ANALGESIK UNTUK NYERI KANKER Ibarat sebilah pisau, nyeri bagi manusia mempunyai dua makna yang berlawanan. Di satu sisi, nyeri bisa memberi manfaat yakni sebagai “alarm’ terjadinya suatu kelainan atau penyakit dalam tubuh sehingga seseorang akan aware bahwa dirinya telah mengidap suatu penyakit yang berbahaya dan mengancam jiwa. Tapi di sisi lain, nyeri boleh jadi malapetaka, seperti pada pasien kanker, yang mengganggu kualitas hidup dan d an mengurangi produktivitas pasien.
Bagi penderita kanker, nyeri termasuk pada keluhan yang paling p aling ditakuti. Oleh karena itu, tujuan utama terapi nyeri kanker adalah meredakan nyeri secara nyata untuk memelihara status fungsional yang diinginkan, d iinginkan, kualitas hidup yang realistis, dan proses kematian yang tenang.
Menurut Dr.Boediwarsono dari kelompok perawatan paliatif dan bebas nyeri tim penanggulangan penyakit kanker FK UNAIR-RSUD Dr.Soetomo Surabaya, obat-obat analgesik memegang peran utama dalam penanggulangan nyeri kanker, di samping modalitas lainnya. Namun pemberian analgesik itu haruslah dilakukan dengan tepat dan strategis. “Jadi, ada langkah-langkah yang harus diikuti dalam pemberian analgesik. Langkah pertama adalah pemberian analgesik non opiat dengan dosis d osis penuh. Bila nyeri masih ada, secara bertahap dosis dinaikkan hingga dosis maksimal atau ditambah analgesik ajuvan. Langkah kedua, pemberian non opiat plus analgesik adjuvan ditambah opiat lemah. Langkah terakhir, pemberian opiat kuat plus analgesik adjuvan,” jelas Dr. Boediwarsono
Lebih lanjut Dr.Boediwarsono mengatakan, analgesik yang biasa digunakan untuk pengobatan nyeri kanker adalah aspirin 500 mg dan parasetamol mg setiap 4-6 jam untuk tahap awal. Analgesik lain yang juga sering diresepkan pada tahap awal ini adalah kelompok NSAID (nabumeton). Sedangkan analgesik adjuvan yang digunakan terdiri dari obat-obat khusus yang bisa membantu meredakan nyeri, seperti antidepresan, anthistamin, kafein, steroid, fenotiazin, serta antikonvulsan. Sementara untuk opiat kuat biasa diberikan morfin injeksi. Parasetamol Pada awal penemuannya tahun1973, berbagai penelitian tentang parasetamol sempat diabaikan. Perhatian akan parasetamol baru dilayangkan saat era 1980-an. Waktu itu tengah gencar dilakukan upaya mencari analgetik alternatif dari dua senyawa yang menjadi satu-satunya tumpuan dalam menghilangkan rasa nyeri. Yakni senyawa yang terkandung dalam white willow bark (akhirnya dikenal dengan salisin yang kemudian dikembangkan jadi aspirin) dan cinchona bark . Pencarian alternatif dilakukan karena
keberadaan kedua pohon tersebut mulai langka. Hingga akhirnya Harmon Northop Morse berhasil mensintesa parasetamol melalui reduksi pnitrophenol dengan asam asetat. Parasetamol kerap disebut dengan acetaminophen. Keduanya adalah nama kimia dari senyawa N-acetyl-para-aminophenol dan para-acetyl-aminophenol. Pada beberapa artikel ilmiah, nama ini sering disingkat jadi apap, untuk N-acetyl-para-aminophenol. Obat ini memiliki efek analgesia dan antipiretik, sehingga kerap digunakan untuk mengurangi sakit kepala, demam, dan sakit serta nyeri minor lainnya. Parasetamol sangat aman jika diberikan sesuai dosis yang direkomendasikan. Tak ayal lagi obat ini sangat gampang diperoleh dan banyak sekali digunakan untuk mengatasi flu dan cold di seluruh jagad raya ini. Namun perlu diperhatikan, akses yang gampang ini memperbesar kemungkinan overdosis baik yang sengaja dilakukan (upaya bunuh diri) atau tanpa disadari. Selain itu, parasetamol juga efektif menangani nyeri yang lebih parah. Hal ini tentu sangat menguntungkan, karena bisa menurunkan kemungkinan penambahan dosis NSAId atau opiod. Dengan demikian tentu bisa meminimalkan efek samping menyeluruh. Adapun formulasi parasetamol yang paling sering digunakan adalah sediaan tablet. Mekanisme parasetamol telah lama diduga sama dengan aspirin karena kesamaan dalam struktur. Diperkirakan parasetamol bekerja mengurangi produksi prostaglandin yang terlibat dalam proses nyeri dan edema, dengan menghambat enzim cyclooxygenase (COX). Meski demikian, ada perbedaan penting antara efek keduanya. Seperti diketahui, prostaglandin berpartisipasi terhadap respon inflamatori, tapi parasetamol tidak memperlihatkan efek anti inflamasi. Lebih lanjut, COX juga menghasilkan tromboksan yang membantu pembekuan darah, jadi aspirin mengurangi pembekuan darah, sementara parasetamol tidak. Terakhir hal yang cukup menjadi misteri, aspirin serta NSAID lainnya biasanya memiliki efek merusak pada saluran cerna, sedangkan parasetamol aman. Padahal, ketiga obat tersebut sama-sama menghambat prostaglandin yang memegang peranan sebagai pelindung saluran cerna. Setelah ditelusuri, ternyata aspirin bekerja dengan menghambat COX secara irreversibel dan langsung memblokade sisi aktif enzim. Sementara parasetamol secara tidak langsung menghambat COX, sehingga efek blokade ini jadi tidak efektif dengan kehadiran peroksida. Ini mungkin menjelaskan kenapa parasetamol efektif pada sistem saraf pusat dan sel endotelial, tapi tidak untuk platelet dan sel imun yang memiliki kadar tinggi peroksida. Pada 2002 Swierkosz TA dkk telah melaporkan, parasetamol secera selektif menghambat suatu varian enzim COX yang berbeda dari COX-1 dan COX-2. Enzim ini hanya dikeluarkan di otak dan spinal cord, akhirnya sekarang disebut sebagai COX-3. Bagaimana mekanisme yang jelas masih belum dimengerti, tapi penelitian lebih lanjut terus mencoba menguak misteri tersebut. Parasetamol dimetabolisme terutama di hati, dimana sebagian besar diantaranya (60-90% dari dosis terapeutik) dirubah menjadi senyawa yang tak aktif melaui konjugasi dengan sulfat dan glukoronida. Metabolit ini kemudian dieksresikan ke ginjal. Hanya sejumlah kecil (5-10% dari dosis terapeutik) dimetabolisme melalui hati dengan sistem enzim cytochrome
P450(khususnya CYP2E1). Efek toksik parasetamol yang kerap digembar-gemborkan, sebenarnya terkait hanya dengan sebuah metabolit alkilasi minornya (N-acetyl-p-benzo-quinone imine, disingkat NAPQI). Jadi, efek toksik yang muncul bukanlah karena parasetaml itu sendiri atau metabolit utamanya. Pada dosis yang lazim digunakan, metabolit toksik NAPQI secara cepat didetoksifikasi melalui kombinasi irreversibel dengan gugus sulfhydryl dari glutation, menghasilkan konjugasi non toksik yang akhirnya dikeluarkan melalui ginjal. Paracetamol memiliki indeks terapeutik yang sempit. Artinya, dosis terapi tidak terentang jauh dengan dosis toksik. Tanpa pengobatan yang tepat, overdosis parasetamol bisa menyebabkan gagal hati dan kematian dalam beberapa hari. Dosis toksis parasetamol sangat bervariasi. Pada dewasa, dosis tunggal di atas 10 gram atau 150 mg/kg bisa menyebabkan toksisitas. Toksisitas juga bisa terjadi pada dosis multiple yang lebih kecil dalam 24 jam melebihi kadar tersebut, atau bahkan pemberian jangka panjang dosis serendahnya 4 g/hari. Berbeda dengan aspirin, parasetamol aman diberikan pada anak dan tidak terkait dengan risiko Reye's syndrome pada anak dengan penyakit virus. Paracetamol juga aman digunakan saat hamil, tidak berefek penutupan fetal ductus arteriosus(seperti yang dilakukan NSAIDs ). Codein Codein atau methylmorphine merupakan suatu opiat digunakan sebagai analgesik, antitusif, dan antidiare. Obat ini dipasarkan