ELIMINACION Y EXCRE EXCRECION CION DE FARMACO ARMACOS S
ELIMINACION • La Eliminación farmacéutica es la desaparición del fármaco de los líquidos y tejidos del organismo de manera irreversible la cual puede llevarse a cabo mediante la bio-transformacio, en otra molécula y/o mediante su ecreción al eterior eterior por cualquier vía!
• "ediante el proceso de #io-transformacion el fármaco original se transforma en uno o varios "etabolitos mas $idrosolubles y menos solubles en lípidos!
• Los cuales no son reabsorbidos en los t%bulos renales por lo que se produce un incremento en su depuración o aclara -miento!
&'L&(&")E*+ • Este termino aclaramiento o 'learance indica la capacidad de un órgano, o la totalidad del organismo, para eliminar un fármaco! • Epresa los mililitros de plasma o liquido biológico. que ese órgano, o el organismo entero aclaraes decir, de los que elimina totalmente el fármaco. en la unidad tiempo! • La depuración o aclaramiento renal de una sustancia es, concretamente, el volumen de plasma que a su paso por el rión es liberado de dic$a sustancia en la unidad de tiempo!
• 0in embargo, como la mayoría de los fármacos son electrolitos débiles liposolubles, esto les facilita el ser absorbidos y distribuidos para llegar a sitios de acción!
• +ambién +ambién al ser ecretados ecretados en la orina mediante 1ltración glomerular pueden ser reabsorbidos en los t%bulos distales y en el sistema colector con lo cual su depuración renal se vera disminuida!
• Eisten otras vías por las que se ecretan los fármacos como la biliar y pulmonar, en otros casos, parte de la ecreción de algunos de ellos se producen por la lec$e materna , liquido seminal, lagrimal, el sudor, y la saliva!
• *umerosos
fármacos conservan sus características 1sicoquímicas en la vía de ecreción y estas pueden ser compatibles con las propiedades de la membrana para ser reabsorbidos , por supuesto también in2uye el p3 del medio biológico, la osmolaridad del volumen etracelular y de los líquidos orgánicos en la vía de ecreción
'inetica de eliminacion el 4ármaco • 0i se gra1ca el proceso de eliminación, en un eje coordenadas el tiempo en $oras en el eje 5, la concentración plasmática en 6, obtenemos una curva tiempo concentración plasmática en la que podemos observar la disminución de esta ultima!
• 0i acepta que la disminución de dic$a concentración plasmática se debe a la #io-transformacion que producirá la desaparición del fármaco original7 dic$o
EXCRECION • Es el paso de los fármacos de circulación al eterior del organismo
• 8roceso que es regido por los mismos principios de paso de fármacos fármacos a través de membrana!
• La ecreción, junto con el almacenamiento y la #iotransformacion o metabolismo de los fármacos es otro de los mecanismo que contribuyen a la terminación del efecto farmacológico! farmacológico!
• 8roporcionalmente, 8roporcionalmente, la mayor m ayor parte de la ecreción y de la eliminación de medicamentos como tal y como sus metabolitos, se reali9a por el rión, y a través de la orina y en menor grado por la bilis, intestino, saliva y la lec$e materna y en el caso de los productos volátiles, la eliminación ocurre por los pulmones!
Diferentes Vías de Excreción Principa
• (enal
Sec!ndarias • #iliar • )ntestinal • 8ulmonar • 0aliva • Lec$e materna • Lagrimal • Liquido seminal • 0udor
• un órgano ecretor enfermo produce efectos muy prolongados por la acumulación del fármaco o sus metabolitos intensi1cando así sus efectos o el desarrollo de efectos indeseables característicos del medicamento!
• :os componentes de la eliminación es; a"# $i% & transf%r'ación ("# Excreción!
8articipa en diversos grados por separados y en conjunto en :uración , )ntensidad, +erminación de los efectos de fármaco!
EXCRECION EXCRECION RENAL • Es la mas importante involucra tres procesos; a"# Fitración )%'er!ar ("# Secreción t!(!ar c"# Rea(s%rción t!(!ar
Excreción De F*r'ac%s F*r'ac%s P%r Fitración )%'er!ar • El (ión, en condiciones normales, es el órgano especiali9ado para retener sustancias que le son %tiles al organismo y desec$ar lo que le es innecesario y toico incluyendo fármacos y metabolitos!
