UNIVERSIDAD METROPOLITANA DE CIENCIAS DE LA EDUCACION ESCUELA DE KINESIOLOGÍA
MECANISMOS BÁSICOS DE TRANSMISIÓN DEL DOLOR Prof.: Claudio Tapia Malebrán La vía nociceptiva consiste en una cadena de tres neuronas que transmiten señales dolorosas desde la periferia hasta la corteza corteza cerebral. La neurona de primer orden cuyo soma está situado en el ganglio de la raíz dorsal posee dos axones que se proyectan hacia la periferia y al asta dorsal de la medula espinal. En el asta dorsal estos axones sinaptan con la neurona de segundo orden cuyo axón cruza la medula a través de la comisura blanca anterior y asciende al tálamo por el tracto espino talámico (TET), Los axones de este tracto pueden sinaptar con la neurona de tercer orden en la porción medial del tálamo proyectándose ésta hacia la corteza frontal, o bien con la porción lateral, en cuyo caso la neurona de tercer orden se proyecta hacia la corteza somatosensorial (1,21). A nivel periférico el receptor específico que desencadena la cascada del dolor se denomina nociceptor, su principal cualidad consiste en responder a un estímulo nóxico y a la vez ser capaz de distinguir entre un suceso real o potencialmente lesivo y otro inocuo. Estos se encuentran en la piel, tejido celular subcutáneo, subcutáneo, en músculos, articulaciones y vísceras. De acuerdo al tipo de estimulo y al grosor de su fibra se distinguen dos tipos principales de nociceptores: los mecanorreceptores Aδ, de alto umbral, denominado también nociceptor específico; y los nociceptores C polimodales. Los mecanorreceptores de alto umbral son los primeros en reclutarse respondiendo ante estímulos nóxicos mecánicos. mecánicos. Sin embargo, si previamente son sensibilizados por calor pueden responder también a estímulos químicos químicos o térmicos. térmicos. Estos son los responsables del dolor epicrítico o primer dolor, el que dura solo el tiempo que es mantenido el estímulo doloroso agudo. Los nociceptores polimodales, filogeneticamente más antiguos, responden ante estímulos nóxicos y no nóxicos, presentando una amplia respuesta ante estímulos mecánicos, químicos, químicos, y térmicos. Son los responsables del dolor protopático o segundo dolor, aquel que persiste más allá del término del estímulo doloroso agudo, está asociado además con el aspecto afectivo-motivacional. También son receptores periféricos específicos los mecanorreceptores de bajo umbral o Aβ A β encargados de conducir sensaciones de tacto y presión. Tanto los mecanorreceptores como los receptores polimodales contienen Lglutamato como neurotransmisor, además los nociceptores polimodales contienen una variedad de neuropéptidos, tales como: sustancia P, péptido relacionado con el gen de la calcitonina (PRGC) (21), somatostatina, péptido intestinal vasoactivo (PIV), colecistocinina, ocitocina, galanina, y angiotensina II (17,18). La activación de nociceptores puede ser en forma directa a través de sustancias químicas como la bradicinina, serotonina, histamina, iones potasio, pH ácido, acetilcolina, y enzimas proteolíticas. Sin embargo éstos pueden pueden ser sensibilizados por
medio de prostaglandinas y sustancia P, las cuales facilitan la acción de los aminoácidos excitatorios (AAE) en la sinapsis. Una vez producida la depolarización del terminal el impulso se propaga ortodrómicamente hacia la segunda neurona donde se libera gran cantidad de glutamato, el que activará receptores N-metil D-Aspartato (NMDA). En esta segunda neurona también se encuentran receptores no NMDA como Kainato y Quiscualato, y receptores GABA (ácido g-aminobutirico) (1). A nivel del asta dorsal se distinguen básicamente tres tipos de neuronas de segundo orden. Brevemente, neurona nociceptiva especifica (NS) o clase 3 (22), concentrada principalmente en la lámina I de Rexed, que recibe input exclusivamente desde aferentes primarias de alto umbral (fibras Aδ y C) y responden a estímulos nocivos; la neurona de rango dinámico amplio (WDR), multirreceptiva o clase 2, concentrada en las láminas II y III (22), según otros en la IV, V y VII, que recibe input desde aferentes primarios de alto y bajo umbral (Aδ, C y Aβ) y responden a estímulos nocivos y no nocivos; neurona de bajo umbral (LT) o clase 1, que recibe input exclusivamente desde mecanorreceptores sensitivos de bajo umbral (A β) (23,24), ésta se subdivide en dos grupos: neurona mecanorreceptiva de bajo umbral (LTM), localizada en todas las láminas excepto la I, y que responde sólo a estímulos producidos por tacto, movimiento de pelo y otros tipos de estimulación táctil inocua; neurona termorreceptiva de bajo umbral (LTT), localizada en las láminas superficiales del asta dorsal, y son excitadas por estimulación termal inocua. Además de las neuronas mencionadas, en las láminas II y III, también denominada sustancia gelatinosa de Rolando, existen una alta densidad de interneuronas muy pequeñas que cumplirían una función modulatoria del dolor a