CURSO: FISIOLOGIA TURNO: MARTES 19:50 – 21:35 TEMA: RECEPTORES Y HORMONAS DOCENTES: VEREAU GUTIERREZ. MIGUEL ALUMNO: MENDIETA MEDINA. MARTIN
2013
RECEPTORES 1. DEFINICIÓN. Es una estructura no siempre proteica que capta la señal y la transforma en impulso nervioso. Este impulso es transportado al sistema nervioso central y procesado en distintas áreas dentro de la corteza cerebral, para proporcionar al individuo información de las condiciones ambientales que lo rodean y generar una respuesta apropiada. Pueden ser terminaciones especializadas que
nerviosas
sencillas
o
células
epiteliales
están en contacto con las neuronas. Pueden estar aislados o
agrupados formando los órganos de los sentidos. 2. CARACTERÍSTICAS Son transductores de energía. Son sensibles sólo a una forma de energía. Son sensibles a pequeñas intensidades de energía amplificando la señal hacia el
sistema nervioso. Son específicos ante determinados tipos de impulsos, esta especificidad para transmitir nada más que una modalidad de sensación se llama principio de línea
marcada. Provocan un determinado tipo de respuesta ante cada tipo de estimulo Algunos receptores poseen adaptación parcial o total a cualquier estimulo constante.
3. PROPIEDADES.
Unión reversible, con una afinidad elevada: Es la unión reversible el ligando por su receptor y se define por la reacción: Donde L es el ligando, R el receptor y LR el complejo ligando-receptor. La elevada afinidad del receptor por su ligando permite que este actué, a pesar de estar presente en concentraciones muy bajas.
Concentración sujeta a regulación por distintos factores: El número de receptores de una célula puede variar en grado considerable, y de esta manera modificar la respuesta al mensajero intercelular. Mecanismo por el cual se produce esta modificación a corto plazo es la internalización (especie de endocitosis) del receptor con degradación lisosómica posterior. A largo plazo, regula el número de receptores de una célula por medio de modificaciones en su transcripción.
Especificidad molecular y tisular:
En el LEC hay numerosas moléculas, muchas de ellas en concentraciones superiores a la de las moléculas de comunicación intercelular. La especificidad de los receptores hace que solo un mediador determinado (una molécula de cada mil millones presentes) sea el que se une al receptor. Se debe a que la estructura del mediador y en la del receptor hay sitios complementarios que permiten el ³reconocimiento´ mutuo, similar a un antígeno y un anticuerpo. También hay especificidad tisular; ejemplo; un mediador hormonal (ACTH) se distribuye de manera uniforme en el LEC que baña los tejidos del organismo, pero solo algunos (células endocrinas de la corteza suprarrenal) responden a la señal con un incremento de su actividad. Esto se debe a la presencia de receptores específicos en esas células. La presencia de receptores solo en estas células es lo que le confiere especificidad tisular al sistema de comunicación.
Utilización de mecanismos de transducción de señales. Son transductores de energía. Sensibles solo a una forma de energía Algunos receptores poseen adaptación parcial o total a cualquier estimulo constante
4. CUALIDADES DE UNA SENSACIÓN La sensación, también conocida como procesamiento sensorial, es la recepción de estímulos mediante los órganos sensoriales. Estos transforman las distintas manifestaciones de los estímulos importantes para los seres vivos de forma calórica, térmica, química o mecánica del medio ambiente en impulsos eléctricos y químicos para que viajen al sistema nervioso central o hasta el cerebro para darle significación y organización a la información. Esto, dependiendo de la particular forma de procesamiento de cada ser vivo (percepción).Dentro de una única modalidad podemos identificar diferentes cualidades: la luz consiste en colores; el olfato, en olores; el gusto, en sabores; el sonido, en tonos; las sensaciones cutáneas, en tacto, presión, calidez, frio, dolor. No podemos describir las cualidades de la sensación si no es por comparación con alguna otra cualidad; son esencialmente psicológicas. En algunos casos, sin embargo, la diferenciación de las cualidades tiene una base anatómica o fisiológica, como la especialización de los receptores. Algunos ejemplos son los tres tipos de conos en la retina, los diferentes tipos de bulbos gustativos y las manchas y ampollas del laberinto. Otras bases pueden implicar el solapamiento de áreas receptoras, o ciertas combinaciones de neuronas aferentes de receptores separan dos espacialmente. Nuestros conocimientos aunque extensos para explicar en su totalidad todas las cualidades de la sensación.
