AMPLIACIO N DE QUI AMPLIACIO QUIMICA ORGA NICA AV ORGA AVANZA ANZADA. DA. QUIM ICA DE DE HETEROCICLOS Capítulo 6. Biciclos condensados de compuestos heterociclos aromáticos de seis eslabones.
Bibliografía
Heterocyclic Chemistry. M. Sainsbury. The Royal Society of Chemistry, !!1. "SB# !$%&'!'$ (&$(. Heterocyclic Chemistry. ). *. )oule, +. Mills, . -. Smith. Stanley Thornes, 1/. "SB# !$/'%/$ '!($' Contenido
Quinolinas e iso0uinolinas 2ro2iedades. Reacti3idad 0uímica S 4*r, S#*r. Reacciones en cadenas laterales. Reacciones de 0uinolinio e iso0uinolinio. Síntesis de 0uinolinas e iso0uinolinas. 5tros ciclos.
6.1. Quinolinas e isoquinolinas: propiedades. 46isten dos estructuras neutras formadas 2or la fusi7n de un anillo de benceno y otro de 2iridina 8ben9o2iridinas: y son 0uinolina 8 ben9o;b<2iridina: e iso0uinolina 8ben9o;c<2iridina:. 4l is7mero con car=a es la ben9o;d<2iridina denominado cati7n 0uinoli9inio.
>as 0uinolinas e iso0uinolinas son heterociclos muy im2ortantes ya 0ue sus estructuras se encuentran en muchos alcaloides 0ue 2resentan acti3idad biol7=ica. >a 0uinina, a=ente antimalarico, es un e?em2lo de alcaloide 0uinolínico. @or otro lado la morfina, una tetrahidroiso0uinolina, es un alcaloide 0ue se encuentra en el lAte6 8sa3ia: de la cA2sula de las semillas de la ama2ola o adormidera 8 papaver somniferum:. >a morfina y su diacetal, la heroína, se utili9an 2ara el control del dolor se3ero. >a 2a2a3erina tambin se e6trae de la adormidera y se utili9a como rela?ante muscular. >as 2ro2iedades 0uímicas de estas estructuras 3ienen determinadas, en =ran medida, 2or la unidad de 2iridina. ebido a la 2resencia del 2ar electr7nico del nitr7=eno 0ue no 2artici2a en la nube π del ciclo, son heterociclos con carActer bAsico, 0uinolina 2+a D ', y Química de Heterociclos | Biciclos c ondensados de heterociclos de seis miembros
1
iso0uinolina 2+a D &,'. @or ello 2resentan tendencia a unirse con electr7filos 2or el sitio del nitr7=eno. >as estructuras resonantes neutras de 0uinolina muestran dos contribuciones de marcado carActer 0uinonoide y una estructura donde el anillo del heteroAtomo e6iste en la forma de 1,E$dieno. >a 2resencia de la 2iridina se refle?a en las formas can7nicas ani7nicas de las cuales las mAs im2ortantes son las 0ue mantienen el benceno intacto con car=a 2ositi3as en C$ y C$'.
>as lon=itudes de enlace estAn de acuerdo con las estructuras resonantes mostradas de tal forma 0ue las distancias 1,$, &,($, y /,%$ son mAs cortas 0ue las distancias C$C en el benceno. Hay tambin 2resente un momento di2olar de .1 en la direcci7n del Atomo de nitr7=eno. 4n el caso de iso0uinolina se obser3a un com2ortamiento muy similar, siendo la 2osici7n C$1 la Fnica 0ue mantiene la inte=ridad del carbociclo.
6.2. Reactividad química: S !r" S# !r. *l tratarse de un sistema bicíclico, tanto 0uinolina como iso0uinolina, 2uede obser3arse la reacci7n sobre el anillo de benceno o sobre el anillo de 2iridina. *l estar el se=undo desacti3ado 2ara las S 4*r, este ti2o de sustituci7n se da sobre el anillo bencnicoG 2referentemente en las 2osiciones C$&, y C$%.
>os Acidos de Brnsted y de >eIis reaccionan tanto en 0uinolina como en iso0uinolina en el nitr7=eno 2ara formar la sal de corres2ondiente con lo 0ue se 2lantea la cuesti7n sobre la naturale9a de la es2ecie sustrato, si es la 8iso:0uinolina o el cati7n 8iso:0uinolinio. @or e?em2lo, la nitraci7n de 0uinolina con H S5', H#5E a ! C se da en C$& y C$% en i=ual 2ro2orci7n. >a 2rimera reacci7n es la 2rotonaci7n de la 0uinolina. >a adici7n en C$& y C$% mantienen el anillo de 2iridina. Sin embar=o usando nitrato de acetilo a ! C se obtiene E$ nitro0uinolina. *mbas reacciones se dan 2or caminos diferentesG en el se=undo caso se 2rocede a tra3s de una adici7n 1,'. º
º
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NO2 HNO3, H 2SO4 0ºC
N
NO2
+
N H
NO2 -2H+
+ N
N H
NO2 51 %
O O
O N
OAc
N NO2
49 %
OAc
+
NO2
NO2
NO2 H
O
N
N
AcO-
N NO2
N
4n el caso de iso0uinolina tenemos el mismo com2ortamiento con la sal3edad de 0ue el is7mero C$& se obtiene en mayor 2ro2orci7n. 4n este ciclo no es 2osible la adici7n 1,' .