nivel medular. No obstante la modulación del impulso doloroso también puede ser descendente, proveniente de centros superiores, que actúan, en las laminas I, II, IV, V, VI y X (25). Una vez realizada la sinapsis con la neurona de segundo orden, la información se proyecta rostralmente a través de dos sistemas: Sistema de columna dorsallemnisco medial y el Sistema Anterolateral (formado por los haces espinotalámicos).Del total de axones que ascienden hacia el tálamo, la información conducida por WDR constituye el 50%, aquella transmitida por las NS un 30%, un 10% proviene de la estimulación de tejidos profundos, y un 2% de la conducción de información desde estímulos táctiles inocuos (21). El sistema de columna dorsal lemnisco medial (CDLM) está formado por fibras mielinizadas gruesas, constituyendo su principal característica el alto grado de rapidez y localización del estímulo (sensación epicrítica). El sistema anterolateral está formado por fibras mielinizadas pequeñas, conduce la información que no requiere de un alt o grado de especialización respecto a tiempo y espacio. Sin embargo, éste tiene la capacidad de transmitir un gran espectro de modalidades sensoriales (temperatura, dolor, sensaciones táctiles gruesas), a diferencia del sistema anterior que sólo conduce sensaciones mecánicas (vibración, sensaciones de posición, sensaciones de presión y tacto)(26,27,28). De esta forma los sistemas anterolaterales estarían involucrando un componente afectivo más intenso y por lo tanto una mayor participación del sistema neurovegetativo (sensibilidad protopática), además están más relacionados con el estado interno del cuerpo y su recuperación será más rápida en caso de lesión. Aunque comúnmente se asume que los sistemas CDLM y sistemas anterolaterales formarían la dicotomía somatosensorial epicrítica y protopática respectivamente, estos conceptos no están totalmente esclarecidos por lo que deben ser evaluados cautelosamente (26).
Los sistemas anterolaterales están formados por tres tractos o subsistemas: (1) tracto espinotalámico (neoespinotalámico y paleoespinotalámico), (2) tracto espinoreticulotalámico y (3) espinomesencefálico (26,28). El tracto espinotalámico es el que conduce los impulsos dolorosos hacia el encéfalo, se compone de axones de neuronas nociceptivos especificas y de rango dinámico amplio ubicadas en las láminas I - V y VII. La transmisión se realiza a través de dos vías : • Neoespinotalámica: Es el más lateral de los sistemas anterolaterales caracterizándose por su rápida conducción y su proyección directa hacia el tálamo. Vinculado con la transmisión del dolor rápido agudo y topográficamente bien localizado, conduce aferencias provenientes de fibras Aδ. Sus impulsos son conducidos al complejo ventro basal del tálamo (núcleo ventral posterior y ventral postero lateral), desde donde se proyectan hacia corteza sensorial en las áreas SI y SII y a otras áreas basales del encéfalo (26,27,28). Importante resulta destacar que el complejo ventrobasal de tálamo es un sitio de confluencia para el tracto neoespinotalámico y el sistema CDLM. • Paleoespinotalámica: Es medial a la anterior, de conducción más lenta, y con varios relevos sinápticos en la formación reticular del tronco encefálico, está relacionado con el dolor lento-crónico, difuso y pobremente localizado, conduce aferencias provenientes de fibras C. Se proyecta bilateralmente hacia los núcleos intralaminares del tálamo, principalmente paracentral y central lateral, desde donde se proyecta la información en forma difusa a la corteza y no a áreas somatosensoriales especificas. Destacan sus conexiones con la corteza prefrontal y las conexiones de estas con el sistema límbico otorgando así el carácter cognoscitivo a la experiencia dolorosa (carácter afectivo-emocional) (26). El tracto espino-reticulotálamico asciende por el cuadrante anterolateral de la medula terminando en la formación reticular bulboprotuberancial, mesencefálica y sustancia gris periacueductal. Aunque no hay acuerdo en el sitio de origen de este tracto se han implicado a fibras provenientes de las láminas VII y VIII (26). Se distinguen en este tracto dos grupos: Grupo bulboprotuberancial y grupo mesencefálico. El primero termina en núcleos de la protuberancia y en los núcleos gigantocelularis, reticular protuberancial caudalis y oralis, paragigantocelularis y el núcleo subcoeruleus; en el bulbo destaca la conexión con el núcleo magnus del rafe. El segundo se proyecta hacia la sustancia gris periacueductal (21). Posteriormente ambos grupos se dirigen al tálamo, desde allí las neuronas de las áreas laterales se dirigen hacia la corteza somatosensorial primaria entregando la localización y caracterización del dolor, mientras que las neuronas que parten de las porciones mediales e intralaminares del tálamo se dirigen hacia el gyrus cingulado anterior el cual está involucrado en el carácter afectivo emocional del dolor.
