Sistem Imunitas Rongga Mulut Rongga mulut merupakan pintu masuk utama mikroorganisme, oleh karena itu baanyak faktor yang terlibat dalam organisasi pertahanan terhadap kuman pathogen. Menurunnya fungsi faktor-faktor ini akan menimbulkan masalah karena adanya bakteri oportunistik yang dapat menjadi pathogen dan menimbulkan berbagai kelainan. Faktor-faktor tersebut dapat dikategorikan menjadi barier anatomi dan fisiologi, seperti epitel, aliran air liur atau anatomi gigi : pertahanan seluler misalnya fagositosis oleh leukosit dan makrofag; dan imunitas humoral melalui antibody di dalam air liur dan celah gusi. Berbagai faktor ini, merupakan fungsi beberapa jaringan di dalam rongga mulut seperti membrane mukosa, jaringan limfoid rongga mulut, kelenjar air liur, dan celah gusi. Mukosa sangat berperan paada kesehatan di dalam rongga mulut kaarena pada keadaan normal, integritasnya berfungsi untuk menahan penetrasi mikroorganisme. Daerah yang agak rawan di dalam rongga mulut pada pertemuan antara gigi dan gusi Adapun beberapa komponen jaringan rongga mulut yang terlibaat, antara lain : · Membran mukosa Barier protektif mukosa mulut terlihat berlapis-lapis terdiri atas air liur pada permukaannya, lapisan keratin, lapisan granular, membrane basal, dan komponen seluler serta humoral yang berasal dari pembuluh darah. Komposisi jaringan lunak mulut merupakan mukosa yang terdiri dari skuamosa yang karena bentuknya, berguna sebagai barier mekanik terhadap infeksi. Mekanisme proteksi, tergantung pada deskuamasinya yang konstan sehingga bakteri sulit melekat pada sel-sel epitel dan derajat keratinisasinya yang mengakibatkan epitel mukosa mulut sangaat efisien sebagai barier. Kedua hal ini, haruslah dalam keadaan seimbang. Keratinisasi palatum durum dan gusi sangat baik sedangkan keratinisasi epitel kantong gusi sangat baik, karenanya merupakan barier pertahanan yang agaak lemah. Namun, kontak yang rapat antara epitel kantong gusi dan permukaan gigi dapat menurunkan kemungkinan penetrasi mikroorganisme. Jaringan lunaak rongga mulut berhubungan dengan nodus limfatik ekstraoral dan agregasi limfoid intraoral. Suatu jaringan halus kapiler limfatik yang terdapat pada permukaan mukosa lidah, dasar mulut. Palatum, pipi, bibir mirip yang berasal dari gusi dan pilpa gigi. Kapiler-kapiler ini bersatu membentuk pembuluh limfatik besar dan bergabung dengan pembuluh limfatik yang berasal dari bagian di dalam otot lidah dan struktur lainnya. Antigen mikrobial yang dapat menembus epitel
masuk ke lamina propria. Akan difagositosis oleh sel-sel Langerhans yang banyak ditemukan pada mukosa mulut. Kelenjar saliva yang mengandung sel plasma dan limfosit, terdiri atas 6 kelenjar saliva utama dan beberapa kelenjar saliva kecil yang tersebar di bawah mukosa mulut. Kelenjar saliva ini memproduksi IgA yang akan disekresikan ke dalam rongga mulut dalam bentuk sIgA. Pada jaringaan gusi ditemukan berbagai komponen selular dan humoral, seperti PMN neutrofil, makrofag, limfosit dan sel plasma yang penting dalam respon imun terhadap plak bacterial. Pada daerah submukosa jugaa tersebar sel limfoid yang akan berproliferasi bila barier pertahanan pertama pada permukaan mukosa dapat ditembus antigen. · Saliva Air liur disekresikan oleh kelenjar parotis, submandibularis, submaksilaris, dan beberapa kelenjar ludaah kecil pada permukaan mukosa. Aliran air liur sangat berperan dalam membersihkan rongga mulut dari mikroorganisme. Dalam hal ini, air liur bertindak sebagai pelumas aksi otot lidah, bibir, dan pipi. Aliran liur aakan mencuci permukaan mukosa mulut sedangkan sirkulasi darah subepitel bertindak sebagai suplemen paada batas jaringan lunak daan keras melalui cairan celah gusi. Air liur akan tetap mengalir meskipun tanpa dirangsang, rata-rata sekitar 19 ml/jam atau sekitar 500 