao (như heparin, insulin) thì truyền tĩnh mạch liên tục hoặc sản xuất dạng thuốc giải phóng chậm. • Khi t m từ G đến 24 giờ: dùng liều thuốc với khoảng cách đúng bằng t 1/2. • Khi t m > 24 giờ: dùng liều duy nhất một lần mỗi ngày. Tự LƯỢNG GIÁ
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.
Sự hấp thu thuốc phụ thuộc vào những yếu tô" nào? Phân tích, so sánh các đặc điểm của các đường hấp thu thufiio. Trình bày sự gắn thuốc vào protein huyết tương và ý nghĩa. Trình bày sự vận chuyển thuốc qua hàng rào máu —não và qua rau thai. Ke tên và nêu ý nghĩa của các quá trình chuyển hoá thuốc ở pha I Ke tôn và nêu ý nghĩa của các quá trình chuyển hoá thuổc ở pha II. Trình bày đặc điểm và ý nghĩa của thải trừ thuôc qua thận, qua mật và qua sữa.
Bài 2
ĐẠI CƯƠNG VỂ DƯỢC Lực HỌC
MỤC TIÊU
1. Phân biệt được các cách tác dụng của thuốc. 2. Trinh bày được những đặc điểm của người dùng thuốc có ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc. 3. Phản tích được những tai biến khi dùng thuốc và cách xử trí.
Dược lực học nghiên cứu tác dụng của thuốc lên cơ thế sổng, giải thích cơ chế của những tác dụng đó. Phân tích càng đầy đủ được các tác dụng càng cung cấp được những cơ sở cho việc dùng thuốc hợp lý trong điều trị. Đây là nhiệm vụ cơ bản nhất và cũng là khó khăn lớn nhất của dược lực học. 1. CÁC c ơ CHẾ TÁC DỤNG CỦA THUỐC 1.1. R ecep to r (thể thụ cảm) Tác dụng của phần lốn các thuốc là kết quả của sự tương tác giữa thuốc với receptor (thể thụ cảm). Receptor là một thành phần đại phân tử (macromolecular) tồn tại với một lượng giới hạn trong một số tế bào đích, có thê nhận biết một cách đặc hiệu chỉ một phân tử "thông tin" tự nhiên (hormon, chất dẫn truyền thần kinh), hoặc một tác nhân ngoại lai (chất hoá học, thuốc) đ ể gây ra một tác dụng sinh học đặc hiệu, là kết quả của tác dụng tương hỗ đó. Như vậy, khi thuốc gắn vào receptor của tế bào thì gây ra được tác dụng sinh lý. Nhưng có khi thuốc gắn vào tế bào mà không gây ra tác dụng gì, nơi gắn thuốc được gọi là nơi tiếp nhận (acceptor) hoặc receptor câm (silent receptor) như thuốc mê gắn vào tế bào mỡ, digitalis gắn vào gan, phổi, thận... Thuốc gắn vào receptor phụ thuộc vào ái lực (affinity) của thuốc với receptor. Hai thuốc có cùng receptor, thuôc nào có ái lực cao hơn sẽ đẩy được thuốíc khác ra. Còn tác dụng của thuốic là do hiệu lực (efficacy) của thuổc trên receptor đó. Ái lực và hiệu lực không phải lúc nào cũng đi cùng nhau: acetylcholin là chất dẫn truyền thần kinh của hệ phó giao cảm, khi gắn vào receptor M, gây hiệu lực làm tăng tiết nước bọt, co đồng tử, chậm nhịp tim...; atropin có ái lực trên receptor M manh hơn acetylcholin rất nhiều nên đẩy được acetylcholin ra khỏi receptor M, nhưng bản thân nó lại không có hiệu lực gì. Ớ lâm sàng, tác dụng
của atropin quan sát được chính là tác dụng của sự thiếu vắng acetylcholin trên receptor M: khô miệng (giảm tiết nước bọt), giãn đồng tử, nhịp tim nhanh... 1.2. Tác dụng của th u ố c thông qua recep to r Thuốc tác dụng trực tiếp trên các receptor của các chất nội sinh (hormon, chất dẫn truyền thần kinh): nhiều thuốc tác dụng trên các receptor sinh lý và thường mang tính đặc hiệu. Nếu tác dụng của thuốíc lên receptor giông vói chất nội sinh, gọi là chất đồng vận hay chất chủ vận (agonist), như pilocarpin trên receptor M—cholinergic. Nếu thuổc gắn vào receptor, không gây tác dụng giống chất nội sinh, trái lại, ngăn cản chất nội sinh gắn vào receptor, gây tác dụng ức chế chất đồng vận, được gọi là chất đối kháng (antagonist), như d-tubocurarin tranh chấp với acetylcholin tại receptor N của cơ vân. - Một số thuốc thông qua việc giải phóng các chất nội sinh trong cơ thể để gây tác dụng: amphetamin giải phóng adrenalin trên thần kinh trung ương, nitrit làm giải phóng NO gây giãn mạch... Xét trên nhiều mặt, protein là một nhóm quan trọng của receptor—thuốc. Do đó, ngoài receptor tế bào, các receptor của thuốc còn là: - Các enzym chuyển hoá hoặc điều hoà các quá trình sinh hoá có thể bị thuốc ức chê hoặc hoạt hoá: + Thuốc ức chế enzym: captopril ức chế enzym chuyển angiotensin I không hoạt tính thành angiotensin II có hoạt tính dùng chữa cao huyết áp; các thuốc chống viêm không steroid ức chê cyclooxygenase, làm giảm tổng hợp prostaglandin nên có tác dụng hạ sốt, chổng viêm; thuốc trợ tim digitalis ức chế Na+ —K+ ATPase... + Thuốc hoạt hoá enzym: các yếu tôi’vi lượng như Mg2+, Cu2+, Zn2+ hoạt hoá nhiều enzym proteinkinase, phosphokinase tác dụng lên nhiều quá trình chuyển hoá của tê bào. - Các kênh ion: thuốc gắn vào các kênh ion, làm thay đổi sự vận chuyển ion qua màng tê bào. Novocain (procain) cản trở Na+ nhập vào tế bào thần kinh, ngăn cản khư cực nên cỏ tác dụng gây tê; benzodiazepin làm tăng nhập Cl" vào tê bào, gây an thần. 1.3. Tác dụng củ a th u ố c không qua recep to r Một sô" thuốc có tác dụng không phải do kết hợp với receptor. - Thuốíc có tác dụng do tính chất lý hoá, không đặc hiệu: Các muôi chứa các ion khó hấp thu qua màng sinh học như MgS04, khi uông sẽ "gọi nước" ỗ thành ruột vào lòng ruột và giữ nước trong lòng ruột nôn có tác dụng tẩy; khi tiêm vào tĩnh mạch sẽ kéo nước từ gian bào vào máu nên được dùng chữa phù não. Isosorbid, mannitol đùng liều tương đối cao, làm tăng áp lực thẩm thấu trong huyết tương. Khi lọc qua cầu thận, không bị tái hấp thu ỏ ống thận, làm tăng áp lực thẩm thấu trong ống thận, có tác dụng lợi niệu. Những chất tạo chelat hay còn gọi là chất "càng cua" do có các nhóm có cực như -OH, —SH, -NH2, dễ tạo phức vói các ion hoá trị 2, đẩy chúng ra khỏi cơ
thể. Các chất "càng cua" như EDTA (ethyl diamin tetra acetic acid), BAL (British anti lewisit—dimercaprol), d-penicilamin thường được dùng để chữa ngộ độc kim loại nặng như Cu2+, Pb2+, Hg2+ hoặc thải trừ Ca2+ trong ngộ độc digital. Than hoạt hấp phụ được các hơi, các độc tố nên dùng chữa đầy hơi, ngộ độc. Các base yếu làm trung hoà dịch vị acid dùng để chữa loét dạ dày (kháng aciđ), như hydroxyd nhôm, magnesi oxyd. - Thuốc có cấu trúc tương tự như những chất sinh hoá bình thường, có thể thâm nhập vào các thành phần cấu trúc của tê bào, làm thay đổi chức phận của tế bào. Thuốc giông purin, giống pyrimidin, nhập vào acid nucleic, dùng chống ung thư, chống virus. Sulfamid gần giông acid paraamino benzoic, làm vi khuẩn dùng "nhầm", không phát triển được. 2. CÁC CÁCH TÁC DỰNG CỦA THUỐC Khi vào cơ thể, thuốc có thể có 4 cách tác dụng sau: 2.1. Tác d ụ n g tạ i chỗ v à to à n th â n - Tác dụng tại chỗ là tác dụng ngay tại nơi thuốc tiếp xúc, khi thuốc chưa được hấp thu vào máu: thuốc sát khuẩn ngoài da, thuôc làm săn niêm mạc (tanin), thuốc bọc niêm mạc đường tiêu hoá (kaolin, hydroxyd nhôm). - Tác dụng toàn thân là tác dụng xảy ra sau khi thuốc đã đước hấp thu vào máu qua đưòng hô hấp, đường tiêu hoá hay đường tiêm; thuốc mê, thuốc trợ tim, thuôc lợi niệu. Như vậy, tác dụng toàn thân không có nghĩa là thuốc tác dụng khắp cơ thể mà chỉ là thuốc đã vào máu để "đi" khắp cơ thể. Tác dụng tại chỗ hoặc toàn thân có thể gây hiệu quả trực tiếp hoặc gián tiếp: tiêm d-tubocurarin vào tĩnh mạch, thuốic trực tiếp tác dụng lên bản vận động làm liệt cơ vân và gián tiếp làm ngừng thở do cơ hoành và cơ liên sườn bị liệt chứ không phải thuốc ức chế trung tâm hô hấp. Mặt khác, tác dụng gián tiếp còn có thể thông qua phản xạ: khi ngất, ngửi ammoniac, các ngọn dây thần kinh trong niêm mạc đưòng hô hấp bị kích thích, gây phản xạ kích thích trung tâm hô hấp và vận mạch ở hành não, làm người bệnh hồi tỉnh. 2.2. Tác d ụ n g c h ín h v à tá c d ụ n g p h ụ - Tác dụng chính là tác dụng để điều trị. - Ngoài tác đụng điều trị, thuốc có thể còn gây nhiều tác dụng khác, không có ý nghĩa trong điều trị, được gọi là tác dụng không mong muôn, tác dụng ngoại ý (adverse drug reaction - ADR). Các tác dụng ngoại ý có thế chỉ gây khó chịu cho người dùng (chóng mặt, buồn nôn, mất ngủ), gọi là tác dụng phụ; nhưng cũng có thể gây phản ứng độc hại (ngay với liều điều trị) như xuất huyết tiêu hoá, giảm bạch cầu, tụ t huyết áp thế đứng... Ví dụ: aspirin là thuốc hạ sốt, giảm đau, chống viêm (tác dụng chính), nhưng gây chảy máu tiêu hoá (tác dụng độc hại). Nifedipin, thuốc chẹn kênh calci dùng điều trị tăng huyết áp (tác dụng chính), nhưng có thể gây nhức đầu,
nhịp tim nhanh (tác dụng phụ), phù chân, tăng enzym gan, tụt huyết áp (tác dụng độc hại). Trong điều trị, thường phối hợp thuốc để làm tăng tác dụng chính và giảm tác dụng không mong muôn. Ví dụ uống thuốc chẹn p giao cảm cùng với nifedipin sẽ làm giảm được tác dụng làm tăng nhịp tim, nhức đầu của nifedipin. Cũng có thê thay đôi đường dùng thuổc như dùng thuốc đặt hậu môn để tránh tác, dụng khó uống, gây buồn nôn. 2.3. Tác d ụ n g hồi p h ụ c và k h ô n g h ồi p h u c - Tác dụng hồi phục: sau tác dụng, thuõc bị thải trừ, chức phận của cơ quan lại trở về bình thường. Sau gây mê để phẫu thuật, ngưòi bệnh lại có trạng thái bình thường, tỉnh táo. - Tác dụng không hồi phục: thuốc làm mất hoàn toàn chức phận của tế bào, cơ quan. Ví dụ: thuốc chống ung thư phải diệt được tế bào ung thư, nhưng không ảnh hưởng dến tế bào lành; thuôc sát khuẩn bôi ngoài da diệt vi khuẩn nhưng không ảnh hưởng đến da; kháng sinh cloramphenicol có tai biến gây suy tuỷ xương. 2.4. Tác d ụ n g ch ọ n lọc Tác dụng chọn lọc là tác dụng điều trị xảy ra sốm nhất, rõ rệt nhất. Ví dụ aspứin uống liều 1 - 2 g/ngày có tác dụng hạ sốt và giảm đau, uống liều 4 - 6g/ngày có cả tác dụng chôVig viêm; digitalis gắn vào tim, não, gan, thận... nhưng với liều điếu trị, chỉ có tác dụng trên tim; albuterol (salbutamol - Ventolin) kích thích chọn lọc receptor p2 adrenergic... Thuốc có tác dụng chọn lọc làm cho việc điều trị trở nên dễ dàng hơn, hiệu quả hơn, tránh được nhiều tác dụng không mong muốn. 2. NHỬNG YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN TÁC DỤNG CỦA THUỐC
3.1. về th u ố c 3.1.1. Thay đổi cấu trúc làm thay đổi dươc lưc hoc của thuốc Như ta đă biết, thuốc muôn có tác dụng, phải gắn được vào receptor (ái lực với receptor) và sau đó là hoạt hoá được receptor đó (có hiệu lực hay tác dụng dược lý). Receptor mang tính đặc hiệu cho nên thuổc cũng phải có cấu trúc đặc hiệu. Receptor được ví như ổ khoá và thuổc là chìa khoá. Một sự thay đổi nhỏ về cấu trúc hoá học (hình dáng phân tử của thuôc) cũng có thể gây ra những thay đổi lớn về tác dụng. Như vậy việc tổng hợp các thuốc mới thường nhằm: - Làm tăng tác dụng điều trị và giảm tác dụng không mong muốn. Khi thêm F vào vị trí 9 và CH3 vào vị trí 16 của cortisol (hormon vỏ thượng thận), ta được betametason có tác dụng chông viêm gấp 25 lần và không có tác dụng giữ Na+như cortisol, tránh phải ăn nhạt. - Làm thay đổi tác dụng dược lý: thay đổi cấu trúc của isoniazid (thuốc
chống lao), ta được iproniazid, có tác dụng chông trầm cảm, do gắn vào receptor hoàn toàn khác. - Trở thành chất đôi kháng tác dụng: PABA là nguyên liệu để tổng hợp thức ăn cho vi khuẩn. Sulfanilamid có công thức gần giống PABA, làm vi khuẩn sử dụng "nhầm", không phát triển được. Vì vậy, sulfanilamid có tác dụng kìm khuẩn. Kháng histamin H, có công thức gần giông với histamin, tranh chấp với histamin tại rcceptor Hj. - Các đồng phân quang học hoặc đồng phân hình học của thuôc cũng làm thay đổi cường độ tác dụng, hoặc làm thay đổi hoàn toàn tác dụng của thuốíc. L-isoprenalin có tác dụng kích thích receptor p adrenergic 500 lần mạnh hơn d-isoprenalin. L-quinin là thuốc chữa sốt rét, d—quinin (quinidin) là thuốc chữa loạn nhịp tim. - Càng ngày người ta càng hiếu rõ được siêu cấu trúc của receptor và sản xuất các thuốc rất đặc hiệu, gắn được vào dưới typ của receptor: receptor adrenergic dj, a 2, Pi, p2, P3, receptor cholinergic Mj, M2, My, receptor dopaminergic Dj, D2, ... D 7.
3.1.2. Thay đôi cấu trúc thuốc, làm thay đôi dươc đông hoc của thuốc Khi cấu trúc của thuốíc thay đổi, làm tính chất lý hoá của thuốc thay đổi, ảnh hưởng đến sự hoà tan của thuôc trong nước hoặc trong lipid, ảnh hưởng đến sự gắn thuốc vào protein, độ ion hoá của thuốc và tính vững bển của thuốc. Một sô" ví dụ: - Dopamin không qua được hàng rào máu não, nhưng L-dopamin (Levodopa), chất tiền thân của dopamin thì qua được. - Estradiol thiên nhiên không uống được vì bị chuyên hoá mạnh ỏ gan. Dẫn xuất ethinyl estradiol (-C^CH gắn ở vị trí 17) rất ít bị chuyển hoá nên uống được. - Tolbutamid bị microsom gan oxy hoá gốc CH3 ở vị trí para, có t m huyết tương là 4 - 8 giò. Thay gốc CH3 bằng C1 (Clorpropamid) sẽ rất khó bị chuyển hoá, làm t/2 của thuốc kéo dài tới 35 giờ. - Các thiobarbituric ít bị phân ly hơn barbituric ở pH của ông thận nên bị thải trừ chậm hơn. Qua đây ta có thể nhận thấy rằng, khi thuốc gắn vào receptor để gây hiệu lực, không phải toàn bộ phân tử thuốc mà chỉ có những nhóm chức phận gắn vào receptor. Khi thay đổi cấu trúc của nhóm hoặc vùng chức phận, dược lực học của thuốc sẽ thay đổi. Còn khi thay đổi cấu trúc ở ngoài vùng chức phận, có thể thay đổi dược động học của thuổc. 3.2. D ạng th u ố c Dạng thuốc là hình thức trình bày đặc biệt của dược chất để đưa dược chất vào cơ thể. Dạng thuốc phải được bào chế sao cho tiện bảo quản, vận chuyển, sử dụng và phát huy tồi đa hiệu lực chữa bệnh của thuốíc. Có thể tóm tắt quá trình hình thành và phát huy tác dụng của một dạng thuổc trong cơ thể như sau:
Dược chất
\ /
Kỹ thuật bào chê Đường dùng thuốc ---------------------- ►Dạng th u ố c---------------------- ►
Tá dược Dạng thuốc trong cơ thê
Giải phóng dược Dược chất tới nơi ---------------------- ► vào máu --------------► chât và hấp thu (sinh khả dụng) tác dụng
Hiệu quả điềú trị
Qua sơ đồ, ta thấy từ một dược chất, các nhà bào chế có thể đưa ra thị trường nhiều loại biệt dược (dạng thuôc) khác nhau, có sinh khả dụng khác nhau, do đó có ảnh hương khác nhau tới hiệu quả điều trị. 3.2.1. Trang thái của dược chất - Độ tán nhỏ: thuôc càng mịn, diện tiếp xúc càng tăng, hấp thu thuốc càng nhanh. - Dạng vô định hình và dạng tinh thể: thuốc rắn ở dạng vô định hình dễ tan, dễ hấp thu. 3.2.2. Tá dươc Tá dược không phải chỉ là "chất độn" để bao gói thuốc mà còn ảnh hưởng đến độ hoà tan, khuếch tán... của thuốíc. Khi thay calci sulfat (thạch cao, tá dược cổ điển) bằng lactose để dập viên diphenylhydantoin, đã gây hàng loạt ngộ độc diphenylhydantoin do lượng thuốc được hấp thu nhiều hơn (úc, 1968). Nguyên nhân là tá dược calci sulfat chỉ đóng vai trò một khung mang, không tiêu và xốp, làm dược chất được giải phóng từ từ trong ống tiêu hoá. Còn lactose lại làm dược chất dễ tan, nên được hấp thu nhanh trong thời gian ngắn. 3.2.3. Kỷ th u ậ t bào c h ế và dang thuốc Kỹ thuật bào chế là một yếu tô" không kém phần quan trọng có tác động trực tiếp đến sinh khả dụng của thuốc, có thể kiểm soát được sự giải phóng dược chất và vị trí đồ thuốc giải phóng (giải phóng tại đích). Vì vậy nó thường được các nhà sản xuất giữ bí mật. Hiện có rất nhiều dạng thuốc khác nhau được sản xuất theo các kỹ thuật khác nhau đề sao cho: - Hoạt tính của thuốc được vững bền. - Dược chất được giải phóng với tốc độ ổn định. - Dược chất được giải phóng tại nơi cần tác động (giải phóng tại đích, targetting medication). - Thuốc có sinh khả dụng cao. 3.3. v ề người d ù n g th u ô c 3.3.1. Đặc điểm về tuổi (xỉn xem phần "Dược động học") 3.3.1.1. Trẻ em "Trẻ em không phải là ngươi lớn thu nhỏ lại", nghĩa là không phải chỉ giảm liều thuốc của người lốn thì thành liều của trẻ em, mà trẻ em còn có những đặc điểm riêng của sự phát triển, đó là:
- Sự gắn thuôc vào protein huyết tương còn ít, mặt khác, một phần protein huyết tương còn gắn bilirubin, dễ bị thuốc đẩy ra, gây ngộ độc bilirubin. - Hệ enzym chuyển hoá thuổc chưa phát triển. - Hệ thải trừ thuốc chưa phát triển. - Hệ thần kinh chưa phát triển, myelin còn ít, hàng rào máu - não chưa đủ bảo vệ nên thuôc dễ thấm qua và tế bào thần kinh còn dễ nhạy cảm (như với morphin). - Tê bào chứa nhiều nước, không chịu được thuốíc gây mất nưóc. - Mọi mô và cơ quan đang phát triển, hết sức thận trọng khi dùng các loại hormon. 3.3.1.2. Người cao tuổi Người cao tuổi cũng có những đặc điểm riêng cần lưu ý: - Các hệ enzym đều kém hoạt động vì đã "lão hoá". - Các tế bào ít giữ nưốc nên cũng không chịu được thuõc gây mất nước. - Người cao tuổi Ihưừng mắc nhiều bệnh (cao huyết áp, xơ vữa mạch, thấp khớp, đái tháo đường...) nên phải dùng nhiều thuốc một lúc. cần lấ t chú ý tương tác thuốc khi kê đơn (xin xem phần "Tương tác thuốc"). 3.3.2. Đặc điểm về giới Nhìn chung, không có sự khác biệt về tác dụng và liều lượng của thuốc giữa nam và nữ. Tuy nhiên, với nữ giới cần chú ý đến 3 thời kỳ: 3.3.2. ỉ. Thời kỳ có kinh nguyệt Không cấm han thuốc. Nếu phải dùng thuôc dài ngày, có từng đợt ngừng thuốc thì nên sắp xếp vào lúc có kinh. 3.3.2.2. Thời kỳ có thai Trong 3 tháng đầu^ thuốc dễ gây dị tật bẩm sinh, tạo ra quái t.hai. Trong 3 tháng giữa thuổc có thể ảnh hưởng xấu đến sự phát triên của bào thai, đến chức phận phát triển của các cơ quan. Trong 3 tháng cuối, thuốc có thế gây sảy thai, đẻ non. Vì vậy, khi cần chỉ định thuốc cho phụ nữ có thai, cần cân nhắc thật kỹ giữa lợi ích cho người mẹ và mức nguy hại cho bào thai. Nói chung, trong 3 tháng đầu, tuyệt đốì tránh dùng mọi loại thuốc. Đối với người mẹ, khi có thai, lượng nước giữ lại trong cơ thể tăng, thế tích máu tăng, hàm lượng protein huyết tương có thể giảm, lượng lipid có thể tăng... làm ảnh hưởng đến động học của thuốc. 3.3.2.3. Thời kỳ cho con bú Rất nhiều thuốc khi dùng cho ngưòi mẹ sẽ thải trừ qua sữa và như vậy có thể gây độc hại cho con. Các nghiên cứu về các loại thuổíc này nói chung còn chưa được đầy đủ, do đó tốt nhất là chỉ nên dùng những loại thuốc thật cần thiết cho mẹ. Tuyệt đối không dùng những thuốc có chứa thuốc phiện và dẫn xuất của thuốc phiện (thuôíic ho codein, viên rửa) vì thuốc thải trừ qua sữa và trung tâm hô hấp của trẻ rất nhạy cảm, có thể bị ngừng thỏ. Không dùng các loại corticoid (làm suy thượng thận trẻ), các kháng giáp trạng tổng hợp và iod (gây rối loạn tuyến giáp), cloramphenịcol và thuôc phôi hợp sulfametoxazol + trimethoprim (Co-trimoxazol) vì có thể gây suy tuỷ xương, cần rất thận trọng khi dùng các thuốc ức chê thần kinh trung ương (meprobamat, diazepam), thuốc chống động kinh, đều gây mơ màng và li bì cho trẻ.
4. CÁC TAI BIỂN KHI DÙNG THUỐC VÀ CÁCH x ử TRÍ Trong quá trình sử dụng thuốc, ngoài tác dụng điều trị, đôi khi còn gặp những tác dụng "không mong muốn" do sự phản ứng khác nhảu của từng cá thể vói thuốc. 4.1. P h ả n ứng có h ạ i củ a thutJC (Adverse d ru g re a c tio n - ADR) "Một phản ứng có hại của thuốíc là một phản ứng độc hại, không định được trước và xuất hiện ở liều lượng thường dùng cho người" (Định nghĩa của Chương trình giám sát thuốc quổc tế - WHO). ADR là tên goi chung cho mọi triệu chứng bất thường xảy ra khi dùng thuốc đúng liều. Có thể chỉ là những triệu chứng rất nhẹ như nhức đầu, buồn nôn... cho đến những triệu chứng rất nặng dẫn đến tử vong như sôc, phản vệ, suy tuỷ xương. Tuỳ theo nưốc và tuỳ theo tác giả, ADR có thể xảy ra ỏ khoảng 8 - 30% sô ngưòi dùng thuốc. Các phản ứng nặng thường xảy ra ở hệ thông có sự phân bào nhanh (da, ruột, cơ quan tạo máu) và các cơ quan khử độc và thải trừ thuốc (gan, thận). Về thời gian, ADR có thế xảy ra: - Ngay sau khi dùng thuốc: phản ứng phản vệ với penicillin. - Sau vài ngày dùng thuổc: bệnh huyết thanh. - Sau nhiêu tuần, nhiều tháng dùng thuôc: bệnh Cushing do dùng corticoid. - Sau khi ngừng thuốc: phản ứng hồi ứng sau dùng thuốc chẹn p giao cảm. - Cho thế hệ sau: thuỗc gây quái thai. 4.2. P h ả n ứ ng dị ứng Dị ứng thuốc cũng là một ADR. Do thuổc là một protein lạ (insulin, thyroxin lấy từ súc vật), là đa peptid, polysaccharid có phân tử lượng cao, mang tính khánẹ nguyên. Tuy nhiên, những thuốc có phân tử lượng thấp hoặc chính sản phẩm chuyền hoá của nó cũng có thể gây dị ứng, chúng được gọi là bán kháng nguyên hay "hapten". Vào cơ the, hapten có khả năng gắn vói một protein nội sinh theo đường nối cộng hoá trị và tạo thành phức hợp kháng nguyên. Những thuốc có mang nhóm -N H 2 ở vị trí para, như benzocain, procain, sulfonamid, sulfonylurea... là những thuôc đễ gây mẫn cảm vì nhóm -N H 2 dễ bi oxy hoá và sản phẩm oxy hoá đó sẽ dễ gắn vối nhóm SH của protein nội sinh để thành kháng nguyên. Đặc điểm chung là không liên quan đến sô" lần dùng thuôc và liều dùng. Thường có dị ứng chéo vói các thuốc cùng nhóm. Cách dự phòng và điều trị: trước khi dùng thuốc, cần hỏi kỹ tiền sử bệnh nhân về dị ứng với thức ăn và các thuốc đã dùng, cần có sẵn các phương tiện cấp cứu (adrenalin, binh oxy...). 4.3. Tai biến th u ố c do rố i loạn di tru y ề n Thường là do thiếu enzym bẩm sinh, mang tính di truyền trong gia đình hay chủng tộc. Người thiếu enzym glucose-6-phosphat dehydrogenase (G-6-PD) hoặc glutathion reductase dễ bị thiếu máu tan máu khi dùng primaquin, quinin, pamaquin, sulfamid, nitrofuran...
Gen kiểm tra việc tạo G-6-PD nằm trên chromosom X, vì vậy, tai biến thường xảy ra ở nam. Người ta ưốc lượng có khoảng 100 đến 200 triệu ngưòi mang gen này và thường gặp trên người da đen. Người thiếu enzym methemoglobin reductase là những người dị hợp tử (khoảng 1% dân số). Khi dùng thuốc sốt rét (pamaquin, primaquiri), thuốc kháng sinh, sát khuẩn (cloramphenicol, sulfon, nitrofurantoin), thuốc hạ sốt (phenazon, paracetamol) rất dễ bị methemoglobin. Người thiếu acetyl transferase sẽ chậm acetyl hoá một số thuốc như hydralazin, isoniazid, phenelzin... nên dễ bị nhiễm độc các thuốc nằy. Hiện tượng đặc ứng (idiosyncrasy) là độ nhạy cảm cá nhân bẩm sinh vói thuốc chính là sự thiêu hụt di truyền một enzym nào đó. 4.4. Q uen th u ố c Quen thuốc là sự đáp ứng với thuốc yếu hớn hẳn so với người bình thường dùng cùng liều. Liều điều trị trở thành không có tác dụng, đòi hỏi ngày càng phải tăng liều cao hdn. Quen thuốc có thế xảy ra tự nhiên ngay từ lần đầu dùng thuốc do thuốc ít được hấp thu, hoặc bị chuyển hoá nhanh, hoặc cơ thể kém mẫn cảm với thuốc. Thường do nguyên nhân di truyền. Thường gặp quen thuốc do mắc phải sau một thòi gian dùng thuốc, đòi hỏi phải tăng dần liều. 4.4.1. Quen thuốc n h a n h (tachyphylaxis) Thực nghiệm dùng những liều ephedrin bằng nhau, tiêm tĩnh mạch cách nhau từng 15 phút, sau 4 - 6 lần, tác dụng gây tăng huyết áp giảm dần rồi mất han. Một sô" thuốc khác cũng có hiện tượng quen thuốc nhanh như amphetamin, isoprenalin, adrenalin, histamin... Nguyên nhân là: - Thuổíc tác dụng gián tiếp qua sự giải phóng chất nội sinh của cơ thể, làm cạn kiệt chất nội sinh. Ephedrin, amphetamin làm giải phóng adrenalin dự trữ của hệ giao cảm. - Kích thích gần nhau quá làm receptor "mệt mỏi". • Tạo chất chuyển hoá có tác dụng đối kháng với chất mọ: isopronalin (cường p giao cảm) qua chuyển hoá ở gan, tạo ra 3 - orthomethylisoprenalin có tác dụng huỷ p. 4.4.2. Quen thuốc chậm Sau một thời gian dùng thuốc liên tục, tác dụng của thuôc giảm dần, đòi hỏi phải tăng liều hoặc đổi thuốc khác. Có nhiều nguyên nhân: - Do gây cảm ứng enzym chuyển hoá thuốc, làm những liều thuốc sau bị chuyển hoá nhanh, mất tác dụng nhanh. Barbiturat, diazepam, tolbutamid, rượu ethylie... đều là những thuốc gây cảm ứng enzym chuyển hoá của chính nó. - Do giảm sô' lượng receptor cảm ứng với thuốc ở màng tế bào (điều hoà giảm - down regulation): khi dùng thuốc cường giao cảm, phó giao cảm kéo dài... Trái lại, khi dùng các thuốc phong toả kéo dài sẽ làm tăng số lượng receptor (điều hoà tăng —up regulation) như dùng thuốíc huỷ p giao cảm, thuốíc an thần ức chế hệ dopaminergic. Khi ngừng thuốíc dễ gây hiện tượng hồi ứng (rebound). - Do cơ thế phản ứng bằng cơ chế ngược lại: dùng các thuốc lợi niệu thải
Na+ lâu, cơ thể m ất nhiều N a+ sẽ tăng tiết aldosteron để giữ lại N a+, làm giảm tác dụng lợi niệu. Đe trán h hiện tượng quen thuốc, trong lâm sàng thưòng dùng thuốc ngắt quãnậ hoặc luân phiên thay đổi các nhóm thuốc (sẽ trìn h bày trong phần thuốc cụ the).
4.5. N ghiện thuôc Nghiện thuôc là một trạn g th ái đặc biệt làm cho ngưòi nghiện phụ thuộc cả về tâm lý và thể chất vào thuốc vối các đặc điểm sau: - Thèm thuồng m ãnh liệt nên xoay sở mọi cách để có thuốc dùng, kể cả hành vi phạm pháp. - Có khuynh hưống tăng liều. - Thuốc làm thay đổi tâm lý và thể chất theo hưống xấu: nói điêu,lười lao động, bẩn thỉu, thiếu đạo đức... gây hại cho bản th ân và xã hội. - Khi cai thuốc sẽ bị thuốc "vật" hay lên cơn "đói thuốc”: vật vã, lăn lộn, dị cảm, vã mồ hôi, tiêu chảy... Nếu lại dùng thuốc, cơn "vật" sẽ h ết ngay. Những thuốc gây nghiện đều có tác dụng lên th ầ n kinh tru n g ương gây sảng khoái lâng lâng, ảo ảnh, ảo giác ("phê" thuốc) hoặc trạn g th ái hưng phâ'n mạnh (thuổc lắc), được gọi chung là "ma túy": morphin và các chất loại thuốc phiện (heroin, pethidin, methadon), cocain, cần sa (cannabis, marijuana), metamphetamin, ectasy... Rượu và thuốc lá hiện còn được coi là ma túy "hợp pháp". Cơ chế nghiện còn chưa được hoàn toàn biết rõ, có nhiều giả thuyết giải thích: do cơ thể không sản xuất m orẹhin nội sinh; làm rối loạn chức phận của nơron, gây phản ứng bù trừ của cơ the; tạo ra chất đổi kháng vói ma túy nên đòi hỏi phải tăng liều... Hiện nay không có phương pháp cai nghiện nào có hiệu quả, ngoại trừ ý chí của người nghiện. Vì vậy, nghiện ma tuý là một tệ nạn xã hội phải được loại trừ. 4.6. N gộ đ ộ c th u ố c Khi dùng quá liều quy định sẽ xảy ra ngộ độc thuốc. Nguyên nhân thường do nhầm lẫn của cán bộ chuyên môn (bác sỹ, y tá, điều dưỡng viên) hoặc của người dùng thuốc (dùng sai, tự tử). Cách xử trí: - Tìm cách loại trừ nhanh chất độc ra khỏi cơ thể: gây nôn, rửa dạ dày, dùng thuốc tẩy, thuốc lợi niệu. - Trung hoà, làm m ất tác dụng phần thuốc đã hấp th u vào máu: dùng các chất tương kỵ hoặc đối kháng với thuốc nhiễm độc. - Điều trị triệu chứng và hồi sức cho bệnh nhân. Tự LƯỢNG GIÁ
1. 2. 3.
Trình bày các cách tác dụng của thuốc, cho ví dụ. P hân tích những yếu tố của người dùng thuốc có ản h hưởng đến tác dụng của thuốc. Trình bày và phân biệt các tai biến khi dùng thuốc và cách xử trí.
Bài 3
TƯƠNG TÁC THUỐC
MỤC TIÊU
1. Trinh bày được tương tác dược lực học và tương tác dược động học của thuốc: 2. Trình bày được tương tác thuốc —thức ăn —đô uống.
Khi dùng từ 2 thuôc trỏ lên, các thuốc sẽ có tác dụng qua lại lẫn nhau, gọi là tương tác thuốc. Trong điều trị, khi phôi hợp thuốc, thầy thuốc mong muốn làm gia tăng tác dụng điều trị và làm giảm tác dụng không mong muôn của thuốc. Nhưng nếu phổi hợp thuổc không đúng sẽ có thể dẫn đến th ấ t bại trong điều trị. Thuốc còn có th ể tương tác vối thức ăn và đồ uống khi dùng cùng. Vì vậy thầy thuốc còn cần phải chỉ dẫn cho ngưòi bệnh giò uống thuốc, chế độ ăn uống trong khi dùng thuốc. 1. TƯƠNG TÁC T H U Ố C - TH U Ổ C Nhiều thuốic khi cho dùng cùng một lúc sẽ có tác dụng qua lại lẫn nhau, được gọi là tương tác thuốc. Vì vậy, khi kê đơn có từ 2 thuổc trở lên, thầy thuốc rất cần hiểu rõ sự tương tác giữa chúng. 1.1. Tương tá c dược lự c h ọ c Là tương tác tại các receptor, mang tính đặc hiệu. 1.1.1. Tương tá c trê n c ù n g receptor: tương tác cạnh tran h Thường làm giảm hoặc m ất tác dụng của chất đồng vận (agonist), do chất đôi kháng (antagonist) có ái lực vối receptor hơn nên ngăn cản chất đồng vận gắn vào receptor: atropin kháng acetylcholin và pilocarpin tại receptor M; nalorphin kháng morphin tại receptor của morphin; cim etidin kháng histam in tại receptor H2. Thuổc cùng nhóm có cùng cơ chế tác dụng, khi dùng chung tác dụng không tăng bằng tăng liều của một thuốc mà độc tính lại tăng hơn: nhóm thuôc chông viêm không steroid, nhóm aminosid với dây VIII. 1.1.2. Tương tá c tr ê n các recep to r k h á c n h a u : tương tác chức năng. - Có cùng đích tác dụng: do đó làm tăng hiệu quả điều trị. Ví du: trong điều trị bệnh cao huyết áp, phôi hợp thuốc giãn mach, an thần và lợi tiểu; trong điều trị lao, phối hợp nhiều kháng sinh (DOTS) để tiêu diệt vi khuẩn ở các vị trí và các giai đoạn phát triển khác nhau.
- Có đích tác dụng đối lập, gây ra được chức phận đốì lập, dùng để điều trị nhiêm độc: strychnin liều cao, kích thích tuỷ sống gây co cứng cơ; cura do ức chế ;dẫn truyền ở tấm vận động, làm mềm cơ. H istam in tác động trên receptor gây giãn mạch, tụ t huyết áp, trong khi noradrenalin tác động lên receptor O.J gây co mạch, tăng huyết áp.
1.2. Tương tác dược động học Là các tươnẹ tác ảnh hưởng lẫn nhau thông qua các quá trìn h hấp thu, phân phối, chuyển hoá và thải trừ vì thê không mang tính đặc hiệu. 1.2.1. T hay đ ổ i s ự h ấ p th u củ a th u ố c - Do thay đổi độ ion hoá của thuổíc: Như ta đã biết, chỉ những phần không phân cực hoặc không ion hoá của thuốc mối dễ dàng qua được màng sinh học vì dễ phân tán hơn trong lipid. Độ phân ly của thuốc phụ thuộc vào hằng sô" pKa của thuốc và pH của môi trường. Các thuôc có bản chất acid yếu (như aspirin) sẽ hấp thu tốt trong môi trường acid (dạ dày), nếu ta trung hoà acid của dịch vị thì sự hấp thu aspirin ở dạ dày sẽ giảm đi. - Với các thuốc dùng theo đường uôrig: khi dùng vối thuôc làm thay đổi nhu động ruột sẽ làm thay đổi thời gian lưu giữ thuốc trong ruột, thay đổi sự hấp thu của thuốc qua ruột. M ặt khác các thuốc dễ tan trong lipid,khi dùng cùng với paraíìn (hoặc thức ăn có mỡ) sẽ làm tăng hấp thu. - Vối các thuốc dùng theo đường tiêm bắp, dưới da: procain là thuốc tê, khi trộn với adrenalin là thuốc co mạch thì procain sẽ chậm bị hấp thu vào máu do đó thời gian gây tê sẽ được kéo dài. Insulin trộn với protam in và kẽm (protam in - zinc - insulin - PZI) sẽ làm kéo dài thời gian hấp th u insulin vào máu, kéo dài tác dụng hạ glucose máu của insulin. - Do tạo phức, thuôc sẽ khó được hấp thu: Tetracyclin tạo phức vói Ca2+ hoặc các cation kim loại khác ở ruột, bịgiảm hấp thu. Cholestyramin làm tủa muối mật, ngăn cản hấp th u lipid,dùng làm thuôc hạ cholesterol máu. - Do cản trở cơ học: Sucralfat, Smecta, Maalox (Al3+ + Mg2+) tạo màng bao niêm mạc đường tiêu hoá, làm khó hấp thu các thuốc khác. Để tránh sự tạo phức hoặc cản trở hấp thu, 2 thuốc nên uống cách nhau ít nhất 2 giờ. 7.2.2. T hay đổi s ự p h â n b ổ th u ố c Đó là tương tác trong quá trình gắn thuốc vào protein huyết tương. Nhiều thuốc, nhất là thuốc loại acid yếu, gắn th uận nghịch với protein (albumin, globulin) sẽ có sự tran h chấp, phụ thuộc vào ái lực và nồng độ của thuổíc trong huyết tương. Chỉ có thuốc ở dạng tự do mối có tác dụng dược lý. Vì vậy, tương tác này đặc biệt có ý nghĩa với thuốc có tỷ lệ gắn vào protein huyết tương cao (trên 90%) và có phạm vi điều trị hẹp như: - Thuốíc chống đông máu loại kháng vitam in K: dicumarol, w arfarin. - Sulfamid hạ glucose máu: tolbutam id, clopropamid. - Thuốc chống ung thư, đặc biệt là m ethotrexat. Tất cả đều bị các thuốc chống viêm không steroid dễ dàng đẩy khỏi protein huyết tương, có th ể gây nhiễm độc.
1.2.3. T h a y d ổ i ch u yể n hoá ■'T*fỊ Nhiều thuốc bị chuyển hoá ở gan do các enzym chuyển hoá thuốc củạ microsom gan (xin xem phần dược động học). Những enzym này lại có thể được tăng hoạt tính (gây cảm ứng) hoặc bị ức chê bởi các thuốc khác. Do đó sẽ làm giảm t/2, giảm hiệu lực (nếu là thuốc gây cảm ứng enzym) hoặc làm tăng t/2, tăng hiệu lực (nếu là thuốc ức chế enzym) của thuốc dùng cùng. - Các thuốc gây cảm ứng (inductor) enzym gan: phenobarbital, phenytoin, carbamazepin, griseofulvin, rifampicin... - Các thuốc ức chế (inhibitor) enzym gan: allopurinol, cloramphenicol, cimetidin, IMAO, erythromycin, isoniazid, dicumarol. Các thuÔMC hay phối hợp vối các loại trên thưòng gặp là các hormon (thyroid, corticoid, estrogen), thuôc chống động kinh, thuốc hạ glucose máu, thuốc tim mạch. Phụ nữ đang dùng thuốc trán h thai uống, nếu bị lao dùng thêm rifampicin, hoặc bị động kinh dùng phenytoin, có thể sẽ bị "vỡ k ế hoạch" do estrogen trong thuốíc trán h th a i bị giảm hiệu quả vì bị chuyển hoá nh an h , hàm lượng trỏ nên thấp. 1.2.4. T h a y dổi th ả i tr ừ th u ố c Thải trừ (elimination) thuôc gồm hai quá trìn h là chuyển hoá thuốc ỏ gan (đã nói ỏ phần trên) và bài x u ất (excretion) thuốc qua thận. Nếu thuổíc bài xuất qua thận ở dạng còn hoạt tính thì sự tãng/giảm bài x u ất sẽ có ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc. - Thay đổi pH của nưốc tiểu: khi một thuốc làm thay đổi pH của nưốc tiểu, sẽ làm thay đổi độ ion hoá của thuốc dùng kèm, làm thay đổi độ bài xuất của thuôc. Ví dụ barbital có pKa = 7,5; ở pH = 7,5 thì 50% thuốc bị ion hoá; ở pH = 6,5 thì chỉ có 9% bị ion hoá; ở pH = 9,5 thì 91% barbital bị ion hoá. Vì vâỵ, khi ngộ độc các thuổc b arb itu rat, truyền dịch NaHCOg để kiểm hoá nước tiểu sẽ tăng bài xuất barbiturat. Các thuốc là acid yếu (vitam in c , amoni clorid) dùng liều cao, gây acid hoá nùớc tiểu sẽ làm tăng th ải trừ Ihuôc loại alcaloiđ (quinin, morphin). - Bài xuất tra n h chấp tại ống thận: do 2 chất cùng có cớ chê bài xuất chung tại ông thận nên tra n h chấp nhau, chất này làm giảm bài xuất chất khác. Dùng probenecid sẽ làm chậm th ải trừ penicilin, thiazid làm giảm th ải trừ acid uric nên có thể gây bệnh gút.
1.3. Kết quả và ý ngh ĩa của tương tác thuôc 1.3.2. Tác d ụ n g h iêp đ ồ n g Thuốc A cổ tác dụng là a, thuốc B có tác dụng là b. Khi kêt hợp thuốc A vói thuốc B có tác dụng c. Nếu: c = a + b, ta có hiệp đồng cộng (additive effect) c > a + b, ta có hiệp đồng tăng mức (synergysm) Hiệp đồng cộng thường không được dùng ỏ lâm sàng vì nêu cần thì tăng liều thuốc chứ không phối hợp thuốc. Hiệp đồng tăng mức thường dùng trong điều trị để làm tăng tác dụng điều
trị và làm giảm tác dụng phụ, tác dụng độc hại. Hai thuốc có hiệp đồng tăng mức có thê qua tương tác dược động học (tăng hấp thu, giảm th ải trừ) hoặc tương tác dược lực học (trực tiếp hoặc gián tiếp qua receptor). 1.3.2. Tác d u n g đ ối k h á n g Như trong định nghĩa trên, nhưng khi tác dụng c của thuốc A + B lại nhỏ hơn tác dụnạ cộng của từng thuốc (c < a + b) ta gọi là tác dụng đối kháng. Đối kháng có th ể chỉ một phần (partial antagonism) khi c < a + b, nhưng cũng có thể đôi kháng hoàn toàn khi a làm m ất hoàn toàn tác dụng của b. Trong lâm sàng, thường dùng tác dụng đổì kháng đế giải độc. - Đôi kháng có thể xảy ra ở ngoài cơ thể, gọi là tương kỵ (incompatibility), một loại tương tác th u ần túy lý hoá: + Acid gặp base: tạo muôi không tan. Không tiêm kháng sinh loại acid (nhóm p lactam) vào ống dẫn dịch truyền có tín h base. + Thuổíc oxy hoá (vitam in c , Bj, penicilin) không trộn vối thuốc oxy khử (vitamin B2). + Thuốc có bản chất là protein (insulin, heparin) khi gặp muối kim loại sẽ dễ kết tủa. + Than hoạt, tanin hấp phụ hoặc làm kết tủa nhiều alcaloid (quinin, atropin) và các muối kim loại (Zn, Pb, Hg...). - Đối kháng xảy ra ở trong cơ thể: Khi thuốc A làm giảm nồng độ của thuốc Btrong máu (qua dược động học) hoặc làm giảm tác dụng của nhau (qua dược lực học), ta gọi là đốikháng (antagonism). Về dược lực học, cơ chế của tác dụng đối kháng có thể là: + T ranh chấp trực tiếp tại receptor: phụ thuộc vào ái lực và nồng độ của thuốc tại receptor. Ví dụ: acetylcholin và atropin tạ i receptor M - cholinergic; histam in và cimetidin trên receptor H 2 ở dạ dày. + Đối kháng chức năng: hai chất đồng vận (agonist) tác dụng trên hai receptor khác nhau, nhưng chức năng lại đối kháng trên cùng một cơ quan. Strychnin kích thích tuỷ sống, gây co giật; cura ức chế dẫn truyền ở tấm vận động, gây mềm cơ, chông được co giật. H istam in kích thích receptor Hj làm co cơ trơn khí quản, gây hen; albuterol (Ventolin), kích thích receptor p2 adrenergic làm giãn cơ trơn khí quản, dùng điều trị cơn hen. 1.3.3. Đ ảo ngươc tá c d ụ n g Adrenalin vừa có tác dụng kích thích receptor a adrenergic (co mạch, tăng huyết áp), vừa có tác dụng kích thích receptor p adrenergic (giãn mạch, hạ huyết áp). Khi dùng một mình, do tác dụng a m ạnh hơn p nên adrenalin gây tăng huyết áp. Khi dùng phentolam in (Regitin) là thuốc ức chế chọn lọc receptor a rồi mói tiêm adrenalin thì do chỉ kích thích được receptor p nên adrenalin gây hạ huyết áp, tác dụng bị đảo ngược. Ý nghĩa của tương tác thuốc: trong lấm sàng, thầy thuốc dùng thuốc phổi hợp vối mục đích: - Làm tăng tác dụng của thuốc chính (hiệp đồng tăng mức). - Làm giảm tác dụng không mong muốn của thuốc điều trị.
- Giải độc (thuổc đối kháng, thuốc làm tăng thải trừ, giảm hấp thu, trung hoà...). - Làm giảm sự quen thuốc và kháng thuốc. Tuy nhiên, nêu không hiểu rõ tác dụng phối hợp, thầy thuốc có th ể làm giảm tác dụng điều trị hoặc tăng tác dụng độc của thuốc. Trong các sách hướng dẫn dùng thuốc, thường có mục tương tác của từng thuốc.
2. TƯƠNG TÁC THUỐC - THỨC ĂN - Đ ồ U ốN G 2.1. Tương tác th u ốc - thức ăn Thường hay gặp là thức ăn làm thay đổi dược động học của thuốc. 2.1.1. T hứ c ă n là m th a y đ ổi h ấ p th u th u ố c - Sự hấp th u phụ thuộc vào thòi gian rỗng của dạ dày. Dạ dày không phải là nơi có chức năng hấp th u của bộ máy tiêu hoá. Tuy nhiên, do pH r ấ t acid (khi đói, pH khoảng 1; khi no pH > 3) cho nên cần lưu ý: + Ưổng thuốc lúc đói, thuốc chỉ giữ lại trong dạ dày khoảng 10 —30 phút. + Uống thuốc vào lúc no, thuốc bị giữ lại trong dạ dày khoảng 1 - 4 giò, do đó: • Những thuốc ít tan sẽ có thời gian để tan, khi xuống ru ộ t sẽ được hấp th u nhanh hơn (penicilin V). Tuy nhiên, những thuốc dễ tạo phức với những th àn h phần của thức ăn sẽ bị giảm hấp th u (tetracyclin tạo phức với Ca2+ và một số cation hoá trị 2 khác). • Các thuốc kém bền trong môi trường acid (ampicilin, erythromycin) nếu bị giữ lâu ỏ dạ dày sẽ bị phá huỷ nhiểu. • Viên bao tan trong ruột sẽ bị vỡ (cần uống trước bữa ăn 0,5 —1 giờ hoặc sau bữa ăn 1 —2 giò). • Những thuốc dễ kích ứng đường tiêu hoá, nên uống vào lúc no. - Sự hấp th u còn phụ thuộc vào dạng bào chế: aspirin viên nén uống sau khi ăn sẽ giảm hấp th u 50%, trong khi viên sủi bọt lại được hấp th u hoàn toàn. 2.1.2. T hứ c ă n là m th a y đ ổ i ch u yển hoá và th ả i tr ừ th u ố c Thức ăn có th ể ảnh hưởng đến enzym chuyển hoá thuốc của gan, ảnh hưởng đến pH của nước tiểu, và qua đó ảnh hưỏng đến chuyển hoá và bài xuất thuôc. Tuy nhiên, ảnh hưởng không lớn. Ngược lại, thuốc có thể ảnh hưởng đến chuyển hoá một sô" chất trong thức ăn. Thuôc ức chê enzym mono-am in—oxydase (IMAO) như iproniazid —là enzym khử amin - oxy hoá của nhiều amin nội, ngoại sinh —có th ể gây cơn tăng huyết áp kịch phát khi ăn các thức ăn có nhiều tyram in (như không được chuyển hoá kịp, làm giải phóng nhiều noradrenalin của hệ giao cảm trong thời gian ngắn).
2.2. Tương tác th u ốc - đồ uống 2.2.1. Nước - Nước là đồ uổng (dung môi) thích hợp n h ất cho mọi loại thuốc vì không xảy ra tương kỵ khi hoà tan thuốc. - Nưóc là phướng tiện để dẫn thuốc (dạng viên) vào dạ dày - ruột, làm tăng
tan rã và hoà tan hoạt chất, giúp hấp thu dễ dàng. Vì vậy cần uống đủ nước (100 - 200 mL cho mỗi lần uống thuốc) để trá n h đọng viên thuốc tạ i thực quản, có thể gây kích ứng, loét. - Đặc biệt cần chú ý: + Uôrig nhiều nưóc trong quá trìn h dùng thuốc ( 1 ,5 - 2 L/ngày) để làm tăng tác dụng của thuốc (các loại thuốc tẩy), để làm tăng th ải trừ và làm ta n các dẫn xuất chuyển hoá của thuốc (sulfamid, cyclophosphamid). + Uông ít nước hơn bình thường để duy trì nồng độ thuốc cao trong ruột khi uông thuôc tẩy sán, tẩy giun (niclosamid, mebendazol). + Tránh dùng nước quả, nưốc khoáng base hoặc các loại nưốc ngọt đóng hộp có gas vì các loại nước này có thể làm hỏng thuổíc hoặc gây hấp thu quá nhanh. 2.2.2. Sử a Sữa chứa calci caseinat. Nhiều thuổíc tạo phức với calci của sữa sẽ không được hấp thu (tetracyclin, lincomycin, muối Fe...). Những thuốc dễ tan trong lipid sẽ tan trong lipid của sữa chậm được hấp thu. Protein của sữa cũng gắn thuốc, làm cản trở hấp thu. Sữa có pH khá cao nên làm giảm sự kích ứng dạ dày của các thuốc acid. 2.2.3. Cà phê, chè - Hoạt chất cafein trong cà phê, nước chè làm tăng tác dụng của thuôc hạ sốt giảm đau aspirin, paracetam ol; nhưng lại làm tăng tác dụng phụ như nhức đầu, tăng nhịp tim, tăng huyết áp ỏ những bệnh nhân đang dùng thuốc loại IMAO. - Tanin trong chè gây tủ a các thuốc có Fe hoặc alcaloid. - Cafein cũng gây tủ a am inazin, haloperidol, làm giảm hấp thu; nhưng lại làm tăng hoà tan ergotamin, làm dễ hấp thu. 2.2.4. R ư ơu eth ylic Rượu có rấ t nhiều ảnh hưởng đến thần kinh tru n g ương, hệ tim mạch, sự hấp thu của đường tiêu hoá. Người nghiện rượu còn bị giảm protein huyết tương, suy giảm chức năng gan, nhưng lại gây cảm ứng enzym chuyển hoá thuốc của gan (xin xem bài "Rượu"), vì th ế rượu có tương tác với rấ t nhiều thuốic và các tương tác này đều là bất lợi. Do đó khi đã dùng thuôc thì không uống rượu. Vối người nghiện rượu cần phải dùng thuổc, thầy thuốc cần kiểm tra chức năng gan, tình trạng tâm thần... để chọn thuốc và dùng liều lượng thích hợp, trong thời gian dùng thuốc cũng phải ngừng uông rượu.
3. Thời điểm uốn g th uốc Sau khi nhận rõ được tương tác giữa thuốc - thức ăn - đồ uống, việc chọn thời điểm uống thuốc hớp lý để đạt được nồng độ cao trong máu, đạt được hiệu quả mong muốn cao và giảm được tác dụng phụ là rấ t cần thiết. Nên nhớ rằng: uống thuôc vào lúc đói, thuốc chỉ bị giữ lại ở dạ dày 10 - 30 phút, với pH khoảng 1; uống lúc no (sau ăn), thuốc bị giữ lại 1 - 4 giò với pH khoảng 3,5. Như vậy, tuỳ theo tính chất của thuốc, mục đích của điều trị, có một số gợi ý để chọn thời điểm uống thuốc như sau:
3.1. T h u ố c n ê n u ô n g v à o lú c đ ó i (trước bữa ăn 1/2 —1 giờ) - Thuốc "bọc" dạ dày để chữa loét trước khi thức ăn có mặt, như sucralfat. - Các thuôc không nên giữ lại lâu trong dạ dày như: các thuốc kém bền vững trong môi trường acid (ampicilin, erythromycin), các loại viên bao tan trong ruột hoặc các thuốc giải phóng chậm.
3.2. Thuốc nên uốn g vào lúc no (trong hoặc ngay sau bữa ăn) - Thuôc kích thích bài tiết dịch vị (rượu khai vị), các enzym tiôu hoá (pancreatin) chống đái tháo đường loại ức chế glucosidase nên uống trưóc bữa ăn 10 - 15 phút. - Thuốc kích thích dạ dày, dễ gây viêm loét đường tiêu hoá: các thuôc chông viêm không steroid, muối kali, quinin. - Những thuốc được thức ăn làm tăng hấp thu, hoặc do thức ăn làm chậm di chuyến thuốc nên kéo dài thời gian hấp thu: các vitamin, các viên nang amoxicilin, cephalexin, các vicn nón digoxin, sulfamid. - Những thuôc được hấp thu quá nhanh lúc đói, dễ gây tác dụng phụ: levodopa, thuốc kháng histam in Hj. 3.3. T huốc ít b ị ả n h h ư ở n g bởi th ứ c ăn , u ố n g lú c n à o c ũ n g được: prednisolon, theophylin, augm entin, digoxin.
3.4. Thuốc nên uông vào buổi sáng, ban ngày - Các thuốc kích thích thần kinh trung ương, các thuôc lợi niệu đểtránh ảnh hưởng đến giấc ngủ. - Các corticoid: thường uống 1 liều vào 8 giờ sáng để duy trì được nồng độ ôn định trong máu. 3.5. T h u ố c n ê n u ố n g v à o b u ổ i tố i, tr ư ớ c k h i đ i n g ủ - Các thuiDc an thần, thuốc ngủ. - Các thuốíc kháng acid, chống loét dạ dày. Dịch vị acid thường tiết nhiều vào ban đêm, cho nên ngoài việc dùng thuốc theo bữa ăn, các thuốc kháng acid dùng chữa loét dạ dày nên được uống một liều vào trước khi đi ngủ. Cần nhớ rằng không nôn nằm ngay sau khi uống thuốc, mà cần ngồi 15 —20 phút và uống đủ nưóc (100 - 200 mL nưốc) để thuốc xuống được dạ dày. Dược lý thời khắc (chronopharmacology) đã cho thấy có nhiều thuốc có hiệu lực hoặc độc tính thay đổi theo nhịp ngày đêm. Tuy nhiên, trong điều trị, việc cho thuôc còn tuỳ thuộc vào thời gian xuất hiện triệu chứng. Tự LƯỢNG GIÁ
1. 2. 3. 4. 5.
Trình bày các loại tương tác được lực học, cho ví dụ. Trình bày các loại tương tác dược động học, cho ví dụ. Phân tích kết quả và ý nghĩa của tương tác thuốc. Trình bày tương tác thuốc - đồ uông, thuôc - thức ăn. Phân tích cách chọn thời điểm uôrig thuốc.
KẾT LUẬN CHUNG
Thuốc là một sản phẩm đặc biệt dùng để phòng bệnh và chữa bệnh. Vì vậy đòi hỏi người dùng thuốc (thầy thuốc và bệnh nhân) phải có sự hiểu biết cần th iết để trán h tác dụng b ất lợi cho bệnh nhân và cho xã hội. Từ năm 1985 Tổ chức Y tế Thê giới đã khuyến cáo việc sử dụng thuốc an toàn và hợp lý cho tấ t cả các nước trên thê giới, theo đó “việc sử dụng thuốc an toàn và hợp lý đòi hỏi người bệnh phải được kê đơn thuốc thích hợp với bệnh của họ, trong thời gian đủ dài và với giá thành thấp nhất cho họ và cho cộng đồng của họ". Như vậy muốn sử dụng thuốc an toàn và hợp lý7 cần phải đạt được các tiêu chí sau: —Chỉ định thuốc thích hợp với bệnh. —Chọn thuốc thích hợp dựa trên tính hiệu quả, tính an toàn, sự phù hợp và giá thành của thuốíc. —Thích hợp với bệnh nhân: trên bệnh nhân cụ th ể thuốc không có chống chỉ định, dường như rấ t ít tác dụng không mong muốn và được bệnh n h ân chấp nhận. —Bệnh nhân được giải thích đầy đủ và rõ ràng về các thuốc đã kê đơn cho họ. —Mọi tác dụng không mong muốn của thuốc đều được theo dõi một cách thích hợp.
Bài 4
CÁC DẠNG THUỐC THÔNG THƯỜNG THUỐC THIẾT YẾU VÀ ĐƠN THUỐC
1. CÁC DẠNG TH U Ố C TH Ô N G TH Ư Ờ N G 1.1. T h u ố c v iê n 1.1.1. Viên n én 1.1.1.1. Định nghĩa Viên nén là dạng thuốc rắn,được điều chê bằng cách nén một hoặc nhiều dược chất với tá dược, có nhiều hình dạng, kích thước khác nhau, nhưng thông thường là hình trụ dẹt, mỗi viên là một đơn vị liều lượng. 1.1.
ĩ.2. Thành phần của một viên nén - Dược chất: một hoặc nhiều dược chất có tác dụng điều trị. - Tá dược: là những chất không có tác dụng dược lý, nhưng giúp bào chê được viên thuốc và có ảnh hưởng đến sự giải phóng dược chất. Có nhiều loại tá dược: tá dược độn, tá dược dính, tá dược rã, tá dược trơn, tá dược bao, tá dược màu. 1.1.1.3. ư u nhược điểm - Ưu điểm: + Dược chất ổn định, tuổi thọ dài hơn các dạng thuốc khác. + Phân liều chính xác, có thể kiểm soát tốc độ giải phóng hoạt chất. + Sử dụng th u ận tiện: có thể che dấu mùi vị khó chịu của thuôc, có thể in tên thucíc cho ngưòi bệnh dễ nhận biết, khắc rãn h trên viên thuốc (cho dễ bỏ). + Có nhiều cách sử dụng: uô»ng, ngậm, cấy, đ ặt, pha th à n h dung dịch hay hỗn dịch... + Dễ ép vỉ để bảo quản, dễ sản xuất hàng loạt, giá th à n h sản phẩm thấp, vận chuyển, bảo quản dễ dàng. - Nhược điểm: + Là dạng thuôc có sinh khả dụng thấp và th ấ t thường nhất. + Khó dùng cho trẻ em, người cao tuổi (cứng, khó nuốt). + Dễ gây kích ứng tại một điểm của đường tiêu hoá (ví dụ: aspirin). 1.1.1.4. Các loại viên nén - Viên nén không bao (viên nén truyền thông) Là dạng thuốc được sử dụng nhiều n h ất hiện nay.
- Viên nén có bao: là viên nén được bao bên ngoài bằng nhiểu lớp nhằm mục đích: + Bao bảo vệ (bao đường, bao film): bảo vệ dược chất khỏi tác động của môi trường bên ngoài như ánh sáng, độ ẩm (viên vitam in C). + Bao để thuôc chỉ ta n ở ruột, không ta n ở dạ dày để trá n h gây kích ứng dạ dày (viên Aspirin pH8). Chú ý: khí dùng viên bao tan trong ruột phải dặn người bệnh uổng xa bữa ăn - Một sô' viên nén đặc biệt: + Viên nén sủi bọt: là loại viên nén khi cho vào nưócsẽ sủi bọt và tan thành dung dịch hoặc hỗn dịch trước khi uống. Ví dụ: viên nén sủi bọt My Vita (mỗi viên chứa 250mg vitam in C), Efferalgan (mồi viên chứa 500mg paracetamol). Ưu diêm: giảm được tác động kích ứng dạ dày của dược chất, thuốc hấp thu nhanh, sinh khả dụng tăng. Nhược điểm: trong th àn h phần có chứa một lượng lốn muối base nên có thế gây kiềm máu. Không dùng được cho người phải kiêng muối. Dặn người bệnh cách dùng: th ả viên thuốc vào cốc nước đun sôi để nguội khoảng 200mL, chò cho tan hết rồi mối uống. Phải đậy kín nắp hộp sau mỗi lần lấy thuôc. + Viên ngậm : có tác dụng tại chỗ, đạt nồng độ thuốc cao tạ i khoang miệng (ví dụ viên M ekotricin chứa lm g tyrothricin). Dặn người bệnh phải ngậm giữa má và răng hàm trên cho viên thuốíc “mòn” dần và giải phóng dược chất từ từ, không nhai, không nuốt. + Viên nh a i: là dạng viên nén nhưng trưỏc khi nuốt phải nhai nhỏ để đạt tác dụng tốt hơn. Viên nhai thường thêm các chất điều hương vị cho dễ sử dụng. Ví dụ: viên nhai Maalox chứa nhôm hydroxyd 400mg và magnesi hydroxyd 400mg có tác dụng tru n g hoà acid dịch vị. + Viên nén pha trong nước thành dung dịch hoặc hỗn dịch', nhằm khắc phục nhược điểm của viên nén là khó nuốt. + Viên nén p h ụ khoa', là viên nén dùng để đ ặt âm đạo, có tác dụng tại chỗ. Thuốc thường được bào chế theo hình dẹt để dễ tan trong âm đạo hoặc dưới dạng viên sủi bọt đề dễ thấm sâu vào các kẽ âm đạo. Ví dụ: Viên nén phụ khoa Mycogynax để điều trị viêm âm đạo do nhiễm vi khuẩn, Trichomonas, nấm gồm có các thành phần: M etronidazol 200mg Cloramphenicol 50mg Dexamethason 0,5mg N ystatin 200.000 IU Dặn kỹ người bệnh cách dùng: nhúng 1 viên vào nước sạch khoảng 15 —20 giây trưổc khi đ ặt sâu vào trong âm đạo. Mỗi ngày đ ặt 1 viên vào buổi tôi trưóc khi đi ngủ.
+ Viên nén giải phóng có kiểm soát: là các dạng viên nén giải phóng chậm, viên nén có tác dụng kéo dài hoặc thuốc giải phóng theo chương trìn h (dược chất được giải phóng nhắc lại sau khoảng thời gian n h ất định). Trong viên thuôc thường chứa lượng dược chất cao hơn bình thường, tốc độ giải phóng dược ch ất trong đường tiêu hoá được kiểm soát nhằm mục đích giảm sô lần dùng thuốc, đảm bảo sự tu ân th ủ điều tr ị của người bệnh hoặc giảm tác dụng phụ của thuốc. Nếu sử dụng không đúng (uống nhiều lần như viên nén thông thường hoặc phá vỡ hàng rào kiểm soát) sẽ dẫn đến quá liều, có the ngộ độc. Ví dụ: viên Nifehexal retard chứa hoạt chất là nifedipin 20mg. 1.1.2. Viên n a n g 1.1.2.1. Định nghĩa Viên nang là dạng thuốc phân liều sẵn, các dược chất được bào chế dưới các dạng thích hợp (dung dịch, bột, h ạt...) cùng vói tá dược được đựng trong một vỏ nang có kích cõ khác nhau, dùng để uống, đặt trực tràng, âm đạo, đặt dưối lưỡi, cấy dưới da. Vỏ nang thường được điều chế bằng gelatin dược dụng, tan trong đường tiêu hoá. 1.1.2.2. Phân loại - Viên nang cứng: vỏ nang cứng và dai, hình con nhộng, gồm 2 nửa lồng khít vào nhau, bên trong đựng thuốc ở dạng bột hoặc các h ạ t nhỏ (vi nang). - Viên nang mềm: thể chất mềm, dai, nhiều hình dạng khác nhau, chủ yếu đựng dược chất ta n trong dầu (viên nang dầu cá) hoặc các dược chất tan trong nưốc được chế dưới dạng bột nhão (viên Pharm aton). 1.1.2.3. ư u nhược điểm: - Ưu điểm: + Che giấu mùi vị khó chịu của thuốc, làm cho thuốc dễ uống. + Bảo vệ dược chất chống lại tác động của các yếu tố bên ngoài. + Bảo vệ dược chất khỏi bị dịch vị phá huỷ bằng cách bao tan trong ruột (bao hạt tan trong ruột rồi đóng vào nang cứng). Ví dụ: viên nang chứa các vi h ạt omeprazol ta n trong ruột. + Kéo dài tác dụng của thuốc: viên nang có chứa các h ạ t có độ dày màng bao khác nhau, giải phóng dược chất tại các thòi điểm khác nhau. + Sinh khả dụng cao hơn viên nén chứa cùng lượng dược chất. - Nhược điểm: + ở người cao tuổi, do giảm tiết dịch và giảm phản xạ nuốt nên khi uống viên nang dễ bị dính vào thực quản. Vì vậy nên ngậm viên nang trong miệng cho nước bọt thấm ưót vỏ nang rồi mối nuốt vối nước và trá n h làm rách vỏ nang. + Hưống dẫn người bệnh cách dùng viên nang đặt dưới lưỡi cho đúng để đảm bảo kết quả điều trị.
Ví dụ: nang Adalat chứa nifedipin điều trị cơn tăng huyết áp, nang nitroglycerin điều trị cơn đau th ắ t ngực. 1.2. T h u ổ c b ộ t 1.2.1. Đ ịn h n g h ĩa Thuốc bột là dạng thuốc rắn, khô, tơi, dùng để uống hoặc dùng ngoài, được chê từ nguyên liệu thảo mộc hoặc hoá chất đã được làm nhỏ th à n h tiểu phần có kích thước n h ất định. Khối lượng một gói thuốc bột từ lg đến 6g. Nếu dược ch ất ít hơn thì phải thêm tá dược độn (bột ngủ cốc, đường) vào cho đủ khôi lượng. 1.2.2. T h à n h p h ầ n - Dược chất: một hoặc nhiều dược chất có tác dụng điều trị. - Tá dược: tá dược độn, tá dược hút, tá dược màu, có th ể thêm các chất làm thơm. Thuốc bột thường được đựng trong túi nhôm h àn kín hoặc 2 lần tú i nilon dán kín. Khi dùng có thể hoà tan với nước để uống. 1.2.3. P h ả n loai - Theo sốlượng dược chất: + Bột đơn: chỉ có 1 dược chất (gói bột amoxicilin 250mg). + Bột kép: có từ 2 dược chất trổ lên (gói bột Erybactrim 365 chứa erythromycin 125mg, sulfamethoxazol 200mg, trim ethoprim 40mg). - Theo đường d ù n g : bột dùng trong (để uống), bột dùng ngoài (để rắc ngoài da, vết thương). - Theo cách dùng: + Bột phân liều sẵn (bột paracetam ol gói 150mg). + Bột không phân liều: ngưòi bệnh tự phân liều cho từng lần dùng theo hướng dẫn. Loại này ít dùng vì phân liều kém chính xác (natri hydroc.arbonat gói lOOg). 1.2.4. ƯUy như ơc đ iể m - Ư u điểm: + So với dạng dung dịch: dược chất bền vững hơn. + So vối dạng viên nén: dễ hấp thu hơn, ít gây kích ứng tạ i một điểm của đưòng tiêu hoá. + Là dạng thuốc có sinh khả dụng ít bị ảnh hưởng bởi các yếu tố về công thức và kỹ th u ậ t bào chế. - Nhược điểm: Không thích hợp với dược chất có mùi vị khó chịu hoặc dược chất dễ h ú t ẩm. 1.3.
Thuốc đ ặt
1.3.1. Đ ịn h n g h ĩa Thuốc đặt là chế phẩm rắn dùng đế đ ặt vào trực tràn g hoặc vào khoang
âm đạo, thường được điều chê bằng cách đúc hỗn hợp đồng đều thuốc và tá dược thành hình dạng thích hợp (hình đạn, hình trứng). 1.3.2. T h à n h p h ầ n Dược chất: một dược chất (viên đạn Dafalgan chứa paracetam ol các hàm lượng khác nhau) hoặc nhiều dược chất (viên trứng Polygynax chứa neomycin, polymyxin và nystatin). Tá dược: phải có nhiệt độ nóng chảy thấp hơn th â n nhiệt hoặc hoà tan chậm trong dịch tiết. 1.3,3. P h â n lo a i Đặc điểm
Thuốc đạn
Thuốc trứng
Hình dạng
Hình viên đạn
Hình trứng
Vị trí đặt
Trực tràng
Âm đạo
Khối lượng
1 - 3g Tá dược có nhiệt độ nóng chảy thấp hơn thân nhiệt nên dễ hoà tan, giải phóng dược chất. Thường dùng bơ cacao, nhiêt đô nóng chảy 33 - 34°c.
2 - 4g Tá dược ưa nước nên dễ tan trong niêm dịch, giải phóng dươc chất. Thường dùng gelatin.
Tại chỗ hoặc toàn thân
Tại chỗ
Tá dược
Tác dụng
1.3.4. ưUy n hư ơ c đ iểm - Ư u điểm: + Dùng với mục đích toàn th â n khi đường tiêu hoá bị tổn thương hoặc một số thuốc m ất tác dụng qua đường tiêu hoá. + Dùng với mục đích tại chỗ: đạt được nồng độ cao tại nơi cần điều trị. + Thích hợp với trẻ em, người bị hôn mê. + P hát huy tác dụng tương đốì nhanh. - Nhược điểm: Sử dụng và bảo quản khó khăn, n h ất là vào m ùa hè. Thuốc đạn phải bảo quản ở nhiệt độ < 30°c, thường được để trong ngăn mát của tủ lạnh. Phải hướng dẫn người bệnh tư th ế đặt và cách đ ặt thuốíc cho đúng. Đối vối thuốc đạn, phải đ ặt viên thuốc vào trong h ậu môn ngay sau khi lấy từ nơi bảo quản ra, trán h cầm lâu trên tay. Đối với thuốc trứng, phải đ ặt sâu vào trong âm đạo trưóc khi đi ngủ.
