ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA
Dr. Pablo Sepúlveda MD Dr. Dr.. Gastón Nuñez MD Dr Dr.. Alejandro Recart MD Dr
Clínica Alemana y Padre Hurtado General Hospital, Universidad del Desarrollo, Santiago de Chile.
Inducción TCI a sitio efector de propofol: Evaluación clínica de dos diferentes ke0 Resumen
Palabras Clave
TCI Modelos a sitio efector Ke0
Inglés
Comparamos el comportamiento clínico y electroencefalográfico del modelo farmacocinético de Marsh para propofol con dos distintas constantes de equilibrio a sitio efector (ke0), actualmente incorporadas a las infusoras comerciales. Con una base de remifentanil estable, propusimos una concentración de propofol que representase la CE95 anestésico para ambos fármacos simultáneos (2,8 mcg/ml). Esta concentración, con el valor de ke0 del modelo de Marsh incorporado al Diprifusor®, hizo perder la conciencia a los pacientes a 1 mcg/ml y permitió alcanzar el estado hipnótico (AAI (AA I AEP menor que 40) con el bolo inicial a una Ce calculada de 2 mcg/ml. En cambio, el ke0 incorporado en la infusora Primea Orchestra requirió al menos 30% más de fármaco en el bolo de carga para alcanzar un AEP menor que 40, definido como objetivo clínico de hipnosis, habiendo ya alcanzado el equilibrio plasma/efecto. Esta diferencia en el valor del ke0 de la infusora Primea Orchestra genera confusión sobre la utilidad del valor de guía clínica clínica de la Ce calculada; además, el valor ke0 incorporado al Diprifusor limita el modo de inducción a dianas sitio efecto bajas (menores de 3,5 mcg/ml) mc g/ml) debido a la gran masa de fármaco que infunde en la carga.
TCI induction to propofol effect site: Clinical evaluation of two different ke0s Abstract We compare the clinical and electroencephalographic electroenc ephalographic behavior of Marsh’s pharmaco-kinetic model for propofol with two dif- ferent balance constants to effect site (ke0), currently included in commercial infusers. With a stable remifentanil base, we proposed a propofol concentration that would represent CE95 of both anesthetic drugs simultaneously (2,8 mcg/ml). This concentration, with a value ke0 of Marsh’s model added to the Diprifusor®, caused patients to lose consciousness at 1 mcg/ ml and to reach hypnotic state (AAI AEP less than 40) with the initial bolus of a calculated Ce of 2 mcg/ml. On the other hand, the ke0 added in the Primea Orchestra infuser needed at least 30% more drug in the loading bolus to reach an AEP of less than 40, defined as the clinical objective of hypnosis, having already reached the plasma/effect balance. This difference in the ke0 value of the Primea Primea Orchestra infuser create s confusion
ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA
Key Words
TCI Effect site models Ke0
Portugués
Palavras - chave
TCI Efeitos colaterais Ke0
as to the usefulness of the clinical guide value of the calculated Ce; furthermore, the ke0 value added to the Diprifusor limits the induction mode to low effect site targets (less than 3,5 mcg/ ml) due to the great mass of drug that it infuses into the load.
Indução TCI a sítio efetor do propofol: Avaliação clínica de dois ke0 diferentes Resumo Comparamos o comportamento clínico e eletroencefalográfi- co do modelo farmacocinético de Marsh para o propofol com duas constantes de equilíbrio distintas a sítio efetor (ke0), atualmente incorporadas às infusoras comerciais. Com uma base de remifentanil estável, propusemos uma concentração de propofol que representara o CE95 anestésico para ambos fármacos simultâneos (2,8 mcg/ml). Com esta concentração, e o valor de ke0 do modelo de Marsh incorporado ao Diprifusor®, os pacientes perderam a consciência a 1 mcg/ml e atingiram o estado hipnótico (AAI AEP menor que 40) com bolo inicial a Ce calculada em 2 mcg/ml. No entanto, o ke0 incorporado à infusora Primea Orchestra precisou, no mínimo, 30% mais de fármaco no bolo de carga para atingir AEP < 40, definido como objetivo clínico de hipnose, tendo já alcançado o equilí- brio plasma/efeito. Esta diferença no valor do ke0 da infusora Primea Orchestra gera confusão sobre a utilidade do valor de guia clínica da Ce calculada; além disso, o valor ke0 incorpora- do ao Diprifusor limita o modo de indução a sítios específicos baixos (menores de 3,5 mcg/ml), dada a grande massa de fár- maco que infunde na carga.
