CARACTERISTICAS ESTRUCTURALES Y ACTIVIDAD FARMACOLOGICA RESUMEN

CARACTERISTICAS ESTRUCTURALES Y ACTIVIDAD FARMACOLOGICA. La estere estereoqu oquími ímica ca de a mo!cu mo!cua a "a orde# orde#aci aci$# $# es%aci es%acia a reati reati&a &a de os 'tomos o a estructura tridime#sio#a de a mo!cua() tie#e u# %a%e destacado e# as %ro%iedades *armaco$+icas) %orque muc,os de estos %rocesos so# est!reo es%ecí*icos.

 A co#siderar as reacio#es de estructura-acti&idad %rimero se dee determi#ar  si e/iste# di*ere#cias im%orta#tes e# as %ro%iedades *ísicas a#tes de decir que es a causa de a distriuci$# est!rica de as mo!cuas. Cua#do a estereoquímica es e 0#ico res%o#sae de as di*ere#cias e# e +rad +rado o de acti& acti&id idad ad *arm *armac aco o$+ $+ic ica a e#tr e#tre e os os is$m is$mer eros os)) %ued %uede# e# saca sacars rse e co#c co#cu usi sio# o#es es res% res%ec ecto to a os os requ requis isititos os est! est!ric ricos os de de ce#t ce#tro ro rece rece%t %tor or de de *'rm *'rmac aco. o. 1or 1or otra otra %art %arte) e) si os os is$m is$mer eros os di*i di*ier ere# e# e# e*ic e*icac acia ia 2 e# otro otross %ar'metros) taes como coe*icie#te de re%arto o &aores de %3) a ca%acidad de u# is$mero de aca#4ar %re*ere#teme#te e ce#tro acti&o o de metaoi4arse m's *'cime#te es u#a %osiiidad rea. 1or co#si+uie#te) e# estos casos os *actores est!ricos so# res%o#saes i#directos de as di*ere#cias oser&adas e# a acci$#.

La i#*ue#cia de os *actores est!ricos sore a acti&idad *armaco$+ica %uede co#siderarse a5o tres títuos %ri#ci%aes6 "7( Isomería $%tica 2 +eom!trica 2 acti&idad *armaco$+ica. "8( Isomería co#*ormacio#a 2 acti&idad *armaco$+ica. "9( Isostería 2 acti&idad *armaco$+ica.

ISOMERIA OPTICA Y GEOMÉTRICA Y ACTIVIDAD BIOLÓGICA. Isomería $%tica. Los is$meros $%ticos %uede# de*i#irse sim%eme#te como com%uestos que soo di*iere# e# su ca%acidad de ,acer +irar e %a#o de a u4 %oari4ada. E is$mero ":( o de/trorrotatorio "d() ,ace +irar a u4 ,acia a derec,a 2 e "-( o e&orrotatorio "( ,ace +irar a u4 ,acia a i4quierda.

Los e#a#ti$meros %uede# de*i#irse como is$meros $%ticos e# os que os 'tomos o +ru%os que rodea# u# ce#tro asim!trico est'# dis%uestos de ta modo que amas mo!cuas soo di*iere# e#tre si e# a misma *orma e# que di*iere a ma#o derec,a de a i4quierda. E# otras %aaras) so# im'+e#es es%ecuares #o su%er%o#ies. 1uesto que #o ,a2 di*ere#cia e#tre as %ro%iedades *ísicas de

os e#a#ti$meros) a di*ere#cia de acti&idad io$+ica dee atriuirse a su orde#aci$# es%acia) o estereoquímica.

Los diastereois$meros "u# is$mero co# dos o m's ce#tros asim!tricos( %uede# %rese#tar di*ere#cias si+#i*icati&as e# as %ro%iedades *ísicas) taes como souiidad) coe*icie#te de re%arto 2 %u#to de *usi$#. 1or co#si+uie#te) as di*ere#cias e# acti&idad io$+ica e#tre os diastereois$meros %uede# ser  deidas a di*ere#cias e# as %ro%iedades *ísicas.

