LESIÓN Y MUERTE CELULAR
Biológicamente, todo ser humano es un cúmulo de células organizadas en diferentes tejidos; por lo tanto el Estado de Salud del individuo implica la existencia de células sanas; y, como es lógico, el Estado Estado de Enfermedad sobreviene cuando hay una disfunción de gran número de ellas.Por otro lado, cabe señalar que las “células Normales” para mantenerse sanas, además de demandar de ciertos requerimientos básicos; constantemente modifica su estructura y función en respuesta a los cambios en la demanda funcional o a las condiciones de stress cambiantes. Todas las cél. Cuentan con mecanismos eficaces para hacer frente a las modificaciones que surgieran en su medio ambiente (ej. cambios de temperatura, cambios de pH, déficit de O 2, presencia de agentes nocivos, etc.), que tienen un grado variable agresividad y que configuran un cuadro llamado Stress; Así, los canales iónicos se abren o cierran, las sustancias nocivas se detoxifican, hay movilización de los depósitos metabólicos (lípidos, glucógeno, etc.). En otras palabras intentamos decir que los Patrones de Respuesta al Stress constituyen la base celular de la Enfermedad. Entonces: • Cuando la Demanda Funcional Aumenta = la cél., en el marco de ciertos límites, tiende a conservar su estructura y función dentro de un equilibrio dinámico que se conoce como HOMEOSTASIS. •
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Cuando hay un Stress Subletal Leve o Intenso (Estímulo Patológico Subletal) = la cél. adquiere un estado nuevo y estable donde hay cambios estructurales y funcionales que le permiten conservar relativamente un rango operacional normal. En otras palabras, la célula sufre ADAPTACIÓN (Atrofia, Hipertrofia, Hiperplasia, Metaplasia, Metaplasia, Displasia, Almacenamiento Celular, etc.). Cuando hay Stress Subletal que excede la Capacidad de Adaptación = En la cél. aparecen cambios estructurales y funcionales que manifiestan manifiestan un Daño, Deterioro Deterioro o Injuria Celular; rasgos que comúnmente comúnmente se designan designan bajo el término de LESION LESION CELULAR CELULAR REVERSIBLE (Degeneración Hidrópica y Cambio graso), graso), vale decir que la célula sufrió alteraciones patológicas transitorias transitorias que pueden corregirse y retornar a la normalidad cuando se interrumpe el estímulo desencadenante. Cuando el Stress es Grave, Severo y/o Persistente = Los cambios que sufre la cél. llegan a un “Punto de No Retorno” que implica LESION CELULAR IRREVERSIBLE y/o MUERTE CELULAR (Necrosis y Apoptosis), vale decir que la célula sufrió alteraciones patológicas permanentes que evolucionan hacia la muerte celular, independientemente del estímulo desencadenante.
AUMENTO DE LA DEMANDA FUNCIONAL
STRESS
INJURIA
Si se intensifica
La Cél. Conserva su estructura y función dentro de un equilibrio dinámico STRESS SUBLETAL (LEVE O INTENSO)
ADAPTACIÓN
Atrofia Hipertrofia Hiperplasia
STRESS GRAVE, SEVERO, INTENSO Y PERSISTENTE
LESION CELULAR REVERSIBLE
Metaplasia Displasia Almacenam. Cé Cél.
LEVE
MODER.
LESIONCELULAR IRREVERSIBLE
Desaparición o supresión del Stress
CELULA QUE RECUPERA SU ESTADO NORMAL
MUERTE CELULAR
El que un estímulo estímulo o Stress específico específico induzcan a una célula normal a Adaptarse, lesionarse lesionarse o morir no sólo depende de la naturaleza naturaleza e intensidad del mismo, sino también de un gran número de variables relacionadas con la célula (ej. grado de vulnerabilidad, grado de diferenciación, riego sanguíneo, nutrición, Estado previo al stress).
RESPUESTA AL ESTRÉS ESTRÉS CELULAR: CELULAR:
Las alteraciones morfológicas de cualquier lesión tisular son precedidas por cambios moleculares o estructurales de sus células, ya que el stress y los agentes nocivos ejercen su efecto, en primer lugar a Nivel Molecular. • Desactivación de los genes que codifican proteínas estructurales (genes (genes de mantenimiento). • Activación de los genes que codifican proteínas con función de organización y protección celular (genes de estrés celular) • Asociación de proteínas de estrés celular como la ubicuitina a las proteínas lesionadas para protegerlas o ayudar a eliminarlas.
Así establecido el marco conceptual, pasaremos a estudiar los siguientes temas: I.- Adaptación Celular Celular (Se profundizará al estudiar Crecimiento Patológico) Lesión Reversible o Subletal II.- Lesión Celular Lesión Irreversible (Muerte Celular)
I.- ADAPTACIÓN CELULAR:
Ocurre cuando una Célula modifica su función o estructura (alteración estable) estable) en respuesta a situaciones de Stress intenso pero subletal, tratando de conservar conservar relativamente un rango operacional operacional y morfológico morfológico normal. Esta adaptación al Stress puede ser transitoria (breve) o crónica (persistente). A todo esto nos referiremos en detalle más adelante Adaptación Metabólica Fisiológica Adaptación Estructural Fisiológica Aumento de la actividad celular • Disminución de la actividad celular • Alteración de la morfología celular •
II.- LESIÓN O INJURIA CELULAR : CONCEPTO de LESIÓN: Se entiende por ello a todo agente o proceso (endógeno o exógeno) capaz de producir una alteración de tal magnitud en la homeostasis celular, que los mecanismos mecanismos adaptativos resultan insuficientes para compensarla. Como vimos la Lesión Celular puede ser catalogada o como: LESION REVERSIBLE = Cuando los cambios funcionales y estructurales inducidos en la célula pueden sufrir regresión hacia la normalidad cuando las causas que lo generaron dejan de actuar. (generalmente ocurre frente a Stress agudo Leve, Stress Subletal persistente). funcionales y estructurales inducidos en la célula LESION IRREVERSIBLE o MUERTE CELULAR = Cuando los cambios funcionales alcanzan alcanzan un “punto de no retorno”, se producen alteraciones alteraciones de tipo permanente permanente que conducen la muerte celular y que son independientes del estimulo desencadenante. Entre los cambios capaces de conducir a una lesión irreversible citaremos: degradación de los fosfolípidos de membrana, alteraciones en la síntesis proteica, alteración del RER, disminución del ARN, presencia de radicales libres en el citoplasma celular, activación de lisosomas, acumulación de ácido láctico, disminución severa (por lo menos de 1/5) de la la producción de ATP, etc. (Ocurre frente a : Stress Grave, Severo y Persistente; donde la célula puede pasar por varios estadios desde adaptación, lesión reversible hasta la muerte o bien la lesión puede inducir la muerte inmediata de la célula)
CAUSAS DE LESIÓN CELULAR:
I.- HIPOXIA HIPOXIA : Es el aporte deficitario de O2 que impide que se produzcan correctamente los procesos aeróbicos necesarios para la producción de energía en la células. Como resulta obvio, según el grado o intensidad de la hipoxia, las cél. podrán adaptarse, lesionarse o morir. La Hipoxia puede ser causada por : • Supresión o Disminución del Riego Sanguíneo (Isquemia) = generalmente ocurre cuando se interrumpe el flujo sanguíneo arterial o venoso (por vasculopatía o por un coagulo intraluminal). • Oxigenación Inadecuada Inadecuada de la Sangre = Esto puede ocurrir frente a una insuficiencia cardiorrespiratoria. • Pérdida de la Capacidad Transportadora de O 2 de la Sangre = generalmente se ve en Anemias o en la Intoxicación por Monóxido de Carbono (este último forma una carboxihemoglobina estable que bloquea el transporte de O 2) Analizamos a continuación el papel de la Hipoxia en Lesión Celular Reversible e Irreversible : a.) – Hipoxia y Lesión Celular Reversible: Lo primero que afecta la hipoxia es la respiración aeróbica de la célula, es decir ,afecta la fosforilación oxidativa que se realiza en las mitocondrias. Esto se traduce en la disminución o supresión de la producción de ATP, lo cual disminuye la actividad de la ATPasa y ello causa insuficiencia de la bomba de Na+ de la Membrana Plasmática (MP); produciéndose así, por un lado, la acumulación intracelular de Na+ y por otro la salida de K + de la célula. La ganancia de sodio intracelular es acompañada por un ingreso iso-osmótico de H 2O, lo que da lugar a una tumefacción celular aguda. Además, casi simultáneamente, la disminución del ATP celular junto al concomitante incremento de AMP activa la fosfo-fruc fosfo-fructoquin toquinasa asa y esto incrementa incrementa la Glucólisis Glucólisis Anaerobia Anaerobia (proceso necesario necesario para regenerar ATP a partir del Glucógeno, Glucógeno, el cual se agota rápidamente) rápidamente).. Este incremento provoca provoca acumulación acumulación de ácido láctico y fosfatos inorgánicos, inorgánicos, con lo que disminuye el pH intracelular; lo cual determina la aglomeración de la cromatina nuclear y liberación intracelular de enzimas lisosómicas. Seguidamente los Ribosomas del RER se desprenden y los polisomas se disocian en monosomas; esto hace disminuir la síntesis proteica. Toda la célula se visualiza notablemente notablemente balonizada. Cabe aclarar aclarar que todos estos cambios son reversibles si se restituye restituye la oxigenación oxigenación adecuada; pero si la hipoxia se prolonga o es intensa aparecen otras alteraciones celulares y la lesión celular se hace irreversible. persistente provoca provoca una Vacuolización Vacuolización intensa de Mitocondrias, Mitocondrias, la matriz b.) – Hipoxia y Lesión Celular Irreversible: La hipoxia persistente mitocondrial desarrolla densidades amorfas, los lisosomas aumentan de volumen y se produce lesión extensa de la MP; además hay un incremento incremento notable del Ca++ intracelular intracelular.. Estos cambios son signos de lesión irreversib irreversible le y se producen 30 a 40 min. Posteriores Posteriores a una isquemia. Si examinamos lo que lleva a estos cambios podemos ver que hay 2 mecanismos o fenómenos constantes y críticos que determinan la irreversibilidad de una lesión celular: La incapacidad de la Cél. para revertir la disfunción mitocondrial (a nivel fosforilación oxidativa y regeneración de ATP) al reestablecerse el riego sanguíneo y/o la oxigenación. Alteración grave grave en la permeabilidad permeabilidad de la MP (principal factor). Esto puede deberse a : 1.- Disminución del ATP intracelular = Como vimos esto afecta la bomba de Sodio de la MP, alterando su permeabilidad.
