02.006 Enfermedades de la neurohipófisis. Diabetes insípida. Síndrome de secreción inadecuada de ADH.

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ACTUALIZACIÓN

PUNTOS PUNTO S CLAVE

Enfermedades de la neurohipófisis. Diabetes insípida. Síndrome de secreción inadecuada de ADH. I. Runkle de la Vega, R. Boente Varela, N. García de la Torre Lobo y A. Charro Salgado Servicio de Endocrinología, Metabolismo y Nutrición. Hospital Clínico Universitario San Carlos. Madrid.

Introducción La arginina-vasopresina (AVP), una hormona de 9 aminoácidos, es la hormona antidiurética (ADH) del humano. Es un regulador esencial del agua corporal, al inhibir directamente su secreción renal, por lo cual influye directamente en la osmolaridad urinaria y sanguínea, o dicho de otra manera, la concentración de solutos en el agua corporal. Para entender la importancia de esta hormona y su regulación solamente es necesario recordar que todo organismo vivo, sin excepción, unicelular o multicelular, trabaja activamente para mantener concentraciones de solutos en su interior diferentes al medio externo, como lo hacen nuestras propias células, lo que explica la presencia de péptidos similares a nuestra AVP no solamente en vertebrados, sino también en organismos unicelulares. La patología inducida por el déficit y, sobre todo, por el exceso de la ADH, conlleva una morbimortalidad elevada si no se diagnostica y trata de forma precoz. No obstante, la secreción inadecuada de ADH (SIADH) a menudo se infradiagnostica, o se diagnostica solamente cuando la hiponatremia desarrollada ya es intensa.

ADH Síntesis La AVP, o ADH, se sintetiza fundamentalmente fundamentalmente en las cabezas neuronales de las porciones magnocelulares de los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo, y se 798

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Etiopatogenia diabetes insípida. Puede ser por déficit en la secreción de ADH (diabetes insípida central), por resistencia renal a la acción de la ADH (diabetes insípida nefrogénica), por incremento de su catabolismo (diabetes insípida gestacional) o por incremento en la ingesta de agua (polidipsia primaria). Fisiopatología. La osmolaridad sanguínea nunca subirá excesivamente en el paciente con el síndrome de diabetes insípida, si puede beber agua ad libitum y si no presenta afectación de la sed. Clínica. El inicio de la poliuria y la polidipsia puede ser brusco en la diabetes insípida central, mientras que suele ser gradual en la diabetes insípida nefrogénica. El hipocorticismo puede enmascarar una diabetes insípida central parcial. Tratamiento. El tratamiento de elección de la diabetes insípida central y de la gestacional es la DDAVP, intranasal u oral, comenzando con una dosificación nocturna que permita un sueño ininterrumpido. • El tratamiento de elección de la diabetes insípida nefrogénica es la hidroclorotiazida, que se puede combinar con amiloride o con indometacina. Definición de SIADH. Es un cuadro de hiponatremia hipotónica con una insuficiente dilución urinaria, en ausencia de hipovolemia (con o sin tercer espacio), hipotensión, insuficiencia adrenal, hipotiroidismo, vómitos prolongados, u otros estímulos fisiológicos no osmóticos de la ADH, en el que la secreción de ADH es inadecuadamente elevada. Fisiopatología del SIADH. El SIADH inducirá un descenso en la osmolaridad plasmática únicamente en caso de aporte de agua superior a su eliminación, fundamentalmente por la orina. Clínica de la hiponatremia por SIADH. Es fundamentalmente neurológica, neurológica, y es función del grado de hiponatremia y de la velocidad del desarrollo de la misma. La hiponatremia moderada crónica es bien tolerada. Tratamiento. En casos leves agudos o subagudos se ensayará la restricción restricción hídrica; hídrica; en casos graves se iniciará tratamiento con sueros salinos hipertónicos. • En la hiponatremia crónica es eficaz la demeclociclina.

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ENFERMEDADES DE LA NEUROHIPÓFISIS. DIABETES INSÍPIDA. SÍNDROME DE SECRECIÓN INADECUADA DE ADH

transporta unida a la neurofisina II a lo largo del axón y por el tallo hipofisario (sistema túbero-infundibular) hasta terminaciones nerviosas en la neurohipófisis, órgano del sistema nervioso central (SNC) inmediatamente posterior a la adenohipófisis en la silla turca, que almacena y segrega ADH y oxitocina al sistema circulatorio. Otros tractos neuronales ADH se originan en los mismos núcleos hipotalámicos para proyectar sus terminaciones nerviosas a la eminencia media, desde donde también se segrega ADH directamente al sistema sanguíneo. Tanto la AVP como la neurofisina II son proteínas que comparten un mismo gen, en el cromosoma 20. La AVP también se sintetiza en la porción parvocelular del núcleo paraventricular, en las mismas neuronas que sintetizan la CRH, con terminaciones nerviosas en la eminencia media. La ADH parvocelular es parte del eje hipotálamohipofisario-adrenal, y estimula la secreción pituitaria de la ACTH, sinérgicamente con la CRH, mientras que la ADH magnocelular está bajo el control de la osmolaridad y de los barorreceptores.

