GS. T5KH. PHAN ĐÍNH CHAU
R i—
H
+
CH O
+
H N
CH3 COOCIỊ
NHÀ XUẤT BẢN BÁCH KHOA - HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA HÀ NỘI VIỆN KỸ THUẬT HÓA HỌC • • » Bộ MÔN CÔNG NGHỆ HÓA
Dược - HÓA CHẤT BẢO VỆ THỰC VẬT
GS. TSKH. PHAN ĐÌNH CHÂU
CÁC QUÁ TRÌNH cơ BẢN
TỔNG HỢP HÓA DƯỢC HŨU Cơ
NHÀ XUẤT BẢN BÁCH KHOA - HÀ NỘI
Bán quyền thuộc về trường Đại học Bách Khoa Hà Nội. Mọi hình thức xuất bản. sao chép m à không có sụ cho phép bằng vãn bản của trường là vi phạm pháp luật.
M ã số: 102 - 20Ỉ2/CXB/02 - 06/BK H N
Bièn m ạc trèn xuất bản phẩm của T hư viện Q uôc gia Việt Nam Phan Đ inh Châu Các quá trình cơ bản tổng hợp hoá dược hữu cơ l Phan Đình Châu. - H. : B ách khoa Hà Nội, 2012. - 2 1 2 tr.: hình vẽ, bảng ; 27cm ĐTTS ghi: Trưòng đại học Bách khoa Hà Nội. Viện Kỹ thuật Hoá học. Bộ m ôn Công nghệ Hoá dược - Hoá chất bảo vệ thực vật. - Thư mục: tr. 2J 0 ISBN: 9786049111075
1. H o ád ư ợ c 2. Hợp chất hữu cư 3. Giáo trình 615 - d c l4 BKH0006p-CIP 2
LỜI NÓI ĐẦU
Công nghệ tổng hợp các hợp chắt hữu cơ nói chung và các hợp chất có hoạt tính sinh hạc nói riêng {dược phẩm, các chất bảo vệ thực vật, hương liệu, mỹ phẩm...) cẩn tới .sự hiểu biết các phản ứng hữu cơ cơ biiii, các quá trình chuyển hóa CƯ bàn và các phương pháp nối dài m ạch cacbon theo ý muốn. Những hiểu biết về hóa học, về các phản ứng cơ bản, về tá c quá trình chuyền hóa cơ bán (hình thành nhóm thế, biến đổi nhóm thế...) dã được trang bị trong môn học “Hóa học hữu cơ” cũng như mỏn “Các quá trình cơ bản tổng hợp hữu cơ”. Tuy nhiôn có m ột lĩnh vực rất cẩn cho những ai làm công việc tổng hợp các hợp chấl hữu cơ theo định hướng trong đó các phãn tử có cấu trúc phức tạp, khối lượng phân tử tương đói lớn, cẩn tới những phương pháp mở rộng mạch cacbon như tổng hợp hóa dược thì háu như ít hoặc chưa clirực trang bị một cách có hệ thông. Cuốn sách “C ác q u á trìn h Ctí bản tổng hợp hóa dưực hữu cơ” nhàm bổ sung phẩn kiến (hức đó. Nội dung sách gổm hai phán chính, phẩn dầu là các quá tành cơ bản để xằy dựiig Liên kết cacbon cacbon nhằm trang bị các kiến thức về viẻc nối dài (mở ĩộng) mạch cacbon trong quá trình tổng hợp một hựp chất. Phán thứ hai gồm một số chương có liên quan đến việc tổng hợp đặc hiộu hoặc đạc hiệu lập thế, đến tổng hợp các hựp chất đổng phân quang học.,., phẩn lớn quá trinh này có ứng dụng rất phổ biến ưong công nghệ tổng hợp các hợp chất hữu cơ, hóa dược. Sách được biên soạn với mục đích làm giáo trình học tập cho sinh viên, học viên cao học và nghiên ciru sinh thuộc các ngành chuyên hóa học hữu cơ như tổng hợp hữu cơ, hóa học các hợp chất ihiên nhiên, tổng hợp hóa dược, tổng hợp hóa chất bảo vệ thực vạt... ở các trường đại học, dồng thời có thế lìim tài liệu tham khảo cho bạn đọc làm công tác nghiên cứu trong lĩnh vực tổng hợp các hợp chất hữu cơ. Mặc di) sách đă được xuất bản lần đầu vàơ năm 2003 và lần này có chính sửa, bổ sung thêm một số chương nữa nhưng chác chắn vẫn không tránh khỏi những sơ suất, thiếu sót. Tác giả lất mong nhận được những ý kiến đóng góp của bạn dọc cả về nội dung lân hình thức của sách để lần tái bản sau đưực hoàn thiện hơn. Xin chân thành cảm ưn!
Tác giả
3
MỤC LỤC • ■ LỜI NÓI Đ Ầ U ................................................................................................................................................................ 3 Chương 1. CLO M ETYL HÓA CÁC H Ọ P CHẤT NH ÂN TH Ơ M
11
1.1. Đại c ư ơ n g ............................................................................................................................................I í 1.2. Cơ chế phản ứ n g ................................................................................................................................ í 1 1.3. Các phản ứng p h ụ ...............................................................................................................................12 1.4. Các tác nhân clom etyl hóa............................................................................................................... 12 ỉ . 4 .Ị. Form aldehit vả axit clohydric................................................................................................ 12 ỉ .4.2. Các diaxetal form aldehit và axií clo h yd ric.........................................................................12 ì .4 3 . C ác clom etyl e te ........................................................................................................................ 13 1.5. Chất xúc tá c ........................................................................................................................................ 13 1.6. Dung m ô i............................................................................................................................................. 13 1.7. Phạm vi ứng dụng của phản ứng.................................................................................................... 13 1.8. Cách tiến hành phản ứ n g ................................................................................................................. 15 1.9. M ột vài ví dụ ứng d ụ n g ................................................................................................................... 15 1.10. Clom etyl hóa hợp chất mạch th ẳ n g .............................................................................................17 1.11. Cloetyl hóa, clopropyl hóa hợp chất th a m .................................................................................17 Chương 2. PHẢN ỨNG M A N N IC H ....................................................................................................................... 18 2.1. Đại cư ư n g ............................................................................................................................................18 2.2. Cơ chế phản ứng................................................................................................................................ 18 2.3. Các phản ứng phụ, sản phẩm p h ụ ..................................................................................................19 2.4. Các tác n h â n ...................................................................................................................................... 20 2.5. Xúc t á c ............................................................................................................................................... 20 2.6. Phạm vi ứng đụng phản ứ n g .......................................................................................................... 20 2.6.1. Cấc phãìi ìùìg C-amiììữtnetyỉ hóa (phản íừig M annich trên cúc hựp chất chứa C -H hoạt đ ộ n g )................................................................................................................................... 21 2.6.2. N -aminometyì h ó a ................................................................................................................... 23 2.6.3. S-íiminometyl h ó a .................................................................................................................... 23 2.6.4. Se-aminometyỉ h ó a ..................................................................................................................24 2.6.5. P-am inom etyl h ó a ................................................................................................................... 24 2.7. Cách thực hiện phản ứ n g ........................................................................................................... 24 2.8. Một sô' ví d ụ ...................................................................................................
25
Chương 3. XYANETYL H Ó A ................................................................................................................................. 26
4
3.1. Đ ại cư ơ n g ......................................................................................
26
3.2. Cơ chế phản ứ ng................................................................................................
26
3.3. Các phản ứng p h ụ ...............................................................
27
3.4. Tác n h ân ...............................................................................
27
3.5. Xúc tác .....................................................................
27
3.6. Dung m òi...........................................................................................................................................27 3.7. Phạm vi ứng dụng của phản ứng...................................................................................................27 ĩ . 7.1. C-xyanetvl h ó a ........................................................................................................................ 27 3.7.2. N-xyanetyl h ó a .........................................................................................................................29 3.7.3. O-xyanelvl h ó a .........................................................................................................................30 3.7.4. Các phản ứng xyanetyỉ hóa kh á c.......................................................................................... 31 3.8. Cách tiến hành phản ứ n g ................................................................................................................ 31 3.9. Một vài ví dụ về ứng dụng của phản ứng xyanetyl hóa trong tổng hợp hóa d ư ợ c .......... 32 3.10. An toàn lao đ ộ n g ........................................................................................................................... 32 Chưưng 4. PHẢN ỨNG M ICH AEL...................................................................................................................... 33 4.1. Đại cư ơ ng..........................................................................................................................................33 4.2. Cơ chế phản ứ n g .............................................................................................................................. 33 4.3. Xúc t á c .............................................................................................................................................. 34 4.4. Dung m ôi..................................................................................................... ..................................... 34 4.5. Nhiệt đ ộ ............................................................................................................................................. 34 4.6. Xử lý, tinh chế hỗn hợp phản ứng.................................................................................................34 4.7. Các phản ứng p h ụ ............................................................................................................................ 35 4.8. Phạm vi ứng dụng của phản ứng...................................................................................................35 4.9. Một số ví dụ cụ thể ứng dụng của phản ứng M ICHAEL trong tổng hợp hóa được......... 37 Chương 5. C-ALKYL HÓA CHẤT NHÂN THƠM (FRIEDEL-CRAFTS ALKYL H Ó A)................39 5.1. Đại cư ơ ng..........................................................................................................................................39 5.2. Cơ chế phản ứ n g.............................................................................................................................. 39 5.3. Các phản ứng p h ụ ............................................................................................................................40 5.4. Tác nhân alkyi h ó a ..........................................................................................................................4*. 5.5. Xúc t á c .............................................................................................................................................. 42 5.6. Thành phần các hợp chất thơm có thể tham gia phản ứng F riedel-C rafts.......................... 42 5.7. Một số yếu tô' ảnh hưông tới phản ứng....................................................................................... 43 5.7.1. Độ ỉitih khỉết và độ lớn của hạt AỈCIị ..................................................................................43 5.7.2. Xử iý khí HCI sinh m trong quá trình phản ứ ng ............................................................... 43 5 .7 3 . Vai trò của lĩhiệí đ ộ .................................................................................................................43 5.7.4. Dung m ô i...................................................................................................................................44 5.8. Các tiến hành và xử lý phản ứng...................................................................................................44 5.9. Phạm vi ứng dụng cỉia phản ứng...................................................................................................44 5.9.J. A ỉkyl hóa b e n ze n ..................................................................................................................... 44 5.9.2. Alkyl hóa đóng vồng nhàn th ơ m ...........................................................................................46 5.9..Í. Arv/ hóa hợp chất th ơ m ..........................................................................................................47 5.9.4. Đồng phán hóa các hợp chất alkyl-benzen.........................................................................47 5.10. Một vài ví d ụ ..................................................................................................................................47 Chương 6. C-AXYL HỎA HỢP CHẤT NHÂN THƠM (FRIEDEL-CRAFTS AXYL H Ó A )........ 49 6.1. Đại cư ơ ng..........................................................................................................................................49
5
Ố.2. Cơ chế phản ứng................................................................................................................................ 49 6.2.1. C ơ c h ế phàn ứng axyl hóa bằng axyỉ halogen u a .............................................................. 49 6.2.2. C ơ c h ế phàn ứng axyl hóa bằng anhydrit cacboxyìic.......................................................51 6.3. Các phản ứng p h ụ ............................................................................................................................. 51 6.4. Tác nhản axyl h ó a ............................................................................................................................52 6.5. Xúc t á c ............................................................................................................................................... 52 6.6. Dung m ô i.............................................................................................................................................52 6.7. Cách tiến hành phản ứ n g ................................................................................................................. 52 6.8. Phạm ví ứng dụng..............................................................................................................................53 6.9. M ột số ví d ụ ........................................................................................................................................ 54 Chương 7. T ổ N G H Ợ P D IE L S-A LD ER ............................................................................................................ 56 7.1. Đại cư ơ ng............................................................................................................................................56 7.2. Cơ chế phản ứng D iels-A lder.........................................................................................................56 7.3. Năng lượng của phản ứng D iels-A lder.........................................................................................58 7.4. Các phản ứng p h ụ ............................................................................................................................. 58 7.5. Các yếu tố ảnh hưởng tới phản ứ n g .............................................................................................. í 9 7.6. Cách liến hành phản ứ n g ................................................................................................................ 59 7.7. So sánh khả năng phản ứng của các dien và d ien o p h in ........................................................... Í9 7.7.]. K há năng phản ứng của các d ie n ......................................................................................... 60 7.7.2. K há năng phản ứng của các d ìen o p h ỉn ...............................................................................60 7.8. Phạm vi ớng dụng của phản ứng.................................................................................................... 61 7.9. Một vài ví dụ ứng d ụ n g .................................................................................................................. 64 Chương 8. PHẢN ỨNG AND O L VÀ CÁC LOẠI PHẢN ỨNG TƯƠNG T ự .........................................66 8.1. Đại cư ơ ng...........................................................................................................................................66 8.2. Cơ chế phản líng............................................................................................................................... 66 8.3. Các phản ứng p h ụ .............................................................................................................................68 8.4. Xúc l á c ............................................................................................................................................... 70 8.5. Các yếu tô' ảnh hưởng tới phản ứ n g ............................................................................................. 70 8.6. Phạm vi ứng đụng của phản ứng....................................................................................................71 8.7. Cách tiến h àn h .................................................................................................................................. 75 8.7.ỉ. Điều c h ế sản phẩm cộng aỉdol từaldehU mạch thẳng.....................................................75 8.7.2. Điều c h ế sán phẩm cộng aidoỉ từ aỉdehit mạch thẳng vù x e to n ....................................76 8.7.3. Điều c h ế a, 0-xeton không no (sán phẩm ngưng ạt A ldol) bằng phản ứng giữa aldehit thơm với xe to n ............................................................................................. 8.8. M ột sổ ví dụ ..........................................................................................................
76 76
Chương 9. NGƯNG TỤ ESTE (PHẢN ỨNG NGƯNG TỤ CLAÍSEN)..................................................... 78
6
9.1. Đại cư ơ ng..................................................................................
78
9.2. Cơ chế phản ứng............................................................................
79
9.3. Xúc t á c ..........................................................................
..........
go
9.4. Các phản ứng p h ụ .............................................................................
go
9.5. Các điều kiện k h á c ..................................................
82
....
9.6. Cách tiến hành phản ứ n g ................................................................................................................82 9.7. Phạm vi ứng dụng của phản ứng................................................................................................... 83 9.7.ỉ . Tự ngưng tụ este........................................................................................................................ 83 9.7.2. Ngưiig UI esre từ hai esle khác nhau đều có chứa H a .......................................................84 9.7.3. Ngưng tụ este giữa một este và một hợp chất n iĩr in .........................................................84 9.7.4. Ngưng tụ đóng vòìỉg este (ngưng tụ D ìeckm unn)...............................................................84 9.7.5. Ngưng tụ este giữa một este với một x e to n .........................................................................85 9.7.6. NgUìig tụ este với các este o xa la í...................................................................................... 86 9.7.7. Ngưng
tụ este với các este của axit cacbonìc..................................................................87
9.7.8. Ngitng
tụ este với este của axit fo rm ic.............................................................................. 87
9.7.9. Ngưng
tụ este với các ocloformiut..................................................................................... 88
9.8. Một số VỄ dụ...................................................................................................................................... 89 Chưưng 10. T ổ N G HỢP XETON TỪ CÁC DẪN
x u ấ t c ủ a AXIT
CACBOXYLIC
vớ i các
HỢP CHẤT ALKYL KIM LO ẠI.................................................................................................91 10.1. Đại cư ơ ng........................................................................................................................................91 10.2. Cơ chế phản ú n g ............................................................................................................................ 91 10.3. Phản ứng ph ụ..................................................................................................................................92 10.4. Các tác n h â n ...................................................................................................................................92 ỉ 0.4.1. Các hợp chất Grignard........................................................................................................ 92 10.4.2. Các hợp chất aỉkyỉ k ẽ m ..................................................................................................... 93 ỉ 0.4.3. Các hợp chất alkyỉ cađm i................................................................................................... 93 10.5. Xúc t á c ............................................................................................................................................94 10.6. Dung m ôi........................................................................................................................................ 94 10.7. Cách tiến hành phản ứ ng ............................................................................................................ 94 10.8. Phạm vi sử d ụ n g ........................................................................................................................... 94 Ị 0.8. ỉ . Điều c h ế xe ton đi từ các hcỉlỡgenua uxit.......................................................................... 95 ]0.8.2 Điều chếxeton đi tà các esĩe của axit cacboxylic.......................................................... 95 ]0.8.3. Điều chếxeton từ các nitryỉ................................................................................................96 10.8,4. Điều chếxeton từ a xit cacboxylic....................................................................................96 10.9. Một số ví dụ....................................................................................................................................96 Chương 11. DECACBOXYL H Ó A .......................................................................................................................98 11.1. Đại cư ơ ng.......................................................................................................................................98 11.2. Cơ ch ế phản ứ ng........................................................................................................................... 98 11.3. Phạm vi ứng dụng của phản ứng................................................................................................98 11.4. Một số ứng đụng cụ thể của phản ứng trong tổng hợp hóa dirợe................................................ 102 Chưưng 12. PHẢN ỨNG CHUYỂN V Ị............................................................................................................. 104 12.1. Đại cư ơ ng.....................................................................................................................................104 12.2. Cơ ch ế phản ứ ng......................................................................................................................... 104 12.3. Các loại phản ứng chuyển vị.....................................................................................................109 ỉ 2.3.ỉ . Chuyển vị từ nguyên tửcacbon tới nguyên tử cacbon bên cạ n h ...............................109
7
ì 2.3.2. C huyển vị từ nguyên tử ccicbon tới nguyên tử nitơ bên c ạ n h ......................................119 12.3.3. Chuyển vị từ nguyên lử cacbon tới nguyên tử oxỵ bên c ạ n h ....................................... 132 12.3.4. Chuyển vị từ nguyên tử n itơ đ ê h nguyên tử cucbon ở bên c ạ n h ..................................135 12.3.5. Chuyển vị từ Iiguỵên ỉử o x y rới nguyên tử cacbon ở vị trí bên cạnh (Chuyển vị W ittig) .................................................................................................................................... 136 Chương 13. PHẲN ỨNG K H Ử C LEM ENSEN..................................................................................................137 13.1. Đại cư ơ ng........................................................................................................................................137 13.2. Cơ chế phản ứ n g ............................................................................................................................ 137 13.3. Điều kiện phản ứ n g ...................................................................................................................... 138 13.4. Phạm vi sử đụng của phản ứ n g .................................................................................................. 139 Chương 14. PHẢN ỨNG K H Ử M E RVEIN-PO N DO R-VERLEY...............................................................141 14.1. Đại c ư ơ n g ........................................................................................................................................ 141 14.2. Cơ chế phản ứng................................................................................................ ............................ 142 14.3. Xúc t á c ............................................................................................................................................ 143 14.4. Các phản ứng p h ụ ..........................................................................................................................143 14.5. Điểu kiện phản ứ n g ......................................................................................................................144 14.6. Cách tiến h à n h ............................................................................................................................... 145 14.7. Phạm vi sử dụng của phản ứ n g ..................................................................................................145 Chương 15. PHẢN ỨNG OXY HÓA O PPENAUER...................................................................................... 147 15.1. Đại cư ơ n g ....................................................................................................................................... 147 15.2. Cơ chế phán ứng............................................................................................................................ 147 15.3. Xúc t á c ............................................................................................................................................148 15.4. Các chất tiếp nhận hidro (hidrogen acceptors) ..................................................................... 149 15.5. Dung m ôi........................................................................................................................................ 150 15.6. Thời gian phản ớng và nhiệt độ phản ứng............................................................................ 150 15.7. Tỷ lệ giữa alcoxid và alcol-chất tiếp nhận hiđro.................................................................151 15.8. Các phản ứng p h ụ ......................................................................................................................... 151 15.9. Xử lý tinh ch ế hỗn hợp phản ứng........................................................................................... 151 15.10. Các lĩnh vực ứng dụng của phản ứng O ppenauer............................................................ 152 Chương 16. K H Ử HÓA BANG PHỨC HIDRUA KIM LO ẠI.....................................................................153 16.1. Đại cư ơ n g ...................................................................................................................................... 153 16.2. Cơ chế phản ứ ng...........................................................................................................................153 16.3. Khử hóa vói liti nhôm hydrua....................................................................................................154 ỉ 6.3.ỉ. Đ ạ i cương.............................................................................................................................. 154 16.3.2. Phản ứng p h ụ ....................................................................................................................... 154 16.3.3. Dung m ô i........................................................................................................................ 16.3.4. Phạm vì ứng dụng.................................................................................
15 5
ỉ 6.3.5. Cách tiến h à n h ....................................................................................
1 57
16.4. Khử hóa vói natri bo hydrua....................................................... 16.4.ỉ . Đại cương...........................................................................................
8
154
157 158
J6.4.2. Phán ứng p h ụ ....................................................................................................................... ỉ 58
lố.4.3. XÚ.C tác cho NaBHj................................................................................................... 158 ỉ 6.4.4. Dung m ôi................................................................................................................... 158 16.4.5. Phạm vi ứng dụng................................................................................................................ í 59 16.5. Một vài ví d ụ ................................................................................................................................ i 59 Chương 17. T ổ N G H Ợ P PEPTIT.........................................................................................................................161 17.1. Đại cư ơ ng.......................................................................................................................................161 17.2. Các nhóm bảo v ệ ..........................................................................................................................165
17.2.ỉ . Các nhóm bảữ vệ amirt............................................................................................. 165 ỉ 7.2.2. Các nhóm báo vệ nhóm cacboxyỉ ị nhỏm cacboxyỉic) ............................................168 ỉ 7.23. Các ììhủìĩì bảo vệ cửa nhóm hydroxy............................................................................... 168 17.3. Các phương pháp nối peptit (arait h ó a ) ...................................................................................169
173.1. Hoại hỏa nhóm cacboxyì..........................................................................................170 Ì7.3.2. Hoạt hóa nhóm ưmin................................................................................................ 173 17.3.3. Tổng hợp peptil.....................................................................................................................174 Chương 18. TÁCH CÁC ĐỔNG PHÂN QUANG H Ọ C............................................................................... 178 18.1. Đại cư ơ ng...................................................................................................................................... 178 18.2. Các phương pháp và nguyẻn lý chung để tách đổng phân đổi q u an g ...............................178 18.3. Tách các nhóm hợp chất và các loại tác nhan tách ...............................................................180 ỉ 8.3.1. N hỏm các hợp chất raxemic ỉù b a zơ ............................................................................... 180 ỉ 8.3.2. Nhóm các hợp chất raxemic chứa nhóm chức axit....................................................... 183 Ị 8.3.3. N hỏm các hợp chất raxemic lã am inuaxit...................................................................183
18.3.4. Nhóm các hợp chất raxemic là alcoỉ.....................................................................184 Chương 19. RAXEM IC H Ó A............................................................................................................................. 186 19.1. Đại cư ơ ng......................................................................................................................................186 19.2. Các phương pháp raxemìc h ó a ................................................................................................. 186
/9.2.7. Raxemỉc hóa bằng nhiệt...........................................................................................L86 ỉ 9 .2 2 . Raxemìc hóa thông qua sự hình íhành anion trung g iu n ............................................ 186 19.2.3. Raxemỉc hóa thông qua sự hình thành cation trung g ia n .............................................187 19.2.4. Raxemic hóa thông qua sản phẩm trung gian không hoạt q uan g ............................. 187 19.3. Một số ví dụ về raxemic h ó a .................................................................................................... 187 Chương 20. CÁC PHƯƠNG PHÁP T ổN G HỢP CÁC CHẤT CHỨA KHUNG IZOQM NOLIN VÀ Q IH N O LIN ........................................................................................................................................... 190 20.1. Tổng hợp isoquinolin theo kiểu phản úng Bischler-Napieralski............................................... 190 20.ỉ . i . Đại cương............................................................................................................................. i 90 20. ì . 2. C ơ c h ế phản ứng..................................................................................................................190 20.Ỉ.3. Các phàn ứng p h ụ ................................................................................................................ 191 20.ỉ . 4. Điều kiện phảiỉ í'ỉiìg..............................................................................................................191 20.J.5. Các tác nhân ngưng (II........................................................................................................ 191 20.Ỉ.Ỗ. Cách tiến hành phán ứng...................................................................................................192
9
20.1.7. Khả nàng phàn ìữìíỊ đóng vòng phụ thuộc vào cấu mìc cùa ậ-pheiĩyl-etvl-amicỉ..................192 20.1.8. Phạm ri sử dụng của phản ứng.......................................................................................193 20.1.9. M ột s ố ví d ụ ............................................................................................................................195 20.2. Tổng hợp isoquinoỉin theo kiểu phản ứng Pictet-Spengler........................................................197 20.2.1. Đợi cư ơng............................................................................................................................... 197 20.2.2. C ơ c h ế phản ứng.................................................................................... .............................. 197 20 .2 3 . Phấn ứng p h ụ ........................................................................................................................ 198 20.2.4. Điều kiện phản liĩỉg.............................................................................................................. 199 20.2.5. Phạm vi sử dụng cúa phán ứng................................................................... ...................... 199 20.2.6. MỘI Sừ ví d ụ ................................................................................................................................. 199 20.3. Tổng hợp quinolin theo phản ứng Skraup................................................................................201 20,3.ỉ . Đại cư ơng............................................................................................................................... 201 20.3.2. C ơ c h ế phản ifiig................................................................................................................... 201 20.3.3. Phán ứng p h ụ ....................................................................................................................... 202 20.3.4. Thành phán tác nhân của phán ứ n g ............................................................................. 202 20.3.5. Điều kiện phán ứng và xử lý tinh c h ế ............................................................................. 202 20.3.6. Phạm vi sử d ụ n g .................................................................................................................. 203 20.4. Tổng hợp quinolin theo phản ứng D oebner-M iller..............................................................204 20.4.1. Đ ại cươììg..............................................................................................................................204 20.4.2. C ơ c h ế p h ã n ứng..................................................................................................................204 20.4.3. Phàn ứng p h ụ .......................................................................................................................205 20.4.4. Tác nhàn ngưng tụ ...............................................................................................................205 20.4.5. Phạm vi sử dụng của phản ủng........................................................................................ 206 20.5. Tổng hợp các hợp chất quinolin theo kiểu phán ứng Frieldlander.................................................. 206 20.5.ỉ . Đọi cương............................................................................................................................. 206 20.5.2. C ơ c h ế phán ứng................................................................................................................. 206 20.5.3. Phạm vi sử d ụ n g ................................................................................................................. 206 20.5.4. M ột sô'ví d ụ ..........................................................................................................................207 20.6. Phương pháp tổng hợp các dẫn xuất 2-hidroxi hoặc 4-hidroxi-quinolin....................... 208 20.6.1. Đ ại cư ơng............................................................................................................................. 208 20.7. Tổng hợp các hợp chất của quinolin theo kiểu phản ứng G ould-Jacobs......................209 20.7.1. Đại cươíig.............................................................................................................................209 20.7.2. C ơ c h ế phàn ứng...........................................................................................
.209
20.7.3. Phản ứng p h ụ .....................................................................................
210
20.7.4. Phạm Vỉ' sứ d ụ n g .................................................................
210
20.7.5. M ột số\>í d ụ ..................................................................................
..
210
TÀI LIỆU TH AM K H Ả O ......................................................................................................................................2 U
10
Chương 1
CLOMETYL HÓA CÁC HỢP CHẤT THƠM 1.1. ĐẠI CƯƠNG Clometyl hóa các hợp chất thơm là phản ứng thay thế hydro của các hydrocacbon thưm bảng nhóm clomeiyl (CHọCl) thông qua phản ứng giĩra hợp chấi nhân thưm và hồn hợp của fonnaldehit. và axit clohydric: A r-H + CH20 + HC1------ ► A r-C H 3-C l Phản ứng này do Blanc lim ra vào năm 1923 nẻn còn ckrực gọi là phán ứng Blanc. Phán ứng clometyi hóa chỉ có ý nghĩa thực tê' trong lĩnh vực các hợp chất nhãn thơm.
1.2. Cơ CHẾ PHẢN ỨNG Phản ứng clometyi hóa thực hiện đơn giản nhất trong mối trường axit clohydric với (otmaldehit. Trung Irường hợp này trước hết formaldehit ỉấy thêm pvoton và hình thành cation oxymetyl:
CH ị O
+
H (+) -------►
H ^ c — OH
— ►
[CH2- O H ] (+)
Chính cation này tấn công vào hơp chất thơm theo kiểu thế electrophyl dể tạo ra dán xuất hydroxymetyl cúa hợp chất thơm: [C H j-O H T ’ + A r - H ------ ► ArCHjOH + H'+l Trong môi trường axit cluhydtic, dẫn xuất hydroxymetyl vừa tạo thành iại tiếp lục phán ứng để tạo thành sán phẩm ổn định hơn là dẫn xuất clometyl và điaryl-metan:
A t - C H 2OH
+
H (+)
=5==^
A r-C H 2a + H20
A i--C H 20 f I 2(+)
Ar-CH2-Ar + H(+ì + H20
Như vảy phản ứng tạo ra cá dân xuất clometyl và diaryl-metan. Cơ chế trên cũng cho thấy axit và chai loại nước dều xúc tác cho việc tạo ra cả hai loại sản phẩm, còn ion clorua báo đảm cho sự hình thành dẫn xuất clometyl.
11
1.3. CÁC PHẢN ỨNG PHỤ Như trong phần
CƯ
ch ế phản ímg đã đề cập, dãn xuất diaryl-m etaii sẽ được tạo ra, đo đó trong quá
trình thực hiện phản ứng luôn phải tính tới đtểu này. Với viẽc làm tãng nồng độ ion cloriui trong hỗn hựp
phán ứng. việc sứ dụng dư lượng formaldehit cũng như nồng độ axit và chọn được nhiệt độ phán ứng phù hựp, tu có thể kiểm soát được phản ứng tạo ra sảu phẩm diaryl-metan. Nếu hợp chất nhân thơm là chất hoạt động tương đối mạnh hoặc môi trường phán ứng quá kliắc nghiệt thì dẫn xuất đi- hoặc tri-clometyl cũng sẽ được tạo thành. ớ những hợp chất nhân thơm có chứa nhóm thế hoạt hóa nhân (hoạt động m ạnh) như phenol hoặc amin, còn phải tính tới sản phẩm do hai loại phản ứng phụ kết hợp với nhau sinh ra sản phẩm da trùng ngưng {sản phẩm cao phân tử của phenol và foimaldehit). Bằng cách điều chính tỷ lệ mol và khống chế nhiệt độ thích hợp, người ta có thế hạn chế được loại phản ứng phụ này: OH
OH
ÒH
ÒH
1.4. CÁC TÁC NHÂN CLOMETYL HÓA 1.4.1. Formaldehit và axit clohydric Formaldehit và axit clohydrìc là tác nhân đom etyl hóa được sử dụng phổ biến nhất. Form aldehit có thể sử dụng cả dạng dung dịch cả dạng polym e, Trên thị trường formaldehit dung dịch nưức có nông dỏ khoảng 35 dến 40% (có tên gọi là formalin). Các polyme formaldehit đểu ờ thể rắn nòn dổ báo quản và dẻ vận chuyển hơn. Trong thực tế các poiyme mạch thảng của formaidehit thì para-formaldehit H 0C H 20 - ( C H 20 ) n CH2OH có ý nghĩa nhất. Các polyme m ạch thảng có phan tử lượng nhỏ của paraform aldehit hòa tan được trong các dung môi hữu cơ phân cực m à không bị phân huỷ. Các paraform aldehit trẽn thị trường thường có từ 8 đến I00 đơn vị phàn tử. Các polyme form aldehit trong nước lạnh phải sau nhiều tuần, trong nước nóng phải l đến 2 giờ mới thuý phân và hòa tan được. Dung dịch formaldehit tạo ra từ polyme rắn hoặc từ khí đéu có lác dụng nhir nhau. Clometyl hóa bằng polyme paraformaldehit hoác bầng khí form aldehit đều dược.
1.4.2. Các diaxetal formaldehit và axit clohydric Hai loại diaxetal formaldehit hay dùng là dimetyl và dietyl axetal formaidehit. Chúng được diều chế từ formaldehit và alcol tương ứng ià m etanol hoặc etanoi: CH 2
CH 2(OC 2H ,)2 dietyl axetal
Trong quá trình phản ứng sẽ loại ra hai phân tử alcol:
12
no2
no2
ộ
Y OH
+ n oOCH ch3
2 c h 3o h
CH 2C1 OH
1.4.3. Các clometyl ete Hai ete hay đưực sử dụng là clomeiylmety! ete C Il,O CH 2Cl và di(clom etyl) ete CICH ị OCH i C': Đây Jà các tác nhíln clometyl hóa mạnh, nếu sử dụng các lác nhan này đổ clom etyl hóa sẽ không cần dìing axil clohydríc:
CH 2C1 Clometyl-metvl ete được điều chế từ formaldehit, axit clohydric và metanol, còn di(ctometyl) ete dược điểu chế từ pamformaldehit trong môi trường axit sunfuric đặc và khí HCl.
1.5. CHẤT XÚC TÁC Proton xúc tác cho quá trình phản ứng và thường người ta dìing luôn bản thân axit clohydric, nên khởng nhất thiết cán tới xúc tác riêng khác, ở nhìrng phan tử có ái lực hoạt động mạnh, phản ứng đirực thực hiên không cán dùng lới xúc tác của axit clohydric. Có thê' sử dụng xúc tác có khá nảng dehyclrat hóa như axit sunfuric hoặc clorua kim loại (ZnCl2, S n ơ 4).
1.6. DUNG MÔI Dung mòi thông dụng nhất là nước. Đối với những chất không hòa tan được trong nước, có thể chực hiện clometyl hóa ở điêu kiên dị thể hoặc trong mồi trường không có dung môi hay trong dung môi hữu cơ trơ với tác nhím clometyl hóa. Vói các tác nhân clometylmetyl ete hoặc di(clomeíyl) ete. có thể tiến hành phản ứng trong mổi trường khan nước trong chất phản ứng hoặc trong một dung mỏi hữu cơ khúc.
1.7. PHẠM VI ỨNG DỤNG CỦA PHẢN ỨNG Có thể nói tất cả các loại hợp chất íhưm đều có thể clometyl hóa. Có thể clometyl hóa các hợp chất là dẫn xuất của benzen, naphtalen, phenantren, antraxen và cả các hợp chất dị vòng như pyridin, thiophen. Nhóm clometyì thế vào phân tử nhân thơm ahư là tác nhân eiectrophyl, đo đó nó tuân thủ tất cá tá c nguyôn lắc thế trong nhàn thơm. Thông thường khi clometyl hóa các dẫn xuất chưa thế của nhân thơm cho hiệu suất cao hơn so với các dẫn xuất đã thế của nó. Có thể tiến hành clometyl hóa các dồng đẳng alkylbeuzen ở điều kiện phản
13
ứng nhẹ nhàng, sản phẩm tạo ra chủ yếu là đồng phân pura, cũng có the tiếp tục đưa nhỏm clometyl thứ hai vào nhàn nhung với hiệu suất giảm di so với nhóm Ihứ nhất:
CH2C1
C M
ch 3
CH3
CHì
CM,
ch3
Với các dãn xuất của phenol, do phân tử quá hoạt động nên ngay trong điểu kiện rất nhe nhàng với dung dịch nước của formaidehit và axit clohydric cũng không không ch ế được phản ứng để dừng lai ở mức san phẩm mono. Với những hợp chát như thế, trước hết người ta phải làm giảm hiệu lực cúa phủn tử nhân thơm bàng cách este hóa nhóm hydroxi của phenol với etylcioform at và clotnetyl hóa dán xuất mới tạo thành là etylphenylcacbonat, sau đó thuý phân este để nhân lại đản xuất phenol:
OCOOCjHs
ỌH
OCOOC2H5
OH
CH2C1
CII2CI
Amin thơm không thể clometyl hóa được (vi tạo ra sản phẩm nhựa hóa), nhưng arakylamin có thể clometyl hóa với hiệu suất rất tốt, sản phẩm là hổn hợp thế cả parơ lẫn octo\
ch2nh2 Đối với các chất nhân thơm dã bị làm giảm khả nâng phản ứng (chứa nhóm thê loại hai ngay cá dản xuất nitro) cũng có thê thực hiện việc clometyl hóa nhưng hiện suất rắt thấp và thực tế các phản ứng này ít có ý nghĩa (ciom etyl hóa của các hợp chất clobenzen, brombenzen, p-diclobenzen. axit benzoic). Nhưng nếu các dẫn xuất chứa nitro, halogen hoặc cacboxyl
CÒI1
chứa thêm nhóm OH cùa phenol
hoặc nhóm alky] (càng nhiểu nhóm càng tốt), nó sẽ hoạt hóa nhân và làm cho quá trình d o m eiy l hóa dạt dưực hiệu suất rất tốt:
COOH
14
COOH
Cũng cỏ thổ đom etyl hóa các xetun thơm nếu trong nhan thơm cua xeton có chứa các nhótn hoạt hóa (OH hoặc alkyi):
:o c h 3
CH-,
U 13
UCH2
lh3
Độ hoại hóa nhan thơm cúa cắc nhổm Ihê’ lãng dần theo trình tự sau:
C,HvO > OCH, > C\H, > CjH, > CH, Còn độ làm giám khá nãng phản ứng cúa các nhóm thế tăng dần theo trinh tự sau đây: NO, > COOH > CỈLCl > I > Br > C1 Sau đảy là giá trị tương quan về khá năng clometyl hóa của một số dẫn xuất benzen: benzen
: 1
m ezity len : 600
to 1uen : 3 anisol : 1300
m -xylen
: 24
3 ,5 -d im ety lan iso l : 100.000
1.8. CÁCH TIẾN HÀNH PHẢN ỨNG Trường hợp tác nhân clom etyi hóa là hỗn hợp formaldehit và axil clohydric, thông thường người la cân dong loàn bộ khối lượng các chất tham gia phản ứng cẩn thiết và cho vào bình phản ứng, sau dó làm nóng vỏ ngoài để nang hỗn hợp phản ứng LÊn nhiệt độ thích hợp. Trường hợp phán iímg xay ra quá mãnh liệt, nên cho từ từ chát phán ứng vào ihiết bị làm nliiổu lần, mồi tán từng ít một, thâm chí cũng có thể cho formal debit vào bình làm nhiều lẩn để tránh phản ứng quá mãnh liệt. Cũng có thổ tiến hành phản ứng theo phương pháp liên tục. Sau khi phản ứng kết thúc, tùy thuộc trạng thái của sản phẩm cũng như khả năng hoà tan cua nó mà có phưưng pháp xít lý thích hợp. Nếu sản phẩm tạo thành tủa ra trong quá trình phản ứng thì công việc xử lý chỉ căn lọc loại khỏi chất lỏng sau đó rửa đến hết axit, kết tinh Ếại trong dung mỏi thích hợp. Nhưng nếu sản phẩm là thể lỏng thì phải gạn tách pha, rửa lại pha hữu cơ bàng dung ciịch bazơ loãng, sau đó bằng nước, tiếp dó tàm khan nước và cất loại dung mỏi, cuổi cỉmg cất phân đoạn thu sản phám. Chú ý trước lúc cất phải rửa hết axit vì axit sẽ xúc tác cho quá trình hình thành sản phẩm phụ. Nếu sản phẩm là chất hoà tan trong nước thì có thể sử dụng phương pháp chiết Lấy sán phẩm bằng dung mồi.
1.9. MỘT VÀI Ví DỤ ỨNG DỤNG Trong quá trình tổng hợp ancaloit papaverin (thuốc hạ huyết áp), người ta clometyl hóa veratrol 1 (xem sơ đổ dưới đây) bằng formaldehit và axit đơhydric đè được homoveratryl clorua 2 , sau đó cho
chất này tác dụng với natri xyanua dể được homoveratrylnitryl 3. Sản phẩm một phần được thu ỷ phân để
15
được axit homoveratríc 4, phán khác được hydro hóa có xúc tác niken-Raney để được homoveratrylainin 5. Sau đó hai chất này ngưng tụ với nhau ở khoánu nhiệt độ J70 đến 180“C cho arnit 6 , chất này đirọc ùóng vòng bằng POC1, để được dihydropapavcrin 7, tiếp đó clchyclro hóa có xúc tấc niken-Raney Irong decalin ở 180‘’C cho papaveìiii 8 .
(CH20 )ll/MC,
3 ô>
C H P s ^ C H ^
CH^Cr ^
CH p'
1
2 NaCN
CH3( X ^ S ^ C H 2CN O Ỉ Ị p r ^ 3 1) N aOH/
\
Hj/Ni“Rancy
2)H + .
CH 3( X ^ n ^ C H 2COOH c h 3o ^ ^
CH 3< X ^ \ ^ C H 2CH 2NII 2 a \ - p r ^
4
5 178-180 e
,o^^ 0^ cch h ?o
C ình
P0 CI3
ch,o)0G
CH,
CO I
o
OCH , OCH-,
Ỵ 'O C H 3 OCH,
6
7
Raney-Ni (-I-L)
16
CH,
1.10. CLOMETYL HÓA HỢP CHẤT MẠCH THANG Nhóm clomctyl không chi có thể đưa được vào nhân thơm mà còn có thể đua vào thay thế hydro hoạt động ở những hựp chất mạch thảng. Ví dụ: Đê diều chế 3-oxobutylclorua người ta clometyl hóa axeton với paraform aldehit và axú clohydric: ru r _ r - r - ư C-IIt d C xi-ỉ
z ìĩ
J
(CH20 )n/HCl -----------------►
0
C 1 T7
_
c
tí
_ CrI-> O iT 'jd
"
0
1 .1 1 . CLOETYL HÓA, CLOPROPYL HÓA HỢP CHẤT THƠM Cũng giống như clometyl hóa, các phán ứng cũng có thể thực hiện khi thay formaldehit bằng paraaldehit (trime của aldehit axetic). Phản ứng này chỉ thực hiện được đối với các hợp chất nhân thơm đã được hoạt hóa. Hiẽu suất của các phản ứng này chỉ dạt 40 dến 60%. Trong các hợp chất chứa nhóm cloetyl, phan tử HC1 dễ dàng loại ra dể tạo thành dản xuất của vinyl. OH
Ồ
OH
OH
+
s°
+ HCI
ộ
-= ssr
ậỉ-C H 3 I CJ
J
CH=CH,
Phán ứng cỉopropyl hóa hoặc clobutyL hóa cũng có tliể thực hiện được trên các hựp chất thuộc dán xuất phenol và polyalkyl benzen.
17
Chương 2
PHẢN ỨNG MANNICH 2.1. ĐẠI CƯƠNG Phán ứng Man ni ch là phản ứng ngưng tụ giữa hợp chất có chứa H hoạt động (hydro mang tính axit) với aldehit và amin hoặc amoniac, kết quả tạo nên hợp chất chứa nhóm aminom etyl và đtrợc gọi là bazơ Mannich:
Rị-H 1
■R'
+ CHO + HN(V I R" r
2
Môi tnrừng của phản ứng đa số là axit, nên sản phẩm tạo ỉa là dạng m uối cua am in. Trong các tài iiệu trước đây, phản ứng M annich chỉ dành riêng cho phản ứng giữa hợp chất chứa H hoạt dỏng với íbrm aldehít và am in bậc nhất, bậc hai. Nhưiig trong hóa học ngày nay, phạm vt sir dụng phản ứng M annich được m ở rộng ra cho cả các aldehit khác, cũng như hợp chất có H hoạt dộng không chỉ Irong hợp chấc chứa liên kết C -H m à cả liên kết N -H , S -H , Se-H và P-H . Cũng cần lưu ý thêm rằng, phản ớng giữa m ột hựp chất có hydro hoạt đòng với foimaldehit và amin được M ade và Tollens dề cập đẩu tiên vào năm 1903, sau đó Petrenko và Kricsenko lập lạt nãm 1906. Nhimg phái đến năm 1912, với công trình hàng chục năm nghiên cứu, M annich mới công bố một cách hoàn chính và làm rõ ý nghĩa thực tiễn của nó. Cũng vì thế phản ímg này từ đỏ được mana lên là phán ứng Mannich.
2.2. C ơ CHÊ' PHẢN ỨNG Dù rằng đa số phản ứng được tiến hành trong môi trường axít, nhưng trong m ỏi trường dó vàn luôn tồn tại am in tự do, amin này phản ứng với aidehit tạo ra dẫn xuất hydroxym etylam in. tiếp dó lấy thèm proton và loại ra mộl phân tử nưóc để hình thành cation aminometyl:
R’R’TJHj^ =^=^R ’R”NH + Hl+)
hydroxymetylamin
cation aminometyl
Cation aminometyl phản ứng với dạng enol của hợp chất chứa liên kết C—II hoạt đỏng (trường hợp hợp chảt có H hoạt động nằm bên cạnh nhóm cacbonyl của phân tử) như một lác nhân nucleophyl vào lièn kết đôi c= c của dạng enol đé tạo ra hợp chất chứa nhóm aminom etyl (bazơ Mannich):
bazơ Mannich Trường hợp hợp chất chứa H hoạt động không phải là hydro ở vị trí bén cạnh nhóm cacbenyl (như trirừng hợp hydro hoạt động nằm trong nhán indol, pyrol, thiophen hoặc hydro hoạt động từ liên kết N -H , S -H , Se-H, P -H ), cơ chế phàn ứng được giải thích iihư sau (vãn lcý hiệu hợp chất chứa H hoạt động là R -H ): Trước hết amín cộng họp vàữ cacbonyl cúa aídehit để tạo ra dãn xuất hyđroxymetylamin, tiếp đó trong mồi trường axit nó cũng hình thành cation aminometyl. Cation này như một lác nhân electrophyl tấn cồng vào điện tử tự do của các hợp chất chứa H hoạt động (tác nhân electrophyi), kết quá tạo ra bazơ Mannich: <+)
+_H <+'(” H?0) _ »-■
+
h 2o
*2
Rj-H +
Phản ứng Mannich bình thường chỉ xảy ra khi trong phản ứng tính nucleophyl của amin mạnh hơn tủ a hợp chất chứa hydro hoạt động, nếu không thành phần aldehit sẽ phản ứng với hơp chất chứa H hoạt đông theo kiểu phản ứng aldol (điều này giải thích tại sao từ este malonat, forrm ldehit và dialkylamin không thể tạo ra bazơ M annich tương ứng).
2.3. CÁC PHẢN ỨNG PHỤ, SẢN PHAM p h ụ Bước thứ nhất của phản ứng như !à bước công nucleophyl của amin trên aldehit. Nếu hợp chất chứa C -H hoạt dộng có tính nucieophyl mạnh hơn amin, nó sẽ đẩy lùi phản ứng M annich và xúc tiến phản ứng aldoi:
R-H
+ R '-C ^ ° H
Nếu amin có khả nãng phản ứng mạnh thì bền cạnh sàn phẩm amin bazcf M annich còn tạo ra các amin khác, cả hat H của amin bậc nhất, ba H của amoniac cũng tham gia vào phản ứng Mannich:
Mỏi phan ứng xáy ra ờ m ột p íi nhất định, dư đó vân đề quan trọng [à phái chọn được mổt môi trướng pH tòi ưu. Nếu không chọn được p ll thích hợp, à những hựp chất ỉ hợm chứa H hoạt dõng phan ứn° Mannich không những khồtig xày ra mà trong mỏi trường axit cloliydric và fom ialdehit phan ứng clometyl hóa sẽ được xiic tiến, lúc này khờng chỉ nhận thêm được dần xuất clom etyl m à còn nhãn dirực cả dãn xuất díarylmetan: A r-H
+
C H 20
—
A r - a i 2- C l
+
A r - C H 2- A r
2.4. CÁC TÁC NHÂN Như irên đã dề cập, phản ứng M annich là phản ứng đưa nhóm am inom etyl vào mội hựp chất có hydro hoại dộng. Tác nhân cùa phản ứng này bao gồm aldehit và amin. Có nhiều aldehit tham gia được phản ứng này nhưng chủ yếu là fonnaldehit, còn am in thì gổm các am in bậc hai, amiti bậc một và amoniac. Formaldehit dùng trong phản ớng này cỏ chất lượng như formaldehit sử dụng trong quá trình clometyl hóa đã đề cập. Trong phản ứng M anních, formaldehit dung dịch nước là phù hợp nhất, thậm chí phản ứng thực hiện với form aldehit loại này cho hiêu suất cao hơn khi dùng paraform aldehit.
2.5. XÚC TÁC Thỡng thường ph ản ứng cần tới xúc tác proton. Có thê đảm bảo pH axit bằng dung dịch nước của axit clohydric hoặc axit sunfuric. Cũng có thể đạt được pH cần thiết này bàng cách cho amin vào dưới dạng m uối hydroclorua của nó, Trong trường hợp các hợp chất chứa C -H có tính axit yếu, môi trường cùa píuin ứng cần thiết có dộ pH gần trung tính, lúc này dùng ax.it axetic để điều chỉnh pH của môi truờng, thậm chí có lúc không cần tới việc axil hóa. Mỗi phản ứng M annìch đều có riêng một pH tối ưu của nó, vì vây đối với những phản ứng nhiít (lịnh cần sử dụng một dung dịch đêm (buffer) để đám bảo pH của phản ứng,
2.6. PHẠM VI
MG DỤNG PHẢN ỨNG
Trong phản ứng M annich, các hợp chất chứa C -H hoạt động khác nhau (R -H ) phàn ứng với các aldehit (R -C H O ) và hợp chất amin khác nhau (HNRR), do dó tạo ra một sò' lượng các hợp chất vỏ cùng lớn. Vì vậy phản ứng M armich được coi là một trong số các quá trình cơ bản thường đưực sứ dụng trong công nghiệp tổng hợp các hựp chất hữu cơ và trong công nghiệp hóa dược. Một số hợp chất ba/ơ M annich đã được sử dụng để trực tiếp làm hoạt chất cho được phẩm (hóa dược), nhiỂu chất khác dưực tiếp tục biến đổi thành các sản phẩm có giá trị khác nhau. Quá trình am inom etyl hóa (tiến hành phàn ứng Mannich) được thực hiện trên nhiéu loại hợp chất chứa hydro iinh động (hoạt động), đi từ các liên kết C -H khác nhau như dần xuất của các xeton, aldehit. axit, phenol, hợp chất dị vòng, từ các alkin, nitroalcan; hoặc từ các liên kết N -H cúa một sớ amin. amit; ^ ^ ^ ciiit mọt sỏ dân xudt ihioU tư Se—H cua tuột số dân xuất sclenophenoh từ P—H CÚH mòt số dản xuất photphinic, do vậy tưưng ứng có các quá trình đi kèm là C -am inom etyl hóa. N-am inom etyi hỏa S-aminometyl hóa. Sc-aminometyl hóa hoặc P-aminometyl hóa.
20
2.6.1. Các phản ứng C-aminometyl hóa (phản ứng Mannich trên các hợp chất chứa C-H hoạt động) Dialkyl xelon. aryl alkyl xeton hoậc xycloalcanon đểu có thể ammo-metyl hóa được bằng aldehit (chù yếu là formaldehit) và am in bậc nhất, amin bâc hai, amoniac. Sán phẩm thu được có thế là sán phẩm thế một lán, hai lần hoặc ba lần tuỳ Ihuộc tỷ lệ giữa chất thế (substrate) và tác nhân cùa phán ứng (aldehit và amin). Ví dụ: Khi cho phetiyl metyl xeton tác dụng với amomac (muối hydro clorua cúa nó) và fonualdehif, tuỳ thuộc tỷ lệ íbrm alđchit đem dìing mà thu được các loại sản phẩm khác nhau. Nếu tỷ lê đó ]à l : ]: ] thì thu được hòn hợp amin bậc 1, bậc 2, bac 3: -1-1,0 Q H ,C O C H 3-C H 2-N H 2.HCl Q H .C O C H , + NH4CI + CHịO 2Q H ,C O C H 2CH 2N H 2
(C«HsCOCH 2CH1)1N ỈỈ + NH,
3CfiHsCOCHzCHjNH 2
(Q H sCO CH jC H j^N + 2 N il,
Khi tỷ lè giữa phenyl m etyl xeton: amoni clorua: formaldehit là 3: 1: 3, sản phẩm thu được là sản phám đóng vòng dẫn xuất pyperidin: C6H 5 OH P < /C O C ^ 5 3C^H 5COCH 3 + NH 4C1
+
3CH20 • HC1
N
CH 2CH 2COChH 5 Nhung khi cho aryl alkyl xeton tác dụng với formaLdehit và amin bậc hai, sản phẩm nhận được chí là một lần ihế:
o
OR,
ĩ
A r-C ^
Rj +
C H 20
+
/R ?
HN(
— C H,
2
1
L
_
------- A r - C - C H - C H 2N (
Rì
,A /* 2 ' IX3
IV3
Khi thực hiCn phản ứng Mannich trên ciiarakyl xeton, vớì các amin khác nhau ở tý [ệ các tác nhản khác nhau sẽ cho các sán phẩm khác nhau:
+ CH20 /NH3
1 :5 :2
+CH,CVR-NỈ12 o Ar
1:2:1 Ar2
R + C1I20 /R-N H 2
1:4: 2
N fo l
Arlv . X ^ A r 2+ NI R
o á x ỉ^
A
y
Aĩ .
L j N I
R
21
Dẫn xuất phenol chứa C—H hoạt động cũng có thể aminometyl lióa, tuỳ thuộc lỷ lệ các thành phầti tác nhân sừ dụng trong phản ứng mà ta sẽ thu đưực các sảo phẩm khác nhau:
R2
r k
R2
COOH
9
_
r , c h o / r 2n h 2
C 2U , O O C ^ J ^ - C O O C 2H 5
, C H 2- N H R
V
c h 2o / r - n h .
C
2
nc o o h
c ftC o o c J L o o o c *
V
„ Ấ , X r R | N R[ R ,
R3 IJ s N.N
CH,0 /R,NH,
— —
2>
I Ọ11 1 T „ CyỊịOOCv s K /COOC,H5 R
ị
N
R;
Các hợp chất dị vòng chứa C -H hoạt động cũng tham gia phản ứng M annich. Ví dụ, để điều chế gramin, nguyên liệu tổng hợp triptamin, theo quy trình công nghiệp ngưừi ta cho indol tác dụng với formaldehit và dimetylamin:
09
~oợ
CH 2N(CH 3)2
+
c h 2o
+
N H ( C H 3) 2
H
H
gramin
Các hợp chất alkin chứa C -H hoạt động cũng cho phản ứng aminom etyl hóa: CH20 /HN(Rj)2 R -C -C H
22
R - c = c - C H 2N ( R j ) 2
Trẻn các hợp chất của nitro-alkan chứa C—H lioạt động cũng thực hiện dược phản ứng Mannich: NO')
NO? CH-,0 /HN(R.) r
H
R
CH 2N (R l)2
R
2.6.2. N-aminometyl hóa Một sô' amin đậc biệt chứa N -H hoạt dộng cũng có thổ thực hiộn phản ứng Maimich. Loại phản ứng này dặc biệt được sử dụng có hiệu quả để điều chê' các dẫn xuất hisamin ciỉa metylen:
eọ
+
C H ,0
+
I H
eọ
n
I H
-
c h 2- n
Phán ứng amínometyl hóa cũng có thể ihực hiện được trên một sô' dản xuất cacboxamit {arrnt):
o
CH20/HN(R,)j
R -C * N -H
R .-c t
o y - C H 2N (R 3)2
Ri Trường hợp lrong hựp chất có chứa nhiều hydro hoạt đỏng cìrcác liên kết khác nhau (vừa có C -H , vừa có N -H ), tùy hoạt lực khác nhau của chúng mà cho các sản phẩm có chứa nhóm amìnometyl ớ một hoặc tất cả các nhóm có hydro hoạt dộng:
HNíCH^yCH/)
2.6.3. S-aminometyl hóa Phản ứng M annich cũng thực hiện thành công trên một số dãn xuất íhiophenol ừ ngay Ị[fin kết S-H: NHycHjO
r 2-
(r ^
NfycHjO
R .- S H
R
s ^ c h 2)
3n
/S ^ N H R ,
NH(R,ỤCH20
Rí
hoặc
^ S ^ ,N ^ ,S Rí
R|
N (R 3)2
23
2.6.4. Se-aminometyl hóa Cũng giống như thiophenol, trên dẫn xuất sđenophenol cũng có thể ùến hành phán ứng aminometyl hóa để cho các sản phẩm tương ứng: ♦ c h 2o
+
™ < C H 3)2 — R
SeH
_ + c h 2o
+
_
^v^-Se-s^Ns^Se ------ ►
r - n i i 2
2.6.5. P-amỉnometyl hóa Photphin và một số dản xuất hữii cư của nó cũng phản ứng với form aldehit và amin bậc nhất hoặc amoniac để cho các hợp chất aminometyl photphin: PH 3
-----
P[CH 2N (C ,H ,j2]
-■ *
3
Tương tự, axit photphorơ và các dẫn xuất của nó cũng phán ứng với aldehit và am in hoặc amuniac đế cho các dản xuất aminom etyl photphonic với hiệu suất khá cao: N H /C H 20
----► n [CH2PO(OH)^3
R-NHVCHP ------ ^ R - n [ C H 2P O {O H )J 2 ho
^
-
h
H,N(CH,)nNHVCH20
— ------ ■■■
r
_
____ _
r_
_
-
-I
» [(HO)2OPCH^|2N-
2.7. CÁCH THỰC HIỆN PHẢN ỨNG Thường để dưa một nhóm aminometyl vào một phân tử chứa hydro hoạt động thì cho một moi hợp chai chứa H hoạt động phản ứng với 1,05 đến 1,1 đương tượng mol amin và 1,5 đến 2 mol aldehit. Thời gian cần để kết thúc phản ứng có thể kéo dài từ vài phút đến một vài giờ. Nhiệt độ phản ứng có thể từ 50 đến 10Ơ’C tuỳ thuộc độ sỏi của dung môi dùng trong phản ứng. Với các hợp chất có hydro hoạt động mạnh, thường phản ứng được tiến hành bàng cách định lượng toàn bộ chất thế (chất chứa hydro hoạt động) cho vào thiết bị có m áy khuấy, sau đó cho amin và lượng nước cần thiết, dùng dung dịch HC1 đặc để đua hỗn hợp phản ứng về pH cần thiết. Sau dó vừa làm lạnh vừa nhỏ giọt formaldehit vào với tổc độ sao cho nhiệt độ trong phản ứng duy trì trong khoáng 25 đến 3Ơ’C. Trong quá trình nạp aldehit cầa theo dõi pH của hổn hợp để nếu cần thiết thì bổ sung thêm axit và chỉnh pH. Sau khi nạp hết aldehit, tiếp tục khuấy thêm một thời gian (10 phút đến 1 giờ) ở nhiệl độ 25 dến 3Ơ’C, sau đó nếu cần thiết, làm nóng hỗn hợp phản ỏtig lêu đến nhiệt độ sôi cho đến khi phản ứng kẽt thúc, Sau khi phản ứng kết thúc, làm lạnh hỗn hợp và tuỳ trường hợp cu thế m à xử íý tinh chê cho phù hợp. Nêu làm lạnh m à sản phâm kết tinh hoặc kết tủa thì lọc, nếu không thì băo hòa bằng muối ãn dê có thể đưa về đạng kết tủa. Nếu muôi hydro clorua của sản phắm tan trong dung dịch nước, có thể kiểm hóa dể giái phóng sàn phẩm dưới dạng bazơ M annich để nó kết tủa hoặc dùng dung môi hữu cơ chiết lấy bazơ.
24
Trường íiợp phản ứtig xảy ra yếu, có thể cho toàn lượng aldehit vào một lúc ngay từ đáu và làm nóng cho phản ứng xảy ra. Trường hợp aỉdehit sử dụng là paraformaldehit thì toàn bộ paraformaldehit cùng các thành phán nguyên liệu khác cũng cho vào ngay tìr (tẩu. duy chỉ đung dịch HCi phải cho vào từ từ làm nhiều lẩn.
2.8. MỘT SỐ VÍ DỤ 1. Để đtều ch ế dược phầm chống sốt rét thuộc dẫn xuất của chỉoroqitine có (ôn là amodiaquin và amopyroquin, người ca cũng sứ dụng phàn ứng Mannich chuyển p-axetam idophenoỉ thành các dẫn XLiát aminometyl tưưng LÍng, sau đó cho các hợp chất này tác dụng với 4,7-dicloquinolin để dược các hựp chất kế trên: OH 1. HN(C2Hí)2/CH20
r ^ r ' C H2N (C 2H s) 2
C r ^ 'N '
Tlhũy phan KH 2
, hivQ
/ c h 2o
2 . lhuỷ phản
I L
^ ■ ữ
C1
c r ^
N Amopyroquin
2. Úng dụng phản ứng P-aminometyl hóa chúng tôi đã diều chế được dẫn xuất photphonometyl glyxin có lác dụng điều hoà tăng trưởng thực vật bằng cách cho axit photphorơ tác dụng với form aldehit và glyxin để được các dẫn xuất đã nêu. Tuỳ thuộc tỷ lệ tác nhãn sử dụng, chúng tôi nhân được dãn xuất monophotphonometyl glyxìn (glyphosat) hoậc diphotphonometyl glyxin (glyphosin):
HC\ 0 = P -H
+
CIÍ20
+
H 2N - C H 2-C O O H
------►
HO/ (HO) 2O P -C H 2 - N H - C H 2COOH glyphosat
CH,0 /(0 H),0 PH 2 >
r
__ _
[(HO) 2O P -C H 2] 2N - C H 2COOH glyphosin
25
Chương 3
XYANETYL HÓA 3.1. ĐẠI CƯƠNG Phản ứng xyanetyl hóa là phản ứng cộng hợp theo cơ chế AdN của phân tử có chứa hydro hoạt đông với nối đôi c= c của phần tử acrylonitryl: R -H + CH 2= C H -C N ------* R -C H 3-C H 2-C N Có thể coi phản ứng này ỉà một dạng của phản ứng M ichael nếu như chỉ quan tâm tói ý nghĩa phản ứng của liên kết C -H m à không để ý tới phản ứng của các liên kết khác chứa H hoạt động với acrylonúryi.
3.2. Cơ CHẾ PHẢN ỨNG Xyanetyl hóa là phản ứng thuộc loại cộng nucleophyl (cũng giống như phản ứng Michaei) xảy ra theo nhiều bước. Trước hết, duới tác đụng của xúc tác bazơ từ hợp chất chứa H hoạt động (RH), anion Rr ) được tạo ra và dạng anion của phân tử chứa hydro hoạt động này tấn còng vào cacbon ở vị trí p của phản tử acrylonitryl, gây nên sự dịch chuyển điện tích:
R-H + B(_)
Rr) + BH
f.+...O í..... .ó.® -
Rr) + CTi'j-CH-C-N
1
A
^
R-CH2- C H - C - N
R-CH2-CH - c - N + BH 5 5 = ^ R-CH2-CH2-CN + Brỉ
R -C H 2- C H - C - N + RH
= 5 = ^ R -C H 2-C H 2-C N + Rr >
Các quá trình trên đều xảy ra thuận nghịch. Như toong cơ ch ế đã đề cập, đây là m ột phản ứng cộng nucleophyl — giống như phản ứng Michael. Nếu so sánh acrylonitryl với các dẫn xuất có cấu trúc tương tự của vinylcacbonyt về khả nâng phản ứng với tác nhân nucleophyl thì khả năng đó giảm dần theo trình tự liệt kê sau: a, yổ-aldehú không no (CH 2= C H -C H O ), a , /2-xeton không no (CH 2=CH— COR), a , yỡ-niíryl không no (CH 2=CHCN), a , P-axú không no (CH 2=CH— COOH), a , yỡ-amit không no (CH 2=CH— C O N H R ). Khi ở vị trí /?trên cacbon có chứa nhóm alkyl thì khả năng phản ứng sẽ bị giảm, vì thế acrylonitryl là hợp chất hoạt động m ạnh nhất trong dãy đồng đẳng của a, /ỡ-nứryl không no và nó mạnh hơn cả các hợp chất đồng đẳng có alkyl thế ở vị trí /ĩc ủ a a, /3-aldehit và a, yS-xeton không no.
26
3.3. CÁC PHÀN ỨNG PHỤ Trong sự có mặt của xúc tác bazơ, mỗi chất tham gia phản ứng khác nhau có những phản ứng phụ riêng cúa nó. Ví dụ các hợp chất cacbonyl có phản ứng aldol hóa, nitryl có thể tham gia phản ứng trùng hợp, vì vậy sau phản ứng bên cạnh sản phẩm chính còn có thể thu đuợc các sản phẩm phụ từ các phản ứng này.
3.4. TÁC NHÂN Tác nhân xyanetyl hóa duy nhất ờ đây là acrylonitryl. Acrylonitryl là chất lỏng không màu, nhẹ hơn nước, sôi ở 78°c, khá độc, có thể thám qua da hoặc qua đường hô hấp. Trong quá trinh bảo quản, acrylonitryl có thể bị polyme hóa nên sản phẩm có trên thị trường thường được cho thêm chất ức chế quá trình polyme hóa (muối đồng).
3.5. XÚC TÁC Để tạo ra anion thường sử dụng tới các xúc tác mang tính bazơ như các hydroxit kiềm, alcoxit, đôi khi dùng Na kim loại, Ca(OH)2, KCN, amin hydroxil bậc 4 (triton B). Đôi khi không dùng đến xúc tác hoặc cũng có khí dùng amin bậc 3. Khi xyanetyl hóa các amin, cũng có thể dùng xúc tác axit như axit hữu cơ, axit vô cơ, hoặc dùng các muổi kim loại có khả năng tạo phức như m uối Ni2*, Zn2\ Coí+, Cu"+. Muối đồng cũng đổng thời là chất ức chế quá trình poỉyme hóa.
3.6. DUNG MÔI Xyanetyl là phản ứng tỏa nhiệt, vl vậy tốt nhất nên thực hiên phản ứng trong dung môi. Các dung môi hay dùng nhất là benzen, toluen, pyridin, dioxan, axetonitryl. Xúc tác rẻ tiền nhất là NaOH, KOH nhưng vì các chất này khó hoà tan trong các dung môi hữu cơ không phân cực, do đó thường hay sử dụng dung môi là các alcol m ạch dài như re/7-butytĩc alcoí. Trong íe/Y-butanol ờ nhiệt độ phòng, KOH hoà tan được khoảng 4%, vì trên 601>C thì í m - butanol đã bị xyanetyl hóa nên thường dùng ím -butanol làm dung môi cho các phản ứng thực hiện ở nhiệt độ thấp. Ngoài ra cũng có thể dùng nước làm dung môi để xyanetyl hóa các amin.
3.7. PHẠM VI ỨNG DỤNG CÙA PHẢN ỨNG Nhóm xyanetyl có thể thay thế cho hydro hoạt động của bất kỳ loại hợp chất nào. Phản ứng có thể thực hiện được m ột cách dễ dàng, không tốn kém . Tuỳ thuộc nhóm xyanetyl gắn vào c , N hay o mà gọi C-xyanetyl hóa, N-xyanetyl hóa hoặc O-xyanetyl hóa.
3.7.1. C-xyanetyl hóa Các hợp chất chứa liên kết C -H có tính axit đều có thể xyanetyl hóa trong xúc lác bazơ. Tùy thuộc độ hoà tan của các tác nhân ừong dung môi mà quyết định chọn chất xúc tác cho phù hợp.
3.7.1.1. Xyanetylhóa aldehit Aldehit trong môi trường xúc tác kiềm dễ sinh ra phản ứng aidol hóa, tạo sản phẩm polyme hóa. Với formaldehit chỉ nhận được sản phẩm O-xyanetyl hóa (dưới dạng m etylen glycol): H O -C H j-O H + 2C H 2= C H -C N — *- c - c h 2- c h 2- o - c h 2- o - c h 2- c h 2- c n Với axetaldehit và các aldehit mạch thẳng, do bị nhựa hóa nên hiệu suất thu được sản phẩm tương đối thấp.
