DIAGNOSIS DAN TATALAKSANA SEPSIS PADA BAYI BARU LAHIR Asril Aminullah Divisi Perinatologi Departemen Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia RS Umum Pusat Nasional Dr. Cipto Mangunkusumo Jakarta Sampai saat ini infeksi neonatus khususnya sepsis neonatus masih merupakan penyebab utama mortalitas dan morbiditas bayi baru lahir. Di negara berkembang, hampir sebagian besar neonatus yang dirawat mempunyai kaitan dengan masalah infeksi. Hal yang sama ditemukan di negara maju pada bayi yang dirawat di unit perawatan intensif neonatus. Di samping morbiditas, mortalitas yang tinggi ditemukan pula pada penderita sepsis neonatus. Dalam laporan WHO yang dikutip Child Health Research Project Special Report : Reducing perinatal and neonatal mortality (1999) dikemukakan bahwa 42% kematian neonatus terjadi karena berbagai bentuk infeksi seperti infeksi saluran pernafasan, tetanus neonatorum, sepsis dan infeksi gastrointestinal. Di samping Tetanus neonatorum, case fatality rate yang tinggi ditemukan pada sepsis neonatal. 1 Mortalitas tetanus neonatal sudah banyak mengalami perbaikan, tetapi kematian disebabkan sepsis belum memperlihatkan perbaikan yang bermakna. Di negara yang sedang berkembang, lebih dari setengah kematian neonatus disebabkan sepsis neonatal. 2 Tingginya angka kematian ini karena banyaknya kendala yang dihadapi dalam penanganan sepsis neonatal. Hambatan utama dalam tata laksana tersebut adalah kesulitan diagnosis dini. Gejala dan tanda sepsis klasik yang terjadi pada anak sepsis, jarang ditemukan pada neonatus. Biakan darah, yang merupakan baku emas dalam diagnosis, membutuhkan waktu 3-5 hari. Demikian pula pemeriksaan penunjang seperti C reactive protein, rasio I/T dll tidak spesifik dan sulit dipakai sebagai pegangan dalam diagnosis pasti pasien sepsis. Keadaan ini menyebabkan keterlambatan pemberian antibiotika serta mengakibatkan kematian bayi atau kecacatan yang memerlukan pengobatan sepanjang hayatnya. Semua permasalahan tersebut menjadi kendala pelayanan optimal penderita sepsis. Dalam 5–10 tahun terakhir ini terdapat informasi baru dalam masalah sepsis. Hal ini memberikan cakrawala baru dalam pelaksanaan pencegahan dan manajemen bayi sehingga tumbuh kembang bayi dapat lebih optimal. Beberapa studi yang dilaporkan akhir-akhir ini memungkinkan diagnosis dan tata laksana sepsis yang lebih efisien dan efektif pada bayi yang berisiko. 3,4,5 Walaupun cara terakhir ini membutuhkan teknologi kedokteran yang lebih canggih dan mahal untuk negara berkembang, cara ini patut diketahui dan bila mungkin dikembangkan dikemudian hari. Pada karangan ini akan dibahas upaya diagnosis dan tata laksana sepsis neonatal.
DIAGNOSIS SEPSIS NEONATAL Paparan infeksi neonatus dapat terjadi saat proses kehamilan, persalinan dan kelahiran atau dapat pula timbul beberapa waktu setelah bayi lahir. Bentuk pertama biasanya dikelompokan dalam bentuk infeksi paparan dini - early onset of neonatal sepsis – dimana gambaran sepsis terlihat dalam 3-7 hari pertama setelah lahir. Setelah proses kelahiran, infeksi biasanya berasal dari kuman lingkungan sekitar dan invasi bakteri terjadi melalui udara pernafasan, saluran cerna atau melalui kulit yang terinfeksi. Kelompok sepsis ini dikenal dengan bentuk sepsis paparan lambat atau late onset of neonatal sepsis . Selain berbeda dalam waktu paparan, kedua bentuk infeksi ini berbeda pula dalam faktor risiko dan kuman penyebab infeksi. Selanjutnya, baik patogenesis, gambaran klinis ataupun penatalaksanaan penderita tidak banyak berbeda. Pada pasien awitan dini kuman penyebab yang sering ditemukan di Negara maju adalah Streptokokus Grup B dan Coli sp . 6 Di FKUI/RSCM selama tahun 2002 kuman yang ditemukan pada awitan dini berturut-turut Enterobacter sp., Acinetobacter sp dan Coli sp. 7 Berlainan dengan kelompok awitan dini, pada awitan lambat pola kuman yang ditemukan biasanya terdiri dari kuman nosokomial. Keadaan ini sering terjadi pada bayi yang dirawat di ruang intensif neonatus, bayi kurang bulan yang mengalami perawatan lama, nutrisi parenteral yang berlarut-larut; infeksi yang bersumber dari alat perawatan bayi, infeksi nosokomial atau infeksi silang dari bayi lain atau dari tenaga medik yang merawat bayi. Dalam penelitian di RSCM/FKUI pada awitan lambat tersebut berturut-turut ditemukan kuman Enterobacter sp, Klebsiella sp dan Acinetobacter sp. 7 Selain perbedaan kuman, faktor risiko juga berbeda pada kedua kelompok sepsis neonatal. 8,9 Pada sepsis awitan dini faktor risiko biasanya mencakup : 1) Faktor ibu : a. Persalinan dan kelahiran kurang bulan b. Ketuban pecah lebih dari 24 jam c. Chorioamnionitis d. Persalinan dengan tindakan e. Demam pada ibu (>38.4°C), f. Infeksi saluran kencing pada ibu. g. Faktor sosial ekonomi dan gizi ibu. 2) Faktor bayi a. Asfiksia perinatal b. Berat lahir rendah c. Bayi kurang bulan d. Prosedur invasive e. Kelainan bawaan
