“AÑO DE LA PROMOCION DE LA INDUSTRIA RESPONSABLE Y DEL COMPOROMISO CLIMATICO”
UNIVERSIDAD CIENTIFICA DEL PERU CARRERA PROFESIONAL DE PSICOLOGIA
PSICOFARMACOLOGIA
“FARMACODINAMICA” Autores: • RAMIREZ PINEDO, Fiorella. • RENGIFO SANCHEZ, Harley. Harley. • TANCHIV TANCHIVA A GRANDEZ, GRANDEZ, Iis: • TENORIO !ONG, !ONG, "eyla. "eyla. • VARGAS HEMER#CH, Eri$%a. Ci$lo:
&
IQUITOS - LORETO
2014
INTRODUCCION
Desde que se inició el estudio de la acción de los fármacos, se observó que ésta aumentaba de forma proporcional a la dosis del fármaco administrado, hasta llegar a un máximo, punto a partir del cual no aumentaba por más que aumentara la cantidad de fármaco. Esto hizo pensar que los fármacos actuaban sobre unos "sitios" especficos en el organismo. Estos sitios son limitados, lo que explicaba el comportamiento del fármaco! aumenta la acción conforme se van ocupando los sitios, pero cuando están todos ocupados se estabiliza. Esto abrió paso al concepto de sitios receptivos específicos, o receptores. Estos receptores son estructuras celulares que tienen una finalidad concreta que son activados en su actuación por distintas sustancias, tanto naturales como externas al organismo #fármacos$. %or tanto, los fármacos no crean efectos nuevos en el organismo, limitándose a potenciar o inhibir efectos a existentes El conocimiento de estos efectos de los receptores responsables de los mismos ha sido el e&e de la investigación farmacodinámica.
'
MARCO TEORICO 1. FARMACODINAMICA 1.1.
Conceptos.-
'a (armacodinamia comprende el estudio de los mecanismos de acción de las drogas de los efectos bioqumicos, fisiológicos o directamente farmacológicos que desarrollan las drogas. El mecanismo de acción de las drogas se analiza a nivel molecular la FARMACODINAMIA comprende el estudio de como una molécula de una droga o sus metabolitos interact)an con otras moléculas originando una respuesta #acción farmacológica$. En farmacodinamia es fundamental el concepto de receptor fr!co"#$%co, estructura que ha sido plenamente identificada para numerosas drogas. *in embargo los receptores no son las )nicas estructuras que tienen que ver con el mecanismo de acción de las drogas. 'os fármacos pueden también actuar por otros mecanismos, por e&. +nteracciones con enzimas, o a través de sus propiedades fisicoqumicas. 1.2. E" Receptor Fr!co"#$%co.-
'a gran maora de los fármacos cumplen su mecanismo de acción a través de la interacción con los receptores de fármacos. Estas estructuras son moléculas, generalmente proteicas, que se encuentran ubicadas en las células que son estructuralmente especficas para un autacoide o una droga cua estructura qumica sea similar al mismo. 'a molécula de la droga que luego de los procesos de absorción distribución llega al espacio intersticial tienen afinidad por estas macromoléculas receptoras por ello se unen formando un comple&o fármacoreceptor. 'as uniones qumicas de las drogas con el receptor son generalmente lábiles reversibles. -ediante la combinación qumica de la droga con el receptor, este sufre una transformación configuracional que a sea por si misma o a través de una inducción de reacciones posteriores con la intervención de los llamados segundos mensa&eros origina una respuesta funcional de la célula que es en definitiva el efecto farmacológico. través del mecanismo mencionado la droga puede provocar efectos tales como! la contracción de un m)sculo liso o la rela&ación del mismo, el aumento o la inhibición de la secreción de una glándula, alteración de la permeabilidad de la membrana celular, apertura de un canal iónico o bloqueo del mismo, variaciones del metabolismo celular, activación de enzimas protenas intracelulares, inhibición de las mismas, etc & U'%cc%#n ce"("r )e "os receptores!