Mecanismo de acción La acción fisiológica más importante de la ADH es el control de la eliminación de agua libre por el riñón. En el túbulo colector incrementa la permeabilidad al agua mediante su unión a receptores específicos V2 en la membrana de las células tubulares, lo que pone en marcha un sistema AMP-cíclico proteincinasa A-dependiente, que permite la reabsorción de agua siguiendo el gradiente osmolar existente entre el líquido intraluminal y el intersticio renal, a través de los canales de la aquaporina-2. También actúa sobre el asa ascendente de Henle, facilitando la generación de la hipertonicidad medular renal. Asimismo ejerce un efecto vasoconstrictor, a través de receptores V1a, arteriales y arteriolares, de importancia sobre todo en casos de depleción de volumen sanguíneo y/o descensos importantes en la tensión arterial.

Diabetes insípida Control de la secreción de la ADH Osmolaridad

En condiciones normales, las concentraciones circulantes de ADH guardan una relación estricta con cambios en la osmolaridad sanguínea. Una disminución en la osmolaridad sanguínea de 1% a 2 % suprime la secreción de ADH a niveles que permiten una máxima diuresis de agua. Un pequeño incremento induce rápidamente una mayor secreción de ADH, permitiendo antidiuresis antidiuresis y una nueva hemodilución hasta alcanzar la osmolaridad fisiológica del individuo, que se halla habitualmentee entre 275 y 295 mOsm/kg. Esta respuesta a la habitualment hemoconcentración hemoconcent ración se inicia con incrementos de la osmolaridad menores que los precisos para inducir la sed. La osmolaridad de la sangre depende sobre todo de la concentración de solutos que no atraviesan fácilmente la membrana celular y, por tanto, no presentan concentraciones similares dentro y fuera de las células. En condiciones normales, la variable más determinante de la osmolaridad extracelular es la concentración de sodio y de sus aniones. La urea y la glucosa habitualmente contribuyen contribuyen poco, al difundir rápidamente a tra vés de la membrana. No obstante, en condiciones de hiperglucemia intensa, la glucemia pasa a ser un factor importante en la osmolaridad. Barorregulación

La secreción de ADH también responde a cambios en la presión arterial y el volumen sanguíneo, a través de barorreceptores auriculares, aórticos y carotídeos. En casos de hipovolemia marcada, como puede ocurrir tras una hemorragia, el estímulo a la secreción de ADH será suficientemente importante para elevar los niveles circulantes de la hormona, incluso en presencia de una osmolaridad sanguínea baja. Náusea y vómito

La náusea y el vómito son estímulos especialmente poderosos de la secreción de ADH, independientemente de la osmolaridad sanguínea baja. 55

La diabetes insípida es un síndrome caracterizado por la excreción anómala de grandes volúmenes de orina diluida, con diuresis típicamente superior superior a 3 litros en 24 h, y una osmolaridad urinaria inferior a 300 mOsm/kg, en ausencia de la glucosuria asociada con diabetes mellitus mal controlada. Esta poliuria conlleva casi siempre una polidipsia.

Etiopatogenia (tabla 1) Diabetes insípida central

Probablemente el tipo más frecuente de diabetes insípida es Probablemente la diabetes insípida central (DIC) o neurogénica, secundaria a un déficit en la secreción de ADH. De intensidad variable, su presentación clínica suele responder a la destrucción/afectación de osmorreceptores hipotalámicos, las porciones magnocelulares de los núcleos supraóptico (SO) y paraventricular (PV), o las porciones superiores de los tractos supraóptico infundibular. El daño a la neurohipófisis también puede inducir diabetes insípida, aunque en esos casos suele ser transitoria, al poder seguir segregándose ADH al sistema sanguíneo a través de la eminencia media. La DIC puede ser de causa genética, congénita, adquirida e idiopática (tabla 2). La forma genética más frecuente se caracteriza por un déficit de ADH que no se manifiesta clínicamente hasta la infancia, o incluso en la edad adulta, de intensidad variable, aunque pueda pueda ser progresiva. Se asocia a diversas mutaciones en el gen ADH-neurofisina II, y es de herencia autosómica dominante. Se ha propuesto que la causa de esta enfermedad es la acumulación de precursores anómalos de ADH dentro de la neurona, que con el tiempo lle van al daño y a la muerte celular 1. La diabetes insípida familiar puede asociarse al síndrome de Wolfram, caracterizado también por diabetes mellitus, atrofia óptica y sordera. La herencia es autosómica recesiva de penetrancia variable. En este cuadro, la mutación en el gen que codifica la proteína transmembrana wolframina con Medicine 2004; 9(13): 798-806

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (I) TABLA 1

TABLA 2

Síndrome de diabetes insípida. Etiología

Causas de la diabetes insípida central

Déficit en la secreción de ADH: diabetes insípida central

Genética

Incremento del catabolismo de la ADH

Mutaciones en el gen de la AVP/neurofisina II, autosómico dominante (probable acumulación tóxica de precursores de la AVP)

Diabetes insípida gestacional

Mutación en el gen de la AVP/neurofisina II, autosómico recesivo

Resistencia a su acción renal: diabetes insípida nefrogénica

Asociada al síndrome de Wolfram, autosómico recesivo

Genética

Ligada al cromosoma X recesivo

Mutaciones en el gen del receptor vasopresina V2 (recesivo ligado al X)

Congénita

Mutaciones en el gen de Aquaporina-2 (autosómico recesivo)

Displasia septo-óptica

Mutaciones en el gen de Aquaporina-2 (autosómico dominante)

Defectos de la línea media

Adquirida Medicamentosa: litio, demeclociclina, metoxiflurano, anfotericina B, rifampicina, cisplatino, foscarnet