Semua faktor-faktor di atas sering dijumpai dalam praktek sehari-hari dan masih menjadi masalah yang belum terselesaikan sampai saat ini. Hal ini merupakan salah satu faktor penyebab mengapa angka kejadian sepsis neonatal tidak banyak mengalami perubahan dalam dekade terakhir ini. Faktor-faktor risiko awitan dini maupun awitan lambat ini walaupun tidak selalu berakhir dengan
infeksi, harus tetap mendapatkan perhatian khusus terutama bila disertai gejala klinis. Gambaran klinis pasien sepsis neonatal tidak spesifik. Gejala sepsis klasik yang ditemukan pada anak lebih besar jarang ditemukan pada neonatus. Janin yang terkena infeksi akan menderita takhikardi, lahir dengan asfiksia dan memerlukan resusitasi karena Nilai Apgar rendah. Setelah lahir, bayi tampak lemah dan tampak gambaran klinis sepsis seperti hipo/hipertermia, hipoglikemia dan kadang-kadang hiperglikemia. Selanjutnya akan terlihat berbagai kelainan dan gangguan fungsi organ tubuh. Bayi akan memperlihatkan kelainan susunan saraf pusat seperti letargi, refleks hisap buruk, menangis lemah kadang-kadang terdengar high pitch cry dan bayi menjadi iritabel serta mungkin disertai kejang . Kelainan kardiovaskuler seperti hipotensi, pucat, sianosis, dingin dan clummy skin juga mungkin ditemukan. Bayi dapat pula memperlihatkan kelainan hematologik, gastrointestinal ataupun gangguam respirasi seperti perdarahan, ikterus, muntah, diare, distensi abdomen, intoleransi minum, waktu pengosongan lambung yang memanjang, takhipnu, apnu, merintih dan retraksi. 10,11 Bervariasinya gejala klinik dan tidak seragamnya gambaran klinis tersebut menyebabkan kesulitan dalam menentukan diagnosis pasti. Untuk hal itu pemeriksaan penunjang baik pemeriksaan laboratorium ataupun pemeriksaan khusus lainnya sering dipergunakan dalam membantu menegakkan diagnosis. Upaya inipun tampaknya masih belum dapat diandalkan. Sampai saat ini pemeriksaan laboratorium tunggal yang mempunyai sensitifitas dan spesifisitas tinggi sebagai indikator sepsis, belum ditemukan. Dalam penentuan diagnosis, interpretasi hasil laboratorium hendaknya memperhatikan faktor risiko dan gejala klinis yang terjadi. 12 Berbagai upaya dilakukan dalam pendekatan diagnosis sepsis neonatal. Ada klinik yang mempergunakan faktor-faktor risiko, ada pula yang mempergunakan gabungan beberapa gambaran klinis dan pemeriksaan penunjang ataupun kombinasi berbagai pemeriksaan penunjang dalam melakukan pendekatan diagnosis. Divisi Perinatologi FKUI/RSCM mencoba melakukan pendekatan diagnosis dengan menggunakan faktor risiko dan mengelompokkan dalam 2 kelompok yaitu faktor risiko mayor dan minor (lihat tabel 1)13
Tabel 1 : Pengelompokan faktor risiko 13 Risiko mayor 1. Ketuban pecah > 24 jam 2. Ibu demam; saat intrapartum suhu > 38 C 3. Korioamnionitis 4. Denyut jantung janin yang menetap > 160x/menit °
5. Ketuban berbau
Risiko minor 1. Ketuban pecah > 12 jam 2. Ibu demam; saat intrapartum suhu > 37,5 C 3. Nilai Apgar rendah (menit ke-1 < 5, menit ke-5 < 7) 4. Bayi berat lahir sangat rendah (BBLSR) < 1500 gram. 5. Usia gestasi < 37 minggu. 6. Kehamilan ganda. 7. Keputihan pada ibu. 8. Ibu dengan infeksi saluran kemih (ISK) / tersangka ISK yang tidak diobati. °
Bila terdapat satu faktor risiko mayor dan dua risiko minor maka pendekatan diagnosis dilakukan secara aktif dengan melakukan pemeriksaan penunjang sesegera mungkin. 13 Pendekatan khusus ini diharapkan dapat meningkatkan identifikasi pasien secara dini dan tata laksana yang lebih efisien sehingga mortalitas dan morbiditas pasien diharapkan dapat membaik. Pada tahun 1981, Spector dkk. menggunakan sistem skoring dengan memakai kombinasi gambaran klinis dan pemeriksaan penunjang untuk pendekatan diagnosis sepsis. 14 Adapun faktor yang digunakan terlihat dalam tabel 2. Selanjutnya dikemukakan bayi mempunyai risiko menderita infeksi apabila skor lebih besar atau sama dengan 3. Pada keadaan ini pasien harus segera mendapat antibiotika. Sistem skoring yang dipakai disini tampaknya hanya dipergunakan untuk pendekatan diagnosis sepsis awitan lambat. Berlainan dengan Spector dkk, beberapa peneliti lain memilih kombinasi beberapa pemeriksaan penunjang seperti pemeriksaan hematologik dan protein tertentu sebagai faktor penentu dalam sistem skoring.