MODULACIÓN DEL DOLOR Así como existen sistemas ascendentes de conducción del estímulo nociceptivo, también existen sistemas descendentes, segmentarios y periféricos que modulan el input nociceptivo. El nivel primario de modulación sobre la actividad nociceptiva no está supeditado sólo a la existencia de nociceptores, ya que el estímulo doloroso puede activar múltiples receptores periféricos, incluidos mecanorreceptores mielinizados de
bajo umbral que bajo condiciones particulares participan en la conducción de estímulos dolorosos. De igual modo los nociceptores periféricos pueden alterar su comportamiento, disminuyendo sus umbrales de excitación, fenómeno que conduce a estados alterados de sensibilidad como la alodinia e hiperalgesia (fenómenos que se discutirán más adelante). Importante resulta destacar el rol del proceso inflamatorio dentro de los fenómenos de modulación del dolor a nivel periférico, así como la presencia de una serie de sustancias químicas derivadas de él. A nivel periférico los sistemas modulatorios, por lo tanto, desempeñan un papel amplificador del estímulo doloroso, es decir, tienen un rol permisivo del input nociceptivo. (21,28). El segundo nivel de modulación del dolor se produce a nivel segmentario, descrito clásicamente por Melzack y Wall en la Teoría de Control de Entrada. Según ésta el asta dorsal sería el escenario de interacción entre diferentes input aferentes provenientes de la periferia, de forma que un input proveniente de un mecanorreceptor de bajo umbral es capaz de activar a una interneurona inhibitoria la que impide la transmisión del impulso doloroso proveniente de un aferente nociceptivo (cierre de la compuerta). Aun no están claros los mediadores químicos involucrados en el proceso inhibitorio a nivel segmentario, no obstante sustancias como la glicina y el GABA son vinculadas en estos procesos (28). El tercer nivel modulatorio y el más complejo a la vez, está representado por los sistemas descendentes provenientes principalmente del tronco del encéfalo (sustancia gris periacueductal del mesencéfalo, núcleo magno del rafe). La sustancia gris periacueductal y la región periventricular del tercer ventrículo reciben aferencias desde regiones cerebrales relacionadas con funciones sensoriales, emocionales motivacionales y de atención, iniciando así la cascada descendente hacia los núcleos bulbares, destacando los núcleos de la región rostral y ventromedial, de estos los más importantes son el núcleo magno del rafe y la formación reticular ventral, la que comprende a su vez el núcleo reticular gigantocelular y paragigantocelular, los cuales dan origen a la vía final común de los controles descendentes modulando tanto excitatoria como inhibitoriamente la transmisión nociceptiva a nivel medular. En la región rostral y ventromedial del bulbo existen dos sistemas de control reciproco, los sistemas de células “on” y “off”. Los que funcionan en forma alterna, de manera tal que el sistema “on” es facilitador de la transmisión nociceptiva, mientras que el sistema “off” tiene influencia inhibitoria sobre la misma (28). Se ha descrito también un control inhibitorio difuso (CIDN) de origen supramedular, especificamente en la región caudal del bulbo raquideo, destacando el rol que juega el núcleo reticularis dorsalis. Su acción radica en constituir un verdadero filtro que inhibe los grupos de neuronas convergentes que no están involucradas en el estímulo doloroso. Es decir, extraen la señal nociceptiva de la actividad somestésica basal. Los CIDN son activados por acción de los input nociceptivos que se dirigen hacia los centros superiores. De este modo si aumenta la información somestésica por una depresión de los CIDN el efecto obtenido será analgésico. Este mecanismo permite explicar el fenómeno llamado “contrairritación” o “contraestimulación”, donde un dolor es capaz de disminuir otro (28). Otro mecanismo modulatorio lo constituye la participación del sistema opioide endógeno. Gracias a los estudios de John Hughes y Hans Kosterlitz (28), se encontró la presencia de opioides en el interior del cerebro. Estos se agrupan en familias, todas derivadas de las más importantes sustancias opiaceas como: Beta-endorfina, Metionina- encefalina, Leucina-encefalina, Dinorfina y Alfa-neoendorfina.
Es importante destacar que las neuronas de la SGP, médula rostro ventral y neuronas de las láminas I y II especialmente, contienen Encefalina y Dinorfina. Los opioides disminuyen la duración del potencial de acción de la neurona sensitiva, probablemente por disminución del influjo de Calcio; hiperpolarizan la membrana de las neuronas del asta dorsal por activación de la conductancia del potasio. También pueden ejercer su acción postsinápticamente sobre las neuronas del asta dorsal inhibiendo la actividad nociceptiva.