ml/hari. Rata-rata sekresi air liur meningkaat paada saat makan atau rangsangan psikis dan menurun pada waktu tidur. Bila jumlah aliran aair liur menurun, dapat meningkatkan frekuensi karies gigi, parotitis atau peradangan kelenjar parotis. Pada pH air liur yang rendah, mikroorgnisme dapat berkembang dengan baik. Sebaliknya, pada pH tinggi dapat mencegah terjadinya karies tinggi. · Celah gusi Pengetahuan tentang struktur dan fungsi epitel jungsional yang terletak pada celah gusi, berguna untuk memahami hubungan biologic antara komponen vaskuler dan struktur periodontal. Epitel ini mempunyai dua lamina basalis, satu melekat pada jaringan konektif dan yang lainnya pada permukaan gigi. Polipeptida keratin pada epitel junctional berbeda pada keratin epitel sirkular. Perbedaan ini menunjukkan bahwa diantara keduanya funsinya juga berbeda. Komponen selular dan humoral dari darah akan melewati epitel junctional yang terletak pada celah gusi dalam bentuk cairan celah gusi. Apakah aliran celah gusi ini merupakan proses fisiologik atau merupakan respon terhadap
inflamasi, sampai saat ini masih belum ada kesatuan pendapat. Pendapat yang banyak dianut saat ini adalah, pada keadaan normal cairan celah gusi yang mengandung leukosit ini akan melewati epitel junctional menuju ke permukaan gigi. Aliran cairan ini akan meningkat bila terjadi gingivitis atau periodontitis. Selain leukosit cairan celah gusi ini juga mengandung komponen komplemen selular dan humoral yang terlibat dalam respon imun.
BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA
2 Sistem kekebalan tubuh ( imunitas ) adalah sistem mekanisme pada organisme yang melindungi tubuh terhadap pengaruh biologis luar dengan mengidentifikasi dan membunuh patogen serta sel tumor. Sistem ini mendeteksi berbagai macam pengaruh biologis luar yang luas, organisme akan melindungi tubuh dari infeksi, bakteri, virus sampai cacing parasit, serta menghancurkan zat-zat asing lain dan memusnahkan mereka dari sel organisme yang sehat dan jaringan agar tetap dapat berfungsi seperti biasa (Anwar, 2009).Yang dimaksud dengan system imun adalah semua mekanisme yang digunakan badan untuk mempertahankan keutuhan tubuh sebagai perlindungan terhadap bahaya yang dapat ditimbulkan berbagai bahan dalam lingkungan hidup (Baratawidjaja,1996).
Sistem imun adalah semua mekanisme yang digunakan badan untuk mempertahankan keutuhan tubuh sebagai perlindungan terhadap bahaya yang dapat ditimbulkan berbagai bahan dalam lingkungan hidup. Rangsangan terhadap sel-sel tersebut terjadi apabila ke dalam tubuh masuk suatu zat yang oleh sel at au jaringan tadi dianggap asing, yaitu yang disebut antigen. Sistem imun dapat membedakan zat asing (non-self) dari zat yang berasal dari tubuh sendiri (self). Dari beberapa keadaan patologik, sistem imun ini tidak dapat membedakan self dan non-self sehongga sel-sel dalam sist em imun membentuk zat anti terhadap jaringan tubuhnya sendiri yang disebut autoantibodi. Bila sistem imun terpapar pada zat yang dianggap asing, maka ada dua jenis respon imun yang mungkin terjadi, yaitu respon imun nonspesifik dan respon imun spesifik. Tugas dasar sistem imunitas tersebut antara lain adalah membedakan „dirinya sendiri‟ (seluruh sel di dalam tubuh) dengan „pendatang asing‟ (bakteri, virus, toksik, jamur, serta jaringan asing). Menghadapi pendatang asing tadi, sistem imunitas harus membentuk sel khusus melalui sel darah putih, untuk mengeliminasi pendatang asing tersebut. Karena manusia berinteraksi dengan lingkungan sekitar, sistem imunitas mampu beradaptasi dengan kondisi sehari-hari. Sistem imun terdiri dari sistem imun spesifik dan sistem imun nonspesifik, keduanya berperan terutama dalam proses fagositosis. Dalam laporan ini akan dijelaskan
mengenai
sistem
imun
dan
proses
fagositosis
tersebut.
