I.- Definición .Son un grupo de enfermedades asociadas con una morfología anómala de las células hematopoyéticas y otras células, con una división rápida , a causa del trastorno en la síntesis del ADN(1). La multiplicación celular es lenta pero el desarrollo del citoplasma prosigue normalmente, y por eso las células megaloblástica tienden a ser grandes , con un cociente ARN /ADN aumentado.(2) II.- Etiología .La mayoría de las anemias megaloblásticas se deben a un déficit de cobalamina (vitamina B12), de ácido fólico o de ambos. -El aporte de cobalamina son los alimentos es más que suficiente para las necesidades del organismo, salvo en vegetarianos estrictos y en sus lactantes alimentados al pecho. Por tanto , el déficit de cobalamina se debe casi siempre a malabsorción. A continuación se presenta las principales causas de déficit de vit. B12.: Déficit de Vitamina B12 I. Aporte Aporte insuficiente insuficiente : vegetarian vegetariano. o. II. II. Mala Malabs bsor orcción ión A.Producción insuficiente de factor intrínseco 1. Anem Anemia ia pern pernic icio iosa sa.. 2. Gast Gastre rect ctom omía ía.. 3. Ausenc Ausencia ia congé congénita nita o alte alterac ración ión func funcion ional al de FI FI B.Enfermedad de ileon terminal 1. Espru spruee trop tropic ical al 2. Espru spruee no tro troppica ical 3. Enteritis regional 4. Resección intestinal 5. Neoplasia y proceso granulomatoso. 6. Mala absorción selectiva de cobalamina. C.Factores que compiten con ls cobalamina 1. Cest Cestod odos os del del ppes esca cado do 2. Bacter Bacterias ias:sí :síndr ndrome ome del “asa “asa cieg ciega” a” D.Fármacos : ácido p-aminosalicílico, colchicina, neomicina III. III. Otro Otross A.Oxido nitroso B.Déficit de transcobalamina.
_La causa de la anemia varía en las distintas partes del mundo. En las zonas templadas, las formas más frecuentes son el déficit de folatos en alcoholicos y la anemis perniciosa. En regiones próximas al ecuador , abunda el esprue tropical endémico, mientras que en paises escandinavos se observan casos debido a la infestación por un céstodos del pescado : Diphyllbothrium latum. Debemos tener en cuenta , que el aporte de ácido fólico con los alimentos es peligrosamente escaso en muchas partes del mundo. Además como los depósitos corporales de folato son relativamente escasos , su déficit puede aparecer más bien
bruscamente si hay periodos de menor consumo de alimentos o aumento de las demandas metabólicas.
I. II.
III.
IV.
Déficit de ACIDO FÓLICO
Aporte insuficiente : dieta inadecuada (alcoholicos) Aumento de necesidades A. Embarazo B. Lactancia C. Neoplasia malignas D. Aumento de hematopoyesis(anemias hemolíticas crónicas) E. Procesos exfoliativos crónicos de la piel F. Hemodiálisis Malabsorción A. Esprue tropical B. Esprue no tropical C. Fármacos : fenitoína, barbitúricos, etanol (?) Alteración del metabolismo A. Inhibidores de la dihidrofolato reductasa: metotrexato, pirimetamina, triamtereno, pentamidina, trimetoprina B. Alcohol C. Déficit enzimáticos : dihidrofolato reductasa y otros.
