DAFTAR ISI
HALAMAN JUDUL ………………………………………………
i
LEMBAR PENGESAH AN………………………………………….
ii
DAFTAR ISI ………………………………………………………..
iii
BAB I. PENDAHULUAN ………………………………………….
1
BAB II. TINJAUAN PUS TAKA………….…………………………
2
2.1 Definisi………...…………..…….………………………….
2
2.2 Epidemiologi …….…………….…………………………...
2
2.3 Etiologi ……………………..………………………………
4
2.4 Faktor Resiko………………………………..…………….
6
2.5 Patofisiologi dan Mekanisme………………………………
8
2.6 Klasifikasi………………………………….………………
15
2.7 Manifestasi Klinis………………………………………….
16
2.8 Diagnosis …………………………………………………..
17
2.9 Penatalaksanaan………………………….………………..
22
2.10 Beberapa Obat yang Mangakibatkan DILI ……………....
23
2.11 Prognosis ……………………………………….…………
27
BAB III. KESIMPULAN …………………………..………………
28
DAFTAR PUSTAKA ……………………………………………….
29
BAB I PENDAHULUAN
Obat merupakan salah satu penyebab penting dari kerusakan hati. Lebih dari 900 jenis obat, toksin dan herbal telah dilaporkan dapat mengakibatkan kerusakan pada sel-sel hati, dan 20−40% dari semua kejadian gagal hati fulminan diakibatkan oleh obat. Kerusakan hati akibat obat (Drugs Induced Liver Injury) adalah alasan paling banyak dimana suatu obat dapat ditarik dari peredarannya ataupun dibatasi penggunaannya. Seorang dokter harus lebih peka dalam mengidentifikasi obat-obat yang berhubungan dengan kerusakan hati karena dengan deteksi awal dapat menurunkan beratnya tingkat hepatotoksisitas dari suatu obat apabila penggunaan obat segera dihentikan. Manifestasi dari kerusakan hati yang diinduksi oleh obat sangat bervariasi, mulai dari peningkatan enzim- enzim hati yang tanpa gejala (asimptomatik) sampai terjadinya gagal hati fulminan. 1
Salah satu fungsi hati yang penting ialah melindungi tubuh terhadap terjadinya penumpukan zat berbahaya yang masuk dari luar, misalnya obat. Banyak diantara obat yang bersifat larut dalam lemak dan tidak mudah diekskresikan oleh ginjal. Untuk itu maka sistem enzim pada mikrosom hati akan melakukan biotransformasi sedemikian rupa sehingga terbentuk metabolit yang lebih mudah larut dalam air dan dapat dikeluarkan melalui urin atau empedu. Dengan faal sedemikian ini, tidak mengherankan mengherankan bila hati mempunyai mempunyai kemungkinan kemungkinan
yang
cukup besar pula untuk dirusak oleh obat. Kerusakan hati akibat obat ( Drugs Induced Liver Injury ) pada umumnya tidak menimbulkan kerusakan permanen, tetapi kadang-kadang dapat berlangsung lama dan fatal. 2
Di Amerika Serikat, kira-kira dari 2000 kasus terjadinya gagal hati akut (Acute Liver Failure), lebih dari 50%-nya diakibatkan oleh obat (39% karena asetaminofen, 13% karena reaksi idiosinkrasi dari pengobatan lain).1
2.1 Defin Definisi
Kerusakan hati akibat obat (Drug Induced Liver Injury) adalah kerusakan hati yang berkaitan dengan gangguan fungsi hati yang disebabkan oleh karena atau agen non-infeksius lainnya.3 FDA-CDER (2001)
terpajan obat mendefinisikan
kerusakan
hati
sebagai
peningkatan
level
alanine
inotr ansf nsf er ase (ALT/SGPT) lebih dari tiga kali dari batas atas nilai aminotr normal, dan peningkatan level alkaline phosphatase (ALP) lebih dari dua kali dari batas atas nilai normal, atau peningkatan level total bilirubine (TBL) lebih dari dua kali dari batas atas nilai normal jika berkaitan dengan peningkatan peningkatan alanine aminotr inotr ansf nsf er ase atau alkaline phosphatase.3
Gambar 1. Definisi Drug Induced Liver Injury berdasarkan tipe kerusakan yang terjadi pada hati4
2.2 E pi pidemiologi
Angka kejadian DILI (Drug Induced Liver Injury) sebagian besar tidak diketahui dengan pasti, hal ini dikarenakan penelitian prospektif pada populasi yang berhubungan dengan kerusakan hati yang diakibatkan oleh
obat masih relatif rendah. Angka kejadian DILI pada populasi umum diperkirakan 1−2 kasus per 100.000 orang pertahun. Pada pusat rujukan tersier kira-kira terdapat 1,2% hingga 6,6% kasus penyakit hati akut yang diakibatkan oleh DILI. Sedangkan estimasi insiden DILI adalah 14 per 100.000 pasien per tahun pada penelitian prospektif yang dilakukan di Prancis bagian utara, yang berarti 10 kali lebih tinggi dari rata-rata yang dilaporkan oleh penelitian lain.5 Laporan terbaru mengindikasikan bahwa DILI terjadi dalam 1/100 pasien yang dirawat di bagian penyakit dalam. 7 DILI adalah kejadian yang jarang tetapi terkadang menjadi penyakit yang serius. Diagnosis yang cepat dan akurat sangat penting di dalam praktek sehari-hari.6 Di negara-negara barat, penyebab mayoritas DILI adalah obat antibiotik, antikonvulsan dan agen psikotropika. 5 Laporan lain menyebutkan bahwa Asetaminofen merupakan penyebab utama DILI di negara-negara barat. 7 Di Amerika
Serikat,