27
Với các aldehit có m ạch nhánh ở vị Qí c„ thì hiệu suất cao hơn, m ạch cacbon càng dài hiệu suất càng tâng, v í dụ:
c2h3
=
_
C ft
CH2_.CH CN KOH.h.s. 77%
C H - CH2- C H -C H O 2-etyl butyl aldehit
CH 3- C H 2- ẹ - C H O ' , rM (CH 2)2<-N 2-etyt-2,2-xyano etyt butanal
3.7.1.2. Xyanetyl hóa xeton Nhóm xyanetyl có thể thay thế một hoặc nhiều Ho,. Ví dụ, với axeton ở tỷ ỉê mol ỉ : I thì monoxyanetyl axeton được tạo ra với hiệu suất 30 đến 35%: C H .- C O - C H , C H £C j i -C N ^ j á KOH
CH - C O - C H , - C H ,- C H ,- C N
Khi lý lệ giữa axeton và acrylonitryl ià 1: 3, sản phẩm trixyanetyl axeton dược tạo ra với hiệu suất 80%:
CH3-C O -C H 3
3CH" CH~CN>. KOH
CH3-C O -C (C H 2-C H 2“ CN). 1
Đối với các m etyl xeton, nhóm ar-metylen được xyanetyl hóa m ột cách chọn lọc và dán xuất dixyanetyl được tạo ra với hiệu suất tương đối cao: c h 3- c o - c h 2r
-z.c h ^ £ ^ ~ c V
_ c o _ C(CH^_ c h 2 - C N )2
^
R Đối vởi các 1,3-dixeton ihì hydro hoạt động nằm giữa hai nhóm cacbonyl sẽ dược thay thê' bàng nhóm xyanetyl:
o
ỏ
Nhang đòi khi ờ trường hợp 1,3-íiixeto xyanetyl hóa hơi khó vì hydro hoạt dộng ở cacbon vị trí thứ 2 quá hoạt động nên dỄ dàng chuyển thành dạng proton và như thế dưới tác dạng của xúc tác kiềm nó dễ dàng chuyển sang dạng enoỉ: R - C O - C H 2- C O - R '
----- ►
R -C O -C H = C -R ’ I ÓH
3.7.1.3. Xyanetyl hóa dẩn xuất của axit hull cơ Hydro mang tính axit mạnh của các axit cacboxylic không phản ứng vứi acrylonitryỉ (kể cả dẫn xuất của 1,3-dìcacbonyỉ). Hydro nào hoạt động nhất thì liên kết đó được thay thế bằng nhóm xyanetyl trước nhất. Ví dụ, ở axetỵl-am it khi xyanetyl hóa thì tritóc hết dãn xuất N,N-dixyanetyl được tạo thành:
° NH2
c H r c o - x 0 1* - ™ * - 04 3 C H 2- C H j - C N
Nhung với các dăn xuất 1,3-diaxit như dãn xuất amìt của axit m alonic thì khi xyanetyl hóa hydro ở liên kết C -H thuộc vị trí thứ 2 sẽ được thay thế:
28
conh2 T 2
ĩ 01^ 2. I /C H ?- C H 2 - C N
CH2= CH—CN
F *2
liiton B
V CH 2- CHt - CN
*
CONH,
’
2
conh2
Khi xyanetyi hóa các nitryl thì H,( sẽ phản ímg:
r
-
ch
2-
2
™
CH=CH-CN
—
cn
" ' triionB
>
CN
R -C H C _ _ _ CH 2- C H 2- C N
3.7.1.4. Xyaneíyl hóa họp chất nitro Do lác dụng hút điện tử của nhóm nítro m à hydro ở cacbon bên cạnh được hoạt hóa và dễ dàng phản ứng với acrylonitryl thành dản xuất nitroxyanetyl: CH^ _ _ _ 3" c h - n o 2 CH 3 2
CH = CH - C N
—
. — > irúon B
C H ,. " CH 3
. C H , - C H , - CN N 02
3.7.1.5. Xyanetyl hóa sunfort mạch thẳng hoặc thơm ch,
-
c h 2- c n
Q-s>>-°r© ^5^ < 0^-pÕ> c h 2 - c h 2- c n
3.7.1.6. Xyanetyl hóa cloroform
CHCK ■'
C H ,=C H -C N
Ợ I
----- » C 1-C-CH 2-C H o-C N triton B T “
„
„
-
Cl
3.7.1.7. Xyanetyỉ hóa các họp chất dien vòng Dưới xúc lác kiểm, acryloniưyl và dien vòng không tham gia phản ứng Dieỉs-A lder mà được xyanetyl hóa ở vị trí cạnh nối đôi:
CH =CH-CN alcolal
c h 2- c h 2- c n
3.7.2. N-xyanetyí hóa Bất kỳ liên kết N -H nào cũng có thể xyanetyl hóa khi cho tác dụng với acrylonitryl.
3.7.2.1. Xyanetyl hóa amoniac và amìn Amoniac và amin là nhóm hợp chất phản ứng khá dễ đàng với acrylonitryl. Khả năng phản ứng được xếp theo Irình tự sau: Amoniac > amin bậc một > amin bậc hai
29
Bằng việc điểu chỉnh nhiệt đô cũng như một sô điẻu kiện phản ưrig khác, phản ứng có thê dừng lại được ở dẫn xuất monoxyanetylamin hoặc dixyanetylamin. Trong nhiều trường hợp không cẩn tới xúc tác, nhưng nếu cần thì xúc tác cho nhóm hợp chất này thường là bazơ, axit hoặc có thê là các muôi kim loại: CH = C H —CN
CH 3- C H 2- N H 2
CH3COOH
C H ,= C H -C N
---------- ------- 1
NH
N I-l-C H 2 - C H 2- CN
CH - a v
n
triton B
-
c h 2- c h 2- c n
3.7.2.2. Xyanetyl hóa amit, imit, ỉactam Xúc tác bazơ cho phản ứng với hiệu suất khá tốt. Xúc tác bazơ có thể là NaOH, triton B:
r-c o -n h 2
C H -C H -C N triton B
►
R - C O - N H - C H 2- CH2- CN o
o
/
NH
CHL=CH-CN ----- L— --------- ) triton B
'V
n
-
c h 2- c h 2- c n
o c h 9= c h - c n
CH,CNH •ĩ O
c h 2- c h 2- c n
__
S C O T ------T T ~ ----- ► CH ,C N H NaOH
'- Q
-
SO .N
CH,
CH,
3.7.3. O-xyanetyl hóa Nhóm OH của các axit cacboxylic không thể xyanetyl hóa bằng acrylonitryl. Nhóm OH của nước, alcol, phenol, và oxim đều phản ứng được với acrylonitryl. Với nước: H ,0 + 2C H ,=C H -C N
NC-CHì-CHi-O-CHi-CHr-CN
Phản ứng với alcol là một quá trình thuận nghịch. Hệ số can bằng theo thứ tự alcol bậc một, alcol bậc hai, alcol bậc ba. Nghĩa là bậc alcol càng cao thì tốc độ phản ứng càng giảm, phản ứng càng có chiều hướng dịch chuyển về chiều ngược lại và alcol bậc một sẽ cho hiệu suất cao nhất (hầu như toàn luựng): R -O H + CH 2=C H -C N
R -0 -C H ,-C H ,- C N
Với các phenol, khi thực hiện quá trình xyanetyl hóa xảy ra hai trường hợp: a. Trường hợp thứ nhất lù trường hợp O -xyanetyỉ:hóa OH
o - c h 2- c h 2- c n C R -C H -C N
-----f------------ ĩ Na (xúc tác)
30
b. T t ường hợp thứ hai là C-xyanetvì hóa, xảy ra khi nhân thơm được hoạt hóa, Hên kếì C -H có tính ưxiĩ mạnh hơn OH
Oxim khi xyanetyl hóa tạo ra oximino-ete: C R ,- C = NOH
CHj=CH-CN
CH3-C=NOH
Na0H
CH3-
c
=n -
o
-
ch
2-
c h 2- c n
CH3-C=N-0-CH2-CH2-CN
3.7.4. Các phản ứng xyanetyl hóa khác Có thể S-xyanetyl hóa hydro sunfua, mercaptan, tìophenol, khả nảng phản ứng của các hợp chất này mạnh hơn các dẫn xuất oxy tương ứng: +
CH 2= C H - C N
------►
_ - C H ,- CH2- CN
Các axit vô cơ cũng cộng hợp với c = c của acrylonitryt, nhưng trong số đó đáng quan tâm hơn cả là phản ứng với axit clohydric và hypoclorơ:
HC1
+ c h 2= c h - c n
HOC1 + c h 2= c h - c n
-----► C1CH2“ CH2-C N —
axit hypodorơ
►
h o c h 2- c h - c n C1
3.8. CÁCH TIẾN HÀNH PHẢN ỨNG Phần ứng xyanetyl hóa là phản ứng tỏa nhiệt, do đó cần quan tâm tói việc làm lạnh. Phản ứng nên tiến hành pha loãng bằng dung m ôi. Chú ý là sau một thòi gian dài khơi m ào (induction period), phản ứng xảy ra rất m ãnh liệt. Lượng xúc tác thưòng được sủ dụng từ 1 đến 5% mol. Lượng acrylonitryl dùng dư so với chất chứa hydro hoạt động (substrate) từ 0 đến 2 0 % tuỳ trường hựp. Nhiệt độ thực hiện phản ứng đối với các chất có khả năng phản úng loại trung bình là khoảng nhiệt độ phòng. Trường hợp dùng íerí-butanol làm dung môi thì nhiệt độ phản ứng không được vượt quá 5Ơ'C. Vói các chất chứa H hoạt động mạnh, nguừi ta thực hiện phản ứng ở Ơ’C, còn đối với các chất kém hoạt động thl tiến hành phản ứng trèn độ sôi của dung môi. Thưòng tiến hành phản ứng theo cách sau: Cho vào bình phản ứng lượng dung m ồi, lượng xúc tác và chất phản ứng chứa hydro hoạt động (substrate), làm lạnh khối hỗn hợp xuống 0 - 20°c, vừa khuấy vừa nhò giọt từ từ acrylonitryl vào. Nếu sau khi cho hết khoảng 5 đến 10% lượng acrylonitryl mà chưa thấy phản ứng xảy ra thì tạm dừng việc nhỏ giọt acrylonitryl và tiếp tục khuấy, thậm chí nếu cần thì làm nóng nhẹ, đợi cho đến khi phản ứng bắt đầu khởi động (nhiệt tỏa ra). Sau khi cho hết iượng acrylonitryl cần thiết bằng cách làm lạnh hay đun nóng, duy trì khuấy cho đến hết thời gian quy định (đến lúc phản ứng kết thúc), thường là một vài giò. Sau đó việc xử lý, tinh chế tuỳ íhuộc vào độ hòa tan của sản phẩm mà lựa chọn phương pháp phù hợp. Thường sau phản ứng người ta loại chất xúc tác bằng cách rửa vói một ít nước hoăc axit clohydric, làm khan pha hữu cơ và cất loại dung môi. Sản phẩm phụ polyacrylonitryl hòa tan rất ít trong 1 ,2-diocloetan, nên có thể dùng dung môi này để chiết lấy sản phẩm. Sau đó cất phân đoạn hoặc kết tinh tuỳ trường hợp cụ thể.
31
3.9. MỘT VÀI Ví DỤ VỀ ỨNG DỤNG CỦA PHẢN ỨNG XYANETYL HÓA TRONG TỔNG HỢP HÓA Dược Trong tổng hợp glutethim ide, hoạt chất của một thuốc ngủ có biệt dược Doriden hoặc Noxiron, ngưòí ta đã cho 2-etyl-2-phenol axetonitryl tác dụng với acrylonitryl dưới tác dụng của xúc tác triton B để được dãn xuất dixyan, tiếp dó đóng vòng để được glutethimide:
CN
CN
Q
H
Trong sô' các phương pháp công nghiệp sản xuất chloroqtiine (thuốc chống sốt rét), người ta cho m-cloanilin lác dụng với acrylat để được este /M-ciophenyl-propionat, sau đó losỵl hóa và đóng vòng trong POC1, đế được 4,7-dicloquinolin, chấl này được ngưng tụ với 5-dietylamiao-2-am ino-pentan nhận dược chhroquine: ROOC p-C H ,C fiH4S 0 2C!
C1
SO ^C^C H j CH, I
N H -C H -fC H ^ N iC ^ ), chloroquine
3.10.AN TOÀN LAO ĐỘNG Acrylonitryl là một hóa chất thuộc loại rít độc, dễ thám qua da, qua đường hô hấp nên khi thao tác cần đeo khẩu trang và găng tay, công việc cần được tiến hành trong lũ hút. Xyanetyl hóa ỉà một phản ứng tỏa nhiẽt mạnh, thời gian khơi m ào chậm nên phải cẩn thân lúc bắt đầu phản ứng cũng như trong suốt quá trình nhỏ giọt acrylonitryl vào thiết bị phản ứng.
32
Chương 4
PHẢN ỨNG MICHAEL 4.1. ĐẠI CƯƠNG Chúng ta biết rằng, các tác nhàn nucleophyl, chỉ trong trường hợp đặc biệt mới có thể cộng hợp được vào liên kết đôi c=c. Nhưng khi nối đôi đó nằm ở vị trí liên hợp (vị trí a-Ị.ì) so với nhóm cacbonyl hoặc nhóm hút điện tử tương tự như cacbonyl, lức này do điện tích riêng phần của nhóm cacbonyl thuyên chuyển sang cả cacbon ở vị trí /? của liên kết đôi c=c, m à liên kết dôi đó trở thành liên kết có thể tham gia được vào phản ứng cộng nucieophyl. Các hợp chất cacbonyl chứa nhóm liên kết đôi ờ vị trí a -Ị Ì được gọi là các hợp chất vinylic cacbonyl. Cũng tương tự như phản ứng aldol hóa (các hợp chất cacbonyl bị các hợp chất chứa nhóm CH mang tính axit hay còn gọi là chắt chứa H hoạt đông cộng hợp vào nhóm c = 0 cua nó), các hợp chất vinylic cacbonyl cũng có khả năng cộng hợp với các hợp chất chứa nhóm CH m ang tính axit ở tại liẻn kết đôi (đòi khi liên kết ba) giữa c= c dã hoạt hóa của nó. Phản ứng công hợp theo cơ chế AdN giữa các hợp chất chứa nhóm CH m ang tính axít với các hợp chất vinylic cacbonyl được gọi là cộng hợp Michael hay phản ứng M ichael, vì phản ứng này do A. M ichael phát hiện dầu tiên vào năm 1887.
Trong đó: R, R(, R2, Rí và R 4 là hydro, alkyl hoặc đôi khi là aryl; X, Y ỉà các nhóm hứt điện tử như: -C O O H , -C H O , -C O O R , -C O N H 2, -C N , - N 0 2, đôi khi là s o 2r . Như vậy, với phản ứng này có thể tạo ra rất nhiều hợp chất. Trong hai chất tham gia phản ứng chính ở trên, chất chứa H hoạt động (R |R 2XCH)dirợc gọi chất cho (donor); còn chất vinylic cacbony] (R 1R 4O C R Y ) được gọi là chất nhận (acceptor).
là
Cũng cẩn lưu ý rằng, độ hoạt động của nhóm X, Y trong chất cho và chất nhận khống hoàn toàn giống nhau. Sau đây là trình tự tăng dần của chúng trong phản ứng: X (donor):
N 0 2 > SOjR > CN > COOR > CHO
Y (acceptor): NO j > COOR > CN > COR > CHO Xúc tác cho phản ứng M ichael là các bazơ, tương tụ như phản ứng aldol và phản ứng Claisen. Lượng dùng của nó cũng giống như phản ứng aldo], chỉ hoàn toàn ở mức độ xúc tác, không cần tới mức độ đương lượng như trong trường hợp phản ứng ngưng tụ Claisen.
4.2. Cơ CHẾ PHÀN ỨNG Quá trinh phản ứng gồm nhiều bước, nhưng bước chậm là bưóc quyết định vận tốc phản ứng phụ thuộc khả năng phản ứng của chất cho và chất nhận, cũng như độ bazơ của xúc (ác (giống như trong phản ứng aldol và ngưng tụ Claisen):
33
r k
R -r^C H X
+
B e)
— X
4.3. XÚC TÁC Xúc tác thông dụng nhất là natri và kali của m etylat, etylat và ferf-butylat ưong dung dịch alcol. Ngoài ra đôi khi sử đụng cả dung dịch alcol của kali và natri hydroxit, hoặc dung địch nước natri hydroxit. Trong dung môi trơ, đôi khi dùng tới natrí kim loại hay natri amìdua. Trường hợp các hợp chất hoạt động m ạnh (rất hoạt hóa) có thể dùng các amin bặc hai, bậc ba pyperidin, pyridin, trietylamin, muối amoni bậc bốn (ví dụ triton B).
nhu
Tác dụng xúc tác của các axit không có ý nghĩa đáng kể với phản ứng M ichael nên ở đây chúng ta không để cập kỹ, dù rằng cũng có một sô' cõng bố có dùng tới botriílorua và kẽm clorua (axit Lewis). Cũng phải chú ý rằng, với các xúc tác là bazơ mạnh, trong môt số trường hợp phản ứng dẫn tới việc hình thành các sản phảm trùng hợp.
4.4. DUNG MÔI Dung mối phổ biến nhất cho phản ứng này là các alcol như metanol, etanol, / 2-butanol, fíT/-butanol. Một sỡ' dung môi trơ là ete, đìoxan, hoậc benzen, đôi khi dùng cả hỗn hợp chứd nước. Trong những trường hợp dùng tới xúc tác là kim loại kiềm hoặc natri amidua thì dung môi là loại không chứa proton, dùng dưới dạng huyền phù.
4.5. NHIỆT ĐỘ Vì phản ứng Michael là phản ứng thuận nghịch, phản úng chậm nẻn thời gian phản ứng tương dối dài. Thường nhiệt độ cao tạo điều kiện thuận lợi cho phản ứng theo chiều ngược nên phải tránh điéu này. Khi sử dụng alcolat làm xúc tác, thông thường người ta tiến hành phản ứng ờ nhiệt độ phòng với thời gian khuấy từ 20 đến 100 giờ; còn khi sử dụng amin bậc hai hoảc bậc ba làm xúc tác và dung môi Là alcoĩ thì phản ứng tiến hành trên nhiệt độ sôi cùa hỗn hợp nên thời gian chỉ còn từ 1 2 đến 40 giờ.
4.6. XỬ LÝ, TINH CHẾ HỎN HỢP PHẢN ỨNG Sau khi phản ứng kết thúc, sản phẩm của phản ứng M ichael đa số kết tủa ở nhiệt độ phòng, như vậy đem lọc và kết únh lại. Nếu không kết tủa thì làm ỉoãng hỗn hợp với dicỉoetan hoặc cloroform; sau dó dùng axit axeuc để trung hòa, pha hữu cơ tách ra, làm khan, cất loại dung m ôi, cất chân không thu sản phẩm.
34
4.7. CÁC PHẢN ỨNG PHỤ Các phản ứng phụ thường đi kèm phản ứng Micheael bao góm: 1. Phản ứng ngưng tụ Claisen hoặc ngưng tụ Dieckmann. Để tránh điểu này không nên sứ dụng lượng xúc tác nhiều mà chỉ sử dụng một lượng nhỏ (liéu xúc tác). 2. Phản ứng aldol đôi lúc cũng sinh ra, đạc biệt khi chất cho là aidehit m ạch thẳng. Để tránh điều này, dùng thừa chất nhận hoặc thực hiện trình tự cho các chất vào phản ứng như sau: chất nhân cộng với xúc tác sau đó cho từ từ chất cho vào. 3. Phản ứng M ichael là phản ứng hai chiều, nhiệt độ tăng làm tăng phản ứng theo chiều ngược. Để tránh điểu này nên thực hiện phản ứng ở nhiệt độ thấp. 4. Khí chất cho chứa hai nhỏm hút điện tử thì cả hai hydro của nó có khả năng cộng hựp vào hai phân tứ chất nhặn, trong trường hợp này để tránh phàn ứng phụ xảy ra theo hướng không mong muớn, người ta phải điều chỉnh tỷ lệ moí của chất nhận hoặc có thể điéu chinh đô m ạnh của xúc tác. Ví đụ:
CH 2
CH 2= C H - C N
+
nước N aCN
c h 2- c h 2- c n CN < ^ C H 2
2 CH 2= C H - C N
+
triton B
**
C
K
CN
- c h 2- c h 2- c k c h 2 - c h 2- c n
5. M ột hợp chất có thể vừa là chất cho nhưng cũng có thể vừa là chất nhận do dạng xeto hoâc enoL của nó. Ví dụ trường hợp axetylaxetat etyl: CH 3C O - CH 2 - COOEt
---- ► CH 3 - C = C H - COOEt OH
chấtct1°
chất nhận
4.8. PHẠM VI ỨNG DỤNG CỦA PHẢN ỨNG ỉ . Phản ứng giữa H a của dẫn xuất malonaí với a, p-xeton không no Kết hợp phản ứng M ichael và Claisen để nối dài mạch cacbon của hợp chất, cũng như để điểu chế các dioxo este: Ọ II H2C +
H
bazư
2 " c o o c ỹ íg
^
(p.ư. M ichael)
ch3 ^ c o o c 2h 5 ''C O O C 2H 5
o
1 moi bazơ - C 2H 5OH (p.ứ. Claisen)
H 3C
COOC-jH j 2. Phản ứng giữa Ha của xe ton với a, P-xeton không no Kết hợp phản ứng M ichael và ngưng tụ aldol để tổng hợp vòng steran đi từ vinyl metyl xeton với xeton ba vòng chứa H hoạt động:
35
OH
*ch 2 C ,H sO N a
CH
—-I
(M ichael)
OH aldol
-H,0 Cũng tương tự như trên nhưng khi chất khởi đầu là axetyl axetylen ta thu được vòng steran chứa hai nối đôi C=C:
M.
aỉdol
3. Phản ứng giữa H a của dẫn xuất nilryỉ malonat với qui non Dùng phản ứng M ichael để diều chế các hợp chất nhân thơm thông qua quinon như là m ột chất nhân, lại vừa là chất khử. Trước hết, quinon phản ứng với chất cho trong dung dịch etanol của etyl axetat, hợp chất tạo thành tự thơm hóa, sau đó bị quĩnon còn dư oxy hóa thành chất nhận có cấu trúc quinon và tiếp tục phản ứng với phân tủ thứ hai của chất cho để tạo ra hợp chất chứa hai m ạch nhánh của nhân ihơm:
H C H -CN I COOC2H5
N a o c ụ t,
o
Michael
CN
OH COOCjH j CN
HCH-CN
ĩ
COOC2H5 C H —C N
C2H5OOC - HC 'Ỵ Q "j
N aO C 2H 5(M ichael)
! 'C H —CN OH C00C2H5
COOC2H5 4. Phản ứng giữa Ha của đẫn xuất malonat với acryỉat
Dùng phản ứng Michael để tổng hợp axit glutamic đi từ a-axetamido-malonat etyl và metyl acrylat, sau dó đem thuỷ phân sản phẩm nhân được và decacboxylic hóa:
COOC2H5 A c N H -C H
H2C= CH—COOCH}
NaOC,H3
COOCjHj COOC2H5 ACNH-C-CH2-CH2-COOCH, C O O C ýĩ,
2
H2N -C H -C H 2-C H 2-CO O H COOH
axil glutamic 36
4.9. MỘT SỐ Ví DỤ CỤ THỂ ứng dụng c ủ a phàn ứng MICHAEL TRONG TỔNG HỢP HÓA D ược Quá trình tổng hợp các thuốc chống đỏng máu warfarin và acenocoumarol xuất phát từ 2hidroxi-axetophenon, người ta cũng sử dụng phản ứng Michael giữa cum arin A với dẫn xuất benzylidenaxeton B theo SƯ đổ phản ứng sau: ỌH ^ \ . C O C H 2COOC2H5
COCH3
CO(OCtH5)2 NaOC2H5
"OH
Michael X - ^ ^ - C H = C H - C 0 CH 3 , NaOC2H5
B
là
X=H X = NO?
warfarin ctcenocoumaroi
Một trong các phương pháp tổng hợp thuốc hạ huyết áp loại ức chế m en chuyển hóa angiotensin nhản ứng i'mokiểu wifti]MMichael i c h a e lcũng c ũ n e đã được đ ã đ ưsử ơ cdụng: sử d u n e : phản
’>nrìỉ capioprìì
CH3COSH + H2C =C — COOH 1 . " CH-Ĩ I Michael H3C-CO-S-CH2-CH-COOH
Y
+
Q
nh
l.D C C
I
2 .CF 3COOH
CH., Ị
COCWBu
COO-íBu
1
2 . NH4OH
H'X
H^/Raney-Ni
N —CO-CH-CH2-S COOH
11 fC H 2SH
H*c
NH
(C r> 2
N-COCH-CH2-SCOCH3
co
j|| H
D(2S) CH,
COOH cư ptoprỉl
Alphaprodine là thuốc giảm đau kiéu opiat dược điểu chế ra bằng cách cho m etyl 2-metyl-acrilat tác dụng với metylam in trên cơ sờ phản ứng cộng kiểu M ichael giữa 2-m etylacrylat với metylarrũn để được aminoeste I, sau đó cho hợp chất mới tạo thành phản ứng cộng với etyl acrylat (cũng bằng phản ưng M ichael) dẫn đến dieste II. Cho II thực hiện phản ứng đóng vòng Dieckm an thu được dẫn xuất piperidon III. Sau khi thuỷ phan và decacboxi hoá hợp chất III nhận được piperiđon IV. Tiếp đó cho IV thực hiện phản ứng Grignard vối phenyl magie bromua dãn tới alcol bậc ba V, axyl hoá hợp chất này với alhidrit propionic thu được alphaprodine (trong phân tử aỉphaprodine nhóm phenyl và nhóm m etyl nầm ờ vị trí trans với nhau). H2c = C — C O O C H 3
CH 3
Michael
H H3CHN—H2C — c — C O O C H 3
CH 3NH2, NaOCH 5
J
1 l^n 3
Michael
CH 2=CH-COOC 2H5, NaOC 2H5
37
ỸHa ------- ►
c h ,n ;
H3C\ / COOCH3
,C H 2-CH-COOCH3
_
^ C H 2CH2COOC2Hs
nieckmnn
»
NaOCjHj
/
\
] . h 2o / oh
h cn
H3C-N^
^
2 A ( CO
11
^ 3^1
H G
— *
,c^
to
0
- / 0
H3CH2COCO
H
alphaprodine
Trong tổng hợp thuốc liệt thần nhóm butirophenon có tên là haỉoperidoỉ người ta cũng sử dụng đến phản ứng kiểu M ichael. Quá trình đó có thể quan sát thấy trong sơ đổ sau: c „ h , c h 2- n h 2 C H ? S
-
C2H i
C 6HsC H 2-N H -C H ,C H 2C O O C 2H! C H ;, CM^
c 6h 5 c h 2n r
\ o COOC 2H5
ỵ c 6h 5 c h ĩ nv
\ j
I- X—/ ^
o
V -M g B r
,------V O H / = \
—
3. H2/Raney-Ni
F ^ ^ - C O { C H 2)3CI -----------------------
* F -f
ỵ
Ny
ỵ ----- , CO (CH 2 )3 -^
O H ỵ=v
Ỵ " \
ỵ -x Y
haloperidoì {X=C1, Y=H)
38
C> H S
)
Chương 5
C-ALKYL HÓA HỢP CHẤT THƠM 9
(FRIEDEL-CRAFTS ALKYL HÓA) 5.1. ĐẠI CƯƠNG Phản ứng ỉoại một phân tử hydro halogenua giữa hợp chất thơm với alkyl halogenua khi có măt xúc lác nhôm (III) clorua để tạo ra dẫn xuất alkyl của hợp chất thơm gọi là phản ớng Friedel-Crafts (phản ứng này do Ch. Friedel và J, Crafts cùng công bô' đầu tiên vào năm 1877, do đó các phản ứng loại này được mang tên Friedel'Crafts): A r-H + R -X
xúctôc» - A r-R
+ HX
Phản ứng Friedel-Crafts cổ điển chỉ giới hạn trong phạm vi alkyl hóa các hợp chất thơm với alkyl halogenua trong xúc lác AÍCl-Ị, nhưng ngày nay phản ứng Friedel-Crafts được mở rộng ra cả việc alkyl hóa các hợp chất thơm với olefin (alken), alcol, ete và este trong sự có m ặt của các xúc tác axit Lewis lẫn axit proton. Theo quan điểm này thì các phản ứng sau đây đều thuộc phản ứng Friedel-Crafts alkyl hóa: A r-H
+
R -X
2 A r-H + 2R-CH =CH 2
— A r-R
+ HX
xa—c>- A r-C H -C H , + A r-C H 2-CTĨ2 R
A r-H
+
R \
o
7
A r-H + R -O H
R
A r-C H -C H 2-O H I R xúc lúc
A r-R + HaO
5.2. Cơ CHẾ PHẢN ỨNG Benzen tác dụng với alkyl halogenua khi có m ặt xúc tác nhôm (III) clorua để tạo ra alkylbenzen, là một quá trình phản ứng xảy ra theo nhiều bước. Bước đầu tiên là hoạt hóa tác nhân: nhôm (III) clorua đóng vai trò là chất tiếp nhân điện tử, chất này kết hợp với tác nhân cho điện tử tạo thành một phức chất:
R -C H 2— CỊ|
+
A1C13
= 5=^=
s+
9 / S(-)
R -O ^ -C I—AI: a
â Phức chất này m ột phần được phân ly thành RCH2(+) và [AICI4 ] Bước tiêp theo là ion cacboni tấn công vào hệ điện tử của nhân benzen (nhân thơm) theo cơ chế thế electrophyl (SE) để hình thành nên phức giữa benzen và cacbocation cùng với ion nhôm clorua (phức ổ)\
c h 2r
+
HC1
+
AICI 3
Phức tạo ra do kết quả cộng hợp này tự ổn định bằng cách loại đi một proton để Kình thành alkylbenzen và HC1, đổng thòfi giải phóng lại chát xúc tác AICIị. Lượng xúc tác A IC I3 cần cho cả quá trình chỉ vào khoảng 2 % mol.
5.3. CÁC PHẢN ỨNG PHỤ Sản phẩm monoalkylbenzen m ới tạo thành do chớa nhóm alkyl đẩy điện tử nên hoạt hóa nhân benzen, khi có mặt xúc tác AICI3 nó lại phản ứng tiếp với alkylhalogenua để tạo thành dẳn xuất dialkylbenzen. Vị trí nhóm alkyl thứ hai thế vào nhân tuỳ thuộc vào lượng xúc tác sử dụng, có thè xảy ra hai khả năng sau: a) Nếu lượng xúc lác dùng ưong phản ứng với tỷ lệ thấp thì sản phẩm tạo thành phần lớn là hòn hợp đồng phân o- và p-dialkylbenzen, nhưng cũng chứa một lượng không nhỏ đồng phân m-. b) Nếu trong phản ứng sử dụng xúc tác với tỷ lệ tương đối lớn thì sản phẩm dialkylbenzen tạo thành hầu như chỉ là đồng phan meta. Với các alkyl halogenua có m ạch cacbon ngắn (metyl, etyl và rc-propyD, có thể alkyl hóa tất cả các hydro của nhân benzen, với ỉíỡ-propyl thế đuợc 4 hydro, song với terr-bưtyl chi thế được 2 hydro. Trong quá trình alkyl hóa các hợp chất nhân thơm, m ột toại sản phẩm phụ khác cũng thường nhận được bên cạnh các sàn phẩm về đồng phân vị trí (o, p, m) các dẫn xuất thế nhiều lần là các đổng phân cấu trúc của m ạch alkyl do việc địch chuyển vị trí của cation cacboni. Ví dụ, khi thực hiện alkyl hóa với tác nhân n-propyl clorua, bên cạnh ìon /ỉ-propyl tạo ra cũng phải tính tói khả năng tạo thành của ion ỉío p ro p y l, do tác động của ion cacboni gây nên việc chuyển dịch ion hydrua: A1C!
CH3 - C H - C H
I
3
I
Tỷ lệ hình thành giữa hai loại cation này trong phản ứng tuỳ thuộc vào điều kiện của phản ứng (xúc tác, nhiệt độ, thời gian ...). Nói chung hướng chuyển dịch của các ion tạo thành được sắp xếp theo thứ tự bậc cacbon như sau: bậc 1
bậc 2
bậc 3
Ví dụ: Trường hợp chất alkyl hóa là H-butyl clorua, cấc đồng phân cấu trúc m ạch nhánh sau có thể nhân được trong hỗn hợp phản ứng:
40
Với mục đích điều chế m ono alkyl, thông thường người ta sử dụng dư lượng hợp chất thơm so với chất alkyl hóa. Khi trong hợp chất thơm có chứa nhiổu hydro có khả năng thế, m uôn tạo ra m ột loại sản phẩm thê' nhất định nào dó, ngoài việc khống ch ế bằng tỷ lệ tác nhân alkyl hóa, việc chọn được chất xúc tác, tượng xúc tác và nhiệt độ phản ứng thích hợp là rất quan trọng. Ví dụ, khi cho toluen tác dụng với terí-butyl clorua trong xúc tác sắt (III) clorua, sản phẩm lạo ra duy nhất chỉ là đồng phân para, nhưng nếu xúc tác phản ứng là nhôm (III) clorna thì sản phẩm tạo thành lại là hỗn hợp của đồng phan meta và para. Đồng thời việc thay đỏi mõi trường phản ứng (tăng nhiệt độ thực hiện phản ứng) cũng làm cho đồng phân meta chiếm ưu thế.
C(CH3)3 FeCl,
Sự hình thành đồng phân meta trong quá trình phản ứng trên được giải thích và chứng m inh bằng thực nghiệm như sau: Trước hết đồng phân par a được tạo ra, sau đó dưới tác dụng của xúc tác và nhiệt độ, một nhóm thế thực hiện phản ứng chuyển vị (chuyển thành phân tử có mức nãng luợng thấp hơn, ổn định hơn) và kết quả đồng phân meta được tạo thành. Quá trình chuyển vị này được áp dụng khá phổ biến trong diều chế dẫn xuất 1 ,3,5-trialkylbenzen tìr dẫn xuất 1 ,2,4-ưialkylbeazen và dẫn xuất l,3-dialkylbenzen tjj dãn Xll£t 1,4-díalkylbenzen:
R
R
R R A1CI,
R
R
Ngoài ra, nếu tác nhân alkyl hóa chứa nhiều nhóm thế halogenua thì sản phẩm thế không chi’ ỉà Ihế một halogenua m à còn thô' nhiều halogenua: AlCi,
CH2C12 + 2
0
- ch 2- ^
Từ đẫn xuất 1,4-dihalogenua với benzen không nhận được dẫn xuất thế m ột hydro m à cho hợp chất thế cả hai hydro:
+
(CH2)2 C1-C(CH3)2
h 3c
ch,
41
5.4. TÁC NHÂN ALKYL HÓA Tác nhân alkyl hóa trong phản ứng của Friedel-Crafts có thể là: a. A lkyỉ halogenua: Trong các alkyl halogenua thì hoạt lực giảm dần theo chiều tăng của nguyên tủ lượng của halogenua, kể từ F —> Cl -> Br -> I. b. Aỉcol và olefin: Cũng là các tác nhân alkyl hóa có thể thay thế cho atkyl halogenua. Duy trường hợp alcol thì chất xúc tác sử dụng ưong phản ứng không chỉ là lượng để làm xúc tác m à còn phản ứng vớialcol nên cần một lượng xúc tác tối thiểu lớn hơn 1 moi cho 1 mol alcol. Ngoài ra các tác nhân aỉkyl hóa còn có thể là các hợp
chất khác như:este,ete, aldehit,
xeton,
parafin, mercaptan, thioete, thioxyanat.
5.5. XÚC TÁC Chất xúc tác phổ biến nhất cho phản ứng Friedel-Crafts là Aicụ khan, bên cạnh đó các muối clorua của các kim loại khác cũng được sử dụng theo thứ tự hoạt lực sau: AỈC13 > SbCI, > FeClj > SnCl4 > TiCL, > ZnCl Các XIÍC tác axit: HF > H 2S 0 4 > p 20 5 > H 3PO, Không có những cồng bố để so sánh độ hoạt hóa giữa hai loại xúc tác nêu trên. Nhưng thực tế cho thấy rằng xúc tác axit proton có hiệu lực tốt trong các quá trình alkyl hóa với tác nhân alcol hoặc olefin. Tuy nhiên, khi cùng xuất phát từ những nguyên liêu như nhau nhưng với xức tác khác nhau thì. sản phẩm thu đuợc cũng khác nhau, Sau đây là ví dụ để minh họa cho điều đó: C 1 -C H 2 - C H - C H 3
theo Nenitzescu
5.6. THÀNH PHẦN CÁC HỢP CHẤT THƠM CÓ THỂ THAM GIA PHÀN ỨNG FRIEDEL-C RAFTS Các hợp chất có thể tham gia phản ứng Friedel-Crafts là những hợp chất thơm. Hoạt lực của chúng dược sắp xếp theo trình tự sau:
ụ 42
> ợ
> ©©©
> © 0 ] > ®
Trường hợp trong nhân thơm có nhóm Ihế thì các nhóm thế loại II (N 0 2, COOH, CN, CHO) làm giảm khả năng phản ứng của nhân; CÒI1 các nhóm thế loại I (NH2, OH, OR, alkyl ...) lại làm tăng khả nâng phản ứng. V í dụ, thông thường khồng thể alkyl hóa nitrobenzen nhưng khi trong nhân có một nhóm thế loại I như trường.hợp oc/o-nitroanizol thi sẽ cho hiệu suất điều chế dẫn xuất tzo-propyl là 85%:
N itro b en zen làm giảm hoạt lực đến m ức khởng thể tham g ìa vào phản ứng Friedel-Crafts nên thường hay được sử đụng làm dung môi cho phản ứng.
5.7. MỘT SỐ YÊU TỐ ẢNH HƯỞNG TỚI PHẢN ỨNG 5.7.1. Độ tinh khiết và độ lớn của hạt AICI3 sản phẩm AICI3 kỹ thuật thưỜQg có màu hơi vàng do có chứa m ột lượng nhỏ FeCL,, nhưng hoạt lực hoàn toàn không bị ảnh hưởng, thậm chí trong chừng mực nào đó còn làm tãng hoạt lực (đạc biệt là khi có chứa thêm một lượng nhỏ T ÍQ 4). Vì phản lớn phản ứng Friedet-Crafts phải thực híẻn trong trạng thái đị thể (không đổng nhất) do các muối clorúa kim loại không hoặc rất ít tan trong dung môi hữu cơ. Trong trường hợp như thế viộc tăng diện tích tiếp xúc là tăng khả năng phản ứng, do đó các xúc tác có độ m ịn cao thường hiệu lực hưn loại ở dạng vón cục, nhưng ở những chất có khả nàng phản ứng quá m ãnh liệt thì loại vón cục lại có ưu thế. Lẽ dĩ nhiên khi m uối clorua kim loại đó có thể tạo phức được với dung môi phân cực, với chắt pha loãng hoặc với Các nhàn phản ứng thì không cần quan tâm tái độ mịn của xúc tác. Cũng không cần quan tam tới độ m ịn của xúc tác trong trường hợp phàn ứng được thực hiện không dung môi trong thiết bị đảo nghiền bằng bi. Trong công nghiệp, sản phẩm A1CỊ, có nhiều loại chất lượng khác nhau, tuỳ từng phản ứng và phương pháp nạp xúc tác cụ thổ m à chọn loại có chất lượng phù hợp. Ví dụ, khi sử dụng máy nạp xúc tác vào thiết bị phản ứng bằng ròng rọc tải thì đùng ioại chất lượng cục tốt hơn loại tơi mịn.
5.7.2. xử lý khí HCI sinh ra trong quá trình phản ứng Phần lớn trong các phản ứng Friedel-Crafts đều sính ra sản phẩm phụ là khí HCl. Do đó tới cuối phản ứng tối thiểu nhất cũng phải dùng chân không nhẹ để hút khí HCI ra ngoài, đổng thời dùng khí trơ khô (không khí) để đẩy khí HC1 ra khỏi thiết bị phản ứng. Lẽ d ĩ nhiên cũng có những loại phản ứng cần tới HC1 lúc khơi m ào (như trường hợp olefin với benzen hoảc aỉcol vói benzen), ỉúc đầu phải cho thêm HC1 vào để làm chất khơi m ào cho phản ứng có thế xảy ra.
5.7.3. Vai trò của nhiệt độ Tùy thuộc độ hoạt động của từng chất dể chọn nhiệt độ phản ứng cho phù hợp. Phản ứng giữa các hợp chất hoạt đông m ạnh với xúc tác nhôm (III) clorua thường xảy ra khá m ãnh liệt (nhiệt tỏa ra), do đó bằng m ọi cách phải điều khiển khống chế dược nhiệt độ để tránh sự phân íiuỷ của sản phẩm. Giải quyêì vấn đề này bằng cách làm lạnh thiết bị hoặc cho xúc tác cũng như tác nhân của phản ứng từ từ vào hệ thống, đồng thời hỗn hợp phản ứng phải được khuấy đều.
43
Đôi với các phản ớng xảy ra m ãnh liệt, phải nhanh chóng dẫn nhiệt đi để tránh phân huỷ, nhựa hóa, tránh xảy ra các phản ứng phụ không mong muốn. Còn đối với các chất phản ứng hơi yếu, phải đun nóng cung nhiệt. Q uá trình alkyl hóa ít khi phải dùng tới nhiệt độ 90 đến 10 0 (,c , nhưng agược lại phản ứng chuyển vị, loại nước, dehydro hóa lại xảy ra trên nhiệt độ nóng chảy của hỗn hợp muối NaCl - AỈCIị. Xúc tác BFf thuờng sử dụng ở nhiệl độ tháp, trừ trường hợp dùng hợp chất dưới dạng phức của nó thì tuỳ thuộc vào điểm sõi của phức đó (ví dụ BFj.eterat).
5.7.4. Dung môi Dung m ôi hoặc chất pha loãng sử dụng trong phản ứng phải trơ với phản ứng và rất khan nước. Dung môi hoặc chất pha loãng hay dùng nhất là chính bản thân hợp chất thơm dùng để alkyl hóa sử dụng với lượng thừa. Ngoài ra còn dùng một sổ' dung môi khác là CS3, C 2H 2C14, ete dầu hỏa nitrobenzen. Trong trường hợp phản ứng thực hiện ở nhiệt độ thấp thì có thổ đùng etylen hóa lỏng và propan. Vai trò dung m ôi trong phản ứng trước hết là để đồng thể hóa hỗn hợp phản ứng, sau đó tạo ra m ôi trường để truyền dãn nhiệt giữa hỗn hợp phản ứng với bên ngoài thành bình, nhờ dó có thể làm lạnh hoặc làm nóng hỗn. hợp phản ứng khi cần thiếl. Trong nhiểu trường hợp, bản thân benzen được sử dụng như một chất pha loãng, lẽ dĩ nhiẻn chỉ sử dụng vào những trưòng hợp alkyl hóa cấc họp chất nhân thơm m à độ hoạt động hóa học cúa hợp chất này trong phản ứng Friedel-Crafts lớn hơn nhiểu so với benzen.
5.8. CÁCH TIÊN HÀNH VÀ x ử LÝ PHẢN ỨNG T hiết bị phải có lắp nhiệt kế, m ấy khuấy, có bộ ph ận làm lạnh hoặc đun nóng, có sinh hkn, trên có CaCI2 để ngăn ẩm và có ống dãn H Q đến noi xử lý. Vừa khuây víía nhỏ giọt từ từ 1 m oi tác nhàn alkyl hóa vào hỗn hợp phản ứng có ít nhất 1,5 đến 2 mol chất cần alkyl hóa (rong dung môi (có thể là bản thãn chất cần alkyl hóa) và 0,1 đến 1 moi chất xúc tác (trường hợp chất alkyl hóa là alkyl halogenua thì 0 ,1 mol, còn trường hợp alcol hoác olefin thì 1 moi). Lúc đầu chua làm lạnh, nhỏ giọt từ từ vào khoảng 1/20 đến 1/50 lượng tác nhân alkyl hóa và đợi cho đến khi phản ứng.bắt đầu. Sau đó vừa làm lạnh hoặc làm nóng vừa nhỏ giọt phần tác nhân alkyl hóa còn lại vào sao cho nhiệt độ phản ứng duy trì ở dưới 20°c. Cho xong khuấy thêm đến khi phản ứng kết thúc (khi HC1 không còn giải phóng ra). Sau đó đổ từ từ hỗn hợp phản ứng vào nưóc lạnh (hoặc hỗn hợp đá nước) để phá huỷ Aicụ dư và phức tạo ra (quá trình tỏa nhiệt). Pha hữu cơ được rửa sạch với dung dịch Na 2C 0 3, sau đó vối nước cho đến trung tính. Làm khan bằng Na 2S0 4. Cất loại dung môi trong áp suất giảm, cặn còn lại được kết tinh trong dung môi thích hợp hoặc cất phân đoạn dưới áp suất giảm.
5.9. PHẠM VI ỨNG DỤNG CỦA PHẢN ỨNG Nói chung với phản ứng Friedel-Crafts có thể điều chế ra được rất nhiểu loại hợp chất khác nhau, bàng nhiểu loại tác nhân khác nhau. Đ ể đơn giản ta có thể chia chúng thành 4 nhóm cơ bản sau-
5.9.1. Alkyl hóa benzen Trong nhóm này bao gồm việc alkyì hổa với những tác nhân khác nhau. Sau đây là các phản ứng dó. a. Alkyỉ hóa bằng tác nhân alkyỉ halogenua Benzen phản ứng với alkyl m ono halogenua để tạo ra đản xuất m ono-alkyl, sau đó là dẫn xuất thế nhiều H của benzen (polyalkyl benzen):
44
A r-H
+
R -C l
A r-H
+
n R -X
AIC^ »
A r-R
+
HC1 (11 = 2 . 3 .4 , 5 )
AICI-» > Ar(R)n+l
Dãn xuất xycloalkyl halogenua tác dụng với benzen cho monoxyclo alkyl benzen với hiệu suất tớt: /C H ?.
+
_ /
C1-CH
A1CI,
(CH2)n
_ <^H5-C H
CH/
,C H 2v
2\_ (CH2)„
ch/
n = 2, 3 Dản xuất dihalogenua của axit cacboxylic tác dụng với hai phàn tử benzen cho dẫn xuất diphenyl cacboxylic: C H .- C H - C H - C O O H
+ 2 C JL ,
I I
Br
- AÌC1V
CH q- C H - C H - C O O H
I I
Br
Ph
Ph
Benzen phản ứng được với các a-brom phenyl axetonitryl cho diphenyl ax e to n itry l với hiệu suất tốt: C 6H 5C H -C N
+
C 6H 6
(Ph) 2C H -C N
„- 1C‘-V
BiĐể điều chế các hợp chất nítryl thom, có thể cho hợp chất thơm tác đụng với bromxyan. Phản ứng này cho hiệu suất khá cao khi hợp chất thơm là các dẫn xuất cùa phenol ete:
Igi
+ acn
j ô r CN
CH30 ^ ^ -0 C H 3
cH3c r ^ ^ o c H 3
Các dản xuất halogenua thơm dị vòng cũng có khả năng tham gia phản ứng Friedel-Crafts với benzen:
«
* e ự a
Naphtalen là m ột tác nhân vòng hoạt động rất mạnh, dưới tác dụng của A1C1-, nó tự phản ứng với nhau tạo ra /?,yổ-binaphtyl: AICỊ,
Furan và thiophen bình thường không thể alkyỉ hóa được, nhưng khi trong nhân có chứa nhóm thế loại 2 vì nhóm này làm giảm lchả nàng phản ứng của nhân nên lại có thể tiến hành alkyl hóa được:
0 n ^O
+ (CH 3) 2CHC 1 COOR
» h.s. 40 - 50%
JỊ II
(GH 3 ) 2 a r ^ O " ^ C O O R
45
b. Alkyl hóa bằng tác nhân olefin r-A l
(Q Ị
_ c h 2= c h - r
+
A ia ,
[O J
C H 2" G H 2 _ R
c. Aikyl hóa bâng tác nhân alcol ®
♦
R - C H .- O H
^
d. AlkyỊ hóa bằng tác nlìân este
R -C -O R ’ +
A1CU ------ ► RCOOA1C1,
M
3
+
z
R’C1
o R ’C1
+
a l c 13 >
A r-H
A r-R ’ + HC1
Phản ứng này có hiệu suất thấp. NẾU nhiệt độ tăng còn nhận được sản phẩm axyl hóa. e. Aỉkyl hóa với ỉác nhân aỉkin 2Q H * + CH=CH
. AICj » . CH , -C H (C 6 H 5 ) 2
/. Alkyl hóa bằng các ete _
+
„
c h 2- c h 2
A1CL
_
„
+
H20
„
_
c 6h 5c h 2c h 2o h
o g. Alkyl hóa bằng các aỉdehit và xeton 2 A r-H
+ RCHO
A1C^ > Ar2CHR
h. Alkyỉ hóa bằng tác nhân parafin vả xycioparafin CftH 6 +
C 8H IS
Q H sC 4H# +
Q H l(1
octan
butan
/. A lkyì hóa bằng tác nhân thioete 2Q H ,
+
RSR
- A1CiV
2C 6H5R + H2S
j. Alkyl hóa bằng tác nhân thioxyanat QH,
+
RSCN
. AIC1V
Q H 5R
+
5.9.2. Alkyl hóa đóng vòng nhân thờm a. Đóng vòng nội phản tử
46
HSCN
b. Đỏng vòng ngoại phán tử Khi cho các dihalogenua ở vị trí 1,4 tác dụng với benzen trong xúc tác A1C13 thu được dản xuất teừalin:
R’
R'
5.9.3. Aryl hóa hợp chất thởm a. Dehydro hóa
2C6H6
^
(phản^9Scho11)
b. Phân ứng với aryỉ halogenua
H O -© > -F
+
< g >
5.9.4. Đồng phân hóa các hợp chat alkylbenzen Dưới tác dụng của A1C1, và nhiệt độ, cả đổng phân octo và pc/ra-dìalkyl benzen đểu chuyển thành đồng phân meia:
C2H5 Ngoài ra nếu chú ý tói ý nghĩa m ỏ rộng của phản ứng Friedel-Crafts, có thể liệt kê thêm các loại phản ứng sau: - Alkyl hóa các hợp chất hỵdrocacbon mạch thẳng; - Đồng phân hóa các hydrocacbon không no; - Polyme hóa các olefin.
5.10. MỘT VÀI Ví DỤ Trong quá trình tổng hợp thuốc cai nghiện m a tuý có tên là m ethadone, người ta đã phải đi qua m ột hợp chất tiung gian quan trọng là diphenyl axetonitryl 2. Chắt này được điều chế bằng phản ứng Friedel-Crafts từ ơ-brom phenyí axetonitryl 1 và benzen dưói xúc tác của nhôm clorua:
47
|0 p C H - C N
+
( f^
A lC i^
ifV C H -C N
1
2
Tiếp đó, chất 2 được phàn ứng với 1-clo-propanol 3 để được dãn xuất alcol 4, sau đó nhóm hydroxy được chuyển thành brom bằng PBr, để được dẫn xuất 5, tiếp theo đó nhóm brom được thay bằng nhóm dimetyỉamino vói dimetylamin cho hợp chất 6 . Cuối cùng cho hợp chất 6 thực hiện phản ứng Grignard để có được sản phẩm methađone (7) (xem sơ đồ dưới đây). ____
„
ỌH T
_
NitNH,
_
{Ph)2CHCN + Ci~CH2-C H -C H 3 - ^ùên
PBr,
_
Hi I
__
ạI
Fh I
HNfrH 1
C N -C -C H .-C H -C H , I 2 I' 3 Ph N (C H 3)2
? I
„
L 3
c h 3 - c h 2- C - C - C H 2 - C H - N ( C H 3)2 Ph 7 (methadone)
48
ỌH ĩ
(H ^ C -C H j-C H -O ^
C N - C - C H 2- C H - C H 3 I Ph
2. thuỷ phân
CN [
Chương 6
C-AXYL HÓA HỢP CHẤT THƠM ■
(FRIEDEL-CRAFTS AXYL HÓA) 6.1. ĐẠI CƯƠNG Phản ứng giữa một hợp chất thơm vói halogenua axit cacboxylic loại ra m ột phân tử hydro halogenua trong sự có m ặt của nhôm (III) clorua để tạo ra dẫn xuất xeton thơm được gọi là phản ứng Friedel-Crafts axyl hóa: A r-H
+
R-c t°
Nx
A1C1V Ar -C O R
+
HX
Trong đó X có thể là Cl, Br; ít khi là F, I. Phản ứng Friedel-Crafts cổ điển là phản ứng axyl hóa hợp chất thơm bằng axyl halogenua (halogenua axit) với sự có m ặt của xúc tác muối clorua kim íoại, nhưng ngày nay phản ứng FriedelCrafts mở rộng bao gồm cả việc axyl hóa hợp chất nhân tham bằng anhydrit của các axit cacboxylic trong xúc tác axit Lewis (AlClj, ZnCl2) và axit proton (H 2SO J,
6.2. Cơ CHÊ PHẢN ỨNG Do có sự khác nhau đôi chứt về cơ chê' phản ứng giữa Friedel-Crafts axyl hóa bằng axyl halogenua và Friedel-Crafts axyl hóa bằng anhydrit của axit cac boxy lie, vì vậy sau đây ta xem xét riêng cơ chế của từng trường hợp.
6.2.1. Cơ chế phản ứng axyl hóa bằng axyl halogenua Để đơn giản ta nghiên cứu cơ chế axyl hóa benzen bằng axetyl clorua với xúc tác A i c ụ Trong trường hợp này, trước hết nhôm clorua liên kết vào nguyên tử oxy của axetyl cỉorua và kết quả tạo ra phức chất oxoni (trong phức chất này AlClj và axetyl clorua kết hợp với nhau theo tỷ lệ 1 : í). Do nhôm clorua kéo điện tử của nguyên tử oxỵ trong phân tử axetyl clorua về phía nó íàm cho nguyên tử cacbon bôn cạnh tích điên dương, dưới tác dụng của phân tử AlClj thứ hai cacboni ion (axyíin ion) đuợc hình thành. Cacboni ion này như một tác nhân electrophyl tắn công vào nhân chơm của benzen theo cơ chế thế electrophyỉ (SE):
+
AICI3
CH3- C
*0 —
A 1CJ3 + A1C13
C1 (-) axyli ion
49
o +
HC1
+ 2 AICI3
Nhu vậy tỷ lệ lượng AICÌ3 sử dụng trong truờng hợp này so với axetyi clorua phải lớn hơn I , vì một moi đành cho việc tạo phức với axetyl clorua, lượng còn lại làm xúc tác cho quá trình sinh ra ion axyli (tác nhằn thế electrophyl). Trước đay người ta giải thích việc sử dụng xúc tác AlClj với tỷ lệ lớn hơn 1 mol so với axyl clorua ia vì 1 mol bị liên kết vào nguyên tử oxy của xeton mới tạo ra và như vậy phân tứ Aicụ này là vô dụng. Nhưng về sau người ta nhận thây rằng, phan tử A1CI, này không vô dụng v't m ột m ặt nó tham gia vào quá trình tạo ra axyli cation từ axyl clorua không khác gì “AICI3 tự do” , m ặt khác nếu trong hỗn hợp phản ứng chứa xeton tự do thl ion axyli sẽ cạnh tranh phản ứng với nguyên tử oxy của xeton thay vì C-axyl hóa hợp chất nhân thơm tạo thành xeton, vì thế m à phản ứng Friedet-Crafts giảm hiệu lực. Như vậy trong trường hợp này ion axyli sinh ra sẽ tham gia vào hai loại phản ứng sau đây: ỉ . T h ếvù o hợp chất nhân thơm sinh ra xeton nếu có xúc íác A ÍC iịiìudm g lich cực) o —►AICI3 R -C ^ ° a
+
AICỈ3
JÍỂ£1ẾÊ*. AICÌ,
3
-------- ►
R“ C + w [ A i a 4](->
+
o -^ A ia 3
HCl
1 ^ )1 ^
+
---------►
A1CU
2. Tham gia tạo phức với xeton tạo thành nếu thiểu AICỈỊ (hướng tiêu cực)
R -c (° C1
R A1CI3
•
0
8^
Ọ —► C - r " M
oi J ^
-------- ►
C w[A1C14] h
II
lĩ
[A lC lJ H
Vậy trong phản ứng Friedel-Crafts axyl hóa bằng axyl halogenua và xúc tác A IO 3, lượng AlCli sử dụng Ít nhất băng hệ sô ty lượng (stoichiometric) nhằm tao liên kết với xeton mới tao thành làm cho xeton này khòng tiêu thụ m ất axyli cation hình thành trong phản ứng. Khác vớí trường hợp alkyl hóa, trong trường hợp Friedei-Crafts axyl hóa, m uốn thực hiện được phản ứng phải dùng tới 1,05 đến 1,10 mol AICI3 cho 1 mol axyl halogenua. Trong trường hợp axyỉ hóa bằng axyl halogenua không sinh ra dồng phân cấu trúc lẫn đồng phân VỊ trí như trường hợp alkyỉ hóa bằng alkyl halogenua, đổng thời khi axyl hóa nhân benzen có chứa nhóm thê loại I thì nhóm axyl chủ yếu thế vào vị trí para, vì vị trí octo do ảnh hưòng cùa cấu trúc không gian nèn rất hạn chế.
50
6.2.2. Cơ chế phản úmg axyl hóa bằng anhydrỉt cacboxyiic Trong phan ứng, dưới tóc dụng của một phân tử nhôm clorua, anhydrit bị đứt ra tạo thành axyl clorua và muối nhôm clorua của axit cacboxylíc. Trong trường hợp anhydrit axetic quá ưình xảy ra như sau:
„ /ỵO CHịị“ C \
_
+ A1Cl3 ------- ^
C H -P 0 3
/ỵ0
CH3- C ? a
_
+
CH3COOAlCl2
Như trên đã thấy, m uốn axy[ hóa nhân thơm bằng axyl halogenua cẩn ít nhất 1 moi AlCli cho [ mol axyl halogenua. Vậy trong phản ứng này cần ít nhất 2 mol A tc i, để đưa m ột nhóm axyl của anhydrit vào 1 moi nhãn thơm. Muối nhỏm clorua của axit cacboxyỉic tác dụng với nhôm clorua lại sinh ra phức oxoni và từ đây chỉ cần m ột lượng nhỏ xúc tác A1C1, thì ion cacboni (ion axyli) sẽ được lạo ra để thành một tác nhân cho phản ứng thế SE. C H ^ C O O A ia,
+
A 1 C 13
-------- ►
CH:ị—C - O —► Ẫ ĩc i,
A1 0 C 1
+
C1 Vì thế nếu muổn đưa cả hai nhóm axyl của anhydrú vào phản ứng axyl hóa thì phải sử dụng ít nhất tứi 3 mol A1C1;,. Sau đây là một sô' phản ứng axyl hóa bằng những tác nhân khác nhau và lượng xúc tấc cần thiết cho axyl hóa 1 mol benzen: Tác nhân axyl hóa
Lượng 1 mol
Axyl clorua
A n h y d r i t
( C H j C O ^ O
C H 3C O O H
Nitryl CH3CN+HCI
Sản
A I C I 3
>
3 mol
>
2
m o l
>
1
m o l
Ị0
p h ẩ m
tạo ra
p C O - C H 3
Ị0
p c o - C
Ị0
p C O
(Q
r
H
- C H
3
3
(Houben-Hoesch) H C N
+
H C I
( G a t t e r m a n )
> 1 moi 0 , 0
6.3. CÁC PHẢN ỨNG PHỤ Phản ứng phụ của quá trình Friedel-Crafts axyl hóa trước hết là phản ứng tự ngưng tụ của sản phẩm xeton vìra tạo thành. Ví dụ, từ 2 mol axetophenon và 1 m ol A1C13 trong cacbon d isunfua d ipnon tạo th àn h với hiệu suất 70% : CH 3 2 R 1 -C O C H 3
fh -C = C H -C O -P h
+
H 20
Khác với Friedel-Crafts alkyl hớa, sản phẩm axyl hóa là dãn xuất xeton, nhóm axyl mới đưa vào là nhóm thế loại hai nên làm giảm khả năng phản ứng (thế electrophyl) của nhân thơm, đo đó thường không cần quan tâm đến sự tạo thành của các dẫn xuất d i' hoặc tri-axyl. Tuy vậy trong rất ít trường hợp cũng không loại trừ khả nãng hình thành dản xuất diaxyl. Cũng giống như các phản ứng thế eiectrophyl khác, nếu trong nhân thơm đã chứa sẵn m ột nhóm thế thì tuỳ thuộc nhóm thế có sẵn đó là nhóm th ế loại một hay nhóm thế loại hai, sẽ cho sản phẩm [à các đổng phân vị trí para và octo hoặc meta.
51
6.4. TÁC NHÂN AXYL HÓA Tác nhân axyl hóa trong phản ứng Friedel-Crafts axyl hóa trước hết phải kể tôi các axyl halogenua [halogenua axit của các axit cacboxylic (R -C O X )]. Trong số các axy! halogenua, hoạt lực giảm dẩn theo trinh tự sau đây: R -C O I > RCOBr > RCOCI > RCOF Tác nhân axyl hóa khác là các anhydrit của các axit cacboxylic [(R-CO )jO ]. Các axít cacboxylic (R-C O O H ) cũng được sử dụng làm tác nhân axỵl hóa trong phản ứng Friedel-Crafts để điéu chế các xeton. Ngoài ra cũng cẩn phải kể đến các tác nhân axyl hóa khác như xeten, lú try I, amit.
6.5. XÚC TÁC Chất xúc tác phổ biến nhất của phản ứng Friedel-Crafts kể cả alkyl hóa và axyl hóa là A1CI.X, bẻn cạnh đó còn một số muối clorua kim loại khác nhu FeCU, ZnCIj, S n ơ 2, TiCU, BiCl}, SbCl v Ngoài ra nhiều trường hợp dỉing tới xúc tác axit là H 2S 0 4 đặc.
6.6. DUNG MÔI Vai trò của dung m ôi trong phản ứng trước hết là để đổng thể hóa hoặc pha loãng dề dàng, thuận tiện trong viêc khống chế nhiệt. Dung môi hay được sỏ dụng nhất là dư lượng bản thân hợp chất nhân thơm định axyl hóa. . . Một dung môi cũng hay đưcto dùng trong các phản ứng Friedel-Crafts là CSj, dung mỏi này thực tế không làm giảm hiệu lực của AlCLí, nhưng điều bết lợi íà trong dung môi này phức tạo thành giữa sản phẩm xeton và A1C1, không tan, khó khuấy, khó thao tác. Ngoài ra CÍỈ2 còn là chất có độ sôi thấp, dễ cháy và rất độc (ở 10 0 ° c đã tự bùng cháy), Benzen, nitrobenzen và m ột sô' đẫn xuát halogen của hydrocacbon (dicloetan, tri hoặc tetracloeiylen) cũng ]à nhữog dung môi cho phản ứng. Nhưng phải lưu ý rằng, với các dung môi là dẫn xuất halogenua của hydro-cacbon chỉ được phép thực hiện ở nhiệt độ dưới 50°c, vì trên nhiệt độ này các chất này cũng tham gia vào phản ứng axyỉ hóa. Trong nhiều trưcmg hợp, dùng nitrobenzen làm dung môi khá tốt vì nó hòa tan được phức tạo ra với nhồm clorua và trong quá ư ình phản ứng giải phóng ra một cách đều đặn lượng A1C1, cần thiết, như vậy phản ứng xảy ra êm dịu hơn. Mặt khác nhiệt độ sôi của niưobenren lại cao.
6.7. CÁCH TIẾN HÀNH PHẢN ỨNG Phản ứng được thực hiện trong thiết bị có lắp máy khuấy, nhiệt kế, bình nhỏ giọt (nạp nguyên liệu), có bộ phận lam lạnh hoặc nung nóng, có sinh hàn à trên chứa bộ phân ngãn ẩm và có ống đẫn HC1 đến nơi xử lý. Để axyl hóa 1 m oi hợp chất nhân thơm người ta cho 1,1 đến 1,2 m ol AlClj đã tán nhỏ vào 400 đên 500ml dung môi ( 1,2 dicloetan hoặc tricloetan), vừa khuấy vừa làm lạnh bèn ngơàí bằng nước đá vừa nhỏ giọt I m oi axyl clorua (clorua axit) vào, sau đó tiếp tục vừa khuấy vừa làm lạnh, nhỏ giọt tiếp 1 mol hợp chất nhân thơm vào với tốc độ sao cho nhiệt độ hổn hợp phản ứng không vượt quá 20°c. Khuấy thêm ơ nhiệt độ nay cho đên khi phan ứng kết thúc (khoảng 1 đên 2 giờ). Sau đó phân huỷ phức xeton “ nhôm clorua bằng cách cho từ từ hồn hợp phản ứng vào 500 m l đá đập vụn. Tách lấy pha hữu cơ. Pha
52
nước dược chiết lại với dicloetan. Pha hữu cơ gộp lại được rửa với dung dịch NaOH 2%, sau đó rứa lại với nước. Làm khan với KzCOj khan. Lọc, cất loại dung mói, cất lấy xeton dưới áp suất giảm. Nếu hợp chất thơm tham gia phản ứng là chất kém hoại hóa (ví dụ như clobenzen) thì dung môi sử dụng trong phán ứng dùng luôn bản thân clobenzen, lúc này phản ứng sẽ được khuấy ở đến khi phản ứng kết thúc.
50uc
trong 3 đến 5 giờ cho
6.8. PHẠM VI ỨNG DỤNG Phản ứng Friedel-Crafts axyl hóa dược dùng để điều chế các aryl, aLkyl-xeton. Khi cho axit axetic tác dụng với benzen với xúc tấc 2 moí A1C1„ sản phẩm thu được là axetophenon:
Các hợp chất nhàn thơm (chưa bị làm giảm hoạt lực của nhân) phàn úrng dễ dàng với axyl halogenua cho alkyl, aryl-xelon: A r-H + R -C O X
AIC]^
A i-C O R + HC1
X ]à halogenua Hợp châì thơm (benzen) phản ứng được với anhydrit cúa axit cacboxyỉic thơm cho dản xuất antraquinon:
.0
n
o H 2^SO:A ^ -----‘ĩ huặc A1CI, 200 fc
COOH
o
O
Xeten cũng là m ột tác nhân axyl hóa của các hợp chất thơm: A r-H + CH 2= C = 0
---------► A r-C O C H 3
Nitryl là tác nhàn axyl hóa được sử dụng trong điều chế xeton thơm (phản ứng Houben-Hoesch): ,^ N H CH 3CN
+
HC1
>-
C H 3 -C
'a
H CH 3CN.HCI +
OH
OH
OH
Cũng tương tự khi cho hợp chất thơm phản ứng với HCN và H O có xúc tác A1C13, sản phẩm thu được là aỉdehit thơm (phản ứng Gatterman). Các amit thuộc axit cacboxylic thơm phán ứng được với các hợp chất thơm có nhân hoạt hóa mạnh cho xeton thơm:
< ^ > - N ( C H 3)2 + P h - C O - N H - R i
P h C O ^ ^ > - N ( C H 3)2 + PhNH 2
53
Để điều chế các hợp chất indanon, người ta cho clorua axit a, ^-cacboxylic k hông no tác dụng với benzeti:
[0 )
(CH 3) 2C = C H -C O C I
+
o
Ỏ
Tương tự như clorua axit béo, các clorua axit thơm cũng tham gia vào phản ứng axyl hóa cho aryl, diaryl-xeion:
Nhân thơm bị giảm hoạt hóa (có chứa nhóm thế clo) cũng có thể axyl hóa với clorua axit (điều này [rong alkyl hóa ít khi thực hiện được): a
- Q
+
CH 3CH2COCl
a - ( ^ ) - C O C H 2CH 3
— Sĩ- »
Cũng tương tự, nhân thơm đã bị giảm hoạt hóa bằng hai nhóm clo vẫn có thể axyl hóa được. Trong trường hợp này có ví dụ về axyl hóa m-diclobenzen: C1
Br
ur
UI
Ở những hợp chất trong nhân có chứa nhóm thế halogenua không thực hiện được alkyl hóa nhưng lại có thể axyl hóa dễ dàng vói clorua axit:
6.9. MỘT SÔ' VÍ DỤ Trong sản xuất thuốc an thần gây ngủ diazepam có biệt dược Seduxen, phát m inh của Hungary cũng đã sử dụng phản ứng Friedel-Crafts axyl hóa để điều chế hợp chất trung gian phenyl-2-am ino-5clophenyl xeton 6 . Quy trình đó như sau: Xuất phát từ p-cloanilin 1 và benzoyl clorua 2 với phản ứng N-axyl hóa thu được N-benzoy[-pcloanỉlìn 3, chất này được đưa vào thực hiện phản ứng Friedel-Crafts axyl hóa vớí benzoyl cỉorua trong xúc tác ZnCl2, với môi trường khan trên nhiệt độ nóng chảy của hỗn hợp phản ứng ở 150l’C để thu được dẫn xuất C-axyl hóa xeton 4 và dẫn xuất diazol 5. Hai dẫn xuất 4 và 5 khi thuỷ phân trong hỗn hợp H 2S 0 4 + CHjCOOH cho hợp chất ưung gian 2-amino-5-clobenzophenon 6 . Chất này được ngưng tụ đóng vòng với muối hydroclorua của glyxinat etyl tròng pyridin để được dẫn xuất benzodiazepin 7 , tiếp đó m etyl hóa NH cua hợp chất này với dimetyl sunfat trong sự có m ăt của natri m etylat để được diazepam (8 ).