2.- Pérdida progresiva de los Fosfolípidos de la Membrana = Como se sabe la privación del O 2 induce la liberación de Ca++ retenido en las mitocondrias y Retículo Endoplasmático; este incremento de Ca++ en el citosol activa fosfolipasas que atacan los fosfolípidos de la membrana, membrana, como resultado resultado de ello se acumulan acumulan productos catabólicos catabólicos de los lípidos (como ácidos grasos libres y lisofosfolípido lisofosfolípidos) s) quienes tiene un efecto de detergente sobre las membranas. La MP se torna muy Hiperpermeable en áreas cada vez más extensas. 3.- Alt Altera eracion ciones es del Cit Citoes oesquel queleto eto = La tumefacción subsiguiente a la alteración de la permeabilidad de la MP produce una tumefacción Celular que induce la separación del citoesqueleto de la MP, lo cual lo torna susceptible al estiramiento. 4.- Aparición de Radicales Tóxicos del O2 = En los tej. isquémicos, isquémicos, cuando se restaura restaura el flujo sanguíneo, sanguíneo, aumenta súbitamente la concentración de O2 parcialmente reducido (forma tóxica del O 2), que causa lesión de la MP y otros constituyentes celulares. Se cree que las especies de O 2 Tóxico son producidos producidos en gran medida por los PMN que infiltran infiltran el área isquémica isquémica durante la reperfusión reperfusión o reestalecimiento del riego sanguíneo. 5.- Rotura de Lisosomas = El incremento de Ca ++ intracelular intracelular y la disminución disminución del pH intracelular intracelular ( por activación de la Glucólisis Glucólisis anaeróbia ) lesiona la membrana lisosomal propiciando la activación de las enzimas lisosómicas e hidrolasas ácidas que degradan las proteínas (incluídas las del citoesqueleto) y otros componentes celulares. Producida la muerte celular, las enzimas pasan al espacio extracelular y alcanzan la circulación sanguínea por vía linfohemática , constituyéndose en indicadores clínicos de muerte celular; por ej. en la lesión isquemica de la fibra cardíaca se libera GOT (Transaminasa Glutámico aoxalacética), GPT (Transaminasa Glutámico Pirúvica) , LDH (Láctico-Dehidrogenasa) y CK (Creatin-fosfoquinasa) que en concentraciones elevadas constituyen criterios valiosos frente al IAM (Infarto Agudo de Miocardio). Es importante señalar que sea cual fuere la causa que dañe la MP, su daño provoca una gran entrada de Ca++ desde el espacio extracelular (donde se halla en elevadas concentraciones), por lo que después de la reoxigenación reoxigenación , las mitocondrias captan el Ca++ con avidez, el cual las intoxica en forma permanente; inhibiendo las enzimas celulares, desnaturalizando las proteínas, y causando alteraciones citológicas típicas de la Necrosis Necrosis colicuativas colicuativas.. Entonces Entonces queda claro que el daño de la MP es crítico para que se desarrolle desarrolle una Lesión Lesión Celular Irreversible y que los iones de Ca++ son mediadores importantes en las alteraciones que conducen a la muerte celular.
II.- AGENTES FÍSICOS : Entre ellos se pueden incluir Traumatismos Mecánicos; Frío y Calor Extremos; Cambios Súbitos de Presión Atmosférica, Energía Eléctrica; Radiación ionizante; etc. Todos estos agentes físicos causan efectos muy variables sobre las células. alteraciones intracelulares intracelulares sutiles o severas severas ya sea en forma indirecta (como por Traumatismos mecánicos = Estos pueden causar alteraciones causa de una obstrucción mecánica vascular o por hemorragia) o en forma directa (rompiendo o destruyendo por completo la célula). Frío Extremo = Al principio el frío induce a una vasoconstricción, que deteriora el riego sanguíneo. Posteriormente, si hay lesión del centro vasomotor produce un estasis vascular por vasodilatación y en ocasiones puede lelvar a uan coagulación intravascular. Cuando la Temp. Desciende demasiado induce la cristalización del H2O intracelular. hipermetabolismo, o, excediéndose la capacidad capacidad de riego sanguíneo. sanguíneo. Se produce una acumulación acumulación de Calor Extremo = Puede inducir hipermetabolism metabolitos ácidos lo que hace descender el pH. Cambios Súbitos de Presión Atmosférica = Cuando se desciende a grandes profundidades (buceadores), la presión atmosférica aumenta y con ella se incrementa la concentración de gases en sangre. Por lo que si se regresa rápidamente al la superficie , los gases disueltos disueltos (en especial el N, que es menos soluble soluble en sangre) sangre) forman burbujas que quedan atrapadas atrapadas en la microcuirculación microcuirculación;; esto bloquea el flujo sanguíneo normal y causan la hipoxia de los tejidos irrigados irrigados por el vaso bloqueado. Energía Eléctrica = La corriente eléctrica cuando atraviesa el cuerpo genera calor el cual incluso puede provocar quemaduras; pero también puede interferir la conducción nerviosa. El grado de lesión inducido por la electricidad dependerá del voltaje, el amperaje de la energía eléctrica; como también de la resistencia hística a ala misma y de la vía que siga dicha energía desde el sitio de entrada hasta el lugar de salida del organismo. Radiación = La exposición a la radiación ionizante también causa lesiones celulares, ya sea por ionización de sustancias químicas intracelulares o por ionización del H2O intracelular (radiólisis del agua), lo que produce Radicales Libres como el OH+, H+ y HO.O+ que al interactuar con los componentes de la MP la lesionan. Si estos estos Radicales interactúan con los ácidos nucléicos pueden inducir diversas mutaciones que puede derivar en graves lesiones o incluso la muerte celular. III.- AGENTES QUÍMICOS y FÁRMACOS : Casi todas las sustancias químicas como fármacos,. Venenos o incluso las más inocuas como la glucosa son capaces de provocar cambios sobre ciertas funciones celulares, causando desde adaptación , lesión celular reversible e incluso lesión celular irreversible. La Glucosa en elevada elevada concentración concentración altera altera el ambiente osmótico osmótico de la célula y esto puede puede conducirla conducirla hacia una lesión lesión reversible reversible o la misma muerte. Los Barbitúricos tienen selectividad por los hepatocitos (quienes los metabolizan) y en quienes inducen cambios celulares. Algo similar ocurre ocurre con el Cloruro de Mercurio, sólo que a nivel estomacal estomacal (sitio por donde se absorbe), absorbe), en riñones y colon (lugares (lugares por donde se excreta). En general las sustancias químicas tiene células dianas sobre las que actúan y respetan a aquellas que no presentan receptores para fijarlos. Muchas de la sustancias químicas alteran la permeabilidad de la MP, la homeostasia osmótica, la estructura estructura o función de ciertas organelas, la integridad de enzimas y cofactores. Para lograr esto pueden usar 2 mecanismos que a continuación describiremos: A.- Combinación Combinación con Estructuras Estructuras Moleculares Moleculares de la MP u Organelas Organelas = Esto produce una lesión directa de la célula por ej. en el envenenamiento envenenamiento con cloruro cloruro de mercurio (ClHg), (ClHg), éste se fija a los grupos sulfidril sulfidrilos os de la MP y a otras proteínas; proteínas; aumentando aumentando así la permeabilidad de la Membrana e inhibiendo el transporte dependiente de ATPasa. B.- Conversión a Metabolitos Tóxicos Reactivos = Sabemos que casi todas las sustancias tóxicas no son activas biológcamente, sino que requieren que sus células diana las metabolicen para transformarlas en sustancias con actividad biológica. Esto generalmente ocurre mediante mediante una Oxidasa de Función Mixta, la P – 450 (presente (presente en el REL de los hepatocitos). hepatocitos). Si bien estos metabolitos metabolitos activos activos pueden causar daño por si mismos al unirse covalentement covalentementee a las proteínas proteínas y lípidos lípidos de membrana, membrana, el daño más importante importante a la MP lo causan la formación de Radicales Libres y la consiguiente peroxidación de lípidos. RADICAL LIBRE (R – ) == Es una especie química que tiene un único electrón impar enun orbital externo que lo hace muy inestable y reactivo. En las células reacciona con moléculas orgánicas orgánicas o inorgánicas (proteínas, lípidos y carbohidratos) especialmente de la MP y ácidos nucléicos. Los R – formados inician reacciones autocatalíticas en cadena, que hacen que las moléculas con las que reaccionan se conviertan también en R – capaces de seguir propagando la cadena de daño. Los R – pueden originarse por :
Por absorción de Radiación Ionizante (Rx, Luz UV, etc) Por Oxidorreducción fisiológica (reacción Redox) Por metabolismo enzimático de sust. Químicas exógenas Por reperfusión Tisular, tras isquemia irreversible Por presencia de Metales Transicionales como el Fe++ (capaces de aceptar o ceder electrones libres) A continuación analizamos algunos ejemplos de lesión celular por R – : O2 Activado (parcialmente Reducido) == (también llamado Superóxido) Es un compuesto muy inestable. Se sabe que el O2 al reaccionar con una Oxidasa de Función Mixta (como la Xantinoxidasa de los lisosomas, peroxisomas, mitocondrias y MP) puede formar superóxido, afortunadamente esto es raro en las reacciones normales de oxidorreducción. Sin embargo en situaciones particulares, que veremos a continuación, se producen estos R – : Tras una isquemia irreversible, al producirse una reperfusión (reestablecimiento del riego sanguíneo); las abundantes purinas • producidas producidas por el catabolismo catabolismo del ATP durante la hipoxia, hipoxia, producen producen O2 activado activado que lesiona lesiona las membranas (lesión (lesión por reperfusión). En los procesos inflamatorios (agudos o crónicos) de articulaciones, riñones, pulmones, y corazón; las cél. fagocíticas • producen especies de O2 activado con el fin de destruir la noxa o microorganismo, pero también son mediadores importantes de la lesión tisular. tisular. Cuando se administran concentraciones elevadas de O2 (mayores al 20% de lo inspirado normalmente) el O 2 se vuelve toxico • dando paso a la formación de R – capaces de lesionar las cél. pulmonares y de otros órganos (como los ojos de los neonatos prematuros) Tetracloruro de Carbono (CCl 4) == Es un hidrocarburo alógeno (usado en la industria del lavado en seco) que adquiere efecto tóxico al ser convertido en CCl 3 en el REL de los hepatocitos. Esta conversión es mediada por el sistema enzimático de oxidasas de función mixta (P – 450). Los R – producidos localmente provocan autoxidación de los Ác. Grasos presentes en los fosfolípidos de membrana, membrana, que al reaccionar reaccionar con el oxígeno molecular molecular dan peróxidos orgánicos orgánicos (peroxidación (peroxidación de los lípidos). lípidos). Así se inicia una reacción autocatalítica en cadena que daña ña estructura y función de REL. En 30 min. Disminuye la síntesis de proteínas plasmáticas y enzimas endógenas; tras 120 min. El RER se inflama y los ribosomas adheridos se disocian. La incapacidad del hepatocito para sintetizar lipoproteínas a partir de los triglicéridos y proteínas aceptoras de lípidos, lípidos, produce la acumulación intracelular de lípidos. lípidos. Cabe aclarar, que al dañarse el REL hay daño mitocondrial que va seguido de una tumefacción progresiva de la célula por incremento de la permeabilidad de la MP. Como sabemos este daño permite que ingresen grandes cantidades de Ca ++ que terminará intoxicando en forma permanente permanente a las mitocondrias mitocondrias (que lo captan con avidez). Finalmente Finalmente no quedan dudas de que la lesión de los hepatocitos, hepatocitos, inducida por el CCl4 es grave y veloz desde el principio. Radical Hidroxilo (OH – ) == Es una especie extremadamente reactiva, y existen varios mecanismos por los cuales podría dañar las membranas. El mejor conocido se relaciona con la Peroxidación de los Lípidos en presencia de O 2. Los Ác. Grasos Insaturados de los fosfolípidos de membrana presentan algunos doble enlaces entre los átomos de C y los de H que resultan vulnerables al ataque de radicales libres. El radical OH – , retira un átomo de H de los ác. Grasos insaturados de la membrana originando un radical lipídico que reacciona con el O 2 molecular generando peróxidos lipídicos (H2O2 – L – ). Éste inicia una reacción autocatalítica en cadena que causa el daño extenso en la Membrana de la célula y de las organelas. también puede dañar las membranas membranas al interactuar interactuar con sus proteínas, proteínas, donde forma puentes disulfuro o bien puede El OH- también formar disulfuros mixtos a nivel de los grupos SH de dichas proteínas, con lo cual inactiva las enzimas sulfhidrilo. La radiación ionizante produce radiólisis del H 2O , formando directamente radicales OH- , capaces de interactuar con el ADN , inhibiendo su replicación. Esto puede resultar insignificante para una célula no proliferativa (neurona fibra cardiaca , hepatocito, etc) , pero es catastrófico para las células proliferativas ya que inducen mutaciones (con graves alteraciones celulares)o muerte celular. Transicionaless (como el Fe++) == Estos metales (que pueden cambiar de valencia) tienen la capacidad de aceptar o ceder Metales Transicionale electrones libres y de esta manera pueden participar en la formación de R – , asi por ejemplo ejemplo el Fe++ + H 2O --- Fe+++ + OH . + OH - . Como sabemos, el radical hidroxilo (OH-) es toxico. Es importante destacar que la lesión celular oxidativa es máxima si hay presencia de Fe++ (hierro en estado ferroso) y O2 – (superóxido). A manera de resumen citaremos los principales efectos de los R – : 1) Peroxidación Peroxidación de los Lípidos Lípidos de Membrana Membrana (esto (esto aumenta aumenta su Permeabi Permeabilidad) lidad) ++ 2) Lesión mitocondrial por reperfusión (se intoxican al captar el Ca que ingreso a la célula) 3) Inactivación Inactivación de enzimas enzimas (por (por formación formación de uniones uniones cruzadas cruzadas con las proteínas) proteínas) 4) Bloqueo de la la Replicación Replicación del ADN ADN en la células células con capacidad capacidad prolifera proliferativa tiva (induciend (induciendoo mutaciones mutaciones o muerte muerte celular). celular). – 5) Envejecimiento Celular (La acumulación de R , a través de los años , pueden causar ciertos aspectos de la vejez celular normal)
menor vulnerabilid vulnerabilidad ad de una cél. a la lesión por por R – PROTECCIÓN CONTRA LOS RADICALES LIBRES : la mayor o menor dependerá de la cantidad de antioxidantes y enzimas protectoras que posea. 1) Antioxidantes Endógenos y Exógenos → La Vit. “E” , la Cisteína, el Glutatión, y la Ceruloplasmina pueden bloquear la formación de R – o bien pueden inactivarlos. Esta protección que brindan los antioxidantes se se atribuye a la capacidad que poseen para inhibir la peroxidación de los lípidos.
2) Enzimas Protectoras : a.- Superóxido dismutasa → Se halla en muchas cél. ; tiene la propiedad de catalizar la depuración de superoxidos al formar H2O2 . Muchas dismutasas dismutasas tienen como cofactores cofactores al Zn, Mn, y Fe Metales transicionales transicionales)) ya que pueden donar o aceptar un – electrón que permite depurar los R ubicadas en los peroxisomas peroxisomas , permiten permiten neutralizar neutralizar rápidamente rápidamente el H2O2 formado por las dismutasas, b.- Catalasas → ubicadas descomponiéndolo en H2 O y O2 c.- Otras Enzimas protectoras contra R – → Glutatión Sintetasa, Glutation Peroxidasa y la Glucosa – 6 – Fosfato dehidrogenasa
IV.- AGENTE INFECCIOSOS (MICROBIOLÓGICOS) : Estos comprenden : Bacterias, Virus, Hongos,Parásitos y Rickettsias. Los mecanismos por los cuales éstos agentes pueden causar lesión en las células son muy diversos. En el caso de las Bacterias , lo que determina que puedan o no causar lesión son: los factores de virulencia que posean (enzimas, endo y/o exotoxinas); la cantidad de inóculo que ingrese al organismo y la capacidad capacidad de la respuesta inmunitaria del huésped. Los Hongos y Parásitos producen producen lesión debido debido a que inducen una respuesta respuesta de hipersensibilid hipersensibilidad ad retardada; retardada; pero otras veces el mecanismo lesivo se relaciona con síntesis de potentes enzimas de acción citopática y otras veces se desconoce el mecanismo por el cual producen la lesión celular. Los Virus y las Rickettsias son microorganismos que se comportan como parásitos intracelulares obligados (es decir, que para sobrevivir y reproducirse necesitan estar dentro de la célula viva). El genoma viral de los virus consiste , como sabemos, en sólo ác. Nucléico (ARN o ADN). Sin pretender pretender entrar en detalle en las lesiones lesiones causada por virus, virus, vamos a decir a grandes rasgos que las lesiones lesiones celulares que causadas por los virus se deben a 2 grandes grupos virales causan muerte celular celular son Citolíticos Citolíticos (como (como el V. De la Rabia) ; a.- Virus Citolíticos y Citopáticos = Decimos que los que causan mientras que los que causan lesiones y/o alteraciones celulares de diversos grados son los Citopáticos (Como por ej. el Poliovirus, el V. E. Bhar, etc.). Los virus de este grupo tienen especificidad especificidad celular por ciertos tipos de cél. (Tropismo). Una vez que se unen a su receptor específico, los virus son internalizados ( ya sea por endocitosis o por fusión con la MP) en la cél. huésped y luego se desprenden de su nucleocapside para dejar libre en el citosol su genoma (desnudamiento). El genoma viral liberado puede transcribir transcribirse se utilizando utilizando polimerasas polimerasas propias o las del huésped huésped (lo cual depende depende de su configuración configuración en sentido sentido positivo o negativo); a continuación se replica usando el aparato biosintético de la célula, y es en este momento donde podemos apreciar las alteraciones citopáticas que produce (Alteraciones en el citoesqueleto, cuerpos de inclusión, formación de vacuolas, cambios en el tamaño y/o en la ubicación del núcleo, núcleo, etc.). Hecho esto la progenie progenie viral es ensamblada ensamblada y liberada (por gemación gemación o por lisis celular) b.- Virus Oncógenos = En general estos virus tienen por ácido nucléico al ADN y poseen la capacidad de incorporar su material genético al genoma del huésped estimulando la replicación celular y quizás este hecho se relaciona con la inducción a tumores . Ej. de estos virus lo son VHB y HPV. El mecanismo mecanismo que los virus oncógenos oncógenos utilizan para ingresar ingresar y desnudarse desnudarse en la célula huésped es muy similar al empleado por los virus citopáticos y citolíticos; la diferencia estriba en que la replicación de su genoma ocurre en el núcleo celular y que los v. oncógenos utilizan sus propias polimerasas. Cabe aclarar que el genoma viral cuando se integra al ADN del huésped puede inducir alteraciones genéticas que bien podrían conducir hacia un cáncer (por ej. la hepatitis crónica por VHB con el tiempo puede evolucionar hacia un hepatocarcinoma). El ensamblaje de la progenie viral ocurre en el citoplasma citoplasma y es liberada por gemación; pero en este proceso quedan expuestas expuestas proteínas virales virales en la superficie superficie de la MP de la Cél. huésped que son reconocidas por el sistema inmunológico como Ag. Esto determina la sensibilización de los Linfocitos “T” contra la cél. infectada y en consecuencia puede producirse la citólisis mediada por leucocitos; es decir que la Rta. Inmune sería la responsable de la lesión celular irreversible o muerte de la cél. infectada y no el virus oncógeno por si mismo. (ej. Infección por VHB, que produce Hepatitis “B”). bien, la funci función ón prin princi cipa pall del sist. sist. Inmu Inmuni nitar tario io es la prot proteg eger er al orga organi nism smoo de V.- REAC REACCION CIONES ES INMU INMUNITA NITARIAS RIAS : Si bien, microorganismos y sust. Extrañas; se sabe que también puede causar daño celular y enfermedad. Los Ag. que desencadenan una Rta. Inmune pueden ser de origen exógeno (toxinas, (toxinas, venenos, etc.) o endógeno endógeno (autoantigen (autoantigenos os celulares). celulares). Así, la Anafilaxia es un claro ej. de Rta inmunitaria inmunitaria frente a un Ag. Exógeno; mientras mientras que Enfermedades Enfermedades autoinmunes autoinmunes como el LES reflejan reflejan la Rta. Inmune frente a autoantigenos.
