O que é um vírus? Essencialmente um programa genético, formado por um conjunto químico de ácido nucléico e proteína, que carrega de uma célula a outra a mensagem: “Replique“Replique-me”. me”. Os vírus podem ter seu genoma em 6 tipo de apresentações, de acordo com a classificação de Baltimore: (I) DNAds Precisam da DNA polimerase da célula Proteínas de fase α (estimula transcrição de proteínas β) , β (estimula transcrição de proteínas γ e replicação do DNA circular) e γ (proteínas estruturais do vírus)
(II) DNAss Ver em Parvovirus
(III) RNAds Ver em Rotavirus
(IV) RNA + Monocistrônico, traduz apenas uma poliproteína que é processa em todas as outras, incluindo a RNA-polimerase RNA-dependente RNA-dependente viral
(V) RNA – RNA – Policistrônico, não é reconhecido diretamente pelo ribossomo e tem de passar para a fita de orientação + (através da ação de uma RNA-polimerase que o vírion já traz consigo) para então traduzir as diversas proteínas
Qual a principal diferença entre virus de RNA+ e RNA-? Os vírus de RNA- tem que trazer uma RNA-polimerase ativa em sua constituição. Os de RNA+ não têm essa necessidade.
(VI) RETROVIRUS. Há 2 cópias não-pareadas do genoma (diplóide) Traz consigo polimerases reversas, que faz a transcrição reversa de 1 das fitas de RNA em 2 de DNA (fita dupla), que então é integrado ao DNA humano pela integrase
O que é um vírus? Essencialmente um programa genético, formado por um conjunto químico de ácido nucléico e proteína, que carrega de uma célula a outra a mensagem: “Replique“Replique-me”. me”. Os vírus podem ter seu genoma em 6 tipo de apresentações, de acordo com a classificação de Baltimore: (I) DNAds Precisam da DNA polimerase da célula Proteínas de fase α (estimula transcrição de proteínas β) , β (estimula transcrição de proteínas γ e replicação do DNA circular) e γ (proteínas estruturais do vírus)
(II) DNAss Ver em Parvovirus
(III) RNAds Ver em Rotavirus
(IV) RNA + Monocistrônico, traduz apenas uma poliproteína que é processa em todas as outras, incluindo a RNA-polimerase RNA-dependente RNA-dependente viral
(V) RNA – RNA – Policistrônico, não é reconhecido diretamente pelo ribossomo e tem de passar para a fita de orientação + (através da ação de uma RNA-polimerase que o vírion já traz consigo) para então traduzir as diversas proteínas
Qual a principal diferença entre virus de RNA+ e RNA-? Os vírus de RNA- tem que trazer uma RNA-polimerase ativa em sua constituição. Os de RNA+ não têm essa necessidade.
(VI) RETROVIRUS. Há 2 cópias não-pareadas do genoma (diplóide) Traz consigo polimerases reversas, que faz a transcrição reversa de 1 das fitas de RNA em 2 de DNA (fita dupla), que então é integrado ao DNA humano pela integrase
A unidade infecciosa, conjunto de proteínas e material genético, é chamada de viríon. São inertes no meio extracelular e tem seu genoma estabilizado e protegido por um capsídeo, que também auxilia na invasão das células-hospedeiras. O capsídeo pode ter uma simetria icosaédrica ou helicoidal (ou um terceiro tipo, de estrutura complexa, apenas presente nos poxvirus). Podem apresentar ou não envelopes lipoprotéicos, os quais são adquiridos da membrana plasmática da célula infectada durante a saída do vírus. Vírus envelopados são mais susceptíveis à degradação enzimática, uma vez que os envelopes são frágeis e não resistem a esse tipo de ataque do meio externo. O vírus pode ter desde efeito baixo ou nenhum na célula hospedada, quanto causar dano ou morte celular. Os que são altamente letais geralmente não são próprios dos seres humanos, mas sim de outros animais que não tem problemas com a infecção, ou seja, já estão em equilíbrio equilíbrio evolutivo com o vírus. A variedade dos vírus é imensa, diferindo extensamente na estrutura, organização e expressão do genoma e estratégias de replicação e transmissão. Um dado vírus pode infectar um espectro grande de hospedeiros distintos, ou ser específico de determinado tipo de célula. Vírus podem infectar de seres unicelulares como protozoários, bactérias a grandes organismos como animais e plantas, ou até mesmo outros vírus! Tem grande importância nos ecossistemas, por exemplo, agindo no fitoplâncton marinho. Há cerca de 10 30 vírus no oceano, mais de 50 milhões de vírus por ml de água. Também se sabe que vírus tiveram sua importância no desenvolvimento evolutivo de proteínas essenciais para o homem, como, por exemplo, proteínas sinciciais necessárias a placentação (de origem retroviral).
A origem dos vírus ainda é discutida. Dada a imensa variedade entre os vírus de DNA e de RNA, é possível que haja origens distintas para diferentes tipos. Duas hipóteses são as mais aceitas: 1.
2.
Vírus seriam derivados de DNA ou RNA de células hospedeiras que conseguiram desenvolver uma capacidade de se autorreplicar e evoluir independentemente, ao adquirerem genes que permitem a existência fora de uma célula. Vírus seriam formas degeneradas de parasitas intracelulares, como a origem de rickettsias e clamídias a partir de bactérias, por exemplo. Não há evidências que confirme essa hipótese, mas cogita-se que o Poxvírus dado seu tamanho e complexidade tenha se originado de um ancestral celular.
A capacidade de evolução dos vírus é um dado marcante e pode ser estudado pelos mecanismos genéticos do seu desenvolvimento. Evidências do processo são o surgimento de novas doenças, a partir de vírus novos (ao menos sob conhecimento da ciência), como HIV, SARS e influenza aviária. Os vírus evoluem geneticamente a partir de mutações ou recombinações. Por exemplo, na troca de uma base nitrogenada, erros podem ser cometidos pela polimerase, e corrigidos por exonuclease intrínseca, porém a polimerase viral não possui essa capacidade de reparação, gerando mutações que se propagam constantemente. Isso introduz em alguns vírus um conceito distinto
das espécies convencionais, descrito por Eigen a partir de conhecimentos bioquímicos da variablidade de moléculas autoreplicantes: a teoria das quasispecies (descrita abaixo). Os vírus, em análise bem generalista, têm cerca de 1 milhão de vezes mais mutações que uma célula eucariótica. A importância disso está no fato de que vírus com antígenos estáveis na superfície (p. ex. poliovirus, sarampo) podem ser controlados por vacinação com mais facilidade. Enquanto isso, outros vírus podem ter vários tipos de antígenos (p.ex. rhinovirus) ou mudá-los frequentemente (p.ex influenza A), tornando difícil o controle por vacinação. Em geral, os vírus são bastante adaptados, dotados de extrema plasticidade e constituem “pool” genético de troca, o que gera diversidade, aumentando a chance de sobrevida frente às barreiras ambientais que os vírus devem vencer para se reproduzir. A evolução viral deve ser encarada do ponto de vista populacional e não individual. Algumas forças seletivas que atuam sobre as mutações virais são: fatores intracelulares, o sistema imune do hospedeiro, o genoma pequeno, a densidade populacional e comportamentos humanos. É importante dizer que a tendência da evolução viral é para uma patologia amena, ou ausência dessa, resultando em uma relação harmônica com o hospedeiro e garantindo a replicação viral sem causar danos à célula da qual é dependente para seu ciclo replicativo. Os vírus que causam patologias graves provavelmente tem relações recentes na história evolutiva com seres humanos e ainda não conseguiram se equilibrar com as células hospedeiras.
: Capsídeo: O envoltório protéico que envolve e isola os ácidos núcleicos do genoma Capsomêros: Unidades morfológicas constituídas por grupamentos de polipeptídeos, vistas à microscopia eletrônica na superfície de vírus com simetria icosaédrica. Envelope: Uma membrana contendo lipídeos que envolve as partículas virais, adquirida durante a maturação viral, pelo brotamento da vesícula da célula do hospedeiro. Glicoproteínas virais são expostas no envelope. Unidades estruturais: São as peças protéicas necessárias para a formação do capsídeo Vírion: A partícula viral completa e infectiva Provírus: É o genoma viral integrado ao DNA do hospedeiro, pode ser um estágio da replicação ou representar um período de inatividade (latência) Corpos de inclusão: No curso de multiplicação dos vírus, estruturas específicas, de tamanho bem maior que as partículas virais e frequentemente eosinofílicas, podem ser produzidas, os chamados corpos de inclusão. Podem se situar no núcleo (CMV – olhos de coruja), no citoplasma (RHABDO – negri bodies; SARAMPO), ou em ambos. Em muitas infecções virais, os corpos de inclusão são os sítios de desenvolvimento do vírus, “fábricas virais”.
O modelo de quase-espécies introduzido por Manfred Eigen e Peter Schuster fornece
uma descrição do processo de evolução de macro-moléculas auto-replicantes no âmbito da físico-química. Neste contexto, uma quase-espécie é uma "nuvem" de entidades auto-replicantes se reproduzindo sob uma certa taxa de mutação, de forma que é esperado que uma fração da progênie contenha mutações em relação à entidade parental. O modelo de quase-espécies foi proposto inicialmente para descrever processos evolutivos de macro-moléculas auto-replicantes, tais como RNA. Mais recentemente, o conceito de quase-espécies tem sido aplicado a populações de um vírus dentro de um hospedeiro. Esta abordagem é considerada relevante para vírus de RNA porque este têm altas taxas de mutação e populações virais extremamente grandes. De fato, um grande número de vírus clinicamente importantes, incluindo o HIV, o vírus da hepatite C, e o vírus da gripe, têm genoma de RNA. Esses vírus replicam com taxas de mutação extremamente elevados e apresentam significativa diversidade genética. Tal diversidade permite que uma população viral se adapte rapidamente a ambientes dinâmicos e que ela desenvolva resistência a vacinas e medicamentos antivirais. (Créditos para Renata Leite!) http://www.koronispharma.com/pdf/Eigen%20Sci%20Amer.pdf
Os membros dessa família são: - NEUROTRÓPICOS: Herpes simples 1 e 2 e varicella-zoster vírus (VZV) - LINFOTRÓPICOS: Epstein-Barr vírus (EBV), Citomegalovirus (CMV) e herpes vírus 6,7 e 8 Características: Seu genoma é formado por uma dupla fita de DNA linear; capsídeo possui estrutura icosaédrica; o capsídeo é envolto por um envelope glicoprotéico derivado da membrana nuclear da célula infectada (permite ‘camuflagem’, protegendo-se do SI); entre o envelope e o capsídeo há um tegumento, o qual contem uma série de proteínas responsáveis pela infecção viral; sua replicação ocorre no núcleo. HERPES É PARA SEMPRE! – tem a capacidade de se manter em LATÊNCIA; tem a habilidade de estabelecer longos períodos de infecção persistente nos hospedeiros, vendo também reativações de infecção. Alguns estabelecem latência em neurônios (neurotrópicos), outros em linfócitos (linfotrópicos). Por latência entende-se um período de pouca ou nenhuma expressão de genes virais de replicação produtiva; nesse período as células não são vistas pelo SI e o genoma que persiste deve ser completo para que haja replicação posterior, e recidiva da doença. Para o estabelecimento de latência, há a formação de DNA circular, o epissoma, o qual permanece no núcleo da célula. Epidemiologia: Mais de 90% dos adultos maiores de 50 anos em todo mundo já foram infectados com HSV-1. No Brasil ~ 95%. Ciclo replicativo: O vírus fusiona com a membrana plasmática, através da ligação com heparana- sulfato; sendo o capsídeo com o material genético liberados no citoplasma; na região dos poros nucleares, o DNA é liberado do capsídeo e entra não núcleo, onde se circulariza; alguns genes de transcrição imediata são transcritos, seu RNA vai para o citoplasma, onde é traduzido em proteínas alfa; essas voltam ao núcleo e permitem a transcrição de genes da proteína b, a qual é traduzida no citoplasma; essa volta para o núcleo e permite a transcrição de genes da proteína gama, as quais consistem nas proteínas estruturais do vírus. O DNA viral é transcrito ao longo do ciclo replicativo pela RNA polimerase II com a participação de fatores virais; o DNA é então empacotado no capsídeo. Proteínas do envelope se acumulam no RE, englobam o capsídeo, e são liberadas por exocitose.
O vírus infecta células epiteliais da pele; caso seja reconhecido pelo sistema imune células T CD8+ - é destruídos; no entanto alguns deles penetram em neurônios próximos e por migração retrógrada chegam até o corpo celular, nos gânglios; por circularização do DNA, formando epissomos, eles permanecem em latência no núcleo localizado no corpo celular; o neurônio é pseudo-unipolar. Por razoes ainda não conhecidas, o vírus pode sair de latência, volta pelo axônio e provoca patogênese sintomática do mesmo local anterior. O vírus estando dentro do neurônio, o qual não expressa MHC I, não é reconhecido pelo SI, mas quando sai dele, e infecta novamente o tecido epitelial por onde entrou, pode ser destruído pelo mecanismo corporal de defesa. Ao infectar a pele, pode atingir vasos sanguíneos, onde chega a neurônios do SNA, podendo estabelecer latência ai. Imunossupressão causa recidiva? Ainda não se tem a resposta a essa pergunta; sabe-se que mesmo não reconhecendo o vírus dentro do neurônio, as células satélites sabem que ‘tem algo de estranho’ naquela célula; ficam assim vigiando -a para impedir sua propagação quando sai de latência. Como os herpes-virus ficam em latência neurotrópica? Devido aos LATs (RNA associado a latência; esses são RNAi e degradam o RNA mensageiro da proteína alfa, indispensável para a continuação do ciclo celular – ‘freio de mão do vírus, puxado pelo próprio vírus’.
HSV 1- transmissão por contato, usualmente envolvendo saliva contaminada. HSV 2- transmissão sexual ou congênita. Patogênese: infecções citolíticas, causando necrose de células infectadas, com resposta inflamatória local, causando lesões na pele e mucosa infectadas. Características histopatológicas incluem balonização de células infectadas, produção de corpúsculo de inclusão (Cowdry), marginalização de cromatina e formação de células gigantes e multinucleadas. A infecção por HSV 1 é geralmente na orofaringe levando a infecção latente no gânglio trigeminal; e a de HSV no trato genital, sendo a infecção latente no gânglio sacral. Manifestações clínicas: HSV1: infecção primária geralmente assintomática; a patologia sintomática inclui lesões na mucosa bucal e da gengiva, pode ainda haver febre, lesões vesiculares e ulcerativas, gengivoestomatite, inflamação na garganta e indisposição. A infecção pode tbm ocorrer no olho, levando à queratoconjuntivite. HSV2: geralmente associado ao herpes genital; caracterizado por lesões vesiculoulcerativas do pênis, cérvix, vagina e períneo, lesões doloridas acompanhadas de febre, indisposição e linfadenopatia inguinal
Os dois tipos podem levar a encefalite, sendo o HSV1 mais comum. Ocorre quando o vírus segue pelo outro ramo do neurônio pseudo-unipolar, atingindo o cérebro; a encefalite tbm pode estar associada à disseminação do vírus pela corrente sanguínea. Herpes neonatal: a principal rota de infecção é passagem do bebe pelo canal vaginal durante o parto; geralmente causa infecção severa, uma vez que o SI do recémnascido ainda não é completamente desenvolvido. Os sintomas são: lesões da pele, olho e boca; encefalite, disseminação da doença, envolvendo múltiplos órgãos, como o SNC. Em imunossuprimidos, o vírus pode invadir o pulmão e causar graves pneumonias. Essas pessoas tbm costumam ter a forma disseminada da doença, na qual o vírus acomete pele, mucosa e muitos órgãos, incluindo o SNC. Tratamento Aciclovir: análogo estrutural da desoxiguanosina; normalmente essa é fosfatada pela timidina quinase do vírus e recebe mais dois grupos fosfato de enzimas celulares; trifosfatada, é usada pela DNA polimerase para a síntese do DNA. O aciclovir, sendo um análogo estrutural dessa, tbm é trifosfatado, mas quando incorporado ao DNA em síntese leva ao fim da replicação do DNA. Não há efeito colateral uma vez que o aciclovir tem 100x mais afinidade pela timidina quinase de células virais q de células normais, fazendo com q só as células infectadas sejam afetadas. Em casos de resistência ao aciclovir usa-se o forcarnet, esse é um análogo estrutural do fosfato inorgânico, o qual se liga à DNA polimerase, impedindo que ela se ligue ao fosfato da base nitrogenada, levando a parada de síntese de DNA. Esse tratemento, porem, é muito tóxico.
Patogênese e patogenia: a infecção por varicela inicia-se pela mucosa do trato respiratório superior (transmissão por gotículas encontradas no ar) e infecta linfonodos regionais, a viremia primaria se espalha e o virus se replica no fígado e baço; viremia secundária envolve infecção de células mononucleares, as quais transportam o virus para a pele, onde aparecem as lesões típicas. Podem tbm entrar em neurônios e por via retrógada chegar aos seus corpos celulares nos gânglios, onde estabelecem latência. Quando o vírus sai de latência, leva a um quadro diferente do original da varicela, e é chamado de herpes zoster. Nesse caso há uma inflamação aguda dos nervos sensitivos e do gânglio; normalmente só um gânglio é acometido, e os sintomas são restritos apenas ao dermátomo por ele inervado através da migração para o local da pele inervado. Manifestações Varicela: indisposição, febre, eritematosas e pruriginosas.
clínicas aparecimento
de
vesículas
maculo-papulares
Zoster: ocorre normalmente em imunossuprimidos por doença, terapias ou idade. Inicia-se com uma dor severa na pele ou mucosa inervada pelo gânglio acometido e em poucos dias manifesta-se na forma de vesículas; o ramo oftálmico do trigêmeo é o mais comumente afetado.
Diagnóstico laboratorial •Em geral desnecessário quando o caso é típico •PCR – é o mais sensível •IF direta em raspado de lesão •Cultura de VZV: crescimento lento
Tratamento •Acyclovir oral: início o mais precocemente possível! –Para varicela e herpes zoster –Uso parenteral em casos muito graves de varicela hemorrágica imunocomprometidos •Tratamentos que aliviem prurido e evitem infecção bacteriana secundária
em
Vacina Vacina formada por virus atenuados; muito eficaz (80-85% de crianças imunizadas e 70% de adultos; 95% eficaz em proteger contra doença severa). Não é recomendada para imunossuprimidos, idosos, gestantes, e outros grupos de risco.
Mononucleose infecciosa: doença sistêmica caracterizada por elevado número de linfócitos TCD8 perifericamente; essas células têm formato irregular e regiões com grande acúmulo de grânulos. As causas mais comuns são: EBV, CMV, dengue, HIV e enterovírus (nessa ordem)
A via de entrada do vírus é ORAL (saliva, principalmente); replica-se no epitélio da garganta e atinge linfonodos, onde infecta preferencialmente os linfócitos B, ligandose a ele através do receptor de C3d (complemento) do linfócito. Quando se liga a célula, essa é estimulada a entrar no ciclo celular, replicando-se indefinidamente; o virus leva a imortalização da célula; as células imortalizadas passam a secretar grande qtd de imunoglobulina. Permanecem latente por formação de epissomo, e qnd saem de latência podem se replicar no epitélio da orofaringe, parótida, e cervix uterina. Os linfócitos infectados e que produzem grande qtd de anticorfos formam uma linhagem linfoblastóide. Alem da alta produção de anticorpos, essas células possuem uma série de marcadores de latência dos virus, como LATs e EBNA1, 2, 3A-3C (os quais são necessários para que o DNA se mantenha na forma epissomal). Quando saem de
latência passam a expressar proteínas da fase lítica, levando aos sintomas da mononucleose. Por que o elevado número de TCD8? Células se proliferam para tentar conter os linfócitos B| anormais; os TCD8, como estão em elevado metabolismo, tem uma forma atípica (ATIPIA). Patogênese e patologia Transmissão por saliva infectada-> replicação no epitélio ou glândulas salivares -> linfonodos-> células B infectadas se espalham-> algumas são mortas, outras permanecem em latencia. - Transmissão através de secreções orofaríngeas - Detectável em secreções vaginais: possibilidade de aquisição via sexual - Disseminação sistêmica, com gamopatia policlonal, profunda ativação de células T CD8+ - Infectam células epiteliais da faringe (ciclo lítico) e linfócitos B (latência). - Expressam em linfócitos B os genes de latência que resultam em proteínas EBNA1-6 e transcritos LAT. Manifestações clínicas MONONUCLEOSE INFECCIOSA: dor de cabeça, febre, indisposição, fadiga, dor de garganta, linfonodos e baço edemaciados. CÂNCER: associada a linfoma de Burkitt, carcinoma nasofaringeo entre outros: leva a imortalização das células, permitindo sua replicação indefinida e levando assim, ao aumento da probabilidade de desenvolvimento do câncer. No caso do linfoma de Burkitt, essa multiplicação indefinida pode ser explicada pelo fato de que o linfoma induz translocação recíproca entre um locus c-myc no cromossomo 8 e um locus de Ig dos cromossomos 2, 14 ou 22. O c-myc é um oncogene, uma vez que estimula a transcrição de uma série de genes relacionados à entrada do ciclo celular; normalmente é modulado negativamente de forma a controlar a mitose celular; nesses casos, no entanto ele é super-expresso.
DIAGNÓSTICO •ANTICORPOS HETERÓFILOS (Monotest) •ELISA para Ag de capsídeo (Anti-VCA) •PCR pode ser usada para medir carga viral em pacientes com doença linfoproliferativa pós-transplante
TRATAMENTO •Acyclovir e imunoglobulina hiperimune anti-EBV podem ser tentados em transplantados e imunossuprimidos.
- Icosaédrico, 150-200 nm de diâmetro, 162 capsômeros hexagonais, envelopado, com DNA de fita dupla com cerca de 230 kb e 200 ORFs - gB é a mais importante glicoproteína do envelope - Um único sorotipo com quatro variantes genotípicas: genotipos gB-1 a gB-4 - O genótipo gB 1 é o de maior significado clínico. Essa proteína gB atua como um receptor de Fc que pode se ligar de forma inespecífica a porção Fc de imunoglobulinas; isso auxilia na evasão do SI. Epidemiologia •Distribuição universal •Soropositividade em adultos jovens é >90% em países em desenvolvimento, e 40% 80% em países desenvolvidos •A vasta maioria das infecções é sub-clínica A maioria das infecções é assintomática; no entanto indivíduos imunocomprometidos, idosos e no feto pode ser severa. Indivíduos transplantados, em tratamento quimioterápico ou com AIDS tbm desenvolvem a forma severa. Infecção primária ocorre geralmente na infância (60% nos primeiros 6 m de vida), provavelmente pelo leite materno; 80% em creche vs. 20% em domicílios Patogenia e patologia A transmissão ocorre por contato, de pessoa a pessoa CMV infecta linfócitos (B e T), monócitos e leucócitos polimorfonucleares, além de vários epitélios, fibroblastos e endotélio; estabelece latência em células CD34+ progenitoras da M.O. e em células da linhagem macrofágica. Infecção congênita: a infecção em fetos e recém-nascidos é severa; a transmissão pode ocorrer intra-útero, ou na passagem do feto pelo canal vaginal e pelo leite materno (nessas ultimas, como o bebe recebe anticorpos maternos junto, a infecção é mais branda. Pode resultar em morte intra-uterina; em nascidos vivos leva ao comprometimento do SNC e do sistema reticuloendotelial; manifestações clinicas incluem crescimento retardado, hepatoesplenomegalia, trombocitopenia, microcefalia, corio-retinite, surdez neural, anemia hemolítica, calcificações intracranianas. Esses são os sintomas da DOENÇA DE INCLUSÃO CITOMEGÁLICA. Há a excreção, na urina, de células infectadas, as quais tem o aspecto de ‘olho de coruja’, sendo esse formado por um corpúsculo de inclusão (conjunto de capsídeos virais em formação). Principais formas da infecção por citomegalovírus: -Infecção primária via salivar: Mononucleose infecciosa com anticorpo heterófilo negativo -Perinatal: via secreções vaginais ou leite materno = em geral assintomática. -Transfusional = Mononucleose infecciosa, com “rash” e febre -Oportunista = reativação de CMV latente: febre, pneumonia, retinite, hepatite, artrite, encefalite, colite ulcerativa. Na pneumonia causada por infecções oportunistas, podese observar infiltrado linfomonocitários (ao contrário de infecções bacterianas, onde
predomina a presença de neutrófilos), proliferação de fibroblastos e inclusões nucleares gigantes. O mecanismo pelo qual esse vírus permanece em latência, em células linfóides é a circularização de seu DNA e a expressão de LATs. Diagnóstico: –PCR –Isolamento em cultura de células –Antigenemia por imuno-histoquímica Tratamento –Ganciclovir (1a escolha) : possui o mesmo mecanismo de ação do acyclovir, no entanto tem muito mais afinidade pela timidina quinase do CMV. –Foscarnet (2a escolha): muito tóxico e tem como efeito colateral: anemia, e inflamação de tecidos mucosos e epiteliais, os quais tem alta tx de replicação) Prevenção: –Ganciclovir preventivamente para pacientes transplantados imunossuprimidos, com antigenemia positiva –Uso de equipos transfusionais equipados com filtros de leucócitos
ou
outros
Englobam uma série de vírus, de diferentes famílias, mas que tem em comum o fato de causarem infecções no mesmo local, as vias aéreas, e terem patogenese semelhante. Possuem grande impacto epidemiológico: -Morbidade no mundo inteiro -Mortalidade em regiões mais pobres (desnutrição e associação com outras doenças infecciosas) Infecções que acometem as vias acima da epiglote - infecções respiratórias altas:
Tem como manifestações clínicas: rinite, faringite e laringite.
Infecções que acometem as vias abaixo da epiglote – infecções respiratórias baixas
Tem como manisfestações broncopneumonia.
clínicas:
traqueíte,
bronquite,
bronquiolite
e
O primeiro contato com esses virus se dá através d o epitélio respiratório, a partir de onde se disseminam; os virus podem restringir sua ocupação ao trato respiratório (ou seja, permanecer na porção apical celular). São esses: Rinovirus, RSV, MPV Influenza e Parainfluenza. Podem ainda atravessar a porção basal do epitélio respiratório, levando à infecção do parênquima,como: Adenovirus, RSV (?), Coronavirus OC43 (?),SARS CoV e Influenza H5N1 A associação á vesículas de transporte determina o local de ação. Os vírus que conseguem chegar ao parênquima podem atingir a circulação, podendo assim se disseminar. TOSSE: as células ciliadas infectadas têm seu movimento ciliar comprometido; com isso, o muco que movimentariam fica aglomerado, o que desencadeia o reflexo de tosse -> permite-se assim, a transmissão do vírus que estava no muco.
Pertence a família do Picornavirus, e assim como os outros membros, consiste em um capsídeo contendo 4 tipos de proteínas antigênicas (VP1-VP4), envolvendo um genoma de RNA fita simples positivo; não possuem envelope e a replicação ocorre no citoplasma. Ciclo replicativo dos picornavírus Ocorre no citoplasma; Primeiramente o virus se liga a célula, libereando seu geno,a no citoplasma. Ribossomos se ligam a esse e inicia-se a tradução de uma poli-proteína, a qual contem proteínas estruturais do vírus, e proteínas necessárias a sua replicação; essa é rapidamente clivada em fragmentos por proteíses codificadas na própria proteína. Uma das proteínas produzidas dessa forma é uma RNA-polimerase dependente de RNA. O RNA viral é copiado, em fitas negativas, as quais servem de molde para a síntese de novas fitas de RNA +. O fragmento P1 da poli-proteína é clivado em VP0, VP1 E VP3 e engloba o RNA copiado, formando o provirion; a clivagem de VP0 em VP2 e VP4 torna o vírus maduro e ele sai da célula, lesando-a. O rinhovírus, como outros virus respiratórios, tem um padrão sazonal de epidemia e sua transmissão é de forma MANUAL (contato); saliva e ar não são bons transmissores desse vírus. É a causa mais comum de doença respiratória aguda, senso responsável pelo ‘resfriado’. Pode-se dividir os rhinovirus em dois grupos: o maior deles utiliza o receptor I-CAM, e o menor se liga ao receptor LDLR. O vírus entra pelo trato respiratório superior e se replica na superfície de células ciliadas do nariz, e nas células
não ciliadas da nasofaringe, sendo esse tropismo devido a disponibilidade de receptores. O vírus também infecta as células da adenóide. Alí, a interação com células da ordem linfóide leva a um aumento da expressão de NF-Kβ NF-K β, levando assim a produção de uma série de citocinas, quimiocinas e mediadores inflamatórios, e formando uma verdadeira ‘sopa inflamatória’. Em associação com a estimulação do parassimpático, os sintomas do resfriado começam a aparece. Cininas, prostaglandinas, citocinas e quimiocinas levam a vasodilalatação e aumento da permeabilidade vascular e ao influxo de células inflamatórias. Alem diso tais moléculas aumentam a expressão de ICAM, nas células epitelias da mucosa, permitindo que o virus infecte outras células. Essa condição leva a: obstrução nasal, rinorréia, espirros, tosse e dor de garganta. Febre e indisposição: incomuns. A maioria dos pacientes tem obstrução e anormalidades na mucosa dos seios nasais, tubos de Eustáquio e ouvido médio, o que predispõe infecções bactericidas secundárias, como sinusites e otite média. Estão associados com exacerbações de doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e ataques de asma. Asma: Asma: hiperreatividade brônquica contínua; o rhinovírus aumenta a expressão de ICAM no brônquio -> há um aumento do recrutamento de células inflamatórias -> infalmação -> crise respiratória Sinusites: Sinusites: inflamação dos seios por vírus, permite que a flora bacteriana local se prolifere, gerando sinusite. Otite média aguda (OMA): comunicação (OMA): comunicação entre cavidade nasal e ouvido, pela tuba de Eustáquio; inflamação obstrui essa tuba e fazem como que bactérias da flora local se proliferem. Diagnóstico clínico mais comum no mundo - > US $ 5 bilhões gastos por ano com tratamento - > 25% de todas as prescrições de antibióticos - ncidência de 250% nos últimos 15 anos QUAIS AS BACTÉRIAS DA FLORA: penumococus, hemofilus influenza, monozella catarralis
Grande variabilidade: variabilidade: a RNA-polimerase dependente de RNA não tem atividade de exonuclease, ou seja, não possua atividade de reparo de erros eficiente; isso explica a grande variabilidade de sorotipo de Rhinovírus. Diagnóstico: isolamento de células em cultura. Tratamento: apenas os sintomas são tratados com: descongestionantes, antihistamínicos e anti-inflamatórios. O grande número de sorotipos como quase nenhum antígeno em comum dificulta o desenvolvimento de vacinas.
Pertence à família Paramyxoviridae, gênero Pneumovirus. Capsídeo de forma helicoidal, envolvendo um genoma que consiste em RNAR NA- de fita simples. Possuem um envelope lipoproteico a gilcoproteína G, a qual se liga nos receptores das células alvo, glicoprotéina F (responsável pela fusão das membranas); o virus tbm uma RNApolimerase dependente de RNA. Ciclo replicativo HRSV se liga a glicosaminoglicanos da superfície da célula-alvo por meio da glicoproteína G; funde-se a ela por meio da ligação da glicoproteína F à GTPase RhoA. Expressão de proteína viral F na membrana plasmática da célula infectada promove fusão entre células adjacentes, levando à formação de sincícios, a marca principal das infecções por HRSV. HRSV. O genoma é liberado no citoplasma, e uma série de RNAm são transcritos usando o viral como molde; esses são então traduzidos em proteínas específicas, algumas das quais são glicosiladas no Golgi. A RNA-polimerase dependente de RNA replica as fitas do genoma (RNA -) formando antigenomas (RNA+) os quais servem de molde para a geração de novas fitas de RNA negativas. O envelope glicoprotéico direciona o ponto onde os virios são formados; os genomas produzidos por replicação são incorporados às partículas virais estruturais, e os virus saem da célula por exocitose. Epidemiologia Causa ~ 200.000 óbitos anuais em crianças < 5 anos. È a cuasa mais freqüente de infecção respiratória baixa. Ocorrem surtos anuais de HRSV durante o inverno e o começo da primavera em regiões temperadas, e durante a estação chuvosa em regiões tropicais. Mias de um genoma dos grupos A e B de HRSV cocirculam no mesmo surto, porem um dos grupos é predominante, e eles trocam esa predominância de ano a ano: ano : MUTAÇÕES DO TIPO ‘FLIP‘FLIP -FLOP’ NAS GLICOPROTEÍNAS G REFLEXO: BRONQUIOLITE -> 10% -> 10% das crianças terão bronqueolite no primeiro ano de vida, e 60-90% delas são causadas por HRSV. Patogenese e Manifestações clínicas: A replicação ocorre do epitélio respiratório e o espalhamento de célula a célula faz com que todo o trato respiratório seja envolvido. Ocorre necrose de célualas ciliadas, formação de sinsícios e inflamação peribronquiolar como muitos linfócitos e macrófagos resultando em obstrução de vias respiratórias e hiperinflação dos pulmões, quadro típico de bronquiolite. Pode causar pneumonia com infiltrado intersticial mononuclear, inclusões citoplasmáticas eosinofílicas nas células epiteliais, e formação de células gigantes, multinucleadas. É severa em bebes, cuja via respiratória é muito fina. A resposta imune é muito importante para o desenvolvimento da doença: predomínio de resposta celular do tipo TH2 é associado com maior severidade da doença; enquanto predomínio de TH1 é associada ao combate e possível erradicação Diagnóstico (feito em aula prática!)
Tratamento: a única droga aprovada para o tratamento de HRSV é o Ribavirin; antibióticos só devem ser administrados se houver complicações bacterianas, como otite média. Imunoprofilaxia Anticorpo monoclonal humanizado (95% human) – – MAb IgG (Palivizumab), mensalmente - IM 55% de redução nas hospitalizações por RSV Recomendações: -Lactentes e crianças (<24m) com doença pulonar crônica -Lactentes nascidos com menos de 35 semanas de gestação Adicionalmente: -Disfunção grave de células T -Fibrose cística -Asma
Pertence à família dos Orthomyxovirus. Há 3 tipos: A, B e C -Influenza B e C: infectam somente humanos, com doença leve; possuem menos variabilidade genética - Influenza A: infectam aves aquáticas (migratórias) e domésticas, cavalos, porcos e seres humanos, podendo causar doença grave; altas modificações antigênicas devido a mutabilidade,dificultam mutabilidade,dificultam o estabelecimento estabelecimento de controle con trole e prevenção. Estrutura e composição: Contem 9 proteínas, dentre as quais 8 são estruturais (formando o capsídeo de forma helicoidal) e uma não estrutura; o genoma é caracteizado por RNA – de – de fita simples. O capsídeo é envolto por um envelope derivado de células ao redor do vírus; nesse envelope há duas proteínas importantes: a hemaglutinina (HA) e a neuroaminidase (NA), importantes antígenos q determinam variação antigênica nos hospedeiro. Genetic reassortment: quando uma célula é infectada por dois tipos de virus de uma mesma família e há misturas de segmentos genomicos, resultando em nova linhagem, com diferentes antígenos de superfície -> problema no desenvolvimento de vacinas. HA: proteína que liga as partículas virais às células suceptíveis, é o principal antígenos para o qual anticorpos neutralizadores estão direcionados. NA: sua função é no fim do ciclo celular, qnd remove o ácido siálico dos glicoconjugados permitindo a liberação viral das células infectadas. Drift antigênico: antigênico: deve-se ao acumulo de mutações pontuais no genoma do virus, resultando em mudanças de aminoácidos nas proteínas Shift antigênico: reflete antigênico: reflete um mudança drástica na sequencia de uma de superfície viral, extrema demias para ser reflexo apenas de mutações pontuais; ocorre por ‘ genetic reassortment’ entre genes humanos e de outros animais. Ciclo replicativo
O vírus se liga às moléculas de ácido siálico das células, por meio de um receptor localizado no topo da HA; o virus entra na célula por endocitose; há a fusão do envelope viral com a membrana do endossomo; o pH baixo dessa região, garantido pela H+ATP-ase é necessário para essa fusão, q resulta na liberação do virus no citossol. O RNA- entra no nucleo; a polimerase viral, um complexo de 3 proteinas P é necessário para a transcrição; essa retiram a porção cap (cap snatch) de transcritos recém sintetizados pela RNA polimerase celular e colocam-na no RNA viral. No citoplasma proteínas estruturais do virus são traduzidas, outros 2 segmentos do genoma sofrem splicing, sintetizando NS OU NP. Para que o genoma seja replicado, a fita de RNA- é primeiro replicada em um antigenoma, q serve de molde para a síntese de RNA-. O material sintetizado é levado para o citoplama, onde é encapsulado pelo capsídeo e pelo envelope, e sai da célula. Patogênese e patologia Transmissão: secreções encontradas no ar, contato com mãos e superfícies contaminadas. A NA viral torna o muco menos espesso e facilita a dispersão do vírus. 1 dia antes do inicio dos sintomas pode-se detectar a presença de interferon (febre!). A infecção causa destruição celular, descamação da mucosa, não afeta a membrana basal; pode haver infecções bacterianas secundárias. Infiltração mononuclear e edema são responsáveis pela morte celular e descamação. Manifestações clínicas Febre >38°C, calafrios -Comprometimento sistêmico: adinamia, mal-estar, mialgias, artralgias -Sintomas respiratórios: tosse, dor de garganta, dispnéia, dor torácica, chiado -Complicação principal: Pneumonia Influenza Sazonal -“Drift” antigênico = picos anuais no outono/inverno em regiões temperadas e em períodos de chuva em regiões tropicais -Documentado excesso de morbi-mortalidade -200.000 casos com ~20.000 óbitos anuais nos EUA (!) ->100.000 hospitalizações/ano no Brasil principalmente em idosos Porque tomar vacina para a gripe todo ano? Todo ano o virus causador do surto epidêmico difere do ano anterior, devido ao drift antigênico (RNA-polimerase RNA dependente não tem função exonucleica, o que leva a ocorrência de grande qtd de mutações). Influenza pandêmica:
Vírus com grande infectividade -Altas taxas de ataque -Gravidade: Grande número de infectados com doença leve e/ou Pequeno número de infectados com doença grave O vírus aviário tem predileção por receptor de ácido siálico 2,3 O vírus humano tem predileção por receptor de ácido siálico 2,6 O vírus suíno: pelos dois.
Triptase clara: facilita a fusão da membrana virus com a celular, uma vez que degraga AA dos omponentes responsáveis por essa fusão; o virus de 1918 tinha essa proteína clivada por qualquer protease; o atual só pela triptase clara. Vírus H1N1 de 1918 Razões de maior patogenicidade: Sítio de AA básicos com mutações = HA mais suscetível a clivagem por proteases diversas, e não somente pela triptase clara do trato respiratório. Tratamento: Amantadina: inibe a H + ATP-ase, impedindo a aacidificação do endossomo e a fusão das membranas virais e endossomais. Inibidores da NA: impede q saída do virus da célula; esse fica ‘grudado’ e não pode se disseminar-> TAMIFLU TEM ESSE MECANISMO DE AÇÃO.
