SAUNDERS
Psychiatr Clin N Am 28 (2005) 599 – 611
CLÍNICAS PSIQUIÁTRICAS DE NORTEAMÉRICA
Síndrome amnésico del lóbulo temporal medial Brenda Bre nda Miln Milner er,, ScD Montreal Neurological Institute, 3801 University Street, Montreal, QC H3A 2B4, Canada
En 1899, Bekhterev [1] hizo alusión por primera vez vez a que las regiones mediales de los lóbulos temporales podían tener un pape l crítico en los procesos de memoria en los humanos. En una reunión reunión médica en San Petersburgo, Petersburgo, mostró el cerebro de una paciente que había presentado como primera y más llamativ llamativaa anomalía clínica un trastorno grave de la memoria; el principal hallazgo anatomopatológico e ra un adelgazamiento bilateral bilater al de las regiones del uncus, uncus, el hipocampo y la corteza temporal temporal medial próxima. Tras esta breve publicación inicial, surgieron una serie serie de casos clínicos estudiados desde el punto de vista clinicopatológico con más detalle que sugirieron una relación entre el trastorno trastorno de la memoria y la lesión del hipocampo hipocampo [2-6], así como descripciones descripciones de las amnesias postencefálicas que se creía qu e estaban asociadas con lesiones del hipocampo y las estructuras circundantes circundan tes del lóbulo temporal [7]; pero la evidencia más convincente de la importante contribución en los procesos de memoria de la región hipocámpica vino de un estudio sistemático de unos pocos pacientes paciente s que presentaban amnesia tras una resección del lóbulo temporal medial llev llevada ada a cabo para controlar la epilepsia. Este artículo artículo es una revisión revisión histórica de este este trabajo, que muestra cómo ha evolucionado la investigación. La primera vez que me topé con este síndrome amnésico fue en un paciente del Dr. Wilder Penfiel Penfield, d, en el Instituto Instituto Neurológic Neurológico o de Montreal, al principio principio de la década de 1950. En este individuo la enfermedad se manifestó como una consecue ncia imprevista de una resección del lóbulo temporal izquierdo para el tratamiento de la epilepsia. En los primeros estadios de la cirugía del lóbulo temporal, Penfield generalmente se limitaba a efectuar la extirpación quirúrgica quirúrgica del neocórtex anterior, pero esta resección limitada rara vez era eficaz eficaz para controlar las convulsiones convulsiones del paciente; paciente; por lo tanto, hacia la década de 1950 la mayoría de las extirpaciones incluía el hipocampo anterior y la circunvoluc cun volución ión parahipocámpica, parahipocámpica, junto con la amígdala en la superficie superficie media del hemisferio, sin que se observaran cambios llamativ llamativos os en la conducta secundarios a lo que se había convertido en una técnica de rutina. Durante este estadio precoz, varios pacientes
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que se habían sometido a la extirpación unilateral del neocórtex volvieron a presentar convulsiones, por lo que precisaron una lobectomía temporal completa. Estas cirugías unilaterales se asociaron con déficits de memoria leves para hechos concretos, que variaban según el hemisferio de la lesión (verbal en el hemisferio izquierdo, no verbal en el hemisferio derecho), pero sin un trastorno generalizado de la memoria [8-12]. Sin embargo, en uno de estos casos, un ingeniero civil de 46 años (PB), esta segunda cirugía que implicó únicamente las estructuras mediales del lóbulo temporal izquierdo provocó un trastorno generalizado grave y persistente de la memoria reciente, que no se acompañó de otros déficits cognitivos. El trastorno se manifestaba clínicamente como una amnesia anterógrada progresiva, es decir, que los sucesos de su vida diaria eran rápidamente olvidados cuando el paciente dirigía su atención hacia otro tema. Además, se observaba una amnesia retrógrada referente a los sucesos ocurridos en los pocos meses precedentes. La pérdida de memoria inesperada de PB fue una consecuencia desafortunada de la cirugía electiva; en esta era anterior a la neuroimagen, constituyó un caso