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Potencial de Ação
Drogas que atuam no Sistema Cardiovascular Inotrópicos Diuréticos Vasodilatadores Antiar Ant iarrít rítmic micos os Profaa Dra Silvia Franco Prof Franco Andrade Andrade Disciplina de Farmacologia Veterinária – 40 Termo Curso de Medicina Veterinária
Potencial de Ação Cardíaco •
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Fas ase e 0 De Desp spol olar ariz izaç ação ão ráp ápid ida: a: entrada de Na+ pelos canais de sódio voltagem-de voltagem-dependente pendente Fase 1 Rep epo ola lari rizzaçã ção o par arci ciaal: ocorre à medida que a corrente de sódio é inativada Fase 2 Platô: decorre decorre de uma corrente de entrada de Ca2+ Fase Fa se 3 Re Repo pola lari riza zaçã ção: o: ocorre ocorre á medida que é inativada a corrente de Ca2+ e é ativada a saída de K + Fase Fa se 4 Po Poten tencia ciall de Ma Marc rca-p a-pass asso: o: é uma des despol polari ariza zação ção gra gradua duall durante dura nte a diást diástole. ole. Gera Geralmen lmente te esta atividade só é encontrada em tecido nodal e de condução
Controle do tônus vascular Fatores de contr Fatores controle: ole: - Mediadores secretados p or nervos simpáticos (noradrenalina), endotélio vascul vas cular ar (pr (prost ostagl agland andina inas, s, óxi óxido do nítrico, nítric o, angio angiotens tensina, ina, endot endotelina) elina) e hormô hormônios nios (ADH (ADH,, vasop vasopress ressina) ina) - A co cont ntra raçã ção o da mu musc scul ulat atur uraa lis lisaa vasc va scul ular ar se dá po porr um umaa el elev evaç ação ão da con concen centra traçãode çãode Ca2+ - As dr drog ogas as qu que e ma mais is in infl flue uenc ncia iam mo tônus vascular são os vasodilatadores e vasoconstritores
Distúrbios do Ritmo Cardíaco As arr arritm itmiaspodem iaspodem se serr cla class ssifi ificad cadas as de aco acordo rdo com com:: Local de origem da anormalidade: atriai atriais, s, ju junci nciona onais is ou ventriculares ventricular es (suprav (supraventricular entricular e ventricular) Dimi Di minu nuiç ição ão ou au aume ment nto o da fr freq equê uênc ncia ia ca card rdía íaca ca:: bradicardia bradicardia ou taquicardia Causas: Atras aso o da pó póss-d -de espo pola lari rizzaç ação ão qu que e de dessenc ncad ade eia ba battim imen enttos ectópicos Quando Qua ndo part partes es do mio miocár cárdio dio são des despol polari arizad zadas as em dec decorr orrênc ência ia de doença doen ça cardí cardíaca aca Ativ At ivid idad ade e ec ectó tópi pica ca de ma marc rcaa-pas passo so ge gera ralm lmen ente te ex exac acer erba bada da pe pela la atividade simpática Bloq Bl oque ueio io ca cardí rdíac aco o re resu sult ltant ante e de do doen ença ça no si sist stem emaa de co cond nduç ução ão espec es pecial ialmen mente te no nó AV •
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Contração Miocárdica Fatores de contr Fatores controle: ole: - co cont ntra rati tili lida dade de in intr trín ínse seca ca do miocárdio que depende criticamente do Ca2+ intracelular - Fatores circulatórios extrínsecos q ue são depe de pend nden ente tess do tr trab abal alho ho do batimento sobre o volume dias di asttól ólic ico o fi fin nal (l (le ei de Fr Fraank nk-Starling) - O tr trab abal alho ho ca card rdía íaco co é af afet etad ado o pela pe la pó póss-ccar argga (r (re esi sisstênc nciia periférica e complacência arte ar teri rial al)) e pr préé-ca carg rgaa (p (pre ress ssão ão venosa central)
