BAB V GUGUS PELINDUNG
Dalam sintesis sintesis masalah masalah kemoselekti kemoselektivitas vitas seringkali seringkali ditemukan. ditemukan. Misalkan, Misalkan, molekul yang akan direaksikan mengandung dua gugus fungsi yang reaktif padahal kita hanya menginginkan salah satu dari kedua gugus fungsi tersebut yang bereaksi. Salah Salah satu satu cara untuk untuk mengat mengatasi asi permas permasalah alahan an ini adalah adalah dengan dengan mengg mengguna unakan kan gugus gugus pelind pelindung ung.. Senyaw Senyawaa ketoes ketoester ter (1) mengan mengandun dung g dua gugus gugus karbon karbonil il yang yang berb berbed edaa
kere kereak akti tifan fanny nya. a. Gugu Guguss karb karbon onil il keto keton n kerea kereakt ktifa ifann nnya ya lebih lebih tingg tinggii
diband dibanding ingkan kan karbon karbonil il ester, ester, karena karenanya nya jika jika senyaw senyawaa terseb tersebut ut diredu direduksi ksi akan akan menghasilkan alkohol (2) bukan alkohol (3). Untuk mereduksi ester menjadi alkohol, lazimnya lazimnya digunakan digunakan LiAlH4 dan NaBH NaBH4 sebaga sebagaii redukt reduktor. or. Namun Namun produk produk yang yang dihasilkan masih dominan kearah alkohol (2) karena faktor kereaktifan. Agar alkohol yang yang dihasi dihasilka lkan n adalah adalah alkoho alkoholl (3), (3), gugus gugus karbon karbonil il keton keton harus harus dilind dilindung ungii dulu dulu (misalnya diubah menjadi asetal). OH NaBH4
O
CO2Et (2)
CO2Et
O
(1)
?
OH (3)
Sintesis : (1)
HO
OH O H
+
LiAlH4
O
O
CO2Et
H
O OH
+
H2O
(3)
Gugus pelindung yang baik harus memenuhi persyaratan sebagai berikut : 1. mudah mudah dimas dimasuk ukkan kan dan dan mudah mudah dihila dihilangk ngkan an 2. resist resisten en terhadap terhadap reagen reagen yang akan menyera menyerang ng gugus gugus fungsi fungsiona onall yang yang tidak terlindungi 3. sedapat sedapat mungkin mungkin resisten resisten terhadap terhadap berbaga berbagaii macam varietas varietas reagen. reagen.
29
Dalam sintesis (3), asetal mudah dibuat dan mudah dihilangkan, keduanya dengan hasil yang baik, tahan reagen seperti basa, nukleofil, dan agen pereduksi seperti LiAlH4. Pada tabel 5.1 ditampilkan beberapa macam gugus pelindung yang tersedia untuk semua gugus fungsional. Tabel 5.1 Gugus-gugus pelindung Gugus
Aldehid RCHO
Gugus pelindung (GP) Asetal RCH(OR’)2
Keton RCOR
Asetal (ketal) R2C(OR’) 2
R’OH, H+
H+/ H2O
Nukleofil, Elektrofil, basa, reduktor oksidator
Asam RCO2H
Ester RCO2Me
CH2 N2
H2/katalis Pd/C
Basa lemah, elektrofil
RCO2Et
EtOH/H+
OH-- /H2O
Basa lemah, elektrofil
RCO2CH2Ph
PhCH2OH/H+
H2/katalis, atau HBr
Basa lemah, elektrofil
RCO2Bu-t
H+/t -BuOH
H+
Basa lemah, elektrofil
RCO2CH2CCl3 Cl3CCH2OH
Zn.MeOH
Basa lemah, elektrofil
RCO2 -Eter ROCH2Ph
basa
asam
nukleofil
PhCH2Br / basa
H2/katalis, atau HBr
Basa/oksidasi, HX elektrofil nukleofil