1.4. D ung dịch th uốc 1.4.1. Đ ịn h n g h ĩa Dung địch thuốc là những chế phẩm lỏng dùng trong hay dùng ngoài, được điều chế bằng cách hoà tan một hoặc nhiều dược chất trong một hoặc hỗn hợp dung môi tan đồng đều vối nhau.
1.4.2. T h à n h p h ầ n - Dược chất: dạng rắn hoặc lỏng. - Dung môi: nước, cồn, dầu... - Các chất phụ: có vai trò chông oxy hoá, chông thuỷ phân, tăng độ tan, chống vi khuẩn, nấm mốc, tạo hệ đệm... 1.4.3. P h â n lo a i - Theo bản chất dung môi: gọi tên theo dung môi pha chế thuốc (dung dịch thuốc nước, dung dịch cồn, dung dịch dầu...). - Theo đường dùng: dung dịch thuốc uống, dùng ngoài, thuốc tiêm.
1.4.4. ưUy nhươc điểm - Ư u điểm: + Thuốc dễ hấp thu, tác dụng nhanh (sinh khả dụng cao). + Thích hợp với người cao tuổi, trẻ em. + Một sô' thuốc ở dạng dung dịch không gây kích ứng niêm mạc như ở dạng khô. + Dễ thay đổi mùi vị cho thích hợp vổi những người khó uống thuốc (cho thêm chất làm ngọt, thơm). - Nhược điểm: + Dược chất kém bển vũng so vối dạng rắn nên tuổi thọ của chế phẩm thường ngắn hơn. + Phân liều kém chính xác. + Đồ chứa đựng cồng kềnh, vận chuyển, bảo quản khó k h ăn nên ít phô biến hơn dạng thuốc rắn. 1.4.5. Các d ạ n g d u n g d ịc h th u ố c th ư ờ n g d ù n g 1.4.5.1 Dung dịch thuốc nước - Là dạng thuốc được điều chê bằng cách hoà tan hoàn toàn dược chất trong dung môi là nước (nưốc cất, nưốe khử khoáng). - Tuỳ theo đưòng dùng và mục đích sử dụng mà còn có tên riêng như: nước súc miệng (TB, Listerin), thuốc nhỏ tai, nhỏ mũi, nhỏ m ắt... - Một số dạng đặc biệt của dung dịch thuốc nước: + Thuốc nưốc chanh: dung dịch thuốc có thêm acid hữu cơ, các muổĩ vô cơ và được làm ngọt, thơm. + Poxio (potio): dạng thuốc lỏng, pha chế theo đơn, có cho thêm khoảng 20% siro đơn để làm ngọt cho dễ uống. Vì có đường, nấm mốc dễ p h át triển nên sau khi pha chê phải dùng ngay, không để quá 2 ngày. 1.4.5.2. Dung dịch cồn - Là những chế phẩm lỏng có dược chất tan hoàn toàn trong cồn ethylic (độ cồn 20° - 40° dùng để uống, độ cồn 70° để dùng ngoài). Ví dụ: cồn iod 5% để sát khuẩn vết thương; dung dịch cồn ASA điều trị nấm ngoài da, hắc lào.
- ư u điểm: dung dịch cồn có độ cồn từ 25° trở lên có tín h chất sát k huẩn nên ít bị nấm môc. Một sô dược chất (long não, bạc hà...) ở trong dung môi cồn bền hơn trong nước. - Nhược điềm: khó uống đối vối phụ nữ và trẻ em. 1.4.5.3. Dung dịch dầu - Là những chế phẩm th u được bằng cách hoà tan dược .chất trong dầu. - Các loại dầu: dầu thực vật (dầu vừng, dầu olive, dầu hướng dương...), dầu động vật (dầu gan cá thu), đầu khoáng (paraíìn). - Ví dụ: dầu khuynh diệp nhỏ mũi; dung dịch dầu testosteron, progesteron phải tiêm bắp sâu, không được tiêm tĩnh mạch. 1.4.5.4. Dung dịch keo - Là những chê phẩm được điều chê bằng cách phân tá n một chất keo trong môi trường nước. - Đặc điểm; + Khuếch tán chậm nên tác dụng của thuôc kéo dài. + Thuốc dễ bị m ất tác dụng bởi ánh sáng, n hiệt độ cao nên phải bảo quản trong chai màu, bọc giấy đen, chỗ thoáng mát. + Dược chất ở dạng keo không tan hoàn toàn nên dung dịch hay bị tách lớp, do vậy phải lắc kỹ trước khi dùng. Ví dụ: dung dịch Argyrol 3% chứa bạc keo dùng để nhỏ m ắt, đặc biệt có thể nhỏ mắt cho trẻ khi mới sinh.
1.4.5.5. Sỉrô thuốc - Là dạng thuốc lỏng, sánh, chứa một tỷ lệ đường (saccharose) khoảng 56 - 64%, được điều chế bằng cách hoà tan dược chất hoặc dung dịch dược chất trong siro đơn, dùng để uống. - Ưu điểm: hàm lượng đường cao nên bảo quản được dược chất; che giấu được mùi vị khó chịu của thuốc, thích hợp với người cao tuổi, trẻ em. - Nhược điểm: do độ nhớt cao nên giảm tốc độ khuếch tá n của dược chất (khi uống có thể pha loãng hoặc uống kèm với nước để tăng tốc độ hấp thu). Nếu để lạnh sẽ gây kết tinh đường. 1.5.
H ỗ n d ịc h (Dịch treo)
1.5.1. Đ ịn h n g h ĩa Hỗn dịch là dạng thuôc lỏng dùng trong hoặc dùng ngoài, được điều chê bằng cách phân tán đều các dược chất rắn không hoà ta n th à n h các tiểu phân nhỏ ở dạng h ạ t (với đường kính > 0,m ni) trong các chất dẫn.
1.5.2. T hành p h ầ n - Dược chất: ỏ dạng rắn, không tan - Dung môi: nưốc cất, hoặc nước khử khoáng - Chất dẫn: glycerin, dầu, cồn - Chất phụ: chất bảo quản, chất làm ngọt.
1.5.3. ưUy nhược điểm - Ư u điểm: + Có thể tạo dạng thuốc lỏng từ dược chất rắn không tan, dễ dùng hơn dạng thuôc rắn, nh ất là với trẻ em. H ạn chê nhược điểm của một sô" dược chất như mùi vị khó uống, gây kích ứng niêm mạc đường tiêu hoá... + Thuốc tác dụng chậm hơn nhưng kéo dài hơn. Ví dụ: tiêm penicilin G dạng dung dịch nước có tác dụng nhanh nhưng thải trừ nhanh, phải tiêm nhiều lần trong ngày. Dạng hỗn dịch có tác dụng chậm nhưng thòi gian tác dụng kéo dài hơn nên chỉ tiêm ít lần hơn (penicilin —procain tiêm một lần trong ngày, benzathin - penicilin cách 3 - 4 tu ầ n tiêm một lần). - Nhược điểm: + Kém bền vững, dạng thuổic uống phải dặn người bệnh lắc kỹ trước khi dùng (ví dụ các kháng sinh dạng hỗn dịch uổng). + Dạng hỗn dịch tiêm: phải lác thuốc th ậ t kỹ trưốc khi tiêm cho người bệnh, không tiêm bằng cỡ kim quá nhỏ có thể bị tắc kim, không tiêm tĩn h mạch. 1.6. Thuốc tiêm , dịch truyền 1.6.1. Đ in h n g h ĩa Thuốc tiêm là dạng thuốc vô khuẩn, có thể ỏ dạng dung dịch, hỗn dịch, nhũ tương hoặc dạng bột kèm theo dung môi vô khuẩn để pha tạo th à n h thuốc tiêm ngay trước khi dùng, tiêm vào cớ thể theo các đương khác nhau (tiêm bắp, tĩnh mạch, dưới da...). 1.6.2. T h à n h p h ầ n - Dược chất: có th ể ở dạng lỏng, dạng bột đóng lọ vô khuẩn. - Dung môi: có th ể là nước cất hai lần, dầu lạc, dầu vừng (không dùng dầu khoáng). - Các chất phụ: chất làm tăng độ tan, chống oxy hoá (các hợp chất sulfit dễ gây dị ứng), chất bảo quản, chất giảm đau, chất điều chỉnh pH, chất điều chỉnh áp suất thẩm th ấu 1.6.3. ƯUy nh ư ợ c đ iể m - Ưu điểm: + Thuốc được hấp th u hoàn toàn và trực tiếp vào máu, tác dụng nhanh. Tiêm tĩnh mạch th ì sinh khả dụng là 100% và có th ể kiểm soát liều chính xác. + T ránh được sự huỷ hoại hoạt chất bỏi dịch .tiêu hoá, trá n h được tác dụng phụ trên bộ máy tiêu hoá. + Có thể tiêm tạ i chỗ, khu trú tác dụng (tiêm vào ổ khớp, tiêm vào mắt). + Không làm bệnh n h ân chán thuốc do mùi vị thuốc. Nhược điểm: + Bệnh n h ân khó sử dụng, không tự dùng được thuốc.
-
+ Gây đau cho bệnh nhân. Có thể lây nhiễm một sô bệnh qua đường máu nếu dụng cụ tiêm không sạch (HIV, viêm gan). + Tác dụng n h an h nên khó lường trước tai biến và xử trí tai biến. Nếu tiêm quá liều hoặc tiêm sai đường có thế gây ra hậu quả nặng nề, thậm chí tử vong.
1.6.4. Lưu ý k h i d ù n g thuốc đường tiêm - Tiêm dưới da: th ể tích đến 2 mL. Không được tiêm dưới da dung dịch dầu, hỗn dịch, các dung dịch gây đau hoặc kích ứng tại chồ, các dung dịch ưu trương. - Tiêm bắp thịt: th ể tích từ 1 - lOmL. Không được tiêm dung dịch ưu trương vào bắp thịt. - Tiêm, truyền tĩn h mạch: thể tích dao động từ vài mL đến vài trăm mL. Không được tiêm tĩn h mạch dung dịch nhược trương, dung dịch có chất gây sốt, chất sát khuẩn, dạng dung dịch treo. - Tiêm vào ổ khớp: tiêm những dung dịch đẳng trương, thế tích tôi đa 20mL. - Tiêm vào m ắt (dưối kết mạc, tiền phòng, sau nhãn cầu): tiêm những dung dịch đẳng trương, không có chất sát khuẩn, thể tích không quá 1 mL. - Trưóc khi tiêm cho người bệnh: + Phải kiểm tra kỹ tên thuốc tiêm trên nhãn có đúng theo y lệnh không. + Kiểm tra bằng m ắt chất lượng thuốc: có vẩn đục, có v ật lạ, có màu bất thường... không, nếu có th ì không được tiêm cho người bệnh, phải báo cáo ngay với người có trách nhiệm đê giải quyết. + Pha chế thuốc đúng quy định (chọn dung dịch phù hợp đế pha thuốc, quy trình, kỹ th u ậ t pha đúng hướng dẫn). - Thử phản ứng trước khi tiêm đúng kỹ th u ậ t (đối với các thuốc có quy định phải thử phản ứng). Chuẩn bị sẵn thuôc và dụng cụ cấp cứu sốc phản vệ. - Phải tiêm đúng đường (tiêm bắp, tiêm dưối da, tiêm tĩnh mạch chậm, truyền tĩnh mạch...), đúng vị trí, đúng kỹ th u ậ t tiêm. - Theo dõi cẩn th ận người bệnh sau khi tiêm đế đề phòng nếu xảy ra tai biến có thể xử trí kịp thời.
1.7. Thuốc mỡ 1.7.1. Đ ịn h n g h ĩa Thuốíc mõ là dạng thuốc có thế chất mềm để bôi lên da hay niêm mạc nhằm bảo vệ da, chữa bệnh ngoài da hoặc đưa thuốíc thấm qua da, bao gom cả thuốc tra m ắt (dạng đặc biệt của thuốc md). Ví dụ: thuốc mỡ bôi thấm qua da có tác dụng toàn thân như bôi mỡ nitroglycerin để phòng cơn đau th ắ t ngực. 1.7.2. T h à n h p h ầ n - Dược chất: một hoặc nhiều dược chất phân tán đồng đều trong tá dược thích hợp. - Tá dược: mỡ động vật, dầu béo, vaselin...
1.7.3. P h â n loại -
Thuốc mõ mềm. Bột nhão bôi da. Kem bôi da. Thuốc tra mắt.
ĩ . 7.4. L ư u ý k h ỉ d ù n g th u ố c m ỡ - Đê chữa bệnh ngoài da: trước khi bôi thuôc phải rử a sạch vùng tổn thương, bôi một lốp thuốc vừa đủ, có thể băng nhẹ để giữ thuốc. Khi bôi các thuốc mỡ dễ hấp th u qua da, có thể gây độc toàn th â n như các corticoid. Lưu ý không được băng ép vì làm tăng hấp th u thuốc, đặc biệt ỏ trẻ em hoặc khi bôi trên diện rộng. - Hướng dẫn người bệnh sử dụng thuốc mỡ tra m ắt đúng cách.
1.8. Thuốc được bao bì dưới áp suất 1.8.1. Đ ịn h n g h ĩa Là dạng thuốc được chứa trong những bình th ật kín có gắn hệ thống phun mù. Những bình này có chứa thuốc và một chất khí có áp su ất lón hơn áp suất khí quyển, khi mở van sẽ phun thuốc ra ngoài dưới dạng mù th ậ t mịn. Ví dụ: Bơm xịt hen chứa salbutamol (Ventolin), bình xịt bỏng Panthenol, bình xịt mũi chống nghẹt mũi chứa xylometazolin... 1.8.2. Ư u đ iể m - Thuốc phân phối đều, đạt nồng độ cao tại nơi tác dụng. - Xâm nhập n hanh vào các nếp gấp của da, niêm mạc hoặc các vết thương. - Tác dụng nhanh, ít tác dụng không mong muôn toàn thân.
1.8.3. Lưu ý k h i sử d ụ n g Phải hướng dẫn người bệnh sử dụng th ậ t đúng cách dạng thuốc này để đạt hiệu quả cao, đặc biệt khi sử dụng bơm xịt hen.
2. THUỐC THIẾT YẺU Danh mục thuốc th iết yếu lần thứ V, theo Quyết định số: 17/2005/QĐ-BYT ngày 1 tháng 7 năm 2005 của Bộ trưởng Bộ Y tế.
2.1. Quan niệm vể th u ốc th iết yếu - Thuốc th iết yẽu là: + Những thuốc đáp ứng nhu cầu chăm sóc sức khoẻ của đại đa số nhân dân, được quy định tạ i D anh mục thuốc thiết yếu do Bộ Y tế ban hành. + Được đảm bảo bằng Chính sách thuốc quốc gia, gắn liền nghiên cứu, sản xuất, phân phối thuốc vối nhu cầu thực tế chăm sóc sức khoẻ của nhân dân. + Luôn sẵn có bất cứ lúc nào với chất lượng đảm bảo, đủ số lượng cần thiết, dưới dạng bào chế phù hợp, an toàn, giá cả hợp lý.
- Danh mục thuôc th iêt yếu phải được thay đối định kỳ (vài năm một lần) vì các yêu tô như mô hình bệnh tật, điều kiện, trìn h độ chuyên môn... thay đối theo thời gian. - Danh mục thuốc th iết yếu là cơ sở pháp lý để: + Xây dựng thông n h ất các chính sách của Nhà nước về thuổíc phòng chữa bệnh cho ngưòi. + Các đơn vị trong ngành Y tê tập trung các hoạt dộng của mình, trong đó có sử dụng thuốc th iết yếu an toàn, hợp lý đạt hiệu quả cao nhằm đáp ứng nhu cầu bảo vệ, chàm sóc và nâng cao sức khoẻ nhân dân. + Các trường chuyên ngành Y, Dược tổ chức đào tạo, giảng dạy, hưống dẫn sử dụng thuốc cho các học viên, sinh viên. 2.2. N g u y ê n tắ c lự a c h ọ n th u ố c t h i ế t y ế u Thuôc thiết yếu được lựa chọn trên các nguyên tắc: - Đảm bảo có hiệu lực, hợp lý, an toàn. - Phải sẵn có vỏi số lượng đầy đủ, có dạng bào chế phù hợp vói điều kiện bảo quản, cung ứng, sử dụng. - Phù hợp với mô hình bệnh tật, phương tiện kỹ thuật, trình độ cán bộ chuyên môn của tuyến sử dụng. - Đa số là đơn chất, nếu là đa chất phải chứng minh được sự kết hợp đó có lợi hơn khi dùng từng th àn h phần riêng rẽ vê tác dụng cũng như độ an toàn. Nếu có hai hay nhiều thuốc tương tự nhau, phải lựa chọn trên cơ sở đánh giá đầy đủ về hiệu lực, độ an toàn, chất lượng, giá cả, khả năng cung ứng. - Giá cả hợp lý.
2.3. Hướng dần sử dụng danh m ục thuốc th iết yếu - Danh mục thuốc th iết yếu do Bộ Y tê ban hành gồm D anh mục thuốc thiết yếu tân dược và Danh mục thuốíc thiết yếu y học cố truyền. - D anh mục thuốc thiết yếu tân dược được chia theo nhóm tác dụng, dạng bào chế, hàm iượng và các tuyến sử dụng ('Tuyến A: Bệnh viện tuyến TW} tỉnh; Tuyến B: Bệnh viện tuyến huyện; Tuyến C: Trạm y tế xã có bác sĩ; Tuyến D: Trạm y tế xã không có bác sĩ). Ví dụ: Trong D anh mục thuôc th iết yếu tân dược, nhóm thuốc hạ sốt, giảm đau, chống viêm không steroid dùng để điểu trị bệnh gút và viêm xương khớp, phân nhóm thuốc giảm đau không có opi, hạ sôt, chống viêm không steroid có nhiều thuốíc, nhưng chỉ có 6 thuổíc được đưa vào danh mục, trong đó có paracetamol và piroxicam. Trong các dạng bào chế của paracetam ol, chỉ có dạng uống loại hàm lượng lOOmg, 500mg và dạng thuốc đ ặt viên đạn hàm lượng 80mg, 150mg, 300mg là thuốc thiết yếu dùng cho cả 4 tuyến A, B, c, D. Các dạng bào chê khác hoặc hàm lượng khác của paracetam ol đều không nằm trong danh mục thuổc thiết yếu. Đôi với piroxicam dạng tiêm dung dịch 20mg/ml là thuốc th iết yếu chỉ cho hai tuyến A và B, nhưng dạng uống viên hàm lượng lOmg, 20mg là thuốc thiết yếu cho ba tuyến A,B,C. D anh mục thuốc thiết yếu tuyến D không có piroxicam.
- Danh mục thuôc th iết yếu y học cổ truyền gồm 3 mục: + Mục A: Danh mục thuôc chê phẩm chia theo nhóm tác dụng. + Mục B: Danh mục cây thuôc nam gồm 2 phần: Danh mục các cây thuổc trồng tại vườn thuốc mẫu (60 cây) và Danh mục các cây thuốc phân theo nhóm bệnh. + Mục C: Danh mục các vị thuôc gồm 215 vị phân theo nhóm tác dụng. Danh mục thuôc chê phẩm và Danh mục các vị thuôc được dùng cho tấ t cả các tuyến và các cơ sở khám chữa bệnh y học cổ truyền. Danh mục các cây thuốc trồng tại vườn thuổíc mẫu sử dụng cho vưòn thuôc nam tại trạm Y tê xã, bệnh viện Y học cố truyền các tỉnh, th àn h phô trực thuộc Trung ương, các Trường đại học Y —Dược, các Học viện...
3. ĐƠN THUỐC 3.1. Định nghĩa, tín h chất của đơn thuốc Đơn thuôc là văn bản của thầy thuốc: - Quy định chế độ điều trị, ăn uống và sinh hoạt cho người bệnh. - Cán bộ dược căn cứ vào đó để bán thuốc hoặc cấp phát thuốc cho người bệnh. Ngoài tính chất chuyên môn, đơn thuốc còn có tính chất pháp lý: đơn thuốc là văn bản chính thức mà cán bộ Y, Dược phải chịu trách nhiệm hoàn toàn nếu xảy ra nhầm lẫn, sai sót gây tổn hại đến sức khoẻ, tính m ạng người bệnh. Ví dụ: Khi bệnh nhân tiêm penicilin bị sốc phản vệ gâv tử vong, kiểm điếm trách nhiệm thuộc vê ai? - Nếu trong đơn thuốc không ghi phải thử phản ứng trưóc khi tiêm thì người kê đơn phải chịu trách nhiệm. - Nếu trong đơn thuốc có ghi phải thử phản ứng trưốc khi tiêm thì xem xét: + Điều dưỡng viên không thử phản ứng trưốc khi tiêm hoặc thực hiện không đúng kỹ thuật? Có chuẩn bị sẵn phương tiện cấp cứu sốc phản vệ theo quy định không? + Cán bộ dược: chất lượng thuổc không đảm bảo? - Bệnh nhân: tự ý sử dụng thuốic (nhò người nhà hoặc người quen tiêm thuốc)?
3.2. Các thành phần của đơn thuốc Đơn thuổc gồm hai thành phần: phần thủ tục hành chính và phần chuyên môn. 3.2.1. T h ủ tụ c h à n h c h ín h - Bao gồm các thông tin về người bệnh: họ tên, tuổi (trẻ dưối 72 tháng tuổi ghi bằng số th áng và ghi thêm tên bô" hoặc mẹ vào phần dưói của đơn thuốc), giới, địa chỉ, số thẻ bảo hiểm y tế (nếu có) và chẩn đoán. - Ngày th án g kê đơn: đơn thuốc chỉ có giá trị m ua thuốc trong vòng 05 ngày kể từ ngày kê đơn và được mua ở tấ t cả các cơ sở bán thuốc hợp pháp trong cả nưỏc. Sau khi kê đơn, người kê đơn ký, ghi rõ họ và tên.
3.2.2. P h ầ n c h u yê n m ô n Ghi tên các thuốc kê cho ngưòi bệnh (nếu ghi tên biệt dược thì phải mở ngoặc ghi tên gốc sau), hàm ỉượng thuốc (lượng thuốc có trong một đơn vị th ành phẩm), số lượng (lượng thuốc dùng cho cả đợt điểu trị). T ất cả chỉ được ghi trên 1 dòng. Dòng dưói ghi cách dùng của mỗi thuốc. Ngoài ra, có th ế ghi chế độ ăn uống, sinh hoạt cho ngưòi bệnh (nếu cần).
3.3. Giới th iệu m ột số đơn thuôc - Cách đọc v à thực h iện đú ng theo đơn thuốc BỆNH VĨỆN BẠCH MAI KHOA HÔ HẤP
ĐƠN THUỐC Họ tên: Hoàng Đình M inh Tuổi: 40 Nam Địa chỉ: Huỳnh Cung, Tam Hiệp, Thanh Trì, Hà Nội Sô" thẻ Bảo hiểm Y tế: 01 00 120 8093 Chẩn đoán: Viêm p h ế quản 1. Penicilin lọ 1.000.000 đơn vị X 14 lọ Tiêm bắp mỗi lần 1 lọ, ngày 2 lần Thử test trưốc khi tiêm 2. Mucomyst (acetylcystein) gói 200mg X 15 gói Mỗi lần uống 1 gói, ngày 3 lần Ngày 15 th án g 3 năm 2010 Bác sĩ khám bệnh Cường BS. Nguyễn Việt Cường Khám lại xin m ang theo đơn này
BỆNH VIỆN XANH PÔN KHOA NHI
ĐƠN THUỐC Họ tên: Nguyễn Thu Hằng
Tuổi: 18 tháng
Nữ
Địa chỉ: số nhà 179 phô' H uế —Hà Nội Số thẻ Bảo hiểm Y tế: 01 00 250 7254 Chẩn đoán: Sốt cao (39,5°C) 1. Dafalgan (paracetamol) viên đạn 150mg X 10 viên Mỗi lần đặt 1 viên vào hậu môn lúc sốt cao trên 38,5°c, các lần đặt cách nhau ít n h ất 4 giờ, ngày đặt không quá 5 lần 2. G ardenal (phenobarbital) 0,01g X06 viên Mỗi lần uổng 01 viên khi sôt cao trên 39,5°c, không quá 3 lần mỗi ngày. Ngày 22 tháng 3 năm 2010 Bác sĩ khám bệnh Nga BS. Phạm Hồng Nga Họ tên b ố hoặc mẹ bệnh nhân dưới 72 tháng tuổi: Lê Thúy Hương Khám lại xin m ang theo đơn này Khi nhận một đơn thuốc đế điều trị cho người bệnh, điều dưổng viên phải thực hiện đúng y lệnh, vì vậy phải đọc và kiểm tra kỹ các thuổc trước khi đưa cho người bệnh sử dụng, đảm bảo đ ú n g ngư ờ i b ệ n h , đ ú n g thuôTc, đ ú n g liều , đúng thời gian, đúng cách dùng. Thứ tự thực hiện như sau: 1. Kiểm tra có đúng người bệnh được sử dụng đơn thuốc này không (để tránh đưa nhầm thuốc dùng cho người bệnh khác) qua kiểm tra tên, tuổi, giới tính của người bệnh. 2. Sô' loại thuốc ngưòi bệnh phải dùng? 3. Mỗi loại thuôc phải kiểm tra: - N hãn thuốc: + Có đúng tên thuốc, dạng thuôc, hàm lượng thuốc đã ghi trong đơn? + Kiểm tra một sô' thông tin trên nhãn: số’đăng ký (hoặc số giấy phép nhập khẩu),
sô lô sản xuất, ngày sản xuất, hạn dùng, điểu kiện bảo quản, xuất xứ của thuốc, nhưng quan trọng n h ất là thuốc có sô* đ ă n g ký chưa và còn h ạ n d ù n g không? * SỐ đăng ký (SDK): là số do Cục Quản lý Dược - Bộ Y tế cấp cho một thuốc để chứng nhận thuốc đó đã được đăng ký lưu hành tạ i Việt Nam. Nếu không có SDK là thuốc trôi nổi, không rõ nguồn gốc xuất xứ, không được kiểm soát chất lượng nên không được dùng. Ví dụ: SDK: V N A -0 8 17-09 * SỐ giấy phép nhập khẩu: là số giấy phép của Cục Q uản lý Dược cho phép nhập khẩu những thuôc không có sô đăng ký. Ví dụ: GPNK: 0210/QLD-08 * Ngày sản x u ất (ký hiệu NSX đối với thuốc sản xuất trong nước hoặc Mfg. Date (M anufacturing Date) đôi với thuốc sản xuất ở nước ngoài). Ví dụ: NSX: 131009 hoặc 13102009; 13/10/09; Mfg. Date: Oct 13 09. * Hạn dùng (ký hiệu HD đôi với thuốc sản xuất trong nước hoặc Exp. Date (Expiry Date) hoặc Use before đối với thuốc sản xuất ở nước ngoài). Ví dụ: HD:10 09; Exp. Date: Oct 09 hoặc Use before Oct 09. Chỉ được dùng các thuốc còn hạn sử dụng. —Cách dùng của từng loại thuốc n hư th ế nào? + Liều dùng một lần + Số lần dùng trong ngày + Cách dùng thuốíc: *Thuôc uống: uồng lúc nào ( trưốc khi ăn 1 giờ, trong hoặc ngay sau khi ăn, sau khi ăn 2 giờ, trưốc khi đi ngủ...), khoảng cách giữa các lần dùng thuốc, phải pha vào nước trước khi uôrig (viên sủi bọt)... *Thuổc tiêm, truyền: cách pha thuốc, dung môi để pha, đường tiêm, tốc độ tiêm hoặc truyền... * Những lời dặn đặc biệt (nếu có): ví dụ nhai nhỏ trước khi nuốt (thuốc kháng acid); nuốt cả viên, không bẻ, không nhai (dạng viên bao tan trong ruột); thức ăn hoặc thuốc khác không được dùng cùng (không uổng sữa cùng tetracyclin, không uống rượu khi dùng metronidazol, kháng sinh cephalosporin); thử phản ứng trước khi tiêm (penicilin, streptomycin); nằm tại chỗ ít n h ất 30 phút sau khi tiêm (những thuốc có nguy cơ gây hạ huyết áp tư thế)... - Theo dõi người bệnh sau khi dùng thuốc: theo dõi hiệu quả điểu trị và nhất là các tác dụng không mong muốn để có thể xử trí kịp thòi.
Chương II
THUỐC TÁC DỤNG LÊN HỆ MÁU - DỊCH THỂ - MIỄN DỊCH
Bài 5
THUỐC CHỮA THIẾU MÁU
MỤC TIÊU
1. Trình bày được vai trò sinh lý và áp dụng điều trị của sắt. 2. Trinh bày được vai trò sinh lý và áp dụng điều trị của vitamin B ,2 và acid folic.
Thiếu máu là một trạn g th ái bệnh lý thường gặp, n h ất là ở phụ nữ và trẻ em. Muốn điểu trị hiệu quả phải chọn thuốc tác dụng đúng nguyên nhân và thưòng phải phối hợp nhiều thuốc trong thời gian dài.
1. ĐẠI CƯƠNG 1*1. Đ ịnh nghĩa Thiếu máu là tình trạng giảm số lượng hồng cầu hoặc huyết sắc tô" (hemoglobin) hoặc hem atocrit dưối mức bình thường. - Nam giới được coi là thiếu máu khi số lượng hồng cầu dưới 4 triệu/mL, hoặc hemoglobin dưối 12g/100 mL hoặc hem atocrit dưới 36%. - Nữ giới được coi là thiếu máu khi số lượng hồng cầu dưới 3,5 triệu/mL, hoặc hemoglobin dưới 10g/10Q mL, hoặc hem atocrit dưối 30%.
1.2. N guyên nhân th iếu máu - Do m ất máu mạn tính: giun móc, giun tóc, rong kinh, loét tiêu hoá, bệnh sốt rét, các bệnh m ạn tính. - Do tuỷ xương giảm sản xuất hồng cầu: hồng cầu m ất đi nhiều hơn hồng cầu mới đươc tao ra.
+ Không được cung cấp đủ nguyên liệu để sản xuất hồng cầu: chế độ ăn thiếu protein, thiếu Fe, thiếu vitamin. + Tuỷ xương suy giảm chức năng. Dựa trên khả năng sản xuất hồng cầu của tuỷ xương bằng cách đếm số lượng hồng cầu non (hồng cầu lưới) trong máu có thế phân biệt hai loại thiếu máu và nguyên nhân: Bảng 5.1. Nguyên nhân thiếu máu - Hồng cầu lưới giảm: + Hồng cầu nhỏ:
Thiếu sắt Thiếu máu do bệnh mạn tính
+ Hổng cầu bình thường:
Thiếu máu do bệnh mạn tính Thiếu máu do nội tiết Suy tuỷ xương
+ Hổng cầu to:
Thiếu vitamin B12 Thiếu acid folic Hội chứng loạn sản tuỷ
- Hổng cầu lưới tăng: Tan máu:
Mất hổng cẩu, tuỷ không kịp sản xuất bù: bệnh tự miễn, thiếu enzym G6PD, chuyển hoá bất thường.
Để điều trị thiếu máu, trước tiên phải điều trị nguyên nhân (bệnh m ạn tính, bệnh nội tiết, suy tuỷ...). Sau đó thường dùng Fe, vitam in BI2 và acid folic. 2. CÁC T H U Ố C CHỮA T H IÊ U MÁU 2.1. S ắ t (Fe) 2.1.1. Vai trò s in h lý Cơ thể người lỏn có khoảng 3 - 5g sắt, 2/3 lượng sắt đó chứa trong hemoglobin của hồng cầu, phần còn lại chứa trong myoglobin và một số enzym vận chuyên oxy (enzym cytochrom, catalase, peroxydase...)Khi thiếu m áu thiếu sắt sẽ gây rối loạn chuyển hoá hệ cơ, hô hấp tê bào, từ đó ảnh hưởng đến sự p h át triển và trí thông minh của trẻ, đên quá trình sản xuất thân nhiệt. Nhu cầu bình thường hàng ngày của người lón là khoảng lm g, phụ nữ có kinh nguyệt là l,4m g, 6 tháng tuổi của thai kỳ tăng tới 5 - 6mg, với trẻ em đang tuổi phát triển, nhu cầu sắt cũng rấ t cao, 4 - 5mg/ngày. Sắt được cung cấp chủ yếu từ thức ăn. Thức ăn chứa nhiều sắt (trên 5mg/100g) là gan, tim, trứng, men bia. Lượng sắt dưối 5mg/100g thực phẩm có
th ịt nạc, cá, cua, sữa, một số loại đậu (đậu đen, trắng, xanh, đậu nành), rau muống, đu đủ...
2.1.2. Đông hoc của sắ t trong cơ thể Thức ăn chứa Fe2+ hoặc Fe3+. Fe2+ được hấp thu dễ dàng qua niêm mạc đưòng tiêu hoá. Fe3+ dễ kết hợp với albumin niêm mạc, không được hấp th u mà còn kích ứng đường tiêu hoá. HC1 của dạ dày sẽ chuyển Fc3+ th àn h Fea+ dễ hấp thu. Vì vậy, những người bị viêm dạ dày hay đã bị cắt bỏ dạ dày sẽ thiếu HC1, khó hấp thu Fe, dễ bị thiếu máu thiếu Fe. Fe được hấp thu từ ruột vào m áu sẽ được vận chuyến tối tuỷ xương để tạo hồng cầu, tới mô để tạo các enzym cần cho quá trình chuyển hoá, sắt thừa sẽ được dự trữ (ơ gan, lách, tuỷ xương) hoặc bị thải trừ (mồ hôi, nưốc tiểu, phân, kinh nguyệt). 2.1.3. N g u yên n h â n th iế u m á u , th iế u s ắ t - Thức ăn không cung cấp đủ sắt. - Thức ăn cung cấp đủ nhưng hấp thu bị giảm: dịch vị không đủ acid do bị cắt một phần dạ dày, viêm dạ dày, viêm ruột, hoặc đang dùng thuốc có tương tác làm giảm hấp th u sắt (thuốc kháng acid). - Nhu cầu sắt tăng: trẻ em đang lốn, phụ nữ có thai, đang thời kỳ nuôi con bú. - Chảy máu ít nhưng kéo dài: viêm loét đường tiêu hoá, giun tóc, giun móc, trĩ, rong kinh. Thiếu máu thiếu sắt thường là nhược sắc, hồng cầu nhỏ hoặc bình thường. 2.1.4. Tác d ụ n g k h ô n g m o n g m u ố n Các dấu hiệu không dung nạp khi uông là ợ nóng, buồn nôn, nôn: cho dùng từ liều thấp, tăng dần hoặc chia làm 3 lần trong ngày. Táo bón hoặc tiêu chảy thường do rối loạn vi khuẩn cộng sinh ở ruột. 2.1.5. C h ế p h ẩ m và liề u d ù n g Các chế phẩm theo đường uống thường là các muôi Fe2+ dễ hấp thu: sắt sulfat chứa 20% sắt nguyên tố, dễ gây táo bón; sắt gluconat chứa 12%; sắt fum arat chứa 33%, ổn định và không có vị sắt. Liều trung bình cho người lớn thiếu máu thiếu sắt là 200mg/ngày chia 3 lần; trẻ nhỏ 5mg/kg. Bổ sung sắt cho phụ nữ có thai vào 6 tháng cuối để phòng thiếu sắt là 15 - 30mg/ngày. Do sinh khả dụng của sắt thấp, lượng sắt hấp thu chỉ đạt 10 —20% liêu uông. Trong quá trìn h điều trị, hàm lưựng hemoglobin máu đạt được mức bình thường, cần tiếp tục uống thuốc thêm tới 6 tháng để bão hoà dự trữ sắt của cơ thể.
2.2. V itam in B12 2.2.1. V ai trò s in h lý - Vitamin B12 (cobalamin) và acid folic là các đồng yếu tô" (cofactor) trong
các phản ứng enzym để tổng hợp ADN. Vì th ế khi thiếu vitam in Biy hoặc acid folic thì đều gây ra bệnh cảnh thiếu máu hồng cầu to. - Tham gia tổng hợp vỏ myelin của các sợi thần kinh và các nơron. Vitamin B 12 có nhiều trong gan, thịt, cá, trứng. Thực vật không có vitam in B12, tuy nhiên chúng lại dễ dàng nhiễm các vi khuẩn lành tín h có khả năng tổng hợp vitam in B jjj sông ỏ đất, nước hoặc trong ruột, vì vậy những người án chay vẫn không bị thiếu vitam in B12. 2.2.2. Đ ông hoc củ a v ita m in B 12 Vitamin B 12 được giải phóng từ thức ăn (yếu tố ngoại lai) khi vào đến dạ đày dưối tác dụng của dịch vị và các enzym protease của tụy sẽ liên kết ngay với yếu tố nội tại của dạ dày th àn h phức hợp không bị phá huỷ. Phức hợp vitam in B12yếu tố nội tại khi tới hồi tràn g sẽ giải phóng vitam in B 12 để rồi được vận chuyển vào máu. ớ người trưởng th àn h rấ t hiếm gặp thiếu vitam in B 12 do thức ăn không cung cấp đủ mà thường là do thiếu một trong những yếu tô" của sự hấp thu B ,2 như giảm dịch vị acid, thiếu yếu toi’ nội tại từ tê bào th à n h dạ dày, viêm teo niêm mạc dạ dày, bị cắt bỏ dạ dày, suy tụy, rối loạn tiêu hoá. Gan là cơ quan dự trữ đến 90% lượng vitam in Bư của cơ thể ( 1 - lOmg). Mỗi ngày gan bài tiết khoảng 3fig B 12 vào mật, rồi lại tái hấp th u tói 40 - 50%. Nhu cầu hàng ngày là 3 - 5|ug. Vì thê cơ thể có thế chịu đựng được thiếu vitam in B 12 tối 3 - 4 năm.
2.2.3. Thiếu vita m in B I2 Biểu hiện lâm sàng là thiếu máu ưu sắc hồng cầu to kèm theo tổn thương hệ thần kinh (thiếu máu ác tính Biermer). Thiếu B 12 làm cho sự sao chép ADN của nhân tê bào trở nên bất thường trong khi bào tương vẫn trưởng thành bình thường dẫn đến các tế bào có hình dáng bất thường và có thể chết trong quá trình trưởng thành. Dòng hồng cầu bị ảnh hưởng đầu tiên, sinh ra thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ. Khi thiếu B 12 trầm trọng thì mọi dòng tế bào đều bị ảnh hưởng, dẫn đến giảm toàn thể huyết cầu. Ngoài ra, thiếu B 12 còn dẫn đến tổn thương không hồi phục hệ th ần kinh: phù tiến triển bao myelin, m ất myelin của các sợi th ầ n kinh, các nơ ron trong tuỷ sổng và vỏ não dần dần bị chết, biểu hiện bằng các triệu chứng như dị cảm ở tay và chân, giảm phản xạ gân xương, mất trí nhớ, lú lẫn, hoang tưỏng... Nguyên nhân thiếu: - Do cung cấp thiếu: ít gặp. Có thể gặp ở người ăn chay hoặc trẻ em bú mẹ đơn thuần. Do hấp th u kém vì thiếu một trong các yếu tố bảo vệ B 12 như đã nêu trên.
2.2.4. A p d ụ n g lâ m s à n g - Chỉ định: + Thiêu máu ưu sắc hồng cầu to (thiếu máu Biermer) + Viêm đau dây th ầ n kinh, rối loạn tâm thần. + Suy nhược cơ thể, chậm phát triển, lão suy. + Nhiễm độc, nhiễm khuẩn. - Chống chỉ định: + Dị ứng với thuốc. + Mọi loại ung thư.
2.2.5. C h ế p h ẩ m và cách d ùng - Cyanocobalamin: ông tiêm 100 - 200 - 500 - lOOOỊig tiêm bắp hoặc tiêm dưới da. - Hydroxocobalamin: vững bền và tồn tại lâu trong cơ thể hơn cyanocobalamin. Có dạng tiêm và uống (có kèm theo yếu tố nội tại để bảo vệ). Liều trun g bình 100|j.g /ngày. Trong viêm dây th ần kinh hoặc rối loạn tâm thần có thể dùng liều cao 500 —1 0 0 0 —5000|ag /ngày. Thời gian 1 —2 tuần. Sau đó dùng liều duy trì mỗi tháng tiêm 1 lần lm g ( 1 0 0 Q|ig) trong nhiều năm, thậm chí suốt đời. 2.3.
A cid fo lic (vitam in B9, vitam in Lj)
2.3.1. Vai trò s in h lý Acid folic cùng vối vitam in Bjo tham gia vào chuỗi phản ứng trong tế bào để tổng hợp ADN, giúp cho tế bào trưỏng thành và phát triển. Acid folic thuộc vitam in nhóm B, có nhiều trong gan, men bia, rau quả tươi. Thức ăn nấu quá chín có thể làm m ất tối 90% acid folic. Người bình thường cần 400ng/ngày. Phụ nữ có thai, nuôi con bú cần 500 - 600jig /ngày hoặc nhiều hơn. 2.3.2. Đ ộng hoc củ a a c id fo lic Cũng giống vitamin B12, acid folic có trong thức ăn muốn được hấp thu vào máu phải nhò một số enzym của niêm mạc tá tràng và hỗng tràng (carboxypeptidase, dihydrofolat reductase). Vì th ế khi niêm mạc ruột tổn thương, dễ gây thiếu acid folic. Trong cơ thể acid folic được dự trữ trong tế bào dưới dạng polyglutam at có thể tói lOmg. Khi thiếu acid folic sẽ bị thiếu máu hồng cầu to sốm hơn là thiếu vitamin B12. 2.3.3. T h iếu a c id fo lic Thiếu acid folic thường là hậu quả của các bệnh đường ruột, làm cản trỏ sự hấp thu và chu kỳ gan ruột. Người nghiện rượu m ạn tính, gan bị nhiễm độc cũng ngăn cản chu kỳ gan ruột của acid folic.
Thuốc ức chê dihydrofolat reductase (như methotrexat, trim ethoprim ) và các thuôc cản trở sự hấp thu và dự trữ acid folic (như thuốc chông co giật, thuôc tránh thai theo đường uống) có thể gây thiếu máu hồng cầu to do thiếu acid folic. Khác vối thiếu vitam in B12, thiếu acid folic không gây tổn thương th ần kinh. Tuy nhiên, thiếu acid folic đã được cho là có liên quan đến khuyết tậ t ông thần kinh, bao gồm gai đôi đốt sống, thoát vị não và quái tượng không não (anencephalia). 2.3.4. Á p d ụ n g lâ m s à n g Chỉ dùng để dự phòng hoặc điều trị thiếu acid folic: - Thiếu m áu hồng cầu to không có dấu hiệu tổn thương th ầ n kinh. Có thể phối hợp cùng vitam in B12. - Mọi phụ nữ mang th ai hoặc mong muốn có thai. Thiếu acid folic trong giai đoạn này đễ đẫn đến khuyết tậ t ống th ần kinh bẩm sinh cho th ai nhi. uống 0 .5 .g mỗi ngày trong thời kỳ mang thai và cả thòi gian cho con bú. - Dự phòng thiếu acid folic cho người nghiện rượu, có dẫn lưu đường m ật (sẽ mất acid folic vì nồng độ folic trong m ật cao hơn huyết tương nhiều lần) đang dùng các thuốc làm ngăn cản hấp th u hoặc đốì kháng với acid folic (như thuốíc chống động kinh phenytoin, thuốc chống ung thư, viêm khớp dạng thấp methotrexate).
2.3.5. C h ế p h ẩ m - Viên nén 0,4 - 1 - 3 - 5mg. - Bột đông khô pha tiêm: lm g/mL - 5mg/mL. Liều trung bình 1—5mg/ngày.
Tự LƯỢNG GIÁ 1
.
Vai trò sinh lý và động học của sắt trong cơ thể.
2
. Nguyên nhân thiếu m áu thiếu sắt và các chế phẩm sắt dùng trong điều trị.
3. Phân biệt vai trò sinh lý của vitam in B 12 và acid folic. 4. Phân biệt các triệu chứng thiếu vitam in B 12 và thiếu acid folic. 5. Phân biệt chỉ định điều trị của vitam in B 12 và acid folic.
B ài 6
CÁC DỊCH TRUYỀN
MỤC TIÊU
1. Phân biệt được dịch truyền bù nước và điện giải với dịch truyền thay th ế huyết tương. 2. Phân biệt được các dịch truyền cung cấp chất dinh dưỡng. 3. Trinh bày được những điều cần chú ý theo dõi khi sử dụng dịch truyền.
Các dịch tru y ền là những dịch vô khuẩn, tru y ền tĩn h m ạch khôi lượng lớn dùng để bù nưốc và điện giải cho bệnh n h ân bị m ất m áu, m ất nưốc và các chất điện giải cấp tính. Khi bệnh n h ân không ăn được th ì phải tru y ền các chất dinh dưỡng.
1. CÁC DUNG DỊCH BÙ NƯỚC VÀ ĐIỆN GIẢI Các loại dung dịch này được chỉ định khi thể tích huyêt tương bị giảm do mất nước, và muôi đơn th u ần (tiêu chảy nặng, nôn nhiều, bỏng nặng). Có 5 loại hay được dùng (bảng 6 . 1 ) Bảng 6.1. Các dung dịch bù nước và điện giải N ồ n g đ ộ (n m o l/l)
A STT
L oại d u n g d ịc h
pH Na*
K+
C l-
C a 2*
NaCI 0,9%
154
R inger
147
4
156
5
R inger lactat
130
4
112
1,82
la c ta t
m O sm /L 308
154
309 28
280
NaCI 10%
1.709
1.709
3 .4 1 8
NaCỈ 20%
3 .4 1 9
3 .419
6 .8 3 6
1g NaCI = 17 nm ol N a= 4 0 0 m g Na
5,7
A STT : á p s u ấ t th ẩm th ấu
5,1
1.1. D u n g d ịc h đ ẳ n g tr ư ơ n g 1.1.1. D u n g d ịc h nước m u ố i s in h lý (N aC l 0,9%) - Ưu điểm: rẻ, phổ biến. - Nhược điểm: dễ gây nhiễm acid máu do lượng c r cao. Truyền nhiều và nhanh dễ gây ứ nưóc ngoại bào và phù phổi cấp.
1.1.2. R inger la c ta t (d u n g dịch H artm an) - Vào cơ thế, lactat chuyền th ành bicarbonat (do gan) và kiềm hoá máu (chỉnh được bằng dung dịch acid nhẹ). - Có thêm K+ và Ca2+. - Truyền llít sẽ tăng được 200 — 300 mL thể tích tu ần hoàn, vì vậy cần truyền 1 lượng gấp 3 lần thể tích bị mất. Nhưng không được giữ lâu trong máu nên cần truyền liên tục. Chỉ truyền khi thể tích tu ần hoàn m ất < 1 lít. Tống lượng truyền không quá 3 - 4 lít/24 giờ. 1.2. D u n g d ịc h ứ u tr ư ơ n g - Các loại dung dịch: NaCl 1 , 2 —1 , 8 - 3,6 —7,2 - 1 0 và 2 0 %. Trên thị trường có sẵn loại 10 —20%, ông 10 —20 mL. Khi dùng, pha với glucose 5% để đạt nồng độ mong muôn. - Đặc điểm: + ASTT quá cao, dễ gây phù. + Làm giảm kết tập tiểu cầu, tăng nguy cơ chảy máu. + Làm giãn mạch nội tạng: thận, tim. Tăng co bóp tim. + Làm giảm phù não, giảm tăng áp lực nội sọ tốt hơn so vối dung dịch keo.
2. CÁC DỊCH THAY THE HUYẾT TƯƠNG Khi m ất m áu nhưng không đủ máu để bù hoặc chưa cần th iết phải truyền máu (do m ất máu ít, dưối 500 mL) thì dùng các dịch thay th ê huyết tương. Những dịch này có trọng lượng phân tử cao trên 40.000 Dalton nên có áp lực keo cao, không những giữ được nước trong lòng mạch mà còn h ú t nước vào lòng mạch, làm tăng khối lượng tu ần hoàn, do đó duy trì được huyết áp lâu dài. Các sản phẩm thiên nhiên (máu, huyết tương của người) là tốt nhất, nhưng đắt và có nhiều nguy cơ (phản ứng miễn dịch, lan truyền viêm gan virus B hoặc c, lan truyền AIDS). Vì vậy, các dịch thay th ế huyết tương đã được nghiên cứu và sử dụng. Các dịch này cần phải có 7 tính chất sau: - Tồn tại trong tu ần hoàn đủ lâu, nghĩa là có áp lực keo tương tự với huyết tương, có trọng lượng phân tử tương đương với album in huyết tương (« 40.000). - Không có tác dụng dược lý khác. - Không có tác dụng kháng nguyên, không có chất gây sốt (pyrogène). - Không có tương tác hoặc phản ứng chéo với nhóm máu.
—Giữ ổn định lâu khi bảo quản hoặc thay đổi của nhiệt độ môi trường. —Dễ khử khuẩn. —Độ nhốt thích hợp với sự tiêm truyền. Dưới đây là một sô" dịch truyền đạt tiêu chuẩn hiện đang được dùng: 2.1. G e la tin đ ã b iế n c h ấ t Được sản xuất từ collagen của xương, thuỷ phân cho tối khi đ ạt được các phân tử protein có trọng lượng phân tử khoảng 3.000. Có nhiều dạng: —Plasmion: chứa 30g gelatin lỏng trong 1 lít, có thêm th àn h phần các ion N a \ K \ Mg++ và Cl" tương tự như huyết tương, không có Ca++. C hất đệm là lactat. Đựng trong lọ 500 mL. —Plasmagel: chứa 30g gelatin lỏng trong 1 lít dung dịch muôi đẳng trương, thêm 27 mEq Ca++ (cho nên không được dùng cho bệnh nhân đang được điếu trị bằng digitalis). Không có chất đệm. Đựng trong lọ 500 mL. —Plasmagel không muối, có đường (Plasmagel désodé glucose): chứa 25 g gelatin trong 1 lít dung dịch glucose đẳng trương, không có muối, Ca++ và chất đệm (tránh bị thừa muối). Đựng trong lọ 500 mL. + Ưu điểm của gelatin lỏng là dễ bảo quản, không cần xác định nhóm máu trưốc khi truyền. + Nhược điểm: + Không giữ đưực lâu trong cơ thể, khoảng 75% bị th ải trừ qua nước tiểu trong 24 giờ. + v ẫ n còn phản ứng kháng nguyên: dị ứng biểu hiện ở da, hiếm gặp phản ứng tim mạch. + Có rối loạn đông máu: giảm protrombin, fibrinogen, tiếu cầu, kéo dài thòi gian chảy máu. + Gây protein niệu giả. Nếu dùng plasmagel, chú ý có thế làm tăng calci huyết. + Phải hâm nóng trước khi dùng vì rấ t quánh khi gặp lạnh.
2.2. Polyvinyl - pyrrolidone (PVP) Là chất tổng hợp, có trọng lượng phân tử khoảng 40.000. Đựng trong lọ 500 mL (Subtosan). —Ưu điểm: tương đôi dễ bảo quản. —Nhược điểm: còn phản ứng kháng nguyên, gây protein niệu giả và n h ất là bị giữ lâu trong hệ liên võng nội mạc.
2.3. D extran Là chất trù n g phân có trọng lượng phân tử rấ t cao, được tạo ra từ glucose dưới tác động của vi khuẩn Leuconostoc mesenteroides. Phân làm hai loại: 2.3.1. L o ạ i có tr o n g lư ơ n g p h à n tử cao Khoảng 80.000. Đựng trong lọ 250 và 500 mL. Thải trừ qua chuyển hoá.
- ư u điểm: dễ bảo quản, giá không đắt lắm. - Nhược điểm: Tạo phức hợp íibrinogen-dextran, gắn vào hồng cầu, làm tàng dính tiểu cầu, vì vậy có thể gây rối loạn đông máu. Rất ít độc, nhưng có thể gây phản ứng quá mẫn ngay từ lần truyền đầu tiên vì mẫn cảm với dextran tự nhiên gặp trong một số thức ăn. 2.3.2. L o a i có tr ọ n g lư ợ ng p h â n tử th ấ p Khoảng 40.000. Đựng trong lọ 250 và 500 mL (Rheomacrodex). Thải trừ bằng chuyển hoá và qua thận. - Ưu điểm: làm dễ dàng tu ần hoàn của hồng cầu trong mao mạch. - Nhược điểm: giá th àn h còn cao và gây rối loạn đông máu. Chú ý là sau khi truyền, có thê làm sai lạc việc xác định nhóm máu và glucose máu.
2.4. Áp dụng lâm sàng - Chỉ định: m ất máu cấp tính, choáng chấn thương, sốc nhiễm khuẩn, phù não, bỏng nặng, phòng huyết khối tĩnh mạch sau mổ, sau chấn thương. - Chống chỉ định: suy tim nặng, suy thận, vô niệu. - Thận trọng: suy gan - th ận nặng vì dung dịch nhiều đạm và ưu trương có thể làm nặng thêm phản ứng phản vệ.
3. CÁC DỊCH TRUYỀN CUNG CAP CHAT DINH DƯỠNG Dùng để cung cấp năng lượng khi không dinh dưỡng được qua đường tiêu hoá. Trong sốc, nhu cầu năng lượng được cung cấp ở giai đoạn đầu chủ yêu bằng glucid vì được hấp th u trực tiếp, sau đó là các acid am in, và trong giai đoạn hồi phục là lipid. 3.1. C ác g lu c id d ể h ấ p th u
3.1.1. Glucose (dextrose) - Dung dịch đẳng trương 50g/1000 mL (5%). - Dung dịch ưu trương lOOg, 150g và 300g/1000 raL. Đựng trong lọ 500 - 1000 mL, lOOg glucose cung cấp 400 kilo calo. Ngoài ra còn dùng để điều trị và dự phòng các trường hợp m ất nước nhiều hơn m ất muôi. Truyền chậm vào tĩnh mạch. Các dung dịch ưu trương dễ làm viêm tắc tĩnh mạch tại nơi truyền và gây hoại tử nếu truyền ra ngoài tĩnh mạch. Glucose máu tăng phụ thuộc không những vào nồng độ dung dịch tiêm truyền mà còn vào tốc độ truyền và khả năng chuyển hoá của ngưòi bệnh. Khi nuôi dưỡng bằng dịch truyền, cần phân phối liều đều trong ngày và giảm liều dần, trán h ngừng đột ngột dễ gây hạ glucose máu. Có thế bổ trợ thêm bằng insulin và kali tuỳ thuộc vào glucose niệu, aceton niệu, kali máu.
3.1.2. S o rb ito l Sorbitol là hexa - alcol không có chức khử, trong cơ thể bị phân huỷ nhanh thành fructose dưới tác dụng của sorbitol deshydrogenase ở gan. - Dung dịch đẳng trương 50g/1000 mL. - Dung địch ưu trương lOOg/lOOOmL. Đựng trong lọ 500 —1000 mL. Tác dụng và chỉ định giông như glucose, 100g sorbitol cung cấp 400 kcal. Dung dịch ưu trương có thể gây rối loạn thần kinh hoặc là do tăng áp lực thâm thấu, hoặc là do tác dụng độc trực tiếp trên thần kinh.
3.2. Các acid am in Là dung dịch có chứa các acid amin thiết yếu không thể thay th ê được dưối dạng đồng phân L dễ hấp thu, như leucin, isoleucin, lysin, methionin, phenylalanin, tryptophan... Ngoài ra còn có một số acid amin không thiết yếu như alanin, cystein, asparagin, glycin... Tỷ lệ acid am in th iết yếu /không th iết yếu thường phỏng theo trứng, sữa, nghĩa là khoảng 40:100. Nồng độ acid amin trong dịch truyền là 3 - 10: 100. Trong suy th ận cấp nên chọn loại chỉ chứa acid am in th iết yếu. Trong suy gan, bệnh nhân thường có tăng acid amin thơm (tyrosin, phenylalanin) và giảm acid amin có mạch n hánh (valin, leucin, isoleucin), vì thê cần truyền các chê phẩm có hàm lượng ngược lại: ít acid amin thơm, nhiều acid am in mạch nhánh. Truyền chậm tĩnh mạch (không vượt quá 50 giọt/phút). Không dùng trong giai đoạn đầu của sốc. Thận trọng khi có suy gan, suy thận nặng, suy tu ầ n hoàn nặng vì dung dịch chứa nhiều đạm và ưu trương. Có thê gây ra hoặc làm nặng thêm phản ứng phản vệ. Các chế phẩm: Alvesin 40, Amigreen - TPN, Proteolysat, Moriamin. Phải tuyệt đối vô khuẩn khi tiêm truyền và không được trộn bất kỳ một thuốc gì vào dung dịch truyền. Lọ thuốc dùng tiêm truyền 100 —250 - 500 —lOOOmL. 3.3. L ỉp id Là dung dịch cung cấp năng lượng và các acid béo cần th iết cho cơ thể, không gây ưu trương huyết tương. Các phản ứng không mong muôn sớm có thế gặp là sốt, buồn nôn, nôn, hạ glucose máu, ứ mõ phổi, giảm tiêu cầu. Các phản ứng m uộn: gan to, vàng da, do ứ mật, lách to, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, tăng tạm thòi các test chức phận gan. Chế phẩm: Intralipid, Lipofundin, Lipovenoes 10% PLR (dầu đậu tương —soya). - Dịch nhũ tương 10% đựng trong lọ 100 và 500 mL, cung cấp 1100 kcal/lít. - Dịch nhũ tương 20% đựng trong lọ 100 - 250 và 500 mL, cung cấp 2000 kcal/lít.
Liều lượng: tổng lượng lipid cho người lớn trong 24 giờ là 2 - 3g/kg thế trọng; cho trẻ em là 0,5 —4g/kg. Trong 10 phút đầu truyền 1 0 giọt/phút; trong 20 ph ú t sau là 20 giọt/phút, sau đó đạt tối 40 giọt/phút. Khi đã mỏ lọ phải dùng hết trong 1 lần.
4.
NHỬNG ĐIỂU CẦN LƯU Ý KHI s ử DỤNG DỊCH TRUYEN
4.1. Nhừng tai biến thường gặp Sốc trong hoặc ngay sau khi truyền, biểu hiện bằng rét run. Sốt đến 40°c, mạch nhanh, chân tay lạnh, vã mồ hôi, huyết áp hạ, khó thỏ, người bệnh lo lắng, bồn chồn, vật vã. Nguyên nhân thường do chất lượng thuốc, dụng cụ truyền, tốc độ truyền hoặc cơ địa của bệnh nhân. 4.2. X ử t r í - Ngừng truyền và ủ ấm cho bệnh nhân. - Dùng thuốc chống dị ứng, trợ tim, trợ hô hấp. 4.3. D ự p h ò n g Đế hạn chê các tai biên có thế xảy ra, trưốc khi dùng cần: - Kiểm tra chai thuốc, nhãn thuốc, tên, hạn dùng, chất lượng thuốc phải trong suốt, không đổi màu, không có vật lạ. - Kiểm tra n ú t chai: còn niêm phong, nếu có châm kim, không dùng. - Loại ưu trương chỉ truyền tĩnh mạch. - Hâm nóng thuốc tới 36 - 37°c trưốc khi truyền. - Theo dõi bệnh nhân suốt thời gian truyền. Tự LƯỢNG GIÁ
. 2. 3. 4. 1
Các đặc điểm và cách dùng các dung dịch bù nưỏc và điện giải. Các đặc điểm và cách dùng dịch truyền thay th ế huyết tương. Phân biệt ba loại dịch truyền cung cấp chất dinh dưỡng. Những điều cần theo dõi và xử trí khi sử dụng dịch truyền.
B ài 7
THUỐC TÁC DỤNG LÊN QUÁ TRÌNH ĐÔNG MÁU
MỤC TIÊU
1. Trình bày được cơ chế tác dụng và áp dụng điều trị của vitamin K. 2. So sánh được cơ chế tác dụng, động học và áp dụng điều trị của dẫn xuất cumarin và heparin.
Máu chứa trong m ình mọi yếu tô làm đông máu và chông đông máu ở dạng tiền chất, không có hoạt tính. Khi gặp sự cố bất thường đe doạ đến dòng chảy của máu (tắc mạch do cục máu đông hoặc không cầm máu được sau chấn thương) thì những yếu tô thích hợp sẽ trở nên có hoạt tính để ngăn cản hoặc thúc đẩy quá trìn h đông máu, đảm bảo cho dòng máu luôn được lưu thông trong lòng mạch và ngăn cản m ất máu. Thuốc tác dụng lên quá trìn h đông máu nhằm hỗ trợ cho các yếu tố đông máu trên.
1. S ơ ĐỔ QUÁ TRÌNH ĐÔNG MÁU Quá trình đông máu xảy ra qua ba giai đoạn: 1 ) Mạch máu và mô tổn thương giải phóng throm boplastin (yếu tố III). Yếu tô này sẽ cùng vối Ca2+ (yêu tô IV) và một sô" yếu tô khác trong máu tạo ra prothrombinase. 2) Prothrom binase chuyển prothrombin (yếu tô" II) th àn h thrombin. 3) Thrombin chuyển fibrinogen hoà tan (yếu tô I) th ành fibrin. Fibrin có dạng sợi, liên kết với nhau th ành mạng, giam giữ các th àn h phần hữu hình của máu tại nơi th àn h mạch tổn thương, tạo nên cục máu đông (đinh cầm máu), ngân cản chảy máu ra khỏi mạch (sơ đồ 7.1). Thromboplastin ( 1) Prothrom bin
Thrombin
Fibrinogen
—
S ơ đồ 7.1. S ơ đ ồ đ ô n g m áu
( 2)
Fibrin
(3)
2. THUỐC LÀM ĐỒNG MÁU 2.1. Thuốc làm đông m áu có tác dụng toàn thân 2.1.1. V ita m in K (K o a g u la tio n - s ự đ ô n g m á u ) 2. ỉ. 1.1. Vai trò sinh lý Vitamin K cần th iết cho gan tổng hợp các yếu tố II (prothrombin), VII, IX, X trong quá trìn h đông máu. Có 4 loại vitam in K: - Vitamin K t (phytonadion) có nguồn gốc từ rau xanh. - Vitamin K2 (menaquinon) do vi khuẩn ruột tổng hợp. - Vitamin K 3 (menadinon bisulíìt). - Vitamin K 4 (menadinon diacetat) đều là vitam in tổng hợp. Vitamin K}, Kỵ ta n trong lipid, cần có m ật để hấp thu. V itam in K 3 và K4 tan trong nưóc, tác dụng yếu nên ít được dùng trong lâm sàng. Nhu cầu hàng ngày khoảng 0,5 - l,0|ag/kg. Triệu chứng thiếu vitam in K: dễ có xu hưóng chảy m áu gây bầm máu dưới da, chảy máu cam, đái ra máu, xuất huyết tiêu hoá, chảy m áu tại vết mổ. ở trẻ mối đẻ, nồng độ các yếu tô' II, VII, IX và X trong huyết tương thường rấ t thấp, chỉ bằng khoảng 20 —50% của người lón. 0 trẻ đẻ non nồng độ các yêu tô này càng thấp nữa, rấ t có nguy cơ chảy máu não. 2.1.1.2. Động học của vitam in K Với sự hiện diện của muối mật, vitam in K được hấp thu ở ruột non vào hệ bạch mạch cùng với triglycerid và lipoprotein dưới dạng vi th ế nhũ chấp. Vì th ế nồng độ vitam in K và triglycerid trong máu thường có tương quan. Sau khi được hấp thu, vitam in K được chuyến vào gan tham gia tổng hợp các yếu tố II, VII, IX, X. Vitamin K thải trừ theo m ật và nước tiểu, ít được dự trữ nên khi thiếu vitamin K sẽ bị hạ prothrom bin máu sau vài tuần. 2.1.1.3. Độc tính Vitamin K 2 hầu như không độc ngay cả vối liều gấp 500 lần nhu cầu hàng ngày. Tuy nhiên vitam in K3, K4 (dạng tổng hợp) có thể gây thiếu máu tan máu, tăng bilirubin máu, vàng nhân não (kernicterus) ở trẻ mối đẻ. Vì th ế những dạng vitam in K này không còn được dùng ồ lâm sàng nữa. 2.1.1.4. Ap dụng lăm sàng Chỉ định: Thiếu vitam in K do chế độ ăn ồ người trưỏng th à n h thường rấ t hiêm gặp vì không những vitam in K sẵn có trong rau xanh mà còn được vi khuẩn ruột tống hợp. Tuy nhiên, vitam in K được chỉ định trong các trường hợp sau: - Thiếu vitam in K ở trẻ mới đẻ, trẻ bú sữa mẹ. Nồng độ các yếu tố II, VH, IX, X ỏ trẻ mói đẻ chỉ bằng 20 - 50% nồng độ trong máu mẹ. Dự phòng xtj||Ị ị huyết bằng tiêm bắp lm g ngay sau khi sinh. *"if
- Thiêu vitam in K do kém hấp thu: suy gan, tắc mật, tiêu chảy do viêm ruột mạn. Tiêm bắp hoặc tiêm dưới da lOmg/ngày. - Thiêu vitam in K do thuôc: bệnh nhân dùng thuốc chông đông máu loại warfarin quá liều, dùng kháng sinh kéo dài, diệt cả vi khuẩn tổng hợp vitam in K ở ruột. - Phòng chảy m áu trong và sau mổ, cần dùng thuốc trưỏc mố 2 - 3 ngày. Chê phẩm: - Phytomenadion (vitamin Kj) = Rotexmedia, Konakion ông tiêm lmg/0,5 mL; lmg/mL; lOmg/mL. - Menadion Na bisulfit (vitamin K3): N adyphar ông tiêm KVg / 2 mL.
2.1.2. Coagulen Là tinh chất máu toàn phần, trong đó có tinh chất tiếu cầu. Chỉ định trong các trường hợp chảy máu nặng toàn th ân như sốt xuất huyết, ban chảv máu, bệnh ưa chảy máu. Ong 20 mL, uống 1 - 5 ống /ngày. Hemocoagulen: ôVig tiêm 5 mL X 1 - 4 ống/ngày.
2.2. Thuốc làm đông m áu tại chỗ Thrombin: tác dụng tại chỗ, chuyển fibrinogen hoà ta n th à n h fibrin dạng sợi, tạo cục máu đông. Đắp tạ i nơi chảy máu hoặc uông khi có chảy m áu dạ dày. Không được tiêm tĩnh mạch.
3. THUỐC CHỐNG ĐÔNG MÁU 3.1. T h u ố c d ù n g n g o à i cơ t h ể Dùng để làm m áu không đông khi lấy ra khỏi cơ th ể để gửi đi xét nghiệm hoặc để truyền máu. - Chôiig võ tiểu cầu: ống nghiệm hoặc dụng cụ chứa máu dược trán g trước bằng paraffin hoặc colodion. Ông nghiệm bằng thuỷ tinh pyrex. - Bắt giữ Ca2+ của máu: n atri citrate 3 - 4g cho 0,5 mL máu, dùng giữ máu không đông để truyền. 3.2. T h u ổ c d ù n g ở lâ m s à n g 3.2.1. D icu m a ro l và các d ẫ n x u ấ t c u m a r in Dicumarol (bishydroxycoumarin) được phân lập đầu tiên vào năm 1939 từ cỏ 3 lá. Sau đó, 1948 đã tổng hợp được warfarin là dẫn xuất của 4—hydroxycoumarin. 3.2.1.1. Tác dụng và cơ chế Trong cơ the, vitam in Kj hoặc K 2 (vitam in K epoxid) bị khử th àn h hydroxyquinon (vitam in K dạng khử) dưới tác dụng của enzym vitam in K epoxid reductase. V itam in K dạng khử tham gia các phản ứng tổng hợp các yếu tô" đông m áu II, VII, IX, X. W arfarin ức chế vitam in K epoxid reductase
nên làm giảm vitam in K dạng khử, gián tiêp làm m ất chức năng các yếu tô đông máu trên. vit.K Tham gia tông hợp V it.K l.K 2 epoxid reductase Vit.K dạng khử yếu tô' II, (vit.K epoxid) Ị0 (hydroxyquinon) VII, IX, X w arfarin Do prothrom bin (yêu tô II) có t / 2 = 60 giờ nên phải sau 5 ngày điều trị warfarin mối p h át huy hoàn toàn tác dụng được. 3.2.1.2. Dược động học Hấp thu n hanh qua đưòng tiêu hoá, gắn vào protein huyết tương 90 —99% tuỳ theo dẫn xuất. Tác dụng xuất hiện chậm 24 - 36 giò sau khi uống và tác dụng tối đa sau 3 - 5 ngày. Thuốc bị chuyển hoá ở gan, khi th ả i trừ qua ruột, một phần bị tá i hấp th u nên có hiện tượng tích lũy. Thòi gian bán thải của warfarin là 36 giò, của các dần xuất dicum arin là 24 —96 giờ. 3.2.1.3. Độc tính và tương tác thuốc - Xuất huyết. - Thuốc qua được rau th ai và gây quái thai nên không dùng cho phụ nữ có thai (thay bằng heparin trọng lượng phân tử thấp). - Vì thuỏíc gắn vào protein huyết tương với tỷ lệ rấ t cao nên rấ t dễ tran h chấp với thuốc dùng chung. M ặt khác, thuốc bị chuyển hoá qua microsôm gan nên có tương tác với rấ t nhiều thuốc, thầy thuốc cần rấ t th ận trọng tra cứu trưốc khi dùng. 3.2.1.4. Ap dụng lâm sàng - Chỉ định: + Phòng và điều trị huyết khối, viêm tắc mạch. + Dùng làm thuốc diệt chuột. - Chống chỉ định: + Phụ nữ có thai, thời kỳ cho con bú. + Địa tạng dễ chảy máu: loét đưòng tiêu hoá, trĩ, dễ có tai biến mạch não. — Theo dõi điều trị: + Theo dõi hàng ngày các dấu hiệu chảy máu: chảy m áu răn g lợi, chảy máu cam, vết bầm tím ở da... + Theo dõi thời gian prothrom bin định kỳ, giữ ở mức 20 —25% chuẩn bình thường. + Khi dùng quá liều dẫn xuất cum arin, điều trị bằng vitamin K liểi
3.2.2. H ep a rin H eparin là một glycosaminoglycan có trong các h ạt xuất tiết của dưỡng bào. Mỗi phân tử có khoảng 10 —15 chuỗi glycosaminoglycan gắn với 1 nhân protein thành proteoglycan; có trọng lượng phân tử là 750.000 - 1.000.000 dalton. Hiện nay heparin được chiết xuất từ niêm mạc ruột lợn và phổi bò. H eparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH - Low molecular weight heparin) có khoảng 15 dơn vị monosaccharid, trọng lượng phân tử là 1 . 0 0 0 - 1 0 . 0 0 0 dalton (trung bình là 4.500 dalton), được tách ra từ heparin chuẩn. 3.2.2.1 Tác dụng và cơ chế Heparin là thuốc chông đông máu có tác dụng trực tiếp cả in vitro và in vivo, do ức chê chuyển prothrombin th ành thrombin. Heparin tạo phức vái một chất ức chế tự nhiên có trong máu là kháng thrombin III (AT III). Phức hợp h ep arin kháng thrombin III sẽ ức chê thrombin, yếu tó Xu (yếu tố X hoạt hoá) và một sô" yếu tô hoạt hoá khác. Phân tử heparin có kích thưỏc lớn gắn được đồng thời cả trên thrombin và kháng thrombin, trong khi heparin trọng lượng phân tử thấp chỉ gắn được kháng thrombin, tác dụng chủ yếu là ức chế yếu tố Xa. 3.2.2.2. Dược động học Rất ít được hấp thu qua đường uông, thường dùng tiêm dưới da hoặc tĩnh mạch. Do tích điện âm cao, heparin dễ gắn với tế bào nội mô và các protein huyết tương (lipoprotein, fibronectin...), làm giảm sinh khả dụng của thuốc. Thòi gian bán th ải còn phụ thuộc vào liều dùng, liều càng cao thì t / 2 càng dài; liêu 25mg/kg có t/2= 30 phút, liêu 100mg/kg, t / 2 kéo dài tới 60 phút. 3.2.2.3. Độc tính - Chảy máu. Điều trị bằng protam in lm g cho 100 đơn vị heparin. Protam in kết hợp vối heparin th àn h phức hợp vững bền, làm m ất hoạt tính chông đông của heparin. - Giảm tiểu cầu. - Loãng xương và tảng enzym gan khi dùng kéo dài trên 3 tháng. - Các phản ứng dị ứng do thuốc được lấy từ lợn, trâu , bò. 3.2.2.4. Ap dụng lâm sàng - Chỉ định: + Phòng chông huyết khối. + Chống đông máu trong dụng cụ can thiệp tim mạch. - Chống chỉ định: + Mẫn cảm vối thuổc.
