Fármacos antagonistas de los receptores colinérgicos Los Los antag antagon onist istas as de recep receptor tores es colin colinér érgic gicos, os, a sem semejanz anza de los agonist nistas as,, se divid viden en subgrupos subgrupos muscarínicos y nicotínicos, nicotínicos, con base en sus afnidades por receptores específcos. Se han identifcado cinco subtipos de receptores muscarínicos, con base, sobre todo, en datos experimentales de unión con ligandos y clonación de c!". #l subt subtip ipo o de recep ecepto torr $% se encu encuen entr tra a en neur neuron onas as del del sist sistem ema a nervioso central &S!'(, pericarion &cuerpo( de neuronas posganglionares simp)ticas y muchos sitios presin)pticos. Los receptores $* est)n en el miocardio, en órganos con m+sculo liso y algunos sitios neuronales. Los recep receptor tores es $ son los los m)s m)s comun comunes es en las las membr membran anas as de célul células as e-ectoras, en particular las de gl)ndulas, y m+sculo liso. Los receptores $ y $/ son son meno menos s prom promin inen ente tes s y par parecen ecen tene tenerr un pape papell m)s m)s importante en el S!' 0ue en la peri-eria.
BASES FARMACOLÓGICAS DE LOS FRMACOS A!"AGO!IS"AS DE LOS RECE#"ORES M$SCAR%!ICOS
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Los antagonistas muscarínicos a veces son llamados parasimpaticolíticos por por0ue 0ue blo0 blo0ue uean an los los e-ec e-ecto tos s de la desc descar arga ga del del sist sistem ema a nerv nervio ioso so autónomo parasimp)tico. Sin embargo, ellos no 1anulan2 la acción de los nervios de ese tipo y ejercen algunos e-ectos 0ue no se pueden predecir predecir partiendo del blo0ueo del sistema nervioso ¶simp)tico(.
Aspectos &'(micos ) *armacocinética *armacocinética A+ Origen ) propiedades &'(micas La atropina y sus congéneres naturales son ésteres alcaloides de aminas terciarias terciarias del )cido trópico. trópico. La atropina &hiosciamina( &hiosciamina( se encuentra encuentra en la Atropa belladona. La escopolamina &hioscina( proviene de 3yoscyamus niger o bele4o, en la -orma del estereoisómero l&5(.
$uy diversas moléculas semisintéticas y sintéticas poseen e-ectos antimuscarínicos. Los miembros terciarios de dichas clases suelen usarse por sus e-ectos en los ojos o el sistema nervioso central
B+ A,sorci-n Los alcaloides naturales y muchos de los antimuscarínicos terciarios se absorben de -orma per-ecta en el intestino y las membranas conjuntivales. Si se aplican en un vehículo adecuado, algunos son absorbidos &como la escopolamina( incluso por la piel &vía transdérmica(.
C+ Distri,'ci-n La atropina y otros agentes terciarios se distribuyen en el organismo. #n término de 6 a 76 minutos de su administración se alcanzan niveles notables en el S!' y ello puede limitar la dosis tolerada si se utiliza el -)rmaco por sus e-ectos peri-éricos. La escopolamina se distribuye en -orma breve y completa en el sistema nervioso central, en el cual ejerce sus e-ectos de mayor cuantía, en comparación con otros antimuscarínicos. " di-erencia de lo se4alado, el encé-alo casi no capta los derivados cuaternarios, y por ello, en dosis pe0ue4as pr)cticamente no ejercen e-ectos en el S!'.
D+ Meta,olismo ) e.creci-n 8na vez administrada la atropina, su eliminación de la sangre se e-ect+a en dos -ases9 la duración en promedio de la -ase r)pida es de dos horas y de la -ase lenta, de unas % horas. 'asi la mitad de la dosis se excreta sin modifcaciones en su -orma original por la orina, y gran parte del resto se elimina por la misma vía en la -orma de productos de hidrólisis y de conjugación.
