Perbandingan Efektivitas dan Keamanan Atorvastatin, Atorvastatin, Simvastatin dan Lovastatin dalam Penatalaksanaan Penatalaksanaan pasien diabetes tipe 2 dengan dislipidemia
Molouk Hadjibabaie, Kheirollah Gholami, Hossain Khalili, Sayed Hamid Khoei, Monochehr Nakhjawani, Kobra Rayati, Atefeh tohidi, Roja Rohimi, Mohammad Abdollahi
Latar Belakang: Pasien diabetes tie ! serin"kali men"alami abnormalitas ada
kadar liid yan" meruakan faktor risiko utama untuk enyakit kardio#askular$ A"en enurun liid, liid, terutama terutama statin, direkomendasika direkomendasikan n untuk untuk di"unakan di"unakan ada asien%asien ini$ Tujuan: &ujuan enelitian komaratif kelomok aralel acak open label ini adalah untuk men"e#aluasi efekti#itas erbandin"an ti"a statin berikut ' ator#astatin ()* m"+, sim#astatin (!* m"+ dan lo#astatin (!* m"+, satu kali
sehari
selama
jan"ka
waktu
)!
min""u$
Partisipan:
en"an
mem memert ertim imba ban" n"ka kan n krit kriteri eriaa inkl inklus usii dan dan eksk eksklu lusi, si, terda terdaa att -. asie asien n yan" yan" men" men"ik ikut utii ene eneli litia tian n ini ini hin" hin""a "a akhi akhirr$ asil: Pada Pada kelom kelomok ok ator#a ator#astat statin, in, sim#astatin dan lo#astatin, kadar kolesterol total (!/, )0 dan !)1 secara berturut% turut+, kolesterol liorotein densitas rendah (.2, )/, dan !!1 secara berturut% turu turut+ t+ dan dan tri" tri"li lise serid ridaa (3), (3), !4 dan dan !31 !31 secara secara bertu berturu rut%t t%tur urut ut++ men" men"al alam amii enurunan, sementara kolesterol liorotein densitas tin""i (-, 2 dan -1 secara berturut%turut+ men"alami enin"katan setelah )! min""u enatalaksanaan jika dibandin"kan den"an kadar awal$ Perbedaan dalam kolesterol liorotein densitas tin""i tin""i antara keti"a kelomok kelomok setelah enatalaksan enatalaksanaan aan tidak si"nifikan si"nifikan secara statistik (ator#astatin5 30 6 )) m"7dl8 sim#astatin5 3/ 6 / m"7dl8 dan lo#astatin5 32 6 0 m"7dl+ m"7dl+$$ Kadar Kadar kolest kolestero eroll lior liorote otein in berden berdensita sitass rendah rendah untuk untuk kelom kelomok ok ator#a ator#astat statin in secara secara si"nif si"nifika ikan n lebih lebih rendah rendah diband dibandin" in"kan kan den"an den"an kelom kelomok ok sim#ast astatin (/4 6 !. berbandin" )!4 6 3) m"7dl, 9 *$*!+ setela elah enatalaksanaan$ Kadar arameter lainnya ju"a lebih rendah dalam kelomok Kesi simp mpul ulan an:: Hasil ator ator#a #asta statin tin,, mesk meski iun un erb erbed edaan aan ini ini tida tidak k si"n si"nifi ifika kan$ n$ Ke
enelitian ini men"onfirmasi bahwa diantara kelomok statin, ator#astatin merua meruakan kan iliha ilihan n yan" yan" lebih lebih baik baik dalam dalam en"en en"endal dalian ian hierli hierliid idemi emiaa ada ada asien diabetes tie !$
Pasien diabetes tie ! men"alami enin"katan risiko enyakit arteri koroner (:A+ yan" besar$ Penatalaksanaan terhada disliidemia, suatu faktor risiko yan" telah diketahui dan daat dimodifikasi ada asien%asien den"an diabetes tie !, meruakan suatu faktor yan" entin" dalam endekatan multifaktorial dalam mence"ah enyakit jantun" koroner (:H+$ Pada asien%asien diabetes, disliidemia biasanya terdiri atas enin"katan kadar tri"liserida (&G+ dan kolesterol liorotein berdensitas rendah (;;%:+ dan enurunan kolesterol lioorotein
