Uso de Los Farmacos Antiepilepticos en Oncologia Rinconmedico.net

Uso de los Fármacos Antiepilépticos en Oncología

Guía SEOM


Guía SEOM

SECCIÓN SEOM DE CUIDADOS CONTINUOS

www. seom.org

Coordinadores:

Dra. Ana Mª Casas Fdez. de Tejerina Dr. Joan Carulla Torrent

Comité Editorial:

Dr. Carlos Camps Herrero Dr. Joan Carulla Torrent Dra. Ana Mª Casas Fdez. de Tejerina Prof. Manuel González Barón Dr. Vicente Valentín Maganto


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Guía SEOM



AGRADECIMIENTOS La presencia de dolor neuropático en los pacientes oncológicos adquiere dimensiones considerables, hasta un 40-50%, en algunas etapas de la enfermedad. Aunque su individualización es difícil por existir múltiples componentes en otras esferas que pueden exacerbarlo, es importante su diferenciación ante la carga de sufrimiento que supone. Por otra parte, muchos de los fármacos actuales empleados en el tratamiento del cáncer producen toxicidad neurológica. El esmero que pongamos en su detección en el curso de los tratamientos va a permitir que sea prevenida y tratada. A lo anterior hay que añadir las situaciones de crisis convulsivas producidas por afectación cerebral primaria ó metastásica, la concurrencia de síndromes epilépticos en pacientes oncológicos, otros tipos de neuropatías etc. Todas ellas son condiciones nosológicas que producen un importante impacto en la calidad de vida. Disponer de modernos fármacos con propiedades farmacocinéticas y clínicas más ventajosas, nos coloca en una posición privilegiada para tratar a nuestros pacientes oncológicos, habitualmente muy polimedicados. De ahí la oportunidad de editar desde SEOM este libro en el que con la máxima responsabilidad y profesionalidad han trabajado sus autores. A todos ellos, al Comité Editorial, a SEOM y a Pfizer como patrocinador, queremos expresar nuestro agradecimiento. Dra. Ana Mª Casas Fdez. de Tejerina Coordinadora Sección SEOM de Cuidados Continuos

© 2006. Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) Conde de Aranda, 20. 5º dcha. - 28001 Madrid Tel. 915 775 281 - Fax 914 361 259 [email protected] www.seom.org Reservados todos los derechos. Esta publicación no puede ser reproducida o transmitida, total o parcialmente por cualquier medio, electrónico o mecánico, ni por fotocopia, grabación u otro sistema de reproducción de información sin el permiso por escrito de los titulares del Copyright. ISBN: 84-611-2851-6 Depósito legal: M-000000000 Maquetación e impresión: Dispublic, S. L. Edita: Dispublic, S. L.

Guía SEOM

Uso de los Fármacos Antiepilépticos en Oncología C o o r d i n a d o r e s Dra. Ana Mª Casas Fdez. de Tejerina SERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICA HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DEL ROCÍO. SEVILLA

C o m i t é

Dr. Joan Carulla Torrent UNIDAD DE SOPORTE Y CUIDADOS PALIATIVOS SERVICIO DE ONCOLOGÍA HOSPITAL UNIVERSITARIO “VALL D’HEBRON”. BARCELONA

E d i t o r i a l

Dr. Carlos Camps Herrero

Prof. Manuel González Barón

SERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICA HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO. VALENCIA

SERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICA HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. MADRID

Dr. Joan Carulla Torrent

Dr. Vicente Valentín Maganto

UNIDAD DE SOPORTE Y CUIDADOS PALIATIVOS SERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICA. HOSPITAL UNIVERSITARIO “VALL D’HEBRON”. BARCELONA

SERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICA HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. MADRID

Dra. Ana Mª Casas Fdez. de Tejerina SERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICA HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DEL ROCÍO. SEVILLA

Gracias a una Beca Educacional sin restricciones de

Í n d i c e

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A u t o r e s

Mónica Alañá García SERVICIO DE NEUROLOGÍA HOSPITAL UNIVERSITARIO. SALAMANCA

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Julia Alcaide García SECCIÓN DE ONCOLOGÍA MÉDICA COMPLEJO HOSPITALARIO CARLOS HAYA. MÁLAGA

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Carmen Balaña Quintero SERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICA INSTITUT CATALÀ D’ONCOLOGIA GERMANS TRIAS I PUJOL (ICO). BADALONA

Luís Bataller Alberola SERVICIO DE NEUROLOGÍA HOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE. VALENCIA

Manuel Benavides Orgaz SECCIÓN DE ONCOLOGÍA MÉDICA COMPLEJO HOSPITALARIO CARLOS HAYA. MÁLAGA

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15

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15

Alfonso Berrocal Jaime SERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICA HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO. VALENCIA

Ana Blasco Cordellat SERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICA HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO. VALENCIA

Carlos Camps Herrero SERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICA HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO. VALENCIA

Alfredo Carrato Mena PRESIDENTE DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLA DE ONCOLOGÍA MÉDICA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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Juan Carulla Torrent UNIDAD DE SOPORTE Y CUIDADOS PALIATIVOS SERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICA HOSPITAL UNIVERSITARIO “VALL D’HEBRON”. BARCELONA

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SERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICA HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DEL ROCÍO. SEVILLA . . . . . . . . .

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Ana Mª Casas Fernández de Tejerina

Jesús Corral Jaime SERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICA HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DEL ROCÍO. SEVILLA . . . . . . . . .

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Olga Fernández Núñez SERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICA INSTITUT CATALÀ D’ONCOLOGIA GERMANS TRIAS I PUJOL (ICO). BADALONA

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Enrique Gallardo Díaz SERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICA HOSPITAL DE SABADELL. INSTITUTO UNIVERSITARIO PARC TAULÍ. SABADELL

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SERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICA HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. MADRID . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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José Luís García López

Joaquín Gavila SERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICA HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO. VALENCIA

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César Gómez Raposo SERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICA HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. MADRID

Manuel González Barón SERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICA HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. MADRID

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Vanesa Gutiérrez Calderón SECCIÓN DE ONCOLOGÍA MÉDICA COMPLEJO HOSPITALARIO CARLOS HAYA. MÁLAGA

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Laura Layos Romero SERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICA INSTITUT CATALÀ D’ONCOLOGIA GERMANS TRIAS I PUJOL (ICO). BADALONA

Xavier Lliró García UNIDAD DE SOPORTE Y CUIDADOS PALIATIVOS SERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICA HOSPITAL UNIVERSITARIO “VALL D’HEBRON”. BARCELONA

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SERVICIO DE NEUROLOGÍA HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. MADRID . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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Mercedes Martín Moro

María Martín Ureste SERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICA HOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE. VALENCIA

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Susana Martínez Peralta SERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICA HOSPITAL DE SABADELL. INSTITUTO UNIVERSITARIO PARC TAULÍ. SABADELL

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SERVICIO DE ONCOLOGÍA RADIOTERÁPICA HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. MADRID . . . . . . . . . . .

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Maite Murillo González

Luis Miguel Navarro Martín SERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICA HOSPITAL UNIVERSITARIO. SALAMANCA

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Josefa Mª Pérez Lianes UNIDAD DE SOPORTE Y CUIDADOS PALIATIVOS. SERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICA HOSPITAL UNIVERSITARIO “VALL D’HEBRON”. BARCELONA

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SERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICA HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DEL ROCÍO. SEVILLA . . . . . . . . .

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Begoña Pérez Valderrama

Álvaro Pinto Marín SERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICA HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. MADRID

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Gaspar Reynés Muntaner SERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICA HOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE. VALENCIA

César A. Rodríguez Sánchez SERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICA HOSPITAL UNIVERSITARIO. SALAMANCA

Eugenio Saigí Grau SERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICA HOSPITAL DE SABADELL. INSTITUTO UNIVERSITARIO PARC TAULÍ. SABADELL

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SERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICA HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. MADRID . . . . . . . . . . .

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Vicente Valentín Maganto

Í n d i c e

PRÓLOGO Alfredo Carrato Mena . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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INTRODUCCIÓN Carlos Camps Herrero, Ana Blanco Cordellat . . . . . . . . . . .

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CAPÍTULO 1 SÍNDROMES NEUROLÓGICOS EN LOS PACIENTES ONCOLÓGICOS Gaspar Reynés Muntaner, María Martín Ureste y Luís Bataller Alberola . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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CAPÍTULO 2 FÁRMACOS ANTICONVULSIVANTES Julia Alcaide García, Vanesa Gutiérrez Calderón y Manuel Benavides Orgaz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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CAPÍTULO 3 EPILEPSIA Mercedes Martín Moro . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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CAPÍTULO 4 NEUROPATÍAS PERIFÉRICAS Luis Miguel Navarro Martín, Mónica Alañá García y César Rodríguez Sánchez . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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CAPÍTULO 5 DOLOR NEUROPÁTICO Joan Carulla Torrent, Xavier Lliró García y Josefa Mª Pérez Lianes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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CAPÍTULO 6 NEUROTOXICIDAD POR QUIMIOTERAPIA Begoña Pérez Valderrama, Jesús Corral Jaime y Ana Mª Casas Fdez. de Tejerina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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CAPÍTULO 7 FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS EN SITUACIONES ESPECIALES Eugeni Saigi Grau, Enrique Gallardo Díaz y Susana Martínez Peralta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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CAPÍTULO 8 INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS DE LOS FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS, EN ESPECIAL CON LOS CITOSTÁTICOS Carmen Balañá Quintero, Olga Fernández Núñez y Laura Layos Romero . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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CAPÍTULO 9 TUMORES PRIMARIOS Y METÁSTASIS EN EL S.N.C. Alfonso Berrocal Jaime, Joaquín Gavila y José Luis García López . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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CAPÍTULO 10 SITUACIÓN ACTUAL DEL TRATAMIENTO DE LAS CRISIS EPILÉPTICAS EN ONCOLOGÍA Vicente Valentín Maganto y Maite Murillo González . . . .

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CAPÍTULO 11 EVALUACIÓN DE LA CALIDAD DE VIDA EN EL TRATAMIENTO DE LOS PACIENTES ONCOLÓGICOS CON PATOLOGÍA NEUROLÓGICA TUMORAL SEVERA Álvaro Pinto Marín, César Gómez Raposo y Manuel González Barón . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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P r ó l o g o

Prof. Alfredo Carrato Mena PRESIDENTE DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLA DE ONCOLOGÍA MÉDICA

P r ó l o g o

El cáncer supone el 24% de las defunciones en España y es la primera causa de muerte, por delante de las enfermedades cardiovasculares. El progreso científico en el tratamiento del cáncer ha conseguido curaciones en tumores primarios y metastáticos en el sistema nervioso central, tras un tratamiento multidisciplinar apropiado. Los pacientes con enfermedad metastásica no curable, han logrado una mayor supervivencia y tienen opción a varias líneas de tratamiento. Ello ocasiona que la toxicidad sobre sistema nervioso periférico, la neuropatía por afectación directa del tumor y las metástasis en sistema nervioso central sean cada vez un problema más frecuente. La utilización de fármacos antiepilépticos como parte del tratamiento analgésico en el dolor neuropático y como anticonvulsivante, en el caso de afectación del sistema nervioso central, es una situación que requiere un conocimiento actualizado de los fármacos disponibles, su mecanismo de acción, las interacciones que puedan suceder con la medicación que habitualmente recibe el paciente, su funcionalismo orgánico, la disponibilidad o no de la vía oral, etc. La Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) en su filosofía de atención integral del paciente con cáncer, ha aglutinado a acreditados profesionales que han trabajado en esta obra que es muy útil en la resolución de los problemas que se plantean en la clínica asistencial oncológica. Como consecuencia, se pretende homogenizar y optimizar cada una de las aproximaciones terapéuticas a una determinada situación clínica, para luego adaptarlas al caso clínico concreto. El continuo desarrollo de la Oncología Médica, presente en toda la red asistencial pública, ha propiciado la edición de la presente Guía, impulsada por la Sección de Cuidados Continuos de la SEOM, cuyo principal objetivo es la consecución del bienestar y la mejora en la calidad de vida del paciente y sus familiares. Es un excelente y completísimo compendio, elaborado por expertos, que nos ayudará a seguir avanzando en el control sintomático de la afectación neurológica, un objetivo todavía no logrado en su totalidad.

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I n t r o d u c c i ó n

Carlos Camps Herrero Ana Blasco Cordellat SERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICA HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO. VALENCIA


El empleo de fármacos antiepilépticos (FAEs) está cada vez más extendido en el paciente oncológico. La elevada incidencia de crisis convulsivas en pacientes con afectación tumoral cerebral o incluso por la concomitancia de neoplasias en pacientes epilépticos, sumado al empleo cada vez mayor de los FAEs en el tratamiento del dolor y la ansiedad, hace que sea imprescindible un mayor conocimiento de éstos, especialmente de sus mecanismos de acción, que nos permita, teniendo en cuenta la alta incidencia de interacciones con otros fármacos 1, poder elegir los más adecuados a nuestros pacientes (generalmente polimedicados). La epilepsia es una enfermedad crónica que generalmente requiere tratamiento durante toda la vida del paciente. En el 4% de los casos la epilepsia está producida por una lesión ocupante de espacio 2. La incidencia estimada de epilepsia en la población es de un 1%, pudiendo estos pacientes padecer cáncer a lo largo de su vida y precisar además de su tratamiento con FAEs, tratamiento antineoplásico. Un 45% de los tumores cerebrales debutan con crisis epilépticas, aunque durante la evolución de la enfermedad la incidencia aumenta de manera considerable, siendo la incidencia total del 73%, la misma se ve también modificada en función del tipo histológico del tumor 3 (tabla 1).

Tabla 1. Porcentaje de pacientes con tumores cerebrales primarios que presentan crisis epilépticas. (Vecht CJ et al. Semin Oncol 2003;30 (supl. 19) 49-52 TIPO DE TUMOR Todos Neuroepiteliales disembrioplásticos Oligodendroglioma Astrocitoma de bajo grado Glioblastoma multiforme

PACIENTES (%) 35-40 90-100 70-90 70 35

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No solo presentan crisis epilépticas los pacientes con tumores primarios cerebrales, éstas aparecen hasta en un 20%, estando asociadas principalmente a metástasis cerebrales, afectación leptomeníngea o alteraciones metabólicas. Los pacientes que presentan crisis secundarias a metástasis cerebrales están producidas en la mayoría de los casos por lesiones únicas (89%), de localización generalmente frontal (33%), siendo la forma habitual de manifestarse como crisis parciales 4-7. Tabla 2. Tabla 2. Frecuencia de metástasis cerebrales según el tumor primario TUMOR PRIMARIO Pulmón Mama Melanoma Colon Genitourinario Primario desconocido

INCIDENCIA METÁSTASIS CEREBRALES (%) 30-60 15-20 6-12 4-6 3-6 10-18

Los mecanismos fisiopatológicos específicos de la producción de las crisis es desconocido y multifactorial, dependiendo de factores tumorales y del propio paciente. Se cree que se producen alteraciones morfológicos en el tejido peritumoral que inducen cambios en el número, forma, distribución, tamaño y localización de las vesículas sinápticas neuronales, asociados a cambios en el pH intra y extracelular, que alteran los intercambios iónicos y los receptores de NMDA, glutaminérgicos y GABA, lo que aumentaría los mecanismos estimulantes y disminuirían los inhibitorios. En la tabla 3 se describen otras causas de crisis epilépticas en ausencia de lesiones cerebrales. Uno de los principios básicos del tratamiento de las crisis epilépticas es que los FAEs escogidos deben de ser específicos en función del tipo de crisis concreta que presente el paciente. Es imprescindible tener en cuenta la edad de los pacientes, las comorbilidades y el uso de otros fármacos, así como el perfil tóxico de cada FAE. El tratamiento inicial siempre debe ser en monoterapia, con dosis progresivas hasta alcanzar el control de las crisis, o la aparición de efectos adversos, de esta forma el 47% de los

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Uso de los Fármacos Antiepilépticos en Oncología ä ä ä

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Tabla 3. Causas de crisis epilépticas en ausencia de lesiones cerebrales Metabólicas

Hipomagnesemia: Cisplatino Hiponatremia: Hidratación Hipocalcemia: Vincrsitina, cisplatino Hipercalecemia tumoral

Fármacológicas

Antineoplásicos: metrotexate, cisplatino, Ifosfamida, BCNU Interrupción de FAEs

Hemorragia intracraneal

Trombopenia inducida

Infecciosas

Meningitis

Paraneoplásicas

Encefalitis límbica (SCLC) Hipercalcemia tumoral

pacientes permanecen libres de crisis a largo plazo, en aquellos pacientes sin buen control, se recomienda cambio de FAE, hasta en dos ocasiones más, antes de plantear la combinación de FAEs. Hoy en día, disponemos de una amplia experiencia en el uso de FAE clásicos, (especialmente el fenobarbital, fenitoína, carbamazepina y valproato) siendo su principal problema su farmacocinética. Por un lado, ejercen una fuerte inducción/inhibición de la citocromo P450, lo que conlleva una alta tasa de interacciones con otros fármacos y por otro lado, se unen en gran medida a proteínas plasmáticas, necesitando, de forma rutinaria monitorización de los niveles plasmáticos. A lo que hemos de añadir la alta incidencia de reacciones adversas hematológicas, hepáticas, cutáneas y sobre el SNC, en pacientes que generalmente soportan una importante carga de efectos tóxicos secundarios a los tratamientos oncológicos activos. Aunque la mayoría de las crisis de los pacientes oncológicos se controlan con FAEs en monoterapia, cerca de un 30% de los pacientes presentarán crisis refractarias que harán necesario el empleo de varios fármacos, y más raramente la cirugía. El empleo de los FAEs en oncología no se limita al tratamiento o prevención de las crisis comiciales. Los FAEs, a dosis terapéuticas, bloquean

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o deprimen las descargas repetitivas y mantenidas de alta frecuencia inducidas en las neuronas por impulsos de corriente despolarizante, bloqueando la entrada de un exceso de Na+ a la neurona. Esto los convierte en los fármacos de elección para el tratamiento del dolor neuropático, especialmente en los casos de dolor paroxístico o lancinante que aparece en las neuralgias. Otras acciones de los FAEs de utilidad para el control del dolor son el bloqueo de la transmisión sináptica (carbamacepina), la inhibición de la entrada celular de Ca+ (fenitoína) y el aumento de la actividad inhibitoria del GABA (valproato). En la última década, las dificultades en el manejo de los FAEs clásicos han llevado al desarrollo de los nuevos FAE, como una alternativa para el control de los pacientes con epilepsia farmacorresistente o dolor neuropático, ofreciendo unas propiedades farmacocinéticas y clínicas más ventajosas. Se trata de fármacos con una buena biodisponibilidad y una cinética lineal, que evitan el metabolismo hepático y la unión a proteínas plasmáticas, por lo que no precisan monitorización de los niveles plasmáticos, presentando mínimas interacciones entre sí y con otros fármacos 8-9. Su perfil tóxico es aceptable y la incidencia de reacciones idiosincrásicas graves mucho menor que con los FAEs clásicos. Como inconvenientes podemos citar, la incomodidad de la posología, la lenta escalada de dosis y su elevado coste. Estos nuevos FAEs son: Vigabatrina, Lamotrigina, Felbamato, Gabapentina, Tiagabina, Topiramato, Levetiracetam, Pregabalina, Oxcarbazepina, y Zonisamida. Su uso se está extendiendo rápidamente como alternativa a los pacientes con epilepsia refractaria o en los que pensemos que pueden existir interacciones con otros fármacos, generalmente como monoterapia de segunda línea o combinados con los FAEs tradicionales. El conocimiento de las nuevas alternativas para el control de las crisis epilépticas o del dolor neuropático en el paciente oncológico, nos permitirá individualizar los tratamientos reduciendo los efectos secundarios. Asi pues el uso adecuado de los FAEs se debe conceptualizar, como una herramienta de conocimiento obligado para el oncólogo médico, ya que ofrecen una nueva y real posibilidad de incrementar el adecuado control sintomático de nuestros pacientes y por lo tanto posibilitar una mejor calidad de vida, dentro de nuestra filosofía de Cuidados Continuos.

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SÍNDROMES NEUROLÓGICOS EN LOS PACIENTES ONCOLÓGICOS

Gaspar Reynés Muntaner 1 María Martín Ureste 1 Luís Bataller Alberola 2 SERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICA 2 SERVICIO DE NEUROLOGÍA HOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE. VALENCIA 1

C a p í t u l o

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SÍNDROMES NEUROLÓGICOS ä ä ä

SÍNDROMES NEUROLÓGICOS EN LOS PACIENTES ONCOLÓGICOS SÍNDROMES NEUROLÓGICOS RELACIONADOS DIRECTAMENTE POR EL TUMOR Las lesiones ocupantes de espacio del sistema nervioso central (SNC), sean primarias o metastáticos, pueden producir manifestaciones clínicas generales –como hipertensión endocranealcraneal (HEC) y deterioro cognitivo– y síntomas focales relacionados con la localización específica de la lesión, ya sea en el encéfalo o en la médula espinal. Unas y otros pueden darse aisladamente o de forma conjunta. En ocasiones tales síntomas son muy evidentes, pero en otras se manifiestan de forma solapada, incluso durante meses, y es importante saber identificarlos. La HEC puede ser provocada por una lesión ocupante de espacio en el encéfalo, al estar éste contenido en una estructura rígida, pero también puede ser debida a un tumor de pequeño tamaño que obstruye el paso de líquido cefalorraquídeo (LCR). Las principales manifestaciones de la HEC son bien conocidas: cefalea, vómitos persistentes –más frecuentes en las lesiones infratentoriales– y papiledema, que está provocado por el aumento de presión en el espacio subaracnoideo y perióptico. La cefalea suele ser de predominio frontal u occipital y a veces despierta al paciente por la noche. La evolución del cuadro lleva a un progresivo deterioro cognitivo, estupor y coma. En situaciones avanzadas suele acompañarse de hipertensión arterial, bradicardia y, finalmente, respiración de Cheine-Stokes y apnea. No es raro, sin embargo, que las primeras manifestaciones de un tumor cerebral sean trastornos cognitivos generales, que suelen atribuirse al exceso de trabajo, problemas familiares, etc. Pueden consistir en irratibilidad, apatía, somnolencia, dificultad para la concentración, labilidad

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emocional, depresión o cambios de la conducta más o menos evidentes, de forma que la consulta al médico puede demorarse hasta que se producen incidentes suficientemente preocupantes para el paciente o sus allegados. Incluso entonces no es raro que se diagnostiquen erróneamente. Las crisis comiciales ocurren en aproximadamente el 40% de los pacientes con tumores cerebrales primarios y en más del 20% de los pacientes con metástasis cerebrales, especialmente las de melanoma. Las crisis parciales, seguidas o no de generalización, pueden sugerir la existencia y localización de un tumor, pero también pueden hacerlo otras manifestaciones comiciales más sutiles que, como ocurre con los síntomas generales a los que antes nos referíamos, pueden ser pasadas por alto tanto por el paciente y sus familiares como por el médico. Las manifestaciones focales son aquellas que dependen de la localización del tumor y, por tanto, de la lesión de determinadas estructuras nerviosas. Brodmann y otros autores describieron numerosas áreas diferenciadas en la corteza cerebral con funciones específicas, que pueden alterarse cuando una lesión neoplásica o de otro tipo asienta en ellas. A pesar de las limitaciones de estos mapas corticales, su utilidad clínica es indudable. Se exponen a continuación, a grandes rasgos, las manifestaciones clínicas más características de las diferentes localizaciones de un tumor del SNC.

Tumores situados en los lóbulos frontales Cada lóbulo frontal está delimitado posteriormente por la cisura de Rolando e inferiormente por la cisura de Silvio. En los lóbulos frontales asientan importantes áreas motoras, conectadas a otras áreas de control sensitivo, tanto corticales como profundas. En el lóbulo dominante –el izquierdo, en las personas diestras– asienta el área de Broca, relacionada con funciones motoras del lenguaje y la deglución, que se ven alteradas en los tumores que afectan a esta zona. Las lesiones situadas en la parte posterior del lóbulo frontal producen parálisis de la hemicara y de las extremidades contralaterales. El área 8 del lóbulo frontal se relaciona con los movimientos laterales de ojos y cabeza en sentidos opuestos, de forma que la actividad comicial en esa zona puede desencadenar tales movimientos y su destrucción puede dificultarlos. Otras zonas del lóbulo frontal intervienen en diversas funciones vegetativas respiratorias, circu-

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latorias y digestivas. La parte más anterior de este lóbulo regula la iniciación de acciones previamente planeadas y su lesión puede provocar persistencia en una determinada actividad motora o, por el contrario, su extinción prematura. Las lesiones en dicha zona provocan además cambios cognitivos y conductuales y, sobre todo, actitudes abúlicas, laconismo e incapacidad para mantener la atención en una actividad concreta. Otro trastorno propio de algunas lesiones frontales es la pérdida de la sensación de llenado vesical y rectal, lo que produce incontinencia.

Tumores situados en los lóbulos parietales Las lesiones en esta localización pueden dar síntomas variados, como trastornos sensitivos en el hemicuerpo contralateral –cuando se afecta la parte anterior del lóbulo– o alteraciones en la percepción del esquema corporal, lo que lleva al paciente a no percibir correctamente la posición o incluso la existencia de las extremidades contralaterales y a calcular mal su relación espacial con el entorno, lo que ocasiona que tropiece con los muebles o que no sea capaz de dirigir correctamente la mano para asir un objeto.

Tumores situados en los lóbulos temporales Las lesiones en esta localización pueden producir alteraciones en la percepción de los sonidos, que el paciente es incapaz de discriminar (agnosia auditiva). A veces puede producirse agnosia verbal auditiva, que cursa con incapacidad para comprender el lenguaje verbal o escrito y con habla parafásica, en la que las palabras se utilizan erróneamente. Pueden producirse también alucinaciones auditivas, olfatorias o gustativas. Son también frecuentes los trastornos de la memoria y las alteraciones emocionales como irritabilidad, depresión o euforia. La afectación de la zona posterosuperior del lóbulo temporal puede dar lugar a trastornos del equilibrio.

Tumores situados en los lóbulos occipitales En esta región del cerebro asientan las áreas corticales relacionadas con la percepción visual. Una lesión unilateral en esta zona puede producir una hemianopsia homónima del lado contrario, mientras que la lesión bilateral puede dar lugar a una ceguera cortical completa. Otras alteraciones posibles son las ilusiones visuales, en la que los objetos

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adquieren formas, colores u otras propiedades que no se corresponden con la realidad, las alucinaciones visuales (percepción de formas u objetos inexistentes) o la agnosia visual, en la que el paciente es incapaz de identificar los objetos que ve. En el síndrome de Balint, que se da en lesiones bilaterales, se combinan la fijación de la mirada, con imposibilidad de explorar las zonas periféricas al objeto que se está mirando, la ataxia óptica, o dificultad para guiar la mano hacia un objeto y la falta de atención a los estímulos visuales.

Otras localizaciones En los tumores situados en el cerebelo, los síntomas más característicos son la ataxia de la marcha, la dismetría y el vértigo. Los tumores de tronco cerebral pueden cursar con una variedad de síntomas, como la dificultad para la marcha, cefalea, diplopia, disfagia, hipoacusia, etc. La afectación de los diversos nervios craneales puede tener su origen en el tronco cerebral o ser consecuencia de una afectación periférica, por ejemplo, por un tumor situado en la base del cráneo. La afectación de la médula espinal se produce con mucha más frecuencia por compresión extrínseca de metástasis o tumores primarios ajenos al SNC que por tumores intrínsecos, que no representan más de un 5 % del total. Entre los más frecuentes figuran los meduloblastomas, los gliomas medulares y los ependimomas. La mayor parte de las metástasis que pueden comprimir la médula espinal son extradurales, pero pueden ser también intradurales, como es el caso de las carcinomatosis meníngeas. Los síntomas de compresión medular provocados por una tumoración suelen ser progresivos y, dependiendo de la zona afecta, de predominio sensitivo o motor. Si se afecta una raíz nerviosa, el paciente presenta dolor en la zona de distribución de la misma, que pueden agudizarse con los movimientos. Además de la sintomatología motora voluntaria y sensitiva, se pierde el control vesical. No es objetivo de este capítulo entrar en los detalles de todas estas manifestaciones pero, como en el caso de otras localizaciones tumorales, es preciso tener en cuenta que síntomas aparentemente banales –en este caso dolores cervicales, dorsales o lumbares– pueden ser la primera manifestación de lesiones neoplásicas primarias o secundarias que afectan o pueden afectar en poco tiempo a la médula espinal, con graves consecuencias para el paciente.

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SÍNDROMES NEUROLÓGICOS RELACIONADOS INDIRECTAMENTE CON EL TUMOR ENFEMEDAD CEREBROVASCULAR Aproximadamente el 7% de los pacientes con un cáncer sistémico presentan síntomas de enfermedad cerebrovascular, que son debidas al efecto directo del tumor (embolismos tumorales, leucostasis en neoplasias hematológicas), efectos secundarios del tratamiento (arterioesclerosis inducida por RT, trastornos de la coagulación inducidos por quimioterápicos tales como L-asparaginasa, bleomicina o cisplatino) o a alteraciones de la coagulación inducidas por el tumor (estados de hipercoagulabilidad, endocarditis trombótica no bacteriana). Los ictus isquémicos o hemorrágicos son igualmente frecuentes en pacientes con cáncer y se manifiestan clínicamente como un síndrome cerebral deficitario. Algunos pacientes pueden presentar en el debut del ictus crisis convulsivas que requerirán tratamiento apropiado. INFECCIONES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Las infecciones del SNC son más frecuentes en pacientes con cáncer que en la población general, siendo especialmente frecuentes en pacientes con linfomas, leucemias agudas o en pacientes portadores de derivaciones ventriculares. Debido al proceso neoplásico o a su tratamiento, el paciente con cáncer presenta una depresión de la función inmunitaria y por tanto los gérmenes causantes de infecciones del SNC difieren de los del huésped inmunocompetente. Los agentes que más frecuentemente causan una meningitis en los pacientes con cáncer son el Criptococo y la Listeria. El Toxoplasma y el Aspergillus son causa frecuente de absceso cerebral. SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS Se consideran síndromes neurológicos paraneoplásicos (SNP), por definición, aquellas manifestaciones neurológicas que aparecen en pacientes con un cáncer sistémico no producidas por ninguna de las

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entidades comentadas en este capítulo (metástasis, complicaciones del tratamiento, complicaciones tóxicas, metabólicas, vasculares o infecciosas). Se cree que la mayoría de los SNP se producen por un mecanismo autoinmune. El suero y LCR de estos pacientes presentan anticuerpos antineuronales que tienen utilidad diagnóstica. Los SNP son muy raros y muchas veces preceden al diagnóstico del tumor. Los SNP más frecuentes son: la encefalomielitis, la degeneración cerebelosa, la encefalitis límbica, la neuropatía sensitiva subaguda, el opsoclonus-mioclonus, el síndrome de Eaton-Lambert, la dermatomiositis y la retinopatía paraneoplásica. Los tumores más frecuentemente implicados son el cáncer pulmonar de células pequeñas, los tumores ginecológicos y los linfomas. Cuando los SNP aparecen en pacientes con un tumor ya conocido, se debe tener en especial consideración descartar otras complicaciones neurológicas más frecuentes del cáncer o de su tratamiento. En este contexto, el SNP puede preceder a una recidiva tumoral. El mejor tratamiento de los SNP es el tratamiento del tumor subyacente. En ocasiones la utilización de tratamientos inmunosupresores se ha mostrado eficaz (inmunoglobulina a dosis altas, corticoides, plasmaféresis y otros.)

SÍNDROMES NEUROLÓGICOS RELACIONADOS CON EL TRATAMIENTO La aparición de síntomas neurológicos en el paciente con cáncer puede deberse a los efectos no deseados de los tratamientos empleados. La toxicidad neurológica puede presentarse con los síntomas generales de la HEC o con síntomas focales, comunes a los desarrollados por la presencia del tumor. Existe, pues, el riesgo de atribuirlos a la progresión de la enfermedad, sobre todo en pacientes con afectación conocida del SNC. Para evitarlo se precisa conocer los potenciales efectos secundarios de los fármacos y procedimientos empleados, realizar una anamnesis detallada que recoja el momento y la forma de aparición de la sintomatología y tener la habilidad y experiencia necesarias para establecer un diagnóstico de exclusión.

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La frecuencia de las complicaciones neurológicas derivadas del tratamiento está aumentando, debido tanto a las crecientes opciones terapéuticas disponibles como al aumento en la supervivencia de los pacientes, que permite la aparición de los efectos tóxicos retardados. TOXICIDAD NEUROLÓGICA INDUCIDA POR QUIMIOTERAPIA Muchos de los fármacos empleados en el tratamiento del cáncer son neurotóxicos, ya sea para el SNC o provocando una neuropatía periférica. Los síndromes más frecuentes son: –

Encefalopatía difusa: Se manifiesta con cambios de personalidad, trastornos de conducta, alucinaciones, agitación, desorientación, confusión, estupor e incluso coma. A veces se acompaña de focalidad, convulsiones y afasia.

–

Síndrome cerebeloso: Se presenta con ataxia, dismetría o disartria.

–

Meningitis aséptica: Clínicamente similar a una meningitis infecciosa (cefalea, fiebre, rigidez de nuca) pero con LCR estéril.

–

Mielopatía: Consiste en la toxicidad en un determinado nivel de la médula espinal por debajo del cual se produce debilidad muscular con pérdida de fuerza (paresia), nivel sensitivo y vejiga neurógena.

–

Neuropatía periférica: Se manifiesta como una pérdida de sensibilidad de intensidad variable, sensación de acorchamiento, disestesia y paresia.

–

Neuropatía autonómica: Cursa con estreñimiento, retención urinaria, hipotensión ortostática y ocasionalmente íleo paralítico.

Entre los citostáticos con mayor potencial neurotóxico se encuentran los derivados del platino –principalmente el cisplatino–, las fluoropirimidinas, los antimetabolitos (metotrexato), los taxanos y los alcaloides de la vinca. Dado que este tema será abordado en otro capítulo, no insistiremos en él.

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La neurotoxicidad secundaria a la quimioterapia o a la radioterapia es un síntoma frecuente e invalidante, que puede limitar la vida del paciente incluso más que el propio tumor. TOXICIDAD NEUROLÓGICA INDUCIDA POR RADIOTERAPIA Pese a sus efectos tóxicos, la radioterapia resulta insustituible en el abordaje de la afectación neoplásica del sistema nervioso.