amoksisilin/klavulanat,
INH,
nitrofurantoin
dan
florokuinolons adalah penyebab DILI yang terbanyak. Perbedaan diantara penelitian di AS dan Eropa dikarenakan terdapat perbedaan di dalam penggunaan obat-obat yang diterima di masing-masing negara ne gara dan kebiasaan di dalam meresepkan obat. Di negara Asia, herbal dan suplemen diet adalah penyebab paling sering dari DILI. Herbal dan suplement diet baru-baru ini menyebabkan kurang dari 10% kasus DILI di negara-negara b arat.5
2.3 Etiologi
Cedera hati dapat menyertai inhalasi, ingesti atau pemberian secara parenteral dari sejumlah obat farmakologis dan bahan kimia. kimi a. Terdapat kurang lebih 900 jenis obat, toksin dan herbal yang telah dilaporkan dapat mengakibatkan kerusakan pada sel-sel hati.1 Beberapa diantaranya seperti pada tabel 1 dibawah ini merupakan penyebab paling sering dari D r ug ug Induced Liver Injur Injur
Tabel 1. Obat-obat yang telah dilaporkan dil aporkan dapat menyebabkan Dr Dr ug-Induced ug-Induced Liver Injur Injur y7
Penelitian yang dilakukan oleh Kazuto Tajiri and Yukihiro Shimizu di Jepang mengungkapkan bahwa penyebab dari Drug Induced Liver Inju r y diantaranya adalah asetaminofen (16,9%), anti-HIV seperti Stavudine, Didanosine, Nepirapine, Zidovudine (16,8%), Troglitazone (11,7%), anti konvulsan seperti Asam Valproat dan phenitoin (10,3%), anti kanker (12,3%)
yang
meliputi
Flutamide
(3,3%),
Cyclophosphamide
(3,1%),
Methotrexat (3,0%) dan Cytarabine (2,9%), Antibiotik (8,7%) seperti Trovafloxacin (3,2%),
Sulfa/trimethoprim
(2,8%), Anestesi seperti
Halothane
(2,9%)
(4,8%),
dan
Obat
Clarithromycin Anti-tuberculosis,
Isoniazid (3,2%), Diklofenak (3,1%) dan Oxycodone (3,1%). 6
Tabel 2. Perubahan terpenting dari morfologi hati yang diakibatkan oleh beberapa obat dan kimia yang digunakan.8
2.4 Faktor R esik o
Beberapa faktor yang dapat mempengaruhi terjadinya Drug Induced Liver Injury antara lain: 1 a. R as Beberapa obat memiliki perbedaan toksisitas terhadap ras tertentu. Misal, ras kulit hitam akan lebih rentan terhadap toksisitas isoniazid. Laju metabolisme dikontrol oleh enzim P-450 dan itu berbeda pada tiap individu
b. Umur Reaksi obat jarang terjadi pada anak-anak. Resiko kerusakan hepar meningkat pada orang dewasa oleh karena penurunan klirens, interaksi obat, penurunan aliran darah hepar, variasi ikatan obat, dan volume hepar yang lebih rendah. Ditambah lagi, kurangnya asupan makanan, infeksi, dan sering mondok di rumah sakit menjadi alasan penting akan terjadinya hepatotoksisitas obat.
c. Jenis K elamin Walaupun alasannya tidak diketahui, reaksi obat pada hepar lebih banyak pada wanita.
d. Konsumsi alk ohol
9
Peminum alkohol akan lebih rentan pada toksisitas obat karena alkohol menyebabkan kerusakan hepar dan perubahan sirotik yang mengubah metabolisme obat. Alkohol menyebabkan deplesi simpanan glutation yang menyebabkannya lebih rentan terhadap toksisitas obat.
e. Penyakit he par Pada umumnya, pasien dengan penyakit hati kronis tidak semuanya memiliki peningkatan resiko kerusakan hepar. Walaupun total sitokrom P450 berkurang, beberapa orang mungkin terpengaruh lebih dari yang lainnya. Modifikasi dosis pada penderita penyakit hati harus berdasarkan pengetahuan mengenai enzim spesifik yang terlibat dalam metabolisme.
1
Pasien dengan infeksi HIV dan Hepatitis B atau C, resiko efek hepatotoksik meningkat jika diberikan terapi antiretroviral. Pasien dengan sirosis juga resikonya meningkat terhadap dekompensasi pada obat.
f. Faktor genetik Gen unik mengkode tiap protein P-450. Perbedaan genetik pada enzim P450 menyebabkan reksi abnormal terhadap obat, termasuk reaksi idiosinkratik. Debrisoquine merupakan obat antiaritmia yang menyebabkan rendahnya metabolisme karena ekspresi dari P-450-II-D6. Hal ini dapat diidentifikasi dengan amplifikasi PCR dari gen mutasi.
g. Penyakit l ain Seseorang dengan AIDS, malnutrisi, dan puasa lebih rentan terhadap reaksi obat karena rendahnya simpanan glutation.
h. Formulasi o bat Obat-obatan long-acting lebih menyebabkan kerusakan hepar dibandingkan dengan obat-obatan short-acting.
10
Gambar 2. Faktor Resiko yang Berhubungan dengan DILI 4
11
2.5 Patofisiologi dan Mekanisme Drug Induced Liver In jur y 2.5.1 Metabolisme O bat
Sebagian besar obat bersifat lipofilik sehingga membuat mereka mampu menembus membran sel intestinal. Obat kemudian diubah lebih hidrofilik melalui proses-proses biokimiawi di dalam hepatosit, menghasilkan produk produk larut air yang diekskresi ke dalam urin atau empedu. Biotransformasi hepatik ini melibatkan jalur oksidatif utamanya melalui sistem enzim sitokrom P-450.