aislado inquietante hasta el siguiente año, en que otro paciente (FC), un peletero que confeccionaba guantes, de 28 años de edad, presentó un síndrome amnésico similar tras una lobectomía temporal izquierda que incluía la amígdala, el uncus, el hipocampo anterior y la circunvolución parahipocámpica. En el caso de FC, la amnesia retrógrada se extendía a los 4 años previos, pero al igual que en PB, la memoria de los sucesos anteriores a este período era normal. A pesar de la grave amnesia anterógrada que padecían, ambos pacientes continuaron trabajando para ganarse la vida. Sus habilidades profesionales, ya fuese la preparación de proyectos o la fabricación de guantes, se mantuvieron. Sin embargo, PB era demasiado olvidadizo para llevar a cabo la parte administrativa de su trabajo anterior y fue degradado a delineante. No hubo cambios en los coeficientes de inteligencia (CI) con respecto a los niveles preoperatorios y ninguno de los dos mostró déficits de atención. De hecho, PB tenía una excelente memoria inmediata y era capaz de repetir nueve dígitos hacia delante y siete hacia atrás, y llevar a cabo operaciones aritméticas mentales complejas con rapidez y fiabilidad; sin embargo, era incapaz de recordar o reconocer objetos tras un intervalo de 5 minutos o menos si distraía su atención [13]. Para interpretar estos dos casos de pérdida de la memoria tras la extirpación del lóbulo temporal medial, Penfield y Milner formularon la hipótesis de que en cada caso había habido una lesión atrófica insospechada preexistente preoperatoriamente e n la región temporal medial del hemisferio opuesto; por lo tanto, cuando Penfield extirpó una gran parte del hipocampo y de la circunvolución hipocámpica del hemisferio izquierdo, afectó a la función hipocámpica bilateral del paciente. La razón por la cual insistió en la región hipocámpica fue que PB había sido sometido a una lobectomía temporal en dos estadios, separados por 5 años, y solamente sufrió pérdida de la memoria cuando se extirpó el lóbulo temporal medial. En este caso, nuestra hipótesis se confirmó 12 años después, cuando PB murió de un embolismo pulmonar y en los hallazgos de la autopsia se observó la presencia de una atrofia hipocámpica derecha de larga evolución. Por el contrario, en el hemisferio intervenido (izquierdo), el hipocampo restante de 22 mm parecía normal [14]. La publicación inicial de estos dos casos [15] atrajo la atención del Dr. William Scoville, un neurocirujano de Hartford, CT, que contactó con Penfield para explicarle que
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su equipo había observado un trastorno de memoria similar en un paciente (HM) en el cual había realizado una resección del lóbulo temporal medial bilateral, también en un intento por controlar las convulsiones epilépticas. En vista de ello, fue invitado a asistir a Hartford para estudiar a HM y a otro paciente de Scoville que había sido operado de forma parecida. Scoville había planeado la resección del lóbulo temporal medial como una al ternativa a la lobotomía frontal en el tratamiento de pacientes esquizofrénicos gravemente enfermos. Debido a las conexiones conocidas entre la región temporal medial y la corteza frontal orbitaria, esperaba que esta técnica sería beneficiosa desde el punto de vista psiquiátrico, evitando lo que él denominaba los efectos de «embotamiento» de la lobotomía frontal. Como se vio, esta operación alivió poco la psicosis y cualquier cambio en la memoria pasó desapercibido hasta mucho tiempo después, cuando tuvo la oportunidad de examinar a 8 de estos pacientes [16]. Aunque algunos de ellos eran difíciles de evaluar, pudo establecer la presencia de una amnesia anterógrada en todos los casos en los que la extirpación afectaba al hipocampo y la circunvolución parahipocámpica y parecía haber una fuerte correlación positiva entre la extensión de la extirpación y el grado de trastorno de la memoria. No se observaron trastornos de la memoria residual tras extirpaciones limitadas al uncus y la amígdala, un hallazgo compatible con el de Sawa et al [17].