'os receptores pueden estar ubicados en la membrana celular o intracelularmente. 'os receptores de membrana son macromoléculas proteicas que se ubican entre los fosfolpidos de la membrana generalmente sobresaliendo en el lado externo o interno de la misma. 'os receptores están además en estrecha relación con otros componentes intracelulares como (
enzimas, adenilciclasa, por e&., a la que activan para generar un cambio funcional en la célula. /ambién pueden estar en contacto con canales iónicos los que como consecuencia de la interacción drogareceptor se abren produciendo la despolarización o iperpolarización de la célula. veces la droga forma un comple&o con protenas bomba, como la bomba de sodio potasio /%asa, la que resulta inhibida como consecuencia de la interacción. s act)an los digitálicos la bomba de 0a1/%asa sera el receptor fa rmacológico. 2n buen e&emplo de cómo act)a un receptor de membrana es el receptor beta adrenérgico. 'a formación del comple&o agonistareceptor, con la intervención de la protena 3 reguladora de nucleótidos de guanina produce la activación de la enzima adenilciclasa en consecuencia incremento del -%c intracelular. El -%c es un segundo mensa&ero que se ha originado a consecuencia de la interacción del agonista con el receptor. 2na vez formado el -%c act)a intracelularmente estimulando protein4inasas especficas dependientes del mismo. Estas enzimas otras protenas ocasionan el cambio del funcionalismo celular el efecto farmacológico correspondiente. 'a interacción agonista receptor puede también causar la activación de otros segundos mensa&eros, actualmente bien definidos, como el inositol 5,6,7trifosfato #+%8$ el diacilglicerol #D3$. %or e&. esto ocurre con la activación del receptor adrenérgico alfa5, es as como la unión del agonista con el receptor alfa5, con la intervención de la protena 3 reguladora, produce la activación de la enzima fosfolipasa 9 dando origen a los segundos mensa&eros mencionados. El +%8 es un segundo mensa&ero movilizador de calcio intracelular, principalmente del retculo endoplasmático lo que provoca en general un incremento del calcio citosólico se estimularan as funciones celulares dependientes del calcio, la activación de calmodulinas otras enzimas. El D3 también activa protein4inasas las que promueven fosforilaciones de otras protenas especficas, como enzimas, protenas reguladoras ligadas a canales iónicos, etc. 9omo consecuencia de la acción del primer mensa&ero la intervención de la protena 3 se desarrolla la respuesta celular correspondiente, por e&. 'a contracción o rela&ación de un m)sculo liso, estmulo o inhibición de secreciones celulares endocrinas o exocrinas, movilización de hormonas autocoides, etc. que como di&imos constituen el efecto farmacológico. '& 'os receptores %ntrce"("res
*e ubican en el citoplasma celular o en mitocondrias o incluso en el n)cleo de la célula. 'a presencia de receptores citosólicos se ha demostrado para las hormonas esteroideas como los glucocorticoides, estrógenos, androgénos, etc. 9on respecto a los estrógenos por e&. estos receptores fueron demostrados en células del )tero, vagina, glándulas mamarias, hipotálamo, hipófisis, etc. 9omo todos los esteroides los estrógenos atraviesan la membrana celular fá cilmente debido a su elevada liposolubilidad se ligan al receptor formando un comple&o receptoresteroide que origina un cambio conformacional que facilita la traslocación del comple&o al compartimiento nuclear. En el n)cleo se liga a la cromatina nuclear a través de un sitio aceptor en la misma uniéndose con gran afinidad. 'a presencia de este comple&o en el n)cleo estimula la actividad de :0polimerasa, con la consiguiente transcripción del D0 formación de :0m que pasan al citoplasma donde su traducción
)
origina la sntesis de protenas estructurales, enzimáticas o de secreción que carac terizan al te&ido en cuestión que dan origen al efecto fisiofarmacológico. El mecanismo de acción de las hormonas tiroideas /8 /6 implica la existencia de receptores especficos para /8 en el n)cleo en las mitocondrias. 'as moléculas libres de /8 interaccionan con dichos receptores originando los efectos especficos sobre el crecimiento, desarrollo el metabolismo. *e estima que los efectos metabólicos sobre el consumo de oxgeno ocurren debido a la interacción de las hormonas tiroideas sobre los receptores de las mitocondrias. 'os efec tos anabólicos se relacionan con los receptores nucleares, la sntesis de :0m formación de protenas citoplasmáticas. c& Receptores pres%n*pt%cos+
'os receptores responsables de los efectos farmacológicos directos son generalmente postsinapticos, es decir que se ubican en la célula efectora a sean de membrana o intracelulares. En farmacologa sin embargo han adquirido gran importancia los llamados receptores presinápticos o autorreptores. Estos receptores se ubican en la membrana axonal presináptica su activación por autacoides, neurotransmisores o fármacos provoca una inhibición o una liberación del neurotransmisor almacenado en el axoplasma, determinando as una regulación, de la liberación del mencionado neurotransmisor. Estos receptores presinápticos han adquirido en los )ltimos a;os importancia en terapéutica (armacológica a que muchas drogas actuara a través de la interacción con dichos receptores. #alfa, clonidina, beta bloqueantes, etc.$. < 1.,.
