DEPARTEMEN ILMU KESEHATAN ANAK/RSUP DR. HASAN SADIKIN BANDUNG Sari Pustaka Divisi : Alergi Imunologi Hari/Tanggal : Mei 2017 Oleh : Fitria Nuraeni Pembimbing : Prof. Dr. Budi Setiabudiawan, dr., Sp.A(K), M.Kes dr. Rd. Reni Ghrahani, Sp.A(K), M.Kes dr. Gartika Sapartini, Sp.A, M.Kes
PERAN VITAMIN D SEBAGAI IMMUNOMODULATOR PADA PENYAKIT AUTOIMUN
PENDAHULUAN
Vitamin D merupakan vitamin larut lemak yang terdiri struktur molekul steroid steroid..1 Kebutuhan vitamin D tidak sepenuhnya didapatkan dari makanan tetapi juga bisa disintesis oleh tubuh dengan bantuan paparan sinar matahari matahari..1 Vitamin D dimetabolisme dalam tubuh menjadi metabolit hormon steroid yaitu 1,25-dihidroksi vitamin D3 [1,25 (OH)2D3] atau calcitriol. Kemampuan 1,25(OH)2D3 dalam menghambat pertumbuhan dan menstimulasi diferensiasi berbagai jenis sel, membuka kemungkinan potensi lain dari vitamin D dalam memodulasi sistem kekebalan tubuh, mencegah kanker, dan mengatur metabolisme metabolisme..1 Provitamin D terutama ditemukan dalam makanan hewani diantaranya ditemukan dalam minyak ikan, telur, mentega, hati.1, Sari pustaka ini akan membahas tentang peran metabolism vitamin D, penyakit autoimun, dan vitamin D sebagai imunomodulator pada penyakit autoimun.
METABOLISME VITAMIN D
Kebutuhan vitamin D dipenuhi melalui makanan dan paparan sinar matahari pada kulit kulit..1 Sinar matahari pada kulit menginduksi konversi fotolitik 7-dehydrocholesterol untuk previtamin D3, diikuti oleh isomerisasi termal vitamin D3. Vitamin D dibagi menjadi tiga kelompok: vitamin D (aktif dan inaktif), prodrug atau prohormon, dan analog vitamin D.1 Calcitriol [1,25 (OH)2D3] adalah bentuk aktif dari vitamin D yang berfungsi sebagai kelenjar endokrin/parakrin endokrin/parakrin..1 Vitamin D3 berasal dari 7,8-dehidrokolesterol (provitamin D3), yang merupakan prekursor untuk kolesterol. Ketika kulit terkena sinar matahari, radiasi ultraviolet akan memasuki epidermis dan menyebabkan transformasi dari 7,8-dehydrocholesterol menjadi vitamin D3 (Cholecalciferol).1 1
Sinar yang memiliki panjang gelombang 290-315 nm akan diserap oleh rantai karbon C5 dan C7-dehydrocholesterol untuk mensintesis vitamin D3 beberapa jam setelah paparan sinar matahari.1
Gambar 1 Metabolisme Vitammin D Sumber: Adriana S1
Faktor yang mempengaruhi sintesis vitamin D3 yaitu lokasi geografis, durasi dan daerah paparan sinar matahari.1 Paparan sinar matahari menyebabkan eritema ringan dan konsentrasi serum vitamin D meningkat sama dengan pemberian vitamin D oral 10,000-25,000 konsumsi IU (1 IU = 0,025μg). Kebutuhan vitamin D anak-anak dan dewasa muda sekitar 600 IU vitamin D setiap hari.2 Vitamin D dimetabolisme di hati menjadi 25(OH)D oleh enzim mikrosom pada mitokondria. Serum 25(OH)D menunjukan kadar 25(OH)D2 dan 25(OH)D3.1 Senyawa 25(OH)D di hati diatur oleh mekanisme umpan balik berhubungan dengan konsumsi makanan dan produksi endogen vitamin D3.1 Setelah disintesis dalam tubuh, vitamin D akan diangkut ke ginjal oleh vitamin D yang terikat protein dan memperoleh C1 tambahan dan C24. Aktivitas 25(OH)D di mitokondria ginjal meningkatkan dengan perubahan 25(OH)D menjadi 1,25(OH)2D. Penurunan kadar kalsium serum menstimulasi sekresi hormon paratiroid (PTH), yang akan menyebabkan hiperparatiroidisme sekunder.1,3 1,25(OH)2D diproduksi di ginjal dan plasenta, vitamin D yang terikat portein dan diangkut ke berbagai organ target, kemudian bentuk bebas akan dilepaskan dan diangkut ke reseptor khusus. Reseptor vitamin D (VDR) adalah kelompok reseptor steroid-retinoid-tiroid hormon-vitamin D.
