Reading Assignment Divisi Alergi Imunologi FK-UNSYIAH-RSUDZA
Supervisor
dr. T. Mamfaluthi M.Kes Sp.PD
Peran Vitamin D Sebagai Immunomodulator pada Penyakit Autoimun
Muhammad Haris Program Pendidikan Dokter Spesialis Ilmu Penyakit Dalam Divisi Alergi Imunologi/SMF Ilmu Penyakit Dalam Universitas Syiah Kuala RSUD Zainoel Abidin Banda Aceh
PENDAHULUAN
Vitamin D merupakan vitamin larut lemak yang terdiri dari struktur molekul steroid. steroid.1 Kebutuhan vitamin D tidak sepenuhnya didapatkan dari makanan tetapi juga bisa disintesis oleh tubuh dengan bantuan paparan sinar matahari. matahari.1 Vitamin D dimetabolisme dalam tubuh menjadi metabolit hormon steroid yaitu 1,25-dihidroksi vitamin D 3 [1,25 (OH) 2D3] atau calcitriol. Kemampuan 1,25(OH) 2D3 dalam menghambat pertumbuhan dan menstimulasi diferensiasi berbagai jenis sel, membuka kemungkinan potensi lain dari vitamin D dalam memodulasi system kekebalan tubuh, mencegah kanker, dan mengatur metabolisme. metabolisme.1 Provitamin D terutama ditemukan dalam makanan hewani diantaranya ditemukan dalam minyak ikan, telur, mentega, hati. 1, METABOLISME VITAMIN D
Kebutuhan vitamin D dipenuhi melalui makanan dan paparan sinar matahari pada kulit. kulit.1 Sinar matahari pada kulit menginduksi konversi fotolitik 7dehydrocholesterol untuk previtamin D 3, diikuti oleh isomerisasi termal vitamin D3. Vitamin D dibagi menjadi tiga kelompok: vitamin D (aktif dan inaktif), prodrug atau prohormon, dan analog vitamin D. 1 Calcitriol [1,25 (OH) 2D3] adalah bentuk aktif dari vitamin D yang berfungsi sebagai kelenjar endokrin/parakrin. endokrin/parakrin.1 Vitamin D3 berasal dari 7,8-dehidrokolesterol (provitamin D3), yang merupakan
1
precursor untuk kolesterol. Ketika kulit terkena sinar matahari, radiasi ultraviolet akan
memasuki
epidermis
dan
menyebabkan
transformasi
dari
7,8-
dehydrocholesterol menjadi vitamin D 3 (Cholecalciferol).1 Sinar yang memiliki panjang gelombang 290-315 nm akan diserap oleh rantai karbon C5 dan C7dehydrocholesterol untuk mensintesis vitamin D 3 beberapa jam setelah paparan sinar matahari.1
Gambar 1. MetabolismeVitamin D
Faktor yang mempengaruhi sintesis vitamin D 3 yaitu lokasi geografis, durasi dan daerah paparan sinar matahari.1 Paparan sinar matahari menyebabkan eritema ringan dan konsentrasi serum vitamin D meningkat sama dengan pemberian vitamin D oral 10,000-25,000 IU (1 IU = 0,025μg). Kebutuhan vitamin D anak-anak dan dewasa muda sekitar 600 IU vitamin D setiaphari. 2 Vitamin D dimetabolisme di hati menjadi 25(OH)D oleh enzim mikrosom pada mitokondria. Serum 25(OH)D menunjukan kadar 25(OH)D 2 dan 25(OH)D3.1 Senyawa 25(OH)D di hati diatur oleh mekanisme umpan balik berhubungan dengan konsumsi makanan dan produksi endogen vitamin D3. 1 Setelah disintesis dalam tubuh, vitamin D akan diangkut ke ginjal oleh vitamin D yang terikat protein dan memperoleh C1 tambahan dan C24. Aktivitas 25(OH)D di mitokondria
ginjal
meningkatkan
dengan
perubahan
25(OH)D
menjadi
1,25(OH)2D. Penurunan kada rkalsium serum menstimulasi sekresi hormone paratiroid (PTH), yang akan menyebabkan hiperparatiroidisme sekunder.1,3
2