Síndromes holoprosencefálicos Agenesia e hipogenesia de la hipófisis

Metabólico: hipercalcemia, hipercalciuria, hipopotasemia

Adquirida

Neoplásica: sarcoma

Neoplasias primarias de la región hipotálamo-hipofisaria

Infiltrativa: amiloidosis renal

Craneofaringioma

Vascular: anemia falciforme

Disgerminoma

Idiopática

Adenoma hipofisario

Polidipsia primaria Psicogénica: esquizofrenia, enfermedad obsesiva Dipsogénica (anomalía de la sed) Traumatismo craneoencefálico Granulomas Infecciones (meningitis tuberculosa) Enfermedades desmielinizantes (esclerosis múltiple) Medicamentoso (carbamacepina) Idiopático Yatrogénica (insistencia en que el paciente beba mucho agua)

Meningioma Neoplasias metastásicas Cáncer de pulmón Cáncer de mama Neoplasias hematológicas Leucemia granulocítica Linfomas Granulomas Histiocitosis Xantoma diseminatum Sarcoidosis Autoinmune Infundíbulo neurohipofisitis linfocitaria

lleva la pérdida de neuronas magnocelulares supraópticas, así como alteraciones en los precursores de la ADH 2. Pero las causas más frecuentes son adquiridas: cirugía o traumatismo craneal, enfermedades infiltrativas, tumores, idiopática y posiblemente la autoinmune. Un estudio realizado sobre 79 niños y jóvenes adultos con DIC reveló que más de la mitad de los casos eran idiopáticos (41 casos), seguidos en frecuencia por tumorales (18 casos), histiocitosis de células de Langerhans (12 casos), con 5 casos familiares y uno autoinmune3. No obstante, otros autores consideran que hasta la mitad de las diabetes insípidas clasificadas como idiopáticas podrían ser autoinmunes no diagnosticadas 4. Esos casos se caracterizan por la infiltración linfocitaria de la neurohipófisis y del tallo hipofisario, y pueden asociarse a la hipofisitis linfocitaria, o a otra patología endocrina autoinmune. autoinmune. En ocasiones, se puede detectar la presencia de anticuerpos anticitoplasmáticos de células secretoras de ADH. La diabetes insípida postcirugía es frecuente tras cirugía hipotalámica o hipofisaria, afectando hasta un 31% de los pacientes en las primeras 24 horas tras cirugía transesfenoidal y persistiendo en un 6% a la semana 5. A diferencia de otros tipos de DIC, puede tener un patrón trifásico. Un período de DI inicial por daño de neurohipófisis puede ser seguido por SIADH, habitualmente a la semana de la cirugía, como consecuencia de liberación de ADH de terminaciones nerviosas dañadas, antes de una última fase de diabetes insípida. 800

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Lupus eritematoso Granulomatosis de Wegener Esclerodermia Vascular Síndrome de Sheehan Encefalopatía hipóxica Aneurisma carotídeo Infecciosa Meningitis Toxoplasmosis Encefalitis vírica Toxinas Veneno de serpiente Tetrodotoxina Idiopática AVP: argininaarginina-vasopres vasopresina. ina.

Diabetes insípida gestacional

La diabetes insípida gestacional (DIG) es causada por la degradación de la AVP en el embarazo por una vasopresinasa de producción placentaria. Agrava DIC previas, y posiblemente no presente manifestaciones clínicas salvo en mujeres con déficits parciales previos. Suele ceder a las 2-3 semanas del parto. Diabetes insípida nefrogénica

La diabetes insípida nefrogénica (DIN) puede deberse a una resistencia a la acción de la ADH a nivel del túbulo co56



lector, a alteraciones en los mecanismos contracorriente (por ejemplo por daño medular), o a alteraciones en la reabsorción de Na a nivel del asa de Henle. Puede ser de causa genética o adquirida (tabla 1), siendo las genéticas y las secundarias al tratamiento con litio o a la hipercalcemia las que más se ven en la clínica. La causa genética más frecuente f recuente es la presencia de mutaciones en el gen del receptor V2 (VP2), sobre todo en las secuencias que codifican las porciones trans-membrana del receptor. Diferentes mutaciones se han asociado con variabilidad en el grado de la resistencia. En su forma más grave, el recién nacido o lactante puede presentar episodios de deshidratación e hipernatremia de repetición. Se transmite de forma recesiva, ligado al cromosoma X. Otra causa de resistencia es la presencia de mutaciones en el gen de la aquaporina-2. El tratamiento crónico con litio se acompaña de una disminución en la capacidad renal de concentración de la orina en aproximadamente la mitad de los pacientes, aunque solamente un 20% presenten poliuria franca. Se han propuesto diferentes mecanismos por los que el litio podría producir DIN: disminución del número de receptores V2, disminución de la generación de adenil-ciclasa, o hipoexpresión de la aquaporina-26. La hipopotasemia mantenida (< 3 mEq/l) y la hipercalcemia (> 11 mg/dl) también interfieren en la respuesta del túbulo colector a la acción de la ADH, aunque en el primer caso la poliuria es menos frecuente. Polidipsia primaria

En la polidipsia primaria hay una disminución en la secreción de ADH secundaria a un exceso de la ingesta de agua, de causa psicogénica, dipsogénica o yatrogénica. A diferencia de la DIC central o nefrogénica, la poliuria es secundaria al incremento del volumen plasmático circulante eficaz, en vez de que sea la ingesta de agua por sed consecuencia de la poliuria. La polidipsia psicogénica no es infrecuente en pacientes psicóticos, y ha sido atribuida tanto a la sensación de sequedad de boca que puedan inducir determinados medicamentos psicotropos, como la creencia irracional de que esa ingesta de agua pueda ser beneficiosa. La dipsogénica parece deberse a un grado de sed inadecuado para la osmolaridad sanguínea del sujeto. Se puede presentar en el contexto de patología cerebral multifocal con afectación hipotalámica, tal como puede ocurrir en la tuberculosis, sarcoidosis, traumatismo craneoencefálico o esclerosis múltiple. Llamamos polidipsia primaria yatrogénica al exceso de ingesta de agua secundario a consejos de profesionales sanitarios, o a veces a campañas de los medios de comunicación.

