Transtornos Psiquia_tricos Resistentes Ao Tratamento 2015

Nota: A medicina é uma ciência em constante evolução. À medida que novas pesquisas e a experiência clínica ampliam o nosso conhecimento, são necessárias modificações no tratamento e na farmacoterapia. Os organizadores/coautores desta obra consultaram as fontes consideradas confiáveis, num esforço para oferecer informações completas e, geralmente, de acordo com os padrões aceitos à época da publicação. Entretanto, tendo em vista a possibilidade de falha humana ou de alterações nas ciên-cias médicas, os leitores devem confirmar estas informações com outras fontes. Por exemplo, e em particular, os leitores são aconselhados a conferir a bula de qualquer medicamento que pretendam administrar, para se certificar de que a informação contida neste livro está correta e de que não hou-ve alteração na dose recomendada nem nas contraindicações para o seu uso. Essa recomendação é particularmente importante em relação a medicamentos novos ou raramente usados.

E772

Transtornos psiquiátricos resistentes ao tratamento : diagnóstico e manejo [recurso eletrônico] / Organizadores, André Férrer Carvalho, Antonio Egidio Nardi, João Quevedo. – Porto Alegre : Artmed, 2015. Editado como livro impresso em 2015. ISBN 978-85-8271-155-2 1. Psiquiatria. I. Carvalho, André Férrer. II. Nardi, Antonio Egidio. III. Quevedo, João. CDU 616.89

Catalogação na publicação: Poliana Sanchez de Araujo – CRB 10/2094

Versão impressa desta obra: 2015

2015

© Artmed Editora Ltda., 2015

Gerente editorial: Letícia Bispo de Lima Colaboraram nesta edição: Coordenadora editorial: Cláudia Bittencourt Capa: Maurício Pamplona Imagem de capa: ©shutterstock.com/Markova/92228161 Preparação do original: Juliana Cunha da Rocha Pompermaier Leitura final: Alessandra Bittencourt Flach Projeto gráfico e editoração: TIPOS – design editorial e fotografia

Reservados todos os direitos de publicação à ARTMED EDITORA LTDA., uma empresa do GRUPO A EDUCAÇÃO S.A. Av. Jerônimo de Ornelas, 670 – Santana 90040-340 – Porto Alegre, RS Fone: (51) 3027-7000 Fax: (51) 3027-7070 É proibida a duplicação ou reprodução deste volume, no todo ou em parte, sob quaisquer formas ou por quaisquer meios (eletrônico, mecânico, gravação, fotocópia, distribuição na Web e outros), sem permissão expressa da Editora. SÃO PAULO Av. Embaixador Macedo Soares, 10.735 – Pavilhão 5 Cond. Espace Center – Vila Anastácio 05095-035 – São Paulo – SP Fone: (11) 3665-1100 Fax: (11) 3667-1333 SAC 0800 703-3444 – www.grupoa.com.br

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ANDRÉ FÉRRER CARVALHO: Psiquiatra. Doutor em Ciências Médicas pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS). Professor adjunto de Psiquiatria da Universidade Federal do Ceará (UFC). Líder do Grupo de Pesquisas em Psiquiatria Translacional. Pesquisador do CNPq. Vice Chair, Section of Private Practice Psychiatry, World Psychiatric Association (WPA). ANTONIO EGIDIO NARDI: Psiquiatra. Professor titular de Psiquiatria da Faculdade de Medicina do Instituto de Psiquiatria da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ). Membro titular da Academia Nacional de Medicina. JOÃO QUEVEDO: Psiquiatra. Doutor em Ciências Biológicas (Bioquímica) pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS). Professor titular de Psiquiatria do Curso de Medicina da Universidade do Extremo Sul Catarinense (UNESC). Professor visitante no Department of Psychiatry and Behavioral Sciences da The University of Texas Medical School at Houston. Pesquisador 1A do CNPq.

ALEXANDRE PAIM DIAZ: Psiquiatra. Mestre e Doutor em Ciências Médicas pela Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC). Psiquiatra do Instituto de Psiquiatria de Santa Catarina e Pesquisador do Centro de Neurociências Aplicadas (CeNAp) do Hospital Universitário da UFSC. ANDRE MALBERGIER: Psiquiatra. Mestre em Saúde Pública pela Universidade de Illinois,

Chicago, Estados Unidos. Doutor em Medicina pelo Departamento de Psiquiatria da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP). Coordenador executivo do Grupo Interdisciplinar de Estudos de Álcool e Drogas (GREA) do Instituto de Psiquiatria do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (IPq-HCFMUSP). Professor colaborador do Departamento de Psiquiatria FMUSP.

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AUTORES

ANDRE RUSSOWSKY BRUNONI: Psiquiatra. Especialista em Neuromodulação Não Invasiva pela Harvard Medical School, Estados Unidos. Doutor em Neurociências e Comportamento pela USP. Coordenador do Serviço Interdisciplinar de Neuromodulação do IPq-HCFMUSP.

Psicótico da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo (FCMSCSP).

ANDREA A. F. MELLO: Psiquiatra. Mestre em Ciências pela Universidade Federal de São Paulo (Unifesp). Doutora em Psiquiatria pela Unifesp. Médica concursada do Departamento de Psiquiatria da Escola Paulista de Medicina (EPM), Ambulatório de Atendimento e Pesquisa em Violência (PROVE).

FERNANDO CINI FREITAS: Neurologista. Especialista em Distúrbios do Movimento pela Universidade de Barcelona, Espanha, e em Estimulação Cerebral Profunda (Deep Brain Stimulation) pela Cleveland Clinic. Mestre em Ciências Médicas pela UFSC. Professor de Neurologia e Neurofisiologia da Universidade do Sul de Santa Catarina (Unisul).

BERNARDO DE SAMPAIO: Psiquiatra. Pesquisador do Serviço Interdisciplinar de Neuromodulação Aplicada da FMUSP. Preceptor da Disciplina de Psiquiatria, Departamento de Neurociência da Faculdade de Medicina do ABC (FMABC). BRENO SATLER DINIZ: Psiquiatra. Doutor em Ciências pela USP. Pós-doutor em Psicogeriatria e Neurociência Clínica pela Universidade de Pittsburgh, Estados Unidos. Professor adjunto do Departamento de Saúde Mental da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG). Cocoordenador da Residência Médica em Psiquiatria do HC-UFMG. BRUNO BERTOLUCCI ORTIZ: Psiquiatra. Especialista em Esquizofrenia pelo Programa de Esquizofrenia (PROESQ), Unifesp. CAROLINA BLAYA: Psiquiatra. Mestre, Doutora e Pós-doutora em Psiquiatria pela UFRGS. Professora adjunta de Psiquiatria na Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA). CRISTIANO NOTO: Psiquiatra. Mestre em Psiquiatria e Psicologia Médica pela Unifesp. Pesquisador do PROESQ/Unifesp. Coordenador do Ambulatório de Primeiro Episódio

FELIPE KENJI SUDO: Psiquiatra. Especialista em Psiquiatria Geriátrica pela Associação Brasileira de Psiquiatria (ABP). Mestre em Psiquiatria pela UFRJ.

FERNANDO SILVA NEVES: Psiquiatra. Mestre e Doutor em Biologia Celular pelo Instituto de Ciências Biológicas (ICB) da UFMG. Professor adjunto do Departamento de Saúde Mental da Faculdade de Medicina da UFMG. Coordenador do Serviço de Psiquiatria do Hospital das Clínicas da UFMG. GILBERTO SOUSA ALVES: Psiquiatra. Especialista em Psiquiatria Geriátrica pela UFRJ. Mestre em Psiquiatria pela UFRJ. Doutor em Psiquiatria pela UFRJ, sanduíche pela Johannes Wolfgang Goethe Universität, Alemanha. Professor adjunto da UFC. GIOVANNI ABRAHÃO SALUM: Psiquiatra. Doutor em Psiquiatria pela UFRGS. Membro do Programa de Transtornos de Ansiedade (PROTAN) do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA). Professor permanente do Programa de Pós-graduação em Ciências Médicas: Psiquiatria da UFRGS. GISELE GUS MANFRO: Psiquiatra. Doutora em Ciências Biológicas (Bioquímica) pela UFRGS. Professora adjunta do Departamento de Psiquiatria e Medicina Legal da UFRGS. Coordenadora do PROTAN e do Programa de Transtornos de Ansiedade na Infância e Adolescência (PROTAIA) do HCPA.

AUTORES

JADER PICCIN: Médico. Residente em Psiquiatria no HCPA. JOSE CARLOS APPOLINARIO: Psiquiatra. Doutor em Psiquiatria pelo Instituto de Psiquiatria (IPUB) da UFRJ. Coordenador do Grupo de Obesidade e Transtornos Alimentares (GOTA) do IPUB/UFRJ e do Instituto Estadual de Diabetes e Endocrinologia (IEDE). Professor do Programa de Pós-graduação do IPUB/UFRJ. LEE FU-I: Psiquiatra. Especialista em Psiquiatria da Infância e Adolescência. Doutora em Medicina pela FMUSP. Responsável pelo Programa de Transtornos Afetivos em Crianças e Adolescentes (PRATA) do IPq-HCFMUSP. Pesquisadora associada do Centro de Apoio à Pesquisa (CEAPesq) do IPq-HCFMUSP. MARCELO FEIJO MELLO: Psiquiatra. Mestre e Doutor em Psiquiatria pela Unifesp e pelo Hospital do Servidor Público Estadual Francisco Morato de Oliveira (FMO). Pós-doutor em Neurociências pela Brown University, Estados Unidos. Professor adjunto do Departamento de Psiquiatria da EPM/Unifesp. Coordenador do PROVE/EPM/Unifesp. MARCELO N. LINHARES: Neurocirurgião. Especialista em Neurocirurgia Funcional e Estereotáxica pela Universidade de Toronto, Canadá. Professor adjunto de Neurocirurgia do Departamento de Cirurgia da UFSC.

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MARY S. L. YEH: Psiquiatra. Mestre em Ciências pela Unifesp. Colaboradora do PROVE/ Unifesp. MATEUS LUZ LEVANDOWSKI: Psicólogo. Mestre e doutorando em Psicologia (Cognição Humana) na Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUCRS). MIGUEL ANGELO BOARATI: Psiquiatra da Infância e Adolescência. Coordenador do Hospital-dia Infantil (HDI) e do Ambulatório de Transtornos Afetivos na Infância do Serviço de Psiquiatria da Infância e Adolescência (SEPIA) do IPq-HCFMUSP. Supervisor de médicos residentes. MILENA SAMPAIO CASTELO: Psiquiatra. Mestre em Medicina pela UFC. Doutora em Ciências Médicas pela UFC. MOACYR A. ROSA: Psiquiatra. Mestre e Doutor pela USP, sanduíche na Harvard University, Estados Unidos. Pós-doutorado na Columbia University, Estados Unidos. Professor afiliado da Unifesp. Diretor do Instituto de Pesquisas Avançadas em Neuroestimulação (IPAN). PAULO MARCOS BRASIL ROCHA: Psiquiatra. Mestre e Doutor em Neurociências pela UFMG. Médico do Serviço de Interconsulta Psiquiátrica do HC-UFMG. Professor de Psiquiatria do Instituto Metropolitano de Ensino Superior (IMES).

MARIANNA DE ABREU COSTA: Médica. Pesquisadora do PROTAN/HCPA.

PAULO RODRIGUES NUNES NETO: Psiquiatra. Mestre em Ciências Médicas pela UFC. Professor assistente do Departamento de Medicina Clínica da UFC.

MARINA DYSKANT MOCHCOVITCH: Psiquiatra. Mestre e doutoranda em Psiquiatria no IPUB/UFRJ. Pesquisadora do Laboratório de Pânico e Respiração (LabPR) do IPUB/ UFRJ.

PEDRO HENRIQUE SANCHES HONDA: Psiquiatra. Especialista em Psiquiatria pela ABP. Colaborador do PROESQ/Unifesp. Colaborador do Programa de Primeiro Episódio Psicótico do Centro de Atenção Integrada à Saúde

MARIANA LA-BELLA COSTA: Médica.

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AUTORES

Mental (CAISM), Irmandade da Santa Casa de São Paulo. RAFAEL C. R. FREIRE: Psiquiatra. Especialista em Psiquiatria pela ABP. Mestre e Doutor em Psiquiatria pela UFRJ. Professor da Faculdade de Medicina da UFRJ. Pesquisador do LabPR do IPUB/UFRJ. Editor associado da Revista Brasileira de Psiquiatria. RICARDO A. AMARAL: Psiquiatra. Doutor em Ciências pela USP. Professor colaborador do Departamento de Psiquiatria da FMUSP. RICARDO GUARNIERI: Psiquiatra. Doutor em Neurociências pela Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP), USP. Coordenador do Ambulatório de Pacientes com Transtornos Psiquiátricos Farmacologicamente Refratários (Refracta) do HU-UFSC. ROBERTA SALVADOR-SILVA: Psicóloga. Mestre e doutoranda em Psicologia (Cognição Humana) na PUCRS. RODRIGO GRASSI-OLIVEIRA: Psiquiatra. Mestre e Doutor em Psicologia pela PUCRS. Pós-doutorado em Epigenética pela The University of Queensland, Austrália. Professor adjunto do Programa de Pós-graduação em Pediatria e Saúde da Criança e do Programa de Pós-graduação em Psicologia da PUCRS. Pesquisador produtividade 1D do CNPq.

ROGER WALZ: Neurologista. Neurofisiologista clínico. Doutor em Bioquímica pela UFRGS. Pós-doutorado em Cirurgia de Epilepsia e Livre Docente em Neurologia pela FMRP, USP. Pós-doutorado em Deep Brain Stimulation pelo Center for Movement Disorders and Neurorestoration, University of Florida, Estados Unidos. Professor associado do Departamento de Clínica Médica da UFSC. SAULO G. TRACTENBERG: Psicólogo. Mestrando em Psicologia (Cognição Humana) no Programa de Pós-graduação em Psicologia da PUCRS. TÁKI ATHANÁSSIOS CORDÁS: Psiquiatra. Coordenador da Assistência Clínica e do Programa de Transtornos Alimentares (Ambulim) do IPq-HCFMUSP. Professor do Programa de Pós-graduação do Departamento de Psiquiatria e do Programa de Neurociências e Comportamento do Instituto de Psicologia da USP. YGOR ARZENO FERRÃO: Psiquiatra. Mestre em Psiquiatria pela UFRGS. Doutor em Psiquiatria pela USP. Professor adjunto de Psiquiatria na UFCSPA. Pesquisador associado do Consórcio Brasileiro de Pesquisa em Transtorno Obsessivo-compulsivo. Coordenador do Ambulatório de Transtornos de Ansiedade do Hospital Materno-Infantil Presidente Vargas/UFCSPA.

PREFÁCIO ○

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A elevada prevalência dos transtornos mentais suplanta em demasia a disponibilidade de médicos psiquiatras tanto em nosso meio quanto globalmente. Dessa forma, faz-se necessário o correto diagnóstico e manejo de quadros menos complexos por clínicos gerais, médicos de família e demais especialistas. Não obstante os avanços na compreensão e no tratamento dos transtornos mentais, diversos pacientes não respondem aos tratamentos farmacológicos e/ou psicoterápicos de primeira linha, mesmo quando a hipótese diagnóstica inicial é ratificada em consultas subsequentes. Tais pacientes apresentam diversos níveis de resistência ao tratamento e geram desafios à compreensão clínica e ao tratamento por parte de psiquiatras e outros profissionais da saúde mental. Dessa forma, a presente obra objetiva preencher importante lacuna na literatura

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psiquiátrica brasileira. Nesta coletânea de capítulos escritos por muitos colegas de notável saber psiquiátrico das mais diversas regiões do Brasil, é fornecida uma diretriz para a correta avaliação e o manejo dos quadros psiquiátricos resistentes ao tratamento. Esta obra é, pois, do interesse de profissionais da saúde de todos os níveis de atenção, pois também provê ao clínico e ao profissional da saúde critérios objetivos de quando e como encaminhar o paciente para avaliação psiquiátrica especializada. Este livro só foi possível graças à compreensão de nossos familiares e amigos em relação às horas de convívio subtraídas para seu feitio e à fundamental colaboração dos colegas que dedicaram tempo e esforço para escrever os capítulos que o compõem. A todos, a nossa mais sincera e profunda gratidão. OS ORGANIZADORES

Esta página foi deixada em branco intencionalmente.

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TRANSTORNOS PSIQUIÁTRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO: CONCEITO, IMPACTO CLÍNICO E EPIDEMIOLÓGICO / 13

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DEPRESSÃO RESISTENTE AO TRATAMENTO / 19

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Milena Sampaio Castelo Paulo Rodrigues Nunes Neto André Férrer Carvalho

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TRANSTORNO DE ESTRESSE PÓS-TRAUMÁTICO RESISTENTE AO TRATAMENTO / 72

TRANSTORNO DE ANSIEDADE GENERALIZADA RESISTENTE AO TRATAMENTO / 85

TRANSTORNO DE ANSIEDADE SOCIAL RESISTENTE AO TRATAMENTO / 103 Jader Piccin Mariana La-Bella Costa Gisele Gus Manfro

TRANSTORNO DE PÂNICO RESISTENTE AO TRATAMENTO / 64 Rafael C. R. Freire Antonio Egidio Nardi

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Marianna de Abreu Costa Gisele Gus Manfro Giovanni Abrahão Salum

TRANSTORNO BIPOLAR RESISTENTE AO TRATAMENTO / 38 Fernando Silva Neves João Quevedo Paulo Marcos Brasil Rocha

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Mary S. L. Yeh Andrea A. F. Mello Marcelo Feijo Mello

Táki Athanássios Cordás

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TRANSTORNO OBSESSIVO-COMPULSIVO REFRATÁRIO AOS TRATAMENTOS CONVENCIONAIS / 121 Ygor Arzeno Ferrão Carolina Blaya

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SUMÁRIO

ESQUIZOFRENIA RESISTENTE AO TRATAMENTO / 141 Cristiano Noto Bruno Bertolucci Ortiz Pedro Henrique Sanches Honda

15 DEPRESSÃO GERIÁTRICA RESISTENTE AO TRATAMENTO / 237 Breno Satler Diniz

16 INSÔNIA RESISTENTE AO TRATAMENTO / Marina Dyskant Mochcovitch

10 TRANSTORNOS ALIMENTARES RESISTENTES AO TRATAMENTO / 157 Jose Carlos Appolinario

11 TRANSTORNOS POR USO DE SUBSTÂNCIAS PSICOATIVAS RESISTENTES AO TRATAMENTO / 172 Andre Malbergier Ricardo A. Amaral

12 TRANSTORNOS DA PERSONALIDADE RESISTENTES AO TRATAMENTO / 185 Roberta Salvador-Silva Mateus Luz Levandowski Saulo G. Tractenberg Rodrigo Grassi-Oliveira

13 TRANSTORNOS DO HUMOR E DE ANSIEDADE RESISTENTES AO TRATAMENTO EM CRIANÇAS E ADOLESCENTES / 202 Lee Fu-I Miguel Angelo Boarati

14 ALTERAÇÕES DE COMPORTAMENTO SECUNDÁRIAS AOS TRANSTORNOS DEMENCIAIS RESISTENTES AO TRATAMENTO / 217 Gilberto Sousa Alves Felipe Kenji Sudo

17 A ELETROCONVULSOTERAPIA NO MANEJO DOS TRANSTORNOS PSIQUIÁTRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO / 259 Moacyr A. Rosa

18 ESTRATÉGIAS DE NEUROMODULAÇÃO PARA DOENÇAS PSIQUIÁTRICAS RESISTENTES AO TRATAMENTO / 270 Andre Russowsky Brunoni Bernardo de Sampaio

19 ESTIMULAÇÃO CEREBRAL PROFUNDA NAS DOENÇAS PSIQUIÁTRICAS RESISTENTES AO TRATAMENTO / 288 Alexandre Paim Diaz Ricardo Guarnieri Fernando Cini Freitas Marcelo N. Linhares Roger Walz

ÍNDICE / 311

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TRANSTORNOS PSIQUIÁTRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO: CONCEITO, IMPACTO CLÍNICO E EPIDEMIOLÓGICO Táki Athanássios Cordás

Um capítulo que aborde resistência ao tratamento deve, de imediato, informar que não há nenhuma clareza quanto ao conceito do que seria um transtorno psiquiátrico resistente ao tratamento. Cumpre informar que a literatura nesse âmbito é escassa. O único livro a tratar especificamente do assunto, Management of treatment-resistant major psychiatric disorders, editado por Charles Nemeroff,1 aborda cada um dos maiores transtornos psiquiátricos, mas é fácil perceber o desconforto dos autores ao lidar com definições, e cada um deles prefere focar-se em esquemas terapêuticos de sua especialidade, o que não é escopo deste capítulo. Entretanto, apesar dessas restrições, o referido livro serviu de fonte para algumas das principais referências do presente capítulo. Tentando-se entender o conceito de resistência ao tratamento, vale lembrar que as nomenclaturas e definições se confundem, são utilizadas indistintamente ou se

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superpõem de alguma forma, sendo elas: resistente, refratário, resposta incompleta, não resposta, resposta parcial, sintomas residuais, não remissão, cronicidade, pacientes super-refratários, entre outras. Uma definição corrente aponta a falta de resposta a tratamentos adequados para uma condição psiquiátrica, mas essa certamente é uma definição pragmática, muito mais simplista do que se pode supor, uma vez que ela não responde a diversas perguntas clínicas, como:

O que é um tratamento adequado? Quantas drogas devem ter sido utilizadas antes de se denominar o quadro como resistente ou refratário? Resistente se refere a uma droga ou linha de tratamento específicos, e refratário, a todas as drogas e tratamentos utilizados? Pacientes experimentam tolerância e resistência após resposta inicial do

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CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

mesmo modo como ocorre com antibióticos e quimioterápicos? A resistência ou refratariedade está relacionada com a gravidade, com a cronificação ou com o número de episódios? Uma resposta parcial com cronificação é uma resistência ao tratamento? Há diferença entre remissão sintomática e remissão funcional quando se refere a resistência ao tratamento? A resposta a uma das comorbidades mas não a outra(s) corresponde a resistência ao tratamento?

No caso de esquizofrenia, como exceção à regra, há uma definição mais clara – embora arbitrária – de recuperação, de acordo com os seguintes critérios:2 [1] remissão dos sintomas há, pelo menos, dois anos; [2] engajamento em atividades produtivas, como escola ou trabalho; [3] manejo com autonomia das tarefas diárias; [4] relações familiares cordiais; [5] atividades recreacionais; [6] relacionamentos pessoais satisfatórios. O conceito de super-refratariedade é reservado por alguns autores a pacientes resistentes a clozapina.3 Porém, critérios tão definidos não são a regra entre os transtornos psiquiátricos. Uma lista com alguns fatores que contribuem para a resistência ao tratamento pode ser vista na Tabela 1.1. E a prevalência de resistência ao tratamento de alguns quadros psiquiátricos está na Tabela 1.2. Para ilustrar a dificuldade em tratar do tema resistência ao tratamento, destacam-se algumas das perguntas anteriormente mencionadas em diferentes condições psiquiátricas. O QUE É UM TRATAMENTO ADEQUADO? Comparando-se a outros quadros psiquiátricos, há pou-

cos estudos de tratamento para transtornos alimentares, em particular a anorexia e a bulimia nervosas. Isso ocorre porque, classicamente, impôs-se a falácia da doença de origem psicossocial, pela baixa adesão dos pacientes ao tratamento, pelo equívoco de se considerar os transtornos psiquiátricos raros. Todos esses fatores juntos levam a um baixo interesse das indústrias farmacêuticas em investir em novas drogas. Os transtornos alimentares são quadros que costumam ser crônicos, nos quais a remissão é rara. Essa afirmação merece ainda uma digressão: o que se consideraria remissão em anorexia e bulimia? Se se utilizarem critérios emprestados para outros quadros, como depressão de ausência sintomática, não se falará em remissão na maioria dos pacientes com transtornos alimentares, e, portanto, será difícil estabelecer a caracterização do que é resistência ou refratariedade nesses casos.4 PACIENTES EXPERIMENTAM TOLERÂNCIA E RESISTÊNCIA APÓS RESPOSTA INICIAL DO MESMO COMO OCORRE COM ANTIBIÓTICOS E QUIMIOTERÁPICOS? Essa pergunta remete diretamente à discussão no tratamento do transtorno bipolar e à sugestão de refratariedade induzida e após interrupções no uso de lítio. O lítio era originalmente considerado um tratamento bastante eficaz para transtorno bipolar, com respostas que podiam alcançar de 60 a 80% dos pacientes. Esse índice decaiu de forma significativa com a reclassificação e a expansão do conceito de transtorno bipolar e o reconhecimento de que determinadas formas não respondem adequadamente ao lítio. Esse grupo inclui pacientes sem história familiar de transtorno bipolar, bipolares do tipo II, aqueles que apresentam comorbidade com transtornos ansiosos ou com dependências de álcool e drogas, os com presença de delírios não congruentes com o humor, indivíduos com padrão de doença

TRANSTORNOS PSIQUIÁTRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO

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TABELA 1.1 RAZÕES PARA POSSÍVEL RESPOSTA INSATISFATÓRIA AOS TRATAMENTOS PSIQUIÁTRICOS RELACIONADAS AO QUADRO CLÍNICO • Desconhecimento da patofisiologia do quadro • Múltiplos neurotransmissores envolvidos e em interação • Questões diagnósticas • Aspectos genéticos, como polimorfismos de receptores e carregadores • Tratamentos empíricos e com limitações RELACIONADAS AO AMBIENTE • Estressores agudos ou persistentes por tempo prolongado • Estressores na infância, traumas na vida precoce • Ciclos vitais • Custo do acesso aos tratamentos disponíveis, incluindo novas drogas, eletroconvulsoterapia (ECT), estimulação magnética transcraniana (EMT), psicoterapia RELACIONADAS AO PACIENTE • Gravidade • Comorbidades clínicas • Comorbidades psiquiátricas • Não adesão • Diferença entre remissão sintomática e funcional • Metabolizadores rápidos • Fatores culturais RELACIONADAS AO PROFISSIONAL DE SAÚDE • Falta de conhecimento teórico • Preconceitos em indicar modalidades de tratamento como ECT, EMT, psicoterapia ou determinadas abordagens farmacológicas • Não identificação de comorbidades • Não identificação de sintomas residuais • Uso de subdoses • Polifarmácia Fonte: Modificado de Bystritsky5 e Posse e Nemeroff.6

em que a depressão precede o episódio de mania, cicladores rápidos e pacientes com lesões cerebrais.7 Dado o fato de que essas apresentações são demasiadamente comuns, grande parte dos pacientes não responde ao lítio, pelo menos em monoterapia. No entanto, há duas formas de não resposta que se desenvolvem durante um tratamento previamente considerado de sucesso: a refratariedade induzida por interrupção do medicamento e o desenvolvimento de tolerância. A existência desses dois fenômenos clínicos não

é consensual, e sua prevalência ainda se encontra em aberto. Ao que parece, a refratariedade induzida por uma ou, com mais frequência, sucessivas interrupções ocorre em 10 a 12% dos pacientes, ao passo que a tolerância pode se apresentar em até 30% dos pacientes previamente responsivos. A causa desses fenômenos não é adequadamente conhecida. A RESISTÊNCIA OU REFRATARIEDADE ESTÁ RELACIONADA COM A GRAVIDADE, COM A CRONIFICAÇÃO OU COM O NÚMERO DE EPISÓDIOS? Sabe-se, desde Kraepe-

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TABELA 1.2 PREVALÊNCIAS ESTIMADAS DE RESISTÊNCIA AO TRATAMENTO Depressão – 35% (após segundo tratamento)8 Esquizofrenia – 20% (30% deles permanecem resistentes após uso de clozapina)9 Transtorno bipolar – 50% têm nova recaída (após remissão em até dois anos)10 Transtorno obsessivo-compulsivo – 40 a 60% após tratamento com ISRS (redução na YBOCS inferior ou igual a 25%)11 Transtorno de ansiedade social – 40 a 60% (após 3 a 5 meses de tratamento com ISRS)12 Transtorno de ansiedade generalizada – 35 a 42% resistentes a um primeiro tratamento12 Anorexia nervosa – 30% (após 10 anos de seguimento e 10% morrem em função da doença)13 ISRS, inibidor seletivo da recaptação de serotonina; YBOCS, Escala de Sintomas Obsessivo-compulsivos de Yale-Brown.

lin, que novos episódios de transtorno bipolar podem alterar e agravar o subsequente curso da doença, diminuindo os intervalos livres, aumentando a frequência, com maior presença de sintomas subsindrômicos intercríticos. O lítio pode ter induzido efeitos protetores neurotróficos e neuroprotetores, e, quando retirado, ou pela própria evolução natural da doença, o curso clínico piora. Esse fato clínico pode ser creditado ao fenômeno da sensibilização, ou efeito Kindle. A analogia com o efeito Kindle presente na epilepsia oferece um exemplo útil. Nessas circunstâncias, se um número de convulsões é desencadeado por estimulação da amígdala, as crises posteriores podem passar a ocorrer de forma espontânea, sem estimulação. HÁ DIFERENÇA ENTRE REMISSÃO SINTOMÁTICA E REMISSÃO FUNCIONAL QUANDO SE REFERE A RESISTÊNCIA AO TRATAMENTO? Examinando-se a questão dos transtornos do humor, um episódio depressivo pode ser considerado crônico após dois anos, muitas vezes com desaparecimento sintomático, mas com limitações funcionais. Quadros bipolares (não se abordando aqui tipos ou espectro), apesar de alcança-

rem remissão sintomática, possuem duas vezes menos chance de terem recuperação funcional.14 Entenda-se aqui recuperação funcional como um retorno aos padrões pré-doença das relações familiares e pessoais e do desempenho acadêmico ou profissional.6 A RESPOSTA A UMA DAS COMORBIDADES MAS NÃO A OUTRA(S) CORRESPONDE A RESISTÊNCIA AO TRATAMENTO? Quando, durante o tratamento do transtorno de pânico, obtém-se o controle completo das crises, o que, com os recursos antidepressivos, hoje é a regra, mas não das comorbidades – como transtorno de estresse pós-traumático, fobia social, abuso de álcool e de benzodiazepínicos e ansiedade antecipatória residual –, tem-se a caracterização de resistência ao tratamento?15

CONSEQUÊNCIAS DA RESISTÊNCIA AO TRATAMENTO Indivíduos com doenças mentais mais graves apresentam redução da expectativa de vida e aumento dos índices de mortalidade se comparados à população geral, com frequente desenvolvimento de síndrome meta-


bólica. Esta se caracteriza por uma série de alterações metabólicas que contribuem para o desenvolvimento de doença cardiovascular ou diabetes tipo 2 e costuma ser encontrada em pacientes psiquiátricos. A correlação entre doença mental e distúrbios metabólicos foi reconhecida há mais de um século, e estima-se que, entre os pacientes bipolares, isso ocorra em 30 a 35% dos casos, levando-se a uma expectativa de vida 20 anos inferior para homens e 15 anos inferior para mulheres com doença mental. Pacientes psiquiátricos têm quase duas vezes mais possibilidade do que a população geral de desenvolver diabetes, obesidade, hipertensão e dislipidemia. A prevalência de transtornos depressivos em pacientes com doença coronariana é de 18%, contra 7% na população geral, e o prolongamento de um quadro depressivo pode comprometer o sistema cardiovascular.16,17 O transtorno de ansiedade generalizada (TAG), em geral de curso crônico e tratamento complexo, está relacionado a pior prognóstico em asmáticos, independentemente de sexo, idade, uso ou não de tabaco e gravidade da doença.18 Da mesma forma, entre pacientes com esquizofrenia, há redução de 20% em sua expectativa de vida em comparação com controles. As causas dessa redução incluem tabagismo e síndrome metabólica, ocasionando elevados índices de morte por doença coronariana.19 A necessidade de tratamento efetivo dos quadros ansiosos e depressivos é importante na evolução de doenças neurológicas como Parkinson e esclerose múltipla, em oncologia, na síndrome do intestino irritável, na doença inflamatória intestinal e na doença de Crohn, no lúpus eritematoso sistêmico (LES), na artrite reumatoide, na fibromialgia e outras.20 Transtornos psiquiátricos são encontrados em cerca de 90% dos casos de suicídio, e pacientes com depressão resistente são os que apresentam maior risco, seguidos daqueles com dependência a drogas e álcool, esquizofrenia e transtornos

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da personalidade.21 O paciente com doença psiquiátrica que vive sozinho, está desempregado e possui problemas financeiros, associado a sexo masculino, tentativas de suicídio prévias e idade acima dos 60 anos configura um perfil comum com a cronificação do quadro clínico.22 A redução da capacidade produtiva, acadêmica e de relacionamentos interpessoais é abundantemente descrita por Kessler e colaboradores.23 Esses autores estimam que a depressão está associada à perda de 27,2 dias de trabalho por ano, 70% destes em função da baixa produtividade. Muito há de ser feito para se aumentar a eficácia dos tratamentos e evitar a cronificação e suas consequências. Entre outras razões aventadas e a serem vencidas, está o fato de que os conceitos necessitam de melhor definição, há falta de protocolos de tratamento, os estudos controlados não correspondem aos pacientes reais, o entendimento dos aspectos neurobiológicos é bastante incompleto e o sistema de diagnóstico é ainda impreciso.

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DEPRESSÃO RESISTENTE AO TRATAMENTO

Milena Sampaio Castelo Paulo Rodrigues Nunes Neto André Férrer Carvalho

O transtorno depressivo maior (TDM) é um transtorno mental prevalente, multidimensional e crônico que em geral, tem início antes dos 30 anos de idade.1 Associa-se a elevados níveis de não recuperação funcional e recorrências, sendo crônico em aproximadamente 20% dos casos.2 Sua farmacoterapia evoluiu com a introdução de antidepressivos mais seletivos (p. ex., inibidores seletivos da recaptação de serotonina [ISRSs] e inibidores seletivos da recaptação de serotonina e noradrenalina [ISRSNs]), com uma melhora no perfil de segurança e tolerabilidade.3 As taxas de resposta dessas drogas costumam se situar entre 50 e 70% na maioria dos ensaios clínicos randomizados e controlados (ECRs).4 Entretanto, a presença de sintomas depressivos residuais está associada a maiores riscos de recaída e/ou recorrência, prejuízo funcional e suicídio.5 Dessa forma, o tratamento atualmente é direcionado para a remissão sintomática, definida por um escore ≤ 7 na Escala de Depressão de Hamilton de 17 itens.6 As taxas

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de remissão em cenários clínicos do “mundo real” são modestas. Por exemplo, o estudo STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression) revelou taxas de remissão de 28, 25, 18 e 10% nos passos 1, 2, 3 e 4 do estudo, respectivamente.7 Recentemente, têm sido propostos novos desfechos para o tratamento do TDM, como: (1) melhoria da qualidade de vida; (2) recuperação funcional; e (3) remissão cognitiva.8 De modo geral, o custo e o impacto associados ao transtorno, as baixas taxas de remissão após o tratamento com um antidepressivo de primeira linha, o aumento da disponibilidade de agentes com distintos mecanismos de ação (p. ex., psicoterapias, exercício aeróbio, estratégias de neuroestimulação e aumento na disponibilidade de medicamentos complementares e alternativos) proveem um ímpeto para refinar os objetivos terapêuticos e elaborar algoritmos sequenciais para o tratamento do TDM que favoreçam o alcance da remissão sintomática.9 O presente capítulo objetiva revisar o

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conceito de depressão resistente ao tratamento (DRT) e as evidências disponíveis sobre estratégias para seu manejo. Além disso, busca abordar, de forma sucinta, alvos terapêuticos potenciais para a DRT e apresentar estratégias “heroicas” úteis para o manejo desses quadros, muitas das quais com baixos níveis de evidência (i. e., relatos de casos).

CONCEITO Os diversos ECRs têm empregado diferentes definições para a DRT.10 Acredita-se que esta ocorra em diferentes níveis ou graus de resistência.11 Dessa forma, vários modelos de estadiamento da DRT têm sido propostos, mas estudos adicionais são necessários para sua validação.11 O modelo hierárquico proposto por Thase e Rush12 contempla cinco estágios de resistência, que vão do estágio I (não resposta a um antidepressivo inicialmente tentado) até o estágio V (não resposta a inibidores da monoaminoxidase e a eletroconvulsoterapia [ECT] bilateral). O sistema classificatório do Massachusets General Hospital atribui um escore específico de acordo com falhas a diferentes estratégias terapêuticas com duração mínima de seis semanas. Alguns esquemas de estadiamento da DRT comumente utilizados estão sumarizados na Tabela 2.1.

EPIDEMIOLOGIA O estudo STAR*D foi o maior ensaio clínico envolvendo participantes com TDM recrutados a partir de settings terapêuticos diversos, sem os critérios de inclusão restritivos dos ECRs para TDM que comprometem sobremaneira a validade externa dos achados.13 O referido estudo demonstrou que, no máximo, 30% dos pacientes com TDM atingem remissão após monoterapia com o antidepressivo citalopram e que a

resposta terapêutica diminui à medida que novas estratégias são utilizadas. Estudos sugerem que 10 a 20% dos pacientes com TDM são resistentes a diversas estratégias terapêuticas.14 Fatores associados à resistência ao tratamento antidepressivo incluem: (1) história familiar de transtornos do humor; (2) idade precoce de início dos sintomas; (3) aspectos farmacogenéticos; (4) presença de estressores psicossociais; (5) prejuízo cognitivo primário ou secundário; (6) comorbidades psiquiátricas ou clínicas não tratadas; e (7) presença de sintomatologia psicótica incongruente com o humor. Um estudo multicêntrico europeu realizado por Souery e colaboradores evidenciou 11 fatores de risco independentes associados a DRT, a saber: transtorno de ansiedade comórbido; comorbidade com transtorno de pânico; risco de suicídio em curso; fobia social comórbida; início antes dos 18 anos de idade; características melancólicas; ausência de resposta ao primeiro antidepressivo; transtorno da personalidade comórbido; mais de uma hospitalização prévia; episódios recorrentes; e gravidade do quadro.15 Pacientes com DRT utilizam mais recursos dos serviços de psiquiatria, são mais propensos a exigir internação e apresentam um custo anual significativamente maior do que aqueles com TDM não resistente. Deve-se ressaltar que tais indivíduos apresentam pior qualidade de vida e funcionamento psicossocial.

AVALIAÇÃO DO PACIENTE Neste capítulo, depressão resistente é definida como a não resposta ao tratamento adequado com, pelo menos, dois antidepressivos de classes distintas.16 Esse critério é o mesmo utilizado por agências regulatórias, como a norte-americana Food and Drug Administration (FDA), para a avaliação de protocolos de aprovação de estraté-


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TABELA 2.1 MODELOS DE ESTADIAMENTO PARA DEPRESSÃO RESISTENTE AO TRATAMENTO MODELO DE THASE E RUSH Estágio I Não resposta a, pelo menos, um ensaio terapêutico com antidepressivo (p. ex., ISRS) Estágio II

Não resposta a, pelo menos, dois ensaios clínicos com antidepressivos de classes distintas

Estágio III

Estágio II somado a não resposta a um ensaio terapêutico adequado com ADT

Estágio IV

Estágio III somado a não resposta a um ensaio clínico adequado com IMAO

Estágio V

Estágio IV, mas não resposta a um curso de ECT bilateral

MODELO EUROPEU DE ESTADIAMENTO ESTÁGIO

DEFINIÇÃO

DURAÇÃO DO ENSAIO

a. Não respondedor

Não resposta a um ensaio adequado com ADT, ISRS, IMAO, ISRSN, ECT ou outros antidepressivos

6 a 8 semanas

b. DRT

Resistência a dois ou mais ensaios terapêuticos com antidepressivos de classes diferentes

DRT 1: 12 a 16 semanas DRT 2: 18 a 24 semanas DRT 3: 24 a 32 semanas DRT 4: 30 a 40 semanas DRT 5: 36 semanas a 1 ano

c. DRC

Resistência a vários ensaios terapêuticos com antidepressivos, incluindo estratégia de potencialização

Pelo menos 12 meses

MODELO DE ESTADIAMENTO DO MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL DEFINIÇÃO

PONTOS

1. Não resposta a cada ensaio clínico adequado (pelo menos seis semanas com dose adequada) de um antidepressivo gera um escore geral de resistência

1 ponto por ensaio clínico

2. Otimização da dose, otimização da duração do tratamento e potencialização ou combinação de cada ensaio terapêutico aumentam o escore geral

0,5 ponto para cada estratégia de otimização ou potencialização

3. ECT

3 pontos

DRT, depressão resistente ao tratamento; ISRS, inibidor seletivo da recaptação de serotonina; ADT, antidepressivo tricíclico; IMAO, inibidor da monoaminoxidase; ISRSN, inibidor seletivo da recaptação de serotonina e noradrenalina; ECT, eletroconvulsoterapia; DRC, depressão resistente ao tratamento crônica. Fonte: Thase e Rush.12

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gias terapêuticas para DRT. Após insucesso terapêutico em pelo menos dois ensaios clínicos com antidepressivos de classes diferentes, o clínico deve investigar a possibilidade de “pseudorresistência”, conceito inicialmente formulado por Andrew Nierenberg e Jay Amsterdam.17 Em princípio, deve-se rever o diagnóstico de TDM, pois o diagnóstico inicial pode ser alterado (p. ex., pode se tratar de um quadro de depressão bipolar ou de um transtorno depressivo devido a uma condição médica geral). Caso o diagnóstico de TDM seja firmado, é preciso descartar que o tratamento farmacológico anterior não tenha sido feito com antidepressivos em subdoses ou por tempo inadequado. Igualmente, deve-se contextualizar a dose efetiva para um único paciente em termos farmacocinéticos (p. ex., o paciente pode ter um polimorfismo no gene que codifique uma enzima específica do citocromo P450 que o torne “metabolizador rápido”). Da mesma forma, deve-se descartar a possibilidade de não adesão ao tratamento farmacológico e a possível existência de efeitos colaterais intoleráveis para o paciente, os quais nem sempre são espontaneamente relatados (p. ex., disfunção sexual). Deve-se descartar também a existência de estressor psicossocial crônico e ativo. Características ou subtipos do TDM precisam ser considerados. A presença de sintomatologia psicótica, por exemplo, requer o tratamento concomitante com antipsicótico ou a possibilidade de tratamento com ECT. Depressão atípica pode responder preferencialmente a inibidores da monoaminoxidase (IMAOs). Comorbidades psiquiátricas devem ser identificadas e tratadas (p. ex., transtornos de ansiedade e transtornos por uso de substâncias psicoativas). Além do mais, a presença de comorbidades clínicas pode estar associada ao surgimento do transtorno depressivo ou a falência terapêutica. Condições médicas ge-

rais associadas a TDM incluem: carcinoma de pâncreas, tireoidopatias, doenças encefalovasculares, outras doenças metabólicas e endócrinas. É preciso, ainda, levar em consideração o tratamento concomitante com fármacos que podem ocasionar TDM ou que estão associados à não resposta terapêutica, como corticosteroides, efavirenz, antagonistas dos receptores β-adrenérgicos, teofilina, interferon α-preguilado, entre outros.

TRATAMENTO Diversas modalidades terapêuticas têm sido propostas para o manejo de DRT (Tabela 2.2). As seções a seguir revisam de modo prático as evidências disponíveis para cada abordagem.

ESTRATÉGIAS FARMACOLÓGICAS Após a falência terapêutica do tratamento com antidepressivo de primeira linha, diversas alternativas para o “segundo passo” podem ser consideradas, incluindo: (1) combinação de antidepressivos; (2) troca de antidepressivos; e (3) estratégias de potencialização.18 A maioria dos antidepressivos disponíveis explora a neurotransmissão exclusivamente monoaminérgica (com exceção do antidepressivo agomelatina, o qual, além de estimular a neurotransmissão dopaminérgica e noradrenérgica via antagonismo 5-HT2c, é agonista melatoninérgico dos receptores MT1 e MT2). Diversos medicamentos alternativos e complementares/nutracêuticos têm sido investigados, obtendo-se resultados promissores. Adicionalmente, alvos terapêuticos que atuam em outros sistemas de neurotransmissão (p. ex., sistema glutamatérgico) ou em outros alvos (p. ex., sistema imunoinflamatório) têm sido investigados.19


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TABELA 2.2 MODALIDADES DE TRATAMENTO PARA DEPRESSÃO RESISTENTE AO TRATAMENTO MODALIDADE

EXEMPLOS

Combinação de antidepressivos

ISRSN + mirtazapina; ISRS + bupropiona

Troca de antidepressivos

Trocas na mesma classe (p. ex., citalopram por sertralina) e entre classes (p. ex., fluoxetina por venlafaxina)

Potencialização de antidepressivos

Lítio, T3, antipsicóticos atípicos, psicoestimulantes, buspirona

Medicamentos complementares e alternativos/nutracêuticos

L-metifolato, S-adenosil-metionina (SAMe), monoidrato de creatina

Novos alvos terapêuticos

Quetamina, infliximab, DAINEs, N-acetilcisteína, pioglitazona, minociclina, drogas glutamatérgicas

Estratégias “heroicas”

IMAO + ADT; IMAO + aripiprazol; IMAO + Nacetilcisteína; IMAO + bupropiona

Métodos biofísicos

ECT, estimulação do nervo vago, EMTr, estimulação cerebral profunda

Psicoterapias

Psicoterapia cognitivo-comportamental

Exercício aeróbio

Programas supervisionados de exercício aeróbio

ISRSN, inibidor seletivo da recaptação de serotonina e noradrenalina; ISRS, inibidor seletivo da recaptação de serotonina; DAINEs, drogas antiinflamatórias não esteroidais; IMAO, inibidor da monoaminoxidase; ECT, eletroconvulsoterapia; EMTr, estimulação magnética transcraniana repetitiva.

COMBINAÇÃO DE ANTIDEPRESSIVOS A estratégia de combinar antidepressivos após uma resposta parcial ou não resposta a um antidepressivo é usada com frequência na prática clínica. A combinação de antidepressivos pode oferecer algumas vantagens no manejo de DRT, como: (1) prevenção de sintomas decorrentes da descontinuação de antidepressivos e possibilidade de evitar protocolos de substituição simultânea de fármacos; (2) o segundo antidepressivo deve ser tão efetivo combinado quanto seria em monoterapia; e (3) a probabilidade de mecanismos de ação neurofarmacológicos complementares incrementarem a eficácia.20 A despeito dessas conveniências clínicas potenciais, as evidências que dão suporte a tal prática são limitadas.

A mirtazapina e a mianserina são antidepressivos diferentes, mas com similiaridades em seus mecanismos farmacodinâmicos. Tais drogas não têm efeitos significativos na recaptura das monoaminas, mas modulam a neurotransmissão noradrenérgica e serotoninérgica por meio de mecanismos complexos, que incluem antagonismo aos auto e heterorreceptores α2 e bloqueio dos receptores 5-HT2, 5-HT3 e de receptores histaminérgicos. Há diversas vantagens teóricas em combinar esses fármacos com ISRS ou ISRSN, incluindo: (1) potencialização na neurotransmissão monoaminérgica; (2) melhora da insônia e da diminuição do apetite; e (3) alívio dos efeitos adversos gastrintestinais associados ao uso de antidepressivos ISRSs e ISRSNs.20

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Pelo menos dois ECRs avaliaram a eficácia da combinação de mianserina com ISRSs na DRT. Um deles avaliou pacientes com depressão que não responderam a um ensaio prévio de seis semanas com fluoxetina 20 mg ao dia (N = 104). Os pacientes foram randomizados para um dos seguintes braços: fluoxetina 20 mg + mianserina 60 mg; fluoxetina 20 mg + placebo; ou mianserina 60 mg + placebo. As taxas de remissão foram: 44% para a combinação fluoxetina + mianserina, 36% para o grupo mianserina + placebo e 18% para o grupo fluoxetina + placebo. O número necessário para tratar (NNT) para a combinação foi de 4 em relação ao grupo que recebeu fluoxetina + placebo. Outro ECR mais recente não replicou esse achado. A combinação de mianserina + sertralina não ofereceu vantagem terapêutica em relação à combinação com placebo.18 Um pequeno ECR randomizou 26 participantes que não haviam respondido a um ISRS a receberem mirtazapina ou placebo. Após quatro semanas, o grupo que recebeu mirtazapina apresentou taxas de remissão superiores ao grupo-placebo (NNT = 3).18 Um total de 109 pacientes que não responderam a três tratamentos sequenciais no estudo STAR*D foram randomizados para receber mirtazapina + venlafaxina ou o IMAO tranilcipromina. Nenhum dos tratamentos se mostrou muito eficaz (taxas de remissão de 7% para tranilcipromina e 14% para a combinação). Entretanto, a estratégia de combinação esteve associada a menores taxas de abandono por efeitos adversos.7 Nos Estados Unidos, a bupropiona substituiu os antidepressivos tricíclicos (ADTs) como droga de primeira escolha para ser combinada com ISRS após resposta parcial ou insucesso terapêutico em meados da década de 1990. Em comparação com ADTs, as vantagens potenciais da bupropiona incluem: (1) menos efeitos adversos que os ADTs e (2) possibilidade de alívio de efeitos adversos dos ISRSs na esfera sexual.20 Pelo

menos dois ensaios abertos testaram essa combinação e, quando considerados em conjunto, fornecem limitado suporte empírico para essa prática clínica comum. No estudo STAR*D, pacientes que não remitiram após monoterapia com citalopram foram randomizados para diversas estratégias. O único contraste possível foi a comparação entre o grupo citalopram + bupropiona versus o grupo citalopram + buspirona. Não houve diferença significativa (ambos tiveram taxas de remissão de ≅ 30%).21

TROCA DE ANTIDEPRESSIVOS Uma metanálise demonstrou que a venlafaxina, um antidepressivo dual, é mais eficaz do que os ISRSs, apesar de a diferença de tamanho de efeito não ter sido considerada clinicamente relevante.22 Já a comparação da efetividade de trocas de antidepressivos da mesma classe versus trocas por antidepressivos de classes distintas é de importância clínica. Poucos estudos com bom delineamento metodológico abordaram essa questão. Dois ECRs tiveram resultados contrastantes. Em um deles, a troca por venlafaxina foi superior à troca por paroxetina. No outro ECR, não houve vantagem significativa da troca por venlafaxina em relação à troca por outro ISRS. O ECR ARGOS estudou uma amostra de pacientes (N = 3.097) com TDM que tiveram resposta não satisfatória à monoterapia com ISRS.23 Os pacientes foram randomizados para receberem venlafaxina XR (venlafaxina de liberação prolongada) ou outro antidepressivo de nova geração. Após 24 semanas, as taxas de remissão foram maiores para o grupo que recebeu venlafaxina em relação ao outro grupo (59,3 versus 51,5%). Apesar de pequeno, esse tamanho de efeito foi estatisticamente significativo.23 No estudo STAR*D, pacientes com TDM que não remitiram ou não toleraram a monoterapia com citalopram foram randomi-


zados para receber sertralina, bupropiona ou venlafaxina XR.7 Não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos. Um ECR randomizado recente estudou pacientes com TDM inicialmente tratados com escitalopram 10 mg ao dia por quatro semanas. Essa amostra tinha sintomas dolorosos significativos no início do ensaio.24 Um grupo de pacientes teve o escitalopram trocado por duloxetina precocemente, enquanto o outro grupo recebeu a troca por duloxetina de modo convencional (i. e., ao não se obter resposta ao escitalopram após oito semanas). Ao término do ECR, não houve diferença nas taxas de remissão entre os grupos. Entretanto, pacientes que receberam duloxetina precocemente tiveram menor gravidade de sintomas dolorosos e melhor nível de funcionamento. Apesar de comumente utilizada na prática clínica, a troca de um ISRS por bupropiona não foi investigada de forma empírica em um ECR. No estudo STAR*D, não houve diferença significativa em relação à troca por outro ISRS (i. e., sertralina) ou venlafaxina XR.7 Um ECR comparou pacientes com TDM que não responderam a um tratamento com ISRS (que não a sertralina) que tiveram troca por sertralina em relação à troca por mirtazapina. Não houve diferenças nas taxas de remissão, mas o grupo que recebeu mirtazapina atingiu resposta/remissão mais rapidamente. No estudo STAR*D, pacientes com DRT mais grave tiveram troca do antidepressivo por mirtazapina ou nortriptilina. Não houve diferenças significativas nas taxas de remissão.7 Um grupo de estudos europeu para depressão resistente realizou um estudo aberto e randomizado com um grupo de 189 pacientes com TDM. Aqueles não responsivos a um tratamento antidepressivo (exceto citalopram ou desipramina) por quatro semanas foram randomizados para receber citalopram ou desipramina pelo mesmo pe-

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ríodo de tempo. Randomizaram-se os participantes com DRT para o grupo com o mesmo antidepressivo por mais de quatro semanas (citalopram-citalopram ou desipramina-desipramina) ou para o grupo com antidepressivo de mecanismo de ação distinto (citalopram-desipramina ou desipramina-citalopram) por mais de quatro semanas. Ao término do estudo, não houve vantagem na troca por antidepressivo de classe/mecanismo de ação distinto; o desfecho foi menos favorável para a troca entre classes distintas, em termos de remissão.25 O uso de IMAOs tem papel relevante no manejo da DRT, apesar de poucos clínicos estarem familiarizados com eles.26 No Brasil, o IMAO disponível para o tratamento de TDM é a tranilcipromina, um inibidor irreversível e não seletivo da MAO-A e da MAO-B. A insegurança dos clínicos em utilizar os IMAOs deve-se ao fato de esses pacientes terem de se submeter a uma dieta restritiva e ao baixo apelo de mercado desses antigos produtos. A maioria das evidências disponíveis comparou a troca por IMAO pela troca por ADT. De modo geral, a troca por IMAO se mostrou mais eficaz. Conforme mencionado, o estudo STAR*D não encontrou diferenças significativas em relação à troca por IMAO quando comparada à combinação entre venlafaxina XR + mirtazapina. Em suma, o uso de IMAO deve ser reservado a pacientes com DRT mais grave ou com características atípicas, devido às restrições dietéticas necessárias ao uso e a potencial para interações droga-droga relevantes. Entretanto, o uso de IMAO tem papel indispensável no arsenal terapêutico de qualquer clínico que lide com pacientes com DRT.26

ESTRATÉGIAS DE POTENCIALIZAÇÃO [a] Lítio A potencialização com lítio para o tratamento da DRT vem sendo usada desde a

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década de 1960. O primeiro ECR foi realizado por De Montigny, que demonstrou a eficácia do lítio em potencializar o tratamento da depressão resistente a ADT.27 Uma metanálise identificou 10 ECRs dessa estratégia de potencialização.27 Os níveis plasmáticos de lítio nesses estudos estavam entre 0,6 e 1,2 mEq/L. Nenhum ECR foi publicado desde essa metanálise. Deve-se observar que a grande maioria desses estudos foi conduzida na época em que o uso de ADTs era o padrão para o manejo do TDM. A eficácia do lítio foi confirmada com uma razão de chances para resposta de 3,1 (intervalo de confiança [IC] 95% = 1,8-5,4). O NNT para resposta foi 4, favorecendo o lítio em relação ao placebo.27 Deve-se observar que é necessário monitoramento frequente da função tireoidiana, renal e dos níveis de cálcio ao longo do tratamento com lítio.

[b] Hormônio tireoidiano A potencialização com hormônio tireoidiano foi, de modo geral, menos estudada do que a potencialização com lítio. Não obstante as diretrizes para o tratamento de hipotireoidismo recomendarem o uso de levotiroxina, o tratamento adjunto com mais evidências para DRT é o T3. Isso se deve a teorias acerca da bioatividade deste hormônio no sistema nervoso central (SNC), que incluem: (1) potencialização das neurotransmissões serotoninérgica e noradrenérgica; (2) correção dos déficits bioenergéticos no SNC; e (3) alteração na transcrição de genes no SNC.28 Uma metanálise realizada por Aronson e colaboradores29 demonstrou a eficácia da potencialização com T3 para o manejo de DRT. As taxas de resposta foram elevadas em 23%, com um NNT favorecendo o T3 em relação ao placebo de 4,3. Da mesma forma que a potencialização com lítio, uma questão aberta persiste sobre até que ponto esses achados podem ser extrapolados para a potencialização de anti-

depressivos de nova geração. Diversos ensaios clínicos abertos sugerem a eficácia do T3 potencializando um ISRS na DRT.30 Entretanto, um único ECR não confirmou o benefício de T3 para a potencialização da resposta a antidepressivos ISRSs. No estudo STAR*D, 142 pacientes que não responderam ao tratamento sequencial com dois antidepressivos foram randomizados para receber lítio ou T3. Nesse estudo, apenas 15,9% dos pacientes que receberam lítio remitiram, comparados a 24,7% dos que receberam potencialização com T3.31 Deve-se ressaltar que os níveis de lítio foram monitorados de modo infrequente e que, de modo geral, os níveis plasmáticos foram baixos.

[c] Buspirona A buspirona é um agente ansiolítico que age como agonista parcial dos receptores 5-HT1A. Potencialmente, esse agente pode incrementar a neurotransmissão serotoninérgica. Ensaios abertos dão suporte à eficácia da potencialização com buspirona após não resposta a ISRS ou ISRSN.32 Entretanto, pelo menos dois ECRs foram negativos. No estudo STAR*D, a potencialização com buspirona não ofereceu vantagem adicional em relação à combinação com bupropiona.7

[d] Pindolol O pindolol é um antagonista não seletivo dos receptores β-adrenérgicos aprovado para o tratamento de hipertensão arterial. Esse fármaco atua como um antagonista dos autorreceptores 5-HT1A, o que motivou o estudo desse composto para a potencialização farmacológica na DRT. Apesar de diversos estudos abertos terem sugerido eficácia para essa estratégia, pelo menos três ECRs não demonstraram diferença significativa em relação ao placebo.32 Entretanto, o pindolol pode ser efetivo na aceleração da resposta ao tratamento antidepressivo.


[e] Pramipexol O pramipexol é um agonista dopaminérgico aprovado para o tratamento de doença de Parkinson e de síndrome das pernas inquietas. Tem seletividade in vitro para a família dos receptores D2 e é um agonista pleno dos receptores D3. Em conjunto com um ISRS, o pramipexol pode bloquear os receptores 5-HT1A e aumentar a afinidade de alguns ISRSs (p. ex., sertralina) aos receptores sigma 1. Dois ensaios clínicos abertos sugeriram eficácia do pramipexol na potencialização dos ISRSs e dos ISRSNs na DRT; porém, um ECR recente não confirmou a eficácia do pramipexol na DRT.33

[f] Psicoestimulantes Diversos ensaios clínicos abertos, anteriormente revisados, sugeriram a eficácia do metilfenidato na potencialização de antidepressivos de nova geração na DRT.6 Entretanto, pelo menos dois ECRs de larga escala não evidenciaram benefício para a potencialização com metilfenidato de liberação prolongada34 ou metilfenidato OROS35 para pacientes com DRT. A atomoxetina, um ISRS utilizado no tratamento de transtorno do déficit de atenção/hiperatividade e de impulsividade, não se diferenciou do placebo em um ECR para potencialização da DRT. A modafinila é um psicoestimulante aprovado para o tratamento de narcolepsia. Atua por meio de diversos mecanismos de ação, incluindo um aumento nas neurotransmissões monoaminérgica e histaminérgica, além de efeitos na sinalização orexinérgica.36 Dois ECRs demonstram a efetividade da modafinila na sonolência e na fadiga em pacientes com resposta parcial a ISRS ou ISRSN. Uma análise post hoc conjunta desses ensaios clínicos demonstrou a eficácia da modafinila na melhora da sintomatologia depressiva (NNT para resposta = 9).37 Recentemente, Trivedi e colaboradores testaram a potencialização da lisdexanfe-

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tamina (20 a 50 mg/dia) comparada a placebo em pacientes com TDM que não responderam a um ensaio terapêutico aberto com escitalopram de oito semanas. Ao término desse ECR de prova de conceito, a lisdexanfetamina foi superior ao placebo.38

[g] Antipsicóticos atípicos Três antipsicóticos atípicos são atualmente aprovados pela FDA para o tratamento de DRT: aripiprazol, quetiapina ou olanzapina em combinação com fluoxetina (COF).39 Os resultados de duas metanálises confirmam que o uso adjunto de antipsicóticos atípicos é mais efetivo que placebo, com chances para remissão cerca de duas vezes maior do que a observada no grupo-placebo.40,41 Entretanto, os antipsicóticos atípicos têm maior risco de descontinuação quando comparados a placebo, devido a efeitos adversos como acatisia (p. ex., aripiprazol), sedação (p. ex., quetiapina), disfunções metabólicas e aumento de peso (p. ex., quetiapina e COF). Para uma discussão mais ampla do perfil de tolerabilidade desses fármacos, ver a revisão publicada por Cha e McIntyre.42 As doses efetivas para os antipsicóticos atípicos no tratamento de DRT são menores do que aquelas utilizadas na esquizofrenia. A dose-alvo para o aripiprazol no TDM situa-se entre 5 e 20 mg/dia, com uma dose de início aceitável em torno de 2 mg/dia. A quetiapina pode ser efetiva nas doses de 50 a 300 mg/dia, com maior possibilidade de eficácia nas doses de 150 ou 300 mg/dia. A dose recomendada é entre 3 e 25 mg para olanzapina e 12 e 50 mg para fluoxetina na COF. De modo geral, os antipsicóticos atípicos são os agentes farmacológicos de potencialização mais estudados em pacientes tratados com antidepressivos de nova geração. Os ECRs disponíveis sugerem sua eficácia (Tabela 2.3). Entretanto, deve-se considerar a emergência de efeitos adversos, sobretudo com o uso crônico desses fármacos.42

ANTIPSICÓTICO

Aripiprazol

Aripiprazol

Aripiprazol

COF

COF

COF

COF

ENSAIO (ano)

Berman e colaboradores43

Marcus e colaboradores44

Berman e colaboradores45

Shelton e colaboradores46

Shelton e colaboradores47

Corya e colaboradores48

Thase e colaboradores49

Fluoxetina

Fluoxetina ou venlafaxina

Fluoxetina ou nortriptilina

Fluoxetina

ISRS/ISRSN

ISRS/ISRSN

ISRS/ISRSN

ANTIDEPRESSIVOS

Fixa: olanzapina 6 mg/ fluoxetina 50 mg, olanzapina 12 mg/ fluoxetina 50 mg, ou

Fixa: olanzapina 6 mg/ fluoxetina 25 mg, olanzapina 6 mg/ fluoxetina 50 mg, olanzapina 12 mg/ fluoxetina 25 mg, ou olanzapina 12 mg/ fluoxetina 50 mg

Flexível Dose modal = olanzapina 8,5 mg/ fluoxetina 35,6 mg

Flexível Dose modal = olanzapina 13,5 mg/ fluoxetina 52 mg

Flexível Média = 10,7 mg



DOSE DIÁRIA FINAL

8

12

8

8

6

6

6

DURAÇÃO (semanas)a

TAXA DE RESPOSTA/ CONTROLE (%) 42/176 (23,9) 33/190 (17,4) 46/172 (26,7) 1/10 (10)

41/142 (28,9)

19/60 (31,6)

30/102 (29,4)

TAXA DE RESPOSTA/ TRATAMENTO (%) 61/182 (33,5)b 62/191 (32,4)b 82/177 (46,3)b 6/10 (60)b

40/146 (27,4)b

100/243 (41,2)b

37/101 (36,6)b

9,2d

–

–

2

5

6,66

10

NNT

TABELA 2.3 ENSAIOS CLÍNICOS RANDOMIZADOS, CONTROLADOS POR PLACEBO, COM ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS POTENCIALIZANDO ANTIDEPRESSIVOS DE NOVA GERAÇÃO NA DEPRESSÃO RESISTENTE AO TRATAMENTO

28 CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)

Quetiapina XRO ISRS/ISRSN

Quetiapina XRO ISRS/ISRSN

Quetiapina

Risperidona

Risperidona

Risperidona

Bauer e colaboradores50

El Kahlil e colaboradores51

McIntyre e colaboradores52

Mahmoud e colaboradores53

Reeves e colaboradores54

Keitner e colaboradores55



Flexível

Fixa: 150 ou 300 mg

Fixa: 150 mg ou 300 mg

Fixa: 150 ou 300 mg

Fixa: olanzapina 6 mg/ fluoxetina 50 mg, olanzapina 12 mg/ fluoxetina 50 mg, ou olanzapina 18 mg/ fluoxetina 50 mg

olanzapina 18 mg/ fluoxetina 50 mg

DOSE DIÁRIA FINAL

4

8

6

8

6

6

8

DURAÇÃO (semanas)a

33/112 (29,5)

49/106 (46,2)c

10/30 (3,3)

5/29 (17,2)

9/29 (31)c

35/64 (54,7)b

66/143 (46,1)

159/289 (55)b

–

74/160 (46,2)

185/327 (56,5)b

–

30/101 (29,7)

TAXA DE RESPOSTA/ CONTROLE (%)

43/97 (44,3)b

TAXA DE RESPOSTA/ TRATAMENTO (%)

4,65

–

8,3

–

7,8e

8,7e

9,2d

NNT

COF, combinação olanzapina/fluoxetina (não disponível no mercado brasileiro); NNT, número necessário para tratar. a Duração do ensaio de fase aguda, duplo-cego, controlado. b Resposta definida como uma redução de 50% no escore da Escala de Depressão de Montgomery-Åsberg. c Resposta definida como uma redução de 50% no escore da Escala de Depressão de Hamilton. d Thase e colaboradores49 reportaram dois ensaios controlados com o mesmo desenho; NNT relativo aos dados agrupados. e Relativo à dose de 300 mg. A dose de 150 mg não foi significativa.

Vários

Vários

Vários

ISRS/ISRSN

Fluoxetina

COF

Thase e colaboradores49

ANTIDEPRESSIVOS

ANTIPSICÓTICO

ENSAIO (ano)

TABELA 2.3 ENSAIOS CLÍNICOS RANDOMIZADOS, CONTROLADOS POR PLACEBO, COM ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS POTENCIALIZANDO ANTIDEPRESSIVOS DE NOVA GERAÇÃO NA DEPRESSÃO RESISTENTE AO TRATAMENTO (continuação)


29

30


MEDICAMENTOS COMPLEMENTARES E ALTERNATIVOS/NUTRACÊUTICOS As evidências disponíveis acerca do uso de medicamentos complementares e alternativos para o manejo da DRT são revisadas em detalhes em outra fonte.56 Essa revisão concluiu que tais medicamentos não têm evidências de qualidade suficientes que justifiquem seu uso rotineiro para tratamento de DRT. Diversas evidências sugerem que níveis baixos de folato podem estar relacionados a depressão. Há também evidências cogitando que níveis baixos de folato podem estar relacionados a baixa resposta antidepressiva. Um conjunto de enzimas e cofatores que regulam a síntese das monoaminas e do DNA está envolvido no ciclo do carbono 1. Dois ECRs recentes fornecem evidências da eficácia da S-adenosil metionina (SAMe) e do L-metilfolato no tratamento da DRT.57,58 Papakostas e colaboradores57 compararam SAMe (800 mg, 2 vezes ao dia) a placebo em pacientes com TDM (DSMIV) e que não tiveram resposta satisfatória a ISRS ou ISRSN. As taxas de remissão e resposta foram maiores para pacientes randomizados para receberem SAMe. O NNT para remissão foi 7. Papakostas e colaboradores58 avaliaram a eficácia do L-metilfolato como adjunto a ISRS em dois ECRs separados. O primeiro ensaio foi multicêntrico, randomizado, duplo-cego, teve duração de 60 dias e foi dividido em duas fases de 30 dias. Na primeira fase, a dose de 7,5 mg/dia de L-metilfolato não ofereceu vantagem em relação ao placebo. Na segunda fase, aqueles participantes que tiveram sua dose aumentada para 15 mg apresentaram maior taxa de resposta quando comparados a indivíduos que receberam placebo (24 versus 9%). A creatina é um ácido orgânico encontrado nas células eucarióticas de mamíferos, com um papel na regulação bioenergética cerebral. A potencialização com monoidrato de creatina foi testada em dois en-

saios clínicos abertos, com resultados animadores. Um amplo ECR está em execução no momento.

NOVOS ALVOS TERAPÊUTICOS Diversos novos alvos terapêuticos que atuam com mecanismos distintos dos tradicionais efeitos monoaminérgicos dos antidepressivos-padrão vêm sendo testados para DRT (Tabela 2.4).

[a] Drogas glutamatérgicas A hipótese glutamatérgica da depressão sugere que intervenções farmacológicas diretas (p. ex., quetamina e riluzol) ou indiretas (p. ex., escopolamina) modulam a função glutamatérgica, podendo mitigar os sintomas depressivos em pacientes com TDM. Os efeitos antidepressivos da quetamina decorrem do aumento da liberação pré-sináptica de glutamato, com um aumento na sinalização celular no receptor glutamatérgico do tipo ácido α-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-ácido propiônico (AMPA) relativo ao receptor N-metil-D-aspartato (NMDA).59 A infusão de uma dose única de quetamina (0,5 mg/kg) melhora os sintomas depressivos após 1 a 4 horas em indivíduos com DRT.60 Os benefícios terapêuticos duram, em média, uma semana. Além disso, a ideação suicida no contexto da DRT diminui significativamente após infusão de quetamina.61 Entretanto, o uso dessa droga está associado a alterações perceptivas, e ela só deve ser administrada em ambiente hospitalar. Da mesma maneira, um pequeno ensaio controlado demonstrou a eficácia do riluzol para o manejo de DRT.62

[b] Drogas anti-inflamatórias ou que atuam no sistema imune Diversas evidências sugerem que mecanismos imunológicos ou inflamatórios podem estar envolvidos na fisiopatologia da depressão. O celecoxib, droga anti-inflamatória não esteroidal, foi testado em um pe-


31

TABELA 2.4 NOVOS ALVOS TERAPÊUTICOS PARA O TRATAMENTO DE DEPRESSÃO REFRATÁRIA FÁRMACO

VIA DE ADMINISTRAÇÃO

NOTAS

CP-101,606

Intravenosa

Antagonista específico da subunidade NR2 do receptor NMDA do glutamato. Um ECR sugere eficácia. Efeitos antidepressivos duram uma semana.

EVT 101

Oral

Antagonista da subunidade NR2B do receptor NMDA do glutamato.

Escopolamina

Intravenosa

Um antagonista não seletivo dos receptores muscarínicos. Dois ECRs apontam eficácia na DRT.

Mecamilamina

Oral

Antagonista dos receptores colinérgicos nicotínicos. Pelo menos dois pequenos ECRs sugerem eficácia como potencializador na DRT.

LY2456302

?

Antagonista dos receptores opioides kappa.

Buprenorfina

Oral

Agonista parcial dos receptores opioides delta e kappa; agonista parcial dos receptores opioides delta.

queno ECR envolvendo pacientes com TDM, com resultados positivos no humor e redução associada dos níveis de IL-6.63 A pioglitazona, um sensibilizador da insulina com atividade anti-inflamatória, também mostrou-se efetiva na redução dos sintomas depressivos em um ECR.64 O infliximab, um anticorpo monoclonal anti-TNF-α, foi testado em uma amostra de 60 pacientes com DRT.65 Ao final desse ensaio clínico de 12 semanas, não houve diferenças significativas entre o grupo que recebeu infliximab e o grupo-placebo. Entretanto, pacientes com níveis elevados de proteína C reativa no início do ECR tiveram maior probabilidade de responder ao infliximab quando comparada ao grupo-placebo.65

ESTRATÉGIAS “HEROICAS” O saber clínico e as evidências provenientes de relatos de casos clínicos fornecem su-

porte para algumas estratégias farmacológicas para pacientes com depressão gravemente refratária. Entre essas estratégias encontra-se a associação entre a tranilcipromina e um ADT, mais comumente a amitriptilina ou a clomipramina. Nesses casos, os cuidados no monitoramento de interações farmacológicas e de efeitos adversos (p. ex., elevação da pressão arterial) são essenciais. A elevação das doses de ambos os fármacos (i. e., IMAO e ADT) deve ser feita de forma lenta. Da mesma maneira, a associação entre IMAO e estimulantes (p. ex., metilfenidato) pode ser tentada, levando-se em consideração os cuidados anteriormente mencionados. A associação entre amisulprida e ISRS ou ISRSN pode ser eficaz na DRT.66 É preciso mencionar, ainda, que a potencialização de antidepressivos IMAO com bupropiona, aripiprazol ou N-acetilcisteína vem sendo relatada.67

32


MÉTODOS BIOFÍSICOS DE TRATAMENTO A eletroconvulsoterapia (ECT), desenvolvida na Itália em 1938, vem sendo uma das estratégias de neuroestimulação mais utilizadas para o tratamento da DRT. Sua administração ocorre sob anestesia geral e com o uso de relaxantes neuromusculares. Os detalhes técnicos da ECT estão mais bem descritos Capítulo 18 desta obra. Em poucas palavras, eletrodos são aplicados bilateralmente no cérebro e uma convulsão terapêutica é gerada. A resposta à ECT é estimada em 60% para pacientes com DRT.68 Como alternativa, a ECT pode ser administrada unilateralmente, com menor incidência de efeitos cognitivos adversos (i. e., amnésia anterógrada e retrógrada), mas também com menor eficácia clínica.69 Outra estratégia de neuroestimulação aprovada pela FDA para tratamento de DRT é a estimulação do nervo vago (ENV). Consiste na implantação subcutânea de um gerador de pulso na região esquerda do tórax, o qual estimula eletricamente o nervo vago esquerdo. Diversas evidências atestam a eficácia da ENV no tratamento crônico de DRT.68 As complicações originárias desse tratamento se devem a complicações cirúrgicas per se, que se resolvem no primeiro mês do pós-operatório. Complicações oriundas da estimulação propriamente incluem rouquidão ou tosse. Evidências recentes apontam para a efetividade de uma forma não invasiva de neuroestimulação, a estimulação magnética transcraniana repetitiva (EMTr). Tipicamente, a EMTr é aplicada com alta frequência no córtex pré-frontal bilateralmente em pacientes com DRT, uma área que se encontra hipofuncionante em pacientes com TDM. Evidências sugerem que essa estratégia pode ser efetiva para o manejo da DRT.68 As complicações costumam ser brandas e incluem cefaleia, dor no local da estimulação e espasmos musculares.

As evidências para o uso de estimulação cerebral profunda têm sido encorajadoras em populações com DRT grave.70 Um estudo de seguimento de 3 a 6 anos demonstra taxas de resposta da ordem de 64%, com melhora progressiva do nível de funcionamento e da qualidade de vida.71

PSICOTERAPIAS Uma recente revisão sistemática demonstrou claramente que a terapia cognitivo-comportamental (TCC) reúne evidências que sugerem efetividade no manejo da DRT, com importante papel na recuperação funcional dos pacientes.72 Um amplo ECR recente avaliou a efetividade da TCC no manejo da DRT em pacientes atendidos em serviços de saúde primários no Reino Unido.73 Esse estudo incluiu 469 pacientes que não responderam a um ensaio terapêutico com antidepressivo com duração de, pelo menos, seis semanas. Os pacientes foram randomizados para receberem tratamento usual ou 12 sessões de TCC (seis sessões adicionais eram permitidas, se apropriado). Após seis meses, as taxas de resposta foram significativamente maiores para o grupo tratado com TCC (46 versus 22%).

EXERCÍCIO AERÓBIO Diversas linhas indicam que o exercício pode ser uma estratégia de potencialização viável para indivíduos com resposta insuficiente à farmacoterapia antidepressiva convencional.74 Trivedi e colaboradores75 avaliaram o papel do exercício aeróbio em indivíduos com TDM com resposta antidepressiva insuficiente (i. e., escore da Escala de Depressão de Hamilton ≥ 14) após tratamento com ISRS com tempo e dose adequados. Para serem elegíveis, os sujeitos não poderiam estar praticando exercícios físicos


regulares (definidos com um gasto calórico inferior a 35 kcal/kg/dia ou se exercitando menos de três dias por semana, 20 minutos ou menos por sessão no mês). Participantes elegíveis foram randomizados para um treino agudo (i. e., 12 semanas) de exercício aeróbio, de acordo com os limites superiores recomendados como benéficos em termos de saúde pública (andar a aproximadamen-

33

te 6,4 km/h por 210 minutos por semana), e para um outro grupo, o qual recebeu um treinamento físico irrisório em termos de benefícios (caminhar a 4,8 km/h por 75 minutos por semana). Ao término do estudo, as taxas de remissão para o grupo com treinamento físico padronizado em termos de saúde pública foi maior (NNT = 7,8 para remissão), apesar de estatisticamente insignificante.75

SÍNTESE E CONCLUSÕES

Diversas linhas de evidência sugerem que a troca de antidepressivos pode ser uma estratégia efetiva após insucesso terapêutico a um antidepressivo de primeira linha. Não há nenhum benefício em trocar antidepressivos de classes distintas em relação a trocas dentro da mesma classe. A combinação de antidepressivos tem pouco suporte empírico. A combinação com mianserina ou mirtazapina pode ser eficaz. A potencialização com lítio ou T3 tem elevado nível de evidência quando consideramos os ADTs, mas poucos ECRs existem utilizando novos antidepressivos. Mais estudos são necessários antes que essas estratégias tenham recomendação irrestrita. O tratamento com antipsicóticos atípicos oferecem a maior base de evidências para a potencialização terapêutica da depressão resistente a antidepressivos de nova geração. Entretanto, o uso dos antipsicóticos de nova geração deve levar em consideração os riscos associados ao uso crônico. O tratamento da DRT com SAMe ou L-metilfolato é promissor, porém mais estudos são necessários. Novos alvos terapêuticos são promissores para o tratamento da DRT. Estratégias “heroicas” podem ser necessárias, e, em certas circunstâncias, uma segunda opinião é de bom alvitre. A TCC tem o nível mais elevado de evidência para o manejo da DRT entre as psicoterapias. Métodos biofísicos de tratamento são benéficos. Entre eles, a ECT bilateral apresenta, claramente, o maior nível de evidência para DRT. As evidências acerca dos benefícios terapêuticos do exercício aeróbio na DRT ainda são restritas; entretanto, levando-se em consideração os benefícios dessa estratégia para a saúde (p. ex., diminuição do risco cardiovascular global), o exercício físico deve ser incorporado ao regimento terapêutico sempre que possível. A potencialização com psicoestimulantes, buspirona ou pindolol tem baixo nível de evidência.

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38


TRANSTORNO BIPOLAR RESISTENTE AO TRATAMENTO

3

Fernando Silva Neves João Quevedo Paulo Marcos Brasil Rocha

O transtorno bipolar (TB) é uma doença crônica e incapacitante, cuja abordagem encontra-se entre as mais difíceis de toda a medicina. Acomete 2,4% da população mundial, possuindo taxas de prevalência homogêneas entre os diversos países e regiões do mundo.1 A prevalência média relativamente baixa contrasta com os enormes prejuízos causados à sociedade. Um estudo realizado pela Organização Mundial da Saúde mostrou que o TB está entre as 10 doenças que mais resultam em prejuízos para a sociedade.2 Tal fato se justifica pela elevada morbidade e mortalidade observadas mesmo entre pacientes sob tratamento. Estudos longitudinais indicam, de modo consistente, o seguinte quadro: alta frequência de recorrências/recaídas, alterações de humor residuais entre os episódios maiores, déficits cognitivos, inclusive durante eutimia, aposentadoria precoce, absenteísmo e expectativa de vida inferior à encontrada na população geral.3-5

Apesar da gravidade do problema, os ensaios clínicos randomizados controlados (ECRs) são insuficientes e possuem vários problemas metodológicos. Entre eles, destacam-se a curta duração dos estudos e a não inclusão de pacientes da “vida real”, ou seja, de sujeitos representativos do universo de pacientes atendidos no dia a dia da prática clínica.6 Ademais, os poucos fármacos aprovados para o tratamento do TB, com exceção do lítio, foram elaborados com o intuito de tratarem outras doenças, como a esquizofrenia, as epilepsias e a depressão unipolar. Mesmo com tais limitações, objetiva-se discutir, neste capítulo, o tratamento dos episódios resistentes no TB. Apesar da importância, este é considerado um dos temas mais negligenciados da medicina. O foco da discussão será no TB do tipo I, a forma mais grave do transtorno. A principal dificuldade encontrada na elaboração do capítulo foi a inexistência de uma definição-padrão para a caracterização da resistência ao tratamento. Os múltiplos critérios adotados pe-


los ECRs e pelos estudos abertos citados neste capítulo dificultaram a interpretação dos resultados e a comparação entre os tratamentos testados. Apenas recentemente, em uma tentativa de criar um consenso internacional, a International Society for Bipolar Disorders (ISBD) propôs a padronização da nomenclatura relativa ao curso clínico do TB.7 A resistência ao tratamento foi definida para todas as fases da doença, considerando-se o tempo decorrido, a recuperação sindrômica e a presença de sintomas residuais de humor (Tabela 3.1). Em relação a esse tema, procuram-se discutir, pela ordem, os seguintes aspectos: evolução do conceito de resistência, avaliação do paciente, aspectos epidemiológicos, tratamento (mania aguda e depressão bipolar) e intervenções com foco nos ritmos biológicos.

CONCEITO O conceito de resistência ao tratamento foi elaborado, inicialmente, no contexto da depressão unipolar. Ele era aplicado aos pacientes que não respondiam de modo favorável ao tratamento, apesar do diagnóstico de depressão bem-estabelecido e do uso correto da medicação.8 Os critérios foram evoluindo de forma a ganhar contornos mais nítidos. A definição mais aceita na atualidade é [...] ausência de resposta a, pelo menos, dois antidepressivos de classes diferentes, na dose máxima tolerada, por um período não inferior a seis semanas para cada antidepressivo.9 No TB, mais especificamente na depressão bipolar resistente, a primeira definição foi elaborada pelo mesmo autor, com poucas diferenças em relação à depressão unipolar:

39

[...] ausência de remissão sindrômica após tentativa de tratamento com dois antidepressivos, com duração de, pelo menos, seis semanas cada, em doses adequadas, independentemente do uso de estabilizadores do humor.10 Analisando-se tal definição à luz das evidências atuais, ela se mostra problemática por vários motivos. Em primeiro lugar, os ECRs não têm demonstrado que os antidepressivos (exceto a combinação fluoxetina-olanzapina) possuem eficácia no tratamento da depressão bipolar.11 Em segundo lugar, o período de seis semanas preconizado é considerado insuficiente para se atestar a ineficácia de um tratamento. Alguns estudos têm mostrado que a latência de início de resposta no tratamento da depressão bipolar dura de 10 a 12 semanas, em média.12 Em terceiro lugar, apesar da semelhança sindrômica, vários estudos sugerem que a depressão bipolar possui base etiológica e fisiopatológica distinta da depressão unipolar.12 Senão vejamos: o TB possui maior percentual de hereditariedade (90 versus 40%), afeta homens e mulheres na mesma proporção, inicia-se mais precocemente, cursa com episódios mais graves, apresenta maior frequência de comorbidades (clínicas e psiquiátricas), evolui com maior incidência de deterioração cognitiva, responde fracamente aos antidepressivos, os pacientes possuem menor expectativa de vida e maior risco de suicídio.13,14 Enfim, a evolução do TB não é linear como se observa na esquizofrenia ou na depressão unipolar. Ao contrário, é uma condição de evolução caótica, com múltiplas manifestações (depressão, mania, hipomania, estados mistos, estados subsindrômicos e comprometimento cognitivo), vários contextos de tratamento (agudo, remissão, manutenção, recuperação, recaída, recorrência e virada) e, como doença, sempre resistente ao tratamento, na medida em que as crises

40


de humor tendem a se tornar cada vez mais graves e intratáveis ao longo da vida. Recentemente, a ISBD propôs definições operacionais relativas ao curso do TB: resposta, remissão, recuperação, recaída, recorrência, estados subsindrômicos, polaridade predominante, virada e funcionalidade.7 Com base nessas definições, Fountoulakis8 explicitou os critérios de resistência nas fases maníaca, depressiva e de manutenção (Tabela 3.1). As definições propostas pela ISBD conseguem conciliar simplicidade, abrangência e coerência. Entre os pontos positivos, destacam-se a incorporação de escalas para facilitar a identificação de quadros subsindrômicos, a conformidade em relação ao Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5)15 e a

adoção de critérios de tempo mais adequados. No entanto, no que concerne à caracterização da resistência ao tratamento, ela deve ser aplicada com cautela na prática clínica diária. Antes de se descartar um fármaco, é de fundamental importância realizar-se uma investigação profunda, com o objetivo de avaliar o grau de adesão do paciente ao tratamento e de identificar outras doenças não diagnosticadas (clínicas e psiquiátricas) em comorbidade, que, sob certas circunstâncias, poderiam justificar a ausência de resposta ao tratamento. Sendo relativamente recente a nomenclatura proposta pela ISBD, os autores dos estudos citados neste capítulo utilizaram critérios pessoais para a caracterização da resistência ao tratamento.

TABELA 3.1 CRITÉRIOS PARA A CARACTERIZAÇÃO DE RESISTÊNCIA AO TRATAMENTO NO TRANSTORNO BIPOLAR RESISTÊNCIA

CRITÉRIOS

DURAÇÃO DA INTERVENÇÃO

Mania aguda

Sindrômico: • Permanece com sintomas nucleares de mania (humor elevado ou irritabilidade) Sintomático: • YMRS >5

8-10 semanas

Depressão bipolar aguda

Sindrômico: • Permanece com sintomas nucleares de depressão (humor depressivo ou anedonia) Sintomático: • HAMD-17: > 5 • MADRS: > 7

10-12 semanas

Manutenção

Sindrômico: • Presença dos sintomas nucleares de mania e depressão • Aumento da frequência dos episódios Sintomático: • MADRS > 6 ou YMRS > 7 entre os episódios

1 ano

HAMD-17, Escala de Depressão de Hamilton; MADRS, Escala de Depressão de Montgomery-Åsberg; YMRS, Escala de Mania de Young. Fonte: Adaptado de Fountoulakis.8


AVALIAÇÃO DO PACIENTE Ao receber um paciente com suspeita de resistência ao tratamento, o primeiro passo é se fazer o diagnóstico diferencial entre resistência e “pseudorresistência”. Esse cuidado é necessário, tendo em vista as poucas opções terapêuticas disponíveis para TB, sobretudo para as fases depressivas e de manutenção. As principais causas de “pseudorresistência” são a não adesão ao tratamento e a comorbidade clínica (psiquiátrica e não psiquiátrica). A não adesão ao tratamento ocorre em cerca 60% dos pacientes em algum momento do curso da doença.16 Ela pode ser involuntária (simples esquecimento ou incapacidade cognitiva de entender regimes posológicos complexos) ou voluntária (o paciente interrompe o tratamento ou usa outras substâncias não prescritas pelo médico). Indivíduos com baixa adesão ao tratamento apresentam maior risco de hospitalização, maior probabilidade de recorrência e maior frequência de comportamento suicida.17,18 As principais razões para a não adesão são recusa em aceitar o diagnóstico,19 ignorância em relação aos aspectos farmacodinâmicos e farmacocinéticos dos medicamentos,20 baixo suporte familiar21 e intolerância aos fármacos.22 A verificação da adesão ao tratamento deve ser feita em todas as consultas, por meio do questionamento verbal do uso de cada medicamento e da solicitação periódica de exames para avaliação dos níveis séricos das substâncias. Os casos renitentes devem ser comunicados aos familiares e/ou encaminhados para psicoeducação. Ao se constatar a adesão ao tratamento, procede-se a avaliação médica geral. Sabe-se que as doenças não psiquiátricas podem se manifestar por meio de sintomas emocionais e/ou comportamentais de forma semelhante às síndromes psiquiátricas. Além disso, podem estabelecer relação de causalidade bidirecional com elas, ou seja, doenças clínicas pioram a evolução dos transtornos

41

psiquiátricos, assim como os transtornos psiquiátricos induzem (ou pioram) o prognóstico de condições médicas não psiquiátricas.23,24 A interação pode envolver mecanismos fisiológicos diretos (p. ex., lesão cerebral, deficiência da tireoide e anemia) e/ ou mecanismos relacionados ao estresse físico e emocional (hiperativação do eixo hipotalâmico-hipofisário-suprarrenal e desajuste do sistema imunológico).25 O estresse é associado de modo consistente a várias condições clínicas (p. ex., doenças cardiovasculares, acidente vascular cerebral e câncer) e a vários transtornos psiquiátricos (p. ex., estresse pós-traumático, transtornos de ajustamento e depressão). Um estudo transversal mostrou que doenças não psiquiátricas estavam presentes em 32% da amostra de pacientes bipolares do tipo I.26 Um inquérito de base populacional27 envolvendo milhares de indivíduos comparou a prevalência de doenças não psiquiátricas entre bipolares e não bipolares e encontrou diferenças estatisticamente significativas para várias condições (Tabela 3.2). A síndrome metabólica (obesidade, hipertensão arterial, dislipidemia e hiperglicemia), condição etiopatogênica complexa que envolve múltiplos fatores (socioeconômicos, genéticos e iatrogênicos), ocorre em até 70% dos pacientes com TB. Ela tem sido associada à ocorrência de episódios de humor de difícil controle e ao comportamento suicida.28 A realização de exame físico combinado com propedêutica básica (Tabela 3.3) para triagem de condições clínicas mais frequentes no TB deve ser feita periodicamente e repetida em situações de resistência ao tratamento. É razoável apostar-se na premissa de que o tratamento de condições médicas gerais pode tornar tratáveis casos denominados outrora como “resistentes”. Ou, pelo menos, contribuir para a melhora da qualidade de vida dos pacientes. Na fronteira cinzenta entre os quadros psiquiátricos e não psiquiátricos, encon-

42


TABELA 3.2 DOENÇAS NÃO PSIQUIÁTRICAS MAIS FREQUENTES EM PACIENTES COM DIAGNÓSTICO DE TRANSTORNO BIPOLAR DOENÇA NÃO PSIQUIÁTRICA

PREVALÊNCIA

Hipertensão arterial sistêmica

34,8%

Doença cardíaca isquêmica

10,6%

Insuficiência cardíaca congestiva

3,2%

Doença vascular periférica

2,9%

Acidente vascular cerebral

1,7%

Hiperlipidemia

22,6%

Diabetes

17,2%

Doenças tireoidianas

7%

Pancreatite

3,8%

Insuficiência renal

1,4%

Hepatite C

5,9%

Outras hepatites

7,1%

Doença pulmonar obstrutiva crônica 10,6% Asma

3%

Infecção por HIV

0,8%

Fonte: Adaptada de Kilbourne.26

tram-se as alterações dos ritmos circadianos, manifestadas mais comumente como transtornos do sono. Um padrão de sono satisfatório promove equilíbrio imunológico, consolidação da memória e regulação emocional.29 Isso pode ser especialmente importante no TB, pois um percentual elevado de pacientes apresenta alterações em vários parâmetros associados à qualidade do sono, como redução da latência do sono, tempo total de sono e maior frequência de despertares noturnos.30,31 Tais alterações são consideradas fatores de risco para ausência de resposta, para sintomas subsindrômicos e para a ocorrência de novos episódios com maior gravidade e menor taxa de resposta terapêutica.32 O uso de entrevistas estruturadas para a avaliação da qualidade do sono, como a escala de Pittsburgh,33 a monitoração por actigrafia e polissonografia podem ser úteis para a identificação e o tratamento das condições associadas à baixa qualidade do sono.34 Por último, antes de caracterizar a resistência farmacológica no TB, deve-se proceder no sentido de investigar a ocorrência de comorbidades psiquiátricas. A existência

TABELA 3.3 PROPEDÊUTICA PROPOSTA PARA PACIENTE BIPOLAR COM SUPOSTA RESISTÊNCIA AO TRATAMENTO Hemograma

Urina de rotina, ureia/creatinina

Glicemia de jejum

Teste de filtração glomerular

Teste de tolerância a glicose

Sorologia para sífilis

Perfil lipídico (HDL, triglicérides, LDL, VLDL)

Clearance de creatinina

Eletrólitos

Exame toxicológico

Enzimas hepáticas

Hormônio estimulante da tireoide (TSH)

Bilirrubina sérica

Eletrocardiograma

Coagulograma

Prolactina

Polissonografia

Actigrafia

Sorologia para hepatites

Sorologia para HIV

Medição da pressão arterial

Medição da cintura pélvica


de outras condições psiquiátricas no TB é bastante comum, ocorrendo em 65% dos pacientes (Tabela 3.4).35 No entanto, nem sempre essas condições refletem um diagnóstico psiquiátrico formal, pois podem estar presentes apenas durante as crises de humor.36 Mesmo que, eventualmente, tais sintomas sejam apenas um artefato, sua manifestação durante as crises resulta em piora do prognóstico, na forma de intratabilidade do episódio de humor e aumento do risco de comportamento suicida.37 O transtorno da personalidade borderline, os transtornos por uso de substâncias e a anorexia nervosa raramente são artefatos e, portanto, devem ser tratados concomitantemente ao episódio de humor.38 Os transtornos de ansiedade estão entre os mais prováveis de desaparecer após o tratamento adequado do episódio de humor. Entretanto, o diagnóstico formal de um transtorno de ansiedade aumenta de forma significativa o risco de resistência, recorrência e piora da qualidade de vida.39 A identificação da comorbidade psiquiátrica no TB pode ser feita por meio de entrevistas diagnósticas, como o Mini-International Neuropsychiatric Interview (MINI-Plus).40 A decisão de tratar a comorbidade deve ser tomada nos casos de resistência e/ou quando o diagnóstico psiquiátrico persiste durante as fases de eutimia. Infelizmente, o tratamento das comorbidades psiquiátricas no TB não foi avaliado de modo adequado por ECRs. A conduta mais comum tem sido tratar a comorbidade, conforme preconizado nos protocolos terapêuticos específicos, utilizando-se com cautela os antidepressivos, quando necessário.

