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A C I G R Ú R I U
Q O C I D É
Accidentes inmunológicos e infecciosos de la transfusión sanguínea
M A I D E P O L C I C N
E
A. Mercadier J. Baudelot
La transfusión de productos sanguíneos es un acto que exige rigor y control ya que los productos sanguíneos lábiles son de origen humano, y cada uno de ellos proviene de un donante diferente. Así, la transfusión de cada uno de ellos renueva el riesgo tera péutico. Un mejor conocimiento de las frecuencias, las causas y los mecanismos de los accidentes inmunológicos inmunológicos e infecciosos de la transfusión debería permitir que se plantearan mejor las indicaciones y aumentara la seguridad de la transfusión.
Accidentes inmunológicos
se transfundirán). El acatamiento de la legislación permitiría que se evitaran estos accidentes [35].
Los accidentes inmunológicos secundarios a las transfusio- Antígenos eritrocitarios nes de productos sanguíneos están relacionados con fenómenos humorales y/o celulares. La introducción en el orga- Estos antígenos son complejos moleculares glucoproteicos y nismo del receptor de antígenos (y excepcionalmente de glucolipídicos integrados en la arquitectura de la membraanticuerpos) aloincompatibles es responsable de estos acci- na de los eritrocitos. Están determinados genéticamente. dentes. Estos antígenos pueden pertenecer a los sistemas Los antígenos pueden inducir la formación de anticuerpos eritrocitarios, leucoplaquetarios o proteicos. En la enfer- y el poder inmunogénico de un antígeno depende de su medad de injerto contra huésped y en la inmunomodula- capacidad de inducción del anticuerpo correspondiente. ción observadas en ciertos receptores de productos sanguíSistema ABO neos han sido implicados mecanismos celulares. La particularidad de este sistema reside en que existen, aparte de cualquier estímulo, anticuerpos naturales anti-A y/o Accidentes debidos a los antígenos eritrocitarios anti-B que originan accidentes. Estos últimos son siempre El conocimiento de los grupos sanguíneos y la comprensión evitables y su aparición se debe a un error de identificación de las incompatibilidades eritrocitarias han llevado a esta- del tubo durante la extracción de muestras para la deterblecer reglas de seguridad transfusional para la prevención minación del grupo sanguíneo, error en el destino del CGR de los accidentes inmunológicos. La legislación exige dos (control último en la cabecera del enfermo no realizado o determinaciones del grupo sanguíneo ABO y Rhesus D en mal interpretado) o, más raramente, a un error de laborados muestras diferentes, una búsqueda de aglutininas irre- torio y, en cualquier caso, porque no se ha respetado la gulares en menos de tres días (detectando anticuerpos legislación. Siguen siendo frecuentes: una estadística estaantieritrocitarios distintos a los del sistema ABO, lo que dounidense calcula el índice de error en 1 por cada 12 000 exige, en caso de positividad, el empleo de concentrados productos sanguíneos distribuidos [36]. eritrocitarios [CGR] compatibles). Además es obligatorio realizar un último control, en la cabecera del paciente (veri- Otros sistemas eritrocitarios ficación de los grupos ABO del paciente y de los CGR que Los aloantígenos son reconocidos por anticuerpos específi-
s í r a P , r e i v e s l E ©
Anne M ERCADIER: Praticien hospitalier. Jacques B AUDELOT : Praticien hospitalier, directeur du Centre départemental de transfusion sanguine de la Seine-Saint-Denis. Hôpital Avicenne, 125, rue de Stalingrad, 93009 Bobigny.
cos, denominados aloanticuerpos, producidos en individuos desprovistos del antígeno considerado. Están determinados genéticamente y expresan la variación genética dentro de la especie. Los principales antígenos eritrocitarios son los antígenos D, C, c, E, e del sistema Rhesus, los antígenos K, k del sistema Kell, los antígenos Fya, Fyb del sistepágina 1
ma Duffy, los antígenos M, N, S, s del sistema MNS, los antí- Mecanismo de acción de los anticuerpos genos Jka, Jkb del sistema Kidd, los antígenos Lua, Lub del El mecanismo de acción de los anticuerpos es variable. sistema Lutheran, etc. Entran en juego muchos factores: el título sérico del antiPor otro lado, existen antígenos individuales, de frecuencia cuerpo, su clase y su subclase, su capacidad de fijar el comextremadamente baja, lo que los diferencia de lo s antígenos plemento y factores individuales mal definidos, propios del generales descritos previamente. receptor, que hacen que un mismo anticuerpo produzca reacciones hemolíticas muy diferentes de un sujeto a otro. Anticuerpos antieritrocitarios Estos anticuerpos pueden originar, después de su fijación en los sitios antigénicos de la membrana globular, la fijación Anticuerpos naturales y la activación secuencial de diferentes fracciones (C1 a C9) Son anticuerpos que pueden preexistir en los individuos sin del complemento y provocan directamente la lisis de hemaque se haya producido ninguna estimulación transfusional o fetomaterna. Estos anticuerpos naturales pueden ser tíes en la circulación (hemólisis intravascular). Sin embargo, la mayoría de las veces esta fijación del anticuerpo senregulares o irregulares. sibiliza a los hematíes, que son fagocitados por el sistema de Los anticuerpos naturales se denominan «regulares» cuanfagocitos mononucleares (reticuloendotelial) y concretado existen constantemente en el individuo desprovisto del mente por el del bazo (hemólisis extravascular). antígeno correspondiente. Es el caso de los anticuerpos anti-A y anti-B del sistema ABO, que siempre están presen- Consecuencias clínicas de la transfusión tes en los