| `
3 3
J J|J | J J |J|J J J J |J J J J
R R R R | | J J | | | JJ | J| J J | | J J J J J | J J J | | J
½½ `½`½ |J| |
3
i
i
i i
| J ! | !"#
1. SENZIBILIZACIJA X
STIMULACIJA Th2 ODGOVORA NA ALERGEN Hronična ili ponovljena aktivacija T Ly, u odsustvu urođenog imuniteta (jer alergeni ne indukuju urođeni imunski odgovor), dovodi do diferencijacije naivnih Th ćelija u Th2
X X
PRODUKCIJA IgE ANTITELA (pod uticajem CD40L i ILIL-4 i ILIL-13) VEZIVANJE IgE ANTITELA ZA VISOKOAFINITETNE RECEPTORE za IgE (Fcİ (FcİRI) MASTOCITA I BAZOFILA (analozi mastocita u krvi)
2. PONOVNI KONTAKT SA ALERGENOM X X X
PREMOŠĆAVANJE Fab FRAGMENTA IgE ANTITELA ALERGENOM AKTIVACIJA MASTOCITA I BAZOFILA OSLOBAĐANJE MEDIJATORA IZ MASTOCITA I BAZOFILA
3. EFEKAT MEDIJATORA
Mirujući mastocit obložen IgE antitelima (³senzibilisan´ mastocit)
Mactocit aktiviran antigenom
-
i IL-4, IL-5, IL-13 i hemokini Reakcija kasne faze (Nakupljanje Eoz, Neu i Th2 )
! " : Mastociti, bazofili i eozinofili " # sadrže citoplazmatske granule čiji sadržaji su glavni medijatori alergijskih reakcija produkuju lipidne medijatore i citokine koji indukuju inflamaciju $" ! % ! " (sekretuju citokine)
KLINIČKE MANIFESTACIJE REAKCIJA RANE PREOSETLJIVOSTI Lokalizovane: ALERGIJSKI RINITIS, SINUZITIS (POLENSKA KIJAVICA) ojačana sekrecija mukusa i zapaljenje gornjih respiratornih puteva i sinusa ALERGIJA NA HRANU Pojačana peristatika usled kontrakcije muskulature creva; Ako ingestirani antigen prođe kroz epitel creva u krvotok: urtikarija ili astmatični napad ili sistemska anafilaksa BRONHIJALNA ASTMA Hiperreaktivnost glatke muskulature bronhija, prekomerna sekrecija mukusa u disajne puteva; zapaljenje i oštećenje tkiva izazavano reakcijom kasne faze Sistemske: ANAFILAKTIČKA REAKCIJA (npr. na lekove, hranu, ubod insekata) Pad krvnog pritiska (šok) izazvan dilatacijom krvnih sudova; opstrukcija disajnih puteva usled edema larinksa
# & ' ( ! (
½½½ `½`½ | JJ | JJ J X J JJ |$J X J J J | J J J J J J J J $ J J J | J J| | J
EFEKTORSKI MEHANIZMI BOLESTI IZAZVANIH ANTITELIMA
% |
&%
% &
) Transfuzijska reakcija Hemolitička bolest novorođenčeta Lekovima-indukovana hemolitička anemija npr. penicilin, streptomicin, cefalosporin se mogu nespecifično vezati za eritrocite (hapten-nosač) Penicilin može indukovati sva četiri tipa preosetljivosti sa različitim manifestacijama
Neke autoimunske bolesti Hašimotov tireoiditis Gravesova bolest Autoimunska hemolitička anemija Autoimunska trombocitopenijska purpura Pemfigus vulgaris itd.
