Inmunogenética: Inmunogenética: Importancia y Aplicación en Medicina
Al inicio fue catalogada como la disciplina biológica que se encargaba del estudio de los caracteres genéticos o hereditarios a través del uso de técnicas inmunológicas. El mejor ejemplo de caracteres hereditarios está representado por los antígenos de grupos sanguíneos identificados por primera vez por Karl Landsteiner a principios de 1900. El campo de acción de la Inmunogenética se ha ampliado para añadir el estudio de antígenos microbianos, de marcadores genéticos de los anticuerpos y otras macromoléculas, y los mecanismos genéticos de control de la respuesta inmunitaria. La respuesta inmunitaria puede ser considerada como un carácter genético, y por otra parte numerosos aspectos de la investigación inmunológica actual requieren el uso uso de importantes consideraciones genéticas. De tal manera que en la actualidad, la Inmunogenética puede ser definida como la disciplina encargada del estudio de los factores o componentes genéticos que controlan la respuesta inmunitaria, así como la expresión de otras características hereditarias de naturaleza antigénica, utilizando para ello técnicas inmunológicas y de genética molecular (1). El inicio de la Inmunogenética se llevo a cabo en 1901, cuando Landsteiner descubrió a los grupos sanguíneos. Luego, en 1940 con H Wiener, descubrió el factor Rh y la incompatibilidad inmunológica. En 1919, gracias a Hirschfeld, se descubrió la diversidad inmunológica genética de las poblaciones del mundo y la diversidad étnica del sistema ABO. ABO. También en en 1951 Mohr descubrió el factor de ligamento de los grupos sanguíneos Lutheran y Lewis. Tiempo después, todos los grandes descubrimientos de la Inmunogenética fueron reconocidos. En 1972 Benacerraf la histocompatibilidad de la respuesta inmune. En 1976, George Snell, Dausset y Nathenson identificaron al sistema mayor de histocompatibilidad HLA ubicado en el cromosoma 6. Finalmente los trabajos de Tonegawa en 1983 sobre la generación somática de la diversidad de los anticuerpos y el estudio molecular del sistema inmune, le dieron el Premio Nobel en 1987 (8).
La importancia de la Inmunogenética es que la mayoría de técnicas como la secuenciación de ADN se han empleado para estudiar los genes responsables de la respuesta inmunitaria. Se han descubierto muchos genes nuevos y se han estudiado con profundidad sus funciones e interacciones. Al estudiar esta disciplina se analizan los genes que sostienen nuestra capacidad de defensa contra una gran variedad de agentes patógenos, lo que se llama respuesta inmune innata. Se examinan aspectos de las enfermedades llamadas autoinmunitarias y se habla sobre algunas de las principales inmunodeficiencias (2).
Sus aplicaciones en la Medicina se basan principalmente en que a lo largo de los años se han ido desarrollando numerosas técnicas que han permitido el estudio de los fenómenos de la inmunidad y se ha logrado la identificación de numerosos problemas de la humanidad, e incluso se ha logrado resolver muchos de ellos. Se han implementado nuevas estrategias en el ámbito de la Inmunidad Innata, realización de trasplantes y transfusiones las enfermedades autoinmunes y las inmunodeficiencias. La combinación de equipos en Inmunología, Genética y Biología Molecular ha permitido perfeccionar los diagnósticos y vacunas para diversas patologías tanto en humanos como en animales. El desarrollo de nuevas tecnologías en áreas tales como el ADN recombinante y Biología Molecular ha permitido un gran avance en la producción de vacunas más seguras, y libres de inefectividad residual. El resultado de todo ello es la obtención de una nueva generación de vacunas altamente inmunogénicas y de alta seguridad, es decir que no infecten al huésped (4). La Inmunogenética es muy importante en el desarrollo de vacunas. Para desarrollar una vacuna se inicia con la identificación de las estructuras que generan la respuesta inmune por las células T en el microorganismo. Éste proceso puede ser muy largo y pueden haber muchos errores. Gracias al desarrollo y optimización de nuevas tecnologías se logró que este proceso se volviera automático, lo que conllevó a completar el conocimiento de los genomas de numerosos microorganismos. Esto generó una gran cantidad de datos. Este nuevo enfoque llamado vacunología inversa, cambió completamente la forma en la que se venía realizando el diseño de vacunas porque ahora se tiene una mayor cantidad de fuentes acerca de la secuencia de los genomas de muchos microorganismos de importancia en salud humana y animal que ha permitido el descubrimiento nuevos antígenos que no habían podido ser encontrados por otras técnicas. Una de las características de la vacunología inversa es que no se hace necesario cultivar el microorganismo porque el proceso comienza por obtener la información desde una base de datos. Primero se seleccionan los genes, luego esta secuencia es ampliada a través el uso de la reacción en cadena de la polimerasa para luego obtener las proteínas recombinantes que serán utilizadas en la inmunización de animales de experimentación para evaluar la capacidad de inducir la respuesta inmune. A pesar de sus desventajas no deja de ser una herramienta muy útil para el desarrollo de nuevas vacunas, específicamente en microorganismos no cultivables (3).
