Referat 4/ Tahun II Pembimbing : dr. Ahmad Rizal SpS(K), PhD Presentan
: dr. Frans Jobeth
DIAGNOSIS DAN TERAPI NEUROSIFILIS I. Diagnosis Neurosifilis
Untuk menegakkan diagnosis neurosifilis adalah suatu tantangan karena sampai saat ini tidak ada gold standard untuk diagnosis neurosifilis. Pemeriksaan analisis liquor cerebrospinalis (LCS) sangat diperlukan, namun indikasi untuk melakukan pemeriksaan LCS masih menjadi isu yang sering diperdebatkan. Pengenalan klinis neurosifilis yang baik dapat membantu kita menegakkan diagnosis neurosifilis, namun untuk konfirmasi diagnosis neurosifilis diperlukan beberapa pemeriksaan penunjang. Beberapa modal pemeriksaan penunjang yang dapat dapat dilakukan pada sifilis secara umum dan neurosifilis secara khusus. 1 Diagnosis dapat ditegakkan dengan beberapa hal, diantaranya I.1. Klinis
Neurosifilis umumnya bermanifestasi dalam 10 – 20 tahun setelah terinfeksi. Neurosifilis terdiri dari beberapa bentuk diantaranya: 1. Neurosifilis Asimptomatik 2 Pemeriksaan serologi reaktif tidak ada tanda dan gejala kerusakan susunan saraf pusat. Pemeriksaan analisis LCS menunjukkan kenaikan sel, protein total, dan tes serologi reaktif. 2. Neurosifilis Meningovaskuler 3,4 Terdapat tanda dan gejala kerusakan susunan saraf pusat, berupa kerusakan pembuluh darah serebrum, infark dan ensefalomalasia dengan tanda-tanda adanya fokus neurologis sesuai
1
dengan ukuran dan lokasi lesi. Pemeriksaan analisis LCS menunjukkan kenaikan sel, protein total, dan tes serologi reaktif. 3. Neurosifilis Parenkimatosa, yang terdiri dari paresis dan tabes dorsalis.5,6 Paresis (General Paresis) Tanda dan gejala paresis sangat banyak dan selalu menunjukkan penyebaran kerusakan parenkimatosa perubahan sifat diri dapat terjadi, mulai dari yang ringan hingga psikotik. Terdapat tanda-tanda fokus neurologis. Pemeriksaan analisis LCS menunjukkan kenaikan sel, protein total, dan tes serologi reaktif. Kata PARESIS sendiri digunakan untuk mendeskripsikan gejala klinis dari General paresis, yaitu:
Personality
A ffect
R eflexes R eflexes (hyperactive)
E ye ye (eg, Argyll Robertson pupils)
S ensorium ensorium (eg, illusions, delusions, hallucinations) I ntellect ntellect (eg, decreased recent r ecent memory, orientation, calculations, judgment, insight) S peech peech
Tabes dorsalis : Tanda dan gejala pertama tabes dorsalis akibat degenerasi kolumna posterior adalah parestesia, ataksia, arefleksia, gangguan kandungan kemih impotensi, dan perasaan nyeri seperti dipotong-potong, pemeriksaan analisis LCS abnormal pada hampir semua penderita dan pemeriksaan serologis sebagian menunjukkan reaktif. 2
Selain bentuk di atas terdapat beberapa bentuk klinis lain dari neurosifilis diantaranya: a. Meningitis sifilis akut3 Pada pasien dapat ditemukan tanda iritasi meningen,disertai gejala lain seperti nyeri kepala, muntah. Demam jarang terjadi. Pasien juga dapat mengalami gangguan saraf otak berupa penjeratan,paling sering saraf otak ke 3,5 dan 6. b. Sifilis Okular 3 Gejala
sifilis
okular
termasuk:
anterior
uveitis
or
panuveitis
(granulomatous
or
nongranulomatous), retinitis, retinal vasculitis, vitreitis, and papillitis. Pasien sering mengeluhkan fotofobia dan pandangan kabur. I.2. Pemeriksaan Penunjang I.2.1 Pemeriksaan serologi darah (serum)
Pemeriksaan serologi dari darah tidak dapat digunakan untuk menegakkan diagnosis neurosifilis. Kegunaannya hanya sebagai screening pada pasien-pasien yang kita duga menderita sifilis. Jika serologi darah positif, disertai dengan tanda dan gejala klinis dari neurosifilis, hal ini akan semakin menguatkan indikasi untuk melakukan pemeriksaan lumbal pungsi. Saat tubuh kita terinfeksi oleh mikroorganisme Treponema Pallidum yang bermanifestasi sbagai sifilis, 2 kelompok antibodi akan terbentuk, yaitu antibodi yang akan bereaksi dengan antigen non treponema dan antibodi yang akan bereaksi dengan antigen spesifik dari Treponema Pallidum. Antibodi yang bereaksi dengan antigen non treponema dapat ditemukan pada bentuk penyakit yang aktif dan biasanya kadar nya akan menurun seiring dengan keberhasilan penyakit ataupun perjalanan penyakit (masuk fase laten),
3
sedangkan antibodi terhadap antigen spesifik treponema pallidum akan bertahan untuk waktu yang sangat panjang bahkan dapat menetap seumur hidup walaupun infeksi sudah berhasil diobati.7,8,9 Oleh sebab itu tes serologi yang dapat digunakan sebagai screening atau penapisan adalah treponema tes dan non treponema tes. Non treponema tes akan mengukur respon tubuh yang terinfeksi terhadap antigen non-treponema seperti cardiolipin dan lechitin yang dilepaskan dari sel yang rusak ataupun material lepoprotein yang langsung terlepas dari treponema pallidum. Sedangkan Treponema test mengukur respon tubuh atau antibodi yang langsung bereaksi langsung terhadap treponema pallidum. 7,8 Beberapa pemeriksaan serologi yang kita kenal antara lain: 1. Tes Nontreponemal Pada tes ini digunakan antigen tidak spesifik yaitu kardiolipin yang dikombinasikan dengan lesitin dan kolesterol, karena itu tes ini dapat memberi reaksi Biologik Semu (RBS) atau Biologic Fase Positive (BFP).10 Tes ini mendeteksi antibodi IgG dan IgM antilipid yang dibentuk oleh tubuh sebagai respons terhadap lipid yang terdapat pada permukaan sel treponema. Tes nontreponemal untuk diagnosis sifilis dapat berupa tes flokulasi yang menggunakan kardiolipin, lesitin dan kholesterol sebagai antigen. Salah satu tes nontreponemal, misalnya VDRL memakai formula antigen yang terdiri dari kardiolipin 0,03%, kholesterol 0,9% dan lesitin ± 0,21%. Tes VDRL dimanfaatkan untuk penapisan atau screening dan untuk menilai hasil pengobatan. Selain hasil reaktif, nonreaktif atau reaktif lemah, tes VDRL juga memberikan hasil kuantitatif, yaitu dalam bentuk titer, misalnya ½, ¼, 1/8, 1/16 dan seterusnya. Contoh tes nontreponemal : 1. Tes fiksasi komplemen : Wasserman (WR), Kolmer.
