Clasificaciones de muerte celular: Recomendaciones del comité de nomenclatura sobre muerte celular El comité de nomenclatura sobre muerte celular propone unificar el criterio para definir muerte celular y los diferentes tipos de muertes celulares, para dejar de utilizar palabras y conceptos erróneos que retrasan el progreso en el área de investigación sobre muerte celular. Abandonar el uso de términos como porcentaje apoptotico y reemplazarlo por descripciones mas precisas. Actualmente se podría aceptar a Apoptosis como un tipo de muerte celular que puede ocurrir con o sin la activación de las caspasas y que la autofagia representa un tipo de muerte celular con (pero no necesariamente) vacuolización autofagica. La noción de muerte esta bastante influenciada por creencias culturales y religiosas, que puede haber influenciado el punto de vista científico sobre esta. Sin embargo es conocido que algunas células cuando están ‘Muertas’ siguen realizando importantes funciones (como Eritrocitos y Queratinocitos) y esto resalta la necesidad de definir claramente a que se refiere con ‘Muerte Celular’. El comité sugiere que es importante discriminar sobre ‘Célula agonizante’ como un proceso y célula muerta como un punto irreversible. Porcentaje Apoptotico
Autores frecuentemente usan expresiones como porcentaje apoptotico sin mencionar el metodo exacto para definir esta muerte celular, c elular, estas expresiones son confusas, imprecisas y deben dejar de usarse. Muerte celular y diferenciación celular deben ser reemplazadas por términos mas descriptivos como porción de células en apoptosis, porción de células necroticas, porción de células muertas, y el e l termino porción de células sobrevivientes debe ser reemplazada por porción de células con cromatina condensada, porción de células con caspasas 3 activas, etc... Por ende se debe definir con exactitud el proceso relacionado al porcentaje apoptotico. Autofagia Celular
Es un termino incompleto por ende el comité recomienda utilizar términos mas detallados como redistribución vesicular de LC3 o la presencia de microvesiculas de doble membrana o lo que se este observando. Cuando Se considera Muerte Celular? *Paso de no retorno
Las células en proceso de muerte pueden estar en un proceso reversible hasta el primer paso de no retorno es traspasado, se ha propuesto que este paso puede pu ede ser la activación masiva de caspasas, perdida del potencial de transmembrana mitocondrial, completa permeabilizacion del potencial externo de membrana mitocondrial o la exposición a residuos de fosfatidilserina que emiten señales de fagia a las células vecinas normales. Sin embargo hay casos en los cuales las caspasas son activadas y no signifiquen muerte celular, por ejemplo en etapas de diferenciación. Aun mas en la pérdida del potencial
transmembrana mitocondrial puede ser disipada por protonoforos sin que esto lleve a una inmediata muerte celular, finalmente la exposición a fosfatidilserina puede ser reversible por la acción de Neutrofilos. El concepto de un punto de restricción para la muerte celular actualmente es conocido como apoptosis. Definiciones basadas en los mecanismos de muerte celular
Es evidente que la muerte puede ocurrir a través de diferentes mecanismos. El comité recomienda un limite sobre nuevos nombres excep to en mecanismos moleculares específicos, o al menos en características morfológicas que ya hayan sido definidas. Apoptosis
Describe un particular aspecto morfológico morfológico sobre muerte celular, Apoptosis es un tipo tipo de muerte celular que es acompañado de diferentes procesos, como retracción de los seudópodos, reducción del volumen celular (piknosis), condensación de la cromatina, fragmentación del núcleo celular (cariocinesis), pequeña o no modificación estructural de organelos citoplasmáticos, rompimiento de la membrana plasmática y el mantenimiento intacto de la membrana plasmática después de todos estos procesos. Los bioquimicos analizan como las capas de ADN no deberían ser usadas para definir apo ptosis, porque este tipo de muerte celular puede ocurrir sin fragmentacion del ADN oligonucleosomal. Frecuentemente, la supresión activa de la fragmentación de ADN o la activación de las caspasas demuestran que estos cambios no son requeridos para la ejecución de la muerte celular programada, aun así la activación de las caspasas podría ser requerida para la adquisición de la morfología apoptotica. El mecimiento de la fragmentación del ADN o de la activación de las caspasas, por ende, debe ayudar a diagnosticar la apoptosis. Otro acierto a considerar aquí es el uso de términos como apoptosis asociada con la activación de las caspasas. Por lo tanto, debe ser razonable razon able usar la activación de las caspasas no solo para diagnosticar si no también para definir mejor el tipo de muerte celular, como usar ‘‘Apoptosis asociada a la activación de las c aspasas’’. Avalando lo anterior, a nivel bioquimico la muerte celular por apoptosis a menudo es acelerada o mas aun dependiente de la activación de las caspasas. Autofagia
La muerte celular por autofagia es también morfológicamente definida, especialmente por microscopios electrónicos de transmisión, como un tipo de muerte celular que ocurre sin condensación de la cromatina, acompañada por una vacuolizacion autofagica masiva del citoplasma. Estas vacuolas, por definición son con doble membrana y contienen organelos citoplasmáticos en degeneración. Por lo tanto, las vacuolas autofagicas son diferenciados por microscopio electrónico de otros tipos de vesículas como lo son endosomas, lisosomas o burbujas apoptoticas. Aunque el término de muerte celular por autofagia deja la creencia de que la muerte celular ocurre o curre por autofagia, el término simplemente describen muerte celular con autofagia. Algunos reportes sugieren que las las células que presentan rasgos de muerte celular con autofagia pueden aun recuperarse de estímulos que inducen la muerte celular.