EPIDEMIOLOGIA A falta de critérios homogêneos para a definição de resistência impede que se apresente uma estimativa de prevalência que seja minimamente confiável. Um estudo mostrou que a prevalência de quadros resisten-

43

TABELA 3.4 PREVALÊNCIA DE COMORBIDADES PSIQUIÁTRICAS NO TRANSTORNO BIPOLAR COMORBIDADE PSIQUIÁTRICA

PREVALÊNCIA (%)

Qualquer transtorno do Eixo I

65

Transtornos relacionados ao uso de substâncias

56

Transtorno relacionado ao uso de álcool

49

Transtorno relacionado ao uso de outra substância

44

Transtornos de ansiedade

55

Fobia social

47

Transtorno de estresse pós-traumático

16

Transtorno de pânico

11

Transtorno obsessivo-compulsivo

10

Transtornos da personalidade

36

Transtornos do controle dos impulsos

16

Transtornos alimentares

10

Transtorno do déficit de atenção/hiperatividade

10

Fonte: Adaptada de Singh e Zarate.35

tes na depressão bipolar (41,7%) pode ser o dobro em relação à unipolar (21,2%).41 Uma evidência indireta da sua alta prevalência são os vários estudos naturalísticos que indicam o uso comum de polifarmácia no TB. Um estudo com 4.035 pacientes mostrou que 40% da amostra usavam três ou mais medicamentos para a estabilização do humor.42 Entre os fatores de risco ou correlatos da resistência, destacam-se: presença de sintomas de humor iniciados antes dos 13

44


anos de idade, história prévia de resistência ao tratamento dos episódios de humor, deterioração cognitiva e persistência de sintomas residuais.43-45 Entre os pacientes com quadro de depressão unipolar resistente, vários estudos têm demonstrado prevalência significativa (cerca de 50%) de transtorno bipolar não diagnosticado.46 Muitos especialistas recomendam o uso de instrumentos de triagem como o Mood Disorders Questionnaire (MDQ) para a identificação desses casos.47

racterização das suas fases evolutivas (Tabela 3.5), discutidas, em detalhes por Tohen e colaboradores.7 A padronização das terminologias é de fundamental importância para a avaliação crítica dos tratamentos, especialmente em doenças multifacetadas, como o TB. O objetivo almejado deve ser a plena recuperação sindrômica e a reabilitação (ou remediação) da capacidade funcional. Isso só é possível com o uso combinado dos critérios nucleares do DSM-5 com escalas para a identificação de sintomas subsindrômicos.

TRATAMENTO Antes de se iniciar propriamente a discussão acerca das opções terapêuticas para o manejo do TB, incluiu-se uma breve descrição das terminologias empregadas na ca-

DEPRESSÃO BIPOLAR TIPO I RESISTENTE AO TRATAMENTO É pouco compreensível que o número de ECRs que pesquisam novos tratamentos pa-

TABELA 3.5 NOMENCLATURA DAS FASES EVOLUTIVAS DO TRANSTORNO BIPOLAR PROPOSTA PELA ISBD EPISÓDIO

FASE

CRITÉRIOS

Depressão bipolar

Resposta

Sindrômico: • ≥ 50% de melhora nos sintomas nucleares da depressão (humor deprimido e anedonia) Sintomático: • Melhoria < 25%; 25 a 49%; 50 a 74%, 75 a 100% (HAM-D, MADRS, IDS ou BDRS) (Obs.: Para resposta definitiva, os critérios devem ser mantidos por 2 a 4 semanas.)

Remissão

Sindrômico: • Sintomas nucleares da depressão não devem estar presentes • Escore da CGI ≤ 2 Sintomático: • HAM-D ≤ 5 ou ≤ 7 • MADRS ≤ 5 ou ≤ 7 ou BDRS ≤ 8

Recuperação

• Ausência virtual de depressão e de mania/ sintomas hipomaníacos por oito semanas consecutivas


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TABELA 3.5 NOMENCLATURA DAS FASES EVOLUTIVAS DO TRANSTORNO BIPOLAR PROPOSTA PELA ISBD (continuação) EPISÓDIO

FASE

CRITÉRIOS

Depressão subsindrômica • Limite superior: pontuação de 14 na HAM-D ou na MADRS e de 16 na BDRS • Limite inferior: pontuação de 8 na HAM-D ou na MADRS e de 9 na BDRS Mania

Resposta

Sindrômico: • ≥ 50% de melhora nos sintomas nucleares da mania (humor elevado/irritado e aumento da energia) Sintomático: • Melhoria de 50% (YMRS ou MRS) • Melhoria < 25%; 25 a 49%; 50 a 74%, 75 a 100% (YMRS ou MRS) (Obs.: Para resposta definitiva, os critérios devem ser mantidos por 2 a 4 semanas.)

Remissão

Sindrômico: • Sintomas nucleares de mania ausentes ou pouco significativos • CGI-BP ≤ 2 Sintomático: • YMRS < 8 ou < 5

Recuperação

• Ausência virtual de depressão e de mania/ sintomas hipomaníacos por oito semanas consecutivas

Elevação subsindrômica do humor

• Limite superior: pontuação de 14 na MRS ou na YMRS • Limite inferior: pontuação total de 8 na MRS ou na YMRS

HAM-D, Escala de Depressão de Hamilton; MADRS, Escala de Depressão de Montgomery-Åsberg; BDRS, Escala de Depressão Bipolar; IDS, Inventário para Sintomatologia de Depressão; CGI-BP, Impressão Clínica Global para Doença Bipolar; MRS, Escala de Mania; YMRS, Escala de Mania de Young. Fonte: Adaptada de Tohen e colaboradores.7

ra a mania aguda é muito superior ao realizado para a depressão bipolar. Isso ocorre apesar de o tratamento da depressão bipolar constituir um desafio muito maior. A depressão e os sintomas depressivos subsindrômicos são as manifestações mais comuns do TB. Um estudo longitudinal com mais

de 10 anos de duração em pacientes sob tratamento mostrou que tais sintomas estiveram presentes, em média, ao longo de 30% do período de observação.48 Os sintomas depressivos subsindrômicos não devem ser subestimados, pois estão associados a incapacidade funcional e a aumento do risco de

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novo episódio depressivo.49 No entanto, não se tem conhecimento de ECRs realizados com esse objetivo. As intervenções psicossociais (psicoeducação, terapia cognitivo-comportamental e psicoterapias com base na manutenção dos ritmos sociais) podem ser úteis para amenizar tais sintomas.50 Até agora, os únicos fármacos aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento de depressão bipolar aguda são o lítio, a combinação olanzapina-fluoxetina, a quetiapina e a lurasidona (não disponível no Brasil na época da elaboração deste capítulo). O Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments 2013 (CANMAT-2013) estabeleceu como opção de primeira linha para o tratamento agudo em monoterapia da depressão bipolar tipo I (não resistente) a lamotrigina e os demais fármacos aprovados pela FDA, com exceção da lurasidona.51 Os ECRs da lurasidona ainda não haviam sido concluídos durante a elaboração do CANMAT-2013. Algumas estratégias em polifarmácia são consideradas como opção de primeira linha: lítio ou divalproato + inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs), olanzapina + ISRS, lítio + divalproato, lítio ou divalproato + bupropiona.51 O uso da polifarmácia é plenamente justificável em pacientes com episódios graves; no entanto, podem ocorrer piora da adesão e redução da tolerabilidade. Outro problema é a impossibilidade de se afirmar qual dos fármacos foi determinante para a melhora, ou mesmo se ela só foi alcançada pelo efeito sinérgico. Assim, a conduta mais comum tem sido manter todos os fármacos usados no tratamento da fase aguda.42 Segundo a ISBD, se após 10 a 12 semanas de tratamento o paciente não tiver respondido a qualquer dos regimes terapêuticos de primeira linha listados anteriormente, o quadro passa a ser considerado de resistência ao tratamento. Alguns estudos sugerem não ser necessário aguardar tanto tempo, pois a ausência completa de resposta

na terceira semana é considerada um forte preditor de falência terapêutica.52 Como as opções terapêuticas são escassas, em geral, opta-se por seguir a conduta mais conservadora, ou seja, aguardar de 10 a 12 semanas. Se o episódio for moderado ou grave, inclui-se um novo fármaco, caso não haja qualquer resposta durante a terceira semana de tratamento. Como o tratamento de depressão bipolar resistente não foi suficientemente estudado pelos ECRs, a escolha de uma das opções a seguir vai depender da experiência do clínico com a abordagem, da gravidade do episódio e da avaliação clínica do risco de suicídio:

troca do fármaco por outro de primeira linha em monoterapia; acréscimo de um segundo (ou terceiro) fármaco de primeira linha; tratamento por meio de eletroconvulsoterapia.

A seguir, discutem-se os fármacos utilizados no TB com maior potencial para tratamento de depressão bipolar resistente. Apesar de sua eficácia no tratamento da fase depressiva ter sido questionada por ECRs realizados recentemente, o lítio ainda é considerado padrão-ouro pela maioria dos protocolos clínicos, em todas as fases do TB.53 Não existem ECRs que testem o lítio no tratamento de depressão bipolar resistente. No entanto, a manutenção do lítio pode ser justificada pelos efeitos positivos na redução da impulsividade e na profilaxia do comportamento suicida.54 A lamotrigina em monoterapia não apresentou diferenças em relação ao placebo, conforme mostrou a maioria dos ECRs; no entanto, uma metanálise considerou esse fármaco modestamente eficaz.55 Na depressão bipolar resistente, um estudo aberto mostrou eficácia da quetiapina como adjuvante.56 Além da questionável eficácia, a lamotrigina tem o inconveniente da necessidade de titulação gradativa por dois meses


até se atingir a dose considerada como terapêutica, de 200 mg. A olanzapina em monoterapia mostrou-se útil apenas no tratamento de alguns dos sintomas da depressão, como o sono, a ansiedade e a inapetência. No entanto, não se mostrou eficaz em tratar os sintomas nucleares da síndrome depressiva: humor deprimido e anedonia.57 A olanzapina em combinação com a fluoxetina recebeu aprovação para tratamento da depressão bipolar. Não se tem conhecimento da existência de ECRs que tenham testado a eficácia da olanzapina em monoterapia no tratamento de depressão bipolar resistente. Assim como o lítio, a quetiapina em monoterapia é aprovada para o tratamento de TB tipos I e II nas fases depressivas, maníacas, hipomaníacas e de manutenção, nas doses de 300 ou 600 mg. Esse fármaco possui a vantagem de não aumentar o risco de virada para mania.58,59 Não há conhecimento da existência de ECRs que tenham testado a eficácia da quetiapina em monoterapia no tratamento de depressão bipolar resistente. A lurasidona, um antipsicótico atípico aprovado pela FDA em 2010 para tratamento da esquizofrenia, mostrou-se eficaz como monoterapia ou como adjuvante no tratamento de depressão bipolar em pacientes do tipo I.60 A lurasidona adicionada a lítio ou valproato em pacientes parcialmente deprimidos mostrou efeitos positivos e comparação ao controle em um estudo com seis semanas de duração. A lurasidona possui um perfil farmacodinâmico singular, ela é um antagonista de alta afinidade dos receptores D2, 5-HT2A e 5-HT7, de afinidade intermediária do receptor α2C-adrenérgico e de baixa afinidade do receptor α2A-adrenérgico. O fármaco também age como agonista parcial do receptor 5-HT1A e, notavelmente, não tem ação nos receptores H1 histamínicos e M1 muscarínico, ou seja, com menos potencial para causar sonolência e sedação.61 O perfil de efeitos adversos pareceu

47

ser satisfatório com relação ao risco de obesidade, dislipidemia e diabetes.62 O uso de antidepressivos na depressão bipolar continua sendo um dos maiores dilemas da medicina. Além do questionamento quanto à eficácia, suspeita-se de que eles possam piorar a evolução da doença, induzindo a virada para mania ou ciclagem rápida. O principal estudo que avaliou a eficácia dos antidepressivos (bupropiona e paroxetina) como adjuvante ao estabilizador do humor (lítio ou valproato) não mostrou benefícios, mas também não foi documentada maior incidência de virada para mania em relação ao grupo-controle.10 No entanto, os resultados obtidos devem ser interpretados com cautela, pois a maioria dos pacientes apresentava episódio leve ou moderado, e foram testados apenas dois antidepressivos, ainda que de classes diferentes. Portanto, não é possível generalizar esses achados para outros antidepressivos, ou mesmo outros ISRSs. Assim, considerando-se que um percentual importante dos pacientes com depressão bipolar não responde ao lítio, à quetiapina, à lamotrigina, bem como às outras combinações, considera-se que o uso de ISRSs (ou bupropiona) é uma opção aceitável quando em combinação com um estabilizador do humor ou antipsicótico de segunda geração. Os tricíclicos e os antidepressivos inibidores da recaptação da noradrenalina/serotonina devem ser evitados, por estarem associados à virada para a mania em vários estudos.63,64 Antes de se optar pelos antidepressivos, é necessário verificar se os estabilizadores do humor encontram-se em dose terapêutica (nível sérico de lítio próximo de 1,2 mmol/L e dos demais, na dose máxima tolerada). Entre os ISRSs, alguns protocolos sugerem que se evite a paroxetina, pois ela não apresentou resultados positivos em três recentes ECRs.8 Os pacientes em uso de antidepressivos devem ser alertados a comunicar imediatamente qualquer anormalidade, sobretudo

48


ocorrência de “melhora” brusca e mudanças no padrão de sono. Se ocorrer um episódio maníaco, o antidepressivo deve ser suspenso. Quando o paciente atingir a remissão, o antidepressivo não deve ser mantido por mais do que oito semanas. Um estudo demonstrou que, após esse período, não existem benefícios; ao contrário, pode haver risco maior de evolução com ciclagem rápida.65 No entanto, essa informação pode não se aplicar a pacientes com histórico de polaridade predominantemente depressiva. A eletroconvulsoterapia é uma opção terapêutica relevante quando o restante falha ou quando existe risco de suicídio. Esse tratamento apresenta boas taxas de resposta e remissão tanto para as fases de mania como de depressão.66 Suas principais limitações são o custo financeiro elevado, o risco de amnésia anterógrada e a falta de evidências como estratégia de manutenção. Se não houver resposta com os fármacos citados, opta-se pelas chamadas “medidas heroicas”, ou seja, o uso de estratégias terapêuticas não consubstanciadas de modo adequado pela literatura (Tabela 3.6). Entre todas, destacam-se a cetamina, o pramipexol, o modafinil e os hormônios tireoidianos. Os estudos com a cetamina, um agente com efeito antagonista NMDA (N-metil-Daspartato), têm mostrado resultados animadores com efeitos robustos e imediatos em pacientes com depressão bipolar resistente. Mais importante do que esses resultados positivos em si foi a inauguração da nova linha de pesquisa com fármacos de efeito glutamatérgico no tratamento da depressão.67 O pramipexol, agonista parcial dopaminérgico D2/D3 utilizado comumente para tratamento de doença de Parkinson e síndrome das pernas inquietas, mostrou resultados positivos como adjuvante no tratamento de depressão resistente (bipolar e unipolar) em ensaios abertos e controlados.68,69 No entanto, a segurança, a eficácia

e a tolerabilidade a longo prazo necessitam ser mais bem avaliadas. O modafinil, agente aprovado para tratamento de narcolepsia com pouco risco de dependência, mostrou resultados interessantes em pacientes com depressão bipolar com sintomas residuais em dois ECRs.70 Nesses estudos, o efeito foi especialmente interessante na melhora da fadiga e dos sintomas cognitivos. Um estudo realizado com pacientes resistentes ao tratamento com o modafinil como adjuvante mostrou que esse fármaco atingiu resultado superior ao do grupo-controle.71 O uso de hormônios tireoidianos (tri-iodotironina – T3) apresenta alguma evidência de efeito antidepressivo. Um estudo mostrou eficácia do T3 (84% de resposta e 33% de remissão) como adjuvante em pacientes com transtorno bipolar resistente que usavam um estabilizador do humor.72 No entanto, tanto a eficácia quanto os efeitos adversos a longo prazo permanecem desconhecidos. Entre as estratégias não farmacológicas, conta-se com a estimulação magnética transcraniana de repetição (EMTr) e a estimulação cerebral profunda. A EMTr com navegador foi avaliada em um estudo aberto com uma amostra de 11 bipolares (tipo I e tipo II) resistentes ao tratamento, com resultados promissores.73 Estudos com estimulação cerebral profunda (região subcalosa do cíngulo) mostraram altas taxas de remissão em longos períodos.74,75 No entanto, são necessários mais estudos para confirmar os achados promissores e avaliar a segurança de tais procedimentos.

MANIA AGUDA RESISTENTE AO TRATAMENTO Os agentes farmacológicos considerados de primeira linha recomendados pelos protocolos de tratamento da mania aguda persistem essencialmente inalterados ao longo da

1

1 1

≤ 400 mg 3-5 mg 10-25 mg 0,5 mg 20 mg 177 mg 1-1,7 mg

42 mg 90 µg

Cetoconazol

Creatina

Inositol

Cetamina

Metilfenidato ou dexanfetamina

Modafinil

Pramipexol

Pregabalina

Tri-iodotironina

Fonte: Adaptada de Tondo e colaboradores.85

1

≥ 450 mg

Bupropiona

1 versus placebo, 1 aberto

2 versus placebo

1

2 versus placebo

1 versus risperidona

1

1

15 mg

Aripiprazol

NÚMERO DE ESTUDOS

DOSE MÉDIA

TRATAMENTO

Aberto, adjuvante

Aberto, adjuvante

Paralelo + aberto, adjuvante

Paralelo, adjuvante

Aberto, adjuvante e monoterapia

Crossover, adjuvante

Paralelo, adjuvante

Aberto, adjuvante

Aberto, monoterapia

Aberto, adjuvante

Aberto, adjuvante

DESENHO

TABELA 3.6 ESTUDOS REALIZADOS EM PACIENTES COM DEPRESSÃO RESISTENTE AO TRATAMENTO

134/159 (84,3%)

24/58 (41,4%)

22/35 (62,9%)

16/41 (39%)

17/50 (34%)

14/31 (45,2%)

5/24 (20,8%)

3/10 (30%)

3/6 (50%)

8/13 (61,5%)

8/20 (40%)

TAXA DE RESPOSTA (%)

Não controlado

Não controlado

Significativo, melhora cognitiva

Significativo

Não controlado

Significativo

Não significativo

Não controlado

Não controlado

Não controlado

Não controlado

COMENTÁRIOS


49

50


última década.51,76-78 As modificações mais recentes se devem, principalmente, aos resultados encontrados em três metanálises, que apontaram novos agentes como eficazes no tratamento de mania aguda.79-81 Assim, permanecem como opções de primeira linha para o tratamento dos episódios agudos de mania a monoterapia com fármacos estabilizadores do humor (carbonato de lítio e valproato) e quase todos os antipsicóticos de segunda geração aprovados previamente para tratamento da esquizofrenia.51 Os referidos protocolos clínicos também consideram como opções de primeira linha algumas associações farmacológicas de dois agentes antimaníacos, como lítio/antipsicóticos de segunda geração e valproato/antipsicóticos de segunda geração.51,77,78 Em sua última atualização, o Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) e a International Society for Bipolar Disorders (ISBD) incluíram também, como alternativas de primeira linha em monoterapia para os episódios de mania aguda, a asenapina, a paliperidona (liberação prolongada) e a monoterapia com divalproato (liberação prolongada). 51 Para o CANMAT, os critérios utilizados para a definição de terapia de primeira linha foram evidências positivas advindas de uma metanálise ou de, pelo menos, um estudo duplo-cego controlado e randomizado com grupo-placebo.51 Esgotadas as opções de tratamento consideradas de primeira linha, resta a opção de utilizar fármacos de segunda linha, ou seja, são recomendações com base em estudos prospectivos não controlados. Para muitos autores, a partir desse ponto, fica caracterizada a resistência ao tratamento, desde que o paciente, de fato, tenha se submetido ao primeiro ensaio em doses terapêuticas por um período não inferior a oito semanas.8 No entanto, os critérios utilizados para definição de resistência ao tratamento não são consensuais, portanto, impossibilitam

conclusões firmadas em bases científicas sólidas.8 Como exemplo dessa diversidade, alguns protocolos clínicos consideram como intervenção de primeira linha o uso de antipsicóticos atípicos como adjuvante ao lítio ou ao valproato,51 ao passo que outros pesquisadores já consideram essas intervenções no escopo das alternativas terapêuticas para mania refratária.8 Estudos naturalísticos publicados na última década mostraram que a maioria dos pacientes em mania aguda recebe mais de um fármaco, em geral um estabilizador do humor (lítio ou valproato) associado a um antipsicótico de segunda geração,82-84 a despeito de essa prática ter potencial para aumentar a probabilidade de efeitos adversos. Estudos naturalísticos mais recentes têm demonstrado que o uso de combinações não testadas nos ECRs continua comum, inclusive com a inclusão de um terceiro agente.42,86,87 Tal prática pode ser decorrente do desconhecimento das recomendações dos protocolos ou devido ao fato de que os estudos que baseiam a elaboração dos ECRs geralmente não incluem pacientes encontrados na “vida real”: risco de suicídio, alta prevalência de comorbidades clínicas e psiquiátricas e incapacidade cognitiva para consentir sua participação em tais ensaios. De todo modo, a boa prática da medicina com base em evidências preconiza esgotarem-se as medidas terapêuticas comprovadas cientificamente antes de se usarem estratégias com evidências hierarquicamente inferiores. A principal limitação dos ECRs no estudo dos casos resistentes consiste em sua curta duração (inferior a seis semanas), tempo considerado insuficiente pelos critérios atuais para a caracterização de mania aguda resistente.7 O tratamento de mania resistente tem suscitado muito menos controvérsias do que o tratamento da depressão bipolar resistente ao tratamento.8 Afinal, o manejo da depressão bipolar (resistente ou não) é muito mais difícil do que o da mania aguda,


conforme tem sido demonstrado em vários estudos.8,88 Em primeiro lugar, estudos naturalísticos de tratamento mostram taxas de remissão da mania aguda significativamente superiores às taxas alcançadas na depressão bipolar, 75 a 95% versus 35 a 70%, respectivamente.89,90 Em segundo lugar, a probabilidade de remissão espontânea da mania aguda em pacientes sem tratamento é superior à encontrada na depressão bipolar, e ela tende a ocorrer em um período inferior (4 meses versus 12 meses).7 Enfim, nos ECRs, as taxas de resposta e remissão alcançadas no tratamento da mania aguda são, em geral, superiores em relação ao tratamento da depressão bipolar. Os ensaios clínicos para o tratamento da mania aguda tendem a indicar taxas de resposta e remissão de 50 e 18%, respectivamente, contra 25 e 7% no grupo-controle.91,92 Nos ensaios terapêuticos para tratamento da depressão bipolar, as taxas de resposta e remissão são, respectivamente, de 50 e 35%, ao passo que, no grupo-controle, são de 20 e 11%.91,93 A eletroconvulsoterapia (ECT) é uma alternativa terapêutica eficaz nos quadros de mania aguda, em especial nos casos refratários e durante a gestação.78 Um artigo de revisão sobre o tema, incluindo, principalmente, estudos prospectivos, concluiu que a ECT é um procedimento seguro e com altas taxas de remissão (80%, em média) no tratamento da mania aguda.94 O único estudo existente com ECT controlado com placebo (simulação de ECT) demonstrou superioridade inequívoca para o grupo submetido ao tratamento verdadeiro (12/15 versus 1/15).95 Com relação à eficácia da ECT comparada a outros tratamentos antimaníacos, um estudo ainda avaliou a ECT em pacientes que apresentaram falha terapêutica à monoterapia com lítio ou antipsicótico.96 O grupo submetido a monoterapia com ECT foi comparado a um grupo tratado com a associação entre lítio e haloperidol e apresentou taxa de remissão bastante superior

51

(13/22 versus 0/5). Assim, embora um menor número de estudos sustente a eficácia da ECT na mania, se comparado à depressão, e a maioria dos estudos seja anterior ao advento dos antipsicóticos de segunda geração, os dados disponíveis sugerem ser a ECT uma intervenção eficaz para o tratamento de mania aguda resistente a tratamentos farmacológicos de primeira linha.76,77,97 A eficácia da clozapina para mania aguda resistente foi avaliada em quatro estudos abertos em pacientes resistentes ao tratamento. Os resultados demonstraram a eficácia da clozapina, a redução do número de hospitalizações e a melhora do funcionamento social quando utilizada como monoterapia ou adjuvante em pacientes com mania resistente ao tratamento, independentemente da presença de sintomas psicóticos.98-101 O aripiprazol como adjuvante da clozapina mostrou boa resposta em pacientes com mania aguda acompanhada de sintomas psicóticos resistentes ao tratamento.102 Um estudo aberto demonstrou que a olanzapina em monoterapia atingiu elevadas taxas de resposta e remissão em pacientes com mania aguda resistente.103 Em relação ao uso adjuvante de agentes farmacológicos novos ou experimentais, dois ensaios clínicos demonstraram eficácia para o uso de alopurinol em pacientes com falha terapêutica em, pelo menos, um tratamento de primeira linha.104-105 Todavia, essa alternativa permanece como indicação de terceira linha, por questões relacionadas a tolerabilidade e preocupações com efeitos adversos mais graves.51 Um ensaio clínico randomizado e controlado demonstrou evidência de eficácia para o uso adjuvante de tamoxifeno em pacientes que não responderam previamente à monoterapia ao lítio, levando-o à condição de terapia de segunda linha.51 Resultados preliminares positivos foram encontrados para o uso de ácido fólico e memantina como adjuvantes às intervenções de primeira linha.106.107 No entanto, tais estudos envolviam um seguimento de

52


apenas três semanas. Esses achados necessitam ser replicados por meio de ECRs antes de serem recomendados como terapêutica de eleição. O topiramato, a gabapentina e o donepezil apresentaram resultados negativos. Assim, esses fármacos não encontram respaldo para sua utilização em casos de mania aguda resistente.51,108 Os estudos clínicos referentes à eficácia de fármacos experimentais e antipsicóticos na mania resistente ao tratamento estão descritos na Tabela 3.7.

INTERVENÇÕES COM FOCO NOS RITMOS BIOLÓGICOS Diversos estudos têm sugerido que distúrbios do sono e nos ritmos circadianos estariam implicados na gênese do TB.32,109-110 Evidências recentes mostram que alguns desses distúrbios são mais prevalentes em familiares de primeiro grau não afetados de pacientes com TB do que na população geral.111,112 Inúmeros estudos demonstram que as alterações do sono e dos ritmos circadianos são uma característica comum e frequente entre os pacientes com TB, mesmo durante a remissão dos sintomas de humor.31,113-116 Pacientes com distúrbios do sono e nos ritmos circadianos apresentam evolução longitudinal (risco aumentado de recorrência), funcionamento global e qualidade de vida piores no TB.114,116,117 Dessa forma, vários estudos investigaram intervenções farmacológicas e não farmacológicas, tendo como alvo primário a regularização do ciclo sono-vigília, entre outros parâmetros circadianos, com o objetivo final de estabilização do humor. A cronoterapia, conjunto de intervenções não farmacológicas focadas na regularização dos ritmos circadianos e na fisiologia do sono, tem o objetivo de produzir efeitos positivos no tratamento de pacientes com transtornos psiquiátricos.118,119 Essa terapia inclui intervenções no ciclo sono-vigília por

meio da privação do sono, do avanço de fase do sono e da exposição controlada a estímulo luminoso ou escuro. Elas constituem alternativas não farmacológicas adjuvantes ao tratamento dos episódios depressivos do transtorno bipolar.120 Protocolos terapêuticos para o transtorno bipolar que incluíam intervenções e monitoramento de variáveis cronobiológicas como adjuvante ao tratamento farmacológico demonstraram sua utilidade na redução das hospitalizações e do tempo para se atingir a remissão dos sintomas.121,122 Diversos estudos apontaram a eficácia de protocolos de privação do sono em obter rápida melhora de sintomas depressivos em pacientes com TB como adjuvante ao tratamento convencional.123-127 A manutenção da resposta, todavia, pode não se sustentar de forma prolongada. Dois estudos que utilizaram a fototerapia (bright light therapy) e um protocolo de privação do sono adjuvante ao lítio na depressão bipolar demonstraram resultados positivos.125,127 Entretanto, a eficácia da utilização da terapia com fototerapia fornece resultados conflitantes para o tratamento do episódio depressivo no TB.128 Dois outros estudos demonstram benefícios do uso adjuvante do avanço de fase de sono com outras intervenções cronobiológicas ao lítio para o tratamento da depressão bipolar e para a fase de manutenção.129,130 Com relação ao uso da cronoterapia para a abordagem de episódios de mania aguda, dois estudos evidenciaram efeitos benéficos de protocolos que contêm medidas como controle de luminosidade e estímulos no período noturno (dark therapy).127 Quando utilizadas como adjuvantes ao tratamento convencional, as intervenções psicossociais mais avaliadas para TB (psicoeducação, terapia cognitivo-comportamental e terapia dos ritmos sociais) demonstraram benefícios significativos tanto para o tratamento dos episódios depressivos como para o tratamento de manutenção do

DOSE MÉDIA

Não procede

Não procede

Não informada

355 mg

Não informada

23 mg

6,8 mg

600 mg

80 mg

3 mg

20-40 mg

TRATAMENTO

Eletroconvulsoterapia

Eletroconvulsoterapia

Clozapina

Clozapina

Clozapina

Olanzapina

Aripiprazol

Alopurinol

Tamoxifeno

Ácido fólico

Memantina

1 piloto

1 versus placebo, 1

1 versus placebo

1 versus placebo versus dipiridamol

1

1 monoterapia

1 monoterapia

1 versus tratamento convencional

1 monoterapia

1 versus lítio + haloperidol

1 versus placebo

NÚMERO DE ESTUDOS

TABELA 3.7 ESTUDOS DE EFICÁCIA DE MANIA AGUDA RESISTENTE

Aberto

Duplo-cego, adjuvante



Aberto, adjuvante

Aberto

Aberto

Aberto, adjuvante

Aberto

Aberto, adjuvante


DESENHO

14/33 (42,4%)

Não relatada

19/20 (95%)

37/45 (82,2%)

6/7 (85,71%)

15/18 (88,5%)

31/37 (83,8%)

12/19 (65%)

18/25 (72%)

13/22 (59%)

12/15 (80%)

TAXA DE RESPOSTA (%)

Não controlado

Controlado

Controlado

Controlado

Não controlado

Não controlado

Não controlado

Randomizado

Não controlado

Não controlado

Controlado

COMENTÁRIOS


53

54


transtorno bipolar.50,51 Mesmo que os protocolos de psicoeducação e terapia cognitivo-comportamental no transtorno bipolar abordem, em certa medida, o controle de estímulos e a regulação do sono, a terapia dos ritmos sociais (TRS) é a intervenção que apresenta a abordagem mais abrangente e centrada na sincronização das rotinas diárias e do ciclo sono-vigília.50 A TRS deriva de observações de que as rotinas sociais, tais como os horários de dormir, comer e praticar exercício, são sincronizadores externos dos ritmos circadianos.50 As alterações nos ritmos circadianos têm sido implicadas na patogênese de depressão e mania.31 Assim, atividades de programação e regularização do sono e outros hábitos de vida diária foram adicionados à terapia interpessoal convencional para se produzir uma intervenção híbrida denominada terapia interpessoal dos ritmos sociais. Três estudos, incluindo um ensaio randomizado e controlado, demonstram sua eficácia como adjuvante em pacientes com transtorno bipolar em depressão.131-133 Em relação às intervenções farmacológicas, a agomelatina, um antidepressivo agonista dos receptores melatoninérgicos MT1 e MT2, já foi avaliada em alguns estudos para o tratamento de depressão bipolar. Dois estudos abertos e preliminares atestam a eficácia e segurança da agomelatina como adjuvante ao lítio ou ao valproato na depressão em pacientes com TB, sendo necessário que se aguardem ensaios duplo-cegos e controlados para a melhor elucidação de seu papel no tratamento da depressão bipolar.134-135 Uma recente metanálise que avaliou dois ensaios randomizados e controlados sobre a eficácia do modafinil adjuvante na depressão bipolar indicou resultados terapêuticos superiores e perfil de efeitos adversos semelhante ao placebo.70 Diversas evidências demonstram que medicamentos indutores do sono são medicações comumente prescritas para pacientes

com TB nas diversas fases do transtorno e por períodos variáveis de tempo.34,42,86,87,136-138 No entanto, as evidências relacionadas ao uso adjuvante de benzodiazepínicos, como alprazolam e clonazepam, na mania aguda permanecem inconclusivas, pois não há ensaios clínicos randomizados e controlados que comprovem sua eficácia.137 Também não foram encontradas evidências advindas de estudos controlados e randomizados sobre a eficácia do uso de fármacos benzodiazepínicos nas fases depressiva e de manutenção.139,140 Especificamente sobre o uso de benzodiazepínicos, um estudo naturalístico com pacientes em tratamento de manutenção encontrou maior risco de recorrência entre o grupo que utilizava benzodiazepínicos, levando os autores a concluir que a necessidade de prescrição dessa classe poderia ser um marcador de pior evolução longitudinal do TB.141 De forma associada, um recente estudo populacional retrospectivo que envolveu pacientes com diagnóstico de TB tipo I encontrou associação entre o uso crônico de benzodiazepínicos e presença de comportamento suicida pregresso.142 Esses dados devem ser interpretados com cautela, uma vez que a natureza das associações encontradas nesses estudos pode ser meramente circunstancial, uma vez que não é possível excluir a possibilidade de que pacientes mais graves poderiam ter maior probabilidade de receber prescrição de um benzodiazepínico longitudinalmente. Dessa forma, alguns autores consideram que, embora os benzodiazepínicos não sejam propriamente eficazes contra os sintomas ou as dimensões nucleares do transtorno bipolar, eles podem ser úteis como opção adjuvante na fase de mania aguda, devido a seus efeitos ansiolíticos, sedativos e indutores, ainda que persistam as preocupações com o potencial de abuso e dependência desses agentes farmacológicos.8,78,137,139 Entretanto, essa recomendação não se en-


contra presente em todos os protocolos clínicos, salvo para o manejo de pacientes com agitação aguda.51,77 De fato, poucos estudos procuraram avaliar, de forma objetiva, a eficácia e a segurança de fármacos indutores do sono benzodiazepínicos e não benzodiazepínicos no TB.138 Nesse hiato, um recente ensaio duplo-cego randomizado e controlado demonstrou que o uso adjuvante do ralmeteon foi eficaz e se associou de forma significativa a menor taxa de recorrência em comparação ao grupo-placebo.143 O ralmeteon é um agente farmacológico agonista melatoninérgico promotor do sono altamente seletivo aos receptores melatoninérgicos MT1 e MT2 presentes no núcleo supraquiasmático.144 Ele foi aprovado em 2005 para o tratamento da insônia nos Estados Unidos.144 Entretanto, não foi superior ao placebo em um estudo pregresso controlado e randomizado que envolveu um pequeno

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número de pacientes ambulatoriais, ainda que estes apresentassem sintomas maníacos leves.145 Em síntese, medicações indutoras do sono são utilizadas com frequência no transtorno bipolar mesmo durante o tratamento de manutenção, como um reflexo da enorme recorrência de alterações do sono apresentadas por esses pacientes. Todavia, ainda não existem evidências contundentes sobre a eficácia e a segurança da utilização desses fármacos no TB. Até o momento, as intervenções farmacológicas e não farmacológicas que têm como alvo a manipulação dos ritmos circadianos assumem um papel mais relevante na abordagem dos casos de depressão resistente ao tratamento como adjuvantes aos tratamentos convencionais.8,130 No entanto, essas intervenções ainda necessitam de mais estudos para se definir o exato papel que podem assumir no tratamento dos pacientes com TB.


O TB continua sendo uma das doenças de tratamento mais complexo em toda a medicina; portanto, em certo sentido, transtorno bipolar resistente é uma tautologia. O TB, como doença, pode ser considerado resistente nos pacientes que apresentam dificuldades de atingir a recuperação. A definição de resistência proposta pela ISBD é a mais adequada, pois estabelece tempo de observação de resposta compatível e usa escalas para identificar sintomas subsindrômicos. É difícil estabelecer uma estimativa confiável acerca da prevalência do transtorno bipolar resistente; supõe-se que a maioria dos pacientes pode preencher critérios de resistência em algum ponto da vida. Existem poucos ECRs realizados no tratamento da depressão bipolar e nenhum minimamente satisfatório para consubstanciar a abordagem da depressão bipolar resistente. A determinação dos quadros de resistência deve ser feita com cautela, somente após se avaliar a adesão do paciente e promover uma investigação clínica e psiquiátrica minuciosa no intuito de se identificarem comorbidades que poderiam explicar melhor a situação de resistência.

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Na depressão resistente, o primeiro passo é adicionar ao fármaco de primeira linha um outro fármaco de primeira linha. Se não houver resposta, os antidepressivos (qualquer ISRS, exceto paroxetina) devem ser adicionados ao estabilizador do humor e/ou ao antipsicótico de segunda geração. A lamotrigina pode ser útil como adjuvante, mas tem a desvantagem da demora no tempo para ser atingida a dose terapêutica. Segundo mostraram recentes ECRs, a lurasidona tem potencial para ser um fármaco eficaz no tratamento da depressão bipolar resistente. O lítio não possui ECRs que consubstanciem seu uso na depressão bipolar resistente, mas pode ser vantajoso em função de suas propriedades antissuicídio. A cetamina, o pramipexol, o modafinil e o uso de hormônios tireoidianos são intervenções consideradas “heroicas” na abordagem da depressão bipolar resistente. Entre as estratégias não farmacológicas, destacam-se a EMTr e a estimulação cerebral profunda. O tratamento da mania aguda possui um número relativamente grande de opções terapêuticas; mesmo assim, a resistência não é considerada um fenômeno raro. As principais intervenções terapêuticas na mania aguda refratária são a combinação de lítio ou valproato com antipsicóticos de segunda geração, ECT e clozapina. O alopurinol, o tamoxifeno e a memantina devem ser considerados quando tudo o mais falhar. As intervenções nos ritmos biológicos se mostram promissoras no tratamento de TB resistente.

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TRANSTORNO DE PÂNICO RESISTENTE AO TRATAMENTO

4

Rafael C. R. Freire Antonio Egidio Nardi

O transtorno de pânico (TP) é uma condição psiquiátrica com prevalência de 1,2 a 3,1% em 12 meses e de 1,5 a 3,5% ao longo da vida.1,2 A agorafobia, que, com frequência, está associada ao TP, tem prevalência de 2 a 2,8% em 12 meses e de 3,4 a 13,4% ao longo da vida.1,2 Os ataques de pânico (AP) têm prevalência elevada; entre 7 e 28% das pessoas têm, pelo menos, um AP ao longo da vida.3 O custo do TP e da agorafobia é alto, devido ao impacto na capacidade laborativa e aos gastos para a realização de exames e procedimentos, que, muitas vezes, são desnecessários.2 O TP é caracterizado por AP recorrentes, que são paroxismos inesperados de ansiedade, medos e muitos sintomas somáticos. Os AP geralmente atingem seu pico dentro de 10 minutos e duram cerca de 30 a 45 minutos. Muitos pacientes passam a apresentar medo e ansiedade em relação a novos ataques, passam a se esquivar de algumas situações para evitá-los e a apresentar preocupações em relação às possíveis

consequências dos AP. Cerca de dois terços dos pacientes com TP desenvolvem agorafobia, que é definida como medo, ansiedade ou desconforto ao se expor a locais ou situações das quais seria difícil ou embaraçoso escapar ou conseguir ajuda no caso de ter um AP. Essas situações incluem estar em uma multidão, estar fora de casa ou utilizar os transportes públicos. Muitas vezes, os pacientes se esquivam dessas situações ou as enfrentam com desconforto intenso.4 Após um ano de tratamento, cerca de 64,5% dos pacientes com TP têm remissão dos sintomas, mas 43,3% ainda têm AP.5 Entre aqueles com remissão dos sintomas, 21,4% têm recidiva do TP dentro de um período de dois anos.5 A maior parte dos pacientes com TP tem boa resposta aos tratamentos de primeira linha, mas estima-se que de 20 a 40% não têm resposta adequada aos tratamentos padronizados.6 Com a cronificação do TP e da agorafobia, a perda de capacidade laborativa e a dependência tornam-se maiores.


CONCEITO Não existe um consenso na literatura sobre a definição do TP resistente ao tratamento (TPRT). No estudo de Bandelow e Ruther,6 os pacientes que não apresentaram redução de, pelo menos, 30% dos sintomas após seis semanas de tratamento com eficácia comprovada foram considerados resistentes ao tratamento. No estudo de Hirschmann e colaboradores,7 aqueles que não tiveram resposta adequada a dois antidepressivos foram considerados resistentes. Heldt e colaboradores8 designaram como resistentes ao tratamento apenas os pacientes que continuavam apresentando AP, ansiedade antecipatória e esquiva fóbica após quatro meses de tratamento com um antidepressivo em dose adequada. Em alguns estudos,9-11 os pacientes que não tiveram resposta satisfatória após dois tratamentos – medicamentos com eficácia comprovada no tratamento do TP ou terapia cognitivo-comportamental (TCC) – foram considerados com TPRT. A falta de resposta a dois tratamentos adequados parece ser a melhor definição de resistência.

EPIDEMIOLOGIA Estima-se que cerca de 30% dos pacientes com TP não têm resposta satisfatória ao tratamento com inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs).12 A troca de um ISRS por outro ISRS, por venlafaxina, por um antidepressivo tricíclico (ATC), por um benzodiazepínico, por um inibidor da monoaminoxidase ou por TCC pode funcionar para aqueles que não responderam ao primeiro tratamento.1 Mesmo assim, 20 a 40% dos pacientes que recebem tratamentos tradicionais permanecem com sintomas. 6 A combinação de um antidepressivo e um benzodiazepínico ou a potencialização de um ISRS com antidepressivos tricíclicos, lítio, buspirona ou ácido valproico pode ser

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eficaz para alguns que não respondem aos tratamentos tradicionais, mas, ainda assim, 10 a 20% dos pacientes com TP continuam não respondendo ou tendo apenas resposta parcial ao tratamento.7

AVALIAÇÃO DO PACIENTE Na avaliação de cada paciente, é essencial que os diagnósticos sejam feitos corretamente. No diagnóstico diferencial de TP, as patologias clínicas devem ser as primeiras a serem descartadas. Asma brônquica, tromboembolismo pulmonar, arritmias cardíacas, hipertensão arterial sistêmica, hipertireoidismo, hipotireoidismo, hipercalcemia, feocromocitoma, disfunção vestibular, epilepsia e outras patologias podem ser confundidas com TP; por isso, deve-se fazer uma avaliação médica completa desses pacientes, incluindo-se anamnese detalhada, exame físico e exames complementares. Algumas medicações como corticoides, descongestionantes, medicações para doença de Parkinson e para asma também podem provocar ou agravar sintomas de TP. Assim, é importante rever todas as medicações que o paciente esteja usando.13 O uso de outras substâncias também pode precipitar um AP ou agravar o TP. A intoxicação com Cannabis e com substâncias estimulantes – cafeína, derivados da folha de coca e anfetaminas – pode precipitar o AP. A abstinência a sedativos como álcool e benzodiazepínicos também pode produzir o mesmo efeito. Cafeína em dose alta (800 a 1.000 mg/dia) pode provocar um AP em qualquer pessoa, mas, para alguém com predisposição a TP, uma dose baixa pode ser suficiente. A redução ou a cessação do uso da cafeína pode levar a uma significativa redução dos AP ou até à remissão dos sintomas. Os transtornos por uso de substâncias complicam o tratamento de modo substancial; por isso, têm de ser identificados desde o primeiro atendimento.13

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Os ataques de pânico mais característicos do TP são os espontâneos, os quais também pode ocorrer em transtornos do humor, transtornos de ajustamento ou como reações agudas a eventos estressantes, sem que isso implique diagnóstico de TP. Quando os AP estão associados a ansiedade em razão de o paciente ser avaliado por outras pessoas, ter lembrança de evento traumático, ter obsessão ou ser impedido de realizar comportamento compulsivo, devem-se considerar os diagnósticos diferenciais com transtorno de ansiedade social, transtorno do estresse pós-traumático e transtorno obsessivo-compulsivo, respectivamente. Sair de casa ou separar-se de uma pessoa com forte laço afetivo também pode provocar AP em crianças e adolescentes com transtorno de ansiedade de separação. As fobias específicas podem ter os AP como uma das suas principais manifestações. Além desses ataques, para receber o diagnóstico de TP, é necessário que o paciente apresente ansiedade antecipatória em relação aos AP, passe a esquivar-se de situações para evitá-los, ou se preocupe com suas consequências. Alguns pacientes queixam-se de preocupações em relação a sintomas de pânico ou esquivam-se de situações nas quais esses sintomas poderiam surgir, porém não apresentam AP. Nesses casos, deve-se avaliar o diagnóstico de agorafobia. Pacientes com TP e medo de sufocamento acentuado, muitas vezes, reduzem a quantidade e a variedade de alimentos ingeridos, por acharem que poderiam sufocar-se com eles, e, por isso, podem ser confundidos com pacientes com anorexia nervosa.13 O fato de determinado paciente ter outro transtorno psiquiátrico, patologias clínicas, fazer uso de medicamentos ou usar outras substâncias não o impede de ter TP também. Portanto, é importante avaliar se existe nexo causal entre esses problemas de saúde e o TP.13

TRATAMENTO O tratamento de cada paciente deve ser individualizado, considerando-se as características clínicas do TP, as comorbidades com outros transtornos psiquiátricos, as patologias clínicas e o uso de substâncias.13 No caso dos usuários de substâncias, dependendo da substância e do padrão de uso, pode ser necessária internação para “desintoxicação” antes de se instituir o tratamento para TP. Em outros casos, principalmente quando os sintomas de TP funcionam como precipitantes para o uso de substâncias, deve-se fazer o tratamento para o transtorno por uso de substância paralelamente ao tratamento do TP. Também é necessária uma abordagem específica para os pacientes com transtornos da personalidade.13 Diversos estudos mostram que, com frequência, há comorbidade entre TP e outros transtornos psiquiátricos, principalmente transtorno de ansiedade, depressão maior e transtorno bipolar. A comorbidade com depressão é muito comum, o que acarreta maior incapacitação e mais uso do sistema de saúde.1 Existe uma grande variabilidade nas apresentações clínicas do TP. Alguns pacientes têm muitos sintomas somáticos – taquicardia, palpitações, falta de ar –, enquanto, em outros, predominam os sintomas psicológicos – despersonalização, medo de morrer, medo de enlouquecer. Alguns pacientes, mesmo com AP intensos, apresentam ansiedade antecipatória e esquiva fóbica leves, ao passo que outros não conseguem nem sair da própria casa. Um diário dos sintomas pode ser útil para se acompanhar a evolução dos sintomas ao longo do tratamento. As características dos AP e seus fatores precipitantes devem ser considerados ao se instituir o tratamento.13 O TP está associado a risco de suicídio. Portanto, os profissionais de saúde devem estar sempre atentos a isso. A avaliação de-


ve incluir: identificação de comorbidades e sintomas que sabidamente estão relacionados ao suicídio; levantamento de ideação suicida ou comportamento suicida prévios; história familiar de suicídio; avaliação de presença e intensidade de estressores atuais; avaliação de fatores protetores, como razões para viver, espiritualidade, tolerância à frustração; e avaliação da existência de real intenção de suicídio e planejamento para o ato. Dependendo do risco de suicídio, pode-se optar por fazer o tratamento ambulatorial ou em internação. Mesmo que o paciente não seja internado, muitas vezes, é necessário que familiares ou acompanhantes profissionais mantenham-no sob observação constante.13

TRATAMENTO-PADRÃO PARA TRANSTORNO DE PÂNICO No tratamento de TP, diversos estudos demonstram eficácia dos tratamentos farmacológico, psicológico e combinado. No entanto, sabe-se pouco em relação à eficácia dos tratamentos na agorafobia sem AP.1 Diversos psicofármacos mostraram-se eficazes no tratamento de TP. Os listados no Quadro 4.1 têm nível de recomendação A – o mais alto – pela British Association for Psychopharmacology. Medicamentos com esse nível de recomendação revelaram-se eficazes em, pelo menos, um ensaio clínico randomizado duplo-cego controlado.1 Mirtazapina, duloxetina, nefazodona e moclobemida foram eficazes em estudos abertos, mas não há estudos controlados com placebo que demonstrem sua eficácia.1,14 Bupropiona, propranolol e buspirona mostraram-se ineficazes no tratamento de TP na fase aguda. A utilização de antipsicóticos como monoterapia tem eficácia discutível.1 De modo geral, os medicamentos apresentados no Quadro 4.1 têm eficácia semelhante, mas há evidências sugerindo superioridade dos ISRSs em relação aos inibi-

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dores da recaptação da noradrenalina,1,14 superioridade da venlafaxina em relação aos ISRSs,1,14 superioridade do escitalopram em relação ao citalopram1 e pior tolerabilidade da reboxetina e do fluvoxamina.1 Estudos indicam que os pacientes têm maior benefício quando o tratamento com psicofármacos é mantido por, no mínimo, 52 semanas. Porém, o tempo ideal de tratamento ainda não foi bem definido.1 Foi demonstrado que o tratamento farmacológico é tão eficaz quanto o tratamen-

QUADRO 4.1 MEDICAMENTOS COM EFICÁCIA COMPROVADA NO TRATAMENTO AGUDO DE TRANSTORNO DE PÂNICO1,13-15 GRUPO FARMACOLÓGICO

MEDICAMENTO

ISRSs

Escitalopram Citalopram Fluoxetina Fluvoxamina Paroxetina Sertralina

ISRSNs

Venlafaxina

ISRSNs

Reboxetina

ATCs

Clomipramina Imipramina Lofepramina* Desipramina*

IMAOs

Fenelzina*

Benzodiazepínicos

Alprazolam Clonazepam Diazepam Lorazepam

Anticonvulsivantes

Gabapentina Valproato de sódio

ISRSs, inibidores seletivos da recaptação de serotonina; ISRSNs, inibidores seletivos da recaptação de serotonina e noradrenalina; ISRNs, inibidores seletivos da recaptação de noradrenalina; ATCs, antidepressivos tricíclicos; IMAOs, inibidores da monoaminoxidase. *Não estão disponíveis no Brasil.

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to psicológico na fase aguda do TP, mas a combinação dos dois tratamentos é mais eficaz do que qualquer um dos dois isoladamente. No entanto, em relação à prevenção de recaída, a psicoterapia é tão eficaz quanto o tratamento combinado e mais eficaz do que o tratamento medicamentoso isolado.1 É discutível se o custo adicional de um tratamento combinado compensaria a pequena vantagem que o paciente teria em relação aos tratamentos isolados. Por isso, as diretrizes do National Institute for Health and Clinical Excellence não recomendam o tratamento combinado.15 A única forma de psicoterapia indicada como monoterapia nas diretrizes do National Institute for Health and Clinical Excellence, British Association for Psychopharmacology e da American Psychiatric Association é a TCC.1,13,15 Alguns estudos mostram que a D-cicloserina pode potencializar a TCC, acelerando a terapia e aumentando a eficácia no tratamento do TP agudo.1 Uma proporção significativa dos pacientes não tem boa resposta ao primeiro tratamento oferecido; por isso, deve-se mudar a modalidade de tratamento – passar de psicofarmacoterapia para TCC, e vice-versa – ou, no caso do tratamento farmacológico, trocar o psicofármaco usado por outro que também tenha evidência de eficácia.1, 15 No caso da troca de medicamentos, deve-se dar preferência a um medicamento novo que tenha mecanismo de ação diferente da medicação anterior. Se, mesmo após as trocas, não houver resposta adequada, deve-se lançar mão das estratégias para pacientes resistentes ao tratamento.

são consideradas de alto nível de evidência (nível I) são as provenientes de ensaios clínicos controlados com placebo. Evidências de estudos abertos são consideradas de nível II. O nível III é reservado para os estudos com desenho não experimental, estudos descritivos.1

NÍVEL I DE EVIDÊNCIA

NÍVEL II DE EVIDÊNCIA

ESTRATÉGIAS PARA PACIENTES COM TRANSTORNO DE PÂNICO RESISTENTE AO TRATAMENTO Entre as estratégias para pacientes com TP resistente, há grande variabilidade em relação ao nível de evidência científica. As que

O uso de doses mais elevadas de paroxetina e fluoxetina mostrou-se mais eficaz do que doses mais baixas, mas essa diferença não foi observada em relação ao citalopram e à venlafaxina.1 O tratamento combinado de fluoxetina e pindolol se mostrou mais eficaz do que o tratamento com fluoxetina isolada em pacientes com TPRT.1 Em pacientes que não tiveram boa resposta após 15 sessões de TCC, o acréscimo de paroxetina à TCC mostrou-se superior à TCC isolada.1 Na comparação entre os tratamentos paroxetina + clonazepam e paroxetina, não houve diferença significativa entre os grupos após 12 semanas de tratamento.14 Em ensaios clínicos randomizados duplo-cegos controlados, o inositol mostrou-se eficaz no tratamento do TP. Essa mesma substância mostrou eficácia comparável à da fluvoxamina.14

A troca de reboxetina por citalopram, e vice-versa, pode beneficiar pacientes que não tiveram boa resposta ao primeiro psicofármaco.1 O acréscimo de aripiprazol ao tratamento farmacológico do TPRT mostrou-se eficaz.14 Em um ensaio clínico aberto, sulpirida 100 a 200 mg/dia mostrou-se eficaz no tratamento do TPRT.9 A risperidona em dose baixa (0,125 a 1,0 mg/dia) levou a significativa redu-


ção dos sintomas do TP; seu efeito foi semelhante ao da paroxetina.16

NÍVEL III DE EVIDÊNCIA

A combinação de fluoxetina e ATC mostrou-se superior aos tratamentos isolados em pacientes com TPRT.1 A combinação de valproato de sódio e clonazepam mostrou-se eficaz em pacientes que não tiveram boa resposta a diversos outros medicamentos.1 O acréscimo de olanzapina a um ISRS mostrou-se eficaz em pacientes com TPRT.1 A combinação de lítio e clomipramina mostrou-se eficaz em um relato de caso.1 O acréscimo de TCC ao tratamento farmacológico trouxe benefício aos pacientes que não tiveram boa resposta apenas com o tratamento farmacológico.1

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A combinação de psicofármaco e TCC mostrou-se tão eficaz quanto a associação de um ISRS com clonazepam.1 A combinação de benzodiazepínicos e D-fenfluramina mostrou-se eficaz em relatos de caso com TPRT.17 A combinação de imipramina e moclobemida mostrou-se eficaz em relatos de caso com TPRT.17 Relatos de caso indicaram que a tiagabina foi eficaz tanto como monoterapia como na potencialização de outros psicofármacos no tratamento de pacientes com TPRT.17 A monoterapia com trimipramina foi usada com bom resultado em casos de TPRT.17

TRATAMENTO PASSO A PASSO Com base em evidências científicas e consensos de especialistas, chegou-se a uma proposta para o tratamento passo a passo do TP, expresso no Quadro 4.2.

QUADRO 4.2 TRATAMENTO PASSO A PASSO DO TRANSTORNO DE PÂNICO6,7,9-12,16,17 PASSO

CONDUTA

1

• Iniciar TCC ou psicofármaco com eficácia comprovada no TP (Quadro 4.1), dando preferência aos ISRSs ou à venlafaxina.

2

• Se ausência de resposta à TCC, substituir por tratamento farmacológico. • Se ausência de resposta ao psicofármaco, trocar por outro psicofármaco ou por TCC. • Se resposta parcial ao psicofármaco, aumentar a dose até a dose máxima tolerada.

3

• Se resposta insuficiente à TCC, associar um psicofármaco, dar preferência a um ISRS. • Se resposta insuficiente ao psicofármaco, trocar por TCC ou associar TCC ao tratamento farmacológico ou trocar por inositol ou trocar por fluoxetina + pindolol ou trocar por outro psicofármaco.

4

• Resposta insuficiente à TCC ou ao psicofármaco, iniciar psicofármaco + aripiprazol ou trocar por outro psicofármaco (monoterapia) – deve-se considerar iniciar risperidona, sulpirida, mirtazapina, duloxetina ou moclobemida.

5

• Resposta insuficiente à TCC ou ao psicofármaco, iniciar fluoxetina + ATC ou valproato de sódio + clonazepam ou ISRS + olanzapina ou imipramina + moclobemida ou D-fenfluramina + benzodiazepínicos ou tiagabina ou tiagabina + psicofármacos ou trimipramina.

6

• Resposta insuficiente à TCC ou ao psicofármaco, iniciar clomipramina + lítio.

TCC, terapia cognitivo-comportamental; TP, transtorno de pânico; ISRSs, inibidores seletivos da recaptação de serotonina; ATCs, antidepressivos tricíclicos.

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Existem diversos tratamentos eficazes para o TP, mas, ainda assim, uma parte significativa dos pacientes não tem remissão completa dos sintomas. Ensaios clínicos voltados para pacientes resistentes ao tratamento ainda são escassos e com muitas limitações. Não há um critério bem-definido de resistência ao tratamento no TP; por isso, cada estudo usa seus próprios critérios, dificultando muito a comparação dos resultados. Os ensaios clínicos randomizados duplo-cegos controlados são raros. Esse assunto deve ser mais estudado para que pacientes com TPRT possam receber tratamento mais adequado e atinjam a remissão dos sintomas.

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TRANSTORNO DE ESTRESSE PÓS-TRAUMÁTICO RESISTENTE AO TRATAMENTO

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Mary S. L. Yeh Andrea A. F. Mello Marcelo Feijo Mello

O transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) é o único quadro na psiquiatria com um evento externo definido como parte de seu diagnóstico. Uma situação que coloca em risco a integridade física ou a vida do indivíduo desencadeará uma reação do organismo para que consiga sobreviver a essa ameaça. A maior parte das pessoas supera essa ameaça, mas algumas não, e esse evento se torna uma memória traumática, revivida com grande sofrimento. Para se fazer o diagnóstico de TEPT utilizando-se os critérios da classificação norte-americana (DSM-V – Diagnostic and Statistics Manual), é necessária a presença de um evento traumático, quando houve exposição real ou ameaça de morte, lesão séria ou violação sexual.1 A exposição deve estar relacionada a um ou mais dos seguintes cenários: experiência direta do evento, testemunha ocular do evento, saber que um evento traumático ocorreu com familiar ou amigo próximo ou, ainda, experienciar pessoalmente uma exposição a detalhes repeti-

dos ou extremos do evento traumático (que não seja por meio de mídia, fotos, TV ou cinema). O TEPT, independentemente do seu gatilho, causa sofrimento significativo, prejudica as interações sociais, a capacidade de trabalho e outras áreas importantes do funcionamento. O transtorno não deve ser devido a outras condições médicas, medicamentos, drogas ou álcool. No Capítulo V – “Transtornos mentais e de comportamento” – da 10a Revisão da Classificação internacional de doenças e problemas relacionados (CID-10),2 a definição do trauma é mais abrangente. A CID-10, diferentemente do DSM, inclui as condições de ameaças psicológicas, que podem, muitas vezes, ser bem mais danosas do que algumas situações de violência física, dependendo do contexto no qual a ameaça psicológica ocorre. De certa forma, ambas classificam o evento como grave. Existe, contudo, uma dificuldade em se estabelecer quais eventos seriam, de fato, graves, pois há um critério


de valor a ser dado, que depende da subjetividade: o que esse evento significa para o indivíduo exposto. Entende-se que as situações que teriam o maior potencial para o desenvolvimento de doença mental são aquelas que provocam ruptura na estrutura social, na forma de desastres ou catástrofes, ou, ainda, aquelas induzidas por outro(s) indivíduo(s) de maneira intencional, por meio de atos não condizentes ou disformes em relação à própria cultura, os chamados atos bárbaros.3 Como exemplo de atos bárbaros, pode-se citar a ação de bandidos que, inicialmente, vão roubar, mas que estupram ou matam suas vítimas que não reagiram à agressão. A vítima se questiona por que isso foi feito, ou por que isso ocorreu. No caso da catástrofe, a desorganização do paciente pode ser devida à desestruturação social causada pelo evento. Seriam situações difíceis de se elaborar, de ser representadas, e assim incluídas em sua própria história. Quando o paciente consegue falar sobre o que aconteceu, de forma elaborada, colocando o fato no passado e utilizando-o como algo que o modificou, isso passa a fazer parte de sua história, torna-se uma memória (processo de simbolização). Há uma compreensão do fato. Essa capacidade implica certa higidez mental, que permite o uso de recursos para transformar essa vivência carregada de emoções intensas, como medo, raiva e frustração, em uma representação mental clara sobre a qual haverá sentimentos. Dessa forma, compreende-se que pacientes portadores de TEPT seriam aqueles que, diante de vivências traumáticas, que provocam rupturas sociais ou aquelas decorrentes de atos de barbárie, não conseguem elaborá-las, ficando presos a elas, sem conseguir incluí-las como parte de sua história de vida. Os pacientes vivem o trauma como se ele estivesse para acontecer a todo momento. Seu medo é de que volte a ocorrer esse trauma, agora imaginário, e da prová-

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vel incapacidade de lidar com a eventualidade de sua recorrência. Fazendo um raciocínio psicopatológico, o TEPT seria decorrente da incapacidade de elaboração traumática. A classificação atual norte-americana em sua quinta edição (DSM-5)1 apresenta algumas modificações em relação à versão anterior. A mais significativa, e que deve ser acompanhada pela 11a revisão da Classificação Internacional de Doenças (CID-11) da Organização Mundial da Saúde (OMS), é a de se criar um capítulo à parte para as doenças relacionadas a trauma, entre elas o TEPT e o transtorno de estresse agudo (TEA). O DSM-5 propôs, ainda, as seguintes modificações:1

Aos três agrupamentos de sintomas anteriores (revivescência, evitação e hiperexcitabilidade), foi acrescido um quarto agrupamento de sintomas, as alterações negativas na cognição e no humor. Três novos sintomas foram adicionados: [1] acusação contínua e distorcida de si mesmo ou dos outros (Critério D – alterações negativas na cognição e no humor); [2] estado de humor negativo e persistente (Critério D – alterações negativas na cognição e no humor); [3] imprudência ou comportamento destrutivo (Critério E – alterações na atenção e reatividade). Outros sintomas foram revistos, com o intuito de se tornarem mais claros. O Critério A2 (necessidade de medo, desespero ou horror logo após o evento traumático) foi removido no DSM-5, com a sugestão das pesquisas de que este não melhora a acurácia diagnóstica. Um subtipo com sintomas dissociativos foi adicionado. O tipo dissociativo passa a ser aplicado a indivíduos que apresen-

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tam critérios diagnósticos para TEPT e têm uma experiência adicional de despersonalização e desrealização. Um diagnóstico separado foi incluído para crianças com idades inferiores a 6 anos: subtipo pré-escolar.

A força-tarefa da OMS para o diagnóstico de TEPT na CID-11 (a ser lançado em 2015) sugere reforço nos sintomas mais específicos e retirada de sintomas comuns presente nos outros transtornos. É necessário a presença dos sintomas de revivescência do evento traumático, a evitação dessas lembranças e a percepção exagerada de ameaça atual, indicada pela presença de várias formas de vigilância. Esses elementos devem surgir após a exposição a eventos extremamente ameaçadores ou de natureza horrenda. Contudo, a força-tarefa recomenda que o diagnóstico tenha ênfase na apresentação dos sintomas, não na determinação de se o evento constitui ou não um estressor traumático elegível. Esses sintomas devem causar prejuízo no funcionamento do indivíduo. No ano do lançamento do DSM-5, Thomas Insel, diretor do National Institute of Mental Health (NIMH), nos Estados Unidos, lançou o projeto Research Domain Criteria (RDoC), afirmando que os projetos apresentados à agência em busca de financiamento não seriam aprovados se utilizassem os critérios da American Psychiatric Association (APA), que diz serem inapropriados para a pesquisa. Um editorial da Revista Brasileira de Psiquiatria de 20134 enfatiza que ambos os sistemas, tanto classificação por sintomas quanto o RDoC, trabalham juntos e se complementam.4 Qualquer sistema diagnóstico deve ter como base os dados de pesquisas existentes, mas categorias com base em sintomas é o que se tem. Os autores concordam com Insel, a pesquisa precisa ir atrás de evidências genéticas, de imagem, fisiológicas e cognitivas para melhorar o entendimento de todos os

dados biológicos, mas se deve tentar usar ambos os sistemas para o progresso atual do conhecimento sobre os transtornos mentais. O NIMH propõe cinco sistemas principais para que se baseiem os diagnósticos de pesquisa: 1) sistemas de valências negativas; 2) sistemas de valências positivas; 3) sistemas cognitivos; 4) sistemas para processos sociais; 5) sistemas de vigilância ou modulatórios. O RDoC ainda é um projeto para se estabelecer nos próximos 10 anos. Existe uma expectativa de que essa linha de pesquisa possa ampliar os conhecimentos sobre os quadros psiquiátricos, melhorando, além dos seus diagnósticos, os tratamentos, com repercussão para os pacientes. Há muitas evidências científicas sobre o TEPT que poderiam ser enquadradas nos sistemas propostos pelo NIMH. Como se trata de um quadro em que há uma resposta do organismo à agressão, o sistema de resposta ao estresse (eixo hipotalâmico-hipofisário-suprarrenal [HHS] e sistema locus coeruleus-simpático) estaria diretamente relacionado ao adoecimento no caso do TEPT. Assim, esse sistema foi bastante estudado, clínica e experimentalmente. Uma resposta prolongada e excessiva ao estresse resulta em desregulação do eixo HHS, devido à hipersecreção de cortisol. O aumento do cortisol desencadeia uma série de reações envolvendo vários mecanismos intracelulares e outros neurotransmissores, capazes de levar a perda neuronal, diminuição da árvore dendrítica e prejuízo na neurogênese. Um aumento do estresse oxidativo e de reações inflamatórias pode estar relacionado a essas consequências estruturais cerebrais.5,6 Outro mecanismo que está envolvido na fisiopatologia do TEPT inclui a epigenética. Estudos mais recentes mostram uma interação gene-ambiente; por exemplo, a desmetilação de genes específicos do sistema de resposta ao estresse pode ocorrer após traumas infantis.7 Áreas cerebrais


mais envolvidas nessa interação seriam o sistema límbico e as regiões pré-frontais, mais vulneráveis durante estágios específicos do desenvolvimento cerebral.8 A partir de estudos em animais, constatou-se que a recuperação espontânea da diminuição do volume do hipocampo causada pelo estresse estava limitada a um período de 21 dias após o trauma, o que também ocorre com a administração de antidepressivos serotoninérgicos ou fenitoína, levando à estimulação da neurogênese no giro denteado e à prevenção da remodelação dendrítica na região CA3. Essas alterações estruturais estão relacionadas às memórias traumáticas, que levariam aos sintomas de revivência e aos sistemas de valência positiva.9 Assim, em parte, o “modelo de estresse” poderia explicar as alterações e a recuperação encontradas nos transtornos relacionados ao estresse. Indivíduos com TEPT apresentam reduções do volume do hipocampo bilateralmente e da amígdala esquerda, assim como das regiões ventral e dorsal do córtex anterior do cíngulo.10,11 Contudo, essas alterações parecem estar mais relacionadas ao trauma do que ao TEPT, já que estão presentes em outras patologias, como transtorno depressivo maior, transtorno dissociativo e transtorno da personalidade borderline. Ainda, estudos mostram alterações funcionais na amígdala, no córtex pré-frontal e no hipocampo. Estas são áreas associadas ao condicionamento do medo, à memória declarativa e à regulação emocional.12,13 Modelos de TEPT como condicionamento mostram reatividade aumentada da amígdala e diminuição da atividade nos córtex pré-frontal, orbitofrontal, dorsal anterior do cíngulo, na ínsula e no hipocampo.14-18

CONCEITO Apesar do avanço do conhecimento sobre o TEPT, muitos não são favorecidos pelos tra-

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tamentos existentes. Os pacientes crônicos ou com sintomas persistentes são particularmente resistentes aos tratamentos considerados de primeira linha. Muitos pacientes não procuram tratamento, seja no início dos sintomas, quando pensam que estes vão passar, ou quando já cronificados, por terem medo de enfrentar discussões sobre as situações traumáticas que geraram o quadro. Os pacientes com TEPT apresentam várias comorbidades, como depressão, dependência ao álcool ou maconha, ansiedade generalizada e transtornos da personalidade, os quais vão também determinar as terapêuticas e o prognóstico. Os guias de conduta de várias instituições indicam a terapia de exposição como o tratamento de primeira linha. Os pacientes, em geral, apresentam melhora dos sintomas e do nível de funcionamento, porém cerca de 60% ainda apresentam critérios diagnósticos para TEPT.19 Ou seja, o tratamento melhora os sintomas e o funcionamento, porém não leva, na maioria das vezes, à remissão. Os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs) sertralina e paroxetina são aprovados pela ANVISA para o tratamento do TEPT. Esses fármacos são mais eficazes do que o placebo e, com certeza, têm um grande impacto nos sintomas, principalmente quando há presença de comorbidade com depressão e ansiedade. Estudos mostram a tendência, assim como ocorre com os pacientes com transtorno depressivo ou de ansiedade generalizada, para o uso contínuo da medicação para se evitarem as recaídas. Não existe um consenso sobre o conceito de resistência ao tratamento no TEPT. Um dos conceitos propostos é a falta de resposta ao tratamento. No TEPT, considera-se resposta ao tratamento quando há diminuição de, no mínimo, 30% dos sintomas, medidos por meio de escalas de avaliação. Esse valor é diferente dos propostos para o tratamento da depressão, em que se consi-

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dera resposta ao tratamento quando há redução de 50% nos escores das escalas de sintomas. O valor proposto no TEPT é semelhante ao proposto para a esquizofrenia quando se considera a resposta aos antipsicóticos. É importante ressaltar que resposta ao tratamento é bem diferente de remissão dos sintomas, ao se utilizar um desses conceitos como parâmetro para a definição de TEPT resistente. Quando se tem resposta ao tratamento, alguns pacientes mais graves (com escores mais elevados nas escalas de avaliação do TEPT) podem ainda continuar com critérios diagnósticos para o quadro. Considera-se, então, um quadro resistente quando não houver resposta ao uso associado ou separado de, ao menos, dois tratamentos de primeira linha: exposição e ISRSs.

TRATAMENTO O tratamento do TEPT tem como foco quatro objetivos principais: redução dos sintomas, melhora do funcionamento social e da qualidade de vida do paciente, prevenção do desenvolvimento de comorbidades – com o tratamento precoce – e prevenção de recaídas. O tratamento consiste em psicoterapia e farmacoterapia. Estudos com diversos tipos de intervenção psicoterápica foram realizados para o tratamento do TEPT, como terapia cognitivo-comportamental, eye movement desensitization and reprocessing (EMDR, dessensibilização e reprocessamento por meio do movimento ocular), hipnoterapia, terapia interpessoal e terapia psicodinâmica. No entanto, a terapia cognitivo-comportamental é a que apresenta maior evidência de eficácia na melhora dos sintomas de TEPT. Apesar de os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs) apresentarem evidências clínicas de sua eficácia, cerca de 20 a 40% dos pacientes não respondem

ao tratamento.20 Diversos fatores podem contribuir para a refratariedade ao tratamento: tipo e gravidade do trauma, cronicidade da doença e presença de comorbidades como transtorno depressivo, transtorno de ansiedade e dependência de drogas. As alternativas farmacoterápicas para TEPT resistente ao tratamento são outros antidepressivos, medicamentos antiadrenérgicos, antipsicóticos atípicos e anticonvulsivantes.

OUTROS ANTIDEPRESSIVOS VENLAFAXINA A venlafaxina é um inibidor seletivo da recaptação de serotonina e noradrenalina (ISRSN). Foram realizados dois grandes estudos randomizados e placebo-controlados utilizando venlafaxina no tratamento de TEPT. Um dos ensaios clínicos foi de 12 semanas, com 538 pacientes, comparando-se venlafaxina (37,5 a 300 mg/dia), sertralina (50 a 200 mg/dia) e placebo.21 A venlafaxina foi eficaz na redução dos sintomas dos clusters de evitação e hiperexcitabilidade e teve boa tolerância. O outro estudo foi de 24 semanas, conduzido em 56 centros, com um total de 329 pacientes. Nesse estudo, a venlafaxina mostrou eficácia na redução dos sintomas dos clusters de revivescência e evitação.22 Os ISRSNs como a venlafaxina podem ser uma alternativa terapêutica nos casos resistentes aos ISRSs. Uma metanálise publicada pela Agency for Healthcare Research and Quality U.S. Department of Health and Human Services (AHRQ) em abril de 201323 encontrou evidências clínicas de eficácia para venlafaxina no tratamento do TEPT.

TRAZODONA E MIRTAZAPINA Pesadelos e insônia exacerbam os sintomas do TEPT e, em geral, são resistentes aos ISRSs. Estudos abertos com trazodona e


mirtazapina, antidepressivos com ação serotoninérgica e noradrenérgica que possuem propriedades sedativas, evidenciou que esses fármacos parecem ser úteis para pacientes com TEPT com insônia. Um estudo aberto24 com 74 pacientes medicados com trazodona, dose média de 212 mg/dia, demonstrou que esta é efetiva na diminuição da frequência de pesadelos. Estudos abertos demonstram que a trazodona melhora a latência, a eficiência e a duração do sono em pacientes deprimidos com insônia. A associação de trazodona com um ISRS pode ser indicada, particularmente para pacientes com transtornos do sono; no entanto, são necessários estudos controlados. Em um estudo randomizado e placebo-controlado25 com 29 pacientes com TEPT por oito semanas, a mirtazapina (até 45 mg/ dia) foi mais efetiva do que o placebo na redução dos sintomas, medidos por meio da Short Posttraumatic Stress Disorder Rating Interview (SPRINT) Global Improvement, e efetiva na diminuição dos sintomas gerais de ansiedade.

ANTIADRENÉRGICOS Diversas evidências clínicas têm sugerido que o transtorno do sono não é apenas um sintoma secundário, mas um componente nuclear do TEPT. Estudos epidemiológicos encontraram alta prevalência de transtornos do sono em pacientes com TEPT: de pesadelos, 50 a 70%, e de insônia, 40 a 50%.26 Além disso, queixa residual de transtorno do sono após melhora do TEPT é relatada com frequência pelos pacientes. As alterações do sono presentes no TEPT se caracterizam por: hiperexcitabilidade relacionada a dificuldade de iniciar e manter o sono, pesadelos relacionados ao evento traumático, despertares sem lembrança dos pesadelos e prolongada latência do sono. Um dos possíveis mecanismos é o aumento da atividade noradrenérgica.

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Alguns sintomas importantes estão relacionados ao aumento da atividade noradrenérgica, induzida pelo estresse nos pacientes com TEPT. O estresse ativa o locus coeruleus, resultando no aumento da secreção de noradrenalina nas projeções deste, incluindo a amígdala, o córtex pré-frontal e o hipocampo. A persistência dessa ativação contribui para a presença de ansiedade crônica, de medo e de memórias intrusivas. A desregulação do sistema noradrenérgico é sugerida pelos achados de excreção aumentada de noradrenalina e do metabólito da noradrenalina (MHPG) na urina de pacientes com TEPT.27 O propranolol, um antagonista β-adrenérgico, foi estudado como alternativa de tratamento do TEPT. Inicialmente, foi proposto que sua administração no período peritraumático teria efeito benéfico em bloquear a consolidação da memória traumática, o que, portanto, preveniria o TEPT. Estudos abertos mostraram resultados satisfatórios, mas estudos controlados não conseguiram replicar esses resultados. Um estudo randomizado e placebo-controlado mais recente com propranolol28 não demonstrou eficácia no tratamento ou na prevenção do TEPT. Resultados promissores têm sido observados com a prazosina, um antagonista α1-adrenérgico, para o tratamento de transtornos do sono associados ao TEPT, principalmente como adjuvante no tratamento com ISRSs, melhorando os transtornos do sono e os pesadelos relacionados ao evento traumático e outros sintomas do TEPT. Estudos randomizados e controlados29-31 demonstraram que a prazosina reduz a gravidade e a frequência dos pesadelos e melhora os sintomas de TEPT. Nos estudos, a prazosina foi bem-tolerada, com doses que variaram de 1 a 16 mg/dia. O tratamento com prazosina deve ser iniciado com 1 mg ao deitar, com acréscimos gradativos de 1 a 2 mg, até se atingir a dose efetiva ou tolerada, com monitora-

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mento da pressão arterial e do risco de hipotensão ortostática. A clonidina é agonista α2-adrenérgico, com ação similar à da prazosina na supressão noradrenérgica. Estudos abertos ADDIN EN.CITE e ADDIN EN.CITE.DATA32,33 demonstram melhora dos transtornos do sono no TEPT; no entanto, faltam estudos controlados.

ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS Estudos preliminares com antipsicóticos atípicos, como olanzapina, quetiapina, risperidona e aripiprazol, sugerem potencial terapêutico nos casos de TEPT com sintomas psicóticos associados. Além disso, o uso desses medicamentos pode ser benéfico como terapêutica adjuvante para aqueles pacientes que não respondem aos ISRSs, principalmente quando existem sintomas associados de agressividade, agitação, hipervigilância, transtornos do sono, impulsividade, proeminência de memórias intrusivas e flashbacks. Estudos randomizados e placebo-controlados com risperidona34-37 e olanzapina38,39 demonstraram que esses antipsicóticos utilizados em associação com os ISRSs podem auxiliar na redução dos sintomas do TEPT e dos transtornos do sono.

ANTICONVULSIVANTES Anticonvulsivantes com ação no sistema glutamatérgico e GABAérgico têm sido estudados como alternativa terapêutica no TEPT, em especial no controle de sintomas de hiperexcitabilidade, revivescência e esquiva, ou mesmo quando existe comorbidade com transtorno bipolar e na presença de sintomas de impulsividade e irritabilidade. Os neurotransmissores glutamato e GABA estão envolvidos na regulação da resposta ao medo e na formação de memória.

O glutamato modula o eixo HHS por meio da liberação de hormônio liberador de corticotrofina (CRH). O CRH ativa a cascata de hormônios em resposta ao estresse, resultando na liberação de noradrenalina (NE) do locus coeruleus (LC). A ativação do sistema LC-NE ocorre como um sinal de alarme, diminuindo funções de repouso (p. ex., dormir, comer) e promovendo aumento das funções autonômicas na periferia. O glutamato é também implicado na formação de memórias, pois a ativação dos receptores glutamatérgicos N-metil-D-aspartato (NMDA) promove mudanças na plasticidade pós-sináptica e pode participar nos danos estruturais do hipocampo presentes a partir de seus níveis elevados em situações de estresse.40 Dessa forma, os níveis elevados de glutamato, como consequência de eventos traumáticos, podem contribuir para consolidar memórias traumáticas, mas também podem aumentar o dano hipocampal.41 O glutamato tem sido proposto como participante na fisiopatologia do TEPT, em parte por suas ações no eixo HHS. Redução dos níveis de CRH pode diminuir as descargas do locus coeruleus, resultando na diminuição dos sintomas de hiperexcitabilidade presentes no TEPT. O GABA é o principal neurotransmissor inibitório do sistema nervoso central (SNC), e atua inibindo o circuito do medo. O estresse crônico pode resultar em hiporregulação do sistema gabaérgico, implicando uma ativação excessiva do sistema glutamatérgico, a qual resulta no estabelecimento de traços de memória. O topiramato pode ser indicado como tratamento primário ou como terapêutica adjuvante no tratamento do TEPT, por sua ação no aumento da neurotransmissão cerebral GABAérgica e responsividade dos receptores por meio da ativação dos receptores GABAA e na inibição da neurotransmissão glutamatérgica pela inibição dos receptores alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiônico (AMPA) e cainato. 42,43


O bloqueio ou a estabilização dos receptores AMPA pode ser um dos possíveis mecanismos responsáveis pelo aumento do limiar dos flashbacks e pelos pesadelos, o que explicaria a resposta ao tratamento com topiramato no TEPT.43 Estudos randomizados placebo-controlados com topiramato têm demonstrado sua eficácia na redução dos sintomas do TEPT. Ensaios abertos com carbamazepina, ácido valproico e lamotrigina são encontrados na literatura, com resultados que apontam para a melhora clínica do TEPT. Porém, ainda são necessários ensaios clínicos controlados para a afirmação da eficácia.

DIRETRIZES DO TRATAMENTO DO TEPT Antes de se considerar que o paciente é resistente ao tratamento, deve-se perguntar se ele aderiu ao tratamento proposto. Muitas vezes, a falta de adesão decorre da falta de informação e entendimento sobre a patologia, dos conceitos e das crenças errôneas ou, ainda, dos efeitos adversos da medicação. Os antidepressivos devem ser iniciados em baixas dosagens, com ajustes gradativos, mantidos semanal ou quinzenalmente, até se atingir a dose máxima tolerada pelo paciente. Recomenda-se um tempo de tratamento de 12 a 24 meses para a prevenção de recaída. A retirada precoce da medicação agrava os sintomas, com possibilidade de provocar cronicidade, levando a recaídas. As taxas de reincidência em seis meses pela suspensão do tratamento estão em torno de 50%, contra 15% dos que mantêm a medicação.44

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TRATAMENTOS EMERGENTES D-CICLOSERINA (DCS) Entre os tratamentos emergentes, um potencial fármaco é a DSC, que tem sido utilizada, nos estudos, em conjunto com terapia de exposição. Os sintomas de flashbacks e memórias intrusivas presentes no TEPT podem ser resultantes de dificuldades na memória de extinção do medo. Como o processo de aprendizagem e memória depende do sistema glutamatérgico, a DCS, um agonista parcial dos receptores NMDA, aumentaria a transmissão glutamatérgica e facilitaria a aprendizagem de novas memórias e substituiria as memórias traumáticas. Estudos indicam que a DCS pode facilitar a extinção da memória de medo.

ESTIMULAÇÃO MAGNÉTICA TRANSCRANIANA REPETITIVA (EMTR) Um dos conceitos neurobiológicos do TEPT é que há uma desregulação cerebral da resposta do medo, em decorrência da hiperativação da amígdala e da hipofunção do cortex pré-frontal medial e do hipocampo. A estimulação magnética transcraniana estimula neurônios corticais por intermédio da variação do campo magnético e promove neuromodulação de estruturas pré-frontais. Diversos estudos de EMTr no tratamento do TEPT têm demonstrado resultados consistentes.

ACHADOS CIENTÍFICOS COMO BASE PARA NOVOS TRATAMENTOS FÁRMACOS COM AÇÃO NO SISTEMA ENDOCANABINOIDE

ALGORITMO DA PSICOFARMACOLOGIA DO TEPT Na Figura 5.1, apresenta-se a psicofarmacologia do TEPT.

O sistema endocanabinoide caracteriza-se por ser um sistema neuromodulatório lipídico, envolvido em vários processos fisiológicos (sensação de apetite, dor, humor e memória). Os receptores endocanabinoides

TEPT, transtorno de estresse pós-traumático; ISRS, inibidor seletivo da recaptação de serotonina; AA, antipsicótico atípico; ISRSN, inibidor seletivo da recaptação de serotonina e noradrenalina; ANASE, antidepressivo noradrenérgico e serotoninérgico específico; ASIR, antagonista serotoninérgico/inibidor da recaptação de serotonina; ATC, antidepressivo tricíclico; BDZ, benzodiazepínico.

FIGURA 5.1 FLUXOGRAMA DA PSICOFARMACOLOGIA DO TRANSTORNO DE ESTRESSE PÓS-TRAUMÁTICO.

80 CARVALHO, NARDI E QUEVEDO (orgs.)


CB1, com maior expressão no sistema nervoso central, estão presentes em altas concentrações na região do hipocampo, na amígdala, no cerebelo, nos gânglios da base e no cortex pré-frontal. Estudos têm demonstrado que a consolidação e a recuperação de memórias traumáticas são reguladas pela interação entre glicocorticoide, noradrenalina e sistema endocanabinoide. Glicocorticoides liberados durante o estresse induzem a síntese de endocanabinoides. Os endocanabinoides se ligam a receptores endocanabinoides em terminais GABAérgicos inibindo a liberação de GABA, levando ao aumento da liberação de noradrenalina na amígdala e resultando na consolidação de memórias aversivas. 45 O entendimento do papel da neurotransmissão endocanabinoide no processamento da memória emocional pode permitir melhor compreensão da neurobiologia envolvida no desenvolvimento do TEPT e o surgimento de fármacos mais eficazes no tratamento desse transtorno.

AUMENTO DO ESTRESSE OXIDATIVO E INFLAMAÇÃO INTRACELULAR A partir da experiência do atendimento a pacientes com TEPT no serviço PROVE, observou-se que um grupo de pacientes tratados com ISRSs ou antidepressivos duais desenvolveu sintomas disfóricos durante suas evoluções clínicas. Esses sintomas são hoje

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descritos entre os clusters D e E do diagnóstico de TEPT pelo DSM-5.1 Os pacientes se apresentaram de modo semelhante a indivíduos com quadros mistos de transtorno do humor bipolar, porém não preenchem critério para transtorno bipolar. Essa análise traz a reflexão de que talvez a fisiopatologia desses dois quadros seja semelhante. Estudos mais recentes mostram que há aumento de estresse oxidativo em nível molecular intracelular em ambos os quadros e que esse aumento é concomitante com a presença e a intensidade dos sintomas clínicos. Tal observação abre novas perspectivas terapêuticas, como o uso dos anticonvulsivantes, que atuam em cadeias de reações intracelulares, assim como drogas anti-inflamatórias que podem ter um papel nos efeitos neuroplásticos e funcionais. Ambas seriam drogas com possível indicação terapêutica no tratamento do TEPT, mas ainda são necessárias mais pesquisas e observações clínicas. Para que os conhecimentos adquiridos por meio da pesquisa em neurociências sejam traduzidos em avanços para a clínica atual, novos modelos diagnósticos que estejam além do empirismo, da soma de sintomas e do modelo das monoaminas devem ser criados para o entendimento dos mecanismos de transtornos mentais. A ciência translacional da bancada do laboratório para a clínica e vice-versa dará o subsídio para esses novos modelos e paradigmas.


Pacientes com TEPT têm, na maioria das vezes, resposta ao tratamento e melhoram de seus sintomas. Falta, entretanto, saber mais sobre a retomada do funcionamento desses pacientes, pois as pesquisas atuais não fornecem dados suficientes sobre esse aspecto. A literatura mostra que, assim como em outros quadros psiquiátricos, uma porcentagem em torno de 30% tem sintomas persistentes não responsivos aos tratamentos atuais.

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A nova perspectiva de pesquisas com base no RDoC parece ser promissora com relação a essa evolução desfavorável, pois os critérios diagnósticos com base em sintomas leva à inclusão de pacientes com provável fisiopatologia diferente em um mesmo grupo de tratamento igualitário. Os clusters de sintomas atualmente incluídos no TEPT, criados a partir de análises fatoriais, parecem auxiliar nesse caminho, que permitirá que se estudem separadamente diferentes tipos de apresentações clínicas, o que parece ter sentido, conforme mencionado anteriormente por pesquisadores brasileiros que argumentam a favor da interligação entre os diferentes sistemas recentemente propostos (RDoC e DSM-V). O tratamento de pacientes com TEPT é um desafio, devido à heterogeneidade dos sintomas e ao envolvimento de diversos sistemas neurobiológicos. Além disso, os efeitos dos estressores traumáticos são influenciados por fatores genéticos e ambientais. Apesar dos significativos avanços no tratamento do TEPT, este continua sendo um desafio.

