Manual de Apuntes de Nefrología Clínica
Coordinador: Dr. Roberto Jalil Milad, Dpto. Nefrología UC Colaboradores: Dr. Francisco Francisco Cruz, Cruz, Dpto. Radiología UC Dr. Patricio Downey, Dpto. Nefrología UC Dr. Alvaro Alvaro Huete, Dpto. Radiología UC Dr. Aquiles Jara, Dpto. Dpto. Nefrología UC Dra. Pilar Orellana, Orellana, Unidad de Medicina Medicina Nuclear, Nuclear, UC Dra. Mireya Ortiz M., Dpto. Nefrología UC Dra. Marcela Schultz, Dpto. Anatomía Patológica UC Dra. Gloria Valdés S., Dpto. Nefrología Nefrología UC Dr. Andrés Andrés Valdivieso, Valdivieso, Dpto. Nefrología Nefrología UC 1
INDICE 1. Introducción a la nefrología ………………………………………...… ..………….3 2. Balance: Rol de los riñones en la Homeostasis……………...…… ..………….8 3. Alteraciones del equilibrio ácido base………………………….…… ..…………. 26
4. Trastornos del metabolismo de l potasio…………………………… ..………….. 34 5. Diuréticos………………………………………………………………… ..………..45 6. Introducción a la nefrología clínica……………………..…………… clínica……………………..…………… .………….50 7. Síndrome nefrítico……………………………………………………… ..…………54 8. Síndrome nefrótico………………………………………….…………… .………..66
9. Hipertensión arterial……………………………………………………… .……….78 10. Tratamiento antihipertensivo…………………… antihipertensivo………………………….…………… …….………………… …… .………89
11. Insuficiencia renal aguda……………………………………………………….. 105 12. Etapas y progresión de la insuficiencia renal crónica ………………..……..113 13. El riñon en las enfermedades sistémicas ………………………………… .….118
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INDICE 1. Introducción a la nefrología ………………………………………...… ..………….3 2. Balance: Rol de los riñones en la Homeostasis……………...…… ..………….8 3. Alteraciones del equilibrio ácido base………………………….…… ..…………. 26
4. Trastornos del metabolismo de l potasio…………………………… ..………….. 34 5. Diuréticos………………………………………………………………… ..………..45 6. Introducción a la nefrología clínica……………………..…………… clínica……………………..…………… .………….50 7. Síndrome nefrítico……………………………………………………… ..…………54 8. Síndrome nefrótico………………………………………….…………… .………..66
9. Hipertensión arterial……………………………………………………… .……….78 10. Tratamiento antihipertensivo…………………… antihipertensivo………………………….…………… …….………………… …… .………89
11. Insuficiencia renal aguda……………………………………………………….. 105 12. Etapas y progresión de la insuficiencia renal crónica ………………..……..113 13. El riñon en las enfermedades sistémicas ………………………………… .….118
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Capítulo 1
Introducción a la Nefrología La Nefrología es !a rama de la Medicina Interna que se ocupa de las enfermedades médicas vinculadas con el aparato urinario y la hipertensión arterial. Sus orígenes como disciplina definida son relativamente recientes dentro de la Historia de la Medicina y esta particularmente vinculados al desarrollo de la Fisiología renal durante el siglo XX. Los albores de esta disciplina se remontan a trabajos del anatomista Vesalio, que en el siglo XVI definieron la estructura macroscopica de los riñones y órganos relacionados. Contribuyo también a los estudios anatómicos de los riñones el trabajo del anatomista italiano Bartolomeo Eustachio (s. XVI).
Estos trabajos, eminentemente anatomicos fueron seguidos por los primeros intentos de comprender la Fisiologia renal en el siglo XVII, primero por Giovanni Alfonso Borelli con sus trabajos publicados en De motu animalium (Rome, 1680) y posteirormente con Lorenzo Bellini, discipulo de Borelli, quien postuló que una red de tubulos y espacios se conectan con la pelvis renal y que determinan la formacion de orina (Exercitatio anatomica de usu renum 1662). Estos 2 ultimos cientistas eran el propotipo del hombre cientifico post renacentista, abracando multiples disciplinas del saber incluyendo matematica y, fisica y biologia. El siguiente hito importante de la historia de la Negrologia transcurre casi en paralelo con estas importantes publicaciones en Italia y ocurre en Delft, Holanda, donde un comerciante, Antony van Leeuwenhoek hombre sin mayor formación cientifica pero con una gran habilidad manual e inteligencia desarrolla el microscopio, instrumento sin paralelo en la biologia, que permite poner al alcance del ojo humano el mundo de lo pequeño de hecho van Leeuwenhoek fue el primero en describir bacterias y protistas. Mientras esto ocurria en los piases bajos, en la Inglaterra Isabelina un notable medico William Harvey, desarrollaba sus conceptos respectos al sistema circulatorio los que serán publicados en 1628, en Frankfurt con el nombre de De Motu Cordis. Esta obra desarrollaba el concepto de Sistema Circulatorio. En esta obra Harvey mostraba el Sistema Circulatorio como un sistema organizado de vasos sanguíneos, por cuyo interior circulaba la sangre. Lo que Harvey no pudo explicar en esta obra era la conexión entre la sangre arterial y venosa. Este particular punto, sería comprendido y 3
desarrollado nuevamente en Italia por Marcello Malpighi, en la Universidad de Bologna, discipulo de Bellini, quien con ayuda del microscopio desarrollado por Van Leeuwenhoek fue capaz de ver las redes capilares y complementar asi el modelo de Harvey. Pero Malpighi fue mas allá, descubriendo los corpúsculos renales, los tubulos contorneados y rectos, sentando los comienzos de la microanatomia renal. No habría nuevos antecedentes significativos hasta mediados del siglo IX en que Sir William Bowman, histólogo y oftalmólogo, describe con gran detalle la microanotomia renal y el fisiólogo aleman Carl Federich Ludwing desarrolla sus trabajos sobre la circulación renal. Los conceptos modernos de fisiología renal sin embargo, se desarrollarían fundamentalmente durante el siglo XX, con los estudios del fisiólogo americano Homer Smith y los primeros trabajos de micropuncion en la década del 60. La Nefrologia clínica como disciplina se inicio en Inglaterra, durante el siglo XIX, con un medico y botánico ingles, Sir Richard Bright quien fue el primero en iniciar una aproximación clínica ordenada al concepto de nefritis crónica, integrando las observaciones clínicas de la patología renal y el examen de la orina.
II.- Revisión de algunos aspectos morfológicos renales A.- Anatomía Renal B.- Circulación Renal C.- Estructura Glomerular D.- Los túbulos Los riñones son órganos pares retroperitoneales, con un tamaño variable, de 12 a 13 cm de diametro mayor, de 125 a 175 grs. de peso aproximadamente. Generalmente el riño izquierdo es de ubicación levamente más cefalica y es 1 cm mas largo que el riño izquierdo. Al corte, se distinguen una porción interna o medulla. Cada organo consta alrededor de 8 pirámides medulares, estructura en forma conica, de base externa, rodeada de tejido cortical. Cada piramide renal y tejido cortical adyacente constituye un lóbulo renal, cuyo eje está constituido por los rayos medulares, estructuras medulares que penetran en la corteza renal.
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La irrigacion renal proviene de la aorta, a traves de la arteria renal, generalmente unica. A nivel del hilio renal, cada arteria se subdivide en una rama anterior y otra posterior. La primera se subdivide en tres o cuatro ramas y la posterior se mantiene como tal o se subdivide en dos ramas. De estas ramas provienen las arterias interlobares, que se ubican en las columnas renales, cercanas a las piramides renales (o medulares). En la union corticomedular, estas arterias se subdividen en arterias arcuatas, que se ubican en la base de las piramides renales. Las arterias arcuatas dan origen a su vez a las arterias interlobulillares que se orientan en forma radiada entre los rayos medulares. Estas arterias interlobulillares se subdividen a su vez, originando las arteriolas aferentes que se entraran al cropusculo renal para constituir la red capilar glomural. La red capilar glomerular se reunifica en la arteriola eferente, que da origen a la red capilar peritubular, en los Glomérulos corticales. En los Glomérulos yuxtamedulares se originan los mismos capilares, pero ademas los vasos rectos, que descienden como arteríolas rodeando por las piramides medulares, constituyen diversos plexos anastomosados. Los vasos venenosos siguen un camino inverso constituyendo a nivel medular un sistema de contracorrientes (corrientes de sentido opuesto) que confluyen en las venas interlobuliallares arcuatas, interlobares y renales.
Cada riñón esta compuesto por alrededor de 1000000 de unidades funcionales, o tubulos uriniferos. Cada tubulo urinifero esta compuesto por un nefrón que mas la porción intrarrenal de los conductres colectores. Los nefrones estan compuestos a su vez por los glomerulos (corpuros renales) y su aparato tubular, conectado con en serie con el anterior. Los glomerulos pueden distribuirse en 2 subgrupos: corticales (85% en el ser humano) y yuxtamedualres que son aquellos que se ubuican cerca de limite entre corteza y medula. Los nefrones se componen de los siguientes elementos: 1. Corpúsculo renal a. Cláusula de bowman b. Ovillo glomerular 2. Cuello; 3. Túbulo proximal a. Túbulo contorneado b. Porción recta 4. Asa de Henle a. Porción de descendente delgada b. Porción de ascendente delgada 5. Túbulo distal a. Pars recta 5
b. Pars maculata (macula densa) c. Túbulo contorneado distal 6. Túbulo conector
1. Corpúsculo renal El corpúsculo renal (llamado frecuentemente, aunque en forma inaimprotpia glomerulo), consta de un epitelio pariental, hoja visceral, membrana basal, capilares intraglomerulares y mesangio intraglomerular. La hoja parital de capsula de Bowman esta constituida por un epitelio plano, que se refleja, a nivel de polo vascular del glomerulo, en la hoja visceral de la cápsula, formada por un epitelio especializado de cedulas llamadas podocitos y se continua en el polo urinario con el epitelio del tubulo proximal. Entre las hojas del epitelio capsular queda un espacio virtual, llamado espacio urinario.
Al interior del glomerulo dela arteriola aferente se generan 3 a 5 ramas principales, cada una de las cuales genera subramificaciones anastomoticas capilares en lo que se conoce como ovillo glomerular, cuyo eje o tallo esta formado por el mesangio. Las ramificaciones capilares del lobulillo intraglomerular confluyen nuevamente en el origen del tallo para converger finalmente en la arteriola eferente. Cada capilar intraglomerular así, limita hacia el centro de su tallo respective, con el mesangio y, hacia la periferia con la Membrana estructura, endotelio, membrana basal y podocitos constituyen la membrana de filtración.
2. Cuello segmento de unión de Glomerulo con TP 3. Túbulo proximal El TP esta compuesto por el TCP y la Porción recta. El TCP esta compuesto por cedulas de aspecto cuboideo, aunque de forma muy compleja, que tiene entre sus características ribete de cepillo, un aparato de digestión intracelular muy avanzado y una cantidad muy importante de mitocondrias, para poder cumplir con funciones importantes de rabsorcion y igestion intracelulares. Este segmento tubular tiene una funcion muy importante en absorción de Sodio y Agua, como asimismo de peptidos. Es el segmento mas largo del tubulo.
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El TCP se continua con la pars recta, que constituye la primera porcion del asa de Henle. En general estas cedulas son las bajas y menos complejas en forma que las del TCP. Sus organelos de digestión y mitocondrias son menos abundantes, coincidiendo con una disminución cuantitativa de la absorción de Na+ y agua.
4. Asa de Henle Aunque existen diferencias morofologicas entre las especies y entre las posiciones de los glomerulos respectivos (corticales o yuxtamedulares), las Asas de Henle se componen del asa delgada descendente, asa delgada ascendente y segmento ascendente grueso. El epitelio del asa tiene funcionamiento diferente según el sector avaluada. En el segmento descendente es permeable el agua y el sodio, a diferencia del segmento grueso ascendente, que es impermeable al agua. Estas características permiten, en conjunto con el aumento de la tonicidad del intersticio, poder concentrar la orina, generando una medula cuya tonicidad aumenta desde la porcion mas externa hacia la porción mas interna.
5. Túbulo distal El Túbulo distal comienza con la parte ascendente gruesa del Asa de Henle, y se continua con la pars maculata es parte del aparato yuxtaglomerular. El Túbulo contorneado distal esta conformado por cedulas cuboideas, sin ribete en cepillo, a diferencia del TPC. Contiene mitocondrias en abundante cantidad, compatible con la demanda energética que los procesos de reabsorción que ocurren a este nivel requieren. Hay uniones estrechas entre las cedulas, dadas por multiples capas de uniones intercelulares, que permiten mantener las diferencias de portencial transcelular que ocurren a este nivel. El aparato yuxtaglomerular corresponde a una estructura formada por la union de la pars maculata del tubo distal con las arteriolas aferente y eferente y el mnesagio extraglomerular que existe a este nivel. Este aparato permite conectar funcionalmente al tubulo distal con el glomerulo, manteniendo una filtración glomerular ajustada con las funciones tubulares.
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Capítulo 2
BALANCE: ROL DE LOS RIÑONES EN LA HOMEOSTASIS (falta hipo e hipernatremia) Dr. Andrés Valdivieso
Nuestro organismo se encuentra en balance corporal para numerosas substancias. Esto significa que sus ingresos y sus pérdidas están equilibradas. En la práctica, ello se cumple para determinada molécula, si su: Ingreso desde el exterior + Producción interna = Excreción + Consumo o destrucción Estos términos se describen mejor así: Ingesta: alimento, agua, aire Producción interna: síntesis, anabolismo Excreción; orina, deposición, aire espirado, sudoración, lágrimas. Consumo interno; catabolismo. Para muchas substancias, el balance se consigue, sin la participación de los riñones, simplemente equilibrando producción y destrucción internas (ej. metabolismo) Sin embargo, los riñones cumplen un rol fundamental en la mantención de algunos equilibrios: agua, electrolitos y desechos metabólicos. Los riñones son los principales responsables del balance corporal externo del agua. Si bien ésta se elimina por el sudor, ventilación y deposiciones, la excreción mejor regulada es la urinaria y se consigue en los túbulos renales, de tal suerte que las pérdidas igualan a la ingestión. De hecho, los riñones son los órganos más importantes en la regulación del volumen de agua corporal, de la osmolaridad y concentración de sodio del líquido extracelular. En el caso de las sales minerales, el organismo no las produce ni destruye y su balance sólo depende de su ingesta (o ingreso parenteral) y excreción (urinaria, fecal, cutánea, lacrimal, etc). Para los electrolitos, la vía excretora más importante y mejor regulada es la vía urinaria; los riñones participan directamente en el control del balance y concentración extracelular de sodio, potasio, cloro, calcio, fósforo, magnesio y en el equilibrio ácido básico y control del pH extracefular. Los riñones excretan además productos de desecho metabólico, que no se ingieren como tales sino resultan del metabolismo corporal. Ejemplos: urea (catabolismo proteico), ácido úrico (catabolismo de purinas) y creatinina (metabolismo de la creatina muscular). En este caso la excreción urinaria está en balance con su generación. Finalmente, también eliminan moléculas ajenas al organismo (e.j drogas) cuya salida se equilibra con su ingestión. Conviene destacar dos ideas importantes respecto al estado de equilibrio o balance corporal: a) Para moléculas eliminadas principalmente por la orina, ;y en ausencia de díarrea; en la práctica, la excreción refleja la ingesta. Por lo tanto, en una muestra de orina de 24 hrs, la medición de sodio nos permite deducir lo ingerido, ya que su absorción intestinal es casi total ( [Na+] deposic 1 mE/I); en forma análoga, la medida de la urea urinaria nos permite conocer las proteínas ingeridas y catabolizadas. b)El balance corporal externo se mantiene aún en presencia de un grado avanzado de insuficiencia renal crónica, a costa sin embargo de cambios en el medio interno. Vale decir, ingesta = 8
excreción por largo tiempo, sin embargo con frecuencia ello ocurre en paralelo con cambios en el tamaño y composición del líquido extracelular. Así por ej. en insuficiencia renal avanzada, la excreción y generación de urea son iguales, pero su concentración plasmática sube;, un aumento en la ingesta de potasio se compensa aumentando su eliminación, pero aparece hiperkalemia o un aumento en la ingesta de sodio se compensa, pero el sodio corporal total aumenta apareciendo hipervolemia y/o hipertensión arterial. Resumiendo, un sujeto en balance corporal externo se parece al ejemplo puesto en el dibujo siguiente: Ud. tiene un recipiente donde entra y sale un líquido (ej. agua) a la misma velocidad y su nivel se mantiene en la mitad. Si Ud. reduce parcialmente (no lo cierra por completo) el diámetro del orificio de salida sin modificar la entrada, la cantidad de agua excretada por unidad de tiempo es menor y el nivel líquido sube. Pero esta subida no es indefinida. La presión hidrostática dentro del recipiente aumenta y el flujo de salida se re;equilibra con el de ingreso Nuevamente hay balance, pero.... el nivel del agua en el vaso ahora es mayor.
EQUILIBRIO HIDROSALINO GENERALIDADES 1. Distribución del agua corporal. El agua constituye el 60% del peso de un adulto, pero este contenido es variable. En niños el porcentaje es mayor (70%) y en la mujer es más bajo, (aprox 50%), debido a su mayor proporción de tejido adiposo. Ella está distribuida en dos grandes espacios. Dos tercios del total se ubica en el espacio intracelular (líquido intracelular - LIC) y un tercio en el extracelular (líquido extracelularLEC). El agua del LEC a su vez, ocupa el intersticio (3/4 del LEC) y el intravascular o volumen plasmático (1/4 del LEC). En el extracelular, ella circula además por otros compartimentos, en equilibrio con el intersticio (ej. secreciones digestivas, líquido céfaloraquídeo, agua del tejido conectivo, humor acuoso, líquido pleural etc), pero cuya magnitud no modifica mayormente las proporciones mencionadas. La Tabla I ilustra la distribución del agua en los distintos compartimentos corporales para una persona de 60 kgs, suponiendo para el agua una densidad de 1.000 gr/ml. Tabla I Distribución del agua en los com partimentos co rporales
Volumen estimado Agua total = Peso x 0.06 L. intracelular = 2/3 de agua total
Persona de 60Kg 60% x 60 = 36lt. 2/3 x 36 = 24lt.
L. extracelular = 173 de agua total Agua plásmatica: ¼ agua de LEC Agua intersticial: ¾ agua de LEC
1/3 x 36 = 12lt. 1/4 x 12 = 3 lt. 3/4 x 12 = 9 lt
Volumen sanguíneo: Agua plan/1- Hct
3lt / (1-0.4) = 5lt
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2.Osmosis. Es el desplazamiento de solvente entre dos soluciones de distinta concentración, separadas por una membrana semipermeable, que permite el paso del solvente pero no del soluto. El agua se moviliza desde la solución más diluída a las más concentrada y teóricamente esto se mantiene hasta que la diferencia de concentración original desaparece. En el caso de compartimentos más o menos rígidos como las células, el agua desplazada no consigue aumentar demasiado el volumen del espacio celular, generando una presión hidrostática que se opone y frena el movimiento inicial. La presión osmótíca depende del número de partículas libres y móviles por unidad de volumen de solvente y su unidad de medida es el osmol. Su determinante principal es el número de partículas
móviles y no el tamaño ni la carga eléctrica de los solutos en cuestión. La osmolalídad de una solución mide el número de osmoles de soluto por kg de solvente y la osmolaridad, en cambio, mide el número de osmoles por litro de solución. En los fluídos corporales, ella se expresa en miliosmoles/litro. Como el agua ocupa el 93% del volumen plasmático, en un litro de plasma existen 930 mi de agua por lo que, la diferencia entre osmolalidad y osmolaridad es cercana a un 7%. En el plasma, la osmolaridad resulta de la suma de las concentraciones de las principales partículas disueltas; cationes, aniones, glucosa y urea. En la práctica clínica el cálculo teórico utiliza la siguiente fórmula simplificada: Osmolaridad plasmática = Natremia x 2 + Glicemia/18 + N.Ureico/2.8 Por ej. 138 x 2 + 104/18 + 12/2.8 = 286.0 La natremia se expresa en mEq/l, y se duplica para incluir a los aniones suponiendo que el Na+ está totalmente disociado: para Na+ mEq/l y mOs/l es lo mismo; la glicemia y el NU se expresan en mg/dl y se transforman en miliosmoies/lt al dividirlos por 18 y 2.8, respectivamente.
La osmolaridad plasmática normal es aproximadamente 286 + 2 mOsm/lt; las proteínas del plasma, contribuyen muy poco a dicha cifra (1.0 mOsm/lt) ya que su peso molecular es mucho mayor y proporcionalmente el número de partículas libres es bastante menor. Sin embargo, -como se veráellas juegan un rol importante en el intercambio del agua a nivel capilar. Se dice que un osmol es "efectivo" en la misma medida en que no difunde libremente ni se equilibra a través de la membrana celular; dicho de otro modo, en la misma medida en que está presente a diferentes concentraciones entre el LIC y el LEC (ej. sodio, potasio, proteínas). Una molécula puede contribuir a la osmolaridad total, pero no comportarse como un osmol "efectivo" porque difunde rápido hacia y entre las células. Por ej. la urea que pasando por canales específicos, iguala sus concentraciones LEC/LIC o el alcohol etílico (etanol) que también cruza fácilmente la membrana celular. Ellos no contribuyen en consecuencia a la tonicidad del medio interno. La determinación de la osmolaridad del plasma ;por descenso del punto crioscópico; no discrimina entre osmoles "efectivos" o "no efectivos";, la medición sólo recoge el número total de partículas disueltas.
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3. Equilibrio osmótico entre el líquido intra y extracelular. A pesar de su rico contenido en lípidos, la gran mayoría de las membranas celulares son muy permeables al agua, gracias a la presencia de canales para agua o acuaporinas en su estructura. La osmolaridad total es la misma en ambos espacios (286 + 2 mOsm/it), sin embargo, los mecanismos de transporte de solutos mantienen notables diferencias de composición entre ellos. En las células existe una mayor concentración de aniones no difusibles y sus osmoles principales son el potasio (K+), magnesio (Mg++) y las proteínas. En cambio en el LEC, el osmol más importante es el sodio (Na+). La Tabla II ilustra la composición íóní'ca normal de los líquidos intra (LIC) y extracelular (LEC). Para el LEC, los datos se expresan por litro de plasma, por litro de agua y su rango normal. Tabla II Com pósición iónica normal expresada como mEq/l en plasma, agua pl asm átic a y LIC
Cationes: Na+ K+ Ca++ Mg++ Otros Total: Aniones CI HCO3 PO4 ProteínasOtros Total
Rango nl
Agua
LIC
142 4.0 2.5 1.0 3.5 153
(137 -144) 3.6 - 4.9
151 4.3 2.7 1.1 3.7 162.8
10.0 160.0 0.0001 18.5
103.5 24.0 2.0 16.0 7.5 153
(96-106) (23-25)
110 25.6 2.1 17.0 8 162.7
2.0 8.0 37.5 55.0 86 188.5
Plasma
188.5
Las proteínas y los lípidos ocupan aproximadamente el 7% del volumen plasmático. Por esto, 1 lt de plasma contiene sólo 930 ml de agua; en consecuencia, las concentraciones de los diversos solutos del plasma son un 7% más altos. Los valores para calcio y magnesio sólo representan su concentración ionizadal; la concentración total de ellos es aproximadamente el doble de la mencionada. La neutralidad eléctrica de la solución se mantiene pues la suma de las cargas positivas es igual a la suma de las cargas negativas.
La diferencia de composición se mantiene especialmente por el trabajo de la sodio/potasio ATPasa, que continuamente intercambia estos dos cationes a través de la membrana. Si en un estado de equilibrio, (osmolalidad de LIC y LEC la misma), se infunde por vía endovenosa dos lts de NACI isotónico (NaCi 0.84% aproximadamente 287 mOs/lt), la infusión expande el LEC, pero dado que la osmolaridad del líquido infundido es muy semejante a la del plasma, no se producen desplazamientos de agua a través de la membrana y la concentración de sodio plasmático (natremía) se mantiene invariable (140 + 4 mE/1).
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Si a este mismo modelo inicial se agrega dos lts de agua destilada (por vía oral) también se expande el LEC, pero éste se torna hipotónico, su osmolaridad y natremia se reducen (hiponatremia). Esto promueve el paso de agua al LIC y ambos compartimentos se expanden. Finalmente, si introducimos al LEC 25 grs de sal (NaCi 25 grs o aproximadamente 427 milieqs por vía oral), subirá la concentración del sodio extracelular (hipertonía o hipernatremia) desplazándose agua desde el LIC lo que reduce el volumen celular y aumenta el extracelular. Nótese como en los tres ejemplos, el líquido extracelular se expande, sin embargo, la concentración de sodio (natremia), en una caso se mantiene, en otro baja, y en el último se eleva. Pues la natremia, sólo refleja la relación entre el sodio y el agua plasmátical; nada dice sobre el sodio y el agua corporal total.
4. "Osmoregulación" versus "Regulación del volumen extracelular". Los riñones son los principales responsables de regular simultáneamente el tamaño del volumen circulante y la osmolaridad del líquido extracelular. Parecería lógico regular el volumen modificando la excreción del agua y la osmolaridad cambiando la excreción del sodio. Así por ej. corregir una hipernatremia eliminando el exceso de sodio o una hipervolemia, eliminando más agua por la orina. Sin embargo, ello no sucede así. Los cambios en la osmolaridad inducen modificaciones en la sed y en la excreción urinaria del agua. Los cambios del volumen extracelular modifican la excreción renal de sodio. Cuando las perturbaciones afectan a ambos sistemas de control, el riñón corrige prioritariamente el volumen circulante antes que la natremia o la osmolaridad. A la hora de elegir, parece proteger más la perfusión de los tejidos que la composición del fluido que los baña. Los dos sistemas se complementan muy bien para controlar la homeostasis del medio interno. La Tabla III los compara:
Tabla III Sistema ¿Qué sensa? ¿Quién lo hace? ¿Efectores? ¿Qué cambia?
Osmoregulación Osmolaridad del plasma Osmoreceptores hipotalámicos Vasopresina, sed lngesta de agua, osmolaridad urinaria.
Regulación del Volumen Volumen circulante Receptores de volumen y presión Renina, angiotensina, Actividad simpática, PNA Excreción urinaria de Na+
Las enfermedades de la osmoregulación afectan la capacidad de mantener la tonicidad del plasma y habitualmente se deben un trastorno en la excreción urinaria del agua; sus típicas consecuencias son la híponatremía o la hipematremia. En cambio, las patologías del control del volumen son la hipovolemia y el edemal; se deben justamente a una incapacidad de excretar apropiadamente el sodio por la orina. Estas cuatro alteraciones, pueden además combinarse. Así por ejemplohipernatremia + depleción de volumen por intensa sudoración; hiponatremia + hipovolemí'a por hemorragia grave que estimula la 'secreción de vasopresina, etc.
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5. Intercambio de agua entre el plasma y el intersticio. En 1896, el fisiólogo inglés Ernest Starling identificó los mecanismos responsables del traslado de agua, electrolitos y nutrientes a través de un endotelio capilar. En síntesis, ellos son las presiones hidrostática y osmótica, actuando en cada lado del vaso, la permeabilidad de la pared y el mayor o menor drenaje linfático tisular. Las descripciones de Starling fueron realizadas probablemente en redes capilares de músculo y las presiones medidas fueron válidas probablemente también para los capilares de la piel. Estas son las que señalaremos a continuación. Debemos advertir, sin embargo, que estas mediciones varían en otros territorios tales como los sinusoides hepáticos y los capilares del glomérulo renal. En humanos, la presión hidrostática (Pc) a la entrada del capilar es 25 mm Hg y baja hasta 10 mm Hg en el extremo venoso. En promedio, en la red capilar misma, es más o menos 17 mm Hg. La Pc depende de tres factores: la presión arterial media (80-90 mm Hg), la resistencia del esfínter pre capilar y la presión venosa. El esfínter determina en que medida la presión sistémica se transmitirá al capilar; esto es importante pues las variaciones en la resistencia esfinteriana mantienen Pc más o menos fija pesar de que la presión sistémica varíe. De otro modo, por ejemplo un sujeto con hipertensión arterial sufriría simultáneamente edema, secundario al paso de líquido desde el lumen al Intersticio capilar. Esto se denomina autoregulación y es controlada principalmente in situ por receptores de distensión de la pared vascular. En cambio, la resistencia en el extremo venular es escasa y mal regulada; por esto, los cambios en la presión venosa sistémica se transmiten fácilmente al lumen capilar. La presión hidrostática intersticial es difícil de medir y en algunos tejidos es negativa (ej. -4 mm Hg) aparentemente por la remoción de fluído que realizan los vasos linfáticos locales. La presión coloido osmótica capilar ( ) depende de la concentración de proteínas.
En los capilares, ella es en promedio alrededor de 26 mm Hg y en el intersticio 5.3 mm Hg. Las proteínas plasmáticas ejercen una capilar, que es curiosamente mayor que la calculada a partir de su concentración química [Ecuación de Van`t Hoff: = a(nCRT)] Esto ocurre porque su presencia en el lumen vascular aumenta el número total de iones osmóticamente activos. Las proteínas, son en su mayoría, aniones no difusibles que actúan como osmoles efectivos y además mantienen una distribución desigual de cargas a ambos lados de la membrana. Efectivamente, la concentración de sodio es ligeramente superior en el plasma (152.7 mEq/it de agua) que en el intersticio (145 mE/1 de agua), ya que la albúmina, -no difusible- atrae cationes (especialmente Na+) y repele aniones (principalmente cloro) en el espacio intravascular (Efecto Gíbbs-Donnan). Este efecto, sumado a la presión osmótica generada por las proteínas mismas, sostiene el volumen intravascular. En el extremo arteriolar, la presión hidrostática -generada por la fuerza contráctil del corazónsupera a la osmótica y el agua, electrolitos y nutrientes difunden al intersticio y a los tejidos. A lo largo del vaso, ella se disipa y la concentración de proteínas (que no atraviesan la pared) sube, de tal suerte que en el extremo venoso predomina la presión oncótica y el flujo acuoso se invierte. La filtración neta en un capilar está dada por la ecuación;
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Filtración neta Pc y Pi cy i K:
K [ Pcap - Pi) - ( c - i) ], donde:
presiones hidrostáticas de capilar e intersticio presiones oncóticas de plasma e intersticio, coeficiente de permeabilidad para determinado vaso.
El gradiente neto en músculo será: [17 - (-4) ] - [26 - 5.3] = (21 - 20.7) = + 0.3 mm Hg Como ya se comentó, estos valores son muy distintos en: a) sinusoides hepáticos, donde la permeabilidad proteica es tan grande que el gradiente de presión oncótica ( c i) desaparece;, en consecuencia el gradiente de presión hidrostática no tiene contrapeso, favoreciendo la filtración;, b) glomérulos, donde la presión hidrostática de la arteríola aferente es 46 mm Hg, en el espacio de Bowmann 10 mm Hg y el gradiente más elevado (36 mm Hg).
CONTROL DEL EXTRACELULAR
VOLUMEN
DEL
LIQUIDO
BALANCE DE SODIO 1. Introducción.
El volumen circulante es el determinante fundamental de la perfusión tisular. Su reducción grave
conduce al shock y su aumento desmedido a la congestión capilar y formación de edema. La perfusión tisular depende en la práctica, del volumen intravascular y de la presión de perfusión. La "volemia" es controlada por mecanismos capaces de percibir sus variaciones, aún cuando la osmolaridad del líquido se mantenga constante como sucede por ej. durante pérdidas isotónicas, como las de una hemorragia. Estos mecanismos fueron descubiertos especialmente por Otto Gauer entre los años 1950-1960. Ellos reconocen y responden al tamaño del volumen plasmático, que es- como se dijo antes; una parte del volumen del líquido extracelular. Sin embargo –aparentemente- ellos no reconocen ni regulan específicamente el tamaño del volumen del intersticio, como una medida del volumen total del LEC. La pregunta fundamental será entonces: ¿de qué depende el tamaño del volumen del líquido extracelular? Respuesta: depende de la masa de solutos que hay en él. Como el principal soluto allí, son las sales sódicas, dicho volumen crecerá cuando el Na+ corporal total aumente y viceversa, decrecerá, cuando el sodio corporal total sea bajo. A su vez, los cambios en el sodio corporal total y en el volumen del LEC son la consecuencia del balance de este catión, reflejo del equilibrio entre su ingesta y excreción. En suma: la excreción o retención renal de sodio regula hacia abajo o hacia arriba el volumen del plasma en indirectamente de todo el líquido extracelular. Esto es esencial para mantener la perfusión tisular. Esto lo ilustramos en el esquema siguiente. 14
HIPOVOLEMIA
NORMOVOLEMIA
HIPERVOLEMIA
Normovolemia LEC contiene alrededor de 1700 mEqs de Na+ en alrededor de 12 lts Hipovolemia. La pérdida de Na+ y agua (por ej. un diurético) reduce el Na+ total a 1400 mEqs y en paralelo su volumen a cerca de 10 lts. Hipervolemia. lngesta de una dieta rica en sodio, eleva ambos: sodio total y volumen total.
Se llama volumen circulante efectivo (VCE) al volumen intravascular que efectivamente perfunde los tejidos. No es una variable de fácil medición, es más bien un concepto referido a la cantidad de sangre que perfunde un órgano; casi siempre es directamente proporcional al débito cardíaco, pero en diversas patologías- puede ser independiente de éste, también del volumen extracelular e incluso del volumen plasmático. Volveremos a mencionarlo al discutir el edema.
2. Relación entre el balance del sodio y el tamaño del líquido extracefular. La información sobre el control del apetito por la sal es aún escasa, pero en cambio conocemos con bastante detalle los mecanismos de su excreción renal. Imaginemos un sujeto en una dieta normosódica (ej. 130 mEqs/d) y en balance, es decir eliminando lo mismo que recibe. Si la ingesta de sodio se incremento bruscamente de un día para otro (ej. desde 130 mEqs/día a 260 mEqs/día), la mitad de este incremento (65 meqs) se elimina por la orina en las primeras 24 hrs. El resto se retiene, elevando el Na+ corporal total y también -teóricamente si no bebe agua- su osmolaridad. Ello estimula salida de agua desde las células al extracelular, la secreción de vasopresina y especialmente aparece sed. Estos ajustes provocan retención de agua, aumento del volumen circulante que se detecta como alza del peso corporal. En los días siguientes, la excreción renal de sodio y agua sube progresivamente hasta que tres o cuatro días después del cambio inicial, el sujeto consigue un nuevo equilibrio. Su líquido extracelular y su peso han aumentado. La reducción de la ingesta de sodio provoca la secuencia inversa; inicialmente el balance es negativo hasta que el volumen del LEC cae lo suficiente como para reducir la excreción urinaria y reequilibrarla con la dieta. Nótese que esta adaptación es lenta y ello no se debe a que el intestino absorba el sodio con dificultad. El balance toma tiempo, pero se logra y el sodio corporal total y el tamaño del líquido extracelular se modifican. No es claro, si el volumen del LEC tiene realmente un punto de equilibrio o "set-point", como lo tiene la osmolaridadl; parece haber muchos "set-points", cada uno según la sal ingerida. Si la ingesta y la excreción la bajaremos al mínimo (0-5 mEqs/día), nos quedaríamos con un volumen extracelular reducido y de sodio corporal total que algunos autores denominan "sodio corporal total basal". Por debajo de éste, todo sodio ingerido se retiene. En suma, la relación sodio-volumen es estrecha; los cambios del volumen circulante constituyen la señal que permite al riñón variar la excreción de sodio, de acuerdo con la ingesta. Veremos a continuación la forma de hacerlo.
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3. Mecanismos de Control. El sistema opera como un arco reflejo, con receptores que monitorean volumen/presión/tensión de pared vascular, vías aferentes, vías eferentes y “efectores" que modifican la excreción urinaria de
sodio.
