CONCEPTO CONCEPTO El trabajo que abarca el conocimiento de las características básicas tanto biofarmacèuticas como fisicoquímicas que van a influir en la elección y desarrollo de la forma farmacéutica final del medicamento se conoce como estudios de PREFORMULACION.
CONCEPTO CONCEPTO El trabajo que abarca el conocimiento de las características básicas tanto biofarmacèuticas como fisicoquímicas que van a influir en la elección y desarrollo de la forma farmacéutica final del medicamento se conoce como estudios de PREFORMULACION.
CONSIDERACIONES
Aspectos que afectan el desarrollo de un medicamento: •
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Consideraciones previas famacodinamicas Características biofarmaceuticas Características fisicoquimicas y farmacocinéticas.
CONSIDERACIONES CONSIDERACIONES PREVIAS Propiedades Farmacodinámicas • • • • • •
Finalidad terapéutica Efectos Ef ectos tóxicos tóxico s Reacciones adversas Dosis Características Característi cas farmacocinétic farmacocinéticas as Frecuencia de administración
Características Característic as de los enfermos a los que se dirige: • • •
Aceptación y comodidad del medicamento Vía de administración Características Característi cas biofarmacéuticas de la formulación
CONSIDERACIONES CONSIDERACIONES BIOF BIOFARMACÉUTICAS ARMACÉUTICAS • • •
Biodisponibilidad Vía de administración Características Característi cas biofarmacéuticas de la formulación
CARACTERISTICS FISICOQUÍMICAS FISI COQUÍMICAS Y FARMACO ARMACOTÉCNICAS TÉCNICAS • • • • • •
Cristalinidad y polimorfismo Punto de fusión Solubilidad Fluidez Estabilidad Compatibilidad
CONSIDERACIONES PREVIAS EN EL DESARROLLO DEL MEDICAMENTO
Conocer las propiedades farmacológicas del principio activo. Definir la forma farmacéutica de acuerdo a la finalidad terapéutica. Tomando en cuenta siempre al enfermo al cual va destinado y la frecuencia de su aplicación. Desde el punto de vista de la comodidad del enfermo lo ideal es utilizar la vía de administración oral. •
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CONSIDERACIONES PREVIAS EN EL DESARROLLO DEL MEDICAMENTO
Excepto en los casos de: Patologías de la piel, problemas de biodisponibilidad oral, casos de urgencia, perdida de la conciencia o alteraciones digestivas; se necesitaran utilizar otras vías alternativas a la oral. Deben tenerse muy en cuenta las características farmacocinéticas, puesto que la absorción y eliminación pueden influir en el tipo de formulación a emplear. •
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CONSIDERACIONES BIOFARMACÉUTICAS
La Biofarmacia estudia las características de liberación del p.a. incluido en la formulación y su absorción a través de membranas. Para alcanzar el efecto terapéutico buscado es necesario que el p.a. llegue a su lugar de acción •
CONSIDERACIONES BIOFARMACÉUTICAS
La cantidad de p.a. y el tiempo que se tarda en llegar y desaparecer del lugar de acción condicionan la respuesta farmacológica. •
Esta respuesta farmacológica depende de las características fisicoquímicas del fármaco y características farmacotécnicas de la formulación. •
CONSIDERACIONES BIOFARMACÉUTICAS
a) BIODISPONIBILIDAD Se define como una medida de la CANTIDAD y la VELOCIDAD con que un p.a. llega a la sangre. El objetivo de la Biofarmacia es conseguir que la cantidad de medicamento que entre en el organismo produzca el máximo efecto terapéutico para el enfermo.
CONSIDERACIONES BIOFARMACÉUTICAS
Las concentraciones plasmáticas que se obtienen con un p.a. después de su administración se pueden representar de forma gráfica según la relación entre concentraciones plasmáticas a distintos tiempos. •
En esta curva se aprecian dos fases: ABSORCION y ELIMINACION. •
CONSIDERACIONES BIOFARMACÉUTICAS
Curva de concentraciones plasmáticas a distintos tiempos después de la administración oral. ) L m / g u ( s a c i t á m s a l p s e n o i c a r t n e c n o C
Fase absorción
Fase eliminación
CONSIDERACIONES BIOFARMACÉUTICAS
Curva de concentraciones plasmáticas a distintos tiempos después de la administración oral de dos formulaciones
CONSIDERACIONES BIOFARMACÉUTICAS
b) CARACTERISTICAS FISIOLOGICAS DE LA VIA DE ADMINISTRACION Cada vía de administración tiene características FISIOLOGICAS DISTINTAS que dan lugar a diferentes condicionantes biofarmacéuticos a tener presentes cuando se desarrolla una forma farmacéutica.