Caso clínico: una visión sobre la amnesia La primera vez que Scoville se preocupó por el riesgo para la memoria que implicaba esta cirugía fue en 1953, cuando realizó una resección del lóbulo temporal medial bilateral amplia en un paciente no psicótico de 27 años de edad (HM) cuyas frecuentes convulsiones epilépticas mayores y menores no habían respondido a dosis casi tóxicas de la medicación anticonvulsiva [18]. Esta técnica francamente experimental se propuso porque HM, trabajador de una línea de montaje comercial, se había vuelto incapaz de trabajar y de llevar una vida normal, y, de hecho, la cirugía controló su epilepsia independientemente del hecho de que ni el electroencefalograma ni la clínica sugerían que el patrón de las convulsiones tuviera origen en los lóbulos temporales. Sin embargo, este éxito le costó un precio elevado, dado que en el período postoperatorio precoz se vio claramente que HM tenía un trastorno de memoria importante [18]. No podía reconocer al personal hospitalario aparte de Scoville, a quien conocía desde hacía varios años; no podía recordar ni reaprender el camino hacia el baño y parecía no retener ninguno de los sucesos diarios del hospital. Al mismo tiempo, se descubrió que tenía una amnesia retrógrada amplia, aunque parcheada, es decir, que no recordaba la muerte 3 años antes de su tío favorito, o cualquier suceso del período que pasó en el hospital antes de la operación, pero sí que recordaba pequeños incidentes ocurridos en los meses previos. Sus recuerdos precoces parecían estar intactos, su habla era normal y sus conductas social y emocional eran enteramente adecuadas. Hubo pocos cambios en este cuadro clínico en los años siguientes a la operación. HM no mostró ninguna modificación en la personalidad, siguió siendo tranquilo, aunque con algunos brotes ocasionales de irritabilidad; tampoco sufrió ninguna pérdida intelectual. De hecho, su CI de Wechsler de 117, que consiguió en 1962, se comparaba de forma favorable con el CI de 104 que tenía en 1954, un
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hallazgo que podría explicarse por la reducción importante del número y la gravedad de las convulsiones. En mi primer encuentro con HM, en abril de 1955, era evidente que su trastorno de memoria era del mismo tipo del de los dos pacientes de Penfield, pero más grave. Los tres individuos referían que en un momento dado «todo estaba claro», pero que tenían la sensación de estar constantemente despertándose de un sueño. En los intervalos entre sus ejercicios, HM frecuentemente tenía ansiedad sobre lo que podía haber pasado justo antes y, sobre todo, sobre si podía haber hecho o dicho algo inadecuado. Todos nos sentimos responsables de nuestras acciones y, por lo tanto, no saber cuáles son puede ser inquietante. Sin embargo, en el caso de HM, estas preocupaciones duraban poco y tan pronto como se le presentaban nuevas tareas tenía una sorprendente capacidad para concentrarse en ellas. Por ejemplo, me di cuenta de que podía recordar el número 584 durante al menos 15 minutos por repetición continua, combinando y recombinando los dígitos en función de un esquema mnésico elaborado, aunque en el momento que desviaba su atención hacia otro tema olvidaba todo el suceso [19,20]. El éxito de HM para recordar una cifra de tres dígitos durante 15 minutos, en ausencia de estímulos de distracción, es una primera señal compatible con la visión de Drachman y Arbit [21] de que los sujetos amnésicos pueden mante ner un simple recuerdo indefinidamente, siempre y cuando no haya sucesos que desvíen su atención. Por lo tanto, quedaba claro que para HM la repetición verbal tenía un papel importante en este proceso de recuerdo. Cuando cambiamos a recuerdos no verbales, surgió un cuadro totalmente diferente. En 1959, Konorski [22] describió un método para evaluar la memoria de sucesos aislados, que fue adaptado posteriormente por Stepien y Sierpinski [23], que trabajaron en humanos. Esta técnica de comparación pareada retardada consistía en presentar dos estímulos sucesivos separados durante un corto intervalo de tiempo. El sujeto debía indicar si el segundo estímulo era el mismo que el primero o era un estímulo diferente. Para acertar, debía recordar y representarse de forma fiable el primer estímulo para compararlo con el segundo. La prueba podía aumentar la dificultad incrementando la duración del intervalo e interpolando tareas de distracción. Utilizando este método, Prisko [24] (v. Milner [25]) mostró el olvido rápido de HM de material perceptivo simple que no podía verbalizar fácilmente. El estudio [25] mostraba cinco grupos de estímulos diferentes (tres visuales y dos auditivos), cada uno de los cuales constituía una tarea separada. Los estímulos consistían en