EL PUZZLE DE LA ALODINIA El término alodinia significa dolor provocado por un estímulo que normalmente no lo provocaría (2). Según esta definición serían los estímulos de bajo umbral los que producirían el dolor. Sin embargo a este respecto surgen numerosas interrogantes. Si el estimulo táctil es transmitido por mecanorreceptores de bajo umbral (fibras Aβ) que normalmente no conducen estímulos nocivos, ¿cómo éstos pueden ser interpretado como dolor? Si se piensa que las responsables de este fenómeno son las neuronas WDR (multirreceptivas) que sufrirían un proceso de sensibilización, ¿cómo éstas que normalmente conducen es tímulos mecánicos inocuos pueden ahora, después de segundos (experiencias con capsaicina), cambiar sus propiedades receptivas? ¿Por qué ante una injuria periférica se ponen en marcha mecanismos neurofisiológicos diferentes en zonas de HP1 y HP2? La mayoría de los estudios sobre alodinia han concentrado su atención en procesos a nivel del asta dorsal del cordón espinal, específicamente en eventos postsinápticos descuidando los presinápticos (24). Se ha demostrado que la estimulación táctil de la zona de alodinia provoca vasodilatación localizada, además del dolor, que no podría ser mediada por excitación simpática debido a su carácter especifico y localizado (24). Cervero (24) propone que existiría una relación entre la presencia de alodinia y el aumento de volumen localizado, señala que el bloqueo de fibras gruesas A elimina la alodinia y la vasodilatación. Por lo que esta vasodilatación no sería mediada por nociceptores, es decir no habría reflejo de axón (conducción antidrómica de neuropéptidos vasoactivos como la sustancia P (SP) (40), o el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP)). El sugiere que estas observaciones responderían a dos posibles mecanismos: (1) una efapsis entre mecanorreptores de bajo umbral y nociceptores ya sea a nivel periférico, en el ganglio de la raíz dorsal (GRD), o en el cordón espinal. (2) una interacción presináptica en el cordón espinal entre los diferentes aferentes primarios. Luego de una injuria periférica se produce la sensibilización de nociceptores periféricos, lo que conduce a: (A) presentación de reflejo de axón en el sitio de la injuria, (B) descarga sostenida en aferentes nociceptivas. Situaciones que conducirían a perpetuación del dolor. El modelo propuesto por Cervero es que la descarga aferente converge, entre otras, a las interneuronas espinales que median la unión presináptica entre mecanorreceptores de bajo umbral y nociceptores. Producto de la descarga aumentada y continua que conducen estas neuronas se incrementa su excitabilidad, de manera que cuando son estimuladas por input desde mecanorreceptores de bajo umbral desde áreas alrededor del tejido injuriado ellas producen una más intensa depolarización del aferente primario nociceptivo (PAD) el que es capaz de generar actividad peak. Esta actividad podría ser conducida antidrómicamente por
nociceptores como reflejo de raíz dorsal (DDR) y por lo tanto evocar descargas en áreas de HP2, y también podría ser conducida ortodrómicamente para activar la neurona de segundo orden que normalmente conduce dolor. Ver fig 3.
C o r d —n e s p i n a l
I n j u r i a
N
N
H i p e r a lg e s i a p r i m a r i a
L T +
N
N H i p e r a l g e s i a s e c u n d a r ia
En términos generales la neurona WDR ha sido considerada responsable en la interpretación de dolor frente a estímulos mecánicos de baja intensidad. Sin embargo Woolf y col.(23) proponen además la participación de la neurona NS. Ellos señalan que un probable mecanismo de alodinia sería la caída del umbral de neuronas NS (HT), presentes en las capas superficiales del asta dorsal, a niveles de neuronas WDR o LT. De esta manera las neuronas NS se comportarían, frente a una injuria periférica, como receptivas a input mediados por mecanorreceptores de bajo umbral, luego de un proceso de sensibilización central. Por lo tanto sugieren que tanto una sensibilización de neuronas WDR como NS pueden mediar el dolor provocado por tacto (23). Por otra parte la alodinia también podría estar relacionada con una disfunción neuronal central asociada a aminoácidos excitatorios (AA E). Brevemente, se ha sugerido que la alodinia estaría mediada por excitotoxicidad a AAE, específicamente debido a la activación de receptores NMDA (N metil D-Aspatato) por glutamato, ya que el pretratamiento con antagonistas NMDA previene el desarrollo de alodinia. También se ha sugerido que la alodinia de corta duración estaría mediada por una perdida de inhibición espinal GABA-érgica, mientras que la alodinia crónica sería debida a una disfunción del sistema opioide endógeno. Mucha de la actividad aferente está regulada en el cordón espinal por células GABA-érgicas, principalmente por inhibición presináptica sobre input desde aferentes primarias A y C. Se piensa que las interneuronas inhibitorias GABA estarían involucradas en la depolarización de aferente primaria (PAD), el cual es un importante mecanismo que reduce la transmisión dolorosa desde aferentes primarios en el cordón espinal a través de inhibición post sináptica. Por lo tanto la perdida de
control inhibitorio GABA evitará que se lleve a efecto la PAD, lo que llevara finalmente al desarrollo de dolor neuropático. Se sugiere como posible causante de disfunción GABA la excitotoxicidad del glutamato que actúa en receptores NMDA luego de una injuria de nervio periférico. Es decir una depolarización aumentada en los sitios de receptores NMDA, ésta conduciría a excitotoxicidad de AAE resultando en disfunción celular y pérdida de los mecanismos inhibitorios. Lo que a su vez traerá como consecuencia expansión de los campos receptivos e hiperexcitabilidad que conducirá a incremento del dolor percibido. Para la alodinia crónica se sugiere un mecanismo en el cual estaría involucrada el neuropéptido colecistokinina (CCK). En este plano se ha documentado un efecto antagónico opiaceo de la CCK. Luego de la axotomía de nervio periférico se ha observado una sobrerregulación del ARNm para CCK en el ganglio de la raíz dorsal y para el receptor CCK-B (el receptor CCK-A estaría presente en tejido periférico mientras que el receptor CCK-B en el SNC). Lo que sugiere una hiperactividad de CCK que llevaría a inhibición del sistema opioide endógeno y por lo tanto a dolor.