^ - n h 2
cH
1
+ a -c c H ^ ))
2
-
*
c i-^ )-N H “C o - ^ )
3
C,HX'OCl Frietiel-Crafis
7-nCh
_ _____ .p ^ N H -C O -p ti
c i^ ^ c o P h
__ ^ V ^ N -C -R l
+
a '^ ^ c - N
- ^ ^ - a
h 2s o 4 + CH3CƠOH + h 2o
NH,
HGl.H2NCH2COOEt
1. NaOCH, 2.(CH,)2S0 4
Trong tổng hợp Ihuốc kích thích hệ thần kinh giao cảm adrenaline (có biệt dược Suprarenin), người ta cũng sử dụng phản ứng Friedel-Crafts axyl hóa. Xuất phát từ pirocatechin với cloaxetyl clorua trong xúc tác Z n 0 2 hoặc với axit m onođoaxetìc trong PCI, sẽ tạo thành cloaxetyl pyrocatechin. Chất này cho phản ứng vói m etyl amin thu được adrenalon (là chất có tác dụng co thành mạch kéo dài, do đó được dùng vào việc cầm máu). Sau đó ađrenalon đuợc khử hóa bằng hydro có xúc tấc Pt để được raxemic D , L-adrenaỉine. VI đồng phân L có hiệu lực tác dụng gấp í 5 ỉần so với đổng phân D nên cần phải tiến hành tách raxem ic để lấy đổng phân L. Việc tách đồng phân này được thực hiộn với axit Dtactãric (muối L-adrenaiine với axit ữ-tactaric không tan trong metanol, giải phóng Lr adrenaline ra khỏi muối tactarat bằng dung dịch NH 4OH). Muối của đổng phân D- adrenaline với axit D-tactaric được raxemic hóa bằng cách nung nóng với dung dịch HC1 1 N ỏ 80 đến 90"C. Như vây sau nhiểu lắn có thể thu được hầu hết đổng phân L-adrenaỉine: 9 *1
OH c i c o c h 2c ự a ic i ,
Iv JJ
[ o r
OH
CH,NHj
hoặcHOOC-CH2-Ci/PC!,
0 = C - C H 2C1
o = c - c h 2- n h c h , adrenalon
OH 1. itxitD-taclric
Hj/Pt
2. NH4OH
c h - c h 2- n h c h 3 OH D,L-aơrenaline
(ộ r“ C H -C H ,- NHCH, OH L- adrenaline
55
Chương 7
TỔNG HỢP DIELS-ALDER 7.1.ĐẠI CƯƠNG Phản ứng cộng hợp đóng vòng 1,4 giữa một hợp chất chứa một liên kết đồì hoặc liên kết ba với một hợp chất chứa hai liên kết đôi liên hợp để tạo ra hợp chất chứa vòng sáu cạnh được gọi là phản ứng Diels-Alder (phản ứng này được Dieís-Alder tìm ra đầu tiên vào năm 1928, vi thê được gọi là phản ứng Diels-Alder): x * x 1 Ỷ
+
X II X
-------II
x 'x 'x 1 X X
^
x ^ x " x II II
x . x X 111 X
1
—
X
X 'X
X trong các hợp chất ỏ trên có thể là c, N,
'
o, s, nhưng chủ yếu là c.
T hành phần chứa hai liên kết đôi liên hợp gọì là th àn h phần “d ie n ” cò n thành phần chứa một nói đôi hoậc nối ba được gọi là thành phần “dìenophin” . Các “dien” có thể là:
C = C -O C , O C — c = 0 , O C - O N , N =C -C =N , N = C -C = 0 .
Các “dienophin” có thể là:
c=c, oc, O N ,
ON,
c=0, N=N, S=N, N = 0 .
7.2.Cơ CHẾ PHẢN ỨNG DIELS-ALDER Cho tới nay cơ chế phản ứng Diels-Aỉder vẫn chưa hết gây tranh luận và còn đang được nghiên cứu, song tất cả các ý kiến đều cho là không phải cơ chế ion và cũng bác bỏ các ý kiến cho là cơ chế gốc. Nhiều ý kiên cho rằng, phản ứng Dieỉs-Alder có lẽ thuộc loại phản ứng phối hợp (concerted reactions). Phản ứng phối hợp là phản ứng trong đó đồng thời xảy ra cùng một lức cả viêc phá vỡ các liên kêt cũ và hình thành các liên kết mới cũng như không thể nào phan lập được sản phẩm trung gian, vì thế rất khó nghiên cứu cơ chế phản ứng. Trong phản ứng phối hợp, dung m ôi, xúc tác ít chi phối tới phản ứng và rất dăc hiệu về lập thể do nó có những nguyên tắc cộng lập thể của nó. Trong quá trình nghiên cứu. Aider đã rút ra các nguyên tấc vé lập thể của phản ứng. Sau đây là những nguyên tắc quan trọng của Aider (“Nguyên tắc Alder”): 1. Chỉ các dien có “cấu dạng cis" m ới có thể tham gia được vào p h ản ứng Dìels-Alder, còn “cấu dạng íra/is” không tham gia đuợc vào phản ứng này.'
Dỉen “cấu dụng cis "Dien “cấu dạng trans “
56
2.
Sản phẩm của phản ứng cộng D iels-A lder luôn có cấu trúc dạng “endo” , nghĩa là các nhóm
thế của thành phần dienophin luôn hướng về phía liên kết dôi mới tạo ra. Ngược hướng với “enđo” là dạng “exo”, khi mà nối đôi mới hình thành nằm xa các nhóm thế: p +
o:
- ơ
3.
c o
cộng "endo
Trong sản phẩm cộng hợp các nhóm thế, các thành phần dienophin luôn giữ nguyên dạng ban
đầu mà nó đã có trong nguyên liệu (nếu trong nguyên liệu ban đầu các nhóm thế ờ dạng trans hoặc cis thì trong sản phẩm cũng ở vị trí đó):
+ NC hoặc:
+
4. Các nhóm th ế đẩy điện tử iàm tăng khả năng phản ứng của thành phần “dien”, còn các nhóm thế hút diên tử lại Jam tãng khả nãng phản úmg của thành phần “dienophin” . Điều này cũng giải thích vì sao trong thành phần dienophìn luôn có chứa ít nhất một nhóm thế hút điện tử (nguyên tắc này bị hạn chế đối với trường hợp nhóm thế có cấu trúc không gian lớn, vì lúc này ảnh hưởng của khổng gian chi phối lớn hơn của điện tử). 5. Đỏng phân của sản phẩm tạo thành giữa các hợp chất chứa nhóm thế của dien và dienophin tuần theo các nguyên tắc nhất định sau đây: a. Thành phần dien có chứa nhóm th ế ở vị trí cuối cùng R m à không
57
b. Thánh phán (lien có chứa nhóm th ế nằm ở vị trí thứ 2
R x +i.~'-kXXam à k h ỏ n sTX c. Thành phán dien có chứa hai nhóm th ế nằm ở vị trí ỉ , 3 R m à không R d.
A
Thành phấn dien có chứa hai nhóm th ế nằm ở vị trí Ị ,2 và 2,3 thì sản phẩm cúa phản ứng sẽ
tạo (hành một hổn hợp
+
e.
Khi thành phần dien có chứa hai nhóm th ến â m ở vị trí 1,4, sản phẩm tạo (hành phụ thuộc lực
chi phối định hướng cứa nhóm th ể mà tạo ra sdìì phẩm này hoặc sản phẩm kìa
R
R
R
Thứ tự chi phối định hướng của R t, Rĩ như sau: Ph »
C H 3> COOH.
7.3. NẲNG L ư ợ n g c ù a p h ả n ử n g d ie l s -a l d e r Trong quá trình phản ứng, ba liên kết n và bốn liên kêt ơ biến m ất, đổng thời sáu liên kết a và một liên kết íTtạo ra, như vậy theo tính toán sẽ giải phóng ĩa 30 kcal/mol nãng lượng thực tế năng lượng giải phóng ra từ các phản ứng loại này đo dược là — 25 ± 6 kcal/mol. N hư vậy phản ứng loại này thuộc loại giải phóng năng lượng nhẹ.
7.4. CÁC PHẢN ỨNG PHỤ Cả hai thành phần dien và dienophin đếu là những hợp chất có khả nâng phản ứng m ạnh, đặc biệt đối với phản ớng oxy hóa và phản ứng trùng hợp. Do đó để giảm khả nẫng tạo thành các phản ứng phụ, đòi hỏi đô tinh khiết của nguyên liệu, của dung môi là hết sức quan trọng. Đồng thời để hạn chế quá trình oxy hóa thì phản ứng nên tiến hành dưói luồng khí nitơ.
58
Cả dien và dienophin đều có rất nhiểii hợp chất, khả năng và cường đô phản ứng của chúng cũng khác nhau. Với việc điều chỉnh tỷ lệ moi giữa dien và dienophin hoặc trình tự nạp nguyẻn liệu, ta có thể [oại trừ được các phản ứng phụ và sản phẩm phụ. Nhiẻu khi ta không quan tâm tói phản ứng phụ nhưng đôi khi phản ứng phụ ]ại cho những sản phẩm hấp dẫn nên lúc đó nó trở thành hướng chính của phản ứng. Ví dụ, khi cho các hợp chất của dimetylen diphenyl xyclobuten phản ứng với letraxyan etylen (thành phần dienophin), bên cạnh một phần nhỏ là sản phẩm của phán ứng Diels-AIder ta còn nhận được sản phẩm chính là dẫn xuất spứo:
___^ c h 2
Ph
K. __ ^C H ,
Ph-- ----- ^ ^ 2
n c ^ c n __ U N C ^C N
hiộu suất 4 0%
Ph' _
NC-
-CN CN CN
Cơ chế của phản ứng này cho đến nay vãn chưa được làm sáng tỏ, hiện ván còn đang được tranh luận.
7.5. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỎNG TỚI PHẢN ỨNG Các yếu tô' thường ảnh hưởng tối phản ứng là xúc tác, dung môi, nhiệt độ, tỷ lệ mol giữa các chất cham gia phản ứng. X ú c tác: Nhu ta đã đề cập trong phần cơ chế, phản ứng Diels-Aíder thuộc loại phản ứng phối hợp, do vậy xúc tác không chi phối đáng kể tới loại phản ứng này, nhưng trong thực tế ở một số phản ứng người ta vẫn sử dụng trimetylamin, axit tricloaxetic hoặc axit Lewis như là chất xúc tác. Ngay trên các xúc tác này cho đến nay người ta vẫn chưa tìm được lời giải thích thuyết phục về cơ chế, dù thấy rằng trên thực tế khi cho thêm các chất trên thì hiệu suất của một số phản ứng loại này có tãng lên. D ung môi. Các đung môi được sử dụng trong phản ứng Diels-Aider thường là các dung môi trơ, với vai trò làm chất pha loãng, m ặt khẩc với độ sôi của dung môi có thể điều khiển được nhiệt độ phản ứng. Các dung môi thuờng hay được dùng là ete dầu hỏa, hexan, benzin (xăng), benzen, ligroin, clobenzen, toluen, ete, xylen, etyí axetat, nitrobenzen, đôi khi cả nhũ tương trong nước. N hiệt độ: Thông thường phản ứng được khởi đầu trong khoảng 30 đến 50°c và sau đó với nhiệt tỏa ra của phản ứng, phản ứng tiếp tục cho đến khi kết thúc. Có một số trường hợp nhiệt độ khơi mào của phản ứng cần cao hơn (từ 50 đến 250°C) trên nhiệt độ sõi của các dung môi. Trường hợp các tác nhân có nhiệt độ sôi thấp phải tiến hknh phản ứng trong thiết bị kín chịu áp lực. Tỷ lệ moi'. Phần lón trong phản ứng dùng thừa thành phần dienophin, đối với các chất dể phản ứng thường được sử dụng theo tỷ lệ dien/dienophin bằng 1 / 1 .
7.6. CÁCH TIẾN HÀNH PHẢN ỨNG Đối với các chất có khả năng phản ứng cao thường ngươi ta cho từ từ thành phán díen vào thành phán dienophin đã được làm nóng đến nhiệt độ khơi mào cần thiết, sau dó với nhiệt toả ra, phản ứng tiếp tục cho tối khi kết thúc. Đối với các chất phản ứng yếu hơn, người ta cho toàn bộ dung môi và các thành phần tham gia phản ứng vào thiết bị, đun hồi lưu cho đến khi phản ứng kết thúc. Trường hợp phải dùng autoclav để tiến hành phản ứng, chỉ nên cho từ 1/3 đến 1/2 thể tích của thiết bị.
7.7. SO SÁNH KHẢ NĂNG PHẢN ỨNG CỦA CÁC DIEN VÀ DIENOPHIN Những so sánh sau đày cũng như các nguyên tắc của Aider chỉ có tính tương đối vì trong thực tế m ột số truờng hợp người ta cũng tìm thấy các bằng chứng m âu thuẫn.
59
7.7.1. Khả năng phản ứng của các díen Để so sánh khả năng phản ứng của các dien, người ta thường đo bằng việc cho phản úmg với hai tác nhân dienophin m ạnh nhắt là anhydrit maleic và tetraxyan etylen sau đây là trình tự xêp hạng khả nãng phản ứng của các đien: CH
>
> CH
> Ph
> Ph Qua trình tự này cũng thấy được phần nào giá trị của nguyên tắc Aider, về “cấu dạng cis" của dien, về ảnh hưởng đẩy điện tử của nhóm Êhế và cấu trúc không gian của nó (của nhóm phenyl).
7.7.2. Khả năng phản úmg của các dienophin Khả năng phản ứng của các dienophin được đo bằng cách cho phản ứng với hai dien m ạnh là xyclopentadien và 9,10-dimetyl antraxen. Sau đây là trình tự xếp hạng khả năng phản úmg của các dienophìn:
NC NC
Ngoài các etylen th ế thì tác dụng của các nhóm thế khác nhau tuân theo trình tự sau:
-COC1» -SOjAr > -CO A r > -COCHj > -C N > - C 0 2R > -P h
60
7.8. PHẠM VI ỨNG DỰNG CỦA PHẢN ỬNG Phản ứng Diels-Aider được sử dụng rất phổ biến và thường được sử dụng troag tổng hựp hữu cơ. đặc biệt là trong iĩnh vực hóa học các hợp chất thiên nhiên. Phản ứng dầu tiên được nghiên cứu là phản ứng đóng vòng giữa xyclopentadien và benzoquinon vào năm 1928:
o
o
õ
o
Xyclopentadieti cũng phản ứng được với este azo-dicacboxylic, phản ứng này được sừ dụng trong quá Irình điểu chế điaminoxyclopentan:
+
N II N
Hv
H, NH,
í oál. vl
'v '-'C O N
Các dien mạch thẳng phản úng với đẫn xuất của axit fumaric để được các dẫn xuất của xyclohexan:
I
COOCH 3 Các dien m ạch thẳng lác dụng với dẫn xuất axetylen để được các dẫn xuất của xyclohexadien: COOCH3
+
COOCH
l| COOCH3
Các dẫn xuất của butadien tác dụng với anhydrit maleic để cho các anhydrit tetrahydrophtalic:
61
I
Các dẫn xuất thế 1,2,3,4 của butadien phản ứng với Iiitroetylen thu được hợp chãi đa vòng:
+
h 2c = c h 2- n o 2
Cũng tương tư như butadien, hai phân tứ acrolein phản ứng với nhau (vừa đóng vai trò dien lẫn dienophin) để tạo thành dãn xuất vòng pyran: benzen, .80°c . - ^
II
CHO
hi •“ suất 43%
Cu.
' c r ^ CHO
Trien (1-vinyl butadien) phản ứng với anhydrit maleìc cho dẵn xuất aahydrit phtalĩc (tất nhiên chỉ vái “cấu dạng cis"): * a i, CH " etc, 35‘fc
0
^
1H V o
hiệu suất 45%
H0 Trong tổng hợp các hợp chất chứa khung steran, người ta cho dẫn xuất quinon tác dụng với butadien để được dẫn xuất chứa khung naphtaỉen: o
Ọ CH, CH, tổng hợp tiếp
CHo Hoặc:
o CH
Các dẫn xuất bismetylen-xycloalcan cung tác dụng được với các dienophin k h ác nhau để cho các sản phẩm đa vòng:
a 62
^
N0 2
ete) 20°c hiệu suất 85%
oa
NO,
Trong trường hợp phản ứng với bis-metylen-xyclobutan, sàn phẩm tạo thành không bền, nên dưới tác dụng cúa nhiệt lại tạo ra dẫn xuất bis-metylen, chất này tiếp tục phản ứng với m ột phan tử anhydrit maleic khác ngay trong phản ứng dể tạo ra hợp chất 4 vòng:
o
150 C
benzen, 8 0 'c hiCu suất 95%
ọ
Ọ
0
o
ở điều kiện nhiệt độ và áp suất cao, axetylen cũng phản ứng được với xyclopencadien cho hợp chất đa vòng: H Ịjj"
340"c, áp .suất MO hiệu suất 65%
_— Ị
sy
I
H Các hợp chất nhân thơm {dặc biệt là đồng đẳng của benzen) rất khó tham gia phản ứng DielsAider, nhưng người ta cũng đã thực hiện được phản ứng giữa 1,2,4,5-tetrametyl benzen với peflobutin-2 để cho hợp chất đa vòng:
?3
h ,c _ ^ _ c h 3
C
h 3c
c I
CH,
CF3 Để điểu ch ế hợp chất chứa nhiều clo (hóa chất bảo vệ thực vât), người ta cũng dã tiến hành phản ứng Diels-Alder giữa hexaclo xyclopentadien với benzen (benzen ở đây đóng vai trò là một dienophin): Cỉ ■C1
C1 a
Cl
Cl
Cl
63
Furan cũng phản ứng được với raaleyl amit tạo ra các hợp chất dị vòng:
o o
+
NH
ete, 20 c
uT
hiệu suàt 100%
Y^ NH 0
o
Các đẫn xuất azo cũng phản ứng được với xyclopentadien như là một dienophin:
°
o
Các nitrozo cũng phản ứng với butadien như là một tác nhân dienophin: ạ „ Í/C H 3
c
+
N II
I r « ;
CH3
0
Trong lĩnh vụt hóa học của lecpen, với phản ứng Diels-Alder người ta đã điểu ch ế ra nhiều Loại hợp chất khác nhau có bộ khung cơ bản sau đây:
of
ứở-camphan
pinan
phencan
7.9. MỘT VÀI Ví DỤ ỨNG DỤNG 1. M ột nguyên liệu trung gian quan trọng trong tổng hợp các dẫn xuất của prostaglandin là 3-a-cacboxymetyl~4-/ĩ-bei\zyloxymetyỉ-5-hydroxy xyclopenten- 1 , được tổng hợp theo phương pháp đặc hiệu lặp thê qua dân xuất chứa bộ khung norbonen, được điều chế bằng phản ứng cộng Diels-Alder đi từ dẫn xuất xyclopentadien và clorua axit 2 -cloaciylic:
PhCH.OCH. C1 ^ > - C H 2OCH2Ph + Y
c o ct
ete, 0 c
hịẹu suất 85%
phàn huý Curtius w
^7 c r ^C O C I
CH2COOH CHỉ
l.O H -
-CH2OCH2Ph l
OH «4
Tuy ngày nay thuốc bảo vệ thực vật clordan và dieldrin không còn được sử dụng nhiẻu nhưng lịch sứ tổng hợp và sử dụng chúng vãn còn m ang ý nghĩa dáng kể. Chúng được tổng hợp bằng phản ứng Diels-Alder từ dãn xuất hexaclo xyclopentadien:
Cl 1 C1 C1
o
CU hiệu suất 90% ^
a '
I T T 'Í Ẹ
C1 C1 1 / a
CLj
Jp fo l
1
^C 1 Cl clorơan
o
CH 1
CH
C1
'C1
CI
'C1
dieldrìn 2. Trong phỏng sinh tổng hợp các alcaloit nhân aspịdosperma, ở bước cuối cùng chúng tôi cũng đã sử dụng phản ứng Diels-Alder để đóng vòng nội phân tử dẫn xuất của secodin, tạo ra vincadifformine và sau cùng là 3-oxovincadifformine và 3-oxomìnoviíỉe:
toluen, 1 lo'fc
vincadifformine (khi R là H, X là H2) 3-oxovincadijformine (khi R là H, X là O) 3-oxominovine (khi R là CHj, X là O).
65
Chương 8
PHẢN ỨNG ALDOL VÀ CÁC LOẠI TƯƠNG Tự 8.1. ĐẠI CƯƠNG Phản ứng aldol là phản ứng giữa một thành phần chứa H a hoạt động với một thành phẩn chứa nhóm c =0 hoạt động của alđehit hoặc xeton, kết quả tạo va m ột hợp chất có số cacbon lớn hơn và loại ra một phân tủ H 20 : ỌH Z„'CH 2
£ c =0
+
thành phẩn chứa Hu
^ c h - c C Rj
thànli phẫn chứa c o KN c = c .R 2
lib O .
©
z
'R 3
Trong đó z là nhóm thế hút điện tử bao gồm: -C O R (R ỉà H, alkyỉ); -C O O R (R là H, alkyl); -C=N; - N 0 2; còn Rj, R 2, R ì có thể là H, aỉkyl, aryl. Nếu phản ứng dừng lại ở giai đoạn © thì gọi là phản ứng cộng aldol và sản phẩm gọi là sản phẩm cộng aldol; còn nếu phản ứng tiếp tục tới giai đoạn © (dehydrat hóa) thì gọi chung cả quá trình hai giai đoạn này là phản ứng ngưng tụ aldoí và sản phẩm đehyđrat hóa này gọi là sản phẩm ngưng tụ aldol.
8.2. Cơ CHẾ PHẢN ỨNG Phản ứng Aldol điển hình là phản ứng dime hóa aldeh.it axetic dưới tác dụng của dung dịch kiềm trong alcol để được sản phẩm cộng hợp: CH2 - C t ° + H , 0 H
C H , - C t ° + HO(_) H
CH 3 - C - H
+
' 0 |H
_
T
OH
H ,0
CH 3 - C H - C H 2-C H O
I
CH 3 - C H - C H 2-C H O
=5=^=
+
OHW
Bước thứ hai của ngưng tụ Aldol là b ạ i phân từ nước, quá trình này xảy ra m ột cách dễ dàng (tự xảy ra) với sự có mặt của axit làm xúc tác. Cơ chế nhu sau:
0
C H ,- c h - CH 2- c - H
£oh2 +•
H <+'
=5F=i=
o
c H ?- C H - C H 2 - C - H
=5 = ^
0
— O Ị r C H - C H 2-C H O
66
=5=5=
(+) lì c h 3- c h - c h 2 - c - h CHa- CH= CH - CHO
+ +
h 2o
H <+>
Nhu vậy ngưng tụ Aldol gồm hai bước, bước thứ nhất là cộng Aldol, bước thứ hai là (ách loại nước. Không chỉ xúc tác kiềm mà axit cũng có thể là xúc tác cho phản ứng giữa C -H mang tính axit của các hựp chất cacbonyl với các hựp chất cacbonyl. Xúc tác axit làm tăng hoạt lực (khă năng phản ứng) của nhóm cacbonyl, ngoài ra nó còn xúc tác cho quá trình enoi hóa của thành phần chứa C -H : Ha
H
H - ệ - C = 0 + Hw I I R R
^
Do tính chất bazơ của nối đôi
*
to
H
H - Ọ - C —OH
^
I I R R'
H(+)+
R'
)c = C -O H
c=c cua enol, nó có khả năng cộng vào c=0 như là một tác nhân
nucleophyl:
_ /— ^ H 0 -C = C C „ I nR R’
+ ^ 0 0
(+) Iỉ í— — , 1 I —H H O — C - C - C “ OH I I I R’ R
(+) + H
11
_ 1 0 = C “ C -C -0 H I I I R' R
I
Kết quả nhận được sản phảm cộng hợp giống như trường hợp xúc tác kiềm. Trong môi trường axit, sản phẩm cộng hợp Aldol dehydrat hóa tạo ra hợp chất a, P- không no.
*L L
o = c-c-c-O H i l l R' R
H(+)
I (+VH
^ 0 = c - c - c 70^
_H W H
ĩ I R’ R
'
H H
-H 30 - H w
/
o = c-c= c(
+Ho +H + h 2o + h
ĩ k
I £
Xúc tác axit ít ý nghĩa hơn xúc tác kiềm trong lĩnh vực cộng hợp cùa nôi đôi c = 0 , nhưng trong một số phản ứng cũng có dùng tới nó. Sau đây là một số phản ứng trỗn cơ sở phản ứng C -H mang tính axit và c = 0 của cacbonyi: OH
/C =0
+
H -C -N
— -C -C N
tổng hợp xyanhydrin
ỌH
) c =0
+ H C =C -H » ■—
ĩ
_
_
- C -C -C H
etinyl hóa
OH
) c = 0 + CH2- C t ° (R)
- C - O Ỉ - C Ỉ ° R)
cộng hợp Aldol
ị - H ;0
x c = c-c? ? _ I
H(R)
Ar-CHO + (CH3- C 0 )20 - c h 3cooh> Ar-CH=CHCOOH phản ứng Perkin
) c =0
+ CH2"COOR I
)c-C H -O O O R
tổng hợp este glyxit (phản ứng Darzens)
67
^c= 0 ỵ ■O R -C f OR
+
CH?VX Y
H?0»-
) c=c (* Y 9 ]> ' ỵ ,0 R -C -C H -C f _ OR
+ C H ,-C O O R 1
R -C f° Cl
+
phản ửng ngưng tụ Kroevenagel
CH2( Ĩ Y
- HCV
H>c = ° + H - N< + i H> - < R)3
R -C ~ C H (* II Y
^
ngưngtụeste (Claisen)
acyl hóa hợp chất /klicacbanyl
N - CH> - ? H - C i H(R) ữ
s
8.3. CÁC PHÀN ỨMG PHỤ a. Trường hợp Aldol dime hóa hoặc phản ứng tự trùng ngưng (giữa hai phân tử giống nhau), người ta không cẩn đẻ cập nhiều tới vấn để phản ứng phụ vì tuỳ thuộc vào môi trường phản ứng sẽ nhận được sản phẩm cộng Aldol hoặc sản phẩm loại nước là hợp chất cacbonyl không no (sản phẩm ngưng tụ Aldól). b. Trường hợp phản ớng xảy ra giữa hai phân tử khác nhau, theo nguyên tắc sẽ có ít nhất 8 loại sản phẩm đuợc tạo thành (hai loại dim e, hai loại Aldol chéo nhau và 4 sản phẩm mất nước), nhưng sản phẩm nào tạo ra nhiều hơn còn tìiy thuộc cấu trúc của các chất tham gia phản ứng cũng như môi trường phản ứng. Có thể phân loại theo các chất tham gia phản ứng như sau: 1) Trường hợp một aldehit phản ứng với một xeton, do khả năng phán ứng của cacbonyl (C =0) xeton và aldehit khác xa nhau, vì thế thông thường phản ứng cộng luôn xảy ra ưên c =0 của aldehit.
CH3CHO
+
ỌH I ► c h 3- c h - c h 2 - c o - c h 3 -------
C H 3 -C O -C H 3 —
CH 3 - C H = C H - C O - C H 3
■
Trường hợp aldehit phản ứng với xeton bất đối xứng thì vể nguyên tắc sẽ xảy ra hai loại phản ứng Aldol: ỌH CH, H < +)
____
IL +
CH 3 - C H - C H - C O - C H 3
I
- h 2o
ch3 CH 3CH 0
+
H 2c C ™ 3
c h 3- c h = c - c o - c h 3
ÍA)
ỌH
OH(': __ I c h 3 - c h - c h 2- c o - c h 2 - c h 3
- h 20 ■*“ c h 3 - c h = c h - c o - c h 2 - c h 3
(B)
Trong thực tê nêu xúc tác là axit thì hẩu như sản phẩm (A) được tao thành thông qua phản ứng cộng hợp giữa dạng enol và aldehit; còn nếu xúc tác là bazơ thì tạo ra hỗn hợp sản phẩm (B).
68
2) Trường hợp hai aldehit khác nhau hoặc hai xeton khác nhau tham gia phản ứng Aldol tất nhiên sẽ có nhiều loại sản phẩm được tạo ra, trìr trường hợp do nguyên nhàn về cấu trúc giữa hai phân tử có sự khác nhau rất lớn về khả nãng phản ứng. Trường hợp duy nhất m ột phân tử lu ô n là thành phần chứa H hoạt động còn phân tử kia luôn là thành phần chứa nhóm cacbonyl hoạt động thì lúc này sô loại sản phẩm tạo ra sẽ ít đi, vì không còn sản phẩm thứ hai của phản ứng A ldo! chéo cũng như sản phẩm dim e giữa hai phân tử cùng loại: Theo nguyên tắc của Lieben, các nhóm thế ở vị trí a thường làm giám khả nang phản úmg của nhóm cacbonyl bên cạnh, như vậy hợp chất chứa ít nhóm thế ở vị trí a sẽ luôn đóng vai trò là thành phần hợp chất cung cấp nhóm cacbonyl hoạt động; còn hợp chất chứa nhiều nhóm thế hơn ở, vị trí a sẽ luórt là thành phần cung cấp H hoạt động. Ví dụ: OH CH 3
CTỊịCHO + CH3CH2CHO
CH3CH2CHO
CHì
ch3—ch —ch —cho
+
CH-CHO
-----►
—
ch 3- ch = c - cho
OH CH3 CH3-CH2-CH“ C-CHO ch 3
Lẽ dĩ nhiên trong phản ứng thứ hai ở trên không thể tạo ra sản phẩm loại nước và các sán phẩm ghi ử trên chỉ mới là sản phẩm của phản ứng chính, còn các sản phẩm có thể tạo ra cúa phản ứng phụ thì rất nhiều. 3) Trường hợp phản ứng giữa hai aldehit hoạc hai xeton khác nhau chỉ tạo ra duy nhất m ột loại sản phẩm khi m ột trong hai hợp chất chứa cacbonyl nói trên không chứa hydro ở vị trí a. Ví dụ:
< ^ > ” CHO
+ CH3CHO
CH=CH -CHO
Nhưng phải lưu ý rằng, ở những trường hợp như thế nếu phản ứng thực hiện trong môi trường kiềm quá đặc thì với việc chuyển dịch ion hydrua sẽ tạo ra phản ứng phụ (phản ứng dị ly), ta sẽ nhận được các sản phẩm của phản ứng Cannizzaro là một alcol và một axit: R -C H O + CH20
------ ►
R -C H 2OH + HCOOH
4) Trong môi trường phản ứng aỉdol: các este, anhydrit cacboxylic hầu như chỉ tạo ra các sản phẩm ngưng tụ kiểu Claisen:
* ‘; cH2
+
R2- C t °
2'.?CH-COR2
- Nếu phản ứng giữa este với aldehit thực hiện ỏ nhiệt độ thấp và sử dụng dư lượng aldehit thì phản ứng Claisen bị kìm hãm, còn phản ứng aldol sẽ có ưu thế hơn:
C6H5CHO + CH3COOC2H5 NaOCzHV
<^)-CH=CH-COOC2H5
- Trường hợp dùng xức tác axit, phản ứng phụ là sản phẩm của quá ữlnh axetal hóa: R -C H O
- —
»
R -H C (_ _ XOC 2H 5
69
Đôi khi cũng nhận được các sản phẩm của phản ứng Michael vì sản phẩm ngưng tụ tạo ra các hợp chất chứa nối dôi hoạt động thuộc đống đẳng của vinyl-cacbonyl, chất này tham gia vào phản ứng Michael với hợp chất chứa hydro hoạt động chưa phản ứng còn nàm trong hỗn hựp phản ứng:
R / f 2 X
+
R / C< R 4
R; > r ? l c < X
r 4
Rj, R 2. Rị, R 4 là H, alkyl hoặc aryl, X, Y là cấc nhóm hút điện tử: COOH, COOR, COR, CONH2, CN, N 0 2 hoậc SOjR.
8.4. XÚC TÁC Bởi xúc tác thông thường nhất của phản ứng aldol là các bazơ, đo đó trước hết ta đề cạp tới các xúc tác bazơ này. Xúc lác bazd được sử dụng nhiều nhất ỉà đung dịch m etanol của NaOH hoặc KOH (xét về khả nãng hòa tan thì KOH tốt hơn), cũng như dung dịch etanol của KOH. Trong m ột sô' trường hợp có thể đùng dung dịch nước - alcol của NaOH hoặc KOH. Nhưng nếu sử dụng xúc tác kiềm đặc nồng độ cao sẽ giúp cho quá trình phan huý các sản phẩm aldol nèn thường chỉ nên dừng ở tỷ lệ 2 đến 3% mol xúc tác trên 1 moi chất phản ứng, trong những trường hợp đàc biệt có thể đùng tới 5 đến 10% mol. Mặt khác kiềm cũng xúc tiến quá trình dehydrat hóa, do đó với mục đích điều ch ế sản phẩm cộng hơp Aldol thì xúc tác hay sử dụng là các m uối kim loại kiểm của các axit yếu như axit xyanhydric, axit photphoric, axit cacbonic. Trong trường hợp các aldehit hoạt động mạnh, xúc tác thường hay được sử dụng là các am in bậc nhất, bậc hai, ví dụ pyrolidin, pyperidin. Đỏi khi cũng sử dụng tới các alcolat, đặc biệt trong trường hợp các hợp chất ít nhạy cảm với phản ứng. Cũng có những trường hợp người ta nói tới xúc tác là những bazơ m ạnh như natri hydrua, natri amit, thậm chí có tài liệu nói tới cả hợp chất Grignarđ. Đáng chú ý là các chất ưao đổi ion loại bazơ, với xúc tác này trong nhiều trường hợp cho hiệu suất rất cao. Xúc tác axit cũng được sử dụng nhưng khi sủ dụng xúc tác loại này thường không thể phân lập được sán phẩm cộng aldol vì môi trường axit xúc tác cho quá trinh loại nước, hơn nữa trong nhiều trường hợp sản phẩm phụ nhận được là chất nhầy do kết quả của quá trình polyme hóa. Vì thế xức tác axit rất ít khi được sử dụng. Các xúc tác axú được sử dụng là khí HC1, đôi khi đùng H 2S 0 4 đặc, axú axetic hoặc BFV
8.5. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG TỚI PHẢN ỨNG Đ ung mói: Dung m ôi được sử dụng nhiều nhất là metanol, etanol. Nhiều ưường hợp diìng tetrahydrofuran, 1 ,2 -dietoxyetan, dimetyl formamit và đimeíyl sunfoxit. Trường hợp xúc tác là axit người ta dùng dung môi ete, benzen thay cho alcol để tránh việc tạo ra axetal. N h iệt độ: Phản ứng aldol thường được tiến hành ở nhiệt độ thấp, ít khi phải đùng tới nhiệt độ cao hơn nhiệt độ phòng; nhưng đôi khi phải thực hiện ờ nhiệt độ cao hơn (trên độ sôi của metanol hoặc etanol), khi đó sản phẩm loại nước tạo ra hợp chất cacbonyl không no là không thể tránh khỏi. T hời gian p h ả n ứng: Thông thường phản ứng thực hiện từ 1 đến 5 giò, đôi khi phải kéo dài tới 12 đến 20 gíờ (ở những trưòng hợp phần tử có [ực cản không gian lớn).
70
T ỷ lệ mol: Trong trường hợp đơn giản, tỷ lệ mol giữa thành phần của H hoạt động và thành phần chứa c = 0 hoạt động là 1 : 1 , nhưng nếu là phàn ứng giữa hai phan tử khác nhau có chứa nhóm cacbonyl thì luôn dùng dư lượng loại kém phản ứng, vì như thế sẽ loại được khả năng tợ ngưng tụ (selfcondensation). Phản ứng nên thực hiện trong luồng khí nitơ để tránh sự oxy hóa cùa các enolat và a, yổ-cacboayl không no.
8.6. PHẠM VI ỨNG DỤNG CÙA PHẢN ỨNG - Phản ứng dime hóa giữa hai phan tử aide hit có cấu trúc giống nhau. Ví dụ: giữa haiphân
tứ
aldehit axetic, phán ứng xảy ra rất dễ dàng ở nhiệt độ 5 đến 10‘‘C với xúc tác dung dịch kiềm nước, dung môi là bản thân aldehít axetic, Điểm quan trọng ở đây là phải khuấy mạnh và sau khi kết thúc phản ứng (khoáng 1 giờ) phải trung hòa bằng axit tactríc (axit yếu) để hạn chế việc dehydrat hóa: OH c h 3- c ^
+
h c h 2- c h o
—
► c h 3- c h - c h 2 - c h o
Sản phẩm tạo ra dược cất phan đoạn và dùng luôn parandol:
vì nếu để lâu sẽ dime hóa chuyển thành
^ H 2- < p ỉ - C H 3
OH 2C H 3 - C H - C H 2 -C H O
=5==
9
9
0H
hcA
^
ch,
- Phản ứng dime hóa giữa hai xeton cùng loại. Vf dụ: hai phân tử axeton tự ngưng tụ với xúc tác là Ba(OH )2 trên dộ sôi ciia axeton: OH 2 CH 3COCH 3 -Ba(0HV
CH 3COCH 2 - C - C H 3
CH 3C O - C H = C - C H 3
ch3
ch,
- Phản ứng giữa aldehit và xeton:
___I
C6H5CHO
+
CH3COCH3
ỌH
------ * 2C 6H ^C H 0
+
CH 3COCH 3
___
__
----- ► C ^ C H - CH2- CO - CH , ----- *•
------ ►
C ụ ií C H = C H “ C O - C H 3
CftH 5- C H = C H - C O - C H = C H - C ftH 3
Trong trường hợp này aldehit phần lón ứng xử như thành phần chứa c = 0 hoạt động, còn xeton như thành phần chứa H hoạt động. Ví dụ: Khi cho benzaldehit phản ứng với axeton, tuỳ thuộc tỷ lộ mol giữa aldehit và xeton m à ta thu được sản phẩm một lần Aldol hay hai lần. - Hợp ch ất n itro -alk a n cũng phản ứng A íđol được với aldehit hoặc xeton, xúc tác Là amin bậc nhất, sản phẩm thu được hầu hết là loại đã bị dehydrat hóa:
71
C 6H5-C H O
+
CH 3- N 0 2
------ ** CfiH 5- C H = C H - N 0 2
Q H < i-C = 0
+
C H 3- N 0 2
-------- ► C fiH 5- C H = C H - N 0 2 '
ch3
CH-,
Nhưng nếu dùng xúc tác là chất trao đổi ion loại amin và tiến hành phản ứng ơ nhiêt độ phòng sẽ thu dược sản phẩm chưa dehydrat hóa: C 6H5-C H O
CH 2- N 0 2
+
------ ► CftH 5- C H - C T - N 0 2
CH3
OH
CH3
- Phản ứng giữa aldehit thơm với anhydrit dưới xúc tác muối kim loại kiềm của axit tương ứng (phản ứng Perkin). Ví dụ: Để điều chế axit xinnamic (axit /3-phenyl acrylic) là nguyên Liệu quan trọng trong thành phần tinh dầu quế, người ta cho benzaldehit phản ứng với anhydrit axetic khi sự có mảt của xúc tác natri axetat: ____
C 6H5-C H O
+
______ ___
(CH 3C 0 )20
NaOCOCH,
------—
_
V
„
_
<^H5- C H = CH - COOH
- Phản ứng giữa m ột aldehit hoãc xeton với hợp chất chứa C -H hoạt động do hai nhóm hút điện tử tạo ra dưứi xúc tác bazơ (phản ứng Knoevenagel). Cơ chế của phản ứng này cơ bản giổng với phản ứng aldol hóa xúc tác bazơ, duy chỉ có điều khác là không thể phân lạp dược sản phẩm cộng hợp do nước quá dề dàng bị loại ra để tạo thành sản phẩm ngưng tụ:
^ c = o
+ h 2c < *
^
J)C = C (Y X
Trong đó: X, Y [à các nhóm thế hút điện tử: COOH, COOR, CN, CONH2, N 0 2, CHO, COR; R |, R 2 là H hoặc alkyí. - Phản ứng tương tự như phản ứng aldol khi một ’trong những hợp chất chứa H hoạt đông có chứa nhóm halogen hút điện tử (phản ứng Darzens). Phản ứng này dùng natri alcolat làm xúc tác:
‘) c = 0
+
2
ạ ^ - c o o c ^
J S c -C H -C O O C jH ,
£.
R2
a
R 1N
)C -C H -C 0 0 C 2 H 5
r
/
I
OH á
I
l.Thuỷphân 2. Decacboxylhổa^
V /
! V
—
-►
-H C l
„ ‘) c H - C H O R2
Vậy phan ứng Darzens m ở ra con đường mới để tổng hợp các aldehit có số cacbon lớn hưn 1 đi từ một xeton. —
Các hợp chât dỉ vòng chứa nitơ có nhóm metyl tai vị trí thứ 2 hoẵc 4 cũng dễ dàng tham gia
phản ứng ngưng tụ kiểu Aldol với các hợp chất 0 X0 (phản ứng Ladenburg):
72
O ^C H
+
OHC“ C ^
~I H p *
Ộ L c h = C H -< ^ >
2-picolin - c ch h J- ^T( X J L^ n. o 2
XX
OHCa
O
NOj
“ H2°
Xúc lác của phản ứng Ladenburg là pyperidin, đôi khi chỉ cần tới sự đun với axit axetic. -
Trong phân tử este của axit sucxinic dù không có H hoạt động lắm nhưng dưới tác dụng của
một đương lượng mol natri alcolat phản ứng ngưng tụ kiểu Aldol cũng được xúc tiến (phản ứng ngưng tụ Stobbe): 10 1(
/
/C = 0
+ CH2-C H 2-COOEt
N*°E1»
I COOEt
Rl)c -C H ~ C H 3^ C _ 0 I 2 COOEt
R,
o
o o
o
R
R, COOEt
R
{-)
r:
COOEt
EtO (-) COOEt
COOH
' ) c = c - c h 2 - c o o (“ )
2
rR 2/ -
—
ph^ v
' ) c = c - c h 2- c o o h r
2
Aldehit hoặc xeton tác dụng với các alkytiden photphoran cũng cho sản phẩm ngưng tụ Aldol
(phản ứng Wittig):
baJữ R\<+> _ / R ' (-) R ^ P -C H ( x( — p Kỵ
R 2_
( HX)
muối photphoni /R i
R ỵP=C ^
R
/ r 3
+ Ri
R\ _ ỵ^ 1 R -> = c (
_R R2 "photphoran" R
0= c '
Rđ
"iỊid"
R
/
c= c(
+
RR N / P _= 0 R "photphinoxit"
Cơ ch ế phản ứng này thực chất là phản ứng cộng nucleophyl của c = 0 với “ilid”:
73
Phản ứng Wittig có ý nghĩa thực tế rất lớn, dặc biêt do phản ứng có độ chọn lọc cũng như khả năng phản ứng cao. Phản ứng được sử dụng rộng rãi để biến đổi nhiều loại hợp chát có cấu trúc phức tạp. Hiệu suất phản ứng cao, thường đạt từ 80 đến 95%. Tác nhân của phản ứng Wittig thường đi từ triphenylphotphin, alkyl halogenua tương ứng và butyl, phenyl liti hoặc naưi amit hay natĩi hydrua, ngay cả natri alcolat và NaOH: Ph3P
[Ph3PCH2C H jC l
+ C 1 -C H 2CH 3
<-)
PhLi
Ph 3P = C H - C H 3
Với các alkyl halogenua có chứa nhóm thế hút điện tử mạnh, việc chuyển hóa tạo photphoran càng dể, lức này chỉ cán tác dụng của kiểm cũng đủ cho phản ứng thực hiện: Ph3P
aOH^
[H ijPC H jjC N la
+ C 1 -C H 2CN
Ph 3P = C H - C N
Ban đâu phản ứng tổng hợp W ittig ít được sử dụng trên quy mô công nghiệp do giá thành Ph,P quá đắt. Nhưng về sau người ta thấy rằng có thể thay Ph3P bàng trìmetyl hoặc trietyl photphit mà hiệu suất phản ứng đạt được cũng khá tốt. Trong trưcmg hợp này quá trình phản ứng sẽ là:
(C H 30 ) 3P
„
„
R,
A B r-C H ^ Ri
+
/ R’
(CR30)2?r CH{
( C ^ O J jP - C H
0
NaOCH,
—
V
C H jB r
R-, r ; / ( c h 30 ) 2p - c ^ - ) Ri o
/R1
(CH 30 ) 2P=Cvv
o
H 'Ọ I
/ Rỉ
(C H ^ -C ^ -) 0
R2
_
/*3
+ 0 =c(
R4
----- ►
R\
„ / R3
/ c=c\
R2
+
(C H ịO ^ O ’
|Ọ)(_)
photphonat
Phương pháp photphonat này chỉ có một yêu cầu là ít nhất một trong hai nhóm thế R, hoặc R 2 phải là nhóm th ế hút điện tử (trong nhiều trường hợp chỉ cần nhóm aryl là đủ). Tác nhân photphonat có câu trúc không gian lớn nhưng nhờ có tính nucleophyl lớn nên trong phản ứng Wittig ở những hợp chất xeton có kha nãng phan ứng hơi kém cũng cho hiêu suất phản ứng cao hơn so với tác nhân photphoran, vì ban chất cua phản ứng Wittig là cộng nucleophyl của nhóm cacbonyl. Trong phản ứng Wittig, bước dấu tiên là tạo ra m uôi photphoni và hợp chắt “ilid”. Bước này thưòng được xúc tiên trong dung môi trơ như benzen hoặc ete, đôi khi trong điều kiộn nung chảy không có dung môi.
74
Việc tạo hợp chất “ilid” bằng phenyl hoặc butyl liti thường hay được tiến hành trong dung mỏi loại ete khan nước như dioxan, tetrahydrofuran, 1 ,2 -dimetoxy etan hoặc trong dietyl ete; còn nếu tạo “iliíT bằng natri alcolat thì có thể sử dụng dược rất nhiều loại dung môi, ngay cả các loại alcol, thậm chí cả nước khi dùng NaOH. Phản ứng W ittig với xeton, aldehit được tiến hành trong các dung môi phân cực mạnh, vì trong đó cả hựp chất “ilid” lãn các hợp chất
0X 0
đểu hòa (an được ở một mức
độ
nhất định. Các dung môi thường
được sử dụng là dimelyl formamit, dioxan, thâm chí cà axit formic. Phản ứng Wittig là phương pháp duy nhất có hiệu quả để điéu chế các dẫn xuất một, hai lẩn thế ớ vị trí (ì của axít acrylic: ^
„ / ^ H3 /C H -C -C H (
ch3
0
ch=ch2
+
c h a
c h 3o
H ;p -c h ~ c o o c h 3 0
----- r t i
'
-- ------ -----hiệu suất 75%
(CH3)2CHv /C=CH-COOCH, Q ịịỵ
CH2=CHỵ Hợp chất “ilid” trong phản ứng trên dươc điều chế ttr trimetyl photphit và este của bromaxetic:
0
(CH 30 ) 3P
+ BrCH 2COOCH 3
(CH 30 )2PCH 2a X ) C H 3
------ ►
N.OCH
V
II (CH 30 ) 2PCH 3C 0 0 C H 3
a i '° \
+
C H 3Br
<-;N ”
/P -C H -C O O C H 3 c h 3o £
Phản ứng W ittig đặc biệt được sử dụng nhiều, có hiÊu quả và không thể thiếu được trong tổng hợp các hợp chất thiên nhiên dùng làm dược phẩm như tổng hợp vitamin A, D, các tecpen, các carotenoit, các prostaglandin và các hợp chất hocmon thực vât có mạch cacbon chứa nhiều liẻn kết kép (các juvenin hocmcm) do phản ứng rất đặc hiệu và chọn lọc.
8.7. CÁCH TIÊN HÀNH Tuỳ thuộc chất khởi đầu đưa vào thực hiện phản ứng aldol và sản phẩm cần điều chế ra chi là sản phẩm cộng hợp hoặc sản phẩm dehydrat hóa m à có những phương pháp điều ch ế và xử lý khác nhau. Sau đây là một số phương pháp tiến hành có tính chất tổng quát đó.
8.7.1. Điều chê' sản phẩm cộng aldoi từaldehit mạch thẳng Hòa tan 1 moi aldehit trong ete, vừa làm lạnh vừa nhỏ giọt từ từ 0,02 mol dung dịch 15% KOH trong metanol, trong quá trình này duy trì hỗn hợp phản ứng ở 10 đến 15°c. Sau khi cho xong, khuấy ở nhiệt độ phòng đến khi phản ứng kết thúc (1,5 đến 2 giờ). Dùng axit axetic băng đưa vể pH trung tính, loại kali axetat, làm khan với natri sunfat, cất loại dung môi ở áp suất giảm, cất thu sản phẩm cộng ALdol ờ nhiệt độ sõi thích hợp.
75
8.7.2. Điểu chế sản phẩm cộng aídol từaldehít mạch thẳng và xeton
/ Cho vào bình 1 mol xeton, 0,03 mol dung dịch 15% KOH, vừa làm lạnh vừa khuấy và nhỏ giọt từ tìr dung dịch 1 mol aldehit vừa mới cất lại hòa tan trong 100 ml ete vào dung dịch trên (trong vòng 4 đến 6 giờ) ờ nhiệt độ 10 đến 15nc. Sau đó khuấy thêm 1,5 giờ ở nhiệt độ phòng. Dùng axit axetic bảng dưa về pH trung tính. Làm khan, cất loại đung m ôi và cất sản phẩm ở áp suấl giảm để thu sản phim cộng aldol ở nhiệt đô thích hợp.
8.7.3. Điều chê' a, yỡ-xeton không no (sản phẩm ngưng ỉụ Aldol) bằng phản ứng giữa aldehit thơm với xeton Hoà tan 1 mol aldehit thơm và 3 mol xeton trong 200 ml m etanol ỏ khoảng 20 đến 25"C, vừa khuấy vừa nhỏ giọt vào đó 0,05 mol dung dịch 15% KOH trong metanol. Sau đó khuấy thêm 3 giờ ở nhiệt độ phòng. Dùng axit axetic báng đưa pH về trung tính. Nếu sản phẩm là chất rắn tủa ra thì lọc và rửa với nước, sau đó kết tinh lại trong dung môi thích hợp. Nếu sau khi trung hòa m à sản phẩm không tủa ra thì hỗn hợp phản ứng được pha loãng với nước, chiết với ete. Dịch ete được làm khan bàng Na 2S 0 4, cất loại dung môí, cặn được kết tinh trong dung môi thích hợp hoặc cất dưới áp suất giảm để thu a , /9-xeton không no.
8.8. MỘT SỐ Ví DỤ Trong quá trình tổng hợp kháng sinh chỉoramphenicoì bằng phương pháp hóa học, người ta đã sù dụng phản ứng Aldol hóa của benzaldehit với 2-nitroetanol để tạo ra sản phẩm trung gian i-phenyl-2nitro propandiol- 1 ,3:
no2 < ịj} -C H O
oh no2
H2C -C H 2OH ----- ► ^ ) - á i - C H - C H 2-O H
+
khít hóa.
OH NH2 khử hóa
------- »
1. axetyl hóa 2. nitro hóa
OH N H -C O C H C l2 o 2n -
3. deaxetylhóa 4. C12CHCOOCHs
^ > ~ CH - CH -
c h 2o h
chloramphenicol Trong qua trinh tổng hợp thuôc bảo vệ thực vật loại Juvenin hocmon, người ta cũng đã sử dung phan ứng aldol giữa dihydro xitronellal với dimetyl glutaconat trong mồi trường phản ứng este, sản phắm ngimg tụ cung bị thuy phân đê cho thanh phâm muối dinatri của dẫn xuất m etylen glutaconar NaOH/CH,OH
-►
^
V
COONa
COONa _ 'CHO
+
_ CH3OOC
CH, r 3 /C -C H -C O O C H CtỈ2
76
Trong quá ưình tổng hợp toàn phán alcaloít papaverine (dược phẩm có tác dụng hạ huyết áp), người ta cũng sử dụng phản úiig Aldol hóa để điều ché' homoveratrylamin - m ột nguyên liệu chính trong quá trình tổng hợp di từ vanilin:
CH 3C K ^ = n ^ C H = c h - N 0 2 ~ ^ C H 3( r ' ^
h
CH 3C K ^ v - C H 3- c h 2- n h 2 c H 3c r ^
~
Homoveratrylamin .................... í ờ r OCHĩ 0 HOOC-CH2- ^ 2)
OCHì
POCl”
3) Ni-Raney (-Hj)
Papaverine
77
Chương 9
NGƯNG TỤ ESTE (PHẢN ỨNG NGƯNG TỤ CLAISEN) 9.1. ĐẠI CƯƠNG Đặc trưng của quá trình ngưng tụ este là một este cacboxylic phản ứng với một hợp chất chứa Ha hoạt động (có thể là Ha của metylen, m etyl hoặc meún) khi có mặt tác nhân ngưng tụ bazư, trong quá trình phản ứng sẽ loại ra một phân tử alcol và liên kết cacbon-cacbon được hình thành: X.0 R -C
+
NOR
I H -C I
:b
I R -C O -C ị
+ R 'O H
Các phản ứng sau đây đặc trưng cho quá trình ngưng tụ este đó: 2 RCH2- COOR’ ------ ► RCH 2 - CO - CH - COOR' +
R '- O H
R A r-C O O R ’ +
R - C H 2COOR"
------ ► A r - C O - C H - C O O R " ! R
+ ROH
ROOC-COOR' + R -C H 2COOR" ----- ► R’OOC-CO-CH-COOR" + R’OH I
R HCOOR’ +
H 2C -C O O R ,r
------ ►
O H C -C H -C O O R "
NHCHO A r-C O O R '
+
+
R 'O H
NHCHO
CH 2~ c o - C H ? ------ ► A r - C O - C H - C O - C H ^ R
+ ROH
R
R 'O O C -(C H 2)4-C O O R '
2 R,O O C -(C H 2)2 -C O O R ,
------ ►
------ ►
[
1 + R 'OH Y ^C O O R ' o ọ /^ C O O R -
R 'O) OO CC^^Y“ ^^ O
+ 2 2 R ’OH +
o í f V
COOR' + COOR’
™ CH3COOR” n fU U K
------- **
(0
I ^ C O O R ''
+ +
2R 'Ơ H
+
R 'O H
O R -C O O R '
+
O Ỉ 2- C N Ar
78
------ ►
R -C O -C H -C N Ar
Trong đó R là aJkyl; R \ R” là aikyj có số cacbon từ 1 đến 3; Ar là aryl. Từ các phản ứng ví dụ trẽn cho thấy, một trong hai phân lử tham gia phản ứng là tác nhân axyl hóa, phân tư còn lại là chất tiếp nhận nhóm axyl hoặc chất được axyl hóa (chất này phải chứa ít nhất một Hrv hoạt động). Thực chất đây là một quá trình C-axyl hóa. Trong phản ứng này tác nhân axyỉ hóa và chất tiếp nhận nhóm axyl có thể là m ột và đây cũng là trường hợp phổ biến của ngưng tụ este, chính là phản ứng Ciaisen cổ điển. Lúc đầu phản ứng ngưng tụ Claisen chỉ bó hẹp trong phạm vi ngưng tụ giữa hai este với nhau, nhưng về sau phản ứng này đã mở rộng ra cho cả các hợp chất chứa Ha khác, miền là chất chứa H„ đó C-axyl hóa được với axyl của este. Phản ứng ngưng tụ este cũng có thể xảy ra nội trong cùng một phân tử (ngưng tụ Dieckmann). Ngưng tụ este là phản ứng được sủ dụng k h á rộng rãi trong lĩn h vực tổng hợp hữu cơ, từ loại phản ứng này người ta có thể tổng hợp được những phân tử có khối lượng phân tử lớn hơn so vói nguyên liệu đâu. sản phẩm tạo ra của phản ứng là các hợp chất chứa đ icacb o n y l nhu /9-xeto este, /9-dixeton, /7-atdehú este, /?-xeto aldehit. Các dãn xuất dicacbonyl này là những nguyên liệu tu y ệl vời cho nhiều lĩnh vực tổng hợp hữu cơ, đặc biệt là trong tổng hợp hóa dược.
9.2. Cơ CHẾ PHẢN ỨNG Phản ứng xảy ra theo cơ ch ế ion, bước đầu tiên dưới tác dụng củ a tác nhân ngưng tụ bazơ, từ thành phần chứa Hu hoạt động, cacbanion đưực tạo thành: bazư (~ H
H -C H -C O -Y I
(+)
(NiiOR')
R
i ọ i (- h
)
(_)
=
' C H -C O -Y I R
I
— ►
CH= c - Y I R
Bước thứ hai là tác nhân axyl hóa và cacbanion này (như một tác nhân nucleophyl) phản ứng với nhau, sau đó sản phẩm tự ổn định bằng cách tự sắp xếp lại điên tử trong phân tủ. Trong phản ứng, cấu trúc I (xem sơ đồ dưới đây) chỉ tồn tại một lượng rất nhỏ, vl nó tồn tại ở ' ‘mức năng lượng cao” nên có khuynh hưổng “tách loại” một phân tỉt alcol để sinh ra mezome anion có mớc năng Urợng thấp là dạng anion axetyỉ axetat etyl II:
r ,- c h 2
===
O R 'R I 0 t-)
ĩ R r CH 2- C = C - C O - Y R
Ọ
II (-) r , - c h 2- c - - C - C O - Y I R
+ R 'O H
n
Nếu Y trong phản ứng trên là alcoxy thì đắy là trường hợp phản ứng ngưng tụ Claisen cổ diển; còn nếu Y là những nhóm thế khác nhau thì là phản ứng ngưng tụ este nói chung. Như đã thấy trong cơ chế, đây là một phản ứng thuận nghịch nên phản ứng sẽ càng dịch chuyổn về phía phải nếu như hợp chất yỡ-dicacbonyl tạo thành có tính axit mạnh hơn axit liên hợp của tác nhân ngưng tụ R ’OH (:B = bazơ, HB = axit liên hợp, C 2HsOn = bazơ, C 2I ỉsOH = axit liên hợp). Đối với natri
79
etylat thì điểu này luôn được đáp ứng, vì vậy trong các phản ứng loại này người ta hay đùng etyl este của axit cacboxylic đó. Thực nghiệm cho thấy, động lực của quá trình ngưng tụ este là cò' gắng dẫn tới sự trung tính. Phán ứng chỉ có thể kết thúc một cách thành công nếu anion mezome tạo thành có tính kiềm yếu hơn anion của lác nhãn ngưng tụ hoặc anion của este (C—H hoạt dộng) lúc đưa vào phản ứng. Nói cách khác, este tạo thành (ví dụ etyl axetyl axetat) phải có tính axit mạnh hơn dạng HB của tác nhân ngưng tụ hoặc có tính axit m ạnh hơn este khởi đầu. Trong trường hợp phản ứng điều chế etyl axetyl axetat, độ axit của các chất theo trình tự sau: axetyl axetat etyl > alcol > etyl axetat. Trong trường hợp etyl ar-ứo-propyl axetat với natri etylat, không thể thực hiện được phản ứng ngưng tụ este để tạo ra /£-xeto-este vì ơ-iso-propyl axetyl axetat etyl có độ axìt nhỏ hơn etanol: (C H ,),C H C H ,- C - C H - COOEt
ỗ
.
< w *
Như vậy, điêu kiện để một phản ứng ngưng tụ este thục hiện được là /2-x.eto este tạo thành phải có dộ axit lớn hơn độ axit của alcol loại ra và độ axit của este đưa vào phản ứng. Trường hợp ngược lại, phản ứng ngưng tụ este không thể thực hiện được. Trường hợp như thế phải cần tới tấc nhân ngưng tụ có tính kiểm mạnh hơn hoặc tính axít yếu hơn.
9.3. XÚC TÁC Xúc tác trong các phản ứng ngưng tụ este là các bazơ. Bazơ dùng trong các phản ứng ngưng tụ este Chường sử dụng với lượng ít nhất là đương lượng mol so với thành phần este dùng làm tác nhân axyl hóa. Như vây bazơ sủ dụng trong phản ứng không chỉ đóng vai trò một xúc tác m à còn là một tác nhân ngưng tụ (lạo m uối với sản phẩm tạo thành II), chính vì thế lượng bazơ dừng trong phản ứng phải lớn hơn một đương lượng. Chất xúc tác được sử dụng phổ biến nhất trong phản ứng ngưng tụ Claisen là natri alcolat, mà alcol dùng làm alcolat có nhóm alkyl giông với nhóm alkyl của este. Ví dụ, nếu etyl este là tác nhân axyl hóa thì sử dụng xúc tác là natri etylat. Các bazơ khác m ạnh hơn hay được sử dụng trong các phản ứng ngưng tu este là natri hydrua, natri amidua, natri triphenylmetyl. Lẽ dĩ nhiên, đê tim xúc tác phù hợp cho m ột phản ứng ngưng tụ este, trước hết người ta phải sử dụng thử nghiệm phản ứng với xúc tác natri alcolat, nếu không thành công thì sau đó mới thử nghiệm với các xúc tác khác m ạnh hơn theo trình tự đã nêu trên.
9.4. CÁC PHẢN ỨNG PHỤ Trong m ồi trường và điểu kiện của phản ứng ngưng tu este, có rất nhiều loại phản ứng phu có khả năng tạo ra, sau đây là những khả năng đó: a. Khỉ ngưng tụ este giữa một este với một xeton, ngoài phản ứng C-axyl hóa còn luôn có phản ứng O-axyl hóa (dạng enol) đi kèm, lúc này dẫn xuất vinyl este tạo ra: CH 2 CH j COOC j H j
+
A r-C = C H 2 OH
80
C H jC O O C -A r
Trong phản ứng tự ngưng tụ este, sau khi sản phẩm /3-dicacbonyl tạo ra tiếp tục phản ứng với este thứ ba, lúc này cũng hình thành sản phẩm O -axyl hóa (đạng enol của hợp chất dìcacbonyl):
CH3-COOC2H5
+ c h 3- c o o c 2h 5 NdQS -Hv
c h 3c o c h 2c o o c 2h 5 + c h 3c o o c ?h <; - itOC.;—V
c h 3- c o c h 2- c o o c 2h 5 CH - c = CH - c o o c 2h ,
0 - C 0 CH3 Chính vì thế các hợp chât /ỉ-dicacbony! trong điều kiện phản ứng Claisen không thể nào điều chế dược các hợp chất tricacbonyl. Trong trường hợp như thế, m uốn điều chê' dãn xuất tricacbonyl thì trước hết phải tạo ra cacbanỉon bằng muối của magie, sau đó cho muối này phản ứng với halogenua axit: .C O O C A n C 0 C 2H 5
2 3
- 2 2 2 -
c o C jH j
P h C O -C H C ™ 0 ^ " 5 NC O C ,H 5
T rong trường hợp axetyl axetat etyl, phản ứng C-axy! hóa vớị ary lo y l cũng có thể thực hiện tương tự, sản phẩm etyj benzoyl axetyl axetat tạo thành được xử lý với K O H trong m òi trường alcol thu được benzoyl axetat etyl: „ „ C H .C O C H X O O C jH , 3
l.M g/C ,H ,O H ^ s
/ COOQHg R iC O -C H ( _
2. PhC O C l
■K O H /C ^Ạ H ^
n COCH,
P h C O -C H 2COOC 2H 5
+
------ fr»
C H jC O O C ^
Cũng trong trường hợp ngưng tụ este giữa m ột este với một xeton trong điều kiện phản ứng Claisen, ngoài các phản ứng phụ đã đề cập còn xuất hiện phản ứng phụ không thể bỏ qua, đó là phản ứng tự ngưng tụ của xeton {phản ứng Aldol). b. Nếu trong phản ứng Claisen sử dụng natri amidua làm tác nhân ngưng tụ, sản phẩm chính thu được không phải là sản phẩm c — axyl hóa mà sự tạo thành amil tương ứng lại là phản ứng chính: R O ^ C O O C ịỉỊị
+
N aN H 2
------►
R C H 2C O N H 2
+
N a O C jttj
Do đó trong ngưng tụ este không nên dùng tác nhân ngumg tụ NaNH 2 nếu không thực sự cần thiết. c. Tác nhân ngưng tụ natri triphenyl metyl có thể phản ứng với cacbonyl của este để tạo ra trìphenyl xeton trong ưường hợp este không chứa Ha :
FhCOOCjH,
+
Ph3C(" W +) -----► PhCOCRi,
+ NaOC2H5
d. Trong ưưcmg hợp phản ứng Claisen được thực hiện giữa hai este khác nhau, bên cạnh sản phẩm m ong m uốn còn luôn nhân được các sản phẩm không mong muốn. Vé nguyên tắc, ít nhất có bốn loại sản phẩm, hai sản phẩm ngưng tụ chéo, hai sản phẩm tự ngưng tụ. Với phương pháp thay đổi tỷ lộ mol ta cũng không thể điều khiển được tỷ lệ tạo thành của các sàn phẩm, hơn nữa còn vấn để nan giải khác là rất khó khăn trong việc cất phân đoạn các sản phẩm này.
81
Ví dụ khi cho etyl axetat phản ứng với etyl propionat bằng ngưng tụ Claisen, ta se thu được bốn sản phẩm sau:
CH3COCH2COOC2H5
I CH 3
CH3CO -C H -COOC ịH^ III
CHjCH2COCH2COOC2H5
II ỹ Ỉ3
CH3CH2CO - CH - COOC2H5 IV
Chỉ trong trường hợp giữa hai este có sự chênh lệch nhau rất lớn về độ hoạt động của Ha hoặc một este (thành phần làm tác nhân axyl hóa) không có chứa Ha, lúc đó ta mới nhận được sản phẩm chứa ít sản phẩm phụ. Ví đụ trong trường hợp các este của axit formic, axìt benzoic, axil oxalic.
9.5. CÁC ĐIỂU KIỆN KHÁC Trong phản ứng ngưng tụ Claisen, tác nhân ngưng tụ sử dụng phổ biến nhất là natri alcolat. Tác nhân này phải không hoặc chứa rất ít alcol. Các tác nhân, nguyên liệu và dung môi sử dụng cần phải khan nước. Dung môi thường được sử dụng vào phản ứng này gồm có benzen, totuen, đôi khi dùng ete, tetrahydrofuran. Trong ete hoặc tetrahydrofuran, natri etylat hoặc alco lat hòa tan rấ t ít và sau phản ứng các m uối dạng en o lat thường tủa ra dưới dạng kết tin h nên càng Làm đơn giản hóa việc phân lặp và t i nh chế. Các natri alcolat khan alcol thường được điều chế ngay trước khi thực hiện phản ứng, từ dạng hạt nhỏ nung chảy trong toluen của kim loại natri với đương lượng alcol tuyệt đối, hoảc với alcol dư. Cần trang bị bộ phân cất đẳng phí để cất alcol dư bằng benzeti hoặc toluen. Đ ối với phản ứng tự ngưng tụ của este (self-co n d en satio n ) p h ản ứng thường được hành ưong điều kiện dư este, lức này este vừa là tác nhân vừa là dung môi. Còn khi axyl hóa xeton bằng este, có thể hạn chế sự tạo thành phản ứng aldol pháp sau đây:
tiến
hóa bàng các biện
a. Dùng dư lượng este ưong phản ứng; b. Thực hiện phản ứng ở nhiệt độ tháp (hay ở nhiệt độ phòng hoặc dưới nhiệt dộ phòng) c. Dùng ete làm dung môi: lũc này muôi natri của /Ị-dixeton tạo ra tủa xuống và tách ra khỏi phản ứng, làm cho cân bằng của phản ứng chuyển về phía phải. Phản ứng ngưng tụ este giữa este vãi các aldehit thực hiện rất khó, vì trong m ọi điều kiẽn luôn sinh ra phản ứng Aldol. Thực hiện axyl hóa các hợp chất nitryl, nitro tương đôi dễ dàng và đạt hiệu suất khá cao, đặc biệt ưong các dung m ôi trơ (benzen, toluen) trong sự có mặt cùa xúc tác ălcolat.
9.6. CÁCH TIÊN HÀNH PHẢN ỨNG Đ ể thực hiện phản ứng ngưng tụ này, thòng thường người ta nhỏ giọt từ từ tác nhân hoặc hỗn hợp tác nhân vào huyen phù chứa natri alcolat vói dung môi, sau đó vừa khuấy vừa duy trì ở nhíêt dô sôi cho đên khi phan ứng kết thúc (thời gian khoảng từ 3 đến 15 giò). Tiến triển của phản úng được quan sát qua việc xuât hiện m àu đo sâm dẫn của hôn hợp. Nhưng để xác định đươc chính xác điểm kết thúc của phản ứng thường ràt khó, chi có thể nhờ vào kinh nghiệm từ các phản ứng tương tự. Thường phản ứng axyl hóa các xeton, nitryi, hợp chất nitro nhanh hơn các este.
82
x ử lý và tinh chế: Sau khi kết thúc phản ứng, hỗn hợp đuợc làm lạnh và đưa pH về trung tính bàng axit axctic, chiết gạn lấy pha hữu cơ, rửa lại bằng nước, làm khan bằng Na 2S 0 4, cất loại dung mòi (dưới áp suất giám). Cặn còn [ại hoặc kết tinh (nếu là chít rắn) hoặc cất phân đoạn dưới áp suất giảm (nếu cẩn).
9.7. PHẠM VI ỨNG DỤNG CỦA PHẢN ỨNG Phản ứng ngưng tụ este có phạm vi ứng dụng rất rộng rãi, suy rộng ra là các phản ứng xảy ra giữa một este với các hợp chất chứa Ha hoạt động. Sau đây là một sô' trường hợp đại diện.