destellos de luces, sonidos, tonos puros, sombras de rojo y patrones sin sentido. Se asignaban al menos cinco valores a cada variable, con el fin de evitar lo más posible el empleo de la mediación verbal para cortocircuitar el intervalo de retención. Todos los estímulos pareados eran fácilmente distinguibles cuando un estímulo seguía a otro sin intervalo, y los sujetos normales rara vez cometían errores, incluso con un intervalo de 60 segundos y con una interpolación de distracción. Por el contrario, HM realizó todas las tareas correctamente cuando no hubo intervalo, pero al ir aumentando los intervalos intraatriales (incluso sin distracción) su realización se deterioró en gran medida, cayendo a niveles de azar con el intervalo de 60 segundos. En un estudio ulterior, Sidman et al [26] han confirmado los hallazgos de Prisko [24] utilizando una técnica elegante de emparejamiento retardado que ha permitido extrapolar los gradientes de discriminación para mostrar en qué medida la elección del sujeto
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sobre estímulos pareados se desvía del estímulo muestra al aumentar el intervalo. En la forma no verbal de su prueba, HM debía indicar cuál de las ocho elipses pareaba con una elipse muestra. Una vez más, HM realizó la prueba correctamente sin intervalos, pero al ir aumentando el tiempo del intervalo, su respuesta se deterioró rápidamente hasta los 32 segundos, en el cual ya no había ningún control en su elección. Por el contrario, HM no tenía dificultades con la versión verbal de la prueba, que requería el emparejamiento de tríos de consonantes. Sin embargo, al igual que con otras pruebas de memoria verbal, únicamente lo conseguía por repetición constante; se podía observar que movía sus labios a lo largo del período de intervalo. Este estudio y otros relacionados concuerdan en demostrar que HM era capaz de registrar información perceptiva de forma normal, pero que esta información dejaba de estar disponible entre los 30 y los 60 segundos. Estos resultados apoyan la distinción entre el proceso de memoria primario con un deterioro rápido [27,28] y el proceso secundario solapado (alterado en HM) por el cual se consigue recuperar la información almacenada a largo plazo.
¿Qué puede aprender el paciente HM? El fracaso de HM en las pruebas de evaluación de la memoria tras una presenta ción aislada concuerda con el hallazgo clínico de que este paciente se olvida de un momento a otro de los sucesos personales de la vida cotidiana. Sin embargo, esto no descarta la posibilidad de que sea capaz de aprender algo, con una práctica intensa, o incluso que algunos tipos de aprendizaje puedan conseguirse de forma normal. De acuerdo con este hallazgo, en 1960 intenté explorar esta posibilidad por medio de dos tareas diferentes de aprendizaje, que dieron resultados muy divergentes. La primera era una prueba de aprendizaje basada en un laberinto, que requería que el sujeto descubriese o recordase por ensayo y error un camino correcto a través de un laberinto de «un camino empedrado», con un contador de errores con unos clics sonoros como guía. Esta prueba no es difícil para la mayoría de las personas, que normalmente la realizan sin errores en 20 ensayos. Por el contrario, HM no mostró ningún aprendiza je tras 215 ensayos a lo largo de 3 días, y al final seguía manteniendo cierta «discusión» consigo mismo sobre cuál era el mejor camino desde el punto inicial. En retrospectiva, este fracaso total es menos sorprendente de lo que parecía en su momento. El laberinto tenía 28 puntos de elección; incluso empleando el recurso de las reglas mnemotécnicas verbales, es difícil ver cómo HM podría haber realizado la secuencia entera de giros dentro del lapso de la memoria inmediata. Por lo tanto, inevitablemente habría olvidado la primera parte del camino en el momento en que hubiera alcanzado el final. En un intento de mejorar este problema, posteriormente, le realicé un entrenamiento intensivo con un tipo de laberinto más corto que contenía únicamente seis puntos de elección y, por lo tanto, no excedía su lapso de memoria. Incluso en estas condiciones, el aprendizaje de HM era extraordinariamente lento, precisando 155 ensayos antes de conseguir el criterio de tres carreras sucesivas sin errores [29]. Sin embargo, mostraba cierta retención parcial de este laberinto más corto al cabo de 2 años [30], lo que sugería que, principalmente, el defecto se encontraba en la adquisición [31] más que en la retención de lo que había aprendido. Sin embargo, no podemos concluir que la retención de HM sea normal, dado que los sujetos controles normales (y muchos pacientes con lesiones unilaterales