+ Có rối loạn về chảy máu. + Tăng huyết áp nặng, các bệnh gan thận nặng. + Mới qua phẫu th u ậ t sọ não, tuỷ sống, mắt. -
Chế phẩm:
+ H eparin lọ 5.000 - 25.000 đơn vị/mL. + H eparin trọng lượng phân tử thấp có một sô ưu điếm hơn heparin: mức toi đa trong huyết tương sau tiêm dưối da là 2 giờ, thời gian bán thải khoảng 4 giờ (dài gấp đôi heparin), sinh khả dụng sau tiêm dưối da là 90% (heparin là 20%). Vì thế, mỗi ngày chỉ cần tiêm dưối da 1 đến 2 lần, ít có ta i biến chảy máu. Chê phẩm: Enoxaparin có trọng lượng phân tử 2.000 60mg X 1- 2 lần/ngày:
6 .0 0 0 ,
tiêm dưới da
Tự LƯỢNG GIÁ 1
. Trình bày sơ đồ quá trìn h đông máu và vị trí tác động của vitam in K, dicumarol, heparin.
2. Vai trò sinh lý fcua vitam in K. 3. Áp dụng lâm sàng của vitam in K. 4.
Dicumarol: tác dụng, cơ chế và áp dụng lâm sàng.
5.
Heparin: tác dụng, cơ chế và áp dụng lâm sàng.
Chương III
THUỐC TÁC DỤNG LÊN HỆ TUẦN HOÀN
Hệ tuần hoàn gồm tim và hệ mạch có chức năng cung cấp máu và các chất dinh dưỡng cho mọi mô của cơ thể. Bệnh lý của hệ tu ần hoàn gồm các rối loạn hoạt động của tim (ỉoạn nhịp tim, cơn đau th ắ t ngực và các chứng suy tim) và rôi loạn vế mạch. Chương này chủ yếu trìn h bày các nhóm thuốc điều trị các bệnh tim mạch thường gặp ỏ lâm sàng: - Thuốc điều trị suy tim. - Thuốc chữa cơn đau th ắ t ngực. - Thuôc điều trị tăng huyết áp.
Bài 8
THUỐC ĐIỀU TRỊ SUY TIM
MỤC TIÊU
1. Trinh bày được tác dụng và độc tính của digitalis. 2. Trình bày được chỉ định, chống chỉ định và cách dùng thuốc loại glycosid. 3. Phân biệt được tác dụng, chỉ định và cách dùng của dopamỉn và dobutamin. 4. Phân biệt được tác dụng, chí định và cách dừng adrenalin và noradrenalin.
Suy tim ỉà tình trạn g tim không cung cấp đủ m áu cho nhu cầu của cơ thể. Nguyên nhân chính là các bệnh van tim, bệnh cơ tim. Thuôc điều trị suy tim hay còn gọi là thuôc trợ tim là những thuôc có tác dụng làm tăng lực co bóp của cơ tim. Các thuốc được chia làm hai nhóm: - Thuốc loại glycosid dùng điều trị suy tim mạn tính. - Thuốc không phải glycosid dùng trong suy tim cấp tính.
Ị
1. THUỐC LOẠI GLYCOSID (GLYCOSID TRỢ TIM): DIGITALIS Các thuốc loại này đều có ba đặc điểm chung: - T ất cả đều có nguồn gốc từ thực vật: các loài D igitalis, Strophantus... - Câu trúc hoá học gần giông nhau: đêu có nhân steroid nôi với vòng lacton không bão hoà ở vị trí C17, gọi là aglycon hoặc genin, có tác dụng chông suy tim. VỊ trí C3 nôi với một hoặc nhiều phân tử đưòng (ose), không có tác dụng dược lý nhưng ảnh hưởng đến dược động học của thuốc. - Hiện chỉ còn digoxin và digitoxin được dùng ỏ lâm sàng. Digitoxin khác digoxin là không có OH ồ vị trí C 12 vì th ế ít tan trong nước hơn. - Các thuốc tác dụng trên tim theo cùng một cơ chế.
1.1. Dược đ ộ n g học ; [ r
1.1.1. H ấp th u Glycosid không ion hoá, được khuếch tán th ụ động qua ống tiêu hoá (dạ dày, tá tràng, ruột non): thuốc càng tan trong lipid, càng dễ khuếch tán. Các nhóm OH của genin ỉà những cực ưa nưóc, làm hạn chế độ ta n trong lipid của thuốc:
!
- Digitoxin chỉ có một nhóm -O H tự do ơ C14, nên dễ ta n trong lipid, được hấp thu hoàn toàn khi uống. - U abain có 5 nhóm OH tự do, không hấp thu qua đường tiêu hoá, nên phải tiêm tĩnh mạch. Hiện không còn được dùng nữa. - Digoxin có 2 nhóm -O H tự do, hấp thu qua đường tiêu hoá tốt hơn uabain, nhưng không hoàn toàn như digitoxin. 1.1.2. P h â n p h ổ i Thuốc càng dễ ta n trong ỉipid, càng dễ gắn vào protein huyết tương, song không vững bền và dễ dàng được giải phóng ra dạng tự do. Glycosid gắn vào nhiều mô, đặc biệt là tim, gan, phổi, thận, vì những cơ quan này được tưối m áu nhiều; vối cơ tim, thuốc gắn vững bền theo kiểu liên kết cộng hoá trị. Kali máu cao, glycosid ít gắn vào tim và ngược lại khi kali máu giảm, glycosid gắn nhiều vào tim, dễ gây độc. D igitalis có thể qua đưgteg hàng rào rau thai.
2.2.3. C huyến hoá Digitoxin chuyển hoá hoàn toàn ở gan, digoxin 5%, còn uabain không chuyền hoá. Những phản ứng chuyền hoá quan trọng của digitoxin và đigoxin là: - Thuỷ phân, m ất dần phần đường (ose), đế cuối cùng cho genin. - Hydroxyl hoá genin ỏ vị trí 5 —6 bởi micrôsôm gan. - Epime hoá: chuyển -O H ở vị trí 3 từ bêta sang alpha. - Liên hợp với các acid glycuronic và sulfuric. 1.1.4. T h ả i tr ừ Digitoxin và digoxin th ải trừ qua thận và qua gan, ở những nơiđó, một phần thuốc được tá i hấp thu, nên làm tăng tích lũy trong cơ thể. U abain không bị chuyến hoá, thải trừ qua thận dưối dạng còn hoạt tính. B ả n g 8.1 . So sá n h c h u y ể n h oá c ủ a 3 g ly c o s id
Nguồn gốc Số OH gắn vào sterol Tan trong mỡ Hấp thu qua đường tiêu hoá Gắn vào protein huyết tương Thời gian có tác dụng sau (t/m)
Digoxin
Uabain
D.purpurea
D.laineuse
Strophantus
1
2
5
+++
+
0
100:100
80:100
0
90:100
50:100
0
2 giờ (không dùng)
20 phút
5 phút
+++
+
0
Chậm
Nhanh
Rất nhanh
7:100
18-20:100
40:100
2 - 3 ngày
1 2 -2 4 giờ
12 giờ
110 giờ
33 giờ
6 giờ
2 - 4 tuần
1 tuần
1 - 2 ngày
- Dung dịch rượu
Viên 0,25mg
Ống 0,25mg Ưm
Phân huỷ ở gan Thải trừ Tỷ lệ mất hoạt tính trong ngày Thời gian tác dụng Thời gian nửa thải trừ Lưu lại trong cơ thể Trình bày
Digitoxin
1:1000 1ml = 50giọt = 1mg
Ống 0,5mg-t/m
viên 0,1mg = 5giọt
1.2.
T á c d ụ n g c ủ a d ig ita lis
1.2.1. Tác d ụ n g trê n tim Đây là tác dụng chủ yếu: digitalis làm tâm th u ngắn và mạnh, tâm trương dài ra, nhịp tim chậm lại. Nhò đó, tim được nghỉ nhiều hơn, máu từ nhĩ vào th ấ t ở thời kỳ tâm trương được nhiều hơn, cung lượng tim tăng và nhu cầu oxy giảm. Do đó người bệnh đỡ khó thở và nhịp hô hấp trở lại bình thường. Digitalis còn
làm giảm dẫn truyền nội tại và tăng tính trơ của cơ tim nên nêu tim bị loạn nhịp, thuốc có thế làm đều nhịp trở lại. Cơ chế tác dụng: Các glycosid trợ tim đêu ức chê các ATPase màng, là enzym cung cấp năng lượng cho “bơm N a 4 - K+” của mọi tê bào. “Bơm” này có vai trò quan trọng trong khử cực màng tế bào, do đẩy 3 ion N af ra để trao đổi với 2 ion K+ vào trong tế bào. Tác dụng của glycosid phụ thuộc vào tính nhạy cảm của ATPase của từng mô. Trên người, cơ tim nhạy cảm nhất, vì vậy vối liều điều trị, glycosid có tác dụng trưốc hết là trên tim. Khi ATPase bị ức chế, nồng độ Na+ trong tê bào tăng, gây ra một cơ chê phức tạp làm nồng độ Ca2f cũng tăng. Chính sự tăng Ca2+ này sẽ hoạt hoá myosinATPase đê cung cấp nàng lượng cho sự co cơ, làm tâm th u m ạnh và ngắn. Sau cơ tim ATPase của các tế bào nhận cảm áp lực của cung động mạch chủ và xoang động mạch cảnh cũng rấ t nhạy cảm vối glycosid. Khi ATPase bị ức chế, tần số phóng “xung tác giảm áp” hướng tâm tăng, kích thích tru n g tâm phó giao cảm và làm giảm trương lực giao cảm sẽ làm tim đập chậm lại và làm giảm dẫn truyền nhĩ - th ất. 1.2.2. Các tá c d ụ n g k h á c - Trên thận: digitalis làm tăng thải nước và muôi nên làm giảm phù do suy tim. Cơ chế của tác dụng này là: một mặt, digitalis làm tăng cung lượng tim, nên nước qua cầu th ận cũng tăng; m ặt khác, thuốc ức chê ATPase ở màng tế bào ông thận làm giảm tái hấp thu n atri và nưốc. - Trên cơ trơn: với liều độc, ATPase của “bơm” N a+ - K 4 bị ức chế, nồng độ Ca++ trong tế bào th àn h ruột tăng làm tăng co bóp cơ trơn dạ dày, ruột (nôn, đi lỏng), co th ắ t khí quản và tử cung (có thể gây sảy thai). - Trên mô th ầ n kinh: digitalis kích thích trực tiếp tru n g tâm nôn ở sàn não th ất 4 và do phản xạ từ xoang cảnh, quai động mạch chủ. 1.3.
N h iể m đ ộ c
Các dấu hiệu nhiễm độc digitalis rấ t đa dạng. Khi điều trị, cần chứ ý phát hiện các dấu hiệu, triệu chứng sau: - Tâm thần: mê sảng, khó chịu, mệt mỏi, lú lẫn, choáng váng. - Thị giác: nhìn mò, có quầng sáng. - Tiêu hoá: chán ăn, buồn nôn, nôn, đau bụng. - Hô hấp: thở nhanh. - Tim mạch: nhịp xoang chậm, loạn nhịp ngoại tâm th u nhĩ, thất; rối loạn dẫn truyền nhĩ —th ất; nghẽn nhĩ —th ấ t các loại; rung th ất. Digitalis là thuốc bị tích luỹ trong cơ thể, phạm vi nồng độ huyết tương tác dụng điều trị lại hẹp, vì vậy trong lâm sàng, tuy dùng liều điều trị v i n thế gặp nhiễm độc do nhiều yếu tô" tương tác như: rối loạn điện giải (hạ K*;
hạ Mg++ máu, tăng Ca+t máu); nhiễm kiểm chuyển hoá; suy gan, suy th ận làm giảm chuyển hoá và thải trừ thuôc. Trong giám sát điều trị, cần đo nồng độ của thuôc trong huyết tương để hiệu chỉnh liều. 1.4. Ap d ụ n g lâ m s à n g - Chỉ định: + Giãn tâm thất. + Nhịp n h an h và loạn. + Suy tim do tổn thương van. —Chông chỉ định: + Nhịp chậm. + Nhịp nhanh tâm th ất, rung thất. + Viêm cơ tim cấp (bạch hầu, thương hàn...). + Nghẽn nhĩ thất. + Không dùng cùng với các thuốc sau, có thể gây chết đột ngột hoặc tăng độc của digitalis: calci (nhất là khi tiêm tĩnh mạch), quinidin, thuốc kích thích adrenergic, reserpin.
1.5. Chế phẩm và liều lượng —Digitoxin: Liều điều trị: 0,05 - 0,2mg/ngày. Chê phẩm: viên nén 0,05 và 0 ,lnig. —Digoxin: Liều điều trị: 0,125 —0,5mg/ngày. Chế phẩm: viên nén 0,125 —0,25 —0,5mg. Ống tiêm 0,1 - 0,25mg/mL. 1.6. Đ iể u t r ị n g ộ đ ộ c Ngộ độc do tích luỷ thuốc hoặc uống quá liều, vì digitalis gắn rấ t chặt vào cơ tim, cho nên khi ngộ độc phải dùng thuốc ức chế gắn tiếp tục digitalis vào tim (kali), thải trừ calci là chất hiệp đồng tác dụng với digitalis trên cơ tim (EDTA) và các thuốc chữa triệu chứng loạn nhịp tim (diphenylhydantoin, thuôc chẹn bêta giao cảm, v.v...). - KC1 uống 2 0 —80mEq/L /ngày; hoặc 40 —60mEq/L truyền tĩnh mạch trong 2 - 3 giò đầu. Truyền tĩnh mạch thì dễ kiểm tra và khi cần có th ể ngừng ngay. Tuyệt đối không dùng khi suy thận. - Diphenylhydantoin: làm tăng ngưõng kích thích của tim, đối kháng với tác dụng điện tim của digital. Tiêm tĩnh mạch 125 - 250mg trong 1 —3 phút. Tác dụng nhanh và giữ được 4 - 6 giờ. Có thể truyền lidocain 2mg/phút.
Nêu có nhịp chậm, thêm atropin 0,5 - l.Omg tiêm tĩn h mạch. - EDTA (acid etylen diamino tetraacetic) có tác dụng “gắp” calci ra khỏi cơ thê. Dùng khi kali và diphenylhydantoin không có chỉ định. Truyền tĩn h mạch 3,0g pha trong 200ml glucose 5%. - Miễn dịch trị liệu kháng digoxin (antidigoxin im m unotherapy). Hiện có thuốc giải độc đặc hiệu cho digoxin và digitoxin đưối dạng kháng thể, là các phân đoạn Fab tin h khiết từ kháng huyết th an h kháng digoxìn (antidigoxin antisera) của cừu (DIGIBIND). Pha trong dung dịch nước muối, truyền tĩnh mạch trong 30 —60 phút. Liều lượng tính theo nồng độ hoặc tổng lượng digoxin có trong cơ thể. Chê phẩm: Digibind lọ bột đông khô chứa 38mg Fab và 75mg sorbitol. Mỗi lọ gắn được khoảng 0,5mg digoxin hoặc digitalin. 2. THƯỐC TRỢ TIM KHÔNG PHẢ I GLYCOSID: THUỐC LÀM TẢNG AMPv Thuôc loại này được dùng cho suy tim cấp tính và đợt cấp tính của suy tim mạn, biểu hiện bằng cơn khó thở nặng, phù ngoại biên hoặc phù phổi. Việc điều trị trước tiên là phải làm giảm gánh nặng cho tim bằng thuổc giãn mạch, thuốc lợi niệu (xin xem phần tuơng ứng); sau đó là dùng thuốc làm tăng sức co bóp của cơ tim. Các thuốc loại này đều là thuốc tiêm và bệnh nhân thường phải nằm viện. Thuốc tăng co bóp tim loại digitalis, không được dùng trong shock vì có nhiều tác dụng phụ, càng dễ xảy ra khi có tăng catecholam in nội sinh (stress), thiếu oxy, nhiễm acid máu. Thường xảy ra loạn nhịp. Hiện ưa dùng loại làm tăng AMPv ỏ màng tế bào cơ tim, tác dụng làm mở kênh calci nên làm tăng co bóp tim: ATP
(+) Các protein (+) kinase ----- 3’ —5’ —AMPv
(+) Àdenyleyclase
(+) Phosphodiesterase sinh lý
cường p„ p 2
(—) X antin ------- Amrinon Enoximon
5’ AMP Thuốc kích thích adenylcyclase (enzym tổng hợp AMPv) và ức chế phosphodiesterase (enzym giáng hoá AMPv) đều có tác dụng làm tăng AMPv (hình 8 . 1 ). Các thuốc này làm tăng biên độ co bóp của cơ tim, tốc độ co bóp nhanh và thời gian co ngắn lại, có tác dụng tốt trong diều trị suy tim cấp, sôc. Các glycosid tim cũng làm tăng biên độ co bóp của cơ tim, nhưng tôc độ co bóp chỉ tăng vừa phải và thời gian co bóp lại kéo dài (hình 8 . 1 ), có tác dụng cải thiện được tình trạn g suy tim mạn.
Tác dụng qua trung gian AM Pv
Tác dụng của glycosid tim
Hỉnh 8.1. Chu kỳ co bóp của tim bị suy (—và dưới ảnh hưỏng của thuốc
2.1. Thuốc cường Pi adrenergic: dobutamin Tác dụng chọn lọc chỉ trên Pi receptor, vì vậy: - Đặc điểm tác dụng trên hệ tim - mạch: + Trên tim: làm tăng co bóp cơ tim, đặc biệt là với liều làm tăng biên độ như isoprenalin thì dobutamin chỉ làm tăng nhịp tim rất ít, do đó chỉ làm táng ít nhu cầu sử dụng oxy của cơ tim, tuy đã làm tăng được lưu lượng của tim. + Làm giảm nhẹ sức cản ngoại vi và áp lực mao mạch phổi. - Chỉ định: + Shock tim, nhất là sau mổ tim vối tuần hoàn ngoài cơ thể. + Các suy tim nặng, không bù trừ, không đáp ứng với các cách điều trị khác. - Chê phẩm: + Dobutrex lọ 20 mL = 250mg Pha trong dung dịch glucose hoặc muối đẳng trương, không có base,truyền tĩnh mạch với tốc độ 2 - 15mg/kg/phút, tuỳ tình trạng bệnh vi Ư2= 2 - 3 phút. Khi xuất hiện nhịp tim nhanh và loạn nhịp, cần giảm liều.
2.2. Đopamin Dopamin là chất tiền thân của noradrenalin và là chất trung gian hoá học của hệ dopaminergic. Có rất ít ở ngọn dây giao cảm. Trong não, tập trung ở các nhân xám trung ương và bó đen vân. Trên hệ tim mạch, tác dụng phụ thuộc vào liều: - Liều thấp 1 - 2fig/kg/phút được gọi là "liều thận", tác dụng chủ yếu trên receptor dopaminergic Dj, làm giãn mạch thận, mạch tạng và mạch vành. Chỉ định tốt trong sòc do suy tim hoặc do giảm thể tích máu (cần phục hồi thể tích máu kèm theo). - Tại thận, "liều thận" của dopamin làm tăng nưốc tiểu, tăng thải Na+, K \ Cl~, Ca2+, tăng sản xuất prostaglandin E 2 nên làm giãn mạch thận giúp thận chịu đựng được thiếu oxy. - Liều trung bình > 2 - lOịig/kg/phút, tác dụng trên receptor Ị3l5 làm tăng biên độ và tần sô" tim. Sức cản ngoại biên nói chung không thay đổi. - Liều cao trên 1 0 |ig/kg/phút tác dụng trên receptor a 1( gây co mạch tăng huyết áp.
Trong lâm sàng, tuỳ thuộc vào từng loại sổc mà chọn liều. Dopamin không qua được hàng rào máu não. Chỉ định: các loại sổc, kèm theo vô niệu. Ong 2 0 0 mg trong 5 mL. Truyền chậm tĩnh mạch giọt theo hiệu quả mong muốn. Chống chỉ định: các bệnh mạch vành.
2
—5jig/kg/phút. Tăng giảm sô
2.3. Thuổc cường a và p adrenergic 2.3.1. A d ren a lin Adrenalin là hormon của tuỷ thượng thận, lấy ở động vật hoặc tổng hợp. Chất tự nhiên có tác dụng manh nhất. 2.3.1.1. Tác dụng Adrenalin tác dụng cả trên a và p receptor. - Trên tim mạch: Adrenalin làm tim đập nhanh, mạnh (tác dụng P) nên làm tăng huyết áp tối đa, tăng áp lực đột ngột ỏ cung động mạch chủ và xoang động mạch cảnh, từ đó phát sinh các phản xạ giảm áp qua dây thần kinh Cyon và Hering làm cường trung tâm dây X, vì vậy làm tim đập chậm dần và huyết áp giảm. Trên động vật thí nghiệm, nếu cắt dây X hoặc tiêm atropin (hoặc methylatropin) trước để cắt phản xạ này thì adrenalin chỉ làm tim đập nhanh mạnh và huyết áp tăng rất rõ. Mặt khác, adrenalin gây co mạch ỏ mộl sô vùng (mạch da, mạch tạng - receptor a) nhưng lại gây giãn mạch ở một số vùng khác (mạch cơ vân, mạch phổi - receptor p...) do đó huyết áp tối thiểu không thay đổi hoặc có khi giảm nhẹ, huyết áp trung bình không tăng hoặc chỉ tăng nhẹ trong thời gian ngắn. Vì lẽ đó adrenalin không được dùng làm thuốc tăng huyết áp. Tác dụng làm giãn và tăng lưu lượng mạch vành của adrenalin cũng không được dùng trong điều trị co th ắt mạch vành vì tác dụng này lại kèm theo làm tảng công năng và chuyển hoá của cơ tim. Dưới tác dụng của adrenalin, mạch máu ở một số vùng co lại sẽ đẩy máu ra những khu vực ít chịu ảnh hưởng hơn, gây giãn mạch thụ động ở những nơi đó (như mạch não, mạch phổi) do đó dễ gây các biến chứng đứt mạch não, hoặc phù phổi cấp. - Trên p h ế quản: ít tác dụng trên người bình thường. Trên người bị co th ắt phế quản do hen thì adrenalin làm giãn rấ t manh, kèm theo là co mạch niêm mạc phê quản, làm giảm phù cho nên ảnh hưởng rất tốt tối tình trạng bệnh. Song adrenalin bị mất tác dụng rất nhanh với những lần dùng sau, cho nên không nên dùng để cắt CƠ11 hen. - Trên chuyển hoá: Adrenalin làm tăng huỷ glycogen gan, làm tăng glucose máu, làm tăng acid béo tự do trong máu, tăng chuyển hoá cơ bản, tăng sử dụng oxy của mô. 2.3.1.2. Áp dụng điều trị -Ji - Chống chảy máu bên ngoài (đắp tại chỗ dung dịch adrenalin hydroclorid ỊãÉ ầH làm co mạch).
- Tăng thời gian gây tê của thuổc tê vì adrenalin làm co mạch tại chỗ nên làm chậm hấp thu thuốc tê. - Khi tim bị ngừng đột ngột, tiêm adr enalin trực tiếp vào tim hoặc truyền máu có adrenalin vào động mạch đế hồi tỉnh. - Sốc ngất: dùng adrenalin để tăng huyết áp tạm thòi bằng cách tiêm tĩnh mạch theo phương pháp tráng bơm tiêm. Liều trung binh: tiêm dưối da 0,1 - 0,5 mL dung dịch 0,1% adrenalin hydroclorid. Liều tối đa: mỗi lần 1 mL; 24 giờ: 5 mL. Ong
1
mL = 0,001g adrenalin hydroclorid.
2.1.2. N oradren a lin (arterenol) Là chất dẫn truyền thần kinh của các sợi hậu hạch giao cảm. Tác dụng m ạnh trên các receptor a, rất yếu trên p, cho nên: - Rất ít ảnh hưỏng đến nhịp tim, vì vậy không gầy phản xạ cưàng dây phế vị. - Làm co mạch mạnh nên làm tăng huyết áp tối thiểu và huyết áp trung bình (mạnh hơn adrenalin 1,5 lần). - Tác dụng trên phế quản rất yếu, vì cơ trơn phế quản có nhiều receptor P2. - Tác dụng trên dinh dưỡng và chuyển hoá đều kém adrenalin. Trên nhiều cơ quan, tác dụng của NA trên receptor a kém hơn adrenalin một chút. Nhưng do tỷ lệ cường độ tác dụng giữa a và p khác nhau nên tác dụng chung khác nhau rõ rệt. Trên thần kinh trung ương, noradrenalin có nhiều ở vùng dưối đồi. Vai trò sinh lý chưa hoàn toàn biết rõ. Các chất làm giảm dự trữ catecholamin ỏ não như reserpin, a methyldopa đều gây tác dụng an thần. Trái lại, những thuổc ức chế MAO, làm tăng catecholamin thì đều có tác dụng kích thần. Điều hoà thân nhiệt phụ thuộc vào sự cân bàng giữa NA, serotonin và acetylcholin ỏ phần trưốc của vùng dưới đồi. Có thế còn tham gia vào cơ chê giảm đau: thuổc làm giảm lượng catecholamin tiêm vào não thất ức chê được tác dụng giảm đau của morphin. Chỉ định: nâng huyết áp trong một số tình trạng sốc: sốc nhiễm độc, nhiễm khuẩn, sốc do dị ứng... Chỉ truyền nhỏ giọt tĩnh mạch từ 1 - 4mg pha loãng trong 250 - 500 mL dung dịch glucose đang trương. Không được tiêm bắp hoặc dưới da vì làm co mạch kéo dài, dễ gây hoại tử tại nơi tiêm. Ống
1
mL = 0,001g.
Tự LƯỢNG GIÁ
. 2. 3. 4. 1
Trình bày tác dụng và độc tính của digitalis. Trình bày chỉ đinh, chổng chỉ định và cách theo dõi bệnh nhân khi dùng digitalis. So sánh phân tích tác dụng, chỉ định và cách dùng của dopamin và dobutamin. So sánh, phân tích tác dụng, chỉ định và cách dùng adrenalin và noradrenalin.
Bài 9
THUỐC CHỮA CƠN ĐAU THẮT NGỰC
MỤC TIÊU 1. Trình bày được cơ chế tác dụng và độc tính của các thuốc chống cơn đau thắt ngực. 2. Trình bày được cơ chế tác dụng và tác dụng không mong muốn của các thuốc điều trị củng cô'cơn đau thắt ngực.
Nguyên nhân của cơn đau th ắ t ngực là do cơ tim bị thiếu oxy đột ngột vì mất thăng bằng giừa sự tàng nhu cầu oxy của cơ tim và sự cung cấp không đủ oxy của mạch vành. Cơ tim chỉ chiếm 0,5% trọng lượng cơ thể, nhưng khi nghỉ ngơi cũng lưu giũ 5% lưu lượng tim. Cơ tim lấy 80 - 90% oxy của dòng máu qua cơ tim. Khi cố gắng, khi xúc động hoặc dùng catecholamin, tim phải làm việc tăng, nhu cầu oxy chỉ được thoả mãn bằng tăng lượng máu cung cấp cho tim. Từ lâu, đề chống cơn đau th ắ t ngực, vẫn dùng thuôc làm giãn mạch vành. Tuy nhiên, nhiêu thuốc ngoài tác dụng làm giãn mạch vành, lại đồng thời làm giãn mạch toàn thân, vì vậy một khối lượng máu đáng lẽ cần cung cấp cho tim thì lại chảy ra các vùng khác. M ặt khác, áp lực tĩnh mạch giảm, đòi hỏi tim phải làm việc nhiều hơn, và vì vậy lại càng tăng sử dụng oxy của tim. Khi một phần mạch vành bị tắc, vùng sau chỗ tắc bị thiêu máu, chuyển hoá lâm vào tình trạng kỵ khí, làm tăng tạo th àn h acid lactic, adenosin, kali là những chất gây giãn mạch m ạnh tại chỗ. Nếu cho thuốc giãn mạch, sự cung cấp máu sẽ tàng lên ở vùng lành, không có lợi gì cho vùng bị thiếu máu, trái lại, sự tưói máu cho vùng bị thiếu máu lại còn bị giảm đi. Hiện tượng này được gọi là “lấy trộm máu của mạch vành” (“vol coronarien”). Trong cơn đau th ắ t ngực mà nguyên nhân là do thiếu m áu đột ngột của cơ tim thì việc cần trước hết là làm giảm nhu cầu oxy của cơ tim, và hơn nữa là loại trừ tấ t cả những tác động đòi hỏi tim phải làm việc nhiều lên và chuyển hoá tăng lên. Vì vậy, các thuôc chông cơn đau th ắ t ngực tô t cần đ ạt được những yêu cầu sau: - Tăng cung cấp oxy, tưối máu cho cơ tim. - Giảm sử dụng oxy bằng cách giảm công năng tim (tình trạn g co bóp của cơ tim, nhịp tim).
- Làm giảm cơn đau. Tuy nhiên cần thấy rằng vị trí của vùng thiếu máu ở cơ tim không hoàn toàn có liên quan đến sự có m ặt hoặc mức độ của cảm giác đau, nghĩa là có thế thiếu máu ở cơ tim mà không có đau. Các thiiCMC điều trị được chia th ành hai loại: - Loại chông cơn: các n itra t và nitrit. - Loại điêu trị củng cô làm giảm công năng tim và giảm sử dụng oxy: thuốc phong toả receptor p adrenergic, thuốc chẹn kênh calci (có cả tác dụng giãn mạch). 1. LOẠI C H Ố N G CƠN: N IT R A T VÀ N IT R IT Các nitrat hữu cơ là các ester polyol của acid nitric, còn các nitrit hữu cơ là các ester của acid nitơ. E ster n itra t ( C - 0 - N 0 2) và ester n itrit (C-O-NO) được đặc trưng bởi chuỗi C -O -N , trong khi các hợp chất nitro là C -N 0 2. Như vậy, nitroglycerin là tên gọi không đúng của glyceryl trin itra t và không phải là hợp chất nitro, nhưng do dùng quen và quá phổ biến nên không sửa được! Các thuốc nhóm này hoặc là dung dịch bay hơi (amyl nitrit), hoặc là dung dịch bay hơi nhẹ (nitroglycerin), hoặc là thể rắn (isosorbid dinitrat). T ất cả các hoạt chất trong nhóm này đều giải phóng nitric oxid (NO) tại mô đích ở cơ trơn thành mạch. Các loại thường dùng ở lâm sàng là: Tên chung và biệt dược
Liểu lượng và đường dùng
Amyl nitrit
Hít: 0 ,1 8 -0 ,3 mL
Nitroglycerin (glyceryl trinitrat)
Viên: 0,15 - 0,16mg, ngậm
Nitrostat, Nitro - bid
Viên giải phóng chậm: 2,5 - 9mg
Phun: 0,14mg/nhát bóp Dán: 2,5 - 15mg/ngày
Isosorbid đinitrat
Viên ngậm: 2,5 - 10mg
(Isordil, sorbitrat)
Viên nhai: 5 - 10mg Viên uống: 10 - 40mg Viên giải phóng chậm: 40 - 80mg
Erythrityl tetranitrat
Viên ngậm: 5 - 10mg
(cardilat)
Viên uống: 10mg
1.1. Tác dụng dược lý và cơ ch ế N itrat làm giãn mọi loại cơ trơn do bất kỳ nguyên n h ân gây tăng trương lực nào. Không tác dụng trực tiếp trên cơ tim và cơ vân. Trên mạch, n itra t làm giãn mạch da và m ặt (gây đỏ mặt) làm giãn mạch toàn thân. Tĩnh mạch giãn, làm giãn dòng máu chảy về tim (giảm tiền gánh). Động mạch giãn, làm giảm sức cản ngoại biên (giảm hậu gánh). Mặc dù nhịp
tim có thể nhanh một chút do phản xạ giãn mạch, nhưng th ể tích tâm th u giảm, công năng tim giảm nên vẫn giảm sử dụng oxy của cơ tim. M ặt khác, sự phân bố máu cho cơ tim cũng thay đổi, có lợi cho vùng dưới nội tâm mạc. Trên cơ trơn khác, n itra t làm giãn phế quản, ổng tiêu hoá, đường mật, đường tiết niệu sinh dục. Cơ chê làm giãn cơ trơn: Các n itrit, n itra t và hợp chất nitroso giải phóng nitric oxyd (NO) trong tế bào cơ trơn dưối tác dụng của hệ enzym chưa hoàn toàn biết rõ. NO được giải phóng ra sẽ hoạt hoá guanylyl cyclase và làm tảng tổng hợp GMPv, gây giãn cơ trơn. Tác dụng giãn cơ của n itra t tương tự như yếu tô giãn cớ của tê bào nội mô (EDRF: Endothelium —derived relaxing factor). Tê bào nội mô mạch máu tiết EDRF, chính nó là NO hoặc là tiên chất của NO (nitrosothiol). EDRF thấm từ nội mô mạch vào tế bào cơ trơn th ành mạch và hoạt hoá guanylyl cyclase tạ i đó. Các chất nội sinh gây giãn mạch có th ể cũng do thông qua cơ chế giải phóng EDRF như con đương chung cuối cùng. Vùng giãn mạch phụ thuộc vào sinh khả dụng và chuyến hoá khác nhau của thuốíc. Nitroglycerin cần có cystein mới chuyển th àn h nitrosothiol. Vì vậy, dùng lâu tác dụng sẽ giảm (quen thuốc), cần dùng ngắt quãng để hồi phục cystein. N itroprussiat trong quá trìn h chuyển hoá không cần cystein nên không có hiện tượng quen thuốc. D ự trữ cystein Nitroglycerin-------------------- Nitrosothiol
cạn kiệt
ỉ
N itroprussiat ----------------- ►N itrat ester —---------------►N itric oxyd
GMPv
1.2. Dược động học Các n itra t hữu cơ chịu ảnh hưởng rấ t m ạnh của enzym gan glutathion organic n itra t reductase, thuốc bị khử n itra t từng bước và m ất hoạt tính: Nitroglycerin đặt dưới lưỡi, đạt nồng độ tối đa sau 4 phút, t / 2 = 1 - 3 phút. Chất chuyển hoá dinitrat có hoạt tính giãn mạch kém 10 lần và t / 2 khoảng 40 phút. Isosorbid d in itrat đặt dưới lưõi có pic huyêt tương sau 6 p h ú t và t / 2 = 45 phút. Các chất chuyển hoá ban đầu là isosorbid - 2 - m ononitrat và isosorbid 5 - m ononitrat vẫn còn tác dụng và có t / 2 là từ 2 - 5 giờ.
1.3. Độc tín h Độc tín h cấp tín h liên quan đên tác dụng giãn mạch: tụ t h u y êt áp thê
đứng, nhịp tim n h an h , đau nhói đầu. Các chê phẩm n itr a t vẫn có th ể dùng cho người có tăn g n h ãn áp, tuy nhiên không dùng được cho người có tàn g áp lực nội sọ.
1.4. Các c h ế phẩm và liều lượng Bảng 9.1 dưới đây ghi các chế phẩm của n itra t và nitrit. dùng trong điều trị cơn đau th ắ t ngực. Bảng 9.1. Các chế phẩm nitrit và nitrat Thuốc
Liều lượng
Thời gian tác dụng
Loại "tác dụng ngán "
Nitroglycerin, đặt dướj lưỡi
0,15 - 1,2mg
1 0 - 3 0 phút
Isosorbid dinitrat, dưới lưỡi
2,5 - 5,0mg
1 0 - 6 0 phút
Amyi nitrit, ngửi
0 ,1 8 -0 ,3 mL
3 - 5 phút
Loại "tác dụng dài" Nitroglycerin, uống tác dụng chậm
6,5 - 13mg mỗi 6 - 8 giờ
6 - 8 giờ
Nitroglycerin, thuốc mỡ 2%
2,5 - 5mg mỗi 4 - 8 giờ
3 - 6 giờ
Nitroglycerin, giải phóng chậm, uống
2mg mỗi 4 giờ
3 - 6 giờ
Nitroglycerin, giải phóng chậm qua da.
10 - 25mg (1 miếng cao)/24 giờ
8 -1 0 giờ
Isosorbid dinitrat, uống
10 - 60mg mỗi 4 - 6 giờ
4 - 6 giờ
Isosorbid dinitrat, nhai
5 - 10mg mỗi 2 - 4 giờ
Isosorbid dinitrat, uống
20mg mổi 12 giờ
3 giờ 6 - 1 0 giờ
2. LOẠI ĐIẺƯ TRỊ CUNG c ồ 2.1. Thuôc phong toả p adrenergic (thuốc chẹn p giao cảm) Làm giảm công năng tim do làm chậm nhịp tim. Đôi kháng vối tăng nhịp tim do gắng sức. Làm tăng thể tích tâm th ấ t và kéo dài thòi kỳ tâm thu. Tuy vậy, tác dụng chính vẫn là tiết kiệm sử dụng oxy cho c.tì tim. M ặt khác, thuốc làm hạ huyết áp trên người tăng huyết áp. Không dùng cho người có suy th ấ t trái, vì có th ể gây trụy tim mạch đột ngột. Không nên ngừng thuốc đột ngột vì có thể gây hiện tượng “b ật lại” làm nhồi máu cơ tim, đột tử. Chế phẩm: các thuốc thường dùng là timolol, metoprolol atenolol và propranolol.
2.2. T h u ố c c h ẹ n k ê n h c a lc i Trong hiệu th ê hoạt động của tim, Ca2+ có vai trò trong giai đoạn 2 (giai đoạn cao nguyên) và đặc biệt là trong khử cực của n ú t dẫn nhịp (pacemaker), n ú t xoang và n ú t nhĩ th ấ t. Calci vào tê bào theo kênh chậm . Trong cơ tim, Ca*+ gắn vào troponin, làm m ất hiệu quả ức chế của troponin trê n bộ co th ắt, do đó actin và myosin có thê tương tác với nhau để gây ra co cơ tim. Vì thế, các thuốc chẹn kênh calci làm giảm lực co bóp của cơ tim (xin xem thèm mục này trong bài “Thuốc chữa tăng huyết áp”), làm chậm nhịp tim và giảm dẫn truyền nhĩ th ấ t. 2.2.1. Cơ c h ế tá c d ụ n g ch ố n g cơn đ a u th ắ t ngực - Các thuốc chẹn kênh calci đo làm giảm lực co bóp của cơ tim nên làm giảm nhu cầu oxy của cơ tim (cơ chê chính). - Trên thành mạch, các thuốc làm giãn mao động mạch, làm giảm sức cản ngoại biên, giảm huyết áp và giảm áp lực trong tâm thất, giảm nhu cầu oxy. - Đối kháng với co th ắ t mạch vành. Tác dụng tốt trong điều trị các cơn đau thắt ngực chưa ổn định. Tác dụng phân phôi lại máu trong cơ tim, có lợi cho vùng dưới nội mạc, là vùng rấ t nhạy cảm vối thiếu máu. 2.2.2. C hỉ đ in h - Dự phòng các cơn co th ắ t mạch vành. - Cơn đau th ắ t ngực do co th ắt mạch vành (Prinzmetal) là chỉ định tốt nhất. - Cơn đau th ắ t ngực do co th ắ t ngực không ổn định: tác dụng tương tự vói thuốc chẹn ịj. Có thế dùng phôi hợp với các dẫn xuất nitro. 2.2.3. Tác d ụ n g k h ô n g m o n g m u ố n Các tác dụng không mong muôn thường liên quan đôn tác dụng giãn mạch như nhức đầu, cơn bôc hoả, tụ t huyết áp thê đứng, thỉu. Nặng hơn là các dấu hiệu ức chế trên tim: tim nhịp chậm, nhĩ thất phân ly, suy tim sung huyết, ngừng tim. 2.2.4. Các th u ố c Qua bảng 9.2 cho thấy nifedipin và các thuốc cùng nhóm (xem “Thuốc chữa tăng huyết áp”) làm giãn mạch vành mạnh, ít ảnh hưởng đến hoạt động của cơ tim. Verapamil ức chê hoạt động của cơ tim mạnh nhất, dùng tôt cho điều trị loạn nhịp tim. B ả n g 9 .2 . S o s á n h t á c d ụ n g tr ê n tim c ủ a m ộ t s ố t h u ố c T ên th u ố c
G iãn m ạch vành
ức chế c o b ó p tim
ứ c c h ế tín h tự d ộ n g (n ú t x o a n g )
ứ c c h ế s ự dẫn tr u y ề n n h ĩ th ấ t 0
Nifedipin
5
1
1
Nicardipin
5
0
1
0
Nimodipin
5
1
1
0
Diltiazem
3
2
5
4
V erapam il
4
4
5
5
Ghi chú: Thang điểm cho từO (không tác dụng) đến 5 (tác dụng mạnh nhất).
Bảng 9.3. Dược động học và liều lượng một số thuốc thường dùng T ên th u ố c
S in h khả dung (% )
Nifedipin
4 5 -7 0
K hỏi p h á t tá c d u n g
t/2 (h)
L iều lư ợ n g (u ố n g )
5 - 2 0 phút
4
20 - 4 0 m g , c á c h 8giờ/lần 2 0 - 4 0 m g , c á c h ôgĩờ/lần
(n g ậm , uống) Nicardipin
35
20 p h ú t(u ố n g )
2 -3
Amlodipin
6 5 -9 0
20 p h ú t (uống)
3 0 -5 0
5 - 1 0 m g /lần /n g ày
Diltiazem
4 0 -6 5
> 30 p hút (uống)
3 -4
30 - 8 0 m g , c á c h 6giờ/lần
V erapam il
2 0 -3 5
30 phút (uống)
6
80 - 160m g, c ác h 8giờ/lần
3. TH U Ố C KHÁC Các hướng nghiên cứu thuốc mới đang phát triển và còn đang trong bưốc thử nghiệm: - Yếu tố phát triển nội mạc mạch (VEGF: vascular endothelial growth factor) nhằm phát triển các mạch bàng hệ cho vùng thiếu máu. - Trim etazidin (Vastarel): duy trì chuyến hoá năng lượng ở các tế bào bị thiếu oxy hoặc thiếu máu do trim etazidin ngăn ngừa sự giảm sút mức ATP trong tế bào, vì vậy đảm bảo được chức phận của các bơm ion qua màng tế bào, duy trì được tính hằng định nội môi. Dùng điều trị dài ngày. Vastarel viên nén 20mg. Mỗi lần uống 1 viên vào bữa ăn, mỗi ngày uống 2 —3 lần. Sau một thòi gian theo dõi lâm sàng, nhận thấy hiệu quả điều trị không rõ rệt, nhiều nưốc (có cả Việt Nam) đã không cho lưu hành kể từ tháng 6/2011. Tự LƯỢNG GIÁ 1
. Trình bày mục tiêu và phân loại các thuốc chữa còn đau th ắ t ngực.
2. Trình bày tác dụng, cơ chế, độc tính và phân loại các thuốc loại nitrit và nitrat. 3. Trình bày cơ chế tác dụng và chỉ định của nhóm thuốc chẹn kênh calci trong điều trị củng cô' cơn đau th ắ t ngực.
B ài 10
THUỐC ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP
MỤC TIÊU ĩ. Trình bày được cơ chế tác dụng, áp dụng điều trị và tác dụng không mong muốn của thuốc chẹn kênh calói. 2. Trinh bày được cơ chế tác dụng, áp dụng điều trị và tác dụng không mong muốn của thuốc ức chếenzym chuyên angiotensin. 3. Trình bày được cơ chê tác dụng, áp dụng điều trị và tác dụng không mong muốn của a-m ethyl dopa.
Tăng huyết áp thường được chia làm hai loại: - Tăng huyết áp thứ phát: khi huyết áp tăng chỉ là một triệu chứng của những tổn thương ở một cơ quan như: thận, nội tiết, tim mạch, não... Điều trị nguyên nhân, huyết áp sẽ trở lại bình thường. - Tăng huyết áp nguyên phát: khi nguyên nhân chưa rõ, lúc đó được gọi là bệnh tàng huyết áp. Cơ chế bệnh sinh của tăng huyết áp rấ t phức tạp. H uyết áp phụ thuộc vào lưu lượng của tim và sức cản ngoại vi. Hai yếu tố này lại phụ thuộc vào hàng loạt các yếu tố khác, như hoạt dộng của hệ th ần kinh tru n g ương và th ần kinh thực vật, của vỏ và tuỷ thượng thận, của hormon chống bài niệu (ADH), của hệ renin —angiotensin —aldosteron, của tình trạng cơ tim, tìn h trạn g th àn h mao mạch, khối lượng máu, thăng bằng muối và thể dịch v.v... Một yếu tô' quan trọng trong tăng huyết áp là lòng các động mạch nhỏ và mao mạch thu hẹp lại. P hần lốn không tìm được nguyên n h ân tiên p h át của cao huyết áp, vì vậy phải dùng thuốc tác động lên tấ t cả các khâu của cơ chê điều hoà huyết áp để làm giãn mạch, giảm lưu lượng tim dẫn đên hạ huyêt áp. Tất cả đều là thuốc chữa triệu chứng và nhiều thuốc đã được trìn h bày trong các phần có liên quan (xem bảng
1 0 .1
).
B ả n g 1 0 .1 . P h â n lo ạ i c á c t h u ố c h ạ h u y ế t á p t h e o vị trí h o ặ c c ơ c h ê t á c d ụ n g 1
. T h u ô c lợi n iệ u : làm giảm thể tích tuần hoàn (xem bài 18) - Nhóm thiazid. - Thuốc lợi niệu quai.
2. T h u ố c h u ỷ g iao cảm - Tác dụng tru n g ương: methyldopa, clonidin. - Thuốc liệt hạch: trim ethaphan. - Thuốc phong toả nơron: guanethidin. - Thuốc chẹn P: propranolol, metoprolol. - Thuốc huỷ a: prazosin, phenoxybenzamin. 3. T h u ố c g iã n m ạ c h tr ự c tiế p - Giãn động mạch hydralazin, minoxidil, diazoxid. - Giãn động mạch và tĩnh mạch: nitroprussid. 4. T h u ô c c h ẹ n k ê n h calci Nifedipin, felodipin, nicardipin, amlodipin. 5. T h u ố c ức c h ế hộ r e n in a n g io te n s in 5.1. T h u ố c ức c h ế en zym ch u yê n a n g io te n s in Captopril, enalapril, ram ipril. 5.2. T h u ố c đ ố i k h á n g tạ i recep to r a n g ỉo te s ỉn I I Losartan, irbesartan. 5.3. T h u ố c ức c h ế r e n ỉn A lis k ir e n Bài này chỉ trìn h bày .3 nhóm thuốc thường dùng.
1. TH U Ố C C H Ẹ N K Ê N H CALCI 1.1.
K ê n h c a lc i v à v a i t r ò s in h lý c ủ a C a2+ t r ê n tim m ạ c h
Nồng độ Ca2+ ngoài tế bào 10.000 lần lớn hơn trong tế bào (10~:VM so vối 1 0 7 M). Khi nghỉ, màng tế bào hầu như không thấm vối Ca2+. Khi có điệu th ế hoạt động, kênh Caa+ sẽ mở, cho phép Ca2+ vào được tế bào. Có bốn kênh thuộc loại này: - Kênh L (long acting): có nhiều trong cơ tim và cơ trơn th àn h mạch. - Kênh T (transient): có trong các tuyến tiết. - Kênh N (neuron): có trong các nơron.
—Kênh p (Purkinje): có trong mạng lưới purkinje tiểu não và nơron. Kênh T, N và p ít cảm thụ vối thuốc chẹn kênh Ca2+. Ca2+ từ ngoài vào trong tế bào làm nồng độ Ca2+ trong tế bào tăng lên 100 lần (từ 10“7M lên 10 5M), làm hoạt hoá các enzym nội bào, gây ra các tác dụng sinh lý: tàng chuyến hoá, tăng co bóp cơ tim, tăng tín h dẫn tru y ền và tính tự động của cơ tim, co cơ trơn th àn h mạch... Sau khi tác động, nồng độ Ca2+ nội bào sẽ trở về bình thường do Ca2+ được bơm lại vào túi lưới nội bào hoặc đẩy ra khỏi tế bào nhò các ”bơm” và do trao đổi vối N a+ (Na+ vào, Ca2+ ra khỏi tê bào). 1.2. T h u ố c c h ẹ n k ê n h C a2+ Các thuốc chẹn kênh Ca2+ chủ yếu gắn vào kênh L có nhiều trong cơ tim và cơ trơn thành mạch, ngăn cản dòng CàM vào tế bào, gây ra tác dụng trên cơ tim ị và cơ trơn: —Trên cơ tim: Hoạt động của tim phụ thuộc nhiều vào dòng Ca (xem điện sinh lý của tim). Thuốc chẹn kênh Ca làm giảm tạo xung tác, giảm dẫn truyền và giảm co bóp cơ tim, vì th ế làm giảm nhu cầu oxy trên bệnh nhân có co th ắt mạch vành. Mức độ tác dụng giữa các thuốc có khác nhau. —Trên cơ trơn: Làm giãn các loại cơ trơn: khí —p h ế quản, tiêu hoá, tử cung, nhưng đặc biệt là th à n h mạch (mao động mạch nhạy cảm hơn mao tĩn h mạch). 1.2.1. I.
P h ả n lo ạ i
Theo cấu trúc hoá học và đặc điểm điều trị, có ba nhóm thông thường.
Sau đó lại chia th àn h th ế hệ: th ế hệ 1 là thuốc chẹn kênh Ca ỏ màng tế bào Ị và màng túi lưối nội bào; th ế hệ 2 tác dụng như thê hệ 1 nhưng chọn lọc trên tê ị bào cơ trơn th àn h mạch hoặc tim hơn. Tác dụng kéo dài. Bảng 10.2. Các thuốc chẹn kênh calci N hóm h o á h ọ c
T á c d ụ n g đ ặ c h iệ u
T h ế hệ 1
T hế hệ 2
Nifedipin
N icardipin
Felodipin Dihydropyridin
Đ ộng m ạch > tim
Nimodipin Amlodipin B en zo th iazep in
Đ ộng m ạch = tim
D iltiazem
C len tiazem
P henyl alkyl am in
Tim > Đ ộng m ạch
V erapam il
G allopam id Anipamil
Thuốc có tác dụng trên động mạch m ạnh hơn trên tim do làm giãn mạch nhanh và mạnh, dễ gây hạ huyết áp nhanh, dẫn đến phản xạ làm tăng nhịp
tim, không lợi, n h ất là trên cơ tim đã bị thiếu máu. V erapam il do có tác dụng ức chế trên tim mạch hơn trên động mạch nên thường được chỉ định trong loạn nhịp tim (xin xem thêm bài “Thuốc chữa loạn nhịp tim ”). 1.2.2. Dược đ ộ n g học Các thuôc chẹn kênh calci tác dụng theo đường uống và chịu sự chuyển hoá ị qua gan lần thứ nhất, vì vậy ngưòi ta đã nghiên cứu thay đổi các nhóm chức i trong công thức cấu tạo, làm cho thuốc chậm bị chuyển hoá, chậm bị thải trừ hoặc ổn định hơn, có tínl) chọn lọc hơn. Do đó đã tạo ra các thuốc th ê hệ 2, 3. Bảng 10.3. Dược động học một số thuốc chẹn kênh calci Thuốc Nifedipin
H ấp th u % (u ố n g ) 4 5 -7 0
K hỏi p h á t tá c d ụ n g
t/2 (giờ)
- tm: < 1 phút
4
- N gậm , uống
P hân phối - G ắn protein huyết tương 90% - Bị chuyển hoá, thải q u a thận 80%
5 - 2 0 phút Nicardipin
35
Uống: 20 phút
2 -4
- G ắn protein huy ết tương 95% - Bị chuyển h o á, thải q u a g an
Felodipin
1 5 -2 0
Uống: 2 - 5 giờ
11 - 16
- G ắn protein huyết tương > 99% - Bị ch u y ển h o á n h an h ở g an
Nimodipin
13
C hưa có tài liệu
1 -2
- Bị chuyển h o á nhiều - Làm giãn m ạch n ão m ạnh
Nisolđipin
< 10
-
2 -6
- Bị ch u y ển h o ả nhiều - Làm giãn m ạch v ành m ạnh
Amlodipin
6 5 -9 0
-
3 0 -5 0
- G ắn protein huyết tương > 90% - Bị chuyển h o á nhiều
Bepridil
60
Uống: 1 giờ
2 4 -4 0
- G ắn protein huyết tương > 99% - Bị ch u y ển h o á nhiều
Diltiazem
V erapamil
4 0 -6 5
2 0 -3 5
- Tiêm tĩnh m ạch < 3 phút - Uống: > 30 phút
3 -4
- Tiêm tĩnh m ạch: < 1 ,5 phút
6
- Gắn protein huyết tuong 70 - 80% - Bị ch u y ển h o á, thải q u a p hân
- Uống: 30 phút
- G ắn protein huyết tương 90% - Thải q u a th ận 70% - T h à i q u a ruột 15%
1.2.3. Tác d ụ n g k h ô n g m o n g m u ố n và độc tín h Tác dụng nhẹ, không cần ngừng điều trị: cơn nóng bừng, nhức đầu, chóng mặt do phản xạ giãn mạch, tăng nhịp tim nên dùng cùng vối thuôc chẹn p giao cảm, buồn nôn, táo bón.
- Tác dụng nặng hơn, liên quan đến tác dụng điều trị do ức chế quá mạnh kênh calci: tim đập chậm, nghẽn nhĩ thất, suy tim xung huyết, ngừng tim. Hiếm gặp. 1.2.4. Á p d ụ n g lả m s à n g tro n g đ iề u tr ị tă n g h u y ế t áp - Do làm giảm lực co bóp cơ tim, giảm nhu cầu oxy của cơ tim, giảm trương lực và sức cản mạch ngoại biên nên các thuốc này được dùng đề điều trị tăng huyết áp (THA). Cho tới nay, các thuốc chẹn kênh calci được coi là thuốc điều trị THA an toàn và có hiệu quả. Verapamil, nifedipin, nicardipin và diltiazem đều có hiệu quả hạ huyết áp như nhau. Tuy nhiên, do có sự khác nhau về hiệu quả huyết động học nên việc chọn lựa điều trị có khác nhau: Nifedipin có tác dụng chọn lọc n h ất trên mạch và tác dụng ức chê tim lại yếu nhất. Phản xạ giao cảm hơi làm tăng nhịp tim và làm tăng hiệu suất tim. Verapamil có tác dụng trên tim mạnh nhất, làm giảm nhịp tim và giảm hiệu suất tim. Diltiazem có tác dụng tru n g gian: - Ngăn cản co th ắ t mạch vành khu trú, cơ chế chính của cơn đau th ắ t ngực. - Verapamil, diltiazem làm giảm dẫn truyền nhĩ th ấ t, được chỉ định trong nhịp tim nhanh trên th ấ t do tái nhập. 1.2.5. C h ế p h ã m - Amlodipin: viên nén 2,5 - 5 —lOmg. - Diltiazem: viên nén 30 - 60 - 90 —120mg. Viên nang giải phóng chậm: 60 - 90 - 120 - 180mg. Thuốc tiêm 5mg/mL. - Felodipin (Plendil): viên giải phóng chậm 2,5 —5 —lOmg. - Nifedipin (Adalat): viên nang 10 - 20mg. Viên giải phóng chậm 30 - 60 - 90mg. - Nimodipin (Nimotop): viên nang 30mg. - Verapamil: viên nén 40 - 80 - 120mg. Viên giải phóng chậm 120 —180 - 200mg. Thuốc tiêm 5mg/2 mL. 2. TH U O C ỨC C H Ế H Ệ R E N IN A N G IO T E N S IN
2.1. Thuốc ức c h ế enzym chuyển an g io ten sin (ECA) Enzym chuyển angiotensin (ECA) hay bradykinase II là một peptidase có tác dụng: - Chuyển angiotensin I (decapeptid không có hoạt tính) th à n h angiotensin
II (octapepetid có hoạt tính) là chất có tác dụng co mạch và chông th ải trừ Na+ qua thận. Làm m ất hoạt tính của bradykinin, là chất gây giãn mạch và tăng thải N a' qua thận. Sau khi được hình th àn h , angiotensin II sẽ tác động trên các receptor riêng, hiện được biêt là ATị, AT2, AT;j, AT4, trong đó chỉ có AT, là được biết rõ nh ất (sơ đồ). A n g io ten sin o g en
N o n -ren in (tonin, c a th e p sin )
K ininogen
(+)
R e n in — — -.» T ăn g A ng io ten sin I
N on-E C A (c h y m a se )
ECA ► A n g iotensin II
ATì
aAT t 22
H ep ta p e p tid (k h ô n g h o ạ t tính) aAT t 3... 3...
Hình 10.1. T ác d ụ n g c ủ a ECA vả th u ố c ức c h ê ECA
Các receptor ATt có nhiều ở mạch máu, não, tim, thận, tuyến thượng thận. Vai trò sinh lý: co mạch, tăng giữ N a+, ức chế tiế t renin, tăn g giải phóng aldosteron, kích thích giao cảm, tăng co bóp cơ tim và phì đại th ấ t trái. Các receptor AT 2 có nhiều ở tuyến thượng thận, tim, não, cơ tử cung, mô bào thai. Vai trò sinh lý: ức chê sự tăng trưởng tế bào, biệt hoá tế bào, sửa chữa mô, kích hoạt prostaglandin, bradykinin và NO ở thận. 2.1.1. Cơ c h ế và đ ặ c đ iể m tá c d ụ n g Các thuốíc do ức chê ECA nên làm angiotensin I không chuyển th àn h angiotensin II có hoạt tín h và ngăn cản giáng hoá bradykinin, kết quả là làm giãn mạch, tăng thải N a +và hạ huyết áp. Trong điều trị tăng huyết áp, các thuốc này có các đặc điểm sau: - Làm giảm sức cản ngoại biên nhưng không làm tăng nhịp tim do ức chê trương lực giao cảm và tăng trương lực phó giao cảm. - Không gây tụ t huyết áp th ế đứng, dùng được cho mọi lứa tuổi. - Tác dụng hạ huyết áp từ từ, êm dịu, kéo dài. - Làm giảm cả huyết áp tâm thu và tâm trương. - Làm giảm thiếu máu cơ tim do tăng cung cấp máu cho mạch vành. - Làm chậm dày th ấ t trái, giảm hậu quả của tăng huyết áp.
- Trên th ần kinh trung ương: không gây trầm cảm, không gây rối loạn giấc ngủ và không gây suy giảm tình dục. 2.1.2. C hỉ d in h - Thuốc có tác dụng điều trị tốt cho mọi loại tăn g huyết áp: + Trên ngưòi cao tuổi, hạ huyết áp không ảnh hưởng đến tu ầ n hoàn não và không ảnh hưởng đến phản xạ áp lực. + Trên người có đái tháo đường: không ảnh hưởng đến chuyển hoá glucid, lipid. M ặt khác, insulin làm K+ vào tê bào, gây hạ K+ máu; thuôc ức chê ECA làm giảm aldosteron nên giữ lại K+. + Trên người có bệnh thận, do angiotensin II giảm, làm lưu lượng máu qua thận tăng nên làm giảm bài tiết. - Suy tim sung huyết sau nhồi m áu cơ tim. 2.1.3. T ác d u n g k h ô n g m o n g m u ô n - Hạ huyết áp m ạnh có thể xảy ra khi dùng liều đầu trên những bệnh nhân có thê tích máu thấp do đang sử dụng thuốc lợi niệu, chế độ ăn giảm muối hoặc mất nưốc qua đường tiêu hoá. - Suy th ận cấp n h ất là trên bệnh nhân có hẹp mạch thận. - Tăng kali máu khi có suy th ận hoặc đái tháo đường. - Ho khan và phù mạch là do bradykinin không bị giáng hoá, prostaglandin tích luỳ ở phổi gây ho (nhiều khi làm bệnh nhân phải bỏ thuốc). - Không dùng cho phụ nữ có thai ở 3 - 6 tháng cuối vì thuốc có thể gây hạ huyết áp, vô niệu, suy th ậ n cho thai, hoặc gây quái thai, th ai chết. 2.1.4. P h ả n lo a i và dươc đ ộ n g hoc B ả n g 1 0 .4 . D ư ợ c đ ộ n g h ọ c c ủ a c á c t h u ố c E C A Thuốc
C a p to p ril (C a p o te n T en sio m in )
E n a la p ril (E dnyt R en itec)
P e rin d o p ril (C oversil)
Sinh khả d ụng %
70
40
70
17
25
G ắn protein h u y ết tương %
30
50
9 -1 8
95
3 -1 0
2
11
9
11
12
Khỏi p h á t tá c d ụ n g (giờ)
0 ,2 5
2 -4
1-2
0 ,5
1 -2
Thời gian tá c d ụ n g (giờ)
4 -8
24
24
24
24
75 - 300
5 -2 0
2 -8
5 -2 0
5 -2 0
C ác th ô n g
t/2 (giờ)
Liều u ống 24giờ (m g)
B e n e z e p ril L isin o p ril (L o ten sin ) (L iso p ress)
Enalapril, perindopril, benezepril đều là “tiền thuốc”, vào cơ th ể phải được gan chuyển hoá mối có tác dụng.
2.2. Thuốc ức c h ế tạ i re c e p to r củ a an g io ten sin II Do việc chuyển angiotensin I th àn h II còn có sự tham gia của các enzyra khác (như chymase) không chịu tác động của thuốc ức chế ECA nên sự tạo thành angiotensin II vẫn còn. M ặt khác, do thuốc ức chê ECA ngăn cản sự giáng hoá của bradykinin nên bradykinin ở phổi tăng, kích ứng gây cơn ho khan rấ t khó trị. Vì vậy đã kích thích việc nghiên cứu các thuốc ức chế angiotensin II ngay tại receptor của nó: thuốc ức chê ATj. Các thuôc này còn đang được nghiên cứu, đánh giá trên các thử nghiệm lâm sàng, v ề nguyên tắc, do có tác dụng chọn lọc trên ATj nên trá n h được tác dụng phụ của bradykinin (ho, phù mạch). B ả n g 1 0 .5 . m ộ t s ế đ ặ c đ iể m d ư ợ c đ ộ n g h ọ c c ủ a c á c t h u ố c ứ c c h ế A T t Thuốc L o s a r ta n
V a ls a r ta n
I r b e s a r ta n
T e lm is a r ta n
+
+++
++++
+++
33
25
70
43
t/2 (giờ)
2 (6 - 9)*
9
11 - 15
24
Thải trừ
T h ận và g a n
G an70% ; th ận 30%
G an 80% , th ận 20%
G an
5 0 -1 0 0
80 - 3 2 0
1 5 0 -3 0 0
4 0 -8 0
C ả c th ô n g Ái lực g ắn v ào AT, Sinh khả d ụ n g
Liều u ố n g (m g/2 4 giờ) *
Ư2 của losartan là 2 giờ, nhung của chất chuyển hoá còn hoạt tính là 6 - 9 giờ.
2.3. Thuốc ức c h ế re n in Khi dùng thuốc ức chế angiotensin kéo dài thì cơ thể sẽ tăng sản xuất renin do cơ chế điều hoà ngược và làm giảm hiệu quả hạ huyết áp của thuốc. Aliskiren là thuôc ức chế renin đầu tiên được dùng từ 2007. Thuốc ức chế tê bào cạnh cầu th ận làm giảm sản xuất renin. Tác đụng không mong muốn: phù mạch, tăng kali máu, tăng acid uric, gây sỏi thận, gút. Liều uống 150 mg/ngày Vì là thuốc mới nên cần được theo dõi tiếp trên lâm sàng.
3. THUỐC TÁC DỤNG TRƯNG ƯƠNG a METHYLDOPA 3.1. Tác dụn g M ethyldopa là thuốc h ạ h u y ết áp có tác dụng tru n g ương thông qua chất chuyển hoá còn có hoạt tính của chính nó. M ethyldopa (a-M ethyl-3,
4-dihydroxy-L-phenylalanin) là chất tương tự của 3,4-dihydroxy phenylalanin (DOPA) sẽ được chuyển hoá ở các nơron giao cảm th à n h a methyldopam in, rồi thành a-m eth y l noradrenalin (a-m ethyl NA). Alpha m ethyl NA được dự trữ ỏ ngọn dây giao cảm thay thê cho NA. Khi dây giao cảm bị kích thích sẽ giải phóng ra a -m e th y l NA chứ không phải NA. ớ ngoại biên, a -m e th y l NA vẫn có tác dụng làm co mạch như NA. Tuy nhiên, trên th ầ n kinh tru n g ương, a-m eth y l NA lại kích thích receptor a 2 giao cảm trước xinap, làm giảm giải phóng NA, giảm xung tác giao cảm gây co mạch từ trung ương ra ngoại biên nên làm giảm trương lực giao cảm, làm hạ huyết áp (Goodman & Gilman, 2008). Dùng thuốc lâu, muối và nước bị giữ lại trong cơ thể, làm giảm tác dụng hạ áp, khi đó cần dùng thêm thuốc lợi niệu.
3.2. Dược đ ộ n g học Khi uống, đỉnh nồng độ huyết tương đ ạt được sau khoảng 2 - 3 giò, t / 2 khoảng 2 giờ. M ethyldopa vào được th ần kinh trung ương rồi được chuyển hoá thành a-m e th y l NA đế p h át huy tác dụng dược lý như đã trìn h bày ỏ trên. Vì vậy, tuy thuốc được hấp th u nhanh và thòi gian bán th ả i ngắn nhưng tác dụng tối đa phải sau 6 - 8 giờ, ngay cả khi dùng thuốc theo đưòng tĩn h mạch. Tác dụng hạ huyết áp giữ được 24 giờ nên chỉ cần dùng mỗi ngày 1 - 2 lần. 3.3. T á c d ụ n g k h ô n g m o n g m u ô n Do tác dụng trên receptor a 2 giao cảm trung ương nên m ethyldopa có thê gây an thần, giảm tỉnh táo, trầm cảm, khô miệng (do ức chế tru n g tâm kiểm tra tiết nước bọt) giảm tìn h dục, chảy sữa (do prolactin tăng), phù. Ngoài ra thuốc có thể gây ngộ độc cho gan, giông triệu chứng viêm gan: buồn nôn, chán ăn, tăng transam inase gan sau trên 3 tu ầ n dùng thuốc (khoảng 5%). Ngừng thuốc, các triệu chứng này sẽ hết, nhưng sẽ bị lại nếu dùng thuốc trỏ lại. 3.4. Á p d ụ n g đ iể u t r ị Thuốc chỉ được ưa dùng cho tăng huyết áp trong thời kỳ m ang th ai vì có hiệu quả và an toàn cho cả mẹ và thai. Chế phẩm: Aldomet, Dopegyt viên 0,25g a-m ethyldopa. Uống lần/ngày. Có th ể dùng tối 8 viên/ngày.
4. TIÊU CHUẨN THUỐC HẠ HUYẾT ÁP LÝ TƯỞNG -
Có tác dụng hạ huyết áp tốt.
+ Hạ HA từ từ, êm dịu, kéo dài.
1
—2 viên,
1
—2
+ Giảm cả sô" tối đa và số tối thiểu. + Giảm cả ở người trẻ và ngưòi cao tuổi. + Làm m ất đỉnh tăng huyết áp trong ngày.
;
- Không làm mạch nhanh, do đó không làm tăng công cơ tim và tăng nhu j cầu oxy. - Không làm mạch chậm, trán h được nghẽn nhĩ —thất. - Không làm giảm sức co bóp của cơ tim, n h ất là th ấ t trái. - Dùng được cho nhiều đối tượng: suy thận, tiểu đường, tăng lipid máu. - Khi ngừng thuốc, không có nguy cơ "phản hồi".
Tự LƯỢNG GIÁ 1
. Trình bày cách phân loại các thuốc hạ huyết áp.
2.
Trình bày cơ chế tác dụng, áp dụng điều trị và tác dụng không mong muốn của thuôc chẹn kênh calci.
3.
Trình bày cơ chê tác dụng, áp dụng điều trị và tác dụng không mong muổn của thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin.
4.
Trình bày cơ chế tác dụng, áp dụng điểu trị và tác dụng không mong muốn của a-m ethyldopa.
Chương IV
THUỐC TÁC DỤNG LÊN CHUYỂN HOÁ - ĐIÊU NHIỆT
Bài 11
THUỐC HẠ SỐT - GIẢM ĐAU
MỤC TIÊU
ỉ. Trinh bày được tác dụng và áp dụng lâm sàng của paracetamol. 2. Trình bày được độc tính, cách dự phòng và điều trị nhiễm độc cấp paracetamol.
Sốt là một phản ứng tự vệ của cơ thể khi bị nhiễm k huẩn hoặc nhiễm độc. nhưng khi sốt cao hoặc kéo dài thì sẽ ảnh hưởng không tốt đến nhiều chức năng của cơ thể. Cần phải dùng thuốc hạ sốt.
1. ACETAMINOPHEN (PARACETAMOL) Acetaminophen là dẫn xuất para - aminophenol.
1.1.
Tác d ụ n g và cơ ch ế
Paracetamol có cường độ thòi gian tác dụng tương tự như aspirin về hạ sốt và giảm đau, không có tác dụng chông viêm nên nhiều tác giả không xếp vào nhóm thuôc chông viôm không steroid (xem bài “Thuốc hạ sốt —giảm đau chống viêm”). - Tác dụng hạ sốt: Vối liều điều trị, cũng như các thuôc CVKS, paracetam ol chỉ làm hạ nhiệt trên những người sốt do bất kỳ nguyên nhân gì, không làm hạ nhiệt trên người bình thường. Khi vi khuẩn, độc tố, nấm ... (gọi chung là các chất gây sốt ngoại lai) xâm nhập vào cơ thể sẽ kích thích bạch cầu sản xuất các chất gây sốt nội tại (cytokin, interferon, TNFa). C hất này hoạt hoá prostaglandin synthetase, làm tàng tổng hợp PG (đặc b iệt là PG E,, E2) từ acid arachidonic của vùng dưới đồi,
gây sốt thông qua hệ th ần kinh trung ương (TKTƯ) và hệ th ầ n kinh thực vật (TKTV) làm tăng quá trìn h tạo nhiệt (rung cơ, tăng hô hấp, tăng chuyến hoá) và giảm quá trìn h m ất nhiệt (co mạch da). Thuốc CVKS do ức chế prostaglandin synthetase, làm giảm tổng hợp PG, có tác dụng hạ sốt do làm tăng quá trình thải nhiệt (giãn mạch ngoại biên, ra mồ hôi), lập lại thăng bằng cho trung tâm điều nhiệt ở vùng dưới đồi. Các CVKS không ức chê được sốt do tiêm trực tiếp PG vào vùng dưới đồi. Vì không có tác dụng đến nguyên nhân gây sốt, nên thuốc hạ sốt chỉ có tác dụng chữa triệu chứng, sau khi thuôc bị th ải trừ, sốt sẽ trở lại.
- Tác dụng giảm đau: Chỉ có tác dụng vối các chứng đau nhẹ, khu trú do viêm như đau cơ- xươngkhớp, đau kinh nguyệt, đau sau mổ. Khác với morphin, paracetam ol không có tác dụng giảm đau nội tạng, không gây khoan khoái và không gây nghiện. Do tác dụng hạ sốt và giảm đau tương đương aspirin, trong khi tác dụng phụ gây chảy m áu đường tiêu hoá rấ t hiếm gặp nên paracetam ol đã được dùng thay thê aspirin về 2 tác dụng này. - Tác dụng chống viêm: Paracetamol không có tác dụng chông viêm do tại ổ viêm, nồng độ peroxyd cao đã làm mất tác dụng ức chế c o x , mất tác dụng ức chế tổng hợp prostaglandin của paracetamol.
1.2. Dược động học Hấp thu nhanh qua đường tiêu hoá, sinh khả dụng là 80 - 90%, t/2 = 2 giờ, hầu như không gắn vào protein huyết tương. Chuyển hoá phần lớn ở gan và một phần nhỏ ở thận, cho các dẫn x u ất glycuro và sulfo-hỢp, th ải trừ qua thận.
1.3. Đ ộc t í n h Với liều điều trị thông thường, hầu như không có tác dụng phụ, không gây tôn thương đưòng tiêu hoá, không gây m ất thăng bằng acid-base, không gây rốì loạn đông máu. Tuy nhiên, khi dùng liều cao (> lOg), sau thòi gian tiềm tàn g 24 giờ, xuất hiện hoại tử tế bào gan có th ể tiến triển tối chết sau 5 —6 ngày. Nguyên nhân là paracetam ol bị oxy hoá ở gan cho N -acetyl parabenzoquinon-im in. Bình thường, chất chuyển hoá này bị khử độc ngay bằng liên hợp với glutathion của gan. Nhưng khi dùng liều cao, N -acetyl parabenzoquinonim in quá thừ a sẽ gắn vào protein của tế bào gan và gây ra hoại tử tế bào. Biểu hiện bằng đau h ạ sườn phải, gan to, vàng da, hôn mê gan (do tàng ammoniac), nhiễm acid máu. v ề sinh hoá, AST, ALT, LDH đều tăng. Người bệnh thường chết sau 6 - 7 ngày. Nếu điểu trị sớm bằng N-acetyl-cysLeia (NAC-, Mucomyst, Mucosol), là chất tiền thân của glutathion, người bệnh có thế qua khỏi. Sau 36 giò, gan đã bị tổn thương, kết quả sẽ kém. Sau ngộ độc dưới 10 giờ, dùng NAC có hiệu quả hđn: uống dung dịch 5% - 140mg/kg, sau đó, cách từng 4 giờ,uống 70mg/kg X 17 liều. NAC cũng có tác dụng phụ: ban đỏ, mày đay, nôn, tiêu chảy,nhưng không cần ngừng thuốc.