Introducción
Hasta ahora existe una controversia respecto al valor adecuado del tiempo de vida media de equilibrio a sitio efector (t 1/2 ke0) para el propofol, asociado al modelo farmacocinético plasmático de Marsh1. El t1/2 ke0 es el valor recíproco del ke0, que corresponde a una constante de proporcionalidad de transferencia de fármaco desde la biofase al plasma. Con ella es posible modelar el comportamiento del efecto del propofol y su desfase con las concentraciones plasmáticas calculadas 2. Lamentablemente los estudios han mostrado valores tan diversos como 0,2 a 1,21 min -1. Existen en el mercado dos infusoras comer-
ciales que poseen la misma cinética plasmática para propofol (modelo Marsh): la recientemente introducida Fresenius Primea Orchestra, con un ke0 de 1,21 min -1, y Diprifusor ®, con ke0 de 0,26 min-1. Una de las diferencias que presentan es que el Diprifusor no permite utilizar el modo de conducción a sitio efector, lugar de acción del fármaco y adonde razonablemente debemos dirigir nuestra anestesia. Para comparar los dos ke0 en modos de inducción similares (“target effect”) utilizamos el software AnestfusorTM (Stutzin et al. Universidad de Chile)4, que permite conducir las infusoras en diversos modos en TCI e incluye el ke0 0,26 min-1 del Diprifusor y de la infusora Primea.
Inducción TCI a sitio efector de propofol: Evaluación clínica de dos diferentes ke0
La experiencia de casi 6 años de nuestro servicio con Diprifusor y Anestfusor ® debió enfrentar la incorporación de Primea Orchesta, que incluye la misma cinética de Marsh pero con un valor mucho mayor de ke0. Esta situación, que asume un volumen de distribución menor al momento del efecto máximo y hace que el bolo de carga sea más pequeño, es compleja para el clínico no experto y desorientó sobre el modo de usar el sitio efector. Nos propusimos evaluar entonces si el cambio en este valor ke0 influía en la toma de decisión de los anestesiólogos al momento de la inducción/intubación. Correlacionamos el valor de la concentración efecto Ce y los parámetros clínicos clásicos que en los últimos años habían guiado la toma de decisiones, con potenciales evocados de latencia mediana extraídos por el monitor Danmeter A-Line con su índice AAI como herramienta de evaluación de la profundidad hipnótica 3. Objetivo
Evaluar el modo de infusión a sitio efector en TCI usando el mismo modelo farmacocinético plasmático pero con los distintos ke0 incluidos en las diferentes infusoras comerciales. Usando una concentración de propofol sitio efecto de 2,8 mcg/ml (Ce), comparamos el tiempo, la Ce calculada y el total de fármaco infundido en dos diferentes momentos clínicos: pérdida de la conciencia, evaluada con la pérdida del reflejo palpebral (PRP), y el tiempo para alcanzar un AAI < 40. Intentamos relacionar estos valores con la decisión del anestesiólogo de intubar la tráquea.
