Poli Polimo morf rfis isme me meru merupa pakan kan vari varian an dala dalam m seku sekuens ens DNA DNA yang yang dapat dapat meny menyeba ebabk bkan an perubahan fungsi protein dalam tubuh, tetapi karen a tubuh kita sangat kompleks sehingga terben terbentuk tuk mekani mekanisme sme kompen kompensas sasii luar luar biasa biasa untuk untuk menorm menormalk alkan an fungsi fungsi tubuh, tubuh, oleh oleh karenanya karenanya orang yang mempunyai polimorfism polimorfismee ini tetap dapat mewariskan mewariskan gen nya ke keturunannya sehingga frekuensinya didalam populasi adalah lebih dari 1%. Berbeda dengan mutasi, mutasi adalah segala bentuk perubahan pada sekuens atau urutan DNA sehingga bila ditemukan alel mutan akan sulit di dapatkan dalam mapping gene karena biasanya bersifat letal meninggal dalam usia muda! "adi alel mutan tidak diwariskan dan di populasi frekuensinya kurang dari 1%, Polimorfisme gen inilah yang dapat memi#u berbagai penyakit seperti kardiovaskuler, sindrom metabolik, dan lainnya "ika ter"adi manifest. Ada dua istilah dalam buku ini, yaitu $ 1. ingle ingle gene gene disord disorder er atau atau mutasi mutasi yang ter"ad ter"adii pada pada #riti# #riti#al al site, site, biasan biasanya ya sudah sudah ditemukan pada masa kanak&kanak, #ontohnya Dun#hen 'us#hular Disthrophy D'D!, ter"adi distropi pada alat gerak bawah. (. 'ultifa#torial gene disorder adalah mutasi gen yang dibarengi oleh faktor lain sebagai pen#etusnya baik lingkungan, nutrisi dan lain sebagainya #ontohnya hipertensi. Pada orang orang tua yang yang tidak tidak hipert hipertens ensii tetapi tetapi membawa membawa polimo polimorfi rfisme sme gen terseb tersebut ut dapat dapat diwariskan kepada anaknya. Anak tersebut "ika tidak dimanage pola hidup dan nutrisi lebih beresiko mengidap hipertensi dini dari pada anak seusianya yang tidak memiliki gen hipertensi. )ntuk )ntuk itu, itu, telah telah dikemb dikembang angkan kan nutrig nutrigenom enomik ik dan farmak farmakoge ogenomi nomik k yang yang dihara diharapka pkan n mampu men"adi solusi kesehatan individual karena genetik antara satu individu dengan individu yang lain berbeda sehingga diperlukan kekhususan dalam menentukan nutrisi dan obat yang tepat. Nutrigenomik dapat men"elaskan peran nutrisi terhadap genomik, pengertian sederhananya adalah kenapa "ika A dan B makan makanan * dapat member memberika ikan n respon respon yang berbeda berbeda dimana dimana B beresp berespon on lebih lebih gemuk gemuk tetapi tetapi A masih masih kead keadaa aan n
norm normal al..
Perk Perkem emba bang ngan an
nutr nutrig igen enom omik ik
inil inilah ah
yang yang
dida didasa sark rkan an
untu untuk k
penanggulangan polimorfisme dimana diharapkan suatu nutrisi dapat menekan ekspresi polimorfisme gen sehingga gen tersebut tidak akan diwariskan lagi kepada keturunannya. Begitu Begitu "uga untuk farmakogenom farmakogenomik ik yang se#ara se#ara spesifik spesifik mempengaruhi mempengaruhi metabolisme metabolisme tubuh dengan senyawa aktifnya yang dapat mempengaruhi se#ara langsung ekspresi gen untuk aktif atau nonaktif.