9
Gambar 3. Metabolisme Obat9
2.5.2 Sistem Enzim yang Berperan Dalam Detok sifik asi
a. Sistem tahap I 12
Sistem detoksifikasi tahap I, melibatkan terutama enzim supergene sitokrom P-450, secara umum merupakan enzim pertahanan pertama melawan bahan asing. Sebagian besar bahan kimia dimet abolisme melalui biotransformasi tahap I. Pada reaksi umum tahap I, enzim sitokrom P-450 (CYP450) menggunakan oksigen dan sebagai kofaktor, NADH, untuk
13
menambah kelompok reaktif, misalnya hidroksil radikal. Sebagai hasil dari tahap ini dalam detoksifikasi, diproduksi suatu molekul reaktif yang lebih toksik daripada molekul awal. Apabila molekul reaktif ini tidak berlanjut pada metabolisme selanjutnya, yaitu tahap II (konjugasi), dapat menyebabkan kerusakan pada protein, RNA, dan DNA di dalam sel. Beberapa penelitian menunjukkan bukti terhadap hubungan antara terjadinya induksi tahap I dan/atau berkurangnya aktivitas tahap II dengan meningkatnya resiko penyakit, misalnya kanker, SLE, dan penyakit Parkinson.9
b.
Sistem tahap II
Reaksi konjugasi pada tahap II umumnya mengikuti aktivasi tahap I, dimana akan mengakibatkan xenobiotik yang telah larut air dapat diekskresikan melalui urin atau empedu. Beberapa macam reaksi konjugasi terdapat di dalam tubuh, termasuk glukoronidasi, sulfas, dan konjugasi glutation serta asam amino. Reaksi ini memerlukan kofaktor yang tercukupi melalui makanan. 9 Banyak yang diketahui mengenai peran dari sistem enzim tahap I pada metabolism bahan kimia seperti halnya aktivasinya oleh racun lingkungan dan komponen makanan tertentu. Walau begitu, peran detoksifikasi tahap I pada praktek klinik tidak terlalu diperhatikan. Kontribusi dari sistem tahap II lebih diperhatikan dalam penelitian dan praktek klinik. Dan hanya sedikit yang diketahui saat ini mengenai peran sistem detoksifikasi pada metabolism zat endogen.9
14
2.5.3 Mekanisme He patotok sisitas
Mekanisme jejas hati karena obat yang mempengaruhi protein transport pada membran kanalikuli dapat terjadi melalui mekanisme apoptosis hepatosit karena asam empedu. Terjadi penumpukan asam-asam empedu di dalam hati karena gangguan transport pada kanalikuli yang menghasilkan translokasi Fas sitoplasmik ke membran plasma, dimana
15
reseptor-reseptor ini mengalami pengelompokan sendiri dan memacu kematian sel melalui apoptosis. Disamping itu, banyak reaksi hepatoseluler melibatkan sistem sitokrom P-450 yang mengandung heme dan menghasilkan reaksi-reaksi energi tinggi yang dapat membuat ikatan kovalen obat dengan enzim, sehingga menghasilkan ikatan baru yang tidak punya peran.9
Gambar 4. Ilustrasi yang menggambarkan mekanisme terjadinya DILI, yang meliputi metabolisme obat, kerusakan hepatosit, aktivasi sistem imun dan menghasilkan terjadinya kerusakan jaringan. CYP (Cytochrome P450), IFN (Interferon), IL (Interleukin), NL (Natural Killer Cell), NKT (Natural Killer T Cell), dan TNF (Tumor Necrosis Factor).10
13
Kompleks enzim-obat ini bermigrasi ke permukaan sel di dalam vesikel-vesikel untuk berperan sebagai imunogen-imunogen sasaran serangan sitolitik sel T, merangsang respons imun multifaset yang
14
melibatkan sel-sel sitotoksik dan berbagai sitokin. Obat-obat tertentu menghambat fungsi mitokondria dengan efek ganda pada beta-oksidasi dan enzim-enzim rantai respirasi. Metabolit-metabolit toksis yang dikeluarkan dalam empedu dapat merusak epitel saluran empedu.9 Kerusakan dari sel hepar terjadi pada pola spesifik dari organella intraseluler yang terpengaruh. Hepatosit normal terlihat di tengah-tengah gambar yang dipengaruhi melalui 6 cara.1,9
a. Kerusakan he patosit
Ikatan kovalen dari obat ke protein intraseluler dapat menyebabkan penurunan ATP, menyebabkan gangguan aktin. Kegagalan perakitan benang-benang aktin di permukaan hepatosit menyebabkan rupturnya membran hepatosit.
b. Gangguan protein tr ans por t
Obat yang mempengaruhi protein transport di membran kanalikuli dapat mengganggu aliran empedu. Hilangnya proses pembentukan vili dan gangguan pompa transport misal multidrug resistance – associated protein 3 (MRP3) menghambat ekskresi bilirubin, menyebabkan kolestasis.
c. Aktivasi sel T sitolitik
Ikatan kovalen dari obat pada enzim P-450 dianggap imunogen, mengaktifkan sel T dan sitokin dan menstimulasi respon imun multifaset.
15
d. Apoptosis he patosit
Aktivasi jalur apoptosis oleh reseptor Fas TNF-? menyebabkan berkumpulnya caspase interseluler, yang berakibat pada kematian sel terprogram (apoptosis).