PREVENÇÃO Transmissão nosocomial - Precauções respiratórias e de contato - E.P.I.: Luvas, avental, proteção ocular, máscaras, N95 para colher amostras nasofaríngeas e realizar procedimentos geradores de aerosóis - Internação em quarto isolado, se possível pressão negativa para procedimentos geradores de aerosóis - Lavagem frequente de mãos Vacina: trivalente (3 tipos de influenza); casos q aconteceram são isolados, e há avaliação da HA; assim pode-se saber quais os virus mais comuns no período e desenvolver uma vacina que englobe os mais freqüentes
EXANTEMA Lesões cutâneas difusas, eritematosas, papulares, vesiculares, pustulares ou petequiais; consequências de infecções (usualmente virais) ou exposição a toxinas, alérgenos ou fármacos. Obs: lesões correspondentes em mucosas são: ‘enantema’. Principais exantemas Vesículo-bolhosos: 1- VZV (Herpesviridae) – varicela-zoster 2- HSV (Herpesviridae) – herpes simplex 3- Varíola 4- Monkeypox Eritêmato-papulares: 1- Vírus do Sarampo (Paramyxoviridae) 2- Vírus da Rubéola (Togaviridae) 3- Parvovírus B19 (Parvoviridae): eritema infeccioso 4- HHV-6 e -7 (Herpesviridae): roséola
OUTROS VÍRUS QUE PODEM CAUSAR EXANTEMA MÁCULO-PAPULAR 1- DENGUE 2- OROPOUCHE 3- HIV 4- EBV 5- CMV 6- Enterovírus
Pertence à família dos paramyxovirus. Seu genoma consiste em uma fit a simples e linear de RNA negativo. Contem 6 proteínas estruturias, sendo 3 delas complexadas com o DNA, formando o capsídeo, e as outras # fazendo parte do envelope lipídico, o qual contem 2 proteínas: G e F. Ciclo replicativo: O vírus se liga, por suas glicoproteínas aos seguintes receptores celulares: CD46 = proteína reguladora do sistema complemento: principalmente para a cepa vacinal atenuada CD150 = molécula co-estimuladora de linfócitos (signaling limphocyte activation molecule-SLAM): em linfócitos T e B ativos e células apresentadoras de antígenos: DC, LC, Mø. O RNA é liberado no citoplasma e a RNA-polimerase transcreve as proteínas. O complexo protéico de polimerase cria, a partir de um molde de RNA-, um antigenoma positivo, o qual será utilizado para a produção de novors virus As proteínas estruturais são glicoliladas no golgi, e preparam uma forma de exocitose para a célula vítima; a neuroaminidade permite a liberação dos virus da célula. Receptores: Receptores: CD46 = proteína reguladora do sistema complemento: principalmente para a cepa vacinal atenuada CD150 = molécula co-estimuladora de linfócitos (signaling limphocyte activation molecule-SLAM): em linfócitos T e B ativos e células apresentadoras de antígenos: DC, LC, Mø O vírus do sanrampo NÃO É UMA QUASE ESPÉCIE: anticorpos são permanentes ; a RNA polimerase é mais ‘cuidadora’; a síntese é DNA é mais lenta e a s proteínas do nucleocapsídeo funcionam como chaperonas, impedindo muitas mutações. PATOGENESE
1- Transmissão respiratória por gotículas e aerosóis 2- Infecta DCs (e céls. epiteliais respiratórias?) -> tecidos linfóides regionais -> viremia > infecção de endotélio 3- Incubação + pródromos = 10 a 14 dias 4- Infecta MΦ e células dendríticas em linfonodos e dá hiperplasia linfóide difusa 5- Infecta epitélio do timo e causa apoptose parácrina de timócitos 6- Infecta conjuntiva, trato respiratório 7- Maior letalidade por pneumonia de células gigantes 8- Infecta endotélio de capilares vasculites difusas linfo-histiocíticas (CD8+), inclusive em pele (EXANTEMA), mucosas (ENANTEMA; Enantema patognomônico: manchas de Koplik: área exantemática na mucosa com pequenas bolhas amarelas de secreção) e no sistema nervoso central. Complicações Pneumonia de células gigantes ou bacteriana secundária: causa 60% dos óbitos Encefalite aguda fatal: 15% dos óbitos Infecção persistente de neurônios e glia: pan-encefalite esclerosante sub-aguda (pees) – 1:10.000 -sequela tardia (6-8 anos após infecção) = disfunção cortical, alterações de personalidade, convulsões, cegueira, igm+ no líquor, óbito 5-15 anos após sarampo O vírus, se replicando no timo e nos órgãos linfáticos é uma doença IMUNOSSUPRESSORA - Queda da imunidade celular (Hipersensibilidade retardada, tipo IV) - Queda da produção de anticorpos e CMI para novos antígenos A saída do vírus da submucosa para as vias aéreas envolve a Nectina-1 (proteína de adesão celular). Diagnóstico: O isolamento viral é muito difícil, sendo assim empregadas técnicas de imonocitoquímica para encontrar IgMs ou IgGs (esse tem q ser 4x maior q a taxa de IgM); o PCR é extremamente sensível e específico. Prevenção 1- Vacina de vírus vivo atenuado (MMR) até 15 meses de vida 2- Contraindicações: alergia a ovo, gravidez, e baixa imunidade 3- Reduziu incidência de 300:100.000 para 1,3:100.000 (EUA) 4- Surtos esporádicos devidos a pequena cobertura vacinal 5-Vacina de vírus morto disponível p/ imunossuprimidos VITAMINA A (200.000 U) PROTEGE CONTRA DANO EPITELIAL E É USADA NO TRATAMENTO
Infecção febril aguda caracterizada por exantema a linfadenopatia; é branda na infância e idade adulta, ma é teratogênica para o feto. Pertence à família dos Togavirus; seu genoma é formado por RNA fita simples +; é envolta por envelope contendo 2 glicoproteínas Ciclo replicativo O Vírus se liga às células através de seus receptores, e é endocitotado para o interior do citoplasma, ficando contido num endossomo; a membrana viral se fundo com a endossomal, liberando o genoma no citoplasma; ocorre assim a tradução e o processamento de proteínas necessárias à replicação; o RNA+ é copiado em seu antigenoma, o qual serve de molde para a replicação de várias RNA+. Os vírus se acumulam no interior de uma vesícula intracelular, onde ocorre a maturação glicoprotéica desses; as vesículas se fundem e eles são liberados. O vírus é não-citolítico em cultura de células; humanos são os únicos hospedeiros. - Ocorrência mundial - Infectividade: ~ 90% dos susceptíveis - Cerca de 50% dos casos são assintomáticos
Patogênese Contágio por inalação -> replicação inicial nos linfonodos adjacentes leva à viremia -> disseminação para o baço, fígado, pele e para o feto através da placenta -> doença leve, com febre, exantema, artralgia, artrite, trombocitopenia, encefalite (raro) Manifestações clínicas Inicia-se com indisposição, febre e exantema; esse começa na pele segue pelo tronco e extremidades; pode leva a altralgia, artrite e encefalite (raramente) O período em que ainda é infectante é de 4 semanas após o início da infecção. Teratogênese por rubéola Leva às seguintes conseqüências: (principais estão sublinhadas) - cataratas ou glaucoma congênito -defeitos cardíacos -perda de audição –neuropatia pigmentar da retina -trombocitopenia -hepatosplenomegalia -icterícia - microcefalia - meningoencefalite - ossos radiolucentes
- manisfestações tardias: retardo mental, diabetes mellitus, panencefalite progressiva
Em populações susceptíveis ~20% das mulheres escapam da infecção na infância e permanecem susceptíveis quando adultas 4- Em populações vacinadas a incidência de rubéola congênita é ~ 1:100.000 gestações Imunidade Anticorpos iga são protetores Imunidade celular se associa com recuperação Anticorpos igg no sangue da mãe protegem o feto
DIAGNÓSTICO Sorologia: IgM+ ou 4 x IgG Isolamento não é prático PCR é sensível e espeífico Vacina Vacina de vírus vivo atenuado, desde 1969; propósito é a proteção contra a rubéola congênita. No entanto não deve ser administrada em imunossuprimidos, gestantes e idosos, uma vez que, sendo a vacina formada pelo próprio virus, esse pode levar a manifestações clínicas.
Menores vírus; genoma é formado por uma fita simples de DNA; capsídeo icosaédrico e não possuem envelope externo; possui duas proteínas importantes VP1 e vp2. A replicação viral ocorre apenas em células que estão se dividindo, ou q já estão infectadas por outro vírus; assim tem tropismo por células lábeis, como a linhagem eritrocitária. Causa eritrema infeccioso, artritr, crise aplastica e feto hidrópico; mais frequentemente causam eritema infeccioso (crianças em idade escolar, com febre, exantema, face parece ter sido ‘estapeada)
Ciclo replicativo O receptor para o vírus é o grupo sanguíneo P, expresso em eritrócitos maduros, progenitores de eritrócitos, megacariócitos, células endoteliais, placenta e rim e coração fetal. Depende do mecanismo de replicação celular pra se multiplicar. Sua replicação ocorre no núcleo, e é necessário que a célula esteja na fase S. Assim, o virus de liga ao antígeno P e entra na célula; o DNA viral é translocado para o núcleo; há transcrição de RNA não estrutural e posteriormente, de RNA do capsídeo; proteinas não estruturais agem no DNA viral; o capsíedeo formado é levado para o núcleo, o DNA se replica e é inserido dentro do capsídeo; vírus é liberado da célula.
Patogênese Tropismo por precursores eritroblásticos, medula óssea, células sanguíneas e fígado fetal. A replicação viral vcausa morte celular e interrompe a replicação dos eritrócitos, causando anemia, a qual é severa em imunocomprometidose e nos fetos (pode levar à morte). Anticorpos IgM e IgG são produzidos e controlam a infecção; como isso não ocorre em imunossuprimidos, há anemia; o eritrema é pelo menos parcialemnte associado à resposta imune. A transmissão viral se dá por rota respiratótia, mas tbm pode ser transmitido por transfusões sanguíneas Manifestações clínicas Eritema infeccioso: crianças em idade escolar, com febre, exantema, face, parece ter sido ‘estapeada’; pode levar ainda a artrite e artopatia; leva tbm a sintomas q mimetizam a gripe: febre, indisposição, mialgia, calafrios. Crise aplástica: queda abrupta da síntese de hemácias na medula óssea; queda na taxa de precursores eritróides e anemia severa. Pode causar, em imunossuprimidos, depressão crônica da medula óssea e anemia crônica. Transmissão congênita: infecção materna é um sério risco ao feto, levando a feto hidrópico e anemia severa, os quais causam morte fetal
DIAGNÓSTICO - Imunohistoquímica na medula óssea - PCR no sangue - SOROLOGIA: IgM ou 4 x título de IgG TRATAMENTO - Não há tratamento específico - Ig é benéfico para pacientes com crise aplástica transitória Não há vacina
- Capsídio icosaédrico de 55-60 nm, sem envoltório - 72 capsômeros pentaméricos formados por 2 proteínas (cinco cópias de L1 fora, 1 L2 dentro) - Família Papillomaviridae, gênero Papillomavirus - Genoma de DNA de fita dupla, circular, 8000 bp - Difíceis de crescer em culturas de células - Resistente a éter, ácido e calor de 50°C por 1 h (100°C 1 h para inativar) - Sensível a álcool a 70% e autoclave - Classificados em 91 genotipos (não sorotipos) - Genotipo: <90% de homologia na sequência de DNA da ORF L1 que codifica a proteína principal do capsídio
- Mais de 220 genotipos em caracterização Pode-se dividir os sorotipos em grupos, sendo que cada um deles apresenta preferência por um tipo de infecção: - Super grupo A: mucosa e genitais - Super grupo B: verruga vulvar - Super grupo C: epidermodisplasia verruciforme
Têm tropismo por epitélios escamosos estratificados, causando: - Verrugas vulgares - Condiloma acuminado (verrugas anogenitais) - Papilomatose laríngea recorrente - Epidermodisplasia verruciforme - Lesões malignas da cérvix uterina - Displasia - Neoplasia intraepitelial - Neoplasia escamosa intraepitelial - Carcinoma invasivo - Carcinoma epidermóide do ânus, vulva, vagina, pênis e de cabeça e pescoço. Ciclo replicativo O vírus se liga a receptores, e é internalizado, o material genético chega ao núcleo, e genes de proteínas ‘early’ são transcritas e posteriormente traduzidos, ainda no início da infecção; há tbm produção de poucas cópias do DNA viral; em células epiteliais infectadas diferenciadas, as proteínas ‘late’ são sintetizadas, forma -se o capsídeo e o vírus é liberado. Assim a replicação do vírus ocorre em associação com a diferenciação do ep 8 ORFs - Early ORFs: E1, E2, E4, E5, E6, E7 = Ptns não estruturais - Late ORFs: L1 e L2 = Ptns do capsídeo - Transcrição resulta em abundantes mRNAs, devido a múltiplos tipos de ‘splicing’, gerando mais ptns do que ORFs A transmissão ocorre por conato direto; partículas virais são liberadas da superfície das lesões papulomatosas. Os múltiplos tipos de HPV estão associados a diferentes lesões. HPV genital é sexualmente transmissível, a mais comum DST nos EUA. Cancer de colo do utero está associado ao HPV, bem como outros tipos de câncer; HPV 16 e 18 são os que parecem ser mais cancerígenos. O comportamento do HPV está associado a resposta imune, sendo q a resposta imune celular é muito importante para a sua erradicação Manifestações clínicas Verrugas cutâneas: mais frequentemente causadas pelos genótipos HPV 1-4, em geral na infância, com incubação de até quatro meses. (ex: verruga plantar)
Verrugas planas difusas Condiloma: verrugas que atingem os órgãos genitais Condiloma acuminado - Papilas com cerne vascularizado, com poiquilocitose evidente. - Mais frequentemente causado por HPV-6 e HPV-11. Condiloma gigante de Buschke-Lowenstein Papilomatose laríngea recorrente - Mais comumente associado com HPV-6 e HPV-11 - Frequentes na junção escamocolunar da laringe - Rouquidão, estridor laríngeo, mais severo em crianças, que podem requerer traqueotomia - 20% dos pacientes requerem inúmeras cirurgias (>40) - Transformação maligna pode ocorrer para CEC Epidermodisplasia verruciforme - Mais de 20 tipos de HPV se associam com EV - As causadas por HPV-5, HPV-8 e HPV-47 têm maior potencial de transformação maligna Além de produzir replicação ativa, HPV pode causar latência e transformação maligna. - Os genotipos mais associados com carcinoma anogenital são: 50% HPV-16 14% HPV-18 8% HPV-45 5% HPV-31 ~1% HPV-39 Mais frequentes na América Latina ~1% HPV-59 Os dois últimos são os mai freqüentes na América Latina Como o HPV leva ao câncer? - Para causar malignidade HPV fica epissomal - As principais proteínas com atividade oncogênica são E6 e E7 - p53 é proteína anti-oncogênica que detém o ciclo celular em G1 em resposta a dano a DNA (‘check-point’) - E6 se liga a E6AP (celular ‘E6 associated ptn’), resultando em ubiquitinação de p53 - Degradação de p53 leva a descontrole do ciclo celular,com proliferação e tumor - E7 complexa-se com a forma hipofosforilada de pRB, que é anti-oncogênica e detém o ciclo celular em G1 Epidemiologia - HPV é endêmico, com transmissibilidade moderada, período de incubação variável e sem sazonalidade aparente
- A frequência de infecção por HPV diminui com a idade e até 45% das mulheres adultas normais podem ter algum HPV - Neoplasia cervical intraepitelial grau 3 tem pico na terceira década de vida
DIAGNÓSTICO: - Colposcopia, com obtenção de material para citologia e histologia - Citologia pelo método de Papanicolaou, com presença de atipias; Achados citológicos de carcinoma escamoso invasivo num exame de Papanicolaou: células com núcleos pleomórficos, hipercromáticos, com aumento da proporção núcleo/citoplasma e um ‘background’ de células inflamatórias Achados citológicos de displasia num teste de Papanicolaou. Algumas células no centro têm proporção núcleo/citoplasma aumentada, com núcleos escuros e mais irregulares do que o de células escamosas normais, com citoplasma abundante e núcleo pequeno. - PCR é no mínimo 10 vezes mais sensível do que o teste citológico, e tem a vantagem adicional de permitir tipagem
VACINA: -Pseudovirus (partícula ‘virus-like’) de L1 -Tetravalente para HPV 16, 18 (carcinoma), 6 e 11 (condiloma acuminado) -Intra-muscular, 3 doses
90% das diarréias são causadas por infecções virais. A transmissão é oral e o vírus precisa atingir o intestino para causar doenças; para isso, porém, tem que passar pelo estomago, um ambiente extremamente inóspito; assim, esses vírus NÃO TEM ENVELOPE LIPOPROTEICO, uma vez que esse é muito frágil, facilitando a degradação enzimática. Replicação entérics causa lesão de células do epitélio intestinal causa perda de água e eletrólitos.
Epidemiologia -Mais frequente causa de diarréia principalmente em crianças < 5 anos -Sobrevive por dias no ambiente -111 milhões de episódios anuais - 25 milhões de consultas - 2 milhões de hospitalizações - ~ 500 mil óbitos (80%-90% em países pobres) - 100% das crianças se infectam ~ 1 vez antes de 5 anos de idade
Família: Reoviridae Genoma: RNA dupla fita, 11 segmentos (codifica 6 proteínas estruturais, 6 nãoestruturais) *Vírus não envelopado *Possui capsídeo duplo Ciclo replicativo:Os vírions se ancoram em receptores específicos da superfície celular, a partir de uma proteína do capsídeo, a hemaglutinina viral, desencadeando mudanças conformacionais que permitem a entrada no citoplasma por endocitose. Em vesículas acidificadas, ocorre a perda da porção externa do capsídeo (rolhas dos poros do capsídeo) e uma transcriptase é ativada, desencadeando a transcrição de RNAm + a partir da fita – de RNA. A maioria dos segmentos codifica apenas uma proteína (outros até duas), mas os reovirus contém no seu genoma todas as enzimas necessárias para transcrever, capear e enviar os RNAm para a tradução e, a partir dos transcritos, formar novas peças virais que se juntam aos segmentos de RNA ds, formados por ação de uma replicase viral. Os novos vírions se formam, maturam e são liberados com a lise celular. Patogênese:O rotavírus se replica em enterócitos maduros, predominantemente no intestino delgado, causando uma inflamação leve, sem lesões visíveis. A infecção altera a função do epitélio intestinal resultando em diarreia, de relação multifatorial, com causas como má absorção e destruição dos enterócitos. Descobriu-se, ainda, uma proteína viral não-estrutural NSP4, com atividade de toxina capaz de induzir a diarreia. A má absorção está relacionada com a quebra da homeostase do cálcio, elevando sua concentração intracelular no enterócito, a partir da infeccção viral primária, que desencadeia sinalizações mediadas por uma cascata PLC-IP3, culminando na lise celular. NSP4 também eleva o Ca ++ intracelular. Também há desbalanço das concentrações de Na + e K+, atrapalhando a absorção de eletrólitos. O transporte de glicose pela SGLT1 é prejudicado pela NSP4, sendo essa proteína um inibidor nãocompetitivo desse transportador. A infecção também reduz a expressão de enzimas digestivas como lactase, sucrase, maltase, resultando em um trânsito de indigestos mono e dissacarídeos, carboidratos, gorduras e proteínas em direção ao colón, o que causa uma diarréia osmótica. O vírus em si ou a NSP4 também podem alterar a permeabildade das tight junctions entre os enterócitos. Além disso, a diarreia pode estar relacionada com a isquemia das vilosidades, por causa de desconhecidos fatores vasoativos virais, provocando mais morte de enterócitos. Outra relação está com o sistema nervoso autônomo entérico, provavelmente alterado pelo rotavírus, causando mudanças de motilidade instestinal. Há infecções assintomáticas, o que sugere que a gravidade da doença depende tanto do vírus, quanto do hospedeiro. Fatores do hospedeiro podem atenuar ou agravar a patologia, como desnutrição e idade (crianças são muito mais suscetíveis). Sistemicamente, o rotavirus pode causar infecções extraintestinais como de fígado, vias biliares, pulmões, baço, rins, miocárdio e sistema nervoso central, porvia hematogênica. Tratamento: De suporte, corrigindo a perda de água e eletrólitos que podem levar à desidratação, acidose, choque e morte, repondo intravenosamente os fluidos e eletrólitos, ou oralmente quando possível. Prevenção:Vacinas licenciadas para rotavirus Rotarix (Glaxo Smith Kline), RotaTeq (Merck): não previnem infecção, mas sim doença grave, hospitalização e óbitos
Família: Caliciviridae Genoma: RNA + *Vírus não envelopado *Vírus não cultivável em cultura Patologia: Período de incubação: 10-51 horas, média 24 horas Duração da doença: 24 – 48 horas Ocorrência maior no inverno Responsável por 96% dos surtos de gastroenterite não-bacteriana Sintomas: náusea, vômito, diarreia, febre, cólica, dor de cabeça Dose infecciosa baixa Excreção assintomática prolongada Estabilidade no ambiente Grande diversidade genética Ausência de imunidade duradoura Transmissão: hospitais, restaurantes, escolas, creches, locais de férias, consumo de ostras Prevenção: cuidado com a higiene, manipulação de alimentos, não há vacina
Hepatite viral é uma doença sistêmica que envolve o fígado primariamente, causadas na grande maioria dos casos por um dos cinco vírus a seguir: Hepatits A Virus (HAV), Hepatitis B Virus (HBV), Hepatits C Virus (HCV), Hepatitis D Virus (HDV) e Hepatitis E Virus (HEV). A seguir uma tabela de diferenciação entre os principais vírus causadores de hepatites: HAV HBV HCV HDV HEV FAMÍLIA Picorna Hepadna Flavi Hepe GENOMA RNA + DNA RNA + RNA RNA +
ENVELOPE
Não
Sim
Sim
Não
Fecal-oral Alta Rara
Sim (HbSAg) Parenteral Alta Rara
TRANSMISSÃO PREVALÊNCIA DOENÇA FULMINANTE? DOENÇA CRÔNICA? ONCOGÊNICA?
Parenteral Moderada Rara
Parenteral Baixa Frequente
Fecal-oral Regional Na gravidez
Nunca
Frequente
Frequente
Frequente
Nunca
Não
Sim
Sim
?
Não
Patogênese: Tais vírus causam inflamação (aguda e, em alguns tipos, crônica) do fígado caracterizada por sintomas como febre, sintomas gastrintestinais, como náuseas e vômitos, icterícia, colúria, acolia, e em estágios mais avançados evoluindo para fibrose do fígado e cirrose. Indepentemente do tipo de vírus, são observadas idênticas lesões histopatológicas na doença aguda. Observa-se o corpúsculo de councilman-rocha-lima, que representa hepatócito apoptótico, além de necroses em ponte e infiltrados leucocitários. O principal componente da patogênese é a ação do sistema imune, predominantemente de linfócitos T citotóxicos.
Família: Picornaviridae Genoma: RNA+ Ciclo Replicativo: Ocorre no citoplasma da célula-hospedeira. Primeiro há a ligação do virion a um receptor específico da membrana plasmática, uma glicoproteína mucinalike com domínio terminal rico em cisteína, que promove uma mudança conformacional no virion e subsquente liberação do RNA viral para o citosol da célula-alvo. Em seguida, a VPg (proteína associada à região 5’ da fita simples de RNA+) é removida e o RNA se associa a ribossomos para a tradução em uma poliproteína, que é clivada em proteases encontradas em sua própria estrutura, além de proteínas estruturais do vírus e da RNA polimerase-RNA dependente, que copia a fita + em uma complementar de RNA -, o qual é usado para sintetizar mais RNA +. Então essa fita + pode ser usada para a produção de mais complementares -, para a tradução de mais poliproteínas, ou ainda para formar os novos vírions junto com as proteínas estruturais. A saída do vírus formado se dá sem lise do hepatócito
Patologia: Transmissão fecal-oral Período de incubação: 10-50 dias Principalmente, crianças e jovens Não há cronicidade Sem maiores complicações, tecido hepático se recupera em 8-12 semanas Mortalidade baixa < 0,5% Não há manifestações extra-hepáticas Em crianças, muitas vezes é assintomática (até 95%), em adultos, em cerca de 25% A viremia desaparece após 2 semanas, junto com o aparecimento da icterícia O HAV pode ser detectado no sangue, fezes, bile e no fígado ELISA de IgM anti-HAV é o método de diagnóstico para Hepatite A em fase aguda; IgG se traduz em doença do passado Vacina efetiva, segura e recomendada para pessoas a partir de 1 ano de idade, com vírus inativado em 2 doses de 6 meses de intervalo
Família: Hepeviridae, relacionada com Caliciviridae Genoma: RNA + Ciclo replicativo: Não se sabe muito sobre o ciclo replicativo. O genoma é capeado no 5’ e há três ORFs (Open Reading Frame). ORF1 está relacionada com tradução de enzimas de atividade proteolítica, capeadora e de RNA-polimerase RNA-dependente; ORF2, com proteínas estruturais; ORF3, uma fosfoproteína de ação desconhecida. Patologia: Doença semelhante à Hepatite A, exceto pelo fato de ter uma alta letalidade em grávidas, especialmente no terceiro trimestre de gestação. Menor prevalência em mulheres. Não há vacina, porém está em desenvolvimento uma vacina recombinante.
Família: Hepadnaviridae Genoma: DNA fita dupla circular Antígenos: HBsAg (superfície), HBcAg (core), HBeAg Ciclo Replicativo: O vírion começa se ligando à célula e perdendo seu envelope. O capsídeo vai até o núcleo, no qual entra apenas a dupla-fita incompleta de DNA, o qual é completado pelo aparato de reparo da célula, formando um cccDNA (circular de fitadupla), o qual serve para a transcrição viral, incluindo de RNA pregenômica. Esse RNA se junta ao HbcAg dentro do capsídeo. Então, por transcrição reversa é formada uma fita de DNA -, o qual serve de molde para a polimerização da fita de DNA+, porém o processo é interrompido provavelmente pela falta de substratos nucleotídeos. O capsídeo então ganha o envelope celular contendo o HbsAg e pode sair da célula.
Patologia: Transmissão parenteral, principalmente sexual e por uso de drogas injetáveis Período de incubação: 50-180 dias Cronicidade de 5 a 10% (95% em neonatos) Mortalidade < 2% A viremia pode ser detectada de meses a anos, não há vírus nas fezes Pode levar a uma hipersensibilidade do tipo III, com poliartrite, glomerulonefrite, vasculites Em adultos, 65-80% das vezes é assintomática com 90-95% de recuperação total. Em contraste, para crianças, de 80-95% a doença se torna crônica
Prevenção: Vacinação com antígeno HBsAg (Recombivax e Engerix) 0, 1 e 6 meses
Tratamento: Interferon-alfa Antivirais específicos: Lamivudine (3-TC): 2’3’dideoxinucleosídeo (análogo) que interfere com a RT. Mutantes (M p/Val ou Isoleucina) são resistentes. Adefovir (e a pro-droga adefovir dipivoxil): análogo de adenosina monofosfato, inibe RT
Família: É um viroide, não classificado em família, genêro Deltavirus Genoma: RNA Ciclo Replicativo: Necessita do envelope contendo HBsAg para ser transmitido. Só traduz uma proteína: HDAg Patologia: Só ocorre na presença de uma infecção precedente por HBV, acentuando sua gravidade, como nas taxas de ser uma doença fulminante ou de sua cronicidade.
Família: Flaviviridae Genoma: RNA+ Ciclo Replicativo: O vírion se liga e é endocitado, formando um vacúolo no qual perde o envelope, liberando o RNA ao citosol, onde vai completar a tradução de uma proteína do capsídeo, duas glicoproteínas do envelope, além de proteínas não-estruturais. Além disso, há a formação de fitas de RNA-, que servem de molde para mais fitas de RNA+ que voltam a ser traduzidas, ou então se agregam com as proteínas estruturais para formar novos vírions que, após maturação glicoprotéica, abandona a célula por fusão de vesícula. Patologia: Transmissão parenteral, fatores de risco: uso de drogas injetáveis, sexualmente e transfusão sanguínea Período de incubação: 15-160 dias Cronicidade de 70 a 90% Mortalidade <1% A viremia pode ser detectada de meses a anos, não há vírus nas fezes Normalmente uma doença moderada, e leva à icterícia em cerca de ¼ dos pacientes, porém sua alta cronicidade é o maior problema podendo evoluir para cirrose (20-50%), além de poder ser oncogênica (5-25%)
A maioria das infecções é assintomática Tratamento: interferon-alfa e Ribavarin
Vias de infecção: -endotélio. A maior ou menos facilidade de passagem depende da estrutura do endotélio: SNC, músculos, pulmões, pele e tecido conjuntivo -> difícil passagem Plexo coróide, vilo intestinal, glomérulo, pâncreas e glândulas endócrinas (dificuldade mediana) Sinusóides com macrófagos, do fígado, baço, medula, adrenal (fácil passagem; muitos poros)
-vasos que irrigam a meninge: causando meningites -vasos cerebrais: causam encefalite -plexo coróide: via fácil de infecção -nervo olfatório da lamina crivóide -migração através dos nervos pseudounipolares. Vírus x SNC -Neurônios virtualmente não expressam MHC-I -Infecções virais de neurônios recrutam pouca inflamação -Neurônios são muito sensíveis a alterações metabólicas, inclusive as induzidas por vírus que causam “shut off” (‘CAP snatch’, por exemplo) de síntese protéica. -Apoptose é frequente causa de morte neuronal por vírus -Tecido nervoso tem pouca ou nenhuma regeneração -Glia e células de Schwann infectadas produzem reação imune Tipos de infecção neural por vírus -Meningites -Encefalites -Meningo-encefalites -Mielites
Algumas infecções virais do SNC -Herpes simplex: meningo-encefalite -Enterovirus: meningo-encefalite -Raiva: encefalite -Paramyxoviridae (caxumba e sarampo): meningite/encefalite -HIV: encefalite
Faz parte da família dos picornavirus, assim como o Rhinovírus (ver características estruturais e replicação acimaa!)
A transmissão do vírus é oral-fecal; sofre uma primeira multiplicação nas tonsilas, linfonodos do pescoço, placas de Peyer e intestino. O sistema nervoso pode ser invadido, assim, pela circulação. Pode ainda se disseminar ao longo dos axônios dos nervos periféricos até o SNC, onde continua a progredir, atingindo as fibras de neuronios motores inferiores, envolvendo tbm as fibras do cérebro q se dirigem à medula. Durante se processo de multiplicação intracelular, danifica e destroi essas células. Não se multiplica não músculo, sendo q os efeitos nesses, são secundários à destruição neural; há tbm inflamação, secundária à infecção. Manifestações clínicas: -pode levar a sintomatologia branda, com febre, indisposição, dor de cabeça, náusea, vomito -Poliomielite não paralítica: alem dos sintomas acima há dor nas costss e pescoço. -Poliomielite paralítica: resulta em paralisia flácida devido ao dano nos neurônios motores inferiors; pode levar à atrofia muscular. Imnunização: Há dois tipos de vacinas; uma produzida com vírus vivo atenuado (Sabin), sendo essa não indicada para gestantes, imunossuprimidos, etc; a outra é produzida com o vírus morto, chamada Salk.
Família Picornaviridae –Gênero Enterovírus •Pequenos, não-envelopados, RNA (+) •Transmissão fecal-oral •Patologias principais –Miocardites –Meningoencefalites –Pancreatites –Diabetes tipo 1 Ciclo replicativo= rhinovirus Uma particularidade que não foi citada: a tradução do RNA+ no citossol ocorre por um mecanismo independente de cap, uma vez que há uma porção do RNA, conhecida como IRES, a qual é reconhecida pelo ribossomo celular; o vírus destrói o cap dos RNAm celulares, mas continua a ter os seus traduzidos pela presença de IRES. Patogenese:
O vírus entra por via oral -> invade e replica-se nos tecidos linfóides (linfonodos, tonsilas, placas de Peyer) -> dissemina-se (SNC, fígado, trato respiratório, miocárdio, pele e mucosas) -> viremia (sintomas) -> entra na corrente sanguíneae pode então seguir dois caminhos: voltar a se disseminar ou ser controlada pelo SI, havendo aumento de anticorpos, diminuição de viremia e diminuição de sítios infectados. Meningite viral - dor de cabeça (aumento da pressão intra-craniana)
-nauseas e vômitos -febre -rigidez nucal (Inflamação meningea, dor por estiramento) -mialgia, fraqueza muscular A infecção tendo a ser autolimitada Em punção: inflitrado linfomononuclear (ao contrario de meningites bacterianas, onde há muito infiltrado neutrofílico); qtd de glicose permanece normal; liquido claro.
Família: Rhabdoviridae *Formato de bastão (bullet-shaped) *Envelopado Genoma: RNA -, vírions contém a RNA-polimerase RNA-dependente Ciclo Replicativo: O vírus da raiva se liga à célula por meio de seus spikes glicoprotéicos a receptores específicos da membrana celular (receptores nicotínicos colinérgicos podem servir para essa ligação). O RNA viral é então transcrito pela RNAPol RNA-dependente associada ao vírion em 5 RNAm, que são traduzidos nas proteínas virais. Também são replicadas novas fitas de RNA-, passando por um molde de fita positiva de RNA. São agregadas as proteínas virais ao RNA- formado e saem por exocitose, formando o envelope envolta do capsídeo, contendo glicoproteínas.
Patogênese:Afeta todos os animais de sangue-quente, e, em 100% dos casos,é letal (com raríssimas exceções de cura na história). O vírus entra com o rompimento da pele e se replica inicialmente nos miócitos do fuso muscular esquelético, usando, entre outros, receptores colinérgicos para a entrada. Nos miócitos, ocorre o período de incubação da doença, que pode levar de 1 semana até 19 anos, porém a maioria dos casos se encontra em um período de 1 a 3 meses. Em seguida, ocorre o evento patogenético inicial, antes do qual pode-se evitar a evolução para doença e morte: a invasão do nervo que inerva o fuso muscular, por meio do qual, o vírus ascende rapidamente até o gânglio sensitivo dorsal, usando provavelmente uma interação entre as cadeias leves de dineína e fosfoproteínas virais (usando o mesmo mecanismo de transporte retrógrado que o Herpes simplex e a toxina tetânica). Nesse estágio, já não mais pode ser reconhecido e eliminado pelo sistema imune. Uma vez na medula espinhal, o vírus se propaga pelas junções sinápticas, e virtualmente todos os neurônios são infectados. Os mecanismos de lesão neuronal são ainda pouco compreendidos, porém se considera que a raiva interfere com a neurotransmissão e com sistemas opioides endógenos, além da produção aumentada de óxido nítrico, causador de neurotoxicidade. Também induz apoptose, de células T, bloqueando a resposta imune contra sua ação. Após propagação no SNC, o vírus é distribuído para outros tecidos por nervos periféricos, como para as glândulas salivares. O sinal patognomônico para doença é a presença de corpos de inclusão no corpo neuronal, os corpos de Negri eosinofílicos, principalmente no hipocampo piramidal, ou em menor quantidade no cerebelo, cortéx e até mesmo no coração.
A doença possui um estágio de pródromo, após a incubação, com sintomas leves como mal-estar, febre, parestesia no local da infecção, anorexia, nausea e vomitos, que dura por volta de 2 a 10 dias. Após o pródromo, a doença se desenvolve agudamente, que pode ser de duas principais formas: raiva furiosa (80% dos casos), associada à hidrofobia, alucinações, comportamento bizarro (mordendo), asiedade, agitação; ou a raiva paralítica (20% dos casos) com uma paralisia flácida ascendente, podendo gerar uma tetraparesia simétrica. Esse estágio agudo dura até 1 semana, quando começa o coma, a partir do qual a morte vem em até 2 semanas.
Diagnóstico: Identificação histológica dos corpúsculos de Negri, PCR para partes do genoma viral, Imunoflorescência a partir de biópsias Tratamento:Não há Faz-se tratamento suportivo contra os sintomas: hidratação, oxigenação, anticonvulsivantes, antiespasmódicos. Prevenção:Principal ação é erradicar raiva canina e felina. Profilaxia pré-exposição é uma vacina com vírus crescido em células diploides humanas, em 4 doses intramusculares. Após a exposição, administra-se soro anti-rábico, intramuscular, parte ao redor da ferida e parte distribuído em outras regiões; além de limpeza rigorosa da ferida.
A infecção pelo retrovírus HIV leva a Síndrome de Imunodeficiência Adquirida (AIDS). Essa é talvez o maior problema da saúde pública mundial, com cerca de 25 milhoes de mortos, e cerca de 30 a 40 milhoes de pessoas infectadas no mundo. Dados epidemiológicos: -Mais 33 milhões de pessoas vivendo com HIV, sendo 2,5 milhões crianças -2,6 milhões de novos casos/ano -Mais de 1000 casos/dia em crianças -Mais de 25 milhões de óbitos acumulados
-1,8 milhões de óbitos por ano -25% desses óbitos devidos a tuberculose (80% deles na África) A epidemiologia é mais grave na África sub-saariana, sendo agravada ainda mais pela falta de informação sobre as formas de transmissão, pelas precárias condições de vida que facilitam a ocorrência de infecções oportunistas e pela falta de investimento na distribuição do coquetel antiviral. Transmissão e ciclo celular As rotas de transmissão são: transmissão sexual (mucosa genital ou colonica), exposição a fluidos infectados, como sangue, ou produtos sanguíneos, transmissão de mães para filhos, e transmissão acidental principalmente em profissionais de saúde. O ciclo de vida pode ser dividido em duas partes: PRIMEIRA FASE: adesão celular, entrada no citoplasma, transcrição reversa, entrada no núcleo e integração com o DNA. SEGUNDA FASE: produção de proteínas virais e novos vírus infecciosos. A infecção se inicia quando a proteína viral gp120 se liga ao receptor CD4 de células T, macrófagos e células microgliais. Essa interação muda a conformação de gp120 e permite q essa se ligue a outro receptor, que pode ser CCR5 ou CXCR4; essa segunda ligação expõe o domínio de fusão da proteína gp41 viral, fazendo com que essas duas membranas se unam e permitindo a entrada do vírus na célula. No citoplasma, a ação da transcriptase reversa se inicia; essa transcreve o RNA viral DNA de fita dupla, o qual ira se integrar ao organismo. Essa tem atividade DNA polimerase dependente de RNA, levando à transcrição reversa; essa enzima no entanto é propensa a erros, os quais se acumulam durante os vários ciclos celulares, levando a alta variabilidade do HIV, o que pode ser considerado um fator de virulência. Após formar a fita simples de DNA, a mesma TR inicia a transcrição da outra fita, tendo tbm a função de DNA-polimerase dependente de DNA. A TR ainda tem uma função de ribonuclease, degradando o RNA viral que serviu anteriormente de molde; duas porções desse RNA não são degradadas, e ela servem de primers para a síntese da fita positiva de DNA pela atividade DNA-polimerase dependente de DNA. A fita dupla de DNA sintetizada vai para o núcleo, onde é incorporada ao DNA celular pela enzima integrase; assim o DNA viral fica estável no genoma celular, e a replicação do ciclo ocorre pela replicação da célula; havendo dependência de fatores virais e celulares para a ativação do ciclo. Os RNAm virais transcritos sofrem splicing, CAP E poli-A são adicionados, e eles vão para o citoplasma, sendo transformados em proteínas virais; após a transcrição de proteínas tardias, o material genético viral replicado é incorporado ao capsídeo, sendo esse processo dependente de Gag; os vírus saem da células causando lise celular. Estrutura viral O vírus é formado por um envelope lipoproteico , o qual contem duas proteínas importantes, a gp120 (domínio de ligação) e a gp41 (dominio de fusão). O capsídeo tem forma de um cone, e recobre duas fitas de RNA+ de fita simples, naco sobrepostas; o RNA é rodeado por p17 (liga as duas fitas) e p24 (maior componente do capsídeo; dentro do capsídeo há ainda as enzima TR e integrase (IN)
Recombinação: caso haja uma pausa em uma das fitas de RNA, a TR pode ‘pular’ para a outra fita, sendo essa uma forma de recombinação (‘copy choice’)
Proteínas virais importantes: VIF: Os mamíferos possuem uma proteína, a APOBEC3G; essa se liga ao RNA viral e induz mutações nesse, sendo letal para o vírus; é uma defesa natural contra retrovirus; o vírus porem, possue a VIF, a qual se liga a APOBEC3G, ubiquitinando-a para que seja degradado pelo proteassoma. NEF (negative factor) Diminui a expressão de CD4 e MHC e ativa a expressão de NF-Kβ. Impede que novos vírus infectem a célula, depreda o SI, e o reconhecimento dessas células infectadas por outros leucócitos TAT O DNA integrado ao genoma celular necessita da DNA polimerase celular para se multiplicar; a TAT funciona como um ativados na transcrição do provirus em RNAm, mesmo quando a célula encontra-se em repouso Papel de células dendríticas foliculares O HIV entra pela membrana mucosa, onde se liga as células dendritas; é assim transportado por elas (ou em sua superfície, ou integro a seu DNA) até os lindonodos, onde encontra uma gama de células T, levando a disseminação da infecção) Patogênese A doença se processa nas seguintes fases: infecção primaria, disseminação viral, latecia clinica, elevação da expressão de HIV, manifestação clinica e morte. Depois de 4-10 dias da infecção primaria há o inicio da viremia. Um quadro de mononucleose infecciosa se desenvolve 3-6 semana depois da infecção primária; há um aqueda significativa de TCD4 nesse período; com a resposta imune, a viremia csi e os níveis de TCD4 voltam ao normal, havendo um período de equilíbrio, a latência clinica, onde há replicação viral, mas não há sintomas pela ação do sistema imune; há no entando um período de EXAUSTAO IMUNE, q ocorre quando, devido a alta mutação do vírus, o SI não mais o reconhece; há uma queda brusca de TCD4, ocorrência de infecções oportunistas e morte.