EL ROL DE LA INFLAMACIÓN Desde los estudios de Lewis acerca de la intervención de factores de origen nervioso en la mediación del dolor, han surgido términos como inflamación neurogénica o hiperalgesia inflamatoria que buscan explicar la participación del SN en el proceso inflamatorio, o bien la participación del proceso inflamatorio en el fenómeno del dolor. Numerosos estudios evidencian la vasodilatación y extravasación plasmática producto de una actividad antidrómica de aferentes periféricos. Lo que demuestra la dualidad de funciones de los aferentes primarios, cuales son: transmitir el input sensorial, y liberar neuromediadores de inflamación periférica en el tejido dañado. Las articulaciones distales, las cuales tienen mayor riesgo de desarrollar artritis, están más densamente inervadas por aferentes nociceptivas. En ratas se ha demostrado que estas articulaciones de alto riesgo tienen umbrales nociceptivos disminuidos y mayores concentraciones de sustancia P en relación a articulaciones de bajo riesgo. Estas observaciones fundamentan la hipótesis que las modificaciones de los niveles de sustancia P en articulaciones podría alterar la severidad de la artritis en ellas. Probablemente el factor proinflamatorio liberado desde aferentes primarios más estudiado sea el undecapéptido sustancia P (40) (más de un 90% de la SP sintetizada en las células del ganglio de la raíz dorsal es transportada desde el cuerpo celular a los terminales periféricos). De los neuropéptidos descubiertos recientemente las dos taquicininas, neurokinina A y neurokinina B, y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) son de particular interés en el estudio de la inflamación neurogénica. Las neurokininas A y B están químicamente relacionadas con la SP, y tienen similares propiedades fisiológicas. Cada una produce vasodilatación e incremento de la permeabilidad vascular. Contrariamente el CGRP es varias veces más potente que SP como vasodilatador, pero no produce aumento de la permeabilidad vascular tan potente como ella. También se ha sugerido la participación del SNS como factor contribuyente a la inflamación neurogénica (34). Principalmente debido a los resultados observados
luego de simpatectomía en ratas, los que muestran reducción en la base lineal de la extravasación plasmática, reducción del edema e inflamación, así como disminución de la severidad en articulaciones de ratas mostrada radiográficamente. Una posible explicación para la reducción en artritis producida por simpatectomía es una disminución en la facilitación de interacciones periféricas entre aferentes nociceptivos y neuronas eferentes simpáticas (34,41). También se postula que la activación de aferentes nociceptivos activa a nivel espinal un reflejo que incrementa marcadamente la actividad de los eferentes simpáticos post ganglionares (34). El daño tisular normalmente da origen a signos claros de inflamación: dolor, edema, eritema, calor, y perdida de función. La hiperalgesia (HP) producida por tal daño se caracteriza por un aumento de la sensibilidad para estímulos nocivos supraumbral y un umbral disminuido, tal que estímulos inocuos son sentidos ahora como dolorosos, denominándose este fenómeno HP inflamatoria. Si la HP ocurre en el sitio de la lesión se llama HP primaria, si aparece también en los alrededores de tal zona, HP secundaria (10). Habitualmente se señalan a mecanismos neurales periféricos como sensibilización de nociceptores (mecanocalóricos mielinizados (Aδ) y nociceptores polimodales amielínicos (C)), o formación de neuromas como los factores fisiopatológicos luego de la lesión. Sin embargo aparentemente también juega un rol importante el sistema nervioso central. Recientes estudios en humanos han entregado evidencia que la activación de aferentes mielinizadas de diámetro grueso median alguna forma de hiperalgesia mecánica luego de la inflamación e injuria neural (10). El dolor producido por estimulo mecánico inocuo ha sido llamado alodinia mecánica. La HP también puede tener su origen en el daño de nervio periferico producto de un trauma, infección, o enfermedad metabólica, en este caso hablamos de HP neuropática (HPN). Se ha sugerido que la HP mecánica secundaria puede involucrar activación de aferentes no nociceptivas, y posibles alteraciones en el procesamiento en el SNC. Existe también una alteración del input periférico al SNC luego de la injuria del nervio. Cuando un nervio es dañado los axones comienzan el rebrote y forman un neuroma. El rebrote neural emite descargas espontaneas que responden a estímulos mecánicos, térmicos, y químicos. Es posible que sensaciones parestésicas y disestésicas desde neuromas estén también producidas por actividad espontanea desde axones originalmente conectados a mecanoreceptores de bajo umbral. Un puzle inexplicado es el hallazgo que estímulos mecánicos inocuos, activando mecanorreceptores de bajo umbral intactos, puedan producir dolor en neuropatías periféricas. Al parecer la HP inflamatoria y neuropática pueden ser evocadas por estímulos mecánicos inocuos. Torebjörk y colegas (10) muestran que los nociceptores amielínicos en el sitio de la HP primaria luego de la inyección de capsaicina fueron sensibilizados mientras que las del sitio de la HP secundaria fueron normales. Ellos localizaron los campos receptivos de las fibras mecanoreceptivas que responden a estímulos mecánicos débiles. La estimulación eléctrica de estas fibras evocó sensaciones táctiles proyectadas a las zonas de los campos receptivos. Cuando la HP secundaria invadió su campo receptivo luego de la inyección de capsaicina, la estimulación eléctrica de estos aferentes mielinizados gruesos produjo dolor mientras la HP a estímulo natural estuvo presente. Estos hallazgos indican que la HP secundaria luego de la inyección de capsaicina es mediada por input desde fibras mielinizadas gruesas y está asociada a plasticidad neuronal y alteraciones en el