9.7,1. Tự ngưng tụ este Một ví dụ về phản ứng tự ngung tụ este cổ điển là điều chê' etyl axetyl axetat từ etyl axetat. Tác nhân ngưng tụ là natri kim loại hoặc natri etylat khan etanol: __________
__________
CH 3COOC 2H 5 + CHjCOOCjHj
NaOC,H,
^ ==ẵ: ếs :
„
„
CH 3COCH 2COOC 2H 5 + C 2H5OH
Phản ứng cho hiệu suất cao nếu alcol tạo ra đưực LiCn tục cất loại ra ngoài. Trèn cơ sở nguyên tắc vỉra nêu, có thể tiến hành điều chế các hợp chất /kiicacbonyl có mạch cacbon khác nhau, cả este mạch thẳng cũng như este chứa nhân chơm: ___ ________
N a O C , V L ___ ___ _ 2 V RCH 2C O - C H - C O O R ’ + R O H
R C H 2COOR’ + RCH 2COOR' -----
R _________
NaOC,H,
ArCH 2COOR' + A jCH 2COOR' — -
V
„
„
„
„
ArCH 2C O - C H - C O O R ’ + R'OH Ar
Trong inrờng hợp R là nhóm thế alkyl mạch nhánh (ví dụ izo-propyl) với tác nhán ngưng tụ là natri kim loại hoặc natri ankylat (natrĩ etylat), phản ứng ngưng tụ este đều không thể thực hiện được, trường hợp này có thể tiến hành phản ứng với tác nhân ngưng tụ là m ezityl magie bromua: MgBr
(CH 3)2C H - C H 'C O O C 2H i
+
MgBr
(CH 3) 2C H -C H -C O O C 2H 5
+
Ó Ĩ3
(CH 3) 2CHCH 2COOC 2H ì
------ ►
MgBr *•
(CH 3) 2CHCH 2C 0 - c h - c o o c 2h 5 CH(CH 3)2
83
9.7.2. Ngưng tụ este từ hai este khác nhau đều có chứa Ha Như trong phần các phản ứng phụ đã đề cập, sản phẩm tạo ra trong trường hợp hai este khác nhau chứa H(t ngưng tụ este với nhau sẽ chữ ít nhất bốn loại sản phẩm I, II, III, IV . Chỉ khi giữa hai este có đồ hoạt động của các Ha khác nhau lúc đó số sản phẩm phụ tạo ra mới có thể giảm. Ví dụ, khi phenyl axetat tác dụng với izopropyl este của phenyl axetic, sản phẩm sinh ra chủ yếu là sản phẩm C-axyl hóa Hư của dẫn xuất phenyl axetic:
PhCH2- c o o izo-Pỉ
NaNH.
+ CH3COOPh
+* Ph-CH-COCH, + PhOH T _ COOizo-Pr
Hoặc khi giưa hai este có một este không chứa Hu: c o - c h - c o o c 2h ,
[O J
+ C H jC H jC O O C jH g
ch
N
3
Ngoài ra để làm thay đổi độ hoạt động của Ha ở một este, Hauser đã đưa ra phương pháp thủy phân một trong hai este đó thành hydroxylion, như vậy làm giảm tính hoạt động của phân tủ este bị thủy phân vì trên cùng một phân tử không thể đễ dàng sinh ra hai ion âm, trong trường hợp dó phân tử este thủy phân đổng vai trò là tác nhân axyl hóa: ọ II
R -C
+
ọII l í_) R - C — OH
0 H (-)
OR'
R -c f
OR
, +
+
R'OH -
OR' . hydroxylion
H2C-COOR"
2T
----- ►
R -C O -C H -C O O R I R,
R,
Và thông thường ưong hai este, este nào dễ thủy phân hơn thì este đó sẽ là tác nhân axyl, còn este kia là tác nhân cung cấp H (t.
9.7.3. Ngưng tụ este giữa một este và một hợp chất nitrin Trong trương hợp này san phâm sinh ra khá đơn giản vì thường hợp chất este là thành phẩn tác nhân axyl hóa, còn nìtrin chứa Ha là thành phần được axyl hóa:
R-CO O C jHj +
H -C H -C N R,
R C O -C H -C N
+
C2H5OH
R.
9.7.4. Ngưng tụ đóng vòng este (ngưng tụ Dieckmann) Các este cua axit cc, o d ic a c b o x y lic hoậc íy-oxocac boxy lie có xu hướng ngưng tụ estc và dóng vòng tạo ra 0 X0 este m ạch vòng hay dixeton mạch vòng nảm hoặc sáu cạnh:
CH2-COOC2H5 dietyl adipat
84
o NaOC2H,
C (X C H 3
r
^ / C O O C 2H,
+
C ịH ì OH
£ = 0
+
o
/ CH2CH2COOC2H', H 3C - N x
Na kim loại.
H -jC -N
C jH -P H
c h 2c h 2c o o c 2h 5
COOC 2H 5
j^ c o o c ,h 5
Oat
NaOCjH,
N H C H jC O O C ^
N
+
C ^O H
C CO ( O C 2 H
H Trưốc đây phản ứng ngưng tụ Dieckmann được gọi là phản ứng ngưng tụ Claisen đóng vòng nội phân lử, nhưng m ới đây phản ứng ngưng tụ Dieckmann được m ở rộng ra cả phạm vi ngưng tụ đóng vòng kiểu Claisen giữa hai phản tử với nhau. Ví dụ: COOC 2H 5
2c
/C O O q H ,
v
o
Na kim loại.
2C 2H5OH
C O O C 2H 5 c o o c 2h 5
Như vậy với phản ứng ngưng tụ đóng vòng Dieckmann có thể điều chế được cả các hựp chất vòng cũng như các hợp chấi dị vòng.
9.7.5. Ngưng tụ este giữa một este với một xeton Kết quả ngưng tụ giữa este với một xeton sẽ cho /ĩ-dixeton, trong trường hựp này este là tác nhân axyl hóa còn xeton là thành phần chứa Ha. Để loại trừ phản ứng xeton tự ngưng tụ, cẩn thực hiện phản ứng ở nhiệt độ thấp. Tác nhân ngưng tụ trong trường hợp này là natri kim loại, natri amidua, đỏi khi dùng cả natri etylat. Phản ứng ngưng tụ được tiến hành trong dung môi ete hoậc không cần đến dung môi: CH 3COOC 2H 5
PhCOCH 3
NaNH 2_
PhCOCH 2COCH 3
ete
C ftO H
Phản ứng cho hiệu suất cao và dễ dàng thực hiện khi este là các phenyl este (ví dụ: R là CoH-^ thì hiệu suất 10%, R là CH, cho hiệu suất 47%, còn R là Ph thi hiệu su ất là 69% ): o
ơ °
PhOOCR
C -R
NaNH,
o
+
Q H íO H
Để điều chế /?-dixeton vòng, người ta cho ngưng tụ nội phân tử 4-axety] butyrat etyl trong sự có mặt của natri kim loại: o ^co ch 3
Na kim loại.
C 2H 3OH
..............
^ / C O O C 2H 5
o
85
Một kết quả bất ngờ được liệt vào phản ứng ngưng tụ este giữa este và xeton là phản ímg chuyển vị Baker với tác nhân là K 2C 0 3 trong totuen cho hiệu suất khá cao: KíC0 ,
^ C O C H 2COPh
toluen. I I0°c
^ -'■ ''^ O C O P h
9.7.6. Ngưng tụ este vói các este oxalat Este oxalat là este có khả nang phản ứng ngưng tụ m ạnh nên ngay trong m ôi trường alcol dưới tác dụng của natri alcolat cũng có thể tiến hành ngưng tụ một cách dễ dàng. Với este sucxinat dễ dàng tạo ra dãn xuất hai lần ngưng tụ: H X - C O O C ,H ,
2C7H,OOC-COOC2H5 +
2I
2
C,HcOOC - c o - HC - COOCnH;
----- ► - 7^ 5—
—
qh^ooc- co -HC- COOC2Hs
H2C~COOC2H5
2 C ,H 5OH
+
Với xeton trong đung địch alcol natri alcoỉat cũrig có thể ngưng tụ hai lán, sản phẩm trung gian một lán ngưng tụ tạo thành là 2,4-dixeto valerianat có hiệu suất khá cao. Sản phẩm hai lán ngưng tụ chỉ cần một lượng nhỏ axit xúc tác dã có thể tự đóng vòng để tạo ra hợp chất vòng J^pyion: __
CH3- C 0 -C H 3 á
J
NiiOCjHc/EtOH
__________
ElOOC-COOEt
______
N artR t
E to o c - c o - CH2- COCH, — 2
3
EtOOC-COOEt
—— ►
Ọ C H Ịr
_
9
Ị?*
H+(xúc lác)^
E tO O C ^ H pjo^C O O Et
Ịị^ ịỊ
Et0H
+
EtOOC
o
h 20
COOEt
Các ơ-etoxaloỵL của este cũng như của xeton có đặc tính hấp dẫn là khi nung nóng lên 12 Ơ’C chúng dễ dàng decacbonyl hóa loại ra CO: R -C H -C O R '
|20<>c — »■
C O -C O O E t
A r-C H - COOEt
, 2Ũ«C
i
R -C H -C O R ’ -t- r o COOEt
_
CD-C0CB
COOEt
* - “ <<»»
+ C0
Người ta sư dụng tính chất này cùa oxalat để điều chế các hợp chất thế ở vị trí thứ 2 của malonat hoặc /?-xeto cacboxylat. Este oxaỉat tác dụng được vái Ha của các hợp chất nitryl với sự có m ặt của alcolat trong alcol hoặc trong ete: E tO O C —COOEt
+
H 2C - C N
l
86
------ ►
E tO O C - C O - C H - C N
ầ
Este oxalat ngưng tụ este được với các hợp chất nhân thơm có chứa m etyl hoặc m etylen chứa hydro hoạt động như orto hoặc para-nitro toluen, a- hoặc ^-picolin, xyclopentadien hoặc các hợp chất đa vòng. CH 3
^
ộ ỏ
Cả hai este của phân tử este oxalat có thể ngimg tụ este với hai phân tử xeton cho dẫn xuất tetraoxo: CH 3COCH 3 + EtOOC— COOEt + CH 3COCH,-------► CH,COCH 2COCOCH 2COCH, Cũng như trên, este oxalat phản ứng được với este của axit dicacboxylic chứa Ha để đóng vùng tạo ra hợp chất vòng 5 hoặc 6 cạnh chứa dioxo: COOEt COOEt
H2Cx
COOEt
h 2C
COOEt NitOEỰete
^ V c H ì„ 0 = ----- ị
COOEt
COOEt n=1,2
9.7.7. Ngưng tụ este với các este của axit cacbonic Thông thường các este không chứa Ha (như este oxalat, benzoat, form iat) phản ứng rất dẻ dàng như m ột tác nhản axyl với các hợp chất chứa Hd, nhưng ngược lại este của axit cacbonic lại kém hoạt động hơn este của các axit béo thông thường khác. Các este của axít cacbonic chỉ ngưng tụ được với các hợp chất chứa Ha hoạt động mạnh nhir benzylnitryl. Este của phenyl axetic cho hiệu suất khá cao, dây cũng là phương pháp phổ biến để điều chế các dần xuất khác nhau của phenyl ở vị trí a của axit malonic: „ PhCH2CK
,-CN
+ CO(OE ,)2
FhCH2COOEt + C O íO Et);
+ E t0 H
ạ
a
?
-
.COOEt P h “ CH< c o o a
+ E t0 H
Các phản ứng trÊn cho hiệu suất cao khi dung môi dùng luôn bản thân este của axit cacbomc đó và liẽn tục cất loai etanol ra ngoài. Trong khi đó, phương pháp vừa nêu trên trong thực tế không thể áp dụng được để điều chế axetyl axetat etyl đi từ axeton và dietyl cacbonat.
9.7.8. Ngưng tụ este với este của axit formic Ngưng tụ este với các este của axit formic là phương pháp khá thông dụng để tạo ra nhóm formyl trên các hợp chất chứa Ha. Nó phản ứng được với hầu hết các este, ĩútryl, xeton chứa Ha hoạt động trong sự có mạt của tác nhân ngưng tụ là alcolat, ngay cả khi hydro hoạt động đó phần nào có tính axit yếu
87
hơn alcol. Sản phẩm tạo thành là các dẫn xuất /Mormyl cacboxylic este, các dẫn xuât formyl thường rất không ổn định nên dề đàng polyme hóa (irime hóa): HCOOC 2H 5
+
OHC - CH 2 _ COOE t
CH-ịCOOEt
COOEt 3 OHC - CH 2 - COOEt
3 0 H C - C H 2- C 0 - C H 3
Các formyl này có độ axit tương đối cao, gần bằng pH của axit axetic. Các dẫn xuất form yl chỉ tương đối ổn định khi được chuyển hóa thành dạng muối enoíat natri. Trường hợp muối natri không thích hợp cho việc sử dụng tiếp theo thì từ muối này chuyển sang axetal bằng cách cho xử lý với dung dịch alcol bão hoà khí HC1 và nếu muốn chuyển sang /3-formyl-xeton hoặc /?-formyl-ete thì cho các axetal này xử lý với axit HC1 loãng. o
o '
H ^ C -C H -C H -C H Na+ HC^r” H» CH 3COCH 2CH(OEt )2 -NaCl
0 J
CH 3COCH2CHO
,'- 0
1 ■ ' L E tO - C H - C H - C H Na
HCI/EíOH -NaCl
E tO O C - CH 2CH(OEt )2 — — ► E tO O C - CH2- c h o
9.7.9. Ngưng tụ este vói các octoformiat Với các hợp chất chứa C -H có tính axit mạnh hơn alcol, không thể C -axyl hóa trực tiếp được bằng các este (ví dụ este malonat, /ĩ-xeton este) m à phải dùng tới các clorua axit, trong lúc đó dạng clorua axit của axit formic khòng tổn tại, (phân huỷ ò khoảng -50°C). Vì vậy cần thiết phâi có một phương pháp khác và chính octoformiat đáp ứng yêu cầu này. Khi các hợp chất /3-dìcacbony] phản ứng với octoformiat trong sự có m ạt của tác nhân ngưng tạ mang tính axit (ZnCÍ2 + anhydrit axetic), sản phẩm kiểu ngưng tụ este được tạo ra: / C O O C 2H 5 ) C H - O C 2H < ị+ H C H
"cooqH s
COOC 2H 5
(CH,C0),0/ZnCI C jH -jO C H -C H
- C 2H5OH
C O O C ịH g
.COOCUH,
(CH3C 0)20 - c 2h 5o h *
C 2H<ìO - C H = C ( _____ ^ 5 s C O O C 2H 5
Dân xuất etoxymetylen tao ra có thể coi là dạng enol của formyl. Do đây là một phản ứng thuận nghịch, nên m uốn cho phản ứng địch chuyển về phía phải cần thường xuyên cất loại các chất có dộ sôi thấp (etỵl axetat, etyl formiat) ra ngoài. Thông thường trong phản ứng này cứ 1 m ol hợp chất chứa C -H hoạt động thì dùng tới 1,5 đến 2 mol octoformiat và 2 đến 3 mol anhydrit axetic.
88
9.8. MỘT SỐ Ví DỤ Cũng như este của axit xyano axetic (NC-CH?COOH) và etyl axetyl axetat (CH,COCH 2COOC)HO, etoxymelylen malonal cũng là một trong những nguyên liệu quan trọng cho quá trình tổng hợp dược phẩm cũng như tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học chứa nhân quinolin. Trong quá trình tổng hợp 4,7-dicloquinolin - hợp chất trung gian quan trọng của thuốc sốt rét chỉoroquine hoặc amodiaquin - mót trong sô' các phương pháp tổng hợp chất này là cho etoxymetylen malonat (2 ) (chất 1 được điều chế bằng phản ứng ngưng tụ este giữa octoformiat với etyl malonat trong xúc tác ZnCl2) tác dụng với m-cloanilin 1 để được dãn chất malonat 3. K ế đó cũng với ngưng tụ kiểu Claisen, người ta thu điiợc dẫn xuất quinolin este 4, chất này dược thuỷ phân thành axit quinolinic 5, sau đó decacboxyl hóa thành 4-hydroxy quinolin 6 , tiếp đó chuyển đổi nhóm hydroxy thành nhóm clo bằng photpho oxyclorua để được 4,7-dicloquìnolin 7. Chất này cuối cùng ngưng tụ với mạch nhánh để cho chỉoroquim (8) hoãc amoáiaquìn (9) (xem sơ đồ tổng hợp dưới đây). C z H A j? C O O C jH g
^ y - C O O C 2H5
x c o o c 2h 5
N H , C jH sO '
C1
tolucn sò ^
H
OH 250"c
-
oJScir"”'
e
x
x
4
™
—
4a
H
OH
OH COOH
1. Na0H/H-,0 2. H / H20
y
I
q
w
Cl
1
POCl,
cao.
{ 'C O *
Q
ỌI Ỉ3 N H -C H (C H 2) 3N (E t )2
CH,
I
— -----------— Cl
nóng cháy của phenol
Q
8
(chloroquine) N(C 2h 5)2
N H n f V ^ N ( C 2H5)2
OH
OH
9
(amoơiaquin)
89
Trong quá trình tổng hợp các thuốc ngủ loại dản xuất của axit bacbituric, phản ứng ngưng tụ este được sư dụng m ột cách hữu hiệu và phổ biến trong việc diều chế các dăn xu í t aryl của tió. Ví dụ, trong lổng hợp thuốc ngủ có tên là phenoharbital di từ phenyl axecomtryl bằng ngưng tụ este với este cacbonat hoặc oxalat, người ta đã đi đến hợp chất (rung gian quan trọng phenyl m alonat etyl bằng hai con đường khác nhau như sau: CO(OR),
P h -C H 2CN
NaOEc
CN I P h -C H -C O O R ROH/HC1
r o h / h 2s o 4
(COOR),
F h - C H 2-C O O R
25-30lfc
COOR P h -c íỉ N COCOOR
1
8o' C
(-CO)
/C O O R P h -C H XCOOR
Sau đó hợp chất phenyl m alonat được C-etyl hóa rồi ngưng tụ với ure để cho phenỡburbitaỉ: Ọ Hi PhCH(COOR )2 NaQC2HýC2Hsc lr / V Nc q n 5
COOR
Ph
COOR
C 2H 5
ỊC - N H
X
)c = 0 C -N H o
phenobarbital
90
Chương 10
TỔNG HỢP XETON TỪ CÁC DẪN XUẤT CỦA AXIT CACBOXYLIC VỚI CÁC HỢP CHẤT ALKYL KIM LOẠI • « 10.1. ĐẠI CƯƠNG Phản ứng C-alkyl hóa cấc dãn xuất cua axil cacboxylic bâng cấc alkyl kim loại sẽ cho sản phấm xeton. Phương trình tổng quái cho phản ứng này như sau: +
R ,- C O - R 2
R 2- M
+
MX
Trong đó: R ]-C O X có thể là các dẫn xuất của axit cacboxylic như halogenua axil, este, axit, nitryl. R2-M là alkyl kim loại như hợp chất Grignard, alkyl kẽm, alkyl cađmi, alkyl liti. Phản ứng này duợc Freund m ò tả lần đầu tiên vào nãm 1861 khi cho clorua axit cúa axit cacboxylic (RCOC1) tác dụng với dialkyl-kẽm (R ’2 Zn). Sau đó phản ứng này dược thực hiện trên nhiều alkyl của các kim loại khác như Na, Cu, Mg, Cd, Pb, Sn, Hg, Si, Li, nhưng tốt nhất là alkyl cùa Mg, Zn, Cd và Li. M g chỉ sử dụng ở dạng phức cơ kim kiểu hợp chất Grignard (RMgX).
10.2. C ơ CHÊ' PHÂN ỨNG Trong hợp chất cơ kim, liên kết giữa cacbon kim loại ( O M ) được phân cực rất mạnh:
M ở đây có thể là M gX, ZnX, CdX, ZnR hoặc CdR; còn X có thể là clo hoặc brom. Hợp chất alkyl kim loại ở đày có vai trò là một tác nhân nucleophyl tấn công vào cacbonyl cúa haiogenua axit. Trường hợp halogenua axit phản ứng vãi hợp chất Grignard trong bước trung gian, mộc phức chất vòng dược tạo ra dưới dang kết hợp giữa hai iiên kết c — M và o o , sau dó nó tự sắp xếp lại các liên kết bằng viêc loại ra một phân tử Grignard và hình thành hợp chất geminal halogen-alcolat. Hợp chất này tự ổn định bằng cách loại đi MgX 2 để tạo thành xeton: \j/
c
X
R - c '^ M g X
K
\
)c
R-C MgX
1/
X
1/
R-C/ C _
-------- ►
R' ^
OM gX
c
M g* 2
+
o
xeton Trường hợp halogenua axit phản ứng VỚÍ dialkyl kẽm hoặc dialkyl cađm i thì cơ chế phản ứng cũng tương tự như trên. K ết quả nhóm alkyl thế cho halogenua trong axit halogenua để tạo ra xetoíi.
R ,-c f°
+
R -M -R '
------- ► R |- C - R '
+
R 'M X
10.3. PHẢN ỨNG PHỤ Sản phẩm phụ trong trường hợp dùng hợp chất Grignard làm tác nhân alkyl hóa thường là xeton, xeton tạo thành tiếp tục phản ứng với Grignard đế sinh ra alcol bậc ba, như vây làm giảm hiệu suất của việc điều chế xeton:
R -C -R ' \\ o
+
\
-;C -M g X y ^
R’ I I R - C ------- C I I ÓMgX
---------►
+ , I I ----- R - C — C [ I ÓH H / H ,0
Có thể hạn chế phản ứng phụ này bằng cách sử dụng dư lượng halogenua axi( (RCOX) hoặc bằng cách cho theo trình tự nguyên liệu vào trong quá trình thực hiện phản ứng. Còn nếu sử dụng (ác nhân alkyl hóa là hợp chất của kẽm hoặc cađiĩii thl xeton tạo ra không tiếp tục phán ứng được với tác nhân alkyl hóa nên khổng sinh ra phản ứng phụ. Trường hợp các halogenua axit có chứa nhóm thế có cản trở không gian lớn, bên cạnh tác dụng alkyl hóa của lác nhân Grignard, nó còn có thể tham gia vào việc khử halogenua axit thành aldehìt và olefin:
R -C O X
+
™ L XMgCH2- C H I
---------► R - C H O
+
XM gX
+
CH9= C
1
I
10.4. CÁC TÁC NHÂN 10.4.1. Các hợp chất Grỉgnard Công thức tổng quát cùa các hợp chất Grignard là R -M gX . Câu tạo của các hợp chấl loại này gồm hai dạng: vòng và thẳng; cả hai đều có thể sonvat hóa với dung môi:
\) R
SÌS \
'M g X
và
\
/ M g — X— M g— X
/
Thường người ta điều chế và sử dụng hợp chất Grignard trong dung m ôi ete. Với ete tác nhân G ngnard tạo thanh phức, môi nguyên tử magie có kha nãng liên kết với hai phân tử ete và tao ra cấu trúc phức sau:
92
C fts /a H s 0
1
R — M g— X p
I
Ồ Q A f x c 2H, Hơp chất Grignard được điều ch ế bằng cách cho phôi magie phản ứng với alkyl halogenua trong dung mòi ete khan nước và khan cồn: R -X
+
Mg
-------- ►
R -M gX
Phản ứng tỏa nhiệt nhưng với các alkyl halogenua có mạch cacbon dài thì phản ứng khơi m ào khó hcm. Khả năng phản ứng của RX phụ chuộc vào thành phần halogen, thứ tự tăng dần như sau: I > Br > C1 (ngược với hoạt lực khi sù dụng của hợp chất Grignard). Với các aryl halogenua, đẫn xuất clo không thể điều chế được hợp chất Grignard tương ứng của nó (không có hợp chất ArMgCl mà chỉ có ArMgBr, ArMgl). Với những hợp chất không thể điểu chế các Grignard m ột cách trực tiếp (pyrol, axetylen), phải điều chế bàng cách gián tiếp trên cơ sở sử dụng các hợp chất Grignard hoạt hóa hơn. V í đụ như trường hợp điểu ch ế etinyl magie halogenua: HOCH
+
C H j M g X ----------► H C = C M gX
+ CH4
Etinyl magie halogenua là một tác nhân etinyl hóa được sử dụng rất phổ biến trong công nghiệp sản xuất hóa dược.
10.4.2. Các hợp chất alkyl kẽm Hai dạng hợp chất loại này thường được sử dụng là dialkyl kẽm và alkyl kẽm halogenua: R2Zn và RZnCl. Có thể điều chế các hợp chất này tìr bột kẽm và alkyl halogenua tương ứng, nhưng do phàn ứng xảy ra yếu nên tốt hơn cả là sử dụng phương pháp gián tiếp thông qua các hợp chất Grignard, dặc biệt là những hợp chất có mạch cacbon của alkyl dài:
2RM gX
+
ZnCỈ2
►
-
+
RZnCl
ZnCl2 ► R2Zn -
RM gX
+
+
MgXCl
2MgXCl
Tùy thuộc tỷ lệ mol sử dụng sẽ nhận được dẫn xuất dialkyl kẽm hoặc alkyl kẽm clorua. Cả hai loại hợp chất trên đều sử dụng như nhau. Phản ứng trẻn có thể thực hiện trong thể đồng nhấl vì ZnCỈ2 khan có thể tan trong ete.
10.4.3. Các hợp chất alkyl cađmi Cũng tương tự như kẽm, cađmi cũng có hai dạng hợp chất thường hay được sủ dụng làm tác nhân aikyl hóa, đó là: R2Cd và R CdX Việc điều chế các hợp chất này cũng giống như trường hợp của hợp chất kẽm, duy chi có điều phải chứ ý là CdCỈ2 hòa tan trong ete kém hem ZnCl; rất nhiều, như vậy phản ứng điều ch ế không thể tiến hành trong thể đồng nhất (đồng pha) m à ở thể dị thể, vì thế đòi hòi thời gian lâu hơn, khuấy trộn phải tốt hơn.
93
Thỡno thường vừa khuấy vừa cho c d c ụ vào dung dịch ete đang sôi cua tác nhan Grìgnarđ, sau đó tiếp tục khuấy ở nhiệt độ này đến khi phản ứng kêt thúc (khoảng 30 đên 60 phút). Trong tông hợp xeton sử dung các hợp chất của kẽm và cađmi làm tác nhân cho kêt qua tôt hơn dung cac tac nhân Gngnard, VI do ái lực hoạt đông của chúng kém hơn Grignard nên không phản ứng tiếp được với xeton tạo thành (hoăc nếu có thì rất chậm).
10.5. XÚC TÁC Xúc lác có vai trò giúp cho viẹc lạo ra hợp chát phức trung gian, nên nếu có xúc lác thì đó phải Là các axil Lewis, tuy íihiẽn trong thực tế ít khi sử dung tới xúc tác. M ột vài công bố có dùng tới CuCl làm xúc tác và được giải thích rằng, CưCl xúc tác cho quá trình phản líng trên cơ sở tạo ra gốc tự do (cơ chế gốc) theo các phản ứng sau: RCOC1
+
CuCl
RCO’
+
R 'M gC l
'M gC l
+
RCOC1
------ ►
+
CuCl2
- -------- ►
R ’OCR +
‘MgCl
- -------- ►
RCO*
R CO
+
MgCl 2
10.6. DUNG MÔI Các phản ứng dùng tác nhân là hợp chất Grignard thì dung môi sử đụng thường là ete. nhưng vì etyl ete là chất dễ cháy nổ nên trong công nghiệp người ta thay bằng dibutyl ete hoặc tetiahydrofuran, các dung môi khác ít khi được sừ dụng. Ở những phản ứng dùng hợp chất cadmi làm tác nhân, người ta thường sử dụng dung môi benzen. Benzen bên cạnh độ cháy nổ thấp hơn ete còn có ưu diểm khác là chất tủa tạo thành khuấy được dẻ hơn và tốc độ hình thành sản phẩm phụ chậm hơn, không sinh ra sản phẩm phụ Là este như trong trường hợp dùng dung môi ete (do ete bị phá huỷ và liẻn kết với halogenua axit: R -C O X + Et20 -------- ► R -C O O E t + EtX
10.7. CÁCH TIẾN HÀNH PHẢN ỨNG Để hạn chế việc xeton tạo thành liếp tục phản ứng với hợp chất G rígnard, người ta cho từ từ tác nhân Grignard vào dung dịch ciorua axit để đảm bảo trong phản ứng thường xuyẽn có lượng du clorua axit. Tổt nhẩt phản ứng nên thực hiện ở nhiệt độ từ -1 0 đến - 1 5 “C. Trường hợp đùng hợp chất kẽm hoặc cadmi làm tác nhân sẽ đơn giản hơn, chỉ cần cho từ từ clorua axit vào nhũ tương cùa hợp chất alky] kim loại đang được khuấy trộn và nếu cần thì làm lạnh. Sau khi cho xong vừa khuấy vừa làm nóng lên và đun hồi lưu đến khi phản ứng kết thúc (một vài giờ). Dù là tác nhân của bất kỳ kim loại nào, trước hết cũng phải thuỷ phân alcolat, do đó cần phải làm lạnh hỗn hợp phản ứng xuống và dùng dung dịch axit clohydric hoặc sunfuric đưa về pH axit. Pha hữu cơ chứa xeton được rửa lại với dung dịch kiềm, sau đó vói nước. Làm khan, cất loại dung môi cặn còn lại nếu là chất rắn thì kết tinh trong dung môi nhất định, còn nếu là chất long thì cất phân đoạn dưới áp suất giảm ờ nhiệt độ thích hợp.
10.8. PHẠM VI SỬ DỤNG Phan ứng được sử dụng vào mục đích duy nhất để tổng hợp các xeton. Tùy thuộc vào nguyên liệu khởi đầu sử dụng (rong phản ớng, nguòi ta phân thành các nhóm sau đây.
94
10.8.1. Điều chế xeton đi từ các halogenua axit Trong sô' các halogenua axit của axil cac boxy lie, các dẫn xuất clorua axit thường được sứ dụng nhất, vì dãn xuất clo có giá thành thấp nhai. Trong công nghiệp người ta chỉ dùng tới các dẫn xuất halogenua axit khác nếu với dãn xuất clo phản ứng không thể thực hiên được. Trong số các tác nhân aikyl hóa, tác nhân Grignard cho hiệu suất thấp nhất, còn tác nhân là dãn xuất cađmi cho hiệu suất cao nhít. Tuy vậy cũng có những trường hợp với tác nhân Grignard hiệu suất có thể đạt tới 90%. a. Điều c h ế xe ton mạch thẳng Với tác nhân Grignard cho hiệu suất thấp, chủ yếu do xeion tạo thành tiếp tục phản ứng với Grignarđ để tạo ra alcol. Phản ứng cho hiệu suất cao hơn khi sử dụng tác nhân alkyl hóa là các alkyl cùa kẽm hoặc cađmi, nhưng do giá thành các lác nhân của hợp chất cađmi cao nên các tác nhân này chỉ sử dụng khi Irong phan tử halogenua axit còn có một nhóm chức khác cũng có thể tham gia phản ứng. Ví dụ đối với các este d o ru a axit: R CO
COCl +
{ C H 2)n
R3Cd
c o o c
C O O C 2H 5
+
RCdCl
2h 5
b. Điều c h ế các ttryl, aỉkyl xeion và xeion thơm Trường hợp này phải chú ý tới tác dụng cản trở không gian vì tác nhân phán ứng thường là các aryl kim loại halogenua của nó. Tuy thế, nếu chọn được điều kiện phản ứng và tác nhân phù hợp cũng có thể đạt được hiệu suất khả quan:
+
© r ZnBr
---------*■ c h 3 - c h = c - c m ^ >
CH-ị 10.8.2 Điều chế xeton đi từ các este của axit cacboxylic Với các este, chỉ có hợp chất Grignard mới phàn ứng được dể cho xeton, đù rằng nó cũng tiếp tục phản ứng với xeton mới tạo thành để sinh ra alcol bậc ba, nhưng trong những trường hợp nhất dịnh khi không thể dùng được các phương phấp khác thì đây cũng là một phương pháp điều chế xeton đáng chú ý. Ví dụ: Trong điều ch ế thuốc giảm đau có tên là K etobem idon, có m ột bước đã dùng tới phản ứng giữa este vk hợp chất Grignard để tạo thành xeton: o
ch3
CH,
95
10.8.3. Điều chếxeton từ các nitryỉ Các nitryl phản ứng với hợp chất Grignard cho các dân xuất xetimin, sau đo hợp chảt nay được thuỷ phân để thành xeton: r
-C ^ N
R,~MgX.»»
R -C -R '
lhuỷphân»
N M gX
0
Phản ứng này được sử dụng khá nhiều trong cồng nghiệp sản xuất hóa dược. Đ ặc biệt để sản xuất một loạt các dược phẩm có tác dụng giảm đau có cấu trúc /-am inoxeton, người ta đă sử dụng một cách hữu hiệu phản ứng này. Trong tổng hợp thuốc giảm đau có biẹt dược Hexalgon, bước cuối cùng người ta cũng sử dụng đến loại phản ứng này: Fh
L„ ... I „ n c h 2- c h 2- c - c n
C
__
I.C,H,MgBr ->•
/
Ph
\ „ 1 „ _ _ n c h 2- c h 2- c - c o c h 2- c h 3
2
Ph
Ph Hexagon
10.8.4. Điều chếxeton từ axit cacboxylic Thời gian gần đây hợp chất liti cũng được sử dụng khá hữu hiệu trong tổng hợp hữu cơ. Trong số các hợp chất có nhiều ứng dụng của liti phải kể đến các alkyl liti, Chúng trờ thành m ột trong số các tác nhân alkyl hóa có giá trị, với ưu điểm là dễ điều chế và tham gia vào nhiều phản ứng của các đẫn xuất của axit cacboxylic tự do, trù nhược điểm dễ bốc lửa. ch
c tỉ2
2
FhO - CH-CH - COOH
CHĩLI >
Pho - á í - C H - COCH3
10.9. MỘT SỐ VÍ DỤ M ethadone được coi là thuốc cai nghiện hóa học tốt nhất hiện nay, do nó vừa có tác dụng giảm đau lại vừa có tác dụng làm giảm khả năng gây nghiên của morphin. Trong quá trình tổng hợp toại thuốc có chứa phần khung ỵ-amìno-xeton này, người ta đã sử dụng phản ứng G rignard để chuyển nhóm nitryl thành dản xuất xeton. Quá trình được tóm tắt trong sơ đồ phản ứng sau: o Phv P fri
CN
1. C ,H jM a
c h 2- c h - c h 3
2. H,0/H+
_ II P h w C - C H 2- C H 3 P IT
N (C H 3) 2
Phs._____1-NaNH,
kcH ỷ2
__ P H C N _______ -___________
Rĩ"
I
c h 2- c h - c h 3
methadone
2.CH(CH 5)CH2N(CH3)2 CI
Ọ Rk ^ C N
1 . C,H,M.Br
p r
2. H,0/H+
I
C H -C H 1 CH 2- N ( C H 3) 2
'
_
I
li C - CH 7 - C H i C H -C H , CH 2- N ( C H 3) 2
isomethadone
96
Xuất phát từ 2,2-diphenyl axetonitryl, với 2-clo-3-dimetylamino propan trong sự có m ặt của natri amidua, sản phẩm tạo ra là hai đồng phân vị trí do kết quả chuyển vị của clo trong dần xuất đ o đưa vào alkyl hóa. Tiếp đó cả hai dẫn xuất nitryl dược tác dụng với Grignard đé cho hai xeton sản phẩm cuối cùng là methadone và isomethadone. Methudone có tác dụng giảm đau và cai nghiên tốt hơn ìsamethadone. Các đồng phân L có hiệu lực cao hơn các đồng phân D cua chúng. Cũng thuộc nhóm dưực phẩm p-aminoxeton, để điều chế thuốc giảm đau có tên là phenadoxonc và dipipanone xuất phát từ diphenyl-axetonitryl ( 1 ), trước hết người ta cho 1 tác dụng với 1 -cLopropanol-2 (2) trong sự có m ặt của natri amidua để được alcol 3. Sau đó nhóm hydroxyl được chuyển thành brom bàng PBr, để được dẫn xuất 4, tiếp đó dẫn xuất brom được amin hóa để cho các dẫn xuâ't 5 hoặc 6 , các chất này đưa vào thực hiện phản ứng với Grignard để cho sản phẩm là Phenadoxone (7) hoặc Dipipartone (8 ):
n^C H C N Ph
N C - Ọ - C H , - C H —CH-ị
T
2 .C I 'C H 2- C H - C H 3
1
2
N C - Ị - C H 2- C H - C H , 2
Ph
ì
3
OH 3
HN
I
2
Ph
Fh — ►
Ph
I. NaNHj/toluen
I
3
X
Ph N C - C - C H 2- C H - N Ph
Br 4
X
— ►
CH 3 5, X = o 6, X = CH2
]. C2H5MgBr 2 . thuỹ phân
ỉ
Ọ Ph II I CH 3 - C H 2- C - C - C H 2 - C H - N ~ \ Ph
CH 3
7 khi X là o (phenadoxone) 8 khi X là CH 2 (dipipanone)
97
Chương 11
DECACBOXYL HÓA 11.1. ĐẠI CƯONG Q uá trìn h loại C 0 2 ra khỏi hợp chất axit cacboxylic được gọi ỉà quá trinh decacboxyl hóa và được biểu d íẻn th eo sơ đổ tổng quát sau: R -C O O H ------- ► R-H + C 0 2 Phản ứng này chỉ có ý nghĩa và được sử dụng khi m ột hợp chất nào đó được điều chế ra thông qua hợp chất trung gian chứa nhóm cacboxyl mà hiệu quà hơn hẳn bất kỳ m ột phương pháp nào khác. Trong thực lế rất nhiều chất được đíéu chế ra một cách có hiệu quả thông qua phản ứng loại này, vì nhóm cacboxyl có trong phân tủ nhiều khi íàm tăng khả năng phản ứng của các nhóm chức khác bên cạnh và bản thân nhóm cacboxyl hoặc nhóm tương đương của nó rất bền vững trong nhiều điều kiện khác nhau của phản ứng, đổng thời tự nó cũng không bị decacboxyl hóa. Quá trình decacboxyl hóa chịu ảnh hưởng rất lớn của nhiệt độ và môi trường. Việc decacboxyl hóa phụ thuộc nhiều vào cấu trúc của phân tử, vào các nhóm chức khác nầm bên cạnh nhóm cacboxyl trong phản tử.
11.2. Cơ CHẾ PHÀN ỨNG Thông thường anion cacboxylat có khả năng íàm mất C 0 2, do dó m uối của các axit cacboxylic có thể tự decacboxyl hóa hoặc trong mỏi trường nhất định việc làm nóng cũng có thể giúp cho sự phân ly cùa axit, như vậy C 0 2 cũng bị loại ra:
RCOOH ------
,
(-7 w ----- R -C O O R C O O M e -----
*■
Rw + C0 2
R' > + H(+í ------- ► R -H Trong đó M e là kim loại.
11.3. PHẠM VI ỨNG DỤNG CỦA PHẢN ỨNG Khi làm nóng muối kim loại kiềm của axit cacboxylic với dư lượng kiềm thi C 0 2 bị loại ra theo phương trình sau:
*■ R - H
+ CO 3
Khi nung nóng m uối kim loại kiềm thổ của axit cacboxylic, lúc đó từ hai phân tử axit sẽ làm mất đi một phân tử C 0 2 và kết quả xeton được tạo ra; đây chính là phương pháp để điều ch ế xeton từ các axit cacboxylic:
„ ( ■ “) „
2 (+)
{R-CH2-C O O )2Ca
R -----► R —CH2“ CO - C H - co o. CaOH ----- ► _
___ ______ ______________ _
+
R - C H 2L- CII - a i , I- R o
*■
C aC 0 3
Từ cấc axit dicacboxylic hoặc dẫn xuất của nó, khi nung nóng có thồ loại ra một phân tử axit cacbontc và thu được xeton vòng, đặc biệt dễ thực hiên khi vòng có 5, 6 hoặc 7 cạnh. Ví dụ như trường hợp axit adipic hoặc axit pimelic:
Trường hợp axít dicacboxylic khỡng thể đóng vòng dược thì axit m ono cacboxylìc được tạo thành. Ví dụ, khi nung nóng axit oxalic thu được axit formic: COOH
COOH
*-
HCOOH
+
C 02
Trường hợp axit maloníc hoặc dẫn xuất của nó thì khi đecacboxỵl hóa sẽ tạo ra axit mono cacboxylic: R v /C O O H R
COOH
R-CH-COOH I R’
+ co,
L
Cấu trúc phân tử có ảnh hưởng rất lớn tới khả năng decacboxyí hóa của hợp chất. Ở trường hợp các axit cacboxylic mạch thẳng, các nhóm thế ở vị trí a làm tăng khả năng decacboxyl hóa nếu như nhóm thế đó làm tăng khả năng phân ly của axit (nhóm hiít điêu tứ). Nhóm Ihế nitro ở vị trí a của axit béo khi được làm nóng sẽ loại C 0 2 và mtro m ạch thẳng tương ứng được hình ihành: R - C H -C O O H
làm nóng
V
r - ch 2- no 2
+
co2
no2
Các a-halogenua cacboxylic axit cũng có xu hướng decacboxyl hóa, phân tử lượng cũng như số nguyên tủ của halogen càng tăng thì khả năng decacboxyl hóa cũng tăng, íricloaxetic mất C 0 2 ờ trên 20Ơ’C, trong khi đó triiot axetic chỉ cần làm nóng nhẹ đã cho iodoform và C 0 2: c 13c - c o o h
— “c * • làm nóng nhẹ
I 3C -C O O H
CHCI3
CHĨ-ị
+
+
co2
C 02
Quá trình decacboxyl càng được tăng cường khi có mảt các bazơ. Axit tricloaxetic ở nhiệt độ sôi của benzen dưới tác dụng của anilin, COi bị loại ra một cách dễ dàng và thu được cloroform. Cũng tương tự như các axit ứT-halogenua cacboxylic, các hựp chất axit ơ-nitry] cacboxylic cũng dễ dàng dẽcacboxyl hóa để tạo nitryl tương ứng. Ví dụ, xyanaxetic ồ 165°c giải phóng c o , và axetonitryl: 99
c n - c h 2- c o o h
CH 3- C N
—
+
co2
Các a-am inoaxit phần nào bển vững hơn các axit a-halogenua nên c o 2 được loại ra ở nhiệt độ cao hơn, quá trình này cũng được bazơ (ví dụ Ba(OH)2) thúc đẩy:
R -C H -C O O H
R - C H 2- N H 2
250°c *
+
C 02
nh2 Các axit cacboxylic m ạch thăng chứa liên kết đôi ở vị ư í a, p khi decacboxyl hóa cho sản phẩm olefin: R - CH2- C H = CH - COOH
----------- ►
R - C H 2- C H = C H 2 +
C02
Các axit cacboxylic mạch thẳng chứa liên kết ba, khi đun nóng với kiềm cũng giải phóng CO 2 và dẫn xuất axetylen được tạo thành:
R -O C -C O O H
------- ►
R -O C H
+ C0 2
Các axít m ono hoặc poly «-phenyỉ cacboxylic cũng tạo điều kiện dễ đàng cho việc giải phóng C 0 2 khỏi phân tử. Ví dụ, triphenylaxetic đễ đàng decacboxyl hóa để cho triphenylmetan: H 13C -C O O H
---------►
R 13CH
+
co2
Các ax it /?-cacbonyl cacb o x y lic dễ dàng loại C 0 2 nhờ vào cấu trúc củ a chelat để tạo ra xeton, phản ứng này m ở ra khả nâng điều chế các metylxeton: R -C ^ C =0
& i '"H"'
„
------- *
__
_
R_C=CH 2 + C0 2 --------► OH
R -C -C H 3 O
Các axit cacb oxỵlic thơm cũng dẻ dàng decacboxyl hóa. K hi nung benzoat với nước vôi thu được benzen và muối canxi cacbonat:
nóng muôi canxi
(C 6H 5COO)2Ca + Ca(OH )2 --------- ► 2 Q H fi + 2CaCO, Các axit dicacboxylic thơm trong môi trường như trên cũag đễ dàng loại đi m ột C 0 2.Khi cho m uối canxi phtalat nung nóng với Ca(OH )2 ố 350°c cho axit benzoic:
_ ỠC".
^
er” 1.
Cũng tương tự, axit a-naphtalinic bị nung nóng trong Ca(OH )2 cũng loại đi C 0 2 để được naphtalen:
+
100
CaC03
VỊ trí octo- hoặc parứ-hydroxy trong phân tử axit benzoic giúp cho sự tách loại C 0 2, nhưng khi hydroxy ở vị trí m eta không xảy ra điều đó, do không tạo dược cáu trúc chelat hoặc cấu trúc /?,7-cacboxylic không no:
COOH
/V-OH
° 0 < COOH cH c
COOH H C ^C O O H
H
C
^
Cũng giài thích tương tự như các axit p- và o-hydroxy benzoic, axit p- và ứ-amino benzoic cũng dề dàng loại C'0 2 khỏi phân tử. Axit antranilic nung nóng ỏ 21Ơ‘C hoặc đun nóng lâu trong nước cho anilin và giải phóng C 0 2: h 2n -
( ^ - cooh
— ►
h 2n ^
>
+
co2
Nếu trong phân tử axit benzoic có chứa nhiều nhóm thế hút điẻn tủ thì quá trình decacboxyl hóa xảy ra càng dể dàng. Ví dụ, axit trinitrobenzoic đun sôi trong nước cũng loại C 0 2 dổ tạo ra trinitrobenzen: COOH đun nóng
- =
r -
i ụ r
+
002
no2 Cũng tương tự với các trường hợp đã nêu, các axit cacboxylic thơm dị vòng cũng có thể decacboxyl hóa. Các axit pyridm-ff'cacboxylic hoặc furan-a-cacboxylic khi (lược làm nóng cũng loại C 0 2:
O^COOH
ộ
Ĩ^ C O O H
Ụ
+ CO> *
°*
Khi trong một hợp chất thơm dị vòng chứa nhiểu nhóm cacboxylíc, nhóm cacboxyl ở gần nguyên tố dị tô' nhất sẽ bị loại ra. Trưòng hợp axit a, 0, ^ p y n d in tricacboxylic khi đun nóng trong anhydrit axetic sẽ loại C 0 2 và cho hợp chất tương ứng là axit pyridin-/?, ^-dicacboxylic: COOH A .C O O H N
xuun
COOH COOH
ử
+
co2
IN
101
Các axít đa dị vòng nhân thơm cung decacboxyl hóa như trường hợp axit cac boxy lie dị vòng nhãn thơm nêu trên. Từ axil qiunolin-a-cac boxy lie dưới tác dụng của nhiệt thu đuợc qiúnoliiv.
00
COOH
+
co2
Trong một hợp chất vòng thơm càng có nhiéu dị tố thì khả năng decacboxyl hóa càng tăng. Ví dụ, axil thiazol- 2 -cacboxylic khí có m ặt của một bazd (quinoiin) thì ngay ở nhiệt độ phòng cũng đã loại C 0 2 ra khỏi phân tủ:
Trong hợp chất dị vòng nhân thơm có nhiều nhóm cacboxylic thì bên cạnh tác dụng gán nguyên tử dị tố ra, tác dụng của nhóm hydroxy cũng có vai trò quyết định trong víộc decacboxyỉ hóa. Ví dụ, 2-hydroxy-3,4-dicacboxyl-6-m etyl-pyridin do ở vị trí thứ 2 của nhân piridin có nhóm hydroxy mà dê dàng loại được nhóm cacboxyl ờ vị trí thứ 3:
ỒH
ÒH
11A. MỘT SỐ ỨNG DỤNG cụ THỂ CỦA PHẢN ỨNG TRONG TổNG HỢP HÓA DƯỢC Các phản ứng decacboxyl hóa liệt kê à trên đã được ứng dụng khá phổ biến trong các quá trình tổng hợp hữu cơ và sản xuất dược phẩm. Để tổng hợp thuốc sốt rét có tên là chloroquìne, người ta đã ngưng tụ 3-cloanilin với 2 -oxosuccinat eiyi để được dẫn xuất 2-hydroxy-7-clo-2-etoxy cacbonyl-quĩnolin, sau đó este này được thuỷ phân để thành axit, kế đó là decacboxyl hóa nhóm cacboxyl để cho hợp chất trung gian quan trọng 4 -hydroxy- 7 -cloquinolin, chất này sau đó được chuyển đổi nhóm OH thành clo để tạo ra 4,7-dicloquinolin trước khi ngưng tụ với m ạch nhánh amin đổ được chìoroquine:
N ^C O O C ^H j
OH OH
n si
C1
N
ỌH
25QV COOH
ạ POCl
( C° 2)
N H ^ C H -íC H ^ N íq n ^ CH,
chloroquine
M ột ví dụ khác, trong quá trình tổng hựp hoạt chất thuốc giảm đau fenianyl người ta cũng điểu chế ra một hợp chất trung gian là este, sau đó thuỷ phân và gia nhiệt trong dung dịch HC1 dể thu được sản phàm decacboxyl hóa, cho xeton này ngưng tụ với anilin và khử hóa, sau đó ià axyl hóa để được ịentunyỉ. Quá trình tổng hợp fentanyl có thể thấy qua sơ đổ sau: FhCH?CH?NH 2 + 2
2
2
____ /C H 2CH7COOEt 2ClCH?CH,COOEt ----- ► PhCHXHoN ( ' ■ _ ----- ► 2 2 2 2 CH 2CH2COOEt COOC 2H 5
NaOC,H,
—
v
/— (
H,0/HCI
c 6h 5c h 2c h 2n ^ J ) = o
w
-" v
0
_
/— \
C6H?CH2CH2N ^ J ^ O
c 6h 5c h 2c h 2 n ] ] ) = n - c 6h 5
— ►
- c h 2- c h 2- / > n h - ^ >
(CH,CH2C 0)20 ^
ệo
I CH? I
ỉentanyl
CH3
103
Chương 12
PHẢN ỨNG CHUYỂN VỊ
12.1. BẠI CƯƠNG Phản ứng chuyển vị là phản ứng trong đó một nhóm thế nào đó của m ột phân tử được chuyên từ vị trí này sang vị ư í khác trong phân tử. Phản ứng chuyển vị phổ biến nhất là chuyển từ vị trí nào đó đến vị trí bên cạnh, trong chuyên môn gọi là "chuyển vị-1,2” . Quá ưình chuyển vị này được biểu diễn bằng sơ đồ tổng quát sau: Ạ -B I Ỷ Y
A -B I
Ỳ
là nhóm di cư từ nguyên tử A đến nguyên tử B; Y phần lớn là hydro hay cacbon; A và B có thể
là cacbon, nitơ hoặc oxy. Chuyển vị không những có thể xảy ra từ vị trí nào đó đến vị trí bên cạnh mà còn có thể chuyển đi xa hơn đến vị trí cách đó 2, 3, 4, 5, 6 , thậm chí đến vị trí nguyên tử thứ 7, trong trường hợp đó người ta gọi là chuyển vị -1,3; -1,4; -1,5; - 1,6 hay -1,7. Nhóm di cư Y có thể mang theo cả đôi điện tử, không mang theo đỏi điện từ nào hoặc chỉ mang mộl điện tủ. Trường hợp mang theo một đôi điện tử sẽ có tên gọi là chuyển vị anion, khống mang điện tử nào là chuyển vị cation, còn mang theo một điện tử thì gọt là chuyển vị gốc. Khi chuyển vị xảy ra từ A đến B thì A được gọi là điểm khởi đầu (m igration origin), còn B là điểm đích của sự di cư (migration terminus). Trong phạm vi chương này, chủ yếu chúng ta nghiên cứu loại phản ứng chuyển vị quan trọng và phổ biến nhấi là chuyển vị anìon-1,2. Ngay trong các phản ứng chuyển vị anion-1,2, chúng ta cũng chỉ đặc biệt chú trọng tới các phản ứng chuyển vị quan trọng được sử dụng nhiều trong công nghiệp tổng hợp dược phẩm. Càng ngày ư èn thế giởì càng có nhiều hợp chất thiên nhiẻn được điều chế bằng phương pháp của phản ứng chuyển vị, trong số đó đáng chú ý là các hợp chất nhóm tecpen, nhóm steroit, nhóm alcaloit cũng như tổng hợp các peptit. Với phuơng pháp này người ta đã đưa ra nhiẻu quy trình sản xuất hiện đại với hiệu suất cao, đạt được nhiều thành tựu bất ngờ, tiết kiêm được nhiều bước phản ứng. Phản ứng chuyển vị được sử dụng rộng rãi và đặc biệt có hiệu quả do tính dặc hiệu lập thể cao của nó. Có thể nói rằng, nếu thiếu những phản ứng chuyển vị này thì việc mở rộng hoặc thu hẹp vòng của các hợp chất dị vòng trong tổng hợp một số dược phẩm phải đi qua những con đường phức tạp hoặc không thể giải quyếl được.
12.2. Cơ CHÊ'PHÀN ỨNG Các phản ứng chuyên vị anion-1,2 căn bản có cơ chế phản ứng gần giống nhau, do đó ở đây sẽ đề cập tỉ mỉ hơn về cơ chế đó. Phản ứng chuyển vị có thể chia thành ba bước, trong đó bước thứ hai là sự di cư của anion.
104
Ở bước thứ nhất, thường đo quá trình tách loại của một nhóm thế nào đó có chứa đôi điện tử tự do hình thành nCn trạng thái điện tử bộ sáu (trạng thái trung gian), cũng chính vì vậy loại chuyển vị anion- 1,2 này còn được gọi là “chuyển vị diên tử bộ sáu” . Điểm cơ băn của trạng thái điên tử bộ sáu [à tạo ra một trạng thái ổn định tạm thời trên cacbon nằm bèn cạnh cacbon có chứa nhóm thế, nhóm này đưực bứt ra dưới dạng anion và mây điện tử của nó che phủ sang cả cacbon chứa điên tử bộ sáu. Bước thứ hai, tà bước đích thực của sự di chuyển. Tất nhiôn aníon không thể di chuyển đi được xa khỏi hai cacbon làn cận A và B mà nó thường xuyên tồn tại gẩn A và B trong m ột hình thức liên kết hóa học nhả'! định nào đó. (Trong những phản ứng nhất định, người ta thấy rằng nhóm di chuyển Y tạo với A và B m ột vòng ba cạnh với thời gian tổn tại rất ngắn). ở bước thứ ba, trên nguyên tử B do trạng thái điộn lử bộ sáu sinh ra dẫn đến việc làm mất proton dể tạo ra cacbanion. Caebanion này tạo liên kết với đỏi điện tử n của cacbon bẽn cạnh hay như một tác nhân nucleophyl gắn vào nguyên tỉr B. Trong trường hợp thứ nhất dẫn đến “chuyển vị tách loại” , còn trong trường hợp thứ hai đi đến “chuyển vị thay thế” . Quá trình chuyển vị có thể thấy qua sơ đổ minh họa sau: R
\
c=c
/R
Trong chuyển vị kiểu Wagner-Meerwein, cả hai trường hợp nêu trên đều có khả năng xảy ra, do dó cơ chế của !1Ó có thể minh hoạ như sau:
R *4 Nếu trường hợp Rị còn chứa cả H u (ví dụ khi Ro là Rtì- C H - R 7) và tại cacbon chứa nhóm hydroxy] nguyên tử H thay bằng R 5 íhì quá trình chuyển vị sẽ xảy ra nhu sau:
Cả hai trường hợp nêu trên đểu chuộc loại “chuyển vị tách ]oại • Trường hợp khác, nếu trong môi trường phản ứng có chứa tác nhân nucíeophỵl (ví dụ VỚ! sự có mặt cúa OHr ) ), quá trình chuyển vị sẽ là loại “chuyển vị thay thế” :
_R ' \ _
„ /^ 5
H (+)
ẳ 3/
X
(-O H r ) )
R2 / C —C^-OH
—
R V+>
' V ) / 1*4
ị'
/ R>
r 3
^
XR 5
(HO- )
)c -c ^ -r4
►
-R ị
R\ ? H
/ R'
_ /C -c ^ -r4
(HU V
r 5
r 3
r 3
Với chuyển vị kiểu Curtius hoặc Wolff, chỉ có thể xảy ra theo cơ chế "chuyển vị tách loại". - Chuyển vị Curtius °
R -C ^ _
<+>
v n -n = k HU1
A
-n 2
(+ ) /« O -C -N -R
~ R)
C R rC ^ o
~\
nN
------►
0 -C = N ~ R
izo-xianat - Chuyển vị W olff R |S ^ Ọ ,H
,c.
r /
a
(+) c h 2^ n
o - cị - c h 2Í - r 2z.
«K
----- ► ~n2
—
►
í r 2/
, § 'H
c h 2í+)
o = Ic - c h 2 - r 2
R,
R
Thực chất ở đây không cần thiết hình thành trạng thái bộ sáu cho quá trình chuyển vị. Các khảo sát về cơ chế phản ứng chuyển vị cho thấy nó gần giống với cơ chế thế nucleuphyl Sn cùa các hợp chất mạch thẳng, nghĩa là một cơ chế bao gồm cả SNỈ và SN2, trong đó ưu thế hưn cả là cơ chế vừa kéo vừà dẩy nhị phân tủ của SN2. Cũng tương tự như thế nucleophyl, trong các hợp chất m ạch thẳng, cơ chế phản ứng chuyển vị 1,2 đa số giống SN2. DÌI trong cơ chế có phân chia thành ba bước: thứ nhất, thứ hai, thứ ba, nhưng thường thì bưỏc thứ nhất và bước thứ hai, nhiều khi bước thứ hai và bước thứ ba cùng đồng thời xáy ra, ít khi cả ba bước cùng xảy ra. Ví dụ: Trong chuyển vị axit benzilic có ion OH{~' là ion khơi mào: ,'Ạr7 r ) ị - Cc -— A r -1 H OD—- C — ìr ÌT o o ~
hh
(,9
n
~Ar,
—
H
/* [
c - c ;A it I Ar2 o ÓH
106
Thực tế trong phản ứng chuyển vị này, bước thứ ba trong cơ ch ế phản ứng lại là bước thứ nhất (tấn công của tác nhãn nucleophyl) và chuyển vị đổng thời với sự hình thành trạng thái bộ sáu cùng xảy ra, do d ó thực tế bước tạo thành hệ bộ sáu (bước thứ nhất) hầu như khòng có. V ề m ặt hóa học lập thể, chuyển vị xảy ra theo cơ chê SNỈ hoậc 6'N2 có m ột ý nghĩa r ít lớn. Trước
hết, xét trường hợp nhóm di cư luỏn giữ cấu hình như cấu hình ban đáu, vây nhóm di cư khống chuyển vị mà chi thay nhóm. Ví dụ trường hợp thoái biến Hofmann của axit cam phan-1-cac boxy lamit:
camphan-1-cacboxylamít
1-amino-camphan
Trường hợp cả trên vị trí A lẫn B đểu tao thành thế nghịch đảo, ví dụ: Ph I / - / R i - C — C H -C H 3 i
I
Ph HNO, chuyển vị Tiffeneau
/+ / P h— c — C H — CH -1 II
J
O
ohnh2
Trường hợp chuyển vị dặc hiệu lập thể, ví dụ trong phản ứng chuyển vị Beckman của các oxim, chỉ oxim dạng trcms mới chuyển vị được, còn dạng cis thì không: OH R' ^ 'C = N / o r fe y
Ọ
R'-C NHR
Trong hợp chất chứa các trung tâm bất đối, vói cơ chế SNỈ sẽ tạo ra sản phẩm raxemic ở nguỵèn lử B: /
R
r
O <+)
Ấ -B
A -B -X
(+)
------►
R I
A - B ------► bước thứ 3
Các phản ứng xảy ra theo cơ chế SN2 thường tạo ra sản phám có cấu trúc nghịch đảo trên nguyên tử B:
R I
A
R
/ ( +)\ ------► A - —R
A -B v X
(+) I ------► A - B ------► b ư ó c th ứ 3 'X
Vấn đề đặt ra là khi nào thì cơ ch ế SNỈ và khi nào thì SN2 xảy ra và điểu gì chi phối tới các cơ chế này? Trong trường hợp này thuyết ổn định cacbeni ion vẫn bảo tồn nguyên giá trị. Nếu B là bậc ba hay bậc hai hoảc tối thiểu bậc nhất có chứa một nhóm thế aryl, do sự thuận lợi tạo thành trạng thái bô sáu mà xác suất xay ra theo cơ chế Sfịi lớn hơn. Các trường hợp khác sẽ xảy ra theo cơ chế SN2. Tại nguyên tử A, ít khi người ta đề cập tới vấn đề cấu hình của nó, bời vì tuyệt đại đa sô' cấu trúc của A không phải là cấu hình tứ diện (nhiều trường hợp có nhóm cacbonyl gắn vào), nhưng nếu vì lý do nào đó mà tạo ra sự nghịch đảo của nó thì điều đó cho thấy quá trình chuyển vị thuộc cơ chế SN2 hoặc bước thú ba của cơ chế đã trở thành bước thứ nhất. Tất nhiên dù như thế quá trình chuyển vị vẫn có thể mang đặc trưng của cả SN1 lẫn 5N2.
107
9 \
R i Y
+
Y
Y
A -B
+
í
«
A -B
A— B
R ì A -B
nghịch đảo cả
lr
trẽn A vả B
:' 4r- 'Q r+) Y
A -B
■»* A - B - R ỳ
nghịch đảo ở A, raxemichóa ở B
M ột câu hỏi đặt ra: Nếu trong phân tử có chứa nhiéu nhóm có khả năng đi cư thì nhóm nào sẽ được di cư? Có nhiều tranh luân nói vê chiều hướng di cư của các nhóm thế dã được biết, trong đó một số chú trọng đặc biệt tới tính nucleophyl của nhóm di cư, m ột số khác lại đề cập tới nguyên nhản cản trờ không gian của nó. Thực tế các lý lẽ đưa ra chưa có được khả năng thuyết phục, bời lẽ trong nhiểu trường hợp không hẳn đã xảy ra hoàn toàn như thế này hoặc như thế kia và cũng chưa bao giờ chỉ có thể nhận được một loại sản phẩm. Như vậy, cả tính nucleophyl và cán trò không gian đều cùng được xem là các yếu tố chi phối. Chất lượng và khả năng di cư của các nhóm thế cũng có thể sáp xếp ra theo thứ tự trong trường hợp nếu chỉ có một nhóm thế duy nhất có khả năng di cư hoặc vì chỉ có m ột nhóm gắn vào A hay vì lý do cấu trúc không gian (ví dụ trong trường hợp chuyển vị Beckman, chỉ đồng phân trans mới có thể thực hiện được); trẽn cơ sở đo vận tốc phản ứng chuyển vị của sản phẩm tạo thành để từ đó suy luận ngược trở lại khả năng di cư của nhóm đó. Trong trường hợp có nhiêu nhóm có thể tham gia vào việc đi cư (ví dụ ưong chuyển vị pinacolon, chuyển vị W agner-Meerwein), dựa trên cơ sở tỷ [ệ tạo thành cùa các sản phẩm Ưong hỗn hợp để suy luận khả năng di cư của các nhóm thế khác nhau. Thông thường khả năng di cư của các nhóm thế được xếp theo trình tự sau: H < CHS < C2H 5 < (CH-OjCH < (C H ^ C < Ph Còn các nhóm ihế trên nhân thơm được xếp theo trình tự sau: p -N 0 2 < p-Cl < H < p-Ph < p-CH, < p-CHìO T rong khi nghiên cứu các phản ứng chuyển vị nucleophyl 1 ,2 n hất th iết phải chú ý tới các điều kiện về môi trường phản ứng như trong môi trường đó có tổn tại các nhóm tác nhân nuđeophyl khác không? Vì các tác nhân này sẽ cạnh tranh với nhau và sinh ra các sản phẩm phu, đổng thời phải đảc biệt chú ý tới các phản ứng chuyển vị phụ, thậm chí cả khả năng của các phản ứng tách loại. Vấn đề này đặc biệt liên quan tới các phản ứng chuyển vị - 1,2 xảy ra trên các nguyên tử cacbon, nghĩa là nhóm di cư chuyển từ cacbon này đến cacbon khác m à việc di cư xảy ra tương đ ố i chậm . V iệc đẩy lùi các phản ứng phụ ch ỉ có th ể hy vọng thực hiện được nếu như cấu tạo của nhóm di cư cũng có khả năng kích th ích n h ao h ch o q u á trìn h chuyển vị sang cacbon bên cạ n h củ a nó, để có thể vượt trước dược sự tấn công cùa tác nhãn (hoặc các tác nhân) nucleophyl k h ác có tro n g m ôi trường phản ứng đó. T ất nhiên, q u á trìn h này phụ thuộc vào độ ổn định củ a bộ k h u n g cacb o n và nhu vậy mức năng lượng của chất tru n g giati và c h ấ t tạo thành sau ch u y ển vị phải nhỏ hơn năng lượng của ch ất đ ua vào để chuyển vị. V í dụ, khi chuyển vị x y clo b u ty l m ety lam in theo k iểu D em janov, người ta n h ận th ấy có 5 loại sản phẩm được tạo ra:
108
V C H 2- N H 2 H
o OH V
c h 2- o h
'o h (-); S n i
H Trong phản ứng này, xyclopenten và xyclopentanol đạt tới hiêu suất 55 đến 60%.
12.3. CÁC LOẠI PHÀN ỨNG CHUYỂN vị Có nhiéu cách để phân loại các phản ứng chuyển vị. Trong đó có cách phân loại theo nhóm các hợp chất theo cấu tạo của bộ khung cacbon. Theo cách này, ngươi ta chia các phản ứng chuyển vị thành ba nhóm: - Chuyển vị trong các hợp chất bão hòa; - Chuyển vị trong cắc hợp chất chưa no; - Chuyển vị trong các hợp chấi thơm. Trong mỏi nhóm 1ỚI1 này lại có thể chia ra rất nhiều nhóm nhỏ tùy thuộc vào vị trí của nó, tùy thuộc vào tính chất của nhóm dí cư sẽ có các loại chuyển vị -1,2; -1,3; -1,4; ... và tùy thuỌc nhóm di cư mang theo cả hai điện tử, không mang điện tủ nào hoặc mang theo một điện (ử mà có tên gọi "chuyển vị anion”, “chuyển vị cation” hay “chuyển vị gốc”. Còn có cách phân loại khác đựa trên thực chất của việc di cư, dựa trên điểm khởi đầu (A) và điểm cuối
từ c đến N,
- Chuyển vị
từ c đến o ,
- Chuyển vị từ N đến c , - Chuyển vị
tù o đến c .
Đây là cách phân loại dễ nhận biết nhất so với kiểu phân loại trước nên trong chương này ta sử dụng cách phân loại này. Trong sô' các chuyển vị kể trên thì “chuyển vị anion- 1 ,2 ” là phản ứng chuyển vị phổ biến hơn cả. Chính vì vảy dưới đây chúng ta sẽ đí sâu vể loại chuyển vị này.
12.3.1. Chuyển vị từ nguyên tửcacbon tói nguyên tửcacbon bên cạnh Có rất nhiều phản ứng chuyển vị thuộc loại này, sau đây là một sô' phản ứng chuyển vị chủ yếu.