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TRANSTORNO DE ANSIEDADE GENERALIZADA RESISTENTE AO TRATAMENTO Marianna de Abreu Costa Gisele Gus Manfro Giovanni Abrahão Salum

O transtorno de ansiedade generalizada (TAG) é caracterizado por ansiedade e preocupação excessivas sobre vários acontecimentos ou atividades da vida diária que acontecem na maior parte dos dias e durante um período de, no mínimo, seis meses.1 Trata-se de uma apreensão relacionada a algo que está para acontecer e que o paciente tem dificuldade para controlar. Esses sintomas podem ser acompanhados de inquietação, tensão ou sentimento de estar no limite, sensação de facilmente ficar cansado ou fatigado, dificuldade de se concentrar ou “brancos” na mente, irritabilidade, tensão muscular e problemas relacionados ao sono – como dificuldade em iniciar o sono, acordar antes do horário desejado ou sono não reparador.1 Além disso, essas preocupações são frequentes, causando sofrimento e prejuízo social, ocupacional ou em outras áreas importantes do funcionamento. Os critérios para o diagnóstico foram operacionalizados pela primeira vez na terceira edição do Manual diagnóstico e esta-

6

tístico de transtornos mentais (DSM-III).2 Nessa edição, o TAG era caracterizado por “ansiedade generalizada, persistente, por, no mínimo, um mês, acompanhada por uma série de sintomas não específicos”. No entanto, é na revisão da terceira edição do DSM que o TAG é caracterizado com seu aspecto principal, “preocupação excessiva”.3 A quarta edição do manual fez mudanças adicionais, requisitando que as preocupações fossem também de difícil controle, e, além disso, excluiu alguns sintomas autonômicos da lista de sintomas do DSM-III.3 A quinta edição do manual manteve os critérios para TAG inalterados em relação à quarta revisão.1 O TAG é o segundo transtorno de ansiedade mais comum na população, sendo apenas menos frequente do que as fobias específicas como grupo. Ele tem prevalência no último ano de cerca de 3% e prevalência ao longo da vida de aproximadamente 6%.5 Dos pacientes que procuram ajuda médica com sintomas de ansiedade, em torno de 22%

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são diagnosticados com TAG.6 Trata-se de uma condição recorrente, com períodos de melhora e piora, oscilando entre condições clínicas (diagnóstico formal de TAG) e quadros subclínicos (sintomas subsindrômicos do transtorno). O início do transtorno costuma ocorrer na idade adulta, em média, ao redor dos 30 anos, na população americana.5 Aproximadamente 25% dos casos têm início até os 20 anos, e 75%, até os 49 anos.5 A prevalência é maior em indivíduos do sexo feminino (2 mulheres: 1 homem), brancos, pessoas viúvas ou divorciadas.7 A observação do curso natural desse transtorno mostra que a prevalência de TAG tende a subir até a meia-idade e atingir um platô entre os homens nessa faixa etária, enquanto, nas mulheres, continua aumentando até fases mais avançadas da vida.8 Esse transtorno está associado a custos econômicos consideráveis,9 devido à perda de produtividade do trabalho ou à maior utilização de recursos médicos.9 A maior parte dos pacientes (aproximadamente 90%) sofre de, pelo menos, algum outro transtorno psiquiátrico do Eixo I, sendo a depressão a principal comorbidade psiquiátrica, ocorrendo em cerca de 60% dos casos.10 A comorbidade com outros transtornos de ansiedade é alta; 34% dos pacientes com TAG têm transtorno de ansiedade social, 35% têm fobias específicas e 24% têm transtorno de pânico.8 Outras comorbidades psiquiátricas associadas ao TAG são abuso de substâncias e transtornos da personalidade.7 Estudos mostraram que homens com TAG têm maiores comorbidades com álcool e uso de drogas, dependência de nicotina e transtorno da personalidade antissocial. Além disso, o uso de álcool e drogas destinado ao alívio dos sintomas de TAG é mais comum no sexo masculino. Mulheres com TAG apresentam maiores taxas de comorbidade com transtornos do humor e com outros transtornos de ansiedade.11 Além das comorbidades psiquiátricas, o TAG também está associado a várias comor-

bidades clínicas, e alguns estudos mostram ser um fator de risco independente para doença arterial coronariana.12 O tratamento do TAG costuma ser realizado por meio de psicoterapias e psicofármacos. Entre as psicoterapias, a terapia cognitivo-comportamental (TCC) é a modalidade terapêutica com mais evidências de eficácia para esse transtorno. Ela é superior à lista de espera ou ao tratamento habitual na taxa de não resposta, com média de redução relativa do risco (RRR) de 37% e número necessário para tratar (NNT) de 3.13 A TCC também se mostrou superior na melhora dos sintomas depressivos, dos sintomas de medo e preocupação, do funcionamento social e dos sintomas gerais de ansiedade.13 Há evidência de que a TCC seja superior à terapia psicodinâmica para TAG em relação à taxa de não resposta.14 Entre os psicofármacos, os medicamentos recomendados como de primeira linha para o tratamento do TAG são os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs) e os inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (IRSNs). Entre os ISRSs, há evidências para o uso de fluoxetina, paroxetina, sertralina, citalopram e escitalopram, provenientes de ensaios clínicos randomizados (ECRs) controlados por placebo.15 Entre os IRSNs, há evidências para o uso de venlafaxina e duloxetina, provenientes de ECRs controlados por placebo. 15 A RRR dos antidepressivos no TAG é de 30%, com NNT de 5.16 Entre os fármacos de segunda linha testados em pacientes com TAG (definidos como segunda linha pelo perfil de efeitos colaterais, segurança e eficácia) estão os antidepressivos tricíclicos (imipramina), os benzodiazepínicos (lorazepam), a trazodona, a pregabalina, a quetiapina, a buspirona, a hidroxizina e o ácido valproico.15,17-19 O objetivo deste capítulo é descrever as principais evidências para o TAG resistente a opções terapêuticas de primeira escolha. Uma busca sistemática no MEDLINE foi

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realizada utilizando-se as seguintes palavras-chave: “‘generalized anxiety’ OR ‘generalised anxiety’ OR GAD, AND resist* OR remit* OR refract* OR non-remit*”. Neste capítulo, é sumarizada a evidência clínica dos ensaios clínicos randomizados e ensaios abertos para TAG resistente ao tratamento.

CONCEITO Não há consenso acerca das melhores definições para os desfechos clínicos mais importantes no cuidado dos pacientes com TAG. No entanto, na maior parte dos ensaios clínicos para TAG resistente, esses desfechos são definidos por escores em escalas sintomáticas como a Escala de Ansiedade de Hamilton (HAM-A). Resposta ao tratamento costuma ser definida como redução de 50% nos escores da HAM-A. Re-

missão é definida como HAM-A inferior a 720 ou menor do que 10 em outros estudos. Resistência ou refratariedade (termos utilizados aqui de forma intercambiável) são quadros em que não há resposta ou remissão clínica aos agentes de primeira linha no tratamento dos transtornos de ansiedade. Há grande variação nos conceitos de resistência e refratariedade de um estudo para outro. Na prática, os estudos disponíveis adotam critérios para resistência e refratariedade muito amplos, incluindo indivíduos que não respondem a apenas uma opção de tratamento de primeira linha administrada por tempo insuficiente, dificultando conclusões mais firmes acerca da eficácia de determinados medicamentos para pacientes resistentes ao tratamento. As definições adotadas nos ECRs realizados em pacientes com TAG resistente são descritas na Tabela 6.1.

TABELA 6.1 DEFINIÇÃO DE REFRATARIEDADE NOS ESTUDOS PARA TRANSTORNO DE ANSIEDADE GENERALIZADA Altamura e colaboradores21

Resposta parcial ou ausência de resposta após uso de ISRS em dose eficaz por tempo adequado (oito semanas), considerando como resposta parcial a redução entre 25 e 50% na HAM-A e como ausência de resposta a redução inferior a 25% na HAM-A em relação ao baseline.

De Salas-Cansado e colaboradores22

Sintomas persistentes, HAM-A ≥ 16 e CGI ≥ 3 após uso de ansiolítico em dose-padrão, em monoterapia ou associação, por, pelo menos, seis meses.

Lohoff e colaboradores23

HAM-A ≥ 16 e CGI ≥ 4 após, pelo menos, um trial adequado de ISRS, IRSN, benzodiazepínico ou combinação.

Brawman-Mintzer, Knapp e Nietert24

HAM-A ≥ 18 e pontuação ≥ 2 nos itens 1 e 2 e CGI ≥ 4 após quatro semanas com dose adequada ou máxima tolerada de antidepressivo ou ansiolítico.

Simon e colaboradores25

Falha na obtenção da remissão (HAM-A ≤ 7) após 10 semanas de tratamento com paroxetina, inicialmente com 12,5 mg/dia, com aumento máximo até 62,5 mg/dia na oitava semana.

Rickels e colaboradores26

Resposta parcial (redução < 50% na HAM-A) após uso de escitalopram, paroxetina ou venlafaxina por oito semanas.

Pandina e colaboradores27

CGI ≥ 4 após tratamento com antidepressivo, buspirona, benzodiazepínico ou combinação por, pelo menos, oito semanas.

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TABELA 6.1 DEFINIÇÃO DE REFRATARIEDADE NOS ESTUDOS PARA TRANSTORNO DE ANSIEDADE GENERALIZADA (continuação) Polack e colaboradores28

CGI ≥ 4 e redução inferior a 50% na HAM-A após uso de fluoxetina, 10 mg/dia por uma semana e 20 mg/dia nas próximas cinco semanas.

Khan e colaboradores29

Resposta parcial ou inadequada, definida como persistência dos sintomas na oitava semana de tratamento com duloxetina, escitalopram, paroxetina ou venlafaxina em dose adequada (mínima aprovada pela FDA ≥ 1 aumento de dose). Resposta parcial ou inadequada foi considerada como HAMA ≥ 20, pontuação ≥ 2 nos itens 1 e 2 e CGI ≥ 4.

Katzman e colaboradores30

HAM-A ≥ 20, pontuação ≥ 2 nos itens 1 e 2 e CGI-S entre 5 e 7 após tratamento mínimo de oito semanas com dose adequada de um ansiolítico tradicional.

Snyderman, Rynn e Rickels31

CGI ≥ 4 e HAM-A ≥ 16 após oito semanas de tratamento com, pelo menos, um agente ansiolítico de primeira linha.

Simon e colaboradores32

CGI ≥ 4 e HAM-A ≥ 16 após o uso de ansiolítico em dose adequada (ISRS ou IRSN, p. ex., paroxetina ≥ 20 mg/dia, e/ou benzodiazepínico, p. ex., clonazepam ≥ 2 mg/dia) ou máxima tolerada por, pelo menos, oito semanas.

Schwartz e colaboradores33

CGI ≥ 4 e melhora inferior a 50% nos sintomas de ansiedade (avaliada objetivamente pelo médico ou subjetivamente pelo paciente) após quatro semanas de tratamento em dose máxima recomendada ou tolerada.

Hoge e colaboradores34

CGI-S ≥ 4 e HAM-A ≥ 16 após tratamento com dose adequada ou máxima tolerada de um ansiolítico (ISRS, IRSN – paroxetina ≥ 20 mg ou equivalente – e/ou benzodizepínico – clonazepam ≥ 2 mg ou equivalente – ou trazodona ou bupropiona) por, pelo menos, oito semanas.

Menza, Dobkin e Marin35

CGI-S ≥ 4 e HAM-A ≥ 14 após dose terapêutica de antidepressivo por, pelo menos, seis semanas (fluoxetina 40 mg, paroxetina 40 mg, escitalopram 20 mg, bupropiona 250 mg, venlafaxina 150 mg, mirtazapina 30 mg).

CGI, Impressão Clínica Global; CGI-S, Impressão Clínica Global para Gravidade; HAM-A, Escala de Ansiedade de Hamilton; FDA, Food and Drug Administration; ISRS, inibidor seletivo da recaptação de serotonina; IRSN, inibidor da recaptação de serotonina e noradrenalina.

Algumas diretrizes adotam como critério de resistência/refratariedade a ausência de resposta clínica com, pelo menos, dois antidepressivos em dose adequada por, no mínimo, 4 a 6 semanas.15 A literatura sobre depressão maior é mais consistente nas definições de refratariedade e resistência. Por exemplo, a FDA adota um critério de duas tentativas prévias com dois antidepressivos de classes diferentes como critério para depressão refratária.36 Para os efeitos desta

revisão, falta de resposta a dois antidepressivos prévios em dose recomendada ou máxima tolerada por um período mínimo de seis semanas será adotado como um critério ideal de resistência medicamentosa para TAG.15

EPIDEMIOLOGIA Ainda que os tratamentos disponíveis no momento para o tratamento de TAG sejam


eficazes, cerca de metade dos pacientes não responderá de forma adequada a um medicamento de primeira linha,37 sendo a taxa de remissão completa em cinco anos de 38%.38 Fatores que determinam menor probabilidade para se alcançar remissão são baixa satisfação com a vida, relacionamento ruim com cônjuge e pior qualidade de relacionamento com familiares.38 Não ter alcançado remissão completa dos sintomas durante o tratamento também aumenta a chance de recidiva do transtorno.38 Comorbidade com transtornos da personalidade, abuso de substâncias e depressão e doenças clínicas também está associada a pior prognóstico.39 Outros estudos relacionam a presença de estressores graves na infância, a gravidade da doença, a falta de adesão, os fatores culturais e a etapa em que o paciente se encontra do seu ciclo vital à resistência ao tratamento nos transtornos de ansiedade em geral.40 Por último, sabe-se que um período longo de doença não tratada também está associado a pior prognóstico e risco aumentado de desenvolvimento de outros transtornos psiquiátricos.41

AVALIAÇÃO DO PACIENTE Na suspeita de um paciente com TAG resistente, é importante que se reavaliem três aspectos importantes do quadro clínico: adesão, diagnóstico e fatores externos (estressores psicossociais e situação socioeconômica). Em primeiro lugar, deve-se reavaliar a adesão ao tratamento.42 Em um estudo retrospectivo com mais de 40 mil pacientes com TAG, Chollet e colaboradores observaram que 46% descontinuaram o uso do antidepressivo após uma média de 3,7 meses.43 Por essa razão, a adesão sempre deve ser revisada com o paciente antes de se declarar falha terapêutica com medicamentos de primeira escolha. Em segundo lugar, na suspeita de resistência, deve-se revisar o diagnóstico e estar

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atento para a presença de comorbidades psiquiátricas e clínicas não tratadas pela estratégia terapêutica que está sendo utilizada. É essencial diferenciar se os sintomas de ansiedade são secundários ao uso de substâncias, a situações de abstinência dessas substâncias, a presença de doenças clínicas ou, ainda, se são secundários e limitados ao contexto de outros transtornos psiquiátricos (p. ex., transtornos psicóticos). Essa diferenciação é de especial importância para o TAG, tendo em vista que muitas condições clínicas e de abuso/abstinência de substâncias podem mimetizar os sintomas ansiosos. Os principais fármacos que podem causar sintomas de ansiedade estão descritos na Tabela 6.2, e as principais doenças que cursam com sintomas de ansiedade são referidas na Tabela 6.3. Em terceiro lugar, deve-se atentar para hábitos de vida, como uso de tabaco e álcool, realização de exercício físico, privação de sono e ciclo sono-vigília irregular. Eventos estressores também podem piorar os sintomas ansiosos, independentemente de serem agudos ou crônicos, e devem ser considerados. A situação socioeconômica do paciente também deve ser considerada como um fator impeditivo para a melhora clínica.44 O monitoramento da resposta clínica com o uso de escalas de sintomas como a HAM-A e a TAG-7 também pode ser útil no manejo dos pacientes.45,46 Apesar de ainda pouco utilizada em ensaios clínicos, a TAG7 é uma alternativa interessante às demais escalas sintomáticas, por ser breve e específica para as manifestações clínicas do TAG. Uma tradução livre dessa escala pode ser encontrada na Tabela 6.4.

TRATAMENTO Atualmente, não há ensaios clínicos randomizados de alocação múltipla (Sequential, Multiple Assignment, Randomized Trials,

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TABELA 6.2 PRINCIPAIS FÁRMACOS ASSOCIADOS A SINTOMAS ANSIOSOS Corticoides

Anticolinérgicos: meperidina, oxibutinina

Anticonvulsivantes: carbamazepina

Simpaticomiméticos: efedrina, adrenalina, pseudoefedrina

Antimicrobianos: cefalosporinas

Digitálicos

Broncodilatadores

Anti-histamínicos

Tiroxina

Bloqueadores do canal de cálcio

Dopaminérgicos: amantadina, bromocriptina, levodopa, metoclopramida, antipsicóticos

Antidepressivos: inibidores seletivos da recaptação da serotonina e tricíclicos

Insulina (associada a hipoglicemia)

Estimulantes: cafeína, anfetamina, aminofilina, cocaína, teofilina, metilfenidato

Indometacina

Descontinuação de: barbitúricos, benzodiazepínicos, narcóticos, álcool e sedativos

TABELA 6.3 DOENÇAS QUE CURSAM COM SINTOMAS DE ANSIEDADE E AVALIAÇÃO INICIAL RECOMENDADA DOENÇAS

AVALIAÇÃO INICIAL RECOMENDADA

Neurológica: epilepsia, encefalopatia, tremor essencial, neoplasia

Eletroencefalograma, ressonância magnética

Hematológica: anemia

Hemograma

Pulmonar: asma, doença pulmonar obstrutiva crônica

Teste de função pulmonar, raio X de tórax

Cardiovascular: síndromes coronarianas agudas, insuficiência cardíaca, arritmias

Eletrocardiograma

Endócrina: disfunção tireoidiana, hiperparatireoidismo, hipoglicemia, menopausa, doença de Cushing, insulinoma, feocromocitoma

TSH, eletrólitos

Abuso e dependência de substâncias

Exame toxicológico de urina

SMART) para TAG capazes de informar acerca da melhor sequência de tratamentos para esse transtorno psiquiátrico. As recomendações a seguir têm como base, princi-

palmente, diretrizes clínicas, evidências de eficácia no TAG não resistente e evidências oriundas dos quadros depressivos. Após se revisarem adesão, diagnóstico e fatores ex-


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TABELA 6.4 TAG-7 Nas últimas duas semanas, com que frequência você tem se incomodado com os seguintes problemas? RARAMENTE ALGUNS DIAS

MAIS DA METADE DOS DIAS

QUASE TODOS OS DIAS

1. Sentiu-se nervoso(a), ansioso(a), inquieto(a).

()0

()1

()2

()3

2. Não conseguiu parar de se preocupar ou controlar suas preocupações.

()0

()1

()2

()3

3. Preocupou-se demais com diferentes coisas.

()0

()1

()2

()3

4. Sentiu dificuldade em relaxar.

()0

()1

()2

()3

5. Ficou tão agitado(a) que foi difícil ficar parado(a).

()0

()1

()2

()3

6. Ficou facilmente aborrecido(a), irritado(a).

()0

()1

()2

()3

7. Sentiu-se com medo, como se algo ruim pudesse acontecer.

()0

()1

()2

()3

ternos que afetam a eficácia das estratégias de primeira linha, são feitas as recomendações a seguir.

soas não previamente ansiosas, não esteve relacionado a aumento de sintomas de ansiedade ou depressão.50

ESTRATÉGIAS GERAIS DE MANEJO

ESTRATÉGIAS DE COMBINAÇÃO OU SUBSTITUIÇÃO COM PSICOTERAPIA

Tendo em vista que a não adesão é um dos motivos principais de resistência ao tratamento, estratégias de entrevista motivacional podem auxiliar nesse fator e aumentar a chance de resposta a estratégias de primeira escolha.47,48 Além disso, as intervenções no estilo de vida, como alimentação saudável, exercício físico e cessação do tabagismo e do consumo de cafeína, estão associadas a melhora da qualidade de vida e são custo-efetivas em relação ao tratamento convencional. Elas devem ser encorajadas por auxiliarem especificamente na redução dos sintomas de ansiedade em pacientes com outras doenças crônicas.49 Alguns estudos mostram que a interrupção do tabagismo, mesmo em pes-

TERAPIA COGNITIVO-COMPORTAMENTAL (TCC) Se o centro dispuser de terapeutas treinados em TCC, a adição ou a substituição do tratamento vigente por essa modalidade terapêutica é recomendada nos casos de TAG resistente. O nível de evidência dessa recomendação é baixo, tendo em vista que não há ensaios clínicos que avaliem a eficácia dessa técnica em pacientes refratários a medicamentos.13 No entanto, há evidências consistentes da eficácia dessa técnica em pacientes com TAG em geral (não resistente), e, portanto, é bastante provável que alguns pacientes se beneficiem de um curso de TCC ao longo do tratamento. A TCC é a

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técnica com o maior corpo de evidência disponível para o tratamento do TAG, sendo superior à lista de espera ou ao tratamento habitual na taxa de não resposta, com NNT em torno de 3 para resultados a curto prazo.13 Mostrou superioridade também na melhora dos sintomas depressivos, de medo, preocupação e ansiedade e no funcionamento social.13 A terapia de base psicodinâmica ainda carece de evidências que suportem seu uso na prática clínica para os casos de TAG.

ESTRATÉGIAS FARMACOLÓGICAS Considerando-se as evidências de eficácia, tolerabilidade e perfil de efeitos colaterais, diversas diretrizes e revisões da literatura defendem a seguinte linha de cuidado para pacientes com TAG que não respondem à primeira estratégia de tratamento: [1] otimização da dose e da duração do tratamento; [2] troca entre antidepressivos de mesma classe; [3] troca por antidepressivos de classes diferentes; [4] adição e combinação de antidepressivos (ISRS + ISRS, ISRS + IRSN ou ISRS + antidepressivo tricíclico); [5] associação com benzodiazepínicos; [6] adição de antipsicóticos; [7] adição de anticonvulsivantes. Em primeiro lugar, recomenda-se aumentar a dose da medicação até o máximo recomendado pelo fabricante ou tolerado pelo paciente. Além disso, é importante que se aguarde, pelo menos, de 4 a 6 semanas para se observar resposta dos antidepressivos antes de se declarar falha terapêutica. Em segundo lugar, se a resposta não for satisfatória, recomenda-se realizar a troca entre antidepressivos de mesma classe e, em um segundo momento, realizar a troca

de antidepressivos entre classes diferentes. Ainda que essa prática seja recomendada com frequência em algumas diretrizes,15,51,52 não há evidências de que a troca entre antidepressivos de mesma classe ou de classe diferente ofereça benefícios em sintomas clínicos de pacientes com TAG resistente. Em terceiro lugar, podem-se realizar a adição e a combinação de antidepressivos (ISRS + ISRS ou ISRS + IRSN). Deve-se preferir o aumento de dose da medicação em uso ou a associação com outro medicamento em pacientes que obtiveram resposta parcial inicial.52 Mesmo que essa prática seja frequentemente recomendada em diversas diretrizes,15,51,52 não há evidências de que a combinação e as estratégias de aumento com antidepressivos tenham benefício para pacientes com TAG resistente. No entanto, TAG e depressão compartilham uma série de semelhanças.53 Dessa forma, podem-se extrapolar os dados encontrados em estudos com pacientes com depressão, reforçando-se a importância das estratégias iniciais de combinação de antidepressivos54 ou troca por antidepressivos de diferentes classes.55 Em quarto lugar, a associação com benzodiazepínicos também pode ser uma opção interessante em pacientes com baixo risco de dependência de substâncias. Mesmo sendo comum sua recomendação em algumas diretrizes,15 não há evidências de que a combinação com benzodiazepínicos tenha benefício para pacientes com TAG resistente. Em quinto lugar, a associação com antipsicóticos atípicos e anticonvulsivantes constitui a estratégia com maior número de estudos controlados em casos de TAG refratário. A evidência relacionada ao uso desses medicamentos é discutida a seguir.

ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS Os antipsicóticos atípicos possuem o maior número de estudos para os casos de TAG resistente ao tratamento. Essa evidência é


reconhecida nas diretrizes para tratamento dos transtornos de ansiedade que recomendam a associação de antipsicóticos atípicos aos antidepressivos no tratamento de TAG resistente quando não há resposta satisfatória com o uso dos antidepressivos.52,56,57 Os seguintes antipsicóticos atípicos foram testados em ECRs controlados por placebo: quetiapina (k = 3), risperidona (k = 2), ziprasidona (k = 1) e olanzapina (k = 1). Ensaios abertos também estão disponíveis para aripiprazol (k = 2), quetiapina (k = 1), risperidona (k = 1) e ziprasidona (k = 1). Os estudos são limitados por um pequeno número de pacientes e por definições diversas de resistência que dificultam sua agregação. Esses ensaios clínicos estão descritos em detalhes e em ordem alfabética nos parágrafos que seguem.

[a] Aripiprazol Em um estudo-piloto realizado por Menza e colaboradores,35 foi encontrada melhora sintomática com o uso de aripiprazol, inicialmente na dose de 10 mg/dia. Hoge e colaboradores34 realizaram um estudo aberto em 23 pacientes, sendo 13 deles com TAG e 10 com transtorno de pânico. A princípio, foram administrados 2,5 mg/dia de aripiprazol, sendo aumentada a dose para 5 mg na primeira semana, e, então, ajustada conforme necessidade, até um máximo de 30

93

mg/dia. Nesse estudo, encontrou-se diminuição significativa dos sintomas ansiosos, além de taxa de quase 25% de remissão nos pacientes com TAG resistente (Tabela 6.5). No estudo de Hoge e colaboradores,34 a descontinuidade do tratamento por efeitos adversos foi de 13%. Os principais efeitos adversos relatados na amostra total (23) foram sedação ou fadiga (17), nervosismo (sete), dispepsia (cinco), náusea (cinco), constipação (quatro), boca seca (três), aumento de peso (três) e irritabilidade (três). Já no estudo de Menza e colaboradores,35 apenas um paciente descontinuou o tratamento pela presença de efeito adverso (acatisia) e sete, de um total de nove, relataram pelo menos um efeito adverso. Os efeitos relatados foram acatisia, náusea, cefaleia e aumento da ansiedade. Os dois estudos existentes com aripiprazol são estudos abertos com amostra pequena. Há necessidade de ECRs para que se entenda melhor o papel do aripiprazol no tratamento de pacientes com TAG resistente.

[b] Olanzapina Pollack e colaboradores28 realizaram um ensaio clínico randomizado que comparou a associação de olanzapina com antidepressivo à associação de placebo. A medicação foi iniciada com uma dose de 2,5 mg/dia na

TABELA 6.5 ESTUDOS COM ARIPIPRAZOL EM PACIENTES COM TRANSTORNO DE ANSIEDADE GENERALIZADA RESISTENTE ESTUDO

N

DOSE TEMPO (mg/dia) (semanas)

HAM-Ai (M)

HAM-Af VALOR (M ± DP) p

RESPOSTA REMISSÃO

Menza e colaboradores35

9

13,9

6

26,2

14,2

< 0,0001 55,5%

11,1%

Hoge e colaboradores34

13

10,5

8

23,53,5

16,86,3

< 0,01

23%

N, número de indivíduos; HAM-Ai, Escala de Ansiedade de Hamilton inicial; HAM-Af, Escala de Ansiedade de Hamilton final; M, média; DP, desvio-padrão.

94


primeira semana, passando-se para 5 mg/dia na segunda semana e, então, aumentando-se 5 mg/dia por semana, conforme resposta clínica, até 20 mg/dia. Nesse estudo, não foi encontrada diferença na redução de sintomas ansiosos e na taxa de remissão. No entanto, o percentual de responsivos no grupo da olanzapina foi significativamente maior (Tabela 6.6). Todos os pacientes relataram a presença de, pelo menos, um efeito adverso leve a moderado.28 Os efeitos adversos mais comuns com olanzapina foram sedação (91%), aumento de peso (55%), sintomas gastrintestinais (36%), aumento do apetite (27%) e disfunção sexual (18%).28 Apesar de haver maior aumento de peso nos pacientes que utilizaram olanzapina, não houve relato de sintomas extrapiramidais no grupo que utilizou olanzapina, quando comparado ao grupo que utilizou placebo.28 O único ECR encontrado com olanzapina tem um pequeno tamanho amostral e evidencia benefício apenas na taxa de resposta, e não remissão. Mais estudos são necessários para se entender o papel da olanzapina no tratamento do TAG resistente.

[c] Quetiapina Foram encontrados três ensaios clínicos randomizados e um ensaio aberto que avaliaram a associação de quetiapina com an-

tidepressivos em pacientes com TAG resistente (Tabela 6.7). No maior ensaio clínico encontrado,29 a quetiapina foi iniciada na dose de 50 mg/dia, com aumento para 150 mg/dia no terceiro dia, e, na terceira ou quarta semana, a dose foi aumentada para 300 mg/dia, se o paciente mantivesse uma pontuação na CGI maior ou igual a 4, conforme tolerabilidade. Ao final das oito semanas, não foi encontrada diferença nos sintomas de ansiedade, nem nas taxas de remissão ou resposta entre os grupos.29 Nos outros estudos, a dose inicial de quetiapina foi de 25 mg/dia na primeira semana.21,25 Simon e colaboradores25 aumentaram a dose, conforme tolerabilidade e resposta, até 400 mg/dia (200 mg duas vezes ao dia). Nesse estudo, também não houve melhora dos sintomas ansiosos, nem menor taxa de resposta ou remissão com o uso de quetiapina em relação ao placebo.25 Por outro lado, no ensaio clínico conduzido por Altamura,21 a dose máxima foi de 150 mg/dia, conforme resposta e tolerabilidade, e foi relatada melhora nos sintomas ansiosos com o uso de quetiapina em relação ao placebo, porém sem diferença nas taxas de resposta e remissão. No ensaio clínico aberto,30 a dose máxima permitida foi de 800 mg/dia. Também foi encontrada melhora nos sintomas ansiosos. A taxa de remissão foi alta, porém o

TABELA 6.6 ESTUDO COM OLANZAPINA EM PACIENTES COM TRANSTORNO DE ANSIEDADE GENERALIZADA RESISTENTE ESTUDO

N

DOSE TEMPO (mg/dia) (semanas)

HAM-Ai (M ± DP)

Pollack e colaboradores28 Olanzapina Placebo

12 12

8,7

17,4 ± 6,5 10,4 ± 6,4 0,58 56% 22,6 ± 5,2 18,7 ± 9,2 8%

6

HAM-Af (M ± DP)

VALOR RESPOSTA REMISSÃO p

44% 8%



95

TABELA 6.7 ESTUDOS COM QUETIAPINA EM PACIENTES COM TRANSTORNO DE ANSIEDADE GENERALIZADA RESISTENTE ESTUDO

N

Khan e colaboradores29 Medicamento Placebo

204 174,3 198

8

24,5 ± 3,9 24,6 ± 3,7

Simon e colaboradores25 Medicamento Placebo

11 11

62,5

8

16,27 ± 5,04 13,64 ± 8,36 – 15,82 ± 4,77 15,55 ± 7,97

Altamura e colaboradores21 Medicamento Placebo

10 10

50

8

18,5 ± 6,59 15,6 ± 4,48

9,2 ± 5,86 10,4 ± 4,88

< 0,001 60% 30%

40% 20%

40

386

12

29,8 ± 9

9 ± 10,2

< 0,001

72,1%

Katzman e colaboradores30

DOSE TEMPO HAM-Ai (mg/dia) (semanas) (M ± DP)

HAM-Af (M ± DP)

VALOR p

RESPOSTA REMISSÃO

(diferença) 13,8 14,99

–

41,2% 36,4%

23,5% 17,2%

54% 45%

36,4% 18,2%


intervalo considerado para remissão foi maior do que nos outros estudos (HAM-A ≤ 10, em vez de 7). Parece haver uma importante taxa de descontinuação no grupo que utilizou quetiapina, em função da presença de efeitos adversos, sendo que, no estudo de Simon,25 apenas 54,5% dos pacientes que utilizaram quetiapina completaram as 16 semanas do estudo (contra 90,1% do placebo). Os principais efeitos adversos relatados foram sedação, boca seca, diarreia, disfunção sexual e náusea.25 No ensaio aberto de Katzman,30 também houve alta taxa de desistência (5 dos 12 incluídos) por sedação, sendo os efeitos adversos mais comuns sedação e boca seca. Não houve relato da presença de sintomas extrapiramidais, porém, no estudo de Khan,29 4,3% dos pacientes que utilizaram quetiapina tiveram aumento maior ou igual a 7% do peso (versus 1% do grupo-pla-

cebo), enquanto, no ensaio aberto, essa taxa foi de 14%.30 A quetiapina já demonstrou ser eficaz no tratamento do TAG em geral.58 Porém, em pacientes resistentes, os resultados são contraditórios, sendo que, no maior ensaio clínico, a quetiapina não demonstrou eficácia no tratamento de pacientes com TAG resistente.

[d] Risperidona Pandina e colaboradores27 conduziram um ensaio clínico randomizado com 390 pacientes com TAG, em que associaram ao antidepressivo 0,25 mg/dia de risperidona e aumentaram até, pelo menos, 1 mg/dia, com dose máxima de 2 mg/dia, conforme tolerabilidade e resposta clínica. Ao final do estudo, não houve diferença na redução dos sintomas, na resposta ou na remissão quando comparado a placebo.27 Em análise post hoc,

96


os pacientes com sintomas moderados a graves que receberam risperidona tiveram maior diminuição de sintomas em relação ao placebo.27 Já Brawman-Mintzer e colaboradores24 conduziram um ensaio clínico menor, iniciando-se risperidona em 0,5 mg/dia, aumentando-se até 1,5 mg/dia, conforme tolerabilidade e resposta. Houve melhora nos sintomas no grupo que utilizou risperidona, sem, no entanto, haver diferença no percentual de resposta.24 A melhora dos sintomas também foi encontrada em um ensaio aberto conduzido por Simon e colaboradores,32 que associou risperidona até 3 mg/dia ao uso de antidepressivo. Esses estudos com a risperidona são apresentados na Tabela 6.8. No maior estudo, não houve diferença na incidência de efeitos adversos entre placebo e risperidona, porém o aumento de peso foi maior no grupo que utilizou risperidona (1,2 versus 0,45 kg). 27 Brawman-Mintzer e colaboradores24 descreveram que a risperidona foi, em geral, bem-tolerada,

e não houve relato de sintomas extrapiramidais ou de maior aumento de peso no grupo que utilizou esse antipsicótico. Dos 16 pacientes que participaram do ensaio aberto, todos relataram pelo menos um efeito adverso leve a moderado, e dois deles relataram acatisia.32 Sedação, fadiga, aumento de apetite e de peso, tontura, boca seca, cefaleia, cãibras, visão borrada, irritação gastrintestinal, disfunção sexual, sonhos vívidos e sintomas urinários ocorreram em, pelo menos, 10% dos indivíduos.32 Os estudos com risperidona também são controversos, sendo que o maior ensaio clínico foi negativo. Mais ECRs são necessários para se entender o papel da risperidona no TAG resistente.

[e] Ziprasidona Foram encontrados dois estudos com uso de ziprasizona em pacientes com TAG resistente, sendo um ensaio clínico randomizado controlado por placebo e outro ensaio aberto. Lohoff e colaboradores23 realizaram um ECR com 62 pacientes; porém, diferente-

TABELA 6.8 ESTUDOS COM RISPERIDONA EM PACIENTES COM TRANSTORNO DE ANSIEDADE GENERALIZADA RESISTENTE ESTUDO

N

Pandina e colaboradores27 Medicamento Placebo

196 0,86 194

Brawman-Mintzer e colaboradores24 Medicamento 19 Placebo 20 Simon e colaboradores32

16


HAM-Af (M ± DP)

VALOR p

RESPOSTA REMISSÃO

4

24,1 ± 6,8 23,9 ± 6,4

16,49 16,41

0,85

35,5% 32%

1,1

5

22,1 ± 3,8 20,4 ± 1,7

12,3 14,2

0,034

58% 35%

1,12

8

25,06 ± 3,45 18,31 ± 8,83 0,005

12,2% 11%



mente dos outros estudos, os pacientes foram divididos em quatro grupos: um grupo parou a medicação prévia e associou placebo, outro grupo parou a medicação prévia e iniciou ziprasiona, outro grupo manteve a medicação prévia e associou ziprasidona e outro manteve a medicação prévia e associou placebo. Não foi encontrada diferença nos sintomas ansiosos medidos por meio da HAM-A entre os grupos.23 O segundo estudo é um ensaio aberto com 40 pacientes, no qual se iniciou com 20 mg/dia de ziprasidona na primeira semana e, depois, realizou-se o aumento de 20 mg/ dia por semana, até, no máximo, 80 mg/dia.31 Encontrou-se melhora nos sintomas ansiosos, com taxas de resposta de 54% e de remissão de 38% (Tabela 6.9).31 Os efeitos adversos foram mais comuns com o uso de ziprasidona após a dose de 20 mg/dia no primeiro estudo.23 Foi relatado um caso de aumento do intervalo QTc no eletrocardiograma de um paciente.23 Já no segundo estudo, os principais efeitos adversos foram sedação (sete pacientes), dificuldade de concentração (quatro) e insônia (dois).31 Nenhum paciente desenvolveu sintomas extrapiramidais, e o aumento médio do intervalo QTc foi de 1,7 mseg.59

97

Assim como ocorre com os demais antipsicóticos, mais ECRs são necessários para que se entenda o papel da ziprazidona no tratamento do TAG resistente. Antipsicóticos atípicos são ansiolíticos potentes em paciente agudamente ansiosos;59 no entanto, ainda não está definido o seu papel no tratamento de TAG resistente, devido à inconsistência entre resultados obtidos em diferentes estudos e à falta de estudo a longo prazo que avalie sua afetividade. Em uma metanálise conduzida por LaLonde e colaboradores,60 a associação de antipsicóticos atípicos não foi superior ao placebo na diminuição de sintomas segundo a HAM-A ou na taxa de remissão, aumentando apenas a chance de descontinuação do tratamento em relação ao placebo. Dessa forma, são necessários estudos mais rigorosos, com melhor definição de refratariedade e que avaliem os pacientes por um tempo mais longo para que se possa entender de modo mais abrangente a eficácia e a segurança do uso de antipsicóticos atípicos em pacientes com TAG resistente. Na prática, entende-se que essa associação deve ser tentada em indivíduos nos quais as estratégias citadas na avaliação do paciente foram ineficazes, pesando-se riscos e benefí-

TABELA 6.9 ESTUDOS COM ZIPRASIDONA EM PACIENTES COM TRANSTORNO DE ANSIEDADE GENERALIZADA RESISTENTE ESTUDO

N


Lohoff e colaboradores23 Medicamento Placebo

10 7

50,24

8

15,8 ± 7,5 13 ± 8,6

40

7

20,31 ± 3,22 9,15

Snyderman, 13 Rynn e Rickels31

HAM-Af (M)

VALOR p

RESPOSTA REMISSÃO

< 0,001 54%

38%


98


cios de forma individual. Deve-se atentar para interações farmacocinéticas e efeitos adversos metabólicos que podem surgir com o uso crônico dessas medicações, além do aumento do risco de síndrome serotoninérgica e neuroléptica que ocorre com a associação.59

ANTICONVULSIVANTES [a] Pregabalina Rickels e colaboradores26 conduziram um ensaio clinico randomizado com 356 pacientes que associou pregabalina em dose entre 150 e 600 mg (dose média de 496 mg/ dia) aos pacientes que não tiveram diminuição de pelo menos 50% dos sintomas medidos por meio da HAM-A após tratamento com antidepressivo por oito semanas. Nesse estudo, houve maior diminuição de sintomas ansiosos com o uso de pregabalina em relação ao placebo (-7,6 versus -6,4), maior taxa de resposta (47,5 versus 35,2%), sem diferença na taxa de remissão.26 Pelo menos 3% dos pacientes relataram tontura, cefaleia, sedação e sonolência.26

[b] Tiagabina Em um estudo aberto com 18 pacientes com transtorno de ansiedade resistente, foram descritas as taxas de 70% de resposta e de 59% de remissão com uso de tiagabina com doses entre 4 e 20 mg/dia (média de 13 mg/ dia) por oito semanas, avaliadas por meio da HAM-A.33 Apenas 10 pacientes tinham diagnóstico de TAG.33

[c] Gabapentina São relatados, na literatura, dois casos de pacientes com TAG resistente que tiveram melhora sintomática sustentada por, pelo menos, três meses após o uso de gabapentina nas doses de 200 mg/dia (100 mg duas

vezes ao dia) e 300 mg/dia (100 mg três vezes ao dia).61

NEUROESTIMULAÇÃO ESTIMULAÇÃO MAGNÉTICA TRANSCRANIANA REPETITIVA (EMTr) A técnica de EMTr foi aplicada em um ensaio aberto, demonstrando melhora sintomática após seis sessões em apenas três semanas em pacientes com TAG.62 Porém, esse é um estudo pequeno, sem comparação com placebo, em que a EMTr não foi aplicada especificamente em indivíduos resistentes ao tratamento.

ELETROCONVULSOTERAPIA (ECT) Não há estudos que avaliem a eficácia de ECT em pacientes com TAG resistente.

ESTIMULAÇÃO DO NERVO VAGO Essa não é uma modalidade utilizada como rotina na prática para o tratamento de transtornos de ansiedade, porém há um estudo-piloto que relata melhora dos sintomas em 11 pacientes e demonstra boa tolerabilidade naqueles com transtorno de ansiedade.63 No entanto, nenhum dos pacientes tinha diagnóstico de TAG.63

PROCEDIMENTO CIRÚRGICO O procedimento de capsulotomia foi avaliado em uma série de casos de pacientes com ansiedade grave, sendo 13 pacientes com TAG.64 Esse procedimento demonstrou redução nos sintomas ansiosos, mas com o surgimento de riscos adversos importantes, como disfunção do lobo frontal, não sendo uma técnica recomendada.64


99


Cerca da metade dos pacientes com TAG não terá remissão dos sintomas com o tratamento de primeira linha. Antes de se declarar um caso como resistente, deve-se revisar a adesão medicamentosa, o diagnóstico, a presença de comorbidades clínicas e psiquiátricas e a presença de fatores externos capazes de interferir na resposta clínica. Inicialmente, a dose e o tempo de tratamento farmacológico devem ser revisados. Não há estudos que avaliem métodos psicoterápicos ou mudança no estilo de vida no TAG resistente, mas, pela eficácia demonstrada em pacientes com TAG em geral, essas alternativas são recomendadas para pacientes com TAG resistente. Ainda que não haja estudos específicos com TAG resistente, pode-se realizar a troca por outro antidepressivo da mesma classe ou de classe diferente. Mesmo não havendo estudos específicos com TAG resistente, a combinação de antidepressivos ou a associação com benzodiazepínicos também está indicada, especialmente nos casos em que houver resposta parcial com a estratégia em uso. A efetividade da associação de antidepressivos com antipsicóticos atípicos é controversa, mas pode ser uma opção em casos selecionados. Anticonvulsivantes como a pregabalina ainda são poucos estudados, mas podem ser uma opção para casos específicos. Não há estudos que avaliem a eficácia de estratégias de neuroestimulação para TAG resistente.

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TRANSTORNO DE ANSIEDADE SOCIAL RESISTENTE AO TRATAMENTO

Jader Piccin Mariana La-Bella Costa Gisele Gus Manfro

O transtorno de ansiedade social (TAS) foi primeiramente descrito como fobia social (FS) no DSM-III, em 1980,1 então definido como um medo intenso de ser observado ou avaliado em situações em que o indivíduo poderia ser o centro das atenções. A exposição a essas situações pode gerar sintomas de ansiedade e pânico, levando o indivíduo acometido a evitá-las ou a enfrentá-las com muita ansiedade. Além disso, o DSM-III também caracterizava que os portadores de FS reconheciam seus medos como excessivos e irracionais. No DSM-III-R, em 1987,2 foi feita uma tentativa de se incluírem pacientes com evitações de diversas situações sociais no diagnóstico de FS. Essa revisão da classificação acabou por tornar o diagnóstico de FS muito heterogêneo, pois incluía pessoas com sintomatologia muito variável. Visando à melhoria da classificação, foi criado um subtipo de pacientes com FS generalizada, ou seja, indivíduos que evitavam várias situações sociais, para se diferenciar de um gru-

7

po de pacientes não generalizado que se referia à evitação de somente uma situação social. No DSM-IV,3 o diagnóstico de TAS se expandiu para incluir crianças e adolescentes, e, na atual versão do DSM-5,4 as características essenciais do transtorno de ansiedade social permanecem as mesmas. Entretanto, em relação aos subtipos, foi excluído o subtipo generalizado e se adotou o especificador de somente performance, que parece diferenciar um subtipo distinto em termos de etiologia, idade de início, resposta fisiológica e resposta ao tratamento. Apesar do desuso, neste capítulo, a terminologia fobia social será utilizada como sinônimo de transtorno de ansiedade social. O TAS é o segundo transtorno de ansiedade mais frequente, com prevalência de 12% ao longo da vida e de 7,1% ao longo de 12 meses.5 Quando não tratado, está associado ao desenvolvimento de comorbidades importantes, principalmente depressão maior e abuso de substâncias psicoativas.

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Além disso, está relacionado a alto grau de incapacidade e baixa qualidade de vida com importantes prejuízos sociais, ocupacionais e socioeconômicos.6,7 Contudo, somente metade dos pacientes busca tratamento, o que o torna um dos transtornos de ansiedade com maior índice de cronicidade.7 Uma variedade de tratamentos tem sua eficácia comprovada para o TAS. Até o momento, a maior parte dos estudos considera a farmacoterapia e a terapia cognitivo-comportamental (TCC) como primeira linha de tratamento, pois fornecem benefícios similares a curto prazo.6,7 Em relação aos psicofármacos, evidências consistentes na literatura sustentam a efetividade dos inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs), do inibidor da recaptação de serotonina e noradrenalina (IRSN) venlafaxina, dos inibidores da monoaminoxidase (IMAOs), dos benzodiazepínicos (BDZs) e de alguns anticonvulsivantes, como gabapentina e pregabalina. Muitos trabalhos consideram os ISRSs e a venlafaxina como medicações de primeira escolha devido à boa tolerabilidade e também à efetividade no tratamento de várias condições comórbidas, como depressão e outros transtornos de ansiedade.6,8-11 Entretanto, o tamanho do efeito dos ISRSs, comparado ao de outros medicamentos parece ser ligeiramente menor. Cerca de metade dos pacientes não responde ao tratamento e está mais propensa a apresentar sintomas residuais.12 Assim, apesar da disponibilidade de tratamentos com base em evidências para o TAS, muitos pacientes permanecem sintomáticos após a intervenção inicial de primeira linha, e os índices de não resposta variam entre 40 e 60%.13,14 A presença de sintomas residuais está associada a altos índices de recaídas e diminuição da qualidade de vida.15 Logo, a resistência ao tratamento tem sido um tópico de interesse em relação ao TAS. Todavia, as definições de resposta e remissão ainda não estão padro-

nizadas nos estudos e necessitam de discussões futuras a fim de se elaborar um modelo científico de estadiamento.12 Este capítulo tem por objetivo revisar os conceitos de refratariedade ao tratamento do TAS, aspectos epidemiológicos e preditores de não resposta, bem como as estratégias de manejo dos casos resistentes. Além disso, pretende abordar os novos alvos terapêuticos e as possibilidades de tratamento e revisar o papel das abordagens psicoterápicas.

CONCEITO O conceito de transtornos mentais resistentes ao tratamento tem sido amplamente debatido na literatura. No campo da depressão, em que esse conceito está mais avançado, as definições de remissão, resposta e resistência ainda são alvo de amplos debates.16 Em relação aos transtornos de ansiedade, a elaboração desse conceito é mais complicada e indefinida.17 A mensuração dos sintomas de ansiedade é mais difícil de se realizar, uma vez que a ausência de ansiedade nem sempre significa a recuperação dos pacientes. Por exemplo, a maioria dos pacientes com TAS não desenvolve nenhum sintoma ansioso enquanto estiver evitando uma situação social. Por outro lado, a presença de sintomas de ansiedade isolados não indica um transtorno e, em muitos casos, pode ser uma manifestação normal a um estressor. Dessa maneira, a conceituação de remissão, recuperação e resistência ao tratamento de pacientes com transtornos de ansiedade deveria sempre incluir parâmetros funcionais.17 Por conseguinte, surge a necessidade de se aplicarem critérios diferentes que considerem a recuperação do desempenho funcional do paciente na presença (ou ausência) de um tratamento tolerável.17 A eficácia dos antidepressivos no TAS está bem estabelecida em diversos estudos,9,18 e, como referido, os ISRSs são consi-


derados o tratamento de primeira escolha em diversos algoritmos e guidelines.6,7,10,19 Contudo, em inúmeros estudos, os critérios de resistência ao tratamento no TAS são imprecisos e, muitas vezes, pouco esclarecidos. Não existe uma definição de resistência ao tratamento universalmente aceita para transtornos de ansiedade, nem um consenso que defina o número de características e intervenções necessárias para se constituir um trial adequado de tratamento.19 Alguns estudos farmacológicos consideram resistência como a ausência de resposta a um trial com ISRS8 ou a mais de um trial com mais de um antidepressivo. Outros a definem como refratariedade a uma medicação de primeira linha ou, ainda, após o uso de benzodiazepínicos isolados ou associados. O tempo do trial de tratamento também varia na literatura, podendo ser de 4 a 12 semanas.17 Logo, a ausência de critérios homogêneos dificulta a avaliação dos resultados e a conceituação de resistência ao tratamento no TAS. Apesar de não existir uma definição padronizada, este capítulo aplicará o conceito de resposta ao tratamento no TAS como melhora clínica significativa e estável, em que o paciente não apresenta mais todos os sintomas iniciais, mas continua com um mínimo de manifestações.19 Como será referido na sessão de avaliação do paciente, a utilização da Escala de Ansiedade Social de Liebowitz (LSAS) pode ser útil para se conduzir a conceituação na prática clínica. Grande parte dos ensaios clínicos sugere que se considere a não resposta ao tratamento como um valor de LSAS superior a 50 pontos ou redução inferior a 50% nessa mesma escala, considerando-se a pontuação de base.20 Portanto, a resistência ao tratamento pode ser definida, em termos práticos, como a não resposta após a utilização de uma terapia de primeira linha por tempo adequado na maior dose tolerada pelo paciente. Os demais aspectos relacionados à avaliação do paciente com TAS resistente ao trata-

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mento serão abordados na seção “Avaliação do paciente” a seguir.

EPIDEMIOLOGIA O transtorno de ansiedade social geralmente inicia na infância e na adolescência (idade média de 13 anos) e é um dos transtornos mentais mais prevalentes em países desenvolvidos e em desenvolvimento.5,7 Apenas metade dos pacientes busca tratamento, e isso ocorre 15 a 20 anos depois de se iniciarem os sintomas.5,7 Cerca de 90% dos pacientes desenvolvem os sintomas antes dos 25 anos.5 A prevalência de TAS em 12 meses21 e ao longo da vida nos Estados Unidos22 é de 7,1 e 12,1%, respectivamente. Os índices de incidência ficam entre 1,1% em mulheres e 0,8% em homens e apontam taxa de incidência de 4,2% por ano em mulheres jovens adultas.23 Um estudo com amostra brasileira e que utilizou critérios do DSM-III-R demonstrou que as prevalências de fobia social em um mês, um ano e ao longo da vida são de 7,9, 9 e 11,7%, respectivamente.21 A literatura revela que o TAS apresenta curso crônico, com duração média de 25 anos e índices de recuperação espontânea de apenas 38%. Os principais preditores de cronicidade são idade precoce de início, comorbidade médica geral e comorbidade psiquiátrica.24,25 A presença de transtorno da personalidade evitativa, história de tentativa de suicídio e menor funcionamento psicossocial também evidenciam relação com a cronicidade em outro estudo.26 A presença de comorbidade psiquiátrica é um fator potencialmente relacionado à resistência ao tratamento no TAS.24 Contudo, ensaios clínicos tendem a excluir pacientes com transtorno psiquiátrico comórbido.10 Dessa maneira, não há um conhecimento bem sustentado por evidências que embase a influência de outros transtornos psiquiátricos na resposta ao tratamento do TAS.10

106


Entretanto, estudos estimam que 50 a 80% dos pacientes com TAS possuem pelo menos um transtorno mental adicional.27 Os principais são depressão (19%), transtorno relacionado ao uso de substâncias (17%), transtorno de ansiedade generalizada (TAG) (5%), transtorno de pânico (TP) (6%) e transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) (3%).7 Em relação às taxas de recuperação no TAS, os estudos demonstram que estas são menores do que as encontradas para TAG, TP e transtorno de pânico com agorafobia (TPA).24 Um número significativo de pessoas que desenvolvem TAS na adolescência pode se recuperar antes de atingir a idade adulta. Entretanto, quando o transtorno persiste em adultos, a chance de recuperação sem tratamento é mínima, o que aumenta os índices de refratariedade.24 A maioria dos estudos relacionados a preditores prognósticos avaliou fatores relacionados à remissão espontânea. Contudo, os trabalhos demonstram achados inconsistentes que podem estar relacionados à metodologia dos estudos, os quais utilizam definições diferentes de recuperação e tempos distintos de acompanhamento (de 2 a 12 anos).24 Uma revisão recente realizada por Vriends e colaboradores23 demonstrou os seguintes fatores associados à recuperação espontânea no TAS: ausência de ataques de pânico, cognições menos ansiosas, tipo de medo, comportamento menos evitativo, não procura pelo tratamento, maior idade de início, menor nível de prejuízo funcional, ausência de comorbidade psiquiátrica, ausência de uso de álcool, idade maior do que 65 anos, não ser divorciado ou viúvo, possuir um emprego, status socioeconômico mais favorecido, menos eventos críticos de vida durante a escola, menor incidência de estressores diários, funcionamento familiar menos disfuncional e menor inibição comportamental. Em relação aos preditores de resposta terapêutica, Stein e colaboradores28-30 ana-

lisaram dados de três estudos com paroxetina controlados por placebo, totalizando 829 pacientes. Aspectos demográficos e clínicos, disfunção de base e duração do tratamento foram incluídos. Após ajuste para outras variáveis, apenas a duração do tratamento foi considerada um preditor de resposta ao tratamento. Os autores evidenciaram que 27,7% dos pacientes que não responderam à paroxetina na oitava semana foram responsivos na décima segunda semana. Já alguns estudos em cuidados primários apontam que o diagnóstico incorreto, o treinamento insuficiente, o uso incorreto de antidepressivos e a ausência de entendimento e de uso de TCC estão entre as principais razões de resistência.12 Apesar da disponibilidade de tratamentos com boas evidências científicas, as taxas de resposta das diferentes modalidades terapêuticas de primeira linha (incluindo-se ISRSs, TCC e associação de ambas) permanecem entre 50 e 70% após 14 a 20 semanas de tratamento.13,28-30 Apenas 17 a 30% dos pacientes atingem a remissão dos sintomas com os tratamentos de primeira linha, o que justifica o estudo de alternativas terapêuticas.14,31 Conforme referido anteriormente, a presença de sintomas residuais no TAS resistente ao tratamento está associada a altos índices de recaída, diminuição da qualidade de vida e importante prejuízo funcional.15,31

AVALIAÇÃO DO PACIENTE Apesar de não existir uma definição padronizada de resposta, resistência e remissão no tratamento do TAS, todos os pacientes que não respondem a um tratamento de primeira linha devem ser reavaliados de maneira ampla antes de se indicar uma nova intervenção. É importante direcionarem-se esforços no sentido de se analisar o tratamento implementado, otimizar a adesão do paciente e rever o diagnóstico primário


e as condições comórbidas antes de se considerar o paciente refratário.6,7,10 Um dos instrumentos mais utilizados e estudados para se avaliar resposta e remissão de sintomas de TAS é a Escala de Ansiedade Social de Liebowitz (LSAS).20 Ela define resposta terapêutica como melhora clínica significativa e estável equivalente a redução na LSAS maior ou igual a 50%. A remissão é definida pela pontuação na LSAS inferior a 30 por, no mínimo, três meses. Mennin e colaboradores32 demonstram que, utilizando-se esse ponto de corte, cerca de 93% dos pacientes em remissão de sintomas são identificados, o que pode permitir uma avaliação mais confiante das intervenções terapêuticas utilizadas. Entretanto, vários estudos recomendam que os objetivos do tratamento, bem como os conceitos de resposta e remissão, sejam considerados em múltiplas esferas, as quais contemplam parâmetros funcionais e de qualidade de vida e sintomas das comorbidades psiquiátricas, juntamente aos sintomas centrais de ansiedade.10,33 Além da aplicação da LSAS para se medirem sintomas específicos do transtorno, são sugeridas a Escala de Incapacidade de Sheehan e as Escalas de Impressão Clínica Global (CGI-S e CGI-I). Ainda, recomendam-se escalas específicas como a Escala de Ansiedade de Hamilton (HAM-A), para sintomas somáticos de ansiedade, a Escala de Gravidade do Transtorno de Pânico (PDSS), para sintomas de TP, e a Escala de Depressão de Hamilton (HAM-D), para sintomas depressivos.17 Mesmo que a validação desses critérios amplos seja empírica e pouco adotada na literatura, Pollack e colaboradores33 encorajam a sua aplicação na prática clínica para se definirem critérios de resposta ao tratamento. A partir do momento em que se define resistência ao tratamento, inúmeros elementos devem ser considerados na avaliação do paciente a fim de se identificar o verdadeiro motivo de não resposta.12 Um

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dos primeiros fatores a serem reavaliados é a possibilidade de não adesão ao tratamento, o que resulta em uso de medicamentos em níveis subterapêuticos ou pouco tempo de tratamento, gerando ausência de resposta.17 A presença de efeitos adversos e a motivação devem ser continuamente questionadas em pacientes que não demonstram melhora clínica. Ainda, é fundamental que se avaliem as medicações em uso concomitante, a fim de determinar o potencial de interações que possam afetar a eficácia do tratamento.12 Outro aspecto de grande relevância é a avaliação de fatores psicossociais capazes de interferir na resposta. Deve-se pesquisar estressores graves agudos e crônicos e história de eventos traumáticos na infância e na adolescência ou relacionados ao ciclo vital. É importante que esses fatores sejam identificados e devidamente abordados, com encaminhamento específico para psicoterapia ou serviço social, por exemplo.12,17 Após se considerarem os fatores relacionados à adesão ao tratamento e os aspectos psicossociais, é essencial que se revise o diagnóstico primário.6,12 Os sintomas de ansiedade social, bem como os critérios diagnósticos, devem ser reavaliados. O diagnóstico diferencial pode se tornar um desafio e, muitas vezes, explicar a resistência ao tratamento. Os principais transtornos que comumente se sobrepõem ao TAS e que podem ser considerados no diagnóstico diferencial de pacientes com sintomas de ansiedade social estão expostos na Tabela 7.1.34 No momento da reavaliação do paciente com TAS resistente ao tratamento, é fundamental pesquisar a presença de comorbidades psiquiátricas e proceder à exclusão de condições médicas gerais. Apesar de não haver um consenso na literatura sobre o papel das comorbidades como preditores de resposta terapêutica, recomenda-se que elas sejam avaliadas e devidamente tratadas nos quadros de resistência ao tratamen-

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TABELA 7.1 PRINCIPAIS DIAGNÓSTICOS DIFERENCIAIS DE TRANSTORNO DE ANSIEDADE SOCIAL TRANSTORNO MENTAL

SINTOMAS DE ANSIEDADE SOCIAL

Esquizofrenia

Desconforto social pode estar relacionado a pródromos

Depressão maior

Sintomas de evitação social restritos aos episódios depressivos

Transtorno de pânico com agorafobia

Evitação social relacionada ao medo de desenvolver ataques de pânicos em público

Transtorno obsessivo-compulsivo

Ansiedade e preocupações com a manifestação de obsessões e compulsões em público

Transtorno do espectro autista

Constrangimento relacionado ao déficit persistente de comunicação social

Timidez

Ansiedade social e evitações normais, que podem ser transitórias

Fonte: Stein e Stein.34

to.12 Alguns estudos sustentam que menor intensidade de sintomas depressivos melhora a resposta terapêutica e recomendam o seu tratamento em pacientes com TAS resistente.15 Em relação à comorbidade com uso de substâncias, parece evidente que o uso de álcool está associado a piores desfechos de tratamento no TAS.36 Ainda, o tratamento do transtorno relacionado ao uso de substâncias se justifica, uma vez que o uso concomitante de álcool e drogas ilícitas aumenta a probabilidade de incidência de outras comorbidades psiquiátricas e está associado a pensamentos de morte e tentativas de suicídio.37 Pacientes com TAS e dependência de álcool apresentam prejuízos funcionais em diversos domínios, incluindo-se perda do suporte social, menor satisfação nas relações interpessoais e maior tendência à manifestação de doenças físicas.37 Cabe ressaltar a necessidade de avaliação de outros transtornos de ansiedade associados. Um estudo demonstrou que pacientes com TAS que permaneceram com transtorno de ansiedade comórbido após o tratamento apresentavam menor susceti-

bilidade à remissão dos sintomas de ansiedade social.38 Além disso, comorbidade com transtornos da personalidade, particularmente transtorno da personalidade evitativa, parece ser um preditor significativo de desfechos pobres de tratamento em alguns estudos,12,24 e é importante a sua identificação em pacientes resistentes ao tratamento para que sejam encaminhados para abordagem específica. Em relação às condições médicas gerais, alguns estudos retrospectivos apontam que a presença de outros problemas de saúde predizem piores desfechos no TAS.24 Doenças metabólicas e autoimunes, como diabetes e doenças da tireoide, foram associadas a fobia social em amostras transversais.24 Também, é imprescindível que se esteja atento a condições clínicas e efeitos adversos de medicamentos que possam ser fonte de atenção negativa de terceiros, pois podem afetar o curso do TAS. Por exemplo, pacientes com convulsões associadas a epilepsia, tremor essencial, obesidade grave, acne e lesões de pele extensas podem apresentar aumento das evitações e do isola-


mento social para que se previna um potencial embaraço.10,12 A reavaliação cuidadosa do paciente em casos de resistência ao tratamento é um passo crucial no algoritmo terapêutico do TAS.6 O principal objetivo é identificar e abordar, quando possível, fatores capazes de interferir na resposta terapêutica ou que poderão influenciar nas estratégias futuras. Os principais fatores que devem ser considerados na avaliação de pacientes com TAS resistentes ao tratamento encontram-se no Quadro 7.1.

QUADRO7.1 PRINCIPAIS FATORES A SEREM CONSIDERADOS NA AVALIAÇÃO DE PACIENTES COM TRANSTORNO DE ANSIEDADE SOCIAL RESISTENTE AO TRATAMENTO 1.

2.

TRATAMENTO Nesta seção, são abordadas brevemente as estratégias de tratamento do TAS e discutidas as alternativas utilizadas em caso de refratariedade e resistência, com base em evidências. Ainda há poucos estudos que abordam o próximo passo no caso de não resposta ao tratamento. Conforme já referido, sabe-se que os pacientes com maior risco para não responderem ao tratamento indicado, seja pela presença de transtornos comórbidos, seja pela maior gravidade e presença de risco de suicídio, costumam ser excluídos dos ensaios clínicos, tornando difícil o conhecimento da evidência de tratamento nesses casos. De maneira geral, pacientes com diagnóstico de TAS apresentam boa resposta ao tratamento com ISRSs e com TCC. Essas estratégias são consideradas de primeira linha para o tratamento do TAS, sendo que os estudos demonstram resposta com tamanho de efeito significativo. Entretanto, a comparação da eficácia entre essas duas estratégias não é consistente. A literatura sugere que a resposta ao tratamento farmacológico pode ser mais rápida, porém indica que os efeitos da TCC seriam mais duradouros.9 Na verdade, há poucos estudos que comparam o tratamento combinado (medicação e TCC) com esses tratamentos utilizados de uma forma isolada. Todos os estudos

109

3.

4. 5.

6.

AVALIAÇÃO DA RESPOSTA TERAPÊUTICA • Aplicação da Escala de Ansiedade Social de Liebowitz (LSAS) e avaliação do índice de resposta • Avaliação dos parâmetros funcionais e de qualidade de vida • Avaliação dos sintomas das comorbidades psiquiátricas AVALIAÇÃO DO TRATAMENTO • Dose e tempo de tratamento • Efeitos adversos dos medicamentos • Adesão do paciente • Motivação para uso de medicações ou psicoterapia • Aliança terapêutica, custo do tratamento e treinamento do profissional • Interações medicamentosas AVALIAÇÃO DOS FATORES PSICOSSOCIAIS E CULTURAIS • Estressores psicossociais crônicos e agudos • Estressores ambientais e fatores culturais • Eventos relacionados ao ciclo vital • Disponibilidade e indicação de abordagem psicoterápica REVISÃO DO DIAGNÓSTICO PRIMÁRIO E DOS DIAGNÓSTICOS DIFERENCIAIS IDENTIFICAÇÃO DE COMORBIDADES PSIQUIÁTRICAS • Sintomas depressivos • Uso de substâncias e dependência química • Sintomas de outros transtornos de ansiedade • Transtornos da personalidade AVALIAÇÃO DAS CONDIÇÕES MÉDICAS GERAIS E INDICAÇÃO DE CONSULTORIA CLÍNICA

Fonte: Stein e colaboradores,6 Biacon e colaboradores,10 Van Ameringen e colaboradores,12 Bystritsky,17 Fresco e colaboradores,20 Beard e colaboradores,24 Pollack e colaboradores,33 Stein e Stein34 e Montgomery.35

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têm pequeno tamanho amostral e, portanto, baixo poder estatístico. Dessa forma, não há evidência suficiente que sugira que a combinação de fármaco e TCC seja mais efetiva do que uma modalidade única.38 É importante lembrar que o julgamento clínico sobre cada paciente é essencial na escolha da terapêutica. Alguns pacientes podem estar muito sintomáticos para se iniciar psicoterapia; outros podem ter contraindicações importantes aos medicamentos disponíveis. Considerando-se que o número de pacientes que não respondem a uma dessas estratégias isoladas é considerável, conforme abordado previamente, realizar-se o tratamento combinado, pela possibilidade de efeitos sinérgicos, pode ser vantajoso quando houver disponibilidade e for adequado para o paciente.39 A preferência deste também deve ser respeitada na escolha. Pela própria natureza do transtorno, pacientes com TAS têm dificuldades para procurar e manter o tratamento; por isso, um bom vínculo terapêutico é de fundamental importância. Os profissionais devem sempre orientar os pacientes com TAS a se exporem às situações sociais evitadas. Acredita-se que, apesar da ausência de evidências, essa orientação oferece vantagens ao tratamento farmacológico. É importante saber que a resposta a uma medicação pode ocorrer em um tempo muito variável. Há dados sugerindo que 27,7% dos não responsivos à paroxetina na oitava semana de tratamento responderão na décima segunda semana.28-30 Então, deve-se evitar a troca excessiva de medicações no caso de não resposta antes do tempo. O fato de estar ciente de que esse tempo pode ser tardio e de utilizar essa informação na orientação do paciente permite evitar má adesão ao tratamento e desenvolvimento de novos pacientes resistentes. Quando uma boa resposta é alcançada, o tratamento com ISRS, IRSN ou IMAO deve seguir por um período prolongado, pelo menos de 6 a 12 meses, para se prevenirem recaídas.

ESTRATÉGIAS FARMACOLÓGICAS Em 1987, foi realizado o primeiro estudo sistemático que avaliou o tratamento farmacológico para TAS com o uso de um betabloqueador (atenolol). Os resultados sugeriram eficácia moderada na redução dos sintomas e baixa incidência de efeitos adversos.40 Contudo, o uso dessa classe de medicação foi desestimulado ao longo do tempo, por ser eficaz apenas para controle de alguns sintomas de ansiedade de desempenho, como falar em público.41 Com o passar dos anos, novos estudos foram realizados, com diversas classes de fármacos: IMAOs, antidepressivos tríciclicos, benzodiazepínicos e ISRSs.40,42,43 Esses estudos apontam para diferenças quanto a eficácia, efeitos adversos, tolerância e segurança41,43 entre as classes de fármacos avaliadas. Tais diferenças são discutidas nos parágrafos que seguem. Existem diversos estudos que demonstram a eficácia e a tolerabilidade dos ISRSs em comparação a outras medicações. Por esse motivo, essa classe é considerada de primeira linha. Outra vantagem é sua eficácia para o tratamento de condições frequentemente comórbidas ao TAS, como depressão e outros transtornos de ansiedade. Entre os ISRSs, a paroxetina, a sertralina, a fluoxetina, a fluvoxamina e o escitalopram apresentam eficácia estabelecida em estudos controlados.42 A fluoxetina parece apresentar tamanho de efeito mais moderado em comparação aos demais ISRSs, segundo alguns estudos recentes.38,44 Contudo, não foram encontrados, até o momento, estudos clínicos que realizassem uma comparação entre os diferentes fármacos dessa classe com o intuito de se avaliar qual seria o medicamento mais eficaz no tratamento do TAS, nem mesmo a dosagem ideal.45 Uma comparação randomizada sugere algumas vantagens para o escitalopram 20 mg/dia, em comparação à paroxetina 20 mg/dia.46 Assim, consideram-se o perfil de efeitos ad-


versos e a farmacocinética específica de cada fármaco como norteadores da escolha terapêutica. Com perfil de segurança e de eficácia similar ao dos ISRSs, a venlafaxina (IRSN) possui sua eficácia comprovada por grandes estudos controlados por placebo47,48 e também é considerada um agente de primeira linha. O bloqueio da recaptação de noradrenalina talvez não seja necessário para a resposta do TAS à medicação,48 porém o bloqueio da recaptação de serotonina é certamente necessário;49 portanto, a venlafaxina já possuiria efeito em doses não noradrenérgicas. Poucos estudos compararam diferentes ISRSs ou IRSNs. Em estudos que compararam a paroxetina com a venlafaxina, por sua vez, não se encontraram diferenças significativas.47 Em relação aos inibidores não reversíveis da monoaminoxidase, apesar de estes apresentarem boa eficácia,39,50 são considerados de segunda linha de tratamento45 ou até mesmo de terceira,42 sobretudo em função de seus importantes efeitos adversos, como a possibilidade de indução de crises hipertensivas graves, com sequelas irreversíveis, fruto de interações com medicamentos ou substâncias simpatomiméticas. No caso dos inibidores reversíveis da monoaminoxidase, há menos riscos de efeitos adversos, mas também parecem ser menos efetivos. Estudos com a moclobemida mostram tamanho de efeito mais modesto em comparação aos IMAOs clássicos.51 Essa classe de medicação apresenta a vantagem de ter um perfil de efeitos adversos favorável, inclusive não apresentando efeitos adversos que diminuem a adesão, como disfunção sexual. Os benzodiazepínicos, apesar de eficazes, também são uma classe de medicamentos que deve ser usada com cautela, pelos seus potenciais efeitos adversos. O clonazepam mostrou melhora significativa da sintomatologia em dois estudos controlados por placebo,52,53 assim como o bromazepam.54

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Devido aos efeitos adversos na cognição e ao potencial de abuso, o uso dessa classe deve ser bem ponderado. Outras classes vêm sendo testadas no tratamento do TAS. Entre os anticonvulsivantes, por exemplo, a gabapentina mostrou-se superior ao placebo em dois estudos55 na dose de 600 mg/dia, que está associada a altas taxas de tontura e sedação.56 Ainda entre os anticonvulsivantes, o levetiracetam apresentou resultados negativos em um grande ensaio clínico comparado com placebo,57 e ensaios abertos com valproato, topiramato e tiagabina58-60 evidenciaram alguma redução da sintomatologia ansiosa; todavia, o número de participantes dos estudos foi pequeno, e a redução, semelhante à do placebo, em alguns casos. Os antipsicóticos atípicos passaram a ser estudados como opção terapêutica mais recentemente, em especial em casos refratários. Entre os antipsicóticos atípicos, a olanzapina,61 a quetiapina62 e a risperidona63 indicaram provável eficácia em pequenos estudos, sendo necessário considerar a presença de efeitos adversos importantes, como sedação e aumento de peso, o que pode limitar o uso dessa classe farmacológica.42 Os antidepressivos tricíclicos também foram avaliados, por meio de estudos abertos e não controlados, na década de 1970.64 Os resultados sugeriram pouca eficácia, o que pode ter influenciado a escassez de novos estudos controlados com essa classe farmacológica. Além disso, os efeitos adversos, como tremor fino e sudorese, os quais acabam por agravar os sintomas fisiológicos do TAS, contribuem para que essa classe não tenha sido mais utilizada para o tratamento do transtorno. O único antidepressivo tricíclico que pode ser efetivo no TAS é o mais serotoninérgico deles: a clomipramina.64 Já a mirtazapina foi considerada efetiva em um pequeno ensaio clínico controlado,65 e não foi superior ao placebo em um ensaio mais recente.66 Então, mais evidências são necessárias.

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Com a continuidade das pesquisas sobre o tema, novas drogas surgem como promissoras no tratamento do TAS, como a D-cicloserina, a ocitocina e a duloxetina. Mesmo que tais drogas tenham apresentado resultados positivos em relação a melhora dos sintomas e boa tolerabilidade, ainda são escassos os estudos conduzidos até o momento, indicando-se a necessidade de ensaios controlados para se comprovar sua eficácia em relação ao placebo e às outras drogas já utilizadas.45,67 No caso da D-cicloserina, um agente glutamatérgico, está demonstrada a melhora da extinção do medo condicionado em modelos animais, e considera-se que ela possa ser útil na associação com TCC para fobia social.68

ESTRATÉGIAS DE TRATAMENTO NOS CASOS RESISTENTES Ainda que 40 a 60% dos pacientes com TAS tratados respondam às diferentes modalidades de tratamento, muitos não apresentam remissão. Sabe-se que a presença de sintomas residuais aumenta de modo considerável o risco de recaídas. Os pacientes que não se beneficiam de um medicamento podem responder a outro da mesma classe ou a medicamentos de classes diferentes, ou até mesmo à TCC. Vale lembrar que responsivos parciais aos ISRSs ou aos IRSNs podem necessitar que se adicione ao seu tratamento TCC, benzodiazepínico, gabapentina ou pregabalina, e que o uso de IMAOs pode ser cogitado, mas nunca em associação com ISRSs ou IRSNs, devido ao risco de se desenvolver síndrome serotoninérgica. Ainda não há estudos que demonstrem qual seria o próximo passo em pacientes não responsivos aos tratamentos de primeira linha, e as evidências para a tomada de decisão ainda são muito escassas. Conforme mencionado, antes de se iniciar um novo

passo terapêutico, é fundamental que se faça uma cuidadosa reavaliação do paciente, a fim de se identificarem os possíveis fatores associados à resistência ao tratamento (ver Quadro 7.1). Não há evidências suficientes para se basear um algoritmo definitivo para tratamento dos casos resistentes, porém existe uma linha geral de como se deve proceder em cada caso. Serão apresentados, a seguir, possibilidades de estratégias e alguns estudos já realizados nesse sentido.

TROCA DE MEDICAÇÃO A troca de medicação pode ser uma alternativa importante, seja quando o motivo da não resposta for a má adesão por algum efeito adverso significativo, seja quando o paciente não apresentar resposta alguma ao fármaco implementado em dose e tempo adequados. Quando o paciente não demonstra nenhuma resposta a um fármaco em até 12 semanas, pode-se considerar a sua troca. Entretanto, não existe evidência suficiente para se definir o próximo passo: pode-se trocar por outro ISRS ou por uma classe diferente de medicação.8 Uma opção testada foi a troca por escitalopram8 em pacientes que haviam realizado um trial adequado de paroxetina sem resposta. Entretanto, esse foi um estudo aberto e com um pequeno número de pacientes, porém os resultados sugerem resposta favorável e bom perfil de tolerabilidade.

ASSOCIAÇÃO DE MEDICAMENTOS Caso o paciente apresente resposta parcial à medicação, pode-se considerar a associação de outro agente medicamentoso considerado eficaz, como os benzodiazepínicos ou a gabapentina.52-54,56,69 O clonazepam foi estudado em associação com paroxetina,69 e o efeito se aproximou da significância estatística (p = 0,06), porém a amostra era


pequena – 28 pacientes. Um estudo mais recente comparou a adição de 3 mg/dia de clonazepam após um trial de 10 semanas de sertralina com a adição de placebo. Após esse trial, 27% dos pacientes alocados no grupo clonazepam + sertralina alcançaram remissão (LSAS inferior a 30), comparados com 17% do grupo placebo + sertralina, mas sem significância estatística. Entretanto, quando comparadas as taxas de resposta (LSAS inferior a 50), a vantagem para o grupo do clonazepam torna-se estatisticamente significativa.31 A adição de buspirona é uma estratégia possível, apesar de esse fármaco ser ineficaz como agente isolado.67 Em um estudo70 que acompanhou 10 pacientes com TAS que haviam apresentado resposta parcial a ISRS e receberam tratamento adicional com buspirona, sete foram considerados responsivos após oito semanas. Contudo, é importante considerar que o estudo foi pequeno e não controlado. Também foi testada a associação de pindolol e paroxetina;71 porém o pindolol não se mostrou superior ao placebo. Deve-se salientar que esse estudo não foi realizado em pacientes resistentes e que a associação com pindolol estava presente desde o início do tratamento. As alternativas de associação são variadas, desde que o uso combinado de medicamentos não seja contraindicado, como é o caso da associação de IMAO com ISRS ou ISRN, devido ao risco de síndrome serotoninérgica.

O PAPEL DAS PSICOTERAPIAS Ainda em relação ao tratamento do TAS, destaca-se o importante papel das psicoterapias, especialmente da terapia cognitivo-comportamental (TCC), que pode ser indicada como monoterapia ou associada ao tratamento farmacológico em qualquer mo-

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mento do tratamento.72 Estudos recentes73 sugerem que o uso de TCC tem resultados superiores aos do placebo e da lista de espera para pacientes com TAS. A combinação dos tratamentos (TCC + farmacoterapia) ainda é pouco discutida, e os resultados são limitados, com escassas evidências de que a combinação seja superior à monoterapia (TCC ou farmacoterapia isoladamente) para o tratamento do TAS.72 O modelo cognitivo-comportamental enfatiza como os processos cognitivos colaboram para se gerar e manter a ansiedade social. O indivíduo se torna hipervigilante em relação a sinais de mau desempenho social, com auto-observação aumentada, e desenvolve estratégias de evitação de situações sociais. Os elementos da TCC incluem psicoeducação, reestruturação cognitiva e práticas de exposição, com o objetivo de compreender o processo cognitivo, identificar pensamentos e crenças disfuncionais e realizar tarefas e exposições para que se desafiem essas crenças. A TCC de grupo pode ser uma alternativa interessante, visto que pode facilitar a condução de exercícios e a exposição a situações sociais, porém a TCC individual pode oferecer mais atenção e mais tempo de contato entre o terapeuta e o paciente. Um estudo que comparou ambas as modalidades da TCC mostrou alguma vantagem para o formato individual.74 Além disso, talvez alguns pacientes mais graves não tolerem a exposição provocada pelo grupo, o que pode contribuir para a menor desistência no formato individual. Um estudo recente sugere que a combinação de fenelzina e TCC é superior a um desses tratamentos isolado39 e que o acréscimo dessa terapia pode ser uma estratégia no tratamento de casos resistentes, porém é necessária mais evidência nesse sentido. Uma estratégia que vem sendo investigada é o uso da D-cicloserina associada à TCC como um agente potencializador desta

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última, pela redução do medo e pela melhora de alguns tipos de aprendizado na terapia de exposição. Resultados preliminares mostram vantagem em relação ao placebo,75,76 mas seu uso ainda é experimental. Estão surgindo algumas evidências de eficácia da TCC realizada por meio da internet.75 Esta pode vir a ser uma estratégia importante por aumentar a disponibilidade do tratamento combinado. Barreiras ao tratamento incluem a falta de terapeutas treinados (particularmente em áreas não metropolitanas), as dificuldades logísticas (p. ex., custo, tempo, transporte), as preocupações relativas ao estigma social e o medo da avaliação negativa de prestadores de cuidados de saúde. As intervenções realizadas pelos meios de comunicação eletrônicos, como a internet, têm o potencial de atingir pessoas que, de outra forma, não teriam acesso a essa modalidade de tratamento. Além da TCC, outras abordagens psicoterápicas despontam como potenciais alternativas terapêuticas no TAS resistente ao tratamento. O modelo cognitivo de viés atencional tem sido relacionado a etiologia e manutenção dos transtornos de ansiedade, incluindo o TAS. Esse modelo postula que os transtornos de ansiedade são associados a um viés da atenção no estímulo inicial do registro da fase de processamento cognitivo. No TAS, a atenção à informação ameaçadora é automática e leva à hipervigilância social e ambiental com processamento aberrante do estímulo social positivo. O treinamento de modificação do viés atencional (TMVA) consiste em normalizar o viés atencional, isto é, treinar os indivíduos por intermédio de um programa de computador a fim de orientar a atenção na direção oposta das ameaças. Alguns estudos randomizados sobre treinamento atencional demonstraram redução de sintomas de ansiedade social e do viés atencional a estímulos sociais.77,78 Contudo, são necessários estudos mais robustos para se avaliar essa promissora intervenção.

A técnica de mindfullness (atenção plena) também parece de utilidade clínica potencial para o tratamento do TAS. Um estudo randomizado experimental comparou uma amostra de 57 pacientes com TAS examinando-se a habilidade de estratégias metacognitivas para se reduzir o sofrimento associado ao processamento pós-evento (PPE). Os pacientes receberam treinamento breve em mindfullness, distração ou abordagem-controle e, em seguida, foram submetidos a indução de PPE experimental para que colocassem a estratégia metacognitiva em prática. A avaliação dos pacientes foi feita por meio de uma escala visual de sofrimento após o PPE. Os resultados sugeriram que mindfullness reduz de forma significativa o sofrimento no processamento cinco minutos após o evento de exposição, o que não aconteceu no grupo que foi treinado para distração79 (minfullness – F(5, 90) = 7,86, p ≤ 0,001; distração – F(5, 90) = 0,31, p = 0,9; controle – F(5, 90) = 1,55, p = 0,18). A terapia interpessoal (TIP), inicialmente desenvolvida para o tratamento da depressão, também tem sido adaptada para o TAS. Ela utiliza o conceito psicodinâmico de que pacientes com TAS mantêm problemas relacionados a disputa e transição de papéis. Como consequência, os modelos interpessoais propõem que o paciente desenvolva comportamentos de autoproteção para manterem as outras pessoas longe de seus desejos e sentimentos. No TAS, a TIP trabalha com a estratégia de incentivar o paciente a buscar o apoio do parceiro e transformá-lo em um aliado, com o intuito de se superarem os sintomas de ansiedade social. Em relação às evidências, um estudo comparou TIP com terapia de apoio em 70 pacientes com TAS, durante 14 semanas. Ambas as intervenções demonstraram eficácia para reduzir sintomas de ansiedade; contudo, a TIP não se monstrou superior.80 Outro estudo com 117 pacientes comparou TIP com TCC e lista de controle. A TCC de-


monstrou superioridade, com 65,8% de resposta, comparada a 42,1% da TIP. A taxa de resposta do grupo-controle foi de 7,3%.81 A psicoterapia psicodinâmica costuma ser utilizada no tratamento do TAS. Contudo, as evidências de eficácia são escassas.82 Um estudo que comparou TCC com terapia psicodinâmica demonstrou eficácia de ambas as intervenções, mas apresentou diferenças significativas em favor da primeira. Os índices de remissão para TCC, terapia psicodinâmica e lista de espera foram de 36, 26 e 9%, respectivamente. Os índices de resposta foram de 60, 52 e 15%, respectivamente.83 De maneira geral, as intervenções psicoterápicas são efetivas no tratamento do

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TAS.84 Até o momento, a TCC constitui o tratamento psicológico de escolha, mas a TIP e as terapias com base na técnica de mindfullness podem ser alternativas úteis para pacientes que não respondem à TCC. 84 A associação de psicoterapia a pacientes com TAS resistente ao tratamento farmacológico parece ser uma estratégia sensata, mas pouco sustentada por evidências.34 Atualmente, Yoshinaga e colaboradores85 estão conduzindo um estudo que avaliará a efetividade clínica da TCC como uma próxima etapa no algoritmo de tratamento dos pacientes com TAS resistentes a ISRS. A Figura 7.1 expõe um algoritmo terapêutico integrado para pacientes com TAS resistente ao tratamento.


Os tratamentos considerados de primeira linha no TAS são a farmacoterapia com ISRSs ou venlafaxina e a TCC, pois proporcionam benefícios similares a curto prazo. Cerca de metade dos pacientes não responde ao primeiro tratamento e está mais propensa a apresentar sintomas residuais. De maneira geral, a resistência ao tratamento no TAS é definida como a não resposta após utilização de uma terapia de primeira linha por tempo adequado na maior dose tolerada pelo paciente. A presença de comorbidade psiquiátrica é um fator potencialmente relacionado à resistência ao tratamento no TAS. Cerca de 50 a 80% dos pacientes com TAS apresentam pelo menos um transtorno mental adicional. Todos os pacientes que não respondem a um tratamento de primeira linha devem ser reavaliados de maneira ampla antes que seja indicada uma nova intervenção. Não há evidências que comprovem que o uso combinado de TCC e ISRS apresente um melhor desfecho que o uso isolado de um deles, porém, deve-se considerar a associação dessas estratégias por possíveis efeitos sinérgicos vantajosos. A resposta ao agente medicamentoso instituído pode demorar 12 semanas ou mais. Não há evidências que respondam qual o próximo passo no caso de resistência ao tratamento, diversas estratégias podem ser adotadas, como troca por outro medicamento da mesma classe, troca por medicamento de classe diferente, associação de medicamentos ou terapias.

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FIGURA 7.1 ALGORITMO TERAPÊUTICO DE TRANSTORNO DE ANSIEDADE SOCIAL RESISTENTE AO TRATAMENTO. TAS, transtorno de ansiedade social; TCC, terapia cognitivo-comportamental; TIP, terapia interpessoal; TMVA, treinamento de modificação do viés atencional; ISRS, inibidor seletivo da recaptação de serotonina.


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Há evidência de que a associação de benzodiazepínicos a ISRSs seja uma estratégia válida no caso de resistência ao tratamento com ISRS isolado, porém, deve-se levar em conta os possíveis efeitos adversos dos benzodiazepínicos. Pode-se considerar também a associação com buspirona ou outros fármacos, mas há menos evidências disponíveis. Outra estratégia investigada recentemente é a associação de D-cicloserina à TCC. A reavaliacão é importante para identificação de possíveis fatores colaboradores na resistência ao tratamento e deve ser realizada antes de serem tomadas medidas “heroicas”.

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120


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TRANSTORNO OBSESSIVO-COMPULSIVO REFRATÁRIO AOS TRATAMENTOS CONVENCIONAIS Ygor Arzeno Ferrão Carolina Blaya

Não podemos evitar que urubus voem sobre nossa cabeça, mas podemos evitar que nela façam ninhos. (Provérbio chinês)

O transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) abrange um amplo espectro de sintomas, que representam múltiplos domínios psicopatológicos, incluindo-se percepções, cognições, emoções, relacionamentos sociais e diversos comportamentos motores.1 Desde que Krafft-Ebing cunhou o termo Zwangvorstellung, em 1867, para fazer referência aos pensamentos irresistíveis, e que Karl Westphal, em 1877, descreveu que esses pacientes apresentavam pensamentos irresistíveis e comportamentos incontroláveis (compulsões),1 os sintomas nucleares do TOC, como são entendidos hoje, quase não se modificaram. As obsessões são definidas como ideias, pensamentos, impulsos ou imagens viven-

8

ciados como intrusivos e inadequados e causam acentuada ansiedade ou sofrimento; enquanto as compulsões são comportamentos repetitivos ou atos mentais cujo objetivo é o de prevenir ou reduzir a ansiedade ou o sofrimento, em vez de oferecer prazer ou gratificação. Em geral, ou são excessivas ou não têm conexão realista com aquilo a que visam neutralizar ou evitar.2 Os conteúdos das obsessões podem abranger qualquer teor do pensamento humano, por exemplo, temas envolvendo contaminação, dúvidas, simetria, agressividade, elementos horrorizantes, bem como temas ou imagens sexuais. Exemplos de compulsões são lavagem ou limpeza, verificação, contagem, colecionismo, simetria, entre outros.2 Associados a esses sintomas, outros sintomas ditos “secundários” são frequentes, como ansiedade e sintomas depressivos. Além disso, podem existir comorbidades, sendo as mais importantes: transtornos do humor, transtornos de tiques, transtorno dismórfico corporal, transtornos por uso e

122


abuso de substâncias psicoativas, esquizofrenia e transtornos psicóticos, fobias, transtornos do sono, disfunção sexual, transtornos alimentares e automutilação.3,4 Vários autores estimam que a prevalência de TOC seja de 1 a 10%, incluindo-se pacientes ambulatoriais e hospitalizados.4 Contudo, alguns desses autores destacam a subestimação dos resultados, uma vez que os pacientes com TOC tendem a não revelar seus sintomas, e somente os que possuem casos mais graves buscam ajuda em centros clínicos.

A prevalência na população em geral tem revelado valores em torno de 2%. O National Epidemiologic Catchment Area Survey (ECA) encontrou prevalência de 2,5% ao longo da vida nos Estados Unidos. Em 1992, Almeida Filho e colaboradores5 realizaram um estudo multicêntrico de morbidade psiquiátrica em áreas urbanas brasileiras e encontraram prevalências de 0,7%, em Brasília, a 2,1%, em Porto Alegre, para maiores de 15 anos de idade. O Quadro 8.1 resume os critérios diagnósticos de TOC da CID-106 e do DSM-5.2

QUADRO 8.1 CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS DE TRANSTORNO OBSESSIVO-COMPULSIVO DE ACORDO COM A CID-10 E O DSM-5 CID-10

DSM-5

A. Compulsões ou obsessões estão presentes na maioria dos dias, por um período de, pelo menos, duas semanas. B. 1) São reconhecidas como originadas da mente do paciente e não impostas por pessoas ou influências externas. 2) São repetitivas e desagradáveis, devendo estar presente pelo menos uma obsessão ou compulsão reconhecida como excessiva e irracional. 3) O paciente tenta resistir a elas, mesmo que minimamente, existindo pelo menos uma obsessão ou compulsão à qual resiste sem sucesso. 4) A vivência das obsessões ou a realização dos atos compulsivos não são prazerosos (distinguir do alívio de ansiedade). C. Causam angústia ou interferem no funcionamento social ou individual, geralmente pela perda de tempo. D. Não são o resultado de outros transtornos mentais.

A) Presença de obsessões, compulsões ou ambas. Obsessões são definidas conforme 1 e 2: 1. Pensamentos, impulsos ou imagens recorrentes e persistentes que são experimentados em algum momento durante a perturbação como intrusivos, indesejáveis e que causam acentuada ansiedade ou desconforto na maioria dos indivíduos. 2. O indivíduo tenta ignorar ou suprimir tais pensamentos, impulsos ou imagens, ou neutralizá-los com algum outro pensamento ou ação (p. ex., executando uma compulsão). Compulsões são definidas por 1 e 2: 1. Comportamentos repetitivos (p. ex., lavar as mãos, organizar, verificar) ou atos mentais (rezar, contar, repetir palavras em silêncio) que o indivíduo se sente compelido a executar em resposta a uma obsessão ou de acordo com regras que devem ser aplicadas rigidamente. 2. Os comportamentos ou atos mentais visam a prevenir ou reduzir ansiedade ou desconforto ou prevenir algum evento ou situação temida. Entretanto, esses comportamentos ou atos mentais ou não são conectados de forma realística com o que pretendem neutralizar ou prevenir ou são claramente excessivos.

Obs.: Todos os critérios devem estar presentes. A CID-10 distingue diferentes formas de TOC (F42): • Predominantemente pensamentos obsessivos ou ruminações (F42.0)


123

QUADRO 8.1 CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS DE TRANSTORNO OBSESSIVO-COMPULSIVO DE ACORDO COM A CID-10 E O DSM-5 (continuação) CID-10

DSM-5

• Predominantemente atos compulsivos ou rituais (F42.1) • Pensamentos e atos obsessivos mistos (F42.2) • Outros transtornos obsessivos (F42.8) • Transtorno obsessivo-compulsivo não especificado (F42.9)

B) As obsessões ou compulsões consomem tempo (p. ex., tomam mais de uma hora por dia) ou causam desconforto clinicamente significativo ou comprometimento social, ocupacional ou em outras áreas importantes do funcionamento. C) Os sintomas obsessivo-compulsivos não podem ser atribuídos ao efeito fisiológico direto de uma substância (p. ex., droga de abuso ou medicação) ou a outra condição médica. D) O conteúdo das obsessões ou compulsões não pode ser preferencialmente atribuído a sintomas de algum outro transtorno do DSM-5 (p. ex., preocupações excessivas no transtorno de ansiedade generalizada; comer ritualisticamente em transtornos alimentares; arrancar cabelos na tricotilomania; beliscar a pele no transtorno do beliscar-se; preocupação com aparência no transtorno dismórfico corporal; preocupação com drogas ou com jogo nos transtornos por uso de substância ou relacionados; preocupação com objetos no transtorno do colecionamento; preocupação com doenças graves na presença de ansiedade relacionada a doenças; preocupação com impulsos ou fantasias sexuais nas parafilias; preocupação com impulsos nos transtornos do controle dos impulsos; ruminações de culpa no transtorno depressivo maior; inserção do pensamento ou preocupações delirantes em um transtorno psicótico, ou padrões de comportamentos repetitivos nos transtornos do espectro autista). Indicar se as crenças relacionadas ao TOC são atualmente caracterizadas por: Insight bom ou razoável: o indivíduo reconhece que as crenças de TOC definitivamente ou provavelmente não sejam verdadeiras, ou que elas possam ser ou não ser verdadeiras. Insight pobre: o indivíduo pensa que as crenças de TOC provavelmente sejam verdadeiras. Insight ausente: o indivíduo está completamente convencido de que crenças de TOC sejam verdadeiras. Especificar se: O TOC é relacionado a tiques: se o indivíduo tem história de um transtorno de tique crônico ao longo da vida.