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Además se relaciona mucho con la Inmunidad de los trasplantes y transfusiones porque la respuesta inmunitaria está muy relacionada a la expresión de los antígenos de histocompatibilidad, que son moléculas que se expresan en la superficie de la mayoría de las células del Organismo. Se llaman así porque determinan que los tejidos de cada individuo se único y diferente de otros. Su función va más allá de servir como blanco en la reacción inmunitaria. Existen dos clases de antígenos: los antígenos de histocompatibilidad como antígenos de trasplantes y los antígenos de histocompatibilidad como antígenos leucocitarios que se dan en las transfusiones (1). Al hablar de los trasplantes la respuesta inmune que se presenta frente a un trasplante de órganos, generalmente lleva a una respuesta de rechazo al injerto, aunque esto dependo del individuo a lo que se le llama tolerancia operacional. Se cree que los mecanismos responsables a esta tolerancia son los propios antígenos. Uno de estos mecanismos es la regulación inmune y se han identificado varias subpoblaciones de células con estas propiedades. Entre ellas, la población celular mejor caracterizada es la de las células T reguladoras. Se han hecho muchos experimentos en ratones para poder anticipar su futura reacción, lo que podría llevar a inducir la tolerancia del trasplante clínico. Se ha dado un progreso en las técnicas quirúrgicas que han hecho posible avanzar mucho en el manejo del trasplante. Pero todavía existen problemas por resolver como el rechazo temprano del injerto, las complicaciones principalmente por infecciones y complicaciones cardiovasculares y el rechazo permanente del injerto con su pérdida irreversible. Por esto el objetivo de las investigaciones ha sido el de disminuir estos problemas. Se han hecho estudios en pacientes tolerantes opcionales y se ha sugerido que en ellos la hay una interacción de diversos mecanismos inmunológicos que explican la ausencia del rechazo. Los aloantígeno son los principales elementos que inducen la respuesta inmune celular y humoral frente al injerto, aunque también puede haber otros mecanismos. En las primeras etapas de la respuesta alogénica, las células dendríticas donante entran a la circulación del receptor, migran hasta el bazo y allí presentan los antígenos del donante a las células T del receptor. Este reconocimiento ocurre por varias vías, directa, semidirecta e indirecta. Una vez activadas, las células T funcionan con las células del sistema inmune innato para rechazar el injerto a través de citotoxicidad de las células T dependientes, la activación de macrófagos, la producción de anticuerpos específicos y la secreción de citoquinas proinflmatorias (5). 3
En las transfusiones sanguíneas, así como los glóbulos rojos, los leucocitos también tienen en su superficie sustancias que les diferencian de los demás individuos, aunque estos antígenos leucocitarios no tienen mucha importancia en la inducción de reacciones por las transfusiones (1). Las Enfermedades Autoinmunitarias han sido objeto de muchos estudios científicos. Las últimas investigaciones realizadas en animales, permitieron obtener nuevos conceptos acerca de las células inmunes que intervienen en las enfermedades autoinmunes. Las enfermedades autoinmunes son el resultado de un proceso realizado por factores ambientales que ocurren en una persona genéticamente susceptible. El estudio de las enfermedades autoinmunes es importante porque son frecuentes y causan disminución de la vida del hombre. Además al entender los trastornos podría ayudar a entender los mecanismos de