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Insuficiência Cardíaca (IC) débito cardíaco
capacidade ao exercício Ativação do SN simpático
perfusão dos tecidos
(taquicardia, vasoconstrição e aumento da contratilidade)
mecanismos compensatórios
Ativação do sistema reninaangotensina-aldosterona (SRAA) (vasoconstrição e aumento da reabsorção de sódio e água no rim)
Hipertrofia cardíaca
Quadro 1. Sinaisde insuficiênciacardíacacongestiva(ICC)
SINAIS DE BAIXO DÉBITO Cansaço
SINAIS CONGESTIVOS
SINAIS CONGESTIVOS
LADO ESQUERDO
LADO DIREITO
Congestão pulmonar e Congestão venosa sistêmica
Fraqueza ao exercício
edema (tosse,
(distensão jugular)
Síncope
taquipnéia, dispneia,
Congestãohepática
ortopnéia, estertores,
Congestãoesplênica
Azotemia pré-renal Cianose
cianose
Arritmias cardíacas
hemoptise,
Efusão pleural
cansaço)
Ascite
ICC direita secundária
Efusão pericárdica
Arritmias cardíacas
Edema subcutâneo Arritmias cardíacas
Excêntrica: sobrecarga de volume (dilatação) Concêntrica: sobrecarga de pressão
Tratamento básico: inotrópicos, diuréticos, vasodilatadores e dieta
Quadro2. Escolha dosmedicamentoscom basenas alteraçõesque ocorremna IC Al tera çã o
Cl as se f ar ma co ló gi ca
Congestão/edema
Diuréticos(furosemida+/- tiazídicos)
Redução da
Agentesinotrópicos positivos
contratilidade
ICC crônica:digitálicos, pimobendan(inibidores da fosfodiesteraseIII) ICCaguda: dobutamina,milrinone
Redução do tônus
Digitálicos (digoxina)
vagal Ativação simpática
-bloqueadores (devem ser utilizadoscom cuidado, pois podem levar à descompensação)
Ativação SRAA* Va so const ri ção FC Arritmias Progressão da IC
Inibidoresda ECA,antagonistaaldosterona Va so di latad ores – inibidoresda ECA, amlodipina,hidralazina,nitratos Digitálicos, diltiazem, -bloqueadores Antiarrítmicos -bloqueadores, inibidoresda ECA, antagonistaaldosterona
*SRAA: sistemarenina-angiotensina-aldosterona
Inotrópicos Positivos 1. GLICOSÍDEOSDIGITÁLICOS (digoxina e digitoxina) - Derivados de plantas da família Digitalis spp (Dedaleira) - Utilizados há + de 200 anos na Medicina no tratamento deIC - Estreita margem de segurança (dose terapêutica próxima da dose tóxica) Mecanismode ação: 1. Efeito inotrópico positivo: aumento do Ca2+ intracelular através da inibição reversível da enzima Na +-K+-ATPase pela competição no mesmo local de ligação na membrana celular miocárdica. 2. Efeito antiarrítmico: aumenta o tônus parassimpático nos nodos AV e SA e nos átrios, além de prolongar o tempo de condução e o período refratário no nodo AV 3. Sensibilização dos barorreceptores: reduz a ativação simpática e atividade da renina-angiotensina
Inotrópicos Positivos
Inotrópicos Positivos
Farmacocinética: a absorção oral é de aproximadamente de 60-75% (digoxina) e sua meia-vida varia conforme a espécie. A digoxina tem ½ vida de 23-39h (cães), 25-78h (gatos) e 12-23h (cavalos). A digitoxina tem uma ½ vida curta em cães (8-12h) e extremamente longa em gatos (+ 100h), desta maneira a digitoxina requer administração de três doses diárias em cães e é contraindicada em felinos. Fatores que interferem na dose: - Doença renal - Peso - Caquexia - Obesidade Efeitos Adversos: Os sintomas de intoxicação digitálica incluem perda de apetite/anorexia, vômitos, diarréia, alterações neurológicas, alterações eletrocardiográficas (prolongamento do intervalo PR, bloqueio átrioventricular, arritmias supraventriculares e ventriculares).