1.4. C hế p h ẩm và liều lượng - Paracetam ol (Efferalgan; Dafalgan): viên 0,5g; gói bột 0,08g; viên đạn 80, 150, 300mg. + Người lốn: 0,5 - l,0g X 1 - 3 lần/ngày. Không được dùng quá 4 g/ngày. + Trẻ em 13 - 15 tuổi: 0,5g X 1 - 3 lần/ngày. + Trẻ em 7 - 13 tuổi: 0,25g X 1 - 3 lần/ngày. —Propacetamoì clohyđrat (Pro-Dafalgan) (thê hệ 1): Vì paracetamol khó tan trong nước nên đã tổng hợp tiền chất của paracetamol tan được trong nưổc, vào cơ th ể dưối tác dụng của esterase huyết tương sẽ giải phóng paracetam ol: Esterase Propacetamol (2g)------------------------ ►Diethylglycin + PARACETAMOL (lg) huyết tương Trình bày: lọ thuốc bột + dung môi. Pha ngay trước khi dùng, không để quá 30 phút. Tiêm bắp sâu hay tiêm tĩnh mạch chậm trong vòng 2 phút. Có thể truyền tĩnh mạch trong vòng 15 phút (pha trong 100 mL NaCl 0,9% hoặc glucose 5%). Liều dùng 1 - 2g/lần, cách 4 - 6 giờ. Không dùng quá 8 g/ngày. Không dùng cho trẻ em dưới 15 tuổi và ngưòi suy thận.
- Perfalgan (thế hệ 2 ): Là paracetamol được làm tan hoàn toàn trong nước (lg/100 mL). Perfalgan lg có tương đương sinh học với propacetamol 2 g và có tác dụng giảm đau tương đương vói diclofenac 75mg tiêm bắp, hoặc morphin lOmg tiêm bắp. - Rất nhiều chê phẩm khác có chứa paracetamol có chứa cafein, ephodrin, codein, phenylpropanolamin (PPA)...
2. ACID ACETYL SALICYLIC: ASPIRIN Aspirin có tác dụng hạ sốt, giảm đau với liều 0,5g X 4 lần/ngày. Tác dụng chống viêm vối liều trên 3g/ngày, dễ gặp tác dụng không mong muôn (xem bài “Thuốc chong viêm không steroid”). Hiện nay, paracetamol đã thay th ế aspirin về tác dụng hạ sốt —giảm đau; các thuốc CVKS đã thay th ế aspirin về tác dụng chống viêm. Aspirin còn một tác dụng chưa thuôc nào thay th ế được là ức chế ngưng kết tiểu cầu, dự phòng nhồi máu (cơ tim, não) vói liều rất thấp 40 - 325mg/ngày. Với liều này hầu như không có tai biến.
Tự LƯỢNG GIÁ 1
. Trình bày tác dụng, cơ chê tác dụng và áp dụng điều trị của paracetamol
2
. Trình bày độc tính của paracetamol và cách xử trí.
B à i 12
THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG
MỤC TIÊU 1. Trình bày được tác dụng ưà áp dụng điều trị của insulin. 2. Phản biệt được ba nhóm thuốc hạ glucose máu theo đường uống.
Đái tháo dường là hội chứng tăng glucose máu, thường kèm theo các rối loạn chuyên hoá lipid, protid, điện giải gây nhiều hậu quả, đặc biệt là các tổn thương mao mạch, dẫn đến tai biến viêm tắc mạch não, mạch vành, mạch thận, mạch võng mạc... Các thuốc điều trị đái tháo đường thường được chia làm h ai loại: insulin (chỉ dùng theo đường tiêm) và các thuốc dùng theo đường uống. Tác dụng cuối cùng là glucosc máu hạ.
1. INSULIN Insulin là hormon gây hạ glucose máu duy n h ất trong cơ thế do tế bào p của tuyến tụy bài tiết. Insulin là một protein có trọng lượng phân tử là 5800 Da, gồm hai chuỗi peptid A ( 2 1 acid amin) và B (30 acid amin) nôi với nhau bằng hai cầu disuìíìd. Toàn bộ tuyến tụy của người có 8 mg insulin, tương đương 200 đơn vị sinh học. Khi đói, tuyến tụy tiết khoảng 40ng (1 đơn vị) insulin vào tĩnh mạch cửa. Glucose là tác nhân chủ yếu gây tiết insulin, thời gian bán th ải trong huyết tương là 5 - 6 p h ú t với insulin và khoảng 17 ph ú t với proinsulin. Insulin bị giáng hoá chủ yếu ở gan và thận do bị cẳt đường nối disulfid giữa chuỗi A và B bơi insulinasc.
1.1. Tác dụng và cơ c h ế Insulin điều hoà glucose máu tại các mô đích chủ yếu là gan, cơ và mỡ. Insulin là hormon chủ yếu kiêm tra sự thu hồi, sử dụng và dự trữ các chất dinh đưdng cho tế bào. Insulin kích thích các quá trìn h đồng hoá của tế bào (sử dụng và dự trữ glucose, acid amin, acid béo), đồng thời ức chê các quá trìn h dị hoá (phân huỷ glycogen, mỡ và protein). Tác dụng chung là kích thích vận chuyển các cơ chất và ion vào trong tê bào, hoạt hoá và bất hoạt các enzym đặc hiệu. Glucose nhập vào tế bào bằng sự khuếch tán th u ậ n lợi nhờ vào các chất vận chuyển glucose (glucose tran sp o rter —GLUT): GLUT 1 có ở mọi mô, đặc biệt là hồng cầu và não. GLUT 2 có ở tế bào p của tụy, ở gan, thận, ruột. GLUT 3 có ở não, thận, rau thai.
GLUT 4 có ở cơ và mô mỡ. GLUT 5 có ỏ ruột và thận. Glucose được sử dụng là nhò vào hệ thống enzym hexokinase để chụỵển thành glucose- 6 —phosphate (G 6 P). Sau đó G 6 P sẽ chuyển th àn h glycogen đe dự trữ hoặc bị oxy hoá đê cung cấp năng lượng cho mô. Hexokinase IV là một glucokinase được thấy kết hợp với GLUT 2 trong gan và tế bào p của tụy; hexokinase II lại được thấy kết hợp với GLUT 4 trong tế bào cơ vân, cở tim va mô mỡ. Cả hai iitixokinase này đều dược điều hoà bởi insulin ngay ở mức phiên mã di truyền.
1.1.1. Tác d ụ n g của in su lin ta i gan - Ưc chê huỷ glycogcn (ức chê phosphorylase). - ưc chế chuyên hoá acid béo và acid amin th àn h ketoacid (acid-ceton). - ư c chế chuyển acid amin th ành glucose. - Thúc đay dự trữ glucose đưối dạng glycogen (gây cảm ứng glucokinase và glycogen synthetase). - Làm tăng tổng hợp triglycerid và VLDL. 1.1.2. Tác d ụ n g của in su lin tạ i cơ vân - Làm tăng tổng hợp protein, tăng nhập acid am in vào tê bào. - Làm tăng tống hợp glycogen, tăng nhập glucose vào tế bào. Kết quả tác dụng của insulin tại gan và cơ là làm hạ glucose máu. 1.1.3. Tác d u n g của in su lin ta i mô mở Làm tăng dự trữ triglycerid và làm giảm acid béo tự do trong tu ần hoàn thoo ba cơ chế: - Gây cảm ứng lipoproteinlipase tuần hoàn nên làm tăng thuỷ phân triglycerid từ lipoprotein tu ần hoàn. - Ester hoá các acid béo từ thuỷ phân lipoprotein. - Ưc chê' trực tiếp lipase trong tế bào nên làm giảm huỷ lipid của triglycerid dự trữ. 1.2. R ecep to r củ a in s u lin Hầu như mọi tê bào của động vật có vú đều có receptor vói insulin, nhưng sô lượng rấ t khác nhau: màng tế bào hồng cầu chỉ có 40 receptor trong khi màng tế bào mỡ, tế bào gan có tới 300.000. Khi insulin gắn vào receptor, nó sẽ hoạt hoá các tyrosinkinase trong tế bào (người truyền tin thứ 2 ) và thúc đẩy các quá trình phosphoryl hoá gây ra sự chuyến vị của các chất vận chuyển glucose (GLUT) về phía màng tê bào để nhập glucose trong m àng tế bào. Khi thiếu insulin, tế bào sẽ không sử dụng được glucose, glucose m áu sẽ tăng gọi là bệnh đái tháo đường. Có hai loại (typ) đái tháo dường: - Đái tháo đường typ 1 , do tổn thương tế bào p của tụy, tụy không bài tiết đủ insulin nên phải điều trị bù bằng insulin ngoại lai, gọi là bệnh đái tháo đường phụ thuộc insulin. Bệnh thường gặp ở người trẻ, thể gầy với 3 triệu chứng điển hình là ăn nhiều, uống nhiều và đái nhiều. - Đái tháo đường typ 2, do tổn thương tại receptor (giảm số lượng hoặc giảm tính cảm thụ của receptor vói insulin), insulin máu vẫn bình thường hoặc có khi
còn tăng nên gọi là bệnh đái tháo đường không p h ụ thuộc insulin. Bệnh thường gặp ỏ người trên 40 tuổi, béo bệu.
1.3. Tác d ụ n g k h ô n g m ong m uốn Nhìn chung, insulin rấ t ít độc, nhưng cũng có thể gặp: - DỊ ứng: Có th ể xuất hiện sau khi tiêm lần đầu hoặc sau nhiều iần tiêm insulin, tỷ lệ dị ứng nói chung thấp. - Hạ glucose máu: Thường gặp khi tiêm insulin quá liêu, gây chảy mồ hôi, hạ thân nhiệt, co giật, thậm chí có thể hôn mê. - Phản ứng tạ i chỗ tiêm: Ngứa, đau, cứng (tco mỡ dưới da) hoặc u mỡ vùng tiêm. Đê trá n h tác dụng phụ này, nên thay đổi vị trí tiêm thường xuyên. - Tăng glucose máu hồi ứng (rebound): Gặp ở những bệnh nhân dùng insulin liều cao sau khi ngừng thuốc.
1.4. Áp dụng điểu trị - Đái tháo đường typ 1 là chỉ định bắt buộc. - Đái tháo đường typ 2: dùng phối hợp vối các thuốc hạ glucose máu theo đường uổng khi cần th iết để tuyến tụy không quá suy kiệt. - Nôn, ngươi gầy yếu, kém ăn: dùng insulin với glucose.
1.5. Các ch ế p h ẩm Các chế phẩm thường có nguồn gốc từ bò, lợn hoặc bằng kỹ th u ậ t tái tổ hợp ADN của insulin người. Insulin bò mang tính kháng nguyên nhiều hơn ìợn. Dựa vào thời gian khỏi p h át tác dụng và thòi gian duy trì tác dụng, các chế phẩm được chia làm ba loại: tác dụng nhanh nhưng ngắn, tác dụng trung bình và tác dụng chậm nhưng kéo dài (bảng 1 2 . 1 ). Bảng 12.1. Các loại chế phẩm của insulin T á c d ụ n g (g iờ ) C ác c h ế phẩm Đ ĩn h
D u y trỉ
0 ,5 - 0 ,7
1 ,5 - 4
0,2 5
0 ,5 - 1 ,5
5 -8 2 -5
1 -2
6 -1 2
1 -2
6 -1 2
4 -6
1 6 - 18
4 -6
1 4 -2 0
K hỏi p h á t
- Loại nhanh/ngắn: + Insulin hydroclorid + Insulin Lispro - Loại trung gian: + NPH (isophan insulin) + Lente insulin - Loại chậm/kéo dài: + Ultralente insulin + Protamin zinc insulin
2. CÁC THUỐC HẠ GLUCOSE MÁU THEO ĐƯỜNG U ốN G Theo cơ chế tác dụng, các thuôc này lại được chia làm ba nhóm:
18-24 18-24 20-36 24-36
- Thuốc kích thích tế bào p tụy tiết insulin. - Thuốc làm tăng nhạy cảm của mô đích với insulin. - Thuốc làm giảm hấp thu glucose ỏ ruột.
2.1. Thuốc kích th ích tế bào p của tụ y tiế t insulin 2.1.1. Dẩn xu ấ t sulfonylurea Tất cả đều có gốc sulfonamid nên còn được gọi là sulfamid hạ glucose máu: - Cơ chế tác dụng: kích thích trực tiếp tế bào p của tụy tiết insulin. - Dược động học: thuốc được hấp thu nhanh qua đường tiêu hoá nên cần uống trước bữa ăn 30 phút, gắn mạnh vào protein huyết tương (90 - 99%) nên dễ có tương tác với các thuốc cùng gắn (warfarin, phenylbutazon...). Tất cả đều được chuyển hoá ở gan rồi thải trừ qua thận, vì vậy cần thận trọng khi sử dụng cho người có suy gan hoặc suy thận. Thuốc được chia thành hai th ế hệ (bảng 12.2), th ế hệ 2 m ạnh hơn th ế hệ 1 hàng trám lần. - Tác dụng không mong muốn (khoảng 4% với th ế hệ 1 , ít hơn với th ế hệ 2 ): + Hạ glucose máu, có th ể tới hôn mê, đặc biệt là ở người cao tuổi có suy gan, suy thận dùng thuốc có thời gian tác dụng dài. + Buồn nôn, nôn, vàng da tắc mật, giảm bạch cầu, thiếu máu tan máu, thiếu máu bất sản. + Phản ứng quá mẫn. B ả n g 12.2 . C á c s u l to n y l u r ê th ư ờ n g d ù n g Thuốc
L iều lư ợ n g (g)
- Thế hệ1: Tolbutamid Clorpropamid - Thế hệ 2: Glibencỉamiđ Gliclazid (Diamicron)
C ường độ tá c d ụ n g
0 ,5 - 2 ,0
1
0,1 - 0 , 5
5 - 10
0 ,0 0 2 5 - 0,02
1 0 0 -2 0 0
0 ,0 4 - 0,08
1 0 0 -2 0 0
t/2 (giờ)
T hời lư ợ n g tá c d ụ n g (giờ)
5 -6 18-35
6-12 40-60
4-5 12
24 12
- Ap dụng lâm sàng: + Chỉ định cho đái tháo đưòng typ 2 , những bệnh nhân không điều chỉnh được glucose máu bằng chế độ ăn. + Không dùng cho typ 1 , phụ nữ có thai, đang nuôi con bú. Với thuốc th ế hệ 1 , không dùng cho người suy gan - thận.
2.1.2. R ep a g ỉin id (P randin) Thuốic kích thích tế bào p tiết insulin, được hấp th u nhanh qua đưòng tiêu hoá, đạt nồng độ đỉnh trong vòng 1 giờ, t / 2 cũng khoảng 1 giờ nên phải dùng nhiều lần trong ngày. BỊ chuyển hoá chủ yếu ở gan nên cần thận trọng với người suy gan, suy thận, tai biến chính là hạ glucose máu.
2.1.3 . N a teg lin id (Starlix) Kích thích tê bào p tiết insulin. Nhưng khác với các thuôc trên là gắn vào receptor và tách khỏi receptor tế bào p nhanh, vì vậy tác dụng x u ất hiện nhanh và m ất đi nhanh. Được chỉ định chính đế làm giảm tăng glucose m áu sau ăn ở bệnh nhân có đái tháo đường typ 2 . Uống 1 2 0 mg vào trước mỗi bữa ăn 1 đến 10 phút. Có thể gây hạ glucose máu, nhưng ngắn hơn các thuốc trên. Thận trọng vối người có suy gan.
2.2. Thuốc làm tăng nhạy cảm của mô đích với insulin 2.2.1. Dan xu â t biguanid: M etformin
- Tác dụng và cơ chế: Metformin là thuốc chông tăng glucose máu, không gây hạ glucose máu ngay cả khi dùng với liều cao vì không kích thích tiết insulin như nhóm sulfonylure. Tác dụng chông tăng glucose máu của metformin chủ yếu là do làm giảm sản xuất glucose từ gan (giảm tân tạo glucose) và làm tăng hiệu quả tác dụng của insulin tại mô cơ và mỡ. Thuốc chỉ có tác dụng khi tuyến tụy còn khả năng tiết insulin. - Dược động học: Metformin được hấp thu chủ yếu ở ruột non, không gắn vào protein huyết tương, không bị chuyển hoá và được thải trừ hầu như nguyên chất qua thận. Thời gian bán thải khoảng 4 giờ. - Tác dụng không mong muôn và thận trọng: + Khoảng 2 0 % người dùng thuổc gặp tiêu chảy, đầy bụng, buồn nôn, có vị kim loại ở miệng, chán ăn. Có thê tránh bằng uống thuốc khi ăn, tăng liều dần dần. + Không dùng cho người suy gan, suy thận, có tiền sử nhiễm acid, đang điều trị suy tim, hoặc có bệnh phổi mạn tính. Những bệnh này dễ tạo điều kiện tai biến nhiễm acid lactic cho thuốc. - Áp dụng điều trị: + Đái tháo đường typ 2, dùng riêng rẽ hoăc phôi hợp. + Kích thích phóng noãn trong điều trị hội chứng buồng trứng đa nang. Metformin có 3 ưu điểm hơn các thuổc khác là không làm tăng thể trọng; không gây hạ glucose máu và làm giảm được tai biến vi mạch ở thận, võng mạc, thần kinh, giảm tai biến nhồi máu cơ tim. Chế phẩm: Glucophage, Siofor. Viên 500mg, 850mg và 1 g. Phạm vi điều trị hẹp, liêu toi thiểu là l,5g và tối đa là 2,5g, chia làm 2 —3 lần/ngày. Uông trong hoặc sau bữa ăn.
2.2.2. Thiazolidindion - Tác dụng và cơ chế: Thiazolidindion là chất đồng vận của receptor Y hoạt hoá chất tăng sinh peroxisom (peroxisome proliferator - activated receptor y - PPAJR y). Các receptor này thấy trong các mô đích chính của insulin (mô cơ vân, mỡ và gan), nằm trong nhân tế bào chịu trách nhiệm điểu hoà sự phiên mã các gen đáp ứng với insulin
trong kiểm tra sản xuất, vận chuyển và sử dụng glucose, điều hoà chuyển hoá lipid. Tác dụng chủ yêu của thiazolidindion là làm tăng nhạy cảm của các mô đích với insulin, đồng thòi làm giảm sản xuất glucose ỏ gan. Như vậy, hiệu quả chỉ có khi có mặt insulin . Thiazolidindion làm tăng nhập glucose vào tê bào cơ và mỡ còn do làm tăng tổng hợp chất vận chuyển glucose (GLUT). - Tác dụng không mong muốn: Suy gan (hiếm gặp), thiếu máu, lăng thể trọng, phù, táng thể tích máu (làm nặng thêm suy tim xung huyết), tai biến tim mạch kể cả nhồi máu cơ tim. - Ap dụng điều trị: Thuốc được hấp thu qua đưòng uống trong khoảng 2 giờ, chuyển hoá ở gan (không dùng cho người suy gan). Chỉ định cho đái tháo đường typ 2 , dùng riêng hoặc phôi hợp với sulfonylure, metformin. Chếphẩm: Một sô chc phẩm đã được phép sử dụng lâm sàng. Tuy nhiên, sau vài nám theo dõi, trong năm 201 1 hhiều nưốc đã thu hồi ba thuốc sau: rosiglitazon (Avandia) do nguy cơ tai biến tim mạch; pioglitazon (Actos) do nguy cơ ung thư bàng quang và troglitazon (rezulin) do nguy cơ gây viêm gan. Hiện đang theo dõi thử lâm sàng rivoglitazon và ciglitazon. 2.2.3.
Thuốc là m g iả m h ấ p th u glucose ở ruôt: thuốc ức chê a —glucosidase
- Cơ chế tác dụng: thuốc ức chế enzym a-glucosidase ở bò bàn chải niêm mạc ruột non, làm giảm hấp thu tinh bột, glucose, giảm tăng glucose máu sau ăn 30 50% ở cả ngưòi bình thường và người đái tháo đường. - Đặc điểm tác dụng: + Do làm giảm hấp thu glucose ở ruột nên làm tăng thải glucose, dễ gây đầy bụng, phân lỏng. + Tác dụng hạ glucose máu kém các thuốc khác. + Dùng cho người có tăng glucose máu mạnh sau ăn. + Thận trọng vỏi phụ nữ có thai và thòi kv nuôi con bú. - Chế phẩm: Glucobay (acarbose): viên 50 —lOOmg. Liều trung bình là 300mg/ngày. Uống ngay trước mỗi bữa ăn 50 —lOOmg. Tự LƯỢNG GIÁ
1. 2. 3. 4. 5.
Trình bày tác dụng, tác dụng không mong muôn và áp dụng điều trị của insulin. Phân biệt ba nhóm thuỗc hạ glucose máu theo đưòng uống. Trĩnh bày cớ chê tác dụng, tác dụng không mong muốn và áp dụng lâm sàng của sulíonylurê. Trình bày cơ chế tác dụng, tác dụng không mong muốn và áp dụng lâm sàng của metformin. Trình bày cơ chế tác dụng và đặc điểm tác dụng của thuổc ức chế a-glucosidase.
Bài 13
THUỐC ĐIỂU TRỊ Rối LOẠN LÍPID MÁU
MỤC TIÊU ĩ. Trình bày được tác dụng, cơ chế tác dụng, tác dụng không mong muốn và áp dụng điều trị của các statin, dẫn xuất acid fibric và niacin. 2. Trình bày được tác dụng, cơ chê tác dụng, áp dụng lâm sàng của các nhựa gắn acid mật.
Rối loạn lipid máu bao gồm tăng lipid m áu (hay tăn g cholesterol máu) và giảm lipoprotein —cholesterol tỷ trọng cao (HDL-C). Đó là nguyên nhân chính gây vữa xơ động mạch, bệnh mạch vành, thiếu m áu não và bệnh mạch ngoại biên. Nguyên n h ân thường do di truyền hoặc do lối sống (làm việc tĩn h tại, chế độ ăn không hợp lý quá nhiều calo, mỡ và cholesterol).
1. CÁC LIPOPRO TEIN HUYẾT TƯƠNG Các lipid quan trọng n h ất tu ần hoàn trong máu (lipid toàn phần) là: - Cholesterol tự do, tan được trong nưốc. - Cholesterol ester hoá (CE), không tan trong nưốc. - Triglycerid (TG), không tan trong nước. - Các phospholipid, tan được trong nước. - Acid béo tự do (FFA). Do lipid không ta n được trong nưốc nên để tu ầ n hoàn được trong huyêt tương chúng phải kết hợp với protein huyết tương (một số apoprotein đặc hiệu đóng vai trò như chất vận chuyển), tạo th ành các lipoprotein (LP). Các LP có dạng hình cầu, bên trong là phần nhân không ta n có cholesterol và triglycerid vối các tỷ lệ khác nhau, bên ngoài là phần vỏ ưa nước gồm các apoprotein, phospholipid và cholesterol tự do (hình 13.1).
Hình 13.1. S ơ đ ồ câ u trú c iip o p ro tein
CE: cholesterol este hoá; TG: triglycerid
Tuỳ thoo tỷ trọng và tỷ lộ TG/cholesterol trong nhân, các lipoprotein được chia làm 6 loại. Bảng 13.1 ghi 4 loại chính: Bảng 13.1. Đặc điểm của 4 ỉrong 6 loại lipoprotein chính L oại LP
Chylomicron
Tỷ tr ọ n g «
1,006
T h à n h p h ẩ n lip id c h ín h
Tỷ lệ T G /c h o l
TG và Choi từ thức ăn
10 : 1
VLDL
< 1,006
TG từ gan (nội sinh)
5 : 1
LDL
1 ,0 1 9 - 1 , 0 6 3
CE
TG rất thấp, < 5%
HDL
1,063 - 1,21
Phospholipid, CE
TG rất thấp, < 5%
- Chylomicron (vi thể nhũ chấp) được tổng hợp từ các acid béo của TG và cholesterol do thức ăn cung cấp. Chylomicron là lipoprotein có tỷ trọng thấp nhất do có hàm lượng TG cao n h ất có chức năng giải phóng các acid béo tự do (FFA) cho mô mỡ và các mô ngoại biên đế cung cấp năng lượng, vận chuyển TG và cholesterol ngoại sinh tói gan. - VLDL rV ery-low -density lipoprotein) là lipoprotein tỷ trọng rấ t thấp, được tổng hỢp ở gan, khi có tỷ lệ FFA cao, có chức năng vận chuyển TG nội sinh là TG do gan tổng hợp vào máu. - LDL (low -density lipoprotein) là lipoprotein tỷ trọng thấp. Trong khi tuần hoàn trong máu, VLDL giải phóng dần FFA (từ TG) cho mô mỡ và mô ngoại biên, hàm lượng TG giảm dần nên tỷ trọng tăng dần, trở th àn h LDL. LDL chứa nhiều cholesterol, có chức năng vận chuyển cholesterol (tới 70% cholesterol trong huyết tương) đến các mô đê tạo màng tế bào, tổng hợp hormon steroid và acid mật. LDL được coi là lipoprotein “xấu” vì nó tham gia vào sự p h át triển các mảng vữa xơ động mạch (vận chuyển cholesterol đến mô). - HDL (high-density lipoprotein) là lipoprotein tỷ trọng cao, được tổng hợp ỏ gan, ruột. HDL có chức năng vận chuyển ngược các phân tử cholesterol dư thừa từ các mô về gan để tạo acid mật. Vì thê HDL được coi là lipoprotein “tốt”, không gây xơ vữa động mạch. Vì nhân sterol của cholesterol không thể thoái hoá được nên phải được “thu dọn” từ mô ngoại vi về gan đê chuyển th ành acid m ật hoặc th ải nguyên dạng
trong mật. Bình thường, gan tổng hợp 80% cholesterol, 20% còn lại được cung cấp từ thức ăn. ỏ người, hàm lượng HDL thay đổi theo tuổi, hàm lượng HDL có tỷ lệ nghịch vối trọng lượng cơ thể, với hàm lượng triglycerid máu. HDL tăn g ở người năng hoạt động.
2. RỔ ĩ LOẠN LIPĨĐ MÁU VÀ x ơ VỮA DỘNG MẠCH Các yếu tố nguy cơ chính thường gặp của vữa xơ động mạch là chế độ ăn không hợp lý, lối sông tĩnh tại, h ú t thuốc lá, tăng huyết áp,đái tháo đường typ 2 , tuôi cao và di truyền. Đó là những yếu tố dễ dẫn đến tăng LDLr-C và giảm HDL-C, là những nguyên nhân trực tiếp của vữa xơ động mạch. Để dự phòng và điều trị rối loạn lipid máu cần phải: - Loại trừ các yếu tô" nguy cơ đã nêu trên. - Thay dổi chê độ ăn: hạn chế ăn mỡ có nhiều acid béo bão hoà và ở dạng trans (md bò, lợn, cừu, tạng động vật, bơ, dầu dừa, dầu cọ); nên ăn mỡ có acid béo không bão hoà và ở dạng cỉs, thường gặp trong một số loài cá biên (cá hồi, cá thu, cá trích, cá ngừ...) và nhiều loại dầu thực vật (ôliu, h ạ t cải hướng dương, đậu tương, vừng, lạc...). - Tăng cường vận động, tập thể dục để tiêu hao mỡ thừa. - Dùng thuốc. Có 2 nhóm: + Thuốc làm giảm tổng hợp lipid nội sinh. + Thuốc làm giảm hấp thu, tăng thải trừ lipid.
3. THUỐC LÀM GIẢM TổN G HƠP LIPID 3.1. Dan xu ất statin Các statin là thuốc có hiệu quả n h ất và được dung nạp tốt n h ất trong điều trị rối loạn lipid máu. 3.1.1. Cơ c h ế tá c d ụ n g và tá c d ụ n g Bình thường, trong tê bào, cholesterol được tổng hợp từ acetyl coenzym A (acetyl CoA) nhờ xúc tác của một enzym là HMG CoA reductase (3 hydroxy 3 methyl glutaryl CoA reductase). Các statin có tác dụng ức chế tra n h chấp vói HMG CoA reductase nên làm giảm sinh tổng hợp cholesterol, trước tiên là ỏ gan. Do cholesterol nội bào giảm, sô lượng receptor LDL ở m àng tê bào gan tăng để thu giữ LDL từ huyết tương, làm giảm lượng LDL tu ầ n hoàn trong máu. Các tác dụng chính của statin là: - Làm giảm LDLr-C từ 20 - 55% tuỳ theo liều lượng và chế phẩm. M ạnh nhất là atorvastatin, rosuvastatin. Chỉ định tốt cho các trường hợp tăng LDL-C. - Làm giảm TG huyết tương từ 10 - 30%. - Làm tăng HDL—c từ 5 —15%. Tác dụng xuất hiện sau 1 - 2 tuần dùng thuốc, đạt tối đa sau 4 - 6 tuần.
3.1.2. Tác d ụ n g kh ông m ong m uôn - Rôi loạn tiêu hoá, nhức đầu, nổi mẩn khoảng 10%, không cần ngừng thuốc. - Tăng transam inase khoảng 2 %. - Tác dụng xấu n h ất là viêm cơ, tiêu cơ vân, tỷ lệ rấ t thấp, khoảng 0,01%. Nhưng tai biến này sẽ tăng cao khi nồng độ statin trong máu tăng, ví dụ những yôu tố làm chậm hoặc ức chế giáng hoá statin như tuổi cao (trên 80 tuổi), suy chức năng gan — thận, đái tháo đường, dùng cùng vối các thuốc loại íìbrat, cyclosporin, kháng sinh nhóm macrolid, w arfarin...
3.1.3. Chê p h ả m và cách dùng Vì gan tổng hợp cholesterol cao n h ất vào ban đêm (24 giờ đến 2 giờ sáng) nôn các thuốc có thòi gian bán thải khoảng 4 giờ thì nên uôiig vào lúc đi ngủ. - Lovastatin (Mevacor): khởi đầu 10 - 20mg/ngày. Uống vào buổi tôi. - Sim vastatin (Lescol, Zocor): liều khởi đầu lOmg/ngày, uống liều duy nhất vào lúc đi ngủ. - A torvastatin (Lipitor): liều khởi đầu là lOmg, uống bất kỳ lúc nào trong ngày vì thuốc có t / 2 dài.
3.2. Các dẫn xuất của acid fibric 3.2.1. Tác d ụ n g và cơ c h ế Trên bệnh nhân tăng TG, các dẫn xuất fibrat làm giảm mức TG m áu tới 50%, tăng HDL-C tới 15%. Mức LDL-C có thể không thay đổi hoặc tăng nhẹ. Vì thế, các íìb rat là thuốc được lựa chọn cho điều trị tăng TG nặng, tăng chylomicron. Cơ chê tác dụng chưa hoàn toàn biết rõ, tuy nhiên nhiều tác dụng trên lipid máu của íìb rat được cho là thông qua sự tương tác vối các receptor hoạt hoá chất tăng sinh peroxisom (PPAR) là chất kiểm soát sự sao chép gen điều hoà chuyển hoá lipid ở gan, mô mỡ, làm tăng quá trìn h oxy hoá acid béo, tăng tổng hợp LDL-C. 3.2.2. Tác d ụ n g k h ô n g m o n g m u ố n Nói chung thuốc được dung nạp tốt. Tác dụng phụ trên đưòng tiêu hoá khoảng 5 - 10% nhưng không cần ngừng thuốc. Các tác dụng khác ít gặp hơn gồm nổi mẩn, rụng tóc, đau cơ, mệt mỏi, nhức đầu, thiếu máu, tăng transam inase và tăng phosphat kiềm. Tất cả các fibrat đều làm tăng nguy cơ hình th àn h sỏi mật.
3.2.3. C hế p h ẩ m và cách d ùng - Gemfibrozil (Lopid) 600mg X 2 lần/ngày, uống 30 ph ú t trước bữa ăn sáng và tối. - Cloííbrat dùng cho bệnh nhân không dung nạp gemfibrozil hoặc fenofibrat. Uống 2 g/ngày, chia làm 2 - 4 lần. - Fenofibrat (Lypanthyl) viên bao phim 160mg giải phóng chậm, uống mỗi ngày 1 viên sau bữa ăn.
3.3. N iacin (acid nico tin ic, v itam in B3, v itam in PP) Niacin là một phức hợp vitam in B tan trong nước, nhưng hoạt tín h vitam in chỉ xuất hiện khi trong cơ th ể nó được chuyển th àn h NAD (nicotinamid adenin dinucleotid) hoặc NADP (nicotinamid adenin dinucleotid phosphat), là các dạng amid. Cả niacin và amid của nó đều có chức năng vitam in, nhưng chỉ có niacin có tác động đến lipid m áu khi dùng với liều hàng gam (vì th ế có nhiều tác dụng không mong muốn).
3.3.1. Tác d ụ n g và cơ c h ế Niacin hiện là thuôc tốt n h ất làm tăng HDL-C tối 30 —40%, ngoài ra còn làm giảm TG tới 35 —45% (tương đương íìbrat và m ạnh hơn statin) và làm giảm LDL-C 2 0 - 30%. Tại mô mỡ, niacin ức chế lipase, ức chế sự phân huỷ mổ của TG nên làm giải phóng acid béo tự do từ TG, lượng acid béo tự do vận chuyển đến gan giảm, nên gan giảm tổng hợp TG, giảm sản xuất VLDL, giảm LDLr-C. Niacin làm tăng HDL-C do làm giảm th an h thải phân đoạn apoA-I trong HDL-C hơn là làm tăng tống hợp HDL-C.
3.3.2. Tác d u n g không m ong m uôn Khi dùng vổi chức năng là vitamin, liều lượng niacin chỉ là 50 - 500mg/ngày. Khi dùng để điều trị rối loạn lipid máu, liều lượưg' niacin phải tín h bằng gam ( 2 - 6 g/ngày), vì vậy gặp nhiều tác dụng không mong muốn. - Cơn bốc hoả: nóng bừng mặt, nửa th ân trên và ngứa do thuốc làm giải phóng prostaglandin D 2 từ da, vì vậy, uống kèm aspirin có th ể làm dịu bốt triệu chứng này. - Rối loạn tiêu hoá: buồn nôn, nôn, tiêu chảy. - Độc vối gan là tác dụng phụ nặng nhất, biểu hiện bằng tăng enzym gan tới 2 - 3 lần và tăng glucose máu. Các tác dụng khác: khô da, tăng acid uric (cơn gút), viêm cơ (khi phối hợp với statin) giảm thị lực, loạn nhịp tim ...
3.3.3. C hế p h ẩ m và cách d ùng Niacin được chỉ định cho tăng TG và LDL-C, đặc biệt có hiệu quả cho bệnh nhấn có cả tăng TG và hạ HDL-C. Niacin viên nén, viên giải phóng chậm lOOmg. Uống từ liều th ấp lOOmg X 3 lần/ngày vào mỗi bữa ăn. Tăng dần liều từng 100 - 2 0 0 mg sau mỗi 7 ngày cho đến 1,5 - 2,0g. Kiểm tra các thông số lipid máu, AST, ALT, acid uric.
3.4. Thuốc làm giảm hấp thu và tăng th ải trừ lip oprotein: nhựa gắn acid mật. Các nhựa gắn acid m ật (cholestyramin và colestipol) rấ t thường được dùng khi statin không làm hạ được LDL-C.
3.4.1. Tác d ụ n g và cơ chê Các nhựa gắn acid m ật do tích điện dương cao nên khi uổng sẽ gắn mạnh với acid m ật mang điện tích âm rồi bị thải theo phân. Bình thường, trên 95% acid m ật được tái hấp thu, việc m ất acid m ật làm gan phải tăng tống hợp bù trừ acid m ật từ cholesterol. Lượng cholesterol trong tế bào gan giảm sẽ kích thích tế bào thu nhận LDL, làm giảm LDL-C máu. Sự tăng sản xuất acid m ật cũng kèm theo tăng tổng hợp TG ở gan. Mức giảm LDLr-C phụ thuộc vào liều dùng. Liều 8 - 1 2 g cholestyram in hoặc 1 0 - 15g colestipol có th ể làm giảm LDL-C từ 1 2 - 18%. Liều cao hơn sẽ giảm mạnh hơn nhưng sẽ có tác dụng phụ. TG có thể tăng nhẹ nhưng sẽ trở về bình thường. HDL-C có th ể tăng 4 -5 % . 3.4.2. Tác d ụ n g k h ô n g m o n g m u ố n Vì thuốc không được hấp th u nên nói chung là an toàn, chỉ gặp vài rối loạn tiêu hoá nhẹ. Thuốc mang điện tích dương cao nên sẽ gắn với nhiều thuôc mang điện tích âm, làm giảm hấp thu, như thyroxin, digoxin, thiazid, propranolol, vài statin ... Vì khả năng gắn vối thuôúc khác không được biết nên nói chung chỉ dùng các thuốc khác trước 1 giò hoặc sau 3 - 4 giờ khi uống nhựa gắn acid mật.
3.4.3. C hế p h ẩ m và cách d ùng - Cholestyramin (Questran): hộp 378g bột hoặc gói bột 4g. - Colestipol hydrolorid (Colestid): lọ 300 hoặc 500g, gói 5g, viên nén lg. Khi uôrig, pha trong các loại nưốc uống và uống dưới dạng vữa. Không được uông dưới dạng bột khô. Uổng nhiều nưóc để trán h táo bón. Tự LƯỢNG GIÁ
. Phân biệt các loại cholesterol tu ần hoàn trong máu. 2. Tác dụng, cơ chế tác dụng, tác dụng không mong muốn và cách dùng dẫn xuất statin. 3. Tác dụng, cơ chế tác dụng, tác dụng không mong muôn và cách dùng các dẫn xuất acid fibric. 4. Tác dụng, cơ chế tác dụng, tác dụng không mong muôn và cách dùng các dẫn xuất niacin. 5. Tác dụng, cơ chế tác dụng, tác dụng không mong muốn và cách dùng nhựa gắn acid mật. 1
Chương 5
KHÁNG SINH THUỐC TÁC DỤNG LÊN HỆ HÔ HẤP - TIÊU HOÁ - TIẾT NIỆU
Bài 14
THUỐC KHÁNG SINH KHÁNG KHUAN
MỤC TIÊU 1. Phân biệt được tác dụng, áp dụng điều trị và độc tính của các nhóm kháng sinh pcnicilin, cephalosporin, aminoglycosid, tetracyclin, quinolon, sulfamid và trimethoprim. 2. Trình bày được những nguyên tắc sử dụng kháng sinh an loàn uà hựp lý.
Kháng sinh là những chất do vi sinh vật tiết ra hoặc những chất hoá học bán tổng hợp, tổng hợp, với nồng độ rất thấp có khả năng đặc hiệu kìm hãm sự phát triển hoặc diệt được vi khuân. Kháng sinh ià thuôc được dùng nhiều n h ất và hiệu quả rấ t lớn trong điều trị nhiễm khuẩn, chính vì thê kháng sinh cũng bị lạm dụng nhiều n h ất và đã mang lại những hậu quả kháng thuốc rấ t khó khắc phục. Hiểu rõ và sử dụng hợp lý kháng sinh luôn là những đòi hỏi nghiêm túc vối các thầy thuốc thực hành. Bài này chỉ giới thiệu những kháng sinh kháng khuẩn chính thường dùng trong điều trị.
1. CÁC KHÁNG SINH CHÍNH
1.1. Các p en icilin Được Fleming tìm ra đầu tiên năm 1928 từ nấm Penicillium notatum hay p. chrysogenum. Sau nghiên cứu của Florey và Chain, penicilin G được dùng vào điều trị từ 1941, mở ra kỷ nguyên kháng sinh.
1.1.1. P e n ỉc ỉlin G Là nhóm thuốc tiêu biểu, được tìm ra đầu tiên, mang vòng p lactam trong công thức cấu tạo, có tác dụng ức chê tạo vách vi khuẩn. * Nguồn gốc và đặc tính lý hoá: Trong sản xuất công nghiệp, lấy từ Penicillium notatum , 1 mL môi trường nuôi cấy cho 300 UI; 1 đòn vị quôc tế (UI) = 0,6|ig Na benzylpenicilin hay 1.000.000 UI = 0,6g. Penicilin G là dạng bột trắng, vững bền ở nhiệt độ thường, nhưng ở dung dịch nưốc, phải bảo quản lạnh và chỉ vững bền ở pH 6 - 6 , 5 , mất tác dụng nhanh ỏ pH < 5 và > 7,5. * Phô kháng khuẩn: - Cầu khuẩn Gr (+); liên cầu (nhất là loại p tan máu), phê cầu và tụ cầu không sản xuất penicilinase. - Cầu khuẩn Gr (-): lậu cầu, màng não cầu. - Trực khuẩn Gr (+) ưa khí (than, subtilis, bạch cầu) và kỵ khí (Clostridium hoại thư sinh hơi). - Xoắn khuẩn, đặc biệt là xoắn khuẩn giang mai ('Treponema pallidum ). * Dược động học: - Hấp thu: bị dịch vị phá huỷ nên không uống được. Tiêm bắp, nồng độ tối đa đạt được sau 15 - 30 phút, nhưng giảm nhanh (cần tiêm 4 giờ/lần). Tiêm bắp 500.000 UI, đỉnh huyết th an h là 10 UI/mL. - Phân phôi: gắn vào protein huyết tương 40 - 60%. Khó thấm vào xương và não. Khi màng não viêm, nồng độ trong dịch não tuỷ bằng 1/10 huyết tương. Trên người bình thường, t / 2 là khoảng 30 —60 phút. - Thải trừ: chủ yếu qua th ận dưới dạng không hoạt tính 60 - 70%, phần còn lại vẫn còn hoạt tính. Trong giờ đầu, 60 - 90% th ải trừ qua nước tiểu, trong đó 90% bài xuất qua ống th ận (một số acid hữu cơ như probenecid ức chế quá trìn h này, làm chậm thải trừ penicilin). * Độc tính: Penicilin rất ít độc, nhưng so với thuốc khác, tỷ lệ gây dị ứng khá cao ( 1 —10%), từ phản ứng rấ t nhẹ đến tử vong do choáng phản vệ. Có dị ứng chéo vối mọi p lactam và cephalosporin.
* Chếphấm, liều lượng: - Penicilin G lọ bột, pha ra dùng ngay. Liều lượng tuỳ theo tình trạng nhiễm khuẩn, từ 1 triệu đến 50 triệu ƯI/24 giờ chia 4 lần, tiêm bắp hoặc truyền tĩnh mạch (pH dịch truyền 6 - 7). Trẻ em trung bình cho 100.000 UI/kg/24 giờ. - Penicilin có phô G, tác dụng kéo dài: kết hợp vói các muối ít ta n và chậm hấp thu sẽ kéo dài được tác dụng của penicilin G:
+ Bipenicilin (natri benzylpenicilinat + procain benzylpenicilinat): mỗi ngày tiêm 1 lần, không dùng cho trẻ em. + Extenciline (benzathin penicilin): tiêm bắp 1 lần, tác dụng kéo dài 3 - 4 tuần. Dùng điểu trị lậu, giang mai và dự phòng thấp khốp cấp tá i nhiễm - lọ 600.000, 1 .0 0 0 . 0 0 0 và 2.400.000 UI. - Penicilin có phổ G, uống được: Penicilin V (Oracillin, Ospen): không bị dịch vị phá huỷ, hấp th u ở tá tràng, nhưng phải dùng liều gấp đôi penicilin G mới đ ạt được nồng độ huyết th anh tương tự. Cách 6 giờ/lần. 2.2.2. P e n íc ỉlin k h ả n g p e n ỉc ilỉn a s e : M e th ic ilin Là penicilin bán tổng hợp. Phổ kháng khuẩn và thời gian tác dụng tương tự penicilin G, nhưng cường độ tác dụng thì yếu hơn. Tiêm bắp hoặc tĩnh mạch 2 —8 g/24 giờ chia làm 4 lần. Không uống được. Một số thuốc khác vững bền với dịch vị, uống được: oxacilin (Bristopen), cloxacilin (Orbenin): uống 2 - 8 g một ngày chia làm 4 lần. Chỉ định tốt trong nhiễm tụ cầu sản xuất penicilinase (tụ cầu vàng). Có thể gặp viêm th ận kẽ, ức chế tuỷ xương ở liều cao. 1.1.3. P e n ic ilin có p h ổ rộ n g Ampicilin, amoxicilin là penicilin bán tổng hợp, amino —benzyl penicillin có đặc điểm: - Trên các khuẩn Gr (+) tác dụng như penicillin G, nhưng có thêm tác dụng trên một số loại vi khuẩn Gram (-): E. coli, Salmonella, Shigella, Proteus, Hemophilus influenzae. - Bị penicilinase phá huỷ. - Không bị dịch vị phá huỷ, uống được nhưng hấp thu không hoàn toàn (khoảng 40%). Hiện có nhiều thuốc trong nhóm này có tỷ lệ hấp thu qua đường uống cao (như amoxicilin tới 90%) nên nhiều nước đã không còn dùng ampicilin nữa. * - Liều lượng: Amoxicilin (Cíamoxil, Oramox) Uống: 2 —4 g/ngày. Trẻ em 50mg/kg/ngày. Chia 4 lần. - Chỉ định chính: viêm màng não mủ, thương hàxi, nhiễm k huẩn đường mật, tiết niệu, nhiễm khuẩn sơ sinh: 1.1.4. Các p e n ic illin k h á n g trự c k h u â n m ủ x a n h : Carboxypenicilin và ureidopenicilin. Là nhóm kháng sinh quan trọng được dùng điều trị các nhiễm khuẩn nặng do trực khuẩn Gram (-) như trực khuẩn mủ xanh, Proteus, Enterobacter, vi
khuấn kháng penicilin và ampicilin. Thường là nhiễm khuẩn mắc phải tại bệnh viện, nhiễm khuẩn sau bỏng, nhiễm khuẩn tiết niệu, viêm phổi. Các kháng sinh này đều là bán tổng hợp và vẫn bị men penicilinase phá huỷ. - Carbenicilin, Ticarcilin: uống
2
-
20
g/ngày.
- Ureidopanicilin: » Mezlocilin; 5 —i5g/'ngày. Tiêm bắp, truyền tĩnh mạch. + Piperacilin: 4 - 18g/ngày. Tiêm bắp, truyền tĩn h mạch. 1.2.
C ác c e p h a lo s p o r in
Được chiết xuất từ nấm cephalosporin hoặc bán tổng hợp, đều là dẫn xuất của acid am ino-7-cephalosporanic, có mang vòng p lactam . Tuỳ theo tác dụng kháng khuẩn, chia th à n h 4 "thế hệ": 1.2.1. C ep h a lo sp o rin t h ế h ệ 1 Có phổ kháng khuẩn gần với meticilin và penicilin A. Tác dụng tốt trên cầu khuẩn và trực k huẩn Gram (+), kháng được penicilinase của tụ cầu. Có tác dụng trên một số trực khuẩn Gram (—), trong đó có các trực khuẩn đưòng ruột như Salm onella, Shigella. Bị cephalosporinase (P lactam ase) phá huỷ. Chỉ định chính: sốc nhiễm khuẩn, nhiễm khuẩn huyết do tụ cầu, nhiễm khuẩn kháng penicilin. Các chế phẩm dùng theo đưòng tiêm (bắp hoặc tĩnh mạch) có' cefalotin (Kezlin), cefazolin (Kefzol), liều 2 - 8 g/ngày. Theo đường uổng có cefalexin (Keforal), cefaclor (Alfatil), liều 2 g/ngày! Đố khắc phục 2 nhược điểm: ít tác dụng trên vi khuẩn Gram (-) và vẫn còn bị cephalosporinase phá, các thê hệ cephalosporin tiếp theo đã và đang được nghiên cứu sản xuất. 1.2.2. C ep h a lo sp o rin t h ế h ệ 2 Hoạt tính kháng k huẩn trên Gram (—) đã tăng, nhưng còn kém th ế hệ 3. Kháng được cephalosporinase. Sự dung nạp thuốc cũng tốt hơn. Chế phẩm tiêm: cefamandol (Kefandol), cefuroxim (Curoxim) liều 3 - 6 g/ngày. Chế phẩm uống: cefuroxim acetyl (Zinnat) 250mg X 2 lần/ngày. 1.2.3. C ep h a lo sp o rin t h ế hệ 3 Tác dụng trên cầu khuẩn Gram (+) kém th ế hệ 1 , nhưng tác dụng trên các vi khuẩn Gram (-), n h ất là trực khuẩn đường ruột, kể cả chủng tiết p lactam ase thì mạnh hơn nhiều. Cho tói nay, các thuốc nhóm này hầu hết đểu là dạng tiêm. Cefotaxim (Claforan), ceftizoxim (Cefizox), ceftriaxon (Rocephin), liều từ 1 đến 6 g/ngày, chia 3 - 4 lần tiêm.
1.2.4. C ep h a lo sp o rin t h ế hệ 4 Pho kháng khuẩn rộng và vững bền với p lactam ase hơn th ế hệ 3, đặc biệt dùng chỉ định trong nhiễm trực khuẩn Gram (-) ưa khí đã kháng vối th ế hệ 3. Chê phẩm: cefepim, tiêm tĩnh mạch 2g X 2 lần/ngày.
1.3. Nhóm am ỉnosid hay am inoglycosid Đêu lấy từ nấm , cấu trúc hoá học đêu mang đường (ose) và có chức amin nôn có tên aminosid. Một sô" là bán tông hợp. Có 4 đặc tín h chung cho cả nhóm: - Hầu như không hấp th u qua đường tiêu hoá vì có phân tử lượng cao. - Cùng một cơ chê tác dụng. - Phổ kháng khuẩn rộng. Dùng chủ yếu để chông vi k huẩn ưa khí Gram (-). - Độc tính chọn lọc vối dây th ần kinh VIII và với th ậ n (tăng creatinin máu, protein - niệu). Thường phục hồi. Thuốc tiêu biểu trong nhóm này là streptomycin. Ngoài ra còn: Neomycin, kanamycin, am ikacin, gentamicin, tobramycin.
1.3.1. Streptom ycin 1.3.1.1. Nguồn gốc và đặc tính Lấy lừ nấm Streptomyces griseus (1944). Thường dùng dưỏi dạng muôi dễ tan, vững bền cí nhiệt độ dưói 2õ°c và pH = 3 - 7 . 1.3. ì.2. Cơ chế tác dụng và p h ổ kháng khuẩn Sau khi nhập vào vi khuẩn, streptomycin gắn vào tiếu phần 30 s của ribosom, làm vi khuẩn đọc sai mã thông tin mARN, tống hợp protein bị gián đoạn. Có tác dụng diệt khuẩn trên các vi khuẩn phân chia nhanh, ở ngoài tế bào hơn là trên vi khuẩn phân chia chậm, pH tôi ưu là 7,8 (cho nên cần alkali (kiềm) hoá nước tiểu nêu điểu trị nhiễm khuẩn tiết niệu). Phổ kháng khuẩn rộng, gồm: - Khuẩn Gram (+): tụ cầu, phế cầu, liên cầu (có tác dụng hiệp đồng với kháng sinh nhóm p lactam). - Khuẩn Gram (-): Salmonella, Shigella, Haemophilus, Brucella. - Xoắn khuẩn giang mai. - Là kháng sinh hàng đầu chống trực khuẩn lao (BK). Vi khuẩn kháng streptomycin: khuẩn kỵ khí, trực k h u ẩn mủ xanh và một sô' nấm bệnh. 1.3. ĩ.3. Dược động học - Hấp thu: uôrig, bị th ải trừ hoàn toàn theo phân. Tiêm bắp, hấp thu chậm hơn penicilin, nhưng giữ được lâu hơn nôn chỉ cần tiêm mỗi ngày 1 lần. Gắn vào protein huyết tương 30 —40%. - Phân phối: do tan nhiều trong nước và bị ion hoá ở pH huyết tương, streptomycin khó thấm ra ngoài mạch. Gắn nhiều hơn vào thận, cơ, phổi, gan.
Nồng độ trong m áu thai nhi bằng 1/2 nồng độ huyết tương. ít thấm vào trong tê bào (không diệt được BK trong đại thực bào như isoniazid). Không qua được hàng rào máu não. - Thải trừ: khoảng 85 - 90% liều tiêm bị th ải trừ qua lọc cầu th ậ n trong 24 giờ. 1.3.1.4. Độc tính - Dây VIII rấ t dỗ bị tổn thương, n h ất là khi điều trị kéo dài và có suy thận. Độc tính ở đoạn tiền đình thường nhẹ và ngừng thuốíc sẽ khỏi, còn độc ở đoạn ốc tai có thê gây điếc vĩnh viễn kể cả ngừng thuôc. D ihydrostreptom ycin có tỷ lệ độc cho Ốc tai cao hơn nên không còn được dùng nữa. - Độc với th ận và phản ứng quá mẫn ít gặp. ở nhân viên y tế có thể thấy viêm da do tiếp xúc. - Có tác dụng mềm cơ kiểu cura nên có thể gây ngừng hô hấp do liệt cơ hô hấp vì dùng streptom ycin sau phẫu th u ật có gây mê. Không dùng cho người nhược cơ và phụ nữ có thai. 1.3.1.5. Cách dùng Do độc tính nên chỉ giới hạn dành cho các nhiễm khuẩn sau: - Lao: phôi hợp với một hoặc vài kháng sinh khác. - Một số nhiễm khuẩn tiết niệu, dịch hạch, brucellose: phối hợp với tetracyclin. - Nhiễm khuẩn huyết nặng do liôn cầu: phôi hợp vối penicilin G. Lọ sulfat streptomycin lg. Liều thông thường tiêm bắp lg/ngày. Trong điều trị lao, tổng liều không quá 80 —lOOg. 1.3.2. Các a m in o s id k h á c - Kanam ycin: Tác dụng, dược động học và độc tính tương tự như streptomycin. Thường dùng phối hợp (thuôc hàng 2) trong điều trị ỉao. Liều lg/ngày. - Gentamicỉn: Phổ kháng khuẩn rấ t rộng. Là thuốc được chọn lựa cho nhiễm khuẩn bệnh viện do Enterococcus và Pseudomonas earuginosa. Dùng phối hợp với penicilin trong sốt giảm bạch cầu và nhiễm trực khuẩn Gram (—) như viêm màng trong tim, nhiễm khuẩn huyết, viêm tai ngoài ác tính. Gentamicin sulfat đóng trong ống 160, 80, 40 và lOmg. Liều hàng ngày là 3 - 5mg/kg, chia 2 —3 lần/ngày, tiêm bắp. -A m ika c in : Là thuốc có phổ kháng khuẩn rộng nhất trong nhóm và kháng được các enzym làm m ất hoạt aminoglycosid nên có vai trò đặc biệt trong nhiễm k huẩn bệnh viện Gram (-) đã kháng với gentamicin và tobramycin. Liều lượng một ngày 15mg/kg tiêm bắp hoặc tĩn h mạch một lần, hoặc chia làm 2 lần. Õng 500mg.
- Neomycin: Thường dùng dưới dạng thuốc bôi để điều trị nhiễm k h u ẩn da - niêm mạc trong bỏng, vết thương, vết loét và các bệnh ngoài da bội nhiễm . Dùng neomycin đơn độc hoặc phối hợp với polymyxin, bacitracin, kháng sinh khác hoặc corticoid.
1.4. Nhóm tetracyclin 1.4.1. N guồn gốc và tín h chất lý hoá Đều là kháng sinh có 4 vòng 6 cạnh, lấy từ Streptomyces aureofaciens (clotetracyclin, 1947), hoặc bán tống hợp. Là bột vàng, ít tan trong nước, tan trong base hoặc acid. 1.4.2. Cơ c h ế tá c d ụ n g và p h ô k h á n g k h u ẩ n Các tetracyclin đều là kháng sinh kìm khuẩn, có phổ kháng khuẩn rộng nhất trong các kháng sinh hiện có. Các tetracyclin đều có phổ tương tự, trừ minocyclin: một số chủng đă kháng vói tetracyclin khác có thê vẫn còn nhạy cảm vối minocyclin. Tác dụng kìm khuẩn là do gắn trên tiểu phần 30 s của ribosom vi khuẩn, ngăn cản tARN chuyến acid am in vào vị trí A trên phức hợp mARN—riboxom để tạo chuỗi polypeptid. Tác dụng trên: - Cầu khuẩn Gram (+) và Gram (-): nhưng kém penicilin. - Trực khuẩn Gram (+) ưa khí và kỵ khí. - Trực khuẩn Gram (-), nhưng Proteus và trực khuẩn mủ xanh rấ t ít nhạy cảm. - Xoắn khuẩn (kém penicilin), R ickettsia, amip, Trichomonas... 1.4.3. C hỉ d ịn h Do phổ kháng khuẩn rộng, tetracyclin được dùng bừa bãi, dễ gây kháng thuốc. Vì vậy chỉ nên dùng cho các bệnh gây ra do vi k h u ẩn trong tế bào vì tetracyclin rấ t dễ thấm vào đại thực bào. - Nhiễm Rickettsia. - Nhiễm Mycoplasma pneumoniae. - Nhiễm C hlam idia: bệnh Nicolas - Favre, viêm phổi, viêm phê' quản, viêm xoang, psittacosis, bệnh m ắt hột. - Bệnh lây truyền qua dường tình dục. - Nhiễm trực khuẩn: Brucella, Tularem ia, tả, lỵ, E.coli. - Trứng cá: do tác dụng trên vi khuẩn Propioni bacteria khu trú trong nang tuyến bã và chuyến hoá lipid th àn h acid béo tự do gây kích ứng viêm. Dùng liều thấp 250mg X 2 lần/ngày. 1.4.4. Dược đ ộ n g hoc - Các tetracyclin khác nhau về tính chất dược động học, các dẫn xuất mối có đặc điểm hấp th u tốt hơn, thải trừ chậm hơn và do đó có th ể giảm được liều dùng hoặc uôrig ít lần hơn. - Hấp th u qua đưòng tiêu hoá 60 - 70%. Dễ tạo phức vói sắt, calci, magnesi
và casein trong thức ăn và giảm hấp thu. Nồng độ tối đa trong máu đạt được sau 2 - 4 giò. —Phân phôi: gắn vào protein huyết tương từ 30% (oxytetracyclin) đến 50% (tetracyclin) hoặc trên 90% (doxycyclin). Thấm được vào dịch não tuỷ, rau thai, sữa, nhưng ít. Đặc biệt là thấm được vào trong tê bào nên có tác dụng tốt trong điêu trị các bệnh do Brucella. Gắn mạnh vào hệ lưói nội mô của gan, lách, xừơng, răng. Nồng độ ỏ ruột cao gấp 5 - 1 0 lần nồng độ trong máu. - Thải trừ: qua gan (có chu kỳ gan —ruột) và th ận , phần lớn dưối dạng còn hoạt tính. Thòi gian bán th ải là từ 8 giờ (tetracyclin) đến 20 giờ (đoxycyclin). B ả n g 14.1. C á c te tra c y c lin thư ờ ng d ù n g
Tên th u ố c
Hấp th u th e o đường uống
(%) Chlortetracyclin Oxytetracyclin Tetracyclin Demeclocyclin Methacyclin Doxycyclin Minocyclin
Đ ộ t h a n h th ả i c ủ a th ậ n (m L /p h ú t)
30
35
6 0 -7 0
90
-
Thời gian b á n th ả i
P h â n loại tá c d ụ n g
Tác dụng ngắn Tác dụng trung bình Tác dụng dài
65
6 - 8 giờ —
-
35
12 giờ
-
31
9 0 -1 0 0
16
-
10
-
16 - 18 giờ -
1.4.5. Độc tín h - Rối loạn tiêu hoá: buồn nôn, nôn, tiêu chảy, do thuổc kích ứng niêm mạc, nhưng thường là do loạn khuẩn. - Vàng răng tre em: tetracyclin lắng đọng vào răng trong thời kỳ dầu của sự vôi hoá (trong tử cung nếu người mẹ dùng thuốc sau 5 th áng có th ai hoặc trẻ em đuối 8 tuổi). - Độc vối gan thận: khi dùng liều cao, nhất là trên người có suy gan, thận, phụ nữ có thai có thê gặp vàng da gây thoái hoá mỡ, urê máu cao dẫn đến tử vong. - Các rối loạn ít gặp hơn: dị ứng, xuất huyết giảm tiểu cầu, tăng áp lực nội sọ ỏ trẻ đang bú, nhức đầu, phù gai mắt... Vì vậy, phải th ận trọng theo dõi khi sử dụng và trán h dùng: + Cho phụ nữ có thai. + Cho trẻ em dưới 8 tuổi. 1.4.6. Chê p h a m , cá ch d ù n g Dù sao, tetracyclm vẫn là kháng sinh có phổ rộng, ít gây dị ứng, ít độc, đặc biệt là thấm được vào trong tế bào nên được dành cho điều trị bệnh do Brucella, nhiễm khuẩn đường mật, mũi - họng, phổi. Một số dẫn x u ất chính: - Tetracyclin: uổng 1 - 2 g/ngày, chia 3 - 4 lần. Viên 250 - 500mg; dịch treo 125mg/5mL. - Clotetracycỉin (Aureomycin): uống, tiêm tĩnh mạch 1 - 2 g.
- Oxytetracyclin (Terramycin): uống 1 - 2 g; tiêm bắp, tĩnh mạch 2 0 0 m g ^ Ị |^ H - Minocycỉin (Mynocin): uống lOOmg X 2 lần; tiêm bắp hoặc tĩnh mạch l ỡ ^ H Viên 50 —lOOmg; dịch treo 50mg/5 mL. - Doxycyclin (Vibramycin): uống liều duy nhất 100 - 200mg. Viên 50 - IQOm jjj dịch treo 25 —50mg/mL. 1
1.5. Nhóm quinolon 1.5.1. N guồn gốc và tín h chất lý hoá Là kháng sinh hoàn toàn tổng hợp. Loại kinh điển có acid nalidixic (1963) là tiôu biểu. Loại mới, do gắn thêm fluor vào vị trí 6, gọi là 6—íluoroquinolon (pefloxacin 1985) có phổ kháng khuẩn rộng hơn, uông được. T ất cả đều là các acid yếu, cần trán h ánh sáng. 1.5.2. Cơ c h ế tá c d ụ n g và p h ổ k h á n g k h u ẩ n Cảc quinolon đều ức chế ADN gyrase, là enzym mỏ vòng xoắn ADN, giúp cho sự sao chép và phiên mã, vì vậy ngăn cản sự tổng hợp ADN của vi khuẩn. Ngoài ra còn tác dụng cả trên mARN nên ức chế tổng hợp protein vi khuẩn. Các quinolon đều là thuổc diệt khuẩn. Acid nalidixic (còn gọi là quinolon thê hệ 1) chỉ ức chế ADN gyrase nên chỉ có tác dụng diệt khuẩn Gram (-) đường tiết niệu và đường tiêu hoá. Không tác dụng trên trực khuẩn mủ xanh (Pseudomonas aeruginosa). Các fluoroquinolon có tác dụng lên hai enzym đích là ADN gyrase và topoisomerase IV của vi khuẩn (Drlica, 1997) nên phố kháng khuẩn rộng hơn, hoạt tính kháng khuẩn cũng m ạnh hơn từ 10 - 30 lần. Các fluoroquinolon th ế hộ đầu, còn gọi là quinolon thê hệ 2 (pefloxacin, norfloxacin, ofloxacin, ciprofloxacin... 1987— 1997) có khác nhau tương đổi về tác động trên gyrase và topoisomeraso IV: trên vi khuẩn Gram (-), hiệu lực kháng gyrase m ạnh hơn; còn trên vi khuẩn Gram (+), lại có hiệu lực kháng topoisomerase IV m ạnh hơn. Các íluoroquinolon th ế hệ mói còn gọi là quinolon th ế hệ 3 (levofloxacin, trovafioxacin, gatifloxacin, từ 1999) có tác động cân bằng trên cả hai enzym, vì vậy phổ kháng mở rộng trên Gram (+), n h ất là các nhiễm k h u ẩn đường hô hấp, và vi khuẩn khó kháng thuốc hơn vì phải đột biến hai lần trên hai enzym đích. Phổ kháng khuẩn của íluoroquinolon gồm: E.coli, Salmonella, Shigella, Enterobacter, Neisseria, p.aeruginosa, Enterococcỉ, phế cầu, tụ cầu (kể cả loại kháng methicilin). Các vi khuẩn trong tế bào cũng bị ức chế vói nồng độ fluoroquinolon huyết tưdng như Chlamydia, Mycoplasma, Brucella, Mycobacterium... 1.5.3. Dươc đ ô n g hoc Acid nalidixic dễ hấp thu qua đường tiêu hoá và th ải trừ n h an h qua thận, vì vậy được dùng làm kháng sinh đường tiết niệu, nhưng phần lớn bị chuyên hoá ở gan, chỉ 1/4 qua th ậ n dưới dạng còn hoạt tính. Các fluorquinolon có sinh khả dụng cao, tới 90% (peíloxacin), hoặc trên 95% (gatifloxacin và nhiều thuổc khác), ít gắn vào protein huyết tương (10% với ofloxacin, 30% vối peíloxacin). R ất dỗ thấm vào mô và vào trong tê bào, kể cả dịch não tuỷ. Bị chuyển hoá ỏ gan chỉ một phần. Peíloxacin bị chuyển hoá th ành
norfloxacin vẫn còn hoạt tính và chính nó bị thải trừ qua th ận 70%. Thòi gian bán thải từ 4 giò (ciprofloxacin) đến 12 giò (pefloxacin). Nồng độ thuốc trong tuyến tiền liệt, thận, đại thực bào, bạch cầu h ạt cao hơn trong huyết tương. 1.5.4. C hỉ đ ịn h - Nhiễm khuẩn đường tiết niệu và viêm tuyến tiền liệt, acid nalidixic, norfloxacin, ciprofloxacin, ofloxacin, tác dụng gicmg nhau, tương tự như trim ethoprim sulfamethoxazol. - Bệnh lây theo đường tình dục: + Bệnh lậu: uống liều duy n h ất ofloxacin hoặc ciprofloxacin. + Nhuyễn hạ cam: 3 ngày ciprofloxacin. + Các viêm nhiễm vùng chậu hông: ofloxacin phối hợp vói kháng sinh chống vi khuẩn kỵ khí (clindamycin, metronidazol). - Nhiễm khuẩn đường tiêu hoá: do E. colỉ, s.typ h i, viêm màng bụng trên bệnh nhân phải làm thẩm phân nhiều lần. - Viêm đường hô hấp trên và dưới, viêm phổi mắc phải tại cộng đồng, viêm xoang: các fluoroquinolon mới như levofloxacin, trovafloxacin, gatifloxacin. - Nhiễm khuẩn xương - khớp và mô mềm: thường do trực khuẩn Gram (-) và tụ cầu vàng, liều lượng phải cao hơn cho nhiễm khuẩn tiết niệu (500 —750mg X 2 lần/ngày) và thưòng phải kéo dài ( 7 - 1 4 ngày, có khi phải tối 4 - 6 tuần)
1.5.5. Đôc tín h Khoảng 10%, từ nhẹ đến nặng: buồn nôn, nôn, tiêu chảy, dị ứng ngoài da, tăng áp lực nội sọ (chóng mặt, nhức đầu, lú lẫn, co giật, ảo giác). Trên trẻ nhỏ, có nhiễm acid chuyển hoá, đau và sưng khốp, đau cơ. Thực nghiệm trên súc vật còn non thấy mô sụn bị huỷ hoại cho nên không dùng cho trẻ em dưới 18 tuổi, phụ nữ có thai và đang thời kỳ nuôi con bú. Không dùng cho người thiếu GCPD. Hai tác dụng độc hại nguy hiểm n h ất là tổn thương gân cơ (đứt gân tự phát), bệnh th ần kinh ngoại biên (có thê không hồi phục) gây tà n tật. 1.5.6. C h ế p h ẩ m và cá ch d ù n g ĩ . 5.6.1. Loại quinolon kinh điển, acid nalidixic (Negram): nhiễm khuẩn tiết niệu do trực khuẩn Gram (—), trừ Pseudomonas aeruginosa. Uống 2g/ngày, chia 2 lần. Đường tiêm tĩnh mạch chỉ được dùng trong bệnh viện khi th ậ t cần thiết. 1.5.6.2. Loại fluorquinolon: dùng cho các nhiễm k huẩn bệnh viện do các chủng đa kháng kháng sinh như viêm phổi, nhiễm khuẩn huyết, viêm màng não, màng tim, nhiễm khuẩn xương cần điều trị kéo dài. Một sô' chế phẩm đang dùng: Pefloxacin (Peflacin): uống 800mg/24 giờ chia 2 lần. Norfloxacin ('Noroxin): uống 800mg/24 giò chia 2 lần. Ofloxacin (Oflocet): uống 400 —800mg/24 giờ chia 2 lần. Ciprofloxacin (Ciflox): uống 0,5 - l,5g/24 giờ chia 2 lần. Levofloxacin (Levaquin): uống 500mg.
Gatifloxacin (Tequin): uống liều đuy n h ất 400mg/24 giò. Hiộn nay fluoroquinolon là thuốíc kháng sinh được dùng rộng rãi vì có những đặc điếm sau: - Phố rộng. - Hấp thu qua đường tiêu hoá tốt, đạt nồng độ huyết tương gần với truyền tĩnh mạch. - Phân phối rộng, cả các mô ngoài mạch. - Thời gian bán th ải dài, không cần dùng nhiều lần. - Dễ dùng nên có thể điều trị ngoại trú. - Rẻ hơn so với điều trị bằng kháng sinh tiêm truyền khác. Vì vậy đã sinh ra lạm dụng thuốc. Nên trán h dùng cho các nhiễm khuẩn thông thường. Hãy dành cho các nhiễm khuẩn nặng, khó trị như: Pseudomonas aeruginosa, tụ cầu vàng kháng methicilin, E. coli và k huẩn Gram (-) kháng trim ethoprim -sulfam ethoxazol. 1.6. S u lfo n a m id Năm 1935 Domagk đã p h át hiện ra tính kháng k h u ẩn của một phẩm nhuộm là sulfamidochrysoidin (Prontosil), từ đó mở ra kỷ nguyên của các thuốc chống nhiễm khuẩn trưốc khi có penicilin.
1.6.1. N guồn gốc và tín h chất Sulfamid đều là các chất tổng hợp, dẫn xuất của sulfanilam id do thay th ế nhóm - NH2 hoặc nhóm - S 0 2NH2. Là bột trắng, rấ t ít tan trong nưốc, dễ tan hơn trong huyết th an h và mật. 1.6.2. Cơ c h ế tá c d ụ n g và p h ổ k h á n g k h u ẩ n PABA (para amino benzoic acid) là nguyên liệu cần th iết cho vi khuẩn tổng hợp acid folic để p h át triển. Do có cấu trúc hoá học gần giống với PABA nên sulfamid đã ức chê tran h chấp vối PABA trong quá trìn h tổng hợp acid folic của vi khuẩn.
S ulfanilam id
PABA
Ngoài ra, sulfam id còn ức chế dihydrofolat synthetase, một enzym tham gia tổng hợp acid folic (xem sơ đồ hình 14.1). Vì vậy sulfam id là ch ất kìm khuẩn ở tê bào động vật có vú, còn vi khuẩn nào có thể sử dụng trực tiếp acid folic từ môi trường thì đều không chịu ảnh hưởng của sulfamid. Về m ặt lý thuyết, phổ kháng khuẩn của sulfamid r ấ t rộng, gồm hầu hết các
cầu khuẩn, trực khuẩn Gram (+) và Gram (-). Nhưng hiện nay, tỷ lệ kháng thuôc và kháng chóo giữa các sulfamid đang rấ t cao nên đã hạn chê việc sử dụng sulfamid rấ t nhiều. Vi khuẩn kháng thuốc bằng cách tăng tổng hợp PABA hoặc giảm tính thấm vối sulfamid. 1.6.3. Dược d ộ n g học - Các sulfamid được hấp th u nhanh qua dạ dày và ruột (trừ sulfaguanidin), i 70 - 80% liều uống vào được máu, gắn với protein huyết tương 40 - 80%. nồng ị độ tôi da đạt được sau 2 - 4 giò. - Từ máu, sulíam id khuêch tán rấ t dỗ dàng vào các mô, vào dịch não tuỷ (băng 1/2 hoặc tương đương với nồng độ trong máu), qua rau thai, gây độc. - Các quá trình chuyển hoá chủ yếu ở gan của sulfam id gồm: + Acetyl hoá, từ 10 —50% tuỳ loại. Các sản phẩm acetyl hoá r ấ t ít tan, dễ gây tai biên khi th ải trừ qua thận. Các sulfamid mới có tỷ lệ acetyl hoá thấp (6 -16%) và sản phẩm acetyl hoá lại dễ tan. + Hợp với acid glycuronic (sulfadimethoxin), rấ t dễ tan. + Oxy hoá. Thải trừ: chủ yếu qua thận (lọc qua cầu thận và bài xuất qua ốn^ thận). Dân xuất acetyl hoá (25 —60% trong nước tiểu) không tan, tạo tin h the có thể gây đái máu hoặc vô niệu. Vì vậy, cần uống nhiều nước (lg/0,5 lít). * Phản loại sulfamid: Vì tác dụng của sulfamid đều giống nhau, việc điếu trị dựa vào dược động học của thuôc cho nôn người ta chia các sulfam id làm 4 loại: - Loại hấp th u nhanh, th ải trừ nhanh: nồng độ tối đa trong máu sau uổng là 2 —4 giờ. Thời gian bán thải từ 6 - 8 giờ, th ải trừ 95% trong 24 giờ. Gồm sulfadiazin, sulfisoxazol (Gantrisin), sulfamethoxazol (Gantazol). Dùng điều trị nhiễm khuẩn theo đường máu. - Loại hấp thu rấ t ít: dùng chữa viêm ruột, viêm loct đại tràng. Gồm sulfaguanidin (Ganidan), salazosulfapyridin (Salazopyrin). - Loại thải trừ chậm: duy trì được nồng độ điều trị trong m áu lâu, t/2 có thể tới 7 - 9 ngày nên chỉ cần uổng 1 lần/ngày. Hiện dùng sulfadoxin (Fanasil), phôi hợp với pyrim etham in trong F ansidar để dự phòng và điều trị sốt ré t kháng cloroquin. - Loại để dùng tại chỗ: ít hoặc khó tan trong nước. Dùng điểu trị các vết thương tại chô (măt, vết bỏng) dưới dạng dung dịch hoặc kem. Có sulfacetamid, silver sulfadiazin, mafenid.