sebagai garam codein sulfate dan codein phosphate. Codein adalah alkaloid yang ditemukan dalam opium, sekitar 0,3 – 3,0 %. Meskipun codein bisa diekstrak dari opium, sebagian besar codein yang ada saat ini disintesa dari morfin melalui proses O-methylation. Di pasaran, codein juga tersedia dalam preparat kombinasi dengan parasetamol sebagai co-codamol, dengan aspirin sebagai co-codaprin, atau dengan ibuprofen. Kombinasi ini mengurangi nyeri yang lebih besar ketimbang penggunaan masing-masingnya. Kolaborasi codein ini juga memungkinkan penggunaanya untuk nyeri yang hebat, semisal nyeri akibat penyakit kanker. Codein dipertimbangkan sebagai prodrug, karena dimetabolisme menjadi morfin. Meskipun demikian, obat ini kurang potensial dibandingkan morfin itu sendiri. Hal ini disebabkan karena hanya 10% codein yang dirubah menjadi morfin. Oleh karena itu, obat ini juga menyebabkan ketergantungan yang lebih rendah dari morfin. Secara teoritis, agar memberikan efek analgesia setara dengan morfin oral 30 mg, dosis oral codein yang harus diberikan adalah sekitar 200 mg. Namun pada praktiknya cara ini tidak digunakan. Pasalnya, pada pemberian dosis tunggal besar dari 60 mg dan tidak lebih dari 240 mg per hari ada suatu ceiling effect. Perubahan codein menjadi morfin terjadi di hati dan dikatalisis oleh enzim cytochrome P450, CYP2D6. Oleh karena itu efek analgesia codein sangat tergantung pada kinerja dan keberadaan CYP2D6. Sekitar 6–10% populasi Kaukasia memiliki fungsional CYP2D6 yang jelek, sehingga codein tidak efektif sebagai analgesia untuk pasien ini. Hal ini terungkap dari studi yang dilakukan Rossi dkk pada 2004. Obat-obatan yang menghambat CYP2D6 bisa mengurangi bahkan secara eksrim bisa menghilangkan efek codein. Di antaranya adalah selective serotonin reuptake inhibitors semisal fluoxetine
dan citalopram Untuk menimbulkan efek analgesia, codein melalui metabolitnya, morfin, terikat dengan reseptor μ-opioid. Sedangkan codein sendiri memiliki afinitas lemah terhadap reseptor μ-opioid ini. Efek samping yang umum dijumpai pada penggunaan codein di antaranya, mual, muntah, mulut kering, gatal-gatal, drowsiness, miosis, orthostatic hypotension, retensi urin, dan konstipasi. Toleransi terhadap berbagai efek codein bisa terjadi pada penggunaan jangka panjang, termasuk efek terapeutik. Morfin Sebagai senyawa aktif opium, morfin tampil sebagai analgesik opiat yang sangat kuat. Seperti opiat lainnya semisal heroin, morfin bekerja langsung pada sistem saraf pusat untuk mengurangi nyeri, dan terkadang juga pada sinap arcuate nucleus. Nama morfin sendiri berasal dari kata Morpheus yang merupakan Dewa Pemimpi dalam mitologi Yunani. Morfin pertama kali diisolasi pada 1804 oleh ahli farmasi Jerman Friedrich Wilhelm Adam Sertürner. Tapi morfin belum digunakan hingga dikembangkan hypodermic needle (1853). Morfin digunakan untuk mengurangi nyeri dan sebagai cara penyembuhan dari ketagihan alkohol dan opium. Potensi analgesia yang kuat, akhirnya membuat morfin menjadi tumpuan untuk mengatasi kasus nyeri parah di rumah sakit. Misalnya saja, mengatasi nyeri pasca bedah, nyeri karena trauma, mengurangi nyeri parah kronik semisal pada penderita kanker dan batu ginjal serta nyeri punggung. Di samping itu, morfin juga digunakan sebagai adjuvan pada anestesi umum. Morfin merupakan agonis reseptor opioid, dengan efek utama mengikat dan mengaktivasi reseptor µ-opioid pada sistem saraf pusat. Aktivasi reseptor ini terkait dengan analgesia, sedasi, euforia, physical dependence dan respiratory depression. Morfin juga bertindak sebagai agonis reseptor κ-opioid yang terkait dengan analgesia spinal dan miosis. Di dalam tubuh, morfin terutama dimetabolisme menjadi morphine-3glucuronide dan morphine-6-glucuronide (M6G). Pada hewan pengerat, M6G tampak memiliki efek analgesia lebih potensial ketimbang morfin sendiri. Sedang pada manusia M6G juga tampak sebagai analgesia. Perihal signifikansi pembentukan M6G terhadap efek yang diamati dari suatu dosis morfin, masih jadi perdebatan diantara ahli farmakologi. Morfin diberikan secara parenteral dengan injeksi subkutan, intravena, maupun epidural. Saat diinjeksikan, terutama intravena, morfin menimbulkan suatu sensasi kontraksi yang intensif pada otot. Oleh karena itu bisa menimbulkan semangat luar biasa. Tak heran bila dikalangan militer terkadang menggunakan autoinjector untuk memperoleh manfaat tersebut. Pemberian secara oral, biasa dalam sediaan eliksir, solusio, serbuk, atau tablet. Morfin jarang disuplai dalam bentuk suppositoria. Potensi pemberian oral hanya seperenam hingga sepertiga dari parenteral. Hal ini dikarenakan bioavailabitasnya yang kurang baik. Saat ini morfin juga tersedia dalam bentuk kapsul extended-release untuk pemberian kronik dan juga formulasi immediate-release. Sebuah review dilakukan oleh Wiffen PJ dkk tentang penggunaan morfin oral untuk nyeri kanker. Review yang dilaporkan dalam The Cochrane Database of Systematic Reviews 2006 Issue 3 ini mengikutkan 55 studi (3061 subjek) yang
memenuhi kriteria. Empat belas studi membandingkan preparat oral sustained release morphine (MSR) dengan immediate release morphine (MIR). Delapan studi membandingkan MSR dengan kekuatan yang berbeda. Sembilan studi membandingkan MSR oral dengan MSR rectal. Satu studi masing-masing membandingkan: MSR tablet dengan MSR suspensi; MSR dengan frekuensi dosis yang berbeda; MSR dengan non-opioid; MIR dengan non opioid; morfin oral dengan morfin epidural; dan MIR dengan rute pemberian yang berbeda. Hasil review memperlihatkan, morfin merupakan analgesik efektif untuk mengatasi nyeri kanker. Pengurangan nyeri tidak berbeda untuk sediaan MSR dan MIR. MSR efektif untuk dosis 12 atau 24 jam tergantung pada formulasinya. Efek samping umum dijumpai, namun hanya 4% pasien yang menghentikan pengobatan karena tidak bisa menolerir. Efek samping yang umum dijumpai pada pemberian morfin adalah gangguan mental, euforia, lethargy, dan pandangan kabur. Morfin juga mengurangi rasa lapar, menghambat refleks batuk, dan menyebabkan konstipasi. (Arnita)
Analgesik: Terapi Vs Efek Samping Senin, 9 Mei 2011 | 09:08 WITA HAMPIR semua orang pernah merasakan nyeri. Mulai dari nyeri ringan, seperti sakit kepala, nyeri haid, nyeri punggung, reumatik sampai nyeri yang berat, seperti nyeri kanker dan nyeri pasca operasi. Saat merasa nyeri, kita memerlukan obat penghilang nyeri atau analgesik. Analgesik adalah zat yang dalam dosis teraupetik dapat mengurangi atau menghalau rasa nyeri tanpa menghilangkan kesadaran. Contoh obat analgesik yang dijual di pasaran adalah parasetamol, aspirin, antalgin, asam mefenamat, piroksikam, meloksikam, ibuprofen, dan diklofenak. Untuk nyeri ringan sampai sedang kita bisa menggunakan obat-obat pereda nyeri tanpa resep dokter. Tetapi untuk nyeri yang lebih kuat memerlukan analgesik yang lebih kuat pula, seperti analgesik golongan narkotika, dengan resep dokter. Obat-obat analgesik dapat dengan mudah kita peroleh, bukan hanya di apotek melainkan juga di pasar tradisional dan supermarket atau minimarket. Kelihatannya hanya obat sepele tetapi jika pemilihan obat analgesik tidak tepat akan berdampak serius bagi kesehatan. Tulisan ini mencoba mengungkap obat-obat analgesik, cara mengatasi efek sampingnya, dan terapi lainnya.