Alterações citopatológicas: Apoptose, lise de células por TCD8, formação de sincícios. Principais infecções oportunistas: Pneumonia por Pneumocystis carinii CMV Micobactérias: Mycobacterium avium no baço e nos pulmões Histoplasma capsulatum: Histoplasmose disseminada (fígado) No SNC: vírus atravessa endotélio, infecta astrocitos, oligodendrocitos e microglia; induz, assim, inflamação e lesão de neurônios. Diagnóstico
Tratamento: drogas do coquetel Inibidores de Protease: ex: saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir Inibidores de RT : - Análogos de nucleotídeos: ex: AZT, ddC, ddI, d4T, 3TC
- Não-análogos de nucleotídeos: ex: nevirapina,delarvidina Inibidores de Integrase: ex: raltegravir (fase III) e elvitegravir (fase II) Inibidor de entrada:
- MAb anti-CD4 (alteração conformacional): TNX-355 - Inibidor de CCR5 (HIV R5trópicos): ex: maraviroc (fase III) e vicriviroc (fase II) - Fusão: Enfuvirtide
Há necessidade de novos antiretrovirais? •Resistência –Resistência primária em 5% - 15% dos pacientes –Resistências múltiplas em alta proporção dos pacientes multi-tratados •Toxicidade/tolerabilidade das drogas existentes –Efeitos cardiovasculares, lipodistrofia, lipoatrofia, dislipidemias, resistência a insulina –Outras: hematológicas, renais, CNS, gastrointestinal •Custo •Necessidade de tratamento perene
9,5 milhões de pessoas precisam de HAART •Só 42% têm acesso à medicação •45% das gestantes com HIV recebem HAART Possibilidades pra vacina:
Arbovírus (arthropod-borne viruses) são todos os vírus, de distintas famílias e classificações, que possuem um período extrínseco de incubação em artrópodes, os vetores dessas doenças. São normalmente acidentais para humanos (ou seja, sem que o homem seja fator essencial no ciclo de transmissão viral), com exceção de duas doenças: dengue e febre amarela. Ambos da família dos flaviviridae.
Esse período de incubação extrínseco é dividido em algumas etapas: 1) Sangue infectado no intestino 2) Replicação no intestino posterior 3) Invasão do epitélio 4) Infecção de glândulas salivares 5) Saída na saliva durante repasto Também há a transmissão transovariana no inseto, o que garante a persistência da doença
Ciclo replicativo dos flaviviridae: O vírion se liga a receptores específicos na membrana e é endocitado, formando um vacúolo no qual perde o envelope, liberando o RNA ao citosol, onde vai completar a tradução da poliprotéina, a qual é processada dando origem às proteínas virais. Além disso, há a replicação (que ocorre associada ao RE) de mais fitas de RNA+ a partir de um molde de RNA-. Essas novas fitas podem ser traduzidas novamente ouentão se agregam com as proteínas estruturais para formar novos vírions. Os vírus só se tornam infectivos após maturação, com um processo importante que é clivagem de uma proteína de membrana chamada prM, e então abandona a célula por fusão de vesícula.
Família: Flaviviridae Genoma: RNA+ Constitui de dois ciclos de transmissão: um silvestre, que ocorre nos macacos, e um urbano, que atinge os homens tendo como vetor o Aedes aegypti. Patogênese:O vírus é inoculado pelo mosquito ( Aedes aegypti , ou Haemagogus sp) na pele, onde passa a se replicar. Então se espalha para diversos outros órgãos, como linfonodos locais, fígado, baço, rins, medula óssea e miocárdio, onde persiste por dias. A viremia é detectável precocemente com a infecção. As lesões da febre amarela são causadas pela propagação localizada em determinado órgão, principalmente o fígado, causando a apoptose de hepatócitos (surgindo corpúsculos de Councilman) com degeneração eosinofílica e pouca inflamação (diferentemente das hepatites virais); e os rins, causando apoptose de células glomerulares renais. Além disso, pode também causar apoptose de cardiomiócitos, podendo causar problemas de condução e acentuar as chances de um choque, junto com hemorragias causadas por falência hepática e lesões endoteliais.
Patologia: O período de incubação intrínseco é de 3 a 6 dias. A doença tem início abrupto com febre, calafrios, cefaleia, mialgia, tonturas, seguidos de náusea, vomitos e bradicardia. Nesse ponto, há a viremia e o paciente é reservatório para contaminar outros mosquitos. Cerca de 85% dos pacientes tem a doença regredida nesse estágio, já o restante evolui para uma forma mais grave com febre, icterícia, falência hepatorenal e hemorragias. Quando apresenta falência hepato-renal, a mortalidade é de 20% (especialmente em crianças e idosos) e a morte vem com 7-10 dias de apresentação. Por outro lado, a infecção pode ser tão leve que não seja reconhecida. As lesões são totalmente reversíveis, o fígado se recupera sem fibrose. Tratamento, Prevenção e Controle: Não há terapia anti-viral. A vacina 17-D, com vírus vivo atenuado produzida em ovos embrionados, provoca imunização eficaz e duradoura (por cerca de 30 anos) em 95% dos que a recebem. Raramente apresenta complicações como hepatite e encefalite. As campanhas de eliminação do vetor são também forte arma no controle da febre amarela.
Família: Flaviviridae Genoma: RNA+ *4 sorotipos: DENV1, DENV2, DENV3, DENV4 Vetores: A. aegypti e A. albopictus *2,5 bilhões de pessoas sob risco (região tropical), 50mi de infecções/ano, mais frequente arbovirose do Brasil e do Mundo Patogênese:A infecção pode ser assintomática, febre do dengue (clássica) ou febre hemorrágica do dengue (choque do dengue). Classicamente, após a infecção com a picada do mosquito, o vírus se replica em linfonodos locais, e se dissemina para vários tecidos após 2-3 dias. O vírus circula por cerca de 5 dias em monócitos-macrófagos infectados. A doença se manifesta, assim, de 4 a 7 dias após a picada, podendo se apresentar subitamente a febre, ou com um estágio de pródromo, com mal-estar, calafrios e dor de cabeça.O vírus invade e causa apoptose de células dendríticas e linhagens mononucleares-fagocitárias, através do receptor DC-SIGN ( DC-specific ICAM3-grabbing nonintegrin). Também o faz com hepatócitos, linfócitos, células endoteliais e neurônios, através de um receptor de manose . O mal-estar e os sintomas de uma
síndrome ‘influenza-like’ são resultado das citocinas (como TNF -alfa, IFN-gama, NO) liberadas. A febre dura de 2 a 7 dias, correspondendo ao pico de viremia. A mialgia é
provavelmente uma alteração patológica na célula muscular, tipificada por uma infiltração mononuclear com acúmulo lipídico. As dores esqueléticas refletem provavelmente a infecção de elementos da medula óssea, como macrófagos e células dendríticas. A supressão local da eritropoese, leucopoese e trombocitopoese durante 4 ou 5 dias resulta em citopenia periférica. Exantemas podem surgir indicando vasculites linfocíticas. Pode haver aumentos das transaminases hepáticas. O antígeno de DENV pode ser achado em pele, fígado, baço, linfonodos, rins, medula óssea, pulmão, timo e cerébro. A manifestação hemorrágica da dengue está relacionada com uma exposição prévia a um outro sorotipo do vírus. A imunidade adquirida para um sorotipo é protetora contra o sorotipo homólogo, porém pode ser agravante contra um sorotipo heterólogo, porque os anticorpos opsonizantes estimulam a invasão pelo vírus de mais células fagocitárias, causando maior liberação de citocinas (como TNFalfa, IL-2 e CD8 solúvel), substâncias vasoativas e procoagulantes. Apesar de inicialmente a doença se manifestar como a forma clássica, o quadro tende a piorar. O sintoma-chave que diferencia a febre hemorrágica é o extravasamento de plasma para espaços intertesticiais, o que gera um risco de choque. Os critérios para definir que é uma febre hemorrágica do dengue são: febre, tendência hemorrágica, trombocitopenia e extravasamento capilar. Diagnóstico:
PCR IgG ELISA
Tratamento e Controle:Não há terapia anti-viral. Dengue hemorrágica é tratrada com reposição de fluidos. Não há vacina, mas está em desenvolvimento, porém a dificuldade está em conseguir imunização contra os 4 sorotipos. Controle está na eliminação do vetor, com o uso de inseticidas e impedindo os reservatórios de larvas.
Herpesvirus Nectina-1; heparan sulfato; sulfato de condroitina: condroitina : moléculas da superfície celular importantes para a adesão dos herpesvirus. VP16: Proteína presente no tegumento do vírus que, ao interagir com proteínas celulares, ativa a transcrição do DNA viral. A transcrição se dá pela atividade a RNA polimerase celular. Primeiramente, são sintetizadas as proteínas de fase α, que servem como fatores de transcrição para as proteínas de fase β. Essas proteínas iniciam a replicação do DNA viral e estimulam a transcrição das proteínas de fase γ, que são componentes estruturais do vírus. DNA Polimerase Viral: Apesar de apresentar genoma de DNA, os herpesvirus não dependem da DNA polimerase celular para realizar sua replicação, seu DNA codifiva sua própria DNA polimerase. Timidina quinase viral: enzima capaz de realizar a primeira fosoforilação da acilguanosina, análogo estrutural da desoxiguanosina e princípio ativo do medicamento Acyclovir. Timidinas quinases celulares realizam a segunda e a terceira fosforilação da acilguanosina, sendo essas três fosforilações necessárias para que a DNA polimerase viral adicione esse análogo nucleosídico ao DNA em formação. Assim, o Acyclovir impede a replicação do DNA viral. Herpesvirus Neurotrópicos (HSV-1; (HSV-1; HSV-2: VZV) o RNA LAT: RNAi de latência. Durante a fase de latência dos herpesvirus neurortópicos, são expressos RNAs de interferência que degradam os RNAs mensageiros das proteínas de fase α, impedindo sua expressão. Logo, nenhuma proteína viral é expressa durante a latência. Vírus de Epstein-Barr (EBV) o EBNAs 1 – 6: “Antígenos Nucleares do Vírus de EpsteinEpstein -Barr”, são proteínas expressas na fase de latência, a qual se dá em linfócitos B. Citomegalovírus (CMV) o gB: mais importante proteína do envelope do CMV. Vírus Respiratórios Rhinovirus (Picornavirus) o ICAM-1: Molécula que serve como receptor para os Rhinovirus. Normalmente, apenas células apresentadoras de antígenos apresentam ICAM-1 em sua superfície. Contudo, a ação das citocinas induz à expressão dessa proteína na membrana do epitélio nasal, permitindo sua infecção pelos Rhinovirus. Assim, a infecção inicial se dá nas Adenóides (bem como em outros tecidos linfoides), sendo seguida pela infecção do trato respiratório.
Vírus Sincicial Respiratório (Paramixovirus) Proteína G (de ancoramento): proteína viral, presente em seu envoltório lipoproteico. Importante para o ancoramento do RSV à célula, uma vez que interage com glicosaminoglicanos celulares. Sofre mutação do tipo “flip“flip-flop”. Proteína F (de fusão): proteína viral, presente no envoltório lipoproteico do vírus e na membrana plasmática das células infectadas e atuante na fusão entre ela (formação de sincícios). MAb IgG (Palivizumab): (Palivizumab): anticorpo monoclonal imunizado, aplicado mensalmente na população de risco como método profilático da infecção por RSV. A população de risco consiste em crianças com menos de 24 meses portadoras de doença pulmonar crônica; lactentes lac tentes nascidos com menos de 35 semanas de gestação; crianças com graves disfunções das células T, fibrose cística ou asma. Influenza (Orthomyxovirus) o Hemaglutinina (HA): Proteína do vírus, presente em seu envoltório. A clivagem da HA pela protease triptase clara do trato respiratório possibilita a infecção. O vírus Influenza H1N1 de 1918 apresentava uma HA1 passível de clivagem por proteases diversas, além da triptase clara. Isso explica sua maior infectividade. O ácido siálico celular serve como receptor para a hemaglutinina. Ácido Siálico: Açúcar da célula que serve como receptor para o vírus Influenza, ligando-se à hemaglutinia. Neuraminidase (NA): Proteína do envoltório viral cuja ação possibilita a liberação da progênie viral da célula infectada. A principal droga para o tratamento da gripe é o Tamiflu, inibidor da neuraminidase, o qual impede a saída dos vírus. Vírus Exantemáticos Vírus do Sarampo (Paramyxovirus) o Hemaglutinina (H): Proteína presente no envoltório do vírus, contra a qual se forma anticorpo protetor. É contra essa proteína que se dirige a vacina. Proteínas que formam o nucleocapsídeo: funcionam como chaperonas para a RNA polimerase RNA dependente, limitando o número de mutações. Por isso, vírus do sarampo não forma quaseespécie e a vacina é eficaz. CD46 e CD150: Proteínas CD150: Proteínas transmembranas das células do hospedeiro que servem como receptores para o vírus do Sarampo. Proteína F (de fusão): fusão): Assim como o outro Paramyxovirus estudado anteriormente, o RSV o vírus do Sarampo expressa a proteína F, capaz de realizar a fusão entre as células infectadas. Entretanto, o sincício formado pelo vírus do sarampo não se encontra no trato respiratório, mas no endotélio. Daí a vasculite característica do Sarampo. o
Nectina-1: Nectina-1: proteína presente na membrana basolateral do epitélio respiratório, permite que o vírus do sarampo passe para a luz do trato respiratório e possa ser transmitido pela tosse. to sse. Parvovirus B-19 o Globosídeo: Proteína presente na membrana de eritroblastos, megacariócitos, alguns endotélios, cardiomiócitos e placenta. Explica o tropismo celular do vírus. Papillomavirus humanos (HPV) E6 e E7: Principais proteínas virais com atividade oncogênica. A proteína E6 se liga à E6AP para realizar a ubiquitinação da proteína supressora de tumor p53. Já E7 se complexa com a proteína supressora de tumor RB, também encaminhando-a para a degradação. Vírus causadores de Hepatites Transaminases (TGO: Transaminase glutâmico-oxalacética e TGP: Transaminase glutâmico-pirúvica): Enzimas produzidas pelos hepatócitos. Servem como marcadores da ocorrência da hepatite aguda, uma vez que só são liberadas na circulação em caso de lesão hepática. HAV (Picornavírus) o Glicoproteína mucina-like: apresenta terminal rico em cisteína e sua função fisiológica é desconhecida. Funciona como receptor para o HAV nos hepatócitos. HBV (Hepadnavirus) o HBsAg: Antígeno da superfície do HBV. A vacina existente contra esse vírus é produzida por engenharia genétia, consistindo numa subunidade do vírus: o HBsAg. Anti-HBcAg: Anticorpo contra antígeno do capsídeo do HBV. Anti-HBsAg: Anticorpo contra antígeno da superfície do HBV. ALT, DNA viral, HBsAg, HBeAg, IgM e IgG anti-HBcAg: melhores marcadores de fase aguda da hepatite B. Presença de HBsAg, ausência de anti-HBsAg: melhor marcação para hepatite crônica. Vírus causadores de gastroenterites Rotavirus o NSP-4 (Proteína Não Estrutural 4): Essa proteína viral exerce uma função importante na patogênese da diarreia ocasionada pelo Rotavirus. Ela exerce uma ação tóxica sobre os enterócitos, provocando a saída de Cl - do retículo endoplasmático. Como consequência, os enterócitos perdem suas tight junctions e há vazamento de água para a luz intestinal. Principais Arboviroses Dengue o DC-SIGN: Molécula da superfície celular que atua como receptor para o vírus da Dengue, presente em células da linhagem mononuclearfagocitária.
Receptor de manose: manose: Receptor presente em hepatócitos, linfócitos, células endoteliais e neurônios, onde atua como receptor para o vírus da dengue.
Transcriptase reversa: enzima viral que apresenta três atividades: DNA polimerase RNA-dependente; DNA polimerase DNA-dependente e Ribonuclease H. Protease: Protease: Enzima viral que modifica o vírus após sua liberação da célula, possibilitando que ele se torne infectivo. Integrase: Enzima Integrase: Enzima que possibilita a integração do DNA viral ao DNA da célula hospedeira. CCR5 e CXCRR: CXCRR: Moléculas presentes na superfície de células dendríticas e linfócitos, as quais atuam como receptores para o HIV. Gp41 e gp120: gp120: Glicoproteínas virais que, em conjunto, formam o domínio de fusão, estrutura reconhecida pelos receptores celulares. TAT (Proteína Transativadora): Transativadora): Proteína viral capaz de ativar a transcrição do provírus em RNAm, independentemente da transcrição da própria célula. Apobec3G: Proteína das células humanas que as protege contra a infecção por retrovírus. A Apobec3G induz à mutações letais no genoma viral. VIF (Fator Infectivo Viral): Proteína viral que se liga à Apobec3G celular e a envia para o proteassoma. Nef (Fator Negativo): Proteína Negativo): Proteína viral que reduz a expressão de CD4 e MHC de classe I, além de aumentar a transcrição de Nf-kB.
Retrovírus HIV o
Os fungos são organismos eucarióticos, aeróbios e heterotróficos que se nutrem por absorção, parasitando organismos vivos ou atacando matéria orgânica em decomposição. Comum a todos os gêneros e espécies, os fungos apresentam quitina na parede celular e na membrana celular, ergosterol. Apresentam reprodução assexuada e sexuada. Em substratos apropriados os esporos germinam produzindo formas diversas como bolores (fungos pluricelulares) ou leveduras (fungos unicelulares).
As células eucarióticas dos fungos apresentam as seguintes diferenças:
Presença de parede celular formada por polissacarídeos como quitina (homopolímero de resíduos de n-acetilglicosamina), glucanas e mananas, que atuam como fatores de virulência; e glicoproteínas, importantes na adesão e antigenicidade. Polimerização feita por glicosil-tranferases. Nos fungos filamentosos, a quitina é sintetizada na extremidade em crescimento, controlada por 3 enzimas quitina sintetases, presentes no citossol em aglomerados discretos revestidos por membranas, os quitossomos. A forma ativa das enzimas se encontram no plasmalema e a polimerização ocorre externamente. Membrana celular com dupla camada fosfolípidica com ergosterol, como elemento de esbilização e fluidez da camada (membranas celulares animais possuem colesterol). Vacúolos de reserva de glicogênio e de lipídeos. Podem apresentar cápsula, formada por cadeia frouxa fibrilar de polissacarídeos (glucoronoxylomanana, galactoxylomanana, manoproteína).
Classificam-se em leveduras (fungos unicelulares) e bolores (fungos filamentosos), ou ainda dimórficos ou formando pseudohifas. As leveduras são unicelulares e se reproduzem assexuadamente por processos denominados formação de blastoconídios (brotamento) ou fissão. A maioria dos fungos possui filamentos tubulares ramificados e filiformes denominados hifas, que se alongam nas extremidades por um processo chamado de extensão apical. As hifas podem ser cenocíticas (ocas e multinucleadas) ou septadas (divididas em compartimentos). Um conjunto de hifas é denominado micélio. Alguns fungos, como Candida albicans, tem morfologia peculiar, formando pseudohifas, que são uma forma exagerada de brotamento, em que as células geradas não adquirem forma oval e permanecem fixadas à célula de origem, continuando a se alongar, formando ligações como “salsichas”. Alguns fungos ainda são dimórficos, podendo se apresentar tanto como levedura quanto bolor (por exemplo, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Paracoccidioides brasiliensis).
Os fungos são heterotróficos. A nutrição é feita por absorção após hidrólise enzimática (lipases, amilases, lactases, proteinases, celulases, etc...). A maioria dos fungos é aeróbia, fazendo oxidação da glicose, sacarose, ou maltose para a obtenção de energia, no entanto existem várias leveduras fermentadoras anaeróbias facultativas. Usam nitrogênio inorgânico ou orgânico. Necessitam de oligoelementos sódio, potássio, cálcio, ferro, fósforo, enxofre, magnésio, zinco, etc. Fatores de crescimento que não sintetizam (vitaminas = tiamina, biotina, riboflavina, ácido pantotênica) e aminoácidos (cisteína, metionina). Necessitam de água como todos os seres vivos. Algumas espécies são halofílicas, vivendo em ambiente com elevada concentração de sal. Temperatura ótima de crescimento varia entre 20ºC a 35ºC. Existem espécies psicrófilas e termófilas. Crescem bem em pH neutro ou ligeiramente ácido (6,0). São capazes de tamponar o meio ambiente. O crescimento vegetativo se dá principalmente na obscuridade, mas a parte reprodutiva procura a luz para a sua formação. As radiações ultra-violeta da luz solar têm efeito fungistático.
Os antifúngicos podem ser tanto de uso comum, quanto de uso terapêutico. Entre os de uso comum, estão:
Corantes (azul de metileno, violeta genciana), Halogênios (cloro e iodo), Sais de metais pesados (mercúrio e prata), Alcóois e ácidos, Calor, Formol, Radiação ultra-violeta.
Entre os de uso terapêutico, estão:
Poliênicos (anfotericina B e nistatina), atuam ligando-se ao ergosterol de membrana, desorganizando-o funcionalmente, formando poros que alteram a permeabilidade seletiva da membrana celular à água, eletrólitos e outras moléculas, ocasionando a morte celular; Imidazólicos (cetoconazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol), baseados na inibição, de forma não-competitiva e reversível, de enzimas finais da biossíntese do ergosterol (a principal delas é a lanosterol 14- α desmetilase, do citocromo P-450 fúngico). O resultado é um acúmulo de precursores do ergosterol na membrana fúngica, causando mudanças em sua permeabilidade, em seus mecanismos de transporte, de síntese de quitina, assim inibindo o crescimento do fungo, sendo fungistático. Griseofulvina, associada à inibição da síntese do material da parede celular das hifas, além de inibir a síntese de ácidos nucléicos e impedir replicação do cromossoma, e desorganização de microtúbulos; Amorolfinas, atuando na biossíntese do ergosterol; Alilaminas, inibem, de forma não competitiva e reversível, a epoxidação do escaleno que é uma da etapa da biossíntese do ergosterol anterior a atingida pelos azóis; 5-fluorcitosina, transformado no fungo em 5-fluoruracil que bloqueia a timidilate sintase, inibindo a síntese de DNA e RNA Inibidores da quitina ou glucana, Sulfas, Queratinolíticos.
Os fungos podem desenvolver mecanismos de resistências às drogas antimicóticas, como:
Alergias, decorrente da inalação do fungo ou de antígenos destes, em indivíduos atópicos, causando reação de hipersensibilidade do tipo 1, mediada por IgE, mastócitos e mediadores químicos, como histamina. Toxicoses, decorrentes de micetismo (ingestão de fungos venenosos, como Amanita muscaria) ou micotoxicoses (ingestão de alimentos contaminados com toxina pré-formada). Micotoxinas são metabólitos secundários, não essencias para a sobrevida do fungo, mas proporcionam a este uma vantagem competitiva contra outros microrganismos. Atualmente são reconhecidas mais de 200 micotoxinas. Condições para a produção da toxina: alta umidade do ar atmosférico (> 85%), altas temperaturas, substrato rico em amido (cereais), atividade de água inferior a 0,94.
Micotoxinas podem causar uma variedade de efeitos, de ação tóxica imediata ou prolongada, como hepatotoxicidade, imunotoxicidade, endocrinotoxicidade, nefrotoxicidade, gastroenterotoxicidade, neurotoxicidade, ação carcinogênica e teratogênica. Micoses, decorrente da presença e crescimento do fungo no tecido, classificadas e descritas a seguir. Condições para patogenicidade:
Entrar no hospedeiro (tamanho, adesão) Multiplicar no tecido do hospedeiro (mudança de forma, composição, metabólica, termotolerância, resistência à drogas) Resistir ou não estimular os mecanismos de defesa do hospedeiro (cápsula, crescimento intracelular, citocinas, microbiota normal) Danificar o tecido do hospedeiro (granuloma, fibrose, necrose)
Fatores de Virulência dos Fungos:
Componentes da parede celular Adesão Cápsula Produção de enzimas Variabilidade antigênica, genotípica e morfológica Termotolerância Receptores hormonais Toxinas Resistência a antifúngicos Mecanismos de evasão da defesa do hospedeiro
As principais vias de transmissão das micoses são: inalação, traumatismo, contato direto, iatrogênica (sondas, ventiladores, cateteres, manipulação...). Não podem ser transmitidas congenitamente. Fontes importantes de infecção fúngica são: saprófitas da natureza (solo, vegetais e madeira), água, animais domésticos e homem (endógena ou exógena).
DIAGNÓSTICO MICOLÓGICO 1) Quadro clínico e epidemiologia: a) Apresentações típicas b) Apresentações atípicas 2) Demonstração do fungo nos tecidos e reação tecidual à infecção: a) Exame micológico direto (KOH a 20%, Coloração, Nankim, Calcofluor) b) Exame histopatológico (HE, Giemsa, Prata, Mucicarmim) 3) Cultura do fungo de tecidos e fluidos suspeitos de infecção: a) Normalmente estéreis (sangue, liquor, liq.sinoval, peritoneal, pleural, biópsia) b) Com microbiota (escamas, unhas, escarro, urina, mucosas) c) Recipiente estéril - Assepsia para coleta - Suspender tratamento d) Meio de Ágar-Sabouraud (temperatura de incubação, tempo de crescimento, Identificação) 4) Detecção de anticorpos, metabólitos, DNA (sensibilidade e especificidade) Diagnóstico laboratorial: coleta e transporte de material clínico, usar recipiente estéril, atentar para assepsia na coleta, suspender tratamento previamente, selecionar o tipo de material (Biópsia, swabs, escarro, escamas...), manter o material a 4ºC
Micoses Superficiais: Acometem as camadas superficiais da pele e dos pêlos
Micoses Cutâneas ou Dermatofitoses: Acometem a epiderme mais profunda e invadem pelos e unhas Micoses Subcutâneas: Acometem a derme, tecido subcutâneo, músculos e fáscias Micoses Sistêmicas: Acometem órgãos e sistemas internos Micoses Oportunistas: Acometem indivíduos debilitados
A ptiríase versicolor é uma infecção leve e crônica do estrato córneo da epiderme, caracterizada pela formação de lesões maculares hiper ou hipocrômicas, finamente descamantes, assintomáticas, que acometem principalmente a região do pescoço, tronco e origem dos membros superiores. O principal agente etiológico é Malassezia furfur , uma levedura lipofílica, de brotamento em base larga e parede celular espessa. Faz parte da biota normal da pele humana e animal, em áreas sebáceas, como couro cabeludo, cabeça, pescoço e tórax. Tem distribuição universal, porém sendo mais importante em clima tropical. Os hospedeiros mais comuns são jovens na puberdade (glândulas sebáceas x hormônios), Pacientes em uso de corticóides, indivíduos com sudorese excessiva, oleosidade e alta temperatura. É importante lembrar que a PV não é contagiosa e que hábitos de higiene precários não representam fator desencadeante dessa infecção. O M. furfur também está associado à dermatite seborreica (caspa) e foliculites. Eventualmente, pode ocorrer fungemia
(especialmente em crianças recebendo alimentação parenteral total, que tem a emulsão lipídica contaminada com a levedura), porém é passageira.
Sua patogênese está associada à presença de lipases que degradam triglicérides em ácidos graxos, os quais são irritantes e induzem a descamação da pele. O alto conteúdo lipídico da parede celular desses patógenos diminui o seu fator de antigenicidade, o que pode explicar a pouca reação inflamatória à sua presença. Como antígenos, apresentam proteínas (presentes apenas no ínicio do crescimento) e carboidratos (presentes em todo o ciclo de crescimento).
Além disso, metabólitos lipídicos agem nos melanócitos, alterando a via de síntese de melanina a partir da tirosina, causando despigmentação na pele. Os pigmentos indólicos, derivados do triptofano por ação de enzimas da familia Tam1, podem explicar a variação de pigmentação que ocorre nas lesões de pitiríase versicolor e a produção de fluorocromos (em meio lipídico = azul ou em meio aquoso/suor = amarela). A levedura forma o ácido azeláico é um ácido dicarboxílico que compete com a tirosinase inibindo sua atividade, produzindo as manchas claras.
O diagnóstico laboratorial é feito por exame direto de KOH 20% ou azul-de-metileno. É possível isolar o patógeno em meio de cultura Sabouraud com azeite de oliva. O tratamento se dá com o uso de azóis tópicos ou orais (cetoconazol 200mg/d x 10dias), ou Ceratolíticos, Hipossulfito de sódio, Sulfeto de selênio, além de retirar fatores predisponentes e cuidados com a vestimenta.
Infecção superficial e assintomática da camada córnea (palma da mão ou planta dos pés), cuja lesão tem coloração negra ou castanha. O agente etiológico é Phaeonnellomyces werneckii um fungo filamentoso demáceo que habita solo, gravetos e vegetação rica em matéria orgânica, com alta umidade. Prevalente nas Américas, África e Ásia, com hospedeiro de 3 a 5x mais frequente em mulheres de 20 a 30 anos. Associado à hiperhidrose e diferencial de melanoma. O fungo é dimórfico, sendo levedura inicialmente, e mais tardiamente encontrado em hifas alongadas e micélios. Produz melanina, conferindo a si uma aparência de marrom a preta, e causam lesões assintomáticas, maculares e pigmentadas. As m anchas marrom a preta são mais frequentemente encontradas nas palmãos das mãos e plantas dos pés, porém podem ocorrem em outras áreas do corpo. Responde a tratamento de soluções ceratolíticas, ácido salicílico, azóis antifúngicos.
Piedras são micoses que acometem a parte livre dos pêlos, formando concreções de colorações brancas ou pretas. São assintomáticas. Tratadas com corte dos pêlos parasitados, bicloreto de mercúrio 1:2000 e formalina 2 a 3%.
Agente é Piedraia hortae, fungo filamentoso, demáceo, ascosporado. Habitat mais comum é a margem dos rios, distribuído principalmente nas regiões tropicais do pacífico e da américa do sul. Principal característica é o aparecimento de nódulos de consistência dura na haste infectada do pêlo. A infecção é diagnosticada por exame microscópico dos pêlos afetados.
Agente é Trichosporon spp, levedura blasto-artrosporada, presente no solo, água, vegetais, biota normal de orofaringe e pele, animais. Distribuído em regiões temperadas e tropicais. Causa o aparecimento de grânulos cor branca a amarelo-cremosa, afetando pêlos do couro cabeludo, bigode, barba e axilas. O diagnóstico é feito por testes bioquímicos.
Agentes: Dermatófitos, que são fungos que têm afinidade pela queratina madura da pele e anexos (unhas e cabelos): Trichophyton (geofílico, antropofílico) , Microsporum (zoofílico) e Epidermophyton (antropofílico). Diferentemente das micoses superficiais, as dermatofitoses podem desencadear respostas imunológicas celulares que podem atingir camadas mais profundas da pele. Topografia das lesões: Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea capitis, Tinea ungueum, Tinea barbae, Tinea favosa Distribuição geográfica: Variação de espécies por região. Mais freqüente em áreas tropicais, no verão e outono. Hospedeiro: Indivíduos expostos a alta carga de fungos e com abrasão da pele (pele úmida e quente – ambiente fechado). Patogênese: O fungo se adere ao estrato córneo da pele e passa a secretar enzimas hidrolíticas que quebram as moléculas do tecido epidérmico, que são usados para o metabolismo do fungo e permitem sua invasão tecidual. Dentre a ampla variedade de enzimas secretadas, a mais importante para a patogênese são as queratinases, que degradam os polímeros de queratina. A queratina é uma molécula proteica fibrosa de alto peso molecular, rica em cisteína, cujas pontes dissulfeto e ligações acetamídicas garantem sua estabilidade. Essa proteína é produzida por humanos e outros animais, sendo o principal constituinte de acessórios como pele, unhas e cascos, desempenhando uma função de revestimento e proteção. As queratinases secretadas pelos dermatófitos catalisam a degradação de queratina presente no tecido hospedeiro em oligopeptídeos ou aminoácidos, que podem então ser assimilados pelo fungo. Entretanto, essas enzimas não podem agir antes da redução das pontes dissulfeto dentro da compacta rede de queratina que constitui os tecidos queratinizados. Acredita-se ainda que as enzimas proteolíticas degradem os componentes proteicos da pele, auxiliando no processo de penetração no estrato córneo. Dessa maneira, os dermatófitos devem produzir e secretar pro-teases em resposta à presença dos componentes da matriz extracelular da epiderme durante a invasão tecidual. A indução dessas proteases pode contribuir para o potencial desses fungos em degradar componentes das camadas mais profundas, tais como a elastina da derme, em indivíduos imunocomprometidos. Em T. rubrum, foi relatado que a atividade proteolítica é reprimida, entre outros fatores, pela disponibilidade de aminoácidos livres, e que proteases com atividade ótima em pH ácido são importantes fatores de virulência dos dermatófitos. Em 2004, foi proposto por nosso grupo um modelo de regulação das enzimas proteolíticas pelo pH ambiente durante o processo infeccioso das dermatofitoses (Figura). Uma vez no tecido hospedeiro, os dermatófitos ou seus metabólitos
induzem uma resposta imune inata pelos queratinócitos, consequentemente ativando mecanismos ou mediadores da resposta imune. Entretanto, a resposta imune nas dermatofitoses é pouco conhecida, envolvendo mecanismos não específicos, assim como o desenvolvimento de uma resposta humoral e celular. Estudos relatam que indivíduos infectados com Trichophytonpodem apresentar reação de hipersensibilidade imediata ou tardia em teste de sensibilidade, mostrando que existe uma dicotomia de resposta imune no caso das dermatofitoses. Os queratinócitos são as células mais numerosas da epiderme, formando uma barreira física contra micro-organismos e mediando a resposta imune. Essas células secretam vários fatores solúveis capazes de regular a resposta imune, como fatores de crescimento (bFGF - basic fibroblast growth factor, TGF-α- transforming growth factor; TGF-β; TNF-α- tumor necrosis factor), interleucinas (IL-1, IL-3, IL-6, IL-7, IL8) e fatores estimuladores de colônia - CSFs.14 Queratinócitos estimulados in vitro por 24 horas com tricofitina, um antígeno de Trichophyton, secretam níveis elevados de IL-8, um fator quimiotático para neutrófilos, possivelmente favorecendo o acúmulo de tais células no estrato córneo.31 Assim, fatores quimiotáticos como a IL-8 e o leucotrieno B4 podem ser produzidos por queratinócitos em resposta a estímulos apropriados, podendo levar a uma resposta inflamatória nas lesões dermatofíticas. Alguns lipídeos (10-12c) presentes no fungo são capazes de estimuar resposta alérgica enquanto mananas da parede celular têm efeito imuno-inibitório (IMC). Lipases observadas em 75% das amostras de dermatófitos auxiliam o fungo a superar a ação dos ácidos graxos protetores da pele.
PERES, Nalu Teixera de Aguiar; MARANHAO, Fernanda Cristina Albuquerque; ROSSI, Antonio and MARTINEZ-ROSSI, Nilce Maria. Dermatófitos: interação patógeno-hospedeiro e resistência a antifúngicos. An. Bras. Dermatol. [online]. 2010, vol.85, n.5 [cited 2012-11-02], pp. 657-667 . Available from: . ISSN 0365-0596. http://dx.doi.org/10.1590/S036505962010000500009. http://www.youtube.com/watch?v=v1zKuQQKCkg
Prevalência maior em crianças (epidemias escolares). Apresentação de couro cabeludo eritematoso descamante, queda dos cabelos com tonsura, queda e destruição do folículo piloso, processo inflamatório associado. Etiologia: se microspórica, lesões grandes,
delimitadas, poucas, ectothrix; se tricofítica, lesões pequenas, difusas, numerosas, endothrix.
– Prevalência: forma clínica mais freqüente, comun em jovens, associação com o tipo de calçado (temperatura e umidade) Clínica: Forma interdigital – eritema e descamação com maceração, podendo fissurar. Muito pruriginosa. Forma vésico-bolhosa – carater agudo, com vesículas e bolhas nos cavos lantares. Pruriginosa. Forma escamosa crônica – hiperceratose plantar e descamação crônica. Não pruriginosa. Agentes: Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Epidermophyton floccosum
Prevalência: maior em jovens do sexo masculino. Região quente e úmida
Clínica: Lesões eritematosas e descamantes. Crescimento centrífugo. Bordas ativas com vesículas. Muito pruriginosas. Etiologia: Trichopyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Epidermophyton floccosum, Microsporum canis
Prevalência: associada hospedeiro,exposição
aos
fatores
predisponentes
umidade,
clima,
profissão,
Clínica: Lesões eritematosas e descamantes, Lesões circulares que confluem formando aspecto circinado. Crescimento centrífugo com centro livre e bordas ativas (vesículas). Muito pruginosas e contagiosas. Etiologia: Qualquer dermatófito.