CONSIDERACIONES BIOFARMACÉUTICAS
Dependiendo de la vía de administración y con un adecuado desarrollo del medicamento, se puede conseguir que la biodisponibilidad varié entre una absorción COMPLETA y RAPIDA o una absorción LENTA Y PROLONGADA durante largos periodos de tiempo.
CONSIDERACIONES BIOFARMACÉUTICAS
Concentraciones plasmáticas obtenidas después de la administración del mismo fármaco por V.O., I.M. e I.V.
CONSIDERACIONES BIOFARMACÉUTICAS
c) FACTORES LIMITANTES DE LA ABSORCION La absorción de fármacos se suele producir como consecuencia de los siguientes procesos: DISGREGACION de la F.F. y liberación del p.a. DISOLUCION del p.a. en el medio acuoso fisiológico. ABSORCION a través de membrana y paso a circulación sistémica. •
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CONSIDERACIONES BIOFARMACÉUTICAS •
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En algunos fármacos con bajas características de solubilidad en medio acuoso, el factor limitante será la disolución del p.a. En otros casos el limite puede ser el proceso de absorción, caso de productos muy lipídicos como las vitaminas liposolubles que requieren la presencia de sales biliares para la formación de micelas y su posterior absorción.
PROCESOS IMPLICADOS EN LA ABSORCION
p.a. en f.f. DISGREGACION Suspensión de partículas solidas
LIBERACION
DISOLUCION p.a. DISUELTO
ABSORCION
PASO A SANGRE
p.a. en el organismo
CONSIDERACIONES FISICOQUIMICAS
Hace referencia a los estudios destinados a conocer en profundidad la sustancia activa, para obtener el máximo de datos de interés galénico y conocer las propiedades fisicoquímicas del p.a. y en mezcla con determinados disolventes, excipientes y materiales de acondicionamiento.
CONSIDERACIONES FISICOQUIMICAS
DESCRIPCION DEL ESTADO FISICO El primer paso en el conocimiento de una sustancia podría ser la descripción de su estado físico. La mayoría de los fármacos utilizados en la actualidad son SOLIDOS a condiciones de temperatura y presión ambientales. 1.
CONSIDERACIONES FISICOQUIMICAS
MICROSCOPIA Esta técnica suministra información sobre la forma de las partículas si son acidulares, laminares, de aspecto rugoso, etc. Si son de aspecto cristalino o amorfo. El tamaño de partícula es un parámetro que también se puede determinar por esta técnica. 2.
CONSIDERACIONES FISICOQUIMICA
TAMAÑO DE PARTICULA La disolución, la reactividad química y la fluidez de una sustancia, así como la homogeneidad de la formulación que la contiene, dependen del tamaño, forma y morfología de la superficie de las partículas que constituyen dicha sustancia activa. 3.
CONSIDERACIONES FISICOQUIMICAS
Técnicas de análisis granulométricas empleadas: Microscopia óptica y la tamización analítica. Técnicas de análisis de superficie especifica: Adsorción de gases. 4. CRISTALINIDAD Y POLIMORFISMO El habito cristalino y la estructura interna de una sustancia activa puede afectar a alguna de sus características como fluidez y estabilidad química.
CONSIDERACIONES FISICOQUIMICAS
En la estructura interna de una sustancia al estado solido se puede diferencias dos posibilidades de sustancia: cristalina y amorfa. Sustancia cristalina : A lo largo de las 3 dimensiones espaciales se repiten la disposición de sus átomos, moléculas o iones. Sustancia amorfa : No presenta este ordenamiento de sus átomos, moléculas o iones.
CONSIDERACIONES FISICOQUIMICAS
Polimorfismo : Termino técnico utilizado
en Biología y Cristalografía para describir el hecho de que un fenómeno natural pueda tener lugar de dos o más formas diferentes. En cristalografía se refiere a materiales cristalinos naturales o sintéticos. Si una sustancia se presenta en 2 formas cristalinas, a una temperatura dada, solo una es estable y la otra es la forma inestable o metaestable.