berdensitas
tin""i
(H;%:+$
;;%:
meruakan
rediktor
indeenden terkuat terhada :H diikuti den"an H;%:$
2* m"7dl ada asien yan" berisiko san"at tin""i+ dan, untuk tujuan ini, a"en ilihan yan" direkomendasikan adalah statin$ =fekti#itas statin dalam menurunkan ;;%: dan memiliki en"aruh yan" lebih disukai ada rasio ;;5H; telah ditunjukkan ada asien%asien den"an asien diabetes tie !$ Pada umumnya, statin dimulai ada dosis awal, dan kemudian dititrasi sesuai kebutuhan hin""a tujuan terai tercaai$ Sejumlah faktor%faktor yan" membatasi titrasi dosis mencaku biaya terai dan keamanan statin dosis tin""i$ Pilihan statin tamaknya meruakan salah satu faktor entin" yan" memen"aruhi keberhasilan terai$ Statin den"an en"aruh enurunan ;;%: yan" lebih besar memun"kinkan lebih banyak asien untuk mencaai ;;%: yan" akan dicaai, dan seba"ian besar asien daat diobati secara efektif den"an dosis awal statin yan" lebih efektif ula$ &ujuan enelitian ini adalah untuk membandin"kan efekti#itas dosis rendah ti"a statin ' ator#astatin, sim#astatin dan lo#astatin ' ada asien disliidemia den"an diabetes tie !$ !etode
Penelitian ini meruakan sebuah enelitian komaratif )! min""u kelomok aralel, acak dan open label yan" dilakukan di rumah sakit uni#ersitas sentral
untuk men"e#aluasi efekti#itas ator#astatin )* m", sim#astatin !* m" dan lo#astatin !* m" satu kali sehari$ Semua asien diabetes tie ! den"an hierliidemia yan" memenuhi kriteria untuk uji klinis ini dimasukkan ke dalam enelitian$ Karakteristik asien ada awal dirincikan dalam &abel )$
&abel )$ Karakteristik awal asien den"an diabetes tie ! den"an hierliidemia yan" diobati den"an ator#astatin, sim#astatin, dan lo#astatin Atorvastatin "# mg$%ari )/ -. 6 /
Simvastatin 2# mg$%ari )0 -4 6 4
Pasien (n+ ?sia (tahun+ @enis kelamin (eremuan7laki% )27! )47! laki+ urasi diabetes 064 )) 6 3 (tahun+ HbA)c (1+ 26) 06) Glukosa uasa )30 6 )2 )-2 6 .4 (m"7dl+ ndeks masa tubuh .) 6 !/ 6 ! (k"7m!+ Penatalaksanaan &iabetes 'jumla% pasien( iet ) ! &ablet )3 )nsulin ! * &ablet B insulin ! )
Lovastatin 2# mg$%ari )4 -! 6 2
)-7) /646! )-! 6 !) .* 6 3 ) ). ) )
Penelitian ini men"ikutsertakan 4* ria dan wanita nonhamil yan" berusia antara )0 dan 2* tahun den"an diabetes tie ! dan konsentrasi ;;%: sebesar )** m"7dl atau lebih, kadar &G sebesar 3** m"7dl atau kuran" dan kadar HbA)c sebesar /1 atau kuran"$ Pasien%asien den"an disfun"si hati dan "injal, hiotiroid yan" tidak terkontrol, diabetes melitus tie ), kehamilan, en""unaan obat%obatan enurun liid dalam waktu baru%baru ini, wanita yan" sedan" menjalani terai en""anti hormon dan hiertensi yan" tidak terkontrol dieksklusikan dari enelitian$ Penelitian ini dilakukan sesuai den"an ketentuan dari dewan eninjau institusional untuk enelitian terhada manusia di ?ni#ersitas lmu Kedokteran &ehran (&ehran, ran+$ Semua asien memberikan ersetujuan tertulis untuk berartisiasi dalam enelitian ini$
Sebelum randomisasi, asien yan" direkrut untuk masuk ke dalam enelitian diinformasikan men"enai entin"nya keatuhan terhada diet dan latihan, yan" dinilai secara teratur selama eriode enelitian$ Pasien kemudian diacak untuk masuk ke dalam salah satu dari kelomok enatalaksanaan, yan" mencaku ator#astatin )* m"7hari, sim#astatin !* m"7hari dan lo#astatin !* m"7hari$ Cbat%obatan ini diberikan satu kali sehari setelah makan malam selama )! min""u$ Setelah )! min""u enatalaksanaan, kadar kolesterol total (&:+, ;;% :, H;%: dan &G diukur ada semua asien$ ?ntuk memantau keamanan, kejadian yan" tidak diharakan dicatat ada setia kunjun"an ke klinik$ Konsentrasi aminotransferase