3.1 Receptores y vías aferentes. ¿Qué detectan? ¿Dónde están? Ellos perciben diferentes variables: a) tensión de la pared, con terminaciones nerviosas ubicadas en ambas aurículas, las venas cava y ventrículos; envían su información por el nervio vago al centro cardiovascular del bulbo; b) presión arteríal medía con terminaciones ubicadas en los baroreceptores del arcoaórtico y seno carotídeo; las aferencias viajan por el vago y glosofaríngeo también al centro del bulbo; c) cambios en la tensión de la acerola aferente, localizada en el aparato yuxtaglomerularl; d) cambios en la concentración de sodio del túbulo distal, sensor también ubicado en la mácula densa del mismo aparato yuxtaglomerular. 3.2 "Vías eferentes y efectores". Son varios y todos -salvo la secreción de vasopresina; modifican de una manera u otra la excreción urinaria de sodio. En general, digamos que la excreción de Na+ siempre refleja la diferencia entre el sodio filtrado y el reabsorbido en los túbulos, de tal modo que la excreción final se ajusta modificando estas variables. Filtración y excreción correlacionan en forma directa;, reabsorción tubular y excreción, naturalmente lo hacen al revés. Los efectores más importantes son,. a) actividad simpático adrenérgica intrarenal y los niveles plasmáticos de catecolaminas b) sistema renina angiotensina c) aldosterona d) péptido natriurético auricular e) vasopresina (hormona antidiurética) D la filtración glomerular. g) la presión hidrostática peritubular. Ellos combinan efectos sistémicos e intrarenales y operan integradamente. No se discutirán con gran detalle, pero conviene destacar lo siguiente. r g ic o , correlaciona inversamente con la activación de los a. El tráfico s im p áti c o ad r en é receptores en las venas, cámaras cardíacas y grandes arterias. La distensión por hipervolemia, lo frena; la depleción de volumen lo acelera. La actividad simpático- adrenérgica estimula la reabsorción tubular de sodio (vía _-receptores, especialmente tubular proximal) incluso antes de modificar el tono vascular o la filtración glomerular (FG). A frecuencias mayores, la inervación baja el flujo plasmático renal y la FG reduciendo aún más la natriuresis.
b. La secreción de renina (con la correspondiente activación posterior de angiotensina II y aldosterona), se estimula por la actividad adrenérgica , por hipotensión en arteríola aferente y por una caída en la concentración de sodio en el túbulo distal . Esto es percibido en la mácula densa y habitualmente se asocia con mayor reabsorción de sodio en el asa ascendente de Henle. Por el contrario, la secreción de renína se frena al reducirse la actividad simpático adrenérgica, o distenderse la arteríola aferente y aumentar la [Na+ en el lumen del túbulo distal. 16
c. A ng io ten sína II aumenta directamente la reabsorción de sodio en el tubo contorneado
proximal, activando el intercambiador Na+/H+ de la membrana luminal.
d. Aldo sterona es un importante estimulador de la reabsorción de sodio en las células principales
del tubo colector cortical. Activa la bomba de sodio basolateral, y aumenta la probabilidad de apertura del canal de sodio luminal (ENac).
e. La secreción del p é p ti d o n at ríu ré ti c o au ric u la r aumenta con la hipervolemia y distensión auricular. Este pequeño péptido inhibe directamente la reabsorción de sodio en el tubo colector ya concentraciones más elevadas es vasodilatador y eleva la filtración glomerular. Los cambios en la volemia afectan inversamente su secreción pero sólo se gatillan cuando el volumen circulante efectivo desciende en un 10% o más. En esas circunstancias, su secreción noosmótica probablemente defiende el volumen circulante, reteniendo agua pero no sodio; además vasopresina funciona como vasoconstrictor. Esto incluso puede' provocar hiponatremia; nótese entonces como frente a una grave hipovolemia, el organismo sacrifica el control de la osmolaridad para mantener el volumen circulante. f. Vasop resina.
g. Filtración glom erular per se. Si bien es un determinante básico de la excreción, en la práctica
es menos relevante por dos razones; en primer lugar pues está muy bien regulada y tiende a variar poco (autoregulación, acción del feedback túbulo;giomerular) y porque además sus cambios se acompañan de un rápido ajuste en la reabsorción tubular proximal, que opera en sentido inverso (ej la carga filtrada de sodio sube, la reabsorción también proximal también lo hace). (Balance glomérulo;tubular).
h. La presión hid ros tática peritu bular actúa como un factor físico que frena la reabsorción de agua y sodio;, parece ser importante en casos de aumento bruscos de la presión arterial sistémica, donde parece tener un efecto natriurético. Estos mecanismos actúan notablemente integrados. Las catecolaminas, angiotensina ll, aldosterona activan la reabsorción de sodio y reducen la natriuresis. El péptido natríurético auricular y la presión hidrostática en los capilares peritubulares tienen el efecto contrario.
Ejercicio. Es posible que el lector se pregunte, ¿porqué tantos mecanismos? ¿tendrán todos la misma importancia? ¿Qué sucederá por ejemplo si alguno falla? ¿Esto directamente altera a todos los demás? Revisemos por ejemplo lo que sucede si se "descontroia" la actividad aldosterónica. Administremos diariamente una inyección de aldosterona a un sujeto sano, en balance de sodio y que come una dieta fija en NaCi . Observaremos que en los primeros 5-6 días existe retención renal de Na+, el volumen plasmático y LEC se expanden, sube de peso, la actividad de renina se suprime y puede aparecer hipertensión arterial. Sin embargo, -aunque la administración de aldosterona de mantenga- cumplido esa fecha aparece el “escape aldosterónico", reaparece la natriuresis y el sujeto excreta la misma sal que ingiere. Probablemente la excreción de sodio se consigue porque hay una mayor filtración glomerular y una menor reabsorción tubular de sal (renina suprimida, menor tono simpático adrenérgico y alza del péptido natriurético auricular). Es decir, el resto de los componentes del sistema regulador tiende a compensar la desviación original. El organismo tiende a 17
recuperar el equilibrio o balance corporal externo. En clínica, la enfermedad "hiperaldosteronismo primario" una patología causante de hipertensión arterial, se comporta en forma bastante similar.
4. Medición de la excreción urinaria de sodio. La excreción en 24 hrs. se determina fácilmente conociendo la concentración urinaria (UNa) en mEq/1 y el volumen de la orina de 24 hrs (V). Se calcula como UNa x V (mEqs/24 hrs). La reabsorción tubular se puede conocer calculando la fracción excretada de sodio (FE Na+), que corresponde al porcentaje de sodio filtrado que se excreta por la orina. Se obtiene así: FE Na (%) = Cantidad de sodio excretado x 1 00 Cantidad de sodio filtrado Cantidad excretada = Concentración urinaria de sodio (UNa) x volumen de orina (V) Cantidad filtrada = Concentración plasmática de sodio (PNa) x filtración glomerujar (FG) FG estimada por el clearance de creatinina: Ucr x V /Pcr (ml/min) V (mi/min)
De donde: FE Na = UNa x V x 1 00 PNa x UCr x V Pcr Se anula V en el numerador y denominador, quedando, FE Na = UNa x Pcr PNa x UCr Como puede observarse en la fórmula, para determinar la FENA+ (%) sólo se necesita de muestras simultáneas de plasma y orina donde determinar sodio y creatinina. En condiciones normales sólo aparece en la orina el 1% del sodio filtrado, es decir, un riñón sano reabsorbe cerca del 99% del sodio filtrado. La FE Na+ es menor a 1% cuando la perfusión renal se reduce, pudiendo reabsorberse prácticamente todo el filtrado glomerular; ella sube a cifras mayores del 3% cuando se bloquea la reabsorción tubulár como sucede por ejemoplo en la enfermedad tubular aguda o con el empleo de diuréticos. En la insuficiencia renal crónica avanzada, el número de nefronas disponibles cae en forma progresiva y el balance externo de sodio se consigue subiendo la FE mucho más (hasta 1020%).
ALTERACIONES DEL VOLUMEN CIRCULANTE 1. Hipovolemia. Reducción del volumen intravascular que se traduce en un menor volumen circulante efectivo para los diferentes órganos. La perfusión tisular se reduce.
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Causas. - Pérdida de sangre. hemorragia digestiva, trauma , heridas. - Pérdida de plasma; quemadura extensa, pancreatitis. - Pérdida de agua y electrolitos renal o extrarenal. Renal; estados poliúricos, abuso de diuréticos, déficit de mineralocorticoides Extrarenal; diarrea, vómitos, fístulas, acumulación de líquido en tercer espacio (ileo, ascites), pérdidas cutáneas, etc. Síntomas y signos. Los de la enfermedad original sumados a signos indirectos de la hipovolemia y de los mecanismos compensatorios correspondientes. a) Hipotensíón. Espcialmente notoria al colocar al paciente de pies asentarlo con pies colgando. En esa postura la PA sistólica desciende en al menos 20 mm Hg. Esto sin embargo, sólo es válido en ausencia de drogas hipotensoras o de alteraciones del tono autonómico (ej. neuropatía diabética) b) Taquicardia. Mecanismo compensador para aumentar el débito cardíaco. c) Signos de mala perfusión periférica; frialdad, cianosis d) Pérdida del turgor y elasticidad cutánea, reflejan un líquido intersticiol disminuido e) Calambres, generalmente asociados a isquemia muscular e intensa depleción de sodio. f) Sed.
Laboratorio - Manejo. En los exámenes encontramos un hematocríto normal en hemorragias agudas (Pérdida proporcional de glóbulos rojos y plasma) o elevado si se perdió plasma, agua y electrolitos. La concentración de nitrógeno ureico sanguíneo sube (uremia pre-renal) porque baja su filtración y se incremento su reabsorción tubular. La sed y la secreción de vasopresina habitualmente están estimulados, pero la natremia puede ser normal, alta o reducida según sea la ingesta y excreción del agua. Cuando las pérdidas son extrarenales y los riñones están sanos, la concentración urinaria de sodio y su fracción excretada son bajas (< a 20 mE/1 y < 1% respectivamente). Por el contrario, si las pérdidas son renales, la concentración urinaria de Na+ es mayor de 20-25 mE/1 y la FE mayor al 2-3% del filtrado. Conviene tomar estos exámenes antes de iniciar un tratamiento para poder apreciar adecuadamente los cambios que se obtienen con las medidas terapéuticas. La terapia consiste en reponer volumen sea con sangre total, plasma, o soluciones electroliticas de composición variable. Es recomendable iniciar la expansión con cloruro de sodio 0.9% ("suero fisiológico") solución claramente hipertónica respecto al plasma (308 mOs/lt) 1-2 lts en dos a seis horas según el caso. También puede emplearse solución Ringer-Lactato. La velocidad del aporte será algo menor en pacientes ancianos o portadores de cardiopatía. No es conveniente re-expandir con solución glucosada al 5%, pues ella es hipotónica respecto al plasma (276 mOs/lt) y facilita la hiponatremia. Si existe hipertonía inicial (hipernatremia), una vez recuperada la presión arterial, continuar con soluciones hipotónicas (cloruro de sodio 0.45%) u ojalá con agua por vía enteral. En cambio, si junto con hipovolemia el paciente presenta hiponatremia grave (ej menor de 115 mE/1), debiera recibir NACI hipertónico (Ver Capítulo Hiponatremia). Deberá corregirse las alteraciones concomitantes de potasio, calcio, fósforo y magnesio, como también vigilar la normalidad del equilibrio ácido básico del enfermo. 19
2. Edema. Es la acumulación de líquido en el espacio intersticiol. Se le reconoce desde los comienzos de la ciencia médica y está incluso presente en algunos jeroglíficos y papiros egipcios, como "agua subcutánea".
2.1 Fisiopatología. Aún esconde algunos misterios, sin embargo la identificación por Starling -ya comentada- de las variables que regulan el paso de agua entre capilar e intersticio permitió entenderlo mejor. Flujo transcapilar = Kf (_P - _ ), donde: Kf : permeabilidad capilar; _P y _ , = diferencias de p. hidrostática y oncótica transcapilar correspondientes.
Lo inicia una perturbación en estos mecanismos y lo perpetúa la retención renal de sodio y agua.
a) Inicio del edema. Estas alteraciones iniciales pueden ser: a) Aumento de la permeabilidad capilar; ejs. alergia, quemaduras, hipotiroidismo grave. b) Aumento de la presión hidrostática capilar venosa ej obstrucc. venosa, insuf. cardíaca. c) Menor presión oncótica del plasma; ej. hipoalbuminemia. d) Aumento de presión oncótica intersticial; ej. obstrucción linfática. La permeabilidad capilar sube -desde luego- en edemas asociados a inflamación y hoy sabemos
que en parte, ellos son mediados por citokinas, tales como el factor de necrosis tumoral, la interleukina 1 y 3. Vale esto para reacciones alérgicas, anafilácticas, triquinosis al parecer también para el hipotiroidismo. Pero además, el aumento de permeabilidad glomerular por citokinas, parece explicar en parte la proteinuria de algunos sindromes nefróticos (nefrosis lipoídea). El alza en la presión hidrostática explica varios edemas.
En primer lugar, el edema de la congestión por trombosis venosa, pero también el observado en insuficiencia renal avanzada con hipertensión arterial, sea aquella reversible (aguda, tamaño renal normal) o irreversible (riñones pequeños). Lo mismo vale para el edema pulmonar secundario a insuficiencia cardíaca izquierda y el edema periférico propio de la claudicación ventricular derecha. Finalmente, el bloqueo de vénulas post sinusoidales, (cirrosis hepática), genera hipertensión portal y eventualmente ascites. La hipoproteinemia y en especial, la hipoalbuminemia, reduce la presión oncótica ( ) del plasma. El mecanismo está presente tanto en el sindrome nefrótico (pérdidas proteicas por la orina), como en la cirrosis hepática (menor síntesis) y en la desnutrición (Kwashiorkor), graves. Sin embargo, es muy difícil predecir -para un cierto nivel de proteínas plasmáticas- cuáles pacientes presentarán edema; la relación no es simple o directa. Es clásica la descripción de ratas analbuminémicas, sin edema y recientemente de pacientes con nefropatía asociada a infección por virus VIH, que estando con grave hipoproteinemia, no tienen edema. También, se reportó que proteínas plasmáticas de pacientes nefrópatas no generan -in vitro-; la misma presión oncótica que una concentración proteica similar de sujetos normales, por razones desconocidas. La explicación de estos fenómenos requiere un análisis más fino de la físicoquímica de la presión oncótica; en particular de los factores físicos que explican cómo las moléculas proteicas "sujetan" a las moléculas de agua en los compartimentos biológicos. El cómo la adición de un soluto (albúmina) 20
a un solvente cambia (reduce) la "energía libre" de las moléculas y esto a su vez disminuye su frecuencia de colisiones, y probabilidad de paso transmembrana. b) Mantención del edema Estos mecanismos tienen algo en común; aumentan el volumen intersticiol, lo que teóricamente podría frenarse cuando las fuerzas de Starling se reequilibren. La salida del agua desde el intravascular, provoca un grado variable de hipovolemia, la que -vía diversos mediadores ya comentados (ej activación de renina)- estimula la retención renal de sodio y agua. Ello facilita la operación del mecanismo original y perpetúa el edema. Por otra parte, basta pensar que, si el edema generalizado recién es evidente cuando se han retenido 2.5 Its y el volumen del plasmático normal es 3 lts, su sola aparición causaría un shock hipovolémico, lo que es excepcional. Por esto, en los edemas generalizados, el balance corporal de sodío es positivo.
Sin embargo, para algunos edemas generalizados, el mecanismo inicial y especialmente, el que mantiene el trastorno es más dificil de comprender. En primer lugar, esta hipovolemia no siempre se demuestra; en muchos casos el cuadro cursa con volumen plasmático normal o alto, freno del sistema reninaangiotensina y aumento del péptido natriurético auricular. Ello está descrito en un número significativo de pacientes con sindrome nefrótico, cirrosis hepática y edema "ideopático";, además es característico de la glomeruionefritis aguda y de la insuficiencia cardíaca con débito alto. Curiosamente, en ellos también la FENA+ es baja y retienen sodio. Probablemente se trata de una alteración renal compleja, que combina la resistencia al péptido natriurético con la reabsorción tubular de sodio, mediada por el sistema adrenérgico y por otros mecanismos hormonales y bioquímicos, aún desconocidos.
2.2 Diagnóstico. El edema es localizado (ej oclusión venosa o linfática de una extremidad, traumatismo) o generalizado (ej insuficiencia cardiaca, insuficiencia renal, etc) El médico lo aprecia en el examen físico por inspección y palpación (fovea) y pesando al paciente. Sin embargo se ha comprobado que el espacio extracelular puede expandirse hasta 2.5-3 Its sin que aún éste sea evidente. En sujetos deambulando, es más intenso en las extremidades inferiores; en cambio en los sujetos en decúbito es evidente en la región lumbosacra. En niños fácilmente se desplaza al rostro ya la región periorbitaria. La nicturia es frecuente por la reabsorción facilitada por la posición horizontal.
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La Tabla IV resume la fisiopatología y clínica de sus diversas etiologías.
TABLA IV. FISIOPATOLOGIA Y CLINICA DEL EDEMA Hallazao
F. Starling Alterada
Localizado Inflamación Trombo venoso Doppier vena Linfedema Linfografía Generalizado lns Cardíaca RX tórax Ecocardiogram lns Renal oligúrica N U, RX tórax Desnutrición Albúmina pl Albúmina pl S.Nefrótico Proteinuria _Albúmina pl Cirrosis Ecografía abd _Salb, _T'Prot ldeopático Na+ orina
Mecanismo Sínt om asISig no s
Exs Laborat
Sube Kf _ _P
Citokinas Obstruccion
Calor, dolor, edema Adenopatias
_ intersticio
Obstrucción
Adenopatías
_ _P
_ Débito cardíaco Renina;angio;aldo
_ _P
Expansión intravascular
Ortop, HA, nausea
_ _
¿_ energía libre?
Edema
_ _
¿_ energía libre?
Anasarca
_ _KF
Citokinas
Orina espumosa
_ _P _ _P
Aldosterona Hipertensión portal
Edema, HA Ascites, várices
_ _ _ _P
¿_ energía libre? ¿Renina-angio-aldost?
Edema Edema
Ortopnea, DPN Edema
_Energía libre: se refiere a cambios en la físico química del plasma provocados por hipoproteinemia y que afectan el desplazamiento de agua.
2.3 Tratamiento. a. El edema puede ser una emergencia clínica (edema pulmonar agudo, ascites masiva, edema laríngeo anafiláctico). Sin embargo en la mayoría de los casos, el tratamiento puede ser gradual; su corrección prudente evita alteraciones hemodinámicas secundarias a tratamientos depletivos bruscos o desproporcionados. b. Identifícar el mecanismo perturbado y tratar la enfermedad original que lo alteró.
Para edemas causados por infección, reacciones autoinmunes o hipotiroidismo, la terapia será la administración de antibióticos, esteroldes u hormonas tiroídeas. 22
Para los edemas generalizados; en insuficiencia cardíaca emplear inótropos, drogas que reducen la postcarga (ej inhibidores de enzima de conversión de angiotensina, hidralazina), o la precarga (isosorbide, diuréticos). Los pacientes con síndrome nefrótico recibirán según el caso, algún inmunosupresor y drogas que inhiben la enzima convertidora de angiotensína o bloqueadores del receptor de angiotensina ll. Los pacientes con insuficiencia renal grave oligúrica requieren ultrafiltración y diálisis. Los pacientes con kwashiorkor, deben nutrirse, pero teniendo presente que, ello suele provocar el "edema de realimentación" secundario a retención de sodio mediada por secreción de insulina (insulina estimula reabsorción tubular de sodio en túbulo proximal). c. Medidas simples. Dieta.
El reposo en decúbito es útil pues redistribuye el líquido acumulado en las extremidades inferiores; puede complementarse con elevación de los pies y empleo de medias elásticas. La restricción de sodio es indispensable pero difícil. Se debe abandonar el consumo de pan corriente, de alimentos ricos en sal (cecinas, conservas, sopas concentradas, jamón, aceitunas, papas fritas, etc). En pacientes nefróticos, debe corregirse la hipoalbuminemia subiendo la ingesta de proteínas de alto valor biológico (clara de huevo que proporciona 3 gr por unidad, lácteos, carne. pescado). En la cirrosis hepática, aumentar gradualmente las proteínas observando su tolerancia, para evitar la encefalopatía portal. d. Diuréticos.
Son un pilar de esta terapia, especialmente los diuréticos de asa (furosemida, bumetamida, ácido etacrínico) solos o combinados. Pero, evite emplearlos simplemente por razones cosméticas, pues no son inofensivos. Su abuso puede reducir el volumen circulante y generar azotemia pre renal. Además, pueden causar serias alteraciones hidroelectrolíticas, ácido base y metabólicas (hiper o hipopotasemia, hipomagnesemia, alcalosis metabólica, hiponatremia, hiperuricemia, etc). Deben usarse en la mínima dosis útil o en forma intermitente. El tratamiento puede comenzar con furosemida oral 40 mg y subir en 20-40 mg/día hasta obtener una diuresis apropiada. e. Manejo.
¿A qué velocidad debe reducirse el edema? Varía según la velocidad con que se repleta el volumen intravascular desde el intersticio o desde un tercer espacio. En insuficiencia cardíaca se puede eliminar 1.5 lt/día sin mayor dificultad, pero en un paciente cirrótico con ascites es difícil movilizar más de 600 mi/día desde el ascites al intravascular. Toda depleción mayor a ésta, contrae el volumen plasmático, hipotensa al paciente y lo arriesga a caer en azotemia o encefalopatía. En el manejo ambulatorio, es útil el control frecuente del peso y medir de la excreción urinaria de sodio en 24 hrs. Si tomando diuréticos en dosis que se demostraron útiles, el edema persiste y la natruresis es mayor de 100 meqsldía, el paciente debe restringir más la ingesta de sal. En cambio, una natriuresis menor de 40 mEqs/día,. con edema persistente, nos indica que existe una ávida reabsorción tubular de sodio, lo que puede reflejar dosis insuficiente o refractariedad a la terapia. Ocasionalmente el paciente puede hacerse refractario a la furosemida u a otros diuréticos. Algunas explicaciones; absorción intestinal deficiente, mala llegada de la droga a su sitio de acción (menor biodisponibilidad para la secreción tubular) o hiperaldosteronismo secundario. En estos casos deben combinarse drogas que actúen en diversos sitios del nefrón (vía oral) o emplear furosemida con albúmina por vía endovenosa. Ejemplos: efectos en asa de Henle + túbulo distal (furosemida + hidrociorotiazida o metolazone); efectos en asa de Henle + bloqueo de hiperaldosteronismo (furosemida + espironolactona o amiloride o triamterene). En pacientes con edema y volumen circulante efectivo bajo, evite el uso de 23
anti inflamatorios no esteroidales. Estos inhibidores de la síntesis local de prostagiandinas, pueden reducir aún más el flujo plasmático renal y la filtración glomerular. f. Otras medidas.
La albúmina endovenosa se usa sola o combinada con furosemida. El efecto natriurético suele ser espectacular, pero con frecuencia fugaz y costoso. En pacientes con cirrosis hepática, se ha usado la reinfusión del líquido ascítico y el shunt de Leveen que conecta la cavidad abdominal con la vena yugular. Estas medidas redistribuyen volumen pero tienen otros riesgos (sepsis, coagulopatía de consumo). En el edema ideopático puede intentarse el captopril, ya que bloquea la síntesis de angiotensina II y aldosterona, pero los resultados son variables y puede causar insuficiencia renal aguda.
HIPOVOLEMIA Hombre de 34 años portador de una úlcera duodenal. Abandona el tratamiento. Siete días más tarde consulta por anorexia, nauseas y presenta una hematemesis que el considera de un volumen aproximado a dos tazas. Al día siguiente vuelve a sangrar un volumen semejante e ingresa al Servicio de Urge ncia. Acusas mareos, decaimiento, oliguria (diuresis 500 ml/d) y sed ++. Al exámen: pálido, sudoroso, decaído. Decúbito: PA 120/80 mm Hg FC 90 x' regular De pies: PA 90/50 mm Hg FC 128 x' y mareado. Abdomen: blando, depresible, sensible en epigastrio. No hay edema. Exámenes: Hematocrito. 43% Proteinemia: 8.5 gr/dl Albuminemia 5.0 gr/dl Electrolitos en plasma: Na 140 mE/l K+ 3.2 mE/l Electrolitos urinarios: Sodio: 10 mE/l K+ 40 mE/l Actividad de renina pl: 4.5 ng/ml/hra (nl 0. 8;1.5) Orina. pH 5. 0 d: 1030 Eritrocitos O- 1/cpo GBI 0-2/cpo. Cilindros hialinos ++ Proteínas 1+ Osmolaridad palsmática 288 mOs/lt Osmolaridad urinaria: 1 1 00 m Os/lt N. Ureico pl: 50 mg/dl Creatinina pl: 1. 50 mg/dl Evolución y tratamiento. ¿Con qué fluído corregiría Ud. el volumen del LEC? Nombre los dos que Ud. considera más útiles. Plasma NACI 0.9 % Suero glucosado 5% Ringer lactato Sangre Dos días más tarde, la presión de/ paciente fue 130180 mm Hg, sin ortostatismo. Había orinado 2000 mI/24 hrs Electriolitos plasmáticos: Na+ 138 mE/l K+ 4.0 mE/l Electrolitos urinarios.; Na+ 60 mE/l K+ 25 mE/l Osmolaridad plasmática: 288 mOs1/t Osmo urinaria: 790 mOs1/t. Hamatocrito: 38% N. Ureico: 30 mg/dl Creatinina: 1. 20 mg/dl Comente la evolución clínica y de laboratorio. 24
HIPONATREMIA Mujer de 32 años, que ingresa electivamente para someterse a una histerectomía total, por mioma uterino. No hay antecedentes de ingesta de diuréticos, sólo hierro oral, mal tolerado. PA : 130180 mm Hg FC 66 x' reg Hcto 34% Glicemia 100 mg/dl ELP Na+ 138 mell K+ 4.0 mE/l. NU 15 mg/dl Pcr 1.0 mg/dl Osmolaridad plasmática : 287 mOsml/t. Orina. pH 6.0 d 1020 GR 0-1lcpo GB 1-2/cpo proteínas (-). Evolución. La cirugía se complicó con sangramiento de una arteria uterina, requiriendo transfusión de 300 mí de GRojos. En pabellón recibió Ringer lactato 500 mí. Primer día post operatorio: PA 100/60 mm Hg acusando intensas nauseas, cefalea y dolor hipogástrico. Por esto, recibió fentanyl y luego morfina ev. en bolos sucesivos, junto a S. Glucosado 5% 2000 ml + NACI 1gr c/500 mí. 2º día post operatorio: cefalea, nausea, vómitos, seguidos de una convulsión tónico-ciónica quedando en sopor profundo, ¿post ictal? Inyectan fenitoína 300 mg ev pero el sopor no se modifica. PA 130/80 mm Hg FC 11 0 x' No hay orlostatismo, ni edema. Exámenes: Hcto27% ELP:Na+ 11OmE/l K+3.8mE/l. Osmol pl: 228 mOs/l Glicemia: 90 mg/dl NU sang: 8 mgldl Orina. d 1035 pH 6.0 Sedimento urinario: GR O;llcpo GB O;llcpo Osmolaridad urinaria: 800 mOs/l Na+ 60 mE/l K+; 25 mE/l Preguntas. 1.
¿Porqué se produjo hiponatremia? 2; ¿Qué síntomas se explican por la hiponatremia ? 3. ¿Cómo debe tratarse la hiponatremia?
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Capitulo 3
ALTERACIONES DEL EQUILIBRIO ACIDO BASICO INTRODUCCION 1. Bases fisiológicas La concentración plasmática de protones libres es muy pequeña y se mantiene casi constante (40 nanoeq/lt, lo que equivale a un pH arterial de 7.40), gracias a un complejo sistema tampón y de excreción de ácido, que comprende;. a) tampónes extracelulares, el más importante de los cuales es el sistema bicarbonato/ácido carbónico; b) tampónes intracelulares;. el 'bicarbonato intracelular, los fosfatos y las proteínas, destacando entre éstas la hemoglobina; c) el carbonato de sodio y de calcio de los huesos, que al unirse a los protones se transforma en bicarbonato, que pasa al plasma;, d) la excreción de anhídrido carbónico por el pulmón;, e) la excreción urinaria de hidrógeno. Los buffers (o tampones), son ácidos débiles, es decir parcialmente disociados, que captan o ceden protones libres contribuyendo así a mantener constante el pH del medio interno. HA
_ H+ + A-
En un estado de equilibrio la concentración de H+ libres, está definida por la relación: H+ = Ka (HA/A-), donde: Ka = constante de disociación del ácido HA = concentración del ácido no disociado A = concentración del anión disociado La concentración de H+ es directamente proporcional a la concentración del ácido sin disociar e inversamente proporcional a la del anión que se libera cuando el ácido se disocia. Dicho de otro modo, si en el sistema aumenta la concentración del ácido no disociado (HA) (ej. Se agrega desde fuera), aumenta también el número de moléculas de HA que se disocian y también los H+ libres. Si aumenta la concentración del anión (por ej. Se agrega anión al sistema junto a otro catión), éste capta H+ libres, para formar HA y la concentración de H+ libre se reduce.
La ecuación de Henderson y Hasselbach, expresa esta misma relación pero como pH: pH = pK + log (A-/HA), donde;. pH y pK son el log negativo de la concentración de protones libres (H+) y de la constante de disociación del ácido (Ka), respectivamente. El buffer bicarbonato/ácído carbónico es la pareja tampón más importante y se puede medir en clínica, con el examen de gases en sangre arterial. 26
CU2dis + H20
_
H2CO3 _
H+ +HCO3
El ácido carbónico, excretado por los pulmones, está en equilibrio con el C02 disuelto del plasma, el que a su vez es directamente proporcional a la presión plasmática del gas. En la ecuación, el C02 disuelto lo reemplaza y se calcula como: 0.03 (mmoles/I/mm Hg) x pCO2 (mm Hg). pH 6.1 + log (HCO3/O.03 x pCO2) El bicarbonato arterial normal es cercano a 24 mEq/I; la pCO2 aproximadamente 40 mm Hg; el C02 disuelto es de 0.03 x 40 = 1.2 mE/I y la relación HCO3/ 0.03 x pCO2 resulta cercana a 20. La oxidación de la mayor parte de los carbohidratos y triglicéridos, produce aproximadamente 15.000 mmoles al día de C02, que son excretados por el pulmón. El metabolismo de los aminoácidos genera, a su vez, 50-100 mEq/día, de ácidos no volátiles, que son tamponados por el bicarbonato del plasma. El riñón, mantiene la concentración plasmática de bicarbonato, a través de dos procesos: a) reabsorviendo el HCO3 filtrado y b) regenerando el bicarbonato consumido en tamponar los ácidos fijos. Durante esta última actividad, secreta simultáneamente 50-100 mEq de H+/día, como amonio (NH4+) y acidez titulable (H+ unidos al buffer fosfato HP04--). La acidificación urinaria puede, si es necesario, aumentar hasta llevar el pH urinario a un mínimo de 4.4 en sujetos jóvenes, normales.
2. Defniciones Cuando el pH arterial cae bajo 7.36, (o sea al subir la concentración de H+ libres sobre 44 mEq/1) hablamos de academia. Sí, en cambio, el pH sube sobre 7.43 (o la concentración de H+ libres cae bajo 36 mEq/1), decimos que un paciente está alcalémíco. En cambio, la acidosis y la alcalosis son los procesos que conducen a la acumulación o disminución de los protones libres, respectivamente. Con mucha frecuencia, la acidosis cursa con academia y la alcalosis con alcalemia, pero ello no es invariable. Puede existir una alteración ácido básica y el pH estar en el rango normal en dos circunstancias: a) en el inicio de un trastorno ácido-base leve; ej; una acidosis donde el pH baje de 7.43 a 7.37. b) cuando una acidosis y una alcalosis coexisten, neutralizándose (alteración ácido - base mixta). Existen dos tipos fundamentales de alteraciones ácido básicas; a) metabólicas, donde cambia primariamente la concentración plasmática de bicarbonato y b) respiratorias, donde se afecta inicialmente la presión parcial de C02. A su vez, ellas se agrupan en cuatro trastornos primarios: Acidosis metabólica Alcalosis metabólica Acidosis respiratoria Alcalosis respiratoria 27
3. Compensaciones. Toda alteración primaria, despierta una respuesta compensatoría, que tiende a llevar el pH al rango normal. Sin embargo, esto habitualmente no se consigue completamente y el paciente permanece académico o alcalémico hasta que se corrige la patología que originó el trastorno ácido;básico. Por ej: hasta que un diabético con ketoacidosís recibe insulino o un paciente con acidosis láctica se recupera del shock. La compensación se realiza a cuatro niveles y a distinta velocidad. - extracelular (inmediata); ej. Unión de HCO3 con H+ formando H2CO3;1 - intracelular (2-8 horas); ej. Unión del H+ con proteínas celularesl; - pulmonar (efectividad máxima 12 horas), con mayor o menor ventilación; - renal: la excreción de un exceso de bicarbonato se alcanza en 24 hrs, pero el aumento en la excreción de amonio (compensación de una acidosis extrarenal) alcanza un máximo en 2-3 días. En la práctica el diagnóstico ácido;básico, se hace interpretando los cambios de la pareja bícarbonatolácído/carbónico. Las alteraciones metabólicas , promueven cambios en la ventilación (pCO2) y las respiratorias en la reabsorción y regeneración renal de bicarbonato (HCO3). Esto se resume en el siguiente esquema:
ALT. PRIMARIA 0 CAUSAL Respiratoria Acidosis - pCO2 Alcalosis - pCO2 Metabólica Acidosis - HCO3 Alcalosis HCO3
COMPENSACION Renal Mayor reabsorción HCO3 Menor reabsorción HCO3 Respiratoria Hiperventilación Hipoventilación
Existen tablas y gráficos donde aparece cuanto debe cambiar el bicarbonato y la pCO2 una vez iniciada la alteración primaria (rangos de compensación). A continuación se analizará cada alteración ácido;base por separado. Téngase presente, que en su mayoría, ellas con secundarias a otra patología y no constituyen entidades clínicas en sí mismas (salvo la alcalosis respiratoria crónica de la altura). Tienen tratamiento específico, pero el más importante es el de la patología que les dio origen.
ACIDOSIS RESPIRATORIA Trastorno ácido base primario, caracterizado por acidemia, aumento de la pCO2 (hipercapnia) y elevación compensatorio del bicarbonato. Puede ser aguda o crónica.
Fisiopatología y causas
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La retención de CO2, puede ocurrir, teóricamente por mayor producción (hipermetabolismo) o menor eliminación. Sin embargo, el estímulo ventilatorio del CO2 es tan fuerte que la hipercapnia casi siempre es sinónimo de hipoventílacíón. A continuación se presenta un listado de causas en orden anatómico y fisiopatológico. Téngase presente, sin embargo, que en clínica, la causa más frecuente de acidosis respiratoria es la alteración del intercambio qaseoso pulmonar, sea por eliminación crónica del flujo aéreo o por edema pulmonar agudo. Causas: a) Inhibición del Centro Respiratorio Aguda: ej. Barbitúricos, opiáceos. Crónica: ej. Sindrome de Picwlck. b) Alteración de músculos respiratorios y caja torácica. Aguda: ej. Crisis de miastenia gravis, Guillain-Barré Crónica: ej. Xifoescoliosis. c) Obstrucción de la Vía Aérea Superior Ej. Aspiración, espasmo laríngeo. d) Alteración del Intercambio Gaseoso Pulmonar. Agudo: crisis de asma grave, edema pulmonar Crónico: limitación crónica del flujo aéreo. e) Error de ventilación mecánica. Cabe destacar que todos los pacientes hipercápnicos que respiran aire ambiental, tienen simultáneamente hipoxemia.
Acidosis respiratoria aguda El organismo no está adaptado para corregir, en forma inmediata, cambios bruscos de la pCO2. El bicarbonato no puede tamponar al ácido carbónico; HCO3 + H2CO3. La compensación consiste en captar el exceso de H+ en los tejidos, intercambiándolos especialmente por potasio. Tiene lugar, principalmente en el espacio intracelular y hueso, pero no en el riñón. Esta última es más lenta. La narcosis por C02 produce cefalea, visión borrosa, temblor, aleteo, (fiapping), delirio y sopor profundo, en los casos graves. Puede verse también congestión ocular, mayor presión del líquido cefaloraquídeo y edema de papila. Estos últimos síntomas parecen ocurrir por aumento del flujo sanguíneo cerebral. Con pH menor de 7.10 aparecen arritmias y vasodilatación periférico. El tratamiento es la ventilación apropiada. No se recomienda usar bicarbonato de sodio: su principal riesgo es elevar aún más la pCO2;. HCO3 + H+ = H2CO3 = C02 + H20
Acidosis respiratoria crónica La hipercapnia, estimula la secreción tubular de H+ en 2;4 días, lo que eleva paralelamente el bicarbonato plasmático. La compensación es bastante efectiva. 29
Los síntomas son los de la patología original, con frecuencia, complicados con corazón pulmonar y síndrome edematoso. El tratamiento, persigue optimizar la ventilación y oxigenación del paciente.
ALCALOSIS RESPIRATORIA Trastorno ácido base primario, caracterizado por alcalemia, caída de la pCO2 (hipocapnia) y reducción compensatorio del bicarbonato. Puede ser aguda o crónica.