Tabel 2 : Sistem skoring untuk prediksi sepsis neonatal.
14
Penemuan
Skor
Lebih dari 2 sistem organ terlibat (yaitu terdapat tanda infeksi pada
1
sistem pernafasan, gastrointestinal, hematologi, kardiovaskular, dan kulit).
1
Jumlah leukosit total <10.000 atau / mm3.
1
Jumlah neutrofil absolut <1000 / mm 3.
1
Rasio neutrofil batang : neutrofil matur
1
Usia >1 minggu.
1
Philip dan Hewitt 15 pada tahun 1980 melakukan penapisan sepsis neonatal awitan dini berdasarkan kombinasi 5 pemeriksaan laboratorium yaitu : 1. Jumlah leukosit <5.000 / mm 3 2. Rasio neutrofil imatur : total neutrofil 3. Laju endap darah mm/jam 4. Latex C-Reactive Protein positif (> 0,8 mg/100 mL) 5. Latex haptoglobin positif (>25 mg/100 mL) Pasien ditetapkan sepsis bila terdapat 2 atau lebih faktor tersebut dan hal ini mempunyai sensitifitas 93% dan spesifisitas 88%. Kriteria di atas ternyata juga dapat mendeteksi sepsis neonatorum awitan lambat, dengan sensitifitas dan spesifisitas berturut-turut 83% dan 74%. 16 Skoring sistem berdasarkan beberapa faktor laboratorium ini juga dikemukakan oleh Rodwell dkk (1987). 17 Faktor yang dipakai adalah beberapa hasil pemeriksaan hematologik dan karenanya dikenal dengan istilah hematologic scoring system (HSS) seperti terlihat dalam tabel 3. Tabel 3. Sistem skoring hematologis untuk menegakkan diagnosis dini sepsis neonatorum awitan dini dan lambat. 17 Skor
Rasio imatur : total neutrofil (rasio I:T) meningkat. Jumlah total PMN ( polymorphonuclear ) meningkat atau menurun. Rasio imatur : matur neutrofil (rasio I:M) 0,3. Jumlah imatur PMN meningkat. Jumlah total leukosit menurun atau meningkat 3 atau 30.000, dan 21.000/mm 3 pada saat lahir, 12-24 jam, dan usia 2 hari). Terdapat perubahan degeneratif pada PMN untuk vakuolisasi, granulasi toksik, dan badan Dohle. Jumlah trombosit / mm3.
1 1 1 1 1 1 1
Sistem skoring cara ini dapat dipakai baik pada pasien sepsis neonatal awitan dini ataupun awitan lambat. Selanjutnya dikemukan bahwa semakin besar
jumlah skor, kemungkinan sepsis juga akan meningkat. Apabila jumlah skor 3 sensitifitas dapat mencapai 96%, spesifisitas 78%, PPV 31%, dan NPV 99%. Sistem ini mempunyai kelebihan antara lain mudah dilakukan, sederhana karena hanya melakukan 1 jenis pemeriksaan darah perifer dan hasil pemeriksaan darah juga tidak memerlukan waktu lama. Selain itu beberapa peneliti lain telah mencoba melakukan studi dengan kriteria yang sama dan memberikan hasil yang menunjang sistem skoring tersebut. 18,19 Selanjutnya pada dekade terakhir ini terdapat informasi baru dalam patogenesis dan perjalanan penyakit penderita sepsis. Informasi tersebut merupakan konsep baru patogenesis infeksi yang dikenal dengan "systemic inflammatory response syndrome" (SIRS). Dalam konsep ini diajukan adanya gambaran klinik infeksi dengan respons sistemik yang pada stadium lanjut menimbulkan perubahan fungsi berbagai organ tubuh yang disebut Multi Organ Dysfunction Syndrome (MODS). Patofisiologi cascade inflamasi ini berbeda dengan gambaran yang dianut sebelumnya dan hal ini merubah pula definisi berbagai keadaan yang ditemukan pada cascade tersebut. 20 Pada mulanya konsep ini lebih banyak diteliti pada pasien dewasa, tetapi patofisiologi mengenai SIRS dan MODS ini mulai di bahas pula dalam bidang pediatri dan neonatus. 21-24 Berlainan dengan pasien dewasa, pada neonatus terdapat berbagai tingkat defisiensi system pertahanan tubuh, sehingga respons sistemik pada janin dan neonatus akan berlainan dengan pasien dewasa. Sebagai contoh, pada infeksi awitan dini respons sistemik pada neonatus mungkin terjadi saat bayi masih didalam kandungan. Keadaan ini dikenal dengan fetal inflammatory response syndrome (FIRS), dimana infeksi janin atau neonatus terjadi karena penjalaran infeksi kuman vagina - ascending infection - atau infeksi yang menjalar secara hematogen dari ibu yang menderita infeksi. Dengan demikian konsep infeksi pada neonatus, khusus pada infeksi awitan dini, perjalanan penyakit bermula dengan FIRS kemudian sepsis, sepsis berat, syok septic/renjatan septik, disfungsi multi organ dan akhirnya kematian seperti terlihat dalam Gambar 1. 