dan kreatinin
fosfokinase serum ditentukan di awal dan akhir eriode enatalaksanaan$ Kadar "lukosa darah dieriksa secara teratur$ Perbedaan antara keti"a kelomok dibandin"kan den"an men""unakan Analisis Darians two way
(ANCDA+$ ata disajikan seba"ai rerata 6 standar
de#iasi (S+$ Nilai sebesar kuran" dari *$*- dian""a si"nifikan secara statistik$
asil
&otalnya, -. dari 4* asien diacak untuk mendaatkan enatalaksanaan dan menyelesaikan enelitian$ &ujuh asien men"hentikan enatalaksanaan sebelum akhir enelitian$ =mat asien ditarik karena adanya efek samin" dan ti"a asien terlewatkan ada saat follow up$ Profil klinis -. asien telah disajikan dalam tabel )$ Sebelum memulai enatalaksanaan, kadar liid serum dan kolesterol liorotein tidak berbeda secara si"nifikan antara kelomok enatalaksanaan (E *$*-+$ Setelah terai selama . bulan, kadar &G, &:, dan ;;%: serum menurun dan kadar H;%: menin"kat secara si"nifikan ( > *$*-+ dibandin"kan den"an kadar awalnya ada semua kelomok (&abel !+$ Kadar ;;%: untuk kelomok yan" diobati den"an ator#astatin secara si"nifikan lebih rendah dibandin"kan den"an kadar ;;%: untuk kelomok sim#astatin (/4 6 !. berbandin" )!4 6 3) m"7dl, 9 *$*!+ setelah . bulan enatalaksanaan$ Kadar ;;%: untuk kelomok yan" diobati
den"an ator#astatin tidak
secara
si"nifikan lebih
rendah
dibandin"kan yan" ada ada kelomok yan" diobati den"an lo#astatin (/4 6 !. berbandin" )). 6 .* m"7dl, 9 *$*!+$ @umlah &: dan &G ju"a lebih rendah ada
kelomok ator#astatin dibandin"kan den"an kelomok lainnya, meskiun erbedaan ini tidak si"nifikan$ Perbedaan dalam kadar H;%: antara keti"a kelomok setelah enatalaksanaan tidak si"nifikan secara statistik (ator#astatin5 30 6 )) m"7dl8 sim#astatin5 3/ 6 / m"7dl8 lo#astatin5 32 6 0 m"7dl+$
&abel !$ Kadar awal dan erubahan dari kadar awal ada &:, &G, ;;%: dan H;%: setelah . bulan Atorvastatin "# Simvastatin 2# mg$%ari mg$%ari Kadar a.al 'sebelum penatalaksanaan( &: (m"7dl+ !30 6 3) !30 6 32 &G (m"7dl+ !4/ 6 .) !.* 6 32 ;;%: (m"7dl+ )-) 6 .* )-- 6 .2 H;%: (m"7dl+ 3- 6 )) 3- 6 )! Setela% penatalaksanaan &: (m"7dl+ )22 6 .!*. 6 3! &G (m"7dl+ )-4 6 -2 )2* 6 0/ ;;%: (m"7dl+ /4 6 !. )!4 63) H;%: (m"7dl+ 30 6 )) 3/ 6 /
Lovastatin 2#mg$ %ari
p)* p+* p* p-
!.- 6 .0 !)2 6 -3 )33 6 .* 33 6 )*
NS8 NS8 NS8 NS NS8 NS8 NS8 NS NS8 NS8 NS8 NS NS8 NS8 NS8 NS
)04 6 3)43 6 0! )). 6 .* 32 6 0
NS8 NS8 NS8 NS NS8 NS8 NS8 NS NS8 NS8 NS8 NS
) Nilai untuk erbandin"an antara kelomok , , dan
Nilai untuk erbandin"an antara kelomok dan Nilai untuk erbandin"an antara kelomok dan Nilai untuk erbandin"an antara kelomok dan Semua arameter yan" diujikan (&:, &G, ;;%:, H;%:+ menunjukkan erbaikan yan" si"nifikan ( > *$*-+ dari kadar awal untuk keti"a obat H;%:5 kolesterol liorotein berdensitas tin""i8 ;;%:5 Kolesterol liorotein berdensitas rendah8 NS5 tidak si"nifikan8 &:5 kolesterol total8 &G5 &ri"liserida$