16
e. Gangguan mitok ondr ia Beberapa obat menghambat fungsi mitokondria dengan efek ganda
pada
α-oksidasi
menghambat
(mempengaruhi
sintesis
produksi
dinucleotide
energi
adenine
dengan
cara
nicotinamide
dan
dinucleotide adenine flavin, yang menyebabkan menurunnya produksi ATP) dan enzim rantai respirasi.
f. Kerusakan duktus biliar is
Metabolit racun yang diekskresikan di empedu dapat menyebabkan kerusakan epitel duktus biliaris.
17
Gambar 5. Mekanisme Hepatotoksisitas11
18
Secara patofisiologik, obat yang dapat menimbulkan kerusakan pada hati dibedakan atas dua golongan yaitu hepatotoksin yang predictable dan yang unpr edicta ble.1,2
1. Predictable Drug Reactions (intrinsik) : merupakan obat yang dapat dipastikan selalu akan menimbulkan kerusakan sel hepar bila diberikan kepada setiap penderita dengan dosis yang cukup tinggi. Dari golongan ini ada obat yang langsung merusak sel hati, ada pula yang merusak secara tidak langsung yaitu dengan mengacaukan metabolisme atau faal sel hati. Obat hepatotoksik predictable yang langsung merusak sel hati umumnya tidak digunakan lagi untuk pengobatan. Contohnya ialah karbon tetraklorid dan kloroform. Hepatotoksin yang predictable yang merusak secara tidak langsung masih ban yak yang dipakai misalnya parasetamol, tetrasiklin, metotreksat, etanol, steroid kontrasepsi dan rifampisin. Tetrasiklin, etanol dan metotreksat menimbulkan steatosis yaitu degenerasi lemak pada sel hati. Parasetamol menimbul kan nekrosis, sedangkan steroid kontrasepsi dan steroid yang mengalami alkilasi pada atom C--17 menimbulkan ikterus akibat terhambatnya pengeluaran empedu. Rifampisin dapat pula menimbulkan ikterus karena mempengaruhi konjugasi dan transpor bilirubin dalam hati. 2
2. Unpredictable
Drug
Reactions/Idiosyncr atic
drug
eactions:
r
kerusakan hati yang tim bul disini bukan disebabkan karena toksisitas intrinsik dari obat, tetapi karena adanya reaksi idiosinkrasi yang hanya terjadi pada orang-orang tertentu. Ciri dari kelainan yang bersifat idiosinkrasi ini ialah timbulnya tidak dapat diramalkan dan biasanya hanya terjadi pada sejumlah kecil orang yang rentan.
19
Menurut sebab terjadinya, reaksi yang berdasarkan idiosinkrasi ini dapat dibedakan dalam dua golongan yaitu karena reaksi hipersensitivitas dan karena kelainan metabolisme. 2
20
Tabel 3. Reaksi Obat Idiosinkrasi dan Sel-Sel yang dipengaruhinya11
−
Reaksi Hi per sensitivitas Biasanya terjadi setelah satu sampai lima minggu dimana terjadi proses sensitisasi. Biasanya dijumpai tanda-tanda sistemik berupa demam, ruam kulit, eosinofilia dan kelainan histologik berupa peradangan granulomatosa atau eosinofilik pada hati. Dengan memberikan sat u atau dua challenge dose, gejala-gejala di atas biasanya segera timbul lagi.
− Reaksi
idiosinkrasi karena
kelainan
metabolisme
(Meta bolic-
idiosyncr atic) Mempunyai masa laten yang sangat bervariasi yaitu antara satu minggu
21
sampai lebih dari satu tahun. Biasanya tidak disertai demam, ruam kulit, eosinofilia maupun kelainan histopatologik yang spesifik seperti di atas. Dengan memberikan satu atau dua challenge dose kelainan ini tidak dapat diinduksi untuk timbul lagi ; untuk ini obat perlu diberikan lagi selama beberapa hari sampai beberapa minggu. Hal ini menunjukkan bahwa diperlukan waktu yang cukup lama agar penumpukan metabolit
22
hepatotoksik dari obat sampai pada taraf yang memungkinkan terjadinya kerusakan hati.2
Gambar 6. Mekanisme terjadinya kerusakan hati yang dimediasi oleh sistem imun12
2.6 Klasifikasi Drug-Induced Liver In jur y
Berdasarkan The Councils f or International Organizations of Medical Scinces (CIOMS) DILI dibagi menjadi tiga tipe, yaitu:6,13
23
1.
Tipe He patoseluler /Par enk imal Tipe hepatoseluler didefinisikan sebagai peningkatan alanine
aminotr anf er ase (ALT) > 2 kali batas atas nilai normal (ULN=upper Limit of Normal) atau R ≥ 5, dimana R adalah rasio aktivitas serum ALT/aktivitas alkaline phosphatase (ALP), yang keduanya terjadi peningkatan terhadap batas atas nilai normal. Kerusakan hati lebih berat terjadi pada tipe hepatoseluler daripada tipe kolestasis atau campuran, dan pasien dengan peningkatan bilirubin level pada kerusakan hati hepatoseluler mengindikasikan kerusakan hati yang serius dengan tingkat kematian yang tinggi. Tipe ini ditemukan rata-rata 0,7 sampai 1,3 dari 100.000 individu yang menerima pemberian obat.
24
2.
Tipe K olestasis Tipe kolestasis didefinisikan sebagai peningkatan ALP > 2 kali ULN atau R ≤ 2.
3.