11 Sedangkan pada infeksi awitan lambat perjalanan penyakit infeksi tidak berbeda dengan definisi pada anak. Dengan kesepakatan terakhir ini, definisi sepsis neonatal ditegakkan apabila terdapat keadaan SIRS/FIRS yang dipicu infeksi baik berbentuk tersangka (suspected) infeksi ataupun terbukti (proven) infeksi. Selanjutnya dikemukakan, sepsis neonatus ditegakkan bila ditemukan satu atau lebih kriteria FIRS/SIRS yang disertai dengan gambaran klinis sepsis. Gambaran klinis sepsis neonatus tersebut bervariasi, karena itu kriteria diagnostik harus pula mencakup pemeriksaan penunjang baik pemeriksaan laboratorium ataupun pemeriksaan khusus lainnya. 11,25 Kriteria tersebut terkait dengan perubahan yang terjadi dalam perjalanan penyakit infeksi. Perubahan tadi dikelompokkan dalam variabel klinik, variabel hemodinamik, variabel perfusi jaringan dan variabel inflamasi seperti terlihat dalam tabel 4. 11
Tabel 4 : Gambaran klinis sepsis neonatal . Variabel klinik Suhu tubuh yang tidak stabil Laju nadi > 180 kali/menit atau < 100 kali/menit Laju nafas > 60 kali/menit, dengan retraksi atau desaturasi oksigen Letargi Intoleransi glukosa (plasma glukosa > 10 mmol/L) Intoleransi minum. Variabel hemodinamik Tekanan darah < 2SD menurut usia bayi Tekanan darah sistolik < 50 mmHg (bayi usia 1 hari) Tekanan darah sistolik < 65 mmHg (bayi usia <1 bulan) Variabel perfusi jaringan Pengisian kembali kapiler/ capillary refill > 3 detik Asam laktat plasma > 3 mmol/L. Variabel Inflamasi Leukositosis (> 34 000 x 10 9 /L) Leukopenia (< 5000 x 10 9 /L) Neutrofil muda > 10% Neutrofil muda/total neutrofil ( I/T ratio ) > 0.2 Trombositopenia < 100 000 x 10 9 /L C Reactive Protein > 10 mg/dL atau > 2 SD dari nilai normal Procalcitonin > 8.1 mg/dL atau > 2 SD dari nilai normal. IL-6 atau IL-8 >70 pg/ml. 16 S rRNA gene PCR : Positif Sumber: Haque, KN Definitions of bloodstream infection in the newborn. Pediat Crit Care Med 2005; 6(3) : S45-S49 11
Berbagai variabel inflamasi yang terlihat dalam tabel 4 di atas merupakan respons sistemik yang ditemukan pada keadaan SIRS antara lain perubahan system hematologik, system imun tubuh dll. 26 Dalam sistem imun, salah satu respons sistemik yang penting pada pasien SIRS/FIRS adalah pembentukan interleukin. 4,27 Pembentukan sitokin ini penting karena tidak hanya berperan dalam regulasi proses inflamasi tetapi dapat digunakan sebagai penunjang diagnostik sepsis neonatal. Kuster dkk (1998) melaporkan bahwa sitokin yang beredar dalam sirkulasi pasien sepsis dapat dideteksi 2 hari sebelum gejala klinis sepsis muncul. 4 Pelaporan ini bermanfaat dalam manajemen pasien karena pada bayi berisiko tata laksana sepsis dapat dilakukan dengan lebih efisien. Selain sistem imun, akhir-akhir ini pemeriksaan biomolekular, seperti terlihat dalam variabel inflamasi, digunakan pula dalam menentukan diagnosis dini sepsis neonatal. Dibandingkan dengan biakan darah, pemeriksaan biomolekuler ini mampu lebih cepat memberikan informasi jenis kuman. Selain manfaat untuk deteksi dini, Polymerase Chain Reaction (PCR) dikemukakan pula mampu menentukan prognosis pasien sepsis neonatal. 28 Kedua pemeriksaan terakhir ini, membutuhkan teknologi kedokteran
yang lebih canggih dan mahal yang mungkin belum dapat terjangkau untuk negara berkembang. Gambar 1 : Patofisiologi dan perjalanan penyakit infeksi pada neonatus. Bila ditemukan dua atau lebih keadaan :
Laju nafas > 60x/m dengan atau tanpa retraksi dan desaturasi O2 Suhu tubuh tidak stabil (<360C atau > 37.50C) Capillary refill time > 3 detik. Hitung leukosit <4000x109/L atau >34000x 109/L CRP > 10 mg/dl IL-6 atau IL-8 >70 pg/ml 16 S rRNA gene PCR : Positif
Adanya satu atau lebih kriteria FIRS disertai dengan gambaran klinik infeksi seperti terlihat dalam table 4
Sepsis disertai hipotensi dan disfungsi organ tunggal
FIRS
SEPSIS
SEPSIS BERAT
Sepsis berat disertai hipotensi dan kebutuhan resusitasi cairan dan obat2 inotropik.