-Los déficit mixtos de cobalamina y ac. Fólico tampoco son raros .Los pacientes con esprue tropical suelen padecer carencia de ambas vitaminas. La lesión bioquímica que da lugar a la maduración megaloblástica de la médula ósea produce alteraciones estructurales y funcionales de las células epiteliales de la mucosa intestinal, que estan dotadas de gran capacidad de proliferación. De ahí que el déficit intenso de una de esas vitaminas pueda causar malabsorción de la otra. Fármacos que causan anemia megaloblástica : Antifolatos Inhibidores de la Dihidrofolato reductasa : metotrexato, piremetamina, trimetoprin, sulfasalazina. Inhibidores de la síntesis de ADN : Análogos de las purinas : 6-mercaptopurina, azatioprina, aciclovir. Análogos de las pirimidinas : 5-fluoracilo, zidovudina. Inhibidores de la ribonucleótido reductasa:hidroxiurea, arabinosido de citosina Otros mecanismos Anticonvulsivantes : fenitoína, fenobarbital, primidona Otros :anticonceptivos orales, cicloserina. III.- Consideraciones Fisiológicas .Considerac. Fisiológicas
ACIDO FÓLICO
VITAMINA B12
Fuentes Vegetales,hígado riñón,fruta Carne,Hígado,huevos,leche Requerimientos / día 50-100 ug 2,5 ug Reserva Corporal Total 5-20 mg 2-5 mg Deprivación de Reseva 4 meses 3-6 años
IV.- Consideraciones Bioquímicas Folato : La función primordial de esta vitamina es trasladar los radicales químicos o residuos de 1 carbono, como los grupos metilo o formilo a diversos compuestos. Estos residuos de carbono suelen proceder de la serina, que reacciona con el tetrahidrofolato para dar glicina y N 5,10 metilentetrahidrofolato. Otra fuente de metilo es el ac. Formiminoglutámico, un producto intermediario del catabolismo de la histidina. Los productos que forman esta reserva pueden donar sus unidades de 1 carbono . En todas las reacciones de transferencia de 1 carbono , salvo en una , se forma tetrahidrofolato, el cual puede aceptar inmediatamente 1 carbono más y volver a a entrar en la reserva de los donantes de metilos. Cobalamina : En los seres humanos hay dos formas de cobalamina con actividad metabólica que se reconocen por el grupo alquilo unido a la sexta posición de coordinación del átomo de cobalto :la metilcobalamina y la adenosilcobalamina. La anemia por déficit de cobalamina se debe realmente a un déficit tisular de folatos. Sin embargo, se supone que los trastornos neurológicos del déficit de cobalamina se deben a una síntesis insuficiente de metionina, el folato no corrige por lo tanto los defectos neurológicos abservados en la carencia de cobalamina. V.- Trastornos Clínicos.DÉFICIT DE COBALAMINA Las manifestaciones Hematológicas ,se debe a la anemis, puede aparecer púrpura debida a trombocitopenia. Los síntomas pueden consistir en :debilidad, aturdimiento, vértigos y acúfenos ,así como palpitaciones, angina de pecho y síntomas de ICC. En el examen físico el paciente está pálido y tiene un ligero tinte ictérico en los ojos y la piel. La hiperbilirrubinemia está relacionada con el rápido recambio de los hematíes en la médula ósea. Las manifestaciones gastrointestinales , el pcte se queja de lengua dolorosa o ardiente que, en la inspección es lisa y de color rojo intenso, tambien puede haber anorexia acompañada de una moderada pérdida de pesoy quizá diarrea. Las manifestaciones neurológicas : se presenta parestesias y pérdida de sensibilidad en los miembros, debilidad y ataxia. Los reflejos pueden estar atenuados o exaltados. Los signos de Romberg y Babinski pueden ser positivos con disminución de sensibilidad vibratoria y de posición. Los trastornos del pensamiento varían desde irritabilidad y pérdida de memoria hasta demencia intensa o psicosis franca. Anemia Perniciosa : es la cusa más frecuente del déficit de cobalamina en los climas templados, en la que el factor intrínsico deja de secretarse debido a la atrofia de la mucosa gástrica; afecta igual a varones y mujeres , es una enfermedad propia de ancianos. En los pacientes con anemia perniciosa , con el tratamiento de reposición adecuado debe corregirse por completo
DÉFICIT DE ACIDO FOLICO Estos pacientes tiene más tendencia a padecer a un estado de malnutrición subyacente a los afectados por el déficit de cobalamina. Las manifestaciones gastrointestinales son parecidas. Las manifestaciones hematológicas del déficit de ac. Fólico son las mismas que las de carencia de cobalamina. VI.- Diagnóstico.A. Historia Clínica y exploración física : Los síntomas obedecen sobretodo a la anemia , pro tambien se observan glositis, ictericia y esplenomegalia. Tener en cuenta que el déficit de ac. Fólico no provoca enfermedad neurológica. B. Datos de laboratorio : Es frecuente la anemia macrocítica, así como la leucopenia y trombocitopenia. En el frotis de sangre periférica se aprecian anisocitosis, poiquilocitosis y macroovalocitos; también son comunes los neutrófilos hipersegmentados (>=5 lóbulos nucleares). La lactatodeshidrgenasa (LDH) y la bilirrubina indirecta aumentan de forma típica , como consecuencia de la eritropoyesis ineficaz y la destrucción prematura de hematíes. 1. Hay que medir los niveles séricos de vitamina B12 y el folato ertrocitario. El folato eritrocitario es un índice más preciso de los depósitos orgánicos de folato que el de folato sérico, sobre todo si se mide después de iniciar el tto. 2. El análisis sérico del ácido metilmalónico y la homocisteína (HC) está indicado cuando los niveles de vit.B12 o folato son confusos . El ac.metilmalónico y la homocisteína aumentan en el suero en los déficit de vit.B12; en el déficit de acido fólico, sólo se eleva la homocisteína. 