• El (ión recibe, a través de las arterias renales el <=> del gasto cardiaco, aproimadamente ?<=@ml/min
• Los capilares del glomérulo posee abundantes poros grandes lo que $ace que sea una estructura mas permeable a los solutos, que los capilares del musculo!
• Los fármacos
que se eliminaran por 4iltración Alomerular son aquellos con un tamao molecular no muy grandesustancias de bajo peso molecular., que no estén unidos a proteínas como &lbumina o Alobulinas!
• 8or lo anterior las proteínas y los coloides son algunas de las pocas sustancias que no se eliminan por este sistema!
• Estas características permiten que se 1ltren 1ltren a través de la 'apsula de #oBman del glomérulo renal de ?@@ a ?C@ ml/min de plasma aproimadamente, ?D@L al día. de este volumen solo se eliminan como orina aproimadamente ?=@@ a <@@@ ml al día junto con numerosos medicamentos y metabolitos, el resto de agua se reabsorbe en los t%bulos renales !
'(E&+)*)*& • La
creatinina creatinina es una sustancia que es ecretada por los riones en individuos sanos! • 'onstituye los productos intermediarios intermediarios del metabolismo energético muscular y es producido a una velocidad constante, de acuerdo con al masa muscular de cada individuo! individuo! • La producción es endógena de creatinina es constante siempre y cuando la masa permanece integra!
• :ebido a que la creatinina es 1ltrada por el rión en cualquier intervalo de tiempo es ecretada en al orina, la cifra de la creatinina es equivalente a la velocidad de 1ltración glomerular!
• Las alteraciones de la función renal impiden la creatinina!
ecreción
máima
de
• Falores *ormales de 'reatinina 'reatinina • Gn resultado normal es de @!H a ?!C mg/dL para los $ombres y de @!I a ?!? mg/dL para las mujeres!
• Las mujeres generalmente tienen niveles de creatinina más bajos que los $ombres, debido a que ellas normalmente tienen menor masa muscular mu scular!!
:epuración de 'reatinina • El nivel normal de la creatinina para un varón saludable es de JH-?CH ml/min! • El nivel de creatinina para una mujer saludable es de DD-?
• Los valores de creatinina pueden ser alterados por el uso de ciertos fármacos como; • 'efalosporinas • 'imetidina • 'isplatino • Aentamicina • +rimetr +rimetropin opin
En base a la 4A la enfermedad renal crónica de clasi1ca ES+ADO ES+ ADO
DESCRIPCION DESCRIPCI ON
?
:ao renal con 4A *ormal
<
:ao renal con 4A ligeramente disminuido 4A moderadamente disminuida 4A gravemente disminuida
C K =
4allo renal
F) Mi,'in,-"./'/
I@ DJ C@ =J ?=
• Los métodos principales para ajustar la dosis de mantenimiento en pacientes con )( son; • ?! &umentar los intervalos entre las tomas sin modi1car la dosis (educir la dosis sin modi1car el ritmo de •
&juste de dosis en insu1ciencia renal • El ajuste en una dosis de mantenimiento se reali9a en función de 'l'r! El valor normal de creatinina en suero para cada sujeto depende de la edad, seo, proporción de masa muscular, Etc! • El inconveniente de la medición de 'l'r radica en que se requiere la recolección de orina de
'l'r N
?K@ edad en aos. peso corporal Og 'r sérica mg/dl H<
*ota ; "ultiplicado "ultiplicado por @!D= @!D= para mujeres 'r sérica N ?mg/dl )"' N 8eso Oilo talla mts .<
&umento de )ntervalo de dosis • Es el método mas %til cuando se prescriben fármacos de vida media larga!
• En los enfermos normales el intervalo de dosis suele ser igual o menor a la vida media del fármaco empleado! empleado!
• 0e $ace el calcula cuando el aclaramiento de la creatinina creatinina es menor de =@ ml min!