1.6.4. Độc tín h - Tiêu hoá: buồn nôn, nôn, tiêu chảy. - Thận: do sulfam id ít tan và các dẫn xuất acetyl hoá kết tủ a trong ông thận gây cơn đau bụng thận, đái máu, vô niệu (điểu trị, dự phòng băng uống nhiều nước và base hoá nước tiểu). Viêm ống kẽ th ận do dị ứng, - Ngoài da: các biểu hiện dị ứng từ nhẹ đến rấ t nặng như hội chứng Stevens Johnson, hội chứng Lyell. Thưòng gặp vối loại sulfam id chậm. - Máu: thiếu máu tan máu (do thiếu GgPD), giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, m ất bạch cầu hạt, suy tuỷ. - Gan: tran h chấp với bilirubin để gắn vào protein huyết tương, dễ gây vàng da, độc. Không dùng cho phụ nữ có thai và trẻ em mói đẻ. Không dùng cho người suy gan, suy thận, thiếu G6PD, cơ địa dị ứng.
1.6.5. C h ế p h à m cá ch d ù n g Do có nhiều độc tính và đã có kháng sinh thay thế, sulfaraid ngày càng ít dùng một mình. Thường phôi hợp sulfamethoxazol với trim ethoprim (xin xem phần sau). Hiện còn được chỉ định trong các trường hợp sau: —Viêm đường tiết niệu: + Sulfadiazin: viến nén 0,5g. + Sulfamethoxazol (Gantanol): viên nén 0,5g. Ngày đầu uống 2g X 4 lần; những ngày sau lg X 4 lần. Ucmg từ 5 - 10 ngày. —Nhiễm k h u ẩn tiêu hoá: + Sulfaguanidin (Ganidan): viên nén 0,5g uống 3 —4g/ngày. + Sulfasalazin (Azalin): viên nén 0,5g uống 3 - 4 g/ngày. —Dùng bôi tại chỗ: Bạc sulfadiazin (Silvaden): 10mg/g kem bôi.
1.7. Phối hợp sulfam id và trim ethoprim 1.7.1. Cơ c h ế tá c d ụ n g và p h ổ k h á n g k h u ẩ n Sơ đồ dưới đây cho thấy vị trí tác dụng của sulfam id và trim ethoprim trong quá trìn h tổng hợp acid folic. Hai thuốc ức chế tran h chấp với hai enzym của vi khuẩn ở hai khâu của quá trìn h tổng hợp nên có tác dụng hiệp đồng m ạnh hơn 20 —100 lần so với dùng sulfam id một mình. Trim ethoprim là một chất hoá học tổng hợp có tác dụng ức chế dihydrofolat reductase của vi k huẩn 50.000 - 100.000 lần m ạnh hơn trên người và ức chế trên enzym của ký sinh trùng sốt rét 2000 lần m ạnh hơn người. Phổ kháng khuẩn rộng và chủng kháng lại ít hơn so vơi suifamid. Có tác dụng diệt khuẩn trên một sô' chủng. Không tác dụng trên Pseudomonas, S.perfringens, xoắn khuẩn.
Hình 14.1. Vị trí t á c d ụ n g c ủ a sulfam id (SUL) và tr im e th o p rim (TMP) tr o n g q u á trình tổ n g hợ p ac id folic
1.7.2. Dược d ộ n g học Tỷ lệ lý tưởng cho tác dụng hiệp đồng của nồng độ thuốc trong máu của sulfamethoxazol (SMZ): trimethoprim (TMP) là 20: 1. Vì TMP hấp thu nhanh hơn SMZ (pic huyết thanh là 2 và 4 giò) và thời gian bán thải xấp xỉ 10 giò, cho nên nếu tỷ lệ SMZ: TMP trong viên thuôc là 5: 1 (800mg sulfamethoxazol + 160mg trimethoprim), sau khi uống, nồng độ trong máu sẽ đạt được tỷ lệ 20: 1 (40^g /mL huyết tương sulfamethoxazol và 2Ịig/mL trimethoprim). Cả hai thuốc được hấp th u qua đường uống, phân phối tốt vào các mô (dịch não tuỷ, mật, tuyến tiền liệt). Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu với nồng độ còn hoạt tính. 1.7.3. Độc tỉn h và ch ố n g c h ỉ đ ịn h Thuốc phối hợp này có tấ t cả các độc tính của sulfamid. Ngoài ra, trên những người thiếu folat, TMP có thể gây thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ, tỷ lệ bị ban cũng cao hơn. Không dùng cho phụ nữ có th ai và trẻ em mới đẻ (nhất là đẻ non). 1.7.4. C h ế p h ẩ m và cá ch d ù n g Thuốc kết hợp được chỉ định chính trong nhiễm k huẩn tiết niệu, tai —mũi họng, đường hô hấp, đưòng tiêu hoá (thương hàn, tả), bệnh hoa liễu (clamydia). - Phối hợp trim ethoprim + sulfamethoxazol: + Viên Bactrim, Cotrimoxazol, gồm trim ethoprim (80 hoặc 160mg) và sulfamethoxazol (400 hoặc 800mg). Liều thường dùng là 4 —6 viên (loại 80mg TMP + 400mg SMZ), uống trong 10 ngày. + Dịch treo: trong 5 mL có 400mg TMP + 200mg SMZ. Dùng cho trẻ em. + Dịch tiêm truyền: TMP 80mg + SMZ 400mg trong ông 5 mL. Hoà trong 125mL dextrose 5% truyền tĩn h mạch trong 60 —90 phút. 2. NGUYÊN TẮC D Ù N G K HÁNG SIN H 1. Chỉ dùng kháng sinh cho nhiễm khuẩn. Không dùng cho nhiễm virus (có loại riêng). Dùng càng sốm càng tốt. 2. Chỉ định theo phổ tác dụng. Nếu nhiễm k huẩn đã xác định, dùng kháng sinh phổ hẹp. 3. Dùng đủ liều để đạt được nồng độ đủ và ổn định. Không dùng liều tăng dần. 4. Dùng đủ thời gian: trên cơ thể nhiễm khuẩn, vi k huẩn ở nhiều giai đoạn khác nhau với kháng sinh. Nếu sau 2 ngày dùng kháng sinh, sốt không giảm, cần thay hoặc phối hợp kháng sinh. Khi điều trị đã hết sốt, vẫn cần cho thêm kháng sinh 2 - 3 ngày nữa.
I Nói chung, các nhiễm khuẩn cấp, cho kháng sinh 5 — 7 ngày. Các nhiễm phuẩn đặc biệt, dùng lâu hơn, như: viêm màng trong tim Osler, nhiễn> khuẩn Ịẳết niệu (viêm bể thận): 2 - 4 tuần; viêm tuyến tiền liệt: 2 tháng; nhiễm khuẩn khốp háng: 3 - 6 tháng; nhiễm lao: 9 tháng... 5. Chọn thuốc theo dược động học (hấp thu, phân phối, chuyển hoá, th ải trừ) phụ thuộc vào nơi nhiễm khuẩn và tình trạng bệnh nhân. 6. Cần phối hợp với biện pháp điều trị khác: khi nhiễm khuẩn có ổ mủ, hoại tử mô, vật lạ (sỏi) thì chơ kháng sinh phải kèm theo dẫn lưu mủ, phẫu thuật.
Tự LƯỢNG GIÁ
1. Kháng sinh là gì? 2. Phân biệt đặc điểm tác dụng và dược động học của penicilin G, penicilin kháng penicilinase và penicilin phổ rộng. 3. Phân biệt các cephalosporin th ế hệ 1 - 2 —3 —4. 4. Đặc điểm tác dụng, độc tính và cách dùng kháng sinh nhóm aminosid. 5. Phổ kháng k huẩn và độc tính của kháng sinh nhóm tetracyclin. 6. Đặc điểm tác dụng, chỉ định và độc tính của fluoroquinolon. 7. Phân loại sulfam id và độc tính của sulfamid. 8.
Cơ chế tác dụng và chỉ định của thuốc phối hợp sulfam id + trim ethoprim .
9.
Nguyên tắc dùng kháng sinh.
B ài 15
THUỐC SÁT KHUẨN - THUỐC TAY u ế (BÀI ĐỌC THÊM)
1.
ĐẠI CƯƠNG
1.1. Đ ịn h n g h ĩa - Thuốc sát kh u ẩ n , thuốc khử khuẩn (antiseptic) là thuốc có tác dụng ức chế sự phát triển của vi khuẩn cả in vitro và in vivo khi bôi trên bề m ặt của mô sông (living tissue) trong những điều kiện thích hợp. - Thuốc tẩy uế, chất tẩy u ế (disinfectant) là thuốc có tác dụng diệt khuẩn trên dụng cụ, đồ đạc, môi trường. 1.2. Đ ặc đ iể m - Khác vối kháng sinh hoặc các hoá trị liệu dùng đường toàn thân, các thuốc này ít hoặc không có độc tính đặc hiệu. - Tác dụng kháng khuẩn phụ thuộc nhiều vào nồng độ, n hiệt độ và thời gian tiếp xúc: nồng độ rấ t thấp có thể kích thích sự p h át triển của vi khuẩn, nồng độ cao hơn có thể ức chế và nồng độ rấ t cao có th ể diệt khuẩn. - Đe làm vô khuẩn, có th ể dùng các phương pháp khác: + Nhiệt độ. + Dung dịch không chịu nhiệt, có thê lọc qua m àng có lỗ d = 0,22 micron, hoặc chiếu tia cực tím có bước sóng 254nm với liều khoảng 200.000 m icrow attsec/cm2, hoặe chiếu tia y, hoặc “tiệt khuẩn” lạnh (cho qua khí ethylen oxyd hoặc ngâm trong dung dịch glutaraldehyd, rượu, formaldehyd).
1.3. Các th u ố c sá t k h u ẩ n lý tưởng cần đ ạ t được các tiê u ch u ẩn sau - Tác dụng ở nồng độ loãng. - Không độc với mô hoặc làm hỏng dụng cụ. -
Ôn định. Không làm m ất màu hoặc không nhuộm màu. Không mùi. Tác dụng nhanh ngay cả khi có mặt protein lạ, dịch rỉ viêm.
- Rẻ. Hiện chưa có chất nào đ ạt được!
1.4. P h â n lo ạ i th e o cơ c h ế tá c d ụ n g - Oxy hoá: H20 2, ozon, phức hợp có clo, K M n04 (thuốc tím). - Alkyl hoá: ethylenoxyd, formaldehyd, glutaraldehyd. - Làm biến chất protein: cồn, phức hợp phenol, iod, kim loại nặng. - Chất diện hoạt: các phức hợp amino bậc 4. - Ion hoá cation: chất nhuộm. - Chất gây tổn thương màng: clorhexidin.
1.5. Nguyên tác d ù n g th u ố c sá t k h u ẩn 1.5.1. ơ da là n h - Rửa sạch chất nhờn. - Bôi thuốc sát khuẩn. 1.5.2. T rên vết th ư ơ n g - Đo pH ỏ chỗ cần bôi. Xác định vi khuẩn (nếu cần). - Làm sạch vết thương. - Rửa bằng nưốc diệt khuẩn. - Bôi thuốc tuỷ theo pH vết thương. 2. CÁC T H U Ố C SÁ T K HUẨN t h ô n g t h ư ờ n g 2.1. C ồn Thường dùng cồn ethylic (C2H5OH) và isopropylic (isopropanol) [CH3CH(OH)CH3] 60 —70%. Tác dụng giảm khi độ cồn < 60% và > 90%. Cơ chế: gây biến chất protein. Tác dụng: diệt khuẩn, nấm bệnh, virus. Không tác dụng trên bào tử. Dùng riêng hoặc phôi hợp với tác nhân diệt khuẩn khác. Ỡ nông độ thấp cồn có thể được sử dụng như các cơ chất cho một sô" vi khuẩn, nhưng ở nồng độ cao các phản ứng khử hydro sẽ bị ức chế. 2.2. N h ó m h a lo g e n 2.2.1. Io d - Cơ chế: Iod làm kết tủ a protein và oxy hoá các enzym chủ yêu theo nhiều crt chế: phản ứng vối các nhóm NH, SH, phenol, các carbon của các acid béo không bão hoà, làm ngăn cản tạo màng vi khuân. - Iod có tác dụng diệt khuẩn nhanh trên nhiều vi khuẩn, virus và nấm
bệnh. Dung dịch 1: 20.000 có tác dụng diệt k huẩn trong 1 phút, diệt bào tử trong 15 phút và tương đối ít độc với mô. - Chê phẩm và cách dùng: Iod được dùng như thưôc sát khuẩn và tẩy uế. + Cồn iod: có iod 2% + kali iodid 2,4% (để làm iod dễ tan) + cồn 44—50%. Nhược điểm là hơi kích ứng da, sót và nhuộm màu da. + Povidon - iod, là “chất dẫn iod” (iodophore), chê tạo bằng cách tạo phức iod với polyvinyl pyrolidon. Iod sẽ được giải phóng từ từ. Hiện được dùng nhiều vì vững bền hơn cồn iod ở nhiệt độ môi trường, ít kích ứng mô, ít ăn mòn kim loại. Tuy nhiên giá th àn h đắt. Với vết thương mở, do độc vói nguyên bào sợi (fibroblast) nên có thế làm chậm lành. Chế phẩm: - Betadin. - Poviđin. 2.2.2. Clor - Tác dụng và cơ chế: clor nguyên tố phản ứng vối nưốc tạo th àn h acid hypochlorite (HOC1). Cơ chế diệt khuẩn còn chưa rõ. + Có thể HOC1 giải phóng oxy mối sinh để oxy hoá các th àn h phần chủ yếu của nguyên sinh chất:
2C10H = H20 + Cl2 + o t + Hoặc, C1 kết hợp với protein của màng tế bào để tạo thành phức hợp N - Clor làm gián đoạn chuyển hoá màng tế bào. + Hoặc, oxy hoá nhóm - SH của một số enzym làm b ất hoạt không hồi phục. Tác dụng tốt ở pH tru n g tính hoặc acid nhẹ (tối ưu là 5) ỏ nồng độ 0,25 ppm' (phần triệu) Clor có tác dụng diệt khuẩn trên nhiều chủng, trừ vi khuẩn lao có sức đề kháng 500 lần m ạnh hơn. Clor không còn được dùng như một thuốc sát k h u ẩn vì có tác dụng kích ứng và bị m ất hoạt tín h ‘bởi các chất hữu cơ do chúng dễ kết hợp vối các chất hữu cơ. Tuy nhiên, clor còn được dùng nhiều làm thuốc tẩy u ế và khử k h u ẩn nưốc vì rẻ. - Các chế phẩm: CH3
CeH ,< ^ S 0 2NCl(Na) + Cloramin: là các dẫn xuất Cl - N của sulfonamid, dẫn xuất guanidin, phức hợp N dị vòng, chứa 25 - 29% Clor. Tác dụng kéo dài, ít kích ứng mô, nhưng yếu. Thường dùng Cloramin T (N a-p-toluen sulfon cloramid), dung dịch 1 - 2% đế rửa vết thương. + Halazon (acid p-diclo sulfamidobenzoic): viên 4mg đủ sát k huẩn cho 1 lít nưóc, uông được sau 30 phút.
c o 2h c 6h 4<
^ s o 2n c i 2
3. CÁC CHẤT OXY HOÁ Thường dùng peroxyd hydro (H20 2, nưóc oxy già), thuôc tím (K M n04). Do có tác dụng oxy hoá, tạo gốc tự do, nên các thuốc này làm tổn hại màng vi khuẩn, ADN và một sô" th àn h phần chủ yếu khác của tế bào. Nước oxy già 3 —6% có tác dụng diệt khuẩn và virus, nồng độ cao hơn (10 - 25%) diệt được bào tử. Khi tiếp xúc với mô sẽ giải phóng oxy phân tử. Không thấm vào mô nên chỉ dùng để súc miệng và rửa các vết thương, các bộ phận giả. Catalase làm bất hoạt thuốc. Nưốc oxy già độc với nguyên bào sợi nên có thể làm chậm liền sẹo vết thường. Không được dùng H20 2 dưối áp lực để rửa các vết thương sâu có rách nát vì có thế tạo hơi ở dưói da, Thuốc tím: với nồng độ 1:10.000, có tác dụng diệt nhiều loại vi khuẩn trong 1 giờ. Nồng độ cao hơn dễ kích ứng da. Thường dùng rử a các vết thương ngoài da có rỉ nước. 4. CÁC KIM LO Ạ I NẶNG Mọi kim loại nặng đều có tác dụng diệt khuẩn. Thường dùng là Hg, Ag.
4.1. Thuỷ ngân —Tác dụng và cơ chế: ion Hg++ làm kết tủ a protein và ức chế các enzym mang gổíc -S H . Vì vậy các vi khuẩn bị ức chế bỏi Hg, có th ể hoạt động trỏ lại khi tiếp xúc vối các phức hợp có nhóm -SH . Thuỷ ngân hữu cơ có tác dụng kìm khuẩn và yếu hơn cồn, kém độc hơn Hg vô cơ. —Chê phẩm: Thuốc đỏ (mercurochrom) dung dịch 2%, chỉ dùng bôi ngoài da. Không nên bôi diện rộng ở vùng đã m ất da. Không được uống, có th ể gây độc cho ông thận. Dùng th ận trọng ở trẻ sơ sinh. 4.2. B ạc - Tác dụng và cơ chế: Bạc ion kết tủ a protein và ngăn cản các hoạt động chuyển hoá cơ bản của tế bào vi khuẩn. Các dung dịch muôi bạc vô cơ có tác dụng sát khuẩn. - Các chế phẩm: + Bạc n itra t dung dịch .1% dùng nhỏ m ắt cho trẻ mới đẻ, chống được bệnh lậu cầu gây viêm mắt. Hiện đang thay thê bằng pomat kháng sinh.
+ Bạc —Sulfadiazin 1% dưới dạng kem bôi chữa bỏng, làm giải phóng từ từ ị cả bạc và sulfadiazin, có tác dụng diệt khuẩn tốt và làm giảm đau. Bôi diện rộng \ và kéo dài, đôi khi có thể gây giảm bạch cầu. + Các chê phẩm bạc dưói dạng keo (collargol, protargol, argyrol) có tác dụng kìm khuẩn tốt, ít gây thương tổn cho mô. Chế phẩm chứa 20% bạc dùng sát khuẩn niêm mạc. Thuôc bị huỷ bởi ánh sáng nên phải để trong lọ mầu. Mọi chê phẩm bạc dùng lâu gây chứng nhiễm bạc (argyrism). 5. XÀ P H Ò N G Xà phòng là chất diện hoạt loại anion, thường là các muôi Na hoặc K của một sô acid béo. Vì NaOH và KOH là các base m ạnh trong khi phần lốn acid béo lại là các acid yếu, cho nên các xà phòng khi tan trong nước đều là các base mạnh (pH 8.0 —10.0), dễ kích ứng da (pH của da = 5,5 —6,5). Một sô" xà phòng được sản xuất với pH = 7. Các xà phòng loại bỏ trên bề m ặt da các chất bẩn, các chất xuất tiết, biểu mô tróc vẩy và mọi vi k huẩn chứa trong đó. Để làm tăng tác dụng sát khuẩn của xà phòng, một số chất diệt khuẩn đã được cho thêm vào như hexaclorophen, phenol, carbanilid, là những chất sẽ trìn h bày ở dưới. 6. CÁC H Ợ P c h ấ t c h ứ a p h e n o l Phenol được Lister dùng đầu tiên từ năm 1867 để tiệt khuẩn. Do làm biến chất protein và kích ứng da nên độc, chỉ dùng để tẩy uế. Ngày nay dùng các chất thay thế. 6.1. H e x a c lo r o p h e n Là chất kìm khuẩn mạnh. Xà phòng và chất tẩy u ế chứa 3% hexaclorophen có tác dụng kìm khuẩn mạnh và lâu bền vì giữ lại ở lóp sừng của da. Nhưng dùng nhiều lần có thế bị nhiễm độc, n h ất là ở trẻ nhỏ.
6.2. C arb an ilid và Salicylanilid Hiện dùng thay th ế hexaclorophen trong “xà phòng sát k h u ẩn ”. Dùng thường xuyên xà phòng này có thể làm giảm mùi của cơ th ể do ngăn ngừa đượr. sự phân huỷ của vi khuẩn vối các chất hữu cđ trong mồ hôi. Các loại xà phòng này có thể gây dị ứng hoặc m ẫn cảm với ánh sáng. 6.3. C lo h e x id in Là dẫn x u ất của biguanid, có tác dụng làm phá vỡ m àng bào tương của vi khuẩn, đặc biệt là chủng Gram (+). Dùng trong “xà phòng sát k huẩn”, nước súc miệng. Dung dịch 4% dùng rửa vết thương. Thuốc có th ể được giữ lại lâu ở da nên tác dụng kìm khuẩn kéo dài. Tuy nhiên ít độc vối người vì không kích ứng và không hấp thu qua da và niêm mạc lành.
B à i 16
THUỐC TÁC DỤNG LÊN HỆ HÔ HẤP
MỤC TIÊU 1. Trình bày được tác dụng, tác dụng không mong muốn và áp dụng điều trị của các thuốc giảm ho codeln, dextromethorphan. 2. Trình bày được tác dụng, tác dụng không mong muốn và áp dụng điều, trị của thuốc làm tiêu chất nhầy acetylcystein và bromhexin. 3. Trình bày được tác dụng, tác dụng không mong muốn và áp dụng điều trị của các nhóm thuốc giãn p h ế quản và glucocorticoid trong bệnh hen p h ế quản và bệnh phôi tắc nghẽn mạn tính.
Chức năng của hệ hô hấp là duy trì sự trao đổi khí oxy và carbonic ỏ phổi và tê bào. Sự cung cấp đầy đủ oxy cho cơ thế là ưu tiên lớn n h ất để duy trì sự sông. Các rối loạn ở hệ hô hấp sẽ ảnh hưởng nhanh chóng và sâu sắc đến hoạt động của tấ t cả các cơ quan trong cơ thể. Bài này giới thiệu các thuốc điều chỉnh những rối loạn thường gặp n h ất ở hệ hô hấp, bao gồm điều trị bệnh ở đường hô hấp (hen phế quản) hoặc điều trị một sô' triệu chứng thường gặp trong các bệnh ở đường hô hấp (thuốc chống ho, thuốc làm long đờm). 1. TH U Ố C CHỬA HO Ho là cơ chế tự vệ sinh lý quan trọng dùng để tông ra ngoài các dị vật ở phần trên của đưòng hô hấp vì chúng có thể gây tắc đường thở. Ho cũng có thể là triệu chứng của một sô" rối loạn trong cơ thể (hen, trào ngược dạ dày —thực quản...), mà khi điều trị khỏi bệnh sẽ giảm ho, nhưng nhiều khi cũng cần điều trị triệu chứng. Chỉ dùng thuốc giảm ho trong trường hợp ho không có đờm (ho khi cảm cúm, ho do kích ứng, dị ứng), khi ho nhiều làm ngưòi bệnh mệt mỏi, m ất ngủ. Không dùng thuốc làm giảm ho trong trưòng hợp ho có đờm (như trong bệnh viêm phê quản mạn, giãn phế quản.,.) vì ho được coi như cơ chê bảo vệ có lợi, làm sạch đưòng thở. Không nên phối hợp thuốc giảm ho với thuốc làm long đờm vì sự phối hợp này không hợp lý (ức chế phản xạ ho sẽ dẫn đến ứ đọng đàm). Các thuốc giảm ho được chia làm hai nhóm:
1.1. T h u ố c g iả m h o có tá c d ụ n g n g o ạ i b iê n Làm giảm nhạy cảm của các receptor gây phản xạ ho ở đường hô hấp - Thuốc làm dịu ho do có tác dụng bảo vệ, bao phủ các receptor cảm giác ở họng, hầu: glycerol, m ật ong, các sirô đưòng mía... - Thuôc gây tê các ngọn dây thần kinh gây phản xạ ho: bạc lidocain, bupivacain.
hà (menthol),
1.2. Thuôc giảm ho có tá c dụn g tru n g ương Các thuổc này ức chế trực tiếp trung tâm ho ỏ hành đụng an thần, ức chế nhẹ tru n g tâm hô hấp. 1.2.1.
não,đồng thời có tác
A lc a lo id củ a th u ố c p h iê n và các d ẫ n x u ấ t
ĩ.2.1.1. Codein Codein (methylmorphin) là alcaloid nhựa quả chưa chín của cây thuốc phiện. Trong cơ thể, khoảng 10% codein bị khử methyl th àn h morphin. Codein có tác dụng giảm ho do ức chế trực tiếp tru n g tâm ho, nhưng làm khô và tăng độ quánh của dịch tiết phế quản. Dùng codein trong trường hợp ho khan gây khó chịu, m ất ngủ và trong các chứng đau nhẹ và vừa. So vối morphin, codein được hấp thu tốt hơn khi uống, ít gây táo bón hoặc co th ắ t đường mật, ít gây ức chế hô hấp và ít gây nghiện hơn, nhưng tác dụng giảm đau củng kém hơn. Chống chỉ định: m ẫn cảm vói thuổc, trẻ em dưới 1 tuổi, bệnh gan, suy hô hấp, phụ nữ có thai. Tác dụng không mong muốn: thường gặp nhức đầu, chóng mặt, khát, buồn nôn, táo bón, đái ít, mạch nhanh hoặc chậm, hồi hộp, h ạ huyết áp. ít gặp phản ứng dị ứng, rối loạn th ần kinh, suy hô hấp, rối loạn tiêu hoá. Dùng lâu có thể gây nghiện thuốc. Xử trí tác dụng không mong muôn: chủ yếu là táo bón nên dùng thuốc nhuận tràng. Liều dùng điều trị ho khan: người lớn uống mỗi lần 10 —20mg, ngày 3 - 4 lần. Trẻ em 1 —5 tuổi: mỗi lần 3mg, ngày 3 - 4 lần; 5 —12 tuổi: mỗi lần 5 —lOmg, ngày 3 —4 lần. 1.2.1.2. Pholcodin Tác dụng giảm ho m ạnh hơn codein 1,6 lần, nhưng ít gây tác dụng không mong muốn hơn. Liều dùng: 5 - 15mg/ngày.
1.2.1.3. Thuốc giảm ho không gây nghiện * Dextromethorphan: Là chất tổng hợp, đồng phân D của morphin nhưng không tác dụng lên các receptor của morphin nên không gây nghiện, không có tác dụng giảm đau và râ t ít tác dụng an thần. Do ức chế trung tâm ho, dextrom ethorphan có tác dụng chống ho tương tự codein, nhưng ít gây tác dụng phụ hơn. D extrom ethorphan chỉ định tôt trong trường hợp ho khan, m ạn tính. Chống chỉ định: quá m ẫn với thuốc, trẻ em dưói 2 tuổi, đang điều trị bằng thuốc ức chế monoaminoxydase (MAO), suy hô hấp. Thận trọng: người có nguy cơ hoặc đang suy giảm hô hấp, tiền sử bị hen, dị ứng. Tác dụng không mong muôn: mệt mỏi, chóng mặt, nhịp tim nhanh, buồn nôn, da dỏ bừng, dị ứng, buồn ngủ, rối loạn tiêu hoá. Xử trí: điều trị triệu chứng. Tiêm naloxon 2mg vào tĩnh mạch, có thể nhắc lại nếu cần tới tổng liều lOmg. Liều dùng: người lớn uông mỗi lần 10 - 20mg, 4 giò/lần hoặc môi lầĩl 30mg, 6 - 8 giờ/lần, tối đa 120mg/ngày. Trẻ em: 2 - 6 tuổi: mỗi lần 2,5 - 5mg, cách 4 giờ một lần (tối đa 30mg/ngày). 6 - 1 2 tuổi: mỗi lần 5 - lOmg, cách 4 giờ một lần (tối đa 60mg/ngày). * Noscapin: Tác dụng, cách dùng, tác dụng không mong muôn và th ận trọng tương tự như dextrom ethorphan. Không dùng cho phụ nữ có khả năng mang thai (vì nguy cơ gây đột biến). Liều dùng: mỗi lần 15 —30mg, ngày 3 lần. 1.2.2. T huốc g iả m ho k h á n g h is ta m ỉn H ị Một sô thuôc có tác dụng kháng histam in H x tru n g ương và ngoại biên (kháng Hj th ế hệ 1) đồng thòi có tác dụng chống ho, kháng cholinergic, kháng serotonin và an thần. Chỉ định: các chứng ho khan do dị ứng, do kích thích, n h ất là về ban đêm, ho trong bệnh viêm mủi dị ứng. Tác dụng an th ần của thuốc là điều bất lợi khi dùng thuôc ban ngày, nhưng có thể thuận lợi khi ho ban đêm. Các thuốc: ~ Alimemazin: người lón uống 5 - 40mg/ngày, chia 2 - 3 lần. Người cao tuổi mỗi lần lOmg, ngày 2 lần. Trẻ em trên 2 tuổi: 0,5 - lmg/kg/ngày, chia 3 - 4 lần. - D iphenhydram in: mỗi lần uông 25mg, 4 - 6 giò/lần.
2. THUỐC LÀM LONG ĐỜM 2.1. Thuốc làm tă n g dịch tiế t Là thuốc làm tăng bài tiết dịch ở đường hô hấp, bảo vệ niêm mạc chống lại các tác nhân kích ứng, làm đàm dễ dàng di chuyển nhờ hệ thống lông chuyển và tống ra ngoài qua phản xạ ho. Có hai cơ chế tác dụng: 2.1.1. K ích th íc h các recep to r Kích thích các receptor từ niêm mạc dạ dày để gây phản xạ phó giao cảm làm tăng bài tiết dịch ở đường hô hấp, nhưng liều có tác dụng thường làm đau dạ dày và có thể gây nôn. Một sô' thuôc thường dùng là: - N atri iodid và kali iodid: uống 1 - 2g/ngày. Dùng kéo dài làm tích luỹ iod. Không dùng cho phụ nữ có thai, trẻ em, người bị bướu giáp. - N atri benzoat: uống 1 - 4 g/ngày. Dùng kéo dài làm tích luỹ N a+. - Amoni acetat: 0,5 - lg/ngày. Không dùng ở người suy gan hoặc suy thận. - Ipeca hoặc ipecacuanha, hoạt chất là emetin. Dùng liều thấp (tôi đa l,4mg alcaloid toàn phần) trong trường hợp ho có đờm. Liều cao gây kích ứng đưòng tiêu hoá, nôn, độc với cơ tim. 2.1.2. K ích th íc h trự c tiếp các t ế bào x u ấ t tiế t Các thuôc nhóm này kích thích trực tiếp các tế bào x u ất tiết làm tăng bài tiết dịch ở đường hô hấp, dùng trong các trường hợp ho có đờm. Mộl só thuốc thường dùng là: - Terpin hydrat: uống khi đói có thể gây nôn hoặc đau bụng. - Guaiacol: ngoài tác dụng làm long đàm còn có tác dụng sát khuẩn, được dùng trong nha khoa. Không dùng cho trẻ dưối 30 tháng tuổi. - Guaifenesin: vừa làm tăng thể tích dịch tiết, vừa làm giảm độ nhổt của đờm đính quánh. Liều dùng: người lốn uống mỗi lần 200 —40Omg, cách 4 giờ uống 1 lần. Trẻ em: liều 1 lần uống 6 tháng - 2 tuổi: 25 - 50mg; 2 —6 tuổi: 50 —lOOmg; 6 - 1 2 tuổi: 100 —200mg. Các lần uống cách nhau 4 giờ, tối đa 4 lần/ngày. Lưu ý: Các chế phẩm chữa ho và cảm lạnh có chứa nhiều thuốc, trong đó có thuốc long đờm (như guaifenesin) phải thận trọng khi dùng ở trẻ em, không dùng cho trẻ dưới 2 tuồi do có thể xảy ra phản ứng có hại nghiêm trọng đe doạ tính mạng (dùng các chế phẩm riêng rẽ, không ỏ dạng phối hợp). Tác dụng không muốn: rối loạn tiêu hoá, buồn nôn, nôn, sỏi đường tiết niệu, nhất là khi dùng liều cao.
2.2. T h u ố c là m tiê u c h ấ t n h ầ y Các thuôc này làm thay đổi cấu trúc, dẫn đến giảm độ nhớt của chất nhầy, vì vậy các “n ú t” nhầy có thể dễ dàng di chuyển ra khỏi đường hô hấp nhờ hộ thống lông chuyển hoặc sự khạc đòm. 2.2.1. N - A ce tylcysteỉn Chỉ định: tiêu chất nhầy trong bệnh nhầy nhớt, các bệnh lý hô hấp có đờm nhầy quánh như trong viêm phế quản cấp hoặc mạn. Làm sạch thường quy trong mở khí quản. Điều trị tại chỗ cho hội chứng khô m ắt kết hợp với tiết chất nhầy bất thường. Còn dùng làm thuôc giải độc khi dùng quá liều paracetam ol. Chông chỉ định: Không dùng ở người quá mẫn vỏi thuốc hoặc có tiền sử hen (nguy cơ phản ứng co th ắ t phê quản). Tác dụng không mong muôn: buồn nôn, nôn, buồn ngủ, nhức đầu, ù tai, viêm miệng, chảy nước mũi, phản ứng dị ứng (mày đay, p h át ban, cc th ắ t phê quản kèm phản ứng phản vệ toàn thân. Khi quá liều, các triệu chứng thường nặng: hạ huyết áp, suy hô hấp, tan máu, đông máu rải rác nội mạch, suy gan, có thể gây tử vong. Xử trí: điểu trị theo triệu chứng. Không dùng đồng thời với các thuốc chông ho hoặc các thuốc làm giảm bài tiết dịch phê quản. Liều dùng: người lớn và trẻ em trên 6 tuổi uống (dạng bột hoặc viên) mỗi lần 200mg ngày 3 lần; trẻ em 2 - 6 tuổi: mỗi lần 200mg, ngày 2 lần; trẻ em dưới 2 tuồi: mỗi lần lOOmg, ngày 2 lần. Khí dung 3 - 5 mL dùng dịch 20%, 3 - 4 lần/ngày. Nhỏ trực tiếp vào khí quản 1 - 2 mL dung dịch 10 - 20%, mỗi giò 1 lần. Do tác dụng nhanh, đôi khi có th ể làm trà n dịch trong khí quản nếu người bệnh không có khả năng ho để tống ra kịp thời. Có thể h ú t đàm loãng bằng máy hút. 2.2.2. B ro m h e x in Dùng điều trị những rối loạn hô hấp đi kèm vối ho có đờm. Khi điểu trị nhiễm khuẩn đưòng hô hấp, bromhexin làm tăng sự xâm nhập của một sô" kháng sinh vào dịch bài tiết phê quản, tăng đáp ứng với kháng sinh. Thận trọng ỏ người có tiền sử loét dạ dày - tá tràng, bệnh hen, suy gan hoặc suy thận nặng, ngươi cao tuổi. Tác dụng không mong muôn: rối loạn tiêu hoá, tăng nhẹ enzym gan, chóng mặt, nhức đầu, p h át ban ỏ da, nguy cơ ứ dịch tiết phế quản ở ngưòi bệnh không có khả năng khạc đòm, Khí dung bromhexin đôi khi gây ho hoặc co th ắ t phế quản ở những người nhạy cảm.
Liều dùng: người lớn và trẻ em trên 10 tuổi uống dạng thuôc viên hoặc dung dịch mỗi lần 8 - 16mg, ngày 3 lần; trẻ em dưối 10 tuổi uổng dạng dung dịch 0,5mg/kg (ngày chia 2 - 3 lần). Trẻ em dưới 10 tuổi uôrig dạng dung dịch 0,5mg/kg/ngày, chia 2 - 3 lần. Có thể dùng đường khí dung, tiêm bắp sâu hoặc tiêm tĩnh mạch chậm. 3. TH U ỐC CHỬA H E N P H Ể QUẢN 3.1. Đ ại cư ơ n g Hen phế quản là bệnh viêm mạn tính đường hô hấp, có gia tăng tính phản ứng của phế quản với các tác nhân gây kích ứng, gây nên tìn h trạn g co thắt, phù nề, tăng xuất tiế t ở p h ế quản, làm tắc nghẽn đường thỏ. Hen phế quản có th ể do dị ứng (bụi, phấn hoa, lông vũ, thực phẩm ...) hoặc không do dị ứng (nhiễm khuẩn, rôi loạn nội tiết, gắng sức, dùng thuốc chống viêm không steroid...)Điều trị không đặc hiệu bệnh hen, theo cơ chế bệnh sinh, có hai nhổm thuốc được dùng:
- Các thuốc làm giãn phế quản: thuôc cưòng P2 adrenergic, thuốc huỷ phó giao cảm, theophylin. - Các thuốc chông viêm: glucocorticoid, natri cromoglicat, thuổc kháng leucotrien.
3.2. Thuốc làm giãn p h ế q u ản 3.2.1. T huốc cư ờ ng @2a d ren erg ic Cơ trơn đường hô hấp có nhiều receptor p2, khi kích thích sẽ gây giãn cơ trơn khí phê quản. - Các thuốc cường p2adrenergic được chia làm ,hai loại: + Loại có tác dụng ngắn (SABA —Short acting beta 2 adrenoceptor agonist): salbutamol, terbutalin, fenoterol... chủ yếu dùng để cắt cơn hen. Dùng dưới dạng khí dung, tác dụng sau 2 - 3 phút, kéo dài 3 - 6 giờ. + Loại có tác dụng dài (LABA - Long acting beta 2 adrenoceptor agonist): salmeterol, formoterol... gắn vào receptor p2mạnh hrtn salbut.amol, tác dụng kéo dài khoảng 12 giờ, dùng phỗì hợp với corticoid để dự phòng dài hạn và kiểm soát hen. - Tác dụng không mong muốn thường gặp: đánh trông ngực, nhịp tim nhanh, ru n nhẹ đầu ngón tay. Hiếm gặp: nhức đầu, m ất ngủ, giãn mạch ngoại biên, loạn nhịp tim, hạ kali máu, tăng glucose và acid béo tự do trong máu, phản ứng quá mẫn. Dùng đưòng khí dung có thể gây co th ắ t p h ế quản. Dùng nhiều lần sẽ có hiện tượng quen thuốc nhanh, bệnh n h ân có xu hưống phải tăng liều.
- Thận trọng: cường tuyến giáp, bệnh tim mạch, tăng huyết áp, loạn nhịp tim, đái tháo đường, đang điều trị bằng MAOI. - Các thuốc: + Salbutam ol Chỉ định: hen, tắc nghẽn đường hô hấp hồi phục được, chống đẻ non. Liều dùng: • Cớn hen cấp: khí dung định liều mỗi lần 100 - 200|Ắg ( 1 - 2 xịt), tối đa 3 - 4 lần/ngày. Hoặc: tiêm bắp hoặc tiêm dưối da mỗi lần 500|ig, nhắc lại sau mỗi 4 giờ nếu cần. • Đề phòng cơn hen do gắng sức: hít 100 - 200|ig (1 —2 xịt) truớc khi vận động 1 5 - 3 0 phút, hoặc uống 2 - 4mg trưốc khi vận động 2 giò. Dùng đường khí dung, nồng độ thuổc trong máu chỉ bằng 1/10 —1/50 so vối liều uống. + Terbutalin Chỉ định: giống như salbutamol Liều dùng: cơn hen cấp: khí dung 250 —500ịig (1 —2 lần xịt), tối đa 3 - 4 lần/ngày, hoặc tiêm dưới da, tiêm bắp hoặc tĩnh mạch chậm 250 —500|ig, tối đa 4 lần/ngày. + Saỉmeterol Chỉ định: điều trị dự phòng dài hạn bệnh hen, tắc nghẽn đường hô hấp phục hồi được (kể cả hen ban đêm và phòng co th ắ t p h ế quản do gắng sức) ở người phải điều trị bằng thuốc giãn p h ế quản thường xuyên, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính. Liều dùng: * Bệnh hen: mỗi lần h ít 50 —lOOfig ( 2 - 4 xịt), 2 lần/ngày. Trẻ em trên 4 tuổi: mỗi lần hít 50|j.g (2 xịt), 2 lần/ngày. * Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính: mỗi lần h ít 50^ig (2 xịt), 2 lần/ngày. 3.2.2. T huốc h u ỷ p h ó g ia o cảm Ipratropium bromid dùng đường hít, chỉ khoảng 1% thuốc được hấp thu, 90% bị nuốt vào đường tiêu hoá, không được hấp thu, th ả i theo phân nên ít gây tác dụng không mong muốn toàn thân. Tác dụng giãn p h ế quản của ip ratropium trê n người bệnh hen thường chậm và không m ạnh bằng thuốc cường p2tác dụng ngắn (SABA), nên thường chỉ được phối hợp sử dụng khi các thuốc SABA không đủ m ạnh hoặc có tác dụng phụ nặng. Phối hợp ipratro p iu m với SABA làm giãn phê quản m ạnh hơn, cho phép giảm liều SABA nên h ạn chế được tác dụng phụ của SABA.
Khí dung ipratro p iu m có tác dụng tối đa sau 30 —60 p hút, thời gian tác dụng kéo dài 3 - 6 giờ. Ipratropium cũng có tác dụng tốt trong điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính. .Thận trọng: tăng nhãn áp, phì đại tuyến tiền liệt và tắc nghẽn dòng chảy ra từ bàng quang, có th ai và cho con bú. - Tác dụng không mong muốn: khô miệng, buồn nôn, táo bón, bí đái, nhức đầu. - Liều dùng: khí dung định liều: mỗi lần 20 - 40|ig ( 1 - 2 lần xịt), 3 - 4 lần/ngày. Berođual (ipratropium bromid + fenoterol): mỗi lần xịt có 20^ig ipratropium và 50|ig fenoterol. Liều thông thường 1 - 2 xịt/lần, ngày 3 lần. Oxitropium có tác dụng tương tự như ipratropium . 3.2.3. T h eo p h ylin và d ẩ n x u ấ t Theophylin là base xanthin (cùng với cafein và theobromin) có nhiều trong chò, cà phê, ca cao. - Tác dụng dược lý: Trên hô hấp theophylin có tác dụng làm giãn cơ trơn p h ế quản, đồng thời kích thích trung tâm hô hấp ỏ hành não. Làm tăng biên độ, tần số tim, tăng lưu lượng mạch vành. Kích thích th ần kinh trung ương, làm dễ dàng cho các hoạt động của vỏ não, gây mất ngủ. Làm giãn cơ trơn đưòng m ật và niệu quản, có tác dụng lợi niệu. Hiện nay, theophylin uống giải phóng nhanh ít được dùng trong điều trị hen, (do tỷ lệ tác dụng không mong muốn cao, giới hạn an toàn hẹp) chủ yếu dùng theophylin giải phóng chậm, duy trì đủ nồng độ thuốc trong m áu trong 12 giờ đế điều trị dự phòng và kiểm soát hen về đêm. Trong cơn hen nặng, theophylin được dùng phôi hỢp vối các thuốc cường p2hoặc corticoid để làm tăng tác dụng giãn phế quản, nhưng lại có thể làm tăng tác dụng không mong muốn của thuốc cưòng P2 (hạ kali máu). - Chống chỉ định và th ận trọng: Chống chỉ định: quá mẫn với thuốc, loét dạ dày —tá tràng tiến triển, rối loạn chuyến hoá porphyrin, động kinh không kiểm soát được. Thận trọng: bệnh tim, tăng huyết áp, cường giáp, tiền sử loét dạ dày - tá tràng, động kinh, suy gan, người mang thai và cho con bú, người cao tuổi, đang bị sốt, dùng cùng các thuốc ức chế enzym chuyển hoá thuốc ở gan. - Tác dụng không mong muốn: nhịp tim nhanh, loạn nhịp tim, hạ huyết áp, tình trạng kích thích, bồn chồn, buồn nôn, nôn, kích ứng đường tiêu hoá, nhức đầu, chóng mặt, m ất ngủ, run, co giật, phản ứng dị ứng.
xử trí quá liều: gây nôn, rửa dạ dày, uống than hoạt, thuốc tẩy. Nếu co giật: thỏ oxy, tiêm tĩnh mạch diazepam. Phục hồi nước - điện giải. Điểu trị triệu chứng. - Liều dùng: Viên theophylin giải phóng chậm (Theostat, N uelin SA): mỗi lần uống 200 - 400mg, cách 12 giờ uống 1 lần. Không được bẻ, nhai hoặc nghiền viên thuốc. Aminophylin: hỗn hợp theophylin với ethylendiam in tan trong nưốc gấp 20 lần so vối theophylin đơn độc. Điều tri cơn hen nặng tiêm tĩn h mạch chậm (ít nhãt trong 20 phút) liều 5mg/kg. 3.3. T h u ô c c h ố n g v iê m 3.3.1. G lu co co rtico id (GC) Glucocorticoid có hiệu quả rấ t tốt trong điều trị hen, do thuôc có tác dụng chông viêm, làm giảm phù nể, giảm bài tiết dịch nhầy vào lòng phê quản và làm giảm các phản ứng dị ứng. - Dừng dưới dạng hít có tác dụng tốt, để điều trị dự phòng hen khi người bệnh phải dùng thuốc cường P2 nhiều hơn 1 lần/ngày, ít gây tác dụng không mong muôn toàn thân. Bắt buộc phải dùng thuốc đều đặn đê đ ạt lợi ích tối đa và làm giảm nguy cơ làm bệnh hen nặng thêm. Điều rấ t quan trọng là phải hướng dẫn ngưòi bệnh th ậ t cẩn th ận về cách sử dụng dụng cụ h ít định liều cho đúng để đạt kết quả tối ưu. Tác dụng không mong muốn tại chỗ thường gặp khi dùng GC hít là nhiễm nấm Candida miệng họng, khản tiếng và ho. Dùng liều cao kéo dài có thể gây ức chê thượng thận, giảm m ật độ khoáng ở xương, tăng nhãn ảp. Các GC dùng đường hít có hiệu quả n h ất là: beclometason dipropionat, budesonid và íluticason propionat. Ba thuổc này có tác dụng tưcỉng đương nhau. + Beclometason dipropionat (Becotide): khí dung định liều mỗi lần 100 - 400|ig, 2 lần/ngày, sau đó điều chỉnh theo đáp ứng của người bệnh. + Budesonid (Pulmicort): h ít mỗi lần 200|ig, 2 lần/ngày. + Fluticason propionate: hít định liều mỗi lần 100 —250|ig>2 lần/ngày. Chế phẩm phổi hợp: Seretide chứa salm eterol và fluticason propionate vối các hàm lượng salmeterol/íluticason propionat mồi lần xịt là 25|.ig/50|ig; 25|ig/125|ig; 25)ig/250^g. Ngươi lốn và trẻ em trên 12 tuổi: mỗi lần 2 xịt, ngày 2 lần. Dùng chế phẩm có hàm lượng thuốc phù hợp vối mức độ nặng của bệnh hen. - Dùng toàn thân: + Hen nặng cấp tính: người lớn uống prednisolon 40 —50mg/ngày, ít nhất trong 5 ngày (trẻ em 1 —2mg/kg/ngày, trong 3 ngày), sau đó điểu chỉnh liều theo đáp ứng của ngưòi bệnh, hoặc tiêm tĩnh mạch hydrocortison 400mg/ngày, chia làm 4 lần. + Hen mạn tính nặng không đáp ứng đầy đủ với các thuốc chông hen khác, hít GC liều cao phối hợp với uống GC mỗi ngày một lần vào buổi sáng. Tìm liều thấp nh ất đủ kiểm soát được triệu chứng.
3.3.2. N a tr i cro m o g lỉca t N atri cromoglicat chỉ có tác dụng phòng cơn, ngăn ngừa đáp ứng hen vối các kích thích do dị ứng hoặc không do dị ứng, được dùng điều trị dài hạn sớm trong hen, không có tác dụng điều trị cơn hen cấp. Trẻ em đáp ứng với thuốc tốt hơn người lổn. Nhìn chung tác dụng dự phòng hen của n atri cromoglicat kém hiệu quả hơn so vối GC đưòng hít. N atri cromoglicat dùng theo đường hít, ít được hấp th u nên ít gây độc tính toàn thân. - Tác dụng không mong muôn: ho, co th ắt nhẹ phê quản, nhức đầu, buồn ngủ, rối loạn tiêu hoá, phản ứng quá mẫn, kích ứng họng khi h ít dạng bột. - Liều dùng: khí dung mỗi lần lOmg (2 xịt) ngày 4 lần cách đều nhau. Phòng cơn hen do gắng sức, khí lạnh, tác nhân môi trường: xịt lOmg (2 xịt) ngay trước khi tiếp xúc với các yếu tố gây cơn. 3.3.3. T huốc k h á n g ỉe u co trỉen Leucotrien là chất tru n g gian hoá học gây co p h ế quản và tăng tiết dịch phế quản, dẫn đến cơn hen. - Chỉ định: điều trị dự phòng hen. Phối hợp vối thuốc cường p2và GC đưòng hít để điều trị hen mạn tín h nặng. - Tác dụng không mong muốn: rối loạn tiêu hoá, khô miệng, khát, nhức đầu, chóng m ặt, rối loạn giấc ngủ, đau khớp, đau cơ, phù, phản ứng nhạy cảm. Có thể gặp họi chứng C hurg-S trauss (có tiền sử hen, thường viêm mũi, viêm xoang, viêm mạch và tăng bạch cầu ưa eosin). - Các thuốc: + M ontelukast: người lớn nhai hoặc uống mỗi lần lOmg írưóc khi đi ngủ. Thận trọng khi dùng ở người mang thai và cho con bú. + Zafừlukast: uống mỗi lần 20mg, ngày 2 lần. Không dùng cho trẻ em dưối 12 tuổi, suy gan, cho con bú. Thận trọng khi dùng ở người cao tuổi, ngưòi mang thai, suy thận. Tự LƯỢNG GIÁ
1. Trình bày tác dụng, tác dụng không mong muôn và áp dụng điều trị của các thuốc chữa ho: codein, dextrom ethorphan. 2. Trình bày tác dụng, tác dụng không mong muốn và áp dụng điều trị của N - Acetylcystein và bromhexin. 3. Trình bày tác dụng, tác dụng không mong muốn và áp dụng điều trị của thuốc cường p2 adrenergic (salbutamol, salraeterol), ipratropium và theophylin. 4. Trình bày tác dụng, tác dụng không mong muốn và áp dụng điều trị của glucocorticoid trong điều trị hen.
B à i 17
THUỐC TÁC DỤNG LÊN HỆ TIÊU HOÁ
MỤC TIÊU 1. Trình bày được tác dụng, tác dụng không mong muốn và áp dụng điều trị của thuốc kháng acid (magnesi hydroxyd, nhôm hydroxyd), thuốc kháng histamin H2, thuốc ức chế bơm proton và bismuth. 2. Trình bày được áp dụng điều trị của các thuốc gây nôn và chống nôn. 3. Trình bày được tác dụng và áp dụng điều trị của thuốc nhuận tràng. 4. Trinh bày được tác dụng và áp dụng điều trị của thuốc chống tiêu chảy.
Đường tiêu hoá có chức năng hấp thu các chất dinh dưỡng, điện giải, nước và bài tiết các chất cặn bã của cơ thể. Khi đường tiêu hoá bị tổn thương hoặc bị rối loạn chức năng sẽ sinh ra các triệu chứng đau, buồn nôn, nôn, trướng bụng, khó tiêu, táo bón, tiêu chảy..., ảnh hưởng xấu đến ch ất lượng cuộc sống của người bệnh. Khi có rối loạn tiêu hoá, ngoài việc chữa triệu chứng, cần tìm nguyên nhân đê điều trị. Người điều dưỡng cần có kiến thức và kỹ năng tốt khi sử dụng và theo dõi các thuốc tác động trên đường tiêu hoá, đồng thời giúp cho người bệnh có thể tự theo dõi để đạt được kết quả tốt nhất. 1. TH U Ố C Đ IỂ U T R Ị V IÊM L O É T DẠ DÀY - TÁ TR À N G 1.1.
Đ ại c ư ơ n g
Loét dạ dày - tá tràng là bệnh lý đường tiêu hoá phổ biến, hậu quả của sự mất cân bằng giữa các vếu tố gây loét (acidclohydric, pepsin, vi khuẩn Helicobacter pylori) và các yếu tô" bảo vệ tại chỗ niêm mạc dạ dày (chất nhầy, bicarbonat, prostaglandin). Vi khuẩn H.pylori đóng vai trò quan trọng trong nguy cơ gây loét: khoảng 95% ngưòi loét tá tràn g và 70 - 80% người loét dạ dày có vi khuẩn này. Chúng gây viêm dạ dày mạn và làm tăng bài tiết acid. Diệt trừ được H.pylori làm ổ loét liền nhanh và giảm rõ rệt tỷ lệ tái phát. Mục tiêu của điều trị loét dạ dày - tá tràn g là:
- Chông các yếu tố gây loét: + Các thuôc kháng acid: trung hoà acid trong lòng dạ dày (magnesi hydroxyd, nhôm hydroxyd...) + Các thuổc làm giảm bài tiết acid và pepsin: thuôc kháng histam in H2 và thuốc ức chê bơm proton. + Thuổc diệt H.pylori: các kháng sinh (amoxicilin, clarithromycin, metronidazol), bismuth. - Tăng cường yêu tô bảo vệ: sucralfat, bism uth, misoprostol. 1.2. T h u ố c k h á n g a c id 1.2.1. T ín h c h ấ t c h u n g Các thuôc kháng acid là những thuôc có tác dụng trung hoà acid trong dịch vị, nâng pH của dạ dày lên gần 4, tạo điều kiện th u ận lợi cho tái tạo niêm mạc. Khi pH dạ dày tăng, hoạt tín h của pepsin sẽ giảm (pepsin bị bất hoạt trong dung dịch pH lốn hơn 4). Các thuốc kháng acid có tác dụng nhanh nhưng ngắn, chỉ là thuốc điểu trị triệu chứng, cắt cơn đau. Thuôc kháng acid thường dùng nhất là các chế phẩm chứa nhôm và magnesi, có tác dụng kháng acid tại chỗ, hầu như không hấp th u vào m áu nên ít gây tác dụng toàn thân. Thuôc kháng acid chứa magnesi có tác dụng n huận tràng, ngược lại thuốc chứa nhôm có thể gây táo bón. Vì vậy, các chế phẩm kháng acid chứa cả hai muối magnesi và nhôm có thể làm giảm tác dụng không mong muốn trên ruột của hai thuốc này. Nếu chức năng th ận bình thường, rấ t ít có nguy cơ tích luỹ magnesi và nhôm. Dùng thuốc kháng acid tốt n h ất là sau bữa ăn 1 - 3 giờ và trước khi đi ngủ, 3 - 4 lần (hoặc nhiều hơn) trong một ngày. Các chế phẩm dạng lỏng có hiệu quả hơn dạng rắn nhưng thời gian tác dụng ngắn hơn. Do làm tăng pH dạ dày, các thuổc kháng acid làm ảnh hương đến sự hấp thu của nhiều thuốc khác, phải dùng các thuốc này cách xa thuôc kháng acid ít nh ất 2 giờ. Một số chế phẩm phối hợp thuốc kháng acid vói simeticon (chất chông sủi bọt) đế làm giảm sự đầy hơi hoặc làm nhẹ triệu chứng nấc. 1.2.2. M agn esi h yd ro xyd - M g(O H)2 - Tác dụng: Ớ dạ dày, magnesi hydroxyd phản ứng nhanh vối acid clohydric: Mg(OH)2 + 2HC1 i = ?
MgCl2 + 2H20
Xuông ruột non, Mg2+ tác động với các ion phosphat (P 0 43~) và carbonat
p(C022 ) tạo th à n h muối rấ t ít tan hoặc không tan, do đó trá n h được sự hấp thu 'base, tránh được base máu ngay cả khi dùng lâu. - Chỉ định: + Tăng tiết acid (đau, đầy bụng, khó tiêu, ợ nóng, ợ chua) ở người có loét hoặc không có loét dạ dày - tá tràng. + Trào ngược dạ dày —thực quản. - Chống chỉ định: Mẫn cảm với thuốc, suy thận nặng, trẻ nhỏ (đặc biệt ỏ trẻ mất nưóc và suy thận). - Tác dụng không mong muôn Miệng đắng chát, buồn nôn, nôn, cứng bụng, tiêu chảy, tăng magnesi máu gây mất các phản xạ sâu, nhịp tim chậm, hạ huyết áp, yếu cơ, hôn mê (gặp ở người suy thận hoặc dùng liều cao, kéo dài). - Liều lượng, cách dùng: Người lón: mồi lần uống 300 —600mg (dạng viên nén hoặc hỗn dịch), tối đa tối lg, ngày 3 —4 lần. Nhai kỹ viên thuổc trước khi nuốt. 1.2.3. N h ô m h yd ro xyd -A l(O H )3 - Tác dụng: ơ dạ dày, nhôm hydroxyd phản ứng với acid clohydric: Al(OH)3 + 3HC1
chậm z= = ?
AlCla + 3H20
Nhôm hydroxyd có tác dụng trung hoà acid yếu nên không gây phản ứng tăng tiết acid hồi ứng. Ớ ruột, nhôm kết hợp vối phosphat từ thức ăn, tạo phosphat nhôm không tan, hầu như không hấp thu, th ải trừ theo phân, không gây base máu. Vì phosphat bị th ả i trừ, cơ th ể phải huy động phosphat từ xương ra, dễ gây chứng nhuyễn xương. Vì vậy, cần ăn chê độ nhiều phosphat và protein. - Chỉ định: như magnesi hydroxyd (mục 1.2.2.) Tăng phosphat máu (ít dùng). - Chống chỉ định: như magnesi hydroxyd (mục 1.2.2.). Giảm phosphat máu. Rối loạn chuyển hoá porphyrin. - Tác dụng không mong muốn: Táo bón, chát miệng, cứng bụng, buồn nôn, phân trắng, giảm phosphat máu. Nguy cơ nhuyễn xương khi chê độ ăn ít phosphat hoặc điều trị lâu dài. Tăng nhôm trong m áu gây bệnh não, sa sút trí tuệ, thiếu m áu hồng cầu nhỏ. - Liều lượng, cách dùng:
Người lốn: dạng viên nhai mỗi lần 0,5 — l,0g, dạng hỗn dịch uông mỗi lần 320 - 640mg, ngày 4 lần. Trẻ em: 6 - 1 2 tuổi: dạng hỗn dịch uống mỗi lần 320mg, ngày 3 lần. * Chê phẩm phôi hợp magnesi hydroxyd và nhôm hydroxyd - Dạng hỗn dịch chứa magnesi hydroxyd 195mg và nhôm hydroxyd 220mg trong 5mL. Người lốn uổng mỗi lần 10 - 20 mL. - Dạng viên: chứa magnesi hydroxyd 400mg và nhôm hyđroxyd 400mg. Người lớn mỗi lần nhai 1 - 2 viên, tôi đa 6 lần một ngày. * Chê phẩm phối hợp thuốc kháng acid và simeticon: dạng viên hoặc dạng hỗn dịch (chứa magnesi hydroxyd 195mg, nhôm hydroxyd 220mg và simeticon 25mg trong 5 raL. Người lớn uống mỗi lần 5 - 1 0 mL, ngày 4 lần). 1.3.
T h u ố c là m g iả m b à i t i ế t a c id c lo h y d ric v à p e p s in c ủ a d ạ d à y
1.3.1. T huốc k h á n g h is ta m in H2 - Tác dụng: Do công thức gần giống vối histam in, các thuôc kháng histam in H 2 tranh chấp vói histam in tại receptor H2 ở dạ dày, ngăn cản bài tiết dịch vị do bất kỳ nguyên nhân nào làm tăng tiết histam in tại dạ dày (cường phó giao cảm, thức ăn, gastrin, bài tiết cơ sở). Tác dụng của thuốc kháng H2 phụ thuộc vào liều lượng, thuốíc làm giảm tiết cả sô" lượng và nồng độ HC1 của dịch vị. - Chỉ định + Loct dạ dày - tá tràn g lành tính. + Bệnh trào ngược dạ dày —thực quản. + Hội chứng tăng tiết acid dịch vị (Zollinger-Ellison). + Làm giảm tiết acid dịch vị trong một số trường hợp loét đưòng tiêu hoá khác có liên quan đến tăng tiết dịch vị như loét miệng nối dạ dày —ruột sau phẫu thuật. + Làm giảm các triệu chứng rối loạn tiêu hoá (nóng rát, khó tiêu, ợ chua) do thừa acid dịch vị. + Phòng ngừa nguy cơ hít phải acid dịch vị vào khí quản khi gây mê hoặc khi sinh đẻ (Hội chứng Mendelson). - Chống chỉ định và th ận trọng: + Chống chỉ định: quá m ẫn với thuốc. + Thận trọng: trước khi dùng thuổc kháng H 2, phải loại trừ khả năng ung thư dạ dày, đặc biệt ở người từ trung niên trở lên vì thuốc có th ể che lấp các triệu chứng, làm chậm chẩn đoán ung thư.
Dùng thận trọng, giảm liều và/hoặc kéo dài khoảng cách giữa các lần dùng thuốc ỏ người suy th ận. Thận trọng ở ngươi suy gan, phụ nữ có thai và thời kỳ cho con bú (cân nhắc ngừng thuốc hoặc ngừng cho con bú). - Tác dụng không mong muốn: Tiêu chảy và các rối loạn tiêu hoá khác, nhức đầu, chóng mặt, tăng enzym gan, phát ban. Hiếm gặp viêm tụy cấp, viêm thận, chậm nhịp tim, nghẽn nhĩ thất, lú lẫn, trầm cảm, ảo giác (đặc biệt ở ngươi cao tuổi), rốỉ loạn về máu, phản ứng quá mẫn. Chứng vú to ỏ đàn ông và thiểu năng tình dục gặp ở người dùng cimetidin nhiều hơn các thuốc kháng H2 khác. Khi dùng quá liều gây giãn đồng tử, mạch nhanh, kích động, suy hô hấp. Xử trí: rửa dạ dày, gây nôn, điều trị triệu chứng. - Các thuốc: + Cimetidin Với liều l,0g/24 giò, tỷ lệ lên sẹo là 60% sau 4 tu ầ n và 80% sau 8 tuần. Liều dùng điều trị loét dạ dày - tá tràn g ở người lớn: uông mỗi lần 400mg (dạng viên hoặc sirô), ngày 2 lần (vào bữa ăn sáng và trước khi đi ngủ) hoặc 800mg trưỏc khi đi ngủ. Thời gian dùng ít n h ất 4 tu ần đối vối loét tá tràn g và 6 tuần đôi với loét dạ dày. Liều duy trì: 400mg trước khi đi ngủ. Khi loét nặng gây chảy máu hoặc người bệnh nôn nhiều, tiêm bắp hoặc tĩnh mạch chậm (ít n h ất trong 5 phút) mỗi lần 200mg, nhắc lại sau mỗi 4 - 6 giò nêu cần thiết. Khi cần dùng liều lốn hơn hoặc có rối loạn tim mạch thì truyền tĩnh mạch 400mg trong 30 —60 phút. Giảm liều ở người suy thận. Cimetidin gây nhiều tác dụng không mong muốn, có nhiều tương tác thuốc hơn các thuốc kháng H2 khác. Vì vậy, trong trường hợp cần phối hợp nhiều thuốc, không nên chọn cimetidin. + Ranitỉdin Tác dụng mạnh hơn cimetidin 4 - 1 0 lần, nhưng ít gây tác dụng không mong muốn và ít tương tác thuốc hơn cimetidin. Liều dùng: điều trị loét dạ dày - tá tràn g lành tín h ở người lốn: uống mỗi lần 150mg (viên nén, nang, sủi, gói bột), ngày 2 lần (vào buổi sáng và buổi tối) hoặc 300mg vào buổi tối trong 4 —8 tuần. Liều duy trì: 150mg vào buổi tôi. Tiêm bắp hoặc tĩn h mạch chậm (ít n h ất trong 2 phút, phải pha loãng 50mg trong 20 mL): mỗi lần 50mg, cách 6 - 8 giờ/lần.
+ Famotidin Tác dụng m ạnh hơn cimetidin 30 lần. Liều dùng điều trị loét dạ dày - tá tràng lành ỏ ngưòi lốn: uống mỗi ngày 40mg (viên nén, bột pha hỗn dịch) trước khi đi ngủ trong 4 - 8 tuần. Liều duy trì: 20mg trưốc khi đi ngủ. Tiêm tĩnh mạch chậm ít nhất trong 2 phút hoặc truyền tĩnh mạch trong 15 —30 phút (pha trong n atri clorid 0,9%) mỗi lần 20mg, cách 12 giò một lần cho dến khi dùng được đường uống. 1.3.2. Thuốc ức ch ê H +/K* - A T P a se (bơm p ro to n ) - Tác dụng: Ớ tế bào th àn h dạ dày thuôc gắn vào bơm proton, ức chê đặc hiệu và không hồi phục bơm này nên các thucíc ức chê bơm proton làm giảm bài tiế t acid do bất kỳ nguyên nhân gì vì đó là con đường chung cuối cùng của bài tiết acid. Thuốc rất ít ảnh hưởng đến khối lượng dịch vị, sự bài tiết pepsin. Dùng một liều, bài tiết acid dạ dày bị ức chê trong khoảng 24 giờ (so sánh với thuốc kháng H2 tối đa chỉ 12 giò). Bài tiết acid chỉ trỏ lại sau khi enzym mới được tổng hợp. Tỷ lệ liền sẹo có thể đạt 95% sau 8 tuần. - Chỉ định: + Loét dạ dày —tá tràng lành tính. + Phòng và điều trị các trường hợp loét do dùng thuổc chống viêm không steroid. + Bệnh trào ngược dạ dày —thực quản khi có triệu chứng nặng hoặc biến chứng. + Hội chứng Zollinger —Ellison (kể cả trường hợp đã kháng vỏi các thuốc khác). + Dự phòng hít phải acid khi gây mê. - Chống chỉ định và th ận trọng: + Chống chỉ định: quá mẫn vối thuốc. + Thận trọng: bệnh gan, phụ nữ có thai hoặc thời kỳ cho con bú. Phải loại trừ khả năng ung thư dạ dày trước khi dùng thuốc ứcchế bơm proton. - Tác dụng không mong muôn: Nói chung thuốc dung nạp tốt. Có thể gặp khô miệng, rối loạn tiêu hoá, nhức đầu, chóng mặt, tăng enzym gan, rối loạn th ị giác, thay đổi về máu, viêm thận, liệt dương, phản ứng dị ứng. Ngừng thuổc khi có biểu hiện tác dụng không mong muôn nặng, điều trị triệu chứng. Do làm giảm độ acid dạ dày, nên làm tăng nguy cơ nhiễm khuẩn đường tiêu hoá, có thể gây ung thư dạ dày.
- Các thuôc: + Omeprazol Loét dạ dày —tá tràng lành tính: người lón uống mỗi ngày một lần 20mg (viên nén, viên nang) trong 4 tuần nêu loét tá tràng, trong 8 tuần nếu loét dạ dày. Trường hợp bệnh nặng hoặc tái phát có thể tăng liều tói 40mg một ngày (uông hoặc tiêm tĩnh mạch chậm trong 5 phút). Dự phòng tái phát: 10 - 20mg/ngày. + Pantoprazol Uống mỗi ngày một lần 40mg trong 2 - 4 tu ần nếu loét tá tràn g hoặc 4 - 8 tuần nếu loét dạ dày. Trường hợp bệnh nặng có thể tiêm tĩnh mạch chậm hoặc truyền tĩnh mạch mỗi ngày một lần 40mg đến khi ngưòi bệnh uống lại được. + Lansoprazol Mỗi ngày uống 30mg vào buổi sáng trong 8 tu ần 4 tuần nếu loét tá tràng. Liều duy trì: 15mg/ngày. L ư u ý: các thuốc ức chế bơm proton bị phá huỷ phải dùng dưối dạng viên bao tan trong ruột. Khi viên vối nước (không nhai, nghiền) và uống cách xa trước khi đi ngủ tối).
nếu loét dạ dày hoặc trong trong môi trường acid nên uống phải nuốt nguyên cả bữa ăn (trước khi ăn sáng,
1.4. C ác th u ố c k h á c 1.4.1. Các m u ố i b is m u th Được dùng dưới dạng keo subcitrat (trikalium dicitrato), subsalicylat... —Các muôi bism uth có tác dụng: + Bảo vệ tê bào niêm mạc dạ dày do làm tăng tiết dịch nhầy và bicarbonat, ức chế hoạt tính của pepsin. + Bao phủ chọn lọc lên đáy ố loét, tạo chelat với protein, làm th àn h hàng rào bảo vệ ổ loét chông sự tấn công của acid và pepsin. + Diệt Helicobacter pylori. Bismuth dạng keo ít hấp thu qua đường uống (chỉ khoảng 1%) nên ít gây độc với liều thông thường. Nếu dùng liều cao hoặc dùng kéo dài có thể gây bệnh não. —Chống chỉ định: quá mẫn vói thuốc, suy th ận nặng, phụ nữ có thai. - Tác dụng không mong muốn: buồn nôn, nôn, đen miệng, đen lưỡi, đen phân (thận trọng ở người có tiền sử chảy máu đường tiêu hoá, vì dễ nhầm với đại tiện phân đen). Chế phẩm: B ism uth subcitrat viên nén 120mg. Ưông mỗi lần 1 viên, ngày 4 lần vào 30 phút trưốc các bữa ăn và 2 giờ sau bữa ăn tối, hoặc mỗi lần uống 2 viên, ngày 2 lần vào 30 ph ú t trước bữa ăn sáng và tôi. Điều trị trong 4 —8 tuần. Không dùng để điều trị duy trì, nhưng có thể điều trị nhắc lại sau 1 tháng.
1.4.2. S u c r a lfa t Sucralfat ít hấp thu, chủ yếu có tác dụng tại chỗ. Thuốc gắn với protein xuất tiết tại ổ loét, bao phủ vết loét, bảo vệ ổ loét khỏi bị tấn công bởi acid dịch vị, pepsin và acid mật. Ngoài ra, sucralfat còn kích thích sản xuất prostaglandin (E2, I l7) tại chỗ, nâng pH dịch vị, hấp phụ các muối mật. Thận trọng khi dùng ỏ người suy th ận (tránh dùng khi suy thận nặng), phụ nữ có thai và thời kỳ cho con bú. It gây tác dụng không mong muốn, chủ yếu là các rối loạn tiêu hoá. Uo'ng mỗi ngày 4,0g, chia làm 2 - 4 lần vào 1 giờ trưốc các bữa ăn và trưốc khi đi ngủ, trong 4 —8 tuần. 1.4.3. M isopro sto l Là prostaglandin E, tổng hợp, có tác dụng kích thích cơ chế bảo vộ ở niêm mạc dạ dày và giảm bài tiết acid, làm tăng liền vết loét dạ dày - tá tràn g hoặc dụ phòng loét dạ dày do dùng thuốc chống viêm không steroid. - Chông chỉ định dùng misoprostol ở phụ nữ có th ai (hoặc dự định có thai) và thòi kỳ cho con bú. - Thận trọng: bệnh mạch não, bệnh tim mạch vì nguy cơ hạ huyết áp. - Tác dụng không mong muôn: tiêu chảy, đầy bụng, khó tiêu, buồn nôn, đau quặn bụng, chảy m áu âm đạo bất thường, gây sảy thai, p h át ban, chóng mặt, hạ huyết áp. - Liều dùng: + Loét dạ dày —tá tràng: mỗi ngày 800fig chia làm 2 - 4 lần vào bữa ăn và trước khi đi ngủ, trong 4 - 8 tuần. + Dự phòng loét dạ dày - tá tràng do dùng thuốc chống viêm không steroid: mỗi lần uổng 200|ig, ngày 2 —4 lần cùng với thuôc chống viêm không steroid. 1.5. K h á n g s in h d iệ t H e lic o b a c te r p y lo r i Nếu đã xác định được sự có m ặt của H. pylori trong loét dạ dày —tá tràng (bằng test phát hiện), phải dùng các phác đồ diệt H.pylori để vết loét liền nhanh và trán h tái phát. Phác đồ phổ biến n h ất đạt hiệu quả cao, đơn giản, sẵn có và chi phí hợp lý là phác đồ dùng 3 thuốc trong 1 tu ần (one—week triple-therapy) gồm một thuốic ức chê bơm proton và 2 kháng sinh: amoxicilin với clarithromycin hoặc metronidazol. Phác đồ này diệt trừ được H.pylori trong 80 —90% trường hợp. Nếu ổ loét tái p h át nhiều lần, ổ loét to, có nhiều ổ loét hoặc các trường hớp loét không đáp úng với phác đồ 3 thuốc, dùng “phác đồ 4 thuốc” gồm thuốc ức chê bơm proton, muối bism uth và 2 kháng sinh.