4
2. Tes flokulasi : VDRL (Venereal Disease Research Laboratories), Kahn, RPR (Rapid Plasma Reagin), ART (Automated Reagin Test) dan RST (Reagin Screen Test). Di antara testes tersebut, yang dianjurkan ialah VDRL dan RPR secara kuantitatif, karena secara teknis lebih mudah dan lebih cepat daripada tes fiksasi komplemen, lebih sensitif daripada tes Kolmer/Wasserman dan baik untuk menilai respon terapi. Dasar dari pemeriksaan VDRL adalah bahwa tubuh memproduksi antibodi saat terinfeksi oleh mikroorganisme tertentu, dan pada tes ini, antibodi dideteksi dengan memasukkan antigen ke dalam tubuh pasien sehingga nantinya terdapat hasil yang positif dari reaksi antigen-antibodi tersebut. Pemeriksaan ini adalah pemeriksaan yang kualitatif untuk screening sifilis.10 2. Tes Treponemal Tes ini menggunakan fragmen atau seluruh bagian T. pallidum sebagai bahan antigen. Dibandingkan dengan tes non-treponemal, tes ini lebih tidak praktis untuk dikerjakan. Akan tetapi, tes ini memiliki sensitivitas yang lebih tinggi pada fase primer dan lanjut namun memiliki spesifisitas yang rendah. Tes ini digunakan secara luas untuk mengkonfirmasi hasil tes non-treponemal yang reaktif
11
Tes ini bersifat spesifik dan dapat digolongkan menjadi empat kelompok : a. Tes imobilisasi : TPI (Treponemal pallidum Imobilization Test). b. Tes fiksasi komplemen : RPCF (Reiter Protein Complement Fixation Test) c. Tes imunofluoresen : FTA-Abs (Fluorecent Treponemal Antibody Absorption Test) ada 2 yakni IgM dan IgG; FTA-Abs DS (Fluorecent Treponemal Antibody Absorption Double Staining Test). d. Tes hemaglutinasi : TPHA (Treponemal pallidum Haemoglutination Asssay); IgM SPHA (Solid-phase Hemabsorption Assay); HATTS (Hemagglutination Treponemal Test for Syphilis); MHA-TP (Microhemagglutination Assay for Antibodies to treponema pallidum)
5
FTA-Abs merupakan tes antibodi imunofluoresensi tidak langsung. Serum yang akan dites diencerkan 1/5 dalam sorben, yaitu ekstrak hasil kultur T. pallidum strain Reiter. Sorben akan menyerap antibodi treponema nonpatogen yang diperkirakan ada dalam serum pasien. Kemudian serum diteteskan pada gelas objek yang pada permukaannya telah terfiksasi antigen T. pallidum. Terakhir diteteskan konjugat berupa globulin antihuman yang telah dilabel dengan fluoresin. Jika di dalam serum pasien terdapat antibodi spesifik terhadap T. pallidum, maka kuman akan terlihat bersinar dibawah mikroskop fluoresensi. Tes ini sangat sensitif, sehingga memerlukan kontrol. 12 FTA-Abs paling sensitif (90%), terdapat 2 macam yaitu untuk IgM dan IgG yang sudah positif pada waktu timbul kelainan Stadium I. IgM sangat reaktif pada sifilis dini, pada terapi yang berhasil titer IgM cepat turun, sedangkan IgG lambat. IgM penting untuk mendiagnosis sifilis kongenital.12 TPHA merupakan tes treponemal yang menerapkan teknik hemaglutinasi tidak langsung untuk mendeteksi antibodi spesifik terhadap T. pallidum. Dalam tes ini dipakai sel darah merah unggas yang dilapisi dengan komponen T. pallidum. jika serum pasien mengandung antibodi spesifik terhadap T. pallidum, maka akan terjadi hemaglutinasi dan membentuk pola yang khas pada pelat mikrotitrasi. Tes ini dimulai dengan titer 1/80, 1/160, 1/320 dan seterusnya.