e#ara umum bentuk keanekaragaman genetik, khususnya polimorfisme genetik dalam pengaruh obat dapat ter"adi dalam berbagai tingkat proses biologik obat dalam tubuh, yakni $ + Proses farmakokinetik$ proses absorpsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresi obat. + Proses farmakodinamik$ dalam proses interaksi antara molekul obat dengan reseptornya, di mana terdapat kepekaan reseptor yang abnormal terhadap molekul obat kepekaan reseptor obat!. Polimorfisme farmakogenetik dalam farmakokinetik
Polimorfisme genetik dalam proses absorpsi, distribusi, dan ekskresi obat, tidak banyak di"umpai dan diketahui. ang paling banyak di"umpai adalah adanya polimorfisme dalam metabolisme obat Proses absorpsi. -emungkinan polimorfisme genetik dalam proses absorpsi dapat diperkirakan kalau individu&individu dengan #iri&#iri genetik tertentu, tidak dapat mengabsorpsi obat, nutriensia atau vitamin&vitamin karena tidak mempunyai faktor pembawa #arrier! spesifik untuk obat atau nutriensia atau vitamin yang bersangkutan. adi ada kekurangan atau defe#t dalam absorpsi pada mekanisme transport aktifnya. Namun ini se#ara teoritik, dalam kenyataannya tidak banyak yang di"umpai atau diketahui. /idak "elas apakah malabsorpsi vitamin B&1( karena tidak adanya faktor intrinsik untuk absorpsi pada individu&individu tertentu "uga masuk dalam polimorfisme genetik dalam proses absorpsi ini. Proses distribusi. Polimorfisme genetik dalam proses distribusi se#ara teoritik kemungkinan dapat ter"adi apabila ada abnormalitas ikatan protein terhadap obat tertentu oleh suatu fraksi protein tertentu. Atau distribusi obat ke organ0"aringan tertentu misalnya uptake iodium oleh kelen"ar tiroid! dengan suatu pembawa spesifik, mengalami gangguan dan gangguan ini disebabkan oleh karena faktor geneti#. Proses metabolisme. Bentuk&bentuk plimorfisme genetik yang banyak dikenal adalah dalam proses metabolisme oleh karena adanya keanekaragaman en*im yang berperan dalam metabolisme obat, baik se#ara kuantitatif atau se#ara kualitatif. )mumnya karena adanya perbedaan se#ara kuantitatif en*im oleh karena sintesis en*im yang dipengaruhi oleh faktor genetik, misalnya perbedaan antara asetilator #epat dan
asetilator lambat lebih banyak dikarenakan perbedaan aktifitas en*im asetil&transferase karena "umlahnya yang berbeda. Proses ekskresi. -emungkinan adanya gangguan sekresi aktif di tubuli renalis karena tidak adanya pembawa spesifik se#ara teoritik dapat ter"adi.
Pengurangan dalam aksi biologis clopidogrel berhubungan dengan polimorfisme genetik
lopidogrel adalah agen anti&platelet banyak digunakan pada pasien dengan penyakit "antung atau aterosklerosis serebrovaskular. Perbedaan farmakokinetik obat disebabkan antara lain oleh adanya polimorfisme geneti# pada gen pengkode en*im pemetabolisme obat. P(12 adalah salah satu gen pengkode en*im sitokrom P&345 dengan frekuensi polimorfisme yang tinggi di Asia. Dalam penelitian ini telah ditentukan frekuensi alel P(126( dan P(1267. Pada polimorfisme P(12 dapat menyebabkan penurunan aktivitas anti&platelet #lopidogrel, sehingga meningkatkan peristiwa la"u "antung 8!, termasuk kerusakan pada 8 , infark miokard, stroke, serta trombosis stent. Beberapa studi telah menun"ukkan bahwa dosis #lopidogrel lebih tinggi dapat diberikan untuk mengatasi masalah ini. namun, perlu di#atat bahwa pengobatan dosis yang lebih tinggi untuk men#apai keberhasilan pengobatan pada sistem 8 harus diimbangi terhadap peningkatan risiko perdarahan saluran #erna. lopidogrel terkait perdarahan saluran 9: gastrointestinal! sangat terkait dengan aktivitas anti&platelet yang kuat. ebagai anti&platelet, #lopidogrel dapat menghambat pelepasan pro&angiogenik faktor pertumbuhan dari platelet, yang memainkan peran penting dalam mempromosikan penyembuhan luka lambung yang berkembang karena penyebab lain, seperti infeksi pada pylori, dan penggunaan kronis NA:D atau steroid. Parameswari, Doti. (55;. PENENTUAN FREKUENSI ALEL CYP2C19*2 DAN CYP2C19*3 DENGAN METODE PCR-RFLP. browse?op>read?id>"bptitbpp&gdl&dotiparame&(@42 diakses tanggal 12 'ei (514!
Farmakogenomik
armakogenomik adalah studi tentang bagaimana gen mempengaruhi respon seseorang terhadap obat. Bidang yang relatif baru ini menggabungkan farmakologi ilmu obat& obatan! dan genomik studi gen dan fungsi mereka! untuk mengembangkan efektif, obat yang aman dan dosis yang akan disesuaikan dengan genetik seseorang.
