Octeto Ominoso de La Diabetes

SEMIOLOGÍA ENDOCRINA REVISIÓN AL OCTETO OMINOSO DE LA DIABETES S

Torres M. Juan Nicolás UMMARY R

Currently, diabetes is one of the most common worldwide metabolic syndrome, disorder characterized by alteration in the metabolism En la actualidad la diabetes representa uno de of carbohydrates, fats and proteins from los síndromes metabólicos más comunes a deficiency and insulin resistance (not absolute) nivel mundial, este trastorno se caracteriza por insulin. la alteración en el metabolismo de carbohidratos, grasas y proteínas, a partir de insulino-resistencia y deficiencia (no absoluta) In this review we address the type II diabetes, de insulina. also called non-insulin dependent diabetes En la presente revisión abordaremos la mellitus, and is aimed at the low sensitivity of diabetes tipo II, también llamada diabetes various tissues to the metabolic actions of mellitus no insulinodependiente, está insulin, thus producing an increase in blood encaminada a la sensibilidad baja de los glucose and subsequent micro vascular diferentes tejidos a las acciones metabólicas de damage. la insulina, produciendo así un aumento en la Based on the Type Two Diabetes Dr. Ralph glicemia y posterior daño micro vascular. DeFronzo and his research team have Partiendo de la Diabetes tipo dos el Dr. Ralph evaluated the pathophysiological mechanisms DeFronzo y su equipo de investigación han of this disease in Banting lecture in 2008 he evaluado los mecanismos fisiopatológicos de presented to Congress ADA one of its most esta enfermedad, en la conferencia Banting en important research "The Ominous Octet" This el año 2008 presentó al congreso de la ADA paper culmination of his career will be una de sus más importantes investigaciones discussed in greater detail and explained in this “El Octeto Ominoso” este trabajo culmen de su review, is presented as eight different carrera se expondrá a mayor detalle y se components of the human body (pancreas, explicará en esta revisión, se plantea como liver, muscle, adipose tissue, gastrointestinal ocho componentes distintos del cuerpo tract, pancreatic alpha, kidney and brain cells) humano (Páncreas, hígado, músculo, tejido involved in the development of the disease, adiposo, tracto gastrointestinal, células alfa explaining in great detail each, and finally to pancreáticas, riñón y cerebro) intervienen en el reach an effective treatment for diabetes. desarrollo de la enfermedad, explicando a gran detalle cada uno, y finalmente a llegar a un tratamiento eficaz para la diabetes ESUMEN

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SEMIOLOGÍA ENDOCRINA PALABRAS CLAVES: Diabetes mellitus tipo glucógeno o utilización de la misma en la 2. Octeto Ominoso. Insulina. Glucemia. fosforilación oxidativa 2 Obesidad. Hiperglucemia. La alteración en el paradigma fisiológico de la función e interacción de la insulina con el OBJETIVO organismo, nos puede llevar a un trastorno Por medio de una revisión bibliográfica amplia dependiente del incorrecto mecanismo de y muy minuciosa se expondrá la fisiopatología acción de esta. de la Diabetes Mellitus tipo II y el trabajo del La Diabetes Mellitus tipo dos, se encuentra en Dr. DeFronzo y su tratado “From the personas con grados variables de resistencia a Triumvirate to the Ominous Octet: A New la insulina o con alguna deficiencia en su Paradigm for the Treatment of Type 2 Diabetes producción, así bien, habrá un incremento en la glicemia. La DM2 se puede subdividir desde Mellitus” el ámbito fisiopatológico en: a) Insulinoresistentes condeficiencia de insulina. INTRODUCCIÓN b) Con defecto en la secreción de insulina con resistencia o no a esta.3 En los últimos años una serie de estudios relacionados con la fisiología y la patología de la diabetes mellitus han sido muy importantes en la evolución del diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad. A mediados del año 2008 la Conferencia Banting “El Octeto Ominoso” por el Dr. Ralph DeFronzo, en uno de los congresos de la ADA, nos dio a conocer la importancia de distintos órganos endocrinos, los cuales tienen una gran importancia en la diabetes mellitus tipo 2. Esta amplia investigación del Dr., DeFronzo nos aproxima a un conocimiento muy importante acerca de esta enfermedad.1 La regulación de la glucosa en el organismo dependen de la interacción entre las hormonas pancreáticas glucagón e insulina secretadas por las células α y β; sus acciones son antagónicas a nivel del metabolismo energético. La insulina tiene como tejidos efectores principales al músculo estriado, el hígado y el tejido graso, ejerciendo acciones de almacenamiento de glucosa en forma de