I;FLUE;CIA DE LA ISOMERIA O1TICA SO
La di*ere#cia de reacti&idad de os e#a#ti$meros e# e ce#tro rece%tor se ,a demostrado co# a ,i%$tesis de i#teracci$# e#tre e rece%tor 2 e *'rmaco. U#o de os i#co#&e#ie#tes %ara estaecer que a di*ere#cia de acti&idad io$+ica de os e#a#ti$meros se dee a a disti#ta reacti&idad sore e rece%tor) estria e# que co# *recue#cia os is$meros #o aca#4a# este sitio e# co#ce#tracio#es i+uaes) como se ,a demostrado 2a a e/%icar e# e esquema a#terior) 2 de este modo #o sería de es%erar que %ose2era# acti&idades cua#titati&ame#te i+uaes. Esto es es%eciame#te cierto e# os sistemas i# &i&o) es decir) e# a sim%e i#2ecci$# i#tra&e#osa de u# *'rmaco) do#de os *actores de esquema resuta# si+#i*icati&os e# a ma#i*estaci$# de a res%uesta a *'rmaco.

La seecti&idad de %aso de u# *'rmaco a tra&!s de u#a memra#a %uede ocurrir como co#secue#cia de os ce#tros asim!tricos asociados a a memra#a) 2 %uede 5u+ar así u# %a%e im%orta#te e# a determi#aci$# de as %ote#cias reati&as de os %ares de is$meros. Los ce#tros asim!tricos de a mo!cua de *'rmaco $%ticame#te acti&o %uede# u#irse seecti&ame#te a os ce#tros de a memra#a) co#triu2e#do a determi#ar di*ere#cias e# a %e#etraci$#. Si u# *'rmaco dee cru4ar u#a memra#a %ara aca#4ar u# rece%tor) a seecti&idad de a memra#a es im%orta#te %ara a res%uesta io$+ica.

Los e#a#ti$meros de u#a mo!cua de *'rmaco %uede# %rese#tar tami!# di*ere#cias de acti&idad deidas a reaccio#es est!reo seecti&as sore rece%tores i#es%ecí*icos o u+ares de %erdida. Esto si+#i*ica que u# is$mero reaccio#a co# u# rece%tor i#es%ecí*ico que es est!ricame#te simiar a rece%tor  es%ecí*ico res%o#sae de a res%uesta co#secue#te. La reacci$# de is$mero sore este se+u#do rece%tor %uede #o %roducir res%uesta a+u#a 2 %ro&ocar  así a %erdida +oa de a acti&idad de *'rmaco) o %uede ma#i*estar u#a res%uesta disti#ta de a %rete#dida. 1or co#si+uie#te) es %osie que e is$mero %ote#ciame#te m's %ote#te %ueda e5ercer a res%uesta me#or %or ,aer reaccio#ado sore e sitio i#es%ecí*ico. E# estos casos %uede ee&arse a acti&idad secuestra#do e rece%tor i#es%ecí*ico %or reacci$# co# otra mo!cua que te#+a u# ce#tro asim!trico simiar a de *'rmaco.

La 4o#a m's im%orta#te 2 m's %roae %ara a est!reo seecti&idad es e rece%tor es%ecí*ico. I#de%e#die#teme#te de u+ar do#de ocurra a seecti&idad) a co#cusi$# +e#era es que muc,os %ares de *'rmacos $%ticame#te is$meros e/,ie# res%uestas cua#titati&ame#te disti#tas. Isomería +eom!trica La isomería +eom!trica es otra característica est!rica im%orta#te e# a acci$# de muc,as mo!cuas de *'rmacos. E termi#o isomería +eom!trica i#dica u# ti%o de diastereis$mero que a%arece como co#secue#cia de u#a restricci$# e# a rotaci$# arededor de u# e#ace) como e# os com%uestos oe*í#icos. E termi#o cis se em%ea cua#do os +ru%os i#teresados est'# de mismo ado de %a#o de a mo!cua 2 e tra#s cua#do os +ru%os est'# e# ados o%uestos de %a#o.