Toxicidad cerebral Las reacciones agudas, que aparecen en las primeras horas o días tras la administración de radioterapia suelen afectar a pacientes ancianos, con gran volumen tumoral o afectación multicéntrica, extenso edema cerebral y signos de HEC. El tratamiento con corticoides reduce su incidencia aunque para la irradiación de volúmenes limitados no es necesario el tratamiento profiláctico. Su fisiopatogenia parece estar relacionada con la rotura de la barrera hematoencefálica por la radiación, que aumenta el edema cerebral. Clínicamente se aprecia un empeoramiento de los déficit focales o intensificación de la clínica de HEC, que mejora con los esteroides. Síntomas similares, con deterioro cognitivo y somnolencia , pueden aparecer semanas o meses después de la irradiación como toxicidad subaguda. En estos casos los corticoides suelen mejorar los síntomas. Se puede interpretar equivocadamente esta situación como progresión de la enfermedad. El diagnóstico diferencial es difícil, ya que la resonancia magnética (RM) sólo muestra aumento de la captación de contraste, indistinguible de la progresión. Por ello, para un juicio diagnóstico correcto resulta de vital importancia la sospecha clínica y la constatación de una buena evolución. La lesión responsable parece ser la desmielinización de la oligodendroglía. La encefalopatía tardía, que aparece a largo plazo (entre seis meses y varios años tras la irradiación) es la complicación más limitante de la radioterapia cerebral. Puede presentarse de forma difusa (leucoencefalopatía) o focal (radionecrosis). Entre los factores determinantes para su aparición se encuentran la dosis total administrada, pudiendo apare-

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cer hasta en un 6% de los pacientes que han recibido al menos 4.500 cGy, y el fraccionamiento a altas dosis, cuyo máximo exponente es la radiocirugía. Los síntomas (cefalea, déficit focales, convulsiones) remedan a los de la neoplasia primaria; incluso la imagen por RM puede ser similar, mostrando un aumento de captación de contraste con edema circundante. Otras exploraciones funcionales, como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía por emisión de fotón único (SPECT) podrían diferenciar el tumor (hipermetabólico) de la necrosis (hipometabólica). No obstante, el diagnóstico diferencial es a menudo complicado y en ocasiones puede precisar biopsia. En el tratamiento de la radionecrosis, los esteroides pueden ser de utilidad, así como la anticoagulación y el tratamiento con oxígeno hiperbárico, si bien en algunos casos llega a ser necesaria la resección quirúrgica. La presentación clínica difusa suele ser similar a un cuadro de demencia, con alteraciones cognitivas y trastornos neuropsicológicos (pérdida de memoria reciente, déficit de atención, labilidad emocional, apatía) hallándose en la RM dilatación ventricular con atrofia cerebral e hiperintensidad de la sustancia blanca. Es más frecuente en pacientes sometidos a tratamientos combinados con quimioterapia sistémica y radioterapia holocraneal. Otras complicaciones crónicas menos frecuentes son los accidentes vasculares, la disfunción endocrina por afectación del hipotálamo o de la hipófisis y los tumores radioinducidos (meningiomas, sarcomas, gliomas).

Toxicidad medular La irradiación medular es utilizada con menor frecuencia que la cerebral en el tratamiento de las metástasis, por lo que la mielopatía postirradiación es una complicación poco común. Se presenta en varias formas, según el período transcurrido desde la irradiación: –

Subaguda: Aparece tras varias semanas o algunos meses. Se manifiesta en forma de parestesias fulgurantes desencadenadas por la

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flexión del cuello (signo de Lhermitte) y en las extremidades, al andar o sentarse en una superficie dura. La resolución suele ser espontánea en los meses siguientes. El tratamiento con esteroides no ha demostrado beneficio. –

Crónica y progresiva: Aparece tras un período largo de latencia (mediana 20 meses). Su incidencia está relacionada con la dosis total y la dosis por fracción, estimándose en un 5% para una dosis de 5.700 a 6.100 cGy en fraccionamientos de 200 cGy. Los síntomas incluyen disminución de la percepción del dolor y la temperatura en miembros inferiores, debilidad, espasticidad y disfunción esfinteriana. Puede asociarse dolor en el nivel de la lesión. La RM muestra una médula normal o atrófica, incluso con captación de contraste. Los esteroides no mejoran los déficit neurológicos, produciéndose leves mejorías espontáneas de forma ocasional.

Tras una latencia de al menos seis meses puede producirse también un síndrome de neurona motora inferior, por lesión selectiva de las astas anteriores de la médula espinal, con debilidad muscular, atrofia, disminución de los reflejos osteotendinosos, flaccidez y fasciculaciones, sin producirse déficit sensoriales. Asimismo se han descrito casos de mielitis tras repetidas administraciones de quimioterapia intratecal. TOXICIDAD NEUROLÓGICA INDUCIDA POR FÁRMACOS

Analgésicos opioides Son un arma terapéutica fundamental en los pacientes con cáncer, pero pueden producir efectos adversos que recaen en gran parte sobre el sistema nervioso en forma de mareo, alteraciones cognitivas, alucinaciones, delirio, depresión respiratoria, mioclonos, convulsiones o hiperalgesia, entre otros. Es necesario, por tanto, conseguir un adecuado control del dolor minimizando al máximo la aparición de tales efectos indeseables, que empeo-

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ran en gran medida la calidad de vida de los pacientes, en muchos casos ya disminuida. Para ello, es importante ajustar la dosis en situaciones con riesgo aumentado de intoxicación, como la insuficiencia renal o hepática. Ante la aparición o empeoramiento de la sintomatología neurológica es obligado descartar como causa la intoxicación o intolerancia a los opiáceos, sin atribuirlos indefectiblemente a la progresión tumoral.

Corticoides Los corticoides suelen ser una constante en el tratamiento los pacientes con afectación del sistema nervioso, ya que son la base del tratamiento del edema cerebral. Son múltiples los efectos secundarios relacionados con la toma de esteroides, sobre todo si ésta se mantiene durante periodos prolongados de tiempo, como ocurre en la mayoría de los casos. Así pues, además de los efectos sistémicos (diabetes, osteoporosis, inmunosupresión) los corticoides pueden causar neurotoxicidad, fundamentalmente en forma de miopatía o alteraciones cognitivas. La miopatía esteroidea consiste en una debilidad simétrica y proximal de las extremidades que aparece tras varias semanas de tratamiento continuado. Puede ser progresiva, aunque rara vez llega a producir discapacidad funcional importante ni alteración esfinteriana. Suele debutar con dificultad para levantarse tras la sedestación o para subir escaleras. Para su diagnóstico hay que descartar otras causas metabólicas (hipopotasemia, alteraciones tiroideas) u otros síndromes neurológicos: síndrome miasténico de Eaton – Lambert, polimiositis (en la que suele haber elevación de creatinfosfocinasa) y la compresión medular. El tratamiento consiste en suprimir la causa desencadenante, mediante la reducción o interrupción del tratamiento con esteroides. Además, el ejercicio físico y un adecuado aporte proteico puede contribuir a la mejoría. A pesar de sus potentes efectos beneficiosos, los esteroides también pueden ocasionar alteraciones cognitivas y síntomas psiquiátricos,

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tales como psicosis, delirium, euforia o disforia; para su manejo resulta igualmente fundamental su retirada y la adición de antipsicóticos, según el caso.

Anticomiciales Con frecuencia forman parte del tratamiento de los pacientes con afectación cerebral. Son fármacos de manejo complicado, ya que pueden presentar múltiples interacciones y efectos secundarios. En el ámbito neurológico pueden producir estados confusionales o empeoramiento paradójico de las crisis, así como síntomas focales como parálisis del VI par.

Miscelánea Muchos otros fármacos menos utilizados pueden causar neurotoxicidad. Entre ellos están los aminoglucósidos (que bloquean la unión neuromuscular), los anticolinérgicos y los antidepresivos tricíclicos (que causan agitación, delirio, midriasis, retención urinaria o íleo paralítico).

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Braunwald E, Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL eds. Harrison’s principles of internal medicine, 15ª ed. Madrid: Mc Graw- Hill, 2002

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FÁrmacos anticonvulsivantes

Julia Alcaide García Vanesa Gutiérrez Calderón Manuel Benavides Orgaz SECCIÓN DE ONCOLOGÍA MÉDICA COMPLEJO HOSPITALARIO CARLOS HAYA. MÁLAGA

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FÁRMACOS ANTICONVULSIVANTES ä ä ä

Los fármacos anticonvulsivantes (FACs) son un grupo heterogéneo de agentes que tratan de modificar los procesos implicados en el desarrollo de las crisis comiciales, favoreciendo la inhibición sobre la excitación, con el fin de detener o prevenir la aparición de la actividad comicial. A continuación describiremos las principales características de los FACs. Para más información sobre su uso en situaciones especiales, manejo clínico e interacciones farmacológicas consultar los capítulos específicos contenidos en este manual.

CARBAMAZEPINA MECANISMO DE ACCIÓN Bloqueo de los canales de sodio dependientes del voltaje. FARMACOCINÉTICA • • • • • • •

Biodisponibilidad oral: 75% - 85%. Tiempo en alcanzar el pico de dosis: 4 - 8 horas. Tiempo en alcanzar la concentración estable: 21 - 28 días. Unión a proteínas plasmáticas: 75%. Rango terapéutico de concentraciones plasmáticas: 4 - 12 µg/ml. Vida media plasmática: 8 - 60 horas. Metabolización: en el hígado por el citocromo P-450, siendo autoinducible por la propia carbamazepina. Su principal metabolito activo es el 10,11-epóxido, responsable de los principales efectos secundarios. • Excreción: renal.

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USO CLÍNICO • Crisis parciales con o sin generalización secundaria. • Neuralgia del trigémino y del glosofaríngeo. DOSIFICACIÓN Comenzar con dosis de 100 mg por la noche y doblarla cada cuatro días hasta llegar a 400 - 1.600 mg/día en dos dosis. EFECTOS ADVERSOS Aparecen sobre todo al inicio del tratamiento y dependen de la velocidad de escalada de dosis: mareo, fatiga, vértigo, diplopia, visión borrosa, sedación, cefalea, insomnio, temblor, alteraciones del comportamiento, síntomas gastrointestinales, reacciones cutáneas, ganancia de peso, impotencia, hiponatremia por secreción inadecuada de ADH, y discrasia hemática. La elevación asintomática de las transaminasas hepáticas se observa en el 5 - 10% de los pacientes, en cambio los efectos hepatotóxicos graves ocurren raramente. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS La carbamazepina es un potente inductor enzimático, afectando a los niveles de los antidepresivos tricíclicos, anticonceptivos orales, ciclosporina A y la warfarina, entre otros. Sus niveles se ven aumentados por inhibidores del citocromo P-450, como los macrólidos, isoniazida, cloranfenicol, antagonistas del calcio, cimetidina o fluoxetina. En cambio se ven disminuidos por el uso concomitante de fenobarbital, fenitoína, felbamato y primidona. PRESENTACIONES • TEGRETOL® comprimidos 200 mg y 400 mg.

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OXCARBAZEPINA Es un derivado de la carbamazepina, de eficacia antiepiléptica similar, pero con importantes diferencias en la biotransformación y en la toxicidad. MECANISMO DE ACCIÓN Bloqueo de los canales de sodio dependientes del voltaje. FARMACOCINÉTICA Es un profármaco que rápidamente es reducido en el hígado, dando lugar al metabolito 10-monohidroxilado (MHD), que se elimina por glucuronoconjugación. • Biodisponibilidad oral: cercana al 100%. Su absorción no se afecta por la comida. • Tiempo en alcanzar el pico de dosis: 4 - 6 horas. • Tiempo en alcanzar la concentración estable: 20 - 25 días. • Unión a proteínas plasmáticas del MHD: 38%. • Rango terapéutico de concentraciones plasmáticas: 50 - 125 µmol/l. • Vida media plasmática: 8 - 10 horas. • Metabolización: en el hígado, sin epoxidación. • Excreción: renal. USO CLÍNICO Crisis parciales con o sin generalización secundaria. DOSIFICACIÓN Dosis de inicio de 600 mg/día, con incrementos semanales hasta alcanzar dosis de 900 - 2.400 mg/día en dos dosis. EFECTOS ADVERSOS El efecto más característico es la hiponatremia, por liberación de ADH. Este efecto es usualmente leve, asintomático y reversible. Otros efectos

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adversos son la somnolencia, cefalea, mareo, exantema, vértigo, ataxia, diplopia, alteraciones gastrointestinales, ganancia de peso y alopecia. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS La cetorreductasa que lo transforma en su metabolito activo, no es inducible. Por esta razón no presenta la mayoría de las interacciones farmacológicas que se observan con el resto de los FACs, aunque puede disminuir la eficacia de los anticonceptivos orales. PRESENTACIONES • TRILEPTAL® comprimidos 300 mg y 600 mg. • TRILEPTAL® suspensión 300 mg/5 ml.

FENITOÍNA MECANISMO DE ACCIÓN PRINCIPAL Boqueo de los canales de sodio dependientes del voltaje. FARMACOCINÉTICA • Biodisponibilidad oral: 95%. Las distintas presentaciones farmacológicas de la fenitoína difieren en la biodisponibilidad y tasa de absorción. • Tiempo en alcanzar el pico de dosis: 4 - 12 horas. • Tiempo en alcanzar la concentración estable: hasta 28 días. • Unión a proteínas plasmáticas: 90%. • Rango terapéutico de concentraciones plasmáticas: 10 - 20 µg/ml. • Vida media plasmática: 7 - 42 horas. Depende en parte de las concentraciones plasmáticas, a mayores concentraciones mayor vida media. • Metabolización: en el hígado por el sistema enzimático del citocromo P-450. • Excreción: renal.

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EFECTOS ADVERSOS Los más frecuentes son los neurológicos: ataxia, vértigo, nistagmus, letargia, sedación, cefalea, neuropatía periférica, insomnio, nerviosismo, diplopia, temblor, depresión y disturbios psicóticos. A concentraciones superiores a 35 µg/ml se puede producir un aumento en la frecuencia de las convulsiones (convulsión paradójica). Puede producir síntomas gastrointestinales inespecíficos, rash cutáneo, Síndrome de Stevens-Johnson, alteraciones hematológicas (trombobocitopenia, leucopenia o leucocitosis, granulocitopenia, eosinofilia, monocitosis y anemia), fiebre, linfadenopatías, osteomalacia, hirsutismo, hipertrofia gingival, aumento moderado y transitorio de las transaminasas hepáticas. La sobredosis aguda por vía intravenosa tiene como efectos tóxicos más notables las arritmias cardiacas y la depresión del sistema nerviosos central. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS Dentro de los FACs, la fenitoína tiene uno de los perfiles más problemáticos en cuanto a interacciones farmacológicas. • Disminuyen los niveles de fenitoína: fenobarbital, primidona, carbamazepina y valproato, vigabatrina, amiodarona. • Aumentan los niveles de fenitoína: carbamazepina, fenobarbital, valproato, isoniazida, cimetidina, cloranfenicol, anticoagulantes orales, amiodarona. USO CLÍNICO Es altamente efectiva en crisis parciales y generalizadas. También es de utilidad en estatus epilépticos. En cambio no ha demostrado su utilidad en ausencias y mioclonías. DOSIFICACIÓN Dosis inicial de 100 - 200 mg/día, hasta llegar a una dosis de mantenimiento de 100 - 300 mg/día en una o dos dosis.

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PRESENTACIONES • • • • •

EPANUTIN® cápsulas 100 mg. EPANUTIN® suspensión 30 mg/5 ml. FENITOINA RUBIO® ampollas 100 mg/2 ml y 250 mg/5 ml. NEOSIDANTOINA® comprimidos 100 mg. REDUTONA® comprimidos (fenobarbital 30 mg, fenitoína 70 mg, GABOB 100 mg, piridoxina 50 mg).

ÁCIDO VALPROICO MECANISMO DE ACCIÓN PRINCIPAL Potenciación de la acción inhibidora del GABA y bloqueo de los canales de sodio. FARMACOCINÉTICA • Biodisponibilidad oral: cercana al 100%. Su absorción puede enlentecerse por la comida. • Tiempo en alcanzar el pico de dosis: 13 minutos - 2 horas. • Tiempo en alcanzar la concentración estable: 2 - 3 días. • Unión a proteínas plasmáticas: 85 - 95%. • Rango terapéutico de concentraciones plasmáticas: 50 - 100 µg/ml, pero la eficacia no se correlaciona con los títulos plasmáticos. • Vida media plasmática: 6 - 15 horas. • Metabolización: en el hígado, mediante beta-oxidación seguida de una glucuronización. • Excreción: Menos del 4% es eliminado sin cambios en la orina. USO CLÍNICO Convulsiones tónico-clónicas generalizadas, parciales, mioclónicas menores y acinéticas. Es especialmente útil en las crisis de ausencia. La formulación intravenosa es eficaz en el control de las crisis y en el estatus epiléptico.

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DOSIFICACIÓN Se emplea una dosis de inicio de 400 - 500 mg/día hasta alcanzar posteriormente una dosis de mantenimiento de 500 - 2500 mg/día. EFECTOS ADVERSOS Náuseas y vómitos, temblor, somnolencia, debilidad, alteraciones cognitivas, confusión o irritabilidad, alopecia, hipersalivación, aumento de peso, hiperamoniemia con encefalopatía secundaria, trombocitopenia, neutropenia, anemia aplásica, cambios en los niveles de hormonas sexuales (Síndrome del ovario poliquístico) y toxicidad hepática grave. La pancreatitis aguda es rara pero potencialmente fatal, revirtiendo normalmente tras la suspensión del fármaco. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS Es un potente inhibidor enzimático, por lo que puede aumentar los niveles de carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, lamotrigina, etosuximida y diazepam. Las concentraciones del valproato pueden verse reducidas hasta en un 50% por inductores hepáticos como fenitoína, fenobarbital y carbamazepina. PRESENTACIONES • • • • • • •

DEPAKINE® comprimidos recubiertos 200 mg y 500 mg. DEPAKINE CRONO® comprimidos 300 mg y 500 mg. DEPAKINE® solución oral 200 mg/ml. DEPAKINE® ampollas 400 mg. MILZONE® ampollas 300 mg/3 ml. MILZONE® cápsulas de liberación prolongada 150 mg y 300 mg. MILZONE® sobres granulados 500 mg y 1.000 mg.

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CLONAZEPAM MECANISMO DE ACCIÓN Potenciación de la acción inhibidora del GABA. FARMACOCINÉTICA • • • • • • • •

Biodisponibilidad oral: mayor del 80%. Tiempo en alcanzar el pico de dosis: 1 - 4 horas. Tiempo en alcanzar la concentración estable: 3 - 4 días. Unión a proteínas plasmáticas: 86%. Rango terapéutico de concentraciones plasmáticas: desconocido. Vida media plasmática: 20 - 80 horas. Metabolización: es acetilado en el hígado. Excreción: renal.

USO CLÍNICO Crisis generalizadas, sobre todo ausencias, y crisis mioclónicas. Un aspecto importante es que desarrolla tolerancia a partir de 1-6 meses de tratamiento. Por vía intravenosa ha demostrado ser efectivo para el control de las crisis tónico-clónicas agudas y los estatus epilépticos. DOSIFICACIÓN Dosis inicial de 0,25 mg/día hasta alcanzar 0,5 - 4 mg/día en una o dos dosis. EFECTOS ADVERSOS El principal efecto adverso es la sedación, incluso a bajas dosis. También puede producir ataxia, hiperactividad, irritabilidad, somnolencia, exacerbación de las crisis y leucopenia.

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INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS Los niveles de clonazepam son disminuidos por inductores enzimáticos. No se han descrito interacciones clínicamente relevantes atribuibles al clonazepam. PRESENTACIONES • RIVOTRIL® ampollas 1 mg. • RIVOTRIL® comprimidos 0,5 mg y 2 mg. • RIVOTRIL® gotas 2,5 mg/ml.

LAMOTRIGINA MECANISMO DE ACCIÓN Bloqueo de los canales de sodio dependientes de voltaje. FARMACOCINÉTICA • • • • • • • •

Biodisponibilidad oral: 100%. Tiempo en alcanzar el pico de dosis: 1 - 3 horas. Tiempo en alcanzar la concentración estable: 3 - 15 días. Unión a proteínas plasmáticas: 55 - 60%. Rango terapéutico de concentraciones plasmáticas: 4 - 60 µmol/l. Vida media plasmática: 25 - 30 horas. Metabolización: hepática. Excreción: renal.

USO CLÍNICO Crisis parciales y generalizadas. DOSIFICACIÓN La dosis inicial es de 12,5 - 25 mg/día. Se aumenta gradual y lentamente cada dos semanas hasta llegar a una dosis de mantenimiento de 100

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- 200 mg/día (en monoterapia o con valproato) o 200 - 400 mg/día (en asociación con inductores hepáticos) en dos dosis. EFECTOS ADVERSOS Rash cutáneo de características alérgicas que puede llevar al desarrollo de Síndrome de Stevens-Johnson. Esta complicación se evita en gran medida si se hace una escalada lenta comenzando con dosis bajas., y empeora con la administración concomitante de valproico. Los efectos secundarios más característicos se relacionan con el SNC: cefaleas, mareos, ataxia, diplopia y somnolencia. Con menor frecuencia provoca fiebre, artralgias, anorexia, náuseas, vómitos, dolor abdominal y eosinofilia. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS La vida media de la lamotrigina se reduce a la mitad cuando se asocia con inductores enzimáticos (fenobarbital, carbamazepina, fenitoína), y se alarga hasta las 60 horas si se asocia a valproato. PRESENTACIONES • LAMICTAL® comprimidos dispersables 2mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg y 200 mg. • LABILENO® comprimidos dispersables 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg y 200 mg. • CRISOMET® comprimidos dispersables 2mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg y 200 mg.

VIGABATRINA MECANISMO DE ACCIÓN Potenciación de la acción inhibidora del GABA. FARMACOCINÉTICA • Biodisponibilidad oral : cerca del 100%. • Tiempo en alcanzar el pico de dosis: 2 horas.

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• • • • • •

Tiempo en alcanzar la concentración estable: 2 días. Unión a proteínas plasmáticas: No. Rango terapéutico de concentraciones plasmáticas: 5 - 10 Ìg/ml. Vida media plasmática: 4 - 8 horas. Metabolización: No. Excreción: renal.

USO CLÍNICO Crisis parciales refractarias a otros FACs. DOSIFICACIÓN La dosis inicial es de 500 mg 2 veces al día, con incrementos de 250 - 500 mg cada 1 ó 2 semanas, hasta alcanzar los 1000 - 3.000 mg/día. EFECTOS ADVERSOS Los más habituales son somnolencia, astenia, mareos y cefaleas. Hasta un 10 % de pacientes presentan alteraciones de conducta (depresión, confusión, agitación reacciones psicóticas). En un 5 - 15% aparecen aumento de apetito y peso. Entre un 19 y el 60% de los pacientes con tratamientos de larga duración se ha detectado una restricción del campo visual y visión borrosa. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS La única interacción conocida es con la fenitoína, bajando sus niveles plasmáticos. PRESENTACIONES • SABRILEX® comprimidos 500 mg. • SABRILEX® sobres 500 mg.

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TIAGABINA MECANISMO DE ACCIÓN PRINCIPAL Potenciación de la acción inhibidora del GABA. FARMACOCINÉTICA • • • • • • • •

Biodisponibilidad oral: 96%. Su absorción se enlentece con la comida. Tiempo en alcanzar el pico de dosis: 90 minutos. Tiempo en alcanzar la concentración estable: 6- 7 días. Unión a proteínas plasmáticas: 96%. Rango terapéutico de concentraciones plasmáticas: desconocido. Vida media plasmática: 7 - 9 horas. Metabolización: hepática. Existe circulación enterohepática. Excreción: renal.

USO CLÍNICO Crisis parciales refractarias, asociada a otros fármacos. DOSIFICACIÓN Las dosis iniciales son de 5 mg/día, con incrementos semanales, hasta llegar a una dosis de 15-30 mg/día con fármacos no inductores, y de 3050 mg/día con fármacos inductores. Repartir en tres tomas diarias. EFECTOS ADVERSOS Son fundamentalmente neurológicos y dependientes de dosis: astenia, somnolencia, mareos, problemas de concentración y cefaleas. En menor medida se han descrito: irritabilidad, confusión, temblor y diarreas. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS Su metabolismo se ve incrementado por los FACs inductores de enzimas hepáticos.

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PRESENTACIONES • GABITRIL® comprimidos 5 mg, 10 mg y 15 mg.

TOPIRAMATO MECANISMO DE ACCIÓN PRINCIPAL Bloqueo de los canales de sodio y potenciación de la acción inhibidora del GABA. FARMACOCINÉTICA • Biodisponibilidad oral: 81-95%. Su absorción se enlentece con la comida. • Tiempo en alcanzar el pico de dosis: 2 horas. • Tiempo en alcanzar la concentración estable: 4 - 8 días. • Unión a proteínas plasmáticas: 15%. • Rango terapéutico de concentraciones plasmáticas: 6 - 7 µmol/l. • Vida media plasmática: 18 - 23 horas. • Metabolización: hepática por el sistema del citocromo P-450. • Excreción: renal. USO CLÍNICO Crisis parciales y generalizadas. DOSIFICACIÓN La dosis inicial es de 25 - 50 mg/día, repartida en dos tomas hasta llegar a la dosis de mantenimiento recomendada de 200-600 mg/día. EFECTOS ADVERSOS Los más frecuentes son mareos, somnolencia, confusión, astenia, cefaleas, disminución de la concentración y dificultad para encontrar palabras. Se han descrito también parestesias de carácter leve y un incre-

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mento del riesgo de desarrollar litiasis renal. En los primeros 3 meses del tratamiento puede aparecer una pérdida de peso moderada. INTERACCIONES FARMACOLÓGICA No se conocen interacciones significativas con otros FACs, aunque la fenitoína y la carbamazepina disminuyen algo las concentraciones plasmáticas del topiramato. Disminuye los niveles de estradiol y de digoxina. PRESENTACIONES • TOPAMAX® comprimidos 25 mg, 50 mg, 100 mg y 200 mg. • TOPAMAX® cápsulas dispersables 15 mg, 25 mg y 50 mg.

GABAPENTINA MECANISMO DE ACCIÓN PRINCIPAL Unión a los canales de calcio en el hipocampo y el neocórtex. FARMACOCINÉTICA • • • • • • • •

Biodisponibilidad oral: 60% (variable en función de la dosis). Tiempo en alcanzar el pico de dosis: 2 - 4 horas. Tiempo en alcanzar la concentración estable: 3 - 4 días. Unión a proteínas plasmáticas: no. Rango terapéutico de concentraciones plasmáticas: 2 - 20 µg. Vida media plasmática: 5 - 9 horas. Metabolización: no. Excreción: renal.

USO CLÍNICO • Crisis parciales y generalizadas. • Dolor neuropático.

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DOSIFICACIÓN La dosis inicial es de 300 - 400 mg/día hasta alcanzar una dosis de mantenimiento de 900 - 3600 mg/día, en tres tomas diarias. EFECTOS ADVERSOS Sus principales efectos secundarios son somnolencia, mareos, astenia, cefalea, diplopia, ataxia, nistagmus y movimientos involuntarios. Ocasionalmente conlleva un aumento de peso. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS No se conocen. PRESENTACIONES • NEURONTIN® comprimidos recubiertos 600 mg y 800 mg. • NEURONTIN® cápsulas 300 mg y 400 mg. • OXAQUIN® cápsulas 300 mg y 400 mg.

PREGABALINA MECANISMO DE ACCIÓN PRINCIPAL Es un análogo estructural del GABA que actúa facilitando su acción inhibidora. FARMACOCINÉTICA • • • • • •

Biodisponibilidad oral: 90%. Tiempo en alcanzar el pico de dosis: 1 hora. Tiempo en alcanzar la concentración estable: 24 - 48 horas. Unión a proteínas plasmáticas: no. Rango terapéutico de concentraciones plasmáticas: 3 - 9 µg/ml. Vida media plasmática: 6 horas.

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• Metabolización: no. • Excreción: renal. USO CLÍNICO • Crisis parciales con o sin generalización secundaria, en politerapia. • Dolor neuropático. DOSIFICACIÓN La dosis inicial es de 150 mg/día en 2 o 3 tomas. Se puede incrementar hasta 300 mg/día después de un intervalo de 7 días. Dosis máxima de 600 mg/día después de un intervalo adicional de otros 7 días. EFECTOS ADVERSOS Los más frecuentes son mareos y somnolencia. También puede producir ataxia, temblor, euforia, confusión, disminución de la libido ,irritabilidad, visión borrosa, diplopia o aumento de peso. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS No se conocen. PRESENTACIONES • LYRICA® cápsulas 25 mg, 75 mg, 150 mg y 300 mg.

BACLOFENO MECANISMO DE ACCIÓN Análogo del GABA, actúa como agonista de los receptores GABA presinápticos de la médula espinal. Tiene un efecto relajante muscular o antiespástico.

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FARMACOCINÉTICA • • • • • •

Biodisponibilidad oral: variable interindividualmente. Tiempo en alcanzar el pico de dosis: 2 - 3 horas. Unión a proteínas plasmáticas: 30%. Vida media plasmática: 2,5 - 4 horas. Metabolización: hepática. Excreción: renal.

EFECTOS ADVERSOS Dependen sobre todo de la dosis y están directamente relacionados con su efecto terapéutico. Son frecuentes los mareos y las náuseas, que pueden minimizarse aumentando gradualmente la dosis. Después de la administración intratecal, los efectos secundarios son similares a los de la vía oral pero adicionalmente se pueden observar convulsiones, parestesias, visión borrosa, hipotonía, disartria, hipotensión y disnea. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS El uso concomitante de baclofeno con otros fármacos depresores del sistema nervioso central como el etanol, los agonistas opiáceos, el butorfanol, nalbufina, pentazocina, antipsicóticos, anxiolíticos, sedantes, antihistaminas H2, sedantes, tinazidina, tramadol o hipnóticos puede aumentar la depresión del SNC. Además de los efectos aditivos que se pueden dar sobre el sistema nervioso central, los antidepresivos tricíclicos pueden aumentar la hipotonía muscular. USO CLÍNICO • Estados de espasticidad muscular: esclerosis múltiple, distrofia muscular, paraplejia o tetraplejia traumática, etc. DOSIFICACIÓN La dosis inicial es de 5 mg cada 8 horas. Después puede aumentarse 5 mg por toma cada 3 días hasta una dosis habitual de 10-15 mg cada 8 horas.

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PRESENTACIONES • LIORESAL® comprimidos 10 mg y 25 mg. • LIORESAL INTRATECAL® ampollas 0,05 mg/1ml, 10 mg/20ml y 10 mg/5ml.

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Nota: Nuestro agradecimiento en la elaboración de este capítulo a la Dra. Lucía García Trujillo del Servicio de Neurología del Hospital Carlos Haya de Málaga.

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EPILEPSIA

Mercedes Martín Moro SERVICIO DE NEUROLOGÍA HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. MADRID

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EPIDEMIOLOGÍA Las crisis epilépticas asociadas a tumores cerebrales pueden aparecer a cualquier edad, pero es más frecuente en la edad media de la vida. Si incluimos todos los grupos de edad, el 4% de las crisis se deben a tumores Intracraneales 1. Aproximadamente el 40% de los adultos que comienzan a presentar crisis parciales, tienen un tumor cerebral y entre el 20 y 45% de pacientes con tumores intracraneales, las crisis epilépticas son la manifestación inicial 2. Las crisis pueden presentarse en cualquier momento en el curso de la enfermedad, llegando la incidencia total en los gliomas a más del 60% 3.

CLASIFICACIÓN DE LAS CRISIS EPILÉPTICAS La semiología de las crisis está relacionada con la localización, pero no con la etiología de las lesiones del sistema nervioso central (SNC) 4.Es importante conocer la clasificación de las crisis (tabla 1) 5, especialmente las crisis parciales, ya que nos ayuda a localizar el origen de las crisis. Como esta clasificación resultaba insuficiente en el manejo del enfermo epiléptico, ha habido nuevas clasificaciones, como la propuesta por Lüders en el año 1998 6, basada en la semiología de las crisis y recogida en parte en la última propuesta aprobada por la liga internacional contra la epilepsia (ILAE), que trata de describir en 5 ejes: la fenomenología octal (tabla 2), el tipo de crisis y localización anatómica, el síndrome epiléptico al que puede pertenecer, la etiología y la afectación funcional 7. Es muy raro que los pacientes con tumores cerebrales, tengan crisis parciales falsamente localizadas, siendo estas siempre significativas y dando información bastante exacta de la localización del tumor. Una característica de los pacientes con tumores y crisis, es que presenten status de crisis parciales, lo que origina un déficit focal post-crítico,

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Tabla 1. Clasificación internacional de las crisis epilépticas (Epilepsia 1981;22:489-501) 1. CRISIS PARCIALES (comienzo focal) • Crisis parciales simples, con síntomas motores, sensitivos, autonómicos, psíquicos • Crisis parciales complejas – Con alteración de la conciencia desde el comienzo – Comienzo parcial simple seguido por alteración de la conciencia – Crisis parciales que evolucionan a generalizadas tónico-clónicas – Parcial simple que evoluciona a generalizada – Parcial compleja que evoluciona a generalizada 2. CRISIS GENERALIZADAS (convulsivas o no convulsivas) • Crisis de ausencia típica • Ausencias atípicas • Crisis mioclónicas • Crisis clónicas • Crisis tónicas • Crisis tónico-clónicas • Crisis atónicas 3. CRISIS NO CLASIFICABLES

que puede llegar a ser intenso y de larga duración 8 y dando lugar a equívocos diagnósticos con procesos de origen isquémico, que pueden también acompañarse de crisis.

ETIOLOGÍA Las crisis epilépticas de los enfermos oncológicos se producen por varias causas: 1. Efecto local del tumor sobre el cerebro 2. Causas metabólicas: - Hipomagnesemia (por ej. entre el 2º-7º día del inicio del tratamiento con Cisplatino)

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EPILEPSIA ä ä ä

Tabla 2. Semiológica de las crisis (Epilepsia 2001; 42: 796-803) 1.0

Semiología motora 1.1

Motora elemental (Ej.: tónica, mioclónica, versiva...)

1.2

Automatismos (Ej.: oroalimentario, gestual, verbal)

2.0

Semiología no motora (Ej.: visual, auditiva, olfativa...)