Fonte: American Psychiatric Association2 e Organização Mundial da Saúde.6

124


CONCEITO Apesar de as abordagens psicoterápicas e dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) terem sido consagrados, até o momento, como tratamento de escolha para o TOC, estima-se que aproximadamente 40 a 60% dos pacientes com TOC não atinjam alívio satisfatório dos sintomas,7 sendo estes considerados casos refratários ou resistentes. No dicionário Webster,8 refratário vem do latim refractarius (termo originado por volta de 1606), uma forma irregular de refragari (re + fragari), significando opor-se. Da mesma forma,9 a palavra resistente deriva do latim resistere (registrada a partir do século XII; re + sistere), significando tomar um posicionamento ou tolerar, suportar. Pela literatura científica, é difícil estabelecer critérios para refratariedade, pois alguns trabalhos os definem unicamente a partir de má resposta a apenas um único antidepressivo. Mesmo conduzidos de forma correta e adequada, vários ensaios clínicos deixam de avaliar a possibilidade de resposta a alternativas terapêuticas de modo sequencial, ainda que farmacológicas, ou mesmo psicoterápicas, o que aproximaria a pesquisa da prática clínica. De forma semelhante ao que ocorre no conceito de depressão resistente de Ayuso e Saiz, Turón e Salgado10 definiram TOC resistente ou refratário ao tratamento como aquele quadro que, havendo sido corretamente diagnosticado, não respondeu à ação farmacológica dos antidepressivos serotoninérgicos (clomipramina e ISRS) ou aos inibidores da monoaminoxidase, associados a uma técnica bem definida de terapia comportamental. As medicações devem ter sido utilizadas em doses e por tempo recomendados e a terapia comportamental deve ter sido bem realizada pelo paciente.

Rauch e Jenike11 diferenciaram conceitual e operacionalmente pacientes “resistentes” de pacientes “refratários” ao tratamento. Os autores definem como “resistentes” os que se submetem a um ensaio com alguma terapia de primeira linha, mas sem obter resposta satisfatória, enquanto “refratários” seriam aqueles que não respondem adequadamente a exaustivos tratamentos administrados de maneira adequada.

TRATAMENTO TRATAMENTOS CONVENCIONAIS As principais alternativas terapêuticas são as farmacológicas e as psicoterápicas. Desde que a eficácia antiobsessiva da clomipramina foi documentada, em 1980,12 vários medicamentos serotoninérgicos foram estudados e consagrados no tratamento do TOC. Em adição, a terapia comportamental, principalmente com as técnicas de exposição e prevenção de resposta,13 também foi reconhecida como uma alternativa de primeira linha no tratamento e deve ser recomendada em conjunto com o uso de medicações. Os agentes de primeira linha usados em monoterapia são: clomipramina (até 300 mg/dia); fluvoxamina (até 300 mg/dia); fluoxetina (até 80 mg/dia); sertralina (até 250 mg/dia); paroxetina (até 60 mg/dia); citalopram (até 60 mg/dia); escitalopram (até 40 mg/dia). O Quadro 8.2 resume alguns conceitos relacionados a respostas aos tratamentos convencionais disponíveis.

(RE)AVALIAÇÃO DO PACIENTE As causas mais comuns de não resposta aos tratamentos convencionais do TOC são aquelas que não estão diretamente associadas à psicopatologia do transtorno (causas


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QUADRO 8.2 CONCEITOS DE RESPOSTA AOS TRATAMENTOS DISPONÍVEIS PARA TRANSTORNO OBSESSIVO-COMPULSIVO I) II) III) IV) V) VI)

Cura/restabelecimento: sem sintomatologia; escore = 8 na escala Y-BOCS Remissão: escore = 16 na Y-BOCS Resposta plena/adequada: = 35% de redução na Y-BOCS Resposta parcial: entre 25 e 35% de redução na Y-BOCS Sem resposta (resistente): < 25% de redução na Y-BOCS Recaída/recidiva: os sintomas retornam (aumento de 25% na Y-BOCS) após três meses de tratamento adequado ou remissão VII) Refratário: sem alteração (melhora ou piora) com quaisquer tratamentos convencionais Y-BOCS, Escala de Sintomas Obsessivo-compulsivos de Yale-Brown. Fonte: Adaptado de Pallanti e colaboradores.14

extrínsecas). Outras causas, felizmente, não tão frequentes, podem estar ligadas diretamente às características de expressão do transtorno, refletindo, por exemplo, suas características neurobiológicas e genéticas (características intrínsecas). A Figura 8.1 resume fatores extrínsecos e intrínsecos que podem interferir na resposta dos pacientes aos tratamentos disponíveis, devendo ser alvo de investigações clínicas, laboratoriais e de neuroimagem. Goodman e colaboradores15 sugeriram que, se o TOC se manifestar como uma síndrome com múltiplos fatores etiológicos, ou seja, se a heterogeneidade psicopatológica do transtorno refletir, de fato, heterogeneidade fisiopatológica, então certas características clínicas poderiam predizer quais alternativas terapêuticas seriam mais indicadas para cada caso. Nesse sentido, serão revisados aqui alguns fatores que podem ser fundamentais na investigação da refratariedade do TOC.

FATORES PREDITORES DE BOA E MÁ RESPOSTA TERAPÊUTICA As causas mais comuns associadas à refratariedade são o não cumprimento adequado do tratamento (por não adesão, falta de

acesso ou disfuncionalidade familiar), sintomas depressivos graves, presença unicamente de obsessões, pensamentos obsessivos supervalorizados ou crítica pobre sobre as obsessões, além de comorbidades psiquiátricas (como transtornos da personalidade, transtorno dismórfico corporal ou transtornos alimentares) ou de comorbidades neurológicas e clínicas, como doença de Parkinson, sequelas de acidente vascular cerebral, hipotireoidismo, doenças autoimunes ou problemas de condução cardíaca.16-18 O custo da medicação e das psicoterapias deve ser considerado, uma vez que as doses, o treinamento específico do psicoterapeuta e as frequências das sessões tornam o tratamento dispendioso. O Quadro 8.3 resume a literatura relativa aos fatores de bom ou mau prognóstico de pacientes com TOC. Muitos desses fatores ainda precisam de confirmações por meio de pesquisas com metodologias adequadas e com tamanhos amostrais capazes de permitir a generalização dos dados. Entretanto, alguns sintomas ou características específicas de cada paciente podem ser considerados preditivos de resposta a tratamentos específicos, por exemplo:

Tiques e sintomas psicóticos: adicionam-se neurolépticos. A porcentagem

126


A

B FIGURA 8.1 FATORES ASSOCIADOS A NÃO RESPOSTA DO TRANSTORNO OBSESSIVO-COMPULSIVO AOS TRATAMENTOS CONVENCIONAIS. A) Fatores extrínsecos ao transtorno obsessivo-compulsivo que podem interferir na resposta ao tratamento. B) Fatores intrínsecos ao transtorno obsessivo-compulsivo que podem interferir na resposta ao tratamento.


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QUADRO 8.3 FATORES CLÍNICOS PREDITORES DE RESPOSTA À TERAPÊUTICA EM PACIENTES COM TRANSTORNO OBSESSIVO-COMPULSIVO FATORES DE BOM PROGNÓSTICO

FATORES DE MAU PROGNÓSTICO

• • • • • • • • •

• Idade de início na infância ou na adolescência (início precoce) • Comorbidade com fobia social • Persistência dos sintomas após terem se iniciado na infância • Ser solteiro • História familiar de qualquer transtorno psiquiátrico do Eixo I • Adaptação social inadequada • Gravidade dos sintomas mesmo após cinco semanas com clomipramina ou algum inibidor seletivo da recaptação de serotonina • Transtorno da personalidade prévio (obsessiva, esquizotípica, esquizoide, evitativa e borderline) • Transtorno de tiques • Predominância de compulsões • Presença de fenômenos sensoriais • Presença de obsessões de colecionamento, somáticas e de conteúdo sexual, moral ou religioso • Insight pobre • Acomodação familiar

Sintomas leves Curta duração dos sintomas Quadro atípico Ausência de sintomas motores (tiques) Depressão secundária Curso intermitente Ausência de transtorno da personalidade Resposta terapêutica inicial completa Ausência de história familiar de transtorno psiquiátrico • História familiar de transtorno obsessivo-compulsivo

de resposta, de acordo com a presença ou não de tiques, é de 21 e 52%, respectivamente. Personalidade esquizotípica: adicionam-se neurolépticos. Simetria/organização e colecionamento: obtém-se melhor resposta com cingulotomia. Rituais de lavagem: obtém-se melhor resposta com exposição e prevenção de resposta e pior resposta com ISRS. Rituais de verificação: obtém-se pior resposta com terapia comportamental; outros autores não demonstraram diferenças para compulsões de lavagem e verificação quanto à terapêutica.

Portanto, ao se revisar a literatura disponível sobre refratariedade no TOC, observa-se, a princípio, que não há consenso, até o momento, sobre os conceitos operacionais de refratariedade no TOC. Por isso e pelas diversas metodologias aplicadas, vários estudos evidenciaram diversas características potencialmente associadas à condição de refratariedade em pacientes com TOC, tornando-se, destarte, os resultados difíceis de serem generalizados ou adaptados para a prática clínica. Dessa forma, os autores sugerem os critérios expostos no Quadro 8.4 para o conceito de refratariedade do TOC, adaptados dos critérios do Massachusetts General Hospi-

128


QUADRO 8.4 PROPOSTA DE CRITÉRIOS PARA REFRATARIEDADE A TRATAMENTOS CONVENCIONAIS PARA PACIENTES COM TRANSTORNO OBSESSIVO-COMPULSIVO • Menos de 25% de melhora de acordo com a Y-BOCS após tratamentos adequados convencionais. • Não mais do que melhora mínima na CGI no final de tratamentos adequados convencionais. • Ter usado, pelo menos, três fármacos de primeira linha (clomipramina, fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, paroxetina e citalopram), sendo um necessariamente a clomipramina, pelo período de 16 semanas, em dose máxima recomendada ou tolerada. • Ter passado por um programa de terapia cognitivo-comportamental (exposição com prevenção de resposta) de, no mínimo, 20 horas, ou ter participado por algum tempo e não ter tido engajamento. • Ter usado, pelo menos, duas terapias farmacológicas potencializadoras (como benzodiazepínicos, outro inibidor da recaptação de serotonina ou neurolépticos), sem resposta satisfatória. • Consenso de especialistas em transtorno obsessivo-compulsivo sobre a refratariedade (estimativa do diagnóstico – best estimate diagnosis). Y-BOCS, Escala de Sintomas Obsessivo-compulsivos de Yale-Brown; CGI, Impressão Clínica Global.

tal Cingulotomy for Refractory Obsessive Compulsive Disorder.19

A IMPORTÂNCIA DE SE ESTUDAR O TOC REFRATÁRIO. EFEITOS DO TOC EM ASPECTOS SOCIOECONÔMICOS E NA QUALIDADE DE VIDA O TOC pode ser responsável por importantes custos aos sistemas públicos de saúde, uma vez que os pacientes utilizam de modo frequente e continuado esses recursos, além de se elevarem as quantias que deixam de ser produzidas pela força de trabalho dessas pessoas. É uma das 10 doenças da medicina que mais causam morbidade aos seus portadores.20 O Epidemiological Catchment Area (ECA) estimou que a redução ou a perda da capacidade produtiva de pacientes portadores de TOC custa aos Estados Unidos, por ano, cerca de 5,9 bilhões de dólares, ou 70,4% do custo total que o TOC causou ao Governo. No Brasil, ainda não há estudos dessa natureza. Além do impacto financeiro, a deterioração da qualidade de vida dos pacientes e de familiares parece óbvia, especialmente

daqueles que apresentam formas mais graves ou refratárias aos tratamentos disponíveis. Contudo, nenhum estudo com metodologia adequada foi ainda realizado para se evidenciar esse último aspecto. Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS),21 a investigação da qualidade de vida deve incluir seis grandes domínios: 1) físico; 2) psicológico; 3) nível de independência; 4) relacionamentos sociais; 5) ambiental; 6) espiritualidade, religiosidade e crenças pessoais. Alguns estudos sobre a qualidade de vida de pacientes portadores de TOC revelaram interferência de moderada a grave em seus relacionamentos familiares e sociais e em sua capacidade de estudar e trabalhar, além de reduzir a autoestima e causar desejo de suicídio.22 A inserção da família como fator mantenedor ou ativador dos sintomas no TOC parece estar de acordo com teorias cognitivas, principalmente no que diz respeito ao reforço negativo dos sintomas. A participação de familiares no TOC se distribui entre aqueles que apoiam e participam plenamente dos comportamentos (polo de acomodação) até aqueles que se recusam a participar e se opõem ao paciente (polo antagonístico). Há, ainda, um terceiro padrão,


no qual a família se encontra dividida, com alguns membros no polo de acomodação e outros no antagonístico. Existe uma associação positiva entre a gravidade e a acomodação familiar.23 De modo interessante, constatou-se também que pacientes com rituais de limpeza eram mais frequentes em famílias com alto índice de acomodação, enquanto as famílias de pacientes com rituais de verificação tinham índice de acomodação moderado ou leve.

129

ALTERNATIVAS TERAPÊUTICAS MEDICAMENTOSAS O Quadro 8.5 resume as possibilidades farmacológicas para pacientes com TOC resistente ou refratário aos tratamentos convencionais. Há outras substâncias com menor evidência, e o Quadro 8.6 resume a possibilidade de algumas outras substâncias que são relatadas anedoticamente como possí-

QUADRO 8.5 ALTERNATIVAS MEDICAMENTOSAS PARA TRANSTORNO OBSESSIVO-COMPULSIVO REFRATÁRIO INTERVENÇÃO

OBSERVAÇÃO

REFERÊNCIAS

Altas doses de fármacos convencionais

Esta alternativa deve ser considerada com cautela, ponderando-se adequadamente riscos e benefícios envolvidos. Altas doses de ISRS costumam ser bem toleradas e produzem taxas de efeitos colaterais semelhantes a dosagens-padrão, embora a gravidade dos sintomas possa ser de maior intensidade.

Ferrão e colaboradores,25 Pampaloni e colaboradores26

Monoterapia intravenosa

Clomipramina e citalopram intravenosos. Há evidências limitadas que sugerem benefícios do uso de clomipramina e citalopram para se reduzirem os sintomas de acordo com a escala Y-BOCS.

The British Psychological Society27

Combinação de substâncias para potencializar os ISRSs

• Trazodona – sem evidência. • IRSN – adequada associação em casos de comorbidade com ansiedade e depressão, especialmente venlafaxina e duloxetina. • Antipsicóticos – maiores evidências para risperidona, haloperidol, pimozida e olanzapina. A quetiapina parece promissora. • Benzodiazepínicos – há alguma evidência para alprazolam e clonazepam como potencializadores. • Opioides – morfina oral tem pouca evidência, mas coloca em pauta o papel dos receptores mu na patogênese do TOC. • Drogas moduladoras de glutamato – com alguma evidência para a memantina.

The British Psychological Society,27 Bloch e colaboradores,28 Hollander e colaboradores,29 Decloedt e Stein,30 Diniz e colaboradores,31 Koran e colaboradores,32 Zdanys e Tampi33 e Dell´osso e colaboradores34

ISRS, inibidor seletivo da recaptação de serotonina; Y-BOCS, Escala de Sintomas Obsessivo-compulsivos de Yale-Brown; IRSN, inibidor da recaptação de serotonina e noradrenalina; TOC, transtorno obsessivo-compulsivo.

130


QUADRO 8.6 FÁRMACOS COM MENOR EVIDÊNCIA DE POTENCIALIZAÇÃO OU DE AÇÃO ANTIOBSESSIVA SUBSTÂNCIA

OBSERVAÇÃO

REFERÊNCIAS

Carbamazepina, oxcarbazepina, divalproato, lamotrigina, topiramato

Estudo duplo-cego sugeriu que o topiramato pode ser útil para compulsões, mas não para obsessões, quando associado a um ISRS.

Berlin e colaboradores.35

Inositol, pindolol

Parecem proporcionar respostas parciais, porém mais estudos são necessários para confirmar sua evidência.

Harvey e colaboradores.36

Lítio

O único ensaio clínico randomizado falhou em mostrar resultados significativos quando comparado ao placebo como um agente potencializador.

Hollander e colaboradores.29

Ondansetrona

Um antiemético que bloqueia receptores 5-HT4 e 5-HT3. Em um estudo simples-cego, ondansetrona foi efetiva em 9 de 14 pacientes com TOC resistente. Também foi efetiva em um estudo aberto.

Pallanti e colaboradores.37

Hormônio tireoidiano

Quando prescrito em associação a um ISRS, mostrou efeitos positivos nos sintomas obsessivo-compulsivos após duas semanas de tratamento.


Clonidina

Há relatos de caso de sucesso do seu uso no TOC; porém, devido ao fato de não existirem estudos controlados até o momento e, principalmente, devido aos seus efeitos colaterais, não é um tratamento recomendado.


Naltrexona

Em um estudo placebo-controlado crossover, não foi efetiva como potencialização em pacientes resistentes aos ISRSs.

Amiaz e colaboradores.38

Glicina

Ao ser utilizada como tratamento adjunto, foi superior ao placebo em reduzir os sintomas em cinco pacientes com TOC, na dose de 60 mg/dia.

Greenberg e colaboradores.21

Riluzol

Foi útil em 7 de 13 pacientes com TOC resistente em um estudo aberto com dosagem de 50 mg, duas vezes ao dia.

Coric e colaboradores.39

Terapia antiandrogênica

Os resultados obtidos até aqui com o uso da ciproterona no TOC são conflitivos. Pequeno estudo aberto foi realizado com o uso de triptorelina, um análogo do GnRH, em pacientes com TOC refratário, mostrando boa resposta, com melhora de 5 dos 6 pacientes tratados, sugerindo eficácia dessa terapia nessa condição clínica. Os autores, no entanto, ressaltam que são necessárias replicações dos achados.

Erickson e colaboradores.40


131

QUADRO 8.6 FÁRMACOS COM MENOR EVIDÊNCIA DE POTENCIALIZAÇÃO OU DE AÇÃO ANTIOBSESSIVA (continuação) SUBSTÂNCIA

OBSERVAÇÃO

REFERÊNCIAS

Triptofano

A adição de triptofano – um aminoácido precursor da serotonina – foi considerada efetiva somente em um estudo aberto. Seu uso requer cautela, devido ao risco de desencadear a síndrome miálgica eosinofílica.

Blier e Bergeron.41

IMAO

Um ensaio clínico controlado de fluoxetina versus fenelzina não evidenciou efetividade no tratamento do TOC; porém, os resultados obtidos sugeriram que os pacientes com obsessões relacionadas com simetria ou outras obsessões atípicas poderiam se beneficiar da fenelzina. Um estudo controlado de menor tamanho realizado anteriormente comparou clomipramina e fenelzina sem grupo-placebo e sugeriu que a fenelzina possa ser efetiva no TOC, sendo que doses de até 90 mg deveriam ser usadas por, no mínimo, 10 semanas.

Jenik e e colaboradores.42 Vallejo e colaboradores.43

Outros antidepressivos

Bupropina: não foi efetiva em um estudo aberto com dose fixa, a maior parte dos pacientes apresentou piora dos sintomas. Mirtazapina: em um estudo aberto seguido pela descontinuação em formato de duplo-cego, a mirtazapina foi efetiva em reduzir os sintomas do TOC.

Vulink e colaboradores.44 Koran e colaboradores.45

Opioides

Buprenorfina: 4 de 7 pacientes melhoraram cerca de 30% dos sintomas com doses de 400 a 600 mg por dia.

Liddell e colaboradores.46

ISRS, inibidor seletivo da recaptação de serotonina; TOC, transtorno obsessivo-compulsivo; IMAO, inibidor da monoaminoxidase.

veis potencializadores ou até mesmo em monoterapia, mas ainda carecem de maiores evidências para serem usadas amplamente na prática clínica.

PSICOTERÁPICAS Até o surgimento da escola comportamental, o TOC era visto como uma patologia intratável por técnicas psicoterápicas. A partir de então, diversas técnicas passaram a ser utilizadas, tais como a dessensibilização sistemática e a técnica do “pare”. No entanto, apenas em 1966, com a descrição de Meyer

sobre a técnica de exposição e prevenção de resposta (Ex/Pr), houve uma mudança de paradigma no tratamento do TOC.24 De acordo com o modelo comportamental do transtorno obsessivo-compulsivo, as obsessões são estímulos neutros que passam a gerar desconforto pelo condicionamento clássico. Essa associação é mantida ao longo do tempo pelo fato de as compulsões servirem como escape ou evitação, removendo o indivíduo da situação antes que a habituação ocorra. A Ex/Pr atua na modificação tanto do condicionamento clássico quanto do operante. Sua eficácia já foi replicada por diversos ensaios clínicos,24 inclusive

132


mostrando-se superior à técnica de exposição isolada. Apesar da eficácia da TCC para o TOC, alguns pacientes não têm motivação suficiente para o tratamento. Por exemplo, um estudo naturalístico evidenciou que, entre 120 pacientes com TOC para os quais a TCC foi indicada, apenas 61 deles foram às sessões e destes apenas 26 (ou seja, 13% do total da amostra) receberam a “dose” recomendada de TCC.47 A não resposta de um paciente com TOC à TCC pode ser justificada, então, por este temer o tratamento ofertado, não aderir ao tratamento ou não executá-lo com uma dose mínima. Dessa forma, no estabelecimento de alternativas psicoterápicas a um paciente refratário, deve-se sempre considerar os motivos de não resposta. Por exemplo, um paciente que não realizou a TCC por temer as técnicas de Ex/Pr poderia se beneficiar da técnica de exposição imaginária. É difícil determinar a real utilidade de outras técnicas cognitivas ou comportamentais que não a Ex/Pr no tratamento do TOC, devido à carência de estudos. Além disso, determinadas técnicas envolvem algum tipo de exposição, como a técnica cognitiva que é acompanhada da exposição in vivo. A seguir, são referidas técnicas psicoterápicas alternativas para a não resposta a Ex/Pr.

TERAPIA COGNITIVA (TC) Com frequência, o TOC é acompanhado por algumas distorções cognitivas, tais como erro na avaliação quanto à segurança de determinado objeto apesar da ausência de evidência.24 Salkovskis48 propôs cinco distorções comuns aos pacientes com TOC, tais como: 1) pensar em determinada ação é equivalente a fazê-la; 2) falhar em prevenir um dano é moralmente equivalente a fazê-lo; 3) responsabilidade de dano não é reduzida em circunstâncias extremas; 4) deixar de executar um ritual em resposta a um pensamento de dano é o equivalente a fazê-lo de forma intencional; e 5) devemos exercitar o controle do pensamento. Dessa forma, a terapia cognitiva é focada em questionar essas distorções cognitivas, com o objetivo de reduzir o desconforto ligado às obsessões e, por extensão, reduzir a necessidade de executar as compulsões. Para isso, utilizam-se técnicas como o questionamento socrático, o registro de pensamentos disfuncionais e a técnica descendente. Assim que as cognições forem, então, adequadamente reavaliadas, deve-se seguir com um ensaio comportamental, em que o paciente é estimulado a se expor à situação temida. A TC foi comparada a Ex/Pr em alguns ensaios clínicos e se demonstrou tão eficaz quanto esta.

TÉCNICA DE ATENÇÃO PLENA TÉCNICA DE EXPOSIÇÃO IMAGINÁRIA A técnica de exposição imaginária consiste em imaginar detalhadamente as situações temidas, podendo ou não ser acompanhada da imaginação da não realização do ritual, ou seja, a prevenção de resposta. Dois ensaios clínicos fundamentam o uso dessa técnica no TOC. Em um deles, a exposição imaginária demonstrou-se tão eficaz quanto a exposição in vivo, e, em outro estudo, a exposição imaginária associada a Ex/Pr mostrou-se mais eficaz do que a Ex/Pr usada isoladamente a longo prazo.24

A técnica de atenção plena (mindfulness) é descrita como um processo que consiste em prestar atenção no aqui e agora de uma forma contemplativa. Essa técnica tem sido usada no tratamento dos transtornos do humor e também de ansiedade como uma ferramenta adjuvante à terapia cognitivo-comportamental.49 A eficácia da atenção plena no tratamento do TOC foi pouco avaliada. Um pequeno ensaio aberto demonstrou eficácia dessa abordagem terapêutica,49 mas esses dados ainda precisam ser replicados em ensaios clínicos maiores.


VARIANTES NA EX/PR Alguns fatores já foram associados a não resposta à TCC no TOC, tais como emoção expressa, hostilidade e críticas no ambiente familiar. A importância dos relacionamentos familiares dos pacientes com TOC já foi relatada na literatura, de forma que alguns protocolos incluem sessões com familiares na TCC.50 Com base nessa premissa, alguns autores desenvolveram uma TCC realizada em um ambiente protegido, seja por uma abordagem do familiar, seja com a internação em um residencial terapêutico. A TCC conjugal é um programa que inclui a técnica de Ex/Pr assistida pelo cônjuge, técnicas focadas nos padrões mal-adaptativos do relacionamento, como a acomodação, e técnicas focadas em outros estressores que não sejam relacionadas aos sintomas do TOC. Essa abordagem demonstrou-se eficaz a curto e longo prazos em um pequeno ensaio aberto.51 No entanto, essa eficácia ainda não foi replicada em ensaios clínicos randomizados. Outra alternativa é a execução da TCC com Ex/Pr em um residencial terapêutico. Constitui uma alternativa para aqueles pacientes que não conseguem executar as tarefas da TCC sem supervisão direta, ou que estão gravemente deprimidos ou vivenciam um contexto familiar de muita emoção expressa. Um estudo aberto que avaliou essa abordagem terapêutica durante cerca de seis semanas evidenciou redução dos sintomas de TOC em mais de 60% dos pacientes. Outra variante na Ex/Pr consiste em se associarem técnicas motivacionais no início da terapia. Existem dois ensaios clínicos que avaliaram a eficácia dessa intervenção, com resultados contraditórios. Dessa forma, sua eficácia ainda deve ser mais bem estudada. Tanto Kushner e colaboradores52 quanto Wilhelm e colaboradores53 mostraram que a adição de D-cicloserina, um agonista parcial glutamatérgico que age nos receptores NMDA (N-metil-D-aspartato), pode poten-

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cializar o efeito da Ex/Pr quando administrada duas horas antes da terapia, uma vez que possibilita a redução do sofrimento quando o paciente se expõe ao gatilho dos sintomas obsessivo-compulsivos.

DESSENSIBILIZAÇÃO E REPROCESSAMENTO POR MEIO DE MOVIMENTOS OCULARES A dessensibilização e o reprocessamento por meio de movimentos oculares é uma técnica utilizada no tratamento do transtorno de estresse pós-traumático e foi testada no tratamento do TOC em um único ensaio clínico. Essa técnica foi superior ao tratamento farmacológico com citalopram. No entanto, a dose média de citalopram usada no grupo de comparação foi baixa, tornando esses dados, então, ainda pouco confiáveis.

TERAPIAS ALTERNATIVAS Existe um único ensaio clínico randomizado que testou a eficácia da Yoga Kundaliana no tratamento do TOC54 que se mostrou eficaz. Logo, esses dados não foram ainda replicados. Existem também dados não replicados com acupuntura, mas também envolvendo amostras pequenas. Outras terapias alternativas, como hipnose, terapia com realidade virtual ou homeopatia, não foram adequadamente testadas.24 De modo geral, os dados disponíveis que envolvem terapias alternativas ainda são bastante restritos, não replicados e com amostras pequenas.55 Um único ensaio clínico demonstrou eficácia da terapia de satisfação no tratamento do TOC, mas também esses dados não foram replicados. Trata-se de uma técnica nova que consiste em repetir várias vezes uma obsessão ou compulsão por meio da repetição do movimento ou de imagens em vídeo. Os pacientes são orientados a dobrar ou triplicar seus sintomas. No entanto,

134


os dados referentes a esse estudo são questionáveis, pois essa é uma das amostras mais graves descritas na literatura com uma das intervenções que se mostrou mais eficaz. A terapia de manejo de estresse é outra variante psicoterápica. Ela emprega técnicas como respiração diafragmática, relaxamento muscular progressivo e resolução de problemas. Existem poucos ensaios clínicos que avaliaram essa técnica, que costuma ser empregada em grupos-controle nos ensaios clínicos randomizados. Dessa forma, a terapia de manejo de estresse já se mostrou inferior a Ex/Pr ou a TCC, mas superior à lista de espera.

ALTERNATIVAS NEUROBIOLÓGICAS OU INTERVENCIONISTAS CETAMINA O uso da cetamina, um antagonista de receptores NMDA, trouxe à tona o papel do glutamato no TOC. Uma única dose resultou em melhora de até 50% dos pacientes após uma semana, quando comparados àqueles que receberam placebo.56

ESTIMULAÇÃO MAGNÉTICA TRANSCRANIANA REPETITIVA (EMTr) Os resultados de ensaios clínicos controlados com placebo têm mostrado resultados conflitantes, o que pode ser devido à heterogeneidade neurofisiológica do próprio transtorno, mas também devido à falta de profundidade da técnica para se atingir de modo mais contundente o circuito corticoestriado-tálamo-cortical, envolvido no transtorno. Uma metanálise57 conseguiu localizar 10 ensaios clínicos placebo-controlados que envolveu 282 pacientes com TOC. A análise estatística agrupada desses pacientes mostrou efeito estatisticamente significativo a favor da EMTr e com efeito moderado, de acordo com mudanças nos escores da Y-BOCS. A taxa de resposta foi de

35% para o grupo EMTr versus 13% para o grupo-placebo, ou seja, uma razão de chances de 3,4. Os locais com maiores tamanhos de efeito foram o córtex orbitofrontal e a área motora suplementar, mas nenhum estudo ainda foi realizado aplicando-se EMTr nesses dois locais na mesma sessão. Os escores de intensidade dos sintomas de depressão foram controlados e não interferiram nos resultados. No momento basal, a gravidade dos sintomas obsessivo-compulsivos foi significativamente maior no grupo de EMTr ativo, o que pode ter reduzido o tamanho do efeito do procedimento. Além da localização anatômica candidata, novas bobinas, que proporcionam maior profundidade do campo magnético, estão em desenvolvimento (bobinas em duplo cone ou em H), o que poderá proporcionar maior eficácia da EMTr nesses casos. Entretanto, estudos nesse sentido ainda não foram publicados.

ELETROCONVULSOTERAPIA Apesar de descrições de não eficácia de ECT em pacientes com TOC e de não ser um procedimento aprovado para tal, há vários relatos individuais na literatura de pacientes com ou sem comorbidades que melhoraram com a técnica. Uma revisão que envolveu 32 pacientes com TOC refratário mostrou que os pacientes tiveram melhora considerável e que se mantiveram estáveis por até um ano após as sessões de ECT, independentemente da influência dos sintomas depressivos.58 Destarte, a ECT ainda precisa ser mais bem explorada em pacientes com TOC refratário, uma vez que não há evidências de sua não eficácia.

ESTIMULAÇÃO CEREBRAL PROFUNDA (DEEP BRAIN STIMULATION – DBS) É um procedimento relativamente recente, uma vez que o primeiro relato é de 1998, em Estocolmo, no Hospital Karolinska. É


135

um procedimento neurocirúrgico reversível que envolve a implantação de eletrodos que enviam estímulos elétricos de modo continuado para regiões anatômicas pré-selecionadas, existindo várias técnicas e órgãos-alvo descritos. Apesar de estudos com amostras pequenas, os resultados são promissores, evidenciando taxas de melhora de cerca de 65 a 70%.59,60 A perna anterior da cápsula interna e de estruturas vizinhas, incluindo-se estriado ventral (núcleo caudado ventral e nucleus accumbens), além do núcleo subtalâmico e do pedúnculo talâmico inferior, parecem ser as regiões de maior eficácia.59,60 Os resultados podem levar cerca de um ano ou mais para serem evidentes. Estudos de neuroimagem após DBS mostram normalização da atividade do córtex orbitofrontal (geralmente hiperativo no TOC), sem prejudicar o funcionamento cognitivo normal do indivíduo. Um estudo recente acompanhou 16 pacientes com TOC por cinco anos após a implantação dos eletrodos e encontrou melhora de até 90% dos escores de qualidade de vida, em especial nas dimensões associadas a aspectos físicos e psicológicos, que melhoraram em cerca de 40%.61 Dessa forma, parece ser um procedimento que, apesar de promissor, necessita de mais estudos que determinem sua eficácia de modo mais robusto.

ra da intensidade dos sintomas de acordo com a técnica são: capsulotomia, 56 a 100%; cingulotomia, 27 a 57%; tratotomia subcaudada, 33 a 67%; leucotomia límbica, 61 a 69%; e talamomotomia/palidotomia, 62,5%. As mesmas regiões anatômicas, mas conduzidas com técnicas radiocirúrgicas (com raios gama, por exemplo), têm a vantagem de não necessitar de abertura da calota craniana e possuir baixíssimo risco de hemorragias ou infecções, com eficácia de 37 a 70%.62 Sendo técnicas irreversíveis, alguns efeitos adversos indesejados são observados, sendo os mais frequentes: convulsões, delirium imediatamente após a cirurgia, hipomania e, raramente, hemorragia e infecções. Já nas técnicas radiocirúrgicas, observam-se cefaleias como o mais comum efeito colateral.62

TRATAMENTOS NEUROCIRÚRGICOS

OUTRAS ALTERNATIVAS TERAPÊUTICAS

Os índices de melhora dos sintomas obsessivo-compulsivos após as diversas técnicas neurocirúrgicas variam de 27 a 100%, o que remete a dados não muito confiáveis, uma vez que poucos estudos têm metodologia adequada e quase não há ensaios clínicos controlados disponíveis. As taxas de melho-

Algumas ferramentas terapêuticas não podem ser consideradas como monoterapia, mas como partes adjuvantes de um programa de tratamento integrado (Quadro 8.7). Nem todas possuem evidências epidemiológicas como antiobsessivas, mas podem colaborar para uma vida mais saudável.

ESTIMULAÇÃO DO NERVO VAGO A estimulação elétrica do nervo vago tem sido utilizada como técnica anticonvulsiva, com eficácia em alguns casos de depressões refratárias aos tratamentos farmacológicos.63 Três (43%) de sete pacientes com TOC refratário também mostraram resposta adequada, com redução significativa dos sintomas, mas estudos com metodologia adequada ainda são necessários para se confirmar tal eficácia.

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QUADRO 8.7 FERRAMENTAS ADJUVANTES DE TRATAMENTOS CONVENCIONAIS POTENCIALMENTE ÚTEIS NO TRANSTORNO OBSESSIVO-COMPULSIVO FERRAMENTA ADJUVANTE

OBSERVAÇÃO

REFERÊNCIAS

Exercícios aeróbicos

Os efeitos na redução dos sintomas obsessivo-compulsivos, ansiosos e depressivos perduraram mesmo após o término das 12 semanas de programa de exercícios.

Abrantes e colaboradores.64

Yoga Kundaliana

Apesar de os resultados serem de difícil avaliação devido à grande variedade de técnicas, esta parece promissora como técnica para TOC, tendo taxas de melhora, após um ano, de cerca de 70%.

Shannahoff-Khalsa e colaboradores.54

Eletroacupuntura

Necessita de maior investigação.

Sarris e colaboradores.55

Borragem



Erva-de-São-João

Sem efeito.


Nutrientes e outras ervas medicinais



Tai chi chuan

Sem evidências no TOC, mas auxilia na redução da ansiedade.


TOC, transtorno obsessivo-compulsivo;


O TOC, quando não responde aos tratamentos convencionais, torna-se uma doença de difícil tratamento, podendo acarretar comorbidades sérias, como depressão, levando a incapacitação e a grandes dispêndios financeiros, emocionais e sociais. Várias alternativas medicamentosas, psicoterápicas ou intervencionistas existem e podem ser tentadas, adaptando cada tentativa à realidade, à preferência e à necessidade individual. A escolha do tratamento adjuvante dependerá da tolerabilidade, da disponibilidade e de aspectos individuais, que escapam, até o momento, à compreensão plena do transtorno. O entendimento neurofisiológico das mais variadas formas de apresentação poderiam subsidiar alternativas terapêuticas interessantes, mas, enquanto isso não for concretamente palpável, resta arriscarem-se algumas abordagens ditas off label, pois só assim será possível quebrar o paradigma científico atual que explica o TOC apenas em parte, e, por isso, não se consegue tratar os pacientes de modo ideal.


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Dessa forma, a reinvestigação diagnóstica, dos pontos de vista psiquiátrico, neurológico e clínico, pode ser de grande ajuda nessa abordagem. A exploração dos aspectos genéticos e o descobrimento de marcadores biológicos para o TOC poderão ser ferramentas potentes na erradicação dos sintomas, especialmente quando as terapias gênicas estiverem disponíveis. Repetir tratamentos antigos, intensificar doses e horas de psicoterapia, associar tratamentos farmacológicos, psicoterápicos e sociofamiliares e recorrer a procedimentos cirúrgicos ou mais invasivos podem ajudar boa parte dos pacientes. Mas as recomendações são sempre no sentido de se tentar utilizar técnicas e alternativas com algum grau de evidência clínico-epidemiológica e não esmorecer diante de situações de difícil tratamento.

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ESQUIZOFRENIA RESISTENTE AO TRATAMENTO

Cristiano Noto Bruno Bertolucci Ortiz Pedro Henrique Sanches Honda

A esquizofrenia é uma doença grave, de curso crônico e debilitante. Acomete cerca de 0,7% da população geral,1 com maior incidência no final da adolescência e no início da idade adulta. O surgimento do primeiro antipsicótico, a clorpromazina, na década de 1950, proporcionou grandes transformações em seu tratamento.2 O controle mais adequado de sintomas abriu perspectivas para a redução das internações psiquiátricas e para maior integração social dos portadores. Apesar dos avanços recentes no tratamento, poucos pacientes evoluem com plena recuperação funcional, resultando em comprometimento de grande parte de sua vida produtiva. Cerca de um terço dos pacientes não apresenta resposta ao tratamento com antipsicóticos, mantendo nível significativo de sintomas.3 A esquizofrenia resistente ao tratamento (ERT), ou refratária, está relacionada a diversos fatores de mau

9

prognóstico e pior qualidade de vida, além de representar um gasto estimado de 3 a 11 vezes maior do que nos casos de pacientes em remissão.4

CONCEITO RESPOSTA Resposta ao tratamento pode ser definida como melhora clinicamente significativa na psicopatologia do paciente, independentemente de ainda manter sintomatologia. As definições costumam se basear em escalas de avaliação do funcionamento global (CGI) como a Impressão Clínica Global (CGI) ou em escalas de avaliação de intensidade de sintomas, como a Escala das Síndromes Positiva e Negativa (PANSS) e a Escala de Avaliação Psiquiátrica Breve (BPRS).5

142


REMISSÃO A remissão pode ser definida como um estado em que o paciente está livre dos sintomas clinicamente significativos. Segundo os critérios de Andreasen e colaboradores,6 a remissão é a manutenção de sintomas-chave com níveis mínimos de intensidade, sem interferência significativa no comportamento do paciente. Esses sintomas, que englobam as dimensões positiva, negativa e desorganizada da esquizofrenia, devem permanecer abaixo desse limite por, pelo menos, seis meses.

REFRATARIEDADE O conceito de refratariedade em geral é definido de acordo com a presença de sintomas positivos ou desorganização persistentes. Sintomas negativos e cognitivos residuais, apesar de não serem especificados, são implícitos.7 No entanto, a presença de sintomas psicóticos residuais sem grande impacto na vida do indivíduo, habitualmente encontrados em quadros crônicos de esquizofrenia, não é suficiente para se considerar ERT.

CRITÉRIOS DE ERT Existem diversos critérios para a ERT, sendo a sua definição tema de constantes deba-

tes. Termos como resposta parcial, não resposta, resistência ao tratamento e refratariedade muitas vezes são utilizados como sinônimos. Já o termo super-refratário tem sido usado para se descreverem não responsivos à clozapina. Os critérios propostos por Kane e colaboradores8 ainda são a base para a definição de ERT, considerando-se a ausência de resposta clínica a tratamentos prévios e a manutenção de sintomas com significativa gravidade clínica. O International Psychopharmacology Algorithm Project (IPAP),9 apoiado pela Organização Mundial da Saúde (OMS), propõe um algoritmo para o tratamento da esquizofrenia que define critérios para a ERT (Figura 9.1). Os critérios de ERT propostos são apresentados no Quadro 9.1. Pacientes que mantêm alterações de humor, tentativas ou ideação suicidas recorrentes, comportamento agressivo e comprometimento moderado a grave de sintomas negativos ou cognitivos mesmo após serem submetidos a ensaios com dois antipsicóticos diferentes também devem ser considerados como refratários.

EPIDEMIOLOGIA Diversos estudos indicam que aproximadamente 30% dos portadores de esquizofrenia não apresentam resposta ao tratamento convencional com antipsicóticos.10 Mesmo no primeiro episódio da doença, a taxa de

QUADRO 9.1 CRITÉRIOS DE ESQUIZOFRENIA RESISTENTE AO TRATAMENTO 1) 2) 3)

Falha ao retornar ao nível pré-morbido de funcionamento nos últimos cinco anos. Uso de dois antipsicóticos diferentes em monoterapia, por, pelo menos, 4 a 6 semanas, com doses equivalentes ou maiores a 400 mg de clorpromazina ou 5 mg de risperidona. Sintomas moderados a graves em psicopatologia, especialmente sintomas positivos, como desorganização conceitual, comportamento alucinatório e delírios.

Fonte: Adaptado de International Psychopharmacology Algorithm Project.9


143

FIGURA 9.1 ALGORITMO PARA O TRATAMENTO DA ESQUIZOFRENIA COM BASE NO INTERNATIONAL PSYCHOPHARMACOLOGY ALGORITHM PROJECT (IPAP). Fonte: Adaptada de International Psychopharmacology Algorithm.9

pacientes que não obtêm remissão já chega a 10%.11 Algumas características são descritas como fator de risco para ERT: sexo masculino, início precoce da doença, resposta pobre a tratamentos prévios, uso de substâncias psicoativas, pobre funcionamento pré-mórbido, número de hospitalizações e agudizações, necessidade de doses maiores de antipsicóticos e situações psicossociais adversas.3 Outro fator relacionado à resposta pobre aos antipsicóticos é o tempo de psicose não tratado (do inglês duration of untreated psychosis – DUP), definido como o período

entre o início dos sintomas e o início do tratamento. Estudos retrospectivos e prospectivos demonstraram que períodos superiores a 12 meses sem tratamento estão relacionados a baixas taxas de recuperação e desfechos clínicos piores de maneira geral.12

ASPECTOS NEUROBIOLÓGICOS Apesar da importância clínica da ERT, poucos estudos foram conclusivos até o momento para se elucidarem os mecanismos neurobiológicos envolvidos na refratarie-

144


dade. Combinando-se aspectos neurodesenvolvimentais e neurodegenerativos da evolução da esquizofrenia, propôs-se que a ERT se desenvolva a partir de três fases: (1) patologia cortical e deficiência na neuromodulação, decorrentes de alterações genéticas/epigenéticas que ocorrem durante a infância; (2) sensibilização neuroquímica, que leva à liberação de dopamina e ao desenvolvimento de episódios psicóticos durante a adolescência; (3) neurotoxicidade, com consequente desenvolvimento de alterações neuronais estruturais na idade adulta.13 Em estudo recente com imagens de ressonância magnética, foi descrita redução generalizada na espessura cortical frontal, parietal e em regiões temporal e occipital, bilateralmente, em pacientes com ERT, além de diminuição da espessura em córtex pré-frontal dorsolateral esquerdo, em comparação com pacientes sem ERT.14 Ainda não está claro, porém, se alterações volumétricas observadas, como o alargamento ventricular, seriam um fator de risco ou uma consequência da ERT. Outras características neurobiológicas da ERT têm sido descritas recentemente. Um estudo de farmacogenética demonstrou que a combinação de seis genes (HTR2A T102C, HTR2A His452Tyr, HTR2C-G330T/ -C244T, HTR2C Cys23Ser, HTTLPR e H2G1018A) resultou em taxa de sucesso de 76,7% na previsão de resposta à clozapina na ERT, porém, isoladamente, os genes não foram associados a resposta ao tratamento.15 Também foram descritas alterações no sistema imune em pacientes com ERT, com exacerbação no perfil inflamatório.16

AVALIAÇÃO DO PACIENTE Muitas vezes, o conceito de cronicidade e refratariedade são sobrepostos, de forma equivocada. Pacientes com altas taxas de hospitalização, pobre adesão ao tratamento, pouco suporte social e comportamento

agressivo com frequência eram mantidos internados por longos períodos, sendo erroneamente caracterizados como refratários.17 Antes de se considerar o paciente como refratário, devem ser observadas com atenção as características clínicas que podem confundir a identificação de ERT (Tabela 9.1). Também é necessário que se pesquisem alguns fatores relacionados à ERT – sintomas positivos persistentes, sintomas negativos intensos, comorbidade com depressão, déficits neurocognitivos, comportamentos agressivos e efeitos colaterais dos medicamentos –, pois parecem estar relacionados a resposta pobre ao tratamento antipsicótico.19 Uma vez que os critérios de ERT tenham como base a ausência de resposta a tratamentos prévios, o primeiro passo ao se pesquisar o histórico de medicações utilizadas deve ser o de certificar-se de que, de fato, a terapêutica proposta tenha sido administrada em dose e tempo adequados. Nesse contexto, assegurar-se a adesão do paciente ao tratamento é fundamental. Adesão é definida pela Organização Mundial da Saúde (OMS)20 como uma “medida em que o comportamento de uma pessoa – tomar a medicação, seguir uma dieta e/ou a execução de mudanças de estilo de vida – corresponde às recomendações acordadas, de um prestador de cuidados de saúde”. Portadores de transtornos psiquiátricos possuem, em média, 50% de adesão aos medicamentos,21 sendo que, na esquizofrenia, essa taxa pode ser ainda menor, chegando a apenas 30 ou 40%.22 Diversos estudos apontam que a baixa adesão é a principal causa de recaída,4 contribuindo para a ERT e para um falso reconhecimento desta. A fim de assegurar a adesão ao tratamento, abordagens como a dosagem sérica dos níveis de antipsicótico (ainda pouco disponível no Brasil) e, principalmente, a tentativa de tratamento com medicação antipsicótica injetável de longa ação podem ser de grande valia.


145

TABELA 9.1 FATORES DE CONFUSÃO NA IDENTIFICAÇÃO DA ESQUIZOFRENIA RESISTENTE AO TRATAMENTO FATOR

CARACTERÍSTICA CLÍNICA

Relacionados ao paciente

Uso de drogas Suporte social baixo Comorbidade

Relacionados à doença

Gravidade psicopatológica Prognóstico ruim Lesões orgânicas

Relacionados ao tratamento

Não adesão Efeitos colaterais Dose inadequada Interação farmacológica Atraso no início do tratamento Serviço de saúde inadequado Aliança terapêutica pobre

Fonte: Pantelis e Lambert.18

O consumo de substâncias psicoativas também está relacionado à falsa identificação de ERT. Historicamente, tem sido descrita maior prevalência de abuso de drogas entre pacientes com transtornos psiquiátricos, podendo atingir até 50% dos casos.23 O uso de drogas, em especial de maconha, é um fator determinante para se desencadearem ou exacerbarem sintomas psicóticos.24 Além disso, acarreta a piora global do prognóstico, o aumento das taxas de suicídio, a baixa adesão ao tratamento, maior número de internações e, por fim, maiores taxas de refratariedade.25 A identificação e o manejo adequados dessa comorbidade, portanto, são imprescindíveis na prática clínica com pacientes com ERT.

TRATAMENTO CLOZAPINA A clozapina deve ser indicada em todos os casos de ERT em que não haja nenhuma

contraindicação específica. Sua superioridade na ERT tem sido exaustivamente descrita na literatura, desde o clássico estudo de Kane e colaboradores,9 o qual demonstrou uma larga vantagem em relação à clorpromazina na ERT. Diversos ensaios clínicos a compararam aos antipsicóticos tanto de primeira como de segunda geração.26,27 Em uma metanálise, observou-se que pacientes tratados com clozapina apresentaram probabilidade 2,5 vezes maior de satisfazer os critérios de resposta do que aqueles tratados com antipsicóticos típicos.28 Evidências consistentes também sugerem que 30 a 60% dos pacientes com ERT respondem à clozapina.29 Apesar das evidências sobre a superioridade da clozapina e de diversos esforços para se diagnosticar precocemente a refratariedade, apenas em uma minoria dos casos de ERT ela é prescrita.30 Entre os motivos, podemos elencar a maior incidência de possíveis efeitos colaterais graves, a realização de avaliações clínicas e laboratoriais com maior frequência e a pouca experiência dos médicos com esse medicamento.31

146


Além de sua indicação na ERT, a clozapina pode beneficiar pacientes com pobre função cognitiva,32 discinesia tardia,33 alto risco de suicídio,34 uso de tabaco,35 e, com mais consistência científica, agressividade persistente.36 A Figura 9.2 resume os passos a serem seguidos no manejo de pacientes com resposta incompleta ao tratamento.

MANEJO DA CLOZAPINA A clozapina é indicada para pacientes que apresentaram falha em dois ou mais ensaios com antipsicóticos em dose e tempo adequados, ou quando houver intolerância aos efeitos colaterais. Essas restrições se justificam pelo risco de efeitos colaterais graves, potencialmente fatais, relacionados a agranulocitose37 e cardiotoxicidade.38 Por causa disso, são mandatórios o monitoramento hematológico e a supervisão clínica rigorosa do paciente. Infelizmente, o risco hematológico ocasiona a resistência dos psiquiatras em prescrever a clozapina,31 e podem ocorrer anos de atraso até que esta seja proposta na ERT.39 O uso prudente e racional da clozapina minimiza de modo satisfatório o risco de efeitos colaterais. Os efeitos colaterais graves a que se deve estar atento são redução de leucócitos totais (risco de agranulocitose) e aumento de eosinófilos associado a febre (sinal de cardiotoxicidade).

Os menos graves, porém muito desconfortáveis, são redução do limiar convulsígeno com risco de mioclonias e crises convulsivas, sialorreia (salivação excessiva), ganho de peso e alterações metabólicas, constipação e sonolência. A maioria desses efeitos colaterais é minimizada se a dose for titulada adequadamente. A clozapina deve ser iniciada em 12,5 mg/dia e aumentada em 25 mg a cada dois dias, até se alcançar 100 mg/dia, e depois aumentada em 50 mg a cada dois dias, até a dosagem de 300 a 450 mg/dia ser alcançada, em geral em três semanas. Recomenda-se uma dosagem duas vezes ao dia porque sua meia-vida é de cerca de 16 horas e o fracionamento da dose também reduz o risco de crise convulsiva.40 É comum concentrar dois terços da dose no período noturno, em razão da sonolência excessiva. A maior parte dos pacientes responde a doses entre 300 e 600 mg/dia, embora alguns se beneficiem de dosagens mais altas, até o máximo de 900 mg/dia. Em pacientes tabagistas, doses maiores de clozapina podem ser necessárias, uma vez que a nicotina é um potente indutor da enzima hepática 1A2 do sistema P450, aumentando a metabolização hepática da clozapina.41 Em contrapartida, fluvoxamina e ciprofloxacino são potentes inibidores dessa enzima, reduzin-

FIGURA 9.2 MANEJO DE PACIENTES COM RESPOSTA INCOMPLETA AO TRATAMENTO.


do o metabolismo da clozapina e exigindo cautela no aumento da dose.41

[a] Leucopenia e agranulocitose O efeito colateral mais temido da clozapina, a agranulocitose, é definida como contagem de leucócitos inferior a 500/mm3, e tem incidência acumulada de 0,8% em um ano.42 Em vista disso, é preciso ter cautela ao se prescreverem outros fármacos tóxicos para o sistema hematopoético, como carbamazepina, propiltiouracil, captopril e sulfonamida, em concomitância à clozapina.42 Em média, 95% dos casos de agranulocitose ocorrem nos seis primeiros meses de tratamento, com 70% deles nas primeiras 18 semanas.43 Ao se iniciar a clozapina, o paciente deve ter um hemograma basal e deve se submeter a coletas de sangue semanais nas primeiras 18 semanas de tratamento (Tabela 9.2). Após esse período, enquanto se estiver em uso de clozapina, devem ser realizados hemogramas ao menos uma vez por mês. Em caso de leucopenia, a clozapina

deve ser descontinuada de forma paulatina (de preferência, em 1 a 2 semanas), a menos que haja iminência de agranulocitose, condição na qual deve ser suspensa imediatamente. Vale lembrar que a suspensão abrupta da clozapina acarreta a síndrome de suspensão colinérgica (efeito de rebote colinérgico), podendo provocar náuseas, vômito, diarreia, sudorese e dor de cabeça.44 Também pode ocorrer uma síndrome psicótica de rebote, caracterizada por delírios, alucinações e hostilidade, muitas vezes mais grave do que os sintomas observados previamente.45

[b] Cardiotoxicidade A cardiotoxicidade associada à clozapina pode provocar miocardiopatia dilatada e miocardite. No caso da miocardiopatia dilatada, as manifestações clínicas são: taquicardia de repouso, palpitações, dispneia, precordialgia.46 Esses sintomas devem ser identificados precocemente, uma vez que a persistência pode evoluir para choque car-

TABELA 9.2 MONITORAMENTO HEMATOLÓGICO COM A CLOZAPINA Manter o tratamento

Em qualquer fase do tratamento

Leucócitos > 3.500/mm3 Neutrófilos > 2.000/mm3

Aumentar o nível de alerta (dois hemogramas por semana)

18 semanas iniciais

Leucócitos < 3.500/mm3, > 3.000/mm3 Neutrófilos < 2.000/mm3, > 1.500/mm3

Após 18 semanas

Leucócitos < 3.000/mm3, > 2.500/mm3 Neutrófilos < 1.500/mm3, > 1.000/mm3

18 semanas iniciais

Leucócitos < 3.000/mm3 Neutrófilos < 1.500/mm3 Plaquetas < 50.000/mm3

Após 18 semanas

Leucócitos < 2.500/mm3 Neutrófilos < 1.000/mm3

Em qualquer fase do tratamento

Leucócitos < 2.000/mm3 Neutrófilos < 500/mm3

Interromper o tratamento

Não utilizar a clozapina novamente Fonte: Iqbal e colabadores.51

147

148


diogênico.47 Já a miocardite, embora rara (entre 1 para 10.000 e 1 para 1.000), tem taxa de mortalidade de 50%,48 e é a provável causa de morte súbita relacionada à clozapina.49 Cerca de 85% dos casos ocorrem nos primeiros dois meses,50 e os sintomas podem ser altamente heterogêneos e inespecíficos, como febre, mialgia, fadiga, precordialgia e taquicardia. Em um protocolo para monitoramento da miocardite, Ronaldson e colaboradores49 propõem avaliação cardiológica e suspensão imediata da clozapina em vigência de troponina maior do que duas vezes o limite de normalidade e proteína C-reativa maior do que 100 mg/L. O risco/ benefício da reintrodução da clozapina (de forma titulada e sempre monitorando-se os marcadores laboratoriais a cada elevação da dose) ainda não está claro, porém foram relatados vários casos bem-sucedidos.52

[c] Outros efeitos colaterais A clozapina reduz o limiar convulsígeno, podendo ocasionar crise convulsiva em até 10% dos pacientes.53 O protocolo elaborado por Taylor e colaboradores54 recomenda a redução da dose na iminência de crise convulsiva ou de mioclonias e a prescrição de ácido valproico. A sialorreia associada ao uso de clozapina, desagradável para o paciente e para os cuidadores, não é secundária a bradicinesia, devido ao bloqueio dopaminérgico, como no caso dos demais antipsicóticos. A clozapina, apesar de apresentar atividade antagonista nos receptores colinérgicos muscarínicos M1, M2, M3 e M5, no que se refere particularmente ao M4, age como um potente agonista, promovendo maior atividade colinérgica nas glândulas salivares, o que implica o aumento da produção de saliva. Essa diferenciação é muito importante, pois a administração de agentes anticolinérgicos para pacientes em uso de clozapina pode exacerbar drasticamente os efeitos colaterais advindos do já presente antagonis-

mo muscarínico (como a constipação), de forma que é mais recomendável que se opte por medidas comportamentais, como o uso de toalha sobre o travesseiro à noite, ou a administração tópica de agente antagonista α-adrenérgico. O uso do colírio de atropina a 1%, na dose de cinco gotas, via sublingual, a cada seis horas, pode ser uma alternativa eficaz.55 O risco de ganho de peso com clozapina é outro importante efeito colateral e parece ser mais alto do que o encontrado com outros antipsicóticos.56 Ele costuma ser progressivo nos primeiros seis meses, aumentando o risco de hiperglicemia e diabetes.56 Medidas comportamentais, como dieta e exercícios físicos aeróbios, devem ser recomendadas. Uma metanálise recente observou que o uso de metformina é eficaz em regularizar os efeitos metabólicos e em reduzir o ganho de peso secundário ao uso de antipsicóticos.57 A constipação pode ser um dos primeiros e mais comuns efeitos colaterais a surgir com o uso de clozapina (ocorrendo em cerca de um terço dos pacientes) e tem se mostrado um desafio na prática clínica.58 O tratamento proposto é hidratação, dieta laxativa e uso de medicações laxativas, embora não haja evidências consistentes de eficácia.59 Em um recente ensaio clínico controlado com placebo,60 foi observada eficácia de orlistate sobre o placebo; contudo, novos estudos são necessários.

ESQUIZOFRENIA RESISTENTE A CLOZAPINA, OU ESQUIZOFRENIA SUPER-REFRATÁRIA Diferentemente dos demais antipsicóticos, que costumam levar de 4 a 6 semanas para fazer efeito, o tempo de resposta da clozapina é bastante heterogêneo, de forma que 30% responderão em aproximadamente seis semanas, 20% em três meses e 10 a 20% em até seis meses.61 Por esse motivo, a clo-


zapina deve ser usada em monoterapia por, no mínimo, seis meses antes de se concluir que houve falha no tratamento. Infelizmente, apenas 30 a 60% dos pacientes com ERT responderão à clozapina.51 Quando não há resposta ao uso desse fármaco, o paciente pode ser considerado super-refratário. Nesse caso, a avaliação deve ponderar a psicopatologia presente, o funcionamento social e o comprometimento cognitivo; o ponto inicial é a mensuração do comprometimento da qualidade de vida e do grau de resposta clínica. Até o momento, não existem algoritmos para a avaliação de pacientes super-refratários; porém, a combinação com outros agentes está indicada. Apesar do risco de efeitos colaterais sinérgicos com a associação de mais de um antipsicótico, um grande estudo populacional, que envolveu 2.588 pacientes, não observou aumento de mortalidade com o uso de polifarmácia.62 A Tabela 9.3 resume os principais estudos de estratégias de associação com clozapina na ERT.

ESTRATÉGIAS DE COMBINAÇÃO COM MAIOR EVIDÊNCIA CIENTÍFICA As evidências atuais da eficácia da associação de outro antipsicótico com a clozapina mostraram-se inconsistentes, sendo a risperidona o agente mais estudado.63 O uso mais racional considerado nos dias de hoje é optar por um antipsicótico com mecanismo complementar à clozapina, de preferência um potente bloqueador D2. Devido a isso, sulpirida e amisulprida parecem ser os antipsicóticos mais usados pelos clínicos em associação com clozapina.64 A lamotrigina, por sua vez, se mostrou consistentemente eficaz em reduzir sintomas positivos e negativos em pacientes resistentes à clozapina em monoterapia,65 talvez por compartilhar efeitos sinérgicos com a clozapina na regulação da via glutamatérgica.66 A Tabela 9.4 sintetiza os estudos com as estratégias de maior evidência.

149

OUTRAS ESTRATÉGIAS DE COMBINAÇÃO Aripiprazol também tem sido testado como adjuvante à clozapina na ERT. Diversos ensaios clínicos já foram executados, e os resultados, apesar de controversos, apontam para a melhora de sintomas negativos e para a redução de efeitos metabólicos da clozapina.67 Apesar de ser um antagonista NMDA, a memantina também tem sido estuda como uma estratégia terapêutica para ERT, especialmente por sua ação glutamatérgica. Alguns estudos já foram realizados, sugerindo possível melhora em sintomas positivos e negativos e na impressão clínica global.68 Vários antidepressivos foram testados em combinação com a clozapina. Contudo, seus efeitos são apenas modestos e restritos aos sintomas negativos,69 com exceção da mirtazapina, que apresentou melhora também nos sintomas cognitivos em dois ensaios clínicos controlados.70,71 A sarcosina e a minociclina (moduladores glutamatérgicos) apresentaram boa resposta na redução de sintomas positivos e negativos.72,73 A associação com estradiol parece beneficiar tanto homens quanto mulheres.74 Em uma metanálise recente, efeitos positivos foram encontrados também para sulpirida, citalopram e CX516 (um agonista glutamatérgico).75

ELETROCONVULSOTERAPIA E ESTIMULAÇÃO MAGNÉTICA TRANSCRANIANA Os resultados para eletroconvulsoterapia (ECT) associada a clozapina ainda são contraditórios,76 porém, atualmente, é considerada como uma opção útil (sempre em combinação) quando há baixa resposta à clozapina.77 Vários estudos apontam o uso bem-sucedido de combinação ECT e antipsicóticos. Já a combinação ECT-clozapina foi investigada há pouco,77 e os achados sugerem que essa combinação seja segura e igual-

150


TABELA 9.3 ESTRATÉGIAS DE COMBINAÇÃO COM CLOZAPINA EM SUPER-REFRATÁRIOS ESTRATÉGIA

NÚMERO DE ESTUDOS

RESULTADOS POSITIVOS (+) OU NEGATIVOS (-)

RISCOS

BENEFÍCIOS

Risperidona

11

++++++ –––––

Piora cognitiva ↑ Prolactina ↑ Glicemia

Ziprasidona

2

++

↑ Intervalo QT

Aripiprazol

6

+++++ –

Amisulprida

5

+++++

Bradicinesia Acatisia Tremor ↑ Prolactina

Sulpirida

1

+

↑ Prolactina

Fluoxetina

2

––

↑ Níveis de CLZ

Fluvoxamina

3

+++

↑ Níveis de CLZ

↓ Efeitos metabólicos

Mirtazapina

3

++ –

Ganho de peso

↓ Sintomas negativos Melhora cognitiva

Antipsicóticos

↓ Sintomas negativos ↓ Efeitos metabólicos

Antidepressivos

Estabilizadores do humor Lamotrigina

6

+++ – – –

Topiramato

3

+––

Astenia Sedação

Lítio

3

++ –

Sialorreia Desregulação ortostática Discinesia oral Ganho de peso

Ácido valproico

1

+

Glicina

4

++ – –

D-cicloserina

2

––

D-serina

1

–

CX-516

2

+–

N-metilglicina

1

–

Modafenil

1

–

Memantina

1

+

E-EPA

3

++ –

ECT

3

+++

↓ Ansiedade ↓ Sintomas depressivos

Outros agentes Piora dos sintomas negativos Hipertensão Piora na psicose Diarreia Náusea

E-EPA, ácido etil-eicosapentaenoico; CLZ, clozapina; ECT, eletroconvulsoterapia. Fonte: Porcelli e colaboradores.67


151

TABELA 9.4 ESTUDOS COM ESTRATÉGIAS DE COMBINAÇÃO COM MAIOR EVIDÊNCIA EM SUPER-REFRATÁRIOS ESTUDO

AGENTE

DOSAGEM (mg/dia)

N

TEMPO DE DURAÇÃO (SEMANAS)

RESULTADO

Assion e colaboradores80

Amisulprida Placebo

400-600

13 3

6

+

Munro e colaboradores81

Amisulprida

Até 800

28

24

+

Kampf e colaboradores82

Amisulprida

Não especificada

14

20 (média)

+

Lerner e colaboradores83

Amisulprida

800-1.200

5

1 ano

+

Zink e colaboradores84

Amisulprida

527 (média)

15

Jan. 1999 a Mar. 2002

+

Shiloh e colaboradores85

Sulpirida Placebo

Até 600

16 12

10

+

Zoccali e colaboradores86

Lamotrigina Placebo

Até 200

26 25

24

+

Tiihonen e colaboradores87

Lamotrigina Placebo

200

16 18

14

+

Goff e colaboradores88

Lamotrigina Placebo

100-400

12 9

12

–

Kremer e colaboradores89

Lamotrigina Placebo

Até 400

25 13

10

–

Dursun e Deakin90

Lamotrigina

100-300

7

24

+

N, número de pacientes. Fonte: Adaptada de Porcelli e colaboradores.67,80-90

mente eficaz a outros antipsicóticos, com a vantagem de possuir menor taxa de reinternação.78 A estimulação magnética transcraniana repetitiva (EMTr) é outra abordagem de neuroestimulação indicada na ERT. Essa prática tem apresentado resultados encorajadores na melhora de sintomas positivos e negativos na ERT, em especial no controle de alucinações auditivas.79

ABORDAGENS PSICOSSOCIAIS Apesar de indicadas ao longo de todos os estágios da esquizofrenia, poucos estudos exploram o papel de abordagens psicossociais na ERT. A terapia cognitivo-comportamental (TCC) é amplamente utilizada, com resultados positivos no controle de sintomas e na melhora da qualidade de vida.91 Outras técnicas, como o treinamento me-

152


tacognitivo,92 especialmente para controle de delírios, e a terapia ocupacional,93 tam-

bém têm sido relatadas na ERT, porém ainda carecem de evidências mais robustas.

SÍNTESE SÍNTESE EE CONCLUSÕES CONCLUSÕES

Apesar dos avanços no tratamento da esquizofrenia, uma grande parcela dos pacientes não respondem ao tratamento, levando ao aumento da morbimortalidade e dos custos com a doença, além de piora na qualidade de vida. A clozapina deve ser a droga de escolha para pacientes com ERT, sendo indicada a todos aqueles que estejam nessa condição. O uso de clozapina é extremamente seguro, desde que seja realizado o controle hematológico adequado. Apesar das evidências robustas sobre o uso da clozapina na ERT, ela ainda é pouco prescrita. Ainda não existe consenso em relação a medidas a serem adotadas em casos de resposta insuficiente a clozapina. No entanto, diversas abordagens têm sido propostas com resultados encorajadores. Lamotrigina e antipsicóticos tem sido a associação com maior evidência em super-refratários. Abordagens não farmacológicas, como estratégias de neuroestimulação e práticas psicossociais, costumam ser indicadas na ERT.

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TRANSTORNOS ALIMENTARES RESISTENTES AO TRATAMENTO

Jose Carlos Appolinario

A resistência ao tratamento tem sido interpretada de várias formas nos diferentes transtornos psiquiátricos, e geralmente esse conceito é usado como sinônimo de quadros de difícil tratamento. De forma geral, existe consenso de que os atuais tratamentos dos transtornos mentais evidenciam uma resposta terapêutica limitada (variando desde a ausência de resposta até respostas moderadas ou parciais). Assim, a resistência terapêutica é um fato que ocorre em todo o espectro dos transtornos mentais e, por isso, as estratégias desenvolvidas para sobrepujá-la são fundamentais na prática clínica e representam um importante problema de saúde pública. Os transtornos alimentares são transtornos mentais complexos, cuja gênese envolve fatores biopsicossociais, e são caracterizados por uma evolução crônica e debilitante. O fenômeno da resistência ao tratamento é uma frustração onipresente no dia a dia dos profissionais que atendem esses pacientes. A resistência ao tratamento na

10

área dos transtornos alimentares, além de ser uma situação frequente na prática clínica, apresenta características muito peculiares relacionadas à natureza dessas condições clínicas e às evidências de efetividade das terapêuticas recomendadas para tais casos. Diferentemente de outras áreas da psiquiatria em que já se encontra um conjunto substancial de publicações sobre resistência ao tratamento, nos transtornos alimentares há um número reduzido de evidências. É bom lembrar que a publicação, em 2013, da quinta edição do Manual diagnóstico e estatístico de transtornos mentais (DSM-5)1 é um fato importante que pode trazer repercussões sobre o fenômeno da resistência ao tratamento. Essa nova edição da classificação norte-americana de doenças mentais apresenta uma revisão extensa no capítulo relacionado às alterações do comportamento alimentar (Tabela 10.1), que passou a incluir os transtornos alimentares na primeira infância, em crianças e adolescentes. Muito das mudanças nas ca-

158


tegorias diagnósticas foram reflexo de observações, tanto de pesquisadores como de clínicos, de que os critérios para anorexia nervosa e bulimia nervosa eram restritivos demais e que um número significativo de indivíduos com transtornos alimentares não se encaixava nos critérios diagnósticos

da classificação anterior (DSM-IV-TR).2 Assim, boa parcela deles recebia o diagnóstico abrangente de transtorno da alimentação sem outra especificação (TASOE), fazendo com que essa categoria passasse a ser um dos principais diagnósticos encontrados em populações que procuram atendimento.

TABELA 10.1 CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS PARA OS TRANSTORNOS ALIMENTARES (DSM-5) Anorexia Nervosa

A. Restrição da ingesta calórica em relação às necessidades, levando a um peso corporal significativamente baixo no contexto de idade, gênero, trajetória do desenvolvimento e saúde física. Peso significativamente baixo é definido como um peso inferior ao peso mínimo normal ou, no caso de crianças e adolescentes, menor do que o minimamente esperado. B. Medo intenso de ganhar peso ou de engordar, ou comportamento persistente que interfere no ganho de peso, mesmo estando com peso significativamente baixo. C. Perturbação no modo como o próprio peso ou a forma corporal são vivenciados, influência indevida do peso ou da forma corporal na autoavaliação ou ausência persistente de reconhecimento da gravidade do baixo peso corporal atual. Especificar se: Em remissão parcial: Depois de terem sido preenchidos previamente todos os critérios para anorexia nervosa, o Critério A (baixo peso corporal) não foi mais satisfeito por um período sustentado, porém ou o Critério B (medo intenso de ganhar peso ou de engordar ou comportamento que interfere no ganho de peso), ou o Critério C (perturbações na autopercepção do peso e da forma) ainda está presente. Em remissão completa: Depois de terem sido satisfeitos previamente todos os critérios para anorexia nervosa, nenhum dos critérios foi mais satisfeito por um período sustentado. Especificar a gravidade atual: O nível mínimo de gravidade baseia-se, em adultos, no índice de massa corporal (IMC) atual ou, para crianças e adolescentes, no percentil do IMC. Os intervalos abaixo são derivados das categorias da Organização Mundial da Saúde para baixo peso em adultos; para crianças e adolescentes, os percentis do IMC correspondentes devem ser usados. O nível de gravidade pode ser aumentado de maneira a refletir sintomas clínicos, o grau de incapacidade funcional e a necessidade de supervisão. Leve: IMC = 17 kg/m2 Moderada: IMC 16-16,99 kg/m2 Grave: IMC 15-15,99 kg/m2 Extrema: IMC < 15 kg/m2


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TABELA 10.1 CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS PARA OS TRANSTORNOS ALIMENTARES (DSM-5) (continuação) Bulimia Nervosa

A. Episódios recorrentes de compulsão alimentar. Um episódio de compulsão alimentar é caracterizado pelos seguintes aspectos: 1. Ingestão, em um período de tempo determinado (p. ex., dentro de cada período de duas horas), de uma quantidade de alimento definitivamente maior do que a maioria dos indivíduos consumiria no mesmo período sob circunstâncias semelhantes. 2. Sensação de falta de controle sobre a ingestão durante o episódio (p. ex., sentimento de não conseguir parar de comer ou controlar o que e o quanto se está ingerindo). B. Comportamentos compensatórios inapropriados recorrentes a fim de impedir o ganho de peso, como vômitos autoinduzidos; uso indevido de laxantes, diuréticos ou outros medicamentos; jejum; ou exercício em excesso. C. A compulsão alimentar e os comportamentos compensatórios inapropriados ocorrem, em média, no mínimo uma vez por semana durante três meses. D. A autoavaliação é indevidamente influenciada pela forma e pelo peso corporais. E. A perturbação não ocorre exclusivamente durante episódios de anorexia nervosa. Especificar se: Em remissão parcial: Depois de todos os critérios para bulimia nervosa terem sido previamente preenchidos, alguns, mas não todos os critérios, foram preenchidos por um período de tempo sustentado. Em remissão completa: Depois de todos os critérios para bulimia nervosa terem sido previamente preenchidos, nenhum dos critérios foi preenchido por um período de tempo sustentado. Especificar a gravidade atual: O nível mínimo de gravidade baseia-se na frequência dos comportamentos compensatórios inapropriado. O nível de gravidade pode ser elevado de maneira a refletir outros sintomas e o grau de incapacidade funcional. Leve: Média de 1 a 3 episódios de comportamentos compensatórios inapropriados por semana. Moderada: Média de 4 a 7 episódios de comportamentos compensatórios inapropriados por semana. Grave: Média de 8 a 13 episódios de comportamentos compensatórios inapropriados por semana. Extrema: Média de 14 ou mais comportamentos compensatórios inapropriados por semana.

Transtorno da Compulsão Alimentar

A. Episódios recorrentes de compulsão alimentar. Um episódio de compulsão alimentar é caracterizado pelos seguintes aspectos: 1. Ingestão, em um período determinado (p. ex., dentro de cada período de duas horas), de uma quantidade de alimento definitivamente maior do que a maioria das pessoas consumiria no mesmo período sob circunstâncias semelhantes. 2. Sensação de falta de controle sobre a ingestão durante o episódio (p. ex., sentimento de não conseguir parar de comer ou controlar o que e o quanto se está ingerindo).

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TABELA 10.1 CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS PARA OS TRANSTORNOS ALIMENTARES (DSM-5) (continuação) B. Os episódios de compulsão alimentar estão associados a três (ou mais) dos seguintes aspectos: 1. Comer mais rapidamente do que o normal. 2. Comer até se sentir desconfortavelmente cheio. 3. Comer grandes quantidades de alimento na ausência da sensação física de fome. 4. Comer sozinho por vergonha do quanto se está comendo. 5. Sentir-se desgostoso de si mesmo, deprimido ou muito culpado em seguida. C. Sofrimento marcante em virtude da compulsão alimentar. D. Os episódios de compulsão alimentar ocorrem, em média, ao menos uma vez por semana durante três meses. E. A compulsão alimentar não está associada ao uso recorrente de comportamento compensatório inapropriado como na bulimia nervosa e não ocorre exclusivamente durante o curso de bulimia nervosa ou anorexia nervosa. Especificar se: Em remissão parcial: Depois de terem sido previamente satisfeitos os critérios plenos do transtorno de compulsão alimentar, a hiperfagia ocorre a uma frequência média inferior a um episódio por semana por um período de tempo sustentado. Em remissão completa: Depois de terem sido previamente satisfeitos os critérios plenos do transtorno de compulsão alimentar, nenhum dos critérios é mais satisfeito por um período de tempo sustentado. Especificar a gravidade atual: O nível mínimo de gravidade baseia-se na frequência de episódios de compulsão alimentar. O nível de gravidade pode ser ampliado de maneira a refletir outros sintomas e o grau de incapacidade funcional. Leve: 1 a 3 episódios de compulsão alimentar por semana. Moderada: 4 a 7 episódios de compulsão alimentar por semana. Grave: 8 a 13 episódios de compulsão alimentar por semana. Extrema: 14 ou mais episódios de compulsão alimentar por semana. Fonte: American Psychiatric Association.1

As principais mudanças na atual classificação dos transtornos alimentares foram: a inclusão do transtorno da compulsão alimentar na classificação principal, uma flexibilização nos critérios diagnósticos da anorexia nervosa e da bulimia nervosa e a provisão de descrições para algumas formas de transtornos do comportamento alimentar já descritas anteriormente, mas não contempladas nas atuais classificações. De forma resumida, duas foram as mudanças

ocorridas na forma como a anorexia nervosa é definida. A primeira foi em relação ao limite de peso corporal, que passou a ser mais flexível, deixando a decisão do que seria “um peso significativamente baixo” para os profissionais da saúde que estejam avaliando o paciente. Outra modificação na anorexia nervosa foi que a amenorreia deixou de ser um critério diagnóstico para as mulheres. Na bulimia nervosa, a principal mudança foi em relação à frequência de epi-


sódios de compulsão alimentar, que foi reduzida de dois para pelo menos um episódio por semana durante pelo menos três meses. No caso do transtorno da compulsão alimentar, agora parte integrante dos transtornos alimentares “maiores”, o seu critério de frequência também foi modificado e padronizado com aquele da bulimia nervosa. Por fim, uma outra alteração se deu em relação aos transtornos alimentares específicos e inespecíficos. Reconhecidos anteriormente como transtornos alimentares sem outra especificação, incluía transtornos alimentares que não preenchiam todos os critérios para os diagnósticos propriamente ditos, mas que ocasionavam importante sofrimento. Nesse grupo, o DSM-51 inclui as formas atípicas dos “transtornos alimentares maiores” e também passou a fornecer alguma definição simplificada para alguns transtornos do comportamento alimentar já descritos, como é o caso do transtorno purgativo, da síndrome do comer noturno, etc. Como essas modificações na atual classificação flexibilizaram os critérios diagnósticos, espera-se um possível aumento no número de casos diagnosticados de transtornos alimentares. Acredita-se também que pacientes com menor gravidade de doença sejam agora diagnosticados. Hipoteticamente, esse fato repercutiria em uma representatividade maior de casos “mais leves” nas amostras clínicas. Ainda que não possamos prever completamente, é provável que tenhamos um reflexo sobre as taxas de indivíduos resistentes ao tratamento, assim como sobre suas apresentações clínicas. Uma iniciativa muito importante para preencher a lacuna do conhecimento sobre transtornos alimentares resistentes ao tratamento foi liderada pelo periódico BMC Psychiatry. Em 2013 foi lançado um número especial desse jornal reunindo uma coleção de artigos de pesquisa abordando esse assunto.3 Os artigos cobriam uma ampla ga-

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ma de tópicos, todos com o objetivo de promover e encorajar mais pesquisa na área da resistência ao tratamento, particularmente nas áreas de fatores biológicos, relações terapêuticas e respostas emocionais dos portadores e seus familiares. Halmi K.4 realizou uma revisão sistemática sobre o tema da resistência ao tratamento dos transtornos alimentares. O resultado de sua busca de artigos nas bases de dados Pub Med e Psycho Info com os termos “resistência ao tratamento”, “anorexia nervosa”, “ bulimia nervosa”, “transtorno da compulsão alimentar” e “ transtornos alimentares” localizou 64 artigos. Em sua maioria esses artigos usavam a expressão resistência ao tratamento de forma intercambiável com cronicidade da doença e de difícil tratamento. Isso já demonstrava uma falta de padronização na denominação do próprio conceito. Havia inúmeras definições de falha ao tratamento e até artigos que não mencionavam nenhuma definição (Tabela 10.2). Devido ao pequeno número de estudos especificamente delineados para avaliar a resistência ao tratamento nos transtornos alimentares, assim como também pela falta de uma definição consistente e padronizada desse fenômeno clínico, a autora concluiu que seria impossível realizar uma síntese do estado atual da área. Assim, a atitude mais prudente e recomendável seria ressaltar alguns estudos realizados em domínios específicos e que poderiam ser considerados fatores mantenedores da doença, assim como citar alguns estudos que abordam possíveis intervenções terapêuticas nas diversas categorias diagnósticas dos transtornos alimentares.4 Seguindo essa orientação, iremos abordar alguns achados relacionados a essas três áreas específicas apontadas geralmente como relacionadas à resistência ao tratamento: a psicopatologia central dos transtornos alimentares, as comorbidades e os aspectos neurobiológicos associados. A seguir apresentamos uma área em crescente expansão

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TABELA 10.2 DEFINIÇÕES DE RESISTÊNCIA AO TRATAMENTO EMPREGADAS NOS ESTUDOS EM TRANSTORNOS ALIMENTARES DEFINIÇÃO

COMENTÁRIOS

Anorexia Nervosa

• Ter recebido tratamento recomendado por um algoritmo reconhecido • Tempo de doença > 7 anos • Mais de uma hospitalização e idas a emergências por conta da anorexia nervosa

Critério não padronizado e variável. Um estudo usou todos esses critérios e vários outros usaram um ou dois desses critérios associadamente. O critério mais usado foi o de tempo de doença e parece haver uma concordância sobre 7 anos.

Bulimia Nervosa

• Falha a um curso de tratamento com terapia cognitivo-comportamental e tratamento farmacológico estabelecido

Apesar de também não ser ainda padronizado, parece haver uma menor variabilidade e ser mais homogeneamente usado nos estudos.

Transtorno de Compulsão Alimentar

• Não identificada

Fonte: Adaptada de Halmi.4

que é a das abordagens psicoterápicas, na qual intervenções voltadas para a “resistência ao tratamento” em anorexia nervosa têm sido desenvolvidas. Algumas novas abordagens farmacológicas para pacientes com anorexia nervosa também serão discutidas. Sempre é bom ressaltar que todas essas “novas” intervenções ainda precisam ser mais adequadamente avaliadas em ensaios clínicos randomizados. Por fim, apresentamos alguns poucos estudos com indivíduos com bulimia nervosa ou transtorno da compulsão alimentar, incluindo pacientes “resistentes”.

FATORES RELACIONADOS COM A RESISTÊNCIA AO TRATAMENTO PSICOPATOLOGIA CENTRAL DOS TRANSTORNOS ALIMENTARES Dentre os transtornos alimentares, a resistência ao tratamento é um fenômeno mais frequentemente associado com a anorexia

nervosa.5 Existem muitas explicações possíveis para essa alta resistência terapêutica. Uma das hipóteses aventadas é que a anorexia nervosa teria uma função positiva na vida do paciente, oferecendo uma forma alternativa de escapar de questões normais do desenvolvimento ou situações de vida estressantes, geralmente de natureza interpessoal. Corroborando essa ideia, podemos citar o exemplo de algumas pacientes adolescentes que expressam repetidamente que não desejam ter o corpo desenvolvido de uma mulher adulta e têm medo de se tornarem independentes de suas famílias. Assim, esse transtorno se tornaria um imenso reforço positivo, e a perspectiva de eliminação do comportamento anorético seria aterrorizante para a paciente. Outro ponto relevante para a resistência ao tratamento é a sua natureza egossintônica, demonstrada pela recusa dos pacientes em aceitar a gravidade da sua condição e pela negação, em alguns casos, total ou parcialmente, do medo de ganhar peso. Além disso, as mudanças mentais (cere-


brais) que ocorrem devido ao uso de dietas restritivas intensas e a emaciação subsequente aumentam ainda mais a resistência. Sintomas como instabilidade emocional, irritabilidade e perda de concentração dificultam o engajamento no processo psicoterápico. Halmi e colaboradores6 apontam que a gravidade da psicopatologia alimentar é com frequência um preditor da maior resistência ao tratamento na anorexia nervosa.6,7 Os pacientes com bulimia nervosa parecem ser menos resistentes ao tratamento do que aqueles com anorexia nervosa. Um reflexo desse fato é a existência de um número desproporcionalmente maior de estudos clínicos avaliando intervenções terapêuticas na bulimia nervosa em comparação àqueles realizados em relação à anorexia nervosa. Apesar de um maior número de estudos randomizados realizados na bulimia nervosa, poucos foram delineados para avaliação de fatores relacionados com a resistência terapêutica. As raras investigações existentes conduziram a resultados heterogêneos. Halmi5 ressalta que questões relacionadas ao tipo de terapia, à forma como foi administrada (individual, grupo, com pacientes hospitalizados ou ambulatoriais) e a características específicas dos indivíduos com bulimia nervosa que foram incluídos podem ter causado as diferenças nos resultados obtidos por diferentes grupos de investigadores. Um dos estudos mais robustos realizados para investigar fatores preditivos de resposta terapêutica foi resultado de uma colaboração entre vários centros de tratamento de transtornos alimentares nos Estados Unidos.7 Nessa investigação, 194 mulheres com bulimia nervosa foram submetidas à terapia cognitivo-comportamental para bulimia e foram reavaliadas quatro meses após o término do tratamento. Os autores relataram que os principais fatores relacionados à resistência ao tratamento (falha terapêutica) nas pacientes com buli-

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mia nervosa avaliadas foram a gravidade das preocupações com forma e peso corporal e o grau elevado de impulsividade. A não resposta terapêutica no final do tratamento esteve associada a presença de depressão atual, baixo índice de massa corporal indicativo de um padrão restritivo alimentar e baixo suporte social. Um achado contraditório com estudos anteriores foi o fato de a gravidade dos episódios de compulsão alimentar e os métodos compensatórios não terem sido considerados preditores de resistência ao tratamento.7 No transtorno da compulsão alimentar, vamos observar, como na bulimia nervosa, poucos estudos investigando a resistência ao tratamento, conduzindo também a resultados muitas vezes conflitantes. Entretanto, parece haver alguma concordância de que a história de sobrepeso na infância e altos escores de “comer emocional” estariam associados com resistência terapêutica nos pacientes.6

COMORBIDADE PSIQUIÁTRICA E PSICOLÓGICA Várias evidências sugerem que a presença de outro diagnóstico psiquiátrico em comorbidade nos pacientes com transtornos alimentares é regra e não exceção. Um dos mais abrangentes estudos epidemiológicos de base populacional conduzido nos Estados Unidos8 evidenciou que 56,2% dos indivíduos com anorexia nervosa, 94,5% daqueles com bulimia nervosa e 78,9% dos com transtorno da compulsão alimentar evidenciavam pelo menos um transtorno psiquiátrico comórbido ao longo da vida. O grupo de transtornos do DSM-IV9 mais frequentemente observados foram os transtornos de ansiedade (fobia social e transtorno obsessivo-compulsivo eram os mais comuns), seguidos dos transtornos do humor, dos transtornos do controle de impulsos (liderado pelo transtorno de déficit de atenção/hipera-

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tividade) e transtornos de abuso de substâncias (dependência e abuso de álcool em maior frequência).8 Os transtornos da personalidade segundo o DSM-IV são também altamente prevalentes nos indivíduos com transtornos alimentares.9 Em geral, 69% dos pacientes apresentavam pelo menos um transtorno da personalidade, e 31 % daqueles com transtornos bulímicos evidenciavam um diagnóstico do grupamento B de transtornos impulsivos, sendo o mais proeminente o transtorno borderline, ou limítrofe, que ocorria em 25% dos casos.10 Apesar da sua elevada frequência, é um assunto controverso se a presença de um transtorno psiquiátrico comórbido estaria associada à resistência ao tratamento nos transtornos alimentares. Dessa forma, a ocorrência de um transtorno do humor em associação parece não interferir com a resposta ao tratamento tanto na anorexia nervosa como na bulimia nervosa. Entretanto, um conjunto crescente de evidências sugere que o diagnóstico de um transtorno de ansiedade e traços de perfeccionismo confere resistência ao tratamento na anorexia nervosa e a presença de transtorno de uso de substâncias e transtornos da personalidade com problemas de controle de impulso podem ocasionar resistência ao tratamento na bulimia nervosa. Assim também, conforme apontado por Halmi4 em sua revisão do assunto, traços como perfeccionismo, inflexibilidade cognitiva e afeto negativo estão relacionados com influências genéticas e também estariam entre as variáveis que podem influenciar a resistência ao tratamento.10

ASPECTOS BIOLÓGICOS Alguns achados biológicos relacionados aos transtornos alimentares podem representar uma perspectiva para intervenções terapêuticas futuras nessa área. Muito se tem falado sobre as alterações da serotonina e da dopamina na anorexia e na bulimia ner-

vosas. Embora tais anormalidades não tenham sido diretamente relacionadas à resistência ao tratamento, elas parecem estar associadas com as características psicológicas ligadas a gravidade e falha no tratamento.5 Por exemplo, o sistema serotonérgico parece estar relacionado com alterações de extrema impulsividade nos casos de bulimia nervosa. Steiger e colaboradores11 encontraram que a predisposição para impulsividade, desregulação afetiva e a recaptação reduzida de serotonina em um subgrupo de pacientes com bulimia nervosa seriam codeterminados por um polimorfismo na região promotora serotonérgica do gene transportador de 5-hidroxitriptamina (5HTTLPR). Traços de personalidade caracterizados por obsessividade, perfeccionismo e evitação de danos são encontrados em uma parcela de pacientes com bulimia e anorexia nervosas. Também, no caso do envolvimento do sistema dopaminérgico, evidências provenientes de estudos com tomografia por emissão de pósitrons sugerem que interações entre receptores D2/D3 e sítios transportadores serotonérgicos estariam relacionadas à evitação de danos.12 Por fim, outro sistema neurotransmissor de interesse nesse aspecto é o GABAérgico. Diferenças na frequência do alelo do receptor de GABA SNP, GABRG1, foram relacionadas a níveis de ansiedade-traço em casos-índice da doença. Como já abordado, níveis elevados de ansiedade estão presentes em pacientes com transtornos alimentares persistentes comparados àqueles que se recuperaram. Assim, tais alterações em receptores GABAérgicos poderiam estar relacionadas com resistência ao tratamento.13

RECOMENDAÇÕES GERAIS E AVALIAÇÃO DO PACIENTE Nos últimos anos, uma literatura limitada sobre resistência ao tratamento nos trans-


tornos alimentares (muitas vezes utilizando alternativamente as expressões “cronicidade”14 e “falha terapêutica”) tem surgido. A maioria dos artigos é de dois tipos. Uma modalidade são os chamados artigos de posicionamento (“position papers”), nos quais líderes na área de transtornos alimentares analisam a situação geral do tratamento de pacientes resistentes e fazem recomendações baseadas nas evidências e na experiência profissional de experts. Uma outra categoria são os artigos empíricos, geralmente relatos ou séries de casos, pequenos ensaios clínicos, na maioria das vezes abertos e com um reduzido número de participantes e, por fim, alguns poucos ensaios clínicos randomizados. De forma geral, essa literatura discute estratégias para lidar com transtornos alimentares de longa duração em pacientes que experimentaram múltiplas falhas terapêuticas e apresentam uma gama complexa de comprometimentos nas esferas psiquiátricas e clínicas. Em um desses artigos de posicionamento, Wonderlich e colaboradores15 realizaram uma interessante revisão relacionada à cronicidade e à resistência ao tratamento nos transtornos alimentares. Esses autores sumarizam um conjunto de recomendações baseadas nos temas que se repetem nos trabalhos revisados. Essas recomendações podem ser muito úteis quando se está frente a frente com um paciente apresentando um quadro crônico ou não responsivo ao tratamento. Esses pontos são:

Certifique-se de que o caso está sendo acompanhado por uma equipe multiprofissional coesa e extremamente familiarizada com pacientes que apresentam transtornos alimentares crônicos. Faça uma revisão da história de tratamento para identificar possíveis intervenções que não tenham sido usadas. Estabeleça objetivos cuidadosamente delineados e que sejam apropriados pa-

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ra um paciente com um curso crônico e inclua estabilização clínica e outras contingências apropriadas (p. ex., admissão hospitalar) quando a estabilidade clínica estiver comprometida. Adote relacionamentos terapêuticos genuinamente colaborativos que sejam tanto empáticos como validados, mas seja firme em termos de limites e expectativas para o tratamento. Não persiga agressivamente uma redução significativa nos sintomas dos transtornos alimentares além do necessário para manter a estabilidade clínica; em vez disso, tenha foco na qualidade de vida, ajustamento social, questões vocacionais e nos relacionamentos interpessoais e familiares. Quando possível, inclua os membros da família e auxilie as famílias a se adaptarem à natureza crônica da condição do paciente e a suas implicações.