5. ESTRUCTURA ANATÓMICA Y FISIOLÓGICA.
Como todos los componentes celulares, los aceptores de membrana están en constante estado de movimiento y
recambio. La síntesis da
comienzo en el retículo
endoplasmático rugoso (RER) donde las proteínas destinadas a la membrana plasmática se sintetizan y son derivadas de otras proteínas, por la presencia de su secuencia de señal y otras determinantes conformacionales. Los Receptores inmaduros pasan al complejo de Golgi donde sufren algún tipo de modificación como glicosilación, acilación de ácidos grasos, formación de puentes disulfuro y en algunos casos escindidos en subunidades. El receptor probablemente sufre la fusión de vesículas en su trayecto desde el complejo de Golgi a la membrana plasmática, para luego ser incorporado a la membrana plasmática, quedando ya posibilitado de unirse a un ligando y traducir señales bajo circunstancias fisiológicas en que se produce la estimulación hormonal de las células. El tiempo de síntesis del Receptor estará en dependencia de su degradación, por tanto se mantiene un pool constante de Receptor (síntesis-degradación), y las alteraciones en la síntesis resultan en el cambio de su número y alteración de su función biológica. Lo más común de esta situación es la capacidad de muchas hormonas peptídicas para degradar sus propios Receptores, iniciando una regulación descendente de su número. Estos receptores pueden tener una o varias subunidades distintas y pueden dividirse:
Dimensión extracelular: es la porción que se une a la hormona, puede separarse totalmente de la membrana o fijarse a ella, estos tienen que variar para garantizar la unión debido a que las hormonas difieren mucho en su tamaño
molecular. Dimensión Transmembrana: Los cambios en la configuración del R debido a su unión con la hormona se transmiten a través del dominio transmembranal, son sumamente hidrofóbicos, para acomodar su asociación
con la membrana
plasmática. Dominio intracelular: Las porciones internas de los Receptores contienen las funciones efectivas que transmiten la información e inducen señales para acontecimientos postreceptor , la señal producida por la unión H-R , tiene múltiples vías efectoras que incluyen el AMPc, GMPc, ácido araquidonico , trifosfato de inositol, calcio y otros iones , como segundo mensajero
6. Clasificación:
Por su anatomía:
a) Encapsulados: hallamos, - Corpúsculos de Pacini - Corpúsculos de Meissner - Bulbos terminales de Krause (frio) - Bulbos terminales de Ruffini (calor) b) No encapsulados: hallamos, - Terminaciones libres amielinicas - Discos de Merkel Por su función:
Superfamilia
Familia Unidos a Canales Asociados a TK
Receptores para moléculas de comunicación intercelular
Membrana Asociados a proteína G
Intracelular
Citosólicos (clase 1) Nucleares (clase 2)
Grupo NMDA Nicotínicos TK Intrínseca (insulina – IGF 1) TK “prestada” (GH – PROL – Citocinas – EPO) TRH Dopamina AMPc Adrenalina.PTH HAD GMPc PNA Oxitocina Angiotensina PLC II PTH Glucocorticoides Mineralocorticoides Hormonas sexuales T3 Acido retinoico
Receptores de Membrana; existen 3 tipos: a) Unidos a canales: unión entre el mediador químico y el receptor provocara la apertura de un canal específico, con el cambio resultante en la conductancia iónica y
en el potencial de membrana. Ejemplos: receptor colinérgico nicotínico, receptor para GABA y el receptor para glutamato tipo NMDA. Grupo NMDA y nicotinicos: la unión correspondiente induce cambios metabólicos (por activación de una tirosincinasa o de una proteína G) responsables de la transducción. Estos receptores poseen 3 dominios: Dominio extracelular: presenta un grupo terminal
, cantidad variable de
sitios de glucosilación, varios residuos de cisteína con enlaces S – S, que brinda estabilidad a la estructura proteica tridimensional y a la región de unión del ligando natural. Dominio transmembrana: cadena rica en aminoácidos hidrófobos y no polares con configuración de -helice que atraviesa la bicapa una (receptores asociados con tirosincinasa) o siete veces (receptores asociados con proteína G) Dominio citosólico: inicia la cascada intracelular de señales, intervienen procesos de fosforilación, ya sea en residuos de tirosina o en residuos de serina/treonina La serina, treonina y tirosina contienen un grupo hidroxilo, estos aminoácidos pueden fosforilarse por la activación de cinasas. El grupo hidroxilo es sustituidos por un grupo fosfato, que lo dona el ATP, y su ruptura brinda la energía necesaria para que la reacción química tenga lugar. Resultado de la fosforilación se produce un cambio conformacional de la proteína, lleva a su activación. Primera proteína activada por la fosforilación es capaz de actuar como proteincinasa, para fosforilar a su vez otras proteínas (cadena de fosforilaciones). b) Asociados a TK: estos actúan a través de una enzima, la tirosincinasa (TK), la cual es activada al unirse el ligando al receptor. La actividad de TK no es propia, sino “prestada” por cinasas asociadas al receptor, denominadas JAK (Janus associated kinase), este es el caso de los receptores para GH, prolactina, distintas citocinas, eritropoyetina y leptina. Receptores con actividad tirosincinasa pueden tener una cadena única o estar formados por 2 “hemirreceptores” (para receptores de insulina e IGF1), compuestos por 2 cadenas (con dominio extracelular exclusivo) y
(con los 3 dominios). Ligando
se une a un “bolsillo” formado por las subunidades . Unión produce un cambio conformacional en las subunidades en
el
dominio
citosólico
de
estas
subunidades).
, que activa la TK (esta
Primera
respuesta
es
la
autofosforilación de este dominio en sus residuos tirosina. Receptor fosforilado, fosforila una o más proteínas, llamadas proteínas de anclaje [IRS-1, la mas estudiada,
su fosforilación lleva al ensamblamiento y activación de proteínas portadoras de grupos sulfhidrilo (
)].