Alkohol ROH
Asetal THP MEM Ester RCO2R’ Fenol ArOH
eter ArOMe
Asetal ArOCH2OMe
Penambahan
Penghilangan Ketahanan GP
GP reaktif terhadap
R’OH, H+
H+/ H2O
Nukleofil, Elektrofil, basa, reduktor oksidator
Basa kuat, nukleofil, reduktor Basa kuat, nukleofil, reduktor Basa kuat, nukleofil, reduktor Basa kuat, nukleofil, reduktor Basa kuat, nukleofil, reduktor elektrofil
H+/ H2O ROCH2O(CH2)OMe ZnBr 2
Basa Basa
asam asam
R’COCl /piridin
NH3, MeOH
Basa/oksidasi, elektrofil
nukleofil
Me2SO4 K 2CO3
HI, HBr atau BBr 3
Basa, elektrofil Serangan lemah elektrofil ke cincin
MeOCH3Cl / basa
HOAc, H2O
Basa, elektrofil Serangan lemah elektrofil ke cincin
DHP
30
Tabel 5.1 (lanjutan) Gugus
Gugus pelindung (GP) Amida RNHCOR’ Uretan RNHCO.OR’
Amina RNH2
Penambahan
Penghilangan Ketahanan GP
R’OCCl
OH-- /H2O
elektrofil
R’OCOCl
elektrofil
t -BuOCOCl
H2 /katalis atau HBr H+
flalimida
Anhidrida ftalat
NH2 NH2
elektrofil
AcSR
AcCl / basa
OH-- /H2O
elektrofil
RNHCOOBu-
elektrofil
t
Tiol RSH
GP reaktif terhadap
Basa, nukleofil Basa, nukleofil Basa, nukleofil oksidasi
Senyawa karbonil dapat digunakan untuk melindungi diol, seperti pada salbutamol (4). Diskoneksi yang tepat dimulai dari ikatan C – Br, diikuti dengan proses IGF sehingga diperoleh asam salisilat sebagai material start. Reduksi asam salisilat akan menghasilkan diol (5), dan bila langsung dilanjutkan dengan brominasi, benzilalkohol akan teroksidasi kembali. Karenanya sebelum brominasi, diol dilindungi menjadi ketal dengan aseton dalam suasana asam. Analisis : Br HO
IGF
C - Br HO brominasi
HO
HO
HO (5)
MT (4)
HO2C
asam salisilat
Sintesis : O
HO2C LiAlH4 HO
O (5)
+
H
1. Br 2 O
+
2. H /H2O
MT (4)
Gugus pelindung untuk asam karboksilat adalah vital dalam sintesis peptida. Bahkan problemanya sangat jelas sekalipun hanya dipeptida. Dipeptida ester Asp-Phe-OCH3 (6) merupakan agen pemanis, 150 kali lebih manis dari gula tebu. Hanya satu diskoneksi yang masuk akal karena kita tahu Asp dan Phe sudah tersedia
31
untuk material start. Tetapi, masalah utamanya adalah bagaimana kita membuat kombinasi
dipeptida
seperti
yang diinginkan dan
menghilangkan
peluang
terbentuknya dimer Asp-Asp, Phe-Phe, dan produk yang salah Phe-Asp. Selain itu, juga perlu diingat bahwa Asp memiliki dua gugus karboksilat. Dalam hal ini penggunaan gugus pelindung adalah jawaban yang tepat. Analisis : HO2C
H2N H N
H2N
CO2H
C-O
CO2CH3
C-N
Ph
ester
Ph
+
amida
O
H2N
CO2CH3
Ph
HO2C
MT (6) OH
H2N O
Proteksi Asp O
HO2C Ph
O
HO2C Cl
O
OH
H2N
Ph
O
OH
N H
O
O
(7)
PhH2CO2C
PhH2CO2C
(7)
O
PhCH2OH H
+
Ph
O
O
1. LiOH, H 2O N H
CO2CH2Ph
2. H
+
Ph
O
N H
CO2H
(8)
Proteksi Phe H2N
CO2H
Ph
CH3OH
H2N
CO2CH3
SOCl2 Ph (9)
32
Sintesis : Cl (8)
PhH2CO2C
Cl
Cl
O
+ Ph
HO
O
N H O
Cl
Cl
pengaktivasi
Cl (10)
PhH2CO2C (10)
+
(9)
Et3N
O Ph
O
H2, Pd
H N
N H O
CO2CH3 Ph
MT (6)
HOAc H2O
33