3.0

Episodios vegetativos

4.0

Modificadores somatotópicos (Ej.: lateralidad, región corporal...)

5.0

Contexto de las crisis (Ej.: E. Catamenial)

6.0

Duración (Ej.: status)

7.0

Gravedad

8.0

Pródromos

9.0

Fenómenos postcríticos (Ej.: amnesia retrógrada)

3. 4. 5. 6.

- Hiponatremia (por hidratación posquirúrgica) - Hipocalcemia (por vincristina, cisplatino) Fármacos Hemorragia intracraneal: puede producirse una trombopenia inducida por fármacos Infecciones: Meningitis (pensar en Listeria si hay reservorios) Un síndrome Paraneoplásico (SP): - Por Encefalitis límbica (Cáncer microcítico de pulmón, tumor Testicular, cáncer de ovario y timoma) - SP asociado a anticuerpos anti-Hu: Encefalomielitis, que si predomina la afectación límbica, las crisis pueden ser el síntoma predominante 9

TUMORES INTRACRANEALES Es la causa más frecuente de presentar crisis epilépticas que presentan los enfermos oncológicos. Los tumores primaros del SNC representan los dos tercios de estos tumores y el resto lo constituyen las metástasis. Los tumores gliales bien diferenciados y de lento crecimiento junto con los meningiomas, son los tumores más epiléptogénos, mientras que los de rápido crecimiento como los glioblastomas tienen menor incidencia de crisis.

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Incidencia de crisis según el tipo histológico 10 - Disembrioplásicos - Oligodendroglioma - Astrocitoma de bajo-grado - Glioblastoma multiforme

90-100% 70-90% 70% 35%

Las metástasis 11 cerebrales comienzan con crisis en el 20% de los casos, siendo el porcentaje total de crisis asociadas en el curso de la enfermedad del 30-35%. En un 89% suelen ser únicas y de ellas el 33% se localizan en el lóbulo frontal.

Incidencia de metástasis en relación con el tumor primario 30-60% 15-20% 6-12 % 4-6 % 3-6% 10-18%

C. Pulmón C. Mama Melanoma C. Gastrointestinal C. Genitourinario Desconocido

FÁRMACOS QUE PUEDEN CAUSAR CRISIS CONVULSIVAS PARA TRATAMIENTO DEL CÁNCER Busulfán*, Ciclofosfamida*, Clorambucil*, BCNU: Vincristina, Metotrexate, Cisplatino, Ifosfamida. Inmunosupresores: Ciclosporina** OTRAS DROGAS O FÁRMACOS QUE PUEDEN CAUSAR CRISIS CONVULSIVAS

Aparato respiratorio Teofilina y derivados**, vasoconstritores nasales como Fenilpropanolamina**

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Antibióticos Penicilina**, Cefalosporinas, Imipenen, Isoniacida**, Mefloquina* Quinolonas: Ac. Nalidíxico, Norfloxacino, Ciporfloxacino, Enoxacin

Antivíricos Acyclovir, Zidovudine**, Foscarnet, Gancyclovir

Antridepresivos Fluoxetina**, Amitriptilina*, Imipramina*, Clomipramina,*, Mianserina, Maprotilina**, Bupropion**, sales de Litio

Anticolinérgicos Como la benzotropina

Antiheméticos Como la Procloperazina

Antipsicóticos Clorpromazina**, Promazina**, Clozapina**, Haloperidol, Loxapina

Contrastes intravenosos Iodados Metrizamida**

Drogas Cocaína**, Anfetaminas**, Fenciclidina, Heroína

Anestésicos y analgésicos Meperidina**, Propofol*, Gamma-OH*, Lidocaína, Tramadol, Ketamina

Fármacos antiepilépticos (FAES) mal utilizados por ej. en las epilepsias generalizadas Fenitoína, Carbamacepina, Vigabatrina, Gabapentina

Otros Donepezilo (inhibidores colinesterasa), Disulfiran (alcoholismo), AINEs en combinación con Quinolonas

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Crisis por deprivación Benzodiazepinas**, Barbitúricos**, Meprobamato, Baclofeno, Alcohol* ** Potencialmente epileptógeno elevado * Potencialmente epileptógeno medio Modificado de García y Alldredge 12

FÁRMACOS ANTICOMICIALES DE ELECCIÓN Existen actualmente 13 fármacos de primera línea, comercializados para el tratamiento de las crisis convulsivas. Los llamados clásicos, los primeros que se han utilizado son: la fenitoína (PHT), la carbamacepina (CBZ), el fenobarbital (PH), la primidona (PRM) y el acido valproico (VPA). Están autorizados tanto en niños como en adultos y continúan siendo los fármacos más utilizados. En los últimos años se han añadido 10 nuevos FAES, aunque en la actualidad han quedado reducidos a 8, para su uso ordinario, por los efectos secundarios que tras su comercialización aparecieron en dos de ellos (Vigabatrina y Felbamato) (tabla 3). Tabla 3. Nuevos fármacos aprobados para su uso En monoterapia • Gabapentina

Niños > 12 años y adultos

• Lamotrigina


• Oxcarbamacepina


• Topiramato

Niños > 11 y adultos

En politerapia • Gabapentina

Niños y adultos

• Lamotrigina

Niños y adultos

• Oxcarbamacepina


• Topiramato


• Levetiracetam


• Tiagabina


• Pregabalina

Adultos

• Zonisamida

Adultos

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Las interacciones en los pacientes oncológicos de los FAES clásicos con los antineoplásicos, son muy importantes y frecuentes, pudiendo reducir el índice terapéutico o potenciar los efectos tóxicos con consecuencias que pueden ser muy graves 13. Los FAES inductores enzimáticos del citocromo P450, como la CBZ, PTH, PRM y PB, están actualmente desaconsejados en estos enfermos, ya que reducen los niveles no solo de muchos de los fármacos antineoplásicos, sino también de otros fármacos que se utilizan con frecuencia en el manejo del paciente con cáncer (analgésicos, antidepresivos, antipsicóticos y antibióticos). Como los FAES son susceptibles también de ser inducidos, esto puede contribuir a un mal control de las crisis epilépticas, lo que lleva a menudo, a tener que aumentar las dosis, a no conseguir niveles plasmáticos en el rango terapéutico y al incremento consiguiente de los efectos tóxicos. Los nuevos FAES, tienen menos posibilidades de producir interacciones con otros fármacos y menor riesgo de reacciones adversas hematológicas, por lo que constituyen una mejor opción a la hora de tratar enfermos oncológicos con crisis epilépticas 14,15.

FAES DE PRIMERA LÍNEA CONSEJOS PARA EL TRATAMIENTO DE LOS ENFERMOS ONCOLÓGICOS CON CRISIS • Utilizar en monoterapia los nuevos FAES aprobados: gabapentina, lamotrigina, Oxcarbamacepina y topiramato cuando se inicie un tratamiento. • Si los pacientes estuvieran tratados con fármacos inductores con buen control de sus crisis, habrá que valorar la posibilidad de su sustitución y si fuera necesario utilizarlos, se deberán incrementar las dosis de algunos antineoplásicos y corticoides. • El VPA, inhibidor y no inductor enzimático, es el fármaco preferible dentro de los FAES clásicos, aunque pude aumentar el riesgo de trombopenia 16 y hepatotoxicidad 17, cuando se asocia con algunos antineoplásicos. • Cuando se utilicen inductores enzimáticos y haya que recurrir a la poli terapia, se deben utilizar preferentemente: Gabapentina, Levetiracetam y Pregabalina que se eliminan por riñón y no son inducibles. Si hay que

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recurrir a la asociación de inductores con FAES inducibles, emplear Lamotrigina, Oxcarbamacepina, Tiagabina, Topiramato o Zonisamida, utilizando dosis más elevadas que en monoterapia, pero nunca utilizar 2 FAES inductores clásicos. VENTAJAS E INCONVENIENTES DE LOS NUEVOS FAES Gabapentina (GBP): Neurontin • Ventajas: Ausencia de interacciones, pocos efectos adversos, carece de metabolismo hepático y tiene eliminación renal. • Inconvenientes: 3 tomas al día, rango de dosis muy grande y solo. Efectivo en crisis parciales, menor efectividad que otros FAES. Lamotrigina (LMT): Lamictal, Labileno, Crisomet: es una feniltriazina • Ventajas: Pocos efectos secundarios, amplio espectro para todo tipo de crisis excepto mioclonias, se puede utilizar 1 o 2 tomas al día. • Inconvenientes: - Escalado muy lento para evitar reacciones Ideosincráticas graves (Sind. Stevens-Johnson) - Interacciones especialmente con el VPA Útil como primera opción en monoterapia cuando no se requiera un escalado rápido. Oxcarbamacepina (OXC): Trileptal, cetoanálogo de la carbamacepina • Ventajas: mejor perfil de tolerancia que la CBZ - En el metabolismo de la OXC no interviene el CYP 450 - Se alcanzan valores en estado de equilibrio en 2-3 días • Inconvenientes: - 40% de MHD (metabolito activo de la OXC) se une a proteínas - con dosis > 600 mg/día es un inhibidor débil de CYP2C19 e inductor débil de CYP3A4/5 - Puede producir hiponatremia en los primeros meses del inicio (3%) Es uno de los fármacos de primera elección en monoterapia, permite alcanzar en un tiempo breve la dosis deseada, especialmente en la sustitución de la CBZ.

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Topiramato (TPM): Topamax: inhibidor débil de la anhidrasa carbónica • Ventajas: - Potente anticonvulsivante con varios mecanismos de acción • Inconvenientes: - Escalado lento y mayor número de efectos secundarios (pérdida de peso, cólicos renales, hormigueos, rara vez miopía aguda por glaucoma de ángulo cerrado) Debido a su potente acción, aunque son mayores los efectos secundarios, indicado en las formas de epilepsia graves. Aprobado en monoterapia. Tiagabina (TGB): Gabitril • Ventajas: Mecanismo de acción conocido: inhibidor de la recaptación de GABA en las neuronas y células gliales • Incovenientes: - Escalado lento, precisa 3 tomas al día, tiene un metabolismo hepático - Menor poder antiepiléptico que otros, solo efectivo en crisis parciales Su uso esta indicado en poli terapia cuando hayan fallado otros fármacos. Levetiracetam (LEV): Keppra: derivado de la pirrolidona • Ventajas: No tiene metabolismo hepático, no se producen interacciones. Se elimina por orina y carece de metabolitos activos. Permite alcanzar dosis estables en pocos días y tiene un rango terapéutico estrecho. • Existen estudios preliminares con tumores con buenos resultados 18 • Se ha utilizado en casos de status 19 y esta muy próxima la comercialización de la vía intravenosa. • Es el que tiene mejor perfil farmacocinético, carece de interacciones y menos efectos secundarios, aunque todavía no está aprobado su uso en monoterapia, es una de las primeras opciones a considerar en el momento actual en el tratamiento de las crisis de los enfermos con cáncer. Pregabalina (PGB): Lyrica • Ventajas: No tiene metabolismo hepático y se elimina por riñón

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• Inconvenientes: Perfil similar a la gabapentina, produce aumento de peso Poca experiencia clínica. Zonisamida (ZNS): Zonegran • Ventajas: Amplio espectro de acción • Inconvenientes: Poca experiencia, efectos adversos no desdeñables similares a los de las sulfonamidas y topiramato.

COSTE Y CARGA DE LA ENFERMEDAD Las epilepsias en general constituyen un verdadero problema de salud pública por su alta incidencia y la repercusión que origina en la vida diaria y laboral del paciente. Para valorar el coste de la enfermedad se multiplica la prevalencia por el coste medio individual de su atención, lo que incluye los costes directos (médicos y no médicos) y los costes indirectos más difíciles de valorar que incluyen la pérdida del trabajo, el paro forzoso, la disminución de la productividad y la mayor morbilidad. Cuando la enfermedad epiléptica está mal controlada los costes médicos pueden multiplicarse por 40, como se aprecia en el estudio de Begley et al. 20 realizado en el año 1994 en Estados Unidos. El coste farmacéutico fue mínimo y representó menos del 3% del total. El coste total de un enfermo bien controlado era de unos 3.900 e, frente a los 121.300 e de las epilepsias graves refractarias. Otro estudio de Cockerell et Al 21. En el Reino Unido estableció el gasto entre una epilepsia crónica activa, definida como la aparición al menos de una crisis durante el año anterior, en unos 5.720 e por paciente, mientras que en los pacientes totalmente controlados, descendía a 2.210 e. Aunque existen pocos estudios realizados sobre el coste de los nuevos FAES, en los que se han hecho con LMT 22 y LEV 23, el incremento del coste farmacéutico de estos fármacos, se vio contrarestado por la reducción de los costes médicos directos e indirectos, al aumentar los días libres de crisis, la menor asistencia a consultas y a la urgencia hospitalaria. El mejor control terapéutico de las crisis, reduce incluso el

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número de tratamientos quirúrgicos de los enfermos con epilepsias refractarias.

ALTERNATIVAS EN EPILEPSIAS REFRACTARIAS Estimulación vagal: consiste en la estimulación eléctrica del X par del lado izquierdo, por medio de un electrodo implantado conectado a un estimulador subcutáneo de tipo marcapasos 24. La mejoría, en los pacientes que responden puede continuar hasta dos años después de la implantación. Los estudios aleatorizados demuestran una disminución de más del 50% de las crisis en el 39% de los pacientes. La estimulación vagal no se asocia a riesgos, aunque precisa una intervención quirúrgica y se asocia a ronquera, tos y dolor faríngeo. Otros tratamientos como la dieta cetógena, basada en la restricción de hidratos de carbono, proteínas y agua y un aporte importante de materias grasa, solo se utiliza en niños con epilepsias generalizadas rebeldes 25.

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NEUROPATÍAS PERIFÉRICAS

Luis Miguel Navarro Martín1 Mónica Alañá García2 César A. Rodríguez Sánchez1 SERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICA 2 SERVICIO DE NEUROLOGÍA HOSPITAL UNIVERSITARIO. SALAMANCA 1

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NEUROPATÍAS PERIFÉRICAS ä ä ä

INTRODUCCIÓN El término neuropatías periféricas define un conjunto de enfermedades que tienen en común la afectación del nervio periférico. Aunque las causas que las provocan son casi tan variadas como sus características clínicas, es conocido que en el paciente oncológico existen determinadas neuropatías que responden a etiologías específicas y con expresiones clínicas muy concretas. De ahí el interés de su conocimiento para el especialista en Oncología.

ANATOMÍA Y NEUROFISIOLOGÍA DEL SISTEMA NERVIOSO PERIFÉRICO El sistema nervioso periférico (SNP) está formado por distintas poblaciones de neuronas que le permiten llevar a cabo sus funciones motoras, sensitivas y autonómicas. Cada neurona está formada por un cuerpo neuronal, un axón ó cilindroeje, y multitud de dendritas. Los axones están envueltos por vainas de mielina (en el caso de las fibras mielínicas), a su vez rodeadas por una matriz de tejido conectivo (endoneuro), constituyendo una fibra. Varias fibras forman a su vez fascículos, cada uno de ellos rodeado por una banda de tejido conectivo, el perineuro, que actúa como barrera entre el nervio y la sangre. Muchos fascículos forman el nervio, por cuya envoltura de colágeno llamada epineuro, circulan los vasos sanguíneos y linfáticos. En las fibras mielínicas el impulso nervioso se propaga de forma más rápida que en las amielínicas. Esto es debido a la especial configuración anatómica que poseen: cada célula de Schwann y la vaina de mielina formada envuelve un segmento axonal de entre 500 y 1.500 m de longitud, llamado internodo. Los internodos están separados por segmentos sin mielina llamados nodos de Ranvier. El potencial eléctrico que forma el impulso nervioso se propaga de nodo a nodo. En las fibras amielínicas la propagación del impul-

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so sucede de manera continua. Es comprensible por tanto que ante un proceso desmielinizante, la conducción nerviosa se haga más lenta, incluso llegándose a bloquear en algunos casos. Los nervios periféricos tienen distintas características según la función que llevan a cabo: Así, en el sistema motor, los nervios motores inervan el músculo esquelético. Sus cuerpos neuronales se encuentran en las astas anteriores de la médula espinal, viajando los axones por las raíces anteriores, hasta formar los distintos nervios periféricos, que terminan en la unión neuromuscular que les pondrá en contacto con las fibras musculares. Los nervios sensitivos inervan la piel y órganos internos, llevando las sensibilidades táctil, algésica, térmica, vibratoria y propioceptiva a través de las raíces dorsales, hasta los ganglios dorsales, donde están los cuerpos neuronales, y de ahí a la médula espinal. Los nervios autonómicos inervan el corazón, el músculo liso y las glándulas. Están formados por fibras preganglionares que salen de los ganglios simpáticos de tronco y la médula, y por fibras posganglionares que salen de los ganglios simpáticos adyacentes a la columna y de ganglios parasimpáticos cercanos a los órganos diana. La mayoría de los troncos nerviosos están formados mezcla de fibras, por lo que ciertos mecanismos de daño afectan a la vez a funciones motora, sensitiva ó autonómica. Las neuropatías pueden ser clasificadas en multitud de categorías, según una serie de características que se analizarán en el apartado de la evaluación del proceso (localización, extensión, tiempo, tipificación, simetría, dolor, herencia, etiología). Sin embargo, el paso previo en el diagnóstico de cualquier afectación del nervio periférico es saber qué nervios están afectados. Así, entendemos por polineuropatía la alteración difusa y simétrica de múltiples nervios periféricos y/o craneales, que suele afectar primero a las manos y los pies. Las mononeuropatías son afectaciones de un nervio periférico aislado, mientras que cuando son distintos nervios de distintas localizaciones los que se van afectando de forma asimétrica y aditiva nos encontramos ante una mononeuropatía múltiple. La radiculopatía es la afectación de una raíz nerviosa. El término neuronopatía refleja la afectación del cuerpo neuronal, más que del axón. El término ganglioneuritis hace referencia a la afectación inflamatoria de los

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cuerpos neuronales de ganglios sensitivos ó autonómicos. El daño de los plexos braquial ó lumbosacro se define como plexopatía.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LAS NEUROPATÍAS EN EL ENFERMO ONCOLÓGICO El enfermo con cáncer presenta una serie de factores de riesgo; tóxicos, metabólicos, infecciosos, secundarios al propio tumor, etc., que le hacen susceptible para padecer afectación del nervio periférico. Ante un paciente oncológico, con historia clínica sugerente de neuropatía periférica, debemos tener en cuenta las siguientes posibilidades etiológicas, resumidas en la tabla 1. Tabla 1. Neuropatías periféricas en el paciente oncológico I.

Neuropatías periféricas paraneoplásicas i. Neuronopatía sensitivas subagudas. (Síndrome de Denny-Brown) ii. Neuropatía sensitivo-motora crónica. iii. Neuropatía asociada a gammapatía monoclonal. iv. Neuropatía sensitivo-motora aguda. (Síndrome de Guillain- Barre). v. Neuropatía autonómica paraneoplasica vi. Vasculitis paraneoplasica del nervio periférico II. Neuropatías por compresión ó infiltración tumoral. i. Mononeuropatías ii. Plexopatías iii. Neurolinfomatosis III. Neuropatías de causa nutricional i. Tiamina-Vitamina B1 ii. Cobalamina-Vitamina B12 IV. Neuropatías inducidas por quimioterapia i. Sales de Platino ii. Estabilizadores de Microtubulos iii. Alcaloides de la Vinca iv. Talidomida V. Neuropatías producidas por radiación VI. Neuropatías del enfermo crítico. VII. Neuropatías infecciosas.

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NEUROPATÍAS PERIFÉRICAS PARANEOPLASICAS Los síndromes neurológicos paraneoplasicos son un grupo heterogéneo de desordenes neurológicos causados por efectos remotos del tumor que se creen mediados por el sistema inmune. En algunos de estos síndromes, los antigenos neuronales expresados por el tumor estimulan una respuesta inmune mediada por linfocitos T, anticuerpos o ambos que no solo atacan al tumor sino también al tejido nervioso. Pueden afectar a cualquier parte del sistema nervioso desde la corteza cerebral a la unión neuromuscular, dañando a una o múltiples áreas. Nos centraremos en aquellos síndromes que afectan al nervio periférico.

Neuronopatías sensitivas subagudas (Síndrome de Denny-Brown) El tumor mas comúnmente asociado con esta entidad, (80% de los casos) es el microcitico de pulmón, seguido de linfomas y neoplasias de ovario, páncreas, colon y melanoma. La neuronopatía subaguda suele preceder al diagnostico del tumor en meses o mas raramente en años. Cursa con disestesias y parestesias que comienzan generalmente por una extremidad, pero que en pocas semanas pueden afectar a otras extremidades, abdomen, tronco y cara. Afecta predominantemente a la sensibilidad propioceptiva,con ataxia de la marcha, aunque en estadios tardíos se afectan todos los tipos de sensibilidad. Los reflejos están abolidos. Los casos asociados con el microcitico de pulmón expresan anticuerpos antinucleares neuronales altamente específicos (Ac antiHu) que pueden determinarse en suero o LCR, aunque la negatividad de estos anticuerpos no excluye la etiología paraneoplasica. El empleo de corticoides, plasmaferesis o inmunoglobulinas es ineficaz ya que el daño suele ser irreversible, siendo el tratamiento del tumor el mejor método para estabilizar o mejorar síntomas.

Neuropatías sensitivo-motoras crónicas La neuropatía sensitivo-motora crónica es frecuente sobre todo en pacientes oncológicos avanzados. Aproximadamente un 15% de pacientes con tumores sólidos desarrollan algún síntoma compatible con esta entidad, especialmente los enfermos con cáncer de pulmón, demostrándose hasta en un 35% de pacientes oncológicos anomalías subclínicas en estudios neurofisiologicos.

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Neuropatía sensitivo-motora cronica asociada a gammapatía monoclonal Aproximadamente un 10% de pacientes con neuropatía sensitivo-motora crónica de origen desconocido tienen una gammapatía monoclonal, incluyendo gammapatía monoclonal de significado incierto, mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldestrom o síndrome POEMS. Algunos pacientes pueden asociar un deposito amiloide. El 25% de pacientes con gammapatía monoclonal y una neuropatía desarrollan una neoplasia hematológica.

Neuropatia sensitivo-motora aguda, Síndrome de Guillain-Barre (SGB) El linfoma de Hodgkin es el tumor más frecuentemente asociado a SGB, siendo la relación con otras neoplasias menos clara. El tratamiento del SGB, independientemente del tratamiento del tumor, incluye inmunoglobulinas y plasmaferesis. La respuesta al mismo es similar a la de los pacientes sin tumor.

Neuropatía autonómica paraneoplasica La disfunción autonómica paraneoplasica frecuentemente se acompaña de otros síntomas paraneoplasicos, incluyendo encefalomielitis y neuronopatia sensitiva. Puede ser la única manifestación de un tumor aún no diagnosticado. Se asocia a una variedad de síntomas entre los que se incluyen hipotermia, hipoventilación, apnea del sueño, arritmias cardiacas. Signos de hiperactividad simpática, como excesiva sudación pueden ocurrir como un fenómeno paraneoplasico o por infiltración tumoral de nervios simpáticos. El tumor más frecuentemente asociado es el microcitico de pulmón (generalmente con Ac. anti-Hu positivos). Otros tumores implicados son el ca. de páncreas, tiroides, recto, linfoma de Hodgkin y carcinoide de pulmón.

Vasculitis paraneoplasica del nervio periférico Su diagnostico generalmente precede al diagnostico del tumor. Los más frecuentemente asociados son el cáncer de pulmón (sobre todo microcitico), y linfomas. Se presenta típicamente con dolor y déficits sensitivo-motores asimétricos que recuerdan a una mononeuritis múltiple asociando debilidad proximal motora en algunos pacientes. El diagnostico

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se realiza mediante biopsia y como en las vasculitis no asociadas a cáncer pueden responder a inmunosupresores como corticoides o ciclofosfamida. NEUROPATÍAS POR INFILTRACIÓN Ó COMPRESIÓN TUMORAL La infiltración ó compresión de un único nervio por el tumor dará distintos cuadros clínicos en función de cual sea el nervio afectado. En este caso la ayuda del estudio electrofisiológico será clave para el diagnóstico, identificando la mononeuropatía que atañe a ese nervio y descartando la afectación de otros. Sin embargo, existen otros cuadros caracterizados por la afectación de diversos grupos nerviosos, como plexopatías y neurolinfomatosis.

Plexopatías compresivas Son frecuentes las del plexo lumbosacro, que suelen ser secundarias a cáncer colorrectal, ginecológico, sarcomas pélvicos ó retroperitoneales, y linfomas. El 80% debutan con dolor, habitualmente unilateral, que afecta a la columna lumbar ó la cadera. Casi todos desarrollan un dolor radicular que empeora por la noche y no cede a pesar del tratamiento analgésico. La mayoría de pacientes presentaran síntomas motores y sensitivos tras un periodo de semanas ó meses de dolor. No suele haber afectación vesical. La progresión es más rápida que en el caso de la plexopatía por irradiación, y a diferencia de esta, puede mejorar con corticoides. Dentro de la plexopatias lumbosacras, podemos incluir el Síndrome del psoas maligno. Es una entidad infrecuente y de difícil diagnostico diferencial. Se caracteriza por flexión dolorosa del muslo homolateral y signo del psoas positivo. Es necesario para su diagnóstico el demostrar por prueba de imagen, generalmente TAC, un aumento de tamaño del psoas homolateal. Aunque es poco frecuente, el plexo braquial puede estar afectado por compresión tumoral, sobre todo por cáncer de mama, pulmón y linfomas.

Neurolinfomatosis Es una rara afectación del sistema nervioso periférico ó de las raíces espinales, debida a infiltración por células linfoides malignas. Se mani-

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fiesta con gran variedad de síndromes, siendo el más común una polineuropatía sensitivo-motora progresiva, que se caracteriza por dolor, hipoestesia y parestesias distales asimétricas, debilidad progresiva en semanas ó meses, hiporreflexia y fasciculaciones. Otras manifestaciones son: afectación de nervios craneales, mononeuritis múltiple, enfermedad de segunda motoneurona y síndrome de cauda equina. La mayoría de los casos se asocian con LNH. El diagnóstico es complicado, (cerca del 50% se diagnostican) en la necropsia. Conviene realizar estudios analíticos completos, de inmunidad, nutricionales, y de marcadores de actividad inflamatoria. Los estudios neuromusculares no sólo definen el tipo de daño sufrido por el nervio, sino que pueden identificar a los nervios candidatos para la biopsia. Se debe realizar punción lumbar con estudio citológico. La RM puede detectar nervios aumentados de tamaño. Otras opciones son la neurografía con RM, el Scan con galio67-citrato y el PET. La biopsia confirma la existencia de células malignas, aunque puede haber falsos negativos si el nervio elegido no esté afectado eléctricamente, El tratamiento y pronóstico van unidos al de la neoplasia subyacente. NEUROPATÍA DE CAUSA NUTRICIONAL El estado nutricional tiene un papel primordial tanto en la evolución de la enfermedad oncológica así como en la respuesta y tolerancia a los tratamientos antineoplasicos. Una falta de aporte vitamínico o un problema malabsortivo pueden ocasionar neuropatía, sobre todo con la carencia de tiamina o vitamina B1 y de cobalamina o vitamina B12.

Déficit de tiamina ó vitamina B1 Predomina en pacientes con gastrectomía, nutrición parenteral, desnutrición debida al avance de la propia enfermedad ó bien malabsorción. Clínicamente se produce una afectación bilateral y simétrica tanto motora como sensitiva, con hiporreflexia. Los estudios neurofisiológicos detectan una polineuropatía axonal y desmielinizante, y para el diagnóstico sería ideal demostrar los niveles bajos en sangre y su recuperación tras la administración de Tiamina. El tratamiento consiste en la administración de 100 mg iv ó im de Tiamina al menos durante tres días, seguido de 75 mg/día por vía oral. Estas medidas previenen además la

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encefalopatía de Wernicke. Sin embargo, la principal medida útil es la prevención en pacientes en situación de riesgo. Se encuentran en estudio diversos tipos de neurotrofinas.

Déficit de cobalamina ó vitamina B12 Puede aparecer en diversas situaciones: déficit nutricional, gastrectomía (destrucción de las células parietales del antro, que son la fuente del factor intrínseco), ó por resección del íleo distal y malabsorción. La anestesia con óxido nitroso puede precipitar un estado carencial latente de cobalamina. El hígado almacena cobalamina, por lo que en situación de malabsorción los síntomas pueden tardar en aparecer hasta 25 años. Es importante destacar que la afectación neurológica puede aparecer independientemente de los hallazgos hematológicos, siendo incluso la gravedad de los síntomas neurológicos inversamente proporcional al grado de anemia y macrocitosis. Los síntomas neurológicos son muy frecuentes (manifestación predominante en el 80% de los pacientes) con evolución suele ser insidiosa. El síntoma más común son las parestesias en extremidades inferiores. Más tarde, se suelen combinar signos de mielopatía (afectación de las columnas dorsales), y neuropatía periférica, con afectación de la sensibilidad vibratoria y artrocinética con ataxia sensitiva. Una afectación inusual, aunque grave, es la neuropatía óptica, con un déficit de agudeza visual con escotoma central. El diagnostico certero lo aportan los niveles en sangre. En casos de valores en el límite, pueden ayudar los niveles de homocisteína y ácido metilmalónico en sangre, y la cuantía de la anemia megaloblástica. El estudio neurofisiológico detecta una axonopatía motora y sensitiva. Es fundamental asegurar una buena nutrición, con dieta variada, y si no es posible, nutrición enteral y parenteral. Los suplementos de folato pueden enmascarar los signos hematológicos del déficit de Vitamina B12, precisando asociar ambos suplementos. NEUROPATÍAS PERIFÉRICAS POR QUIMIOTERAPIA La quimioterapia es la causa mas frecuente de neuropatía periférica en el paciente oncológico. En muchos casos, la neuropatía periférica supone una toxicidad limitante de dosis. El tipo y grado de neuropatía depende de los agentes quimioterapicos y de los esquemas de tratamiento. El uso de

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altas dosis de quimioterapia y los esquemas de densidad de dosis implican un riesgo más alto de neurotoxicidad. Los avances en la terapéutica del cáncer permiten mayores intervalos libres de enfermedad, lo que ha hecho incrementar la importancia de la calidad de vida, teniendo la neuropatía periférica un gran impacto negativo sobre esta. (Tabla 2)

Neuropatía periférica por sales de platino • Cisplatino: Neuropatía primariamente sensitiva y relacionada generalmente con dosis acumuladas superiores a 400 mg/m2, aunque hay una gran variabilidad individual. Los síntomas consisten en parestesias, ataxia, perdida de sensibilidad vibratoria y alteración en los reflejos tendinosos. La neuropatía puede persistir crónicamente pese a suspender el fármaco. • Oxaliplatino: Consiste generalmente en neuropatía periférica. Hay dos tipos: aguda y crónica. La neuropatía aguda ocurre en más del 90% de los pacientes y puede comenzar durante la infusión o en

Tabla 2. Neuropatías periféricas por quimioterapia Fármacos

Tipo Neuropatía

Dosis limitantes por ciclo

Dosis acumuladas

Reversible

Estabilizadores de Microtubulos • Paclitaxel • Docetaxel • Ixabepilona

Sensitiva-motora Sensitiva-motora Sensitiva-motora

250 mg/m2

1.000 mg/m2 400 mg/m2

Sí Sí Sí

Sales de Platino • Cisplatino • Oxaliplatino

Sensitiva Sensitiva

130 mg/m2 (aguda)

300-500 mg/m2 540 mg/m2 (crónica)

Variable Sí

Sensitiva, Motora

5 mg

30- 50 mg

Sí, tardía

Sensitivo-motora

75-150 mg/día

20g

No

Alcaloides de la Vinca • Vincristina

• Talidomida

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horas tras la finalización, es habitualmente autolimitada y se exacerba por la exposición al frío. La neuropatía crónica es acumulativa y con dosis totales superiores a 540 mg/m2. Aunque es una neuropatía sensitiva, su intensidad puede afectar a actividades de la vida diaria como el manejo fino de objetos o la escritura.

Neuropatías por fármacos estabilizadores de microtubulos La Neuropatía periférica es un efecto secundario frecuente con el uso de esta familia de fármacos que incluye a taxanos y epotilonas. Se presenta neuropatía periférica grado 3 o 4 hasta en un 30% de los pacientes tratados con Taxanos. El mecanismo fisiopatologico de esta complicación no esta completamente aclarado, pero generalmente se observa mejoría tras finalizar el tratamiento. La neuropatía más estudiada es la secundaria al uso de taxanos, generalmente de tipo sensitiva y más frecuente con el uso de Paclitaxel que con Docetaxel. Su incidencia esta relacionada con: la dosis por ciclo (dosis de 175 mg/m2 producen una alta tasa de neurotoxicidad en comparación de dosis menores, siendo 250 mg/m2 Paclitaxel limitante de dosis en un 70% de pacientes); el esquema de tratamiento (mayor incidencia con esquemas semanales con respecto a trisemanales); la duración de la infusión (no hay diferencias entre la administración en 1 h. de Paclitaxel comparada con 3 h, encontrando resultados contradictorios sobre una menor incidencia con la administración en 24 h); la dosis total acumulada (más riesgo por encima de 1000 mg/m2 de Paclitaxel); la existencia de comorbilidades como la diabetes; edad avanzada y la administración concurrente de fármacos como cisplatino. Ixabepilona es una epotilona con efectos adversos muy similares a los de Paclitaxel, incluyendo la neuropatía periferica, (grado 3-4 en un 25% de los pacientes dependiendo del esquema de tratamiento administrado).

Neuropatía periférica por alcaloides de la vinca La Vincristina presenta como toxicidad limitante de dosis la neuropatía periférica a diferencia del resto de Alcaloides de la Vinca (Vinblastina, Vindesina y Vinorelbina) cuyo factor limitante es la mielosupresión. La Vincristina causa una polineuropatía dolorosa, crónica, de recuperación tardía siendo su manifestación inicial más característica la aboli-

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ción del reflejo aquileo. Dosis superiores a 5 mg provocan síntomas sensitivos en la mayoría de pacientes y síntomas motores con dosis acumuladas superiores a 30-50 mg.