11
I9S IgM SPHA merupakan tes yang relatif baru. Sebagai antiserum ialah cincin spesifik u dan reagin TPHA. Secara teknis lebih mudah daripada FTA-Abs IgM. Maksud tes ini ialah untuk mendeteksi secara cepat IgM yang spesifik terhadap T. Pallidum dan memegang peranan penting untuk membantu diagnosis neurosifilis. Jika titernya melebihi 2560, artinya menyokong diagnosis aktif. Tes serologi serum atau darah tidak dapat menegakkan diagnosis neurosifilis, namun dapat digunakan sebagai tes penapisan untuk sifilis. Sensitivitas VDRL dan RPR untuk sifilis
6
primer sekitar 78-86%, sifilis sekunder 100%, dan sifilis tersier 95-98%. Spesifisitas nya 85-99%. Sementara pemeriksaan TPHA atau FTA Abs memiliki sensitivitas 95-100% dan spesifisitas 96%.13
I.2.2 Pemeriksaan Serologi LCS
Centers for Disease Control and Prevention (CDC) merekomendasikan pemeriksaan CSS pada pasien dengan gejala / tanda neurologis dan oftalmikus, kejadian Stadium III aktif ( misalnya aortitis, guma, iritis), kegagalan terapi, infeksi HIV dengan sifilis laten atau sifilis dengan durasi yang tidak diketahui (PL dilakukan sebelum terapi penisilin). Pungsi lumbal juga diindikasikan untuk semua pasien dengan sifilis laten dan tes serologi non-treponemal ≥1:32dan CD4 kurang dari atau sama dengan 350. Jika hasil pemeriksaan CSS menunjukan abnormalitas yang sesuai neurosifilis, terapi untuk neurosifilis direkomendasikan. Pada pasien terinfeksi HIV terjadi peningkatan risiko neurosifilis, kegagalan terapi dan relaps, namun angka prevalensi yang pasti masih belum diketahui. Diagnosis neurosifilis pada pasien infeksi HIV sulit, karena pengaruh sifilis dan HIV terhadap CSS menyebabkan abnormalitas CSS.14,23 Cairan serebrospinal (CSS) dengan pleiositosis >5 sel/μL dan peningkatan kadar protein mendukung neurosifilis. Namun, infeksi HIV sendiri dapat menyebabkan pleiositosis dan peningkatan konsentrasi protein yang mungkin tidak dapat dibedakan dengan neurosifilis. Pleiositosis >20 sel/μL lebih mungkin disebabkan oleh infeksi spirochaeta daripada infeksi HIV.14,15,16 Pemeriksaan serologi LCS yang biasa dilakukan untuk menegakkan diagnosis neurosifilis adalah: 1. VDRL CSS Titer VDRL-CSS yang reaktif mengkonfirmasi diagnosis neurosifilis. Pemeriksaan ini sangat spesifik, namun kurang sensitif. Nilai sensitivitasnya hanya 39%-50% dan spesifisitas nya mencapai 90%. Hasil positif palsu titer VDRL - CSS terjadi karena kontaminasi darah
7
pada trauma PL. Meskipun terdapat keterbatasan pemeriksaan VDRL-CSS, namun pemeriksaan ini dapat dijadikan tes acuan untuk diagnosis neurosifilis secara laboratoris.14,15 Pemeriksaan VDRL adalah pemeriksaan serologi yang memiliki nilai spesifisitas tinggi untuk menegakkan diagnosis neurosifilis. Namun tes ini memiliki nilai sensitivitas yang rendah. Tes ini menunjukkan hasil negatif mencapai 50% dari pasien dengan neurosifilis. Oleh karena itu hasil tes VDRL-CSS yang negatif tidak otomatis menyingkirkan diagnosis neurosifilis. Hasil VDRL-CSS yang reaktif yang bebas dari kontaminasi darah atau cairan lainnya biasanya mengindikasikan adanya infeksi lama ataupun infeksi sifilis yang baru di sistem saraf pusat. Hasil VDRL-CSS yang non reaktif mengindikasikan bahwa pasie n tidak menderita neurosifilis. Namun, hasil negatif dapat terjadi pada pasien dengan neurosifilis. Tes treponema CSS memiliki sensitivitas yang tinggi. Hasil non reaktif dapat menyingkirkan diagnosis neurosifilis, tapi hasil positif selalu memiliki nilai diagnosis untuk neurosifilis. Namun, pada pasien yang disertai infeksi HIV, sangat sulit untuk menegakkan diagnosis neurosifilis dengan berdasarkan pada perubahan nilai CSS. Pada kasus seperti ini, pemeriksaan PCR mungkin diperlukan. Hasil VDRL-CSS yang reaktif atau CSS yang abnormal dan tidak disebabkan karena penyebab lain, memerlukan pengobatan untuk neurosifilis.17,18 Untuk membatasi pemeriksaan VDRL-CSS, serum dari pasien harus terlebih dahulu reaktif untuk pemeriksaan tes treponema. Pemeriksaan fluorescent treponemal antibodyabsorption double staining [FTA-ABS (DS)] digunakan untuk konfirmasi ada atau tidaknya infeksi sifilis yang baru atau lama. Pemeriksaan FTA-ABS (DS) dilakukan bila ada permintaan khusus dan pemeriksaan serum untuk non treponema tes menunjukkan hasil yang hampir sama. Pada pasien neurosifilis, pemeriksaan ulang serologi CSS dilakukan setiap interval 6 bulan sekali, sampai hasilnya stabil. Angka yang abnormal di CSS seperti jumlah sel dan protein harus menurun dalam 6 bulan pertama jika tidak ada penyakit lain yang 8
menyerang sistem saraf pusat, namun hasil VDRL-CSS akan tetap positif sampai 2 tahun terakhir. Jika jumlah sel CSS tidak normal, atau VDRL-CSS masih reaktif setelah 2 tahun dan tidak ada penyebab lain maka pasien harus dievaluasi dan dilakukan pengobatan ulang untuk neurosifilis.19 Hasil false positif dapat terjadi pada keadaan seperti usia lanjut, kehamilan, pecandu obat, keganasan, penyakit autoimun seperti sistemik lupus eritematosus atau rheumatoid artritis, pada infeksi virus (hepatitis, infectious mononucleiosis, pneumonia viral, measles), infeksi protozoa atau infeksi mycoplasma. Hasil false negatif terjadi pada reaksi prozone. Dimana kadar antibodi yang terbentuk di dalam tubuh terlalu banyak di dalam tubuh, sehingga mengganggu reaksi tes yang dilakukan.
20
2. TPHA CSS Hasil TPHA negatif pada LCS memiliki nilai prediksi negatif yang tinggi. Hasil positif dapat terjadi bila ada antibodi yang melewati atau bocor melalui sawar darah otak ke dalam CSS. Namun TPHA CSS memiliki nilai sensitivitas yang tinggi. Pada suatu penelitian yang dilakukan pada pasien dengan neurosifilis, semua pasien menunjukkan hasil positif untuk TPHA CSS. Oleh karena itu luger dkk, berpendapat bahwa nilai TPHA CSS yang reaktif memiliki arti diagnostik untuk neurosifilis dan hasil non reaktif dari pemeriksaan TPHA CSS dapat mengeksklusi diagnosis neurosifilis. 21 Pemeriksaan TPHA CSS merefleksikan dan berhubungan erat dengan fungsi sawar darah otak sebagai barier atau pertahanan terhadap antibodi dari treponema pallidum. Hasil positif bisa saja terjadi akibat kebocoran ataupun transudasi plasma yang mengandung antibodi spesifik terhadap treponema paliidum ke dalam cairan serebrospinal. Dalam hal ini false positif dapat terjadi.
