1. Koje se se osnovne osnovne kompone komponente nte koriste koriste za za dizajnira dizajniranje nje lijekova lijekova?? Određ Određiva ivanje nje ciljno ciljnog g procesa procesa,, “lead” “lead” jedinj jedinjenj enjenje enje,, biološ biološki ki testovi testovi,, optimi optimizaci zacija ja strukture-osobina, Toksikološki eksperimenti, farmakološki eksperimenti, metaboličke studije, formulacija i stabilnost
2. Na Nabro brojat jatii faze dizajn dizajnira iranja nja lijek lijekova ova.. FA FAZA 1 1 - do !! zdravi" dobrovoljaca# sigurnost, farmakokinetika, doze FA FAZA 2 2 - na pacijentima se proučava terapeutski efekat, sporedni efekti, optimalne doze FA FAZA 3 $ 3 $ slična fazi , ali na ve%em broju pacijenata
3. Obrazloži Obrazložiti ti šta se podrazumi podrazumijeva jeva pod pod fazama otkrić otkrićaa nove supstan supstane. e. &noga &noga istra'iv istra'ivanja anja u procesu procesu stvaran stvaranja ja novi" novi" lijekov lijekovaa se zasniva zasnivaju ju na poznav poznavanj anju u me"anizma dejstva poznati" lijekova ili poznavanju bio"emijskog procesa( )bog veliki" troškova istra'ivanja, ekonomski faktor je vrlo bitan pa je stvaranje novi" lijekova uglavnom usmjereno ka potrebama bogatiji" tr'išta
!. Ob Objas jasnit nitii pojam pojam lead jedi jedinje njenja nja "faze# "faze#.. *+ead* *+ead* jedinje jedinjenje nje $ jedinj jedinjenj enjee koje koje pokazu pokazuje je odgova odgovaraju raju%u %u biološ biološku ku aktivn aktivnost ost ali za"tjeva za"tjeva dalju modifikaciju modifikaciju strukture strukture u cilju optimizacije optimizacije aktivnosti, aktivnosti, selektivnosti, selektivnosti, fizičko "emijski" osobina i drugi" parametara(
$. %ta se se podraz podrazumijev umijevaa pod pod optimiza optimizaijo ijom m struktur strukture? e? ( tru trukt ktur uraa-ak akti tivn vnos ostt odno odnoss .(
/arm /armak akof ofor orni ni mod model el
0(
intez intezaa dizaj dizajnir nirani ani" " mole molekul kulaa
1(
Optim Optimizac izacija ija farmak farmakoki okineti netički čki" " osobin osobinaa
2!( Optimizacija Optimizacija metabolički" metabolički" osobina osobina
&. %ta se podrazumijeva pod validaijom proesa? -Određivanje ciljnog mjesta -&ultitargentni pristup -Određivanje biološkog testa
'. (ašto je bitno odre)ivanje iljno* mjesta djelovanja lijekova? Određivanje ciljnog mjesta 3receptor, enzim, nukleinska kiselina(((4 5eop"odno je -razumjevanje uloge npr( enzima u bio"emijskom procesu, -selektivnost između vrsta 3penicilin interaguje sa enzimom prisutnim kod bakterija4# isti enzim ne postoji u "umanim %elijama( &ogu%e je da su ciljni proteini prisutni i kod obje vrste, ali da se razlikuju( -selektivnost unutar organizma# interakcije samo sa jednim npr( proteinom# antipsi"otici su antagonisti dopaminski" receptora 36 podtipova4# idealan ciljni receptor je 7
+. %ta se podrazumijeva pod identifikaijom lead jedinjenja? ,. Testiranje prirodni" jedinjenja 1-. Testiranje kolekcija jedinjenja komercijalno pristupačni" 11. 8ompjutersko pretra'ivanje baza podataka 12.
-neop"odno je poznavanje farmakofornog modela
13.
-”docking” studije
1!. /ragment zasnovane studije 1$.
-5&9
1&.