La GH, prolactina, eritropoyetina, las interleucinas y la leptina; comparten estructura tridimensional común, con 4 porciones extensas de su cadena aminoacídica arrolladas en forma de -helice y en forma antiparalela. Similitud estructural y funcional entre los receptores para todas estas sustancias. En el caso de la GH, la unión hace que una segunda molécula del receptor se aproxime. Se forma un dímero que se incorpora al ligando en un complejo ternario (ligando + 2 receptores), luego de formarse el complejo se inician procesos de fosforilación en residuos tirosil del extremo carboxilo terminal del receptor. La actividad tirosincinasa es extrínseca al receptor y está dada por cinasas muy particulares denominadas JAK o janus associated kinases; tienen la propiedad de autofosforilarse, fosforilar el receptor dimerizado y otros sustratos que se unen a este ultimo. Los sustratos son factores de transcripción latentes denominados STAT (signal transducers and activators of transcription), se unen por medio de sus regiones SH2 al receptor activado. Proteínas STAS fosforiladas, se separan del receptor y se asocian para formar dimeros para cumplir un doble papel: nivel citoplasmático son señales de transducción y translocadas al núcleo, activan la transcripción de diversos genes. La cinasa JAK también fosforila proteínas de anclaje, como IRS, y Citocinas como MAPK. La activación del sistema IRS-1/P13K mediaría el efecto insulinosímil tras agregar GH
a células adiposas en cultivo. La MAPK interviene en respuestas de
crecimiento celular y proliferación iniciadas por la GH.
c) Asociados a proteína G: la mayoría de receptores pertenece a este grupo. Poseen los 3 dominios, en estos el componente transmembrana es mucho mas prolongado, adquiere el aspecto de una serpentina, que atraviesa la membrana celular siete veces. Pueden utilizar
o fosfolipidos/
como segundos mensajeros:;
producción de estas sustancias depende de la regulación de las enzimas correspondientes (adenilciclasa, guanililciclasa, fosfolipasa C) por proteínas G
(guanine nucleotide). Dividen en varias familias; proteínas activación y la inhibición de la adenilciclasa; canales de
. Proteína
y
, que median la
activa la fosfolipasa C y
activa los
o transducina, media la transducción de la señal lumínica en
los bastones de la retina, señales olfatorias son mediadas por proteína
. Proteínas
G tiene un papel importante en la transducción de señales del sistema endocrino, sistema nervioso y otros procesos locales mediados (prostaglandinas). Las proteínas G son proteínas reguladoras que tienen la propiedad de unir GTP para luego hidrolizarlo a GDP. Son heterodimeros, tres subunidades: una subunidad α, tiene el sitio de unión para el nucleótido (GTP o GDP) y brinda especificidad a la proteína; y las subunidades β y γ, son similares en todas la proteínas G y se asocian para formar una unidad funciona. En estado de reposo los componentes están ensamblados y el sitio de unión está ocupado por GDP. La unión ligando – receptor produce un cambio conformacional, en una región formada por la tercera asa intracelular y el extremo carboxiterminal. La unión del heterodimero-GDP al receptor activado provoca el reemplazo de GDP por GTP, en la subunidad α, y la separación de esta unidad del complejo β / γ. La proteína G se une a la adenilciclasa y la activa, con la consiguiente formación de AMPc. Esta activación se mantiene mientras las subunidades estén separadas y mantener la presencia de GTP. Una GTPasa presente en la subunidad α hidroliza el GTP a GDP, las subunidades vuelven a unirse y cesa la activación de la adenilciclasa y formación de AMPc.. Receptores intracelulares Existen diferencias estructurales entre sustancias, como cortisol, triyodotironina, acido retinoico y fármacos, como fenofibrato o rosiglitazona; tienen un mecanismo de acción muy similar. Tras difundirse por la membrana celular se unen a proteínas especificas del citosol o del núcleo celular, forman el complejo ligando-receptor, que se une al DNA nuclear e induce (o reprime) la transcripción de genes, con la consiguiente modificación de la síntesis de proteínas efectoras (enzimas, transportadores, etc.). Estos reguladores funcionan como reguladores de la transcripción activados por ligandos (hormonas, vitaminas, prostaglandinas y ácidos grasos modificados). Sus acciones biológicas son lentas, pueden tardar 30 minutos o algunas horas, pero también pueden requerir varios días. Receptores para hormonas esteroideas y triyodotironina tiene mas de 150 receptores, todos descienden de un mismo oncogén (v-erb A o virus de la eritroblastocis aviaria); los “parientes” son parecidos entre si, con tres porciones fundamentales: Dominio de unión la ligando: cercano al carboxilo terminal, contiene la región de activación de la transcripción denominado AF-2. Dominio de unión al DNA: presenta una homología estructural: tiene dos asas polipeptidicas de unos 10 – 20 aminoácidos cada una, con dos moléculas de histidina y dos de cisteína unidas entre si por un átomo de cinc, lo que confiere gran estabilidad a la estructura; los llamados “dedos de cinc”, que se unen al sitio de reconocimiento correspondiente en el DNA, en la región HRE (hormone response element).
Dominio N-terminal: variabilidad en su longitud y composición aminoacídica, algunos receptores pueden tener una función de activación transcripcional constitutiva (región AF-1). Las hormonas esteroideas actúan por medio de receptores de clase I, mientras que la triyodotironina, el calcitrol y el acido retinoico usan receptores de clase II. Receptores de clase I “libres”, se encuentran en forma de monómeros (ubicados en el citosolreceptores para glucocorticoides, o en el núcleo receptores para andrógenos, estrógenos y mineralocorticoides); asociados con un complejo de fosfoproteína llamadas “heat shock proteins” o hsp, que impiden la unión del receptor al DNA. Se separan cuando se une el ligando y el receptor, dos de estos complejos se unen para formar un homodimero, que posee una afinidad elevada por su sitio de unión (HRE) en el DNA. Luego sobreviene la activación de la transcripción génica, por reclutamiento de proteínas coactivadoras (como histona acetilasa, produce la apertura localizada de la cromatina y permite su transcripción) y de la RNA polimerasa II. Receptores de clase II “libres”; para T3, acido retinoico, calcitriol y otros factores reguladores de la transcripción (acidos grasos, prostaglandinas), no se asocian con proteínas hsp. Se hallan unidos a su HRE en el DNA, ya sea como homodimeros o formando heterodimeros con un receptor para acido retinoico (RXR). En este estado se asocian a proteínas correpresoras de la transcripción, mantiene “silenciado” el gen especifico en ausencia del ligando. Este se une a su receptor, el homodimero o heterodimero se estabilizan, complejo correpresor se disocia. Se produce el reclutamiento de coactivadores y de la polimerasa, se da la transcripción del gen específico. Uno o más productos que se forman en esta respuesta primaria pueden llevar a la inducción o represión de otros genes. Esta respuesta secundaria puede contribuir para “amplificar” los efectos iniciales, servir como “moderador”.