Crcterst%cs )e " %ntercc%#n F*r!co- Receptor.
Dos parámetros son fundamentales en la acción del fármaco con el receptor! & Af%n%)). '& Ef%cc% o Act%%)) Intr%nsec.
'a capacidad de unión o fi&ación del fármaco al receptor está determinada por la afinidad. En cambio la capacidad para producir la acción fisiofarmacológica después de la fi&ación o unión del fármaco se expresa como eficacia o actividad intrnseca. 9uando como consecuencia de la unión del fármaco con el receptor se generan algunos de los mecanismos descriptos se crea un estmulo se dice que el fármaco posee afinidad eficacia o actividad intrnseca. /anto la afinidad como la eficacia están determinadas por las propiedades moleculares de la droga, pero en general las caractersticas estructurales qumicas que determinan la eficacia o actividad intrnseca son diferentes de las que determinan la eficacia por el receptor. Es por eso que un fármaco puede poseer afinidad pero carecer de actividad especfica. 'a intensidad del efecto farmacológico se relaciona con varios factores! 9uando el n)mero de receptores ocupados por la droga es maor, la intensidad de la respuesta es también maor. Esto parece ser verdad, pero sin embargo, generalmente existe en la célula un *
n)mero disponible de receptores, mucho maor para algunas drogas la ocupación del 57= de los receptores disponibles a determina una respuesta celular máxima. >tro factor que modifica la intensidad del efecto puede ser la cinética de recambio de los receptores. 9omo son de naturaleza proteica los receptores están en permanente producción o sntesis, ubicación en los sitios celulares, regulación d estrucción o biotransformación. • • • •
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F*r!co $on%st+ es aquel que posee afinidad eficacia. Ant$on%st! (ármaco dotado de afinidad pero no de eficacia. A$on%st prc%"! %osee afinidad cierta eficacia. A$on%st-nt$on%st! dos fármacos tienen afinidad eficacia, pero uno de ellos tiene maor afinidad, entonces ocupa el receptor, tiene eficacia #es agonista$ pero bloquea la acción del segundo fármaco #es antagonista$. A$on%st %nerso! /iene afinidad eficacia, pero el efecto que produce es inverso al del agonista.
1.4.