12.3.1.1. Chuyến vị Wagner “ Meerwein (G. Wagner - 1899, Meerwein -1910) Phản ứng chuyển vị này đầu tiên tìm ra đối vói các tecpen nhưng về sau được sử đụng khá phổ biến trong nhiéu hợp chất hữu cơ khác và cuối cùng người ta thấy rắt gần với chuyển vị pinacolic. Cũng chính vì thế chuyển vị này còn có tên gọi là “chuyển vịngược pinacolic” (retropinacolic transposition), dù rằng đây chỉ là tên gọi theo thói quen chứ không hoàn toàn chuẩn xác, bởi lẽ trong phản ứng này,
109
chuyển vị theo hướng phân đều các nhóm thế cho hai cacbon cạnh nhau (tối thiển trong trường hựp alcol còn chứa H bồn cạnh nhóm OH), còn trong chuyển vị pinacolic thì làm tăng bậc cacbon của một bên:
R z, - CI — CI ,+)
I
I
R3
r 5
r 3
r 4
R3
r 3
R.i
r 4
Để khởi phất cho quá trình chuyẻn vị thường cần tới tác đụng của axit (axit proton hoặc axit Lewis). Cà'u tạo của phân tử đưa vào chuyển vị quyết định sản phẩm tạo thành là alcol hay olefin. Tất nhiên trong phản ứng nếu thay OHr ) bằng các tác nhân nucleophyl khác (NH,(n, ROr ) , Cl(“\ Brr ) ) cũng sẽ tạo ra các dẫn xuất tương ứng. Tương tự như trên, nếu trong phản ứng thay alcol bằng dản xuất haỉogenua, thậm chí là cả amin thì cũng đều thực hiện được sự chuyển vị đó. Trong trường hợp tà dẫn xuất baíogenua thì chất khơi mào là Ag 20 , còn nếu là amin thì sử dụng axit nitrơ:
I
i
r 3
r 4
Chuyển vị trên đây còn được gọi là chuyển vị Demjanov. Tất ca các kiêu của phản ứng chuyên vị Wagner-Meerwein đéu có thể sử dung để nới rộng hoặc thu nhỏ vòng các hợp chất vòng. Sau đây là một số ví dụ:
tetrahydro fufuryl alcol
CH-
HÓ
borneol 110
H
camphen
Các điều kiện của phản ứng Phản ứng chuyển vị Wagner-Meerwein cúa các dãn xuất halogenua được tiến hành trong các dung mồi không proton (ví dụ: nitrometan hoậc S 0 2 lỏng), dung môi có hàng số điện môi càng lún thì hiệu suất đạt đưực càng cao. Trong trường hợp như thế axit Lewis sử dụng làm chất xúc tác cho quá trình (lchydrogen hóa ià SnCl4, HgCl2. Với trường hợp các alcol phải cán tới các tác nhân dehydrat hóa hoặc các axit mạnh như H 2SO,|, nhiều khi dùng đến A12Oi ở nhiệt độ cao như khi điều chế dihydro pyran. Trường hựp sử dụng phản ứng chuyển vị Demjanov ở các amin tối ưu nhất là tiến hành trong dung dịch nước có pH giữa 3 và 7. Thường người ta hòa tan amin hoặc muổi axetat hay clorat của nó trong đung dịch axit axetic loãng (hoặc hòa tan trong nước và dùng vài giọt axit vô cơ để chỉnh pH tới trị sô' cẩn thiết), trong khi vìra làm lạnh (ở 0 đến 25°C) vừa cho vào hôn hợp nêu trên dung dịch nưức cúa NaNOj với tốc đỗ sao cho khí N 2 không giải phóng quá mãnh liệt. Gần đến khi kết Ihúc phán ứng làm nóng hỗn hợp lên. Thường sử dụng dư lượng N aN 0 2 khoảng 50%. Sản phẩm dôi khi kết tinh từ dung dịch nước nhưng đa số trường hợp phải chiếí ra bằng ete hoặc bằng cất kéo hơi nước. Dịch chiết sau khí được làm khan, bốc hơi dung môi cho sán phẩm thô là hỗn hợp giữa alcol và olefin. Cất phân đoạn trong chân không lách lấy các sản phẩm tương ứng.
12.3.1.2. Chuyển vị pinacolic (R. Fittig -1860 và M. Tiffeneau-1937) Các vic-diol (vicinal glycol) chịu tác dụng xúc tác của axit sẽ loại đi m ột phân tử nước (dehydrat hóa), đồng thời mộc nhóm aíkyl di cư sang cacbon bẻn cạnh tạo thành xeton được gọi là chuyển vị pinacolic: „ /^ 3
‘) c — c (
I I p 2 OH O H 1* 4
—
Hl+*
^
/^ 3
~ Ri
' ^ C — c<(+)
^ 2^
R
I 2 OH
-
*•
p R4
"pinacol" Ri (+) )' R 2 --C — C -R -) 1*1 _ I ''0
m
;
r
rj(+) H
R
r
_
R 2- C — C - R , Ẩ ỹii I I
4
o
ị
r
4
pinacolon
Phản ứng chuyển vị trên được gọi là chuyển vị pinacolic vì phản ứng này đáu tiên dược R. Fittig (1860) thực hiện trên pìnacol (R| = R2= R ,= R4= CH,) với axit sunfuric để cho pinacoLon. Cũng tương tự như trên, các hợp chất «,/?• iod-alcol (iodhydrín) với xúc tác thủy ngân
(lĩ) oxyt,
hoặc a,/?-aminoalcol với axit niươ cũng cho phản ứng tương tự (còn có tèn gọi chuyển vị bán pinacolic). Phản ứng chuyển vị của hợp chất a, /ĩ-aminoalcol với axit nitrơ được M. Tiffeneau (1937) mở rộng trên các hợp chất vòng (gọi là chuyển vị Tiffeneau) còn dược dùng để m ở rộng vòng trong nhiếu trường hợp: ,— __
c
^
IH ™
Í T '
(+) /C H 2NH2
J
hno2
h2
------ ^
T rong tm òng hợp các vic-diol (vicinal glycol), một câu hỏi đặt ra là nhóm OH nào bị tách loại ra? Để ư ả lời câu hỏi này người ta đã tiến hành khảo sát khả năng bén vững của các cacbeni cation và
111 Á
thấy rằng cation tạo thành ở nơi (ở cacbon) nào có nhiều nhóm thê có tác dụng ổn định găn vào nhất. Khả năng tác dụng ổn định của các nhóm thê theo trình tự tăng dần như sau: H < alkyl < aryl Kinh nghiệm thực tế cho thấy, (ác dụng ổn định cation cua hai nhóm alkyl lớn hơn một aryl và một hydro nhưng lại yếu hơn một nhóm alkyl và một nhóm aryl dễ tách loại nhất trong trường hợp nhóm OH nằm trên cacbon có chứa hai nhóm aryl. Các điều kiện của phản ứng Phản ứng chuyển vị pínacolíc thường được tiến hành trong dung dịch axit sunfuric 10 đến 1 2 %. Glycol được hòa tan vào đung dịch axit và từ từ làm nóng hỗn hợp phản ứng lên, sau dó chưng cất bàng cách cho lôi cuốn theo hơi nước, xeton hoặc aldehit tạo Ihành theo hơi nước bay sang được ngưng tụ lại. Bão hòa dịch cất sang với m uối natri clorua, chiết dịch cất vớí ete. Dịch chiết ete được làm khan, bốc hơi ete và cất phân đoạn lấy sản phẩm dưới áp suất giảm. Đối với các xeton có phân tứ lượng lớn, đôi khi có thể kết tinh ngay trong dung dịch nước axit, lúc đó lọc để lấy sản phẩm. Phản úng chuyển vị kiểu Tiffeneau thường được sử dụng để m ỏ rộng vòng cho các xeton vòng, vì tờ các xeton vòng dễ dàng có thể điều chế ra các amìnoalcol nhờ phản ứng của HCN trồn c = 0 xeton:
c v
(6 y n C = o
+
LÌA1H,
/ o h
HCN
HNO,
/ OH
(C
:= 0
c h 2n h 2 Phương pháp này có thổ sủ dụng tiện lợi trên quy mô công nghiệp để m ở rộng vòng các xeton vòng. Phản ứng Tiffeneau thường được tiến hành trong các điểu kiện giống như phản ứng chuyển vị Demjanov, nhưng hiệu suất thu được cao hơn. Người ta thường gọi phản ứng làm tăng cacbon - ĨT1Ở rộng vòng đi từ nguyẽn liệu aminoalcol là phản ứng “mở rông vòng kiểu Demjanov-Tiffeneau” hoặc phản ứng “chuyển vị bán pinacolic” . Bảng dưới đấy so sánh hiệu quả của hai phương pháp tổng hợp đó. Số cạnh
H iệu s u ấ t đ ạ t được
c ủ a vòng
Chuyển vị Demjanov
Chuyển vị Tiffeneau
4
40 - 45%
-
5
-6 0 %
75%
6
65 - 75%
75 - 85%
7
60 - 70%
75 - 85%
8
25 - 35%
70 - 80%
9 và lớn hơn
-
~ 50%
Các phương pháp trên đây cũng có thể sử đụng để mở rộng vòng của các hợp chất dị vòng:
7
\
.0
,CH2NH2 ;n c h 3
___/
OH
3-aminometyl-tropanol
112
homotropinon
12.3.1.3. Chuyển vị kiểu Favorskij (A. E. Favorskij -1913) Các a-halogenua xeton dưới tác dụng của các bazơ mạnh biến thành các este hoặc các dãn xuất của axit tương ứng: Br o R l \ p __ RO( ) , ~R,
R, M R ,— c — C - O R / R
R- a
Cơ chế phản ứng chuyển vị này được minh họa như sau: Br Ọ R lx I ) c — C -R . R, R i\
■R,
R
. . RO (-)
..
Ọ
R lN (+)
Ró Ọ II
RO
C — c (+ì
<-)
Ọ
R
) c — C-OR
2 R,
Các bazơ sử dụng trong phản ứng chuyển vị này thường là natri alcolat, ngoài ra còa sử dụng cả natri amidua hoặc natri hydroxit, trong các truờng hợp này sản phẩm thu được là amit hoặc axit tương ứng. Với phản ứng chuyển vị kiểu Favorskij, từ các a,j5-epoxy-xeton sẽ tạo ra /?-hydroxy este hoặc dẫn xuất ete của chúng: Rn
/ \
)c —c -c -r í
4
ROr t ;~R ,
R [ ,? R ) c — C -C O O R I> I R2 R,
Từ ữ.a-dihalogenua-xeton sẽ cho axit cacboxyltc khởng no: Ọ ỉ, (-)
CH 3CC12C 0 C H 3 + 2HO
~C H ,
■ -V
„
1
____
_ r- 1
CH 2 = C ~ C O O H + 2CV axit iso-crotonic
Phản ứng chuyển vị Favorskij đặc biệt sử dụng có hiệu quả để thu hẹp vòng các xeton vòng. Phản ứng này được sử đụng hiệu quả trong lĩnh vực các hợp chất tecpen và steroit:
conh NaNH,;
2
co
'B r
113
Các điều kiện của phản ứng Phản ứng chuyển vị Favorskij phần lớn đuợc thực hiện Long dung m òi trơ vi trong diéu kiện này cho hiệu suất cao nhất. Lượng bazơ sủ dụng trong phản ứng thường dùng đương lượng và được hòa tan hoặc tạo nhũ trong ete. Phản ứng được tiến hành bàng cách cho từ từ dung dịch ete của brom xeton vào dung dịch hoặc nhũ dịch cúa bazơ ở nhiẹt độ khoảng từ -2 0 ° c đến 30"C. Phản ứng kết thúc sau 20 đến 30 phút, đổi lúc phải làm nóng vào lúc phản ứng sắp kết thúc. Phản ứng chuyển vị này cho hiệu suất cao khi có chứa nhóm phenyl, vì vậy các hợp chất đưa vào phản ứng chuyển vị loại này thường có chứa ít nhất mội nhóm phenyl. Ví dụ, 1,1 -diphenyl- 1-cLo-axeton sẽ tạo thành este 2,2-diphenyl-propionat ngay ờ nhiệt độ phòng với dung địch etanol của natrì etylat: a 0 F h s jlV P t/
ẹ g
^
„ ^ 3 ? > c -c o o c ft Ph
- EĨL v
Đối với các chất khó chuyển vị có thể tiến hành trong dung dịch ete hoặc tetrahydrofuran hay dimetoxyetanol với sự có m ãt của kali terl-butylal.
12.3.1.4. L. Wolff 1912)
Tổng hợp Amdt-Eistert và chuyển vị Wolff (F. Arndt - B. Eistert - 1935,
Các diazoxeton khi được nung nóng trong xúc tác bạc oxyt sẽ chuyển vị thành xeten có mạch cacbon tàng thêm m ột cacbon tương ứng, chất này phản ứng với tác nhân nucleophyl có trong môi trường phản ứng tạo ra các dân xuất tương ứng của axit cacboxylic. Đây là một trong những phương pháp điều chế axit cacboxylic có mạch cacbon dài hơn từ axit cacboxylic có m ạch cacbon ngắn hem một cacbon:
„
o
x ,0
R -C (
c\
II
+ CH 2N 2
_
Pv
o
-N ,
— ** R - C - Ộ H - N = N (-) {+)
-
— - > • V R tc -C H — ► Ag,0 '- - V ^ "cacben”
H2o R -C H = C = 0
"xeten"
r ~ c h 2c o o h R'OH ----- — ► R - C H 2COOR' NH, (NH,R') --------- - > R - C H 2 -C O N H 2
(R C H 2C O N H R )
Trong phản ứng, với việc loại ra N2, hợp chất cacben - có trạng thái điện tử bộ sáu không mang điện tích - được sinh ra và ngay lập tức được ổn định và tạo thành xeten. Quá trình biến đổi này thực chât là phán ứng chuyên V Ị kiêu Wolff. Chưa có bằng chứng nào chứng m inh được sư tổn tai cứa hợp chăt cacben - hợp chât trung gian nêu trên, nhưng có khả nãng đây là cơ chế xảy ra một cách đồng bộ (synchronism):
/ V '(+) *
R -C -C H = N = N
Cộ,
V
_
.
R.OH
' R V >_
'X'
R .C H C - O ^ - N .N
Q Ặ - (-)
Ú
+ <+)
A*°
-W R l 0 - C - C H 2- R
»,
u
2
a. Tổng hợp Arndt-Eistert N gười ta gọi phương pháp tổng hợp este của axit cacboxylic từ m ột clorua axit có số cacbon nhỏ hơn sô cacbon trong axit của este cần điều ch ế là m ột cacbon bằng cách cho clorua axit tác dụng với diazo-m etan hoặc d iazo alcan để được diazoxeton, tiếp đó hợp chất này tác dụng với tác nhân nucleophyl (ROH) để được este m ong m uốn là tổng hợp A rndt-E istert.
114
R .- C - C l 1 II o
r-S
<+i (- ) CH 2 = N = N
+
V
w (-)
~Ri
(RI ' c - C H = N = N II Ag20 (-N;)
-HC1
o ROH.
0 = C = C H -R ,
R O -C -C H .-R ,
II
1
1
o Nếu so sánh phương pháp tổng hợp Arndt-Eistert (gồm ba bước, kể cả bước dàu tiên chuyến axit cacboxylic thành clorua axit cacboxylic) với các phương pháp sản xuất axit cacboxylic khác mà axit tạo thành có ,số cacbon nhiều hơn một cacbon, cùng xuất phát từ một axit cacboxylic có m ạch cacbon ngắn hơn, ta thấy ngay rằng đây là phương pháp hiệu quả nhất, các điều kiện thực hiện phản ứng nhẹ nhàng nhất so với các phương pháp khác. Ví dụ, các phương pháp khác cẩn nhiều bước hơn:
R-COOH — ►
RCOC1
R -C H ,B r
— ► RCHO — ► RCH-.CN
RCHjOH— ►
RCH i COOH
Hoạc: R -C O O H — ►R-CHjOH— ►R-CHĩOCOCsH,—
R-CH2CN —
R-CH 2COOH
Còn với phương pháp tổng hợp Amdt-Eistert chỉ cần ba bước: R -C O O H ----- *- R CO C1-----►R -C H 2COOR ’----- *- RCH2COOH M ột cải tiến khác ]à xuất phát từ xeton tổng hợp ra xeton khác có số cacbon tãng lên một cacbon bằng cách thực hiện phản ứng chuyển vị kiểu W olff với diazoalcan: o
e> (+) c h 2- n = n
A C H ,= N = N (+) H
R ,- C 1 I R,
^ ’ a . r , - c - c h 2- n = n I R-,
ọ
AgjO
II
f+)
ọ
~ R2
II
r , - c - c h 2- r 2
<+)
Phản ứng này điiợc sử dụng đặc biệt có hiệu quả và tiên lợi để nới rông mạch cacbon các xeton vòng. ^
O =0
+
i (->
H <+) <+) ò h 2- n = n
_
/— \ / ộ |( ) ^ ^ n CH 2- N = eN ]
A g 20
-N ,
cự' CH.
o
(+) xydoheptanon
b. Các điều kiện của phản ứng Dạng đầu tiên của tổng hợp Arndt-Eistert xuất phát từ clorua axit cacboxylic. Trong phương pháp này người ta nhỏ giọt từ từ dung dịch đã được làm lạnh của clorua axit hòa tan hoặc tạo huyỀn phù vói benzen khtUi vào đung dich đã lảm lanh của ciiiizomctan trong etc hoặc benzcn hay dioxan. Qua trình nay
115
giải phóng ra HC1. Sau khi kết thúc giải phóng HC1, để yổn hõn hợp 10 đến 12 giờ ở nhiệt độ phòng, lúc này nhận được dung dịch chứa diazoxeton. Dung dịch này thường không cần phân lập và tinh chế (là dung dịch dê gảy nổ nguy hièm dù có cất chân không ở nhiệt độ thấp) sử dụng luôn cho phán ứng tiếp theo. Với mục dích điều chế axú, ở 60 dến 7ƠJC người ta nhỏ giọt từ từ dung địch của diazoxeton trong dioxan vào dung dich nirớc của AgNOi có chứa ít natri ihiosunfat hoặc vào hôn hợp huyên phu cua AgzO trong đung dịch natri thiosunfat. Chú ý theo dõi sự giải phóng N 2 để diều chỉnh quá trình nạp dung dịch diazoxeton cho phù hợp. Với m ục đích điều chế este, người ta cho từ từ huyền phù trong alcol của Ag:0 vào dung dịch diazoxeton trong alcol tuyệt đối. Với mục đích điều chế amit, người ta nhò giọt từ từ amonìac vào hỗn hợp dung dịch alcol của diazoxeton và huyén phù AgzO, hoặc vừa khuấy vừa nhỏ giọt từ từ dung dịch AgNO:i trong amoniac dặc vào dung dịch diazoxelon trong alcol nóng. Lượng xúc tác sử dụng trong phản ứng có thể từ một vài phẩn trám đến 20 - 25%. c. Điểu c h ế diazometan {diazo-alcan) Diazometan hay diazo-alcan là những hợp chất rất (lễ phân hủy, nên tốt nhất là điều chế chúng ngay trước khi sử đụng. Trước đây, trong sản xuất công nghiệp người ta không dám nghĩ tới viêc sử dụng diazometan (dù rằng hợp chất này trong phòng thí nghiệm được sủ dụng khá rộng rãi và tiện lợi cho nhiều mục đích khác nhau trong tổng hợp hữu cơ) bởi hai lẽ: thứ nhất, các hợp chất dùng để làm nguyên liêu điểu chế diazometan là N-metyl-N-nitrozo-cacbamit cũng như N-metyỉ-N-nitrozo~uretan rất dề phấn huỷ và gây nổ (ngoài ra còn là chất gây kích thích da mạnh) nên bảo quản rất khó khăn; thứ hai, điều kiện sử dụng rất ngặt nghèo vì lúc bấy giờ diazometan chỉ có thể điều chế ra và sử dụng trong mói trường cùa ete, cũng là chất cháy nổ nguy hiểm. Ngày nay, người ta đã tìm ra nhiều loại nguyên liệu để sản xuất diazom etan, các nguyôn liệu này được điều chế và bảo quản dẽ đàng, an toàn trên quy mó công nghiệp. Diazometan không chi còn điều chế và sử dụng trong dung m ôi là ete mà có thể điêu chế và sử dụng mộc cách thoái mái Irong một loạt các dung môi khác (Tất nhiên là cũng có thể điều chế ra từ một nguyên liệu ban đầu nào đó ngay trong quá trình phản ứng {in situ)) trên quy mô công nghiệp. Vì vậy ngày nay việc sir dụng diazometan trong công nghiệp không còn là vần đê trở ngại> tuy rằng giá của nó còn tương đối cao, do đó trước hết chỉ sử dụng vào việc sản xuất các sản phẩm có giá trị kinh tế cao (dược phẩm ). Sau dây chúng ta tìm hiểu một cách khái quát hai phương pháp điều chế diazometan. “ Điều chế diazometan từ N-metyl-N-niưozo-p-toluensunfonamit (gọi tắt là nitrozo-siinfonamit). Nguyên liệu khỏi đầu nitrozo-sunfonamit có giá thành tương đối rẻ, tinh thể tương đói bền nên bảo quàn dược lảu ở trong các thùng có kích cỡ lớn. Tác dụng kích thích da của nó cũng không cao. Người ta điều chế diazometan từ nguyên liệu này theo phương pháp sau: Nhỏ giọt từ từ dung địch ete của nitrozo-sunfonamit A rS 0 2N (N 0 )C H 3 vào dung dịch giữa hỗn hợp nước - alcol của NaOH ở 60 - 65°c. Diazometan tạo thành ngay lập tức được cất ra cùng với ete (Cần phải có hệ thống làm lạnh sâu!). Nếu dung dịch diazometan có chứa alcol gây trở ngại cho phản ứng thì hòa tan NaOH trong hỗn hợp nước - dietylglycol monom etyl ete thay cho trong hỗn hợp nước alcol trong quá trình điều c h ế diazom etan kể trên. Điều chế diazometan từ nguyên liệu là N ,N '-dinúrozo-N,N'-dim etyl-oxam u {CH3N(NO)-COCON(NO)CHj, gọi tất là nitrozo-amit). Nguyên liệu đầu là chắt tương đối bển vững, bảo quản dễ dàng và không gây kích thích đa, tuy giá thành có đắt hơn nitrozo-sunfonamit nhưng từ m ột phân tử này cho hai phân tử diazometan. Việc điều chế diazometan theo phương pháp này được tiến hành như sau:
116
Nhỏ giọt từ từ dung dịch ete của nitrozo-amit vào dung dịch đã làm nóng lên 60 - 65‘’C ciia natii butylal trong butanol. Diazometan tạo thành ngay iạp tức cất sang với ete. T heo cách này chu được dung dịch diazom etan trong ete. Hai ví dụ trên đũy đều điểu chế ra diazom etan trong dung dịch ete nhưng cũng có thể điều chế diazometan trong dung môi khác theo cách sau: Tạo lớp thận trọng dung dịch cùa nitrozo-sunfonamit hoặc nitrozoam it, trong dung mởi không hoà tan trong nước Oi-butanol, toluen, dibutyl ete) trên lớp dung dịch kiềm trong nước. Sau vài giờ gạn (tách) lấy pha hĩru cơ có chứa diazo-metan. Làm khan, thu được dung dịch diazometan trong dung mỏi tương ứng. d. Phạm vì ứng dụng Đối với m ột số axit cacboxylic nhất định, đây là phương pháp nối dài mạch cacbon duy nhất có thể sử dụng, vi với các phương pháp "khử hóa-nối dài mạch" không thể áp dụng được do trong phân tử có chứa các nhóm thế có khả năng bị khử khác. Ví dụ trong trường hợp sau: COCHN 2
c h 2c o o h
no2
no2
Phương pháp tổng hợp Arndt-Eistert thuận tiện dến mức có thể sử dụng để nối dài mạch cacbon cho cả các lacton và cả axit cacboxylic chua bão hòa: COOH
phương pháp Amdt-EisteiL
--------------- ►
Với phảo ứng Arndt-Eistert cũng có thể nối dài mạch cacbon cho axit glutaric: CH,COCl I _ CH 2- C H 2COOC 2Hs
n 2c h 2
c h 2- c o c h n 2 CH 2- C H 2COOC 2H 5
Ag20
n2
CH 2- C H 2COOH ỏ h 2- c h 2c o o c 2h 5
Trong tổng hợp papaverin (dược phẩm có tác dụng giãn cơ trơn) có giai đoạn tổng hợp chất trung gian “amit” cũng có thể sử dụng phản ứng Arndt-Eistert:
Phản ứng Arndt-Eistert cũng có thể thực hiện với các hợp chât diazoeste (đổng dẳng cúa diazometan) và sản phẩm là dẫn xuất cua axit malonic. Một phương pháp mới đế điểu chế các dăn xuất cùa malonat:
N ^ - % 0 0 CHV F q ]
rj^ j, v 0
CO&
[0 1
ịo o c h 3
O
C O -C = N = N
c o o a i3 o
ữ l ( ____
12.3.1.5. Chuyển vị benzilic (J. Liebig -1838) Đã từ lâu người ta phát hiên ra sự chuyển vị của các a,/?-aryl-clixeton dưới tác dụng cùa kiềm đặc để cho) sản phẩm ià axit 1l,i-diaryl-l-hydroxy-axetic. Đây cũng là phản ứng thuộc loại chuyén vị -1,2 từ , 1 -di cacbon này sang cacbon khác:
^I C -C -A r2 II II L O O
„r> 140 »
_ * H O -C -C -A r. I I! z tỏ i
~Ar
I^1 H O -C -C -A r. II I z O '0 1 0
Ar, ~ H ,+’
—^
<->
*
O -C -C -A r, II
0
I
OH
Tất nhiên, nếu alcolat có m ặt trong phản ứng thì sản phẩm nhận được sẽ là alkyl 2,2-diaryl-2hydroxy axetat. Trong loạt phản ứng trên, nếu A r(=Ar 2 là CSH 5 (phenyl) thì axit íạo thành là axit benzilic. Chất này là môt nguyên liệu trung gian quan trọng trong tổng hợp dược phẩm chống động kinh phenyltoin. Phản ứng chuyển vị benzilic ít có ý nghĩa trong tổng hợp hữu cơ do đó ở đây chúng ta khớng đi sâu.
12.3.1.6. Chuyển vị kiểu Fritsch (P. Fritsch -1894) Trong phản ứng chuyển vị kiểu Fritsch, dưới tác dụng của kiểm mạnh (alcolat, am idua kim loại kiềm ), các hợp chất l,l- d ia r y l- 2 -brom -etylen chuyển vị thành 1 ,2 -diaryl-axetyien: ^ 1
ROr ) _ Ì ỉ3 H * -
A r / C ~ C ^B r
... . A 'l-C -C -A r j
Giả thiết rằng phản ứng có thể xảy ra theo hai cơ chế sau: - Cơ chế "cacben":
^ r,) c = c ( -
Ar-, l2
Br
7— ■>
y -^ C = C Ar„
---------------- ► *-
A r2—C E C -A r> 2
1
- Ca ch ế vừa dẩy vừa kéo:
Phán ứng chuyển vị này cũng chỉ mang tính lý luận, trong thực tế tổng hợp hữu cơ cho nguyên liệu dược phẩm ít được sử dụng nỀn ở đây chứng ta cũng không nghiên cứu kỹ. 118
12.3.2. Chuyển vị từ nguyên tửcacbon tới nguyên tửnitơ bẽn cạnh 12.3.2.1.
Phán ứng thóai phân kiểu Hofmann (Hofmann - 1881)
Các cacboxylic amit dưới tác dụng của hypohaiogenua tạo thành hợp chất N-halogenua amit, chất này dưới lác dụng của alcolat, mất đi một proton sau đó mất cả halogenua tạo ra dẫn xuất "nitren" - hợp chât có cấu trúc diện tử bộ sáu này thực hiẻn phán ứng chuyển vị nội phàn tứ để tạo ra isoxyarmt. Chất này bị thủy phân (hoặc cồn phàn hay amiti phân) để tạo thành dàn xuất khOng bền của axit cacbonic (uretan hay dẳn xuất ure) và tự phàn hủy thành amin bậc mọt: R . c ^O
_NạỌ X^
R - c f°
NH 2
n N H -X
s £ » -H '
- liT *
nN -X OR,
-+•
H ,o / o h *- ’
—►
? )0H»
0 = C = N -R
RjOH
+
R -N H 2
0= C -N H R
+ C03
Trong đó X là Cl hoặc Br. Nếu R| là H (thủy phân) thì [HOOC-NHR] tạo thành không bền, phân hủy tiếp thành amin bậc nhất, nước và khí cacbonic. Nếu R, là alkyl thì sản phẩm là N-alkyl của uretan. Còn nếu R,OH (hay bằng amin thì sản phẩm là dãn xuất dialkyl của cacbamit. Phản ứng thóai phân Hofmann ỉà phương pháp tổng hợp hữu cơ có giá trị, tà một trong những phương pháp được sử dụng để điều chế ra các amin bậc nhắt sạch (không chứa am in bậc hai và bậc ba), ngoài ra còn dược sử dụng để phân hủy chọn lọc đặc hiệu các amit (vì nó không phàn ứng được với các amit thế). u. Điểu kiện cửu phản ứng Phản ứng được tiến hành bằng cách hòa tan amit trong dung dịch hypobromơ (HOBr), dung dịch này được tính toán để có dư lượng brom 10% còn NaOH thì dư gấp 4 đến 5 lán. Sau dó làm nóng hổn hợp phẩn ứng lèn 70 dến 80°c trong thời gian 15 đến 20 phút. Làm lạnh hỏn hợp phản ứng xuống bằng nước dá. Trường hợp sản phẩm là các amin có khối lượng phân tử lớn hoặc axit amin, nó sẽ kết tinh, lọc để lấy ra. Còn nếu không kết tinh mà sản phẩm là amin bạc nhất thì bằng cất kéo hơi nước có thể tách amin ra ngoài. Nếu sản phẩm là Joại không thể cất lấy ra bằng cất kéo hơi nước thì chiểt với ete. Dịch ete được bay hơi dung môi, cặn còn lại cất phân đoạn hoặc kết únh để thu sản phẩm. Với mục đích đìéu chế uretan (hoặc do một nguyôn nhân nào đó khỏtig thể thực hiện phản ứng trong nước), am it được hòa tan trong dung địch alcolat của alcol, điều kiện dung dịch này phản ứng với một đương lượng brom ờ điều kiên lạnh, sau dó làm nóng đến sôi. Khi phản ứng kết thúc, làm lạnh uretan sẽ kết tinh. Nếu không kết tinh thì chiết với ete sau đó làm khan, cất loại ete, cặn còn ỉại được kết tinh hoặc cất phân doạn trong áp suất giảm. M uốn điều chế amin từ uretan thu được này, chỉ việc đun hồi lưu để thủy phân uretan trong dung dịch kiềm hoặc axit. Sau đó chỉnh pH và chiết amin bằng ete hoặc cloroform. Trong phòng thí nghiệm thường người ta sử dụng brom (để tạo hypo-halogenua) vì dùng brom tiện lợi, chính xác hơn; CÒI1 trong công nghiệp vì lý do kinh tế thường sử dụng clo. Hiêu suấtcủa cá trường hợp clo lản brom đều tương đối cao.
119
b. Cúc phản ìơig phụ Phản ứng thóai phan kiểu Hofmann có rửiiéu khả năng sinh ra các phản ứng phụ, dáng chú ý nhất là các phản ứng phụ sau: -
Nếu sử dụng không đủ lượng axit hypohalogenư thì izo-xyanat sinh ra dễ dàng tham gian phán
ứng với hợp chất đã bị deproton hóa cua halogenua amit (RCONX1"'), kết quả tạo ra axyl cacbamù: Ọ //°
R - c f (-)
II
+
0 = C = N -R
N —X H ,0
—
R-CONH-CONH-R
Đối với các aiĩiit có m ạch cacbon dài hơn 8 , ngay cả trường hợp sử dụng đủ lượng tác nhân hypohalogenơ cũng vản xuất hiện phản ứng phụ này, do vậy đối với các hợp chất này nên dùng phương pháp Ihoái phân trong môi trường m etanol (thống qua hợp chất uretan). - Hypohalogenơ là chất oxy hóa rất mạnh, do đó có khả năng oxy hóa cả nhóm hydroxyl [ân amin, có thể tránh được việc oxy hóa đó bằng cách bảo vệ các nhóm này trước khi đua vào phản ứng. Còn dôi với các hợp chất có dây nổi đôi thì viêc bảo vệ thực sự có khó khăn, do đó với các amit chứa day nới chưa bão hòa không nên thực hiện phản ứng thoái phân kiểu H ofm ann. - Các hypohalogenơ cũng là những tác nhân haỉogen hóa, do đó có thể dẫn đến nhiều phản ứng phụ. Ví dụ, các dần xuất có nhóm hoạt hóa hydroxy hoặc alcoxy của axit benzoic có thể tạo ra các sản phẩm halogen hóa. Trường hợp này tạo ra các phản ứng phụ Là điều không thể tránh khỏi. c. ứ ng dụng cửa piìủn ứng Phàn ứng thoái phân kiểu Hofm ann được ứng dụng để điều chế các amin bậc nhất, có số cacbon trong mạch nhỏ hơn l đi tìí các am it tương ứĩig, đây cũng là một trong những phản ứng thông dụng để điều chế các amin bậc nhất. Đối với các amit m ạch thẳng có số các cacbon trong m ạch nhỏ hơn 8 , với phương pháp này cho hiệu suất rất cao (80 đến 90%). Với phương pháp m etanoí qua dẫn xuất uretan có thể áp dụng cho các amìt có số cacbon trong mạch lớn hơn 8 , với hiệu suất đạt được từ 70 đến 90%, còn với các đẫn xuất amit của axit arakyi cacboxỹlic cho hiệu suất khoảng 50%. Phương pháp này có thể sử dụng để điều chế tt,ft>-diamin có m ạch cacbon giảm đi hai cacbon từ các amit tương ứng:
CH2-C H 2-CONH2
KOBr
ch 2- ch 2~ co nh 2
CHo-
ch 2- n h 2
ch 2- ch 2- n h 2
adìpin dìamit
1,4-diamỉnobutan (putrecin)
Với các axit có số cacbon nhỏ hơn axit adipic, diamit của chúng phân ứng theo chiều hướng khác với diamit của axit adipic. Ví dụ khi cho succindiamit tác dụng với natri hypoclorít sẽ tao thành dihydrouraxyl là hợp chất vòng của acyl cacbamit, chất này dưới tác dụng của kiềm dư thủy phân thành /?-alanin: o NaOCl
H
120
Cùn khi thực hiện thoái phần Hofmann dietyl malonicdiamit sẽ thu dược dietylhydantoin:
cyu
,c o n h 2
C ,I [ , ' 2 -
n CONH 2
_t!s2 a^
. i Y
- r
^ A C 2h / N
2
)
u
H Từ maleic diamit tương tự cho uracyl: 0 J 'C O N H ,
N ạO ^
A
ỌH h
_
X
^co n h 2
V ^ o h H
Từ các hemiamit - axit (và Lmit) sẽ tạo ra íy-aminoaxit. Ví dụ: / C H 2 -C O O H h 2c ( 2 x C H ,- C O - N H ,
NnORr
/ C H 2-C O O H h 2C \ 2 X CH? - N H ?
-
Các amit của axit cacboxylic nhân thơm thường cho amin thơm với hiệu suất khá cao khi thực hiên phản ứng thoái phân kiểu Hofmann. Trong công nghiệp, phương pháp này được sử dụng có ý nghĩa để sản xuất axit antranilic từ phtalimit:
NaOCl
„
^C O O N a NHl2
Trong số các amit của axit thơm, các amit chứa các nhóm thế hút điện tử ở vị trí 0- và p- làm giảm khả năng phản ứng thoái phân kiểu Hofmann, còn các nhóm thế đẩy điện tử làm tăng khả nang của phản ứng. Nhưng trong ưường hợp sau lại xuất hiện cả phản ứng phụ, đó là phản ứng halogen hóa:
Với các amit ở vị trí a, p có nối đôi, sản phẩm phản ứng lại là aldehit có số m ạch cacbon giảm đi và hiêu suất rất thấp: C H = C H - CONH 2
NaOCH^
thuýphân
^ ^ ^ -C H = C H ~ N H -C O C H 3
CHO
121 A
Với các hợp chất amit ỏ vị trí a, p có chứa nối ba o c , klứ chuyển vị sẽ cho nitryl có số cacbon giảm đi một: R -C sC -C O N H 2
k o c i-» r - c h 2- o n
Trường hợp các semicacbazit nhân thơm thực hiện phản ứng thoái phân với KOC1 sẽ cho sản phẩm lả các azit:
12,3.2.2. Phản ứng chuyến vịCurtius (T. Curtius -1894) Phản úng chuyển vị Curtíus còn gọi [à phản ứng giáng vị azit. Khi cho azú cùa axit cacboxylic (R -C O N ,) đun sỏi trong dung môi trơ sẽ làm mất đi N 2 và tạo ra “nitren” , sau đó với việc chuyển vị của gốc hydrocacbon tới nitơ sẽ tạo ra iso-xyanat: /,0
TỊ 0 = C = N -R
Iso-xyanat trong dung môi trơ có thể dễ dàng phân lập nhưng với các tác nhân nucleophyl, nó phản ứng để cho ra các sản phẩm cộng hợp. - Với nước, iso-xyanat cho amín bạc nhất theo phương trình phản ứng sau;
R -N = c = 0 + H20 -----► R -N H 2 + C 02
2R-N=C=0 + H20 ---- ► RNH-CONHR
H+/- 2°» 2R-NH2 + C02
- Với alcol, iso-xyanat tạo ra uretan:
R -N = c = 0 + RịOH ---- ► RNH-CO-OR, Ưreian thủy phân cũng cho am in bậc nhất. - Với amin bậc nhất hoặc bậc hai, iso-xyanat tạo thành các dẫn xuất alkyl của các cacbamit:
R -N =c=0 + R,NHa — ► RNH-CO-NHR, R-N=c=0 + R|-NH-R2 — ► RNH-CO-NR,R2 a. Các điều kiện của phản ứng Điều chê' các azit của axit cacboxylic cũng là một trong những công việc cần thiết thuộc phản ứng chuyển vị Curtius. Điẻu chế azit có thể tiến hành theo ba cách sau: Xuât phác từ este với phản ứng của hydrazin hydrat thu được hydrazit, sau đó xử lý hydrazit này với axít nitrơ dể tạo ra azit.
,o
n h 2- n h 2.h 2o
R-CO N H -N H 2
HNO,
V
O C ft
o R -C -N -N a N
_
H
(+)
Phương pháp thứ hai là cho clorua axit tác dụng với natri azit trong dung môi phân cực không proton để được azit của axit cacboxylic: p R -c f
+
Cl
122
NaN 3
.0
dioxan, pyrídin hoặc niCrobenzen*■
R -c ị
N3
- Phương pháp thứ ba là cho axit cacboxylic phản ứng trực tiếp với axit hydrazoic (HN, = hydrogenazit) đế tạo la azit của axit cacboxylic, và dưới lác dụng xúc tác của axit sunfuric đặc, nó chuyển vị thành iso-xyanat hoặc trong môi trường axit íhủy phân thành amin. Phản ứng này còn có tên gọi là phản ứng Schmidl. Với hai phương pháp dầu có thể điều chế và phân lập được azit tinh khiết, nhưng do azit là chất gây nổ rất nguy hiểm nên thường người ta không phân lập, mà sử dụng azit dưới dạng dung dịch trong alcol, ete, đioxan, dimetoxy-etan, benzen ngay sau khí điều chế ra. Nếu mục đích là điểu chế iso-xyanat thì tốt nhất nên sử dụng dung dịch trong benzen của azit. Cán cân nhắc lựa chọn phương pháp điều chê' azit thích hợp với cấu trúc phân tử axil cacboxyíic dự định đưa vào làm chuyển vị. Sau đây là các cơ sở dể lựa chọn: - Vói phương pháp xuất phát từ este qua hycirazit (phương pháp 1) sử dụng tới axit nitrơ (ch ít oxy hóa mạnh), nên đối với các dẫn xuất axit nhạy câm với oxy hóa không thể sử dụng đưực phưưng pháp này. Phương pháp này nhất thiết phải tiến hành trong môi trường axit, do đó các châ't nhạy cảm với axit cũng không thể sỉr dụng được. Các dản xuất cần tiến hành trong môi trường không có proton nhất thiết phải chọn phuơng pháp thứ hai, vì phương pháp thứ nhất dùng tới H N 0 2 thường phải thực hiện trong môi trường nước hoặc trong atcol hay trong axit axetíc. - Phương pháp thứ hai phần lớn có thể thực hiện trong môi trường hoàn toàn trơ, nhưng đôi khi cũng thực hiên việc điều chế azit của axít cacboxylic với dung dịch nước cùa natri azit (trong trường hựp clorua axit kém khả năng phản ứng). Nếu vì nguyên nhân nào đó mà phương pháp clorua axit không thành công thì nên thử nghiệm để ấp dụng phương pháp sử dụng axit nitrơ đi tìr este. Đối với m ột sô' clorua axit của các dẫn xuất axit dị vòng, do trở ngại của khả năng hòa tan thường không thể phản ứng được với natri amit thì tốt nhất nên chọn phương pháp khác, không nên thử nghiêm bằng cách gia nhiệt vì bản tính các azit không ưa nhiệt, ở nhiệt độ 5 0 -6 ơ ’C azit đã bị phân hủy và ngay cá natri azit ở nhiệt độ cao cũng gây nổ nguy hiểm. - Bởi vì phirơng pháp thứ ba theo cách của Schmidt cẩn thiết phải sử dụng tới axic sunfuric đậc, nên với các axil cacboxylic nhạy cảm với axit sunfuric đặc, về nguyên tắc cũng không thể sứ dụng được (heo cách này. Các axit thơm phần lớn khống sử dụng được phương pháp Sclunidt vì chúng dễ dàng bị sunfo hóa khi chịu tác dụng của axit sunfuric đặc (đặc biệt đối vái các axit có chứa các nhóm hoạt hóa cỉia nhóm thế loại I trong nhân). b. Các điều kiện khác của phản ứng (cho cả ba phương pháp) Như đã thấy, phương pháp thứ nhất và thứ hai Jà hai phương pháp có bước dành riêng cho việc tạo ra azií của axìt cacboxylic. Ở phương pháp thứ nhất, bước tạo azit là bước thực hiện phản ứng giữa hydrazit với axit nitrơ, là bước nitrozo hóa và tương tự như diazo hóa, quá trình này có thể thực hiện trong môi trường nước, có pH nghiêng về axit trên nhiệt độ 0 đến 5"C. Đơn giản nhất là cho từ từ dung dịch của dung môi khỡng hòa tan trong nước (ete, CHC1,, CC14, benzen) vào dung dịch nước, như vậy azit tạo ra ngay lập tức được chuyển pha đi vào pha hữu cơ. Luôn luôn cho dung dịch nước đậm đặc của naưi nitrit từ từ vào dung dịch có pH axit cua azit, với việc khuấy và làm lạnh triệt để (mạnh) (nếu cần cho dá vụn vào bèn trong thiết bị). Không nên cho nitrit quá chậm vì gây ra phản ứng phụ do azit của cacboxylic như một tác nhân axyl hóa phản ứng với hydrazin tự do còn dư trong phản úmg tạo ra hydrazit bậc hai. Trong một số trường hợp, nếu các dẫn xuất của axit Iihạy cảm với nưóe hoặc nước axit thì có thể thực hiện phản ứng trong dung dịch alcol hoặc axit axetic. Theo phương pháp thứ hai, cíorua axit được phản ứng vổi huyền phù của natri azit trong dung môi trơ bằng việc khuấy trộn m ạnh (vì hầu như naíri azit không tan được trong dung môi hữu Cd trơ), nhiệt độ phản ứng không được vượt quá 40 đến 45"C, phần lớn việc tạo azit được thực hiện ở nhiệt độ phòng
123
hoặc làm lạnh xuống dưới nhiệt độ phòng. San phản ứng, muối natri clorua tủa ra được lọc. Môi nguy hiểm chính thường xảy ra là đo sự tích tụ lại của các hợp chất còn chưa phản ứng và phản ứng sẽ bùng lên không kiềm chế được khi đạt tới m ột nhiệt độ nào đó, đạc biệt ngay hiểm khi phản ứng chuyển vị Curtius cũng khởi đầu dẫn đến nông độ nổ. Để tránh tình trạng này cần phải cho clorua axit từ từ vào hỗn hợp huyên phù của natri azit trong đung môi, và thường xuyên theo dõi tiến triển của phản ứng, nếu thấy hiện tượng phản ứng không xảy ra phải đinh chỉ ngay việc nạp nguyẻn liệu. (Nghiêm cấm không được tiến hành phản ứng bằng cách cho toàn lượng cíorưa axit vào với toàn bộ huyển phù natri azit sau dó mới làm nóng và khuấy hỏn hợp phản ứng, dù lẳng lượng nguyên liộu nhỏ và clorua axic có khả năng phản ứng yếu, vl rất nguy hiểm, có thể dăn tới nổ!) và làm nóng từ tìr đến nhiệt độ khơi m ào để cho phản ứng xảy ra, sau đó duy trì ở nhiệt độ đó và tiếp tục việc nhỏ giọt từ từ nạp nguyên liệu vào. ở phương pháp thứ ba, theo cách của Schmidt thường cần tới dung dịch 5 đến 10% trong cloroform hay trong benzen của axit hydrazoic (HNi, còn gọi là azoimit). (Dung dịch azoim it được điều chế bằng cách cho dung dịch đậm đặc natri azit tạo nhũ vói cloroform hoặc benzen, sau đó làm lạnh tới Ơ’C và khuấy m ạnh với axit sunfuric. Gạn lấy pha hữu cơ, làm khan với natri sunfal sau đó chuẩn đỏ với kiềm dể xác định hàm ỉượng của axit hydrazoic). Phản ứng được tiến hành bằng cách vừa khuấy vừa cho dung địch azoimit tác đụng với đung dịch axit cacboxylìc trong benzen hoặc cloroform có chứa sẩn axit sunfuric ở 20 đến 40°c (nếu cẫn phải làm lạnh), luôn nhỏ giọt dung dịch azoimit vào đung dịch axit cacboxylic đồng thời khuấy trộn mạnh. c. So sảnh phản ứng thoái phân Hofmann vá chuyển vị Curtìus - Hiện nay, trong công nghiệp chỉ mới sử dụng phản ứng Hofmann còn phản ứng của Curtius chi có thể áp dụng b quy mô không quá 10 đến 15 kg nguyên liệu cho một mẻ sản xuất. - Nếu m ục đích là điều chê iso-xyanaE hay nguyên liệu đẩu nhạy cảm với nước, với dung dịch nước của axit hay bazơ hoặc chất nhạy cảm với quá trình oxy hóa, hydrogen hóa thì việc sử dụng phản ứng chuyền vị Curtius là cách có khả nãng duy nhất. - Sử dụng phản ứng chuyển vị Curtius khi giá thành sản phẩm chịu đuợc chi phí của phản ứng và khi các nguyên liệu axit cacboxylic, este hoác clorua axit phù hợp cho phản ứng này. (Vì từ este điều chẽ' hydrazit dễ dàng hơn so với điều chế amìt). Còn khi nguyên liệu là amit và nếu không gặp khó khăn gì trong quá trình tiến hành phản ứng, tốt nhất là sử dạng phản ứng thóai phân Hofmann. Khi cần điểu chế mộl lượng thành phẩm không lớn, giá thành thành phẩm cao, lại có sẩn nguyên liệu là axit thì sử dụng phản ứng Schmidt tiện lợi hơn. Một nguyên liệu trung gian giá thành khá cao trong tổng hợp prostaglandin có tẻn là 7 -synbenzyloxymetyl~norbonr-2-en-5-on (5) được điều chế từ 7-syn-benzyỉoxym etyỉ-5'“clo-norbonr-2-en-5cacbonyl clorua ( 1 ) khi sử dụng phản ứng chuyển vị Curtius. Quá trình điều ch ế này có thể thấy trong dãy phản ứng sau: HiCH 2G ^ t
PhCH 2C ^ ' NaN, dimetoxý elan
1
dimetoxy etan
hổí liru _ -------- —►
2
PhCH 20 “ -
o
124
12.3.2.3. Phản úrtg chuyến vị Lossen (W. Lossen - 1875) Axít cacboxylic phản ứng với hydroxyiamin tạo thành axit hydroxamic, chất này dược nung nóng cũng chuyển vị tạo ra iso-xyanai. Trong phản ứng thường hay sứ dụng muối kim loại kiềm cúa dẫn xuất O-axylhydroxamat. Ọ 'R - r
H Na (+) N -rO A c
— -— ►
R— N = c = 0
+
AcONa
Phản ứng giáng vị Lossen chỉ có ý nghĩa Irong tổng hợp nếu như có sẵn axit hydroxamic, và cũng là phản ứng khá tốn kém nên ít dược sử (lụng trong sân xuất, vì vậy chúng ta không đi sâu phản ứng này.
12.3.2.4, Chuyển vị Beckman (E. Beckman -1886) Trong quá trình chuyển vị Beckman, aldoxim hoặc xetoxim tác dụng với axit Lewis hoặc tác nhân loại nước, tạo ra sản phẩm là amit hoặc amit thế. Quá trinh có thể được tóm tát trong sơ đồ sau: £
axit Lewis hoặc
l' / C = N — O H R2
£
■ dlấl io.! ? ư& »
, - ^ C = N (+)
,íýRỉặ {,;-___ ;
-H Oh - HO
nitroni
(+) „ R ]— C — N - •Ro
h 20 -
2
0
1
K
- J
—
II
R j —C —N —R2 - H l+’
-
m
R , — c —NTHR2
Rj và R2 có thể là hydro, alkyl hoặc aryl. a. C ơ c h ế phản ứng Sau nhiểu ihực nghiêm, chứng minh và tranh luận, người ta đã di đến kết luận rằng phàn ứng Beckman ià phản ứng chuyển vị -1,2 loại nucleophyl (1,2 anionotropy), với bước đầu tiên là bước tạo ra ion oxoni, chính ion này sau đó tạo ra sự chuyển vị như phương trình tổng quát ở trên. Quá trình này có thể do proton hoăc axil Lewis làm xúc tắc. - Với proton:
(+)___ R ,)
c
=n . °
^
h
R2
Kt) c 4
l<2
’
2
ion oxoni
ion nitroni
- Với axit Lewis: Ị> fìH R l) c = N / R / -
+
R.V <+) * /C = N
BF 3
+
__ (-) BF 3OH
*2
Sản phẩm amit cuối cùng nhận được là kết quả của phản ứng thủy phân sản phẩm chuyển vị đó. Trong m ột sô trường hợp không tạo ra iirnĩt m à sinh ra nitryl. Ví dụ: A~A __ . < Q ) -ch= n -
oh
chất hút nước * "°, >
benzaldoxim < g )-C H = C H -C H = N -O H xinamandoxim
/ 7 ~ \ \ /-.—XT < y )-C -N
benzonitryl ch—
@ -C H *C H -C -N xìnamonitryt
125
~ Rĩ
Rõ ràng trong các phản ứng này, hydrua ion thực hiện chuyển vị -1,2 trong môi trường chất hút nước, sản phẩm chuyển vị mới tạo thành khOng có khả năng lây thêm OH 1 1 đé tự ổn định, do đó phải loại đi một proton để tạo thành nitryl. Trong môi trường alcol, theo Chapman thì amit cũng không tạo ra mà dưới tác đụng cổn phân hình thành iminoeste, chất này dưới tác dụng của môi trường axit chuyển vị tạo thành amìl thế hai lẫn; còn trong môi trường nước thi iminoeste thủy phân thành amit thế một lấn: Rjv
“ )c = N -O H
r 2- c = n - r
R2
Trong quá trình nghiên cứu người ta nhận thấy rằng, phản ứng chuyển vị Beckman có tính chọn lọc về hóa học lạp thể rất cao, chỉ có nhóm thế ở vị trí trails so với nhóm OH (dạng cấu trúc anti) mới có khả năng di CƯ. Đ iểu này chỉ có thể giải thích là đồng thời với sự bứt ra của ion hydroxy, sự di cư của
nhóm alkyl cũng xảy ra theo cơ chế SN2 và như vậy nhóm thế di cư chỉ có thể tấn công vàơ nguyẻn tứ nitơ từ phía đối diện với nhóm OH. Như vậy tất nhiên trong quá trình chuyển vị Beckman không thể tạo ra sản phẩm trung gian có cấu trúc nitren như trong sơ đồ tổng quát đã minh hoạ. Đặc điểm chọn lọc lập thể này của chuyển vị Beckman được sử dụng vào việc xác định cấu tạo của các xelon hoặc xetoxim. Nhưng việc xác định cấu trúc ở các xeton m ạch thẳng chỉ có thể ứng dụng được ở trường hợp ngoại ]ẹ và phải duy trì phản ứng trong những điều kiện, rất đạc biệt, bởi vì đồng phân syn và anti của các xetoxim m ạch thẳng rất dễ chuyển hóa qua lại lẫn nhau khi chi có mặt m ột lượng axit rất nhỏ (vết), thậm chí ngay cả với axit Lewis, như vây không thể cô' định dược cấu hình ban đầu. Còn đối với xetoxim của alkylaryl, diaryl cũng như xycloalkyl, dùng phương pháp này để kiểm tra cấu trúc là điểu thuận lợi (mặc dù đây chỉ là phương pháp cổ điển vì ngày nay để xác định cấu trúc của các oxim bằng phương pháp đo phổ thuận lợi hơn nhiều). Để tạo ra sự chuyển vị thường sử dụng axit proton hoặc axit Lewis, thậm chí cả tác nhân loại nước. Trong trường hợp sử dụng clorua axit thì oxim sẽ O-axyl hóa, và nhóm axyloxy sẽ dược loại ra dồng thời với nhóm di cư chuyển vị trí tởi nguyên tủ nitơ:
+
HO n R'2y
OTs
NHR b. Các phản ứng phụ Trong dung dịch loãng, dưới tác dụng nhất định của các axit Lewis, thay cho sự hình thành của ion oxoni (tác nhân khơi mào quyết định cả quá trình chuyển vị) thì sinh ra ion ổn định hơn là nítroni (đặc biệt là đối với các ete của oxim):
126
R ịn
R|V WOH )c = N R'
M /O H
R-!
BF
(-1
nitroni
oxoni
Trong dung dịch loãng, dưới tác dụng của antimon (V) clorua, chính vì đo sự hình thành của ion nitroni mà metyl ete của benzophenonoxim khổng có khả năng chuyển vị thành benzanilit. Chất này chỉ có the dược tạo ra trong dung dịch nồng độ đặc:
H Phv © /O C T L >C=N<
Ri
H
SbCl,
Ri N
0
Ph
.
ỹ o C T I3
)c = N /
3 SbCi;
muối “oxoni” ổn định hơn trong dung dịch đặc
m uối “nitroni” ổn định hơn trong dung dịch [oãng
Ở một số chuyển vị của các aldoxim, do sự hình thàrtli phản ứng phụ không mong m uốn mà tạo ra hợp chất nitryl. Điều này có thể hạn chế được bằng cách sử dụng tác nhân đehydrat hóa (ví dụ với Raney-Ni). Nếu chọn được điều kiện thích hợp cho quá trình điều chế oxim để sao cho chi tạo ra đồng phân j ) 7ỉ-aldoxim thì trong điều kiện thực hiện chuyển vị êm dịu (không chi trường hợp dùng Raney-Ni mà cá khi dùng clorua axit) sẽ cho sản phẩm là amit thế: A i\ ,OH / C =N ' H anti
H Ar
SC=N/
OH
~H
Ọ A r-C ^
NH,
-A r ,
Ọ lí H -C -N H A r
syn c. Các diều kiện của phán ứng Tác nhan chuyển hóa (mà người ta cũng có thói quen gọi là xúc tác - tuy đây là tên gọi không hoàn toàn chính xác, vì trong phản ứng lượng tác nhân đưa vào sử đụng nhiều lúc nhiéu hơn cả nguyên liệu) thường hay sử dụng là axit sunfuric 70 đến 100%, hoặc axit polyphotphoric (nhiều khi dùng luôn chúng để làm dung môi), đôi khi còn sử dụng oleum. Trường hợp sử dụng tác nhân chuyển hóa là oleum, axit sunfuric 100 % và axit polyphotphoric, phàn ứng được ưến hành ử 100 đến 40Ơ'C, ừong vòng 5 đến 20 phút phản ứng sẽ kết thúc, sau đó làm lạnh và dùng NH4OH để đưa hỗn hợp phản ứng về pH trung tính (trường hợp sử dụng axit polyphot-phoric thì đơn giản nhất là pha ỉoãng), lức này amit sẽ kết tủa, nếu không kết tủa thì dùng đung môi hữu cơ để chiết lấy
sản phẩm. Trường hợp sử dụng clorua axit (photphopentaclorua) làm tác nhản thì chuyển vị có thể thực hiện ở khoảng 0°c. Thông thường phản ứng được tiến hành trong dung dịch ete với photphopentadorua, lúc đó cho từ từ dung dịch này vào dung dịch oxim trong ete. Sau vài giờ thực hiện phản ứng, đổ hỗn hợp vào đá vụn, chiết lấy pha ete, làm khan, bốc hơi dung mòi thu sản phẩm thô. Phương pháp PCI, là phương pháp rất tốt để sử dụng vào việc kiểm tra cấu trúc của oxim, bởi vì ỏ điéu kiện phản ứng nhẹ nhàng này không sợ nguyên liệu bị đồng phân hóa.
127
Ngoài PC1S ra, người ta còn sỉr đụng các clorua axit khác, đó là P O C k S 0 2C12. Cìing với các chất này, đôi khi còn sử dụng cả chất kết gắn axit (ví dụ như í-amin). Trong những trường hợp chuyển vị khó khăn hơn, ngirời ta hay sử dụng clorua axit hĩru cơ trong sự có mặt của chắt gắn kết (hấp phụ) axit. Các clorua axit thường hay dược sử dụng là p-toluensunfonyLclorua, benzen-sunfonylclorua, axetylclơrua, benzoyl clorua, p-axelamiđo-benzen-sunfonyl-clorua. Chất sail cùng đặc biệt được sử dụng nhiều trong hóa học các chất steroit. Các axit hữu cơ càng mạnh thì clorưa axit cùa nó có hiệu lực phản ứng càng cao. Các tác nhân khác còn có thể là trifloaxetic, axit axetic bão hòa axit clohydric, nhôm clorua trong benzen, triflo-bo-eterat,.,. Các dung môi cho phản ứng gồm: benzen, ete, dimetoxietan, dìoxan, axit axetic, axit cloaxetic, nitrometan, axetonitryl. Cẫn lưu ý ràng, vặn tốc phản ứng chuyển vị tăng tỷ lệ thuận với giá trị hằng sô' điện môi của dung m ôi sủ dụng, do đó thường người ta sử dụng các dung môi có độ phân cực mạnh (nitrom etan, nitrobenzen, dim etyl fom am it, hexanm etyl-photpho-triam it, axú formic). (ỉ. ứ n g dụng của phản ứng Phản ứng Beckman thường được sử dụng vào việc điều chế các amìt bậc hai (amit thế một lần). Phạm vi ứng dụng quan trọng nhất là chuyển vi các oxim của xvclo-alcanon thành lactam, như vậy sẽ có vòng rộng hơn một cạnh: ^ \^ N -O H [____ I
H ,SO ^ SO,
H
xydopentanon oxim
a
N -O H
íí-valerolađam H2SO^
Q : 0 nh
xyclohexanon oxim
ff-caprotadam H,SOj
a
N -O H
xycloheptanon oxim (suberonoxim)
Os
—2 -V
o
NH
í-tinantolactam
Caprolactam tà m ột trong những nguyèn liệu quan trọng để sản xuất sợi nhẳn tạo polyamit. Quá trình trùng hợp này được thực hiện bằng nhiệt:
n C n
[_ N H - (C H 2) 5C O -]
°
Ngoai ra xycỉohexan oxim còn là nguyên liệu để sản xuất dược phẩm điều tiị tim mạch pentylem etraĩoỉe: h 2c - c h 2 - c h 2 h 2c - c h 2 - c = n - o h
128
c i s o 2c 6h 5
- 15<>c
h 2c ~ c h 2 - c h 2 h 2c - c h 2 - c = n - o s o 2c 6h 5
ch2 c h ^
h 2c
c 2h 5s h
N,H
N
KOH *
ỉ i 2c
-
c h 2- c
^
H 2C - C H 2 - C H ^ h ?c
-
c h 2- c
II
^
II
N --------------N pentylentetrazole (Cardiazol, Tetracor) Chuyển vị Beckman có ý nghĩa khá quan trọng trong ĩĩnh vực hóa học các hợp chất steroit, đăc biệt trong việc tổng hợp các nguyồn liệu cho hóa học tổng hựp các azasteroit: CH, C = N -O H TsCl/pyndin (hiệu suất 87%)
CH 3COO"
17-amino-A-androsten-3'/?-ol
3-/?-axetoxy-5-pregnen-20-on-oxim
N -O H AcNH-CfiH4-SOjCl /pyridìn
CH 3C O O '
(hiên suất 73%)
3-/!?-hyclroxyr-5A5-13-amino13,17-secoandrosten-17'lactam
3-/?-axetoxy-5-androsten17-on-oxim
e. Cúc chuyển vị tương tự - Chuyển vị Tiem ann (F. Tiemann - 1891) Dưới tác dụng của các axit Lewis hoặc các tác nhân electrophyl, các amitoxim chuyển vị thành dẫn xuất một lần thế của cacbamit (cũng thuộc loại đặc hiệu lập thể, chỉ có cấu trúc ĩrans mới có thể chuyển vị được):
C
O
H2NT
h 2n
X OH
w ,R / C=N
(-)
Ọ II h 2n - c - n h r
HO
H 1N - Ọ = N R 2
I
ÒH - Chuyển vị của N-halogeno-aldimin và xetimin:
:r- ; 0 r
Ỵ
~R
C!
SbCI5
o Ra- C * NHR,
Phản ứng này cũng còn được gọi là phản ứng chuyển vị Beckman, vì môi ưường phản ứng này căn bản giống với phản ứng chuyển vị Beckman, đẻu là các axit Lewis.
129
- Chuyển vị của các hydrazon dưới tác dụng cúa HNOj
r
')
r/
c
=n
n nnh
2
R 2" c ? °
- n2
NHRị
- Chuyển vị của các sem icacbazon dưới tác dụng của HNO 2 :
ĩ
HN02 ,h 20
‘) C = N - N H - C - N H 2
/0 K2~ c \\ N H R i
-N 2,-c o 2
Hai phản ứng chuyển vị sau (c, d) có các sản phẩm trung gian tạo ra có íính chất căn bản giống vỏi chuyến vị Schmidt sẽ đè cập sau đày.
12.3.2.5. Chuyển vị Schmidt (R. F. Schmidt - 1924) Dưới tác dụng của xúc tác axít, sản phẩm công hợp của azoirait (H N „ hydrogenazit) với aldehit hoặc xeton chuyển vị tạo thành amit thế (có thể có cá amit không thế): (+) R jv XN = N 1 -> C » N
R ,. © l: >C =N i
t
R]V
/R 7l
HO *-1
— C=N v (+> R2
------ ►
: ion nitroni
_______ * C -N H R , cr
"iminocacbeni"
Phản ứng phụ Trường hợp azoim it đưa vào sử dụng thừa sẽ tiếp tục phản ứng với ion íminocacbeni và tạo (hành dần xuất của tetrazol trước khi phản ứng với nước để có thể tạo thành amit. (Azoimit khổng có khả năng phản ứng với amít!). (+) _ R ,- C = N - R 2
+
_ _ _ HN 3 -------- ► R ],- CỴ= N R 2 2
-
..(+* - — » R ,1- C — NI - R 2
H N -N = N
N
N
V Chính phản ứng phụ này được ứng dụng để điêu chế dược phẩm có tác dụng trên tim mạch, có tén là Cardiazol hoặc Tetracor vừa Rêu trong phản ứng chuyển vị Beckman. Quá trình điều ch ế này như sau: Xyclohexanon hoặc oxim của nó dưới tác dụng của azoimit (HN,) (trong điểu kiện của chuyển vị Schmidt) tạo thành peniametylentefrazoie:
O V
V
o
H2S 04
W
tx
L /h
130
, _____ -
N -N sN l
<+>
r > N ' 0H
V V
pentanmetylen iminocacbeni ion Vậy trong trường hợp này, pentametylen ion iminocacbeni tác dụng với các tác nhân nucleophyl với HN, - để đóng vòng tạo ra dẫn xuất tetrazol. Trẽn quy mồ cồng nghiệp, phản ứng Schmidt chua được ứng dụng - ngoài một chất duy nhát là Corediol - vì thường thì phàn ứng chuyển vị Beckman tiện lựi hơn và kinh tế hơn, do đó người ta sử dụng phản ứng này. Để tiến hành phản ứng chuyển vị Schmidt phải dùng tới dung dịch azoimit trong dung môi CHCli hoãc CC14. Để diều chế dung địch này, hãy xem ở phản ứng thoái vị Curtius phần cải tiến của Schimdt. Phản ứng chuyển vị Scỉưnídt thông thường được tiến hành như sau: Cho lừ từ và thân trọng dung dịch azoimit (thông qua việc quan sát tốc độ khí N 2 giải phóng ra) vào dung dịch aldehit hoặc xeton trong cloroform có chứa sẩn lượng axit sunfuric làm X.ÚC tác. Nhiệt độ
của*phản ứng thường ở 35 đến 45nc . v ề sau này, người ta cũng dã nghiên cứu ra quy trình sử dụng bột tán nhỏ của natri azit thay cho dung dịch azoimit, nhưng với quy trình này hiệu suất thu được thấp hơn sử dụng dung dịch azoimit. sản phẩm amít được lấy ra bằng cách chiết hỗn hợp phản ứng với cloroform hoặc một dung môi nào đó sau khi đã làm lạnh bằng nước đá và trung hòa về pH = 7 với NH 4OH đặc. Với mục đích điều chế các dản xuất tetrazol, người ta sử dụng dư lượng azoimit.
12.3.2.6. Chuyển vị kiểu stieglitz (J. stieglitz -1914) Chuyển vị của tritylhydroxylam in ỄỚi các bazư Schiff với tác dụng của các axit, axit Lewis, clorua axit và tác nhân loại nước: Ar, A i 2- ^ C - N H X Ar 3
J2 ỵ ^ A ll
~Ar,
111
<">
)c= N -A r - H L+>
A r3
A r3
X có thể là Cl, Br hoặc OH Các hợp chất N,N-dihalogenua-amin trong môi tnrờng tương tự cũng sinh ra phản ứng chuyển vị này. Các đẫn xuất íerí-alkylazit cũng cho phản ứng chuyển vị tương tự m à không cán xúc tác, chỉ cần tác dụng của nhiệt: R lN \
(+)
-N ,
R 2. (+) (J
)c = N -R r
;
Các phản ứng loại này không có ý nghĩa đáng kể trong sản xuất ở quy mô lớn.
131
12.3.3. Chuyển vị từ nguyên tử cacbon tới nguyên tử oxy bên cạnh 12.3.3.1. Chuyển vị Baeyer-ViMger (A. Baeyer, V. VHỈiger-1899,1900) Các xeton tác dụng với các hợp chất peroxit (hydrogenpeoxit, các axit pecacboxylic) chuyển vị thành các este:
+ R—O-OH
1 -ỉ R? —c— OlO R * II “ II ÒH 1
-► R,—C-OR (+) 2 M 0 Trong đó R có thể là hydro hoặc axyl. Phản ứng chuyển vị này cho hiệu suất khả quan đối với các xeton m ạch thẳng khi tối thiểu có nhóm Rị là nhóm alkyl bậc hai. Phản ứng càng dễ thực hiện khi càng có nhiều cacbon có phân nhánh nối trực tiếp với cacbon có chứa cacbonyl. Ví dụ các xeton thơm thường cho hiệu suất phản ứng cao hơn. Trường hựp các xycloalcanoii cho hiệu suất tốt và sản phẩm tạo thành là lacton có sô' cạnh của vòng lớn hơn trước một đem vị.
Đây là loại phản ứng được sử dụng khá phổ biến trong điều chế các lacton, là phương pháp nới rộng vòng Ưong điểu chế các hợp chất dị vòng chứa oxy. Cũng có thể coi phản ứng chuyển vị Baeyer-Villiger là một phương pháp oxy hóa chọn lọc. Chính vì phản ứng vừa có tính chọn lọc cao, điều kiện phản ứng lại êm dịu nên càng ngày càng được sừ dụng rộng rãi. u. Các phàn ứng phụ Khi nguyên liệu xeton khởi đầu có chứa nhóm chức nhạy cảm với oxy hóa hoặc trong phàn tủ có chứa nối đòi c=c, sẽ sinh ra nhiêu loại sản phẩm của các phản ứng oxy hóa. Trường hợp các xeton có chứa nhóm amino bậc nhất hoậc amin bậc hai không sừ dụng dược phản ứng này, còn đối với amin bậc ba cũng có thể sử đụng được bởi vl N-oxit tạo thành sau đó có thể khử hóa trỏ lại một cách dễ dàng. Trường hợp «,/ĩ-xeton không no, sản phẩm phụ sinh ra sẽ là m ột hồn hợp nhiều sản phẩm este và epoxit-xeton:
RCO,H
r2- ch=ch/
ọ II
r2- ch=ch- o - c - r , ọ
+
132
II
r 1- o- c - ch=ch- r 2
+
ớ các xeton chứa nhóm hydroxy, phương pháp này không thể sử đụng được vì do khả nang oxy hóa của nhóm hydroxy. Trường hợp các diaryl-xeton, cũng như diaikyl-xeton, phản ứng chuyển vị thực hiện khá tốt, nhưng do trong điều kiện phản ứng này este tạo thành bị thủy phân, kết quả lại nhận đuợc phenol và axit cacboxylic: Ar.