los parámetros hemodinámicos ECG, PANI, SaO2 y el monitor EEG de Alaris para potenciales evocados auditivos de latencia mediana indexados (Danmeter AAI A-line, versión 1)®, que entrega un índice de 100 a 0 a medida que el paciente profundiza su estado hipnótico. Los electrodos, instalados como recomienda el fabricante, fueron colocados antes de infundir remifentanil. En ambos grupos se inició el TCI a sitio efector de propofol Ce 2.8 mcg/ml para la inducción, y se registró el tiempo de pérdida de conciencia PRP y el tiempo de llegada del AAI a 40, junto con la respectiva Ce de propofol. Para el análisis estadístico se utilizó el test de Mann Whitney. Resultados
Ambos grupos poseían similares características demográficas (TABLA I). El tiempo promedio en alcanzar la pérdida de conciencia y un AAI < 40 fue menor en el Grupo 1 que en el Grupo 2 –[59 (44-80) versus 78 (45-140)] y [120 (105-195) versus 155 (90-325)] segundos, respectivamente–, pero solo para la pérdida de conciencia esta diferencia fue estadísticamente significativa. El total (indexado) de masa de fármaco infundido fue significativamente menor en los pacientes del Grupo 2 (TABLA II ) en los dos momentos evaluados. Es interesante observar que al momento de la pérdida de conciencia PRP y al caer el AAI < 40 la Ce media de propofol en los pacientes del Grupo 2 fue significativamente mayor que la correspondiente al Grupo 1 ( TABLA II)
Métodos
Después de la aprobación institucional de la Clínica Alemana de Santiago, se randomizaron 32 pacientes que consintieron participar en el estudio para ser inducidos como Grupo 1 (AnestfusorTM, n = 17), ke0 = 0,26 min -1, o Grupo 2 (Primea, n = 15), ke0 = 1,21 min-1. A ambos grupos se les aportó previamente una perfusión en modo TCI de remifentanil a Ce de 5 ngr/ml con el fin de escenificar la condición sinérgica habitual de uso clínico. La monitorización incluyó un Datex AS3 ® para
TABLA I CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS Grupo1 (ke0 = 0,26)
Grupo 2 (ke0 = 1,21)
Significancia
9/8
8/7
p = 0,69
Edad
38 (17-63)
47 (22-69)
p = 0,35
Peso
69 (55-111)
74 (66-87)
p = 0,23
Sexo (M/F)
Talla AEP basal
168 (155-175) 172 (155-182) 86 (74-99)
86 (74-98)
p = 0,24 p = 0,77
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El tiempo transcurrido desde el inicio de la infusión de propofol hasta la intubación fue menor en el grupo 1 que en el grupo 2, 161 (133-255) segundos versus 216 (120-340) segundos, p = 0,0059. Sin embargo, a pesar de haber transcurrido menos tiempo de infusión, los pacientes del grupo 1 tienen una AEP similar a los del grupo 2 al momento de ser intubados, 21 (8-28) versus 23 (11-42), p = 0,45. En concordancia con esto, no es significativa la diferencia del tiempo necesario para alcanzar un AEP < 40 entre los dos grupos: 120 (105195) segundos versus 155 (90-325) segundos. TABLA II RESULTADOS EN LOS DISTINTOS MOMENTOS EVALUADOS Grupo 1 Grupo 2 -1 (ke0 = 0,26 min ) (ke0 = 1,21 min -1)
Tiempo de PRP (segundos)
59 (4 4- 80 )
78 (4 5-14 0) *
Tiempo en llegar a AAI menor que 40 (segundos)
120 (105-195)
155 (90-325)
Total de fármac o infundido al momento PRP (mg/kg)
1,8 (1,5-1,8)
1,0 (1,0-1,0) *
Total de fármac o infundido al momento de AAI menos de 40 (mg/kg)
1,8 (1,5-1,8)
1,3 (1,0-1,7) *
Ce al PRP (mcg/ml)
0,9 (0,7-1,1)
2,7 (1,7-2,8) *
Ce al caer AAI a menos de 40 (mcg/ml)
2,0 (1,7-2,4)
2,8 (2,7-2,8) *
Los valores están en medianas y IQR, *p < 0.05 vs grupo 1
TABLA III TIEMPO DE INFUSIÓN HASTA LA INTUBACIÓN Y AAI (ÍNDICE DE POTENCIALES EVOCADOS AUDITIVOS) AL MOMENTO DE LA INTUBACIÓN Grupo 1 Anestfusor
Grupo 2 Primea
Significancia
Tiempo de infusión de propofol (seg) hasta la intubación
161 (133-255) seg
216 (120-340) seg
p = 0,0059
AAI al momento de la intubación
21 (8-28)
23 (11-39)
p = 0,45
p < 0.05 vs grupo 1
Discusión