Tipe Cam pur an Tipe campuran didefinisikan sebagai peningkatan ALT > 2 kali ULN dan 2
Drug-Induced Liver Injury )etwor k (DILIN) mengembangkan sistem penilaian untuk menentukan derajat berat Drug-Induced Liver Injur y berdasarkan gejala, ikterik, membutuhkan perawatan rumah sakit, tanda-tanda gagal hati dan kematian atau membutuhkan transplantasi hati. 5
Tabel 4. Derajat Berat DILI berdasarkan DILIN Prospective Study5
25
2.7 Manifestasi K linis
Gambaran klinis hepatotoksisitas karena obat sulit dibedakan secara klinis dengan penyakit hepatitis atau kolestasis dengan etiologi lain. Riwayat pemakaian obat-obatan atau substansi hepatotoksik lain harus dapat diungkap. Onset umumnya cepat, gejala berupa malaise dan ikterus, serta dapat terjadi
26
gagal hati akut berat terutama bila pasien masih meminum obat tesebut setelah awitan hepatotoksisitas. Apabila jejas hepatosit lebih dominan maka konsentrasi aminotransferase dapat meningkat hingga paling tidak lima kali batas atas normal, sedangkan kenaikan konsentrasi alkali fosfatase dan bilirubin menonjol pada kolestasis. Mayoritas reaksi obat idiosikratik melibatkan kerusakan hepatosit seluruh lobus hepatik dengan derajat nekrosis dan apoptosis bervariasi. Pada kasus ini gejala hepatitis biasanya muncul dalam beberapa hari atau minggu sejak mulai minum obat dan mungkin terus berkembang bahkan sesudah obat penyebab dihentikan pemakaiannya. 9
2.8. Diagnosis
Terdapat beberapa metode diagnostik yang digunakan untuk membantu di dalam mendiagnosis DILI diantaranya adalah The )ar anjo Adverse Dr ug Reactions Probability Scale (NADRPS) yang digunakan untuk menilai reaksi efek samping obat, The Council f or International Organizations of Medical Sciences or Roussel Uclaf Causality Assessment Method (CIOMS/RUCAM), Maria and Victorino (M&V), dan di Jepang terdapat skala diagnostik yang digunakan untuk mendiagnosis DILI berdasarkan kriteria C IOMS/RUCAM dengan menambahkan “Drug-lymphocyte stimulation test” (DLST) yang disebut Digestive Disease Week Japan (DDW-J). Skala DDW-J telah dilaporkan mempunyai nilai sensitivitas yang lebih tinggi bila dibandingkan dengan CIOMS/RUCAM (93,8% vs 77,8%) pada analisis terhadap 127 pasien di Jepang. Bagaimanapun, skala ini harus dievaluasi pada pasien nonJepang untuk melihat efektivitas penggunaannya secara universal. 6 Diantara
20
semua kriteria yang ada, CIOMS/RUCAM merupakan metode diagnostik yang paling banyak digunakan dan baru-baru ini menjadi metode standar untuk diagnosis DILI.6
21
Tabel 5. Skala kriteria CIOMS/RUCAM Scale14
Type of liver He patocellular
Time of onset of t he
First
Cholestatic/ Mixed
Points
Second
Second First exposure
Time from drug
5 to 90 days
intake until r eaction
<5 or >90
ons et
—
1 to 15 days
5 to 90 days
>90 days
+2
> 15 days
<5 or >90 days
>90 days
+1
≤ 15 days
≤ 30 days
≤ 30 days
+1
Time from drug withdrawal until reaction ons et
Risk factor
≤ 15 days
Alcoho l
Alcohol or pregnancy
+1
Age ≥ 55 years
Age ≥ 55 years
+1
> 50% improvement 8 days > 50% improvement 30 days —
Lack information or no
+3
—
> 50% improvement 180 days
+2
< 50% improvement 180 days
+1
Lack information or no
0 Course of the
Worsening or < 50%
reaction —
−
Score Analysis : > 8 (definitive/highly probable), 6 −8 (probable), 3−5 (possible), 1−2 (unlikely),
1
≤
0
excluded
Pada gambar 7 di bawah ini menunjukkan Review terhadap 61 laporan kasus DILI yang telah dikumpulkan selama dekade terakhir dengan membandingkan beberapa skala kriteria yang ada. Tampak bahwa CIOMS/RUCAM merupakan metode diagnostik yang paling banyak digunakan (16,4%), diikuti oleh NADPRS (13,1%), M&V (CDS) (3,3%), WHO Database (3,3%), Medline (1,6%), Original (1,6%), DDW-J (1,6%) dan none (62,3%). 6 22
Gambar 7.
Perbandingan metode penilaian untuk diagnosis DILI di antara berbagai metode diagnostik yang ada6
Berdasarkan
international
concensus
criteria
maka
diagnosis
hepatotoksisitas karena obat berdasarkan :15
1. Waktu dari mulai minum obat dan penghentian obat sampai awitan reaksi nyata adalah sugestif (5-90 hari dari awal minum obat) atau kompatibel (kurang dari lima hari atau lebih dari 90 hari sejak mulai minum obat dan tidak lebih 15 hari dari penghentian obat untuk reaksi hepatoseluler dan tidak lebih dari 30 hari dari penghentian obat untuk reaksi kolestatik) dengan hepatotoksisitas obat. 2. Perjalanan reaksi sesudah penghentian obat adalah sangat sugestif (penurunan enzim hati paling tidak 50% dari konsentrasi di atas batas atas normal dalam 8 hari) atau sugestif (penurunan enzim hati paling tidak 50% dari konsentrasi di atas batas atas normal dalam 30 hari untuk reaksi hepatoseluler dan 180 hari untuk reaksi kolestatik) dari reaksi obat.
23
3. Alternatif sebab lain telah dieksklusi dengan pemeriksaan teliti, termasuk biopsi hati tiap kasus. 4. Dijumpai respons positif pada pemaparan ulang dengan obat yang sama paling tidak kenaikan dua kali lipat enzim hati.