Indicaçõesclínicas: - cães: Os digitálicos são indicados no tratamento da IC crônica e em arritmias atriais - gatos: Na IC com insuficiência sistólica Contra-indicações: - Cardiomiopatia hipertrófica - Pericardite - Taquiarritmiasventriculares Usocom cautela: - Insuficiência renal e hepática - Hipocalemia, hipercalcemia e a hipomagnesemia
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Inotrópicos Positivos
Inotrópicos Positivos
2. AGENTES SIMPATOMIMÉTICOS (dopamina e dobutamina) Mecanismo de ação: como inotrópicos positivos em doses intermediárias a altas estimulam os receptores β1 adrenérgicos da membrana do miocárdio aumentando o influxo de Ca 2+ e aumentando a contratilidade.
3. INODILATADORES INIBIDORES DA FOSOFIESTERASE III (milrinona, amrinona, pimobendan)
Farmacocinética: ½ vida muito curta (menos de 2 min) o que justifica o seu uso em infusão IV contínua.
fosfodiesterase III promovendo o aumento do AMPc e consequente aumento da contratilidade (efeito inotrópico positivo) e relaxamento
Usos Clínicos: emergência na cardiomiopatia dilatada com falência miocárdica.
vascular (vasodilatação), tanto no leito vascular periférico como no pulmonar, além das artérias coronárias. O pimobendan é um inibidor parcial da fosfodiesterase III e também tem a
Mecanismode ação: Os agentes bipiridínicos (milrinona e amrinona) causam inibição da
propriedade de aumentar a sensibilidade da tro ponina C ao cálcio
Efeitos Adversos: - aumento da FC e demanda de oxigênio pelo miocárdio - arritmias
Inotrópicos Positivos Usos Clínicos: - milrinona e amrinona: suporte da função ventricular na IC aguda ou IC crônica refratária via IV bolus ou infusão IV contínua - pimobendan: cardiomiopatia dilatada ou insuficiência mitral crônica por via oral
(mecanismo desconhecido), isto é, aumenta a contratilidade com a mesma concentraçãointracelular de cálcio.
Diuréticos Fundamentais para o tratamento da IC devido à sua capacidade em diminuir a congestão venosa e o acúmulo de líquidos Contudo, quando usados em excesso, promovem contração do volume vascular, ativam o SRAA e exacerbam a desidratação ou azotemia préexistentes. Sendo assim, deve-se utilizar sempre que possível a dose efetiva mais baixa. É recomendada tanto nos processos de ICC esquerda (sinais de congestão e edema pulmonar), como na ICC direita (ascite, efusão pleural / pericárdica/ edema subcutâneo)
Efeitos Adversos: - milrinona e amrinona: aumento da frequência cardíaca, arritmias, hipotensão - pimobendan: taquicardia sinusal, vômitos, diarreias, poliúria, polidipsia e inapetência. Contra-indicado na cardiomiopatia hipertrófica e estenose aórtica
Três classes de diuréticos são utilizadas na IC em cães combinados ou não: diuréticos de alça tiazídicos poupadores de potássio
Diuréticos 1. DIURÉTICOS DE ALÇA (furosemida) Mecanismo de ação: inibem a reabsorção de sódio, potássio e cloreto na porção espessa ascendente da alça de Henle. Além disso, a furosemida aumenta a produção intrarrenal de prostaglandina (PGI 2) que faz aumentar o fluxo renal. São os mais potentes natriuréticos e eliminam de 20-25% a carga de sódio filtrada. Farmacocinética: IV: 2 a 3h; VO: 4h. Em cavalos, a absorção oral é tão baixa que esta via não é indicada nesta espécie. Excreção: urina e fezes Usos Clínicos: IC, edema cardíaco,hipertensão Efeitos Adversos: Ocorrem em altas doses ou em tratamentos prolongados em doses máximas e/ou em animais anoréxicos principalmente em gatos. Os efeitos adversos são: - Hipocalemia, hiponatremia, hipocloremia, desidratação (altas doses) - É considerado doping o uso de furosemida para cavalos de corrida antes da prova.