Ọ II -► A r( —c — OAr2
h 2o
*■
Ar2OH
+
ArjCOOH
b. Các điều kiện phảìì ứng Tác nhân khởi động cho phản ứng chuyển vị Baeyer-Villiger là các peoxit như hydrogen peoxit (H 20 2), axit pesunfuric (H 2S 0 5), axil pebenzoic (QH^CO^H), axit pephtalic, axit peaxetic, axit petrifloaxetic. Lượng tác nhân sử dụng trong phản ứng thường là trên m ột đương lượng. Trường hợp các peaxit đủ mạnh, không cần chất xúc tác nhưng nếu sử dụng hydropeoxit hoặc các axit hữu cơ pecacboxylic thì phải sử dụng tới xúc tác. Các XIÍC tác hay được sử dụng cho phản ứng này là
axit sunfuric, hydrofiorua, axít pecloric, axil p-toluen sunfonic. Lượng xúc tác sử dụng 1 đến 5% so với nguyên liệu. Hydrogen peoxit sử đụng trong phản ứng là dạng dung dịch kiềm 30% (pha loãng bằng dung dịch NaOH) hoặc hỗn địch của pyridin-nước-natri cacbonat trong môi trường nước-amoniac. Trong môi trường như thế cần phải sử dụng dư lượng tác nhân vì lượng phân hủy khá lớn. Axit pesunfuric phần lớn được điểu chế ngay trong bình phản ứng (in situ), bằng cách cho dư lượng axit sunfuric tác dụng với natri pesunfal (Na 2SO,). Như vây, trong trường hợp này phản ứng được thực hiện trong dung dịch nước axit sunfuric. Còn axit peaxetic hoặc petrifloaxetic thì sử dụng trong dung dịch chính axit của nó là axit axetic hoặc axit petriíloaxetic. Axit pebenzoic, axit pephtaỉic đại đa số sử dụng trong dung dịch của các dung môi trơ (ete, CHCỊ,). Đặc biệt để kiém tra cấu trúc người ta tiến hành phản ứng vói H 20 2 trong ete hoặc axeton. Tốt nhất là tiến hành phản ứng ờ nhiệt độ phòng, thời gian phản ứng có thể từ 20 đến 30 phút, thậm chí đến m ột vài ngày. Cấm không được làm nóng (kể cả khi phản ứng đã gần kết thúc), một phần là đo gây nổ nguy hiểm, phần khác là do nhiệt sẽ xúc tiến quá trình tự phân hủy của tác nhân. Cẩn thiết lìm được chất peoxit có độ mạnh tương tự hoặc xúc tấc thích hợp cho phản ứng. ở các phản ỏng tiến hành với các tác nhân peoxit m ạnh như axit petriflo-axetic, hay axit pephtalic trong dung dịch cioroform, thuồng phải làm lạnh hỗn hợp phản ứng trong khi nhỏ giọt từ từ tác
nhân vào đé có thể khống chế được phản ứng. Đây cũng là biện pháp duy nhất để thực hiện phản ứng một cách nhanh chóng, có hiộu quả và tránh được sự sinh ra các phản ứng phụ. c. ứ n g dụng của phản ứng Phản ứng này thường dược sử dụng vào việc kiểm tra, xác định cấu ưúc của các xeton có cấu tạo phức tạp. Do phản ứng cho hiệu suất tương đối khá và tính chọn lọc cao, nên trên quy mô công nghiệp người ta cũng đã sử đụng phản ứng này để chuyển hóa một số xeton thành este, đặc biệt là trong quá trình điểu ch ế các hợp chất thiên nhiên. Ngoài ra phàn úng cũng còn được sử dụng để điều chế các lacton và các axit hydroxy cacboxylic. Với phản ứng này trên quy mô công nghiệp, người ta đã sản xuất ra caprolactam. Trước hết là peoxit hóa xyclohexanon thành caprolacton, sau đó tiến hành amit hóa lacton này thành lactam:
133
r \o
g ạ .
f~ V o
I
>= o
w
V -N H caprolacton
caprolactam
T rong q uấ tà n h tỏng hợp p ro stag lan d in , phảa ứng B aey e r-V illig er được ứng dụng vào việc tổng hợp lập thể hợp chất trung gian ±3-cacboxy-m etyl-4-benzyIoxym etyl-hydroxy-xyclo-penten-l-en (3 ) bằng cách peoxit hóa 7 -syfl-benzyloxi-m etyl-norbữ rn-2-en-5-on ( 1 ) bằng chuyển vịthành lacto n 2 , k ế đó thủy phân cắt vòng lacton,
axit pebenzoic
để
nhận được sản phẩm có cấu trúc
m ong m uốn là dẫn xuất của x y clo p en ten 3 th eo sơ đồ sau: c h 2c o o h
/ - ^ C H 2OCH?Ph
oc
2. H (+)
'O H
o
3 Trường hợp với aldehit sẽ tạo ra axit cacboxylic (do sự chuyển vị của hydrua ion, hơặc đơn giản là oxy hóa); ' a ' „0 : fML \ _ M R .- C —O -O R — —
H\ _ R0,H _ KU7H v = 0 ----- ►
»
_
_
R | — C — OH o
R'
Đối với aldehit thơm, nếu trong nhân thơm ở vị trí octtì hoặc para có chứa nhóm đẩy diện tứ sẽ tạo ra este của axít formic:
R° 2H
A r\
v = 0 ----
;A ÌT 1 'V
/V ~Ar
Rj—ệ —o —OR — r
*•
H
H —C - O A r
- O R r) -H w
cT o 'jhC ^
N °
12.3.3.2. Chuyển vị cứa hydropeoxit Các hợp chất hydropeoxit của các aỉcol bậc ba trong phân tử chứa tối thiểu m ột nhóm aryl dưới tấc dạng của xúc tác axit sẽ chuyển vị thành O-aryl của semi-axetal và ngay lập tức biến thành xeton và phenol.
R .- ^ C - O - O H r 2
HjO —
H
r r
R j\
^ ĨO 1
/C -Ọ R 2'
/O H X r'
— ►
^ C — OAr r í
-------►
R i\ _ OAr
»
„ )c = 0 r '
+
HOAr
Phản ứng này còn gọi là phản ứng Hock vì nó là cơ sở của phương pháp điều chế phenol và axeton theo phương pháp “cum ol-peoxit” do Hock đề xuất.
134
Cũng cán phải nói lằng, trong sồ khoảng 6 triệu tín phenol được sản xuấl hàng năm trên thế giứi có tói thiểu 60 đến 70% là dược sản xuất trên cơ sở của phương pháp cumol-peox.it của Hock. Phưưng pháp này được tóm tắt ưong SƯ đó phản ứng sau:
o,
c h 3- c h = c h 2
CH, I
3
C -O O H I
O L -C -C H II o
c r oH
CH,
3
Như vậy, xuất phát từ benzen, propen người ta đã điổu chế đưực hai sản phẩm là phenol và axeton, chúng là những nguyên liêu quan trọng trong còng nghiệp hóa học.
12.3.4. Chuyển vị từ nguyên tửnitơ đến nguyên tửcacbon ở bên cạnh Chuyển vị Stevens (T. s. Stevens - 1928) Các muối amin bậc bốn, dưới tác dụng của các bazơ mạnh (phenyl litì, natri amit, natri alcolat) chuyển vị vào vị trí a và tạo thành amin bậc ba: I (+)
I ( 4 ) __
r 2- n - c h (
-L b
R -N -c f-
. N — C —R4
f+>
^
I
R
~ R (+)
/^ 4
-
L
H
RÍ
^
Ị R
Phản ứng này được coi là phản ứng chuyển vị loại cation-],2. Mới đây cổ những bàng chứng cho rằng chuyển vị Stevens thuộc [oại cơ chế gốc, song vấn đề này còn đang đuợc tianh luận. Phản ứng Stevens không chỉ có ý nghĩa nhất dịnh vé lý luận mà ngày càng có nhiều ứng (tụng thực tê' vì phản ứng chuyển vị này có tính chọn ỉọc lập thể khá cao và hiệu suất chuyển hóa cũng tốt. Ví dụ với phản ứng này người ta đã chuyển vị dimetyl-(]-phenyletyl)-( 2 -oxo- 2 -phenyletyl)-amoni-bromua thành 2-dim elyl am ino-l,3-diphenyl~butan- 1-011 đạt hiên suất trên 95%:
______
(+ )y C H 3
PhCOCHọ— N ( 7 I
„ 1 .. ~ mCHCH-,
PhCO— C H — N{CHo)2
CH3
F h — C H — CH 3
J
(95% )
_
p h — C H — CHi
Người ta còn sử dụng phản ứng này để mỏ rông và thu hẹp vòng cho các hựp chất vòng. Ví dụ:
\ (+> N 5,7,12,12-a-tetrahydro/izo-indolo-[2,1b-]-izc«Ịiunolin/
r- " - \ ( + y CH3
X y
Ph
/ \
CH,
3
Vh
135
12.3.5. Chuyển vị từ nguyên tửoxy tớl nguyên tửcacbon ở vị trí bên cạnh C huyển vị W ittig Với cấu trúc nhất định của m ột số ete, dưới tác dụng của pầenyl liti xảy ra sự “chuyển vị cation i 2 " giống như chuyểtt vị cúa Stevens, kết quả sinh ra alcol bậc ba: *2
R ,1— 0— — C H \( d ‘R 3
lR . © - 0 _ tV R2 v" V ; Ri r O — C \ (l '
■■
1
'R 3
R, ------- ►
-
>
R| „
IỌ — C — R 2 V ~ 1
r 3
H (+)
„
HO— C— R ,
1
i
r 3
Hiện tại phản ứng chuyển vị Wittig vẫn chưa có nhiều ứng đụng trong công nghiệp.
136
Chương 13
PHẢN ỨNG KHỬ CLEMMENSEN 13.1. ĐẠI CƯƠNG Phản ứng khử chuyển đổi nhóm c=0 của aldehid hoăc ceton thành nhóm CH 2 với sự giúp đỡ của hỗn hống kẽm /Z niH g),/ và acid clohydric được gọi là phản ứng khử Clemmensen. Phản ứng khử này được Clemmensen phát m inh ra năm 1913. Phương pháp khử này có thể sử dụng để khử hóa các andehìt và ceton, thông dụng nhất là ítể điều chế các hydrocacbon đa vòng và các hợp chất thơm thế các nhóm alkyl. Phương trình tổng quát:
R -C H O
+ 4(H)
:c =
+ 4(H)
0
Zn(Hg)„ HC1
R -C H 3 + H20
Zti(Hg)n
R
HCl
R
;c h -c h
3
+ h 2o
Phương pháp này tương đối hấp dãn vì phần lớn các phương pháp khử - trừ khử bằng hydro có xúc tác và khử theo phản ứng W olff-Kizsnyer (với hidrazin và natri metylat) thì hầu hết đều không khử đến cùng mà thường đi kèm các sản phẩm trung gian cũng sính ra {các alcol).
13.2. Cơ CHẾ PHẢN ỨNG Một thời gian khá đài có sự tranh cãi về cơ chế phản ứng này. Thời gian đầu, người ta cho rằng trong quá trình khử hidro đặc biệt hoạt hóa tạo ra và hidro này khử hợp chất cacbonyl đến cùng để tạo ra hợp chất hidrocacbon. Theo các kết quà nghiên cứu về sau này thì cho là qui trình khử cũng có vai trò của kẽm kim loại, phản ứng nhiều bước xảy ra trên bề mặt của kim loại kẽm. Cũng chính vì thế mà phản ứng Clemmensen chỉ xảy ra khi kẽm ở dạng hổn hống. Trên bể mặt hỗn hống kẽm hydro có lực căng lất lớn nên rất khó mà thoát ra dược dưới dạng khử hidrogen, nên trên bề m ặt kim loại, H được hấp phụ dưới dạng H:(Me)„, sức căng đó lúc này không phải làm hoạt hóa hidro m à là giảm họat của hidro so với các kim loại bình thuờng khác. Ví dụ, khử với kim loại natri là quá trình bình thường nên sản phẩm khử tạo ra chỉ dừng lại ở mức độ thành alcol. Cũng cần lưu ý rằng, thường không thể khử alcol thành hidrocacbon bằng hỗn hống kẽm và acid clohydric. Bước đầu liên trong phản ứng khử Clemmensen là từ hợp chất cacbonyl aciđ liên hợp đuợc tạo ra, acid này lấy lên 1 điện tử từ bề m ặt kim loại và tạo thành gốc tự do:
R R. :c = R1'
0
H+
C=OH(+) R’
I
-X -O H
IR ’
Gốc này hấp phụ lên bề mặt kim loại và tạo ra liên kết phối trị với kim loại
137
R ỉ
(Me)n:
c —OH R'
hoặc hai gốc aày tự liên hợp lại với nhau và hình thành ra sản phẩm phụ loại pm acol
R
R
H O -C R'
+
I
I
-C -O H R'
R' R'
Hợp chất pinacoỉ tạo ra với lượng lớn trong hai trường hợp sau: 1. Nổng độ ceton hoặc nồng độ gốc tự do tạo thành quá lớn trên bề m ạt kim loại, do đó cán phải duy trì nổng độ ceton trong pha nước ở mức độ thấp. 2. Cấu trúc hóa học của gốc tạo thành phăi bền vững, không phẳi là sản phẩm trung gian lạo ra tức thời tuổi Ihọ ngắn m à phải tồn tại được trong mộc thời gian nhất định tuổi thọ dài, như thế có khả năng là theo thời gian sản phẩm liên hợp gốc sẽ tăng lên dần dán. Gốc đặc biệt có độ ổn định, độ bển vững cao đó là loại díphenylcarbínol. Loại gốc này có nhiều mezom e tồn tại, các izome này có thế thấy trong cấu trúc sau:
Thành phẩn (M e)n:C(OH)RR' nằm giữa bề mặt kim lọai có nhiểii hơn, ờ đấy chúng khỏng thẻ’ tạo ra cấu ưúc hidrocacbon hoàn toàn được { R-CH2-R )
13.3. ĐIỀU KIỆN PHẢN ỨNG Nguyên thể lúc đầu phản ứng khử Clemmensen chỉ tiến hành được với các hợp chất cacbonyl có mức độ hòa tan nhất định trong mồi trường nước-acid hoặc các chất có độ chảy phải nằm dưới nhiệt độ sôi của hỗn hợp phản ứng m à thôi, về sau mới mở rộng ra các loại hợp chất khác. Trong phản ứng thường sử dụng kẽm kim loại và acid HC1 thừa, trong các tài liệu công bố thường dùng HCl dung dịch có nồng độ 20-40% . Thường tiến hành phản ứng trong thiết bị đun hồi luu trên nhiệt độ sôi của hỗn hợp. Thời gian để thực hiện phản ứng thường là 4 -1 0 giờ. Nếu hợp chất cacbonyl nhạy cảm vdi aciđ, thì cần phải thực hiện phản ứng ố nhiệt độ thấp, tất nhiên lúc này thì thời gian phải kéo dài hơn. Có thể tãng hiệu suất nếu thay chất phản ứng cổ nhiệt độ nóng chảy cao, độ hòa tan thấp bằng dản chất có độ nóng chảy thấp và độ tan cao (ví dạ thay aciđ bằng este của nó). Hổn hống thường được chuẩn bị với thành phần như sau: Vừa khuấy vừa cho 5-10% trọng lượng thủy ngân-II-chlorid trong dung dịch nước 5-10% vào bột kẽm hoặc vỏ bào kẽm , chất lượng hôn hóng tốt nêu trước lúc tiến hành tạo hổn hóng kẽm kim loại được xử lý bề mặt với đung địch HC1 sôi.
138
Các tiến hành tùy thuộc vào loại ceton đem khử m à có nhiều cách thực hiện khác nhau: Sau đáy Là ba cách đó: a. K hứ hóa không cần sử dụng dung môi hữu cơ Phương pháp này sử dụng đổi với việc khử hóa các cetoa hòa tan có mức độ vừa phải trong dung dịch nước-acid. Cho vào hỗn hóng vtra mới điều chế một phần acid chlohidric và toàn bộ chất cần khứ (substratum), sau đó vừa khuấy vừa đun hồi lưu, ihỉnh thoảng cho bổ sung acid chlohidric còn lại vào hỗn hợp phíin ứng cho đến lúc hết, b. Khử hóa trong môi lrường dung mõi hữu cơ trộn lẫn VỚI nước Phương pháp này sử dụng cho việc khử các hợp chất 0 X0 hòa tan rát kém với nước, theo dây với việc sử dụng dung môi hữu cơ trộn lẫn được với nước để làm tăng độ hòa tan của chất cần khử trong hỏn hợp phản ứng. Các dung môi thường hay sử dụng trong thực tế là etanol, acid acetic và dioxan. Axit HCL cần thiết cho phản útng dược đưa vào hỗn hợp phản ứng dưới dạng dung dịch nước. c. K hử hóa trong môi trườiig dưng môi hữu cơ không hòa ỉãn với nước Các hợp chất cacbonil iiứ dụng phương pháp này thông dụng nhất ià các acid cetoncacboxylic, loại hòa tan tương đối tốt trong nước và như đã đề cảp trong cơ chế phản ứng là sản phẩm phụ tạo ra là loại dime và polyme, các sản phẩm phụ này tạo thành một lớp phủ lên trên bể mặt của kẽm, vì thế làm cho hiệu suất giảm đi đáng kể. Các dung môi không hòa tan với nước như toluen và xilen làm giảm nổng độ chất cần khứ (substratum ) trong pha nước vì substratum được phân bố giữa pha nước và pha hữu cơ. Có thể thay đổi sự phân bố một cách đáng kể nếu như thêm một lượng nhỏ dung mối trộn Lẫn được với nước (alcol, acid acetic, dioxan) vào hỗn hợp phản ứng lúc này. Xử lý hỗn hợp phản ứng sau khi phản ứng kết thúc: làm lạnh, sau đó lọc loại kẽm, chiết hỗn hợp phân ứng với dung mòi hữu cơ. (Nếu toluen cũng có trong hỗn hợp thì sau khi chiết, gộp lãn pha toluen với pha hữu cơ). Pha hữu ca sau khi rửa lại với nước và làm khan được cất loại dung mồi. Cãn còn lại đưực tinh chế bàng cấi hoặc kết tinh theo cách thông thường.
13.4. PHẠM VI SỬ DỤNG CỦA PHẢN ỨNG Khử hóa bằng phản ứng Clemmetisen ít sử dụng với aldehid, chủ yếu dùng cho các Loại ceton. Với các ceton thẳng phân tủ lượng nhỏ và các ceton vòng đuợc khử một cách dề dàng thành cacbuahidro tương ứng. Với khi khử hóa ceton thẳng phân tử tượng nhỏ thì sản phẩm phụ tạo thành có cả hợp chất cacbuahidro không no. Còn với các ceton có phân tứ lượng cao, ví dụ các steroid ceton (chất kém hòa lan trong nước) thì cần sử dụng thêm một dung môi thứ hai để hòa tan. Với các hợp chất diceton không thể ứng dụng phản ứng Clemmensen để khử thành cacbuahidro. Với việc khử hóa nhóm c o của các hợp chất ceton thẳng có chứa aỉcol bậc nhất, bậc 2 hoặc bậc 3 thì quá trình khử không ảnh hưởng gì đỂn các nhóm hidroxyl này. Với đa số các alkyl-aryl-ceton (ví dụ acetophenon) có thể khử được với hiệu quả (ốt. Trong nhiều tài liệu đã thông báo về việc khử các hợp chất loại này m à trong nhân có chứa OH phenolic, có chứa nhóm cac boxy lie. Trong nhiểu trường hợp cũng có tạo ra cả sàn phẩm phụ là chất nhựa hóa. Trong các ceton thơm thì benzophenon và đồng đẳng của chúng đo tạo ra nhiêu sản phẩm nên không sử dụng phương pháp Clemmensen để khủ, nhimg ngược lại với p-hidroxi-benzophenon thì hiệu suất quá trinh khử hầu như toàn lượng.
139
Với việc khử các ceto-acid: các a-ceto-acid thường không dìing được, với /3-ceton-acid clio hiệu suất khử thành hidrocacbon rất thấp với phương pháp Clemmensen. Các ỵ- và ổ-ceto-acid, các hợp chấl có nhóm 0 X 0 cách xa nhóm cacboxylic thì phương pháp khử Ciemmensen thực hiện dược một cách dẻ dàng. Đặc biệt là việc khử hóa sản phẩm tạo thành của phàn ứng Friedel-Crafts với anhyđrit succinic hoặc dẫn xuất acid /5-benzoyl-propionic điểu chế từ tác nhân Grignard thì dây là giải pháp đã được thực thi trong cóng nghiệp với hiệu quả rất tốt.
Với axil /?-aroyl-acrylic khi khử với C lem m ensen thì ngoài việc khử c = 0 thành CH2, nối đôi - H C = C H - cũng bị khử thành - C H 2-C H 2- : A r-C O -C H = C H -C O O H Ngoài ra trong điều kiện khử của C leram ensen ở vị trí a so với nhóm cacbonyl có các nhóm - OH, -O R , -SR., -C l, - N H 2 thì cũng bị khử thành H.
Chương 14
PHẢN ỨNG KHỬ MEERWEIN - PONNDORF - VERLEY 14.1. ĐẠI CƯƠNG Phản ứng xảy ra giữa một phân tử cacbonyl và một aicol với sự có mặt của nhôm alcocid, kết quả từ hợp chất carbonyl thì alcol, còn từ hợp chất alcol thì hợp chất carbonyl m ái tương ứng tạo thành được gọi là phản ứng Meewein-Ponndorf-Verley. Phản ứng viết dưới dạng tổng quát với ceton như sau: Rw
(OR) j A1
c= 0
+ HO—CH
R /
~
r ! \
—
^
„ ^ R3
CH-OH + 0 = c ^ R /
(!) *4
Đây là phản ứng thuận nghịch, nhưng phản ứng khử hóa có thể địch chuyển hoàn toàn về phía phải, nếu như aldehid hoặc ceton tạo thành (R 3COR 4) liên tục được cất ra khỏi hệ thớng phản ứng trong luồng khí nitơ hoặc hidro khồ. Phản ứng khử một aldehid thành alcol bậc nhất bằng tác nhân là etanoỉ và nhôm Ill-etylat, được Verley cũng như M eerwein và Schmidt độc lập nhau thực hiện vào năm 1925. Sau đó vào năm 1926 được Ponndoif công bố với khảo sát một cách cô hệ thống. Ponndorf thấy rằng phản ứng thực hiện dễ hơn nếu thay etylai nhôm bằng alcolat nhôm của một aicol bậc 2 dễ oxy hóa hơn, như nhôm isopropilat (R=(CH 3)2CH-) và các ceton dễ thực hiện hơn là các aldehid. Phản ứng khử này từ đó mang tên phản ứng khử M eeweiii-Ponndorf-Verley(M-P-V). Phản ứng khử M -P-V là một phản ứng khử nhẹ nhàng, đặc trưng và phổ biến cho việc khử nhóm
c=0 của các hợp chất cacbonyl thành alcol, đậc biệt là đối với việc khử nhóm C=Q của các hợp chất aldehid hoặc celon có chứa liên kết kép trong phân tử. Việc nghiên cứu phản ứng theo chiều ngược lại là oxy hóa một hợp chất alcol thành hợp chất cacbonyl sau đó đã được oppenauer thực hiện và công bố vào năm 1937, nên phản ứng theo chiều ngược lại dược mang tên là phản ứng oxy hóa Oppenauer. So sánh giữa phản ứng M-P-V và Oppenauer cũng thấy rằng hai phản ứng này là phản ứng hoàn thiện cho nhau, là phản ứng chuyển hóa thuận nghịch giữa hợp chất cacbonyi và hợp c h ít hidroxyl trong sự có m ặt của aicoxìd kim loại.
R,COR2
+
R3CH(Om)R4
RịCHíO^Rí
+ R3COR4
(1)
Trong đó m = 1 đương lượng mol kim loại, kim loại thòng dụng là Al. Phương trình ( ỉ) có nghĩa gồm 2 hệ oxy hóa- khử sau đây: R,COR 2 /R ,C H O H R 2
(2)
R,C O R 4 / R,CHOHR 4
(3)
Nếu điện thế hệ thống oxy hóa-khử (2) ỉớn hơn hệ oxy hóa-khử hệ (3) thì phương trình ( 1 ) chuyến sang hướng phải.
141
Như vậy với việc thay đổi tương ứng của môi trường có thể khử các hợp chất cacbonyl ihành hidroxyl và ngược lại. Dưới đây là một số giá trị điện thế hệ thống oxy hóa-khử của cacbonyl-alcol: Hơn chất cacbonvl
E..fmV)
Chìoraỉ
227
Form aldehid
257
A cetaldehid
226
i-Butiraldehid
220
Benzaldehid
197
C yclohexanon
162
Benzophenon
129
Axeton
129
Acetophenon
118
Dietylceton
110
Camfor
82
Có thể nói m ột cách tổng quát rằng: Hợp chất carbonyl có hiệu điện thế khử lớn hưn thì nó oxy hóa đitợc hợp chất có hiệu điện thế bé hơn thành ancol tương ứng. Hai hợp chất carbonyl điên thế khỉr chènh lệch 100 mV, thì lúc dó trong trạng thái cân bằng cúa hôn hợp phản ứng sẽ chứa 2% hợp chất có hiệu điện thế lớn và 98% hợp chất có hiệu điện thế bé hơn. Nếu chênh lệch là 50 m V thì sự phan bố là 12,5% và 87,5%, Nếu chênh lệch là 10 mV thì sự phân bô' là 40% và 60%. Nếu trong phản ứng M-P-V, một trong các sản phẩm tạo thành liên tục loại ra khỏi hỗn hợp phản ứng thì lúc dó điểu kiên về sự chênh Lệch 100 mV là không cần thiết.
14.2. Cơ CHẾ PHẢN ỨNG Cơ chê phản ứng khử hóa M-P-V là quá trình ngược của cơ chê phản ứng oxy hóa Oppenauer, vì hai quá trình này là thuận nghịch, ngược của nhau: R’\
A * 'c = 0
+ A IO — CH.
R
mỉ
h/Ễ carbonyl
R3
R i\ C
— r2
V r4
Nhom-alcoxid
M
0>
LÓ
*4
CL
, R3
.*
°= <
OA!
R4
3
R1 V
. H C
D 2
3 H 2Q 's* OA1
3
142
3
H c x D ^ \ ^2
,0
AỊ'
H
X
I
R ^l
'M Ri
ỵ*3 c'
£
—
+ OH
Alcol tạo thành
Al(OH )3
R4
Vận tốc phán ứng phụ thuộc vào ba yếu tố: a. Độ chênh lệch của các thế điện, thế khử giữa hợp chất cacbonyl-alcol và aceton-isopropylalcol. Cho là hiệu điện thế khử cua aldehid thường bị khử nhanh hơn xeton. b. Nồng đô các tóc nhản (hợp chất carbonyl và nhờm isopropylat. c. N hiệt độ. Cần nhớ Ìầng trong phản ứng M-P-V, sản phẩm tạo thành phụ thuộc mộc cách đáng kể vào giá trị trạng thái cãn bằng và cũng không phụ thuộc vào tốc độ phản ứng, vì aceton tạo thành trong phản ứng luôn được cấl ra iiên tục.
14.3. XÚC TÁC Chất xúc tác dỉing phổ biến nhát là nhõm alcoxid (RO)-ịAI, khác với alkali-alcoxid các hợp chất nhôm alcoxid là những hợp chất liên kết cộng hóa trị hòa tan trong các dung môi hữu cơ, có thể cất kéo hoặc thăng hoa m à khống hề bị phân hủy, khổng có khả năng khởi động phản ứng Aldol vì trong hẻ thống nồng độ alcoxid aníon là rất nhỏ. Trong phản ứng M -P-V, các xúc tác sau dược sử dụng một cách thỏng dụng: - Nhôm isopropoxid: Nhôm isopropoxid là chất xúc lác dùng tương đối thông dụng cho phán ứng M-P-V, nhưng nó cũng là xííc tác thường dừng cho phản ứng Oppenauer. Nhòm isopropoxid được điểu chế bằng cách cho các sợi nhôm sạch hoặc lá nhôm mỏng hòa tan trong isopropanol khan nước. Đ ể khởi động phản ứng tạo hỗn hóng thì trước đó cho nhôm xử lý với một ít HgCl 2 có cho thêm CCI4. Trong nhiẻu truờng hợp chất xúc tác tạo ra theo cách này đã có thể sử dụng ngay được mà không cần tinh chế, các tạp chắt nhôm và thủy ngân sinh ra chứa trong nguyên Uệu không ảnh hưởng gì đến việc sử dụng cả. Nếu cần thiết chất lượng cao thi có thể cất trong chân không, độ sổi của nó ở 12 Hgm m là 150'’C, có thẻ bảo quản ở trạng thái rắn hoặc đưa ra sử dụng để khứ ở dạng dung
dịch trong alcol isopropylic, hoặc để oxy hóa ở dạng dung dịch trong toluen. - Nhôm etoxid: N hôm etoxid với etanol là tác nhân được sử dụng để khử của phản ứng M-P-V.
14.4. CÁC PHẢN ỨNG PHỤ Nhìn chung trong quá trình thực hiện phản ứng khử M-P-V ít khi sinh ra phản ứng phụ và thường không gay ra nhiìng phiền toái gi đáng kể lúc tinh chế . Nhung dể tìm hiểu môt cách hoàn hảo cần nêu lên day những phản ứng phụ có thể có: a. Phản ứng ngimg lu Nhôm alcoxid trong chừng mực nhất định có tác dụng của một tác nhân ngưng tụ. Từ ceton hợp chất dimer được tạo thành: CH 3 2
^
COCHj
AKQfrk *
C= CH—
___ ^
Đối với việc khứ aldehid thì phán ứng phụ sinh ra do phản ứng aldol hóa nhiều hơn trường hợp khử ceton. Phản ứng Aldol hóa không chỉ sinh ra giữa hai aldehiđ khởi đầu, mà phản ứng Aldol hóa cỏ thể tạo ra giữa m ột phân tử khởi đầu và phân tử aceton tạo thành, vì vây cần thiết cất loại aceton ra ngoài. Nhiệt độ càng cao làm tãng độ ngưng tụ và độ polyme hóa của các aldehid không no. Ngoài ra xuất hiện sản phẩm của pliản líng Tischenko, tạo ra este: 2 RCHO
(A K Ọ R )^
R C O O C H 2R
143
Với việc sử dụng thừa nhôm isopropoxid làm thúc đẩy phản ứng chính, làm giảm tạo ra phản ứng phụ. Các alđehid thơm sử dụng xúc tác thừa là bất tiện vì lúc đó phản ứng Tishenko xuất hiện. b. Dehidrat hóa Một số trường hợp alcol tạo thành loại nước tạo ra hợp chất chứa liên kêt đôi, trong trường hợp như thế thì việc sử dụng nhòm isopropoxid đa cấc tinh chê sẽ làm giảm sự tạo thành sản phẩm dehidrat hóa, c. Chuyển dịch liên kết dôi Dưới tác dụng khử của nhôm isopropoxid liên kêl đối C—c không bị hiđro hóa mà lại chuyển dịch vị trí, hiện tượng này trong tổng hợp các hợp chất bộ khung steroid có thể bắc gặp các a ,p - alcol khởng no tạo thành. V í dụ từ ergostatrion tạo thành ergosterin.
d. Tạo ra ete Khi khử hóa các ceton không no nhóm dibenzal aceton, sản phẩm phụ thu được là carbinol isopropyl ete.
a
CH=CH— CO—CH ^ C H V N ,
— CH=CH—C
X ) ~ ~ u
H CH
W
hZ
T j
e. Tiếp tục khử Khi sả dụng nhồm etoxid để khử thì alcol tạo ra ít khi bị tiếp tục khử, nồn sản phẩm phụ sinh ra kiểu này không đáng kể.
14.5. ĐIỂU KIỆN PHẢN ỨNG a. Lượng xúc tác Nhôm isopropoxid là X1ÍC tác có ưu điểm vượt trội hẳn so với các xúc tác khác: Người ta cũng đã khảo sát phản ứng khử hóa với các xúc tác của các alcolat của nhiểu kim loại khác nhau, trong số đó có m agie etoxid, cloromagie, iodo và bromomagie alcoxid ... thì các dẫn xuất của nhôm tỏ ra là tác nhân tốt nhất. Ưu điểm của chúng ià tác dụng như là tác nhân ngưng tụ yếu nhất so với các hợp chất aỉcoxid của natri và m agie (phản ứng phụ ít nhất), ngoài ra I1 Ó có thể hòa tan được trong các alcol và trong các cacbua hidro. Nhôm isopropoxid ưu điểm hơn hẳn nhôm etoxid ờ chỗ là thời gian khởi động phản ứng nhanh hơn, phản ứng phụ nhỏ hơn, cho hiệu suất cao hơn. Với các ceton dễ khử thì có thể dùng được tác nhâp nhôm isopropoxid thô, còn với việc khử các aldehiđ và các ceton khó khử thì cần thiết phải sử dụng xúc tác loại có chất lượng sạch (cất tinh ch ế lại).
Lượng nhôm isopropoxìd sử dụng trong phản ứng về nguyên tắc là chỉ với luợng xúc tác là đủ, ở trong phản ứng oxy hóa Oppenauer thường sử dụng nhiều hơn. Trong việc khử hóa các aidehid thì không nẻn sử dụng thừa xúc tác, vì khi sử đụng thừa nhôm isopropoxid sẽ sinh ra sản phẩm của phản ứng Tischenko.
144
Sau đây là tỷ lệ mol giữa các loại chất khử và tượng xúc lác thường hay ckrơc sử dụng ở qui mô phòng thí nghiệm tính cho 1 mol chất khử. Chất dem khứ (1 raol)
Lượng xííc tác [moll
Các aldehid m ạch thẳng và các ceton có nhiệt độ sôi thấp
0,3 - 0,7
Các aldehiđ thơm
0,2
Các ceíon có nhiệt độ sôi cao
1.0
b. Dung m ô ì và nhiệt độ Dung m õi cho việc khử các alđehid lẫn các ceton thường sử dụng là isopropanol khan nước, phản ứng thực hiện trên nhiệt độ sôi của nó. Lúc khử các aldehid thường tiến hành trong luồng khí nitơ khan.
Nếu phản ứng cần phải thực hiện trên nhiệt độ cao hơn thì dung môi sử dụng là toluen hoặc xilol, đành rằng khi phản ứng tiến hành trong xilol cũng dã gây nên sản phẩm dehìdrat hóa. Thời gian phản ứng từ 12 đến 24 giờ nếu thực hiện trong dung môi isopropanol.
14.6. CÁCH TIẾN HÀNH Trong quá trình phản ứng phải duy trì nlúệi độ sao cho hổn hựp sồi nhẹ, để lượng ceton cất ra theo isopropanol qua cột cất càng ít nhất (aceton sôi 56,2HC, isopropanol 82,4"C). Phản ứng kết thúc khi trong dung dịch cất đã không còn aceton (sử dụng thử 2,4-dinitrophenylhidrazin). Xử lý, tinh chế: Có nhiéu cách để tách được sản phẩm ra khỏi hổn hợp phản ứng: a. Cẩi kéo hơi m(ửc\ Xử dụng khi sản phẩm khử hóa khó bay hơi và trong hỗn hợp ngoài X.ÚC tác ra còn toluen và cyclohexan. b. Cất chân không: Cất loại ctung mõi, cặn còn lại tùy theo tính chất m à có thể kết tinh hoặc chiết với dung môi.
14.7. PHẠM VI SỬ DỤNG CỦA PHẢN ỨNG Về nguyên tắc phản ứng khử M-P-V là phản ứng khử đặc hiệu cho việc khử aldehid mạch thảng, aldehid thơm và các ceton. Tác nhân khử không gày ảnh hưởng đến các nhỏm chức có thể khử hóa khác có trong phân tử như c = c , este, ni tro, halogen... Phản ứng khử với nhôm isopropoxici thường cho hiệu suất từ 80-100% {đặc biột khi khử các aldehid với nhôm etylat cũng đễ dàng cho kết quả như thê' này). Với các ceton có nhiệt độ sôi thấp, do việc tách sản phẩm khỏi ísopropanol có khó khản mà hiệu suất cũng thấp hơn. Khi khử các hợp chất rất nhạy cảm dễ phân hủy, ví dụ các aldehid không no và các carotinoid thì hiệu suất cũng thấp hơn do sinh ra nhiều phản ứng phụ. Thời gian cần thiết cho phản ứng tùy vào từng loại hợp chất, thông thường thì các aldehid có hoạt tính cao hem các ceton, nên thời gian phản ứng ngắn hơn. Nếu khi khử các hợp chất có chứa nhiều nhóm cacbonyl m à chỉ cần khử m ột nhóm thôi thì các nhóm khác cần phải bảo VẾ bang cách chuyển thành dạng acetal hoặc enol ete, vì các nhóm chức này không bị ảnh hưởng trong quá trình khử hóa kiểu M-P-V này. Nếu khử hóa một hợp chất ceton có hoạt quang, thì kết quả sẽ tạo ra m ột trung tâm bất đối mới và iúc đó sẽ có thể tạo ra sản phẩm ià 2 diasíereoisome. Tỷ lệ các diastereoisome có thể là gần bằng nhau, nhưng cũng có trường hợp một đổng phân nào đó sinh ra có tỷ lệ nhiều hưn.
145
Sau đây là một số ví dụ cụ thể như một sô' hợp chất sử dụng trong quá trình điểu chế một số hóa dược. Điều chế benzoin thành hidrobenzoin: C 6H<5— CH— C O — C 6H5 I OH
C 6H 5— c h — C H — C 6H 5 I I ÓH ÓH
►
Khử hóa trichloroacetal (chloral) thành trícloroetanol. C)3C - C H O
---------- ►
CJ3C - c h 2 - OH
Khử 2-nitrobenzaldehid thành 2- nitro-benzyl alcoỉ.
ŨC
-C H — CH2OH Ồ
---------- 0 2^ ~ ể
N H-CO CH 3
\ — CH— C H 2—C H 2OH ỎH
N H -C O C H 3
Hạn chế cùa phương pháp: Với những ceton m à nhóm c= 0 có khả năng enol hóa, ví dụ như các P-ceton-ester, P-diceton thì khi có mặt của nhôm alcoxìd thì nhôm alcolat được hình thành và chất này không bị khứ được nữa: p __ r __ , , II Ồ
146
R
A1(OR)s
R [ ► R — C H - C H — C O O C 2H 3 + R — O H Ó A I(O R 2)
Chương 15
PHẢN ỨNG OXY HÓA OPPENAUER 15.1. ĐẠI CƯƠNG Phản ứng oxy hóa phân tử aicol bậc 2 ihành ceton tương ứng, do tác dụng của xúc tác nhóm alcoxici (tạo ra sự chuyển dịch nguyên tử hidro dưới dạng hydrid ìon khỏi alcol được gọi tà phản ứng oxy hóa Oppenaưer.
R -C H - R' I ÒH
+
_coC H 3
A I( O C ^ 7)3
+
R —c o - R'
H 3C “ C H - C H 3 OH
Đây là phản ứng thuận nghịch, phản ứng theo chiều nghịch (phản ứng khủ) đã được VerLey cũng như H.Meervvein và R.Schm idt phát hiện ra từ năm 1926, sau đó được W .Ponndort hộ thống hóa lại nãm 1926, nhưng phản ứng oxy hóa chiều ngược lại của chúng thì mãi đến năm 1937 mói được R.v oppenauer đưa vào ứng đụng để điều chế các ceton và aldehid từ các alcol tương ứng, cũng vì thế phản ứng được mang tén là phàn ứng oxy hóa Oppenauer.
Lúc bấy giờ Oppenauer phát hiện thấy rằng, với việc díing thừa chất khởi đáu thì phản ứng sẽ chuyển dịch sang phải theo mong muốn. Phản ứng oxy lióa này dặc biệt được sử dụng khá rộng rãi và tiện lợi trong hóa học steroid, ngoài ra còn được đùng vào mốt số lĩnh vực khác. Điều dặc trung đáng nhắc đến đó là loại phán ứng oxy hóa được xảy ra trong điều kiện rất êm dịu, nhẹ nhàng, lại rất chọn lọc (đặc hiệu), không ánh hưởng đến các nhóm chức nhạy cảm, đến liên kết kép khác có trong phân tử.
15.2. C ơ CHẾ PHẢN ỨNG Theo R.B. W oordward và R. V. Oppenauer cơ chế phản ứng xảy ra như sau:
R
CH
CH - OH +
AI
(1)
/ O -C H
.R ,l -
AI
H ,c
ch3 j
IV
m r 3
R> Q
c (+) - o (2 )
V
R4 Ri
R
;c h - OH /
\
II
K
\
O-CH
V
R/
H ,c
/ M
O-CHi
■ >CH -I m
ĩ
s
AI
- 2
O -C H Ri
—
r2
Ra
/
\
\ir ^ ;c -ỏ
R.
\
R
(-)
VI
(3) -M--- *-
Bước dầu tiên (1) nhôm isopropoxid (II) và chất bị oxy hóa alcol (I) tác dụng với nhau tạo ra phức chất nhổm (III), bước thứ 2 tiếp theo- bước (2) là phức chất nhôm {III) kết hợp vớt ceton (V) (chất tiếp nhận hidro tạo ra phức (VI). Bước thứ (3) là bước quá trình khử: Bước chuyển dịch của m ột hidrid anicn tìr aicol sang chất oxy hóa hình thành nên phức trung gian (VII). Bước cuối cùng bước (4): Là sự chuyên dịch điện tử do cảm ứng trong phức trung gian (VII) mà liên kết giữa A I-O -CH R 1R 2 yếu đi đến mức bị bứt ra và hình thành sản phẩm cuối cùng là VIII và IX. N hư vậy phản ứng oxy hóa Oppenauer ngoài alcol (substratum, chất bị oxy hóa) ra thì còn có chất tiếp nhận hidro (hidrogen-acceptor) và chất xúc tác (Al-alcocid).
15.3. XÚC TÁC Về nguyên tắc có thể sử dụng các loại nhôm aícocid làm xúc tác nhưng thực tế thì phán ứng oppenauer chỉ dùng ba chất xúc tác thỡng dụng nhất là nhôm isopropoxìđ, nhôm r-isobutoxid và nhôm phenoxid.
Mới dầu phản ứng Oppenauer sử dụng nhỏm M sobutoxid, nhưng do hai xúc tác sau cơ bán đễ điều chế hơn, giá thành rẻ hơn mà nhiều người vẫn quan tâm đến việc sử dụng hai hợp chất này. Tất nhiên là sử dụng xúc tác nào là tùy thuộc từng trường hợp.
15.3.1. Nhôm tercier-isobutoxid Người ta diều chế từ nhôm (sợi nhỏ hoặc màng m ỏng của nhôm) và /'butyl aỉcol với sự có mặt của xúc tác thủy ngân chlorid Hg 2Cl2. Với việc (hăng hoa trong chân không có thể loại hết dấu vết của thủy ngân và thủy ngân chlorid. Các thí nghiệm cho thấy, trong một sô' trưòng hợp có thể dùng chất xúc tác khơi mào cho phản ứng điều ch ế này là kẽm chlorid, nhôm chlorid hoặc thủy ngân chlorid, chính vì thế mà có những trường hợp sử dụng nhôm butoxid thô làm xúc tác thì thời gian phản ứng ngắn hơn so vói khi dùng nhôm butoxid đã tinh chế. Nhôm butoxid thường được bảo quản trong dung dịch toluen và được lấy dần ra để sử dụng. Trong dung dịch trên 1 15^0 nhôm butoxid bị phân hủy dần dần.
15.3.2. Nhôm isopropoxid Tùy thuộc điều kiện nguyèn liệu sử dụng trong điều chế (đô lớn của m ảnh nhôm, độ ẩm, chất XÍ1C tác) m à sản phẩm nhôm isopropoxid điều chế ra có độ chảy khác nhau, vậy có sự khác nhau về mức độ
kết hợp của nhôm isopropoxid được tạo ra. Chất xúc tác sir dụng thỏng thường nhất trong phản ứng Oppenauer là loại được diều chế theo phương pháp đưn giản nhất, không cần tinh chế làm sạch. Trong những trường hợp nhất đinh, khi cho nhôm isopropoxid và chất bị oxy hóa là chất alcol khó bay hơi, do vắc dụng tương hộ m à isopropanol có thể dược giải phóng ra, có thể cất loại isopropanol này ra khỏi hỗn hợp trước klú cho chất tiếp nhận hidro vào và như thế sau này khi xử lý tinh chế nó đã không còn gây nên phiền phức.
15.3.3. Nhôm phenoxid Việc điều ch ế phenoxíd tương dối dẻ dàng nhưng trong nhiều trường hợp cồn chứa phenol. Cách điểu chế: cho sựi nhôm hoặc lá nhỏm mỏng từ từ vào phenol nung chảy, làm lạnh hỏn hợp phản ứng và chất rắn tạo thành được giã nhỏ. Có thể dùng một lượng nhỏ iod hoặc HgzCl2 để kích họat cho phản ứng. Có thể thu sản phẩm sạch hơn nếu phản ứng được thực hiện trong dung dịch benzen. Phần lớn benzen được cất ra và nhôm phenoxiđ được kết tủa với ete dầu hỏa từ cặn. Ảnh hường của lượng tạp phenol chứa trong xúc tác tới phản ứng như thế nào thì chưa có số liệu xác định.
15.3.4. Các xúc tác khác Ngoài các xúc tác đã để cập ờ trên thì người ta còn cho biết chlorom agíealcoxid, nhôm halogenalcoxid như Al(OR) 2Cl, Al(OR)2Br cũng đưực sử dụng như [à chất xúc tác cho phản ứng oxy hóa loại Oppenauer, VI các loại hợp chất này ngoài tính electrophil của trung tam nguyẻn tử kim ioại ra thì
tác dụng cảm íĩng (- 1 ) của nguyên tủ halogen còn lớn hơn thế. Trong các phản ứng Oppenauer cải tiến, người ta còn dùng tớí kali /-butoxid như là chất xúc tác. Trong nhiêu trường hợp người ta dùng Raney-niken để làm xúc tác cho phán ứng.
15.4. CÁC CHẤT TIẼP NHẬN HIDRO (HIDROGEN ACCEPTORS) 15.4.1. Aceton Lúc khởi đầu phản ứng oppenauei sử dụng aceton để làm chất tiếp nhân hidro, nên từ đó aceton được dùng phổ biến nhâ't vào mục đích này. Từ năm 1945 càng ngày càng có nhiều còng trình chuyển sang sử dụng cyclohexanon (dung môi sử dụng là toluen hoặc xilen thay cho benzen). Như vậy với cách này do nâng cao được nhiệt dô phản ứng mà vì thê' rứt ngắn hơn được thời gian phản ứng. Adkins và cộng sự đã kiểm tra khảo sát hiệu điện thế khử và so sánh khả năng phản ứng của 90 ceton bằng phương pháp cực phổ. Ông xác định rằng, phản ứng cần thiết là ceton có hiệu điện thế khử nhỏ nếu như dùng nó với lượng thừa nhiều. Aceton có hiệu điện thế khử nhỏ (0,129 V), nhưng giá thành rẻ, sử dụng được m ột cách kinh tế dù rằng dùng thừa rất nhiều. Nhiệt độ sồi của nó tương đối thấp và như thế dễ cất loại ra khỏi hệ thống phản ứng (kể cả độ sôi của sản phẩm ngưng tụ tạo thành là mezityloxid cũng vậy).
15.4.2. Cyclohexanon Cyclohexanon không chỉ có trị sỏ' hiệu điện thế lớn hơn (0,162 V) m à điểm sôi cũng cao hơn, vì những điều này đã làm cho thời gian phản ứng trong cyclohexanon giảm xuống chỉ còn 1/ 10 so với aceíon. Với việc rút ngắn thời gian phản ứng cùng iàm giảm lượng sản phẩm ngưng tụ do phản ứng phụ gây ra. Cyclohexanon đuợc sử dụng m ột cách tiện lợi trong việc oxy hóa các hợp chất steroid alcol, và với việc cất kéo hơi nưóc dề dàng có thể tách ra khỏi sản phẩm oxy hóa có phân tử lượng lón.
149
15.4.3. Antroquỉnon Đỏi khí oxy hóa alcol cũng có thế sử dụng antraquinon với lượng nhỏ làm xúc tác. Antrahidroquinon tạo ihành được tác dụng của oxi không khí oxy hóa lại thành antraquinon.
15.4.4, Benzoquinon p-Benzoquinon có hiệu điện thế khử tương đối lớn (0,71 V). ư u điểm: Đảm bảo được tốc độ phản ứng lớn, nhờ thế mà có thể sử dụng tỷ lệ chất nhận hidro thấp (33% mol) và có thể thực hiên phản ứng ở nhiệt độ thấp (25-60°C). Nhựơc điểm: Tách loại hidroquinon tạo thành khòi các sản phẩm phản ứng hơi khó khăn. Với tác nhân /?-benzoquinon W ettstein và Oppenauer đã đưa ra m ột loại phản ứng oxy hóa các steroid alcol m à trong phân tử có chứa nối đôi ở Cs thành hợp chất có hai nối đôi ở c 4 và Q .
15.4.5. Các aldehid Trong phản ứng oxi hóa Oppenauer ít khi sử dụng aldehid làm chất tiếp nhận hidro, dù rầng trong m ột sô' tài liệu có dề càp đến benzaldehid, artizaldehid và cinnem aldehid, thậm chí ngoại lệ còn có tài liệu đùng cả acetaldehid. Việc sử dụng các alđehid gây nén những khó khăn do trong phản ứng sinh ra phản ứng phụ kiểu ngưng tụ Tischenko và phản ứng giữa hợp chất 0X0 tạo thành với aldehid [àm tác nhân liếp nhận hidro.
15.5. DUNG MÔI Theo Oppenauer thì để oxy hóa alcol bậc 2 trong các hơp chất khung steroid bằng aceton thì dung môi thường sử dụng là benzen (đôi khi dùng toluen), Khi sử dụng chất tiếp nhận hidro là cyclohexanon thì dung môi là toluen, nhiệt độ phản ứng nếu m uòn có thể nâng lên cao hơn thì thay toluen bằng chất có độ sôi cao hơn đó là xylen. Dù rằng phản ứng thực hiện trong dung dịch loãng thì giảm đi các sản phẩm do phản ứng ngưng tụ tạo ra nhưng loại trừ trường hợp tiến hành phản ứng trong m ôi trường không có dung mỡi lại có hiệu quả cao hơn (ví dụ khi thực hiện việc oxy hóa alcol bậc 1 có nhiệt đô sôi cao trong sự có mạt của chất tiêp nhận hidro thì cất loại sản phẩm ra một cách liên tục. (Phản ứng này không có thể tiến hành trong các dung môi thông dụng).
15.6. THỜI GIAN PHẢN ỨNG VÀ NHIỆT ĐỘ PHẢN ỨNG Giới hạn trên của Iihiột độ phản ứng được quyết định bởi độ sỏi của dung m ôi và độ sôi của chất
tiếp nhận hidro. Thời gian thực hiện phản ứng tùy thuộc loại dung môi cũng như chất tiếp nhận hidro mà thay đổi. Trường hợp tiến hành trong hệ benzen-aceton trên độ sôi cồa chúng khoảng từ 4 đến 20 giờ, trên nhiệt độ sôi của hê toluen-cyclohexanon là 15 phứt đến 2 giờ.
Phương pháp tiến hành phản ứng là vừa cất, vừa cho dung dịch nhôm propoxid từ từ vào dung địch chất cần oxy hóa trong toluen trong khoảng 30 phút (với cách này đảm bảo được thường xuyên môi trường khan nước).
150
Với các hợp chất đem oxy hóa nhạy cảm với nhiệt thì phản ứng thực hiện ở nhiệt độ phòng, kéo dài vài ngày. Nếu sử dụng tác nhản oxy hóa là quinon như đã để cập ở trẽn, thì phản ứng dược thực hiện ở nhiệt độ thấp, thời gian ngắn.
15.7. TỶ LỆ GIỮA ALCOXID VÀ ALCOL-CHÂT TIẾP NHẬN HIDRO Dù ràng theo lý thuyết thì trang phản ứng oxy hóa oppenauer, lượng nhôm alcoxid chi’ sử dụng với lượng xúc tác, nhung irong thực tế thì cứ 1 mol alcol cần oxi hóa sử dụng tối thiểu 0 ,25 m ol alcoxid.
Vì việc dùng thừa alcoxid không gày tác hại đến phản ứng, nèn trong phạm vi phòng thí nghiêm người ta sử dụng tới 1-3 moi. Việc dùng thừa alcoxkl được coi là tiện lợi, vì trong các loại nguyên liệu của phản ứng cũng như các phản ứng phụ luôn luôn có nước sinh ra, với đương ỉượng alcoxid sẽ làm triệt tiêu được lưưng nước này (trong công nghiệp tất nhiên không dùng lãng phí như thế nhưng tới thiểu cho 1 mol atcol cần tới 1/2 mol xúc tác) Lượng chất tiếp nhạn hidro sử dụng tùy thuộc vào điện thế khử của chất đem oxy hóa, Việc oxy hóa các steroid cản dùng thừa gấp 50-200 lần với aceton, 10-20 lán với cyclohexanon, 3-10 lần với quinon. Tất nhiên trong qui m ồ sán xu át cồng nghiệp thì các (tỷ lệ) này thấp hơn nhimg với cyclohexanon cũng có lức phải dùng thùa tới 12 lần. Việc oxy hóa các alcol đơn giản thì tỷ lệ dùng thừa các chất tiếp nhận hidro này thấp hơn, thường thì tùy thuộc theo từng hợp chất, còn tỷ lệ tối ưu Là bao nhiêu thì phải xác định.
15.8. CÁC PHẢN ỨNG PHỤ Có hai loại phản ứng phụ đáng kể cần phẳi quan tâm đó là: Với việc oxy hóa các alcoỉ steroid là sụ chuyển dịch liên kết đôi trong phân tử. Với việc oxy hóa các aldehid ỉà phản ứng ngưng tụ xảy ra giữa các aldehid mới tạo thành với hợp chất tiếp nhận hidro sử dụng trotig phản ứng. Ngoài ra đôi khi còn có một số phản ứng phụ khác như hidrat hóa (với các alcol bậc 2 hoặc bậc 3) thủy phan từng phẩn của các este, nhưng vối việc chọn điều kiện phăn ứng thích hợp có thể Loại trừ được
các phản ứng phụ này.
15.9. XỬ LÝ TINH CHẾ HỗN HỢP PHẢN ỨNG Có nhiều cách để tách loại sản phẩm của phản ứng oppenauer, sau đây là hai phương pháp được sử dụng nhiều nhất:
15.9.1. Phương pháp cất kéo hơi nưóc Phương pháp cất kéo hơi nước được sử dụng tiện lợi khi sản phẩm tạo thành không bay hơi và trong hỗn hợp phản ứng ngoài chất xúc tác ra thì còn có toluen và cyclohexan. (Đôi khi với hỗn hợp có chứa aceton người ta cũng hay sử dụng phương pháp cất hơi nước). Với các hợp chất nhạy cảm với thủy ngân (ví dụ các cetal), trước khi cất kéo hơi nước cấn phải trung hòa hỗn hợp phản ứng với một ít acid acetic để tránh thủy phủn.
15.9.2. Phương pháp cất chân không Phần lớn dung môi trong hỗn hợp phản ứng được cất loại ra. Sau khi cát kéo hơi nước hoặc cất chân không, nếu sản phẩm là chất rắn hoặc tinh thé thì kết tinh lại, nếu không thì tiếp tục xử lý bằng cách chiết với dung môi tương ứng.
151
Nếu trong quy trình sử dụng quinon thì hidroquinon tạo ra được loại đi bằng phương phấp rứa với dung dịch kiềm, với phenol cũng có thể sử dụng tuơng tự. Trong trường hợp oxy hóa các amino-alcol thì sản phẩm tạo ra là a m in o -c e to n cũng có th ế tách ra khỏi các tạp chất bằng việc chiết với dung dịch nước acid. Cũng cần lưu ý rằng với các hợp chất chứa nhóm carbonyl hoặc OH phenolic thì cũng không cán phải bảo vệ các nhóm này trước khi tiến hành oxy hóa và quá trình xử lý, tinh ch ế cũng đơn giản vì với chiết kiềm có thể loại được khỏi cạp chất.
15.10. CÁC LĨNH Vực ỨNG DỤNG CỦA PHẢN ỨNG OPPENAUER 15.10.1. Oxi hóa các ancol không no Oxi hóa các alcol không no là lĩnh vực chính của phản ứng Oppenauer. Phán ứng này có ý nghĩa to lớn trong lĩnh vực tổng hợp hóa dược các hợp chát khung steroid, đặc biệt là oxy hóa các steroid alcol m à trong phân tử tại c 5 có nối đôi thành ceton không no có liên kết đôi ở Q.
Vậy từ p,Ỵ--à\co\ không no tạo ra ậ ,ỵ-ceton không no. Phản ứng cho hiệu suất lên tới 90-95%. Điểm đặc trưng đáng lưu ý đó là sự chuyển dịch của liên kết đôi ở c 5 sang c„, trong lúc đó các liên kết đôi ở mạch nhánh hoặc nhân thơm, lại không thay đổi. Thâm chí nối đói chứa trên các hợp chất nhạy cảm như allyl, vinyl hoặc m ạch nhánh benzal cũng không hề bị ảnh hưởng. Các hợp chất có ý nghĩa quan trọng trong công nghiệp dược như các hocmon {ví dụ: Testosteron (R=OH) và progesteron (R=COCHs). Các alcol không no khòng phải là steroid cũng có thể oxy hóa m ột cách dễ dàng với phản ứng Oppenauer.
15.10.2. Oxy hóa các hợp chất polihidroxi Có thể oxy hóa một cách dễ dàng hai nhóm OH cùng một lúc có m ặt trong phản tử thành diceton nếu như khổng bị cản trở che chắn không gian. Khả nãng bị oxy hóa của các nhóm OH ở vị trí khác nhau trong phân tử steroid cũng khác nhau, vi thế với việc lựa chọn điều kiện thích hợp có thể chỉ oxy hóa một nhóm OH nào đó m à thôi. Khả năng oxy hóa của các nhóm OH trong phản ứng Oppenauer có thứ tự ngược ỉạì vứi khi Dxy hóa dùng tác nhân là CrOì. Trong các hợp chất steroid thì OH ở vị trí Cị là khả năng oxy hóa cao nhất, đặc biệt OH càng nằm ỏ gần liên icết đôi thì càng dễ oxy hóa. Phản ứng oppenauer có thể sử dụng cho các hợp chất alcol chứa nitơ (ví dụ như oxy hóa các alcol-alcaloid). Loại trừ quinìn oxi hóa thành quininon, ở đó cần thiết phải sử dụng điều kiện cải tiến
(xúc tác là kali /'butoxid, tác nhân oxi hóa ià benzophenon, dung mỏi là benzen).
15.10.3. Oxy hóa các alcol bậc nhất Như đã đề cập, do việc tạo ra sản phẩm phụ là sản phẩm của phản ứng ngưng tụ do đó hiệu suất đạt được là rất thấp, những lúc như thế muôn sử dụng thì cần phải cải tiến điều kiện phản ứng: alcol chuyển hoàn toàn sang dạng nhóm alcolat và sử đụng chất tiếp nhận hidro là aldehid có điểm sôi cao hơn sản phẩm tạo thành tối thiểu là s u e . V à như thế liên tục cất sản phẩm tạo ra khỏi hỗn hợp phản ứng.
152
Chương 16
KHỬ HÓA BẰNG PHỨC HYDRUA KIM LOẠI 16.1. ĐẠI CƯƠNG Phương pháp khử với tác nhan bo hydrua lần đầu tiên được H. c. Brown và H. I. Schlesinger sử dung để khử xeton thành alcol vào năm 1939, tiếp những năm sau nhóm tác nhân khử hóa này (nhóm hydrua) dược phát triển rộng ra vởi nhiều loại hợp chất hydrua khác nhau. Đây là quá trình khử sử dụng tác dụng của HH (ion hidrua) dể thực hiên việc khử các liên kết kép phân cực. Qua kết quả của hàng chục năm liên tục nghiên cứu với hàng trăm dẫn xuất hydrua khác nhau, Brown nhận thấy rằng, trong các loại hydrua thì phức hydrua kim loại là tác nhân khử có tính ưu việt nhất, trong đó LiAlH 4 và NaBH 4 đã ưở thành các chất khử được sử dụng khá phổ biến trên quy mô công nghiộp. Với phức hydrua kim loại có thể khử axit cacboxylic, este, xeton, aldehii thành alcol; amit, nitryl thành amin tương ứng. Có thể nói đây là một trong những loại tác nhân khử có phạm vi sử dụng rất rộng rãi.
16.2. Cơ CHẾ PHÀN ỨNG Trong môi trường có chất bị khử, phức hydrua kim loại (liti nhỏm hydrua, natri bo hydrua) dẻ dàng cho nhóm cacbonyl của phản tử chắt bị khử một ion hydrua để hình thành phức alcoxy của nó:
H
M
M là LiAlH 3 hoặc NaBH 3 Kết quả là cả bốn hydrua trong phức hydrua kim loại đều được thay thế để tạo thành phức alcolat cúa lili nhôm hoạc natri bo:
H
+
L
H
4 )c = 0
J
Sau đó bàn" cách thuý phân các phức alcolat người ta thu được các alcol tương ứng từ các hợp c h ít cacbonyl:
153
L iA l0 2
+
H20
LiAI(OH )4
---------- ►
4 ^ C H -O H
Nầ+)[ B ( 0 - a < ) 4]
+
NaB(OH )4
Bời vây khi xử lý phản ứng khủ loại này luồn phải có bước thuỷ phân. Cơ chế khử của phán ứng giữa liti nhòm hydrua (LiAlH4) và natri bo hydrưa, tuy giông nhau nhưng tính chất của chúng cũng như tác dụng khử lại khác nhau nên ta sẽ nghiên cứu từng phẩn riẻng.
16.3. KHỬ HÓA VỚI LITI NHÔM HYDRUA 16.3.1. Đại cương Liti nhôm hydrua (L1AIH4) còn gọi ià liti-tetrahydro-aluminat, là chất rán, có tính khử mạnh, tiếp xúc với nước sẽ bốc cháy, do đó cần cẩn thận trong quá trình bảo quản cũng như sử dụng, nên thực hiện phản ứng dưới luồng khí nitơ khô, vì nó nhanh chóng phản ứng khi tiếp xúc với không khí ẩm và phản ứng lừ từ với oxy hoặc khí C 0 2. Khi xảy ra hoả hoạn cháy L1AIH4, không được dập tắt bằng nước và cũng không được sử dụng bình phun chứa dẫn xuất halogen hay chứa C 0 2vì nó phản ứng với các chất này. L1AIH4 được điều ch ế bàng cách cho liti hydrua phản ứng với nhôm (III) clorua trong môi trường ete khan: 4LÍH +
AICI3
22—*-
LìA1H4
+
3LÍC1
Theo cơ chế đã m ô tả ở trên ta thấy, cứ 1 mo! L1AIH4 có khả nâng cung cấp 4 hydrua ion, như vậy theo lý thuyết để khử hóa 1 mol hợp chất cacbonyl chỉ cần 1/4 mol L 1AIH 4. Với hợp chất este cán 1/2 m ol và với axit cacboxylic cần 3/4 m ol L 1AIH 4.
16.3.2. Phản ứng phụ Ngoài phản ứng khử ra, L 1AIH 4 không tham gia phăn ứng nào khác với nhóm cacbonyi. Nhưng phải chú ý rằng, nó phản ứng m ãnh tiệt với các hydro m ang tính axit và giải phóng Hi theo phương trình sau: 4HX + L 1ALH4 ------ ► LiX + A1X, + 4H 2 Điều này cũng cho thấy dung môi và nguyên liêu đưa vào phản ứng đòi hỏi phải được tinh chế thân trọng để không còn chứa hydro mang tính axit. N ếu phản ứng thực h iện ở n h iệt độ cao hay thời gian kéo dài sẽ g ây n ên sự phá huỷ liên kết ete của dung m ôi( nhưng phản ỏng phụ này không gảy trở ngại cho phản ứng.
16.3.3. Dung môi Có thể sử dụng các loại dung môi hòa tan được U A IE , m à không chứa hydro hoạt động. Các [oại ete phù hợp cho yẻu cầu này. Sau đây giới thiêu m ột số dung m ồi và độ hòa tan của nó đòi với L1AIH4 ở 2Ơ’C (sớ g/100 g dung môi); dietyl ete tetrahydrofuran
13
di-n-butyl ete
2
dioxan
154
2 5 -3 0
0,1
Xét về độ tan thì cỉietyl ete là phù hợp nhất, nhưng do đặc tính cháy nổ nên trong công nghiệp người ta phải hạn chế (nếu có thể). Các dung môi phải làm khan nước và khan alcol.
16.3.4. Phạm vi ứng dụng Vì LiA iH 4 là tác nhân dễ cháy nổ và giá thành chất khử cao nồn thường phải cân nhắc kỹ. Thường chỉ nên sử (ỉụtig trong những trường hợp với chất khử khác không thể thực hiện được hoặc thành phẩm là những châ't quí, giá Ihành cao chịu đựng được tốn kém. Chú ý, nguyên liệu đầu không được chứa hydro hoại động (trừ trường hợp để khử axit cacboxylic, lẽ dĩ nhiên trong trường hợp này phải tiêu tốn mất phần để chuyển axit đó thành muối). LiAlíLị được sử dụng để khử hóa các loại nhóm chức sau: a. Khử hóa các hợp chất cacbonyỉ L iA lH 4 khử được cả xeton cũng nhu aldehit thành alcol bậc 2 hoậc bậc 1. Nó là chất khử mạnh không chọn lọc nên nếu trang hợp c h ít có chứa hai nhóm cacbonyl mà chỉ m uốn khử m ột nhóm thì cần phải bảo vệ nhóm kia trước khi khử (bằng cách tạo diaxetal hoậc enol ete). Phản ứng này được sử dụng khá rộng rãi trong hóa học các hợp chất steroit:
OH
o
Et
b. Khử hỏa các esỉe LiAlH 4 có thể khử hóa este dến atcol bạc nhất, bước dầu tiên tạo thành aldehit, sau đó c h ít này bị khử tiếp thành alcol:
LiAlH4
LiAIH4 R -C O O R ’
*■ R -C H ,O H + R ’OH
*■ [aldehit]
Khử hóa este thành aicol là m ột trong các ứng dụng quan trọng nhất cua L i A1H4. Bước cuối cùng trong tổng hợp vitamin A (axerophtol) từ este C-20, người ta đã dùng LiAlH 4 để thực hiện việc khử hóa này: CH
LìA1H4 — —- V
CH3
‘3
C H -C H ,-OH viatmin A
155
c. K hử hóa axil cacboxylỉc L 1AIH 4 cũng có thể khử nhóm COOH của axit cacboxylic thành aicol bạc m ột tương ứng mà không cần phải este hóa. Trong trường hợp này, trước hết hydro của nhóm cacboxyl sẽ phản ứng với LiAlHj để giải phóng ra H 2, do đó phải tính thêm lượng LiAlH 4 tiêu thụ vào m ục đích này: R -C O O H
LiAI--% » R -C H 2-O H
d. K hử hóa anhydrit L1AIH4 có thể khử hóa cả haí nhóm axyl của anhydrit thành alcol bậc nhất tương ứng:
R—c \
;o
* -<
— — i >-
LiAlH._ r
-
c h 2- o h
+
R '- C H 2- O H
0
e. K hứ hóa epoxií Phản ứng khử hóa epoxit được coi là một phản ứng quan trọng vì từ nối đôi c = c có thể điểu chế được alcol thông qua hợp chất epoxit:
ỌH I
R - C H - C H 2- R ' OH I
♦
R - C H 2- C H - R '
Phản ứng này thường tạo ra hỗn hợp đồng phân vị trí, nhưng nếu liên kết epoxit nằm ở vị trí cuối cùng thì chỉ cho m ột loại sản phẩm là alcol bậc 2 : __ ____ - ch - ch2
r
LiAlH, *•
o
R -C H -C H 3 1
OH
Trong trường hợp này nếu với việc hydro hóa bằng. Ha có xức tác thì thường khó dừng lại được ở alcol, do alcol hydro hóa tiếp để cho sản phẩm là alkan. / K hử hỏa các hựp chất
chứa nỉtơ
LiA]H 4 có thể khử hóa nhóm nitro, nitryl, amit, lactam thành amin: ^
_
LìA1H4
r-n o 2
--
„
-V LiAIH,
R -C N
—— V
jy
r-n h 2 R - C H 2- N H 2
LÌAIH,
R -C ^
——
►
R - C H 2- N H 2
nh2
ỵO R _c\
UA1H4
r - c h 2- n r ?