individuos desprovistos respectivamente del antí- de CGR incompatibles geno A o del antígeno B. Por esto, basta con respetar el de hematícarácter en cuanto al isogrupo ABO de la transfusión para Son variables, en función de que la destrucción 6 es sea más o menos rápida y cuantiosa [ ]. prevenir totalmente los accidentes en este sistema. Los anticuerpos naturales se denominan «irregulares» cuan- Formas clínicas graves do su presencia es inconstante en los individuos desprovistos Los accidentes hemolíticos graves se deben con frecuencia del antígeno correspondiente, como ocurre, por ejemplo, a hemólisis intravasculares bruscas y masivas. Evolucionan en el caso de los anticuerpos anti-Lewis, que se encuentran en tres fases. sólo en algunos individuos Lewis negativos. Algunos son inicial inmediato inmediato «peligrosos», esencialmente los anticuerpos anti-Lea y anti- • Shock inicial Lex hemolizantes, que pueden inducir un accidente trans- Las primeras alteraciones pueden ser una sensación de fusional y que hacen precisa la selección fenotípica de los malestar, de angustia, cefaleas, dolor lumbar, sensación de CGR que se transfundirán; los demás, aunque son menos constricción torácica, escalofríos o hipertermia. Rápidapeligrosos de forma inmediata, pueden producir un acorta- mente el pulso se hace filiforme y se observa una caída de miento de la vida de los glóbulos rojos transfundidos. Existen la tensión arterial; pueden aparecer signos de hemorragia otros anticuerpos naturales «irregulares»: los de los sistemas difusa que reflejan una coagulación intravascular diseminaP1, M o N raramente son activos a 37 °C y por ello no suelen da (CID). La caída de la tensión arterial y los signos de tener interés transfusional. Sólo la cirugía en hipotermia hemorragia en sábana pueden ser los únicos signos obser vados en un paciente anestesiado. La aparición de uno solo exige realizar una selección fenotípica de los CGR. Los anticuerpos públicos son anticuerpos naturales «regu- de estos signos de alerta durante una transfusión exige su lares» particulares. Están presentes sin que se produzca interrupción inmediata. inmunización en los escasos sujetos desprovistos de un antí- • En las horas siguientes aparece aparece la ictericia geno de frecuencia muy grande —denominado «público» La orina emitida en la hora siguiente es negra, lo que refleja (fenotipo Bombay, p, pk, etc.) y son peligrosos por ser la presencia de hemoglobina libre en el plasma. La haptohemolizantes (anti-H, anti-Tja, etc.). globina, que forma un complejo con la hemoglobina libre, está utilizada completamente y su tasa plasmática se desplo Anticuerpos inmunes ma. Por otra parte, el hipercatabolismo de la hemoglobina va Son aloanticuerpos «irregulares» y sólo aparecen tras esti- a producir al cabo de algunas horas un aumento de la tasa mulación inmunológica transfusional o fetomaterna. sérica de bilirrubina libre, con una ictericia franca. El análisis estadístico de los anticuerpos producidos por insuficiencia renal aloinmunización en 2 209 receptores politransfundidos con • En el decurso, aparece la insuficiencia CGR no fenotipados ha permitido estudiar el poder inmu- Tras fracasar los intentos de diuresis forzada, puede aparenógeno relativo de los antígenos de otros sistemas eritrocita- cer una fase de oligoanuria progresiva durante algunos rios [48]. El antígeno Rhesus (D) tiene el mayor poder inmu- días, seguida de anuria, en función de la intensidad y la nógeno [24]. En orden decreciente, le siguen los antígenos duración del shock inicial. Las lesiones renales derivan más de otros sistemas: K del sistema Kell, E y c del sistema Rhesus, de la isquemia renal secundaria al colapso cardiovascular y Fya del sistema Duffy, Jka del sistema Kidd, S del sistema eventualmente de la CID que de una toxicidad directa de la MNSs, independientemente del número de transfusiones. hemoglobina sobre el riñón. En esta fase, es necesario recuEstos sistemas están implicados en más del 70 % de los casos rrir a sesiones de depuración extrarrenal. Tras un período de aloinmunización [32, 49]. La frecuencia de los anticuerpos de 2 a 3 semanas, la diuresis se reanuda progresivamente y inmunes en los pacientes politransfundidos varía del 1,7 al suele se curarse sin secuelas. 35 %, según las series; depende de la patología y del sexo. En Formas clínicas menores función de la patología, se encuentra un aloanticuerpo de Las formas menores deben identificarse sistemáticamente. interés transfusional en el 34 % de los pacientes con drepaReflejan una destrucción menos rápida de hematíes incomnocitosis politransfundidos [55], en el 14 % de los enfermos patible con un signo de alarma que debería servir para evien el examen previo al trasplante hepático [ 45], en el 9,5 % tar un accidente grave en transfusiones ulteriores. de los pacientes en el examen previo al transplante renal [ 8], Reacción n «escal «escalofrío-h ofrío-hipertermi ipertermia» a» en el 2 % de los enfermos operados en cirugía cardíaca [ 26]. • Reacció Se debe conocer el papel que desempeña el sexo: indepen- Al finalizar la transfusión, o en la hora siguiente, se puede dientemente del embarazo, la inmunización es dos veces más producir una reacción de tipo «escalofrío-hipertermia» que frecuente en mujeres que en hombres. puede señalar una hemólisis leve, aunque la mayoría de las página 2
Anestesia
ACCIDENTES INMUNOLÓGICOS E INFECCIOSOS DE LA TRANSFUSIÓN SANGUÍNEA
veces se deba a un conflicto antígeno-anticuerpo leucoplaquetario. Esta reacción puede asociarse en los días siguientes a una ictericia de intensidad variable con aumento de la tasa de bilirrubina libre.