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Diuréticos
Diuréticos
2. DIURÉTICOS TIAZÍDICOS (hidroclorotiazida, clorotiazida, clortalidona) Mecanismo de ação: atuam primariamente pela redução da permeabilidade da membrana ao sódio e ao cloreto no túbulo contorcido distal. Ocorre perda moderada de sódio. Potência natriurética moderada. São ineficazes quando o fluxo sanguíneo renal está baixo o que explica sua baixa eficácia quando usado isoladamente em pacientes com IC grave. Farmacocinética: VO (melhor) duração de 6-12h Usos Clínicos: em animais que desenvolveram resistência à furosemida os tiazídicos podem ser adicionados ao tratamento para promover sinergismo. Desta maneira, os tiazídicos são conhecidos como diuréticos de resgate. Raramente em cães são utilizados como monoterapia. Efeitos adversos: - hipocalemia - diminui a filtração renal e não deve ser utilizado na presença de azotemia
3. DIURÉTICOS POUPADORES DE K + (espironolactona, triantereno, amilorida) Mecanismo de ação: a espironolactona é estruturalmente semelhante à aldosterona e liga-se competitivamente aos locais de ligação da aldosterona no túbulo distal. Devido ao seu antagonismo à aldosterona também é considerada um inibidor SRAA e, portanto, um modulador neuroendócrino. Potência natriurética fraca. Farmacocinética: Ação longa por VO (2 a 3 dias) Usos Clínicos: Não devem ser utilizados como agentes únicos em animais com IC, pois sua potência diurética é baixa. Utilizado em animais hipocalêmicos com outros diuréticos e nos refratários a outros agentes, sendo nestes casos administrados em combinação com a furosemida. Efeitos adversos: - Leves, geralmente ocorrem quando associado à inibidores da ECA podendo induzir hipercalemia
Vasodilatadores
Vasodilatadores
Os vasodilatadores reduzem a pressão arterial sistêmica, a pressão intraventricular e o estresse sistólico da parede ventricular (redução da póscarga), melhorando o volume sistólico e consequentemente, o débito cardíaco (DC) O uso de vasodilatadores é extremamente difundido na terapia da IC em cães e no homem, pois promovem melhora do DC e alívio dos edemas e efusões
1. Inibidoresda enzima de conversãode angiotensina (ECA) Mecanismo de Ação: Os inibidores da ECA inibem a enzima responsável pela conversão de angiotensina I em angiotensina II, promovendo vasodilatação e evitando a retenção adicional de líquidos. Apresentam ampla margem de segurança e eficácia de utilização. O efeito da vasodilatação é misto, isto é, atuam em leitos arteriolares e venosos
Os vasodilatadores mais utilizados na Veterinária são: 1. Inibidores da enzima de conversão de angiotensina (enalapril, benazepril, captopril e lisinopril) 2. Bloqueadores de canais de cálcio (diltiazem e amlodipina) 3. Bloqueadores do receptor de angiotensina II (BRA) (ibersatana, losartana) 4. Outros: hidralazina, prazosina, nitratos
Vasodilatadores
Vasodilatadores
Farmacocinética: - Captopril (Capoten®): curta ação (3-4h) e com muitos efeitos colaterais, atualmente é muito pouco utilizado - Enalapril (Renitec®): ação intermediária (12 a 14h). - Benazepril (Fortkor®, Lotensin®) e lisinopril (Prilcor®): ação longa (24h) Usos Clínicos: : Em cães com ICC discreta a moderada o uso dos inibidores da ECA é capaz de promover melhora dos sinais clínicos e aumento da sobrevida. Os mais utilizados atualmente são o enalapril e o benazepril. Efeitos adversos: - O captopril parece estar relacionado com maior ocorrência de efeitos gastrintestinais como vômitos e anorexia, e requer administração 2 a 3 vezes ao dia. - Outros efeitos adversos: hipotensão, azotemia e fraqueza. Em caso de disfunção hepática é recomendável o uso de captopril ou lisinopril.