>a sulfonaci7n con 7leum a ! C en 0uinolina 2roduce 2referentemente el Acido %$sulf7nico 2ero debido al efecto estrico con el nitr7=eno cercano a mayores tem2eraturas isomeri9a a la 2osici7n C$&. 4n iso0uinolina, la sulfonaci7n se da e6clusi3amente en C$(. º
>a reacti3idad de #$76idos en estos ciclos es muy similar a la descrita 2ara 2iridina. >a nitraci7n de #$76ido de iso0uinolina se da en C$& y C$% a tra3s de la es2ecie o6í=eno 2rotonado. >a reacci7n con cianofosfonato de dietilo con3ierte tanto #$76ido de 0uinolina como de iso0uinolina en el corres2ondiente cianoderi3ado.
>os haluros de al0uilo y los haluros de acilo reaccionan directamente con el nitr7=eno bAsico 2ara dar sales de N$al0uil o N$acil8iso:0uinolinio. Mientras las sales de N$al0uilo son estables, las de N$acilo son inestables y tienden a hidroli9ar rA2idamente incluso con el a=ua atmosfrica. >a S #*r en ambos ciclos se da en 2osiciones α al nitr7=eno. 4n iso0uinolina la 2osici7n 3ecina C$E no es acti3a debido a 0ue el intermedio rom2e la aromaticidad del anillo bencnico.
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E
4n la reacción de Chichibabin, 0uinolina reacciona con 2otasamida 8+#H : en amoniaco lí0uido a $/! C 2ara dar $amino$1,$dihidro0uinolina 0ue es o6idada con 2erman=anato 2otAsico a la º
misma tem2eratura 2ara obtener $amino0uinolina.
>a 2resencia de hal7=eno en el ciclo fa3orece la sustituci7n aromAtica tanto en 0uinolina como en iso0uinolina.
>a reacci7n es re=ioseleci3a con aminas menos nucle7filas. 4n el caso de E$bromoiso0uinolina el mecanismo im2lica un ata0ue en C$1 se=uido de una a2ertura del ciclo 0ue finalmente e3oluciona a E$aminoiso0uinolina. 4ste mecanismo se denomina *#R5RC 8adici7n nucle7fila con a2ertura y cierre de ciclo:.
4l mecanismo de reacci7n 2udo determinarse utili9ando marca?e isot72ico en el nitr7=eno. >os amino deri3ados e6isten como amino taut7meros y la forma imino no se obser3a. 4n medio Acido reaccionan a tra3s del nitr7=eno del heterociclo. >as formas 2rotonadas de y '$ amino0uinolina 2resentan formas resonantes, 2ero '$amino0uinolina es mAs bAsica 0ue el is7mero en C$, 2osiblemente debido a la cercanía de las car=as en el corres2ondiente cati7n.
>as sales de N$acilo o N$sulfonil8iso:0uinolinio 2uede ser atra2adas con el i7n cianuro 2ara formar un intermedio conocido como aducto de Reissert. >a eliminaci7n el =ru2o acilo o sulfonilo mediante hidr7lisis bAsica forma el corres2ondiente nitrilo, $ciano0uinolina o 1$ cianoiso0uinolina.
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'
>a 2osici7n C$ en el caso del aducto de Reissert de la 0uinolina 2resenta un hidr7=eno Acido 0ue 2uede ser abstraído con una base 8+5H o #a5H:. >a car=a ne=ati3a estA estabili9ada 2or el =ru2o ciano y el nitr7=eno 3ecinal. @uede utili9arse esta reacci7n 2ara funcionali9ar la 2osici7n C$ en 0uinolina y C$1 en iso0uinolina. NaOH 50% N R
NaOH 50%
CN CH2Cl2, BnCl O
N O
CN
N
R
>os 0uinolinoles y iso0uinolinoles en el cual el o6í=eno no estA en 2osici7n diferente a y ' 2ara 0uinolina y 1 y E 2ara iso0uinolinas estAn en forma hidro6ilo. >as $ y '$0uinolinolas y 1$iso0uinolinona estAn en su forma ceto como indica su nomenclatura. 4n el caso de E$ o6iiso0uinolina ambas estructuras 8hidro6ilo y ceto: tienen una misma estabilidad tal 0ue la es2ecie mayoritaria de2ende del disol3enteG en medio no 2olar a2r7tico se encuentra en forma hidro6ilo 8es2ecie sin color: y en medio 2olar 2r7tico estA en forma ceto 8es2ecie con color amarillo:. >as reacciones de S4*r sobre las 8iso:0uinolinonas de2ende del 2H de la reacci7n 2roducindose la 2rotonaci7n del o6í=eno del carbonilo. * menor 2H se obser3a reacti3idad sobre este cati7n.