VI.- ALTERACIONES GENETICAS : Las mutaciones, de cualquier naturaleza, pueden causar defectos sutiles (como por ej. en la Anemia por Cél. Faclciformes; donde una alteración leve en la estructura proteica de la Hb, se traduce en Hb-S) defectos moderados (como por ej. en la Fenilcetonuria, donde hay carencia de una enzima como la Fenilalanina-hidroxilasa, que es esencial en el metabolismos fenilalanina) fenilalanina) o bien puede causar defectos defectos severos o muy graves, donde las alteraciones alteraciones provocadas resultan resultan incompatibles incompatibles con la viabilidad de la célula (como por ej. transformaciones cancerosas, malformaciones congénitas por mutaciones). VII.- DESEQUILIBRIOS NUTRICIONALES : Tanto los déficit nutricionales (avitaminosis, hipoproteinemia, etc.) como los excesos nutricionales (dietas ricas en grasas de origen animal) causan diversos trastornos con una elevada morbi-mortalidad y por otro lado aumentan la vulnerabilidad frente a otras patologías. VIII.- ENVEJECIMIENTO : Este puede representar la acumulación progresiva de alteraciones en la estructura y función celular a lo largo de los años; alteraciones alteraciones que por ciero causan disminución disminución de las funciones celulares celulares e inclusive su muerte. Por tales motivos se incluye al envejecimiento celular normal como causal de Adaptación, Lesión y Muerte Celular. Como es lógico, varias funciones celulares declinan progresivamente con la edad, por ej. en las células seniles las mitocondrias reducen la fosforilación fosforilación oxidativa; oxidativa; disminuye disminuye la síntesis de ADN, ARN proteínas proteínas estructurales estructurales y enzimas; así también declina declina la cantidad cantidad de receptores celulares, lo que se traduce en una menor capacidad para captar nutrientes y para reparar el daño cromosómico o de la MP. Las Alteracione Alteracioness Morfológ Morfológicas icas de las Cél. que Envejecen incluyen: Núcleos lobulados e irregulares; Mitocondrias vacuoladas y pleomorfas; Disminución del tamaño del Retículo Endoplasmático y Deformación del Aparato de Golgi. También puede observarse una paulatina acumulación de LIPOFUSCINA; pigmento intracelular amarillo-parduzco, de aspecto granular que aparece como producto de la peroxidación peroxidación de los lípidos. lípidos. Este pigmento suele visualizarse visualizarse típicamente en tej. como corazón, Hígado y Cerebro). Cerebro). Si se quiere ser más precis precisoo podemos podemos decir que la lipofu lipofusci scina na refleja refleja complejo complejoss de lípidos lípidos y proteín proteínas as derivadas derivadas de la peroxi peroxidaci dación ón de ác. Grasos Grasos poliinsaturados de los fosfolípidos de membrana . Aun no existen pruebas que indiquen concluyentemente que la lipofusina resulte tóxica para las células. Se han propuesto varias teorías para explicar el envejecimiento celular : (1) – Teoría del “Uso y Desgaste” = Sostiene que el envejecimiento es consecuencia de la exposición continua a las influencias exógenas adversas, que llevan a una disminución progresiva de la supervivencia celular. Invoca los efectos progresivos y dañinos de los radicales libres libres a lo largo de la vida. Dicho daño surgiría surgiría frente a la exposición ambiental ambiental repetida repetida (ej. exposición exposición a la radiación ionizante) o por la declinación paulatina de los sistemas sistemas antioxidantes, o bienpor ambas cosas. (2) – Hipótesis de la “Mutación Genética” = Propone que los errores en la replicación del ADN no pueden repararse en forma exacta y esto actúa sobre la vitalidad y supervivencia supervivencia de cél.; ya que inducen una síntesis anormal de de proteínas que terminan en la muerte celular. (3) – Teoría del “Envejecimiento Programado” = Sostiene la existencia de programas genéticos íntimamente ligados al Sist. Hipotálamo-Hipofisario (a quien considera como el control maestro neuroendocrino del organismo). Con el paso del tiempo, este
sistema se vería afectado por un programa genético; por lo que sus funciones declinarían, comenzando a producirse déficit hormonales que afectan el funcionamiento celular a nivel sistémico. Hipótesis is de la “Replicación Celular Finita” = Propone que cada especie tiene un cierto límite de longevidad; esto está (4) – Hipótes determinado determinado por programas genéticos genéticos que limitan el potencial de duplicación duplicación de las células. células. Estudios realizados realizados en cultivos cultivos celulares normales en replicación, parecen dar una base sólida a esta teoría. Por ej. los fibroblastos humanos, cultivados , experimentan unas 50 duplicaciones y posteriormente dejan de dividirse con lo cual el cultivo se extingue merced a la senectud celular.
IX.- DESEQUILIBRIOS ENDOCRINOS:
MECANISMO GENERAL DE LESIÓN CELULAR :
a.- Para ciertos agentes lesivos los mecanismos y sitios de ataque están bien definidos, )por ej. el CIANURO tiene la propiedad de inactivar la citocromo oxidasa con lo cual provoca asfixia intracelular; el CLOSTRIDIUM PERFRINGES produce una fosfolipasa (toxina alfa) que ataca los fosfolípidos de las memebranas); pero para un gran numero de agentes nocivos aún se desconocen los mecanismos por los cuales producen lesión. Aclarar la secuencia bioquímica de fenómenos que originan daño celular resulta muy complejo ya que la lesión celular puede tener muchas causas y quizás no halla una vía común de muerte celular; no obstante, se sabe que el O 2 tiene una participación central en la lesión celular, no sólo por que su falta causa lesión irreversibl irreversiblee (en la isquemia), isquemia), sino que de él también también pueden derivar especies especies de oxígeno activado activado parcialmente reducido (radicales libes) que son responsables de la peroxidación de lípidos así como también de efectos nocivos sobre las estructuras celulares, que en definitiva conducen a la muerte celular. b.- Ciertos sistemas intracelulares son especialmente vulnerables frente a la Lesión Celular: Mantenimiento de la integridad de la Membrana Celular Respiración Aerobia y Producción de ATP Síntesis de Enzimas y proteínas Estructurales Preservación de la Integridad del Aparato genético Estos sistemas están muy relacionados entre sí y, por lo tanto, la lesión de cualquiera de ellos da lugar a una amplia gama de efectos secundarios; haciendo difícil la diferenciar entre el blanco primario y los blancos secundarios y por lo tanto cuando la célula entra en el punto de “no retorno”. c.- Los cambios funcionales y estructurales de una célula dependerán del tipo de agente lesivo, como de la duración e intensidad de éste; pero también se ve influenciado por del tipo de célula afectada, por su estado previo y su capacidad de adaptación. d.- Las alteraciones morfológicas que pueda sufrir una célula se hacen evidentes sólo después que se altera algún sistema bioquímico esencial (entre los cuales, 4 tienen gran relevancia): Los Radicales Libres Derivados del O2 dan lugar a efectos deletereos sobre la estructura y función celular La Perdida de la Homeostasis del Calcio con el consecuente incremento de Calcio intracelular (así la isquemia y ciertas toxinas favorecen la entrada de calcio a través de la MP y su liberación desde el retículo Endoplasmático y Mitocondrias). El aumento del Calcio en el Citosol activa Fosfolipasas (que degradan los fosfolípidos de membrana), Proteasas (que degradad las proteínas de membra membranas nas y del citoesque citoesquelet leto), o), ATPasa ATPasa (que (que induce induce al agotam agotamient ientoo del ATP) y Endonuc Endonuclea leasas sas (que fragmentan fragmentan la cromatina) El Agotamiento del ATP priva a la célula del transporte a través de la membrana, síntesis proteica y afecta el metabolismo de los fosfolípidos. Los Defectos en la Permeabilidad de la Membrana pueden lesionar a la célula de manera directa (ej. la acción de toxinas, agentes físicos, componentes líticos del sistema del complemento activado, etc.) o de manera Indirecta (ej. por acción de los Radicales libres del O2, Agotamiento del ATP, incremento de la concentración de calcio en el citosol, etc.)