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del lóbulo temporal) muestran una capacidad de recuerdo casi perfecta del laberinto de 28 puntos de elección un año después de haberlo aprendido. Estos hallazgos experimentales van en paralelo con el aprendizaje lento de las relaciones espaciales demostrado por HM en su vida cotidiana. Poco después de la operación, la familia se trasladó a una casa nueva unas pocas manzanas más allá de donde siempre habían vivido, y HM tardó aproximadamente 5 años en aprender la disposición de la nueva casa y recordar dónde se guardaban los objetos que utilizaba de forma constante (como el cortacésped). Sin embargo, una vez que adquiría el conocimiento, éste era bien retenido [30] y era capaz de trazar un plano fiable de la casa después de dejar de vivir en ella [32]. No sabemos có mo estos mapas cognitivos se representan en e l cerebro, pero, presumiblemente, abarcan grandes poblaciones de células distribuidas ampliamente en regiones especializadas de la corteza cerebral. Lo que es sorprendente es darse cuenta de la manera tan lenta en que estas regiones se establecen cuando están ausentes o drásticamente disminuidos los estímulos procedentes del lóbulo temporal medial normal. La segunda tarea de aprendizaje en la que HM fue entrenado en 1960 fue la adquisición de habilidades visomotoras. La prueba de pintar en el espejo requiere que el sujeto pinte una línea que siga el contorno de una estrella de cinco puntas, siempre manteniéndose en el doble borde estrecho de la estrella. Lo que dificulta esta prueba es que el sujeto no puede observar la mano o la estrella directamente, sino su reflejo en un espejo. Esto significa que, en primer lugar, al alcanzar un punto de la estrella, el sujeto tiende a desplazarse en dirección incorrecta y, por lo tanto, a acumular errores, pero la realización mejora gradualmente con la práctica a lo largo de varios ensayos hasta que se adquiere la habilidad necesaria. HM realizó 30 ensayos a lo largo de 3 días y consiguió una curva de aprendizaje normal, comenzando cada nueva sesión en el nivel que había alcanzado al final del día anterior de entrenamiento. Sin embargo, era totalmente inconsciente de que había realizado esta tarea el día anterior; este aprendizaje lo realizó sin ningún sentido de familiaridad. Hoy en día estamos habituados con la idea de que estas disociaciones son posibles después de una lesión cerebral circunscrita, pero ser testigo de este fenómeno por primera vez fue una experiencia sorprendente. El éxito de HM con la prueba de pintar en el espejo y, subsiguientemente, con otras pruebas diferentes de aprendizaje motor [33] nos hizo especular con la idea de que tal vez podía adquirir otras habilidades motrices independientemente del sistema del lóbulo temporal medial, como aprender a ir en monopatín, o nadar, o pronunciar palabras en una lengua extranjera. Estas habilidades se suelen adquirir más fácilmente en la infancia y permanecen sorprendentemente estables a lo largo de períodos de no realización. Se construyen de forma gradual sin que seamos capaces de describir qué es lo que estamos aprendiendo y el intento de introspección de este proceso probablemente lo dificulte más que lo ayude. Parece razonable suponer que este tipo de aprendizaje, más tarde denominado «procesal» por Cohen y Squire [34], no requeriría la participación del sistema de memoria cognitivo consciente y, por lo tanto, estaría preservado en la amnesia. Esta generalización se ha mantenido siempre que ha sido probada, aunque las habilidades estudiadas hasta la fecha han sido pocas y de complejidad limitada. La demostración de la preservación del aprendizaje de habilidades motrices en HM (y en los pacientes de Penfield PB y FC) aportó una evidencia temprana de la existencia
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de más de un sistema de memoria, pero esto fue sólo el principio. En 1968, Warrington y Weiskrantz [35] mostraron que el aprendizaje perceptivo también puede estar conservado en presencia de una amnesia anterógrada grave. Utilizando una versión de la prueba de Gollin Incomplete Figures [36], pidieron a sus pacientes que intentasen identificar líneas de dibujo en objetos o animales corrientes (como un teléfono o un gato) en los cuales la mayoría de las líneas de contorno habían sido eliminadas. Esta prueba es inicialmente difícil con las versiones más fragmentadas del dibujo, pero tras diversas representaciones aleatorias de las series, gradualmente se van rellenando los contornos hasta que el sujeto puede nombrarlos claramente. En una segunda presentación de la prueba una hora más tarde, los sujetos normales mostraron un ahorro considerable, precisando menos pistas de contorno para denominar los objetos. En esta prueba de figuras fragmentadas y en pruebas análogas de palabras fragmentadas, Warrington