2.Bloqueadores de canais de cálcio (diltiazem e amlodipina) Mecanismo de Ação: causam vasodilatação principalmente por interferirem na contração muscular dependente de cálcio. As duas drogas mais utilizadas neste grupo são o diltiazem em cães e amlodipina em gatos. Farmacocinética: - Amlodipina (Tensodin®):pico de [ ] plasmática de 6h em cães - Diltiazem (Cardizem®) Usos Clínicos: : na veterinária é utilizado principalmente no tratamento da hipertensão arterial, sendo a amlodipina droga de primeira escolha no tratamento de hipertensão arterial em felinos. Efeitos adversos: - hipotensão
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Vasodilatadores
Vasodilatadores
3.Bloqueadores do receptor de angiotensina II (BRA) (ibersatana e
4. Outros: Hidralazina, Prazosina e Nitratos - Hidralazina (Apresolina®, Nepressol®): é um vasodilatador arterial que age diretamente nos vasos, provavelmente aumentando a concentração de prostaciclina. É um vasodilatador potente, com início de ação rápida, o que a torna particularmente útil na crise hipertensiva.
losartana) Mecanismo de Ação: bloqueador do receptor de angiotensina II (BRA) promovendo vasodilatação. A ação é similar aos inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA), exceto que eles bloqueiam diretamente o receptor, inibindo a síntese de angiotensina II. Na medicina humana é utilizado em pacientes refratários ao uso dos inibidores da ECA. Farmacocinética: - Ibersatana (Aprovel®): dose efetiva de 30 mg/kg VO 12/12h em cães - Losartana (Corus®): o metabólito ativo da losartana é o ácido carboxílico que é não é produzido em níveis efetivos em cães, por isso, não é utilizado nessa espécie. Usos Clínicos: : hipertensão arterial em pacientes refratários aos inibidores da ECA. Efeitos adversos: - hipotensão
- Prazosina (Minipress ®): bloqueador α1 que causam vasodilatação por ação direta nos vasos. Já foi usada no tratamento da hipertensão arterial em cães e gatos, porém pode causar queda muito acentuada da PA, por isso não tem sido mais utilizada. - Nitratos: Nitroprussiato de sódio (Nipride®, Nitroprus ®, Nitropres®), nitroglicerina, isosorbide (Isordil®): nitroprussiato é um vasodilatador venoso e arteriolar e a nitroglicerina e o isosorbide vasodilatadores venosos utilizados na emergência da IC com edema agudo de pulmão por causarem diminuição da pré-carga
Antiarrítmicos
Antiarrítmicos
São utilizados para tratar arritmias cardíacas, tais como, taquicardia ventricular, contração ventricular prematura, extra-sístole ventricular e fibrilação atrial Atuam principalmente por meio do bloqueio dos canais de sódio, potássio ou cálcio, ou ainda dos receptores β São divididos em classes: Classe I: são potentes anestésicos locais atuando pelo bloqueio do canal de sódio. São subdivididos em 3 classes : IA (quinidina e procainamida); IB (lidocaína); IC (encainamida e flecainida) Classe II: são bloqueadores β-adrenérgicos (propranolol, atenolol, esmolol, carvedilol) úteis no tratamento de taquiarritmias supraventriculares e ventriculares, além de modulação neuroendócrina na IC Classe III: atuam principalmente por prolongar a duração do potencial de ação e do período refratário (amiodarona e bretílio) Classe IV: são bloqueadores do canal de cálcio (verapamil e diltiazem)
Antiarrítmico
Uso Clínico
Efeitos adversos
Classe I Lidocaína
Taquicardia ventricular
Depressão, arritmias
tremor,
vômito,
Quinidina (Quinicardine®)
Taquicardia supraventricular, fibrilação atrial, extra-sístole ventricular
Náusea, vômito, hipotensão
Procainamida (Procamide®)
Extra-sístole ventricular Taquicardia ventricular
Anorexia, hipotensão, bloqueio atrioventricular(BAV)
Propranolol (Inderal®)
Taquiarritmias com insuficiência cardíaca compensada
Atenolol (Angipress®)
Taquiarritmias
Esmolol (Brevibloc®)
Taquiarritmias
diarréia,
Classe II
Carvedilol
Depressão e hipotensão
Taquiarritmias
Antiarrítmicos Antiarrítmico
Uso Clínico
Efeitos adversos
ClasseIII Amiodarona Taquicardia ventricular (Ancoron®,Inocor®) recidivante Taquicardia supraventricular
Hipotireoidismo, anorexia, hipotensão, bradicardia
ClasseIV Verapamil (Dilacoron®) Diltiazem (Cardizem®)
Taquicardia supraventricular refratária a outros medicamentos
Depressão, hipotensão, bradicardia
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