7. MECANISMO DE ACCIÓN. El receptor recibe el impacto del neurotransmisor y lleva a cabo la transducción (recibe una señal y transmite otra). El ATP necesario para la síntesis de neurotransmisor es proporcionado por las mitocondrias de la terminal presináptica.
Esta síntesis debe ser muy rápida, debido a que la cantidad del mismo almacenada en las vesículas se halla limitada para unos segundos o minutos de actividad plena. Los receptores
son
proteínas
bajo
control
genético.
Los receptores tienen dos componentes importantes:
Componente de fijación, que protruye al exterior de la membrana en el surco
sináptico, y fija el neurotransmisor liberado de la terminal presináptica. Componente ionóforo, que penetra de la membrana al interior de la neurona y puede ser de 2 tipos: o Conducto de iones activado químicamente -conductos activados por o
ligando-, cuyo paradigma es el NMDA -N-metil-D-aspartato-, Verdadero conglomerado o complejo de canales iónicos, que pueden ser de 3 tipos principales: Canales de sodio, Canales de potasio y Canales de cloruro.
Las neuronas regulan su actividad por mecanismos de retroalimentación que involucran a receptores de la terminación nerviosa, conocidos como autoreceptores. Ejemplo de autoreceptor es el receptor b2-adrenérgico en las terminaciones noradrenérgicas, que media muchas de las acciones fisiológicas de las catecolaminas endógenas Adrenalina y Noradrenalina, y es el blanco de varios agentes terapéuticos. 8. NEURORECEPTORES Los neuroreceptores son compuertas proteicas situadas en alguna de las muchas pequeñas protuberancias de las finas terminaciones de las dendritas o de la membrana del soma. Una neurona pequeña puede tener alrededor de quinientas de estas compuertas, mientras que las grandes neuronas piramidales de la neocortex, llegan a tener hasta veinte mil. Los neurotransmisores difundidos en la grieta sináptica interactúan químicamente con las compuertas proteicas de la neurona recipiente para producir su apertura, lo que influirá en la operación algebraica a cargo del soma que decide si se desata o no un nuevo ciclo de transmisión eléctrica sobre el axón respectivo.
9. AUTORECEPTORES. Es un receptor situado en la membrana de las células nerviosa presinapticas, sirve como una parte de un bucle de realimentación en la transducción de señales . Es sensible sólo a los neurotransmisores o las hormonas que se liberan por la neurona, en cuya membrana se encuentra el autorreceptor. Canónicamente, una neurona presináptica libera el neurotransmisor a través de una hendidura sináptica para ser detectado por los receptores en una neurona
postsináptica. Los autorreceptores en la neurona presináptica también detectarán este neurotransmisor y, a menudo funcionan para controlar los procesos internos de liberación, más generalmente la inhibición o la síntesis del neurotransmisor. Por lo tanto, la liberación de neurotransmisores está regulada por retroalimentación negativa. Autorreceptores son generalmente asociados a proteínas G-receptores (en lugar de canales iónicos transmisor- ) y actúan a través de un segundo mensajero. Un ejemplo de un funcionamiento autorreceptor se produce en la depresión de FPP (facilitación del potencial post-sináptica). Una célula de retroalimentación es activada por la despolarización parcial de la neurona post-sináptica. La célula retroalimentación libera un neurotransmisor a la que el autorreceptor de la neurona presináptica es receptivo. El autorreceptor causa la inhibición de los canales de calcio (afluencia desaceleración de iones de calcio) y la apertura de canales de potasio (aumento de flujo de salida de iones de potasio) en la membrana presináptica. Estos cambios en la concentración de iones efectivamente disminuir la cantidad del neurotransmisor original, publicado por la terminal presináptica en la hendidura sináptica. Esto provoca una depresión final sobre la actividad de la neurona postsináptica. Así, el ciclo de realimentación es completo.
10. RECEPTORES METABOTROPICOS. Liberan mensajeros intracelulares, como AMP cíclico, Calcio, y fosfolípidos por el mecanismo de transducción de señales. Estos segundos mensajeros activan proteínas quinasas, las cuales, fosforilan activando o desactivando canales al interior de la célula. En el caso de una despolarización, son los canales de Potasio que se cierran, en caso de hiperpolarización, los mismos canales son abiertos produciendo el aumento de cationes intracelulares.
11. RECEPTORES IONOTROPICOS. Producen una respuesta rápida al abrir o cerrar canales iónicos, que producen despolarizaciones, generando potenciales de acción, respuestas excitatorio, producen hiperpolarización o respuestas inhibitorias. En el primer caso, actúan canales de cationes monoiónicos como los de Sodio y Potasio, mientras que en el segundo caso, son los canales de Cloruro los que se activan. 12. CLASIFICACIÓN DE LOS RECEPTORES SENSORIALES.
CLASIFICACIÓN SEGÚN EL TIPO DE ESTÍMULO.
