N
PIRIDINAS, QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS
N
N
N
N
N
PIRIDINAS
N
Sistema heter hetero o c íc lic o má s p a rec id o a l b enc eno: eno : Estr Estruc uc tur tura Esta b ilid a d g e nera nera l Re siste nci nc ia a la o xid a c ió n Estruc truc tura tura s d e Le wis simila imilarre s
Thomas Anderson
Grupos dona dores de elec trones Grupos atractores de elec trones
aumentan el PKa disminuyen el PKa
MÉTODOS DE SÍNTESIS •
•
•
•
No existe una síntesis práctica a gran escala para la obtención de piridinas. Muchas de las piridinas se obtienen con mayor facilidad a pa rtir de sustitución direc ta de otras más sencillas.
Síntesisde Hantzsch Síntesisde Bohlmann-rantz
Síntesis de Hantzsch Se efectúa mediante la condensación de un β-ceto éster con un aldehído, en presencia de amoniaco, para dar una dihidropiridina, que se oxida para obtener la piridina correspondiente.
Prim e r p a so : formac ión de un compuesto α,β insaturado por
condensación.
Se g u n d o p a so : Formac ión de una enamina éster.
Te rc e r p a so : Adición tipo M ichael
REACCIONES DE SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA
Puede llevarse a c abo sólo en c ondiciones drásticas.
La sustitución electrofílica de la piridina e iones piridinio, se produc e en preferenc ia en la posic ión 3 debido a l esta do de transición que es más favorable desde el punto de vista energétic o y que se produc e c ua nd o el a ta que se efec túa en dicha posición. •
H
H
H
E
E
E
N H
N
E
H
N E
N
H
E
N
N
N
E
-H
N
Los sustituyentes alquilo activan al grupo de la piridina favorec iendo la sustitución elec trofílica.
CH3
CH3
NO2
KNO3 fumante H2SO4 100 0C, 5 horas
H3C
N
CH3
H3C
N
CH3
93%
H3C
H3C
SO3H
20% Oleo HgSO4 220-230 0C, 16 horas N
N 23%
NITRACIÓN La baja rea ctividad de la piridina se refleja en las condiciones bajo las que reacciona.
El par de electrones no compartidos del átomo de nitrógeno es la posición más reactiva ante un electrófilo y favorece cinéticamente la formac ión de una sal de piridinio.
Un grupo 2-amino dirige al electrófilo entrante a posición 5:
•
Un grupo 3-amino orienta a la sustitución en posición 2:
•
Un grupo 4-amino dirige el ataque a la posición 3:
•
REACCIONES DE SUSTITUCIÓN NUCLEOFÍLICA La pronunciada reac tividad de las posiciones ϒ y α se puede atribuir al hec ho de que la adic ión en estas posic iones permite que la carga negativa resida parcialmente sobre el átomo N electronegativo.
•
Favorable
NH2
-
-
H
H N
N
NH2
N
NH2
H
N
N
NH2
-
NH2
Desfavorable
NH2
H
-
H
-
N
NH2 H
N
Se pueden usar reactivos de Grignard y de organolitio. Los compuestos de litio se emplean de preferencia, porque su nucleofilida d es mayor. Li
Tolueno
110 0C, 8 horas/despues H2O
N
C6H5
N
Io n h id róx id o , reac ciona sólo en condiciones forzadas
•
NaOH
N CH3
K 3Fe(CN)6 H2O
OH N CH3
H
N
O
CH3
Io n e s c ia n u ro o h a lo g e n u ro no reaccionan, pero atac an con
•
fac ilidad a las sales de piridinio y de alcoxipiridinio.
Io n c ia n u ro : predomina ataque en posición 2. NC
H
NaCN N OCH3
0-20 0C (65%)
N
N
OCH3
OCH3
N
N
CN
*Excepciones Sustituyente 1 de gran tamaño
-CH3OH
H
H2O
CN
(20-25%)
CN
(75-80%)
CN
NaCN
•
H2O N
N
(42%)
O(CH2)8CH3
Sustituyente en posición 3
•
CN CH2COOC 2H5
CH2COOC 2H5
CH2COOC 2H5
NaCN N OCH3
H2O 0-20 0C
N
(36%)
N
(7.4%)
CN
N-ÓXIDOS •
Aumentan la intensidad electrónica en diversas posiciones del anillo, o a la inversa, dependiendo del reactivo frente al cual se encuentren.