procesamiento central del input mecanorreceptivo. No se descarta que la HP mecánica en la zona de inyección de capsaicina pueda estar relacionada a sensibilización de nociceptores amielínicos. La HP neuropática parece también estar mediada por input desde aferentes amielínicos. Se sugiere que alteraciones en el procesamiento neuronal central se produce luego de la injuria nerviosa conduciendo a hiperexcitabilidad central en el cual input mecanorreceptivo de bajo umbral ahora produce dolor. La HPN evocada por estimulación táctil puede ser, también, mediada por sensibilización de nociceptores amielínicos en algunos pacientes. Por lo tanto los mismos síntomas pueden ser producidos por diferentes mecanismos neuropáticos en pacientes diferentes. Asociada a la HP hay un agrandamiento de los campos receptivos, apariencia de campos receptivos discontinuos, y un incremento en la actividad espontánea de las neuronas de la lamina I del asta dorsal espinal que responden exclusivamente a estímulo nóxico (neuronas nociceptivas específicas, NS). La estimulación eléctrica de fibras C también produce una expansión de los campos receptivos de las neuronas de la lamina I. En un estudio experimental en ratas con poliartritis se reportó un agrandamiento de los campos receptivos y un incremento en actividad espontánea, y además una disminución en el umbral a estímulo mecánico de neuronas NS y WDR (WDR; neuronas que responden a estímulo mecánico débil, pero máximamente activadas por estimulo nocivo). La expansión de los campos receptivos de los dos tipos comunes de neuronas nociceptivas en el asta dorsal ,puede conducir a aumentar el número de neuronas activadas por un estímulo aplicado en la zona hiperalgésica. El incremento de la frecuencia de la descarga puede finalmente ser percibido como dolor más intenso. Las manipulaciones experimentales confirman que los campos receptivos expandidos luego de la inflamación involucran alteración de los mecanismos de procesamiento central en el cordón espinal (24). Los input persistentes desde la periferia en el sitio de la injuria inician un proceso que conduce a hiperexcitabilidad prolongada del asta dorsal espinal el cual probablemente es mantenido por input periféricos o por mecanismos dentro del asta dorsal espinal propiamente tal. Por lo tanto la respuesta de las neuronas del asta dorsal exhiben considerable plasticidad y son muy dependientes de input previos. Luego de injuria nerviosa periférica también hay una expansión de los campos receptivos de neuronas WDR y NS. La más probable explicación para hiperexcitabilidad y expansión de campos receptivos de neuronas del asta dorsal luego de inflamación o injuria neural involucra, entre otras, un incremento en la eficacia sináptica de input excitatorios o una liberación de input inhibitorios (desinhibición), resultando en un incremento en la excitación del asta dorsal. La organización de los campos receptivos de la médula y neuronas del asta dorsal está determinada por la convergencia de input excitatorios e inhibitorios desde aferentes nociceptivos y no nociceptivos, circuito excitatorio local del asta dorsal, neuronas inhibitorias, e input descendentes desde sitios supraespinales. El incremento de la excitabilidad (windup) de neuronas nociceptivas del asta dorsal puede ser producido por estimulación de fibras amielínicas y es bloqueado por antagonista NMDA. Por lo tanto el incremento del input nociceptivo en el asta dorsal luego de inflamación tisular o injuria neural podría producir una hiperexcitabilidad la cual es dependiente de la facilitación de input aminoácidos excitatorios por SP y CGRP y posiblemente otros neuropéptidos. Input excitatorios débiles, inefectivos, en dendritas distales estarían facilitados durante tales depolarizaciones. Input subliminal
alcanzarían umbrales para excitación resultando en expansión de las neuronas de los campos receptivos. Es claro que un incremento en el input nociceptivo toma lugar luego de HP inflamatoria, por lo que parece razonable asumir que la injuria nerviosa periférica resulte en altas frecuencias de descargas desde aferentes nociceptivos. Ya que la transección nerviosa produce una alta frecuencia de descarga neural. La transección neural periférica también conduce a una reducción en el potencial y depolarización del aferente primario, y una perdida de mecanismos de inhibición segmental. Por lo que una perdida de los mecanismos de inhibición también resulta en una hiperexcitabilidad del asta dorsal. Un importante hallazgo en HP inflamatoria y neuropática es un incremento en los niveles del péptido opioide, dinorfina, en el cordón espinal. Este incremento es localizado en el segmento del asta dorsal que recibe inervación desde el territorio inflamado o nervio dañado. Se ha propuesto que una acción de la dinorfina en el cordón espinal es aumentar la depolarización en sitios de receptores NMDA. El incremento de la excitación inducido por dinorfina resulta en una potencialización de los reflejos evocados por estimulación de fibras amielínicas, presumiblemente conducentes a expansión de campos receptivos. La excesiva depolarización, sin embargo, resulta en una excitotoxicidad a AAE y disfunción neuronal, que conducen probablemente a muerte celular. Las neuronas más sensibles a esta neurotoxicidad son los pequeños circuitos neuronales locales, los cuales probablemente son inhibitorios. La función anormal de neuronas del circuito local inhibitorio podrían conducir a una perdida de los mecanismos en el asta dorsal espinal. En resumen, la secuencia de eventos que puede ocurrir luego de una inflamación tisular periférica o injuria neural es: Una descarga neuronal nociceptiva desde la periferia iniciaría la secuencia y conduciría a una depolarización incrementada en los sitios de receptores NMDA, facilitados por liberación de neuropéptidos como SP, CGRP y dinorfina. Esta hiperexcitabilidad, si es exagerada, podría conducir a excesiva depolarización y excitotoxicidad de EAA resultando en disfunción celular y perdida de mecanismos inhibitorios. Esto podría resultar en una expansión de los campos receptivos e hiperexcitabilidad conducente a incremento en el dolor percibido. En hiperalgesia inflamatoria los cambios centrales podrían ser mantenidos por el continuo incremento en la actividad neuronal periférica nociceptiva. La actividad neuronal periférica no nociceptiva que causa posteriormente depolarización de las neuronas centrales puede contribuir a la mantención del dolor. Sin embargo, el procesamiento central alterado es reversible en HP inflamatoria, y cuando cesa la incrementada actividad periférica nociceptiva el dolor es eliminado. Los input no nociceptivos originados desde neuromas y GRD podrían contribuir a mantener el estado doloroso. Ahora bien, con la disfunción celular mantenida que conduce a muerte celular, se alcanza un estado donde la excitabilidad alterada en el sistema nervioso central puede continuar sin input periférico, y el dolor neuropático puede ser mantenido sólo por los cambios centrales.