Adanya disfungsi multiorgan pada pasien yang mendapatkan pengobatan optimal
SYOK SEPSIS
SINDROM DISFUNGSI MULTIORGAN
KEMATIAN Sumber: Haque, KN Definitions of bloodstream infection in the newborn. Pediat Crit Care Med 2005; 6(3) : S45-S49 11
PENATALAKSANAAN SEPSIS NEONATAL Gambaran klinis yang bervariasi disertai belum adanya pemeriksaan laboratorium yang mempunyai sensitivitas dan spesifisitas tinggi sebagai indikator sepsis, merupakan faktor penghambat tata laksana sepsis neonatal. Pemeriksaan kuman penyebab pada kenyataannya juga tidak mudah dan membutuhkan waktu. Di pihak lain pengobatan harus segera dilaksanakan agar komplikasi yang tidak diinginkan dapat dihindarkan. Sehubungan dengan hal tersebut pemberian antibiotika secara empiris dengan memperhatikan pola kuman penyebab yang tersering ditemukan merupakan tindakan alternatif yang harus dilakukan agar tidak merugikan pasien. Dalam pemberian antibiotika ini selain pola kuman, diperhatikan pula resistensi kuman. Segera setelah hasil kultur didapatkan, jenis antibiotika yang diberikan disesuaikan dengan kuman penyebab dan pola resistensinya. Divisi Perinatologi RSCM menggunakan obat golongan Ceftasidim sebagai antibiotika pilihan pertama. 29 Dosis yang dianjurkan 50–100 mg/kgBB/kg (tergantung berat ringannya gejala sepsis), diberikan 2 kali sehari. Beberapa kuman Gram negatif saat ini hanya sensitif terhadap imipenem atau meropenem dengan dosis 25 mg/kgBB/dosis. Frekuensi pemberian 2 kali sehari. Dalam kepustakaan dikemukakan bahwa kuman Streptokokus Grup B dan kuman Gram Positif lainnya masih sensitif terhadap Penicillin (dosis 100000-200000 U/kgBB/hari) atau ampisilin (dosis 100-200 mg/kgBB/hari). Sedangkan kuman Listeria masih sensitif terhadap kombinasi antibiotika ampisilin dan aminoglikosid serta golongan Pseudomonas biasanya sensitif terhadap sefalosporin. Lamanya pengobatan sangat tergantung kepada jenis kuman penyebab. Pada penderita yang disebabkan oleh kuman Streptokokus dan Listeria, pemberian antibiotika dianjurkan selama 10-14 hari, sedangkan penderita yang disebabkan kuman Gram Negatif pengobatan kadang-kadang diteruskan sampai 2-3 minggu. Sesuai dengan cascade infeksi, maka penatalaksanaan sepsis neonatal harus disertai dengan pemantauan kemungkinan terjadinya disfungsi organ yang timbul sebagai komplikasi penyakit. Gangguan disfungsi tersebut biasanya akan memperlihatkan gambaran klinis sesuai dengan perubahan fungsi dari masingmasing organ yang terganggu - seperti terlihat dalam tabel 5. 30 Pada sepsis neonatal berat mungkin terlihat disfungsi 2 sistem organ atau lebih yang disebut disfungsi multi organ seperti gangguan fungsi respirasi, gangguan kardiovaskular dengan manifestasi syok septik, gangguan hematologik seperti koagulasi intravaskular diseminata (KID), dan/atau supresi sistem imun. Pada keadaan tersebut di dibutuhkan terapi suportif seperti pemberian oksigen, pemberian inotropik, dan pemberian komponen darah. 31-33 Terapi suportif ini dalam kepustakaan disebut terapi adjuvant dan beberapa terapi yang dilaporkan di kepustakaan antara lain pemberian intravenous immunoglobulin (IVIG), pemberian tranfusi dan komponen darah, granulocyte- macrophage colony stimulating factor (G-CSF dan GM-CSF), inhibitor reseptor IL-1, transfusi tukar (TT) dan lain2.
Tabel 5 : Gambaran klinis disfungsi multiorgan pada bayi. Gangguan organ
30
Gambaran klinis
Kardiovaskular
Tekanan darah sistolik <40 mmHg Denyut jantung <50 atau >220/menit Terjadi henti jantung pH darah < 7.2 pada PaCO2 normal kebutuhan akan inotropik untuk mempertahankan tekanan darah normal.
Saluran nafas
System hematologik
SSP
Kesadaran menurun disertai dilatasi pupil
Gangguan ginjal
Ureum > 100 mg/dL Creatinin > 20 mg/dL
Gastroenterologi
Perdarahan gastrointestinal disertai dengan penurunan Hb > 2 g%, hipotensi, perlu tranfusi darah atau operasi gastrointestinal
Hepar
Bilirubin total > 3 mg%
RR > 90x/menit PaCO2 > 65 mmHg PaO2 < 40 mmHg Memerlukan ventilasi mekanik FiO2 < 200 tanpa kelainan jantung sianotik Hb < 5 g/dl WBC < 3.000 sel/mmkubic Trombosit < 20.000 D-dimer > 0.5ug/ml pada PTT >20 detik atau waktu tromboplastin > 60 detik
Di bawah ini akan dikemukakan beberapa terapi adjuvant yang sering dilaporkan antara lain : Pemberian Fresh Frozen Plasma (FFP) Pemberian FFP dilakukan apabila ditemukan gangguan koagulasi. Gangguan koagulasi yang sering dihadapi pasien adalah Diseminasi koagulasi intravaskular (Disseminated Intravascular Coagulation – DIC). Di samping faktor koagulasi, FFP juga mengandung antibodi, komplemen, dan protein lain seperti C-reactive