Cũng có th ể phối hợp tinidazol hoặc tetracyclin với các kháng sinh khác và thuốc ức chế bài tiết acid để diệt trừ H. pylori. 2.
TH U Ố C Đ IỂ U C H ỈN H CHỨC NĂNG VẬN Đ Ộ N G VÀ BÀ I T IÊ T CỦA
ĐƯỜNG T IÊ U HOÁ 2.1. T h u ố c g ây n ô n Thuôc gây nôn được chỉ định trong các ngộ độc cấp tính qua đưòng tiêu hoá, nhưng trong thực hành thường rửa dạ dày sẽ tốt hơn. Không dùng thuốc gây nôn cho người đã hôn mê hoặc nhiễm độc chất ăn da. Các thuốc: Apomorphin, đồng sulfat, ipeca hoặc ipecacuanha. - Apomorphin ống 5mg tiêm dưới da.- Trẻ em dùng liều 1/20 —l/10mg/kg. - Đồng sulfat 0,3 g/lOOmL nưóc, có thể uống thêm sau 10 —20 phút. - Ipeca hoặc ipecacuanha: nang 1 - 2g, hoặc rượu thuốc 5 - 2 0 mL, hoặc sirô 15 mL, có thể dùng nhắc lại từng 15 phút cho đến khi nôn. 2.2. T h u ố c c h ố n g n ô n Các thuốc chống nôn được chỉ định trong các chứng nôn do có thai, sau mổ, nhiễm khuẩn, nhiễm độc (do nhiễm acid, do urê máu cao), say tàu xe và do tác dụng phụ của thuÔMC, n h ất là các thuốc chông ung thư. - Thuốc ức chế phó giao cảm: atropin, scopolamin, benzatropin. - Thuốc kháng histam in H,: diphenhydramin, hydroxyzin, cinnarizin, cyclizin, promethazin. - Thuốc kháng receptor D2 (hệ dopaminergic). + Loại phenothiazin: clopromazin, perphenazin. + Loại butyrophenon: haloperidol, droperidol. + Domperidon, metoclopramid. - Thuốc kháng serotonin. Phòng và điều trị buồn nôn, nôn do hoá trị liệu ung thư, do chiêu xạ hoặc sau phẫu thuật. Ondansetron: người lốn uống hoặc tiêm tĩnh mạch 4 - 32mg/ngày. 2.3. T h u ố c n h u ậ n t r à n g c h ô n g tá o b ó n Là thuốc làm tăng nhu động chủ yếu ở ruột già, đẩy n hanh các chất chứa trong ruột già ra ngoài. Chỉ dùng thuôc nhuận tràn g khi chắc chắn bị táo bón, tránh lạm dụng thuốc vì có thể gây hậu quả hạ kali máu và m ất trương lực đại tràng. Hiếm khi cần điều trị táo bón kéo dài, trừ ỏ một sô" người cao tuổi. Có thể phòng táo bón bằng chế độ ăn cân bằng, đủ nưốc và chất xơ, vận động hợp lý.
Bisacodyl: - Tác dụng: làm tăng nhu động ruột, đồng thời làm tăng tích lũy ion và dịch trong lòng đại tràng. - Chỉ định: + Táo bón do các nguyên nhân khác nhau. + Làm sạch ruột trước khi phẫu thuật, chuẩn bị chụp Xquang đại tràng. - Chổng chỉ định: Tắc ruột, viêm ruột thừa, chảy máu trực tràng, viêm dạ dày —ruột. - Tác dụng không mong muôn: Thường gặp đau bụng, buồn nôn, ít gặp kích ứng trực tràn g khi đ ặt thuôc. Dùng dài ngày làm giảm trương lực đại tràng và hạ kali máu. - Liều dùng: + Táo bón: người lốn uông 5 —lOmg vào buổi tôi hoặc đặt trực tràn g viên đạn lOmg vào buổi sáng. + Chuẩn bị chụp Xquang đại tràng hoặc phẫu thuật: ngưòi lớn uông mỗi lần lOmg lúc đi ngủ, trong 2 ngày liền trước khi chụp chiếu hoặc phẫn th uật. Lưu ý: dạng viên bao bisacodyl tan trong ruột, do đó không được nhai hoặc nghiền viên thuốc. Không dùng thuốc quá 7 ngày, trừ khi có hướng dẫn của thầy thuốc. Magnesi sulfat: Là thuốc n huận tràng thẩm thấu. Do ít được hấp thu, magnesi sulfat làm tăng áp lực thẩm th ấu trong lòng ruột, giũ nưốc, làm tăn g th ể tích lòng ruột, gây kích ứng tăng nhu động ruột. Tiêm tĩnh mạch magnesi sulfat có tác dụng chống co giật trong sản khoa. Chông chỉ định: các bệnh cấp ở đường tiêu hoá. Thận trọng: suy thận, suy gan, ngưòi cao tuổi, suy nhược. Liều dùng n huận tràng: người lốn và trẻ em trên 12 tuổi: lOg; 6 - 1 1 tuổi: 5g; 2 - 5 tuổi: 2,5g. Pha thuốc trong cốc nưóc đầy (ít n h ấ t trong 240ml) uông trước bữa ăn sáng. Thuốc tác dụng trong 2 - 4 giờ. Uống magnesi sulfat liều thấp (5g) có tác dụng thông m ật và nhuận tràng. 2.4. T h u ố c tẩ y Là thuốc tác dụng ỏ cả ruột non và ruột già, dùng tống mọi chất chứa trong ruột ra ngoài (chất độc, giun sán) nên thường chỉ dùng một lần. Thường dùng thuốc tẩy muối là các muối ít được hấp thu, làm tăng áp lực thẩm thấu, giữ nước, làm tăng thể tích lòng ruột. Magnesi sulfat, uống 15 - 30g với nhiều nước. 2.5. T h u ố c c h ố n g tiê u c h ả y Trong điều trị tiêu chảy, ngoài việc điều trị nguyên nhân, vấn đề ưu tiên trong mọi trường hợp là đánh giá và xử lý đúng những rối loạn nưỏc và điện
giải. Các thuốc làm giảm triệu chứng (hấp phụ, bao phủ niêm mạc, giảm tiết dịch, giảm nhu động ruột) có thể dùng trong một sô" trường hợp tiêu chảy ỏ người lốn, nhưng không nên dùng ỏ trẻ em vì chúng không làm giảm được sự mất dịch và điện giải, mà còn có thể gây ra nhiều tác dụng có hại. 2.5.1. T huốc u ố n g bù nước và đ iệ n g iả i (O R S, Oresol) - Thành phần và cơ chê tác dụng: Thành phần một gói bột (ORS của Ưniceí) N atri clorid: 3,5g; Kali cỉorid: l,5g; N atri bicarbonat: 2,5g; Glucose: 20,Og. Nước để hoà tan: lgói/1 lít. Uống trong ngày. - Chỉ định: phòng và điều trị m ất nưốc và điện giải mức độ nhẹ và vừa (mất nưóc nặng phải truyền tĩnh mạch dung dịch Ringer lactat). - Chông chỉ định: Giảm niệu hoặc vô niệu do giảm chức năng thận. Nôn nhiều và kéo dài, tắc ruột, liệt ruột. - Tác dụng không mong muốn: Nôn nhẹ, tăng n atri máu, suy tim do bù nước quá mức. - Liều dùng: - M ất nưốc nhẹ: uổng 50 mL/kg trong 4 - 6 giờ đầu. - M ất nước vừa: uống 100 mL/kg trong 4 - 6 giờ đầu. Sau đó điều chỉnh theo mức độ k h át và đáp ứng với điều trị. Cần tiếp tục cho trẻ bú mẹ hoặc ăn uống bình thường. Có th ể cho uôrig nước trắng giữa các lần uống ORS để trán h tăng n atri máu. 2.5.2. Các c h ấ t h ấ p p h ụ , bao p h ủ n iêm m a c ru ộ t Do có trọng lượng phân tử cao, cấu trúc phiến mỏng, tín h chất dẻo dai nên có khả năng gắn vói protein của niêm mạc đường tiêu hoá, tạo th àn h một lớp mỏng bao phủ, bảo vệ niêm mạc. - Atapulgit: Liều dùng: gói bột 3g atapulgit hoạt hoá, uổng 2 - 3 gói/ngày. Không dùng trong điều trị tiêu chảy cấp ở trẻ em. - Smecta: gói bột 3g, 2 - 3 gói/ngày, uống xa bữa ăn. 2.5.3. Các c h ấ t là m g iả m tiế t dịch, g iả m n h u đ ộ n g ru ộ t Loperamid: - Tác dụng: loperamid là opiat tổng hợp nhưng có r ấ t ít tác dụng trên th ần kinh trung ương. Loperamid làm giảm nhu động ruột, kéo dài thòi gian vận chuyển qua ruột, giảm tiết dịch đưòng tiêu hoá, tăng vận chuyển nưốc và chất điện giải từ lòng ruột vào máu, tăng trương lực cơ th ắ t h ậu môn. - Chỉ định: điều trị triệu chứng tiêu chảy cấp không có biến chứng hoặc tiêu chảy mạn ỏ người lốn. - Chống chỉ định: m ẫn cảm vối thuốc, khi cần trá n h ức chế nhu động ruột, viêm đại tràng nặng, tổn thương gan, hội chứng lỵ, chưống bụng.
- Tác dụng không mong muốn: buồn nôn, táo bón, đau bụng, trưống bụng, tắc ruột do liệt, chóng mặt, nhức đầu, dị ứng. Dùng quá liều (khoảng 60mg loperamid): rối loạn tiêu hoá nặng, suy hô hấp, ức chê th ầ n kinh. Xử trí: rửa dạ dày, uổng th an hoạt, tiêm tĩnh mạch naloxon nếu cần. - Liều dùng: + Người lốn: lúc đầu uống 4mg, sau đó mỗi lần đi lỏng uông 2mg cho tới khi ngừng tiêu chảy. Liều tối đa: 16mg/ngày. Không dùng quá 5 ngày trong tiêu chảy cấp. + Trẻ em: không dùng thường quy trong tiêu chảy cấp. Chỉ dùng cho trẻ em trên 6 tuổi khi th ậ t cần thiết. Mỗi lần uống 2mg, ngày 2 - 3 lần tuỳ theo tuổi. Ngừng thuốc nếu thấy không có kết quả sau 48 giờ. 2.5.4.
Vi k h u ẩ n L a c to b a c illu s a c id o p h ilu s
Vi khuẩn sản xuất acid lactic và 2 chất diệt khuẩn: lactocidin và acidophillin. Có khả năng tổng hợp vitam in nhóm B. Lactobacillus acidophilus có tác dụng lập lại thăng bằng vi k h u ẩn cộng sinh trong ruột, kích thích miễn dịch không đặc hiệu của niêm mạc ruột (tăng tổng hớp IgA) và diệt khuẩn. Chỉ định: tiêu chảy do loạn khuẩn ở ruột. Chế phẩm: Antibio: gói bột lg chứa 100 triệu vi khuẩn sống. Người lớn uống lgói/lần, ngày 3 lần. Trẻ em uống mỗi ngày 1 - 2gói. Tự LƯỢNG GIÁ
1.
Trình bày tác dụng, tác dụng không mong muốn và áp dụng điều trị của thuốc kháng acid magnesi hydroxyd và nhôm hydroxyd. 2. Trình bày tác dụng, tác dụng không mong muốn và áp dụng điều trị của thuổc kháng histamin. H 2và thuốc ức chế H+/K+- ATPase (bơm proton). 3. Trình bày tác dụng, tác dụng không mong muôn và áp dụng điều trị của muối bism uth. 4. Nêu áp dụng điều trị của các thuốc gây nôn và chống nôn. 5. Trình bày tác dụng, tác dụng không mong muốn và áp dụng điều trị của các thuôc nhuận tràn g và thuốc tẩy thường dùng. 6. Trình bày tác dụng, áp dụng điều trị của ORS, atapulgit, loperamid và vi khuẩn lactobacillus acidophilus.
B ài 18
THUỐC LỢI NIỆU
MỤC TIÊU 1. Trình bày được đặc điểm tác dụng, áp dụng điều trị và độc tính của thuốc lợi niệu nhóm thiazid. 2. Trinh bày được đặc điểm tác dụng, áp dụng điều trị và độc tính của thuốc lợi niệu “quai”. 3. Trình bày được đặc điểm tác dụng, áp dụng điều trị của thuốc lợi niệu thẩm thấu mannitol.
Tất cả các chất làm tăng khối lượng nưốc tiểu đều được coi là có tác dụng lợi niệu (uống nước nhiều làm tăng lợi niệu). Song nếu chỉ như vậy th ì không giải quyết được phù, là tìn h trạn g ứ đọng Na+ và nước ở dịch ngoài tế bào. Cho nên thuốc lợi niệu phải là thuốc làm tăng thải trừ N a \ kèm theo là th ải trừ nước lấy từ dịch ngoài tế bào. Trên người không có phù, thuốc lợi niệu vẫn có tác dụng. Đó là cơ sở để sử dụng nó trong điều trị cao huyết áp: làm giảm N a+ của th à n h mạch sẽ làm tăng tác dụng của thuốc hạ áp và giảm tác dụng của các hormon gây co mạch (như vasopressin). Ngoài tác dụng ức chê chọn lọc tái hấp th u N a+, các thuốic lợi niệu còn có ảnh hưởng trực tiếp hoặc gián tiếp đến sự bài xuất của một số điện giải hoặc các chất khác: K+, Cl", H C 0 3", acid uric... và gây ra các rối loạn khi dùng kéo dài. 1. TH U Ố C L Ơ I N IỆ U N H Ó M TH IA ZID (B EN ZO TH IA D IA ZID ) 1.1* Đ ặc đ iể m t á c d ụ n g - Thiazid ức chê tái hấp thu N a+ và kèm theo là cả Cl- ở đoạn pha loãng (phần cuối n hánh lên của quai Henle và phần đầu của ống lượn xa), thải trừ Na+ và c r với sô lượng gần ngang nhau nên còn được gọi là thuốc lợi niệu thải trừ muối (saluretic). Khoảng 5 - 10% N a+ lọc qua cầu th ận bị th ải trừ nên thuộc loại thuốc có tác dụng lợi niệu trung bình. - Làm tăng th ả i trừ cả K+. Dùng lâu gây hạ K+ m áu sẽ làm tăng độc tính của thuốc trợ tim loại digital.
- Không làm tăng th ải trừ bicarbonat nên không gây acid máu. - Làm giảm bài tiết acid uric qua ông thận nên có th ể làm nặng thêm bệnh gút. Các thiazid được thải' trừ qua hệ thải trừ acid hữu cơ của ống th ận nên tranh chấp một phần với th ải trừ acid uric qua hệ này. - Dùng lâu, làm giảm calci niệu do làm tăng tái hấp th u Ca2+ ở ống lượn gần và cả ống lượn xa nên có thể dùng để dự phòng sỏi thận. Tuy nhiên, hiếm khi gặp tăng calci máu do thiazid vì có th ể có các cơ chế bù trừ khác. - Làm hạ huyết áp trên những bệnh nhân bị tăng huyết áp vì ngoài tác dụng làm tăng th ả i trừ muối, các thuốc còn ức chê tại chỗ tác dụng của thuốc co mạch trên thàn h mạch, như vasopressin, noradrenalin. M ặt khác, do lượng N a+ của mô thành mạch giảm nên dịch gian bào của th àn h mạch cũng giảm, làm lòng mạch rộng ra, do đó sức cản ngoại vi giảm xuống (huyết áp tối thiểu hạ). 1.2. C h ỉ đ ịn h - Phù các loại: tim, gan, thận. Có thể gây thiếu máu th ai và teo thai, không dùng cho phù và tăng huyết áp khi có thai. Có th ể dùng cho phù tim, gan, thận ở người có thai. - Tăng huyết áp: dùng riêng hoặc dùng cùng với các thuôc: hạ áp khác, vì có tác dụng hiệp đồng. - Tăng calci niệu không rõ nguyên nhân dễ dẫn đến sỏi đưòng tiết niệu. 1.3. C h ố n g c h ỉ đ ịn h h o ặ c d ù n g t h ậ n tr ọ n g - Trạng th ái giảm kali —máu trên bệnh nhân bị xơ gan (vì dễ làm xuất hiện hôn mê gan), trên bệnh nhân đang điều trị bằng digital (sẽ làm tăn g độc tính của digital). Khắc phục bằng uống KC1 1 - 3g một ngày. - Bệnh gút: do thiazid làm tăng acid uric máu. - Suy thận, suy gan, không dung nạp sulfamid (gây bệnh não do gan). 1.4. T a i b iế n Khi dùng lâu, thuốc có thể gây các tai biến sau: - Rối loạn điện giải: hạ N a+ và K+ máu (theo cơ chế đã trìn h bày ở trên), gây mệt mỏi, chán àn, nhức đầu, buồn nôn, chuột rút. - Tăng acid uric m áu gây ra các cơn đau của bệnh gút. Điều trị bằng probenecid. - Làm nặng thêm đái đưòng tụy. Cơ chế chưa rõ. Trong một sô" trường hợp, thiazid ức chế giải phóng insulin và làm tăng bài tiết catecholamin đều dẫn tới tăng đường huyết.
'1
- Làm tăng cholesterol và LDL máu khoảng 5 - 15%. Tuy nhiên khi dùng % kéo dài thì cả 2 mức lại trỏ về bình thường. - Một số biểu hiện dị ứng hoặc không chịu thuốc. 1.5. T ư ơ n g tá c th u ố c - Các thiazid làm giảm tác dụng của các thuốc chông đông máu, thuốic làm tăng thải trừ uric để điều trị gút, các sulfonylure và insulin. - Cảc thiazid làm táng tác dụng của thuốc tê, diazoxid, glycosiđ IrỢ tim, lithi, thuốc lợi niệu quai và vitam in D. - Tác dụng lợi niệu của thiazid bị giảm khi dùng cùng với thuốc chông viêm không steroid. Amphotericin B và corticoid làm tă n g nguy cơ h ạ kali máu của thiazid. 1.6. C ác c h ế p h ẩ m Một sô" thuôc thường dùng: T ê n th u ố c
T h ờ i g ia n tá c d ụ n g
8 -12 8 -12
giờ
Hydroflumethiazid
8 -12
giờ
Methylchlorothiazid
Chlorothiazid Hydrochlorothiazid
M ứ c th ả i tr ừ m u ố i
L iế u lư ợ n g (9 )
1 10
0 ,0 2 5 -0 ,1
giờ
0 , 5 - 2,0
(Hypothiazid)
Polythiazid
1 2 - 2 4 giờ
10 200
0 ,0 0 5 -0 ,0 1
30 giờ
50 0
0 ,0 0 2 - 0 ,004
0 ,0 2 5 -0 ,1
Hiện nay có thêm một số chế phẩm mối. - Chronexan (Xỉpamỉd). Viên 20mg Dễ hấp thu qua đưòng tiêu hoá. Đỉnh huyết tương 45 p h ú t - 2 giò sau khi uông liều duy nhất. T 1/2: 6 - 8 giờ. Gắn vào protein huyết tương 95%. Thải 90% qua thận, chủ yếu là dạng không đổi. Uống liều duy n h ất buổi sáng 10 - 40mg. - Hygroton (Chlorthalidone). Viên 25mg. Hấp th u chậm. T m là 50 giờ. Thải 1/2 qua th ận dưới dạng không đổi. Qua được sữa. ƯôVig 1 lần vào buổi sáng, 1 - 2 viên. - Fludex (Indapam id) viên 2,5mg, N atrỉlix viên l,5mg. Đặc điểm: • Giãn mạch (thay đổi dòng ion, đặc biệt là Ca).
• Kích thích tổng hợp PGE2 và PGI2 (giãn mạch và chống vón tiểu cầu). • Không ảnh hưởng đến chuyển hoá đường và lipid. Động học: đ ạt được đỉnh huyết tương sau 1 - 2 giờ. Gắn 75% vào protein huyết tương, T1/2 = 1 4 - 2 4 giò. 2. THUỐC LỢ I n i ệ u t á c d ụ n g m ạ n h h a y TH U O C l ơ i n i ệ u "QUAT Đó là nhóm thuốc, có tác dụng rấ t m ạnh so vối các thuốc lợi niệu đã biết và vị trí tác dụng là ở đoạn phình to của nhánh lên quai Henle. Đoạn này có quá trình tái hấp th u tới 35% lượng Na+ và Cl~ của nưốc tiểu ban đầu. Thuốc tiêu biểu là furosemid và acid ethacrynic. 2.1. Đ ặc đ iế m tá c d ụ n g - Ưc chế cơ chế cùng vận chuyển (cotransport mechanism) của lN a +, 1K+ và 2 c r ở đoạn phình to của n hánh lên quai Henle. Vì vậy làm tăng th ả i trừ Na+, Cl“ (gần ngang nhau) và K+ (ít hơn thiazid). - Các thuôc nhóm này làm tăng thải trừ Ca2+ và cả Mg2+, trá i vối tác dụng của thiazid, vì vậy có th ể dùng điều trị tăng calci m áu triệu chứng. Vì Ca2+ còn được tái hấp thu ở ống lượn nên thường chỉ thấy h ạ Mg2+ m áu khi dùng lâu. Kết quả là các thuốc lợi niệu "quai" có thể làm th ải trừ tới 30% số lượng nước tiểu lọc qua cầu thận, vượt quá số lượng nước tái hấp th u của quai Henle, cho nên có thể còn có một số cơ chế phụ ức chế tái hấp th u ở ống lượn gần. Hiện là thuôc có tác dụng lợi niệu m ạnh nhất. 2.2. C h ỉ đ ịn h - Như nhóm thiazid. - Vì có tác dụng nhanh nên còn được dùng trong cấp cứu: cơn phù nặng, phù phổi cấp, cơn tăng huyết áp, tăng calci huyết cấp tính. 2.3. T ai b iế n - Do thải trừ quá n h an h nước và điện giải nên có th ể gây m ệt mỏi, chuột rút, tiền hôn mê gan, hạ huyết áp. - Giống nhóm thiazid, có th ể gặp tăng acid uric máu, tăng glucose máu. - Dùng lâu, đo tăng th ải trừ Cl", K+ và H+ nên có thể gây nhiễm base giảm Cl~, hoặc nhiễm base giảm K+. - Do làm tăng th ải trừ Mg2+ và Ca2+ nên có th ể gây hạ Mg2+ m áu (dễ gây loạn nhịp tim) và hạ Ca2+ máu (hiếm khi dẫn đến têtani). - Những biểu hiện khác có th ể gặp: rối loạn tiêu hoá (có khi là chảy máu), giảm số lượng hồng bạch cầu, rối loạn chức phận gan thận, sẩn da, tê bì.
- Duy n h ất vói nhóm này là độc tính vối dây VIII, có thể gây điếc tai do rối-'! loạn ion trong nội dịch hoặc do đặc ứng. Vì vậy không nên dùng cùng vối kháng sinh nhóm aminosid. 2.4. C h ế p h ẩ m v à liể u lư ợ n g * E thacrynic acid (Edecrin): trong công thức có chứa ceton không bão hoà cho nên dễ ph ản ứng với nhóm sulfydril của các enzym vận chuyển ion của ông thận. - Viên 25 hoặc 50mg. Uống 50 - 200mg/ngày. - Ong bột Edecrin n atri 50mg. Tiêm tĩnh mạch 50mg hoặc 0,5mg/kg thể trọng. Không tiêm bắp hoặc dưới da vì thuốc kích ứng tạ i chỗ gây đau. Hấp thu n hanh qua đường tiêu hoá. Gắn nhiều với protein huyết tương, t/2 dưới 1 giờ. Thải trừ qua th ậ n 40% dưới dạng không chuyển hoả. * Furosemid (Lasix, Lasilỉx, Trofurit): Là dẫn xuất của acid anthranilic, có chứa gốc sulfonamid trong công thức. - Viên 20, 40 và 80mg. u ống 20 - 80mg/ngày. - Ông 2ml = 20mg. Tiêm bắp hoặc tĩnh mạch: 1 —2 ống. Trong phù phổi cấp, sau liều đầu 60 - 90 phút có th ể tiêm nhắc lại. Tác dụng lợi niệu xuất hiện nhanh, 3 - 5 phút sau khi tiêm tĩnh mạch, 20 phút sau khi uống. H ết tác dụng sau 4 - 6 giờ. Thuốc dễ hấp th u qua đường tiêu hoá, một phần gắn với protein huyết tương. Chủ yếu nằm ngoài tế bào và ít tan trong mỡ. T hải trừ phần lớn dưới dạng không chuyển hoá. * B um etanid (Bumex): Là dẫn xuất của acid 3-aminobenzoic, trong công thức cũng chứa nhóm sulfonamid. M ạnh hơn furosemid 40 lần. - Viên 0,5 —1,0 và 2,0mg. Ưôiig 0,5 —2,0mg. - Ông 0,5 - l,0mg. Tiêm bắp hoặc tĩnh mạch 0,5 —l,0m g. 3. TH U Ố C L Ơ I N IỆ U THẨM TH A U Thuốc lợi niệu thẩm thấu dùng để chỉ một số chất hoà tan có các tính chất sau: - Được lọc tự do qua cầu thận. - Được hấp th u có giới hạn khi qua ống thận. - H ầu như không có hoạt tín h dược lý. Những chất này được dùng với sô" lượng tương đôi lớn để làm thay đổi một
cách có ý nghĩa nồng độ osmol trong huyết tương hay trong nước lọc cầu thận, hoặc dịch ống thận. Hiện chỉ có mannitol là được dùng nhiều hơn cả. 3.1. C hỉ đ ịn h Do không làm tăng thải trừ N a+ nên không dùng được trong các chứng phù. Thường dùng để phòng ngừa đái ít sau mổ, sau chấn thương, tăn g áp lực trong sọ, hoặc làm tăng lợi niệu trong các trường hợp nhiễm độc để th ải trừ chất độc. 3.2. C h ô n g c h ỉ đ ịn h - Mất nưóc trong tê bào. - Suy tim. 3.3. C h ế p h ẩ m Mannitol dung dịch 10 —20% đựng trong lọ 250 —500 và 1000 mL dùng truyền nhỏ giọt tĩnh mạch. M annitol thải trừ qua cầu th ận và chỉ khoảng 10% được tái hấp thu ở ống lượn, do đó làm tăng áp lực thẩm th ấu trong ống lượn, ức chế tái hấp th u nưốc, gây lợi niệu.
Tự LƯỢNG GIÁ
1.
Trình bày đặc điểm tác dụng và độc tính (tai biến) của thuốic lợi niệu nhóm thiazid.
2.
Trình bày chỉ định, chống chỉ định và 2 chế phẩm thuốc lợi niệu nhóm thiazid.
3.
Trình bày đặc điểm tác dụng, chỉ định và 2 chế phẩm của thuốc lợi niệu quai.
4.
Các tai biến của thuốc lợi niệu quai và ví dụ 2 chế phẩm.
5.
Trình bày đặc điểm tác dụng, chỉ định và chông chỉ định của thuốc lợi niệu thẩm thấu mannitol.
Chương VI
THUỐC TÁC DỤNG LÊN HỆ NỘI TIẾT - SINH SẢN
Bài 19
LIỆU PHÁP HORMON
MỤC TIẾU 1. Trinh bày được tác dụng, chỉ định và độc tinh của hormon tuyến giáp và các thuốc kháng giáp trạng tông hợp. 2. Trình bày được tác dụng, tác dụng không mong muôn và cách phòng ngừa tai biến của glucocorticoid. 3. Trình bày được áp dụng lâm sàng của glucocorticoid. 4. Trình bày được tác dụng, chí định và chống chỉ định của androgen, estrogen và progesteron.
Hormon là sản phẩm của tuyến nội tiết. Tuy nhiên, hiện nay hormon được định nghĩa là “mộí chất hoá học đặc hiệu được tiết ra bởi một loại tê bào đặc hiệu và tác động trên một loại receptor đặc hiệu”. Theo định nghĩa này, dopamin, serotonin, prostaglandin..., thậm chí vitam in D cũng được coi như hormon. Hormon được dùng trong thực h àn h lâm sàng (liệu pháp horm on) với ba mục đích sau: - Thay th ế hormon thiếu. - Đối kháng với hormon khác. - Giúp cơ thế tăn g cường hoặc điều hoà chuyển hoá. Bài này chỉ nói tới các hormon là sản phẩm của tuyên nội tiêt và thường được sử dụng trong lâm sàng.
1. HORM ON TU Y ẾN G IÁ P Tuyến giáp sản xuất hai loại hormon khác nhau: - Thyroxin và triiodothyronin có vai trò quan trọng trong sự p h át triển bình thường của cơ thể và chuyến hoá năng lượng. - Calcitonin (thyrocalcitonin) là hormon điều hoà chuyển hoá calci và phospho (xem bài ’’Thuốc điều trị loãng xương và nhuyễn xương”). 1.1. T h y ro x in v à t r i io d o th y r o n i n (T4 v à T3) 1.1.1. Tác d ụ n g s in h lý - Điều hoà phát triển cơ thể: kiểm tra hầu hết các quá trìn h tổng hợp protein và sự p h át triển của hệ thần kinh. Rất nhiều enzym chuyển hoá lipid, protid và glucid chịu ảnh hưởng của thyroxin. Thiếu thyroxin th ì enzym giảm hoạt động. - Làm tăng quá trìn h chuyển hoá của cơ thể, đặc biệt là chuyển hoá của các mô tim, gan, thận. Có vai t.rò quan trọng trong tạo nhiệt và điều hoà th ân nhiệt của động vật đang nhiệt. Khi chức p hận tuyến giáp kém thì gây phù niêm dịch, chuyên hoá cơ sở giảm, thân nhiệt hạ, rụng tóc, mạch chậm, ruột giảm nhu động, kém ăn, sức khoẻ và trí khôn giảm (ở trẻ em, gọi là chứng đần độn). Ngoài các triệu chứng trên, trẻ chậm lớn, tuyến giáp to ra vì tuyến yên vẫn bài tiết thêm các chất kích thích tuyến giáp. Trong tuyến đầy chất dạng keo, nhưng rấ t kém về số lượng hormon. ớ vài vùng núi, nước uống ít iod cũng gây bướu cổ địa phương. Bình thường mỗi ngày ta cần 0,075g iod. Khi cường tuyến th ì gây Basedow: bướu cổ, m ắt lồi, tay run, mạch nhanh, cholesterol máu giảm, chuyển hoá cơ sở tăng (vượt trên 20%). Thyroxin máu tăng, nhưng vì có rối loạn tiền yên —giáp, nên tuyến giáp vẫn to ra (cũng có trường hợp không to). Tê bào tuyến có thyreoglobulin, khi bị thuỷ phân sẽ cho thyroxin (3,5 diiodothyrozin-T4) và 3, 5, 3' triiodotyronin (T3). Tỷ lệ T4/T3 trong thyreoglobulin là 5/1, nghĩa là phần lón hormon được giải phóng là thyroxin, còn phần lớn T3 tuần hoàn trong máu lại là từ chuyển hoá ngoại biên của T4. Tác dụng của T3 m ạnh hơn T4 3 - 4 lần. Trong huyết tương, T3 và T4 gắn vào thyroxin-binding globulin (TBG), dạng tự do của T4 chỉ bằng khoảng 0,04% tổng lượng và Tg là khoảng 0,4%. Hormon TSH của thuỳ trưỏc tuyến yên điểu hoà sự thuỷ phân thyreoglobulin và sự nhập iod vào tuyến giáp. Ngược lại, đậm độ thyroxin (T4) và T3 trong huyết tương điều hoà sự tiết TSH.
1.1.2. C hỉ đ ịn h và c h ế p h ẩ m Hai chỉ định chính là suy tuyến giáp (hay myxoedema) và bướu cổ địa phương. - Thyreoidin: bột tuyến giáp khô của động v ật (có 0,17 —0,23% iod), uống 0,1 - 0,2g mỗi lần, mỗi ngày uôVig 2 - 3 lần. Liều tối đa một lần 0,3g, một ngày l,0g. - Thyroxin: viên 0,1 mg; dung dịch uôYig 1 giọt = 5fẲg. Uống liều đầu 0,1 mg. Sau tăng dạn từng 0,025mg. - Kali iodid: trộn lm g vào 100 g muổi ăn thường gọi là muối iod để dự phòng bưốu cổ địa phương. - Levothyroxin (Levothyrox, Thyrax, Berithyrox) viên nén 25 —50 —100 —150fig. Là chế phẩm tổng hợp có nhiều ưu điểm nên là thuốc được chọn lựa trong điều trị: thuôc có tín h ổn định cao, th u ần nhất, không có protein ngoại lai nên không gây dị ứng, dễ xác định nồng độ trong huyết tương, thòi gian bán thải dài (7 ngày), giá th àn h hạ. Liều lượng: đi từ liều thấp, tăng dần từng 25ịig tuỳ theo tìn h trạn g bệnh và tuổi bệnh nhân. 1.1.3. Đôc tín h và theo d ô i đ iể u tr i Các chế phẩm tuyến giáp thường gắn m ạnh vào protein huyết tương nên khởi phát tác dụng chậm, tác dụng m ạnh n h ất sau 3 —4 tu ầ n dùng thuốc, khi ngừng thuốc, tác dụng còn kéo dài thêm 1 —3 tuần. Khi dùng quá liều sẽ có triệu chứng cường tuyến giáp: chán ăn, tiêu chảy, ru n tay, tăng th ân nhiệt, mạch nhanh, bồn chồn, m ất ngủ, giảm cân... Người trê n 60 tuổi dễ nhạy cảm với thuốc nên cần giảm 25% liều thông thường. * 1.2. T h u ố c k h á n g g iá p t r ạ n g tổ n g h ợ p Quá trìn h tổng hợp thyroxin có 4 giai đoạn: - Gắn iodid vô C.Ơvào tuyến (iodid là iod dạng ion I-). - Oxy hoá iodid th à n h iođ tự do. - Tạo mono —và diiodotyrosin (M IT- DIT).
ề *
- Ghép hai diodotyrozin th àn h L -thyroxin-tetraiodotyrosin T4 (TIT) (xem hình 19.1). Thuôc kháng giáp trạn g được dùng để chữa cưòng giáp (bệnh Basedow). Có thể chia th àn h bốn nhóm:
Hỉnh 19.1. Vị trí tác dụng của thuốc kháng giáp trạng
MIT: monoiodotyrosin, DIT: diiodo - lyrosin (1): Thiocyanat, perclorat (2): Nhóm thiamid carbimazol, benzylthiouracil, propylthiouracil, methimazol (3): Lithium
1.2.1. T huốc ức c h ế g ắ n ỉo d ỉd vào tu yến ứ c chê quá trìn h vận chuyển iod như thiocyanat (SCN-), perclorat (C104_), nitrat. Độc vì thường gây m ất bạch cầu hạt, không được dùng trong lâm sàng. 1.2.2. T huốc ức c h ế trự c tiếp tổ n g hơp th yro xin : Thioamid s
II
— N — O -R 1.2.2. ĩ. Cơ chế Loại này không ức chế gắn iod vào tuyến giáp, nhưng ức chế tạo th àn h các phức hợp hữu cơ của iod do ức chế một số enzym như iod peroxydase, các enzym oxy hoá iod. Vì vậy tuyến không tổng hợp được mono —và diiodotyrosin. ĩ.2.2.2. Độc tính Dùng thuôc ức chê tổng hợp thyroxin kéo dài, lượng thyroxin giảm, làm tuyến yên tăng tiết TSH. TSH tăng, kích thích tuyến giáp nhập iod, làm tăng sinh, dẫn đến chứng phù niêm (tuyến giáp chứa nhiều chất dạng keo, nhưng ít hormon). Nhóm thuốc này ít gây tai biến. Tai biến nặng n h ấ t là giảm bạch cầu hạt (0,3 - 0,6%) thường xảy ra sau vài tháng điều trị. Vì vậy cần kiểm tra sô" lượng bạch cầu có định kỳ và nên dùng thuốc ngắt quãng.
Các tai biến khác: phát ban, sốt, đau khớp, nhức đầu, buồn nôn, viêm gan; viêm thận. Thường ngừng thuốc hoặc đổi thuốc khác sẽ hết. 1.2.2.3. C hế phẩm Các loại thuốc này thường được dùng ỏ lâm sàng để chữa cường tuyến giáp, gồm: - Aminothiazol: mỗi ngày 0,6 —0,8g. Giảm dần, rồi dùng liều duy trì 0,2g. Hiện nay ít dùng vì dộc. - Thiouracil: mỗi lần 0,5g. Mỗi ngày 2 - 3 lần, tai biến 5,8%. R = CH3
metyl thiouracil (MTU)
R = C3H.
propyl thiouracil (PTU)
R = CH2 —CeH 5
benzyl thiouracil (Basden)
- Thiamazol (Basolan): mỗi ngày uống 15- 60mg. Tai biến 3,4%. - Carbimazol (Neomecazol): mỗi ngày uống 15 —60mg. Vào cơ thể chuyển thành methiazol, chất này m ạnh gấp 10 lần PTƯ nên ưa dùng hơn. 1.2.2.4. Cách dùng Uôrig thuổc làm ba giai đoạn: - Tấn công: 3 - 6 tu ần với liều 150 - 200mg. - Duy trì: 3 - 6 th áng vối liều lOOmg. - Củng cố: hàng tháng. Liều hàng ngày bằng 1/4 liều tấ n công. 1.2.3. Iod Nhu cầu hàng ngày là 150|ig. Khi thức ăn không cung cấp đủ iod, sẽ gây bướu cổ đơn thuần. Trái lại, khi lượng iod trong máu quá cao sẽ làm giảm tác dụng của TSH trên AMPv. Làm giảm giải phóng thyroxin. - Chỉ định: chuẩn bị bệnh nhân trưốc khi mổ cắt tuyến giáp. - Dùng cùng vối thuốic kháng giáp trạn g và thuôc phong toả p adrenergic trong điều trị tăng năng tuyến giáp. - Chế phẩm: dung dịch Lugol (iod lg> kali iodid 2g, nưóc vừa đủ 20mL), uống XXX giọt mỗi ngày (XX giọt chứa lOmg iod). - Độc tính: thường ít và hồi phục khi ngừng dùng: trứng cá, sưng tuyến nưốc bọt, loét niêm mạc, chảy mũi... (tương tự như nhiễm độc brom). 2. H O RM O N TU Y ẾN TỤY Đảo L angerhans của tuyến tụy có bốn loại tế bào bài tiết: - Tế bào A (a) chiếm 20%, tiết glucagon và proglucagon có tác dụng làm tăng glucose máu. ít dùng trong điều trị. - Tế bào B (P) chiếm 75%, tiết insulin, proinsulin và c peptid có tác dụng
làm hạ đường huyết, dùng điều trị đái tháo đường (xem bài “Thuốc điếu trị đái tháo đưòng”). - Tê bào c (ô) chiêm 3%, tiết som atostatin, có vai trò như chất cận tiết (paracrine) để điều hoà sự bài tiết insulin và glucagon. ít dùng trong điều trị. - Tế bào F (PP) chiếm < 2%, tiết pancreatic polypeptide (PP). không có vai trò hormon. 3. HORM ON V ỏ TH Ư Ợ N G THẬN: G L U C O C O R T IC O ID Vỏ thượng th ận có 3 vùng sản xuất hormon: - Vùng cuộn ở phía ngoài, sản xuất hormon điều hoà th ăng bằng điện giải (mineralocorticoid), đại diện là aldosteron, chịu sự kiểm tra chính của hệ re n in angiotensin. - Vùng bó và vùng lưối ở phía trong, sản xuất hormon điều hoà glucose (glucocorticoid-hydrocortison hay cortisol) và androgen, chịu sự kiểm tra chính của ACTH tuyến yên. Trong lâm sàng thưòng dùng glucocorticoid nên ở đây chỉ trìn h bày nhóm thuốc này: Corticoid điều hoà glucose: cortisol (hydrocortison). 3.1. T ác d ụ n g s in h lý v à ta i b iế n Mọi tác dụng sinh lý của corticoid đều là nguồn gốc của các tai biến khi dùng kéo dài. 3.1.1. T rên c h u yể n hoá - Chuyển hoá glucid: corticoid thúc đẩy tạo glucose từ protid, tập trung thêm glycogen ở gan, làm giảm sử dụng glucose của các mô, nên làm tăng glucose máu. Vì thế có khuynh hưóng gây ra hoặc làm nặng thêm bệnh đái tháo đường. - Chuyên hoá protid: corticoid làm giảm nhập acid amin vào trong tê bào, tăng acid amin tuần hoàn, dẫn đến teo cơ, thăng bằng nitơ (-). Do tăng dị hoá protid, nhiều mô bị ảnh hưởng: mô liên kết kém bền vững (gây những vạch rạn dưối da), mô lympho bị teo (tuyến ức, lách, hạch lympho), xương bị thưa do làm teo các thảm mô liên kết, nơi lắng đọng các chất vô cơ để tạo nên khung xương (do đó xương dài dễ bị gãy, đốt sống bị lún, hoại lử vô khuẩn cổ xương đùi). - Chuyển hoá lipid: corticoid vừa có tác dụng huỷ lipid trong các tế bào mỡ, làm tăng acid béo tự do; vừa có tác dụng phân bố lại lipid trong cơ thể, làm mõ đọng nhiều ở m ặt (khuôn m ặt m ặt trăng), cổ, nửa th ân trên (như dạng Cushing), trong khi các chi và nửa thân dưới thì teo lại. Có giả th iết giải thích rằng tế bào mỡ của nửa th ân trên đáp ứng chủ yếu với tăng insulin do glucocorticoid gây tăng glucose máu, trong khi các tế bào mỡ khác lại kém nhạy cảm với insulin và đáp ứng vối tác dụng huỷ lipid.
- Chuyến hoá nước và điện giải: + N a+: làm tăng tái hấp thu Na+ và nưốc tại ông thận, dễ gây phù và tàng huyết áp. + K+: làm tăng th ải K+ (và cả H +), dễ gây base m áu giảm K+ (và cả base máu giảm Cl-). + Ca2+; làm tăng thải Ca2+ qua thận, giảm hấp th u Ca2+ ở ruột do đối kháng với vitam in D. Khuynh hướng làm giảm Ca2+ máu này dẫn tối cưòng cận giáp trạng phản ứng để kéo Ca2+ từ xu’dng ra, càng làm xương bị thưa, làm trỏ em chậm lón. + Nước: nước thường đi theo các ion. Khi phù do aldosteron tăng thì corticoid gây đái nhiều (như trong xơ gan) vì nó đối kháng vối aldosteron tại thận. 3.1.2. T rên các cơ q u a n , m ô - Kích thích th ầ n kinh trung ương, gây lạc quan, có thế là do cải thiện nhanh được tình trạn g bệnh lý. v ề sau làm bứt rứt, bồn chồn, lo âu, khó ngủ (có thế là do rối loạn trao đổi ion N a+, K+ trong dịch não tuỷ). Gây thèm ăn, do tác dụng trên vùng dưỏi đồi. - Làm tăng đông máu, tăng sô' lượng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu, nhưng làm giảm sô lượng tê bào lympho do huỷ các cơ quan lympho. - Trên ống tiêu hoá: corticoid vừa có tác dụng gián tiếp, vừa có tác dụng trực tiếp làm tăng tiết dịch vị acid và pepsin, làm giảm sản x u ất chất nhầy, giảm tổng hợp prostaglandin E2 có vai trò trong việc bảo vệ niêm mạc dạ dày. Vì vậy, corticoid có th ể gây viêm loét dạ dày. Tai biến này thường gặp khi dùng thuôc kéo dài hoặc dùng liều cao. - Do ức chế cấu tạo nguyên bào sợi, ức chê các mô hạt, corticoid làm chậm lên sẹo các vết thương. 3.2. C ác tá c d ụ n g đ ư ợ c d ù n g tr o n g đ iể u t r ị Ba tác dụng chính được dùng trong điều trị là chông viêm, chống dị ứng và ức chế miễn dịch. Tuy nhiên, các tác dụng này chỉ đạt được khi nồng độ cortisol trong máu cao hơn nồng độ sinh lý, đó là nguyên nhân dễ dẫn đến các tai biến trong điều trị. Vì vậy, trong trường hợp có thể, nên dùng thuốc tại chỗ để trán h tác dụng toàn th ân và nâng cao hiệu quả điều trị đến tối đa. Cơ chê tác dụng của corticoid rấ t phức tạp vì có nhiều tác dụng trên một tế bào đích, và lại có nhiều tế bào đích. 3.2.1. Tác d ụ n g c h ố n g viêm Glucocorticoid tác dụng trên nhiều giai đoạn khác nhau của quá trìn h viêm, không phụ thuộc vào nguyên nhân gây viêm: - ứ c chế m ạnh sự di chuyển bạch cầu vể ổ viêm.
- Làm giảm sản xuất và giảm hoạt tính của nhiều chất tru n g gian hoá học của viêm như histam in, serotonin, bradykinin, các dẫn xuất của acid arachidonic (sơ đồ 19.2). Glucocorticoid ức chế phospholipase A2, làm giảm tổng hợp và giải phóng leucotrien, prostaglandin. Tác dụng này là gián tiếp vì glucocorticoid làm tăng sản xuất lipocortin, là protein có m ặt trong tế bào, có tác dụng ức chế phospholipase A2. Khi phospholipase A2 bị ức chế, phospholipid không chuyên được th àn h acid arachidonic. Đây là cơ chế chính của tác dụng chống viêm, tác dụng hay được dùng trong điều trị. Vì thê glucocorticoid còn được gọi là thuốc chông viêm steroid đế phân biệt với thuốc chống viêm không steroid đã được trìn h bày trong bài “Thuốc chông viêm không steroid”. - ứ c chế giải phóng các enzym tiêu thể, các ion superoxyd (các gốc tự do), làm giảm hoạt tín h của các yếu tô hoá hưống động, các chất hoạt hoá của plasminogen, collagenase, elastase... - Làm giảm hoạt động của đại thực bào, bạch cầu đa nhân, giảm sản xuất các cytokin.
Hình 19.2. Vị trí tá c d ụ n g c ủ a gluco co rtico id v à th u ố c c h ố n g viêm k h ô n g s te ro id tr o n g to n g h ợ p c á c p ro s ta g la n d in v à leucotrien
3.2.2. Tác d ụ n g ch ố n g d ị ứ n g Các phản ứng dị ứng xảy ra do sự gắn của các IgE hoạt hoá trên các receptor đặc hiệu ở dưỡng bào (mastocyte) và bạch cầu ưa base dưối tác dụng của dị nguyên. Sự gắn đó hoạt hoá phospholipase c, chất này tách phosphatidyl-inositol diphosphat ở màng tế bào th à n h diacyl-glycerol và inositoltriphosphat. Hai chất này đóng vai trò "người tru y ền tin thứ hai", làm các h ạt ở bào tương của tế bào giải phóng các chất tru n g gian hoá học của phản ứng dị ứng: histam in, serotonin... (hình 19.3).
Phosphatidyl-inositol
KN + KT
Hoạt hoá "người truyền tin thứ hai"
histamin serotonin Hình 19.3. T ác d ụ n g c h ố n g dị ứng c ủ a g lu c o c o r tic o id
Bằng cách ức chê phospholipase c, glucocorticoid đã phong toả giải phóng trung gian hoá học của phản ứng dị ứng. Như vậy, IgE gắn trên dưỡng bào nhưng không hoạt hoá được những tế bào đó. Glucocorticoid là những chất chống dị ứng mạnh. 3.2.3. Tác d ụ n g ức c h ế m iễ n d ịc h Glucocorticoid tác dụng chủ yếu trên miễn dịch tế bào, ít ảnh hưởng đến miễn dịch thể dịch. Tác dụng ức chế miễn dịch biểu hiện ở nhiều khâu: - ức chế tăng sinh các tế bào lympho T do làm giảm sản xuất interleukin 1 (từ đại thực bào) và interleukin 2 (từ T4). - Giảm hoạt tín h gây độc tế bào của các lympho T (Tg) và các tế bào NK (natural killer: tế bào diệt tự nhiên) do ức chế sản xuất interleukin 2 và interferon gamma. - Do ức chê sản xuất TNF (yếu tô" hoạt tử u) và cả interferon, glucocorticoid làm suy giảm hoạt tín h diệt khuẩn, gây độc tê bào và nhận dạng kháng nguyên của đại thực bào. Một số tác dụng này cũng đồng thời là tác dụng chống viêm. Do ức chế tăng sinh, glucocorticoid có tác dụng tốt trong điểu trị bệnh bạch cầu lympho cấp, bệnh Hodgkin.
3.3. C hỉ đ ịn h 3.3.1. Chỉ đ in h b ắ t buộc: thày thê sự thiếu h ụt hormon 3.3.1.1. Suy thượng thận cấp - Bù thể tích tu ần hoàn và muối: NaCl 0,9% > 1 lít (5% trọng lượng cơ thể trong 24 giờ). - Glucocorticoid liều cao: H ydrocortison lOOmg tiêm tĩn h mạch. Sau đó 50 - lOOmg X 8 giờ /lần trong ngày đầu. Sau 24 đến 72 giờ thay bằng tiêm bắp hoặc uống 25m g X 8 giờ /lần. 3.3.1.2. Suy thượng thận mạn tính (bệnh Addison) Hydrocortison 20mg uống vào buổi sáng và lOmg vào buổi trưa. 3.3.2. C hỉ đ ịn h th ô n g th ư ờ n g tro n g ch ổ n g viêm và ức c h ế m iề n d ịc h 3.3.2. ĩ. Viêm khớp, viêm khớp dạng thấp - Một khi đã dùng corticoid thì phải dùng hàng năm! Vì th ế rấ t dễ có tai biến. - Liều đầu tiên thường là prednison lOmg (hoặc tương đương). - Khi đau quá: triamcinolon acetonid 5 — 20mg tiêm 0 khớp (chỉ làm tại bệnh viện, th ậ t vô khuẩn). 3.3.2.2. Bệnh thấp tim - Chỉ dùng corticoid khi salicylat không có tác dụng. - Bệnh nặng, corticoid có hiệu quả nhanh. Liều prednison 40mg/ngày. - Khi ngừng corticoid, bệnh có th ể trở lại. Nên phối hợp với salicylat. 3.3.2.3. Các bệnh thận Hội chứng th ậ n hư và lupus ban đỏ: prednison 60mg/ngày (trẻ em 2mg/kg) X 3 - 4 tuần. Liều duy trì 3 ngày/tuần, kéo dài tới hàng năm. 3.3.2.4. Các bệnh dây hồ (collagenose) - Nấm da cứng (sclerodermia): không chịu thuốc. - Viêm nhiều cơ, viêm nút quanh mạch, viêm đau nhiều cơ do thấp: prednison lmg/kg/ngày. Giảm dần. - Lupus ban đỏ toàn th ân bột phát: prednison lmg/kg/ngày. Sau 48 giờ nếu không giảm bệnh, tăng mỗi ngày 20mg cho đến khi có đáp ứng. Sau dùng liều duy trì 5mg/tuần. Có th ể dùng thêm salicylat, azathioprin, cyclophosphamid. 3.3.2.5. Bệnh dị ứng - Dùng thuốc chống dị ứng: kháng histam in, adrenalin trong các biểu hiện cấp tính. - Corticoid có tác dụng chậm.
3.3.2.6. Hen - Dùng corticoid dạng khí dung, cùng với các thuốc giãn p h ế quản (thuốc cường P2 adrenergic, theophylin...). Đề phòng tai biến nấm Candida đường mũi họng. 3.3.2.7. Bệnh ngoài da - Ngoài tác dụng chung, khi bôi ngoài, corticoid ức chế tạ i chỗ sự phân bào, vì vậy có tác dụng tốt trong điều trị bệnh vảy nến và các bệnh da có tăng sinh tê bào. - Trên da bình thường, khoảng 1% liều hydrocortison được hấp thu. Nếu băng ép, có thế làm tăng hấp thu đến 10 lần. Sự hấp th u tuỳ thuộc từng vùng da bôi thuốc, tăng cao ỏ vùng da viêm, n h ất là vùng tróc vảy. * Tác dụng không mong muốn: - Bôi thuốc trên diện rộng, kéo dài, nhất là cho trẻ em, thuốc có thê được hấp thu, gây tai biến toàn thân, trẻ chậm lốn. - Tác dụng tại chỗ: teo da, xuất hiện các điểm giãn mao mạch, chấm xuất huyết, ban đỏ, sần, m ụn mủ, trứ ng cá, m ất sắc tố da, tăng áp lực n h ãn cầu... * Một s ố ch ế phàm : Flucinolon acetonid (Synalar) 0,01% - 0,025% —0,2%. Triamcinolon acetonid (Aristocor, Kenalog) 0,025% —0,1%. Betam etason dipropionat (Diproson) 0,05% —0,1% (tác dụng mạnh). Các chê phẩm trên thường được bào chê dưối các dạng khác nhau như thuôc mỡ (thích hợp với da khô), kem (da mềm, tổn thương có dịch rỉ, các hốc của cơ thể như âm đạo...), dạng gel (dùng cho vùng da đầu, nách, bẹn). Khi bôi thuôc, cần xoa đều thành lóp mỏng, 1 - 2 lần/ngày, theo đúng chỉ dẫn, nhất là thuốc có tác dụng mạnh. 3.4. C h ố n g c h ỉ đ ịn h -
Mọi nhiễm k huẩn hoặc nấm chưa có điều trị đặc hiệu. Loét dạ dày —h àn h tá tràng, loãng xương. Viêm gan virus A và B, và không A không B. Chỉ định th ậ n trọng trong đái tháo đường, tăng huyết áp.
3.5. N h ữ n g đ iể m c ầ n c h ú ý k h i d ù n g th u ố c - Khi dùng corticoid thiên nhiên (cortisol, hydrocortison) phải ăn nhạt. Đôi với thuốc tổng hợp, ăn tương đối nhạt. - Luôn cho một liều duy n h ất vào 8 giờ sáng. Nếu dùng liều cao th ì 2/3 liều uông vào buổi sáng, 1/3 còn lại uông vào 4 giờ chiêu.
- Tìm liều tối thiểu có tác dụng. - Kiêm tra định kỳ nưốc tiểu, huyết áp, Xqưang dạ dày cột sông, glucose máu, kali máu, thàm ' dò chức năng trục hạ khâu não —tuyến yên —thượng thận. - Dùng thuốc phôi hợp: tăng liều insulin đôi với bệnh n h ân đái tháo đường, phôi hợp kháng sinh nếu có nhiễm khuẩn. - Chê độ ăn: nhiêu protein, calci và kali; ít muối, đường và lipid. Có thể dùng thêm vitam in D như Dedrogyl 5 giọt/ngày (mỗi giọt chứa 0,005mg 25 - OH vitamin D3). - Tuyệt đối vô khuẩn khi dùng corticoid tiêm vào ổ khớp. - Sau một đợt dùng kéo dài (trôn hai tuần) với liều cao khi ngừng thuốc đột ngột bệnh nhân có th ể chết do suy thượng th ậ n cấp: các triệu chứng tiêu hoá, mất nước, giảm natri, giảm kali máu, suy nhược, ngủ lịm, tụ t huyết áp. Vì thế không ngừng thuốc đột ngột. Hiện có xu hưống dùng liều cách nhật, giảm dần, có vẻ "an toàn" cho tuyến thượng thận hơn. Một số ví dụ: + Đang uống prednison 40mg/ngày: có thể dùng 80mg/ngày, cách nhật; giảm dần 5rag mỗi tu ần (hoặc giảm 10% từng 10 ngày). + Dang dùng 5 - lOmg/ngày: giảm Im g/tuần. + Đang đùng 5mg/ngày: giảm lm g/tháng. + Một phác đồ điển hình cho bệnh nhân dùng liều prednison duy trì 50mg/ngày có thể thay như sau: Ngày 1: 50mg
Ngày 7: 75mg
Ngày 2: 40mg
Ngày 8: 5mg
Ngày 3: 60mg
Ngày 9: 70mg
Ngày 4: 30mg
Ngày 10: 5mg
Ngày 5: 70mg
Ngày 11: 65mg
Ngày 6: lOmg
Ngày 12: 5mg
v.v... 3.6. DứỢc đ ộ n g h ọ c Glucocorticoid hấp th u dễ dàng qua đường tiêu hoá, t 1/2 huyết tương khoảng từ 90 - 300 phút. Trong huyết tương, cortisol gắn với tran sco rtin (90%) và vối albumin (6%). Cortisol bị chuyển hoá chủ yếu ở gan bằng khử đường nối 4 - 5 và khử ceton ở vị trí 3. Thải trừ qua th ận dưới dạng sulfo —và glycuro hợp. Tác dụng sinh học (t1/2 sinh học) lớn hơn rấ t nhiều so vói t 1/2 huyết tương.
Bảng 19.1. Liệt kẽ một số corticoid thường dùng Tên thuốc
Tác dụng Tác dụng chống giữ Na viêm
Chuyển hoá đường
t 1/2sinh học
Liều tương đương
Tác dụng ngắn (12 giờ)
Cortison Hyđrocortison (cortisol)
0,8 1
0,8 1
0,8 1
8-12 8-12
25mg 20mg
4 4 5 5
0,8 0,8 0,5 0
4 4 5 5
12-36 12-36 12-36 12-36
5 5 4 4
25-30 25-30
0 0
25 25
36-54 36-54
0,75 0,75
Tác dụng trung bình ( 1 2 - 3 6 giờ)
Prednison Prednisolon Metylprednisolon Triamcinolon Tác dụng dài (36 - 54 giờ)
Betametason Dexametason
Một sô' chế phẩm dạng tiêm có tá dược là polyetylen glycol, glysorbat... làm thuôc thải trừ rấ t chậm, tuỳ theo bệnh và liều lượng, có thể chỉ tiêm 1 tuần, 2 tuần hoặc 1 tháng 1 lần, như Depomedroỉ (chứa metylprednisolon acetat 40mg trong 1 mL), Rotexmedica, Kenacort (chứa triamcinolon acetonid 40 —80mg/mL). Tuy nhiên, loại này thưòng có nhiều tác dụng phụ như teo da, teo cơ, xốp xương và rối loạn nội tiết. 4. H O RM O N S IN H DỤC 4.1. A n d ro g e n ( te s to s te r o n ) Giống như buồng trứng, tinh hoàn vừa có chức năng sản x u ất tin h trù n g (từ tinh nguyên bào và tế bào Sertoli, dưới ảnh hưởng của FSH tuyến yên), vừa có chức năng nội tiết (tế bào Leydig bài tiết androgen dưới ảnh hưởng của LH tuyến yên). Ổ người, androgen quan trọng n h ất do tinh hoàn tiết ra là testosteron. Các androgen khác là androstenedion, dehydroepiandrosteron đều có tác dụng yêu. Mỗi ngày cơ thể sản xuất khoảng 8mg testosteron. Trong đó, 95% là do tế bào Leydig, còn 5% là do thượng thận. Nồng độ testosteron trong máu của nam khoảng 0,6f4.g/dL vào sau tuổi dậy thì; sau tuổi 55, nồng độ giảm dần. Huyêt tương phụ nữ có nồng độ testosteron khoảng 0,03f^g/dL do nguồn gốc từ buồng trứng và thượng thận. Khoảng 65% testosteron trong máu gắn vào sex hormone binding globulin (TeBG), phần lớn sô còn lại gắn vào albumin, chỉ khoảng 2% ở dạng tự do có khả năng nhập vào tế bào để gắn vào receptor nội bào.
4.1.1. Tác d ụ n g - Làm ph át triển tuyên tiên liệt, túi tinh, cơ quan sinh dục nam và đặc tính sinh dục thứ yếu. - Đối kháng vối oestrogen. - Làm tăng tổng hợp protein, phát triển xương, làm cho cơ th ể p h át triển nhanh khi dậy th ì (cd bắp nỏ nang, xương dài ra). Sau đó sụn nôi bị cốt hoá. - Kích thích tạo hồng cầu, làm tăng tổng hợp hem và globin. Testosteron không phải là dạng có hoạt tín h mạnh. Tại tế bào đích, dưới tác dụng của 5 a -red u ctase, testosteron chuyển th à n h dihydrotestosteron có hoạt tính. Cả hai cùng gắn vào receptor trong bào tương để p h át huy tác dụng. Trong bệnh lưỡng tín h giả, tuy cơ th ể vẫn tiết testosteron bình thường, nhưng tê bào đích th iêu 5 a -re d u c ta s e hoặc th iếu p rotein recep to r với testo stero n và dihydrotesto stero n (Griffin, 1982), nên te sto stero n không p h á t huy được tác dụng. Dưới tác dụng của arom atase ở một sô» mô (mỡ, gan, hạ khâu não), testosteron có thê chuyên th àn h estradiol, có vai trò điều hoà chức phận sinh dục. 4.1.2. C hỉ đ ịn h - Chậm p h át triển cơ quan sinh dục nam, dậy thì muộn. - Rối loạn kinh nguyệt (kinh nhiều, kéo dài, hành kinh đau, ung thư vú, tác dụng đối kháng vối estrogen). - Suy nhược cơ năng, gầy yếu. - Loãng xương. Dùng riêng hoặc cùng với estrogen. - Người cao tuổi, như một liệu pháp thay thế. 4.1.3. C h ế p h ẩ m và liề u lư ợng Testosteron tiêm là dung dịch tan trong dầu, được hấp thu, chuyển hoá và thải trừ nhanh nên kém tác dụng. Loại uống cũng được hấp th u nhanh, nhưng cũng kém tác dụng vì bị chuyển hoá nhiều khi qua gan lần đầu. Các ester của testosteron (testosteron propionat, cypionat và enantat) đều ít phân cực hơn, được hấp thu từ từ nên duy trì được tác dụng dài. Nhiều androgen tổng hợp bị chuyển hoá chậm nên có thời gian bán th ải dài. * Loại có tác dụng hormon: - Testosteron propionat (hoặc acetat): mỗi ngày tiêm bắp 10 - 25mg, hoặc cách 2 - 3 ngày »tiêm 1 lần 50mg. Liều tốì đa mỗi ngày: 50mg. - M etyl-17 testosteron: 2 - 3 lần yếu hơn testosteron. Có th ể uống. Tốt hơn là đặt dưới lưõi để thấm qua niêm mạc. Liều 5 - 25mg. Liều tối đa 50mg một lần, lOOmg một ngày.
- Testosteron chậm: Dung dịch dầu testosteron enantat: 1 mL = 0,25g. Mỗi lần tiêm bắp 1 mL. Hỗn dịch tinh thể testosteron isobutyrat: tiêm bắp, dưới da 50mg, 15 ngày 1 lần. Viên testosteron acetat: 0,lg testosteron acetat cấy trong cơ, 1 —2 tháng 1 lần. * Loại có tác dụng đồng hoá: Loại này đều là dẫn chất của testosteron và m ethyl—17-testosteron không có tác dụng hormon (không làm nam tính hoá), nhưng còn tác dụng đồng hoá mạnh: tăng đồng hoá protid, giữ nitơ và các muối K+, N a+, phospho... nên làm phát triển cơ xương, tăng th ể trọng (tất nhiên là chế độ ăn phải giữ được cân đối về các thành phần, n h ất là về acid amin). OH
Về cấu trúc hoá học, các androgen đồng hoá khác với m ethyl testosteron là hoặc mất methyl ở vị trí C17, hoặc m ất ceton ở vị trí C3, hoặc thay đổi vị trí đường nối kép C4- C 5. Ví dụ (xem công thức): Liều ( g a m )
C ô n g th ứ c
A ndrostan olo n
0,01 - 0 , 0 5
Mất đ ư ờ n g kép
N o rtesto stero n
0 ,0 1 -0 ,0 2 5
T h a y C H 3 b ằ n g C 2H5
M etand ieno n
0 ,0 0 5 -0 ,0 2
T h êm nối kép 1 - 2
stan o z o lo l
0,0 04 - 0,08
Mất c e to n ở c 3
A ndrogen đ ồ n g hoá
Chỉ định: gầy sút, thưa xương, kém àn, mói ốm dậy, sau mổ. Vì các thuốc trên vẫn còn rấ t ít tác dụng hormon nên không dùng cho trẻ em dưói 15 tucíi. Thuôc còn bị lạm dụng dùng cho các vận động viên th ể thao vối liều rấ t cao, thuộc loại “doping”. 4.1.4. T ai b iến củ a a n d ro g en Liều cao và kéo dài: gây nam tính, quá sản tuyến tiền liệt, ứ m ật gan: ngừng thuốc thì hết. 4.1.5. C hống c h ỉ đ ịn h - Trẻ dưói 15 tuổi. - Phụ nữ có thai. - Ung thư tuyến tiền liệt (phải dùng estrogen).
4.2. E s tr o g e n ơ phụ nữ, các estrogen được sản xuất là estradiol (E2-1 7 p estradiol), estron (E^ và estriol (E3). Estradiol là sản phẩm nội tiết chính của buồng trứng. Phần lớn estron và estriol đều là chất chuyển hoá của estradiol ở gan hoặc ở mô ngoại biên từ androstenediol và các androgen khác. ơ phụ nữ bình thường, nồng độ E2 trong h u y ết tương th a y đổi theo chu kỳ kinh nguyệt: ở giai đoạn đầu là 50 pg/mL và ở thời kỳ tiến phóng noãn là 350 - 850 pg/mL. Trong máu, E2 gắn chủ yếu vào a 2 globulin (SHBG-sex horm one-binding globulin) và một phần vào albumin. Tới mô đích, nó được giải phóng ra dạng tự do, vượt qua màng tế bào để gắn vào receptor nội bào. 4.2.1. Tác d u n g - Là nguyên n h ân chính của các thay đổi xảy ra trong tuổi dậy th ì ở con gái và các đặc tín h sinh dục của phụ nữ (vai trò thứ yếu là androgen: p h át triển xương, lông, trứ ng cá...). - Có tác dụng trực tiếp làm phát triển và trưởng th àn h âm đạo, tử cung, vòi tử cung. Ngoài tác dụng làm p h át triển cơ tử cung E2 còn có vai trò quan trọng làm phát triển nội mạc tử cung. - Trên chuyển hoá: + E2 có vai trò đặc biệt để duy trì cấu trúc bình thường của da và thành mạch ở phụ nữ. + Làm giảm tốc độ tiêu xương do có tác dụng đối kháng với PTH tạ i xương, nhưng không kích thích tạo xương. + Trên chuyển hoá lipid: làm tăng HDL, làm giảm nhẹ LDL, giảm cholesterol, nhưng làm tăng nhẹ triglycerid. - Trên đông máu: estrogen làm tăng đông máu, do làm tảng yếu tổ' II, VII, IX và X, làm giảm antithrom bin III. Ngoài ra còn làm tăng hàm lượng plasminogen và làm giảm sự kết dính tiểu cầu. - Các tác dụng khác: estrogen làm dễ thoát dịch từ lòng mạch ra khoảng gian bào, gây phù. Khi th ể tích máu giảm, th ận sẽ giữ N a+ và nưốc, thúc đẩy tổng hợp receptor của progesteron. - Trên nam giới, estrọgen liều cao làm teo tin h hoàn, làm ngừng tạo tinh trùng và làm ngừng p h át triển, làm teo cơ quan sinh dục ngoài. 4.2.2. C hỉ đ ịn h 4.2.2.1. Là thành phần của thuốc tránh thai theo đường uống (xem bài "Thuốc trá n h thai")-
4.2.2.2. Thay thếhorm on sau thời kỳ m ãn kinh Buồng trứng giảm bài tiết estrogen dần dần, kéo dài vài năm sau khi đã mãn kinh. Nhưng khi cắt bỏ buồng trứng thì sẽ có rối loạn đột ngột, cần dùng hormon thay thê ngay. Trong điều trị rối loạn sau m ản kinh, estrogen được chỉ định trong dự phòng các biểu hiện sau: - Chứng loãng xương: loãng xương là do m ất hydroxyapatit (phức hợp calciphosphat) và chất cơ bản protein hoặc chất keo (tạo khung xương), làm xương mỏng, yếu, dễ gãy tự nhiên (cột sông, cổ xương đùi, cổ tay). Estrogen làm giảm tiêu xương, có tác dung dự phòng nhiều hơn điều trị chứng loãng xương. Thường dùng phối hợp với calci, vitam in D, biphosphonat. - Triệu chứng rối loạn vận mạch: cơn nóng bừng, bốíc hoả với cảm giác ớn lạnh, vã mồ hôi, dị cảm. Estrogen rấ t có hiệu quả. - Dự phòng bệnh tim mạch: khi thiếu estrogen, dễ dẫn đến tăng cholesterol máu, tăng LDL, số lượng receptor LDL của tế bào giảm. Tuy nhiên, nồng độ HDL, VLDL và triglycerid ít chịu ảnh hưởng. Nhiều thống kê cho thấy sau tuổi mãn kinh, bệnh tim mạch và nhồi máu cơ tim thường tăn g n h an h và là nguyên nhân gây tử vong. Tuy nhiên, dùng estrogen để điều trị thay th ế chỉ nền ở mức liều thấp, thời gian ngắn, trá n h nguy cơ ung thư vú. 4.2.2.3. Các chỉ định khác - Chậm phát triển, suy giảm buồng trứng ở tuổi dậy thì. - Tác dụng đối kháng với androgen: trứng cá, rậm lông ỏ nữ, viêm tinh hoàn do quai bị, u tiền liệt tuyến. Hiện có xu hướng dùng các chât tương tự GnRH (Leuprolid) có tác dụng ức chế tổng hợp androgen. 4.2.3. Tác d ụ n g k h ô n g m o n g m u ố n Estrogen có hiệu quả rấ t tốt cho phần lớn các chỉ định điều trị. Tuy nhiên, mỗi khi quyết định cần cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ cho từng bệnh nhân. Những nguy cơ thường được coi là do estrogen gồm: ung thư (vú, nội mạc tử cung), viôm tắc mạch, thay đổi chuyển hoá đường và lipid, tăng huyết áp, bệnh tú i m ật (do tăng cholesterol trong mật), buồn nôn, thay đổi tín h tình. 4.2.4. C hổng c h ỉ đ ịn h - Tuyệt đối không dùng cho trước tuổi dậy thì, khi có thai. - Khối u phụ thuộc vào estrogen như carcinom nội mạc tử cung, vú. - Chảy máu đường sinh dục, bệnh gan đang trong giai đoạn chẩn đoán, có tiên sử viêm lắc mạch.