Neuropatía periférica por talidomida La neuropatía periférica es la principal complicación en el uso actual de la talidomida. Produce una neuropatía crónica sensitiva, siendo las parestesias especialmente en piernas y pies su principal manifestación. Es dosis dependiente y se ha observado después de dosis 75-150 mg/día, apareciendo precozmente (en 1-2 meses) con altas dosis y mas tardía (8-12 meses) con bajas dosis. Es una neuropatía irreversible por lo que cuando aparezcan signos iniciales de neuropatía debe considerarse suspender su uso. NEUROPATÍAS PERIFÉRICAS POR RADIACIÓN La afectación de los plexos es el principal efecto adverso de la Radioterapia en el SNP. En muchos es difícil diferenciarlo de las plexopatías compresivas.

Plexopatía braquial por radiación La plexopatía braquial es la complicación más frecuente de la radioterapia en el SNP. Se manifiesta con dolor unilateral o bilateral en el hombro y debilidad de los músculos deltoides y supraespinoso. Según su evolución en el tiempo hay dos tipos: la precoz, que aparece al poco tiempo de realizar el tratamiento (ej: durante la irradiación axilar y supraclavicular del Linfoma de Hodgkin), y la tardía. El debut habitual de los síntomas tardíos está entre año y medio y cuatro años tras la radioterapia. Se estima que en un 1% de mujeres tratadas por un cáncer de mama la clínica aparece en los seis primeros meses tras completar las sesiones. En estos casos el dolor puede no estar presente (hasta en un tercio), siendo más frecuentes las parestesias en la mano y el antebrazo. Algunas desarrollan incluso leve debilidad, que se suele recuperar, aunque puede tardar meses. No hay una relación clara entre el periodo de latencia y la dosis de radiación, excepto entre latencias más cortas y pacientes que reciben una segunda irradiación en zonas cercanas al plexo. Los tumores que con más frecuencia se relacionan son el cáncer de mama de pulmón y el linfoma.

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Plexopatía lumbosacra por radiación La plexopatía lumbosacra se asocia con tumores pélvicos (vejiga, útero, cervix), testiculares y linfomas que afectan a los nódulos paraaórticos. También existe una forma aguda, sobre todo en el caso de las lesiones pélvicas. La latencia en las formas tardías varia de 3 meses hasta 30 años, con un intervalo medio de 5 años, sin existir relación directa entre la dosis y la latencia de los síntomas. Clínicamente destaca la debilidad bilateral pero asimétrica de los músculos inervados por las raíces L5 a S1. Aparecen atrofias, fasciculaciones, hiporreflexia, dolor moderado en la mitad de los pacientes, y parestesias en un tercio. Cuando aparecen síntomas urinarios –infrecuentes– suelen atribuirse a la fibrosis vesical post radiación. No hay acuerdo sobre cual es el mecanismo por el que se produce el síndrome tardío. La única medida preventiva conocida eficaz es el control estricto de las dosis de radiación.

Diagnóstico diferencial de las plexopatías por radiación El diagnostico diferencial fundamental es la afectación del plexo por compresión tumoral directa tanto del tumor primario como por metástasis. Lo más útil para distinguir la plexopatía por irradiación de las plexopatias por compresión, es valorar las características del dolor, siendo el dolor por compresión más precoz e intenso y pudiendo preceder varios meses a la aparición de parestesias o de debilidad. Es imprescindible el estudio electrofisiológico (disminución en la amplitud de los potenciales sensitivos y la prolongación de las latencias de la onda F, los signos de bloqueo motor, y datos de denervación crónica). Se observa en el 5070% de las plexopatías por radiación mioquimias (descargas de potenciales espontáneas y semirrítmicas). Esto permite distinguirla de la que sucede por infiltración metástasica. El TC y la RM son útiles para el diagnóstico diferencial. La RM puede detectar en el caso de la plexopatía por radiación hiperintensidades en el plexo en secuencias potenciadas en T2, algunas con captación de gadolinio. Hay pocos datos respecto a la efectividad del PET en esta situación.

Pronóstico de la plexopatía por radiación Se conocen dos formas de evolución siendo la más frecuente, la progresión motora y sensitiva durante años hasta llegar a una incapacidad

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severa. Otros, cesan en su progresión tras un tiempo variable de 1 a 3 años. La recuperación espontánea es inusual. NEUROPATÍA DEL ENFERMO CRÍTICO Se ha descrito sobre todo en pacientes ingresados en unidades de cuidados intensivos a causa de sepsis. Se relaciona también con la duración de la estancia en la UCI, con niveles elevados de glucosa y con niveles disminuidos de albúmina Se cree que la sepsis, pudiera producir determinadas citoquinas que provocan una respuesta inflamatoria sobre los nervios y una alteración en la microcirculación de los mismos. En la mitad de los pacientes se encuentran signos de típicos de polineuropatía, incluída la arreflexia. El paciente puede desarrollar una tetraparesia ó tetraplejia fláccida, que puede afectar a los músculos faciales, aunque suele estar preservada la musculatura ocular. El estudio neurofisiológico confirma que se trata de una degeneración axonal, primariamente distal, tanto de fibras motoras como sensitivas, siendo necesaria su realización para distinguir entre un proceso neuropático y una miopatía. La prevención es posible con un tratamiento efectivo de la sepsis, y control de la glucemia. Los estudios con inmunoglobulinas ofrecen resultados dispares. El tratamiento ayuda a una recuperación en semanas si la afectación es moderada. Si es grave, puede tardar meses, e incluso no llegar a recuperarse. NEUROPATÍAS INFECCIOSAS El paciente oncológico es especialmente susceptible de padecer complicaciones infecciosas, que habitualmente no producen neuropatías en pacientes inmunocompetentes. La más frecuente es la infección por el Virus Herpes Zoster. El virus permanece acantonado en las neuronas de los ganglios sensitivos tras la primoinfección por varicela. La reactivación del virus se atribuye a una alteración de la inmunidad, lo que explica el aumento de incidencia en ancianos, pacientes con linfomas, tratamiento inmunosupresor ó sometidos a radioterapia. Clínicamente se caracteriza por dolor radicular con distribución a lo largo de un dermatoma, erupción cutánea vesiculosa en dicha zona, y menos a menudo, perdida sensitiva y motora segmentaria. Otra afectación típica es la

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de los nervios craneales, y una más rara es la mielitis (consistente en paraparesia e hipoestesia asimétricas y trastorno esfinteriano. El diagnóstico de confirmación se realiza mediante pruebas serológicas.

EVALUACIÓN Y PREVENCIÓN DE LA NEUROPATÍA PERIFÉRICA Ante la posibilidad de una neuropatía periférica en un paciente oncológico, debemos hacernos las siguientes preguntas. Preguntas ante sospecha de Neuropatía 1º ¿Es el problema una neuropatía periférica? 2º ¿Qué tipo de neuropatía? 3º ¿Cual es su etiología? 4º ¿Qué manejo tiene?

PRIMERA CUESTIÓN La primera pregunta se puede responder realizando una cuidadosa historia clínica, que recoja los síntomas del paciente, los signos de la exploración y los factores de riesgo para desarrollar neuropatía (tipo de quimioterapia administrada, uso de radioterapia, malnutrición, comorbilidades como diabetes, edad avanzada, neoplasias asociadas a síndromes paraneoplasicos, etc). La clínica de las neuropatías, enormemente variada, dependerá principalmente de la función de los nervios que se encuentren afectados (motora, sensitiva, autonómica), de la localización y de la distribución de los mismos. Presentamos un breve resumen que pueda facilitar el manejo del paciente en el que sospecha una afectación neuropática. Los principales síntomas y signos según el nervio afectado son:

Síntomas motores • • • •

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Debilidad muscular, amiotrofia Hipo-arreflexia, hipotonía muscular Otros: fasciculaciones, calambres... Recordar la escala que evalúa la actividad motora:

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Escala de actividad motora 0. 1. 2. 3. 4. 5.

Ausencia de contracción. Contracción del músculo. Se mueve si se elimina gravedad. Vence solamente gravedad. Consigue movimientos contra resistencia. Motilidad normal.

Síntomas sensitivos • Hipoestesia, parestesias, disestesias, ataxia sensitiva. • Recordar que la afectación de las fibras amielínicas pequeñas sensitivas produce pérdida de las sensaciones de pinchazo y temperatura y parestesias quemantes. La afectación de fibras sensitivas grandes produce pérdida de la sensibilidad posicional y vibratoria, ataxia sensitiva y parestesias.

Conceptos básicos de síntomas sensitivos Alodinia. Dolor por estímulo no doloroso. Hiperalgesia. Respuesta dolorosa aumentada. Hiperestesia. Sensibilidad aumentada. Hipoalgesia. Sensibilidad disminuida a estímulo normalmente doloroso. Hipoestesia. Sensibilidad disminuida. Disestesia. Sensibilidad desagradable, espontánea o evocada. Parestesia. Sensación anormal espontánea o evocada, no desagradable. Anestesia dolorosa. Dolor en zona anestesiada. Neuralgia. Dolor en área inervada por uno o más nervios.

Síntomas autonómicos • Hipotensión ortostática, • Disfunción genitourinaria • Disreactividad pupilar anhidrosis

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• Hiposecreción salivar ó lacrimal • Alteraciones gastrointestinales: – Diarrea, íleo paralítico, dilatación gástrica . • Deformidades y trastornos tróficos: – Deformidades en manos y pies, cifoescoliosis, artropatías neuropáticas, trastornos tróficos de piel y uñas, ulceraciones tórpidas, mal perforante plantar, mutilaciones. Según la clínica podemos establecer un grado de afectación. Las neuropatías se clasifican por grados en función de lo síntomas referidos por los pacientes y los resultados del examen clínico. El uso de los síntomas de los pacientes en las escalas introduce grandes variaciones entre pacientes y como el resultado de las exploraciones físicas depende también de la colaboración del paciente este método no es completamente objetivo. En la tabla siguiente se resumen las escalas de neuropatía más utilizadas. (Tabla 3) Tabla 3. Escalas de neuropatías más utilizadas ESCALA

GRADO 1

GRADO 2

GRADO 3

NCI-CTC versión 3 MOTOR

Asintomático, debilidad solo en exploración

Debilidad, no interfiere en actividades vida diaria

Debilidad que Incapacidad, interfiere en ejemplo parálisis actividades vida diaria

NCI-CTC versión 3 SENSITIVO

Asintomático, disminución de reflejos o parestesias que no interfieren con función

Alteración sensorial o parestesias que no interfieren actividades vida diaria

Alteración sensorial o parestesias que interfieren actividades vida diaria

Incapacidad

WHO

Parestesias y/o alteración reflejos

Parestesias graves y/o debilidad moderada

Parestesias intolerables y/o pérdida motora grave

Parálisis

ECOG

Reflejos disminuidos Parestesias leves Estreñimiento leve

Reflejos ausentes Parestesias graves Debilidad moderada

Pérdida sensorial incapacitante, dolor neuropático disfunción vesical

Disfunción respiratoria 2º a debilidad, parálisis que precisa de silla de ruedas

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GRADO 4



A continuación se puede realizar el estudio neuromuscular, que se considera un elemento más de la exploración neurológica. Su utilidad reside en que establece el diagnóstico de certeza de neuropatía periférica y determina el tipo de neuropatía, su distribución, y si el daño afecta a los axones, a la mielina, ó a ambos. Los parámetros que se registran en la neurografía son: 1) amplitud de los potenciales, 2) latencias, 3) velocidad de conducción motora ó sensitiva. Permiten determinar si hay una lesión del nervio periférico difusa (polineuropatía, multineuropatía), ó localizada (mononeuropatía), y si la afectación es desmielinizante ó axonal. En la miografía se evalúan la duración, morfología y amplitud de las unidades motoras. Sirve para valorar debilidad de orígen miopático ó bien neurógeno. Con estos datos podemos responder a la SEGUNDA CUESTIÓN, teniendo en cuenta las principales características clínicas del proceso: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

Tipificación: Motora, sensitiva, autonómica, mixta. Tiempo: Agudo (<4 sem.), subagudo (4-8 sem.) crónico (>8 sem.). Localización: Proximal, distal, pares craneales. Simetría: Localizada, generalizada, simétrica, asimétrica. Dolor: Dolor ó trastornos propioceptivos. Grado (escala NCI-CTC ,WHO, ECOG) Desencadenantes-acompañantes: Infecciones, tóxicos, medicamentos...

Muchas veces en este momento, ya se ha podido responder a la TERCERA CUESTIÓN. Si no es así, se necesitarán pruebas complementarias: • La biopsia de músculo y nervio: puede ser útil en el caso de neuropatías autoinmunes, por vasculitis, sarcoide ó amiloide. • Los análisis de sangre y LCR pueden ayudar en las de causa inflamatoria, paraneoplásica, infecciosa, endocrino-metabólica, tóxica, nutricional y hereditaria. • Estudios neuroradiológicos: útiles en radiculopatías y en plexopatías. • Recordando siempre que la principal causa de neuropatía periférica en el paciente oncológico es el tratamiento de quimioterapia.

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Conocida la etiología, el tratamiento debe ir dirigido, cuando sea posible, a tratar la causa desencadenante, respondiendo a la CUARTA CUESTIÓN.

PREVENCIÓN Aunque en cada apartado se ha mencionado la prevención adecuada de cada causa de neuropatía periférica, recordemos por su importancia en la práctica clínica habitual, la necesidad de un estrecho control del paciente en tratamiento quimoterapico con fármacos neurotoxicos. Debemos preguntar al paciente por la aparición o el agravamiento de síntomas de neuropatía, realizando una valoración de la función motora, sensitiva y autonomica antes y después de cada tratamiento. Hay que ser especialmente cuidadosos en enfermos con factores de riesgo de desarrollar neuropatías como ancianos, diabéticos o pacientes malnutridos. Así mismo los pacientes deben estar informados acerca de las manifestaciones clínicas de la neuropatía periférica y la maneras de evitarla (ej. evitar exposición al frío), sus posibles consecuencias en las actividades de la vida diaria y posible irreversibilidad. Muchos fármacos han sido usados como profilaxis de la neuropatía inducida por quimioterapia. Varios medicamentos que demostraron eficacia en estudios en vitro o en modelos animales no lo hicieron en ensayos con pacientes. Esta lista incluye al ácido glutámico (probado en la neuropatía inducida por vincristina), Org-2766 (probado en neuropatía inducida por vincristina y cisplatino), amifostina (probado en la neuropatía inducida por paclitaxel y cisplatino) y glutation (probado en la neuropatía por cisplatino). En un estudio reciente fase II, un efecto protector estadísticamente significativo ha sido observado con amifostina en pacientes con cáncer de ovárico tratadas con paclitaxel y carboplatino, aunque los autores del estudio no recomienden su uso en la práctica clínica habitual por el momento. Al menos hay dos moléculas con resultados prometedores que precisan más investigación, Vitamina E resultados positivos en un pequeño estudio en pacientes tratadas con cisplatino y paclitaxel, y BNP-7787 un agente que se transforma en Mesna en varios tejidos, sin interferir la actividad de las sales de plati-

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no, que ha demostrado en un ensayo fase I reducir significativamente la incidencia de neuropatía grado II secundaria a paclitaxel y esta siendo actualmente evaluado en un ensayo fase III en pacientes con cáncer de mama metastásico. Cuando ya se ha desencadenado la neuropatía, el principal tratamiento es el sintomático, en especial del dolor, cuyas recomendaciones se detallan en otro capítulo de este texto. No hay que olvidar el tratamiento rehabilitador, imprescindible en los pacientes con síntomas motores, cirugías en caso de neuropatías compresivas, y otros tratamientos sintomáticos, como ciertas medidas de soporte en caso de neuropatías autonómicas.

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DOLOR NEUROPÁTICO

Juan Carulla Torrent Xavier Lliró García Josefa Mª Pérez Lianes UNIDAD DE SOPORTE Y CUIDADOS PALIATIVOS. SERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICA. HOSPITAL UNIVERSITARIO VALL D’HEBRON. BARCELONA

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DOLOR NEUROPÁTICO ä ä ä

INTRODUCCIÓN Alrededor del 40% del dolor crónico oncológico tiene un componente neuropático 1. En una encuesta practicada a 593 pacientes oncológicos, se encontró que el 64% presentaba dolor nociceptivo, 5% dolor neuropátco, y un 31% presentaba dolor mixto (componente nociceptivo y neuropático), clasificados mediante las guías de la O.M.S. 2 Es difícil conocer la incidencia y prevalencia del dolor neuropático en España o en otros países desarrollados, debido a la dificultad de precisar y homogeneizar los distintos diagnósticos que se incluyen en esta entidad nosológica. Se estima que el 1% de los cuadros de dolor corresponderían a dolor neurógeno o neuropático 3. Gálvez en el 2004, aporta una compilación de estudios de prevalencia en España, que nos permite dimensionar el problema, aunque no existen registros fidedignos masivos de la epidemiología del dolor oncológico neuropático 4. Se conoce mucho mejor la prevalencia del dolor neuropático en la neuropatía diabética (15%) o la neuralgia postherpética (11%). La International Association for the Study of Pain (IASP), fundada en 1973, no publica hasta 1979 el primer listado de términos y definiciones que caracterizan el dolor, y hasta 1994 no se define el dolor neuropático: “Dolor iniciado o causado por una lesión primaria o disfunción en el sistema nervioso”. Esta extensa definición implica el concepto de que cuando el nervio está dañado, los cambios en las vías nerviosas pueden desembocar en un dolor crónico incluso en ausencia de estímulo continuado 5. La mayor parte de los pacientes con dolor neuropático experimentan dolor crónico, que normalmente persiste más allá del tiempo normal de cicatrización o durante más de tres meses.

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Dworkin (2002) 6, recalca la importancia de distinguir entre dolor provocado por un estímulo y el dolor espontáneo (ardor, punzante, cortante), que puede ser continuo o episódico. La hiperalgesia, disestesias y alodinia son atributos más presentes en el dolor neuropático provocado. El dolor neuropático a menudo empeora de noche y muchos pacientes se quejan de que el dolor interfiere con su sueño.

ATRIBUTOS Y SINTOMATOLOGÍA ESPECÍFICA DEL DOLOR NEUROPÁTICO SÍNTOMAS ESPONTÁNEOS • Parestesia: Sensación anormal, espontánea o evocada, no desagradable. • Alodinia: Dolor debido a estímulos que normalmente no son dolorosos. • Hiperpatía: Síndrome doloroso caracterizado por una reacción anormalmente dolorosa a estímulos, especialmente a estímulos repetidos. • Hiperalgesia: Respuesta incrementada a estímulos normalmente dolorosos. • Disestesia: Sensación anormalmente molesta, espontánea o evocada. • Dolor urente continuo o quemante: Descrito como: “quemazón”, “escozor”, “fuego”, debido a inflamación neurógena. • Dolor paroxístico lancinante: Descrito como: “calambres”, “latigazos”, “corriente eléctrica”. • Dolor central: Dolor iniciado o causado por una lesión primaria o disfunción en el S.N.C. SÍNTOMAS EVOCADOS • Hiperalgesia mecánica (estática) y térmica: Respuesta aumentada a un estímulo que ya normalmente es doloroso. • Hiperalgesia del pinchazo (centralización del dolor periférico): Sensación aguda de dolor superficial al presionar la piel con un alfiler.

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• Causalgia: Síndrome compuesto por dolor quemante, alodinia e hiperpatía tras una lesión traumática del nervio, combinada frecuentemente con disfunción vasomotora y sudoración junto con cambios tróficos tardíos.

EVALUACIÓN DEL DOLOR NEUROPÁTICO Se ha introducido recientemente una herramienta de evaluación, la Neuropathic Pain Scale (NPS), desarrollada a partir de terminología que definen específicamente la mayor parte de las cualidades o atributos del dolor neuropático 7, traducida y validada en distintos idiomas, aunque no existe en castellano. Consta de 10 descriptores verbales, a cada uno de los cuales se ha asignado una puntuación de acuerdo con una escala de puntuación numérica de 11 puntos. La misma ha sido desarrollada a partir de la experiencia clínica, y se han usado descriptores únicos para establecer una diferencia entre cuatro categorías de diagnóstico del dolor neuropático. La NPS no ha sido utilizada para diferenciar los síntomas del dolor neuropático de los del dolor nociceptivo. Recientemente, ha demostrado ser sensible a los cambios de tratamiento, en el uso del parche de lidocaína 8. El Brief Pain Inventory, cuestionario extenso, contiene una parte para evaluar el dolor neuropático, y de él, disponemos versión traducida y validada en castellano 9. Conviene resaltar que en el proceso de validación de este cuestionario, se contempló la repercusión de la intensidad del dolor con las repercusiones en la vida diaria, usando el cuestionario validado, Rotterdam Symptom Checklist, que le dió consistencia. La severidad del dolor dolor neuropático se correlaciona con bajas puntuaciones en las escalas de calidad de vida percibida. En 602 encuestas realizadas en 6 países de la CCEE, usando el BPI y el EuroQoL-5D, se ha encontrado: 54% y 25% de los pacientes con dolor moderado o severo, respectivamente, y tratados en el 93% de los casos con: 71% analgésicos, 51% antiepilépticos, 29% antidepresivos, 15% sedantes / hipnóticos. El 76% de los pacientes, tuvieron que ser visitados en el último mes. En el 43% de los casos, causaron baja laboral, una media de 5,5 días al mes 10.

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ALTERNATIVAS TERAPÉUTICAS No existe consenso en el óptimo manejo del dolor neuropático. Existen explicaciones que incluyen, dificultades en la clasificación, protocolos diagnósticos, y la coexistencia de dolor neuropático, nociceptivo y ocasionalmente, idiopático en el mismo paciente, que se complica en el caso de los pacientes oncológicos, con múltiples localizaciones, y asociación de síntomas “en racimo”. Una combinación de clasificar por etiologías / mecanismo de producción, puede mejorar el rendimiento de su manejo. El tratamiento del dolor neuropático es ampliamente empírico, basado en general en ensayos con dudosa excelencia en su diseño, o en opiniones del experto. Consecuentemente, las recomendaciones, con escaso nivel de evidencia, se basan en terapias farmacológicas no invasivas, (antidepresivos, antiepilépticos y fármacos estabilizadores de membrana) o terapias invasivas (bloqueos, cirugía ablativa) o terapias alternativas (acupuntura). Una herramienta útil para tomar decisiones en casos concretos, antes de disponer de un algoritmo pragmático, puede ser la medida de la eficacia clínica de los distintos fármacos, usando los registros del número de pacientes tratados necesarios para obtener una reducción del 50% en la severidad del dolor en un solo paciente (NNT). Para calcular el NNT, se necesitan estudios contolados con placebo. Siguiendo esta metodología, el orden en eficacia, se establece para las distintas familias de fármacos como sigue 11,12: • • • • • • • •

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Antidepresivos tricíclicos, dosis óptima: Antiepilépticos, pregabalina (*): Antagonistas de NMDA: Antiepilépticos, fenitoína: Antidepresivos tricíclicos, dosis flexible: Antiepilépticos, carbamazepina: Opioides, tramadol: Precursores Dopamina:

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1,5 1,6 2,0 2,2 3,0 3,1 3,8 4,0



• • • •

Antiepilépticos, gabapentina: Deplectores de la sustancia P, capsaicina: Antidepresivos, ISSRR: Antiarrítmicos, bloqueantes del canal del Na+:

4,5 6,1 7,1 38,5

(*) Número de pacientes que se necesitó tratar para observar un paciente sin dolor o con dolor leve, a las 12 semanas de tratamiento 13.

La población oncológica que sufre dolor neuropático es considerable, en EEUU se estima una prevalencia de 200 casos por 100.000 habitantes, que coexisten con 600 afectados de neuropatía diabética, 500 afectos de neuralgia postherpética, 120 con afectación medular, 100 afectos de causalgia, 50 con esclerosis múltiple y en menor número: miembro fantasma, neuropatía por HIV, neuralgia trigeminal, etc. Si a estas especificaciones sumamos 2.100 casos / 100.000 h. que presentan dolor dorso-lumbar neurógeno, la población prevalente con dolor neuropático es de 3,78 millones de habitantes, sobre una población de 270 millones, en 1998 14. Debido a la etiología multifactorial del dolor en estudio, a la presencia de entornos adversos: p.e. psicológicos, otros síntomas acompañantes, y a la polifarmacia, se hace difícil individualizar, eficacia de fármaco – síntoma más prevalente. De ahí, que los datos más consistentes de eficacia, surgen de cuadros no oncológicos: neuropatía diabética, postherpética o de experimentación animal. Por ello, en la actualidad, debemos guiarnos por: el mejor tratamiento recomendable para el atributo de dolor neuropático individualizado, y optimizar con los mínimos fármacos, la mayor respuesta sostenida, con menor toxicidad, escalando dosis, para asegurar una adherencia del paciente a una situación de dolor crónico, raramente curable 15.

TENDENCIAS INTERNACIONALES Siguiendo las bases de eficacia, seguridad, toxicidad y costo, la gabapentina, el parche de lidocaína al 5% (en mononeuropatías), los anal-

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gésicos opioides, tramadol, y antidepresivos tricíclicos (particularmenre nortriptilina y disipramina) serían los fármacos recomendados en primera línea 16. Los pacientes que no responden a una primera línea adyuvante, pueden responder a una asociación. La segunda línea, basándose en escasos estudios controlados, sería: bupropion, carbamazepina, citalopram, lamotrigina, paroxetina, y venlafaxina. En estudios no controlados, los bloqueadores del canal del calcio, clonidina, ketamina, sulfato de magnesio, mexiletina, neostigmina, fenitoína, análogos de la somatostatina y ácido valproico han demostrado alivio del dolor neuropático 17. En dolor neuropático no oncológico, el análisis de 111 artículos bien diseñados 18, encuentran: •

Evidencia de clase I en opioides orales de liberación sostenida, de clase II en tramadol, aunque los datos son insuficientes para poder recomendar un opioide determinado.

•

Evidencia de clase I y II, nivel A, en el uso de antidepresivos tricíclicos, gabapentina, pregabalina y parches de lidocaína topica.

•

Evidencia de clase I y II, nivel C, en aspirina en crema, con débil beneficio, comparado con capsaicina tópica (nivel A, clases I y II).

Actualmente, la gabapentina dispone de la máxima evidencia de eficacia en dolor neuropátco en cáncer 19. Esta evidencia ha sido referenciada recientemente por Ian Gilron 20, estableciendo el tratamiento estándar del dolor neuropático en neuropatía diabética o postherpética, a base de gabapentina y morfina retardada, resultado de un estudio randomizado, controlado con placebo, a cuatro brazos, morfina, gabapentina, asociación y placebo. A continuación, se expresa el algoritmo general de intervención intervencionista o médica, en el tratamiento del dolor neuropático, de Orza et al, modificado 21.

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Figura 1. Algoritmo general de intervención en dolor neuropático

ELECCIÓN DE ADYUVANTES EN DOLOR NEUROPÁTICO ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS •

• •

Los más antiguos en uso, (Walsh 1986, Ventafrida y Magni, 1987). Las dosis requeridas son muy inferiores a las de tratamiento de la depresión mayor. Debe vigilarse la infrecuente cardiotoxicidad, sobre todo en población geriátrica. Pueden causar hipotensión ortostática, somnolencia, sequedad de boca y constipación. La nortriptilina o la desipramina pueden ser consideradas de primera elección. Dosis de inicio: 10-25 mg. preferible por la noche. Dosis de mantenimiento: 50-150 mg.

INHIBIDORES DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA •

Mejor tolerancia que los antidepresivos tricíclicos pero de menor eficacia.

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• •

5

Paroxetina y Citalopram: Dosis de ataque de 10-20 mg. Dosis efectivas: 20-40 mg. preferible por la noche. Venlafaxina: 50-75 mg diarios, escalando hasta 225 mg.

ANTIEPILÉPTICOS DE PRIMERA GENERACIÓN • • •

Carbamazepina: Clásico en el tratamiento de la neuralgia post-herpética. Peligro so en polifarmacia por sus interacciones medicamentosas. Clonazepam: Experimentado como adyuvante en la alodinia. Fenitoína. Prácticamente no se usa desde la incorporación de los nuevos FAES.

ANTIEPILÉPTICOS DE SEGUNDA GENERACIÓN •

•

• •

Gabapentina: Titular desde 100-300 mg cada 12 h, hasta toxicidad permisible, incrementando 50-100% cada 3 días. La dosis más común oscila entre 900-3600 mg diarios. En población geriátrica o insuficiencia renal, la dosis puede ser de 300-1800 mg. Pregabalina (*). Al igual que la Gabapentina, no se conocen interacciones medicamentosas, se absorbe mejor por el tracto digestivo. La titulación precisa dos o tres pasos: Iniciar por 25-50 mg, noche y escalar hasta 150-300 mg, aunque se puede precisar hasta el límite de 600 mg diarios. Topiramato: alternativa de segunda elección, dosis: desde 25 mg hasta 300 mg. diarios 22. Oxcarbazepina: De mejor tolerancia que la carbamazepina y menor interacción con otros fármacos. Como rescate al fallo de Gabapentina o Carbamazepina. Dosis de 100 mg escalando hasta 600 mg diarios 23.

(*) La Pregabalina se ha estudiado en ensayos bien diseñados, para demostrar su eficacia, en evaluación continuada, a dosis fija y flexible, y en las dos modalidades, ha demostrado eficacia contra placebo, con mínimos efectos secundarios y alta seguridad, tanto en neuropatía diabética como en neuralgia post-herpética crónica 25.

No existe evidencia consistente del uso de canabinoides en el tratamiento del dolor neuropático, aunque estudios con escaso número de casos nos alentan a estudiar su empleo 26.

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Los antioxidantes, como la vitamina E, han demostrado mejora del dolor neuropático, por reducción de la sensibilización central, en modelos murinos, mediante la vía intratecal 27. A continuación se resume en el árbol de decisiones las recomendaciones de elección de fármaco o intervención en dolor neuropático oncológico:

Figura 2. Algoritmo de tratamiento del dolor neuropático en pacientes con cáncer 24

COSTE Y CARGA DEL DOLOR NEUROPÁTICO En España en un estudio reciente de la Sociedad Española del Dolor se observó que el coste mensual medio por paciente con dolor neuropático, independientemente del tipo causal, oscilaba en el año 2004 entre 344 e y 338 e según que el paciente fuera seguido en Unidades del Dolor o en otras áreas de atención especializada 28.

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Existe evidencia sobre el impacto del dolor neuropático sobre la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS). En España, Gálvez y Ribera, en el 2004, con 1.519 pacientes con distintas enfermedades (Estudio DONEGA), calculan el costo de carga social, mediante metodología exquisita, detectando: impacto negativo, afectando o interfiriendo con distintos atributos y aspectos de la vida diaria: CVRS, actividad diaria, ansiedad y depresión, afectación de la función cognitiva y trastornos del sueño 29.

ANÁLISIS COSTE-EFECTIVIDAD DE PREGABALINA VERSUS GABAPENTINA EN EL TRATAMIENTO DEL DOLOR NEUROPÁTICO El modelo que se ha empleado, demuestra que si bien el coste medio es ligeramente superior para pregabalina, la diferencia inicial se compensa sustancialmente con un menor coste en la utilización de servicios sanitarios. Pregabalina consigue un mayor número de días sin dolor o dolor leve en 12 semanas de tratamiento. La NNT de pregabalina es de 1,59 comparado con 2,16 de gabapentina. El tratamiento con Pregabalina produce un mayor número de años de vida ajustados por calidad de vid (AVAC) que gabapentina: 0,1158 frente a 0,1112. El coste incremental por AVAC ganado de pregabalina sobre gabapentina EFG, de 8.899 e a 24.418 e deben ser considerados coste-efectivos, por cuanto los límites superiores de los intervalos de confianza no superan el valor de 30.000 e considerado coste-efectivo en nuestro entorno sanitario 30.

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NEUROTOXICIDAD POR QUIMIOTERAPIA

Begoña Pérez Valderrama Jesús Corral Jaime Ana Mª Casas Fernández de Tejerina SERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICA. HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DEL ROCÍO. SEVILLA

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NEUROTOXICIDAD POR QUIMIOTERAPIA ä ä ä

INTRODUCCIÓN El daño neurológico es una complicación bastante frecuente del tratamiento quimioterápico. Constituye un cuadro clínico importante en el paciente oncológico debido a su incidencia, dificultad diagnóstica y de manejo así como la ausencia de un tratamiento eficaz, pudiendo incluso en muchos casos llegar a ser una toxicidad limitante de dosis. Aunque su incidencia es desconocida, se estima que puede aparecer hasta en un 60% de los pacientes en tratamiento quimioterápico. La neuropatía periférica aparece en un 20-30% de los casos 1-2. El área del sistema nervioso que se afecta determina las manifestaciones clínicas de la neurotoxicidad. El sistema nervioso central incluye el cerebro y la médula ósea, las cuales son responsables del estado mental, la consciencia y la función motora, sensitiva, cerebelosa y de los pares craneales. El sistema nervioso periférico incluye los nervios periféricos, responsables del dolor, temperatura y sensibilidad posicional y proporciona el control motor al sistema muscular y fibras autonómicas para el control de la función visceral 3. Los tres factores que determinan el potencial neurotóxico incluyen: a) la capacidad del fármaco para alcanzar el sistema nervioso, b) su efecto una vez allí, y c) la existencia de disfunción neurológica previa. El sistema nervioso central está protegido por la barrera hematoencefálica (BHE) la cual previene que sustancias nocivas, incluyendo muchos fármacos, alcancen el cerebro y la médula ósea en concentraciones altas. La BHE no es perfecta y fármacos seleccionados atraviesan la barrera, especialmente cuando se administran a dosis altas. Además, algunas drogas que son moléculas pequeñas o son altamente

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lipofílicas pueden atravesar la BHE. El sistema nervioso periférico está también protegido por una barrera hematoencefálica, que es diferente de la barrera del sistema nervioso central. Esto explica por qué un fármaco puede afectar una parte del sistema nervioso y no otra. Una vez que el fármaco penetra la barrera debe ejercer sus efectos tóxicos en los tejidos nerviosos. La vincristina es un ejemplo de fármaco que tiene toxicidad directa en el sistema nervioso central cuando se administra en altas concentraciones 4. En contraste, fármacos como el metrotexate, tiotepa y citarabina, pueden ser administradas intratecalmente. La administración intratecal de estas drogas puede causar síntomas neurológicos, pero raramente resultan mortales. La administración de fármacos neurotóxicos puede acentuar la disfunción asociada con neuropatías preexistentes o interactuar con cada una de ellas para incrementar la toxicidad. Los efectos neuropáticos pueden aparecer inmediatamente o un tiempo después de la administración del fármaco e incluso, alguno de estos efectos, puede manifestarse tras un largo período desde su administración. El grado del daño neurológico producido depende del fármaco usado, la duración del tratamiento y la dosis acumulada aplicada 5. Cuando ya está establecida, la toxicidad neurológica inducida por quimioterapia no tiene un tratamiento eficaz. Dependiendo de la dosis y el agente usado, los síntomas en algunos casos pueden resolverse totalmente. Pero con frecuencia, la neurotoxicidad es tan sólo parcialmente reversible, y en algunos casos, irreversible. Para intentar disminuir el impacto y mejorar la calidad de vida de estos pacientes, es fundamental la detección precoz, siendo el diagnóstico fundamentalmente clínico.