La isomería +eom!trica #o comu#ica #ecesariame#te isomería $%tica a com%uesto. Si# emar+o) si a estructura es asim!trica "o disim!trica() os is$meros +eom!tricos %uede# %rese#tar acti&idad $%tica.

I#*ue#cia de a isomería +eom!trica e# a acti&idad *armaco$+ica Cua#do se discute# as di*ere#cias io$+icas e#tre os is$meros +eom!tricos) dee recordarse que a distriuci$# de com%uesto e# e sistema io$+ico &aría a co#secue#cia de as +ra#des di*ere#cias e# as %ro%iedades *ísicas de os is$meros. A co#trario que e# os e#a#ti$meros " es decir) os is$meros D o L() %uede ser di*íci correacio#ar as di*ere#cias de acti&idad io$+ica %or a soa di*ere#cia e# a orde#aci$# es%acia "estereoquímica( de os is$meros.

Las di*ere#cias de acti&idad io$+ica e# os isomeros +eom!tricos %uede# deerse e# %arte a di*ere#cias e# a dista#cia i#terat$mica de os +ru%os ese#ciaes %ara a ma#i*estaci$# de a res%uesta.

Isomería conformaciona ! ac"i#i$a$ farmaco%&ica. >a# de*i#ido a isomería co#*ormacio#a como a orde#aci$# es%acia #o id!#tica de os 'tomos de u#a mo!cua) %rocede de a rotaci$# arededor de u#o o m's e#aces se#cios. Soo resuta# co#*ormacio#es di*ere#tes %or  rotaci$# arededor de e# aces e#tre os 'tomos que te#+a# %or o me#os otro sustitu2e#te. U#a mo!cua ta como e a+ua) #o e/istiría e# co#*ormacio#es di*ere#tes) %orque a rotaci$# de os e#aces O?> #o %roduce orde#acio#es disti#tas.

E# todas as cases de a+e#tes medici#aes se e#cue#tra# %or o com0# &arios sistemas de a#ios que co#tie#e# de tres a siete caro#os. @ui4' so# i#cuso m's comu#es os sistemas de a#ios ,eterocícicos que i#cu2e# 5u#to a caro#o) 'tomos taes como #itr$+e#o) o/i+e#o) a4u*re 2 a &eces *$s*oro. La co#*ormaci$# de estos a#ios ,eterocícicos se com%orta usuame#te como a de os a#ios Caro-cícicos.

La mo!cua cícica de ma2or i#ter!s e# química *armac!utica es e cico,e/a#o. Este sistema cícico e/iste e# +ra# #0mero de *'rmacos 2 mo!cuas ioor+'#icas #aturaes. E cico,e/a#o %uede e/istir e# dos co#*ormacio#es e# as que cada 'tomo de caro#o co#ser&a os '#+uos de e#ace tetra!dricos de 7B 8. Amas co#*ormacio#es so# a *orma de sia 2 a de ote o *orma *e/ie.

La *orma de sia est' *ra#came#te *a&orecida sore a de ote %orque e# a %rimera todos os e#aces est'# ater#ados) mie#tras que e# a *orma de ote se %rese#ta# dos i#teraccio#es de e#aces eci%sados 2 u#a i#teracci$# re%usi&a de Va# der aas e#tre os dos ,idr$+e#os que se e#*re#ta# directame#te e#tre sí. Esta comi#aci$# de *actores ,ace que a *orma de sia sea m's estae que a de ote e# u#as .B Hcamo.

E*ecto de a isomería co#*ormacio#a sore a acti&idad io$+ica de os *'rmacos.