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nológicos transfusionales. Los antígenos implicados son los antígenos leucoplaquetarios del sistema del complejo mayor de histocompatibilidad (sistema HLA) y los antígenos específicos de los sistemas plaquetarios y leucocitarios.
• Hemóli Hemólisis sis retarda retardada da Accidentes producidos por antígenos HLA De cuatro a ocho días después de la transfusión se observa una desglobulización progresiva, a veces importante, y en Después de una transfusión o un embarazo, un paciente este caso asociada o no a una ictericia con bilirrubina libre. puede desarrollar por aloinmunización anticuerpos contra los antígenos de clase I del complejo mayor de histocompaEl mecanismo de destrucción de los hematíes es variable. tibilidad expresados por los leucocitos y las plaquetas. — En raras ocasiones puede tratarse de anticuerpos pasivos transmitidos por el donante y la destrucción afecta entonces Frecuencia de la aloinmunización anti-HLA a los hematíes del receptor. En este caso el accidente tipo Es variable y depende del número de transfusiones anteriosuele ser la transfusión de un enfermo A, B o AB mediante res, de embarazos anteriores y del sexo (las mujeres se sangre del grupo O que posee anticuerpos (hemolisina) anti- inmunizan más fácilmente que los hombres, independien A, o anti-B a títulos altos, de naturaleza inmune, con activi- temente de las inmunizaciones que pueden aparecer en los dad hemolítica en presencia de complemento. embarazos). Un estudio [4] que revisó 33 series de la litera— La mayoría de las veces se presenta la destrucción de tura calcula su frecuencia en el 39 %. Los anticuerpos antihematíes del donante por la reactivación del anticuerpo del HLA se detectan mediante la técnica de linfocitotoxicidad receptor ya inmunizado; el anticuerpo estaba presente a en presencia de complemento. Raramente son monoespetasas bajas o era indetectable antes de la transfusión. Esta cíficos; con frecuencia son poliespecíficos debido al gran última, aportando el antígeno incompatible correspon- polimorfismo del sistema HLA. diente, desencadena una reacción anamnéstica con una producción creciente del anticuerpo implicado, que se fija Incidentes o accidentes debidos a los anticuerpos anti-HLA a los hematíes y los lisa progresivamente. Los anticuerpos anti HLA producen la reacción de tipo escalofrío-hipertermia, la transfusión de plaquetas ineficaz • Tra Transfus nsfusiones iones ineficaces ineficaces y el síndrome de insuficiencia respiratoria aguda. La hemólisis transfusional puede no producir ningún síntoReacción n de tipo «escalofrío-hi «escalofrío-hipertermia pertermia»» ma, ni inmediato ni retardado. Sólo el control del recuento • Reacció sanguíneo sistemático muestra la ineficacia de la transfusión. Aparece en el curso o el decurso de la transfusión, como un Sería peligroso desconocerla y proseguir las transfusiones sin acceso súbito de fiebre acompañado de escalofríos intensos hacer exámentes inmunohematológicos más profundos. y temblores. Estas reacciones desagradables para el enfermo, la mayoría de las veces se resuelven espontáneamente Estrategia terapéutica en períodos variables y ceden rápidamente con la inyección En función de los resultados de la detección de aglutininas intravenosa de corticoides. Su frecuencia varía según las series, de 0,25 a 0,5 % en los pacientes transfundidos [ 9], irregulares, son posibles dos situaciones. con una frecuencia mayor, del 27 al 37 %, en los sujetos Detección positiva de aglutininas irregulares politransfundidos [46]. No se conoce bien el mecanismo El conocimiento de anticuerpos antieritrocitarios de interés íntimo de esta reacción febril y está poco aclarado el papel transfusional en un paciente que debe ser transfundido respectivo de los anticuerpos anti-HLA y antileucocitarios. exige solicitar el fenotipo eritrocitario ampliado del recep- Su presencia exige que se busque anticuerpos anti-HLA lintor y seleccionar concentrados eritrocitarios fenotipados y focitotóxicos. La prevención de estas reacciones es posible compatibilizados con el suero de este último. Es imprescin- si se incluye a los pacientes ya inmunizados en protocolos dible que los glóbulos rojos del donante no introduzcan en transfusionales que utilicen productos sanguíneos libres de el organismo el antígeno correspondiente a los aloanti- leucocitos [50]. cuerpos. Estas transfusiones deben ser estrechamente vigi• Estado «refractario» a la transfusión transfusión de plaquetas ladas desde el punto de vista clínico y de laboratorio y se La inmunización anti-HLA puede ocasionar un estado deberá garantizar su eficacia. «refractario» y entonces la transfusión de concentrados pla Detección de aglutininas irregulares negativa quetarios se muestra ineficaz. El origen de este estado En este caso el receptor no tiene, a priori, anticuerpos antie- refractario es la destrucción de las plaquetas por anticuerritrocitarios. A título preventivo, los pacientes que puedan pos anti-HLA que reconocen a los antígenos HLA de clase tener en un futuro estímulos repetidos deberán recibir sis- I de la superficie de las plaquetas. La situación es más fretemáticamente CGR fenotipados. La mayoría de las veces cuente en hematología, donde los sujetos son transfundidos son sujetos que recibirán transfusiones repetidas (drepano- habitualmente con concentrados plaquetarios (aplasias, citosis, talasemia, etc.), politransfundidos y enfermos en trasplantes de médula, hemopatías malignas y crónicas, anemias aplásticas, etc.). espera de un trasplante. Cualquier transfusión es potencialmente peligrosa, a fortiori Cada vez que sea posible, es indispensable prevenir en 50 si se muestra inútil. Siempre hay que asegurarse, mediante dichos pacientes la aloinmunización anti-HLA [ ] ponienacuerdo con el médico, que la transfusión de CGR esté bien do en marcha sistemáticamente protocolos transfusionales que utilicen productos sanguíneos desleucocitados [ 47, 54]. Si fundamentada. la inmunización ya está presente, existen actualmente dos estrategias posibles. Accidentes producidos por antígenos — En raras situaciones la especificidad de los anticuerpos leucoplaquetarios anti-HLA es limitada; se puede proponer la transfusión de Al igual que los eritrocitos, los glóbulos blancos y las plaque- concentrado unitario de plaquetas sin leucocitos procedente tas pueden estar implicados en incidentes o accidentes inmu- de un solo donante (se limita el número de antígenos HLA página 3