MECANORRECEPTORES. Reaccionan con la energía mecánica. Responden al tacto, posición del cuerpo, presión, gravedad, movimiento y audición
QUIMIORRECEPTORES. Responden al sabor y al olor, concentraciones de sustancias en la sangre, etc.
TERMORRECEPTORES. Reaccionan con los niveles de calor del medio externo y con el de los líquidos y órganos interiores. Detectan frío y calor.
ELECTRORRECEPTORES. Son específicos de algunos animales. Detectan la energía eléctrica.
NOCIRRECEPTORES. Son receptores específicos del dolor. Detectan daños físicos y químicos en los tejidos.
FOTORRECEPTORES. Reaccionan con las radiaciones luminosas. Permiten detectar imágenes del exterior, formas y colores.
CLASIFICACIÓN SEGÚN SU FUNCIÓN O UBICACIÓN.
EXTERORRECEPTORES. Entregan información acerca del ambiente externo. Gracias a ellos los seres vivos pueden orientarse
en
sus
desplazamientos, reconocer alimento, encontrar pareja, aprender, conocer el entorno, etc. Generalmente las sensaciones exterorreceptivas provienen de la superficie del cuerpo. Epidermis: se encuentran las terminaciones nerviosas libres que están especializadas para recibir nada más que el dolor; los discos de
Merkel
especializados
para
recibir
el
tacto
de
tipo
discriminativo o epicrítico; y los corpúsculos de Meissner especializados para recibir nada más que el tacto grueso o
protopáctico. Dermis: corpúsculos de Ruffini para el calor y corpúsculos de
Krause para el frío. Hipodermis: corpúsculo de Golgi que recibe fundamentalmente la
presión epicrítica; y los corpúsculos de Paccini que son las estructuras receptoras de la presión gruesa o protopática.
PROPIORRECEPTORES. Informan acerca de la orientación del cuerpo en el espacio y de la posición de los miembros. Se encuentran en el interior de los músculos, tendones y articulaciones. Los canales semicirculares del oído son los órganos propioceptores más importantes en muchos vertebrados. Gracias a las sensaciones propiocépticas el cuerpo humano puede caminar y correr con la vista vendada o en la oscuridad.
INTERORRECEPTORES. Están ubicados en las arterias, venas y vísceras. Son afectados por los cambios fisiológicos de las condiciones internas como pH, temperatura, presión osmótica, etc. Los interorreceptores incluyen a: Los mecanorreceptores sensibles a la presión sanguínea, Los quimiorreceptores sensibles a las concentraciones de O2,
CO2 y H+ y, Los sensores de temperatura del hipotálamo son también interorreceptores.
13. ENFERMEDADES DE LOS RECEPTORES. Los receptores mutantes pueden ganar o perder la función. Un ejemplo de la pérdida de la función de un receptor corresponde al tipo de la diabetes insípida nefrógena debida a la pérdida de capacidad inherente de los receptores V2 de la vasopresina mutados para mediar la concentración de la orina. A la inversa, la mutación con ganancia en la función del receptor del Ca2+ produce una inhibición excesiva de la secreción de la hormona paratiroidea y la hipocalcemia hipercalciúrica familiar. También las proteínas G pueden ser objeto de mutaciones de pérdida o ganancia de la función causantes de enfermedad. En una de las variantes del seudohipoparatiroidismo, una Gs α con mutación falla en la respuesta a la hormona paratiroidea y se producen los síntomas del hipoparatiroidismo, sin declinación alguna en las concentraciones circulantes de la hormona paratiroidea. La testotoxicosis constituye una enfermedad interesante que
combina la ganancia y la pérdida de la función. En este transtorno, una mutación activadora de la Gs α produce un exceso en la secreción de la testosterona y la maduración sexual prepuberal. Sin embargo dicha mutación resulta sensible a la temperatura y sólo se activa a la temperatura más o menos baja de los testículos (33°C); a 37°C, la temperatura normal del resto del cuerpo, la mutación es en una pérdida de función con la producción del hipoparatiroidismo y la disminución de la capacidad de respuesta a la TSH. Además, una mutación activadora diferente en Gs α se relaciona con las proporciones de piel pigmentada y bordes rugosos, y el hipercortisolismo en el síndrome de McCune – Albright. Esta mutación acontece durante el desarrollo fetal y crea un mosaico de células normales y anormales. Una tercera mutación en Gs α reduce la actividad intrínseca de GTPasa. En consecuencia, es mucho más activa de lo normal y se produce en cAMP en exceso, lo que origina hiperplasia y finalmente neoplasia en las células somatotropas de la hipófisis anterior. Los tumores somatotropos que provocan acromegalia, 40% tienen células con una mutación somática de este tipo.
HORMONAS 1. DEFINICIÓN. Son sustancias secretadas por células especializadas, localizadas en glándulas de secreción interna o glándulas endocrinas (carentes de conductos), o también por células epiteliales e intersticiales cuyo fin es la de afectar la función de otras células. También hay hormonas que actúan sobre la misma célula que las sintetiza (autocrinas). Son transportadas por vía sanguínea o por el espacio intersticial, solas (biodisponibles) o asociadas a ciertas proteínas (que extienden su vida media al protegerlas de la degradación) y hacen su efecto en determinados órganos o tejidos diana (o blanco) a distancia de donde se sintetizaron, sobre la misma célula que la sintetiza (acción autócrina) o sobre células contiguas (acción parácrina) interviniendo en la comunicación celular. 2. CLASIFICACIÓN. a. POR SU FUNCION. Neurosecretoras Tróficas Glandulares
Tisulares Sustancias mediadoras
b. POR SU COMPOSICIÓN QUIMICA. Hormonas Peptídicas. Derivados de aminoácidos. Hormonas Esteroides.
c. POR SU EFECTO. Locales. Generales 3. MECANISMO DE ACCIÓN. a. HORMONAS POLIPETIDICAS. Son producto de la traducción, sufren variaciones postraduccionales. 1. Preprohormona (Ribosoma del RER) 2. Prohormona (RER) 3. Hormona Activa (A. Golgi) Son almacenadas en vesículas hasta su secreción. Se liberan al espacio intersticial, luego pasan al torrente sanguíneo. Estimulo de un receptor de superficie. Despolarización membrana plasmática (Ca2+) Aumento de la concentración de AMPc Activación de protein kinasas que desencadenan la liberación hormonal. b. HORMONAS ESTEROIDEAS.
c. HORMONAS AMINAS.