protein dan fibronectin. Walaupun FFP mengandung antibodi protektif tertentu, namun dalam dosis 10 mL/kg, jumlah antibodi tidak adekuat untuk mencapai kadar proteksi pada tubuh bayi. Pada pemberian secara kontiynu (seperti 10 mL/kg setiap 12 jam) maka kadar proteksi baru dapat dicapai. Studi yang dilaporkan oleh Acuna et al yang mengemukakan bahwa pada kenyataannya FFP hanya meningkatkan IgA dan IgM bayi tanpa meningkatkan kadar IgG. Selanjutnya dikemukakan dengan tersedianya gammaglobulin intravena (Intravena Immunoglobulin - IVIG), pemberian IVIG ini akan lebih aman dalam menghindarkan efek samping pemberian FFP. 34 Transfusi tukar Secara teoritis, transfusi tukar dengan menggunakan whole blood segar pada sepsis neonatorum bertujuan 35,36 : 1. mengeluarkan/mengurangi toksin atau produk bakteri serta mediatormediator penyebab sepsis 2. memperbaiki perfusi perifer dan pulmonal dengan meningkatkan kapasitas oksigen dalam darah 3. memperbaiki sistem imun dengan adanya tambahan neutrofil dan berbagai antibodi yang mungkin terkandung dalam darah donor. Transfusi tukar juga mempunyai beberapa kelemahan seperti kesulitan dalam pelaksanaan, mempunyai potensi menimbulkan infeksi dan reaksi transfusi. Belum ada penelitian berskala besar untuk menguji efikasi dan keamanannya sehingga transfusi tukar tidak dianjurkan sebagai terapi sepsis secara umum. Pemberian immunoglobulin secara intravena (IVIG) Pemberian immunoglobulin dilakukan dengan harapan dapat meningkatkan antibodi tubuh serta memperbaiki fagositosis dan kemotaksis sel darah putih. Manfaat pemberian IVIG sebagai tatalaksana tambahan pada penderita sepsis neonatal masih bersifat kontroversi. Boehme et al melaporkan adanya penurunan mortalitas bayi prematur secara bermakna pada pemberian IVIG, sedangkan peneliti lain tidak memperlihatkan perbedaan. 37 Studi multisenter yang dilakukan oleh Weisman dkk melaporkan adanya penurunan mortalitas pasien pada 7 hari pertama, tetapi kelangsungan hidup selanjutnya tidak berbeda secara bermakna. 38 Dalam suatu studi metanalisa yang dilakukan terhadap 4933 bayi yang mendapatkan profilaksis IVIG dan 110 bayi menerima IVIG sebagai terapi sepsis dilaporkan bahwa pemberian IVIG tersebut lebih bermanfaat sebagai profilaksis sepsis neonatal (khususnya pada bayi BBLR) dibandingkan bila dipakai sebagai terapi standard sepsis. 39 Penatalaksanaan imunologik sepsis neonatal Seperti telah dikemukakan terdahulu bahwa dalam 10 tahun terakhir ini telah diajukan konsep baru dalam bidang infeksi yang dikenal dengan "systemic / fetal inflammatory response syndrome" (SIRS/FIRS). Pada pasien SIRS/FIRS
ditemukan perubahan fisiologik sistem imun, baik humoral maupun seluler, yang berupaya untuk mengimbangi atau melakukan reaksi eliminasi mikroba melalui pembentukan berbagai komplemen dan antibodi. Pelaporan ini memp unyai arti yang penting dalam manajemen pasien. Pada bayi dengan resiko dimungkinkan merencanakan penatalaksanaan sepsis secara lebih efisien dan efektif sehingga komplikasi jangka panjang yang mengganggu tumbuh kembang bayi dapat dihindarkan. Berbagai penelitian eksperimental maupun studi klinis banyak dilakukan untuk menghambat cascade inflamasi ini. Salah satu cara adalah dengan menurunkan aktivitas biologis dari IL-1 dan TNF-a. Dalam suatu studi eksperimental pada hewan coba, penyuntikan TNF-a dan IL-1 memperlihatkan perubahan fisiologis yang sejalan dengan cascade inflamasi. Selanjutnya apabila dilakukan rintangan aktifitas IL –1 dengan reseptor antagonis IL-1 (IL-1ra) ternyata dapat melindungi binatang dari kematian akibat bakteremia dan endotoksemia. 40,41,42 Hasil ini memperkuat hipotesis yang mengemukakan bahwa pengurangan tingkat sirkulasi TNF-a dan IL-1 dalam sirkulasi akan memperlemah perkembangan secara dini cascade sepsis dan memperkuat pula kemungkinan penggunaan terapi anti sitokin dalam menurunkan angka kematian karena syok septik pada pasien sepsis. Studi klinis pemberian terapi IL-1ra dan anti TNF-a pada penderita sepsis baru merupakan penelitian pendahuluan. Apabila studi klinik ini dapat dilakukan pada pasien dengan hasil seperti pada penelitian eksperimental, diharapkan tata laksana pasien akan menjadi lebih optimal. Penatalaksanaan inkonvesional lain Selain upaya yang dibahas di atas beberapa tatalaksana lain dilakukan pula dalam rangka mengatasi mortalitas dan morbiditas sepsis neonatal. Pemberian transfusi granulosit dikemukakan dapat memperbaiki pengobatan pada penderita. Hal ini dilakukan karena produksi dan respons fungsi sel darah putih yang menurun pada keadaan sepsis neonatal. Demikian pula pemberian tranfusi packed red blood cells dikemukakan dapat bermanfaat dalam terapi sepsis neonatal. Alasan yang dikemukakan dalam pemberian transfusi ini adalah untuk mengatasi keadaan anemia dan menjamin oksigenisasi jaringan yang optimal pada pasien sepsis. 32,35 Dalam kepustakaan dikemukakan pula peran kortikosteroid dalam sepsis neonatal. Manfaat terapi kortikosteroid intravena ini masih kontroversial. Pemberian obat ini dapat dianjurkan apabila bayi menderita syok septik yang ditandai dengan adanya hipotensi yang tidak bereaksi terhadap pemberian cairan atau catecholamines. Pada keadaan ini diberikan hydrocortisone dengan dosis 2 mg/kg BB/ hr. 43
RINGKASAN