Perubahan ersentase dalam kadar liid serum dan kolesterol liorotein ada kelomok yan" ditatalaksana disajikan dalam Gambar !$ Seba"aimana yan" terlihat, ator#astatin )* m"7hari men"hasilkan en"uran"an yan" lebih besar dari kadar awal untuk ;;%: (%.21+ dibandin"kan den"an sim#astatin !* m"7hari (% )/1+ atau lo#astatin !* m"7hari (%!!1+, meskiun semua statin secara si"nifikan men"uran"i kadar ;;%: dari kadar awal$ Frekuensi kejadian yan" tidak diharakan secara keseluruhan sama antara semua kelomok yan" diobati$ =fek samin" yan" dilaorkan mencaku urtikaria, nyeri keala, nausea, ruam dan mial"ia$ &idak terdaat enin"katan kadar
aminotransferase dari kadar normal dan tidak dilaorkan adanya mioati dalam setia kelomok enatalaksanaan$
Pemba%asan / Kesimpulan
isliidemia serin" ditemukan ada asien%asien den"an diabetes tie !$ Karena menin"katnya risiko :H dalam oulasi ini, kelainan liid harus diobati secara a"resif$ Cleh karena itu, terai enurunan liid yan" intensif erlu di"unakan untuk terai re#entif rimer dan sekunder terhada komlikasi makro#askular ada asien%asien diabetes tie !$ Selain itu, setelah seran"an koroner akut, asien enderita diabetes memiliki an"ka mortalitas yan" lebih tin""i dibandin"kan den"an rekannya yan" tidak menderita diabetes$ Statin meruakan tambahan yan" bermanfaat dalam enatalaksanaan diabetes karena, selain en"aruhnya terhada enurunan liid, obat ini ju"a bermanfaat memen"aruhi faktor%faktor trombo"enik dan fibrinolitik$ :ollins dan rekannya telah memerlihatkan bahwa ermberian sim#astatin 3* m" setia hari daat men"uran"i an"ka kejadian embuluh darah besar ertama sebesar sekitar seertemat kali liat ada asien enderita diabetes$ Secara strukturnya, sim#astatin san"at berkaitan den"an lo#astatin dan keduanya meruakan en"hambat koenime A .%hidroksi%.%metil"luatril reductase (HMG%:oA+$ Ator#astatin memiliki struktur yan" berbeda, waktu aruh yan" lebih anjan" dan selekti#itas ada hear yan" lebih besar$ Penelitian ini meruakan salah satu dari sedikit uji klinis yan" membandin"kan efekti#itas statin yan" berbeda dalam men"obati hierkolesterolemia ada asien%asien diabetes tie !$ Pen"aruh ator#astatin dalam men"uran"i liid dalam enelitian ini sesuai den"an hasil enelitian sebelumnya yan" dilakukan ada asien enderita diabetes dan ada oulasi umum$ Sebuah enelitian ada asien%asien nondiabetes den"an hierkolesterolemia menunjukkan bahwa enatalaksanaan den"an ator#astatin ada dosis )* m" satu kali sehari selama 3 min"u menyebabkan enurunan kadar ;;%: sebesar 3)1$ Sebuah enelitian ada asien%asien diabetes tie ! den"an hierkolesterolemia menunjukkan adanya enurunan ;;%: sebesar .21 den"an dosis ator#astatin yan" sama$ alam enelitian ini, ator#astatin )* m"7hari menyebabkan en"uran"an ;;%: yan" lebih besar dari kadar awal (%.21+
dibandin"kan den"an sim#astatin !* m"7hari (%)/1+ atau lo#astatin !* m"7hari (% !!1+, meskiun semua statin men"uran"i kadar ;;%: dari kadar awal secara si"nifikan$ Perubahan dalam ;;%: ini sesuai den"an uji klinis komaratif lain dan men"onfirmasi keun""ulan otensi ator#astatin )* m"7hari dalam men"uran"i ;;%: dibandin"kan den"an sim#astatin dan lo#astatin ada dosis yan" ekui#alen$ 0ambar "1 Peruba%an persentase dari a.al dalam %al T, L&L, &L, dan T0 pada tiga kelompok setela% pemberian atorvastatin, simvastatin dan lovastatin
> *$*- berbandin" sim#astatin H;5 kolesterol liorotein berdensitas tin""i8 ;;5 kolesterol liorotein berdensitas rendah8 &:5 kolesterol total8 &G5 tri"liserida