24
Dikatakan reaksi drugs related jika semua ketiga kriteria terpenuhi atau jika dua dari tiga kriteria pertama terpenuhi dengan respons positif pada pemaparan ulang obat. Tabel 6. Elemen yang diperlukan untuk pelaporan kasus DILI5
25
Mengidentifikasi reaksi obat dengan pasti adalah hal yang sulit tetapi kemungkinan sekecil apapun adanya reaksi terhadap obat harus dipertimbangkan pada setiap pasien dengan disfungsi hati. Riwayat
26
pemakaian obat harus diungkap dengan seksama termasuk di dalamnya obat herbal atau obat alternatif lainnya. Obat harus selalu menjadi diagnosis banding pada setiap abnormalitas tes fungsi hati dan/atau histologi. Keterlambatan penghentian obat yang menjadi penyebab berhubungan dengan resiko tinggi kerusakan hati persisten. Bukti bahwa pasien tidak sakit sebelum minum obat, menjadi sakit selama minum obat dan membaik secara nyata setelah penghentian obat merupakan hal esensial dalam diagnosis hepatotoksisitas karena obat.15
Tabel 7. Elemen pendukung untuk menilai dan membantu di dalam melaporkan beberapa kasus DILI5
27
2.9 Penatalak sanaan
Kecuali penggunaan N-acetylcysteine untuk keracunan asetaminofen (parasetamol), tidak ada antidotum spesifik terhadap setiap obat. Terapi efek hepatotoksik obat terdiri dari penghentian segera obat-obatan yang dicurigai. Jika dijumpai reaksi alergi berat dapat diberikan kortikosteroid, meskipun belum ada bukti penelitian klinis dengan kontrol. Demikian juga penggunaan ursodiol pada keadaan kolestatik. Pada obat-obatan tertentu seperti amoksisilin, asam klavulanat dan fenitoin berhubungan dengan sindrom dimana kondisi pasien memburuk dalam beberapa minggu sesudah pengobatan dihentikan dan perlu waktu berbulan-bulan untuk pulih seperti sedia kala. Prognosis gagal hati akut karena reaksi idiosinkratik obat buruk, dengan angka mortalitas lebih dari 80%.
9
28
Gambar 8 . Algoritme penatalaksanaan DILI6
29
2.10 Beberapa Obat yang Dapat Mengakibatkan DILI
2.10.1 Hepatotoksisitas obat anti tuberkulosis (OAT)
Obat anti tuberculosis terdiri dari isoniazid, rifampisin, pirazinamid, dan etambutol/streptomisin, dan tiga obat yang disebut pertama bersifat hepatotoksik. Faktor-faktor resiko hepatotoksisitas yang pernah dilaporkan adalah usia lanjut, pasien perempuan, status nutrisi buruk, konsumsi tinggi alkohol, memiliki dasar penyakit hati, karier hepatitis B, prevalensi hepatitis viral yang meningkat di negara sedang berkembang, hipoalbuminemia, tuberculosis lanjut, serta pemakaian obat yang tidak sesuai aturan dan status asetilatornya. Telah dibuktikan secara meyakinkan adanya keterkaitan HLADR2 dengan tuberkulosis paru pada berbagai populasi dan keterkaitan varian gen NRAMP1 dengan kerentanan terhadap tuberkulosis, sedangkan resiko hepatotoksisitas karena obat anti tuberkulosis berkaitan juga dengan tidak adanya HLA-DQA1*0102 dan adanya HLA-DQB1*0201 disamping usia lanjut, albumin serum < 3,5 gram/dl dan tingkat penyakit yang moderat atau tingkat lanjut berat. Dengan demikian resiko hepatotoksisitas pada pasien dengan obat anti tuberkulosis dipengaruhi faktor-faktor klinis dan genetik. Pada pasien TBC dengan hepatitis C atau HIV mempunyai resiko hepatotoksisitas terhadap obat anti tuberkulosis lima dan empat kali lipat. Sementara pasien tuberkulosis dengan karier HbsAg-positif dan HbeAgnegatif yang inaktif dapat diberikan obat standar jangka pendek INH, rifampisin, etambutol dan/atau pirazinamid dengan syarat pengawasan tes fungsi hati paling tidak dilakukan setiap bulan. Sekitar 10% pasien tuberkulosis yang mendapatkan isoniazid mengalami kenaikan konsentrasi aminotransferase serum dalam minggu-minggu pertama terapi yang nampaknya menunjukkan respons adaptif terhadap metabolit toksik obat.