2
VDR berinteraksi dengan reseptor X asam retinoat (RXR) membentuk kompleks heterodinamik (RXR-VDR) dan mengikat DNA spesifik sebagai vitamin D respon elemen (VDRE).1 Dalam usus, VDR mengaktifkan sintesis protein yang mengikat kalsium, sementara di tulang belakang menstimulasi produksi osteocalcin, osteopontin, dan alkalin fosfatase. 1,25(OH)2D meningkatkan transport kalsium ekstraseluler ke intraseluler dan memobilisasi kalsium intraseluler. 1,25(OH)2D menstimulasi transport kalsium dan fosfat dari lumen usus halus ke dalam sirkulasi. 1,25(OH)2D secara sinergis meningkatkan resorpsi tulang dengan PTH. PTH dan 1,25(OH)2D berinteraksi dengan reseptor osteoblastik dan fibroblast stroma, dan menstimulasi produksi ligan RANK pada permukaan sel osteoblastik. Ligan RANK berinteraksi melalui reseptor pada osteoklas imatur, menstimulasi perubahan prekursor osteoklas imatur menjadi osteoklas matur.1,3,4 Selama proses bioaktivasi vitamin D, bentuk 1,25(OH)2D disintesis dari 25(OH)D, proses tersebut berlangsung di ginjal. Peningkatan kebutuhan kalsium selama pertumbuhan, meningkatkan penyerapan kalsium dan meningkatkan aktivitas 25(OH)D-1β-hydroxylase.1
Hepar
Colon, sistem imun, kulit
Ginjal
Gambar 2 Produksi Vitamin D Sumber: Adriana S1
3
PERAN VITAMIN D
Vitamin D berperan penting dalam interaksi antara ginjal, tulang, hormon paratiroid, dan usus, yang mempertahankan kadar kalsium ekstraseluler dalam batas normal, mempertahankan proses fisiologis dan sistem skeletal.1
Gambar 3 Peran Vitamin D dalam Pengaturan Kalsium Sumber: Adriana S1
Dalam usus, peran vitamin D sangat penting dalam proses penyerapan kalsium dan fosfat dari makanan. 1,25(OH)2D menstimulasi penyerapan dan transport aktif kalsium dalam sel.1 Dalam sistem skleletal, peran vitamin D sangat penting dalam membangun dan mempertahankan mineralisasi tulang. Pertumbuhan tulang membutuhkan kalsium dan 1,25(OH)2D untuk pembentukan osteoblastik. Reabsorpsi osteoklastik juga memerlukan 1,25(OH)2D dan VDR.1,3 Vitamin D juga berperan dalam sistem endokrin sebagai modulator dari fungsi hormon paratiroid. Kekurangan vitamin D menyebabkan hiperplasia pada paratiroid, yang meningkatkan sintesis dan sekresi PTH. 1,25(OH)2D akan menghambat sintesis PTH dan menghambat pertumbuhan sel-sel paratiroid.1 Berbagai penelitian genetik, nutrisi, dan epidemiologi, mengembangkan mengenai vitamin D tidak hanya untuk hemostasis kalsium tetapi juga untuk kekebalan, hipertensi, fungsi otot, dan kemampuan untuk mengatasi penyakit infeksi, penyakit autoimun, dan penyakit keganasan.1 Peran vitamin D sebagai imunomodulator. Efektivitas vitamin sebagai bagian dari sistem endokrin dalam melawan infeksi, penyakit autoimun, dan toleransi terhadap transplantasi
4
merupakan efek prodiferensiasi 1,25(OH)2D ke dalam makrofag-monosit, antigen presenting cell (APC), sel dendrit (DC) dan limfosit.1,3-6
PENYAKIT AUTOIMUN
Etiologi dan patogenesis penyakit autoimun belum sepenuhnya diketahui. Ketika sistem imun tubuh terus-menerus menghasilkan autoantibodi (AAB) atau sel T aktif terhadap antigen endogen, hali ini akan menyebabkan kerusakan jaringan atau organ yang disebut penyakit autoimun. Beberapa mekanisme yang menjelaskan proses terjadinya penyakit autoimun:4-6 1. Predisposisi genetik disebabkan oleh beberapa alel HLA II. 2. Jenis kelamin, terutama pada penyakit autoimun terpengaruh oleh faktor hormonal. 3. Autoantigen yang masuk ke dalam sirkulasi, berinteraksi dengan sel T. 4. Infeksi dapat menjadi pembawa kemungkinan untuk terjadi penyakit autoimun. 