-**+)
½½½½ `½`½
$ J J J
x ! X
X "
# $x%$ &%&%$'&&%$
% '
ƥ Patološke karakteristike bolesti koje nastaju kao posledica stvaranja imunskih kompleksa odražavaju mesto deponovanja imunskih kompleksa ƥ Kada se kompleksi talože u tkivu veoma blizu mesta ulaska Ag, razvija se lokalizovana reakcija Primer: - Arthus-ova reakcija (u toku 4-8h)(eksperimentalna) - posle uboda insekta na koži - intra-pulmonalno izazvana udahnutim bakterijskim sporama ili gljivicama (Ơfarmerska plućaơ)
ƥ Kada se kompleksi formiraju u krvi, reakcija je generalizovana (sistemska) tj. razvija se tamo gde se kompleksi talože
Sistemske reakcije III tipa preosetljivosti Serumska bolest razvija se nekoliko dana ili nedelja nakon administracije stranih seruma (npr. konjski anti-tetanusni ili anti-difterični serum) Reakcija na lekove npr. na penicilin i sulfonamide Infektivne bolesti Poststreptokokni glomerulonefritis Meningitis Hepatitis Mononukleoza Malarija Tripazonomijaza Autoimunske bolesti Sistemski eritemski lupus (SLE)
),+)+-
Sistemski lupus eritematozus (SLE) Hronična, sistemska inflamatorna bolest uzrokovana formiranjem imunskih kompleksa. Klinička slika je posledica inflamacije tkiva u kojima se talože imunski kompleksi Najčešće dolazi do oštećenja: zglobova, kože, bubrega, srca, pluća, krvnih sudova i mozga. Najčešće između 20 i 40 godine Češće kod žena (10:1 u odnosu na muškarce) I genetski faktori i faktori spoljašnje sredine
SLE - klinički znaci Ekstremno različiti i nespecifični Najčešće su uključeni zglobovi: poliartralgija i artritis u 90% pacijenata Odmah posle toga: kožne manifestacije Eritematozni osip Najklasičnije je crvenilo u obliku leptira Ostali sistemski efekti: ± Srčani ± CNS ± Hematološki poremećaji
Imunološki nalazi Prekomerna aktivnost B Ly ± Produkcija anti anti--nukleusn nukleusnih ih antitela (ANA) ± Identifikovano je više od 28 antitela ± Nivo produkovanih At korelira sa ozbiljnošću simptoma
Smanjenje absolutnog broja T limfocita
Laboratorijska dijagnoza Prvo: Skrining test za - .+/ Najčešće se dokazuju imunofluorescencom:
Životinjske ili humane ćelije fiksirane za pločicu Dodaje se serum pacijenta i inkubira Ispiranje da se uklone antitela koja se nisu vezala Dodaju se anti-humani Ig obeleženi fluorohromom
ANA Tipovi imunofluorescentnog bojenja omogeno
Mrljasto
Periferno
Nukleolarno
ANA detektovana fluorescencom Antitela na dvostruko-spiralizovanu DNA (anti-ds-DNA antitela) su prisutna kod 60% pacijenata, koreliraju sa aktivnošću bolesti (daju periferni tj. ivični tip imunoflurescencije) Antitela na Dezoksiribonukleoprotein (DNP) (daju homogen tip bojenja) Antitela na ribonukleoproteinske antigene (RNP)(daju mrljast tip IF): anti-Sm antitela, specifična su za SLE, ali su prisutna samo kod 15 do 30% pacijenata dva tipa anti-RNP antitela: SS-A/Ro and SS-B/La, najčešća su kod pacijenata sa kožnim manifestacijama Ova autoantitela mogu biti prisutna i u drugim bolestima, tako da se samo na osnovu antitela ne može postaviti dijagnoza
Kada je IF bojenje pozitivno, treba testirati profil antitela kod pacijenta
+
Terapija
Antiinflamatorni lekovi ± kortikosteroidi Plazmafereza- uklanjanje antitela i imunskih kompleksa
+ : Agensi koji blokiraju CD40L (blokiraju aktivaciju B limfocita) Indukcija tolerancije
-
- (( ) (Reakcijom kasne preosetljivosti, DTH) - (( 0 ! ./
Mehanizmi oštećenja tkiva T ćelijama
ë
½ () *) JJx % % U DTH reakciji, akutno oštećenje tkiva posledica je produkata aktiviranih makrofaga (kao što su lizozomalni enzimi, reaktivni medijatori kiseonika, NO, i proinflamatorni citokini) Hronična DTH reakcija često dovodi do fibroze, kao rezultat sekrecije citokina i faktora rasta od strane makrofaga
- ! "#!
-
|
JJ J J J | J
R R R R R R ë R R R R R R R R R R ë R ë
- ( !