4. PROPIEDADES.
Actividad. Concentraciones muy bajas efectos muy intensos Vida media. Por su actividad biológica deben ser degradadas y convertidas en productos inactivos para evitar su acumulación Velocidad y ritmo de secreción - Responde a estímulos ambientales o internos - Especificidad receptores
5. INTERACCION HORMONA-RECEPTOR. H Características del complejo: Adaptación inducida Saturabilidad Reversibilidad
+
R
->
[H-R]
La característica y naturaleza de la respuesta, dependerán de la especialización de la célula blanca, una misma hormona desencadena respuestas diferentes en células diferentes 6. HORMONAS HIPOFISIARIAS, CLASIFICACIÓN. Glándula Hormona
Acción principal
Mecanismo que controla su secreción
Tipo de molécula
Hormona de crecimiento (somatotropina)
Estimula el crecimiento del hueso, inhibe la Hormona (s) oxidación de la hipotalámica (s) glucosa, promueve la degradación de ácidos grasos
Proteína
Prolactina
Estimula la producción de leche
Hormona (s) hipotalámica (s)
Proteína
Estimula la glándula tiroides
Tiroxina en sangre; hormona (s) hipotalámica (s)
Glucoproteína
Cortisona en la sangre; hormona (s) hipotalámica (s)
Polipéptido (39 aminoácidos)
Glucoproteína
Hormona estimuladora de tiroides (TSH)
Hipófisis, lóbulo Hormona anterior Estimula la corteza adrenocorticotrófica suprarrenal (ACTH) Hormona foliculoestimulante (FSH)*
Estimula al folículo ovárico, espermatogénesis
Estrógeno en la sangre; hormona (s) hipotalámica (s)
Hormona luteinizante (LH)
Estimula la ovulación y la formación del cuerpo lúteo en las hembras y las células intersticiales en el macho
Progesterona o testosterona en la Glucoproteína sangre; hormona(s) hipotalámica (s)
7. BIOSINTESIS
Y
REGULACION
SECRETORA
DE
LAS
HORMONAS
HIPOFISIARIAS.
Biosíntesis. Se sintetizan en células especializadas, que con frecuencia se organizan en estructuras llamadas glándulas endocrinas, que vierten su producto al torrente circulatorio. Hay muchas hormonas que se sintetizan en células especializadas, pero no están agrupadas en estructuras determinadas: la insulina (células beta de los Islotes L del páncreas) y el glucagón (células alfa de los islotes L del páncreas). El páncreas no es glándula endocrina sino exocrina por su papel en la digestión. Una vez sintetizada y transportada por el torrente sanguíneo, la hormona es detectada por células que presentan receptores específicos para esa hormona, son receptores de naturaleza proteica, situados en el exterior o interior de la membrana plasmática. Tras la interacción hormona receptor se pone en marcha un mecanismo de transmisión de información que va a manifestarse en la modificación de determinadas acciones fisiológicas o metabólicas. La intensidad de la acción de una hormona depende de varios factores: velocidad de síntesis velocidad de segregación velocidad de degradación en el interior de las células que la producen transporte disponibilidad de receptores en las células tanto, cualitativamente,
cuantitativamente como a nivel de sensibilidad vida media de la hormona, tiempo que permanece sin degradarse fuera de las células que la sintetizan
Regulación de la secreción de hormonas La regulación puede ser nerviosa (un estímulo nervioso llega a la glándula secretora), hormonal (una hormona llega a una glándula secretora) o por metabolitos (una hormona provoca un cambio en la concentración en sangre de un metabolito que causa efecto sobre una glándula secretora). Estos tres mecanismos actúan inhibiendo o estimulando la secreción hormonal.
Retroalimentación Negativa. Una acción dada genera un efecto que modula (directa o indirectamente) en forma negativa a esa acción (la disminuye). Al estar la acción inhibida en mayor o menor grado, el efecto disminuye lo que
tiende a conservar el equilibrio original. Retroalimentación Positiva. El producto del tejido diana aumenta la producción, secreción y actividad de la hormona.
Variaciones Cíclicas. Cambios de estación. Etapas del desarrollo humano. Envejecimiento. Ciclo diurno. Ciclo del sueño. Ciclo estral.
Adrenocorticotrofina (ACTH)
Síntesis. Péptido de 39 aa, deriva de la proteína precursora de 266 aa, la POMC (proopiomelanocortina), que también genera otros péptidos como la lipotropina-β, la endorfina-β, la met-encefalina, la hormona estimulante de los melanocitos-α. (MSH-α) y la proteína del lóbulo medio similar a la corticotropina (CLIP). Su control genético radica en un gen del cromosoma 2 con tres exones. La ACTH se usa en clínica especialmente como prueba de reserva adrenal.