Clínica: Lesões eritematosas e descamantes. Crescimento centrífugo. Freqüência baixa.
Conceito: manifestação alérgica à distância, provocada por um foco de infecção fúngica bem inflamatório, geralmente por dermatófitos zoofilicos ou geofílicos. As mícides têm o mesmo aspecto clínico das Tineas, mas são desabitadas. Regridem com o tratamento do foco fúngico. Se localizam preferencialmente nas mãos, mas podem se manifestar em outros sítios do tegumento.
Prevalência: maior em mulheres, na idade adulta Clínica: perda do brilho e da cor normal hiperceratose subungueal, onicólise início pela borda livre não acomete a matriz ungueal Etiologia: Trichophyton sp, Epidermophyton floccosum
Forma vegetante e exuberante que se manifesta em indivíduos com déficit da imunidade celular (transplantados renais, aidéticos, diabéticos, lupus eritematoso). Pode haver comprometimento sistêmico e resposta inflamatória exagerada – Kerion Celsi da pele glabra.
Agentes: Trichophyton rubrum, Microsporum audouinii
Sinonímia: Tokelau ou Chimberê Agente: Trichophyton concentricum Hospedeiro: populações indígenas da América Central, Pacífico e Norte do Brasil. Doença com influência genética. Diagnóstico laboratorial das Dermatofitoses 1) Coleta do material (recepiente, assepsia, tratamento) 2) Exame direto KOH 20% 3) Cultura em Sabouraud Tratamento das Dermatofitose Tópico: Lesões localizadas Sistêmico: Tinea capitis e Tinea ungueum Medidas profiláticas contra as Dermatofitoses 1) Evitar a umidade, principalmente nas áreas intertriginosas 2) Evitar calçados plásticos ou fechados 3) Usar roupas de algodão (meias, roupas íntima) 4) Lavar e ferver roupas que tenham contato com as áreas afetadas (lençol, meias, camisetas, pente, escova de cabelo...) 5) Evitar contato com animais doentes 6) Exame obrigatório em locais públicos (creches, piscinas, quartéis)
Infecção crônica da pele causada por uma variedade de fungos demáceos. Caracteriza-se por evolução lenta com lesões polimorfas, como: nódulos cutâneos, vegetações verrucosas ou papilomatosas, que se disseminam por contiguidade. Geralmente unilateral e em extremidades expostas. Extensa fibrose se desenvolve nos tecidos mais profundos bloqueando a circulação dos vasos linfáticos, levando à elefantíase. Não há o comprometimen to ósseo.
Epidemiologia: Áreas tropicais e subtropicais. Fungos vivem no solo e em vegetais, penetrando no subcutâneo por traumatismo. Homens, trabalhadores rurais, entre 30 -50 anos. Agentes: Fonsecaea pedrosoi, Phialophora verrucosa, Cladosporium carrionii, Rhinocladiella aquaspersa
Formas clínicas: nodular, tumoral, verrucosa, em placas, cicatricial
A diversidade dos achados da cromomicose pode dificultar seu diagnótico; em geral são unilaterias, de evolução crônica e com características macroscópicas variáveis do tipo eritemaescamosas planas, verrucosas, hiperqueratinócitas, papulo-pedunculares e granulomatosas nodulares. Lesões podem ser agrupadas em : nodulares e em placas. As nodulares situam-se principalmente nos membros inferiores, podem ser únicas ou múltiplas e tem crescimento lento e confluente; pode-se observar, com o tempo, uma ulcerração no centro da lesão. As lesões em placa podem ser agrupadas em qualquer região do corpo. Com o passar dos anos adquirem aspecto de placas com bordas papilomatoso-violáceas, cobertas por crostas. Classificação Leve – lesão única, em placa ou nodular, menor que 5 cmde diâmetro Moderada – lesão única ou múltipla, em placa, nodular ou verrucosa atingindo uma ou duas regiões adjacentes,menor que 15 cm de diâmetro Grave – várias lesões de todos os tipos, polimorfas, atingindo mais de uma área adjacente, maior que 15 cm de diâmetro Fatores de Virulência Fungos demáceos produzem melanina na parede celular, a qual promove polimerização oxidativa de compostos fenólicos, além da: 1) Captura e neutraliza radicais livres de oxigênio liberados por células imunes efetoras 2) Protege a célula fúngica contra radiação Ultra-violeta e antifúngicos 3) Supressão da produção de citocinas pró-inflamatórias Diagnóstico 1) Exame direto 2) Histopatológico 3) Cultura Tratamento: Prolongado e difícil – resistência e recidivas Sistêmico – Anfotericina B (50 mg/dia) + 5-fluorcitosina (70- 100 mg/dia) Itraconazol (200 - 400 mg/dia) + 5FC
Izoniazida (400 mg/dia) + Iodeto de potássio (4g/dia) Remoção cirúrgica, eletrocoagulação, crioterapia, laser Termoterapia ( 42-45ºC) Critério de cura Clínico – cicatrização de todas as lesões Micológico – exame direto e culturas negativas Histopatológico – ausência de fungos, microabscessos, granulomas, atrofia da epiderme, fibrose cicatricial 3 critérios em 3 amostras, coletadas com intervalos de 1 mês
Infecções supurativas e granulomatosas crônicas que têm em comum a formação de fístulas cutâneas e subcutâneas por onde são eliminados grãos (micro-colônias). Há tumefação da área afetada, de consistência lenhosa. Transmissão por traumatismo. Agentes fúngicos (eumicetomas): Pseudoallescheria boydii, Acremonium falciforme, Madurella grisea, Madurella mycetomatis, Exophiala jeanselmei. Actinomicetomas são causados por bactérias anaeróbias e aeróbias. Transmissão do homem pra homem ou de homem pra animal não ocorre. Nos micetomas causados por fungos demáceos, observa-se grãos negros, enquanto grãos brancos se formam qnd o fungo é hialino FORMAS CLÍNICAS Cérvico-facial – bactérias anaeróbias. Início por dente infectado ou local de extração dentária. Não produz adenomegalia regional. Torácica-abdominal – bactérias aeróbias. Início após traumatismo. Solo ou vegetais. Evolução rápida Extremidades – fungos. Início após traumatismo. Solo e vegetais. Evolução lenta Todas podem evoluir com periostite e osteomielite EPIDEMIOLOGIA Eumicetomas = regiões tropicais e subtropicais Raro em crianças e idosos. Geralmente acomete indivíduos entre 20-50 anos, mais frequente em homem que mulheres, devido ocupação (lavradores, desmatamentos, contato com solo). Actinomicetomas = cosmopolita, dependendo do agente. DIAGNÓSTICO 1) Exame direto 2) Histopatológico
3) Cultura (meio com ou sem antibióticos) TRATAMENTO Específico: Antibióticos (Penicilina ou Sulfas) e Antifúngicos (Cetoconazol) Inespecífico: Exérese cirúrgica; Amputação
Infecção subaguda ou crônica que afeta o homem e animais, causada pelo fungo dimórfico Sporothrix schenckii, filamentoso na fase infectante e levedura na fase parasitária. É na maioria das vezes uma infecção benigna limitada a pele e ao tecido subcutâneo, mas também pode se disseminar para ossos e órgãos internos; raramente pode ser primária sistêmica, tendo início pulmonar. Tanto em sua fase leveriforme quanto filamentosa, ele tem afinidade por molélulas de adesão celular: fibronectina, laminia e colágeno tipo II, todas da MEC. EPIDEMIOLOGIA Distribuição geográfica = 1908 – França – França e USA, 1940 – Africa – Africa do Sul, atualmente – Américas – Américas Central e do Sul. Hospedeiros são homem, cavalo, gato, cachorro, papagaio, coelho, roedores. Habitat: saprófita da natureza (solo, vegetais, madeira, espinhos)
Ocupação: floristas, jardineiros, agricultores, mineiros, Transmissão: traumatismo (perfuração, arranhões, mordidas) e inalatória (?)
veterinários
PATOGENIA A contaminação ocorre na imensa maioria, por inoculação traumática, podendo tbm ocorrer por inalação do fungo. Após a entrada do fungo há um período de incubação de 30 dias a 6 meses. Tanto a imunidade celular quanto humoral são importantes para a proteção contra o fungo, sendo que a celular é feita principalmente por TCD4+
FORMAS CLÍNICAS DE ESPOROTRICOSE A esporotricose é dividida em: FORMAS CUTÂNEAS (cutâneo-linfática; cutâneo localizada e cutâneo disseminada) e FORMAS EXTRACUTÂNEAS - Forma cutâneo-linfática: é a mais comum. Lesão iniial no traumatismo prévio q pode nem ser notada; na maioria das vezes é uma lesão ulcerada de base infiltrada e eritematosa. A partir dessa lesão, seguindo ascendentes nos membros formam-se nodos indolores ao longo dos
vasos linfáticos, os quais podem ou não ulcerar. Em adultos é comum nos membros, e em criança, na face. - Forma cutânea localizada: lesão única não acompanhada de nódulos no trajeto linfático; lesões de inúmeras formas, o que pode dificulatar o diagnóstico -Forma cutânea disseminada: bem menos freqüente; associada a imunodepressão e ocorre quase sempre junto a forma cutânea. Após inoculação atravez da pele, ocorre disseminação hematogenica, com lesões inicialmente subcutâneas, amolecidas q semanas ou meses depois podem se ulcerar. De modo geral as lesões cutâneas são assintomáricas, mas quando de longa duração podem levar a fraqueza, disgunção local, anemia e caquexia. -Forma extracutânea: raras e difíceis de serem diagnosticadas, associadas a imunodepressão; pode acometer qualquer órgão ou tecido e tem disseminação hematogenica; o tecido mais freqüente depois da pele é o osso, podendo causar fraturas, osteomielite e periostite - Esportotricose pulmonar primária: rara, manifestando-se como penumonia crônica, broquite aguda tosse, indisposição e febre.
Esporotricose cutânea – – Inoculação traumática, Lingangite nodular ascendente, Localizada (verrucosa, ulcerada, nodular)
Esporotricose extracutânea – extracutânea –Inoculação Inoculação inalatória ou pós-traumática com disseminação hematogênica, Pulmonar, Sistema Nervoso, Ossos e articulações Período de incubação = 3 a 4 semanas DIAGNÓSTICO
1) Exame direto – direto – não não recomendado 2) Histopatológico – Histopatológico – Giemsa, Giemsa, Gomori (prata), Imunofluorescência, Imunoperoxidase 3) Isolamento em cultura – cultura – 100 100 % de positividade TRATAMENTO Iodeto de potássio = Via Oral, 0,5-1g/dia, 2 a 3 meses (Intolerância gástrica) Itraconazol e Terbinafine Evitar riscos de exposição – exposição – animais animais e vegetais com espinhos Esporotriquina – Esporotriquina – Antígeno Antígeno bruto de filtrado de cultura, estimula a resposta imune celular
A zigomicose apresenta um grande espectro de sintomas clínicos, semelhantes a aspergilose. Vários fatores, como acidose metabólica, diabetes, leucopenia e disturmios imunodepressivos aumentam a suceptibilidade ao fungo Mucor, Rhizopus, Absidia podem causar a doença; formam hifas cenocíticas e se reproduzem de forma assexuada.
Habitat: fungos ambientais,amplamente disseminados
Porta de entrada: seios paranasais, inalação, diálise Hospedeiro: Transplantados renais, Diabéticos com cetoacidose, Neutropênicos e Queimados SÍNDROME CLÍNICA Zigomicose rinocerrebral é a mais comum; se origina dos seios paranasais e pode envolver a órbita ocular e o palato, estendendo-se até o cérebro. Podem tbm afetar pulmão, TGI e tecidos subcutâneos. Na doença disseminada invade os grandes vasos e forma êmbolos, os quais causam isquemia e necrose dos tecidos adjacentes. a djacentes. DIAGNÓSTICO 1) Histopatológico - biópsias (Hifas largas, sem septos)
2) Isolamento em cultura – cultura – crescimento crescimento rápido
Agente: Lacazia loboi Habitat: regiões tropicais úmida – Água - golfinhos Hospedeiro: Sexo masculino, 20-40 anos, agricultores, pescadores, seringueiros, madeireiros, Índios Caiabis Doença de Jorge Lobo – lesões quelóides Transmissão: traumatismo e inter-humana Diagnóstico: histopatológico (fungo não-cultivável)
Agente: Rhinosporidium seeberi Habitat: áreas com tempestades de areia e águas paradas Hospedeiro: Homem e animais Distribuição geográfica:India, África, Nordeste do Brasil Pólipos nasais: obstrução nasal, epistaxe, rinorréia, prurido Pólipos na conjuntiva, laringe, faringe, ouvido, traquéia, vagina, reto... Diagnóstico: histopatológico - Esférulas com endosporos (fungo não-cultivável)
Agente: Histoplasma capsulatum, fungo dimórfico, formando micélios à temperatura ambiente e levedura, a partir de 37ºC, sendo parasita intracelular de macrófagos, células gigantes e mais raramente neutrófilos. O habitat do patógeno é o solo contendo fezes de aves e morcegos. Epidemiologia: Amplamente distribuída no continente americano, África e Sudeste Asiático. Patogênese: O homem adquire a infecção a partir da inalação de conídeos dispersos na natureza. A maioria das infecções é leve ou subclínica, de 90 a 95% sendo assintomáticas e 5% desenvolvem a forma pulmonar aguda. Muitos dos conídeos chegam intactos aos pulmões, estimulando uma resposta inflamatória do hospedeiro, composta de células mononucleares e macrófagos, inaptos para destruir o microorganismo. O Histoplasma capsulatum multiplica-se no interior das células do sistema macrofágico-linfóide e, a partir dos pulmões, ganha os linfonodos para-hilares e mediastinais e depois a circulação sistêmica, produzindo focos inflamatórios em outros órgãos como baço e medula óssea. Após a segunda ou terceira
semana do início da infecção, desenvolve-se uma resposta celular do tipo Th1, que irá produzir intérferon-gama e outras citocinas, que ativam os macrófagos, os quais adquirem a capacidade de lisar as leveduras intracelulares do Histoplasma capsulatum. Essa resposta promove a formação de granulomas epitelióides, com células gigantes e necrose caseosa que posteriormente fibrosam e calcificam. A infecção pode evoluir para o quadro pulmonar crônico, especialmente em pacientes portadores doença pulmonar crônica obstrutiva. Dependendo da imunodepressão do indivíduo, a infecção primária pode se disseminar para órgãos com grande quantidade de macrófagos, como baço, fígado, medula óssea, pele, manifestando sintomas como pancitopenia, elevação de enzimas hepáticas, febre elevada, anorexia intensa, lesões cutanêas ou mucosas (p.ex. no palato) localizadas e hepatoesplenomegalia. Cerca de 20% deles podem desenvolver meningoencefalite com pleocitose linfomononuclear e hiperproteinorraquia; os doentes relatam cefaléia, confusão mental, vertigens, convulsões, síndrome meníngea e paralisia de pares cranianos. O fungo pode ser visualizado e/ou cultivado a partir do líquor, embora com baixa positividade. Alguns pacientes com a forma disseminada grave podem desenvolver um quadro sepse-like, com hipotensão, choque, coagulação intravascular e síndrome da angústia respiratória do adulto. Há ainda uma quarta apresentação clínica: a doença mediada imunologicamente, que compreende o histoplasmoma, a fibrose mediastinal e a síndrome ocular vinculada à histoplasmose. Representa uma resposta de hipersensibilidade do indivíduo à infecção, ligada à resposta imunológica do hospedeiro. DIAGNÓSTICO 1)Histopatológico 2)Isolamento em cultura 3)PCR 4)Dosagem de anticorpos 5) Exames radiológicos TRATAMENTO
Anfotericina B, Itroconazol, Cetoconazol Cloroquina, previne a liberação de Ferro das transferrinas, íon essencial para o desenvolvimento do fungo Vacina
Agente: Blastomyces dermatitides A doença ocorre por inalação dos conídeos do fungo Só na América do Norte e partes da África. Em áreas endêmicas, a doença natural é observada em cães e cavalos sendo tbm um problema veterinário. SINDROME CLÍNICA
A inalação dos conídeos produz uma infedcção respiratória primaria; os conídeos se transformam em leveduras e são fagocitados por macrófagos, os quais podem transportá-los para outros órgãos; pode haver infiltrado pulmonar inespecífico, e a resolução das lesões não é acompanhada por calcificações. DIAGNÓSTICO -Achados sorológicos e imunológicos ainda não estão bem definidos. -O melhor diagnóstico é a identificação do fungo no tecido ou o seu isolamento em cultura. -O exame microscópicodo líquido purulento do abscesso, tratado com KOH ou biópsias de lesões cutâneas revela células caracteriscticas de fungos de brotamente da base larga TRATAMENTO - O principal é a anfotericina B.
- Micose sistêmica endêmica de grande interesse para os países da América Latina, - Causada pelo fungo termo-dimórfico Paracoccidioides brasiliensis. -Apresenta distribuição heterogênea. -No adulto, a forma clínica predominante é a crônica, mas quando acomete crianças ou adolescentes apresenta-se na forma aguda ou subaguda. -Quando não diagnosticada e tratada oportunamente, pode levar a formas disseminadas graves e letais, com rápido e progressivo envolvimento dos pulmões, tegumento, gânglios, baço, fígado e órgãos linfóides do tubo digestivo. -P. brasiliensis apresenta-se como estruturas filamentosas contendo propágulos infectantes chamados conídios. Uma vez inalados, os propágulos dão origem a formas leveduriformes do fungo que constituirão sua forma parasitária nos tecidos do hospedeiro. TRANSMISSÃO: O grande fator de risco para aquisição da infecção são as profissões ou atividades relacionadas ao manejo do solo contaminado com o fungo. A maioria destes pacientes, quando procura atenção médica, já saiu da área endêmica, residindo em centros urbanos onde exercem outras atividades, não ligadas ao trato do solo, o que tem grande impacto na disseminação da doença a áreas urbanas. Tabagismo e alcoolismo estão freqüentemente associados à micose. A PCM não é usualmente relacionada a doenças imunodepressoras. Entretanto, há casos desta micose associados à infecção pelo HIV, neoplasias e, mais raramente, a transplantes de órgãos. A infecção é prioritariamente adquirida nas duas primeiras décadas de vida, com um pico de incidência entre 10 e 20 anos de idade. A apresentação de manifestações clínicas ou a evolução para doença é incomum neste grupo, ocorrendo mais freqüentemente em adultos entre 30 e 50 anos, como reativação de foco endógeno latente. IMUNOPATOGENIA O controle da infecção depende de resposta imune celular efetiva, geralmente associada ao padrão tipo 1 de resposta (síntese de citocinas que ativam macrófagos e linfócitos T CD4+ e CD8+) resultando na formação de granulomas compactos. Esta resposta imune celular permite o controle da replicação do fungo, mas formas quiescentes podem persistir no interior do granuloma. Pacientes infectados que evoluem para doença apresentam depressão da resposta tipo 1. Neste contexto, formas mais graves evoluem com predomínio de resposta imunológica tipo 2, onde há maior ativação de linfócitos B, hipergamaglobulinemia e altos títulos de anticorpos específicos, cuja magnitude, em geral, correlaciona-se positivamente com a
gravidade e disseminação da doença. Há queda importante do número de linfócitos CD4 nos pacientes portadores de formas mais graves desta micose. Há necessidade de tratamento prolongado, até o estabelecimento de uma eficiente resposta imune celular. Da mesma forma, uma vez que pode ocorrer a persistência de células leveduriformes quiescentes no interior de granulomas, pode haver recidivas da doença.
FATORES DE VIRULENCIA Fungo na fase filamentosa apresenta na sua parede celular predominância de polissacarídeos do tipo B-glucanas, enquanto na fase de levedura apresenta 100% de polissacarídeos na forma de a-glucanas. O componente antigênico específico desse fungo é uma glicoproteína observada na superfície do fungo ou excretada para o meio externo. Além de sintetizar proteínas de choque térmico (HSP) que conferem a termotolerância ao fungo, este também secreta uma proteína ligante de estrógenos (ESP). a-1,3 glucana = proteção contra enzimas digestivas de PMN e M, mascara Ags, amostras estocadas têm pouco desse componente perdendo a virulência. gp43 Kda = receptor de laminina e disseminação. Ligação a outros tipos celulares e M via manose. Proteína ligante de estrógenos (EBP) = alta afinidade e especificidade para 17- estradiol alterando o metabolismo fúngico (transformação M-Y), que por sua vez pode afetar o metabolismo do hospedeiro. MANIFESTAÇÃO CLÍNICA
Classificação das formas clínicas da PCM -Paracoccidioidomicose infecção: = - Paracoccidioidomicose doença: > (14:1) - Forma aguda/subaguda - Forma crônica -Unifocal -Multifocal -Forma residual ou sequelar
Forma aguda/subaguda (tipo juvenil) - 3 a 5% dos casos da doença, predominando em crianças e adolescente - distribuição é semelhante em crianças dos gêneros masculino e feminino. -caracteriza-se por evolução mais rápida. -Em ordem de freqüência, podemos destacar a presença de linfadenomegalia, manifestações digestivas, hepatoesplenomegalia, envolvimento ósteo-articular e lesões cutâneas como as principais formas de apresentação desta forma da micose. Forma crônica (adulta) -90% dos pacientes, principalmente em adultos entre os 30 e 60 anos, predominantemente, do sexo masculino. -progride lentamente, de forma silenciosa. -as manifestações pulmonares estão presentes em 90% dos pacientes.
-é chamada de apresentação unifocal quando a micose está restrita a somente um órgão (pulmões em 25% dos casos). -geralmente, envolve mais de um órgão simultaneamente (apresentação multifocal), sendo pulmões, mucosas e pele os sítios mais acometidos pela infecção. -a avaliação imunológica deverá ser realizada em todas as variedades clínicas, trazendo informações acerca do prognóstico e da atividade da doença, essenciais para o acompanhamento clínico e controle de cura da micose. -os critérios de gravidade (leve, moderado e grave) podem auxiliar no planejamento da terapêutica do paciente, sendo esses, porem são subjetivos. Entretanto, alguns parâmetros devem ser utilizados para enquadrar de maneira correta cada doente dentro da classificação (comprometimento do estado geral, perda de peso, tipo de linfadenopatia supurada ou não e gravidade do envolvimento pulmonar). -seqüelas caracterizam-se pelas manifestações cicatriciais que se seguem ao tratamento da micose.
Forma residual ou sequelar A PCM é uma doença sistêmica, cuja resposta do hospedeiro ao agente infectante consiste de processo inflamatório granulomatoso crônico, que leva à fibrose. Nos estágios mais avançados da resposta inflamatória, há um aumento substancial na produção de citocinas capazes de induzir o acúmulo de colágeno, entre elas TNF- e TGF- . O acúmulo de colágeno e a formação de fibrose podem levar a alterações anatômicas e funcionais dos órgãos acometidos durante a infecção, particularmente os pulmões. -Fibrose pulmonar foi descrita em cerca de 50% dos pacientes com infecção crônica deste órgão. -O envolvimento adrenal em cerca de 40 a 50% dos indivíduos submetidos a necropsia. 15 a 50% dos pacientes podem evoluir com redução da função desta glândula. Cerca de 3% dos pacientes apresentam doença de Addison necessitando reposição hormonal. -O sistema nervoso central é comprometido em cerca de 6 a 25% dos casos de PCM, sendo sua apresentação mais comum representada por lesões expansivas, únicas ou múltiplas, em hemisférios do cérebro, cerebelo ou de ambos. Os pacientes freqüentemente evoluem com déficit motor, síndrome convulsiva (epilepsia) e/ou hidrocefalia. O envolvimento cerebelar ocorre em cerca de 20 a 30% dos casos de neuro-PCM, sendo comum a evolução rápida para hipertensão intracraniana, levando a necessidade de derivação ventricular. O potencial de seqüelas das formas neurológicas desta micose é bastante substancial. -O processo de fibrose decorrente do envolvimento de mucosas e pele pode causar alterações crônicas de voz (disfonia por lesão de corda vocal), obstrução laríngea com necessidade de traqueostomia, redução da rima bucal e sinéquia de nádegas. Nas formas agudas, as seqüelas mais comuns são obstrução de linfáticos abdominais com síndrome de má absorção e perda de proteínas (linfangectasia intestinal) e quadros de icterícia obstrutiva. DIAGNÓSTICO - encontro de elementos fúngicos sugestivos de P. brasiliensis em exame a fresco de escarro ou outro espécime clínico (raspado de lesão, aspirado de linfonodos) e/ou fragmento de biopsia de órgãos supostamente acometidos. Exames sorológicos: As provas sorológicas específicas têm importância não apenas no auxílio diagnóstico como, particularmente, para permitir avaliação da resposta do hospedeiro ao tratamento específico. Atualmente, são disponíveis em diferentes serviços de referência os métodos de imunodifusão dupla (ID), contraimunoeletroforese (CIE), imunofluorescência indireta (IFI), ensaio imunoenzimático (ELISA) e imunoblot (IB). Estes testes apresentam
sensibilidade entre 85% e 100%. O título de anticorpos específicos anti-P. brasiliensis tem correlação com a gravidade das formas clínicas, sendo mais elevados na forma agudasubaguda da doença. A especificidade dos testes sorológicos varia de 85% a valores próximos de 100%, na dependência da técnica utilizada. Tendo em vista a maior simplicidade do teste, a não necessidade de equipamentos de maior custo, a sensibilidade > 80% e a especificidade > 90%, bem como pela experiência acumulada nas últimas décadas, a reação de imunodifusão dupla em gel-agar situa-se atualmente como principal método de diagnóstico sorológico da PCM. O ELISA representa um método alternativo para o sorodiagnóstico da PCM, mais rápido e mais apropriado para exame de grande número de soros. É técnica mais sensível, porém sua especificidade é menor do que a da ID, exigindo cuidadosa padronização e interpretação dos resultados positivos. A reação de imunoblot permite especificar os tipos de anticorpos séricos contra os diversos determinantes antigênicos do fungo. Outra abordagem diagnóstica consiste na demonstração de anticorpos ou antígenos em outros fluídos, incluindo líquido cefalorraquiano, lavado bronco-alveolar e urina. TRATAMENTO - inclui medidas de suporte às complicações clínicas associadas ao envolvimento de diferentes órgãos pela micose além da terapêutica antifúngica específica. - P. brasiliensis é fungo sensível à maioria das drogas antifúngicas, inclusive aos sulfamídicos. Conseqüentemente, vários antifúngicos podem ser utilizados para o tratamento desses pacientes, tais como anfotericina B, sulfamídicos (sulfadiazina, associação sulfametoxazol/trimetoprim), azólicos (cetoconazol, fluconazol, itraconazol). - itraconazol como a opção terapêutica que permitiria o controle das formas leves e moderadas da doença em menor período de tempo, mas a combinação sulfametoxazoltrimetroprim é a alternativa mais utilizada na terapêutica ambulatorial dos pacientes com PCM. -Pacientes com formas graves devem receber anfotericina B ou associação sulfametoxazol/ trimetoprim por via intravenosa. Duração do tratamento relaciona-se à gravidade da doença e ao tipo de droga utilizada. Usualmente, o tratamento é de longa duração, para permitir o controle das manifestações clínicas da micose e evitar as recaídas. O paciente deve permanecer em tratamento e acompanhamento até a obtenção dos critérios de cura, com base nos parâmetros clínicos, radiológicos e sorológicos. -Além do tratamento antifúngico específico, o paciente deverá receber assistência para as condições gerais como desnutrição, tratamento odontológico, doença de Addison e comorbidades (tuberculose, aids, enteroparasitoses, infecções bacterianas pulmonares). Os pacientes com formas graves de PCM, com perda de peso > 10%, associada à dificuldade de deglutição e comprometimento do estado geral, insuficiência respiratória, sinais ou sintomas neurológicos ou evidências de comprometimento de adrenais, devem preferencialmente realizar o tratamento em regime hospitalar. As drogas que podem ser empregadas nestes casos graves são a anfotericina B ou solução intravenosa de sulfametoxazol/trimetoprim, na dose de duas ampolas cada 8h até melhora clínica do paciente que permita a introdução da medicação antifúngica oral. -O voriconazol, um novo antifúngico triazólico de segunda geração, disponível em apresentações oral e intravenosa, apresenta uso potencial em PCM. Sua boa penetração no sistema nervoso central aponta para seu uso na terapêutica da neuroPCM CRITÉRIOS DE CURA
Clínico: Desaparecimento dos sinais e sintomas da doença, incluindo a cicatrização das lesões tegumentares, involução das linfoadenopatias e recuperação do peso corporal. Freqüentemente, persistem sintomas residuais, decorrentes das sequelas da PCM. Estes sintomas não representam atividade da doença. Radiológico: Estabilização do padrão das imagens cicatriciais radiológicas pulmonares em duas teleradiografias registradas com intervalo de três meses. Imunológico: Negativação dos títulos de imunodifusão dupla ou estabilização do título em valores baixos, menores ou iguais a 1:2, observadas em duas amostras de soro coletadas com intervalo de seis meses, após o período de tratamento recomendado para itraconazol ou sulfametoxazol/ trimetoprim . Por este motivo, após a interrupção do tratamento uma vez observados os critérios de cura, os pacientes devem ser acompanhados ambulatorialmente, uma vez ao ano, com exame clínico e sorológico, se necessário. A positivação ou aumento do valor do título da reação de imunodifusão dupla pode preceder a recaída clínica. Portanto, frente a esta situação está justificada a reintrodução da terapêutica antifúngica e o acompanhamento do paciente, como já descrito na doença ativa.
Agente: Coccidioides immitis; por inalação de seus conídeos. É um fungo dimórfico que cresce como bolor filamentoso no meio ambiente; micélios se fragmentam produzindo artroconpideos; sua fase tecidual é em forma de esférula. Habitat: “ Doença do Novo mundo”, uma vez que é limitada às Américas. Áreas quentes e áridas, desérticas são as de maior endemicidade. Tocas de tatu. Transmissão: via inalatória. As infecções primarias são geralmente auto-limitadas, porém em uma pequena parcela de vítimas pode levar a doença pulmonar progressiva e disseminada, podendo atingir as meninges e/ou a pele. DIAGNÓSTICO: -sorológico: antígenos tanto na fase de crescimenteo qto na fase de esférula - observação de esférulas em tecidos com em tecido infectado, corado com HE -cultivos em meios de cultura. Histopatologia: esférulas com endosporos, muito contagioso
TRATAMENTO: anfotericina B; em casos de meningite é difeicil tratar pois essa droga tem baixo poder de penetração na BHE; o fluconazol é tbm utilizado.
-Agentes = Candida albicans ou Candida sp -Habitat = natureza (solo, água, frutas, vegetais) -biota normal de orofaringe, TGI, vagina e pele de humanos e animais.
-Distribuição geográfica = cosmopolita -Frequência = 4º patógeno em Infecções Hospitalares -Candidíase oral = 90% pacientes com AIDS -Candidíase vaginal = 75% das mulheres em idade fértil Sob circunstâncias predisponentres, os fungos tem acesso hematogênico a partir da orofaringe ou do TGI quando a barrira mucosa é rompida ou quando seringas e cateteres são contaminados. Os órgãos mais aferados são pulmões, baço, fígado, coração e cérebro; podem ainda levar a endoftalmite e lesões cutâneas. MORFOLOGIA: se multiplicam pela formação de blastósporos, pseudo-hifas e hifas septadas -Hifas e Pseudohifas = diferenças nas propriedades de superfície e invasão (maior adesão, absorção e dano). Em locais de menor teor de O2 há queda de nutrientes, o que ativa fatores de transcrição que estimulam a formação de pseudo-hifas; na candidíase vaginal isso leva alteração do pH e aumento de glicogênio. Essa mudança morfológica tbm pode ser estimulada por ativação de diferentes antígenos; quando a manose é reconhecida por TLR, a RI é mediada por th1 e IL12, forma-se a levedura; as hifas se desenvolvem quando a manose é reconhecida por CR3 FC, o que estimula a il4, il10 il40. (EMC) SÍNDROME CLÍNICA A Candida sp pode causar grande espectro de doenças: localizadas na pele e unha; doenças que afetam a superfície mucosa da boca, vagina, esôfago e árvore brônquica; e doenças que se disseminam e acometem muitos sistemas de órgãos. Candidíase mucocutanea crônica (CMC ): síndromes caracterizadas por infecções superficiais
crônicas na pele, unha e orfaringe. Não há tendência a disseminação; pode-se observar anormalidades nas células T. Candidíase disseminada: um dos principais problemas em imunossuprimidos,
Em indivíduos com HIV: desenvolvem infecções graves de orofaringe e do TGI superior, mas raramente tem doença sistêmica. Os indivíduos sadios parecem apresentar uma intensa imunidade natural a esses organismos, sendo que a imunidade celular apresenta papel mais importante que a humoral nesse processo de proteção. FATORES DE VIRULENCIA: A adesão desses microrganismos a células epiteliais e endoteliais, células imunes, matriz extracelular e superfícies inertes (formando biofilmes), depende de MANANOPROTEÍNAS. Apresenta enzimas extracelulares as quais, degradam IgA de mucosas, fatores do complemento, colágeno, albumina, hemoglobina, proteínas celulares = dano celular. Entre essas está a asportil-ácido-proteinase. As fosfolipases são responsáveis por atividade em membranas do hospedeiro permitindo invasão de tecidos. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Cutanea: dermatite, dor forte, frio a altas temperaturas; Unhas: região da cutícula, aumento de destruição da matriz Mucosa Muco-cutânea crônica: defeito crônico a candida, devido provavelmente a defeitos no sistema imunológico. Disseminada Candidíase vaginal: na fase estrogênica, há proliferação do epitélio, aumento de glicogênio e queda de pH, os fungos gostam dessa situação e se desenvolvem em pseudo-hifas, proliferando-se até a região do colo do útero. Em homens também acomete região genital, levando a lesões no prepúcio. Gestantes não devem realizar parto normal, para que não haja contaminação do recémnascido. Probabilidade de Candidíase hospitalar em pacientes de alto risco 1,7 vezes maior para cada classe de antibiótico prescrito 7,2 vezes maior com o uso de cateter central 10,4 vezes maior quando isolado Candida de outros sítios 18,1 vezes maior quando em hemodiálise ou em respiração artificial DIAGNÓSTICO MÉTODOS DIRETOS: -Exame direto = KOH 20%, Gram -Histopatológico -Isolamento em cultura = Sabouraud, Chromoagar METODOS INDIRETOS -Detecção de metabólitos (D-arabinol, manana, -1,3-glucana, enolases, aspartil proteinase) - Detecção de DNA (PCR, Hibridização “ in situ”) - Deteção de antígenos (aglutinação com látex, IMH, IF) - Detecção de anticorpos (ID, IF, CIE, Elisa, Western-blot)
TRATAMENTO Poliênicos = Nistatina e Anfotericina B Imidazólicos = Cetoconazol, Itraconazol, Fluconazol Equinocandinas Para infecções em imonocompetetes os antifúngicos são administrados de forma tópica. Corrigir a condição de base Alteração do pH, evitar umidade, higiene, reposição de flora, controle de diabetes, resposta imune, iatrogênica.
AGENTES: C. neoformans cosmopolita, solo com fezes de pombos, aves e sucos de frutas C. gattii áreas tropicais e sub-tropicais (Austrália, sul da Califórnia/USA, Brasil,Venezuela, Zaire), em troncos, folhas e ocos de Eucalyptus camaldulensis e outras árvores. Freqüência -15-30% em pacientes com AIDS (países subdesenvolvidos) -30-60% desses pacientes morrem em 12 meses Transmissão = Via inalatória Hospedeiro = Paciente com déficit da imunidade celular (AIDS, transplantados, neutropênicos). Morfologia: fungo dimófico, porem é uma levedura encapsulada a 25°C a 37°C. A cápsula é formada por mucopolissacarídeo ácido, a qual é indispensável para a patogenicidade e importante para o diagnóstico. O pulmão constitui o local primário de infecção, mas o microorganismo tem alta predileção pela disseminação sistêmica para cérebro e meninges. EPIDEMIOLOGIA Sorotipos A e D são isolados das excretas de pombos, sobrevivendo assim, em meio alcalino rico em N2 e hipertônico. Tem distribuição mundial. SINDROME CLÍNICA As infecções pulmonares são quase sempre assintomáticas; é muito comum a presença de um nódulo isolado, o qual pode ser confundido com carcinoma, devendo essa massa ser retirada para diagnóstico. A disseminação a partir desse foco primário causa meningite, sendo também observados cefaléia, alterações de estado mental e febre. No SNC pode assumir a forma de massa intracerebral expandida, causando sérios sintomas.
FATORES DE VIRULENCIA Cápsula ( ꜛCO2, ꜜFe, ꜜGlicose) • Bloqueio da fagocitose por leucócitos • Depleção dos fatores do complemento • Inibição da quimiotaxia de leucócitos • Indução de fatores supressores e Linf T supressores e apoptose • Inibição da apresentação de Ags • Inibição da linfoproliferação • Perda da regulação da secreção de citocinas pró-inflamatórias. Fenoloxidase – ação sobre substratos fenólicos (catecolaminas-dopamina) derivados da tirosina, produzindo melanina que seqüestra reativos intermediários do oxigênio com atividade antifúngica- tropismo pelo SNC. Genes LAC1 e LAC2 Urease – produção de amônia com alteração do pH que inativa fatores do complemento e enzimas lisossomais.
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL -Exame direto = Tinta nankim (cápsula) -Histopatológico = Mucicarmim (polissacarídeos) -Isolamento em cultura Sabouraud sem cicloheximida Meios com compostos fenólicos = melanina -Aglutinação com partículas de latex -Sensibilidade a antifúngicos -Tipagem sorológica e molecular -Identificação de Cryptococcus Assimilação de inositol Urease (+) Cápsula TRATAMENTO A criptococose pulmonar é geralmente autolimitada e pode ser curada por excisão do nódulo pulmonar; a meningite, no entanto é fatal se não tratada. O tratamento é a anfotericina B.
A pneumonia causada por esse fungo está associada a uma série de condições de debilitação, sendo muito freqüentes em recém-nascidos e crianças desnutridas, pessoas com AIDS, e outras imunodeficiências. A transmissãp de um indivíduo para outro ocorre principalmente por inalação de gotículas e contato íntimo. Está presente em muitas pessoas com doença totalmente assintomática. Manifestações clínicas -Assintomática -Pneumonia infantil com caráter epidêmico: crianças prematuras e mal-nutridas -Pneumonia em crianças e adultos imunodeprimidos: Febre baixa insidiosa, longa duração, pneumonia instersticial bilateral aguda, opacificação da regiao peri-hilar, dispnéia, taquipneia, tosse seca, raro derrame pelural - Infecção extra pulmonar (2-3% dos pacientes) - Alta mortalidade; lesões nodulares podendo conter material necrótico e calcificação principalmente em linfonodos, baço, rim, fígado, coração, medula óssea. DIAGNÓSTICO LABORATORIAL -Coleta de amostras: escarro induzido broncoscopia – lavado broncoalveolar biópsia -Exame direto: PAS, azul de toluidina, Calcofluor, prata. -Cultura: Incultivável Métodos indiretos: Pesquisa de antígenos com anticorpos monoclonais, Imunohistoquímica, Sorologia, PCR = não diferencia colonização
Tratamento: sulfametoxazol e trimetoprim, pentamidina Coleta de amostras: escarro induzido broncoscopia – lavado broncoalveolar biópsia
Não forma corpos escleróticos em aidéticos.