Pada masa neonatus, penyakit infeksi yang tersering menimbulkan kematian adalah tetanus neonatorum, sepsis dan meningitis. Mortalitas tetanus neonatal sudah banyak mengalami perbaikan, tetapi kematian disebabkan sepsis belum memperlihatkan kemajuan yang bermakna. Salah satu kendala pada sepsis neonatal adalah kesulitan dalam menegakkan diagnosis dini. Gejala dan tanda sepsis klasik yang biasa ditemukan pada pasien sepsis, jarang terlihat pada neonatus. Biakan darah, yang merupakan baku emas diagnosis, membutuhkan waktu 3-5 hari. Demikian pula pemeriksaan penunjang seperti C reactive protein , rasio I/T dll tidak spesifik dan sulit dipakai sebagai pegangan dalam diagnosis. Keadaan ini menyebabkan pemberian antibiotika sering terlambat dan mengakibatkan kematian bayi atau berakhir dengan kecacatan yang memerlukan pengobatan terus menerus. Berbagai upaya pendekatan diagnosis telah dilakukan, termasuk diantaranya dengan mempertimbangkan banyaknya faktor risiko atau menggunakan sistem skoring dari beberapa variabel infeksi. Dalam dekade terakhir ini terdapat pula informasi terkini yang mencoba mengatasi masalah sepsis serta memberikan cakrawala baru dalam pencegahan dan manajemen bayi. Salah satu upaya mutakhir adalah pemeriksaan biomolekular yang mampu lebih cepat memberikan informasi kuman ketimbang biakan darah. Selain manfaat untuk deteksi dini, secara kuantitatif pemeriksaan dapat pula digunakan untuk prediksi prognosis. Upaya lain dalam menentukan diagnosis dini ini adalah melalui elaborasi system respons imun pasien sepsis. Pembentukan sitokin yang terlihat pada proses infeksi sistemik neonatus mempunyai arti penting dalam menunjang diagnosis infeksi secara dini. Dilaporkan bahwa sitokin yang beredar dalam sirkulasi pasien sepsis neonatal dapat dideteksi 2 hari sebelum gejala klinis sepsis muncul. Penemuan ini memungkinkan tata laksana sepsis yang lebih efisien dan efektif pada bayi yang berisiko. Kedua pemeriksaan terakhir ini membutuhkan teknologi kedokteran yang lebih canggih dan mahal yang mungkin belum dapat terjangkau untuk negara berkembang. Pengobatan pasien sepsis neonatal harus dilakukan secara dini agar komplikasi yang tidak diinginkan dapat dihindarkan. Pemberian antibiotika yang dilakukan secara empiris harus memperhatikan pola dan resistensi kuman penyebab yang tersering ditemukan di masing-masing klinik. Selain itu diperhatikan pula kemungkinan timbulnya disfungsi multi organ dengan melakukan pemeriksaan yang proaktif terhadap organ yang dicurigai. Pada sepsis berat, perlu dipertimbangkan pemberian terapi adjuvant yang mungkin dapat membantu kelangsungan hidup bayi.
KEPUSTAKAAN
1. Child Health Research Project Special Report : Reducing Perinatal and Neonatal mortality, Report of a meeting, Baltimore, Maryland, 1999; 3(1):6-12. 2. Bang AT, Paul VK, Reddy HM, Baitule SB. Why do neonates die in rural homes? (Part I): Primary causes of death assigned by neonatologist based on prospectively observed records. J Perinatol 2005;25:S29–34. 3. Moodi N, Carr R : Promising stratagems for reducing the burden of neonatal sepsis. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2000; 83:F150-F153. 4. Kuster H, Weiss M, Willeitner AE, et al. Interleukin-1 receptor antagonist and interleukin-6 for early diagnosis of neonatal sepsis 2 days before clinical manifestation. Lancet. 1998;352:1271-1277. 5. Fisher CJ, Agosti JM, Opal SM, et al. Treatment of septic shock with the tumor necrosis factor: Fc fusion protein. N Engl J Med 1996; 334:1697–702. 6. Shattuck KE, Chonmaitree T : The changing spectrum of neonatal meningitis over a fifteen-year period. Clin Pediatr 1992, 31:130-136. 7. Asril Aminullah, Rohsiswatmo R, Amir I, Situmeang E, Suradi R,: Etiology of Early and Late Sepsis in Dr. Cipto Mangunkusumo Hospital (Preliminary Report). Abstract 12 th National Congress of Child Health and 11 th Asean Pediatric Federetion Conference, Bali, 2002; p. 125. 8. Chacko B, Sohi I. Early onset neonatal sepsis. Indian J Pediatr 2005; 72:23-26. 9. Short MA. Guide to a Systematic Physical Assessment in the Infant With Suspected Infection and/or Sepsis. Adv Neonat Care 2004 ; 4(3):141-153. 10. Rodrigo I. Changing patterns of neonatal sepsis . Sri Lanka J Child Health 2002; 31: 3-8 11. Haque KN. Definition of Blood Stream Infection in the Newborn. Pediatr Crit Care Med 2005; 6: S45-9. 12. Orlando Regional Health Care, Educ & Develop. Neonatal Sepsis Selflearning Packet 2002. Diunduh dari http://www.orhs.org/classes/nursing/sepsis02pdf . Diakses tanggal 30 Januari 2005. 13. Sepsis neonatal. Standard Pelayanan Medik Divisi Perinatologi FKUI/RSCM, 2004. 14. Spector SA, Ticknor W, Grossman M. Study of The Usefulness of Clinical and Hematologic Findings in the Diagnosis of Neonatal Bacterial Infections. Clin Pediatr 1981; 20: 385-92. 15. Philip AG, Hewitt JR. Early Diagnosis of Neonatal Sepsis. Pediatrics 1980; 65: 1036-41. 16. Wiswell TE, Baumgard S, Gannon CM, Spitzer AR. No Lumbar Puncture in The Evaluation For Early Neonatal Sepsis: Will Meningitis Be Missed? Pediatrics 1995; 95: 803-6. 17. Rodwell RL, Leslie AL, Tudehope DI. Early Diagnosis of Neonatal Sepsis. Using a Hematologic Scoring System. J Pediatr 1998; 112: 761-7.