-evolucija fragmenta# od malog molekula do ve%eg molekula
1'.
-reakcija fragmenata in situ
1-. %ta se podrazumijeva pod reeptorom? 9eceptor, u bio"emiji i farmakologiji, proteinska je molekula, koja je obično ugrađena u površinu plazma membrane na površini %elije koja prima vanjske "emijske signale( 8ada su takvi signali ve'u na receptor, izazivaju neki od oblika %elijskog:tkivnog odgovora, npr( promjene u električnoj aktivnosti %elije(
11. %ta se podrazumijeva pod li*andom? +igand, u bio"emiji i farmakologiji, je supstanca koja mo'e da se ve'e i formira kompleks sa biomolekulom koji ima biološku svr"u( ; u'em smislu, to je signal aktiviraju%i molekul, koji se vezuje za ciljni protein(
12. (ašto je bitno kompjutersko pretraživanje baze podataka? )a kompjutersko pretra'ivanje baze podataka neop"odno je poznavanje farmakofornog modela i ”docking” studije( - > modernoj računarskoj "emiji, farmakofori se koriste za definisanje esencijalni" osobina jednog ili više molekula sa istom biološkim dejstvom( ?aze podataka s velikim brojem "emijski" jedinjenja se zatim mogu pretra'ivati da bi se našli dodatni molekuli koji poseduju istu grupu osobina locirani" na sličnom međusobnom rastojanju, usmjereni" u pribli'no istom pravcu, i sa sličnim sveukupnim oblikom molekula( - Tipične farmakoforne osobine su "idrofobnost, aromatičnost, primalac vodonične veze, davalac vodonične veze, katjon, i anjon( Ove osobine moraju da se preklope sa različitim "emijskim grupama slični" osobina, da bi se identifikovali novi ligandi(
13. Optimizaija strukture lead jedinjenja. Optimizacija strukture lead jedinjenja podrazumijeva sljede%e@ truktura-aktivnost odnos 7efiniše strukturne karakteristike molekula neop"odne da bi jedinjenje bilo biološki aktivno( 5eop"odno je sintetisati izvjestan broj jedinjenja i odrediti nji"ovu aktivnost( /armakoforni model 7efiniše međusoban odnos grupa koje su va'ne za aktivnost jedinjenja ne uzimaju%i u obzir skeleton molekula koji omogu%ava takav raspored grupa( inteza dizajnirani" molekula 8ada su A9 i farmakoforni model poznati mogu%e je sintetisati jedinjenja koja %e imati iste-slične farmakofore( Optimizacija farmakokinetički" osobina
1!. Objasnite pojam strukturaaktivnost odnosstrate*ija. 7efiniše strukturne karakteristike molekula neop"odne da bi jedinjenje bilo biološki aktivno( 5eop"odno je sintetisati izvjestan broj jedinjenja i odrediti nji"ovu aktivnost( truktura-aktivnost odnos-strategija obu"vata@
1$. Koje vrste veza su bitne za vezivanje na reeptor? To su@ kovalentna veza, jonska veza, vodonična veza, van der =aals-ove interakcije
1+. /lo*a 0O *rupe u djelovanju lijeka. - učestvuje u stvaranju vodonični" veza i dipol-dipol interakcija
1,. efinisati farmakoforni model. 7efiniše međusoban odnos grupa koje su va'ne za aktivnost jedinjenja ne uzimaju%i u obzir skeleton molekula koji omogu%ava takav raspored grupa( &o'e da se odredi@ - na osnovu kristalografske strukture protein-ligand kompleksa - na osnovu upoređivanja strukturni" osobina aktivni" jedinjenja - softveri za prepoznavanje farmakofora 3D"emE4
21. trate*ije u dizajniranju sintetski4 analo*a.