MECANISMOS MOLECULARES DE LA LESIÓN CELULAR:
•Depleción de ATP •Daño mitocondrial •Aflujo de calcio intracelular intracelular y perdida de su homeostasis homeostasis •Acumulación de radicales libres derivados de oxígeno •Defectos en la permeabilidad de la membrana
Depleción del ATP
Daño Mitocondrial
Aflujo de calcio intracelular y perdida de su homeostasis
Acumulación de radicales libres derivados de oxígeno:
Defectos en la permeabilidad de la membrana
MORFOLOGÍA DE LA LESIÓN CELULAR :
Es muy variable el lapso de tiempo para que se tornen visibles los cambios funcionales y estructurales de una célula que sufre adaptación, lesión o muerte celular, ya que esto depende más bien del método y técnica empleadas para detectarlos. Con técnicas histoquímicas o ultraestructurales, tales cambios pueden detectarse en minutos u horas; pero ya sea utilizando M.O. o simplemente el examen macroscópico del tej., tales modificaciones se tornaran visibles en un lapso de tiempo mucho mayor.
A.-LESIONES A.-LESIONES CELULARES REVERSIBLES 1)- TUMEFACCIÓN TURBIA O VACUOLAR VACUOLAR,, DEGENERA DEGENERACIÓN CIÓN O CAMBIO HIDROPICO == Se trata de un aumento del volumen y tamaño celular que obedece al ingreso de líquido procedente del medio extracelular (lo que se traduce en aumento del volumen citoplasmático). Este cambio se explica por un compromiso en la regulación del equilibrio hidro-iónico de la célula, que generalmente se debe a una alteración en la permeabilidad de su membrana plasmática, lo que genera un desequilibrio iónico que favorece el ingreso de agua. Esta es la primera manifestación de lesión que ocurre en casi todos los tipos celulares; sin embargo es un cambio morfológico muy difícil de apreciar al M.O., siendo más notorio macroscópicamente cuando esta alteración afecta a casi la totalidad de un órgano. órgano. Este cambio morfológico morfológico suele aparecer, aparecer, por ejemplo, frente a isquemia isquemia de un tej. u órgano, órgano, lesión hepática alcohólica, alcohólica, hepatitis viral, afecciones de los túbulos renales, etc. MICROSCOPIA AL MO: - Las células presentan mayor tamaño y están más distendidas (aspecto balonizado) - El Citopl Citoplasm asmaa agrand agrandado ado es claro claro o pálido pálido y presen presenta ta vacuolas vacuolas (que repres represent entan an segmentos segmentos distendidos distendidos y expulsados expulsados de Retículo Retículo Endoplasmáti Endoplasmático.); co.); el núcleo se halla en situación normal, la cantidad de organelas permanece invariable pero están más dispersas.
MACROSCOPIA Si el cambio hidrópico afecta a la totalidad de las las célu célula lass del órgan órgano, o, éste éste pres presen enta ta pálido; aumentado de tamaño y de peso, pudiéndose apreciar también un aumento de la turgencia (está como en tensión) por la
edematización. AL ME : (ultraestructura) Mitocondrias = Tienen aspecto redondeado y presentan Tumefacción de baja y alta amplitud; las crestas mitocondriales son menos prominentes, la densidad de la matriz mitocondrial está disminuida y aparecen densidades amorfas ricas en fosfolípidos. Retículo Endoplasmático = El RE se halla tumefacto, con sus cisternas dilatadas; los ribosomas del RER (polisomas) se desagregan y desprenden (hay perdida de ribosomas). Núcleo = Hay aglutinación de la cromatina, en el Nucleolo hay separación del componente fibrilar del granular o disminución de este último (quedando centros fibrilares densos). densos). Presenta evaginaciones evaginaciones (ampollas) (ampollas) que contienen contienen material material Membrana Plasmática = Presenta citoplasmático, las cuales pueden ser eliminadas de la MP cuando la célula aún es viable. Si la cél. tiene microvellosidades, éstas sufren distorsión; a veces hay figuras de mielina y las zonas de anclaje del citoesqueleto están distendidas. 2)- ACUMULACIÓN INTRACELULAR: El almacenamiento intracelular puede o no alterar el funcionamiento normal de una célula. La acumulación acumulación intracelular intracelular generalmente generalmente ocurre cuando en la célula se producen alteraciones alteraciones en el metabolismo metabolismo de los lípidos lípidos,, proteínas y glucógeno, etc. Pero tengamos también presente que para que se produzca la acumulación celular deben cumplirse otras condiciones como por ejemplo: La llegada de un metabolito en cantidades excesivas. Llegada de un producto no metabolizable (ej. en la enf. de Gaucher, en el síndrome de Hunter) Síntesis intracelular excesiva de algún producto (ej. síntesis exagerada de melanina en la insuficiencia renal) A manera de ser gráficos sólo nos referiremos referiremos a las acumulaciones acumulaciones intracelulares intracelulares de lípidos, lípidos, como el cambio graso, graso, donde señalaremos señalaremos algunos ejemplos.
DEGENERACIÓN DEGENERA CIÓN,, TRAN TRANSFOR SFORMACI MACIÓN, ÓN, CAMB CAMBIO IO GRA GRASO SO O ESTEA ESTEATOSI TOSISS == Es la acumulac acumulación ión intracito intracitoplasm plasmática ática anormal y excesiva de lípidos (especialmente triglicéridos), apreciada principalmente en células parenquimatosas que participan activame activamente nte o que dependen dependen del metabolis metabolismo mo de las grasas (Hepatocito (Hepatocitos, s, Fibras Fibras Miocárdi Miocárdicas, cas, Fibras Musculares Musculares Estriadas, Estriadas, Adiposo principalmente principalmente se produce por un compromiso en el metabolismo metabolismo intracelular intracelular de los lípidos; Células renales, etc.). El Cambio Adiposo ( ya sea por aumento de los ácidos grasos libres, aumento de la lipólisis periférica, disminución en la utilización de los triglicéridos, disminución en la síntesis de apoproteínas o disminución de la oxidación de ácidos grasos); lo cual se evidencia por la aparición de vacuolas cargadas de lípidos. Es un cambio morfológico que se aprecia aprecia con menos frecuencia que el cambio hidrópico, pero cuyas cusas son numerosas como las Lesiones Toxicas por Tetracloruro de carbono, Alcoholismo (el alcohol es una sustancia hepatotóxica que altera la función mitocondrial y microsomal del hepatocito), la Desnutrición, la Diabetes Sacarina, la Obesidad, la Hipoxia, etc. El cambio adiposo suele ser precedido por el Cambio Hidrópico; pero por si sólo es un signo precursor de la muerte celular; otras veces se lo aprecia en las células adyacentes a las que han muerto.
MICROSCOPÍA GRAL.
MACROSCOPÍA GRAL.
AL MO y ME: -En general, la Célula, tiene mayor tamaño que el normal -El citopl citoplasm asmaa presen presenta ta vacuola vacuolass citopl citoplasm asmáti áticas cas que acumul acumulan an trigli triglicér cérido idoss (se visualizan como espacios claros o vacíos en los preparados teñidos con H-E). y por ende el citoplasma en sí sí se halla reducido debido -El núcleo está en situación excéntrica ya que dichas vacuolas, lo desplazan hacia la periferia.
Cuand Cuandoo la tota totali lida dadd de las las célu células las de un órga órgano no está estánn afec afecta tadas das,, éste éste se pres presen enta ta aumentado de tamaño y de peso, de color amarillo–parduzco, brillante o aceitoso y de consistencia blanda-pastosa .