• 0in embargo el intervalo de administración del fármaco que se elimina completamente por el rión, en enfermos que tengan insu1ciencia renal se calcula mediante;
&umento de intervalo de dosis • )ntervalo de dosis )( N )ntervalo normal 5 'l cr 4isiológica! 'l cr 8aciente acient e
'l cr aclaramiento de creatina. 1siológica se considera en todos los casos de ?<@ml/min 8ara una creatinina sérica normal ?mg/dl el aclaramiento 1siológico normal es de ?<@ml/min
)ntervalo de dosis )!(! • 0i la sustancia en cuestión se elimina en parte activa también por otra vía $ec$o bastante normal. $ay que introducir un factor de corrección en el que se tiene en cuenta la fracción que se elimina por el (ión, quedando la formula de la siguiente forma
)ntervalo de :osis )!(! • )ntervalo en )! (
5
4
5
? 'l cr paciente
! P? Q
? 'l cr 1siológica 4 N fracción de fármaco que es eliminado normalmente en forma activo por el rión el "a es ? y si un fármaco f ármaco se elimina en un I@> por el rión su 4 N @!I.
Ejercicio • 0upongamos que una sustancia que se ecreta ecreta normalmente en I@> por el (ión y se suele administrar cada I $oras, para un paciente con un aclaramiento de creatinina de ?@ml/min! • )ntervalo de dosis en )!(! N )ntervalo normal
• I $oras ?<@
?PPPPPPPPPPPP N ?C!CC $oras @!I ?@ - ? Q?
Ecreción :e 4ármacos 8or 0ecreción +ubular +ubular (enal (enal • &demás de 1ltración glomerular eisten mecanismos de secreción activa para eliminar diversos compuestos tanto endógenos como eógenos , incluyendo medicamentos y sus meta bolito!
• El sitio de secreción de tales compuestos, desde el plasma a la orina, es el t%bulo proimal, a este nivel las células epiteliales tienen gran cantidad de mitocondrias, lo que eplica que aquí también ocurra reabsorción activa dependiente de energía de numerosos productos, y sea el sitio de secreción activa de fármacos y metabolitos del plasma a la orina, aunque también ocurre ocurre a nivel del t%bulo distal!
• Este mecanismo de secreción activa ocurre básicamente por dos procesos de transporte que como todo proceso activo requiere requiere del consumo energético! • Estos sistemas de transporte son poco especí1cos y pueden transportar numerosos compuestos e incluso puede $aber competencia entre fármacos por tales sistemas de transporte como ocurre; 8robenecid 8robenecid y la penicilina para para secretarse 8robenecid y el acido %rico para reabsorberse
Pr%(enecid 0 a peniciina in$ibe la secreción de penicilina aumentando la concentración de penicilina prolongando su actividad, 8robenecid sigue siendo %til, sin embargo, para ciertas infecciones que requieren particularmente altas concentraciones concentraciones de penicilinas. Pr%(enecid 0 e acid% 1ric% previene la reabsorción de acido %rico, previniendo que retorne el plasma sanguíneo asegurando la ecreción.!
• Es importante destacar que los mecanismos de ecreción renal retiran de la circulación circulación sanguínea una fracción constante del medicamento en su paso por el (ión!
(eabsorción tubular • :epende de la liposolubilidad y ioni9ación de los fármacos en el p3 urinario ur inario eistente!
• Los fármacos fármacos liposolubles 1ltrados por el glomérulo presentan retrodifucion pasiva en los t%bulos, ya que el JJ> del 1ltrado glomerular es reabsorbido, pero esta no tiene lugar en el caso de fármacos fármacos no liposolubles!
• 0e
debe considerar que numerosos medicamentos se pueden reabsorber desde la orina tubular, es decir, regresar a la circulación sistémica una ve9 que $an sido ecretados por la 1ltración glomerular o secreción tubular tubula r!
• La reabsorción se facilita si el fármaco o sus metabolitos poseen un alto coe1ciente de partición lípido/agua, es decir, son muy liposolubles y si no están ioni9adoscarentes de carga.!