1,25(OH)2D diproduksi di ginjal dan plasenta, vitamin D yang terikat protein dan diangkut ke berbagai organ target, kemudian bentuk bebas akan dilepaskan dan diangkut ke reseptor khusus. Reseptor vitamin D (VDR) adalah kelompok reseptor steroid-retinoid-tiroid hormon-vitamin D. VDR berinteraksi dengan reseptor X asam retinoat (RXR) membentuk kompleks hetero dinamik (RXR-VDR) dan mengikat DNA spesifik sebagai vitamin D respon elemen (VDRE).1 Dalam usus, VDR mengaktifkan sintesis protein yang mengikat kalsium, sementara di tulang belakang menstimulasi produksi osteocalcin, osteopontin, dan alkalin fosfatase. 1,25(OH)2D meningkatkan transport kalsium ekstraseluler ke intraseluler dan memobilisasi kalsium intraseluler. 1,25(OH)2D menstimulasi transport kalsium dan fosfat dari lumen usus halus ke dalam sirkulasi. 1,25(OH)2D secara sinergis meningkatkan resorpsi tulang dengan PTH. PTH dan 1,25(OH)2D berinteraksi dengan reseptor osteoblastik dan fibroblast stroma, dan menstimulasi produksi ligan RANK pada permukaan selosteoblastik. Ligan RANK berinteraksi melalui reseptor pada osteoklasi matur, menstimulasi perubahan precursor osteoklasi matur menjadi osteoklas matur.1,3,4
Gambar 2. Produksi Vitamin D
3
Selama proses bioaktivasi vitamin D, bentuk 1,25(OH) 2D disintesis dari 25(OH)D, proses tersebu tberlangsung di ginjal. Peningkatan kebutuhan kalsium selama pertumbuhan, meningkatkan penyerapan kalsium dan meningkatkan aktivitas 25(OH)D-1β-hydroxylase.1 PERAN VITAMIN D
Vitamin D berperan penting dalam interaksi antara ginjal, tulang, hormone paratiroid, dan usus, yang mempertahankan kadar kalsium ekstraseluler dalam batas normal, mempertahankan proses fisiologis dan system skeletal.1
Gambar 3 Peran Vitamin D dalamPengaturanKalsium
Dalam usus, peran vitamin D sangat penting dalam proses penyerapan kalsium dan fosfat dari makanan. 1,25(OH) 2D menstimulasi penyerapan dan transport aktif kalsium dalam sel.1 Dalam system skleletal, peran vitamin D sangat penting
dalam
membangun
dan
mempertahankan
mineralisasi
tulang.
Pertumbuhan tulang membutuhkan kalsium dan 1,25(OH) 2D untuk pembentukan osteoblastik. Reabsorpsi osteoklastik juga memerlukan 1,25(OH)2D danVDR.1,3 Vitamin D juga berperan dalam system endokrin sebagai modulator dari fungsi hormone paratiroid. Kekurangan vitamin D menyebabkan hyperplasia pada paratiroid, yang meningkatkan sintesis dan sekresi PTH. 1,25(OH)2D akan menghambat sintesis PTH dan menghambat pertumbuhan sel-sel paratiroid. 1 Berbagai penelitian genetik, nutrisi, dan epidemiologi mengenai vitamin D tidak hanya untuk hemostasis kalsium tetapi juga untuk kekebalan, hipertensi,
4
fungsi otot, dan kemampuan untuk mengatasi penyakit infeksi, penyakit autoimun, dan penyakit keganasan. 1 Peran vitamin D sebagai imunomodulator. Efektivitas vitamin D sebagai bagian dari system endokrin dalam melawan infeksi, penyakit autoimun, dan toleransi terhadap transplantasi merupakan efek prodiferensiasi 1,25(OH)2D ke dalam makrofag-monosit, antigen presenting cell (APC), sel dendrit (DC) dan limfosit. 1,3-6 PENYAKIT AUTOIMUN
Etiologi dan pathogenesis penyakit autoimun belum sepenuhnya diketahui. Ketika system imun tubuhterus-menerus menghasilkan autoantibody atau sel T aktif terhadap antigen endogen, hali ini akan menyebabkan kerusakan jaringan atau organ yang disebut penyakit autoimun. Beberapa mekanisme yang menjelaskan proses terjadinya penyakit autoimun: 4-6 1. Predisposisi genetic disebabkan oleh beberapa alel H LA II. 2. Jenis kelamin, terutama pada penyakit autoimun terpengaruh oleh faktor hormonal. 3. Autoantigen yang masuk kedalam sirkulasi, berinteraksi dengan sel T. 4. Infeksi dapat menjadi pembawa kemungkinan untuk terjadinya penyakit autoimun. 5. Gangguan dalam system imunitas tubuh dengan etiologi yang tidak diketahui. Salah satu penyakit autoimun yang saat ini banyak dijumpai yaitu Lupus Eritematosus Sistemik (LES). Prevalensi LES di Eropa Utara rata-rata 40 kasus/100.000
penduduk
dan
di
AmerikaSerikat
51/100.000
penduduk.