3. La prueba de Schilling resulta útil para diagnosticar la anemia perniciosa secundaria a deficiencia de vit. B12. 4. Biopsia de médula ósea es necesaria para descartar un SMD y enfermedades malignas hematológicas. VII.- Tratamiento .El objetivo terapéutico es sustituir el factor deficitario . Durante las primeras 48 horas del tratamiento puede aparecer hipopotasemia sintomática, que obliga a aplicar suplemento de potasio . Las trasfusiones de sangre sólo se precisan raramente. El número de reticulocitos debe aumentar y alcanzar un máximo la primera semana de tratamiento; La hemoglobina se eleva en 6-8 semanas. Una tercera parte de estos pctes sufren una ferropenia asociada, que explica a menudo una respuesta inadecuada al tratamiento. No se recomienda el tratamiento empírico de la anemia megaloblástica con acido folico solo. A. El ácido fólico se administra en dosis de 1 mg por vía oral cada día hasta que se corrija el déficit. Los pacientes con un síndrome de malabsorción precisan dosis altas de ac. Fólico (5mg por vía oral cada día ). B. El déficit de vit. B12 ,se corrige con cianocobalamina. La pauta habitual consiste en 1 mg por vía intramuscular cada 7 días, seguido de una inyección semanal durante 1-2 meses o hasta que se normalice la hemoglobina. El tratamiento crónico se basa en 1 mg/mes.
VIII.-Referencias Bibliográficas 1. Babior B.,Bunn H. Anemias megaloblásticas. Harrison -Principios de Medicina Interna. 14ª edición. Editorial McGraw-Hill .España.1998:745-751. 2. Carey Ch.,Lee H., Woleltje K. Manual Washington de terapéutica médica.10ma edición. Editorial MASSON. Barcelona.1999.:423-424. 3. Ayala R., Grande C.Anemias 1996;7(28):1181-1188. 4. www.siicsalud.com/dato
Megaloblásticas. Revista
MEDICINE
Universidad Privada Antenor Orrego
MEDICINA III
: Dr. Julio Álvarez Riega. Neyda Milagros Torres Zavala. Docente
Abril – 2001
ASPECTOS NO RESUELTOS EN ANEMIA MEGALOBLASTICA Londres [Seminars in Hematology 36(1):3-18, Ref.: 129, 1999]
Imperial College of Science, Technology and Medicine, University of London, Londres, Reino Unido. Autor/es: Wickramasinghe SN. Títulooriginal:: El Amplio Espectro y los Problemas no Resueltos de la Anemia Megaloblástica Introducción La vitamina B12 (VB12) y el folato son necesarios para la proliferación normal de las células. La deficiencia de cualquiera de estos factores se asocia con alteración de la proliferación y cambios morfológicos en todos los tipos celulares en división, in cluyendo las células hematopoyéticas, recuerda el autor. Anormalidades citoquinéticas Los estudios han demostrado que, ante una deficiencia de alguno de estos dos factores, la hematopoyesis se interrumpe en diversos estadios de la interfase. Las células hematopoyéticas son afectadas después de la progresión a través de la fase S (de sínte sis de ADN) y G2. Algunos precursores megacariocíticos también ven interrumpida su proliferación, aunque continúan formándose megacariocitos maduros. En los estados deficitarios de folato se ha observado una interrupción a través de la fase S y G2 en células de la médula ósea. Los estudios con marcadores radiactivos han indicado la presencia de dos poblaciones de megaloblastos funcionalmente distintas . Una de ellas estaría representada por células que se dividen y maduran; la otra, por células que no se dividen pero que continúan con la maduración. Hematopoyesis ineficiente en la deficiencia de VB12 o folato Desde hace años se sabe que en presencia de estas deficiencias la hematopoyesis no es eficiente, con aumento del índice de muerte intramedular. Las células anormales son altamente susceptibles a fagocitosis y destrucción por parte de macrófagos medulares . Sin embargo, no se ha encontrado evidencia de apoptosis en células de la médula ósea en deficiencia de VB12 o folato. Bioquímica Las formas biológicamente activas de folato existen en su forma reducida, como tetrahidrofolatos. En células humanas sólo se conocen dos reacciones que requieren de VB12 como coenzima. Una de ellas es la síntesis de metionina y la otra, la conversión de metilmalonil CoA a succinil CoA. Supresión por deoxiuridina Las investigaciones de Killman y colaboradores demuestran dos aspectos esenciales en las alteraciones bioquímicas de la deficiencia de folato y VB12 en médula ósea. Cuando las células normales de la médula ósea eran incubadas con deoxiuridina, la incorpo ración de 3HTdR en el ADN se suprimía. Sin embargo, en deficiencia de VB12, esta supresión era inferior. Las observaciones sugirieron entonces que la supresión anormal por deoxiuridina, que se vio también como una característica de las células de la méd ula ósea deficitarias en folato, resultaba de la alteración de la timidilato sintetasa y de la conversión del deoxiuridilato a monofosfato de deoxitimidina. No tardó en hacerse manifiesto que otros factores, además de la metilación, pueden afectar la supresión por deoxiuridina: el índice de entrada del compuesto a través de la membrana celular, el índice de fosforilación por la timidina quinasa y la inhibici ón competitiva de esta enzima por parte de la deoxiuridina. La supresión anormal por la deoxiuridina ha sido empleada como prueba diagnóstica para establecer estados deficitarios de folato y de VB12, así como también para hacer distinciones entre ambos.