Farmacodinámica A+ Mecanismo de acci-n La atropina blo0uea en -orma reversible las acciones colinomiméticas en los receptores muscarínicos, es decir, es posible 0ue el e-ecto de blo0ueo de una
dosis pe0ue4a de atropina pueda ser superado por una concentración mayor de acetilcolina o un agonista muscarínico e0uivalente. 'uando la atropina se une al receptor muscarínico impide acciones como la liberación del tri-os-ato de inositol &:;, inositol triphosphate( y la inhibición de la adenililciclasa, 0ue es causada por los agonistas muscarínicos. La efcacia de los antimuscarínicos varía con el tejido en 0ue act+an y el origen del agonista. Los tejidos m)s sensibles a la atropina son las gl)ndulas salivales, bron0uiales y sudoríparas. #l -enómeno menos sensible es la secreción de )cido por las células parietales del estómago. #n muchos tejidos, los agentes antimuscarínicos blo0uean los agonistas de receptores colinérgicos exógenos y lo hacen con efcacia mayor 0ue la acetilcolina endógena. La atropina muestra enorme selectividad por los muscarínicos. Su potencia a nivel de los receptores nicotínicos es mucho menor y por lo regular no se detectan en clínica las acciones a nivelde los receptores no muscarínicos.
receptores
B+ E*ectos en -rganos/ aparatos ) sistemas 0+ Sistema ner1ioso central+ La atropina, en las dosis 0ue m)s se utilizan, produce mínimos e-ectos estimulantes en el sistema nervioso central, en particular los centros bulbares parasimp)ticos, y un e-ecto m)s lento y m)s duradero de sedación en el encé-alo. La escopolamina tiene e-ectos m)s intensos en el sistema nervioso central y origina somnolencia cuando se administra en las dosis recomendadas, y amnesia en personas sensibles. #n dosis tóxicas, la escopolamina y en grado menor la atropina, originan excitación, agitación, alucinaciones y coma. #l temblor de la en-ermedad de ;ar
2+ O3o+
La acción constrictora del m+sculo de la pupila depende de activación de un receptor colinérgico muscarínico, la cual es blo0ueada por la atropina tópica y otros antimuscarínicos terciarios, y como consecuencia, 0ueda sin antagonismo la actividad dilatadora simp)tica y surge con ello midriasis. #l segundo e-ecto importante de los antimuscarínicos en los ojos es debilitar la contracción del m+sculo ciliar, con lo 0ue surge cicloplejía= tiene como consecuencia la pérdida de la capacidad de acomodación, y el ojo totalmente atropinizado no en-oca los puntos de visión cercana. #l tercer e-ecto de los antimuscarínicos en los ojos es disminuir el lagrimeo. Las personas a veces se4alan 0ue sus ojos est)n secos o 1arenosos2 cuando reciben los -)rmacos mencionados, en grandes dosis.
4+ Aparato cardio1asc'lar+ #l nudo sinoauricular es muy sensible al blo0ueo de receptores muscarínicos. Las dosis terapéuticas moderadas o grandes de atropina originan ta0uicardia en el corazón inervado y con latido espont)neo, al blo0uear el estímulo vagal. Sin embargo, dosis menores originan inicialmente bradicardia, antes de 0ue se manifesten los e-ectos del blo0ueo vagal peri-érico el estímulo vagal puede provenir del blo0ueo de los receptores $% presin)pticos &autorreceptores, en fbras posganglionares vagales, 0ue normalmente limitan la liberación de acetilcolina en el nudo sinusal y otros tejidos. Los mismos mecanismos operan en el nudoauriculoventricular= en presencia de tono vagal intenso, la atropina acorta signifcativamente el intervalo ;> del trazo electrocardiogr)fco al blo0uear los receptores muscarínicos en el nudo auriculoventricular.