Agentes: Aspergillus fumigatus e Aspergillus sp Habitat: solo, vegetação e propagado pelo ar Distribuição: cosmopolita Transmissão: inalatória Hospedeiro: neutropênicos, TMO, patologias linfohematopoiéticas, tuberculose, fibrose cística, queimados. Indivíduos imunocompetentes não são suceptíveis à forma sistêmica, a qual é oportunista. O fungo não faz parte da microbiota humana. A aspergilose alérgica pode ocorrer inicialmente como um processo benigno e se agravar a medida que o paciente envelhece; o distúrbio respiratório aumenta com a idade levando a bronquiectasia; o colapso de um segmento de pulmão resulta em fibrose.
Na colonização secundária, pode ocorrer uma situação crônica com desconforto, com exceção de alguns surtos ocasionais de hemoptosee formação de uma ‘bola de fungos’ nos pulmões. A aspergilose sistêmica é grave e fatal. Em imunocomprometidos, o fungo se dissemina a partir do seu local primário de infecção para tecidos contíguos sem considerar os planos teciduais.
FATORES DE VIRULÊNCIA - Termotolerância (capacidade de crescimento a 37ºC) - Conídios muito pequenos (2-3μm) que facilitam a inalação dessas estruturas permitindo-as adentrar nos espaços alveolares - Gliotoxina (potente inibidor do sistema mucociliar que compromete a expulsão dos conídios inalados e também inibe consideravelmente a ação de células fagocíticas e de linfócitos T) - - - Catalase (participante da detoxificação de compostos derivados do oxigênio produzidos por macrófagos e polimorfonucleares) - Fosfolipases / Proteases / elastases (relacionadas ao grau de invasividade do tecido pulmonar, rico em elastina e em vasos sanguíneos - trombos). DIAGNÓSTICO Exame direto Histopatológico Isolamento em cultura (3x) PCR Sorologia
Agentes etiológicos: espécies do gênero Fusarium spp. (solo, água, plantas). Fungos oportunistas, encontrados como saprófitas no solo ou patógeno de plantas, raramente acometendo indivíduos imunocompetentes Predominante em pacientes jovens do sexo masculino, com história de traumatismo acidental da córnea; Agricultores; A apresentação clínica dos pacientes é inespecífica, com acometimento superficial em pacientes imunocompetentes e imunossuprimidos. A infecção por Fusarium pode ser localizada, focalmente invasiva ou disseminada; é classificada como disseminada quando dois ou mais órgãos ou tecidos não contíguos são envolvidos. A fusariose representa complicação de alta morbidade e mortalidade em imunocomprometidos, sendo condição cada vez mais freqüente nos portadores de neoplasias hematológicas. É causador de ceratite fúngica, pela contaminação de lesões na córnea com conídeos de Fusarium spp.
TRATAMENTO As opções terapêuticas são limitadas devido à relativa resistência do fungo aos antifúngicos mais comumente utilizados. A mortalidade dessas infecções nos adultos submetidos à quimioterapia ou transplante de medula óssea varia de 50 a 70%.
O voriconazol é triazol de segunda geração, com atividade in vitro contra Fusarium sp, e vem sendo boa alternativa terapêutica nos pacientes neutropênicos com fusariose refratária ou com resposta inadequada à anfotericina B.
Microsporun canis (dermatófito)
ASPECTO MACROSCÓPICO: colônia algodonosa, branca e verso com pigmento amarelo. ASPECTO MICROSCÓPICO: fungo filamentoso hialino, com hifas septadas e macronídeos fusiformes, multiseptados, de parede grossa e granulosa. (dermatófito) ASPECTO MACROSCÓPICO: colônia algodonosa branca e verso com prigmento avermelhado a bordo. ASPECTO MICROSCOPICO: filamentoso hialino, septados, e microconídeos em forma de lagrima, dispostos alternadamente pela hifa ('arame farpado'). Em exame de KOH para dermatófito, o resultado é positivo quando se vê hifas hialinas septadas, artrosporadas com refringencia esverdeada. Trichophyton rubrum
Fusarium sp (fusariose)
ASPECTO MACROSCÓPICO: colônia algodoada que pode apresentar variação de coloração dependendo da espécie, verso sem pigmento. ASPECTO MICROSCÓPICO: fungo filamentoso hialino com hifas septadas. Aspergilus sp
(aspergilose): hifas septadas, orientadas para uma unica direção, com ramifiaçãoes em forquilha (ângulo reto); o diagnóstico histopatológico pode ser por HE ou coloração por prata. ASPECTO MACROSCOPICO: colonia algodonosa ceberta por granulos q dao tonalidade ao fungo. ASPECTO MICROSCÓPICO: filamentoso hialino septado, conidióforo com vesícula arredendada contendo esterigmas. Candida albicans
(candidíase): no esfregaço vaginal, podem ser vistas células epiteliais descamandas e leveduras mais escuras, em brotamento e formando pseudohifas. ASPECTO MACROSCÓPICO: colonia umida, cremosa brilhante esbranquiçada ASPECTO MICROSCÓPICO: leveduras ovaladas ou redondas em brotamento. Cromomicose: em exame de KOH pode-se ver células globosas, de parede grossa, com ou sem septo de cor acastanhada, geralmente agrupadas Fonsecaea pedrosol: colonia algodonosa, castanha ou negra (MACROSCÓPICO); Microscópico: 3 tipos de esporulação (na minha opiniao parece um raminho com florzinhas, own!) Zigomicose: em exame histopatolíco podem ser vistas hifas largas, irregulares, sem septos e em angulo reto. MACROSCÓPICO: colonias algodonosas exuberantes. MICROSCÓPICO: fungo filamentoso hialino com ou sem septos; esporangio longo com inumeros esporangiosporos. Histoplasma capsulatum
(histoplasmose) em histopatologia se vê macrófagos com celulas
leveduriformes. MACROSCÓPICO: a 25° colonia algodonosa branca ou creme, sem pigmento no verso; a 37°c colonia pastosa seca e enrugada em agar-sangue. MICROSCOPICO: fungo filamentoso hialino septado, com macronídeos redondos de parede grossa e granulosa. (esporotricose) MACROSCÓPICO: colonia de aspecto cerroso MICROSCÓPICO: fungo filamentose hialino com hifas delgadas, septadas e conideos em forma de pétalas de margarida. Sporothrix schenckii
As morfologias macro e microscópicas foram as primeiras características usadas para classificar as bactérias, como pela capacidade das bactérias de reter o corante Gram (gram positivo ou gram negativo), o formato das bactérias em cocos, bacilos, bastonete curvo ou espirais, além do aspecto macroscópico das colônia observando a hemólise em água-sangue, pigmentação, tamanho e forma. Os métodos de identificação das bactérias consistem na verificação da presença ou não de marcadores bioquímicos; tais métodos e técnicas são referidos como biotipagem. A sorotipagem (identificação de anticorpos contra determinado antígeno produzido por uma bactéria) pode ser utilizada também como teste de identificação. Padrões de antibiograma: identificar susceptibilidade/resistência de uma bactéria a determinados antibióticos. Fagotipagem: susceptibilidade aos bacteriófagos. Análise de componentes da parede celular, de componentes lipídicos e protéicos totais também vem sendo útil para a classificação de bactérias em diferentes espécies e gêneros Classificação genotípica: método mais preciso. Formas de classificar: relação guanina-citosina; hibridização de DNA; análise da sequência de ácidos nucléicos; análise de plasmídeos; ribotipagem e análise fragmento de DNA cromossomal. (ver cada grupo, Murray)
Além da ausência de membrana nuclear, os procariotos têm um ribossomo distinto, menor, o 70s, além de ter parede celular. MÉTODO DE COLORAÇÃO POR GRAM: ver folhinha dada em aula As bac G+ se tingem de violeta, e as G- de vermelho (tem uma fina camada de peptidioglicanas que não retem o cristal violeta; teste não confiável em bactérias em culturas de restrição alimentar)
Apesar de as G+ e G- terem extremidades externas diferentes, internamente são muito parecidas. Seu citoplasma contem DNA cromossomal (um único cromossomo circular formado por um filamento duplo, o qual esta em uma extrutura chamada nucleóide), RNAm, ribossomos, proteínas e metabólitos. Além do DNA cromossomal, as bactérias têm plasmídeos, os quais são extracromossomais, menores, circulares e podem ou não existir na célula (normalmente carregando fatores de virulência, como resistência a antibióticos). A transcrição e a tradução são conjugadas. O ribossomo bacteriano é formado pelas subunidades 30s e 50s, formando o ribossomo 70s (eucariontes tem 40s e 60s = ribosomo 80s). A membrana citoplasmática é uma bicamada lipídica que não contém nenhum esteróide, como o colesterol, exceto micobactérias. PAREDE CELULAR: Define as bactérias em gram + e gram -. São formadas por peptídeoglicanos, os quais fornecem rigidez e determinam a forma da bactéria; as gram – têm ainda uma membrana externa à parede. Exceções: Archaeobacteria, que possuem pseudoglicanos (peudomureínas), e os micoplasmas, que não possuem parede celular. Micobatérias possuem camada de peptideoglicano estruturalmente diferente, com capa lipídica cerosa de ácido micólico, por sulfolipídios e pela cera D, sendo assim bactérias ácido-alcool resistentes e não possuem classificação baseada na coloração de Gram, sendo feita para eles a coloração Ziehl-neelsen. Peptídeoglicano (Mucopeptídeo, ureína): Rede rígida constituída de cadeias lineares de polissacarídeos semelhantes a cordas unidas a peptídeos por ligações cruzadas. O polissacarídeo é formado por dissacarídeos repetidos de Nacetilglicosamina (NAG) e ácido N-acetilmurâmico (NAM). O tetrapeptídeo (com aminoácidos L e D) é ligado ao NAM. Os aminoácidos diamino na terceira posição são essenciais para a ligação cruzada da cadeia de peptidioglicano, com D-alanina da quarta posição da outra cadeia. Para aumentar o comprimento da ligação cruzada, algumas bactérias usam uma ponte de aminoácidos, como o S. aureus e outras gram +, que usam um peptídeo de 5 glicinas. Nas bactérias gram +, o peptidioglicano forma múltiplas camadas e é frequentemente ligado em 3 dimensões, originando uma parede celular muito forte e rígida. Contrariamente, o peptidioglicano de gram – tem sua espessura constituída de uma única camada. Síntese do peptídeoglicano: ocorre 4 etapas. 1) Glicosamina é enzimaticamente convertida em NAM e então ativada energeticamente por reação com UTP produzindo UDP-NAM, o qual é organizado em uma série de etapas enzimáticas com um pentapeptídeo. 2) O UDP-NAM-pentapetídeo é ligado ao bactoprenol (um grande fosfolipídeo hidrofóbico que forma uma espécie de esteira rolante que conduz até a estrutura em formação) através de uma ligação pirofosfato com liberação de UMP. O GAM é adicionado para formar a subunidade dissacarídica do peptideoglicano. 3) O bactoprenol transloca o dissacarídeo pentapeptídeo para fora da célula e liga o dissacarídeo à cadeia de peptideoglicano
4) Finalmente, fora da célula, próxima à superfície da membrana celular, as cadeias peptídicas das cadeias glicano adjacentes são ligaddas de maneira cruzada umas às outras por uma troca de ligação peptídica (transpeptidação) entre a amina livre do aminoácido da terceira posição do pentapeptídeo (p.ex., lisina) com o n-terminal da cadeia da pentaglicina fixada à D-alanina, reação catalisada por transpeptidades e DDcarboxipeptidades (proteínas de ligação da penicilina PBPs). parede celular espessa, com muitas camadas de peptidioglicanos, sendo esses porosos para permitir difusão de metabólitos. O peptidioglicano pode ser degradado pela lisozima, e quando isso ocorre, as bactérias morrem por lise. Sem a parede celular, a bactéria forma um protoplasto, que sofre lise com facilidade, a não ser que esteja osmoticamente estabilizado. A parede celular pode ainda ter ácido tecóico e lipotecóico (antígeno) e proteínas (como a proteína M em estreptococcus e a proteína R em estafilo). parede celular contém 2 camadas externas à membrana plasmática; imediatamente após ela, há uma camada fina de peptidioglicanos, sem ácido tecóico e lipotecóico; externamente há a membrana externa (entre as duas há o espaço Periplasmático, no qual há enzimas hidrolíticas); a membrana externa mantém a estrutura das bactérias e é uma barreira a grandes moléculas e moléculas hidrofóbicas, alem de proteger contra as condições do meio. A membrana externa também possui uma bicamada, sendo que a interna apresenta fosfolípides comuns às membranas bacterianas e a camada externa é composta por uma molécula anfipática, o LPS (endotoxina), o qual estimula resposta imune, é liberado pela bactéria no meio ambiente e no hospedeiro. A quantidade de proteínas na membrana externa é limitada, porém há um grupo importante, as porinas, as quais formam poros que permitem a difusão através da membrana, de moléculas hidrofílicas. A membrana externa é conectada a citoplasmática por sítios de adesão, ligando-se a proteoglicanos por lipoproteínas. Lipopolissacarídeo (endotoxina LPS) é formado por 3 seções estruturais: -lipídio A: responsável pela atividade de endotoxina -núcleo o de polissacarídeo: essencial para a estrutura do LPS e para a viabilidade da bactéria -antígeno O: distingue os sorotipos de uma espécie bacteriana. Características Membrana externa Parede celular LPS Endotoxina Ácido teicoico Esporulação Cápsula Lisozima Atividade da penicilina Exotoxinas
Gram + Mais espessa Frequentemente presente Algumas cepas Algumas cepas Sensível Mais sensível Algumas cepas
Gram + Mais delgada + + Algumas cepas Resistente Mais resistente Algumas cepas
Cápsulas (polissacarídeos ou proteínas = glicocálix): fracamente antigênica, propriedade antifagocitária e um importante fator de virulência. Pode ser uma barreira a substâncias tóxicas, e favorecer aderência a outras bactérias ou ao tecido hospedeiro, além de ser reservatório de água e proteger contra dissecação.
Flagelos: motilidade, permitindo deslocamento em direção aos alimentos (quimiotaxia) ou contrário aos venenos, fator de virulência Fímbrias (pili): estruturas semelhantes a pelos, pequenos filamentos proteicos, constituídos por pilina são menores que os flagelos e não tem estrutura helicoidal; permitem a aderencia a outra bactéria ou hospedeiro, além da conjugação com o pili F. Somente em bactérias gram negativas. Esporos: formados a partir de uma divisão assimétrica de bactérias Gram positivas em condições de carência de água ou nutrientes. Geralmente em bactérias encontradas no solo como Clostridium e Bacillus.
Inúmeras bactérias, especialmente muitas espécies bacterianas patogênicas, são promíscuas com seu DNA, trocando genes que permitem o intercâmbio de características entre as células, promovendo a formação de novas cepas bacterianas. Ocorre por meio de 3 modos: 1) Conjugação: processo pelo qual o DNA é transferido diretamente por contato entre duas células, durante o acasalamento de bactérias, resultado da transferência unidirecional de DNA de uma célula doadora para uma receptora, pelo pilus sexual, dependendo da presença de um plasmídeo F. Transmite plasmídeos R, de resistência a antibióticos! 2) Transformação: por esse processo, a bactéria recebe material genético nu do meio ambiente e o incorpora passando à progênie. A célula precisa estar competente. É uma importante rota de intercâmbio genético no ambiente. 3) Transdução: transferência de genes bacterianos por meio de bacteriófagos, os quais apanham fragmentos de DNA e os empacotam dentro de partícula do vírus, liberando-os na célula bacteriana, que os incorpora ao seu genoma. Pode ser especializada, quando transfere determinados genes adjacentes ao seu sítio de integração, ou generalizada, quando a seleção de sequências é aleatória por reunião acidental do DNA ao capsídio do fago. Um exemplo de importância médica: a toxina diftérica não é produzida por todos os C. diphtheriae e pode ser transduzido por bacteriófagos β e ω.
São cocos gram +; imóveis; aeróbios ou anaeróbios facultativos, presentes na pele e nas membranas mucosas dos humanos. Causam um amplo espectro de doenças sistêmicas, infecções cutâneas, de tecidos moles, ossos, vias urinárias e infecções oportunistas. O membro mais virulento é o S. aureus; mas há também o S. epidermidis, S. capitis e S. saprophyticus.
Colônias de S. aureus são douradas, pelos pigmentos carotenóides; produz a enzima coagulase, sendo assim uma das poucas espécies coagulase +. CÁPSULA: apresentam uma frouxa camada de polissacarídeo (camada limosa); a qual protege a bactéria ao inibir quimiotaxia e fagocitose, bem como a proliferação de leucócitos polimorfonucleados após a exposição; facilita a aderência a cateteres e objetos sintéticos. PAREDE CELULAR: contituida principalmente por peptideioglicanos (10 a 12 unidades de ácido N-acetilmuranico e N-acetilglicosamina); cadeias de glicano são ligadas de maneira cruzada, o que, em comparação com as bactérias gram -, torna a parede celular mais rígida. O peptídeo estimula a produção de pirógenos, ativa o complemento, aumenta a produção de IL1 e leva a agregação de leucócitos polimorfonucleares, os quais são reponsáveis pela formação de abcessos. ÁCIDOS TELÓICOS: no S. aureus é o polissacarídeo A, no S.epidermides, o polissacarídeo B; medeia a fixação da bactéria à mucosa, ligando-se à fibronectina; estimulam resposta humoral se ligados aos peptídeoglicanos. PROTEÍNA A: reveste a superfície do S. aureus; é ligada ao peptideglicano e liga-se ao receptor FC de imunoglobulina impedindo assim a eliminação do microrganismo mediada por anticorpos. Identificação dessa proteína pode ser um teste diagnóstico. COAGULASE: essa proteína se liga ao fibrinogênio e o converte em fibrina provocando aglutinação de estafilococos. Também possuem proteínas importantes para a adesão, como proteína de ligação a colágeno, elastina e fibronectina.
TOXINA ALFA: desorganiza o músculo liso de vasos sanguineos, e é tóxica pra vários tipos celulares, como eritrócitos, leucócitos, hepatócitods, plaquetas e células cultivadas. Ela leva a formação de poros na membrana, havendo efluxo de K + e influxo de Na + e Ca++, levando ao intumescimento osmótico e lise; importante mediador de lesão tecidual TOXINA BETA (ESFINGOMIELINASE C): especificidade para esfingomielina e lisofosfatidilcolina e é tóxica para várias células; hidrolisa dos fosfolípides da membrana tornando a célula mais suceptível, havendo lise em grande parte das células; acredita-se q junto com a alfa medeie os danos teciduais.
TOXINA DELTA: atua como surfactante, dissolvendo membranas celulares como um detergente; tem ação em muitas células. TOXINA GAMA E LEUCOCIDINA PANTON-VALENTINE (P-V): possuem dois componentes (S e F0); induzem lise de neurônios e macrófagos, devido a formação de poros. TOXINAS ESFOLIATIVAS: são serino-proteases as quais destroem os desmossomos da camada granulosa da epiderme; apos a exposição há desenvolvimento de anticorpos protetores, acarretando resolução do processo tóxico; a toxina causa síndrome de pele escaldada por estafilococus (SSSS) ENTEROTOXINAS: são superantígenos, capazes de levar à ativação inespecífica de células T. TSST-1: superantígeno capaz de induzir liberação de citocinas por macrófagos e linfícitos T e de aumentar a hipersensibilidade à endotoxina, pode causar extravasamento de células epiteliais e efeito citotóxico, pode levar a choque hipovolêmico.
COAGULASE: há uma ligada e outra livre. A ligada a parede celular converte diretamente fibrinogênio em fibrina; já a livre tem que reagir com o fator coagulase-reativo, formando estafilotrombina, semelhante a trombina, que converte fibrinogênio em fibrina. Essa forma uma camada de fibrina ao redor do abcesso, localizando a infecção e protegendo microorganismo da fagocitose. CATALASE: conversão de H2O2 toxico proveniente do metabolismo microbiano, em O 2 e água. HIALURONIDASE: hidrolisa ácido hialuronico da MEC, facilitando a disseminação pelos tecidos. FIBRINOSILINA: dissolve coágulos de fibrina LIPASES: hidrolisam lipídios, garantindo a sobrevivência nas glândulas sebáceas do corpo. NUCLEASE PENICILINASE (β-lactamase): responsável pela resistência a esse antibiótico.
Todas as pessoas apresentam estáfilos coagulase-negativa sobre a pele e é comum colonização transitória de S. aureus; coto umbilical, pele e área vaginal dos RN também estão contaminados. São também encontrados na orofaringe, no TGI e no trato urogenital; a aderência se dá principalmente pela ligação à fibronectina. São responsáveis por muitas infecções hospitalares; podem ser transmistidos por contato direto ou por roupas e roupas de cama.
O S. aureus pode causar doenças por invasão direta do tecido ou por toxinas.
Causadas por ação da toxina Síndrome de pele escaldada por estafilococos (SSSS): eritema perioral localizado, que durante 2 dias recobre todo o corpo; com leves pressões pode se deslocar a pele e pouco depois formam-se grandes bolhas, com líquido claro, sem microrganismos
Impetigo bolhoso: forma localizada da síndrome de pele escaldada; apesentam vesículas localizadas e que possuem bactérias em seu interior, não há eritema além das bordas e não se desloca pele por pressão Intoxicação alimentar por estafilococos: é causada por toxina presente nos alimentos. Após ingestão o início da doença é abrupto e rápido. Caracteriza-se por vômitos intensos, diarréia, dor abdominal e náuseas, além de cefaléia e sudorese, mas NÃO HÁ FEBRE. O tratamento é sintomático, não sendo indicados antibióticos, uma vez que a doença é causada por toxina pré-formada e não por multiplicação do organismo. Enterocolite: caracterizada por diarréias aquosas, cólicas e febre; ocorre principalmente em pessoas que tomaram antibióticos de largo espectro e tiveram sua flora normal suprimida o que permitiu o desenvolvimento de S.aureus (há grande quantidade desses nas fezes com a ausência de microrganismos gram+) Síndrome de choque tóxico: S.aureus tinham a capacidade de se multiplicar em hiperabsorventes, liberando toxinas; se iniciava com a multiplicação de S.aureus na vagina, e esse liberava toxinas na corrrente sangupinea, sendo que os sintomas, que incluem febre, hipotensão e exantema eritomatoso macular difuso começavam abruptamente; múltiplos sistemas são envolvidos e há descamação da pele
Causadas diretamente pelo desenvolvimento do patógeno -Infecções cutâneas: incluem impetigo, foliculite, furúnculos e carbúnculos IMPETIGO: face e membros principalmente; inicia-se como uma pequena mácula que se desenvolve para uma vesícula purulenta em uma base eritematosa; quando a pústula se rompe forma-se uma crosta. FOLICULITE: infecção piogênica de folículos pilosos; se ocorre na base da plapebra, é chamando terçol. FURÚNCULOS: grandes nódulos evelados e doloridos com tecido morto e necrótico; podem drenar espontaneamente ou por cirurgia CARBÚNCULOS: quando os furúnculos coalescem e atingem tecido mais profundo; apresentam febre e calafrios. INFECÇÃO DE FERIMENTOS APÓS CIRURGIA OU TRAUMATISMO.
-BACTEREMIA E ENDOCARDITE A infecção se dissemina a partir, principalmente, de infecções cutâneas para a corrente sanguínea; grande parte desses casos é adquirida em hospitais. ENDOCARDITE: grave, com alta mortalidade; há comprometimneto do DC e embolização séptica. -PNEUMONIA E EMPIEMA Podem se desenvolver a a partir de aspiração de secreções orais, ou da própria flora de S.aureus da orofanringe/pele. Pode ser caracterizada pela presença de abcessos pulmonares; pode também ser hematogenica.
-OSTEOMIELITE E ARTRITE Resulta de disseminação do sangue para o osso, ou de infecção secundária. Caracterizada, em crianças, onde atinge a epífise, por dor local e febre. No adulto, a osteomielite hematogênica ocorre na coluna e se inicia com dor intensa e febre, há asbcessos no local. Principal causa de artrite séptica em crianças e adultos que recebem injeções intra-articulares; caracteriza-se por articulação eritematosa e dolorosa, com material purulento.
ENDOCARDITE: o S.epidermides e outros coagulase-nagativa podem infectar válvulas cardíacas nativas ou próteses INFECÇÕES DE CATÉTERES: 20 a 65% das infecções em cateteres são devido a estafilococos coagulase-negativa, isso porque produzem um muco polissacarídico que pode fixa-los a cateteres INFECÇÕES DE PROTESES ARTICULARES INFECÇÃO DE VIAS URINARIAS: S. saprophyticus tende a causar infecções de vias urinárias em mulheres.
- MICROSCOPIA: são gram+ -CULTURA: crescem em meios não-seletivos tanto em condições aeróbicas quanto anaeróbicas; as colônias de S.aureus são douradas. Possuem padrão de α-hemólise em agarsangue. -SOROPOSITIVIDADE: mais difícil, podem ser usados anticorpos contra ácido telóico. -IDENTIFICAÇÃO: Coagulase-positiva diferencia o S.aureus dos demais.
São resistentes à penicilina, por possuem a β-lactamase, a qual degrada o anel β-lactâmico da penicilina. Tem grande capacidade de desenvolver resistência a antibióticos, sendo que a vancomicina é o antibiótico utilizado para a resistência. Outras penicilinas sintéticas foram desenvolvidas de forma a tentar evitar a resistência; no entanto os microorganismos continuaram resistentes, como resultado de uma mutação no gene mscA, que codifica uma nova proteína de ligação a penicilina, a PBP2’; a penicilina se liga a variante normal dessa proteína, a PBP, para matar as bactérias; essa nova proteína, porém, não permite a ligação da penicilina e ainda retem sua atividade enzimática Como são encontrados na pele e mucosa, e necessitam de grande quantidade para causar infecções, a limpeza adequada de ferimentos e aplicação de anti-sépticos evitam a maioria das infecções.
- Distribuição ubiquitária no ambiente - Colonização: pele e trato genital em mulheres -Doenças: infecções do trato urinário em mulheres -Patogenicidade: 1. adesinas que permitem ligação às celulas epiteliais da bexiga 2. Elicitação de processo inflamatório
Cocos gram+ arranjados em pares ou em cadeias; catalase-negativos, anaeróbios facultativos. Há uma série de espécies nesse gênero, e a diferenciação dessas é feita por: - Propriedades sorológicas (grupos Lancefield A a H, K a M e O a V) -padrão hemolítico -propiedades bioquímicas (fisiológicas)
-Causa mais freqüente de faringite bacteriana -Cocos esféricos, tem padrão de β-hemólise CARBOIDRATO GRUPO-ESPECÍFICO: dímero de N-acetilglicosamina e ramnose (característico do GRUPO A) PROTEÍNA TIPO-ESPECÍFICA: Proteína M, responsável pela variabilidade antigênica dos estreptococos; proteína T (tripsina resistente) cuja função ainda não é muito bem estabelecida. Ácido lipoteicóico e proteína F facilitam a ligação às células do hospedeiro, ligando-se a fibronectina. CÁPSULA: impede a fagocitose, funcionando como barreira as proteínas opsonizantes do complemento PATOGENICIDADE E IMUNIDADE A virulência encontra-se na capacidade da bactéria de aderir a células do hospedeiro, impedir a opsonização e fagociose e produzir toxinas. A aderência inicial é uma interação fraca entre ácido lipoteicóico e fibronectina, depois proteína M e F e outras adesinas interagem com os receptores. Pode invadir células epiteliais num processo mediado por M e F. Mecanismos para evitar opsonização e fagocitose: proteína M se liga ao fator H que regula via alternativa do complemento, fazendo com que esse degrade c3b, impedindo opsonização e fagocitose. EXOTOXINAS PIROGÊNICAS: atuam como superantígenos, estimulando macrófagos e cel t liberarem IL1, IL2, IL6, TNF-a TNF-B. Tm efeito de choque, leva a exantema ESTREPTOLISINAS S e O: lisa eritrócitos, leucócitos, plaquetas e células em cultura ESTREPTOQUINASES: lisar coágulos sanguíneos e disseminam S.pyogenes nos tecidos infectados. DESOXIRRIBONUCLEASES: podem despolimerizar o DNA presente no pus, reduzindo sua viscosidade e facilitando a disseminação do microsganismo. C5 PEPTIDASE: interrompe a via do complemento, dregradando C5a.
EPIDEMIOLOGIA Normalmente colonizam a orofaringe de crianças e adultos, no entanto, essa colonização é por pouco tempo, devido ao desenvolvimento de anticorpos protetores; em geral a patogenicidade é por microrganismos novos SÍNDROMES CLÍNICAS FARINGITE: Sintomas - Crianças de 5-15 anos (infecção frequente no inverno) - Dor de garganta, febre, cefaleia, - Garganta vermelha, febre baixa, adenopatia cervical - Exsudato nas amígdalas* *Com exceção deste evento, quadro é compatível com faringite viral Diagnóstico Laboratorial Faringite: difícil diagnóstico sintomatológico em crianças Virus? X Bactéria? - Virus: Tratamento sintomático por ex. antipiréticos (novalgina) ou gargarejos de água e sal ---Bactéria: Tratamento sintomático e com antibióticos Decréscimo da infectividadeGITE: ESCARLATINA (complicação da faringite q ocorre qnd a cepa de bac causadoras é lisogenizada por bacteriófagos produzindo exotoxinas pirogenicas. PIODERMITE (IMPETIGO): infecção purulenta limitade a pele, q envolve principalemte regiões expostas. Vesículas -. Pústulas -> ruptura -> crostas ERISIPELA: infecção aguda da pele, causando dor, inflamação, aumento de linfonodos, febres, calafrios e leucocitose. CELULITE: envolve pele e tecido subcutâneos mais profundos e a área infectada e nãoinfectada são pouco distinguíveis. FASCITE NECROTIZANTE: infecção que ocorre primariamente no tecido subcutâneo e que se dissemina pelos planos fasciais, carac por destruição de músculo e gordura. SÍNDROME DE CHOQUE TÓXICO: normalmente em imunosuprimidos FEBRE REUMÁTICA: alterações inflamatórias no coração, articulações, vasos e tecidos subcutâneos. Esta relacionada a uma reação cruzada entre os anticorpos produzidos contra os estreptococus causadores principalmente, de faringite, e substâncias no próprio organismo, numa reação auto-imune. GLOMERULONEFRITE: deposição de complexos antígeno-anticorpo nos glomérulos renais, levando à inflamação desses DIAGNÓSTICO -microscopia: GRAM+ AOS PARES OU EM CADEIA. -detecção antigênica: anticorpos para os carboidratos grupo-específico, por exemplo -cultura: apresentam exigências nutricionais - identificação: sensíveis a bacitracina - detecção de anticorpos TRATAMENTO, PREVENÇÃO E CONTROLE -Sensível a penicilina, e em alérgicos pode ser dado eritromicina e cefalosporina normal.
-Grupo B -Cocos gram+ que formam cadeias pequenas, padrão B-hemolítico -Predileção por recém –nascidos, uma vez que os anticorpos formados contra eles são protetores; colonização genital está relacionada a um aumento do risco de desenvolvimento de partos prematuros; como os prematuros e RN têm baixos níveis de complemento, os quais são indispensáveis para a destruição dos patógenos, há uma maior chance de disseminação desses. EPIDEMIOLOGIA Colonizam o TGI e o TGU; entre 10 e 30 % mulheres grávidas tem a bactéria colonizando a vagina, e 60 % de seus filhos tornam-se colonizados também SÍNDROMES CLÍNICAS -Doença neonatal de início precoce: menos de 7 dias; envolvimento pulmonar; pode haver envolvimento meníngeo e é necessário colher o LCR de recém-nascidos. - Doença neonatal de início tardio: entre 1 sem e 3 meses; caracterizada por bacteremia com meningite. - Infecções em mulheres grávidas: trato urináro, que ocorrem durante ou após a gravidez e tem um bom prognóstico - Em homens e mulheres não grávidas, ocorrem principalmente em imunocomprometidos DIAGNÓSTICO: -detecção do carboidrato tipo-específico do grupo B -apresentam padrão de B-hemólise -teste CAMP + TRATAMENTE, PREVENÇÃO E CONTROLE -susceptíveis à penicilina G, a qual é a droga de escolha; infecções graves utilizam-se aminoglicosídeos em associação; vancomicina em alérgicos a penicilina. Deve-se verificar a presença dessas bactérias em mulheres grávidas e realizar quimioprofilaxia nas infectadas.
Coco gram+ encapsulado, ovais, arranjados em pares ou cadeia; colônias são a-hemoliticas quando cultivadas de forma aeróbica, e b-hemolitica quando, anaeróbica. -pneumolisina: degrada a hemoglobina, produzindo um produto v erde -não possui catalase -é encapsulada, sendo essa utilizada na identificação sorológica -Colina é exclusiva de sua parede celular e tem um papel importante na regulação da hidrólise do envoltório celular, uma vez que sua presença é necessária para que a amidase degrade essa parede durante a divisão celular. - 2 ácidos telóicos; um deles, exposto na superfície (polissacarídio C, precipita uma globulina sérica, a proteína c reativa outro ligado a membrana lipídica, o antígeno F)
PATOGENIA E IMUNIDADE As manifestações da doença devem-se mais às respostas do organismo à doença do que aos fatores de virulência em si,mas esses ainda são muito importantes. O S. pneumoniae coloniza a orofaringe e em situações patogênicas se dissemina para os pulmões, seios paranasais e ouvido médio, pode também ser transpotando para o cérebro pelo sangue; para colonizar a orofaringe dispõe de proteína adesina de superfície; para a migração necessita de protease para IgA (a qual normalmentente aprisiona a bactéria revestida por mucina) e a pneumolisina que se liga ao colesterol das membranas das células ciliadas, abrindo poros nessas e impedindo que as células ciliadas removam as bactérias da via aérea. A destruição tecidual é feita pelo ácido tecóico, por fragmentos de peptidioglicados e pneumolisina. O ácido e os fragmentos ativam a via alternativa do complemento prroduzindo c5a, que medeia a inflamação; a pneumolisina ativa a via clássica de complemento. Ocorre produção de interleucinas inflamatórias que provocam febre lesão tecidual entre outros, o estrepto tbm produz H 2O2 o que contribuem para a lesão. A fosforilcolina se liga a receptores de ativação plaquetária e através desses penetra na célula onde fica protegida da opsonização e fagocitose. A cápsula impede a ação de fagócitos sobre a bactéria. EPIDEMIOLOGIA Habitante comum da orofaringe e garganta, principalmente em crianças; com o desenvolvimento de anticorpos protetoreos, as infecções estão relacionadas, principalmente à chegada de novos sorotipos. Ocorre doença quando essas bactérias se dissminam para outras regiões causando pneumonia, meningite, otite média e sinusite, principalmente. SÍNDROMES CLÍNICAS. -Pneumonia Ocorre quando os microrganismos são aspirados para as vias aéreas inferiores; epidemias são raras; comumente associada a infecções virais anteriores, as quais destruíram barreiras naturais e facilitaram a chegada das bactérias aos pulmões. Após aspiração as bactérias se desenvolvem no líquido do edema rico em nutrientes; eritrócitos, neutrófilos e macrófagos se acumulam nos alvéolos, e a recuperação ocorre com a produção de anticorpos. Os sintomas são tosse, as vezes sanguinolenta, dor toráxica (pleurista) e pelo fato de ser aspirada é mais encontrada no lobo inferior do pulmão, sendo uma pneumonia lobar; pode levar a formação de abcessos pulmonares -Sinusite e otite média Em geral essas são precedidas de infecções das vias respiratórias superiores resultando em infiltração de leucócitos e obstrução dos seios e do canal auditivo -Meningites: pode atingir o SN após bacteremia, ou via seios nasais e csnal auditivo após trumatismo craniano -Bacteremia: ocorre em 25 a 30% dos pacientes com pneumonia e em 80% dos com meningite. DIAGNÓSTICO - coloração GRAM+ de escarros: diplococos em forma de lanceta revestidos por cápsula; podese confirmar por coloração de quellung -cultura de bactérias em sangue -teste de solubilidade à bile: o pneumococo é rapidamente lisado por bile; qnd se coloca uma gota Ana cultura, a amioria se solubiliza enquanto outros enterococus ficam inalterados
-suceptibilidade a optoquina TRATAMENTO São resistentes à tetraciclina Muitos resistentes a penicilina Podem ser tratados com eritromicina, cefalosporina e cloranfenicol VACINA anticapsular eficaz. A atual possui 23 polissacarideos capsulares, o que abrange cerca de 94% de todas as cepas isoladas Synflorix (Glaxo): 10-valente – conjugada A partir de 2010/2011 na rede pública (SUS) 3,2 milhões de crianças/ano Proteina: Proteina D de NTHi, tbém previne otite média por H. influenzae
Bactérias em geral Parede celular: N-acetilglicosamina e ácido N-acetilmurâmico. Enzimas o importantes na síntes: transpeptidades e DD-carboxipeptidades Bactérias GRAM + Parede celular: ácido tecóico e lipotecóico (antígeno) e proteínas (como a o proteína M em estreptococcus e a proteína R em estafilo). Bactérias GRAM Membrana externa: LPS (endotoxina), com três porções: lípideo A o (responsável pela atividade de toxina), núcleo O de polissacarídeo (essencial para estrutura e viabilidade da bactéria) e antígeno O (distingue sorotipos bacterianos) Staphylococcus o
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Ácido teloico: fixação da bactéria à mucosa, ligando-se à fibronectina; estimulam resposta humoral se ligados aos peptídeoglicanos. Staphylococcus aureus = polissacarídeo A Staphylococcus epidermidis = polissacarídeo B Proteína A: reveste a superfície do S. aureus; é ligada ao peptideglicano e ligase ao receptor FC de imunoglobulina impedindo assim a eliminação do microrganismo mediada por anticorpos. Identificação dessa proteína pode ser um teste diagnóstico. Coagulase: converte fibrinogênio em fibrina promovendo aglutinação dos estafilos. Há uma ligada e outra, livre. A ligada a parede celular converte diretamente fibrinogênio em fibrina; já a livre tem que reagir com o fator coagulase-reativo, formando estafilotrombina, semelhante a trombina, que converte fibrinogênio em fibrina. Essa forma uma camada de fibrina ao redor do abcesso, localizando a infecção e protegendo microorganismo da fagocitose. Catalase: degrada H2O2 tóxico para a bactéria, em O 2 e H2O
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Streptococcus pyogenes o
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Hialuronidase: hidrolisa ácido hialurônico da matriz extracelular, facilitando disseminação no tecido Fibrinolisina: dissolve coágulos de fibrina Lipases: hidrolisam lipídeos, garantindo sobrevivências nas glândulas sebáceas Penicilinase (β-lactamase): causa resistência aos antibióticos β-lactâmicos Toxina Alfa: desorganiza m. liso de vasos sanguíneos e é toxica para diversos tipos celulares. Leva à formação de poros na m. celular, causando efluxo de K + e influxo de Na+ e Ca++, levando ao intumescimento osmótico e lise. Toxina Beta (esfingomielinase C): hidrolisa fosfolípides da membrana, tornando a célula mais susceptível à lise Toxina Delta: surfactante, dissolvendo membranas celulares Toxina Gama: lise de neurônios e macrófagos por formação de poros Toxinas Esfoliativas: serino-proteases que destroem os desmossomos da camada granulosa da epiderme causando SSSS Enterotoxinas: superantígenos, capazes de levar à ativação inespecífica de células T. TSST1: superantígeno capaz de induzir liberação de citocinas por macrófagos e linfícitos T e de aumentar a hipersensibilidade à endotoxina, pode causar extravasamento de células epiteliais e efeito citotóxico, pode levar a choque hipovolêmico. Proteína M: variablidade antigênicas dos estreptos, se liga ao fator H da via alternativa do complemento, promovendo quebra de c3b e impedindo opsonização. Proteína T: tripsina resistente, função ainda não muito bem estabelecida. Proteína F: facilita a ligação às células do hospedeiro, ligando-se à fibronectina. Ácido lipoteicóico: idem à proteína F. Exotoxinas pirogênicas: superantígenos que estimulam macrófagos e célula T a liberarem citocinas que levam a efeito de choque e exantema. Estreptolisinas S e O: lisa eritrócitos, leucócitos, plaquetas e células em cultura. Estreptoquinases: lisam coágulos sanguíneos e disseminam o S. pyogenes nos tecidos infectados. Desoxirribonucleases: despolimerização do DNA presente no pus, reduzindo a sua viscosidade para facilitar disseminação do microorganismo. C5 Peptidase: interrompe a via do complemento, degradando c5a.