É bom ter em mente essas recomendações ao avaliar um paciente que esteja apresentando um transtorno alimentar com evolução longa e em relação ao qual se esteja considerando a hipótese de resistência terapêutica. Para confirmarmos o diagnóstico de um quadro resistente, é bom avaliar, conforme a segunda recomendação propõe, se o paciente seguiu um planejamento terapêutico sequencial e baseado em evidências. Para isso, há vários protocolos e algoritmos de tratamento reconhecidos e aceitos internacionalmente que podem ser usados como base.16-18

PERSPECTIVAS TERAPÊUTICAS PARA OS CASOS RESISTENTES Dentre as novas propostas terapêuticas para casos resistentes ao tratamento apresentados a seguir, várias são intervenções psicológicas que têm como objetivo reduzir o foco na mudança dos sintomas alimentares

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e enfatizar o esforço para a redução de danos, a manutenção da estabilidade dos sintomas e o aumento da qualidade de vida do paciente. Algumas novas perspectivas farmacológicas também foram propostas para casos resistentes. A maioria das intervenções foi estudada na anorexia nervosa, mas existem algumas alternativas para os casos de bulimia e transtorno da compulsão alimentar (Tabela 10.3). Um grande número de novas modalidades terapêuticas está sendo desenvolvido para tratar a anorexia nervosa resistente. A terapia cognitivo-comportamental estendida19 (CBTE – cognitive behavioral therapy extended) tem como foco os fatores predisponentes e mantenedores dos transtornos alimentares e inclui estrategicamente os cuidadores no suporte dos pacientes em questões associadas a alimentos, comportamento alimentar e fatores psicológicos. A terapia de remediação cognitiva20 (CRT – cognitive remediation therapy) foi desenvolvida para tratar estilos inflexíveis de pensamento. Os autores relataram resultados modestos. Uma forma estendida dessa modalidade terapêutica foi desenvolvida, incluindo mais 10 sessões com o objetivo de abordar dificuldades no processamento emocional do self e incluindo estratégias de gerenciamento de emoção expressa. Essa forma foi denominada treinamento de remediação cognitiva e habilidades emocionais (CREST – cognitive remediation and emotional skills training)21 e também evidenciou resultados bem limitados. O modelo Maudsley para tratamento de adultos com anorexia nervosa (MANTRA – Maudsley model for treatment of adults with anorexia nervosa) é uma forma de terapia que aborda estilos de pensamento rígidos como o perfeccionismo e traços de obsessividade e evitação. Como outras intervenções desenvolvidas por esse grupo, esse método inclui técnicas de entrevista motivacional e terapia cognitivo-comportamental.22 O chamado programa de parceria estendida co-

munitária (COPP – community outreach partnership program) tem como objetivo a melhora da qualidade de vida e a minimização de danos.23 O gerenciamento clínico de suporte especializado (SSCM – specialist supportive clinical management) tem como foco o suporte para mudanças que melhorem a qualidade de vida e o bem-estar físico. Essa intervenção é uma abordagem flexível dirigida para pacientes que mantêm um nível crônico de ambivalência.24,25 Strober,26 foi um dos primeiro autores a propor um paradigma diferente para o tratamento para pacientes com transtornos alimentares crônicos e/ou resistentes ao tratamento. Nesse novo paradigma, o foco da terapia é apoiar o paciente no gerenciamento paliativo de sua condição. Assim, pequenas manobras são usadas para compensar ou amortecer parcialmente os efeitos da doença. Essa abordagem é feita assegurando que o ganho de peso não seria o pilar principal da intervenção e que o foco seria então encorajar o paciente a manter algum tipo de atividade social e/ou envolvimento em outras atividades prazerosas e não relacionadas com as variáveis associadas ao transtorno alimentar. Um dos requisitos indispensáveis nessa modalidade é o acompanhamento clínico com exames regulares do estado físico e a exploração de possibilidades de melhora na nutrição. A terapia farmacológica tem papel limitado na anorexia nervosa, não havendo na atualidade nenhum agente aprovado pelas agências regulatórias para essa indicação. No entanto, alguns fármacos se mostraram efetivos em relatos de casos e uns poucos estudos clínicos com pacientes apresentando anorexia nervosa resistente. Tais agentes incluem o haloperidol,27,28 a quetiapina,29 a olanzapina30 e a duloxetina.31 Por fim, é bom citar um estudo randomizado duplo-cego add-on recentemente publicado32 que avaliou a efetividade do dronabinol, um agonista canabinoide sintético no peso corporal e na psicopatologia


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TABELA 10.3 ESTRATÉGIAS DESCRITAS E NÍVEL DE EVIDÊNCIA TRANSTORNO ALIMENTAR ESTRATÉGIAS ESTUDADAS EM CASOS RESISTENTES

ANOREXIA NERVOSA

BASE DE EVIDÊNCIA

Intervenções psicossociais • Terapia cognitivo-comportamental estendida19 (CBTE – cognitive behavioral therapy extended)

1 EA

• Terapia de remediação cognitiva20,21 (CRT – cognitive remediation therapy)

1 RC, 3 EA,2 ECR

• Treinamento de remediação cognitiva e habilidades emocionais (CREST – cognitive remediation and emotional skills training)33

2 EA

• Modelo Maudsley para tratamento de adultos com anorexia nervosa (MANTRA – Maudsley model for treatment of adults with anorexia nervosa)22

1 ECR, 1 EA

• Programa de parceria estendida comunitária (COPP – community outreach partnership program)23

1 EA

• Gerenciamento clínico de suporte especializado (SSCM – specialist supportive clinical management)24

2 ECR

Intervenções farmacológicas • Haloperidol,27,28 quetiapina,29 olanzapina,30 duloxetina,31 dronabinol32

2 SC (haloperidol), 1 SC (quetiapina), 1 SC (olanzapina) e 1 ECR (dronabinol)

Intervenções biológicas • Estimulação magnética transcraniana repetitiva (EMTr)34 3RC, 2SC BULIMIA NERVOSA

Recomendação geral • Alternar as intervenções psicoterápicas e farmacológicas 2 ECR, AT já recomendadas nos algoritmos de tratamento35 Intervençoes psicossociais • Tratamento de exposição a estímulos (TEE)36,37

1SC, 1EA

Intervenções biológicas

TRANSTORNO DA COMPULSÃO ALIMENTAR

Estimulação magnética transcraniana repetitiva (EMTr)38

2RC, 1SC, 2ECR

Intervenções farmacológicas • Topiramato39

1 RC

Intervenções biológicas • Estimulação magnética transcraniana repetitiva (EMTr)34 1 RC

Base de Evidência: RC = relato de caso, SC = série de casos, EA = ensaio aberto, ECR = ensaio clínico randomizado, AT= algoritmo de tratamento.

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alimentar em 25 mulheres com anorexia nervosa resistente. Os autores relataram que o dronabinol, durante as quatro semanas do estudo, induziu um ganho de peso modesto, mas estatisticamente significativo em comparação ao placebo. Em relação à bulimia nervosa, o tratamento sequencial é efetivo na grande maioria das vezes.35 Pacientes com bulimia nervosa resistente a terapia cognitiva-comportamental respondem a fluoxetina ou psicoterapia interpessoal. Pacientes com bulimia nervosa com quadros resistentes podem necessitar de breves períodos de hospitalização para a sua estabilização. O tratamento das comorbidades em pacientes com bulimia nervosa pode auxiliar em casos resistentes. Assim, a associação da terapia comportamental dialética pode ser efetiva em casos com personalidade borderline associada. A terapia de exposição a estímulos (TEE) tem sido avaliada como uma intervenção alternativa em casos de bulimia resistente.36 Em um estudo aberto, 22 pacientes com bulimia nervosa que se mostravam resistentes ao tratamento usual foram avaliadas após 12 sessões de TEE. Ao final do

estudo, as paciente apresentaram uma redução significativa dos episódios de compulsão alimentar e purgação, assim como da psicopatologia alimentar associada avaliada por escalas específicas.37 No transtorno da compulsão alimentar, os pacientes que não respondem à terapia cognitivo-comportamental isoladamente ou em associação com o uso de inibidores seletivos da recaptação da serotonina podem responder ao topiramato. O topiramato pode ser usado começando com doses de 25 mg, com aumentos semanais de 25 mg.39 Um conjunto inicial de evidências sugere a potencial efetividade da estimulação magnética transcraniana repetitiva (EMTr) em casos de transtornos alimentares resistentes ao tratamento. Em uma revisão sistemática38 avaliando essa intervenção, os autores sugerem que a EMTr pode ser efetiva tanto na anorexia nervosa como na bulimia nervosa, atuando em vários domínios do transtorno (variáveis de peso corporal e psicopatologia alimentar). Um relato de caso sugere que a EMTr também pode ser efetiva em casos de transtorno de compulsão alimentar resistentes.34


Diferentemente de outras áreas da psiquiatria para as quais já há um conjunto substancial de publicações sobre resistência ao tratamento, nos transtornos alimentares o número de evidências é reduzido. Não existe uma definição de resistência ao tratamento na área dos transtornos alimentares. A expressão resistência ao tratamento é utilizada com frequência de forma intercambiável com cronicidade da doença e doença de difícil tratamento. Dentre os transtornos alimentares, a resistência ao tratamento é um fenômeno mais frequentemente associado com o diagnóstico de anorexia nervosa. A natureza egossintônica dessa condição, demonstrada pela recusa dos pacientes em aceitar a gravidade da doença é um fator diretamente ligado à resistência terapêutica.


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Um conjunto crescente de evidências sugere que o diagnóstico de um transtorno de ansiedade e traços de perfeccionismo conferem resistência ao tratamento na anorexia nervosa e a presença de transtorno de uso de substâncias e transtornos da personalidade com problemas de controle de impulsos podem ocasionar resistência ao tratamento na bulimia nervosa. Anormalidades na neurotransmissão serotonérgica, dopaminérgica e GABAérgica parecem estar associadas com características psicológicas e traços de personalidade ligados a gravidade e falha no tratamento em pacientes com transtornos alimentares. O clínico ante um paciente com transtorno alimentar resistente ao tratamento deve seguir um conjunto de recomendações para reavaliar o caso. Fazendo parte dessa reavaliação certificar-se que o paciente tenha seguido um protocolo individualizado com intervenções baseadas em evidências e de acordo com os principais guias de tratamento existentes atualmente. Várias formas de psicoterapia ou de intervenções psicossociais têm sido propostas para os pacientes com uma evolução crônica e resistência ao tratamento. Tais intervenções têm como pilar principal técnicas de remediação e redução de danos. Vários agentes farmacológicos ou biológicos têm sido estudados, principalmente em relatos de casos e estudos abertos. Dentre esses agentes, destacam-se os antipsicóticos atípicos na anorexia nervosa e a potencial efetividade da EMTr em casos resistentes de transtornos alimentares.

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172


TRANSTORNOS POR USO DE SUBSTÂNCIAS PSICOATIVAS RESISTENTES AO TRATAMENTO

11

Andre Malbergier Ricardo A. Amaral

Os agravos à saúde devidos ao uso de álcool, tabaco e outras drogas estão entre os principais problemas de saúde pública no mundo. Os chamados transtornos relacionados a substâncias têm sido associados a problemas na sociedade como crime, perda da produtividade, custos excessivos com tratamento e deterioração geral das relações sociais e familiares.1 Mortes, doenças e danos relatados em decorrência do consumo de álcool e outras drogas (AD) estão claramente associadas a comprometimentos econômicos tanto para os indivíduos quanto para países e regiões,2 de tal maneira que o fenômeno transcende a categoria de problema de saúde para a de problema social. A repercussão negativa do consumo de AD na vida do usuário é ampla. No Brasil, entre os anos de 2001 e 2007, os transtornos mentais e comportamentais relacionados ao uso de substâncias estiveram associados a 43 mil pedidos de afastamento do traba-

lho, cinco mil pedidos de aposentadoria, 140 mil internações e 47 mil óbitos.3 Nas últimas décadas, o tratamento das dependências de substâncias psicoativas tem sido tema de debate constante, tanto no meio científico como na comunidade em geral. Diversos modelos e abordagens vêm sendo utilizados, traduzindo-se o componente multidimensional dos transtornos, com raízes nos campos médico, psicológico, social, antropológico, espiritual, entre outros. Ainda que os modelos de tratamento tenham sido aperfeiçoados, em média, cerca de metade dos indivíduos em tratamento mantém-se abstinente após um ano de seguimento.4

CONCEITO As substâncias psicoativas (SPAs) são aquelas que agem no sistema nervoso central (SNC), produzindo alterações de comportamento, humor e cognição e possuem grande


propriedade reforçadora, sendo, portanto, passíveis de autoadministração.2 A dependencia de substâncias, segundo a 10a edição da Classificação internacional de doenças e problemas relacionados à saúde (CID-10) da OMS5 é definida como: Conjunto de fenômenos comportamentais, cognitivos e fisiológicos no qual o uso de uma substância, ou de uma classe de substâncias, alcança prioridade muito maior para determinado indivíduo que outros comportamentos que antes tinham valor. Uma característica descritiva central da síndrome de dependência é o desejo (frequentemente forte, algumas vezes irresistível) de consumir substâncias psicoativas (as quais podem ou não ter sido medicamente prescritas), álcool ou tabaco. Pode haver evidência de que o retorno ao uso da substância após um período de abstinência leva a um reaparecimento mais rápido de outros aspectos da síndrome do que ocorre com indivíduos não dependentes. [...] Três ou mais dos seguintes requisitos devem ter sido experienciados ou exibidos em algum momento durante o ano anterior: 1. Um forte desejo ou senso de compulsão para consumir a substância. 2. Dificuldades em controlar o comportamento de consumir a substância em termos de seu início, término ou níveis de consumo. 3. Um estado de abstinência fisiológico quando o uso da substância cessou ou foi reduzido, como evidenciado por síndrome de abstinência característica

173

para a substância ou o uso da mesma substância (ou de uma estreitamente relacionada) com a intenção de aliviar ou evitar sintomas de abstinência. 4. Evidência de tolerância, de tal forma que doses crescentes de substância psicoativas são requeridas para alcançar efeitos originalmente produzidos por doses mais baixas. 5. Abandono progressivo de prazeres ou interesses alternativos em favor do uso da substância psicoativa, aumento da quantidade de tempo necessário para se recuperar de seus efeitos. 6. Persistência no uso da substância, a despeito de evidência clara de consequências manifestamente nocivas. Devem-se fazer esforços para determinar se o usuário estava realmente consciente da natureza e da extensão do dano. Recentemente, a American Psychiatric Association lançou a quinta edição do seu Manual diagnóstico e estatístico de transtornos mentais (DSM-5), com os critérios diagnósticos para os transtornos relacionados a substâncias.6 Essa classificação deixa de fazer a distinção entre abuso e dependência, propondo uma avaliação dimensional composta por 11 critérios. O diagnóstico envolve um continuum de gravidade, conforme a quantidade de critérios preenchidos:

Dois a três critérios transtorno leve Quatro a cinco critérios transtorno moderado Seis ou mais critérios transtorno grave

Esses critérios devem estar presentes em número de dois ou mais e por um período de, pelo menos, 12 meses. Eles são apresentados na Tabela 11.1.

174


TABELA 11.1 PADRÃO MAL-ADAPTATIVO DE USO DE ÁLCOOL LEVANDO A PREJUÍZO OU SOFRIMENTO SIGNIFICATIVO, MANIFESTADO POR DOIS (OU MAIS) DOS CRITÉRIOS A SEGUIR. OS CRITÉRIOS DEVEM ESTAR PRESENTES EM UM PERÍODO DE 12 MESES 1

Uso em maiores quantidades ou por um período maior do que o desejado.

2

Desejo de diminuir ou interromper o uso da substância sem sucesso.

3

Muito tempo é gasto em atividades necessárias para a obtenção da substância, na utilização ou na recuperação de seus efeitos.

4

Fissura ou craving: forte desejo ou urgência para consumir álcool.

5

Prejuízos importantes nas atividades ocupacionais, sociais, domésticas ou acadêmicas em virtude do uso da substância.

6

Permanência do uso apesar de ele provocar problemas nas relações pessoais.

7

Abandono de atividades sociais, ocupacionais ou recreativas pelo uso do álcool.

8

Manter o uso apesar de prejuízos físicos.

9

Manter o uso da substância apesar de ter um problema físico ou psicológico sabidamente causado ou exacerbado pela substância.

10

Tolerância definida por qualquer um dos aspectos a seguir: (a) necessidade de quantidades progressivamente maiores da substância para adquirir a intoxicação ou o efeito desejado; (b) acentuada redução do efeito com o uso continuado da mesma quantidade.

11

Abstinência manifestada por qualquer dos seguintes aspectos: (a) síndrome de abstinência característica para a substância; (b) a mesma substância (ou substância estreitamente relacionada) é consumida para aliviar ou evitar sintomas de abstinência.

Fonte: Adaptada de American Psychiatric Association.6

Não existe na literatura especializada um conceito ou definição para transtornos relacionados a substâncias resistentes ao tratamento. Em geral, o transtorno, especialmente os mais graves, apresenta dificuldades no manejo que podem refletir diferentes aspectos, não apenas da dependência, mas dos pacientes, dos profissionais de saúde, expressos na relação com o paciente e com familiares, dos serviços, dos modelos terapêuticos existentes, da família e da comunidade. A dificuldade de tratamento desse transtorno é observada em todas as fases: da chegada até a definição de sucesso terapêutico.

Alguns dados ilustram esse fato. Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), o déficit de tratamento para problemas relacionados ao uso de álcool, ou seja, a proporção de indivíduos que precisam de tratamento e não conseguem chegar até ele, é a maior entre todos os déficits em saúde mental, chegando a 78,1% em todo o mundo. Na cidade de São Paulo, esse déficit é de 53,3%. Entre os indivíduos que chegam ao tratamento, os casos de desistência são muitos, com quase 27% nas primeiras semanas. Barreiras estruturais e financeiras e disponibilidade do serviço responderam por mais de um terço das desistências.7


EPIDEMIOLOGIA Em todo o mundo, quase 40% dos indivíduos com 15 anos ou mais beberam no ano anterior, e o uso de álcool foi responsável por mais de três milhões de mortes, quase 6% do total.2 De acordo com o relatório do Escritório das Nações Unidas sobre Drogas e Crime (United Nations Office on Drugs and Crime, UNODC)8 e a OMS,9 1,2 bilhão de pessoas fazem uso de tabaco, e 210 milhões de pessoas, o equivalente a 4,8% da população mundial entre 15 e 64 anos de idade, relataram ter consumido alguma substância ilícita pelo menos uma vez nos últimos 12 meses. No Brasil, segundo dados epidemiológicos recentes,10 o uso de álcool no último ano (2012) foi informado por 50% dos entrevistados, e o padrão de beber pesado episódico (quatro ou mais doses para a mulher em duas horas ou cinco ou mais para o homem) chegou a quase 60% da amostra, o que representa um crescimento de mais de 30% com relação aos dados de 2006. Entre os entrevistados, 17% preenchiam critérios para abuso ou dependência. Quanto ao uso de maconha, 7% referiram o uso na vida, 3% no último ano e 1,3 milhão foi considerado dependente. Entre estes, 23% dos adultos e 19% dos adolescentes informaram já ter apresentado sintomas de abstinência. Com relação à cocaína, os dados para uso na vida, no último ano e dependência foram, respectivamente, 4, 2 e quase 1% dos entrevistados. Entre os usuários de cocaína, 14% referiram o uso da droga por via injetável alguma vez na vida. Em relação ao crack, segundo uma pesquisa nacional recente,11 370 mil brasileiros são usuários regulares (uma vez por semana) nas capitais brasileiras (0,8%), sendo 14% crianças e adolescentes. O perfil do usuário regular é jovem (cerca de 30 anos), homem, baixa escolaridade, não branco, em situação de rua e poliusuário; 70% compartilham apetrechos para uso (p. ex., cachim-

175

bo e lata de refrigerante/cerveja). A prevalência de HIV nessa população é de 5% (versus 0,6% na população geral) e, entre as mulheres, 10% estavam grávidas e 45% sofreram violência sexual.

AVALIAÇÃO Uma avaliação psiquiátrica abrangente é essencial para se orientar o tratamento do paciente com dependência. Essa avaliação deve incluir:12 [1] história detalhada do uso de substâncias e seus efeitos nos funcionamentos cognitivo, psicológico e fisiológico do paciente no presente e no passado; [2] história médica geral e psiquiátrica e exame físico; [3] história de tratamentos psiquiátricos e resposta terapêutica; [4] história familiar e social; [5] triagem da substância utilizada por meio do sangue, da respiração ou da urina; [6] outros testes laboratoriais para auxiliar na confirmação de presença ou ausência de condições que, com frequência, ocorrem concomitantemente com o uso da substância, como eletrólitos, hemograma, enzimas hepáticas, sorologias, eletrocardiograma (ECG); [7] com a permissão do paciente, deve-se entrar em contato com uma pessoa que possa oferecer informações adicionais. A avaliação psiquiátrica deve ser minuciosa quando houver indícios de duplo diagnóstico, uma vez que a possibilidade de comorbidade é determinante para o planejamento terapêutico. Os pacientes com transtornos relacionados a substâncias com frequência apresentam transtornos de ansiedade, depressivos, do déficit de atenção, entre outros. Uma estratégia prática é se determinar qual dos problemas surgiu primei-

176


ro (dicotomia primário-secundário), tendo como base o aparecimento dos sintomas.13 A história familiar pode ajudar no esclarecimento das hipóteses diagnósticas. Os exames toxicológicos de urina são relevantes para a avaliação e para o seguimento.

TRATAMENTO Algumas dificuldades e características relacionadas aos casos de difícil manejo/resistentes ao tratamento serão discutidas, assim como alternativas para o manejo adequado.

ESTIGMA O estigma em relação aos usuários de álcool e/ou drogas é um dos fatores de resistência ao tratamento. O paciente, ao perceber esse sentimento, associado a um possível comportamento hostil dos profissionais quanto a sua doença, tende a não aderir ao tratamento. A hostilidade dos profissionais parece estar associada à necessidade de se rotular e de se encontrarem responsáveis, ou culpados, pelos comportamentos e à falta de suporte para um trabalho muitas vezes exigente e desgastante.14 Em outras situações, o estigma e a vergonha estão no próprio paciente.15,16 Os médicos com mais dificuldades diante dos pacientes apresentavam idade inferior a 40 anos, carga horária de trabalho de mais de 55 horas por semana, maior nível de estresse, prática médica em subespecialidade e maior número de pacientes com problemas psicossociais e relacionados ao uso de SPAs.

(por não se considerarem doentes), os buscadores de cuidado e os exigentes de cuidado. Os pacientes “difíceis” que compõem o primeiro e o último grupo seriam, entre outros, os dependentes e os portadores de transtornos da personalidade, especialmente antissocial e narcisista grave. O perfil do primeiro grupo é aquele que não tem crítica de seu estado mórbido, os indivíduos consideram-se usuários sociais de álcool e drogas e buscam serviços de saúde quando “obrigados” pela família ou quando apresentam comorbidades psiquiátricas ou clínicas. O último grupo é predominantemente composto por pacientes do gênero masculino que buscam atenção, são manipuladores, agressivos e destrutivos. Seu objetivo, ao procurar tratamento, dificilmente inclui benefícios a longo prazo; ao contrário, esses pacientes buscam benefícios diretos, como relatórios para caracterização de incapacidade, moradia e medicação. O que define esses pacientes é a cronicidade do quadro, a dependência do cuidado, as alterações de personalidade e a ausência ou a baixa capacidade de reflexão.

SUCESSO Os domínios que devem ser avaliados como marcadores de sucesso do tratamento para os transtornos relacionados a substâncias são: [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7]

uso da substância; emprego; crime; estabilidade no domicílio; relações sociais; percepção do cuidado do serviço; acesso e retenção.

PACIENTES Em uma revisão sobre “pacientes difíceis”, Koekkoek e colaboradores17 definiram três tipos de pacientes: os que evitam o cuidado

McLellan e colaboradores1 consideram um tratamento efetivo aquele que apresenta melhora em, pelo menos, três dos sete domínios destacados. A variedade de mar-


cadores de melhora reflete a complexidade do transtorno e do conceito de sucesso terapêutico.

COMORBIDADE De acordo com Schuckit,18 os genes “determinam” até 60% dos quadros de dependência, a partir de características mediadoras, como impulsividade ou baixa resposta ao álcool. Além disso, a herança está associada às substâncias especificamente, como enzimas de metabolismo. Alguns genes teriam um efeito compartilhado para o desenvolvimento de mais de um transtorno psiquiátrico. Entre as complexidades citadas por Sellman,19 encontra-se a possibilidade de ocorrência de mais de um transtorno mental em um mesmo indivíduo. Pacientes que apresentam comorbidades psiquiátricas associadas ao uso de substâncias, em especial transtornos da personalidade, transtornos psicóticos, transtornos depressivos e de ansiedade crônicos e déficits cognitivos moderados a graves, tendem a ser de difícil manejo ou resistentes ao tratamento.20,21

177

radas regularmente por indicadores de qualidade. Esses indicadores raramente são bem avaliados em serviços de tratamento das dependências no Brasil e em outros países, inclusive nos mais desenvolvidos. Atraso no agendamento, listas de espera e remarcações de consultas geram baixa taxa de retenção e resultados insatisfatórios. Nos Estados Unidos, fatores estruturais do serviço, como sistemas de admissão complicados, estrutura precária de atendimento telefônico e serviço de recepção pouco preparado foram associados a baixas taxas de sucesso terapêutico. Os tratamentos de maior sucesso e com clientes mais satisfeitos têm como características:22 [1] envolvimento do paciente no planejamento de seu tratamento; [2] concordância do paciente quanto aos objetivos e à duração do tratamento; [3] estabelecimento de metas comuns com seu cuidador quanto às mudanças de comportamento; [4] encontros semanais como frequência mínima; [5] tratamento local para cuidados médicos primários.

SERVIÇOS Queixas dos pacientes quanto aos serviços são uma das causas mais comuns de abandono, resistência e fracasso do tratamento. McLellan e colaboradores1 apontaram que a retenção no tratamento, embora não seja um indicador direto de sucesso, pode ser considerada uma medida de qualidade, já que, ao completá-lo, há redução de doenças relacionadas ao uso de drogas, crime e desemprego. Em relação ao conceito de qualidade do cuidado, esses autores definem que, para um serviço de saúde ter qualidade, deve oferecer tratamentos com base em evidências por profissionais licenciados e com competência para atuação na área específica e cujas atividades sejam monito-

TRATAMENTO INTEGRADO Considerando-se que os pacientes com transtornos relacionados a substâncias que apresentam comorbidades psiquiátricas tendem a ser os mais resistentes ao tratamento, o modelo integrado propõe ações dirigidas, simultaneamente, pelo mesmo profissional, pela mesma equipe e no mesmo programa, para todas as condições envolvidas. Não apenas a estabilização, mas a educação e o treino de automanejo são centrais. Esse tipo de atenção oferece atividades abrangentes e intensivas no próprio serviço e em domicílio, que envolvem intervenções padronizadas, controle de medicações, ser-

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viços de suporte, estratégias assertivas, manejo de casos, treinamento de habilidades e aconselhamentos individual, grupal e familiar. A orientação organizacional do trabalho é a de equipe multidisciplinar. Com relação ao controle do tratamento medicamentoso, o medical management,23 ou gerenciamento médico, é uma estratégia para se potencializar a adesão à medicação, caracterizado por intervenções curtas e regulares, e tem apresentado resultados positivos, principalmente nos quadros em que há necessidade de associação entre abordagem psicoterápica e tratamento farmacológico no quadro de transtornos relacionados a substâncias resistentes ao tratamento ou de difícil manejo. Diferentes membros da equipe devem participar do processo terapêutico.24

TRATAMENTO FARMACOLÓGICO Os principais tipos de tratamento disponíveis para os transtornos relacionados a substâncias são: tratamento em equipe integrada; médico (ambulatorial e hospitalar); psicológico (individual ou em grupo); grupos de autoajuda (p. ex., Alcoólicos Anônimos – AA); e comunidades terapêuticas. Alguns pacientes se beneficiam mais com determinado modelo de tratamento do que com outros. Os modelos psicossociais ou de psicoterapia serão descritos adiante. Os quadros mais comumente encontrados são referidos a seguir.

SÍNDROME DE DEPENDÊNCIA DO ÁLCOOL (SDA) [a] Dissulfiram Inibidor irreversível e inespecífico da enzima aldeído desidrogenase. A inibição dessa enzima provoca um acúmulo de acetaldeído no organismo, gerando uma série de sinais e sintomas desagradáveis, potencialmente perigosos. O dissulfiram também

bloqueia a dopamina β-hidroxilase no sistema nervoso central, aumentando os níveis de dopamina e reduzindo os de noradrenalina, o que pode contribuir para os efeitos clínicos na dependência tanto do álcool quanto da cocaína.25 Os pacientes devem se abster totalmente do álcool e estar abstinentes há, pelo menos, 24 horas para iniciarem o tratamento com dissulfiram. O profissional, antes de fazer a prescrição, deve assegurar-se de que o paciente e os familiares entenderam os riscos quanto ao uso da medicação e aos princípios do tratamento. Um contrato por escrito pode ser aconselhável em alguns casos. O uso deve ser supervisionado, ou testemunhado, por familiar ou membro da equipe de tratamento. No caso de não haver confiança do profissional quanto ao comportamento do paciente, o dissulfiram deve ser evitado. Estudos recentes têm demonstrado, no entanto, que o uso do dissulfiram é seguro para diversos pacientes, inclusive para aqueles com psicose ou hepatite.26 A hepatite é um efeito adverso raro, que ocorre principalmente nos primeiros meses de tratamento. Por esse motivo, deve-se monitorar a função hepática do paciente a cada duas semanas no primeiro mês e a cada três meses na manutenção. A dose habitual é de 250 a 500 mg por dia, em dose única diária. Devido ao efeito prolongado da ação do dissulfiram, o uso irregular (perda de doses) não impede sua indicação e efetividade. As contraindicações são cirrose hepática com hipertensão portal, risco de anomalia congênita em mulheres grávidas e síndrome mental orgânica resultante de prejuízo da capacidade de compreensão do risco da reação etanol-dissulfiram.

[b] Naltrexona Antagonista não seletivo de receptores opioides, a naltrexona reduz a estimulação dopaminérgica do álcool e, como consequência, seus efeitos prazerosos, e tem


efeitos sobre a impulsividade.27 A posologia recomendada da naltrexona no tratamento da SDA é de 50 a 150 mg por dia. O esquema terapêutico consiste na prescrição de 25 mg por dia na primeira semana de tratamento e no aumento gradativo da dose. O efeito da naltrexona parece estar associado a melhores resultados em pacientes com história familiar de dependência.24 Deve-se realizar o monitoramento mensal dos valores da bilirrubina total e frações e das transaminases séricas nos três primeiros meses. A naltrexona deve ser suspensa se houver elevação das transaminases de maneira persistente. As contraindicações são doenças hepáticas agudas e crônicas. O principal efeito adverso desse medicamento é a náusea.

[c] Baclofeno O efeito agonista GABA-B do baclofeno pode reduzir o estímulo para beber, os sintomas de abstinência e também os níveis de ansiedade. Em pacientes com cirrose hepática, o que pode contribuir para maiores níveis de ansiedade, o baclofeno auxilia na manutenção da abstinência.28 É preciso ressaltar que não há consenso quanto à efetividade do baclofeno, ainda que alguns estudos também sugiram sua indicação em casos de dependência de anfetaminas, cocaína e nicotina.24 A cessação do uso de baclofeno deve ser gradual, para se evitar o aparecimento de sintomas de abstinência do próprio medicamento, que podem incluir confusão, alucinações, ansiedade, distúrbios de percepção e rigidez muscular extrema. Os efeitos adversos associados ao fámaco incluem dores de cabeça, insônia, náusea, hipotensão arterial, frequência urinária e, raramente, excitação e alterações visuais. Esse medicamento ainda não é aprovado pelos órgãos regulatórios para tratamento da SDA.

[d] Topiramato A eficácia do topiramato em diminuir o beber pesado e promover a abstinência, além de melhorar outros parâmetros associados

179

ao uso de álcool, tem sido demonstrada em alguns estudos clínicos. Acredita-se que tais efeitos decorram de sua ação sobre o sistema mesolímbico-mesocortical dopaminérgico, facilitando a via do GABA (por meio de ligação a um sítio não benzodiazepínico do receptor GABA-A) e atuando como antagonista dos receptores glutamatérgicos AMPA (α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol-propionato). O aumento do GABA diminui a liberação de dopamina induzida pelo álcool no nucleus accumbens, rompendo o agonismo glutamatérgico excitatório característico da dependência alcoólica e diminuindo a atividade dopaminérgica. Isso atenua os efeitos do álcool nos mecanismos de recompensa e leva à estabilização da atividade aumentada do glutamato causada pelo uso crônico. O topiramato pode ser útil no tratamento não somente da SDA, mas, particularmente, da síndrome de abstinência do álcool. Em estudo que o comparou com a naltrexona,29 o uso de topiramato resultou em maiores índices de abstinência em 12 semanas de seguimento. Seu efeito terapêutico moderado parece aumentar ao longo do tempo. Em geral, o topiramato é bem-tolerado, sendo os efeitos colaterais mais comuns parestesia, alterações do paladar, anorexia, dificuldade de concentração e alterações cognitivas.27,30 As doses preconizadas variam de 100 a 400 mg por dia, devendo-se fazer um aumento gradativo para se minimizarem os efeitos colaterais.

DELIRIUM TREMENS (DT) Essa complicação grave e potencialmente letal da síndrome de abstinência do álcool é vista em menos de 5% dos dependentes. A ocorrência de DT é mais comum em pacientes graves com outros distúrbios orgânicos e ocorre, em geral, até 72 horas após a abstinência. O tratamento envolve a internação. Os pacientes devem permanecer em ambiente desprovido de estímulos e iluminado. O tra-

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tamento costuma ser feito com benzodiazepínicos, visando a diminuir a hiperatividade autonômica e o risco de agitação psicomotora. Dá-se preferência ao diazepam, em geral em doses mais elevadas do que na abstinência não complicada (60 mg/dia), ou lorazepam (12 mg), se o paciente for hepatopata ou senil. Não há uma dose ideal para todos os pacientes. Cada caso deve ser avaliado periodicamente, várias vezes ao dia. Em situações específicas, a associação de neurolépticos, em doses baixas, pode ser indicada, se houver sintomas alucinatórios. A administração parenteral terá início de ação mais rápido do que a oral.31

SÍNDROME DE WERNICKE-KORSAKOFF (SWK) O tratamento da SWK é feito com tiamina e abstinência. No início do tratamento, a indicação é de uso parenteral da tiamina. A dose preconizada para pacientes em risco é de 250 mg/dia por via intramuscular ou intravenosa, por 3 a 5 dias, seguida por via oral por tempo indeterminado.24

SÍNDROME DE DEPENDÊNCIA DE COCAÍNA (CRACK) E DE OUTROS ESTIMULANTES Tendo em vista o curso crônico e recidivante da doença, é necessário um planejamento de longo prazo para a recuperação do dependente de cocaína. Não há medicamento com eficácia comprovada. O diagnóstico de possível comorbidade é importante porque esses pacientes têm menor adesão ao tratamento e requerem tratamentos específicos e combinados.32 No tratamento da comorbidade, é preciso que se atente para o potencial de abuso de alguns psicofármacos, como benzodiazepínicos ou estimulantes, como o metilfenidato. Há vários medicamentos que podem ter utilidade, mas carecem de consenso, como estimulantes, o topiramato e o dissulfiram.33

SÍNDROME DE DEPENDÊNCIA DE MACONHA A terapia de substituição para tratamento da dependência de maconha tem sido estudada recentemente. Ainda que os estudos envolvam um número reduzido de pacientes, o uso do tetra-hidrocanabinol ou dronabinol parece reduzir sintomas de abstinência. No entanto, essa medicação não é admitida no Brasil. A abordagem psicoterápica, apresentada logo adiante, tem sido a mais indicada.

SÍNDROME DE DEPENDÊNCIA DE OPIOIDES No tratamento da dependência de opioides, deve-se considerar a baixa eficácia do tratamento psicoterápico, os importantes sintomas da síndrome de abstinência, o estilo de vida caótico de boa parte dos pacientes e a síndrome de abstinência caracterizada por notáveis sintomas físicos e psicológicos. Assim, o paciente portador da síndrome de dependência de opioides deverá ser tratado tanto para amenizar a fissura pelo opioide quanto para manejar outros distúrbios. A associação entre diferentes tipos de medicações, como antidepressivos e controladores do impulso, pode ser necessária nesse contexto. A metadona é a droga mais administrada nos casos de síndrome de abstinência de opioides. As doses variam de 10 a 60 mg por dia, administradas oralmente. Supervisão é necessária, devido a risco de abuso. As doses devem ser reduzidas de modo gradativo, até a interrupção do uso. Alguns estudos, todavia, relatam bons resultados com a manutenção de metadona a longo prazo.34

TRATAMENTO PSICOTERÁPICO Todas as estratégias farmacológicas devem ser associadas a tratamentos psicoterápicos. Pesquisas sistemáticas sobre tratamen-


tos psicossociais apontam que, pelo menos, três abordagens distintas – cognitivo-comportamental, motivacional e manejo de contingência – apresentam evidências suficientes de efetividade.35 Além disso, a combinação entre a abordagem cognitivo-comportamental e a motivacional é mais eficaz do que a motivacional isoladamente, e a associação das três abordagens recém-descritas tem potencial benéfico quando comparada à utilização das abordagens isoladamente.35 O manejo de contingências foi desenvolvido no sentido de se promover melhor adesão às abordagens mencionadas, e alguns estudos com tamanho de efeito consistente têm demonstrado sua aplicabilidade em diversas populações e tratamentos.36 De acordo com essa estratégia, os usuários recebem vouchers com incentivos variados (prêmios, objetos ou dinheiro) para que mantenham a abstinência e apresentem testes negativos para o consumo da droga. Quanto mais tempo o paciente mantiver-se em tratamento com qualquer uma das terapias descritas, melhor será o resultado.

PREVENÇÃO DE RECAÍDA (PR) A PR é uma estratégia bem-estabelecida na literatura e constitui uma prática adotada em diversos programas de recuperação de dependentes.37 Trata-se de um conjunto de estratégias que tem a finalidade de auxiliar o paciente a manter comportamentos que favoreçam períodos progressivamente mais longos de abstinência e reduzir os comportamentos anteriormente associados ao uso. A PR é útil porque auxilia a equipe e os pacientes a lidarem de forma adequada com as recaídas, clinicamente definidas como o retorno dos sintomas após um período de remissão. Uma noção importante nessa abordagem é destacar para cada paciente as situações de alto risco e de proteção para o uso. Sob a ótica cognitivo-comportamen-

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tal, os determinantes da situação de alto risco são considerados como estímulos precipitantes do início do uso de substâncias após um período de abstinência. A PR já foi testada em ensaios clínicos, e estudos de metanálise comprovam sua utilidade no manejo da dependência de substâncias, incluída a cocaína.37

A FAMÍLIA NO TRATAMENTO DA DEPENDÊNCIA DE SUBSTÂNCIAS O abuso ou a dependência do álcool geralmente representa um impacto profundo em toda a família. As abordagens psicológicas reconhecem a importância da família no tratamento dos dependentes. Avaliar e tratar a dependência sob a perspectiva familiar implica conhecer os contextos familiares nos quais o usuário está inserido e ajudá-los a lidar com a situação. Muitas vezes, quando o indivíduo não está motivado para o tratamento, ele pode se iniciar pela família – que deve ser orientada para entender mais sobre os efeitos da droga no organismo –, por meio de conversas sobre o assunto e do estabelecimento de tratos e limites, por exemplo. O tratamento deve, como foco, não reforçar preconceitos, crenças moralistas e culpas, e sim auxiliar a família a resgatar competências, desenvolver habilidades na resolução dos problemas e trabalhar seu impacto nos padrões de relacionamento individuais. É necessário que pais ou familiares estejam a par da vida do paciente e fiquem atentos quanto a mudanças comportamentais abruptas, como isolamento, irritabilidade e labilidade do humor, assim como prejuízo no desempenho do trabalho, que podem ser indicativos de complicação ou retomada do padrão de uso. A participação da família é essencial, visto que o dependente precisa de apoio para superar as dificuldades e estabelecer um novo modo de vida sem o uso de susbtâncias.

182


INTERNAÇÃO A internação pode ser considerada uma vez que o tratamento ambulatorial não tenha tido sucesso em termos de manejo das condições de gravidade/emergência do caso. As seguintes indicações têm sido admitidas:38 [1] [2] [3] [4] [5]

risco de autoagressão; risco de heteroagressão; risco de agressão à ordem pública; risco de exposição social; incapacidade grave de autocuidado.

A internação involuntária está prevista na Lei no 10.216/2001. Não havendo concordância do paciente quanto à internação, a lei citada confere ao médico especialista,

com o beneplácito da família ou do responsável legal do paciente, a possibilidade da internação involuntária, mediante comunicação devidamente justificada ao Ministério Público Estadual no prazo de até 72 horas após sua ocorrência, seguida de notificação circunstanciada ao mesmo órgão quando da alta hospitalar. Na ausência da família, ou em sua não concordância, pode o Estado (Lei no 10.216/2001, art. 3o), evocando a figura do pátrio poder, autorizar a internação compulsória, mediante decisão de juiz competente. Quando aceita pelo paciente, a internação deve ser reconhecida em documento elaborado para esse fim, e o paciente deve manifestar sua concordância ao assinar o termo de internação voluntária.


Não há uma definição clara de transtornos relacionados a substâncias resistentes ao tratamento. Em sua maioria, os transtornos relacionados a substâncias são de tratamento difícil e prolongado. Para melhores resultados, os serviços e os profissionais devem estar preparados para atender essa população. Os tratamentos são complexos e devem incluir várias modalidades terapêuticas, como psicofarmacologia, psicoterapia e abordagens familiar e social. As medidas de sucesso terapêutico não devem se ater somente à abstinência, mas envolver outros domínios da vida do paciente.

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TRANSTORNOS DA PERSONALIDADE RESISTENTES AO TRATAMENTO Roberta Salvador-Silva Mateus Luz Levandowski Saulo G. Tractenberg Rodrigo Grassi-Oliveira

Os transtornos da personalidade (TPs) são reconhecidos por apresentarem padrões comportamentais, afetivos e cognitivos altamente resistentes ao tratamento, diferindo-se da maioria dos transtornos de Eixo I, que tendem a não apresentar tais características.1-3 Uma parcela significativa desses pacientes ainda revela baixos níveis de resposta a intervenções farmacológicas e/ou psicoterapêuticas. Assim, o manejo de pacientes com TP representa um dos maiores desafios para a prática clínica, principalmente no que se refere aos processos de avaliação e delineamento de planos e estratégias terapêuticas eficazes. Além das dificuldades inerentes ao tratamento, a própria compreensão de tais diagnósticos vem sendo reformulada ao longo do tempo e é temática recorrente em debates na área da psiquiatria.4-8 Além das controvérsias diagnósticas de pacientes com TP, também são identificadas, na literatura científica, poucas evidências de protocolos eficazes para o tratamen-

12

to desses quadros. Em relação às evidências de eficácia das intervenções farmacológicas, antidepressivos, antipsicóticos e anticonvulsivantes ainda permanecem como alternativas para a redução de determinados sintomas-alvo (p. ex., agressividade, impulsividade e irritabilidade), mas ainda não como intervenção específica para os TPs.9,10 Quando comparadas as abordagens psicoterápicas e farmacológicas, estudos randomizados têm demonstrado maior eficácia de intervenções psicoterápicas para tratamento de pacientes com TP, embora o uso de tratamentos combinados possa ser recomendável em alguns casos, uma vez que a ação farmacológica pode favorecer o processo psicoterapêutico a partir do controle de alguns sintomas clínicos.9 Visto que intervenções psicoterápicas têm sido associadas a maior eficácia em comparação a medicamentos para o desfecho clínico desses pacientes, neste capítulo, serão abordados aspectos conceituais e epidemiológicos dos TPs, os instrumentos mais utilizados para

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a avaliação desses pacientes e, por fim, a apresentação e discussão dos tratamentos psicoterápicos testados empiricamente.

CONCEITO O que é um transtorno da personalidade? Antes de se responder a esta questão, deve-se explorar uma questão prévia, que seria o que é personalidade? Personalidade, segundo Allport,11 é uma das palavras mais abstratas, referindo-se a aspectos cognitivos, emocionais e comportamentais dos indivíduos nos contextos em que estão inseridos. Já as funções da personalidade envolvem a regulação de níveis individuais de excitação, impulsividade e ativação emocional frente a desafios de estresse ambiental, teste de realidade, manutenção de um sentido integrado de si ao longo do tempo e previsibilidade do comportamento. Assim, a personalidade é composta pela interação dos componentes biológicos, responsáveis pelo temperamento do indivíduo, e também por fatores ambientais, e tende a manter estabilidade ao longo do desenvolvimento.12 Já os TPs caracterizam-se como um padrão persistente de vivência interna e de comportamento que se desvia de forma acentuada das expectativas da cultura do indivíduo, sendo generalizado e inflexível, com começo na adolescência ou no início da idade adulta, sendo estável ao longo do tempo e provocando sofrimento e/ou disfuncionalidade.13 Tratando-se da categorização formal dos transtornos da personalidade, existem dois manuais de classificação diagnóstica, a Classificação internacional de doenças e problemas relacionados à saúde (CID-10) e o Manual diagnóstico e estatístico de transtornos mentais, quinta edição.13 A Tabela 12.1 demonstra a nomenclatura dada para os transtornos da personalidade em cada manual. Contudo, a mais utilizada por clínicos e pesquisadores é a descrita pelo DSM-5, que classifica os TPs

em três agrupamentos (clusters), distintos de acordo com as características compartilhadas entre os transtornos, sendo eles: [1] Cluster A: compreende o transtorno da personalidade esquizoide (TPE), o transtorno da personalidade esquizotípica (TPET) e o transtorno da personalidade paranoide (TPP). Esses transtornos são caracterizados pela presença de comprometimento acentuado da capacidade de se relacionar íntima e socialmente, demonstrando elevados padrões de desconfiança, aliados a comportamentos evitativos e tendência ao distanciamento. Ainda, quando expostos a situações sociais, os indivíduos experienciam intensa ansiedade, além de serem refratários aos tratamentos existentes. [2] Cluster B: formado pelo transtorno da personalidade antissocial (TPA), pelo transtorno da personalidade borderline (TPB), pelo transtorno da personalidade histriônica (TPH) e pelo transtorno da personalidade narcisista (TPN). Esse cluster é marcado pela presença de um padrão global de instabilidade nos relacionamentos, podendo revelar excessiva necessidade de atenção e admiração dos outros. Comportamentos de impulsividade, falta de empatia, violação e desrespeito às leis e aos direitos alheios também são próprios desse cluster, considerado grave, pelos prejuízos causados aos outros. [3] Cluster C: compreende o transtorno da personalidade dependente (TPD), o transtorno da personalidade obsessivo-compulsiva (TPOC) e o transtorno da personalidade esquiva (TPE), apresentando como principais características a presença de padrões de inabilidade social, sentimentos de inadequação, bem como uma necessidade excessiva por cuidado. Além disso, pacientes desse cluster podem apresentar altos índi-


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TABELA 12.1 TRANSTORNOS DA PERSONALIDADE SEGUNDO A CID-10 E O DSM-5 CID-10

DSM-5

Paranoide

Paranoide

Esquizoide

Esquizoide

Esquizotípica

Esquizotípica

Dissocial

Antissocial

Instabilidade emocional, tipo borderline

Borderline

Instabilidade emocional, tipo impulsivo Histriônica

Histriônica Narcisista

Ansiosa

Esquiva

Dependente

Dependente

Anancástica

Obsessivo-compulsiva

Modificação duradoura da personalidade após experiência catastrófica Modificação duradoura da personalidade após doença psiquiátrica Transtorno orgânico da personalidade

Mudança de personalidade devido a condições médicas gerais

Outras modificações duradouras da personalidade/ transtornos mistos da personalidade e outros transtornos da personalidade

Transtorno da personalidade não especificado de outra forma

Fonte: Adaptada de Organização Mundial da Saúde14 e American Psychiatric Association.13

ces de ansiedade, comportamentos de submissão e medo intenso da separação, ou, ainda, em alguns casos, padrões rígidos de preocupação com organização e excesso de perfeccionismo.13,15,16 Ainda de acordo com a classificação diagnóstica do DSM-5, há uma proposta de compreensão diagnóstica dos TPs por meio de um modelo híbrido (i.e., dimensional-categórico), passando a se considerar o diag-

nóstico da personalidade a partir da avaliação dimensional da tipologia do transtorno, da gravidade e dos traços de personalidade.17,18 Apesar da implementação recente do DSM-5, diversas críticas foram direcionadas a esse novo modelo de compreensão diagnóstica. Algumas evidências têm alertado para o risco aumentado da ocorrência de diagnósticos falso-negativos por parte dos clínicos a partir de uma abordagem dimensional-categórica. Uma das hipóteses

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levantadas pelos pesquisadores refere-se à incapacidade desse novo modelo em abranger todo o espectro dos TPs, ocasionando, além de reduções nas tipologias diagnósticas, uma perda da utilidade das intervenções clínicas sobre esses transtornos.18-20

EPIDEMIOLOGIA Quão comuns são os transtornos da personalidade na comunidade? Os transtornos da personalidade, como definidos pelo DSM5, têm prevalência entre 10 e 15%, sendo mais comuns nos grupos etários mais jovens (em especial na faixa etária de 25 a 44 anos), igualmente distribuídos entre homens e mulheres (com exceções, como no transtorno da personalidade antissocial).12 As taxas de prevalência por clusters são apresentas na Tabela 12.2. Ainda que essas taxas possam depender do ponto de corte e do tipo de avaliação rea-

TABELA 12.2 PREVALÊNCIA DE TRANSTORNOS DA PERSONALIDADE NA POPULAÇÃO GERAL SEGUNDO O DSM-5 TRANSTORNO DA PERSONALIDADE

% DA POPULAÇÃO

Cluster A Paranoide Esquizotípica Esquizoide

2,3-4,4 0,6-4,6 3,1-4,9

Cluster B Antissocial Histriônica Narcisista Borderline

0,2-3,3 1,84 0-6,2 1,6-5,9

Cluster C Dependente Esquiva Obsessivo-compulsiva

0,49-0,6 2,4 2,1-7,9

Fonte: American Psychiatric Association.13

lizada, uma prevalência que pode atingir 15% faz dos TPs uma preocupação central para se fomentarem pesquisas e para a saúde pública. Essas taxas são semelhantes às encontradas, por exemplo, no transtorno depressivo ao longo da vida (15%) ou nos transtornos relacionados ao abuso de álcool (6%), os quais também representam problemas para os recursos de assistência pública e de saúde, sendo que indivíduos com transtornos da personalidade são mais propensos a sofrer de problemas com álcool e drogas e a experienciar eventos adversos, como dificuldades de relacionamento, problemas de habitação, desemprego e envolvimento em crimes.21 E qual é a relação entre os transtornos do Eixo I com aqueles do Eixo II? A importância desse tópico está nos debates polarizados sobre o tema, já que a coocorrência de transtornos do Eixo I com os do Eixo II pode ser explicada pelo próprio TP, que representa um padrão duradouro, inflexível e disfuncional de personalidade, o qual pode levar à expressão de alterações clínicas e disfunções relacionadas, que talvez não sejam, necessariamente, acompanhadas por transtornos do Eixo I, mas representem “sintomas” do próprio TP. Ou, ainda, podem ser alvos de confusão nos diagnósticos; por exemplo, uma percepção de si como um indivíduo socialmente inapto e retraído pode ser uma manifestação tanto de transtorno de personalidade esquiva quanto de um transtorno depressivo ou de ansiedade social.2 Contudo, independentemente de discussões em relação à associação dos transtornos dos Eixos I e II, há uma crescente evidência empírica da probabilidade de que um diagnóstico de TP estará associado a algum transtorno de Eixo I (Tabela 12.3) e que, provavelmente, a coocorrência com o transtorno de Eixo I será a razão para a busca de tratamento. Um exemplo disso são os pacientes com TP antissocial, que buscam tratamento psicoterápico não pelos


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TABELA 12.3 RESUMO DOS PRINCIPAIS ACHADOS DE COOCORRÊNCIA DOS TRANSTORNOS DA PERSONALIDADE 1)

Indivíduos com TP foram cinco vezes mais propensos a ter um transtorno de ansiedade, quatro vezes mais propensos a ter um transtorno do humor e duas vezes mais propensos a ter um transtorno relacionado a substâncias, em comparação a indivíduos sem TP.22

2)

A razão de chances para portadores de TP apresentarem algum transtorno do Eixo I foi de: 18,9 para borderline, 11,4 para paranoide, 5,4 para histriônica e 3,8 para dependente.23

3)

A razão de chances para a dependência de álcool e drogas em indivíduos com TP é de, respectivamente, 3,58 e 8,36. Contudo, as maiores taxas de comorbidade com dependência de álcool (A) e drogas (D) ocorre entre TP antissocial (A: 7,76; D: 16,64), histriônica (A: 3,50; D: 9,12), dependente (A: 3,34; D: 11,48) e borderline (A: 4,51; D: 8,45).24

4)

Os TP do cluster A apresentam razão de chances de 2,7 para coocorrência de transtornos do humor ou de ansiedade. O cluster B apresenta razão de chances de 20,3 para coocorrência de transtornos do humor ou de ansiedade e razão de chances de 4,2 para dependência de álcool. Já o cluster C apresentou razão de chances de 4,2 para transtornos do humor ou de ansiedade.25

5)

Comorbidades de TP borderline com Eixo I para homens (h) e mulheres (m): transtornos do humor (75%; h = 68,7, m = 80,2), transtornos relacionados a substâncias (72,9%; h = 80,9, m = 66,2), transtornos de ansiedade (74,2%; h = 66,1, m = 81,1) e outros transtornos da personalidade (73,9%; h = 76,5, m = 71,8). Ainda, 50,4% têm comorbidade com outros transtornos da personalidade do cluster A e 49,2%, comorbidade com outros transtornos da personalidade do cluster B.26

6)

Comorbidades de TP esquizotípica com Eixo I para homens (h) e mulheres (m): transtornos relacionados a substâncias (67,5%; h = 74,4; m = 60,2), transtornos do humor (67,6%; h = 61, m = 74,7), transtornos de ansiedade (72,3%; h = 65,5, m = 79,5).27

7)

Comorbidades de TP narcisista com Eixo I para homens (h) e mulheres (m): transtornos do humor (49,5%; h = 44,2, m = 57,3), transtornos de ansiedade (54,7%; h = 47, m = 65,9), transtornos relacionados a substâncias (64,2%; h = 73,5, m = 50,5).28

TP, transtorno da personalidade.

seus desvios de conduta, mas por causa de prejuízos relacionados ao abuso de álcool e outras drogas. Além disso, portadores de transtornos da personalidade que procuram tratamento apresentam, em média, cerca de três transtornos do Eixo I,29 tornando-se necessário que se definam e priorizem metas de tratamento. Apesar de ainda não estarem estabelecidas as relações de causalidade entre os transtornos dos Eixos I e II, a presença de um transtorno da personali-

dade auxilia na identificação de indivíduos com maior risco de desenvolver ou de possuir outros transtornos, o que pode auxiliar em intervenções preventivas de nível secundário. Os dados de comorbidades, associados à prevalência de até 15% dos TPs na população geral, denotam a necessidade de intervenções eficazes para esses casos, dados o nível de prejuízo funcional desses indivíduos e o impacto social gerado, pois utili-

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zam mais os serviços de saúde e estão mais associados a criminalidade e comportamentos violentos, incluindo suicídio.29

AVALIAÇÃO DO PACIENTE A avaliação de um transtorno da personalidade é uma etapa fundamental na elaboração de um plano adequado de tratamento e requer conhecimento aprofundado sobre definições gerais e critérios diagnósticos de cada um dos transtornos.30 A literatura apresenta dados consistentes sobre a recorrência de insucessos terapêuticos em pacientes com TP.5,15 Em muitos casos, entre as causas para tais insucessos, observa-se a ocorrência de avaliações clínicas precipitadas, principalmente pelo fato de que vários sintomas e comportamentos presentes nesses transtornos são sobrepostos com aqueles observados em pacientes com transtornos de Eixo I (p. ex., comportamentos evitativos, falta de habilidades sociais, impulsividade, sintomas de estresse pós-traumático, depressão grave e ansiedade).7 Além disso, alguns estudos demonstram a existência de altas taxas de coocorrência com transtornos do humor, transtornos de ansiedade, transtornos alimentares e transtornos relacionados a substâncias,26,28,31 exigindo dos clínicos maior atenção para aspectos como a persistência e a duração dos sintomas. Também não é incomum entre pacientes com TP a busca por tratamento ser motivada, inicialmente, pela presença de sintomas de Eixo I, como humor e ansiedade, e, por essa razão, a realização de uma avaliação rápida ou superficial pode conduzir a erros diagnósticos.32 Em princípio, o processo de avaliação de pacientes com TP deve ter início a partir de uma entrevista de anamnese. O levantamento de informações a respeito da infância e da adolescência, além de outros eventos significativos ao longo da trajetória desenvolvimental do indivíduo, pode revelar

traços e comportamentos característicos do TP. Como complementação a esses dados, entrevistas com familiares ou com pessoas que possuam relação próxima ao paciente podem ser necessárias, uma vez que minimizam a limitação de um relato apenas com base no ponto de vista do paciente, que pode não possuir uma avaliação acurada sobre seus prejuízos ou sintomas.30 Ainda que seja realizada uma entrevista detalhada, reconhece-se que determinadas manifestações clínicas apresentadas na infância podem passar despercebidas durante o desenvolvimento do indivíduo ou, até mesmo, ser negligenciadas pelos cuidadores, de modo a negar a apresentação de qualquer desvio de conduta durante a infância. Comportamentos internalizantes e externalizantes são bons exemplos dessas manifestações, e se recomenda que os clínicos estejam atentos para tais ocorrências, uma vez que constituem fatores de risco para o desenvolvimento de diversos transtornos, incluindo-se TP.33,34 Em conjunto com o processo de avaliação clínica, diversos instrumentos vêm sendo utilizados para auxiliar na identificação e na diferenciação dos diagnósticos de TP. Entre os instrumentos com base no diagnóstico, encontram-se: [1] Entrevistas diagnósticas: a entrevista mais amplamente utilizada em pesquisas e prática clínica é a Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis II Disorders (SCID-II),35,36 que consiste em uma entrevista estr uturada para screening diagnóstico dos transtornos de Eixo II, fundamentando-se nos critérios diagnósticos do DSM-IV. Além da SCID-II, outros instrumentos também são utilizados para os mesmos propósitos, como o International Personality Disorder Examination (PDE) e o Personality Disorder Interview-IV (PDI-IV).35,36 [2] Questionários de autorrelato: entre esses questionários de auxílio diagnósti-


co, com adaptação para o português, destaca-se o uso do Millon Clinical Multiaxial Inventory-III (MCMI-III), do Minnesota Multiphasic Personality Inventory Personality Disorder Scales (MMPI-PD), do Personality Diagnostic Questionnaire-4+ (PDQ-4+)37,38 e do Personality Assessment Inventory (PAI). Há também a avaliação de sintomas e comportamentos mais específicos subjacentes a alguns TP, apresentando-se como uma possibilidade para casos em que já exista uma hipótese diagnóstica previamente estabelecida, sendo necessária a confirmação da presença de alguns sintomas específicos. Exemplos desses instrumentos seriam o Narcissistic Personality Disorder Inventory (NPDI),39 capaz de mensurar as diferenças individuais nos traços de personalidade narcisista, o Borderline Personality Disorder Severity Index (BPDSI-IV),40 uma entrevista semiestruturada para se avaliarem a frequência e a intensidade das manifestações do TPB, o Psychopathic Personality Inventory (PPI), um inventário autoaplicável para avaliação de traços psicopáticos, além do Psychopathy Checklist-Revised (PCL-R), uma entrevista semiestruturada que avalia traços de psicopatia, que podem auxiliar no diagnóstico e na avaliação da gravidade do TPA por possuírem alguns sintomas sobrepostos, principalmente relacionados a conduta desviante.41,42 Também é aconselhável que se utilizem inventários que não tenham por objetivos a avaliação de traços de personalidade, mas que possam ser utilizados de maneira complementar às entrevistas citadas anteriormente, ou mesmo para se avaliarem respostas ao tratamento. Esses questionários complementares apresentam boa aplicabilidade na avaliação de diversos sintomas comuns a pacientes com TP, embora uma parcela significativa desses instrumentos não possua uma versão traduzida e adaptada para o português. Entre alguns instrumentos que se

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destacam internacionalmente como os mais utilizados com pacientes com TP, está Symptom Checklist 90-R (SCL-90-R),43 instrumento que abrange a avaliação subjetiva do paciente de diversos sintomas (p. ex., sintomas depressivos e de ansiedade, somatização e ideação paranoide). Além da SCL-90-R, a avaliação de sintomas de depressão, ansiedade e ideação suicida pode ser realizada pelas escalas Beck (Depression Inventory-II, Beck Anxiety Inventory e Beck Suicide Inventory,44-46 que possuem versões em português. Outros inventários complementares também podem ser utilizados, por exemplo, o Childhood Trauma Questionnaire (CTQ),47 que investiga histórico de maus-tratos na infância, aspecto bastante prevalente em alguns casos, como o TPB e TPA; o Personality Disorder Beliefs Questionnaire (PBQ)48,49 e o Young Schema Questionnaire (YSQ) para avaliação de esquemas iniciais desadaptativos (EIDs).50 Em específico, o YSQ, apesar de não ser um instrumento construído para avaliação diagnóstica ou de sintomas de pacientes com TP, é capaz de identificar determinados EIDs, que podem estar relacionados com a resistência à adesão ao tratamento. Assim, ressalta-se que a construção de um plano de tratamento adequado iniciase com a seleção dos instrumentos avaliativos, estendendo-se até a elaboração da conceitualização cognitiva dos pacientes.30 Devido ao fato de que pacientes com TP podem se mostrar resistentes em fases iniciais do tratamento, como entrevistas e aplicação de instrumentos de autorrelato, recomenda-se aos clínicos uma postura empática e de busca pelo estabelecimento de um vínculo terapêutico, com limites definidos, desde as entrevistas iniciais.

TRATAMENTO Os diferentes tipos de tratamentos disponibilizados, no sentido mais amplo, não exclusivos para transtornos mentais ou TP,

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são classificados a partir de critérios objetivos, como o delineamento utilizado nas pesquisas que os embasaram e o nível de eficácia e/ou efetividade constatados. São consideradas práticas com base em evidência os tratamentos conduzidos a partir de dados de pesquisas prévias acerca dos componentes desses tratamentos, ou seja, há evidências sobre o que deve ou não ser abordado para cada tipo de transtorno ou perfil de paciente. Essas pesquisas prévias podem ser compreendidas a partir de um continuum, no qual os ensaios clínicos randomizados (ECR) são considerados o meio mais rigoroso de avaliação, por fornecerem suporte empírico. Estes são caracterizados pela alocação aleatória dos participantes nas diferentes condições de tratamento (p. ex., experimental e grupo-controle). No outro extremo do continuum, estão os delineamentos qualitativos, como estudos de caso, que fornecem indicadores apenas parciais de eficácia.51 Mas qual é a eficácia dos diferentes tipos de tratamentos para TP? Cerca de 20 anos atrás, a literatura assumia que os transtornos da personalidade eram considerados os mais resistentes ao tratamento, apresentando baixo ou nenhum índice de resposta a intervenções. Nos dias atuais, resultados de pesquisas desenvolvidas ao longo desse período fornecem evidências que sugerem um cenário mais otimista. Contudo, diferentemente dos transtornos do Eixo I, que possuem uma literatura consolidada sobre práticas com base em evidências para condições bem específicas, as pesquisas sobre psicoterapia para transtornos do Eixo II evidenciam resultados ainda incipientes (com exceção do TP borderline, que será abordado posteriormente), sem apresentarem protocolos estabelecidos como práticas com base em evidências. Além disso, são realizados estudos que testam modelos de tratamento com participantes que preenchem os critérios para uma série de transtornos da personalidade, por ser

mais comum que eles se apresentem em comorbidade do que de forma isolada. Contudo, isso não permite a verificação da eficácia desses modelos quanto a sua especificidade.52 Assim, realizou-se uma revisão breve da literatura, abrangendo os ECRs para TP publicados após o ano de 2000. Identificaram-se três estudos que testaram a eficácia de modelos de psicoterapia para TP incluindo participantes com diagnósticos de TP diversificados, ou seja, sem testar a especificidade do modelo para um TP específico.53,54 Dois modelos apresentaram resultados positivos em comparação à condição de lista de espera. O primeiro testou um modelo de psicoeducação e resolução de problemas, com amostra composta por TP esquiva (40,3%), TP borderline (39,2%) e TP sem outra especificação (21%). Os resultados indicaram melhora na resolução de problemas e no funcionamento social e redução da raiva.54 O segundo testou a eficácia de uma abordagem psicodinâmica breve, com amostra composta por TP esquiva (33,3%), TP borderline (44,44%) e TP obsessivo-compulsiva (37%), identificando-se melhora nos funcionamentos geral e interpessoal e redução dos sintomas psiquiátricos.53 O terceiro estudo não identificou diferenças nos resultados pós-intervenção ao comparar psicoterapia de apoio expressiva e psicoterapia comunitária com base psicodinâmica, em uma amostra composta por TP esquiva (34,6%), TP borderline (24,4%) e TP depressiva (36,5%), o qual não consta mais nos manuais diagnósticos.55 Também identificaram-se estudos que testaram a eficácia de modelos psicoterápicos para transtornos da personalidade específicos, os quais são apresentados a seguir, agrupados pelos seus clusters.

CLUSTER B A primeira abordagem psicoterapêutica para TP testada de forma empírica por meio


de um ECR foi a terapia comportamental dialética (TCD) para tratamento da personalidade borderline, na época denominada como tratamento cognitivo-comportamental para pacientes borderline parassuicidas crônicos.56 Atualmente, a TCD é a única abordagem classificada como um tratamento “bem-estabelecido” em termos de evidência de eficácia e efetividade, segundo os critérios da APA,57 tendo sido testada a partir de sete ECRs, conduzidos por quatro equipes independentes de pesquisadores.58,59 A TCD consiste em uma adaptação do modelo cognitivo-comportamental ao incorporar conceitos e métodos de quatro orientações diferentes: biológica, social, cognitivo-comportamental e espiritual (preceitos do Zen Budismo). A TCD foi desenvolvida especificamente para o tratamento do TPB, com foco na validação e na aceitação do paciente e na mudança dos comportamentos-problema típicos da personalidade borderline, como tentativas de suicídio, automutilação e outros comportamentos autodestrutivos, como abuso de substâncias e problemas alimentares. Essa abordagem se diferencia da TCC clássica, pois enfatiza a regulação emocional, e não processos cognitivos. Sendo assim, é um tratamento projetado especificamente para se promoverem a eficácia interpessoal, a regulação emocional, a tolerância a estresses e o autocontrole. Uma das metas do tratamento é fazer o paciente aceitar as vivências do passado classificadas como ruins para que se possa agir e promover as mudanças necessárias. Entre as técnicas utilizadas e as posturas do terapeuta, destaca-se a validação das emoções do paciente como um elemento-chave do tratamento. O objetivo principal da validação é a comunicação do terapeuta para o paciente de que suas respostas fazem sentido e são compreensíveis dentro de seu contexto atual de vida. Isso não significa concordar com as atitudes ou emoções dos pacientes e legitimar comportamentos disfuncionais, mas

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compreendê-los em um contexto interpessoal e possibilitar a reestruturação dessa interpretação. Por meio da validação das emoções e da utilização de outras técnicas, como análise de comportamento, meditação e aplicação da atenção plena (mindfulness), o terapeuta objetiva reduzir os efeitos negativos do estresse e promover a necessidade de mudança. Uma técnica central para se operar a mudança é a resolução de problemas aplicada à TCD, na qual o terapeuta engaja o paciente na análise de seu próprio comportamento, estipulando um plano concreto de mudança e se comprometendo com essa proposta. Ressalta-se que o componente de relação terapêutica é muito enfatizado na TCD, uma vez que os pacientes com TPB têm dificuldade em desenvolver e sustentar a confiança nas relações. Assim, faz-se necessário o desenvolvimento de uma aliança de tratamento, em que se verifique objetivamente se o paciente concorda com o plano de tratamento proposto e o aceita; por isso, os acordos devem ser sempre explícitos. Outro aspecto pelo qual a TCD se difere dos modelos cognitivo-comportamentais tradicionais é a frequência do tratamento. O protocolo de TCD é de cerca de um ano para a maioria dos pacientes e consiste em sessões individuais semanais de uma hora; sessões de grupoterapia semanais de duas horas com foco no treinamento de habilidades sociais e no treino de ansiedade (respiração diafragmática e mindfulness); e supervisão semanal do terapeuta, com duração de uma hora com especialista na TCD. Também é realizado um contrato com o paciente em relação ao uso do telefone no intervalo entre as sessões. Quando necessárias, as ligações devem ser breves, e são encorajadas pelo terapeuta, tendo-se em vista os seguintes objetivos: incentivar a comunicação aberta, em vez de comunicação secreta, como a automutilação; ‘’treinar’’ o uso assertivo das habilidades aprendidas em terapia; e auxiliar na reparação da aliança terapêutica, quando necessário.60

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Assim, com a implementação de técnicas integradoras e com o aumento da frequência de encontros, a TCD se diferencia das outras abordagens cognitivo-comportamentais existentes até o momento, inferindo-se que seja essa a razão pela qual ela seja a única abordagem comprovada empiricamente como eficaz para um transtorno da personalidade. Os estudos têm identificado redução nas tentativas de suicídio e na gravidade médica das tentativas de suicídio, menor tempo de internação hospitalar, menos uso e dependência de substâncias e menor abandono de terapia, em comparação ao tratamento habitual oferecido e ao tratamento realizado por terapeutas especialistas. Esses resultados se mantêm após seguimento de dois anos.61 Outras abordagens têm sido apresentadas como alternativas para o tratamento do TPB, como a terapia do esquema (TE). Essa abordagem possui como objetivo a modificação de esquemas iniciais desadaptativos que se originam na infância e na adolescência e se perpetuam na vida adulta, gerando comportamentos desadaptativos. No caso do TPB, é comum o relato sobre ambientes invalidantes na infância e eventos adversos. A aplicação da TE para pacientes com TPB já foi testada de forma empírica, no formato de duas sessões semanais, durante três anos, em comparação à psicoterapia focada na transferência (abordada a seguir), e os resultados indicaram redução nas taxas de abandono do tratamento, redução dos sintomas borderline e melhora na qualidade de vida no grupo que recebeu TE.62 A TE também foi testada no modelo de grupo, comparada ao tratamento habitual oferecido, e também verificaram-se resultados semelhantes: redução nas taxas de abandono do tratamento e redução na gravidade dos sintomas borderline.63 A psicoterapia focada na transferência (PFT) também foi testada como uma alternativa de tratamento para TPB. Essa abordagem possui foco no desenvolvimento de

habilidades interpessoais, utilizando-se a relação terapêutica como principal ferramenta e contexto de modificação dos comportamentos. Um ECR testou a eficácia do modelo em duas sessões semanais, ao longo de três anos, em comparação com psicoterapia de grupo em contexto comunitário. Os resultados demonstraram melhora em ambos os grupos para os sintomas de ansiedade e depressão. Porém, a PFT apresentou melhores resultados quanto ao funcionamento psicossocial, à redução nos sintomas da personalidade borderline, ao número de internações, ao abandono do tratamento e às tentativas de suicídio.64 Outro estudo comparou a PFT com a TCD e com terapia de apoio. Os resultados evidenciaram redução nas taxas de suicídio apenas entre os participantes que receberam PFT e TCD; contudo, a PFT também apresentou resultados significativos na diminuição dos sintomas externalizantes de raiva.65 Assim como a TCD, a terapia baseada na mentalização (TBM)66 foi desenvolvida especificamente para o tratamento do TPB. Ela possui embasamento na teoria do apego e propõe um protocolo que envolve psicoterapia individual psicanalítica semanal; psicoterapia analítica em grupo, três vezes por semana; terapia expressiva com base no psicodrama, uma vez por semana; e revisão mensal da medicação. Os resultados do ECR indicaram redução nas tentativas de suicídio, na busca por serviços de saúde e nos sintomas borderline, em comparação a outro tratamento estruturado. Outro modelo desenvolvido para o tratamento do TPB, no formato grupal, também foi testado em dois ECRs. O sistema de treinamento para previsibilidade emocional e resolução de problemas (STEPPS) consiste em psicoeducação sobre o TPB e treinamento de habilidades de manejo emocional, com suportes familiar e social. Os resultados se mostraram promissores, com redução dos sintomas de TPB e diminuição na busca por serviços de emergência. Con-


tudo, o modelo só foi testado como acréscimo ao tratamento oferecido habitualmente, sem ter sido testado de forma isolada.67 Por fim, o último modelo testado empiricamente a partir de ECR que se encontrou foi a utilização de técnicas de TCC acrescidas ao tratamento oferecido habitualmente. Em comparação ao tratamento convencional, o modelo acrescido de TCC apresentou redução mais significativa nos sintomas borderline, depressivos e de ansiedade. O seguimento de seis anos após a conclusão do tratamento demonstrou manutenção dos ganhos terapêuticos e menores taxas de tentativas de suicídio e hospitalização.68 Entre todos os TP, o tipo antissocial (TPA) é, possivelmente, aquele que apresenta o maior impacto à sociedade, devido a sua estreita relação com a criminalidade, altas taxas de reincidência, busca por serviços de saúde, benefícios sociais69 e comorbidade com dependência química.13 A prevalência de TPA é estimada em 2% na população geral, mas com índices que variam de 50 a 80% em contexto prisional e serviços de atendimento a dependentes químicos.70 Apesar de não constar nos manuais diagnósticos atuais, a psicopatia também é considerada um transtorno da personalidade distinto do TPA, apresentando, além dos comportamentos desviantes compartilhados pelo TPA, componentes nucleares de insensibilidade afetiva e prejuízos empáticos ainda mais graves. O índice estimado de psicopatia criminal na população geral é de 1%,71 e, em amostras forenses, chega a 25%, apresentando, nesses casos, comorbidade com TPA na quase totalidade da população. Tanto TPA quanto psicopatia apresentam altas taxas de abandono de terapia, mesmo em contextos prisionais, e, fora desses contextos, a busca por tratamento psicológico é motivada, principalmente, por comorbidades do Eixo I, como transtornos do humor e dependência química, e não pelo reconhecimento dos prejuízos causados pelo estilo comportamental desviante. Dessa forma,

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quando as intervenções são focadas nas características centrais da personalidade, o desenvolvimento de habilidades empáticas não é recomendado, pois pode aumentar e sofisticar as habilidades de manipulação. Assim, o foco do tratamento deve ser na redução dos comportamentos desviantes que se caracterizam como risco para o próprio indivíduo.70 Apesar do alto ônus social gerado por esses transtornos, identificou-se apenas um ECR com foco principal no TPA, e não nas suas comorbidades mais frequentes, como abuso de sustâncias. O estudo foi realizado com 52 homens com TPA em contexto comunitário e comparou o tratamento habitual oferecido e esse mesmo tratamento acrescido de técnicas comportamentais de TCC. Os resultados não apresentaram diferenças significativas entre as duas abordagens, apenas uma tendência, em nível marginal, para melhores resultados no funcionamento social e no comportamento de beber problemático com o uso da TCC.72 Alguns resultados promissores têm sido identificados em estudos com adolescentes com risco para o desenvolvimento de TPA a partir do uso de abordagens com foco familiar. Foi identificado um ECR que testou a eficácia de terapia multissistêmica com amostra de adolescentes infratores sexuais, constatando-se redução nas taxas de reincidência quando comparados aos controles.73 O National Institute for Clinical and Health Excellence do Reino Unido74 também apresenta como diretrizes abordagens com foco familiar para o tratamento de adolescentes com risco para o desenvolvimento de TPA, como treinamento dos pais e terapia familiar breve. Apesar de promissor, ainda é inexpressivo o suporte empírico das intervenções para TPA, quando comparado ao impacto social causado pelo transtorno. Além disso, os estudos encontrados possuem foco na redução dos índices de reincidência criminal, violência e dependência química, primor-

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dialmente. Contudo, não focam comorbidades com transtornos do humor e risco de suicídio, também característicos do TPA e pouco abordados.52 A literatura sobre intervenções para TP narcisista e TP histriônica, do mesmo modo, são muito escassas, não tendo sido identificado nenhum ECR voltado especificamente para essas populações, que costumam apresentar dificuldades de adesão à psicoterapia e altas taxas de abandono do tratamento.75 Alguns estudos de caso exploratórios ressaltam que as características centrais desses transtornos, como egocentrismo, déficits em empatia e comportamento sedutor e manipulador, configuram-se como fatores dificultadores do tratamento e devem ser foco da psicoterapia.76

CLUSTER A Para os transtornos do cluster A (TP esquizotípica, TP paranoide e TP esquizoide), sabe-se que psicoterapia é a melhor opção de tratamento.77 Contudo, não se identificaram estudos que tenham testado a eficácia de tratamentos psicoterapêuticos para essa população, tanto em conjunto quanto por transtorno específico. Ressalta-se que as características nucleares desses transtornos podem se apresentar como fatores dificultadores na adesão a tratamentos de modo geral, como a postura desconfiada e defensiva típica do TP paranoide ou o desinteresse pelo contato social do TP esquizoide, e também costumam se manifestar na própria relação terapêutica, exigindo manejo do terapeuta e constituindo um dos focos do tratamento.78

CLUSTER C Para os transtornos do cluster C em conjunto, identificaram-se apenas dois ECRs que testaram a eficácia de abordagens psicote-

rápicas distintas. Um estudo comparou 40 sessões de psicoterapia psicodinâmica e TCC com 50 pacientes com TP esquiva (62%) e TP dependente (34%). Os resultados apontaram melhora significativa nas dificuldades interpessoais e redução dos sintomas psiquiátricos, com manutenção desses resultados sendo verificados no seguimento de dois anos. Contudo, não foram constatadas diferenças entre as duas abordagens terapêuticas avaliadas.79 Outro ECR comparou três modelos de tratamentos – psicoterapia psicodinâmica breve, terapia relacional breve e TCC –, com amostra composta por TP esquiva (22%), TPOC (10%), TP sem outra especificação (66%) e transtornos múltiplos da personalidade (19%). Constatou-se melhora no funcionamento social e redução dos sintomas psiquiátricos em todos os grupos; contudo, a única diferença significativa entre as abordagens foi o maior abandono ao tratamento dos pacientes no modelo psicodinâmico (46%).80 Em relação aos tratamentos psicoterápicos para os transtornos específicos do cluster C, identificou-se apenas um ECR que comparou a eficácia da psicoterapia psicodinâmica breve com TCC em pacientes com diagnóstico de TP esquiva. Foi identificada redução significativa nos sintomas específicos da personalidade esquiva e também nos sintomas das comorbidades do Eixo I em ambos os modelos. Porém, a TCC apresentou maior redução nos sintomas de personalidade esquiva em todas as medidas realizadas e maior manutenção desses ganhos nos seguimentos subsequentes.81 Não se identificou nenhum ECR com foco específico no TP obsessivo-compulsiva e no TP dependente. Na literatura encontrada, são mencionados resultados ainda incipientes sobre o modelo de TCC para TPOC78 e adaptação da TCD para TPOC, com redução de sintomas de ansiedade, depressão e dos próprios sintomas de TPOC, bem como resultados divergentes sobre psicoterapia de casal para pacientes com TP dependente.82


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Os TPs possuem como característica um padrão cognitivo, emocional e comportamental generalizado, rígido, inflexível e disfuncional, sendo manifestado, principalmente, nas relações interpessoais. Isso faz destes transtornos caracteristicamente resistentes ao tratamento. Indivíduos com TP possuem, em média, três transtornos do Eixo I, sendo normalmente esse o motivo pela busca por tratamento. Portanto, é necessária uma avaliação acurada para se evitarem diagnósticos precipitados que ignorem o TP. O índice de prevalência de TP na população geral pode atingir 15% e se caracteriza como um problema central para o desenvolvimento de intervenções, o que demanda pesquisas sobre a eficácia dos tratamentos, dado o prejuízo funcional desses pacientes e o impacto social gerado. Com base na literatura científica pesquisada, só foi identificado um protocolo de tratamento classificado como uma abordagem “bem-estabelecida” em termos de evidência de eficácia e efetividade – a terapia comportamental dialética para o tratamento do TP borderline –, tendo sido testada a partir de sete ECRs conduzidos por quatro equipes independentes de pesquisadores. Conclui-se que há necessidade de estudos de eficácia de tratamentos para os demais TPs, os quais ainda apresentam resultados incipientes advindos de estudos de caso. Como o TP borderline é considerado um dos TPs mais graves, acredita-se que não seja a gravidade dos outros TPs que impossibilitem o estabelecimento de tratamentos eficazes, e sim o número reduzido de pesquisas voltadas para essa finalidade.

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TRANSTORNOS DO HUMOR E DE ANSIEDADE RESISTENTES AO TRATAMENTO EM CRIANÇAS E ADOLESCENTES Lee Fu-I Miguel Angelo Boarati

Os transtornos depressivos e de ansiedade constituem, juntos, os principais transtornos mentais que afetam crianças e adolescentes, podendo ocorrer em diagnósticos isolados, em comorbidades com outras condições psiquiátricas ou médicas, possuindo variações com relação a apresentação clínica, gravidade sintomática, além de um perfil variável de resposta às terapêuticas com base em evidência científica. A maioria dos casos responde de modo adequado ao tratamento psicofarmacológico e psicoterápico habitual. Entretanto, uma porcentagem dos casos evolui com a manutenção de sintomas clínicos e recaídas, constituindo os chamados quadros refratários ao tratamento. Características individuais dessas crianças e adolescentes, além de fatores socioambientais, contribuem para a ocorrência de quadros refratários ao tratamento. O diagnóstico e a intervenção precoce de quadros de depressão e ansiedade resistentes ao tratamento clínico necessita ser realizado o mais

breve possível, bem como a instituição de medidas adequadas, com o intuito de reversão, visto que o impacto da manutenção dos sintomas ativos sobre o desenvolvimento emocional, cognitivo e físico é de consequências deletérias. Este capítulo se propõe a elucidar as principais características clínicas dos quadros de transtornos depressivos e de ansiedade resistentes ao tratamento-padrão, discorrendo sobre os fatores de risco e as principais abordagens a serem adotadas nesses casos.

TRANSTORNOS DEPRESSIVOS NA INFÂNCIA E NA ADOLESCÊNCIA RESISTENTES AO TRATAMENTO Cerca de 20% da população geral apresenta pelo menos um episódio de depressão antes de chegar à idade adulta. Espera-se que a maioria dos casos de depressão em crianças e adolescentes apresente episódio com evo-


lução autolimitada, com remissão espontânea ou responsiva a alguma forma de tratamento (psicoterápica ou psicofarmacológica). Na prática clínica, o transtorno depressivo com início na infância e na adolescência é caracterizado por um curso crônico, com altas taxas de recaídas, prejuízo funcional significativo em várias áreas, risco significativo de suicídio e risco substancial de evoluir para transtorno bipolar e/ou outro transtorno psiquiátrico (p. ex., transtornos relacionados a substâncias). A depressão não tratada nesses casos pode resultar em prejuízos na escola, nas relações familiares e interpessoais e na adaptação social, além de aumentar o risco de comportamento suicida e de suicídio. Portanto, o tratamento adequado da depressão em crianças e adolescentes tem profundas implicações de saúde pública para a juventude em sua fase crítica do desenvolvimento.1

DEPRESSÃO RESISTENTE AO TRATAMENTO A depressão resistente ao tratamento de início precoce, assim como em adultos, é definida como falha de resposta clínica a um tratamento apropriado com base em evidências. Até a presente data, há três tipos de intervenções com base em evidências clínicas para a depressão de início precoce: terapia cognitivo-comportamental (TCC), terapia interpessoal (TIP) e uso de inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs). Diretrizes clínicas para o tratamento inicial da depressão de início precoce recomendam o uso de ISRSs, psicoterapia (TCC ou TIP) ou ambos.1 Mesmo que o uso de ISRS e TCC isolados ou em combinação tenha demonstrado eficácia, pelo menos 40% dos adolescentes com depressão não mostram resposta clínica adequada para essas intervenções, e apenas um terço evidencia remissão completa após o tratamento sintomático agudo de 12 semanas.1 Mesmo

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com as evidências sobre eficácia de terapêuticas psicológicas, a depressão resistente ao tratamento (DRT) com início na infância e na adolescência, tal como em adultos, é definida pela falta de “resposta clínica adequada” ao uso de uma dose apropriada de antidepressivos, com base em evidências obtidas nos ensaios clínicos.

PREVALÊNCIA A grande maioria dos ensaios clínicos que utilizam algum tipo de ISRS em crianças e adolescentes aponta melhora inicial em 60% dos casos, indicando que cerca de 40% não apresentaram resposta adequada nos primeiros meses de tratamento. As diferentes terapêuticas iniciais instituídas, seja com combinação de TCC e ISRS, seja monoterapia com ISRS, seja somente psicoterapia, não parecem alterar esse índice de resposta. Ainda que, nos estudos de seguimento de longo prazo, a taxa de resposta aos tratamentos com ISRSs e psicoterapia tendam a subir, 20% dos casos de depressão de início precoce mostram ser resistentes aos tratamentos subsequentes.2,3

IMPLICAÇÕES CLÍNICAS RELEVANTES Conforme mencionado, a depressão que tem início na infância ou na adolescência está associada a comprometimentos de funcionamento no lar e na escola, uso abusivo de substâncias, maior risco de autolesão deliberada e maior risco de hospitalização, de comportamento suicida de suicídio. Apesar das graves consequências da depressão nessa fase de desenvolvimento, até recentemente não havia estudos empíricos para orientar os médicos sobre avaliação e manejo de crianças e adolescentes deprimidos que não respondessem ao tratamento inicial com antidepressivos ISRSs ou psicote-

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rapia. Não havia também estudos que investigassem de maneira sistemática o resultado dessas abordagens em crianças e adolescentes com DRT, em contraste com o montante de ensaios clínicos controlados e investigações de tratamentos psicoterápicos em pacientes adultos.4 Para o manejo clínico dessa amostra, foi iniciado um estudo multicêntrico financiado pelo National Institute of Mental Health (NIMH), específico para se investigar a depressão resistente ao tratamento de ISRSs em adolescentes (TORDIA).1 O projeto TORDIA, sigla que em inglês que significa Estudo de Tratamento da Depressão Resistente no Adolescente (Treatment of Resistant Depression in Adolescents), foi elaborado para se compararem quatro estratégias para o tratamento de adolescentes com depressão moderada a grave que não tenham respondido ao tratamento adequado com um ISRS.1

DEFINIÇÕES TRATAMENTO ADEQUADO Tratamento adequado significa assegurar a adequação da dosagem do medicamento ou o procedimento psicoterápico com duração e adesão do paciente. O tratamento adequado é definido como 8 a 12 semanas de tratamento farmacológico ideal, que consiste em uso por, pelo menos, quatro semanas de fluoxetina, na dose diária de 20 mg, ou medicamentos equivalentes, e um ajuste de dose caso não se obtenha resposta após mais quatro semanas, totalizando-se 8 a 12 semanas de tratamento.2 Já a abordagem psicoterápica adequada é definida como participação em 8 a 16 sessões de TCC ou TIP, com duração de 45 a 60 minutos.3 A adesão a esses tratamentos é avaliada por uso regular de medicamentos, nível plasmático adequado do medicamento ou de seu metabólito ou participação e colaboração em ses-

sões de psicoterapia e demonstração de compreensão dos princípios de TCC ou TIP.2,3

BOA RESPOSTA AO TRATAMENTO De forma geral, na prática clínica e nos ensaios clínicos, uma boa resposta, ou resposta adequada, é definida como a melhora de pelo menos 50% dos sintomas depressivos, podendo ser medida com o auxílio de uma escala previamente definida, ou de uma impressão clínica geral considerada ‘’melhor’’ ou ‘’muito melhor’’ em comparação ao início do tratamento, que poderia ser medida com a escala Impressão Clínica Global (CGI), durante um período de tratamento de quatro semanas iniciais e mais quatro semanas após ajuste de dose.2,3

RESPOSTA PARCIAL A resposta parcial a uma terapêutica prescrita é definida como melhora no funcionamento global ou em alguma parcela relevante da sintomatologia, mas ainda com persistência de sintomas clinicamente significativos ou prejuízo funcional, que pode ser mensurado por uma escala global de funcionamento (nesse caso, uma escala bastante utilizada nos estudos em crianças e adolescentes é a Escala de Avaliação Global de Crianças [CGAS]).

RESISTÊNCIA AO TRATAMENTO A terminologia ‘’depressão resistente ao tratamento’’ é definida como falta de resposta ao tratamento adequado. Há um reconhecimento de que a resistência ao tratamento existe em um continuum, em função do número e do tipo de tratamentos a que um paciente foi submetido. Entretanto, grande parte da literatura define como resistente ao tratamento aquele paciente que não tenha respondido a, pelo menos, uma abordagem terapêutica reconhecida como eficaz.


FATORES PREDITIVOS PARA DEPRESSÃO RESISTENTE AO TRATAMENTO EM CRIANÇAS E ADOLESCENTES5 CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS Alguns estudos mostram que as crianças apresentam menor taxa de resposta aos ISRSs do que os adolescentes. Estes, por sua vez, metabolizam mais rapidamente os ISRSs do que os adultos, com menor tempo para se atingir o estado de equilíbrio estável (steady state) e a meia-vida, conforme demonstrado em estudos com paroxetina, sertralina e citalopram.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Os sinais clínicos preditivos de pouca resposta ao tratamento inicial e posterior evolução para resistência ao tratamento incluem tempo prolongado e gravidade da doença, autolesão deliberada, ideação suicida e desesperança.

COMORBIDADES PSIQUIÁTRICAS Transtornos psiquiátricos podem ocorrer simultaneamente com depressão de início precoce, e, quando presentes, podem comprometer a resposta ao tratamento. As comorbidades mais comuns nesses casos são transtorno do déficit de atenção/hiperatividade (TDAH), transtorno persistente do humor depressivo ou distimia, transtornos de ansiedade e transtornos relacionados a substâncias. A presença de depressão maior em comorbidade com transtorno distímico é relacionada com mais frequência a mau prognóstico e pouca resposta aos medicamentos ISRSs.6 No tratamento de adolescentes deprimidos com outras comorbidades psiquiátricas, os parâmetros de práticas atuais recomendam que, primeiro, atinja-se o transtorno mais incapacitante e angustiante para o indivíduo naquele momento. Além disso, muitas vezes, a melhora dos

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sintomas depressivos não será obtida até que a comorbidade em questão seja tratada ou, pelo menos, estabilizada (p. ex., promover a abstinência das drogas no caso de comorbidade com uso e abuso de substâncias psicoativas7 ou melhorar o padrão nutricional nos casos de comorbidade com anorexia nervosa); logo, a comorbidade deverá ser tratada primeiramente. Comorbidade com transtornos de ansiedade também tem mostrado ser um preditor de falha de resposta ao tratamento inicial nos ensaios clínicos. A presença de ansiedade tem sido, no entanto, um moderador positivo para abordagem com TCC e propostas terapêuticas combinadas em alguns ensaios clínicos. Isso indica que pacientes com depressão e ansiedade comórbida podem ser particularmente beneficiados com as habilidades que aprendem por meio da TCC.