22. %ta omo*ućava poznavanje kristalo*rafske strukture? 8ristalografska struktura kompleksa protein-ligand omogu%ava proučavanje aktivnog centra i prirodu interakcija kao i nji"ovu dalju optimizaciju( Ako ne postoji kristalografska struktura, mogu%e je razviti "omologni model nekog proteina na osnovu kristalografske strukture drugog, poznatog ali sličnog proteina(
23. / 5emu se o*leda ulo*a kompjutera u dizajniranju aktivno* jedinjenja? Osobinama aktivnog jedinjenja@ F7 strukture, konformacije, fizičko-"emijske osobine((( Osobina proteina( Osobina kompleksa protein-ligand( 3Odgovor je čudan ali eto i sami pogledajte prezentaciju 7izajniranje i sinteza lijekova, slajd 6G4
2!. %ta se podrazumijeva pod kombinatornom sintezom? ;zmeđu 2116( i !!!( ?ristol-&Hers Iuibb je pove%ao broj potencijalni" lijekova F do G puta, 6!J smanjio broj zaposleni" "emičara i G!J redukovao vremenski period potreban za optimizaciju “lead” jedinjenja( druge strane, neke firme su potpuno napustile projekte kombinatorijske sinteze i prešle potpuno na tradicionalnu medicinsku "emiju( Costoje generalo dvije strategije u kombinatorijskoj sintezi@ - Caralelna sinteza - jedno jedinjenje u svakoj reakcionoj posudi( 5ajčeš%e se koristi u optimizaciji strukture aktivni" jedinjenja - mjese jedinjenja u svakoj reakcionoj posudi( 5ajčeš%e se koristi u nala'enju *lead* jedinjenja
2$. %ta se podrazumijeva pod kombinatornom 4emijom? 8ombinatorijska "emija je termin koji se upotrebljava za metode visoke propusnosti za istodobno stvaranje ili probiranje velikog broja spojeva određeni" svojstava( 8ombinatorijske metode ve% se dugo upotrebljavaju u sintezi i probiranju farmaceutski" spojeva(
2&. Koje podatke daju pretklini5ka i klini5ka ispitivanja novo* lijeka? Credklinička istra'ivanja@ - toksičnost na %elijskim linijama i na 'ivotinjama( Određuje se terapeutski indeks@ +76!:B76! - studije metabolizma@ odrediti strukture metabolita i provjeriti biološku aktivnost metabolita - dalje proučavanje farmakološke aktivnosti# formulacija# stabilnost 8linička istra'ivanja@ - faza 2@ 26! zdravi" dobrovoljaca# K 0 dobrovoljaca za studiju lijeka obilje'enog izotopima 3proučavanje metabolizma i A7&B osobina4 - faza izvodi se na bolesnicima# terapeutska vrijednost, sporedni efekti - faza F izvodi se na bolesnicima - faza G lijek je na tr'ištu# prati se efekasnost i potencijalni sporedni efekti
2'. %ta se podrazumijeva pod pojmom 678? Lood &anufacturing practice L&C ili 7CC $ 7obra proizvođačka praksa predstavlja )aštitu integriteta i kvaliteta proizvoda namjenjenog za "umanu primjenu( mjernice 7CC se sastoje od dva dijela@ 24 osnovni" za"teva za proizvodnju lijekova i 4 posebni" aneksa(
2+. %ta se podrazumijeva pod pojmom 698? 7+C $ 7obra laboratorijska praksa 3Lood laboratorH practice $ L+C4 predstavlja zaštitu integriteta i kvaliteta laboratorijski" rezultata koriš%eni" kao podrška za primjenu proizvoda(
2,. Objasnite pojam dizajniranje. 7izajniranje lijekova, odnosno, racionalni dizajn lijeka, odnosi se na pronala'enje novi" lijekova na temelju znanja o određenoj, izabranoj molekuli( > pitanju je najčeš%e mala organska molekula koja aktivira ili in"ibira funkciju neke biomolekule 3kao što je protein4, što rezultira liječenjem pacijenta( 7izajniranje nije mogu%e bez receptora 3neki protein4 i liganda 3on također mo'e biti protein4 koji rade po principu ključ-brava(