Re$("c%#n )e "os Receptores
'os receptores regulan o desencadenan efectos fisiofarmacológicos a través de la unión con ligandos o moléculas que poseen f%n%)) por el receptor a raz de la propagación de se;ales que determinan el efecto, con participación frecuente de segundos mensa&eros intracelul ares #eficacia o actividad específica$. 'os receptores además de regular o modular funciones, son a su vez ob&eto de mecanismos de regulación o autorregulación de su actividad. %rogresos recientes, sobre todo en receptores de membrana han demostrado que la unión de un agonista con un receptor que origina una respuesta celular, puede, si la activación es frecuente continua, producir cambios en el tipo de unión qumica ligandoreceptor, en el n)mero de receptores disponibles en la afinidad del agonista con el receptor. 9omo consecuencia, dichos cambios producen un estado de desensibilización conocido como /)on re$("t%on o re$("c%#n en )escenso que modula la res puesta celular ante la sobreestimulación sobreocupación de receptores. Es decir son mecanismos de defensa celular que se desencadenan ante la gran sobreestimulación sobreocupación de los receptores, poseen actualmente importantes implicancias terapéuticas. En otros casos ocurre lo contrario. nte la utilización continua o frecuente de fármacos antagonistas, o ante la carencia o ausencia de ligandos agonistas, ocurre un fenómeno de supersensibilidad, llamado también /(p re$("t%on o /re$("c%#n en scenso. En este caso puede ocurrir un aumento del n)mero de receptores disponibles, un incremento de la sntesis de receptores o aumento de la afinidad por los agonistas. /ambién constitue un mecanismo de defensa celular autorregulatoria, para mantener funciones esenciales. %or lo tanto, la regulación de los receptores debe ser considerada en la actualidad, como un mecanismo importante a tener en cuenta en la respuesta celular a un agonista determinado. En terapéutica farmacológica debemos considerar no solamente el efecto que se +
desencadenará como consecuencia de la interacción fármacoreceptor, sino también la autorregulación de los receptores a que la respuesta farmacológica también depende de este mecanismo. 1.. 3o!oespec%f%c%)) 3eteroespec%f%c%)) en " Re$("c%#n )e Receptores & Re$("c%#n 5o!oespecf%c+
En este tipo de regulación un fármaco o ligando puede a través de la interacción con su receptor, regular la función, las propiedades ?o el n)mero del receptor especfico. %or e&. un fármaco como el factor de crecimiento epidermal #E3($, que ha sido bien estudiado, produce ante la activación persistente de los receptores una regulación en descenso #Do@n regulation$ de los receptores, como consecuencia una disminución o pérdida del efecto. En este caso la presencia continuada del ligando determina una disminución progresiva del n)mero de receptores sensibles. *e presume que lo mismo ocurre con numerosos fármacos utilizados en terapéutica. '& Re$("c%#n 5eteroespecf%c!
2n agente comobla acetilcolina puede activar varios subtipos de receptores colinérgicos que son intrnsecamente diferentes, como los receptores nicotnicos del m)sculo estriado o los muscarnicos de la terminación neuroefec tora del parasimpático. simismo fue demos trado que la histamina en concentraciones apropiadas, relativamente ba&as #5AB-$ ac tiva sus propios receptores! C5 C. En cambio en concentraciones altas#5A 6-$ la histamina es también capaz de activar otros receptores como los colinérgicos mencionados precedentemente. s, un mismo fármaco #acetilcolina$ puede activar varios receptores diferentes un receptor #colinérgico$ puede ser activado por dos o más fármacos o ligandos. 'a regulación heteroespecfica ocurre cuando la activación de un sistema receptor determinado, produce la regulación o cambios en otro sistema receptor. Esta regulación también se denomina trns-re$("c%#n. Es un fenómeno indirecto. %uede ocurrir a través de mecanismos localizados en una misma membrana celular, o como consecuencia de mecanismos que se desarrollan a niveles más o menos remotos del sitio inicial de la interacción drogareceptor. %or e&. la insulina, provoca sobre los receptores especficos del (actor de crecimiento insulnico ++F #+nsulin 3ro@th (actor ++ o +3(++$, un marcado incremento de la afinidad para el +3(++, sin aumentar su n)mero. +n vitroF se ha demostrado que el polipéptido vasoactivo intestinal #G+%$ incrementa la afinidad de los receptores muscarnicos a la acetilcolina, en glándulas salivales de gato. /ambién el antidepresivo tricclico +-+%:-+0 incrementa la afinidad de los receptores de seroton%n, en membranas sinápticas del cerebro de ratas. /ambién se observó que el 3H modula la afinidad de los receptores de las 'en6o)% - cep%ns.
c& Mecn%s!os " re$("c%#n )e "os receptores!
nivel de los receptores sus funciones pueden autoregularse o controlarse de las siguientes maneras! •
En e" prop%o receptor! través de una modificación estructural del mismo o por cambios en el tipo de unión o enlace qumico entre la droga el receptor. %or e&.! el receptor beta pierde progresivamente sus sensibilidad en un proceso de regulación ante la presencia persistente de un agonista porque sufre una fosfor%"c%#n por la acción de dos 4inasas! la protein4inasa 9 una 1inasa modulada por el -%c #protein4inasa $, de esta manera en el propio proceso de activación del receptor beta se genera -%c intracelular, el que a su vez induce dicha 4inasa especfica, que fosforila al receptor determina una pérdida de su sensibilidad.
