Adhesión celular y Patogénesis Hace ya más de un siglo que se observó que la proliferación de los vasos sanguíneos era necesaria para el crecimiento tumoral, pero fue en la década de los setenta, a partir de los trabajos de Folkman, Folkman, cuando se introdujo el concepto de angiog angiogéne énesis sis.. Folkm Folkman an observ observó ó que que los tumor tumores es se desar desarro rolla llaban ban asta asta alcan!ar un tama"o de #$% mm &'(, a partir del cual se estabili!aban y detenían su crecimiento c recimiento.. )ediante la observación directa del tumor se a demostrado que el rápido crecimiento e*ponencial no ocurre asta que ay una neovasculari!ación y que el proceso de angiogénesis es paralelo al proceso de formación de metástasis. )ediante estudios reali!ados se reconoce que el cáncer adquiere su desarrollo en un grupo de células tumorales que deben entrar en una fase de proliferación para que se dispersen e invadan el tejido. +na condición necesaria para el crecimiento de los canceres y producción de metástasis es el fenómeno de la angiogénesis, la cual es un proceso complejo que involucra a distintas células,componentes solubles y factores de la matri! e*tracelular y tiene como objetivo el desarrollo de nuevos vasos que nutran al tejido tumoral. a activación de la angiogénesis conduce a la neovasculari!ación del tumor, dando como resultado su rápido crecimiento. -n contraste, los tumores latentes no tienen la capacidad de e*pandirse más allá de un tama"o microscópico menor a ./ mm a angi angiog ogén énes esis is no part partic icip ipa a en la carc carcin inog ogén énes esis is per pero sí prom promue ueve ve la progresión tumoral y es un elemento esencial para la formación de metástasis al proveer un sitio de entrada a la circulación de los vasos sanguíneos, así como de o*ígeno y nutrientes por la neo$angiogénesis.
Hay dos tipos de factores estimuladores de la angiogénesis: a(Factores especícos , liberados por numerosos tipos celulares, que se unen de forma especí0ca a los receptores de las células endoteliales, y b( factores
inespecícos , que se unen a las células endoteliales pero también a otras célula células s que in0ltra in0ltran n el tumor, tumor, las cuales cuales incluy incluyen en las célula células s endote endotelia liales les,, 0broblastos, células musculares lisas, plaquetas, células in1amatorias y células tumorales.
Entre los factores especícos se destacan el factor de crecimiento del endotelio vascular (E!F" y las angiopoyetinas. Folkman propuso que la inibición de la angiogénesis podría ser una estrategia terapéutica efectiva en el tratamiento del cáncer e inició una b2squeda dirigida acia la puri0cación de los factores angiogénicos tumorales.
#E$APE%#&'A A#&A#&)!*&'A -l tratamiento antiangiogénico reali!a una acción antitumoral de forma indirecta mediante la inibición de la vasculari!ación del tumor e impidiendo de esta forma que se le aporten los nutrientes necesarios para su crecimiento y
desarrollo. 3on este nuevo concepto, la terapéutica antitumoral no se centra 2nicamente en la célula cancerígena, sino también en su entorno y, sobre todo, en el proceso de formación de nuevos vasos. -l desarrollo de tratamientos antiangiogénicos contra cáncer a avan!ando de manera rápida. -l primer inibidor selectivo de la angiogénesis utili!ado en ensayos clínicos fue el 456$78. 9ctualmente se an descubierto más de ' inibidores de la angiogénesis
La combinación de TNP- 470 con un co- polímero genera lodamina , una molécula anfílica que orma micelas en solución acuosa adminis!rado por "ía oral lodamina mues!ra la r#pida en!rada en circulación $ man!iene ni"eles ele"ados en suero con respec!o al liberar TNP- 470 %n modelos de !umores de ra!ón, lodamina se acumula en el !e&ido !umoral $ , por la derogación de la "ascula!ura del !umor , reduce el crecimien!o del !umor primario $ la me!#s!asis de 'ígado a terapia antiangiogénica se convirtió en una realidad a partir de la aprobación de :evaci!umab en febrero de %7 por la F;9, para el tratamiento de primera línea de cáncer metastático colorrectal &3<3(. -l bevaci!umab es un anticuerpo monoclonal &)ab( umani!ado recombinante que es capa! de unirse y neutrali!ar la actividad biológica del =->F$9
("as!in es!# dise)ado para unirse direc!amen!e a *%+ e!racelular para e"i!ar la in!eracción con los recep!ores de *%+ . *%+/s en la superfcie de las células endo!eliales , $ por lo !an!o pueden in'ibir la ac!i"idad angiogénica de *%+ La amilia de *%+/ es el principal responsable de la se)ali1ación de *%+ proangiogénicos
+E#A,#A,&, +n gen que es normal sufre una modi0cación &mutación( y, como consecuencia, la proteína que codi0ca es diferente y pierde la capacidad de controlar la duplicación
de las
células. 3omo resultado 0nal,
éstas
comien!an
a
multiplicarse desordenadamente y se genera así un tumor. -stos tumores se propaga acia otros lugares del cuerpo a través del 1ujo sanguíneo, produciendo otros tumores. a célula cancerosa no se puede de0nir solamente desde e l punto de vista de la proliferación celular,tenemos que ver la e*istencia de otras variables tales como metaloproteinasas &))6( como ? ))6,))6$% &gelatinasa$9(,))6#' y ))6@ que cumplen un a función especí0ca al permitir la metástasis,degradando la matri! e*tracelular. Hay una serie de inhi-idores naturales tisulares de las ++P
.ue se denominan #&+P e inhi-en la angiogénesis/ así como el crecimiento tumoral y la met0stasis1
Pasos en la met0stasis a. b. c. d. e.