transmitidos), eventualmente fenotipado (el donante no aféresis (plaquetas de donante único fenotipadas, compatiposee los antígenos HLA que corresponden a los anticuerpos bles en los sistemas plaquetarios). del paciente) y compatibilizado con el suero del paciente. Púrpura trombocitopénica postransfusional — En las situaciones más frecuentes, la especificidad de los Clín ínic icaa anticuerpos anti-HLA es amplia y está dirigida contra • Cl muchos antígenos HLA; se puede plantear el aumento del La púrpura trombocitopénica postransfusional está caracteaporte diario de concentrados plaquetarios desleucocitados rizada por una trombopenia aguda, a menudo grave, que y su fraccionamiento, que permitan obtener un efecto aparece de 5 a 10 días después de una transfusión (la mayohemostático a pesar del rendimiento plaquetario mediocre. ría de las veces de un CGR), asociada a un síndrome de hemorragia cutaneomucosa. El receptor suele ser del sexo • Síndrome de insuficiencia respiratoria aguda femenino, previamente inmunizado por transfusiones o Es posible que aparezca un edema pulmonar agudo no c ar- embarazos. La trombopenia suele ser grave (< 10 000 pladiogénico al utilizar derivados sanguíneos. Se asocia una quetas/ml). Las transfusiones de plaquetas no fenotipadas reacción de tipo «escalofrío-hipertermia» intensa a un esta- se toleran muy mal y agravan la trombopenia; la transfusión do de shock con polipnea, lo que refleja una hipoxemia de concentrado unitario de plaquetas fenotipadas puede mayor,, cianosis y tos seca. La radiografía pulmonar muestra incluso mostrarse ineficaz en la fase aguda. El tratamiento mayor infiltrados nodulares difusos en ambos campos pulmona- es la inyección de inmunoglobulinas intravenosas en dosis res. Estos accidentes graves debidos a los anticuerpos anti- diaria de 0,4 g·kg-1 durante 5 días, ocasionalmente asociaHLA han sido descritos principalmente en la transfusión de da a intercambios plasmáticos. La evolución es a menudo plasma fresco congelado que contenga el anticuerpo res- favorable, pero puede producirse la muerte por hemorraponsable [12]. Estos anticuerpos linfocitotóxicos, dirigidos gia intracerebral en el 5 al 10 % de los casos. contra los antígenos del sistema HLA, son capaces de agluMecanis nismo mo tinar los polinucleares portadores de estas especificidades. • Meca Las técnicas de linfocitotoxicidad, de microaglutinación y Aún no está bien explicado. ¿Cómo puede el aloanticuerpo de inmunofluorescencia indirecta realizadas en linfocitos y del receptor destruir sus propias plaquetas si estas últimas polinucleares del fenotipo conocido permiten evidenciar la no poseen el antígeno contra el que está dirigido el antirealidad de la inmunización y la responsabilidad del anti- cuerpo? Se han propuesto dos explicaciones. cuerpo implicado. — Los aloantígenos circulantes formarían complejos antígeno-anticuerpo que se fijarían en la superficie de las pla Accidentes producidos por antígenos plaquetarios quetas del sujeto y provocarían su destrucción. Aparte de los antígenos del sistema ABO y del sistema HLA, — Un autoanticuerpo dirigido contra las plaquetas del sujeexisten en la superficie de las plaquetas antígenos específi- to sería producido al mismo tiempo que los aloanticuerpos camente plaquetarios agrupados en el sistema HPA ( human y explicaría la destrucción de sus propias plaquetas. ). platelet antigens ). Accidentes producidos por antígenos leucocitarios Anticuerpos específicos plaquetarios del sistema HPA
Los principales antígenos plaquetarios están bien caracterizados actualmente y han sido clasificados en seis gr upos (de HPA-1 a HPA-6). — El sistema HPA-1 corresponde al primer sistema descrito (nombre antiguo: PLA o Zw) y comprende dos alelos, HPA1a y HPA-1b, con frecuencias genómicas respectivas del 85 y el 15 % en sujetos de raza blanca. — El sistema HPA-2 (nombre antiguo: Ko) está constituido por dos alelos, HpA-2a y HPA-2b. El antígeno HPA-2a es muy frecuente (99,3 %) en sujetos de raza blanca. — El sistema HPA3 (nombre antiguo: Bak, Lek) está formado por dos alelos, HPA-3a y HPA-3b. La frecuencia del antígeno HPA-3a es del 87 %. — El sistema HPA-4 (nombre antiguo: Pen, Yuk) está constituido por dos alelos, HPA-4a y HPA-4b. HPA-4b. El antígeno HPA-4 sería la causa más frecuente de aloinmunización antiplaquetaria en los asiáticos. — Los sistemas HPA-5 y HPA-6 han sido descubiertos más recientemente. Anticuerpos específicos antiplaquetarios
La forma clínica de los accidentes inmunológicos debidos debidos a los antígenos leucocitarios es el síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, idéntico clínicamente al descrito más arriba con los anticuerpos anti-HLA. La fisiopatología de tales accidentes hace intervenir a estos anticuerpos en la formación de agregados leucocitarios en los alveolos pulmonares [34]. Las insuficiencias respiratorias agudas postransfusionales, según los casos descritos en la literatura [ 29], son rápidamente mortales o bien se resuelven en algunos días. Los anticuerpos responsables se dirigen contra los sistemas antigénicos específicos de los granulocitos, capaces de aglutinar a los polinucleares portadores de estas especificidades y evidenciados por las pruebas de microaglutinación y las pruebas de la antiglobulina en polinucleares de fenotipo conocido. Permiten poner de manifiesto la realidad de la inmunización y la responsabilidad de los anticuerpos implicados. implicados.