Obat AINS Beberapa Anti-Inflamasi Non-Steroid (AINS) umumnya memiliki sifat anti-inflamasi, analgesik, dan antipiretik. Efek antipiretiknya baru terlihat pada dosis yang lebih besar daripada efek analgesiknya. Karena AINS relatif lebih toksik daripada antipiretik klasik, maka obat-obat ini hanya digunakan untuk terapi penyakit inflamasi sendi, seperti artitris rheumatoid, osteoartitris, spondilitis ankilosa, dan penyakit pirai. Obat-obat AINS umumnya memiliki efek samping pada lambung. Efek samping seperti ini dapat diprediksi dan biasanya lebih sering terjadi. Obat-obat AINS bekerja dengan cara menghambat sintesis prostaglandin. Prostaglandin adalah suatu senyawa dalam tubuh yang berperan sebagai mediator nyeri dan radang (inflamasi). Prostaglandin terbentuk dari asam arakindonat pada sel-sel tubuh dengan bantuan enzim cyclooxygenase (COX). Dengan penghambatan pada enzim COX, prostaglandin tidak terbentuk sehingga rasa nyeri atau radang pun reda. COX terdiri atas dua isoenzim, yakni COX-1 dan COX-2. Keduanya memiliki berat molekul dan daya enzimatis yang sama. COX-1 terdapat di jaringan, seperti pelat-pelat darah, ginjal, dan saluran cerna. Zat ini berperan pada pemeliharaan perfusi ginjal, homeostase vaskuler, dan melindungi lambung dengan jalan membentuk bikarbonat dan lendir. Sedangkan COX-2, dalam keadaan normal, tidak terdapat di jaringan, tetapi dibentuk selama proses peradangan oleh sel-sel radang dan kadarnya dalam sel meningkat sampai 80 kali. COX-2 menghasilkan prostaglandin yang menjadi mediator nyeri. Jadi, hanya COX-2, yang berperan dalam peradangan, yang perlu dihambat, sedangkan COX-1 mesti tetap dipertahankan. Namun, perlu diketahui bahwa obat-obat AINS ini bekerja secara tidak selektif. Ia bisa menghambat COX-1 dan COX-2 sekaligus. Itu berarti obat-obat AINS bisa menghambat baik prostaglandin yang dibutuhkan untuk melindungi mukosa lambung maupun pembentukan prostaglandin pada peradangan sehingga lambung menjadi terganggu. Bagaimana Mengatasinya? Cara kerja obat-obat AINS yang tidak selektif dapat menyebabkan gangguan pada lambung. Guna mengurangi efeknya, saran-saran berikut ini patut diperhatikan. Pertama, sebaiknya obat-obat AINS digunakan setelah makan. Kedua, sebaiknya obat golongan AINS, yang umumnya dalam bentuk bersalut selaput, tidak digerus atau dikunyah. Ketiga, jika memang menyebabkan lambung perih atau sudah ada riwayat maag atau gangguan lambung sebelumnya, obat-obat AINS bisa digunakan bersamaan dengan obat-obat yang menjaga lambung.
Obat-obat yang dimaksud adalah, pertama, antasid, yakni basa-basa lemah yang digunakan untuk mengikat asam secara kimiawi dan menetralkan asam dan sukralfat yang berkhasiat menetralkan keasaman lambung dengan menutup tukak dengan suatu lapisan pelindung terhadap serangan asampepsin. Kedua, golongan H2 bloker, seperti simetidin atau ranitidin yang menghambat sekresi asam baik yang basal maupun yang disebabkan oleh rangsangan makanan juga mengurangi produksi pepsin dan getah lambung. Ketiga, golongan penghambat pompa proton, seperti omeprazol atau lansoprazol yang bekerja dengan menghambat produksi asam dengan jalan menghambat enzim H+/K+-ATPase secara selektif dalam sel-sel parietal. Terapi Lain Bagi yang sudah mempunyai riwayat gangguan lambung sebaiknya menghindari penggunaan obat-obat AINS. Alternatif yang paling aman adalah parasetamol atau asetaminofen. Parasetamol termasuk obat lama yang banyak digunakan sebagai analgesik karena relatif aman terhadap tukak lambung. Parasetamol juga merupakan analgesik pilihan untuk anak-anak, ibu hamil dan menyusui. Walaupun sama-sama golongan analgesik, mekanisme kerja parasetamol berbeda dari obat AINS. Selain enzim soklooksigenase COX-1 dan COX-2 yang mengkatalis pembentukan prostaglandin di jaringan, ada COX-3 yang terdapat di otak dan sistem saraf pusat. Parasetamol bekerja lebih spesifik menghambat COX-3 sehingga menghambat produksi prostaglandin yang akan mengacaukan termostat di hipotalamus. Cara kerja parasetamol yang l ebih spesifik ini menghasilkan efek menurunkan demam. Selain itu, karena prostaglandin juga terlibat dalam menurunkan ambang rasa nyeri, maka penghambatan prostaglandin dapat memberikan efek anti-nyeri atau analgesik. Karena spesifik pada COX-3 dan tidak menghambat baik COX-2 maupun COX-1, efek parasetamol sebagai anti-radang di jaringan (COX-2) dan efeknya terhadap gangguan lambung (COX-1) menjadi lebih kecil. Efeknya terhadap gangguan lambung relatif kecil karena parasetamol tidak mempengaruhi produksi prostaglandin jaringan yang dibutuhkan untuk melindungi mukosa lambung. Akan tetapi, semua obat tentu memiliki efek samping. Begitu juga dengan parasetamol. Efek samping yang biasa terjadi, antara lain reaksi hipersensitivitas dan kelainan darah. Pada dosis terapi (500-2 gram), 5-15% obat ini umumnya dikonversi oleh enzim sitokrom P450 di hati menjadi metabolit reaktifnya, yang disebut N-acetyl-p-bezoquinoneimine (NAPQI). Proses ini disebut aktivasi metabolik. NAPQI berperan sebagai radikal bebas dan berumur sangat singkat. Meskipun metabolisme parasetamol melalui ginjal tidak begitu berperan, jalur aktivasi metabolik ini terdapat pada ginjal dan penting secara toksikologi. Dalam keadaan normal, NAPQI akan didetoksikasi secara cepat oleh enzim glutation (suatu tripeptida dengan -SH) dari hati. Glutation, yang mengandung gugus sulfhidril yang akan mengikat secara kovalen radikal bebas NAPQI, sebagiannya menghasilkan konjugat sistein. Sebagiannya lagi akan diasetilasi menjadi konjugat asam merkapturat, yang kemudian keduanya dapat diekskresikan melalui urin. Pada penggunaan kronis dari 3-4 gram sehari dapat menyebabkan kerusakan hati, sedangkan pada dosis di atas 6 gram mengakibatkan nekrosis hati yang tidak reversible. Hepatotoksisitas ini disebabkan oleh metabolit-metabolitnya, yang pada dosis normal dapat ditangkal oleh glutation. Selanjutnya, pada dosis di atas 10 gram, persediaan peptida tersebut habis dan metabolit-metabolit mengikat pada protein dengan -SH di sel-sel hati, dan menyebabkan kerusakan ireversibel. Dosis di atas 20 gram sudah berefek fatal. Overdosis bisa menimbulkan, antara lain mual, muntah, dan anorexia. Cara penanggulangannya adalah dengan cuci lambung dan dengan memberikan zat-zat penawar (asam amino N-asetilsistein atau metionon) sedini mungkin. Sebaiknya dalam 8-10 jam setelah intoksikasi. Walaupun hanya sekadar obat penghilang rasa sakit, ternyata obat ini banyak seluk beluknya. Jadi, kenalilah riwayat kesehatan Anda sebelum memutuskan mencari obat penghilang rasa sakit. Dan yang perlu diingat bahwa obat-obat analgesik adalah obat-obat yang bersifat simtomatik atau hanya menghilangkan gejala. Jika penyebab sakitnya belum hilang, nyeri masih mungkin akan muncul kembali. Kalau masih bingung dalam memilih obat analgesik yang dijual di apotek, berkonsultasilah terlebih dahulu dengan apotekernya sebelum membeli obat. *
Back to the future: postoperative pain management beyond COX-2 inhibitors Ole Naesh Abstract In the aftermath of the heated dispute on COX-2 selective nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) that led to the national and international withdrawal of several of the recently introduced coxibs a balanced discussion of pros and cons for their short term use is warranted. Further debate and research has highlighted risks with both classical NSAIDs and coxibs when administered to patients with cardio-vascular disease. For several decades discussion about indications, risks and contraindications for the perioperative use of classical NSAIDs has been ongoing. The COX debate has further added some uncertainty amongst practitioners. With a vast amount of research available on this topic, it should however be feasible to reach some consensus for the perioperative use of NSAIDs as well as for coxibs. This would ensure that the right patients take advantage of our present knowledge of NSAIDs as part of a multimodal and balanced perioperative analgesic regimen and at the same time that the patients at risk are not prescribed such drugs. Rational use of NSAIDs in the perioperative period would benefit a major group of patients who at present are deprived of such therapy due to unfounded fears of side effects and lack of knowledge among prescribers. This review highlights some of the aspects of short term (i.e. less than 5 days) perioperative use of NSAIDs.