y Weiskrantz encontraron ahorros importantes en sus pacientes amnésicos, con buena retención 4 semanas más tarde, aunque los pacientes no recordaban haber realizado esta prueba anteriormente. Posteriormente, reproducimos estos hallazgos en HM. De forma interesante, su resultado en la primera exposición al estímulo fragmentado estuvo por encima de la media control, ilustrando sus capacidades perceptivas superiores. Tras revaluar una hora después, redujo su puntuación de error en un 48% y mostraba este ahorro residual 4 meses más tarde, aunque seguía sin ser consciente de haber realizado esta prueba anteriormente. Este efecto a largo plazo de una experiencia visual previa, que he denominado «aprendizaje perceptivo», es un ejemplo de lo que hoy se conoce como preselección [37,38], una forma de aprendizaje diferente de la habilidad motriz y que, en este caso, probablemente está mediada por áreas corticales visuales superiores. En 1980, Cohen y Squire [34] mostraron que los pacientes amnésicos podían adquirir correctamente habilidades cognitivas como leer en un espejo palabras al revés de la misma forma que los sujetos normales, ampliando así el abanico de posibilidades de lo que los pacientes amnésicos pueden recordar, lo que condujo a estos autores a distinguir entre la memoria consciente declarativa, dependiente del sistema del lóbulo temporal medial (y, por lo tanto, alterada en HM) y el amplio rango de la memoria implícita no declarativa que estaba conservada. Estas formas incluyen no sólo la preselección, sino también la adquisición de hábitos y habilidades, alteradas por lesiones del núcleo caudado [39,40], así como el condicionamiento clásico que parece estar mediado por el circuito cerebeloso [41]. Llegados a este punto en el análisis del trastorno de memoria de HM, la distinción importante realizada por Tulving [37] entre memoria episódica y memoria semántica ha sido ignorada. La memoria episódica, como su nombre indica, se refiere a un tipo de memoria autobiográfica personal, con su referencia temporal a los sucesos del pasado, mientras que la memoria semántica se ejemplifica en nuestra estructura cognitiva adquirida del significado de las palabras y en el amplio marco del conocimiento conceptual. Aunque pocos investigadores negarán que la característica más sobresaliente del síndrome amnésico es la pérdida de la memoria episódica (como se define aquí), sigue siendo un tema de debate la situación de la memoria semántica [42,43]. Por lo tanto, se ha sugerido que dado que HM había adquirido preoperatoriamente conocimiento semántico que no estaba afectado por la resección del lóbulo temporal medial, su sistema de memoria semántica estaba conservado. Esto plantea la cuestión de cuánto cono-
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cimiento adicional habría sido capaz de adquirir HM a lo largo de los años que estuvo amnésico. Hace algún tiempo, John Gabrieli, que entonces era un estudiante en el laboratorio Corkin en el Massachusetts Institute of Technology, comenzó a explorar esta pregunta, aprovechándose del hecho de que el diccionario Webster se actualiza cada 5 años incluyendo palabras de uso habitual en el lenguaje desde la última vez que fue actualizado. Gabrieli [44] utilizó una diversidad de técnicas experimentales para evaluar el conocimiento de HM de estas palabras y mostró que HM había aprendido bastantes menos palabras que el grupo control de sujetos sanos de la misma edad. De forma similar, una antigua estudiante mía, la Dra. Mary Lou Smith, comenzó a explorar conmigo en 1980 las nociones de HM sobre el aspecto de objetos como coches, relojes, radios y lavadoras, más de 25 años después de su operación y encontró que sus representaciones mentales de estos objetos no se habían actualizado con el paso del tiempo. Para que esta ignorancia no sea atribuida a la vida retirada que HM llevaba, debe destacarse que veía televisión con asiduidad y veía también los anuncios de las revistas. De hecho, el conocimiento de los hechos de HM había aumentado con la exposición constante a la televisión, con lo que, por ejemplo, actualmente tenía algún concepto sobre los astronautas y los viajes espaciales y creía que una persona famosa llamada Kennedy había sido asesinada, pero este conocimiento era escaso y poco fiable. Teniendo en cuenta la limitación de estas investigaciones, apoyan la noción de que las estructuras del lóbulo temporal medial desempeñan un papel en la adquisición del conocimiento semántico, así como en la memoria episódica personal, y que, en su ausencia, este conocimiento únicamente puede ser adquirido de forma lenta a lo largo de varias repeticiones, aunque parece que esta situación puede ser ligeramente distinta en los casos de niños pequeños [43].