Fisiopatología y causas La ventilación se estimula, fisiológicamente por activación de quimioreceptores centrales, que responden al aumento de la concentración de H+ en el líquido extracelular cerebral y periféricos, que responden a la hipoxemia y al aumento de concentración de H+ libre. Sin embargo, otros estímulos, pueden estimular también la ventilación actuando directamente en el sistema nervioso central. Causas; 1.- Hipoxemia Altura Patología pulmonar Insuficiencia cardíaca 2.- Estímulos directos sobre el centro respiratorio. Psicogénicos Encefalopatía portal Sepsis Progesterona, embarazo Accidente vascular cerebral Tumor de protuberancia Intoxicación salicílica 3.- Ventilación mecánica
Alcalosis respiratoria aguda Su compensación tisular es parcial y rápida; salen H+ del intracelular al extracefular, uniéndose al bicarbonato. Estos protones se desprenden de proteínas, hemoglobina y fosfatos. También sube la síntesis de ácido láctico. La respuesta no es muy eficiente. Los síntomas aparecen con pC02 bajo 25 mm Hg. Ellos son; mareos, parestesias, espasmo muscular (carpo-pedal), indistinguible del secundario a hipocalcemia y síncope. Pueden ocurrir arritmias graves. Parecen ser secundarios a menor flujo cerebral y mayor irritabilidad del sistema nervioso central y periférico. El único tratamiento efectivo es corregir la alteración original. Se puede obligar al paciente a inhalar, transitoriamente, su propia ventilación. Rarísima vez es necesario intubar y tomar el control externo de la ventilación. 30
Alcalosis respiratoria crónica La hipocapnia mantenida, reduce en tres días. La excreción urinaria de amonio y la reabsorción tubular de bicarbonato. Esto provoca bicarbonato y reducción del bicarbonato del plasma. El pH arterial puede incluso ser normal, como sucede en los habitantes altiplánicos. Esto requiere tratamiento específico. Es el único trastorno primario, donde la compensación logra llevar el pH a lo normal.
ACIDOSIS METABOLICA Trastorno ácido;base primario caracterizado por un descenso del bicarbonato, acidemia y reducción compensatorio de la pCO2. Fisiopatología La Ac metabólica se genera por: a) Ganancia neta de H+, la que puede ocurrir en caso de; - mayor producción endógena (ketoacidosis), menor excreción renal (insuficiencia renal, defectos de acidificación tubular), salida de H+ del espacio intra al extracelular (hiperkalemia) b) Pérdida de bicarbonato;. - digestiva;. diarrea profusa - urinaria, acidosis tubular proximal La ganancia neta de H+, sea de origen endógeno o exógeno, es tamponada por cuatro sistemas distintos; buffers extracelulares, de acción inmediata, donde el principal es el bicarbonato mismo (H + HCO3 = H20 + CO2); a) buffers tisulares, destacando aquí, las proteínas y sales cálcicas del hueso; ellas logran tamponar el 50-60% de una carga ácida determinada en 6 horas (H + Prot = H p rot) ; b) la compensación respiratoria, que hace bajar la pCO2 y alcanza su máxima eficiencia en 1214 horas; c) la compensación renal, naturalmente sólo válida para acidosis extrarenales y que aumenta la excreción urinaria de NH4 hasta 5 veces el valor normal. Esto se consigue en 72 horas.
Síntomas Inespecíficos. Con acidemia leve (7.25 - 7.35); anorexia, náusea, cefalea, letargo. Esto vale para agudas y crónicas. En casos agudos y graves aparecen obnubilación, vasodilatación e hiperventilación notorias (Kussmaul). En grados extremos (pH menor de 7.0) sopor, vasoconstricción e hipotensión rebelde a drogas presoras. El coma y las convulsiones no son manifestaciones típicas de acidemia grave. Pueden serlo de sus cuadros asociados o causases. Las acidosis metabólicas más frecuentes son la secundaria a insuficiencia renal crónica, la acidosis láctica y la ketoacidosis diabética. 31
También provocan acidosis metabólica las pérdidas digestivas de bicarbonato (diarreas graves, fístulas pancreáticas) y los defectos de acidificación renal.
Tratamiento 1.- Corregir la enfermedad original. 2.- Las acidosis crónicas deben ser tratadas precozmente con bicarbonato oral (insuficiencia renal moderada, acidosis tubulares) y así evitar la desmineralización del hueso. 3.- Cuando el HCO3 es menor a 10 mE/I, la hiperventilación no logra subir el pH sobre 7.20 y se debe administrar bicarbonato endovenoso. 4.- En algunas acidosis graves (Iáctica p. ej), la fórmula descrita arriba puede subestimar los requerimientos de bicarbonato; si la cantidad de NaHCO3 requerida es muy alta, provoca congestión cardiovascular o simplemente no basta para corregir el pH a 7.20, el paciente debe dializarse. 5.- En la ketoacidosis diabética, la corrección de la volemia y el uso de insulina habitualmente bastan. Si el pH es menor de 7.20 debe usarse bicarbonato.
ALCALOSIS METABOLICA Alteración ácido-base primaria caracterizada por aumento del bicarbonato plasmático, hipocloremia y casi invariablemente, hipokalemia. Su com ensación lógica es la hipoventilación, la cual está limitada por la hipoxemia de modo que la pCO2 no sobrepasa 55 mmhg.
Fisiopatología Para comprenderla conviene distinguir los factores que generan alcalosis metabólica (AM) y los que la perpetuara, 1.- Generación: La AM ocurre por pérdidas externas de H+, redístribución de H+ o ganancia neta de bicarbonato. a) Pérdidas externas de H+ y Ci: digestivas (por ej. Vómitos, succión nasogástrica)y urinarias. Las pérdidas urinarias más importantes son secundarias al abuso de diuréticos (pérdidas de cloro y protones) y el hipermineralocorticoidismo (pérdida de potasio y protones) b) Acumulación de bicarbonato ej; aporte exagerado en presencia de insuficiencia renal o después de un paro cardíaco. c) Entrada de H+ del espacio extra al intracelular (intercambiándose con potasio en hipopotasemia grave). 2.- Mantención: la perpetuara la hipovolemia, la hipokalemia y el hiperaldosteronismo, todos al aumentar la secreción tubular de H+. También la puede perpetuar la insuficiencia renal misma, especialmente cuando se combina con aporte exagerado de alcali. Todos estos factores impiden la bicarbonaturia y la corrección del cuadro. 32
Síntomas Inespecíficos. Obnubilación, parestesias, calambres, predisposición a la tetania y convulsiones. Asemejan o se asocian con los propios de hipocalcemia. También se ven síntomas de hipokalemia, aparición de arritmias y agravamiento de hipoxemia en pacientes respiratorios crónicos.
Tratamiento En el paciente con filtración glomerular normal o levemente normal o levemente reducida, no se logra la corrección espontánea de la AM porque la Repleción de volumen Y/O de potasio corporal total aumentan la reabsorción tubular de bicarbonato. En consecuencia, el objetivo principal del tratamiento es restablecer el balance del volumen y del potasio, para así permitir la bicarbonaturia. Esto requiere la administración de cloro, sea como NACI, KCL o incluso HCL. Además el aporte de potasio, reduce también el bicarbonato plasmático, pues al penetrar al espacio intracelular se intercambia con H+, que sale al plasma. 1.- Tratar la patología original. 2.- Si existen pérdidas de cloro y la alcalosis cursa con hipovolemia debe reponerse volumen en forma de NaCi 0.9%, suplementando además cloruro de potasio parenteral. Si el cuadro es la consecuencia de un hipermineralocorticoidismo, no existe hipovolemia. Debe buscarse su causa, administrar potasio y espironolactona, un inhibidor competitivo de la aldosterona, lo que impide su acción a nivel tubular. 3.- En las alcalosis metabólicas secundarias a sobrecarga de bicarbonato, la bicarbonaturia se encarga de corregir el trastorno, salvo que exista insuficiencia renal. En esos casos, puede ser necesario dializar al paciente contra una solución rica en cloro y pobre en bicarbonato.
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Capitulo 4
Trastornos en el Metabolismo del Potasio I.- Hipokalemia Síntomas y signos. Reducción en la concentración plasmática de potasio por debajo de 3.6 mEq/Lt Es peligrosa, pues hace más negativo el potencial eléctrico de reposo, es decir, hiperpolariza la membrana celular. Esto aleja al potencial de reposo del potencial umbral, enlentece la depolarización de las membranas y baja considerablemente la excitabilidad de la célula muscular y nerviosa. Si es grave, puede llegar incluso a la parálisis fláccida. Consecuencias;. a.
Musculares: paresia, luego parálisis de músculos estriado (especialmente extremidades) y liso
(íleo paralítico). Incluso puede precipitar necrosis muscular (rabdomiolisis) por disminuir la disponibilidad de oxígeno en el músculo esquelético. b.
Cardíacas: predispone a arritmias e induce cambios electrocardiográficos progresivos de
acuerdo a la magnitud del trastorno. Ellos son: Aplanamiento de la onda T ~ Depresión del segmento ST ~ Aparición de onda U ~ Arritmias auriculares y ventriculares especialmente si el paciente emplea digitálicos ~ Paro cardíaco por asistolía Renales: vasoconstricción y reducción de la filtración glomerular, poliuria por resistencia al efecto de la hormona antidiurética;, mayor síntesis de amoni'o y aumento en la excreción urinaria de ácido. c.
Recordemos la ecuación que defme el potencial de reposo de membrana: Em= -61 log [K+]ic/[K+}ec Conviene sefialar que la gravedad de la paresia o debihdad muscular secunaaria a hipokalemia no guarda estricta relación con el nivel del K+ plasmático. a) Primero, ella depende más de la intensidad del cambio en el cuociente K+ic /K+ ec que de la magnitud de la hipokalemia misma. Asl por ej. en la parálisis periódica el ingreso brusco de potasio a la célula eleva el cuociente y provoca una debilidad muscular intensa. En cambio la pérdida externa de potasio, lenta y progresiva, va reduciendo además el contenido intracelular. En esos casos, hipokalemias leves pueden ser asintomáticas y la fatiga muscular recién aparecer con niveles de kalemia bastante bajos (< 2.0 mEq/L)
5) La excitabilidad de la membrana varía además con la concentración de calcio iónico y el pH extracelular El Ca++ modifica la magnitud del potencial umbral (ni= 65 mV);, la hipocalcemia aumenta la excitabilidad de la membrana bajando el nivel del V umbral Por el contrario, la hipercalcemia, lo sube reduciendo la excitabilidad de la membrana. 34
Fisiopatología. La hipokalema responde a cuatro mecanismos fisiopatoiógicos 1. Redistribución. 2. Pérdidas no renales. 3. Pérdidas por la vía urinaria 4. Menor ingesta * Redistribución El potasio ingresa -habitualmente en forma rápida- al liquido intracelular, sin que cambie el potasio corporal total. Conviene tener presente sin embargo, que lo contrario es posible: vale decir existen pacientes donde se reduce el K+ corporal total sin que exista necesariamente hipokalemia simultánea (ej. paciente con hiperglicemia, hipertonía extracelular y diuresis osmótica con kaiiuresis). Las causas más frecuentes de hipokalemia por redistribción son; la estimulación beta adrenérgica (stress, infarto de miocardio, terapia antiasmática feocromocitoma), la administración o secreción brusca de insulina (realimentación) y la alcalosis metabólica aguda con alcalemia. Menos frecuentes son la parálisis periódica hipokalémica (generalmente asociada al hipertiroidismo o enfermedad familiar) y el consumo de potasio por proliferación celular como ocurre al aportar vitamina B12 a pacientes con Anemia megaloblástica * Pérdidas no renales. Las diarreas crónicas producen pérdidas de K+ por secreción colónica o por arrastre osmóticol; pueden inducir así una deficiencia grave. Los vómitos lo hacen principalmente por pérdidas urinarias como se detallará más adelante La sudoración profusa y las quemaduras también pueden producirla. * Pérdidas por vía urinaria Son la causa más frecuente de hipokalemia Se entiende que nos referimos a pérdidas que superan la ingesta para provocar el desbalance corporal. Los mecanismos responsables son: Aumento de la llegada de sodio al tubo colector - aumento dein flujo tubular. - Mayor actividad mineralocorticoidal. Sin embargo ellos se combinan y pueden coexistir en una misma enfermedad. Algunos pacientes además, se presentan con hipertensión arterial, otros sin ella.
Los agruparemos en la siguiente forma: a. Mayor entrega de sodio al tubo colector e hiperaldosteronismo secundario El ejemplo más común es la administración de diuréticos es decir drogas que inhiben la reabsorción de sodio y de cloro, ya sea en el asa de Henle (furosemida), en el tubo contorneado distal (tiazidas) en contorneado proximal (acetazolamida) o a lo largo de todo el nefrón (manitol). Aumenta la llegada de Na+ y cloro al túbulo colector se reabsorbe mas. Na+ que Ci- y el gradiente electroquimico facilita la secreción de K+. Los diuréticos además, aumentan el flujo tubular, elevan la diuresis, contraen el volumen del LEC y causan hiperaldosteronismo secundario. 35
Algo semejante ocurre a sujetos afectados por defectos congénitos (mutaciones) del gen para el cotransportador Na+2CI-K+ en el asa ascendente de Henle (Sindr. Bartter) o del cotransportador Na+-Ci- del túbulo distal (Sind. Gitelman). b. Mayor entrega de sodio al t. colector unido con aniones que allí no se reabsorben totalmente. Esto puede asociarse con hiperaldosteronismo secundario. Ejemplos: -
“Generación" (etapas iniciales) de la alcalosis metabólica; el bicarbonato del plasma aumenta;
la concentración del bicarbonato filtrado supera la capacidad de reabsorción tubular proximal; el bicarbonato arrastra sodio, el que en parte se reabsorbe en el t. colector pero también se pierde por la orina. La secreción de K+ se facilita por gradiente electroquímico. Las pérdidas de NaHCO3 reducen el volumen del LEC, esto despierta hiperaldosteronismo secundario y la kaiiuresis se potencia. Cetoacidosis diabética. Acumulación de betahidroxibutirato y acetoacetato de sodio en plasma (por carencia de insulina) los que se excretan por la orina junto con sodio; el LEC se colapsa y hay hiperaldosteronismo secundario. Pérdidas de bicarbonato de sodio por defectos en su reabsorción tubular proximal (acidosis tubular proximal). c. Aumento de la actividad mineralocorticoidal asociados con hipertensión arterial. Se explican por: Síntesis y secreción de aldosterona descontrolada" o desproporcionado para la actividad de renina circulante; la intensa reabsorción de sodio expande el líquido exiracelular y la actividad de renina plasmática se reduce (Hiperaldosteronísmo primario) Aumento de la actividad de renina en plasma e hiperaldosteronismo secundario. Ej. estenosis renovascular, hipertensión arterial maligna. d. Deficiencia de magnesio. Ella aumenta la secreción tubular de potasio por mecanismos todavía mal identificados; tal vez por aumentar la actividad de renina y así la aldosterona en plasma. e. Menor ingesta. Ya señalamos que inevitablemente el organismo pierde un mínimo de 10;20 meqs diarios, de modo que dietas con menos K+ conducen a la depleción potásica. Sin embargo, un régimen así es excepcional; puede verse en sujetos que sufren anorexia nervosa, alcoholismo crónico, abandono y desnutrición. Lo habitual es que la menor ingesta contribuya a la hipolcalemia de cualquier otro origen, pero no sea su única causa. Diagnóstico. Como es habitual, descansa en la anamnesis y en el exárnen físico del paciente. La mayoría presenta pérdidas urinarias. Ocasionalmente hemos encontrado personas que ingieren drogas diuréticas y laxantes, ocultamente y consultan por las complicaciones de hipokalemia. Habitualmente, se trata de pacientes de sexo femenino, algunas con alteraciones psiquiátricas, (anorexia nervosa), otras que intentan bajar de peso con rapidez. La combinación de hipokalemiá e hipertensión arterial obliga a buscar un hiperaldosteronismo primario o secundario a estenosis renovascular o a hipertensión arterial maligna. En el ambiente intrahospitalario es frecuente la interconsulta por hipokalemia y poliuria, especialmente provocada por arrastre osmótico (sea por sodio, glucosa o urea) Estas personas pierden potasio por la orina y suelen perder también magnesio y requieren la reposición de ambos cationes, pues la hipomagnesemia perpetúa la hipokalemia. También en el Hospital es frecuente la hipokalemia por redistribución. La vemos en pacientes de Cuidado intensivo (stress) o por 36
administración de insulina, grandes aportes de hidratos de carbono o drogas ß-2 agonistas. Rara vez se encuentran pacientes con hipertiroidismo y parálisis periódica. La excreción urinaria de potasio permite deducir si-en presencia de hipokalemialos riñones participan en la patogenia del trastorno; o por el contrario conservan el ión evitando su pérdida. Sujetos que pierden por vía extrarrenal o no se alimentan convenientemente, excretan menos de 20 mEqs/día de K+. En cambio, aquellos que lo pierden por la orina excretan habitualmente más de 20 meqs por día; hemos dicho así pues en realidad, si el mecanismo culpable de las pérdidas se interrumpe (se suspende el diurético) el nefrón rápidamente vuelve a conservarlo. Como se explicó en la revisión de la fisiología, la cantidad de potasio excretado por la orina por unidad de tiempo es el producto de su concentración urinaria x el flujo urinario (diuresis). En el nefrón la zona reguladora más importante para estas dos variables corresponde al tubo colector de la corteza (secreción de K+, reabsorción del agua vía vasopresina) y de la médula (reabsorción del agua por vasopresina, reabsorción de K+)
FISIOPATOLOGIA HIPOKALEMIA DIAGNOSTICO DIFERENCIAL MECANISMOS RESUMIDOS
Reducción de [K+]pl Redistribución Pérd. No Renal
Pérd. Renal
No ingesta K+Corp tot NI
Bajo
Bajo
¿Rinón evita la pérdida?
Sí: UK <25 mEq/l
No: UK >25 mEil
HIPOKALEMIA SECUNDARIA A PERDIDAS RENALES MECANISMOS
Aumento de la llegada de Na+ al tubo colector Aumento del flujo tubular Mayor actividad mineralocorticoidal. 37
FISIOPATOLOGIA HIPOKALEMIA DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
1. Distribución sin variar el K+ corporal total (ingreso rápido al LIC). Hiperinsulinernia - Estimuiación beta;adrenergica (ej. stress, infarto miocárdico, terapia del asma) - Alcalosis metabólica. - Otras poco frecuentes: parálisis periódica hipokalémica, consumo de K+ por proliferación celular (trat anemia megaloblástica) 2. Pérdidas de potasio y reducción importante del K+ corporal Total. a. Extrarrenales: Gastrointestinales (diarrea, vómitos*, drenajes) Cutáneas: quemaduras extensas, sudoración grave.
b. Urinarias. Son la causa más frecuente de hipokalemía *Pacientes sin hipertensión arterial (HA) (Mecanismos variados) - Consumo de diuréticos - Vómitos e hiperaldosteronismo secundario - Enfermedades del túbulo renal (acidosis tubular, daño por drogas aminoglicósidos, síndrome de Bartter) Excreción urinaria de algún anión que facilita la secreción tubular (ej. bicarbonato) - Deficiencia de magnesio * Pacientes con hiperlensión arterial ( Exceso de mineralocorticoide o g l u c o c o r t i c o i d e - Actividad de renina baja (Hiperaldosteronismo primario,Cushing - Actividad de renina alta: HA renovascular, HA maligna. *Los vómitos provocan perdidas especialmente urinarias por hiperaidosteronismo secundario 3. Menor ingesta de potasio. Causa muy poco frecuente que provoca una reducción adaptativa de las pérdidas urinarias y digrestivas del catión. Utilidad de la concentración de potasio (UK+) en la orina: a) Pérdidas extrarenales o muy mala ingesta UK es menor de 25 mEq/Lt b) Pérdidas renales. UK es mavor de 25 mEq/Lt
FISIOPATOLOGIA METABOLISMO DEL POTASIO HIPOKALEMIA Síntomas y signos Neuromusculares 38
Fatiga, paresia, parálisis Cardíacos Arritmias graves Renales Vasoconstricción y reducción de filtración glomerular Polluria secundaria a resistencia a la HAD Mayor armoniogénesis y excreción urinaria de ácidos (Alcalosis metabólica)
Camb ios electrocard iogr áficos pr og resivos .
Aplanamiento de Qnda T ~ Depresión segmento ST Aparición de onda U ~ ~ Otras arritmias auriculares y ventriculares especialmente si se usa digitálicos. TRATAMIENTO DE LA HIPOKA LEMIA
# Estimar déficit corporal total; K+ corp total cae ~ 350 mEqs/cada 1.0 mEq/Lt de caída ~ bajo 4.0 mEq/Lt # Seleccione la sal a emplear Sí existe Alcalosis Metabólica (frecuente compañera);. KCI Si existe Acidosis Metabólica; bicarbonato de K+ o citrato K+ (oral) # Emergencia Terapia ev con KCI - Catéter central - Velocidad máxima 40 meqlhora Monitoreo frecuente d e niveles (cada 2-4 hrs) - Concentración máxima 60 mEq/Lt # Superada la Emergencia Tratar la causa Dieta rica en K+ K+ oral como cloruro, citrato o gluconato Diuréticos que ahorran K+ (ej. espironolactona, triamterene, amiloride) ~ Si es 2ria a trastorno de distribución Tratar la etiología.
II.- HIPERKALEMIA Síntomas Signos Aumento de la concentración plasmática de potasio por sobre 5.0 mEq/L Potencialmente es muy grave, pudiendo provocar la muerte por paro cardíaco. Al igual que la hipopotasemia la hiperkalemia afecta al potencíal de reposo haciéndolo menos negativo, es decir depolariza la membrana celular y la acerca al potencial umbral de depolarización. Por lo tanto inicialmente al menos,aumenta la excitabilidad de la membrana celular. Sin embargo, la hiperkalemia grave sube tanto la magnitud del V de reposo, que puede hacerlo incluso m ás bajo (menos negativo) que el potencial umbral. En 39
esas circuntancias, la célula no logra repolarizar después de un potencial de acción y se hace ínexcitable. En consecuencia, la hjperkalemia también puede conducir a la parálisis muscularmás aún, afectar gravemente las fibras del sistema excitoconductor del corazón
Consecuencias: # Cardíacas Alteraciones electrocardiográficas, deterioro de la conducción aurículo; ventricular y
arritmias. El electrocardiograma se modifica sucesivamente de acuerdo a la mgnitud del trastorno: Alza de las ondas T ~ prolongación del intervalo PR con bradicardia ~ Desaparición de ondas P (Ritmo SinoVentricular) ~ Ensanchamiento del QRS ~ Pattern sinuoso adonde se funden QRS y onda T ~ Fibrilación ventricular y asistolía. Alteraciones electrolíticas concomitantes (hiponatremia, hipocalcemia) y acidosis potencian las arritmias # Neuromusculares parestesias debilidad muscular y eventual parálisis. # Renales la hiperpotasemia reduce la síntesis de amon io, limitando así la excreción urinaria de ácido y causando acidosis metabólica Tal como se comentó al describir la hipokalemia, los efectos de la hiperkalemia sobre la membrana guardan especial relación con los cambios del cuociente K+ic /kec más que con la magnitud de la hiperkalemia misma. Esto varía también con la velocidad de aparición del trastorno. Hiperkalemias crónicas leves o moderadas (5.1-6.5 mEil) que aumentan también el K+ intracelular, generalmente son asintomáticas. Sin embargo, se comprende que un aumento sobre esa basal puede ser extraordinariameante peligrosa. Más aún el efecto del calcio sobre el V umbral pennite tratar la hiperkalemia grave. Efectivamente, la administración ev de calcio, sube el calcio iónico y eleva el V umbral, por sobre el V de reposo, devolviendo la excitabilidad a las células.
Fisiopatología. Los mecanismos que provocan hiperkalemia son los siguientes: a. Pseudohiperkalemiaa b. Redistribución. -c. Desequilibrio ente la entrada de potasio al plasma y su eliminación. ~ Pseudohioerkalemía. Debe descartarse de inmediato. Corresponde a un aumento del potasio provocado por destrucción celular o isquemia muscular durante la toma de la muestra El potasio corporal es totalmente normal. La pseudohiperkalemia se la encuentra en muestras de suero con hemólisis o grandes leucocitosis (> 100,000/mm3) o trombocitosis (> 1.000.000/mi donde el catión es liberado desde los elementos figurados de la sangre. Habitualmente una muestra de plasma simultánea arroja un resultado normal, salvo enfermedad hemoiit'ica Importante. La extracción de sangre para medir electrolitos debiera realizarse evitando la hemólisis por trauma, como también la salida de potasio de los músculos de la extremidad. Para esto es recomendable evitar el empleo de agujas demasiado finas, no aplicar prolongadamente un torniquete y evitar la contracción de la muñeca durante la extracción.
40
~ Redistribución
El potasio sale de las células o no logra entrar a ellas, sin variaciones en el contenido corporal total. En los párrafos dedicados al metabolismo del potasio señalamos algunos de estos mecanismos y generalmente el trastorno grave resulta de su combinación. Se puede provocar hiperkalemia por redistribución en: - Defíciencia de los mediadores que introducen K+ al LIC;. insulina (diabetes mellitus), catecolaminas (empleo de drogas ß-bloqueadores alteración autonómica o de médula suprarenal) o bloqueo de la bomba Na+/K+ ATPasa (intoxicación por digital). - Hipertonia extracelular. Se desplaza agua desde el citosol, el K+ intracelular se concentra y sigue al agua por su gran gradiente de cocentración. En general, alzas se la osmolaridad sérica de 10 mosikg elevan la kalemia en 0.3-0.5 mEq/L Acidemia. Sólo acidosis;hiperclorémicas. Descensos del pH en 0.1 unidad elevan el K+pl en 0.7 mEq/L. - Ejercicio intenso con gran activación -adrenérgica que reduce la entrada al LIC. - Infrecuentes. Empleo de succinilcolina, droga relajante muscular, depolarizante que aumenta la permeabilidad de la membrana al K+. Parálisis periódica hiperkalémica, hereditaria ~ Mayor ingreso de. potasio al líquido extracelular + defecto de excreción
Recuérdese la enorme capacidad excretora del potasio por los rifiones y colon normal; sumados pueden eliminar aportes hasta de 400 mEq diarias. Por lo tanto, en la gral; mayoría de los casos la hiperkalemia es secundaria a una combinación de factores y lo más habitual es encontrar que la ingesta supera la excreción renal. a) Exceso de aporte El mecanismo más frecuente es el aumento de la ingestal; se consume más potasio contenido en frutas verduras y carne, en otras ha existido exceso de aporte en soluciones . endovenosas. Sin embargo, también el potasio puede ingresar bruscamente al compartimento vascular debido a ima lisis celular masiva, ej. quimioterapia antitumoral), reabsorción de grandes hematomas o destrucción de la musculatura estriada (rabdiomiolisis). En estos casos, generalmente la excreción urinaria de K+ sube salvo cuando existe además insuficiencia renal (aguda o crónica) o hipoaldosteronismo. b) Menor excreción. Los mecanismos se comprenden con facilidad después de la revisión de la fisiología. El K+ se excreta defectuosamente debido a: - Reducción del flujo tubular y de la llegada de sodio al tubo colector. - Menor actividad mineralocorticoidal sobre túbulos colectores y en colon (ej. hipoaldosteronismo). Ambos mecanismos -con frecuencia combinados- superan La enorme respuesta secretora que mantenía la kaliuresis y la kalemia normal. La menor llegada de sodio al tubo colector y del flujo tubular se producen por reducción en la filtración glomerular es decir, por insuficiencia renal. La hiperkalemia es mucho más común en la insuficiencia renal aguda que en la crónica; pues la; primera no permite el desarrollo paulatino de mecanismos excretores de compensación. Efectivamente, los pacientes nefrópatas crónicos sólo la presentan en etapas muy avanzadas de la enfermedad (filtración menor de 8-10 mi/min) y 41
generalmente gatillada por algún factor adicional (aporte exagerado, redistribución etc.). Es poco común que en presencia de filtración glomerular cercana a lo normal o enteramente normal; el flujo tubular y el aporte de sodio al tubo colector bajen hasta causar menor secreción de potasio o de H+. Esto ocurre cuando la reabsorción tubular (proximal y asa Henle ) de sodio y agua sube desproporcionadamente, por razones tal vez relacionadas con exceso de actividad adrenérgica o aumentos de la angiotensina ll. Lo mencionamos pues lo hemos comprobado en algunos pacientes, especialmente con cirrosis hepática o insuficiencia cardíaca descompensada. Generalmente la hiperkalemia es leve pues ellos sufren además hiperaldosteronismo secundario, que equilibra el defecto comentado. La menor actividad mineralocorticoídea y el hipoaldosteronismo disminuyen la secreción tubular de K+ (célula principal) como también de H+ (célula intercalada) estimuladas normalmente por aldosterona. Por esto, el cuadro se caracteriza por hiperkalemia, natriuresis y acidosis metabólica No existe necesanamente insuficiencia renal, pero puede haberla El cuadro obedece a varias etiologías. Probablemente la más frecuente sea el uso de drogas que compiten con aldosterona uniéndose a su receptor (espironolactona) o inhibidoras de la enzima convertidora angio I / angio II (ej. Enalaprilo) que bloquean el canal de sodio en la membrana apical de á célula principal (amiloride, triamterene). Provocan hipoaldosteronismo, las diversas patologías de la glándula suprarenal que reducen su síntesis y/o secreción ( Enfermedad de Addison y el hiporreninismo ; este último disminuye el nivel de angiotensina ll, principal estímulo para la síntesis de aldosterona. La síntesis de renina cae con la reducción local de prostagiandinas, estimulantes de su síntesis (uso de antiinflamatorios como también en patologías que dañan las células del aparato yuxtragiomerular (ej. nefropatía diabética).
FISIOPATOLOGIA METABOLISMO DEL POTASIO HIPERKALEMIA CAUSAS En la gran may oría de los Caso s, la hiperkalemia es sec un daria a una co m binación d e factores y lo mas h abitual es encontrar qu e la ingesta de K+, supera la excreción renal * Pseudoh iperkalem ia (Falsa)
Hemólisis (habitualmente en extracción de muestra) Trombocitosís o gran leucocítosís (liberación de K+) Contracciones en antebrazo ligado (al extraer muestra) *
Aumenlo del aporte oral o endovenoso
*
Alteración de la distribución corporal (K+ Corp total normal) Menor actividad de bomba
NA+IK+ ATPasa Deficiencia de insulina Bloqueo ß-adrenérgico Hiperosmolaridad (ej. hipergilcemia grave) Destrucción tisular-celular Rabdomiolisis/ Trauma Lisis celular post quimioterapia Acidosis metabólica (Acidos inorgánicos) Ejercicio intenso 42
* Menor excreción urinaría de K+
Caída grave de la filtración glomerular Insuficiencia renal aguda oligúrica lnsuf. renal crónica muy avanzada (filtración < 10 mi/m) Drogas que reducen la secreción tubular bloqueando el canal al de sodio en membrana luminal (amiloride, triamterene, trimetoprim) Menor llegada de Na+ a túbulo colector lnsuf renal grave Oliguria *Avida reabsorción de Na+ en t. proximal y asa de Henle * (Especialmente en hipovolemia, insuf cardíaca, cirrosis hepática) Hipoaldosteronismo o menor acción aldosterónica Bloqueadores del receptor de aldosterona (espirqnolactona) Drogas inhibidoras de enzima de conversión (ej enalaprilo) Hipoaldo hiporeninémíco (falla producción de renina) Menor estímulo a liberar renina (anti inflamatorios no esteroidales) Insuficiencia suprarenal
FISIOPATOLOGIA METABOLISMO DEL POTASIO HIPERKALEMIA Sínt om as y Sig no s
Cardíacos
Neuromusculares
Arritmias
Parestesia, debilidad
Renales Menor amoniogénesis
Cam bio s elec tro card iog ráfíco s p ro gr esiv os
Onda T alta, simétrica, delgada ~ Prolongación P-R ~ Pérdida onda P ~ Ensanchamiento del Q RS ~ QRS y T se funden en pattern sinuoso ~ Fívr ventric.
TRATAMIENTO DE LA HIPERKALEMIA 43
Mecanismo
Tiempo d e acción/Durac
Antagonizar efecto sobre membrana Minutos/Minutos Calcio ev. Ingresar K+ al LIC lnsulina/Glucosa Agonistas ß2 Bicarbonato ev.
30-60'/Hrs. 30-60'/Hrs. 30-60'/Hrs.
Eliminar K+ corporal Hrs. Resina de intercambio 23 Hrs. Diálisis Hrs. Reducir ingesta de K+
44
Capitulo 5
DIURETICOS La retención de sodio se manifiesta clínicamente como expansión del LEC, que produce secundariamente edema. En muchas ocasiones no es posible corregir el fenómeno primario responsable de esta alteración y es necesario usar drogas que incrementan la excreción de sal. Los diuréticos provocan mayor excreción de sal y agná independiente de la causa subyacente, son drogas poderosas con efectos colaterales que pueden provocar serios trastornos al organismo. Por su capacidad de modificar la excreción de otras sustancias son ocasionalmente utilizados en el tratamiento de la hipertensión arterial, nefrolitiasis, hiponatremia, glaucoma o edema pulmonar por altura. BASES FISIOLOGICAS Normalmente solo el 1% de la carga de sodio filtrada es eliminada en la orina. En otras palabras el 99% de NACI filtrado es reabsorbido mediante diversas proteínas transportadoras presentes en la membrana apical de los túbulos renales. La fuerza impulsara para este tránsito es generada por Na K-ATPasa ubicada en la cara basolateral de la célula tubular Esta proteína remueve permanentemente sodio del líquido intracelular o LIC y lo intercambia por potasio El gradiente enfre LIC y lúiquido extracelular (LEC) provoca condiciones favorables tanto químicas como eléctricas, para que el sodio se desplace desde lumen tubular hacia el LIC y desde éste hacia el interticio donde es incorporado al torrente sanguíneo de la red capilar peritubular
Tabla 1 Clasificación de los diuréticos nombre Inhibidor anhidrasa carbónica
potencia absorción oral vida media relativa
acetozolamida
+
100%
6-9 horas
furoseniida
++
11;90%
0,3-3,4 h
torasemida
+++
79;91 %
0,8-6 h
hídroclorotiazida indapamida
+ ++
65;75 % 100%
2,5 h 10-22 h
metolazona
++
65%
4-5 h
amiloride triamterene espíronolactona
+ + +
glicerina
+
manitol
++
inactivo via oral
urea
+
inactivo via oral no hay datos
21 h 4,2 h 1,6 h 0,5-0,75 h
metabolizada
diuréticos distales
diuréticos osmóticos
15-25 % 30-70 % 60-70 % activo via oral
renal 60% renal 40% metab 30% renal 70% metab renal metabolizada 80% renal 10% biliar 10% metab renal metabolizada metabolizada
diureticos de asa
diuréticos túbulo colector
ruta eliminación
0,25-1,7 h
renal renal 45
DIURETICOS PROXIMALES En el túbulo contorneado proximal se reabsorbe aproximadamente 2/3 deñ agua sodio filtrados. El Sodio atraviesa de diversas formas este epitelio para alcanzar la red capilar peritubular. Existe un intercam bio electroneutro de Na+ por H+ ; el protón desplazado hacia el lumen se combina con bicarbonato para formar ácido carbonice, H2CO3, que mediante anhidrasa carbónico presente en el ribete en cepillo e transformado en C02 y H20 que fácilmente son reincorporados al epitelio reconvertidos en HCO3- por la misma enzima. Los inhibidores de la actividad de la anhidrasa carbónico provocan disminución en la reabsorción de sodio, cloro, bicarbonato y agua a nivel proximal. La pérdida de reabsorción de bicarbonato genera acidificación de la sangre que puede conducir a acidosis metabólica. A pesar de que el segmento proximal tiene la mayor reabsorción de sodio la excreción final no es de gran magnitud Más adelante el resto de segmentos tubulares son capaces de Incrementar la absorción de sodio en forma compensadora cuando se incremento la oferta hacia distal. Por este motivo diuréticos proximales como la acetozolamida tienen escasa aplicación el tratamiento de la expansión del LEC. Se utilizan más frecuentemente en el manejo del glaucoma por bloquear la anhidrasa carbónico del humor acuoso y en la enfermedad provocada por la altura. Por su capacidad de generar acidosis metabólica son utilizados en el tratamiento de alcalosis metabólica cuando la administración de cloro está contraindicado como en estados de hipervolemia.