18. Basu S, Guruprasad, Narang A, Garewal G. Diagnosis of Sepsis in the Higha Risk Neonate Using a Hematologic Scoring System. Indian Journal of Hematology and Blood Transfusion.1999;17: 32-4. Abstract. 19. Ghosh S, Mittal M, Jaganathan G. Early Diagnosis of Neonatal Sepsis Using A Hematological Scoring System. Indian J Med Sci 2001; 55: 495-500. Abstract. 20. Bone RC. Immunologic dissonance: a continuing evolution in our understanding of the systemic inflammatory response syndrome and the multiple organ dysfunction syndrome. Ann Intern Med 1996;125:690–1. 21. Proulx F, Fayon M, Farrel C, et al: Epidemiology of sepsis and multiple organ dysfunction syndrome in children. Chest 1996; 109: 1033-7. 22. Kempley ST, Murdoch E. Splanchnic haemodynamicdisturbances in perinatal sepsis. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2000; 83:F139-42. 23. Tantaleán JA, León RJ, Santos AA, Sánchez E. Multiple Organ Dysfunction Syndrome in Children. Pedatr Crit Care Med 4(2), 2003. 24. Goldstein B, Giroir B, Randolph A and Members of the International Concensus Conference on Neonatal Sepsis. Definitions for sepsis and organ dysfunction in pediatrics. Pediatr Crit Care Med 2005; 6(1):2-8. 25. Levy MM, Fink MP, Marshall JC, Abraham E, Angus D, Cook D, et al. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med 2003;31:1250-6. 26. Opal SM. Concept of PIRO as a new conceptual framework to understand sepsis. Pediatr Crit Care Med 2005; 6(3) Suppl: S55-S60. 27. Ng P C, Li K, Wong R P O et al, Proinflammatory and anti-inflammatory cytokine responses in preterm infants with systemic infections Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2003;88:F209–F213. 28. El Bashir H, Laundy M, Booy R : Diagnosis and treatment of bacterial meningitis. Arch Dis Child 2003; 88:615-20 29. Sepsis neonatal. Standard Pelayanan Medik Divisi Perinatologi FKUI/RSCM, 2004. 30. Proulx F; Fayon M, Farrell CA, Lacroix J, Gauthier M. Epidemiology of sepsis and multiple organ dysfunction syndrome in children. Chest 1996; 109:1033-37. 31. Perez MM, Weisman LE. Novel Approaches to the prevention and therapy of neonatal bacterial sepsis. Clin Perinatol 1997; 24: 213-29. 32. Weiss MD.; Burchfield DJ, Adjunct Therapies to Bacterial Sepsis in the Neonate NBIN 2004, 4(1):46-50. 33. Carcillo JA New developments in the management of newborn sepsis, shock and multiple organ failure. Ital J Pediatr 2004; 30: 383-392.
34. Acunas BA, Peakman M, Liossis G, et al. Effect of fresh frozen plasma and gammaglobulin on humoral immunity in neonatal sepsis. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1994;70:F182-F187. 35. Vain, N.E., Mazlumian, J.R. & Swarmer, O.W., et al. Role of exchange transfusion in the treatment of severe Septicemia. Pediatrics 1980; 66 :693. 36. Murray NA, Roberts IA. Neonatal transfusion practice. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed.; 2003; 89(2) : F101-7 37. Boehme U, Sidiropoulos, Muralt GV, et al. Immunoglobulin supplementation in prevention and treatment of neonatal sepsis. Pediatr Infect Dis J 1986; 5 : S193-95. 38. Weisman LE, Stoll BJ, Kueser TJ, et al. Intravenous immune globulin therapy for early onset sepsis in premature neonates. J Pediatr 1992; 121 : 431-43. 39. Jenson HB, Pollock BH Meta-analyses of the Effectiveness of Intravenous Immune Globulin for Prevention and Treatment of Neonatal Sepsis. Pediatr 1997; 99 : e2 40. Gerard C, Bruyns C, Marchant A, et al. Interleukin 10 reduces the release of tumor necrosis factor and prevents lethality in experimental endotoxemia. J Exp Med1993;177:547–50. 41. Howard M, Muchamuel T, Andrade S, et al. Interleukin 10 protects mice from lethal endotoxemia. J Exp Med 1993;177:1205–8. 42. Fisher CJ, Agosti JM, Opal SM, et al. Treatment of septic shock with the tumour necrosis factor: Fc fusion protein. N Engl J Med 1996; 334:1697–702. 43. Seri I, Tan R, Evans J, et al. Cardiovascular effects of hydrocortisone in preterm infants with pressor-resistant hypotension. Pediatrics 2001;107:1070-4.