3-. Objasnite šta obu4vataju smjernie 678a. mjernice L&Ca se sastoje od dva dijela@ 24 osnovni" za"teva za proizvodnju lijekova i 4 posebni" aneksa( Osnovni za"tjevi za proizvodnju lijekova zasnovani su na@ 7irektivi B> !!F:1G:B koja se odnosi na lijekove koji se koriste u "umanoj medicini i 7irektivi B> 12:G2:MB koja se odnosi na lijekove koji se koriste u veterinarskoj medicini Osnovu posebni" aneksa čini ;DN smjernica $ .(
31. Objasnite šta je ulo*a :*enije za puštanje lijeka u promet i koji za4tjevi moraju biti ispunjeni? >loga Agencije je zaštita zdravlja stanovništva kroz regulativu lijekova, kao i obezbjeđivanje kvalitetni", bezbjedni" i efikasni" lijekova, zatim nadzor tr'išta, kao i predlaganje donošenja i izmjene zakonski" propisa iz oblasti lijekova( 7a bi se lijek pustio u promet, svakom lijeku mora biti utvrđena@ kakvo%a, djelotvornost i sigurnost primjene(
32.7etode otkrića novi4 lijekova i razlike izme)u metoda &etode otkrivanja lijeka@ lučajna otkri%a 3penicilin, aspirin4, creening metode 3prontozil4 $ testiranje velikog broja molekula, Nemijske modifikacije molekula 3sinteza analoga, cimetidin - ranitidin4, 9acionalno dizajniranje lijeka 3kaptopril, P4(
33. %ta se podrazumijeva pod lijekom? +ijek - supstanca, kombinacija supstanci i preparati namijenjeni liječenju bolesti, odnosno, prema =NO supstanca ili proizvod koji se primjenjuje da bi modifikovao ili ispitao fiziološke sisteme ili patološka stanja, a u cilju dobrobiti čovjeka $ primaoca(
3!. %ta prou5avaju farmakokinetika i farmakodinamika? /armakodinamika je orijentisana na istra'ivanje šta lijek radi tijelu, a farmakokinetika 3engl( p"armacokinetics, skra%enica C84 dio je farmakologije koji prati šta tijelo radi nekoj aktivnoj tvari, npr( lijeku, otrovu ili nutrijentu( /armakokinetika proučava apsorpciju supstance, tj( kemijskog spoja u krv, njenu raspodjelu po tjelesnim teku%inama i tkivima, metabolizam i izlučivanje lijeka i njegovi" potencijalni" metabolita, što se zajedno opisuje skra%enicom A7&B 3engl( Absorption, 7istribution, &etabolism and BQcretion4(
3$. %ta se podrazumijeva pod me4anizmom djelovanja lijeka? To je vezivanje aktivne tvari sa strukturom biološke mete 3protein4(
3&. Koje vrste reeptora postoje? 9azlikuju se G vrste receptora ili superfamilija@ 2( ligand-zavisni jonski kanali ili jonotropni receptori ( receptori vezani za L proteine ili metabotropni i "epta"elični receptori F( receptori vezani za kinaze G( recepti smješteni u jedru ili nuklearni receptori
3'. Na5in vezivanja reeptora i li*anda ;nterakcija ve%ine liganda sa nji"ovim mjestom vezivanja mo'e biti karakterisana afinitetom vezivanja(
3+. %ta su a*onisti? +igand koji mo'e da se ve'e za receptor, promijeni funkciju receptora i inicira fiziološki odgovor se zove agonist tog receptora(
3,. %ta su anta*onisti? +igandi koji se vezuju za receptor, a ne proizvode fiziološki respons su receptor “antagonisti”(
!-. Otkriće strukture reeptora Coznavanje trodimenzionalne strukture receptora osnova je od koje se kre%e u dizajniranju lijekova( Dilj je do%i do strukture onog dijela proteina za koji se ve'e ligand( Croučavanjima temeljenim na statističkim metodama nastoji se saznati koje mjesto na proteinu je najizlo'enije utjecajima liganada( Ako je poznata sekvenca aminokiselina receptora, računalom se mo'e pokušati predvidjeti izgled strukture nepoznatog dijela proteina( Ova vrsta predviđanja strukture naziva se "omologija modeliranja( &etode koje se još koriste su rendgenska kristalografija i spektroskopija 5&9 35uklearna magnetska rezonancija4(