30
Isoniazid dilanjutkan atau tidak tetap akan terjadi penurunan konsentrasi aminotransferase sampai batas normal dalam beberapa minggu. Hanya sekitar 1% yang berkembang menjadi seperti hepatitis viral; 50% kasus terjadi pada 2 bulan pertama dan sisanya baru muncul beberapa bulan kemudian. 9,15
31
2.10.2 Hepatotoksisitas obat k emoter a pi
Jejas hati yang timbul selama kemoterapi kanker tidak selalu disebabkan oleh kemoterapi itu sendiri. Klinisi harus memperhatikan faktorfaktor lain seperti reaksi obat terhadap antibiotik, analgesik, antiemetik, atau obat lainnya. Problem-problem medis yang sudah ada sebelumn ya, tumor, imunosupresi, virus hepatitis dan infeksi lain, serta defisiensi nutrisi atau nutrisi parenteral total, semuanya mungkin mempengaruhi kerentanan hospes terhadap terjadinya jejas hati. Sebagian besar reaksi hepatotoksisitas obat bersifat idiosinkratik, melalui mekanisme imunologik atau variasi pada respons metabolik pejamu. Siklofosfamid, suatu alkylating agent, diubah oleh sistem sitokrom P-450 di hati menjadi 4-hydroxycyclophosphamide. Meskipun mengalami metabolism di hati, siklofosfamid dapat diberikan pada keadaan enzim hati dan/atau bilirubin yang meningkat. Melfalan dengan cepat dihidrolisis dalam plasma dan sekitar 15% diekskresi tanpa perubahan dalam urin. Pada dosis yang dianjurkan tidak bersifat hepatotoksisitas, hanya menimbulkan abnormalitas tes fungsi hati sementara pada dosis tinggi pada transplantasi sumsum tulang otology. Klorambusil berhubungan dengan kerusakan hati. Busulfan, kelas alkilsulfonat, cepat hilang dari darah dan diekskresikan lewat urin. Metabolisme lewat hati tidak begitu penting sehingga pada dosis standar tidak menimbulkan hepatotoksisitas. Cytosine Arabinoside (Ara-C) efek hepatotoksisitasnya belum jelas. 5-FU tidak menimbulkan kerusakan hati bila diberikan secara per oral dan jarang dilaporkan menimbulkan hepatotoksisitas pada pemberian intravena. Akan tetapi berbeda bila diberikan secara intraarterial dengan pompa infuse untuk terapi metastasis hepar karena kanker kolorektal dimana terjadi hepatotoksisitas berupa jejas hepatoseluler dengan peningkatan aminotransferase, alkali fosfatase, dan bilirubin serum, atau terjadinya striktur duktus biliaris intrahepatik atau ekstrahepatik dengan peningkatan bilirubin 32
dan alkali fosfatase. 6-mercaptopurine (6-MP) bersifat hepatotoksik terutama bila dosis melebihi dosis yang biasa digunakan (dosis dewasa 2 mg/kg) dan
33
dapat berupa hepatoseluler atau kolestatik. Perbedaan rute obat oral atau parenteral tidak mengubah sifat hepatotoksisitasnya. Azatioprin (AZ) memiliki sifat hepatotoksisitas meskipun jarang terjadi. Hepatotoksisitas berupa peningkatan konsentrasi bilirubin serum dan alkali fosfatase dengan peningkatan sedang konsentrasi aminotransferase dan secara histologik berupa kolestasis dengan nekrosis parenkim hati yang bervariasi. 6thioguanine dikenal menyebabkan penyakit oklusi vena. Metotreksat (MTX) pada dosis standar diekskresi tanpa perubahan melalui urin. Pada dosis tinggi sebagian dimetabolisir oleh hati menjadi 7-hydroxymethotrexate. Pada terapi rumatan leukemia akut anak-anak, metotreksat dapat menimbulkan fibrosis dan sirosis hati. Pada pemakaian dosis tinggi, MTX meningkatkan aminotransferase dan lactate dehydrogenase (LDH). Pasien arthritis rematoid atau psoriasis dengan MTX dosis kumulatif kurang dari 2 gram mempunyai insidens hepatotoksisitas yang rendah meskipun durasi t erapinya lama, 24-48 bulan. Dengan demikian pemakaian MTX dosis rendah jangka panjang dapat menimbulkan fibrosis/sirosis, sementara dosis tinggi menyebabkan perubahan tes fungsi hati. Gemcitabine sering menyebabkan kenaikan transaminase sementara tetapi tidak bermakna. Mitoksantron mempunyai insidens toksisitas serius lebih rendah dibandingkan obat-obat kanker antrasiklin yang lain, dan hanya menimbulkan kenaikan konsentrasi AST dan ALT sementara saja. Insidensi disfungsi hati karena pemakaian bleomycin sangat rendah. Hepatotoksisitas mitomysin belum jelas, tetapi ditemukan dalam konsentrasi tinggi dalam empedu. Paclitaxel dan docetaxel sebagian besar diekskresi melalui hati dan perlu hati-hati pada pasien dengan gangguan fungsi hati. Etoposide tidak menimbulkan hepatotoksisitas pada dosis standar meskipun diekskresikan terutama dalam empedu. Cisplatin jarang menyebabkan hepatotoksisitas pada dosis standar tetapi kadang-kadang dijumpai kenaikan AST. Pada dosis tinggi cisplatin menimbulkan kenaikan AST dan ALT. Procarbazine dikenal dapat men yebabkan hepatitis granulomatosa. Hydroxyurea dapat menimbulkan toksisitas hati dan pernah dilaporkan 34
sebagai penyebab peliosis hepatis.9,15
35
2.10.3 Hepatotoksisitas obat anti inflamasi non ster oid
Obat anti inflamasi nonsteroid (OAINS) merupakan salah satu obat yang sering diresepkan meskipun penggunaannya tidak selalu tepat sasaran. Resiko epidemiologik hepatotoksisitas golongan obat ini rendah (1-8 kasus per 100.000 pasien pengguna OAINS). Hepatotoksisitas karena OAINS dapat terjadi kapan saja setelah obat diminum, tetapi efek samping berat sangat sering terjadi dalam 6-12 minggu dari awal pengobatan. Ada dua pola klinis utama hepatotoksisitas karena OAINS. Pertama, adalah hepatitis akut dengan ikterus, demam, mual, transaminase naik sangat tinggi, dan kadang-kadang dijumpai eosinofilia. Pola yang lain adalah dengan gambaran serologik (Anti Nuclear Factor – positif) dan histologik (inflamasi periportal dengan infiltrasi plasma dan limfosit serta fibrosis yang meluas ke dalam lobul hepatik) dari hepatitis kronik aktif. Tes fungsi hati dapat kembali normal dalam 4-8 minggu sejak penghentian obat penyebab. Dua mekanisme utama bertanggungjawab atas jejas hati oleh OAINS, yaitu hipersensitivitas dan aberasi metabolik. Meskipun masih perlu diteliti lebih lanjut, faktor-faktor resiko hepatotoksisitas idiosinkratik karena OAINS meliputi perempuan, umur >50 tahun, dan penyakit autoimun yang mendasari. Faktor resiko lain adalah paparan obat lain yang juga bersifat hepatotoksik pada saat bersamaan. Reaksi hipersensitivitas sering mengalami titer anti-nuclear factor atau antibodi anti smooth-muscle yang bermakna, limfadenopati, dan eosinofilia. Aberasi metabolik dapat terjadi karena polimorfisisme genetic yang dapat mengubah kerentanan terhadap bermacam-macam obat. Pasien yang mengalami hepatotoksisitas karena OAINS harus dianjurkan untuk tidak minum OAINS lagi selamanya. Parasetamol merupakan obat pilihan untuk analgesic sedangkan aspirin dapat digunakan sebagai pengganti OAINS, karena toksisitas OAINS berhubungan dengan struktur molekul cincin diphenylamine yang tidak dimiliki aspirin.9,15 36
2.11 Pr ognosis
Prognosis pada pasien Drug Induced Liver Injury akan semakin baik apabila penetapan diagnosis dilakukan seawal mungkin.