Banyak obat yang saat ini tersedia adalah Csatu ukuran #o#ok untuk semua,C tetapi mereka tidak beker"a dengan #ara yang sama untuk semua orang. :ni bisa sulit untuk memprediksi siapa yang akan mendapatkan keuntungan dari obat, yang tidak akan merespon sama sekali, dan yang akan mengalami efek samping negatif disebut reaksi obat yang merugikan!. eaksi obat yang merugikan adalah penyebab signifikan dari rawat inap dan kematian di Amerika erikat. Dengan pengetahuan yang diperoleh dari Proyek 9enom 'anusia, peneliti mempela"ari bagaimana perbedaan diwariskan dalam gen mempengaruhi respon tubuh terhadap obat. Perbedaan genetik ini akan digunakan untuk memprediksi apakah obat akan efektif untuk orang tertentu dan untuk membantu men#egah reaksi obat yang merugikan. Bidang pharma#ogenomi#s masih dalam masa pertumbuhan. Penggunaannya saat ini #ukup terbatas, tetapi pendekatan baru dalam studi dalam u"i klinis. Di masa depan, pharma#ogenomi#s akan memungkinkan pengembangan obat disesuaikan untuk mengobati berbagai masalah kesehatan, termasuk penyakit "antung, penyakit Al*heimer ﾧ , kanker, E:8 0 A:D, dan asma.
SINTESIS LI Pada kasus ini, kemungkinan Ny. afsah mengalami polimorfisme genetik pada gen pengkode en!im pemetabolisme obat yang pada kasus ini yaitu "#P$"%&. "#P$"%& adalah en!im yang memetabolisme obat yang dikonsumsi Ny. afsah, yaitu clopidogrel. 'danya polimorfisme tersebut menyebabkan adanya perbedaan farmakokinetik pada tubuh Ny.afsah.
'N('L )agaimana farmakoterapi yang tepat untuk Ny. afsah*
ebaiknya diberikan se#ara farmakogenomik, karena pada kasus ini, Ny. Eafsah mengalami polimorfisme genetik pada gen pengkode en*im pemetabolisme obat yang pada kasus ini yaitu P(12. Beberapa studi telah menun"ukkan bahwa dosis #lopidogrel diberikan dalam "umlah yang lebih tinggi dapat diberikan untuk mengatasi masalah ini. namun, perlu di#atat bahwa pengobatan dosis yang lebih tinggi untuk men#apai keberhasilan pengobatan pada sistem 8, harus diimbangi terhadap peningkatan risiko perdarahan saluran #erna. )agaimana klasifikasi anamnesis* Saat kapan allo+anamnesis bisa dilaksanakan* Anamnesis adalah riwayat yang lalu dari suatu pen yakit atau kelainan berdasarkan ingatan penderita pada waktu dilakukan wawan#ara dan pemeriksaan medik0 dental. Ditin"au dari #ara penyampaian #erita, dikenal dua ma#am anamnesis. Pada Auto Anan!"#", #erita mengenai keadaan penyakit disampaikan sendiri oleh pasien . Disamping itu terdapat keadaan dimana #erita mengenai penyakit ini tidak disampaikan oleh pasien yang bersangkutan, melainkan melalui bantuan orang lain. -eadaan seperti ini di"umpai umpanya pada pasien bisu, ada kesulitan bahasa, ada kesulitan dalam berbi#ara, penderita yang mengalami ke#elakaan atau pada anak&anak ke# il. ara ini disebut A$$o Anan!"#" Earyanto, dkk., 1221!
F'('--INETI- "LPI/0EL 1 ')SPSI )ioa2ailabilitas epat diserap setelah pemberian oral, minimal 45% dari dosis oral diabsorpsi. Pun#ak konsentrasi plasma dari metabolit aktif ter"adi sekitar 75&@5 menit menyusul dosis oral. nset 1 etelah pemberian oral dosis tunggal, penghambatan agregasi platelet yang tergantung dosis dapat diamati pada ( "am. Dosis berulang ;4 mg per hari! menyebabkan penghambatan agregasi platelet yang diinduksi ADP pada hari pertama, dan penghambatan steady&state 35&@5%! ter"adi pada 7&; hari. /urasi etelah penghentian, agregasi platelet dan perdarahan kali se#ara bertahap kembali ke awal di sekitar 4 hari. (akanan Pada pria sehat, administrasi dengan makanan tinggi lemak atau standar menurun berarti menghambat agregasi platelet oleh F2% . 'eskipun makanan penurunan konsentrasi plasma pun#ak dari metabolit aktif sebesar 4;%, paparan sistemik terhadap metabolit aktif tidak berefek. Populasi -husus
-onsentrasi plasma pun#ak dan paparan metabolit aktif #lopidogrel mengalami penurunan sebesar 75&45% pada pasien dengan penurunan fungsi genetik P(12 (ET')LIS(E Gkstensif dimetabolisme melalui ( langkah "alur$ 1! esterase&dimediasi hidrolisis untuk tidak aktif turunan asam karboksilat (! pembentukan metabolit aktif tiol dimediasi oleh isoen*im P misalnya, (12, 7A3, (B@, 1A(!. ELI(IN'SI ute Eliminasi Diekskresikan dalam urin 45%! dan dalam tin"a 3@%!. 3aktu Paruh lopidogrel$ ekitar @ "am setelah dosis oral tunggal ;4 mg. Aktif metabolit$ 75 menit
