Penyakit Autoimun
Pembuktian terus menyatakan bahwa suatu reaksi imun terhadap antigennya sendiri (autoimunitas) merupakan penyebab penyakit tertetu pada manusia, semakin banyak kasus dianggap telah disebabkan oleh proses ini. Namun, dalam banyak kasus seperti ini, pembuktiannya tidak mutlak, dan keberatan penting terhadap dakwaan tersebut adalah adanya antibodi autoreaktif atau sel T dalam jumlah kecil tidaah sama artinya dengan penyakit autoimun. Sebagai contoh, antibodi nonpatologis terhadap antigen sendiri
tampaknya dapat dengan dengan mudah ditemukan pada sebagian besar
individu yang tidak sehat. Selain itu, antibodi serupa yang nonpatologis terhadap antigennya sendiri, sering kali dihasilkan setelah mengalami bentuk cedera lain misalnya iskemia, yang mungkin memainkan peran fisiologis dalam pembersihan produk pemecahan jaringan. Oleh karena itu, banyaknya antibodi pada SLE secara logika menjelaskan banyak hal mengenai perubahan yang diamati. Selain itu, autoantibodi yang sama tersebut dapat diidentifikasi dalam lesi patologis melalui pemeriksaan imunofluorosensi dan mikroskop electron. Diperkirakan penyakit autoimun berkisar dari penyakit yang mengarahkan respon imun spesifik untuk melawan suatu organ atau tipe sel tertentu dan menimbulkan kerusakan jaringan lokal hingga ke penyakit multisistem yang ditandai dengan lesi di berbagai organ dan disertai dengan autoantibodi dalam jumlahyang besar atau reaksi selular. Dalam reaksi selular, selular , perubahan patologi sterutama terjadi di dalam jaringan ikta dan pembuluh darah pada berbagai organ terserang. Meskipun dalam kenyataannya reaksi pada penyakit sistemik ini tidak secara spesifik diarhkan untuk melawan unsur jaringan ikat aau pembuluh darah, tetapi sering kali disebut sebagai gangguan vascular organ atau jaringan ikat. Jelaslah bahwa autoimunitas menunjukan hilangnya toleransi sendiri. Untuk mengetahui bagaimana itu semua bisa terjadi, kita akan bahas mekanisme toleransi imunologis yang normal terlebih dahulu. (Robbins, 2007) II.1.1. Toleransi Imunologi Toleransi imunologi adalah suatu keadaan saat seseorang tidak mampu mengembangkan suatu respon imun melawan suatu antigen yang spesifik. Toleransi
diri
(self
tolerance)
secara
khusus
menunjukan
kurangnya
responsitivitas imun terhadap antigen jaringannya sendiri. Yang jelas, toleransi
diri semacam itu diperlukan jika kita dapat hidup secara harmonis dengan pasukan limfosit yang merusak. Mekanisme toleransi dibagi menjadi dua yaitu toleransi sentral dan toleransi perifer. a. Toleransi sentral Mekanisme ini menunjukan pemusnahan limfosit T dan b yang self-react ive selama proses pematangannya dalam organ limfoid sentral yaitu timus untuk sel T dan sumsum tulang untuk sel B. Telah dinyatakan dengan konfirmasi eksperimental pada tikus bahwa banyak antigen protein autolog diproses dan disajikan oleh APC (Antigen Presenting Cell) timus serta MHC (Major Histocompability Complex) sendiri. Setiap sel T yang berkembang yang mengeluarkan reseptor untuk atigen sendiri tersebut diseleksi
secara
negatif
(dimusnahkan
secara
apoptosis),
sehingga