9
3. Fluorescent treponemal antibody absorption test (FTA - abs) CSS Beberapa ahli merekomendasikan pemeriksaan fluorescent treponemal antibody absorption test (FTA - abs) untuk CSS. Pemeriksaan ini kurang spesifik untuk neurosifilis dibandingkan dengan VDRL-CSS, tetapi lebih sensitif. Sehingga beberapa ahli mengambil kesimpulan bahwa hasil CSS FTA-abs negatif menyingkirkan diagnosis neurosifilis. 1,22 4. 19S-IgM Solid Phase Hemadsorption (SPHA) 19S-IgM antibodi spesifik untuk Treponema Pallidum dapat dideteksi dengan pemeriksaan 19S-IgM SPHA. Pemeriksaan ini sangat tergantung antigen yang digunakan untuk pemeriksaan (antigen dependent) dan hasil yang reaktif mengindikasikan perlunya dilakukan langsung pengobatan untuk neurosifilis. Namun tetap saja pemeriksaan ini sensitif tapi tidak spesifik untuk neurosifilis seperti pemer iksaan tes treponema yang lain.1
Pemeriksaan Serologi CSS pada pasien HIV dengan neurosifilis.
Dalam 1 tahun pleiositosis dan titer VDRL-CSS akan normal pada pasien tanpa infeksi HIV dengan terapi standar neurosifilis menggunakan rejimen penisilin. Sementara itu pasien dengan infeksi HIV, hitung jumlah leukosit, kadar protein, dan titer VDRL dalam CSS menjadi normal secara perlahan. Titer VDRL-CSS kecil kemungkinannya untuk normal setelah terapi standar penisilin. Dan titer VDRL-CSS lebih sulit untuk kembali normal jika jumlah CD4+ ≤200 /μL dibandingkan dengan jumlah CD4+ >200 /μL. Oleh karena itu pada pasien sifilis dengan infeksi HIV, sulit menyingkirkan kegagalan terapi sehingga diindikasikan pemberian rejimen terapi yang lebih intensif. 14 Treponema pallidum tidak dapat dikultur langsung dari CSS, sehingga keberhasilan terapi neurosifilis dilihat dari normalisasi petanda CSS yaitu jumlah leukosit, kadar protein dan titer VDRL. Kadar protein CSS tidak terlalu baik untuk dijadikan indikator keberhasilan terapi neurosifilis karena menurun lebih perlahan dibandingkan jumlah leukosit dan titer
10
VDRL. Titer VDRL-CSS reaktif yang menetap setelah terapi tidak terlalu penting dalam menilai respons terhadap terapi dibandingkan hitung jumlah leukosit. Menurut CDC, keberhasilan terapi dilihat dari penurunan jumlah leukosit dalam 6 bulan dan normalisasi kadar CSS yang lainnya dalam 2 tahun. Namun, besarnya angka penurunan belum diketahui dengan pasti Diagnosis Neurosifilis yang akurat selalu menjadi masalah yang dihadapi, seperti tanda-tanda klinis yang tidak patognomonik dan sensitivitas dan spesifisitas laboratorium yang tidak jelas. Ketidakpastian tentang diagnosis diperparah oleh fakta bahwa manifestasi dari neurosifilis telah banyak berubah dengan meluasnya penggunaan antibiotik. Pada era pre-penicillin, neurosifilis didiagnosis berdasarkann klinis. Diagnosis tersebut selanjutnya didukung oleh pemeriksaan serologis yang positif untuk sifilis dan deteksi adanya antibodi cardiolipin serta tes VDRL (Veneral Disease Research Laboratory) yang positif pada cairan liquor cerebrospinalis (LCS). Bila VDRL di LCS negatif, peningkatan jumlah sel atau protein dapat dijadikan hal yang mendukung diagnosis neurosifilis bila diikuti klinis yang jelas. Pada kasus neurosifilis yang asimptomatis, diagnosis ditegakkan berdasarkan hasil VDRL LCS yang positif. Secara sederhana, penegakan diagnosis ataupun untuk mengeksklusi adanya neurosifilis atau tidak didasarkan pada hasil tes VDRL LCS yang positif atau tidak. 24,25 Pada tahun 1972, Hooshmand et al melaporkan beberapa kasus dimana diagnosis neurosifilis ditegakkan berdasarkan 2 hal:22 1. Kecurigaan secara klinis ditambah dengan hasil positif FTA-Abs (Fluorecent Treponemal Antibody Absorption Test) serum. Saat ini FTA-Abs mulai digantikan dengan pemeriksaan tes MHA-TP (Microheamagglutinin Treponema Pallidum) yang mendeteksi protein dinding luar sel dari Treponema pallidum, dan sekali hasilnya positif akan dapat dideteksi seterusnya seumur hidup. 11
2. Hasil positif FTA-Abs pada LCS ditambah dengan adanya hasil LCS abnormal yang lain dan pemeriksaan neurologis yang abnormal dan kemungkinan penyebab lain sudah disingkirkan. Namun pemeriksaan MHA-TP pada LCS tidak dapat diterima sebagai modal diagnostik karena sangat sensitif, difusi yang pasif dari protein plasma pada pasien dengan serum MHATP yang positif akan menghasilkan hasil yang positif pada LCS, meskipun neurosifilis sebenarnya tidak terjadi. Hooshmand dkk menyatakan bahwa 100% dari pasien yang mereka teliti memiliki hasil positif FTA-Abs (Fluorecent Treponemal Antibody Absorption Test) LCS. Namun pada kenyataannya, tes ini tidak menjadi dasar yang valid untuk diagnosis neurosifilis.1,20,21 Banyak literatur yang dipublikasikan sebelum era munculnya HIV-AIDS, bahwa Konsensus menyatakan hasil tes VDRL yang positif pada LCS menjadi acuan penegakan diagnosis neurosifilis, pada hasil VDRL LCS yang negatif, kemungkinan neurosifilis sangat kecil, kecuali pada beberapa bentuk kasus neurosifilis yang jarang. Beberapa tahun sebelum HIV dikenal luas, kasus meningitis sifilis akut pada dewasa muda banyak dilaporkan, dan banyak diantara mereka sudah menerima terapi benzathine penicilline sebelumnya. Kejadian yang sering disebut sebagai neurorecurrence dimana neurosifilis muncul pada usia dewasa muda ini biasanya terjadi setelah 1 tahun menerima terapi yang tidak adekuat. Banyak ahli menyatakan bahwa pengobatan yang tidak adekuat pada pasien immunocompetent sama dengan pengobatan yang adekuat pada pasien immunocompromised.26,27 Pasien dengan infeksi HIV dengan neurosifilis yang awal biasanya menunjukkan manifestasi dengan keterlibatan saraf otak lebih dari satu tanpa disertai manifestasi neurologis lainnya, dan bentuk penyakit sifilis yang seperti ini biasanya menunjukkan hasil VDRL LCS yang negatif. 27,28 12
Berdasarkan hal-hal di atas maka diagnosis neurosifilis tidak dapat ditegakkan hanya berdasarkan satu modalitas saja, namun harus mempertimbangkan beberapa hal sehingga kita dapat menegakkan neurosifilis secara akurat. Namun banyak ahli berpendapat pada akhirnya bahwa hasil positif VDRL di LCS saat ini adalah hal yang paling kuat yang dapat mengkonfirmasi suatu diagnosis neurosifilis. Meskipun hasil false positif sering terjadi karena kontaminasi kontainer. Hasil serologi yang positif lain di dalam LCS seperti FTA-Abs juga dapat dijadikan acuan dengan manifestasi neurologi yang nyata. Pada akhirnya tidak ada Gold standard khusus untuk menegakkan diagnosis neurosifilis. Namun kombinasi dari klinis dan pemeriksaan penunjang yang tersedia dapat membantu kita menegakkan diagnosis neurosifilis mendekati akurat.