Fisiopatología de la diabetes insípida La fisiopatología de la DIC, gestacional y nefrogénica son similares. En los tres casos, el incremento de la eliminación de agua libre en orina induce una disminución del agua corporal, con un incremento consiguiente en la natremia y osmolaridad sanguíneas. Esa deshidratación hipernatrémica leve 57

estimula la sed en pacientes conscientes y sin alteración de su respuesta de sed. El incremento en la ingesta de agua del su jeto frenará la deshidratación y la hipernatremia. El paciente mantendrá una osmolaridad y una natremia en límites normales siempre y cuando pueda beber ad libitum. En el caso de la polidipsia primaria, el mecanismo es el contrario: un incremento en la ingesta de agua induce un aumento del agua corporal, con reducción de la natremia y la osmolaridad sanguínea. Como consecuencia, se inhibe la secreción de ADH, lo que permite la eliminación del exceso de agua por el riñón.

Clínica de la diabetes insípida Las características clínicas son poliuria, sed con polidipsia, nicturia y cansancio, al tener el paciente que levantarse repetidamente por la noche para orinar y beber agua. Solamente en caso de no poder beber suficientemente suficientemente (como en el caso de alteraciones del nivel de conciencia o disfunción de la sed), la consecuencia será la deshidratación, hipernatremia e hiperosmolaridad, que a su vez podrán inducir alteraciones del nivel de conciencia, coma y muerte. En la DIC, con cierta frecuencia la presentación de la poliuria es suficientemente brusca para que el paciente recuerde la fecha e incluso la hora del comienzo. En el caso de diabetes insípida autoinmune puede haber otra patología autoinmune endocrina asociada con la clínica correspondiente. correspondient e. Los tumores en la región hipotálamo-hipofisaria pueden dar lugar a síntomas de hipersecreción hormonal, de panhipopitutarismo, panhipopitutarismo, y/o de efecto de masa. Es importante señalar que en presencia de hipocorticismo, una DIC parcial puede quedar enmascarada hasta el inicio del tratamiento sustitutivo glucocorticoideo, glucocorticoideo, ya que el cortisol es un inhibidor de la síntesis hipotalámica de ADH. Posiblemente por ello, la DIC ha sido infradiagnosticada en pacientes con tumoraciones como el craneofaringioma 7. En la diabetes insípida nefrogénica de causa genética ligada al cromosoma X, la poliuria intensa es más frecuente en el hombre que en la mujer, que posiblemente sólo presente poliuria durante el embarazo 6. En la mayoría de los casos, el desarrollo de la poliuria suele ser más paulatino que en la DIC.

Tratamiento Tratam iento de la diabetes insípida Tratamiento de la diabetes insípida central

El factor más importante a valorar ante un paciente con DIC es si es capaz de evitar una deshidratación hipernatrémica intensa por sí solo, es decir, si el paciente tiene un centro de sed que funciona de manera normal, y si es capaz de ingerir suficiente agua. El paciente puede beber y su centro de sed funciona

El tratamiento habitual será con desmopresina o DDAVP, un análogo de la arginina-vasopresina que mantiene la acción antidiurética de la hormona, sin las acciones vasopresoras. Medicine 2004; 9(13): 798-806

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (I)

La vía de administración más habitual es la intranasal: de 5 µg a 20 µg, 1 a 3 veces al día. Se inicia siempre con la dosis mínima de 5 µg en toma nocturna, y se incrementa la dosis paulatinamente hasta eliminar la nicturia y asegurar reposo nocturno. Si la poliuria diurna es de suficiente magnitud para interferir con el desempeño de una vida diurna normal, se asocia una segunda toma matutina, iniciada de nuevo con la dosis mínima de 5 µg por la mañana. En algunos pacientes será necesaria una tercera dosis a medio día o media tarde, en función de la duración del efecto antidiurético de la DDAVP. La gran complicación del tratamiento con la DDAVP es consecuencia de una dosificación excesiva: la intoxicación por agua, o SIADH yatrogénica. Para evitar este peligro, además de que el médico insista al paciente sobre la necesidad de que la dosis diurna sea la mínima necesaria para evitar poliuria franca, recomendamos que un día por semana (por ejemplo, en domingo) el paciente no tome la primera dosis diurna. La poliuria consiguiente eliminará el exceso de agua, y la sed del paciente asegurará la polidipsia que evite la deshidratación. Se puede administrar la desmopresina por vía oral, con dosis inicial nocturna de 0,05 mg, y dosis terapéutica habitual entre 0,1 y 0,8 mg, en dos dosis/día. La absorción oral del medicamento es irregular, y se altera sustancialmente por la ingesta. Pero puede ser de gran utilidad en personas en las que la administración nasal no da el resultado adecuado. Sujetos conscientes con alteraciones de la sed