Selain kadar ;;%:, enin"katan kadar &G dan enurunan kadar H;%: ju"a terbukti meruakan faktor risiko indeenden untuk :H$ alam enelitian ini, asien%asien yan" diobati den"an ator#astatin men"alami enin"katan H;% : yan" lebih besar dari kadar awal, yan" sebandin" den"an yan" diamati ada kelomok yan" diobati den"an lo#astatin8 namun, asien%asien yan" diobati den"an sim#astatin memiliki enin"katan kadar H;%: dari kadar awal yan" lebih disenan"i dibandin"kan den"an ator#astatin$ Selain itu, enurunan kadar &G lebih besar ada emberian ator#astatin (%3)1+ dibandin"kan sim#astatin (%!41+
atau lo#astatin (%!31+, meskiun semua "olon"an statin men"uran"i kadar &G secara
si"nifikan
dari kadar
awal$
alam enelitian%enelitian lainnya,
ator#astatin )* m"$hari telah terbukti menyebabkan enurunan kadar &G yan" lebih si"nifikan dibandin"kan sim#astatin )* m"7hari atau lo#astatin !* m"hari$ Semua statin dalam enelitian ini memiliki en"aruh yan" sama terhada &: dan secara si"nifikan men"uran"i kadarnya dari kadar awal$ alam sebuah enelitian, ator#astatin menyebabkan enurunan &: yan" secara si"nifikan lebih besar dibandin"kan den"an sim#astatin atau lo#astatin$ &elah terbukti bahwa ator#astatin memiliki en"aruh yan" bermanfaat terhada stres oksidatif ada asien%asien den"an hierliidemia ' obat ini men"uran"i urine 0%isorostane, yan" meruakan enanda stres oksidatif$
3angkuman
Penelitian ini membandin"kan efekti#itas statin, lo#astatin, dan ator#astatin dalam men"obati hierliidemia ada asien%asien den"an diabetes tie !$
Setelah enatalaksanaan selama . bulan, semua statin yan" diteliti men"uran"i kadar kolesterol total serum, kolesterol liorotein berdensitas rendah (;;%:+ dan kadar tri"liserida dan menin"katkan kadar kolesterol liorotein berdensitas tin""i (H;%:+ secara si"nifikan (> *$*-+ dibandin"kan den"an kadar awal sebelum enatalaksanaan$
Ator#astatin men"hasilkan enurunan ;;%: yan" lebih besar dari kadar awal ketika dibandin"kan den"an sim#astatin dan lo#astatin$
Frekuensi efek samin" secara keseluruhan adalah sama antara semua kelomok enatalaksanaan$ =fek samin" yan" dilaorkan mencaku urtikaria, nyeri keala, nausea, ruam dan mial"ia$ &idak ditemukan enin"katan kadar aminotransferase dari kadar normal dan tidak ada laoran men"enai mioati ada setia kelomok enatalaksanaan$
Hasil enelitian ini men"onfirmasi bahwa diantara statin yan" ada, ator#astatin meruakan ilihan yan" lebih baik dalam men"endalikan hierliidemia ada asien%asien diabetes tie !$
Karena stres oksidatif memainkan eran yan" entin" dalam ato"enesis diabetes dan hierliidemia, terlihat bahwa sifat antioksidan ator#astatin bertan""un" jawab atas kemamuannya yan" lebih baik dalam menurunkan liid$
Namun, dalam enelitian ini, tidak ada ada satuun subjek yan" men"alami efek samin" ini$ Hasil enelitian ini men"onfirmasi temuan dari uji klinis sebelumya yan" membandin"kan efek statin ada asien%asien den"an diabetes tie ! den"an hierkolesterolemia$ Cbat%obat ini san"at efektif dalam men"uran"i kadar ;;%: dan &G, serta ditoleransi dan tidak memiliki efek samin" dalam men"endalikan "likemik ada oulasi asien ini$ Namun, enelitian lebih lanjut den"an jumlah samel yan" lebih besar harus dilakukan ada oulasi ini untuk men"klarifikasi en"aruh faktor%faktor lain seerti "enetika, usia dan jenis kelamin$