• La reabsorción reabsorción tubular va en contra de la ecreción porque los fármacos se vuelven a reabsorberR • +odo +odo el agua que se reabsorbe en los t%bulos renales! 0e reabsorben sustancias valiosas para el organismo por ser difíciles de conseguir y ser carencialesvitaminas, glucosa, aminoácidos. • +ambién +ambién $ay dos reabsorciones; reabsorciones; activa activa y pasiva! • El fármaco puede atravesar las membranas del tubo y de la arteria y volver a pasar a la sangre! La reabsorción tubular pasiva no requiere transportador ni energía! :epende del p3 de la orina y del p3 de la sangre! 0eg%n el p3 de la orina esta reabsorción reabsorción tubular será más o menos importante!
• La fracción de fármaco que se puede reabsorber es la • La modi1cación de la orina puede modi1car la reabsorción tubular porque puede aumentar muc$o o disminuir muc$o! "uc$as veces se puede alterar voluntariamente el p3 de la orina para favorecer o di1cultar la ecreción del fármaco!
&cidi1cación &c idi1cación y alcalini9ación 83. • La alcalini9ación y acidi1cación de la orina tiene efectos opuestos sobre la eliminación de ácidos y las bases débiles! • Este principio físico químico se utili9an en el tratamiento de la intoicación por fármacos ya que la eliminación de algunas sustancias se acelera mediante la alcalini9ación o acidi1cación de la orina!
• 0e debe considerar el p3 urinario varia en un amplio rango, desde orinas con un p3 de = H!= incluso D dependiente de la dieta y otros factores! p3 inferior a H p3 ácido. p3 entre H y H!= p3 neutro. p3 superior a H!= p3 alcalino.
• &specto importante si consideramos que se puede manipular, farmacológicamente, a voluntad, el p3 urinario con agentes alcalini9antes como, el #icarbonato de sodio y acidi1cantes como acido ascórbico cítricos., cloruro de amonio! para propiciar la eliminación del fármaco de naturale9a acida o básica respectivamente!
• Gn p3, nos indica acide9 urinaria! Ejemplo el p3 I o I!=, nos $abla de que el organismo está ligeramente acidi1cado, pero si el p3 alcan9a = o K!= nos indica que está muy ácido!
• Gn p3 neutro nos $abla de personas con buena salud!
• Las personas que tienen un p3 urinario por encima de H!= se considera un p3 básico!
• Eisten muc$os medicamentos que por sí mismos pueden producir acidosis o alcalosis urinaria! 8or ejemplo, los pacientes a los que se administra grandes dosis de agentes antirreumáticos ácidos o de ácido ascórbico suelen tener una orina ecesivamente ácida!
• :e forma similar, en los pacientes que sufren de gota es característico un p3 urinario bajo, debido a la in$ibición de la producción de amoníaco en los t%bulos renales! En ocasiones se utili9a esta propiedad para in2uir sobre la ecreción de otros fármacos coadministrados! &sí, la medicación con agentes uricos%ricos suele ir acompaada de alcalini9adores alcalini9ador es de la orina para prevenir la deposición de cristales de ácido %rico!
• Los fármacos que aumentan el p3 de la orina • • • •
abarcan aceta9olamida, citrato de potasio y bicarbonato de sodio! Los medicamentos que pueden disminuir el p3 de la orina abarcan cloruro de amonio, diuréticos tia9ídicos y el mandelato de metenamina! 'onsuma una alimentación balanceada y normal durante varios días antes del eamen! Gna dieta rica en frutas cítricas, verduras o productos lácteos puede aumentar el p3 de la orina! Gna dieta rica en productos cárnicos o arándanos puede disminuir el p3 de la orina!
• 0e $a podido comprobar que la dieta in2uye en el p3 urinario; Gn dieta baja en proteínas da lugar a la producción de una orina más alcalina, y , en consecuencia a la disminución de ecreción de fármacos básicos!
"edicamentos ecretados en la orina en función del p3 de la misma ACLARAMIENTO MAYOR EN ORINA ACLARAMIENTO MAYOR EN ORINA ÁCIDA BÁSICA Anfetamina Acetazolamina Cloroquina Aminoácidos Morfina Barbitúricos Nicotina Ácido nalidíxico Procaína Nitrofurantoína Quinina enilbutazona Me!acrina Probencid "e#orfanol Ácido salicílico $mi!ramina %ulfonamidas Mecamilamina
Excreción $iiar • Los fármacos y metabolitos que se forman en el $ígado son ecretados por la bilis por mecanismo de transporte activo para aniones y cationes, cationes, y de la bilis bilis $acia el intestino intestino como ocurre con los fármacos conjugados con acido glucuronico, glucur onico, sulfato, glicina o glutatión!