2n mecanismo similar ocurre con la protein4inasa 9. Este proceso de do@n regulationF por pérdida progresiva de la afinidad de los receptores por los agonistas especficos está bien demostrado en exposiciones prolongadas con estimulantes beta adrenérgicos en las vas aéreas respiratorias #do@n regulation de la acción broncodilatadora$. •
Intern"%6c%#n )e "os receptores+ Es un proceso dinámico caracterstico de los receptores de membrana. través de la interacción de los agonistas que ocurre naturalmente puede internalizarse, de esa manera incrementar la degradación metabólica intracelular del receptor.
El resultado final es una disminución del n)mero de receptores. Este fenómeno también se demostró con receptores beta adrenérgicos también un mecanismo de do@n regulationF. :adioligandos lipoflicos marcados como +585%indolol o C8 lprenolol, unidos a los receptores beta demuestran facilmente la internalización de los mismos. En este caso la administración de radioligandos hidroflicos que no pueden atravesar la membrana celular demuestran una clara disminución del n)mero de receptores de superficie. 'os receptores internalizados pueden metabolizarse por la acción de enzimas lisosomales o sufrir un proceso de rec%c"7e, incorporando moléculas de aminoácidos si se haban perdido, luego se e8tern"%6n hacia la membrana celular recobrando su actividad. •
El proceso de do@n regulation puede también desarrollarse por una modificación o alteración de los mecanismos /post-receptor, que son activados comoI consecuencia de la interacción fármacoreceptor. %or e&. la actividad de fosfodiesterasa o fosfatasa pueden incrementarse regulando la presencia del segundo mensa&ero -%c, generado luego del proceso inicial de activación del receptor beta de la adenilciclasa. -
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'a actividad de los receptores puede también sufrir un incremento, es decir un fenómeno contrario al de la regulación en descenso llamado U9 RE:ULATION. Este proceso puede ocurrir por aumento de la sensibilidad o afinidad del receptor o por el aumento del n)mero de receptores. Este fenómeno ocurre generalmente luego del uso prolongado de antagonistas competitivos. %or e&. el uso crónico del propranolol en el tratamiento de la hipertensión arterial puede ocasionar una supersensibilidad de los receptores o un aumento del n)mero de los mismos, ante la supresión brusca del fármaco ocurrir un efecto hipertensor reboteF adverso para el paciente.
)& I!p"%cnc%s Terp;(t%cs )e " Re$("c%#n )e "os Receptores
'a regulación de los receptores puede tener en el futuro importantes aplicaciones terapéuticas. 2n e&emplo de lo manifestado es la reciente incorporación del agente
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Efectos so're en6%!s+ lgunas drogas act)an modificando reacciones celulares que son desarrolladas enzimáticamente, interaccionando sobre dichas enzimas. En tal sentido es mu com)n el desarrollo de In5%'%c%#n en6%!*t%c como mecanismo de acción de muchas drogas. 'as siguientes enzimas son importantes en lo que respecta a mecanismos de acción por estas drogas! Acet%"co"%nesters+ Es inhibi da en forma reversible por la neost%$!%n, fisostigmina otros agentes, desencadenándose efectos parasimpaticomiméticos que son )tiles en determinadas situaciones patológicas #leo paraltico o atona intestinal postoperatoria, por e&.$. Esta enzima puede ser inhibida también en forma irreversible por los com puestos organofosforados siendo este el mecanismo de la intoxicación por organofosforados.
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A")e5)o )es5%)ro$ens+ Es una enzima inhibida por el )%s("f%r!, un disuasivo alcohólico. #Esta enzima también es inihibida por la cefoperasona el metronidazol$. l inhibir la enzima que cataliza la reacción que transforma el cet")e5)o en ácido acético agua, se acumula entonces acetaldehdo provocando sntomas signos mu molestos. El acetaldheido se forma por acción de otra deshidrogenasa sobre el alcohol o etanol.
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Trnspept%)s 'cter%n! :esulta inhibida por las penicilinas las cefalos porinas. 'a transpeptidasa es indispensable para la sntesis de la pared bacteriana #en la etapa final de la sntesis$. l interferirse la sntesis de la pared bacteriana, como el medio intracelular bacteriano es mu hipertónico ingresa lquido a la célula bacteriana, se producen protoplastos finalmente destrucción bacteriana. s la penicilina es finalmente bactericida.