4.2.5. C h ế p h ẩ m và liều lượng Các estrogen chỉ khác nhau về cường độ tác dụng và đường dùng do bị chuyển hoá nhiều ở gan. Estradiol là estrõgen thiên nhiên m ạnh n h ất sau đó là estron và estriol. Khi uổng, bị chuyển hoá qua gan lần thứ n h ất nên m ất tác dụng nhanh. M ặt khác, một chất chuyển hoả quan trọng của nó là 2—hydroxyestron (catechol estrogen) có tác dụng như một chất dẫn truyền th ần kinh ở não. Vì vậy các chế
phẩm của estradiol và estron có thể gây tác dụng phụ trên th ần kinh trung ương nhiều hơn các chê phẩm tổng hợp. Có hai nhóm chê phẩm tổng hợp: nhóm có nhân steroid giông estrogen tự nhiên như ethinyl estradiol, mestranol, quinestrol; nhóm không có nhân steroid như diethylstilbestrol (DES), mạnh ngang estradiol nhưng t/2 dài, clorotrianisen, m ethallenestril. Trong một sô cây và nấm, trong một sô thuốc trừ sâu tổng hợp (p p1- DDT) cũng có nhiều estrogen không mang nhân steroid (phytoestrogen) có hoạt tính giông estrogen hoặc ngược lại, kháng estrogen vì có chứa vòng phenol giông với vòng A của estrogen là vị trí gắn vào receptor của estrogen. Các chê phẩm tổng hợp có thể dùng dưới dạng uống, tiêm, hấp th u qua da, bôi tại chỗ. Có dạng tác dụng ngay, có dạng tác dụng kéo dài vài ngày hoặc dạng giải phóng liên tục. —Estradiol (Estrace). Ưông: viên nén 0,5 - 1 - 2mg. Kem bôi âm đạo: 0,lnig/g. - Estradiol valerat. Dung dịch dầu 10 - 20 - 40mg/mL đề tiêm bắp. —Estradiol qua da (Estraderm ). Cao dán giải phóng hoạt chất châm thấm qua da với các tốc đô khác nhau 0,05 - 0,075 - 0,lm g/ngày. - Ethinyl estradiol (Estinyl). Uống: viên nén 0,02 —0,05 —0,5mg. 4.3. P r o g e s tin Các progestin bao gồm hormon thiên nhiên progesteron ít được dùng trong điều trị, và các chê phẩm tổng hợp có hoạt tính giống progesteron. Progesteron là progestin quan trọng n h ất ở người. Ngoài tác dụng hormon, nó còn là chất tiền th ân để tổng hợp estrogen, androgen và steroid vỏ thượng thận. Progesteron được tổng hợp từ cholesterol chủ yếu là ở vật thê vàng của buồng trứng, sau đó là tin h hoàn và vỏ thượng thận. Khi có thai, rau th ai tổng hợp một số lượng lốn. ơ nửa đầu của chu kỳ kinh, mỗi ngày chỉ vài mg progesteron được bài tiết, sang nửa sau của chu kỳ sô" lượng bài tiết tăng tới 10 - 20mg/ngày và vào cuôl thòi kỳ mang thai là vài trăm mg. Ớ nam là khoảng 1 —5mg/ngày. 4.3.1. Tác d ụ n g —Trên tử cung: progesteron được bài tiết nhiều ở nửa sau của chu kỳ kinh (giai đoạn hoàng thể) sẽ làm chậm giai đoạn tăng sinh nội mạc tử cung của estrogen ở nửa đầu của chu kỳ và làm phát triển nội mạc x u ất tiết, tạo điều kiộn cho trứng làm tổ. Cuối chu kỳ kinh, hoàng th ể đột ngột giảm giải phóng progesteron là yếu tố chính khởi p h át kinh nguyệt. Khi có thai, progesteron ức chế tạo vòng kinh và ức chế co bóp tử cung, có tác dụng giữ thai. - Trên tuyến vú: ở nửa sau của chu lỳ kinh và n h ất là khi có thai, cùng với
ị Ị
I ;
'
estrogen, progesteron làm tăng sinh chùm nang tuyến vú để chuẩn bị cho việc tiết sữa. Trái với ở tuyên vú, sự tăng sinh ở nội mạc tử cung lại xảy ra mạnh nhất là dưới ảnh hưởng của estrogen, c ầ n ghi nhó sự khác biệt này đề sử dụng trong điều trị và nhận định về tác dụng không mong muốn. - Trên thân nhiệt: ở giữa chu kỳ kinh, khi phóng noãn, th ân nhiệt thưòng tăng 0,56°c và duy trì cho đến ngày thấy kinh. Cơ chế chính xác còn chưa rõ, nhưng có vai trò của progesteron và hạ khâu não. - Trên chuyển hoá: progesteron kích thích hoạt tính của lipoproteinlipase và làm tăng đọng mõ, làm giảm LDH và làm giảm tác dụng có lợi của estrogen trên chuyến hoá mõ. Tuy nhiên, tác dụng còn phụ thuộc vào chế phẩm, liều lượng và đường dùng. Progesteron cũng có thể làm giảm tác dụng của aldosteron trên ống thận, làm giảm tái hấp thu natri, do đó dễ làm tăng bài tiêt bù aldosteron. 4.3.2. Chỉ d ịn h Hai chỉ định rấ t thường dùng là: - Phối hợp vối estrogen hoặc dùng riêng trong "viên trá n h thai" (xem bài "Thuốc tránh thai"). - Liệu pháp thay th ế hormon sau thòi kỳ mãn kinh. Thường phối hợp với estrogen để làm giảm nguy cơ gây ung thư vú, tử cung. Ngoài ra, còn dùng trong một sô" trường hợp sau: ứ c chê buồng trứng trong các triệu chứng đau kinh, chảy máu tử cung, rậm lông, bộnh lạc màng trong tử cung: dùng liều cao theo đường tiêm (ví dụ medroxyprogesteron acetat 150mg tiêm bắp cách 90 ngày/lần) Trước đây, còn dùng chống doạ sảy thai do tác dụng ức chế co bóp tử cung. Hiện không dùng vì có nhiều thuốc giãn tử cung khác tốt hơn (thuốc cường Ị32, thuôc ức chê tống hợp prostaglandin...) vì progesteron dễ có nguy cơ cho thai (gây nam hoá và dị dạng sinh dục) 4.3.3. T h ậ n trọ n g và ch ố n g c h ỉ d in h - Có thai. - Tăng lipid máu. Progestin trong thuốc trán h thai hoặc dùng một mình có thể gây tăng huyết áp trên một số bệnh nhân.
4.3.4. Các c h ế p h ẩ m Progesteron thiên nhiên ít dùng trong điều trị vì bị chuyển hoá nhanh. Các progestin tổng hợp được chia làm hai nhóm: - Nhóm có 21 carbon có tác dụng chọn lọc cao và phổ hoạt tính giống vối hormon nội sinh. Thường được dùng phối hợp vối estrogen trong điều trị thay thê hormon ở phụ nữ sau m ãn kinh. - Nhóm dẫn xuất từ 19-nortestosteron (thế hệ 3), không có C19, C20 và C21 do đó có hoạt tính progestin m ạnh nhưng vẫn còn các tác dụng estrogen, androgen và chuyển hoá, tuy yếu (liên quan đến tác dụng không mong muốn) và uống được.
21 CH3
-
to
OH
-Qcr 19 nortesteron
B ả n g 19.2. M ộ t s ố c h ế p h ẩ m thư ờ ng d ù n g
Đ ường dùng
T h ờ i g ia n tá c d ụ n g
H o ạ t tín h b s tro g e n
A n d ro g e n
C huyển hoá
ngày 14 n g ày
±
±
-
tb uống
4 - 1 2 tu ần 3 n g ày
_
+
_
- D e so g e stre l - N orethynadrel
uống uốn g
1 - 3 n g ày
- L ynestrenol - L - N orgestrel
uon g uống
1 - 3 ngày 1 - 3 n g ày
P r o g e s te r o n v à d ẫ n x u ấ t - P ro g e ste ro n
tb tb
- Hydroxyprogesteron caproat - M ed ro x y p ro g e ste ro n a c e ta t
1 8-
dx 1 9 - N o r t e s to s te r o n
Ghi chú: tb: tiêm bắp (+): có hoạt tính
1 - 3 n g ày
_ + + -
+ +
+ +
(-): không có hoạt tính (+): hoạt tính yếu
Tự LƯỢNG GIÁ 1.
Trình bày tác dụng và áp dụng điều trị của thyroxin.
2.
Trình bày cơ chế tác dụng, chỉ định và độc tín h của thuốc kháng giáp trạng nhóm thioamid.
3.
Phân tích các tác dụng sinh lý, tai biến, cách theo dõi và phòng ngừa tai biến của glucocorticoid.
4.
Trình bày các chỉ định và chống chỉ định của glucocorticoid.
5.
Trình bày những điểm cần chú ý khi dùng
glcocorticoid.
6.
Trình bày tác dụng, chỉ
định và chống chỉ
định của androgen.
7.
Trình bày tác dụng, chỉ
định và chống chỉ
định của estrogen.
8.
Trình bày tác dụng, chỉ
định và chông chỉ
định của progesteron.
B ài 20
THUỐC TRÁNH THAI
MỤC TIÊU 1. Trình bày được cơ chế tác dụng của thuốc tránh thai. 2. Phân biệt được ba loại thuốc tránh thai theo cơ chế tác dụng. 3. Phân biệt được các tác dụng không mong muốn của ba loại thuốc tránh thai.
Thuốc trán h th ai là các thuốc dùng cho phụ nữ để ức chế phóng noãn hoặc ngăn cản sự làm tổ của trứng, làm chậm sự di chuyển của tin h trù n g trong âm đạo, do đó ngăn cản sự thụ tinh. Khi ngừng thuốc, khả năng th ụ tinh sẽ trở lại bình thường.
1. Cơ SỞ SINH LÝ CỦA S ự THỤ TINH Trong nửa đầu chu kỳ kinh nguyệt, dưối tác dụng của hormon giải phóng FSH (FSH-RH) của vùng dưỏi đồi, tuyến yên bài tiế t FSH, làm nang trứng trương thành, tiết foliculin (estrogen). Sau đó, vùng dưói đồi tiết hormon giải phóng LH (LH-RH), làm tuyến yên bài tiết LH. Đến ngày thứ 14, khi F S H /L H đạt được tỷ lệ thích hợp th ì buồng trứng sẽ phóng noãn. Nếu gặp tinh trùng, trứng sẽ thụ tinh và làm tổ. 2. CÁC LOẠI TH U Ố C C H ÍN H
2.1. Thuốc tránh thai phối hợp “Phôi hợp estrogen và progesteron tổng hợp. Các loại thuôc này đều dùng oestrogen là et.hinylestradiol. Những thuốc có chứa 50p,g ethinyl estradiol đều được gọi là “chuẩn” (“stan d ard ”) để phân biệt với loại “liều th ấ p ” (“minidosage”) chỉ chứa 30 - 40|xg ethinyl estradiol. Hàm lượng và bản chất của progesteron phối hợp thì thay đổi theo từng loại, phần lốn là 19 nortestosteron. Ngoài ra còn phân biệt loại 1 pha (monophasic pills) là loại có hàm lượng hormon không đổi trong suốt chu kỳ kinh, loại 2 và 3 pha (diphasic, triphasic pills) có hàm lượng progesteron tăng dần trong khi hàm lượng estrogen không
thay dổi hoặc hơi tăng vào giữa chu kỳ kinh. Loại 2 hoặc 3 pha có tổng lượng progesteron thấp hơn loại 1 pha và gần giống với tỷ lệ FSH/LH của chu kỳ kinh hơn. Hiệu quả trán h thai tới 99,9%. 2.1.1. Cơ chê tá c d u n g - Tác dụng trung ương: theo cd chế điều hoà ngược chiều, oestrogen ức chế hài tiết FSH-RH và LH-RH, tuyến yen SC giảm tiết FSH và LH, do đó không đạt được nồng độ và tỷ lệ thích hợp cho sự phóng noãn, các nang bào kém phát triển. - Tác dụng ngoại biên: làm thay đổi dịch nhầy của cổ tử cung, tinh trùng khó hoạt động, đồng thời làm niêm mạc nội mạc tử cung kém p h át triển, trứng không làm tổ được. + Tác dụng của oestrogen với những liều từ 50 - 100|.ig cho từ ngày thứ 5 của chu kỳ kinh là đủ để ức chê phóng noãn. Trên buồng trứng, làm ngừng phát triển nang trứng; trên nội mạc tử cung, làm quá sản niêm mạc cho nên là nguyên nhân của rong kinh; trên tử cung, làm tăng tiết các tuyến; trên âm đạo, làm dày thàn h và tróc vảy. Những thay đổi này làm dễ nhiễm Candida và Trichomonas. + Tác dụng của progesteron: trên buồng trứng làm ngừng p h át triển, giảm thố tích; trên nội mạc tử cung, làm teo; tử cung mềm, cổ tử cung ít bài tiết, làm dịch tiết nhầy hơn, tinh trù n g khó chuyển đông. Gây mọc lông, tăn g cân. Do những bất lợi của từng hormon, nên thưòng dùng phối hợp hai thứ cùng một lúc, hoặc nối tiếp nhau, cả hai đều được giảm liều. Sự phối hợp đảm bảo cho tử cung, âm đạo ít thay đổi so với bình thường. Sau ngừng thuốc, chu kỳ bình thường trở lại tới 98% trường hợp. 2.1.2. Các tá c d ụ n g dược lý Trên buồng trứng: ức chế chức năng của buồng trứng, nang trứng không phát triển và khi dùng lâu, buồng trứng nhỏ dần. Sau khi ngừng thuốc, khoảng 75% sẽ lại phóng noãn trong chu kỳ đầu và 97% trong chu kỳ thứ 3, khoảng 2% vẫn giữ vô kinh sau vài năm. Trên tử cung’, sau thòi gian dài dùng thuốc có thể có quá sản hình thành polyp.
tử cung và
Các thuốc có chứa “19 nor” progestin và ít estrogen sẽ làm teo tuyến nhiều hơii và Ihưừng ít chảy máu. Trên vú: thuốíc chứa estrogen thường gây kích thích, nở vú. Trên máu: đã xảy ra huyết khối tắc mạch. Có th ể là do tăng các máu II, VII, IX, X và làm giảm antithrom bin III.
yếu tố đông
Nhiều người bị thiếu acid folic. Trên chuyển hoá lip id : estrogen làm tăng triglycerid, tăng cholesterol
ester hoá và cholesterol tự do, tăng phospholipid, tăn g HDL. Còn LDL lại thường giảm. Chuyển hoá đường (ose): giống như người mang thai, giảm hấp thu đường qua tiêu hoá. Progesteron làm tăng mức insulin cơ sỏ. Da: làm tăng sắc tố da, đôi khi tăng bã nhờn, trứ ng cá (do progestin). Tuy nhiên, vì androgen của buồng trứng giảm nên nhiều ngưòi có giảm bă nhờn, trứng cá và phát triển tóc. 2.1.3. Tác d ụ n g k h ô n g m o n g m u ố n Loại nhẹ: - Buồn nôn, đau vú, kinh nhiều, phù do estrogen trong thuốc. Thay thuốc có ít estrogen hơn hoặc nhiều progesteron. - Nhức đầu nhẹ, thoáng qua. Đôi khi có migren. Thay thuốc. - Vô kinh đôi khi xảy ra, làm nhầm với có thai. Thay thuốc. Loại trung bình: Cần ngừng thuốc. - Kinh nhiều: thay bằng loại 2 - 3 pha, lượng hormon ít hơn. - Tăng th ể trọng. -
Da săm màu: khoảng 5% sau một năm và 40% sau 8 năm dùng thuốc. Thiếu vitam in B càng làm tăng màu da. Phục hồi chậm khi ngừng thuôc. Trứng cá: với chế phẩm chứa nhiều androgen. Rậm lông: chế phẩm có 19 nortestosteron. Nhiễm k huẩn âm đạo: thường gặp và khó điều trị.
- Vô kinh: ít gặp, 95% phục hồi sau ngừng thuốc. Loại nặng: - Huyết khôi tắc mạch, viêm tắc tĩnh mạch: khoảng 1/1000 - Nhồi máu cơ tim: dễ gặp ở ngưòi béo có tiền sử tiền sản giật tăng huyêt áp, tăng lipid máu, đái tháo đường, h ú t thuốc. Tai biến thường giảm đi ở những người dùng thuốc không liên tục. - Bệnh mạch não: dễ gặp ở người trên 35 tuổi với tỷ lệ 37 ca/100.000 người/năm. - Trầm cảm, đòi hỏi phải ngừng thuốc khoảng 6%. - Ung thư: chưa có môi liên quan vói dùng thuốc. 2.1.4. C hống c h ỉ đ ịn h Cao huyết áp, các bệnh về mạch máu (như viêm tắc mạch) viêm gan, ung thư vú —tử cung, đái tháo đưòng, béo bệu, phụ nữ trên 40 tuổi (vì dễ có tai biến vê mạch máu).
2.1.5. T ương tá c th u ố c Làm giảm tác dụng chống thụ thai: - Các thuôc gây cảm ứng enzym chuyển hoá thuốc ở gan, làm tăng giáng hoá estrogen và progesteron: rifampicin, phenytoin, phenobarbital. - Các thuôc làm thay đổi vi khuẩn đường ruột, tăng th ả i trừ oestrogen progesteron qua phân: ampicilin, neomycin, tetracyclin, penicilin, cloramphenicol, nitrofurantoin. Làm tăng độc tính đôi VỚI gan của thuốc chông thụ thai: Các thuốc chống trầm cảm loại 3 vòng, IMAO, troleandromycin. 2.1.6. C h ế p h ẩ m Có rấ t nhiều loại. Ví dụ: - Marvelon 21: viên có Desogestrel 150|ig + Ethinylestradiol 30|ig. Mỗi vỉ có 21 viên thuốc + 7 viên không thuốc (thuôc vờ - placebo). - Nordette: mỗi viên có Levonorgestrel 150|ig + Ethinylestradiol 30|ig. - Rigevidon 21 + 7 và Rigevidon 21 + 7 “Fe” (sắt: Fe fum arat 25mg): mỗi viên có Levonorgestrel 150|ig + Ethinylestradiol 30|ig. - Tri-regol: với th ành phần trong 1 vỉ như sau: H oạt c h ấ t
6 v iê n
vàng
5 v iê n m ơ c h ín
10 v iê n
tr ắ n g
L ev o n o rg estrel
0 ,0 5 m g
0 ,0 7 5 m g
0 ,1 2 5 m g
E thinylestradiol
0,0 3 m g
0 ,0 4 m g
0 ,0 3 m g
Từ ngày thứ 5 sau kinh, viên vàng uống trưóc, sau đến viên m àu mơ chín rồi viên trắng. Nếu khoảng cách giữa hai viên trên 36 giờ th ì không an toàn. Thuôc thường đóng th àn h vỉ 21 viên có hoạt chất + 7 viên không có hoạt chất đê uống theo thứ tự, mỗi ngày uống 1 viên vào buổi chiều sau bữa ăn. Ngày bắt đầu thấy kinh, tín h là ngày thứ nhất, nếu vòng kinh là 28 ngày. Nếu hôm trưỏc quên, thì hôm sau uống bù. Nếu gián đoạn quá 36 giờ, tác dụng không đảm bảo.
2.2. Thuốc tránh th ai có progesteron đơn th uần 2.2.1. Cơ c h ế Do chỉ có progesteron, nên tác dụng chủ yếu là ỏ ngoại biên: thay đổi dịch nhầy cô tử cung và làm kém phát triển niêm mạc nội mạc tử cung. Hiệu quả trán h thai chỉ kém thuốc phối hợp một chút, là 99%. Hiệu lực chỉ có sau 15 ngày dùng thuốc, và chỉ đảm bảo nếu uống đều, không quên. Thường để dùng cho phụ nữ có bệnh gan, tăng huyết áp, đã có viêm tắc mạch. Chậm kinh, bệnh tâm thần.
2.2.2. T ai biến - Do không có oestrogen nên không có tai biến tim mạch. - Rối loạn kinh nguyệt. Thường xảy ra trong năm đầu, là nguyên nhân gây bỏ thuốc. Dần dần kinh nguyệt sẽ trở về bình thưòng sau một năm. - Nhức đầu, chóng mặt, phù, tăng thế trọng. 2.2.3. C hống c h i đ ịn h Do thuốc có tác dụng làm khô niêm mạc dịch âm đạo, cho nên không dùng cho phụ nữ trẻ dưới 40 tuổi. 2.2.4. C h ế p h ẩ m và cá ch d ù n g Tất cả đểu là loại không-steroid. Loại liều cao: Dùng không liên tục, uống từ ngày thứ 5 đến ngày thứ 25 của chu kỳ, được dùng cho những phụ nữ có tai biến mạch, hoặc phụ nữ trên 50 tuổi, tai biến về mạch thường cao. - Không dùng cho ngưòi có cao huyết áp, đái tháo đưòng hoặc có rối loạn lipid. - Các chế phẩm: Lynesterol, O rgam etrin viên 5mg, uổng 2 viên/ngày. Loại liều thấp: Dùng liên tục hàng ngày, ngay cả khi thấy kinh. Chỉ định cho những người không dùng được estrogen, hoặc có chống chỉ định vói thuốc trá n h th ai loại phối hợp. Các chế phẩm: + Norgestrel (Microval) viên 0,03mg. Ưông 1 viên/ngày. + Lynestrenol (Exluton) viên 0,5mg. Ngày đầu thấy kinh bắt đầu uống, uống liên tục 28 ngày. Các thuốc khác: - Các polyme tổng hợp, các vi nang silastic có mang thuốc chống th ụ thai được cấy, ghép vào cơ thể, có thể giải phóng một lượng thuốc ổn định vào máu suốt trong 6 tháng. - Các loại kem và thuốc sủi bọt có tác dụng tại chỗ, dùng bôi vào các màng ngăn hoặc bơm vào âm đạo trước khi giao hợp để diệt tin h trùng. - O rtho-crem ; có acid ricinoleic, acid boric và lauryl n a tri sulfat. - Nonoxynol-9: chứa nonylphenoxy-polytoxyetanol.
2.3.
Thuốc tránh thai sau giao hợp. Còn gọi là viên tránh thai khẩn cấp
Dùng cho phụ nữ giao hợp không có k ế hoạch. Nếu có giao hợp thưòng xuyên, nên dùng loại thuốc trá n h th ai thông thường. Thường có hai loại: - Loại phối hợp gồm levonorgestrel 0,25mg và ethinyl estradiol 0,05mg. Uông
2 viên, mỗi viên cách nhau 12 giờ. Nhiều nưốc đã bỏ vì nhiều tác dụng phụ. - Loại chỉ chứa progesteron đơn th uần là levonorgestrel 0,75mg. Hiện có ở Việt Nam là viên Postinor-2 (Richter-H ungary). Viên đầu uống sau giao hợp trong vòng 72 giờ. u ố n g thêm viên thứ 2 sau viên đầu 12 giờ. Không uống quá 4 viên mỗi tháng. Hiệu quả 60 - 90%. Thuốc có thể tác dụng theo nhiều cơ chế: ức chế hoặc làm chậm phóng noãn; làm nội mạc tử cung không tiếp nhận được trứng; sản xuất dịch nhầy cổ tử cung, làm giảm sự xâm nhập của tinh trùng; cản trở sự di chuyển của tinh trùng, trứng trong vòi tử cung. Tác dụng phụ: 40% buồn nôn và nôn (dùng kèm thuốc chống nôn), nhức đầu, chóng mặt, căng vú, đau bụng, chuột rú t. Vì phải dùng liều cao nên có nhiều tác dụng phụ, trá n h sử dụng rộng rãi. Chổng chí định: đang có thai hoặc nghi ngà có thai, chảy máu âm đạo chưa rõ nguyên nhân, bệnh gan - thận, có tiền sử carinom vú, buồng trứng hoặc tử cung. 3. LỢ I Í c h k h ô n g l i ê n q u a n đ ế n t á c d ụ n g t r á n h t h a i Sau hàng chục năm dùng thuôc trán h th ai phối hợp, ngoài hiệu quả trán h thai cao (tói 98 - 99%), người ta còn nhận thấy một số lợi ích sau của thuốc: - Làm giảm nguy cơ u nang buồng trứng, ung thư buồng trứng và nội mạc tử cung sau 6 tháng dùng thuốc. Sau hai năm dùng thuốic tỷ lệ mói mắc giảm tới 50%. - Làm giảm u lành tính tuyến vú. - Làm giảm các bệnh viêm nhiễm vùng hố chậu. - Điều hoà được kinh nguyệt, làm giảm m ất m áu khi thấy kinh, do đó giảm được tỷ lệ thiếu máu thiêu sắt. - Giảm được tỷ lệ loét đường tiêu hoá, viêm khớp dạng thấp, cải thiện được trứng cá, rậm lông.
4. THUỐC TRÁNH THAI DÙNG CHO NAM GIỚI Thuốc ức chế sản xuất tinh trùng: tuy có nhiều hướng nghiên cứu, nhưng cho tối nay chưa có một thuốc nào có hiệu quả và an toàn. Tự LƯỢNG GIÁ
1.
Trình bày cơ chê tác dụng và các tác dụng không mong muốn của thuốc trán h thai phối hợp.
2.
Trình bày cơ chế tác dụng và tác dụng không mong muốn của thuốc trán h thai có progesteron đơn thuần.
3.
Trình bày cơ chế tác dụng và tác dụng không mong muốn của thuốc trán h thai sau giao hợp.
Chương VII
THUỐC TÁC DỤNG LÊN HỆ cơ - XƯƠNG - KHỚP
Các bệnh lý thường gặp của hệ cơ xương khớp là: 1) Loãng xương (osteoporosis): là chứng m ất chất khoáng (phức hợp calciphosphat) toàn hệ xương, các dải protein xương bị thưa. Nguyên nhân do tuổi cao, do mất chức năng buồng trứng (tuổi mãn kinh, cắt bỏ buồng trứng) dẫn đến thiếu estrogen, do thuốc (corticoid), do lối sông (uống rượu, h ú t thuôc:, nằm bất động lâu ngày), do bệnh lý (bệnh đường tiêu hoá, xơ gan, đái tháo đường)... Bệnh thường gặp ở nữ nhiều hơn nam. Thuốc điều trị thường là calcitonin, biphosphonat, bô sung calci hoặc điều trị bằng hormon thay thê khi có hormon bị thiếu hụt. 2) Nhuyễn xương (osteomalacia, adult rickets): là các bè xương mới bị giảm vô cơ hoá, không gắn được calci - phosphat, làm xương bị biến dạng, dễ gãy. Nguyên nhân do thiếu vitam in D, rối loạn chuyển hoá phospho - calci, tăng hoạt tính hormon cận giáp trạn g (PTH). Điều trị bằng vitam in D, bổ sung calci. 3) Viêm xương khớp (osteoarthritis): viêm xương, viêm khớp, m ất sụn khỏp, mất tái tạo xương, có sụn xương bất thường ở khớp. Ngoài ra có thể còn có thay đổi sinh hoá tại khớp: giảm hàm lượng glycosaminoglycan trong sụn khốp, tăng enzym huỷ sụn, tăng hàm lượng nưốc, tăng phản ứng viêm do tăng hoạt tính IL, TNF... Thuốc điều trị thưòng là các thuốc chống viêm, không steroid. corticoid (trình bày trong bài hormon). 4) Bệnh gút: là bệnh rối loạn chuyển hoá purin, gây ứ đọng acid uric trong cơ thể, dịch bao khốp có nhiều tinh thể u ra t là sản phẩm chuyển hoá cuối cùng của purin. Thuốc thường dùng là colchicin và allopurinol.
B ài 21
THUỐC ĐIỀU TRỊ LOÃNG XƯƠNG VẨ NHUYEN X ư ơ n g
MỤC TIÊU 1. Trình bày và phân biệt được tác dụng và chỉ định của calcitonin, biphosphonat và vitamin D. 2. Trình bày được vai trò sinh lý và những rối loạn bệnh lý của vitamin D. 3. Trình bày được những yếu tố ảnh hưởng đến hấp thu calci.
1. E S T R O G E N Đến tuổi m ãn kinh, buồng trứng dần dần giảm tiế t estrogen (xem bài "Hormon"), dễ dẫn đến loãng xương. Estrogen làm giảm tốc độ tiêu xương do đối kháng vối hormon cận giáp trạng (PTH) tại xương, có tác dụng dự phòng hơn là đ iề u t r ị c h ứ n g lo ã n g x ư ơ n g VI k h ô n g k í c h t h í c h t ạ o x ư ơ n g .
Thường dùng phối hợp vói calci, vitam in D và biphosphonat. Chế phẩm và liều dùng: Các estrogen chỉ khác nhau về cường độ tác dụng và đường dùng. Estradiol là estrogen thiên nhiên có tác dụng m ạnh nhất, sau là estron và estriol. • Estradiol (Estrace): viên nén 0,5 —1,0 - 2,0mg. • Estradiol valerat: dung dịch dầu, tiêm bắp, ống 10 - 20 - 40mg/mL. • Ethinyl estradiol: viên nén 0,02 —0,05 - 0,5mg. Trong lâm sàng thường phối hợp với progesteron để trá n h tai biến ung th ư vú, tử cung. 2. CA LC ITO N IN 2.1. T á c d ụ n g s in h lý Là hormon làm hạ calci máu, có tác dụng ngược vối hormon cận giáp trạng, do "tế bào C" của tuyến giáp bài tiết. Là một chuỗi đa peptid hoặc gồm 32 acid amin có trọng lượng phân tử là 3600. Tác dụng chính ô ba nơi:
- Xương: ức chế tiêu xương bằng ức chê hoạt tính của các huỷ cốt bào (osteoclast), đồng thời làm tăng tạo xương do kích thích tạo cốt bào (osteoblast). - Thận: gây tăng th ải trừ calci và phosphat qua nước tiểu dò tác dụng trực tiếp. Tuy nhiên, do ức chế tiêu xương nên calcitonin làm giảm bài tiế t Ca2+, Mg2+ và hydroxyprolin qua nước tiểu. - Ong tiêu hoá: làm tăng hấp thu calci - Tác dụng giảm đau do nhiều cơ chế gián tiếp: + Tăng sản xuất m orphin nội sinh. + ứ c c h ê tổ n g h ợ p p r o s ta g la n d in .
+ Giảm nhận cảm đau tại receptor. + Giảm dẫn truyền cảm giác đau. Tóm lại, calcitonin như một hormon dự trữ, hormon tiết kiệm calci vì Ĩ1 Ó làm ngừng sự huỷ xương và làm tăng hấp thu calci qua đường tiêu hoá. 2.2. C hỉ đ ịn h - Calcitonin có tác dụng làm hạ calci máu và phosphat máu trong các trường hợp cường cận giáp trạng, tăng calci máu không rõ nguyên nhân ở trẻ em, nhiễm độc vitam in D, di căn ung thư gây tiêu xương, bệnh Paget (cả đồng hoá và dị hoá của xương đều tăng rấ t mạnh). - Các bệnh loãng xương: sau mãn kinh, tuổi cao, dùng corticoid kéo dài. - Ngoài ra, calcitonin còn có tác dụng giảm đau xương, được dùng trong các di căn ung thư. 2.3. T á c d ụ n g k h ô n g m o n g m u ố n - Triệu chứng tiêu hoá: buồn nôn, nôn, tiêu chảy, đau bụng. - Triệu chứng về mạch máu: nóng mặt, đỏ mặt, nóng chi và có cảm giác kiến bò. - Thận: đi tiểu nhiều lần, đa niệu. 2.4. C h ế p h ẩ m - Calcitonin: 100 UI/ngày đẩu, sau giảm xuông 50 UI mỗi tu ầ n 3 lần. - Calcitonin của cá hồi (salmon): Miacalcic. Ống 1 mL chứa 50 UI —chai xịt định liều 50 và 200 UI. Tiêm dưối da hoặc xịt vào mũi 50 - 100 UI mỗi ngày hoặc cách ngày. Calcitonin của cá hồi m ạnh hơn calcitonin của người và lợn từ 1 0 - 4 0 lần và tác dụng lâu hơn 10 lần.
3. BIPHOSPHONAT Có công thức chung là: o
Ri
0
HO x 11 1 II / O H > p — c — p
Uống liều duy n h ất vào trưóc bữa ãn sáng 30 phút. Không dùng cho người suy thận và có viêm đường tiêu hoá trên (thực quản, dạ dày). Liều lượng và cách dùng phụ thuộc từng chế phẩm. 3.1. T ác d ụ n g - Ưc chế tiêu xương: do có ái lực m ạnh với calci —phosphat trong mô xương, biphosphonat gắn m ạnh vào mô xương, ức chế và làm giảm sô' lượng huỷ cốt bào, làm giảm tiêu xương sau 48 giờ dùng thuốc, do đó ngàn ngừa được loãng xương. Cơ chế chưa hoàn toàn biết rõ. - Làm hạ calci máu do ức chế sản xuất 1 - 2 5 (OH)2 vitam in D,ức chế vận chuyến calci ở ruột, dùng điều trị tăng calci máu. Cường độ tác dụng có thế so sánh nếu etiđronat là alandronat là 1000 và residronat là 5000.
1 thì pam idronat là 100,
3.2. Dược động học Hấp thu theo đưòng uống 1 - 10%. Không uống với sữa hoặc thức ăn có calci vì sẽ bị ức chế hấp thu tối trên 90%. Khoảng 50% liều đã hấp thu sẽ vào xương. Thuốc không bị chuyển hoá. Thời gian bán thải là 5 - 7 giò. Khoảng 50% liều hấp thu bị thải trừ qua thận.
3.3. T ác d ụ n g k h ô n g m o n g m u ố n Nói chung, không có tác dụng độc hại. Có thể gặp buồn nôn-(chia nhỏ liều), đau bụng, tiêu chảy, phản ứng quá mẫn, kích ứng niêm mạc thực quản.
3.4. Chế phẩm và cách dùng - E tidronat (Difosfen, Didronel) viên nén 200mg. Điều trị loãng xướng sau mãn kinh, uống 1 liều duy n h ất cách bữa ăn 2 giò: viên 200mg X 2 viên/ngày. Uống theo chu kỳ 14 ngày, nghỉ 10 tuần. Trong thòi gian nghỉ, uống calci 500mg/ngày và vitam in D 400 IU. - A lendronat 5 —lOmg/ngày hoặc mỗi tu ần uống 35 - 70mg. Dùng liên tục. - Residronat 5mg/ngày, dùng liên tục. 4. BỔ SU N G CA LCI 4.1. V ai tr ò s in h lý v à s ự c h u y ể n h o á c ủ a c a lc i Vai trò chủ yếu của calci là tạo xương, bộ khung của cơ thể. Ngoài ra calci còn có vai trò quan trọng trong dẫn truyền thần kinh, co cơ và đông máu. Calci là chất khoáng có lượng nhiều n h ất trong cơ thể khoảng 1 kg: 99% giữ ở xương dưối dạng calci Dhosphat. Mỗi ngày thức àn cung cấp khoảng lOOmg (25mmol). Thận thải trừ 250 mmol Ca/ngày trong nước tiểu ban đầu, sau đó 245 mmol được tái hấp thu, chỉ còn 5 mmol th ải ra theo nưốc tiểu/ngày + 5 mmol theo phân. Sự chuyến vận calci trong cơ thê nhờ: - Vitamin D: hấp thu calci từ ruột vào máu. - PTH: kéo
c a lc i
từ xương ra máu.
- Calcitonin: chuyển calci vào xương. Nhu cầu calci của người Việt Nam: (theo Viện Dinh dưỡng 1997) Từ 3 đến dưới 6 tháng tuổi 300mg. Từ 6 đến dưới 12 th áng tuổi 500mg. Từ lđến 3 tuổi 500mg. Từ 4 đến 9 tuổi 500mg. Từ 10 đến 15 tuổi 700mg. ' Từ 16 đến 18 tuổi 700mg. Từ 18 đến > 60 tuổi 500mg (Mỹ: lOOOmg). Phụ nữ có thai và nuôi con bú: lOOOmg. Phụ nữ sau mãn kinh: Mỹ 1500mg - Việt Nam chưa có số liệu. Không ăn quá 2500mg/ngày. Thức ăn giàu calci: tôm, tép, cua, dạm, ốc, trai, sữa.
An quá nhiều calci sẽ bị táo, nguy cơ sỏi thận, calci thừa sẽ ức chế hấp thu sắt, kẽm từ thức ăn dẫn đến thiêu máu thiếu Fe. Dấu hiệu thừa calci: buồn nôn, nôn, giảm ngon miệng, đau bụng, khô miệng, lú lẫn, m ất ngủ. 4.2. N h ừ n g y ế u tô' ả n h h ư ở n g đ ế n h ấ p th u calci Caỉci được hấp thu qua ruột phụ thuộc vào: • Loại hợp chất calci. • Độ hoà tan của calci trong ruột. • Tổng lượng calci hiện có trong cơ thế. Những yếu tô chính cần cho hấp thu calci: - Môi trường acid trong ruột, dạ dày. + Cần cho hấp thu calci carbonat (uống trong bữa ăn). + Không cần cho calci citrat (uôĩig bất cứ lúc nào). - Vitamin D - Estrogen: giúp tăng hấp thu calci nhưng có nguy cơ gây rối loạn đông máu (nhồi máu cơ tim, phổi, mạch não), ung thư vú.
4.3. Các c h ế phẩm bổ sung Calci trong thức ăn và thuốc đều ở dạng hợp chất. Hợp chất được hoà tan, giải phóng nguyên tố Ca để hấp thu. Các hợp chất thường dùng: Ca carbonat
CaCOy
chứa 40% Ca nguyên tố
Ca phosphat
C a(P 04)2
chứa 38% Ca nguyên tô"
Ca citrat
Ca3(CcH50 7)2
chứa 21% Ca nguyên tô"
Ca gluconat
Ca(C6H n 0 7)2
chứa 13% Ca nguyên tô"
Thường dùng hơn cả là Ca carbonat và Ca citrat. - Ca carbonat (bột đá): có tính kiềm (base), cần acid đế hấp thu (uống vào bữa ăn, uống cùng chanh, cam). Được bổ sung vào kẹo, sô cô la, caramel. Có nhiều trong vỏ cua, tôm, trứng. Là nguyên nhân của nưốc “cứng”, dùng làm thuốc kháng acid. - Calci citrate là dạng hấp thu tốt nhất, sinh khả dụng gấp 2,5 lần calci carbonat. Hấp thu không phụ thuộc môi trường (uống bất kỳ lúc nào). Chú ý: - Không dùng quá 500mg calci nguyên tố/lần và 2500mg/ngày. Ví dụ: thuốc “Calcinol - 1000” mỗi gói 6,7g chứa calci carbonat 2,5g « lOOOmg calci nguyên tố.
- Calci trong thuốc rấ t dễ gắn với thuốc khác, nên uống cách nhau 2 giờ (tetracyclin, quinolon...). - Calci có th ể làm tăng độc tính digitalis. 5. V ITA M IN D 5.1. N g u ồ n gốc - Vitamin D2 hay ergocalciferol, do nấm và cây tổng hợp từ ergosterol. - Vitamin D:J hay cholecalciferol, do da tổng hợp từ 7-dehydrocholesterol (chất này lại được th àn h ruột tổng hợp từ cholesterol) dưối tác động của tia cực tím (ƯV) của ánh sáng m ặt tròi. Chỉ cần m ặt và tay phơi dưới nắng m ặt trời 15 phút/ngày là có đủ nhu cầu vitam in D trong ngày. V itam in Dy có nhiều trong dầu gan cá thu, cá ílétan. Vitam in D2 và D3 có tác dụng như nhau trong vai trò vitamin. - Vitamin Dj là tên lịch sử chỉ hỗn hợp các chất chông còi xương. - Vitamin D là vitam in tan trong dầu.
5.2. Dược động học Vitamin D không có hoạt tính sinh học. Sau khi được hấp th u từ ruột vào máu, vitam in D được chuyển hoá ở gan th ành 25-hydroxyvitam in D (calcifediol) vẫn chưa có tác dụng sinh học, là dạng dự trữ ở gan. Sau đó, 25-hydroxyvitam in D lại được chuyển hoá tiếp ỏ thận th àn h 1,25 dihydyoxyvitam in D (calcitriol) mới trở thành dạng có hoạt tính. Vitamin D được dự trữ ở gan và mô mõ dưối dạng calciferol. Thải trừ chủ yếu qua mật, phần nhỏ qua nước tiểu. 5.3. V ai tr ò s in h lý Calcitriol cùng vối hormon cận giáp trạng có vai trò r ấ t quan trọng trong duy trì hằng định mức calci máu (lOmg/lOOmL). - Làm tăng hấp th u Ca2+ và phosphat ở ruột. - Làm tăng tái hấp th u Ca2* và phosphat ở ống lượn gần của thận. Phosphat tăng tạo th u ận lợi cho sự vô cơ hoá và gắn Ca2+ vào xương. - Calcitriol và PTH làm tăng sự quay vòng, sự tái tạo của xưdng (có thể bắt đầu là tiêu xương, sau là tạo xương). Có thể tóm tắ t vai trò của vitam in D và PTH trong điều hoà Ca2+ theo (sơ đồ 21 . 1):
C alci m á u h ạ
"XL
Tăng tiết PT H TIÍẬN Tăng hấp thu Ca
XƯƠNG Huy động Ca24 ra máu
Tăng tổng hợp 1,25 (OH)* D RUỌT Tăng hấp thu Ca21-
ỉ -►Calci m á u tăng*S ơ đ ố 21.1. Vai trò đ iểu h o à calci m áu c ủ a PTH và vitam in D
Ngoài ra calcitriol còn có một sô tác dụng sau: - ứ c chế bài tiết PTH (do làm tăng Ca2+ máu) - Điều biến
ch ứ c
năng miễn dịch, làm giảm viêm.
- Phòng và ngăn cản p h át triển tế bào ung thư. - Phòng ngừa bệnh mạch vành và tăng huyết áp. 5.4. R ối lo ạ n b ệ n h lý - Thiếu vitam in D: xương bị mỏng, giòn và biến dạng do suy giảm vô cơ hoá. Ớ trẻ em dẫn đến còi xương, còn ở người lón sẽ dẫn đến nhuyễn xương, xốp xương. Thiếu vitam in D thường gặp ỏ người kém hấp th u
hoặc ít ra nắng.
- Thừa vitam in D: calci máu tăng gây chán ăn, buồn nôn, nôn, đái nhiều, khát, suy nhược, bồn chồn, ngứa. Tăng calci máu kéo dài dễ gây vôi hoá và sỏi ỏ các mô mềm và suy thận. Thường gặp ở người dùng quá liều vitam in D: trẻ dưói 1 tuổi uống liên tục 400 đơn vị/ngày; trẻ trên 1 tuổi uống liên tục trên 1000 đơn vị/ngày; ngưòi lớn uống trên 50.000 đơn vị/ngày.
5.Ỗ. Ap d ụ n g ỉâ m s à n g - Chỉ định: + Phòng và chống còi xương ở trẻ em, loãng xương và nhuyễn xương ở ngưòi lón; gãy xương lâu lành. + Suy cận giáp trạng. + Hạ phosphat máu trong hội chứng Fanconi. - Chế phẩm và liều dùng: + Dự phòng còi xương: trẻ em uống 200 - 400 đv/ngày; người lốn, phụ nữ mang thai hoặc cho con bú, uống 400 đv/ngày. + Điều trị còi xương: 1000 đv/ngày X 10 ngày hoặc liều duy n h ất 3000 —4000 đv/ngày.
Tự LƯỢNG GIÁ
1.
So sánh tác dụng và chỉ định của calcitonin và biphosphonat.
2.
Trình bày dùực động học và vai trò sinh lý của vitam in D.
3.
Chỉ định và độc tính (thừa) của vitamin D.
4.
Những yếu tố ảnh hưởng đến hấp thu calci.
5.
Trình bày các chế phẩm bổ sung calci và cách đùng.
B à i 22
THUỐC CHỐNG VIÊM KHÔNG STEROID
MỤC TIÊU
1. Trình bày được những tác dụng chính và cơ chế tác dụng của thuốc chống viêm không steroid (CVKS). 2. Trinh bày được chỉ định và độc tính của CVKS. 3. Phân tích được những nguyên tắc chung khi dùng CVKS.
Các thuốc trong nhóm này rấ t khác nhau về cấu trúc hoá học, gồm các dẫn xuất của salicylat, pyrazolon, anilin, indol và một số thuốc khác. Tất cả các thuốc, ơ mức độ khác nhau, đều có tác dụng hạ sô"t, giảm đau, và —trừ dẫn xuất anilin — CÒI1 có tác dụng chống viêm, chống thấp khớp, chông đông vón tiểu cầu. Vì vậy còn được gọi chung là thuốc chống viêm không steroid (CVKS) để phân biệt vói các glucocorticoid, mang nhân sterol, được gọi là thuốc chống viêm steroid. 1. TÁC D Ụ N G C H ÍN H VÀ c ơ C H Ế Cơ chế chung của thuốc CVKS: ức chê sinh tổng hợp prostaglandin. Vane 1971 cho rằng cơ' chế tác dụng chinh của các thuốc CVKS là ức chế enzym cyclooxygenase (COX), làm giảm tống hợp các prostaglandin là những chất trung gian hoá học có vai trò quan trọng trong việc làm tăng và kéo dài đáp ứng viêm ở mô sau tổn thương. Khi tốn thương, màng tế bào giải phóng phospholipid màng. Dưối tác dụng của phospholipase A 2 (là enzym bị corticoid ức chế), phospholipid màng chuyển thành acid arachiđonic. Sau đó, một mặt, dưới tác dụng của lipooxygenase (LOX), acid arachidinic cho các leucotrien có tác dụng co khí quản; m ặt khác, dưối tác dụng của cyclooxygenase, acid arachidonic cho PGE2 (gây viêm, đau), prostacyclin (PGI2) và throm boxan A2 (TXA2) tác động đến sự ngưng kết tiểu cầu. Các CVKS ức chế c o x nên ức chế được các phản ứng viêm, ức chế ngưng kết tiểu cầu (hình 22.1):
Phospholipid màng (tế bào tổn thương)
Corticoid
Acid arachidonic
©
cox
Các prostaglandin
Các leucotrien
Co phế quản, tăng xuất tiết, tăng tính thấm thành mạch...
CVKS
PGE2
L
.Viêm . . . đau
PGI; «?°.i..kĩlén. i TXA,
T
Ngưng kết tiểu cẩu...
Hình 22.1. Vị trí tá c d ụ n g c ủ a CVKS và c o rtic o id tro n g tổ n g h ợ p PG
Tuy nhiên, cơ chế trôn chưa giải thích được đầy đủ những n h ận xét lâm sàng trong quá trìn h sử dụng CVKS, như: - Hiệu quả và tính an toàn của các thuốc CVKS không giông nhau. - Hiệu quả ức chế tống hợp PG và thromboxan của các thuốc rấ t thay đổi. Nhiều thuốc ức chế m ạnh tổng hợp PG hơn throm boxan và ngược lại. Aspirin ức chế m ạnh và không hồi phục sự ngưng kết tiểu cầu với liều thấp, nhưng phải liều rấ t cao mỏi có tác dụng chống viêm. Từ mươi năm gần đây, các nghiên cứu đã cho thấy có hai ìoại c o x , được gọi là COX-1 và COX-2 có chức năng khác nhau và các thuốc chông viêm tác dụng với mức độ khác nhau trên COX-1 và COX-2 (hình 22.2). - COX-1: hay PGG/H lý bình thường của tê bào, mô, thận, dạ dày, nội mạc quá trình sản xuất các. PG (“house keeping enzyme”):
synthetase-1 có tác dụng duy trì các hoạt động sinh là một “enzym cấu tạo”. Enzym có m ặt ở hầu h ết các mạch, tiểu cầu, tử cung, tinh hoàn... tham gia trong có tác dụng bảo vệ, do đó còn gọi là “enzyme g iữ nhà”
+ Thromboxan A2 của tiểu cầu. + Prostacyclin (PGI2) trong nội mạc mạch, niêm mạc dạ dày. + Prostaglandin E2 tại dạ dày bảo vệ niêm mạc. + Prostaglandin E2 tại thận, đảm bảo chức năng sinh lý của thận.
Kích thích sinh lý
Kích thích g ây viêm
Giải ph ó n g acid arach id o n ic m àn g tế b ào
C hứ c n ă n g b ả o v ệ tế b à o và “giữ nhà"
T húc đ ẩy q u á trình viêm
Hình 22.2. Vai trò sin h lý c ủ a COX-1 v à C O X -2
- COX-2 hay PGG/H synthetase-2 có chức năng thúc đẩy quá trìn h viêm, thấy ở hầu hết các mô vói nồng độ rấ t thấp, ở các tế bào tham gia vào phản ứng viêm (bạch cầu 1 nhân, đại thực bào, bao hoạt dịch khớp, tế bào sụn). Trong các mô viêm, nồng độ COX-2 có thể tăng cao tối 80 lần do các kích thích viêm gây cảm ứng và hoạt hoá m ạnh COX-2. Vì vậy COX-2 còn được gọi là “enzym cầm ứng”. Như vậy, thuốc ức chê COX-1 nhiều sẽ gây nhiều tác dụng không mong muốn, thucíc ức chế COX-2 mạnh sẽ có tác dụng chống viêm m ạnh mà ít gây tác dụng phụ. Ngoài tác dụng ức chê tổng hợp PG, các CVKS còn có thể có nhiều cơ chế khác. Các CVKS là các phân tử ưa lipid, dễ thâm nhập vào màng tế bào hoặc màng ty thể, n h ất là vào các bạch cầu đa nhân, nên đã: - Ưc chê tiết các enzym của các thể tiêu bào. - ư c chê sản x u ất các gốc tự do. - ư c chế ngưng kết và kết dính các bạch cầu đa n h ân tru n g tính.
- ư c chế các chức năng màng của đại thực bào như ức chế NADPH, oxydase, phospholipase c , protein G và sự vận chuyển của các ion qua màng. 1.1. T á c d ụ n g c h ố n g v iê m Các CVKS có tác dụng trên hầu hết các loại viêm không ké đôn nguyên nhân, theo các cơ chế sau: - Ưc chê sinh tống hợp prostaglandin (PG) do ức chê có hồi phục cyclooxygenase (COX), làm giảm PGẼ! và E2 a là những trung gian hoá học của phản ứng viêm (Vane và cs 1971). - Làm bền vững màng lysosom (thê tiêu bào): ở ổ viêm, trong quá trình thực bào, các đại thực bào làm giải phóng các enzym của lysosom (hydrolase, aldolase, phosphatase acid, collagenase, elastase... ); làm tăng thêm quá trìn h viêm. Do làm bển vững màng lysosom, các CVKS làm ngăn cản giải phóng các enzym phân giải, ức chê quá trìn h viêm. - Ngoài ra có thể còn có thêm một số cơ chế khác như đối kháng với các chất trung gian hoá học của viêm do tran h chấp với cơ chất của enzym, ức chê di chuyến bạch cầu, ức chế phản ứng kháng nguyên - kháng thê. Tuy các CVKS đều có tác dụng giảm đau, chông viêm, song lại khác nhau giữa tỷ lệ liêu chông viêm/liều giảm đau. Tỷ lệ ấy lớn hơn hoặc bằng 2 vói hầu hết các CVKS, kể cả aspirin (nghĩa là liều có tác dụng chống viêm cần phải gấp dôi liều có tác dụng giảm đau), nhưng lại chỉ gần bằng 1 vối indometacin, phenylbutazon, và piroxicam. 1.2. T ác d ụ n g g iả m đ a u Chỉ có tác dụng với các chứng đau nhẹ? khu trú. Tác dụng tôt vối các chứng đau do viêm (đau khớp, viêm cơ, viêm dây th ần kinh, đau răng). Khác với morphin, các thuốc này không có tác dụng vối đau nội tạng, không gây ngủ, không gây khoan khoái và không gây nghiện. Theo Moncada và Vane (1978), do làm giảm tổng hợp PGE2ot nôn các CVKS làm giảm tính cảm th ụ của các ngọn dây cảm giác vói các chất gây đau của phản ứng viêm như bradykinin, histamin, serotonin. Đối vối một số chứng đau sau mổ, CVKS có th ể cố tác dụng giảm đau mạnh hơn cả morphin vì mổ đã gây ra viêm. Trong đau do chèn ép cơ học hoặc tác dụng trực tiếp của các tác nhân hoá học kể cả tiêm trực tiếp prostaglandin, các CVKS có tác dụng giảm đau kém hơn, càng chứng tỏ cơ chê quan trọng của giảm đau do CVKS là do ức chê tổng hợp PG. Ngoài ra có thể còn có những cơ chê khác.
1.3. T ác d ụ n g h ạ s ố t Với liều điều trị, CVKS chỉ làm hạ nhiệt trên những người sốt do b ất kỳ nguyên nhân gì, không có tác dụng trên người thường. Cơ chê hạ sốt giống với paracetam ol (xem bài “Thuốíc hạ sô't - giảm đau”). Tuy nhiên, tác dụng hạ sôt kém paracetamol, còn tác ching không mong muôn lại nhiều hơn cho nôn trong thực hành lâm sàng không dùng nhóm thuôc này đổ làm hạ sốt - giảm đau. Khi vi khuẩn, độc tố, nấm... (gọi chung là các chất gây sốt ngoại lai) xâm nhập vào cơ thê sẽ kích thích bạch cầu sản xuất các chất gây sốt nội tại (các cytokine, interferon, TNF(i...). Chất này hoạt hoá prostaglandin synthetase, làm tăng tổng hợp PG (đặc biệt là PG Eị, E2) từ acid arachidonic của vùng dưối đồi, gây sốt do làm tăng quá trình tạo nhiệt (rung cơ, tăng hô hấp, tăng chuyển hoá) và giảm quá trình m ất nhiệt (co mạch da). Thuốic CVKS do ức chế prostaglandin synthetase, làm giảm tổng hợp PG, có tác dụng hạ sốt do làm tăng quá trìn h thải nhiệt (giãn mạch ngoại biên, ra mồ hôi), lập lại thăng bằng cho trung tâm điều nhiệt ở vùng dưới đồi. Vì không có tác dụng đến nguyên nhân gây sốt, nên thuốc hạ sốt chỉ có tác dụng chữa triệu chứng, sau khi thuốc bị thải trừ, sốt sẽ trở lại. 1.4. T á c d ụ n g c h ô n g n g ư n g k ế t tiể u c ầ u Trong màng tiểu cầu có chứa nhiều throm boxansynthetase là enzym chuyển enđoperoxyd của PGG2/H2 th àn h thromboxan A2 (chỉ tồn tại 1 phút) có tác dụng làm đông vón tiểu cầu. Nhưng nội mạc mạch cũng rấ t giàu prostacyclinsynthetase là enzym tổng hợp PGIg có tác dụng đối lập vối throm boxan A2. Vì vậy, tiêu cầu chảy trong mạch bình thường không bị đông vón. Khi nội mạc mạch bị tốn thương, PGI2 giảm; m ặt khác, khi tiểu cầu tiếp xúc vối th àn h mạch bị tổn thương, ngoài việc giải phóng ra thromboxan A2 còn phóng ra các “giả túc” làm dính các tiểu cầu với nhau và với thành mạch, dẫn tới hiện tượng ngưng kết tiểu cầu. Các CVKS ức chế thromboxansynthetase, làm giảm tổng hợp thromboxan A2 của tiểu cầu nên có tác dụng chống ngưng kết tiểu cầu (hình 22.3). C y c lo o x y g e n a se
Tiểu cầu không có khả năng tổng hợp protein nên không tái tạo được cyclooxygenase. Vì thế, một liều nhỏ của aspirin (40 —lOOmg/ngày) đã có thể ức chế không hồi phục cyclooxygenase suốt cuộc sống của tiểu cầu ( 8 - 1 1 ngày). 2. CÁC NHÓM TH U Ố C VÀ ĐẶC Đ IEM t á c d ụ n g 2.1. T h u ố c CVKS lo ạ i ứ c c h ế c o x k h ô n g c h ọ n lọc 2.1.1. N hóm a c id salicylic: acid acetyl salicylic (Aspirin) 2.1.1.1. Đặc điêrn tác dụng - Tác dụng hạ sốt và giảm đau trong vòng 4 giờ với liều 500mg/lần. - Tác dụng chống viêm: chỉ có tác dụng khi dùng liều cao trên 3g/ngày nên dễ xảy ra tác dụng không mong muôn. Hiện ít dùng để chống viêm vì đã có các nhóm thuốc khác ít độc hơn thay thế. - Tác dụng chống ngưng kết tiểu cầu: Aspirin vối liều thấp (40 - 325mg/ ngày) đã ức chế không hồi phục cyclooxygenase của tiểu cầu, làm giảm tổng hợp TXA2, chống ngưng kết tiểu cầu. Aspirin là thuốc duy nhất trong nhóm có tác dụng này. - Tai biến tiêu hoá khoảng 50%. 2.1.1.2. C hế phẩm - Aspirin viên nén 0,5g. - Aspegic (lysin acetyl salicylat) là dạng muối hoà tan, mỗi lọ tương đương với 0,5g aspirin. Tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp 1 - 4 lọ/ngày. - Aspirin pH8: viên nén chứa 0,5g aspirin, được bao bằng chất kháng acid dịch vị, nhưng tan trong dịch ruột, ở đoạn 2 của tá tràng. Thời gian bán thải dài hơn aspirin bình thường nên giảm được số lần uống trong ngày. - M ethyl salicylat: dung dịch thấm qua da, dùng xoa bóp tại chỗ đau. Có dạng cao dán Salonpas. 2.1.2. N h ó m d ẫ n x u ấ t o xica m (tenoxicam , m eloxicam ) 2.1.2.1. Đặc điểm tác dụng Là nhóm thuốc giảm viêm mối, có nhiều ưu điểm: - T á c dụng chống viêm m ạnh vì ngoài tác dụng ức chế c o x còn ức chê proteoglycanase và collagenase của mô sụn, liều điều trị chỉ bằng 1/6 so với các thuốc th ế hệ trước. Tác dụng giảm đau xuất hiện nhanh, nửa giờ sau khi uống. - Thời gian bán thải dài ( 2 - 3 ngày) cho phép dùng liều duy n h ất trong 24 giờ. Gắn vào protein huyết tương tới 99%. - ít tan trong mỡ so vối các CVKS khác, cho nên dễ thấm vào mô bao khớp bị viêm, ít thấm vào các mô khác và vào thần kinh, giảm được nhiều tai biến.
- Các tai biến thường nhẹ và tỷ lệ thấp hơn so với các CVKS khác, ngay cả khi dùng thuốc kéo dài tối 6 tháng. - Thường chỉ định trong các viêm mạn vì tác dụng dài. 2.1.2.2. Chế phẩm và liều lượng: - Tenoxicam (Tilcotil) 20mg/ngày. Viên nén 20mg, ống tiêm 20mg/mL. - Meloxicam (Mobic). Viên nén 7,5mg và 15mg. Liều bình thường 7,5mg/ngày, tối đa 15mg/ngày; t 1/2= 20 giờ. Lúc đầu, dựa vào kết quả thử in vitro, meloxicam được coi như thuốc ức chế chọn lọc COX-2 (1999), nhưng trên lâm sàng in vivo, tác dụng ức chê COX-2 chỉ mạnh hơn COX-1 có 10 lần nên không còn được xếp vào nhóm thuốc này nữa. 2.1.3. N hóm d ẫ n x u ấ t của a cid p h e n y la c e tic Đại diện duy n h ất là diclofenac (Voltaren). 2.1.3.1. Đặc điểm tác dụng: - Tác dụng ức chế c o x mạnh hơn indometacin, naproxen và nhiều thuốc khác. Ngoài ra có thể còn làm giảm nồng độ acid arachidonic tự do trong bạch cầu do ngăn cản giải phóng hoặc thu hồi acid béo. - Hấp thu nhanh và hoàn toàn qua đương tiêu hoá, nhưng chỉ 50% vào được tuần hoàn vì bị chuyển hoá trong quá trình hấp thu. Thời gian bán thải = 1 - 2 giờ, nhưng tích lũy ở dịch bao khốp nên tác dụng vẫn giữ được lâu. - Chỉ định trong viêm khớp mạn tính. Còn dùng giảm đau trong viêm cơ, đau sau mổ và đau do kinh nguyệt. - Tác dụng phụ ít, chỉ khoảng 20%, có thể làm tăng enzym am inotransferase ở gan gấp 3 lần, nhưng hồi phục được. 2.1.3.2. Chế phẩm và liều lượng Viên 50 - lOOmg uống 100 - 150mg/ngày. 2.2.
T h u ố c c h ố n g v iê m k h ô n g s te r o id lo ạ i ứ c c h ế c h ọ n lọ c COX-2 Các thuốc ức chế chọn lọc (đúng ra là ưu tiên) COX-2 có những đặc điểm sau:
2.2.1. Đ ặc đ iểm tác d ụ n g - Vì ức chê chọn lọc COX-2 nên tác dụng chống viêm mạnh, vì ức chế COX-1 yếu nên các tác dụng phụ vê tiêu hoá, máu, thận, cơn hen... giảm đi rấ t rõ rệt, chỉ còn từ 0,1 - 1%. - Thời gian bán thải dài, khoảng 20 giờ cho nên chỉ cần uống mỗi ngày 1 lần. - Hấp thu dễ dàng qua đường tiêu hoá, dễ thấm vào các mô và dịch bao khớp nên có nồng độ cao trong mô viêm, chỉ định tốt cho viêm xương khốp và viêm khốp dạng thấp.
Vì ngưng kêt tiểu cầu phụ thuộc duy n h ất vào COX-1, nên các thuốc nhóm này không dùng đế dự phòng được nhồi máu cơ tim. v ẫ n cần dùng aspirin. 2.2.2. C h ế p h ẩ m : nhóm coxib Ngoài những ưu điểm trên, sau 5 năm sử dụng, các nghiên cứu đa trung tâm trên th ế giới đã cho thấy các coxib làm giảm tạo th à n h PGI2 của tế bào nội mạc mạch m ạnh hơn làm giảm TXAị của tiểu cầu rấ t nhiều, do đó có thể làm tăng nguy cơ huyết khối tắc mạch, gây tai biến đột quỵ. Bình thường, PGE2 và PGIỵ gây giãn mạch thận, khi bị giảm tống hợp, mạch th ậ n co, gây tiết renin, làm huyết áp tăng. Thuốc bị ức chế COX-2 dễ gây tăng huyết áp hơn thuốc CVKS. Vì thế, đã có một sô thuôc bị rú t khỏi thị trường tuỳ theo quyết định của từng nước, như rofecoxib (Vioxx), valdecoxib (Bextra), lumiracoxib, parecoxib (Dynastat). - Ceỉecoxib (Celebrex): Thuổc ức chế COX-2 m ạnh hơn COX-1 từ 100 đến 400 lần, được dùng từ 1998. Hấp thư qua đường tiêu hoá, đạt nồng độ tối đa trong huyết tương sau 2 - 4 giò. Gắn m ạnh vào protein huyết tương. Phần lốn bị chuyển hoá ở gan. Thời gian bán thải là 11 giờ. Liều thường dùng là lOOmg X2 lần/ngày. - Etoricoxib (.Arcoxin): Rtoricoxib không được hấp thu hoàn toàn (chỉ 83%), thời gian bán th ải dài khoảng 20 - 26 giờ. Hiện đang được đánh giá lâm sàng. Liều thường dùng: uôiig 60 - 90 hoặc 120mg/ngày. 3. NHỮ NG VẤN Đ Ể C H U N G 3.1. D ược đ ộ n g h ọ c c h u n g - Mọi CVKS đang dùng là các acid yếu, có pKa từ 2 đến 5. - Hấp thu dễ qua đường tiêu hoá do ít bị ion hoá ở dạ dày (pH = 1). - Gắn rấ t m ạnh vào protein huyết tương, chủ yếu là albumin, có thuốc tới 99,7% (nhóm oxicam, diclofenac), do đó dễ đẩy các thuốc khác ra dạng tự do, làm tăng độc tính của thuốc đó (sulfamid hạ glucose máu, thuôc kháng vitamin K...). Các thuốc CVKS dễ dàng thâm nhập vào các mô viêm. Nồng độ thuốc trong bao hoạt dịch bằng khoảng 30 - 80% nồng độ huyết tương. Khi dùng lâu, sẽ vượt quá nồng độ huyết tương. Do đó tác dụng viêm khóp được duy trì. - Bị giáng hoá ở gan (trừ acid salicylic), thải qua th ậ n dưới dạng còn hoạt tính khi dùng với liều chống viêm và liều độc. - Các thuốc khác nhau vế độ thải trừ, thời gian bán th ải huyết tương thay đổi từ 1 - 2 giờ (aspirin, nhóm propionic) đến vài ngày (pyrazol, oxicam).
Nhóm salicylic dùng cho đau nhẹ (răng) hoặc các viêm cấp. Các CVKS có t m dài được dùng cho viêm mạn với liều 1 lần/ngày. Dựa theo thời gian bán th ải của thuốc, có thế chia các CVKS làm ba nhóm (bảng 22.1). Đảng 22.1. Phân loại thuốc theo thời gian bán thải (t1/2) L oại th u ố c
ti /2 n găn
t „2 trung bình
t „2 dài
T ê n th u ố c
ti/2(giờ)
S ô lầ n d ù n g /n g à y
Aspirin
0,25
3-4
D iclofenac
1,1
2-4
K etoprofen
1.8
2-4
S alicylat
2,0-15
3-4
Ibuprofen
2,1
3-4
In d o m eth acin
4,6
3-4
N ap ro x en
14
2
S u lin d ac
14
2
M eloxicam
20
T e n id a p
2 0 -3 0
Piroxicam
4 0 -4 5
T en o x icam
6 0 -7 5
P h e n y lb u ta z o n
68
1 1 1 1 1
3.2. C ác tá c d ụ n g k h ô n g m o n g m u ố n Thường liên quan đến tác dụng ức chế tổng hợp PG. —Loét dạ dày —ruột: niêm mạc dạ dày ruột sản xuất PG, đặc biệt là PGE2 có tác dụng làm tăng chất nhầy (như một “hàng rào” bảo vệ niêm mạc) và có thế là cả kích thích phân bào đế thường xuycn thay th ế các tế bào niêm mạc bị phá huỷ. Thuôc: CVKS ức chế tổng hợp PG, tạo điều kiện cho HC1 của dịch vị gây tổn thương cho niêm mạc sau khi “hàng rào” bảo vệ bị suy yếu. - Làm kéo dài thời gian chảy máu do ức chế ngưng k ết tiểu cầu. - Với thận, PG có vai trò quan trọng trong tu ần hoàn thận, ứ c chế tổng hợp PG gây hoại tử gan và sau là viêm thận kẽ mạn tính, giảm chức năng cầu thận, dỗ dẫn đến tăng huyết áp. —Vói phụ nữ có Ihai: + Trong 3 tháng đầu, CVKS dễ gây quái thai. + Trong 3 th án g cuối, CVKS dễ gây các rối loạn ở phổi, liên quan đến việc đóng ông động mạch của bào th ai trong tử cung. M ặt khác, do làm giảm PGE và F, CVKS có thế kéo dài thòi gian mang thai, làm chậm chuyển dạ vì PGE, PGF làm tăng co bóp tử cung, trước khi đẻ vài giờ sự tổng hợp các PG này tăng rấ t mạnh.
- Mọi CVKS đều có khả năng gây cơn hen giả (pseudo asthme) và tỷ lệ những người hen không chịu thuốc là cao vì có thế là CVKS ức chế cyclooxygenase nên làm tăng các chất chuyển hoá theo đường lipooxygenase, tăng leucotrien (hình 22.1).
3.3. Tương tác thuốc Không dừng CVKS với: - Thuốc chống đông máu, n h ất là với loại kháng vitam in K. - Thuốc lợi niệu và hạ huyết áp, vì CVKS ức chế tổng hợp cả các PG gây giãn mạch. - Lithium: CVKS làm giảm thải trừ lithi qua thận, gây tích luỹ. - CVKS làm tăng tác dụng của phenytoin và sulfamid hạ glucose máu và đẩy chúng ra khỏi huyết tương. 3.4. C hỉ đ ịn h 3.4.1. G iảm đ a u và h a sốt th ô n g th ư ờ n g : aspirin, paracetamol Giảm đau sau mổ: cho thuốc trước khi rạch dao, loại có thòi gian bán thải trung bình hoặc dài. 3.4.2. Các bệnh th ấ p cấp và m ạ n - Vì tỷ lệ độc tính trên đường tiêu hoá/hiệu quả chống viêm giống nhau cho mọi loại CVKS, cho nên tiêu chuẩn chọn thuốc cần dựa trên: + Đáp ứng của từng ngưòi bệnh. + Sự thuận tiện trong sử dụng. + Tác dụng nhanh. - Ví dụ: + Viêm đa khớp dạng thấp: propionic, diclofenac (Voltaren). + Viêm khốp mạn của người trẻ: aspirin. + Viêm cứng khốp: indometacin. + Thoái hoá khốp: loại có tác dụng giảm đau với liều thấp và khi tăng liều sẽ đạt được tác dụng chống viêm: aspirin, propionic. Hoặc một thuốc giảm đau đơn thuần paracetamol. 3.4.3. Các c h ỉ đ ịn h k h á c Các thuốc ức chế chọn lọc COX-2 đang được thử dùng để dự phòng và điểu trị bệnh Alzheimer, polyp đại tràng, ung thư ruột kết —trực tràng, tuyến tiền liệt. Tuy nhiên, do phải dùng dài (>18 tháng), nên đã thấy nguy cơ tim mạch tăng. 3.5. N g u y ê n tắ c c h u n g k h i sử d ụ n g CVKS 1. Việc chọn thuốc tuỳ thuộc vào cá thể. Có ngưòi chịu đựng được thuốc này nhưng không chịu đựng được thuốc khác. 2. Uống trong hoặc sau bữa ăn để trán h kích ứng dạ dày. 3. Không chỉ định cho bệnh nhân có tiền sử loét dạ dày. Trong trưòng hợp
th ật cần thiết, phải dùng cùng với các chât bảo vệ niêm mạc dạ dày. Song, những tai biến đường tiêu hoá không phải chỉ do tác dụng kích thích trực tiếp của thuốc lên niêm mạc mà còn do tác dụng chung của thuôc. CVKS gây loét dạ dày do ức chế tổng hợp PGE2, PGI2 ỏ niêm mạc dạ dày. Các PG này có vai trò ức chế bài tiết HC1, và kích thích bài tiết dịch nhây cùng bicarbonat ở dạ dày, vì th ế có tác dụng bảo vệ niêm mạc dạ dày. Hiện đã tông hợp được một loại tương tự PGẼ! là Misoprostol (Cytotec), tức 15-deoxy-16 hydroxY-16 metyl—PGEj có tác dụng chông loét dạ dày tương tự^ thuoc khang H4. Misoprostol được dùng cho những ngưòi phải điều tr ị kéo dài bằng CVKS. p\v\y. \Afcw qùạnVạxig, say 'thài. Liều lượng: Viên 200jig X4 lần/ngày. Đang nghiên cứu tổng hợp thuốc tương tự PGE2 (Arboprostol, Enprostil, Trimoprostil). 4. Chỉ định th ận trọng đối với bệnh nhân viêm thận, suy gan, có cơ địa dị ứng, cao huyết áp. 5. Khi điều trị kéo dài, cần kiểm tra có định kỳ (2 tu ầ n một lần) công thức máu, chức phận thận. 6. Nếu dùng liều cao đê tấn công, chỉ nên kéo dài 5 - 7 ngày. Nhanh chóng tìm được liều thấp nhất có tác dụng điều trị để tránh được tai biến. 7. Chú ý khi dùng phôi hợp thuốic: - Không dùng phôi hợp với các CVKS với nhau vì làm tăng độc tính của nhau. - Không dùng CVKS cùng với thuốc chông đông m áu loại kháng vitam in K (dicumarol, w arfarin), sulfam id hạ glucose máu, diphenylhydantoin, vì CVKS sẽ đẩy các thuốc này ra khỏi nơi dự trữ (protein huyết tương), làm tăng độc. Nếu vẫn cần phối hợp thì giảm liều các thuốc đó. - Các CVKS có th ể làm giảm tác dụng một số thuốc do làm tảng giáng hoá hoặc đối kháng tại nơi tác dụng, như meprobamat, androgen, lợi niệu furosemid. Tự LƯỢNG GIÁ
1. 2. 3. 4. 5. 6.
Trình bày cơ chê tác dụng chung của thuốc CVKS. Trình bày cơ chế tác dụng chống viêm của thuốc CVKS. Trình bày cơ chế tác dụng giảm đau của thuốc CVKS. T rình bày cơ chế tác dụng chống ngưng k ết tiểu cầu của aspirin. So sánh đặc điểm tác dụng của nhóm acid salicylic và nhóm oxicam. Trình bày đặc điểm tác dụng và độc tín h của thuốc CVKS loại ức chế chọn lọc COX-2. 7. Trình bày và phân tích những nguyên tắc chung khi sử dụng thuốc CVKS.
B ài 23
THUỐC CHỮA GÚT
MỤC TIÊU
Trình bày được tác dụng, cơ chế, độc tính và chỉ định của colchicin và allopurinol.
Gút là một bệnh do tăng acid uric máu, trong dịch bao khớp có nhiều tinh thế u rat là sản phẩm chuyển hoá cuối cùng của purin. Bệnh có thể nguyên phát do rôi loạn chuyển hoá acid uric di truyền, hoặc thứ phát do bệnh thận, do dùng các thuốc phong toả thải trừ u rat hoặc do sản xuất quá nhiều u rat (metabolic overproduction). Acid uric máu bĩnh thường ở nam là 180 - 420 nmol/L và ở nữ là 150 - 360 |j.mol/L. Khi gặp điều kiện lạnh và pH thấp, u rat (là muối của acid uric) dễ hoá tinh thể và lắng động vào dịch bao khốp, gây ra bệnh gút. Điều trị gút nhằm giải quyết cơn cấp tính và ngăn ngừa sự tái nhiễm, dựa trên sinh bệnh học của bệnh này. Các tinh thể u rat lúc đầu bị thực bào bởi các tế bào màng hoạt dịch (synoviocytes). Trong quá trìn h thực bào, các tê bào này giải phóng ra các prostaglandin, các enzym tiêu thể và interleukin-1. Các chất trung gian hoá học này lại “gọi” các bạch cầu h ạt tới ổ khớp và làm nặng thêm quá trình viêm: sô lượng bạch cầu hạt, đại thực bào tảng, lượng chất hoá học trung gian gây viêm tăng. Các thuốc điều trị cơn gút cấp tính sẽ ức chê các giai đoạn hoạt hoá bạch cầu. Đặc hiệu n h ất là colchicin. Ngoài ra còn dùng thuốc CVKS phenylbutazon, indometacin, loại ức chê COX-2, hoặc corticoid. Điều trị gút mạn tính, dùng thuốc làm giảm acid uric trong cơ thể bằng các thuốc làm tăng thải acid uric qua đường tiết niệu như probenecid, sunfinpyrazol và allopurinol. 1. C O LC H IC IN Colchicin là alcaloid của cây Colchicum antum nall. Bột vô định hình, vàng nhạt, không mùi. Được dùng từ th ế kỷ XVIII.