BIBLIOGRAFÍA 1. Paeile, C. Fisiopatología del dolor, cap 2. En: Carlos Paeile & Norberto Bilbeny, El Dolor Aspectos básicos y clínicos 2a ed. Mediterráneo 1997. 2. Merskey H, Bogduk N (Eds) Classification of Chronic Pain. Descriptions of chronic pain syndromes and definitions of pain terms. 2nd Edition. Task Force on Taxonomy: International Association for the Study of Pain. IASP Press, Seattle, USA, 1994. 3. Saavedra, H. Paeile, C. Definición, clasificación y semiología, cap. 1. En: Carlos Paeile & Norberto Bilbeny. Dolor aspectos básicos y clínicos 2a ed. Mediterraneo 1997. 4. Campbell, J. Complx regional pain syndrome and the sympathetic nervous system. Pain 1996- an updated review. Refresher course syllabus. IASP committee on refresher courses Editor. James N Campbell. IASP press 1996. pp 89-96. 5. Törebjork, E., Wahren, L., Wallin, R., Koltzenburg, M. Noradrenaline-evoked pain in neuralgia. Pain 63 ( 1995) pp 11-20. 6. Jänig, W. The puzzle of “Reflex Sympathetic Distrophy”: Mechanisms, Hipotheses, Open Questions. En: Jänig, W. & Stanton-Hicks, M. Reflex sympathetic dystrophy: A reappraisal. Progress in pain research and management vol 6. IASP press 1996, pp 1-24. 7. Stanton-Hicks, M., Jänig W., Hassenbusch, S., Haddox, J., Boas, R., Wilson, P. Reflex sympathetic dystrophy: Changing concepts and taxonomy. Pain 63 (1995) pp 127-133. 8. Roberts, W., Foglesong, M. II. Identication of afferents contributing to sympathetically evoked activity in wide-dynamic-range neurons. Pain, 34 (1988) pp 305-314. 9. Devor, M. Peripheral and central nervous system mechanism of sympathetic related pain. The pain clinic 8 (1) (1995) pp 5-14. 10.Dubner, R. Neuronal plasticity and pain following peripheral tissue inflammation or nerve injury. Vth World Congress on Pain. Chapter 30 (1991) 263-274. 11.Sato, J. & Perl, E. Adrenergic Excitation of cutaneous pain receptors induced by peripheral nerve injury. Science Vol. 251 (1991) 1608-1610. 12.Verdugo , R. Analgesia por placebo: Una breve revisión. Revista El Dolor, 19 (1996) pp 7-10. 13.Verdugo, R., Ochoa J.L. Placebo response in chronic, causalgiform, “neuropathic” pain patients: Study and an review. Pain Review, 1 (1994) pp 3346. 14.Verdugo, R. Distrofia refleja simpatica ¿una enfermedad específica? Rev. El Dolor, 10 (1995) 1-8. 15.Ali, Z., Meyer, R., & Campbell, J. Secondary hyperalgesia to mechanical but not heat stimuli following a capsaicin injection in hairy skin. Pain 68 ( 1996) pp 401-411. 16.Carpenter, M.B. Neuroanatomía Humana, 4ed, Cap 8 Sistema Nerviosos Autónomo El ateneo. 1985. 17.Guyton, A. - Hall, J. El sistema nervioso autónomo; La médula suprarrenal, cap 60. Tratado de fisiología Médica 9a ed, Interamericana Mc Graw-Hill 1997. 18.Calodney, A. & Raj, P. Distrofia Simpático Refleja, cap 40. En: Hochschuler, S. y cols, Rehabilitación de la columna vertebral, ciencia y práctica. Mosby 1995.