DIURETICOS DE ASA El 25% del sodio filtrado es reabsorbido en el asa de Henle gracias a la acción del transportador Na-K-2CI que puede ligar una molécula de sodio, dos de cloro y una de Potasio. Nuevamente es NaK-ATPasa la que genera el gradiente para el desplazamiento del sodio desde el lumen tubular hacia LIC. Sodío y cloro abandonan la célula epitelial por la membrana basolateral, sin embargo potasio vuelve a salir por un poro apical diferente llamado ROMK para reincorporarse al transportador apical. Furosemida, bumetanida y torasemida son poderosos diuréticos por su capacidad de unirse al transportador. Al interferir con el transporte de iones hacia el interesticio, estos agentes alteran profundamente la tonicidad de la médula renal que depende, en parte, del sodio y cloro reabsorbido Sí la tonicidad de la médula cae el gradiente osmótico para la entrada de agua desaparece y se produce una orina hipotónica
DIURETICOS DISTALES Después del asa de Henle está el túbulo contorneado distal (TCD) capaz de reabsorver entre 5 a 10% de la carga filtrada de sodio. El Na entra a la célula mediante un cotransportador Na;Cl ubicado en el ápice y gracias a Na-KATPasa la abandona por la cara basotateral. Los diuréticos distases son drogas con carga negativa que circulan unidas a proteínas y son secretadas por el TCP hacia el fumen por un sistema transportador de aniones y al unirse al sitio del cloro inhiben al cotransportador NA-CI. Debido a la impermeabilidad del segmento distal al agua el transporte de sodio aumenta la dilución del fluído tubular, por lo tanto los diuréticos distases alteran esta capacidad. Operan con velocidad de filtración glornerular sobr 40 mi/min a excepción de metolazona que es efectiva aún con valores menores y se utiliza en la falla renal aguda con niveles de creatinina elevados. Por su capacidad para inhibir la excrecton de calcio, tienen aplicación en nefrofolitiasis por hipercalciuria. 46
DIURETICOS DEL TUBULO COLECTOR La reabsorción de sodio en el túbulo colector representa el 3% de la carga filtrada y depende más del gradiente eléctrico que del químico. La entrada de sodio a la célula a través de canales iónicos y su posterior desplazamiento hacia la cara basolateral genera unal gradiente con polo negativo en el lumen tubular y positivo en el capilar peritubular. Esta negativiedad facilita la salida de potasio desde la misma célula principal hacia el lumen pero por otra vía restableciendo la neutralidad. Triamterene y Amiloride bloquean la reabsorción de sodio a este nivel y simultáneamente la excreción de potasio al mantener el lumen tubular electricamente positivo. Ello explica el efecto ahorrador de potasio de estos agentes. Espironolactona bloquea el ingreso de sodio por un mecanismo completamente diferente. Al competir por el receptor nuclear de Aldosterona (mineralocorticoide secretario por la corteza suprarrenal) evita la unión del canal epitelial de sodio o ENAC al lumen apical. Ello produce un efecto similar a los agentes anteriormente mencionados, impidiendo la salida de potasio hacia un lumen ahora positivo por el sodio que fue impedido de ingresar. Como el porcentaje de sodio reabsorbido en este segmento es discreto los diuréticos del túbulo colector tienen potencia limitada. Son particularmente útiles en situaciones donde existe hiperaldosteronismo primario (adenoma o hiperpiasia suprarenal) o secundario (falla hepática, insuficiencia cardiaca). Es posible combinarlos con diuréticos de asa para evitan la depleción de potasio. El reciente interés por los efectos beneficiosos de aldostrona en insuficiencia cardiaca han ampliado las indicaciones de estos diuréticos.
DIURETICOS OSMOTICOS Este grupo de agentes no interactúa con un determinado transportador y su efecto es inespecífico. Se comportan como partículas osmóticas en el lumen tubular al no ser reabsorbidos impidiendo la generación de un gradiente que permita el desplazamiento de agua desde lumen hacia capilar. Manitol es filtrado pero no reabsorbido permaneciendo en el lumen e impidiendo la reabsorción de fluído. La excreción de NACI también se inhibe ya que la reabsorción de solutos, que no esta inhibida, diluye el fluido tubular y crea un gradiente para retrodifusión de sodio desde la mayor concentración a la menor. Sodio, potasio, cloro, bicarbonato y otros solutos son excretados en presencia de estos agentes. La osmolalidad urinaria se acerca a la plasmática, el flujo plasmático renal aumenta y esto diluye el gradiente medular lo que acentúa la pérdida de la capacidad concentradora del riñón. Manitol es utilizado para prevenir el edema cerebral como partícula osmótica en la circulación cerebral y secundariamente promoviendo diuresis. Su uso como protector renal de nefropatía por medio de contraste radiológica, rabdomiolisis e Insuficiencia Renal Aguda no ha demostrado tener ventajas en comparación con la adecuada hidratación.
COMPLICACIONES Las complicaciones mas frecuentes que generan los diuréticos son debidas a un efecto excesivo, es decir, colapso del LEC y cambios en la concentración de iones como potasio, magnesio, sodio. Todos lo duréticos pueden contraer el LEC, sin embargo clínicamente no siempre es evidente. La presencia de ortostatismo con caída de la presión sistólica mayor a 15 rnm de Hg al incorporarse es un signo útil. La relación ente las concentraciones de BUN y creatinina se eleva sobre 20 y aparecen 47
signos d e hiperaldosteronismo secundario como alcalosis metabólica. Por razones obvias los cambios en los electrolitos urinarios no tienen utilidad en este caso. Los diuréticos distases generan frecuentementsecre hipokalemia cuando no se administran con suplemento de potasio. El 50% de los pacientes presenta una hipokalemia leve y 17% llegan a potasemias menores a 3,0 mEq/L En cambio furosemida provoca hipolcalemia leve solo en 5% y moderada en el 1% de los usuarios Este efecto adverso tiene diversas explicaciones; el incremento del flujo que tanto los diuréticos distases como de asa dificultan la reabsorción de potasio a nivel distal. La contracción del LEC provoca incremeto en la secreción de aldosterona que estimula la secreción de potasio tanto en el riñón como en el colon. Por último, la hipomagnesemia que se desarrolla con los diuréticos distases y de asa interfiere con la reabsorción de potasio incluso cuando se suplementa con este catión La hipolcalemia no es inocua, predispone a debilidad muscular y arritmias ventriculares. Para evitarla se debe ingerir una dieta rica en potasio y pobre en sodio, suplemetar potasio en forma de KCI, utilizar la dosis de diuréticos mínima necesaria y evitar la hipomagnesemia. Es frecuente encontrar asociada a la hipopotasemia, alcalosis metabólica leve, secundaria a diuéticos distases. La excreción de NaCI provoca contracción de volumen alrededor de una cantidad fija de bicarbonato, (HCO3) elevando su concentración sanguínea. En segundo lugar el hiperaldosteronisio estimula la secreción de protones directamente en las células intercaladas del túbulo colector. La alcalosis metabólica puede La hiponatremia es una complicación asociada a diuréticos distases que se desarrolla lentamente, pero que puede ser seria. La hiperpotasemia es una complicación propia de los diuréticos del túbulo colector, particularmente frecuente en insuficientes renales o en los usuarios de inhibidores de la enzirna convertidora. Las tiazidas pueden generan intolerancia a la glucosa, hiperlipidemia e hiperuricernia cuando son utilizados en forma crónica. Furosernida tiene efectos tóxicos sobre el aparato auditivo pudiendo provocar hipoacusia cuando dosis altas son administradas rápidamente (15mg /min) a pacientes con falla renal.
RESISTENCIA A DIURETICOS En determinadas circunstancias los diuréticos en dosis moderadas o altas no logran reducir la expansión del LEC aún cuando sean usados apropiadamente y se habla de resistencia a diuréticos. Algunos autores consideran esta situación cuando la fracción excretada de sodio o FENA+ es menor 0,2% en presencia de diuréticos. Epstein lo ha a definido como una excreción de sodio durante 72 horas menor a 90 mEq/L después de una carga oral de 160 mg de furosemida cada 12 horas Una causa frecuente es la ingesta excesiva de sodio cuando el paciente estando en balance de sodio, elimina gran cantidad de sodio. Una excreción 100 a 120 mEq (2-3 gramos) en 24 horas indica que la ingesta de sodio es excesiva y no existe una real resistencia diurética. La absorción gastro-intestinal de los diuréticos es vaniable. Para furosemida es en promedio 5660% y puede ser menor aún cuando existe edema intestinal por falla cardíaca o síndrome nefrótico. 48
Si la biodisponibilidad está en duda es preferible utilizar torasemida o bumetanida que tienen una biodisponibilidad 80%. Cuando las dudas persisten es preferible utilizar la ruta intravenosa. Los diuréticos despues de ser absorbidos llegan al nflon y son secretarios por el sistema secretor de aniones en el túbulo proximal. Los AINE interfieren con la secreción de aniones y por ende con la llegada de diuréticos a su sitio de accion. En el síndrome nenefrótico la resistencia diurética es frecuente por la reducción en la concentración de albumina, transportador natural en el plasma. Una estrategia útil es administrar los diuréticos mezclados con albúmina. Si la perfusión renal es insuficiente como ocurre en la falla cardiaca avanzada, se reduce significamente la cantidad de droga que llega al riñón En ese caso dosis bajas de dopainina (1 -1,5 pgr/Kg/min) dilatan la vasculatura renal y elevan el flujo plasmático renal lo que aumenta la oferta de la droga. En cirrosis hepática la paracentesis evacuadora puede incremetr la excreción de sodio y agua. Se ha planteado que el aumento de presión abdominal sería capaz de comprimir externamente las venas renales y con ello enlentecer el flujo sanguíneo intrarenal. Cuando fracasan estas medidas simples es posible incorporar algunas modificaciones. Los diuréticos de asa pueden ser administrados 4 veces al día cuidando que se mantenga un nivel plasmático sobre cero. En esta situación es conveniente considerar la infusión de furosemida vía endovenosa, que ha demostrado ser más efectiva que dosis equivalentes administradas en forma intermitente. La razón se encuentra en la reabsorción compensadora de sodio renal que se produce entre cada dosis cuando se administra la droga a intervalos. La infusión mantiene un nivel plasrnático estable evitando este fenómeno. La combinación de diuréticos de diferentes clase produce sinergismo, es decir su efecto combinado es superior a la suma de ambas por separado. La combinación de un diurético de asa y uno distal bloquea la reabsorción de sodio en dos sectores que estan ordenados en forma sucesiva de manera que no es posible la reabsorción compensadora del segmento más distal. El diurético distal debe ser administrado una hora antes que el de asa de modo que el túbulo distal este refractario al sodio cuando la oferta desde proximal aumente.
49
Capitulo 6
Introducción a la Clínica Nefrológica Signos esenciales de enfermedades renales Objetivos: I. Azotemia II. Edema III. Alteraciones en las características de la orina Proteinuria Hematuria Cilindruria Piuria IV. Alteraciones en el volumen urinario Anuria y Oliguria Poliuria
I.
Azotemia
La reducción de la filtración glomerular (función renal) conduce a la acumulación de sustancias diversas, de diversos tamaños. Dentro de estas sustancias, se han empleado tradicionalmente como marcadores de filtración un conjunto de sustancias nitrogenadas, entre las que se encuentran la Urea (PM) y la Creatinina, derivada del catabolismo muscular de la creatina. En general, el concepto de azotemia se refiere a la elevación de cualquiera de estos productos nitrogenados por sobre sus valores normales. Se diferencia del concepto de uremia en que en este última acepción, además de la elevación de los niveles plasmáticos de sustancias nitrogenadas, hay evidencias de intoxicación dadas por la acumulación de productos de desecho renal. La Urea se puede medir directamente, o indirectamente, a través del Nitrógeno Ureico sérico (BUN), que se convierte en Urea de acuerdo a las proporciones estequiométricas.
Las elevaciones de los productos nitrogenados se producirán en condiciones de reducción de la filtración por mecanismos prerrenales renales o postrenales (ver capítulo de Insuficiencia Renal Aguda).
II.
Edema
El edema es uno de los signos más característicos de las enfermedades renales. Este tema ya ha sido tratado desde un punto de vista fisiopatológico en el capítulo de Trastornos en el metabolismo 50
del Sodio. El edema puede encontrarse como localizado o generalizado que es el que nos interesa en este capítulo. Este último se manifiesta cuando la retención de sodio y agua en el LEC, supera al 5 al 10% del Peso seco del individuo. Como mecanismos subyacentes del edema se encuentran: Alteraciones difusas permeabilidad capilar Reducción de flujo plasmático renal Hipoalbuminemia Insuficiencia Cardíaca Insuficiencia Hepática (con HT Portal) Otras
El gráfico resume los posibles mecanismos vinculados al edema
51
II. Alteraciones en las características de la orina La orina se puede alterar en 2 formas en presencia de enfermedad renal. Puede tener un cambio cualitativo, si es que hay modificaciones en su aspecto o composición, o cuantitativo, si hay alteraciones en su volumen. Desde el punto de vista de la composición, es la aparición de sustancias o células patológicas la que estudiaremos a continuación.
A.-
Proteinuria;
Como revisamos en el capítulo de estructura renal, el glomérulo está diseñado para filtrar eficientemente las sustancias pequeñas, impidiendo la filtración de sustancias más grandes, especialmente si éstas poseen carga eléctrica negativa, como las proteínas. En condiciones normales, sin embargo, existe un porcentaje relativamente pequeño de péptidos que filtra por los glomérulos, pero en su mayoría son metabolizados en el túbulo proximal, obteniéndose en la orina finalmente cantidades despreciables de proteínas. Las proteínas que filtran por el glomérulo son captadas en su mayor porcentaje por las células del TP en un proceso de endocitosis. Una vez incorporadas al citoplasma de las células, se le adhiere un lisosoma, iniciándose un proceso de digestion proteica hasta la etapa de aminoácidos, que en su mayoría son reincorporados al torrente circulatorio.
El esquema muestra las etapas de las proteínas que son filtradas. En condiciones normales, no debieran eliminarse en la orina más de 250-300 mg/día de proteínas. Comprendidas las etapas de la fisiología de las proteínas a nivel renal, se comprenden 3 mecanismos posibles de generación de proteinuria: 1. Sobreproducción 2. Alteraciones glomerulares 3. Disfunción tubular 52
En el mecanismo tipo 1, existe una generación particularmente alta de proteinas por lo que aunque laproporecion filtrada se mantenga la cantidad es tan alta, que supera los mecanismos de reabsorción tubular. Un ejemplo de este mecanismo es la proteinuria de las paraproteinemias (v. gr. Mieloma). El mecanismo tipo 2 o por alteraciones glomerulares se observa en alteraciones de la estructura y/o función glomerulares, en que la barrera de filtración pierde las propiedades de evitar el paso de proteínas a la orina. En este caso aparecen en la orina proteínas de tamaño grande, que normalmente no debieran filtrar, como la Albúmina y las Globulinas, en cantidades variables, que pueden llegar a ser superiores a 3 gr/día (rango nefrótico). En la proteinuria de tipo tubular, la producción de proteínas y el filtro son normales, pero se produce una alteración en los mecanismo de reabsorción tubular. Aparecen en la orina proteínas que normalmente pueden filtrar, pero en cantidades anormales (en general < 2 gr/día), como íl2microgiobulin, cadenas livianas de immunogiobulinas, proteína de union del retinal y aminoácidos. http.;Ilwww.níddk.nih.govlhealthlkídneylbupslprotienuríalproteinuria.htm
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Capitulo 7
SINDROME NEFRITICO INTRODUCCION Las enfermedades renales son un problema de gran frecuencia en la práctica clínica de todo médico, especialista y general, tanto en la practica ambulatorio como hospitalaria. Dentro de ellas, las glomerulopatías representan un grupo amplio de enfermedades renales con daño originado en el glomérulo, que se pueden dar en el contexto de muchas enfermedades sistémicas o bien enfermedades limitadas al riñón, que se pueden manifestar clínicamente de variadas formas, y que implican generalmente un desafío en la aproximación diagnóstico para el clínico. Se han descrito 5 sindromes principales mediante los cuales se pueden presentar clínicamente las glomerulopatías; Sd. Nefrítico agudo. Glomeruionefritís Rápidamente progresiva. Glomeruionefritis crónica. Hematuria o proteinuria aislada. Síndrome nefrótico. En caso de diagnóstico tardío, puede encontrarse ya con el cuadro florido de síndrome urémico. En esta presentación describiremos a los síndromes clínicos que cursan con hematuria glomerular, y sus principales características clínicas; analizando con mayor detalle el Sd. Nefrítico y la GNRP, sus etiologías principales y algunos elementos del manejo terapéutico, con principal énfasis en la aproximación diagnóstico.
HEMATURIA GLOMERULAR AISLADA PERSISTENTE: Definición Presencia de hematuria de origen glomerular (con acantocitos, y ocasionalmente cilindros hemáticos), sin otro elemento de inflamación glomerular, es decir, sin HTA, ni edema, con proteinuria menor a 1 gm /24 hs, y función renal normal, estable. En caso de hematuria persistente, aislada, las posibilidades principales es que se trate de Glomerulonefritis por IgA (lo más frecuente), enfermedad de membrana basal fina, Sd. de Alport, (raro) o el inicio de una glomeruionefritis crónica (< probable) (15) . También puede tratarse de una GN Post-Streptocócica, con persistencia de hematuria. A continucación se describirán brevemente: Nefropatía por IgA; Enfermedad de Berger y síndrome de Shónlein-Henoch, se consideran por algunos como espectro de una misma enfermedad, siendo Berger la forma limitada al riñón. Es la Glomeruionefritis aguda más frecuente. Se da entre los 15 y 35 años, y es 3 veces más frecuente en hombres, tiene tres patrones clínicos de presentación: 54
1. Como hematuria macroscópica, 24 - 48 hs. posterior a cuadro respiratorio alto, asociado a dolor lumar. Hematuria dura 2 - 6 días, rara vez presenta HTA o deterioro de función renal, y tiene proteinuria mínima. Recurre hasta en un 50%. De esta forma se presenta un 40-50%. 2. Como hematuria microscópica, con proteinuria leve, detectada solo en Sed. Orina, por rutina. 30 - 40 % se presenta así. 3.Como Sd. Nefrítico (HTA, Edema, Hematuria), pudiendo evolucionar algunos de estos casos como GNRP. Se presentan así un 10 %.
Generalmente cursan con proteinuria menor a 1-2 gm/24 hs. Pocos desarrollan Sd. nefrótico (10 %) Existe un grupo de pacientes (20 - 40 %), que evoluciona con falla renal progresiva, llegando a IRT en 5 - 25 años. Se ha detectado como factor de riesgo de esta evolución la presencia de Sd. nefrótico o proteinuria > lgm/24h, edad, HTA, deterioro de la función renal, ausencia de hematuria macroscópica. Si no tiene ninguno de estos factores, tiene poca probabilidad de desarrollar falla renal, y no se ha demostrado que el tratamiento, en este grupo de bajo riesgo, altere la evolución de la enfermedad. Al laboratorio, el complemento es generalmente normal, rara vez elevado. Existe aumento de IgA circulante entre un 30 - 50 %, sin ser específico de esta enfermedad. Para el diagnóstico, se requiere de biopsia renal, donde se identifican por inmunohistoquímica, la presencia de depósitos de IgA. Biopsia de piel carece de especificidad y de sensibilidad para diagnóstico de enfermedad de Berger.
Enfermedad de Membrana basal delgada Se produce por adelgazamiento difuso de la MB glomerular. Es una enfermedad hereditaria, y la causa más frecuente de hematuria familiar benigna. Su pronóstico es benigno, con rara evolución a falla renal progresiva.(2)
Nefritis hereditaria Enfermedad genética, ligada a cromosoma X, que se manifiesta con enfermedad renal progresiva, sordera y alteraciones oftalmológicas. Generalmente se inicia a los 5 años, con hematuria aislada, a veces macroscópica, con compromiso progresivo pero lento de función renal, llevando a IRT entre 16 - 35 años del diagnóstico. Solo se presenta en hombres (mujeres son portadoras). No tiene tratamiento demostradamente útil. Inhibidores de la ECA pueden disminuir progresión de enfermedad (2) Recomendaciones de enfrentamiento ante hematuria glomerular aislada; Existen muchas causas de hematuria aislada transiente (ejercicio extremo, infecciones, etc). Si no tiene otros elementos (HTA, Edema, proteinuria ni falla renal) sólo debe ser reevaluado en algunos meses. En caso de ser persistente, se debe tener en cuenta lo siguiente: 55
*Nefropatía por IgA es la causa más frecuente de hematuria glomerular aislada persistente, que cuando carece de factores de mal pronóstico como HTA, Edad avanzada, alteración de función renal, o proteinuria > 1, gm el tratamiento no afecta su evolución (y por lo tanto, diagnóstico tampoco) *Enfermedad de MB fina es benigna. *Nefritis hereditaria es rarísima, y sin tratamiento eficaz. Por lo tanto es una recomendación válida que cuando no se presentan los factores de riesgo mencionados, sólo se observe a este grupo de pacientes, no realizar biopsia, y controlar periódicamente con Sed. de orina, proteinuria, función renal, y PA. y realizar estudio serológico básico para descartar otras glomerulopatías iniciales (primarias o secundarias). En caso de aparición, o presencia desde el principio de proteinuria > 1 gm 1 / 24 hrs, edema, HTA, o disfunción renal, se recomienda realizar biopsia renal (16).
GLOMERULONEFRITIS CRÓNICA Definición Síndrome caracterizado por proteinuria y/o hematuria persistente, asociado a insuficiencia renal que progresa lentamente en años (3) Muchas de las glomerulopatías se pueden presentar de esta forma. El estudio incluye serología, medición de complemento, y generalmente se debe terminar en Biopsia renal para confirmar diagnóstico. SÍNDROME NEFRÍTICO Definición Se define como las manifestaciones clínicas secundarias a inflamación glomerular aguda. caracterizada por hematuria con hematíes dismórficos y cilindros hemáticos, asociado generalmente a hipertensión arterial, proteinuria de rango variable, edema periférico y cierto grado de disfunción renal (4) Etiología Múltiples. La más frecuente, post-infecciosa, principalmente post-streptocócica, la cual es el prototipo de Sd. Nefrítico agudo. Se ha descrito también secundario a infecciones por otras bacterias (Neumococo, S.aureus, EBSA), virus (Hep. B y C;1 HIV, CMV), e infecciones parasitarias. Generalmente es de inicio brusco y de curso autolimitado.
Clínica y laboratorio Para definir como Sd. Nefrítico, aparte de la hematuria glomerular, se requiere necesariamente de algunos de los otros elementos como HTA o edema, que reflejan inflamación glomerular aguda. Analizaremos con más detalle la glomeruionefritis post; streptocócica, como prototipo de Sd. Nefrítico agudo.
Glomeruionefritis post-streptocócica. Etiología 56
Causado por diferentes cepas de estreptococo B-hemolítico grupo A, principalmente cepa 12 (faringitis) y cepa 49 (infección cutánea). Existen al menos otras 8 cepas, menos frecuentemente involucradas.
Epidemiología Afecta principalmente niños, 2-10 años, (algo más frecuente en hombres), pero también puede afectar adultos y niños menores de 2 años. En caso de epidemias, la incidencia puede llegar hasta 5 - 10 % postfaringitis, y hasta 25 % postimpétigo(5,).
Fisiopatología No se conoce aún en forma exacta. Presencia de IgG y C3 en glomérulo sugiere participación de complejos inmunes;, no se sabe si formados in situ, o por depósito de Cl circulantes (46). Evidencia reciente sugieren que uno o más antígenos del estreptococo con afinidad por estructuras glomerulares se fijan al glomérulo durante la infección, seguidos 10 a 14 días después por respuesta inmune del huésped, donde los Ac. se fijan al antígeno (6). Existen 3 antígenos involucrados.
Clínica Cuadro clínico muy variable, desde cuadro subclínico con hematuria microscópica detectada solo ante screening y leve proteinuria, hasta síndrome nefrítico completo. con hematuria macroscópica. edema. HTA y falla renai. (8) Proteinuria es generalmente de leve cuantía, presentándose con rango nefrótico en menos del 5 % de los casos. Se presenta entre 7 días hasta 12 semanas después de cuadro infeccioso, con período de latencia promedio de 10 días post; faringitis, y 15 - 21 días post-impétigo.(8)
Laboratorio Los siguientes son los hallazgos típicos: * C3 y CH50 (componente hemolítico de complemento) disminuido, con C4 normal o mínimamente disminuido. Vuelve a valores normales entre 6-8 sems. (13) Persistencia de valores bajos por plazo mayor a 8 semanas, debe hacer plantear dx. diferencial con nefritis lúpica o glomeruionefritis mesangiocapilar (hipocomplementémica) * * *
Creatinina, normal o levemente aumentada (1 - 2 mg/dL). Presencia de criogiobulinas mixtas. Hipergammagiobulinemia transitoria.
Diagnóstico Ante cuadro clínico compatible, y evolución típica, basta la confirmación de infección reciente por Streptococo grupo A, para apoyar diagnóstico, siendo necesario la Biopsia renal sólo en casos de evolución tórpida hacia una glomeruionefritis rápidamente progresiva, o duda diagnóstica importante. 57
Estudio serológico; Es una forma confiable de confirmar infección estreptocócica. Existen varios tipos de anticuerpos, los cuales en conjunto están presentes en > 90 %. Estos son; Antiestreptolisina 0 (ASO). Antidesoxirribonucleasa B (anti-DNAsa B). Antiestreptokinasa (AKAsa). Antidinucleotidasa y Adenina (antiDNAsa). Antihialuronidasa (Ahasa). En caso de sospecha de infección faringoamigdaliana, ASO, Anti-DNAsa, o anti;Hasa tienen alta especificidad (>95 %) y sensibilidad. Sin embargo, ante infección cutánea, ASO está presente solo en un 50%, probablemente por inactivación de antígeno por lípidos de la piel. Por lo tanto, en estos casos se debe medir Anti-DNAsa B o Anti-Hasa. Títulos de Ac. se eleva a los 7 días, con peak al mes, y vuelve a valores normales entre 3 - 4 meses.
Cultivos: Son de poca utilidad, ya que muchas veces están negativos al momento de presentarse la enfermedad renal. Biopsia renal: Generalmente no es necesaria cuando cuadro clínico, antecedente infeccioso y serología están presentes. En caso contrario, o ante evolución tórpida, se debe solicitar. Evolución Generalmente es de curso agudo, con resolución espontánea. Resolución clínica generalmente rápida, con normalización de diuresis y presión arterial dentro de 1 - 2 semanas, y normalización de creatinina en 4 semanas (9). Resolución de hematuria entre 3-6 meses, pero proteinuria leve puede durar hasta 3 años en un 15 %, y hasta 10 años en un 2 % (10). Existe un grupo de paciente con evolución tórpida, con deterioro rápidamente progresivo de la función renal, presentando el cuadro clínico de glomeruionefritis rápidamente progresiva o crecéntica, que se describirá posteriormente.
Pronóstico a largo plazo La mayoría de los pacientes, particularmente los niños, presentan recuperación completa. Sin embargo, a largo plazo, algunos pacientes desarrollan HTA, proteinuria recurrente e Insuficiencia renal progresiva, hasta 10 - 40 años posterior al episodio. (11,12). En la biopsia de esos paciente se ha encontrado glomeruloescierosis. Se ha planteado como hipótesis, que luego de GNA, permanecen algunos nefrones irreversiblemente dañados, los normales compensan su función con hiperfiltración, desarrollando a largo plazo glomeruloescierosis, y falla renal progresiva. La otra posibilidad, es que aquellos con falla renal progresiva hayan sido desde el primer momento, una glomeruionefritis mesangiocapilar, falsamente diagnosticada como postestreptocócica (9).
Tratamiento 58
Debe ser tratamiento de soporte, enfocándose en medidas contra sobrecarga de volumen e HTA con diuréticos e hipotensores. En caso necesario, diálisis. Terapia inmunosupresora no modifica curso de enfermedad. ATB no modifica curso de enfermedad, pero si disminuye contagiosidad.
GLOMERULONEFRITIS RAPIDAMENTE PROGRESIVA (GNRP) 0 CRESCENTICA. Definición Síndrome clínico caracterizado por signos de glomeruionefritis, es decir, hematuria glomerular, proteinuria v cilindros hemáticos, y un deterioro rápido de la función renal que de no mediar tratamiento puede llevar a insuficiencia renal terminal en un período de días a semanas. Algunos autores lo han definido arbitrariamente como "pérdida de función renal mayor al 50 % en < de 3 meses" en contexto de inflamación glomerular.
Patología El patrón histopatológico relacionado muestra presencia de crecientes en más del 50 % de los glomérulos. Estas crecientes resultan de la proliferación de células epiteliales perietales, fagocitos mononucleares y fibroblastos dentro de la cápsula de Bowman. (13)
Clínica En general, es de inicio más insidioso que el Sd. Nefrítico agudo, y es menos frecuente la HTA y el edema. Siempre están presente la hematuria glomerular, y proteinuria de rango variable, siendo nefrática en menos del 30 % de los casos. Puede manifestarse solo con estos hallazgos nefrológicos, o con otros signos cuando está en el contexto de una enfermedad sistémica. Se puede presentar en tres escenarios clínicos principales: Inicialmente como Sd. nefrítico, pero que evoluciona de forma no autolimitada, y con deterioro progresivo de la función renal. Paciente con falla renal aguda, en el cual se detecta sedimento urin ario inflamatorio ("activo”), con o sin altraciones extrarrenales asociadas. Como aparición y progresión de la falla renal, con hematuria glomerular, en un paciente con enfermedad sistémica.
Clasificación Este síndrome es causado por una amplia gamma de enfermedades, tanto sistémicas como limitadas al riñón. Se ha clasificado desde un punto de vista patológico según la presencia o ausencia de depósitos inmunes, y de su patrón de distribución a la ínmunofluorescencia, clasificándose en 3 grupos principales;. * GNRP mediada por Ac. anti.Membrana-basal.
* GNRP mediada por complejos inmunes. * GNRP pauciinmune. 59
Ultimamente, se modificó esta clasificación según la presencia o ausencia de 2 marcadores serológicos. * Ac. anti-Membrana Basal Glomerular (Ac-MB) * Anticuerpos anti citoplasma de Neutrófilos (ANCA). Determinando así 4 tipos de GNRP ( que incluyen la clasificación anterior). En el siguiente cuadro se presentan los 4 tipos de GNRP, el patrón serológico que las define, el patrón de inmunofluorescencia que se relaciona a ellas, su proporción dentro del total de GNRP y las principales enfermedades, ya sea limitadas al riñón o sistémicas que se pueden manifestar con cada tipo de GNRP.
Tipo Patrón serológico % Clasificación según IF Patrón de lF. Enfermedad limitada al riñón Enfermedad sistémica. 1. Anti-MB (+) ANCA (-) 10;20 GNRP mediada por Ac. anti MBG. Lineal-Enfermedad anti-MB glomerular - Sd. Goodpasture 2. Anti-MB (-) ANCA (-) 40-50 GNRP mediada por Complejos inmunes. Moteado - Enfermedad por IgA (Berger). - GN Mesangiocapilar Tipo I y ll. - GN membranosa (muy raro). - GN; Postestreptocócica. - LES - Criogiobulinemia esencial mixta. - EBSA - Púrpura de S; henoch. - Infecciones crónicas. 3. Anti-MB (-) ANCA (+) 40-50 GNRP pauciinmune. Ausencia -GNRP ANCA (+) limitada al riñón. -Poliangeitis microscópica. Vasculitis de Wegener Sd. Shurg-Strauss. Vasculitis ANCA (+) asociada a drogas. A continuación, se describirán los principales elementos de los distintos tipos de GNRP. GNRP Tipo 1 y tipo 4; (GNRP mediada por Ac.anti-MB glomerular.) Incluye la enfermedad anti-Membrana Basal glomerular, cuando es limitada al riñón, y al Síndrome de Goodpasture, cuando presenta hemorragia alveolar. Corresponde aproximadamente al 5 % del total de GNRP, y al 1 % de las glomerulonefritis en general. Se presenta con peak bimodal, entre 5 - 30 a, y entre 50 - 60 años. Es 6 veces más frecuente en hombres. Clínicamente es variable, desde hematuria microscópica, hasta GNRP, con falla renal en 3-4 semanas, hemoptisis y anemia. Ocasionalmente proteinuria en rango nefrótico, e HTA. Sin tratamiento, un 80 % derivará en I.R.Terminal en 1 año. 60
La mayoría presenta Ac. Anti-MB circulantes, (> 90 %), que se mantiene positivo por meses, con complemento sérico normal. Hasta un 20 - 30 % tiene además ANCA, clasificándose como grupo especial, que presenta mejor respuesta a tratamiento inmunosupresor (GNRP tipo 4).(17) GNRP Tipo 2 (GNRP mediada por complejos inmunes) Incluye todas las patologías sistémicas y limitadas al riñón mencionadas en la tabla previa. No tienen ANCA ni AC. Anti-MB circulantes. Describiremos los elementos principales de algunas de ellas:
Patologías sistémicas que cursan con GNRP tipo 2: Criogiobulinemia esencial mixta: Vasculitis sistémica de vaso pequeño, asociada a infección crónica por virus hepatitis C (en un 80 %). Más frecuente en mujeres de edad media. Clínicamente se presenta con púrpura (90%), artralgias, y GNRP en un 50 %. Es raro el compromiso pulmonar. Permite realizar el diagnóstico la presencia de complemento bajo, principalmente C4, y criogiobulinas tipo 1 y ll. Apoya también el diagnóstico la presencia de ac-VHC. (1,19) Púrpura de Shónlein-Henoch; Vasculitis de vaso pequeño, generalmente de niños, alrededor de 5 años. Aparece comúnmente post;cuadro respiratorio alto. Clínicamente con lesiones cutáneas (90 %), artraigias, GNRP en 50%, y cólicos intestinales o isquemia mesentérica en hasta un 60%. Raro compromiso pulmonar. (1,19) Lupus Eritematoso sistémico; Produce distintos tipos de daño glomerular, con distintas manifestaciones clínicas, pronóstico y tratamiento. Los tipo III y IV de la clasificación de WHO evolucionan con GNRP, y requieren tratamiento agresivo. Predice daño glomerular, niveles de complemento bajo y ac.dsDNA. Generalmente es necesario realizar biopsia renal para caracterizar tipo de nefritis lúpica, y planificar tratamiento. (19)
GNRP tipo 2 limitadas al riñón: Glomeruionefritis membranoproliferativa, mesangiocapilar o hipocomplementémica; Generalmente se presenta en niños y adultos jóvenes. Se divide en 2 tipos. Tipo 1: Puede ser secundario a infecciones, tumores, o enfermedades autoinmunes; o bien primario. Generalmente es de evolución benigna (85 %), con función renal levemente alterada. Se puede manifestar como Sd. Nefrótico, o hematuria microscópica. Rara vez GNRP. Tipo 2: es una enfermedad autoinmune, que se debe a IgG contra convertasa de C3 (que lo inactiva), provocando activación descontrolada de C3, formación de CI, y daño glomerular. Generalmente se manifiesta como Sd. Nefrótico, Sd. Nefrítico, y en algunos, como GNRP. Evolución menos favorable que tipo 1, con IRT entre 5 - 10 a. (3) Nefropatía por IgA o enfermedad de Berger;. Ya fue descrita. Puede producir GNRP hasta en un 10%. GNRP Tipo 3 (GNRP pauciinmune.) Ya se mencionaron las principales causas en la tabla anterior. La mayoría de las veces está en el contexto de una Vasculitis sistémica, no se entrará en detalles en esta presentación.