COMORBIDADES CLÍNICAS Condições clínicas como anemia, deficiência de vitamina B12, hipotireoidismo, mononucleose, diabetes insulino-dependente, enxaqueca, fibromialgia ou doenças crônicas costumam estar associadas a depressão e podem contribuir para a exacerbação de sintomas depressivos em crianças e adolescentes, devendo ser investigadas e tratadas com atenção. Vale ressaltar que a ocorrência de condições clínicas está relacionada a pouca resposta aos tratamentos para depressão. Entretanto, a melhora do quadro depressivo, em geral, contribui para a melhora da condição clínica comórbida.3

FARMACOGENÉTICA A idiossincrasia da resposta ao medicamento pode ser atribuída a uma consequência de múltiplos fatores, como idade, gênero, massa corporal, funcionamento renal, funcionamento hepático, uso concomitante de diversos medicamentos, natureza da doen-

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ça, etnia, predisposições genéticas e fatores ambientais. Estima-se que 20 a 95% da biodisponibilidade da droga podem estar relacionados à variabilidade genética.3 A melhor compreensão de marcadores biológicos relacionados à farmacogenética, determinante dos processos farmacocinéticos e farmacodinâmicos, que individualizam o tratamento a partir de fatores geneticamente determinados, é fundamental para se determinarem grupos de pacientes que poderão, independentemente de um tratamento adequado instituído, ter resposta terapêutica mais ou menos satisfatória. O citocromo P450 (CYP450) desempenha papel importante no metabolismo de antidepressivos, e o fato de se determinar o estado de metabolizador do indivíduo (rápido, padrão ou lento) pode definir o padrão de metabolização de determinado fármaco e, por extensão, a resposta a antidepressivos e o perfil de tolerabilidade a eles. No entanto, os polimorfismos nesses genes não têm sido relacionados a respostas a tratamentos clínicos em adultos e não foram ainda estudados em crianças e adolescentes com depressão. A dosagem sérica do antidepressivo ou seus metabólitos está, muitas vezes, relacionada a melhor perfil de respostas ao tratamento clínico. No estudo TORDIA, em que se avaliaram a concentração plasmática do antidepressivo e sua correlação com o efeito terapêutico e o perfil de efeitos colaterais, o melhor resultado foi associado a maior concentração sanguínea de droga, no caso a fluoxetina e o citalopram; e a maior adesão também foi associada a melhor resultado. É necessário que se otimizem as doses da medicação para se obter o melhor resultado no tratamento.8 Outro estudo recente avaliou o polimorfismo do FKBP5, que está relacionado a maior sensibilidade de receptor glicocorticoide, afetando o eixo hipotalâmico-hipofisário-suprarrenal, o que pode estar as-

sociado a risco aumentado de eventos suicidas, muito mais comuns em jovens deprimidos resistente ao tratamento.9

FATORES AMBIENTAIS Mesmo não sendo consenso, discórdias na família têm se mostrado um fator de risco para depressão, podendo ser preditor de pouca resposta ao tratamento e, provavelmente, relacionado a maior duração do episódio, prolongando o tempo até a remissão.2 Dinâmica familiar complexa também foi considerada um preditor de comportamento suicida em um estudo como o TORDIA.3 A depressão materna tem sido apontada como um preditor de má resposta ao tratamento em geral, especificamente no caso de TCC. Por outro lado, a boa evolução no tratamento da depressão materna tem sido associada a melhor resposta ao tratamento da criança. No estudo de Perloe e colaboradores,10 mostrou-se uma significativa correlação entre as trajetórias dos sintomas depressivos maternos e nos adolescentes, corroborando a hipótese de que haja forte relação entre estressores ambientais e a evolução do quadro depressivo em adolescentes. História de abuso está relacionada de forma negativa e com pouca resposta ao tratamento com TCC, bem como associada a má resposta a antidepressivo e psicoterapia no TORDIA.5

ABORDAGEM DE CRIANÇAS E ADOLESCENTES COM DEPRESSÃO RESISTENTE AO TRATAMENTO Ao lidarem com pacientes que não estejam respondendo ao tratamento, os médicos precisam verificar se os pacientes apresentam os fatores de risco já mencionados que estão associados a mau prognóstico. Os aspectos relacionados a erro de diagnóstico, tratamento inicial inadequado ou falta ade-


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são adequada também devem ser abordados sem demora. As recomendações a seguir, muitas vezes, não são respaldadas por dados em ensaios com crianças ou adolescentes, mas representam um consenso da melhor prática por especialistas.

nosticados como unipolares e tratados com antidepressivos, porém sem o uso concomitante de estabilizadores do humor, estariam sob risco aumentado de desenvolverem episódio maníaco ou estado misto nos próximos 12 a 24 meses.3, 4

INVESTIGAÇÃO DE ERRO DE DIAGNÓSTICO

ATENÇÃO PARA A PSICOTERAPIA INADEQUADA

Vários transtornos psiquiátricos (p. ex., ansiedade, distimia, transtorno do espectro autista, esquizofrenia e abuso de substâncias) e condições médicas (p. ex., hipotireoidismo, anemia, neoplasias, doenças autoimunes, doenças inflamatórias intestinais e síndrome da fadiga crônica), bem como as condições de luto e de ajustamento, podem mimetizar ou complicar o quadro clínico de episódio depressivo. Essas condições não devem ser diagnosticadas como transtorno depressivo maior e tratadas como tal, salvo em pacientes que preencham critérios para depressão maior, em que os sintomas presentes não são diretamente atribuíveis às doenças associadas. Deve ser feito, ainda, o diagnóstico diferencial com transtorno bipolar; isso porque, muitas vezes, o paciente se apresenta em um episódio depressivo. Sendo assim, a investigação de sintomas de mania ou hipomania atuais ou pregressos deve ser feita de forma sistemática e contínua, pois esses sintomas são frequentemente desconhecidos ou negados, devido ao fato de serem sentimentos agradáveis, que os adolescentes podem associar a melhor funcionamento. Estes podem ser confundidos com sintomas de TDAH em crianças ou com os efeitos do uso de substâncias em adolescentes. História familiar de transtorno bipolar, psicose e história de mania ou hipomania induzida por fármacos estão associadas ao desenvolvimento de transtorno bipolar, embora nem todas as crianças que desenvolvem hipomania induzida por fármacos evoluirão para transtorno bipolar. Os adolescentes diag-

A psicoterapia inadequada pode ser devida a falta de prática ou experiência do terapeuta, a inobservância no uso correto da técnica no curso de terapia, a frequência ou duração insuficientes de tratamento e/ou a uso de uma intervenção não baseada em evidências. Por exemplo, no TORDIA, tanto a quantidade de sessões como os componentes específicos do tratamento com TCC foram associados a melhor resultado. Nesse estudo, os participantes receberam uma quantidade de sessões adequada (nove sessões de TCC), obtendo-se os melhores resultados, assim como os participantes que receberam os módulos de treino de habilidades sociais e de resolução de problemas.1

ATENÇÃO PARA A FARMACOTERAPIA INADEQUADA Quando os adolescentes são tratados com medicamentos, é importante avaliar-se sua adesão ao tratamento psicofarmacológico. Há alguma evidência de que o uso de dose inadequada para antidepressivos possa levar a menor taxa de resposta, e, por outro lado, que o aumento da exposição, aumentando-se a dose do antidepressivo, possa melhorar a taxa de resposta. Em certos casos, o médico pode solicitar o nível sérico da medicação para se certificar de que seu paciente esteja tomando o andepressivo prescrito, ou, ainda, se o paciente é um metabolizador rápido da droga. A não adesão à medicação também tem sido associada a pior prognóstico.11

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ESTRATÉGIAS DE TRATAMENTO PARA CRIANÇAS E ADOLESCENTES DEPRESSIVOS RESISTENTES AO TRATAMENTO Discutem-se, a seguir, opções de tratamento disponíveis na atualidade para crianças e adolescentes com pouca resposta a terapêuticas.

MUDANÇA DE MEDICAÇÃO Quando o tratamento adequado falhar, ou quando os efeitos colaterais da medicação dificultarem a resposta ao tratamento, pode-se considerar a mudança do medicamento para outro da mesma classe (outro ISRS). Antes, porém, o médico deve se assegurar de que o paciente tenha recebido a dose adequada do primeiro ISRS e por período suficiente e de que o uso da medicação tenha sido regular, exatamente como prescrito. Segundo resultados obtidos no TORDIA, um estudo randomizado multicêntrico que envolveu 334 adolescentes deprimidos que não responderam a um tratamento inicial adequado de ISRS, a estratégia de recomendação, após a constatação de que um adolescente deprimido não respondera ao tratamento adequado com um ISRS, foi mudar a medicação para um segundo ISRS, com ou sem associação de TCC. Essa recomendação também foi espelhada em estudos com adultos deprimidos em que, após falha na resposta ao tratamento com, pelo menos, dois ISRSs, realizou-se a mudança para um antidepressivo de ação diferente – venlafaxina ou bupropiona. A mudança para inibidores da monoaminoxidase (IMAOs) é menos comum.

PSICOTERAPIA OU COMBINAÇÃO COM PSICOTERAPIA Um dos principais achados do estudo TORDIA foi que a mudança de antidepressivo em combinação com TCC foi superior

à resposta de mudança apenas para monoterapia com outro ISRS. Esses resultados são consistentes com aqueles de estudos anteriores, os quais constataram que, após 12 semanas de tratamento, a combinação de TCC e fluoxetina obtiveram respostas clínicas significativamente superiores em relação ao ritmo de declínio nos sintomas depressivos, à ideação suicida e à melhora na incapacidade funcional do que na utilização de TCC isolada e de monoterapia com fluoxetina.

POTENCIALIZAÇÃO COM PSICOFÁRMACOS Potencialização é a utilização de um agente psicotrópico que não seja habitualmente indicado na prática clínica para o tratamento da depressão, a fim de aumentar a eficiência de um antidepressivo. A potencialização com lítio em adultos tem sido relatada para aumentar o efeito de antidepressivos tricíclicos, IMAOs e ISRSs e tem se mostrado mais eficaz do que a otimização com placebo. No entanto, em alguns estudos mais recentes, o lítio não tem alcançado as taxas de resposta (50 a 60%) relatadas em estudos anteriores. Apenas dados escassos têm apoiado o uso de lítio em crianças e adolescentes. A evidência da eficácia de uso de alguns antipsicóticos atípicos para a potencialização da ação de ISRSs já está documentada em estudos com adolescentes e tem demostrado que esses medicamentos podem ser particularmente úteis em adolescentes com instabilidade do humor residual, comportamento suicida e agressividade impulsiva. Pathak e colaboradores,12 utilizando a associação de quetiapina com antidepressivo, observaram melhora em até 70% da amostra de adolescentes com depressão resistente. Outros agentes de potencialização, como hormônio tireoidiano (TSH, T4,T3 e T4 livre), antipsicóticos atípicos, buspirona e


bupropiona, ainda não foram estudados em crianças e adolescentes. Há estudos abertos sugerindo a eficácia da bupropiona no tratamento agudo de adolescentes deprimidos com e sem TDAH.

OUTRAS TERAPÊUTICAS NÃO MEDICAMENTOSAS [a] Eletroconvulsoterapia (ECT) É apenas considerada em adolescentes após fracasso de três ou quatro tentativas de tratamento com antidepressivos e, pelo menos, um procedimento de psicoterapia completo. Os efeitos colaterais mais comuns em adolescentes variam de dores de cabeça, náuseas, dores musculares e articulares a desinibição e alterações na memória de curto prazo.3

[b] Estimulação do nervo vago (ENV) Inicialmente utilizada para o tratamento da epilepsia refratária em crianças e adultos, a ENV tem se mostrado eficiente para melhorar o humor em adultos depressivos e foi aprovada pelo FDA, em 2005, como opção terapêutica para o tratamento de depressão refratária em adultos. Após eficácia, segurança e tolerância comprovadas para crianças e adolescentes com epilepsia, pesquisadores começaram a levantar a possibilidade de sua aplicação em casos de depressão de início precoce, principalmente em casos de depressão refratária.3,13

[c] Estimulação magnética transcraniana repetitiva (EMTr) A estimulação magnética transcraniana (EMTr) tem demonstrado ser um tratamento eficaz para depressão refratária em uma série de estudos realizados em adultos, com taxas de resposta que variaram entre 30 e 65%. Análises preliminares de estudos sugerem que este seja um tratamento antidepressivo bastante eficaz e bem-tolerado, au-

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mentando a excitabilidade cortical em adolescentes em tratamento para depressão refratária.14,15

PREVENÇÃO DO DESENVOLVIMENTO DE DEPRESSÃO RESISTENTE Um dos principais fatores de risco para o desenvolvimento de depressão resistente em crianças e adolescentes é o curso prolongado do episódio depressivo. Para se evitar o desenvolvimento de depressão resistente, deve-se ter como objetivo fundamental o tratamento de quadros crônicos e o monitoramento dos sintomas agudos no início do tratamento com antidepressivos, objetivando-se a remissão completa dos sintomas depressivos, pois a depressão subsindrômica está associada a comprometimento funcional e alto risco para recidiva de um novo episódio depressivo.16 O tratamento com o uso da TCC em adolescentes que apresentam depressão subclínica tem demostrado ser eficiente para se prevenirem recidivas de episódio de depressão maior completa. Os pacientes não devem ser tratados apenas para se alcançar a remissão do episódio depressivo; o tratamento também deve ter como objetivo a prevenção de recidivas. O risco de recorrência após uma abordagem de TCC ou tratamento com ISRS é alta. Estudos têm recomendado, no mínimo, seis sessões de TCC, com adicional de reforço de TCC após abordagem inicial de 12 sessões para se diminuir a taxa de recidiva. Da mesma forma, é recomendado que pacientes que tenham sido tratados com sucesso com fluoxetina continuem a usá-la por mais quatro meses, em vez de mudar a medicação para placebo.2 As recomendações atuais para tratamento de manutenção de um episódio único simples de depressão são para se tratar de 6 a 12 meses após a remissão completa dos sintomas. Se um pa-

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ciente teve depressão crônica ou recorrente em seguida, pode ser indicado um curso mais prolongado da manutenção do tratamento.2

INVESTIGAÇÃO SOBRE TRANSTORNOS DE SONO E DÉFICITS NEUROCOGNITIVOS A insônia é um preditor do aparecimento de sintomas depressivos, sendo um dos sintomas residuais mais comuns na depressão de início precoce. A psicoterapia para favorecer o sono tem sido considerada na melhora da resposta ao tratamento com ISRSs em adultos deprimidos com insônia, mas essa abordagem não foi ainda cuidadosamente estudada em adolescentes. No TORDIA, foi investigada a possibilidade de a presença de transtornos do sono ser uma das características clínicas de uma subpopulação de adolescentes deprimidos suscetíveis a não responder ao tratamento. Alterações cognitivas podem contribuir para falhas nas intervenções terapêuticas. Estudos recentes têm comprovado a teoria de que maior distorção cognitiva e desesperança estejam correlacionadas a maior gravidade do quadro depressivo e lentidão na resposta ao TCC. Desesperança foi também associada a desistência do tratamento em um dos estudos. Treinamento de habilidades cognitivas para se restaurarem déficits neurocognitivos e correlatos neurais anormais sutis também podem ser alvos para um estudo mais aprofundado de tratamento.2,3

INTERVENÇÕES FAMILIARES E PSICOSSOCIAIS Conflitos familiares foram previamente relatados como associados a resposta mais lenta para o tratamento e aumento do risco de recidiva em ensaios clínicos para o trata-

mento de depressão adolescente, como o TORDIA. A terapia familiar, embora não bem estudada no tratamento de crianças e adolescentes com depressão resistente, pode também desempenhar um papel importante para se atingir a remissão total dos sintomas depressivos, e as intervenções com base na família têm mostrado resultados promissores para adolescentes deprimidos, com ou sem comportamentos suicidas.

COMPORTAMENTO SUICIDA EM CRIANÇAS E ADOLESCENTES DEPRIMIDOS RESISTENTES AO TRATAMENTO Devido a altas taxas tanto de resposta parcial como de DRT em adolescentes, a probabilidade de ocorrência de eventos suicidas na depressão de adolescentes tem sido uma preocupação constante de saúde pública. Estudos recentes, como o TORDIA, têm constatado que comportamentos suicidas ocorrem, principalmente, no início do tratamento, em geral nas três semanas iniciais do tratamento, e foram relacionados a jovens com depressão grave e ideação suicida que não obtiveram melhora com o tratamento instituído. No estudo TORDIA, eventos suicidas também foram correlacionados a presença de conflitos familiares e uso de drogas e álcool. Esses resultados foram similares aos achados do Adolescent Depression Antidepressants and Psychotherapy Trial (ADAPT), estudo realizado no Reino Unido sobre tratamento com antidepressivo e abordagem psicossocial para adolescentes deprimidos, o qual constatou que a ideação suicida, os conflitos familiares e a autolesão deliberada foram preditores de eventos suicidas. O tratamento com venlafaxina e o uso concomitante de benzodiazepínicos foi associado a maior taxa de autolesão em adolescentes com ideação suicida no estudo TORDIA. A redução de eventos suicidas po-


de ser alcançada por meio da intensificação do tratamento inicial, abordando-se o conflito familiar, o uso de drogas e álcool e as intervenções psicossociais.17

TRANSTORNOS DE ANSIEDADE NA INFÂNCIA E NA ADOLESCÊNCIA RESISTENTES AO TRATAMENTO Os transtornos de ansiedade representam uma das formas mais comuns de psicopatologia entre crianças e adolescentes, mas que, com frequência, passam despercebidos ou não são tratados. A identificação precoce e o tratamento eficaz reduzem o impacto da ansiedade no funcionamento acadêmico e social dos jovens e podem diminuir a persistência de transtornos de ansiedade na vida adulta. Intervenções de tratamento apoiadas em evidências surgiram em relação a psicoterapia e tratamento medicamentoso de transtornos de ansiedade na infância, as quais podem orientar os médicos para a melhora dos resultados nessa população. A dificuldade para se reconhecer o transtorno de ansiedade que se iniciou na infância decorre do fato de que crianças com esse transtorno podem apresentar medos ou preocupações, e, devido ao seu nível de desenvolvimento cognitivo, não reconhecem esse medo como irracional ou exagerado. Comumente, têm queixas somáticas de dor de cabeça e de estômago. Crises de choro e de irritabilidade, bem como as explosões de raiva que muitas vezes acompanham os transtornos de ansiedade em crianças, podem ser interpretadas, de forma equivocada, como atitudes de oposição ou desobediência, quando, na verdade, representam a expressão de angústia da criança por medo ou esforço em evitar determinado estímulo que provoca ansiedade a qualquer custo. É fundamental que seja feito o diagnóstico diferencial nesses casos.

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APRESENTAÇÃO CLÍNICA DOS TRANSTORNOS DE ANSIEDADE EM CRIANÇAS E ADOLESCENTES TRANSTORNO DE ANSIEDADE DE SEPARAÇÃO Crianças e adolescentes com transtorno de ansiedade de separação tendem a apresentar medo e angústia excessiva e inadequada para seu estágio de desenvolvimento, diante de situação de separação de casa ou de figuras de apego significativas. Esse sofrimento pode ser exibido antes ou durante tentativas de separação. As crianças podem se preocupar excessivamente com a segurança delas ou de seus pais durante o período em que estiverem separados. Podem apresentar dificuldade em dormir sozinhas, pesadelos recorrentes sobre a experiência da separação, além de queixas somáticas que as impedem de irem à escola.

FOBIAS ESPECÍFICAS Fobia específica é o medo de um objeto ou situação que é evitada ou suportada com grande angústia particular. Um medo específico, que é bastante comum, principalmente em crianças pequenas, pode evoluir para uma fobia específica se os sintomas forem significativos o suficiente para resultarem em sofrimento extremo ou prejuízo relacionado ao medo.

TRANSTORNO DE ANSIEDADE GENERALIZADA O transtorno de ansiedade generalizada (TAG) caracteriza-se pela preocupação crônica e excessiva em uma série de áreas, como trabalho escolar, interações sociais, de saúde/segurança da família, eventos mundiais e desastres naturais, com presença de, pelo menos, um sintoma somático. Crianças com TAG têm dificuldade de controlar suas preocupações, são, muitas vezes, perfeccio-

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nistas, buscando sempre garantir que não estejam fazendo algo errado. Podem apresentar dificuldades em lidar com suas angústias, sendo que esses estados emocionais, por vezes, são pouco evidentes para pais ou professores. As preocupações do TAG não estão limitadas a um objeto ou situação específica, e a preocupação está presente na maior parte do tempo.

TRANSTORNO DE ANSIEDADE SOCIAL O transtorno de ansiedade social,18 antes denominado fobia social, é caracterizado pela sensação de medo ou desconforto em um ou mais ambientes sociais (desconforto com os colegas com quem a criança não tenha muita familiaridade, e não apenas com adultos não familiares) ou situações de desempenho (p. ex., música, esportes). O desconforto está associado a controle social e medo de fazer algo embaraçoso em ambientes sociais, como sala de aula, restaurantes e atividades extracurriculares. As crianças podem ter dificuldade em responder a perguntas em sala de aula, ler em voz alta, iniciar conversas, falar com pessoas desconhecidas e frequentar festas e eventos sociais. É comum que crianças com TAG tenham preocupações no domínio social, mas estas diferem em vários aspectos das preocupações associadas ao transtorno de ansiedade social. Jovens com TAG parecem apresentar preocupações em uma variedade de áreas, e não apenas nos contextos sociais (o foco não parece ser o constrangimento ou a humilhação). O quadro ansioso nos jovens com TAG é mais persistente.

MUTISMO SELETIVO As crianças com mutismo seletivo persistentemente não conseguem falar, ler em voz alta ou cantar em situações específicas (p. ex., na escola), apesar de falarem em outras situações (p. ex., com a família e no ambien-

te doméstico). Essas crianças podem sussurrar ou manifestar comunicação não verbal com determinados indivíduos, como colegas ou professores, em algumas situações. A maioria também tem sintomas de transtorno de ansiedade social, e alguns pesquisadores sugerem que o mutismo seletivo possa ser um subtipo ou manifestação precoce de desenvolvimento de transtorno de ansiedade social. Para o diagnóstico, recomenda-se a gravação com áudio ou vídeo que comprove a fala normal e que demonstre linguagem em, pelo menos, uma situação ambiental, juntamente com a exclusão de transtorno da comunicação, distúrbio neurológico ou transtorno do espectro autista.

TRANSTORNO DE PÂNICO O transtorno de pânico é caracterizado por episódios recorrentes de medo intenso que ocorrem de maneira inesperada. Esses ataques de pânico imprevisíveis e episódicos incluem, pelo menos, quatro dos 13 sintomas do DSM-5,18 como taquicardia, sudorese, tremores, dificuldade respiratória, pressão/dor no peito, sensação de asfixia, náuseas, calafrios ou vertigens. Os jovens afetados temem ataques de pânico recorrentes e suas consequências e podem desenvolver evitação de configurações específicas em que os ataques ocorrem (agorafobia). É bastante frequente que adolescentes apresentem ataques de pânico associados a qualquer outro transtorno de ansiedade, sendo necessária a distinção entre as duas ou mais condições clínicas associadas, visto que o curso, o prognóstico e a possibilidade de o quadro se tornar refratário guardam relação com o número de diagnósticos que estiver associado. Os ataques inesperados no transtorno de pânico não estão limitados a situação de separação, objeto/ situação temida, situação/avaliação social ou outros estímulos ambientais.


PREVALÊNCIA E CURSO DOS TRANSTORNOS DE ANSIEDADE EM CRIANÇAS E ADOLESCENTES De acordo com diversos estudos epidemiológicos, as prevalências dos transtornos de ansiedade que ocorrem em crianças e adolescentes ficam em torno de 6 a 20%. A estrita observância a critérios de diagnóstico e a análise de comprometimento funcional, e não apenas a presença de sintomas de ansiedade, podem reduzir significativamente as taxas de ocorrência. Viés de referência também pode alterar bastante as taxas de prevalência em crianças e adolescentes. Isso é complicado pela evidência de que a deficiência possa estar associada a sintomas de ansiedade subclínica que podem não satisfazer todos os critérios para o diagnóstico do DSM.18 Em geral, as meninas são um pouco mais propensas do que os meninos a manifestarem transtornos de ansiedade, em especial fobia específica, transtorno de pânico, agorafobia e TAG. A idade média de início de qualquer transtorno de ansiedade única varia muito entre os estudos, da infância à adolescência, mas o transtorno de pânico, muitas vezes, surge mais tarde, em meados da adolescência. O curso a longo prazo dos transtornos de ansiedade com início na infância permanece controverso. Apesar da remissão de alguns quadros/transtornos de ansiedade iniciais, as crianças podem desenvolver novos quadros, diferentes do primeiro, subsequentemente, antes mesmo da chegada à adolescência. Quanto mais grave o transtorno de ansiedade e maior o prejuízo no funcionamento, mais provável é a persistência dos sintomas de ansiedade. Crianças e adolescentes com transtornos de ansiedade são de alto risco para o desenvolvimento de novos transtornos de ansiedade, depressão e abuso de substâncias. As sequelas de transtornos de ansiedade na infância incluem prejuízo social, fa-

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miliar e escolar. Os transtornos de ansiedade atrapalham o desenvolvimento psicossocial normal da criança, como habilidades de resolução de problemas pobres e baixa autoestima. As crianças ansiosas interpretam situações ambíguas de forma negativa e podem se subestimar em relação às competências.

PROCEDIMENTOS PARA O MANEJO DOS TRANSTORNOS DE ANSIEDADE DE INÍCIO PRECOCE Uma das formas mais importantes para se proteger uma criança com transtorno de ansiedade é tentar a remissão completa dos sintomas e protegê-la do risco de desenvolvimento de novos transtornos psiquiátricos. A abordagem de tratamento multimodal para crianças e adolescentes com transtornos de ansiedade deve considerar a educação dos pais e da criança sobre o transtorno de ansiedade, consulta com a equipe da escola e com outros profissionais de saúde (p. ex., pediatras), intervenções cognitivo-comportamentais, terapia familiar e farmacoterapia. Para se selecionar a primeira modalidade de tratamento específico para a criança/ adolescente com transtorno de ansiedade na prática clínica, devem-se avaliar diversos fatores envolvidos na presença de estressores psicossociais, fatores de risco, gravidade do comprometimento do transtorno de ansiedade, presença de comorbidades, idade de início, estágio de desenvolvimento da criança e funcionamento da família. Além disso, precisam ser considerados outros fatores, como a atitude da criança ou adolescente, a disponibilidade familiar, o acesso a recursos adequados, a formação dos profissionais envolvidos no tratamento (formação dos terapeutas e dos clínicos) e o uso de intervenções com base em evidências científicas, como o uso de técnicas psicoterápicas e de psicofármacos adequados.

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Estudos bem-conduzidos que compararam a eficácia de técnicas psicoterápicas e o uso concomitante ou isolado de psicofármacos, além do padrão de resposta/remissão, vêm sendo desenvolvidos.19-22 Um estudo de seguimento naturalístico de crianças e adolescentes com diferentes transtornos de ansiedade e que responderam ao tratamento agudo observou que quase metade (48%) apresentava recaídas após alguns anos, indicando que o tratamento deve ser intensivo e de longo prazo em uma grande proporção de jovens.23 Esses estudos podem ajudar o clínico a escolher as modalidades de tratamento mais eficazes para determinada criança e para um tipo específico de transtorno de ansiedade. Entretanto, o corpo teórico e o número de estudos controlados ainda são menores do que o que se observa nos estudos sobre adultos com transtornos de ansiedade. Uma importante pesquisa em curso sobre esse objetivo é o The Child/Adolescent Anxiety Multimodal Treatment Study (CAMS),19 um estudo multicêntrico apoiado pelo NIMH, projetado para ser um estudo controlado por placebo, que comparou a eficácia de sertralina, TCC, TCC combinada com sertralina e comprimido de placebo em jovens com ansiedade de separação, transtorno de ansiedade social e TAG.

O CAMS revelou que 46,5% dos jovens com transtornos de ansiedade estavam em remissão (i. e., não preencheram os critérios diagnósticos para qualquer um dos transtornos de ansiedade) em uma média de seis anos após o tratamento inicial. Aqueles que mostraram melhora clínica significativa após 12 semanas de tratamento inicial foram mais propensos a estar em remissão, tinham ansiedade menos grave e melhor funcionamento do que aqueles que apresentaram melhora clínica inicial mínima ou nenhuma. Esses resultados sugerem que a melhora clínica precoce fornece proteção contra a recorrência de transtornos de ansiedade e a incapacidade associada. O fato de que os jovens que receberam qualquer um dos três tratamentos ativos (medicação, medicação + TCC, ou somente TCC) mostraram resultados semelhantes ao estudo naturalístico transversal de acompanhamento23 sugere que os profissionais têm várias opções de tratamento no que diz respeito à obtenção de remissão clínica. Entretanto, diferentemente do que foi observado nos transtornos depressivos, até o presente momento, não há nenhuma pesquisa ou publicação com o objetivo de se investigar o tratamento de transtornos de ansiedade considerados resistentes ao tratamento.


Os transtornos de ansiedade e os transtornos depressivos são as psicopatologias mais prevalentes em crianças e adolescentes, podendo ocorrer de forma isolada ou em comorbidade com outras condições psiquiátricas e médicas em geral. Os transtornos de ansiedade e os transtornos depressivos apresentam altas taxas de resposta clínica, porém quadros resistentes e recaídas sintomáticas são observados em uma proporção significativa dos pacientes tratados.


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Entre os fatores de risco para quadros de resistência de depressão em crianças e adolescentes estão quadros iniciais mais graves, presença de desesperança e quadros de comorbidades (em especial, TDAH e transtornos de ansiedade), história de abusos e doenças psiquiátricas entre os pais. Fatores relacionados à refratariedade em transtornos de ansiedade em crianças e adolescentes são ainda pouco estudados. Estudos mostram que as abordagens que incluem o tratamento farmacológico e a psicoterapia simultaneamente apresentam respostas mais rápidas a curto prazo. Não há diferença significativa em crianças e adolescentes com depressão refratária em relação ao uso de ISRSs ou venlafaxina. A presença de sintomas subsindrômicos de mania contribui para quadros depressivos resistentes. A alta prevalência de recaídas de transtornos de ansiedade no seguimento longitudinal de longo prazo reforça a ideia de que o tratamento inicial deve ser intensivo, buscando-se remissão total dos sintomas e um seguimento de mais longo prazo.

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ALTERAÇÕES DE COMPORTAMENTO SECUNDÁRIAS AOS TRANSTORNOS DEMENCIAIS RESISTENTES AO TRATAMENTO Gilberto Sousa Alves Felipe Kenji Sudo

O aumento da expectativa de vida da população trouxe o aumento expressivo da prevalência de alterações neuropsiquiátricas associadas ao envelhecimento cerebral. Como parte desse fenômeno, as demências tornaram-se, no final do século XX, um grande problema de saúde pública. Entre as principais causas de demência, sobressai a doença de Alzheimer (DA), em que se observa a progressiva e inexorável atrofia do tecido cerebral. Outras causas menos prevalentes incluem quadros cerebrovasculares, traumatismos cranioencefálicos, doenças infecciosas (sífilis, HIV, doenças priônicas), carências vitamínicas. O presente capítulo revisa de forma sucinta os aspectos epidemiológicos, clínicos e terapêuticos das demências, tendo como principal objetivo auxiliar o raciocínio clínico no manejo das alterações comportamentais e psicológicas resistentes ao tratamento.

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BREVE HISTÓRICO O termo “demência” deriva do latim demens (de = sem, mens = mente). Ainda que a ciência moderna situe o início do conhecimento das demências somente a partir das descrições do psiquiatra alemão Alois Alzheimer, em 1906, tais entidades eram reconhecidas desde a Antiguidade. Uma das primeiras referências a uma “regressão das capacidades intelectivas associada à idade” data do século VII a.C. e é atribuída ao médico grego Pitágoras. No ano 500 a.C., o juiz grego Sólon decretou que um cidadão poderia determinar pessoas que herdariam os seus bens, desde que, quando o fizesse, não apresentasse comprometimento em sua capacidade de julgamento “por dor, violência, drogas, idade avançada ou persuasão por uma mulher”. O médico grego Hipócrates (460-377 a.C.) descreveu uma condição letal

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e de etiologia orgânica, em que se observava deterioração das capacidades mentais no idoso, a que nomeou como “paranoia”. Tanto Platão quanto Aristóteles (384-322 a.C.) consideravam que a deterioração mental era uma condição inexorável associada à idade avançada. Na década de 1890, Otto Binswanger e Alois Alzheimer apresentaram descrições de casos de atrofia cerebral decorrente de alterações ateroscleróticas. Passou-se, então, a explicar a demência senil como resultado da degeneração ateromatosa de vasos sanguíneos cerebrais. Os achados patológicos descritos por Alzheimer foram subsequentemente encontrados em cérebros de pacientes com demência senil e pré-senil. Apenas a partir da década de 1960, estudos passaram a se referir à demência senil e à doença de Alzheimer como uma entidade singular, sob o termo “demência senil tipo Alzheimer”. Até o presente, as características histopatológicas mais marcantes da doença de Alzheimer consistem nos agregados neurofibrilares intracelulares e nas placas senis (compostas por peptídeo β-amiloide, conforme posteriormente descoberto), como descritas por Fischer e Alzheimer.

EPIDEMIOLOGIA Estimou-se que 24,3 milhões de indivíduos no mundo apresentavam demência no ano de 2001, sendo que 60% destes estariam concentrados em regiões de desenvolvimento baixo ou médio. Os resultados foram divulgados sob o título de World Alzheimer Report 2009.1 Os resultados demonstraram prevalência mundial de 5 a 7% dos indivíduos com mais de 60 anos, sendo mais alta na América Latina (8,5%) e mais baixa na África Subsaariana (2 a 4%). Esse estudo evidenciou, ainda, um crescimento exponencial de demência com o avanço da idade e maior prevalência em mulheres em relação a homens,

sobretudo em idades mais avançadas. A prevalência aumentada no sexo feminino deveu-se tanto à maior incidência nesse gênero quanto ao maior tempo de sobrevida com o transtorno. A Tabela 14.1 resume os principais achados dos três principais estudos de revisão sobre epidemiologia global das demências. Bottino e colaboradores 2 avaliaram 1.563 idosos em uma amostra populacional na cidade de São Paulo e detectaram 12,9% de prevalência estimada de demência. Desses casos, 59,8% foram diagnosticados como doença de Alzheimer, enquanto 15,9% sofriam de demência vascular. Herrera e colaboradores3 examinaram 1.656 idosos habitantes da comunidade em Catanduva-SP. A prevalência observada de demência foi de 7,1%, sendo que 55,1% correspondiam à doença de Alzheimer e 9,3%, à demência vascular. Em relação a diferenças de grau de urbanização e risco de demência, estudos mostram que habitantes de zonas rurais tendem a ter maior risco para o desenvolvimento do transtorno do que os habitantes de grandes cidades (razão de chances = 1,11, intervalo de confiança de 90% = 0,79 a 1,57). Quanto ao subtipo de demência, embora estudos epidemiológicos apontem que até 70% dos casos se devam à doença de Alzheimer, evidências de estudos patológicos desafiam a noção de subtipos distintos de quadros demenciais. Os quadros mistos – especialmente a associação entre quadros neurodegenerativos e cerebrovasculares – parecem mais prevalentes do que os subtipos “puros”. Um estudo que analisou cérebros de mil pacientes que apresentaram demência demonstrou que 86% apresentavam alterações patológicas características de doença de Alzheimer, porém apenas 43% possuíam patologia “pura”. Estudos que avaliaram a incidência das demências apontaram para a ocorrência de 4,6 milhões de novos casos ao ano. O estudo de Nitrini e colaboradores,4 que avaliou a


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TABELA 14.1 PRINCIPAIS REVISÕES QUE ANALISARAM DADOS SOBRE EPIDEMIOLOGIA GLOBAL DAS DEMÊNCIAS AUTORES

METODOLOGIA

PAÍSES/REGIÕES INCLUÍDOS

RESULTADOS

Wirno e colaboradores5

Revisão

Todas as regiões do mundo.

Em 2000, cerca de 25,5 milhões de pessoas apresentavam demência, sendo que 52% destas viviam em países em desenvolvimento. Quase metade das pessoas com demência vivia na Ásia; 6,1% da população mundial com mais de 65 anos apresentava demência. Incidência de demência em 2000: 4,6 milhões.

Ferri e colaboradores6

Revisão sistemática

América do Norte, Europa Ocidental, Japão, Austrália. Outras regiões incluídas, porém com menos estudos: Leste Europeu, América Latina, África, China, Indonésia, Tailândia, Sri Lanka.

Em 2001, 24,3 milhões das pessoas sofriam de demência, sendo 60% destas habitantes de países em desenvolvimento. Previsões futuras indicam que, em 2020, serão 42 milhões de pessoas com demência, enquanto, em 2040, espera-se que haja 81 milhões de pessoas com demência, sendo 71% destas habitantes de países em desenvolvimento. A incidência de demência seria de 4,6 milhões de novos casos/ano.

Alzheimer´s Disease International,1 Prince e colaboradores7

Revisão sistemática e metanálise

Europa Ocidental, Extremo Oriente Asiático, ÁsiaPacífico, América do Norte e América Latina. Cobertura fraca/ausente para América Central e Caribe, África, Ásia Central e Leste Europeu.

Para 2010, estimou-se que 35,6 milhões de pessoas (4,7% daquelas com mais de 60 anos) apresentariam demência. Projetou-se que 65,7 milhões apresentariam diagnóstico de demência em 2030, e 115,4 milhões em 2050. Um total de 58% dos pacientes com demência vivia em países em desenvolvimento em 2010. Essa taxa crescerá para 71% em 2050. Espera-se crescimento nas prevalências de demência, para os próximos 20 anos, na ordem de 40% para Europa, 63% para a América do Norte, 77% para o Cone Sul da América Latina, 89% para Ásia-Pacífico, 117% para o Extremo Oriente, 107% para o Sul da Ásia, 134 a 146% para o restante da América Latina e 125% para o Norte da África e para o Oriente Médio.

220


incidência de demência em uma amostra comunitária, em Catanduva-SP, encontrou o valor de 13,8/1.000 habitantes com mais de 65 anos de idade/ano. A incidência duplicou a cada cinco anos a mais na idade dos participantes e foi maior entre as mulheres, sobretudo em idades mais avançadas.

FISIOPATOLOGIA DOENÇA DE ALZHEIMER As alterações mais marcantes da DA consistem na presença dos agregados neurofibrilares e das placas neuríticas, ou seja, a hiperfosforilação da proteína TAU e o acúmulo de β-amiloide, respectivamente. Erros no metabolismo da proteína precursora amiloide (APP) são a base da teoria para o dano celular secundário ao acúmulo de peptídeo β-amiloide no cérebro de indivíduos com a doença. Em modelos animais, os mecanismos de dano cerebral descritos foram observados, principalmente, nas células piramidais da região hipocampal CA1. Como consequência, atrofia hipocampal é observada na DA em taxa anual até três vezes maior do que a observada no envelhecimento normal. Outras áreas corticais em que a atrofia é observada incluem o polo temporal, o cíngulo posterior e várias partes do córtex parietal e frontal.

COMPROMETIMENTO COGNITIVO VASCULAR (CCV) A fisiopatologia do CCV apresenta-se como uma heterogênea combinação de variados tipos de lesões vasculares cerebrais, a saber: múltiplos infartos corticais ou subcorticais, infartos estratégicos, lesões microangiopáticas da substância branca e dos núcleos basais, lesões por hipoperfusão e lesões hemorrágicas. Esses diferentes pa-

drões de acometimento do parênquima cerebral resultam em quadros clínicos diversos, com perfis cognitivos e sintomas neuropsiquiátricos distintos, resultando em subsíndromes de CCV, de acordo com o mecanismo de lesão cerebrovascular (demência por múltiplos infartos, demência por infarto estratégico e demência vascular por isquemia subcortical). A demência por múltiplos infartos decorre de doença dos grandes vasos cerebrais, sobretudo secundária a doença tromboembólica. Os sintomas iniciam-se de maneira abrupta e evoluem com piora “em escada”, sucedendo os eventos cerebrais isquêmicos. Com o acúmulo de lesões cerebrais, o paciente passa a desenvolver sinais neurológicos focais, como reflexos assimétricos, síndrome pseudobulbar (i.e., dificuldades para engolir e falar, além de labilidade afetiva), liberação de reflexos primitivos (como o reflexo de Babinski) e anormalidades sensoriais. A demência por infarto estratégico resulta de uma lesão única (ou de poucas lesões) em localização funcionalmente importante. Pode decorrer de infarto cortical ou subcortical, unilateral ou bilateral. São exemplos as demências por infarto talâmico ou hipocampal. A demência vascular por isquemia subcortical é o subtipo mais frequente de DV e está associada a doença dos pequenos vasos cerebrais (artérias perfurantes), secundária, principalmente, a arteriopatia hipertensiva. Abrange dois subtipos clínicos: a doença de Binswanger e o estado lacunar. A doença de Binswanger consiste na demência por múltiplos, extensos e confluentes infartos subcorticais, ao passo que, no estado lacunar, observam-se múltiplas lesões puntiformes ou arredondadas no parênquima cerebral. O quadro clínico costuma ser insidioso na maior parte dos casos. A demência vascular por isquemia subcortical pode decorrer de uma mutação no gene NOTCH3, de transmissão autossômica


dominante, causadora da doença conhecida pelo acrônimo CADASIL (cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leucoencephalopathy). Esse distúrbio se apresenta como DV por múltiplos infartos subcorticais de início pré-senil. Os sintomas incluem, além dos déficits cognitivos graves, a presença de enxaqueca com aura, alterações de humor e apatia.

DEMÊNCIA FRONTOTEMPORAL (DFT) A presença de inclusões argirofílicas (corpos de Pick) nos neurônios de indivíduos com DFT foi descrita por Alois Alzheimer em 1911. Estudos de histoquímica demonstraram que tais achados consistem em uma isoforma anormal da proteína TAU (DFT-TAU), que estão presentes em pacientes com mutações no gene MAPT.8,9 Indivíduos com DFT, porém sem positividade para inclusões compostas por proteína TAU, são classificados como DFT ubiquitina e TDP43 positivos (DFT-TDP), em associação com outras doenças de transmissão hereditária (doença de Paget e esclerose lateral amiotrófica, por exemplo).10 Do ponto de vista anatômico, observam-se alterações nos córtices frontal e temporal, com relativa preservação de áreas corticais posteriores, porém tais fenômenos variam de acordo com o subtipo clínico. Na variante comportamental da DFT (DFTc), observa-se acometimento simétrico (ou com predomínio à direita) do lobo frontal ou temporal anterior. Na demência semântica (DS), há alterações na porção anterior do lobo temporal, em geral com maior acometimento do hemisfério esquerdo. Já na afasia progressiva não fluente (APNF), ocorre disfunção predominantemente frontotemporal à esquerda. História familiar de DFT evidencia-se em 30 a 50% dos casos, e as mutações mais comuns ocorrem em dois genes: MAPT (responsável pela codificação da proteína TAU)

221

e progranulina (GRN). Em casos raros, foram identificados, ainda, defeitos nos genes VCP, CHMP2B, TARDP e FUS. A síndrome DFT com doença do neurônio motor associa-se também a defeitos no cromossomo 9p13.2-21.3.

DEMÊNCIA COM CORPOS DE LEWY (DCL) Inclusões citoplasmáticas concêntricas, de composição não completamente elucidada, designadas como corpos de Lewy, foram reconhecidas por acometer regiões subcorticais de indivíduos com doença de Parkinson. A presença desses corpos no neocórtex (sobretudo em áreas límbicas e temporais), detectados por imuno-histoquímica com uso de anticorpos para α-sinucleína, é a característica patológica principal da DCL. Comparada com a DA, demonstra menor acometimento cortical, porém predileção por déficits precoces em regiões ricas em neurotransmissão colinérgica, como o núcleo basal de Meynert e o mesencéfalo dorsal. A depleção colinérgica precoce e intensa é a explicação mais aceita para a síndrome clínica, sendo os déficits em acetilcolina no prosencéfalo basal possivelmente responsáveis pela flutuação da consciência e pelas alucinações visuais.

DIAGNÓSTICO Os avanços no entendimento das demências (Tabelas 14.2 e 14.3), como o melhor conhecimento de seus processos fisiopatológicos, além de mudanças conceituais, com a incorporação de um espectro clínico do transtorno, levaram à ideia, entre os especialistas, de que os critérios diagnósticos em vigor no fim da primeira década do século XXI precisavam ser revistos. Quanto à demência frontotemporal, a ausência de biomarcadores bem-estabelecidos para sua identificação tornou o diagnós-

222


TABELA 14.2 PRINCIPAIS DIRETRIZES DIAGNÓSTICAS PARA DOENÇA DE ALZHEIMER CRITÉRIOS NINCDS-ADRDA11 DIAGNÓSTICOS

CID-1012

NIA/AA13

DSM-514

Ano de publicação

1992

2011

2013

Definição de Declínio de demência* memória, déficit cognitivo documentados pelo MEEM, pela Blessed Dementia Scale ou por testes similares e confirmados por testagem neuropsicológica. O diagnóstico é clínico e a consciência deve estar clara.

Declínio de memória e aprendizagem por, pelo menos, seis meses, verificado por informante e, quando possível, objetivamente avaliado por testagem neuropsicológica. Causa interferência na funcionalidade. Declínio em outras funções não amnésicas, como julgamento e raciocínio. Sem rebaixamento de consciência. Declínio no controle emocional ou na motivação ou mudança em comportamento social.

Alterações cognitivas que interferem na funcionalidade, representam declínio em relação ao funcionamento anterior, não são explicadas por delirium ou transtornos psiquiátricos, foram detectadas objetivamente por relato de informante e avaliação cognitiva (testes de rastreio ou testagem neuropsicológica). Comprometimento em, pelo menos, dois dos seguintes critérios: memória, raciocínio/julgamento/ resolução de problemas complexos, habilidades visuoespaciais, linguagem, mudanças na personalidade ou no comportamento.

Declínio neurocognitivo em, pelo menos, dois domínios cognitivos (memória, função executiva, atenção complexa, linguagem visuocontrução/ visuopercepção, cognição social), declínio observado pelo clínico ou por informante, não decorrente de outro transtorno psiquiátrico.

Definição de Déficits de duas doença de ou mais áreas Alzheimer da cognição, declínio progressivo da memória e de outras funções cognitivas, início entre 40 e 90 anos (mais

Ausência de outras causas de demência (p. ex., doença cerebrovascular, doença de Parkinson, doença de Huntington, hidrocefalia de pressão normal) ou condições médicas gerais que cursem com déficits

Início insidioso, declínio cognitivo claramente evidenciado por relato ou observação, alterações cognitivas, principalmente na memória, mas também na linguagem, nas

Início insidioso e progressão gradual, história familiar de alteração genética associada a doença de Alzheimer ou testagem genética positiva para doença de Alzheimer, alteração de memória

1984


223

TABELA 14.2 PRINCIPAIS DIRETRIZES DIAGNÓSTICAS PARA DOENÇA DE ALZHEIMER (continuação) CRITÉRIOS NINCDS-ADRDA11 DIAGNÓSTICOS

Biomarcadores

CID-1012

NIA/AA13

DSM-514

comumente após os 65), ausência de outras condições que possam justificar o quadro.

cognitivos. O diagnóstico deve ser confirmado por exames post mortem do cérebro.

habilidades visuoespaciais e na função executiva. Não apresenta evidências de doença cerebrovascular importante, sintomas típicos de demência com corpos de Lewy, sintomas característicos de DFT ou outros quadros neurológicos que cursem com déficit cognitivo.

e de mais um domínio, curso progressivo sem platôs de estabilidade cognitiva, sem evidência de outra patologia acometendo a cognição.

–

–

Presença de mutações genéticas em APP, PSEN1 ou PSEN2. Presença de biomarcadores de Aβ (Aβ baixo no líquido cerebrospinal ou PET demonstrativa de amiloide). Biomarcadores de dano neuronal (TAU total e fosforilada, aumentadas no líquido cerebrospinal, baixa captação de FDG no córtex temporopariental na PET ou atrofia medial, basal e lateral no córtex temporal ou no córtex parietal medial à RM estrutural).

* Definida, no DSM-5, como transtorno neurocognitivo maior. NINCDS-ADRDA, National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke – Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association Work Group; CID-10, Classificação internacional de doenças e problemas relacionados à saúde; NIA/AA, National Institute on Aging/Alzheimer’s Association; DSM-5, Manual diagnóstico e estatístico de transtornos mentais, quinta edição; MEEM, Miniexame do Estado Mental; DFT, demência frontotemporal; APP, proteína precursora amiloide; PET, tomografia por emissão de pósitrons; FDG, fluorodeoxiglicose; RM, ressonância magnética.

224


TABELA 14.3 CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS PARA DEMÊNCIA VASCULAR CRITÉRIOS EIH16 DIAGNÓSTICOS

ADDTC17

CID-1012

NINDS-AIREN18

ASA/AHA19

DSM-514

Critérios clínicos

Início abrupto, evolução “em escada”, flutuação, confusão noturna, preservação da personalidade, depressão, queixas somáticas, labilidade emocional, hipertensão arterial, história de AVE, sintomas focais, sinais focais, outros sinais de arteriosderose.

Declínio cognitivo em mais de um domínio, DCV (demonstrada por história de dois ou mais AVEs, sinais neurológicos focais ou um AVE com clara relação temporal com alterações cognitivas), comprometimento funcional, EIH alto, história de fatores de risco para DCV (hipertensão arterial, diabetes, doença cardíaca).

Prejuízo de memória e de atividades intelectuais (pensamento, raciocínio e fluxo de ideias), com consequente prejuízo funcional, ausência de distúrbio de consciência, deterioração do controle emocional, do comportamento social e da motivação, sinais neurológicos focais, déficits presentes por, pelo menos, seis meses.

Comprometimento da memória mais outro domínio cognitivo, comprometimento funcional, sinais focais, início de demência até três meses após AVE, início abrupto, curso flutuante ou “em escada”, outros sinais sugestivos de DCV (distúrbio de marcha, quedas, alterações na frequência ou na urgência urinária, paralisia pseudobulbar, abulia, depressão, incontinência emocional, retardo psicomotor, disfunção executiva).

Comprometimento em dois ou mais domínios cognitivos demonstrado por testes, comprometimento funcional, clara relação temporal entre déficits e evento vascular ou clara relação entre gravidade e padrão do comprometimento cognitivo e presença de DCV subcortical e difusa, ausência de evolução progressiva de déficits sugestiva de transtorno neurodegenerativo.

Início dos sintomas relacionado no tempo com um ou mais eventos cerebrovasculares, evidência de declínio mais proeminente na atenção (inclusive velocidade de processamento) e na função executiva, evidência de DCV conforme história, exame físico e/ou neuroimagem.

Critérios laboratoriais

–

Evidência de dois ou mais AVEs à neuroimagem, evidência de pelo menos um infarto (em localização não cerebelar), presença de múltiplos infartos.

Presença de infartos corticiais, subcorticais ou mistos.

Evidência de DCV à neuroimagem, dois ou mais ataques isquêmicos, infarto territorial, estratégico ou subcortical grave.

Evidência de DCV à neuroimagem.

Evidência de DCV em grau suficiente para causar os sintomas cognitivos, evidência de lesão significativa no parênquima cerebral, evidências genéticas de DCV.

EIH, Escore Isquêmico de Hachinski; ADDTC, Alzheimer’s Disease Diagnostic and Treatment Centers; CID-10, Classificação internacional de doenças e problemas relacionados à saúde; NINDS-AIREN, National Institute la Recherche et l’Enseignement on Neurociences; ASA/AHA, American Heart Association/American Stroke Association; DSM-5, Manual diagnóstico e estatístico de transtornos mentais, quinta edição; AVE, acidente vascular encefálico; DCV, doença cardiovascular; EIH, Escore Isquêmico de Hachinski.


tico dependente de critérios clínicos. Em 1998, Neary e colaboradores15 publicaram um consenso de especialistas em que três formas clínicas da doença foram definidas: demência frontotemporal (mais tarde renomeada como variante comportamental da DFT – DFTc), demência semântica e afasia progressiva não fluente. A DFTc apresenta cinco sintomas principais, sendo todos necessários ao diagnóstico: início gradual; curso progressivo; alterações comportamentais precoces; embotamento afetivo precoce; e perda precoce de consciência de morbidade. O início em idade pré-senil foi considerado um sintoma acessório, e fatores de exclusão incluíram síndrome amnésica e desorientação espacial precoces. Esses critérios, embora largamente empregados, passaram a receber críticas, sobretudo pela rigidez das diretrizes que exigiam a presença de todos os sintomas, o que resultou em baixa sensibilidade para a detecção da doença em estágios precoces. Diante dessas questões e com base em novos conhecimentos acerca da doença, o International Behavioural Variant FTD Criteria Consortium publicou critérios revisados para DFTc, em 2011, cujo resumo se encontra na Tabela 14.4. A exemplo do observado com as demais demências, no ano de 2005, foram revisados os critérios diagnósticos para demência com corpos de Lewy, estabelecidos pelo DCL Consortium. As diretrizes atuais para DCL se encontram na Tabela 14.5.

TRATAMENTO DOS SINTOMAS NEUROPSIQUIÁTRICOS RESISTENTES DA DEMÊNCIA Cerca de 30% do uso de todas as medicações psicotrópicas são tomadas por pessoas acima de 65 anos. Uma parte significativa desses indivíduos faz uso não prescrito desses agentes. Um estudo mostrou que 55% das mortes acidentais por ingestão de psicofár-

225

macos ocorreram em idosos. O curso de eventos adversos em idosos é quase o dobro do que ocorre em outros grupos. De maneira geral, as alterações comportamentais na demência têm sido associadas a aumento da morbimortalidade, principalmente por institucionalização precoce, menor adesão ao tratamento, alterações clínicas e ocorrência de sintomas psicóticos. O tratamento das alterações comportamentais baseia-se nos adágios “start low, go slow” e “primeiro, não fazer mal”. Mesmo que, diferentemente dos sintomas cognitivos, os sintomas comportamentais não sejam considerados aspectos definidores da demência, estes costumam ocorrer na maior parte dos pacientes ao longo do curso da doença. Os chamados sintomas neuropsiquiátricos (ou sintomas comportamentais e psicológicos da demência – SCPD, como foram designados pela Associação Internacional de Psicogeriatria) podem apresentar gravidade, com prejuízos marcantes sobre a funcionalidade e a qualidade de vida do sujeito, além de se associarem a institucionalização mais precoce, declínio do desempenho cognitivo e sobrecarga do cuidador. Estudos populacionais conduzidos nos Estados Unidos avaliaram a prevalência desses sintomas e estimaram que 61 a 75% dos pacientes apresentavam pelo menos uma alteração comportamental. Apatia (27 a 36%), depressão (24 a 32%) e agitação (24 a 30%) foram os sintomas mais comuns. Além disso, entre aqueles que mostraram alterações neuropsiquiátricas, 55 e 44% apresentaram, no mínimo, dois ou três sintomas, respectivamente. Essa sobreposição de sintomas pode requerer o uso de múltiplos fármacos, e a própria interação entre medicamentos e o delirium por efeito de fármacos podem também ser causadores de alterações comportamentais. Condições médicas gerais comórbidas e gatilhos ambientais devem ser excluídos como causas possíveis dos sintomas.

226


TABELA 14.4 CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS PARA DEMÊNCIA FRONTOTEMPORAL, VARIANTE COMPORTAMENTAL (DFTc), CONFORME CONSENSO DEFINIDO PELO INTERNATIONAL BEHAVIOURAL VARIANT FTD CRITERIA CONSORTIUM (2011) Deve estar presente para o diagnóstico: Critério A – Deterioração progressiva do comportamento e/ou da cognição, segundo observação ou relato de informante. DFTc possível: definida pela presença persistente ou recorrente de, pelo menos, três dos seguintes sintomas: a) presença precoce de desinibição; b) presença precoce de apatia; c) perda precoce de empatia/simpatia; d) presença precoce de comportamento repetitivo, estereotipado, compulsivo/ritualístico; e) hiperoralidade ou mudanças no comportamento alimentar; f) alterações em função executiva, com preservação de memória ou orientação espacial. DFTc provável: a) pacientes devem preencher critérios para DFTc possível; b) há declínio funcional significativo (identificado por relato de informante, CDR ou FAQ); c) neuroimagem compatível com DFT (atrofia frontal e/ou temporal anterior a RM ou TC ou hipofunção ou hipometabolismo frontal ou temporal anterior a PET ou SPECT). DFTc definitiva: Critérios A + B ou C devem estar presentes: a) preenche critério para DFTc provável; b) evidência histológica de DFT à biópsia ou post mortem; c) presença de mutação genética característica. Critérios de exclusão: Critérios A e B devem estar ausentes. Critério C pode estar presente na DFTc possível, mas ausente na DFTc provável: a) déficits podem ser explicados por outras doenças não degenerativas do SNC ou por outras condições médicas; b) alterações comportamentais mais bem explicadas por transtornos psiquiátricos; c) biomarcadores fortemente indicativos de doença de Alzheimer ou de outras doenças neurodegenerativas. CDR, Escala de Avaliação Clínica de Demência; FAQ, Questionário de Avaliação Funcional; RM, ressonância magnética; TC, tomografia computadorizada; PET, tomografia por emissão de pósitrons; SPECT, tomografia por emissão de fóton único; SNC, sistema nervoso central. Fonte: Pijnenburg.20

Os sintomas neuropsiquiátricos na demência são variáveis e pouco previsíveis, seja qual for o subtipo de demência. A ausência dos aspectos comportamentais nas diretrizes classificatórias das demências e a inexistência de critérios diagnósticos específicos para as síndromes comportamentais podem dificultar sua identificação. Algumas características do quadro podem, no entanto, sugerir um subtipo etiológico ou o

estágio da demência. A depressão associada à demência é observada com mais frequência nos estágios leve a moderado da doença. Os quadros depressivos podem ser mascarados pela demência, e os pacientes podem apresentar dificuldade para expressarem humor depressivo, preocupação, desamparo. O quadro clínico pode ser identificado, principalmente, sob a forma de anedonia, queixas somáticas e ansiedade. Entretanto,


227

TABELA 14.5 CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS REVISADOS PARA DEMÊNCIA COM CORPOS DE LEWY (DCL), CONFORME PUBLICADO PELO DCL CONSORTIUM (2005) Critérios essenciais: todos os seguintes devem estar presentes: a) demência, definida como declínio cognitivo com gravidade suficiente para gerar prejuízo social ou ocupacional; b) déficit de memória pode ser inicial ou ocorrer ao longo da progressão do quadro; c) déficits em atenção, função executiva e habilidade visuoespacial podem estar presentes de modo importante. Critérios centrais (dois critérios devem ser preenchidos para DCL provável e um critério para DCL possível): a) flutuação da consciência; b) alucinações visuais complexas recorrentes; c) parkinsonismo espontâneo. Critérios acessórios: quedas repetidas, síncope, disfunção autonômica, outras modalidades de alucinações, delírios sistematizados, depressão, preservação das estruturas mediais do lobo temporal à neuroimagem, baixa captação global na PET ou SPECT, ondas lentas proeminentes no EEG, cintilografia cardíaca com baixa captação de MIBG. DCL é improvável na presença de: a) doença cerebrovascular; b) outras doenças sistêmicas que possam explicar o quadro; c) parkinsonismo presente apenas em estágios avançados da doença. Sequência temporal dos aspectos clínicos: demência deve ser concomitante ou ocorrer antes do parkinsonismo. PET, tomografia por emissão de pósitrons; SPECT, tomografia por emissão de fóton único; EEG, eletroencefalograma; MIBG, metaiodobenzilguanidina. Fonte: McKeith e colaboradores.21

a apatia costuma ser identificada em estágios moderado a grave da doença, sendo sua principal característica a falta de motivação e iniciativa para tarefas, atividades e hobbies. A desinibição e a elação do humor podem ser identificadas precocemente na variante comportamental da demência frontotemporal. As alucinações, sobretudo visuais, são comuns na demência dos corpos de Lewy e na demência da doença de Parkinson. O manejo dos sintomas neuropsiquiátricos resistentes da demência inicia-se pela investigação cuidadosa de gatilhos ou fatores precipitantes, incluindo-se fatores ambientais, condições médicas gerais, efeitos adversos de medicações, presença de de-

pressão ou síndromes psicóticas pretéritas. Pelo fato de não apresentarem efeitos colaterais, as estratégias não farmacológicas devem ser estabelecidas tão logo quanto possível. A European Federation of Neurological Societies (EFNS) e a European Neurological Society (ENS), em suas recomendações para o manejo de sintomas comportamentais na demência, indicaram o uso de escalas de avaliação para a obtenção de dados junto ao informante. As escalas mais utilizadas para a avaliação das alterações neuropsiquiátricas são o Inventário Neuropsiquiátrico (INP) e a Escala de Avaliação Comportamental do CERAD (CERAD-BPSD). A Escala de Cornell foi desenvolvida para a avalia-

228


ção de depressão na demência. No entanto, a magnitude da mudança da pontuação nessas escalas para a avaliação de resposta ao tratamento ainda não foi definida.

TRATAMENTO NÃO FARMACOLÓGICO Os ensaios clínicos que avaliaram o uso de medicamentos para o manejo de sintomas neuropsiquiátricos resistentes da demência demonstraram benefícios limitados ou efeitos adversos importantes. Os antipsicóticos associaram-se a risco aumentado de morte e de doença cerebrovascular. Os estudos com antidepressivos apresentaram resultados inconclusivos. As revisões sistemáticas que analisaram as abordagens não farmacológicas apontaram efeitos positivos sobre alterações comportamentais e ausência de efeitos adversos. Por esse motivo, a Academia Brasileira de Neurologia (ABN), em suas recomendações para o tratamento dos sintomas neuropsiquiátricos das demências, indicou o uso de intervenções educacionais, estratégias terapêuticas de fisioterapia, terapia ocupacional e musicoterapia. As estratégias educacionais e comportamentais apresentaram, em estudos randomizados controlados, melhora clínica dos pacientes, redução do estresse dos cuidadores, retardo na institucionalização e redução do uso de medicamentos. Além disso, associaram-se a melhora mantida de depressão e agitação. Estudos que utilizaram atividades de fisioterapia e exercícios físicos demonstraram melhora comportamental e cognitiva. Terapia ocupacional também se associou a melhora da cognição e do comportamento, com efeitos sobre a qualidade de vida dos pacientes. Atividades de musicoterapia demonstraram efeitos sobre a depressão e a apatia em pacientes com DA leve a moderada. Uma metanálise conduzida por Brodaty e Arasaratham22 confirmou os benefícios de estratégias não farmacológicas sobre os sin-

tomas neuropsiquiátricos da demência (tamanho de efeito = 0,34; intervalo de confiança [IC] de 95% = 0,20-0,48; z = 4,87; p < 0,01). Além disso, apresentaram efeitos na redução da sobrecarga do cuidador (tamanho de efeito = 0,15; IC 95% = 0,040,26; z = 2,76; p = 0,006). O mesmo artigo indicou que estratégias não farmacológicas que incluíram os cuidadores foram mais eficazes na redução dos sintomas do que aquelas que atuaram apenas sobre os pacientes. No entanto, pelo fato de a metanálise ter incluído trabalhos que utilizaram diferentes técnicas terapêuticas, não se pôde concluir acerca de qual delas traria melhores resultados no manejo do quadro.

CONDUTA INICIAL NAS ALTERAÇÕES RESISTENTES AO TRATAMENTO Diante das alterações comportamentais resistentes na demência, antes da mudança do regime medicamentoso, alguns fatores de confusão devem ser criteriosamente examinados, promovendo-se, assim, desfechos clínicos mais favoráveis, sem risco de iatrogenia. A história médica, com o início do uso da medicação e os principais efeitos colaterais relacionados, deve ser novamente levantada. O número de fármacos em uso, bem como a faixa etária do paciente, costumam indicar possíveis fatores relacionados ao metabolismo enzimático, principalmente no sistema P450, como interações entre fármacos e intoxicação. O uso de antipsicóticos de segunda geração deve ser estimulado. O uso de benzodiazepínicos deve ser avaliado com cuidado. A agitação psicomotora pode estar relacionada a abstinência e uso irregular da medicação. Portanto, devem-se levantar fatores de risco para o uso de psicofármacos de forma abusiva ou em níveis não terapêuticos, como morar sozinho, ter baixo suporte sociofamiliar, comportamento compulsivo, uso abusivo ou dependência de álcool, comprometimento


cognitivo e apresentar situação de fragilidade – como estar restrito ao leito e possuir déficit motor, visual ou auditivo. Outro fator de grande importância antes de considerar a mudança de dose ou a troca de medicação é a investigação de causas comuns de confusão mental aguda, condição conhecida como delirium. Algumas alterações clínicas devem ser excluídas, como infeções urinárias ou respiratórias; doenças cardiológicas (angina, infarto agudo do miocárdio); evento cerebrovascular; anemia; diabetes recém-diagnosticada ou exacerbada; condições endócrinas, como hipotireoidismo; piora da doença pulmonar obstrutiva crônica; uso de cateter vesical; constipação; distensão abdominal ou vesical; hiponatremia; desidratação; e outras causas de confusão mental menos comuns, que são dor por osteoartrite, uso de corticoides e dor não complicada. A Tabela 14.6 resume as principais condições clínicas a serem consideradas.

TRATAMENTO FARMACOLÓGICO Uma das principais limitações para o uso racional de psicofármacos nas alterações comportamentais resistentes nas demências é a carência de estudos duplo-cegos na população idosa, principalmente quanto ao manejo de antipsicóticos e antidepressivos. O uso de medicação tem sido indicado e estimulado por consensos de sociedades médicas. No Brasil, embora haja resolução da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) que orienta o uso de algumas substâncias, certos fármacos são comercializados sem obrigação de controle laboratorial. Nos Estados Unidos, a prescrição tem sido fiscalizada ativamente, com a edição de recomendações formais (blackboxes) ou boletins que contraindicam e desestimulam o uso de fármacos em condições específicas. Recomendações internacionais23 sugerem como abordagem geral dos casos de al-

229

teração comportamental resistente as seguintes condutas: 1) iniciar-se sempre o tratamento com anticolinesterásicos; 2) tratarem-se os sintomas do humor (ansiedade, depressão) e a agitação inicialmente com uma classe de agente (inibidores da recaptação de serotonina, trazodona ou estabilizadores do humor, como carbamazepina, ácido valproico, gabapentina); 3) combinarem-se classes diferentes de psicofármacos (citados no Item 2) somente se a monoterapia tiver se mostrado ineficaz; 4) utilizarem-se antipsicóticos somente se as alterações do humor e a agitação não tiverem sido controladas com os itens anteriores; 5) utilizarem-se, preferencialmente, os antipsicóticos atípicos, como olanzapina, aripiprazol e quetiapina.

ANTIPSICÓTICOS O estudo CATIE-AD avaliou 421 indivíduos com sintomas psicóticos e agitação e concluiu que os antipsicóticos atípicos foram efetivos no manejo de raiva, agressividade e sintomas paranoides, embora não tenham modificado a necessidade de cuidados, a funcionalidade e a qualidade de vida dos enfermos. A Academia Brasileira de Neurologia24 incluiu em sua recomendação mais recente o uso de antipsicóticos para o tratamento dos sintomas psicóticos em pacientes com DA moderada a grave e para agitação/agressividade, sobretudo quando as estratégias não farmacológicas se mostraram ineficazes. Os antipsicóticos atípicos devem ser a primeira escolha dessa classe de medicamentos, empregados em doses baixas. Mesmo havendo uma tendência em utilizar antipsicóticos no tratamento sintomático das demências, poucos estudos demonstraram benefícios do uso de antipsicóticos por períodos superiores a 12 semanas. Estudos associaram o uso de antipsicóticos a aumento na mortalidade, no risco de acidentes cerebrovasculares e na piora

230


TABELA 14.6 CONDIÇÕES CLÍNICAS COMUMENTE ASSOCIADAS A ALTERAÇÕES COMPORTAMENTAIS ALTERAÇÃO CLÍNICA

MANIFESTAÇÃO NEUROPSIQUIÁTRICA

MANEJO

Cansaço recorrente

Desânimo, redução do interesse

Investigar anemias, doença tireoidiana, descartar depressão, descartar efeito medicamentoso.

Sedação

Hipersonia, isolamento social, apatia

Listar medicação em uso; descartar intoxicação medicamentosa ou abstinência.

Taquipneia ou bradipneia

Inquietação, ansiedade, insônia

Investigar infecção ou doença pulmonar crônica; cardiopatias.

Hipertensão ou hipotensão

Oscilação do nível de consciência, agitação

Investigar taquicardia ou bradicardia, bloqueio atrioventricular, reavaliar medicação em uso.

Distúrbio hidreletrolítico

Oscilação do nível de consciência, apatia, isolamento

Hidratação; correção de distúrbio de sódio, potássio.

Constipação

Agitação psicomotora ou apatia, ansiedade

Avaliar dieta, ritmo de evacuação e existência de fecaloma.

Distensão abdominal

Agitação psicomotora ou apatia, ansiedade

Uso de medicação, condições predisponentes (pacientes acamados), dieta.

Retenção urinária

Oscilação do nível de consciência, agitação psicomotora, insônia

Avaliar doença renal ou da próstata, bexiga neurogênica (diabetes), uso de medicação anticolinérgica.

Hipotireoidismo, mixedema

Depressão, apatia, cansaço fácil, alteração da concentração

Investigar função tireoidiana e doenças autoimunes.

Hipoglicemia

Alteração do nível de consciência, agitação, insônia

Reavaliar medicação hipoglicemiante e perfil glicêmico.

do parkinsonismo e dos sintomas cognitivos. Uma recomendação da agência americana de controle de fármacos (FDA) vem há alguns anos relacionando os antipsicóticos atípicos – entre eles, olanzapina, risperidona e aripiprazol – a eventos cardiovasculares e pneumonia. Há, ainda, uma grande discussão na literatura sobre as vantagens do uso de atípicos em favor dos antipsicóticos convencionais, como o haloperidol. As evidências até o momento indicam que os

efeitos parecem não diferir entre antipsicóticos típicos e atípicos, de modo que ambos devem ser empregados com cautela. O uso da clozapina demonstrou evidência de melhora da agitação na doença de Parkinson refratária a outros agentes; entretanto, o risco de eventos hematológicos, o potencial elevado de sedação e o risco de diabetes e dislipidemia25 têm sido apontados como eventos desfavoráveis ao uso desse agente em indivíduos com demência.


ANTIDEPRESSIVOS Uma revisão da Cochrane e uma metanálise analisaram dados de estudos acerca da eficácia de antidepressivos para o tratamento de depressão na demência e constataram não haver evidências conclusivas que apoiem o uso dos fármacos nesses quadros. No entanto, um estudo que avaliou o efeito da retirada de inibidores seletivos da recaptação de serotonina em idosos com demência que utilizavam a medicação por, pelo menos, três meses apontou aumento dos sintomas depressivos, medidos pela Escala de Cornell, após 25 semanas sem uso de antidepressivos. Segundo as recomendações da Associação Brasileira de Neurologia (ABN),26 em 2011, a experiência clínica indica que o uso de inibidores seletivos da recaptação de serotonina apresenta poucos efeitos colaterais e boa resposta clínica. Quanto ao efeito desses medicamentos sobre a agitação, os resultados são conflitantes na literatura. Três estudos não apontaram benefícios da sertralina sobre o quadro, ao passo que Finkel e colaboradores27 observaram melhora nos itens disforia, irritabilidade, ansiedade e agitação/agressividade do Inventário Neuropsiquiátrico (INP) em idosos com DA moderada.

ANTICOLINESTERÁSICOS Os anticolinesterásicos podem ser benéficos para sintomas comportamentais leves, porém existem poucas evidências disponíveis quanto à efetividade em alterações comportamentais resistentes. Uma metanálise identificou melhora em 1,75 pontos no INP com o uso de anticolinesterásicos (IC 95%, 0,87-2,57 pontos). Outro estudo registrou melhora nos subitens do INP: depressão/ disforia, ansiedade e apatia. A ABN recomenda o uso de anticolinesterásicos no manejo de sintomas neuropsiquiátricos da DA, devendo-se sempre chegar à dose terapêutica. O mesmo não foi observado em relação à EFNS e à ENS, que não incluíram os anti-

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colinesterásicos em suas recomendações para o manejo de alterações comportamentais na demência.

MEMANTINA Uma revisão sistemática avaliou os efeitos da memantina sobre sintomas comportamentais de pacientes com DA leve a moderada e evidenciou melhora discreta no INP. Há pouca evidência que suporte seu uso para alterações comportamentais resistentes nas demências.

ANTICONVULSIVANTES A efetividade dos estabilizadores do humor no controle das alterações comportamentais foi sugerida por alguns estudos de série de casos.28 Um problema comum desse grupo de medicamentos é a sedação. O risco de eventos adversos mais graves, como farmacodermia ou intoxicação, embora comum, deve ser monitorado, principalmente no contexto da polifarmácia. Estudos controlados que avaliaram os efeitos de anticonvulsivantes mostraram resultados inconclusivos,29,30 de modo que não há evidências suficientes para se recomendar o uso dessa classe de medicamentos para sintomas neuropsiquiátricos na demência.25 O emprego de antidepressivos tem sido sugerido como uma alternativa mais segura do que os antipsicóticos, em especial a longo prazo.31

BENZODIAZEPÍNICOS O uso de benzodiazepínicos pode ser benéfico para o tratamento de quadros ansiosos agudos com poucos sintomas de agitação e para sedação antes de procedimentos médicos e odontológicos. Atenção deve ser dada à possibilidade de quedas, confusão mental, comprometimento de memória, complicações respiratórias e desinibição paradoxal. Agentes que não possuem metabólitos ati-

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vos, como lorazepam e oxazepam, devem ter preferência em relação àqueles de longa meia-vida.

OUTROS FÁRMACOS UTILIZADOS EM CASOS RESISTENTES Alguns estudos mostraram efetividade do metilfenidato no tratamento do comportamento impulsivo e de exposição ao risco, sobretudo na demência frontotemporal. Além disso, o metilfenidato tem mostrado boa resposta no tratamento da apatia32 e como coterapia na depressão. Outros agentes utilizados no tratamento de apatia incluem a bupropiona33 e a amantadina.34 Além do uso como antidepressivo, a trazodona tem mostrado eficácia no tratamento das alterações do sono e no controle da agitação, de forma mais específica na demência frontotemporal.

ELETROCONVULSOTERAPIA (ECT) A ECT tem sido uma das principais alternativas ao tratamento das alterações comportamentais resistentes a fármacos. Ainda que os mecanismos biológicos subjacentes a sua ação não sejam inteiramente compreendidos, a ECT parece envolver a inibição de circuitos glutamatérgicos,35 noradrenérgicos e dopaminérgicos.36 Diversos estudos com séries de casos demonstraram a efetividade da ECT na melhora da agressividade e de sintomas psicóticos em pacientes demenciados.35,36 Dados da literatura sugerem que essa técnica seja a mais efetiva, além de ser relativamente segura, nos casos de depressão na demência, sendo tal indicação a mais comum desse tipo de tratamento na faixa etária. Uma revisão sistemática analisou 121 estudos sobre ECT na depressão geriátrica, e nenhum deles apresentou resultados negativos em relação à eficácia do tratamento. Estudos indicaram que a ECT pode ser mais

eficaz entre pacientes idosos do que entre jovens, sobretudo em se tratando de ECT bilateral. Poucas evidências existem para o emprego da ECT em outras condições, como sintomas psicóticos, agitação e mania em idosos. Um estudo realizado pelo departamento de Psiquiatria da Harvard Medical School, que incluiu 16 pacientes agitados com demência, com diagnóstico variado (DA, DFT e DV), demonstrou melhora clínica significativa, com poucos efeitos adversos cognitivos, em 15 casos com o uso da ECT.36

ESTIMULAÇÃO MAGNÉTICA TRANSCRANIANA Um estudo que examinou os efeitos de cinco sessões de estimulação magnética transcraniana (20 Hz por dois segundos, 20 séries) em idosos com depressão maior demonstrou ausência de diferenças na Escala de Hamilton antes e depois do tratamento. A presença de atrofia cortical frontal foi a hipótese para explicar a ausência de resposta terapêutica. A fim de solucionar essa questão, o estudo de Nahas e colaboradores37 utilizou maior intensidade de estímulo, de modo a compensar a atrofia cortical. Foram selecionados 18 idosos deprimidos, os quais se submeteram a 15 sessões de estimulação magnética transcraniana por três semanas. Após esse período, 27% apresentaram melhora clínica significativa. Os estudos que demonstraram resultados benéficos em idosos deprimidos utilizaram amostras pequenas e sem alterações cognitivas. Estudos que utilizem o método em pacientes com demência são necessários para se avaliar sua eficácia nos sintomas neuropsiquiátricos.

CONSIDERAÇÕES MÉDICO-LEGAIS SOBRE O TRATAMENTO EM CASOS RESISTENTES O uso de terapêuticas off-label nas alterações comportamentais da demência é uma


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FIGURA 14.1 AVALIAÇÃO E MANEJO DAS ALTERAÇÕES COMPORTAMENTAIS NA DEMÊNCIA.

prática comum, porém não isenta de risco legal. Recomenda-se, como regra, o registro adequado em prontuário da indicação de uma terapêutica não oficialmente aprovada, incluindo-se os seguintes itens, segundo recomendação da literatura:38 a) o registro de tentativas prévias malsucedidas de tratamento; b) notificação e consentimento do

paciente ou de seu representante legal sobre o uso off-label da terapêutica; c) esclarecimento ao paciente ou a seu representante sobre o aumento do risco de eventos adversos, incluindo-se morte, no caso do uso de antipsicóticos; d) esclarecimento sobre custo-benefício das condutas adotadas, com vistas ao alívio do paciente.

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O tratamento dos quadros demenciais abrange o manejo do declínio cognitivo e dos sintomas neuropsiquiátricos (comportamentais). Estudos sugeriram que mais da metade dos pacientes com demência apresenta pelo menos dois sintomas comportamentais. Uma avaliação cuidadosa dos fármacos utilizados e do sistema enzimático envolvido em seu metabolismo é necessária para evitar interações medicamentosas e intoxicação. Estratégias não farmacológicas, como intervenções educacionais, estratégias de fisioterapia, terapia ocupacional e musicoterapia, devem ser indicadas, tendo demonstrado efeitos benéficos sobre sintomas cognitivos e comportamentais. Estratégias terapêuticas que incluíram os cuidadores apresentaram maiores tamanhos de efeito que intervenções focadas apenas nos pacientes. Poucos estudos duplos-cegos avaliaram os efeitos de antidepressivos e antipsicóticos na população idosa. O uso dessas medicações tem se baseado em consensos de sociedades médicas. Embora os antipsicóticos atípicos tenham sido associados a aumento na mortalidade, no risco de acidente vascular cerebral (AVC), na piora do parkinsonismo e nos sintomas cognitivos, seu emprego demonstrou benefícios no manejo de sintomas psicóticos e para agitação/ agressividade em pacientes com doença de Alzheimer moderada a grave. Estudos que revisaram os efeitos de antidepressivos para o tratamento de depressão na demência apresentaram resultados inconclusivos. Um recente consenso de especialistas, porém, recomendou o uso de inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs), baseando-se em experiência clínica favorável sobre quadros depressivos em idosos. O impacto de antidepressivos sobre outros sintomas neuropsiquiátricos da demência apresentou resultados controversos na literatura. Anticolinesterásicos e memantina parecem apresentar efeitos benéficos sobre sintomas neuropsiquiátricos em pacientes com demência, enquanto estudos com anticonvulsivantes apresentaram resultados inconclusivos. Benzodiazepínicos demonstraram eficácia no controle de sintomas de ansiedade, porém, em função do risco de efeitos adversos, os agentes que não possuem metabólitos ativos devem ser a primeira opção entre os fármacos desse grupo. Dados da literatura sugeriram que a eletroconvulsoterapia (ECT) é efetiva e segura nos casos de depressão na demência. Poucas evidências existem para o emprego de ECT em outras condições, como sintomas psicóticos, agitação e mania em idosos. Estudos utilizando estimulação magnética transcraniana em idosos deprimidos apresentaram resultados inconclusivos. Pesquisas adicionais, incluindo-se amostra de pacientes com demência, ainda são necessárias para avaliar a utilidade do método nesses pacientes. Outros fatores associados à faixa etária idosa, além da demência, podem estar associados a alterações cognitivas e/ou comportamentais de difícil manejo, como a presença de delirium devido a condições médicas gerais, quadros dolorosos, uso abusivo de álcool e outras drogas, baixo suporte social e déficits sensoriais.


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DEPRESSÃO GERIÁTRICA RESISTENTE AO TRATAMENTO

Breno Satler Diniz

Os quadros depressivos são muito comuns na população geriátrica. Porém, apesar de sua importância clínica, existe uma considerável proporção de casos que não são identificados pelos profissionais de saúde mental. A depressão não é uma consequência natural do envelhecimento, e sim um transtorno psíquico associado a intenso sofrimento e à deterioração da qualidade de vida. A depressão em idosos pode acarretar declínio cognitivo e funcional, além de maior morbidade e mortalidade, de tal forma que idosos deprimidos utilizam-se mais dos recursos de saúde em geral e são hospitalizados com mais frequência.1-4 Apesar de o tratamento ser efetivo nesses pacientes, uma parcela considerável de idosos com depressão é refratária aos tratamentos habituais. Neste capítulo, serão abordados os aspectos para o diagnóstico, o tratamento e os quadros resistentes ao tratamento da depressão em idosos.

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EPIDEMIOLOGIA Estudos epidemiológicos recentes indicam que a prevalência de depressão maior em idosos é de cerca de 5% da população geral.5 Porém, uma grande parcela dos idosos apresenta sintomatologia depressiva que não preenche critérios para depressão maior. Uma revisão sistemática da literatura mostra que a prevalência de sintomas depressivos clinicamente significativos (i. e., depressão subsindrômica, depressão menor, distimia) pode afetar até 38% da população idosa.6 Mesmo em suas apresentações subsindrômicas, esses quadros estão associados a maior grau de incapacidade funcional e déficits cognitivos, e os pacientes possuem maior risco de apresentarem um episódio depressivo maior no acompanhamento.7 Vários fatores de risco para o desenvolvimento de quadros depressivos em idosos são descritos e englobam diversas áreas do

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funcionamento biopsicossocial do indivíduo. Isolamento social, menor rede de suporte social, mudança de função social e familiar (p. ex., diminuição da produtividade e aposentadoria, declínio do status social, mudança de função dentro da família), eventos vitais (como luto e separação), maior incidência de doenças clínicas e do sistema nervoso central (SNC) e uso de drogas com ação central são fatores de risco para o desenvolvimento de quadros depressivos. A presença de cada fator isolado não é suficiente para se promover o surgimento dos quadros depressivos; porém, o acúmulo e a interação desses fatores tornam o paciente geriátrico mais suscetível ao seu desenvolvimento. Naqueles com depressão geriátrica, há menor associação com história familiar de depressão em relação a adultos jovens, demonstrando-se menor influência de fatores genéticos em sua etiopatogenia.8

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS A apresentação dos quadros depressivos nos idosos é mais heterogênea e menos estereotipada do que nos indivíduos jovens, o que torna seu diagnóstico e sua sistematização mais difíceis na prática clínica. Se dividirmos, de modo arbitrário, os sintomas depressivos entre manifestações psíquicas ou somáticas, o idoso tende a apresentar maior quantidade de sintomas somáticos (p. ex., dor crônica, alterações do sono e do apetite) em relação aos sintomas psíquicos (p. ex., tristeza, anedonia). Entretanto, os sintomas psíquicos são mais relevantes na definição diagnóstica das síndromes depressivas, de acordo com os sistemas diagnósticos vigentes (p. ex., DSM-5 e CID-10). Dessa maneira, além da dificuldade diagnóstica imposta pela heterogeneidade do quadro clínico, as classificações diagnósticas atuais não são adequadas para auxiliar na identificação desses quadros no idoso, tornando o diagnóstico clínico da depressão nesse grupo po-

pulacional ainda mais difícil. Apesar dessas limitações diagnósticas, os critérios diagnósticos para as síndromes depressivas nos idosos são os mesmos utilizados para o diagnóstico dos quadros depressivos nos pacientes mais jovens. Sintomas melancólicos são comuns nos pacientes idosos com depressão maior. Eles se caracterizam por perda de prazer e de interesse por atividades habituais que antes eram consideradas prazerosas, diminuição da iniciativa, piora matinal dos sintomas depressivos e alterações marcantes da psicomotricidade.9 A sintomatologia somática também é muito frequente, podendo, inclusive, predominar a apresentação do quadro do paciente idoso. Entre os sintomas somáticos mais comuns, destacam-se diminuição da energia, fatigabilidade excessiva, diminuição do apetite e perda de peso, sintomas dolorosos inespecíficos, alterações do ciclo sono-vigília, desconforto abdominal e tonturas. Muitas vezes, pode-se observar a associação de múltiplas queixas somáticas nesse paciente, sem a presença de condições clínicas que as justifiquem. Os sintomas psicóticos nos pacientes deprimidos idosos também são frequentes.9 Entretanto, a temática das ideações delirantes costuma ser diferente da dos pacientes jovens. Delírios de culpa e de ruína são menos frequentes, sendo mais comuns os delírios persecutórios e os de que seja portador de uma doença grave e incurável. A síndrome de Cottard (delírio niilista associado a negação de órgãos) é particularmente comum nos pacientes com sintomatologia psicótica.

AVALIAÇÃO O paciente idoso que apresenta um quadro depressivo deve ser alvo de uma avaliação clínica e psiquiátrica detalhada. Devido à elevada associação com doenças físicas, as queixas somáticas devem ser avaliadas com cuidado para se descartarem comorbidades


clínicas que possam justificar tal sintomatologia. Exames de neuroimagem devem ser solicitados quando se suspeitar de condições neurológicas comórbidas (p. ex., acidente vascular cerebral), especialmente ressonância magnética de crânio, devido a sua maior sensibilidade para avaliar lesões de substância branca periventricular e profunda. Nos pacientes com depressão de início tardio, esses exames também devem ser solicitados, em função da elevada comorbidade com doença cerebrovascular. A avaliação neuropsicológica pode auxiliar no diagnóstico diferencial de quadros demenciais e quadros depressivos. Os exames complementares devem ser solicitados de acordo com suspeitas clínicas após o exame minucioso do paciente, para não submetê-lo a procedimentos desnecessários que não trarão informações significativas para a elucidação diagnóstica do caso. O Quadro 15.1 mostra sugestões de exames e avaliações subsidiárias para pacientes idosos e sua indicação principal.

TRATAMENTO TRATAMENTO FARMACOLÓGICO No tratamento medicamentoso dos transtornos depressivos em idosos, o clínico deve ter em mente as modificações farmacocinéticas e farmacodinâmicas associadas ao envelhecimento. Essa situação favorece a ocorrência de efeitos adversos e complicações do tratamento antidepressivo, sobretudo na vigência de comorbidades clínicas e psiquiátricas e da (muitas vezes inevitável) polifarmácia, elevando-se substancialmente o risco de interações medicamentosas. Esses fatores podem comprometer o sucesso terapêutico, favorecer a ocorrência de iatrogenias e, em última análise, determinar pior prognóstico. No envelhecimento normal, ocorrem alterações fisiológicas que modificam a far-

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macocinética e a farmacodinâmica dos medicamentos. Entre as alterações farmacocinéticas observadas, ocorre diminuição da absorção intestinal, diminuição significativa do volume de distribuição de drogas, associada a aumento da porcentagem de gordura corporal e diminuição das funções hepática e renal. Diminuição no número de neurônios, alterações em sistemas de neurotransmissores, como acetilcolina, dopamina, serotonina e dopamina, assim como a função dos receptores pré e pós-sinápticos desses sistemas, podem provocar alterações farmacodinâmicas significativas nesses pacientes.10 Essas alterações fisiológicas predispõem a maior risco de efeitos colaterais, menor eficácia terapêutica em relação a indivíduos mais jovens e efeitos clínicos paradoxais nas doses habituais dos antidepressivos. Portanto, nesses pacientes, é prudente iniciar a medicação com a metade da dose inicial preconizada para adultos, e a titulação da dose deve ser mais lenta e cuidadosa, para que se diminua o risco de efeitos colaterais intoleráveis e se permita um monitoramento mais adequado da resposta terapêutica.11 A seguir, revisa-se o uso dos antidepressivos nessa população, de acordo com as diferentes classes medicamentosas. O Quadro 15.2 mostra os principais antidepressivos disponíveis atualmente, a dose habitual, o perfil farmacocinético e os efeitos colaterais.

ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS (ADTs) E INIBIDORES DA MONOAMINOXIDASE (IMAOs) Antes da introdução dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs), os ADTs eram considerados as drogas de escolha para o tratamento desses pacientes; contudo, os ADTs ainda são amplamente usados na terapêutica farmacológica dos quadros depressivos em idosos. Apesar de serem, em geral, eficazes quando usados em

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QUADRO 15.1 EXAMES SUBSIDIÁRIOS NA PROPEDÊUTICA DOS QUADROS DEPRESSIVOS E SUAS INDICAÇÕES EXAME

INDICAÇÃO

• Exames laboratoriais: • Identificar comorbidades clínicas. – Hemograma completo • Identificar quadros clínicos que podem causar quadros – Hormônio estimulador da tireoide depressivos, como hipotireoidismo. (TSH), T3, T4 total e T4 livre • Identificar quadros clínicos que podem alterar a – Ionograma farmacocinética dos antidepressivos, por exemplo, – Função hepática insuficiência hepática. – Função renal – Glicemia de jejum – Colesterol total e frações – Velocidade de hemossedimentação (VHS) • Eletrocardiograma

• Avaliar a eletrofisiologia cardíaca (antidepressivos tricíclicos podem causar distúrbios de condução cardíaca).

• Avaliação neuropsicológica

• Diagnóstico diferencial entre síndromes demenciais iniciais e quadros depressivos. • Parâmetro cognitivo baseline em pacientes deprimidos sob maior risco de evoluir para quadros demenciais.