5. Gangguan dalam sistem imunitas tubuh dengan etiologi yang tidak diketahui. Salah satu penyakit autoimun yang saat ini banyak dijumpai yaitu Lupus Eritematosus Sistemik (LES). Prevalensi LES di Eropa Utara rata-rata 40 kasus/100.000 penduduk dan di Amerika Serikat 51/100.000 penduduk. Patofisiologi LES dimulai dari peningkatan apoptosis yang berhubungan dengan peningkatan asam nukleat endogen yang merangsang produksi interferon alfa (INF α ) dan memicu autoimunitas dengan kegagalan toleransi melalui aktivasi maturasi sel dendritik konvensional. Sel dendritik konvensional imatur akan menimbulkan toleransi sementara dari aktivasi sel dendritik konvensional matur yang akan menimbulkan autorektivitas. Produksi autoantibodi oleh sel B didorong oleh antigen endogen, tergantung pada sel T dan dimediasi oleh CD40, CD 40 ligan dan sitokin (IL-21). Defek pada pengaturan sistem imun, seperti pembersihan sel apoptosis dan reaksi silang kompleks imun menyebabkan sel B melepaskan sel plasma yang menghasilkan autoantibodi patogen yang berlebihan. Hal ini menyebabkan autoantibodi yang dihasilkan tidak dikenali dan dianggap sebagai benda asing. Produksi autoantibodi pathogen yang berlebihan menjadi perantara timbulnya kerusakan jaringan.7
5
Gambar 4 Patofisiologi LES Sumber: Abreu D7
KETERLIBATAN VITAMIN D DALAM PENYAKIT AUTOIMUN
Vitamin D dalam sistem endokrin memiliki kemampuan untuk pengendalian infeksi, penyakit autoimun, dan toleransi terhadap transplantasi organ. Kemampuan 1,25(OH)2D menunjukkan efek prodiferensiasi dari monosit makrofag, antigen presenting cell (APC), sel dendrit (DC), dan limfosit.1 Beberapa penelitian memfokuskan studi mereka pada manfaaat vitamin D untuk sistem imunitas. Studi tersebut menunjukkan bahwa kemampuan vitamin dalam pembentukan sel T mempengaruhi maturitas sel T. Kekurangan vitamin D menyebabkan sel menjadi lebih reaktif daripada sel-sel lain,1,2
6
Gambar 5 Vitamin D sebagai Imunomodulator Sumber: Smyka DS8
Aspek imunologi metabolisme vitamin D sebagai imunomodulator tercermin pada gambar di atas. Vitamin D diperoleh melalui sumber makanan dan paparan sinar matahari. Vitamin D mengalami aktivasi di ginjal. Vitamin D berikatan dengan reseptor vitamin D (VDR) pada sel monosit dan sel T. VDR aktif yang terletak di nukleus, bergerak dalam regulasi transkripsi sitokin anti-inflamasi dan berperan dalam penekanan sitokin pro-inflamasi. Efek samping ini berkontribusi pada mekanisme penekanan autoimunitas.8 Peran 1,25(OH)2D di imunitas yaitu mekanisme umpan balik dari kelenjar parakrin dalam menekan inflamasi atau mempengaruhi diferensiasi sel T CD4 dan atau meningkatkan fungsi sel supresor atau kombinasi keduanya. 1,25(OH)2D memproduksi dan mempertahankan toleransi imunologi yang menunjukkan bahwa 1,25(OH)2D mencegah induksi penyakit autoimun.5 7
1,25(OH)2D menghambat proliferasi sel T dan mengurangi produksi Th1 untuk menjaga keseimbangan antara Th1 dan produksi Th2. Selain itu, 1,25(OH)2D menekan mekanisme autoimun melaui sel Th1 dengan mengatur atau mengurangi produksi dari Th1 yang berhubungan dengan produksi sitikin seperti IL-2, TNF-α, dan IFN-γ dalam sel T. Hal tersebut memiliki implikasi klinis dalam mencegah progresifitas penyakit autoimun.8
SIMPULAN
Penyakit autoimun terjadi ketika sistem imun tubuh terus-menerus menghasilkan autoantibodi atau sel T aktif terhadap antigen endogen. Vitamin D memiliki kemampuan untuk pengendalian progresifitas penyakit autoimun dalam pencegahan progresifitas penyakit. Peran Vitamin D terhadap sel T diyakini sebagai mekanisme yang mendasari untuk perlindungan vitamin D untuk penyakit autoimun.
8
DAFTAR PUSTAKA
1. Adriana S, Dusso, Brown AJ, Slatopolsky E. Vitamin D. Am J Physiol Renal Physiol 289. 2005;289:F8-28.
9