Tác dụng điều trị đặc hiệu cơn gút cấp tính, làm giảm đau và giảm viêm trong vòng 12 — 24 giờ đầu dùng thuốc, vì th ế còn được dùng làm te st chẩn đoán. Colchicin không có tác dụng giảm đau và chống viêm khớp khác. 1.1. Cơ c h ế t á c d ụ n g Trong bệnh gút, colchicin không ảnh hưỏng đến bài xuất acid uric ở thận và không làm giảm acid uric máu. Colchicin gắn vào protein của tiểu quản (protein tubulin) trong tế bào bạch cầu và các tế bào di chuyển khác, vì th ế ngăn cản sự trùng hợp của những protein này trong vi tiểu quản (microtubulin), dẫn đến ức chê sự di chuyên của bạch cầu và giảm hoạt tính thực bào của bạch cầu hạt, làm giảm giải phóng acid lactic và các enzym gây viêm trong quá trìn h thực bào. Trong quá trình “tiêu hoá” các tinh thể urat, bạch cầu h ạt sản xuất glycoprotein, chất này có thể là nguyên nhân gây ra cơn gút cấp tính. Colchicin ngăn cản sản xuất glycoprotein của bạch cầu h ạt nên chống được cơn gút. Colchicin còn ngăn cản sự phân bào của các tế bào động-thực vật ở giai đoạn trung kỳ do làm giảm sự hình th ành các thoi phân bào. 1.2. Đ ộc t í n h Phần lớn liên quan đến tác dụng ức chê sự trù n g hợp của tubulin và ức chế phân bào: buồn nôn, nôn, tiêu chảy, đau bụng (tổn thưcing tế bào biểu mô niêm mạc đường tiêu hoá), ức chế tuỷ xương, rụng tóc, viêm th ầ n kinh, độc vối thận...
1.3. Dược động học Hấp th u nhanh qua đường uống, đạt nồng độ tối đa trong huyết tương sau 0 , 5 - 2 giờ. Chuyển hoá ở gan, phần lốn th ải trừ qua phân (có chu kỳ ruột gan), chỉ 10 - 20% th ải qua thận. 1.4. C h ỉ đ ịn h - Điều trị cơn gút cấp tính: tiêm tĩnh mạch 2mg hoà trong 10 - 20 mL đung dịch NaCl 0,9%. Tổng liều không vượt quá 4mg. Không tiêm nhắc lại trong vòng 7 ngày. Nếu không chịu được thuốc, có thể thay bằng indom etacin. - Dự phòng: uống 0,5mg mỗi tu ần 2 - 4 lần. Viên 0,5mg, lm g, ống tiêm 2mL = lmg. 2. P R O B E N E C ID (B EN E M ID ) Probenecid là dẫn xuất của acid benzoic, tan nhiều trong lipid. Bột tin h thê trắng, không mùi. Acid uric được lọc qua cầu th ận và bài xuất qua ống thận, song phần lớn lại được tái hấp thu ở đoạn giữa của ống lượn gần. Probenecid vối liều th ấp do cạnh
tranh với quá trìn h thải trừ acid uric nên làm lưu acid uric trong cơ thể (Demartini và cộng sự, 1962), nhưng với liều cao lại ức chế tá i hấp th u acid uric ơ Ống thận nên làm tảng thải trừ acid này qua nưốc tiểu. Probenecid còn ức chế có tran h chấp quá trìn h th ải trừ tích cực tại ống lượn gần của một sô acid yếu như penicilin, para aminosalicylat, salicylat, clorothiazid, indometacin, sunfinpyrazon v.v... Probenecid không có tác dụng giảm đau. Khi cần giảm đau, có thể dùng cùng với paracetamol. Không dùng cùng vối salicylat, vì probenecid sẽ m ất tác dụng. Dùng thuổc lợi niệu loại thiazid kéo dài như trong điều trị cao huyết áp thường làm ứ urat, vì những thuốc này ức chế bài x u ất u ra t ở ống thận. Probenecid đối kháng được tác dụng này mà không ảnh hưởng đến tác dụng lợi niệu của thuốc. Tuy nhiên lại ức chế tác dụng thải n atri qua nưốc tiểu của furosemid. Probenecid được hấp thu nhanh qua ruột, vào máu, hơn 70% kết hợp với albumin huyết tương, thải trừ qua thận phần lớn dưối dạng glycuro-hợp. Thời gian bán thải khoảng 6 - 1 2 giờ. Tác dụng phụ rấ t ít (2 - 8%): buồn nôn, nôn, mảng đỏ ở da, sốt. Khi làm thải nhiều acid uric qua nước tiểu, có thể gây cặn sỏi u ra t vối cơn quặn th ận (khi đó cần base hoá nước tiểu). Liều lượng: viên 0,5g. Tuần đầu uống 250mg X 2 lần/ngày. Tăng dần từng tuần. Tối đa 2g/ngày, uống 4 lần. Uống nhiều nước để trá n h sỏi acid uric ở thận. Dùng hàng năm. Có thể dùng vối allopurinol, sunfinpyrazon. 3. A L L O P U R IN O L (ZY LO PRR IM ) AUopurinol là chất tương tự hypoxanthin.
H
A llo p u rin o l OH
Hypoxanthin
Xanthin
Acid uric
3.1. Cơ c h ế tá c d ụ n g Acid uric là sản phẩm chuyển hoá của purin. Các purin được chuyển thành hypoxanthin và xanthin rồi bị oxy hoá nhờ xúc tác của xanthin oxydase thành acid uric. Allopurinol là chất ức chê m ạnh xanthin oxydase nên làm giảm sinh tổng hợp acid uric, giảm nồng độ acid uric máu và nưỏc tiểu, làm tăng nồng độ trong máu và nước tiểu các chất tiền th ân hypoxanthin và xanthin dễ tan hơn. Như vậy, allopurinol còn ngăn ngừa dược sự tạo sỏi acid uric trong thận. 3.2. Đ ộc tí n h ít độc. Phản ứng quá mẫn khoảng 3% (mẩn da, sốt, giảm bạch cầu, gan to, đau cơ). Trong những th áng đầu điều trị, có thể có các cơn gút cấp tín h do sự huy động acid uric từ các mô dự trữ. Khi đó, cần phối hợp điều trị bằng colchicin.
3.3. Dược động học Hấp th u qua đường uôrig khoảng 80%, đ ạt nồng độ tối đa trong m áu sau 30 - 60 phút. Allopurinol cùng bị chuyến hoá bởi xanthinoxydase th àn h alloxanthin, vẫn còn hoạt tính, vì th ế tác dụng kéo dài, chỉ cần uống thuốc mỗi ngày 1 lần.
3.4. Chỉ định, liểu lượng —Gút m ạn tính, sỏi u rat ở thận. —Tăng acid uric m áu thứ phát do ung thư, do điều trị bằng các thuốc chống ung thư, thuốc lợi tiểu loại thiazid... —Tăng acid uric máu mà không thể dùng được probenecid hoặc sunfmpyrazon do có phản ứng không chịu thuốc. Mục tiêu của điều trị là làm giảm nồng độ acid uric máu xuống 6mg/dL (360 |iM). Liêu lượng: Allopurinol (Zyloprim) viên 100 —300mg. Liều đầu lOOmg, tăng dần tới 300mg/ngày tuỳ theo nồng độ acid uric máu.
Tự LƯỢNG GIÁ
1. Trình bày cơ chế tác dụng, độc tính và chỉ định điều trị của colchicin. 2. Trình bày cơ chế tác dụng, độc tính và chỉ định điều trị của allopurinol.
Chương VIII
THUỐC TÁC DỤNG LÊN HỆ CẢM GIÁC VÀ HOẠT ĐỘNG THẦN KINH CAO CẤP
B à i 24
THUỐC AN THẦN VÀ THUỐC NGỦ NHÓM BENZODIAZEPIN
MỤC TIÊU
ỉ. Phân biệt được thuốc an thần và thuốc ngủ. 2. Trinh bày được các tác dụng dược lý, áp dụng điều trị và độc tính của thuốc an thần loại benzodiazepin. 3. Trình bày được tác dụng dược lý, áp dụng điều trị và độc tính của thuốc ngủ loại barbiturat.
Thuốc an thần là thuốc làm giảm sự hoạt động, giảm sự kích thích và làm an dịu. Thuốc ngủ, là thuốc gây trạng thái buồn ngủ, làm giấc ngủ dễ đến và duy trì giấc ngủ giông với tự nhiên, người dùng thuốic có thể được đánh thức dễ dàng. 1. TH U ỐC AN TH Ẩ N NHÓM B EN ZO D IA ZE PIN Thuôc an thần còn có tên gọi là thuổc bình thần hoặc thuôc an th ần thứ yêu để phân biệt với nhóm thuốc an thần chủ yếu dùng điều trị chứng loạn thần kinh, thao cuồng, hoang tưởng, bệnh tâm thần phân lập. Nhóm thuốc quan trọng hàng đầu là benzodiazepin (BZD). Đặc điểm chung là ức chế dặc biệt trên hệ thông lưới hoạt hoá đồi thị hệ viền và các nơron kết hợp của tuỷ sống. Do đó:
- Có tác dụng an dịu (sedative), làm giảm cảnh giác, làm chậm các hoạt động vận động và làm dịu sự bồn chồn. - Có tác dụng an th ần giải lo (anxiolytic effect): làm giảm các phản ứng xúc cảm thái quá và giảm căng thẳng tâm thần. - Chỉ có tác dụng gây ngủ khi mất ngủ có liên quan đến sự lo âu, bồn chồn. - It ảnh hưởng đên hệ thần kinh thực vật như nhóm thuôc an th ần chủ yếu (loại clopromazin). - Chống co giật. - Giãn cơ làm giảm trương lực cơ do tác dụng trung ương. Benzodiazepin (BZD) là thuốc đại diện cho nhóm này và rấ t thường được dùng.
1.1. Tác dụng dược lý 1.1.1. Trên th ầ n k in h tr u n g ương có bốn tá c d u n g c h ín h - An thần, giải lo, giảm hung hãn. - Làm dễ ngủ: giảm thòi gian tiềm tàng và tăng thời gian giấc ngủ nghịch thường. Khác với b arb itu rat là phần lốn BZD không có tác dụng gây mê khi dùng liều cao. - Chống co giật: clonazepam, nitrazepam , lorazepam, diazepam: do tính cảm thụ khác nhau của các vùng, các cấu trúc th ần kinh và sự cảm th ụ khác nhau của các loài vối các dẫn xuất mà tác dụng có khác nhau: có dẫn xuất còn làm tăng vận động ỏ chuột nhắt, chuột cống, khỉ. Riêng flurazepam lại gây co giật, nhưng chỉ trên mèo. - Làm giăn cơ vân. - Ngoài ra còn: + Làm suy yếu ký ức cũ (retrograde amnesia) và làm trở ngại ký ức mới (anterograde amnesia). + Gây mê: một sô" BZD có tác dụng gây mê như diazepam, midazolam (tiêm tĩnh mạch). + Liều cao, ức chê tru n g tâm hô hấp và vận mạch. 1.1.2. Tác d ụ n g n g o a i b iên - Giãn mạch vành khi tiêm tĩnh mạch. - Vối liều cao, phong toả th ần kinh —cơ. 1.2. C ác tá c d ụ n g k h ô n g m o n g m u ố n Khi nồng độ trong máu cao hơn liều an thần, đ ạt tối liều gây ngủ, có thể gặp: uế oải, động tác không chính xác, lú lẫn, miệng khô đắng, giảm trí nhớ.
Độc tính trên th ầ n kinh tăng theo tuổi. Về tâm thần, đôi khi gây tác dụng ngược: ác mộng, bồn chồn, lo lắng, nhịp tim nhanh, vã mồ hôi, sảng khoái, ảo giác, hoang tưởng, muôn tự tử. Quen thuốc có thể là do cơ chế tăng chuyến hoá hoặc điều hoà giảm sô' lượng các receptor của BZD trong não. ít gây phụ thuộc và lạm dụng thuốc, nhưng sau một đợt dùng BZD kéo dài, có thê gây m ất ngủ trỏ lại, lo lắng, bồn chồn hoặc co giật. Mặc dầu vậy, BZD vẫn là một thuôc an th ầ n tương đôi an toàn và đang có xu hướng thay thê dần thuốc ngủ loại b arb itu rat. Thuốc có t/2 càng ngắn (triazolam t/2 = 3 giò), càng dỗ gây nghiện. 1.3. D ượ c đ ộ n g h ọ c Hấp thu hầu như hoàn toàn qua đưòng tiôu hoá, đạt nồng độ Lỏi đa trong máu sau 30 ph ú t đến 8 giò. Gắn vào protein huyết tương từ 70% (Alprazolam) đến 99% (Diazepam). Nồng độ trong dịch não tuỷ gần tương đương nồng độ dạng tự do trong máu. Thuốc qua được rau thai và sữa. Được chuyển hoá bởi nhiều hệ enzym trong gan, th à n h các chất chuyển hoá vẫn còn tác dụng rồi lại bị chuyển hoá tiếp, nhưng tốc độ chậm hơn cho nên tác dụng ít liên quan đến thời gian bán thải. Ví dụ Flurazepam có t/2 trong huyết tương là 2 - 3 giò, nhưng chất chuyển hoá còn tác dụng là N—desalkyl flurazepam còn tồn tại trên 50 giờ. Dựa theo t/2, các BZD được chia làm bốn loại: - Loại tác dụng cực ngắn, t/2 < 3 giò có midazolam,triazolam. - Loại tác dụng ngắn, t/2 từ 3 - 6 giờ có, Zolpidem (non-benzodiazepin) và zopiclon. ~ Loại tác dụng tru n g bình, t/2 từ 6 - 24 giò có estazolam và temazepam. - Loại tác dụng dài, t/2 > 24 giờ có fluazepam, quazepam, diazepam. 1.4. Á p d ụ n g 1.4.1. A n th ầ n : liều trung bình 24 giờ. Diazepam (Valium): 0,005 - 0,01g. 1.4.2. C hống co g iậ t Diazepam (Valium): 0,010 - 0,020g. Tiêm bắp, tĩn h mạch. Clorazepam (Tranxene): 0,010 —0,020g. 1.4.3. Gây ngủ, tiê n m ê Triazolam (Halcion): 0,125 - 0,250g, uống khi m ất ngủ đầu giấc. Nitrazepam (Mogadon): 0,005 - 0,0l0g: m ất ngủ cuối giấc. Midazolam (Versed): 0,025 - 0,050. Tiêm bắp, tĩnh mạch - tiền mê. Một thuốc ngủ lý tưởng là thuốc có tác dụng khởi p h át giấc ngủ nhanh khi
uông vào giờ đi ngủ, duy trì được giấc ngủ suốt đêm và sáng hôm sau hoàn toàn tỉnh táo. Triazolam đáp ứng được các tiêu chí này. 1.4.4. G iãn cơ, g iả m đ a u do co th ắ t: thấp khốp, rối loạn tiêu hoá Diazepam (Valium): 0,010 - 0,020g. Uống, tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch. Tetrazepam (Myolastan): 0,050 —0,150g. uống, tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch * N guyên tắ c c h u n g k h i d ù n g th u ố c : - Liều lượng tuỳ thuộc từng người. - Chia liều trong ngày cho phù hợp. - Dùng giới hạn từng thời gian ngắn (1 tu ần —3 tháng) đế trá n h phụ thuộc vào thuốc. - T ránh dùng cùng vói các thuốc ức chế th ần kinh tru n g ương, rượu, thuốc ngủ, kháng histam in. 1.5. C h ố n g c h ỉ đ ịn h - Suy hô hấp, nhược cơ: do tác dụng ức chê th ần kinh và giãn cơ. - Suy gan: do thuốc chuyển hoá tạo các chất có tác dụng kéo dài, có th ể tăng độc tính hoặc gây độc cho gan đã bị suy. - Những ngưòi lái ô tô, làm việc trên cao, đứng máy chuyển động. 2. TH U Ố C N G Ủ N H Ó M BA R BITƯ RA T 2.1. T á c d ụ n g d ư ợ c lý - Trên thần kinh trung ương: các barb itu rat tác dụng trên toàn bộ hệ thần kinh, làm giảm quá trình hưng phấn và tăng quá trình ức chế. Tuỳ theo loại thuổc và liều dùng, các b arb itu rat có thể tác dụng từ an th ần nhẹ đến gây mê. Một số barbiturat còn có tác dụng chông co giật, dùng chữa động kinh (phenobarbital). Tác dụng chống lo âu, bình thần còn kém benzodiazepin. B arbiturat làm giấc ngủ đến nhanh, kéo dài thòi gian ngủ, gần giổng vối giấc ngủ sinh lý. Sau vài ngày dùng thuốc liên tục, tác dụng sẽ giảm. Thời gian ngủ có thế giảm đến 50% sau 2 tuần dùng thuốc, đòi hỏi phải tăng liều. Dùng thuổc gián đoạn sẽ giữ được tác dụng. - Trên gan: b arb itu rat dùng nhiều ngày đã gây cảm ứng m ạnh hệ enzym chuyên hoá thuốc và chất nội sinh của gan như glycuronyl tran sferase và các cytocrom P450 dẫn đến làm giảm tác dụng các thuốc dùng cùng và của chính barbiturat, như estrogen, vitam in K - D - c, các corticoid...
2.2. Dược động học Với tác dụng an th ầ n gây ngủ, thường dùng theo đường uống, thuốc được hấp th u nhan h và hầu như hoàn toàn. Khởi p h át tác dụng sau 10 - 60 phút tuỳ theo dạng thuốc, thuôc qua được rau thai. Bị chuyển hoá ở gan và th ải trừ qua thận.
2.3. Á p d ụ n g đ iề u t r ị Được tóm tắ t trong bảng 24.1. - An thần —gây ngủ: do tác dụng kém benzodiazepin và phạm vi điều trị hẹp nên đã được thay th ế bằng BZD. - Tiền mê và gây mê theo đường tĩnh mạch. - Điều trị cơn động kinh, co giật. Bảng 24.1. Áp dụng điều trị của barbiturat T ên th u ố c A m obarbital (Amytal)
C ách dùng
C h ỉ đ ịn h An th ầ n , n gủ, c hố n g co giật
U ống
0,1
-
0,2 g /n g à y
T rẻ em mỗi tuổi 0 ,0 1 g P en to b arb ital (N em butal)
An th ầ n , ng ủ , tiền m ê
P h en o b arb iíal (G ardenal)
An th ầ n , ngủ, ch ố n g co g iậỉ
U ống 0 ,0 3 - 0 ,1 g /n g à y Tiêm tĩnh m ạch dung dịch 1 0 % - 5 - 10mL U ống 0 ,0 5 - 0 ,1 g /n g à y U ống 0 ,2 - 0 ,4 g /n g à y
3. TÁC D ỤNG K H Ô N G M ON G M UỐN VÀ Đ ỘC T ÍN H - Ngủ gà, thay đổi tâm trạng, động tác lóng ngóng (giảm kỷ năng khéo léo) do tác dụng tồn dư của thuốc vào ngày hôm sau. Đôi khi là chóng mặt, buồn nôn, tiều chảy... - Kích thích nghịch thường: trên một số người dùng, b arb itu rat gây kích thích hơn là ức chế: bồn chồn, kích động, mê sảng. Thưòng gặp ở những bệnh nhân cao tuổi, suy nhược hoặc có kèm theo bệnh lý đau. - Quá mẫn, dị ứng. - Liều nhiễm độc gây chết thường là gấp 10 lần liều gây ngủ: hôn mê, mất mọi phản xạ, đồng tủ giãn, hô hấp bị ức chế nặng (thở nông, chậm, kèm ngừng thở từng.đoạn), h ạ huyết áp, trụy tim mạch. Do dễ bị lạm dụng thuốc và khi quá liều thường là nguy hiểm nên đang được thay th ế bằng BZD.
Tự LƯỢNG GIÁ
1. Sự khác nhau giữa thuốc an thần và thuốc ngủ. 2. Tác dụng dược lý, chỉ định điều trị và độc tính của BZD. 3. Tác dụng dược lý, chỉ định điểu trị và độc tính của b arb itu rat.
B ài 25
THUỐC GIẢM ĐAU GÂY NGHIỆN: NHÓM THUỐC PHIỆN
MỤC TIÊU
1. Trình bày được tác dụng giảm đau và các tác dụng dược lý khác của morphin và các thuốc cũng nhóm. 2. Trình bày được độc tính của morphỉn.
Thuốc phiện được dùng trong dân gian và y học từ khoảng 4000 năm nay, nhưng vì là thuôc gây nghiện nên đã gây nhiều vấn đề xã hội, người thầy thuôc sử dụng loại thuốc này phải rấ t th ận trọng. 1. ĐẠI CƯƠNG Về th u ật ngữ, cần phân biệt: • Các opioid: bao gồm tấ t cả các hợp chất có liên quan về tác dụng với opium. Opium bắt nguồn từ chữ opos của Hy lạp là nhựa quả thuốc phiện opium poppy. • Các opiat là các thuôc dẫn xuất từ opium, bao gồm các sản phẩm thiên nhiên từ cây thuốc phiện (morphin, codein, thebain) và nhiều chất bán tổng hợp cùng loại dẫn xuất từ các chất trên. • Các peptid opioid nội sinh là các peptid tự nhiên trong cơ th ể gắn được vào các receptor opioid (enkephalin, endorphin, dynorphin...)• Endorphin (morphin nội sinh) được dùng đồng nghĩa vói peptid opioid nội sinh, nhưng để chỉ riêng cho p —endorphin. Đê nghiên cứu về opioid ta lấy morphin làm tiêu biểu. 2. TÁC D Ụ N G DƯ ỢC LÝ Tác dụng giảm đau; morphin là thuốc giảm đau mạnh, nhưng gây nghiện. Morphin ức chê tấ t cả các “điểm chốt” trên đường dẫn truyền cảm giác đau của hệ thần kinh tru n g ương: tuỷ sống, hành não, đồi th ị và vỏ não vì ở đó có các receptor của opioid.
M orphin là thuốc giảm đau mạnh, đồng thời làm giảm các đáp ứng phản xạ với đau, làm m ất mọi lo lắng bồn chồn căng thăng, người dùng cảm thấy thanh thản, thư giãn, sảng khoái, thậm chí có những giấc mơ đẹp. Vì vậy thuốc dễ gây nghiện. - ứ c chế tru n g tâm hô hấp ở hành não, làm tru n g tâm này giảm nhạy cảm vói tác dụng kích thích của C 0 2 ncn cả tần sô" và biên độ hô hấp đểu giảm (thở chậm và thỏ nông). - Ưc chế trung tâm ho ỏ hành não. - Gây co đồng tử do kích thích trung tâm dây III. Liều độc gây co rấ t mạnh, đồng tử chỉ còn nhỏ như đầu đanh ghim. Đây là dấu hiệu quan trọng để chẩn đoán phân biệt với các nhiễm độc thuốc ức chế th ần kinh khác (như barbiturat). - Kích t.hích trung tâm nôn ở sàn não th ấ t 4 ngay cả với liều r ấ t thấp. - Trên ruột: các opioid đều làm giảm nhu động ruột, làm giảm tiết dịch ruột, làm tăng hấp thu nước và điện giải qua thành ruột, vì vậy có tác dụng gây táo bón. - Trên các cơ tròn (cơ thắt), morphin làm tăng trương lực, tăng co bóp nên có thể làm xuất hiện cơn hen (co phế quản) trên người có hen, bí đái. - Trên chuyển hoá: giảm oxy hoá, giảm dự trữ kiềm, tích lũy acid máu. Ngưòi nghiện có m ặt phù, móng tay và môi thâm , sợ nưốc. 3. CÁC C H Ế PH Ẩ M VÀ Á P D Ụ N G LÂM SÀNG - Morphin: dùng giảm đau khi các thuốc giảm đau khác r ấ t kém tác dụng và khi nguyên nhân bệnh đã được chẩn đoán chắc chắn như đau do ung thư giai đoạn cuối, đau do gãy xương. Bắt đầu từ liều thấp lOmg uống hoặc tiêm bắp. Không có giới hạn trên khi chưa có dấu hiệu không mong muôn (mơ màng, ức chế hô hấp). - Codein: cũng là alcaloid của nhựa thuốc phiện. Khoảng 10% liều dùng codein bị khử methyl ở gan để chuyển th ành morphin, vì vậy tác dụng giảm đau kém morphin 10 - 12 lần. Thường được dùng làm thuốc giảm đau nhẹ và trung bình theo đường uống. Hiệp đồng tác dụng vói paracetam ol (viên kết hợp codein 30mg + paracetamol 300mg có tác dụng giảm đau tương đương 600mg paracetamol). Codein còn là thuôc giảm ho (xem bài “Thuốc tác dụng trên hô hấp”). - Fentanyl: là thuốc tổng hợp, tác dụng giảm đau m ạnh hơn morphin 100 lần, 100 |ig fentanyl giảm đau tương tự lOmg morphin, khởi p h át nhanh, nhưng thời gian tác dụng ngắn. - Sufentanil: m ạnh hơn fentanyl 10 lần. Fentanyl và sufentanil tan nhiều trong mỡ nên thấm vào thần kinh trung ương nhanh, nhưng sau đó cũng giảm nhanh do sự chuyển thuốc vào các mô khác.
Hai thuôc này đang ngày càng được dùng phổ biến để giảm đau sau mồ và trong chuyển dạ theo đường tiêm ngoài màng cứng hay tiêm trong khoang dưới nhện. 4. C H Ố N G Ọ HỈ Đ ỊN H - Trẻ em dưới 30 tháng tuổi do trung tâm hô hấp r ấ t nhạy cảm vỏi morphin, có thê bị ngừng thơ. - Người có suy hô hấp, hen phế quản. - Suy gan nặng. - Mọi chứng đau chưa rỏ nguyên nhân, vì làm m ất dấu hiệu triệu chứng bệnh, khó khăn cho chẩn đoán. 5. ĐỘC T ÍN H 5.1. N h iễ m đ ộ c c ấ p Có ba dấu hiệu đặc hiệu của nhiễm độc opioid là hôn mê, đồng tử co nhỏ và ức chê hô hấp (nhịp thở rấ t chậm, xen kẽ ngừng thở, da và niêm mạc tím tái). Chết do suy hô hấp (đồng tử sẽ giãn dần). Điều trị: hồi sức hô hấp và dùng thuốc đối kháng với opioid: naloxon ống 1 mL = 0,4mg tiêm tĩnh mạch từng liều nhỏ, theo dõi hiệu quả qua hô hấp. 5.2. H ội c h ứ n g c a i n g h iệ n Người nghiện thuổc khi ngừng thuốc đột ngột sẽ xảy ra hội chứng cai thuốc, phản ánh các triệu chứng ngược lại quá mức vói các tác dụng của m orphin (hội chứng thiếu thuốc), gồm: ngáp, chảy nước m ắt nước mũi, ớn lạnh, nổi da gà, thỏ nhanh, sốt, giãn đồng tử, đau cơ, đau trong xương (cảm giác dòi bò), tiêu chảy, vật vã. Nếu dùng lại morphin, mọi triệu chứng đều ngừng ngay! Cai nghiện chủ yếu bằng ý chí của người nghiện. Dùng methadon, uổng liều tấn công 10 —40mg/ngày. Giảm dần liều, duy trì 9 - 1 2 tháng. M ethadon là thuốc tổng hợp có tác dụng kiểu morphin, hấp th u dễ qua đường uổng và thời gian bán thải dài 1 5 - 4 0 giờ nên chỉ cần uống 1 lần mỗi ngày. Uống m ethadon để cai nghiện thực chất là cho bệnh n h ân uống liều opioid giảm dần, kèm theo lao động rèn luyện tiến dần đến ngừng thuốc. Tự LƯỢNG GIÁ
1. Trình bày tác dụng dược lý của morphin và áp dụng trong điểu trị. 2. Trình bày các triệu chứng nhiễm độc cấp của m orphin và cách xử trí. 3. Mô tả hội chứng cai nghiện thuốc phiện và cách cai nghiện.
Bài 26
RƯỢU ETHYLIC (ETHANOL) (BÀI ĐỌC THÊM)
Rượu ethylic (CH3CH2OH) là đồ uông đang được sử dụng rộng rãi và vẫn được coi là thứ hàng hợp pháp, song lạm dụng rượu luôn là vấn đề bức xúc của xã hội. Hàm lượng rượu theo thể tích của một sô" đồ uông như bia là 4 - 6% (quen gọi là 4 - 6 độ hay 4 —6°), rượu vang là 10 - 15% và rượu m ạnh là trên 40%. Một chai bia, một cốc vang hoặc một ly rượu chứa khoảng 14 g hoặc 0,3 mol ethanol. Vì tỷ lệ ethanol trong không khí cuối kỳ thở ra và ethanol trong máu là tương đối ổn định cho nên có thể đo mức độ ruỢu trong máu bằng đo nồng độ rượu trong không khí thở ra, hệ số riêng phần (partition coefficient) giữa rượu trong máu: không khí phê nang là 2000 : 1. Hầu như các nưốc trên thê giới đều có luật giới hạn nồng độ rượu trong máu cho người lái xe là không được vượt quá 80mg% (80mg ethanol/100 mL máu), tương đương với nồng độ 17 mM ethanol trong máu. Một người nặng 70 kg uống 1 chai bia hoặc 1 cốc vang, tức khoảng 14 g ethanol thì mức rượu trong máu sẽ vào khoảng 30mg%. Nhưng đây chỉ là số tương đối vì có nhiều yếu tố ảnh hưởng như tốic độ uống, người uống, tốc độ chuyển hoá rượu trong cơ thể, lượng thức ăn trong dạ dày khi uông... Rượu được hấp th u rấ t nhanh qua đường tiêu hoá. Đỉnh huyết tương đạt được sau uống 30 phút nếu dạ dày rỗng. Ethanol bị chuyển hoá nhanh ở gan, lúc đầu enzym alcol dehydrogenase (ADH) chuyển ethanol th àn h acetaldehyd, ngay sau đó, aldehyd dehydrogenase (ALDH) chuyển aldehyd th àn h acid acetic. AD H ALDH CH3-C H 2O H --------------► CHg-CHO ------------ *
CH 3-COOH
Khoảng 90 —98% lượng rượu trong máu bị chuyển hoá, sô còn lại bị thải trừ nguyên chất qua nưóc tiểu, mồ hôi và đường hô hấp. 1. TÁC D ỤNG DƯỢC LÝ 1.1. T rê n t h ầ n k in h t r u n g ư ơ n g Rượu có tác dụng ức ch ế thần kinh trung ương, ức chê vỏ não nên giải phóng các trung tâm dưới vỏ, người uo'ng nói năng và cử động không kiềm chế được, làm người ta tưỏng rằng rượu kích thích TKTƯ. Tác dụng ức chế tuỳ theo nồng độ rượu trong máu: < 50mg/dL có tác dụng an thần; từ 50 - 100mg/dL làm tâm
lý thay đổi; từ 100 - 200mg/dL làm m ất điều hoà động tác, đi đứng liêu xiêu; > 300mg/dL thì hôn mê. ơ người nghiện rượu, não sê teo dần vì m ất dần cả chất xám lẫn chất trắng, trưốc tiên là ở thuỳ trán, dẫn đến sa sút tr í tuệ. Rượu là chất độc thần kinh. Người nghiện rượu có tâm lý thay đổi, hay nói điêu, không giữ lời hứa, mất nhân cách. 1.2. T rê n h ệ tim m ạ c h - Tác dụng trên mức lipoprotein máu và bệnh tim mạch: Nghiên cứu dịch tễ học cho thấy uống 2 cốc vang (khoảng 20 - 30 g ethanol) /ngày là một yếu tô" góp phần bảo vệ tim mạch: mỗi ngày uống 1 đến 3 cốc vang sẽ làm giảm được 10 - 40% nguy cơ mắc bệnh mạch vành so với người không uổng. Có th ể là trong rượu vang có chứa resveratrol và pycnogenol của nho mà có tác dụng trên.T rái lại, uông nhiều hơn lại làm tăn g tai biến tim mạch khác như loạn nhịp, bệnh cơ tim, đột quỵ xuất huyết. Một giả th iết cho là rượu đã làm tăng nồng độ HDL trong máu và làm tăng hoạt tín h plasminogen mô nên ngăn cản lắng đọng cholesterol vào thành mạch và cản trở tạo th ành cục m áu đông. - Trôn huyết áp: Rượu làm tăng cả huyết áp tâm th u lẫn huyết áp tâm trương. Uông trên 30 g ethanol (trên 2 ly rượu) mỗi ngày có th ể làm tăng huyết áp tâm trương và tâm th u là 1,5 và 2,3 mmHg. Theo một số nghiên cứu, lỷ lệ mắc tăng huyết áp do nghiện rượu vào khoảng 5 - 11%. - Rượu có tác dụng làm chậm sự dẫn truyền nội tại của cơ tim (trên điện tim, QT dài). Ngươi nghiện rượu lâu dễ bị nhịp tim n hanh trên thất, rung nhĩ, cuồng động nhĩ. Nhiều nghiên cứu đã cho thấy rượu ức chế co bóp cơ tim và có thể dẫn đến bệnh cơ tim. Người uống trên 40 - 60 g ethanol/ngày dễ gặp đột quỵ do loạn nhịp tim lâu ngày vối sự hình th àn h huyết khối, hoặc do tăng huyết áp và thoái hoá mạch não... 1.3. T rê n t h â n n h iệ t Rượu gây cảm giác nóng do làm giãn mạch da, có th ể cả tăng tiết mồ hôi, cơ thể nhanh chóng bị m ất nhiệt. Nếu uống nhiều, tru n g tâm điều nhiệt cũng bị ức chế, thân nhiệt càng hạ m ạnh có thể dẫn đến tử vong. 1.4. T ác d ụ n g lợi n iê u Rượu ức chế tuyến hậu yên giải phóng vasopressin (hormon chống bài niệu), do đó làm lợi niệu. 1.5. T r ê n h ệ ti ê u h o á Rượu nhẹ ’dưỏi 10% làm tăng tiết dịch vị do kích thích các sợi cảm giác ở miệng và niêm mạc dạ dày, làm tăng giải phóng gastrin và histam in. Tuy nhiên
rượu trôn 40% có tác dụng độc trực tiếp đến niêm mạc dạ dày: nghiện rượu nặng phá võ hàng rào niêm dịch của dạ dày, gây viêm dạ dày cấp và mạn tính. Rượu có thể gây viêm tụy cấp và mạn tính. Trên gan, rượu gây nhiễm mỡ, viêm gan và xơ gan. Nghiện rượu làm giảm sự hấp thu các chất dinh dưỡng, dẫn đến suy dinh dưỡng và các bệnh thiếu vitamin nhóm B, vitamin A, D, thậm chí gặp cả loãng xiiđng. 1.6. C h ứ c n ă n g s in h d ụ c Trong dân gian, nhiều người tin rằng rượu làm tăng hoạt động tình dục, nhưng thực tế là rượu gây hiệu quả ngược lại! Nhiều thuốc gây nghiện lúc đầu có hiệu quả giải ức chế nên làm tăng ham muôn tình dục (libido), song khi uống thường xuyên sẽ bị suy giảm chức năng tình dục. Nghiện rượu sè dẫn đến liệt dương. Nồng độ ru’Ợu cao trong máu làm giảm kích thích tình dục, giảm khoái cảm. Nhiều người nghiện bị teo tinh hoàn, giảm khả năng sinh sản. Cơ chế có thể là do rượu làm tổn thương chức năng vùng dưới đồi và tác dụng độc trực tiếp trôn tế bào Leydig. 1.7. T rê n cơ q u a n tạ o m á u Nghiện rượu thường mắc nhiều loại thiếu máu như thiếu máu hồng cầu nhỏ do bị mất máu mạn tính và thiếu sắt; thiếu máu hồng cầu to, thiếu máu đẳng sắc, giảm tiểu cầu, chảy m áu... do suy giảm bệnh lý mạn tính cơ quan tạo máu, suv giảm chức năng gan, thiếu dinh dưỡng, thiếu nhiêu loại vitamin. 2. RƯỢU D ÙNG TR O N G Y HỌC —Rượu m ạnh dùng làm dung môi để chiết các hoạt chất trong dược liệu. —Bôi ngoài da dể sát khuẩn, tối n h ất là rượu 70%. Rượu m ạnh hơn làm đông protein ở ngoài da, ỏ chân lông, làm hẹp các ông dẫn mồ hôi nên không thấm sâu được vào trong da, tác dụng sát khuẩn kém. —Cồn tuyệt đối tiêm cạnh dây thần kinh hoặc hạch giao cảm để giảm đau mạn tính. Tiêm trực tiếp vào các nang sán trong gan, vào các u carcinom không phẫu th u ậ t được để diệt sán, diệt tế bào bệnh do tác dụng trực tiếp của cồn. 3. N H IỄ M ĐỘC RƯ ỢU 3.1.
N h iể m đ ộ c c ấ p tí n h
Khi nồng độ rượu trong máu trên 20 —30mg/dL, bắt đầu có dấu hiệu bôc đồng, không kiểm tra được các động tác khéo léo, tư duy m ất logic. Trên 50 - 80mg/dL thì các dấu hiệu nhiễm độc đã rõ: hơi thở đầy mùi rượu, rối loạn nhận thức,
hành vi, ngôn ngữ. Tình trạng nguy cấp khi nồng độ đạt khoảng 400mg/dL: rối loạn hô hấp —tim mạch, hạ thân nhiệt, hôn mê. Tình trạn g nhiễm độc còn phụ thuộc vào trạn g thái, thể trạng của từng người, vào thức ăn trong dạ dày khi uổng. Vối người có chức năng gan bình thường, uống 1 ly rượu (14 g ethanol), cơ thê sẽ chuyển hoá hoàn toàn sau 60 - 90 phút. Điều trị bằng rửa dạ dày, thông khí chống suy hô hấp, ủ ấm, truvền glucose nêu có hạ glucose máu, trợ tim mạch... 3.2. N h iể m đ ộ c m ạ n t í n h - n g h iệ n rư ợ u Hiện có 3 thuốc cai rượu được phép lưu hành: 3.2.1. D is u lfira m (te tr a e th y lth iu r a m d isu lfid ; A n ta b u se ) Khi dùng một mình, disulíìram hầu như không độc. Nhưng do disulfiram ức chế hoạt tính của aỉdehyd dehydrogenase (ÀLDH) nên chất chuyển hoá trung gian của rượu là acetaldehyd không chuyển tiếp được th àn h acid acetic, vì vậy nồng độ acetaldehyd trong máu của người uống rượu đã dùng disulíìram trước sẽ cao hơn 5 đến 10 lần người uống rượu không dùng disulfiram. Vì thế, cho uôVig disulfiram trưóc khi uống rượu sẽ gây được các triệu chứng ngộ độc acetaldehyd: trong vòng 5 —10 phút, người uôrig cảm thấy nóng mặt, m ặt bừng đỏ, giãn mạch lan ra toàn thân, nhịp tim nhanh, đầu—cô cũng rung động, nhức đầu, khó thở, buồn 11 Ô1 1 , nôn, đau ngực, vã mồ hôi, tụ t huyết áp, chóng mặt... có thể dẫn đến sốc. Các dấu hiệu này tồn tại trong vòng 1 —2 giờ, gây cho người nghiện cảm giác sợ rượu. Thòi gian uông disulíìram để cai nghiện phải kéo dài > 2 tuần và phải được cán bộ chuyên môn giám sát. Hiện ít được ưa dùng. 3.2.2. N a ltre x o n Naltrexon (naloxon) là thuốc đối kháng đặc hiệu tại receptor vối các thuốc loại morphin, nhưng có sinh khả dụng theo đưòng uống cao hơn và thời gian tác dụng lâu hơn. Tuy nhiên, thực nghiệm trên súc vật và kinh nghiệm lâm sàng cho thấy N altrexon có th ể làm giảm cảm giác thèm rượu và giảm sử dụng rượu. Naltrexon uống vối liều 50mg/ngày trong vài tháng có tác dụng hỗ trợ cai rượu. Cần kết hợp vối liệu pháp tâm lý và lao động. Tác dụng không mong muốn thường gặp là buồn nôn, và dùng kéo dài có thể dẫn đến suy gan. 3.2.3. A c a m p ro sa t Acam prosat (N—acetyìhom otaurin, muối calci), là chất tương tự GABA được dùng rộng rãi ở châu Âu (từ 1989) và Mỹ (từ 2004) để cai rượu. Acamprosat làm cân bằng lại các chất dẫn tru y ền th ầ n kinh trong não đã bị rốì loạn do rượu. Thuốc bị chuyển hoá rấ t ít ở gan, th ải trừ chủ yếu qua thận, thời gian bán th ải là 18 giờ, tác dụng phụ thường gặp là tiêu chảy. Chế phẩm: Viên nén giải phóng chậm 300 mg X 2 viên - 6 viên/ngày cho tới khi cai được nghiện (khoảng 30 ngày).
B à i 27
THUỐC CHỐNG TRẦM CẢM
MỤC TIẼU
1. Trình bày được chỉ định, chống chỉ định và tác dụng không mong muốn của thuốc chống trầm cảm loại 3 vòng. 2. Trình bày được tác dụng điều trị và độc tính của thuốc ức chế monoaminoxydase (IMAO, MAOI).
Trầm cảm là sự suy giảm trương lực thần kinh - tâm thần có đặc trưng là buồn cực độ. Thái độ cư xử bị cảm giác bi quan và tuyệt vọng chi phối. Các hoạt động ăn, ngủ và tập trung tư tưởng đều bị rối loạn. Nguyên nhân chưa hoàn toàn biết rõ nhưng đều thấy có thiếu h ụt catecholamin (CA), đặc biệt là noradrenalin (NA) trong thần kinh trung ương. Các thuốc chống trầm cảm đều làm tăng lượng CA ở khe xinap giao cảm trung ương. Nhắc lại quá trình tổng hợp CA và vị trí tác dụng của các thuốc chống trầm cảm: CA được tổng hợp trong bào tương của nơron từ tyrosin. Sau khi NA được tạo thành sẽ được giải phóng ra khe xinap khi có xung tác kích thích để tác động lên receptor. Một phần NA tự do trong bào tương sẽ bị phá huỷ bởi monoamin-oxydase (MAO). Phần lớn (trên 80%) NA sau khi được giải phóng ra khe xinap sẽ bị thu hồi. Có 2 cách hoặc 2 nhóm thuốc làm tăng lượng NA có hoạt tính tại khe xịnap mỗi khi có xung tác thần kinh là: - Thuôc ức chê enzym phá huỷ monoamin (NA, serotonin) trong bào tương (IMAO), làm tăng lượng NA dự trữ. - Thuốc ức chế thu hồi NA và serotonin (5HT) từ khe xinap; thuốc chổng trầm cảm loại 3 vòng. K h e x in a p
T ro n g b à o tư ơ n g
T y ro s in ------► D o p a ----- ►D opam in (DA) ------► NA
N A ------► rec e p to r
© ( I p r o n ia z id )
IMAO
©
T r ic y c lic ( I m i p r a m i n )
MAO
1. THUỐC CHỐNG TRAM CẢM LOẠI 3 VÒNG (TRICYCLIC): IM IPRAM IN 1.1. T ác d ụ n g v à cơ c h ế Tác d ụ n g ch ố n g tr ầ m cả m là do: - ư c chế sự thu hồi serotonin ỏ nơron trung ương, do đó làm tăng serotonin tự do ở hạnh nhân (amidan) não và hạ khâu não, chống được tâm trạn g buồn rầu, th ấ t vọng, muôn tự sát. - ứ c chế sự thu hồi NA, làm tăng năng tính hoạt động. - Kháng cholinergic trung ương và ngoại biên. Mức độ tác dụng trên các am in này không giông nhau giữa các dẫn xuất. • Desipramin, một thuôc mạnh nhất, ngăn cản thu hồi NA 100 - 1000 lần mạnh hơn thu hồi serotonin. • Amitriptylin: ngăn cản th u hồi NA bằng 5HT, nhưng lại kém desipram in 20 lần vế thu hồi NA. Có thêm tác dụng bình thản, kháng cholinergic như belladon. • Clomipramin: ức chê m ạnh và chọn lọc th u hồi 5-HT. Tác dụng chống trầm cảm chỉ xuất hiện 10 - 20 ngày dùng thuốc. Dấu hiệu sóm của chống trầm cảm là trở lại ăn ngon miệng. 1.2. D ược đ ộ n g h ọ c Hấp thu nhanh qua đường tiêu hoá, tác dụng x u ất hiện sau 30 phút. Phân phối nhanh vào các mô não, gan, thận. Chuyển hoá ở gan qua nhiều giai đoạn, đầu tiên là khử metyl, cho các dẫn xuất có tác dụng dược lý m ạnh hơn cả chất mẹ: Im ipram in cho norim ipram in (desipramin), am itriptylin cho nortriptylin, doxepin cho nordoxepin. Sau đó là hydroxyl hoá ở vị tr í 2, 10 tạo th àn h N-oxyd, hoặc m ất chuỗi bên và tạo dẫn xuất glycuro - hợp. Khoảng 5% th ải trừ nguyên chất qua nưốc tiểu. Thòi gian bán thải 1 5 - 5 0 giờ. Gắn vào album in huyết tương khoảng 90%. Vì thòi gian và cường độ tác dụng còn phụ thuộc vào chất chuyển hoá khử metyl được tạo thành, cho nên thay đổi tuỳ theo từng cá thể, thậm chí ngay trên cùng cá thể nhưng cũng thay đổi theo thời gian. Vì vậy liều điều trị còn phụ thuộc vào dấu hiệu lâm sàng. 1.3. P h â n lo ạ i Chia 2 nhóm. 1.3.1. í t h a y k h ô n g có tá c d ụ n g a n th ầ n - Im ipram in (Tofranil). - Clomipramin (Anafranil).
1.3.2. Tác d ụ n g a n th ầ n - Amitriptylin (Elavil). - Doxepin (Quitaxon). 1.4. C hỉ đ in h - Các trầm cảm nội sinh và ngoại sinh. Tâm trạng u sầu. - Các triệu chứng đau do ung thư, viêm dây thần kinh. - Chứng đái dầm của trẻ trên 6 tuổi (chỉ với liều trên 2,5mg/kg, hoặc 50mg/ngày). Một đợt điều trị có thể kéo dài từ vài ngày tối hàng tháng. Kết quả chống trầm cảm chỉ rõ sau 10 - 20 ngày. Liều 24 giờ (mg) Liều tố i đa/24 giờ (mg) C hế p h ẩm Amitriptylin Desipramin Imipramin N ortriptylin Trazodon
(Amitril, Elavil) (Norpramin) (Tofranil) (Aventyl) (Desirel)
75 —150 75 - 200 50 - 2Q0 75 —100 150 - 200
300 300 300 150 600
1.5. T h â n tr ọ n g - Bắt đầu từ liều thấp, uống nhiều lần, tăng dần dần cho đến khi có tác dụng phụ hoặc tác dụng điểu trị (phải sau 7 - 1 0 ngày). Nêu sau 3 tuần, không thấy tác dụng thì: + Dùng thuôc khác. + Giảm liều dần dần tuỳ theo từng trường hợp. Ví dụ: Im ipram in liều tấn công 75mg/24 giờ tăng dần liều cho đên 200mg chia 3 lần/ngày, tiêm bắp. Sau thay dần bằng liều uống (200 - 250mg/24 giò). Liều duy trì 25 - 75mg/24 giờ. Lúc đầu có thế dùng phối hợp với thuổc an thần thứ yếu hoặc an thần kinh. Cần kiểm tra chặt chẽ (bệnh nhân vào viện thì tốt) vì lúc đầu bệnh nhân thường hay muôn tự tử: lúc đầu hoạt động tâm thần vận động cải thiện nhanh hơn là trầm cảm, bệnh nhân cảm thấy “lực bất tòng tâm”, nhất là với bệnh nhân u sầu. 1.6. C h ố n g c h ỉ đ ịn h -
Hoang tưởng, ảo giác. Rối loạn tim mạch. Glôcôm, u tuyến tiền liệt. Người cao tuổi, có xơ vữa mạch.
- Động kinh, nghiện rượu.
1.7. T ác d ụ n g k h ô n g m o n g m u ố n - Loạn thần (nhất là lúc bắt đầu điều trị): ác mộng, lo lắng, ảo ảnh, hoang tưởng, lú lẫn, cơn hưng cảm, dẫn đến dễ tự tử (hay gặp với im ipram in). - Rối loạn thần kinh: m ất thăng bằng, run đầu chi, cogiật (nhất là với người có động kinh, nghiện rượu), loạn cảm giác, m ất ngủ (có khi lúcđiểu trị mất ngủ thì lại ngủ được). - Rối loạn th ần kinh thực vật: liên quan đến huỷ phó giao cảm, tụ t huyết áp khi đứng, táo, khô miệng, loạn thích nghi thị lực, vã mồ hôi. - Rối loạn chuyển hoá: tăng thể trọng (do ăn vô độ). - Rối loạn nội tiết và tĩnh dục: mất kinh, thiểu lực, chậm khoái cảm cực độ. 1.8. N h iể m đ ộ c c ấ p Liên quan đến tự tử. - Dấu hiệu: hôn mê, co giật, ức chế hô hấp, đôi khi có hạ nhiệt độ, giảm huyết áp, dẫn truyền nhĩ th ấ t và tâm th ấ t bị ức chế. - Điều trị: rửa dạ dày với 10 —20 lít NaCl 0,9% . Có rôl loạn tim mạch (blôc), truyền tĩnh mạch n atri lactat lmol/L và chuyển ngay đi bệnh viện chuyên khoa cấp cứu hồi sức tu ần hoàn và hô hấp. 2. TH U ỐC ỨC C H Ế M O N O AM IN OXYDASE (IM AO, M AOI) M ono-am in-oxydase là enzym khử amin —oxy hoá các mono am in trong cơ thể. Enzym này có nhiều trong gan, thận, niêm mạc ruột, phổi, tụy tạng, mạch máu, rau thai, và đặc biệt là ở hệ thần kinh trung ương, hệ giao cảm. Khi ức chế MAO thì ỉượng catecholamin và serotonin sẽ tăng cao cả ỏ th ầ n kinh trung ương và thần kinh ngoại biên, vì vậy tác dụng dược lý rấ t phức tạp. Ngoài tác dụng chống trầm cảm trên th ầ n kinh trung ương, các IMAO còn nhiều tác dụng dược lý khác. 2.1. T ác d ụ n g đ iể u t r ị - Chông trầm cảm: do làm tăng lượng monoamin trên thần kinh trung ương. - Chống cơn đau th ắ t ngực do làm giảm nhu cầu oxy của cơ tim. 2.2. T á c d ụ n g p h ụ v à đ ộ c t í n h 2.2.1. Các độc tín h củ a IM AO th ư ờ n g g ặ p và n ă n g hơ n tấ t cả cá c th u ố c chống tr ầ m cả m k h á c - Do kích thích th ầ n kinh trung ương: run, m ất ngủ, vã mồ hôi, kích thích thao cuồng, lú lẫn, ảo giác, tăng phản xạ, co giật. - T ụt huyết áp th ế đứng.
- Viêm gan nhiễm độc, tổn thương nặng tế bào gan, thường không liên quan đến liều lượng và thời gian dùng thuốc. 2.2.2. Đôc tín h do tư ơ ng tá c với th u ố c và th ứ c ă n Khi MAO bị ức chê thì nhiều amin nội sinh và ngoại sinh (từ thuốíc, thức ăn) không bị khử amin - oxy hoá sẽ gây ra các triệu chứng bất thường, là các tác dụng không mong muôn của thuổc. - Cơn tăng huyết áp kịch phát: khi ăn các thức ăn có chứa nhiều amin sinh học: phomat chứa tyram in, chuối chứa serotonin. Do các amin này không được chuyển hoá kịp, làm giải phóng nhiều NA của hệ giao cảm trong thời gian ngắn. Hoặc khi dùng các thuốc cường giao cảm: am phetam in, ephedrin. - Cơn nhức đầu, nôn khi dùng nước uông có rượu. - Làm chậm chuyển hoá do đó kéo dài và tăng tác dụng độc của một số thuốc: thuốc mê, thuôc an thần, thuốc giảm đau, thuốc kháng histam in, thuốc chữa Parkinson, thuốc chông írầm cảm loại imipramin. - Gây viêm gan nặng khi dùng cùng với các thuốc gây cảm ứng m ạnh enzym microsom gan như barbiturat. Vì có nhiều độc tính và tương tác với nhiều thuôc, thức ăn, nên IMAO rất khó sử dụng, ngày càng ít dùng. Gần đây đã tìm ra loại thuốc có tác dụng đặc hiệu hơn. 2.3. C ác th u ô c IM AO m ớ i Hiện đã phân biệt được: - Loại phong toả MAO—A: làm giảm giáng hoá NA và 5-H T ở trong nơron. - Loại phong toả MAO-B: làm giảm giáng hoá phenylethylam in, giảm giáng hoá DA. Vì vậv, khi phong toả MAO-A thì tác dụng có tín h chọn lọc, ít tác dụng phụ. Hiện đã có: 2.3.1. T oloxaton (H um oryl) - Phong toả đặc hiệu, có hồi phục MAO-A. Cấu trúc hoá học hoàn toàn khác với các thuốc chông trầm cảm trước. Vì phong toả đặc hiệu MAO—A cho nên không có giao thoa với các amin ngoại sinh có nguồn gốc từ thức ăn. - Hấp th u nhanh và hoàn toàn qua đường tiêu hoá. Đ ạt đậm độ tối đa trong huyết tương sau 30 phút đến 1 giờ, t/2 thải trừ là 60 —90 phút. Gắn albumin huyết tương 50%, thải trừ qua thận dưới dạng chuyển hoá 90%. Viên nang bọc đưòng 200mg. Ngày uông ba viên trong bữa ăn. 2.3.2. M oclobem ỉd (M oclam ỉn) - Cơ chê và tác dụng tương tự Toloxaton.
—Viên nén 150mg. Liều hàng ngày từ 300 —600mg. Tuy loại thuốc này ít tác dụng phụ, nhưng khi kết hợp vói các thuốc khác cũng cần theo dõi cẩn thận. Chỉ dùng thuốc này ít n h ất là 2 tu ầ n sau khi dùng IM AO cố điển. 2.4. C ác th u ố c c h ố n g t r ầ m c ả m k h á c - T h u ố c c h ố n g t r ầ m c ả m t h ế h ê th ứ 2 Từ thập kỷ 80 của th ế kỷ trước tìm ra các loại thuốc khác, cho thấy cơ chế phong phú của trầm cảm. Tuy nhiên, im ipram in vẫn còn là thuốc “tham khảo”. 2.4.1. M ia n se rin (Athym.il) Là dẫn xuất tetracyclic, ức chế receptor a 2 trước xinap của hệ adrenergic trôn thần kinh trung ương. Không ức chê" tái th u hồi NA mà là làm tăng giải phóng NA. Cơ chê ngược với clonidin mà ta đã biết là khi điều trị cao huyết áp, clonidin đã gây trầm cảm trên một sô bệnh nhân. Tác dụng phụ: ngủ gà, khô miệng, táo. ít gặp hơn: co giật, đau khốp, phù, rối loạn chức phận gan, vàng da, giảm bạch cầu. Không được dùng cùng với IMAO. Viên nén 10 - 30 - 60mg. Liêu từ 30 - 90mg/ngày. 2.4.2. T ra zo d o n (P ra g m a rel) Chông trầm cảm không thuộc nhóm im ipram in và IMAO. Cơ chế: —ưc chế tái thu hoi serotonin tại hệ serotoninergic. —ức chế a,! adrenergic (làm giảm trương lực co mạch) và a 2 trước xinap như m ianeserin nhưng yếu hơn. Tác dụng chông trầm cảm tương tự imipram in, nhưng an th ần m ạnh hơn (tương tự diazepam), chịu thuồc tôt hơn và không có tác dụng phụ kiểu atropin (kháng cholinergic). Tác dụng phụ: mơ màng, chóng mặt, rối loạn tiêu hoá nhẹ, không dùng cùng với IMAO. Viên 25 và lOOmg, dùng từ liều thấp 50 —300mg/ngày. 2.4.3. F lu o xetin (P rozac) ức chế chọn lọc trên sự thu hồi serotonin. Cấu trúc hoá học hoàn toàn khác với các chống trầm cảm khác. Ngoài ra, có tác dụng đối kháng nhẹ với hệ muscarinic, histam in và (Xj receptor adrenergic.
So vói loại ba vòng, có ưu điểm: - ít tác dụng phụ (có m ất ngủ, nhức đầu, buồn nôn, hạ n atri máu). - Chưa thấy gây chết dù dùng liều rấ t cao. - Chỉ dùng 1 viên nang 20mg/ngày và thòi gian bán thải dài ( 2 - 3 ngày). Khi cần có thể dùng tói 60mg/ngày. Kết quả tốt sau 2 —4 tuần.
Tự LƯỢNG GIÁ
1. Trình bày cơ chế và vị trí tác dụng của 2 nhóm thuốc chống trầm cảm. 2.
Chỉ định và chông chỉ định của thuốc chống trầm cảm loại 3 vòng.
3. Trình bày tác dụng không mong muốn và độc tính cửa thuốc chông trầm cảm loại 3 vòng. 4. Trình bày tác dụng không mong muốn và độc tính của thuôc ức chê MAO (IMAO).
B ài 28
THUỐC TÁC DỤNG LÊN HỆ THẦN KINH Tự CHỦ •
é
■
(BÀI TỔNG HỢP)
MỤC TIÊU 1. Phân biệt được tác dụng và áp dụng điều trị của các thuốc cường giao cảma (adrenalin, noradrenalin) và thuốc cường giao cảm p (albuterol, dobutamin). 2. Trinh bày được tác dụng dược lý và áp dụng điều trị của thuốc ức chê (thuốc chẹn) p I giao cầm. 3. Phân biệt đưực tác dụng ưà chỉ định của acetyỉcholin và atropin.
1. ĐẠI CƯƠNG 1.1. H ệ t h ầ n k in h t ự c h ủ h a y c ò n g ọi là h ệ t h ầ n k in h th ư c v ậ t Hộ thần kinh tự chủ chuyên điểu khiển các hoạt động ngoài ý muốn để điều hoà chức năng của các cd quan, hệ thông làm cho giới hạn sống của cơ thế (thân nhiệt, huyêt áp, nhịp tim, nhịp thở...) giữ được ổn định trong môi trường sống luôn luôn thay đối. 1.2. C h ứ c n ă n g s in h lý c ủ a h ệ th ẩ n k in h t ự c h ủ Hệ thần kinh tự chủ gồm hai hệ giao cảm và phó enao cảm có chức năn? sinh lý gần như đối lập nhau vì vậy mối có tác dụng điều hoà và ổn định nội môi (bảng 28.1) Bảng 28.1. Đáp ứng của cơ quan với hệ thần kinh tự chủ Cơ q u a n Mắt: đổng tử Tim M ach Hê tim - m ach P h ế q u ản R uột T uyến nước bọt
K ích th íc h g ia o c ả m R e c e p to r Đ áp ứ n g G iãn «1 Đ ập n h an h , m ạn h Pi Co: d a , tạ n g , v ành «1 Giãn: cơ v ân p2 H uyết áp tăn g G iãn p2 G iảm tiết dich «1 G iảm nhu động và ot 1 , P2 trương lực -► T áo «1 G iảm tiết
K ích th íc h p h ó g ia o c ả m R e c e p to r Đ áp ứng Co M, m2 Đ ậ p c h ậ m , y ếu G iãn
M, M,_3 m3
H uyết á p giảm Co T ă n g tiết dịch T ă n g n h u đ ộ n g và trươ ng lực -> tiêu c h ả y T ă n g tiết
1.3. C h ấ t d ẩ n tr u y ề n t h ầ n k in h Chất dẫn truyền th ần kinh hay còn gọi là chất tru n g gian hoá học là chất được tống hợp tạ i nơron trước xinap, dự trữ tại đầu tận cùng của dây th ầ n kinh, được giải phóng vào khe xinap khi có xung tác kích thích th ần kinh, tác động vào receptor sau xinap rồi bị phá huỷ rấ t n hanh bởi enzym đặc hiệu có mặt ngay tại xinap. Chất dẫn truyền tạ i ngọn dây giao cảm chủ yếu là noradrenalin (NA), ngoài ra còn có adrenalin (Adr) và dopamin (DA). Ba chất này được gọi chung là catecholamin (CA). Chúng bị phá huỷ bởi monoamino oxydase (MAO) có trong bào tương và catechol-oxy-m ethyl transferase (COMT) có tại khe xinap. Chất dẫn truyền tại ngọn dây phó giao cảm là acetylcholine (ACh). Dây thần kinh trung ương điều khiển cơ vân cũng giải phóng ACh. Tại khe xinap, sau khi tác dộng lên receptor đặc hiệu, ACh bị phá huỷ bởi cholinesterase (ChE). 2. TH U Ố C TÁC D Ụ N G L Ê N H Ệ GIAO CẢM Hộ giao cảm p h ản ứng vối ad ren alin nên còn được gọi là hệ adrenergic. Các thuốc tác dụng trên hệ này lại được phân loại theo đáp ứng của receptor đặc hiệu. 2.1. T h u ổ c c ư ờ n g (h a y k íc h th íc h ) h ệ g ia o c ả m 2.1.1. T huốc cư ờng recep to r a và p - Adrenalin. - N oradrenalin. -'D opam in. Cả 3 thuốc này đều đã học trong bài 8 “Thuốc điều trị suy tim ”, mục 2.2 và 2.3. 2.1.2. T huốc cư ờng recep to r p Những thuốc này có 3 tác dụng dược lý được dùng ở lâm sàng: - Giãn ph ế quản, dùng chữa hen: thuốc cường P2 salbutam ol, salmeterol. Xin xem bài 16, mục 3. - Giảm co bóp tử cung, chống doạ sảy thai: ritodrin, terbutalin, salbutamol. Do cơ tử cung cũng có nhiều receptor p2 như phê quản nên thuôc cường p2 làm giảm cơn co tử cung, được chỉ định đế chống doạ sảy thai, doạ đẻ non, cơ co tử cung tăng quá mức lúc đẻ, chuẩn bị trước khi mổ lấy thai, đau bụng nhiều do co th ắ t tử cung sau đẻ. - Làm tăng tần số và lực co bóp của cơ tim, tăng tốc độ dẫn truyền trong cơ
tim, tăng tưới máu cho cơ tim: thuốc cường pj dobutam in (Dobutrex). Xin xem bài 8 “Thuốc điều trị suy tim ", mục 2.1. 2.2.
T h u ô c đ ố i k h á n g (h u ỷ ) h ệ g ia o c ả m
2.2.1. Thuốc h u ỷ h a y còn g ọi là th u ố c ch ẹn a g ia o cả m Các receptor ct chủ yêu là ưt có nhiều ử th àn h mạch nên các thuốc huỷ a giao cảm gây giãn mạch mạnh, được chỉ định trong các cơn tăng huyết áp, như prazosin (Minipress), phentolam in (Regitin). Hiện còn có thuốic huỷ a 1Achọn lọc làm giảm sức cản luồng nước tiểu khi đái gây ra do phì đại lành tín h tuyến tiền liệt vì thuốc làm giãn cơ trơn cổ bàng quang, giãn bao tuyến tiền liệt và đoạn niệu đạo qua tuyến. Terazosin (Hytrin): uống từ lm g tăng dần tới lOmg/ngày. Alfuzosin (Xatral): viôn 5mg X 1 - 2 lần/ngày. Vì íhuốc gây giãn mạch n hanh nên có thế gây tụ t huyết áp th ế đứng. Vì vậy, những liều đầu nôn dùng liều thấp vào lúc đi ngủ để người bộnh có th ể giữ được tư th ế nằm trong vài giờ. Tăng liều dần theo tình trạn g tác dụng của thuốc. 2.2.2. T huốc h u ỷ h a y th u ố c ch ẹn p Chỉ có thuổc chẹn P j là được dùng ở lâm sàng. - Chỉ định chính: + Cơn đau th ắ t ngực do làm giảm sử dụng oxy của cơ tim. + Loạn nhịp tim: nhịp n hanh xoang, nhịp tim n hanh do cường tuy.ến giáp. + Tăng huyết áp: do làm giảm lưu lượng tim, giảm tiết renin, giảm giải phóng noradrenalin, giảm sức cản ngoại biên. + Một số chỉ định khác: cường tuyến giáp, đau nửa đầu (migren), glôcôm góc mỏ (do làm giảm sản xuất thuỷ dịch), ru n tay không rõ nguyên nhân. - Chống chỉ đ ịn h : + Suy tim cấp vì thuốc ức chê cơ chê bù trừ của tim. + Nghẽn nhĩ th ấ t vì thuốc làm giảm dẫn truyền nội tại trong cơ tim. + Hen phế quản: tuy là thuốc chẹn p1} nhưng vối liều cao vẫn có th ể gây co phế quản do chẹn cả P2. + Không dùng cùng vói insulin và các sulfamid hạ đường huyết vì thuốc làm lu mờ các dấu hiệu sốm của hạ đường huyết, dễ dẫn đến hạ đường huyết đột ngột. - Một s ố ch ế phẩm : + Propranolol (Inderal, Avlocardyl): viên 40mg uống từ 1 đến 4 viên/ngày; chia làm nhiều lần. + Metoprolol (Betaloc, Lopressor): viên 50mg, lOOmg. Uống từ 50 đến 200mg/ngày.
3. TH U ỐC TÁC D Ụ N G LỀ N H Ệ P H Ó GIAO CAM Chất dẫn truyền thần kinh của hệ phó giao cảm là acetylcholin nên còn được gọi là hệ cholinergic. Nên nhố rằng dây th ần kinh trung ương điều khiển cơ vân cũng tiêt acetylcholin nên cũng thuộc hệ cholinergic. Vì vậy hệ cholinergic phức tạp, gồm các receptor hậu hạch phó giao cảm (receptor Mj 2 3) và các rcccptor tiền hạch của cả giao cảm, phó giao cảm, của tấm vận động cơ vân do thần kinh trung ương chi phôi (receptor N). 3.1. T h u ố c c ư ờ n g h ệ h ậ u h ạ c h (h ệ M) 3.1.1. A ce tylch o ỉin Vì ACh không qua được hàng rào máu - não và bị phá huỷ nhanh bởi cholinesterase trong cơ thể nên không được dùng trong lâm sàng. Các dấu hiệu điển hình của cường hệ M thường gặp khi bị ngộ độc nấm Arnanitu rnuscaria, A. pantherina có hoạt chất là muscarỉn, hoặc ngộ độc thuốc trừ sâu phospho hữu cơ có tác dụng phong toả m ạnh ChE, làm tích lũy ACh nội sinh, gồm: - Làm chậm nhịp tim, giãn mạch, hạ huyết áp. - Co th ắ t phế quản, tăng tiết dịch phế quản, gây khó thở. - Tăng tiết dịch ruột và tăng nhu động ruột - dạ đày, gây nôn và tiêu chảy. - Tăng tiết mồ hôi - Co đồng tử. Atropin làm m ất hoàn toàn mọi triệu chứng này. 3.1.2. Các th u ố c k h á c - Carbachol: dẫn xuất tổng hợp, không bị ChE phá huỷ. Dùng nhỏ m ắt chữa tăng nhãn áp, dung dịch 0,5 — 1%. Uống hoặc tiêm dưới da 0,5 — lm g để làm chậm nhịp tim, chống táo bón, chướng bụng, bí đái. - Pilocarpin: nguồn gôc thực vật hoặc tổng hợp. Nhỏ m ắt chữa tăng nhãn áp, dung dịch 0,5 —1%. 3.2. T h u ố c đ ố i k h á n g (h u ỷ ) h ệ M: A tro p in Atropin là alcaloid của lá cây Belladona, cây cà độc dược, thiên tiên tử. - Tác dụng dược lý. Atropin là chất đôi kháng tran h chấp vối acetylcholine tại receptor M cholinergic, làm m ất hoàn toàn mọi tác dụng của ACh trên receptor này (xem 3.1.1). - Áp dụng lâm sàng: + Tiêm trước khi gây mê để trán h tiết nhiều đờm dãi, trá n h ngừng tim do phản xạ dầy phế vị.
+ Chông đau do co th ắ t cơ trơn: nôn, tăng nhu động ruột, sỏi mật, sỏi đưòng tiết niệu... + Cắt cơn hen: ipratropium phun tại chỗ vào khí quản. Ipratropium là atropin mang am in bậc 4, không thấm qua màng sinh học. + Chống say tàu xe: scopolamin, có tác dụng huỷ phó giao cảm và an thần. + Điều trị ngộ độc nấm loại muscarin và ngộ độc các thuốc phong toả ChE (thuốc trừ sâu phospho hữu cơ). Nhỏ m ắt làm giãn đồng tử trong viêm loét giác mạc. tác dụng kéo dài 5 - 1 0 ngày. - Chống chỉ định: Bệnh tăng nhãn áp, bí đái do phì đại tuyến tiền liệt. - C hế phẩm : Atropin sulfat ống 0,25mg; viên 0,25mg. Tiêm bắp, dưối da 1 - 6 ôrig/ngày.
Tự LƯỢNG GIÁ
1. Trình bày sự khác nhau giữa các thuốc kích thích giao cảm và phó giao cảm trên các cơ quan của cơ thể. 2. Trình bày sự khác nhau giữa các thuốc cường và thuốc huỷ receptor a l5 pi? p2 giao cảm. 3. Phân tích tác dụng dược lý và áp dụng lâm sàng của atropin.
TÀI LIỆU THAM KHẢO 1.
Bộ môn Dược lâm sàng Trường Đại học Dược Hà Nội. Dược lâm sàng đại cương. NXBYH, 2000.
2.
Bộ môn Dược lý Trường Đại học Y Hà Nội. Dược lý học lâm sàng, tái bản lần thứ nhất. NXBYH, 2005.
3.
Bộ Y tế. Dưực ỉý học (dùng cho đào tạo bác sỹ đa khoa). NXBGD. Tập I, tái bản lần thứ hai (2011); tập II tái bản lần thứ hai (2011).
4.
Bộ Y tế. Dược thư Quốc gia Việt Nam, lần xuất bản thứ nhất. Hà Nội, 2002 và 2009. Bộ Y tế. Danh mục thuốc thiết yếu Việt N am ỉần thứ V, 2005. Các bộ môn Nội Trường Đại học Y Hà Nội. Điều trị học Nội khoa. NXBYH, 2000. Đào Văn Phan. Các thuốc giảm, đau chống viêm , tái bản lần thứ nhất. NXBYH, 2007; 11th edition, 2010. Đào Văn Phan. Dược lý lãm sàng các thuốc tác dụng trên hệ giao cảm. NXBYH, 2009. Bertram G. Katzung. Basic and clinical pharmacology. 10th edition Appleton & Lange USA, 2007; 11th edition, 2010.
5. 6. 7. 8. 9.
10. Bradley R. Williams. Essentials o f clinical pharmacology in nursing, 2n<1 edition. Spring house corporation Pennsylvania, 1994. 11. Cohen Y. Pharmacologie. Masson, 2001. 12. Goodman & Gilman’s. The pharmacological basis o f therapeutics. 11th edition. McGraw - Hill, 2006; 12th edition, 2011. 13. Goodman & Gilman’s. Manual o f Pharmacology and Therapetics. International. McGraw —Hill, 2008. 14. Graham Smith D.G (2002) Aronson J.K: Oxford textbook o f clinical phrmacology and drug therapy. 3rd edition. Oxford university press. 15. M artindale. The complete drug reference, 37th edition, 2011. 16. Page Cl., M. Cintis, M. Walker, B. Hoffman. Integrated pharmacology, 3rd edition. Mosby Elsevier, 2007. 17. Rang and Dale’s. Pharmacology, 6th edition. Churchill Livingstone. Elsevier, 2007 18. Smith and Reynard. Textbook o f pharmacology. W.B. Saunders company, 1992.
Chịu trách nhiệm xuất bản: Chủ tịch Hội đổng Thành viên kiêm Tổng Giám đốc NGÔ TRẦN ÁI Tổng biên tập kiêm Phó Tổng Giám đốc NGUYỄN QUÝ THAO
Tổ chức bản thảo và chịu trách nhiệm nội dung: Phó Tổng biên tập NGUYỄN VẢN Tư Giám đốc Công ty CP Sách ĐH-DN NGÕ THỊ THANH BÌNH Biên tập nội dung: BS. v ũ THỊ BÌNH - NGUYỄN DUY MẠNH Biên tặp mĩ thuật: XUÂN DŨNG Trình bày bia: ĐINH XUÂN DŨNG Sửa bản in: BS. v ũ THỊ BÌNH Chế bản: TRỊNH THỤC KIM DUNG
Công ty CP S ách Đại học - Dạy nghề, Nhà xuất bản Giáo dục Việt Nam giữ quyền công bố tác phẩm .
DƯỢC LÝ HỌC
(DÙNG CHO ĐÀO TẠO c ử NHÂN ĐIỂU DƯỠNG) Mâ số: 7K910Y2 - DAI S ố đăng kí KHXB : 15 - 2012/CXB/3 - 2046/GD. In 1.000 cuốn (QĐ in s ố : 07), khổ 19 X 27 cm. In tại Công ty C P In Phúc Yên. In xong và nộp lưu chiểu tháng 3 năm 2012.