Accidentes producidos por antígenos proteicos La existencia de variaciones alotípicas en las proteínas plasmáticas explica la aparición en sujetos politransfundidos de una aloinmunización contra diversos constituyentes proteicos del plasma. Esta situación poco frecuente concierne esencialmente a la inmunización contra las inmunoglobulinas y los factores de la coagulación.
Los anticuerpos antiplaquetarios se investigan mediante las técnicas ELISA, MAIPA (monoclonal antibody immobilization of platelet antigens ) y de citometría de flujo. Estos aloanticuerpos antiplaquetarios están dirigidos contra los cinco gr upos antigénicos plaquetarios: HPA-1a, HPA-2a, HPA-3a, HPA-3a, HPA-3b, Inmunización contra las inmunoglobulinas HPA-4a, HPA-5b. HPA-5b. Estos anticuerpos pueden originar estados Concierne la mayoría de las veces a las inmunoglobulinas refractarios a las transfusiones de plaquetas, idénticos a los IgG e IgA. descritos previamente (sólo difiere la especificidad del anticuerpo). Pueden originar también una púrpura tromboci- Inmunización anti-IgG topénica postransfusional. En este último caso, los anti- La búsqueda sistemática de anticuerpos anti-Gm y anti-Km cuerpos anti-HPA-1a son los que están implicados la mayo- es con mucha frecuencia positiva en sujetos politransfundiría de las veces y se utilizarán concentrados de plaquetas de dos, pero no tiene consecuencias clínicas. página 4
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Inmunización anti-IgA
Por el contrario, la existencia de anticuerpos anti-IgA en los receptores puede producir alteraciones graves después de la transfusión de productos sanguíneos lábiles o la inyección de inmunoglobulinas. Los accidentes son de tipo anafiláctico, y van desde la forma benigna, con eritema cutáneo y sensación de malestar, a la forma grave, con edema laríngeo y colapso cardiovascular. Los exámenes inmunológicos detectan anticuerpos anti-IgA, presentes la mayoría de las veces en sujetos con un déficit aislado de IgA, cuya frecuencia se calcula en 1/700. Estos anticuerpos se encuentran en ocasiones en sujetos que tienen una tasa normal de IgA; entonces el anticuerpo está dirigido contra un alotipo particular (A2m). Inmunización contra los factores de la coagulación
Esta inmunización, bien conocida en ciertas enfermedades autoinmunes, se observa también en la inmunización de sujetos politransfundidos con un déficit constitucional de un factor de la coagulación. Estos inhibidores de la coagulación han sido descritos para diferentes factores (I, V, IX, XI, etc.), pero los inhibidores del factor VIII son los más frecuentes y plantean los problemas terapéuticos más graves. Estos aloanticuerpos anti-VIII inhiben completamente la actividad del factor VIIIc exógeno de forma lineal y dependiente de la dosis. Aparecen en las hemofilias mayores tratadas con factor VIII humano aproximadamente en el 15 % de los casos, y con factor VIII recombinante en el 25 % de los casos. La aparición de estos anticuerpos constituye una complicación temible y plantea graves problemas terapéuticos. En caso de inmunización débil, es posible restaurar la actividad plasmática del factor VIII deficiente saturando el anticuerpo mediante el aporte de dosis masivas de factor VIII. En caso de un anticoagulante potente, la opción terapéutica consiste en inhibir el efecto anticoagulante con factor VIII porcino o con concentrados de complejo protrombínico o con factor VIIa (en forma activada).
Enfermedad de injerto contra huésped La enfermedad de injerto contra huésped ( graft versus host o GVH) es una complicación rara de la transfusión. Los linfocitos T viables, presentes en los productos sanguíneos transfundidos, pueden «injertarse» en el receptor y provocar la reacción de injerto contra huésped. La enfermedad de injerto contra huésped, descrita generalmente en pacientes inmunodeprimidos después de un injerto de médula ósea alogénica, también se ha descrito en pacientes inmunocompetentes. En este último caso los donantes estaban emparentados, y compartían con el receptor una similitud en un locus HLA o, mejor, en un haplotipo [ 52]. Por esto, los linfocitos T del donante, perfectamente tolerados por el receptor, reconocen como extraños los tejidos del huésped [40]. En los productos sanguíneos, la eliminación de los linfocitos T responsables de esta reacción del injerto contra huésped es por lo tanto absolutamente necesaria en los sujetos inmunodeprimidos y en las transfusiones de sujetos emparentados debido a la gravedad de la enfermedad de injerto contra huésped, cuya mortalidad es del orden del 70 %. La irradiación ir radiación de los productos sanguíneos que deben transfundirse (1 500 a 2 500 grays), que produce la muerte de los linfocitos T (confirmada por la negatividad del culti vo mixto linfocitario), es la técnica más segura en la prevención de la enfermedad del injerto contra huésped, incluso aunque se siga cuestionando la dosis de irradiación [ 3]. La desleucocitación de los productos sanguíneos por filtración (se eliminan del 99 al 99,9 % de los glóbulos blan-
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cos) no permite garantizar con certeza la prevención de la enfermedad de injerto contra huésped.