!1. Otkriće strukture li*anada. Ako je poznata F7 struktura biološke mete odnosno receptora mo'e se krenuti s istra'ivanjem strukture liganda( ;stra'ivanje strukture liganada je sinonim za istra'ivanje lijekova( Costoje dvije metode istra'ivanja liganada( &etoda dizajniranja lijekova u kojoj se počinje od poznati" molekula 3liganada4 koje se ve'u za neki receptor je metoda temeljena na ligandima( ;deja le'i u činjenici da sve molekule koje se ve'u za određeni receptor imaju skup slični" svojstava i na temelju ti" svojstava nastoji se dizajnirati nova molekula( ;z poznati" molekula proizlazi farmakofor 3engl( p"armacop"ore4 koji definira minimum potrebni" strukturalni" svojstava koje molekula mora zadovoljavati da bi se vezala uz neki receptor(
!2. %ta se podrazumijeva pod virtuelnim skrinin*om? Crvi način računalno potpomognutog dizajniranja lijekova 3engl( computer aided drug design4 obu"va%a pojam pod nazivom virutal screening( >loga bioinformatike u ovom dijelu istra'ivanja je višestruka# razvoj programa koji obrađuju podatke i korištenje navedeni" programa u istra'ivačke svr"e(
!3. %ta je dokiranje proteina? 7okiranje proteina je metoda molekularnog modeliranja koja predviđa orijentaciju molekule u prostoru nakon povezivanja s drugom molekulom( Coznavanje orijentacije molekula pru'a informacije o tome koliko čvrsta veza %e se uspostaviti između te dvije molekule( Ovaj model naziva se i modelom brava-ključ u kojem ključ predstavlja ligand koji se tra'i, a brava receptor( 7okiranje se provodi nad receptorima koji su proteini, dok su ligandi također proteini ali se bitno razlikuju u svojim dimenzijama
!!. 8ojam ;:<. A9 nalazi primjenu unutar mnoštva znanstveni" disciplina i područja poput farmaceutske industrije pri određivanju učinkovitosti lijekova, zaštite okoliša određivanjem akutni" toksičnosti 3koncentracije dovoljne za pojavu pomora riba4, analitičke kemije pri određivanju ovisnosti između fizikalno-kemijski" i:ili strukturalni" svojstava i vremena zadr'avanja unutar teku%inske kromatografije
!$. 8ojam 3 ;:<. F7-A9@ kup metoda koje za osnovnu informaciju uzimaju poziciju atoma u trodimenzionalnom prostoru(
=spitna pitanja iz predmeta izajniranje lijekova i proesna kontrola 1. Obrazložite pretklini5ku fazu =. Credstavlja sintezu ili izolaciju supstance
2. Obrazložite preklini5ku fazu ==. Predstavlja kvalitativnu ocjenu aktivnosti
3. Obrazložite pretklini5ku fazu ===. 8vantitativnu ocjenu aktivnosti(
!. Obrazložite pretklini5ku fazu =>. Predstavlja farmaceutsku formulaciju lijeka
$. Na koji na5in se dobivaju sintetska ljekovita sredstva i nabrojte *rupe u koje se svrstavaju. +ijekovi sintetskog porijekla dobivaju se labaratorijskim sintezama( 7anas je najve%i broj lijekova sintetskog porijekla( intetska ljekovita sredstva dobivaju se sintezom i razlikujemo F grupe@ - ;dentični sa prirodnim supstancama - 5ji"ovi derivati - Cotpuno nove supstance
&. Koja je razlika izme)u lijekova dobiveni4 iz prirodni4 supstani i dobiveni4 sinteti5kim postupkom?