control que se dan en la respuesta inmune. Se dan estimulaciones inespecíficas del sistema inmune que hacen que las células autoinmunes comienzan a reclutarse en el órgano de choque, porque esta estimulación permite un incremento de su potencial de asentamiento entregándoles mayor capacidad para migrar al órgano blanco. Por ejemplo en la Diabetes Mellitus tipos II, una vez que se dan las alteraciones en la expresión de las molécula que hacen que las adhesinas dirijan su adhesión al endotelio de los vasos sanguíneos que es el inicio de la enfermedad. El desarrollo de una enfermedad autoinmune depende de la pérdida de sensibilidad de las células a las señales negativas por parte de las células autoinmunes. Se realizaron modelos transgénicos en ratones que permitieron la obtención de proteínas humanas y se midió la afinidad de las células autorreactivas a estas proteínas. También se supo que el número de células autorreactivas es muy importante para el desarrollo de la enfermedad autoinmune, porque cuando hay un número determinado de células (que es el llamado umbral) comienza la destrucción de las células tisulares. Si el número de células está por debajo del umbral, la enfermedad no se produce. Esto es una guía muy importante para la prevención y el diagnóstico de la enfermedad autoinmunes, porque de esta manera el tratamiento no tendría que basarse en la erradicación total de las células autorreactivas, sino que es suficiente con reducir su número por debajo del umbral. Las capacidades de las células autorreactivas también dependen de sus funciones efectoras, porque en ausencia de éstas, la enfermedad no se desarrolla, un claro ejemplo de esto en la misma Diabetes. El desarrollo de la enfermedad autoinmune también depende del estado de las células blanco, porque si se utilizan técnicas para cambiar la estructura o 4
expresión de las proteínas de éstas, puede darse un aumento de la susceptibilidad para que se dé la enfermedad. El inicio de las enfermedades autoinmunes, va a depender de la producción de anticuerpos y el depósito de inmunocomplejos, un ejemplo de esto es el Lupus Eritematoso Sistémico, en el que se dan aumentos de la afinidad y cambios en el isotipo e los anticuerpos, que se vuelven patogénicos. Las enfermedades autoinmunes se deben a la combinación de factores genéticos y ambientales que no son del todo comprendidos. Cuando se trata de una influencia genética, las células tienen alteraciones de los antígenos HLA. Las últimas investigaciones permiten creer que los antígenos de histocompatibilidad predisponen a que se den las enfermedades autoinmunes, porque los autoantígenos específicos se unen de manera muy débil, lo que impide que las células autorreactivas puedan ser eliminadas en el proceso de selección. Ahora se sabe que las enfermedades autoinmunes dependen de genes tanto fuera como dentro del complejo. Los estudios en modelos experimentales realizados en animales permiten conocer que no existe un solo gen necesario para que se dé la enfermedad, sino que se precisa de combinaciones de genes, los que interactúan para que se desarrolle la enfermedad. Por ejemplo muchas enfermedades se dan en algunos animales de experimentación, bajo las mismas condiciones, pero en otros éstas no se desarrollan. Esto se podría explica por la presencia de genes específicos de distintas enfermedades autoinmunes en la misma familia e incluso en un mismo individuo. Dentro de los factores que desencadenan las enfermedades autoinmunes están los metales pesados, algunos medicamentos, etc., porque éstos compuestos desarrollan anticuerpos antinucleares por depósitos inmunocomplejos. Los