Inmunomodulación Muchos estudios han mostrado que la transfusión podía tener efectos inmunomoduladores. Desde 1973, Opelz y Terazaki [42, 43] demostraron el carácter beneficioso de las transfusiones sobre la supervivencia de los trasplantes renales. Se han estudiado otros dos aspectos de la inmunomodulación transfusional: la frecuencia de infecciones bacterianas postoperatorias y la de las recaídas en pacientes operados en oncología. Muchos estudios prospectivos han mostrado una mayor frecuencia de infecciones postoperatorias en pacientes transfundidos en cirugía digestiva [ 31], cardiovascular [38] y ortopédica [53]. Estudios recientes han mostrado una disminución de las infecciones postoperatorias en pacientes no transfundidos, en pacientes transfundidos con productos sanguíneos autólogos [19, 53] y en pacientes transfundidos con productos sanguíneos desleucocitados [ 30]. Los leucocitos parecen ser los principales responsables al aportar antígenos de histocompatibilidad extraños [ 30]. En oncología, se ha estudiado la influencia de las transfusiones sobre la frecuencia de las recaídas y los estudios son mucho más contradictorios [41]. Chung [13] ha revisado 20 publicaciones, de 1982 a 1990, concernientes a 5 236 enfermos operados en oncología y ha mostrado la dificultad de responder de forma unívoca a esta cuestión, comparando los pacientes transfundidos y no transfundidos. Si estos estudios se confirmaran, llevarían a modificar las estrategias transfusionales para todos los tipos de cirugía, incluida la oncológica, desarrollando la transfusión alogénica sin leucocitos y la transfusión autóloga cada vez que sea realizable.
Accidentes infecciosos Los accidentes infecciosos secundarios a la transfusión de productos sanguíneos se han reducido ampliamente en los últimos años, aunque el riesgo no es nulo. Este riesgo infeccioso depende: — por una parte, parte, del tipo de agente agente transmitid transmitido: o: virus, germen = bacterias, parásitos y agentes no convencionales; — por otra, de de la naturaleza naturaleza de los productos productos sanguí sanguíneos neos transfundidos: es diferente para los productos lábiles (concentrado eritrocitario, concentrado plaquetario) y los productos estables (plasma viroatenuado, factores de la coagulación que han sufrido un proceso de atenuación viral y la albúmina, que por su proceso de fabricación nunca ha sido implicada). Efectivamente, las técnicas de atenuación viral inactivan a los virus encapsulados; así, si los productos lábiles pueden originar la transmisión viral, los productos viroatenuados sólo pueden estar implicados en la transmisión de virus «no encapsulados».
Virus Los virus más importantes en la transfusión sanguínea son los virus hepatotrópicos y los retrovirus, cuya prevalencia es baja en la población general; sin embargo, la gravedad de las patologías asociadas ha hecho que sea obligatorio su detección sistemática en los donantes de sangre. Por el contrario, otros virus más extendidos en la población general sólo provocan patologías graves en determinados receptores (inmunodeprimidos, mujeres embarazadas) [5]. página 5
por un virus defectivo cuya replicación exige la presencia El refuerzo de la información y de la selección de los del virus de la hepatitis B. Por tanto, estas HPT debidas al donantes de sangre, la anamnesis y el examen médico del virus delta sólo conciernen a los receptores Ag HBs posidonante permiten eliminar a los donantes de riesgo, al tivos. La mejor medida de prevención es, consecuenteigual que las diferentes pruebas de detección obligatorias mente, la eliminación de los donantes de sangre Ag HBs en cada donación hacen posible eliminar el iminar los productos san- positivos. guíneos contaminados. La búsqueda sistemática en cada donación de sangre de diferentes marcadores virales se rea- Retrovirus liza desde 1971 en el caso del HBs, 1985 para el anticuerpo Virus de la inmunodeficiencia humana anti-VIH, 1985 para el anticuerpo anti-CMV, 1988 para las La prevalencia de los anticuerpos anti-VIH en los donantransaminasas, 1988 para el anticuerpo anti-HBc, 1990 para tes de sangre era de 0,8/10 000 donaciones en 1991 [ 44] y el anticuerpo anti-HCV y 1991 para el anticuerpo antide 0,47/10 000 donaciones en 1993. Esta prevalencia, por HTLV.. Estos distintos exámenes permiten descartar los proHTLV ductos contaminados, aunque no eliminar los productos de muy baja que sea, muestra que los donantes «de riesgo» un donante durante la «ventana serológica» (período siguen donando su sangre salvando los interrogatorios. El durante el cual la enfermedad puede ser transmitida aun- problema mayor es la eventualidad de donaciones infecque no se detecte ningún marcador serológico; todas las ciosas no detectables serológicamente, extraídas entre el pruebas son negativas, independientemente de su sensibili- contagio y la aparición de los anticuerpos. Una parte de dad). Estos donantes originan el riesgo residual de transmi- estas donaciones seronegativas contaminadas son eliminadas por un marcador indirecto, el anticuerpo anti-HBc sión de un agente viral por transfusión sanguínea. (dirigido contra el core del virus de la hepatitis B), cuya Virus hepatotropos detección es obligatoria para todos los donantes de sanEl origen transfusional de una hepatitis en un sujeto que gre desde 1988 y que es un buen marcador de las poblatenga previamente transaminasas normales es