Necrosis u Oncosis
La necrosis es usualmente considerada como un tipo de muerte celular sin señales de apoptosis o de autofagia, lo cual es una definición negativa. La apariencia morfológica de necrosis es a menudo de oncosis. La expresión de oncosis definen una muerte celular con inflamación citoplasmática, ruptura de la membrana plasmática, dilatación de organelos citoplasmáticos (mitocondrias, retículos endoplasmaticos, y aparato de golgi), así como una condensación moderada de condensación. El comité recomienda limitar el uso de la expresión oncosis, que se confunde con necrosis, y con una apoptosis parcial convirtiéndose en necrosis. Aunque el nombre oncosis corresponde bien a la apariencia morfológica de este tipo de muerte celular, necrosis debería mantenerse por razones históricas. El comité recomienda no usar el termino apoptonecrosis, el cual podría generar confusiones. Catástrofe Mitotica
La catástrofe mitotica es una muerte celular ocurre durante o poco después de una no regulada o mitosis fallida y puede estar acompañada por alteraciones morfológicas como lo es el micronucleo (que usualmente son cromosomas o fragmentos de cromosomas que no se han distribuido bien entre las células hijas) o multinucleacion (la presencia de dos o mas núcleos con tamaños similares resultados de una separación deficiente durante la citocinesis). Aun así no existe un consenso en la utilización de este termino y el comité recomienda usarlo como ‘‘Muerte celular por multinucleacion’’ o ‘’Muerte celular ocurrida durante la metafase’’ que es mas preciso o mas descriptivo. El comité recomienda incluir eventos moleculares asociados para describir la muerte celular ocu rrida durante cualquier paso del ciclo celular. Anoikis
La apoptosis inducida por una perdida de la adherencia de la célula con los sustratos o con las células vecinas es llamada anoikis. Excitotoxicidad
Esta es una forma de muerte celular que ocurre en neuronas cuando aminoácidos excitatorios como el glutamato, que lleva a la apertura de canales de calcio lo que provoca un incremento en el calcio citosolico lo que produce la muerte celular. Degeneración Walleriana
Adicionalmente, formas menos caracterizadas de muerte celular ocu rren en el sistema nervioso, como lo es la degeneración walleriana, donde parte de una neurona o el axon se degenera sin afectar el resto de la neurona (soma). Como en el caso de la excitotoxicidad una mejor caracterización molecular podría ayud ar a definir mejor esta forma de muerte celular o a distinguirla de otros procesos. Cornificación
Es una muy específica forma de muerte celular programada que ocurre en la epidermis, diferente a la apoptosis. La Cornificación lleva a la formación de una envoltura cornificada (corneocito), un queratinocito muerto que contiene una amalgama de proteínas especificas (loricrina, SPR, involucrina) y lípidos (ácidos grasos, ceramidas) necesarias para la función de la envoltura cornificada (resistencia mecánica, elasticidad, repelencia al agua, estabilidad estructural). La Cornificación también es llamada queratinizacion o formación de la envoltura cornificada. Muerte Celular Programada
Frecuentemente, apoptosis es referida como un sinónimo de muerte celular programada. La muerte celular programada es una expresión que indica que la muerte celular esta genéticamente programada. La MCP es generalmente opuesta a la muerte celular accidental, que es la necrosis inducida por estímulos patológicos. Aun así hay muchas circunstancias en las cuales es difícil considerarlas programadas o accidentales, cuando agentes citotóxicos son añadidos a poblaciones celulares. Por ende algunas expresiones como ‘Muerte celular por acontecimiento’ o muerte ce lular por inducción etopoxica, muerte celular inducida por shock osmotico. Apoptosis sin la intervención de caspasas
Otra clasificación de tipos de muerte celular es la basada en el impacto de inhibidores o manipulaciones genéticas. Aunque la muerte celular es frecuentemente considerada caspasa-dependiente cuando esta son inhibidas por inhibidores de caspasas de amplio espectro. Una segunda dificultad seria el hecho de que la inhibición de las caspasas frecuentemente inhibe señales apoptoticas (como la condensación de la cromatina y la condensación del ADN) que retardan la muerte celular. En algunas instancias la inhibición de las caspasas simplemente induce un cambio desde la morfológica apoptotica a una mezcla morfológica o incluso a necrosis o autofagia, lo cual se puede manifestarse con algún retraso. Por ende la idea de que la apoptosis se desarrolla con una activación de las caspasas debería ser abandonada, la activación de las caspasas puede ser el mayor predictor de muerte y puede indicar apoptosis. Conclusión
Puede ser cierto que en el rigor, las clasificaciones de los tipos de muertes celulares son más importante en el departamento forense de la policía que para la comunidad de investigación sobre la muerte célula, es esencial que los científicos utilicen terminología generalmente aceptada y correctamente diseñada. El comité ha comenzado formulando claras recomendaciones como que los términos apoptosis, autofagia y necrosis/oncosis son puramente morfológicos y que conceptos como muerte celular programada es igual a la apoptosis y la apoptosis indica activación de las caspasas o que la muerte celular accidental es signo de necrosis la cual es un u n proceso celular que no utiliza caspasas, el comité indica que estos términos y conceptos deben dejar de usarse. Además el comité indica recomendaciones para combatir el uso de términos pobremente definidos como lo es porcentaje apoptotico, necrosis, muerte o sobrevivencia celular sugiriendo que estos
deberían ser sustituidos por descripciones precisas de los parámetros que están siendo medidos. En el futuro, se tendrá una clara definición entre las rutinas de los distintos tipos de muertes celulares.