Sekuensi Algoritma Terbalik (The reverse sequence algorithm)
Meningkatnya ketersediaan pemeriksaan penunjang yang semakin maju dan innovatif, membuat sebuah urutan prosedur yang baru dalam hal screening atau diagnosis baik itu sifilis maupun neurosifilis.29 Sehingga sekarang algoritma urutan pemeriksaan penunjang untuk neurosifilis bertukar, disebut reverse sequence algorithm dimana sekarang tes treponema dilakukan terlebuh dahulu setelah itu dikonfirmasi dengan tes non treponema. Diperkirakan urutan prosedur pemeriksaan ini lebih efektif dan efisien. Sekuensi pemeriksaan ini dapat memfasilitasi identifikasi kasus sifilis laten, walaupun false positif mungkin terjadi.30,31 Pemakaian cara metode baru ini membuat jumlah pasien serodiscordant ( hasil treponema tes positif dan tes nontreponema negatif) meningkat. Hal ini dapat terjadi karena 1) Hasil positif palsu (false positif), 2) Sifilis primer fase awal, 3) Fenomena prozone, 4) Pengobatan sifilis yang adekuat, 5) Sifilis yang tidak diobati dalam jangka waktu panjang. Jika hal ini terjadi, maka tes treponema kedua (sebaiknya pemeriksaan yang berbeda) harus dilakukan untuk menyingkirkan kemungkinan pertama. Pasien dengan tes treponema yang
13
positif dan tes non treponema yang negatif dengan riwayat pengobatan sifilis biasanya tidak memerlukan pengobatan lagi kecuali bila ada indikasi terjadinya re-infeksi. 30,32 Pasien dengan serologi yang serodiscordan dan tidakada riwayat pengobatan sifilis, harus dikaji secara klinis dan diobati dengan sesuai bila tanda dan gejala aktif sifilis muncul. Jika tidak terdapat tanda dan gejala pasien harus diobati dengan benzathine penicilline 2,4 megaunit setiap minggu. 33
14
II. Terapi Neurosifilis
Terapi ini diterapkan pada semua stadium sifilis dengan gejala neurologis dan okular atau pemeriksaan CSS neurosifilis. Idealnya pasien dirawat dan diberikan penisilin IV dalam pengawasan
ketat.
Pasien
dengan
alergi
penisilin
jika
memungkinkan
dilakukan
desensitisasi.28 II.1 Penicillin
Terapi lini pertama adalah kristal penisilin G dalam aqua, 18-24 juta unit perhari (3-4 juta unit setiap 4 jam, atau infus kontinu), selama 10-14 hari.4. Rejimen alternatif dapat diberikan penisilin prokain, 2-2,4 juta unit, IM, sekali sehari, ditambahkan probenesid 500 mg, oral, 4x/hari, selama 10-17 hari. 7,12,13 Dapat juga diberikan benzil penisilin, 1,8-2,4 juta unit perhari (0,3-0,4 juta unit setiap 4 jam, atau infus kontinu), selama 17 hari. 21,28 Pada suatu penelitian, menunjukkan bahwa treponema pallidum dapat bertahan di dalam CSS setelah diberikan pengobatan 1,2 juta unit benzathine penicillin selama 1 minggu. Injeksi dari 600.000 IU procaine penicilline per hari juga tidak terbukti memiliki efek treponemicidal. Hal ini membuat para ahli mencoba mencari dosis yang adekuat untuk pengobatan neurosifilis. Pemberian benzyl penicillin G yang larut air (water soluble) dosis tinggi 2-4 megaunit secara intravena selama 10 hari terbukti memiliki efek yang baik demikian juga dengan pemberian injeksi 2,4 juta IU benzathine penicillin selama 7 hari juga terbukti efektif dalam terapi neurosifilis.21,28,33 Penisilin bersifat bakterisid dan bekerja secara dengan cara menghambat sintesis dinding sel. Obat ini berdifusi dengan baik di jaringan dan cairan tubuh manusia, tapi penetrasi kedalam cairan otak kurang baik kecuali jika selaput otak mengalami infeksi.obat ini diekskresi ke urin dalam kadar terapeutik. Probenesid menghambat ekskresi penisilin oleh tubulus ginjal sehingga kadar dalam darah lebih tinggi dan masa kerjanya lebih panjang. Efek samping yang terpenting adalah reaksi yang dapat menimbulkan urtikaria, dan kadang15
kadang reaksi anafilaksis dapat menjadi fatal. Pasien yang alergi terhadap suatu penisilin biasanya alergi terhadap semua turunan penisilin karena hipersensitifitas ditentukan oleh struktur dasar penisilin.33 II.2 Doksisiklin
Lini kedua adalah doksisiklin 200mg, oral, 2x/hari, selama 28 hari atau amoksisilin 2g, oral, 3x/hari ditambahkan probenesid 500mg, oral, 4x/hari, selama 28 hari. Doksisiklin (doxycycline) adalah antibiotik spektrum luas yang termasuk golongan antibiotik tetrasiklin. Obat ini bekerja dengan cara menghambat sintesis protein dengan mekanisme mengikat sub unit 30s ribosom bakteri sehingga introduksi asam amino pada rantai peptida yang baru terbentuk tidak terjadi.25 Pada suatu penelitian denga populasi studi yang kecil menunjukkan penetrasi doksisiklin ke dalam CSF yang cukup baik. Oleh karena itu obat ini dapat digunakan sebagai alternatif terapi neurosifilis, khususnya pada pasien yang alergi terhadap penisilin.34