¿Cuál es la lesión crítica? Los amplios estudios de conducta realizados con HM, junto con los hallazgos de los pacientes de Montreal PB y FC, demostraron la importancia de la región temporal medial en la memoria declarativa humana, pero estos estudios dejan mucho por descubrir sobre las contribuciones relativas de las diferentes estructuras de esta región y cómo interactúan con otras áreas cerebrales. La atención se ha centrado en el hipocampo, dado que la extirpación de zonas limitadas de la amígdala y de la corteza circundante no ha provocado ningún trastorno de la memoria global; sin embargo, no hemos defendido nunca que la lesión hipocámpica fuera la única responsable de las deficiencias observadas. Hoy en día está claro que Scoville sobrestimó la extensión de la extirpación del lóbulo temporal medial en HM, pero por otro lado su descripción ha sido muy certera. Los resultados de un estudio de resonancia magnética nuclear ulterior [45] han demostrado que la extirpación fue de hecho exactamente como Scoville la había descrito, exceptuando el hecho de que la resección se extendía únicamente 5 cm por detrás en ambos hemisferios, en lugar de los 8 cm referidos originalmente [18]. Por lo tanto, en ambos hemisferios, la extirpación incluyó la corteza polar temporal medial, el centro de la amígdala, las cortezas perirrinales y entorrinales, la mitad de la extensión rostrocaudal de la formación hipocámpica (la circunvolución dentada, el subículo y el propio hipo-
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campo). La corteza parahipocámpica permanecía intacta. Y lo que es más importante, el neocórtex temporal lateral y el tallo temporal estaban respetados; por lo tanto, se puede achacar este déficit importante y duradero de la memoria a la lesión del lóbulo temporal medial bilateral. Sin embargo, un trabajo ulterior ha demostrado que la gravedad del trastorno de la memoria de HM depende no sólo del daño del hipocampo, sino también del hecho de que su cirugía incluyó la región hipocámpica, junto con las cortezas perirrinales y entorrinales. En este contexto es muy instructivo comparar los hallazgos con HM con los resultados de los otros dos pacientes amnésicos (RB y GD) que, a causa de un suceso isquémico, tuvieron lesiones bilaterales limitadas a la región CA1 del hipocampo [46,47]. Su trastorno de memoria era cualitativamente similar al de HM, pero cuantitativamente mucho más leve.
Búsqueda de un modelo animal En los últimos 30 años, el interés por los procesos de la memoria humana ha aumentado en gran medida, y el trabajo pionero inicial llevado a cabo con HM ciertamente aportó mucho al ímpetu de este crecimiento. Sin embargo, los hallazgos tuvieron una aceptación un poco ambigua en su momento y durante los años posteriores, debido a la dificultad de establecer un modelo animal idóneo para estudiar la amnesia. Durante años estuvimos perplejos por la ausencia aparente de confirmación procedente de los trabajos con monos, en los cuales, por ejemplo, los animales que habían sido sometidos a una resección del lóbulo temporal medial bilateral similar a la descrita en HM, mostraban una realización normal o casi normal de las pruebas de aprendizaje de discriminación visual, incluso cuando se intentaba interpolar elementos de distracción potenciales con pruebas diferentes concurrentes [48]. Estos hallazgos fueron preocupantes porque o bien sugerían que la comparación entre especies no era válida o bien que los datos del paciente habían sido mal interpretados. Lo que no consideramos en ese momento es que tareas ostensiblemente similares podrían ser resueltas de diferentes formas por las personas y por los monos, y que una prueba de discriminación visual aprendida por el mono a lo largo de varios ensayos era un ejemplo de aprendizaje procesal y, por lo tanto, no era un buen modelo para la amnesia humana. No fue hasta mucho más tarde que el concepto de los sistemas múltiples de memoria fue ampliamente aceptado y, por lo tanto, quedó claro qué pruebas de memoria eran adecuadas para ser realizadas en animales de experimentación. El primer gran avance se produjo en 1978, cuando Mishkin [49] demostró trastornos graves de memoria en monos con extirpaciones del lóbulo temporal medial bilateral similares a las de HM, cuando se les realizaba a los monos una prueba de un único ensayo de memoria de reconocimiento de objetos (retardado, no pareado con una muestra [50,51]). Este defecto en la prueba que incorporaba un retraso intraatrial se parecía a los resultados precoces de Prisko en HM en las pruebas de comparación retardada de Konorski [24] y, por lo tanto, conseguía una concordancia cruzada entre especies con estos hallazgos. Este trabajo sentó las bases para estudios experimentales ulteriores, diseñados para evaluar las contribuciones relativas de la memoria de diferentes estructuras dentro de la región temporal medial [52] y su interacción con estruc-
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turas diencefálicas medias que se sabía que intervenían en los procesos de la memoria humana [53].