Recent debate has highlighted severe cardiovascular side effects from COX-2 selective nonsteroidal anti-inflammatory drugs (COX-2 inhibitors or coxibs). This has let to a withdrawal from the New Zealand (NZ) market of rofecoxib and valdecoxib in accordance with international recommendations. The bulk of evidence for the potentially harmful effects of COX-2 inhibitors is based on long-term trials in rheumatoid populations. An extensive database is available on the analgesic efficacy of COX-2 inhibitors for postoperative pain.1 While only a few studies have focused on adverse effects of the short-term perioperative use (1–5 days) of these drugs, the main impression seems to be of a high general tolerability apart from a cluster of cardiovascular adverse events reported after coronary by-pass surgery.2–6 Anaesthetists have been advocates of the COX-2 inhibitors as they have allowed more patients to get the benefits from a nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID) as part of a mu ltimodal perioperative analgesic regimen offering superior analgesia with opioid sparing effect and reduced opioid-related side effects. In the aftermath of the recent COX-2 debate it is however appropriate to revisit the rationale perioperative use of NSAIDs. The extent upon the prolonged use of NSAIDs outside the perioperative period will not be elaborated.
Pharmacology The synthesis of prostaglandins is the p rimary target of all NSAIDs. Prostaglandins are known to be involved in numerous physiological systems (Table 1). The regulation of vascular tone and platelet aggregation is affected by endothelial prostacyclin and platelet-derived thromboxane. Prostaglandins of the E-series exert protective effects on the gastric mucosa.7–11 Prostaglandins are also of major importance in the regulation of the inflammatory cascade and they act as sensitisers of peripheral nociceptors.12 The synthesis of prostaglandins (PG-series), thromboxane, and the leucotrienes is initiated (e.g. after tissue trauma) by the conversion of arachidonic acid to intermediate PGG2 and PGH2, which are the substrates for the several other prostaglandins (Figure 1). The two first metabolic steps are catalysed by cyclo-oxygenase (COX) which is the enzyme responsible for the velocity of the reaction and thus the rate limiting factor. Cyclo-oxygenase is known to be present in at least two isomeric forms (COX-1 and COX-2) with different physiological effects.9,10 Table 1. Prostaglandins: their organ-specificity and effects Prostaglandin type
COX-1 COX-2 Organ specificity
Effects
PGE1
++ ++ ++ -
+ + ++ ++
CNS / peripheral nerves GI-tract Kidney Peripheral tissues
Sensitisation and hyperalgesia Motility, mucosa protection Medullary blood flow, Na+-K+ exchange Inflammatory response
PGE2
++ ++
+ ++ + ++
CNS / peripheral nerves Peripheral tissues GI-tract Uterus
Sensitisation and hyperalgesia Inflammatory response Mucosa protection, H+ secretion Labour onset
PGI2
++ ++ ++
++ ? + ++
Vessel wall Coagulation GI-tract Kidney
Smooth muscle relaxation Fibrinolysis , platelet aggregation Mucosa protection, H+ secretion Cortical and glomerular blood flow
TXA2
++ ++ ++
+ -
Platelets Vessel wall Kidney
Pro-aggregatory Contraction GFR regulation
PGF2α
-
++ ++
Uterus Kidney
Contractility ↑ in labour Na+/water excretion
The predominant COX-enzyme involved in their metabolism is marked ++; + indicates that the enzyme is present but in lower concentrations under normal non-inflammatory conditions; GFR=glomerular filtration rate; GI=gastrointestinal; CNS=central nervous system.
COX-1 is a costitutive enzyme (i.e “daily household”) and is involved in the production of "physiological" prostaglandins. COX-2 is classically described as inducible and is expressed in inflamed/traumatised tissues, but is lacking in others (e.g. platelets) (Figure 2). Recent evidence, however, points to a more complex picture, with the COX-2 enzyme being constitutively expressed in several tissues as e.g. brain and kidney (cf. Table 1). A third isomeric form (COX-3) has recently been proposed as being expressed in the restitutional phase of inflammation.13 The classic, non-selective NSAIDs are not more specific for either isomeric form of the COX enzyme as opposed to the newer and selective COX-2 inhibitors. A hydrophilic side-pocket unique to the COX-2 isoenzyme allows the active site to accommodate only the coxibs due to their added side chain. Classic NSAIDs block arachidonic acid access to both isoforms. However the degree of COX-1 or COX-2 selectivity (i.e. COX-1: COX-2 inhibitory ratio) warrants caution in the interpretation due to methodological differences of currently available test systems, of which biological models have more clinical relevance. Of the various coxibs, celecoxib has a ratio of 1:30 whereas rofecoxib, for example, has a ratio of 1:276 and lumaricoxib a ratio of 1:433. The analgesic effects of NSAIDs are ascribed primarily to COX-2 inhibition, whereas several adverse effects are believed to be mediated by COX-1 inhibition . The inhibition of COX-1 prolongs the bleeding time due to an inhibition of TXA2 synthesis from platelets and may lead to the formation of gastric ulcerations due to PGE2 inhibition. COX-1 inhibition may, under certain circumstances, decrease renal glomerular filtration rate. COX-2 selectivity may theoretically attenuate such adverse effects.14 Figure 1. Tissue injury activates the arachidonic acid cascade through membrane bound phospholipase A2 (PA2).Through the action of cyclooxygenase various prostaglandins (PG) are formed according to tissue specific pathways. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) inhibit the COX enzyme.