CLÍNICA Los síndromes clínicos provocados por neurotoxicidad que se han atribuído a la Quimioterapia dependen de la zona del sistema nervioso afectada (tabla 1) y pueden ser divididos en cinco grandes grupos 1-2.

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Tabla 1. Principales síndromes neurológicos inducidos por quimioterapia; fármacos implicados y factores de riesgo Síndrome

Agente

Factores riesgo

Encefalopatía aguda

5-fluorouracilo Ciclofosfamida Carmustina Interferón-alfa Interleukina-2 Procarbacina Citarabina i.t. Metrotexate Fludarabina

Hipoalbuminemia Creatinina elevada Tratamiento previo con cisplatino

Encefalopatía crónica

Citarabina i.t. e i.v. Metrotexate i.t. e i.v. Thiotepa i.t. Ifosfamida i.v. Carmustina i.a. Cisplatino i.a.

Radioterapia holocraneal reciente o concomitante

Toxicidad cerebelosa

Citarabina 5-fluorouracilo

Edad > de 50 años Dosis acumulada alta Infusión < 1 hora Alteración de la función renal/hepática Neuropatía previa Radioterapia holocraneal reciente o concomitante

Parálisis nervios craneales

Vincristina Paclitaxel

Desconocidos

Mielopatía

Citarabina i.t. Metotrexate i.t.

Neuropatía periférica

Fibra larga: cisplatino Fibra corta: vincristina, paclitaxel, etc.

Historia de neuropatía (p.e.diabetes o neuropatía congénita)

i.t.: intratecal; i.v.: intravenoso; i.a.: intraarterial

ENCEFALOPATÍA Su establecimiento puede ser agudo o crónico. La clínica consiste en un cuadro de confusión, alucinaciones, afasia, somnolencia y letargia y, en

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ocasiones, aparecen crisis comiciales. La encefalopatía aguda suele aparecer durante el régimen quimioterápico y se resuelve en 10-14 días, aunque puede ser irreversible e incluso mortal. La encefalopatía crónica consiste en una pérdida progresiva de las funciones cognitivas hasta degenerar en una demencia que ocurre de 2 a 24 meses tras el tratamiento y puede progresar al coma y a la muerte. TOXICIDAD CEREBELOSA Consiste en un cuadro de disfunción cerebelosa global, con alteraciones en la marcha, el equilibrio y un cuadro de ataxia y disartria. Aparece durante el régimen QT y suele resolverse a lo largo de los días, aunque en un pequeño porcentaje de casos puede ser irreversible. PARÁLISIS DE NERVIOS CRANEALES Las manifestaciones clínicas más frecuentemente descritas son alteraciones de los nervios oculomotores (III, V y VI) con alteración de los movimientos oculares,y parálisis facial (VII par). Aparecen con la administración del tratamiento y la evolución es variable, aunque la gran mayoría de los casos el cuadro se resuelve en varios días. MIELOPATÍA Generalmente el cuadro está relacionado con un daño mecánico causado por múltiples punciones lumbares y la administración de drogas por dicha vía. Aparece pérdida de sensibilidad, alteración de neuronas motoras, dolor radicular e incontinencia de esfínteres. El cuadro se instaura en unas horas o días, y puede ser transitorio o progresivo. NEUROPATÍA PERIFÉRICA Es la complicación neurológica más frecuente derivada del tratamiento quimioterápico. Puede afectar a: a) Los nervios periféricos de fibra larga, con pérdida de sensibilidad posicional y vibratoria; suele aparecer varias semanas-meses tras el tratamiento y la mejoría es lenta y progresiva.

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b) Los nervios de fibra corta, con pérdida de la sensibilidad dolorosa y térmica, con una instauración más aguda durante el tratamiento, siendo la mejoría también más rápida. En algunos casos se afectan ambos tipos de fibras, con alteraciones de la sensibilidad “en guante y calcetín”.

FÁRMACOS IMPLICADOS No todos los fármacos quimioterápicos tienen el mismo potencial de producir un efecto neurotóxico (tabla 2). Además, aunque un mismo agente puede producir afectación de todas las localizaciones, en general aparece cierta selectividad de cada fármaco por un tipo de afectación concreta. Tabla 2. Agentes quimioterápicos que causan neurotoxicidad ALTO POTENCIAL DE NEUROTOXICIDAD Altretamina L-Asparraginasa Carboplatino Cisplatino Docetaxel Vinblastina

Interferón (altas dosis) Ifosfamida Metotrexate Citarabina Paclitaxel 5-fluorouracilo

Procarbacina Talidomida Tretinoína Oxaliplatino Vincristina Pentostatina

NEUROTOXICIDAD OCASIONALMENTE IRREVERSIBLE Cisplatino Citarabina Docetaxel

5-fluorouracilo (con levamisol) Ifosfamida

Metotrexate (intratecal) Paclitaxel

CASOS AISLADOS DE NEUROTOXICIDAD Interleukina-2 Busulfan (altas dosis) Clorambucilo

Dacarbacina Etopósido (altas dosis) Interferón (bajas dosis)

Irinotecan Melfalán (altas dosis) Teniposido

ALCALOIDES DE LA VINCA La vincristina es el único fármaco entre los agentes tumorales en que la neurotoxicidad es el principal problema limitante de dosis. Los análogos vindesina y vinorelbina también tienen potencial neurotóxico aunque no

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suele ser limitante de dosis, es menos frecuente y produce una mayor afectación autonómica. La vincristina causa daño neuronal con preservación relativa de la vaina de mielina. La afectación más frecuente es la del sistema nervioso periférico, produciendo una neuropatía axonal periférica sensitivo-motora. Las manifestaciones iniciales y más comunes de la neurotoxicidad son la pérdida de los reflejos profundos osteotendinosos y parestesias de las extremidades distales, que pueden progresar proximalmente si continúa el tratamiento con vincristina. También pueden aparecer mononeuropatías y parálisis de nervios craneales 2. Una gran parte de los pacientes desarrolla neuropatía autonómica6, fundamentalmente afectación gastrointestinal en forma de estreñimiento, siendo menos frecuentes otros síntomas autonómicos, tales como atonía de vejiga urinaria e impotencia. El manejo de la neurotoxicidad por vincristina consiste en reducir la dosis o aumentar el intervalo entre administraciones. Si aparece debilidad muscular, el tratamiento debe suspenderse. La neuropatía suele resolverse en unos meses6, aunque a veces tarda años e incluso puede permanecer de forma indefinida. SALES DE PLATINO

Cisplatino La neurotoxicidad por cisplatino es frecuente y afecta sobre todo al sistema nervioso periférico 7. Se manifiesta en forma de parestesias de inicio distal que van progresando proximalmente si continúa el tratamiento. Suele disminuir la sensibilidad vibratoria, con desaparición de los reflejos osteotendinosos. La aparición de la neuropatía está relacionada con la dosis acumulada, apareciendo en general con dosis superiores a 400 mg/m2. El tratamiento consiste en la suspensión del fármaco. Con el paso del tiempo, la neuropatía suele mejorar, aunque en algunos pacientes se ha observado un empeoramiento de la clínica en los 2-6 meses posteriores al tratamiento.

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Otras complicaciones neurológicas son: ototoxicidad, signo de Lhermitte, accidente cerebrovascular agudo, neuritis retrobulbar y encefalopatía.

Carboplatino El carboplatino produce menor neurotoxicidad que el cisplatino, salvo que se usen dosis muy altas en cuyo caso la neurotoxicidad es severa.

Oxaliplatino El oxaliplatino provoca dos formas de neuropatía: un síndrome agudo y una neurotoxicidad cronica, menos frecuente 8. a) La neuropatía aguda es frecuente, transitoria y suele ocurrir durante, o inmediatamente tras la primera exposición, repitiéndose en las siguientes. Consiste en parestesias distales y periorales y en ocasiones disestesias faringolaríngeas que suelen ser moderadas y reversibles en pocas horas. El aumento del tiempo de infusión suele ser eficaz para prevenirlas. b) La neurotoxicidad crónica acumulativa es la toxicidad limitante de dosis del oxaliplatino, que no debe superar los 1.000 mg/m2. La afectación neurológica es solamente sensitiva, con parestesias distales que aumentan en intensidad con la acumulación de dosis. En casos extremos puede aparecer ataxia sensorial. Con la suspensión del tratamiento las secuelas suelen ser reversibles en unas semanas. TAXANOS

Paclitaxel Generalmente produce una neuropatía sensitiva, que puede convertirse en toxicidad limitante de dosis 9-10. Aparecen parestesias distales, con pérdida de la sensibilidad dolorosa y térmica y de la posicional y vibratoria. Menos frecuente es la toxicidad oftálmica, generalmente en forma de escotomas transitorios durante la infusión del fármaco, aunque puede producirse una disminución de la agudeza visual.

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La dosis acumulada es el factor fundamental, apareciendo neuropatía en dosis superiores a 250 mg/m2. Generalmente ésta es reversible tras la suspensión del fármaco, aunque algunos casos es permanente.

Docetaxel El desarrollo de neuropatía con este fármaco es menos frecuente y suele ser de menor intensidad, aunque con dosis acumuladas mayores de 400 mg/m2 pueden aparecer cuadro severos 11. Ante la aparición de neurotoxicidad, debe suspenderse el tratamiento. ANTIMETABOLITOS

Metotrexate La toxicidad aguda suele aparecer con la administración intratecal, siendo un cuadro de irritación meníngea que resuelve en unos pocos días y sin secuelas. La sobredosificación puede provocar una cuadro de mieloencefalopatía grave, que puede llevar a la muerte del paciente. Aparece una toxicidad subaguda, semanas o meses tras la administración del tratamiento, fundamentalmente con la administración intravenosa. Con dosis moderadas o altas pueden aparecer trastornos del comportamiento, hemiparesia y afasia, que son autolimitados y con una duración de horas o pocos días. Con la combinación de metotrexate intravenoso e intratecal puede aparecer leucoencefalopatía reversible. La toxicidad crónica aparece más de 6 meses tras la administración del fármaco, pudiendo ocurrir en ambas formas de administración. Típicamente aparece una demencia progresiva, ataxia e incontinencia urinaria. Si se administra radioterapia concomitante, la frecuencia aumenta. No existe tratamiento para los diferentes cuadro clínicos secundarios a metotrexate, siendo el leucovorín ineficaz para prevenirla 12.

5-Fluorouracilo La toxicidad neurológica con este fármaco es rara. Consiste en síntomas cerebelosos, tales como ataxia de la marcha, nistagmo, dismetría y

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disartria. El inicio suele ser agudo y no está relacionada con la dosis acumulada 13. La combinación de 5-fluorouracilo con levamisol puede provocar leucoencefalopatía focal inflamatoria, que parece está relacionado con el levamisol exclusivamente. Estos síntomas mejoran tras la suspensión del tratamiento.

Citarabina La toxicidad neurológica depende de la dosis y la vía de administración 14. A dosis mayores de 1 g/m2 pueden aparecer síntomas cerebelosos, crisis comiciales o leucoencefalopatía, que suelen aparecer en 24 horas y se resuelven días o semanas tras la suspensión del fármaco. No parece haber relación con la dosis acumulada. La administración intratecal puede producir meningitis aséptica y, en casos aislados, mieloencefalopatía. Actualmente existe en el mercado una presentación de liberación sostenida que disminuye la frecuencia de complicaciones, así como la coadministración de cortocosteroides. ALQUILANTES La ifosfamida es el agente que produce neurotoxicidad con mayor frecuencia. La forma más común es la encefalopatía que muy raramente progresa a coma o muerte. Suele comenzar unas horas tras la administración del fármaco con una duración de 1 a 4 días. Más rara es la aparición de extrapiramidalismo, signos cerebelosos, incotinencia y debilidad 1-12. Otros alquilantes como las nitrosureas, a pesar de ser liposolubles y atravesar la barrera hematoencefálica, no suelen provocar síntomas neurológicos. OTROS AGENTES La procarbacina provoca una polineuropatía sensoriomotora en un porcentaje aceptable de pacientes. Los interferones también pueden cau-

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sar parestesias distales, que son dosis-dependientes, y fundamentalmente neurotoxicidad central. POLIQUIMIOTERAPIA La combinación de agentes quimioterápicos puede producir sinergismo tóxico, sobre todo si los fármacos tienen efectos similares, por lo que el uso de estas combinaciones debe ser cuidadosamente valorada para minimizar los potenciales efectos secundarios.

TRATAMIENTO PREVENTIVO Y EVALUACIÓN DE LA NEUROTOXICIDAD Los objetivos son prevenir el desarrollo de la neurotoxicidad periférica, prevenir el empeoramiento de una neuropatía pre-existente, disminuir el disconfort y el dolor y permitir que los pacientes puedan realizar las actividades de su vida diaria. Desafortunadamente, no hay ninguna estrategia eficaz para prevenir el desarrollo de neurotoxicidad en el 100% de los pacientes. Una vez que la neurotoxicidad se desarrolla, ninguna estrategia la revierte, excepto quizás suspender el agente neurotóxico. Así, un manejo exitoso incluye la evaluación de la función neurológica antes de la iniciación de la quimioterapia, monitorización, intervenciones que proporcionen un alivio sintomático y la educación del paciente. La evaluación es importante porque proporciona un dato basal que puede usarse para comparaciones longitudinales, puede desvelar condiciones preexistentes relevantes y, además alertará al equipo médico sobre el elevado riesgo de complicaciones neurológicas, sirviendo de recordatorio para realizar un seguimiento estrecho del paciente. PREVENCIÓN La prevención de la neuropatía periférica debería empezar con el reconocimiento de las condiciones pre-existentes. Si las condiciones neurológicos pre-existentes son tratables, deberían ser tratadas. Si son irre-

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versibles, los pacientes deberían ser monitorizados atentamente debido al potencial sinergismo tóxico entre la quimioterapia y dichas condiciones. Dependiendo de su severidad, el equipo médico puede cambiar el plan de tratamiento y considerar la sustitución por otro agente tóxico de la misma clase. El uso de un agente potencialmente neurotóxico en un paciente con una condición neurológica pre-existente debería decidirse de forma individualizada. Todos los pacientes que reciben quimioterapia potencialmente neurotóxica deberían ser monitorizados con cuidado y de forma rutinaria. Los fármacos con el potencial de prevenir o tratar la neurotoxicidad deberían ser considerados especialmente en pacientes con alto riesgo de desarrollar neuropatía periférica, comprendiendo, sin embargo, que los fármacos protectores no son eficaces de manera universal, y que no hay tratamiento disponible para revertir la neurotoxicidad. El fármaco neurotóxico debería ser suspendido si se desarrollan signos neurológicos severos, ya que si se continúa, la neurotoxicidad inevitablemente progresará. Esto es de particular importancia en la disfunción autonómica, donde la progresión puede llevar a un ileo paralítico grave y perforación intestinal. Los pacientes deberían ser educados sobre la neurotoxicidad, incluyendo las manifestaciones clínicas y los signos de progresión. Es importante para los pacientes evitar confundir el comienzo de neurotoxicidad con la recidiva tumoral, previniendo así una ansiedad innecesaria. Además, deberían ser educados sobre las medidas a implantar una vez desarrollada la neurotoxicidad, como por ejemplo controlar la temperatura del agua, usar guantes protectores para fregar, usar calcetines de algodón, etc. EVALUACIÓN La función motora, sensorial y autonómica podría ser evaluada rutinariamente antes, durante y después de completar el tratamiento quimioterápico 15 (tabla 3). Puede ser útil utilizar la escala modificada de Norris que gradua una serie de habilidades de la vida cotidiana que se ven afectadas por la neurotoxicidad (tabla 4) 16. Por otra parte, es asimismo importante actualizar la historia del paciente preguntando sobre el comienzo reciente de los signos y síntomas. Los

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Tabla 3. Valoración clínica de la neurotoxicidad inducida por quimioterapia Función neurológica

Valoración

Marcha

Ampliación de la base de sustentación, marcha en estepaje, dolor al caminar.

Función motora

Debilidad distal y proximal y simetría Extremidad superior: fuerza de interóseos y deltoides Extremidad inferior: dorsiflexión plantar, flexión cadera

Reflejos

Extremidad superior: braquio-radial Extremidad inferior: aquíleo y patelar

Sensibilidad

Valorar pérdida distal y progresión proximal Fibra larga: sensibilidad posicional y vibratoria Fibra corta: sensibilidad dolorosa y térmica

Función autonómica

Ruidos intestinales, ortostatismo, variación del pulso con el Valsalva

signos y síntomas que ocurren temprano tras la administración de la quimioterapia sugieren neurotoxicidad inducida por fármacos, mientras que los que ocurren de forma más retardada sugieren algún otro tipo de neuropatía. La excepción es la neurotoxicidad inducida por cisplatino, que puede ser retardada.

ALTERNATIVAS TERAPEUTICAS EN NEUROTOXICIDAD GRADO III INSTAURADA Las intervenciones terapéuticas para la neuropatía periférica incluyen: a) agentes farmacológicos para alivio sintomático, b) agentes protectores c) tratamientos no farmacológicos. Muchas recomendaciones de fármacos utilizados para tratar pacientes con neurotoxicidad inducida por quimioterapia están basados en estudios realizados en pacientes con dolor neuropático inducido por diabetes 16.

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Tabla 4. Escala modificada de Norris para valorar la pérdida de habilidades producida por neurotoxicidad Habilidad

Normal = 3

Alterada = 2

Poca = 1

Ninguna = 0

Mantener derecha la cabeza Darse la vuelta en la cama Sentarse en la cama Escribir Abrocharse los botones, subir/bajar cremallera Ponerse una camisa o una blusa Ponerse falda o pantalones Cortar carne Coger un tenedor Llenar un vaso y beber Peinarse Cepillarse los dientes Levantar un libro y una bandeja Levantar un tenedor o un lápiz Cambiar la posición de los brazos Subir escaleras, 1 tramo o piso Bajar escaleras Levantarse de una silla Caminar a oscuras Caminar con ayuda Caminar sin ayuda Permanecer de pie (sin ayuda) Bañarse Usar los pedales del coche Reconocer monedas, llaves Coser un botón (o escribir con bolígrafo)

ANALGÉSICOS Ordinariamente, la terapia analgésica comienza con fármacos no-opioides, tales como los anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs) y los cor-

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ticosteroides. Generalmente, el dolor neuropático responde pobremente a los analgésicos habituales y puede requerir tratamiento con analgésicos opioides, antidepresivos, anticonvulsivantes o una combinación de estos agentes. En el pasado, los opioides fueron considerados no efectivos en el dolor neuropático, pero datos más recientes indican que los analgésicos opioides pueden ser efectivos en este tipo de dolor, aunque se pueden necesitar dosis muy agresivas. Altas dosis pueden causar efectos secundarios, tales como sedación que pueden ser problemáticos en pacientes con algunos tipos de neuropatía. Así pues, los opioides deben ser utilizados apropiadamente para minimizar efectos secunadarios. ANTIDEPRESIVOS Los antidepresivos tricíclicos y los anticonvulsivantes son la clave del tratamiento de la mayoría de los pacientes con cualquier tipo de dolor neuropático. De los antidepresivos, la amitriptilina es el antidepresivo tricíclico más estudiado, pero frecuentemente se administra a unas dosis inadecuadas. Ésta debería ser iniciada a dosis de 10 a 75 mg diarios, dependiendo de cada paciente, y puede escalarse la dosis con seguridad hasta 150 mg diarios. La sedación es uno de sus mayores efectos secundarios, que puede minimizarse administrándose al acostarse. La acción del fármaco comienza a las 2-3 semanas del inicio del tratamiento y se necesitan hasta 6 semanas para observar el máximo beneficio. Otros fármacos antidepresivos, como la nortriptilina, o los inhibidores selectivos de la serotonina/norepinefrina, pueden ser tan efectivos como la amitriptilina con menos efectos secundarios, aunque no han sido tan largamente estudiados y, además, están asociados a un mayor coste. ANTICONVULSIVANTES Existe evidencia de la eficacia de los fármacos anticonvulsivantes en el manejo del dolor neuropático 17. Inicialmente se utilizaron los anticonvulsivantes de primera generación como son la carbamacepina y la fenitoina. La Carbamacepina y Fenitoína son los anticonvulsivantes mejor

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establecidos en el tratamiento de pacientes con dolor neuropático, pero su uso rutinario está limitado por su perfil de efectos secundarios. La carbamacepina es la mejor conocida por su actividad en pacientes con neuralgia del trigémino, pero no está bien establecida para otros tipos de dolor neuropático. Más recientemente, los nuevos anticonvulsivantes han emergido con tratamiento estándar de primera línea. El efecto analgésico de la gabapentina ha sido demostrado en muchos tipos de neuropatia no maligna y de dolor neuropático asociado al cáncer 18. Debido a su efecto analgésico y su buena tolerabilidad, gabapentina se considera actualmente en primera linea de tratamiento de todos los tipos de dolor neuropático. Gabapentina se inicia con una dosis diaria de 100-300 mgrs antes de acostarse, incrementándose la dosis cada 3 días hasta conseguir la dosis efectiva que generalmente se sitúa entre 900-3600 mgrs/dia dividida en tres tomas. La gabapentina generalmente es bien tolerada si bien la somnolencia es generalmente el factor limitante de dosis. Los pacientes con insuficiencia renal y ancianos requieren dosis más bajas. Pregabalina tiene el mismo mecanismo de acción que gabapentina pero es absorbida mejor en el tracto gastrointestinal. Se metaboliza también por via hepática. Tiene un inicio de acción analgésica más rápido que gabapentina ya que su titulación es mucho más rápida. Se desconoce áun su efecto en pacientes no respondedores a gabapentina. De interés, el uso emergente de tratamiento de combinación con antidepresivos tricíclicos y gabapentina en pacientes con dolor neuropático 19,20. AGENTES NEUROPROTECTORES La amifostina es un citoprotector indicado en la prevención de la nefrotoxicidad inducida por cisplatino, y también parece prevenir otros tipos de toxicidad, incluyendo los efectos neurotóxicos del cisplatino 21. Más recientemente, la amifostina se mostró prometedora como tratamiento de rescate en pacientes con neuropatía periférica preexistente 22. Pero son necesarios más estudios para confirmar estas prometedoras afirmaciones que sugieren que la amifostina puede usarse como un tratamiento de rescate. Sin embargo, su uso en la práctica clínica habitual

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está limitado por su alto coste y efectos secundarios frecuentes, tales como naúseas, vómitos e hipotensión ortostática. El aminoácido glutamina y su metabolito glutamato están siendo actualmente evaluados en pacientes con alteraciones neurológicas previas, aunque su papel en el control de la neurotoxicidad inducida por la quimioterapia no está bien definido. TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICO Ejercicio, hidroterapia, masajes, electroterapia, acupuntura, magnetismo, suplementos vitamínicos, dieta y remedios caseros son ejemplos de intervenciones no farmacológicas que han sido recomendadas para la prevención y tratamiento del dolor neuropático. Estas intervenciones tienen la ventaja de ser percibidas como seguras, pero hay una mínima evidencia científica a causa de de la falta de ensayos bien diseñados que enrolen a suficiente número de pacientes. Hasta que no se realicen más estudios, será difícil determinar la aplicabilidad de estas medidas. Algunos pacientes pueden obtener beneficio de estas intervenciones simplemente porque ellos sienten la necesidad de hacer algo, mientras que otros obtienen beneficio por un efecto placebo. Algunas intervenciones no farmacológicas, tales como los suplementos nutricionales, tienen la desventaja de interaccionar con fármacos, obteniendo efectos secundarios desconocidos, y son caros. El precio puede ser importante ya que a menudo, las intervenciones no farmacológicas no son reembolsables por las compañías de seguros.

CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES FUTURAS Una rápida identificación, diagnóstico y tratamiento de la neurotoxicidad inducida por quimioterapia es un componente crítico del cuidado oncológico. El reconocimiento de las condiciones predisponentes y las manifestaciones tempranas permiten las modificaciones del tratamiento que reducirán el riesgo de efectos severos y letales. Una vez que la neurotoxicidad se instaura, la suspensión delagente neurotóxico es la

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única estrategia que revierte con mas seguridad los síntomas. Consecuentemente, es importante para los miembros del equipo apreciar el potencial neurotóxico de la quimioterapia, monitorizar a los pacientes de forma rutinaria y educar a los pacientes. Algunos pacientes tienen riesgo de desarrollar neurotoxicidad a causa de condiciones neurológicas subyacentes. Estos pacientes de alto riesgo merecen una monitorización más agresiva y una posible sustitución por agentes menos neurotóxicos.

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FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS EN SITUACIONES ESPECIALES

Eugenio Saigí Grau Enrique Gallardo Díaz Susana Martínez Peralta

SERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICA HOSPITAL DE SABADELL. INSTITUTO UNIVERSITARIO PARC TAULÍ. SABADELL

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INTRODUCCIÓN 1 Las crisis comiciales representan hasta un 20% de la sintomatología asociada a tumores cerebrales primarios o metastáticos, lo que supone un problema de manejo clínico en algunos pacientes, especialmente, en situaciones especiales como se revisa en este capítulo. El tratamiento anticomicial está indicado en pacientes con lesiones en áreas epileptógenas (corteza motora), tumores que invaden el córtex o presencia simultánea de metàstasis cerebrales parenquimatosas y leptomeníngeas. Es importante conocer la farmacocinética de los fármacos antiepilépticos para seleccionar la terapéutica más adecuada a cada paciente. Distinguiremos los siguientes procesos 2: ABSORCIÓN Los antiepilépticos se absorben prácticamente de forma total por vía digestiva, presentando una biodisponibilidad dependiente de la dosis administrada. La Gabapentina constituye una excepción dado que precisa de un transportador a nivel intestinal. Al incrementarse la dosis de Gabapentina, disminuye su biodisponibilidad por saturación del transportador de la mucosa intestinal. DISTRIBUCIÓN Es el proceso por el que el fármaco se incorpora a los diferentes órganos o tejidos desde la circulación sanguínea. La penetración en los diversos tejidos depende de las propiedades del principio activo, de su unión a las proteínas plasmáticas y de la perfusión sanguínea del órgano diana.

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El parámetro que determina la concentración de un principio activo en un tejido es el volumen de distribución (volumen en el que un fármaco se ha de disolver para tener una concentración igual a la plasmática). Hablamos de alta penetrancia cuando el volumen de distribución es superior a 1 L/kg y de baja penetrancia cuando es inferior a 1 L/kg. Los volúmenes de distribución de los diversos fármacos antiepilépticos están reflejados en la Tabla 1 2, siendo la Zonisamida un ejemplo de alta penetración, mientras que el Valproato tiene una baja penetración tisular. La unión a proteínas plasmáticas es uno de los elementos fundamentales en la distribución de los fármacos antiepilépticos, dado que muchos de ellos (Fenitoína, Valproato, Diazepan...) viajan en el plasma unidos a las proteínas, siendo la fracción libre del fármaco la fracción activa desde el punto de vista terapéutico. Las situaciones, tanto fisiológicas como patológicas, que condicionan una disminución de la concentración de las proteínas plasmáticas (insuficiencia renal, insuficiencia hepática, gestación, infancia o edad avanzada) favorecen un aumento de la fracción libre del fármaco y un mayor riesgo de aparición de efectos secundarios. Otras situaciones como la hiperbilirrubinemia, el exceso de ácidos grasos o las interacciones farmacológicas pueden favorecer un incremento de la fracción libre de los fármacos antiepilépticos por competir con ellos en la unión a proteínas. Finalmente, en el caso de los fármacos anticonvulsivantes debe tenerse en cuenta para su acción terapéutica su paso a través de la barrera hematoencefálica, que es directamente proporcional a su liposolubilidad, siendo la fracción no ligada a proteínas plasmáticas la que puede atravesar la barrera. BIOTRANSFORMACIÓN El hígado constituye el principal órgano de biotransformación y participa en la eliminación de la mayoría de fármacos antiepilépticos. Éstos son sustancias liposolubles que precisan de diversas reacciones metabólicas a través de los isoenzimas del citocromo p-450 para convertirse en metabolitos solubles y poder ser eliminados por la orina.

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Tabla 1. Parámetros farmacocinéticos de los principales antiepilépticos 2,4 Vida Interacciones Peso Absorción oral Volumen de Eliminación Unión a y proteinas media farmamolecular y biodisponi- distribución bilidad (%) (L/kg) metabolismo (horas) cológicas FENITOINA

95

0.3-0.4

100% hepático (o)

90%

12-60h

+++

274.2

CARBAMAZEPINA

80

0.8-2

100% hepático (o)

70-80%

6-15h

+++

236.3

VALPROATO

100

0.19

100% hepático (o + c)

>90%

6-18h

+++

144.2

FENOBARBITAL

80-100

04-0.7

75% hepático (o) 25% renal

55%

72-124h

+++

232.2

GABAPENTINA

40-60

0.6-1

Renal

0

5-9h

-

171.2

LAMOTRIGINA

98

1.1

100% hepático (c)

55%

18-30h

++

256.1

FELBAMATO

>80

0.7

50% hepático (o) 50% renal

25%

12-20h

+++

238.2

TOPIRAMATO

80

0.6-0.8

35-55% hepático (o)

<20%

20-30h

+

339.4

OXCARBAMAZEPINA

100

0.3-0.8

95% hepático (r)

40%

8-10h

++

252.3

TIAGABINA

89

1

100% hepático (o)

96%

7-9h

+

412.0

LEVETIRAZETAM

100

0.5-0.7

Renal

<10%

6-8h

-

170.2

VIGABATRINA

80

0.8

Renal

0

7-8h

+

129.2

ZONISAMIDA

80-100

1.2-1.8

50-70% hepático (c)

48%

63h

+

212.2

100

0.95-2

100% hepático (o)

98%

32-36h

+

284.7

DIAZEPAM

ELIMINACIÓN Básicamente se eliminan por la orina. El proceso de eliminación o aclaración del fármaco puede ser renal (fármacos que se eliminan por el riñón directamente) o metabólico (fármacos con eliminación renal posterior a un proceso de transformación metabólica). Su eliminación depende del volumen de distribución del fármaco, la perfusión renal y la unión a proteínas plasmáticas.

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Por otra parte, algunos fármacos antiepilépticos 3 (Fenitoína, Fenobarbital, Carbamazepina, Topiramato) son potentes inductores enzimáticos de la vía de los isoenzimas del citocromo p-450, lo que favorece las interacciones medicamentosas con otros fármacos, aumentando su aclaramiento metabólico y comprometiendo así su actividad terapéutica. Por el contrario, el Valproico o la Lamotrigina son inhibidores enzimáticos y en caso de interacción con otros fármacos pueden impedir su metabolismo y provocar un mayor riesgo de toxicidad. La Tabla 1 muestra los valores farmacocinéticos de los diversos fármacos antiepilépticos de uso más frecuente. Además, existen situaciones clínicas especiales como son la insuficiencia renal o hepática, hemodiálisis o tratamientos en pediatria y adolescencia o en edades geriátricas que pueden incrementar el riesgo de toxicidad y de aparición de reacciones adversas.

INSUFICIENCIA RENAL 2,4 En la insuficiencia renal se producen una serie de circunstancias que pueden afectar la farmacocinética de los antiepilépticos: • Alteración de la distribución tisular por la hipoproteinemia secundaria, lo que origina un incremento de la fracción libre del fármaco. Tabla 2. Antiepilépticos que precisan ajuste de dosis en insuficiencia renal 2,4

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Ajuste de dosis

No ajuste de dosis

Carbamazepina Oxcarbazepina Gabapentina Pregabalina Levetirazetam Topiramato Fenobarbital Vigabatrina

Fenitoína Tiagabina Clonazepam Ácido valproico

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• Disminución de la velocidad de eliminación de los fármacos con excreción renal y de sus metabolitos, aumentando la intensidad y duración de sus efectos farmacológicos. El grado en que la insuficiencia renal afecta la eliminación depende de la fracción de excreción renal de cada fármaco y, por tanto, debe tenerse en cuenta para ajustar las dosis en aquellos antiepilépticos con mayor eliminación renal. (Tabla 2)

Tabla 3. Ajuste en función del aclaramiento de creatinina de algunos antiepilépticos 4 CARBAMAZEPINA

ClCreat < 10ml/h

75% dosis habitual

OXCARBAZEPINA

ClCreat < 30ml/h

50% dosis habitual

GABAPENTINA

ClCreat > 80ml/h “ 50-79ml/h “ 30-40ml/h “ 15-29ml/h “ <15ml/h

Dosis habitual 600-1800mg/24h (3 dosis) 300-900mg/24h (3 dosis) 300mg/48h a 600mg/24h 300mg/48h a 300mg/24h

PREGABALINA:

ClCreat > 60ml/h “ 30-59ml/h

Dosis habitual Dosis inicial 75mg. Máximo 300mg/24h (2-3 dosis) Dosis inicial 25-50mg. Máximo 150mg/24h (1-2 dosis) Dosis inicial 25mg. Máximo 75mg (1 dosis)

“

15-29ml/h

“

<15ml/h

Dosis adicional diálisis:

Dosis inicial 25mg. Máximo 100mg/24h (dosis única)

TOPIRAMATO

ClCreat < 30ml/h

Ajustar dosis según niveles plasmáticos

FENOBARBITAL

ClCreat < 10ml/h

Ajustar dosis según niveles plasmáticos

En la mayoría de los casos existe una relación lineal entre la disminución del aclaramiento del fármaco y el aclaramiento de creatinina, por lo que el ajuste de dosis ha de efectuarse en función de este último. (Tabla 3)

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Para evitar la posible toxicidad en pacientes con insuficiencia renal a los que se debe administrar un tratamiento antiepiléptico, los ajustes de dosis deberán tener en cuenta que: • En fármacos con semivida plasmática corta y administración a intervalos cortos es preciso aumentar el intervalo posológico. • En fármacos con semivida plasmática larga ha de disminuirse las dosis de mantenimiento. • En caso de insuficiencia renal avanzada es recomendable tanto aumentar el intervalo posológico como disminuir las dosis de mantenimiento. • Finalmente, en tratamientos con fármacos cuya efectividad y toxicidad son dosis-dependientes, es necesario monitorizar los niveles plasmáticos del fármaco para asegurar que éstos sean constantes con el fin de mantener su efectividad y evitar alcanzar niveles tóxicos.