_
n r2
ọ |A
156
ịíh
LìA IH ^
I^ N H
g. K hử m uối bậc 4 hoặc imino Thông thường LiAIH 4 không hydro hóa được các liên kết đòi nhưng lại có thê hydro hóa dưực liên kết đôi C=N của muối bậc bốn với hiệu suất tốt: / / —> \ (+)
(O
n
(-}
RX
LiAIH,
-
- V
/)
^
\ 1+y
N H -R X
h. Cắt liên kết C - X c ã a các hợp chất chứa halogenua Alkyl halogenua dưới tác dụng của LÌAIH4 cho alkan: LiAIH,
R -C H -R ’ 1
— — ►
R - C H 2- R ' 1
X /. Biến dổi liên kế! đôi c = c của các alken LiA lH i có thể chuyển hóa nối đôi c = c thành một số dản xuất khác nhau theo sơ đồ phản ứng sau:
H,0
„
— _
_ U A I H / r i C I , _______
r - c h = c h 2 ------
--V
(RCH2CẸ))4A1Lì —
— H2° ỉ
„
R -C H 2-C H 3 »■ R -C H 2- C H 2' X »
„
-
™
R -C H 2-C H 2OH
Pb(OAc),
----------► R - C H 2- C H 2OAc
16.3.5. Cách tiến hành Vì LÌAIH 4 bị phân hủy do độ ẩm nên phản ứng phải được tiến hành trong mối trường khan nước,
khan alcol, trong luồng khí nitư khô. Thường vừa khuấy vừa cho từ từ chất cần khử vào đung dịch đã hòa tan, hoặc tạo huyền phù giữa
L1AIH4 với dung môi với tốc độ sao cho nhiệt tỏa ra của phản ứng có thể duy trì phản ứng ở nhiệt độ cần thiết (nếu cẳn phải làm lạnh bên ngoài). Sau khi cho xong người ta khuấy thêm ở nhiệt độ đó khoảng 1 đến 2 giờ cho phản ứng kết thúc (thường dùng dư lượng L 1AIH 4). Việc đầu tiên trong xử lý phản ứng là khử dư lượng LÌAIH4 bằĩig etanol hoặc etyl axetat. Sau đó thuỷ phân phức alcoxit bằng dung dịch HC1 loãng đã làm lạnh. Nếu phản ứng là chất nhạy cảm với axit có thể thuỷ phân bằng nước, nhimg trong trường hợp này dung dịch sẽ khó lọc vì tạo ra Al(OH),. sàn phẩm thường nằm trong pha hữu cơ (pha ete). Pha hữu cơ được làm khan, bốc hơi dung mỏi. Cản còn lại có thể kết tinh hoặc cất phân đoạn tuỳ thuộc từng chất. Nếu là phản ứng điều chế am in thì chỉ sau khi kiềm hóa amin mới giải phóng từ pha nuớc để chuyển vào pha ete.
16.4. KHỬ HÓA VỚI NATRI BO HYDRUA Natri bo hydrua có ưu điểm ià không cháy nổ khi găp ẩm. Cũng có thể sử dụng trong môi trường nước và các alcol, khả năng hoà tan trong dung môi tòt hơn L 1AIH 4.
16.4.1. Đại cương Chất khử natri bo hydrua (N aB H J còn có tên gọi natri tetrahydro borat. Là chất rắn, bển nhiệt (tới 300UC), chỉ bốc cháy khi có ngọn lửa (so với L 1AIH 4 thì ít cháy nổ hơn nhiẻu). NaBH,, hòa tan ít trong nước, trong dung dịch kiểm bị phàn huỷ từ từ, phá huỷ nhanh trong axit theo phương trình sau: BH4- ' +
H (+) +
3H 20
B(OH )3 + 4 H 2
------►
Natri bo hydrua cũng phản ứng vứi các loại hydro hoạt động khác, phản ứng chậm với OH của alcoỉ do đó sứ dụng được trong dung mỗi alcol, thậm chí cả trong nước. Sau đây giới thiệu độ hòa tan của NaBH 4 trong một số dung môi. D ung môi
Độ hoà ta n (g /l0 0 g
N hiệt độ ["€]
d u n g m ói) Nước
20
55
M etanol
20
16.4
Etanol
20
4.0
Í2 o-Propanoi
20
0,25
-2 0
27.6
Etyl am in
17
20,9
Íỉ-Butylamin
28
6,0
Etylen-diam in
75
22
A xetonitryl
28
0,9
Mety] amin
Sản phẩm NaBH, trong công nghiệp được điều chế từ NaH và trimetylborat:
4N aH
+
B(OCH 3) 3
NaBH 4
+
3N aO CH 3
16.4.2. Phản ứng phụ NaBH 4 là chất khử yếu hơn L 1AIH 4 nên ít có phản ứng phụ hơn trường hợp L1AIH4, nó cũng phản ứng được với các hydro hoạt động để giải phóng H 2 nhưng tốc độ yếu hơn nhiều.
16.4.3. Xúc tác cho NaBH4 Thông thường thì không cần xúc tác nhưng có nhiẻu trường hợp người ta dùng tới xúc tác đổ làm lăng hoạt lực của NaBH4. Xúc tác được sử dạng là các axit Lew is (AICI3, CaClj, ZnCl2, MgCl2).
16.4.4. Dung môi Dung môi hay đuợc sử dụng là các alcol, nước, axetonitryl, pyridin hoặc ete. Thông thường khi sử dụng xúc tác đùng dung m ôi là các ete.
158
16.4.5. Phạm vi ứng dụng Khả năng phản ứng của naưi bo hydrua yếu hdn liti nhôm hydrua nên không thể sử dụng cho tất cả các trường hợp như phạm vi sử dụng của liti nhỏm hydrua. Nhưng đặc điểm tác dụng yếu này lại trử thành lựi th ế ỉà có thể sử dụng để khử một cách chọn lọc. Ví dụ có thể khử nhóm cacbonyl cua những hợp chất mà dồng thời trong phân tử có chứa những nhóm có thổ bị khử khác. Hơn nữa giá thành natri bo hydrua rẻ hơn ỉiti nhỏm hydrua nên đđy lại là m ột lựi thế. Trường hợp khởng sử dụng xúc {ác thì natri bo hydrua khử được các loại hợp chất chứa nhóm chức sau đây thành các sản phẩm tương ứng. L o ại nhóm ch ú c
s ả n phẩm tạo ra
A ld eh it
R -C H O
Alcol bâc nhất
RCH2OH
X eton
R -C O -R ’
Alcol bậc hai
R C H (O H )R ’
H alogenua axit
R -C O X
Alcoi bậc n h ít
RCH2OH
Glycol
Lacton 0 0 --------- 0
H O -C H 2-(C H 2)n-O H
(CH2)íT* H ydropeoxit
R -C H 2OOH
M uối amoni bậc 4 vòng
Alcol bậc nhất
RCHjOH
Dãn xuất dihydro
Không có xúc lác, natri bo hydrua không thể khủ được axit cacboxylic, anhydrit của axit cacboxylic, este, amit, axetal, nitryl, nitro, alkyl halogen, nối đỡi c = c . Nhưng nếu trong dung dịch của tetrahydrofuran hoặc dietylen glycol dimetyl ete cho thêm các muối halogenua kim loại làm xúc tác (như AICIị , LiCl, Cal2, CaCl2, ZnCl2, M gCl2) thì tính chất khử của nairi bo hydrua tăng lới mức gần với liti nhôm hydrua và lúc này có thể khử được các axit cacboxylic, este, anhydril cũng như nitryl. Ngoài LÌAIH 4 và NaBH 4 còn có một số phức hydrua kim loại khác cũng được dùng để làm chất khử là KBH 4, L 1BH 4, NaCNBHv
16.5. MỘT VÀI VÍ DỤ Trong quá trình tổng hợp dỉdopkenac, một hợp chất có tác dụng giảm đau chống viẻm điều trị bệnh khớp, có m ột phương pháp điều chế đi tìr axit 2 -clobenzoic và 2,6-dicloaniUn, người ta đã khứ hóa nhóm cacboxylic của hợp chất nhận được thành alcol bằng LiAlH4. Sau đó chuyển ĩihóm OH thành clu bằng thiony] clorua trong pyridin, hợp chất nhận được đem chuyển thành nitryl bằng NaCN trong dimety] sunfoxit, cuối cùng thuỷ phân có xúc tác kiểm để đuợc dicìophenuc:
159
LiAIH4
s o c ự p y rid in
° - 0
a
NaCN/DMSO^
~
" t r *
c h 2c o o h
NaOH/H.,0
CI
"T S r0 dìclophenac Để íổng hợp c h ít bảo vệ nhóm amino trong tổng hợp peptit là 9-fluorenylm etyl cloform at (còn có tên viết tắt là Fmoc), xuất phát từ benzal-dehit và sau một chuỗi các phản ứng quen thuộc chúng tôi dã đi tới este m etyl 9-fluorenyl cacboxylat. Sau đó khử hóa nhóm este bằng NaBH 4 được hoạt hóa với MgCl2 trong hỗn hợp m etanol - tert-butanol để thu đưực 9-fluorenyl m etanol với hiệu suất 95% . Tiếp đó cho hợp chất này phản ứng với phosgen trong cloroform và nhận được 9-fluorenylmetyl d o fo rm at (Fmoc). PhCHO
KCN
-►
HNO
PhC H O H -C O Ph
ì - PhCOCOPh
KOH/ElOH
--------------►
OH COOH COOH N aBH/M gCl2 MeO H/tert -BuO H
COOCH 3
c h 2o h
c h 2o c o c i
Chương 17
TỔNG HỢP PEPTIT « 17.1. ĐẠI CƯƠNG Peptit là hợp chất tạo bởi các đơn phân aminoaxit nối với nhau bằng liên kết amứ. Ta có thể phân biệt peptit Iheo số lượng các thành phần aminoaxit hợp thành thông qua tên gốc của chúng. Chẳng hạn dí-, tri-, oligo hoặc poly-peptit. Tổng hợp peptit là nối các axit am in lại với nhau bẳng liên kết amit theo mội trật tự mong muốn. A 'N H -C H R -C O O H + N ỈỊrC H R -C O O B * ------- ► ------A 'N H -C H R C O N H -C H R '-C O O B ’ _R*
„
-----------*.
„
NH2CHR”-COOB*
-= 2 l» A N H -C H R -C 0 N H -C H R ’- C 0 0 H ------- -— -------------• A’N H -C H R -C O N H -C H R ’-C O N H -C H R ”-COOB* ------- *- NH 2-C H R -C O N H -C H R ’-C O N H -C H R ”-C O O H Peptit ABC Trong đó: A’N H -C H R -C O O H là thành phẩn amiuoaxit A đã đưực bảo vệ nhóm amìno bằng m ột nhóm A" (C -term in al, đầu C); NHz~ C H R ’-COOB" và NH 2-C H R ”-C O O B ‘ là thành phần aminoaxit
B và c
đã được bảo vẻ
nhóm cacboxylic bằng mội nhóm B* (N-termínal, đâu N). Có Ihể nói rằng, tổng hợp peptit là một trong những lĩnh vực có ý nghĩa quan trọng trong ngành công nghiệp hóa dược. Ngày nay nhiều dược phẩm là peptit được sản xuất trên quy m ô công nghiệp bằng con đường tổng hợp. Bên cạnh đó nhiều dược phẩm và các hợp chất có hoạt tính sinh học lưu hành trên thị trường có chứa những đơn phân của các aminoaxít (axit amin). Nếu nói ràng ta tổng hợp dipeptit “AB” từ axit amin “A ” và “B”, điều đó là ta cho nhóm cacboxyl của aminoaxit “A” axỵl hóa với nhóm amino của axit amin “B’\ trường hợp ngược lại ta nói là dipeptit “BA” : N H -.-C H -C O -N H -C H -C O O H I I R R’ A
B dipeptit AB
NH 2-C H -C O -N H -C H -C O O H I I R ’R B
A dipeptit BA
Trường hợp từ hai aminoaxit “A” và “B” ta m uốn điều chế dipeptit “AB”, trước hết ta phải tìm cách dể sao cho quá trình điều chê không sinh ra các peptít “AA”, “BB” hoặc “BA”. Quá trình điêu ch ế peptit “ AB” từ aminoaxit “A ” và “B” chỉ thực hiên được m ột cách hoàn háo khi đảm bẳo loại trừ được các khả năng sinh ra các loại peptit khác. Điều này chi đạt được khi ta ngãn
161
A
cán được phản ứng tạo lièn kết amit của nhóm amino trong aminoaxit “A” và nhóm cacboxyl cúa am inoaxit “ B” . Trường hợp trong aminoaxit “A” và “B” có chứa thèm các nhóm chức khác, ta cũng phái tìm cách để khống ch ế không cho nó tạo ra phản ứng phụ. Trước khi tiến hành tạo liên kết am it của peptit, cần phải “khóa” các nhóm chức m à ta dự định không tiến hành phản ứng ở đó, bằng cách đưa vào đây các nhóm bảo vệ tương ứng để có được peptit mà các nhóm hoạt động đã được khóa bằng cấc nhóm bảo vệ tương ứng và chỉ nhận được dipeplit “AB” tự đo sau khi loại bỏ đi các nhóm bảo vệ. Trường hợp m uớn tạo nên tripeptit từ dipeptit “AB” và một am inoaxit “C” , phải xuất phát từ dipeptit “AB” và am inoaxit "C” đã được bảo vệ ờ nhóm thế tương ứng. Chính các nhóm bảo vệ này sẽ quyết định tripeptit sinh ra ]à “ ABC'” hoặc “CAB”. Nếu cho hợp chất có nhóm cacboxyl tự do (còn gọi là C-terminal) của dipeptic “AB” tác dụng với hợp chất có nhóm amino tự do (gọi là N-íerminal) của aminoaxit “C”, còn các nhóm khác đã dược bào vê bằng các nhóm thích hợp thì sản phẩm Cạo thành bước đầu là tripeptit “ABC” mang các nhỏm bảo vệ, sau khi loại bỏ các nhóm bảo vệ ta sẽ có tripeptít “ABC”. A * - NH - C H - CONH - C H - COOH I
ĩ
R
+ N B ,- CH - COOB* z
R’
I
-------- ►
R"
"AB"
"C"
----- ► A * - N H - C H -O O N H - C H - C O N H - C H - COOB*
T
T
R
T
R'
----- ►
R"
----- ► H 2N - N H - C H - C O N H - C H -C O N H - C H - COOH I
I
I
R
R'
R"
"ABC" Trong đó R, R ’, R ” là hydro hoặc alkyl. Trường hợp hợp chất còn chứa nhóm amìno tự do (N-terminal) của dipeptit “AB” tác dụng với hợp chất có nhóm cacboxyl tự do (C-terminal) của aminoaxit “C” và các nhóm khác đều dã được bảo vệ, rồi sau phản ứng loại di các nhóm bảo vệ ta sẽ có sản phẩm tạo thành íà trípeptit “CAB” :
A * -N H -C H -C O O H
+
NH 2 - C H - C O N H - C H - C O O B *
R"
R
"C"
R' ”AB"
A*—NH -C H -C O N H - C H - CONH- C H - COOB*
' R"
I R
----- ► H 2N - c h R"
—i s
I R’
-CONH- C ii~ C O N H - C H - COOH R "CAB"
162
—
R'
,
Yêu cáu về nhóm bảo vệ cả nhóm amino và nhóm cacboxyl là lúc đưa vào phải dễ dàng, sau khi phản ứng xong loại bỏ cũng íhuđn tiện, với diều kiện phương pháp tách loại sử dụng khòng ảnh hưởng dến lìèn kết peptit, cũng như không làm thay đổi các nhóm bảo vệ khác có trong phan tử. Trong quá trình tổng hợp peptit, cẩn thiết phải sủ dụng tới nhiều loại nhóm báo vệ hoặc kết hợp các loại nhóm bảo vệ khác nhau, dể khi căn có thể loại chúng ra khỏi phân tử một cách chọn lọc, không gây ảnh hưởng tới các nbóm khác. Một vấn đé khác, cân phải lưu ý trong quá trình tổng hợp peptit là do khả năng phản ứng ngưng tụ cua cả nhóm amino lẫn nhóm cacboxyl cúa các axit amin đều tương đối yếu, do đó bằng mọi cách cẩn thiết phải hoạt hóa chúng (làm tăng khả nâng phản ứng của chúng) trước khi thực hiện phản ứng. Như chúng la đểu biết, bản thân việc tổng hơp peptit đã bao gổm m ột loạt nhiều bước phán ứng, đó là: Điều chế các am inoaxit bảo vệ, hoạt hóa các nhóm chức cần đưa vào phản ứng, nối chúng lại với nhau (axyl hóa hoặc ngưng tụ hay còn gọi là amit hóa), loại bù nhóm bảo vệ, hoạt hóa tiếp... Do sản phẩm và nguyên liệu có tính chất tương đối giống nhau nên sự phân lập và tinh ch ế cũng gạp khó khản. Do đó, để hiệu suất cua tìrng bước đạt được cao, không xảy ra phản ứng phụ là các vấn đé quan trọng cần đặt ra. Trong hóa học peptit, để thuận tiện và theo thói quen, người ta thường sủ dụng ký hiệu và chữ viết tất để biểu thị cho các thành phần aminoaxit, nhóm bảo vệ và nhóm hoạt hóa cũng như trình tự lièn kết, vị trí các nhóm thế. Các aminoaxit được viết tắt bằng ba chữ cái. Bảng dưới đây cho các ký hiệu viết tắt của một số axit amin. S tt
T ên
Ký hiệu
C õng th ú c *
1
Glyxin
Gly
CHp-COOH 1 1
nh2 2
L-A lanin
Ala
CHv-CH-COOH J 1 nh2
3
L-Valin
Val
(CH3)2CH-CH-COOH nh2
4
£.-Leuxìn
Leu
(CH3)2CHCH2-CH-COOH nh2
5
L-Isoleuxin
ILeu
CH3CH2CH(CH3)-CH-COOH nh2
6
L-Serin
Ser
HOCH,-CH-COOH * ĩ nh2
7
L-Threonin
Thr
HOCH(CH3)-CH-COOH nh2
8
L-Cysíein
CysH
HSCHo-CH-COOH i Ỵ nh2
163
9
L-C ystin
Cys.Scy
HOOC~CH-CH2SSCH2-CH-COOH nh2
10
L-M etyonin
M et
nh2
c h 3s c h 2c h 2- c h - c o o h nh2
11
L-Phenylalanin
Phe
CsP4CH2- ChHCOOH nh2
12
L-Tyrosin
Tyr
P-HO- C6H4CH2- c h - c o o h nh2
13
L-D iiottirosin h c h ^ c h 2- c h - c o o h nh2
r 14
Z--Trypthophan
Try
-----IT CHo-CH- COOH U
Ụ
nh"
H 15
L-Prolin
Pro ^N ^C O O H H
16
L -H ydroxyprolin
HyPro H0 X ^ L N COOH H
17
Z--Asparaginic
Asp
h o o c - c h 2- c h - c o o h
axit 18
L-G luiam ic axit
nh2 Glu
HOOC- CH2CH2- c h “ C00H nh2
19
L-Lysin
Lys
n h 2(c h 2)4- c h - c o o h nh2
20
L -H ydroxylysin
Hylys
n h 2c h 2- CH-(CH2)2- c h - c o o h OH
21
L-A rginin
Arg
H00C H -C H -(C H 2)2CH2N H -C ~ n h 2
nh2 22
i-H is tid in
NH2
nh
His N— N -C H 2- CH-COOH II II 1 1 NH2 H
164
* Trong các công thức này hoàn toàn không đẻ cập đến cấu hình không gian của chúng. Ngoài ra còn quy định ràng, vứi các aminoaxit dồng phân là L thì chữ bắt đáu của ký hiệu dược viết bàng chữ hoa (V í dụ £-aiamin ký hiệu Ala), đồng phán D thì viết bằng chữ thường (Ví dụ ơ-alam in ký hiệu là ala), còn raxemic thì ghi thêm DL ở tnrớc ký hiệu (Ví dụ raxemic của alanin dược ký hiệu là DL-ala). Gốc của am inoaxit cũng được ký hiệu như trên nhưng kèm theo cả ký hiẽu của nhóm thế tương ứng. Nếu nhóm thê' nằm ờ nhóm amino của L-lizin thì ký hiệu là Q-Lys, còn nhổm th ế nằm trên nhóm cacboxyl thì ký hiệu là Lys-Q hoặc nếu nhóm thế ớ vị trí co thì ký hiệu là:
Q
I Lys Các nhóm bảo vẻ, nhóm hoạt hóa cũng có những ký hiệu riêng. Ví đụ: axetyl:
Ac
ím -butyloxycacbonyl:
BOC
benzoyl:
Bz
phtalyl:
Phl
benzyloxy cacbonyl:
z
/xiitrophenyl:
NP
fluorenylmetoxy-cacbonyl:
FMOC
Trên cơ sở các ký hiệu đã cho, ta có thể viết ký hiệu cho hợp chất có tên gọi a-benzyloxycacbonyl-ff-/ỂT/-butyloxycacbonyl-L-lizin-/?-nitrophenyl esle như sau: BOC I _ Z - L y s -O N P Theo quy định, ở các peptit m ạch thẳng nhốm cacboxyl của aminoaxit đứng phía trái sẽ gắn vào nhóm amino của aminoaxit đứng phía phải tiếp dó. Ví dụ dối với L-seryl-ỡ-tirozyl-L-m ethionin sẽ viết tắt là: S er-ly r-M et Có nghĩa ]à các thành phần amin của peptit được bắt đầu đánh số kể từ am inoaxit có chứa nhóm am ino tự do (N -term ìnal) và kết thúc bằng đơn nguyên am inoaxit có chứa nhóm cacboxyl lự do (C-term inal).
17.2. CÁC NHÓM BẢO VỆ Trong tổng hợp peptit, chỉ có thể sử đụng các nhóm bảo vệ m à sau khi gắn vào nhóm thế nhất định của các am inoaxit hoặc các peptit chúng không làm ảnh hưởng đến các nhóm khác có trong phân tử và không tạo ra sự cản trở khi hình thành liên kết peptit, đồng thời khi tách loại không gây tác hại đối với liên kết peptit (arait). Trong tổng hợp peptit thường có hai loại nhóm bảo vệ, đó là bảo vệ nhóm am ino và bảo vệ nhóm cacboxyl.
17.2.1. Các nhóm bảo vệ nhóm amino Nhóm bảo vệ amino quan trọng nhất là các axyl. Các axit của aryl cacboxylic (thơm) không dùng được vào m ục đích này (trừ axit phtalic), vì amit tạo thành của chúng khó cắt loại hơn các amit hoặc peptit của các axit cacboxylic béo (mạch thẳng). Các nhóm bảo vê hay sử đụng nhất là các gốc axit xuất phát từ các sem i-este của axit cacbonic, trong trường hợp này với nhóm amino sẽ tạo thành uretan. Sau dây giới thiệu m ột sô' nhóm cụ thể.
165
a. N hóm phlaiyl (Phí) Có nhiều phương pháp khác ahau để đưa nhóm thế phtalyl vào bảo vệ nhóm amino, nhưng phương pháp thông dụng nhất là cho nhóm amino của aminoaxit tác dụng với N-cacbetoxyphtaỉimít: C O N H -C O O E t
CON ^ ỉ-C O O E t CO
+
nh
2-
ch
-
cooh
CONH - CH " COOH I
R
R C (\ N -C H -C O O H
CO
ị
Nhóm phtalyl bảo vẻ dẽ dàng được loại đi bằng cách đun sồi với hydrazin trong m etanol hoặc m ột dung m ồi nào dó:
n h 22 - c Ih - c o o h
+
R Việc loại nhóm phtalyl ra khỏi nhóm amino cũng còn có thể thực hiện bằng một sô' phương pháp khác. b. Nhóm fo rm yl Tốt nhất là formyl hóa ohóm amino của axit amin bàng anhydrit hỗn tạp của axit axetic và axit formic. Đ a anhydrit này không cần phải diều chế riêng mà chuẩn bị ngay trước khi tiến hành phản ứng bảo vệ, bằng cách cho từ lừ anhydrit tương ứng vào axit formic, sau đó cho hỗn hợp này tác dụng luôn với axit amin; (C H 3 -C 0 ).-,0
+
HCOOH
CH 3COOCHO + n h 2 - c h - c o o h
----- ► CH^COOCHO
+
CH 3COOH
O H C -N H -C H -C O O H
I
R
R
+ C H,COO H
3
Để loại nhóm bảo vệ formyl ra khỏi nhóm amino ở trên, có nhiều cách nhưng dơ n gián n hất tà ch o phản ứng với dung d ịch nước hoặc m etanol củ a HC1. c. Nhóm trifloaxetyi (TFA) Khi cho am inoaxìt phản ứng với gần một đương lượng anhydrit triflo-axetic ỏ 0"C sẽ nhận được sản phẩm không bị đồng phân hóa của axyl amino-axit. Nhưng nếu cho aminoax.it phản ứng vớí hai đương lượng anhydrit triflo-axetic sẽ xuất hiện quá trình raxemic hóa. (F 3c - c o ) 2o
+
NH 2 - C H - C O O H ----- ► F 3C - C O - N H - C H - C O O H R
R
Nhóm bảo vệ trifloaxetyl được loại khỏi hợp ch ít aminoaxit một cách dễ dàng bằng cách xử lý với dung dịch kiềm loãng. d. N hóm tozyl (Ts) Axyl hóa nhóm amino của aminoaxit bằng cách cho tác dụng với p-toluen-sunfoclorua trong dung m ôi với sự có m ặt củ a ch ất giữ axit.
166
c h 3h
^ s o
2c i + u 2n - c h - c o o h
- H Q ^ CH3-
SO 7NH - C H —COOH z I R
^
R
Cắt loại nhóm bảo vệ này ra khỏi (iẫn xuất aminoaxit bằng amoniac lỏng. e. Nhóm bem yỉưxycacbonyl (Z) Axyl hóa nhóm am ino của axit amin bằng benzyloxycacbonyl clorua trong dung dịch nước có mặt của chất giữ axit (NaOH, Na 2C 0 3, NalỉCO,): PhCH2OCOCl + H2N - CH - COOH L
\
_ 77—» - MCI
Ph - C H ,- OCONH - CH - COOH *
)
R
R
Nhóm bảo vẻ này được loại ra khỏi phán tử aminoaxú được bảo vệ bang cách hydro hóa, sản phẩm phụ tạo ra là toluen và C 0 2. Ngoài ra còn có nhiều phuơng pháp khác để cắt loại nhóm bảo vệ nhưng phổ biến nhất tà dùng hỗn hợp axit bromhydric và axit axetic băng. Lúc này sản phẩm phụ ở dạng m uối của HBr: R iCH ,O C O N H - CH - COOH z I R
HBr/AcỌH
> - HBr.NH, - C H - COOH + PhCH2Br + C 0 2 R
/. N hóm ỉerỉ-buivloxycacbơnyl (BỠCi Sau nhóm benzyloxycacbonyl thì nhóm bảo vệ /ert-butyloxycacbonyl cũng được sử dụng tương đối nhiều để bảo vệ nhóm amino của các amìnoaxit và peptit. Bởi vì /er/-butyl cloform iat ở nhiệt độ tháp cũng dễ dàng phân huỷ. do đó không chỉ clorua axit mà cả các dạng este khác nhau của nó cũng được sử dụng để làm nhóm bảo vệ cho amino. Ví dụ, /j-nitrophenyl este: (CH 3) 3C - 0 - C 0 - 0 - ^ ^ - N 0 2 Dản xuất azil cũng thường được sử dụng để axyí hóa bảo vệ nhóm amino: (CH 3) 3C -O C O N 3 + H 2N - C H - C O O H
— ^
(C H 1)3C - O C O -H N - CH - COOH
Với các nhóm bảo vệ loại này có thể loại chúng ra khỏi hợp chất cần bảo vệ bằng cách thuỷ phân trong axil. g. N hóm fluorenylm eiyloxycacbonyl (FMOC) Cũng tương tự như các nhóm bảo vệ z , BOC, thời gian gần đây íluorenyl-m etyloxycacbanyl (FMOC) được xem là nhóm bảo vệ tốt nhất trong tổng hợp peptit, đặc biệt trong tổng hợp peptìt ở pha rắn. Bời việc loại nó ra khỏi nhóm bảo vệ rất thuận lợi và dễ dàng. Tác nhân bảo vệ là fluorenylm etyloxycacbonyl clorua:
C H ,0 - C 0 C J + N H ,-C H -C O O H I
C H , 0 - C O N H -C H -C O O H (~HCI)
2
I
R
Loại nhóm bảo vệ này giống như loại nhóm bảo vệ BOC nêu ở trôn. Để bảo vệ nhóm am ino, ngoài những phương pháp kể trên còn có thể sử dụng các phương pháp khác như phương pháp tạo bazơ Schiff, phương pháp proton hóa.
17.2.2. Các nhóm bảo vệ nhóm cacboxyl (nhóm cacboxylic) Bên cạnh nhiệm vụ bảo vệ nhóm cacboxyl, các nhóm bảo vệ còn ngản cản sự tạo thành các ion lường cực, vì chính các ion lưỡng cực gây khó khăn cho việc axyl hóa nhóm amino. Bảo vệ nhóm cacboxyl thường tạo ra các este khác nhau. a. Este của m etyỉ và etyl (OMe, OEt) Quá trình tạo ra các este này thường được tiến hành bàng cách vừa làm lạnh vừa dần axit clohyđric vào huyền phù trong m etanol hoặc etanol của aminoaxit, rổì để yên hoặc làm nóng hổn hợp. Sau một thời gian m uối hydroclorua của este aminoaxit kết tủa xuống. Tất nhiên cũng có thế sử dụng những phương pháp este hóa khác để tạo ra este cần thiết. Việc cắt loại nhóm este băo vệ được thực hiện bằng cách thuỷ phân trong axit hoặc trong kiềm. b. Terí-butyl este (Ot-Bu) /m -B u ty l là nhóm bảo vệ thường hay được sử dụng. Phản ứng tạo este được tiến hành bằng cách cho aminoaxit tự do tác dụng với ừo-bu ty len trong dioxan có xúc tác axit sunfuric trên cơ sở phản ứng cộng hợp:
N H o -C H -C O O H
2
I
R
+
CH ị = C - C H i 2
I
3
H SO
2 V
CH 3
CH I *
J
N H .- C H - C O O C - C H ,
2
I
R
I
CH 3
Loại cắt nhóm bảo vệ này bằng xúc tác axit p-toluen-sunfonic trong benzen. sản phẩm phụ tạo ra trong phản ứng này là /so-butylen. c. Các benzyl este Trong các dẫn xuất este của benzyl phải kể đến p-nitrobenzy( este. Đ ể bảo vệ nhóm cacboxyl của am inoaxit người ta cho m uối trietyl amin của aminoaxit đã bảo vộ nhóm amino (R *-C O O H ) tác dụng với p-nitrobenzyl-brom ua:
R *-C O O H .N Et 3 + BrCH 2- < ^ > - N 0 2 — ► R*-COOCH 2- ( 0 ) - N O 2 + N E t3.HBr
Cắt bỏ ohóm bảo vệ này được thực hiện bằng cách thuỷ phân trong kiềm nhưng tốt hơn cả là bằng hydrogen hóa.
17.2.3. Các nhóm bảo vệ của nhóm hydroxy Không phải ỉúc nào cũng cần phải bảo vệ nhóm hyđroxy, nhimg thường có nhóm bảo vệ thì sản phẩm đê kết tinh hơn và hiệu suất đạt được cao hơn. Đ ể bảo vệ nhóm hydroxy thưòng nguòi ta thực hiện axetyl hóa, cacbo-benzyloxy hóa, benzyl hóa hoặc /m -b u ty l hóa chúng. Để cắt loại nhóm bảo vệ này người ta thường sử dụng các phương pháp trong phần bảo vệ nhóm am ino đã đề cập.
168
17.3. CÁC PHƯƠNG PHÁP Nốl PEPTIT (AMIT HÓA) Tổng hợp peptit là cho một nhóm cacboxylic của axit amin này (axit amin A) tác dụng với nhóm amino cùa axit amin kia (axit amin B) để tạo ra liên kết amit. Như vậy trong phản ứng giữa A và B sẽ cho ta ít nhất là 4 loại sản phẩm dime và nhiéu các trtme, polyme do axit amin A và B phản ứng tiếp với dime AA, BB, AB, BA... NH 2-C H -C O O H ^ NH 2L-CỴH -C O N H -CỴ H -C O O H + N IVỉ CỴH -C O N H -CIH -C O O H L I R R R' R R A AB AA + ----- ► NH?- C R -COOH 2 t R’ B
N H -r C H - CO N H - C H - COOH + NH?-C H - C O N H - C H - COOH 2 ]
ĩ
R’
1
R
I
I
R'
R'
BA
BB + trim e và polyme
Để hạn chế việc phản ứng chồng chéo giữa các nhóm chức, giữa các phân tử, người ta phải khóa những nhóm chức không cần thiết, chỉ để lại những tthóm chức cần cho phản ứng. N hư vậy nêu muốn diéu chế peptit dime AB (dipeptit) tìr axit amin A và B ta phải khóa nhóm amino của aminoaxit A (A 'N H -C H R -C O O H ) và nhóm cacboxytic của aminoaxit B (NH 2-C H R ’-C O O B '). Lúc này phản ứng giữa hai hợp chất đã bảo vệ sẽ xảy ra theo một hướng duy nhất: A * N H - C H - COOH + NH7- C H - COOB* I z I R R'
► A * N H - CH“ C O N H - C H - COOB* I I R R'
Sau đó tách loại các nhóm bảo vệ sẽ cho ta dipeptit AB: A * N H -C H -C O N H -C H -C O O B * - (A* vàB* ị. NH - C H - C O N H - C H - C O O H I I I I R R' R R’ AB Ngược lại muốn điểu chế đipeptit BA phải bảo vệ nhóm am in của axit amin B và nhóm cacboxylic của axìt am in A trước khi đưa chúng vào phản ứng, sau khi phản ứng xong loại bỏ các nhóm bảo vệ A \ B ' đi: A * N H -C H -C O O H + NH 2 -C H -C O O B * — *■ A * N H - C H - C O N H - C H - COOB* R*
R
R'
n h 2- c h
R'
-C O N H -
BA.
ch
R
-C O O H
R
Cũng tương tự m uốn tạo tripeptit, polyme cho các dipeptit hoặc trípeptit đã bảo vê nhóm tương ứng phản ứng với nhau, sau đó tách loại nhóm bảo vê để được các peptit mong m uốn tương ứng.
169
Tổng hợp Iripeptit AAB: + N H 2- CH - CONH - CH - COOB* ì ĩ R' R
A *N H - C H —COOH R 1 . tạo 2 . cắt
íiôn kếl peptit
N R ,- C H - C O N H - C H - CONH - C H -C O O H 2 \ I I R' R R
loại nhóm bào vệ
AAB Tổng hợp trípeptìt ABA: A *NH - C H - CONH -C H -C O O H I J R R' I . tao tiên kết peptit
--------------------- -—^ 2. tắt loại nhóm bảo vẹ
NH,
1
N H ị - CH - COOB* 1
R
C H - C O N H - C H - CONH - C H -C O O H I
I
i
R
R R' ABA Trường hợp các nhóm chức am ín hoặc cacboxylic tự do trong các axit amin hoặc peptit không đủ độ hoạt hóa, chưa đủ mạnh để tham gia vào phản ứng tạo liên kết amit thì cần thiết phải hoạt hóa chúng irước khi đưa vào thực h iện phản ớng. Sau đây giới thiệu các phương pháp hoạt hóa đó.
17.3.1. Hoạt hóa nhóm cacboxyl Có nhiều phương pháp khác nhau để hoạt hóa nhóm cacboxyl của axit amin. Sau đây là các phương pháp đó.
17.3.1.1. Hoạt hóa bằng việc tạo ra clorua axit Trước đây người ta thường tạo cỉorua axit bằng các phương pháp cổ điển như cho nhóm cacboxylic của axit tác dụng vối SOCl2, PCI,, PCl5, POCI3. Gần đây có một phương pháp tạo clorua axit được ứng dụng khá hữu hiệu thông qua việc sử dụng chất xúc tác dimetylformamit. Dưới tác dạng của SOCl 2 từ dim etylform am it, dim etylform am idin clorua được tạo thành. C hất này tác dụng vói am inoaxit đã đuợc bảo vệ nhóm am ino (R *-C O O H ) để tạo ra dẫn xuất chứa nhóm cacboxyl hoạt hóa là clorua axit tương ứng (R*-COCỈ): CH CH
3> N - C - H
+
SOCU
o CH3v M _ ^>N =C / ch/
CH
H
P V
ia
(+)
a H
+
so,
(+) C lM + R * -C O O H
•R* - COCl + (C H ,) 2N - c - H
+Hơ
O Cuối cùng người ta cho hợp chất đa hoạt hóa tác đụng với am inoaxit chứa nhóm amino tự do (R+-N H 2) để được peptit: R -C O C I + H ,N -R +
170
-► R * -C 0 N H -R 4 + HCl
17.3.1.2. Hoạt hóa nhóm cacboxyl bàng cách tạo ra aziị của axit cacboxyỉic M ột trong những phương pháp thông dụng để hoạt hóa nhóm cacboxyl là (ạo dẫn xuất azit của nó, bằng cách trước hết tạo ra hydrazit, sau đó cho dẳn xuất này tác dụng với nitrit để cho dần chất azit. Cuối cùng cho hợp chất đã hoạt hóa nhóm cacboxyl tác dụng với nhóm amino của axit amin đã được bảo vẻ (R 4-N H 2) để được peptit: R *-C O O H + NH 2-N H j
------- ► R *-C O N H -N H 2 _____ ► R *-C O N j
R *-O O N fI-N H z + NaNOj R *-C O N , + H 2NR+
--------► R *-C O N H R + +
HN,
17.3.1.3. Hoạt hóa nhóm cacboxyi bằng việc tạo anhyơrít hỗn tạp u. Với axit vô cơ M ột phương pháp khá hiệu quả để hoạt hóa nhóm cacboxyl là tạo anhydrìt hỗn tạp giữa nhóm cacboxylic vứi các axit vô cơ (như H 2SO 4, H 3PO 4) hoặc các dẫn xuất của nó (este). Đặc biệt là với các semi-este của axit cacbonic. Trong trường hợp này muối trung tính của axit với trietylam in tác dụng với cloformat để được anhydrit hỗn tạp. Chất này ngay lập tức cho tác dụng với nhóm am ino của axit amin đã được báo vệ (R+-N H 2) để tạo ra liên kết peptit: R *-C O O H .N E t, + CICOOR’ R *-C O O C O O R ’ + H2N -R +
* R*COOCOOR’ + NEu.HCl ____ „
R *-C O N H R + + R ’OH + COz
Sản phẩm phụ sinh ra trong trường hợp này là alcol tương ứng trong este cùa axit cacbonic và C 0 2. b. Với các uxit hữii cơ Trong sô' các anhydrit hỗn tạp, chỉ sử đụng được các anhydrit m à bản thân nó phản ứng được một cách đặc hiệu (chọn lọc) để tạo liên kết peptịt. Các axit loại này có axit trimetyl axetic (axit pivalic). Anhydrit hỏn tạp dược điều chế bằng cách cho một axit arrún tác dụng với m ột clorua axit hữu cơ trong môi trường chứa chất hấp thụ axit, sau đó cho hỗn hợp phản ứng với thành phần chứa nhóm amino tự do của axit amin tạo ra liên kết peptit: R * -C O O H
+
ClCOC(CH 3)3
R “ P- y
3 * ■ R * -C O O C O C (C H 3)3
R * -C O N H -R +
+
------- ►
(CH 3) 3C -C O O H
c. Với anhydrừ âơn Một phương pháp cũng hay được sử dụng để hoạt hóa nhóm cacboxyl là tạo anhydrit từ ngay chính bản than axit am in định sử đụng trong tổng hợp peptit. Tiếp theo cho hợp chất này phản ứng với thành phán am inoaxit chứa nhóm am ino tự do (R<+)-N H 2) để cho peptit: 2 R * -C O O H ----- ► (R * C 0 )20
R -~NHV
R * -C O N H -R +
+
R*COOH
ả. Với Leuchs-anhydrìt Trong thực tế m ột phương pháp được sử dụng khá tốt trong việc bảo vệ nhóm cacboxyl là cho aminoaxit tạo anhydrit với phosgen (anhydrit này còn có tên gọi là Leuchs-anhydrit), sau đó cho anhyđrit này tác dụng với amino-axit để tạo ra dẫn xuất axit cacbaminic và hợp chất tạo thành này không bền tự loại đi một phân tử C 0 2 để tạo thành peptit:
17I
R
CH
COOH
+
coc
R -O Ỉ-C C K 0
+
N H ,-C H -C O O H 2 ! R'
*.
ỹ 1 N H -C O
R
nh2
N H -C O x *■
+
2HCi
R - CH - CONH - CH - COOH I I N H -C O O H R’
R -C H -C O N H -(p i-C O O H NH 2
+ C 02
R'
e .V ớ i anhydrừ cửa các axit amìn đa axil Trong số các axit amin đa axit (còn gọi là amino-dicac boxy lie axit), anhỵdrit của axit asparagic và axit glutam ic hay được sử dạng hơn cả. Nội dung chủ yếu của phương pháp này là cho aminoaxit đã báo vệ nhóm amino tạo anhydrit vòng bằng cách cho nó tác dụng với một tác nhân loại nước (ví dụ với anhyđrit axetic): COOH I (CH2)n
(CH 2)n- C C K 0
Ac2o
A * - N H - C H — C O ""
A * -N H -C H I COOH
n = 1, 2
Tiếp đó cho anhydrit này tác dụng với thành phần axìt amin chứa nhóm amino tự do (R+-N H 2) sẽ tạo ra hai loại sản phẩm: A * - N H - CH - (C H ^C O N H R * (C H ^ -C O a * -n h -c h ( I
COOH
+ h 2n r + ----- ► -
co— ỏ
A* - N H - C H - ( C H 2)nCOOH CONHR+
Các sản phẩm này phải được phân lâp trước khi tiến hành amit hóa bước tiếp theo.
17.3.1.4. Hoạt hóa nhóm cacboxyl bằng cách tạo ra este Bởi việc hoạt hóa nhóm cacboxyl bằog cách tạo anhydrit như các phương pháp kế trên đều tạo ra các tác nhân axyl hóa hoạt động tương đối mạnh. Trong thực tế nhiều trường hợp không cẩn đến mức độ m ạnh như thế, do đó với phương pháp hoạt hóa bằng cách tạo este cũng đáp ứng đươc yêu cẩu này. Như vậy kết quả là diều chế ra các esíe của axit amin. Trong số các este m ạch thẳng thi xyanmetyl este có ý nghĩa hơn cả. Các este của phenol hoặc dẫn xuất của nó như p-nitrophenyl, 2,4,5-triclophenyl, pentaclophenỵl hay đuợc sử dụng nhất. Các este này có chung cóng thức sau: R -C O O A r Nhóm este hoạt hóa khác được sử dụng khá đặc hiệu trong tổng hợp peptit là este tạo thành từ aminDaxit với N-hydroxy-phtalylim it. Phản ứng tạo este này Ihường phải sử dụng tớí chất ngưng tụ loai nước là dixyclohexyl-cacbodiim it (DCC): DCC
172
Cho este hoạt hóa này tác dụng với thành phẩn chứa nhóm amitio (ự do cua am inoaxit sẽ cho peptit:
R * -C O O -N ^
17.3.1.5.
° ^ Ị^ |
— " m il*-
R *~C O N H R +
+
H O - N ^ C° ^ [ ^ ]
Hoạt hóa nhóm cacboxyl bằng tác nhân ngung tụ
Tác nhân ngưng tụ được sử dụng nhiều trong tổng hợp peptit là dixyclohexyl cacbodiimit (DCC). Quá trình ngưng tụ này thông qua một este trung gian chứa dixyclohexyl cacbodiimit như là este hoạt hóa. Phản ứng được tiến hành bằng cách cho tìt từ dixyclohexyl cacbodiimit vào hỗn hợp phần ứng chứa sẵn các thành phẩn am inoaxit hòa tan trong dưng môi khan nước. Trước hết DCC tác dụng với thành phần aminoaxít C-terminal (R*-COOH) để lạo thành este hoạt hóa, sau đó cste này phản ứng VỚI thành phán chứa amino tự dơ của axit amín (R+-N H 2; N-terminal) để lạo thành peptit:
R*~COOH
----- ► ^ ^ - N = C - N H - ( ^
+ (^ N = C = N ^
OOCR*
R
R * -C O N H -R +
+
^ ^ -N H -C -N H -^ )
0 Trường hợp sử dụng chất ngưng tụ là iZ'dovinyl ete, từ thành phần chứa cacboxyl tự do của axit amin (R’-C O O H ) tạo ra dẫn xuất clorua axit. Sau đó clorua axit này sẽ axyl hóa thành phần chứa amino * tự do của axit amin (R<+)-N H 2) và kết quả là hình thành peptit. R * - COOH
+ CH 2 = C - O E t
------ ► R * -C O C l
+
CH^COOEt
Cl R * -C O C l
+
NH 2 - R +
------ ►
R *~ C O N H R +
+
HCl
Khi sử dụng etoxỵ-axetylen làm tác nhân ngưng tụ, trước hết axit amin (C-terminal) phản ứng với tác nhàn ngưng tụ để sinh ra một este hoạt hóa, sau đó este hoạt hóa này axyl hóa nhóm amino tự do của axit amin đã bảo vệ (R+-N H 2) để cho peptit. Sản phẩm phụ trong trường hợp này là etyl axetat, hoàn toàn không gây ảnh hưởng gì tới quá trinh tổng hợp peptit: R * -C O O H
+
C H -C -O E t
------ ►
------ ►
R * -C O N H -R +
R * - C O O - C = C H , - R " NHV I z ÒEt +
CH3COOEt
17.3.2. Hoạt hóa nhóm amỉno M ặc dầu việc hoạt hóa nhóm amino trong tổng hợp peptit không thông dụng như hoạt hóa nhóm cacboxyl nhưng trong từng trường hợp cụ thể người ta cũng đạt được những kết quả tốt nhờ việc hoạt hóa nhóm amino, dù rằng ỏ đây phải tiến hành phản ứng ở nhiệt độ cao hơn (50 đến 110"C). Có nhiều phương pháp để hoạt hóa nhóm amino nhưng sau đây chỉ giới thiệu một vài phương pháp chú yếu.
173
17.3.2.1. Phương pháp iso-xyanat Thường người ta cho muối hydro clorua của esie am inoaxít (HC1.H2N—C H R -C O O R ’; được tạo thành từ việc este hóa am inoaxit trong HCI) phản ứng với phosgen ở 120‘’C đé' được /so x y an at. Sau đó trong pyridín ở 50 - 60°c, ứ o x y a n a t này được phản ứng với thành phần axit arain chứa nhỏm amin đã bảo vệ (A *N H -C H R ”-C O O H ). Trong phản ứng này trước hết anhydrit hỗn tạp đưực tạo thành, nhưng do nó không bền nẻn tự loại ra một phân tử C 0 2 và tạo ra peptit: H C l. N H z, - CH - COOR ’ Ỵ
COCỈ2I
+
------- ►
0 = C = N -C H -C O O R ' I
R
R R" I
„
„
l
Ị „
R '0 0 C - C H - N = C = 0 + A* - N H - CH - COOH ------- ► K
A * -N H -C H -C O v
x O
R COOC- C H -N H -C O ^
K
I
R R" I
------ ►
A *-N H “ CH-CONH-CH-COOR' I
+
co,
2
R 17.3.2.2. Phương pháp photphoamit Trong phạm vi hoạt hóa nhóm am in phải kể tới các hợp chất photphazo. Hợp chất này được điều chế từ este của aminoaxit và photpho triclorua trong sự có m ặt của chất hấp thụ axit:
2 NH2- c h - COOR’
+ PC13
-3HCI
p=N - CH ~ COOR’ I R
~
R
N H -C H -C O O R ’ I
R photphazo Dẫn xuất photphazo nhận dược cho, phảa ứng với thành phần C-term inal của am inoaxu trong pyridin hoặc toluen, thu dược peptit và sản phẩm tà axit photphorơ: 2 A *- N H - CH - C O N H - C H - COOR’
P = N -C H -C O O R ' R
+ 2 A * -N H -C H -C O O H
N H - C H -C O O R ' I
R”
— ►
R" R
+ H3PO3
R 17.3.3. Tổng hợp peptit Như đã thấy, trong quá trình tổng hợp peptit phải thực hiện bảo vệ và hoạt hóa các nhóm cacboxyl và nhóm amino. Trong việc bảo vệ mỏi m ột nhóm chức này lạí có thể sử dụng nhiều phương pháp khác nhau, chọn phương pháp nào là tuỳ thuộc vào lính chất của các aminoaxit, vào nhóm bảo vệ sử dụng. Do đó trước khi tiến hành tổng hợp m ột peptit cần xác định trước các phản ứng phải tiến hành, các phương pháp sử dụng và trình tự các bước tiến hành phản ứng để đi tới sản phẩm cuối cùng.
174
Nếu việc tổng hợp peptit phải thực hiện theo từng bước thì quá trình tổng hợp bát đáu từ aminoaxit có chứa nhóm cacboxyl tự do {C-terminal) tới aminoaxit chứa nhóm amino tự do (Nterminal). Để đién chế ra peptit có mạch dài hơn, người ta thường sứ dụng cách ghép nới nhiểu peptit có m ạch ngắn hơn lại với nhau. Nhưng phải lưu ý rằng, các aminoaxit cũng như các dẫn xuất của nó trong điều kiện nhất định có chiều hướng raxem ic hóa. H iện tượng này cũng thường xảy ra trong quá trình tổng hợp peptic, do đó phải chọn những phương pháp sao cho có thể loại trừ đưực sự hình thành raxem ic trong quá trình thực hiện phản ứng. Trong số các phương pháp tổng hợp peptit, phương pháp cho thành phần N-term inal (chứa nhóm amino tự do) tác dụng với anhydrit hoặc anhydrit hỗn tạp của a-axyl am inoaxit được sử dụng phổ biến nhấi. Sau dây là cơ chế của phản ứng đó. a. C ơ c h ế phản ửng tạo amit Trong phản ứng giữa thành phấn chứa nhóm amino tự do (N-terniinal) vói anhydrit hoạc anhydrit hỗn tạp của ữr-axyl-aminoaxit (thành phẩn C-terminal), nhóm amino được xem là tác nhân nucleophyl, còn tác nhân axyl hóa là axyl amino anhydrit như là tác nhản electrophyl:
C -R ’ H
ỉĩ
o
Trong anhydrit loại có cấu trúc tổng quát R -C O N H -C H R )-C O O C O R 2, nhóm amino của thành phần N -tem únal có thể tấn công vào bất kỳ trung tâm mang đìồn tích dương riêng phần nào của hai nhóm cacbonyl. Nếu nhóm R CO N H -C H R | là nhóm hút điện tử mạnh hơn R 2 thl nhóm amino sẽ tấn công vào nhóm này m ạnh hưn so với vko R2, và như thê' sản phẩm phản ứng là peptít theo mong muốn. Vảy muốn cho phản ứng tạo peptit có hiệu quả thì nhóm R 2 trong anhydrit hỏn tạp phải là nhóm có tính đẩy điện tứ, mặt khác để tăng lực cản không gian thì phải là nhóm có cấu trúc không gian lớn gắn vào nhóm cacbonyi đó, như thế sẽ loại được phản ứng phụ không mong muốn. b. Các phản ỉừig phụ Phản ứng phụ chủ yếu sinh ra trong quá trình tạo peptit theo phương pháp này [à từ hai phan tử anhydrit hòn tạp tạo ra hai phân tử anhydrit đối xứng: 2RCONHCHR 1COOCOR 2
(R C 0N H C H R ,C 0)20
+ (R 2C 0 )20
Khi nung chảy benzyloxycacbonyl-ơ£-alanin benzoat trong 10 phút sẽ thu đưực anhydrit benzoic và anhydrit benzyloxycacbonyl-OL-alanin. c. Raxemic hóa Trong quá trìíih phản ứng tạo anhydrit hỗn tạp cũng có thể xảy ra quá ưìĩih raxemic hóa. Trong quá trình xử lý, tinh chế, phân lập đồng phân cũng có thể xảy ra sự raxemic hóa và đây là một trong những nguyên nhân làm cho giá thành của các peptit cao. Quá trình raxemic hóa có thể trình bày qua sự chuyển hóa sau:
H -N ----CHR Ị I R -C * CO o I 0 - Cìĩ - R 2L O 175
Ở bước thứ nhất hình thành phản úmg đóng vòng và từ anhydrit hỗn tạp loại ra axit cacboxylic. o bước thứ hai xảy ra deproton hóa trên vị trí a hình thành nối đôi làm mắt tính bất dối của cacbon tại vị Irí a. Như vậy tạo ra liên kết trạng thái mặt phẳng. Trong mỏi trường proton, thè cân bằng đuợc thiêt lập lại từ cá hai phía, như vậy cả sản phắm L v :d D đểu có tỷ lệ giống nhau. Cẩn nhớ rằng các aminoaxit đã được bảo vệ bằng viêc axyl hóa với các nhóm alcoxycacbonyl (ROCƠ), phtaloyl, p-toluensunfonyf hoặc triphenyl-metyl loại ư ừ rất hiếm trường hựp còn lại rất ft có khả nãng raxemic hóa. Nhưng nguợc lại các peptit đã bảo vệ bằng axyl hóa lại rất dễ dàng raxemic hóa n g a y c ả t r o n g k h i t ạ o a n h y d r i t h ỗ n tạ p . V í d ụ : b e n z y l o x y c a c b o n y l - ỡ ~ s e n n g l y x i n - L - a l a n i n t r o n g m e t a n o l
có mặt trietylamin ở nhiỏt độ phòng, phần seryl cũng bị raxemic hóa hầu như toàn lượng. Tốc độ raxem ic hóa tăng tỷ lạ thuận với thời gian và nhiệt độ tạo anhydril. Dung môi giữ vai trò quan trọng trong việc raxem ic hóa. Trong dung môi không phân cực, không có m ặt bazơ, mức độ raxemic hóa nhỏ. Trong dung môi phan cực có m ặt bazơ thuận tiện cho raxemic hóa. Vậy toluen, tetrahydrofuran là những dung môi tốt, còn clorofrom và dimetylformamit là những dung môi không tốt. Hơn nữa hai loại dung mòi sau lại hòa tan tốt trietylamin hydroclorua là chất tạo thành trong quá trình tạo anhydrit, chất này lại xúc tiến nhanh cho quá trình raxemic hóa. Nếu trietylamin hydroclorua xúc tiến quá mạnh vận tốc raxemic hóa thi việc hấp thụ axit clohydric sinh ra trong phản úmg phải dùng mội amin bậc ba nào đó. Các antipot được phân lập dựa trên phương pháp tách cột ngược dòng. Để xác định độ sạch của sản phẩm, hoặc giá trị raxemic hóa thì người ta đo khả năng quay cực, hoặc dùng phương pháp enzym phàn hủy, VI các enztm chỉ thủy phản được các phần aminoaxit có cấu hình L nằm trong peptit mà không thủy phàn được cấu hình D. V à từ dịch thủy phân, bằng sắc ký có thể xác lập được tỷ lệ phán trãm cấu hình D có trong peptit. d. Tạo anhydrit hỗn tạp vá điều kiện phản ứng Dung môi: Các dung mỏi hay được sử dụng trong việc tạo anhydrìt hỏn tạp là toluen khan, tetrahydrofuran, cloroform và dimetyl formamit. Nếu dung mối khờng khan nước hiệu suất sẽ giảm 10 đến 15%. Các amin bậc ba: Vai trò của các amin bậc ba là tạo muối với các axylarm noaxit, muôi này sau đó sẽ phản ứng với thành phần clorua axit để được anhydrit (muối kim loại của am inoaxit khống hòa tan được trong dung môi hữu cơ khan nước). Các amin bậc ba thường hay được sử dụng là trietylamin, hoặc m etyl hay etylpiperidin. Tỷ lộ dùng là m ột đương lượng, không cẩn dùng lượng dư. Nhiệt độ: Đ ể tránh sinh ra phản ứng phụ, thường người ta duy trì phản ứng ở - 5 đến 5"C và không cần phân lập anhydrit hôn tạp này ra m à trực tiếp sử dụng luôn vào phản ứng ở dang dung dịch. e. Điều kiện phản ứng tạo amit Cho dung địch “thành phẩn amin” vào dung dịch anhydrit hỗn tạp vừa tạo ra đã được làm lạnh, sau đỏ khuấy ở nhiệt độ phòng. “Thành phần am in” có thể là: - Axit amin hoặc peptit, - Este của axit amin hoặc peptit. Khi dùng các am inoaxit, peptit được hòa tan trong dung dịch nước N aO H , còn các este của am inoaxit hoậc peptit thì hòa tan trong các dung môi nhừ axeton, benzen, cloroform, dimetylformamit hoặc tetrahydrofuran. Nếu đung môi của thành phần amin không hòa tan được với dung môi anhydrit thì cần phải khuấy trôn mạnh.
176
Trong quá trình lạo amit, đung môi có vai trò hết sức quan trọng. Ví dụ anhydrit hỗn tạp của axit axetic và axit propionic trong môi trường khan nước phàn ứng với anilin để cho 90% propicmanilit và 1 0 % axetanilit, nhưng trong mồi trường nước thì tỷ lệ này là 68/32. /. Phãn lập sá lì phẩm Trong những trường hợp đặc biệt, săn phẩm sẽ kết tủa từ hỗn hợp phản ứng, lúc đó lọc, rửa nước dể loại muối hydroclorua của amin bậc ba - chât tạo thành trong quá ưình điều chế anhydrit. Sau đó sấy khô, kết tinh lại. Còn đại đa số thì sản phẩm nằm lại trong dung dịch. Nếu sản phẩm là este của peptil, sau phản ứng lọc, rửa bằng dung dịch axit clohydríc Loãng; sau đó rửa lại bằng dung dịch natri hydrocacbonat để loại este của am inoaxú nguyên liệu hoặc loại axit cacboxylíc giải phóng ra tờ anhydrit. Sau khi rửa, làm khan nước, cất, làm đậc dung dịch dưới áp suất giảm. Cặnvcòn lại hòa tan trong etyl axetat và dùng ete dáu hỏa để tủa lấy sản phẩm tinh thể. Sau đó tiếp tục xử lý (thủy phân). Nếu thành phần am inoaxit đưa vào là muối thì sau khi rửa natri hydrocacbonat, chiết với ete, sau đó axit hóa với HC1 thì peptit đã axyl hóa sẽ tủa ra. Kết tinh và tinh chế tủa này, trường hợp cần độ tinh khiết cao phải tinh ch ế theo phương pháp chiết phân doạn. g. Phạm vì ứng dụng của phản ứng Các axit cacboxylic có thể sủ dụng để điều chế anhydrit hỗn tạp. Người ta đã kiểm tra thử nghiệm nhiều axit cacboxylic với axylam ìnoaxit vào mục đích điẻu chế anhydrit hỗn tạp, nhưng thực tế trong tổng hợp peptit người ta thấy rất ít chất phù hợp. Các axit hay được sử dụng là isovalerianic, axit benzoic và axit trifloaxetic. h. Thành phần a-axyỉaminơaxit của auhydrit hỗn tạp Với isovalerianoyl clorua và các a-axylam inoaxit sau đây người ta đã điểu c h ế ra các anhydrit hỗn lạp để sử dụng trong tổng hợp peptit: glyxin, atanin, leuxin, norleuxin, prolin, phenylalanin, asparagin và lysin. Các axylam inoaxit sau đây với benzoyl clorua đã điều ch ế ra các anhydrit hỗn tạp; lysin và lysịnpepùt cũng như các axyl-peptìt. Ví dụ: N-benzyloxy-cacbonyl'O-axetyl-L-tyrozin.benzyloxycacbonyigiyxylglyxin, phtaloylglyxin,... Các am inoaxit khác nhau, hoăc este của peptit hay muối của nó có thể phản ứng được với anhydrit hốn tạp. Cuối cùng để m inh họa, chúng ta lấy một ví dụ về điểu chế teưapeptit từ dipeptit:
C6 H5 CH2 OCONHCH(CH3 )CONHCH(CH3 )COOH + (C ịH ^N + C ^ C O C l — ► benzyloxycacbonyl-DL-alanyl-DL-alanin _____
__
_____
— ► Q H 5 CHỉOCONHCH{CH3 )CONHCH(OT3 )COOCOC,jH5
NH2CH(CH,)CONHCH2COOH DL-alanyl-glyxin
------------ — --------- ►
— *-CsHsCH2CONHCH( CH3)CONHCH( CH3)CONHCH( CH j)CO N H CH 2COOH — ►
benzyloxycacbonyl-DL-alanyl-ỮLalanyl-DL-alanykjlyxin ký hiệu Z-Ala-Ala-Ala-Gly (DL.DL.DL) hay Z-(DL)Ala.(DL)Ala-(DL)Ala-Gly NH2a í ( a ỉ 3)CONH(CH3)CONHCH(CH3)CONHCH2COOH+ C6H5CH3 + C02 Việc loại nhóm bảo vệ benzyloxycacbonyl có thể thực hiện bằng cách hydro phân.
177
Chướng 18
TÁCH CÁC ĐỔNG PHÂN QUANG HỌC 18.1. ĐẠI CƯƠNG Chúng ta biết rằng, khi cho nguồn ánh sáng phàn cực đi qua dung dịch hoặc bản thản tinh thể phân cử, irong nhiều hợp chất xảy ra sự quay đối với mặt phẳng phân cực của nó. sở dĩ xuất hiện hiện tượng này là do cấu tạo bất đối xứng của tinh thể hoặc của cấu trúc phan tử. Tất cà các phân tủ có chứa trung lâm bất đối đều có thể cho hiện tượng như trên, ta gọi đó là các đồng phân quang học. Các hựp chất loại này tồn tại ở hai đạng phân tử có các tính chất giống hệt nhau nhưng có cấu trúc khỏng gian khác nhau, kiểu như cấu tạo bàn tay phải và bàn tay ưái của một người - là ảnh đổi xứng cùa nhau song không bao giờ có thể chổng khít lên nhau. Ta gọi các cấu trúc này là các thể đối quang cứa nhau (antỉpod). Các chất đối quang có năng suất quay cực hoàn toàn giống nhan về giá trị tuyệt đỏi nhưng ngược nhau về hưống. Hợp chất quay sang phải được ký hiệu bằng chữ “d ” hoàc dấu (+) đật ở trước (ên hợp chất; còn hợp chất quay về trái được ký hiệu là
hoặc dấu (“ ). Thông thường để xác định cấu hình
của một hợp chất chưa biết nào đó, người ta so sánh sự quay cực của nó với một hợp chất có cáu hình không gian đã biết, chẳng hạn O-glyxeraldehit, khi hướng quay cực trùng với chất chuẩn nêu trên ta nói đó là đổng phân “D '\ còn ngược lại là “L " và hướng quạy tương ứng !à (+) hoặc (-). Khi hỗn hợp có tỷ lộ đồng phân các chất đối quang bằng nhau, tổng nâng suất quay cực cùa chúng bị Iriệt tiẽu (bằng không) và hỗn hợp này được gọi là biến thể raxemic (còn gọi là dạng triệt quang). Hai hợp chất có cấu hình khác nhau này có đỏ chảy, độ sôi, độ hòa tan hoàn toàn giống nhau nhưng là đối quang của nhau nên khi có tỷ lê 1 : í thì chúng tạo thành hỗn hựp raxemic LD. Thường sau m ột phản ứng cổ sinh ra trung tâm bất đối, sản phẩm tạo thành của phản ứng đều cho dạng raxemic (trừ trường hợp phản ứng tổng hợp đặc hiệu lập thể). Trong nhiều trường hợp, hoạt tính sinh học của các chất đối quang này thường khác nhau, nên trong công nghiệp dược phẩm thường phải phân lập để tách Lấy đồng phân có hiệu lực cao ra khỏi raxemic của nó. Vì lẽ đó chúng ta cần phải nghiên cứu việc tách các đồng phân quang học này. Việc tách đồng phân có ý nghĩa rất lớn vể m ặt kinh tế, vì thường sau nluều bước phản ứng sản phẩm tạo thành là biến thể raxemic mà ta chỉ sử dụng tối đa được một nửa, còn một nửa kia hầu như không dùng được. Chính vì thế nếu tiến hành tách tốt các đồng phân quang học sẽ nảng cao được hiệu suất và hiệu quả kinh tế.
18.2. CÁC PHƯƠNG PHÁP VÀ NGUYÊN LÝ CHUNG ĐỂ TÁCH ĐỒNG PHÂN Đốl QUANG Việc tách đồng phân quang học có thể được tiến hành bằng phương pháp hóa học và thủ thuật trong quá trình thao tác, có khi chỉ là vấn đé thủ thuật thao tác, VI có những trường hợp không cán dùng tới bất kỳ một hóa chất đạc biệt nào m à chỉ bằng cách sử dụng một dung môi nào dó. Ví dụ, nếu gọi một biến thẻ raxemic ỉà DL, các đối quang của nó là £>, L thì các nguyên lý sau đây thường hay được sử dụng để phân lập đối quang (D hay L) ra khỏi hỗn hợp raxemic (DL) của chúng: Phương pháp thứ nhất sử dụng dung môi để tách các đồng phân đối quang (D hay L) ra khỏi raxemic của nó (DL), được gọi là phương pháp kết tính phân đoạn: _
DL
178
dung mỏi
---- D + L
- Phương pháp thứ haí sử đụng một tác nhân tạo phản ứng (R) không hoạt quang hoặc hoạt quang, cho phản ứng với raxemic (DL) để tạo ra các hợp chất chứa D hoặc L là D R và LR rổi phân lập chúng ra. Sau dó giải phóng các hợp chất này thành các đổng phân dối quang (D + L): DL
+
2R
— ►
DR
+
LR
DR
— ►
D
+
R
LR
— ►
L
+
R
Khởng phải luôn dùng tỷ lệ mol giữa raxemic và chất tạo phản ứng (R)theo tỷ lệ 1: 2như trong phương trình nói trên,mà tuỳ từng hợp chất tỷ lệ này có thể thay đổi (có thể chỉ 1 : 0,5 và cũng có thể lẻn tới 1 : 3). - Phương pháp cuối cùng là phương pháp thường được sử dụng trong việc phân lập đổng phân hoạt quang là: Trước hết biến thể raxemic (DL) được chuyển thành dản xuất Ơ ’L \ tiếp đó phân lập các đôi quang của hợp chất mới tạo thành này bằng phương pháp như đã m ô tả trên trong phương pháp thứ nhất hoặc phương pháp thú hai. DL
----- D ’L ’
D ’L ’ -----
D’ + L’
Hoặc: D ’L ’ + 2 R
----- » D ’R + L ’R
D ’R
----- *. D ’ + R
L ’R
----- I
D’
----- V D
L’
-----► L
L* + R
Trong quá trình phân lạp nên sử dụng tới cắc thao tác có thể thực hiện được bằng những quá trình công nghệ hóa học thông Ihường như lọc, chưng cất, chiết, kết tinh phân đoạn... Trong công nghiệp, tíìông thường người ta hay chọn phương pháp kết tinh phân đoạn (cách các đồng phân đối quang bằng một loại dung môi nào dó, dựa trên khả năng hòa tan khác nhau của các đồng phân đối quang trang dang môi này) đẻ tách các đổng phân đối quang. Do đó trong quy trình cỏng nghệ ngoài tác nhân phản ứng (R ), việc chọn được m ột dung mồi thích bợp là điều rất quan Ưọng. Các dung môi hay đưực chọn đầu tiên là nước, cồn, hỗn hợp nước - cồn, đôi khi cũng sử dụng m ột số dung môi khác. Các yếu tố không kém phần quan trọng khác trong việc tách đổng phân đối quang là: Tỷ lệ mol giữa các chất, nhiệt độ duy trì, điều chỉnh pH. Ngày nay trong công nghiệp, tách theo nguyên lý m ô tả ở phương pháp thứ nhất dang được sử dụng phổ biếti. Cơ sở của việc tách này là mồi tạo mẩm, có nghĩa ỉà cho vào dung dịch bão hòa cùa raxemic một vài tinh thể đồng phân đối quang nào đó (ví dụ D), tờ việc khơi mồi này, dồng phân đó được kết tinh và trạng thái bão hòa của đồng phân đó biến mất. Lọc lấy đồng phân đối quang (đồng phân D). Trong địch iọc nồng độ đổng phân đối quang kia (đồng phân L) sẽ tăng lên và tiến đến nguững bão hòa, do đó khi cho thém tinh thể mồi của nó (đồng phản L) thì đồng phân này cũng được kết tinh ra, lọc lấy tinh thể (đổng phân L). Sau đó quá trình lại tiếp tục lặp lại nhiều lẩn cho đến khi hết các đối quang cần kết tinh: DL + aL
----- *■ (1 - b)DL + bD + (a + b)L ị
(1 - b ) D L + bD + aD ----- ► (1 - b)DL + (a+b)Dị
179
Đã có nhiều bằng sáng chế công bô về các giải pháp và thiết bị dê thực hiện quá trình phân lập trên cơ sở nguyên lý này, cả phương pháp gián đoạn cũng nlnt trên thiêt bị liên tục. Nêu thực hiồn theo phương pháp gián đoạn thì bình quân hiệu suất ở mỗi bước đạt khoảng 10 đên 20%. Phương pháp phân lạp theo nguyên lý này được sử dụng hiệu quả để tách các đồng phân đối quang của các axit amin. Các phương pháp tách hóa học trên nguyên lý của phương pháp thứ hai hoặc thứ ba hiện cũng dang được sử dụng trong công nghiêp dưới nhiều hình thức cái tiên khác nhau, nhưng vẫn trẽn cơ sở chung chủ yếu là cho thêm vào hợp chất raxemic một chất hoạt quang - còn gọi là tác nhân tách đổng phân đối quang - chất này tạo với cả đối quang D lẫn L thành những hợp chất mới, những hợp chất mới này không tạo thành với nhau mối liên hệ ảnh đối xứng. Sau đó bằng phương pháp kết tinh phân đoạn có thể tách được đổng phân D hoặc L ra khỏi hổn hợp raxemic DL. Theo cách này, hiệu suất của quá trình phân tách tăng lên nhiều so với phương pháp tách dựa trên nguyên lý của phương pháp thứ nhất. Sau khi phản lập, các hợp chất này được giải phóng khỏi liên kết tạm thời để cho các đòng phan đối quang D hoặc L, đồng thời thu hồi lại tác nhân tách đối quang đã sử dụng. Liên kết tạm thời tạo thành giữa các chất dối quang với tác nhan tách đối quang có thể là liên kết ion hoặc liên kết đồng hóa trị, nhưng thông dụng nhất là liên kết ion, có nghĩa dưới các đạng muổi. Trong thực tế, việc tách này thuờng dược tiến hành như sau: Hòa tan hợp chất raxemíc và tác nhân tách đổi quang thành hai dung dịch riêng biệt nhau, sau đó đổ dung dịch tác nhân tách đối quang (R) vào dung dịch raxem ic (DL), khuây m ột thời gian (có thể nhanh hoặc lâu tùy từng chất), sau khi để yên nếu cần thì làm lạnh, hợp chất tạo thành giữa một trong hai đối quang với tác nhân tách (thường là ở dạng m uối của DR hoặc LR) được tạo ra dưới dạng tinh thể (thường phải dùng một số tinh thể để khơi mào, làm mồi). Sau khi lọc, thu được m ột đối quang ở dạng tinh thể trên phều, còn đối quang kia sẽ nàm lại trong dịch lọc (nước cái).