El tratamiento habitual es también la DDAVP, sin suspensión semanal del medicamento, pero con determinaciones frecuentes de la natremia, diuresis y osmolaridad sanguínea para evitar la intoxicación por agua.

ni siquiera se recomienda iniciar tratamiento farmacológico si la diuresis es menor a 6 l/día, y la natremia inferior a 150 mEq/l8. En caso de introducir terapia con DDAVP, siempre debe permitirse un grado de polidipsia/poliuria si se asocia DDAVP, suspender la DDAVP en cuanto ceda la polidipsia, y descartar SIADH. Déficits parciales de ADH

Se pueden ensayar tratamientos alternativos a la DDAVP, especialmente cuando el elevado precio de la DDAVP suponga un obstáculo para el tratamiento del paciente. La clorpropamida, una sulfonilurea, en dosis de 125 a 250 mg dos veces al día, potencia el efecto de la ADH. No obstante, presenta efectos secundarios importantes, como la hipoglucemia e hiponatremia. Otros medicamentos que pueden ser útiles pero son menos potentes que la clorpropamida son: la carbamazepina en dosis de 100 a 300 mg dos veces al día, que también parece incrementar la respuesta renal a la ADH. El clofibrato en dosis de 500 mg c/6horas parece estimular la secreción de ADH. La hidroclorotiazida, 25 mg una a dos veces al día también reduce la diuresis en la DI, al inducir una hipovolemia leve que, aparentemente, incrementa la reabsorción de sodio y agua a nivel de los túbulos proximales, reduciendo el volumen que llega a los túbulos colectores. El medicamento se puede combinar con otros potenciando el efecto. Es especialmente útil combinado con la clorpropamida al reducir las posibilidades de hipoglucemia a consecuencia de este último fármaco. Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), como la indometacina, también pueden reducir la diuresis en la DI, al inhibir la producción de prostaglandina renal. Tratamiento de la diabetes insípida nefrogénica

Sujetos inconscientes y/o que no puedan tomar la medicación por vía nasal ni oral

La administración de desmopresina será intravenosa o subcutánea. La dosis habitual será de 2 a 4 µg en 24 horas, dividida en dos administraciones. En caso de pacientes con medicación intranasal previa, se comienza administrando la décima parte de la dosis intranasal diaria dos veces al día, con monitorización de la diuresis, la osmolaridad y la natremia. Es imprescindible recordar que todo paciente que pueda beber y cuya respuesta de sed es normal, controlará su osmolaridad mediante la polidipsia mejor que lo que podremos hacer nosotros adaptando nuestra dosificación a su diuresis, natremia, etc. Por ello,

en cuanto el paciente pueda volver a beber es aconsejable que se cambie la vía de administración de la DDAVP a la mínima dosis intranasal u oral necesaria. En el caso de traumatismo craneoencefálico o neurocirugía, en los que la DIC puede ser transitoria, es especialment especialmentee importante permitir que el paciente controle su osmolaridad mediante la polidipsia, ya que mantener la terapia con desmopresina puede conlle var una hemodilución e hiponatremia que podrían poner en riesgo su vida. Mención especial merece la fase trifásica postcirugía hipofisaria/hipotalámica. En esos pacientes, sabiendo que puede haber una fase post-DIC de SIADH, es especialmente importante poder poder utilizar la sed y la polidipsia del paciente para saber cuándo termina una fase y se inicia la siguiente; en la DIC que se presenta después de dicha cirugía, 802

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En primer lugar se debe corregir la causa de la DIN, siempre que sea posible, con normalización de la calcemia, o suspensión del medicamento que pueda ser causal. No obstante, en el caso de la DIN secundaria al tratamiento con litio, el daño renal puede ser permanente. Si la eliminación de la causa no es factible, o no es eficaz, se procederá al tratamiento farmacológico. El medicamento más útil en la DIN es la hidroclorotiazida, al actuar por el mismo mecanismo antes descrito. Puede lograr descensos de la diuresis del 50% o más. El efecto de la hidroclorotiazida se verá potenciada por la asociación de amiloride, siendo este diurético especialmente eficaz en el tratamiento de la DIN por litio en fase reversible. Como en el caso de la DIC, los AINE como la indometacina pueden disminuir la diuresis, con una acción parcialmente aditiva a la de la hidroclorotiazida. Tratamiento de la diabetes insípida gestacional

El tratamiento será con DDAVP, recordando que la natremia deseada será la normal del embarazo, unos 5 mEq por debajo de la natremia de no gestantes. La vasopresina no será de utilidad terapéutica, al ser rápidamente destruida por las vasopresinasas placentarias en este cuadro. Tratamiento de la polidipsia primaria

No tiene un tratamiento específico. Se recomienda evitar medicamentos que produzcan sequedad de boca en estos pa58



cientes, así como evitar medicamentos que puedan agravar su tendencia a la hiponatremia.