Streptococcus pneumoniae o
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Pneumolisina: citotoxina semelhante à esteptolisina O que degrada a hemoglobina, produzindo um produto verde; protege a bactéria da ação de células epiteliais ciliadas, se ligando ao colesterol de membrana para formar poros; ativa a via clássica do complemento, resultando em produção de c3a e c5 Polissacarídeo C: ac. Teicóico exposto na parede celular precipitando proteína c reativa na presença de cálcio
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Antígeno F: ac. Teicóico da membrana plasmática podendo reagir de maneira cruzada com antígenos superficiais de mamíferos Adesina: responsável pela colonização inicial da orofaringe
Já foram classificados como estreptococcus do tipo D, mas atualmente verificou-se as diferenças entre eles. São cocos gram+ aos pares, ou em pequenas cadeias. São comensais com um limitado potencial de produzir doenças uma vez que não produzem toxinas potentes e nem tem a capacidade de evasão à fagocitose. No entanto, causam sérias doenças, as vezes fatais. Isso deve-se principalente a: adesinas que permitem sua aderência as células do intestino e vagina; produção de substâncias bactericidas que impedem o desenvolvimento de bactérias competidoras; e a resistência a quase todos os tipos de antibióticos. São bactérias entéricas, sendo as principais espécies E. faecalis e E. faecium. São uma das causas mais freqüentes de infecções nosocomiais, afetando principalmente o trato urinário e o sangue. As infecções são particularmente comuns em indivíduos com cateteres urinários ou intravasculares. Uma complicação importante é a endocardite. Crescem rapidamente em agar-sangue e agar-chocolate; são resistente a optoquina e não se dissolvem quando expostos à bile. A terapia é complicada, uma vez que são bactérias extremamente resistentes; o tratamento mais comum, porém nem sempre eficaz é a combinação de vancomicina e um aminoglicosídeo. A resistência a essas duas drogas vem aumentando e preocupa, uma vez que sendo localizada nos plasmídeos, pode ser facilmente transferidas a outras bactérias.
Menos frequentes do que outras infecções bacterianas (por ex. respiratórias, trato gastrointestinal e genitourinário) Porém: Alta mortalidade e sequelas neurológicas: Ex. auditivas e visão; Deficiências na capacidade de aprendizado, fala e coordenação motora.
Bactérias Principais -Streptococcus pneumoniae -Neisseria meningitidis -Haemophilus influenzae -Escherichia coli -Streptococcus agalactiae (Grupo B) -Listeria monocytogenes
Cocos gram- aeróbios dispostos aos pares (diplococos) com lados adjacentes achatados (‘grão de café); são imóveis, não formam endósporos e são oxidase e catalase positivas. É capsulado e normalmente coloniza a nasofaringe.
Forma colônias transparentes e não pigmentosas em Agar-chocolate; possui 13 sorotipos e a identificação deles é importante para classificação epidemiológica e identificação de virulência. O prognóstico de um infectado depende de 4 fatores: - se as bactérias são capazes de colonizar a nasofaringe (pelo pili) - se anticorpos estão presentes -se ocorre disseminação sistêmica na ausência de fagocito se -se os efeitos tóxicos mediados por LOS são aparentes Os meningococos se ligam a reeptores dos pili de meningococos em células da nasofaringe. A doença ocorre na ausência de anticorpos contra os antigenos polissacarídicos da cápsula e outros antígenos. A ausência de algum dos fatores do complemento também aumenta a chance de desenvolvimento de infecções. Os meningococos são internalizados pelos vacúolos fagociticos e não morrem dentro da célula, se multiplicam e migram para os espaços subepiteliais. A cápsula impede que sejam fagocitados. A lesão vascular difusa deve-se a endotoxina LOS presente na membrana externa; a hiperprodução de liberação dessa pode causar a grave reação endotóxica observada em pacientes com meningite. A N. meningitdes é transmitida por gotículas respiratórias entre pessoas que mantem contato íntimo. SÍNDROMES CLÍNICAS -MENINGITE: se inicia de maneira abrupta, com dor de cabeça, sinais meníngeos e febre; taxa de mortalidade é 100% em não tratados, mas menor que 10% se antibióticos forem ministrados -MENINGOCOCCEMIA: a septicemia, com ou sem meningite, é potencialmente fatal. Manifestações consistem em trombose de pequenos vasos sanguineos e comprometimento de múltiplos órgãos; é comum observar pequenas lesões cutâneas petequiais no tronco e membros inferiores que podem coalescer; pode ocorrer coagulação intravascular disseminada com choque, junto com destruiçao bilateral das adrenais. Pode haver ainda septicemia crônica. DIAGNÓSTICO Amostras de sangue e LCR são as mais úteis; os diplococos gram negativos são facilmente visualizados por coloração gram negativa; métodos sorológicos tbm podem ser feitos para identificação TRATAMENTO A principal droga utlizada é a penicilina, embora venha aumentando o número de cepas resistentes; a resistência de alto nível, devido a B-lactamase ainda é baixa, sendo que a forma mais comum de resistência é devido a alterações de PBPs. Resistência a rifampina e cloranfenicol também são observadas PROFILAXIA DE INDIVÍDUOS EM RISCO: administração de minociclina e rifampina; no entanto, o primeiro tem efeitos tóxicos e o tratamneto pode aumentar a resistência ao segundo. Vacina de polissacarídeos vem sendo testadas, no entanto devem ser conjugadas com proteínas carreadoras para que crianças abaixo de 2 anos possam responder.
Transmissão sexual de pessoa a pessoa. Sua estrutura é típica de uma bactéria gram- com uma fina camade de peptideoglicano separando a membrana plasmática da membrana externa; não possuem cápsulas. Apresentam
pili, cuja expressão esta associada a virulência, uma vez que se ligam aas células epiteliais e fornecem resistência a morte por neutrófilos. Há uma grande variação entre as proteínas do pili, o que dificulta o desenvolvimento de vacinas. A membrna externa possui ainda a proteína Por, uma porina, que torna a bactéria resistente a ação do soro; as variações dessa são utilizadas para identificação de cepas. Proteínas Opa: mediam ligação a células epiteliais Proteínas rmp: estimulam anticorpos que bloqueiam a atividade bactericida do soro contra a bactéria O ferro é essencial para a bactéria e há na membrana 3 grupos de proteínas que intermedeiam a aquisição de ferro por ligação a transferrina, lactorerrina e hemoglobina Há ainda a LOS, a protease Iga e B-lactamase. PATOGENIA E IMUNIDADE Os gonococos se ligam a células da mucosa, sendo que a fixação inicial depende do pili, e a proteína OPA estabelece uma ligação mais forte; se multiplicam ali e saem para o espaço subepitelial, sendo essa migração tbm dirigida por Opa. A proteína Por protege as bactérias contra a morte dentro das células inibindo a fusão do fagolisossoma. O LOS estimula a liberação de TNF-A responsável pela maioria dos sintomas. O estágio de portador assintomático é mais comum em homens que mulheres. SÍNDROMES CLÍNICAS HOMEM: infecção fica restrita a uretra, a qual libera uma secreção uretral purulenta; pode ocorrer epidermite, prostatite e abscessos periuretrais. MULHER: o principal local de infecção é o colo; sintomas são corrimento vaginal, dispuria e dor abdominal, podendo levar a salpingite, abscessos e doença inflamatória pélvica. Infecções disseminadas e septicemia também podem ocorrer, assim como infecções em outros lugares, causando por exemplo hepatite e conjuntivite. DIAGNÓSTICO a coloração de Gram em amostras é bem sensível. Pode-se ainda cultivar essas amostras em meios seletivos ou não. A identificação ocorre com base no isolamento de diplococos gramoxidase+ que crescem em Agar-sangue chocolate ou meios seletivos; também podem ser identificada pela liberação de certos ácidos produzidos a partir da glicose, mas não de outros açúcares. Foram desenvolvidas também sondas para identificação de amostras, bem como testes de sorologia na busca de anticorpos específicos.
TRATAMENTO, PROFILAXIA E CONTROLE Devido a resistência a uma série de antibióticos, como a penicilina, tetraciclinas, eritromicina e aminoglicosídeos, proconiza-se o uso dos seguinte antibióticos: Ceftriaxona, cefixima, ciprofloxacina (em casos não complicados) e associação desses com azitromicina em infecções concomitantes com Chlamydia. Não há vacina, devido principalmente à variedade antigênica das proteínas do pili. Parofilaxia é feita para evitar oftakmia neonatal em bebes recém nascidos de mãe contaminadas; trata-se com nitrato de prata, tetraciclina ou eritromicina.
Bacilos gram-, parasitas obrigatórios de mucosas humanas. A estrutura de sua parede celular é tipidos dos gram-; contém LPS, uma endotoxina, na parede celular e proteínas cepa-específica
e espécie-específica na membrana externa, sendo a anáilise dessas muito importante para a análise epidemiológica. O H. influenzae é classificado de acordo com: -sorotipos de A a F (determinados pela presença de antígenos) -biótipos de Ia VIII (determinados pelas propiedade bioquímicas) -biogrupos (sendo o aegypyicus o mais importante) PATOGENIA E IMUNIDADE Coloniza as vias aéreas de todos os indivíduos nos primeiros meses de vida; podem se disseminar localmente e causar otite média, sinusite, bronquite e pneumonia; as adesinas encontradas no pili medeiam a colonização da orofaringe; componentes da parede celular, como o LPS, comprometem a função ciliar, lesando o epitélio. Na ausência de anticorpos pode ocorrer bacteremia e disseminação para as meninges. O principal fator de virulência é a capa antifagocítica, a qual contem PRP. Pacientes que não tem anticorpos anti-PRP tem maior chance de desenvolver meningite. O componente lipídio A lipoporissacarídico induz inflamação das meninges. Proteases contra Iga auxiliam na colonização de mucosas. SINDROMES CLINICAS -Meningite: antes da vacina, era a causa mais comum de meningite pediátrica; hoje porém contribui bem pouco para isso. A doença ocorre em paciente não –imunizados como resultado da disseminação dos microrganismos da nasofaringe. Caso tratada, a chance de morte é menor que 10%. EPIGLOTITE: potencialemente fatal; as crianças com epiglotite apresentam faringite, febre e dificulades respiratórias, podeno haver completa obstrução das vias aéreas e morte. CELULITE: pacientes apresentam febre e celulite caracteizadas pelo desenvolvimento de placas rubrocianóticas nas bochechas ou áreas periorbitais. ARTRITE OTITE, SINUSITE E DOENÇAS DAS VIAS RESPIRATÓRIAS: o H. influenzae é oportunista e pode causar infecções em vias aéreas superiores e inferiores CONJUNTIVITE E FEBRE PÚRPURA BRASILEIRA: a febre púrpura é uma doença fulminante caracterizada por conjuntivite inicial seguida de febre, vômitos e dor abdominal. CANCRÓIDE: DST, mais comumente diagnosticada em homens, costumando ser assintomática em mulheres; caracterizada por áapula macia com base eritomatosa, a lesão pode se tornar dolorosa, ulceratosa e com linfadenopatia inguinal.
DIAGNOSTICO Amostras de LCR e sangue podem ser analizadas em coloração de gram, ou isoladas para cultura, sendo que, necessitam nesse meio de: fator X (heme) e fator V (NAD: nicotinamida adenina dinucletideo) -Agar é fervido para eliminar inibidores do fator X TRATAMENTO Para meningite e epiglotite: cefalosporida de amplo espectro
para infecções mais graves: ampicilina, cefalosporina , azitromicina ou fluoroquinolona. VACINA: Polissacarídeo tipo B conjugado ao toxóide de difteria. Administrado em crianças entre 2 e três meses de idade. Vacina tetravalente em crianças (DTP+Hib) Reduziu incidência de meningite causada por Hib em 90% das crianças imunizadas. Prevenção de doença em familiares rifampicina (secretada na saliva)
Bacilo gram+ anaeróbio facultativo que aparece isolado ou as pares, são móveis e infecções limitadas a: idosos, RNs, gestante e imunodeprimidos. É um patógeno intracelular facultativo podendo crescer em macrófagos, epitélios e fibroblastos; a infecção se inicia nas células M (das placas de Peyer intestinais); a entrada nas células se dá pelas internalinas da bact érias que interagem com glicoproteínas das células do hospedeiro. No fagolisossomo o pH ácido ativa a exotoxina, a listeriolisina O, e 2 fosfolipases C, liberando as bactérias no citoplasmas, onde se replicam; com o auxilio da proteína bacteriana ACTA as bactérias movem-se para a membrana celular, onde uma saliência (filopodo) é formada, empurrando a bactéria para a célula adjacente; quando entra nos macrófagos pode se disseminar. A imunidade humoral não tem muita importância na resolução da infecção, apenas a celular. -Bacilos gram-positivos (cocobacilos), não esporulados. • Anaeróbio facultativo. •Produzem hemolisina (listeriolisina) •Móveis a temperatura ambiente mas não a 37°C. •Cresce mesmo em baixas temperaturas. Epidemiologia •Solo, água, vegetação, mamíferos, peixes, insetos entre outros. •Fezes de 5 a 10% pessoas sadias (trato gastrointestinal). - Transmissão pela ingestão de alimentos contaminados: presente no leite, 20% hot dogs e em até 80% carne de aves. Replica-se a 4°C. •Recém-nascidos, idosos, grávidas e imunodeprimidos. •1.700 casos de meningite por ano nos USA com 25% letalidade. SINDROME CLÍNICA -Doença neonatal de início precoce: adquirida por transmissão transplacentária; alta letalidade, pode causar abcessos disseminados e granulomas em múltipl os órgãos -Doença neonatal de início tardio: adquirida depois do nascimento, caracterizada por meningite ou meningoencefalite com septicemia. Em adultos sadios, ocorre, na maioria dos casos, como uma doença branda, semelhante a uma gripe. Pode causar, porém meningite, devendo-se suspeitar que essa é causada por listeria quando a pessoa foi submetida a transplante, é gestante ou tem câncer. Pode levar também à bacteremia, havendo febre e calafrios, ou nos casos mais graves, febres muito altas e hipotensão.
DIAGNÓSTICO Gram: cocobacilos extra e intracelulares, Gram positivos. Semelhantes a corynebacteria ou diplococos •Facilmente descorados no Gram. Confusão com Haemophilus. •Enriquecimento a 4ºC • -hemólise em ágar sangue. •Motilidade em “cambalhota” •Identificação por métodos bioquímicos TRATAMENTO Penicilina ou ampicilina, isoladas ou em associação com a gentamicina; em alérgicos a penicilina pode-se administrar a eritromicina. Resistência a cefalosporina, trimestropim, tetraciclinas e aminoglicosídeos. Imunossuprimidos e grávidas devem evitar ingerir alimentos crus ou mal lavados de origem animal e vegetal.
4 espécies - ZOONOSE B. abortus ( bovinos) B. melitensis ( ovelhas, cabras) B. suis ( suínos) B. canis ( caninos) Cocobacilos Gram-negativos (0,6 a 1,5 • Não-capsulados, não-móveis, não-esporulados. Bactéria intracelular facultativa. • Crescimento lento em meios de cultura a 37ºC, sob aerobiose • Enriquecimento com CO2 para B. abortus. • Membrana celular com LPS
Vias de transmissão
PORTAS DE ENTRADA
PATOLOGIA E IMUNIDADE É um parasita intracelular do sistema reticuloendotelial. Após exposição inicial são fagocitados por macrófagos e transportados para baço, fígado, medula óssea, linfonodos e rins, onde formam granulomas e alterações destrutivas. São capazes de sobreviver no meio intracelular, pois inibem a desgranulação dos leucócitos e sua sobrevivência pode ser prolongada a menos que o paciente desenvolva imunidade celular. • Período de incubação entre 2 a 4 semanas. • Sintomas: febre 38-40ºC, dor óssea nos membros e coluna, fadiga, indisposição, fraqueza, mialgia. Cronicidade = febre ondulante. • Sinais: esplenomegalia, anemia. • Complicações: artrite, meningite, uveite. • Mais frequente: B. melitensis - forma aguda, severa, com complicações
Diagnóstico laboratorial • Hemocultura: início da doença, incubação por até 4 semanas. • Técnicas moleculares:PCR • Sorologia: -Teste de aglutinação (Ag de B. abortus) -Elisa Pesquisa de IgM, IgG Títulos 80 ou 4xx
Prevenção e Controle • Vacinação animal: bactéria viva , atenuada ( B. abortus cepa 19 ou B. melitensis cepa Rev.1). Não indicada para o homem.
• Indivíduos com risco ocupacional: uso de roupas impermeáveis, botas, luvas, máscaras, higiene pessoal. • Evitar consumo de leite não pasteurizado e derivados. • Tratamento: combinação de tetraciclina com rifampicina (solúvel em lipídeos), por 4 a 6 semanas. Em crianças usar sulfametoxazol.
Cocobacilos pequenos, aeróbios, não fermentadores, a principal espécie a Bordatella pertussis causa coqueluche B. pertussis: necessita de meios de cultura complexos, enquanto outras espécies são menos exigentes: crescimento em agar sangue ou MacConkey. PATOGENIA E IMUNIDADE A infecção exige exposição ao microorganismo, fixação às células ciliadas do trato respiratório, proliferação das bactérias , lesão tecidual e toxidade sistêmica. A fixação é mediada por 2 adesinas: hemaglutinina filamentosa e toxina pertussis. A primeira se liga aos glicoliídios sulfatados das células respiratória, e também a CR3 nos leucócitos, o que inicia a captação de bactérias; o desenvolvimeto intracelular impede que a bactéria seja reconhecida pelo sistema imune humoral. A toxina pertussis possui uma subunidade SI tóxica, e 5 de ligação. S2 se liga lactosilceramida das células respiratórias, S3 se liga a células fagocíticas; há também pili e pertactina nas bactérias. A subunidade S1 tem atividade adenosina difosfato ribosilante para a proteína G da membrana, que regula a adenilato ciclase; há assim desregulação de cAMP, aumentando as secreções respiratórias e a produção de muco durante o estado paroxístico da coqueluche. A toxina adenilato ciclase/hemolisina (também chamade de ciclolisina), ativada pela calmodulina e converte ATP em cAMP; também diminui quimiotaxia de leucócitos, fagócitos e destruição das bacté´rias por essas células TOXINA DERMONECRÓTICA: responsável por destruição celular localizada CITOTOXINA TRAQUEAL: em baixas doses diminui a motilidade das células ciliares, e em altas doses leva a extrusão dessas células. Produz ainda dois tipos de LPS: A e X, q ativam a via alternativa do complemento e levam a liberação de citocinas pró-inflamatórias
EPIDEMIOLOGIA -Doença endêmica em todo o mundo. Ainda afeta mais 60 milhões pessoas no mundo -Prevalência maior em crianças particularmente menores de 1 ano -Homem é o único hospedeiro -Diminuição do número de casos após introdução da vacina (1949) Tríplice bacteriana, DPT SINDROMES CLINICAS Infecção se inicia quando aerossóis infeciosos são inalados, bactérias se fixam as células do trato respiratório, e se proliferam; há um período de incubação de 7 a 10 dias, e se inicia o estágio catarral da doença, com rinorréia, espirros, mal estar, anorexia e febre baixa; fase de maior risco de transmissão. 1 a 7 semanas depois há o estágio paroxístico que ocorre quando as células ciliadas são expulsas do trato respiratório e a eliminação do muco é prejudicada havendo assim paroxismos de tosse, com vômito e exaustão. Após 2 a 4 semanas a doença entra na fase convalescença onde os paroxismos diminuem de quantidade, mas podem ocorrer complicações secundárias.
DIAGNÓSTICO Microscopia: –Esfregaço de material aspirado –DFA (direct fluorescent antibody): Positivo em mais da metade dos casos Cultura: –aspirado da nasofaringe mais freqüentemente utilizado. –A bactéria é sensível e requer 7 dias de incubação em ambiente úmido (Bordet-Gengou) TRATAMENTO, PREVENÇÃO E CONTROLE O tratamento da coqueluche é apenas de supore; antibióticos não melhoram a evolução clinica valescença depende da rapidez e grau de regeneração da musoca. A eritromicina é eficaz na erradicação de bactérias, mas esse efeito tem valor limitado, uma vez que nessa fase a doença não é sintomática. VACINA:a aprimeira, a ser utilizada dói com células inteiras inativadas, administrada junto com a da difteria e tétano; foram desenvolvidas depois vacinas aceluçlares multivalentes com componentes antigênicos e caracteristicas das bactérias. Eritromicina é usada como profilaxia em casos selecionados.
Os bacilos gram+ aeróbias ou anaeróbias facultativa, imóveis catalase-positiva, fermentam carboidratos, produzindo ácido lático como produto. São ubíquas em animais e vegetais e em seres humanos colonizam a pele, as vias aéreas superiores, o TGI e o TUG; todas as espécies são oportunistas, e a principal é a Corynebacterium diphtheriae. Meio seletivo contendo telurito de potássio permite identificar colônias de C. diphteriae, pois inibe o restante da flora da garganta Em esfregaços de cultura têm aspecto de ‘letras chinesas’ Korynee (grego) = clava, ou porrete
PATOGENIA E IMUNIDADE A toxidade observada deve-se a uma exotoxina secretada pelas bactérias no foco da infecção. Os microrganismos não precisam passar pela corrente sanguinea para causar infecção. A toxina é codificada pelo gene tox, introduzido nas bactérias por um bacteriófago lisogênico. Tal toxina é a exotoxina A-B, sendo essas duas subunidades unidas por pontes dissulfeto. A toxina possui 3 regiões: uma que se liga ao receptor, uma região de translocação e uma região catalítica. O receptor da toxina é um fator de crescimento epidermal ligado a heparina. Uma vez ligado a região de translocação é inserida na membrana endossomal, facilitando o movimento da região catalítica para o citossol. A subunidade A paralisa a síntese protéica inativando EF2 . A síntese dessa toxina é regulada pelo repressor da toxina diftérica. EPIDEMIOLOGIA É encontrada em todo o mundo, particularmente em áreas pobres com superpopulação e baixo nível de imunidade produzida por vacina. É mantido na orofaringe de portadores assintomáticos imunes; a tranmissão ocorre por contato, de pessoa a pessoa, por gotículas respiratórias ou pela pele. A difteria é uma doença mais comum na infância, mas também pode ocorrer em adultos não imunizados; a forma cutânea da doença é menos relevante. -Homem é o hospedeiro e reservatório (1% de portadores em orofaringe e pele) -Transmissão por gotículas respiratórias ou contato -Maior incidência no outono e inverno
-Antes do uso da vacina era doença de crianças abaixo de 10 anos -Vacina tríplice bacteriana DPT (toxóide) -Aumento do número de casos em adultos
SINDROME CLÍNICA DIFTERIA RESPIRATÓRIA: se multiplicam localmente nas células epiteliais da faringe e substancias adjacentes, devido a lesões localizadas devido a exotoxina. O início é subido com mal-estar, faringite, exudativa, dor de garganta e aumento da temperatura. O exudato tornase uma pseudomembrana, com bactérias, leucócitos, células plasmáticas fibrina e células mortas, que pode cobrir as amígdalas, a úvula e o palato, podendo chegar a nasofaringe; é difícil deslocar a membrana sem causar sangramento do tecido subjacente. -Varia de assintomática a grave -Incubação: 2-6 dias -Colonização da orofaringe com danos locais devido à produção de toxina -Prostração, amigdalite, faringite e febre baixa -Formação de pseudomembrana (bactéria, linfócitos, células plasmáticas, fibrina, células mortas, etc) -Casos graves: obstrução respiratória, arritmia cardíaca (miocardite) e coma. DIFTERIA CUTÂNEA: transmitida por contato. Coloniza a pele e lesa a pele chegando ao tecido subcutâneo; inicialmente forma uma pápula, a qual, posteriormente forma ulcerações ocasionalmente cobertas por membrana acinzentada. Sinais sistêmicos podem ocorrer.
DIAGNÓSTICO -Exame Clínico -Cultura: nasofaringe e garganta. -Meios seletivos de Loeffler e agar cisteina-telurito -Colônias cinza/preto -PCR: detecção toxina em amostras clínicas PREVENÇÃO E CONTROLE -Casos graves: administração de soro antitoxigênico (produzido em cavalos) -Neutralização da toxina antes da sua entrada na célula -Antibioticoterapia e profilaxia: penicilina e eritromicina -Imunização com DTP: 3 doses espaçadas de 1 a 2 meses e “booster” a cada 10 anos
Bacilos pequenos, móveis, formadores de esporos, gram-negativos. É extremamente sensível a toxicidade do oxigênio e é inativo metabolicamente. Embora possam morrer quando expostos ao O 2, a formação de esporos permite a esse sobreviver nas condições mais adversa. Produzem duas toxinas toxinas: hemolisina oxigêniolábil (tetanolisina) e uma neurotoxina codificada por plasmídeos, a tetanopasmina. A tetanoplasmina é produzida na fase estacionária do crescimento, é liberada com a lise celular e é responsável pelas manifestações químicas do tétano. Possui duas cadeias, uma leva A e uma pesada B, unidas por ponte dissulfeto. A porção carboxi-terminal da cadeia B se liga ao receptor da membrana de neurônios; a cadeia leve é internalizada e transportada por
transporte retrógado ao SNC; é liberada dos dentritos, atravessa a fenda sináptica e se localiza no interior das vesículas nas terminações pré-sinaptica. Atua bloqueando a liberação de neurotransmissores em sinapses inibitórias causando desregulação da atividade simpática excitatória, levando à paralisia espástica. Transmissão: - Esporos no solo; - Porta de entrada: ferimentos (incubação: 2 a 7 dias) -Agulhas contaminadas em usuários de drogas injetáveis - Tétano neonatal: Pelo cordão umbilical após excisão com instrumento contaminado, ou circumcisão. SÍNDROMES CLINICAS -TÉTANO GENERALIZADO: mais comum; os sinais iniciais são: comprometimento dos músculo masseter, riso sadômico (contração dos músculos da face). Outros sinais incluem salivação, sudorese, irritabilidade e espasmos dorsais (opistótomo). O SNA é afetado em casos mais graves, levando a arritmia, flutuações de PA, sudorese e desidratação. TÉTANO LOCALIZADO: doença confinada ao local da infecção primária; no tétano cefálico, a cabeço é o local primário de infecção. TÉTANO NEONATAL: associado a uma infecção inicial do coto umbilical e progride para se tornar generalizada. DIAGNÓSTICO O diagnóstico é predominantemente clínico; o isolamento de C.tetani , bem como a observação macroscópica não tem êxito. Nem a toxina nem anticorpos contra elas podem ser detectados. Prevenção e Controle: - Remoção cirúrgica do tecido afetado (local do ferimento) mais reforço de toxóide - Em casos de ferimento altamente contaminado: Immunoglobulina anti-tétano + reforço de toxóide + penicilina Miorrelaxantes potentes, incluindo, eventualmente, o curare - Imunização com tétano toxóide na infância (DTP), reforço a cada 10 anos
Bacilo anaeróbico fastidiosos, formadores de esporos Bacilos gram-positivos - Anaeróbios - Endosporos - Sete toxinas (A-G) - Estrutura da toxina do tipo A-B, contendo duas porções: subunidade A: neurotóxica subunidade B : ligante, protege contra acidez do estômago - Semelhante à toxina tetânica PATOLOGIA E IMUNIDADE A toxina é muito específica dos nervos colinérgicos. Bloqueia a neurotransmissao nas sinapses colinérgicas periféricas ao impedir a liberação do neurotransmissor acetilcolina; a recuperação das funções só se dá após a regeneração das terminações nervosas.
Tbm há a produção de toxina binária, formada por dois componentes que se combinam comprometendo a permeabilidade vascular. Há 3 tipos: alimentar, infantil e de ferimento BOTULISMO ALIMENTAR Transmissão: - Esporos no solo; - Alimentos em conservas caseiras, crus ou fermentados são frequentemente associados com a doença; - Toxina é pre-formada no alimento antes de ingerida, durante a germinação dos esporos; - Sensível ao calor Apresentam fraqueza e tontura dentro de 1 ou 2 dias; tem visão embaçada com pupilas dilatadas e fixas, ressecamento da boca, constipação e dor abdominal; não há febre; ocorre paralisia flácida e a morte é atribuída a paralisia respiratória; o paciente mantem estado mental claro durante toda a doença. BOTULISMO INFANTIL Causado pela produção de neurotoxina pelo C. botulinum, q coloniza o TGI de criança de pouca idade; os intomas são inicialmente inespecíficos; pode haver paralisia flácida e parada respiratória. -Forma mais comum de botulismo (100/ano, EUA) - Ingestão de esporos em alimentos contaminados (mel) - Pico de infecções: época de desmame, crianças entre 2-4 meses, alimentação por leite em pó, mudança na microbiota intestinal - Forma “adulta”: associado ao uso de antibióticos BOTULISMO DE FERIMENTOS A produção ocorre em ferimentos contaminados; sintomas idênticos ao botulismo alimentar, porem o período de incubação é maior. DIAGNÓSTICO: -Não há cultivo do organismo. Pode ser detectado nas fezes (botulismo infantil). -Detecção da toxina é verificada pelo inóculo da amostra clínica (alimento ou soro do paciente) em camundongo. -O animal morre, a não ser que protegido pela antitoxina.
PREVENÇÃO E CONTROLE - Soroterapia: Antitoxina trivalente (tipos A, B e E) - Assistência respiratória ao paciente (importante fator de redução de mortalidade). - Resposta imune não é protetora (infecções secundárias) - Esterilização apropriada dos alimentos enlatados. - Cozimento adequado dos alimentos (inativação da toxina, 100C por poucos minutos) - Tratamento com Metronidazole e/ou Penicilina
Bacilo gram+ retangular e imóvel. Causa grande espectro de doenças, tenso 12 toxinas e enximas como fator de virulência. Toxina α: lectinase, que causa lise de eritrócitos, plaquetas, leucócitos e células epitel iais; aumenta a permeabilidade vascular resultando em hemólise e sangrameto, além de destruição de tecido. Toxina Β: responsável pelas lesões necrotisanes da enterite necrotisante Toxina ε: aumenta a permeabilidade vascular da parede gastrointestinal Toxina τ: tem atividade necrótica e aumenta a permeabilidade vascular;dominal Enterotoxina: produzida durante a fase de transcrição e liberada com a lise bacteriana. A enterotoxina se liga aos receptores da borda do epitélio e interrompe a passagem de íons, alterando a permeabilidade da membrana. SINDROMES CLINICAS Podem caisar celulite, com formação de gás no tecido, q pode evoluir para miosite supurativa, com acumulo de pus nos planos musculares e sintomas sistêmicos. Micronacrose: de inicio, leva a dor intensa, seguida de extensa necrose muscular, choque, insuficiência renal e morte; devido ao rápido crescimento há acumulo de gás (gangrena gasosa). Infecção alimentar: cólica diarréia aquosa, náuseas, vômitos, ausência de febre. Enterite necrosante: processo necrosante do jejuno, carac por dor abdominal , diarréia com sangue, choque eperitonite Septicemia BACTÉRIAS ANAERÓBIAS Sintomas comuns nas infecções por anaeróbios • Secreção de odor pútrido • Produção de gás nos tecidos (creptação) • Formação de abscessos • Grânulos nos exsudatos • Tecidos necróticos e gangrenados • Infecção associada ao uso de aminoglicosídeos Fatores que predispõem a infecção por anaeróbios Redução da tensão de O2 nos tecidos - Necrose, - Traumas cirúrgicos, - Anoxia ( - Infecções por aeróbios, - Queimaduras - Tumores, - Agentes citotóxicos, - Imunossupressores - Antibióticos
MICOSES OPORTUNISTAS
As micoses oportunistas necessitam para sua ocorrência, que as formas naturais de defesa do organismo tenham sido previamente fragilizadas por disturibios das barreiras, da imunidade celular e da imunidade inata tenham sido. Distúrbios das barreiras Antibioticoterapia Cateteres intravasculares Diálises Queimaduras, úlceras, trauma, cirurgias Alteração do pH
Defeitos da imunidade celular Corticoterapia Quimioterapia, radioterapia AIDS Linfomas Leucemias Transplantes Extremos da idade (prematuros e idosos) Defeitos da imunidade inata Anemia aplástica Doenças granulomatosas crônicas Diabetis mellitus Alguns fatores predisponendtes, tanto intrínsecos qto extrínsecos podem contribuir para a instalação detais micoses: Intrínsecos (ligados ao hospedeiro) -Fisiológicos (prematuridade, velhice, gravidez) -Patológicos (neoplasias, hemopatias, lupus eritematoso, diabetis, tuberculose, desnutrição, alcoolismo, transplantes, qualquer patologia que altere a imunidade celular) Extrínsecos (iatrogênicos) -Medicamentos (antibióticos, imunossupressores) -Intervenção cirúrgica, endoscopia, diálise -Manipulação invasiva (cateter, sondas, ventiladores, alimentação parenteral) -Agentes físicos (radiação, queimaduras) -Ambiente hospitalar e tempo de internação Caracteristicas de infecções oportunistas por fungos: -Infecções concomitantes por fungos diferentes -Proliferação de fungos em soluções desinfetantes e em superfícies inertes - Biofilmes -Capacidade de esporulação in vivo dos fungos filamentosos DIAGNÓSTICO -Perfeita integração clínico - patologista - micologista -Coleta de material adequada e em recipiente esterilizado -Culturas seriadas – 3 dias consecutivos -Culturas de vigilância: colonização x infecção -Identificação de qualquer fungo isolado
-Quantificação de colônias -Métodos moleculares de detecção de fungos -Tipagem epidemiológica -Confirmação histopatológica
Índice no Trabulsi 4ª Edição EPEC (E. coli enteropatogênica) - p. 254 EHEC (E. coli enteroemorrágica) - p. 261 EAEC (E. coli enteroagregativa) - p. 265 ETEC (E. coli enterotoxigênica) - p. 269 EIEC (E. coli enteroinvasiva) - p. 274 UPEC (E. coli uropatogênica) - p. 277 Shigella - p. 284 Salmonella - p. 291 Yersinia - p. 301 Pseudomonas - p. 330 Campylobacter - p. 318 Helicobacter - p. 324 Vibrio cholerae - p. 309 Micobactérias - p. 379 Legionella - p. 242 Coxiella - p. 404 Família de bactérias de grande importância, a qual é responsável por grande parte das infecções intestinais encontradas em alguns países. Muitos animais representam reservatório de tais bactérias. Atualmente essa família tem cerca de 30 gêneros e mais de 100 espécies. São bacilos gram-negativos, a maioria possui flagelo e muitas possuem cápsulas ou estrutura capsular conhecida como antígeno K. Mambrana externa tem LPS, porinas e fímbrias; cromossomo circular. São anaeróbias facultativas e são oxidade-negativas. Produzem catalase e utilizam glicose e amônio como fonte de carbono e nitrogênio. Possui mecanismo de secreção de proteínas so tipo III, que injeta as proteínas efetoras na célula hospedeira. ESTRUTURA ANTIGENICA: flagelo (antígeno H), LPS(antíeno O) e cápsula (antígeno K). São a base da identificação sorológica. FATORES DE VIRULENCIA: -ANTÍGENO K DA CÁPUSLA: anti-fagocítica -TOXINA EAST e CDT: produzida por alguns tipos de E.coli; levam a diarréia. -Lipoproteína A e peptidioglicano: estimulam a liberação de citocinas que levam a muitos sintomas, como febre. INFECÇÕES Podem causar infecções intestinais e extra-intestinais (sendo essas localizadas ou sistêmicas).As localizadas mais comuns são as urinárias, pulmonares, nervosas, cutâneas e subcutâneas. Tanto as intestinais qto extra-intestinais podem permanecer localizadas ou
tornar-se AS PRINCIPAIS ENTEROBACTÉRIAS SÃO: - E. coli -Shigella -Salmonella -Yersinia -Edwardsiella -Providencia -Hafnia -Citrobacter -Klebsiella -Enterobacter -Proteus -Morganella -Serratia
sistêmica.
Organismos ubiqüitários: - Solo, água, vegetação, flora intestinal. Alguns são comensais Escherichia, Klebsiella, Proteus
Alguns são sempre associados a doenças S. typhi , Shigella, Y. pestis Bastonetes Gram-negativos Podem crescer rapidamente de maneira aeróbia ou anaeróbia (em meios seletivos ou não). Necessidades nutricionais simples: fermentam glicose; reduzem nitrato; catalase positiva; oxidase negativa
GRAM (-)
Fam. Enterobacteriaceae
E. coli Shigella sp Salmonella sp Yersinia sp
Vibrio cholerae Campylobacter sp Pseudomonas sp (oportunista)
GRAM (+)
Clostridium difficile (oportunista) Clostridium perfringens Clostridium botulinum Staphylococcus aureus
Diarréia secretora e aquosa: -Fezes líquidas abundantes, sem sangue e pus;
-Invasão de tecido ausente, normalmente intestino delgado; -Ex: Vibrio cholerae, ETEC. Disenteria: -Pequeno volume fezes, presença de sangue, muco e pus; -Invasão tecido (intestino grosso); -Shigella, Entamoeba histolytica Colite hemorrágica: -Fezes abundantes, semelhante a sangue líquido, sem leucócito -Invasão de tecido ausente (intestino grosso); -Ex: EHEC Diarréia aquosa sanguinolenta: -Fezes abundantes, líquidas, sanguinolentas ou tingidas com sangue, pus algumas vezes; -Invasão tecido (íleo e cólon) -Ex: Salmonella, Campylobacter jejuni, Yersinia enterocolitica.
Dentre as síndromes que podem causar estão: SEPTICEMIA (inicia-se pela infecção do canal intestinal ou urinário; deve-se principalemte ao LPS; tratamento é feito com antimicrobiano e tratamento de superte. INFECÇÃO TRATO URINÁRIO (80% ou mais; Uretrite, Salpingite e Pielonefrite; UPEC: Adesinas, produção de hemolisinas; MENINGITE NEONATAL (CÁPSULA K1) e GASTROENTERITES. EPIDEMIOLOGIA: Habitante da flora normal de mamíferos; infecção ocorre por ingestão de alimentos ou água contaminados ou ainda por contato; Predominante em áreas subdesenvolvidas.