Veamos a continuación algunos ejemplos: ( I ) - HÍGADO GRASO GRASO : Como sabemos los lípidos llegan al hígado a partir de: la dieta (como quilomicrones, partículas de triglicéridos, fosfolípidos, etc. Y/o como ácidos grasos libres) o bien a partir de del tej. adiposo (como ácidos grasos libres); cualquiera que sea el origen de los ácidos grasos, en el hígado, son esterificados a triglicéridos, convertidos en colesterol, fosfolípidos o cuerpos cetónicos. Los hepatocitos, hepatocitos, para liberar liberar los triglicéridos triglicéridos intracelulares, intracelulares, deben conformar apoproteínas apoproteínas específicas (proteínas (proteínas aceptoras de lípidos) lípidos) que puedan formar lipoproteínas. lipoproteínas. Por ende , la acumulación excesiva excesiva de triglicéridos intracelulares intracelulares origina una acumulación acumulación de estos, conformando un cambio graso denominado Híagado Graso o Cambio Graso Hepático. Si el cambio graso es leve es probable que no produzca cambios macroscópicos en el Hígado ya que prácticamente no afecta la función celular. Pero si dicho cambio graso es moderado o severo, severo, la función del hepatocito hepatocito refleja deterioro y ello favorece la acumulación acumulación progresiva progresiva de lípidos lípidos intracelular; intracelular; razón por la cual, macroscópicamente el hígado presenta algunas modificaciones macro y microscópicas que se comentan más a delante... Génesis del Cambio Graso Hepático : La acumulación intracelular de triglicéridos en eel interior del hepatocito puede ocurrir por : 1.- Excesivo Ingreso de Ác. Grasos Libres al Hígado Esto puede ocurrir, por ej., cuando un individuo está sometido al uso prolongado de glucocorticoides, los cuales movilizan lípidos desde el tej. adiposo hacia el hígado. 2.- Mayor Síntesis de Acetato en el Hígado Esta situación causa por resultado un aumento de la síntesis de Ác. Grasos Libres. 3.- Disminución de la Oxidación de Ác. Grasos Esto obviamente se traduce en un incremento en la producción de Äc. Grasos Libres. 4.- Mayor Esterificación de Ác. Grasos hacia Triglicéridos . La producción de apoproteínas es necesaria para la conversión de 5.- Disminución de la Síntesis de Apoproteínas Específicas triglicéridos en lipoproteínas (única manera que tiene el hígado para excretar lípidos). 6.- Secrección Deteriorada de Lipoproteínas desde el Hígado. Morfología del Hígado Graso : a.- Características Macroscópicas: El hígado aumenta de tamaño y de peso (3 – 6 Kg), por lo que la cápsula puede visualizarse tensa ♥ El órganos se observa brillante, de color amarillento (como aceitoso) ♥ La consistencia del Hígado es blanda – pastosa ♥ La superficie de corte se ve amarillo – opaco y aceitosa. ♥ b.- Características Características Microscópicas : Inicialmente aparecen pequeñas vesículas grasas en el citoplasma del hepatocito, localizadas alrededor del núcleo. Conforme evoluciona el proceso, las vacuolas se fusionan unas con otras (a tal punto que pueden ocupar todo el citoplasma) apareciendo →
→
→
→
espacios claros (gota de lípido) que van desplazando el núcleo hacia la periferia de la célula hepática. El El Hepatocito adquiere una morfología particular que recuerda al aspecto del adiposito (aspecto en anillo de sello) De manera ocasional las cél. vecinas afectadas pueden romperse y los glóbulos de grasa, por lo que las gotas de grasa coalescen para constituir los denominados “Quistes Grasos” (lipodiastemas)
( II ) - CORAZÓN GRASO : (Cambio Graso Miocárdico). Las grasas neutras, con mucha frecuencia, pueden encontrarse en el músculo cardíaco como pequeñas gotitas de grasa. Hay dos patrones morfológicos a saber: Esto causa depósitos de Esteatosis del Corazón Atigrado = Ocurre frente a una hipoxia moderada y prolongada; Anemias Severas. Esto grasa intracitoplasmáticas que crean en el miocardio bandas macroscópicas de color amarillo , que alternan con bandas más oscuras de color rojo – parduzco; dando ese aspecto atigrado. Esto se nota más a nivel de los músculos papilares 8pilares del corazón) Esteatosis Difusa = Ocurre en hipoxias severas y profundas, Miocarditis (como la miocarditis diftérica, etc) , intoxicaciones (como el etilismo crónico). Esto causa depósitos uniformes de grasas en el miocárdio. En el caso de la miocarditis diftérica, el cambio graso graso sería inducido inducido por una endotoxina que interfiere interfiere con el metabolismo metabolismo de la carnitina (cofactor (cofactor necesario para la oxidación de los Ác. Grasos de cadena larga) Finalmente, Finalmente, cabe aclarar que existen otras formas formas de acumulación de lípidos en las células, como las que sufren los macrófagos macrófagos que se encuentran encuentran en los bordes de un foco inflamatorio; inflamatorio; dichas cél fagocíticas fagocíticas pueden presentar presentar en su citoplasma citoplasma microvacuolas, microvacuolas, cargadas cargadas de triglicéridos y colesterol, debido a la fagocitosis de restos lipídicos de células necróticas. Estas vacuolas grasas confieren a los macrófagos un aspecto espumoso; pero también, frente estados de hiperlipidemia adquirida o hereditaria podemos observar el mismo fenómeno en los macrófagos macrófagos que se localizan localizan en el tej. conectivo conectivo subepitelial subepitelial de la piel y los tendones, tendones, donde donde producen masas tumorale tumoraless llamadas Xantomas. De manera similar las fibras musculares lisas de la túnica íntima de las arterias, se cargan de vacuolas llenas de lípidos (que les dan un aspecto espumoso) B.- LESIONES CELULARES IRREVERSIBLES Y MUERTE CELULAR Recordemos que si la agresión frente a la que debe reaccionar una célula es demasiado grave o severa; las alteraciones provocadas en su estructura y función conducen a una lesión irreversible que deriva en la muerte celular, la cual presenta 2 patrones morfológicos: Necrosis y Apoptosis.
( B.1 ).- NECROSIS NECROSIS: Proceso accidental, pasivo que da como resultado la pérdida de la función y estructura celular, por dañ dañoo irreve irreversi rsible ble de difere diferente ntess causas causas.. Involu Involucra cra una serie serie de cambio cambioss morfol morfológi ógicos cos celula celulares res (necro (necrobio biosis sis , necrofanerosis y necrólisis) producto de la acción degradante y progresiva de enzimas catalíticas (sobre células que sufrieron un stress severo o excesivamente intenso), razón por la cual generalmente se acompaña de reacción inflamatoria circundante. Es la expresión más grave de enfermedad a nivel celular y es el patrón morfológico más frecuente de muerte celular patológica. Esto por un lado destaca destaca el carácter carácter patológico de la necrosis necrosis como manifestación más grave de enfermedad a nivel celular; celular; y por otro lado, resalta que los cambios morfológic morfológicos os que sufre la célula célula necrosada necrosada son inducidos inducidos por la degradación enzimática. Las causas que conllevan a la necrosis son numerosas (Isquemia, Agentes Microbiológicos, Agentes Físicos la radiación ionizante, temperaturas extremas y sustancias químicas Tóxicas) e involucran al azar a un grupo de células. Los procesos que desencadenan la necrosis son : Tumefacción Digestión Enzimática Enzimática de la Célula: Célula: las enzimas enzimas catalíticas catalíticas pueden derivar de los lisosomas de las cél. muertas Digestión (Autólisis) o de los leucocitos migrantes (Heterólisis) Desnaturalización de las Proteínas Citoplasmáticas Fragmentación de los organelos Ruptura Celular FASES de la NECROSIS: NECROSIS: (Necrobiosis, Necrofanerosis y Necrólisis). ( 1 ) - NECROBIOSIS == Comprende el período de tiempo que que trasncurre entre el momento en que la célula muere y el momento en el que aparecen los cambios morfológicos típicos (necrofanerosis). Usando MO, durante este fase, es muy difícil observar cambios morfológicos distintivos, éstos no aparecen sino hasta pasadas 6 u 8 hs., donde quizás quizás el primer cambio evidentes la tumefacción celular. Algunos autores autores sugieren que usando microscopio de contraste de fase fase o el microscopio electrónico pueden detectarse alteraciones morfológicas a las 2 hs. de ocurrida la muerte celular. ( 2 ) - NECROFANEROSIS == Comprende los cambios y/o alteraciones morfológicas distintivas de la muerte celular, tanto a nivel nuclear como citoplasmático. a.- Cambio Cambioss Morfoló Morfológic gicos os en el Núcleo Núcleo:: consti constituy tuyen en el signo signo más claro claro y distin distintiv tivoo de muerte muerte celular celular.. Al ME: condensación, fragmentación y disolución nuclear. Al MO: picnosis, cariorrexis y cariolisis. PICNOSIS → Es la disminución disminución del tamaño del núcleo (retracción (retracción del núcleo), núcleo), con aumento aumento de su basofilia basofilia (hipercromasia); esto se debe a que la cromatina (ADN) se condensa en una masa basófila y sólida. CARIORREXIS → Es la fragmentación del núcleo en pequeños acumulos de cromatina condensada. CARIOLISIS → Es la disolución del núcleo con reducción de la basofilia de la cromatina, hecho que refleja la activación de la ADNasa (conforme disminuye el pH de la célula). b.- Cambios Morfológicos en el Citoplasma: Citoplasma: (son signos menos claros de necrosis)
Al MO = El citoplasma se ve como una masa Eosinófila (acidófila) de aspecto homogéneo y opaco; luego
sucesivamente sufre vacuolización (se trona muy granuloso) y finalmente calcificación. La eosinofilia se debe, por un lado a la desnaturalización de las proteínas intracitoplasmáticas y por otro lado a la activación de la ARNasa que destruye el ARN citoplasmático (normalmente basófilo). La vacuolización sobreviene cuando las enzimas han digerido los organelos (fragmentación de los organelos). F finalmente el citoplasma se torna hipereosinófilo y anucleado. Al ME = Tumefacción RE, Pérdida de Ribosomas, Rotura Lisosomal y Dilatación Mitocondrial; pueden verse Figuras de Mielina. Respecto a la Membrana Plasmática esta presenta protruciones o a veces ya se la ve fragmentada ( 3 ) – NECR NECROL OLIS ISIS IS == Es el proceso de desintegraci desintegración ón y disolución disolución de la célula necrótica, necrótica, que generalmen generalmente te es acompañado por una infiltración de PMN PMN (Respuesta Inflamatoria adyacente) adyacente) y la remoción del detrito celular por parte de los macrófagos.
NOXA
NECROSIS Muerte Celular (Punto de No Retorno) LESIÓN CELULAR
NECROBIOSISS NECROFANE NECROBIOSI NECROFANEROSIS ROSIS (6 – 8 Hs) (Días, Semanas)
NECROLISI NECR OLISISS
• Coagulativa
Tipos de Necrosis
• • • • • •
Colicuativa Caseosa Gomosa Hemorrágica Grasa o Citoesteatonecrosis Fibrinoide
I.- Necrosis Coagulativa : • Etiología: Etiología: oclusión arterial aguda. Es característica en muertes celular por hipoxia y ocurre en casi cualquier tej. (miocardio, hígado, etc.) excepto en el cerebro. • Patogenia: Patogenia: escasos lisosomas y desnaturalización enzimática. • Características Morfológicas: MACROSCOPICAMENTE MICROSCOPICAMENTE - El tej. se visualiza Pálido y Firme. - Si la necr necros osis is es exte extens nsa, a, aunq aunque ue no corr corres espo pond ndaa a un infa infart rto, o, pued puedee habe haber r destrucción de la trama fibrilar (como sucede en las necrosis masivas del hígado)
- Las células necróticas necróticas preservan preservan sus contornos contornos básicos y su aspecto morfológico morfológico (células fantasmas) - La Arquitectura Celular y Tisular inicialmente son reconocibles inicialmente (al menos menos por por algu alguno noss días días). ). La desna desnatur tural aliza izació ciónn estr estruct uctur ural al,, asoc asocia iada dass a la hipereosinofilia del citoplasma, bloquean la proteólisis de la célula por un tiempo.