a menudo un ciones de riesgo. En 1991 el 30 % de los donantes serodiagnóstico de exclusión, una vez que se han descartado las positivos VIH eran portadores de este marcador indirecto demás causas (alcohólica, tóxica, medicamentosa). Estas [15]. Así, la realización sistemática de la detección de este hepatitis postransfusionales (HPT) pueden comprender for- marcador en todos las donaciones permite eliminar segumas típicas, pero la mayoría de las veces son clínicamente ramente un cierto número de donantes VIH seronegatimudas y muy discretas desde el punto de vista del laboratorio. vos en período de incubación [20]. Le Pont et al [ 33] evaLas HPT se han subestimado durante mucho tiempo debido, lúan en 37 % el número de donantes seronegativos conpor una parte, a los insuficientes conocimientos virológicos y, taminados, eliminados por este marcador. Algunos autopor otra, al desconocimiento de las hepatitis anictéricas. res han propuesto, para los donantes de sangre, la detección sistemática del antígeno VIH (p24), que detecta una HPT producidas por el virus de la hepatitis B En 1991, la prevalencia de la antigenemia HBs en los proteína del core del virus; no obstante, este examen no donantes de sangre era del 0,53 ‰. Los diferentes marca- es obligatorio en todas las donaciones, por diferentes 1 dores (antígeno HBs [Ag HBs], anticuerpo anti-HBc [Ac razones [ ]. anti-HBc]) [44] permiten descartar a los donantes infeccio- — Aunque la detección del antígeno p24 se ha mostrado sos Ag HBs positivo y los raros donantes (Ag Hbs negati- muy eficaz en pacientes que tienen una expresión c línica de vo/Ac anti-HBc positivo) que replican débilmente el virus. su primoinfección [14], son poco abundantes los estudios El riesgo residual de transmitir una hepatitis B está relacio- que han permitido hacerse una idea de la antigenemia nado por un lado con los límites técnicos de detección del durante la ventana serológica, a excepción de una observa Ag HBs y, por otro, con la «ventana serológica» de la fase de ción bien documentada de un caso de contaminación desincubación. El riesgo residual actual se calcula en 1 por pués de un trasplante renal [ 7]. cada 200 000 productos sanguíneos transfundidos [ 17]. — Sobre todo los dos estudios reunidos de Busch y Alter [ 2, 10, 11 HPT producidas por el virus de la hepatitis C ], realizados en Estados Unidos en regiones de gran preSe han empleado diferentes medidas para disminuir el ries- valencia de VIH, no han detectado ningún antígeno p24 go de transmisión de estas hepatitis. La eliminación de las positivo entre 1,5 millones de donaciones seronegativas exadonaciones que provengan de sujetos con transaminasas minadas, y el modelo matemático de Mendelson [ 37] proaltas o un Ac anti-HBc positivo ha constituido la primera pone que existe una donación seronegativa-antígeno p24 medida indirecta, seguida, a partir del conocimiento del positiva por cada 2,43 millones de donaciones examinadas. genoma del virus de la hepatitis C, de la detección sistemá- La generalización de esta prueba no parece por lo tanto tica de los Ac anti-HCV. La eficacia de estas medidas ha sido oportuna para detectar con eficacia la presencia del VIH demostrada en diferentes estudios [ 18]. Estas HPT son gra- durante la ventana serológica. ves. Si el 50 % evolucionan favorablemente a corto plazo, el Es importante señalar que esta prueba, aunque pudiera 50 % restante pasarán a la cronicidad (hepatitis crónica actidetectar algunos casos raros de donantes contaminados va o persistente), de las cuales el 20 % evolucionarán a largo seronegativos, seguramente tendría un efecto nefasto: el de plazo hacia la cirrosis. El riesgo residual de una HPT debida atraer a los sujetos de riesgo sólo para beneficiarse de la al virus de la hepatitis C se debe al largo período de incubación (de 5 a 12 semanas) durante el cual el sujeto está infec- prueba. Actualmente, el riesgo residual de transmitir el VIH tado y no hay anticuerpos. Se ha calculado, con las pruebas por transfusión se calcula en 1 por cada 580 000 productos 16 de segunda generación, en 0,3 por cada 1 000 productos sanguíneos transfundidos [ ]. sanguíneos transfundidos [ 18]. La existencia en el mercado Virus HTLV de nuevas pruebas más eficaces debería reducir este riesgo. Se desconoce la incidencia de las seroconversiones en HPT producidas por el virus de la hepatitis delta donantes de sangre; en ausencia de estudios prospectivos, Son responsables de un número reducido de HPT. El antí- es imposible calcular el riesgo residual de transmisión de geno delta, descubierto en 1977 por Rizzetto, es portado este virus por los productos sanguíneos. Selección de los donantes
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Anestesia
ACCIDENTES INMUNOLÓGICOS E INFECCIOSOS DE LA TRANSFUSIÓN SANGUÍNEA
Citomegalovirus (CMV)
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teriemia (Y (Yersinia ersinia enterocolitica) [28] asintomática en el donante de sangre, o raramente exógena, secundaria a la introducción del germen durante la extracción o en una fase de la preparación del producto sanguíneo [22]. La prevención se basa en la eliminación de los donantes que presentan el menor signo de infección, en la asepsia cutánea rigurosa durante la extracción y en el respeto de las reglas de seguridad en todas las fases de la preparación de los productos (en particular el respeto de la «cadena fría»).