Figure 2. Cyclo-oxygenase (COX) exists in at least two forms (COX-1 / COX-2). In a simplified model, various normal physiological stimuli induce COX-1 activity and inflammation induces COX-2 activity. By the enzymatic action of COX, arachidonic acid is converted into prostaglandins (TXA2=thromboxane; PGI2=prostacyclin; PGE=prostaglandin E)
Inhibition of COX-3 by the non-selective NSAIDs may theoretically interfere with restitution after tissue trauma but the clinical relevance remains to be elucidated.13 The above mentioned pharmacological effects of NSAIDs are widely accepted. Central (CNS) effects have recently been suggested but the exact mechanism has not been fully clarified. NSAIDs are strongly ionized at
physiological pH, and have difficulties passing the blood-brain barrier. However endothelial cells in the brain were recently shown to possess interleukin receptors coupled to COX-2 activity. Provided the proper stimulus (e.g. interleukin 1), such receptors would allow PGs to be expressed in the brain. An inhibition by NSAIDs at this level could explain an intracerebral effect. Finally, an interaction with opioid receptors in the C NS has been suggested.15–18 Selective COX-2 antagonism affects the balance between PGI2 and TXA2 in favour of TXA2, and might thus act as a prothrombotic principle due to unopposed inhibition of endothelial PGI2.19,20 Early warnings of this potential mechanism were given by several groups but it took larger patient materials in order to realize that COX-2 antagonism might increase cardiovascular events in predisposed patients. Several recent large-scale studies have unraveled this side effect and have led to a heated debate on the use of these new drugs and to the withdrawal of some (but not all) coxibs.21–25 The inherent potential for serious cardiovascular events with the use of coxibs seems to be a class effect but may still differ among the coxibs (e.g. rofecoxib >> celecoxib). However, as would be expected, it becomes evident in patients at risk of such events. Recent debate has focussed on an interference of coxibs with the mechanisms of myocardial preconditioning (i.e. a preceding minor ischaemic episode offering protection towards a following ischaemic event) and on the impact of coxibs on renal physiology as underlying coxib-induced adverse cardiovascular events.24 Indeed, the increased cardiovascular risks are acknowledged in the recent national and international recommendations on the continued use of COX-2 inhibitors.26 To paraphrase George Orwell, all NSAIDs are not created equal . Indeed, possibly due to several variant forms of the COX enzyme,27 NSAIDs differ in their effects and side effects profile. Of the four major pharmacological groups of classical NSAIDs (salicylic acid, propionic acid, acetic acid, and oxicams), there are differences in platelet inhibitory activity (e.g. diclofenac being less active than comparator NSAIDs) and in gastrointestinal side effects profile (e.g. ibuprofen showing best GI tolerability).28 Interaction (e.g. decreased effect) with low-dose regimens of salicylic acid is seen with some but not with others (e.g. ibuprofen may interact whereas e.g. diclofenac does not).29 Furthermore, NSAID-induced side effects show a strong dose, time, and age dependence.
Clinical use of COX-2 inhibitors So in which patients are COX-2 inhibitors indicated for perioperative pain management? As an inflammatory tissue response to surgery is involved in sensitisation of peripheral and central pain pathways, NSAIDs / coxibs should be used as facilitating analgesics as part of a multimodal regimen. Coxibs should be used at the lowest recommended dosage and for short periods of time only (i.e. < 5 days). A lower “ulcerogenic” potential and a platelet-sparing effect must be taken into consideration. Where the nature of the surgical intervention “contraindicates” use of classic NSAIDs due to risk of bleeding (e.g. ENT surgery, plastic surgery, or neurosurgery) coxibs may well be used.30 There is, however, no valid evidence for any superior analgesic benefits of the coxibs as opposed to the classic NSAIDs in the m ajority of surgical patients.1,31–34 In NZ, there is access to five COX-2 selective NSAIDs: meloxicam, etoricoxib, lumericoxib, celecoxib, and parecoxib. The latter is for parenteral use and is the o nly available intravenous (iv) COX-2 inhibitor in NZ. Primarily used by anaesthetists during the immediate perioperative period, it has not proven superior to any classical iv NSAIDs. Meloxicam has a long record as anti-inflammatory drug with a relatively long half-life (~20 h) and a favourable gastrointestinal (GI) profile (ulcerogenicity and GI bleeding) in long-term studies in osteoarthritis. The database for its perioperative use is limited, and its COX-2 selectivity at clinically relevant perioperative doses has been questioned (Virtual Anaesthesia Textbook: http://www.virtual-anaesthesia-textbook.com). Etoricoxib has not been trialled in the perioperative setting. Lumericoxib was recently introduced, but is only scarcely documented for postoperative pain. This leaves us with celecoxib as the only available true COX-2 selective, oral NSAID for perioperative analgesia. A one-off premedication dose of 400 mg (as opposed to 200 mg) of celecoxib (elimination T1/2 ~ 4–8 hr), followed by 200 mg once to twice daily for postoperative analgesia, has recently been advocated as optimal in adults (cf. Straube et al 2005). Intraoperatively, the only available intravenous COX-2 inhibitor is parecoxib (elimination T1/2 ~
8 hr) at a normal adult dose of 40 mg. No further NSAIDs should be administered until after at least 12 hours.
Contraindications and adverse effects of NSAIDs Anecdotes and myths are often quoted when discussing NSAIDs. Clear and upated guidelines for the perioperative use of NSAIDs (including COX-2) are imperative to ensure that patients get the full benefit of their inclusion into a multimodal analgesic regimen. There are, however, some clear contraindications to the use of NSAIDs and some more controversial relative contraindications (Table 2). The national advisory board of NZ (Medsafe: http://medsafe.govt.nz/hot.htm), in agreement with international consensus, recommends that COX-2 NSAIDs are contraindicated in patients undergoing cardiac or vascular surgery, and in patients at high risk o f cardiovascular disease (including patients with diabetes, ischaemic heart disease, cardiac failure, hyperlipidaemia, hypertension, or smokers) who are undergoing major surgery. Table 2. Absolute contraindications to NSAIDs • • • • • •
Ischaemic cardiovascular disease Severe hypertension Severe liver disease Severe diabetes Allergy to NSAIDs / (sulphonamide ~ COX-2) Peptic ulcer disease (COX-1)
There is, however, no indications as to the severity of such risk factors and the perioperative team is left with a recommendation to weigh the risks and benefits in each individual case and an obligation to inform the patient of any intended perioperative use of coxibs. It is worth remembering that all NSAIDs hold a potential to aggravate any pre-existing heart failure and hypertension due to fluid retention through renal effects. It is also worth noting that patients should continue low-dose acetylsalicylic acid if a COX-2 inhibitor is prescribed to maintain a cardioprotective / antiplatelet effect, as this is not offered by COX-2 inhibitors. Ibuprofen and indomethacin may impede access of aspirin to platelet COX-1 enzyme and inhibit this protective effect. Furthermore, the addition of low-dose acetylsalicylic acid will remove any “gastroprotective” effect of the COX-2 inhibitor. Patients with a history of peptic ulcer disease may well benefit from the perioperative use of coxibs if a NSAID is indicated. An alternative approach to coxib prescription for the patient with gastrointestinal intolerance to NSAIDs is the concomitant use of a proton inhibitor or misoprostol as mucosal protection.35 Patients on continued perioperative acetylsalicylic acid should also receive gastroprotection during COX-2 inhibitor treatment. Another major concern of perioperative NSAID use is the potential for renal impairment. Both COX-1 and COX-2 activity is expressed in the kidney, and in the marginally failing kidney, any class of NSAIDs may cause deterioration of such failure. It has been stated that the physiological function of COX-1 in the kidney is mainly in maintaining the glomerular filtration rate (GFR), whereas COX-2 is primarily involved in water and electrolyte haemostasis.36 Side effects such as acute renal failure, papillary necrosis, and nephrotic syndrome are extremely rare with NSAID therapy in the uncompromised patient. Although mild side effects such as hyperkalaemia and fluid retention, and minor increases in blood pressure, are seen they are readily reversible with discontinuation of the drug. Furthermore, interactions with antihypertensives and diuretics warrant caution in patients concomitantly treated with these drugs. Patients who should not receive either non-selective nor COX-2 selective anti-inflammatories are the ones with preoperative renal dysfunction or a renal perfusion compromise (e.g. hypovolaemia, severe liver or heart failure, and advanced hypertension or diabetes). Continuous perioperative monitoring of creatinine and urea during NSAID therapy is warranted in patients with hypertension and mild diabetes and also in the very elderly. There are some indications, however, that COX-2 inhibitors may prove safer in these patient groups, but more data is needed before any recommendations can be made.37 NSAIDs are contraindicated in patients with a known allergy to this group of drugs. As celecoxib and parecoxib contain a sulphonamide moity, they are contraindicated in patients with a known allergy to sulphonamides. Of the asthmatic population, only 10–15% are actually reactive to the