- São diarreiogênicas. - Há duas categorias: as típicas e atípicas; ambas produzem a toxina Shiga (Stx) e lesão o epitélio do intesino (lesão A/E). Se diferenciam devido ao sorotipo e a presencia de plasmídio EAF só nas típicas.
Fatores de virulência: - BFP: atribui-se que elas medeiam a ligação das EPEC à mucosa intestinal; podem levar ainda a adesão de microorganismos uns aos outros (adesão localizada – AD, caracterizada pela formação de microcolonias aderidas a regiões da superfície celular) -Intimina: localizada na membrana externa; liga-se ao seu receptor, a proteína Tir na superfície do enterócido produzindo adesão íntima e irreversível à célula. -Sistema de secreção tipo III/Proteínas secretadas: as principais proteínas secretadas são Esp e Tir. Esp: levam a morte celular e diminuição da barreira defensiva da mucosa. Tir: funciona como receptor de intimina e como elemento de mobilização do citoesqueleto de actina. A interação de EPEC com a Tirm leva a uma intensa resposta celular. Essa resposta celular
induz mobilização do citoesqueleto e filamentos de actina, que se condensam abaixo do local de adesão de EPEC. Formam-se estruturas semelhantes a pedestais dobre os quais a EPEC se aderem de forma intima, sendo essa a base da lesão A/E. -Regiaão LEE: os genes que codificam para a lesão A/B estão nessa região cromossômica. Pode ser dividida em 5 regiões: LEE1: gened esc/sep q codificam o sistema de secreção III LEE4: genes das proteínas Esp LEE5: genes da intimina e Tir -Linfostatina: inibe proliferação de linfócitos -EspC: serino protease de atividade enterotóxica. A produção de BFP, intimina e proteínas de secreção é estimulada pela temperatura corpórea (37°C, pH neutro, bicarbonato de Na+ e sais de ferro, condições as quais essas bactérias encontram no intestino delgado; o contato com a célula tbm pd estimular a liberação de fatores de virulência. PATOGÊNESE Depois de atravessar a barreira gástrica, as EPEC se aderem à mucosa do intestino grosso, alterando-a. Há uma fase de adesão superficial e uma de adesão intima. A superficial é mediada pela fimbria BFP e EspA. A íntima é mediada pela intimina q interage com o receptor TIR. A lesão A/E é a principal; caracteriza-se pelo desaparecimento das microvilosidades intestinais e formação de pedestais; explica a diarréira devido a destruição das vilosidades, embora não seja o único fator q cause esse efeito (como secreção de íons, abertura de tight junctions e a própria inflamação do epitélio. DIAGNÓSTICO Isolamento e identificação nas fezes. Meio principal de isolamento é o MacConkey (colônias vermelhas). Alguns testes bioquímicos tbm são utilizados, assim como testes imunológicos, sorológicos e moleculares (PCR) EPIDEMIOLOGIA Tem como reservatórios apenas no homem e raramente são encontrados em animais. Transmissão envolve contato pessoal e ingestão de água e alimentos, bem como por via aérea RESUMO (SLIDE): Infecção ocorre pela via oral-fecal. Dose infectante para adultos é alta (108). Para crianças e recém-nascidos é baixa. Carreadores humanos; Doença pediátrica (0 meses a 1 ano). Infecção nosocomial; Tempo de Incubação: 1 a 2 dias; Diarréia não absortiva que pode persistir por vários dias. Intolerância alimentar; Sintomas: Diarréia aquosa, cólica, náusea, vômito e febre baixa. Ocasionalmente são encontrados leucócitos nas fezes; Incidência alta principalmente em regiões de higiene precária. Tratamento: Reposição de fluidos e sais. Terapia com Antibióticos. Invasão pó EPEC:
Infecção ocorre por ingestão de água ou alimentos contaminados; Maior incidência durante o verão; Dose infectante alta; Tempo de Incubação: 1 a 2 dias; Diarréia Secretória que persiste por 3 a 4 dias; Sintomas: Cólica abdominal, náusea, vômito, diarréia; Incidência moderada no Brasil; Ocorre geralmente em crianças. Diarréia do viajante em adultos; Tratamento: Reposição de fluidos e sais. Fluoroquinolonas FATORES DE VIRULENCIA -Endotoxina LT: do tipo A-B; qnd liberada na mucosa intestinal a toxina fixa-se ao receptor Gm1 por sua subunidade B, ocorrendo então a entrada da subunidade A na célula por endocitose; essa no interior da célula é clivada em A1 e A2; A1 ADO-ribosila a subunidade alfa da proteína Gs, avendo ativação dessa e consegquentemente da adenilato ciclase, a qual aumenta os níveis de cAMP a partir de ATP. O aumento de cAMP causa profunda alteração do
metabolismo hidrosalino da célula, caracterizado por menos absorção de sódio e maior excreção de cloreto e bicarbonato, com acúmulo de líquino na cavidade e diurese osmótica. A toxina tbm estimula Il6 q tbm contribui para o transporte eletrolitico e aumento da motilidade. -Enterotoxina LT: há dois tipos STa e STb. A STa se fixa á célula e ativa a guanilato ciclase, a qual aumenta os níveis de cGMP. O aumento da quantidade dessa substancia determina alterações no metabolismo celular promovendo maior secreção de cloro e menor excreçãop de cloreto de sódio, acumulndo água por osmose, e levando a diarréia. A STb interfere nos níveis de Ca+ intracelular; é mais importante em animais -FÍMBRIAS Reconhecem receptores na superfície de células da mucosa intestinal; Responsáveis pela adesão bacteriana e colonização do tecido; Vários tipos antigênicos; Conferem especificidade de hospedeiro.
Patógeno emergente de ocorrência no mundo todo; Transmissão pessoa a pessoa ou por ingestão de alimentos contaminados (mal cozidos), leite não pasteurizado, etc; Responsável por vários surtos diarréicos e epidemias. Comum em meses quentes e em crianças menores que 5 anos; Dose infectante baixa: 100 bacilos. Tempo de incubação é geralmente de 3 a 4 dias; Diarréia sem gravidade à colite hemorrágica com dor abdominal, presença de sangue nas fezes (4 a 10 dias). Febre baixa ou ausente; Terapia de suporte. Terapia com antibióticos questionável. Fatores de patogenicidade -Toxina Shiga: são do tipo A/B. São compostas por uma subunidade A e 5 B. A subunidade A é uma N-glicosidade, cuja função é retirar um resíduo de adenina da molécula do RNA ribossomo 28S, o que interrompe a síntese protéica e provoca morte celular. Pertence ao grupo de toxinas AB; Responsáveis pela maioria dos sintomas; Grupos não relacionados imunologicamente: Stx1 e Stx2. Genes presentes no genoma de fagos lisogênicos Pentâmero B liga-se ao glicolipídio Gb3 ou Gb4 (Stx2e); Subunidade A é clivada e se liga a rRNA Subunidade A1 (N-glicosidase). Inibe a síntese protéica por inativação 28S rRNA. -TOXINA EAST1: termo-estável, homóloga a STI -Enterohemolisina: seu papel na patogensese é discutível, mas a hemoglobina liberada pelas hemácias lisadas favorece o crescimento desses microorganismos. -Intiminas e outras moléculas de adesão. - Sistema de captação de Ferro: qnd a concentraç~;ao de ferro é baixa a bactéria codifica uma proteína que medeia o transporte de heme e hemoglobina para o interior das células, onde serão usados como fonte de ferro. PATOGENESE: Etapas: sobrevivência em meio ácido do estomago, adesão à mucosa (mediada pelas integrinas que se ligam a Tir; dessa adesão resulta lesão A/E, colonização do colo, produção e absorção
de Stx e lesão vascular ( durante a proliferação bacteriana há produão de Stx que é absorvida pela mucosa, entra na ciruculação e age nas células endoteliais, principalente pequenos vasos.
Transmissão de pessoa a pessoa ou por ingestão de água ou alimentos contaminados; Geralmente associada com surtos e epidemias; Invasiva: processo inflamatório; Diarréia aquosa. Uma minoria dos pacientes apresentam disenteria (sangue, muco e leucócitos nas fezes); Dianóstico: Teste “Sereny”, sondas, PCR, ELISA. Diarréia e/ou disenteria; Mecanismo de Patogenicidade semelhante à Shigella: genes pInv; Invasão células da mucosa intestinal; lise dos vacúolos endocíticos. Multiplica-se no interior da célula hospedeira; Movimenta-se infectando células vizinhas.
-São imóveis no teste de motilidade. -É formado por 4 espécies: S. dysenteriae, S.flexneri, S.sonnei, S, bydii. - Os sorotipos são caracterizados pelo antógeno O -Bacilos gram (-), anaeróbio facultativos, lisina descarboxialse negativos; -Invade células da mucosa intestinal (“M”); -Disenteria bacilar. Fezes escassas com sangue, muco e pús; -4 “espécies”: S.dysenteriae, S.flexnery, S.boydii e S.sonnei (+ de 45 sorotipos); -Filogenéticamente muito próxima a E. coli. FATORES DE VIRULENCIA Esses são localizados no plasmídeo pINV ( invasão , proteínas de secreção e genes de regulação VirB e VirF) bem como no cromossomo da bactéria (toxina Shiga). A perda do plasmídeo faz com que a bactéria perca sua capacidade de invadir a célula. Esse plasmídeo tem dois lócus que produzem fatores de virulência importante para a invasão: - lócus Mxi-Spa q codifica o sistema de secreção tipo III, o qual permite a translocação de proteínas efetoras bacterianas diretamente para o citoplasma. - lócus Ipa: q codifica 4 proteínas Ipa secretadas pelo sistema IV. IpaB e IpaC formam um complexo que interage com a membrana da célula epitelial formando um poro, através do qual as proteínas são translocadas. Os rearranjos de citoesqueleto que fazem com que a bactéria seja fagocitada devem-se a IpaA e IpaC. IpaC induz polimerização de actina e formação de projeções membranosas. IpaA induz a despolimerização de actina ligando-se a vinculina, que é uma proteína de adesão focal que regula o ancoramento dos filamentos de actina na membrana celular. IpB é responsável pela lise dos vacúolos endocíticos -IpgC: proteína que se associa separadamente com IpaC e Ipa no citoplasma em complexos estáveis e solúveis, impedindo a formação de agregados e degradação proteolítica. -IcsA e IcsB: tbm chamada virG, é resposnsável pela formação da cauda de F-actina e o movimento intracelular da bactéria.
-IcasB: codificada pelo plasmídeo e responsável pela ise de membrana plasmática, resultando na disseminação da bactéria. -ShEt1 e ShEt2 (endotoxina): papel patogênico ainda indefinido, mas podem ser responsáveis pela diarréia que precede a disenteria. -VirF e VirB: controlam a expressão dos genes de invasão -Invasão células da mucosa (preferência para células M). -Mobilização de proteínas do citoesqueleto; - Genes para invasão localizados em plasmídio de alto peso molecular. Sistema secreção tipo III: proteínas Ipa); - Genes ativados por condições encontradas nos intestinos: sais biliares, alta osmoralidade, temperatura corpórea (37°C). PATOGENESE: Altamente infecciosa; tempo der incubação de 12 a 48 hrs. Localiza-se no íleo terminal e cólon, caracterizada por invasão e destruição da camada mucosa, com intensa reação inflamatória; raramente atinge a circulação. O processo de infecção se inicia nas células M. Após transcitose atinge o espaço subepitelial e é fagocitada por macr´´ofagos. O fagossoma do macrófago é degradado por ela e a bactéria intracelular leva a liberação de IL1 a qual ativa polimorfonuclados. Eventualemte o macrófago sofre apoptose e a bactéria é liberada a superfície basolateral de enteróciots adjacentes. Um avez no citoplasma, elas se moviemntam em direção às células adjacentes q tbm são infectadas. Adesão, invasão e destruição do fagossomas estão ligados à IpaB, Ipa C e IpaD (máxima expressão em condições do intestino. O deslocamento das shigelas pelo citoplasma e a passagem de uma célula a outra está relacionado a proteína IcsA, localizada em uma extremidade da bactéria, que tem a propriedade de agregar microfilamentos formando uma cauda que desloca a bactéria pelo citoplasma em direção a membrna plasmática. A bactéria é fagocitada e envolta por uma membrna dupla (da célula infectada e da adjacente); a bactélia lisa ambas por IcsB e é liberada no citoplasma. DOENÇA Pode ser desde assintomática até a desenteria bacilar clássica, a qual é caracterizada por diarréia aquosa, febre, cólicas e tenesmo, bem como fezes mucopurulentas e sanguinolentas. A causa mais freqüente de mortes em criança é devido à septicemia. Meacólon tóxico tem o pior prognóstico, podendo levar a perfuração com peritonite e sepse severa. Diarréia: associada à vômito e desidratação. Agente etiológico mais freqüente: S.sonnei ; Disenteria: presença de sangue, PMN e muco nas fezes. Associada a dores abdominais. Grande perda de proteínas do soro (200-300ml/dia); Ulcerações, inflamação e destruição de células da mucosa (cólon); Sintomas aparecem dentro de 24 a 48 horas. Em adultos não tratados persistem aproximadamente 7 dias; Complicações Bacteremia: recém-nascidos ( S.dysenteriae sorotipo 1); Convulsões: 25% crianças abaixo 4 anos; Artrite: antígeno de histocompatibilidade HLA-B27; Síndrome Urêmica Hemolítica: S.dysenteriae sorotipo 1. Associada à expressão Stx e provavelmente ao LPS. Destruição de vasos sangüineos.
EPIDEMIOLOGIA Transmissão pela via oral-fecal (higiene precária).Transmissão por ingestão água ou alimentos menos freqüente; Endêmica em áreas subdesenvolvidas. Dose infectante baixa (10 a 100 bacilos); Maior incidência em crianças entre 1 e 10 anos; Em adultos a infecção é geralmente limitada; TRATAMENTO, PREVENÇÃO E CONTROLE Reposição oral de fluidos (desidratação não é freqüente); Quadros mais graves: reposição fluidos por via intravenosa; Terapia com antibióticos. Depende do paciente e da virulência bacteriana. Os mais freqüentes são ampicilina e sulfametoxazol; em caso de resisencia pode-se empregar quinolonas, ciprofloxacina e norfloxacina. Educação. Condições básicas de saneamento e higiene. DIAGNÓSTICO Cultura em ágas MacConkey, Hektoen e SS; testes bioquímicos; testtes de aglutinação com anti-soros Há ainda uso de sondas de DNA, PCR, ELISA Fenótipo invasor pode ser observado pelo teste de Séreny.
AO contrario da maioria das entorobacteriaceas, as almonelas não fermenta, lactose. Infectam o homem e praticamente todos os animais domeéticos e selvagens; causamgastroenterite e febre tifóide. Muitas espécies e subestpécies; antígnos O caracterizam os sorotipos. Distribuição ampla: répteis, aves emamíferos; • Gram (-), anaeróbio facultativo,flagelado, caracterizado por antígenos O, H e Vi (+2300 sorovariedades); • Classificação de espécie era confusa: S.enterica; • Patógeno intracelular facultativo; • Causa desde gastroenterites até infecçõessistêmicas graves. FATORES DE VIRULENCI: -Fímbrias: grande repertório, de fimbrias as quais podem esta relacionadas a adesão em diferentes células endoteliasi e possovelmente em MEC. -Proteínas tranlocadas para o interior da célula eucarionte, sendo a dasmaior parte delas secretada por meio do SISTEMA DE SECREÇÃO III. Tipo III de Transporte de proteínas: contato bactéria-célula -> formação do TTSS e SSP1 -> liberação de fatores que remodelam a actina celular -> fagocitose da bactéria -ShdA: proteína de superfície que se liga à fibronectina q parece e star envolvida na colonização do ceco e nas fezes elev -Rck¨interfere com a formação do MAC pelo complemento -LPS: prtege bactéria contra ação letal das defensinas e do complemento. -Superóxido desmutase: intercepta formas reativas de oxigênio produzidas pela resposta imune inata.
-Antígeno IV: impede a opsonização mediada por anticorpos e aumenta a resistência da salmonela a ação do complemtento. -Flagelina: estimula secreção de IL8 por células epiteliais - Adesão à células da mucosa intestinal; - Invasão celular; - Presença de LPS completo (R ou S); - Replicação intracelular; - Produção de toxinas; - Variação antigênica; - Sobrevivência no interior de células do sistema retículoendotelial
A salmonella entra no organismo por via oral, passa a barriera estomacal e se localiza no intestino degado, onde adere-se a mucosa e invade. A adesão é mediada por suas fímbrias q se interagem com receptores dos enterócitos e célula M. A invasão envolve uma série de proteínas secretadas pelo sistema de secreção tipo III; algumas mudam o citoesqueleto de actina, promovendo a endocitose da salmonela, a qual reisde no endossoma, prolifera-se e continua mandando enzimas ao citosol; sai para o citoplasma SÍNDROMES CLÍNICAS: gatroenterites, septicemia, febre entérica (tifóide) e infecção assintomática Enterites Infecçao aguda da mucosa que se caracteriza por inflitração e trans migração epitelial de neutrófilos, exsudação de líquido seroso e diarréia.
-Forma mais comum da Salmonelose; - Contaminação por ingestão de água ou alimentos contaminados (DI alta 106 a 108 bactérias); - Sintomas aparecem após 6 a 48 horas do consumo de água ou alimentos contaminados; - Náusea, vômito e diarréia (sem sangue). Febre (38 a 39°C), cólicas abdominais, mialgia e cefaléia são sintomas comuns; -Sintomas podem persistir por 2 dias a 1 semana; - Geralmente a cura é espontânea; - Reposição de fluidos e sais; - Carreadores crônicos são menos de 0,1%; - S.typhimurium e S.enteritidis; Febre tifóide
S.typhi , S.paratyphi A, S.schottmuelleri (S.paratyphi B), S. hirschfeldii (S.paratyphi C);
• Invadem células da mucosa intestinal (M), macrófagos, transportadas para o baço, fígado e medula óssea onde multiplicam-se; • Disseminação sistêmica com comprometimento de vários órgãos. - 10 a 14 dias após ingestão do bacilo, febre , cefaléia, mialgia, mal-estar e anorexia. Sintomas persistem por 1 ou mais semanas, seguidos de sintomas intestinais e colonização da vesícula biliar; • Doença grave. Necessário o tratamento com antibióticos; • Média de 3% pacientes tornam-se portadores crônicos. Pode persistir por anos.
DIAGNOSTICO Cultura com identificação do microorganismo; provas sorológicas, testes bioquímicos; provas sorológicas Enterite PREVENÇÃO E CONTROLE • Cozinhar bem alimentos de origem animal; • Lavar os utensílios de cozinha imediatamente após o contato com alimentos crus;
• Cuidado especial com imunosuprimidos, idosos e crianças: lembrando sempre que o leite materno é o melhor alimento para recém nascidos SEPTICEMIA Causada com mais freqüência por S.choleraesuis, S.paratyphi , S.typhi e S.dublin. Dependendo do estado de saúde do paciente, outras sorovariedades podem estar associadas; • Mais freqüente em recém-nascidos, idosos ou pacientes imunodeprimidos; • Infecções supurativas em 10% pacientes: o steomielite, endocardite, meningite e artrite; • Terapia com antibióticos é necessária Vacinas: - Bacterina; • Toxóides • Vacinas de subunidades: - fímbrias - subunidade B de LT (LTb) - mutantes de LT • Linhagens vivas, atenuadas - Salmonella, Shigella, Vibrio
Klebsiella pneumoniae
– Intestinos (isolados clínicos) – Pneumonia lobar; – Aspirativa; – Necrose; – Infecções nosocomiais (10%): ITU, endocardite, cirúrgicas.
Enterobacter – E. cloacae (70%); – Infecções nosocomiais: Bacteremia (injeção endovenosa); Hafnia – H. alvei; – Semelhante a Enterobacter; Serratia – Serratia marcencens (95%); – Infecção hospitalar Citrobacter
– C. freundii; – Flora normal do intestino. Doenças são raras; – Extra-intestinais: UTI, meningite (recém nascido),bacteremia, infecções nosocomiais (imunocomprometidos).
Como uma enterobacteria sobrevive no ambiente extra-intestinal, frente aas diversas defesas do sistema imune?
-10 espécies, sendo 3 patogênicas - Y.enterocolitica (síndromes gastrointestinais) Y.pseudotuberculosis (adenia e septicemia) e Y.pestis (peste).As 3 tem em comum a capacidade de resistir a fagocitose e tropismo pelo tecido linfático. - Demais espécies são oportunistas; - Gram (-), móveis, cocobacilos (piomorfismos); - Zoonoses: homem é hospedeiro acidental;
-Pode ser facilmente cultivadaem caldos ricos em nutrientes, Agar-sangue e meio MacConkey. Peste bubônica ou negra; • Dizimou 1/3 da população européia no século XIV; • Endêmica na população de roedores; • Cocobacilo gram ( - ) ,coloração bipolar; • Cápsula e antígenos V e W. FATORES DE VIRULENCIA. -Proteínas de adesão e invasão: inv (invasina) ail e yadA; agindo em associação translocam Yersinia da luz intestinal para os tecidos usando as células M como porta. Inv encontra-se na superfície celular; Yad participa (alem da adesão e invasão) do auxilio a proteção da bactéria contra o complemento , alem de aderir ao muco e colágeno. Ail é uma invasina menos potente q Inv, mas protege o microrganismo da ação do complemento. -Sistema de secreção tipo III: em torno de 29 proteína Ysc fazem parte do sistema de secreção. A principal função do sistema é secretar Yop. YopB e Yop D formam um poro na membrana da célula alvo e outros tipos de Yop são ingetados na célula alvo. -Yersiniabactina: alta afinidade por ferro e pode remove-lo de varias proteínas dos mamíferos. -gene ymt: envolvido na colonização do intestino da pulga. -gene caf1:codifica a proteína F1 q previne fagocitose
-gene pla: codifica protease que ativa o plasminogenio. - CÁPSULA: Antígeno Fra1 (plasmídio 110kbp),resistência à fagocitose - Genes cromossômicos ou presentes em plasmídios (70 a 75kbp, 110kbp e 9,5kbp); - Psa (“pH 6 antigen”). Adesina (?). - Proteínas que impedem fagocitose - Proteína Pla- degrada componentes do complemento (C3b e C5a) - Pla também degrada fibrina - Sideróforos 2 sistemas do tipo III em Y. pestis • Um em plasmídio, um no cromossoma; Proteínas efetoras: - YopH: defosforila proteínas, impede fagocitose - YopE: destrói actina, gera citotoxicidade - YopJ: induz apoptose de macrófagos - YopM: suprime produção de citocinas IMUNIDADE CELULAR CONTRA Y.petis PATOGENESE E DOENÇA A picada da pulga injeta a bactéria na pele; por via linfática essa se dissemina para os linfonodos onde prolifera, desenvolvendo intensa reação inflamatória q resulta em inchaço (bulbo) característico. As vezes a bactéria cai na circulação originando bacteremias transitórias.; pode também se proliferam no sangue, levando a septicemia. A partir da circulação pode atingir os pulmões levando a pneumonia grave. Desempenha papel importante no choque à liberação de LPS com o conseqüente estímulo à produção de citocinas. • Proliferam nos linfonodos. Reação Inflamatória responsável pela formação dos bubos; • Septicemia: bactérias são liberadas na corrente sangüínea; • Peste pneumônica: infecção macrófagos Pulmonares. Transmissão por aerosóis; • Lesões dos vasos periféricos (LPS). EPIDEMIOLOGIA: • Casos esporádicos de peste silvestre nas américas e na ásia; • Difícil de ser erradicada; • Controle da população de roedores; • Uso de inseticida no combate à pulga transmissora. DIAGNÓSTICO E CONTROLE • Morte devido à peste pneumônica pode ocorrer 24 horas após aparecimento dos sintomas. Diagnóstico deve ser rápido; • Reação com anticorpo fluorescente. Necessidade de laboratório P3; • Antibióticos: sulfadiazina, estreptomicina, tetraciclina e cloranfenicol. VACINAS: Y. pestis • A imunidade à Y. pestis envolve a combinação das respostas humoral e celular; • O indivíduo infectado torna-se imune à novas infecções; • Vacina: bacterina. Efetiva mas a proteção é de curta duração (menos de 1 ano);
Bacilo Gram negativo não fermaentador; ubiquitário, sendo encontrados no solo, água, vegetais, animais, alimentos, e ambientes hospitalares. Raramente causa doença em indivíduos imunocompetentes (OPORTUNISTA). De difícil erradicação da infecção e contínuo fracasso terapêutico devido a ampla expressão de fatores de virulência. É móvel, não esporulado, tem um único flagelo; é aeróbia podendo crescer anaerobicamente qnd há receptores de nitrat0 • Bacilos retos ou levemente curvados; • Ampla distribuição; • Aeróbio, oxidase (+); • Flagelo polar; • P. aeruginosa; • Produção de vários pigmentos. • Distribuição ampla; • Resistente; • Oportunista; • Infecções nosocomiais; • Comum em pacientes imunocomprometidos FATORES DE PATOGENICIDADE A expressão é regulada por fatores externos como osmolaridade, concentração de ferro, e mais recentemnete tem sido descritos mecanismos moleculares como o quorum-sensing. -Fímbrias ou pili: produz uma fimbria de tipo 4, q media sua adesão ao epitélio (90% da capcidade de adesão); o receptor celular é a GM1. Para aderir a P.aeruginosa prepar seu receptor retirando o ácido siálico de GM1. A remoção é feita pela sialidade produzida por ela. O pili é um polímero de pilina; a secreção de suas subunidade é feita pelo sistema geral dew secreção. A secreção das proteínas que tomam parte em sua montagem é mediada por um sitema se secreção o Xcp. - Possue outras proteínas adesinas q a tornam fixa ao muco. -Flagelo: permite motilidade, o que torna mais fácil disseminação, e bacteremia. -LPS: reponsável pelo choque térmico., é imunoestimulante, estimulando liberação de citocinas e aumentando a produção de anticorpos. Podem auxiliar na adesão aos tecidos pulmonares e à córnea. Seu receptor é o CFTR. -Alginato: grande importância para os processos pulmonares. É um fator antifagocitário e um fator de adesão. Exotoxinas: • Freqüente em isolados clínicos; • Termo-estável; • ADP-ribosiltransferase; • Toxicidade para vários tipos celulares; • Primeira linha de ataque; • Mutantes são menos virulentos. -Exoenzima S e U: são intoduzinas nas célul tendo função de defender as bactérias da fagocitose mediada por neutófilo e macrófago. Não se sabe o mec de ação de ExoU, mas sabese o d ExoS: estimula a atividade GTP-ásica de proteínas G e catalisa a transf de ADP-ribose as proteínas envolvidas em transdução de sinal, como Ras.
Exotoxina A: transferência de ADP do NAD para o fator 2 de elongamento (ef2) durante a síntese protéica, inativando-o e resultando em morte. • Inibição da síntese protéica; • Regulação da expressão dependente de íons Fe+3 • Lesão dos tecidos; • Imunogênica - ADP-ribosilação de EF2 -Proteases: responsáveis pela lesão na pele e tecidos em geral, associadas a hemorragia e necrose; degradam a elastina -Fosolipase C (Plc) e ramnolipídeo (Rhl: Plc lisa as células clivando fosfolipídeos de membrana; ambas tem ação sinérgica, sendo surfactantes (ramnolipídeo solubiliza o surfactante e a fosfolipase o degrada). -Pigmentos Fenazínicos: inibem a proliferação da epiderme humana e linfócitos do hospedeiro, qto a proliferação de outras entidade bacterianas (bacteriocinas), inclusive espécies do mesmo gênero, o que garante a sua colonização e subsistência nos diversos ambientes, sem competição. -Sideróforos: captura ferro do ambiente ou hospedeiro; quelante de alta afinidade liberado extracelularmente. A bactéria tem um receptor ferro-sideróforo, que reconhece o complexo e o fagocita. -Formação deo biofilmes - Resistencia a antibióticos: • Mutações em proteínas de membrana externa; • Fatores R. Motilidade/Quimiotaxia; Adesão: *Fímbria tipo IV; *Alginato: exopolisacarídeo (antifagocítica, e anti-opsonização); colônias mucoides Proteases: degradação de colágeno, elastina, IgG, IgA, C5 (complemento) Hemolisinas Piocianina: antibacteriano Pioquelina: sideróforo • Sistema de secreção tipo III: * ExoS: Inibe polim. actina * ExoT: Necrose celular * ExoU: Necrose celular * ExoY PATOGENESE E DOENÇAS A patogense pode ser resumida em : adesão bacteriana (mediasda por fimbria tipo 4, adesinas, alginato e flagelo) e colonização, invasão (elastases e proteases levam a destruição de tecidos facilitando disseminação) e infecção sistêmica. Os principais fatores predisponentes
DIAGNÓSTICO • Isolamento, cultivo e identificação; • Odor adocicado semelhante uva; • Lactose (-), oxidase (+); • Cresce a 42°C; • Fluorescência sob luz UV. PREVENÇÃO E CONTROLE • Medidas de controle da infecção hospitalar; • Ambientes úmidos: pias, banheiras, chuveiros, etc; • Combinação de antibióticos ( B-lactamico + amioglicosídeo – ceftazidima ou imipenem + gentamicina ou tobramicina). • Vacina: proteínas de membrana externa.
• Cocobacilos aeróbios, gram (-), oxidase (-). • Amplamente distribuídos na água e no solo. • 17 espécies: A. baumannii (oxidam glicose); A. lwoffii; • Pleiomórficos: forma predominante diplococus. Pode ser confundido com Neisseria. • Oportunistas; • Vias respiratória, urinária, sangue. Septicemia; • Resistência a vários antibióticos
• Bastonete Gram (-) imóvel, não pigmentado, aeróbico; • Mormo (Glanders): ulcerações na pele e mucosas seguida de sepse; • Cavalos, mulas e burros; • Transmissão por aerosóis(ocupacional); • Diagnóstico: provas sorológicas e cultura; • Terapia com antibióticos.
• Bacilo Gram (-), aeróbio, móvel, colônias pigmentadas de verde a laranja. • Infecção por lesões, inalação ou ingestão. • Incubação curta (2 a 3 dias) a período latente (meses ou anos). • Infecção localizada à sistêmica (comprometimento de vários órgãos). • Melioidose.: • Infecção supurativa localizada. Febre e leucocitose; • Forma mais comum: pneumonia primária ou secundária; • Bacteremia: abscessos em vários órgãos; • Recidiva frequente; • Diagnóstico: cultivo, identificação bioquímica e sorologia; • Alta taxa mortalidade se não tratada; • Terapia com antibióticos. Drenagem cirúrgica. -Invasão de fagócitos profissionais e não profissionais • Sistema de secreção do tipo III (Inv/Mxi/Spa), Chamado Bsa.
• Bacilos imóveis, não fermentadores, oxidase (+); • Pleiomorfismo, Diplococos Gram (-)); • 6 espécies: M. nonliquefaciens e M. catarrhalis; • Membros da microbiota normal das vias superiores; • Oportunistas: Bacteremia, endocardite, meningite, conjuntivite, bronquite, pneumonia. • M. catarrhalis: bronquite e broncopneumonia, sinusite e otite.
• Pseudomonas maltophila e Xanthomonas maltophila; • Bastonete Gram (-) de vida livre; • Ágar sangue: coloração lavanda-esverdeada; • Oxidase (-) e lisina descarboxilase (+); • Infecção hospitalar, presente em desinfetantes; • Geralmente sensível sulfametoxazol-trimetoprim.
Vibrio cholerae. números sorotipos, cujo agente de variabilidade é o antígeno O, que forma a
cadeia polissacarídica de LPS. O1 E O139 são os principais responsáveis pela doença. -Gram (-), anaeróbios facultativos, Oxidase +. • Bacilos curvados; • Móveis (único flagelo polar); • Várias espécies de vida livre. Algumas são patogênicas; • Sensíveis a pH ácido, tolerantes a pH alcalino; • 34 espécies sendo 11 interesse médico. Principais espécies: V. cholerae -> Gastroenterite V. parahaemolyticus -> gastroenterite V. vulnificus -> bacteremia
Vibrio cholerae • Responsáveis pela cólera; • Bacilos gram-negativos, curvados, móveis (único flagelo polar), oxidase+; • Sensíveis a pH ácido, tolerantes a pH alcalino; • 139 sorotipos O; • O1 (biotipos Clássico e El Tor) e O139 FATORES DE VIRULENCIA -Toxia colérica: formada por uma subunidade A e uma B. A subunidade B liga a holotoxina ao receptor da célula, enquanto a A possue ação enzimática. A subunidade B é um anel de 5 , envolvendo a subunidade A. Já a A é formada por duas porções A1 e A2. É uma exotoxina e sua secreção ocorre pelo sistema de secreção tipo II. A toxina completa se liga asos receptores GM das células através das subunidade B de ligação> A subunidade A é interiorizada, clivada em A1 e A2; A porção A1 ativa a adenilato ciclase, a qual produz mais cAMP o qual abre canais CFTR, estimulando o efluxo de Cl-. Essa toxina é produzida por um bacteriófago, o qual se liga ao pilus TCP do vibrião incorporando o gene responsável por essa nos vibriões . -Pillus TCP: permite adesão da bactéria à mucosa, e é o local onde o bacteriófago se liga para introdução de genes patogênicos. - Motilidade: penetração da camada de muco; - Enzimas mucinolíticas, - Neuraminidases; - Proteases. • Adesão e colonização do intestino delgado. Expressão de hemaglutininas, tcp pilus, acf e OMPs; • Resistência aos movimentos peristálticos de limpeza do intestino. • Zot (“Zonula occludens toxin”) -> altera a permeabilidade das zonas oclusivas • Ace (“Acessory cholerae enterotoxin”) -> forma poros na membrna das células eucarióticas. • Induzem secreção fluidos em testes laboratoriais. Função incerta na patogenicidade; • Mutantes com deleção dos genes zot e ace não apresentaram atenuação da virulência. EPIDEMIOLOGIA: • Homens são os únicos reservatórios naturais; • Carreadores assintomáticos por longos períodos são raros; • Resultados recentes sugerem que V.cholerae pode persistir por algum tempo em “frutos do mar”, algas e plancton; • 7 Pandemias. Última causada pelo biotipo El Tor; • 8° Pandemia: Bengal (O139). PATOGENESE; A c[olera é transmitida via fecal-oral e sua patogenicidade PE mediada quase que exclusivamente pela ação da toxina colérica. O período de incubação pode variar de poucas horas a dias, dependendo da carga microbiana e do pH do estomago. A cólera é uma doença do intestino delgado. Microorganismos q conseguem sobreviver as secreções gástricas e ao pH pode aderir e colonizar o intestino delgado. Penetra na camada mucosa com o auxilia de proteases e neuroaminidades, bem como de sua motilidade. Adere-se a célula pelo pillus TCP, alem de outras adesinas e moléculas aderentes.Segue-se a produção e excreção da toxina tolérica e outras toxinas, as quais reultam em secreção celular de íons e água, por osmose, levando a intensa diarréia. A toxina CT tbm é capaz de estimular a síntese de prostaglandinas, contribuindo para a perda de líquidos.
È caracterizada por intensa perda de fluidos e eletrólitos em diarréia aquosa, com aspecto de água de arroz. Sintomas incluem cãibras, tontura e pressão baixa. Pode haver perda de cerca de 20L de fluido/dia. Há ainda um aumento da acidez dos fluidos, o que pode levar a edema pulmonar. Individuos do grupo sanguineo O parecem ter maior suscetibilidade em contrair a doença. • Adquirido pela ingestão de alimentos ou água contaminados; • Período de incubação: 6 a 48 horas; • Colonização assintomática à diarréia intensa. Presença de flocos de muco e células epiteliais (“rice-water”); •Perda diária de 20 litros de água (10 8 vibriões/ml); •Diarréia geralmente acompanhada de vômitos; •60% mortalidade em indivíduos não tratados. CÓLERA: DEFESA DO HOSPEDEIRO • Infecção assintomática à diarréia. Pessoas grupo sangüíneo tipo O mais susceptíveis. Razões não conhecidas; • Área endêmica: resistência alta. Anticorpos circulantes e IgA secretória anti-bactéria e antiCT; • A doença é imunizante. DIAGNÓSTICO • Quadro clínico. Exame bacterioscópico em campo escuro. Bacilos curvados móveis. Adição de anticorpo anti-vibrião ou anticorpos marcados com fluoreceína; • Cultura em meios seletivos (TCBS), identificação e sorologia; • PCR. CÓLERA: TRATAMENTO E CONTROLE • Reposição de fluidos e eletrólitos. Geralmente via intravenosa. Casos não tratados: 50 a 60% morte; • Reposição oral também possível (WHO e UNICEF) : ORS (3,5g NaCl, 1,5g KCl, 2,5g NaHCO3, 20g glicose) • Terapia com antibióticos: Tetraciclina; • Inibição atividade de CT (ácido nicotínico) • Educação e melhoria das condições sócioeconômicas. CÓLERA: VACINAS • Obtida por Engenharia Genética; • Resistente ao mercúrio. Genótipo ctxA-B+; • Não coloniza muito bem o intestino. Necessária em altas doses.
Caraceteristicas comuns a todas as espécies: - Produção de ácidos graxos de cadeia longa, ramificada Existem cerca de 60 ewspécies, sendo as principais o M.tuberulosis e o M leprae.
-Tem crescimento lento -São aeróbias, fracamente gram+, pequenos, em forma de bastão; não tem flagelo, não formam esporor, não porduzem toxinas e nem cápsula. São intracelulares q infectam e se proliferam dentro de macrófagos -Retem fucsina nbásica pela parede celular mesmo na presença de álcool, sendo assim bacilos álcool –ácido resistentes (BAAR). -PAREDE CELULAR: singular, contendo ácido N-glicolilmurâmico em vez de ácido Nacetilmuramico.60% de sua parede celular é constituída de lipídios. Possuem proteínas de membrana q formam porinas, as quais controlam ou retardam a difusão de pequenas moléculas hidrofíliccas, conferindo baixa permeabilidade de parede celular a solutos hidrofílicos. A membrana citoplasmática é encapsulada pela camada de peptidioglicano. A espinha dorsal do peptideoglicano está ligado ao arabinogalactano através de ligações fosfodiester. O arabinogalactana e um polissacarídeo remificado de cadeia galactose proximal, ligada a cadeia distal de arabinose. As cadeias de ácido micólicos estão em posição perpendicluar a bicamada liídica, com cadeias expostas interagindo com o dimicolato de tralose. Outro componente éo LAM , imunogênico e visto ligado a membrna citoplasmática por ligação fosfatidilinositol.