19.Jänig, W. Systemic and specific autonomic reactions in pain: efferent, afferent and endocrine components. Eupean Journal of Anaesthesiology 2 (1985) pp 319346. 20.LefKowitz, R., Hoffman, B., & Taylor, P. Neurotransmisión: Sistema Nervioso autónomo y Motor Somático, cap 6 en Seción II: Fármacos con acciones en las uniones sinápticas neuroefectoras. En: Godmann & Gilman, Las bases farmacológicas de la terapéutica 9a ed vol 1. Mc Graw-Hill, Interamericana. 21.Moya, M. El dolor: Vías y mecanismos de transmisión y de dolor. En: SIM: Dolor crónico y Dolor por cáncer. Laboratorios Andrómaco 1995. 22.Bonica, J. Anatomic and physiologic basic of nociception and pain. En: Bonica, J. The management of pain, 2nd, Lea & Febiggr Philadelphia 1990. 23.Woolf, C.J., Shortland, P., Sivilotti, L.G. Sensitisation of high mechanothreshold superficial dorsal horn and flexor motor neurones following chemosensitive primary afferen activation. Pain 58 (1994) 141-155. 24.Cervero, F., Laird, J. Mechanisms of touch-evoked pain ( Allodynia ) a new model. Pain 68 (1996) pp 13-23. 25.Bonica, J. Biochemistry and modulation of nociception and pain. En: Bonica, J. The management of pain, 2nd, Lea & Febiggr Philadelphia 1990. 26.Lolas F. Aspectos psicofisiológicos del dolor. Mediterráneo (1985). 27.Guyton,A. & Hall, J. Sensaciones Somáticas: II. Dolor, cefaleas y sensaciones de temperatura, cap 48. En: Tratado de fisiología médica 9a ed,. Interamericana . Mc Graw -Hill 1997. 28.Villanueva , L. Mecanismos Neurobiológicos involucrados en el control del dolor, cap 2. En: Carlos Paeile.& Norberto Bilbeny, El Dolor Aspectos Básicos y Clínicos 2a ed, Mediterráneo 1997. 29.Moya, M. Distrofia Simpático Refleja, cap 16. En: Carlos Paeile & Norberto Bilbeny El dolor Aspectos Básicos y Clínicos 2a ed, Mediterráneo 1997. 30.Thimineur, M., Saberski L. Complex regional pain syndrome type I (RSD) or peripheral mononeuropathy? A discussion of three cases. The clinical journal of pain, 12 (1996) pp 145-150. 31.Gold, m & Dastmalchi, S. α adrenergic receptor subtypes in rat dorsal root and superior cervical ganglion neurons. Pain 69 (1997) pp 179-190. 32.McLachlan, E.M., Jänig, W., Devor, M., Michaelis, M. Peripheral nerve injury triggers noradrenergic sprouting withing dorsal root ganglia. Nature, 363 (1993) 543-545. 33.Ramer, M. & Bisby, M. Rapid sprouting of sympathetic axons in dorsal root ganglia of rats with a chronic constriction injury. Pain 70 (1997) pp 237-244. 34.Levine, J., Coderre, T., Basbaum, A. The peripheral nervous system and the inflammatory process. Vth world congress on pain, Chapter 4 (1988) 33-43. 35.Verdugo, R., Cea, G., Castillo, J. Dolor de origen Neuropático, cap 16. En: Carlos Paeile & Norberto Bilbeny, El dolor Aspectos Básicos y Clínicos 2a ed, Mediterráneo 1997. 36.Jung-ming, A. & La Motte, R. An in vitro study of ectopic discharge generation and adrenergic sensitivity in the intact, nerve injured rat dorsal root ganglion. Pain 72 (1997) pp 51-57. 37.Omana Zapata, I., Khabbaz, M., Hunter, J., Clarke, D., Bley, K. Tetrodotoxin inhibits neuphatic ectopic activity in neuromas, dorsal root ganglia and dorsal horns neurons. Pain 72 (1997) pp 41-47. 38.McMahon, S. & Koltzenburg, M. The changing role of primary afferen neurones in pain. Pain, 43 (1990) 269-272.
39.Price, D. Selective activation of A-delta and C nociceptive afferents by different parameters of nociceptive heat stimulation: a tool analysis of central mechanism of pain. Pain 68 (1996) pp 1- 3. 40.Yaksh, T., Bailey, J., Roddy, D., Harty, G. Peripheral release of substance P from primary afferent. Proceedings of the Vth World Congress on Pain, Chapter 6 (1988) pp 51-54. 41.Ochoa, J.L., Yarnitsky, D., Marchettini, P., Dotson, R. & Cline, M. Interactions between sympathetic vasoconstrictor outflow and C nociceptor-induced antidromic vasodilatation. Pain, 54 (1993) 191-196. 42.Wakisaka, S., Kajander, K., Bennett, G. Abnormal skin temperature and abnormal sympathetic vasomotor innervation in an experimental painful peripheral neuropatic. Pain, 46 (1991) 299-313. 43.Harden, R.N., Duc, T.A., Willliams, T.R., Coloy, Cate & Gracely. Norepinephrine and epinephrine levels in affected versus unaffected limbs in sympathetically maintained pain. The Clinical Journal of Pain, 10 (1994) 324-330. 44.Walsh, D. Tens. Clinical applications and related theory. Churchill livingstone 1997.