30
BAB III K ESIMPULA
Kerusakan hati akibat obat (Drug Induced Liver Injury) adalah kerusakan hati yang berkaitan dengan gangguan fungsi hati yang disebabkan oleh karena terpajan obat atau agen non-infeksius lainnya. Lebih dari 900 jenis obat, toksin dan herbal telah dilaporkan dapat mengakibatkan kerusakan pada selsel hati. Kerusakan hati akibat obat (Drugs Induced Liver Injury) adalah alasan paling banyak dimana suatu obat dapat ditarik dari peredarannya ataupun dibatasi di dalam penggunaannya. Manifestasi dari kerusakan hati yang diinduksi oleh obat sangat bervariasi, mulai dari peningkatan enzim-enzim hati yang tanpa gejala (asimptomatik) sampai terjadinya gagal hati fulminan. Terdapat banyak metode diagnostik yang dapat digunakan untuk mendiagnosis Drug Induced Liver Injury. Akan tetapi kriteria CIOMS/RUCAM merupakan metode diagnostik yang paling banyak dan luas di dalam penggunaannya dan saat ini merupakan metode diagnostik standar yang dianjurkan. Mengidentifikasi reaksi obat dengan pasti adalah hal yang sulit tetapi kemungkinan sekecil apapun adanya reaksi terhadap obat harus dipertimbangkan pada setiap pasien dengan disfungsi hati. Riwayat pemakaian obat harus diungkap dengan seksama termasuk di dalamnya obat herbal atau obat alternatif lainnya. Obat harus selalu menjadi diagnosis banding pada setiap abnormalitas tes fungsi hati.
31
Terapi efek hepatotoksik obat terdiri dari penghentian segera obat-obatan yang dicurigai. Jika dijumpai reaksi alergi berat dapat diberikan kortikosteroid, meskipun belum ada bukti penelitian klinis dengan kontrol
32
DAFTAR PUSTAK A
1. Mehta N. Drug-Induced Hepatotoxicity. Tersedia pada http://www.emedicine.medscape.com/article/169814-overview. Updates 26 maret 2010 diakses pada tanggal 2 Juni 2011 2. Setiabudy R. Hepatitis Karena Obat. Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Cermin Dunia Kedokteran 1979; 15: 8−12
3. Dhingra MS. Drug Induced Liver Injury. 2006. 4. Kaplowitz N. Drug Induced Liver Injury. Clinical Infectious Diseases 2004; 38(2): 44 – 8 5. Fontana RJ, Seeff LB, Andrade RJ, Msson EB, Day CP, Serrano C, et al. Meeting report: Standardization of Nomenclature and Causality Assessment in Drug-Induced Liver Injury: Summary of a Clinical Research Workshop. Hepatology 2010; 52:730 −742 6. Tajiri K and Shimizu Y. Practical Guidelines for Diagnosis and Early Management of Drug-Induced Liver Injury. World J Gastroenterol 2008; 14(44): 6774 – 6785 7. Chau TN. Drug Induced Liver Injury: An Update. The Hongkong Medical Diary 2008; 13(3): 23 −26 8. Dienstag JL and Isselbacher KJ. Toxic and Drug Induced Hepatitis. In Harrison’s: Principles of Internal Medicine 16th Edition. Editors: Kasper DL, Fauci AS, Longo DL, et al. 2005;1838 −1844 33
9. Benvie. Hepatoksisitas Obat. 2009. Tersedia pada http://doctorology.net/?p=31. Diakses pada tanggal 2 Juni 2011. 10. Holt MP and Ju C. Mechanisms of Drug-Induced Liver Injury. The AAPS Journal 2006; 8(1): 48 −54 11. Lee WM. Drug Induced Hepatotoxicity. N Engl J Med 2 003; 349:474−485 12. Adams DH, Ju C, Ramaiah SK, Uetrecht J, and Jaeschke H. Mechanisms of Immune-Mediated Liver Injury. Toxicological Sciences 2010; 115(2): 307 – 321. 13. Bénichou C. Criteria of Drug-Induced Liver Disorders. Report of An International Consensus Meeting. J Hepatol. 1990;11:272 – 276. 14. Anonymous. CIOMS/RUCAM Scale. Tersedia pada http://wikipedia.com. Diakses pada tanggal 2 Juni 2011. 15. Bayupurnama P. Hepatoksisitas Imbas Obat. Dalam Buku ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid I Edisi IV. Editor Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I
34