El valor del ke0 ha sido muy discutido y aún no existe un consenso. Representa el recíproco del tiempo de equilibrio al 50% en el sitio efec tor, y con él se pueden crear modelos de infusión al sitio de efecto, objetivo real de nuestra anestesia. El ke0 es el resultado de estudios en los años 60 con relajantes neuromusculares, con los cuales evaluar el efecto es muy objetivo. En el caso de la evaluación del efecto hipnótico por EEG, la extracción de un valor ha sido más controversial. La gran variación en los valores propuestos son consecuencia de la metodología o del instrumento electroencefalográfico utilizados para extraer este valor. Los valores son correctos para la metodología usada pero no validados en una experiencia clínica como es precisamente nuestra intención en este estudio. Minto 5 utiliza el método de tiempo de efecto pico o máximo (t peak effect) para extraer el ke0 del EEG. En la técnica del t peak, el bolo manual distorsiona el uso de bolos controlados (como en los TCI) y subestima el volumen central. En otros estudios muy completos, como el de Schnider 6,7, donde se evalúa la farmacocinética y farmacodinámica de propofol y sus covariables, se extrae un ke0 a través de un análisis del EEG crudo y no con los procesamientos EEG comerciales que guían la anestesia clínica. Al modelo cinético de propofol de Marsh1 –hoy considerado clásico, incorporado a la infusora comercial Diprifusor ® (AstraZeneca)– se le introdujo un valor de ke0 un año después de su lanzamiento8. En este caso, sus autores proponen un valor de ke0 de 0,26 min -1 obtenido de otro índice de potenciales evocados auditivos (AEPex). Struys9, por su parte, usando el método t peak extraído con BIS propuso que el ke0 sea de 1,21 min -1, valor que se impuso para la infusora Primea Orchestra (Fresenius Vial). Ese estudio fue realizado con dianas muy
Inducción TCI a sitio efector de propofol: Evaluación clínica de dos diferentes ke0
altas, 5,4 mcg/ml, y exclusivamente con propofol. El problema es que los bolos inyectados usando los diferentes valores de ke0 fueron tan grandes que sobrepasaron en mucho los umbrales críticos, pudiendo distinguirse sólo la diferencia electroencefalográfica pero no la clínica (pérdida de conciencia). La validación de un ke0 confiable es compleja no solo por el procesamiento EEG usado sino porque también la metodología es discutida. Por ejemplo, la metodología que usa el tiempo pico (t peak) para calcular el ke0 es interesante porque no depende de la cinética. Sólo basta inyectar un bolo a máxima velocidad y medir el efecto. El tiempo de máximo efecto (t peak) es usado para extraer el ke0 con un método regresivo. El problema es que esta forma obtiene un resultado de efecto en pleno momento de la fase de mezcla donde la aparición del efecto puede ser sumamente inestable. Además, la modelación en el contexto de un bolo no necesariamente es representativa del comportamiento en el contexto de una infusión. Cortínez y Sepúlveda muestran que las velocidades de infusión distintas entregan diferentes ke0, lo que probablemente se deba a que los monitores procesan diferentes resultados según la velocidad del cambio (inducción rápida vs inducción lenta) o a que las velocidades de inducción altas cambian la cinética al producir más cardiodepresión11. Los estudios que llevaron a introducir el ke0 de 0,26 min-1 en el Diprifusor tampoco fueron publicados, son solo resúmenes y no se conocen los detalles 8. El presente estudio, contextualizado a la clínica habitual, sugiere que para alcanzar la CE95 de propofol para mantener la anestesia propuesto por Vuyk (2,8 mcg/ml) 10, y asociado a remifentanil, el bolo de inducción generado por el valor de ke0 que trae Diprifusor (ke0 =0,26 min-1) es suficiente para alcanzar tanto la pérdida de conciencia como alcanzar un AEP adecuado para mantener la anestesia. Los pacientes que recibieron el mismo objetivo clínico (Ce 2,0 mcg/ml) con la infusora Primea recibieron un bolo que sólo alcanzó para la pérdida de la conciencia pero requirió infundir un 30% más de fármaco para que el
AEP cayera por debajo de 40 ( FIGURA 1). Si bien los pacientes del Grupo Primea alcanzan antes el equilibrio plasma-efecto, esto no refleja las condiciones clínicas de la cantidad de fármaco requerida por el paciente. En el Grupo 1, los pacientes pierden conciencia en Ce 0,9 mcg/ ml y llegan un AAI de 40 en Ce de 2 mcg/ml, mientras en el Grupo 2, la pérdida de conciencia se alcanzó con Ce 2,6 mcg/ml y la caída del AAI por debajo de 40 se logró con 2,8 mcg/ml. A primera vista se observa que el curso temporal del comportamiento del efecto se asocia mejor al uso del valor ke0 0,26 min -1, lo que podría interpretarse como que la Ce calculada para los pacientes que se inducen con el valor ke0 de Primea-Orchestra es menos confiable como herramienta que represente la linealidad del proceso de inducción. En cambio, el modelo incorporado en Diprifusor pareciera ser más confiable como guía de titulación.