5+ Aparato respiratorio+ Las gl)ndulas secretorias y el m+sculo liso de vías respiratorias reciben fbras vagales y contienen receptores muscarínicos. :ncluso en personas normales, la atropina, después de administrada, puede originar broncodilatación moderada y disminuir la secreción por tales vías. #l e-ecto es m)s importante en sujetos con neumopatías, aun0ue los antimuscarínicos no son tan +tiles como estimulantes de receptores adrenérgicos ? en el tratamiento del asma. La e-icacia de los
antimuscarínicos no selectivos para tratar la en-ermedad pulmonar obstructiva crónica &#;@'( es escasa, por0ue el blo0ueo de receptores $* de tipo autoinhibidor en los nervios parasimp)ticos posganglionares puede antagonizar la broncodilatación causada por el blo0ueo de los receptores $ en elm+sculo liso de las vías respiratorias. " pesar de ello, los antimuscarínicos son +tiles en algunas personas con asma o '@;. Los antimuscarínicos se utilizan a menudo antes de administrar anestésicos por inhalación, para aminorar la acumulación de secreciones en la tr)0uea y la posibilidad de laringoespasmo.
6+ "',o digesti1o+ #l blo0ueo de receptores muscarínicos inAuye extraordinariamente en la motilidad y en algunas de las -unciones secretorias de los intestinos. Sin embargo, incluso el blo0ueo completo de tales receptores no anula del todo la actividad en el tubo digestivo, por0ue intervienen hormonas locales y neuronas no colinérgicas en el sistema entérico, 0ue modulan la -unción gastrointestinal. La pirenzepina y un an)logo m)s potente, la telenzepina, aminoran la secreción de )cido por el estómago, con menores e-ectos adversos 0ue la atropina y otros agentes menos selectivos= seg+n expertos, ello era consecuencia de un blo0ueo selectivo de receptores muscarínicos $% excitadores en neuronas de ganglios vagales 0ue inervan el estómago, como lo ha sugerido la proporción mayor en la afnidad entre $%B$. La atropina casi no modifca la secreción pancre)tica y la intestinal, procesos 0ue m)s bien est)n bajo control hormonal, y no vagal. esde el estómago hasta el colon 0ueda a-ectada la motilidad del m+sculo liso del tubo digestivo. #n términos generales surge relajación de las paredes de las vísceras y aminoran el tono y los movimientos de propulsión. 'omo consecuencia, dura m)s el vaciamiento g)strico y también se alarga el tiempo de tr)nsito intestinal. La diarrea por dosis excesivas de parasimpaticomiméticos puede cohibirse sin mayor problema e incluso la causada por agentes con acción no autonómica por lo com+n puede
ser controlada en -orma temporal.
7+ 8(as genito'rinarias+ La acción antimuscarínica de la atropina y sus an)logos relaja el m+sculo liso de los uréteres y la pared vesical, y lentifca la micción. La acción mencionada es +til para tratar el espasmo inducido por inAamación leve, operaciones y algunos cuadros neurológicos, pero desencadena retención de orina en varones con hiperplasia prost)tica. Los -)rmacos antimuscarínicos no ejercen e-ecto importante en el +tero.
9+ Glánd'las s'dor(paras+ La atropina suprime la generación de sudor con fnes de termorregulación. Las fbras colinérgicas simp)ticas inervan las gl)ndulas ecrinas y los antimuscarínicos pueden actuar -)cilmente en los receptores muscarínicos .
FARMACOLOG%A CL%!ICA DE COM#$ES"OS A!"AGO!IS"AS DEL RECE#"OR M$SCAR%!ICO ■
Aplicaciones terapé'ticas Los antimuscarínicos pueden tener aplicaciones en algunos de los sistemas y órganos importantes, y en el tratamiento de intoxicación por agonistas muscarínicos.
A+ "rastornos del sistema ner1ioso central 0+ En*ermedad de #ar:inson+ #l tratamiento de la en-ermedad comentada suele basarse en una estrategia de poli-armacia, por0ue un -)rmaco solo no es totalmente efcaz para modifcar la evolución de la en-ermedad. $uchos de los -)rmacos antimuscarínicos usados con dicha indicación -ueron sintetizados antes de 0ue se dispusiera de levodopa. Su uso se
acompa4a de todos los e-ectos adversos 0ue se describir)n, pero unos pocos han seguido siendo +tiles como complemento en algunos pacientes.