CONSIDERACIONES FISICOQUIMICAS
Polimorfismo : Termino técnico utilizado
en Biología y Cristalografía para describir el hecho de que un fenómeno natural pueda tener lugar de dos o más formas diferentes. En cristalografía se refiere a materiales cristalinos naturales o sintéticos. Si una sustancia se presenta en 2 formas cristalinas, a una temperatura dada, solo una es estable y la otra es la forma inestable o metaestable.
CONSIDERACIONES FISICOQUIMICAS
La importancia que puede tener el que un fármaco posea 2 o mas formas cristalinas se de a que, al ser entidades químicamente idénticas, pero físicamente diferentes. Así presentaran no solo diferente punto de fusión, sino también diferente densidad, capacidad para fluir, disolución, etc. Por tanto incluido en una f.f. puede provocar alteraciones relativas a la biodisponibilidad.
CONSIDERACIONES FISICOQUIMICAS
Las técnicas que nos ayudan a diferenciar polimorfos son por ej.: Difracción de rayos X Espectroscopia IR Microscopia óptica y electrónica Calorimetría diferencial de barrido Termogravimetría •
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CONSIDERACIONES FISICOQUIMICA
PUNTO DE FUSION Técnicas empleadas: Método del capilar Microscopia de platina caliente Calorimetría diferencial de barrido 6. SOLUBILIDAD Uno de los estudios de mayor interés en preformulación es el dedicado al conocimiento de la disolución del fármaco, etapa previa a su absorción. 5. •
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CONSIDERACIONES FISICOQUIMICA
Se ha observado que los fármacos que presentan baja solubilidad en fluidos acuosos a menudo presentan una absorción escasa o errática e influye en sus niveles plasmáticos produciendo variabilidad. El polimorfismo, el grado de hidratación, la cristalinidad, así como el que el fármaco se presente como una u otra sal son factores que condicionan su solubilidad.
CONSIDERACIONES FISICOQUIMICA
Factores que intervienen en la solubilidad de un fármaco: a)
Determinación del pKa.
En sustancias con carácter de acido o base débil es muy importante la determinación de su pKa, puesto que de acuerdo al pH del medio en el que se encuentra, este condicionara su grado de ionización.
CONSIDERACIONES FISICOQUIMICA
En términos generales solo las Formas No ionizadas son susceptibles de absorción a través de membranas. b)
Influencia de la Temperatura
En la mayoría de los casos, la disolución es un proceso endotérmico, por tanto al aumentar la temperatura, aumentara el parámetro solubilidad.
CONSIDERACIONES FISICOQUIMICA
Cuando se trata de un proceso exotérmico que transcurre con desprendimiento energético, un aumento de temperatura supondría una disminución en la solubilidad. c)
Perfil de solubilidad en función de pH:
El pH del medio condiciona la solubilidad de solutos con carácter acido y básico débil.
CONSIDERACIONES FISICOQUIMICA d)
Coeficiente de reparto:
Es una medida de la Lipofilia de u8n compuesto. Se determina la solubilidad de la sustancia activa en fase acuosa (por lo general agua) y en la fase oleosa (habitualmente octanol) mediante contacto directo de las dos fases.
CONSIDERACIONES FISICOQUIMICA
Esta determinación es importante porque al ser las membranas biológicas de naturaleza lipídica, la capacidad que tendrán las moléculas del fármaco para atravesar membranas, y en consecuencia absorberse, puede estar muy relacionada con el valor del Coeficiente de Reparto aceite/agua.
CONSIDERACIONES FISICOQUIMICA e)
Mecanismos de solubilización:
En el caso de sustancias que presenten baja solubilidad en fluidos acuosos se deben encontrar formas de incrementar dicha solubilidad. Una forma incrementar la solubilidad es incorporar un cosolvente al sistema acuoso ej.: Propilenglicol, etanol, glicerina, dimetilacetamida, polietilenglicol, etc. Formando mezclas binarias o ternarias con el agua.
CONSIDERACIONES FISICOQUIMICA
Otra forma mejorar la solubilidad es mediante la acomplejación. Un complejo es una entidad que se forma cuando 2 moléculas, como, por ej. Un fármaco y un agente solubilizante (ligando), se unen entre si por fuerzas débiles tipo dipolo-dipolo o enlace de hidrogeno.