HEMODIÁLISIS En pacientes sometidos a hemodiálisis, hay que tener en cuenta que ésta utiliza un mecanismo de difusión para la eliminación de la mayor parte de los fármacos. Por tanto, la eliminación de un fármaco por este sistema varia en función de: • Peso molecular. La ultrafiltración, al favorecer el transporte convectivo, facilita la eliminación de fármacos con un mayor peso molecular y la capacidad de eliminación por este sistema varia en razón inversa a la raíz cuadrada de su peso molecular. • Unión a las proteínas plasmáticas. • Volumen de distribución. De esta manera, los antiepilépticos con peso molecular inferior a 500 y los que presentan una escasa afinidad a la unión con proteínas transportadoras entran rápidamente en equilibrio con el espacio extravascular y, por tanto, se dializan con mayor facilidad. Por el contrario, los fármacos con elevado volumen de distribución presentan una eliminación más reducida. (Tabla 1)

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De forma general, la hemodiálisis no influye de forma clínicamente significativa en las concentraciones séricas de anticomiciales de uso habitual como la Fenitoína, Carbamazepina o Valproato. La diálisis peritoneal no es tan eficaz como la hemodiálisis en la eliminación de fármacos, aunque es muy útil en la extracción de aquéllos con mayor peso molecular.

INSUFICIENCIA HEPÁTICA 5 La mayoría de fármacos antiepilépticos se metabolizan por vía hepática, a excepción de la Gabapentina y la Vigabatrina, que presentan un metabolismo o excreción fundamentalmente extrahepático. (Tabla 4) Tabla 4. Metabolismo de los antiepilépticos 1,4,5 Metabolismo hepático predominante

Metabolismo hepático parcial

Metabolismo o excreción extrahepática

LAMOTRIGINA OXCARBAZEPINA FENOBARBITAL BENZODIAZEPINAS CARBAMAZEPINA ETOXUSIMIDA FELBAMATO FENITOINA TIAGABINA VALPROATO

TOPIRAMATO ZONISAMIDA

GABAPENTINA VIGABATRINA LEVETIRAZETAM

En caso de insuficiencia hepática, se puede alterar por diferentes vías y por diferentes causas el metabolismo de los fármacos antiepilépticos, cuyos efectos clínicos serán dependientes, en gran medida, del grado de alteración de la función hepática.

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El metabolismo hepático de los fármacos depende de: • Flujo sanguíneo hepático. • Concentración de albúmina (proteína transportadora). • Integridad funcional del hepatocito. • Integridad del sistema hepatobiliar. Una alteración en cualquiera de estos niveles puede ocasionar cambios en la biotransformación y, por tanto, el acúmulo de metabolitos activos con posibles repercusiones clínicas. Hay que tener en cuenta que los antiepilépticos pueden inducir durante las primeras semanas de tratamiento una elevación de transaminasas en ausencia de enfermedad hepática. Por ello, se tendrán en cuenta otros parámetros como la hipoalbuminemia o el aumento del tiempo de protrombina como indicadores de daño hepático. Sin embargo, una elevación de transaminasas por encima de 2-3 veces el valor límite superior de normalidad se asocia con riesgo de enfermedad hepática subyacente, por lo que se recomienda su estudio. En general, en caso de insuficiencia hepática leve-moderada, no se precisa la reducción de dosis de ningún antiepiléptico. En otras situaciones en que se precisa un ajuste de dosis no existen unas recomendaciones generales y deberá considerarse en cada grupo farmacológico según su comportamiento en relación a la función hepática. (Tabla 5)

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Tabla 5. Recomendaciones de uso de antiepilépticos en caso de alteración del funcionamiento hepático 2,4 Tipo de Fármaco

Metabolismo

Hepatotoxicidad

Recomendación

Benzodiazepinas

Hepático Renal mínimo

No descrita

Reducir dosis en enfermedades hepáticas

Carbamazepina

Hepático

Elevación de transaminasas. Hepatitis aguda. Hepatitis granulomatosa

No administrar en enfermedades hepáticas

Oxcarbazepina

Hepático

Elevación enzimas hepáticos

No reducir dosis en I. Hepática leve.

Fenitoína

Hepático

Elevación de transaminasas. Reacciones de hipersensibilidad

Reducir dosis según niveles plasmáticos. Retirar en caso de reaciones de hipersensibilidad

Topiramato

Hepático 25-30% Renal 70-75%

No descrita

Reducción de dosis en caso de I. Hepática severa

Ac. Valproico

Hepático

Elevación de transaminasas. Fallo hepático idiosincrásico

No aconsejable su uso en I. Hepática

Levetirazetam

Hepático 30% Renal 70%

No descrita

Reducción de dosis en I. Hepática severa

Gabapentina

Extrahepático

No descrita

No precisa reducir dosis

Vigabatrina

Extrahepático

No descrita

No precisa reducir dosis

GERIATRÍA 6 El tratamiento antiepiléptico en pacientes con edad superior a 65 años posee características propias que hacen que su manejo difiera en varios aspectos del tratamiento en pacientes con edades inferiores. Fundamentalmente, se producen diferencias farmacocinéticas debidas a la edad que se concretan en:

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• Disminución de la absorción activa. • Alteración del volumen de distribución por : – Aumento del tejido graso. – Disminución del agua corporal total alterando el volumen de distribución y la vida media de algunos fármacos (ej : la vida media del Diazepam se incrementa de 20 a 90 horas a los 80 años). – Disminución de la concentración de proteínas plasmáticas (ej: la Fenitoína o el Valproico, debido a su alta unión a proteínas, pueden aumentar su concentración sérica libre en un 60 % en personas de edad avanzada). • Alteración del metabolismo hepático. • Disminución del filtrado glomerular aún con función renal dentro de los límites de la normalidad, aumentando la toxicidad de los antiepilépticos que no precisan de metabolismo para su eliminación (Vigabatrina o Gabapentina). Estos cambios farmacocinéticos condicionan una reducción en la capacidad de distribución, metabolismo y excreción de los fármacos y, consecuentemente, provocan una mayor concentración de fármaco libre, que ocasiona una mayor sensibilidad al efecto terapéutico y un mayor riesgo de toxicidad. Además de estas variaciones fisiológicas secundarias a la edad, también se ha de considerar en estos pacientes la presencia de patología asociada (hepática, renal y/o metabólica) y a posibles interacciones con otros fármacos (ya que suelen ser pacientes polimedicados), que pueden contribuir a aumentar el riesgo de toxicidad y a la aparición de reacciones adversas. En general, deben considerarse una serie de criterios a la hora de indicar un tratamiento anticomicial en pacientes de edad avanzada: • Debe introducirse de una forma más progresiva que a edades inferiores (especialmente la Carbamazepina). • La elección del antiepiléptico se realizará en función del perfil de efectos secundarios, las potenciales interacciones con otros fármacos y la presencia de patología concomitante. • Habitualmente se recomienda una reducción de dosis de hasta un 20 -30% ante el mayor riesgo de toxicidad sobre el sistema nervioso

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central con las dosis habituales (ej: se recomienda reducir la dosis de mantenimiento de Fenitoína de 300 a 200 mg/día). • En las personas de edad avanzada debe tenerse en cuenta el impacto que estos fármacos producen en el metabolismo óseo llegando, en algunos casos, a producir Osteomalacia por reducción de la Vitamina D. Sin embargo, no se ha demostrado que la nueva generación de antiepilépticos como Levetirazetam o Vigabatrina que altere dicho metabolismo. • Como recomendación general, los fármacos anticomiciales con un mejor perfil de eficacia / toxicidad en pacientes de edad avanzada son Lamotrigina, Valproato sódico, Topiramato o Gabapentina.

PEDIATRÍA Y ADOLESCENCIA 7,8 En general se utilizan los mismos fármacos que en los adultos. Sin embargo, los niños tienden a metabolizar los fármacos más rápidamente que los adultos y, además, suelen presentar hipoalbuminemia de forma fisiológica, lo que condiciona un incremento de la fracción libre de aquellos anticomiciales con alta afinidad por la unión a proteínas como el Valproato o la Fenitoína. En la infancia es más frecuente la aparición de determinados efectos secundarios, especialmente de tipo conductual, cognitivo o de crecimiento. Las dosis recomendadas de los fármacos antiepilépticos en la infancia se han de ajustar al peso y la talla y el tratamiento de elección está en relación con el tipo de crisis que presente el paciente.

RECOMENDACIONES GENERALES El tratamiento antiepiléptico en pacientes oncológicos, especialmente en situaciones de insuficiencia renal o hepática, debe ser seleccionado de acuerdo a sus características farmacocinéticas y su perfil de toxicidad. En pacientes de edad avanzada, además de consideraciones farmacocinéticas debidas a la edad hay que considerar las posibles interacciones medicamentosas ya que se trata de una población polimedicada.

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En general, no es necesaria la evaluación de la función hepática cuando inicialmente se descarta una alteración basal. Sin embargo, la hepatotoxicidad secundaria al tratamiento anticomicial puede precisar de reducción de dosis sin recomendarse la supresión del tratamiento, con excepción del Felbamato y el Ac. Valproico. La determinación de los niveles plasmáticos puede ser muy útil para reducir el riesgo de toxicidad. Las posibles interacciones entre fármacos antiepilépticos y citostáticos, que son tratamientos comunes de asociar en pacientes oncológicos, deben tenerse en cuenta en el momento de indicar la terapéutica anticomicial. En este sentido, el Ac. Valproico ha sido el fármaco de elección aunque, más recientemente, el uso de antiepilépticos de nueva generación como el Levetirazetam o la Gabapentina que no utilizan la via del citocromo p-450 en su metabolismo presentan un menor riesgo de interacciones farmacológicas.

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INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS DE LOS FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS, EN ESPECIAL CON LOS CITOSTÁTICOS

Carmen Balaña Quintero Olga Fernández Núñez Laura Layos Romero SERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICA INSTITUT CATALÀ D’ONCOLOGIA. GERMANS TRIAS I PUJOL (ICO). BADALONA

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INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS ä ä ä

INTRODUCCIÓN La epilepsia es una enfermedad crónica que puede requerir tratamiento durante toda la vida del paciente. En el 4% de casos la epilepsia es debida a un proceso neoplásico ocupante de espacio cerebral 1. Dada la incidencia de epilepsia en la población estimada en un 1%, es posible que un paciente con epilepsia, padezca de un cáncer a lo largo de su vida y requiera tratamiento con antineoplásicos (AN). Los pacientes con tumores cerebrales primarios pueden presentar convulsiones en el 40% de casos y 20% de los pacientes con otros tumores pueden presentar metástasis cerebrales, afectación leptomeníngea o alteraciones metabólicas que a su vez provoquen crisis comiciales y precisen recibir un tratamiento antiepiléptico (AE) 2-4. Asimismo, actualmente se están utilizando AE en el tratamiento del dolor y de la ansiedad. Por tanto, la coincidencia del tratamiento AE y AN es frecuente en algún momento del curso clínico de cualquier paciente oncológico. La combinación de ambos tratamientos es conflictiva, pues los AE clásicos se eliminan principalmente mediante la vía metabólica de las isoenzimas del citocromo P450 (CYP) y dicho mecanismo es también el utilizado por gran cantidad de fármacos utilizados en oncología, no sólo quimioterápicos, sino también fármacos utilizados para el control de la emésis, el dolor, la ansiedad y la depresión. Por dicho motivo hemos utilizado el término ‘AN’ por ser más genérico y abarcar tratamientos como la hormonoterapia o los nuevos fármacos dirigidos a dianas moleculares concretas que se están introduciendo en el arsenal oncológico. Los AE clásicos actúan como inductores del sistema (causando una disminución de niveles sanguíneos del agente oncológico) o como inhibi-

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dores (causando una disminución del metabolismo y por lo tanto aumentando la toxicidad). Aunque se conocían dichas interacciones, ha sido en el ámbito de los estudios fase I-II de tratamiento de los tumores cerebrales, en los que se ha confirmado reiteradamente la disminución de los niveles sanguíneos de los fármacos en ensayo, lo que determina una dosis máxima tolerable en ocasiones muy superior del fármaco en cuestión en los pacientes tratados con anticomiciales inductores hepáticos 3. La repercusión sobre la actividad antineoplásica del fármaco no se ha evaluado, pero en diversas áreas de la oncología si se ha constatado una relación directamente proporcional de la dosis de quimioterapia con la respuesta terapéutica y la supervivencia, por lo que la infradosificación de un agente probablemente puede comprometer el futuro del paciente.5 En consecuencia, para obtener los mismos niveles sanguíneos y la misma ‘toxicidad aceptable’ que un paciente sin tratamiento AE inductor debemos aumentar (incluso doblar) la dosis de quimioterapia. El índice terapéutico de la quimioterapia es pequeño, ya que sus efectos adversos pueden ser graves e incluso letales. Además los antiepilépticos inductores pueden reducir los efectos de otros fármacos que se administren en el paciente oncológico como analgésicos, narcóticos, antidepresi-

Figura 1. Consecuencias de las interacciones entre los AE y los AN.

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vos, antipsicóticos, antibióticos, etc., dificultando el manejo de los pacientes con cáncer. Paralelamente, el manejo de las crisis comiciales durante la quimioterapia puede ser difícil si el AN disminuye los niveles del AE, reduce su absorción o aumenta su concentración libre, factores todos ellos que pueden provocar la reaparición de crisis comiciales previamente controladas o una toxicidad inmediata del AE (Figura 1).

MECANISMOS DE INTERACCIÓN DE LOS ANTIEPILÉPTICOS Y EL TRATAMIENTO ONCOLÓGICO Las interacciones conocidas entre AE y AN son fundamentalmente: 1. Farmacocinéticas; es decir afectan a la absorción, eliminación, unión a proteínas plasmáticas y distribución de ambos fármacos. En muchas ocasiones estas interacciones no están bien estudiadas y la mayor parte de los datos proceden de casos o series aisladas. 6 2. Metabólicas: los antiepilépticos clásicos se eliminan principalmente por metabolismo hepático utilizando las isoenzimas del citocromo P450 (CYP). Las isoenzimas responsables del metabolismo de los fármacos son principalmente CYP 3A4 (metaboliza más del 50%), CYP2D6 (metaboliza el 25%), CYP2C9 (el 15%) y CYP1A2: (el 5%). Los AE se metabolizan principalmente por CYP3A4, CYP2C9 y CYP2C19 y la quimioterapia por CYP3A4 por lo que coinciden la mayoría de veces.7 3. También existen interacciones a nivel farmacodinámico pero están menos estudiadas.

POTENCIAL INDUCTOR O INHIBIDOR DE LOS ANTIEPILÉPTICOS Los AE clásicos utilizados hasta ahora en el tratamiento de las crisis: carbamazepina, fenitoína y fenobarbital pueden aumentar de forma

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importante el aclaramiento de los AN reduciendo sus niveles y su eficacia pués actúan como inductores de su metabolismo a nivel del citocromo P450. Otros inductores aunque de menor intensidad son el felbamato, la oxcarbazepina y el topiramato. Otros fármacos AE actuan como inhibidores del sistema, por lo que pueden aumentar la toxicidad de la quimioterapia, entre ellos el ácido valproico, el felbamato y el midazolam. Con menor intensidad también el topiramato puede inhibir el sistema. Es importante destacar que actualmente existen fármacos AE que no se metabolizan a nivel del P450 y no producen alteraciones del metabolismo de los AN a nivel hepático aunque existen otras consideraciones a tener en cuenta al elegir un AE para tratar a un paciente que va a recibir tratamiento AN. Estas son la vía de eliminación del AE y el porcentaje de unión a proteínas. Por ejemplo, el ácido valproico puede desplazar la unión a proteínas de la fenitoína, la carbamazepina y la tiagabina entre otros fármacos. Por lo que entre los mismos AE existen interacciones si utilizan la misma ruta metabólica o coinciden otros factores farmacocinéticos. En la tabla 1 se resume el potencial de interacción de los AE que existen actualmente para el tratamiento de las crisis comiciales teniendo en cuenta los factores de vía de eliminación y unión a proteínas. De forma esquemática, los antiepilépticos pueden clasificarse en fármacos con Tabla 1. Potencial de los antiepilépticos para producir interacciones ALTO Influyen y son influidos

MEDIO No influyen pero son influidos

BAJO No influyen ni son influidos

Carbamacepina Fenitoína Fenobarbital Primidona Ac Valproico Felbalmato

Lamotrigina Oxcarbacepina Tiagabina Topiramato Ethosuximida Clonazepam Clobazam Zonisamida

Vigabatrina Gabapentina Levetiracetam Pregabalina

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alto potencial de interacciones, que influyen sobre otros fármacos y pueden ser influidos (carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona y ácido valproico), fármacos con potencial medio que no suelen influir o influyen menos, pero que pueden ser influidos (lamotrigina, oxcarbazepina, tiagabina y topiramato) y fármacos con un bajo potencial de interacciones (gabapentina, levetiracetam, vigabatrina y pregabalina). Estos últimos tienen menos posibilidad de interacciones que los AE clásicos pues se eliminan a nivel renal. Aunque no existen estudios aleatorizados fuera del área neuro-oncológica, parece razonable deducir que deben evitarse los antiepilépticos inductores como carbamazepina, fenitoína y fenobarbital, o los inductores que pueden aumentar la toxicidad de la quimioterapia y preferir los antiepilépticos con menor potencial de interacción en el paciente oncológico. Los fármacos más indicados para evitar interacciones serían los que se detallan en la tercera columna de la tabla 1. Gabapentina tiene una actividad débil como AE y no es muy buen fármaco para utilizar en monoterapia, aunque si se está utilizando en las pautas analgésicas. Vigabatrina tiene una toxicidad limitante: alteración del campo visual irreversible que limita sus indicaciones. Levetirazepan tiene ya la indicación clínica para su uso como monoterapia y permite un incremento rápido de dosis para obtener efectos terapéuticos inmediatos que le situan como en el fármaco ideal para iniciar el tratamiento en el contexto oncológico. Las dosis iniciales son de 500 mg/d cada 12 horas y puede aumentarse a razón de 1.000 mg/d hasta una dosis máxima de 3.000 mg/d sin demasiada toxicidad. Es el fármaco del que se dispone de mayor experiencia en éste contexto, pues la Pregabalina aún no tiene la indicación en monoterapia y no hay experiencia en pacientes oncológicos.

FÁRMACOS ONCOLÓGICOS INFLUIDOS POR LOS ANTICOMICIALES Los fármacos más sensibles a las interacciones son los que se metabolizan por las isoenzimas de citocromo P450.

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Se han comunicado multitud de interacciones puntuales con aumento de toxicidad de la quimioterapia o afectación de la efectividad del tratamiento anticomicial. En la tabla 2 se resumen interacciones detectadas, producto de lo resumido anteriormente. Se ha observado la re-aparición de crisis comiciales en una epilepsia, previamente controlada con fármacos clásicos, al iniciar el tratamiento quimioterápico 8-10 o a la inversa toxicidad importante secundaria al AE. 11,12 Las interacciones son complejas, por ejemplo, el cisplatino y los corticoides pueden reducir la eficacia de la fenitoína y el metotrexato la del valproico, y el 5-fluoruracilo puede aumentar la toxicidad de la fenitoína. En los últimos años se han llevado a cabo estudios fase I-II en neurooncología para determinar la dosis máxima tolerable de ciertos AN estratificados según el tratamiento AE inductor o no del paciente. Los enfermos con tumores cerebrales se siguen tratando incorrectamente con anticomiciales con fines profilácticos aunque solo 40% de ellos necesitará tratamiento AE a lo largo de su proceso 13,14. La quimioterapia se había administrado hasta ahora sin tener en cuenta dichas consideraciones. Se observó en ensayos fase II, que los fármacos utilizados en otras patologías neoplásicas causaban menor toxicidad en los pacientes con tumores cerebrales y se identificó la administración concomitante de AEs inductores como el factor causante de la infradosificación de los ANs administrados. Por dicho motivo, en neurooncología, el estudio inicial de cualquier fármaco se realiza mediante un nuevo fase I estratificado según el paciente esté tratado con un AE inductor o no inductor. En la tabla 3 se simplifican algunos de los resultados de los fase I/II en tumores cerebrales. Podemos observar que la dosis máxima tolerable aumenta considerablemente si el paciente sigue tratamiento con AE inductores y la mayoría de estos estudios confirman, con perfiles farmacocinéticos, que los niveles sanguíneos del fármaco en estudio o de sus metabolitos activos es inferior en dicho grupo. Sin embargo no se ha demostrado aún que ello pueda repercutir en la respuesta tumoral, quizás porque los gliomas suelen ser bastante resistentes a los tratamientos.

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Tabla 2. Consecuencias de la asociación de los AE inductores o inhibidores con los AN y otros fármacos utilizados en oncología AN afectados

Resultado de la combinación

Referencias

Methotrexate Busulfan DTIC Ciclofosfamida Ifosfamida CCNU Adriamicina Hexametilamina Vincristina Teniposido Tegafur 5-fluorouracilo Etoposido Estreptozocina Paclitaxel Irinotecan Topotecan Cis/Carboplatino Tamoxifeno Tiotepa Metadona Fentanilo Tramadol Aines Aprepitant Antidepresivos: Amitripitilina, clorimipramina. Citalopram, paroxetina, sertralina Antipsicóticos/benzodiazepinas: Clorpormazina, Haloperidol Alprazolam, Diazepam Antifúngicos, macrólidos, quinolonas Corticoides

Con fármacos inductores:

(15-23)

1. Reducción de niveles del AN. 2. Falta de efectividad del AN. 3. Posible aumento de toxicidad del AE. Con fármacos inhibidores: 1. Aumento de niveles del AN y posible toxicidad. 2. Pérdida de actividad del AE (aumento de crisis).

Como se observa en las tablas 2 y 3 múltiples fármacos utilizados en oncología tienen interacciones con los AE inductores e inhibidores. Muchos de los AN mencionados se utilizan con frecuencia en las patología oncológicas más comunes como la neoplasia de pulmón, los tumores digestivos, la

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8

Tabla 3. Estudios Fase I-II con AN según el AE en neurooncología. Determinación de nueva máxima dosis tolerable (MDT)* FARMACO

Dosis con AE inductores

Dosis sin AE inductores

Paclitaxel

200 mg/m2/96h 360 mg/m2/3h

140 mg/m2/96h 240 mg/m2/3h

9-aminocamtpotecina

1.176 mg/m2

850 mg/m2

(26)

Irinotecan

411 mg/m2/sx4/6s 750 mg/m2/3s

114 mg/m2/sx4/6s 350 mg/m2/3s

(27) (28)

CCI-779 (Temsirolimus)

270 mg/d

150 mg/d

(29)

Imatinib

>1.200 mg/d

800 mg/d

(30)

Gefitinib

1.500 mg/d

500 mg/d

(31)

Erlotinib

500 mg/d

200 mg/d

(32)

Tipifarnib

1.200 mg/d

600 mg/d

(33)

Enzaustaurina

900 mg/d

500 mg/d

ASCO 2005

(24) (25)

*En otros fármacos que también se ven influídos como los que constan en la tabla 2, no se ha determinado la DMT en combinación con AE inductores.

neoplasia de mama, el cáncer de ovario y otros. Por lo tanto, no es infrecuente que un paciente epiléptico controlado con un fármaco clásico deba recibir algunos de éstos agentes y pierda por un lado eficacia del tratamiento oncológico o que reinicie de nuevo crisis epilépticas previamente controladas. Al mismo tiempo sabemos por los estudios realizados en neurooncología que fármacos de uso extenso como paclitaxel, irinotecan, imatinib, erlotinib, etc. tienen otra dosis máxima tolerable si el paciente está tomando por ejemplo fenitoína o carbamazepina y deberíamos por tanto aumentar la dosis de quimioterapia para obtener los mismos efectos terapéuticos, pues la efectividad de la quimioterapia se basa en la administración de la máxima dosis tolerable. Sin embargo el aumento de dosis de los AN, especialmente de la quimioterapia, para conseguir la misma dosis efectiva puede producir un espectro de toxicidad no controlable. El 15% de los pacientes oncológicos desarrollará metástasis cerebrales y el 20% de ellos lo hará con crisis comiciales que requerirán tratamiento. Las metástasis cerebrales proceden en el 16-20% de casos de neo-

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plasias de pulmón, en el 5% de cáncer de mama, 1-2% del cáncer colorectal, 7-10% del carcinoma renal y 7% del melanoma. En la mayoría de ellos se indicará tratamiento oncológico y debera iniciarse tratamiento AE si existen crisis comiciales y en ese momento deberá elegirse el AE que produzca menos interacciones con el resto de tratamientos según el tipo de epilepsia que presente el paciente.2

CONCLUSIONES Algunas de las recomendaciones actuales incluyen: 1

Evitar el uso profiláctico de AE en pacientes con tumores cerebrales primarios o metastáticos que no hayan presentado nunca crisis y, si se utilizan en el per-operatorio neuroquirúrgico, suprimirlo una semana después de la cirugía.

2

Cuando los AE se utilicen para convulsiones sintomáticas por infecciones, tóxicas o metabólicas debe corregirse la posible la causa y suprimir los AE lo antes posible15.

3

El tratamiento de la epilepsia debe iniciarse con un AE en monoterapia, aumentando la dosis gradualmente dentro del intervalo óptimo hasta que se controlen las crisis. • Deben evitarse los antiepilépticos inductores como carbamazepina, fenitoína y fenobarbital para evitar una disminución de la eficacia de los AE entre ellos y con los AN. • Los AE recomendados para iniciar un tratamiento en un paciente que lo precise son los de bajo potencial de interacción de la columna 3 de la tabla 1. En especial levetirazepam, gabapentina, prebagalina. El primero tiene ya autorización como tratamiento como agente único y pronto dispondremos de la formulación endovenosa lo que facilitará el tratamiento agudo de las crisis.

Existen asimismo consideraciones económicas: el precio de algunos fármacos antineoplásicos es elevado ya a las dosis habituales y doblar

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las dosis encarecería el precio del tratamiento oncológico. El cambiar el tratamiento anticomicial de fármacos clásicos a fármacos nuevos nunca supondría el mismo incremento económico que aumentar e incluso doblar la dosis de ciertos agentes AN (p.e. Erlotinib).

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TUMORES PRIMARIOS Y METÁSTASIS EN EL S.N.C.

Alfonso Berrocal Jaime1 Joaquín Gavila1 José Luís García López2 1 SERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICA HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO. VALENCIA 2 SERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICA HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. MADRID

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TUMORES PRIMARIOS Y METÁSTASIS EN EL S.N.C. ä ä ä

INTRODUCCIÓN La epilepsia constituye uno de los síntomas con mayor repercusión en la calidad de vida de los pacientes con tumores cerebrales. Según las series, aparece como síntoma inicial entre el 20-45% de los casos, sin embargo hasta el 73% de los pacientes presentarán crisis durante la evolución de la enfermedad. En el caso de las metástasis cerebrales las crisis convulsivas pueden aparecer hasta en el 25% de los casos y en un 10 a 15% estas constituyen la primera manifestación clínica. En el caso de carcinomatosis meníngea la incidencia de crisis convulsivas es aun más elevada. La incidencia de crisis comiciales varia en función del tipo histológico, así en tumores disembrioplásticos y oligodendrogliomas su incidencia se encuentra entorno al 70-90%. En los gliomas de bajo grado aparece en más de la mitad de los pacientes y en los de alto grado puede aparecer hasta en un 40% de los pacientes1. Además hay un porcentaje de pacientes con cáncer que pueden desarrollar crisis comiciales por motivos diversos como encefalopatías toxicas o metabólicas, infecciones o síndromes paraneoplasicos. Esta elevada incidencia de crisis comiciales en los pacientes oncológicos obliga a un adecuado conocimiento de las interacciones que se pueden presentar entre los fármacos antiepilépticos y la quimioterapia y entre ambos y los esteroides, ya que dichas interacciones pueden resultar en aumentos de la toxicidad y en reducción de la eficacia terapéutica tanto de los antiepilépticos cono lo que es peor de la quimioterapia pudiendo comprometer el resultado terapéutico.

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CRITERIOS DE TRATAMIENTO Y PROFILAXIS El tratamiento de las crisis comiciales debe realizarse cuando estas aparecen siendo excepcionales los motivos en los que esta indicado un tratamiento profiláctico. No existe relación entre la respuesta de las crisis al tratamiento y el tipo de tumor, pero, el control de las crisis secundarias a tumores primarios es peor respecto a las metástasis. Esto es debido al patrón de crecimiento de la neoplasia que es mas infiltrante en el caso de los gliomas en los que suele ser necesaria una terapia combinada en vez de monoterapia. En el momento agudo usaremos fármacos por vía intravenosa como las benzodiacepinas o el acido valproico y posteriormente se realizara un tratamiento oral con acido valproico o con alguno de los nuevos fármacos no inductores enzimáticos. Respecto a la profilaxis esta aceptado el tratamiento prequirúrgico y posquirúrgico inmediato con antiepilépticos. Esta indicación se basa en la publicación en 1980 de un ensayo randomizado doble ciego cruzado que demostró una reducción de la aparición de crisis postoperatorias en los pacientes que recibían fenitoina profiláctica. Con posterioridad se han realizado otros estudios con fenitoina y carbamacepina sin demostrarse un beneficio en la profilaxis de las crisis comiciales y no recomendándose su uso ya que la mayoría de las crisis se relacionan con la recidiva tumoral o complicaciones como hemorragia. La mayoría de crisis comiciales postoperatorias aparecen en la primera semana con una incidencia del 10 al 15% y con posterioridad al mes son infrecuentes en los enfermos en que aun no se habían presentado. Existen varios estudios que demuestran la ausencia del beneficio del tratamiento profiláctico en pacientes con tumores cerebrales que no han presentado ninguna crisis convulsiva. En primer lugar, la revisión realizada por la American Academy of Neurology para el desarrollo de los Quality Standard, serie de parámetros prácticos y estrategias terapéuticas para el correcto manejo del paciente y adecuada toma de decisiones clínicas basadas en niveles de evidencia en relación a un problema médico específico. Se revisaron 12 trabajos, estudios rando-

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mizados y cohortes (cuatro de ellos con nivel de evidencia I), que analizaban el beneficio del tratamiento profiláctico en pacientes con tumores cerebrales, sólo uno de ellos demostró beneficio en cuanto a disminución en la frecuencia de las crisis epilépticas, pero, a favor del grupo de no profilaxis. En el resto de estudios, no se objetivaron diferencias estadísticamente significativas al comparar los grupos de tratamiento profiláctico con el grupo de no tratamiento profiláctico. La revisión concluye que el tratamiento profiláctico antiepiléptico no ofrece ningún beneficio sustancial y además la toxicidad secundaria repercute de forma significativa en la calidad de vida de los pacientes. Además, son dos las recomendaciones que ofrece: • En pacientes diagnosticados de tumores cerebrales no está indicado el tratamiento profiláctico de la primera crisis ya que no previenen su aparición y pueden producir importantes efectos adversos. • Los pacientes intervenidos que no hayan presentado ninguna crisis, se les debe suspender el tratamiento a la semana de la intervención quirúrgica. El segundo estudio es un metanálisis en el que se analizaron 474 artículos, se confirmaba la ausencia de beneficio tras la semana de tratamiento y tras 6 meses de tratamiento mantenido de forma profiláctica con fenitoína, fenobarbital o ácido valproico tanto en pacientes con tumores cerebrales primarios como aquellos con enfermedad metastásica y meningiomas. Además de esta ausencia documentada de valor en el tratamiento profiláctico los fármacos antiepilépticos se asocian a toxicidad no despreciable que incluye trastornos cognitivos, mielosupresión, toxicidad hepática, reacciones dermatológicas (rash, eritema multiforme e incluso síndrome Steven-Jonhson), todos ellos más frecuentes en pacientes con tumores cerebrales respecto otros grupos de pacientes posiblemente debido a las complejas interacciones medicamentosas en este grupo de enfermos. A pesar de lo referido existen unas situaciones especiales que pueden constituir excepciones. Así las metástasis de melanoma tienen un ries-

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go muy elevado de presentar sangrado y aparecen crisis comiciales hasta en el 50% de los pacientes diagnosticados de ellas. Igualmente la localización en corteza cerebral mas que en sustancia blanca o la asociación con carcinomatosis meníngea aumenta de forma notable el riesgo de presentar una crisis epiléptica. Es por ello que en este pequeño grupo de enfermos y tras una evaluación muy individualizada si se podría plantear un tratamiento profiláctico.

FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS DE ELECCIÓN El tratamiento antiepiléptico en los pacientes con tumores cerebrales es complejo, así deberemos evitar fármacos inductores enzimáticos como la fenitoína, fenobarbital y carbamazepina. Hasta el desarrollo de los fármacos de última generación, el ácido valproico era el fármaco de elección por ser un inhibidor enzimático, sin embargo se ha objetivado en algunos estudios que podría inducir toxicidad hematológica por fármacos quimioterápicos. En la actualidad el fármaco antiepiléptico de elección será aquel carente de interacciones con el resto de fármacos empleados, de nueva generación, de amplio espectro y preferentemente que permita alcanzar dosis terapéuticas en poco tiempo. La siguiente tabla clasifica los diferentes fármacos antiepilépticos en función del potencial para producir interacciones, siendo divididos en 3 grandes grupos: alto, aquellos que influyen sobre otros fármacos y a su vez son influidos; medio, donde no influyen, pero, son influidos; bajo, fármacos que no influyen ni son influidos.