II.3 Ceftriaxone
Rekomendasi terapi untuk neurosifilis adalah penicillin. Penggunaan doksisiklin dan amoxycillin sebagai alternatif tidak memberikan hasil yang terlalu memuaskan karena pemberiannya secara oral. Berdasarkan CDC Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines Tahun 2002 salah satu obat yang direkomendasikan khususnya jika pasien alergi terhadap penicillin adalah Ceftriaxone. Ceftriaxone terbukti memiliki daya menembus sawar darah otak yang baik. Dosis 1 gram ceftriaxone dapat mencapai level di atas MIC (Minimum Inhibitory Concentration) untuk treponema pallidum 0,0006µg/ml. Ceftriaxon juga berbeda 16
dari golongan sefalosporin lain dengan memiliki waktu paruh serum yang panjang yaitu 7 jam.35,36 Namun, pemakaian ceftriaxone secara intramuskular tidak efektif untuk neurosifilis. Pada suatu studi retrospektif dari pasien-pasien yang menderita HIV yang mendapat ceftriaxone untuk kondisi neurosifilis asimptomatik kegagalan terapi mencapai 23%. Namun suatu studi lain menyatakan bahwa ceftriaxone justru dapat digunakan pada pasien dengan infeksi HIV yang menderita neurosifilis sebagai komplikasi awal dari sifilis.37 Pada suatu penelitian tahun 2000 dimana membandingkan efek antara ceftriaxone intravena atau intramuskular dengan penicillin intramuskular, dari 30 subjek penelitian yang terlibat tidak didapatkan perbedaan yang berarti antara 2 kelompok studi ter sebut.
Pada suatu penelitian lain di kanada membandingkan keefektifan terapi tetrasiklin dan kloramfenikol sebagai alternatif terapi pengganti penisilin pada pasien alergi penisilin dikatakan bahwa kloramfenikol dapat digunakan sebagai alternatif terapi karena efek menembus sawar darah otak yang baik dari kloramfenikol. Namun karena efek samping kloramfenikol yang dapat mengakibatkan anemia aplastik, pemakaian kloramfenikol tidak dianjurkan lagi. Seluruh pasien dengan neurosifilis dipertimbangkan untuk pemberian kortikosteroid pada awal terapi untuk menghindari reaksi Jarisch-Herxheimer.27 Bordon dkk. 28 melaporkan bahwa penisilin merupakan terapi efektif untuk pasien sifilis dengan infeksi HIV pada semua
17
stadium. Setelah terapi, seluruh pasien menjadi asimtomatik dan titer tes RPR menjadi negatif atau menurun. Penatalaksanaan Neurosifilis pada pasien dengan Infeksi HIV
Walaupun beberapa panduan terapi merekomendasikan rejimen yang sama untuk pasien dengan HIV dan pasien tanpa HIV, perdebatan berpusat pada terapi atau obat yang mana yang memberikan efek yang lebih baik secara klinis dan perbaikan secara serologi untuk pasien neurosifilis dengan infeksi HIV
23,38,39
Predileksi dari perkembangan neurosifilis
simptomatik fase awal di antara pasien dengan infeksi HIV dan data yang menunjukkan bahwa dosis tunggal 2,4 Mega Unit benzathine penicilline G (BPG) tidak cukup untuk membasmi Treponema Pallidum dari CSF pada pasien HIV dengan sifilis mewarnai perdebatan ini.40,41,42 Saat ini para ahli tertarik menilai penggunaan terapi pemberian 3 dosis Benzathine Penicilline 2,4 Mega Unit secara intramuskular dibandingkan dosis tunggal. Pada awal tanun 1980, penggunaan 3 dosis dilarang karena hasilnya tidak konsisten mencapai efek treponemasidil dalam CSF.43,44 Dari 2 penelitian terakhir, penelitian prospektif mutisenter di Taiwan yang membandingkan penggunaan 1 dosis deibandingkan 3 dosis Benzathine Penicilline G dan penelitian retrospektif dari US Military HIV Natural History Study menyatakan bahwa tidak ada perbedaan yang berarti dari penggunaan dosis tunggal atau 3 dosis pada pasien dengan infeksi HIV. Namun pedoman terapi di Amerika Serikat tetap merekomendasikan penggunaan terapi memakai 3 dosis Benzathine Penicilline G pada pasien HIV Dowell ME dan Marra CM dkk pada tahun 2000 juga melakukan penelitian dengan memakai ceftriaxone 1-2gr/hari selama 10 hari untuk terapi pada pasien neurosifilis yang disertai infeksi HIV. Dari 7 pasien yang diteliti, 5 pasien respon terhadap terapi dilihat dari klinis dan pemeriksaan serologi CSS. 35,37
18
Beberapa ahli berpendapat bahwa pemberian antiretroviral yang efektif untuk melawan efek immunosupresi dari infeksi HIV akan membantu untuk mengurangi angka terjadinya komplikasi neurologis pada pasien HIV.