Mehanizmi oštećenja tkiva
DTH i CTL DTH
autoimunske bolesti (reakcija na sopstvene Ag)
DTH
DTH DTH
reakcija na strane Ag
CTL
miokarditis izazvan koksaki virusom B
CTL
Reumatoidni artritis Hronična inflamatorna bolest koja primarno zahvata zglobove, ali može doći i do sistemskih komplikacija koje uključuju vaskulitis (verovatno usled stvaranja imunskih kompleksa) i oštećenje pluća Tri glavna simptoma artritisa su: bol u zglobovima, inflamacija i ukočenost
Žene oboljevaju tri puta češće od muškaraca Javlja se tipično između 20 i 40 godina starosti, ali se može pojaviti bilo kada
RA se karakterše inflamacijom sinovijuma zajedno sa destrukcijom zglobne hrskavice i kosti; morfološka slika ukazuje na lokalni imunski odgovor
,
Ćelijski imunski odgovor izaziva sinovitis: brojni citokini produkovani od strane aktiviranih T Ly i makrofaga (IL-1, IL-8, TNF, IFN-x) su detektovani u sinovijskoj tečnosti. Smatra se da oni aktiviraju rezidentne sinovijske ćelije da produkuju proteolitičke enzime koji dovode do destrukcije hrskavice, ligamenata i tetiva zglobova. Enzimska destrukcija hrskavice praćena je abnormalnim rastom sinovijskih ćelija Iako su aktivirani BLy i plazma ćelije prisutne u sinoviji zgloba, specifičnost At produkovanih od strane ovih ćelija i njihova uloga u oštećenju zgloba nije poznata. Moguće je da i antitela doprinose razvoju sinovitisa
Imunološki nalazi 1 (RF) je antitelo upereno protiv Fc fragmenta IgG molekula; prisutno u serumu 75% bolesnika sa RA Nije specifičan za RA, nađen i u drugim bolestima
Dijagnoza Dijagnoza se postavlja na osnovu: ± Kliničkih nalaza ± Radiografskih nalaza ± Laboratorijskih testova
Laboratorijski testovi: pasivna aglutinacija za detekciju RF (lateks čestice ili eritrociti obloženi IgG) Nefelometrija i ELISA tehnike za kvantifikaciju RF Za inflamaciju: sedimentacija i CRP
Insulin-zavisni dijabetes melitus Multi-sistemska metabolička bolest koja nastaje zbog smanjene produkcije insulina Autoimunski proces izaziva destrukciju D ćelija (produkuju insulin) Langerhansovih ostvaca pankreasa Oštećenje tkiva: DTH i CTL! Komplikacije: progresivna ateroskleroza arterija , koja može dovesti do ishemične nekroze ekstremiteta i unutrašnjih organa mikrovasularne obstrukcije dovode do oštećenja retine, bubrežnih glomerula i perifernih nerava Terapija: Insulin Imunosupresivni lekovi za novo dijagnostifikovane pacijente Započinje pre 20. godine starosti, najčešće između 10. i 14. godine Nasledni faktori Faktori spoljašnje sredine uključuju mogućnost virusne infekcije
Autoantitela AutoAt imaju prognostički značaj S toga se smatra da i ona mogu imati ulogu u oštećenju ostrvaca Antitela na insulin detektuju se RIA ili ELISA metodom
Multipla skleroza Multipla skleroza (MS) je hronična bolest koja napada mozak i kičmenu moždinu (CNS) Destrukcija mijelinskog omotača aksona rezultira u stvaranju lezija (plaka) u beloj masi CNS Oštećenje tkiva: DTH reakcija Zbog oštećenja mijelina, prenos impulsa putem nerava je usporen ili se ne odvija, što usporava ili blokira kordinaciju mišića, vizuelne senzacije i ostale nervne signale Bolest se klinički manfestuje slabošću, paralizom i okularnim simptomima, sa egzacerbacijama (faza pogoršanja) i remisijama (faza smirenja)
Laboratorijska dijagnoza Prisustvo oligoklonskih traka u cerebrospinalnoj tečnosti (CSF) Ove trake ukazuju na abnormalni autoimunski odgovor unutar CNS Oligoklonske trake su nađene kod oko 90-95% pacijenata sa MS, ali pošto su prisutne i u drugim bolestima, ne mogu biti pouzdan pozitivan dokaz MS. Takođe, ponekad je potrebno više godina da se razviju
Analiza CSF
Antiinflamaciona- kortikosteroidi i antagonisti citokina (antagonisti TNF: korisni za terapiju RA i zapaljenske bolesti creva)
Imunosupresivni lekovi (ciklosporin) Antagonisti IL-2R i kostimulatora (B7)