• Exames de neuroimagem: – Tomografia computadorizada – Ressonância magnética profunda e periventricular

• Identificação de comorbidades neurológicas, como tumores do sistema nervoso central (SNC). • Avaliação estrutural do SNC: – identificação de hiperintensidades na substância branca; – identificação de outras lesões cerebrovasculares, como infartos; – identificação de lesões sugestivas de outros quadros demenciais, por exemplo, atrofia cortical generalizada.

dose e tempo adequados, seu perfil de efeitos colaterais e o risco de toxicidade cardiovascular tornam essa classe de antidepressivos uma opção menos vantajosa para os idosos. Os ADTs estão particularmente indicados para pacientes com depressões graves e para aqueles em que a resposta a drogas de outras classes antidepressivas não tenha sido satisfatória. O perfil de efeitos colaterais e a toxicidade dos ADTs se relacionam ao efeito dessas medicações sobre os sistemas colinérgico, noradrenérgico, adrenérgico e muscarínico. Nos idosos, é particularmente importante

o risco de hipotensão postural (ação α1-adrenérgica) e, como consequência, de quedas. Além disso, pela ação anticolinérgica, os ADTs podem também provocar efeitos adversos sobre a cognição, principalmente em pacientes portadores de quadros demenciais. Devido ao risco de toxicidade cardiovascular, em especial arritmias e bloqueios na condução cardíaca, essas drogas devem ser usadas com precaução nos idosos, sobretudo em pacientes com antecedentes de cardiopatias. Entre os ADTs, a nortriptilina constitui a melhor opção, devido ao menor risco de hipotensão e ao perfil


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QUADRO 15.2 PRINCIPAIS ANTIDEPRESSIVOS USADOS NA TERAPÊUTICA FARMACOLÓGICA DA DEPRESSÃO CLASSE

DROGA

DOSE (mg)

FARMACOCI- EFEITOS COLATERAIS NÉTICA (T1/2)

Antidepressivos tricíclicos

Nortriptilina

25-150

20-50 h

Clomipramina

10-250

15-60 h

Imipramina

12,5-250 5-30 h

Amitriptilina

12,5-250 5-45 h

Sertralina

25-200

Citalopram

5-40

Escitalopram

5-20

Fluoxetina

10-80

Paroxetina

5-60

Venlafaxina

37,5-225 4-10 h

• Efeitos sexuais negativos • Intolerância gástrica • Elevação da PA diastólica (dose-dependente)

• Seguros em overdose • Uso cauteloso em hipertensos

Duloxetina

15-60

• Intolerância gastrintestinal • Tonturas e vertigens • Boca seca

• Risco de síndrome de descontinuação com interrupção abrupta

Inibidores seletivos da recaptação de serotonina

Inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina

• Boca seca • Tóxicos em • Constipação overdose intestinal • Risco em • Visão borrada paciente com • Retenção urinária ideação • Sedação suicida • Déficit cognitivo • Evitar em • Hipotensão pacientes com postural doença • Alteração da cardíaca condução cardíaca descompensada • Aumento de peso

24-36 h

• Náusea e vômitos • Intolerância 36 h gástrica • Diminuição de 30-50 h libido e da potência sexual 48-72 h • Inquietude (norfluoxe- • SIADH tina: 21 a • Insônia 60 dias) 24 h

12 h

OBSERVAÇÕES

• Seguros em overdose • Risco de síndrome serotoninérgica • Risco de síndrome de retirada (paroxetina) • Risco de interação medicamentosa (fluoxetina, paroxetina) • Seguros em pacientes com doenças cardiovasculares

242


QUADRO 15.2 PRINCIPAIS ANTIDEPRESSIVOS USADOS NA TERAPÊUTICA FARMACOLÓGICA DA DEPRESSÃO (continuação) CLASSE

DROGA

DOSE (mg)

FARMACOCI- EFEITOS COLATERAIS NÉTICA (T1/2)

OBSERVAÇÕES

• Fadiga • Sonolência

• Risco de aumento da FC e da PA (< venlafaxina)

Inibidores da recaptação de dopamina e noradrenalina

Bupropiona

100-400 21 h

• Diminuição do limiar convulsivo • Insônia • Agitação

• Uso cauteloso em pacientes com história de crise convulsiva/ epilepsia • Ausência de efeito sexual negativo

Outros antidepressivos

Mirtazapina

5-45

20-40 h

• • • •

• Risco raro de neutropenia e agranulocitose

Trazodona

50-300

3-9h

• Sonolência • Cefaleia • Boca seca

• Ausência de efeitos sexuais negativos significativos • Bem indicada para pacientes com transtorno do sono associado

• Crise hipertensiva • Hipotensão ortostática • Síndrome serotoninérgica • Insônia

• Necessidade de restrição dietética • Necessidade de ao menos 30 dias de wash-out de ISRS quando troca para IMAO • IMAO + ISRS: risco muito aumentado de crise hipertensiva • Risco de síndrome de descontinuação após interrupção abrupta

Tranilcipromina 10-40

Sonolência Ganho de peso Constipação Boca seca

T1/2, tempo de meia-vida; SiADH, síndrome da secreção inadequada do hormônio antidiurético; PA, pressão arterial; FC, frequência cardíaca; ISRS, inibidor seletivo da recaptação de serotonina; IMAO, inibidor da monoaminoxidase.


mais seguro quanto à toxicidade cardiovascular. Os IMAOs podem ser utilizados com segurança no tratamento antidepressivo do idoso. Porém, o risco de interações medicamentosas e alimentares, requerendo restrições dietéticas, limita o uso desses agentes na prática clínica. As vantagens que essa classe apresenta sobre os ADTs são a ausência de efeitos negativos sobre a condução cardíaca e menos efeitos anticolinérgicos. Os efeitos colaterais mais comuns são hipotensão postural, crises hipertensivas (nos casos de interação com tiramina ou outras substâncias pressóricas), insônia e sonolência diurna. O representante dessa classe disponível para uso no Brasil é a tranilcipromina. Os IMAOs estão indicados em casos de depressões resistentes e quadros com sintomatologia atípica proeminente.

INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA (ISRSs) Os ISRSs surgiram como importante opção terapêutica aos ADTs para os pacientes idosos, devido ao seu melhor perfil de segurança, em especial sobre o aparelho cardiovascular, e à menor ocorrência de efeitos colaterais. Sua eficácia terapêutica é semelhante à dos ADTs nesses pacientes. Porém, por serem mais seguros e mais bem tolerados, constituem-se como primeira opção no tratamento da fase aguda e de manutenção dos episódios depressivos em idosos.12 Os ISRSs têm metabolismo predominantemente hepático e são, em sua maioria, potentes inibidores dos sistemas do citocromo P450 hepático (principalmente, CYP450 2D6 e 3C9/10), de forma mais específica a fluoxetina e a paroxetina. Além disso, os ISRSs e seus metabólitos têm meia-vida longa, geralmente em torno de 24 a 48 horas; porém, em alguns casos, a meia-vida pode chegar a 7 a 15 dias (p. ex., fluoxetina). Essas propriedades são muito importantes, tendo-se em vista o potencial de interação

243

medicamentosa dessas drogas em um paciente em uso de diversos medicamentos (i. e., polifarmácia) e com reserva funcional hepática diminuída. Porém, alguns ISRSs são inibidores menos potentes desse sistema de metabolização hepática e possuem meia-vida mais curta, devendo ser usados como primeira opção nesses pacientes (p. ex., sertralina, citalopram, escitalopram).

INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA E NORADRENALINA (IRSNs) Os IRSNs atualmente disponíveis são a venlafaxina e a duloxetina. São drogas eficazes no tratamento dos quadros depressivos em idosos, com bom perfil de tolerabilidade e efeitos colaterais. Os pacientes com sintomas somáticos proeminentes, principalmente queixas álgicas crônicas, diminuição da energia, sintomas apáticos e queixas cognitivas, apresentam boa resposta com o uso dessa medicação. Os efeitos colaterais mais comuns são alterações do trato gastrintestinal (diarreia e náusea). A venlafaxina pode causar aumentos transitórios da pressão arterial, e esse efeito é dose-dependente. Dessa maneira, deve ser usada com cautela nos pacientes com hipertensão arterial sistêmica, sendo necessário o monitoramento mais frequente da pressão arterial.

OUTROS ANTIDEPRESSIVOS A mirtazapina é um antidepressivo cuja ação farmacológica se dá por meio do bloqueio dos autorreceptores pré-sinápticos α2-adrenérgicos que estimulam os sistemas noradrenérgico e serotoninérgico concomitantemente. Sua eficácia é comparável à dos ADTs e apresenta bom perfil de efeitos colaterais e tolerabilidade, estando particularmente indicada para pacientes com sintomas melancólicos proeminentes associados a insônia e perda do apetite e emagrecimento.

244


A bupropiona é um antidepressivo inibidor da recaptação de dopamina e noradrenalina. Apresenta boa tolerabilidade e não provoca alterações na esfera sexual e no ganho de peso, efeitos colaterais associados aos demais antidepressivos. Porém, sua eficácia é inferior à dos ISRSs e dos ADTs, sendo uma opção para potencialização da terapia antidepressiva. A trazodona é um antidepressivo inibidor da recaptação da serotonina/antagonistas de receptores 5-HT2. Possui alta afinidade por receptores α1-adrenérgico e histaminérgicos, aumentado o risco de hipotensão postural e efeitos sedativos proeminentes, o que limita seu uso na prática clínica. Porém, não possui efeitos negativos na esfera sexual e efeitos anticolinérgicos. É indicada, principalmente, como adjuvante no tratamento antidepressivo dos pacientes com insônia proeminente.

ABORDAGEM DOS QUADROS DEPRESSIVOS RESISTENTES AO TRATAMENTO Os quadros depressivos nos idosos não têm, necessariamente, pior prognóstico em relação aos adultos jovens. Em uma metanálise, Cole e Bellavance13 mostraram que a taxa de resposta ao tratamento do episódio depressivo em estudos de seguimento menor do que 24 meses variou de 25 a 68% (43,7%, em média), com taxas de recorrências entre 11 e 25% (15%, em média) e doença cronificada de 3 a 69% (22,5%, em média). O prognóstico em longo prazo (seguimento maior do que dois anos) foi um pouco pior, com menores taxas de resposta sustentada ao tratamento e maiores taxas de recorrências de episódios depressivos. Uma revisão sistemática recente14 reforça esses dados. Os principais fatores preditores de pior prognóstico nesses indivíduos são mostrados no Quadro 15.3. O tempo ideal de tratamento dos pacientes idosos com episódios depressivos é

assunto controverso na literatura. Pode-se dividir, esquematicamente, o tempo de tratamento antidepressivo em três fases distintas: fase aguda (objetivo: resposta/remissão dos sintomas depressivos), fase de continuação e fase de manutenção do tratamento antidepressivo. Devido às particularidades inerentes à depressão no idoso, essas fases, em geral, terão maior duração, e os limites entre elas serão mais tênues em relação aos adultos jovens. Outro ponto importante é a constante revisão das metas e dos objetivos junto aos pacientes, devido à elevada taxa de recorrência dos sintomas depressivos. Após a remissão dos sintomas depressivos, o paciente deve ser mantido com o esquema terapêutico que promoveu a remissão do quadro por, pelo menos, seis meses; porém, muitos pacientes se beneficiarão com tempos maiores de tratamento, principalmente aqueles com história de episódios recorrentes (três ou mais episódios depressivos). A estratégia de terapia de manutenção associando-se tratamento farmacológico com psicoterapia parece ser mais eficaz do que cada estratégia isolada na manutenção da remissão do quadro depressivo nesses pacientes.15

QUADRO 15.3 FATORES PREDITORES DE MÁ RESPOSTA AO TRATAMENTO ANTIDEPRESSIVO EM IDOSOS • • • •

• • • • •

Doença cerebral orgânica Doença física grave Fatores psicossociais negativos Presença de lesões cerebrovasculares (hiperintensidades em substância branca, infartos lacunares) Gravidade da sintomatologia depressiva Cronicidade dos sintomas História de episódios recorrentes (> 3 episódios prévios) Depressão dupla Sintomas psicóticos


A resistência ao tratamento antidepressivo em idosos é muito comum na prática clínica, e o manejo adequado desses quadros é um grande desafio. A definição mais comum para depressão resistente em idosos é aquele quadro em que não se observou resposta terapêutica após duas tentativas consecutivas de tratamento com antidepressivos de primeira linha, de classes farmacológicas diferentes, por tempo e dose sabidamente efetivos. Os principais fatores de risco relacionados a refratariedade ao tratamento antidepressivo na depressão geriátrica são a presença de múltiplas comorbidades clínicas, alterações do sistema nervoso central (p. ex., lesões cerebrovasculares), sintomas psicóticos e déficits cognitivos.13,16,17 Apesar de sua importância, há poucos ensaios clínicos que avaliaram diferentes estratégias de tratamento para a depressão resistente no idoso. Nesses estudos, o tamanho da amostra tende a ser muito pequeno, o que limita o potencial de generalização do resultado.

POTENCIALIZAÇÃO DO TRATAMENTO ANTIDEPRESSIVO Uma estratégia comum para o manejo da depressão resistente é a associação de dois ou mais antidepressivos, ou a potencialização do efeito antidepressivo por outra droga que não tenha efeito antidepressivo como mecanismo farmacológico primário. Uma revisão da literatura recente18 mostrou que a potencialização do tratamento antidepressivo com o carbonato de lítio (concentração sérica entre 0,6 e 1,2 mEq/L) foi eficaz para se atingir a remissão de sintomas depressivos em idosos, em comparação com a fenelzina. Antipsicóticos atípicos também têm sido usados para a potencialização do tratamento antidepressivo. A associação mais comum é a de risperidona e aripiprazol, com evidências de leve bene-

245

fício para esses quadros. No entanto, as evidências do uso dessa medicação advêm de estudos abertos e não controlados. Além disso, o risco de efeitos adversos negativos, como sedação, sintomas extrapiramidais e síndrome metabólica, deve ser observado. Portanto, a aplicação dessa estratégia deve ser reservada para casos especiais, por exemplo, nos pacientes com depressão e sintomas psicóticos. Associações de antidepressivos são comuns na prática clínica; contudo, evidências científicas de seu benefício são escassas. A associação entre ISRSs e bupropiona e a associação entre mirtazapina e venlafaxina foram avaliadas em estudos abertos e não controlados, com benefícios marginais nesses pacientes.18

ELETROCONVULSOTERAPIA (ECT) A ECT é um importante instrumento do arsenal terapêutico em idosos deprimidos. Uma metanálise recente demonstrou que a ECT foi mais eficaz do que os antidepressivos ISRSs e ADTs para promover a remissão dos sintomas depressivos em idosos.19 Além disso, em relação a adultos jovens, nos idosos parece ser superior na promoção de resposta terapêutica dos quadros depressivos.20 Entretanto, o preconceito contra o procedimento e o receio em relação aos efeitos colaterais e ao risco de danos permanentes ao SNC impedem que a ECT seja mais amplamente utilizada na prática clínica para o tratamento da depressão no idoso. As principais indicações de ECT no tratamento da depressão nos idosos são: 1) necessidade de resposta terapêutica rápida (risco de suicídio iminente, inanição grave); 2) história de boa resposta anterior a ECT; 3) refratariedade ao uso de antidepressivos; 4) risco do uso de antidepressivos maior do que o risco associado à ECT; 5) intolerância a antidepressivos; 6) preferência do paciente.21,22

246


Os efeitos colaterais associados ao uso da ECT costumam ser transitórios e incluem déficits de memória recente, confusão mental, distúrbios cardiorrespiratórios e quedas. Estão associados a ECT com procedimento bilateral principalmente os déficits de memória episódica. Dessa maneira, o procedimento unilateral é mais indicado para tais pacientes, apesar da eficácia terapêutica menor.23 A mortalidade associada à ECT é muito baixa, mesmo em pacientes com comorbidades clínicas importantes e idade avançada.19 A avaliação pré-ECT dos pacientes deve ser minuciosa, para se afastarem doenças ou condições clínicas, principalmente comorbidades cardiovasculares, que podem aumentar o risco de morbimortalidade.

OUTRAS ESTRATÉGIAS DE NEUROMODULAÇÃO Além da ECT, outras estratégias de neuromodulação têm sido desenvolvidas, com destaque para a estimulação magnética

transcraniana (EMT) e para a estimulação transcraniana por corrente contínua (ETCC). Essas opções têm sido usadas com sucesso para o tratamento da depressão em jovens; porém, as evidências para idosos são escassas. Evidências preliminares sugerem que ambas podem ser efetivas para o tratamento da depressão resistente no idoso.24

TRATAMENTO PSICOTERÁPICO Os pacientes idosos podem se beneficiar de abordagens psicoterápicas nos quadros depressivos. As técnicas mais comumente utilizadas são a psicoterapia interpessoal, a terapia cognitivo-comportamental e a terapia psicodinâmica.15,25 As psicoterapias apresentam eficácia similar à da terapia medicamentosa no tratamento da fase aguda, sobretudo nos pacientes com sintomas de leve intensidade, e são uma opção segura nas fases de manutenção, quando os riscos do uso de antidepressivos são maiores do que os benefícios, ou na vigência de efeitos colaterais intoleráveis a essas medicações.26


Os quadros depressivos resistentes ao tratamento são comuns em idosos. No entanto, a limitação de estudos sobre as melhores formas de abordagem dessas condições torna o seu tratamento um grande desafio para a prática clínica. Nos dias atuais, as melhores evidências científicas respaldam o uso de ECT para esses pacientes. A associação de carbonato de lítio, antipsicóticos atípicos ou outros antidepressivos pode ser uma alternativa para o tratamento da depressão resistente no idoso. Mais recentemente, o desenvolvimento de novas técnicas de neuromodulação, como a EMT e a ETCC, constitui importante promessa para o tratamento desses quadros.


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INSÔNIA RESISTENTE AO TRATAMENTO

Marina Dyskant Mochcovitch

INSÔNIA E INSÔNIA RESISTENTE: DEFINIÇÃO E CLASSIFICAÇÕES A insônia é um transtorno extremamente comum e com importantes consequências para a saúde e a qualidade de vida do indivíduo a longo prazo. É definida pelo DSM-5 como dificuldade para iniciar ou manter o sono ou apresentar sono não reparador apesar de haver oportunidade adequada para dormir, associada a presença de disfunções durante o dia por consequência da falta de sono, sendo que os sintomas duram quatro semanas ou mais.1 Estudos epidemiológicos apontam que a prevalência desse transtorno na população geral é de 12 a 33%,2,3 mas sintomas de insônia podem ocorrer em até 50% da população.4

16

A insônia pode constituir um transtorno primário (insônia primária) ou ser secundária a outros transtornos psiquiátricos ou clínicos (insônia secundária ou comórbida), sendo esta última a mais comum. Por exemplo, em torno de 50% dos pacientes com depressão apresentam insônia comórbida5 e mais de 50% daqueles com síndrome de apneia obstrutiva do sono (SAOS) apresentam queixa de insônia.6 Pode-se classificar a insônia de acordo com a manifestação sintomática predominante, subdividindo-a em inicial, quando existe maior dificuldade em se iniciar o sono, intermédia, quando há maior dificuldade em manter o sono, ou terminal, sendo a maior queixa o despertar precoce.2,7 A insônia intermédia, ou dificuldade de manutenção do sono é considerada a mais frequente delas (50 a 70%).2 Conforme o DSM-5, a insônia ainda é classificada, de acordo com seu curso, como aguda ou crônica. Insônia aguda é aquela com duração inferior a quatro semanas. Em

250


geral, esse tipo de insônia é desencadeado por algum evento estressor bem marcado ou pelo uso de alguma medicação ou substância.1 Uma vez que o fator desencadeante seja removido, o sono retorna à normalidade. Já a insônia crônica se caracteriza por períodos sintomáticos superiores a quatro semanas, seja com um curso de crises e remissões, seja com um curso contínuo. De uma forma ou de outra, o indivíduo evolui para um padrão desadaptativo crônico de sono que exigirá uma abordagem diferente daquela oferecida à crise aguda.8 O transtorno de insônia crônica cursa com graves consequências para o indivíduo, levando a aumento significativo da incidência de depressão (razão de chances = 2,10, intervalo de confiança [IC] = 1,86-2,38),9 risco de abuso de álcool, hipertensão10 e doença coronariana.11 Além disso, aumenta os índices de absenteísmo e os custos para o sistema de saúde.12 Não existe na literatura um conceito único de insônia resistente. Uma definição sugerida por Iorio e colaboradores13 é a de que insônia resistente seria aquela não responsiva a três opções terapêuticas. Muitos autores trabalham, no entanto, com o conceito de insônia resistente ao tratamento farmacológico. Outros, chamam de insônia resistente aquela não responsiva a farmacologia e terapia cognitivo-comportamental (TCC). De todo modo, pode-se entender a insônia resistente como aquela de difícil manejo clínico, com fracasso de sucessivas medidas terapêuticas, sejam estas farmacológicas e/ou comportamentais.

DIAGNÓSTICO DA INSÔNIA RESISTENTE O diagnóstico de insônia e de seus fatores mantenedores deve ser feito por meio da história clínica aprofundada, incluindo-se a avaliação do padrão de sono do indivíduo antes e depois do início do transtorno de

insônia. É importante detalhar a queixa de insônia (dificuldade para iniciar o sono, acorda frequentemente, não consegue voltar a dormir, desperta precocemente, o sono não é reparador). Além disso, deve-se avaliar o ciclo de sono habitual do paciente: em que horário se deita, quantas vezes acorda durante a noite, por quanto tempo fica acordado, a que horas costuma se levantar. Questiona-se, ainda, a respeito de fatores associados a piora do padrão de sono ou hábitos de vida e hábitos noturnos, como realização de atividade física à noite, ingesta de cafeína à noite, hábito de ver TV ou usar o computador antes de dormir ou mesmo se costuma olhar muitas vezes o relógio quando acorda durante a noite.6,8,14 Na história clínica, também poderão surgir dados importantes sobre comorbidades com transtornos clínicos, psiquiátricos ou outros transtornos do sono, como a presença de roncos ou gasping sugestivos de SAOS, por exemplo.14 As consequências diurnas da insônia, como fadiga, déficits cognitivos, sintomas somáticos (dor muscular, cefaleia), entre outras, também serão relatadas durante a anamnese. O exame físico e o exame do estado mental complementam a anamnese para o diagnóstico da insônia comórbida.14 Além da história clínica detalhada e dos exames físico e mental, um método muito utilizado é o “diário do sono”, em que o paciente realiza um registro de todas as informações a respeito de horários em que dorme e acorda, despertares noturnos e hábitos relacionados a higiene do sono. O diário é interessante para tornar essas informações mais objetivas, o que pode ser muito importante, pois é comum os pacientes hiperestimarem sua insônia quando não obtêm um sono reparador (ficam com a impressão de não terem dormido).6,14 A entrevista com o cônjuge também pode ser um instrumento útil para o diagnóstico.14 Apesar de não ser habitualmente solicitado nos casos de insônia, em casos de insô-


nia resistente, deve ser indicado o estudo do sono por meio da polissonografia. Assim, a presença de parassonias ou SAOS pode ser identificada como fator perpetuador da insônia6,8,14 (Quadro 16.1).

MECANISMOS MANTENEDORES DA INSÔNIA CRÔNICA Diversas são as situações que contribuem para a manutenção da insônia e a resistência ao tratamento farmacológico e/ou psicoterápico6,8 (Quadro 16.2).

COMORBIDADES CLÍNICAS E PSIQUIÁTRICAS Algumas doenças clínicas e psiquiátricas apresentam relação bidirecional de causa e efeito com o transtorno de insônia e precisam ser diagnosticadas e tratadas de modo sistemático nos casos de insônia resistente. São elas:

Transtornos psiquiátricos: depressão, transtorno do humor bipolar, transtornos de ansiedade, como transtorno de ansiedade generalizada (TAG), e transtornos relacionados a substâncias. Doenças clínicas: asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), enxaqueca, fibromialgia, artropatias crônicas, hipo ou hipertireoidismo, doença de refluxo gastroesofágico e insuficiência cardíaca congestiva. Uso de medicamentos estimulantes: antidepressivos, anti-hipertensivos, agonistas adrenérgicos, descongestionantes.

PRESENÇA DE OUTROS TRANSTORNOS DO SONO Outros transtornos do sono que cursam com insônia também precisam ser identificados

251

QUADRO 16.1 DIAGNÓSTICO DE INSÔNIA RESISTENTE • • • • •

História clínica detalhada Exame físico e exame do estado mental Diário do sono Entrevista com o cônjuge Polissonografia

QUADRO 16.2 FATORES MANTENEDORES DA INSÔNIA CRÔNICA E/OU RESISTENTE • • • •

Comorbidades clínicas Comorbidades psiquiátricas Outros transtornos do sono Fatores psicológicos e comportamentais

nos casos de insônia crônica. Entre eles, por exemplo, estão os transtornos de alterações do ciclo circadiano (trabalhadores de turnos noturnos e síndrome do atraso das fases do sono – SAFS) e a síndrome das pernas inquietas, caracterizada pela urgência em mover as pernas ao deitar, dificultando o início do sono.6,15 A comorbidade entre insônia e SAOS, além de muito frequente, também é de extrema importância, devido a suas consequências clínicas. O paciente apresenta maior risco cardiovascular, maior prejuízo social e ocupacional e maior risco de acidentes de trânsito15 do que o paciente com um dos transtornos isolado.

FATORES PSICOLÓGICOS DO PACIENTE INSONE O paciente com insônia crônica preocupa-se com o fato de não conseguir dormir e passa muito tempo na cama tentando “pegar no sono”. Com isso, há uma hiper-reatividade fisiológica, gerada pela ansiedade

252


por dormir (agravada pela ideia de que “se não dormir, não terá um bom desempenho no dia seguinte”), que acaba por perpetuar a insônia.6,8 O indivíduo desenvolve crenças disfuncionais a respeito do seu próprio padrão de sono. As crenças e os comportamentos disfuncionais em torno dos hábitos que envolvem o sono são fatores muito importantes na perpetuação da insônia. Pacientes que têm esses fatores como os principais causadores e mantenedores da insônia são diagnosticados como portadores de insônia psicofisiológica.

TRATAMENTO DA INSÔNIA RESISTENTE A princípio, será abordado o tratamento da insônia crônica, para, então, se debater sobre a insônia resistente ao tratamento habitual. As duas abordagens comprovadamente eficazes para a insônia crônica são o tratamento farmacológico e a TCC.14,16 Diretrizes clínicas sugerem a utilização da TCC como primeira linha de tratamento para esses pacientes, devendo-se adicionar o tratamento farmacológico quando esta não for suficiente para a resolução dos sintomas.14 De forma geral, os objetivos do tratamento da insônia são o aumento da quantidade de horas de sono e a melhora da qualidade do sono, associados a melhora dos prejuízos diurnos decorrentes da insônia, como aumento de energia e redução da disfunção cognitiva, da fadiga e dos sintomas somáticos.14

TRATAMENTO NÃO FARMACOLÓGICO – TERAPIA COGNITIVO-COMPORTAMENTAL A TCC é um método não farmacológico de tratamento da insônia com comprovada eficácia para a melhora da quantidade e da qualidade do sono, de acordo com diversos ensaios clínicos.14,16 O tratamento farma-

cológico para a insônia, muitas vezes, cursa com efeitos colaterais indesejáveis, e seu efeito terapêutico não se mantém após cessado o uso das medicações. Como vantagem, a TCC apresenta a manutenção de sua eficácia após a interrupção do seguimento da terapia.17 A TCC para insônia crônica é composta por cinco técnicas: controle de estímulos, restrição do sono (ou consolidação do sono), terapia cognitiva, técnicas de relaxamento e educação quanto à higiene do sono (Tabela 16.1). Em geral, a TCC é aplicada em 10 sessões, seja de maneira individual, seja em grupos com 4 a 8 participantes.6 O alvo dessa modalidade terapêutica são os pensamentos, as crenças e os comportamentos desadaptativos a respeito do sono que funcionam como perpetuadores da insônia, conforme se pode observar na Tabela 16.1.

TRATAMENTO FARMACOLÓGICO O tratamento farmacológico para a insônia crônica inclui, principalmente, os benzodiazepínicos, os hipnóticos não benzodiazepínicos, os antidepressivos sedativos e os antipsicóticos atípicos (Tabela 16.2).

MECANISMO DE AÇÃO DOS MEDICAMENTOS PARA INSÔNIA Os fármacos que costumam ser utilizados para insônia têm como mecanismo de ação o bloqueio do sistema reticular ativador ascendente, responsável pela vigília. Esse sistema é formado por vias colinérgicas, noradrenérgicas, serotoninérgicas, histaminérgicas e glutamatérgicas. Sua ação pode se dar por bloqueio direto a uma destas vias ou pela ação no sistema GABAérgico. Este último é o sistema por meio do qual os núcleos pré-ópticos do hipotálamo bloqueiam o sistema ativador ascendente, promovendo o sono, pois esse estado é, na realidade, um


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TABELA 16.1 TERAPIA COGNITIVO-COMPORTAMENTAL PARA INSÔNIA: TÉCNICAS E ORIENTAÇÕES AO PACIENTE TÉCNICAS DA TERAPIA COGNITIVO-COMPORTAMENTAL PARA INSÔNIA

ORIENTAÇÕES AO PACIENTE

Controle de estímulos

Ir para a cama apenas para dormir ou fazer sexo, evitar qualquer outra atividade na cama.

Terapia cognitiva

Identificar crenças que influenciem no prejuízo do sono ou na adesão ao tratamento comportamental.

Técnicas de relaxamento

Técnicas de respiração, meditação, mindfulness e relaxamento muscular progressivo.

Restrição do sono

Restringir o tempo na cama ao tempo de sono médio por noite, forçando o paciente a não permanecer deitado na cama enquanto acordado (aumentar esse tempo à medida que o sono melhora).

Higiene do sono

Evitar estimulantes à noite (cafeína e nicotina), evitar sonecas longas diurnas, manter média de sono regular, manter o ambiente escuro e silencioso, evitar uso de álcool (especialmente antes de dormir).

TABELA 16.2 DOSES HABITUAIS DIÁRIAS DOS MEDICAMENTOS PARA INSÔNIA MEDICAMENTO

DOSES HABITUAIS (mg/dia)

Clonazepam

0,25-2

Lorazepam

1-2

Estazolam

2

Bromazepam

3-6

Diazepam

5-20

Zolpidem

5-10

Zolpidem CR

6,25-12,5

Trazodona

25-75

Mirtazapina

15-30

Quetiapina

12,5-75

Olanzapina

2,5-5

processo ativo. Portanto, é possível potencializar esse processo com medicação GABAérgica.18

A ESCOLHA DA MEDICAÇÃO A escolha da medicação a ser utilizada depende da apresentação sintomática específica (subtipo da insônia), da presença de comorbidades, de contraindicações e dos efeitos colaterais indesejáveis para o caso, da resposta prévia do paciente, das interações com outros fármacos em uso e do custo.14

[a] Benzodiazepínicos (clonazepam, diazepam, nitrazepam, lorazepam, bromazepam, estazolam) Há múltiplos ensaios clínicos randomizados controlados que demonstram eficácia na melhora da qualidade do sono, redução da latência de sono e aumento de horas de sono.19 Os efeitos dessa classe medicamentosa nos estágios do sono são inconsistentes.8 Co-

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mo principais efeitos adversos, apresentam sedação após o despertar, tontura, risco de queda e amnésia anterógrada. Existe, ainda, grande preocupação quanto ao potencial desses medicamentos em provocar insônia de rebote, abstinência e dependência.8 A insônia de rebote e a abstinência podem ocorrer caso haja retirada abrupta da medicação, mas não parecem ser mais intensas do que com fármacos não benzodiazepínicos.20 O abuso ou a síndrome de dependência é mais provável de ocorrer em pacientes com história de abuso de álcool ou outras substâncias sedativas.20 A escolha da substância mais adequada entre os benzodiazepínicos depende, primordialmente, da farmacocinética da droga, que deve ser utilizada para melhor se adaptar à queixa específica do paciente (Tabela 16.3).

[b] Hipnóticos não benzodiazepínicos (zolpidem, zopiclona) Essas substâncias são agonistas específicas da subunidade α1 do receptor GABA-A e apresentam apenas efeitos hipnóticos semelhantes aos dos benzodiazepínicos, não tendo seus demais efeitos como droga relaxante muscular, anticonvulsivante e ansiolítica. Também já são comprovadamente

eficazes para o aumento do tempo total de sono e para a redução da latência do sono, de modo que o efeito mais específico depende também da farmacocinética da droga em questão.19 Uma revisão sistemática comparou os hipnóticos não benzodiazepínicos com os benzodiazepínicos e encontrou semelhança em termos de eficácia para a maioria dos desfechos, mas os primeiros tendem a apresentar mais rápido início de ação, especialmente o zolpidem, de liberação imediata.21 O zolpidem tem sido associado a parassonias e comportamentos complexos relacionados ao sono; portanto, é necessário alertar o paciente de que tais comportamentos não habituais podem ocorrer durante o sono. Também existe risco de abuso e dependência, em especial para aqueles com história de abuso de álcool e substâncias sedativas.8,19

[c] Antidepressivos sedativos (trazodona, mirtazapina, amitriptilina) e antipsicóticos (quetiapina, olanzapina) Esses medicamentos são aprovados para tratamento de outros transtornos psiquiátricos; porém, por apresentarem efeito sedativo, são vastamente utilizados para tra-

TABELA 16.3 FARMACOCINÉTICA DOS BENZODIAZEPÍNICOS BENZODAZEPÍNICO

MEIA-VIDA DE ELIMINAÇÃO (h)

INÍCIO DE AÇÃO

Clonazepam

18-50

Intermediário

Lorazepam

10-20

Rápido

Alprazolam

6-20

Intermediário

Diazepam

30-100

Rápido

Midazolam

2-3

Intermediário

Estazolam

10-24

Intermediário

Flurazepam

50-160

Rápido-intermediário


tamento da insônia, ainda que pouco estudados de forma sistemática para esse desfecho. Nesse caso, são utilizados em doses inferiores à dose antidepressiva e antipsicótica, respectivamente (Tabela 16.2). A opção de prescrever esses agentes, muitas vezes, baseia-se na tentativa de evitar o uso crônico de benzodiazepínicos e hipnóticos. Porém, não se pode esquecer de que essas substâncias podem cursar com importantes efeitos adversos, como ganho de peso, síndrome metabólica, sedação diurna e efeitos anticolinérgicos. Por isso, sua prescrição deve ser indicada após se considerar o custo-benefício, e não apenas para se evitar o uso de hipnóticos.6,8

MANEJO DA INSÔNIA RESISTENTE Nos casos de insônia resistente, conforme mencionado, a polissonografia está indicada. Os pacientes que apresentarem comorbidades com outros transtornos do sono devem ter o tratamento dessas condições otimizado.6,13 Uma revisão sistemática da literatura mostrou que pacientes com SAOS e insônia associadas podem se beneficiar do tratamento combinado com TCC para insônia e CPAP (Continous Positive Airway Pressure).15 Apesar de não haver evidências suficientes, o uso de hipnóticos não benzodiazepínicos em pacientes com SAOS parece não afetar de forma negativa os sintomas respiratórios e aumentar a adesão ao CPAP e a continuidade do sono nesses pacientes.15 Alguns distúrbios do movimento, como a síndrome das pernas inquietas, devem ser tratados com agonistas dopaminérgicos, como o pramipexol.18 Da mesma forma, outros quadros clínicos e psiquiátricos comórbidos precisam ser abordados de modo adequado, para favorecer o manejo da insônia.6,8,14 Não se abordará o tratamento específico de cada um deles porque fugiria ao objetivo principal deste

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capítulo. É importante que se revejam as medicações em uso pelo paciente que possam contribuir com o quadro de insônia, conforme descrito na seção “Mecanismos mantenedores da insônia crônica”. Infelizmente, é comum na prática clínica o tratamento farmacológico indiscriminado da insônia crônica, com o uso de longo prazo de medicamentos sedativos.22 O tratamento farmacológico sem o acompanhamento adequado acaba por favorecer que esses pacientes se tornem resistentes a uma ou mais classes de fármacos.14,22 Portanto, segundo as diretrizes da American Academy Sleep Medicine (AASM), o uso prolongado de medicamentos sedativos deve ser utilizado de forma criteriosa nos casos de insônia crônica, acompanhado de monitoramento frequente por parte do médico. Com esse monitoramento, será possível realizar a psicoeducação e avaliar a diminuição de eficácia do tratamento, os efeitos colaterais e possíveis comorbidades que levem a falha terapêutica.14 Além disso, as diretrizes orientam que pacientes em uso prolongado de hipnóticos sempre sejam encaminhados a TCC para insônia.14 Nos casos de falência medicamentosa, a TCC se coloca, então, como a principal opção terapêutica, já que, apesar de pertencer à primeira linha de tratamento, devido à falta de informação da comunidade e à baixa disponibilidade de especialistas na área, essa modalidade terapêutica muitas vezes não é tentada.14,22 Mesmo nos casos em que ela já tenha sido realizada, é preferível que se insista em novas tentativas de técnicas cognitivo-comportamentais em associação com a farmacoterapia, em vez de se utilizar polifarmácia.14 Entre as opções medicamentosas, podem-se realizar trocas e adições para os casos resistentes às primeiras escolhas, seguindo-se o algoritmo da Figura 16.1, sugerido pela AASM.14 Inicia-se com um benzodiazepínico ou hipnótico não benzodiaze-

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FIGURA 16.1 ALGORITMO PARA O MANEJO DA INSÔNIA RESISTENTE. TCC, terapia cognitivo-comportamental; BZD, benzodiazepínico; HIP, hipnótico não benzodiazepínico; AD sedativo, antidepressivo sedativo; AP, antipsicótico.


pínico, como o zolpidem. Caso não haja melhora, tenta-se uma nova opção dessa mesma classe, para só depois escolher um antidepressivo sedativo ou antipsicótico atípico. Ainda não havendo resolução dos sintomas, associa-se o benzodiazepínico ou o hipnótico não benzodiazepínico ao antidepressivo ou antipsicótico. Se, ainda assim, não houver resposta adequada, é recomendada uma nova tentativa com TCC para insônia (considerando-se que esta já tenha sido tentada), e se reconsideram comorbidades ocultas não diagnosticadas.14 Anticonvulsivantes como gabapentina e pregabalina têm surgido como opções com

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evidências de eficácia. No entanto, ainda são insuficientes. Nos dias atuais, um novo tipo de medicação para a insônia vem sendo desenvolvido, mas ainda não foi liberado para uso clínico. São os antagonistas da orexina. Este neuropeptídeo, também chamado de hipocretina, é produzido em neurônios do hipotálamo lateral e participa de forma importante na promoção da vigília e no controle do ciclo sono-vigília.18 Essa classe medicamentosa pode promover sedação com menor potencial de causar dependência, prejuízo cognitivo e depressão respiratória do que os benzodiazepínicos.18


A insônia é um transtorno complexo e, muitas vezes, quando chega ao profissional de saúde mental, já se tornou um transtorno crônico. Os fatores cognitivos e comportamentais costumam ser responsáveis pela manutenção da insônia e por torná-la resistente ao tratamento medicamentoso. Portanto, a abordagem dos aspectos psicológicos e comportamentais é fundamental para a resolução do quadro. Nos casos de insônia resistente, não se pode perder de vista as múltiplas causas médicas e psiquiátricas de insônia secundária ou comórbida e os demais transtornos do sono que possam estar associados ao transtorno de insônia. Deve-se tratar, inicialmente, os transtornos de base. A TCC é o tratamento de primeira linha para a insônia crônica. Caso não esteja disponível, os medicamentos sedativos são utilizados, ainda que sua administração de longo prazo não seja considerada o ideal. Nos casos de insônia resistente, as duas abordagens devem ser associadas. Inicialmente, utilizam-se benzodiazepínicos ou hipnóticos não benzodiazepínicos. Nos casos em que estes forem ineficazes, utilizam-se, como monoterapia ou como adjuvantes, os antidepressivos sedativos e os antipiscóticos atípicos. É de extrema importância que o paciente insone esteja em acompanhamento durante o tratamento de longo prazo. O futuro ainda reserva novas opções terapêuticas para a insônia crônica, como os antagonistas de orexina.

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A ELETROCONVULSOTERAPIA NO MANEJO DOS TRANSTORNOS PSIQUIÁTRICOS RESISTENTES AO TRATAMENTO Moacyr A. Rosa

A eletroconvulsoterapia (ECT) foi criada em Roma, por Ugo Cerletti e Lucio Bini, no ano de 1938. Ela surgiu como uma evolução da convulsoterapia química, desenvolvida alguns anos antes, na Hungria, por Lazlo Meduna.1 Poucos tratamentos na história da medicina tiveram um desenvolvimento tão controverso como a ECT. Surgindo como um dos poucos, mas extremamente eficazes, tratamentos disponíveis na época pré-medicação, ela sofreu e ainda sofre um estigma muito grande perante leigos e até especialistas. Apesar disso, a ECT é também o único tratamento biológico que “sobreviveu” depois do surgimento dos psicofármacos.2 Tal sobrevivência se deve a dois fatos principais: o aprimoramento da técnica, por um lado, e a limitação das medicações por outro.3 Como exemplos do aprimoramento técnico, podem ser citados o uso regular de anestesia geral e relaxamento muscular, o emprego de aparelhos que fornecem eletricidade mais eficiente para a indução das crises e com menos efeitos colaterais e o

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uso de diferentes posicionamentos de eletrodos de estimulação que também reduzem esses efeitos. Como exemplo da limitação medicamentosa, é possível citar aqueles pacientes com excesso de efeitos colaterais (idosos, por exemplo), pacientes que necessitam de um início de ação mais rápido (risco de suicídio, por exemplo) e pacientes resistentes ou refratários a medicamentos. Neste capítulo, será dada ênfase a esta última situação, que costuma ser a indicação mais comum de ECT.

INDICAÇÕES E EFICÁCIA DEPRESSÃO A depressão maior é, sem dúvida, o transtorno mental para o qual a ECT é mais comumente indicada e em que se encontram as maiores taxas de eficácia desse tratamento. Uma importante metanálise mostrou, por exemplo, uma taxa de resposta à

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ECT 20% mais alta em relação aos antidepressivos tricíclicos e 45% mais alta em relação aos inibidores da monoaminoxidase (IMAOs).4 Uma revisão sistemática do UK ECT Review Group5 avaliou 73 ensaios clínicos e comparou a eficácia da ECT real com a ECT simulada, com farmacoterapia, bem como com diferentes técnicas da ECT. O resultado demonstrou que a ECT real foi significativamente mais eficaz do que a ECT simulada e mais eficaz do que a farmacoterapia (1.144 pacientes). A American Psychiatric Association (APA) recomenda a indicação da ECT antes do uso de psicotrópicos em situações em que seja necessária rápida resposta clínica, em função da gravidade dos sintomas psiquiátricos.3 Contudo, na prática clínica, a ECT é muito mais indicada em casos de resistência ou refratariedade ao tratamento medicamentoso. Todavia, a refratariedade é considerada um preditor de pior resposta. Quadros depressivos de longa duração tendem a ter também menor resposta à ECT. Quando a ECT é utilizada já no primeiro episódio depressivo, estimam-se taxas de remissão entre 80 a 90%, enquanto, em pacientes que não responderam a pelo menos um tipo de antidepressivo em dose adequada, as taxas de remissão são significativamente mais baixas, em torno de 50 a 60%.6 Uma metanálise relatou taxa de remissão com ECT de 48% entre os pacientes que apresentaram falha na resposta farmacológica e de 64,9% entre os pacientes sem falha medicamentosa prévia.7 É muito importante que se tenha isso em mente, pois postergar a ECT para depois de muito tempo e depois de muitos ensaios terapêuticos medicamentosos pode aumentar a chance de refratariedade iatrogênica.8 Apesar de ser muito difícil de se predizer a resposta ao tratamento, a presença de sintomas motores (lentificação) ou de sintomas melancólicos foi sempre considerada um preditor de melhor resposta à ECT, mas isso tem sido questionado recentemen-

te.9,10 A presença de sintomas psicóticos é o único preditor consistente de resposta.11 A idade do paciente também é considerada um indicativo, sendo que pacientes mais idosos têm maior probabilidade de apresentar resposta clínica mais significativa se comparados aos mais jovens.12

ESQUIZOFRENIA A ECT surgiu como um tratamento para a esquizofrenia; no entanto, logo se percebeu que tinha melhor eficácia para transtornos do humor. Na atualidade, essa técnica não costuma fazer parte das árvores de decisão para o tratamento da esquizofrenia refratária. Contudo, ainda tem indicação nessa eventualidade.13 Duas situações têm sua indicação mais clara: quadros catatônicos, especialmente se refratários ao uso de benzodiazepínicos,3,14 e quadros com sintomas produtivos refratários aos antipsicóticos, tanto residuais como agudos. Sintomas negativos não melhoram com a ECT. Pelo menos duas revisões15,16 sobre o uso combinado de ECT e antipsicóticos para pacientes refratários17 sugerem fortemente ser esta uma abordagem segura e eficaz para pacientes esquizofrênicos, em especial os refratários ao tratamento medicamentoso. Também há dados referindo que o uso combinado possa ser eficaz na prevenção de recaída, pelo menos a curto prazo.17 Existe crescente evidência de que a associação da ECT com clozapina seja eficaz e segura para quadros refratários.18 Os efeitos pró-convulsivantes da clozapina não parecem ser um problema na prática diária; contudo, atenção maior deve ser dada, com abortamento de crises prolongadas (ou, mas raramente, reentrantes). Não ocorre aumento da taxa de crises convulsivas espontâneas entre as sessões ou após o término do tratamento. Portanto, essa associação deve ser sempre tentada em casos refratários ou com sintomatologia produtiva residual.


A APA recomenda o uso de ECT em pacientes com sintomas psicóticos agudos, esquizofrenia de subtipo catatônico, história prévia favorável ao tratamento e sintomas psicóticos sem outra especificação que possuam apresentação clínica semelhante às indicações principais.3

TRANSTORNO BIPOLAR As taxas de eficácia no transtorno bipolar depressivo parecem semelhantes às da depressão maior. A ECT também é indicada em quadros de mania e em quadros mistos, com alta taxa de eficácia. As taxas de remissão/resposta clínica descritas estão em cerca de 80% em pacientes com sintomas maniformes.19 Segundo a APA, as propriedades antimaníacas da ECT são iguais ou superiores à farmacoterapia.3 Contudo, a ECT não é considerada primeira opção de tratamento,20 principalmente pelo número limitado de estudos controlados comparativos de medicação versus ECT.3,21 Por outro lado, há evidência de que pacientes refratários a medicação possam se beneficiar da ECT.22,23 Versiani e colaboradores20 realizaram uma revisão sistemática relatando a superioridade da ECT em relação à ECT simulada, ao carbonato de lítio e à combinação de carbonato de lítio e haloperidol no tratamento de pacientes em mania. Essa opção também deve ser considerada para mania com ciclagem rápida, podendo representar uma alternativa eficaz de tratamento.24 Por fim, existem poucos estudos sobre a eficácia da ECT em estados mistos,25,26 mas há muitos relatos da baixa eficácia da medicação para essa condição.27-29 Medda e colaboradores30 compararam a resposta da ECT em pacientes portadores de transtorno bipolar tipo I resistentes a medicação, incluindo-se quadros mistos. Eles encontraram 76% de resposta e 38% de remissão.

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OUTRAS INDICAÇÕES A ECT pode ser benéfica em uma grande gama de síndromes e doenças neurológicas (p. ex., doença de Parkinson, síndrome neuroléptica maligna), que não serão comentadas aqui por fugirem do escopo desta obra. Em alguns outros transtornos psiquiátricos refratários ao tratamento (como transtornos alimentares e transtorno obsessivo-compulsivo), a ECT pode ser tentada de forma “heroica”, havendo evidência de que seus efeitos, quando presentes, em geral incidem em sintomas acessórios do transtorno, e não nos sintomas principais.

SITUAÇÕES ESPECIAIS A ECT pode ser utilizada com segurança em pacientes gestantes, em idosos e em crianças/adolescentes. Cada uma dessas situações exige cuidados especiais, que serão comentados brevemente. É conhecida a indicação da ECT para pacientes gestantes e puérperas. A indicação costuma ser justificada por causa dos riscos, e não da refratariedade, sobretudo o risco de teratogenicidade dos psicotrópicos (início da gestação) e os efeitos de toxicidade ou abstinência destes no feto (final da gestação). A APA sugere a ECT como tratamento de primeira escolha para depressão maior e transtorno bipolar durante a gravidez, além de assegurar sua segurança e eficácia.3 Modificações técnicas poderão ser necessárias (como intubação, pré-oxigenação, uso de antiácido e elevação do quadril para melhorar retorno venoso). Também a presença do obstetra e o monitoramento do feto durante a sessão podem ser indicados. Complicações, ainda que raras, incluem sangramento vaginal e trabalho de parto prematuro.31 Pacientes idosos, com mais frequência, são sensíveis aos efeitos colaterais das

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medicações. Isso impede que se usem doses adequadas, criando-se uma situação de resistência relativa. A ECT é muito eficaz em idosos deprimidos, com taxas que variam de 63 a 98% de resposta, com poucos efeitos colaterais.12,32 Entretanto, os idosos tendem a ser também mais sensíveis aos efeitos colaterais cognitivos,33 sendo este um fator limitante para o maior uso da ECT nessa população. Técnicas que preservem mais a cognição, como frequência de duas sessões por semana, posicionamento unilateral dos eletrodos e uso de pulso ultrabreve, são mais indicadas nesses casos. Também o limiar convulsígeno tende a ser mais elevado nos idosos. Cargas proporcionais deverão ser utilizadas para se garantir a eficácia. Por fim, a presença de demência em pacientes deprimidos não contraindica o uso da ECT, mas os cuidados para preservação cognitiva citados previamente são ainda mais importantes.34 O uso de ECT em crianças é raro, sendo mais comum em adolescentes. As indicações são semelhantes às dos adultos. Outras indicações incluem casos de deficiência mental e de autismo; apesar de não ter efeitos nos sintomas centrais, pode ser útil no manejo de alguns sintomas de difícil manejo (em especial, autoagressividade).

ASPECTOS TÉCNICOS APARELHOS E PARÂMETROS A aparelhagem moderna de ECT consiste em dois módulos: um de tratamento e outro de monitoramento. O módulo de tratamento é de onde sai o fio que se liga aos eletrodos que são colocados na cabeça do paciente. Os aparelhos são de corrente constante, ou seja, variam a voltagem de acordo com a resistência encontrada durante a passagem do estímulo. A corrente elétrica utilizada é alternada e bifásica, e a forma de onda é em pulso breve.35

LOCALIZAÇÃO DOS ELETRODOS Existem dois posicionamentos dos eletrodos mais utilizados: o bilateral (bitemporal) e o unilateral direito.36 Há vasta evidência de que a ECT bilateral apresenta maior garantia de resposta clínica, com menor número proporcional de sessões, porém com maior taxa de efeitos colaterais cognitivos (desorientação ao despertar, amnésia anterógrada e retrógrada de níveis variados). A ECT unilateral direita pode levar mais tempo para atingir a resposta/remissão, mas é uma boa opção para situações em que a preservação cognitiva seja importante. Como exemplo, podem-se citar pacientes mais idosos, aqueles em que haja comorbidade com quadros demenciais e pacientes que continuam sua atividade profissional intelectual durante as sessões ou logo após o tratamento. Também é uma alternativa para indivíduos que não se submeteriam à ECT se não fosse essa opção com perfil mais benigno (preferência do paciente). Por esses motivos, em cada caso, é necessário avaliar qual o melhor posicionamento a ser utilizado. Muitas vezes, pacientes que iniciam com ECT unilateral são passados para ECT bilateral quando há falta de resposta adequada (aproximadamente na sexta sessão). Do mesmo modo, alguns pacientes que iniciam com ECT bilateral são indicados para para ECT unilateral, se houver excesso de efeitos cognitivos e necessidade de continuar as sessões por ausência de resposta ou resposta parcial.

DOSAGEM DO ESTÍMULO A melhor maneira de se definir a dosagem elétrica a ser utilizada é a titulação da carga que deve ser realizada na primeira sessão.37-39 Nesse método, são realizadas estimulações com cargas progressivas, até que haja uma generalização da crise cerebral. A carga que foi capaz de induzir tal genera-


lização é considerada o limiar convulsígeno e servirá de referência para tratamentos subsequentes. A titulação pode ser feita de várias maneiras, mas serão comentados os métodos mais utilizados. Durante a titulação, a intensidade da corrente elétrica é fixada previamente (em geral, entre 0,8 e 0,9 A), bem como a duração de cada pulso (breve: 1 ms; ou ultrabreve: 0,3 ms). Pulsos breves (≥ 0,5 ms) podem ser utilizados para posicionamento bilateral ou unilateral de eletrodos, enquanto pulsos ultrabreves (< 0,5 ms) somente são utilizados para posicionamento unilateral. Com a corrente e a duração do pulso definidas, passa-se, então, para os dois outros parâmetros que podem ser modificados: a frequência (número de pares de pulsos de estímulo por segundo, medida em Hertz) e a duração do estímulo em segundos. A titulação pode ser realizada de diversas formas, com passos maiores ou menores (existem tabelas organizadas por diferentes instituições que podem ser encontradas em livros especializados ou nos manuais dos aparelhos).14 Um exemplo de titulação é oferecido a seguir. Inicia-se a titulação com frequência baixa (geralmente 20 Hz), e as estimulações são feitas aumentando-se a duração do estímulo em segundos (p. ex., passo 1: 1 s; passo 2: 2 s; passo 3: 4 s; passo 4: 6 s). Se o paciente não convulsionar com a duração máxima do aparelho, passa-se para o aumento da frequência, mantendo-se a duração máxima (passo 5: 40 Hz; passo 6: 80 Hz; passo 7: 120 Hz). Não existe um limite para o número de estimulações a serem feitas na primeira sessão. Contudo, estimulações subliminares repetidas aumentam o risco de bradicardia ou assistolia, e, por isso, o uso de atropina 0,5 mg intravenosa (IV) (ou similar, como glicopirrolato 0,2 mg IV) está indicado no dia da titulação.40,41 Alguns aparelhos têm apenas um botão de controle do estímulo e são programados para aumentarem a frequência e a duração

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com uma programação própria. Nestes, a dose é medida em porcentagem de carga, e os passos também podem ser encontrados em livros especializados e nos manuais dos fabricantes. O raciocínio é o mesmo: começa-se com carga baixa (5%) e vai-se aumentando gradualmente. Um modo comum e simples é o de se dobrar a porcentagem de forma progressiva em cada passo (5, 10, 20, 40 e 80%). Titulações com passos mais curtos podem ser feitas em situações especiais, como em crianças, por exemplo (que tendem a ter um limiar muito baixo). Após a determinação do limiar convulsígeno, as sessões seguintes serão realizadas com carga proporcional. Para ECT bilateral, não costuma ser necessária uma carga muito acima do limiar para que haja o efeito terapêutico. Cargas muito acima do limiar aumentam de forma significativa os efeitos cognitivos. Por esse motivo, para ECT bilateral, a carga para o tratamento deve ser de 1,5 a 2,5 X o limiar convulsígeno. Cargas menores (1,5 X) devem ser a regra, enquanto cargas maiores (2,5 X) devem ser utilizadas em quadros nos quais a velocidade de resposta seja mais importante do que os possíveis efeitos colaterais decorrentes de uma dose elétrica alta. No entanto, para ECT unilateral, são necessárias cargas proporcionais mais altas. Mesmo com essas cargas, costuma haver grande preservação cognitiva, enquanto cargas menores tendem a não ser eficazes. Via de regra, a carga deverá ser de 6 X o limiar convulsígeno para esse posicionamento de eletrodos.

MONITORAMENTO DA CRISE O monitoramento da crise consiste na avaliação das variações na frequência cardíaca, na observação da convulsão motora e na observação da crise cerebral, mediante eletroencefalograma (EEG). Os três aspectos devem ser avaliados com cuidado para se garantir a qualidade adequada da sessão.

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A frequência cardíaca sofre duas principais modificações: uma bradicardia inicial, durante a estimulação, seguida de uma taquicardia, durante a generalização da crise. A presença de bradicardia não seguida de taquicardia sugere fortemente que não houve generalização e que um estímulo com maior intensidade deve ser oferecido na sequência.42 O monitoramento da crise convulsiva motora deve ser feito garroteando-se, com um manguito de aferição de pressão arterial, um membro (perna ou braço) antes da injeção de relaxante muscular. Em caso de generalização da crise, esse membro manifestará as fases tônica e clônica da crise. Por fim, o monitoramento da crise cerebral é o mais importante.43,44 Deve ser realizado com EEG. Em geral, é feito um EEG simples, com somente um ou dois canais frontais (com a referência no mastoide). Muitos aparelhos de ECT já vêm com a unidade de monitoramento. Para aparelhos que não disponham de unidade de monitoramento, um EEG portátil pode ser utilizado. Após o estímulo, caso a crise generalize, ela é classificada em quatro fases: fase de recrutamento, fase de poliespículas, fase de espículas-ondas lentas e fase se supressão pós-ictal. Nem todos os pacientes apresentam todas as fases de forma clara, mas é preciso que se garanta que tenha havido uma generalização, pois, do contrário, a sessão não será terapêutica.

ANESTESIA A anestesia para ECT é obrigatória45 e consiste em sedação seguida de relaxamento muscular. A sedação pode ser realizada com diferentes medicamentos, mas de preferência, são utilizados propofol (0,75-1 mg/kg IV) ou etomidato (0,5-0,3 mg/kg IV). Tiopental também é uma opção, apesar de apresentar maior tempo de recuperação pósanestésica do que as outras substâncias.

A cetamina, por ser pró-convulsivante, deve ser reservada para casos raros, que apresentam limiar convulsígeno muito elevado. A medicação considerada padrão ouro no resto do mundo, metoexital, não se encontra disponível no Brasil. O relaxante muscular de escolha é a succinilcolina, na dose de 1 mg/kg IV. Ela promove excelente relaxamento e tem tempo de ação muito curto (em torno de cinco minutos), ideal para esse procedimento.46,47 Outras opções devem ser usadas quando houver contraindicação para o uso de succinilcolina (rocurônio, por exemplo), como em casos de deficiência enzimática de pseudocolinesterase (enzima que degrada a succinilcolina). O monitoramento deve ser realizado para a segurança do procedimento e para se garantir uma crise cerebral terapêutica. Deve seguir as orientações da especialidade anestésica em vigor. De forma básica, consiste, principalmente, no monitoramento da função cardiopulmonar (EEG, oximetria e sinais vitais). O ambiente onde se realiza o procedimento deve ser hospitalar, contando com carro de anestesia, ponto de oxigênio e cardioversor. A anestesia deve ser realizada por especialista com experiência no procedimento, que conheça suas principais complicações e seu manejo.

EFEITOS COLATERAIS E RISCOS Os principais efeitos colaterais da ECT são cefaleia, dor muscular, náuseas e alterações cognitivas. A cefaleia costuma ser de fácil tratamento com analgésicos comuns. Para alguns pacientes, pode ser oferecido tratamento profilático intravenoso já antes da sessão, apesar de isso não dever ser realizado de rotina para todos os casos. A dor muscular é típica da primeira sessão e está mais relacionada ao uso do relaxante muscular (succinilcolina), que tem ação despolarizante. Relaxantes musculares por via oral po-


dem aliviar esse sintoma, que tendem a desaparecer a partir da segunda sessão. Náuseas podem ocorrer e têm maior incidência com o uso do etomidato. As alterações cognitivas podem ser classificadas em imediatas, a curto prazo e a longo prazo. Todas têm correlação com a carga proporcional aplicada (maior carga, mais alteração), com o posicionamento de eletrodos (bilateral com mais alteração do que unilateral) e com a duração da crise cerebral (quanto mais longa, mais alterações). A desorientação logo após a sessão é muito comum, sendo restabelecida na ordem: orientação autopsíquica, orientação espacial e orientação temporal. A curto prazo, podem ocorrer amnésia anterógrada (para fatos novos), que, em geral, é a primeira a melhorar após o término da série, e amnésia retrógrada (para fatos antigos). Esta última costuma levar mais tempo para ser recuperada (semanas a meses). Existem relatos raros de casos de ilhas de amnésia a longo prazo (acontecimentos pontuais que nunca mais foram lembrados, como uma viagem realizada), sobretudo em pacientes que utilizaram técnicas mais intensas de tratamento (número grande de sessões, com posicionamento bilateral e cargas altas). Esses casos não são a regra, e os efeitos a longo prazo, mesmo que presentes, não prejudicam o funcionamento profissional ou intelectual subsequente. Por fim, a ECT é considerada um tratamento extremamente seguro, porém, existem riscos para a sua realização.48,49 Estão indicadas a cuidadosa avaliação clínica e a realização de exames complementares adequados para a condição e a idade dos pacientes. Apesar de não haver contraindicação considerada absoluta, pacientes com doenças clínicas descompensadas não deveriam se submeter ao procedimento, a não ser que o risco do transtorno mental (suicídio, por exemplo) seja maior do que o de complicações clínicas.

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CURSO DO TRATAMENTO CURSO AGUDO Durante uma crise (depressiva ou psicótica, por exemplo), costuma-se fazer uma série sequencial de sessões. Normalmente, são realizadas de 2 a 3 sessões por semana, de acordo com o costume do serviço e o risco maior ou menor de prejuízo cognitivo (idosos, por exemplo, podem se beneficiar de sessões mais espaçadas).50 Não existe um número fixo predeterminado de sessões. Tradicionalmente, a média está em torno de 6 a 12, mas é preciso frisar-se que o número de sessões deve ser ditado pela melhora clínica e pelos efeitos colaterais (em especial, cognitivos). Não existe um limite superior, mas o platô de resposta ou a ausência de resposta com 20 sessões sugere que talvez tenha de se considerarem alternativas terapêuticas.

CONTINUAÇÃO E MANUTENÇÃO Após uma série sequencial, muitos pacientes fazem a continuação/manutenção com medicação. Contudo, para indivíduos que eram refratários, é difícil saber se os fármacos (que não tiveram efeito terapêutico) passarão a ter efeito preventivo depois da série de ECT. Acredita-se que a ECT tenha efeito sensibilizante para a medicação, apesar de isso não ter sido estudado de modo sistemático. O aumento da permeabilidade hematencefálica é citado com frequência como um possível mecanismo para isso, mas esse aumento é muito fugaz (na ordem de minutos) para se justificar um aumento da concentração da medicação no sistema nervoso central. De qualquer forma, todos os dados sugerem que deve ser feito algum tipo de prevenção de recaída. Para os que melhoraram com ECT, é possível que se façam sessões de continuação, para se evitar

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o risco de recaída, e de manutenção, para se evitarem novos episódios no futuro. Em geral, as sessões são espaçadas da maneira que mais se considerar adequado, dependendo, principalmente, da gravidade do quadro (apesar de que outras variáveis devam ser consideradas, como o grau de prejuízo cognitivo, as possibilidades financeiras e a disponibilidade de tempo). Como exemplos, espaçamentos lentos podem consistir em sessões semanais por 1 a 2 meses, seguidas de sessões quinzenais por 1 a 2 meses e a cada três semanas por mais 1 a 2 meses. Espaçamentos mais rápidos podem ser feitos, conforme a necessidade. Manutenção a longo prazo para casos mais difíceis podem estar indicados. Como regra, uma sessão por mês parece ser a média para a maior parte dos pacientes. Contudo, casos mais graves poderão necessitar de frequências maiores (a cada 15 dias, por exemplo). O prejuízo cognitivo ocorre quando as sessões são sequenciais. Não existe evidência de prejuízo cognitivo com o espaçamento das sessões (ou seja, durante a manutenção).

MEDICAÇÕES CONCOMITANTES Há algum tempo, era comum a suspensão da medicação durante a série de ECT. Os motivos eram variados, mas, sobretudo, por aumentarem, ainda que de forma duvidosa, o risco de arritmias (antidepressivos tricíclicos, por exemplo), ou por aumentarem o risco de quadros confusionais (antipsicóticos e lítio) ou por terem um efeito anticon-

vulsivante (benzodiazepínicos e outros estabilizadores do humor). Dados mais recentes sugerem um efeito sinérgico entre antidepressivos e ECT e entre antipsicóticos e ECT. Por essa razão, tais agentes devem, sempre que possível, ser utilizados concomitantemente em quadros com resposta parcial, e não suspensos de todo. O uso do lítio causa ainda alguma controvérsia, por poder interagir com o relaxante muscular (aumentando um pouco o tempo de relaxamento) e por ter efeito próconvulsivante (levando a crises mais longas e, inclusive, a estados confusionais pós-ictais mais prolongados). Contudo, para quadros refratários, o efeito da suspensão do lítio pode ser pior do que os riscos que ele oferece. Nessa situação, o lítio pode ser mantido, e suspenso somente se houver complicação de difícil manejo. Outra opção é a redução da litemia (suspensão no dia anterior à sessão e reinício após a sessão). O uso de anestésico que reduza o tempo da crise, como o propofol, está indicado nesses casos. O uso concomitante de benzodiazepínicos é desaconselhável, por seus efeitos anticonvulsivantes. Contudo, para quadros de difícil manejo, com tolerância e dependência, pode ser utilizado o flumazenil (0,2 mg IV) durante a sessão, que tem ação muito curta (minutos), suficiente para cortar temporariamente o efeito do benzodiazepínico. Cuidados devem ser tomados para que o paciente não apresente uma crise aguda de ansiedade após o término do efeito da anestesia geral.


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A ECT continua sendo uma excelente ferramenta terapêutica para indicações específicas. Ela está bem indicada para quadros refratários, especialmente depressão, quadros catatônicos, sintomas positivos na esquizofrenia e quadros bipolares (mania, estados mistos, ciclagem rápida). Com o progresso na técnica e os benefícios da anestesia geral, a ECT se tornou um tratamento confortável e eficaz. A utilização da ECT não deve ser considerada como “derrota” ou “incompetência” terapêutica por parte do psiquiatra clínico, mas como opção de tratamento extremamente segura e eficaz no alívio do sofrimento causado pela doença mental.

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ESTRATÉGIAS DE NEUROMODULAÇÃO PARA DOENÇAS PSIQUIÁTRICAS RESISTENTES AO TRATAMENTO

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Andre Russowsky Brunoni Bernardo de Sampaio

O uso da eletricidade como forma de tratamento para doenças psiquiátricas não é novo. Há relatos de utilização médica da neuromodulação mesmo antes da invenção de armazenamento e descarga de energia elétrica. Por exemplo, Scribonius Largus, médico do imperador romano Claudius (43-48 d.C.), descreveu a descarga elétrica do “peixe torpedo” para o tratamento da cefaleia, em seu livro Compositiones medicae. A partir do século XVIII, após o desenvolvimento da “pilha voltaica”, de Alessandro Volta, a investigação do uso terapêutico da estimulação elétrica foi impulsionada. O maior avanço nessa área, entretanto, aconteceu no século XX, com o desenvolvimento da técnica de eletroconvulsoterapia (ECT), introduzida por Ugo Cerletti e Lucino Bini, como uma forma mais segura de se induzir convulsão em pacientes portadores de transtornos psiquiátricos graves, comparando-se às alternativas vigentes na época, como injeção intramuscular de óleo de cânfora ou choque insulínico. Quase 50 anos

após, o desenvolvimento da estimulação magnética transcraniana (EMT), por Barker, em 1985, e a reutilização da estimulação transcraniana por corrente contínua (ETCC), novas formas de ECT e EMT profunda, destacaram a importância da neuromodulação como modalidade terapêutica. Nesse sentido, a aprovação do uso clínico (não experimental) da EMTr em vários países proporcionou alternativas para o tratamento de diversos transtornos psiquiátricos, como depressão unipolar, depressão bipolar e alguns sintomas da esquizofrenia. Pulsos simples de EMT sobre o córtex motor provocam contrações musculares na mão contralateral, devido ao potente campo eletromagnético gerado pela bobina. Por sua vez, pulsos repetitivos de EMT (EMTr) podem induzir efeitos facilitatórios ou inibitórios de longo prazo sobre a atividade do cérebro, de acordo com a frequência aplicada: alta frequência da EMTr (geralmente ≥ 5 Hz) induz aumento na excitabilidade cortical, enquanto a EMTr lenta ou de baixa


frequência (geralmente ≤ 1 Hz) tem efeitos opostos. Outras modalidades emergentes de tratamento dos transtornos psiquiátricos são: a ETCC, que consiste na aplicação de corrente elétrica contínua que circula entre dois eletrodos relativamente grandes, do ânodo para o cátodo, induzindo alterações corticais polaridade-dependentes (o ânodo aumenta e o cátodo diminui a excitabilidade cortical);1 e a EMT profunda, capaz de alcançar, com a geração de um campo eletromagnético, regiões subcorticais mais profundas, estas não alcançadas diretamente pelas demais técnicas.2 Com o avanço da pesquisa clínica e da neurociência nos últimos 50 anos, o campo da neuromodulação experimentou um importante avanço. A ampliação do entendimento do funcionamento do sistema nervoso central (SNC) permitiu que fossem desenvolvidos diversos tipos de aparelhos biomédicos, com diferentes propostas terapêuticas. Estes também se especializaram com diferentes graus de “invasão”: desde a ETCC e a EMTr (grau pequeno), a ECT (grau mode-

FIGURA 18.1 MÁQUINA DE ESTIMULAÇÃO MAGNÉTICA TRANSCRANIANA.

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rado), até chegar às técnicas propriamente invasivas, como a estimulação da medula espinal e a estimulação cerebral profunda. Essas técnicas vêm se mostrando extremamente promissoras no tratamento de vários transtornos psiquiátricos, incluindo o transtorno depressivo maior, o transtorno bipolar, o transtorno obsessivo-compulsivo (TOC), a esquizofrenia e a dependência química. Vale lembrar que, no Brasil, a EMT é indicada para as seguintes condições clínicas (não experimentais) na psiquiatria: depressão unipolar, depressão bipolar e alucinações auditivas na esquizofrenia.

TRANSTORNO DEPRESSIVO MAIOR O transtorno depressivo maior é uma condição psiquiátrica grave, crônica e prevalente, com estudos epidemiológicos mostrando prevalência durante a vida entre 6 e 12%, e anual entre 3 e 11% em todo o mundo.3 Além disso, cerca de 80% dos pacientes recaem após um ano de tratamento com antidepressivo, e até 33% não atingem remissão completa após o uso de dois ou três desses psicofármacos, o que caracteriza depressão resistente ao tratamento.4 Tendo-se em vista a sua complexidade e heterogeneidade, com variações associados a etiologia, sintomas, curso e resposta ao tratamento, faz-se necessário que haja mais investigações para o refinamento da compreensão da neurobiologia subjacente, com o objetivo de se identificarem circuitos e regiões cerebrais mais intimamente ligadas a essa patologia. Um grande corpo de evidências a partir de estudos de neuroimagem sugere que a depressão seja o resultado de interrupções de circuitos neurais que abrangem grande parte do córtex pré-frontal (CPF), o sistema límbico e outras estruturas subcorticais.5 Os modelos neurais atuais da depressão propõem que a desregulação emocional decorra de anormalidades no funcionamento

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do sistema neural dorsal (sistema de controle cognitivo) e do sistema neural ventral (sistema de avaliação emocional).6 O sistema dorsal, que compreende o córtex pré-frontal dorsolateral, o córtex pré-frontal dorsomedial, o giro do cíngulo dorsoanterior e o hipocampo, está envolvido tanto no processamento cognitivo de entrada das emoções quanto na regulação das emoções voluntárias. O sistema ventral, que compreende a amígdala, a ínsula, o estriado ventral, o giro do cíngulo dorsal e o córtex pré-frontal ventral, é essencial para a identificação do significado emocional dos estímulos internos ou externos, para a geração e a regulação automática (regulação, sem qualquer esforço consciente) de estados afetivos, para a mediação de respostas autonômicas, dependendo dos estímulos e do contexto, resultando na produção de estados afetivos. Propôs-se que o aumento da atividade do sistema neural ventral e a diminuição da atividade do sistema neural dorsal podem resultar, principalmente, em prejuízo na atenção, na identificação de emoções negativas e em outros sintomas cognitivos e vegetativos do transtorno depressivo.7 Outro modelo atual para explicar a depressão maior é o da assimetria cortical. Esta entende a depressão como uma disfunção em diversas áreas corticais e subcorticais, em especial (como mostrado em estudos de neuroimagem e eletroencefalograma [EEG]) o córtex dorsolateral préfrontal (DLPF), o ventromedial, a amígdala e o hipocampo; essas áreas são associadas a sintomas de retardo psicomotor, disfunção executiva, anedonia, sentimento de culpa e desesperança. Além disso, pacientes com depressão apresentam um “desequilíbrio” entre os hemisférios, com aumento da excitabilidade cortical no lado direito e diminuição no esquerdo. Supostamente, essa alteração está ligada ao julgamento emocional alterado para aspectos negativos. Com base nessa teoria neurobiológica, os principais alvos para o tratamento de

sintomas depressivos têm sido os córtices pré-frontal dorsolateral esquerdo (hipoativo) e direito (hiperativos). Portanto, as estratégias de neuromodulação excitatórias (ou seja, de alta frequência ou de EMTr, ETCC anódica) sobre o córtex DLPF esquerdo e de estímulo inibitório (ou seja, de baixa frequência, EMTr ou ETCC catódica) sobre o córtex DLPF direito têm se mostrado promissoras no tratamento dessa patologia.

EMTr NO TRANSTORNO DEPRESSIVO MAIOR Pascual-Leone e colaboradores8 conduziram um dos primeiros ensaios clínicos randomizados que avaliaram o uso da EMTr no tratamento de depressão. Os autores estimularam diferentes áreas corticais, obtendo resposta clínica apenas quando a EMTr de alta frequência era aplicada sobre o córtex DLPF esquerdo. Desde 1996, diferentes grupos de pesquisa têm demonstrado resultados favoráveis com EMTr no mundo todo. Nesse contexto, dois estudos multicêntricos são dignos de nota. Um deles é o estudo de O’Reardon e colaboradores,9 que avaliou 301 pacientes com transtorno depressivo maior sem uso concomitante de antidepressivos. A aplicação da EMTr foi realizada sobre o córtex DLPF esquerdo, na frequência de 10 Hz (120% do limiar motor), 3.000 pulsos por sessão, de 4 a 6 semanas. A EMTr ativa foi estatisticamente superior à estimulação simulada para a melhora de sintomas depressivos nas semanas 4 e 6, avaliada com a Escala de Depressão de Montgomery-Åsberg (MADRS).9 Em uma análise secundária desses dados, Lisanby e colaboradores10 demonstraram que os pacientes que apresentavam falha terapêutica a um antidepressivo (versus mais de um antidepressivo) tinham resposta terapêutica significativa. Posteriormente, um estudo multicêntrico realizado por George e colaboradores11


avaliou a eficácia desse mesmo protocolo em 199 pacientes deprimidos sem o uso concomitante de antidepressivos. O desfecho primário revelou um efeito significativo da EMTr ativa em relação ao placebo, considerando-se as taxas de remissão clínica (14,1% para EMTr ativa e 5,1% para placebo, p = 0,02). Em uma metanálise recente, Berlim, Van den Eynde e Daskalakis12 realizaram uma revisão de ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos, para EMTr de alta frequência empregada como estratégia aditiva para antidepressivos no transtorno depressivo maior (TDM). Os autores evidenciaram taxas significativamente mais elevadas de resposta para EMTr ativa (43,3%, 84/194) em comparação com EMTr placebo (26,8%; 53/198) (razão de chances = 2,5, intervalo de confiança [IC] 95%, 1,12-5,56, p = 0,025), porém, as taxas de remissão não diferiram de forma significativa entre os grupos (p = 0,33). Lam e colaboradores13 avaliaram a eficácia da EMTr para depressão resistente ao tratamento. Os autores revisaram 24 estudos (n = 1.092 pacientes), observando que as taxas de resposta e de remissão foram

FIGURA 18.2 ESTIMULAÇÃO MAGNÉTICA TRANSCRANIANA (EMT).

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de 25 e 17% e de 9 e 6% para EMTr ativa e placebo, respectivamente. Os autores também ressaltaram que desistências e taxas de eventos adversos foram baixas. Uma questão importante é o uso da EMT no seguimento, após a remissão ser adquirida. Aqui, estratégias possíveis envolvem a manutenção do uso de antidepressivos, a realização de sessões de EMTr de 1 a 2 vezes por semana ou a observação cuidadosa, com novo ciclo de estimulação na recaída. Apesar de ainda pouco explorados, os principais preditores de resposta clínica para EMT parecem ser idade e refratariedade a tratamentos antidepressivos, sendo que maior idade e maior número de tratamentos falhos são preditores de má resposta clínica na depressão unipolar e de maior número de tratamentos falhos na depressão bipolar.14,15

ETCC NO TRANSTORNO DEPRESSIVO MAIOR Apesar de vários estudos encontrarem resultados promissores para a redução de sintomas depressivos em pacientes tratados com protocolos de ETCC, duas metanálises recentes encontraram resultados contrastantes. Enquanto a metanálise realizada por Kalu e colaboradores16 evidenciou melhora dos sintomas depressivos no grupo de tratamento ativo em comparação à ETCC simulada, Berlim, Van den Eynde e Daskalakis17 não encontraram diferenças significativas entre as taxas de resposta ativa contra ETCC placebo. É importante ressaltar que essas metanálises abordaram resultados distintos. Kalu e colaboradores16 consideraram o tamanho do efeito com base nos escores de classificação de depressão, enquanto Berlim, Van den Eynde e Daskalakis17 focaram na resposta e em taxas de remissão. O maior estudo controlado até a presente data sobre a depressão com o uso de ETCC foi publicado recentemente por Bru-

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noni e colaboradores.18 Os autores realizaram um estudo controlado com 120 pacientes com depressão. Os resultados desse estudo fatorial, em que os indivíduos foram randomizados para receber ETCC ativa/simulada e sertralina ativa/simulada, mostraram melhora significativa dos sintomas depressivos para ETCC isolada ou combinada com sertralina.

TRANSTORNO BIPOLAR (TB) Os mecanismos etiopatogênicos e fisiopatológicos do TB ainda não são plenamente conhecidos. Um fator importante, contudo, parece ser o aspecto genético-hereditário. Enquanto o risco de desenvolver transtorno bipolar para a população geral é de 1 a 2%, esse risco sobe para 9% em parentes de primeiro grau de portadores de TB. A concordância entre gêmeos homozigóticos varia de 40 a 45%, e a herdabilidade (proporção de risco da doença na população atribuível à variação genética) pode chegar a 80 a 85%.19 Sob o ponto de vista da neuroimagem, vários estudos indicam comprometimento de estruturas envolvidas na regulação afetiva, como córtex pré-frontal, giro do cíngulo anterior e amígdala. Estudos em neuropsicologia em pacientes bipolares, por sua vez, referem déficits executivos e atencionais, corroborando a ideia de comprometimento do córtex pré-frontal.20

EMTr NO TB O racional fisiopatológico no uso da EMTr para depressão bipolar é o mesmo que o utilizado na depressão unipolar. Por exemplo, estudos com animais mostram que a EMT está relacionada ao aumento de liberação prosencefálica de serotonina e à modulação da função de seu receptor. Em humanos, há aumento na liberação de hormônio esti-

mulador da tireoide (TSH) em deprimidos estimulados com EMTr de 10 Hz no córtex DLPF esquerdo, em comparação com a estimulação simulada.21 A normalização do teste de supressão com dexametasona, alterado em pacientes deprimidos, também foi relatada após uso de EMTr.22 Em uma abordagem anatomofuncional, entende-se que a depressão seja uma condição com hipoatividade pré-frontal, mais acentuada à esquerda, e, por isso, utiliza-se EMTr de alta frequência sobre essa área ou, de forma alternativa, EMTr de baixa frequência sobre o córtex pré-frontal direito (que promoveria a estimulação transcalosa do córtex pré-frontal esquerdo e restauraria o “desequilíbrio” inter-hemisférico observado nessa doença).23 Os poucos estudos clínicos com EMT no TB procuraram utilizar esse modelo. Dessa maneira, estudos com depressão bipolar foram realizados utilizando-se os mesmos protocolos de estimulação de depressão unipolar, enquanto, naqueles que abordaram a mania, foi feita a intervenção contrária, ou seja, EMTr de baixa frequência sobre o córtex pré-frontal esquerdo ou EMTr de alta frequência sobre o córtex préfrontal direito.

EMTr NA MANIA Foram publicados, até o momento, cinco ensaios clínicos com a utilização de EMTr. Todos esses estudos têm em comum o tamanho pequeno da amostra e o uso concomitante de estabilizadores do humor. Ainda, a maioria dos estudos foi de tipo aberto, havendo apenas dois estudos randomizados e controlados por estimulação simulada. Dessa maneira, os estudos realizados até o momento apresentam baixa qualidade metodológica, sendo, essencialmente, exploratórios. O primeiro estudo foi realizado em 1998, por Grisaru e colaboradores.24 Nesse estudo “parcialmente” duplo-cego (o estudo


teve uma fase inicial não cegada), com estimulação de 20 Hz (sequências de dois segundos de duração, 20 sequências por dia, por 10 dias consecutivos), 16 pacientes em mania foram randomizados para receber estimulação no córtex pré-frontal direito ou esquerdo, sendo que a estimulação à direita foi mais efetiva em diminuir os sintomas de mania (embora a estimulação à esquerda também tenha sido eficaz). Alguns anos depois, o mesmo grupo25 fez um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por estimulação simulada, com pacientes em mania.26 Os resultados não mostraram diferença entre os grupos. Em 2004, foram publicados dois estudos abertos que utilizaram estimulação de alta frequência no córtex pré-frontal direito em oito26 e nove27 pacientes em mania, com resultados favoráveis para essa modalidade de intervenção. Em 2009, Praharaj e colaboradores,28 em um estudo randomizado, placebo-controlado, duplo-cego, estudaram a eficácia da EMTr em alta frequência (20 Hz, 110% do limiar motor, 20 sequências, 10 segundos de intervalo entre as sequências) no córtex pré-frontal dorsolateral direito em 41 pacientes em mania. Houve redução dos sintomas maníacos em 72% no grupo de estimulação ativa contra 43% no grupo-controle, que foi estatisticamente significativa.

EMTr NA DEPRESSÃO BIPOLAR A justificativa para o uso de EMTr no tratamento da depressão bipolar é semelhante à da depressão unipolar. O primeiro ensaio clínico relevante sobre depressão bipolar foi realizado com 20 pacientes alocados aleatoriamente para EMTr ativa ou placebo, com resultados que favoreceram o grupo ativo. No entanto, um estudo semelhante com o mesmo projeto não conseguiu demonstrar os efeitos de EMTr sobre os sintomas depressivos para pacientes com TB.29

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Nahas e colaboradores,30 em um estudo de mesmo desenho e com 23 pacientes, não demonstraram a eficácia da técnica. O estudo também utilizou escalas para avaliação de mania e não indicou indução maníaca nos pacientes. Tamas e colaboradores29 realizaram um pequeno estudo com cinco pacientes diagnosticados com TB tipo I que estavam em episódio de depressão, com humor estabilizado sem uso de antidepressivos, mas com a manutenção de outros medicamentos, como lítio, risperidona, valproato, entre outros. O estudo teve baixo rigor metodológico, porém foram demonstrados resultados positivos após seis semanas de seguimento. Não houve indução de mania. Um estudo recente, aberto, envolveu 11 participantes com depressão bipolar resistente ao tratamento. Os autores constataram melhora dos sintomas depressivos com a EMTr de baixa frequência sobre o córtex DLPF direito.31 O mesmo grupo também informou que a remissão imediata (ou seja, a resposta clínica ideal para o tratamento da depressão bipolar com EMTr) previu benefícios sustentados para um seguimento de um ano de duração.32 Também são dignos de nota alguns estudos de EMTr com participantes inscritos com episódios depressivos tanto unipolar como bipolar. Em geral, não foram observadas diferenças significativas quanto à eficácia clínica nesses subgrupos. Dell’Osso e colaboradores32 estudaram 11 pacientes resistentes ao tratamento medicamentoso com TB tipo I ou II durante episódio depressivo. Nesse estudo aberto, utilizou-se EMTr de baixa frequência no córtex DLPF direito durante três semanas. Observou-se que a técnica foi efetiva e bem tolerada pelos pacientes.

ETCC NA DEPRESSÃO BIPOLAR Um estudo recente com 31 pacientes (14 com depressão bipolar e 17 com depressão

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unipolar) teve todos os participantes submetidos a um protocolo específico de ETCC com cinco sessões, com duração de 20 minutos cada, utilizando-se estimulação anódica sobre o córtex DLPF esquerdo. O tratamento foi bem tolerado por todos os participantes, e efeitos adversos significativos não foram observados. Após a quinta sessão de ETCC, os sintomas depressivos diminuíram em ambos os grupos, e o efeito benéfico persistiu por um mês.33

ESQUIZOFRENIA A esquizofrenia é uma doença limitante e crônica, com prevalência de 1% na população geral. O impacto da doença é grande tanto para o indivíduo e sua família quanto para a sociedade. Pacientes com esquizofrenia têm baixa funcionalidade para realizar atividades de vida diária, menor qualidade de vida e maior incidência de comorbidades como sintomas depressivos, transtornos relacionados a substâncias, comportamento suicida e risco cardiovascular.34,35 O transtorno é caracterizado por apresentação variável de: (a) sintomas positivos, (b) sintomas negativos e (c) disfunção cognitiva.36 Cerca de 25% dos pacientes com esquizofrenia não respondem ao tratamento medicamentoso convencional, tendo baixa adesão ao tratamento e muitos efeitos colaterais.37 Nos últimos anos, houve progresso bastante intenso a respeito das alterações cerebrais que ocorrem na esquizofrenia, tanto estruturais como funcionais. 38 Um dos achados mais consistentes foi a redução do lobo temporal, além do desenvolvimento inadequado de estruturas límbicas, incluindo-se o hipocampo.39 Essas alterações parecem correlacionar-se a aumento na atividade metabólica de circuitos temporais esquerdos.40 McGuire e colaboradores41 demonstraram que o estado alucinatório está associado a aumento do fluxo sanguíneo na

área de Broca, no giro do cíngulo anterior esquerdo e no lobo temporal esquerdo. Esses achados corroboram a hipótese de que as alucinações auditivas resultam de falhas no monitoramento dos próprios pensamentos com a fala, os quais podem ser percebidos como originados de fora ou de outros.42 Em alguns estudos de neuroimagem, foi detectada ativação no córtex temporoparietal esquerdo durante períodos de alucinação auditiva.43 Silbersweig e colaboradores44 descreveram ativação regional cerebral com o uso de tomografia por emissão de pósitrons (PET) durante as alucinações auditivas em seis pacientes com esquizofrenia. A ativação do fluxo sanguíneo foi detectada no córtex de associação auditivo-linguística temporoparietal esquerdo, bem como nas regiões talâmica, hipocampal e estriada. O córtex temporoparietal esquerdo é adjacente à área de Wernicke e ativado durante a percepção da fala.45 Musalek e colaboradores,46,47 utilizando tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT) durante períodos de alucinações auditivas, demonstraram que estas estão associadas ao aumento bilateral da atividade nos gânglios basais e no hipocampo e a diminuição da atividade no lobo frontal bilateralmente. Hirayasu e colaboradores48 relataram redução bilateral do volume da substância cinzenta do giro de Heschl em pacientes com esquizofrenia. O giro de Heschl é uma parte do giro temporal superior que corresponde ao córtex auditivo primário. Dierks e colaboradores49 demonstraram aumento da oxigenação sanguínea nível-dependente nessa área durante as alucinações. Tais resultados fornecem evidências diretas da participação da área auditiva primária nas alucinações auditivas e estabelecem novos limites para modelos fisiopatológicos. Gaser e colaboradores50 corroboram esse achado, e Rajarethinam e colaboradores51 observaram que o giro temporal superior anterior esquerdo era menor em esqui-


zofrênicos do que no grupo-controle. Ainda nessa linha, Penfield e Perot52 observaram que a estimulação dessa área produz alucinações auditivas. O córtex auditivo primário parece ser responsável pelo início da percepção auditiva e pelo processo da linguagem. A entrada auditiva externa, bem como a memória interna e a informação límbica, podem atingir essa área por meio de conexões talâmicas.53 A diminuição do volume do giro temporal superior médio e anterior esquerdo na esquizofrenia pode refletir disfunção específica. Perda da inibição discriminatória normal ou estimulação inadequada nessa área podem ser a causa da percepção auditiva errônea ou de distúrbio no próprio monitoramento do estímulo interno, causando as alucinações auditivas.44 O sistema neuronal envolvido na percepção das alucinações parece estar relacionado à mesma modalidade cerebral específica implicada na percepção normal, incluindo a imagem mental. O aumento da atividade no córtex auditivo primário e no secundário parece estar implicado na geração das alucinações auditivas. Há também a suspeita de haver aumento da atividade no corpo estriado, no hipocampo, na amígdala e no córtex cingulado anterior, todos envolvidos na fisiopatologia das alucinações. Estudos que investigam a percepção do estímulo externo das alucinações têm encontrado diminuição da ativação na entrada do processo sensório-cerebral, talvez devido à hiperatividade tônica basal.54 Contudo, Rossell e colaboradores,55 em estudo com amostra de 71 pacientes, observaram que não há diferença na morfologia do corpo caloso entre pacientes com esquizofrenia e controles normais. A maioria dos modelos cognitivos de alucinações auditivas sugere que pensamentos gerados internamente são confundidos com eventos gerados externamente, como consequência de disfunção no monitoramento central ou no processo de discriminação de realidade.56 Essa disfunção foi

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chamada de “agnosia autonoética”, ou inabilidade para identificar os eventos mentais autogerados.57 Indivíduos com alucinações tendem a atribuir o material gerado internamente a outra pessoa.58 Algumas técnicas de neuromodulação não invasiva têm sido utilizadas para tratar certos sintomas da esquizofrenia. Em geral, elas são investigadas no tratamento de alucinações auditivas e sintomas negativos.

EMTr NA ESQUIZOFRENIA ALUCINAÇÕES AUDITIVAS Considerando-se sintomas positivos, o córtex temporoparietal esquerdo tem sido apontado como fator estrutural importante na topografia dos sintomas alucinatórios auditivos.59 A escolha desse local é feita com base em estudos de neuroimagem que descrevem aumento da atividade nas áreas de percepção da fala, relacionando-se às alucinações auditivas.60 Foi realizado um estudo duplo-cego, cruzado, com três pacientes esquizofrênicos com alucinações auditivas persistentes. Utilizou-se EMTr de baixa frequência (1 Hz) na área temporoparietal esquerda (80% do limiar motor, total de 2.880 pulsos). Os três pacientes evidenciaram melhora da intensidade das alucinações, e dois tiveram remissão quase completa das alucinações durante duas semanas. Resultados semelhantes foram encontrados por d’Alfonso e colaboradores.61 O córtex temporoparietal esquerdo troca conexões funcionais com o córtex temporal e a área de Broca durante a percepção da fala. A redução das alucinações auditivas secundárias à estimulação do córtex temporoparietal esquerdo pode, então, se refletir em efeitos propagados para essa rede de distribuição.62 Fox e colaboradores63 observaram que a EMTr a 1 Hz aplicada no córtex motor primário aumenta o fluxo sanguíneo no local estimulado e causa diversos efeitos distantes, pela conectividade exci-

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tatória ou inibitória. Esse fenômeno implica que o efeito da EMTr pode se espalhar para o hemisfério oposto, por meio de conexões inter-hemisféricas. Os achados de Lee e colaboradores64 sugerem que o circuito auditivo responsável pelas alucinações auditivas engloba ambos os hemisférios, direito e esquerdo. De modo alternativo, a estimulação do hemisfério direito pode afetar o córtex auditivo esquerdo por meio de fibras transcalosas, da mesma forma que a estimulação de uma região cortical pode induzir um foco de espelho no hemisfério oposto.65 Li e colaboradores66 demonstraram que a EMTr também causa mudanças subcorticais. Em 2005, Hoffman e colaboradores67 randomizaram 20 pacientes com esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo que tinham alucinações auditivas refratárias para receber EMTr ou intervenção-placebo. A estimulação foi realizada a 1 Hz durante nove dias, com 90% do limiar motor. Esses autores não encontraram resposta (redução de, no mínimo, 50% nos sintomas) em nenhum dos 12 pacientes tratados com EMTr (r = 0,004). Pelo menos duas metanálises59,68 demonstraram a eficácia da estimulação com baixa frequência no córtex temporoparietal esquerdo no tratamento das alucinações auditivas na esquizofrenia. No entanto, um ensaio clínico também demonstrou eficácia quando a mesma região no hemisfério direito foi estimulada. Recentemente, Slotema e colaboradores69 realizaram uma metanálise na qual avaliaram os resultados de 25 estudos, de 1966 a 2013, sobre a eficácia do tratamento com EMTr para alucinações auditivas na esquizofrenia. Constatou-se resultado significativamente satisfatório para o tratamento desse sintoma em relação ao placebo, sobretudo para pacientes resistentes ao tratamento medicamentoso, com aplicação de baixa frequência na córtex temporoparietal esquerdo. A estimulação em córtex temporoparietal direito não apresentou resultados superiores ao placebo.