• :ic$as sustancias pueden ser eliminadas por las $eces o bien, estar sujetas a un proceso de reabsorción intestin intestinal al y regresar a la circulación general $asta que eventualmente sean secretadas por el rión!
• La
capacidad del $ígado para ecretar metabolitos conjugados con acido glucoronico se ve limitada por que al secretarse la bilis al intestino, las en9imas Alucuronidasas del yeyuno e íleon $idroli9an el enlace del conjugado se regenera el fármaco original, el cual es reabsorbido a ese nivel!
• & este proceso se le conoce como 'irculación entero $epática y contribuye en gran medida a prolongar la duración del fármaco en el organismo como es el caso de los glucósidos cardioacticos :)A)+&L)'0.
• La ecreción biliar sigue en importancia a la ecreción urinaria y está muy relacionada con los procesos de biotransformación! • 0e produce principalmente por secreción secreción activa con sistemas de transporte diferentes para sustancias ácidas, básicas y neutras!
0e eliminan principalmente por la bilis fármacos como; Acetobutolol Ampicilina Cloranfenicol Clortetraciclina Desmetilclortetraciclina Diito!ina Dio!ina Do!iciclina Estra"iol
#$flluorouracilo %i"rocortisona In"ometacina Metroni"a&ol Rifampicina Testosterona 'incristina
ELIMINACION P2LMONAR • Los gases y las sustancias volátiles como anestésicos generales oido nitroso, $alotano, éter. son eliminados desde el plasma sanguíneo al aire alveolar de acuerdo con la presión de los mismos allí!
• La eliminación pulmonar de fármacos es muy rápida, lo cual esta relacionado con la gran super1cie de eliminación y con el coe1ciente de partición sangre /aire
• 0ólo es preciso una presión parcial capilar/alveolo positiva para que se produ9ca su eliminación por difusión pasiva!
• La intensidad de estos intercambios a nivel de membrana está relacionada con los fenómenos ventilatorios, asegurando la renovación del aire alveolar y la irrigación pulmonar!
• Esta vía de eliminación se utili9a en la práctica médico-legal para las pruebas etílicas!
Ei'inación Sai3ar • Las glándulas salivares eliminan pequeas cantidades de fármacos liposolubles barbit%ricos mecanismos de difusión simple!
,
0ulfonamidas
.por
• Este $ec$o permite valorar la velocidad de eliminación de fármacos como la antipirina o la cafeína, que sirven para valorar la función $epática! +ambién permite intuir las concentraciones libres de algunos fármacos, como la fenitoína, la carbama9epina o la teo1lina!
• 8ero debe tenerse en cuenta que $ay fárm acos que pasan a la saliva por transporte activo, en los que la concentración salival es mayor que la plasmática y otros cuyo paso a la saliva depende críticamente del p3 salival I!< H!K . como el fenobarbital!
• +ambién +ambién se elimina metales pesados como mercurio, los )oduros y metabolitos que producen efectos adversos en la boca como sabor metálico y estomatitis! Esta eliminación es rápida pero la droga o los metabolitos vuelven a deglutirse para reabsorberse de nuevo!
• La concentración de algunas sustancias en la saliva o en otras líquidos orales llega a ser tan alta que permite el empleo en enfermedades de la cavidad oral +etraciclinas, "etronida9ol.! "etronida9ol .!
Ei'inación Ma'aria 4Lec5e Materna#
• Las glándulas mamarias eliminan los fármacos fármacos o sus metabolitos que $an sido administrados a la madre a través de la lec$e materna! materna!
• 'omo el p3 de la lec$e es ligeramente más ácido que el de la sangre materna, el cociente lec$e/plasma será mayor para los fármacos básicos, similar para los neutros y menor para los ácidos!
• Los fármacos pasan a la lec$e sobre todo por difusión pasiva, por lo cual la relación lec$e/plasma será mayor cuanto mayor la liposolubilidad y menor el grado de ioni9ación y unión a proteínas plasmáticas!