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ALTO

MEDIO

Carbamacepina

Lamotirgina

Vigabatrina

Fenitoína

Oxcarbacepina

Gabapentina

Fenobarbital

Tiagabina

Levetiracepam

Primidona

Topiramato

Pregabalina

Valproato

Clonazepam

Felbamato

Zonisamida

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BAJO



La monoterapia con fármacos no inductores será el tratamiento de elección inicial aumentando la dosis dentro del intervalo óptimo, en los casos resistentes será necesario utilizar dos e incluso tres antiepilépticos. De la misma forma deberemos combinar fármacos no inductores (gabapentina, lamotrigina, levetirazepam, oxcarbazepina, tiagabina, topiramato, valproato), ya que los fármacos inductores (carbamazepina, fenobarbital y fenitoína) reducen la eficacia y los niveles de fármacos como la lamotrigina, oxcarbazepina y topiramato. En la siguiente tabla muestra las indicaciones autorizadas de los antiepilépticos tanto en monoterapia como tratamiento añadido. ANTIEPILÉPTICO

MONOTERAPIA

TRATAMIENTO AÑADIDO

Carbamazepina

Niños y adultos

Niños y adultos

Fenitoína

Niños y adultos

Niños y adultos

Fenobarbital

Niños y adultos

Niños y adultos

Valproato

Niños y adultos

Niños y adultos

Gabapentina

-

Niños y adultos

Lamotrigina

Adultos

Niños > 2 a y adultos

Levetiracepam

-

Adultos > 16 a

Oxcarbazepina



Tiagabina

-


Topiramato



En aquellas situaciones en que sea imprescindible recurrir a antiepilépticos inductores, deberemos tener en cuenta las siguientes consideraciones: • Evitar en lo posible la fenitoína. • Utilizar las dosis de antineoplásicos establecidas en ensayos clínicos para el uso de con inductores; en caso de ser establecidas emplear dosis más altas de los antineoplásicos inducibles y monitorizar los niveles cuando sea posible. • En la politerapia, si hemos de asociar a los inductores enzimáticos antiepilépticos inducibles como lamotrigina, oxcarbazepina o topiramato utilizaremos dosis más altas y monitorizar sus niveles cuando sea posible.

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9

Dentro de los fármacos de nueva generación destacar el papel de la gabapentina y levetiracetam, no metabolizados por los isoenzimas del citocromo P450. La gabapentina, es un antiepiléptico especialmente eficaz en el control de crisis parciales y secundariamente generalizadas. Carece de metabolismo hepático, no siendo inductor enzimático y se elimina por vía renal. Sus principales inconvenientes es el número de tomas al día (3 veces al día), rango de dosis muy amplio (inicio 300 mg/8 horas con dosis máxima 2.400-3.600) y menor efecto anticonvulsivante que otros fármacos especialmente en el control de mioclonías y ausencias. El levetiracetam es eficaz en crisis parciales y secundariamente generalizadas, crisis primariamente generalizadas incluso se ha empleado en estatus epilépticos 9. Carece también de metabolismo hepático, no presenta interacciones y se elimina vía renal. Presenta un rango terapéutico estrecho, permite alcanzar dosis estables en pocos días (inicio 500 mg cada 12 horas, dosis máxima 3.000 mg/día).

INDUCTORES E INHIBIDORES ENZIMÁTICOS Las interacciones de los fármacos antiepilépticos con el tratamiento quimioterapico pueden ser debidas a alteraciones farmacocinéticas afectando a absorción, distribución y metabolismo o farmacodinámicas por interacción con el receptor sobre el que actúan. La mayoría de las interacciones significativas que encontramos entre citostaticos y antiepilépticos son de tipo farmacocinetico por alteración del metabolismo de los fármacos y de estas la mayoría son debidas a el metabolismo compartido por el citocromo P450. Diferentes fármacos pueden producir tanto aumentos como inhibición de de la actividad de este sistema enzimático que conduzcan a un tratamiento inefectivo o excesivamente toxico respectivamente. El sistema oxidativo del microsoma hepático es el responsable del metabolismo de la mayoría de los fármacos. La oxidación se produce por la acción de una hemoproteína, el citocromo P-450 o CYP. Las mononoxigenasas citocromo P-450 son una familia de isoenzimas responsables del metabolismo de numerosas sustancias endógenas, contaminantes ambientales, sustancias carcinógenas, así como fármacos de

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estructura química muy diversa. Las CYP más significativas para el metabolismo de los fármacos antiepilépticos son el 3A4 (donde son metabolizados más del 50% de los fármacos), el 2C (8, 9,19) y en menor proporción 1A2 Y 2E1. La inducción enzimática aparece por aumento de la síntesis de enzimas y no por activación de las enzimas existentes. La inducción reduce las concentraciones séricas del fármaco afectado y puede reducir sus efectos terapéuticos. La magnitud y la relevancia clínica de la inducción enzimática depende de factores como la edad, la genética y los factores ambientales, las dosis del inductor y la actividad farmacológica de los metabolitos. La inducción enzimática tarda cierto tiempo en producirse, al que hay que añadir el tiempo necesario para alcanzar el nivel estable del inductor y el inducido, así es un proceso más lento que la interacción por inhibición, siendo habitual que el efecto máximo tarde de 1 a 3 semanas en observarse. En el caso del CYP, las posibilidades de interacciones metabólicas entre fármacos son complejas ya que cada isoenzima puede metabolizar múltiples sustratos y cada sustrato puede ser metabolizado por múltiples isoenzimas y, a su vez, un inductor puede aumentar el metabolismo de varios fármacos y un fármaco puede ser influido por varios inductores. Las consecuencias de la inducción también dependen de la presencia de metabolitos activos. Cuando la inducción aumento la formación de metabolitos inactivos, la consecuencia suele ser una disminución de la intensidad y/o duración del efecto. Pero si el metabolito es activo, la inducción puede aumentar la eficacia y/o la toxicidad del tratamiento. La inhibición enzimática aumenta las concentraciones séricas del fármaco afectado y puede aumentar sus efectos terapéuticos y tóxicos. No obstante, si la vía inhibida produce un metabolito activo, la disminución en la formación del metabolito puede contrarrestar el aumento del efecto clínico esperado. Las consecuencias clínicas de la inhibición enzimática dependen de la concentración sérica del inhibidor, su constante de inhibición para la

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enzima y la contribución relativa de la vía para eliminar el fármaco afectado. Si la vía inhibida es responsable de una pequeña fracción de la aclaración total del fármaco, el impacto de la interacción sobre las concentraciones séricas y el efecto clínico será mínimo. Los efectos de las interacciones inhibitorias suelen ser aparentes a las 24 horas de añadir el inhibidor, aunque el efecto máximo dependerá del tiempo necesario para que el inhibidor y el fármaco afectado alcancen el estado de equilibrio. En la siguiente tabla se muestran los principales isoenzimas P-450 y su relación con los antiepilépticos y antineoplásicos. CYP

SUSTRATO

INDUCTOR

INHIBIDOR

CYP 3A4

Carbamazepina, clonazepam, diazepam, etosuximida, felbamato, midazolam, fenobarbital, tiagabina

Carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, felbamato, topiramato, oxcarbazepina

Midazolam, valproato

Ciclofosfamida, docetaxel, etopósido, doxorrbucina, topotecan, palitaxel, vincristina, ifosfamida

Ciclofosfamida, docetaxel, paclitaxel

Cisplatino, ciclofosfamida, docetaxel, etoposido, paclitaxel, ifosfamida

Carbamazepina, fenitoína

Fenobarbital

-

Paclitaxel

-

Etopósido, tenipósido

Fenitoína, valproato

Fenitoína, fenobarbital

Felbamato, midazolam, topiramato

Ciclofosfamida, tenipósido

Prednisona

-

CYP 2C8

CYP 2C19

Las principales interacciones descritas en pacientes con tumores cerebrales que resultan en disminución (inducción enzimática) de la eficacia del tratamiento quimioterapiaco son: • Alcaloides de la vinca: son metabolizados por el CYP3A4 e inhiben su actividad. La vincristina se estudio en pacientes con tumores cere-

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brales que recibían o no antiepilépticos inductores enzimáticos y en los que recibían su aclaramiento sistémico y el área bajo la curva están reducidos de forma significativa. • Taxanos: Los taxanos se metabolizan vía CYP3A4 y CYP2C8. En un estudio en glioblastoma multiforme con dosis cada tres semanas de taxol en infusión de 96 horas, la máxima dosis tolerada fue de 140 mg/m2 en caso de no recibir fármacos antiepilépticos inductores enzimáticos y de 200 mg/m2 en caso contrario. • Campotecinas: Han sido los fármacos masa estudiados especialmente el irinotecan. Este se metaboliza vía CYP3A4 y la administración concomitante de fenitoina reduce su área bajo la curva en un 60%. El aclaramiento de topotecan también se ve alterado por el uso de fármacos inductores enzimáticos. • Metotrexate: El metotrexate se una a proteínas plasmáticas y es desplazado de ellas por fármacos como la fenitoina. A dosis convencionales tiene poco metabolismo y su excreción es mayoritariamente renal pero a dosis elevadas se produce un aumento de sus metabolitos. Con este fármaco se ha descrito una reducción de la supervivencia libre de enfermedad para niños con leucemia linfoblástica que reciben antiepilépticos inductores enzimáticos aunque aun no esta aclarado si ese efecto se debe a la inducción enzimática. De forma contraria podremos ver un aumento de la toxicidad en caso de combinar fármacos quimioterápicos con fármacos antiepilépticos que aumentan su concentración (inhibición enzimática): • Acido valproico: es un potente inhibidor de las isoenzimas del citocromo especialmente la CYP2C9 por lo que su administración con cisplatino, fotemustina o etoposido resulta en un aumento de la mielotoxicidad por estos fármacos. • Fenobarbital: generalmente disminuye la toxicidad de los fármacos citostaticos pero es capaz de aumentar la conversión de procarbacina a sus metabolitos activos y aumentar así la toxicidad.

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En la siguiente tabla se resume la influencia de los antiepilépticos sobre los diferentes efectos de los fármacos antineoplásicos, en primer lugar los fármacos inductores (aquellos que reducen los niveles o los efectos de los antienoplásicos) y en segundo lugar los fármacos inhibidores (aumentan los niveles o los efectos de los antineoplásicos. ANTIEPILÉPTICO

ANTINEOPLÁSICO

FÁRMACOS INDUCTORES Carbamazepina, fenitoína y fenobarbital

Alcaloides de la vinca (vincristina, vinblastina, vindesina) Irinotecan, topotecan Etopósido, tenipósido Doxorrubicina, estreptozocina, metrotexate, prednisona

FÁRMACOS INHIBIDORES Valproato Fenitoina y fenobarbital

Fotemustina, cisplatino, etopósido Ifosfamida, procarbacina

También podemos observar el fenómeno inverso y ver reducida la actividad de fármacos antiepilépticos por la administración de citostaticos que puede resultar en la aparición de crisis convulsivas. Así las nitrosoureas, el cisplatino, los alcaloides de la vinca, el etoposido y otros son capaces de provoca r una reducción significativa de los niveles plasmáticos de fenitoina. Los corticoides que frecuentemente se emplean para el control del edema cerebral son también capaces de reducir los niveles plasmáticos de fenitoina y resultar en la aparición de crisis. De forma completamente contraria el 5-fluorouracilo y sus análogos orales, así como el tamoxifeno son capaces de inhibir el CYP2C9 y aumentar la toxicidad de la fenitoina en la administración concomitante.

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SITUACIÓN ACTUAL DEL TRATAMIENTO DE LAS CRISIS EPILÉPTICAS EN ONCOLOGÍA

Vicente Valentín Maganto1 Maite Murillo González 2 1 SERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICA SERVICIO DE ONCOLOGÍA RADIOTERÁPICA HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. MADRID 2

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SITUACIÓN ACTUAL DEL TRATAMIENTO ä ä ä

INTRODUCCIÓN La epilepsia es el trastorno neurológico crónico severo más frecuente. Se caracteriza por la presencia de crisis convulsivas, que pueden ser de diferentes tipos y comprende diversos síndromes aunque no siempre es posible clasificar a los pacientes en uno concreto. Se estima que su prevalencia se encuentra en torno a un 5-10 por 1.000 y afecta aproximadamente al 3% de la población en algún momento de su vida. Su incidencia varía con la edad y es más alta en niños, desciende en los adultos y vuelve a incrementarse a partir de los 65 años. Aunque la mayoría de los individuos tiene buen pronóstico, se controlan con un solo fármaco y en muchos casos remite, sin embargo hasta un 30% de los pacientes desarrollan epilepsia refractaria y precisan una combinación de fármacos antiepilepticos (FAE) e incluso cirugía o implante. En los últimos años se han introducido varios fármacos antiepilepticos nuevos, que generalmente se emplean como monoterapia de segunda línea o en tratamiento combinado con los fármacos tradicionales (especialmente fenobarbital, fenitoína, carbamazepina y valproico). Los nuevos fármacos tratan de ofrecer una alternativa a los pacientes refractarios al tratamiento, y pretenden evitar algunas desventajas de los fármacos clásicos, como semivida muy corta que obliga a varias tomas diarias, efectos indeseables sobre el SNC, frecuentes y graves reacciones idiosincrásicas que obligan a la necesidad de realizar controles plasmáticos y por último interacciones medicamentosas, tanto por inducción como inhibición enzimática, que limitan la politerapía. El consumo de FAE creció entre el año 2001 y el año 2002 un 10% en envases y un 34% en importe dentro del Sistema Nacional de Salud, destacando la gabapentina que se encuentra entre los fármacos que más han aumentado su consumo en el mismo periodo (40% en envases).

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En concreto en la CAM entre el año 2002 y el 2004 se ha incrementado el consumo de todos los FAE un 83% salvo de tiagabina y vigabatrina que son los menos utilizados. Los nuevos FAE poseen diversos mecanismos de acción, distintas características cinéticas y dinámicas, y diferentes indicaciones aprobadas, algunas no relacionadas con la epilepsia, lo que probablemente condiciona formas de utilización y prevalencia de uso muy diferentes. Por tratarse de un conjunto de fármacos tan heterogéneos también existen diferencias en su perfil de seguridad que en algunos no está del todo establecido. (Tabla 1) Tabla 1. Características de los nuevos FAE

Gabapentina Lamotrigina Levetiracetam Oxcarbazepina Toporimato Pregabalina Vigabatrina

INDUCTOR ENZIMATICO

INHIBIDOR ENZIMATICO

% UNIÓN PROTEÍNAS

AJUSTE EN I. RENAL

AJUSTE EN I. HEPÁTICA

Leve CYP3A -

-

55 40 15 -

Sí Sí Sí Sí Sí Sí

Sí -

MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS FAE Las crisis epilépticas son episodios limitados en los que se altera la función cerebral causados por una actividad anormal y excesiva de grupos de neuronas corticales. La activación neuronal viene dada por el potencial de membrana y este depende de las concentraciones de iones en el espacio intra y extracelular, y del flujo de los mismos a través de la membrana. Simplificando, las crisis se originan ante un desequilibrio entre los procesos excitadores e inhibidores. En el sistema nervioso central el glutamato es el más importante entre los neurotrasmisores excitadores y el ácido gamma-aminobutirico (GABA) entre los inhibidores. Cada uno de ellos tiene receptores específicos que

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cambian de configuración cuando el glutamato o el GABA o cualquier agonista se une con ellos. Esto supone la apertura o cierre de distintos canales iónicos que originan intercambio de iones entre los espacios intra y extracelular alterando el potencial de membrana. Los FAE clásicos actúan básicamente sobre los canales iónicos de sodio o calcio dependiendo del voltaje. Así actúan como inhibidores de la excitación neuronal bloqueando los canales del Na+ (carbamacepina, fenitoína, valproato), de Ca++ (etosuximida, valproato) o potenciando la inhibición epileptogena por acción directa GABA-érgicas (fenobarbital, primidona, benzodiacepina). Sin duda, una de las principales virtudes de los nuevos FAE es haber sido diseñados de forma más racional, siguiendo las nuevas hipótesis sobre los mecanismos básicos de la epilepsia. Los nuevos FAE han pretendido una acción más marcada sobre los principales neurotrasmisores, favoreciendo la acción del GABA a distintos niveles (análogos, inhibidores de la recaptación y de la degradación) o mediante efecto antiglutaminérgico. No obstante, en general actúan a varios niveles y con mecanismos todavía parcialmente conocidos.

DESCRIPCIÓN DE LOS NUEVOS FAE Uno de los principios básicos del tratamiento de las epilepsias es que los FAE escogidos deben ser los indicados para el síndrome concreto, o en su defecto, tipo de crisis que presenta el paciente. Además, debe tenerse en cuenta la edad, si hay enfermedades u otros tratamientos médicos asociados y el perfil de efectos adversos del fármaco. El tratamiento inicial siempre ha de ser con monoterapia, con dosis lentamente ascendentes hasta alcanzar un control total de la crisis o la aparición de efectos adversos, de esta manera el 47% de los pacientes permanece libre de crisis a largo plazo. Aproximadamente un 13% de los pacientes que no se controlan con la monoterapia inicial lo hará con un segundo FAE en monoterapia o incluso con un tercero (1%). Un 30% de los pacientes no controlados con monoterapia se beneficiarán del uso simultáneo de dos FAE. Pero existe un 30% de pacientes con epilepsia

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farmacorresistente que no se controlan tras probar varios regímenes de politerapia. Dicho de otra forma, sólo el 11% de los pacientes que no responden al primer FAE ensayado llegan a quedar asintomáticos. Se dispone de una amplia experiencia en el uso de los FAE clásicos, especialmente de los cuatro de mayor importancia (fenobarbital, fenitoína, carbamazepina y valproato). Casi todos ellos muestran una eficacia similar en el control de las crisis parciales y generalizadas, salvo el fenobarbital. Hay estudios que consideran a la carbamazepina como ligeramente superior para el control de las crisis parciales complejas. Fármacos de uso menos extendido como la etoxusimida sólo están indicados para el control de las ausencias típicas y el valproato es de elección en las crisis y epilepsias mioclónicas, y en las ausencias, además de emplearse en otras epilepsias generalizadas y parciales. El principal problema que presentan gran parte de los fármacos clásicos, aparte de que exista un grupo de pacientes farmacorresistentes, se debe a sus características farmacocineticas: ejercen una fuerte inducción/inhibición del sistema citocromo P450 (dificultades de manejo de otros medicamentos y FAE concomitante) y se unen en gran medida a las proteínas plasmáticas, por lo que habitualmente precisan de monitorización de los niveles plasmáticos. Además hay que vigilar potenciales reacciones adversas hematológicas, hepáticas y cutáneas, y pueden tener efectos adversos importantes sobre SNC y otros sistemas (alteraciones hormonales, ovario poliquístico relacionado con valproato, osteoporosis, etc.). (Tablas 2 y 3)

Tabla 2. Problemas clínicos FAE clásicos. • • • •

Ineficacia en un 20-30% de pacientes. Semivida corta. Efectos secundarios sobre SNC. Frecuentes e intensas reacciones idiosincráticas. • Determinación frecuente de niveles séricos.

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• Interacción por: – Inhibición enzimática: valproato – Inducción enzimática: fenitoina carbamazepina fenobarbital primidona



Tabla 3. Condiciones ideales de un nuevo FAE. • Más eficaz que los existentes. • Útil en todo tipo de crisis y en el dolor neuropático. • Mecanismo de acción conocido y específico. • Semivida larga (una o dos dosis/día). • Bien tolerado y sin efectos teratógenos.

• Sin efectos secundarios sobre el SNC. • Que no precise controles analíticos ni niveles séricos. • Sin interacciones farmacológicas. • Que no pierda eficacia con el uso continuado. • Sin problemas al ser retirado. • Que sea barato y asumible por el SSP.

Con el objetivo de disminuir estas desventajas y ofrecer una alternativa a ese grupo de pacientes que no se controla con la monoterapia inicial, se han desarrollado los nuevos FAE. Dado que las epilepsias de más difícil control suelen ser las focales, su indicación principal aparece como coadyuvante en este grupo de pacientes refractarios. Posteriormente algunos FAE han demostrado tener un espectro de acción más amplio. Sus principales cualidades son una farmacocinética más idónea y la escasa unión a proteínas, con lo que se facilita su empleo conjunto con otros fármacos. También son menos frecuentes las reacciones idiosincrásicas graves y no es precisa una monitorización de niveles, ni de parámetros hematológicos o hepáticos. En este capítulo se revisan los nuevos FAE comercializados, describiendo brevemente sus características farmacológicas, mecanismo de acción, eficacia terapéutica, efectos adversos e indicaciones en el tratamiento de la epilepsia aunque algunos de los nuevos FAE se emplean en el dolor neuropático, profilaxis antimigrañosas, neurotoxicidad por quimioterapia y trastornos psiquiátricos. VIGABATRINA (SOBRILEX®) (VGT)

Características Es una molécula análoga del GABA. Inhibe de manera selectiva e irreversible la GABA transaminasa (encargada de metabolizar GABA) por lo que aumenta la concentración de GABA cerebral disponible para la acción inhibidora. La absorción oral es rápida con una semivida entre 4-8 horas, no se une a proteínas plasmáticas y se elimina casi sin modificar en orina. La única interacción conocida es con la fenitoína disminuyendo sus niveles plasmáticos.

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Indicaciones Aunque ha sido un fármaco ampliamente empleado en epilepsias parciales refractarias, su uso actualmente queda casi restringido al tratamiento de los espasmos infantiles (Síndrome de West). Empleado en monoterapia ha demostrado igual eficacia que la ACTH, especialmente en los pacientes con Síndrome de West secundarios a esclerosis tuberosa. No debe utilizarse en pacientes con crisis de ausencia o miclónicas ya que puede empeorarlas.

Reacciones adversas Su principal efecto secundario, que ha limitado su uso, es el riesgo de pérdida del campo visual que sucede en el 17-40% de los pacientes. Suele comenzar tras varios meses del inicio de tratamiento y supone una restricción concéntrica del campo visual que afecta preferentemente a los campos nasales, difícil de detectar por ello hasta que el déficit es severo. Por consejo de la Agencia Española del Medicamento en el año 2000, se deben realizar campimetrías periódicas de control en todos los pacientes (cada 6 meses) a lo largo de todo el tratamiento, con objeto de detectar precozmente alteraciones antes de que lleguen a ser sintomáticas, lo que resulta muy difícil en niños pequeños o con retraso psíquico. En el caso del Síndrome de West hay que intentar retirar lentamente el tratamiento con Vigabatrina pocos meses después de lograr el control de la crisis. Otros efectos secundarios son aumento de peso, depresión y psicosis.

Dosificación En adultos la dosis inicial es de 500 mg/día con incrementos de 500 mg cada 1-2 semanas hasta alcanzar los 2 gr/día, con una dosis máxima de 4 gr/día, repartidos en dos tomas diarias. En los niños 40-50 mg/kg/día, con aumentos hasta alcanzar los 75-100 mg/kg/día. La suspensión del fármaco debe hacerse siempre de forma gradual. LAMOTRIGINA (LAMICTAL®) (LTG)

Características Es un compuesto feniltriacínico. Actúa bloqueando canales de sodio dependientes de voltaje (como fenitoína y carbamacepina) pero, sobre

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todo, en células depolarizadas, con lo que altera escasamente la actividad fisiológica eléctrica normal. A mayores concentraciones actúa sobre los canales de calcio disminuyendo la liberación de glutamato.

Farmacocinética Se absorbe rápidamente y la unión a proteínas plasmáticas es del 5560%. Sé metaboliza por glucoronización hepática y su semivida (24-35 horas) se ve muy influida por otros fármacos (14 horas con inductores como PTH y CBZ o hasta 70 horas cuando se administra con ácido valproico VPA). No precisa ajuste de dosis en insuficiencia renal y sí en hepática. No altera la eficacia de los anticonceptivos orales aunque éstos pueden hacer necesario incrementar la dosis del fármaco.

Indicaciones Inicialmente indicada como tratamiento coadyuvante de crisis parciales en niños, adultos y en el Síndrome de Lennox-Gastaut, después su uso se ha ampliado como monoterapia en la epilepsia del adulto. Ha mostrado eficacia en controlar tanto crisis parciales como generalizadas (eficacia similar a DPH y CBZ en ensayos comparativos en monoterapia con mejor tolerancia). La respuesta a LTG es especialmente buena en algunas epilepsias generalizadas, sobre todo en las ausencias y crisis atónicas. Su asociación con VPA puede ser muy útil en el control de epilepsias de ausencias y mioclónicas generalizadas.

Reacciones adversas En cuanto a los efectos adversos es un fármaco con escaso efecto sedante y sobre la función cognitiva en comparación con otros FAE. La acción sobre SNC implica la posibilidad de cefalea, mareo, ataxia, diplopia (potenciada con la administración conjunta de CBZ). Otros efectos son de tipo gastrointestinal (anorexia, nauseas...). Aproximadamente un 10% de los pacientes desarrolla rash cutáneo, que puede ser muy grave entre el 1/1.000 y 1/10.000 con riesgo potencial para la vida (Síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica). Suele aparecer en las primeras 8 semanas de tratamiento y desaparece al retirar el fármaco. El riesgo de presentar erupción se asocia a la administración de dosis iniciales elevadas o con un escalado de dosis rápido de LTG y a la administración concomitante de VPA. El riesgo de erupciones cutáneas graves

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es mayor en niños y en mujeres. Además el rash también se ha comunicado como parte de un síndrome de hipersensibilidad asociado con un patrón variable de síntomas sistémicos, incluyendo fiebre, linfadenopatia, edema facial y alteraciones hematológicas (incluso agranulocitosis) y hepáticas. Por estos motivos, ante la aparición de una erupción en un paciente en tratamiento con lamotrigina, independientemente de su edad, se debe realizar rápidamente una evaluación y retirar el fármaco inmediatamente a menos que de una forma clara la erupción no esté relacionada con el mismo. No altera significativamente los niveles de otros FAE pero su metabolismo se ve acelerado en presencia de FAE inductores (PTH, CBZ, PB, Primidona) y su semivida se prolonga mucho cuando se administra con VPA (potente inhibidor del citocromo P450), por lo que cuando se utilicen asociados, su dosis debe reducirse e introducirse más despacio.

Dosificación La dosis inicial es de 2 mg/kg/día en dos tomas. Se sube gradual y lentamente cada dos semanas hasta llegar a una dosis de mantenimiento de 5-15 mg/kg/día. Cuando se asocia al valproato se debe iniciar el tratamiento con 0,2 mg/kg/día, con incrementos cada dos semanas de 0,5 mg/kg/día hasta una dosis de mantenimiento de 1-5 mg/kg/día. GABAPENTINA (NEURONTIN®) (GPT)

Características Es una molécula análoga del GABA aunque su efecto terapéutico no se produce como agonista gabaérgico y no se conoce bien su mecanismo de acción.

Farmacocinética La absorción oral es rápida y la biodisponibilidad es dosis dependiente aunque no de manera lineal con dosis a partir de 1.800 mg/día por una saturación en su absorción intestinal. No se une a proteínas plasmáticas ni produce inducción o interacción de los enzimas microsomales hepáticos. La excreción es renal y en caso de insuficiencia renal requiere ajus-

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te de dosis. Entre sus indicaciones están el empleo como monoterapia o tratamiento añadido en crisis parciales o secundariamente generalizada en adultos y niños a partir de 12 años, y como politerapia en niños a partir de 3 años. No es eficaz en crisis generalizada. La experiencia clínica acumulada a lo largo de varios años indica que el beneficio se obtiene con dosis más altas (1.200 mg/día-3.600 mg/día) que las utilizadas en los ensayos clínicos iniciales.

Reacciones adversas Los efectos adversos son escasos y dosis dependientes: somnolencia, mareo, ataxia e incremento de peso. No se han descrito reacciones adversas graves ni idiosincrásicas. Por tanto, es un fármaco con unas características farmacocinéticas ideales, ausencia de interacción con otros fármacos, escasos efectos secundarios pero con una eficacia modesta como antiepiléptico. En los últimos años se ha convertido en el FAE con la mayor comunicación de reacciones adversas, pero este hecho esta directamente asociado a ser el FAE de mayor consumo, al estar ligada su autorización a su uso como fármaco en el dolor neuropático. Las reacciones más comunicadas han sido correspondientes a alteraciones en el SNC, seguidas de psiquiátricas y cutáneas.

Dosificación En adultos la dosis media recomendada oscila entre 900 y 1.200 mg/día, en tres tomas diarias. La dosis máxima puede llegar hasta los 3.600 mg/día. En los niños las dosis de mayor eficacia terapéutica esta 30-60 mg/kg/día.

Dolor neuropático La gabapentina forma parte de los fármacos utilizados como adyuvantes analgésicos en el dolor neuropático, lacinante o tipo tic. Debería añadirse a los antidepresivos triciclicos para el alivio del dolor neuropático, que no ha podido ser completamente aliviado después de 4 a 8 semanas de dosis plenas de estos fármacos. Los FAE pueden ser usados solos en aquellos pacientes que no pueden tolerar tratamiento con antidepresivos y en aquellos que sufren convulsiones mioclonicas secundarias a opioides. La GPT ha sido aprobada para el control de las neuropatias por diabetes y la neuropatia postherpética. Algunos clíni-

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cos inician el tratamiento coanalgésico con GPT de forma precoz en el dolor neuropático asociado al cáncer, debido a sus bajos efectos secundarios y a su fácil modificación al alta de las dosis cuando se compara con antidepresivos tricíclicos. La mayoría de los trabajos muestran que es un fármaco rápido, menos tóxico, pero menos efectivo (40% de respuestas) que los antidepresivos tricíclicos (60% de respuesta). En trabajos randomizados recientemente publicados, donde se compara la asociación de opioides con GPT frente a opioides más placebo, se observa una mejoría limitada global, pero significativa en un subgrupo de pacientes con dolor neuropático y cáncer. En la revisión de la Cochrane del 2005 sobre la GPT muestra que no tiene indicación en el dolor agudo, que es efectiva para algunos tipos de dolor neuropático, pero existe la necesidad de más estudios de calidad en relación de la efectividad de los FAE en el dolor neuropático asociado con cáncer. El mecanismo de acción analgésica de la GPT actualmente aceptado, es que se une a los canales del calcio neurona-específicos. Anticonvulsivantes anteriores como la carbamacepina y el cloracepam son también bloqueadores de los canales del calcio y se han mostrado capaces de disminuir los síntomas neuropáticos. La dosificación de la carbamacepina debería iniciarse a 100 mg/dos veces al día, incrementándose gradualmente hasta que existan niveles terapéuticos documentados en sangre con una monitorización periódica de los recuentos sanguíneos, debido a la rara incidencia del efecto secundario idiosincrásico como la supresión de la médula ósea. El cloracepam es un fármaco particularmente útil en los pacientes con dolor neuropático y ansiedad o mioclonías por uso de opioides. La feniotina es el único FAE que puede ser utilizado en un paciente que no puede utilizar la vía oral para la administración de coanalgésicos y tiene la ventaja de alcanzar niveles terapéuticos dentro de las primeras 24 a 48 horas. TOPIRAMATO (TOPAMAX®) (TPM)

Características Es un sulfamato derivado de la D-fructosa. Tiene múltiples mecanismos de acción: bloquea canales de sodio y calcio dependientes del voltaje, refuerza la actividad del GABA y es un antagonista glutaminérgico. Es, además, inhibidor de la anhidrasa carbónica.

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Farmacocinética La absorción oral es rápida y la unión a proteínas muy baja (menor del 15%). Apenas hay metabolismo hepático y el 80% se elimina por orina sin modificar. Su semivida es de 20-30 horas. Precisa ajuste de dosis en la insuficiencia renal. Disminuye los niveles de digoxina y estradiol, por lo que sí se administra con anticonceptivos orales estos deben contener al menos 50 microgramos de estradiol (igual que cuando se administran PTH o CBZ). Probablemente esta última interacción es poco significativa con dosis menores de 200 mg/d.

Indicaciones Es un fármaco de amplio espectro. Se emplea como monoterapia en adultos y niños mayores de 11 años. Está indicado como adyuvante para el control de las crisis parciales o generalizadas en niños y adultos, y en las crisis del Síndrome de Lennox.

Reacciones adversas La mayoría de los efectos adversos aparecen en las 6-8 semanas después del inicio del tratamiento y guardan relación con la dosis inicial y la velocidad de ascenso. Los más frecuentes son pérdida de peso (2030%) y anorexia, y efectos sobre SNC (cefalea, nistagmo, temblor, somnolencia con dificultad del lenguaje en los adultos, depresión). Otros efectos son parestesias y formación de cálculos renales (1,5% sobre todo en pacientes con antecedentes de nefrolitiasis por lo que se debe valorar su empleo en estos casos), anhidrosis, hipertermia, miopatia y glaucoma. Debemos remarcar que existe un síndrome conocido en pacientes que están recibiendo este fármaco, consistente en miopía aguda asociada con glaucoma secundario de ángulo cerrado, comunicado tanto en adultos como en niños. Los síntomas incluyen un cuadro agudo de disminución de la agudeza visual y/o dolor ocular, que generalmente se presenta en el primer mes de tratamiento. Los hallazgos oftalmológicos pueden incluir miopía, estrechamiento de la cámara anterior, hiperemia ocular y aumento de la presión ocular pudiéndose acompañar o no de midriasis. La alteración estructural que da origen a este cuadro es un edema supraciliar, que provocaría un desplazamiento anterior del cris-

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talino e iris, causando glaucoma de ángulo cerrado y alteraciones en el índice de refracción. Por tanto, en caso de aparición de alteraciones visuales y/o oculares en pacientes con topiramato, se recomienda la rápida retirada del mismo, realizar una valoración y control clínico adecuados y en caso necesario adoptar las medidas adecuadas para reducir la presión intraocular. La oligohidrosis es una reacción adversa conocida, especialmente en niños, a través de la experiencia post-comercialización y figura en ficha técnica con una frecuencia <1/1.000. Sin embargo, la hipertermia que puede encontrarse en relación con los problemas de sudoración no están descritos y son frecuentes.

Interacciones Administrado conjuntamente con FAE inductores (PTH, CBZ, PB) debemos incrementar la dosis de TPM casi al doble. Incrementa los niveles y toxicidad de la PTH.

Dosificación En adultos la dosis inicial es de 25-50 mg/día, repartida en dos tomas. Tras incrementos semanales o quincenales de 25-50 mg/día, se llega a la dosis de mantenimiento recomendada de 400-1.000 mg/día. En niños, se comienza con una dosis de 1 mg/kg/día, hasta llegar en aumentos bisemanales a 10 mg/kg/día. LEVETIRACETAM (KEPPRA®) (LEV)

Características Su molécula es muy similar al piracetam. El mecanismo de acción, todavía poco conocido, no se parece al de otros FAE.

Farmacocinética Por vía oral se absorbe muy rápidamente y la biodisponibilidad es del 100%. Apenas se une a proteínas plasmáticas y el metabolismo es renal, por lo que la dosis debe ser menor en caso de insuficiencia renal. No interacciona con otros FAE ni la mayoría de fármacos.

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Indicaciones Es uno de los últimos FAE comercializados en España. Está indicado como adyuvante en el tratamiento de las crisis parciales con o sin generalización en los adultos y adolescentes mayores de 16 años. Hay estudios recientes que muestran eficacia en epilepsias generalizadas y su empleo en niños, aunque todavía no esta indicado para esos usos.