intezom se dobivaju cissce supstance od prirodni", takoder sintezom prioridni" lijekova u lab( Cri poznavanju tacnog "emijskog sastava dobijaju se lijekovi koji ne zaostaju od priordni" po ucinku(
'. Koja je razlika izme)u pretklini5ki4 i klini5ki4 ispitivanja? Cretkliničko ispitivanje se obavlja na labaratorijskim 'ivotinjama ili 'ivotinjskim organima( 5ajčeš%e labaratorijske 'ivotinje su@ miš, štakor, kuni% a rjeđe mačka ,pas, majmun i druge( 8liničko ispitivanje lijeka provodi se na ljudima, zdravim ili bolesnim, uvijek dobrovoljaca, koji moraju biti upoznati sa lijekom i mogu%im ne'eljenim efektima koji se mogu javiti tokom ispitivanja(
+. %ta zna5i metoda jednostruko* i dvostruko* slijepo* ispitivanja? > jednostruko-slijepom ispitivanju ispitanik ne zna da li prima novi ili postoje%i lijek( > dvostruko-slijepom ispitivanju, samo vođa tima je upoznat kada ispitanici primaju ispitivani lijek a kada postoje%i lijek, dok ispitaniku niti istra'itelju to nije poznato
,. %ta podrazumijeva rossover? > cross $ over ispitivanju u jednoj fazi ispitivanja pacijent prima novi lijek, a nakon određenog vremena kontrolni lijek(
1-. %ta podrazumijeva ispitivanje paralelni4 *rupa? > ispitivanju sa paralelnim grupama, svaka grupa prima jedan lijek, a nakon toga se dobiveni rezultati kompariraju( Lrupe uključuju po najmanje ! ispitanika(
11. Kada se vrši prijava patenta istraživanja lijeka? Crijava patenta se vrsi u prvoj fazi istrazivanja lijeka te ju je potrebno podnjeti sto prije(
12. %ta obu4vata 9ipinskijevo pravilo petie? prema +ipinskom da bi lijek imao dobru apsorpciju i permeabilnost, molekulska masa mu mora biti manja od 6!!, log C mora biti manji od 6, ne smije imati vise od 6 donora "idrogenovi" veza i ne smije imati vise od 2! akceptora "idrogenovi" veza
13. Objasniti kako radi spektrofotometar i na 5emu se zasnivaju spektorfotometrijske metode? "vježba#
To je instrument koji se koristi za određivanje talasne du'ine na kojoj neka supstanca apsorbuje svjetlost kao i intenziteta apsorpcije( 9adi na principu interakcije elektromagnetnog zračenja sa ispitivanom supstancom, te se primjenjuje za relativno jednostavno određivanje koncentracije, pa do vrlo kompleksni" problema određivanja molekularne strukture i međumolekularni" interakcija( cpektroskopske metode se zasnivaju na mjerenju
emisije, apsorpije ili rasipanja
elektromagnetnog zračenja od strane atoma i molekula u cilju nji"ove kvalitativne ili kvantitativne analize, kao i proučavanja fizikalni" procesa(
1!. 9ambert eerov zakon@ "iz teorijsko* dijela vježbe# Osnovni zakon koji kvantitativno opisuje odnos između energije apsorbovane svjetlosti i koncentracije molekula u otopini poznat je kao
Lambert-Beerov zakon
koji se predstavlja
matematičkim izrazom@
: lo* = - A= e l gdje je@
: R apsorbansa, = - R intenzitet upadne svjetlosti, = R intenzitet propuštene svjetlosti, R molarna 3količinska4 koncentracija,
l R du'ina puta svjetlosti, e= molarni apsorpcioni
koeficijent(
1$. %ta je kalibraiona krivaB za šta se koristiB skiirati istuB te objasniti upotrebu iste u odre)ivanju konentraije aetilsaliilne kiseline u tableti aspirina?
7ijagram apsorbanse u funkciji koncentracije naziva se kalibraiona kriva koja se mo'e upotrijebiti za određivanje nepoznate koncentracije molekula u otopini(