• &l ser el p3 de la lec$e materna más ácido que el del plasma, se favorece el paso de las bases débiles, lo que es preciso tener en cuenta cuando se administran a la madre bases de índice terapéutico bajo, como la estreptomicina, gentamicina, Manamicina o diversos alcaloides!
• La tetraciclina, que también se ecreta por la lec$e materna, puede provocar depósitos medicamento en los $uesos del lactante!
de
este
• Las sulfamidas de carácter ácido también se ecretan por la lec$e y a pesar de que las concentraciones de medicamentos en lec$e y plasma es menor que la unidad, eiste un peligro tóico potencial, porque los sistemas en9imáticos y de conjugación, así como los ecretores, son inmaduros en el recién nacido y su sistema nervioso es más vulnerable que el del adulto!
• La concentración en la lec$e depende también de la unión del fármaco a las proteínas y lípidos de la lec$e, y algunos fármacos pasan a la lec$e mediante transporte activo!
• 0on varios fármacos que pasan a la lec$e materna7 entre ellos también se encuentran; &lco$ol, 0alicilatos #arbit%ricos, "or1na, *icotina, Alucocorticoides, antibióticos como penicilina y cloranfenicol!
• &unque
las cantidades de fármaco eliminados por esta vía no son su1cientes para producir efectos terapéuticos, si causan efectos adversos en el caso de penicilinas pueden causar sensibili9aci sensibili9ación! ón!
CLASI FI CACI ON DELAAAPPARAELUSO DEDROG OGASDURANTELALACTANCI A
Cl asi ficaci ón
Defini ci ón
Ca t e gor í a1
Ej empl os
Er got ami mi na Medi came ment osquenodebenserconsumi mi dosdur ant el a l a ct a nc i a .Ha yf ue r t ee vi de nc i adee f e ct osa dv e r s os f e t a l e sdel ai nge st i ónma t e r n a
Ca t e gor í a2
Ami t r i pt i l i na ,fluo xe t i na ,be nz odi a ce pi na s Ef ect osenhumanosdesconoci dos,perosesugi er e pr ecauci ón
Ca t e gor í a3
Dr oga sc ompa t i bl e sc onl al a c t a nc i a Ant i c on vul s i ona nt e s ,ß bl oque a dor e s, opi á c eos ,AI NES,c a f e í na ,a ne s t é s i c os l ocal e s
*AAP ( ACADEMIA AMERICANA DE PEDIATRIA)
• 4inalmente la eliminación de los fármacos por otras vías como sudor, lagrimas, desde el punto de vista cuantitativo es menor y depende básicamente de la difusión de la forma no ioni9ada liposoluble de los fármacos, a través de las células epiteliales de las glándulas!
• la ecreción sudoral que sigue también un mecanismo de difusión pasiva de la porción no ioni9ada! 8or esta vía se eliminan sustancias tales como el alco$ol, la antipirina, la urea y ácidos y bases débiles!
'(AS
MECANISMO
MEDICAMENTO
&rina
iltraci'n (lomerular %ecreci'n tubular acti#a
"a ma)oría de los medicamentos en forma libre *no li(ados a !roteínas+ Ácido salicílico salicílico *i'n+, !enicilina, diur-ticos or(ánicos mercuriales, clorotiazida, sulfadimetil!irimidina, PA./
Bilis
0rans!orte acti#o 1ifusi'n !asi#a Pinocitosis
Com!uestos de amonio cuaternario, estricnina, quinina, !enicilina, estre!tomicina, tetraciclina/
$ntestino
1ifusi'n !asi#a ) secreci'n biliar no recliclada
Ácidos or(ánicos ionizados/ ionizados/
%ali#a
1ifusi'n !asi#a 0rans!orte acti#o
Penicilina, tetraciclinas, -ter, etanol, tiamina/
Pulm'n
1ifusi'n !asi#a
Alcanfor, aceites aceites esenciales, cloruro am'nico, ioduros, bicarbonato s'dico/
%udor
1ifusi'n !asi#a
Ácido ) bases or(ánicas d-biles, d-biles, tiamina/
%ecreci'n láctea
1ifusi'n !asi#a 0rans!orte acti#o
Bases or(ánicas d-biles, ácidos menos d-biles, anest-sicos, anticoa(ulantes, eritromicina