E co#ocimie#to de que os ce#tros acti&os de as e#4imas 2 ciertos rece%tores de *'rmacos so# estereoseecti&os o est!reo es%ecí*icos) 5usti*ica e estudio de a co#*ormaci$# de as mo!cuas de os *'rmacos que %uede# i#teractuar e# estos sitios. Au#que se sae %oco sore a co#stituci$# química de os rece%tores de os te5idos io$+icos) se ace%ta +e#erame#te que e rece%tor es u#a %roteí#a o i%o%roteí#a 2 *orma %arte de a memra#a ceuar.

Los estudios ,a# demostrado que e# a i#teracci$# co# u#a mo!cua de sustrato) as e#4imas su*re# camios co#*ormacio#aes. 1uesto que os ce#tros acti&os de as e#4imas 2 os rece%tores de *'rmacos e# e te5ido se co#sidera# simiares) se ,a# %ro%uesto teorías e# e se#tido de que e# a i#teracci$# co# u#a mo!cua de *'rmaco) e rece%tor su*re u# camio co#*ormacio#a que *i#ame#te se oser&a como res%uesta *armaco$+ica. U# rece%tor %uede u#irse soo a u#a de as m0ti%es co#*ormacio#es de u#a mo!cua *e/ie de *'rmaco.

La co#*ormaci$# *armac$*ora de u#a mo!cua que %ermite a u#i$# co# e rece%tor 2 %ro&oca a res%uesta #o es #ecesariame#te a co#*ormaci$# %re*erida e# estado cristai#o o e# disouci$#) %uede ser u#a co#*ormaci$# i#estae termodi#'micame#te.

La %rimera di*icutad %ara determi#ar as correacio#es estructura-acti&idad media#te e a#'isis co#*ormacio#a es a *ata de co#ocimie#to sore os camios co#*ormacio#aes que ocurre# e# e *'rmaco 2 e# e rece%tor dura#te a i#teracci$# *'rmaco-rece%tor. Esto ,a co#ducido a u# 0#ico m!todo %or e que #os es %osie determi#ar co# u# +rado certe4a a co#*ormaci$# *armaco*ora de as mo!cuas de *'rmacos. Este m!todo im%ica a sí#tesis 2 e#sa2o de a#'o+os co#*ormacio#ame#te rí+idos de a mo!cua *e/ie de *'rmaco.

E a#'isis co#*ormacio#a %uede em%earse tami!# %ara e/%icar as di*ere#cias de acti&idad io$+ica de *'rmacos diasterois$meros. E# muc,os casos) as i+eras di*ere#cias e# as %ro%iedades *ísicas 2 químicas %arece# i#su*icie#tes %ara e/%icar a +ra# di*ere#cia e# a %ote#cia de os *'rmacos. Es de su%o#er que u# diasterois$mero %uede ado%tar m's *'cime#te u#a co#*ormaci$# que e#ca5a co# e rece%tor 2 %roduce a res%uesta.

ISOSTERIA Y ACTIVIDAD 'ARMACOLÓGICA. Isostería química.

E co#ce%to de isostería química se eaor$ a %artir de as a#ao+ías e# as %ro%iedades *isicoquímicas de os 'tomos) +ru%os) radicaes 2 mo!cuas co# estructuras eectr$#icas simiares. Las a#ao+ías se %rese#ta# co# m's *recue#cia e# os aromos que est'# e# a misma coum#a &ertica de a taa %eri$dica) cu2as ca%as e/teriores de eectro#es so# id!#ticas) 2 e# 'tomos que #o est!# ta# se%arados %ara que a &ariaci$# e# tamaJo 2 masa #o sea +ra#de.