La secuencia de eventos que conducen a la necrosis coagulativa pueden esbozarse de la siguiente manera: Lesión celular irreversible Pérdida de la permeabilidad selectiva de la MP, esto impide a la célula mantener el gradiente de la concentración de Calcio. citoplasma. Ingresa Calcio a la célula y se acumula en el citoplasma. Se desarrollan los signos de necrofanerosis La necrólisis se desarrolla lentamente (por el bloqueo de la proteólisis) II.- Necrosis Colicuativa (por licuefacción): licuefacción): • Etiología: Etiología: Se presenta en infecciones bacterianas; y tras oclusión arterial cerebral. Enfocándonos en esto último podemos decir que se presenta casi exclusivamente en el SNC (con mayor frecuencia en los infartos cerebrales, siendo más manifiesta en la Sustancia Blanca). Por razones poco conocidas, una hipoxia del SNC provoca una necrosis colicuativa en lugar de producir una necrosis coagulativa (como sucede en casi la totalidad de los tej. del organismo).; vale decir, que la licuefacción está condicionada por las características del tej. comprometido. • Patogenia: Patogenia: (hidrolasas neutrofílicas; abundantes lisosomas, escasez de proteínas estructurales extracelulares como reticulina y colágeno). La congregación localizada de PMN, en respuesta a una infección bacteriana focal, desencadena una reacción
inflamatoria aguda donde dichos leucocitos liberan potentes hidrolasas hidrolasas que ocasionan una intensa y rápida muerte celular. En el tej. nervioso necrótico, el pH se torna ácido, lo cual favorece la actividad enzimática. Esta acidificación del medio se debe a la liberación de ácidos grasos, hecho secundario a la desintegración de la mielina (Sust. Blanca). Hecho similar ocurre en los tej. en los cuales hay grasas grasas y donde la hidrólisis de triglicéridos libera los ácidos grasos que acidifican el pH del medio. Cualquiera que sea la patogénsis, en la licuefacción, la digestión enzimática de la célula suele dejar un defecto hístico (una cavidad neoformada) llena de leucocitos l eucocitos inmigrantes, lo que constituye lo que denominamos absceso. • Características Morfológicas: MACROSCOPICAMENTE El foco necrótico da origen a una cavidad que contiene contiene una masa viscosa semilíquida (a veces purulenta). En el cerebro, las zonas de cavitación comienzan a producirse después de 3 semanas de ocurrido el infarto cerebral.
MICROSCÓPICAMENTE En las cél. afectadas inicialmente puede visualizarse un citoplasma acidófilo de características normales; pero cuando el proceso va evolucionando se observa una masa acidófila con con detritus celular, gran cantidad cantidad de leucocitos PMN, piocitos, histiocitos o macrófagos macrófagos . En el Cerebro los macrófagos (que corresponden a microglía) aparecen después de 4 días de ocurrido el infarto cerebral. Dichas células contiene gotitas o gránulos de grasa (producto de la degradación de la mielina); por lo que se los designan como “Corpúsculos Granulo–Adiposos”. Además suelen contener Hemosiderina (producto de la degradación de la Hb fagocitada).
III.- Necrosis Caseosa • Etiología: Etiología: Es una forma distintiva distintiva de necrosis necrosis coagulati coagulativa, va, típica típica de focos infecciosos infecciosos causados causados por Micobact Micobacterium erium Tuberculoso Patogenia: Reacción de hipersensibilidad mediada por células (tipo IV). Como sabemos, las lesiones • Patogenia: lesiones de la TBC consisten en granulomas tuberculosos; donde en el centro de los mismos , los macrófagos (cél. mononucleares) acumulados mueren. En este foco necrótico constantemente mueren mueren células y también se destruye la trama fibirlar (siendo las fibras elásticas las más más resistentes a esta destrucción). • Características Morfológicas: MACROSCOPICAMENTE MICROSCÓPICAMENTE - El área necrótica tiene el aspecto de queso blanco o mantecoso, mantecoso, de consistencia consistencia blanda, homogénea; de colo colorr blanq blanque uecin cinoo (de (de allí allí la denom denomin inac ació iónn de caseosa).
-Restos granulares amorfos y eosinófilos rodeados por células inflamatorias que conforman un granuloma. -Dichas -Dichas masas masas amorfa amorfass persis persisten ten indefin indefinida idament mentee y el contor contorno no de su estructuras es tan confuso que se habla de una necrosis desestructurada.
IV.- Necrosis Gomosa • Etiología: Etiología: Es causada causada por Treponema Pallidum, Pallidum, durante la sífilis terciaria • Patogenia: Patogenia: Reacción de hipersensibilidad mediada por células (tipo IV) • Características Morfológicas: MACROSCÓPICAMENTE MICROSCÓPICAMENTE El área necrótica tiene consistencia firme y gomosa Masa proteinácea amorfa, eosinófila V.- Necrosis Hemorrágica Etiología: obstrucción del drenaje venoso • Etiología: • Patogenia: Patogenia: congestión sanguínea masiva y consiguiente falta de perfusión arterial • Características Morfológicas: MACROSCOPICAMENTE MICRPOSCOPICAMENTE Congestión y Hemorragia Tej. necrótico lleno de eritrocitos extravasados VI.- Necrosis Grasa o Citoesteatonecrosis: Citoesteatonecrosis: El término no denota un patrón específico de necrosis, sino que hace referencia a zonas adiposas focales destruidas como consecuencia de la liberación y activación de enzimas pancreáticas en el propio páncreas, en el tej. adiposo peripancreático o en la grasa de la cavidad peritoneal. • Etiología: Etiología: Ocurre en la Pancreatitis Aguda; y en menor menor proporción los Traumatismo regionales del Tejido Tejido Adiposo. • Patogenia: Patogenia: El proceso comienza cuando desde los acinos y conductos pancreáticos, se liberan enzimas digestivas activadas hacia el instersticio instersticio (espacio (espacio extracelular extracelular). ). Las enzimas, enzimas, al activarse activarse fuera de las células, células, comienzan comienzan a digerir digerir adipositos vecinos y a las propias células pancreáticas. pancreáticas. La Fosfolipasa y las Proteasas atacan atacan y licuan la MP de los adipositos; adipositos; con lo La Lipasa pancreática desdobla los ésteres de triglicéridos triglicéridos, que se liberan los triglicéridos almacenados. , con lo cual se producen grandes cantidades de ácidos grasos libres, libres, que al disminuir el pH del medio potencian la acción enzimática. Los ác. grasos libres libres se combinan con Calcio formando formando sales insolubles insolubles que precipitan precipitan “in situ” como jabones jabones, acumulándo acumulándose se como material material amorfo y basófilo basófilo en la periferia de los adipositos, adipositos, dando a simple vista el aspecto aspecto de zonas pintadas con tiza. • Características Morfológicas: MACROSCOPICAMENTE MICROSCOPICAMENTE - Los focos necróticos se aprecian como áreas blancas, - Adipocitos necróticos, de contornos borrosos con depósitos cálcicos opacas e irregulares (con aspecto de tiza) basófilos, finamente granulares y reacción inflamatoria.
VII.- Necrosis Fibrinoide: Fibrinoide: El término tampoco denota un patrón específico de necrosis, sino que sirve para nombrar a un cuadro cuadro distintivo distintivo de reacción reacción hística producto producto de lesiones lesiones inmunitarias inmunitarias sobre las arterias arterias y arteriolas. arteriolas. Se caracteriza por la acumulación de masas de fibrina, inmunoglobulina y otras proteínas plasmáticas dentro de las paredes de los vasos afectados. • Etiología: Etiología: hipertensión arterial maligna; vasculitis • Patogenia: Patogenia: Aumento de permeabilidad permeabilidad al fibrinógeno; depósito de inmunocomplejos inmunocomplejos • Características Morfológicas: Morfológicas: MACROSCOPICAMENTE MICROSCÓPICAMENTE Relacionada con la Patología
Depósito eosinófilo (color rosado) en la pared vascular afectada.
VIII.VIII.- Necrosis Necrosis Gangrenosa Gangrenosa:: Este término se aplica a lesiones que han perdido su adecuado riego sanguíneo como consecuencia de una infección bacteriana secundaria (donde están involucrados principalmente gérmenes anaeróbios o aerobios; o ambos). Sucede que la hipoxia inicial provoca una necrosis coagulativa que se ve modificada por la acción licuefactiva tanto de enzimas bacterianas como leucocitarias. Cuando predomina el patrón coagulativo se denomina Gangrena Seca; mientras que cuando predomina el patrón Licuefactivo (por invasión importante de bacterias) se designa como gangrena húmeda. Si las células necróticas y sus restos no son destruidos y reabsorbidos rápidamente por los fagocitos, tienden a atraer sales de calcio calcio y otros otros min minera erales les,, que ocasio ocasiona na la consec consecuen uente te calcif calcifica icació ciónn (fenóm (fenómeno eno denomi denominad nadoo CALCIFICACIÓN DISTRÓFICA) DISTRÓFICA) . Diferencias entre Gangrena Seca y Húmeda Morfología de la Gangrena Húmeda Morfología de la Gangrena Seca La zona afectada afectada adquiere una coloración coloración negruzca, pero como no hay inva invasi sión ón bact bacter erian ianaa sign signif ific icat ativ iva, a, no se prod produc ucee licuefacción (Necrosis Colicuativa) El tej. seco, se visualiza reacción infalamtoria en el tej. que circunda que circunda el área necrótica.