En cuanto a la función de la células beta; aunque la respuesta es el incremento de insulina en el plasma por su resistencia, no es prueba fehaciente de que las células beta β está funcionando normalmente4, estás productoras de insulina sufren graves daños es su mecanismo de producción y estructura al trascurrir la diabetes mellitus tipo 2.

Plasticidad de la célula β pancreática en respuesta a los aumentos de glucosa plasmática5

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SEMIOLOGÍA ENDOCRINA inhibitorios delos ácidos grasos, activando el proliferado de próximas PPAR, mejorando así pues el índice de secreción de insulina.

DISCUSIÓN El Dr. Ralph DeFronzo nos expone su trabajo referente al octeto ominoso de la diabetes, abordando ocho diferentes sitios, explicando su fisiopatología y como cada uno juega un papel sustancial en la Diabetes mellitus tipo dos.

Glucotoxicidad;8 los altos niveles de glucosa alteran igualmente la función de células beta, estudios por parte de Rossetti, demostraron como las concentraciones elevadas de glucosas alteran la secreción de insulina, esto concluye que el control estricto de glucemia es 6 Células Beta Pancreáticas : importante para prevenir daño micro vascular y medial el efecto glucotoxico de la glucosa Las células beta responden a un incremento o elevada. decremento en la producción de insulina para mantener la normo glucemia del cuerpo en IAPP9; el polipéptido amiloide de los islotes o general, en el momento que se realiza un amilina, acumulado en el páncreas interviene diagnóstico de diabetes el paciente ha perdido con la función beta pancreática, la amilina es la mayor parte de la función de las células beta. secretada en relación uno a uno con la insulina, Llevando a un estado de glucemia elevado, en los oligómeros de IAPP son tóxicos, y se cuanto mayor sea la concentración de glucosa intervienen con rasiglitazona que protege la en el plasma, el riego de complicaciones micro integridad de las células beta. vasculares se elevará. En cuanto a las incretinas10, una serie de En cuanto a la patogénesis de las células beta hormonas que produce el intestino a respuesta pancreáticas, hay varios factores de ingesta de alimentos, elevando la predisponentes, la edad avanzada es producción de insulina en el páncreas y la proporcional a la insuficiencia de las células disminución de glucosa en el plasma, hay de beta; genéticamente y por herencia, se han dos tipos, un polipéptido inhibidor gástrico visto implicados el gen del factor de GIP y el péptido-1 similar al glucagón GLP-1. transcripción TCF7L2, que se asocia con la En la diabetes tipo 2 hay un defecto en el GPLsecreción de insulina, desempeñando un papel 1, en donde presenta una deficiencia fundamental en la proliferación de las células considerable y resistencia a su efecto beta. estimulador sobre la insulina; los niveles de Lipotoxicidad;7 las concentraciones de ácidos GIP están elevados en la DM2, así pues hay grasos libre elevadas alteran la correcta una resistencia por parte de las células beta por secreción de la insulina, produciendo un efecto el efecto estimulador del GIP, en cuanto al inhibitorio a nivel del ARN m de insulina, tratamiento, en el trascurso de la DM” es de liberación de insulina estimulada por glucosa y destacar el remplazo de GLP-1 para suplir su reducción de la concentración de insulina en defecto. los islotes. Estudios con rosiglitazona y pioglitazona contrarrestan los efectos Facultad de Medicina - Quinto semestre