E# muc,o me#or +rado) se reco#oce a misma te#de#cia e# 'tomos co#ti+uos de u#a *ia ,ori4o#ta. 1or e5em%o) as %ro%iedades químicas de coro 2 de romo so# m's %arecidas que as de caro#o 2 e coro o e coro 2 e 2odo.  Au#que e coro 2 e 2odo est'# e# e mismo +ru%o &ertica 2 sus ca%as eectr$#icas e/ter#as so# id!#ticas) e/iste u#a +ra# di*ere#cia de tamaJo como i#dica# os radios de Va# der aas 2 os %esos at$micos. Lo ese#cia de co#ce%to de La#+muir co#sistía e# que ! #0mero 2 a distriuci$# de os eectro#es de a ca%a m's e/ter#a dee ser simiar.

Los tratados de La#+muir se re*ería# casi e#terame#te a os eeme#tos) mo!cuas i#or+'#icas) io#es 2 mo!cuas or+'#icas %equeJas) taes como e dia4ometa#o 2 a cete#a. Ere#me2er 2 sus coaoradores am%iaro# e co#ce%to de isostería 2 a mismo tiem%o aJadiero# restriccio#es que #o %odía# se+uirse. 1e#saro# que as ca%as de eectro#es %eri*!ricas dee# ser casi id!#ticas e# *orma) tamaJo 2 %oaridad) 2 que os com%uestos deería# ser isomor*os o cocristai4aesK as mo!cuas de u# %ar is$stero deería# e#ca5ar e# a misma red cristai#a. Au#que se ,aaro# a+u#os +ru%os de com%uestos de esta case) a co#dici$# era demasiado rí+ida %ara cum%irse.


Si u# *'rmaco modi*icado moecuarme#te reaccio#a e# os mismos sitios que e *'rmaco ori+i#a %ara %roducir a acci$# deseada) a modi*icaci$# moecuar  #o dee ser demasiado dr'stica. 1or co#si+uie#te) a isostería e#ca5a #aturame#te e# e esquema de diseJo de *'rmacos 2 de a modi*icaci$# moecuar %ara a creaci$# de #ue&os 2 me5ores a+e#tes tera%!uticos.

M's recie#teme#te
Los iois$steros mo#o&ae#tes com%re#de# os ,a$+e#os 2 os +ru%os N># do#de  es C) ;) O 2 S. Los 'tomos 2 +ru%os di&ae#tes com%re#de# R?O? R) R?;>?R) R?C>8R 2 R?Si?R. Los iois$steros tri&ae#tes se imita# a C 2 ; e# a *ormaci$# de +ru%os tri&ae#tes taes como R?;PR 2 R?C>PR. Los 'tomos tetrasustituidos com%re#de# soo os tres eeme#tos PCP) P;:P) 2 P1:P. La ma#era e# que est'# escritas estas tres *u#cio#es #o es i#dicati&a de as características tridime#sio#aes) que e# muc,os casos se a%ro/imaría a u# tetraedro. E +ru%o que se re*iere a oa a#ios equi&ae#tes im%ica e i#tercamio de N C>PC>) --S--) --O--) -- ;>) 2 NC>8--. Los iois$steros #o c'sicos #o cum%e# rí+idame#te as e2es estericas 2 eectr$#icas de os iois$steros c'sicos.

Las %ro%iedades *isicoquímicas) taes como a eectro#e+ati&idad) %oari4aiidad) '#+uos de e#ace) radios de Va# der aas) #umero de sustitu2e#tes) car+a 2 acide4 o asicidad de 'tomo %uede# i#*uir muc,o e# as características *isicoquímicas de a mo!cua. A su &e4) as mo!cuas de *'rmacos e5erce# su e*ecto a i#*uir e# os rece%tores de os sistemas &i&ie#tes a tra&!s de sus %ro%iedades *isicoquímicas. 1or co#si+uie#te) se deduce que a ateraci$# de u# 'tomo o +ru%o de a mo!cua) camiara sus %ro%iedades *isicoquímicas 2 co# eo a res%uesta io$+ica a a misma.