El CMV es un virus latente presente en los leucocitos. La pre valencia de los anticuerpos anti-CMV en los donantes de sangre es muy importante (50 %) [ 27], lo que refleja su gran frecuencia. Según diferentes estudios, las afecciones transfusionales debidas al CMV conciernen del 2,7 al 9 % de los receptores. Se puede tratar de una primoinfección en un sujeto indemne, objetivada por una seroconversión, o bien de una infección secundaria en un sujeto ya inmunizado durante una reinfección por otro serotipo, concretada entonces por un ascenso de la tasa de anticuerpos específicos. específicos. La transmi- Parásitos sión de una infección por CMV por transfusión produce Muchos parásitos han sido implicados en la transmisión de habitualmentee un síndrome mononucleósico asintomático, patologías transfusionales [ 51]: Plasmodium, toxoplasma, trihabitualment pero puede originar patologías graves (hepatitis, neumopa- panosoma, leishmanias, etc. La transmisión transfusional tía rebelde) en los receptores que tienen una inmunidad dis- del parásito inhibe la fase extraeritrocitaria del ciclo, lo que minuida: prematuros, mujeres embarazadas o sujetos inmu- explica la sintomatología clínica particular y la eficacia del nodeprimidos. Estas personas deben beneficiarse de los pro- tratamiento iniciado a tiempo. De 8 a 30 días después de ductos examinados CMV negativos, es decir, los que provie- una transfusión de productos sanguíneos lábiles, aparecen nen de donantes seronegativos o, en su defecto, de produc- fiebre acompañada de escalofríos, mialgias, signos digestitos sanguíneos desleucocitados. vos y raramente fiebre biliosa hemoglobinúrica que evoluciona hacia la insuficiencia renal. El peligro es no sospechar Virus de Epstein-Barr el diagnóstico. Ante tales síntomas, hay que buscar un epiLa transmisión postranfusional del virus de Epstein-Barr es sodio transfusional reciente, sospechar y confirmar el diagposible a partir de donaciones de sujetos asintomáticos. Es nóstico mediante una «gota gruesa» e instituir el tratarara, sólo se ha observado el 5 % de seroconversiones en miento de urgencia. La prevención se basa en la eliminasujetos seronegativos antes de la transfusión. La mayoría de ción de los donantes contaminantes durante la amnamnelas veces es asintomática; en ocasiones se observa un sín- sis, buscando una estancia en un país endémico, y en la drome mononucleósico, pero nunca es grave, incluso en detección de anticuerpos antipalúdicos. sujetos inmunodeprimidos. La prevención consiste en la exclusión de la donación de sangre de los sujetos que hayan Agentes transmisibles no convencionales tenido una mononucleosis infecciosa reciente y en la desLos agentes transmisibles no convencionales (ATNC) o leucocitación de los productos sanguíneos. priones son proteínas autorreplicativas de 50 kDa. El prión es un ácido nucleico que no siempre ha sido identificado o Parvovirus B19 bien la proteína PrP 27/30. Produce patologías degeneratiEl parvovirus es un virus no encapsulado que puede ser vas; la principal es la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. transmitido por vía transfusional, debido a una viremia Aunque se ha podido confirmar confir mar la transmisión de los ATNC importante en el curso de la primoinfección. La prevalen- durante el trasplante de córnea, actualmente no existe nincia de la antigenemia se calcula en 1/50 000-1/100 000 en gún argumento formal para afirmar que existe una patololos donantes de sangre. El parvovirus, que tiene un tropis- gía postransfusional [25]. mo celular que origina la lisis de los precursores eritrocita* rios, produce anemia importante [21], especialmente en ** pacientes inmunodeprimidos.
Bacterias Sífilis
El treponema es un germen frágil, que se destruye después de permanecer a 4 °C durante 3 días. La sífilis postransfusional se manifiesta, después de una incubación de 1 a 4 meses, por los síntomas de la fase secundaria. La prevención consiste en el interrogatorio del donante y en la detección serológica sistemática, desde 1945, de cada donación de sangre. Actualmente, la transmisión postransfusional de la sífilis es histórica.
Los accidentes inmunológicos e infecciosos recuerdan que la transfusión de productos sanguíneos no siempre está desprovista de riesgos, a pesar de todas las precauciones tomadas. Actualmente este riesgo existe con cada producto y está multiplicado por el número de productos productos sanguíneos sanguíneos transfundidos; transfundidos; los productos sanguíneos lábiles no pueden ser equiparados a los medicamentos, la noción de lote no existe, ya que cada producto proviene de un donante diferente. Así, cualquier indicación indicación de administrar productos sanguíneos debe ser comentada por el clí nico prescriptor y el hematólogo y si la transfusión es indispensa ble, es imprescindible elegir el producto sanguíneo mejor adaptado al paciente.
Infecciones bacterianas
Una infección bacteriana transfusional es excepcional, aunque grave [23]. En caso de gérmenes gramnegativos, está asociada a una gran mortalidad por shock séptico, debido a las endotoxinas. Se observan reacciones menos graves con los gérmenes grampositivos. La contaminación del producto sanguíneo puede ser endógena, con ocasión de una bac-
Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención: MERCADIER A et BAUDELOT J. – Accidents immunologiques et infectieux de la transfusion sanguine. – Encycl. Méd. Chir. (Elsevier, Paris-France), Anesthésie-Réanimation, AnesthésieRéanimation, 36-735-C-10, 1995, 8 p.
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Bibliografía
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