18.3. TÁCH CÁC NHÓM HỢP CHẤT VÀ CÁC LOẠI TÁC NHÂN TÁCH Để tách đổng phân đối quang của các hợp chất raxem ic, người ta thường phân chia chúng theo nhóm chức đặc trưng. Mỗi nhóm chức đặc trưng đó sẽ có những tác nhân tách riêng tương ứng của nó mà nhóm khác không thể sử dụng được. Sau đây là các nhóm raxem ic đặc trưng và các tác nhân tách đặc hiệu của chúng.
18.3.1. Nhóm các hợp chất raxemic (à bazơ 18.3.1.1. Các tác nhân tách đồng phân đối quang raxemic mang nhóm chứ: bazơ Tác nhân tách đối quang cho nhóm các hợp chất chứa nhóm chức bazơ thường sử dụng các chất quang hoạt là axit đặc biệt như axìt íM actrìc và một số dẫn xuất của nó: COOH
L
H O -C H H ổ -O H T COOH
I
COOH
R O -C H HỌ-O R ĩ COOH
Trong đó R có thể là ankyl hoặc axyl. Dãn xuât quan trọng nhất cua axit íi-tactric là dibenzoyl d-tactric, chất này hoàn toàn trái ngược với axit d-tactric, không tan trong nước và có thể tái thu hồi. Hiện nay ngườita cũng đã giải quyết đuợc việc thu hôiaxit í/-tactric băng cách chuyển sang dạng m uối canxi khó tan của nó từ dung dịch sau đó giải phóng khỏi m uối bằng axit sunfuric.
180
nước cái,
M ột tác nhàn tách đối quang khác cũng được sử dụng tuy có giá thành cao hơn nhưng hiệu quả khá tốt, đó là axit ỡ-cam pho-10-sunfonic. Tác nhân này chỉ có một thiếu sót là tái thu hồi từ dung dịch nước cái hơi có khó khăn:
M ột số am inoaxit hoạt quang hoặc dẫn xuất N-axyl của nó cũng thuờng được sử dụng tác nhân tách đồng phân đối quang cho các hợp chất mang nhóm chức bazơ, như axit glutam ic và các dẫn xuất của nó: COOH
COOH
CH, L Ọ Ị> ĩ 2 N H ,- C H L COOH
CH? L Ọ í2 I 2 R -N H -C H T _ COOH
T
I
Trong thực tế, người ta cũng dùng một số dãn xuất của axit a-oxy-propioruc có hoạt quang để làm tác nhốn tách các đổng phân đối quang của các hợp chất raxem ic có nhóm chức bazơ. Ví dụ như axit a-phenoxy propionic: CH 3 (^ -O -C H -C O O H Tất nhiên về nguyên tắc, ngoài các tác nhân axit kể trên còn có thể dùng tất cả các axiĩ có hoạt quang khác vào việc tách đồng phân đối quang của các hợp chất raxem ic chứa nhóm chức bazơ.
18.3.1.2. Một SÔ'ví dụ útìg dụng vể việc tách cẩc đồng phân đối quang chúa nhóm chức bazơ Trên cơ sở nguyên lý đă nêu, người ta sử dụng axit ư-tactric để tách lấy đồng phân L của 2-amino2-jnetyl-3-(3’,4 ’-dimetoxy-phenyl)-propionitryl, hợp chất trung gian trong tổng hợp metyldopa (hoạt chất trị bệnh cao huyết áp có biệt dược là Aldomet hoặc Dopegyt): ch3 2 C H 30 - < O ) - C B r C - C N
cooh +
2 H O -< jH
----- ►
D .d ị +
L.d
^ 2
c n 3ổ
COOH DL
d
Từ dung dịch nước của muới giữa axit d-tactric và đồng phân D sẽ kết tinh, còn muối của axit dtactric với đồng phân L nằm lại trong dịch lọc, m uối chứa dồng phân L này sau đó tiếp tục được chuyển thành L-metyldopa. Cũng với axit í/-tactric, người ta đã tách được các đổng phân đối quang của xycloxerin raxemic (đổng phân D có tác dụng kìm hãm trực khuẩn lao với các biệt dược là Oxamycin, Seromycin), trong trường hợp này muối của đồng phân đối quang D cũng kết tủa dưới dạng tinh thể:
181
H 2
o
COOH
c=0
+
----- ►
2 H O -C H
V
D .d ị +
L.d
H C -O H
H
COOH
DL
d
Dãn xuất dibenzoyl của axir cl-tactric cũng được sử dụng làm tác nhân tách các đồng phàn đối quang cúa raxemic levomepromazine (đổng phân L là hoạt chất của thuốc an chần có các biệt dược Tisercin, Levopromazin). Trong trường hợp này muới của đồng phân D với dẫn xuất dibenzoyl cùa axit ('/-tactric cũng kết tinh tách ra từ hỗn hợp và từ nước cái thu được đổng phân đối quang L. COOH I
+
PhCOOCH
----- ►
D .d ị +
L.d
HỌOOCPh
CH, ì í CH 3 - C H
I
COOH
I
d
ch2
A
ch3
ch3
DL Với dẫn xuất dibenzoyl của axit £/-tactric, người ta cũng đã sử dụng để tách các đồng phân đối quang cùa tetramisole (đồng phân L là hoạt chất của thuốc tẩy giun, sán có các biệt dược Levamisole, Nemicide, Decaris). Trong trưòng hợp này đồng phân đối quang L tách ra dưới dạng tinh thổ, còn nước cái chứa đồng phân D sẽ tạo ra muối kết tinh với axit clohydric: COOH -+ (Q J
N
2 H 1 COOCH
s
----- ►
D .d
+
L .d ị
HCOOCPh COOH
DL d D .d
+
HC1
----- ►
D.HC1 ị
Trong sản xuất kháng sinh cloram phenicol, để tách đổng phân đối quang sản phẩm trung gian 1 -(/>nitrophenyl)- 2 -am ino propanđiol-1,3, người ta đã sử dụng semi-amit của axit dibenzoyl-iMactric.
Từ dung dịch nước, muối của đồng phân đối quang D được tách ra; trong nước cái, dưới tác dụng cua axit clohydric m uối đồng phân L cũng được kết tinh: O C -N (C H 3)2 2 N 0 2- < Q ) - C H - C H - a i 2 OH N H 2 OH D L -th reo
L-d
182
+
PhCOOCH
----- ► D .d ị +
HCOOCR i COOH d
+
HC1 -----►
L.H Q
Ld
18.3.2. Nhóm các hợp chất raxemic chứa nhóm chức axit Các lác nhàn tách đổng phân dổi quang của các hợp chất raxemic m ang nhóm chức axit, thường là dẳn xuất hoạt quang mang tính bazơ của các aralkyỉ amin, đậc biẻt các (ác nhân hay được sỉr dụng ỉà «'phenyletylam in, yỡ-phenyietylamin:
C ^ C H 2-CH2
< © -O i-C H , nh2
nh2
Cũng cần nhấn mạnh rằng, về nguyẻn tắc có thể đùng đitợc tất cả các bazơ có hoạt quang, để làm lác nhân tách các đồng phân đối quang của các raxemic mang nhóm chức axit. V í dụ như các hợp chất hoạt quang có ngtiổn gốc bazơ tự nhiên như bruxin, cinchonin, quinin, strichnin v.v. Ngoài ra một sỏ' sản phẩm phụ trung gian có hoạt quang nhưng không được sủ dụng tiếp trong sản xuất, cũng được sử dụng vào m ục đích làm tác nhãn tách đối quang cho m ột số quy trình sản xuát khác, trong số dó phải kể đến đổng phân Z.-(+)';/)rt’o-l-(p-nitro-phenyỉ)-2-am ino-propandiol-lJ, sản phẩm phụ bỏ đi trong quá trình sản xuất chloramphenicol:
OH NH2 OH Với hợp chất này, người ta đã tách dược dồng phân dối quang của raxemic axit ưopasic. Trong môi trường kiềm, muối của đồng phân L tách ra dưới dạng tinh thể: @ ^ O Ỉ-C O O H
+
2 N 0 2- © H O T - C H - C H 2
—
D.d
+ L.d
OH KH 2 OH
CH2OH DL
ả
18.3.3. Nhóm các hợp chât raxemic là aminoaxit Trong công nghệ sản xuất dược phẩm, nhiều khi cần tới một số amíno axít có hoạt quang để làm một nguyồn liệu nào đó, như vậy cẩn thiết phải tách để lấy đồng phân hoạt quang đó. Như chúng ta đều biết, aminoaxit là hợp chất lưỡng tính, vừa mang tính axit, vừa mang tính bazơ. Tuy nhiên có hợp chất mang tính bazơ mạnh hơn, lại có hợp chất mang tính axit mạnh hơn. Cũng vì thế vẫn có thể dùng các tác nhân lách đồng phân đối quang axit hoặc bazơ để phân lập các đổng phân D hoặc L của chúng. Ví dụ khi tách đồng phân dối quang của các aminoaxit mang tính bazơ mạnh như Lizin, phenylglyxin, hoặc asparagin, người ta sữdụng (ác nhân tách là axít dibenzoyl-í/-tactric trong dung dịch metanol, muối cúa dồng phân L được kết tinh ra, hiệu suất rất cao. Trong trường hợp tách đổng phân dối quang của asparagin chi cần dùng 0,5 mol tác nhân là đả, ngoài ra dùng thêm axit clohydric: .0 T '^l N F n tht 2, CH 2
H 2N - C H
COOH I
+
PhCOOCH
HC1
----- ►
L d ị + D.HCl
HCOOCPh
COOH DL
+
COOH d
183
M ạt khác, bằng cách axyi hóa hoặc este hóa người ta có thể làm mất hoặc giảm tính bazơ hay tính axit của nhóm am in hoặc nhóm cacboxylic trong phàn tử các aminoaxit. Với cách này người ta cũng có thể sử dụng các tác nhân và các phương pháp tách đổng phân đoi quang nói Irên để tách các đổng phân đối quang từ biến thẻ raxem ic của các aminoaxit. Thòng thường, người ta hay đùng các tác nhân bazơ để tách các đông phân đô'i quang từ biến thể raxemíc của các dẵn xuất am inoaxit đ ã được axetyl hóa nhóm amin. Sau khi thực hiện xong việc tách, người ta thuý phân cắt loại nhóm axetyl để nhân đồng phân đối quang (cách này tương ứng với phương pháp thứ ba m ô tả trong m ục 18.2). Ví dụ: Để tách đồng phân đối quang từ biến thể raxemic của xerin, trước hết người ta axetyl hóa để được N-axetyl-xerin, sau đó trong dung dịch etanol người ta cho tác dụng với tác nhân tách bazơ là /J-phenylizopropylam in, sau khi tách được các đồng phân đối quang là đẫn xuất của N-axetylxerin, thủy phân để thu các đồng phân đối quang D - hoặc L-xerin tương ứng: c h 2o h
c h 2o h
I z
H C -N H -A c
H C -N H , I
L
I
COOH
COOH ZXL'-xerin (D 'L )
DL'Xerin (DL) C H ,O H I
CH 3
L
C H ,- C H
H C -N H -A c I COOH
1
-— ►
D .d
'
nh2 d
D 'L ’
c h 2o h
D ’.d hoặc L'.d
thuỷ phân ------- ™— ►
H C -N H , I
1
COOH D hoặc L Trong m ột số trường hợp người ta este hóa nhóm cacboxyl của am inoaxit, sau đó cho tác dụng với tác nhân tách axit. Sau khi tách được đồng phân đôì quang người ta thuỷ phân dẫn xuất este để nhận được đồng phân đối quang am inoaxú tương ứng. Ví dụ, người ta tách đồng phân đối quang của raxemic m etyl este triptophan bằng axit t/-campho-l 0 -sunfonic ưong dung dịch etyl axetat, trong trường hợp này muối dồng phân L được kết tinh lắng xuống:
oự
CH2- C H -C O O C H 3 nh2
+
— *■ D -d
+ Ldị
I H
DL
18.3.4. Nhóm các hợp chất raxemic là alcol Thông thường để tách các đồng phân đối quang thuôc nhóm raxem ic là các alcol, người ta cho alcol tác dụng với một axit dicacboxylic để tạo ra semi-este và sau đó dùng phương pháp tách các raxemic là axit đê tách lấy các dân xuất đồng phân đối quang với tác nhân tách bazơ hoạt quang nào đó.
184
Ví dụ, để tách raxem ic mentol, người ta cho hợp chất này tác dụng với anhydrit phtalic để được đẫn xuất raxemic sem i-este và sau đó cho tác dụng với tác nhàn tách bazơ D -tt-naphtyl etylamin, muối đổng phân đối quang L tách ra được thủy phân để đitợc L-mentol:
'O H
, a
>
'o c o
HOOC DL
o
c
D'L'
o
+
2 H2N Ỹ*1
HOOC D"
D'L'
-►
D'D"
+
L 'D ”
i
I
ư
L’
D' hoặc L'
185
Chương 19
RAXEMIC HÓA 19.1. ĐẠI CƯƠNG Với kết quả tách đổng phân đối quang từ biến thể raxemic (DL), chúng ta nhạn dược hai đổng phân đối quang D và L, m ột đồng phân đối quang có hoạt tính (gọi là đổng phân hữu ích) hoặc được đưa ra sử dụng trực tiếp vào m ột sản phẩm cuối cùng nào đấy, hoặc được sử dụng tiếp tục như một nguyên liệu trung gian để chuyển hóa, điều chế thàũh thành phẩm; còn đổng phân khác không có hoạt tính (được gọi là đòng phân vò ích), tuy cũng qua những công đoạn điều chế như đổng phàn kia song không được sử dụng, chờ loại bỏ. Do đó, vấn đề đặt ra là làm sao tìm được một giải pháp kinh tế nhất cho viộc sử dụng dồng phân vò ích này, để có thể đưa nó quay lại làm nguyên liệu hoặc sản phẩm trung gian cho mốt giai đoạn nào đó trong quá trình điều chế đồng phan đối quang hữu ích. Cách giải quyết có hiệu quả nhất là chuyển nó thành biến thể raxemic (DL), sau đó lại tiếp tục tách phân lập để lấy đổng phân đối quang hữu ích và cứ th ế tiếp tục... Lẽ dĩ nhiên, điều này sẽ được thực hiện khi chi phí cho quá trình raxemic hóa và tách đồng phân này phải kinh tế hơn so với chi phí để điều ch ế hợp chất đó nếu đi từ đầu.
19.2. CÁC PHƯƠNG PHÁP RAXEMIC HÓA M ục dích của quá trình raxemic hóa là ỉoại đi một liên kết nào đó trên nguyồn tử cacbon bất đới, hoặc làm sao đó để lạo ra sự thay đổi vị trí không gian của các nhóm thế trên tiguyẻn tử cacbon bất đoi, dẫn tới việc hình thành sự cân bằng của hai đổng phân đối quang (tạo ra dạng raxemic). Để làm được điéu này người la thường sử dụng các khả năng sau:
19.2.1. Raxemỉc hóa bằng nhiệt Dưới tác dụng của nhiệt, m ột ỉiên kết nào đó trên cacbon bất đối của hợp chất tự phá một cách càn phân hình thành ra gốc tự do, sau đó nó tự hình thành ƯỞ lại và trong quá trình này làm thay dổi vị trí không gian của các nhóm thế, nhờ vậy m à từ D hoặc L tạo ra hồn hợp của DL (raxemic).
19.2.2. Raxemic hóa thông qua sự hình thành anion trung gian V í dụ, dưới tác dụng của anion hydroxyl, từ axit quang hoạt m andulic một proton đượctách ra, ion cacbani được tạo thành làm thay đổi cấu trúc không gian của trung tâm cacbon bất đối, nhờ thế proton cùa phân tử nước có thổ tấn công từ hai phía của m ặt phẳng và tạo ra hỗn hợp đồng phân cân bàng, động có tỷ lệ 50 / 50% từ sản phẩm anion trung gian:
COOH H -C -O H
axit D-(-)-mandulic
186
HOOC^ / OH HC
COOH I
H O -C -H
axit í.-(+)-mandulic
Có thế theo doi được sự tiến triển của quá trinh raxemic hóa nhờ vào việc đo khả năng quay quang cứa hỗn hợp phản ứng. Tính axit cùa nguyên lử hydro nằm ở cacbon bất đối càng cao thì quá irình raxem ic hóa tiến hành càng nhanh. Vì th ế các nhóm thế hút điện lứ (-C O O H , -O II,...) có trên nguyên tứ cacbon bất đối càng làm lăng khả năng raxemic hóa của cacboti bất đối đó. Ngoài hydro linh động, các nhóm thế khác gán vào cacbon bất đối không thể raxem ic hóa như dã nêu ở trẽn. Ví dụ, không thể liến hành được việc raxemic hóa axit metylmandulic.
19.2,3. Raxemic hóa thông qua sự hình thành cation trung gian Ớ những hợp chất đối quang có chứa một nhóm thế nào đó, trên nguyên tử cacbon bất dối, dưới tác dụng của tác nhân electrophyl, nhóm thế này có thể tách khỏi liên kết để hình thành một cation, lúc này câu trúc không gian tại trung tâm cacbon bất đối của phàn tử cũng biến đổi và trong điổu kiện của phản ứng, anion tách ra lại tấn công trở lại trung tâm mang điện tích dương (cation) từ hai phía cúa mật phẳng, kết quả tạo ra hổn hợp đổng phân cân bằng có tỷ lệ bằng nhau (laxem ic). Ví dụ, dưới tác dựng của antimon (V) clorua, các đồng phân đối quang của a-phenyl etyl clorua sẽ bị raxem ic hóa (±): ỹ H3
H C -C l
SbCÍ5
H3Cv / H
cr> *
á
' c
ShCI5
■* Clr)
C J -C H
à
à
{+)-(2 -phenyl-etyl cloiua
{-)-/?-phenyl-ety! clorua
19.2.4. Raxemic hóa thông qua sản phẩm trung gian Không hoạt quang Khi cho đổng phân đối quang của a-phenyl etylclorua tác dụng vói S 0 2 hóa lỏng hoảc axit formic, người la nhạn được hổn hợp raxemic của chúng. Sự tạo thành hỗn hợp raxemic được chứng minh là trong trạng thái trung gian hợp chất styren (không quang hoạt) và axít clohydric được tạo thành, sau đó cũng trong diểu kiện của phản ứng, HC1 tấn công trở lại noi đòi của styren từ hai phía tạo ra hỗn hợp raxemic (+): Ọ I, I
H C -C 1 ) Fh
CH 3
CH, S O , hoặc H C O O H
------ ------------------ ► -------------------------
II
CH I
_
+ HC1
S O , h oặc H C O O H
■<- * —
Ph
-------- —
_
L
'
C l- C H I Ph
19.3. MỘT SỐ Ví DỤ VỀ RAXEMIC HÓA Trong chương tách các đổng phân quang học, chúng ta đã làm quen với một số ví dụ. Trong các ví dụ đó chưa
đề
cập tới việc raxem ic hóa D-levomepromazin thành A L-levom eprom azm , còn đồng
phan L của sản phẩm trung gian ưong tổng hợp chloramphenicol là L-(+)-threo-í-(p-nìưophenyi)-2a m iiio -p ro p a n d ìo M
,3 thì không thể raxemic hóa được thành hỗn hợp đồng phân D ,L của nó. Điều đó
cho thấy rằng không phải bất kỳ m ột đồng phân quang học nào cũng có thể tiến hành raxemic hóa có hiệu quả để có thể biến đồng phân vô ích thành đồng phân hữu ích, do cấu trúc đặc biệt cúa phân tử. Đ ổng phân D ít có tác đụng điều trị giun sán của tetram isole được raxem ic hóa thành DL, hầu như (oàn lượng bằng kali íerí-butylat trong dung địch dimetyl formamit:
187
I-----N ----- Ị Ph
N
J
/frf-buOK
s
Pli
D
Ị4 N
I S
DL
Đổng phân dối quang D của sản phẩm trung gian 2-am ino-2-m etyl-3-(3’,4 ’-dúnetoxyphenyl)propionitryl trong sản xuất metyldopa, sau khi tách lấy đổng phân L người ta chuyển thành raxemic DL bằng cách cho tác dụng với am oniac trong dung dịch nước hoặc với natri xyanua trong dung dịch dimetyl sunfoxit: CH3 1 „
NHVnước
C H , 0 < O V CH 2 - C - C N 3
M
i
---------- —
-------- ►
hoặc NaCN/(CH 3)2S 0 3
I
DL
^ 2
CH 3CF D
Đối với các đồng phân đối quang D hoặc L của amphetamin hoặc các dần xuất thế vị trí para cùa nó, đuối tác dụng nóng của dung dịch nước axit elohydric, hồn hợp raxemic của chúng được tạo thành: 2 -► đun nóng
—
DL
nh2 D hoặc L Còn trong sản xuất L-dopa, đồng phân không có hoạt tính D-dopa cũng được chuyển hóa thành hỗn hợp raxem ic DL, bằng cách nung nóng huyền phù trong nước của nó lên 170 - 180°C dưới áp suất:
CH 2 - C H - C O O H I
áp suất/ H ,0
NH,
R iêng các đồng ph ân đối quang của am inoaxit, thường trong m ôi trường axit hoặc kiềm, dưới tác dụng của nhiệt cũng sẽ raxemic hóa thành hồn hợp DL-.
R -C H -C O O H I
HQ.hoạckiềm^
DL
làm nóng
nh2 D hoặc L Trong bán tổng hợp thuốc trị sốt rét arteether từ artemisinin, đồng phân đôi quang a kém hoạt lực cũng được chuyển thành hôn hợp đổng phân a + p bằng cách cho đồng phân ữ tác dụng với hydroclorua khan hoãc bo triflorua eterat trong etanol. Sự tạo thành đồng phân p được giải thích tà từ đồng phân a dưới tạc dụng cua nhiệt độ có xúc tác axít, m ột phân tử etanol được loai ra và hợp chất didehydroaitermisinin được tạo thành. Trong môi trường phản ứng hợp chất trung gian này lại bị một phân tử etanol táb công từ hai phía vào nối đôi không bền, kết quả sinh ra cả đồng phân a v ầ / ỉ :
188
õ c 2h 5 Trong quá trình tổng hợp toàn phán vìncamine - thuốc có tác đụng hạ huyết áp - người ta đã đi đến dạng raxemic. Sau khi tách dạng raxeraic này bằng axit ỡ'diberizoyl tactaric người ta thu được vincamine và isovincamine. Isovincamine không có tác dụng được raxemic hóa bằng cách oxy hóa, sau dó hydro hóa để cho lại hỗn hợp vicamine và isovincamine . Sau đó hỗn hợp này lại tiếp tục tách đồng phàn để được vincamìne, làm lặp đi lặp lại nhiều lần như thế sẽ chuyển toàn bộ isovincamine thành vincamìne.
vincamine
isovincamine
189
Chương 20
CÁC PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT CHỨA KHUNG ISOQUINOLIN VÀ QUINOLIN 20.1. TỔNG HỢP ISOQUINOLIN THEO KlỂU PHẢN ỨNG BISCHLER-NAPIERALSKI 20.1.1. Đại cương Phản ứng của các dẫn xuất P-phenyi-etylarmn hoặc các hợp chất acyl hóa cúa (3-phenyl-etytamin với p 20 5 hoặc ZnCÌ2 khan tạo ra dẫn xuất 3,4-dihídro-isoquinolin, được gọi tà phản ứng BischlerNapieralski. Sau dó hợp chất này được dehiđro hóa với xúc tác Pđ thu được hợp chất thơm isoquinolin:
\R
R
R
R là ankyl, aryl, R| là các nhóm th ếk h ác nhau. Phản ứng ngưng tụ đóng vòng này lần dầu tiên được Bischler và Napieralski cỏng bô' vào năm 1893 với hiệu suất rất thấp, nhưng sau đó nhiều cải tiến cũng được đưa ra (thực hiện ở nhiệt độ (hấp hơn, sử dụng tác nhân ngưng tụ tốt hơn) và nhờ thế phản ứng này trở thành phương pháp sử dụng khá phổ biến trong tổng hợp các hợp chất dẫn xuất của isoquinolin.
20.1.2. Cơ chế phản ứng Trong phản ứng Bischler-Napieralski (B-N), bước dầu tiên xảy ra theo cơ ch ế cộng nucleophyl, tại vị trí đóng vòng hình thành ra điện tích âm có thể coi là tác nhân tấn công: R'(
Trạng thái trung gian hình thành hợp chất geminal aminoalcol, chất này dẻ dàng loại đi m ột phản lừ nước và hình thành ra dần xuất dihidro-isoquinolin. Có m ột cách giái thích cơ chế khác có vẻ đầy đủ hơn vì kết hợp được hiển diện cả của tác nhân ngưng tụ POClv
20.1.3. Các phản úmg phụ Phản ứng B-N không có phản ứng phụ gì đậc trưng, nhưng ở những amid khó có thể đóng vòng, phải sử dung điểu kiện phản ứng ngặt nghèo thì có thể bị nhựa hóa. Trong diều kiện của phản ứng B-N có nhiều amid cũng tạo ra những sản phẩm khác, nhưng không thể viết ra một cách tổng quát phản ứng phụ đó được.
20.1.4. Điểu kiện phần ứhg Phản ứng thường được tiến hành bầng c á c h nung nóng amid tương ứng trong dung môi với sự có mặt cua tác nhân loại nước. Dung môi sử dụng cần phải trơ với phản ứng và khan nước. Các dung mòi dược sữ dụng phổ biến là cloroform, benzen, toluen, xilen, nitrobenzen và tetralin, lựa chọn dung môi nào là tùy thuôc vào nhiệt độ phản úmg cần thực hiện, vì thường là tiến hành trên nhiệt độ sỏi của loại dung mồi dó. Đôi khi thực hiện phản ứng đóng vòng với tác nhân ngưng tụ phospho oxiclorid thì dùng thừa luôn chất này như là dạng dung môi và như thế không cần thiết phải thêm dung mối nào khác nữa.
20.1.5. Các tác nhân ngưng tụ Tác nhân ngưng tụ sử đụng phổ biến nhất là phospho oxiđorid (POCI3}, nhưng ngoài ra còn sử dụng một số tác nhân khác như phosphor pentoxid (P 20 5), phospho pentaclorid (PCI,). P h ospho oxielorid: POCl 3 là tác nhân loại nước [oại êm díu, nếu như sử dụng ưên nhiệt độ sồi hoặc trong vùng lằn cận độ sôi của nó. P h ospho pentoxỉd: p 20 , là tác nhân loại nưởc mạnh hơn, cần thiết cho các amid có phản ứng với tác nhân POCỊ, đã không thể thực hiện được. Viêc sử dụng tác nhân P2Oí khồng tiên lợi lắm, thao tác khổng đơn giản lắm, ngoài ra phản ứng xảy ra ừ dị pha. Dung mòi sử dụng ưong trường hợp này thường là toluen và xilen. Nếu phản ứng cẩn thực hiện ở > 200°c trong dung môi là íetralin thì sử dụng p 20 5 là điều bắt buộc. Cho thêm POCI5 vào P,O s sẽ giúp cho việc đóng vòng tốt hơn. P h ospho p entaclorid: PCI.; được sử dụng khá hiệu quả, đặc biệt ở các ưường hợp tổng hợp 3,4díhidro-isoquinolin có nhóm thế 1-(O-nitrobenzyl).
191
Các tác nhân loại nước khác: Trong qui mô phòng thí nghiệm, đôi khi nguời ta còn sử dụng các tác nhân khác là A1C1„ SOCl2, ZnCl2, A1;0:,, POBr, và SiCl4. Trong phản ứng B-N còn có thể sử dụng acìd poliphosphoric như là chắt xúc tác.
20.1.6. Cách tiến hành phản ứng Cho dung môi khan vào thiết bị đã làm khan có mắc bộ phận ngăn ẩm, cho vào đó hợp chất amid sau đó là lác nhân ngưng tụ với ỉượng thừa 10-20% (tỷ ỉệ mol). Lắp sinh hàn hồi lưu và đun hổi lưu. Nếu sử dụng xúc tác là POCU thì HC1 sẽ giải phóng ra từ phản ứng và phản ứng kết thúc khi HC1 không còn thoát ra nữa. Sau khi kết thúc phản ứng cất loại dung môi, phá hủy tác nhân loại nước với nước. Nếu sử dụng tác nhân loại nước là POC 1 , thì sản phẩm tạo thành ờ dạng muối của HC1, dùng dung dịch NaOH để giải phóng sang dạng isoqiúnolin bazơ và như thế tách ra khỏi pha muôi.
20.1.7. Khả năng phản úng đóng vòng phụ thuộc vào cấu trúc của (3-phenyl- etylamid a. Khả năng phản ứng của nhân thơm Phản ứng B-N là tấn công nucleophyỉ của benzoid, điều này phụ thuộc vào m ật độ điện tử của cacbon ở vị ư í dóng vòng. Do đó dễ dàng có thể thấy rằng trong nhân benzen ở vị trí me ta có nhóm thế đẩy điộn tử, ví dụ như nhóm alkoxi sẽ làm tăng khả nãng phản ứng, còn nếu có chứa nhóm hút điện tử như nhóm nitro thì làm ngăn cản phản ứng. Phản ứng B-N cũng có thể sử dụng để điều chế các hợp chất dãn xuất của fenatridin. 3
Sau đây là hiệu suất phản ứng dối với các dẫn xuất khác nhau: Dẫn xuất fenantridin
Hiêu suất (%)
9'M e
70
7 -N 0 2, 9 -Me
4
2,3,6,7-tetram etoxi, 9-Me
85
(Qua đây cho thấy nhóm đẩy điện tử có tác đụng làm tăng khả năng phản úng, nhóm hút điện tử ngăn cản khả nãng phản ứng).
192
Các amid của /^-indolyl-etyl-amid thường đóng vòng để tạo 2-carbolin dễ dàng hơn là /9-phenyletyl-amid:
P 0 a ?/80°c
N-phenyl-acỵl-/?-(3-indol)etylamin
1-benzyl-3,4-dihidro-2-carboliu
Phản ứng này đạt hiệu suất tới 90%. b. K hả ỉiăỉìg phán ítiig của phần cấu trúc etyiamin Người ta xác định rằng, muốn điểu ch ế các hợp chất isoquinolin mà ở vị trí C-3 có chứa nhóm thế aryl, aralkyl hoặc aỉlyl thì hiệu suất phản ứng kém xa so với tại vị trí ấy không có chứa nhóm thế, vậy nếu trong các chất khởi đầu /Ị-phenyl-etyl-amid ờ vị ừ í a có chứa nhóm th ế thl nhóm thế đó làm cản trở khả nàng phản ứng, kích thước nhóm thế càng lớn, mạch cacbon càng dài thì tác dụng cản trở càng lớn. c. Tác dụng của nhóm acyỉ tới khá năng phản ítng Nhóm acyl có ảnh hưởng không lón đến phản ứng nhưng người ta xác định rằng các nhóm acyl chứa aryl và aralkyl cho hiệu suâ't cao hơn các nhóm acyl chứa alkyl.
20.1.8. Phạm vi sử dụng của phản úmg Phản ứng nguyên khai của B-N được Pictet và Gams cải tiến vào năm 1910. Phản ứng PictetGams 1910 sử đụng hựp chất khởi đầu là các dẫn xuất phenyletanolamin. Ví dụ, trong tổng hợp papaverine cổ điển A. Pictet và A. Gams đã tiến hành phản ứng theo sơ đổ sau: OH
òch3
ÒCH 3 papaverine
Dù rằng khởi đầu Pictet và Gams thực hiện phản ứng đóng vòng này hiệu suất chỉ dạt được vài phần ứăm . Theo bằng phát minh của Foldi (Hungary), quá trình đóng vòng được thực hiện trong dung mỏi CHC1, với POC1,, như vậy hiộu suất được tãng lên hàng chục lần đạt (65-70%). N hờ thế mà Hungary đã đưa qui trình này vào sản xuất ở qui m ô công nghiệp.
193
Trong trường hợp này không cán thiết bước cuối cùng phải dehidro hóa nữa, vì đưứi tác dụng cùa tác nhân ngưng tụ bước đẩu liên, nhóm OH được loại ra và tihư thê tạo ra dãn xuất acyl-vinyl-amin, chất này đóng vòng dể sinh ra isoquinolin:
POCL,
-H 20
Phản ứng này sau đó cũng được Pictet và Gams cải tiến xuất phát từ nguyên liệu đẩu là dần xuất m e to x i:
OCH3 -(CHịOH + n 20)
Trong 2 loại phản ứng trên sử đụng loại nào thì tùy thuộc nguyên liệu có được. Cũng có thể điều chế ra dăn xuất 3,4-dihidro-ìsoquìnolin đi từ dân xuất oxim với phản ứng chuyển vị Beckmann để lạo ra N-acyl-/?-phenyl-etyIamin sau đó là bước phản ứng B-N: -H20
(Sản phẩm trung gian trong phản ứng này là amid không nhất thiết phải phân lập ra). Để điều chế các dẫn xuất chứa nhóm th ế OH, NH 2 ở vị trí số 1 của 3,4-dihidro-isoquinolin, cũng có thể xuất phát từ nguyên liệu dầu là dẫn xuất của uretan (R-NH-COOCHị) hoặc carbam id (R-NH-CONHR2), ví dụ:
P0C13
!-hidioxi-6,7-metilendioxi-3,4-dohidro-isoquinolin Phản ứng B-N thường được sử dụng để điểu chế các hợp chất là dẫn xuất của isoquinolin, đạc biệt là tổng hợp các alkaloid chứa nhân ísoquinolin. Như trong m ục cơ ch ế phản ứng đã đề cập, phản ứng B-N là phản ứng nucleophyl tại vị trí đóng vong do hình thành ra lon âm, ion âm này có thê là ở các vị trí c khác nhau trên nhân benzen, do vậy mà kết quậ đóng vòng có thể tạo các đồng phân khác nhau. _ Khi dóng vòng hợp chất m-methoxi-/?.phenyl-etyla-mid bằng phản ứng B-N, vẻ nguyên lý thì có thể dẫn đến hai loại sản phảm nhưng thực tế chỉ thu được m ột loại san phẩm m à thôi:
194
h 3c o ,
o g - NH R
X
II
ÒCH3
R
8 -m e to x i-3 ,4 -d ih id ro -iso q u in o lin
Sản phẩm thu được chủ yếu là 6-metoxi-3,4-đihidro-isoquinolin sản phẩm đóng vòng vào vị trí pcira so với nhóm metoxí. Điều này có thể giải thích trên cư sờ cơ chế phản ứng: dưới tác dụng cúa trung tâm mang điện tích âm tạo thành trỗn vòng benzen tới c m ang diện tích dương (cua nhóm acyl), do tác dụng của nhóm th ế metoxí đẩy điện tử thì vị trí par a có điên tích âm lớn nhất nên vị trí đóng vòng xảy ra ở đó, vì thế sản phẩm là hợp chất I. Nếu tại vị trí para so với nhóm metoxi trên vòng benzen đã bị chiếm chỏ bởi một nhóm thế khác thi quá trình dóng vòng xảy ra ở vị trí oclo.
20.1.9. Một số ví dụ Có khá nhiều qui trinh tổng hợp papaverine (thuốc chống co thắt) được công bố đi từ các nguyỏn liệu khác nhau (vanillin, pirocatechol-) nhưng tất cả đẻu đi qua hợp chất trung gian homoveratroyl homoveralrylam in (amid), sau đó bằng phản ứng đóng vòng B-N để đi tới hợp chất dihidropapaverin, cuối cùng bằng phản ứng dehidro hóa có xúc tác paladi để được papaverine. Sail đây là sơ đồ phản ứng tổng hựp papaverine trên cơ sở bằng phát minh sáng chê của nhà máy Chinoin (Hungary): HO
CH)0/HCl
H3 CO-.
H3c c r h 3ccx
"COOH
1 .h 2o / o h ' 2 .H 20 /H F H 3C0"
h 3c o '
H3C 0 khử hóa H 2/N H j-xúc tắc
H3C 0
195
C OOH
H3CCX NH,
H3C O '
POCL
H3CO.
H2/Pd teiralin HgCO-
'Ỵ "0CH3 OCHg
Ỵ
"°ch3
OCH3 papaverine
Trong quá írình tổng hợp emetine (thuốc trị lỵ amip), người ta cũng sử dụng phản ứng B-N để đóng vòng, tạo vòng 3,4-dihidro-isoquinoIin trên cơ sở phán ứng sau:
CH 2O O C 2H5
196
emetine
isoemetine
20.2. TỔNG HỢP 1S0QUIN0LIN THEO KlỂU PHẢN ỨNG PICTET-SPENGLER 20.2.1. Đại cương Phản ứng Pictet-Spengler là phản ứng ngưng tụ giữa dãn xuất p-aryl-etylam in với một hợp chất cacbonyl để tạo hợp chất dẫn xuất của tetrahidro-isoquinolin.
3,4-dialkoxi-/?-phenyl-etylamin
4,7-dialkoxi-tetrahidro-isoquinolin
Sản phẩm trung gian là hợp chất azometin cũng có thể tách ra, nhung cũng có thế không cần phân lập. Phản ứng này cũng có thể thực hiện với amin bậc 2, lúc đó sản phẩm là dẫn xuất N-aLkyllelrahidro-isoquinolin. Phương pháp tổng hợp này do A.Pictet và p. Spengler khám phá ra vào năm 1911. Có thể coi phản ứng M annich là trường hợp đặc biệt của phản ứng này, khi nhóm am ino và nhóm chứa H hoạt động nằm cùng với nhau trên cùng một phân tử. Phản úmg P-S xảy ra trong điều kiện tương đối êm dịu, như trong môi trường sinh lý của thế giới thực vật phản ứng này cũng xảy ra. Đây là cơ sở để giải thích cho việc sinh tổng hợp các alcaloid nhân isoquìnolin trong thực vạt (ví dụ: sinh tổng hợp emetine).
20.2.2. Cò chế phản ứng Sau đây là cơ chế phản ứng được minh họa vớt việc ngưng tụ giữa hom opiperonylamin và aldehit
-H ,0
homo p iperony 1am in
<£Q h 2c
Hợp chất trung gian bazơ Schiff tạo thành trong phản ứng, trong nhiều trưừng hợp có thể phân lập ra được và sau đó phản úmg đóng vòng được thực hiộn trong một birớc riêng. Cũng giống như phản ứng B-N, bước phán ứng đóng vòng dược xẩy ra ở
c vị t á
para so với nhóm
thế đẩy điện tử trên vòng benzen, nhir vậv từ hợp chất H7-metoxi-/?-phenyl-etylamin sẽ tạo ra (í-metoxi! ,2,3.4-tetrahidioisoquinolin. OH3C .
OH 3 C . c h 2o
HC1
Còn nếu xuất phát từ 3,4-diaLcoxi-/?-phenyl-etỵLamin thì sản phẩm tạo thành luôn luôn là 6,7dialcoxi-],2,3,4-tetrahidro-isoquinolin CH20 HCÍ X
20.2.3. Phản ứr>g phụ Phản ứng Pictet-Spegler đồi khi sinh ra các phản ứng phụ sau: Phản ứng ngưng íụ loại nước từ 2 nhóm amino để tạo ra phân tử dẫn xuất cúa bis-(/^phenyletyIamino)metan:
2A r-C H 2-C H 2-MH 2
+
C H 20/H C 1-
Ar CH 2 CH 2 NH CH 2 NH CH 2 c h , Ar
Khi phản ứng ngưng tụ sử dụng form al aldehit hoặc thành phần là hợp chất cacbonyl, thì sản phẩm phụ tạo ra là sản phẩm đa ngirng tụ hoặc m etyl hóa H ở nhóm am ino để tạo thành dẫn xuất N -m etyl 1 ,2 ,3 ,4 'tetrah id ro -iso q u in o iin
M etyl hóa NH với CH20 thực chất là phản ứng Leuckari, nhưng nếu trong bước thứ nhất sinh ra bazơ Schiff được phân lập sau đó mới xử lý với HC1 thì sẽ loại được phản ứng phụ này.
20.2.4. Điểu kiện phản ứng Thông thường phản ứng được thực hiên ở nhiệt độ 1ocrc, kéo dài từ 1/2 giò đến 6 giờ với tỷ lệ thành phán am in thừa chút ít so với aldehit và ỉượng dung dịch HC1 20-30% dùng tương đối thờa. Trong nhiéu trường hợp phản ứng cần phải tiến hành trong 2 bước, trước hết tàm nòng thành phần amin và aldehid V Ớ I nhau, khi đã tạo ra sản pliẩm trung gian azomecin sau dó mới cho dung dịch HC1 vào và tiếp tục đun nóng. Tác nhan ngưng tụ thường hay sử dụng là dung dịch nước của acid clohìdric bão hòa trong etanol hoặc benzen. Ngoài ra trong tài liệu, ngoài HC1 ra còn đùng dung dịch nước cúa H 1 SO 4, HBr, POCli, Ac 20 .
20.2.5. Phạm vi sử dụng của phản ứng Từ cơ ch ế phản ứng íhây rằng quá trinh phản ứng được hoạt hóa nếu như tại vị trí đóng vòng có mạt dộ điện tử lớn. Các phenyl-etylam ia không có nhóm thế trên nhản thì hiệu suất của phán ứng đóng vòng thấp, ở vị trí m eta so với m ạch nhánh có nhóm metoxi thi phản ứng đóng vòng thực hiện được dẽ hơn, hiẻu suất sẽ tốt hơn. Trong phản ứng P-S, hợp chất aldehit thường hay được sử dụng nhất là CHịO và metylat cùa nó
[CH2(OCH,)j. Thường với CH20 phản ứng cho hiệu suất tốt nhất, các aldehid khác cũng cho hiệu suất khá đó là acetaldehid, giuĩarialđehid, benzaidehid, salicỵí- aldehid, o-clorobenzalaldehid, o-nitrobenzaldehid, piperonal, cinem alaldehid. Phản ớng P-S cũng có thể sử dụng vào việc tổng hợp các hợp chất chứa bộ khung dị vòng khác: Ví dụ: Tổng hợp l-m ety]'l,2,3,4-tetrahicfro-carbolin đĩ từ triptamin
nh2
c h 3c h o ------:-----------► h 2s o 4
NH CH 3
Triptamin
1-m etyl-1,3,4-tetrahid ro-oarbolin
Tìr /?-(2 -naphtyl)etylamin với formal aldehid thu được hợp chất l,2,3,4-tetrahidro-7,8-benzisoquinolin. c h 2o
HC!
/?-(2-naphtyl)etylamin
1,2,3.4-tetrahidro- 7,8 -benzisoquinolín
20.2.6. Một sô' ví dụ Trong tổng hợp em etine (thuốc trị lỵ amip), bên cạnh việc sử dụng phản ứng B-N như đã minh họa irong m ục 20.1.9, người ta còn sử đụng phản ứng P-S để đóng vòng tạo phẩn isoquinolin của phân tử emetine. Quá trình này có thể thấy theo sơ đồ phàn ứng sau:
199
.OCHs NH
m ôi trường sinh lý OH
(pH axit yếu)
6
Ộh 2
I
f
prooem etine
cephaeline (R =H ) emetine (R =C H 3) Nếu việc đóng vòng trên không tiến hành trong môi trường sinh lý m à tiến hành bằng phản ứng chia thành hai giai đoạn như sau: H3CO,
H3C O
-C 2 H5
A
+
HCI
B
r"Y
.OCH,
H3CO
H3CO
H3CO
.OCH,
cephaeline
200
■OCH-1
isocepkaeline
20.3. TỔNG HỢP QUINOLIN THEO PHẢN ỨNG SKRAUP 20.3.1.Đại cương Phán ứng giữa hỏn hợp cúa anilin hoặc amin thơm bậc nhất mà trên vị trí octo không có chứa nhóm Ihế với glycerin khan nước, nitrobenzen và axit sunfuric khi bị nung nóng để tạo thành quìnolin, hoặc đăn xuất thế trên nhân benzen của quinolin được gọi ià phản ứng Skraup. C H -O H C H -O H ch
c 6h 5n o 2 h 2s o 4>a -------------— ---------- ►
2o h
Phản ứng này được Z.H. Skraup phát hiện ra vào năm 1880-188 J . Phản ứng Skraup được sử dụng khá hiệu quả để tổng hợp các dẫn xuất thế trên nhân benzen của các hợp chất quinolin. Hiêu suất đạt được thường trên 60%. Tác nhân oxy hóa hay được sử dụng là nitrobenzen, acid arsenic hoậc m-nitro-benzensunfonat.
20.3.2.Cơ chê' phản ứng Cơ chế phản úng được giải thích như sau: Từ glycerin dưới tác dụng của H 2S 0 4 đạc, nóng acrolein được hình thành, chất này tác dụng với arylamin sản phẩm cộng hợp được tạo ra, hợp chất này tự ngưng tụ đóng vòng hình thành hợp chất dihydroquinolin, dưới tác dụng của nitrobenzen Ĩ1Ó oxy hóa tạo ra quinolìn:
-H ,0
+ H
C 6H 5N 0 2 , oxihóa -2H
Để khẳng định cho cơ chế nêu trên của Skraup, một số nhà khoa học (Blaise, M aive 1908) dã thử nghiệm phản ứng giữa anilứi và crotoaldehid với axit sunfuric đặc trong sự có mặt của nitrobenzen, kết quả không thu được 4 -metylquinolin m à lại thu được sản phẩm là 2 -metylquinolin, từ đó cho thấy phản . ứng không đi qua bazơ Schiff m à phản ứng cộng hợp vào nối đồi c = c theo kiểu phảa ứng Michael:
201
OH
©I
_____ H '
HC\ ■c h 2
+ C H ,C H = C - C H 0 .CH
-H )0
'N ' H
-2H
\
'CH;
-H-iO
ọ x ỉh ỏ a
-2 H N
4-m etylquinolin
CH3
2 -m e ty lq u in o lin
20.3.3. Phản ứng phụ Phản ứng phụ có thể đó là phản ứng Schiff loại nước giữa dăn xuất anilin và của hợp chất 0X0 (nhưng xác suất không nhiều). Phản ứng polyme hóa của thành phần a,/ỉ-alđehid không no.
20.3.4. Thành phần tác nhân của phản ứng Thành phần amin thơm (arylamĩn): Có thể là anilin (C 6H 5-NH2). Các dản xuất íhế trên nhân benzen của anílin (R-CflH 4-NH2), Thành phán hợp chất 0 X0 gồm các
20.3.5. Điểu kiện phản ứng và xử lý tinh chế Phản ớng được tiến hành bằng cách vừa khuấy, vữa nung nóng hôn hợp dẫn xuất arylamin cìing với tác nhân oxy hóa trong axit, sau đó cho từ từ acrolin (hoặc glycerin) vào duy trì phản ứng đến khi kết thúc. Vừa làm lạnh vừa đổ hổn hợp phản ứng vào nước. Tẩy m àu bằng than hoạt tính, dịch lọc được kiém hóa với NH 4OH. Tủa tạo ra lọc và kết tinh lại trong dung môi thích http. Phản ứng này có 1 nhược điểm là khi nung nóng, phản ứng tỏa nhiệt nên xảy ra rất mãnh liệt. Nhưng có thể hạn chế được vấn đề này nếu như lượng axit sunfuric cẩn thiết cho vào làm nhiều lần, hoặc nếu có thể (hì cho vào hỗn hợp phản ứng m ột lượng nhỏ sắt-II-sunfat hoặc axá boric, lúc đó phản ứng xảy ra đều đận hơn. M uối của quinolin (hoặc dẫn xuất quinolin) được phân lập ra theo cách sau: Trước hết là pha loãng hỗn hợp phản ứng, tiếp đó cất kéo hơi nước để loại nitrobenzen thừa, cặn còn lại được kiềm hóa, tiếp tục cắt kéo hơi nưóc, trong quá trình này arylam in chưa phản ứng và qiiinolin được cất ra. Chiết dịch cất ra này (dịch nước) với dung môi hữu cơ, dịch hữu cơ được cất loại dung mòi, cặn được cất phân đoạn đ ể tách lấy quinolin. Tạo muối khó tan HC1 của quinoUn (xử lý với HC1 hoặc ZnCliX kết tinh lại muối, thu được sản phẩm tinh khiết.
202
20.3.6. Phạm vi sử dụng Trong quá trình tổng hợp thuốc điều trị sốt rét plasmoquine, người ta đã sử dụng phản ứng Skraup để tổng hợp hợp chất 6 -m etoxi- 6 -nitro-quinolin từ 3-nitro-amino-anisol với glycerin, axit sunfuric đặc và o-nitrobenzen, sau đó là bước khử hóa nhóm nitro thành amino bang bột sắt trong axit clohidric đế thu được 6 -m etoxi- 8-amino-quino(in, sau dó cho hợp chất này ngưng tụ với 1 -dietylam ino-4-bromopentan đi tới plasmoqưine H3 COv
CR-OH
Fe/HCl
L
CH-OH
H2S 0 4/C6H; NQ;
I
c h 2o h
H 3 CO.
H3CO,
1.CH3CO(CH2),N(CiH5)2 2.
H2/Pd NH-CH(CH 2 )3 -N(C2 H 5 ) 2
ch 3 6 -m etoxi- 8 -am ino-quinolin
pỉasm oqưine
Trong sản xuất các thuốc điều trị lỵ amip, trị nấm, diệt ký sinh trùng nhóm quinolin (Broxykinoline, Diodoquin, Dermofogin, Clioquinol), người ta tổng hợp ra chất trung gian quan trọng đó là 8 -oxiquinolin cũng điều ch ế ra trên cơ sở phản ứng đóng vòng Skraup di từ 2-hidroxy-anilin, glycerin, axit sunfuric o-nitrophenol, sau dó từ hợp chất này với. việc đưa các nhóm thế vào nhân thơm để đi tới m ột loạt các thuốc có tác dụng diêt nấm, ký sinh trùng nêu trên:
CHjOH
1. H2s q 4 CH-OH
2. C 6H 5N 0 2
c h 2o h
OH
8-hidroxyquinolin
Br
r
l
Br
N
OH (B roxykinolin) s o 3h
Br2 1,H2S 0 4 2. KI/K2C 0 3 •
OH (C hinofon Q uinofon)
N ÒH
8 -h id ro x y q u in o lin |N a C I0 3
(Diodoquin)
203
8-hidroxyquinolin
NaClCVHCI
OH
(C liocỊuinol) (Derm ofongin)
(Capitrol, Halqainol)
20.4. TỔNG HỢP QUINOLIN THEO PHẢN ỨNG DOEBNER-MILLER 20.4.1.Đại cương Phản ứng ngưng tụ xẩy ra giữa arylamin bậc 1 (amin thơm) với hợp chất a , (3-0X0 không no, dưới tác dụng xúc tác của axit m ạnh để tạo ra dãn xuất quinolin: OHC \:
h
Hợp chất a ,/5 -0X0 không no có thể điều chế ra ngay trong phản ứng từ hai phân tử aldehiđ hoặc một aldehid và một metylxeton. Phản ứng ngưng tụ đóng vòng giữa dẫn xuất của anilìn và hợp chất a,/9-0 X0 không no được O.Doebner và W .V .M iller phát minh ra năm 1883.
20.4.2.Cơ chế phản ứng Phản ứng Doebner-M iller vé cơ bản tà một dạng đặc biệt cửa phản ứng Skraup. Phản ứng ngưng tụ xảy ra giữa arylam in (amin thơm) với aldehid dưới tác dụng của aciđ m ạnh, Trong điều kiện như thế này, trước hết từ aldehid hợp chất
CHS
HCI
CH,
204
CHr CH=CH-CHO
H (+)
H(+) +
HC
\CH iT
CH - C H 3
©
+ H{
oxi hóa
n,o
-2H
N
XH3
2 -m e ty iq u in o lin
2 II 'N '
'C H 3
2 -m e ty lq u in o lin
2 - m e ty l- 1 ,2 ,3 ,4 - te tra h id ro q u in o lin
20.4.3. Phản ứng phụ -
Phản ứng phụ sinh ra trong phản ứng ioại này có thể là phản ứng bazơ-Schiff ngưng tạ giữa
am in với aldehid hoạc xeton. - Phản r n a n UUỆ ứng ngưng tụ tu ỉOíải loại aaỉdol io o i ggiữa iu d L-— c = VJ 0 ucủa u d íiu hợp p cchất n a i UA.U 0X0 vói v u i ỉỉỉỉu nhóm rn iiiurc-/ hidro iicjiii hoạt (ỉtsỉig động iiy Ha., /íẨrtiS 1 lilArtn I/VA / llẤil - Phản ứng ngưng tụ đóng vòngrt n nhưng không dehidro hóa. ì
mt
- Phản ứng ngưng tụ bazơ-Schiff (Ar-N=CH-R) sau đó hidro hóa và sản phẩm tạo thành N-alkylaniiin.
20.4.4, Tác nhân ngưng tụ Tác nhan ngưng tụ ở đây cũng là chất xúc tác cho phản ứng. Các c h ít này bao gồm: Thông dụng nhất là axit sunfuric dặc, axit clohidric, đôi khi dùng một số loại tác nhân khác (ví dụ ZnCl2). Nguyên thể phản ứng Doebner-M uller không dùng đến tác nhân oxy hóa, sau đó với viêc sử đụng các lác nhân oxy hóa làm cho hiệu suất phản ứng dược cải thiện rất nhiều. Tác nhân oxy hóa hay được sủ dụng trong phản ứng loại này là w-nitro-benzensunfonat.
205
20.4.5. Phạm vi sử dụng của phản ứng Phản ứng Doebner-M uller thường được sử dụng để điều chê các hợp chất dân xuất khác nhau cúa 2-alkyl-quínolin (nếu như thành phần aldehid sử dụng trong phản ứng là 3-alkyl-acroíin).
20.5. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT QUINOLIN THEO Kiểu PHẢN ỨNG FRIELDLANDER 20.5.1. Đại cương Phản ứng ngưng tụ giữa dẫn xuất 2-amino-benzaldehid, hoặc một dẫn chất {2-amino-phenyl)alkylceton nào đó với hợp chất 0X0 chứa nhóm metylen, dưới (ác dụng của một kiém yêu trong môi trường nước để tạo ra dẫn xuất quinolin được gọi là phản ứng F riedlander: Phản ứng này được p. F n ed lan d er phát hiện ra vào năm 1882-1883. Ví dụ dơn giản nhất là phản ứng tổng hợp quinolin từ 2 -am íno-benzatdehid và acetaldehid:
20.5.2. Cơ chế phản ứng Phản ứng ngưng tụ đóng vòng này xảy ra trong 2 bước. Bước thứ nhất là phản ứng ngưng tụ loại nước, giữa nhóm amino của hợp chất 2-amìno-benzaldehid (2-form yl-aryl am in) với nhóm 0X0 của hợp chất chứa nhóm m etylen theo kiểu bazơ-Schiff, bước thứ hai là ngưng tụ loại nước kiểu tương tự như quá trình crotoni hóa.
20.5.3. Phạm vi sử dụng Phan ứng Friedlander được ứng dụng khá rộng rãi trong việc tổng hợp các dẫn xuất chứa các nhóm thế khác nhau của quinolin. Ngoài ra có một dạng cải tiến của loại phản ứng này được sử đụng khá phổ biến trong việc điểu ch ế các hợp chất acid quinolin-cacboxylic đi từ isatin (isatin thay cho thành phần 2 -formyl-arylarrnn). Isaiin hoặc dân xuất của nó dưới tác dụng của kiêm được thủy phân tạo ra acid isatinic tương ứng, chất này phản ứng m ột cách dẽ dàng với hợp chất 0X0 giống như 2-form yl-arylam in. Sau đây là phản ứng giưa ìsatin với hợp chất 0X0 (R C H jCO R ’X dưới tác dụng của môi trường kiềm tạo ra bazơ-Schiff tương ứng, sau đó tiếp tục ngưng tụ tạo thành hợp chất chứa nhân quinolin:
206
r c h 2c o r ; ( - h 2o >
COOH
Từ phản ứng trên đây cũng có thể thấy ngay được là kết quả phản ứng cũng có thể tạo ra hai loại dẫn xuất quinolin. Sau đây là ví dụ phàn óng giữa isatiíi với m etyl-etyl-xeton thu được sản phẩm chính là 2,3-dimetyl-quino!in-4-cacboxylic và sản phẩm phụ (hàm luợng ít hơn) là 2-etyl-quinolin-4-cacboxylic: COOH C H 2 -C H 3
-HjO
'H ? 0 C?H 2" 5
- h 2o
- h 2o axit hóa
axit hóa COOH
COOH
N N
C 2 H5
N CHj
2,3-dimetyl-quinolin-4-carboxylic
2-ety]-quinolin-4-carboxylic Cũng cần luu ý ràng, các dẫn xuất axit quinolinic thường rất dể dàng decacboxyl hóa, ví dụ 2phenyl-quino]jn-4-cacboxylic khi nung nóng dã decacboxyl hóa tạo thành 2-phenyl-quinolin
20.5.4. Một số ví dụ Trong quá trình tổng hợp thuốc có tác dụng giảm đaụ cinchophene (Atophan, Atophanyl) nguời ta đã cho isatin phản ứng với acetophenon dưới tác dụng của dung dịch NaOH. c o o '0 NaOH
COOH
1.PhCOCH 3/O H ' 2.HC1 N
C 2H5
cinchophene
207
20.6. PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP CÁC DAN x u ấ t 4-HIDROXI h o ặ c 2-HIDROXJ-QUINOUN 20.6.1. Đại cương Phản ứng ngimg tụ giữa các /?-ceto-este với các arylamin không chứa nhóm thế ở vị trí ortho tùy thuộc điều kiện phản ứng m à thu đuợc dẫn xuất 2 -hidroxi-quinolin hoặc 4-hidroxi-quinolin. Hai loại dần xuất của quinolin tạo ra lần đầu tiên được Conrad, U m pach, Knorr tìm thấy vào nãm 1886-1887 khi cho anilin phản ứng với etyl acetoacetat: a. Nếu hỗn hợp anilin, etyl acetoacetat được đun sôi trong dung môi benzen và nước tạo thành lièn tục cất loại ra lúc đó hợp chất / 2-phenylammo-crotoiuc este thu được với hiệu suất 80%, sau đó hợp chất thu được nung nóng lên 250 °c tạo thành 2-metyỉ-4-hidroxi-quinolin. Ọ „OEt CH;,COCH2COOEt
1
L
250f'c
MM. -HzO
- phenylamino-crotonic-este OH
2-metyI-4hidroxi-qutnolin Phản ứng ngưng tụ này thường tiến hành với việc làm nóng trong dung môi có nhiệt dộ sỏi cao (trong paraffin, diphenyl-ete). b. Nếu nung nóng hổn hợp anitin và etyl acetoacetat không có dung mòi thì sản phẩm chính tạo thành lúc đó là acetoacetat-amid, chất này xử ỉý với axit sunfuric đặc, ở nhiệt dô thấp sẽ đóng vòng loại nước tạo ra 2-hiđroxi-4-metyI-quinolin: CH,
\ CH3COCH2COOEt ::o c h 2c o o e i 'N H ,
120-150°c
/
CH3
ccHjSOd, 200uc ccH2s o 4,200°C
c\ I
]
-H 2O
H
N OH 2-hidroxy-4-m ety]-quinolin Phán ứng này có nhiều dạng khác nhau được biết'đến và được sử đụng để điều ch ế nhiều dẫn xuất khác nhau của quinolin. V í dụ, có thể thay etyl acetoacetat bằng các P-ceto-este hoặc các dãn xuất p~ dioxo (ví dụ acetyl- aceton, m alondialdehid và các dẫn xuất thế của chúng).
208
20.7. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT CỦA QUINOUN THEO WEU PHẢN ỨNG GOUUXJACOBS 20.7.1. Đại cương Phản ứng tổng hợp các dăn xuất 4-hidroxiquinoIin từ các dãn xuất thế của anilin và dietyl etoxim eiílenm alonat thông qua phàn ứng ngirng tụ và dóng vòng nội phân tử của dần xuấtanilinom etilenmalonat, tiếp theo đó là thủy phan và decacboxy hóa được gọi là phản ứng Gouid-Jacobs: C 2 H 5O O C
R -
I
4-
C O O C 2H 5
C 2 H5O O C
C O O C 2H5
A
^
II CH
'N H 2
CaHsO7 OH COOH
A
Phản ứng này được R.G. Guold và W.A. Jacob phát hiện ra vào năm 1939 nẻn được mang tèn là phản ứng Gould-Jacobs (Cr-J).
20.7.2. Cơ chế phản ứng Phán ứng xẩy ra trong nhiều bước:
C 2 H 5O O C ^ ^ C O O C 2 H e
|Ị
+
c
,c o o c 2h 5
- c 2h 5o h
A .24ũ‘’c
diphil c 2 h 5o C O O C 2H5
.C O O C 2 H 5
- c:2m5o h
2. H+
209
20.7.3. Phản ứng phụ Phản ứng phụ sinh ra trong phản ứng thường xảy ra khi trong phân tử thànli phần arylam in ở vị trí cạnh nhóm ammo về cả hai phía đểu không có nhóm thế, nồn khi đóng vòng theo cơ ch ế SE tác nhãn eleclrophil có thể tấn công vào cả hai vị trí giàu mật độ điện tử cạnh nhórn am ino cúa aryiamin:
20.7.4. Phạm vi sử dụng Phản ứng G ouId'Jacobs được sử dụng khá phổ biến để tổng hợp cắc dẩn xuất chứa các nhóm thế trong nhan benzen của 4-hidroxi-3-carboxylic-quìnolin, cũng như dẫn xuất 4-hidroxi-quìnolin, đặc biệt nhất là trong tổng hợp các kháng khuẩn nhóm qumolon-một trong những nhóm kháng sinh tổng hợp quan trọng đang sử dụng trong điều trị các loại bệnh nhiễm khuẩn trầm trọng của loài người.
20.7.5. Một số ví dụ Thòng qua phản ứng Gould-Jacobs, người ta điều chế ra 4,7-dicloro-quinolin Là m ột hợp chất trung gian quan trọng trong tổng hợp thuốc sốt rét chloroqtúne. M ột lĩnh vực khác cũng sử dụng m ột cách hữu hiệu phẳn ứng Gould-Jacobs là tổng hưp các thuốc kháng khuẩn tổng hợp nhóm quinolon. Các hoạt chất kháng khuẩn quinoion sau đày đã sử dụng tới phản ứng Gould-Jacobs Irong quá trinh sản xuất: Cinoxacine, Ịlum equìne, O xoỉùùc acid, nalidixic acid, pipemidinic acid, piromiclinic acid, melofloxacine, norflaxactne, ofloxacine, pefloxacine, enoxctcine, difloxacine, p'lfioxacine.
210
TÀI LIỆU THAM KHẢO t 1. Csuros z.. Feniche! L.: Gyogyszerkemiai alapfolyamatok Tankonyv-kiađo, Budapest, 1965. 2. Harsanyi K.: Gyogyszeripari alapfolyamatok. Szakmemoki jegyet. Tankonyvkiado, Budapest, 1965. 3. Bruckner G. \ Szerveskemiai I, n , m . Tankonyvkiado. Budapest, 1955 - 1990. 4. Lempert K.: Szerveskemia. Muszaki Konyvkiado, Budapest, 1979. 5. Szantay C i”. Elmeleti szerveskemia. Muszaki Konyvkiado, Budapest, 1975. 6 . Wassermann A.: D iels-A lder Reaclion. Organic Background and Physico-chemical Aspects.
Etserier, Amterdam. 1965. 7. Michael B. s. and Jerry M.: March’s Advances Organic Chemistry, Reactions Mechanism and Structure. John Wiley and Sons. INC New York. Chichester. Weinheim. Brisbane. Singapore. Toronto. 200L. 8 . Palm S.: Chemistty of Functional Groups. J. Wiley and Sons. New York. Vol. 1-16, 1964 - 1971.
9. Herbert c . Brown and Krisfmamurihy s.: Forty Years of Hydride Reductions. Tetrahedron 35, 567-607 (1979). 1 0 . Tramontinì M.: Advances in the Chemistry of Mannich Bases; Synthesis, 1973,703-775.
11. Tse-Lok Ho: Fiesers’ Reagents fur Organic Synthesis. Vol. 20. J. Wiley and Sons Inc. New York. Chichester. Weinheim. Brisbane. Singapore. Toronto, 1999. 12. Leứnìcer D.: The Organic Chemistry of Drugs Synthesis, VoJ’s I-IV. Wiley New York, 1980 - 1990. 13. Roberts J. D , Caserio Aỉ. C: Basic Principles of Organic Chemistry, w . A. Benjamin, Inc. New York. Amsterdam, 1965. 14. Get fund £., Hudson H. R.: Rearrangement in Alkyl Groups During Subtitution Reaction. Chem. Res. 65, 697 (]965). 15. Meerwein H., Schm idt: Ann. 444,221(1925). 16. PondorfW. : Angew. Chem. 39, 138 (1926), 17. Verley A. : Bull. Soc. Chem. France, 37, 357, 871 (1925). 18. Vedejs E. : Organic Reactions; 22.401 (1975). 19. Wilds AQ. L. : Organic Reactions; 2, 178 (1944), 20. Hous o . H.: Modern Synthetic Reaction , 2nd Ed.; Benjamin, CaJfomia, J972, 68-155. 21. Brucner Gyozo: Szerves Kemia HI -1 ; Tankonyvkiado, Budapest, 1967,486-529. 22. Raymond K. M. and David M. Smii/i.'Szerves Kemiai Szintezisek. Muszaki Konyvkiado. Budapest, 1986. (Wulfner Andras forditotta). 23. Kỉaus w., Hans J. A.: Ipari Szerves Kemia Nemzeti Tankonyvkiacio. Budapest, 1993. (Zsadon B. forditotta). 24. Graham Solomons T. u ;.: Fundamentals of Organic ơiemistry; John Wifey and Sons, 1986. 25. Philip J. K.; Protecting Groups; Geory Thieme Verlag Stuttgart. New York, 1994. 26. Richard c . L.: Comprehensive Organic Transformations (a guide to functional grouppreparation). Wiiey-VCH New York. Chichester. Weinheim. Brisbane. Singapore. Toronto,1999. 27. Phan Đình Châit: Tổng hợp một số hợp chất thiên nhiên chứa nitơ có hoạttính sinh học cao; Nhà xuất bản Đại học Quốc gia Hà Nôi, 2000. 28. Michael B. Smith and Jerry March: March’s Advanced Interiicience, A John Wiley & Sons, Inc., Publication, 2007.
Organic Chemistry, SixthEdition.Wiley-
211 ị
CÁC QUÁ TR ÌN H C ơ BẢN TỔ NG H Ợ P H Ó A DƯỢC
Hữu c ơ
NHÀ XUÀT BẢN BÁCH KHOA - HÀ N ộ] Ngõ 17 Tạ Quang Bửu - Hai Bà Tnrng - Hà Nội Điện thoại: 04. 38684569;
04.22410608;
Fax:04. 38684570
Website: http://nxbbachkhoa.hut.edu.vn
Chịu trách nhiệm xuất bản: Giám đốc -T ổ n g Biên tập:
TS. PHỪNG LAM HƯƠNG
Chịu trách nhiệm nội dung: Tác giả:
GS. TSKH. PHAN Đ ÌN H C HÂU
Phản biện:
PGS. TS. PHAN LỆ THÚY GS. TS. TRẦ N M ẠNH BÌNH
Biên tập:
ĐÕ THANH THÙY
Chểbản:
v ũ THị HẰNG
Trình bày bìa:
TRẢN THỊ PHƯƠNG
In 300 cuốn khổ ỉ 9 X 27cm tại Công ty TNHH thương mại in Naha. Giấy xác nhận đãng ký kể hoạch xuất bản số: 102 - 2012/CXB/02 - 06/BKHN, cấp ngày 2/2/2012. In xong và nộp luu chiểu quý I năm 20]2.