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SEMIOLOGÍA ENDOCRINA Cuarteto Armonioso; Tejido Graso Tejido Hepático11: El SNC tiene la mayor necesidad de aporte de glucosa en ayunas (50%) , esta concentración de glucosa se suple por su producción a nivel hepático, en el diabético tipo dos la tasa de producción de glucosa aumenta, así como la concentración en el plasma, el cuerpo en ayuno, eleva la producción de glucosa por el hígado, junto con los niveles de insulina, lo que demuestra la resistencia de esta y su nulo efecto supresor, llevando así a un aumento total de la gluconeogénesis hepática, la producción de glucosa por parte del hígado también es consecuencia de la lipotoxisidad ya que hay una expresión elevada del piruvato carboxilasa y una limitada acción de enzimas liberadoras, así como el aumento de la actividad de la glucosa-6-fosfatasa, aumentando la velocidad de escape de glucosa desde el hígado.

Tejido Muscular12: La resistencia muscular a la insulina representaría el 85% del deterioro en la eliminación de glucosa, en pacientes con DM2, partiendo de un defecto en la transducción de la señal de la insulina, la insulina funciona a través de fosforilación de residuos de tirosina, conduciendo a una activación de PI-3 quinasa lo que resulta en el transporte celular de la glucosa, este complejo es afectado en los diabéticos DM2 con tejido muscular magro, este defecto en la señalización conduce al a disminución del transporte de glucosa y disfunción endotelial.

El cuarteto armonioso en la DM2 está conformado por músculo, hígado, células beta que ya hemos revisado y su cuarto integrante, los adipocitos, alterando brutalmente su funcionamiento y así siendo integrante en el papel en la DM2, el Dr. DeFronzo nos detalla sarcásticamente como la armonía de estos cuatro componentes ya es letal para el paciente diabético.13 Los adipocitos son resistentes al efecto antilipolitico de la insulina, lo cual desencadena un incremento de ácidos grasos, estimulando así la gluconeogénesis, induciendo a una resistencia hepática de la insulina, llevando a un estado de lipotoicidad, los adipocitos resistentes a la insulina disminuyen la capacidad de almacenar grasas lo que provoca un incremento de ácidos grasos en hígado musculo y células beta pancreáticas, deteriorando la producción de insulina. Concluyendo que la elevación de ácidos grasos libres incrementa la glucosa plasmática por acción del hígado e inhibiendo la secreción de la insulina.

Quinteto; Tejido Gastrointestinal: Como cita el Dr. DeFronzo, el tejido gastrointestinal es el quinto integrante del octeto ominoso, la glucosa administrada por vía intestinal, en alimentos, estimulan la producción de las incretinas, esto estimula el páncreas para que se secrete insulina, el incremento en la insulina por estimulo enteral es supremamente alto, aumentando así también la secreción de más incretinas, estás como coaseguradores incrementan la captación de glucosa y disminuyen la liberación de