GNRP pauciinmune limitada al riñón: 61
Al igual que en las GNRP pauciinmune asociada a Vasculitis tiene ANCA (en este caso p-ANCA), ausencia de ac- antiMB, y complemento normal. Algunos piensan que son el espectro de una misma enfermedad con PAM, en estadios diferentes. El manejo y evolución desde el punto de vista renal, son similares. (3)
Aproximación diagnóstico de GNRP: Al enfrentarse a un paciente con un cuadro clínico compatible con GNRP, debemos preocuparnos de establecer un diagnóstico precoz de la etiología, de tal forma de iniciar un tratamiento lo antes posible. La precocidad del tratamiento va a ser uno de los factores pronósticos más importante de la función renal futura. La aproximación diagnóstico que se entrega a continuación también puede ser utilizada ante un síndrome nefrítico agudo, principalmente si no cumple los elementos típicos de la glomerulonefritis post-streptocócica. En primer lugar, debemos descubrir con una buena anamnesis, examen físico y exámenes de laboratorio básicos, si se trata de una enfermedad limitada al riñón o parte de una enfermedad sistémica. Si tiene elementos clínicos o de laboratorio extrarenales, según los hallazgos, podemos intentar agruparlos en 4 grupos principales, y aproximarse posteriormente a las etiologías agrupadas según esos hallazgos. Estos grupos no tienen síntomas patognomónicos, ni tampoco son excluyentes entre si, y solo pretenden orientar el enfoque diagnóstico. - Vasculitis Sistémicasé Debe sospecharse en todo paciente con GNRP con síntomas extrarrenales, principalmente si presenta compromiso de nervios periféricos, alteraciones cutáneas (púrpura palpable), lesiones isquémicas múltiples etc. Sospechado este diagnóstico, se puede avanzar evaluando la presencia de ANCA, presente en los 4 tipos de vasculitis más frecuentemente involucradas en GNRP (Wegener, PAMicroscópica, Shurg;Strauss y vasculitis ANCA + asociada a drogas). En caso de ausencia de ANCA, evaluar complemento y presencia de criogiobulinas, para descartar crioglobulinemias esencial mixta. Si todos estos elementos son (-), debe sospecharse y evaluarse otro dx. fuera de vasculitis,; sin embargo, aún puede ser vasculitis, con serología (-); y el diagnóstico final lo otorgará la biopsia renal, o de otro órgano comprometido. - Sd. Riñón-Pulmón: Es un síndrome caracterizado por la presencia concomitante de glomerulonefritis (hematuria glomerular, con cierto grado de falla renal) y de hemorragia alveolar difusa (manifestada con infiltrados pulmonares bilaterales y hemoptisis en la mitad de los casos, junto a una difusión de monóxido de carbono aumentada o LBA con macrófagos marcados con hemosiderina). También algunos autores incluyen el compromiso granulomatoso de la V. Wegener dentro de este síndrome. Las causas más frecuentes de este síndrome son;. - Vasculitis sistémicas ANCA -> Poliangeitis Microscópica (la más fcte) -> V. Wegener. -> V. Schurg;Strauss (raro) -> Vasculitis ANCA (+) asociada a drogas. 62
- Sd. Goodpasture. - LES (y otras enfermedades del tejido conectivo) Debe distinguirse este síndrome, de otras causas de daño o infiltrados pulmonares en el contexto de GNRP, como por ejemplo infecciones, congestión pulmonar, etc. Luego de confirmar la existencia de Sd. Riñón pulmón, nos podemos acercar al diagnóstico preciso mediante ANCA, Ac.anti-MBGlomerular, C3 y ANA. (ver algoritmo)
- Enfermedades del tejido conectivo: Debe sospecharse en todo paciente con GNRP, y síntomas extrasistémicos, principalmente ante la presencia de artraigias o artritis, alteraciones cutáneas, poliserositis, fenómenos autoinmunes hematológicos, etc. Apoya su diagnóstico la presencia de ANA, y marcadores serológicos específicos. Muchas veces, se presenta con pocos síntomas, presentes también en vasculitis o infecciones, y será solo la serología, o la biopsia, la que confirmará el diagnóstico - Infecciones: Siempre debe sospecharse, y descartarse ante elementos clínicos que la sugieran, dado la necesidad de tratamiento antibiótico, que en la mayoría influye en la evolución de la GNRP;1 y además, debido a que un tratamiento inmunoupresor agresivo puede incendiar una infección oculta. Las infecciones más frecuentemente involucradas son la EBSA, la glomeruionefritis post;estreptocócica, infecciones virales (VHC, VHB, HIV, otros), e infecciones crónicas de shunt ventriculo peritoneal, osteomielitis crónica, etc. A continuación, mostramos un algoritmo sugerido como aproximación de estudio, para un paciente con manifestaciones extrarrenales en el contexto de GNRP Si no tiene elementos extrarrenales, y por lo tanto, es una enfermedad limitada al riñón, se debe iniciar el estudio evaluando presencia de ANCA, AcMB, niveles de complemento, y presencia de ANA. Según el resultado de estos marcadores, se continuará el estudio. A continuación, otro algoritmo sugerido para enfocar el estudio de un paciente sin manifestaciones extrarrenales (aunque también válido cuando éstas están presentes) De esta forma, se puede aproximar en forma significativa el diagnóstico específico de la enfermedad subyacente. En algunos casos, no será necesaria la biopsia renal, como por ejemplo, Sd. Goodpasture con clínica típica, y Ac. antiMB (+), Vasculitis de Wegener con cuadro típico y C;ANCA (+), EBSA con HC (+) y ecocardiograma (+), etc. Sin embargo, en muchos casos va a ser necesario llegar a la biopsia renal para establecer el diagnóstico de certeza. Si la condición del paciente no lo permite, se debe diferir, iniciándose inmunosupresores y corticoides inicialmente empírico, realizándose biopsia renal una vez estabilizado el paciente.
Tratamiento Es fundamental el inicio de tratamiento precoz. A mayor precocidad, mayor probabilidad y grado de recuperación de función renal. Los pilares del tratamiento son los corticoides, fármacos inmunosupresores, citotóxicos y la plasmaféresis en algunos casos. Corticoides: Existe evidencia que pueden ser útiles, tanto sólos como en combinación con ciciofosfamida. En casos más severos, se recomienda administración en pulsos (0.5 - 1 gm /día x 3 días), seguido de prednisona vo, 1 mg/Kg/día. (3,4,18) 63
Ciciofosfamida: Utilidad sugerida por múltiples estudio no controlados. Utilidad varía según enfermedad específica. Dosis habitual habitual es de 1.5 ; 2 mg/Kg/día. Pulso ev. mensual sería sería menos tóxico, pero solo se ha demostrado eficacia similar a vo. en nefritis lúpica.
Otros inmunodepresores: En fase de remisión, se ha intentado uso de otros inmunodepresores menos tóxicos, como metotrexato, azatioprina etc, con resultados variables. Plasmaféresis: Mayor evidencia de utilidad en enfermedad anti;MB glomerular glomerular y Sd. Goodpasture. En Wegener y PAM, solo útil ante hemorragia pulmonar, o en paciente en diálisis. A continuación, se mencionan algunos elementos del tratamiento específico de algunas GNRP.(3,4,18) Wegener y poliarteritis microscópica Principios terapéuticos y respuesta es similar entre ellas. Tratamiento debe ser instaurado desde el inicio con ciciofosfamida ciciofosfamida más corticoides. Estudios han mostrado clara ventaja de esta combinación (85 - 90 % respuesta, con remisión completa > 75 %), v/s Prednisona sola Dosis aprobada; Prednisona á 1 mg / Kg /día Ciciofosfamida á 1,5 - 2 mg / Kg / día. Existe discusión si pulso de ciciofosfamida mensual (que se asocia a menor toxicidad), sea igual de eficaz que vo. A diferencia de Goodpasture, paciente que ya requieren diálisis, aún aú n mantienen una alta tasa de respuesta; hasta 55 - 90% recupera función renal suficiente para suspender diálisis, y 40 - 70% permanece sin requerimientos de diálisis por 2 - 3 años. Plasmaféresis no otorgaría beneficio a terapia standard (20), salvo en pacientes que están en diálisis, o en aquellos con hemorragia alveolar o presencia concomitante de AC-MBG. En esas situaciones se recomienda administrar corticoides como pulso de metilprednisolona ev. , y dosis mayores de ciciofosfamida vo. (1, 19) Enfermedad anti-Mbgiomerular y Sd. Goodpsture Sin tratamiento presentan rápida evolución a 1.R.Terminal. Traba os no controlados, sugieren utilidad aproximada de 40 % al agregar plasmaféresis, en prevenir IRT. Por lo tanto, y dado gravedad del cuadro sin tratamiento, el esquema sugerido es: - Plasmaféresis, más - Pulso de metilprednisolona por 3 días (30 mg/Kg/día) seguido de prednisona oral, más - Ciciofosfamida vo, 2 mg/Kg/día. Solo tratar si creatinina es < 5 mg/dL (dado alta falla de respuesta ante creatinina mayor). No tratar si creatinina es > 5 - 7 mg/dL, excepto si existe ANCA concomitante, ya que este grupo responde mejor a tratamiento. Siempre tratar si existe existe hemorragia pulmonar (independiente de creatinina). Nefritis Lúpica (4,19,20) Tratamiento va a depender del tipo histológico, y del grado de falla renal.
Tipo I (normal); Sin tratamiento 64
Tipo II Buen pronóstico. Generalmente existe inclinación por no tratar. Algunos casos evolucionan a formas más agresivas, por lo que algunos autores recomiendan tratarlos con prednisona vo. Tipo III y IV Se tratan con pulso de metilprednisolona ev, combinado con ciciofosfamida (francamente mejor que corticoides solos). Se ha demostrado, en nefritis lúpica, que pulso de ciciofosfamida ev mensual tiene igual eficacia que vo, y es menos tóxica. Tipo V tratamiento con prednisona vo, con excelente respuesta.. Es discutido necesidad de agregar otro inmunosupresor. Plasmaféresis no tiene utilidad en nefritis lúpica. (4,19,20) ( 4,19,20)
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Capitulo 8
Síndrome Nefrótico INTRODUCCION El sd. nefrótico (SN) corresponde a una combinación de anormalidades clínicas y de laboratorio comunes a una variedad de patologías que tienen en común un aumento en la permeabilidad de la pared capilar glomerular a proteínas plasmáticas (1). Así, el SN puede definirse como proteinuria > a 3,5 gr/24 hrs/1,73 m2 (en la práctica > a 3 gr/24 hrs) que produce hipoalbuminemia (< 3.0 gr/di) y en forma variable, edema, hiperlipidemia, lipiduria e hipercoagulabilidad (1,2,3,4,5,6). La definición de proteinuria nefrótica es sin embargo arbitraria y no debe darse especial importancia al criterio para distinguir una proteinuria nefrótica de una no-nefrótica (1,2) El componente principal entonces es la proteinuria, los otros componentes y complicaciones del síndrome son secundarios a ésta y pueden ocurrir en pacientes con bajos niveles de proteinuria o estar ausentes incluso en aquellos con proteinuria masiva (3,6). Su importancia radica en el mal pronóstico que otorga a la evolución de la nefropatía original (a excepción de aquellas con buena respuesta al tratamiento esteroidal) y a la serie de complicaciones sistémicas asociadas que requieren de un abordaje terapéutico global independiente de la enfermedad de base (1). El SN es una de las enfermedades enfermedades más severas encontradas en nefrología. En casos severos los pacientes están agradecidos cuando alcanzan la fase terminal de la enfermedad, lo cual implica el cese de la función renal y el término de la proteinuria (7). El SN puede ocurrir en el contexto de una variedad de enfermedades primarias y sistémicas. En Adultos, aproximadamente un 30% de los casos presenta una enfermedad sistémica como Diabetes Mellitus, Amiloidosis o Lupus Eritematoso Sistémico. El resto de las causas corresponden en su mayoría a nefropatías primarias, principalmente glomeruionefritis membranosa (30-40%), glomeruloescierosis focal y segmentaria (15-25%) y enfermedad por cambios mínimos (20%) (1,3). Diversas neopiasias se asocian al SN. Los tumores sólidos generalmente se asocian a glomerulopatía membranosa, mientras linfomas y leucemias lo hacen con la enfermedad por cambios mínimos (5). Por último, es importante señalar que distintas drogas como penicilamina, AINES, sales de oro, captopril y otras también se asocian a la aparición del SN (1,5).
FISIOPATOLOGIA La proteinuria en el SN se debe a un aumento en la permeabilidad de la pared capilar glomerular a macromoléculas circulantes. Normalmente la membrana capilar glomerular restringe el paso de estas macromoléculas sobre la base de tamaño y carga iónica. 66
El ultrafiltrado glomerular debe atravesar (1) células endoteliales fenestradas, (2) la membrana basal glomerular (MBG) y (3) células epiteliales con sus podocitos. La barrera en función de la carga iónica depende de la electronegatividad de la pared capilar, formada por cargas aniónicas presentes en las células endoteliales y especialmente en componentes aniónicos de la matriz extracelular localizados en la MBG (giucosaminoglicanos polianiónicos). Esta barrera normalmente restringe el paso de pequeñas proteínas polianiónicas (70-150 A) como la albúmina. (1,2,5). La barrera en función del tamaño depende de poros ubicados en la MBG y diafragmas ubicados entre los podocitos de las células epiteliales que restringen el paso de proteínas mayores a 150 A (8). La proteinuria en la mayoría de las enfermedades glomerulares se debe a trastornos estructurales que aumentan el número de poros relativamente no selectivos. La pérdida parcial de la selectividad aniónica también puede contribuir en la pérdida de proteínas. La mayor excepción a este mecanismo, es la enfermedad por cambios mínimos, en la cual la pérdida de la barrera aniónica (aparentemente por disminución de la síntesis de polianiones a partir de las células epiteliales dañadas) es la mayor responsable del aumento en la filtración de proteínas (8). La albúmina es la proteína que se pierde en mayor cantidad ya que es la proteína más abundante en el plasma, sin embargo también aumenta la excreción de una serie de otras proteínas plasmáticas.
Consecuencias y complicaciones: Proteinuria Si bien no suele considerarse como complicación, la proteinuria per sé tiene implicancias en términos de su capacidad de causar daño renal y por ende progresión hacia la insuficiencia renal. Estudios demuestran que el rango de pérdida de función renal en pacientes con proteinuria persistente se relaciona directamente con la magnitud de la misma (9). Hipoalbuminemia La concentración plasmática de albúmina disminuye como consecuencia de su pérdida en orina. La relación entre la magnitud de la proteinuria y la hipoalbuminemia es variable reflejando la influencia de la ingesta proteica, síntesis hepática de proteínas, catabolismo proteico y cambios en la distribución de la albúmina entre los compartimientos intra y extravascular. La síntesis hepática de albúmina normalmente tiene la capacidad de aumentar a un rango de aproximadamente 25 gr/día. No se sabe con certeza porqué pacientes que excretan 4-6 grs. de proteínas en 24 hrs no son capaces de incrementar la síntesis de albúmina para normalizar su concentración plasmática. Al mismo nivel de pérdida de albúmina, pacientes con SN tienen una albuminemia alrededor de 1 gr/di menor que pacientes tratados con peritoneodiálisis continua (10). Aparentemente un aumento en el catabolismo renal de proteínas filtradas produce una pérdida mayor de albúmina que la estimada por su excreción en orina. Existen pacientes con proteinuria en rango nefrótico que no presentan hipoalbuminemia importante, estos pacientes generalmente presentan formas secundarias de glomeruloescierosis 67
focal y segmentaria y no formas primarias. La liberación de citoquinas en estas últimas (FNTA, IL-1 por ej) podría suprimir directamente la síntesis hepática de albúmina (3,10).
Edema El edema es el síntoma que se presenta con más frecuencia en pacientes con SN. Típicamente desarrollan edema en extremidades inferiores, en región periorbitaria y tejido escrotal. También puede aparecer derrame pleural y ascitis (5). Se han propuesto 2 teorías que explican la aparición de edema en estos pacientes. La teoría clásica o hipovolémica y la teoría de retención renal primaria de Sodio (Na). La teoría clásica plantea que el edema es secundario a hipoalbuminemia y la disminución en la presión oncótica resultante. Esto favorecería la extravasación de líquido desde el compartimiento intravascular al intersticiol, causando una disminución del volumen plasmático efectivo que estimularía mecanismos neurohormonales compensatorios (sistema simpático, eje renina;angiotensina;aldosterona y hormona antidiurética) favoreciendo la retención renal de Na y agua (1, 3,5,1 0). Diversas observaciones van en contra de esta teoría. Es importante señalar que la retención de fluido en el compartimiento vascular no depende exclusivamente de la presión oncótica del plasma sino de la presión oncótica transcapilar (presión oncática plasmática ; presión oncótica intersticiol). La presión oncótica del plasma es de aproximadamente 26 mmhg, mientras que la presión oncótica del intersticio es de 10 a 15 mmhg debido a la acumulación de pequeñas cantidades de albúmina filtradas normalmente a través de la pared capilar. La disminución de la presión oncótica del plasma en pacientes nefrótícos produce una menor entrada de albúmina al intersticio y por ende una disminución en forma paralela de la presión oncótica intersticiol. Como consecuencia, la gradiente transcapilar se mantiene relativamente constante a menos que la hipoalbuminemia sea aguda o muy severa (4, 1 0) Más aún, pacientes con SN generalmente presentan volumen plasmático normal o aumentado. La hipertensión arterial asociada a fases de proteinuria nefrótica también es consistente con hipervolemia (2). El bloqueo farmacológico del sistema renina;angiotensina;aldosterona puede no aumentar la natriuresis, respuesta esperable si la retención de Na fuese consecuencia de un aumento compensatorio de este sistema. Estudios en modelos animales sugieren que la retención de Na en estos pacientes se debe a una mayor reabsorción en túbulos colectores (sitio de acción del péptido natriurético auricular (PNA)). Pacientes nefróticos presentan niveles plasmáticos de PNA muy superiores a pacientes no nefróticos ingiriendo la misma cantidad de Na (4,10,11). Estudios tanto animales como humanos han demostrado resistencia a la acción del PNA, la que se debería en parte a un aumento en al actividad de la fosfodiesterasa en los túbulos colectores. Esto produce mayor degradación del segundo mensajero del PNA, el GMP cíclico. lnhibidores de la fosfodiesterasa revierten estos efectos y reestablecen la respuesta normal al PNA (2,1 0) 68
Hiperlipidemia y lipiduria Existe un aumento variable en las concentraciones de VLDL, IDL y LDL en pacientes con SN, resultando en un aumento de la concentración plasmática de colesterol ya sea en forma aislada o en conjunto con un aumento en la concentración plasmática de triglicéridos. La fracción HDL en general se mantiene normal pero sus subtipos se distribuyen en forma anormal, con disminución del subtipo HDL2 y aumento del HDL3 (2,12).
El perfil lipídico resultante es un perfil altamente aterogénico. Existen tres mecanismos principales que explican la hiperlipidemia: 1. aumento en la síntesis hepática de lipoproteínas, 2. disminución del catabolismo lipídico y 3. disminución del clearence de lipoproteínas mediado por receptores. (12) La hipercolesterolemia se debería principalmente a un aumento en la síntesis hepática de lipoproteínas que contienen colesterol y lipoproteína B. Esto ha sido documentado in vivo en ratas nefráticas. El hígado de éstas muestra hipertrofia, aumento en la concentración tisular de colesterol y en la actividad de la enzima 3-hidroxi 3-metiigiutaril-CoA reductasa (HMG-COA reductasa) (12). El estímulo que gatilla el aumento en la síntesis hepática de lipoproteínas no es totalmente conocido, aunque parece estar relacionado directamente con la hipoalbuminemia ya que infusiones de albúmina normalizan los lípidos y lipoproteínas plasmáticas. Sin embargo, otras macromoléculas oncóticamente activas son igualmente efectivas, lo que sugiere que una disminución en la presión oncótica sería el estímulo más importante (12,13). Más aún, la severidad de la hiperlipidemia se relaciona en forma inversa con la caída en la presión oncótica. Un aumento en la síntesis hepática de otras proteínas puede jugar un rol importante en el desarrollo de hiperlipidemia. Por ejemplo, el aumento en la síntesis de la enzima colesteril ester transferasa (CETP) que normalmente transfiere colesterol esterificado desde HDL a lipoproteínas ricas en triglicéridos (VLDL, IDL) Numerosas observaciones demuestran que una disminución del catabolismo lipídico parece jugar un rol aún más importante en la hiperlipidemia de pacientes con SN (2,12) Es probable que la pérdida urinaria o la disminución de la actividad de alguna sustancia implicada en el catabolismo renal aún no identificada sea el factor preponderante. (2) Por ejemplo se ha demostrado disminución en la actividad de la Lipoproteinlípasa (LPL) en pacientes con SN. La albúmina aumenta la actividad de esta enzima al unirse a ácidos grasos libres (producto de la hidrólisis lipoproteica) por lo que la hipoalbuminemia podría causar una acumulación de ácidos grasos libres que inhiban la acción de esta enzima. La pérdida urinaria de un cofactor de esta enzima también podría contribuir. También se aprecia disminución de la actividad de otra enzima clave en el catabolismo lipoproteico, la enzima Lecitin Colesterol Transferasa (LCAT). La albúmina también se une a un producto de la reacción de esta enzima (lisolecitina) por lo que su acumulación podría inhibir su actividad. La pérdida urinaria de LCAT también juega un rol importante. 69
Lipiduria usualmente está presente en el SN (Figura 5). La filtración de lipoproteínas es mínima en sujetos normales pero está francamente aumentada cuando aumenta la permeabilidad glomerular a macromoléculas. Así, la lipiduria es prácticamente patognomónica de enfermedad glomerular con la única excepción de la enfermedad políquística (14). La hiperlipidemia en pacientes nefróticos tiene implicancias clínicas importantes. El perfil lipídico que se observa en estos pacientes es un perfil altamente aterogénico.
La coexistencia de hipertensión arterial e hipercoagulabilidad hace difícil precisar el rol de la hiperlipidemia por sí sola en el aumento del riesgo de enfermedad coronaría pero a su vez crean una creciente preocupación respecto a la alta incidencia de patología cardiovascular en estos pacientes (1,12). Se ha demostrado un riesgo relativo de 5,5 en cuanto a mortalidad por enfermedad coronaría, 2,5 respecto a la posibilidad de desarrollar enfermedad coronaría y 5,3 de presentar un infarto agudo al miocardio en comparación con pacientes controles (15). Incluso en población pediátrica la incidencia de enfermedad ateroescierótica es especialmente alta (9). Una segunda preocupación es la capacidad de la hiperlipidemia de aumentar la injuria renal y promover la progresión hacia la insuficiencia renal (3,4,9,12,13). Los lípidos pueden contribuir directamente a la injuria glomerular y túbulointersticial. Estudios en modelos animales alimentados con dietas ricas en colesterol, muestran el desarrollo de hiperlipidemia, proteinuria y glomeruloesclerosis. Los lípidos se depositan en el riñón enfermo tempranamente en el curso de la enfermedad renal. El depósito promueve la infiltración mononuclear. Monocitos que infiltran el mesangio se diferencian en macrófagos que ingieren los lípidos depositados transformándose en células espumosas. Estas células liberarían mediadores inflamatorios que modifican la función glomerular. Las moléculas de LDL además aumentan la síntesis de componentes de la matriz. Moléculas de LDL oxidadas son citotóxicas para las células mesangiales y estimulan la producción de tromboxano A2, un potente vasoconstrictor. En ratas, las anormalidades hemodinámicas asociadas con hiperlipidemia son revertidas por un antagonista del receptor de tromboxano (12). A pesar de esto, la mayoría de los pacientes con hiperlipidemia primaria no desarrollan enfermedad glomerular. Esto sugiere que cuando la función renal es normal el riñón está protegido de la injuria mediada por lípidos. En resumen, una vez iniciado el daño glomerular, la acumulación de lípidos en el mesangio puede iniciar una respuesta inflamatoria crónica con infiltración de macrófagos, muerte de células mesangiales y acumulación excesiva de componentes de la matriz. Estos eventos son similares a aquellos que transforman estrías grasas en placas fibrosas en la pared arterial.
Hipercoagulabilidad y tromboembolismo Pacientes con SN tienen una elevada incidencia de complicaciones tromboembólicas arteriales y venosas (10-50%), particularmente trombosis de vena renal (TVR), la que se presenta con mayor 70
frecuencia en pacientes con glomerulopatía membranosa (20-30%) (2,3,4,16) y glomeruionefritis membranoproliferativa (3). Se han descrito una serie de anormalidades hemostáticas que conducen a un estado de hipercoagulabilidad. Los mecanismos que la producen pueden dividirse en dos grandes grupos: 1. Síntesis aumentada de factores procoagulantes, entre los que destaca el aumento del fibrinógeno (que se relaciona directamente con la mayor síntesis de albúmina), Factor V y Factor Vill (2,4,9) y 2. Pérdida urinaria de factores anticoagulantes, especialmente de antitrombina lii, aunque también se ha descrito disminución de la actividad de la proteína C y S, plasminógeno, antiplasmina y del Factor Xil (5,9,16). Existe además trombocitosis y un aumento de la agregación plaquetaria. Esta última se relaciona inversamente con la concentración plasmática de albúmina y revierte tras infusiones de ésta. La albúmina se une al ácido araquidónico y limita su conversión a tromboxano, un potente estimulador de la agregación plaquetaria. Un aumento en la producción de tromboxano puede contribuir a la hiperagregabilidad plaquetaria. Otra posibilidad es que la injuria inmune en el glomérulo resulte en un aumento de la actividad procoagulante. La TVR es más común en pacientes con glomerulopatía membranosa y glomeruionefritis membranoproliferativa, la incidencia es mucho menor en pacientes con enfermedad por cambios mínimos, glomeruloesclerosis focal y Amiloidosis, en los cuales la formación de complejos inmunes no juega un rol (16). No existen indicadores confiables del riesgo individual de hacer una complicación tromboembólica, pero una albuminemia menor a 2,5 gr/di, proteinuria mayor a 10 gr/24 hrs, niveles de fibrinógeno aumentados, antitrombina III menor a 75% e hipovolemia se asocian significativamente a un riesgo mayor (2,4).
Trombosis de Vena Renal (TVR) Diversos factores están implicados en la génesis de esta complicación en pacientes con SN (4). Además del estado de hipercoagulabilidad, una disminución del flujo a través del glomérulo y por ende, hemoconcentración en la circulación postglomerular podría teóricamente aumentar el riesgo. El tratamiento diurético puede aumentar la hipovolemia y el riesgo de TVR. Algunos estudios muestran mayor incidencia en pacientes con tratamiento diurético intensivo (4). El rol de la injuria Inmune a nivel glomerular ya ha sido discutida y explicaría la mayor incidencia en pacientes con glomerulopatía membranosa. Por último, el uso de esteroides podría jugar un rol secundario ya que se ha observado un riesgo aumentado en pacientes sometidos a tratamiento esteroidal (4). La TVR constituye una de las complicaciones más severas del SN debido a su capacidad de generar episodios de tromboembolismo pulmonar (TEP) en un 60-70% de los casos (9). Cuadro clínico; El modo de presentación de la TVR varía de paciente en paciente pero puede dividirse en un modo de presentación agudo y crónico. 71
El cuadro agudo se caracteriza por el inicio brusco de dolor persistente en el flanco, hematuria macroscópica, aumento de volumen y disminución de la función renal (4,16). En ocasiones puede ser bilateral causando insuficiencia renal aguda oligúrica. Puede también apreciarse la aparición de varicocele a izquierda ya que la vena testicular de este lado drena directamente en la vena renal (6). No más de un 10% de los casos se presenta con síntomas (2). El cuadro crónico es el más frecuente y generalmente asintomático. En estos casos la aparición de TEP puede ser la única clave que haga sospechar el diagnóstico (2). Puede sospecharse también, cuando existe edema de extremidades inferiores desproporcionado a la magnitud de la hipoalbuminemia por extensión del trombo a vena cava inferior. Los exámenes de elección para el diagnóstico son la cavografía inferior con venografía renal selectiva, la tomografía axial computada y la resonancia nuclear magnética.
Disfunción endocrino La pérdida de albúmina y proteínas transportadoras de hormonas son responsables de la mayoría de los trastornos metabólicos y endocrinos que se observan en pacientes con SN.
Disfunción tiroídea La pérdida de la proteína transportadora de tiroxina (TBP) resulta en una disminución de la concentración plasmática de T4 en aproximadamente el 50% de los pacientes nefróticos con función renal relativamente normal. Lo mismo sucede con T3. La concentración de T4 y T3 libre, al igual que la de TSH suelen ser normales. A su vez, la relación T4/T3 típicamente es normal, sugiriendo un rango de producción normal de T3. Como resultado, el tratamiento de sustitución generalmente no es requerido en estos pacientes (4,17). Cuando aparece insuficiencia renal en la evolución de la enfermedad, las anormalidades suelen ser más severas pudiendo requerir tratamiento.
Vitamina D y metabolismo del Calcio El SN se asocia a la pérdida de la proteína transportadora de Vit D (VDBP). El precursor del calcitriol, calcidiol se une a esta proteína y por ende también se pierde en orina. La concentración de calcitriol libre sin embargo, es usualmente normal. Las consecuencias fisiológicas en el metabolismo de la Vit D son inciertas (3,4,17). Sólo un grupo pequeño de pacientes presenta hipocalcemia y aumento en las concentraciones plasmáticas de hormona paratiroídea. El hiperparatiroidismo puede producir alteraciones en el metabolismo óseo, especialmente en pacientes de edad avanzada, SN persistente o recurrente, insuficiencia renal y aquellos que reciben tratamiento esteroidal (17). El tratamiento de reemplazo con Vit D no es entonces recomendado en pacientes con SN salvo en aquellos con enfermedad prolongada, hipocalcemia persistente o tratamiento esteroidal (4,17).
Infecciones 72
Pacientes con SN son más susceptibles a contraer infecciones. Dicha susceptibilidad ha sido atribuida a la disminución de los niveles de IgG y de los factores B y D del complemento, lo cual dificulta la opsonización de microorganismos encapsulados. Las infecciones bacterianas, especialmente la peritonitis pneumocócica fue la principal causa de muerte en niños con SN antes de la aparición de los tratamientos antibióticos (2,3,4). El uso conjunto de inmunosupresores en el tratamiento de estos pacientes convierten esta complicación en una constante preocupación para el médico tratante.
Anemia Es frecuente observar anemia leve en pacientes con SN, la cual se debe a la pérdida urinaria y disminución en la síntesis de eritropoyetina, y a la pérdida urinaria de transferrina (3,9).
Desnutrición proteica El balance nitrogenado negativo en pacientes con proteinuria marcada, puede conducir a desnutrición, a veces enmascarada por el edema. El edema en la mucosa gastrointestinal puede contribuir produciendo síntomas como anorexia y vómitos (3).
ENFRENTAMIENTO DIAGNOSTICO FRENTE A UN PACIENTE CON SN: La excreción normal de proteínas debe ser menor a 150 mg/día. Valores superiores no deben ser ignorados. Es importante cuantificar la proteinuria ya que como se ha discutido, la cuantía de la misma orienta respecto a la severidad de la enfermedad de base v tiene implicancias pronósticas. Pacientes que tienen proteinuria mayor a 3 gr/día son considerados en rango nefrótico. Una alternativa a la medición de la proteinuria en orina de 24 horas es calcular la relación entre la concentración de proteínas y la de creatinina en una muestra aislada de orina. Esta relación se correlaciona directamente con la proteinuria en gr/1,73 m2 (4,8). Es de suma importancia evaluar el sedimento urinario en busca de otros signos de enfermedad glomerular como hematuria, cilindros hemáticos o lipiduria. Una vez documentada la proteinuria, el estudio inicial debe ir dirigido a diferenciar si el SN se debe a una enfermedad primaria o es secundario a un trastorno sistémico. En este sentido el enfoque inicial puede ser guiado en cierta manera por la epidemiología. Así, trastornos sistémicos, especialmente la DM deben ser rápidamente descartados (4). La etiología puede ser sugerida por la historia y el examen físico, particularmente en pacientes que presentan una enfermedad sistémica como DM, Insuficiencia Cardíaca, LES, HIV o ingieren algún tipo de fármaco como AINES, oro o penicilamina. La posibilidad de una infección o neoplasia también debe ser considerada, esta última especialmente en pacientes mayores (4). 73
El laboratorio inicial debe incluir la medición de creatinina plasmática, perfil lipídico, glicemia y cuando la historia no es útil, una ecografía renal que permita descartar lesiones estructurales como nefropatía por reflujo o enfermedad poliquística. Una serie de tests serológicos suelen solicitarse como exámenes de rutina en estos pacientes. Estos incluyen: 1. Anticuerpos antinucleares (ANA), C3 y C4 (diagnóstico de LES). 2. Electroforesis de proteínas (en busca de Amiloidosis o mieloma múltiple). 3. Serología para sífilis (asociado a nefropatía membranosa) 4. Serología para Hepatitis B y C (especialmente asociados a nefropatía membranosa y membranoproliferativa respectivamente). 5. Crioglobulinas (en presencia de púrpura no trombocitopénico) El uso rutinario de estos exámenes ha sido sin embargo cuestionado. Un estudio que evaluó la certeza diagnostica de varios nefrólogos pre y post tests serológicos, al compararlos con el resultado histológico, no mostró un aumento en la concordancia diagnostica. Además, los tests raramente fueron anormales en ausencia de sospecha clínica, demostrando que la certeza diagnostica no mejora con el uso rutinario de estos exámenes (18). El rol de la biopsia renal es controversial. No existe un acercamiento único respecto a su utilización en pacientes con SN. En general la biopsia se utiliza cuando la etiología del SN está en duda con el fin de realizar el diagnóstico de la enfermedad de base y así orientar el manejo (8).
TRATAMIENTO El tratamiento del SN implica 1. el tratamiento de la enfermedad de base, 2. medidas generales dirigidas al control de la proteinuria cuando no se logra la remisión de la enfermedad con tratamientos inmunosupresores y 3. El tratamiento de las complicaciones (6). El tratamiento específico de la enfermedad de base escapa al objetivo de esta revisión que estará dirigida a discutir los últimos 2 aspectos. La proteinuria, como ha sido discutido previamente, es un factor promotor de insuficiencia renal, por lo que la disminución de ésta constituye un objetivo terapéutico importante (2,3). Existen 3 medidas dirigidas a disminuir la proteinuria.
Dieta hipoproteica Dietas que contienen 0,6 a 0,8 grs de proteína por Kg de peso no han demostrado disminuir la proteinuria en forma consistente. Sin embargo, se ha demostrado que una dieta hipograsa con 0,7 grs de proteína de soya por Kg de peso logra importantes beneficios en términos de disminuir la proteinuria y mejorar el perfil lipídico (2,12). La desnutrición sin embargo, es un potente predictor de 74
mortalidad en pacientes con insuficiencia renal en etapa terminal por lo que muchos nefrólogos prefieren utilizar dietas con contenido normal de proteínas (2). Dietas hiperproteicas en contraparte no aumentan la concentración plasmática de albúmina y pueden aumentar el rango de catabolismo proteico y proteinuria dado el aumento en el rango de filtración glomerular que producen las proteínas de la dieta (2).
AINEs Diversos estudios han documentado una disminución en la proteinuria obtenida con el uso de AINEs (2,9). Sin embargo, sus potenciales efectos adversos, en especial el sangramiento gastrointestinal han limitado su uso en este tipo de pacientes (2). lnhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) El uso de IECA es fundamental para disminuir la presión intraglomerular y la progresión de la enfermedad renal subyacentes. Los IECA disminuyen la proteinuria más allá de lo que pudiera esperarse por sus efectos sobre la presión arterial. Estudios que comparan IECA con distintos fármacos antihipertensivos, como bloqueadores de canales de calcio, demuestran que la disminución de la proteinuria lograda por los IECA no se debe a sus efectos antihipertensivos ya que pese al mismo nivel de control de la presión arterial obtenido por ambas drogas, el efecto sobre la proteinuria es mucho mayor con los IECA, pudiendo incluso aumentar con el uso de bloqueadores de canales de calcio (19,20). Se ha demostrado que el tratamiento con IECA mejora la barrera glomerular en función del tamaño en pacientes con nefropatía membranosa, logrando una disminución en la proteinuria que persiste por más de 2 meses después de interrumpido el tratamiento. (21). En resumen, la disminución de la proteinuria lograda por los IECA permite enlentecer la progresión hacia la insuficiencia renal en forma independiente al control de la presión arterial (9). Esto refuerza el concepto de proteinuria como factor promotor de injuria renal per sé.
Edema en el paciente nefrítico La ausencia de hipovolemia en la mayoría de los pacientes con SN tiene importantes implícancias terapéuticas ya que el exceso de fluido puede ser removido sin inducir depleción de volumen (3,10). El uso de diuréticos y una dieta hiposódica constituyen los pilares de tratamiento. Dada la avidez renal de Na en pacientes con SN, diuréticos de asa como la furosemida son indispensables (2). Al mismo tiempo es aconsejable inhibir la reabsorción de Na a nivel distal, en donde ésta está aumentada en pacientes nefróticos. Esto pude lograrse añadiendo tiazidas y diuréticos ahorradores de potasio (2). A pesar de que la mayoría de los pacientes responde a l uso de furosemida, se observa una menor natriuresis que un pacientes normales. Esto se explica por la unión de la furosemida a la albúmina. La cantidad del fármaco unido a la albúmina disminuye con lo cual aumenta su distribución en el espacio extravascular y por ende, disminuye su llegada al riñón. Por otra parte, parte del fármaco filtrado que entra al lumen tubular se une a la albúmina filtrada dificultando su unión con los transportadores de Na (2,10). En la práctica, esto implica que mayores dosis son necesarias para 75
lograr el objetivo deseado. Pacientes que no responden pueden requerir la adición de un diurético tiazídico para bloquear la reabsorción de Na a distintos niveles (10). Mucho se ha debatido respecto a la administración conjunta de furosemida y albúmina con el objetivo de mejorar la respuesta a esta última. Dos estudios comparan el uso de furosemida versus el uso de furosemida en combinación con albúmina en pacientes nefróticos (22,23). Ambos demuestran que el efecto de la furosemida más albúmina es escasamente superior al de la furosemida sola. Más aún, al utilizar dosis máximas de furosemida, este aumento no es significativo. En la práctica resulta mejor entonces, aumentar la dosis de furosemida y no infundir albúmina. El edema debe ser revertido lentamente ya que una natriuresis masiva puede agravar la insuficiencia renal, ocasionar hipovolemia y hemoconcentración, aumentando el riesgo de complicaciones tromboembólicas.