Secreción La secreción de ACTH es pulsátil y sigue un ritmo circadiano característico, con un máximo a las 6 hs. y un mínimo a medianoche, de importancia para el dosaje de la misma. La secreción de glucocorticoides suprarrenales, dirigida por la ACTH sigue un patrón diurno paralelo. La vida media biológica de la ACTH en la circulación es menor a 10 min.
Mecanismo de acción. Mediante un receptor de membrana, llamado receptor 2 de melanocortina, es un GPCR, actuando el AMPc como segundo mensajero biológico.
Prolactina (PRL)
Síntesis. Proteína de 198 aa, tiene débiles homologías con la GH y el lactógeno placentario humano, lo que refleja que estas hormonas derivan de un gen precursor común localizado en el cromosoma 6.
Secreción.
La secreción es pulsátil, con picos máximos durante el sueño, en la etapa de movimientos oculares rápidos. Los niveles séricos normales de PRL del adulto son algo mayores en las mujeres que en los varones, la máxima concentración ocurre entre las 4 y las 6 hs. La vida media circulante es de unos 50 min. Diversas situaciones como el embarazo, succión de los pezones durante la lactancia, tras la realización de ejercicio, ingestión de alimentos, relaciones sexuales, intervenciones quirúrgicas menores, la anestesia general, el infarto agudo de miocardio y otras formas de estrés agudo provocan elevaciones de los niveles séricos de PRL.
Mecanismo de acción. Utiliza receptores de la familia de citosina de tipo I, la unión del ligando produce dimerización de receptores, transduciéndose la señal por cascada de fosforilaciones, vía JAK-STAT (Janus kinase-signal transduction and activators of transcription).
Hormona de crecimiento (GH)
Síntesis. Es en realidad una mezcla heterogénea de diversos polipéptidos, de los cuales el más abundante es el de 22 kDa, hay otra variante de 20 kDa y las formas menos importantes se constituyen por dimerización o polimerización de las formas simples. Son sintetizados en el cromosoma 17, donde existen 5 genes distintos codificadores de la GH u otras similares.
Secreción. Durante el período neonatal las cifras de GH se encuentran en rangos patológicos, no alcanzándose el ritmo circadiano de pulsatilidad, característico de su secreción hasta los 3 meses de edad. En la niñez, descienden sus niveles hasta la pubertad donde vuelven a aumentar y se mantiene elevado hasta los 30 años, donde la secreción comienza a descender paulatinamente hasta la senectud. En el adulto, la secreción de GH es de tipo pulsátil, los niveles máximos se alcanzan por la noche, al comienzo del sueño.
Transporte. Se conocen al menos 6 proteínas transportadoras, denominadas IGFBP (IGF binding proteins) -1 a 6. La de mayor interés es la IGFBP-3 que se une a la IGF-I y II constituyendo un complejo ternario de 150 kDa. El 75% de toda la IGF-I va unida a ella. Sus niveles representan la suma de las IGF- I y II. La deficiencia de GH y la malnutrición se acompañan de niveles bajos de IGFBP-3. Los IGFBP 1 y el 2 regulan la acción local de los IGF en los tejidos, pero no se unen en cantidad apreciable al IGF-I circulante.
Mecanismo de acción.
Se une a receptores específicos situados en diversos tejidos, pero fundamentalmente en el hígado. El receptor de GH es una proteína sintetizada por un gen situado en el cromosoma 5. Cuando la GH se une al receptor provoca su dimerización, esto facilita la activación de diversas proteínas como la llamada tirosina-quinasa del grupo JAK2, lo que condiciona la fosforilación tanto de la JAK2 como del propio receptor de GH. Este fenómeno provoca que se activen en cascada diversas moléculas que actúan como amplificadores de señal intracelular. Entre ellas tenemos las proteínas asociadas a los microtúbulos (MAP), los sustratos del receptor de insulina (SRI), el fosfatidilinositol 3’ fosfatoquinasa, el calcio libre intracelular, los factores de transcripción STAT y la proteínaquinasa C. Todas estas moléculas actúan sobre receptores nucleares, haciendo que se expresen diversos genes, que o bien condicionan respuestas de tipo agudo a la acción de GH, como las producidas por la expresión de diversos oncogenes que hacen proliferar clones celulares, o de tipo crónico, como las inducidas por la expresión del gen del factor de crecimiento similar a la insulina tipo I (IGF-I). Todos estos fenómenos finalmente modifican la actividad enzimática celular y provocan su proliferación y crecimiento
Gonadotrofinas: Folículoestimulante (FSH) y Luteinizante (LH)
Síntesis. Son hormonas glucoproteicas compuestas por 2 subunidades: α y β. La subunidad α es común a TSH, hCG, LH y FSH, y la β es variable y determina la actividad biológica específica. El gen de la subunidad α se halla en el cromosoma 21. El de la β-FSH en el cromosoma 11, y el de la β-LH en el cromosoma 19.
Secreción. Tanto FSH como LH se segregan fundamentalmente bajo el estímulo pulsátil (cada 2 hs. aproximadamente) de la GnRH. La respuesta hipofisaria de la FSH y la LH a la GnRH varía considerablemente a lo largo de la vida. Aparecen inicialmente en el feto, aproximadamente a las 10 semanas de gestación. La GnRH desencadena un aumento brusco de gonadotrofinas en los 3 primeros meses después del parto. La respuesta y niveles de la FSH es mayor que la de la LH antes de la pubertad. Sin embargo, con la pubertad aumenta la sensibilidad para la LH y comienza la secreción pulsátil de LH, inicialmente durante el sueño. Más adelante y durante los años de vida fértil, estas pulsaciones aparecen a lo largo del día y la respuesta de LH es mayor que la de FSH. Tras la menopausia, se elevan los valores de las gonadotrofinas, aumentando más los de FSH que los de LH.