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Figura 1. Comportamiento de las concentraciones plasma y efecto para los dos modelos en los distintos momentos estudiados.
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Se debe precisar que el escenario clínico creado es particular pero muy cercano a la condición clínica habitual, empleando una diana de uso habitual junto con la presencia de remifentanil. Si se pudiera utilizar el modo “target sitio efector” con el ke0 incorporado en el Diprifusor, la masa de fármaco que se aportaría por el bolo de carga sería extremadamente grande y generaría muchas catástrofes hemodinámicas. Ésta es la razón del porqué el Diprifusor nunca fue abierto para ser usado en modo efecto. Por otra parte, el uso de Primea Orchestra, al aportar bolos pequeños, es más seguro en “target ef fect”, aunque se pierde el concepto de linealidad y progresión de la relación de las concentraciones de fármacos y sus efectos, como se propugnó inicialmente si nos guiábamos con el valor de concentración efecto Ce. Esto último ha sido efectivamente un paradigma asumido pero no realmente demostrado. La dificultad de encontrar una diferencia significativa en el tiempo para alcanzar un AAI menor que 40 se debe probablemente al pequeño número de pacientes estudiados (error β), aunque creemos que los 35 segundos de diferencia encontrados para la pérdida de conciencia entre los grupos puede ser relevante en la práctica clínica diaria. Se decidió utilizar el valor AAI menor que 40 por ser el valor de sedación límite recomendado por los fabricantes, y porque el cambio en esa fase de la inducción hipnótica es muy rápido y en menos de un segundo se produce una caída a veces de 3 a 5 puntos del índice. En este estudio, a pesar de haber transcurrido menos tiempo de infusión, los pacientes del grupo 1 tuvieron un AEP similar a los del grupo 2 al momento de ser intubados: 21 (828) versus 23 (11-42), p = 0,45. Esto se debe a que en el grupo 1 el bolo es mayor y a que en
el grupo 2 el tiempo transcurrido fue suficiente para que el TCI de propofol infundiera más fármaco mientras el anestesiólogo esperaba el tiempo de latencia del relajante muscular. Por ello, ambos grupos estaban en igual estado anestésico, pero se diferenció claramente el tamaño del bolo inicial y sus consecuencias. Si realizamos una regresión logística para encontrar un ke0 que coincida con una masa de fármaco de 1,3 mg/kg, identificada como masa crítica para la caída del AEP por debajo de 40 en el grupo 2, encontramos un valor alrededor de 0,7 min -1. Este valor puede ser útil para la conducción a sitio efector y tal vez permita encontrar un consenso práctico que conjugue la posibilidad de titular en el rango de usos clínicos habituales como en este caso. Además, posibilita que la interpretación de las Ce calculadas sean una guía del estado de profundidad hipnótica evitando los efectos deletéreos de la sobredosis. Conclusión
En las dos infusoras comerciales que tienen el mismo modelo cinético plasmático de Marsh para propofol, pero que se diferencian en su constante de transferencia a sitio efector ke0, comparamos, en condiciones iguales de analgesia (remifentanil TCI 5 ngr/ml) y a igual velocidad de inducción para alcanzar Ce de 2,8 mcg/ml, el comportamiento clínico del bolo aportado según el valor del ke0 incorporado a cada infusora. En este caso, el bolo de Primea fue muy pequeño y el de Diprifusor algo excesivo para alcanzar una condición anestésica necesaria (AEP AAI menos de 40). El valor correspondiente a una masa de 1,3 mg/kg, que para el modelo de Marsh correspondería a un ke0 de 0,7 min -1, pareciera ser más cercano al comportamiento clínico útil basado en la pérdida de conciencia y AEP AAI. Como recomendación, fundamentada en nuestra experiencia cotidiana, sugerimos inducir observando la masa total de propofol cercana a 1,3 mg/kg de peso asociado a remifentanil TCI 5 ngr/ml (aproximado 0,2 mcg/ kg/min), para luego usar cualquiera de las dos infusoras en una concentración de mantenimiento de 2,6 a 3 mcg/ml del TCI.