N
N
N
N
N
N
N
O
O
O
O
O
O
O
Ata que elec trofílic o puede produc irse en la posic ión 3 o 4 dependiendo de que la reaccion se efectúe con una base libre o con el ácido conjugado. NO2 H
NO2
Fumante HNO3 N
H2SO4 90 0C, 14 horas
NO2
H
NO2
H
-H N N
N
N
O
O O
O
O
La nitración se efectúa mediante ataque sobre la base libre y ocasiona la formac ión rápida del derivado nitrado en posición 4. C uando esta posic ión está oc upada la nitración no se produce.
QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS •
•
Unión de un anillo benc énico con una piridina. Estas sólo difieren en la posición del nitrógeno: Las quinolinas están en posición 1 Las isoquinolinas están en posición 2. –
–
N
N
Quinolina
Isoquinolina
PROPIEDADES •
•
•
•
•
•
Son débilmente básicas Tienen rea ctividades aproximadamente iguales Son mas reac tivas que la piridina Observac iones experimentales efectuada s en reac ciones de oxidación, sugieren que estas moléculas se asemejan al naftaleno, porque el ca rác ter del doble enlac e es más fuerte en las posiciones 1,2 – 3,4 – 5,6 – 7,8. La densidad electrónica ejerce una importante influencia en las reacciones y en la reac tividad de los sustituyentes. Al igual que en las piridinas los electrones del nitrógeno no influyen en la estabilidad de la carga del anillo.
MÉTODOS DE SÍNTESIS QUINOLINAS: • • • •
Síntesis De Skraup. Síntesis De Friedlander Y Pfitzinger Síntesis de C onrad-Limpach-Knorr Síntesis de C ombes
ISOQUINOLINAS: • • •
Síntesis de Bischler-Napieralski Síntesis de Pictet-Spengler Síntesis De Pomerantz-Fritsch
SÍNTESIS DE SKRAUP
Prim e r pa so : Deshidratac ión del glicerol a acroleína
Se g u n d o p a so : Adición de Michael, de la amina al componente α -β
insaturado. Te rc e r p a so : sustitución electrofílica sobre el anillo C u a rto p a so : deshidratac ión y oxida ción. OH
H
N H
N H
O +
H
NH2
HOH H
OH
-H
-H2O
N H
N H
-H
O N H
H
N
N H
REACCIONES DE SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA
Requieren c ondiciones menos drásticas que las necesarias para las piridinas.
En medio fuertemente á c ido, se lleva a c abo media nte á cidos c onjugados c orrespondientes y produc e sustituc ión en las posiciones 5 y 8. NO2
(1) HNO3, H2SO4 0 0C, 30 minutos (2) base
N
N
N
(52%)
NO2
(48%)
NO2
(1) HNO3, H2SO4 N
0 0C, 30 minutos
N
(2) base (90%)
N
(10%) NO2
En medio menos ác ido, la quinolina experimenta sustitución inicialmente en posición 3, seguida de reac cion en posición 6 y8. NO2
HNO3 0.7% de isomeros 6 y 8
(CH3CO)2O 100 0C, 1 hora
N
N
NITRACION DE N-ÓXIDOS: QUINOLINA
NO2
HNO3 2H2O
N
H2SO4 70 0C, 2 horas
N O
O
ISOQUINOLINA NO2
HNO3 H2SO4
N O
N
N
25 0C
O
O
(81%)
NO2
(9%)
REACCIONES DE SUSTITUCIÓN NUCLEOFÍLICA
Generalmente se observa ataque del nucleófilo en el ca rbono 2 de las quinolinas y en el carbono 1de las isoquinolinas (a menos que estas posiciones estén ocupa das). C6H5MgBr (C2H5)2O N
H N
C6H5
CH3 CH3
C6H5MgBr (C2H5)2O (2)
N
N
C6H5
O
150 160 0C
N
CH3CH2MgBr
N H3CH2C