El tej. necrótico es invadido por bacteria anaerobias o saprofitas o por ambos tipos; las enzimas bacterianas licuan el tej.; hecho que se potencia por las enzimas leucocitarias liberadas. Si los gérmenes pro produ ducen cen gas gas , la gangr gangren enaa se desi design gnaa como como GANGR GANGREN ENA A GASEOSA.
( B.2 ).- APOPTOSIS: APOPTOSIS: Proceso genéticamente programado, activo, de importancia biológica, opuesto a la mitosis en la regulación del crecimiento de los tejidos. En otras palabras es una muerte celular programada, fisiológica o patológica, que ocurre en los tejidos lábiles lábiles como sangre, epitelios de revestimiento, etc. A diferencia diferencia de la necrosis, la Apoptosis se caracteriza por ser un proceso activo activo (con gasto de energí energía) a) cuyo cuyo mecani mecanismo smo se desenc desencade adena na en el ADN (intar (intaranu anucle cleoso osomal) mal) por activa activació ciónn genéti genética ca y endonu endonucle clear ar (generalme (generalmente nte a cargo cargo del Gen P53). La señal celular que la desencadena desencadena puede originars originarsee en la misma célula o como resultado de la interacción con otras células. CONTROL y REGULACIÓN de la APOPTOSIS: Los genes relacionados con esto son: p53; c-myc y bcl-2 esta proteína se asocia a una detención del ciclo celular, donde se favorece la reparación del I. p53 == El aumento de esta ADN dañado; que de no ser posible induce a la eliminación de la célula. II. c-myc ==Es ==Es un inductor de la Apoptosis, Apoptosis, pero aunque la expresión de este gen se halle aumentada por si sólo no puede desencadenar el proceso (requiere de la proteína P53). III. bcl-2 == Confiere a la célula una resistencia a la Apoptosis, promoviendo su supervivencia; así muchos científicos responsabilizan a este gen de favorecer las mutaciones y las transformaciones neoplásicas. La secuencia exacta de los eventos que llevan a la apoptosis aún no está completamente dilucidada; pero se piensa que el proceso apoptotico requiere de la activación de una endonucleasa endógena calciodependiente; que origina la fragmentación del ADN y los cambios subsecuentes.Por subsecuentes.Por otro lado cabe resaltar resaltar que la célula que esta muriendo, por medio de este proceso, mantiene un metabolismo activo (hay síntesis de ARN y de proteínas). Por ello al referirse a la apoptosis se habla de una muerte celular programada o suicidio celular; celular; y efectivamente, algunas células parecieran programadas a morir en un determinado momento por ej. como parte de la normal diferenciación celular, del normal desarrollo hístico (regulación del volumen tisular), del natural recambio celular de los tej. adultos, de la involución y atrofia en tej. hormono – dependientes, en la regresión celular frente a una hiperplasia, etc. MECANISMOS DE LA APOPTOSIS:
CARACTERÍSTICAS BIOQUÍMICAS de la APOPTOSIS: Escisión de proteínas Fragmentación del ADN Reconocimiento fagocítico CAMBIOS MORFOLÓGICOS EN LA APOPTOSIS: Perdida de las uniones intercelulares Condensación del Citoplasma (se torna mas denso y acidófilo), lo que hace disminuir de tamaño a la célula Condensación y fragmentación de la Cromatina (el núcleo se hace más basófilo) Las organelas permanecen inalterables (incluso hasta el momento de la aparición de los cuerpos apoptoticos) Formación de los “Cuerpos Apoptóticos” Fagocitosis y Digestión enzimática de los cuerpos apoptoticos y limpieza de detritos celulares (son las células vecinas quienes los fagocitan; por lo que no hay Rta inflamatoria en la Apoptosis) MNORFOLOGIA al MO y al ME: MO
ME (ULTRAESTRUCTURA)
- En los los cort cortes es teñi teñido doss con con H-E, H-E, las las cél. cél. - Las uniones desmosomas están desestructuradas; si la cél. tiene microvellosidades, aparecen como pequeñas masa hipereosinófilas éstas se presentan muy desorganizadas. La MP presenta contornos convolutos. de forma redo edonda u oval (encogimiento - En el citoplasma citoplasma se halla condensado, con las organelos organelos compactados, compactados, el RER está agrupado concéntricamente y hay grumos de proteínas ribosomales. celular). - El núcleo celular generalmente se observa - En etapas avanzada aparecen los CUERPOS APOPTOTICOS (prolongaciones pic picnó nóti tico co (com (comoo una una pequ pequeña eña masa masa dens densaa prominente del citoplasma). hiperbasófila), debido a la condensación de la - El Núcleo Núcleo picnóti picnótico, co, forma forma una masa granula granularr compact compactaa (conden (condensac sación ión de la Puedee esta estarr disp dispue uest stoo hacia hacia la cromatina). En etapas avanzadas en el núcleo se fragmenta fragmenta la cromatina. cromatina . Pued periferia celular.
CUERPOS APOPTOTICOS: APOPTOTICOS: Estos resultan de la fragmentación de las prolongaciones citoplasmáticas. Esto generalmente se observa en células que tenían abundante citoplasma, donde se forman prolongaciones prominetes, que al separarse forman estos fragmentos o cuerpos. “In vivo”, dichos cuerpos son fagocitados rápidamente por las cél. vecinas. La fagocitosis y degradación rápida de los cuerpos apoptoticos explica que no se estimule la respuesta inflamatoria por parte de los macrófagos durante la apoptosis. DIFERENCIAS ENTRE ENTRE NECROSIS Y APOPTOSIS APOPTOSIS
PRINCIPALES DIFERENCIAS DIFERENCIAS ENTRE NECROSIS Y APOPTOSIS:
NECROSIS Proceso Estimulo
Histología Mec. de Descomp. del ADN Reacción tisular Inflamatoria
APOPTOSIS
Pasivo (sin gasto de energía) Patológico . Causado por una noxa.
Activo (con gasto de energía) Fisiológico y/o Patológico. Generado por el gen p53 asociado o no al gen c-myc.
Generalmente involucra a Áreas tisulares o grandes grupos celulares. Hay Tumefacción celular, Rotura de Membranas y Organelas A l a z ar
Involucra a Células Aisladas o aun pequeño grupo de células. Hay Condensación del citoplasma y de la cromatina + Formación de Cuerpos Apoptoticos.
Siempre produce respuesta inflamatoria. Hay fagocitosis del detritus celular
No produce respuesta inflamatoria. Hay Fagocitosis de Cuerpos Apoptoticos.
Internucleosomal.
SIGNIFICADO BIOLÓGICO de la APOPTOSIS: Contrib Contribuye uye a dar forma a los órganos órganos y tejido tejidoss durant durantee la embriogén embriogénesi esiss (elimin (eliminand andoo las células células que result resultan an inservibles). Favorece la renovación celular en las mucosas. dañinas para el organismo (cél. inmunológicamente autorreactivas, cél. infectadas, cél. Destruye células potencialmente dañinas genéticamente dañadas, etc.) Favorece la involución de cél. dependiente de estímulos hormonales (ej. involución del endometrio durante el ciclo menstrual). Sin embargo la apoptosis pareciera pareciera también participar en la atrofia patológica de órganos parenquimatosos, secundaria secundaria a la obstrucción de sus conductos excretores , y en algunas enfermedades degenerativas. APOPTOSIS en SITUACIONES FISIOLÓGICAS: • • • • • •
Embriogénesis Involución hormonodependiente Poblaciones celulares celulares proliferativas Muerte celular en huésped Eliminación de linfocitos autoreactivos Citotoxicidad
APOPTOSIS en SITUACIONES PATOLÓGICAS: • • • •
Estímulos lesivos variados Enfermedades virales Atrofia patológica Neoplasias
Enfermedades Asociadas al Aumento o Disminución de la Apoptosis: Por Disminución de la Apoptosis Por Aumento de la Apotosis A.- Canceres: Linfoma de Hodkin folicular Carcinoma de mamas o de ovarios Carcinoma de Próstata Tumores hormono- dependientes
A.- SIDA B.- Enf. Neurodegene Neurodegenerativas: rativas: Alzheimer. Parkinson.
B.- Enf. Autoinmunes: Lupus Eritematoso Sistémico (LES) Glomerulonefritis Autoinmune
Esclerosis Lateral Amioatrófica.
C.- Sindr. Mielodisplásico Mielodisplásicos: s: Anemia Aplásica. D.- Daño Isquémico: IAM, daños por reperfusión Apoplejía E.- Cirrosis Alcoholica
C.- Infecciones Virales por : VHS Adeno virus (E1-B) Poxvirus, etc.
REPASO DE LOS CAMBIOS ULTRAESTRUCTURALES EN LESIONES REVERSIBLES E IRREVERSIBLES
LESIONES REVERSIBLES Ampollas o dilataciones en la MP Agregación de partículas intramembranosas Aumento del Vol. Citoplasmático Agrandamiento del RE Distorsión de los Ribosomas Tumefacción Mitocondrial, con pequeñas densidades intramitocondriales Cromatina Nuclear (Cariólisis) (Cariólisis) Aglutinación de la Cromatina Signos de lisis de lisosomas
LESIONES IRREVERSIBLES Defectos estructurales serios en la MP Figuras de Mielina Aumento del Vol. Citoplasmático Lisis del RE Distorsión de los Ribosomas Dismin Dis minuci ución ón de la tum tumefa efacci cción ón mit mitoco ocondr ndrial ial con grandes densidades intralumitocondriales Núcle Núcleoo peq pequeñ ueñoo (pi (picnó cnótic tico), o), a vec veces es se apr aprec ecia ia Cariorrexis (fragmentado) o Cariolisis (Destrucción del núcleo) Signos de lisis de lisosomas.