Patofisiologi LES dimulai dari peningkatan apoptosis yang berhubungan dengan peningkatan asam nukleat endogen yang merangsang produksi interferon alfa (INF α) dan memicu autoimunitas dengan kegagalan toleransi melalui aktivasi maturasi sel dendritik konvensional. Sel dendritik konvensional imatur akan menimbulkan toleransi sementara dari aktivasi sel dendritik konvensional matur yang akan menimbulkan autorektivitas. Produksi autoantibody oleh sel B didorong oleh antigen endogen, tergantung pada sel T dan dimediasi oleh CD-40, dan sitokin (IL-21). Defek pada pengaturan sistem imun, seperti pembersihan sel apoptosis dan reaksi silang kompleks imun menyebabkan sel B melepaskan sel
5
plasma yang menghasilkan autoantibody patogen yang berlebihan. Hal ini menyebabkan autoantibodi yang dihasilkan tidak dikenali dan dianggap sebagai benda asing. Produksi autoantibodi patogen yang berlebihan menjadi perantara timbulnya kerusakan jaringan.7
Gambar 4. Patofisiologi LES
KETERLIBATAN VITAMIN D DALAM PENYAKIT AUTOIMUN
Vitamin
D
dalam
system
endokrin
memiliki
kemampuan
untuk
pengendalian infeksi, penyakit autoimun, dan toleransi terhadap transplantasi organ. Kemampuan 1,25(OH) 2D menunjukkan efek prodiferensiasi dari monosit makrofag, antigen presenting cell (APC), sel dendrit (DC), dan li mfosit.1 Beberapa penelitian memfokuskan studi mereka pada manfaaat vitamin D untuk system imunitas. Studi tersebut menunjukkan bahwa kemampuan vitamin D dalam pembentukan sel T mempengaruhi maturitas sel T. Kekurangan vitamin D menyebabkan sel menjadi lebih reaktif dari pada sel-sel lain,1,2
6
Gambar 5 Vitamin D sebagai Imunomodulator
Aspek imunologi metabolisme vitamin D sebagai imunomodulator tercermin pada gambar di atas. Vitamin D diperoleh melalui sumber makanan dan paparan sinar matahari. Vitamin D mengalami aktivasi di ginjal. Vitamin D berikatan dengan reseptor vitamin D (VDR) pada sel monosit dan sel T. VDR aktif yang terletak di nukleus, bergerak dalam regulasi transkripsi sitokin antiinflamasi dan berperan dalam penekanan sitokin pro-inflamasi. Efek samping ini berkontribusi pada mekanisme penekanan autoimunitas. 8 Peran 1,25(OH)2D di imunitas yaitu mekanisme umpan balik dari kelenjar parakrin dalam menekan inflamasi atau mempengaruhi diferensiasi sel T CD4 dan atau meningkatkan fungsi sel supresor atau kombinasi keduanya. 1,25(OH) 2D
7
memproduksi dan mempertahankan toleransi imunologi yang menunjukkan bahwa
1,25(OH)2D
mencegah
induksi
penyakit
autoimun. 5
1,25(OH)2D
menghambat proliferasi sel T dan mengurangi produksi Th1 untuk menjaga keseimbangan antara Th1 dan produksi Th2. Selain itu, 1,25(OH) 2D menekan mekanisme autoimun melaui sel Th1 dengan mengatur atau mengurangi produksi dari Th1 yang berhubungan dengan produksi sitokin seperti IL-2, TNF- α, dan IFN-γ dalam sel T. Hal tersebut memiliki implikasi klinis dalam mencegah progresifitas penyakit autoimun.8 KESIMPULAN
Penyakit autoimun terjadi ketika system imun tubuh terus-menerus menghasilkan autoantibody atau sel T aktif terhadap antigen endogen.Vitamin D memiliki kemampuan untuk pengendalian progresifitas penyakit auto imun dalam pencegahan progresifitas penyakit. Peran vitamin D terhadap sel T diyakini sebagai mekanisme yang mendasari untuk perlindungan vitamin D untuk penyakit autoimun.
8
REFERENSI
1. Kamen DL, Tangpricha V. Vitamin D and molecular actions onthe immune system: modulation of innate and autoimmunity.J Mol Med (Berl) 2010;88:441 – 50 2. Aranow C. Vitamin D and the immune system. J Investig Med 2011;59:881 – 6. 3. Peelen E, Knippenberg S, Muris AH, Thewissen M, Smolders J, Tervaert JW, et al. Effects of vitamin D on the peripheral adaptive immune system: a review. Autoimmun Rev 2011;10:733 – 43. 4. Lleo A, Invernizzi P, Gao B, Podda M, Gershwin ME. Definition of human autoimmunity-autoantibodies versus autoimmune disease. Autoimmun Rev 2010;9:A259 – 66. 5. Hewison M. An update on vitamin D and human immunity. Clin Endocrinol (Oxf) 2012;76:315 – 25. 6. Terrier B, Derian N, Schoindre Y, Chaara W, Geri G, Zahr N, et al. Restoration of regulatory and effector T cell balance and B cell homeostasis in systemic lupus erythematosus patients through vitamin D supplementation. Arthritis Res Ther 2012;14:R221. 7. Chen Y, Liu W, Sun T, Huang Y, Wang Y, Deb DK, et al. 1,25 Dihydroxyvitamin D promotes negative feedback regulation of TLR signaling via targeting microRNA-155-SOCS1 in macrophages. J Immunol 2013;190:3687 – 95. 8. Marques CD, Dantas AT, Fragoso TS, Duarte AL. The importance of vitamin D levels in autoimmune diseases. Rev Bras Rheumatol 2010;50:67 – 80.
9
DAFTAR PUSTAKA
1. Adriana S, Dusso, Brown AJ, Slatopolsky E. Vitamin D. Am J Physiol Renal Physiol 289. 2005;289:F8-28.
10