TABLA 3

Causas de la secreción inadecuada de ADH Congénitas

Síndrome de secreción inadecuada de ADH

Malformaciones de la línea media Agenesia del cuerpo calloso Paladar hendido

Adquiridas

La secreción inadecuada de ADH es de las patologías más infradiagnosticadas en el paciente hospitalizado, a pesar de conllevar una elevada morbimortalidad. La definición clásica del SIADH es la de un cuadro de hiponatremia hipotónica con una insuficiente dilución urinaria, en ausencia de hipovolemia (con o sin tercer espacio), hipotensión, insuficiencia adrenal, hipotiroidismo, vómitos prolongados, u otros estímulos fisiológicos no osmóticos de la ADH. La secreción de ADH en este síndrome es inadecuadamente elevada dada la hipoosmolaridad, y su determinación en sangre arrojará niveles detectables detectables o elevados de la hormona, cuando, en presencia de hipoosmolaridad, su secreción debería de ser directamente inhibida. No obstante, los estímulos llamados fisiológicos, tales como la náusea y el vómito, son mucho más potentes a la hora de incrementar la secreción de ADH que una osmolaridad baja, y pueden conllevar la misma morbimortalidad que la propia SIADH si no son reconocidos, prevenidos y tratados a tiempo. Asimismo, en cuadros con una baja perfusión renal, bien por deshidratación, o bien por mala distribución del líquido corporal en el tercer espacio, como ocurre en el caso de la insuficiencia cardíaca congestiva o la cirrosis hepática, la elevación de la ADH se considera fisiológica, aunque en estos últimos pueda incrementar la morbimortalidad del cuadro.

Etiopatogenia (tabla 3) Patología intracraneal

Prácticamente cualquier patología del SNC puede estimular la secreción hipotálamo-neurohipofisaria de la ADH: accidentes cerebro-vasculares isquémicos, hemorragias, tumores, infecciones, traumatismo craneoencefálico, hidrocefalia. El mecanismo concreto es aún desconocido. Tras cirugía hipotálamo-hipofisaria, potálamo-hipo fisaria, puede haber un SIADH por liberación de ADH desde terminaciones nerviosas de ADH dañadas. Tumores

Determinados tumores extracraneales también pueden induDeterminados cir un SIADH, bien segregando ADH de forma ectópica, o bien incrementando la secreción hipofisaria de la misma, y algunos casos de carcinoma bronquial pueden producir SIADH por ambos mecanismos. Fármacos

El SIADH puede ser secundario a fármacos. Una dosis excesiva de DDAVP o vasopresina en pacientes tratados por una DIC o una DIG puede inducir una hiponatremia marcada. Como se indicó anteriormente, un momento de especial riesgo de inducción de un SIADH es postcirugía hipofisaria, en pacientes que han presentando diabetes insípida y se ha 59

Neoplasia Secreción eutópica: carcinoma bronquial Secreción ectópica: cáncer bronquial, próstata, páncreas, vejiga, duodeno, ovario, timoma, sarcoma, mesotelioma Patología vascular cerebral. Hemorrágica o isquémica Patología infecciosa cerebral: meningitis, encefalitis Traumatismo craneoencefálico Enfermedad neurológica: esclerosis múltiple, hidrocefalia, síndrome de GuillainBarré, esclerosis lateral amiotrófica, delirium tremens Cuadros que presionan al diafragma: neumonía (sobre todo de lóbulos inferiores), abscesos pulmonares, tuberculosis pulmonar, cirugía torácica, presión positiva, cirugía abdominal, colecistitis, laparoscopia Patología metabólica: porfiria aguda Medicamentos: vasopresina, DDAVP, oxitocina, clorpropamida, clofibrato, vincristina, vinblastina, cisplatino, IMAO, éxtasis, tiacidas, tricíclicos, ciclofosfamida, inhibidores de la recaptación de serotonina, fenotiazina, nicotina

iniciado tratamiento con DDAVP. En estos pacientes, si además de ceder la DIC, desarrollan un SIADH propio y siguen en tratamiento con DDAVP, la hiponatremia puede ser especialmente grave. Otros fármacos que incrementan la liberación o potencian la acción de la ADH y se han asociado a SIADH son: clorpropamida, clofibrato, tiazidas, vincristina, ciclofosfamida e inhibidores selectivos de recaptación r ecaptación de serotonina (ISRS) como la fluoxetina, así como el éxtasis y los opiáceos. Otras causas

En otro grupo misceláneo se hallan una serie de patologías o procedimientos que, no obstante, tienen en común un incremento en la presión sobre el diafragma, o el intestino: infecciones pulmonares (sobre todo de lóbulos inferiores), cirugía torácica, colecistitis, cirugía abdominal, laparoscopias, lavados vesicales, etc. Aunque la causa del incremento de ADH en esas situaciones se desconoce, posiblemente esté relacionada con el aumento de ADH inducido por náuseas y/o vómitos. También puede haber SIADH en pacientes con malformaciones de la línea media, tales como la agenesia del cuerpo calloso, por afectación anatómica hipotálamo-hipofisaria.

Fisiopatología Una elevación inadecuada de la ADH no conllevará hiponatremia si la ingesta o aporte de agua libre no es mayor que su eliminación, fundamentalmente fundamentalmente por la orina. Por ello, la hiponatremia se pondrá de manifiesto sobre todo en situaciones de aumento en el aporte de agua, oral o intravenosa. En ese caso, la ADH inducirá una excesiva reabsorción tubular renal de agua, con un incremento consiguiente consiguiente del agua, tanto en los espacios intra como extracelular, y una hemodilución sanguínea. No obstante, la expansión de volumen indu Medicine 2004; 9(13): 798-806