effect of NSAIDs, partly related to their diversion of the arachidonic acid cascade towards bronchoconstrictory leucotrienes.38 A simple questioning of the patient prior to surgery of any NSAID usage in th e past will often solve the concern. If the patient is an asthmatic and never challenged with NSAID, the perioperative period is perhaps not the ideal time to test the system. In addition, COX-2 selectivity does not seem to confer any advantage in these patients. The use of NSAIDs in orthopaedic surgery is controversial—some experimental work points to NSAIDs having an inhibitory effect on bone healing. However long experience and a widespread use of NSAIDs after fracture surgery has not highlighted any clinical problem. Some evidence points to a negative impact of NSAIDs after spinal fusion s urgery but most of the scarce literature has not corrected for confounders such as smoking which has a major impact on bone and soft tissue healing.39–41 Whilst awaiting prospective, randomised clinical trials, no clear recommendations can be given, although the prudent healthcare professional might consider avoiding NSAIDs in orthopaedic cases involving bone grafting As the coxibs may interfere with the cytochrome P-450 enzymatic system, other drugs depending on this enzyme for their metabolism may be adversely affected.42 Anticoagulation therapy with warfarin can thus be potentiated and the dosage may have to be adjusted in those cases where a NSAID (COX-2) is deemed of major benefit—but the classic NSAIDs are contraindicated due to their antihaemostatic effect. The risk of haematoma formation with the use of neuraxial blocks (i.e. spinals and epidurals) and the concomitant use of NSAIDs has been a matter of concern. International consensus holds that non-selective NSAIDs (including acetylsalicylic acid) do not per se contraindicate neuraxial techniques. But as combined with low-molecular weight heparins and/or other “weak” anticoagulants, the risks of bleeding does increase. Full anticoagulation (e.g. coumarins) contraindicate neuraxial techniques irrespective of NSAIDs. Combination of NSAIDs and the newer anti-platelet drugs (e.g. clopidogrel, ticlopidine) markedly increase the risk of perioperative bleeding and should be avoided. Interestingly, several complementary and alternative medicines (e.g. garlic, ginko, ginseng) are platelet inhibitors so it is currently recommended that their use is stopped before surgery and that the are not used together with classic NSAIDs.43
Perioperative use of classic NSAIDs NSAIDs are an integral part of a multimodal and preventive, perioperative analgesic regimen. It is, however, only a relatively small proportion of patients who will benefit from selective COX-2 inhibition for perioperative analgesia. Gastric ulcer disease (GI intolerance to non-selective NSAIDs) or surgical request for minimal platelet inhibition (e.g. plastic surgery, neurosurgery, ENT surgery) may warrant the use of perioperative selective COX-2 inhibition. The combined use of NSAIDs and paracetamol has proven highly cost-effective and with a desirable opioid sparing effect, not least in day-case surgery.1,37,44–45 Of the classic NSAIDs, ibuprofen in appropriate oral dose (i.e. 400–800 mg tds), diclofenac (50 mg tds), and iv tenoxicam (e.g. 20–40 mg intraoperatively) have a long and well-established place in perioperative analgesia. Together with paracetamol, a NSAID can be incorporated into a costeffective “take-home pack” for day-case surgical patients (e.g. paracetamol 1 g qid with ibuprofen 400 mg tds for 3 days’ use). It is notable that merely being a child is no contraindication to the use of NSAIDs. Indeed, no evidence suggests that paediatric surgery patients tolerate NSAIDs to any lesser extent than adults; otherwise healthy children may well benefit from the perioperative use of NSAIDs, often in combination with paracetamol. Judicious consideration of indications, side effects, and contraindications is as appropriate as in the adult surgical patient.46,47 Interestingly, a recent study showed less analgesic efficacy of a COX-2 inhibitor (rofecoxib) than ibuprofen in a paediatric tonsillectomy population although any potential haemostatic advantage of a COX-2 inhibitor was not further discussed.48 COX-2 selective NSAIDs are currently not recommended in NZ for age groups under 18 due to lack of valid data on dose-effect relations. Supplemental drugs such as α2-agonists (e.g. clonidine), NMDA receptor antagonists (e.g. ketamine), tramadol, and gabapentin are emerging as facilitating perioperative analgesics and their possible combination with NSAIDs is under intense scrutiny. A more procedure-specific approach
to perioperative analgesia has recently been suggested.49 Eventually, recommendations for analgesic regimens involving or not involving NSAIDs or COX-2 inhibitors may emerge. We may have gone two steps forward and one s tep back, but the judicious use of the entire group of NSAIDs (selective and non-selective) in postoperative pain remains to be determined in the future. Author information: Ole Naesh, Consultant Specialist in Anaesthesiology, Department of Anaesthesia and Intensive Care, Timaru Hospital, Timaru, South Canterbury Acknowledgement: I am grateful to Dr R Rarity for his valuable input and proofreading. Correspondence: Dr Ole Naesh, Dept of Anaesthesia, Helsingborgs Lasarett, S.Vallgatan 5, 251 87 Sweden. Email:
[email protected] References: 1.
Romsing J, Moiniche S. A systematic review of COX-2 inhibitors compared with traditional NSAIDs, or different COX-2 inhibitors for post-operative pain. Acta Anaesthesiol Scand. 2004;48:525–46. 1. Kharasch ED. Perioperative COX-2 inhibitors: knowledge and challenges. Anesth Analg.2004;98:1–3. 1. White PF. Changing role of COX-2 inhibitors in the perioperative period: is parecoxib really the answer? Anesth Analg. 2005;100:1306–8. 1. Chen LC, Elliott RA, Aschroft DM. Systematic review of the analgesic efficacy and tolerability of COX-2 inhibitors in post-operative pain. J Clin Pharm Ther. 2004;29:215–29. 1. Reuben SS. The safety of the perioperative administration of cyclooxygenase-2 inhibitors for post-surgical pain. Acta Anaesthesiol Scand. 2005;49:424. 1. Ott E, Nussmeier NA, Duke PC, et al. Efficacy and safety of the cyclooxygenase 2 inhibitors parecoxib and valdecoxib in patients undergoing coronary artery bypass surgery. J Thorac Cardiovasc Surg. 2003;125:1482–92. 1. Frölich JC. A classification of NSAIDs according to the relative inhibition of cyclooxygenase isoenzymes. Trends Pharmacol Sci. 1997;18:30–4. . Ballantyne JC, Dershwitz,M. The pharmacology of non-steroidal anti-inflammatory drugs for acute pain. Curr Opin Anaesth. 1995;8:461–8. 1. Needleman P, Isakson PC. The discovery and function of COX-2. J Rheumatol. 1997;24(S49):6–8. 1. Hawkey CJ. COX-2 inhibitors. Lancet. 1999;353:307–14. 1. Schafer AI. Effects of nonsteroidal anti-inflammatory therapy on platelets. Am J Med. 1999;106:25S–36S. 1. Cashman JN. The mechanisms of action of NSAIDs in analgesia. Drugs. 1996;52(S5):13–23. 1. Willoughby DA, Moore, Colville-Nash PR. COX-1, COX-2 and COX-3 and the future treatment of inflammatory disease. Lancet 2000; 355: 646–40 1. Crofford LJ. COX-1 and COX-2 tissue expression: implications and predictions. J Rheumatol. 1997;24(S49):15–9. 1. McCormack K. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and spinal nociceptive processing. Pain. 1994;59:9–43. 46463. Bartfai,T. Telling the brain about pain. Nature. 2001;410:425–6. 1. Herrero JF, Headley PM. Reversal by naloxone of the spinal antinociceptive actions of a systemically-administered NSAID. Br J Pharmacol. 1996;118:968–72. 1. Takeda K, Shigehito S, Tamai H, et al. Role of cyclooxygenase 2 in the development and maintenance of neuropathic pain and spinal glial activation. Anesthesiology. 2005;103:837– 44. 1. FitzGerald GA, Patrono C. The coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase-2. N Engl J Med. 2001;345:433–42. 1. Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ. Risk of cardiovascular events in associated with COX-2 inhibitors. JAMA. 2001;286:254–9. 1. FitzGerald GA. Coxibs and cardiovascular risk. N Engl J Med. 2004;351:1709–11. 1. Weatherall M, Aldington S, Shirtcliffe P, et al. COX-2 inhibitors—first, do no harm. N Z Med J. 2005;118(1211). URL: http://www.nzma.org.nz/journal/118-1211/1359 1. Harrison A. COX-2 inhibitors—second, do some good [letter]. N Z Med J. 2005;118(1212). URL:http://www.nzma.org.nz/journal/118-1212/1395 1. Jones SF, Power I. Postoperative NSAIDs and COX-2 inhibitors: cardiovascular risks and benefits. Br J Anaesth. 2005;95:281–4. 1. Okie S. Raising the Safety bar—The FDA’s Coxib Meeting. N Engl J Med. 2005;352:1283–5.