CONSIDERACIONES FISICOQUIMICA
La incorporación a una formulación de un agente Tensioactivo preferentemente de carácter no iónico, puede mejorar la solubilidad. Así las micelas formadas pueden ocluir en su interior parte de las moléculas del soluto no hidrosoluble aumentando su solubilidad en medios acuosos.
CONSIDERACIONES FISICOQUIMICA f)
Velocidad de disolución :
La disolución de un solido al estado solido esta influenciada por diferentes propiedades fisicoquímicas, como la estructura cristalina, la forma y el tamaño de las partículas, la solubilidad y la humectabilidad de las partículas.
CONSIDERACIONES FISICOQUIMICA
Dentro de una misma sustancia con idéntica forma y habito cristalino, el tamaño de partícula es el factor que condiciona el tiempo que tarda en disolverse el solido. Condiciones para realizar este ensayo: Tipo de recipiente Medio de disolución Temperatura Tipo de agitador Velocidad de agitación. •
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CONSIDERACIONES FISICOQUIMICA
PROPIEDADES DE FLUJO Las sustancias pulverulentas de interés en la industria farmacéutica se pueden subdividir en 2 grupos según sus propiedades de flujo: 7.
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Sustancias de flujo libre Sustancias cohesivas
CONSIDERACIONES FISICOQUIMICA
Las propiedades de flujo de una sustancia pulverulenta están afectadas por los cambios de tamaño de partícula, la densidad, la forma, las cargas electrostáticas y la humedad absorbida, factores que pueden producirse durante la etapa de formulación o en el curso de la fabricación.
CONSIDERACIONES FISICOQUIMICA
Parámetros relacionados con la fluidez de una masa pulverulenta: a)
Densidad aparente:
La densidad aparente de un solido depende fundamentalmente del método de cristalización empleado en su purificación y del grado de pulverización.
CONSIDERACIONES FISICOQUIMICA
Cuando este valor no es adecuado, se puede modificar a través de la pulverización o mediante la incorporación a la formulación de sustancias con densidad bastante diferente a la del p.a. El valor numérico de la densidad aparente tiene gran importancia sobre todo en los siguientes casos:
CONSIDERACIONES FISICOQUIMICA •
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b)
Cuando se va a dosificar una dosis grande en capsulas o sobres. Cuando va a formar parte de una formulación en la que es minoritaria y su densidad es muy diferente de la del resto de los componentes. Angulo de reposo
Cuando una masa pulverulenta se deja caer libremente, las partículas de solido se agrupan formando un cono.
CONSIDERACIONES FISICOQUIMICA
El Angulo formado por la horizontal y la generatriz del cono se denomina “ángulo de reposo” y su valor numérico es
indicativo de la capacidad de fluir de la masa pulverulenta. Sustancias con ángulo < a 25º fluyen libremente Sustancias con ángulo > a 45º son cohesivas en las que tiene que mejorar su fluidez.
CONSIDERACIONES FISICOQUIMICA c)
Compresibilidad
Se reviere a la capacidad que tienen las sustancias pulverulentas para compactarse. Es la relación que existe entre las densidades aparentes de las masas sin apelmazar y apelmazado. Compresibilidad % = (daa-da/daa)100
La compresibilidad de una masa pulverulenta valor esta en relación inversa a su fluidez.
CONSIDERACIONES FISICOQUIMICA
ESTABILIDAD El p.a. es el objeto de los estudios de estabilidad a nivel de reformulación. Normalmente, las s características de estabilidad de las sustancias auxiliares empleadas en una formulación son conocidas. Si no es así. Se procede de la misma forma que con los p.a. Establecer las principales causas de alteración o factores de inestabilidad del p.a. (efecto de la luz, T°, H° O 2 y pH del medio). 8.
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CONSIDERACIONES FISICOQUIMICA •
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Determinar las vías de degradación (hidrolisis, oxidación, fotolisis) la cinética a las que cursan (orden cero, orden uno, etc.). Identificar o establecer la naturaleza de los posibles productos de degradación. Obtener información para el diseño de estudios sucesivos.
CONSIDERACIONES FISICOQUIMICA
En la etapa de preformulación, la determinación de las características de estabilidad del principio activo supone: 1. 2.
Estudios de estabilidad del p.a. en disolución. Estudios de estabilidad de materias primas al estado solido.