DOENÇA A transmissão ocorre por partículas infectantes; em pacientes com tb ativa a tosse caracteriza sintomas de inflamação crônica, alem de ser o principal mecansmo de disseminação do microorganismos. Os bacilos inalados são fagocitados por macrófagos alveolares e podem seguir dois caminhos: eliminads ou crescerm no interior das células em lesões (tubérculos). 2 a 6 semanas após a infecção ocorre estabelecimento de imunidade mediada por células, seguida de inflitração de linfócitos e macrófagos. Muitas vezes o bacilo pode apresentar coexistência pacífica com o hospedeiro. Assim como muitos tecidos, fagócitos e células do parênquima são morots produzindo necrose caracter´stica (granuloma ou complexo de Gohn). Além disso é comum a ocorrencia sistêmica. Se ocorrer a expansão da reação de necrose, pode atingir um broncquio o qnd ocorre a formação de uma cavidade no pulmão, possibilitando qnd de bacilos a ser disseminada. Podem tbm surgir formas extra pulmonares, como pleura, linfonodos, fígado, coração, cérebro.. È um patógeno intracelular de macrófagos,q atua prferencialmente no pulmão, na maioria das vezes esta ligado a um aspecto de dormanecia. Algumas proteínas que podem auxiliar nos fatores de virulência são: fosfolipase C, lípase e esterase A resposta imune é a pricipal defesa do horganismo. A resposta do organismo esta assiciada a danos teciduais, devido a formação de grnulomas e necrose, vários sintomas devem-se mais a resposta imune que a patogenicidade. Infecta primeiro macrófagos, residindo em seus vacúolos, os fagossomos. A seguir tem inicio a ativação do macrófago com produção de citocinas pro-inflamatorias e TNF, alem de IFNg. Após duas semanas há redução da replicação bacteriana. Após essa redução, os remanescentes entram em um estágio de dormência. A tuberculose latente é caracterizada por estabelecimento de infecção e geração de RI contra o bacilo. Caracteriza-se por Ri q diminui o metabolismo bacteriano mas não o contem. Não apresenta potencial infeccioso. Patogênese da Tuberculose Primaria:Contágio inter-humano por aerosóis
Fagocitose dos BAAR por macrófagos alveolares Ativação de macrófagos por INF-γ Ativação de CD8 Formação de granulomas e ativação de linfonodos regionais Secundária:Reativação endógena ou re-exposição - pacientes idosos, AIDS, desnutridos, pobres Granuloma – fibrose – necrose caseosa – liquefação – cavitação Disseminação hematogênica e linfática (pulmonar e extrapulmonar) Manifestações clínicas Tosse, febre, perda de peso, hematúria, infertilidade Diagnóstico da tuberculose Bacterioscopia = Ziehl-Neelsen -> escarro, lavado brônquico ou gástrico, líquido pleural, urina, líquor etc… Isolamento em Cultura = Lowenstein-Jensen / 37°C / 4-8 semanas (meios complexos) Sistema Bactec / 37°C/ 5-12 dias Tratamento do material clínico Detecção de DNA específico = PCR ou Hibridização com sondas – 24-48 hs Inoculação animal = via subcutânea em cobaias Reação de Mantoux: consiste em injeção intradermica de tuberculina (ou PPD); é considerado positivo qnd os pacientes desenvolvem área endureida de pelo menos 5 mm no local da injeção . Ma s avacina pode produzir positividade, diminuindo a onfiabilidade. Tratamento Izoniazida INH - Inibe síntese de lipideos precursores do ácido micólico – micolatosintetase .
Quelante de íons cobre – 400 mg/dia. Pirazinamida PZA - Precursores de ácidos graxos Atua em bactérias intracelulares (2g/dia) Estreptomicina Rifampicina RMP - Complexos com RNA polimerase
Amplo espectro – fácil resistência 600 mg/dia Controle e Prevenção -Profilaxia dos contactantes -Melhoria das condições sócio-econômicas VACINA BCG = Bacilo de Calmette-Guérin Mycobaterium bovis atenuado (80 passagens em batata) Brasil = bebês ao sairem da maternidade Eficácia menor que 75%
Doença causada por Mycobacterium leprae (1868) BAAR em globias, não-cultivável em meios sintéticos Presente em homens (e já encontrado em tatus) Lesões em nervos periféricos, pele, mucosas e outros órgãos e sistemas Ha
Hanseníase indeterminada :Lesões planas – máculas hipocrômicas, com anestesia térmica,dolorosa e tátil, BAAR negativo, Mitsuda positivo ou negativo. Fase para o diagnóstico precoce HT: lesões cutâneas bem localizadas e limitasa, com poucos bacilos e o desenvolvimento de resposta celular. Período de incubação de 2 a 5 anos. Resposta celular confere proteção contra a doença e inviabiliza sua disseminação. Caracteristicas: Placa hipopigmentada, eritematosa nos bordos; Mao caída por lesão de nervo. HD ( ou hanseníase lepromatosa: lesões generalizadas, alta carga microbiana, nenhuma resposta celular específica, associada a uma potente resposta humoral; lesões nas partes frias do corpo e extremidade de nervos periféricos. Incubação de 8 a 12 anos Hanseníase Virchowiana ( multibacilar):lesões eritêmato-pigmentadas, infiltração difusa, simetricamente distribuídas em áreas frias, madarose, espessamento do pavilhão auricular, acometimento neural . BAAR positivo (globias), ↑ títulos Acs Mitsuda negativo
Sinais de hanseníase - Manchas: hipopigmentadas, avermelhadas ou cor de cobre. - Planas ou elevadas - Não pruriginosas - Normalmente não doem - Perda de sensibilidade ao calor, dor - Nódulos avermelhados ou acobreados - Áreas difusas, espessas e brilhantes (não manchas), sem perda da sensibilidade
Tratamento da Hanseníase Formas paucibacilares – 6 meses Dapsona = 100 mg/dia Rifampicina = 600 mg/mês (supervisionada) Formas multibacilares (poliquimioterapia) - 18 a 24 meses Dapsona (sulfona) = 100 mg/dia Rifampicina = 600 mg/mês (supervisionada) Clofazimina = 50 mg/dia e 300 mg/mês (supervisionada)
O gênero Campylobacter consiste em pequenos bacilos, gram -, em forma de vírgula que se locomovem por meio de um flagelo polar. A maioria das espécies é microaeróbia (necessitam de pouco oxigênio para o crescimento aeróbio, com altas taxas de hidrogênio e dióxido de carbono). Apresentam-se 17 espécies e 6 subespécies; mamíferos e aves são reservatórios naturais, sendo 12 espécies as de potencial patogenico para o homem. As doenças causadas são basicamente gastrenterite e septecemia. A principal espécie é o C. jejuni , com 47 sorotipos somáticos. Causando inflamações gastroentéricas, e raramente em imunocomprometidos, septecemia (menos de 1%). Está associada à ingestão de alimentos, principalmente carne de aves, leite ou água contaminados. A dose infectiva é baixa, cerca de 800 bactérias apenas, e o paciente libera de 10 6 a 108 bactérias por grama de fezes. O período de incubação de 2 a 4 dias em média. Há ainda outras espécies como C. coli , semelhante ao C. jejuni , sendo mais comuns reservatórios os suínos, porém de patogenia semelhante. Prevalência alta em regiões subdesenvolvidas. O C. fetus também é de grande importância, com possibilidade de disseminção em meningites, endocardites, tromboflebites, artrites e peritonites, podendo causar septecemia em pacientes imunocomprometidos. C. lari causa diarreia e septecemia,
tendo gaivotas e outras aves como reservatório. C. upsaliensis foi isolada de cães com ou sem diarreia e está associada à síndrome de Guillain-Barré. EPIDEMIOLOGIA São infecções zoonóticas, com uma variedade de animais servindo como reservatórios. C.jejuni e C. coli são adquiridas as infecções por meio do consumo de alimento, leite e água contaminados, especialmente de aves domésticas. C. upsaliensis pode ser adquirida simplesmente pelo contato com cães contaminados. A transmissão pessoa a pessoa é incomum. A incidência de casos de infecção por Campylobacter é maior que a de Salmonella, Shiguella e E. coli, ocorrendo mais de 2 milhões e meio de casos estimados nos EUA, em sua maioria de adultos jovens. Nos países subdesenvolvidos, em crianças de pouca idade. Possui sazonalidade no verão, porém ocorre durante todo o ano consideravelmente. PATOGENIA Campylobacter possui como principal antígeno o LPS da membrana externa, endotoxina. Há
também a presença de adesinas (PB1), enzimas citotóxicas (SLT, CT-like AMPc, CDT) e enterotoxinas, porém seus papéis na doença parecem ainda não estar definidos. Os fatores de virulência ainda não são bem elucidados, por falta de um modelo animal adequado. Não há sistema de secreção de tipo 3, como em boa parte das gram -. O flagelo é imprescindível para a patogenia. Motilidade em saca-rolha. Em C. fetus há um revestimento por uma proteína S, semelhante a uma cápsula, que evita destruição por C3b. Esse patógeno tem propensão a se disseminar para a corrente sanguínea e focos distais, principalmente em imunodeficientes. A doença produz lesões histológicas das superfícies de mucosas do jejuno, íleo e cólon, com ulcerações, edemas e hemorragias, além de abscessos em forma de cripta nas glândulas epiteliais e infiltração da lâmina própria por neutrófilos, células mononucleares e eosinófilos. Tal processo inflamatório está associado à invasão dos microorganismos. Associa-se ainda a infecção por C. jejuni e C. upsaliensis à síndrome de Guillain-Barré, um distúrbio auto-imune do sistema nervoso periférico, provalvelmente explicado por reação antigênica cruzada entre oligossacarídeos do patógeno e glicoesfingolipídeos dos tecidos neurais. A síndrome se caracteriza por fraqueza simétrica durante vários dias, com recuperação de semanas a meses, e está associada a sorotipos específicos, como o O:19 de C.jejuni.
MANIFESTAÇOES CLINICAS As infecções intestinais por C. jejuni, C. coli, C. upsaliensis e outros são observadas mais comumente como gastroenterites agudas, com diarreia (10 ou mais evacuações por dia no pico da doença), mal-estar, febre, dor abdominal, náusea e vômitos. É comum a presença de sangue e leucócitos nas fezes diarreicas. Os sintomas costumam durar por volta de 1 semana, com cura geralmente espontânea, persistindo por mais tempo de 10 a 20% dos casos, mais em
imunocomprometidos. Também pode se apresentar como colite e nesse caso ser confundido com apendicites. Para C. fetus, a apresentação começa com uma gastrenterite, seguida de septecemia com disseminação para múltiplos órgãos. DIAGNÓSTICO 1) Microscopia: gram -, vibrio-like, flagelo único, motilidade 2) Cultura: padrão-ouro 3) Testes bioquimicos (oxidase, catalase, hipurato hidrolise) TRATAMENTO E CONTROLE Interromper a trasmissão, com a preparação adequada de alimentos, particularmente das aves domésticas, não-utilização de lacticínio não-pausterizados e medidas de tratamento de água. O tratamento muitas vezes não é necessário, sendo a doença auto-limitada, consistindo em apenas reposição de líquidos e eletrólitos. A antibioticoterapia é usada em pacientes com infecções graves e septecemia. São sensíveis a um grande espectro de drogas, como macrolídeos (eritromicina, a droga de escolha), tetraciclina e ciprofloxacina.
Descoberta em 1983, Helicobacter pylori foi associada à gastrite; úlcera péptica; adenocarcinoma gástrico e linfomas de célula B do tecido linfoide associado à mucosa (MALT). É classificada pela sequência de genes do RNAr 16s (apresentando baixo contéudo de Guaninas e Citosinas) sendo definidas 23 espécies. Bacilos gram-negativos semelhantes ao Campylobacter , altamente móvel (motilidade em ziguezague) com grande produção de ureases. Não fermenta, nem oxida carboidratos, microaerófilos, cresce apenas em meios de cultura complexos, em ágar sangue ou chocolate, além de temperatura maior que 30°C. Possui de 4 a 7 flagelos polares, formados por dois tipos de flagelina FlaA e FlaB (mutantes para essas proteínas não são virulentos) conferindo mobilidade em ambientes de alta viscosidade, que permite a invasão da camada de muco gástrico. São envolvidos por bainha que garante proteção a proteases, contém um bulbo terminal. Sensível ao ácido clorídrico e a pH < 4, vive na região basal do estômago, onde o pH é maior, por isso adere e coloniza a mucosa gástrica basal, causando inflamação intensa. EPIDEMIOLOGIA Os seres humanos são os principais reservatórios da bactéria (não são descritos animais como reservatórios), sendo a disseminação pessoa a pessoa a principal forma de transmissão, principalmente a fecal-oral, também sendo consideradas uma transmissão via endoscopia (instrumentos mal-esterelizados) e via oral-oral. Notadamente a transmissão parece ocorrer dentro da própria família, os filhos adquirindo dos pais, os quais foram contaminados provavelmente antes dos 10 anos de idade. Há uma curva crescente de presença do H. pylori em indivíduos pela idade, sendo que, a partir dos 60 anos, praticamente 90% da população tem a bactéria presente no estômago. São ubíquos, de distribuição mundial, e não apresentam
sazonalidade. A longa permanência do H. pylori dentro de um mesmo indivíduo; a ligação da transmissão com a família; e a distribuição das diferentes cepas pelo mundo (sendo diferenças tão grandes a ponto de considerarem uma quasispécie): sugerem uma co-evolução do homem com essa bactéria, que tende a se tornar membro da flora normal gástrica, sem causar patogenia alguma.
PATOGENIA Múltiplos fatores contribuem para a inflamação gástrica, a alteração da produção de ácido gástrico e a destruição tecidual característica da doença por H. pilori . A colonização inicial é facilitada por bloqueio da produção de ácido pela proteína inibora de ácido da bactéria; e pela neutralização dos ácidos gástricos pela amônia produzida pela reação da urease bacteriana. A atividade da urease é estimulada pela proteína do choque térmico (HspB), co-expressada com a urease na superfície bacteriana. Assim, pode adentrar o muco gástrico e aderir às células epiteliais. A lesão tecidual é mediada por subprodutos da urease, além de mucinase, fosfolipases e atividade da citotoxina vacuolizante (VacA), que induz lesão por vacuolização das células epiteliais, com formação de poros nas células e comprometimento de tight junctions, e, junto com urease e LPS, a reação inflamatória. H. pylori é protegido da fagocitose e da morte intracelular pela produção de superóxido desmutase e catalase. Produz fatores estimulantes à secreção de IL-8, por ação do receptor NOD1, intracelular, que reconhece peptideoglicana bacteriana e causa a resposta inflamatória. A ilha cag-PAI é um componente do genoma do H. pylori que contém genes homólogos aos de outras bactérias que codificam componentes do sistema de secreção do tipo IV, que atua como agulha e serve para injetar moléculas efetoras da bactéria na célula hospedeira, permitindo que a bactéria module vias do metabolismo celular da célula hospedeira, incluindo a expressão de proto-oncogenes. Relacionada também à produção de fator de ativação plaquetário e à apoptose de células epiteliais gástricas. http://www.scielo.br/pdf/%0D/jbpml/v39n4/18547.pdf MANIFESTAÇOES CLINICAS Há evidências clínicas que o H. pylori é o agente etiológico em praticamente todos os casos de gastrite do tipo B, pois há associação de praticamente 100% entre gastrite e infecção, há produção de infecção experimental tanto em humanos quanto animais, e há resolução das alterações patológica histologicamente com tratamento específico contra a bactéria. Sendo a gastrite crônica um fator de risco para o carcinoma gástrico, não é surpresa a constatação de que o H. pylori também esteja relacionado ao desenvolvimento de neoplasias gástricas, além de linfomas de células B do MALT.
DIAGNÓSTICO Muito importante para saber como tratar a úlcera, caso seja causada por infecção por H. pylori.
Não invasivo: teste de respiração com urease, o sorologia (definitivo) o Invasivo: biópsias urease test, o cultura (definitivo), o histopatológico, usando coloração Giemsa, Gram (definitivo) o
TRATAMENTO E CONTROLE Utiliza-se combinação de um inibidor da bomba de prótons (p.ex. Omeprazol) com um antibiótico (p.ex. tetraciclina, claritromicina, amoxicilina, metronidazol), por 2 semanas, apresentenado taxa de erradicação maior que 90%. Tem sido estudada a criação de uma vacina com base na urease e na proteína do choque térmico HspB. A colonização com H. pylori parece oferecer proteção contra a doença do refluxo gástroesofágico e adenocarcinomas do esôfago e cárdia, po dendo ser inconveniente eliminar a bactéria de pacientes de infecção assintomática.
Introdução: São bacilos gram negativos pleomórficos que medem de 0,3 a 0,9 μm de diâmetro por 2 -5 μm de comprimento. Apresentam flagelo polar e várias fímbrias. São conhecidas: • 39 espécies e 3 subespécies (antigenicidade). • 60 sorogrupos. Das quais: • 19 espécies: doença em humanos. • 85% Infecções: L. pneumophila. São nutricionalmente fastidiosas, não crescendo nos meis de cultura comuns. Exigem meios ricos contendo L-cisteína e sai de ferro. São organismos aeróbios, mas não fermentam ou oxidam a glicose. Obtêm energia a partir de aminoácidos. Fatores e Genes de Virulência: Organismos intracelulares facultativos. Impedem a fusão do fagossoma ao lisossomo, proliferando abundantemente no primeiro compartimento. Sistema de secreção do tipo IV, cuja principal função é a injeção de proteínas efetoras no citoplasma de macrófagos, através da membrana dos fagossomas. Secretam várias exoproteinas, como: zinco-metal proteases, fosfolipases e hemolisinas. Patogênese: Penetram nos pulmões por aerossóis, aspiração ou contato direto da água com os pulmões. Ao chegar aos pulmões, são prontamente fagocitadas pelos macrófagos alveolares e, em seguida, pelos monócitos recrutados. Didaticamente, separa-se as etapas da infecção da seguinte forma: 1) Fagocitose da bactéria. 2) Bactéria reside no fagossoma, proliferando em seu interior até o rompimento do mesmo. Durante este período, entra em atividade o sistema de secreção do tipo IV, lançando no citoplasma do macrófago as proteínas efetoras que inibem a fusão do fagossoma ao lisossomo e a bactéria passa a regular muitos do seus genes de virulência.
3) Morte do macrófago (apoptose e lise) e liberação das legionelas virulentas que se desenvolveram nos fagossomas.
A lesão pulmonar é consequência de uma forte reação inflamatória e possivelmente da ação das exoproteínas sobre as células pulmonares. A imunidade à infecção parece ser basicamente celular. Síndromes clínicas: Doença do Legionário: trata-se de uma pneumonia aguda. - consolidação de vários lobos pulmonares. - inflamação e abscesso. - bacteremia. - causa febre, cefaleia, calafrios e tosse não produtiva. Febre de Pontiac: assemelha-se a uma gripe relativamente severa. Apresenta cura espontânea. Diagnóstico: Microscopia:
- coloração de prata. - AFD: anticorpo fluorescente direto. Cultura: - BCYE (ágar extrato levedura carvão tamponado): sais de ferro e L-cisteína. - 35°C, 3 a 5 dias. Detecção antígeno: – Amostras respiratórias e urina: aglutinação em látex, RIE, ELISA, sondas moleculares. Sorologia: – Anticorpos florescentes indiretos (após 3a semana). Identificação: – Bacilos pleomórficos; – Características de crescimento são indicativas; – Florescente sob luz UV; – Definitiva: somente ácidos graxos de cadeia ramificada e homologia DNA. Epidemiologia: Distribuição mundial, com casos esporádicos e epidêmicos. Bactéria está intimamente relacionada à água, sendo encontrada em lagos e rios, bem como em torres de resfriamento de ar condicionado e condensadores, sistemas de água (chuveiro) etc. Sobrevive longos períodos em ambientes úmidos. É capaz de suportar temperaturas elevadas e cloração da água. Durante surtos, somente uma minoria dos indivíduos expostos adquire a infecção. Porém, o risco de infecção depende da carga bacteriana adquirida. São mais susceptíveis os indivíduos idosos, os tabagistas inveterados, os portadores de doenças pulmonares crônicas e os imunocomprometidos. Tratamento e controle: Uso de antibióticos, sendo o mais comum a eritromicina. Pode-se utilizar outros, como as fluoroquinolonas e a rifampicina.
Para o controle, deve-se localizar a fonte de infecção. Visando a eliminação de tais microorganismos, utiliza-se ionização, aquecimento a temperaturas maiores que 60°C ou luz UV em água de reservatórios de evaporadores e outros sistemas de distribuição de água.
Introdução: Bacilo gram negativo pequeno (0,2 a 0,4 μm de diâmetro por 0,7 a 1,0 μm de comprimento) que não cresce em meios de cultura artificiais. Bactéria intracelular obrigatória. Sua cultura é possível em vários tipos de células eucarióticas, em ovos embrionados, em cobaios e em camundongos. Única espécie designada para este gênero é a Coxiella burnetii. Há dois tipos celulares: - formas pequenas: (extracelular) infecta principalmente células epiteliais (microvilli). Após entrada na célula, fusão com lisossomos ocorre. Forma de propagação, metabolicamente inativa, altamente resistente, altamente infectiva (<10 organismos). - formas grandes: forma replicativa, metabolismo ativo. Ciclo intracelular: 1) adere a integrinas (α-β2), sendo endocitada. 2) fagossoma funde-se ao lisossoma, formando o fagolisossoma (bactéria prolifera abundantemente em meio ácido). 3) célula sofre lise, liberando C. burnetii para aderir a outras células. O pH ácido é fundamental para a divisão da coxiella, favorecendo seu metabolismo, incluindo a absorção de nutrientes.
Fatores de Virulência e Patogênese: Virulência está intimamente ligada à capacidade de sobreviver e proliferar no interior do fagolisossoma dos macrófagos. Adquirida por via respiratória e, talvez, por via digestiva. Pneumonias estão relacionadas à infecção por via respiratória, enquanto hepatites estão relacionadas à infecção por via digestiva. Patogênese/Doença: Pulmão é o principal órgão atingido. Sintomas mais comuns são: cefaleia, tosse, sintomas gripais e febre. Causa pneumonia atípica em 50% dos casos. Hepatite + pneumonia é quadro sugestivo de febre Q. Raramente produz exantemas. Transmissão: inalação de aerossóis da placenta e fluido amniótico de animais (bovinos). Maior incidência em pessoal de abatedouros, trabalhadores rurais. Diagnóstico:
Sorologia: - Raramente o organismo é isolado. - Um aumento de 4 vezes no título, entre fase aguda e convalescente. PCR. Diagnóstico retrospectivo. Ensaio de imunofluorescência. Cultura em meio celular. Epidemiologia: Zoonose de distribuição universal. Reservatório inclui mamíferos, pássaros e artrópodes (principalmente carrapatos). Coxiella burnetii pode ser excretada pelas fezes, urina e leite dos animais. A placenta de animais contaminados pode conter grandes quantidades da bactéria. A febre Q é uma doença profissional, os técnicos de laboratórios e trabalhadores de fazendas fazem parte de um grupo de risco. Contato sexual também pode servir como meio de transmissão. Tratamento: Apesar de ser sensível a vários antibióticos, os de escolha para tratamento de febre Q são as tetraciclinas (doxiciclina).
Bactéria intracelular obrigatória, inicialmente foi confundida com vírus, por atravessar filtros de 0,45 nanometros, porém possuem propriedades bacterianas como: membranas interna e externa semelhantes às bactérias gram-negativas (sem a camada de peptidioglicano); tanto DNA quanto RNA; ribossomos procarióticos; sintetizam as próprias proteínas, ácidos nucléicos e lipídios; susceptíveis a numerosos antibióticos. Apresentam LPS gênero-específicos, que podem ser detectados pelo teste de fixação do complemento e pelas proteínas das membra externa. É parasita intracelular obrigatório porque não possui capacidade de produzir ATP suficiente para seu crescimento independente. Tem mecanismo de replicação diferente de todas as outras bactérias, com duas formas morfológicas: os corpos elementares (EB), forma infectiva extracelular, de resistência; e os corpúsculos reticulados (RB), maior, não-infeccioso, intracelular. EB infecciosos se fixam às microvilosidades das células suscetíveis (epiteliais principalmente, não-ciliadas colunares, cúbicas ou de transição), seguida de penetração na célula hospedeira. As bactérias então permanecem no interior do fagossomo, impedindo a
fusão lisossomal. Dentro de 6 a 8 horas, os EB se reorganizam em RB metabolicamente ativos (acumulado no fagossomo forman corpos de inclusão, úteis no diagnóstico), capazes de sintetizar DNA, RNA e proteínas próprios, porém carecendo das vias metabólicas e de aminoácidos da célula eucariótica para isso. Então os RBs se multiplam por divisão binária e em 18 a 24 horas se reorganizam em EBs, liberados com o rompimento da célula, em 48 a 72 horas.
A espécie foi subdividida em duas biovariantes: tracoma, causadora de infecções na conjuntiva, e LGV (linfogranuloma venéreo), do trato genital, com uretrite não-gonocócica, a mais comum DST. Possui espectro limitado de hospedeiros, infecções restritas aos seres humanos. Os receptores de EB são principalmente restritos às células epiteliais não-ciliadas, cúbicas ou de transição, encontradas nas membranas mucosas da uretra, endocérvix, endométrio, trompas ovarianas, reto, trato respiratório e conjuntivas. A LGV se multiplica também em fagócitos mononucleares do sistema linfático. A patogênese é causada por destruição direta das células durante multiplicação e de resposta inflamatória do hospedeiro. Penetram no organismo por minúsculas lesões ou lacerações. Podem causar formação de granuloma, lesões nos linfonodos, abscessos com a ruptura de linfonodos. SÍNDROMES CLÍNICAS
Infecções urogenitais: Transmissão sexual. A maioria das infecções genitais em mulheres é assintomática (80%), mas pode se tornar sintomática, com cervicite, endometrite, uretrite, salpingite, bartolinite e peri-hepatite. Corrimento mucopurulento e ectopia hipertrófica. Nos homens, a maioria das infecções é sintomática (> 75%), com uretrite, prostatite, epididimite e proctite. Não é rara associação com Neisseria gonorrhoeae. Porém costuma ocorrer em classes sociais mais ricas do que a gonorréia. Sindrome de Reiter: doença autoimune. Anticorpos formados contra C. trachomatis que têm reação cruzada com antígenos das células da uretra, juntas e trato uveal. Linfogranuloma venéreo: após período de incubação de 1 a 4 semanas, aparece nos pacientes com LGV, lesão primária no local da infecção (p.ex. pênis, uretra, glande, saco escrotal, parede vaginal, colo, vulva). A lesão entretanto pasa frequentemente despercebida por ser pequena e indolor e inaparente, cicatrizando rapidamente, podendo ser acompanhado de febre, cefaleia e mialgia. O segundo estágio é inflamação e edema dos linfonodos que drenam o local da infecção, transformando-se em bubões flutuantes e dolorosos que podem romper, com febre, calafrios, anorexia, cefaleia, meningismo, mialgias e artralgias. Se não tratado, pode regredir, ou então evoluir para forma ulcerativa crônica, com formação de úlceras genitais, fístulas, estenoses ou elefantíase genital. Tracoma: Transmissão no tracoma é pelo contato dedo-olho, por secreções ou gotículas, apresenta endemias na África e Ásia. Sorovariantes A, B e C, pode recorrer por vários anos e causar cegueira. Com a evolução da doença, as conjuntivas sofrem fibrose e podem dobrar para dentro, fazendo com que os cílios escoriem a córnea, causando ulceração. Conjuntivite de inclusão: associada a infecções genitais em adultos sexualmente ativos, infecção caracterizada por secreção mucopurulenta, ceratite, fibrose da córnea. Conjuntivite neonatal: trasmitidas no nascimento, de 5 a 12 dias, edema palpebral e hiperemia, se não tratados, os neonatos podem desenvolver pneumonia por C. trachomatis Pneumonia do lactente: de 2 a 3 semanas, após o nascimento, ocorrência de rinite, com tosse em staccato, sem febre.
DIAGNÓSTICO • Teste por PCR (polymerase chain reaction) é utilizado para detecção de clamídea na urina; em doenças venéreas. Mais sensível e específico • Corpos de inclusão podem ser visualizados por coloração de Giemsa ou imunofluorescência. A coloração por Gram não é utilizada. • Identificação nas células epiteliais (exsudados) por anticorpo fluorescente ou hibridação com sonda de DNA. • ELISA: detecta antígenos em exsudados • Culturas de células. Detecção dos corpos de inclusão
• Testes sorológicos são pouco utilizados porque a frequência de infecção é alta e portanto muitas pessoas na população já possuem anticorpos.
TRATAMENTO/PREVENÇÃO • As clamídeas são suscetíveis às tetraciclinas e macrolideos (eritromicina, azitromicina). • Prevenção: C. psittaci: Eliminação de pássaros doentes, adição de tetraciclina à comida das aves. Avaliação de infecções em criações e viveiros. C. trachomatis: Doenças sexualmente transmissíveis ocorrem simultaneamente. Portanto, deve-se tentar o diagnóstico de todos os agentes etiológicos. • Eritromicina é administrada em recém-nascidos , filhos de mães infectadas - previne conjuntivite e pneumonite.
Infecções principalmente de pássaros, transmissão por inalação de fezes de aves. Causadora da psitacose. Após entrada no trato respiratório, disseminam-se para células reticuloendoteliais do fígado e baço, produzindo necrose focal, então pulmão e outros órgãos são infectados por disseminação hematogênica, onde ocorre edema, espessamente alveolar, infiltração de macrófagos, necrose e hemorragia. A doença se desenvolve após 5 a 14 dias de incubação, com cefaleia, febre alta, calafrios, mal-estar e mialgia. Tosse não-produtiva, estertores e consolidação. Podem apresentar náuseas, vômitos e diarréia, ou ainda cardite, hepatomegalia, esplenomegalia e ceratoconjuntivite folicular. Diagnóstico sorológico.
Apenas de humanos, transmissão por aerrosois. Causa importante de pneumonia, bronquite e sinusite. A maioria das infecções é assintomática. Diagnóstico difícil.
Inicialmente confudida com vírus pelo equeno tamanho, coloração fraca por Gram e crescimento apenas no citoplasma de células eucarióticas, apresentam características bacterianas como: estrutura semelhante à de bacilos gram-negativos; contêm DNA, RNA e enzimas para o ciclo de Krebs, além de ribossomos; multiplicam-se por divisão binária; e são inibidos por antibióticos. As espécies patogênicas são mantidas em reservatórios animais e
artrópodos e transmitidos por artrópodos, como carrapatos, piolhos e pulgas. O ser humano é hospedeiro acidental. São mantidas por transmissão transovariana nos hospedeiros artrópodes, com exceção de R. prowazekii. A distribuição das doenças acompanham a distribuição dos vetores artrópodes. A camada de peptidioglicano é mínima, por isso são pouco corados pelo metódo de Gram, sendo muito mais pelos métodos de Giemsa ou Gimenez. O LPS presente é pouco tóxico, com fraca atividade endotóxica (ou ausente).O gênero Orientia não apreenta nem peptidioglicanos, nem LPS. Não-flagelados, possuem camada limosa fracamente aderente. São parasitas intracelulares obrigatórios, citoplasmáticos. Penetram na célula estimulando a fagocitose, degradam então a membrana do fagossomo por ação de uma fosfolipase A e são liberados no citoplasma, no qual se dividem lentamente (tempo de geração de 9 a 12h). Rickettsia prowazekii se acumula na célula até a ocorrência da lise. Opostamente, Rickettsia rickettsii e Orientia tsutsugamushi são continuamente liberadas das células através de longas projeções citoplasmáticas. São parasitas de energia, utilizando o ATP da célula hospedeira, enquanto estiver disponível, além de usarem a coenzima A, a nicotinamida adenina dinucleotídeo e os aminoácidos da célula eucariótica.
O patógeno mais comum do gênero, causador da Febre Maculosa. A doença se desenvolve de 2 a 14 dias após picada do carrapato, que passa despercebida por ser indolor. São ativadas no vetor pelo contato com o sangue quente e precisam de contato prolongado para a transmissão, de 4 a 6 horas. A doença se inicia com febre, calafrios, cefaleia e mialgias. Com 3 dias, aparece exantema que evolui de forma macular para petequial, inicialmente nos membros e depois disseminando para o tronco. Complicações gastrintesinais, respiratórioas, renais e encefalite podem ocorrer. Não existem evidências de que produza toxinas ou de que a resposta imunológica do hospedeiro seja responsável pelas manifestações patológicas da febre maculosa. As principais manifestações clínicas parecem resultar da replicação da bactéria nas células endoteliais, com lesão subsequente das células e extravasamento de vasos sanguíneos. A hipovolemia e a hipoproteinemia causadas pela perda de plasma nos tecios podem resultar na redução da perfusão de vários órgãos e em insuficiência orgânica.
Os carrapatos são o principal reservatório, mantendo a bactéria por transmissão transovariana: Amblyomma cajennense (carrapato estrela), A. cooperi (dubitatum) e A. aureolatum. Mamíferos podem funcionar como reservatórios: capivaras e gambás. Para a prevenção: importante manter grama baixa, proteção individual, roupas claras e vistoria de carrapatos periódicas. Para diagnóstico, microscopia e cultura não são muito úteis. É feito principalmente por sorologia, padrão-ouro com detecção de IgG e IgM, além de imunohistoquímica ou PCR.
O tratamento da febre maculosa é feito com tetraciclinas como droga de primeira escolha, e cloranfenicol e fluoroquinolonas como alternativas.
Agente etiológico do tifo epidêmico, também conhecido como tifo transmitido pelo piolho (principal vetor, o Pediculus humanus). Diferentemente das outras espécies, nessa riquetsiose o ser humano é o principal reservatório do tifo. A doença ocorre principalmente entre pessoas que vivem em aglomeração e condições precárias de higiene, que favorecem disseminação dos piolhos. Os piolhos morrem da infecção em 2 a 3 semanas, não ocorrendo transmissão transovariana. A doença é prevalente nas Américas Central e do Sol, África e menos nos EUA. A doença ocorre após 2 a 30 dias (8 em média), com sintomas inespecíficos e, após 1 a 3 dias, febre alta, cefaleia intensa, e outros sintomas como calafrios, mialgias, artralgias e anorexia. Cerca de 40% dos pacientes apresentam exantema petequial ou macular. Complicações como miocardite, disfunção nervosa central, algumas epidemias com mortalidade de até 66%. Pode ocorrer recrudescimento do tifo (doença de Brill-Zinsser), após vários anos da doença original, porém geralmente mais branda que a do tifo e convalescença mais curta. Diagnóstico feito por métodos parecidos de R. rickettsii. Tratamento também semelhante e combate ao vetor (piolhos), além de vacinação inativada por formaldeído, usada para populações de alto risco.
Causador do tifo murino, ou tifo endêmico, em que roedores são os principais reservatórios. Os vetores são pulga de ratos ( Xenopsylla cheopis, principal) e pulga de gatos ( Ctenocephalides felis). O tifo murino é caracterizado por uma incubação de 7 a 14 dias, seguida de febre, cefaleia, calafrios, mialgia e náusea. Metade dos pacientes apresenta exantema no tórax e abdome. A evolução é benigna mesmo em pacientes não tratados. Diagnóstico por imunofluorescência indireta e o tratamento segue as outras Rickettsia, com combate ao vetor (roedores).
Estão entre os menores e mais simples organismos vivos, habitam trato respiratório superior e urogenital, algumas espécies pertecem à microbiota normal, outras patogênicas. A espécie mais importante é a Mycoplasma pneumoniae, também denominado de agente de Eaton. Não possui parede celular e sua membrana celular contém esteróis. Formam filamentos pleomórficos e podem atravessar filtros de 0,45 nanômetros. Confundidos com vírus, porém fazem divisão binária, crescem em meios laboratoriais livres de células e contêm antot DNA
quanto RNA. São anaeróbios facultativos e requerem esteróis exógenos. Crescem vagarosamente e formam colônias pequenas com aspecto de ovo frito. M. pneumoniae forma aspecto de amora. Patógeno extracelular que adere ao epitélio respiratório por uma adesina protéica, P1, que interage com receptores glicoprotéicos constituídos de ácido siálico, junto à base dos cílios na superfície da célula epitelial. Ocorre ciliostase e a célula é destruída. Isso interfere no processo de depuração das vias aéreas, permitindo a contaminação por outros microorganismos, bem como irritação mecânica, o que gera uma tosse persistente. Causadora de broncopneumonia em crianças e jovens. Genêro Ureaplasma é causadora de infecção no TGU. Uretrite não gonocócica na ausência de clamídea, salpingite, aborto espontâneo, uretrite, doença inflamtória pélvica, pielonefrite, febre pós-parto são possíveis de aparecer na infecção por esse gênero.
DIAGNÓSTICO Microscopia: Pouco útil (ausência de parede celular; pequeno) • Cultivo • Testes bioquí micos • Sorológico TRATAMENTO/PREVENÇÃO • Não existem vacinas; • Infecções respiratórias – Difícil controle; paciente infectivo durante longo período – Antibioticoterapia: Tetraciclina (doxiciclina), eritromicina, spectinomicina (aminoglicosídeos) • Infecções TGU – U. urealyticum: resistência a tetraciclina – M. hominis: res. eritromicina e ocasionalmente tetraciclina. Uso clindamicina – Tratamento parceiro sexual.
Helicoidais, espiraladas, não são vistas em Gram porque elas são muito finas, apresenta fibrilas axiais (estabelece grande tensão na bactéria). Movimento em saca rolhas e realizando flexões.
Treponema pallidum
Exantema de palma das mãos e plantas do pés, lesões em línguas. Lesões em genitália que desaparecem e depois surgem na pele (sífilis secundaria). Teste por DFA que identifica bactérias espiraladas e que faz ângulos em raspado de lesões. Bactéria com poucos genes de síntese e de produção de energia: bactéria muito dependente. Absorve pela membrana por proteínas de transporte. Tempo de divisão 30h : doença longa com grande tempo de incubação Transmitido por via sexual, contato de mucosas ou pele com lesões ativas, via placentária, Dose infectante é muito baixa e a incubação é proporcional ao inoculo (até 90 dias). Fagocitose e lise por macrófagos é essencial para a cura. TH1 cura x TH2 cronicidade. Sífilis primário: cancro duro, solitário e indolor. Em imunosuprimidos pode ser múltipla e que cicatriza em uma semana, uma mes ou dois. Geralmente indivíduos leva na boa porque desaparece em cerca de um mes e sem complicações. (cancro mole: H ducreyi que é doloroso, sangrante e que pode supurar linfonodo) cancro duro geralmente não apresenta linfonodo aumentado 6 a 8 semanas demais: sífilis secundaria. Dissemina por lifonodos, pele, olho, sistema nervoso central. Apresentara febre, mialgia, moleza. Em geral indivíduos que montam resposta th2 c imunocomplexos devido muitos anticorpos -> desenvolve glomerulonefrite. Principal substrato anatomo-patologico da sífilis é a endarterite obliterante. Isso ocorre porque sífilis terciaria (pacientes não tratados) desenvolve essa lesão nos vasos vasorum da aorta, o que causa aneurisma. Um aneurisma duro, crônico. Desenvolve goma sifilíticas (dentro da 3): endarterite de pequenos vasos. Isso porque a bactéria tem tropismo por cls epiteliais que levara a proliferaçãoo endotelial e fibroblástica, causando obliteração de vasos e necrose coagulativa. Neurosifilis (dentro da 3): pode ocorrer isso em meninge e em SNC, ocorrendo manifestações inquemicas e inflamactorias, sintomas parecidos aos de AVC. Ocorre também destruição de cordões posteriores da medula: tabes dorsalis (alterações de marcha) e sinal de romberg