6.$. Reacciones en cadenas laterales. >os $al0uil y '$al0uil0uinolina así como 1$al0uiliso0uinolina 2resentan 2osiciones 0ue 2ueden ser acti3adas tanto en medio Acido como bAsico. >a es2ecie acti3ada es una enamina.
>a funci7n N$76ido fa3orece la reacti3idad de la 2osici7n al0uílica fundamentalmente en la 2osici7n C$. 4n el caso de 1$aceto6i$$metil$0uinolinio se obser3a una trans2osici7n del =ru2o aceto6i.
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&
AMCPB N
CH2Cl2
H2O/-OH
Ac2O N
N
O
O
O
N O
N O
OH
4stas reacciones tambin se obser3an en '$al0uil0uinolina. e i=ual forma en el caso de iso0uinolina, aun0ue tan solo en los deri3ados 1$al0uiliso0uinolina.
6.%. Reacciones de quinolinio e isoquinolinio. >a 2ro2iedad característica de estas sales es facilidad 2ara reaccionar con nucle7filos los cuales se adicionan en las 2osiciones C$ en 0uinolinas y C$1 en iso0uinolina. *niones como hidr76ido, hidruro y nucle7filos or=anometAlicos se aJaden con facilidad. >os 2roductos resultantes, dihidroheterociclos, se o6idan o dis2ro2orcionan si no se mane?an con cuidado.
4n 0uinolina, la 2osici7n mAs reacti3a es la C$, en condiciones re3ersible, se 2uede obtener el aducto termodinAmico en C$' donde la con?u=aci7n con el nitr7=eno se consi=ue a tra3s de la formaci7n de una enamina.
6.6. Síntesis de quinolina e isoquinolinas. Hay tres a2ro6imaciones =enerales a la síntesis de 0uinolinas e iso0uinolinas 2artiendo de 2recursores no heterocíclicos.
6.6.1. Quinolinas a partir de arilaminas y compuestos 1,3-dicarbonílicos.
*nilinas reaccionan con com2uestos 1,E$dicarbonílicos 2ara dar intermedios 0ue tras ciclar en medio Acido =eneran el heterociclo.
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(
>a síntesis de Combes im2lica la reacci7n de com2uestos carbonílicos con arilaminas en Acido concentrado. >a eta2a de ciclaci7n es una sustituci7n electr7fila desde el o6í=eno de la amino$enona se=uida de 2erdida de a=ua.
>a síntesis de Conrad-Limpach-Knorr es muy similar a la anterior 2ero usa β$ cetosteres como material de 2artida 2ara obtener 0uinolonas. *nilina y β$cetoesteres reaccionan a ba?a tem2eratura 2ara dar el 2roducto cintico, '$0uinolonas. * mayor tem2eratura se obtienen $0uinolonas.
6.6.2. Quinolinas a partir de arilaminas y carbonilos , -insaturados.
>as anilinas reaccionan con sistemas carbonílicos α,β$insturados en 2resencia de un a=ente o6idante 2ara dar 0uinolinas. 4s 2osible utili9ar =licerol 2ara =enerar in situ acroleína necesaria 2ara obtener 0uinolinas no sustituidas. >a síntesis de Skraup utili9a anilina, =licerol en Acido sulfFrico concentrado y un a=ente o6idante sua3e. #itrobenceno o Acido arsnico son los reacti3os clAsicos en esta reacci7n.
*nilinas con sustituyentes en 2osici7n meta 2ueden orientar a 0uinolinas sustituidas en C$& y C$/. 4n =eneral, sustituyentes electr7n dadores orientan la formaci7n de ciclo en 2osici7n 2ara 80uinolinas C$/ sustituidas:. Meta$haloanilinas orientan 2referentemente a C$/. @or otro lado, sustituyentes electr7n atrayentes orientan a la meta.
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/
6.6.3. Quinolinas a partir de orto-acilarilaminas y compuestos carbonilos.
>a síntesis de -riedlKnder se basa en la condensaci7n de una cetona o aldehído 0ue 2oseen un =ru2o α$metileno y orto$acilanilinas con catAlisis Acido o bAsica. >a orientaci7n de la condensaci7n de2ende de la orientaci7n del enolato o enol formado.