Mecanismo de acción. Se une a receptores de membrana desencadenando la formación de AMPc.
Hormona estimulante de la tiroides (TSH)
de tipo GPCR,
en testículo y ovario,
Síntesis. Hormona glucoproteíca de 31 Kda compuesta de subunidades α y β, la β es específica de esta hormona. El alcance y la naturaleza de la modificación de los hidratos de carbono están regulados por la estimulación de la TRH e influyen en la actividad biológica de la hormona.
Secreción. La TRH es el regulador positivo principal de la síntesis y secreción de TSH. La dopamina, glucocorticoides y somatostatina suprimen la TSH. Su liberación es de forma pulsátil y presenta un ritmo circadiano, alcanza su nivel máximo por la noche, sin embargo sus variaciones son moderadas en comparación con las demás hormonas hipofisarias debido a la amplitud baja de las pulsaciones y a la vida media relativamente larga de TSH Por lo que una determinación en cualquier momento es adecuada para valorar su nivel circulante.
Mecanismo de acción. Se une a receptores de membrana acoplado a proteínas G (GPCR).El receptor de TSH estimula tanto a la adenilato ciclasa como a la fosfolipasa C.
Antidiurética (ADH) o Vasopresina
Síntesis. Es un nonapéptido compuesto por un anillo disulfúrico de 6 miembros y una cola tripeptídica (asparagina, prolina y lisina), fundamentales para su actividad biológica. La ADH se origina de una preprohormona con 168 aa. Contiene una secuencia de péptido señal cuya función es asegurar la incorporación de la preprohormona a los ribosomas de las neuronas de los núcleos supraópticos y paraventricular del hipotálamo. La remoción del péptido señal da origen a una prohormona con 145 aa que es transportada en gránulos neurosecretorios a través del tallo hipofisario. Esa prohormona sufre la acción de endo y exopeptidasas, monooxigenasas y liasas, originando tres polipéptidos: la vasopresina, la neurofisina II y copeptina (un glucopéptido).
Secreción. El estímulo fisiológico primario es la osmolaridad plasmática (variaciones del 1% son capaces de inducir cambios en la liberación de ADH), la cual es reconocida por células hipotalámicas especializadas que se denominan osmorreceptores, que son sensibles a cambios pequeños de las concentraciones plasmáticas de sodio y ciertos solutos. Otros estímulos importantes es el cambio del volumen circulatorio y la tensión arterial, que es detectado por barorreceptores localizados en el corazón y otras regiones del sistema vascular (aurícula izquierda para la presión baja y; en la aorta y seno carotídeo para la presión alta). En general hay una potenciación de estímulos osmóticos y volumétricos, pero cuando hay reducción de volumen o hipotensión arterial grave se produce una secreción máxima de ADH, aun cuando se acompañe de una osmolaridad baja; de esta forma,
se supedita el mantenimiento de la osmolaridad a la corrección de la depleción de volumen o la hipotensión arterial grave.
Mecanismo de acción. Mediada por receptores acoplados con proteína G. Se conocen 3 tipos de receptores: Los receptores V1 activan a la fosfolipasa C. Se localizan en el músculo liso de los vasos sanguíneos y del tubo digestivo, hígado e hipotálamo. Existen 2 subtipos de éstos, los V1a (hepático) y los V1b.
Los receptores V2 se localizan en los túbulos distales y túbulos colectores medulares del riñón. Activan a la adenilciclasa e inducen la emigración a la superficie luminal de las células de unas proteínas intracelulares, las acuoporinas (AQP), son pequeñas proteínas integrales de membrana no polares que funcionan como canales de agua. En general, la permeabilidad intrínseca al agua de las AQP no está sujeta a regulación, por lo que la permeabilidad de la membrana celular está determinada por el número de AQP presentes en la misma.
Los receptores V3 se localizan en la hipófisis, los cuales no están muy estudiados. Oxitocina
Síntesis. Es un nonapéptido, de estructura similar a ADH, que solo difiere en 2 aa. Es formada en el núcleo paraventricular.
Secreción. Se libera ante diferentes estímulos: o Neurológicos y/o psicológicos: es estimulado por la anticipación del amamantamiento e inhibida por el estrés en lo cual intervendría la activación del sistema nervioso simpático y la liberación de noradrenalina y adrenalina. o Hormonales: estrógenos inducen su secreción y progesterona inhibe. o Mecánicos: succión del pezón, distensión vaginal y uterina estimulan su secreción.
Mecanismo de acción. Se une a receptores acoplados a proteínas G, activa a la fosfolipasa C con estimulación de la vía de los inositoles, lo que conduce a un aumento de la concentración intracelular de calcio. La principal fuente de entrada de calcio es a través de los canales dependientes de voltaje tipo L. Los receptores de membrana se localizan tanto en el tejido uterino como en el mamario. Los receptores aumentan en número por la presencia de estrógenos y disminuyen por la de progesterona.
8. EFECTOS BIOLOGICOS MÁS IMPORTANTES. Acción sobre mecanismos de transporte en membranas celulares Modificación de la actividad enzimática de manera rápida y transitoria. Acción sobre la síntesis de proteínas lenta y persistente, actúa a nivel del ADN.
Bibliografía.
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Revista de Endocrinología y Nutrición. Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología.
Fisiología tiroidea Dr. Arturo Villena. www.upch.edu.pe/facien