kumpulan sel T perifer yang dihasilkan dimusnahkan oleh sel self-reactive. Seperti pafa sel T, pemusnahan sel B yang berkembang bertemu dengan antigen yang terikat membran selama perkembangannya dalam sumsum tulang, sel mengalami apoptosis. Sayangnya, proses pemusnahan limfosit yang self-reactive kurang sempurna. Banyak antigen sendiri yang tidak muncul dalam timus sehingga sel T yang membawa reseptor untuk autoantigen semacam itu lolos ke perifer. Dalam sistem sel B terjadi pula slippage, dan sel B yang membawa reseptor untuk brbagai antigen-diri, termasuk tiroglobulin, kolagen, dan DNA, dapat dengan mudah ditemukan dalam darah perifer individu yang sehat. (Robbins, 2007) b. Toleransi Perifer Sel T self-reactive yang lolos dari seleksi negatif dalam timus secara potensial dapat menimbulkan malapetaka, kecuali jika sel tersebut dimusnahkan atau diberagus secara efektif. Telah diidentifkasi adanya beberapa mekanisme pendukung dalam jaringan perifer yang melenyapkan sel T yang berpotensi aoutoreaktif tersebut: 1) Anergi, menunjukan inaktivasi memanjang atau irversibel limfosit yang diinduksi melalui pertemuannya dengan antigen pada keadaan tertentu. Ingat kembali bahwa aktivasi sel T memerlukan dua sinyal: pengenalan antigen peptida dengan molekul MHC (Major Histocompability
Complex)-sendiri pada APC (Antigen Presenting Cell) serta sejumlah sinyal kostimulator kedua yang tidak dikirimkan, sel T menjadi anergik. Sel semacam itu tidak akan responsive, bahkan jika antigen yang cocok diserahkan lagi oleh APC (Antigen Presenting Cell) kompeten yang dapat mengirimkan kostimulasi. Karena molekul kostimulasi tidak cukup banyak dikeluarkan pada sebagian besar jaringan normal, pertemuan antara sel T autoreaktif dan antigen diri yang spesifik sering kali menimbulkan anergi. Sel B dapat pula menjadi anergik jika bertemu dengan antigen tanpa adanya sel T helper yang spesifik. 2) Kematian sel yang diinduksi oleh aktivasi: mekanisme lain untuk mencegah aktivasi sel T yang tidak terkendali selama respons imun normal yang melibatkan apoptosis sel T aktif oleh sistem ligan Fas-Fas. Ligan Fas adalah suatu protein membran yang secara structural homolog dengan TNF sitokin dan terutama dikeluarkan pada limfosit T aktif. Limfosit juga mengeluarkan Fas, dan pengeluaran Fas sangat meningkat pada sel T aktif. Akibatnya, pengikatan Fas oleh Ligan Fas, yang turut dikeluarkan pada kelompok sel T aktif yang sama, dapat berfungsi menekan respons imun dengan menginduksi apoptosis sel ini. Secara teoritis, kematian sel sel yang diinduksi oleh aktivasi semacam itu dapat pula menyebabkan pemusnahan sel T yang autoreaktif di perifer. Oleh karena itu, antigen-sendiri yang berlimpah diharapkan akan dapat menyebabkan peangsangan berulang dan persisten terhadap sel T autoreaktif di perifer, yang pada akhirnya akan membersihkannya melalui apoptosis yang diperantarai oleh Fas. 3) Penekanan perifer oleh sel T: meskipun kematian sel yang diinduksi oleh aktivasi dan anergi merupakan mekanisme utama toleransi-diri perifer, terdapat pula mekanisme fail-safe tambahan. Banyak perhatian telah difokuskan pada sesuatu yang disebut sel T regulatoris, yang dapat mengatur fungsi sel T lain. Meskipun mekanisme yang mendsari pengaruhnya masih sukar untuk dipahami, diketahui bahwa sitokin tertentu yang dihasilkan oleh sel ini (misalnya, IL-10 dan faktor pertumbuhan transformasi β [TGF-β]) dapat melemahkan berbagai respons sel T, sel T regulatoris mengubah pula aktivasi sel T melalui
jalur yang melibatkan kontak sel-kesel secara langsung. (Robbins, 2007)