Reacciones adversas Los efectos secundarios más habituales son somnolencia, cefalea, astenia y cuadros catarrales (no debidos a neutropenia). Se pueden producir alteraciones del comportamiento (agitación, irritabilidad, ansiedad, depresión) al inicio del tratamiento hasta en un 13% y en muy raros casos cuadros psicóticos. Se han descrito un número mínimo de reacciones adversas graves, y cuando aparecen es en mujeres (67%) con una edad media de 39 años. OXCARBAZEPINA (TRILEPTAL®) (OXC)

Características Es un cetoderivado de la carbamazepina. El mecanismo de acción es similar al de esta, bloqueando canales de sodio dependientes de voltaje. Aparece como un fármaco alternativo a la carbamazepina, con menos efectos adversos e igual eficacia.

Farmacocinética La biodisponibilidad por vía oral es alta e inmediatamente se convierte en un metabolito activo MHD (un 10-monohidroxi derivado) que se une en un 40% a proteínas plasmáticas. Su metabolismo es hepático, tiene escasa capacidad inhibidora del sistema citocromo P450 pero induce a un subgrupo enzimático de este sistema, el CYP3A, involucrado en el metabolismo de los anticonceptivos orales, por lo que deben administrarse compuestos con un contenido estrogénico alto (mayor de 50 microgramos de estradiol) para evitar fallos en la eficacia del anticonceptivo. A diferencia de la CBZ no autoinduce su metabolismo. Precisa ajuste de dosis en la insuficiencia renal.

Indicaciones La oxcarbazepina está indicada para el tratamiento de las crisis parciales con o sin generalización secundaria, ya sea como monoterapia o

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fármaco añadido. En estudios comparativos con carbamazepina, fenitoína o valproico no ha mostrado diferencias en cuanto a eficacia.

Reacciones adversas Los efectos secundarios más frecuentes son dosis dependientes y afectan básicamente al SNC (sedación, ataxia, diplopia, nauseas..). No produce leucopenia ni alteración de otros parámetros hematológicos, pero si se incrementa el riesgo de hiponatremia frente a la carbamazepina, sobre todo en ancianos. Este efecto está descrito en su ficha técnica y en ella se indica que generalmente se normaliza cuando se interrumpe el tratamiento o se trata al paciente de manera conservadora. Por tanto en pacientes con un trastorno renal preexistente asociado con niveles bajos de sodio, y en los que reciben tratamiento concomitante con fármacos que reducen los niveles del sodio (diuréticos, desmopresina) así como AINEs, se recomienda medir los niveles séricos de sodio antes de iniciar el tratamiento, aproximadamente a las dos semanas, y luego a intervalos mensuales durante los 3 primeros meses o con una mayor frecuencia si se considera adecuado. Estos controles también deben realizarse en los pacientes que estando con oxarbazepina inicien tratamiento con medicamentos que disminuyan los niveles de sodio y debe prestarse especial atención en los ancianos. En los pacientes con insuficiencia cardiaca y fallo cardiaco se debe controlar regularmente el peso, y en caso de retención de líquidos o empeoramiento de la enfermedad cardiaca deben monitorizarse los niveles de sodio. También están descritas arritmias y trastornos de la conducción. Las reacciones cutáneas de hipersensibilidad son mucho menos frecuentes y, en teoría, solo se producen en un tercio de los pacientes que ya la han presentado a la carbamazepina. PREGABALINA (LYRICA®) (PGBB)

Características La pregabalina, al igual que su predecesor gabapentina, es un análogo del GABA, el principal neurotrasmisor con función inhibitoria del SNC. Estructuralmente se trata de una modificación química del mismo, el (S)-3-isobultilgaba, el único isómero farmacológicamente activo. Aunque se trata de un análogo GABA no se liga al receptor ni es capaz

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de desarrollar acciones gabaérgicas. El mecanismo de acción por el que se desarrolla su acción farmacológica, está basado en su capacidad de ligarse a la fracción subunidad proteica de los canales del Calcio voltaje dependiente en el SNC. La unión a estos ligandos a nivel periférico (músculo cardiaco, hígado, bazo, pulmones y páncreas) es irrelevante a dosis terapéuticas por lo que sus efectos adversos a estos niveles son inapreciables. Sin embargo, a nivel del SNC su afinidad por la subunidad proteica puede ser mayor que la gabapentina. El efecto analgésico está firmemente ligado a esta unión entre el fármaco y la subunidad alfa-2-delta, ya que produce una modulación de la entrada del calcio a través de estos canales y como consecuencia una disminución de la liberación de neurotrasmisores excitadores como glutamato, noradrenalina y sustancia P que, por añadidura, se traduce en una disminución de la excitabilidad neuronal patológica o anómala en distintas áreas del SNC relacionadas con patologías como dolor neuropático, epilepsia y ansiedad.

Farmacocinética La PGBB se absorbe rápidamente por vía digestiva con una Cmax de 1 hora tras la administración oral, consiguiendo el estado de equilibrio en 24-48 h. La biodisponibilidad es del 90% y la semivida es de 6,3 h. Todos estos perfiles se mantienen estables aunque se varíen las dosis diarias y su farmacocinetica es altamente predecible y lineal, con baja variabilidad interindividual. Además el perfil concentración/tiempo es el mismo si las dosis se administran dos o tres veces al día. No se une a proteínas plasmaticas y no se metaboliza en hígado por lo que no se producen interacciones farmacológicas a estos niveles. El 98% de la PGBB circulante se elimina inalterada en orina. Esto condiciona que las dosis administradas deben ser modificadas en caso de insuficiencia renal. No está establecido la seguridad y eficacia en niños menores de 12 años y embarazadas. En el anciano no hay tener consideraciones especiales.

Reacciones adversas Tomando como referencia los estudios controlados con placebo, los efectos adversos más frecuentes han sido: mareos (30%), somnolencia

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(23%), edema periférico y sequedad de boca. Otros, como cefaleas e infecciones concomitantes son similares al grupo placebo. Se advierte un comportamiento dosis dependiente, por lo que es posible deducir una mejora del efecto adverso al disminuir la dosis sin tener que abandonar el fármaco. Pese a todo un 12% de los enfermos tienen que abandonar el tratamiento. No existe interacción con otros fármacos y como única prevención su uso simultáneo con oxicodona y lorazepam, puede potenciar los efectos motores, cognitivos o sedantes de aquellos, así como potenciar los efectos del alcohol. Por otra parte, se ha descrito ganancia de peso moderada, siendo también dosis dependiente. Este dato debe tenerse en cuenta en donde pueda representar un problema como son los pacientes diabéticos.

Dosificación El rango de dosis es de 150-600 mg/día. En el dolor, la dosis inicial es de 150 mg/día en dos tomas, el incremento es cada 3-7 días hasta un máximo de 600 mg/día. Existen algunas experiencias, que en función de la edad, tipo de dolor, medicación previa inician la titulación con dosis bajas desde 50 mg/día con escalada más lenta. En la epilepsia la titulación es similar comenzando con 150 mg/día y en función de la respuesta y tolerabilidad llegar a 300 mg/día. La interrupción del tratamiento, tanto en la epilepsia como en el dolor neuropático, debe hacerse de forma gradual en un plazo no menor a una semana.

Dolor Neuropático La PGB es el primer FAE que se ha estudiado desde el desarrollo de la molécula buscando su implicación en dolor. Su perfil farmacocinético, tanto por su rapidez de acción y su vida media prolongada, permiten mejorar el perfil de sus predecesores, que requerían largos periodos de titulación para conseguir los efectos terapéuticos, y en muchos casos precisaban la dosificación triple diaria. PGB se ha mostrado efectivo en varios modelos clínicos de dolor neuropático en humanos. Tanto en la neuralgia postherpética como en la neuropatía diabética PGB ha demostrado una eficacia superior a placebo a partir

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de dosis de 150 mg diarios. Este efecto es progresivo y dependiente de las dosis, de tal manera que dosis de 600 mg/día manifiestan un marcado efecto analgésico. Pero hay que destacar que los efectos secundarios siguen de forma paralela la misma curva, de tal forma que con dosis altas es mucho más frecuente la aparición de efectos secundarios. Sin embargo en aquellos pacientes que toleran bien el fármaco, estas dosis no se manifiestan tóxicas, no interfieren con otros fármacos, se eliminan totalmente por orina sin secuelas ni residuos, lo que hace posible llegar a ellas sin asumir mas riesgos. Siempre según respuesta individual, la dosis se debe mantener durante algunos días para explorar su eficacia, pero debe considerarse que la dosis media efectiva en todos los estudios efectuados en estos pacientes se cifra en 450 mg. Por tanto, el rango entre 300 mg y 600 mg diarios, implican la efectividad óptima. Los efectos secundarios, si aparecen, marcarán el limite de la dosis recomendable y el balance beneficio/seguridad debe imperar para conseguir la mejor calidad de vida de los pacientes tratados con PGB, siempre con una individualización y personalización de cada tratamiento. La analgesia y la mejoría del área del sueño producen en los pacientes una importante percepción de mejora, tanto en su sintomatología como de su calidad de vida, hasta el punto de que hasta el 80% de los pacientes incluidos en todos los ensayos clínicos manifestaron algún tipo de mejoría con el tratamiento; este hecho concuerda con la alusión que se hace de la baja variabilidad interpacientes comparada con otros FAE. De todo lo expuesto se deduce que las indicaciones de PGB son amplias. Su principal indicación seria el dolor neuropático periférico, siendo sus patologías dianas la neuralgia postherpética, neuralgia diabética, neuropatías tóxicas por fármacos y etílicas, las metabólicas y las carenciales, las neuralgias funcionales, las compresiones nerviosas y las lesiones nerviosas periféricas, siendo necesario esperar las experiencias en marcha.

DISCUSIÓN VALORACIÓN DE LOS NUEVOS FAE Los viejos FAE han demostrado ser muy efectivos logrando, cuando se usan de forma apropiada, el control completo de las crisis en aproxima-

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damente dos tercios de los pacientes. Sin embargo, la necesidad de nuevos FAE, no se circunscribe solamente a ese tercio de pacientes con crisis rebeldes, sino que también se intenta corregir los importantes problemas de tolerancia y seguridad que provoca su uso continuado. Cuando se inicia un tratamiento antiepileptico, la elección de un FAE se hace en función del tipo de crisis, con independencia de su etiología y, en muchas ocasiones, a esto se añade un importante componente de preferencia personal. Actualmente, se está produciendo un claro cambio de mentalidad, y se prefiere la monoterapia sobre la politerapia, se opta por criterios más racionales y se valora no solo el control clínico, sino también que la calidad de vida del paciente mejore. Con fines terapéuticos y valorando el pronóstico a largo plazo, los pacientes epilépticos se pueden dividir en cuatro grupos: • El primer grupo (un 30%) padece una epilepsia leve, autolimitada, que suele remitir en poco tiempo. • El segundo grupo (otro 30%) tiene crisis que se controlan bien con los FAE clásicos y que en un plazo de pocos años estarán curados. • El tercero, padece una epilepsia crónica con respuesta incompleta a los FAE, aunque se utilicen en politerapia y con periodos de remisión más o menos largos (20%). • Por último, el 20% restante, incluye aquellos pacientes crónicos con escasa respuesta a la medicación, con pocas remisiones y con mala calidad de vida. En los dos primeros grupos, los ataques se tratan fácilmente con los fármacos clásicos, y serian candidatos a los nuevos FAE los dos últimos, en los que la mayoría de los pacientes sufren crisis parciales complejas, o ataques generalizados atónicos como sucede en el síndrome de Lennox-Gastaut. En un principio, los nuevos FAE se aconsejan como terapia asociada, en ese 30-40% de epilépticos crónicos y rebeldes a la medicación convencional. Tras un corto periodo de rodaje, se pasó a su empleo en monoterapia, y en la actualidad, algunos trabajos aconsejan su empleo como fármacos de elección en los epilépticos de reciente aparición.

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COMPARACIÓN DE LOS NUEVOS FAE ENTRE SÍ Gran parte de los nuevos FAE han comparado su eficacia frente a alguno o varios de los fármacos clásicos (carbamazepina, fenitoína, y valproico). Sin embargo, no hay estudios publicados que comparen los nuevos FAE entre sí. Disponemos de varios meta-análisis que ofrecen información valiosa aunque no definitiva, ya que comparan estudios de eficacia y efectos adversos de cada fármaco con diseños, características y duración muy heterogéneos. Según estos resultados, algunos fármacos son aparentemente más eficaces (VGB, TPM y LEV) pero sin diferencias significativas con el resto. En cuanto a su seguridad TPM, OXC y VGB se asocian a riesgo significativamente superior a placebo de retirada por efectos adversos.

¿SON LOS NUEVOS FAE SUPERIORES A LOS TRADICIONALES? El diseño de los nuevos FAE ha pretendido, por un lado, ser una alternativa para el control de los pacientes con epilepsia farmacorresistente y por otro ofrecer unas características farmacocineticas y clínicas más ventajosas. En general son fármacos con buena disponibilidad y con una cinética lineal, evitan el metabolismo hepático y la unión a proteínas plasmáticas con lo que no necesitan monitorización de niveles plasmáticos y son mínimas las interacciones entre sí y con otros medicamentos. Los efectos adversos suelen ser tolerables y la incidencia de reacciones idiosincrasicas graves mucho menor que con los FAE clásicos. Sigue siendo una asignatura pendiente desarrollar fármacos cuya posología sea cómoda. Otra de las desventajas de los nuevos FAE es su alto precio frente a los clásicos, no olvidemos que la epilepsia y/o el dolor crónico neuropático son una enfermedad crónica. Tampoco hay todavía experiencia suficiente como para saber si pueden resultar más o menos teratogénicos que los FAE clásicos. Aunque los nuevos anticomiciales aparecieron como una alternativa para el control en politerapia de las crisis parciales (con o sin generalización secundaria), algunos de ellos han demostrado un espectro más amplio, con eficacia sobre crisis primariamente generalizadas (lamotrigina y topiramato) y en monoterapia de crisis parciales (gaba-

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pentina, lamotrigina, oxcarbazepina y topiramato). No obstante hasta el momento ningún estudio controlado ha demostrado claramente que su indicación en monoterapia sea superior al empleo de anticomiciales clásicos. Por todo ello siempre se debe individualizar el tratamiento de la epilepsia. No conviene tener sólo en cuenta el tipo de crisis, si no la edad (niños, mujer fértil, anciano), enfermedades concomitantes (especialmente si existe insuficiencia hepática o renal), tratamientos coexistentes, incluso aspectos como el peso o efectos adversos que se pueden potenciar por las características del paciente y el fármaco (aspectos cognitivos o psiquiátricos) (Tabla 4). La utilización de los nuevos FAE como primera opción en monoterapia no debe ser indiscriminada ya que algunos FAE clásicos, como la carbamazepina y el ácido valproico, mantienen un papel importante. En el caso de los pacientes refractarios, los principios generales de la politerapia se basan en combinar

Tabla 4. Interacciones más frecuentes de los FAE FÁRMACO

INTERACCIÓN CON

RESULTADO

ACIDO VALPROICO

Fenitoína, fenobarbital, carbamazepina

Disminuye niveles séricos

LAMOTRIGINA

Fenobarbital, carbamazepina, fenitoína

Disminuye niveles séricos

Acido valproico

Aumenta los niveles con riesgo de toxicidad

Fenitoína y ácido valproico Etanol

Aumentan los niveles de fenobarbital Depresión del SNC por suma de efectos

FENOBARBITAL CARBAMAZEPINA

FENITOINA

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Fenitoína y fenobarbital

Reducen su efecto, pero aumenta toxicidad

Acido valproico, Lamotrigina

Aumenta toxicidad por aumentar metabolitos

Cimetidina, diltiazen, verapamilo,fluoxetina

Aumenta toxicidad. Pueden provocar parkinson y síndrome serotoninérgico

Cimetidina, fluoxetina dicumarol amiodarona, etanol

Aumentan los niveles de fenitoina con riesgo de toxicidad

Fenobarbital

Efecto variable

Salicilatos Vigabatrina Antiácidos

Desplazan la unión a proteinas plamáticas Disminuye los niveles de fenitoína Disminuye los niveles de fenitoína



FAE con distintos mecanismos de acción, evitar aquellos que tienen toxicidad similar y en la medida de lo posible, no asociar inductores enzimáticos por la dificultad de su manejo conjunto. Por ello, hoy en día la biterapia se puede plantear como combinación de un FAE clásico con uno de los nuevos, o más de un FAE nuevo.

CONCLUSIÓN Las principales ventajas de los nuevos fármacos antiepilépticos sobre los clásicos se deben a su perfil de tolerabilidad y características farmacocinéticas aparte de una menor necesidad de monitorización de parámetros hematológicos, bioquímicos o determinación de niveles. Han demostrado similar eficacia en el control de las crisis parciales y, en algunos casos, también generalizadas. No obstante, no existen todavía estudios comparativos entre sí, su coste es claramente superior al de los fármacos clásicos y tampoco hay suficiente experiencia en cuanto a los efectos adversos a largo plazo. Han supuesto, especialmente para los pacientes con epilepsia refractarias, aumentar las posibilidades de tratamiento y reducir los efectos secundarios aunque no se ha evidenciado un incremento llamativo de la cifra total de pacientes controlados con medicación. En relación con el dolor crónico neuropático los resultados son muy prometedores, pero todavía existe la necesidad de estudios de efectividad relativa de los diferentes FAE en los síndromes de dolor crónico y su comparación con antidepresivos y otros anticonvulsionantes. La utilidad de estos estudios se vería enormemente mejorada a partir de una mejora paralela en los ensayos definiendo objetivos y métodos de análisis.

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EVALUACIÓN DE LA CALIDAD DE VIDA EN EL TRATAMIENTO DE LOS PACIENTES ONCOLÓGICOS CON PATOLOGÍA NEUROLÓGICA TUMORAL SEVERA

Álvaro Pinto Marín César Gómez Raposo Manuel González Barón SERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICA HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. MADRID

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EVALUACIÓN DE LA CALIDAD DE VIDA ä ä ä

INTRODUCCIÓN A lo largo de los últimos años, hemos asistido a un cambio en el patrón clásico de enfermedad. Actualmente, los principales problemas de salud ya no se derivan de procesos agudos o infecciosos, sino que son predominantes las enfermedades con un curso más dilatado en el tiempo, con remisiones y recaídas, y que frecuentemente precisan un tratamiento mantenido. Por ello, se observa un creciente interés en evaluar el efecto de estas enfermedades y sus terapéuticas sobre la calidad de vida de los pacientes. El cáncer, por supuesto, no es una excepción. Con los avances conseguidos tanto en el aspecto diagnóstico como en el terapéutico, se obtiene un mayor porcentaje de curaciones y una prolongación de la supervivencia de los pacientes, lo cual nos obliga a monitorizar cuidadosamente los efectos deletéreos sobre la calidad de vida que pueden provenir tanto de la propia enfermedad neoplásica como de los tratamientos empleados frente a ella. Esto es algo que se refleja en la investigación clínica, pues la mayor parte de los ensayos ya incluyen de uno u otro modo una medición de la funcionalidad y de la calidad de vida de los pacientes incluidos. Sin embargo, la medición de la calidad de vida no es fácil, ya que se encuentra sujeta de forma casi inevitable a cierto grado de subjetividad en relación con la “percepción de enfermedad” por parte del paciente. Es por ello que se intenta estandarizar en la medida de lo posible su evaluación mediante escalas que reflejen con la mayor exactitud posible el impacto tanto de la enfermedad como de su tratamiento sobre esta calidad de vida.

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CONCEPTO DE CALIDAD DE VIDA El concepto de “calidad de vida” ha sido definido como “la evaluación subjetiva de la vida en su conjunto” 1 o como “la aceptación y grado de satisfacción de los pacientes acerca de su capacidad funcional en relación con la que perciben como posible o ideal” 2. Ambas definiciones hacen hincapié en la naturaleza subjetiva del concepto. La evaluación de la calidad de vida es multidimensional. Como mínimo, un instrumento que tenga como objeto medir calidad de vida debería incluir 3: funcionamiento físico (capacidad para el aseo, movilidad, actividad física, desempeño del trabajo), síntomas en relación con la enfermedad y su tratamiento (como dolor, disnea o alopecia), repercusión psicológica (ansiedad, depresión, distrés emocional), y funcionamiento social (relación familiar, de amistad, tiempo de ocio). En escalas más recientes se incluyen otros aspectos 4, como el espiritual, la imagen corporal o la satisfacción en lo concerniente a la relación médico-paciente.

EVALUACIÓN DE LA CALIDAD DE VIDA EN EL PACIENTE CON CÁNCER Se han desarrollado multitud de escalas a la hora de tratar de medir calidad de vida. Todas ellas deben reunir los siguientes requisitos: ser sencillas, haber pasado por una validación previa y realizar la medida de una forma cuantitativa en la medida de lo posible. Existen escalas que evalúan la calidad de vida de una forma global, como la de la EORTC 6, que consiste en un cuestionario de 30 preguntas repartidas en 3 ámbitos: capacidad funcional (aspecto físico, papel social, capacidad cognitiva, factores emocionales y sociales), síntomas (astenia, dolor y náuseas/vómitos) y valoración global (Tabla 1). Existen subescalas para los cánceres de pulmón, esófago, estómago, colon-recto, páncreas, vejiga, ovario, próstata y cerebro, así como para mieloma, quimioterapia intesiva y tratamiento de soporte.

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Tabla 1. Escala de la EORTC QLQ-C30 Por favor, rodee con un círculo la respuesta elegida 1 2 3 4 5 6 7

¿Tiene dificultades para hacer actividades que requieran un esfuerzo importante, como llevar la bolsa de la compra o una maleta? ¿Tiene dificultades para dar un paseo largo? ¿Tiene dificultades para dar un paseo corto fuera de casa? ¿Tiene que quedarse en cama o sentado la mayor parte del día? ¿Necesita ayuda para comer, vestirse, asearse o ir al baño? ¿Tiene problemas para hacer su trabajo o las tareas de casa? ¿Es totalmente incapaz de hacer su trabajo o las tareas de casa?

Durante la semana pasada 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28

29 30

¿Cómo valoraría su condición física general durante la semana pasada? ¿Cómo valoraría su calidad de vida general durante la semana pasada?

Sí

1 1 1 1 1 1 1

2 2 2 2 2 2 2

Nada Un poco Bastante Mucho

¿Ha tenido asfixia? ¿Ha tenido dolor? ¿Ha necesitado parar para descansar? ¿Ha tenido problemas para dormir? ¿Se ha sentido débil? ¿Le ha faltado apetito? ¿Ha tenido náuseas? ¿Ha vomitado? ¿Ha estado estreñido/a? ¿Ha tenido diarrea? ¿Ha estado cansado/a? ¿Le molestó el dolor para hacer sus actividades diarias? ¿Ha tenido problemas para concentrarse en leer el periódico o ver la TV? ¿Se sintió nervioso/a? ¿Se sintió preocupado/a? ¿Se sintió irritable? ¿Se sintió deprimido/a? ¿Ha tenido dificultad para recordar cosas? ¿Ha influido su estado físico o el tratamiento en su vida familiar? ¿Ha influido su estado físico o el tratamiento en su vida social? ¿Ha tenido problemas económicos por su estado físico o el tratamiento?

Por favor, rodee con un círculo el número del 1 al 7 lo que mejor se aplique a Vd.

No

1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1

2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2

3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3

4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4

1 1 1 1 1 1

2 2 2 2 2 2

3 3 3 3 3 3

4 4 4 4 4 4

1

2

3

4

1

2

3

4

1

2

3

4

Pésima

Excelente

1

2

3

4

5

6

7

1

2

3

4

5

6

7

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Otra escala global de calidad de vida es la FACT 7 (“Functional Assessment of Cancer Treatment”), que se basa en 33 preguntas agrupadas en 4 ámbitos: físico, funcional, social y emocional (Tabla 2). Al igual que la escala de la EORTC, presenta subescalas específicas para los tumores pulmón, cabeza y cuello, esófago, colon, hígado, cerebro, mama, ovario, próstata vejiga y melanoma, así como para astenia, diarrea, incontinencia urinaria o fecal y neurotoxicidad.

Tabla 2. Escala FACT Rodee con un círculo la respuesta que mejor defina su situación Bienestar físico Nada Un poco 1 2 3 4 5 6 7 8

Me falta energía Tengo náuseas Me cuesta atender a mi familia Tengo dolor Me molestan los efectos 2os del tratamiento Me suelo sentir enfermo Tengo que pasar tiempo en cama ¿Cuánto afecta el bienestar físico a su calidad de vida?

Bienestar social y familiar 9 10 11 12 13 14 15 16

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2 2 2 2 2 2 2

Bastante Mucho 3 3 3 3 3 3 3

4 4 4 4 4 4 4

Nada 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Mucho Nada

Un poco

Moderad.

Nada

Un poco

2 2 2 2 2 2 2


4 4 4 4 4 4 4

6 7 8 9 10 Mucho

Moderad.

Bastante Mucho

Confío en mi médico 0 1 2 3 4 Mi médico se ofrece a contestar a mis preguntas 0 1 2 3 4 ¿Cuánto afecta la relación con el médico a su calidad de vida? Nada 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Mucho

Bienestar emocional 20 21 22

1 1 1 1 1 1 1

Me noto alejado de mis amigos 0 1 Mi familia me apoya 0 1 Me ayudan mis amigos y vecinos 0 1 Mi familia ha aceptado la enfermedad 0 1 En casa no se habla de mi enfermedad 0 1 Me siento próximo a mi cónyuge (si procede) 0 1 Estoy satisfecho con mi vida sexual (si procede) 0 1 ¿Cuántos afecta el bienestar social y familiar a su calidad de vida? Nada 0 1 2 3 4 5

Relación con el médico 17 18 19

0 0 0 0 0 0 0

Moderad.

Me siento triste Estoy orgulloso de cómo llevo la enfermedad Estoy perdiendo la esperanza en la lucha contra mi enfermedad

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Nada

Un poco

Moderad.

Bastante Mucho

0 0

1 1

2 2

3 3

4 4

0

1

2

3

4



23 24 25

Me siento nervioso Me preocupa la muerte ¿Cuánto afecta su bienestar emocional a su calidad de vida?

Capacidad de realizar tareas 26 27 28 29 30 31 32 33

Puedo trabajar (incluye las tareas del hogar) Mi trabajo es satisfactorio Soy capaz de disfrutar cada momento He aceptado mi enfermedad Duermo bien Disfruto con mis aficiones habituales Estoy contento con mi calidad de vida actual ¿Cuánto afecta su capacidad de realizar tareas a su calidad de vida?

0 0

1 1

2 2

3 3

4 4

Nada 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Mucho Nada

Un poco

Moderad.

0 0 0 0 0 0 0

1 1 1 1 1 1 1

2 2 2 2 2 2 2


4 4 4 4 4 4 4

Nada 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Mucho

Estas dos escalas pueden ser consideradas como las más comúnmente empleadas, pero existen otras muchas que también resultan útiles. Entre ellas está el cuestionario de McGill, la escala más conocida para la evaluación del dolor 8, o la escala TWiST (“tiempo sin síntomas ni toxicidad”) 9, de especial interés en tumores cerebrales, ya que considera que la calidad de vida global equivale a la suma de cuatro tiempos distintos: el tiempo con síntomas por la enfermedad, el tiempo de recuperación después de la cirugía, el tiempo con toxicidad por el tratamiento complementario y, finalmente, el que se pasa sin síntomas ni toxicidad (TWiST). Esta forma de medición se ajusta muy bien al curso evolutivo característico de los tumores cerebrales.

ASPECTOS ESPECÍFICOS EN PATOLOGÍA NEUROLÓGICA TUMORAL Hay escasos estudios enfocados de forma específica a evaluar la calidad de vida en pacientes con afectación neoplásica del sistema nervioso y, por lo tanto, existen pocas escalas de calidad de vida validadas para su empleo en este tipo de pacientes. La mayoría de estos estudios evalúan un número pequeño de pacientes, son retrospectivos o emplean cuestionarios diseñados específicamente para dicho estudio, pero que posteriormente no han sido validados.

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Tanto en relación con tumores cerebrales primarios como con afectación metastásica secundaria a otros tumores, todo daño cerebral conlleva una serie de secuelas o daños asociados. Aparte de lo asociado estrictamente al daño motor o sensitivo que se puede encontrar según la propia localización de la enfermedad, todo daño cerebral supone en mayor o menor medida una disfunción neuropsicológica. En estudios previos, se ha puesto de manifiesto que esta disfunción se encuentra en relación con la tasa de crecimiento del tumor 10, siendo mayor por ejemplo en pacientes con glioblastoma que con gliomas de bajo grado. Así mismo, se ha comprobado que el daño asociado a patología cerebrovascular es en general más acusado que el asociado a patología tumoral, lo cual se cree que puede estar relacionado con un diferente mecanismo de producción de dicho daño, ya que mientras en los accidentes cerebrovasculares la isquemia o la hemorragia producirían un daño más profundo, en los tumores cerebrales la disfunción sería secundaria principalmente a desplazamiento del tejido cerebral normal 11. La escala de la EORTC tiene una subescala para tumores cerebrales, la EORTC BN-20, aunque está diseñada sobre todo para pacientes en tratamiento quimioterápico y/o radioterápico 12. Recientemente se ha empleado, junto al cuestionario general QLQ-C30, en estudios para evaluar calidad de vida en pacientes con glioblastoma en tratamiento activo 13. En cuanto a las secuelas a nivel neuropsicológico, su evaluación resulta todavía más compleja, existiendo multitud de herramientas encaminadas a realizar su medición, cada una de ellas centrada en uno u otro aspecto de una manera más específica 14. Para citar algunos ejemplos, tenemos el COWA (Controlled Oral Word Association), el BDI (Beck Depression Inventory), el SMQ (Short-Memory Questionnaire), o el test de Wechsler (Wechsler Memory Scale-Russell Revision Visual Reproduction Test).

PROBLEMAS DE LA MEDICIÓN DE LA CALIDAD DE VIDA Existen varios aspectos cuanto menos problemáticos a la hora de evaluar de forma correcta la calidad de vida. Ante todo, debe quedar claro que está justificado medir la calidad de vida únicamente dentro de un

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ensayo clínico comparativo, en el que se enfrentan dos o más opciones de tratamiento 15. Por el contrario, su medición no está justificada a título individual, puesto que las escalas no han sido diseñadas para este propósito, pudiéndose hallar variaciones sin significado clínico. Por lo tanto, la determinación formal de la calidad de vida tiene escasa relevancia en la práctica diaria. Sin embargo, el propio concepto de calidad de vida ha calado en la sociedad y esto ha supuesto que sea un objetivo más en multitud de ensayos clínicos en los últimos años. Un problema relativamente frecuente a la hora de evaluar calidad de vida es que no se cumplimenta el cuestionario de manera correcta, bien por dejadez del paciente o del propio personal sanitario, pues éste no se percibe como una parte fundamental del tratamiento. En otras ocasiones, el problema es que se usan escalas no validadas, el tamaño muestral no es suficiente, multitud de pacientes abandonan el estudio antes de su conclusión o se realiza un mal diseño del estudio. Esto supone, como ya hemos comentado, una de las principales críticas al estudio de calidad de vida: que en muy pocas ocasiones ha contribuido a modificar la práctica diaria. Aparte, si a esto le añadimos que su medición es cara y compleja y que la mayor parte del personal médico no está familiarizado con su evaluación, el resultado es que todavía no se considera un objetivo prioritario en la mayoría de los estudios. Como posibles soluciones a esta problemática, se han planteado varias alternativas. Una de ellas es el concepto de “beneficio clínico”, que consiste en una evaluación centrada en los principales síntomas que produce el tumor a lo largo del tiempo 16, y cuyas principales ventajas son la sencillez de aplicación e interpretación y la posibilidad de que el paciente ejerza como su propio control. Sin embargo, es un concepto que aun no está extendido. Otra posible solución es el empleo de subescalas para grupos de pacientes con problemáticas concretas (Tabla 3). Por ejemplo, se ha estudiado bastante sobre el impacto de la quimioterapia adyuvante del cáncer de mama o las secuelas de cirugía y radioterapia en tumores de cabeza y cuello.

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Tabla 3. Clasificación internacional de las crisis epilépticas (Epilepsia 1981;22:489-501) Módulo Pulmón Mama Mama y linfedema Cabeza y cuello Esófago Ovario Estómago Satisfacción Mieloma Próstata Cerebro Colon y recto Colon y recto, metas hígado Vejiga superficial Vejiga invasiva Páncreas Hígado Cerviz Quimioterapia intensiva / Transplante MO Carcinoide, neuroendocrino Oftálmico Neuropatía periférica Leucemia Modificadores de la respuesta biológica Taxanos Anorexia / caquexia Anemia y astenia Síntomas endocrinológicos Información Cuidados paliativos

EORTC

FACT

LC13 BR23

FACT-L FACT-B FACT-B + 4 FACT-H&N

H&N 35 OES18 OV28 STO22 IN-PATSAT32 X X X X X x x x x x x x x x

FACT-O

FACT-P

FACT-Hep FACT-BMT

FACT/GOG-ntx FACT-Leu FACT-BRM FACT-taxane FAACT FACTan & FACIT-F FACT-ES

x FACIT-Pal

X: en fase de validación final. x: aún en fase III – prevalidación.

CONCLUSIONES La calidad de vida es una parte integral del manejo del paciente con cáncer, pero su medición es un problema real, con múltiples vertientes a tener en cuenta (física, social, emocional, espiritual,...). Existen multi-

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tud de instrumentos útiles a la hora de evaluar la calidad de vida, tanto de una forma general, como de forma más focalizada en algunos subgrupos de pacientes o frente a síntomas concretos. El concepto de calidad de vida ha experimentado un auge en los últimos años, pasando a ser un objetivo más en multitud de ensayos clínicos comparativos. Es éste el ámbito ideal en el que realizar una evaluación formal de la calidad de vida, mientras que su medición a título individual o en la práctica diaria es más susceptible de sufrir sesgos o no ser de utilidad. Sin embargo, esto no supone que no haya que preguntar al paciente acerca de la eficacia del control sintomático o de los efectos secundarios que pudieran derivarse del tratamiento recibido. Proporcionar al paciente el mayor bienestar posible debe ser un objetivo siempre presente en nuestra práctica médica habitual, ya que en último término es lo que el propio paciente demanda y lo que el personal médico, en buena lógica, debe intentar asegurar.

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