1.
Minutes of the 121st Medicines Adverse Reactions Committee Meeting, March 15 2005, Wellington, New Zealand. 1. Warner TD, Mitchell JA. Cyclooxygenase-3 (COX-3): Filling the gaps toward a COX continuum ? Proc Natl Acad Sci. 2002;99:13371–3. 1. Cashman J, McAnulty G. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs in perisurgical pain management. Drugs. 1995;49:51–70. 1. Catella-Lawson F, Reilly MP, Kapoor SC, et al. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effect of aspirin. N Engl J Med. 2001;345:1809–17. 1. Naesh O, Niles LA, Gilbert JG, et al. A randomized, placebo controlled study of rofecoxib with paracetamol in early post-tonsillectomy pain in adults. Eur J Anaesthesiol. 2005;22:768– 73. 1. White PF. Changing Role of COX-2 inhibitors in the perioperative period: is parecoxib really the answer? Anesth Analg. 2005;100:1306–8. %쇿&쉂'슺(쌓)1쐾* Reuben SS. The safety of the perioperative administration of cyclooxygenase-2 inhibitors for post-surgical pain. Acta Anaesthesiol Scand. 2005;49:424. 2. Straube S, Derry S, McQuay H, et al. Effect of perioperative COX-II selective NSAIDs (coxibs) on postoperative outcomes: A systematic review of randomized studies. Acta Anaesthesiol Scand. 2005;49:601–13. 3. Chen L-C, Elliott RA, Ashcroft DM. Systematic review of the analgesic efficacy and tolerability of COX-2 inhibitors in post-operative pain control. J Clin Pharm Ther. 2004;29:215–29. 4. Hooper L, Brown TJ, Elliott RA, et al. The effectiveness of five strategies for the prevention of gastrointestinal toxicity induced by non-steroidal anti-inflammatory drugs: systematic review. BMJ. 2004;329:948–52. 5. Whelton A. Renal aspects of treatment with conventional nonsteroidal anti-inflammatory drugs versus cyclooxygenase-2 specific inhibitors. Am J Med. 2001;110(3A):33S–42S. 6. McCrory CR, Lindahl SGE. Cyclooxygenase inhibition for postoperative analgesia. Anesth Analg. 2002;95:169–76. 7. Babu KS, Salvi SS. Aspirin and asthma. Chest. 2000;118(5):1470–76. 8. Seidenberg AB, An YH. Is there an inhibitory effect of COX-2 inhibitors on bone healing ? Pharmacol Res. 2004;50:151–6. 1. Einhorn TA. The role of cyclooxygenase-2 in bone repair. Arthritis Res Ther. 2003;5:5–7. 2. Bandolier. Evidence based health care. NSAIDs, coxibs, smoking and bone. Oxford: Bandolier; 2004. Available online. URL: http://www.jr2.ox.ac.uk/bandolier/booth/painpag/wisdom/NSAIbone.htmlAccessed September 2006. 1. Battistella M, Mamdami MM, Juurlink DN, et al. Risk of upper gastrointestinal hemorrhage in Warfarin users treated with nonselective NSAIDs or COX2 inhibitors. Arch Intern Med. 2005;165:189–92. 2. Horlocker T, Wedel DJ, Benzon H, et al. Regional anesthesia in the anticoagulated patient: defining the risks. Reg Anesth and Pain Med. 2003;28:172–97. 1. Dahl V, Ræder JC. Non-opioid postoperative analgesia. Acta Anaesthesiol Scand. 2000;44:1191–203. 1. Hyllested M, Jones S, Pedersen JL, Kehlet H. Comparative effect of paracetamol, NSAIDs or their combination in postoperative pain management: a qualitative review. Br J Anaesth. 2002;88:199–214. 2. Wolf AR. Tears at bedtime: a pitfall of extending paediatric day-case surgery without extending analgesia. Br J Anaesth. 1999;82:319–20. 1. Jöhr M. Postoperative pain management in infants and children: new developments. Curr Opinion Anesthesiol. 2000;13:285–9. 1. Pickering AE, Bridge HS, Nolan J, et al. Double-blind, placebo-controlled analgesic study of ibuprofen or rofecoxib in combination with paracetamol for tonsillectomy in children. Br J Anaesth. 2002;88:72–7. 2. Gray A, Kehlet H, Bonnet F, Rawal N. Predicting postoperative analgesia outcomes: NNT league tables or procedure specific evidence. Br J Anaesth. 2005;94:710–14.
How does paracetamol / acetaminophen relieve pain?
Free nerve endings are responsible for the perception of pain. There are some chemical mediators of pain like bradykinin which stimulate free nerve endings and causes pain sensation. Drugs like paracetamol / acetaminophen are called NSAID s or Non Steroid Anti Inflammatory Drugs. These drugs inhibit a class of enzymes called COX ( cycloxygenase ) There are three types of cycloxygnase. COX-1, COX-2 and COX-3. COX is responsible for the synthesis of prostaglandins in various parts of the body. Prostatglandin sensitize free nerve endings to chemical mediators of pain So when the prostaglandin production decreased pain sensation decreases. Paracetamol also known to be a selective inhibitor of COX-3.