Anormalidades bioquímicas que afectan a la médula ósea Como se ha mencionado, el estudio de la supresión de la deoxiuridina aportó evidencia indirecta de que existe una alteración en la conversión de estos metabolitos, dependiente de tetrahidrofolatos no sólo en la deficiencia de folato sino también en la de ficiencia de VB12. Pero los procesos bioquímicos precisos que conducen a la alteración de la reacción de la metionina sintetasa aún no se conocen con exactitud. Naturaleza de los cambios megaloblásticos Las características esenciales están dadas por el aumento del tamaño y el aparente retardo en la progresión de la condensación de la cromatina que se observa durante la eritropoyesis normal. El patrón típico de la cromatina de las células megaloblásticas aún permanece inexplicado y se han sugerido efectos del citoplasma entre la fase S del ciclo celular y la mitosis y la alteración de la replicación del ADN en la cromatina condensada de erit roblastos policromáticos. Resulta llamativo que las modificaciones megaloblásticas que ocurren durante la deficiencia de VB12 sólo se presentan en algunos humanos e, incluso, algunos individuos con neuropatía grave no desarrollan cambios megaloblásticos. Tampoco se han observado estas alteraciones en diversos modelos animales y mayor confusión aun surge por el hecho de que muchos pacientes tratados con drogas antipurínicas o hidroxiurea desarrollan cambios megaloblásticos en ausencia de alteración de la síntesis de timidilato. Por lo tanto debe considerarse la posibilidad de que el aumento en el índice de daño y reparación del ADN sea la causa de los cambios megaloblásticos por alteración del equilibrio entre la eucromatina y la heterocromatina. En el caso de deficiencia de folato y de VB12 en humanos, el daño del ADN puede ser consecuencia de la alteración en la incorporación de uracilo y en la capacidad de prevenir o reparar el daño cromosómico. Bases bioquímicas de la neuropatía por VB12 Las bases bioquímicas de esta alteración aún están siendo investigadas. Una hipótesis sostiene que la neuropatía puede ser la consecuencia de la conversión alterada de metilmalonil CoA a succinil CoA dependiente de adenosil VB12. Esto se asociaría con la producción excesiva de ciertos ácidos grasos, lo cual resultaría en neuropatía. Sin embargo, las observaciones provenientes de niños con mutación de la apoenzima metilmalonil CoA y con errores del metabolismo de la cobalamina, los cuales resultan en con centraciones séricas elevadas de ácido metilmalónico con disfunción neurológica pero sin neuropatía VB12, ponen en cuestionamiento esta hipótesis. Otra hipótesis sostiene que la neuropatía está relacionada con la submetilación de las proteínas del sistema nervioso como consecuencia de la alteración en la conversión de homocisteína a metionina, dependiente de metil VB12. Pruebas bioquímicas Las concentraciones bajas de VB12 no sólo se observan en sujetos con deficiencia de VB12 sino también en algunos enfermos con deficiencia de folato. También puede obse1rvarse este estado, sin evidencia de deficiencia tisular de VB12, en la parte final d e la gestación normal y, ocasionalmente, en pacientes con anemia ferropénica y en la deficiencia congénita de transcobalamina I. Debido a que muchos pacientes con deficiencia de folato tienen niveles reducidos de VB12 y que algunos pacientes con déficit de esta vitamina tienen concentraciones altas de folato en plasma y en glóbos rojos, es importante realizar la medición de ambos compuestos en cada paciente en el cual se sospecha alguna de estas deficiencias. La deficiencia de VB12 puede presentarse con concentraciones séricas normales o elevadas de VB12 en la leucemia granulocítica crónica y en otros trastornos mieloproliferativos así como en enfermedades hepáticas, en alteraciones congénitas del metabolismo de la cobalamina y en hematopoyesis megaloblástica secundaria a la exposición de N2O. Estos hechos son