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SEMIOLOGÍA ENDOCRINA glucagón, llevando a hiperglucemia por un disminuye los niveles de glucosa siendo la menor gasto de glucosa a nivel hepático.14 exenatida un tratamiento eficiente para DM2.16 Séptimo Integrante; Nivel Renal: El riñón es otro miembro implicado en la DM2, el 90% de la glucosa filtrada a nivel renal se reabsorbe por un trasportador de alta capacidad (SGLT2) encontrado en el segmento contorneado del túbulo proximal, el 10% restante se reabsorbe por el trasportador SGLT1 que está en el asa recta del túbulo, por esta razón no aparece glucosa en orina normalmente, en los pacientes con DM2 hay un aumento en la producción de ARNm del trasportador SGLT2 lo que deduce un aumento 15 de la reabsorción de glucosa, en lugar de Fisiología de las Incretinas La incretina GLP-1 es liberada a la posterior excretar la glucosa para disminuir la glicemia. ingesta de alimentos, esta estimula el gen de la Partiendo de este mecanismo el desarrollo de insulina, y potencia el trayecto de su síntesis, fármacos que inhiban la función de SGLT2 mejorando el uso de glucosa por las células y sería conveniente para el tratamiento de la disminuyendo la secreción hepática de glucosa, hiperglucemia en los pacientes DM217. este sistema podría llevar a una hipoglucemia, pero para esto hay un mecanismo contra Octeto Ominous; Cerebro18: regulador anti-incretinas, este mecanismo en los pacientes DM2 es activado llevando así a El último integrante del octeto es el cerebro; en una resistencia a la insulina, una disminución la actualidad el gran porcentaje de diabéticos en su secreción y un aumento en la liberación se debe a un aumento de las personas obesas, de glucosa hepática. En conclusión el eje anti- estudios de Porte demostraron que la insulina es un controlador del apetito, en pacientes con incretina conlleva a una DM2. DM2 hay resistencia a la insulina por parte de tejidos periféricos y cerebrales; el Dr. Sexto Miembro, Células Alfa Pancreáticas: DeFronzo aborda este concepto, midiendo la La concentración de glucagón en ayunas respuesta cerebral luego de una carga de aumenta, lo que aumenta la producción glucosa ingerida, en un grupo de obesos las hepática de glucosa, partiendo así que una áreas de los núcleos para ventricular y hiperglucagonemia va de la mano de una ventromedial del hipotálamo, tuvieron una hiperglicemia en ayunas en pacientes con inhibición pero incompleta por un incremento DM2, a nivel farmacológico la exenatida a la respuesta de resistencia insulínica, inhibe la secreción de glucagón y así bloqueando esté sistema controlador del apetito elevando la glicemia en el individuo. Facultad de Medicina - Quinto semestre

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SEMIOLOGÍA ENDOCRINA Estudios anexos por Obici, demuestran que la resistencia a la insulina también contribuye al aumento de la producción de glucosa a nivel hepático y aumento en la absorción de glucosa en el músculo. Así finalmente se concluye como hay varios integrantes en el transcurso fisiopatológico de la DM2, llevando a un nuevo enfoque para su tratamiento, y así alcanzar un óptimo control glucémico que perdure en el tiempo, previniendo los daños micro vascular y las complicaciones de la enfermedad. Lo más importante es que mejoraría la calidad de vida de todos los pacientes diabéticos, partiendo del inigualable octeto ominoso.

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CONCLUSIONES Facultad de Medicina - Quinto semestre

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SEMIOLOGÍA ENDOCRINA Dr. Fredy N. Maldonado Pasmiño La diabetes mellitus tipo dos en un trastorno metabólico general que tiene fisiopatología en Médico cirujano. distintas partes del cuerpo. Especialización en Auditoria de Salud Las células beta pancreáticas representan una parte importante en cuanto al control de la insulina.

Dr. Ralph A. DeFronzo

La insulina es la hormona más importante en Jefe de la División de Diabetes de la cuanto al trastorno metabólico Universidad de Texas Los ácidos grasos libres desencadenan una “Si alguien busca la salud, pregúntale si está hiperglucemia por incremento de acción dispuesto a evitar en el futuro las causas de la enfermedad; en caso contrario, abstente hepática. de ayudarle.”

El efecto de las incretinas demuestra con Sócrates evidencia que el intestino delgado forma parte de la fisiopatología de la enfermedad, partiendo de un efecto anti-incretina, además de estimular la secreción de insulina pancreática. Los transportadores renales de glucosa tienen la capacidad de aumentar la glicemia por la reabsorción a nivel renal. El producto de las células alfa pancreáticas aumenta la producción de glucosa. El cerebro puede adquirir una resistencia a la insulina como otros tejidos corporales, desencadenando un desequilibrio en centro regulador del apetito.