Anvasión local de la )-3 Antravasación acia la lu! de los vasos sanguíneos Bupervivencia en el tejido sanguíneo legada de células cancerosas a un órgano distante -*travasación acia el parenquima del tejido y supervivencia en este
f.
microambiente
'A$'&)!*E,&, P$)'E,), 2E &A,&3 2E 4A, '*4%4A, +A4&!A, #. 3ambios que alteran la
7. Bobre e*presión de genes que permiten la
adesión celular. %. ;isminución de la
proliferación celular.
e*presión de las moléculas de adesión. '. -vasión de las vías apoptóticas
/. ;egradación proteolítica de la matri! e*tracelular. C. )etástasis
+%#A'&3 as cel2las sufren e*pansión clonal por agentes promotores tumorales
Adhesión celular: el ensam-la5e de la vía al c0ncer as )oléculas de 9desión 3elular &39)(, permiten mantener la morfología celular, la organi!ación y la disposición normal de los epiteliosD tanto en su región lateral como en su apical. -ntre las 39) se reconocen a las siguientes? selectinas, s2per familia de las inmunoglobulinas, caderinas e integrinas.
-n el tejido normal, la adesión celular es regulada por varias moléculas de adesión y sus receptores, pero en el tejido neoplásico, la e*presión de estas moléculas o su función están frecuentemente alteradas. A54->
invadir. a -$caderina impide el desarrollo del cáncer en las células epiteliales y su ausencia contribuye al desarrollo del cáncer. Be reali!ó un estudio en pacientes con cáncer gástrico en 3ile y se mostró que la e*presión alterada del complejo -$caderinacatenina se a asociado con disminución de la sobrevivencia. -n el estudio se pudo observar que los pacientes con tumores con e*presión anormal tenían, en general, una sobrevida menor. B--34A59B 3ada ve! es más evidente que la selectina puede jugar un papel en la in1amación y la progresión del cáncer. as células tumorales e*plotan los mecanismos selectina dependiente de mediadores, causan inmovili!ación celular e interacciones de rodadura a través del reconocimiento de los ligandos de carboidratos en las células tumorales para aumentar la metástasis de órganos distantes. +n n2mero de estudios an demostrado una mayor e*presión de ligandos de carboidratos en tumor metastásico, el aumento de la e*presión de -$selectina en la super0cie de los vasos endoteliales en el sitio en la metástasis del tumor, y la capacidad de las células tumorales metastásicas a rodar y aderirse a las células endoteliales, lo que indica la papel de las selectinas en la metástasis. 9demás de la -$selectina, el papel de 6$selectina y $selectina en la difusión del cáncer a sido sugerido en la forma en que interact2an con las células cancerosas circulantes en una etapa temprana de metástasis. ;ebido a una glicosilación anormal &proceso químico en el que se adiciona un carboidrato a otra molécula( en la transformación maligna, se presentan interacciones de las células cancerosas con selectinas, por lo tanto es posible que aya mayor presencia de idratos de carbono como ligandos de selectina a la super0cie de las células tumorales en distintos tipos de cáncer, asociándose como facilitadora de metástasis, y mal pronóstico y progresión del cáncer.
+oléculas de adhesión y su relación con células tumorales Proteína ,$' Gncogen locali!ado en el cromosoma % &%q#%( el cual es el más estudiado en el área del cáncer.;esempe"a diversos papeles entre ellos? • • • • •
-l grado de incremento de actividad de las cinasas de la familia Brc a menudo correlaciona con el potencial maligno del tumor y la sobrevida del paciente. a activación de las cinasas de la familia Brc en los tumores umanos puede ocurrir a través de diversos mecanismos, y con frecuencia es un evento crítico en la progresión del tumor. 92n se desconoce como las cinasas de la familia Brc contribuyen con el proceso de transformación maligna
-n la actualidad el gen B<3 tiene acciones investigativas con el objetivo de encontrar inibidores que puedan ser aplicados en tumores como el melanoma y el cáncer de próstata. a proteína B<3 presenta un aumento de su actividad y e*presión en cánceres epiteliales y ésta es activada por la desfosforilación de la tirosina /%8 por el despla!amiento de los dominios BH' I BH% mediados por interacciones intramoleculares a través de ligandos con mayor a0nidad, o por fosforilación de tirosina 7#C.