importantes debido a que durante muchos años se excluyó el diagnóstico de deficiencia de VB12 en presencia de concentraciones normales de la vitamina en plasma. Las mismas consideraciones merecen ser tenidas en cuenta en relación con el diagnóstico de deficiencia de folato. El reciente desarrollo de técnicas que permiten valorar la concentración de homocisteína y de ácido metilmalónico ha determinado notables avances en el diagnóstico de esos estados. De esta forma se ha establecido que casi el 98% de los pacientes con tras tornos que responden al tratamiento tienen elevación de los niveles séricos de este último y que casi el 96% de los pacientes presentan elevación de las concentraciones de homocisteína. Asimismo es importante considerar que muchos pacientes con niveles r educidos de VB12 o de folato no muestran evidencia clínica o de laboratorio de anormalidades de la función de estos compuestos.
Estadios en el desarrollo de la deficiencia El experto recuerda que un sujeto adulto normal absorbe 1 a 3 g de VB12 en forma diaria, lo cual equilibra la pérdida de la vitamina a través de orina, heces y descamación celular. Cuando la cantidad que se absorbe es inferior a la que se pierde, el bal ance será negativo y se utilizarán los 3 a 5 mg de VB12 normalmente acumulados en el hígado. La transición desde deficiencia subclínica hasta el cuadro clínico neurológico o hematológico es gradual y ha sido clasificada arbitrariamente, por Herbert, en c uatro etapas: balance negativo, depleción, metabolismo alterado y daño clínico.
Aspectos clínicos y de laboratorio La posibilidad de deficiencia de VB12 o folato sin anormalidades hematológicas se conoce desde hace varios años. Asimismo, el autor recuerda que el diagnóstico precoz se ha asociado con menor prevalencia de neuropatía y con reducción de la gravedad de lo s síntomas en pacientes con este trastorno. En forma similar, el diagnóstico temprano ha contribuido con la definición del síndrome de malabsorción de cobalamina de los alimentos y al reconocimiento de que pueden existir manifestaciones neurológicas suti les en pacientes con deficiencia incipiente de esta vitamina. La mayor parte de la VB12 de los alimentos está unida a proteínas. En el estómago, por acción de la pepsina y del pH ácido, la VB12 se libera y se une rápidamente a una proteína resistente a la acción de la pepsina encontrada en saliva y en los jugos gás tricos. A nivel de yeyuno, se separa por acción de la tripsina y la VB12 liberada se une al factor intrínseco. Estos conocimientos han permitido identificar a algunos pacientes con absorción normal de VB12 libre que son incapaces de extraer la VB12 de las comidas. La mayoría de estos enfermos sufren de gastritis por infección por Helicobacter pylori o por alcohol ismo, cirugía y administración de fármacos como antiácidos, pero sólo un número reducido de ellos presenta alteración en la absorción de la vitamina. La mayor parte de los enfermos con malabsorción de cobalamina no desarrollan manifestaciones clínicas atribuibles a la deficiencia de VB12 y sólo unos pocos presentan la anemia megaloblástica típica. Es importante recordar que los pacientes con este tipo de alteración pueden presentar una prueba de Schilling normal. La condición es a menudo crónica y sólo un pequeño porcentaje de enfermos evoluciona a anemia perniciosa. Existe cierta evidencia de que la deficiencia leve de VB12 se asocia con alteración cognitiva y del rendimiento de la memoria, especialmente entre sujetos de más de 60 años. En estos sujetos se está investigando el papel beneficioso de los suplementos di etéticos de folato. Todas estas observaciones ponen de manifiesto, entonces, que el diagnóstico de deficiencia de VB12 o folato no sólo recae en la determinación de sus concentraciones séricas. Se deben analizar en conjunto los resultados de laboratorio y las manifestacione s clínicas del enfermo antes de indicar un tratamiento específico.