AGRADECIMIENTOS: Facultad de Medicina - Quinto semestre

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SEMIOLOGÍA ENDOCRINA REFERENCIAS

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1 OCHOA, Cesar. SANTANA. Sergio. Actualidades en la Fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2. Diabet Hoy Sal ( Agosto 2014) Vol. 15, Núm 2.

2 REVOLLO Álvaro José. Fisiología de la secreción de insulina y glucagón. ACE.Fasículos de endocrinolgía Fascículo de diabetes. Cap 1. Pag 7. (2011)

3 ASCHNE Pablo. Director ALAD. Guías de la asociación latinoamericana de diabetes. diagnóstico, control y tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. Definición. Cap 2. Pag 9.

4 DEFRONZO A. Ralph. From the Triumvirate to the Ominous Octet: A New Paradigm for the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus.

5Fig 1. PEREZ, Francisco. PHD. Plasticidad de la célula β pancreática en respuesta a los aumentos de glucosa plasmática. Epidemiology and physiopathology of diabetes mellitus type 2. Rev. Med. Clin. Condes - 2009; 20(5) 565 - 571]

6 DEFRONZO, Ralhp. Ominous Octe. American Diabetes Association. DIABETES, VOL. 58, APRIL 2009. Pag 776.

7 Unger RH. lipotoxicidad en la patogénesis de la obesidad dependiente de NIDDM: implicaciones genéticas y clínicos . Diabetes 1995; 44 : 863- 870 8 Rossetti L, Giaccari A, DeFronzo RA. toxicidad de la glucosa (Revisión) . Diabetes Care 1990; 13 : 610- 63

9 Eriksson J, M Nakazato, Miyazato M, Shiomi K, Matsukura S, Groop L. concentraciones plasmáticas de polipéptido amiloide de los islotes en los individuos con mayor riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 (no insulino-dependiente) la diabetes mellitus . Diabetologia 1992; 35 : 291 - 293 10 Drucker DJ. La biología de las hormonas incretinas . Metab Cell 2006; 3 : 153- 165

11 12 M Pendergrass, Bertoldo A, Bonadonna R, G Nucci, Mandarino L, Cobelli C, DeFronzo RA. transporte de glucosa muscular y la fosforilación en diabéticos tipo 2, los individuos no

diabéticos, y predispuestos genéticamente obesos . Am J Physiol Endocrinol Metab 2007; 292 : E92- E100

13 DeFronzo RA. Patogénesis de la diabetes tipo 2: implicaciones metabólicas y moleculares para la identificación de genes de la diabetes . Diabetes Rev 1997; 5 : 177- 269

14 OCHOA, Cesar. SANTANA. Sergio. Actualidades en la Fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2. Diabet Hoy Sal ( Agosto 2014) Vol. 15, Núm 2.

15 Fig. 2 RESPYN. Revista Salud Pública y NutriciónEdición Especial 3-2013. Conferencia. Actualidades de la Fisiopatología de la diabetes tipo II. Pag . 83

16 Baron AD, Schaeffer L, Shragg P, Kolterman OG. Papel de hiperglucagonemia en el mantenimiento del aumento de las tasas de la producción hepática de glucosa en diabéticos tipo II . Diabetes 1987; 36 : 274- 283

17 DeFronzo RA, Abdul-Ghani M. La inhibición de la reabsorción renal de glucosa: una nueva estrategia para lograr el control de la glucosa en la diabetes mellitus tipo 2 . Práctica Endocrina

18 DEFRONZO Ralph.American Diabetes Association. From the Triumvirate to the Ominous Octet: A New Paradigm for the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus. Diabetes. 2009 Apr; 58(4): 773–795.

19 DEFRONZO. Ralph. Triunvinato al Octeto Ominoso de la Diabetes. OCHOA, Cesar. Fisiopatología de la Diabetes Tipos Dos en la Actualidad. Pag.97. Revista Salud Pública y Nutrición Edición Especial 3-2013.