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (I)

cirá una reducción en la secreción de renina y aldosterona, que a su vez tendrá como consecuencia un aumento de la natriuresis, que arrastrará agua incrementando la diuresis. Parece ser este mecanismo el que evita el desarrollo de edema en el SIADH. Un elevado aporte de sodio también aumentará la natriuresis y logrará incrementar la diuresis del paciente con SIADH, y mejorará la natremia. Una elevada ingesta proteica puede tener el mismo efecto, aunque en menor grado, al estimular la excreción de urea. Por ello, el nivel de hemodilución-hiponatremia en el SIADH será determinado no solamente por la elevación de la ADH, sino también por el grado de aporte de agua, y el grado de aporte de sodio. Lo mismo ocurre cuando la elevación de ADH es “fisiológica” por náusea/vómito náusea/vómito.. Por lo tanto, el SIADH podrá inducir una hiponatremia intensa, sobre todo cuando se fuerza la ingesta oral de agua, o la dieta es hiposódica, o el paciente recibe tratamiento con sueros hipotónicos por vía intravenosa (iv) (salinos hipotónicos) o equivalentes (los sueros glucosados se comportan como agua libre en presencia de insulina en el suero o insulina del paciente), máxime en situaciones de poco aporte de proteína. Dicho de otra manera, el mayor riesgo lo presenta el paciente hospitalizado, sobre todo en situaciones donde no se valora el riesgo, y no se diagnostica precozmente. A diferencia de lo que ocurre con un paciente ambulante, que un ingresado presente un sodio de 132 mEq/l en suero a menudo no llama la atención, y sigue recibiendo agua libre, poco sodio, poca proteína. Es especialmente frecuente la hiponatremia por ADH en pacientes que han presentado náuseas y vómitos perioperatorios y posteriormente reciben tratamiento con agua o sueros salinos hipotónicos.

Clínica de la hiponatremia por SIADH La clínica del SIADH y de la hiponatremia es fundamentalmente neurológica, y es función no solamente del grado de hiponatremia, sino también de la velocidad del desarrollo de la misma –lo más perjudicial para el paciente será un cambio brusco de la natremia, ya que la hiponatremia moderada crónica es bien tolerada. En cambio, los descensos bruscos de la natremia y la osmolaridad sanguínea (en el espacio de 1-3 días) producen un gradiente osmolar entre el espacio intra y extracelular, lo que desencadena un paso de agua libre al espacio intracelular, pudiendo tener como consecuencia un edema cerebral. Inicialmente, la sintomatología será de malestar, cefalea, mareo, desorientación, somnolencia. Si no se corrige la hiponatremia el paciente podrá presentar crisis comiciales, coma, parada respiratoria, muerte. Si la hiponatremia es de instauración reciente, puede aparecer sintomatología con natremias < 130 mEq/l, y sintomatología neurológica franca con natremias < 120 mEq/l. Una natremia de 100 se considera incompatible con la vida. Asimismo, la mortalidad es especialmente elevada en niños y mujeres en edad fértil 9. Como indica la propia definición del SIADH, la hiponatremia se presenta en personas sin disminución del volumen circulante eficaz. Por lo tanto, ni estarán hipotensos, ni deshidratados, ni tendrán líquido en el tercer espacio (cirrosis, 804

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insuficiencia cardíaca congestiva [ICC], otros cuadros con edemas). Algunos pacientes sentirán la necesidad de comer con más sal que lo que es su costumbre. En casos leves puede ser la única sintomatología. Analíticamente, además de la hiponatremia, al presentar hemodilución, otros parámetros sanguíneos estarán anómalamente bajos, incluyendo el hematocrito y la hemoglobina, criterio a tomar en cuenta antes de realizar una transfusión. Un marcador especialmente útil es la uricemia, que suele estar en torno a 2 mg/dl, o incluso más baja, a diferencia de todos los demás cuadros que cursan con hiponatremia, con la excepción del síndrome pierde-sal cerebral, que se puede presentar en pacientes con hemorragias intracraneales, sobre todo con hemorragia subaracnoidea. En este caso, suele haber signos de deshidratación en la exploración física. La determinación de ADH por radioinmunoanálisis (RIA) arrojará cifras inadecuadamente elevadas de la hormona en plasma, dada la hipoosmolaridad. No obstante, las dificultades técnicas que conlleva la determinación hacen que sea de poca utilidad clínica en la gran mayoría de los casos.

Tratamiento Tratam iento del SIADH Tratamiento de la hiponatremia aguda o subaguda

El tratamiento será función del grado de la hiponatremia, la clínica neurológica, y el tiempo en que se ha desarrollado la hiponatremia. Cuanto más rápido el desarrollo más posibilidades de encefalopatía hiponatrémica, y menos posibilidades de complicaciones neurológicas por la corrección de la misma. La posibilidad de que el paciente desarrolle una desmielinización osmótica como consecuencia de la corrección de la hiponatremia será uno de los factores que determine el ritmo y los tiempos de tratamiento. La desmielinización osmótica (antes llamada la mielinólisis central pontina) es un cuadro grave que se caracteriza por el desarrollo de alteraciones neurológicas, con frecuencia irreversibles o sólo parcialmente reversibles a los dos a seis días de la corrección de la hiponatremia, pudiendo pudiendo el paciente presentar disartria, disfagia, paraparesia, tetraparesia, o coma. Este cuadro es más frecuente tras una corrección rápida e importante de la hiponatremia, y es poco frecuente cuando la corrección de la natremia no supera un incremento de la misma en 10 a 12 mEq en 24 h 10. La corrección de las hiponatremias más agudas (< 48h) supone un riesgo menor que en el caso de hiponatremias más mantenidas en el tiempo 11. El cuadro no tiene tratamiento, por lo que su pre vención será determinante a la hora de decidir cuándo parar o frenar la corrección de la hiponatremia. Consideraciones generales.