modelos experimentales han permitido demostrar que los virus también pueden desencadenar enfermedades autoinmunes. (6) La Inmunogenética esta muy relacionada con la inmunidad de las Inmunodeficiencias. El SIDA es el mejor ejemplo en el que se reflejan los resultados de las investigaciones realizadas en el área de Inmunogenética. Porque éstos estudios han permitido desarrollar tratamientos que han mejorado la calidad de vida y disminuido la incidencia de enfermedades oportunistas por parte de los enfermos. Pero también hay otros problemas, como la persistencia del virus en los órganos y los tejidos que no pueden ser atacados por los medicamentos, y esto está dado por la gran capacidad del virus para adaptarse, pudiendo evadir el tratamiento, dando como consecuencia que es improbable la erradicación del virus del organismo humano. Las investigaciones están dirigidas a la comprensión del mecanismo de persistencia del virus, estudiando la patogénesis de la enfermedad producida 5
por éste virus, además el estudio y la evaluación de los efectos de las enfermedades oportunistas. También el efecto del tratamiento, junto a empresas farmacéuticas que desarrollen fármacos y realizar experimentos, además que los enfermos tengan acceso al tratamiento; y finalmente el desarrollo de nuevas estrategias para el control del virus (7). En conclusión, los avances en Inmunología durante los últimos años han sido espectaculares, consolidando a ésta como ciencia independiente, con su conjunto propio de paradigmas, ya relativamente escindida de su tronco originario microbiológico. Sin el desarrollo de esta ciencia, no se hubiera conseguido los grandes avances de la actualidad, que han permitido una gran mejoría en las condiciones de vida de las personas, siendo éste el objetivo principal de la mayoría de investigaciones médicas. Bibliografía 1. Soyano, Andrés. La Inmunogenética. Capítulo 10. Página 1 de 12. [En
línea] [Citado el: 11 de Octubre de 2008.] http://cea.ivic.ve/topicoinmunologia/CAP%2010.oei.pdf.
2. Jorde, Lynn. Genética Médica. 4 páginas (192-196) de 363. [En línea] [Citado el: 5 de Octubre de 2008.] http://books.google.com.ec/books?id=CcsIHauMmTsC&pg=PA193&dq=inmuno gen%C3%A9tica&sig=ACfU3U32_JUvRqXjgcvRrPmURlQzcxvaoQ#PPA196,M1. 3. IGENASA. Lucha contra enfermedades infecciosas. [En línea] [Citado el: 14 de Octubre de 2008.] http://www.elpais.com/articulo/sociedad/Gran/avance/inmunologia/lucha/enfer medades/infecciosas/elpepisoc/19820528elpepisoc_9/Tes/. 4. Ferreira, Joilyneth y Porco, Antonietta. Vacunas derivadas del análisis de los genomas: vacunología inversa. [En línea] [Citado el: 11 de Octubre de 2008.] http://www.scielo.org.ve/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S037818442008000500008&lng=es&nrm=iso&tlng=es. 5. Velasquez, Sonia, Garcia, Luis y Alvarez, Cristiam. LAS CELULAS T REGULADORAS Y SU INFLUENCIA EN LA SOBREVIDA DEL TRASPLANTE RENAL. [En línea] [Citado el: 4 de Octubre de 2008.] http://www.medicinabuenosaires.com/revistas/vol6707/n_5/v67_5_p491_501_.pdf. 6. Kokuina, Elena. De la autoinmunidad a las enfermedades autoinmunes . [En línea] [Citado el: 2 de Noviembre de 2008.] http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S003475232001000100006&lng=es&nrm=iso. 7. Reyes-Terán, Gustavo. Magnitud del problema SIDA en el Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias. [En línea] [Citado el: 16 de Octubre de 2008.] http://www.medigraphic.com/espanol/e-htms/e-iner/e-in2001/ein01-1/em-in011a.htm. 6
8. Cruz-Coke, Ricardo. Valoración de trabajos clásicos . [En línea] [Citado el: 1 de Noviembre de 2008.]
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