Hiperlipidemia Los principios del tratamiento son similares a los de otras poblaciones: 1. Dieta, 2. Eliminar otros factores de riesgo cardiovascular y 3. Tratamiento farmacológico (6). Las medidas dietéticas han demostrado disminuir los niveles de colesterol plasmático, sin embargo, los efectos sobre LDL son menos marcados. Estudios recientes con una dieta rica en proteínas de soya, demostró disminuir los niveles de colesterol, LDL y Apo B (2). Los Fármacos de mayor eficacia en el tratamiento de la hiperlipidemia en pacientes nefróticos son los inhibidores de la HMG;CO A reductasa como lovastatina y simvastatina (2,6,13,9) y los secuestradores de ácidos biliares como el colestipol y la colestiramina. Los últimos pueden producir una respuesta aditiva. Sus efectos gastrointestinales sin embargo, limitan su uso (13). Hoy en día, los inhibidores de la HMG;CO A reductasa son el tratamiento de elección para la hiperlipidemia en pacientes con SN, logran una disminución del 30;35% en los niveles plasmáticos de colesterol y LDL. La disminución en los niveles plasmáticos de colesterol puede proteger contra el desarrollo de ateroescierosis y enlentecer la progresión de la enfermedad renal. El uso de IECA otorga un efecto hipolipemiante adjunto que puede ser aprovechado. La disminución en la proteinuria lograda por los IECA se asocia a una disminución de un 10 a 20% en los niveles de colesterol total y LDL (13).
Complicaciones tromboembólicas Existen 2 aspectos en el tratamiento del estado de hipercoagulabilidad en pacientes con SN; tratamiento anticoagulante profiláctico y el tratamiento de la enfermedad establecida (16). La anticoagulación profiláctico es otro tema controversial en el tratamiento de pacientes con SN. Sarasin y Schifferli (24) utilizando un modelo de decisión de análisis demostraron que el número de eventos tromboembólicos fatales prevenidos con tratamiento anticoagulante profiláctico en pacientes 76
con glomerulopatía membranosa, excede el números de hemorragias fatales. No es claro claro si este tipo de enfrentamiento es extrapolable a otros pacientes con SN (16). Cuando ocurre un evento tromboembólico este debe tratarse con heparina seguido por tratamiento anticoagulante oral mientras el pacientes se permanezca nefrótico (3,4,16). El efecto de la heparina puede estar atenuado en estos pacientes dado el déficit de antitrombina 111 (2,5,6). La función plaquetaria también está aumentada por lo que el uso de inhibidores plaquetarios, especialmente dosis bajas de aspirina parece razonable. No existen sin embargo estudios que demuestren su utilidad en estos pacientes (2)
NUEVAS ESTRATEGIAS EN EL TRATAMIENTO El uso de antagonistas del receptor de angiotensina 11 ha demostrado tener la misma eficacia que los IECA en la disminución de la proteinuria (7,25). La posibilidad de efectos aditivos de ambos fármacos no ha sido estudiada. Heparinoides; Estudios experimentales muestran que glicosaminoglicanos, constituyentes tanto de la MBG como de la heparina, actúan como polianiones reestableciendo la carga negativa de la MBG y la arquitectura de los podocitos (7,26). El uso de glicosaminosglicanos en humanos ha demostrado disminuir leve pero significativamente significativamente la proteinuria. El tratamiento tratamiento anticoagulante requerido en pacientes con SN debiera quizás realizarse con heparinas de bajo peso molecular envés de los tratamientos orales dado su efecto sobre la proteinuria y efectos protectores sobre la la MBG. Más aún, se han desarrollado glicosaminoglicanos con efectos no anticoagulantes que están siendo probados en pacientes con SN (7).
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Capitulo 9
HIPERTENSION ARTERIAL DEFINICIONES No existe una línea divisoria divisoria natural entre hipertensión y presión arterial normal. En la población se observan valores continuos de presión entre la normalidad y los estados hipertensivos más graves, asociándose los valores más elevados a mayor riesgo cardiovascular. Arbitrariamente se ha establecido que en el adulto el límite entre normo e hipertensión es la cifra de 140/90 mmhg. La prevalencia de hipertensión arterial varía entre un 10 a un 20% de la población, presentando un ascenso a medida que aumenta la edad. En nuestro país se han encontrado prevalencias de 8 a 20%. En aproximadamente 90% de los individuos hipertensos no se puede determinar la causa de la elevación tensional, denominándose denominándose a este tipo hipertensión esencial o primaria. Es muy posible que lo que actualmente consideramos como una entidad única sean elevaciones tensionales causadas por distintos mecanismos como alteraciones de la permeabilidad celular al sodio en la capacidad renal para excretarlo, excesivo tono adrenérgico, déficit de factores vasodilatadoras (óxido nítrico, prostagiandinas, calicreína tisular), entre otros. Es altamente probable que existan alteraciones de uno o de varios de los mecanismos enumerados, posiblemente determinadas por una herencia de carácter poligénico. poligénico. A la alteración genética genética se agregan factores ambientales que contribuyen a la expresión de la tendencia hipertensiva, como alto consumo de sodio, sobrepaso, elevada ingesta de alcohol, exposición prolongada a situaciones de tensión. Alrededor del 10% restante corresponde a diversos tipos de hipertensión llamadas secundarias (Tabla l). De éstas la mitad mitad aproximadamente son hipertensiones propias de las enfermedades renales crónicas. Como puede apreciarse, la variación en la frecuencia de las diferentes etiologías permanece estable a través de 18 años, lo que enfatiza el rol de la sospecha clínica sobre los avances tecnológicos de los exámenes de laboratorio. TABLA Nº 1
Nota: El hiperaldosteronismo primario ha sido detectado por hipokalemia, actualmente por relación aldosteronalactividad de renina alcanza una frecuencia de 10%.
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Se denominan hipertensiones arteriales curables aquellas en las que la corrección quirúrgica de la enfermedad causal logra normotensión. Entre estas merecen destacarse las siguientes: 1.
VASCULARES;. - Hipertensión renovascular; lesiones estenosantes de arteria renal principal o sus ramas - Coartación de aorta. 2. RENALES;. - Lesiones renales unilaterales; (pielonefritis crónica, hidronefrosis, quistes, tumores renales). 3. SUPRARRENALES;. - Feocromocitoma. - Adenoma de corteza suprarrenal; síndrome de Cohn. - Hipercortisolismo; síndrome de Cushing. Otra importante grupo de hipertensiones curables son las secundarias a hábitos corregibles o medicamentos, que habitualmente aparecen en individuos que presentan una predisposición genética a ser hipertensos. El primer lugar lo ocupan los anticonceptivos anticonceptivos orales, seguidos por los antiinflamatorios no esteroidales, corticoides, simpaticomiméticos en antigripales y gotas nasales, alimentos que contienen tiramina (quesos antiguos, vinos) en personas que usan inhibidores de monoaminoxidasa, supresores de apetito, antidepresivos, uso excesivo de bicarbonato de sodio, ciciosporina, eritropoyetina, sustancias ilícitas.
HISTORIA NATURAL La hipertensión arterial esencial comienza en el adolescente o adulto joven con alzas tensionales transitorias, habitualmente frente a situaciones de tensión emocional. Paulatinamente, entre los 30 30 y 40 años de edad, la hipertensión lábil se transforma en una de hipertensión estable, que sin tratamiento evoluciona con elevación progresiva de las cifras tensionales atribuible a adaptación de los baroreceptores, y a arterioloescierosis que contribuye a la elevación de la resistencia periférico. Al agregarse deterioro importante de la función renal se agrava la hipertensión por retención hidrosalina. Desde que se instala la hipertensión estable el paciente puede permanecer aproximadamente 15 años asintomático o presentar síntomas inespecíficos inespecíficos como cefalea, fotopsias y tinitus. Después de este período aparecen complicaciones derivadas del compromiso vascular ateromatoso y arterioloescierótico de riñones, corazón, encéfalo, vasculatura periférico. Es este compromiso secundario el que causa la muerte del paciente alrededor de 20 años después de iniciada la hipertensión. Esta hipertensión de evolución prolongada se denomina "benigna". Se denomina hipertensión maligna o acelerada aquella que tiene cifras de presión rápidamente ascendentes y trastornos humorales que provocan proliferación de la íntima y necrosis fibrinoide. Este grave compromiso vascular habitualmente se acompaña de importante sintomatología hipertensiva y se manifiesta con hemorragias, exudados y edema de papila en el fondo de ojo, deterioro rápido de la función renal, riesgo alto de accidente vascular encefálico o coronarlo y provoca la muerte del paciente paciente en plazo de 6 meses o 2 años. Ahora que se dispone de potentes fármacos antihipertensivos y de la posibilidad de remplazar la función renal con la diálisis d iálisis crónica la sobrevida alcanaza al 100%. Con la difusión del tratamiento antihipertensivo la hipertensión maligna esencial es actualmente poco frecuente (1%), por lo que ante una evolución de tipo maligno se debe pensar en una causa secundaria, especialmente en hipertensión renovascular o 79
feocromocitoma. Esta modalidad maligna es prácticamente inexistente en el hiperaldosteroni'smo primario y la coartación de aorta.
EVALUACION INICIAL DEL PACIENTE HIPERTENSO El principal problema en el diagnóstico del paciente hipertenso es la falta de detección, derivada del curso habitualmente asintomático del ascenso tensional y de la falla en incluir la determinación de presión en las atenciones de salud. Se recomendar especialmente realizar la medición en familiares de hipertensos, individuos con otros factores de riesgo cardiovascular, en mujeres que hayan cursado embarazos con hipertensión y en todos aquellos que reciben medicamentos que pueden provocar hipertensión. La evaluación del paciente en que se ha comprobado elevación de las cifras tensionales considera; 1. Magnitud de la hipertensión, catalogando de hipertenso lábil a quien presente cifras tensionales elevadas alternadas con cifras normales y de hipertenso estable a quien mantiene cifras elevadas en controles sucesivos. La clasificación de la presión arterial realizada por el Vi Report del Comité Americano para la Detección, Estudio, y Tratamiento de la Hipertensión Arterial es la siguiente.
Tabla 2 Presión óptima: <120/80 Presión normal: Normal Alta: 130;139/85;89
<130/85
HTA etapa I: 140-159/90-99 HTA etapa II: 160-179/100-109 HTA etapa lll:>1 80/110
Para definir la magnitud se controlará la presión arterial en posición sentada en 3 oportunidades, con intervalos de horas a un par de semanas dependiendo de las cifras tensionales y el compromiso secundario. Para la definición de la magnitud de hipertensión se usa la cifra del último control. En el primer control se tomará la presión en ambos brazos a fin de detectar si hay diferencias significativas. 2. Compromiso de parénquimas nobles;. corazón, riñones, vasculatura periférico, cerebro. 3. Etiología, poniendo especial énfasis en las causas curables por las consecuencias favorables que ello puede tener para el paciente y por las dificultades que presentan estas al tratamiento medicamentoso. 4. Otros factores de riesgo cardiovascular como tabaquismo, obesidad, diabetes mellitus, hiperlipidemias, predisposición familiar a daño cardiovascular temprano. 5. Patologías concomitantes, que influyen en la elección del tratamiento medicamentoso, ya sea porque pueden exacerbarse o beneficiarse de antihipertensivos específicos. 80
El clínico exigirá el máximo a una buena anamnesis y examen físico, más que a una abundante gama de exámenes de laboratorio. Estos 2 elementos permiten detectar el uso de medicamentos capaces de producir hipertensión, hipertrofia e insuficiencia cardíaca, enfermedad coronaría sintomático, compromiso vascular periférico, insuficiencia renal avanzada, soplos sobre áreas de arterias renales, estigmas de hipercortisolismo (Figura l), la diferencia de presiones de la coartación aórtica. Los pacientes con hipertensión suprarrenal también podrán ser sospechados con elementos clínicos que se analizarán más adelante. Figura 1
El examen físico permite aproximarse al perfil hemodinámico del paciente, de acuerdo a los siguientes índices: * Elevación sistólica predominante: Aumento tono adrenérgico o del Volumen plasmático Reducción de la distensibilidad aórtica * Elevación diastólica predominante;Vasoconstricci'ón por mayor tono adrenérgico o del sistema renina;angiotensina * Frecuencia cardiaca > 80 lpm; tono adrenérgi'co * Frialdad distal; vasoconstricción * Descenso de la presión de pie: disminución tono adrenérgico depleción terminación sináptica: Neuropatía periférica, feocromocitoma volemia contraída *Cambios de presión con stress/relajación. El examen de fondo de ojo indicará cronicidad si existe signos de esclerosis vascular (aumento de brillo y cruces A-V alterados); los exudados y hemorragias son signos de falla de la autoregulación vascular y habitualmente se encuentran en hipertensión arterial grave de corta evolución que no ha producido engrosamiento de la pared vascular. El edema de papila traduce falla en el retorno venoso debido a hipertensión encefálico. 81
Con el fin de realizar una anamnesis y examen físico completo y especificamente dirigidos es útil una ficha tipo. Al final del capítulo se adjunta la usada por nosotros. Exámenes de laboratorio básicos que incluyan electrocardiograma y sedimento de orina, una determinación precisa de función renal mediante clearance de creatinina, junto a proteinuria de 24 horas que de estar alterados pesquisan hipertrofia ventricular y en fo patología renal primaria o daño renal secundario a hipertensión (nefroescierosis). A estos exámenes se agregará la solicitud de hemograma a mujeres en edad fértil y grandes fumadores, ya que pueden tener anemia ferropriva o policitemia respectivamente. La determinación de sodio y potasio plasmáticos y en orina de 24 horas es indispensable para pesquisar hipermineralocorticoidismo hipocalémico o con calemias inapropiadas. El mayor valor de la determinación de electrolitos en la orina es que permite conocer la cantidad de sodio aportada por la dieta, demostrándose ingestas elevadas no reveladas en la anamnesis. Un perfil bioquímico proporcionará datos sobre colesterol, ácido úrico, glicemia, que pueden mostrar alteraciones metabólicas y que influirán en la elección de drogas. Además, este examen permitirá descubrir los trastornos del metabolismo calcio-fósforo asociados a insuficiencia renal crónica. Idealmente la determinación de colesterol debe acompañarse de la de colesterol de HDL y de triglicéridos, ya que no es infrecuente el hallazgo de niveles bajos de HDL y de hipertrigliceridemia. La ecocardiografía es más sensible que el electrocardiograma para determinar la magnitud y el patrón del crecimiento ventricular y para evaluar posteriormente variaciones secundarias al tratamiento. Por su costo y por ser operador dependiente no se incluye en el estudio habitual. La baja sensibilidad de la radiografía de tórax para apreciar el compromiso cardíaco hace que este exámen pueda evitarse excepto ante sospecha de coartación de aorta y en pacientes fumadores, por su riesgo de cáncer pulmonar. En casos seleccionados se solicitarán exámenes dirigidos a pesquisar etiologías curables que requieran un estudio especial debido a la importancia que implica realizar un diagnóstico precoz.
ESTUDIO DIRIGIDO A BUSQUEDA DE HIPERTENSION SECUNDARIA CURABLE El médico debe realizar un esfuerzo diagnóstico, clínico y de laboratorio, para determinar la naturaleza de estas hipertensiones, que pueden corregirse si el diagnóstico se hace oportunamente.
A) COARTACION DE AORTA: La elevación de las cifras tensionales es causada por una disminución del volumen aórtico que recibe al débito cardíaco, provocando alza de la presión en el territorio proximal a la estenosis. El diagnóstico de coartación de aorta puede hacerse con un prolijo examen físico del paciente, no debiendo nunca pasar inadvertida en la evaluación clínica. En todo niño y adolescente hipertenso, la medición de presiones arteriales en ambas extremidades superiores e inferiores se realizará en forma rutinaria, ya que en esta población el diagnóstico de coartación tiene mayor frecuencia. Al no contar con un manguito ancho para muslo puede usarse el manguito corriente en la pantorrilla y determinando presión sistólica por palpación del pulso pedio. En todo adulto se palpan en forma rutinaria los pulsos pedios y tíbiales posteriores y al encontrar una diferencia significativa con la amplitud o aparición del pulso radial se medirán también las presiones con esfingomanómetro. Al signo clínico principal, que es la diferencia de presión arterial entre extremidades superiores e inferiores, puede agregarse un soplo sistólico dorsal paravertebral, pulsos intercostales y en la 82
radiografía de tórax una imagen aórtica en reloj de arena y muescas en el reborde costal inferior producidas por el mayor desarrollo de las arterias intercostales. Si se comprueba una diferencia de presiones arteriales de 20 mmhg o más entre las extremidades superiores e inferiores se realizará aortografía.
B) HIPERTENSION RENOVASCULAR: Constituye la causa más frecuente de hipertensión secundaria curable (alrededor de 4% de la población de hipertensos). Su detección precoz reviste especial importancia, ya que la reversibilidad de la hipertensión con la corrección de la lesión se anula una vez que el riñón contralateral ha sufrido nefroescierosis. En clínica se aprecia falla en revertir la hipertensión pasados 5 años del inicio de una hipertensión renovascular, lo que se ilustra por el experimento de la Figura 2. Figura 2
Se sospecha una hipertensión renovascular en pacientes con: 1. hipertensión reciente con diastólica igual o mayor de 110 mmhg. 2. comienzo de hipertensión antes de los 30 o después de los 50 años. 3. retinopatía arterioespástica. 4. hipertensión con enfermedad vascular periférico concomitante. 83
5. soplo sistodiastólico en epigastrio o sistólico en flancos. 6. presencia de exudados, hemorragias y edema de papila. 7. cambio de las características clínicas en el curso de una hipertensión arterial. 8. deterioro de función renal secundario al uso de inhibidores de enzima convertidora o antagonistas del receptor tipo 1 de Angiotensina ll. 9. Edema pulmonar episódico (flash pulmonary edema). En pacientes que presentan uno de los 4 primeros criterios se solicitan exámenes de tamizaje no invasivos, y se continuará con estudio angiográfico si estos muestran signos de isquemia renal: Ecografía doppier de arteria renal, que muestra la estenosis y el aumento de la resistividad vascular intrarenal Cintigrafía renal pre y postcaptopril: retardo o reducción del peak vascular, retardo en la fase de eliminación ya sea basases o inducidos por el captopril. La acentuación de las alteraciones isquémicas secundaria al inhibidor de enzima de conversión se debe al bloqueo de la formación de Angiotensina li, que en condiciones basases de isquemia vasoconstrae la arteriola eferente, elevando la filtración glomerular. En la Figura 3 se muestran las curvas de la concentración de radioisótopos que reflejan flujo renal (I-hippurato) y filtración glomerular (TcDTPA). En estas curvas puede apreciarse el retardo en el peak en condiciones basases, y el aplanamiento de la curva de perfusión y filtración causado por el captopril. Figura 3
Pielografía de eliminación minutada; es útil en pacientes en que se sospechan patologías de vías urinarias (litiasis, hidronefrosis), siempre que no exista deterioro de función renal que pueda acentuarse con el medio de contraste. Los signos sugerentes de hipertensión renovascular son: - retardo en concentración o excreción del medio de contraste, 84
-
disparidad de tamaño renal de 1,5 cm o más (después de tomar en cuenta que el riñón izquierdo es 0,5 cm más largo que el derecho). hiperconcentración tardía, muescas en pelvis o uréter.
Dado que los exámenes no invasivos presentan falsos negativos se aconseja indicar directamente una angiografía a los pacientes que presentan los 4 últimos criterios de sospecha. Si los exámenes no invasivos son normales, la respuesta al tratamiento antihipertensivo adecuada y no se constata deterioro de función renal el paciente secundario al descenso tensional el paciente puede ser catalogado de hipertenso esencial. Por el contrario, si a pesar de exámenes no invasivos normales presenta refractariedad al tratamiento bien llevado o deteriora su función renal se indica estudio angiográfico. Aunque haya sospecha de una lesión renovascular, los exámenes no invasivos y la angiografía podrán obviarse en pacientes que por su edad, estado general o patologías asociadas no estén en condiciones de ser sometidos a correción de su eventual compromiso vascular. Merece destacarse que no toda lesión de las arterias renales provoca hipertensión, por lo que en lesiones de significión funcional dudosa es necesario identificar su rol hipertensivo midiendo actividad de renina plasmática (ARP) en ambas venas renales y en vena cava inferior. Se considera índice positivo de ARP cuando la relación entre los valores de cada lado es mayor que 1,5 (previamente se ha restado a ambos la actividad en vena cava). Para aumentar la sensibilidad se puede estimular la secreción de renina con captopril (1 mg x Kg 1 ó 2 horas antes), diuréticos, y vasodilatadorescon este mismo fin, es conveniente evitar los medicamentos que interfieren en la producción o secreción de renina como betabloqueadores, metildopa o cionidina. La determinación de renina puede demorar y hay situaciones en que la corrección quirúrgica de la estenosis no puede posponerse como en casos de ateroma que ocluyen más del 80% del lumen, cuando hay deterioro importante de la función renal o frente a lesiones en las que se ha observado progresión rápida de la estenosis. En estas situaciones el riesgo que el vaso se ocluya completamente y se pierda la función del riñón condiciona la corrección aún sin resultados de la medición de renina. La progresión de muchas lesiones de arterias renales obliga a controlar en forma periódica a los pacientes en los que se ha decidido proseguir con tratamiento médico, Debe vigilarse las cifras de presión, función renal y tamaño de los riñones. Esto último puede hacerse con ecografías seriadas. Las lesiones de arteria renal son corregidas en su mayoría mediante puentes aortorenales con vena safena o arteria hipogástrica o autotraspiante si la lesión es distal o requiere de cirugía extracorpórea. La angiopiastía intraluminal constituye una interesante alternativa de corrección especialmente frente a lesiones de tipo fibroso. Es de extraordinaria importancia hacer esfuerzos para evitar la nefrectomía ya que la incidencia de lesiones arteriales bilaterales es alta (alrededor de un 30% en el momento del estudio o en la evolución posterior).
C) HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO (Hiperplasia o adenoma) Al utilizar el criterio clásico del hiperaldosteronismo hipokalémico esta es una causa infrecuente de hipertensión secundaria (menor a 1% de la población de hipertensos). Se sospecha frente a: - fatigabilidad muscular y calambres espontáneos o provocados por diuréticos en dosis bajas o moderadas. - poliuria y nicturia que sugieran un defecto de concentración secundario a la hipokalemia. - hipertensión refractaria. 85
- potasio plasmático menor a 3,5 mEq/lt acompañado de una excreción urinaria en 24 horas mayor a 30 mEq, en presencia de un adecuado aporte de sodio (mayor a 100 mEq en orina de 24 h). Al comprobar hipokalemia acompañada de kaiiuresis el paciente será referido a centro especializado para estudio en condiciones basases, de estimulación (depleción de sodio, posición de pies) y de supresión (captopril, sobrecarga de sodio, expansión con desoxicorticosterona) que permitan efectuar el diagnóstico diferencial entre adenoma e hiperplasia, que requieren tratamiento quirúrgico o médico respectivamente. Si hay razones para sospechar un hiperaldosteronismo y se encuentra potasio plasmático mayor de 3,5 mEq/it se proseguirá la búsqueda de hipokalemia después de administrar 200 mEq diarios de sodio (agregar 10 g de sal a una dieta cocinada sin sal) durante 3 días. La mayor oferta de sodio al túbulo distal, ilustrada en la Figura 4, favorece el intercambio de sodio por potasio. El descenso de potasio plasmático junto al aumento de la eliminación de sodio y potasio urinario obligará a continuar con el estudio de un probable hiperaldosteronismo.
Figura 4
Actualmente se preconiza utilizar la determinación rutinaria de los niveles de aldosterona y actividad de renina plasmáticos, para sospechar un hiperaldosteronismo primario con una relación aldosterona/PRA > a 25, y considerar diagnostica una > a 50. Utilizando este criterio se ha encontrado una prevalencia de alrededor de 10% en hipertensos previamente considerados como esenciales. De comprobarse un hiperaldosteronismo, se hace necesario diferenciar un adenoma de una hiperplasia mediante tests de frenación del nivel de aldosterona. Para proseguir con la localización preoperatoria de un adenoma se realiza tomografía axial. En la Figura 5 se visualizan glándulas normales e hiperplásticas, las que enfatizan el rendimiento del examen. Figura 5
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D) FEOCROMOCITOMA: Es una causa infrecuente de hipertensión secundaria (menor de 1% de la población de hípertensos). Reviste sin embargo un alto riesgo por las importantes alzas tensionales producidas por liberación masiva de catecolaminas a la circulación periférica. Una anamnesis y examen físico cuidadoso permitirá seleccionar a pacientes con: - síntomas adrenérgicos estables o paroxísticos (taquicardia, sudoración corporal, baja de peso, alteración de carácter). - hipertensión paroxístico espontánea o inducida por anestesia. -respuesta hipertensiva producida por propranolol, inducción anestésico, manipulaciones quirúrgicas. - presencia de otras patologías que se asocian a feocromocitoma (síndromes mucocutáneos, von Hippel-Lindau, Síndrome de Sipple, ACTH ectópico). En estos pacientes se solicitará una determinación de catecolaminas o sus derivados, teniendo en cuenta que la determinación de mayor sensibilidad es la de metanefrinas urinarias. La determinación de ácido vanillilmandélico tiene baja especificidad, y la de catecolaminas urinarias puede no demostrar una elevación transitoria de éstas. Una vez realizado el diagnóstico bioquímico de feocromocitoma, este debe localizarse, ya que los tumores pueden localizarse desde la base del cráneo hasta el piso pelviano (Figura 6), en el recorrido del tejido cromafín en la vida fetal. Figura 6
Al comprobarse una hipersecreción adrenérgica está indicado localizar el tumor mediante cintigrafía con metaiodobenzilguanidina (MIBG) o tomografía axial computada como se muestra para un tumor parailíac oizquierdo en la Figura 7. Figura 7
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Al final de este capítulo se hace necesario enfatizar que el mayor rendimiento está dado por los criterios clínicos, como lo muestra la siguiente tabla adaptada de Roessler (Hospital Salvador, Santiago). Tabla 3
Sensibilidad de claves diagnosticas "al lado de la cama del paciente" en hipertensión secundaria (Rocssler 1998) Anamnesis HTA medicanientosa Feocromocitoma Examen físico Coarcion de aorta Cushing Enfermedad poliluistica Enfermedad renovascular Laboratorio general Nefropatías cronicas Adenoma siiprarenal
0.99 0.90 0.95 0.80 0.75 0.45 0.90 0.76
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Capitulo 1 0
TRATAMIENTO ANTIHIPERTENSIVO Este está dirigido a la prevención secundaria y terciaria. Tabla 4 ____________________________________________ Prevención en la hipertensión airterial * Prevención primaria: Evitar la aparición de hipertensión * Prevención secundaria: Normotensar y evitar la repercusión de la hipertensión * Prevención terciaria: Controlar hiperteiisión en paciente secuelado (IRCR, IM, AVE) _________________________________ ______________ Las evaluaciones del tratamiento de la hipertensión han demostrado beneficios claros sobre la morbi-mortalidad cardiovascular, tanto en hipertensos etapa 1 como en los adultos mayores que presentan hipertensión sistólica aislada. A mayor intensidad de la hipertensión, mayor es la eficacia del tratamiento, como lo demuestra la siguiente tabla.
TABLA 5
Hipertensión Maligna 1 año Hipertensión 115-129 mm 20 meses Hipertensión < 1 10 mm Hg 5a
Eficacia del tratamiento antihipertensivo Tratamiento 60% muertes 1.4% muertescompl. CV 5.8% muertescompl. CV
Placebo 60% muertes 38% muertescompl. CV 7.1% muertescompl. CV
A)
RECOMENDACIONES GENERALES: Todo médico que trate a pacientes hipertensos debe estar consciente de las dificultades para lograr modificar hábitos o para usar medicamentos durante el resto de la vida del paciente. Por esta razón es indispensable considerar los siguientes aspectos: 89
1) Al paciente debe quedarle claro el significado de la hipertensión arterial como factor de riesgo cardiovascular y como enfermedad crónica que requiere controles periódicos y tratamiento continuo. 2) Los medicamentos deben ajustarse a las características hemodinámicas, metabólicas y a la actividad de cada paciente. 3)
Se debe evitar los fármacos de acción central pues interfieren con las actividades cotidianas.
4) El esquema medicamentoso debe ser lo más sencillo y barato posible, idealmente con una droga en una dosis diaria. Sin embargo, se debe considerar que un tratamiento combinado con dosis bajas disminuye los efectos colaterales causados por la monoterapia a dosis altas. 5) No debe interrumpirse bruscamente la administracion de un antihipertensivo. 6) El médico debe familiarizarse con un número limitado de fármacos antihipertensivos para poseer experiencia en sus efectos útiles e indeseados. 7) A excepción de la hipertensión grave los medicamentos deben prescribiese en forma escalonada para alcanzar el control adecuado de la presión. 8) En la mayoría de los pacientes el tratamiento es indefinido y debe evitarse los cambios innecesarios. Hay que recordar que no siempre la droga más nueva es la más eficaz.
B) MEDIDAS NO FARMACOLOGICAS: Pueden usarse en forma exclusiva en el hipertenso leve o agregadas al esquema medicamentoso en pacientes hipertensos moderados y graves. En nuestro país las dificultades económicas para adquirir medicamentos en forma permanente y las posibilidades de modificar la dieta hacen que estas medidas adquieran importancia mayor en el tratamiento. El médico tratante debe tener presente que para la mayoría de los pacientes estas medidas significan cambios en los hábitos, más difíciles de aceptar que un medicamento. Es por esto que se seleccionará cuidadosamente a los pacientes que tendrán la disposición necesaria para adherir a esta indicación dándoles la atención y tiempo necesario para entregarles los contenidos educativos;, para esto es de gran valor la cooperación del equipo de salud. Estos pacientes serán citados para controles regulares, idealmente una vez al mes en los primeros 6 meses, para lograr su colaboración y compromiso al tratamiento y para decidir si se hace necesario agregar medicamentos. Se recomienda incorporar estas medidas a toda la familia del hipertenso, que tiene mayor riesgo de desarrollar hipertensión. Con esto se motivará además al hipertenso. El mayor rendimiento del tratamiento no farmacológico se obtiene en hipertensos etapa 1, lo que debería promover la detección dirigida de esta población, al igual que la de hipertensos lábiles y de niños y adolescentes cuyas presiones cursan en los rangos normales altos.
a) RESTRICCION DE SODIO: Estudios realizados en poblaciones cuyas dietas difieren en el aporte de sal han demostrado una alta correlación entre éste y la incidencia de hipertensión. La mayoría de los trabajos que han evaluado el efecto de restricciones moderadas han demostrado un descenso tensional significativo. Se ha observado, sin embargo, una respuesta heterogéneo habiendo pacientes que no modifican su presión y otros que logran normotension y que 90
han sido denominados "sensibles a la sal". Hasta el momento no han podido precisarse los índices clínicos o de laboratorio que permitan identificar a esta población. La inocuidad de la restricción de sal permite emplear esta medida en forma general aunque su beneficio alcanzará sólo a alrededor del 50%. En el siguiente gráfico se muestra como la intervención opuesta mediante una sobrecarga de sal, eleva en un 10% o más la presión arterial en 9 de 18 hipertensos, grupo que se define como "sal sensible". Figura 8
La reducción de sal actúa en forma similar al uso de diuréticos, reduciendo el volumen plasmático, el sodio intracelular y la reactividad vascular. La reducción de la ingesta de sal potencia el efecto de prácticamente todos los medicamentos antihipertensivos. Al ser usada en conjunto con un diurético disminuye el riesgo de hipokalemia al ofrecer menos sodio intercambiable al túbulo renal distal. Para evaluar la adhesividad a esta medida la encuesta alimentarla es insuficiente y debe realizarse la medición de sodio en orina de 24 horas. Se recomienda que un hipertenso mantenga sodio urinario bajo 100 mEq en 24 horas. Una reducción del aporte de sodio de esta magnitud puede ser lograda reduciendo el pan (1 diario), eliminando el salero de la mesa, las conservas, cecinas, cubos de sopa, alimentos para cocktail.
b) DESCENSO DE PESO: se ha demostrado una clara relación entre peso corporal y presión arterial tanto en individuos normales como hipertensos. El descenso de peso, aún sin llegar a la normalidad, logra bajas tensionales importantes (15 mmhg en presión arterial media) acompañados de disminución de actividad de renina plasmática, aldosterona, norepinefrina, glucosa, ácido úrico y colesterol. Se ha comprobado además que la baja de peso se acompaña de disminución en la mortalidad y morbilidad cardiovascular independientemente del descenso tensional. c) REDUCCION DE LA INGESTA DE ALCOHOL: Una ingesta diaria de alcohol superior a 30 grs de etanol (cerveza 4,5%; vino 12%; licores entre 30 y 50% de alcohol) se acompaña de elevación de las cifras tensionales, más marcada para la presión sistólica, probablemente mediada por cortisol y catecolaminas. Estudios del efecto de la ingestión aguda de alcohol demuestran que la acción sobre 91
la presión tarda 48 horas en instalarse y la suspensión de la ingesta causa un significativo descenso tensional ya a las 24 horas. En la anamnesis de un paciente hipertenso se consignará su ingesta alcohólica y de ser esta mayor de 30 gramos diarios (2 cerveza, 2 vasos de vino o equivalente) debe reducirse.
d) SUPRESION DE CIGARRILLO: el cigarrillo produce elevación transitoria de la presión arterial (probablemente mediada por estimulación adrenérgica) y una mayor morbi;mortalidad cardiovascular. En el hipertenso fumador es indispensable insistir en la supresión del hábito tabáquico. e) EJERCICIO DINAMICO REGULAR: Los programas de entrenamiento físico controlado han demostrado un descenso tensional que se pierde paulatinamente una vez suspendido el programa de ejercicios. El ejercicio regular facilita además la mantención de peso adecuado, la disminución del stress y del consumo de cigarrillo y alcohol. El ejercicio dinámico produce vasodilatación transitoria, la que se hace permanente al alcanzar condiciones de entrenamiento. Esta se ha atribuído a una disminución del tono adrenérgico y niveles de renina plasmática y aumento de prostagiandinas vasodilatadoras. El ejercicio estático (levantar pesas) provoca en cambio elevación tensional importante, por lo que se desaconseja. f) AUMENTO DE LA INGESTA DE POTASIO: La comprobación de presiones arteriales más bajas en poblaciones que tienen ingestas altas de potasio, y el descenso tensional logrado en estudios a corto plazo con suplementación de potasio, sugieren un rol vasodilatador de él. Este es aún un efecto controvertido dada la escasa magnitud del descenso tensional. También se ha descrito un efecto vasculoprotector de la ingesta alta de potasio en humanos y animales de experimentación, el que da más fuerza a esta recomendación que la modificación de presión. El aporte de potasio se eleva aumentando el consumo de frutas y verduras lo que hace que esta medida, que es inocua en individuos con función renal conservada, sea de fácil adopción y bajo costo en nuestro medio. El uso de KCI como sustituto de la sal contribuirá a hacer más tolerable la dieta hiposódica y a elevar el aporte de potasio. Estas indicaciones son especialmente recomendables en hipertensos bajo tratamiento diurético, en los que se ha demostrado que la elevación del potasio plasmático se acompaña de descenso tensional. Al igual que para valorar la ingesta de sodio, la adherencia a una dieta rica en potasio se comprueba midiendo el potasio en orina de 24 horas. Se recomienda mantener la excreción urinaria sobre 80 mEq/24 horas. g) OTRAS MEDIDAS: La suplementación de calcio ha demostrado ser efectiva sólo en una pequeña subpoblación de pacientes hipertensos, por lo que es conveniente limitarla a la población de mujeres postmenopaúsicas que podrían obtener este discreto beneficio hipotensor además de la prevención de la osteoporosis. En algunos estudios se ha asociado el descenso de presión arterial a suplementación de ácidos grasos poiiinsaturados y disminución del aporte de ácidos grasos saturados y, aunque no hay suficiente evidencia para recomendar esta dieta por su efectividad sobre la hipertensión, ella tiene claras ventajas al reducir el nivel de colesterol y el riesgo cardiovascular.