28
III. Reaksi Jarisch-Herxheimer
Reaksi Jarisch-Herxheimer merupakan respons sistemik akut yang berhubungan dengan pelepasan antigen treponemal dan endotoksin setelah pengobatan dalam 24 jam. Biasanya dimulai 2-8 jam setelah pengobatan penisilin dosis pertama. Lebih sering terjadi pada sifilis dini dibandingkan sifilis lanjut. Reaksi tersebut tidak terlalu berbahaya, kecuali terdapat keterlibatan neurologis, oftalmologis, ataupun terjadi pada wanita hamil (dapat menyebabkan fetal distress ataupun kelahiran prematur). Angka kejadiannya lebih sering pada pasien terinfeksi HIV. Rolf dkk.melaporkan reaksi Jarisch-Herxheimer terjadi pada 22% pasien terinfeksi HIV, dibandingkan hanya 12% pada pasien tanpa infeksi HIV. Gejala menyerupai flu yaitu demam, malaise, artralgia, kecenderungan limfadenopati, perburukan ruam kulit dan lesi mukokutan. Reaksi akan menyembuh dalam 24 jam. 27,45 Reaksi ini dapat dihindari dengan pemberian prednison 10-20mg, 3x sehari, selama 3 hari, dimulai 24 jam sebelum terapi sifilis diberikan.
IV. Follow Up
Pasien dengan neurosifilis dan pada pemeriksaan cairan cerebrospinal nya tidak normal, harus dilakukan lumbal pungsi ulang dengan interval 6 bulan setelah dilakukan terapi yang efektif. Pemeriksaan lumbal pungsi ini dilakukan sampai diketahui nilai CSS normal. Yang menjadi ukuran nilai utama adalah jumlas sel dalam CSS. Biasanya jumlah sel akan mulai normal setelah bulan ke 6. 45,46 Nilai protein CSS juga akan mulai turun perlahan dalam waktu 6 bulan pertama, namun dapat mencapai waktu 2 tahun sampai niali nya normal. Titer VDRL CSS juga seharusnya menurun (sekitar 4 kali lipat dalam waktu setahun) jika pada 19
awal pemeriksaan didapatkan titernya tinggi. Mungkin memerlukan waktu tahunan sampai VDRL CSS kembali ke nilai normal (Serokonversi). Jika VDRL CSS masih reaktif setelah pengobatan lengkap, hal ini mungkin dapat dijadikan indikasi perlunya dilakukan pemberian terapi ulang. Namun jika pleositosis dan peningkatan protein sudah kembali ke nilai normal dan tidak ada peningkatan titer CSS VDRL pemberian terapi ulang tidak terbukti efektif. 47,48 Semua parameter CSS akan kembali ke nilai normal lebih lambat pada pasien dengan koinfeksi HIV. Pasien-pasien yang gagal mengalami penurunan antibodi titer tes VDRL CSS sebanyak 4 kali lipat dari sebelumnya setelah diberikan terapi yang sesuai disebut serofast. Keadaan ini banyak ditemukan pada pasien neurosifilis dengan infeksi HIV. Kemungkinan kegagalan terapi harus dipertimbangkan bila terdapat hal-hal berikut: adanya perburukan klinis yang progresif, peningkatan RPR/VDRL lebih dari 2 kali lipat pengenceran atau pleositosis tidak kembali normal, dan titer VDRL CSS tidak menurun lebih dari 4 kali dalam waktu 6-12 bulan. 48,49
20
Daftar Pustaka
1. Harding AS, Ghanem KG. The performance of cerebrospinal fluid treponemalspecific antibody tests in neurosyphilis: a systematic review. Sex Transm Dis. 2012 Apr. 39(4):291-7. 2. Marra CM, Maxwell CL, Smith SL, et al. Cerebrospinal fluid abnormalities in patients with syphilis: association with clinical and laboratory features. J Infect Dis. 2004 Feb 1. 189(3):369-76 3. Holmes MD, Brant-Zawadzki MM, Simon RP. Clinical features of meningovascular syphilis. Neurology. 1984 Apr. 34(4):553-6. 4. Gaud S, Sauvee M, Muresan M, Gospodaru N, Foscolo S, Debouverie M. [Left mesiotemporal lesions and anterograde memory impairement: a case of neurosyphilis]. Rev Neurol (Paris). 2011 Nov. 167(11):833-6. 5. Obi K, Tsuchiya K, Anno M, Ohta S, Nakamura R, Akiyama H. [Autopsy case of meningovascular neurosyphilis associated with Fischer's plaques]. Brain Nerve. 2007 Jul. 59(7):797-803. 6. Yao Y, Huang E, Xie B, Cheng Y. Neurosyphilis presenting with psychotic s ymptoms and status epilepticus. 7. Matthews HM, Yang TK, Jenking HM. Lipid compositionof Treponema pallidum (Nichols virulent strain) Infect Immun. 1979;24:713 – 9. [PMC free article] [PubMed] 8. Larsen SA, Steiner BM, Rudolph AH. Laboratory diagnosis and interpretation of tests for syphilis. Clin Microbiol Rev. 1995;8:1 – 21. [PMC free article] [PubMed] 9. Reiner BS, Mann LM, Tholcken CA, Waite RT, Woods GL. Use of the Treponema pallidum-specific captia syphilis IgG assay in conjuction with the rapid plasma regain to test for syphilis. J Clin Microbiol. 1997;35:1141 – 3. [PMC free article] [PubMed] 10. Partogi, Donna. 2008. Evaluasi Beberapa Tes Treponemal Terhadap Sifilis. Departemen Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin FK USU. Medan 11. Fahmi, Sjaiful, dkk. 2007. Penyakit Menular Seksual edisi Kedua. Jakarta. FKUI 12. Djuanda, Adhi, dkk. 2007. Ilmu Penyakit Kulit dan Kelamin Edisi Kelima. Jakarta. 13. [Guideline] U.S. Preventive Services Task Force. Screening for Syphilis Infection. Recommendation Statement. 2004 14. Chan DJ. Syphilis and HIV co-infection: when is lumbar puncture indicated ?. Current HIV Research 2005; 3: 95-98. 21