Preguntas actuales: ¿tiene el hipocampo un papel en la memoria remota? Este artículo se ha centrado en la amnesia anterógrada, que es el aspecto más preocupante e incapacitante del síndrome amnésico del lóbulo temporal medial; sin embargo, todos nuestros pacientes con lesiones hipocámpicas bilaterales también tienen ciertos grados de amnesia retrógrada con respecto a los períodos preoperatorios; esta amnesia comprende de meses a años, con normalidad en los recuerdos de sucesos más remotos y en los conocimientos semánticos adquiridos previamente [19,20]. Esto ha originado la visión tradicional de que el hipocampo es necesario para la formación de la memoria y la consolidación inicial de la experiencia, pero que las áreas neocorticales son responsables finalmente del almacenamiento de la memoria y de su recuperación, independientemente del hipocampo. Por el contrario, la teoría de las múltiples vías defiende que cada memoria autobiográfica tiene una traza permanente en el hipocampo [54], y que en su ausencia, la calidad y el detalle de los recuerdos, incluso remotos, se ve empobrecida. Este desacuerdo ha originado un vivo debate, pero es difícil estudiar la memoria remota en los pocos pacientes amnésicos encontrados por primera vez tras la cirugía. Afortunadamente, gracias a la tecnología moderna, hoy en día es posible estudiar este aspecto en sujetos sanos por medio de las técnicas de resonancia ma gnética funcional relacionada con sucesos. Utilizando esta técnica, Maguire y Frith [55] han encontrado que el hipocampo está activo durante la recuperación de los recuerdos autobiográficos, pero con una diferencia interhemisférica interesante. El hipocampo derecho mostró un gradiente temporal, disminuyendo su actividad en la recuperación de la memoria más remota, mientras que no se encontró este gradiente en el hipocampo izquierdo, lo que sugiere una implicación invariable en la recuperación de sucesos autobiográficos a lo largo de la vida. Esta sugerencia de la asimetría lateral añade otra dimensión a preguntas no resueltas sobre el papel del hipocampo en la recuperación de los sucesos remotos autobiográficos. El debate continúa.
Resumen Este artículo ha intentado mostrar cómo surgió inicialmente la evidencia de la existencia de múltiples sistemas de memoria en el cerebro a través del estudio de unos pocos pacientes con daño bilateral de las estructuras mediales del lóbulo temporal en la región hipocámpica, como el hoy en día famoso paciente HM. Este individuo sufría una amnesia anterógrada profunda para las experiencias cotidianas, mientras que los conocimientos adquiridos previamente estaban bien preservados y la memoria primaria o inmediata permanecía intacta, así como otras habilidades cognitivas entre las que se incluyen el lenguaje, la percepción y el razonamiento. A pesar de la naturaleza aparentemente global de la pérdida de la memoria de HM, fue posible demostrar, mediante la elección de las pruebas de conducta adecuadas, que muchas formas procesales implícitas de aprendizaje estaban preservadas, y actualmente se sabe que estas formas están mediadas por diferentes sistemas cerebrales. El primer hallazgo importante fue la demostración de una
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adquisición normal de las habilidades motrices por HM para realizar un ejercicio, aunque él no era consciente de que hubiese realizado dicho ejercicio anteriormente. Este hallazgo se siguió de la demostración de un aprendizaje perceptivo conservado y, desde entonces, se han multiplicado los ejemplos de la conservación del aprendizaje en la amnesia. Además, después de muchos comienzos en falso, hoy en día se ha conseguido un modelo animal convincente, con hallazgos convergentes en primates humanos y no humanos. Aunque se ha realizado un progreso considerable desde la década de 1950, muchas preguntas siguen sin resolverse; en concreto, debe averiguarse la diferente contribución de las diversas estructuras del lóbulo temporal medial en los procesos de memoria y la interacción de estas estructuras con otras áreas cerebrales. Al igual que en el pasado, la solución de estos problemas deberá tener un enfoque multidisciplinar.
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