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TABLA 6 ______________________________________________ Efecto antihipertensivo de las medidas no farmacológicas * * * *
Reducción ingesta de sal (4;6 g) -7/3 mm Reducción sobrepaso (BMI < 27) -5/3 mm Ingesta alcohol b@ja (1 - 2 tragos/dia) -5/3 mm Ejercicio regular - 6/6 mm * Ingesta potasio adecuada (90 mmol) -3/1 mm * Dieta hipograsa * Suspension cigarrillo ______________________________________________
C) TRATAMIENTO FARMACOLOGICO: Si las medidas no farmacológicas fueran insuficientes para lograr normotensión o el paciente presenta una hipertensión moderada o grave se instalará tratamiento farmacológico.
TABLA 7 ______________________________________________ Cuando y como iniciar tratamiento según JNC VI (1997) Etapas H TA Normal Alta 130 - 139 85 - 89 140 - 159 90 - 99
Sin FRCV Repercusion organica ECV
1 o mas FRCV, sin RO o ECV
Diabetes, RO, ECV
No Farmacologico No Farmacologico Farmacologico
No Farmacologico lógico (12 ms)
No Farmacologico lógico (6 ms)
Farmacologico
160 o más 100 o más Farmacologico Farmacologico Farmacologico ______________________________________________ El medicamento ideal sería el que corrigiera las modificaciones hemodinámicas causantes de la hipertensión (Figura 9) ydejara intactos los mecanismos reflejos. Figura 9 93
Dado que las características clínicas permiten aproximarse a la alteración hemodinámica de cada individuo hipertenso, se propone actualmente un esquema individualizado. Las diversas drogas antihipertensivas, sus dosís, efectos colaterales y contraindicaciones estan detalladas en la tabla Nº 2.
Monoterapia: En la elección de los medicamentos antihipertensivos de primera línea se requiere tomar en cuenta la edad y las condiciones clínicas del paciente (frecuencia de pulso, vasoconstricción distal, hiperglicemia, hiperlipidemia, hiperuricemia, tabaquismo). Para comprender los efectos benéficos como los colaterales de los ß- bloqueadores es importante conocer los efectos de los receptores ß1 y ß2. Receptor ß1: Aumentan la automaticidad y velocidad de conducción del nódulo sinusal, AV, haz de Hiss, aurículas y ventrículos. Aumentan la contractilidad miocárdica Aumentan la secreción de renina del aparato yuxtaglomerular Aumentan la lipólisis de los adipocitos Receptor ß2: Dilatan arteriolas coronarlas, del músculo esquelético, pulmones, visceras abdominales, riñón, vasos, venas Relajan la musculatura traqueal y braquial, detrusor, miometrio y músculo ciliar ocular Aumentan secreción bronquial Aumentan contractilidad del músculo estriado Aumentan glicogenolisis y la captación de K del músculo esquelético, glicogenolisis y neoglucogénesis hepática, y la secreción pancreática de insulina. Figura 10
94
Es recomendable el uso de betabloqueadores en pacientes jóvenes (menores de 50 años) con caracteres hiperdinámicos (taquicardia, predominio de elevación de cifras sistólicas, ausencia de vasoconstricción periférico). La dosis inicial de atenolol será de 25 a 50 mg cada 12 horas. La bradicardia (pulso bajo 56 por minuto en decúbito) y la vasoconstricción distal son indicadores de que se ha alcanzado la dosis máxima. Frente a pacientes con bradiocardia secundaria a dosis bajas de atenolol, están indicados los betabloqueadores con acción simpática intrínseca (ISA en inglés) como pindolol y acebutolol. Los betabloqueadores cardioselectivos (CS o bloqueadores del receptor Pl) como atenolol y metoprolol poseen menor (no nulo) efecto broncoconstrictor que los bloqueadores no selectivos (bloquean receptores ß1 y ß2) como el propranolol y el nadolol; sí causan obstrucción bronquial obligan a suspender el betabloqueo. Se recomienda al médico familiarizarse con un preparado cardioselectivo y otro con efecto ISA. El uso de los betabloqueadores se ha asociado a la reducción del riesgo de recurrencia infarto. Otras condiciones que se benefician con el bbioqueo son las migrañas, el temblor esencial, las arritmias. Las siguientes situaciones clínicas contraindican el bloqueo. En el paciente fumador se evitará el betabloqueador no selectivo por bloquear la vasodilatación periférico ante la descarga adrenérgica provocada por el cigarrillo, consideración válida frente a la sospecha de feocromocitoma. En el diabético con riesgo de hipoglicemia el P;bloqueo atenúa tanto la signología como la compensación al descenso de glucosa. Con excepción del nadolol, reducen la filtración glomerular, por lo que no deben emplearse en el paciente con deterioro de función renal, en el que además presentan riesgo de hiperkalemia. Deterioran la perfusión periférico, por lo que acentúan los síntomas de la vasculopatía periférico y del Raynaud. Afectan la contractilidad miocárdica, deterioran la respuesta al ejercicio y pueden precipitar insuficiencia cardíaca. Los lipofílicos (propranolol) atraviesan la barrera hematoencefálica, estimulan pesadillas y pueden gatillar depresión. Poseen discreto efecto nocivo sobre triglicéridos y colesterol HDL y reducen la tolerancia a la glucosa. Por mecanismos no conocidos pueden provocar impotencia y disminución de libido. Su retirada puede provocar taquiarritmias de rebote.
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FIGURA 11
Como se aprecia en la siguiente figura, un betabloqueador no selectivo (línea continua) reduce primariamente el débito cardíaco, pero eleva la resistencia periférico (anula la vasodilatación periférico secundaria al receptor ß), y a lo largo de los días reduce la presión arterial. Un betabloqueador con efecto ISA en cambio logra menor reducción de débito y mayor efecto sobre la resistencia periférico. FIGURA 12
Los diuréticos se caracterizan por actuar en diferentes segmentos del túbulo, lo que les confiere potencias diferentes.
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FIGURA 13
En el túbulo proximal la acetazolamida inhibe la anhidrasa carbónico y posee un efecto natriurético mínimo. En el segmento ascendente del asa de Henle tienen potente y rápido efecto natriurético, por lo que son especialmente útiles en pacientes con filtración glomerular menor a 30 ml/min. En el túbulo distal la hidrociorotiazida y la ciortalidona poseen un efecto suave y mantenido, por lo que son útiles con funciones renales mayores de 30 mi/min, mientras que en el mismo segmento la indapamida y la metolozona poseen un efecto inicial más marcado. En el semento conector del túbulo distal la espironolactona, el amiloride yel triamtirene inhiben el intercambio de sodio por potasio, por lo que son ahorradores de potasio. En la Figura 14 se diagraman los efectos del uso, y retiro, de diuréticos tiazídicos sobre la presión arterial, el volumen plasmático, la resistencia periférico y la actividad de renina plasmática. Su mecanismos predominantes son la reducción del volumen circulante y la disminución del sodio intracelular, con la consiguiente disminución de la reactividad vascular. Figura 14
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Los diuréticos suaves (tiazidas, ciortalidona) han demostrado ser eficaces en pacientes de edad avanzada y los potentes (furosemida, ácido etacrínico) en insuficientes renales. Hay que recordar sus efectos metabólicos; aumento de glicemia, colesterol y triglicéridos, los que son proporcionales a las dosis usadas y pueden explicar el curioso hallazgo de mayor mortalidad cardiovascular en algunos grupos de hipertensos leves tratados con diuréticos. Provocan hiperuricemia, reducción de la excreción de calcio e hipercalcemia, hipokalemia por aumentar la oferta de sodio al túbulo de conección y por hiperaldosteronismo secundario. En pacientes que presentan litiasis renales cálcicas, y en mujeres postmenopáusicas puede lograrse un beneficio colateral a la reducción de la calciuria. Están por razones obvias contraindicados en pacienes con uropatía obstructiva o con incontinencia urinaria. Frente al valor que se ha dado a los efectos metabólicos y electrolíticos de diuréticos se hace aconsejable iniciar tratamiento con hidrociorotiazida o ciortalidona en dosis de 12.5 mg y no sobrepasar los 50 mg. Los antagonistas de calcio bloquean la entrada de calcio al músculo liso provocada por cambios de voltaje y receptores, como la liberación de calcio del retículo sarcopiásmico. El calcio es necesario para activar calmodulina, fosforila a y permite la unión de actina con miosina, provocando el acortamiento del sarcómero y la contracción del músculo liso. Entre ellos se distinguen 3 familias: dihidropiridinas (nifedipina y derivados), benzodiazepinas (diltiazem) y fenilalquilaminas (verapamil). El efecto vasodilatador decrece, mientras que el cronótropo e inótropo negativo aumenta en esta secuencia. A mayor vasodilatación mayor edema, cefalea, taquicardia; a mayor efecto cronótropo e inótropo negativo es mayor el descenso de la frecuencia cardíaca, la constipación y con suficiencia cardíaca limítrofe la falla cardíaca.
Figura 15
Los antagonistas de calcio son los únicos vasodilatadores directos que no se acompañan de expansión de volumen, debido a un suave efecto natriurético. La población que ha mostrado mejor 98
respuesta es la de pacientes de mayor edad (> 50 años), que presenta con mayor frecuencia compromiso coronarlo y vascular periférico. Los inhibidores de enzima de conversión bloquean la transformación de angiotensina 1 a lI, e impiden la degradación de bradicinina, con lo que potencian por su efecto vasodilatador (bloqueo agonista vasoconstrictor, reducción de la estimulación de aldosterona, vasodilatación y natriuresis directas). Estos han demostrado poseer efectos vasculo y cardioprotectores agregados a su efecto antihipertensivo. Los antagonistas del receptor tipo 1 de angiotensina II tienen beneficios similares, a pesar de no potenciar cininas;, se postula que logran este efecto por inhibir el efecto de angiotensina II generada por quimasas, en forma independiente a enzima convertidora. FIGURA 16
RENINA
CALICREINA
ANGIOTENSINOGENO
CININOGENO
ANGIOTENSINA I
ANGIOTENSINA II
BRADICININA
PRODUCTOS DEGRADACION
El primer inhibidor oral de ACE es el captopril antihipertensivo que actualmente se emplea en forma aguda por su efecto breve;, ya que presenta un grupo sulfidrilo se asociaba reacciones idiosincráticas como leucopenia y prpteinuria. La mayoria de los inhibidores de ACE contiene grupo carboxilo, y poseen la ventaja de efectos más prolongados que permiten 2 (enalapril) a 1 dosis diaria (lisinopril, quinapril, ramipril). Los dos últimos tipos de drogas son especialmente recomendables en pacientes con diabetes o hiperuricemia, por su ausencia de efectos metabólicos. Los inhibidores de 99
enzima de conversión tendrían la ventaja de reducir la proteinuria y la curva de deterioro de función renal en diabéticos y en nefrópatas. Los efectos colaterales son tos secundaria a la potenciación de cininas, hipokalemia secundaria al hipoaldosteronismo secundario, hipotensión marcada frente a depleción importante de volumen y deterioro de función renal en situaciones de filtración dependiente de vasoconstricción de la arteriola eferente (monoreno con estenosis unilateral, estenosis bilaterales). La tos, pero no otros efectos colaterales de IEC), puede revertirse con el cambio a antagonistas del receptor de angiotensina II de tipo 1 (losartan, valsartan, irbesartan). Una importante contraindicación al bloqueo del sistema reninaangiotensina por IEC o antagonistas de Angiotensina II es el embarazo, ya que se asocian a hipoperfusión de la unidad fetopiacentaria, habiéndose descrito abortos, desnutrición intrauterino, oligoamnios, mortinatalidad, hipoplasia pulmonar, anuria del recién nacidos, y malformaciones craneo;faciales. Las mujeres en edad fértil que reciben estos tipos de antihipertensivos deben ser instruidas para discontinuar la droga y contactar al médico tratante. Otro tipo de antihipertensivo que puede emplearse como droga de primera línea son los antagonistas del receptor adrenérgico (doxazocina). Su principal indicaión es frente al urópata obstructivo, en quien mejoran la evacuación vesical. La monoterapia logra controlar al 50-60% de los pacientes hipertensos. Tabla 8 Selección de fármacos antihipertensivos
TABLA 9 __________________________________________ Selección de antihipertensivos Costo HVI Ef.Met. Experiencia +
+
+ -
+ -
BB HCT IEC AnCa
__________________________________________ 100
Si no se obtiene normotensión con el uso de droga única el próximo paso es realizar asociaciones. Es importante combinar antihipertensivos de acciones complementarias, o capaces de inhibir los efectos hipertensivos de la droga primaria. Un 30-40% de los pacientes hipertensos se controlan con bi-asociación.
Triple asociación: Esta es habitualmente la etapa en que se inicia el tratamiento del hipertenso con diastólica sobre 120 mmhg. La combinación más recomendada es la asociación de diurético, inhibidor del sistema reninaangiotensina y vasodilatador. Al no obtener un resultado satisfactorio en esta etapa se requiere revisar los siguientes aspectos: 1.- Falla en la adherencia del paciente al esquema medicamentoso. 2.- Inadecuado manejo del volumen; lngesta de sodio mayor de 150 mEq/día o efecto insuficiente de diuréticos tiazídicos frente a deterioros de función renal mayores de 30% con control inadecuado del volumen extracelular. 3.- Hipertensión secundaria. Se indica realizar exámenes de laboratorio específicos o referir a centro especializado para mejor estudio. 4.- Efectos paradójicos de los medicamentos, como la vasoconstricción que pueden provocar los betabloqueadores no selectivos sin actividad simpática intrínseca o una exhacerbación del tono adrenérgico causado por una hipovolemia secundaria a diuréticos. 5.Uso de medicamentos presores o que interfieran con la acción de los antihipertensivos; corticoides, antiinflamatorios no esteroidales, anticonceptivos, antidepresivos tricíclicos, simpaticomiméticos. 6.- Hiperreactividad que provoca alza de la presión arterial durante el control. Estas hipertensiones transitorias se sospechan cuando existe una disparidad entre la magnitud de las cifras tensionales y la repercusión orgánica,; se investiga haciendo mediciones en condiciones más tranquilizantes para el paciente (monitoreo ambulatorio o Holter de presión arterial, en su casa, por personal paramédico, en controles prolongados). 7.- Presencia de hipokalemia, pues se ha demostrado que su corrección logra mejoría de las cifras tensionales. 4a etapa; Si después de analizar todas las causas de refractariedad en la 3a etapa, aún no se logra reducción significativa de las cifras tensionales, puede agregarse minoxidil, el vasodilatador de mayor potencia. Su uso se ve limitado por la hipertricosis. Otros antihipertensivos de uso más inhabitual son los agonistas oc de efecto central como la metildopa y el guanabenzo, de los cuales la primera es sólo usada ampliamente en el embarazo. La hidralazina, un vasodilatador directo es también empleada en la gestación. La reserpina y la guanetidina que causan depleción de la terminación adrenérgica son antihipertensivos cuyo uso se ha abandonado pues sus efectos colaterales sobrepasan la magnitud del efecto antihipertensivo.
Titulación retrógrada: Una vez que se ha logrado mantener normotensión por períodos mayores a un año puede intentarse una reducción muy paulatina en la dosis o número de fármacos. 101
HIPERTENSION ARTERIAL EN LA MUJER EMBARAZADA En la hipertensión arterial de la mujer embarazada hay que tener presente algunas consideraciones importantes; - Los cambios fisiológicos en los mecanismos reguladores que modifican los niveles de presión durante el embarazo normal. Se considera que la presión diastólica normal máxima es 80 mmhg durante el segundo trimestre y 85 mmhg durante el tercer trimestre. - Las distintas entidades que causan hipertensión en el embarazo. - La necesidad de corregir el alza tensional materna sin producir deterioro de la perfusión fetoplacentaria y evitando también causar efectos colaterales colaterales indeseados al feto (Ej. Teratogenia con el uso de bloqueadores del sistema renina;angioensina, o bradicardia, hipoglicemia, alteración de reactividad bronquial del rwecién nacido al usar betabloqueadores en el preparto inmediato). La hipertensión arterial asociada a embarazo se ha clasificado en 4 tipos: - preeciampsia - eclampsia. - hipertensión crónica de etiologías diversas . - hipertensión crónica con preeciampsia agregada. - hipertensión tardia o transitoria. En ésta última última la elevación tensional parece ser secundaria a una predisposición que hace muy probable su reaparición en embarazos futuros o evolución hacia la hipertensión estable. e stable. El diagnóstico diferencial entre estas 4 condiciones no es fácil dado que en la mayoría de los casos no se cuenta con controles de las cifras tensionales previas al embarazo que permitan certificar la presencia de una hipertensión crónica. A esto se agrega el descenso fisiológico que puede hacer que una hipertensión crónica prexistente se normalice en los primeros meses y aparezca en el III trimestre trimestre dificultando su diferenciación diferenciación con la preeciampsia. Si bien la histología histología renal sería el único elemento que permite hacer el diagnóstico certero de preeciampsia, el uso de la biopsia renal no se justifica excepto frente a casos de evolución clínica desfavorable por la duración o intensidad de las alteraciones renales. Como criterio útil se usa el valor de la uricemia, la que si es mayor a 5 mg/di apoyaría el diagnóstico de preeciampsia pura o sobreagregada. La presencia de proteinuria y de deterioro progresivo de función renal apoyan también este diagnóstico.
Es importante el diagnóstico diferencial por el pronóstico fetal, peor en la preeciampsia pura o sobreagregada que en la hipertensión crónica o transitoria. También por la evolución de la presión arterial en el post;parto y en embarazos futuros ya que en la preeciampsia remite y tiende a repitiese en un evos embarazos embarazos si ha sido severa o de instalación precoz. La preeciampsia es una patología propia del embarazo causada por un defecto en la etapa de la placentación aún de origen desconocido, que se presenta con lesiones placentarias y glomerulares características (aterosis y endoteliosis glomerular respectivamente) en la que la hipertensión se asocia a proteinuria, edema y ocasionalmente a alteraciones hepáticas (HELLP) y/o de la coagulación. Se presenta habitualmente en nulíparas nulíparas después de la semana 20 del embarazo y complica entre el 5 al 10% de los embarazos. Actualmente se desconoce su etiología. etiología. El aumento precoz de la reactividad vascular y la posterior elevación de la resistencia periférico se atribuyen a deficit de los sistemas vasodilatadores, habiéndose descrito deficit de prostagiandinas (PGE2 y prostaciclina) y calicreína. 102
Con fines terapeúticos es importante conocer que una de las principales alteraciones en estos pacientes es la reducción del volumen plasmático. Toda mujer con preeciampsia debe ser hospitalizada hasta el término del embarazo. El reposo en decúbito lateral aumenta la perfusión uter'ina y contribuye al descenso de las cifras tensionales. Si no se logra reducir las cifras tensionales diastólicas a 100 mmhg se recomienda el uso de hidralazina o metildopa. No se emplean diuréticos o restricción de sal excepto si existen signos de insuficiencia cardiaca. El propósito de este tratamiento tratamiento es prevenir la eclampsia, reducir el riesgo riesgo de complicaciones cardíovasculares en la madre, mejorar la perfusión placentaria comprometida por la vasoconstricción y evitar o detener el daño de la vasculatura placentaria permitiendo prolongar la permanencia del feto in útero con el fin de evitar las complicaciones del niño prematuro. Frente al riesgo de progresión a eclampsia o de refractariedad al uso de medicamentos hipotensores orales el manejo requiere condiciones especiales: 1. Sala de tratamiento intensivo, protegida de la luz y del ruido. 2. Reposo absoluto en decúbito lateral. 3. Sedación . 4. Control horario de signos vitales, vitales, de los reflejos reflejos maternos, latidos cardiofetales y diuresis. 5. Restricción de sal y/o y/o diuréticos sólo frente a insuficiencia cardíaca. 6. Uso de hipotensores de de mayor potencia y rápidez de acción. 1) HIDRALAZINA. Es la droga de primera línea en estas pacientes. Su uso se inicia con la administración de 5 mg ev y si a los 20 minutos la presión diastólica no ha bajado a cifras menores de 100 mmhg se administra 10 mg ev, pudiendo repetirse esta dosis cada 20 minutos hasta reducir la presión arterial. En ciertos casos puede administrarse en fleboclisis colocando 40 mg en 500 ml S.G. 5%, regulando el goteo de acuerdo a las cifras tensionales. 2) DIAZOXIDE. La administración de 1 ampolla completa (300 mg e.v.) e.v.) se asoció a hipotensiones extremas y a complicaciones complicaciones maternas y fetales. fetales. Existe amplia experiencia con su uso en forma de bolos de 30 mg ev cada 1 ó 2 minutos, con lo cual no se observan complicaciones;, es raro que se requiera usar la ampolla completa. 3) NIFEDIPINA. A excepción de su eficiencia como hipotensor y como bloqueador de la la contractilidad uterina, hay aspectos que aún se desconocen en relación a su uso en embarazadas. Creemos por esto que su uso estaría justificado si no se cuenta con diazoxide o hidralazina. Tiene la ventaja de su administración oral en en dosis de 10 mg que puede repetirse a los 30 minutos. No se conocen adecuadamente sus efectos cuando se utiliza en asociación a otras drogas. En dosis tóxicas es teratogénico en animales y si bien esto es cuestionable en seres humanos, no debe ser usada en el primer trimestre de la gestación. 4) SULFATO DE MAGNESIO. Es la droga de elección en pacientes que presentan hiperreflexia hiperreflexia o síntomas y signos premonitores de convulsiones (cefalea, hipoacusia, tinitus, alteraciones visuales, taquicardia, naúseas, dolor epigástrico, hematuria, oliguria) por su efecto sobre la excitabilidad del sistema nervioso central, a pesar de que su efecto hipotensor es pobre. Se administra una dosis inicial de 4 g en solución al 20% en 5 minutos, continuando con una infusión de suero glucosado 5% con 10-20 g de la droga, manteniendo una velocidad de infusión que permita administrar 1-2 g/h. Durante el uso de sulfato de magnesio se exige: Presencia de reflejos osteotendíneos. Diuresis mayores a 25 mi/h. - Ausencia de depresión respiratoria. - Vigilar la posibilidad de hipocalcemia que se manifiesta por agitación, temblor y colapso vascular (se corrige con la administración de 1 g de gluconato de calcio por vía e.v). 103
En general, y conscientes de la gran variabilidad de conductas adoptadas por los propios especialistas, se recomienda conducta expectante en embarazos de pretérmino , con miras a obtener recién nacidos de mayor peso y mayor edad gestacional. Los criterios de interrupción interrupción del embarazo son los siguientes: - preeciampsia moderada con feto maduro (edad gestacional mayor de 37 semanas) - evidencia de deterioro de la condición materna o de la unidad fetoplacentaria independientemente de la edad de gestación, ya que en esa situación la sobrevida extrauterina sería más favorable que su permanencia in útero (crisis hipertensivas recurrentes o hipertensión refractaria al tratamiento, importante deterioro del clearence de creatinina, agravación de la proteinuria). - eclampsia. La crisis eciámptica puede presentarse hasta el 7º día de puerperio, por lo que deberán mantenerse los controles maternos, la sedación y eventualmente los hipotensores hasta haber obtenido una remisión completa del compromiso renal y neurológico.
HIPERTENSION EN EL PACIENTE DE EDAD AVANZADA El hallazgo de una hipertensión hipertensión sistólica aislada es frecuente en el paciente mayor de 65 años. La aparición de hipertensión diastólica después de los 60 años hará sospechar una causa secundaria, habitualmente lesión renovascular. Hay que tener en cuenta que la hipertensión del paciente de edad debe ser reducida muy gradualmente a fin de no provocar hipotensión con hipoperfusión secundaria de territorios i'squémicos (corazón, encéfalo). La mayor parte de los pacientes de edad con hipertensión sistólica aislada responden bien a la restricción de sodio y a la reducción de sobrepaso. Es conveniente recordar que estos pacientes son especialmente sensibles a reducción de volumen, por lo que en ellos los diuréticos deben ser usados en dosis muy bajas (Ej. 12,5 mg de hidrociorotiazida). Si es necesario agregar otras drogas se se tendrá también cautela y se emplearán en dosis menores a las recomendadas para el adulto más joven.
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Capitulo 11
Insuficiencia renal aguda Introducción La insuficiencia renal aguda (IRA) se caracteriza por el deterioro de la función renal en un periodo que comprende desde horas hasta días y que se traduce en una incapacidad del riñón para excretar productos nitrogenados y mantener homeostasis de electrolitos y fluidos. 1 Es una patología de alta mortalidad, en promedio 50% 2; que se ha mantenido a pesar de los adelantos médicos y de los avances en el conocimiento de esta entidad, como se observa en la figura 1. La incidencia estimada al momento de ingresar al hospital es de 1% y entre 2 y 5% en pacientes hospitalizados.3
Figura 1 mortalidad de IRA en los últimos 40 años. En la figura se observa la tendencia de mortalidad desde 1951.se puede observar un incremento lento, pero sostenido durante el período de seguimiento, a pesar de los avances ya descritos. 4 Por otro lado, como se observa en el siguiente gráfico, la mortalidad fue mayor en el grupo de pacientes que desarrollaron IRA durante su estadía en el hospital versus quienes la desarrollaron previo a su ingreso (ver figura 2); lo que estaría en relación con el perfil de IRA, ya que las que se presentan en el hospital son de causa más severas y generalmente ocurren en pacientes mas graves.
1
Thadahani, R. Pascual, M.; Bonventre, Joseph. Acute Renal Failure. NEJM 19961 334;. 1448-1460 Downey, P. Insuficiencia Renal Aguda. Apuntes de Medicina Intensiva. Programa de Medicina Intensiva, Fac. de medicina, PUC. 3 Thadahani, R, Pascual, M.; Bonventre, Joseph.Acute Renal Failure. NEJM 1996;334: 1448-1460. 4 Liaño, F; Pascuai,J.; Acute Renal Faíiure; causes and prognosis. Chapter 8. 2
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Figura 2; mortalidad por IRA según creatinina sérica, al momento de ingreso al hospital. 5 Además de la alta prevalencia y mortalidad ya mencionadas, cabe señalar que sólo un tercio de los pacientes que sobrevivan recuperará su función renal normal, otro tercio aprox., presentará una regresión parcial del cuadro, con deterioro progresivo de ésta un grupo de ellos y el grupo restante no mostrará mejoría.6 El objetivo de este articulo es presentar una revisión de las principales características de esta patología.
Presentación clínica Los parámetros que permiten definir una IRA son principalmente bioquímicos. 7 Aumento de la creatinina plasmática 0.5 mg/di sobre el nivel basal Aumento de la creatinina plasmática de 50 % del valor basal Reducción del clearence de creatinina en al menos 50% Una forma de reconocer la presentación de una IRA es por el desarrollo de oligoanuria. La oliguria ( < 400 mi/ 24 hrs) o anuria siempre implican una forma de IRA, aunque afortunadamente, la mayoría de los casos que se presentan en la práctica clínica corresponden a la forma no oligúrica. 8 Estudios recientes señalan que el flujo urinario en IRA , se correlaciona directamente con la filtración glomerular residual y escasamente con la función tubular. 9 Lo anterior es compatible con la menor severidad y morbímortalidad observada en la IRA no oligúricala. 10 Una tercera aproximación al diagnóstico de IRA, es mediante la alteración de otras pruebas de laboratorio, como la presencia de; anemia, hiperkalemia, acidosis, hipocalcemia, hipofosfemia, hipermagnesemia, hiperuricemia, o la presentación clínica característica del síndrome urémico. 11 5 6
Finn, W. Acute Renal Failure. Recovery From Acute Renal Failure. Chapter 35. Liaño, F; Pascuai,J.; Acute Renal Failure; causes and prognosis. Chapter 8. 7
7
Downey, P. Insuficiencia Renal Aguda. Apuntes de Medicina Intensiva. Programa de Medicina Intensiva, Fac. de medicina, PUC. Anderson, R. Acute Renal Failure. Clinical and Laboratory Diagnosis of ARF. Chapter 1 1. 9 Rahman, SN. Glomerular and tubular factors in urine flow ratios of ARF patients. Am J Kidney Dis 1994; 23:30-36. 10 Anderson, R; Linas, SL; Berns, AS. Nonoliguric ARF. NEJM 1977;1 296;1134 11 Anderson, R. Acute Renal Failure. Clinical and Laboratory Diagnosis of ARF. Chapter 11. 8
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Diagnóstico Al igual que en otras patologías, en el proceso diagnóstico se reconocen distintas etapas: Historia y examen físico:
Orienta en la etiología y pronóstico conocer el estatus basal del paciente: edad, comorbilidad, farmacoterapia, factores predisponentes, antecedentes quirúrgicos;, la forma de instalación (de acuerdo a lo señalado anteriormente, si se presenta en la comunidad o durante su hospitalización). La presencia de eventos que impliquen la perdida de volumen intravascular ( diarrea, vómitos), alteración en el calibre del chorro miccional, abuso de medicamentos, la sospecha de un cuadro infeccioso, el uso de medio de contraste endovenoso en la realización de estudio de imágenes, entre otros. En el examen físico es importante definir ( aunque en la práctica clínica es difícil de objetivar) el estatus de la volemia del paciente ( signos de ortostatismo, mucosas secas, por ejemplo). La realización del fondo de ojo, la presencia de signos de embolización periférico (Ej. endocarditis bacteriana), determinación de insuficiencia cardiaca, hallazgos compatibles con daño hepático crónico e insuficiencia renal crónica, enfermedad vascular periférico, permiten plantear hipótesis diagnosticas de IRA. Laboratorio
Se basa fundamentalmente en el análisis de sangre (Hemograma, Perfil Bioquímico, BUN, Creatinina, ELP, Creatin Kinasas, Gases Venosos), en la determinación del volumen urinario y en el sedimento urinario (figura 3), caracterizándose por ser exámenes ampliamente disponibles, de bajo costo y de alto rendimiento. También aporta información útil la determinación de electrolitos, creatinina y ácido úrico urinarios, en conjunto con otros marcadores; permitiendo así, el análisis global de los datos obtenidos, diferenciar la forma prerenal de la renal (especialmente Necrosis Tubular Aguda) (figura 4).
Figura 3: sedimento de orina en IRA.12
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Anderson, R. Acute Renal Failure. Clinical and Laboratory Diagnosis of ARF. Chapter 11.
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Figura 4 diagnóstico diferencial de IRA prerenal de renal.13
Estudio de Imágenes
Permite en forma rápida descartar evaluar la presencia de obstrucción del tracto urinario, en especial en aquellos pacientes con oligoanuria (en conjunto con la cateterización vesical). La Ecotomografia Renal , es de alto rendimiento en este sentido, pero debe recordarse las limitaciones asociadas a la experiencia del operador. Además informa sobre la presencia de ambos riñones, forma y tamaño. Biopsia Renal
13
Anderson, R. Acute Renal Failure. Clinical and Laboratory Diagnosis of ARF. Chapter 11.
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En general, no tiene un rol establecido en forma rutinaria en el estudio de IRA. Sin embargo, en el caso que en el proceso diagnóstico se han excluido causas prerenales y obstructivas y sea plantean con alta probabilidad, patologías propias del riñón (giomeruionefritis, vasculitis, necrosis tubular, nefritis tubulointersticial), la biopsia permite establecer el diagnóstico y orientar en la terapia. En un estudio prospectivo, en que se debió recurrir a este método, el análisis histológico modificó el manejo en alrededor de de los pacientes. 14 Fundamentalmente, el uso y dosificación de agentes inmunosupresores, dependerá de la información obtenida. Cabe señalar, que este procedimiento tiene un riesgo de complicaciones graves menor al 1% y que en general se presentan dentro de la primeras 24 horas.
Etiología La insuficiencia renal se clasifica en prerenal, renal o postrenal, de acuerdo al mecanismo que la desencadena (figura 5). Las causas prerenales e intrínsecas, representan el mayor porcentaje de casos. No es infrecuente, observar que la etiología sea multifactorial, lo que esta determinado por la gran variedad de noxas existentes y el tiempo de evolución desde la instalación de IRA. IRA prerenal: es la reducción de la función renal de causa hemodinámica, sin daño estructural,
que puede ser revertida15, si se reconoce la causa a tiempo. Se presenta en un 55-60% de los casos. Puede corresponder a un déficit absolutos de líquidos (vómitos, diarrea, diuréticos) o relativo (IC, insuficiencia hepática, sepsis, drogas hipotensoras). Se caracteriza por presentar excreción urinaria menor a 20 meq/lt y FeNa menor a 1%. Los pacientes mayores son especialmente susceptibles a esta etiología (figura 6). IRA renal: implica daño parenquimatoso; tubular, intersticiol, glomerular y/o vascular. Se presenta
en un 30-40% de los casos. El daño tubular agudo es principalmente secundario a isquemia (NTA), que cursa con excreción de sodio mayor a 40 meqlit, y FeNa mayor a 2%. Puede suceder a una falla prerenal que no fue corregida a tiempo o en forma inadecuada. En un segundo lugar, las toxinas son responsables de esta causa : aminoglicósidos, medios de contraste ev, quimioterapia, entre otros. La nefritis intersticiol aguda, ocurre en a menudo en el contexto de reacción a drogas. IRA postrenal: es secundaria a la obstrucción del flujo urinario. Implica compromiso de ambos
tractos o de uno solo en el caso de pac. monorenos. Se asocia frecuentemente a obstrucción prostática, cáncer cervico;uterino, compromiso del retroperitoneo, urolitiasis bilateral, necrosis papilar. Se plantea que no sólo correspondería aun factor mecánico, sino que también, a cambios en la perfusión renal. Es de vital importancia descartarla en forma temprana, porque la reversibilidad depende del tiempo de obstrucción.16
14
Richards, NT; Darby, S; Howie,A. knowiedge of renal histology alters patient management in over 40% of cases. Nephrol Dial Transpiant 1994; 9;12551259. 15 Downey, P. Insuficiencia Renal Aguda. Apuntes de Medicina Intensiva. Programa de Medicina Intensiva, Fac. de Medicina, PUC. 16 Downey, P. Insuficiencia Renal Aguda. Apuntes de Medicina Intensiva. Programa de Medicina Intensiva, Fac. de medicina, PUC.
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Fígura 5: principales categorías de IRA.17
Figura 6: causa de IRA según edad. Destaca la distribución de acuerdo a edad. Se observa predominio de causa prerenal y obstructiva en población mayor (sobre 65 años)18 tratamiento pnncipios generales
1 ) control de la causa responsable que desencadenó la IRA; detección y tratamiento temprano y agresivo de cuadros sépticos, corrección de fracturas, por ejemplo. 2) Restablecer la entrega tisular de oxígeno, lo que se consigue a través de medidas como ; el aporte de cristaloides y/o coloides para restablece euvolemia; corrección de trastorno del intercambio gaseoso, mediante la temprana conexión a ventilación mecánica;, mantener hemodinamia estable, mediante el apoyo de drogas vasoactivas; No se debe olvidar, que la reposición de volumen tiene su rol fundamental como estrategia preventiva de desarrollo de IRA. 3) Evitar o suspender nefrotóxicos.