Kombinasi ibuprofen dengan paracetamol untuk menurunkan demam pada anak (12-Sep-2008) Oleh: VKS
Kalbe.co.id - Demam merupakan salah satu gejala penyakit yang paling sering dialami oleh anak-anak, dimana 70% dialami oleh anak-anak prasekolah setiap tahunnya. Sebanyak 40% anak-anak prasekolah dibawa ke dokter karena demam setiap tahunnya. Walaupun demam merupakan reaksi normal tubuh terhadap adanya infeksi dan sebenarnya tidak perlu ditangani, namun masyarakat telah menggunakan obat-obat antipiretik secara luas. Alasan penggunaan obat-obat antipiretik adalah untuk mengurangi ketidaknyamanan, mengontrol demam, dan mencegah timbulnya kejang demam. Salah satu hal yang dapat dilakukan untuk menangani demam adalah dengan menggunakan obat-obat antipiretik parasetamol dan ibuprofen. Parasetamol dan ibuprofen telah memperlihatkan efek antipiretik yang lebih unggul dibandingkan dengan plasebo, dimana ibuprofen lebih unggul dibandingkan parasetamol. Karena mekanisme kerja kedua obat tersebut berbeda, terdapat kemungkinan keduanya lebih efektif bila diberikan secara kombinasi dibandingkan jika digunakan sendiri-sendiri. Namun, bukti yang mendukung penggunaan kedua obat tersebut secara kombinasi masih sangat sedikit dan kontradiktif. Panduan dari NICE yang terakhir menganjurkan penggunaan ibuprofen atau parasetamol untuk anak-anak yang mengalami demam dan tidak menganjurkan penggunaan kedua obat tersebut sebagai kombinasi ataupun digunakan secara bergantian dikarenakan masih sedikitnya bukti yang mendukung penggunaan keduanya sebagai kombinasi. Berikut ini kami sampaikan uji klinik terbaru yang dilakukan mengenai kombinasi ibuprofen dan parasetamol dalam menurunkan demam pada anak. Tujuan : untuk mengetahui apakah penggunaan kombinasi parasetamol dan ibuprofen lebih unggul dibandingkan jika digunakan sendiri-sendiri untuk memperpanjang waktu bebas demam dan mempercepat penurunan demam pada anak saat di rumah. Metode : Merupakan individually randomized, blinded, three arm trial. Melibatkan 156 anak-anak usia 6 bulan-6 tahun dengan suhu aksila 37,8°C-41,0°C. Partisipan dibagi dalam 3 kelompok yaitu : kelompok yang mendapatkan parasetamol + ibuprofen (n=52), hanya paracetamol saja (n=52), dan hanya ibuprofen saja (n=52). Dosis parasetamol adalah 15 mg/kg/dosis dan dosis ibuprofen adalah 10 mg/kg/dosis. Parasetamol diberikan setiap 4-6 jam (maksimum 4 kali pemberian dalam 24 jam) sedangkan ibuprofen diberikan setiap 6-8 jam (maksimum 3 kali pemberian dalam 24 jam). Semua obat diberikan hingga jam ke-48. Parameter yang dinilai : oPrimer : waktu bebas demam (<37,2°C) dalam 4 jam pertama setelah pemberian dosis pertama dan proporsi anak-anak yang kembali pada keadaan normal pada jam ke-48. oSekunder : waktu yang dibutuhkan untuk mencapai suhu normal, waktu bebas demam dalam 24 jam, gejala-gejala lain yang menyertai demam, dan timbulnya efek samping. Hasil : •
•
•
•
Parasetamol + ibuprofen lebih unggul dibandingkan dengan parasetamol saja dalam waktu bebas demam dalam 4 jam pertama (adjusted difference 55 menit, 95% CI 33-77; p<0,001) dan sebanding dengan ibuprofen saja (adjusted difference 16 menit, 95% CI -7-39; p=0,2). Parasetamol + ibuprofen lebih unggul dibandingkan dengan parasetamol saja dalam waktu bebas demam dalam 24 jam (adjusted difference 4,4 jam; 95% CI 2,4-6,3; p<0,001) dan juga dengan ibuprofen saja (adjusted difference 2,5 jam; 95% CI 0,6-4,4; p=0,008). Terapi kombinasi parasetamol + ibuprofen menurunkan demam 23 menit lebih cepat (95% CI 2-45; p=0,025) dibandingkan dengan parasetamol saja namun tidak lebih cepat dibandingkan dengan ibuprofen saja (adjusted difference -3 menit; 95% CI 18-[-24]; p=0,8). Tidak ada keuntungan yang ditemukan dalam studi ini terhadap gejala-gejala lainnya yang menyertai demam.
•
Tidak ada perbedaan efek samping antara ketiga kelompok studi.
Kesimpulan : Pada anak-anak yang mengalami demam sebaiknya dianjurkan penggunaan ibuprofen terlebih dahulu, dimana kombinasi parasetamol + ibuprofen dapat dipertimbangkan penggunaannya untuk memperpanjang waktu bebas demam dengan mempertimbangkan keuntungan dan kerugian. Adapun berikut ini adalah studi lainnya m engenai kombinasi penggunaan parasetamol dan ibuprofen. Tujuan : untuk membandingkan efek antipiretik monoterapi acetaminophen atau ibuprofen dengan terapi kombinasi ibuprofen + acetaminophen pada anak-anak usia 6-36 bulan. Metode : • • •
•
Merupakan uji klinik secara acak, tersamar ganda, dan paralel. Melibatkan 464 anak-anak usia 6-36 bulan yang mengalami demam. Partisipan dibagi kedalam 3 kelompok : kelompok I (n=154) mendapatkan acetaminophen 12,5 mg/kg/kali setiap 6 jam, kelompok II (n=155) mendapatkan ibuprofen 5 mg/kg/kali setiap 8 jam, dan kelompok III (n=155) mendapatkan kombinasi acetaminophen + ibuprofen (setiap 4 jam) selama 3 hari setelah pemberian dosis awal. Parameter yang dinilai : suhu, skor stress, jumlah antipiretik yang digunakan, total absen orangtua di kantor, timbulnya demam kembali, dan jumlah kunjungan ke UGD.
Hasil : •
•
Kelompok III memperlihatkan suhu tubuh rata-rata yang lebih rendah, penurunan suhu tubuh yang lebih cepat, jumlah obat antipiretik yang dibutuhkan lebih sedikit, skor stres yang lebih rendah, dan total absen orangtua yang lebih sedikit dibandingkan dengan 2 kelompok yang lain, dimana semua hasil tersebut berbeda secara bermakna (p<0,001). Jumlah kunjungan ke UGD tidak berbeda bermakna antara ketiga kelompok (p=0,65), begitu juga dengan jumlah komplikasi jangka panjang yang serius (p=0,66).
Kesimpulan : kombinasi acetaminophen + ibuprofen lebih efektif dibandingkandengan monoterapi acetaminophen atau ibuprofen dalam menurunkan demam pada bayi dan anakanak.
Kombinasi NSAIDs dengan Parasetamol Memberikan Efek Analgesik yang Lebih Baik Oleh Kalbe Medical Dept August 25, 2011 07:15
Kombinasi NSAIDs dengan Parasetamol Meningkatkan Efek Analgesik yang lebih Baik dibanding dengan pemberian obat tunggal baik NSAIDs ataupun prasetamol sendiri. Hal ini merupakan kesimpulan dari suati review sistemik yang dipublikasikan dalam jurnal Anesthesia & Analgesia 2011. Review sistematik ini mencakup literatur-literatur dari Medline, Embase, Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature, dan PubMed dari rentang waktu Januari 1988 – Juni 2009 yang membandingkan kombinasi NSAID dengan parasetamol dengan salah satu dari NSAID atau parasetamol. 21 studi dengan total 1909 pasien dianalisa. NSAID yang digunakan adalah ibuprofen (n=6), diclofenac (n=8), ketoprofen (n=3), ketorolac (n=1), aspirin (n=1), tenoxicam (n=1), dan rofecoxib (n=1). Kombinasi NSAID dengan parasetamol lebih efektif dibanding parasetamol saja (pada 85% studi) dan juga lebih efektif dibanding dengan NSAID saja (pada 64% studi). Intensitas rasa nyeri dan suplementasi analgesik pada kelompok yang menerima kombinasi NSAID dengan parasetamol lebih sedikit 35.0% ± 10.9% dibanding parasetamol saja, dan juga lebih sedikit 38.8% ± 13.1% dibanding NSAID saja. Tidak terdapat bukti mengenai kenaikan insidens efek samping obat dengan kombinasi NSAID dengan parasetamol dibanding pemberian NSAID atau parasetamol sebagai agen tunggal. Secara umum efek samping bersifat ringan dan tidak banyak terjadi pada semua studi. Tidak ada efek samping serius yang dilaporkan. Terlepas dari beberapa kelemahannya, dalam penanganan nyeri akut pasca pembedahan, kombinasi antara NSAID dengan parasetamol memberikan efek analgesik yang lebih baik dibanding pemberian NSAID atau parasetamol sebagai agen tunggal. Kombinasi NSAID dan parasetamol sebaiknya diberikan dalam 2 sediaan terpisah. Posted in: Doctor News