Inducción TCI a sitio efector de propofol: Evaluación clínica de dos diferentes ke0
Terminología usada: AEP AAI corresponde al monitor de Potencia- les evocados auditivos modelo autoregresivo de input exógeno de la fabrica Danmeter. Es uno de los tipos de monitores conocidos y usados en estos estudios junto a BIS. Ce = concentración calculada en el sitio de efecto Cp = concentración calculada en el plasma
Referencias Bibliográficas
4. Anestfusor http:// www.smb.cl 5. Minto CF, Schnider TW, Gregg KM,
1. Marsh B, White M, Morton N, Kenny
2.
3.
GNC: Pharmacokinetic model driven infusion of propofol in children. Brit. J. Anaesth. 67 (1991) 41-48. Sheiner LB, Stanski DR, Vozeh S, Miller RD, Ham J: Simultaneous modeling of pharmacokinetics and pharmacodynamics: application to d-tubocurarine. Clin Pharmacol Ther 1979; 25: 358-71. Struys MM, Jensen EW, Smith W, Smith N, Rampil I, Du mortier F, Mestach C, Mortier E. Performance of ARX-derived auditory evoked potential index as an indicator of anesthetic depth: A comparison with bispectral index and hemodynamic measures during propofol administration. Anesthe siology 2002, 96 : 803-816.
Aceptado: 04/04/07
6.
7.
8.
Henthorn TK, Shafer SL. Using the time of maximum effect site concentration to combine pharmacokinetics and pharmacodynamics. Anesthesiology. 2003;99:324-33. Schnider TW, Minto CF, Gambus PL, Andresen C, Goodale DB, Shafer SL, Youngs EJ: The influence of method of administration and covariates on the pharmacokinetics of propofol in adult volunteers. Anesthesiology 88: 1170-82, 1998. The Influence of Age on Propofol Pharmacodynamic. Schnider TW, Minto ChF, Shafer SL, Gambus PL, Andresen C, Goodale DB. Youngs EJ. Anesthesiology: Volume 90(6), June 1999, pp 1502-1516. Kenny GNC and cols. Ke0 of propofol evaluated with AEPex. Ab-
stract Wold Congress Book 1996. 9. Struys M, De Smet T, Depoorter B. Comparison of Plasma Compartment versus Two Methods for Effect Compartment —controlled Targetcontrolled Infusion for Propofol. Anesthesiology 92: 399-406, 2000. 10. Vuyk J, Mertens M, Olofsen E, Burm A, Bovill JG. Propofol Anesthesia and Rational Opioid Selection: Determination of Optimal EC50-EC95 Propofol —Opioid Concentrations that Assure Adequate Anesthesia and a Rapid Return of Consciousness. Anesthesiology 87: 1549-62, 1997. 11. EuroSiva 2006, www.eurosiva.org. Abstract the speed of induction affects the plasma-effect site equilibration rate constant (ke0) calculated with electroencephalographic derived indices. Cortinez I, Sepulveda P, Nuñez G, Recar t A.
Dirección postal: Dr. Pablo Sepúlveda Voullième E-mail:
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