Pautas de tratamiento. La presencia de clínica neurológica

siempre exige un tratamiento agresivo, así como el hecho de que la aparición de natremias < 120 mEq/l sea aguda o subaguda. Si existe duda etiológica acerca de que haya un cierto componente de deshidratación asociado al SIADH (por ejemplo toma de tiazidas, o síndrome pierde-sal cerebral), y 60



la hiponatremia no presenta sintomatología neurológica gra ve (crisis, coma), se recomienda iniciar el tratamiento con sueros salinos isotónicos iv a ritmo rápido (por ejemplo, 500 cc en 3 h). Si hay un componente pierde-sal y/o de deshidratación, mejorará la hiponatremia. En caso de SIADH no se modificará. Se pide cortisolemia, uricemia, hormonas tiroideas. Confirmada la sospecha de SIADH, casi siempre será suficiente el tratamiento con restricción hídrica (<1 litro/día) y dieta con sal. Se recomienda no corregir más de 10-12 mEq en 24 horas.

Hiponatremia leve asintomática de instauración lenta.

Hiponatremia leve aguda asintomática. El tratamiento es el

mismo que en el punto previo, salvo que se inicia de inmediato.

Con o sin malestar general, inicio de síntomas neurológicos (cefalea, algún grado de desorientación o somnolencia). Se puede iniciar tratamiento con restricción hídrica y aporte de sal, con monitorización clínica y de la natremia cada 2 h. En caso de empeoramiento se administrarán sueros salinos hipertónicos. Si clínicamente y analíticamente el paciente se mantiene estable, se puede esperar más horas para ver si existe mejora simplemente con la restricción hídrica y el aporte de sal.

Hiponatremia aguda moderada (< 120 mEq/l).

Hiponatremia aguda intensa con natremia < 115 mEq/l, o alteraciones claras del nivel de conciencia. Se debe iniciar

tratamiento con sueros salinos hipertónicos al 3%, utilizando la siguiente fórmula para su administración en 24 h: mEq de Na a aportar = déficit a corregir x agua corporal (aproximadamente 0,5- 0,6 × peso). Si se pretende subir la natremia 10 mEq en 24 horas, los mEq a aportar serían: 0,5 × peso × 10 mEq. Como el suero salino al 3% tiene aproximadamente 1mEq de Na/2 ml, los ml de salino 3% a pasar en 24 h serían: 2 × 0,5 × 10 × peso. Por lo que el cálculo de 10 × el peso del paciente serán los ml de salino hipertónico a infundir despacio en 24 horas (aproximadamente 0,4 ml/kg

/hora) con monitorización de la natremia cada 2 horas 12. El ritmo de corrección de la natremia será menor a 0,5 mEq Na plasma /hora. En ese caso la corrección de la hiponatremia deberá ser más rápida: 2 mEq/hora las primeras 3-4 horas: 2 ml/kg/hora de suero salino al 3%, con monitorización horaria de la natremia. Si no responde el paciente adecuadamente se puede incrementar el ritmo a 4 a 6 ml/kg/hora 11. También puede acelerar la corrección de la hiponatremia la asociación de un diurético de asa, tal como la furosemida. Evidentemente, Evidentemente, si el paciente ya presenta signos de inicio de la herniación cerebral, el hipertónico se pasará rápidamente, hasta comprobar la mejoría clínica del paciente. Posteriormente, tras la mejoría clínica del paciente se frenará el ritmo de infusión para que el volumen de suero salino hipertónico administrado no supere diez veces el peso Crisis comicial o coma hiponatrémico.

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del paciente en ml. Se suspenderán los sueros en cuanto se cumpla uno de los siguientes puntos: desaparición de la sintomatología neurológica, o alcance de una natremia de 120 mEq/l, pasando a continuación a restricción hídrica y sal. Prevención de la hiponatremia severa por ADH. Es impor-

tante evitar el aporte de sueros salinos hipotónicos iv o de excesiva agua oral a pacientes que hayan presentado o que puedan presentar náuseas o vómitos, como en un postoperatorio inmediato. Es esencial que los descensos moderados de la natremia objetivados en la analítica sean valorados en todos los pacientes, incluidos los pacientes ingresados. Hiponatremia crónica por SIADH

Cuando el SIADH es crónico, como puede ocurrir en el caso de determinados tumores, puede haber un incremento inapropiado de la sed del paciente, por lo que la restricción hídrica no es un tratamiento factible. En estos pacientes se podrá iniciar tratamiento farmacológico con demeclociclina o bien con fludrocortisona. La demeclociclina es una tetraciclina que interfiere a ni vel renal con la acción de la ADH, y como consecuencia de ello incrementa la excreción de agua por la orina, cuando se administra a dosis de 150 a 300 mg dos a cuatro veces al día 13. Las complicaciones más frecuentes con este tratamiento son la fotosensibilidad y la náusea. Excepcionalmente puede inducir una insuficiencia renal aguda, habitualmente reversible. También ha sido descrita la utilidad de la administración de 0,1 a 0,3 mg de fludrocortisona dos veces al día, a través presumiblemente de una mayor retención de sodio a nivel renal14. Los efectos secundarios más frecuentes serán la hipopotasemiaa y la hipertensión arterial. popotasemi En un futuro próximo se podrán utilizar antagonistas V2 de la ADH. No obstante, dada la importancia de una corrección paulatina de la hiponatremia de la SIADH, es posible que la utilidad de este tratamiento sea mayor en otras patologías que cursan con hiponatremia y elevación de la ADH, tales como la insuficiencia cardíaca congestiva.

Bibliografía •

Importante

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