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C%c"o8%$ens o prost$"n)%ns%ntets! Esta enzima es inhibida por las drogas analgésica, antipiréticas o antiinflamatorias no esteroideas como la aspirina indometacina, etc. inhibiéndose la sntesis de prostaglandinas, autacoides reponsables de la inflamación dolor fiebre.
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Fosfo"%ps A2! Esta enzima es inhibida por los 3lucocorticoides de esta manera se evita la producción de prostaglandinas leucotrienes, que son los responsables de la inflamación, broncoconstricción, etc.
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Mono!%no8%)s=MAO&! +mportantsima enzima que interviene en la metabolización de las catecolaminas, produciendo metabolitos de aminados. Es inhibida por las +->, psicofármacos antidepresivos o por los neurolépticosI tranquilizantes maores.
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DO9A-)ecr'o8%"s+ Enzima necesaria para la transformación de dopa a dopamina. 'a dopadecarboxilasa es inhibida por la 9arbidopa la Henzerazida, )tiles en la enfermedad de %ar4inson.
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T%ros%n -5%)ro8%"s! Enzima necesaria para la transformación de la tirosina #hidroxifenilalanina$ en D>% #dihidroxifenilalanina$ as contin)a la sntesis /0
de catecolaminas. Es inhibida esta enzima por la "f-!et%" t%ros%n provocando efectos simpaticolticos. •
D%5%)rofo"%core)(cts+ es inhibida por trimetoprima, que as tiene una acción secuencial potenciando la acción de las sulfonamidas sobre la sntesis del ácido fólico necesario para bacterias sensibles. AT9s N>?> cr)c ! Esta enzima es inhibida por los digitálicos o agentes cardiotónicos, siendo este uno de los efectos responsables de la acción inotropica positiva que presentan los digitálicos. AT9s )e 3>+ L 'o!' )e 5%)ro$en%ones )e " !(cos $*str%c es %n5%'%) por e" o!epr6o"e@ )e este !o)o este $ente ct co!o nt%secretor $*str%co@ s%en)o )e (t%"%)) pr e" trt!%ento )e " "cer $*str%c. Acc%#n )e Dro$s )epen)%entes )e s(s 9rop%e))es Fs%co-Q(!%cs no especf%cs+
& Dro$s B(e ctn por s(s prop%e))es os!#t%cs+ Mn%to"+ Diurético osmótico, expansor plasmático. b$ R)%o%s#topos !ter%" r)%opco. c$ A$entes B(e"ntes! *on agentes que desarrollan fuertes uniones con algunos cationes metálicos. %or e&! H' o dimercaprol se une al mercurio o al plomo produciendo quelación de esta manera se eliminan es tos agentes en caso de intoxicación con los mismos. Efectos )e t%po In)%recto+ /iramina, Efedrina, mfetamina! %roducen desplazamiento del pool móvil de catecolaminas, desde el axoplasma al espacio intersináptico. 3uanetidina, :eserpina! %roducen depleción de catecolaminas. Fr!co)%n!% o Mecn%s!os )e cc%#n )e "s )ro$s+ 1. E" receptor fr!co"#$%co :eceptores de membrana. :eceptores citosólicos o intracelulares. :eceptores nucleares. :eceptores postsinápticos. :eceptores presinápticos 2. Intercc%#n )ro$ receptor finidad. Eficacia. ,. Re$("c%#n )e receptoes En ascenso #up regulation$. //
En descenso #do@n regulation$. 4. Mecn%s!os )e cc%#n no !e)%)os por receptores+ Efectos enzimáticos. Efectos osmóticos. :adioisótopos. Kuelación. Efectos indirectos.
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3>>D-0 3+'-0. 'as Hases (armacológicas de la /erapéutica. Edición 0ovena, 5LLB.
[email protected]?@i4i?(armacodin=98=5mica
[email protected]?medicinedocs?es?d?MhLL5s?N.5..html http!??cofsegovia.portalfarma.com?Documentos?9urso=A(isioterap =98=Lutas?.=A(armacocin=98=Ltica=A=A(armacodinamia.pdf
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