15. AIDS Education & Training Centers National Resource Center. Clinical manual for management of the HIV-infected adult, 2005 edition. Terakhir diperbarui 2006. Tersedia dari: http://www.aidsetc.or 16. Marra CM, Tantalo LC, Maxwell CL, Dougherty K, Wood B. Alternative serebropinal fluid tests to diagnose neurosyphilis in HIV-infected individuals. American Academy of Neurology 2004; 63: 110-14 17. el-Zaatari MM, Martens MG, Anderson GD. Incidence of prozone phenomenon in syphilis serology. Obstet Gynecol. 1994;84:609 – 12. [PubMed] 18. Young H. Syphilis, serology. Dermatol Clin. 1998;16:691 – 8. [PubMed] 19. Musher DM. Syphilis, neurosyphylis, penicillin and AIDS. J Infect Dis. 1991;163:1201 – 6 20. Larsen S.A., Hunter E.F. & Kraus S.J., (1990). A Manual of tests for syphilis, (8th Ed.) Washington, DC : American Public Health Association, pp.191 ISBN 0875531741 21. Center for disease control and prevention. 1998 Sexually transmitted disease treatment guidelines. Morbidity and Mortality weekly report (MMWR) 1998;47:28 – 41. 22. Hooshmand H, Escobar MR, Kopf SW. Neurosyphilis: a study of 241 patients. JAMA 1972; 219:726 – 9. 23. Workowski KA, Berman S, Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2010. MMWR Recomm Rep. 2010;59(RR-12):1 – 110. 24. Lukehart SA. Normalization of serum RPR titer predicts normalization of cerebrospinal fluid and clinical abnormalities after treatment of neurosyphilis. Clin Infect Dis 2008; 47: 893 – 9 (in this issue). 25. Merritt HH, Adams RD, Solomon HC. Neurosyphilis. Oxford, UK: Oxford University Press, 1946. 26. Moore JE. The modern treatment of syphilis. 2nd ed. Springfield, IL: Charles C. Thomas, 1941. 27. Lewis D, Goh B, French P, Young H, Wilson H, Jenkins J, dkk. 2002 national guideline for management of late syphilis. Terakhir diperbarui 2002. Tersedia dari: http:// www.guideline.gov
22
28. Bordon J, Vasquez CM, Aguado JF, Sopena B, Hermida AO, Torron JN, dkk. Response to standard syphilis treatment in patients infected with human immunodeficiency virus. Clin Microbial Infect Dis 1999; 18: 729-32. 29. Chuck A, Ohinmaa A, Tilley P, Singh A, Jacobs P. Cost effectiveness of enzyme immunoassay and immunoblot testing for the diagnosis of syphilis. Int J STD AIDS. 2008;19(6):393 – 9 30. Owusu-Edusei Jr K, Peterman TA, Ballard RC. Serologic testing for syphilis in the United States: a cost-effectiveness analysis of two screening algorithms. Sex Transm Dis. 2011;38(1):1 – 7. 31. Binnicker MJ, Jespersen DJ, Rollins LO. Direct comparison of the traditional and reverse syphilis screening algorithms in a population with a low prevalence of syphilis. J Clin Microbiol. 2012;50(1):148 – 50. 32. Gratrix J, Plitt S, Lee BE, Ferron L, Anderson B, Verity B, et al. Impact of reverse sequence syphilis screening on new diagnoses of late latent syphilis in Edmonton. Canada Sex Transm Dis. 2012;39(7):528 – 30. 33. Ghanem KG, Workowski KA. Management of adult syphilis. C lin Infect Dis. 2011;53 Suppl 3:S110 – 28. 34. C W Yim, N M Flynn, and F T Fitzgerald. Penetration of oral doxycycline into the cerebrospinal fluid of patients with latent or neurosyphilis. 1985. Aug; 28(2): 347 – 348 35. Marra CM, Slatter V, Tartaglione TA,et al.Evaluation of aqueous penicillin Gand ceftriaxone for experimental neurosyphilis. (letter) J Infect Dis1992;165:396 – 7. 36. Steele RW. Ceftriaxone therapy of meningitis and serious infections.Am JMed1984;77 (4C):50 – 3. 37. Dowell ME, Ross PG, Musher DM,et al.Response of latent syphilis orneurosyphilis to ceftriaxone therapy in persons infected with humanimmunodeficiency virus.Am J Med1992;93:481 – 8 38. Kingston M, French P, Goh B, Goold P, Higgins S, Sukthankar A, et al. UK National Guidelines on the Management of Syphilis 2008. Int J STD AIDS. 2008;19(11):729 – 40. 39. Janier M, Hegyi V, Dupin N, Unemo M, Tiplica GS, Potocnik M, et al. 2014 European guideline on the management of syphilis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2014;28(12):1581 – 93.
23
40. Ghanem KG, Moore RD, Rompalo AM, Erbelding EJ, Zenilman JM, Gebo KA. Neurosyphilis in a clinical cohort of HIV-1-infected patients. AIDS. 2008;22(10):1145 – 51. 41. Flood JM, Weinstock HS, Guroy ME, Bayne L, Simon RP, Bolan G. Neurosyphilis during the AIDS epidemic, San Francisco, 1985-1992. J Infect Dis. 1998;177(4):931 – 40. 42. Lukehart SA, Hook 3rd EW, Baker-Zander SA, Collier AC, Critchlow CW, Handsfield HH. Invasion of the central nervous system by Treponema pallidum: implications for diagnosis and treatment. Ann Intern Med. 1988;109(11):855 – 62. 43. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Syphilis: CDC recommended treatment schedules--1976. Obstet Gynecol. 1976;48(6):727 – 9. 44. Mohr JA, Griffiths W, Jackson R, Saadah H, Bird P, Riddle J. Neurosyphilis and penicillin levels in cerebrospinal fluid. JAMA. 45. Hall CS, Klausne JD, Bolan GA. Managing syphilis in the HIV-infected patient. Current Infectious Disease Reports 2004; 6: 72-81. 46. Dattner B, Thomas EW, De Mello L. Criteria for the management of neurosyphilis. Am J Med 1951;10:463-467. 47. Flores JL. Syphilis. A tale of twisted treponemes. West J Med 1995;163:552-559. 48. Marra CM, Longstreith WT Jr, Maxwell CL, Lukehart SA. Resolution of serum and cerebrospinal fluid abnormalities after treatment of neurosyphilis. Influence of concomitant human immunodeficiency virus infection. Sex Transm Dis 1996;23:18449. Jordan KG. Modern neurosyphilis -- a critical analysis. West J Med 1988;149:47-57.
24