SINTOMAS NEGATIVOS Os sintomas negativos da esquizofrenia incluem afeto embotado, apatia e anedonia.70,71 Vários estudos mostram que esses sintomas estão relacionados a funcionamento global pré-mórbido baixo, QI baixo72 e pior prognóstico clínico. Ainda que os antipsicóticos sejam efetivos no manejo dos sintomas positivos, os sintomas negativos costumam persistir ou até piorar em alguns casos com esses tratamentos.73 Estudos de neuroimagem têm demonstrado redução no metabolismo do córtex pré-frontal em pacientes com esquizofrenia, tanto medicados como não medicados,74 e não parecem se relacionar à performance na realização de tarefas ou à duração do transtorno. Em um estudo, foi demonstrado que a EMTr induz mudanças dopaminérgicas nas regiões pré-frontais ipsilaterais em pessoas saudáveis. O uso de EMTr no córtex DLPF, a 10 Hz, e PET resultou em aumento dos níveis extracelulares de dopamina nove minutos após uma aplicação.75 Os protocolos em EMTr têm sido usados em duas áreas cerebrais principais. A hipoativação nas regiões pré-frontais parece estar relacionada à presença de sintomas negativos na esquizofrenia. Assim, surgiu a hipótese de que, aumentando-se a atividade no córtex DLPF com EMTr de alta frequência, os sintomas negativos podem melhorar.76 Metanálises recentes que avaliaram a eficácia de EMTr em ensaios clínicos randomizados mostraram ou eficácia ou tendência59 de efeitos pequenos a médios nos sintomas negativos com resultados estatisticamente significativos.77

ETCC NA ESQUIZOFRENIA Há apenas um estudo com ETCC e melhora de sintomas negativos na esquizofrenia,78 que mostrou diminuição da Escala das Sín-


FIGURA 18.3 ESTIMULAÇÃO TRANSCRANIANA POR CORRENTE CONTÍNUA (ETCC).

dromes Positiva e Negativa (PANSS) total de 76,9 para 66,9 no grupo ativo em relação à simulada (que variou de 82,8 para 80,5). A dimensão da PANSS que modificou com o tratamento foi a de sintomas negativos (d = 1,07; IC 95% = 0,30-1,84, p = 0,01), sendo que as dimensões positivas e depressivas não mostraram diferenças entre os tratamentos simulado e ativo.

TRANSTORNO OBSESSIVO-COMPULSIVO (TOC) Vários estudos destacam o TOC como uma alteração que envolve, principalmente, estruturas subcorticais, como os gânglios basais e, em particular, o núcleo caudado.79 Porém, novas investigações com o uso de neuroimagem funcional têm revelado um hipermetabolismo de regiões do córtex pré-frontal,80 que é revertido após o tratamento. A EMT de pulso pareado foi empregada para demonstrar aumento na excitabilidade cortical em pacientes portadores de TOC.81

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A partir de 2001, foram realizados 12 ensaios clínicos controlados, visando-se, inicialmente, os córtices DLPF direito e esquerdo, com alta e baixa frequências, com resultados pouco convincentes. Recentemente, um estudo apresentou resultados interessantes utilizando-se 1 Hz aplicado na área motora suplementar,82 sendo replicado também com resultados mais convincentes após o aumento do número de pulsos e o alongamento do seguimento dos pacientes.83 Além disso, uma metanálise84 identificou que a EMTr ativa versus a simulada seria eficaz no TOC, porém não foi capaz de identificar, definitivamente, os parâmetros de melhor eficácia. Sugeriu-se que a EMTr de baixa frequência seria superior à de alta frequência e que a estimulação de áreas que não o córtex DLPF seria superior. Essa abordagem abriu uma nova frente de pesquisa e alimenta esperanças para que se tenha, em um futuro próximo, a EMTr como ferramenta no arsenal terapêutico no TOC. Estudos com EMTr profunda no tratamento dessa condição também estão em andamento.

DEPENDÊNCIAS QUÍMICAS As dependências químicas causam diversos impactos tanto físicos como sociais para seus usuários e para a sociedade em geral. O tratamento das diversas dependências, em geral, é insatisfatório e muito difícil. Parece existir uma via de recompensa central que explique todas as dependência, essa via compreende o sistema mesocorticolímbico dopaminérgico, com projeções da área tegumentar ventral para nucleus accumbens e para córtex pré-frontal.85 Estudos de neuroimagem mostram importante função do córtex pré-frontal no comportamento de busca por drogas, sendo uma estrutura cortical relevante na memória operacional e em funções executivas, as quais costumam estar prejudicadas na dependência química.

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ÁLCOOL

TABAGISMO

Alguns estudos avaliaram a eficácia da EMT repetitiva na fissura pelo álcool. Mishra e colaboradores86 fizeram EMTr a 10 Hz em córtex DLPF direito, em 10 sessões consecutivas, em 30 pacientes de forma ativa, contra placebo em 15 pacientes. Todos recebiam drogas para tratar a fissura do álcool. Houve redução na fissura nos pacientes que receberam estimulação ativa, em comparação ao placebo. Outro estudo semelhante87 também usou EMT repetitiva em mesmo local, por apenas uma sessão, e não conseguiu demonstrar diferença entre o grupo ativo e o simulado. Já outro estudo fez EMTr à esquerda no córtex DLPF por 10 sessões, e não demonstrou diferença entre os grupos ativo e simulado.88 Um estudo com ETCC dividiu os pacientes em três grupos: simulado, ânodo no córtex DLPF direito e ânodo no córtex DLPF esquerdo, randomizado. Evidenciou-se que a estimulação ativa diminuiu a fissura pelo álcool em ambos os lados.89

Entre as dependências químicas, a de nicotina é a mais bem estudada com técnicas de neuromodulação. Alguns estudos foram feitos com EMTr de alta frequência sobre o córtex DLPF esquerdo, mostrando redução da fissura e, em alguns, até redução do consumo de cigarro.92,93 Em um estudo com ETCC, 24 pacientes receberam sessão única, em ordem randomizada de simulado, ânodo sobre o córtex DLPF direito e ânodo sobre o córtex DLPF esquerdo.94 Nesse estudo, houve redução da fissura nos dois grupos ativos em relação ao simulado. Outro estudo com ETCC realizou cinco sessões consecutivas sobre o córtex DLPF. Os 27 pacientes foram divididos em dois grupos distintos: ânodo esquerdo e simulado.95 Os resultados demonstraram efeito significativo, mas pequeno, no consumo de cigarros do grupo ativo em relação ao simulado, assim como diminuição da fissura. Ainda utilizando-se ETCC, um estudo demonstrou que a estimulação anódica sobre o córtex DLPF esquerdo melhorou o afeto negativo relacionado ao tabagismo, mas não a fissura.96

COCAÍNA Existem poucos estudos que correlacionam neuromodulação não invasiva a cocaína. Camprodon e colaboradores90 realizaram um estudo em que se aplicou uma sessão de EMT repetitiva de alta frequência no córtex DLPF, em ordem randomizada, à esquerda ou à direita, em seis pacientes. Aqueles que receberam estimulação à direita tiveram redução significativa da fissura, em comparação aos que receberam à esquerda; o efeito durou quatro horas. Outro estudo avaliou o efeito da EMT de alta frequência no córtex DLPF esquerdo durante 10 sessões, mostrando redução da fissura após a sétima sessão.91 Entretanto, não foi um estudo controlado, o que limita seus achados.

OUTRAS DROGAS Um estudo com ETCC avaliou seu efeito na dependência de maconha.97 Os 25 pacientes foram divididos em três grupos distintos: ânodo esquerdo/cátodo direito, ânodo direito/cátodo esquerdo e simulado. Os resultados demonstraram que a estimulação anódica direita diminuiu significativamente a fissura pela maconha.

SEGURANÇA NA EMT Os pulsos únicos de EMT são considerados relativamente seguros. A EMT repetitiva,


em especial a de altas frequência e intensidade, é mais passível de causar efeitos colaterais. O efeito colateral mais sério da EMTr é a provocação de crises epilépticas, apesar de ser, na verdade, bastante raro. Não há relato de crises convulsivas nos estudos publicados com EMT na depressão, assim como não há relato de a EMT ter causado ou agravado a epilepsia. Em uma conferência para se produzir consenso sobre segurança da técnica,98 descobriu-se que as crises convulsivas tinham sido extremamente raras e, principalmente, haviam ocorrido quando a ETM ultrapassou as diretrizes. A experiência atual sugere que, se uma crise convulsiva for evitada, a curto prazo, a exposição à EMTr em intensidade moderada não tem evidências consistentes de efeitos adversos. Estudos em animais sugerem que, mesmo em intensidades perigosas e durações de exposição prolongadas, há pouca probabilidade de dano a estruturas cerebrais. Em contrapartida, os efeitos colaterais mais comuns da EMT são náuseas e cefaleia.99 Outro efeito colateral é a possível perda auditiva, por exposição aos ruídos produzidos pelo aparelho, o que é evitado com o uso de tampões auditivos. Há indícios de segurança da EMT no tratamento das gestantes;100 porém, a indicação do uso da EMT nesse grupo de pacientes deve também ser avaliada de maneira cuidadosa e particularizada.

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De acordo com o consenso internacional de segurança em EMT,98 a única contraindicação absoluta para EMTr é a presença de material metálico e eletrônico em contato próximo com a bobina, como implantes cocleares.

SEGURANÇA NA ETCC Em uma metanálise de efeitos adversos que examinou 117 estudos com ETCC, apenas em 74 deles foram relatados efeitos adversos, e os mais comuns foram, para o grupo ETCC ativa versus placebo: prurido (39,3 versus 32,9%, p > 0,05), formigamento (22,2 versus 18,3%), dor localizada na cabeça, (14,8 versus 16,2%, p > 0,05), sensação de queimação (8,7 versus 10%, p > 0,05) e desconforto (10,4 versus 13,4%, p > 0,05).101 Ou seja, não houve maior frequência de efeitos colaterais no grupo ativo em relação ao grupo-placebo. Não foram descritos, até o momento, efeitos colaterais adversos do ponto de vista cognitivo, como ocorre com a eletroconvulsoterapia e com alguns psicofármacos. Pelo contrário, estudos que avaliaram a memória operacional mostraram aumento do desempenho nos testes em voluntários saudáveis102 e em pacientes com doença de Parkinson.103 Não há estudos que avaliem a segurança da ETCC na gravidez.

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As técnicas de neuromodulação não invasiva surgem como novas técnicas no arsenal terapêutico da psiquiatria no tratamento de transtornos mentais, notadamente a EMTr no transtorno depressivo maior. Apesar de haver incertezas sobre os melhores parâmetros de uso, tanto em termos metodológicos quanto em termos clínicos, a EMTr apresenta vantagens, como a virtual ausência de efeitos colaterais e interações farmacológicas, podendo ser usada como substituto ou, de preferência, como terapia adjuvante aos psicofármacos. Diversas pesquisas em andamento darão respostas mais claras, nos próximos anos, sobre a abrangência do uso da EMTr nos demais transtornos mentais, bem como da ETCC no tratamento do transtorno depressivo maior.

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ESTIMULAÇÃO CEREBRAL PROFUNDA NAS DOENÇAS PSIQUIÁTRICAS RESISTENTES AO TRATAMENTO

19

Alexandre Paim Diaz Ricardo Guarnieri Fernando Cini Freitas Marcelo N. Linhares Roger Walz

Ainda que a neurocirurgia pareça uma modalidade de tratamento recente, há indícios da realização de trepanações na idade da pedra, presumivelmente, para o tratamento de distúrbios cerebrais como cefaleia, epilepsia ou transtornos psiquiátricos.1 A era “moderna” da cirurgia psiquiátrica iniciou-se em 1891, quando o psiquiatra suíço Gottleib Burckhardt realizou ressecção cortical bilateral em seis pacientes institucionalizados. Os cinco sobreviventes, embora ainda psicóticos, ficaram mais plácidos, e as críticas geradas impediram a realização do procedimento em outros pacientes. Em 1935, o médico neurocientista John F. Fulton e seu colega Carlyle Jacobsen demonstraram que dois chimpanzés tornaram-se mais calmos após a ressecção bilateral da região anterior do lobo frontal, sem causar modificações comportamentais significativas. O resultado impressionou o neurologista português Antonio Egas Moniz.1 No início do século XX, não havia fármacos para o tratamento psiquiátrico, e a

institucionalização era a única modalidade de tratamento disponível. A sífilis terciária e o impacto da primeira guerra mundial sobre os veteranos acarretaram aumento nas institucionalizações por doenças psiquiátricas. Moniz, então, solicitou que o neurocirurgião Almeida Lima fizesse injeções de álcool na substância branca dos dois lobos frontais de pacientes psiquiátricos.1 Devido à necessidade de se repetirem as injeções, eles passaram a realizar uma lesão mecânica, usando-se um leucótomo por meio de trepanação pré-frontal bilateral. Em 1936, Moniz apresentou os resultados das primeiras 20 leucotomias. Posteriormente, o neuropsiquiatra americano Walter Freeman e o neurocirurgião James Watts desenvolveram a leucotomia transorbitária, que não necessitava de sala cirúrgica, com uma grande repercussão pública e científica. Estima-se que Walter Freeman tenha feito mais de 50 mil procedimentos entre 1945 e 1955, e, em 1949, Moniz recebeu o prêmio Nobel. O uso indiscriminado


com pouco embasamento científico e comprometimento ético associado ao surgimento dos fármacos levou a psicocirurgia ao declínio, tendo sido proibida em muitos países.1 Entretanto, é inegável que parte dos avanços atuais da neurocirurgia se deva a esses relatos pioneiros, como é o caso da estereotaxia, que, em associação com as modernas técnicas de neuroimagem, permitiu o atual refinamento para se alcançarem alvos anatômicos de forma precisa e segura. A experiência negativa com a leucotomia transorbitária motivou a busca de alternativas de tratamento neurocirúrgico potencialmente reversível para doenças psiquiátricas, como o caso da estimulação cerebral profunda (ECP). A ECP é uma técnica que consiste em administrar uma corrente elétrica através de eletrodos implantados cirurgicamente por meio de estereotaxia em regiões cerebrais de interesse para se promover a modu-

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lação de circuitos elétricos disfuncionais, melhorando-se os sintomas em doenças neurológicas e psiquiátricas. Em 1987, Benabid e colaboradores2 publicaram um artigo seminal sobre o uso de estimulação elétrica crônica do tálamo para o tratamento de tremor, e, desde então, a área da ECP vem se desenvolvendo com rapidez. Desde a primeira publicação científica sobre ECP, em 1979, até 14 de março de 2014, pesquisando-se no PubMed a expressão deep brain stimulation, alcançavam-se 6.565 publicações relacionadas a pesquisas experimentais e clínicas. Comparativamente, por exemplo, a partir do primeiro trabalho divulgado no PubMed, em 1950, até março de 2014, foram 3.305 publicações envolvendo epilepsy surgery (Tabela 19.1). O órgão regulatório americano Food and Drug Administration (FDA) emitiu, em 1997 e 2002, as aprovações para o uso de ECP no tremor essencial e na doença de Parkinson (DP), respectivamente. Nos dias

TABELA 19.1 PUBLICAÇÕES ENVOLVENDO ESTIMULAÇÃO CEREBRAL PROFUNDA NA LITERATURA MÉDICA E CIENTÍFICA ATÉ 14 DE MARÇO DE 2014 PALAVRAS-CHAVE NO PUBMED

NÚMERO DE PUBLICAÇÕES

ANO DA PRIMEIRA PUBLICAÇÃO

Deep brain stimulation

6.565

1979

Deep brain stimulation and Parkinson

2.745

1993

Deep brain stimulation and tremor

1.001

1980

Deep brain stimulation and depression

671

1987

Deep brain stimulation and pain

497

1980

Deep brain stimulation and obsessive compulsive disorder

355

2002

Deep brain stimulation and Tourette

165

2004

Deep brain stimulation and addiction

104

1981

Deep brain stimulation and obesity

46

2002

Epilepsy surgery

3.305

1950

290


atuais, há centenas de centros pelo mundo que realizam cirurgias de implante de ECP para distúrbios do movimento, e mais de 250 mil pacientes já receberam esse dispositivo, segundo o fabricante Medtronic Inc. Nos Estados Unidos, a utilização humanitária de dispositivos (HUD, do inglês humanitarian use device) se destina a pacientes com uma condição ou doença cuja incidência anual americana seja inferior a quatro mil indivíduos. Essa baixa incidência pode inviabilizar investimentos em pesquisa e desenvolvimento por parte do fabricante. A autorização para HUD prevê incentivos para o desenvolvimento de dispositivos para doenças mais raras. Para obter a aprovação de uma HUD, é necessário solicitar-se à FDA um pedido de isenção humanitária do dispositivo (HDE, do inglês humanitarian device exemption), que é semelhante à aplicação normal para aprovação pré-mercado, porém isenta das exigências de comprovação inequívoca de eficácia por meio de um ensaio clínico nos padrões da própria FDA, com tamanho de amostra apropriado, medidas de eficácia e segurança. A solicitação deve, no entanto, conter informação suficiente para se demonstrar uma relação risco/benefício aceitável para o paciente diante das alternativas disponíveis. Nesse contexto, em 2003, a FDA concedeu uma HDE para o uso de ECP para sintomas motores da distonia, e, em 2009, para transtorno obsessivo-compulsivo. Conforme será discutido neste capítulo, outras aplicações vêm sendo investigadas, por meio de protocolos de pesquisa, e aguardam a comprovação ou não de sua eficácia. Se, por um lado, essa medida da FDA favoreceu a promoção dessa nova e certamente promissora intervenção, por outro, dificulta, em parte, a elaboração de estudos maiores, multicêntricos e randomizados, utilizando-se protocolos de avaliação, seguimento e desfecho com validades internas e comparáveis entre si para se estabelecer a validade externa dos resultados.

MECANISMOS ENVOLVIDOS NA ECP A corrente elétrica na ECP é gerada por um gerador de pulso de onda quadrática implantado na região subcutânea do tórax, acima do mamilo, e conduzida por meio de um cabo, passando pela região cervical e se conectando à parte proximal (externa ao crânio) do eletrodo implantado no cérebro por estereotaxia, por meio de uma trepanação, escolhendo-se uma trajetória de menor risco e maior chance de êxito. O gerador subcutâneo permite ao clínico que realize a programação dos parâmetros de corrente ou voltagem, duração do pulso e duração e frequência do estímulo. A programação é feita por via transcutânea, por telemetria, por meio de sinais de radiofrequência. As coordenadas cartesianas do alvo de interesse são determinadas no seu sentido anteroposterior, laterolateral e dorsoventral a partir do exame de ressonância magnética do paciente. Durante a cirurgia, é possível captar a atividade elétrica cerebral por meio de eletrodos que acompanham a trajetória da guia usada para o implante do eletrodo definitivo. Essa técnica, denominada microrregistro, permite amplificar o sinal eletrofisiológico do campo de populações neuronais/gliais à medida que o eletrodo se aproxima do alvo e identificar, em termos eletrofisiológicos, os padrões de disparo de diferentes regiões do cérebro. A identificação desses padrões auxilia o neurocirurgião na confirmação ou não de acerto no alvo. O microrregistro é feito com o paciente acordado, uma oportunidade ímpar para a realização de pesquisas sobre o funcionamento cerebral humano durante a realização de testes comportamentais. A análise dos diferentes padrões de registro eletrográfico pode vir a ser muito útil no desenvolvimento de implantes inteligentes, nos quais os parâmetros de distribuição de corrente sejam regulados pela resposta tecidual registrada por meio de eletrodos adjacentes ao estímulo ou mesmo a distância


do alvo de estimulação. Esse tipo de abordagem, embora complexo, poderá oferecer, entre outras vantagens: 1) prescrição mais individualizada do estímulo para cada paciente; 2) utilidade como marcador prognóstico da resposta dos pacientes; e 3) otimização do gasto energético da bateria. A densidade de carga administrada é sempre bem inferior, preconizada por estudos experimentais, garantindo-se segurança em relação à ocorrência de lesão tecidual irreversível decorrente do estímulo. As evidências científicas com base em biofísica, eletroquímica e conceitos de neurofisiologia forneceram a fundamentação técnica sólida necessária a respeito de como realizar a ECP. Ainda que os conhecimentos relacionados aos aspectos de engenharia aplicada à ECP tenham avançado de modo significativo, permitindo-se a utilização clinicamente segura dessa técnica, o entendimento dos mecanismos envolvidos na resposta biológica do cérebro à ECP ainda é pouco compreendido. Sabe-se que estímulos de alta frequência (acima de 100 Hz) têm efeito clínico similar à lesão, ou seja, inibem a região afetada. Assim, em termos simplistas, a estrutura-alvo em estado de hiperativação e a redução dessa hiperativação no circuito neural do qual ela participa na análise diminuiriam os sintomas dos pacientes. A explicação para esse mecanismo inibitório está no fato de que, quando uma corrente é administrada nas proximidades de uma célula e o limiar de despolarização é atingido, ocorre despolarização que se move tanto na direção corpo → sinapse (potencial de ação ortodrômico) quanto na direção sinapse → corpo do neurônio (potencial de ação antidrômico). Assim, sinais elétricos originados no corpo celular que estariam indo na direção da sinapse seriam bloqueados pela despolarização antidrômica. Ao mesmo tempo, a despolarização ortodrômica de alta frequência levaria a uma “exaustão” do suprimento de neurotransmissores e ao

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consequente bloqueio da função sináptica. Esses dois efeitos (ortodrômico e antidrômico), em última análise, inibiriam a atividade anormal nas proximidades do eletrodo. Entretanto, essa explicação, embora bastante elegante, é limitada, pois, mesmo que a estimulação de núcleos leve à inibição, a estimulação de feixes da substância branca acarreta estimulação. Essa situação se torna ainda mais complexa, considerando-se que: 1) corpos celulares e feixes podem estar muito próximos ou, inclusive, formar emaranhados; 2) campos elétricos de maior intensidade podem recrutar regiões vizinhas, que, por sua vez, contêm distribuição variável de feixes e corpos celulares; e 3) podem ocorrer modulações subcorticais e corticais e, portanto, repercussões positivas ou efeitos colaterais a distância do alvo em que está implantado o eletrodo de estimulação.1 Mesmo que algumas respostas clínicas sejam observáveis imediatamente com o início da estimulação, como é o caso da parada do tremor na doença de Parkinson, em outras doenças, como é o caso das distonias, são necessários dias a semanas para se observar a resposta à ECP. Especula-se que parte da demora na resposta terapêutica plena à ECP deva-se, em parte, ao tempo necessário para se reverterem padrões de neuroplasticidade estabelecidos com a cronicidade das patologias. Entre os inúmeros mecanismos envolvidos, destacam-se os fenômenos de potenciação de longa duração (LTP, do inglês long term potentiation) e depotenciação de longa duração (LTD, do inglês long term depression). Ambos podem estar relacionados tanto com a instalação das patologias e seus sintomas bem como com os efeitos terapêuticos da ECP, envolvendo síntese proteica e reajustes complexos na rede neuronal implicada. Nesse sentido, a resposta terapêutica dos sintomas de doenças psiquiátricas pode exigir períodos de ECP mais prolongados.

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EQUIPE ENVOLVIDA NA REALIZAÇÃO DA ECP A utilização da ECP em pacientes com doenças do cérebro exige o envolvimento de uma equipe multidisciplinar. Assim como em inúmeros procedimentos médicos eletivos de alta complexidade, a seleção dos pacientes é o segredo do sucesso dessa modalidade terapêutica. Os pacientes com distúrbios do movimento e suspeita de possível indicação para ECP chegam a esse serviço de forma espontânea ou encaminhados por médicos neurologistas gerais. Após a avaliação em que a indicação neurológica para a ECP é confirmada, incluindo-se o teste de resposta a levodopa (nos casos de doença de Parkinson), segue-se extensa avaliação a ser realizada por médico psiquiatra e profissionais das áreas de fisioterapia, fonoaudiologia, neuropsicologia, enfermagem e qualidade de vida. Após essa etapa, o caso é, então, discutido em uma reunião com toda a equipe, incluindo-se também a participação do neurocirurgião e a análise da neuroimagem por ressonância nuclear magnética. Com base na discussão dos benefícios e dos potenciais riscos para ECP (ver adiante indicações, contraindicações e resultados da ECP), é tomada a decisão, a qual, posteriormente, é passada ao paciente e a seus familiares em um encontro agendado para esse fim. Uma vez que o paciente e os familiares estejam de acordo com o procedimento e que suas expectativas estejam adequadas ao que se propõe a ECP, o procedimento pode ser realizado. Caso sejam necessários, outros encontros podem ser agendados, de modo a esclarecer dúvidas adicionais. O neurocirurgião é responsável pelo implante dos eletrodos e do sistema gerador de impulsos, pelos cuidados perioperatórios e pelo manejo de complicações cirúrgicas. O implante é realizado com o auxílio do neurologista especializado em distúrbios do movimento, que acompanha o procedimen-

to cirúrgico e realiza testes comportamentais e neurológicos durante o procedimento. Em média, 3 a 5 dias após o implante, o paciente recebe alta hospitalar, e retorna em aproximadamente 30 dias para ligar o dispositivo e realizar a primeira programação. Seguem-se retornos a cada 15 ou 30 dias, dependendo de cada caso, e o ajuste da programação é completado em praticamente todos os pacientes até seis meses após a cirurgia. Paralelamente, o neurologista ajusta os fármacos de acordo com a resposta do paciente. Avaliações psiquiátricas pós-operatórias são, em geral, realizadas como rotina, no primeiro, no terceiro e no sexto mês, e depois anualmente ou sempre que necessário. Em alguns serviços, o neurocirurgião faz a programação dos parâmetros de estimulação. Em geral, essa programação dos parâmetros de estimulação nos casos de ECP aplicada aos distúrbios do movimento é feita pelo neurologista especializado. No caso das doenças psiquiátricas refratárias, o ideal é que a indicação de ECP seja feita por um psiquiatra geral que percebe a resistência do caso às modalidades farmacológicas, não farmacológicas (psicoterapia de apoio e terapia cognitivo-comportamental), bem como à eletroconvulsoterapia (ECT) nos quadros de depressão. O caso é encaminhado para avaliação em um serviço especializado em ECP aplicável às doenças psiquiátricas, que, muitas das vezes, é o mesmo que realiza a ECT nos casos de depressão. Uma vez que os critérios para ECP sejam preenchidos (ver adiante), o paciente realiza avaliação fonoaudiológica, neuropsicológica, de enfermagem e de qualidade de vida e é levado à reunião multidisciplinar para a decisão da melhor conduta neurocirúrgica. O seguimento pós-operatório deve ser feito por psiquiatra e neurologista especializados, com o intuito de se avaliarem a resposta terapêutica e eventuais complicações decorrentes da ECP. Conforme referido anteriormente, as mu-


danças na sintomatologia nas doenças psiquiátricas só podem ser quantificadas de forma adequada por meio de escalas que permitem a avaliação dimensional dos sintomas. Em 12 meses de avaliação pré-operatória para ECP para transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) e depressão, identificaram-se dois pacientes com TOC grave e indicação para ECP, mas que não aceitaram os riscos inerentes ao procedimento. Os pacientes com depressão grave aguardam confirmação de não resposta à ECT. A frequência de visitas de acompanhamento após a cirurgia é semelhante à descrita para distúrbios do movimento.

ECP EM DISTÚRBIOS DO MOVIMENTO DOENÇA DE PARKINSON (DP) A principal característica da DP é a degeneração dos neurônios dopaminérgicos da substância negra. Os sintomas da doença estão associados, principalmente, a deficiência de dopamina nos terminais dopaminérgicos dos núcleos basais e projeções para regiões corticais e límbicas. A deficiência de dopamina também acarreta danos funcionais (e, possivelmente, estruturais) a distância, tanto pela adaptação como pela não adaptação da rede neuronal-glial envolvida, resultando em manifestações comportamentais, psiquiátricas e cognitivas. O tratamento farmacológico visa à reposição da função dopaminérgica por meio de seu precursor L-dopa, ou de agonistas dopaminérgicos. Com a progressão da doença, o tratamento clínico deixa de ser eficaz, surgem complicações, que, unidas aos efeitos colaterais dos fármacos, prejudicam a qualidade de vida dos pacientes. Avanços no conhecimento celular e na eletrofisiologia dos circuitos neuronais envolvendo o córtex e os gânglios basais por meio de modelos experimentais em roedo-

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res e primatas viabilizaram o surgimento da ECP. Ainda que não seja um procedimento curativo para a DP, ela melhora sintomas motores, como o tremor, as discinesias e as flutuações motoras em OFF, melhorando a qualidade de vida dos pacientes. A vantagem da reversibilidade do procedimento e da viabilidade de ajustes individuais na programação contrasta com as desvantagens de procedimentos irreversíveis de ablação.

INDICAÇÕES, CONTRAINDICAÇÕES, RESULTADOS E RISCOS DA ECP NA DP Os sintomas motores de acinesia, rigidez, tremor, distonia dolorosa em OFF e discinesia induzida por levodopa são os cinco sintomas que podem melhorar com estimulação elétrica crônica dos núcleos subtalâmico ou do globo pálido interno. A técnica não acarreta melhora clinicamente significativa de sintomas cognitivos, autonômicos ou neuropsiquiátricos com a terapia de ECP. Alguns pacientes que apresentam efeitos colaterais psiquiátricos e autonômicos decorrentes da L-dopa podem se beneficiar da redução da sua dose com a ECP, mas esse não deve ser um critério maior a ser considerado na indicação do implante.3 O estudo EARLYSTIM, publicado em 2013, levanta a possibilidade do uso mais precoce da ECP na DP, acendendo o debate sobre qual o melhor momento para se realizar o implante.4 O candidato ideal deve apresentar grave comprometimento motor em OFF (na retirada da L-dopa) e excelente condição em ON (boa resposta a L-dopa). A seleção geralmente se inicia em pacientes com tratamento farmacológico otimizado e que apresentam comprometimento motor relacionado a períodos OFF e/ou discinesia em períodos ON. Pacientes muito dependentes para o autocuidado ou cujos sintomas não melhoram com a L-dopa têm poucas chances de atingirem independência funcional satisfatória com ECP. Por outro lado, para aqueles que

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conseguem manter vida independente e possuem bons escores motores com tratamento farmacológico, e sem flutuações motoras, o risco cirúrgico não é justificado. Há fortes indícios de que sintomas motores que não melhoram com L-dopa também não melhoram com ECP, como é o caso de sintomas de linha média, como marcha, freezing e instabilidade postural. Também não se observam efeitos benéficos significativos sobre a fala, a linguagem e a cognição.3 Devido a maior risco cirúrgico e menor expectativa de vida, a maioria dos centros estipula, arbitrariamente, como idade-limite 70 a 75 anos, sem justificativa específica. A maioria dos grupos não realiza implantes de ECP em pacientes com alteração cognitiva significativa; porém, o exato ponto de corte não está estabelecido.3 Portanto, a avaliação global do paciente, incluindo-se suas condições mentais, físicas e expectativa de vida, bem como sua inserção no contexto familiar e social, é pré-requisito para se minimizarem os riscos e aumentarem as chances de resultados satisfatórios da ECP para pacientes com DP. Mesmo havendo significativa heterogeneidade na escala da Sociedade de Distúrbios do Movimento – Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS), part III (subdomínio motor) –, as metanálises revelam, em média, 52% de melhora na UPDRS após a ECP.5 Há significativa redução dos períodos OFF, na frequência e na gravidade das discinesias, atribuídas tanto à redução das doses de fármacos como à ECP propriamente dita. Os estudos demonstram melhora nos escores de qualidade de vida em pacientes com DP submetidos a ECP, independentemente do alvo de estimulação (núcleo subtalâmico [NST] ou globo pálido interno GPi).6 Em um estudo de mil casos de DP tratados com ECP, a incidência de sangramentos, em geral pequenos e sem repercussão clínica, foi de 4% (variando de 0 e 10%); crises epilépticas, 1,5%; deslocamento do alvo ou

mau funcionamento do eletrodo, exigindo-se a troca do dispositivo, 4%; infecções, 3% (variando de 0 a 15%), o que exige remoção parcial ou total do dispositivo e tratamento com antibióticos. A ocorrência de sequela permanente clinicamente significativa é de 1%, e o risco de óbito em seis meses após o procedimento em pacientes com DP é em torno de 1%, comparado a 0,5% dos pacientes não operados. O número de pacientes tratados com ECP para doenças psiquiátricas ainda é pequeno, o que dificulta se estabelecerem com maior clareza os riscos do procedimento em pacientes psiquiátricos. De modo geral, acredita-se que os riscos de sequela permanente grave ou óbito relacionados ao procedimento de implante para ECP em pacientes psiquiátricos sejam próximos ou inferiores aos observados naqueles com DP, uma vez que a população é mais jovem e, por extensão, apresenta menos comorbidades clínicas associadas.1

ASPECTOS PSIQUIÁTRICOS DA ECP NA DOENÇA DE PARKINSON O impacto psiquiátrico da ECP no tratamento da DP vem sendo discutido na literatura. Com a melhora dos sintomas motores, os sintomas não motores da doença e os transtornos neuropsiquiátricos e cognitivos passaram a ter maior visibilidade e implicações no prejuízo funcional. Em uma metanálise incluindo 6.573 pacietes com DP submetidos a ECP, 2 a 4% da amostra apresentaram sintomas depressivos; 0,6 a 1,2%, psicose; 0,3 a 0,6%, ansiedade; 0,3 a 0,6%, apatia; 0,2 a 0,5%, alterações no comportamento; 0,2 a 0,5%, hipersexualidade; 0,3 a 0,7%, ideação suicida; e 11 pacientes (0,16 a 0,32%) cometeram suicídio. Não houve associação entre a ocorrência de efeitos adversos e os alvos de estimulação.7 Euforia e hipomania têm sido descritas em 4 a 15% dos pacientes, e, em geral, ocorrem nos primeiros três meses


após a estimulação, tendem a ser transitórias, podendo melhorar com ajuste na programação do estímulo. A retirada ou a redução dos fármacos dopaminérgicos, em especial após a ECP no NST, e o reajustamento psicossocial após a cirurgia, somados à vulnerabilidade prévia, são, provavelmente, os principais fatores associados à depressão nos primeiros meses pós-cirúrgicos. A redução na dose de fármacos, em especial os agonistas dopaminérgicos, pode diminuir comportamentos relacionados ao transtorno do controle dos impulsos.7 Em um ensaio clínico randomizado com 299 pacientes, não houve diferenças significativas no tipo ou na frequência de eventos adversos graves, incluindo-se ideação suicida, entre os grupos submetidos a ECP no NST ou no GPi. Entretanto, após o seguimento de 24 meses, o grupo submetido a ECP no NST apresentou significativamente mais sintomas depressivos do que o que recebeu estímulos no GPi, assim como redução bem mais consistente na dose equivalente de levodopa.6 Voon e colaboradores,8 em um estudo multicêntrico com 5.311 pacientes submetidos a ECP no NST, encontraram taxas de suicídio de 0,45% e de tentativa de suicídio de 0,9%. O intervalo de tempo médio entre a cirurgia e os eventos (suicídio e tentativa) foi de 17,8 meses, e a metade dos casos ocorreu no primeiro ano pós-cirúrgico. Depois da análise por regressão logística múltipla, as variáveis que se mostraram independentemente associadas a risco de suicídio foram estado civil (indivíduos solteiros), história de transtorno do controle dos impulsos e depressão após a cirurgia, com acurácia de 82,5%. Em outro ensaio clínico randomizado controlado, Weintraub e colaboradores9 não encontraram aumento na ideação suicida em pacientes submetidos a ECP para DP no seguimento de seis meses, e o aumento de sintomas psiquiátricos e psicológicos não diferiram de forma significativa

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entre os grupos submetidos a ECP comparados àqueles que se mantiveram em tratamento medicamentoso. Portanto, a ocorrência de manifestações neuropsiquiátricas após ECP em pacientes com doença de Parkinson está associada não só a vulnerabilidade individual pré-cirúrgica como também a aspectos relacionados ao próprio estímulo. Assim, a avaliação psiquiátrica pré e pós-operatória dos pacientes tratados com essa modalidade terapêutica é crucial para o sucesso do tratamento.

DISTONIAS E TREMOR Distonia é um distúrbio do movimento caracterizado pela contratura muscular anormal, unidirecional, mantida ou em sacudidas, levando a movimento ou postura anormal. A toxina botulínica ainda é o tratamento de escolha para distonia; porém, a ECP foi aprovada pela FDA, em 2003, para pacientes com distonia crônica e refratários ao tratamento farmacológico. Os pacientes mais jovens, com distonias primárias, são mais propensos a boa resposta com implantes de ECP, e aqueles com distonia secundária exigem mais cautela na indicação, devido à menor resposta clínica. A estimulação do GPi pode melhorar a função motora na distonia primária, e os efeitos foram bem-estabelecidos em ensaios controlados e randomizados.10 O tremor essencial grave é um distúrbio hipercinético do movimento que pode ser tratado com ECP no núcleo ventral intermediário do tálamo quando a opção farmacológica não tiver oferecido resultado satisfatório. As contraindicações são semelhantes às da ECP aplicável à distonia e ao parkinsonismo, sendo as alterações psiquiátricas e cognitivas as principais contraindicações, seguidas de alterações estruturais do cérebro diagnosticadas por ressonância nuclear magnética. A ECP promove bom controle do tremor, com alívio de aproximadamente 90%.

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Em seguimento de longo prazo (média de 59 meses), observou-se melhora de 80,4% do tremor e de 69,7% da escrita, seguindo-se de um gradativo aumento na intensidade do estímulo para a obtenção de igual resultado após cinco anos do implante.11

ECP PARA O TRATAMENTO DE DEPRESSÃO REFRATÁRIA De acordo com estudos de neuroimagem funcional, a disfunção de alguns circuitos cerebrais tem sido associada a sintomas afetivos, comportamentais, vegetativos, somáticos e cognitivos característicos da depressão. Entre as regiões que participam dessas interligações, destacam-se o córtex orbitofrontal, o córtex do cíngulo anterior subgenual (área 25 de Brodmann), o núcleo subtalâmico, a amígdala e os circuitos límbico e pré-frontal dorsolateral. Assim, a depressão pode ser entendida como um problema de “circuitos cerebrais”, em vez de uma disfunção em uma estrutura ou sistema de neurotransmissores único, e a ECP em re-

giões específicas do cérebro vem se mostrando promissora no tratamento de pacientes com depressão refratária.12

CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE Até a devida regularização pelos órgãos responsáveis, o tratamento da depressão refratária com ECP permanece em caráter experimental e obedecendo a critérios de elegibilidade bem-estabelecidos (Tabela 19.2). A seleção dos pacientes deve ser conduzida de acordo com um protocolo de pesquisa elaborado e acompanhado por uma equipe multiprofissional experiente, e a indicação do procedimento deve ser avalizada por um Comitê de Ética independente do grupo de pesquisa envolvido.

ALVOS TERAPÊUTICOS, EFEITOS ADVERSOS E IMPACTO SOBRE A COGNIÇÃO Os alvos terapêuticos testados até o momento são: cápsula ventral/estriado ventral

TABELA 19.2 CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE PARA ESTIMULAÇÃO CEREBRAL PROFUNDA NO TRATAMENTO DE DEPRESSÃO REFRATÁRIA I. Adultos entre 18 e 70 anos II. Depressão unipolar ou bipolar tipo II grave (HDRS-17 ≥ 20 pontos, em média, durante, pelo menos, as quatro semanas pré-cirurgia) III. Avaliação do funcionamento global ≤ 50 IV. Episódio depressivo atual com, pelo menos, 12 meses de duração V. Falha em, pelo menos, quatro tratamentos antidepressivos adequados – pontuação de 3 ou mais no formulário de história de tratamento antidepressivo VI. Falha ou intolerância documentada a eletroconvulsoterapia VII. Comorbidade psiquiátrica ou outra não clinicamente significativa VIII. Risco de suicídio iminente baixo (embora pacientes com ideação suicida sejam elegíveis) HDRS-17, Escala de Depressão de Hamilton de 17 itens.


(VC/VS – ventral capsule/ventral striatum), córtex cingulado anterior subgenual (sgACC – anterior cingulate cortex subgenual – brain area 25 [BA 25]), nucleus accumbens (NAc), habênula lateral, pedúnculo talâmico inferior (ITP – inferior thalamic peduncle) e feixe medial do prosencéfalo (MFB – medial forebrain bundle). Os estudos realizados até o momento são apresentados na Tabela 19.3. Devido ao limitado número de pacientes, ainda não há dados consistentes que permitam estabelecer quais são as variáveis preditoras de resposta ao tratamento antidepressivo com ECP. Os efeitos adversos associados à estimulação em VC/VS podem incluir parestesia, ansiedade, alterações do humor e efeitos autonômicos, todos potencialmente re-

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versíveis com o ajuste dos parâmetros de estimulação. Piora dos sintomas depressivos, ideação suicida, insônia e hipomania foram relatadas com ECP em VC/VS por Malone e colaboradores.13 Entretanto, os quadros de hipomania, quando ocorrem, podem ser revertidos pelo ajuste nos parâmetros de estimulação.21 Os relatos de ideação suicida em pacientes submetidos a ECP para depressão em geral não foram atribuídos à estimulação propriamente dita,17,19 e a equipe deve atentar para o fato de que a recidiva de sintomas depressivos possa dever-se ao término da bateria que alimenta o gerador de estímulos ou à desativação acidental do dispositivo. Comparações pré e pós-ECP em diversos alvos terapêuticos e nos variados tem-

TABELA 19.3 ESTUDOS ENVOLVENDO ESTIMULAÇÃO CEREBRAL PROFUNDA PARA DEPRESSÃO REFRATÁRIA INCLUINDO, NO MÍNIMO, CINCO PACIENTES AUTORES, ANO (REFERÊNCIA)

N

ALVO

TEMPO DE SEGUIMENTO

% DE RESPOSTA/REMISSÃO HDRS MADRS

Malone e colaboradores13

17

VC/VS

36 meses

–

71/35

Mayberg e colaboradores14

6

sgACC

6 meses

67/33

–

McNeely e colaboradores15

6

sgACC

12 meses

67/50

–

Merkl e colaboradores16

6

sgACC

6 meses

33/33a

33/33

Holtzheimer e colaboradores17 17b

SCC

24 meses

92/58

–

Lozano e colaboradores18

20

SCC

12 meses

55/35

–

Beweernick e colaboradores19

10

NAc

12 meses

50/-

–

Nahas e colaboradores20

5

EpCS

7 meses

60/60

–

Schlaepfer e colaboradores12

7

MFB

3 meses

29/29

86/57

VC/VS, cápsula ventral/estriado ventral; sgACC, córtex cingulado anterior subgenual; SCC, cingulado subcalosal; HDRS, Escala de Depressão de Hamilton; MADRS, Escala de Depressão de Montgomery-Åsberg; NAc, nucleus accumbens; EpCS, estimulação cortical pré-frontal epidural; MFB, feixe medial do prosencéfalo; resposta, redução de 50% ou mais na pontuação da escala; remissão, pontuação ≤ 7 na escala de Hamilton-17 itens; pontuação ≤ 10 na escala de Hamilton-24 itens; pontuação ≤ 10 na escala de MADRS. a

HDRS/24 itens. b Dez com depressão unipolar e sete com depressão bipolar tipo II.

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pos de seguimento não encontraram diferenças significativas em relação aos diversos domínios de funcionamento cognitivo, incluindo-se QI, linguagem e funções visuoespaciais (região Cg 25, seis meses de seguimento),14 atenção, memória de trabalho e solução de problemas (região cortical pré-frontal, sete meses de seguimento),20 QI, testes de memória, habilidades visuoespaciais e funções executivas (região VC/VS, nove meses de seguimento),22 habilidade intelectual geral, linguagem, velocidade de processamento, funções executivas, aprendizagem e memória (região NAc, 12 meses de seguimento),19 memória verbal e de aprendizagem, linguagem, memória de trabalho, funções executivas, memória visuoespacial, percepção visual e atenção (região MFB, três meses de seguimento).12

CONSIDERAÇÕES SOBRE A ECP NA DEPRESSÃO REFRATÁRIA Tendo em vista o impacto da depressão refratária na qualidade de vida dos pacientes e de seus familiares e a prevalência de suicídio nos indivíduos acometidos, os resultados até então disponíveis na literatura sugerem a estimulação cerebral profunda como um tratamento promissor, a qual pode ser considerada quando as opções menos invasivas falharem em atenuar um quadro clínico mais grave. No entanto, são necessários estudos com amostras maiores, com o objetivo não só de avaliar a eficácia do tratamento em relação à redução da sintomatologia depressiva, mas também de identificar os alvos terapêuticos ideais, as variáveis clínicas, de neuroimagem, bioquímicas e neurofisiológicas preditoras de resposta e efeitos colaterais a longo prazo. Idealmente, esses estudos devem ser multicêntricos, randomizados, controlados para placebo e duplo-cegos.

ECP NO TRATAMENTO DE TRANSTORNO OBSESSIVO-COMPULSIVO REFRATÁRIO Com prevalência estimada entre 1 e 3% da população, o transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) caracteriza-se por um estado de ansiedade e desconforto crônicos, associado a pensamentos intrusivos e/ou comportamentos repetitivos de duração variável, mas, em geral, superior a uma hora por dia, com gravidade suficiente para causar sofrimento e prejuízos no funcionamento social e ocupacional. De modo geral, a taxa de resposta satisfatória dos pacientes com TOC aos tratamentos convencionais envolvendo terapia cognitivo-comportamental e antidepressivos limita-se a 60% dos casos. Entre os pacientes refratários, cerca de 10% permanecem com sintomas graves e incapacitantes, sendo potenciais candidatos ao tratamento com ECP. A escolha dos alvos terapêuticos da ECP para o TOC fármaco-resistente (TOC-FR) tem suas raízes na estereotaxia para o tratamento neurocirúrgico desse transtorno, bem como na observação de melhora dos sintomas obsessivo-compulsivos em alguns indivíduos com doença de Parkinson tratados com ECP e que também tinham TOC.

ALVOS PARA A REALIZAÇÃO DE ECP EM PACIENTES COM TOC RAMO ANTERIOR DA CÁPSULA INTERNA O uso da ECP para tratamento do TOC é relativamente recente,23 tomando como referência a capsulotomia anterior, um dos principais procedimentos terapêuticos da cirurgia estereotáxica para o tratamento do TOC fármaco-resistente (TOC-FR). Foram implantados eletrodos bilaterais na região do ramo anterior da cápsula interna (RACI)


em quatro pacientes com TOC-FR. Três deles apresentaram melhora clínica dos sintomas, de acordo com o relato do paciente e/ou do familiar. Posteriormente, o mesmo grupo publicou estudo semelhante, com colocação de eletrodos bilaterais no RACI em seis pacientes com TOC-FR, com randomização do tipo crossover em quatro pacientes e aplicação de uma escala para quantificar os sintomas obsessivo-compulsivos (Escala de Sintomas Obsessivo-compulsivos de Yale, Y-BOCS). Após 21 meses de seguimento, três dos seis pacientes apresentaram redução da Y-BOCS acima de 35% da pontuação pré-ECP.23 Abelson e colaboradores24 descreveram um estudo duplo-cego do tipo crossover de três semanas, seguidas de uma fase aberta que variou de 4 a 23 meses, de quatro pacientes com TOC-FR submetidos à colocação de ECP bilateral no RACI, e relataram redução da Y-BOCS superior a 35% do escore pré-ECP em dois pacientes, sendo um deles apenas na fase aberta.

REGIÃO DA CÁPSULA VENTRAL/ ESTRIADO VENTRAL Após os primeiros resultados com a estimulação do RACI, outra área localizada mais ventral e posterior à RACI, conhecida como região da cápsula ventral/estriado ventral (VC/VS), passou a ser explorada como um alvo-terapêutico para o tratamento do TOC-FR com ECP. A região do estriado ventral compreende a área ventral do núcleo caudado e o nucleus accumbens, ambos associados a motivação e sensação de recompensa. A topografia VC/VS corresponde, em parte, ao alvo da neurocirurgia estereotáxica, conhecida por tratotomia do subcaudado, utilizada para o tratamento de TOC-FR e depressão refratária. Em 2006, Greenberg e colaboradores25 acompanharam prospectivamente, durante um período de 36 meses, open-label, 10 pacientes com TOC-FR submetidos a im-

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plantes bilaterais de ECP na região VC/VS. Oito pacientes chegaram ao término do seguimento, sendo que quatro deles apresentaram redução superior a 35% na Y-BOCS, e, em outros dois pacientes, os escores se situaram entre 25 e 35%. Destacou-se o fato de que, durante o período de três anos, houve significativa redução dos sintomas depressivos e de ansiedade associados ao TOC, medidos pelas escalas Hamilton para depressão (HAM-D), de 21 para 15 pontos, e para ansiedade (HAM-A), de 18 para 8 pontos.25 Quatro anos mais tarde, os mesmos autores, em associação com o grupo de Nuttin, da Bélgica, descreveram a evolução de 26 pacientes com TOC-FR por um período de oito anos. A amostra constituiu-se nos mesmos pacientes conduzidos em estudos anteriores desses centros, propondo como maior contribuição um refinamento da técnica, pois percebeu-se, ao longo dos oito anos, que as taxas de respostas eram superiores quando o alvo do implante do ECP era posicionado um pouco mais posteriormente, no sentido da junção ventroestriada, da comissura anterior e dos núcleos da estria terminal.26 Em outro estudo controlado, duplo-cego, de seis pacientes com TOC-FR, submetidos à colocação de ECP na área VC/VS, quatro responderam (redução da YBOCS ≥ 35%) após 12 meses de seguimento.27

NUCLEUS ACCUMBENS Mesmo fazendo parte da região descrita como estriado ventral, o nucleus accumbens (NAc), localizado na junção entre a cabeça do caudado e a porção anterior do putame, também tem sido investigado como alvo terapêutico no tratamento do TOC-FR com ECP. Sturm e colaboradores,28 em um estudo aberto, publicaram os primeiros resultados da estimulação no NAc à direita em quatro pacientes com TOC-FR acompanhados por 24 a 30 meses. Apesar de não terem

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aplicado nenhum instrumento para quantificar os resultados, três dos quatro pacientes foram descritos como responsivos ao tratamento, com melhora clínica e funcional importante. A colocação de apenas um eletrodo (à direita) chamou a atenção nesse estudo. Inicialmente, os autores realizaram testes bilaterais e unilaterais de estimulação com ECP em somente um paciente com TOC grave e perceberam que o lado direito, quando estimulado, provocava maior redução dos sintomas obsessivo-compulsivos do que o lado esquerdo isoladamente ou ambos os lados ao mesmo tempo. Antes disso, Lippitz e colaboradores29 realizaram um levantamento retrospectivo de 35 pacientes com TOC-FR submetidos a capsulotomia anterior bilateral entre 1976 a 1989. Constataram que a capsulotomia à direita estava associada aos melhores resultados no seguimento pós-cirúrgico. Em 2010, o mesmo grupo conduziu um estudo do tipo crossover, duplo-cego, em 10 pacientes com TOC-FR submetidos a implantes de eletrodos no NAc do lado direito. Após um período de 12 meses, apenas um paciente obteve resposta (redução da YBOCS ≥ 35%), e cinco pacientes alcançaram redução parcial da YBOCS (≥ 25%).30 Denys e colaboradores31 conduziram o primeiro estudo controlado, do tipo crossover, duplo-cego, com estimulação bilateral do NAc em 16 pacientes com TOC-FR. Após o período de seguimento de 21 meses, houve redução dos sintomas obsessivo-compulsivos de 52% em relação à linha de base da escala Y-BOCS. Além disso, observou-se redução dos escores de ansiedade de 57% da linha de base pela HAM-A, e de 55% de depressão pela HAM-D.31

PEDÚNCULO TALÂMICO INFERIOR O pedúnculo talâmico inferior é um feixe de fibras que conecta o tálamo ao córtex orbitofrontal, e, segundo alguns autores, a

estimulação elétrica nessa região pode reduzir os sintomas obsessivo-compulsivos. Dois estudos abertos conduzidos por Jimenez e colaboradores32 foram publicados, em 2009 e 2013. No primeiro, cinco pacientes com TOC-FR foram submetidos à estimulação por ECP na área do pedúnculo talâmico inferior durante 12 meses, sendo que todos os pacientes responderam favoravelmente, com redução média da escala Y-BOCS de 49% em relação à linha de base. No estudo mais recente (2013), seis pacientes com TOC-FR foram submetidos exatamente ao mesmo procedimento, com idêntico parâmetro de estimulação (130 Hz, 450 µs, 5,0 V), por um período de 36 meses. A taxa de resposta também foi de 100%, com redução média da escala Y-BOCS de 51%. Entretanto, apesar de promissora, a metodologia do estudo de 2013 traz dúvidas em relação à inclusão dos pacientes, não ficando claro se trata-se de uma nova amostra ou da inclusão de casos do estudo anterior.32

NÚCLEO SUBTALÂMICO Com base nos relatos de melhora dos sintomas obsessivo-compulsivos em alguns pacientes com DP em comorbidade com TOC, Mallet e colaboradores33 realizaram um estudo multicêntrico do tipo crossover, duplo-cego, no qual 16 pacientes com TOC-FR receberam estímulos bilaterais no núcleo subtalâmico (NST) durante um período de três meses, alternando-se em dois grupos de oito pacientes, totalizando um tempo de seguimento de 10 meses. Nesse estudo, os eletrodos foram posicionados 2 mm anterior e 1 mm medialmente ao alvo-padrão no tratamento da DP, no limite do território límbico do NST. Os autores observaram resposta em 12 dos 16 pacientes. No entanto, utilizaram como taxa de resposta “menos exigente” de redução da Y-BOCS de 25%, e não de 35%, como a maioria dos estudos com ECP para TOC-FR.33


CONSIDERAÇÕES SOBRE A ECP NO TOC Há 15 anos, foi publicado o primeiro estudo que descreveu a técnica de ECP no tratamento do TOC-FR. Desde então, pouco mais de 100 pacientes com TOC-FR foram submetidos ao procedimento, com taxas de resposta que variaram entre 40 e 60% (considerando-se como resposta redução na escala Y-BOCS ≥ 35% em relação ao pré-cirúrgico). Tendo em vista a gravidade e o sofrimento individual que o TOC-FR proporciona, essas taxas de resposta terapêutica são bastante significativas. No entanto, ainda há dúvidas relacionadas à eficácia e à segurança da ECP no tratamento do dessa condição, uma vez que, até o momento (março/ 2014), não foi publicado nenhum ensaio clínico randomizado controlado com tamanho amostral e poder estatístico apropriado. Nesse sentido, se, por um lado, a aprovação de dispositivo de utilização humanitária pela FDA para TOC-FR favoreceu essa nova e promissora intervenção, por outro lado, tal medida dificulta a realização de estudos multicêntricos controlados, utilizando-se critérios de seleção e avaliação de resposta com validade externa. Assim, embora o TOC-FR seja uma condição com indicação para ECP entre os transtornos psiquiátricos, apenas 45% dos estudos sobre o efeito da ECP no TOC-FR utilizaram escalas psicométricas (principalmente Y-BOCS) para avaliar o desfecho.34 O uso de parâmetros de estimulação mais intensos pode provocar alguns efeitos colaterais, como aumento da ansiedade, impulsividade, estados hipomaníacos, discinesia, disartria, disfagia, entre outros, dificultando a condução cega do estudo por parte do paciente e do avaliador. Entretanto, mesmo com as limitações citadas, com a técnica de ECP, foi possível realizar os primeiros estudos duplo-cegos no campo da cirurgia psiquiátrica, encorajando-se o meio científico a retomar as discussões sobre esse (ainda) controverso tema.

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ECP EM OUTRAS CONDIÇÕES PSIQUIÁTRICAS SÍNDROME DE GILLES DE LA TOURETTE Apesar de considerada um distúrbio do movimento, a síndrome de Gilles de la Tourette (ST) apresenta um espectro de sintomas que podem ir além dos tiques motores e vocais, como ecolalia, coprolalia, copropraxia (sinais obscenos), e envolver comorbidades psiquiátricas, como TOC e transtorno do déficit de atenção/hiperatividade. Assim como a ECP para o tratamento do TOC-FR, o primeiro trabalho sobre o uso de ECP na ST fármaco-resistente (ST-FR) ocorreu em 1999.35 Os autores implantaram eletrodos bilaterais na região dos núcleos talâmicos intralaminar e da linha média em um homem de 42 anos com ST-FR, que apresentava, em média, 38 tiques por minuto. Um ano após o implante dos eletrodos, houve remissão em mais de 80% dos tiques. Posteriormente, foram reportados vários relatos de casos de pacientes com ST-FR submetidos a implantes de ECP em diferentes alvos terapêuticos. Um estudo de revisão sobre ECP para ST descreve 14 relatos de casos, totalizando 17 pacientes com ST-FR submetidos a implantes de ECP nos seguintes alvos: núcleos talâmicos do complexo centro-mediano parafascicular e ventral oral interno (CMPf-Voi), globo pálido interno (GPi), NAc e RACI. O tempo médio de seguimento foi de 20 meses. Em todos os pacientes, foi aplicada a escala YGTSS (Yale Global Tic Severity Rating Scale), obtendo-se redução média de 60% dos sintomas.36 Servello e colaboradores37 conduziram um estudo aberto no qual 18 pacientes com ST-FR foram submetidos a implantes bilaterais de ECP na região CMPf-Voi, acompanhados por um período máximo de 18 meses. A taxa de resposta, mediante redução na escala YGTSS, foi de 65%. Em outro estudo aberto do mesmo grupo, Porta e colaboradores38 ampliaram

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o tempo de seguimento da coorte do estudo anterior e acompanharam, por 24 meses, 15 dos 18 pacientes do estudo de Servello e colaboradores.37 Os autores observaram que a taxa de redução dos sintomas ST-FR avaliados pela YGTSS manteve-se em 55%.38 Um estudo aberto com cinco pacientes com ST-FR submetidos ao tratamento com ECP, acompanhados por um período de 3 a 24 meses, tendo como alvo o GPi, encontrou redução dos sintomas de 37% quando o estímulo foi aplicado na área do GPi posterolateral e de 57% quando aplicado na área do GPi anteromedial.39 Entre os estudos controlados duplo-cegos, tendo como alvo a região CMPf-Voi, Maciunas e colaboradores40 observaram redução dos sintomas na YGTSS de 14% em cinco pacientes na fase cega e de 44% na fase aberta. Ackermans e colaboradores41 reportaram redução na YGTSS de 37% em seis pacientes na fase cega e de 49% na fase aberta. Apesar do pequeno número de estudos controlados em pacientes com ST submetidos a ECP, Nangunoori e colaboradores34 realizaram uma revisão sistemática, na qual foram comparados os resultados dos principais estudos com ECP para depressão, TOC e ST refratários. O principal fator de inclusão foi o uso de escalas psicométricas padronizadas para cada estudo nas três condições psiquiátricas. O uso de ECP para ST-FR foi o que apresentou maior eficácia, seguido de ECP para TOC-FR e depressão. Os autores argumentam que o resultado mais favorável para a ST pode estar relacionado à fisiopatologia do transtorno, mais associada a um distúrbio do movimento do que a um transtorno psiquiátrico, o que é corroborado pelos principais alvos terapêuticos, o GPi e a região talâmica do CMPf-Voi.34 Os principais efeitos colaterais observados com a ECP na ST-FR incluem estados psicóticos agudos, ansiedade, depressão aguda (com aumento do risco de suicídio

descrito em um paciente após estimulação do NAc), alteração da libido e fraqueza. As limitações principais são semelhantes aos estudos com TOC-FR, ou seja, poucos estudos controlados, amostra reduzida de participantes e vários alvos terapêuticos concorrentes.

SÍNDROMES DE DEPENDÊNCIA E ADIÇÃO A observação de que a neuromodulação com ECP estaria relacionada à redução de comportamentos de adição ocorreu de forma não intencional ao se perceber que a estimulação com ECP no NST em alguns pacientes com DP reduziu, concomitantemente, sintomas de dependência de jogo patológico e da chamada síndrome de desregulação dopaminérgica.42 A esse achado somaram-se outros relacionados a estímulos no NST até 2009, quando então o NAc passou a ser o alvo mais estudado na adição. Entretanto, ainda são poucos os estudos realizados com ECP exclusivamente para o tratamento da adição. Muller e colaboradores43 acompanharam três pacientes com síndrome de dependência do álcool (SDA) por um período máximo de 15 meses, submetidos a ECP bilateral no NAc. Dois pacientes mantiveram-se abstinentes por todo o período de seguimento, e o terceiro paciente apresentou redução do consumo de álcool, mas não abstinência total. Em 2013, o mesmo grupo publicou um segundo estudo de cinco pacientes com SDA submetidos a ECP bilateral no NAc, ampliando-se o tempo de seguimento para 38 meses. Dois pacientes mantiveram-se abstinentes, e os demais apresentaram significativa redução na frequência de recaídas, sendo que, em um deles, identificou-se um deslocamento dos eletrodos. Os autores referiram ter iniciado o primeiro estudo controlado, randomizado, duplo-cego, com uso de ECP em pessoas com SDA (resultados ainda não publi-


cados).44 O mesmo procedimento foi realizado por Kuhn e colaboradores45 em um paciente com SDA, que se manteve abstinente ao final de um ano de seguimento. Ainda que o alcoolismo seja a condição mais estudada, um relato de caso com resultados favoráveis também foi descrito com ECP no tratamento da dependência de heroína.46 O uso de ECP no tratamento da adição encontra-se em seu estágio inicial, e as peculiaridades psicossociais dos dependentes químicos, além de gerarem dilemas éticos, podem dificultar o acompanhamento pós-operatório na ECP.

OBESIDADE E ANOREXIA NERVOSA As hipóteses em relação a possíveis efeitos positivos da ECP na obesidade são provenientes, principalmente, de estudos experimentais e do conhecimento da neurobiologia da regulação do apetite e da ingesta alimentar. Na obesidade, tanto o hipotálamo quanto o NAc são considerados potenciais alvos terapêuticos. O resultado clínico mais favorável com o uso da ECP para obesidade diz respeito a um paciente com TOC-FR que, após colocação de ECP no NAc, perdeu 44 kg.42 O primeiro estudo com ECP para tratar obesidade propriamente dita foi conduzido por Hamani e colaboradores.48 Os eletrodos foral implantados bilateralmente no hipotálamo lateral em um paciente com obesidade mórbida, sem efeito sobre esta. Um estudo recente de Whiting e colaboradores49 utilizou ECP com implantação bilateral na região do hipotálamo lateral em três pacientes com obesidade mórbida, tendo sido acompanhados por 35 meses. Não houve redução significativa do peso quando os indivíduos estiveram sob parâmetros de estímulos semelhantes aos aplicados para DP (185 Hz; 90 µs). Após mudança dos parâmetros de estímulo, no sentido de aumentar a taxa de metabolismo de repouso, observou-se perda de peso de aproximadamente

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14% em dois pacientes e de apenas 0,9% no terceiro paciente.49 Em relação à anorexia nervosa (AN), o potencial uso terapêutico da ECP originou-se da observação de relatos de casos em que a ECP foi utilizada para depressão refratária (alvo no córtex do cingulado subgenual), e em cirurgia estereotáxica para TOC-FR (alvo no RACI). No primeiro estudo publicado sobre seis pacientes com AN submetidas a implantes bilaterais de ECP na região do cingulado subcaloso, acompanhadas por um período de nove meses, três delas atingiram taxas de índice de massa corporal (IMC) acima de 20 kg/m2, e as outras três se mantiveram estáveis, porém limítrofes para AN.50 Wu e colaboradores51 relatam aumento do peso corporal de, em média, 65% nos quatro pacientes com AN submetidos a implantes bilaterais de ECP na região do NAc, acompanhados por um período de 35 meses.

MEMÓRIA, DOENÇA DE ALZHEIMER E EPILEPSIA Após a observação ocasional de melhora da memória autobiográfica de um paciente com ECP bilateral na região do hipotálamo lateral,48 o grupo de Toronto conduziu um ensaio clínico de fase I com colocação de ECP bilateral na região do fórnice/hipotálamo em seis indivíduos com DA leve. Os autores observaram que, após seis e 12 meses de acompanhamento neuropsicológico, houve possível melhora e/ou redução da taxa de declínio cognitivo em dois dos seis pacientes.52

AGRESSIVIDADE O manejo de pessoas com retardo mental grave associado a comportamento hetero ou autoagressivo (RMHA) constitui um dos desafios médicos mais complexos do ponto de vista clínico, ético, social e, principal-

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mente, familiar. Há pouco mais de 10 anos, quando havia ausência de resposta às tentativas de manejos não farmacológicos e farmacológicos, a opção final limitava-se à neurocirurgia estereotáxica, sendo os alvos mais utilizados a amígdala e o hipotálamo posteromedial (HiPm). As conexões existentes entre a região do HiPm, a amígdala e o circuito de Papez podem explicar o papel do HiPm no desenvolvimento do comportamento agressivo. Em 2013, Franzini e colaboradores53 publicaram um compilado que reunia sete casos de pacientes com RMHA, sendo três deles com epilepsia em comorbidade, submetidos a implantes bilaterais de ECP na região do HiPm, realizados pelo grupo desde o ano de 2002. Os resultados mostraram que seis dos sete pacientes tiveram redução significativa do comportamento de agressividade, com base na escala de agressão OAS (Overt Aggression Scale). No mesmo ano, Torres e colaboradores54 publicaram uma série de seis casos de pacientes com RMHA submetidos também à neuromodulação com ECP na área do HiPm, desde 2005, com tempo médio de seguimento de 46 meses (variação de 6 a 82 meses). Os escores de auto e heteroagressividade reduziram, em média, 47%. Melhora em outros domínios de interesse também foi observada em alguns casos, incluindo-se regulação no padrão de sono de quatro pacientes, resolução da compulsão alimentar de um paciente e redução de 30% da frequência de crises epilépticas em um paciente.54

EPILEPSIA REFRATÁRIA Considerando-se a importância da modulação talâmica sobre o funcionamento cortical, bem como o envolvimento dessa estrutura em vias de propagação, a ECP também vem ganhando a atenção para o tratamento de epilepsias graves. Em 2010, Fisher e colaboradores55 demonstraram, por meio de

um estudo randomizado, duplo-cego, controlado, significativa redução das crises epilépticas com a ECP no núcleo anterior do tálamo em pacientes com epilepsia focal refratária ao tratamento farmacológico. A redução foi 29% superior no grupo que recebeu estimulação em comparação ao grupo operado que permaneceu com o dispositivo desligado. Após o período cego de três meses, todos os pacientes passaram a receber estimulação por nove meses. Ao término do estudo, a mediana de redução das crises em relação à linha de base foi de 56%, sendo que 54% dos pacientes apresentaram, pelo menos, 50% de redução das crises, e 14 dos 110 pacientes permaneceram sem crises. Não ocorreram infecções ou hemorragias. A ECP não causou redução significativa na cognição como um todo, porém esteve associada a maior ocorrência de depressão (14 versus 1,8%, p = 0,01), dificuldades de memória (13 versus 1,8%, p = 0,03), estado confusional (7,4% versus nenhum caso, p = 0,05) e tendência à ansiedade (9,3 versus 1,8%, p = 0,11). Os pacientes que receberam ECP tiveram tendência a menor ocorrência de infecção respiratória e traumas (p = 0,11). Mais recentemente, um estudo randomizado evidenciou o efeito de uma modalidade de estimulação cerebral em pacientes com epilepsia focal refratária, denominada estimulação cortical focal responsiva (RNS, do inglês responsive focal cortical stimulation). O dispositivo implantável dispõe de eletrodos de registro e estimulação. Os eletrodos de registro captam a atividade elétrica cerebral e são treinados para reconhecer o início de uma crise ou dos paroxismos interictais e injetar um pulso de corrente elétrica, que, por sua vez, restringe a propagação da crise. Durante o período de randomização de quatro meses, observou-se redução de 37,9% na frequência de crises no grupo que teve o dispositivo ligado, em comparação a 17,3% no grupo-controle (dispositivo implantado, porém desligado).


A partir do quinto mês, todos os pacientes tiveram o dispositivo ligado, sendo que a redução do número de crises em relação à linha de base foi de 44% em 12 meses e de 55% em 24 meses de seguimento. No mesmo período, houve melhora significativa na qualidade de vida nos escores de 10 dos 17 subtestes das escalas de qualidade de vida.56

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Agradecimentos: Os autores integram a equipe clínica do Núcleo de Excelência em Neurociências Aplicadas de Santa Catarina (NENASC), financiado pela FAPESC/CNPq através do Programa de Apoio a Núcleos de Excelência (PRONEX).


Os custos diretos e indiretos anuais das doenças do cérebro atingem, na Europa, 1 trilhão de dólares, mais do que câncer, doenças cardiovasculares e diabetes juntos.57 Mesmo com essa demanda, as dificuldades apontadas pela ciência básica na identificação de alvos terapêuticos efetivos vêm promovendo um relativo distanciamento entre a indústria farmacêutica e as doenças do cérebro.57 Nesse cenário, surge a Electroceuticals, com o objetivo de desenvolver dispositivos para a aplicação de impulsos elétricos em regiões-alvo de circuitos neurais, capazes de reestabelecer funções do organismo em pacientes cujo tratamento farmacológico ou outras modalidades terapêuticas são ineficazes.58 A ECP consiste na administração de um estímulo elétrico programável por meio de eletrodos implantados cirurgicamente por estereotaxia em regiões cerebrais, modulando-se circuitos elétricos para melhorar os sintomas em doenças neurológicas e psiquiátricas. O protótipo de doença para esse tipo de abordagem ainda é a doença de Parkinson, mas o uso dessa tecnologia vem sendo investigado, por meio de protocolos de pesquisa, para outras patologias refratárias, incluindo-se: tremor, distonias, depressão, Guilles de la Tourette, dependência e adição, transtornos alimentares (obesidade e anorexia nervosa), agressividade, doença de Alzheimer e epilepsias. O avanço esperado na área de Electroceuticals é inequívoco e só é viável graças à forte mobilização para o fortalecimento de parcerias entre a indústria e as universidades, o que já vem ocorrendo, principalmente, nos países desenvolvidos. Nesse contexto, a percepção dessa nova realidade por parte dos órgãos públicos, da iniciativa privada e de universidades brasileiras será o ponto-chave para se viabilizarem investimentos em inovação e, consequentemente, redução da dependência nacional na área de dispositivos médicos implantáveis. Os aprimoramentos na área de engenharia para biomateriais, eletrônica, nanotecnologia, computação, desenvolvimento de sistemas de ECP semi ou autoprogramáveis a partir da resposta tecidual local e a distância, miniaturização de implantes e desenvolvimento de geradores recarregáveis são alguns dos inúmeros avanços já em curso.

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Paralelamente à aplicação de protocolos de pesquisa multicêntricos, randomizados e duplo-cegos para avaliação de parâmetros de registro/estimulação, alvos terapêuticos individuais ou combinados são esperados pela comunidade médica, de modo a consolidar a indicação da ECP com base em evidências. Em paralelo às boas perspectivas que surgem na área, é crescente a atenção das equipes envolvidas com a ECP na observação dos aspectos éticos relacionados a essa modalidade de tratamento, em especial quando aplicada a doenças psiquiátricas. Surge, assim, a necessidade de os médicos neurologistas, psiquiatras e neurocirurgiões se familiarizarem com a ECP, com o intuito de perceberem precocemente os potenciais candidatos à avaliação pré-cirúrgica e encaminhá-los a centros especializados para avaliar, indicar, implantar e acompanhar os pacientes candidatos ao uso desses dispositivos.

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A Alterações de comportamentos secundárias aos transtornos demenciais, 217 resistentes ao tratamento, 217 avaliação e manejo das alterações comportamentais, 233 breve histórico, 217 diagnóstico, 221 critérios diagnósticos para demência frontotemporal, 226 critérios diagnósticos para demência vascular, 224 ADDTC, 224 ASA/AHA, 224 CID-10, 224 DSM-5, 224 EIH, 224 NINDS-AIREN, 224 critérios diagnósticos revisados para demência com corpos de Levy, 227 alucinações visuais complexas recorrentes, 227 déficit de atenção, 227 déficit de memória, 227 demência, 227 flutuação de consciência, 227 Parkinson espontâneo, 227 principais diretrizes para doença de Alzheimer, 222 CID-10, 222 DSM-5, 222

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NIA/AA, 222 NINCDS-ADRDA, 222 epidemiologia, 217 principais revisões de dados de epidemiologia global, 219 fisiopatologia, 220 comprometimento cognitivo vascular, 220 demência com corpos de Lewy (DCL), 221 demência frontotemporal (DFT), 221 doença de Alzheimer, 220 tratamento dos sintomas neuropsiquiátricos, 225 considerações médico-legais, 232 eletroconvulsoterapia (ECT), 232 estimulação magnética transcraniana, 232 tratamento farmacológico, 229 anticolinesterásicos, 231 anticonvulsivantes, 231 antidepressivos, 231 antipsicóticos, 229 benzodiazepínicos, 231 condições clínicas comumente associadas, 230 alteração clínica, 230 manejo, 230 manifestação neuropsiquiátrica, 230 memantina, 231 outros fármacos utilizados, 232 conduta inicial nas alterações, 228 tratamento não farmacológico, 228

312

ÍNDICE

D Depressão, 19 resistente ao tratamento, 19 avaliação do paciente, 20 conceito, 20 epidemiologia, 20 modelos de estadiamento, 21 modelo do Massachusetts General Hospital, 21 modelo europeu, 21 modelo de Thase e Rush, 21 tratamento, 22 estratégias farmacológicas, 22 combinação de antidepressivos, 23 estratégias “heroicas”, 31 estratégias de potencialização, 25 antipsicóticos atípicos, 27 buspirona, 26 ensaios clínicos randomizados, 28, 29 hormônio tireoidiano, 26 lítio, 25 pindolol, 26 pramipexol, 27 psicoestimulantes, 27 medicamentos complementares e alternativos/nutracêuticos, 30 novos alvos terapêuticos, 30, 31 drogas anti-inflamatórias ou que atuam no sistema imune, 30 drogas glutamatérgicas, 30 troca de antidepressivos, 24 exercícios aeróbio, 32 métodos biofísicos, 32 modalidades de tratamento, 23 psicoterapias, 32 Depressão geriátrica, 237 avaliação, 238 características clínicas, 238 epidemiologia, 237 tratamento, 239 abordagem dos quadros depressivos, 244 eletroconvulsoterapia (ECT), 245 fatores preditores de má resposta ao tratamento, 244 cronicidade dos sintomas, 244 depressão dupla, 244 doença cerebral orgânica, 244 doença física grave, 244 gravidade da sintomatologia, 244 história de episódios recorrentes, 244 lesões cerebrovasculares, 244 sintomas psicóticos, 244 exames subsidiários na propedêutica e suas indicações, 240

exame, 240 indicação, 240 outras estratégias de neuromodulação, 245 potencialização do tratamento antidepressivo, 245 tratamento farmacológico, 239 antidepressivos tricíclicos (ADTs), 239 inibidores da monoaminoxidase, 239 inibidores da receptação de serotonina e noradrenalina (IRSNs), 243 inibidores seletivos da receptação de serotonina (ISRSs), 243 outros antidepressivos, 243 principais antidepressivos usados, 241 antidepressivos tricíclicos, 241 amitriptilina, 240 clomipramina, 241 imipramina, 241 nortriptilina, 241 inibidores da recaptação de dopamina e noradrenalina, 242 bupropiona, 242 inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina, 241 doloxetina, 241 venlafaxina, 241 inibidores seletivos da receptação de serotonina, 241 citalopram, 241 escitalopram, 241 fluoxetina, 241 paroxetina, 241 sertralina, 241 outros antidepressivos, 242 mirtazapina, 242 tranilcipromina, 242 trazodona, 242 tratamento psicoterápico, 246

E Eletroconvulsoterapia no manejo dos transtornos psiquiátricos, 259 resistentes ao tratamento, 259 aspectos técnicos, 262 anestesia, 264 aparelhos e parâmetros, 262 dosagem do estímulo, 262 localização dos eletrodos, 262 monitoramento da crise, 263 curso do tratamento, 265 continuação e manutenção, 265 curso agudo, 265 efeitos colaterais e riscos, 264

ÍNDICE

indicações e eficácia, 259 depressão, 259 esquizofrenia, 260 outras indicações, 261 situações especiais, 261 transtorno bipolar, 261 medicações concomitantes, 266 Esquizofrenia, 141 resistente ao tratamento, 141 algoritmo, 143 aspectos neurobiológicos, 143 avaliação do paciente, 144 conceito, 141 critérios de ERT, 142 refratariedade, 142 remissão, 142 resposta, 141 critérios, 142 epidemiologia, 142 fatores de confusão na identificação, 145 tratamento, 145 abordagens psicossociais, 151 clozapina, 145 eletroconvulsoterapia e estimulação magnética transcraniana, 149 estratégias de combinação com maior evidência científica, 149 estratégias de combinação em super-refratários, 150 estudos, 151 esquizofrenia resistente ou super-refratária, 148 manejo, 146 cardiotoxicidade, 147 leucopeinia e agrunulocitose, 147 outros efeitos colaterais, 148 monitoramento hematológico, 147 outras estratégias de combinação, 149 Estimulação cerebral profunda nas doenças psiquiátricas, 288 ECP em distúrbios do movimento, 293 distonias e tremor, 295 doença de Parkinson (DP), 293 aspectos psiquiátricos da ECP, 294 indicações, contraindicações, resultados e riscos da ECP na DP, 293 ECP em outras condições psiquiátricas, 301 agressividade, 303 doença de Alzheimer, 303 epilepsia, 303 epilepsia refratária, 304 memória, 303 obesidade e anorexia nervosa, 303 síndrome de Gilles de La Tourette, 301 síndromes de dependência e adição, 302

313

ECP no tratamento de transtorno obsessivo-compulsivo refratário, 298 alvos para a realização de ECP, 298 considerações sobre a ECP, 301 ramos anterior da cápsula interna, 298 região da cápsula ventral/estriado ventral, 299 núcleo subtalâmico, 300 nucleus accumbens, 299 pedúnculo talâmico inferior, 300 ECP para o tratamento de depressão refratária, 296 alvos terapêuticos, 296 considerações sobre a ECP, 298 critérios de elegibilidade, 296 adultos entre 18 e 70 anos, 296 avaliação do funcionamento global, 296 comorbidade psiquiátrica ou outra não clinicamente significativa, 296 depressão unipolar ou bipolar tipo II grave, 296 episódio depressivo atua, 296 falha em pelo menos quatro tratamentos antidepressivos, 296 falha ou intolerância documentada a eletroconvulsoterapia, 296 risco de suicídio iminente baixo, 296 efeitos adversos, 296 estudos envolvendo estimulação cerebral, 297 impacto sobre a cognição, 296 equipe envolvida na realização da ECP, 292 mecanismos envolvidos na ECP, 290 publicações, 289 Estratégias de neuromodulação para doenças psiquiátricas, 270 resistentes ao tratamento, 270 dependências químicas, 279 álcool, 280 cocaína, 280 outras drogas, 280 tabagismo, 280 EMTr na depressão bipolar, 275 EMTr na mania, 274 esquizofrenia, 276 EMTr na esquizofrenia, 277 alucinações auditivas, 277 sintomas negativos, 278 ETCC na esquizofrenia, 278 ETCC na depressão bipolar, 275 transtorno bipolar, 274 EMTr no TB, 274 transtorno depressivo maior, 271 EMTr no transtorno depressivo maior, 272 ETCC no transtorno depressivo maior, 273 transtorno obsessivo-compulsivo (TOC), 279

314

ÍNDICE

segurança na EMT, 280 segurança na ETCC, 281

terapia cognitivo-comportamental, 252, 253

I

T

Insônia, 249 resistente ao tratamento, 249 definição e classificações, 249 diagnóstico, 250, 251 diário do sono, 251 entrevista com o cônjuge, 251 exame físico e do estado mental, 251 história clínica detalhada, 251 polissonografia, 251 fatores mantenedores da insônia crônica e/ou resistente, 251 comorbidades clínicas, 251 comorbidades psiquiátricas, 251 fatores psicológicos e comportamentais, 251 outros transtornos do sono, 251 mecanismos mantenedores da insônia crônica, 251 comorbidades clínicas e psiquiátricas, 251 fatores psicológicos do paciente insone, 251 presença de outros transtornos do sono, 251 tratamento da insônia resistente, 252 manejo da insônia resistente, 255 algoritmo, 256 tratamento farmacológico, 252 doses habituais diárias dos medicamentos para insônia, 253 escolha da medicação, 253 antidepressivos sedativos, 254 amitriptilina, 254 mirtazapina, 254 trazodona, 254 antipsicóticos, 254 olanzapina, 254 quetiapina, 254 benzodiazepínicos, 253 bromazepam, 253 clonazepam, 253 diazepam, 253 estazolam, 253 farmacocinética, 254 lorazepam, 253 nitrazepam, 253 hipnóticos não benzodiazepínicos, 254 zolpidem, 254 zopiclona, 254 mecanismo de ação dos medicamentos para insônia, 252 tratamento não farmacológico, 252

Transtorno bipolar, 38 resistente ao tratamento, 38 avaliação do paciente, 41 conceito, 39 critérios para a caracterização, 40 depressão bipolar aguda, 40 sindrômico, 40 sintomático, 40 mania aguda, 40 sindrômico, 40 sintomático, 40 manutenção, 40 sindrômico, 40 sintomático, 40 doenças não psiquiátricas mais frequentes, 42 epidemiologia, 43 estudos de eficácia de mania aguda, 53 ácido fólico, 53 alopurinol, 53 aripiprazol, 53 clozapina, 53 eletroconvulsoterapia, 53 memantina, 53 olanzapina, 53 tamoxifeno, 53 estudos realizados, 49 intervenções com foco nos ritmos biológicos, 52 nomenclatura das fases evolutivas, 44 depressão bipolar, 44 mania, 44 prevalência de comorbidades, 43 propedêutica proposta, 42 tratamento, 44 depressão bipolar tipo I, 44 mania aguda, 48 Transtorno de ansiedade generalizada, 85 resistente ao tratamento, 85 avaliação do paciente, 89 conceito, 87 definição de refratariedade, 87 doenças e avaliação inicial, 90 epidemiologia, 88 neuroestimulação, 98 eletroconvulsoterapia (ECT), 98 estimulação do nervo vago, 98 estimulação magnética transcraniana repetitiva (EMTr), 98 principais fármacos, 90

ÍNDICE

Procedimento cirúrgico, 98 tratamento, 89 estratégias de combinação ou substituição com psicoterapia, 91 terapia cognitivo-comportamental, 91 estratégias farmacológicas, 92 anticonvulsivantes, 98 gabapentina, 98 pregabalina, 98 tiagabina, 98 antipsicóticos atípicos, 92 aripiprazol, 93 estudos em pacientes, 93 olanzapina, 93 estudos em pacientes, 94 quetiapina, 94 estudos em pacientes, 95 risperidona, 95 estudos em pacientes, 96 ziprasidona, 96 estudos em pacientes, 97 estratégias gerais de manejo, 91 Transtorno de ansiedade social, 103 resistente ao tratamento, 103 algoritmo terapêutico, 116 avaliação do paciente, 106 conceito, 104 epidemiologia, 105 principais diagnósticos diferenciais, 108 sintomas de ansiedade social, 108 transtorno mental, 108 principais fatores na avaliação, 109 avaliação da resposta terapêutica, 109 avaliação das condições médicas gerais, 109 avaliação do tratamento, 109 avaliação dos fatores psicossociais e culturais, 109 identificação de comorbidades, 109 revisão dos diagnósticos primário e diferencial, 109 tratamento, 109 estratégias nos casos resistentes, 112 associação de medicamentos, 112 troca de medicação, 112 estratégias farmacológicas, 110 papel das psicoterapias, 113 Transtorno de estresse pós-traumático, 72 resistente ao tratamento, 72 conceito, 75 tratamento, 76 achados científicos como base para novos tratamentos, 79 fármacos com ação no sistema endocanabinoide, 79

315

algoritmo da psicofarmacologia do TEPT, 79 antidepressivos, 76 antiadrenérgicos, 77 anticonvulsivantes, 78 antipsicóticos atípicos, 78 trazodona e mirtazapina, 76 venlafaxina, 76 diretrizes do tratamento do TPT, 79 fluxograma da psicofarmacologia, 80 aumento do estresse oxidativo e inflamação intracelular, 81 tratamentos emergentes, 79 D-cicloserina (DCS), 79 estimulação magnética transcraniana repetitiva (EMTR), 79 Transtorno de pânico, 64 resistente ao tratamento, 64 avaliação do paciente, 65 conceito, 65 epidemiologia, 65 medicamentos com eficácia comprovada, 67 tratamento, 66 estratégias, 68 nível I de evidência, 68 nível II de evidência, 68 nível III de evidência, 69 tratamento-padrão, 67 tratamento passo a passo, 69 Transtorno obsessivo-compulsivo refratário, 121 tratamentos convencionais, 121 alternativas terapêuticas, 129 alternativas neurobiológicas ou intervencionistas, 134 cetamina, 134 eletroconvulsoterapia, 134 estimulação cerebral profunda, 134 estimulação do nervo vago, 135 estimulação magnética transcraniana repetitiva (EMTr), 134 ferramentas adjuvantes de tratamentos convencionais, 136 outras alternativas terapêuticas, 135 tratamentos neurocirúrgicos, 135 fármacos com menor evidência de ação, 130 medicamentosas, 129 psicoterápicas, 131 dessensibilização e reprocessamento, 133 técnica de atenção plena, 132 técnica de exposição imaginária, 132 variantes na EX/PR, 133 terapias alternativas, 133 conceito, 124 conceitos de resposta aos tratamentos, 125

316

ÍNDICE

critérios diagnósticos, 122 CID-10, 122 DSM-5, 122 efeitos do TOC em aspectos socioeconômicos na qualidade de vida, 128 importância de estudar TOC refratário, 128 (Re)avaliação do paciente, 124 fatores associados a não resposta, 126 fatores clínicos preditores, 127 fatores preditores de boa e má resposta terapêutica, 125 tratamento, 124 convencionais, 124 proposta de critérios para refratariedade, 128 Transtornos alimentares, 157 resistentes ao tratamento, 157 critérios diagnósticos, 158-160 anorexia nervosa, 158 bulimia nervosa, 159 compulsão alimentar, 159 definições de resistência, 162 anorexia nervosa, 162 bulimia nervosa, 162 compulsão alimentar, 162 estratégias descritas e nível de evidência, 167 anorexia nervosa, 167 intervenções biológicas, 167 estimulação magnética transcraniana repetitiva, 167 intervenções farmacológicas, 167 dronabinol, 167 duloxetina, 167 haloperidol, 167 olanzapina, 167 quetiapina, 167 intervenções psicossociais, 167 gerenciamento clínico de suporte especializado, 167 modelo Maudsley para tratamento de adultos, 167 programa de parceria estendida comunitária, 167 terapia cognitivo-comportamental estendida, 167 terapia de remediação cognitiva, 167 treinamento de remediação cognitiva e habilidades emocionais, 167 bulimia nervosa, 167 intervenções biológicas, 167 estimulação magnética transcraniana repetitiva, 167 intervenções psicossociais, 167

tratamento de exposição a estímulos, 167 recomendação geral, 167 alternar as intervenções psicoterápicas e farmacológicas, 167 compulsão alimentar, 167 intervenções biológicas, 167 estimulação magnética transcraniana repetitiva, 167 intervenções farmacológicas, 167 topiramato, 167 fatores relacionados com a resistência, 162 aspectos biológicos, 164 comorbidade psiquiátrica e psicológica, 163 psicopatologia central, 162 perspectivas terapêuticas para os casos resistentes, 165 recomendações gerais e avaliação do paciente, 164 Transtornos da personalidade, 185 resistentes ao tratamento, 185 avaliação do paciente, 190 conceito, 186 epidemiologia, 188 prevalência na população segundo o DSM-5, 188 Cluster A, 188 esquizoide, 188 esquizotípica, 188 paranoide, 188 Cluster B, 188 antissocial, 188 borderline, 188 histriônica, 188 narcisista, 188 Cluster C, 188 dependente, 188 esquiva, 188 obsessiva-compulsiva, 188 resumo dos principais achados de coocorrência, 189 tratamento, 191 Cluster A, 196 Cluster B, 192 Cluster C, 196 transtornos segundo a CID-10 e o DSM-5, 187 Transtornos de humor e de ansiedade, 202 resistentes ao tratamento, 202 crianças e adolescentes, 202 transtornos de ansiedade, 211 apresentação clínica, 211 fobias específicas, 211 mutismo seletivo, 212

ÍNDICE

transtorno de ansiedade de separação, 211 transtorno de ansiedade generalizada, 211 transtorno de ansiedade social, 212 transtorno de pânico, 212 prevalência e curso dos transtornos, 213 procedimentos para o manejo dos transtornos de início precoce, 213 transtornos depressivos, 202 abordagem de crianças e adolescentes, 206 atenção para a farmacoterapia inadequada, 207 atenção para a psicoterapia inadequada, 207 investigação de erro de diagnóstico, 207 comportamento suicida, 210 definições, 204 boa resposta ao tratamento, 204 resposta parcial, 204 resistência ao tratamento, 204 tratamento adequado, 204 depressão, 203 estratégias de tratamento, 208 mudança de medicação, 208 outras terapêuticas não medicamentosas, 209 eletroconvulsoterapia (ECT), 209 estimulação do nervo vago (ENV), 209 estimulação magnética transcraniana repetitiva (EMTr), 209 potencialização com psicofármacos, 208 psicoterapia ou combinação com psicoterapia, 208 fatores preditivos para depressão, 205 características clínicas, 205 características demográficas, 205 comorbidades clínicas, 205 comorbidades psiquiátricas, 205 farmacogenética, 205 fatores ambientais, 206 implicações clínicas relevantes, 203 investigação sobre transtornos de sono e déficits neurocognitivos, 210 intervenções familiares e psicossociais, 210 prevalência, 203 prevenção do desenvolvimento, 209 Transtornos demenciais, 217

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alterações de comportamentos secundárias, 217 resistentes ao tratamento, 217 Transtornos por uso de substâncias psicoativas, 172 resistentes ao tratamento, 172 avaliação, 175 conceito, 172 diagnóstico, 172 epidemiologia, 175 manejo, 172 padrão mal-adaptativo de uso de álcool, 174 tratamento, 176 comorbidade, 177 estigma, 176 família no tratamento, 181 internação, 182 pacientes, 176 prevenção de recaída (PR), 181 serviços, 177 sucesso, 176 tratamento farmacológico, 178 delirium tremens (DT), 179 síndrome de dependência de cocaína (crack) e de outros estimulantes, 180 síndrome de dependência de maconha, 180 síndrome de dependência de opioides, 180 síndrome de dependência do álcool (SDA), 178 baclofeno, 179 dissulfiram, 178 naltrexona, 178 tipiramato, 179 síndrome de Wernicke-Korsakoff (SWK), 180 tratamento integrado, 177 tratamento psicoterápico, 180 Transtornos psiquiátricos, 13 resistentes ao tratamento, 13 comorbidades, 16 conceito, 13 consequências, 16 impacto clínico, 13 impacto epidemiológico, 13 o que é um tratamento adequado?, 14 prevalências estimadas de resistência a tratamento, 16 anorexia nervosa, 16 depressão, 16 esquizofrenia, 16 transtorno bipolar, 16 transtorno de ansiedade generalizada, 16 transtorno de ansiedade social, 16 transtorno obsessivo-compulsivo, 16

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ÍNDICE

remissão funcional, 16 remissão sintomática, 16 resistência ou refratariedade, 15 resposta insatisfatória aos tratamentos, 15 ambiente, 15 paciente, 15 profissional de saúde, 15 quadro clínico, 15 tolerância e resistência, 14 Transtornos psiquiátricos resistentes ao tratamento, 13, 38, 64, 72, 85, 103, 121, 157, 172, 185, 202, 217

transtorno bipolar, 38 transtorno de ansiedade generalizada, 85 transtorno de ansiedade social, 103 transtorno de estresse pós-traumático, 72 transtorno de pânico, 64 transtorno obsessivo-compulsivo refratário, 121 transtornos alimentares, 157 transtornos da personalidade, 185 transtornos de humor e de ansiedade, 202 transtornos demenciais, 217 transtornos por uso de substâncias psicoativas, 172

Transtornos Psiquia_tricos Resistentes Ao Tratamento 2015

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