17
Downey, P. Insuficiencia Renal Aguda. Apuntes de Medicina Intensiva. Programa de Medicina Intensiva, Fac. de medicina, PUC Liaño, F; Pascuai,J.; Acute Renal Failure: causes and prognosis. Chapter 8. Metha,RL. Therapeutic alternativas to renal replacement for critically ill patients in ARF. Semin Nephrol 1994; 21;.522;526 18
110
4) Corrección de trastorno electrolítico;. que se basa fundamentalmente en el manejo de la hiperkalemia, que se asocia a un alto riesgo de arrtimias cardíacas severas. 5) Corrección de trastorno ácido;base, principalmente la acidosis metabólica, si la concentración de bicarbonato es menor a 18 meq/it o pH menor a 7.3 . Terapia depletiva
Los diuréticos además del rol de incrementar el flujo urinario, tienen un efecto vasodilatador venoso y estimulan la síntesis del de prostaglandinas renales. Permiten controlar el balance hídrico en un paciente crítico, pero generan hipoperfusión renal, pudiendo acentuar la isquemia. Los diuréticos permiten transformar o mantener una IRA no oligúrica, haciendo mas sencillo el manejo global de enfermo, pero sin modificar la historia natural de la enfermedad. 19 Mediante la infusión continua de furosemida, se evita la reabsorción de Na+ compensadora, al desaparecer el efecto diurético. Terapia extracorpórea
El 85 % de las IRA oligúricas y 35 % de las no oligúricas requieren alguna forma de terapia extracorpórea.20 La introducción de los distintos métodos de depuración sanguínea, permiten entregar un soporte temporal en espera de la recuperación de la función renal y disminuir las complicaciones asociadas al síndrome urémico. Cabe señalar, que esta terapia constituye un tratamiento de soporte y no de reemplazo de la función renal, ya que carecen de funciones metabólicas, endocrinas y homeostáticas. Las indicaciones comunes son; sobrecarga de volumen, hiperkalemia severa o refractaria a tratamiento médico, acidosis metabólica y síndrome urémico. El tipo de soporte (hemodiálisis intermitente, depuración continuahemofiltración, hemodiafiltración) dependerá fundamentalmente del estado catabólico del paciente, que se estimará de acuerdo a la producción de urea y de su estabilidad hemodinámica, prefiriéndose los métodos continuos si existe inestabilidad. En el caso del paciente crítico, no se ha logrado demostrar que las terapias continuas mejoren la recuperación de la función renal y ofrezcan mayor sobrevida. 21 Con respecto al tipo de membrana de diálisis a utilizar en la terapia de soporte, se ha demostrado que las conocidas como biocompatibles o sintéticas tienen un menor rol activador de la vía alterna del complemento y menor capacidad trombogénica que las bioincompatibles (derivadas de celulosa), permitiendo una mayor recuperación de la función renal y menor mortalidad. 22 Por último, queda aún por definir, el momento de inicio de la diálisis y la frecuencia de ésta, ya que existen datos contradictorios al respecto. 23 19
. Downey, P. Insuficiencia Renal Aguda. Apuntes de Medicina Intensiva. Programa de Medicina Intensiva, Fac. de medicina, PUC Downey, P. Insuficiencia Renal Aguda. Apuntes de Medicina Intensiva. Programa de Medicina Intensiva, Fac. de medicina, PUC 21 Metha,RL. Therapeutic alternativas to renal replacement for critically ill patients in ARF. Semin Nephrol 1994; 21;.522;526. 22 Hakim, RM; Toikoff; Rubin, N et al. A multicenter comparison of bioincompatible and biocompatible membranas in the treatment of ARF.J Am Soc Nephrol 1994; 5;394 23 Conger, JD. Interventions in clinical ARF;. what are the data? Am J Kidney Dis 1995;126;565-576. 20
111
Peritoneodíálisis en IRA
El soporte en agudo de peritoneodiálisis tiene su rol en aquellos pacientes con inestabilidad hemodinámica , ya que al ser un procedimiento mejor tolerado, permite el retiro de volúmenes mayores en un tiempo prologado, la depuración de productos nitrogenados y la corrección de las alteraciones ácido base y electrolíticas. Además se puede utilizar en aquellos pacientes que existe contraindicación de tratamiento anticoagulante, con malos accesos vasculares o hipotermia severa. La desventaja implícita de este método, es que no permite la corrección rápida de aquellos trastornos que impliquen riesgo vital de paciente (insuficiencia respiratoria secundaria a sobrecarga de volumen, hiperkalemia severa, entre otros)
112
Capítulo 12
Etapas y Progresión de la IRC I.
Etapas de IRC
Los pacientes con deterioro crónico de su función renal pueden mantenerse estables en el tiempo o progresar hacia la Enfermedad renal terminal (IRC). Esta último proceso ocurre con velocidades diferentes según la(s) patología(s) basases y/o factores acompañantes de estos procesos. Desde un punto de vista clínico, podemos definir diversos estadios de la función renal de los pacientes.
Definimos como estadio 1 de disminución de función renal al estadio de Reserva Renal disminuida. En esta condición, que se considera entre clearance aproximados de 50 a 75 ml/min, el paciente no tiene síntoma alguno, sus exámenes de laboratorio son aún normales. Se encuentra, sin embargo, más expuesto a presentar azotemia frente a alguna injuria de importancia. El estadio II se presenta con Clearance entre 20 y 50 mi/min aproximadamente (en la literatura sajona este estado es definido como "insuficiencia renal", aunque convencionalmente nosotros reservamos dicha denominación para la etapa lV. En la literatura sajona la etapa IV es llamada "Falla renal"). En estas condiciones, habitualmente hay perturbación para el aclaramiento de algunos solutos (drogas) y reducción de la habilidad renal de concentración y dilución, por lo que el manejo del agua se hace menos “plástico",
quedando el paciente más expuesto a deshidrataciones. Se alteran las funciones endocrinas del riñón, produciéndose alteraciones en el metabolismo calcio/fósforo (tendencia a hiperfosfemia) y aparece anemia. El estadio III se produce con clearance entre 10 y 20 ml/min. En esta condición hay importantes alteraciones de las funciones de filtración (glomerular) y tubulares del riñón. Aparece acidosis metabólica (generalmente hiperciorémica) y sobrecarga de volumen. Hay anemia, tendencia a la hipocalcemia e hiperfosfemia. La etapa IV, con clearance bajo 10 ml/min es la etapa de Insuficiencia renal terminal. En esta condición, la función renal remanente es insuficiente para mantener las funciones vitales del sujeto, quien entra en el estado llamado de Uremia. Requiere sustitución de la función renal. 113
II. Progresión de IRC Dentro de los factores que determinan distintas velocidades de progresión de una patología crónica renal, hay diversos mecanismos y factores clínicos que modulan dicha velocidad de progresión. Es importante conceptualizar que la mayor parte de las enfermedades renales crónicas no son sincrónicas, vale decir, no todas las unidades funcionales del riñón están dañadas en igual proporción en un momento dado. Mas bien se reconoce una gran heterogeneidad en el daño, existiendo nefrones no funcionantes, nefrones hiperfuncionantes y una gran gama de nefrones intermedios con porcentajes variables de función. De la sumatoria estadística de todas estas funciones nefronales resulta el Clearance de creatinina, que está reflejando básicamente una función integrada o promedio de unidades que de suyo tienen una comportamiento muy heterogéneo. Esto es radicalmente diferente de la Insuficiencia renal aguda, que suele ser un proceso sincrónico, en que todos los nefrones claudican en una proporción similar en un tiempo dado. Los mecanismos que determinan distintas tasas de progresión de la enfermedad renal crónica son: Hipertensión Pérdida Nefronal/ Hipertrofia Glomerular Proteinuria Disilpidemia Trombosis capilar Alteraciones celulares Daño túbulo-intersticial Alteraciones metabolismo Ca/P Otros
Estos mecanismos además están influidos por ciertos factores clínicos moduladores, como el Sexo, Raza y presencia o no de tabaco. Así, en términos generales, prácticamente todas las enfermedades renales tienen un pronóstico más ominoso en hombres que mujeres, en pacientes de raza negra más que caucásicos o asiáticos. Como regla general, toda enfermedad renal en la que coexista el uso del tabaco evoluciona más agresivamente que cuando este factopr está ausente. 1. Hipertensión Arterial De todos los factores de progresión, probablemente la HTA sea el factor aislado más importante en determinar la evolución de una patología renal. Diversas series clínicas en distintos modelos patológicos han reportado en forma contundente que la evolución de grupos de pacientes con patología renal evolucionan peor sí la enfermedad es acompañada por hipertensión arterial insuficientemente tratada. Por el contrario, series clínicas en que los pacientes han sido sometidos a tratamientos antihipertensivos eficaces, con reducción efectiva de la presión arterial sistólica bajo 140 mmhg y diastólicas bajo 85 mmhg han demostrado una evolución más benigna de la enfermedad renal subyacente. Al considerar el modelo heterogéneo de daño glomerular producido en la enfermedad renal crónica (ERC), nos podemos imaginar que los nefrones que se mantienen funcionantes, compensan de alguna forma la función de los nefrones no funcionantes. Como ello requiere de incrementar la 114
filtración glomerular unitaria de esos nefrones, ocurre un fenómeno de incremento del flujo plasmático renal en dichas unidades, através de un fenómeno de vasodilatación preglomerular, que determina asimismo, un incremento de la presión de perfusión.
Los glomérulos "compensatorios", así, quedan expuestos no sólo a la Hipertensión sistémica (HTAs), sino también a la Hipertensión intraglomerular (HTAg), presión que puede mantenerse en ellos aún cuando tratemos la hipertensión arterial sistémica. La HTAs la podemos evaluar fácilmente midiendo la presión arterial convencionalmente. La HTAG en general no está al alcance de la medición directa. Sin embargo clínicamente la podemos evaluar indirectamente a través de la proteinuria o, más específicamente, de la microalbuminuria (paib). Es así como la palb se ha convertido en los últimos años en un excelente marcador de HTAG y predictor de daño renal (reflejando indirectamente la HTAG), especialmente en diabetes mellitus, pero también en otras patologías. 2.-_
Hipertrofia Glomerular
Relacionado con el mecanismo anterior, asociado a la génesis de hipertensión glomerular. se produce crecimiento (hipertrofia) compensatorio de los glomérulos remanentes. El mecanismo que genera esta hipertrofia no está bien aclarado aún, pero sabemos que participa de alguna forma el
Durante este proceso, hay un estiramiento podocitario que aparentemente no sigue proporcionalmente el crecimiento endotelial. Simultáneamente durante este proceso hay alteración estructural en el mesangio, que pierde su capacidad de aclaramiento de moléculas. Así, esta 115
deformación del glomérulo asociada a su hipertrofia favorece, en conjunto con HTAG la aparición del tercer factor de progresión: proteinuría 3._- ____Proteinuria La pérdida de proteínas, reconocida inicialmente como marcador de daño renal, es vista actualmente como un factor patogénico de progresión y deterioro de la función renal. Es así como los pacientes que presentan proteinurias significativas (> 2.5 grs/día) tienen una evolución en el tiempo más tórpida que aquellos pacientes con proteinurias menores. Las proteínas filtradas en el glomérulo al llegar al túbulo proximal son endocitadas por las células epiteliales, estimulando la producción local de radicales libres, sustancias oxidantes que son capaces de producir daño celular por mecanismos de oxidación. Por otra parte, experimentos de cultivos celulares de células del epitelio proximal han demostrado que la exposición de estas células a concentraciones crecientes de albúmina genera activación de mediadores nucleares del tipo NF;Kíl Y posteriormente síntesis de citokinas pro;inflamatorias, como Endotelina y RANTES entre otras. 4.-______Dislipidemia elevación del colesterol y/o triglicéridos plasmáticos produce daño progresivo renal. Los mecanismos involucrados en este tipo de daño no están del todo claros, pero aparentemente están relacionados con la generación de radicales libres (particularmente relacionados con LDL y Lpa). Hay otros mecanismos relacionados principalemnete con los niveles de HDI que sería capaz de estimular localmente producción de Renina, favoreciendo vasoconstricción renal. 5.-___Daño Túbulo-intersticial En la evaluación general del pronóstico de cualquier enfermedad renal, hay mejor correlación de la evolución con daño intersticiol que con daño glomerular. Ello no es difícil de comprender, si aceptamos el hecho de que el 95% del volumen renal está dado por intersticio y sólo 5% por glomérulos. La glomeruloescierosis y la fibrosis intersticiol son la vía final común de daño renal en cualquier patología, pero esta última se correlaciona más fuertemente con la evolución en el largo plazo de la enfermedad. Así, las enfermedades en las que exista mayor daño túbulo;intersticial, tendrán un pronóstico más reservado que aquellas en que éste daño sea de menor magnitud.
116
6.-
Otros factores
Existen otros factores asociados a la progresión de la enfermedad renal, cuales son la presencia de alteraciones en el funcionamiento de algunos tipos celulares, como las plaquetas, presencia de trombosis intracapilar y alteraciones en el metabolismo Calcio/Fósforo, entre otros, los cuales tienen importancia variable en diversas patologías renales. Entre ellos, sabemos por ejemplo que la trombosis intracapilar es un factor de progresión en diversas glomerulopatías, que se puede reconocer histológicamente e intervenir terapéuticamente. Las alteraciones en el metabolismo calcio/fósforo se relacionan fundamentalmente con el incremento del producto calcio/fósforo, lo cual tiende a producir precipitación de sales cálcicas en diversos tejidos blandos, incluyendo el tejido renal, aumentando su daño.
117
Capítulo 13
El Riñón en Enfermedades Sistémicas Las patologías que afectan a los riñones pueden ser clasificadas desde tantos puntos de vista como el observador lo desee. Probablemente cualquier clasificación que se emplee adolesce de algún defecto. Sin embargo, una forma de clasificación que es suficientemente amplia y operativo desde el punto de vista clínico, clasifica las patologías renales en primarias o secundarias. Dentro de estas últimas, existen aquéllas que producen daño exclusivamente o preferentemente renal y aquéllas en que el riñón forma parte de una enfermedad sistémica o multiorgánica. Este último grupo se puede asimismo clasificar de diversas formas. Una clasificación generalmente usada es la etio;patogénica y comprende los siguientes tipos de enfermedades: Patologías mediadas hemodinámicamente Enfermedades lnmunológicas Patologías infecciosas Enfermedades del endotelio Paraproteinemias Hemogiobinopatías Enfermedades metabólicas Enfermedades Hereditarias Enfermedades Quísticas Enfermedades cutáneas Granulomatosis Misceláneas Otra clasificación que se puede emplear comprende el tipo de daño del riñón en la enfermedad sistémica en cuestión. Así, existen patologías en las que el riñón se encuentra dañado funcionalmente, pero sin alteraciones reconocibles a la estructura. Por otro lado, existen enfemedades en que el daño es primariamente estructural, y existe también toda una gama intermedia de enfemedades con compromiso morfo-funcional Compromiso funcional Compromiso morfo-funcional Compromiso Morfológico En este capítulo desarrollaremos un modelo de cada una de estas enfermedades, escogiendo como modelo de patologías funcionales la Insuficiencia Cardíaca, como modelo de alteraciones morfo;funcionales la nefropatía diabética y como modelo de alteraciones morfológicas el Lupus eritematoso sistémico.
I.-
Compromiso funcional: Insuficiencia Cardíaca
El Síndrome de Insuficiencia Cardíaca involucro la participación directa o indirecta de todos los órganos de la economía. Dentro de su patogenia, sin embargo, participan fundamentalmente el 118
Corazón y Riñón, mediante mecanismos fisiopatológicos que los relacionan, modulados por sistemas neuroendocrinos. Como sabemos, este síndrome se caracteriza por una parte por una disminución de la eficiencia de la bomba cardiaca a volúmenes y presiones normales de llene de sus cavidades y, por otra parte, por una serie de complejas respuestas compensatorias tendientes a mantener una presión de perfusión efectiva de los órganos principales -corazón, cerebro- mediante dos mecanismos paralelos y relacionados entre sí; vasocontricción arterial y retención hidrosalina. Estos dos mecanismos tienden a producir un aumento de la "Presión Arterial efectiva" o presión de perfusión, mediante expansión del volumen y redistribución del flujo vascular. El riñón se compromete en la Insuficiencia Cardíaca fundamentalmente en dos formas; la primera, como un órgano blanco más de la congestión sistémica, con aparición de extasía venosa y alteraciones secundarias en su función, como la frecuente aparición de proteinuria (que puede llegar incluso a rangos Nefrósico) y, una segunda forma de la que nos preocuparemos mayormente en esta revisión, como responsable directo de la retención hidrosalina durante la Insuficiencia Cardíaca Congestiva (ICC). Los mecanismos que participan en este último proceso, parcialmente conocidos desde hace años, son de naturaleza compleja e involucran modificaciones hemodinámicas intrarrenales y participan de múltiples sistemas de control neurohumoral que sólo recientemente han podido definirse con cierta claridad. La fisiología renal en estas condiciones, se modificará en forma variable según es sustrato clínico en ele que se desarrolle, lo que está determinado por la severidad de la falla cardiaca, su naturaleza aguda o crónica y el tipo de alteración hemodinámica causante de la ICC. Así, existirán diferencias entre aquellos cuadros con disfunción principalmente diastólica (Miocardiopatía Hipertrófica) o sistólica (Miocardiopatía dilatada). Todo lo anterior determinará diversos grados de retención de Na+ y H20, lo cual será responsable de gran parte de las manifestaciones clínicas de esta síndrome. Así, desde un punto de vista del metabolismo hidrosalino, puede definirse la Insuficiencia Cardíaca como una respuesta renal "inapropiado" a un deterioro de bomba del corazón. Este trabajo tiene por objeto revisar los conocimientos actuales sobre la fisiopatología renal en IC fundamentalmente crónica; y definir algunos mecanismos involucrados en la retención de Na+ y H20 y los sistemas que los regulan. Asimismo, se hace una actualización de las medidas terapéuticas utilizadas, fundamentalmente en relación al uso de vasodilatadores y su influencia sobre la función renal. METABOLISMO HIDROSALINO EN INSUFICIENCIA CARDIACA La retención de Na+ y H20 constituye un evento central de la ICC y su magnitud se correlaciona con el grado de disfunción cardiaca. Así, en pacientes con Insuficiencia cardiaca leve, ello se manifiesta sólo con una disminución de la capacidad de excreción de Na+ frente a una carga de este,en aquellos con un compromiso moderado de la función cardiaca, previo a la aparición de edema, se observará un aumento de la cantidad total de Na+ intercambiable, indicando una expansión del extracelular (LEC). Los pacientes, finalmente, portadores de una ICC más severa, se manifestarán con edema. Esta retención de Na+, por otra parte, puede aparecer aún en niveles clínicamente indetectables de Insuficiencia cardiaca. Así, Hostetter et al, en ratas con infartos miocárdicos recientes, de pequeño tamaño, sin compromiso funcional evidente, demostraron incapacidad de excretar Na+ al ser sometidos a sobrecargas salinas, mientras en lchihawa et al, en un modelo similar, al estudiar parámetros de función renal, encontraron disminución significativa del flujo plasmático glomerular y de la fracción de excreción de Na+, entre otros. Los mecanismos más importantes de retención hidrosalina por parte del riñón puede resumiese en 4: 119
Disminución de la perfunsión renal secundaria a caída de Débito Cardíaco (DC). Vasocontricción renal. Disminución de Filtración Glomerular (FG) Incremento de la reabsorción tubular de Na+. Aunque los 4 mecanismos anteriores se encuentran íntimamente ligados y son desde un punto de vista fisiopatológico inseparables los unos de los otros, los hemos dividido para facilitar su análisis y comprensión.
FISIOPATOLOGÍA RENAL EN ICC La retención de Na+ y H20, mediante los 4 mecanismos enumerados, es posible dadas una serie de modificaciones en los mecanismos normales de manejo hidrosalino por el riñón. Ello constituye la respuesta renal ala caída de la "Presión Arterial Efectiva" (PAE). Como veremos posteriormente, esta respuesta es modulada por diversos mecanismos neurohumorales y hemodinámicos, e involucro la participación de los componentes glomerular, vascular, tubular e intersticiol renales. Su comprensión, por otra parte, permite racionalizar loa aspectos terapéuticos de la ICC. A- Hemodinámica Renal (Compartimento Vascular) El flujo renal se compromete a medida que el DC cae, durante la ICC. Ello es proporcional al grado de falla de bomba. En etapas precoces de Insuficiencia cardiaca, ello se observa sólo durante el ejercicio, pero a medida que el proceso avanza, esta caída del flujo se observa ya en reposo. Por otra parte, existe también una redistribución del flujo intrarrenal desde los nefrones corticales (normalmente 80 - 85%) hacia los yuxtamedulares (15 - 20%), los cuales aumentan notablemente su contenido de renina, que normalmente es bajo. Estos nefrones yuxtamedulares se encuentran adaptados con asas de Henle largas y una vascularización peritubular rica, con Vasa recta que realizan un intercambio de contracorrientes eficientes, todo lo cual permite aumentar la reabsorción de Na+, manteniendo la excreción de urea. Asimismo, el flujo sanguíneo en los Vasa recta es modulado por Angiotensina II (ANG II), que se encarga de mantener un flujo relativamente lento a través de ellos. Ello evita el "lavado" del intersticio medular, conservando éste una concentración alta de Urea, que será devuelta al Asa de Henle y túbulo colector para ser excretada. B.
FILTRACION GLOMERULAR
La FG también se afecta en la ICC. Todos los factores de los que ella depende v.gr.: flujo plasmático renal, presión de filtración y coeficiente de filtración, se modifican en alguna etapa de la enfermedad. Inicialmente la caída del DC y la vasoconstricción renal tienden a producir caída del flujo plasmático. Por otra parte, la activación del Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (SRAA) produce una contracción del mesangio, lo cual disminuye el coeficiente de filtración de la membrana glomérulo-capilar. Sin embargo, el sistema tiene su contrarregulación propia, pues, durante la activación inicial del SRAA, la ANG II tiene un efecto vaso-contrictor fundamentalmente a nivel de la arteríola eferente, con la cual aumenta la Presión de filtración glomerular. Junto a ello se produce, en forma consecuente, un aumento de la fracción de Filtración (FF), lo cual logra mantener la Velocidad de Filtración Glomerular (VFG). Este efecto compensatorio por asoconstricción eferente preferencial, se mantiene hasta que los efectos vasoconstrictores de la ANG II y del Sistema 120
Nervioso Simpático (SNS) son de tal magnitud, que comprometen también a la arteríola aferente, con lo cual cae la VFG, produciéndose retención de productos nitrogenados (Figura 1). Este aspecto de la interacción Corazón-Riñon ha sido recientemente revisado en forma exhaustiva por Carmines et al y, aunque esta explicación constituye una sobre;simplificación de lo que realmente ocurre a nivel glomerular con cada grado de incremento de actividad del SRAA, nos permite comprender desde una perspectiva semicuantitativa, las modificaciones producidas a nivel de la VFG y FF, bajo la acción de la ANG II y SNS, condiciones ambas esenciales dentro los mecanismos de la retención hidrosalina en la ICC.
C.
FUNCION TUBULAR
La reabsorción tubular de Na+ y H20 también aumenta en ICC, siendo, sin duda alguna, el factor cuantitativamente más importante en la retención hidrosalina. Este evento se produce en fases muy tempranas de la ICC, mucho antes de producirse una caída en la VFG. En las últimas dos décadas se ha avanzado bastante en el conocimiento de la patogenia y mecanismo involucrados en este proceso, sin embargo, aún no se conoce con exactitud la importancia relativa que los distintos segmentos del túbulo tienen. En el segmento proximal se observa claramente un aumento de la reabsorción de Na+ y H20. Ello es en parte consecuencia de la vasoconstricción arterial renal, ya detallada en el punto precedente. Al contraerse la arteríola eferente y aumentar la FF, se produce un aumento de la Presión oncótica del capilar peritubular, incrementándose así la reabsorción de Na+ y H20 dede el túbulo. A este fenómeno no se agrega un efecto directo, mediado por el SNS a nivel de las células tubulares, que aumentan su capacidad de reabsorción de Na+ desde el lumen. El incremento en la reabsorción de Na+ y H20 en el Túbulo proximal, induce una menor llegada de éstos al segmento dilutor (Túbulo distal) del nefrón, con lo cual se pierde capacidad de excretar H20 libre, lo que será uno de los factores condicionantes de la Hiponatremia observada frecuentemente en estos paciente. Por otra parte, a nivel del Asa de Henle, también se ha descrito por algunos un incremento en la reabsorción de Na+ y H20, aunque su importancia y mecanismos involucrados no han sido del todo aclarados, sin embargo, aparentemente la Hormona Antidiurética (ADH) tendría una participación en el aumento de la reabsorción en el segmento ascendente fino del Asa de Henle. En el túbulo distal, por otra parte, se produce por efecto de la Aldosterona un aumento de la reabsorción de Na+, sin observarse en estos pacientes el fenómeno de "escape" a la acción de 121
Aldosterona. Por último, en el túbulo colector, la reabsorción de H20 se encuentra aumentada bajo la acción de ADH, mecanismo también importante en la producción de hiponatremia. D.
INTERSTICIO Y MEDULA RENALES
Aunque es dependiente de los efectos sobre el componente vascular del riñón, la mantención de la tonicidad del intersticio medular y por lo tanto del i, clearence" de urea, depende en gran medida de la velocidad de flujo a través de los vasos medulares (Vasa recta). Así, la presencia de receptores para ANG 11 en los Vasa recta (porción aferente), permite regular el flujo medular en forma adecuada para no "lavar" la médula de urea y no disminuir así la tonicidad del intersticio medular. Se obtiene así una orina rica en urea, aunque pobre en Na+. Las modificaciones anteriores nos muestran un modelo de riñon adaptado para una reabsorción hidrosalina aumentada , manteniendo la excreción de los productos nitrogenados, aunque dentro de ciertos márgenes de función. Estas modificaciones son posibles mediante la activación de una serie de mecanismos moduladores, nerviosos y humorales, como también intrarrenales, conocidos desde hace años, pero sólo recientemente comprendidos, al menos en sus aspectos fundamentales. A continuación intentaremos ordenar estos diversos mecanismos de regulación, en cuanto a su forma de participación en las modificaciones de la función renal que ocurren durante la ICC.
SISTEMAS NEUROENDOCRINOS EN INSUFICIENCIA CARDIACA Durante los últimos años, se ha reconocido la participación de sistemas neurohumorales de acción vasoconstrictora y vasodilatadora durante la ICC. Dentro de los primeros se incluyen;. *
Sistema Nerviosos Simpático (SNS) ** Sistema Renina Angiotensina Aldosterona (SRAA) Hormona *** Anantidiurética (ADH)
Estos tres sistemas de regulación son activados como respuesta a estímulos no bien definidos, relacionados con una disminución de perfusión titular (PAE). Mediante diversas modificaciones en la función renal, estos tres sistemas producirán un aumento en la reabsorción de Na+ y H20 con expansión del extracelular (LEC). Asimismo, producirán vasoconstricción arterial, con redistribución subsecuente del flujo sanguíneo. Se comportan, por lo tanto, como sistemas vasoconstrictores y retenedores de Na+. en los primeros estudios, la determinación de los niveles de actividad de estos sistemas, en pacientes con ICC, demostró resultados variables, aparentemente contradictorios, pudiendo demostrarse aumentados o disminuidos en un determinado grupo de enfermos, sin tener aparentemente ninguna correlación con el grado de disfunción cardíaca. En 1981, sin embargo, Dzau et al, clasificaron a los pacientes según su grado de estabilidad clínica en 2 grupos: el primero formado por paciente clínicamente “estables", en fase compensada, y un segundo grupo, integrado
por pacientes con ICC "descompensada" o en fase de compensación. Ambos grupos de enfermos eran absolutamente comparables en términos hemodinámicos (Presiones de capilar pulmonar, debido cardíaco, fracciones de Eyección Ventricular, etc) y etiológico, siendo así diferenciabas básicamente dede un punto de vista clínico. La diferencia entre ambos grupos fue notable en cuanto a la actividad de estos sistemas de regulación , encontrándose ésta notablemente aumentada en los pacientes "descompensados" con respecto a los del primer grupo (evaluado según actividad de Renina plasmática, niveles de Aldosterona, etc.). Asimismo, estos investigadores demostraron que el 122
cambio de la condición clínica de un paciente desde un grupo a otro conllevaba una modificación similar en estos parámetros neuroendocirnos (figura 2)
Fig. 2 Concentraciones hormonales en pacientes con hipo y norino-natremia en ICC. (Adaptado de Dzau J.: Renin-Angiotensín-System and renal circfflatíon in CHF, Kídney Int, Vol. 31, Suppl. 20, 1987: 203 - 209). Lo que Dzau y cols., demostraron es que, durante la fase de "descompensación" de la ICC como mecanismo de respuesta a la caída de la PAE, se activan estos sistemas, produciendo retención de Na+ y H20 , con expansión del LEC y vasoconstricción arterial, con redistribución de flujo sanguíneo, todo lo cual llevaría a un aumento de la PAE, disminuyendo así el estímulo para estos sistemas. Por otra parte, la activación de estos sistemas tiende a producir retención nitrogenada e hiponatremia. Existe así una correlación, estrecha entre la actividad de Renina plasmática y los niveles de Creatinina sérica (r= 0.83;Ip
* El aumento de la Fracción de Filtración como consecuencia de la vasoconstricción arterial producida por un auemnto de la ANG 11 produce aumento de la reabsorción proximal de H20 y Na+, con menor llegada de éstos al segmento dilutor distal del túbulo renal, disminuyendo el Clearence de H20 llre ** la elevación de los niveles de ADH produce un aumento de la reabsorción de H20 en el túbulo colector. Así, los niveles de hormonas vasoconstrictora (renina, ANGII , Noradrenalina, ADH y hormonas de stress (cortisol) son significativamente más altos en pacientes hiponatrémicos que en normo-natrémicos con ICC. 123
En forma paralela a los sistemas de regulación anteriormente expuestos, existen sistemas de contrarregulación, que producen vasodilatación arterial y expoliación de Na+. Estos sistemas están constituidos por: * Prostagiandinas (PG) ** Dopamina (DA=) ***Factor auricular Natriurético (FAN) **** Otros (Sistemas inhibidores de la Na+ /K+ ATP;asa, CalicreínaCinina, etc.) El aumento de los niveles de actividad de estas sustancias es paralelo a la activación de los sistemas vasoconstrictores, teniendo un efecto opuesto a aquéllos. Los estímulos para la liberación de estas sustancias no son perfectamente conocidos, pero existe una correlación directa con la actividad de los sistemas vasoconstrictores;retenedores. Así, existe por ejemplo, correlación positiva entre actividad de Renina plasmática y ANG II por una parte y niveles de PC-E2 por otra. Hay sismismo, correlación inversa entre (NA+) y concentración plasmática de PG, DA y FAN. Las sustancias vasodilatadoras-expoliadoras, se comportan en forma inversa a las anteriores, aumentando su nivel de actividad frente a los mismos estímulos o frente a un aumento de la actividad de aquéllas, y normalizándose también en la medida que la condición clínica se hace más "estable" A.- Sistemas vasoconstrictores y retenedores de Na+ 1. SISTEMA NERVIOSO SIMPATICO Sabemos que el sistema cardiovascular consta de dos sistemas de receptores de presión, localizado fundamentalmente en Arco Aórtico y Seno Carotídeo y un sistema de receptores de volumen, ubicado a nivel de circulación pulmonar v aurículas. Durante la ICC. los primeros conservan una función adecuada, vale decir, responden a los estímulos en forma proporcional, así, la disminución de la PAE genera en estos receptores una descarga de impulsos también proporcional. Sin embargo, el segundo sistema, de receptores de volumen, sufre una modificación, en la cual hay una "readaptación" a niveles de estiramiento mayores a los normales, no inhibiéndose sus descargas en niveles de estiramiento correspondientes a volúmenes "normales", es decir, que los niveles de distensión normales son reconocidos como "señal hipovolemia". Ello crea una condición de estímulo permanente a la vía efectora (SNS), lo cual se mantiene hasta alcanzar una volemia "ideal" para esta nueva condición clínica (existiendo así aparentemente un desplazamiento del set point de los receptores hacia volúmenes mayores). El SNS, por su parte, actuaría mediante estímulo a la médula suprarrenal o mediante estimulación nerviosa directa. A nivel renal, ello produciría dos efectos;. vasoconstricción arterial y aumento de la reabsorción de Na+ y H20, con un estímulo directo sobre las células tubulares proximales. Se ha demostrado experimentalmente que pueden bloquearse estas acciones a nivel renal con sustancias como Guanetidina y Fenoxibenzamina 2. SISTEMA RENINA;ANGIOTENSINA;ALDOSTERONA En publicaciones recientes se ha descrito en forma exhaustiva la fisiopatología de este sistema hormonal durante la ICC. La activación del SRAA produce una vasoconstricción arterial renal, inicialmente a nivel de la arteriola eferente, lo cual permite mantener la velocidad de filtración 124
glomerular, mediante aumento de la FF, pero comprometiendo finalmente a la arteríola aferente, con lo cual cae el FPR y la VFG. Por otra parte, la activación del SRAA determina un a contracción del mesangio, disminuyendo así su coeficiente de filtración. Además , la elevación de la ANG II produce un estímulo al SNS y aumento de la secreción de ADH. 3. HORMONA ANTIDIURETICA Este péptido, secretario a nivel de la neurohipófisis, responde básicamente a dos tipos de estímulos: osmolares y no osmolares. Estos últimos predominan sobre los primeros en aquellas situaciones en que cae la PAE. Así, aún en condiciones de hiposmolaridad plasmática, se mantiene el estímulo para la secreción de ADH durante la ICC descompensada. La ADH produce retención de H20 y, aparentemente con niveles superiores a 4 pgr/mi produce además vasoconstricción arterial. No está aún absolutamente clara la contribución relativa de esta sustancia a la vasoconstricción que experimentan los pacientes con ICC, pero se ha visto que sólo un 30% de ellos presentarían niveles significativamente altos de esta sustancia. El efecto retenedor de H20, sin embargo probablemente se expresa con niveles plasmáticos sólo discretamente elevados.
B.- SISTEMAS VASODILATADORES Y EXPOLIADORES DE Na+. 1 . PROSTAGLANDINAS Estas sustancias esteroidales, derivadas del ácido araquidónico, constituyen un grupo muy complejo de moléculas, con efectos múltiples en distintos parénquimas. A nivel renal, existe un predominio de estas sustancias con acción vasodilatadora y natriurética (principalmente E2 y Fia). El estímulo para su liberación está dado fundamentalmente por isquemia y vasoconstricción renales, elevándose así en forma proporcional a los niveles de ANG II y Renina. Así, en el grupo de los pacientes" descompensados", los niveles de prostagiandinas se encuentran elevados, no así en el grupo de pacientes "compensados". Existen por otra parte algunas drogas vasodilatadoras utilizadas en ICC cuyo efecto, al menos parcialmente, está dado por un estímulo al sistema de PG; entre ellas se encuentran los Nitritos, Nitroprusiato, Hidralazina y Captopril este último , aparte de su efecto de inhibión de la Enzima Convertidora, que disminuye el catabolismo de las bradiquininas, posee un efecto estimulador de la Fosfolipasa A2, incrementando por este mecanismo los niveles de ácido araquidónico. Este efecto no sería compartido por el enalapril, otro de los vasodílatadores inhibidores de enzima convertidora (IEC) utilizado en ICC. 2. DOPAMINA La Dopamina es una catecolamina que produce a nivel renal una vasodilatación y natriuresis importantes. Su efecto está mediado por dos tipos de receptores dopaminérgicos: tipo 1 (DA-1), a nivel ganglionar, cuyo efecto es inhibitorio sobre la liberación de Noradrenalina y tipo 2 (DA-2), localizados en la periferia, con efecto relajador directo sobre la musculatura lisa vascular. La DA es capaz de incrementar el flujo plasmático renal en forma selectiva, vale decir, mayor que el efecto esperaba por la mejoría del Débito Cardíaco. Al mismo tiempo es capaz de incrementar el efecto diurético de la furosemida, lo cual es un efecto clínico conocido. En la actualidad, se dispone de algunas drogas con actividad dopaminérgica, cuyo efecto clínico se encuentra en estudio, como Levodopa, lbopamina, Bromocriptina y Fenoidopam. 125
3. FACTOR AURICULAR NATRIURETICO Esta sustancia, caracterizada y estudiada sólo en los últimos años, es un polipéptido de origen auricular. El estímulo fundamental para su liberación lo constituye la dilatación auricular, y su efecto es la producción de natriuresis proporcional al estímulo. Los mecanismos por los cuales incremento la excreción de Na+ a nivel renal no son completamente conocidos. Se sabe, sin embargo , que puede inhibir al SRAA y a la ADH. Su rol en ICC. tanto desde un punto de vista fisiopatoióoico como terapéutico aparentemente sería menor del que inicialmente se había considerado. Ello ocurre fundamentalmente porque se ha visto que en estos pacientes la repuesta renal que se produce frente a los niveles plasmáticos elevados de esta sustancia es menor de lo esperado, como si se produjera un fenómeno de tolerancia frente a niveles crónicamente elevados de ella. Actualmente se estudia el rol que tendría una sustancia polipeptídica de contrarregulación, denominada Pepsanurina, en la aparición de esta tolerancia. 4. OTROS SISTEMAS VASODILATADORES Aunque se han descrito otros sistemas vasodifatadores (calicreína-cinina, sistemas Ouabaínasímiles, etc.), su rol no parece ser tan significativo como los anteriores y son aún menos conocidos que aquéllos, por lo que sólo los mencionamos en esta revisión.
II. Compromiso morfo-funcional: Nefropatía Diabética (htt://diabetes.abut.com/library/blNlHkidneydis.htm?iam=sherlock abc). A diferencia del compromiso observado en el paciente con Insuficiencia Cardíaca, la Diabetes Mellitus plantea un compromiso mixtofuncional, pero también estructural. Esta complicación se presenta en alrededor de un 45% de Diabéticos tipo I, y en una cifra similar en el tipo ll. No se conoce exactamente qué factor predispone a la aparición de esta complicación además del control metabólico, pero claramente parece existir una predisposición genética. La nefropatía diabética se divide en 5 estadios: Etapa 1: Riñón con funcionamiento normal o super;normal (hay hiperfiltración asociada con control metabólico inadecuado). Esta hiperfunsión no se acompaña de daño estructural, y es reversible con el adecuado manejo metabólico. Etapa 2: La mantención del control metabóiíco inadecuado, asociado probablemente a factores genéticos no del todo conocidos determina que en esta etapa se produzca aparición de microalbuminuria significativa, que suele ser reversible con el control metabólico adecuado.Durante esta etapa, se logra reconocer un aumento del flujo plasmático y de la presión intraglomerulares, asociadas probablemente a una vasodilatación arteriolar aferente y vasocontricción eferente.
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