6.6.4. so!uinolinas a partir de arilalde"ídos y aminoacetales.
*ldehídos aromAticos reaccioinan con aminoacetal 8,$dieto6ietanamina: 2ara =enerar intermedios imínicos 0ue 2ueden ciclar en medio Acido 2ara dar iso0uinolinas. >a síntesis de Pomeranz-Fritsch se lle3a a cabo en dos 2asos. 4n el 2rimero, el aldehído reacciona con el aminoacetal 2ara formar la imina. >as condiciones 2ara la ciclaci7n suelen ser re0uerir el uso de Acidos concentrados y altas tem2eraturas. 4n estas condiciones la hidr7lisis de la imina 2uede ser un 2roblema 2or lo 0ue 2uede lle3arse a cabo una reducci7n con #aBH ' o HL@t. Como el 2roceso de ciclaci7n es electrofílico, ste se fa3orece con sustituyentes electr7n dadores en el anillo. EtO H
OE
OEt
O
OEt
EtO H2N
N MeO
EtO NaBH4
HN MeO
OMe OMe
MeO
MeO !Cl, "# ClSO3H, rt
OEt EtO ! N MeO MeO
N HCl $M &'(an', re)l*'
MeO MeO
>a reacci7n es factible con aldehídos aromAticos. 4l uso de cetonas aromAticas hace el 2roceso menos eficiente. 6.6.6. so!uinolinas a partir de ariletilaminas.
>a formaci7n de iminas o amidas a 2artir de ariletilaminas re2resenta un intermedio im2ortante 2ara la síntesis de tetrahidroiso0uinolinas en el 2rimer caso y dihidroiso0uinolinas en el se=undo. 4stas estructuras 2ueden o6idarse 2ara formar iso0uinolinas. entro de este ti2o de síntesis 2odemos encontrarnos con 3arios mtodos diferentes. >a sintésis de Bischler-apieralski se basa en la reacci7n de feniletilamina con el cloruro de Acido. >a amida formada 2uede ciclar utili9ando un a=ente acti3ador como 2ent76ido de f7sforo 8@'51!:, o6icloruro de f7sforo o @Cl(. 4l 2roducto final es una dihidroiso0uinolina 0ue 2uede o6idarse en 2resencia de 2aladio, a9ufre o sulfuro de difenilo.
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%
>a eta2a de ciclaci7n, como en las síntesis anteriores, es un ata0ue electr7filo sobre el anillo de benceno. 4ste ti2o de reacci7n estAn influenciados 2or la 2resencia de =ru2os dadores de electrones 2or lo 0ue la ciclaci7n se obser3a con 2referencia en 2osiciones para. >a síntesis de Pictet-Spen!ler utili9a ariletilaminas y aldehídos en medio Acido 2ara =enerar un intermedio ti2o reacci7n de Mannich 2ara dar 1,,E,'$tetrahidroiso0uinolinas. ado 0ue el intermedio de reacci7n es menos reacti3o 0ue el obtenido con la síntesis de Bischler$#a2ieralsi, es necesario 0ue las ariletilaminas estn acti3adas con =ru2os dadores en el anillo bencnico.
>a síntesis de @omeran9$-ritsch 2arte de deri3ados de ben9aldehídos y dietilacetal de aminoacetalaldehído 2ara introducir el heteroAtomo de nitr7=eno. 4sta síntesis 2ermite obtener iso0uinolinas sin sustituyentes en el heterociclo.
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&roblemas 1.$ Com2letar la si=uiente ruta sinttica 2ara obtener un deri3ado de 0uinolina con 2ro2iedades antimalAricas.
.$ Com2letar la si=uiente ruta sinttica 2ara obtener la cloro0uina un a=ente antimalArico.
E.$ @ro2oner una estructura 2ara el 2roducto de reacci7n entre '$amino$$metil0uinolina y ben9aldehído en *c 5 a reflu?o y 2osterior tratamiento con H 5. '.$ @ro2oner una síntesis de (,/$dimeto6i$1$8'$meto6ibencil:iso0uinolina, a 2artir de (,/$ dimeto6iiso0uinolina y cloruro de p$meto6ibencilo. &.$ @ro2oner una síntesis del si=uiente heterociclo a 2artir de p$meto6iben9aldehído y 1$8$ bromoetil:$E$meto6ibenceno.
(.$ Com2letar la si=uiente síntesis de 2a2a3erina. O
MeO
N
OMe
nCl2 / n
EtONa, EtOH
MeO
OMe
ClOC
O
HCl
OH
O C10H11NO4
C20H23NO$
C10H13NO3
Na.H
P4O10
H2O, 50ºC
(&len',
C20H25NO$
C20H21NO4
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