BAB 3. PEMBAHASAN
3.1 SISTEM IMUN Sistem imun pada manusia terdiri dari sistem imun nonspesifik dan sistem imun spesifik 3.1.1 NONSPESIFIK Respon imun nonspesifik umumnya merupakan imunitas bawaan (innate immunity) dalam arti bahwa respon zat asing dapat terjadi walaupun tubuh sebelumnya tidak pernah terpapar pada zat tersebut, sedangkan respon imun spesifik merupakan respon didapat (acquired) yang timbul terhadap antigen tertentu, terhadap bagian tubuh mana yang terpapar sebelumnya. Perbedaan utama terhadap kedua jenis respon imun itu adalah dalam hal spesifisitas dan pembentukan memory terhadap antigen tertentu pada respon imun spesifik yang tidak terdapat pada respon imun nonspesifik. Namun telah dibuktikan pula bahwa kedua jenis respon di atas saling meningkat kan efektifitas dan bahwa respon imun yang terjadi sebenarnya merupakan int eraksi antara satu komponen dengan komponen lain yang dapat terdapat di dalam sistem imun. Interaksi tersebut berlangsung bersama-sama sedemikian rupa
sehingga
menghasilkan
suatu
aktivasi
biologik
yang
seirama
dan
serasi.
Sistem imun nonspesifik merupakan pertahanan tubuh terdepan dalam menghadapi mikroorganisme, oleh karena itu dapat memberikan respon langsung terhadap antigen, sedangkan sistem imun spesifik membutuhkan waktu untuk mengenal antigen terlebih dahulu sebelum dapat memberikan responnya. Respon imun nonspesifik. Salah satu upaya tubuh untuk mempertahankan diri terhadap masuknya antigen, misalnya antigen bakteri, adalah menghancurkan bakteri bersangkutan secara nonspesifik dengan proses fagositosis. Dalam hal ini leukosit yang termasuk fagosit memegang peranan peranan yang sangat penting, khususnya makrofag demikian pula neutrifil dan monosit. Supaya dapat terjadi fagositosis sel-sel fagosit tersebut harus berada dala jarak dekat dengan part ikel bakteri, atau lebih tepat lagi bahwa partikel tersebut harus melekat pada permukaan fagosit . Untuk mencapai hal ini maka fagosit harus bergerak menuju sasaran. Hal ini dimungkinkan berkat dilepaskannya zat atau mediator tertentu yang disebut factor leukotaktik atau kemotaktik yang berasal dari bakteri maupun yang dilepaskan oleh neutrofil atau makrofag yang sebelumnya telah berada di lokasi bakteri atau yang dilepaskan oleh komplemen. Selain factor kemotaktik yang menarik fagosit menuju antigen sasaran, untuk proses fagositosis selanjutnya bakteri perlu mengalami opsonisasi terlebih dahulu. Ini berarti bahwa bakteri terlebih dahulu dilapisi oleh immunoglobulin atau komplemen (C3b), agar supaya lebih mudah ditangkap oleh fagosit. Selanjutnya partikel bakteri masuk ke dalam sel dengan cara endositosis dan oleh pembentukan fagosom yang terperangkap dalam kantung fagosom seolah-olah ditelan untuk kemudian dihancurkan, baik dengan proses oksidasi-reduksi maupun oleh derajat keasaman yang ada dalam fagosit atau penghancuran oleh lisozim dan gangguan metabolisme bakteri. Kekebalan tubuh nonspesifik adalah bagian dari tubuh kita yang telah ada sejak kita lahir. Ciri-cirinya: Sistem ini tidak selektif,artinya semua benda asing yang masuk ke dalam tubuh akan diserang dan dihancurkan tanpa seleksi, Tidak memiliki kemampuan untuk mengingat infeksi yan terjadi sebelumnya.
Komponen-komponen yang berperan dalam sistem imun nonspesifik dalam rongga mulut adalah: 1. Protein-Enzim a. Enzim lisozomal : merupakan enzim mukolitik yang mampu memecahkan ikatan glikopeptide dinding bakteri gram positif, sehingga lisis. Termasuk kolagenase,
elastase, hyaluronidase. Mesikupun enzim-enzim ini diproduksi oleh sel-sel neutrofil, sebagian besar dihasilkan oleh kelenjar ludah. Perlu ditekankan bahwa enzim penghancur juga di produksi oleh bakteri sehingga hadirnya enzim ini juga dapat merusak jaringan gingivanya sendiri. bahkan disebut suatu protase yang dapat mengaktifkan IgA. b. Laktoferin dan laktoperoksidase: yang mempunyai aktifitas antibakteri dan antivirus. c. Musin: yang menghambat perlekatan virus pada sel epitel. d. Interferon: diproduksi oleh sel hospes, sebagai reaksi terhadap invasi virus. Dibedakan tiga tipe interferon manusia, yaitu: α(alfa), dihasilkan oleh sel-ael darah putih,β(beta) oleh fibroblas dan γ(gamma) oleh limfosit yang teraktivasi. Zat ini mempunyai spectrum luas dari aktivitas biologiknya termasuk melindungi sel dari infeksi virus, menekan replikasi virus, meningkatkan aktivitas sel NK (Natural Killer) dan menghadirkan HLA pada permukaan sel makrofag dan sel limfosit B. e. Sitokin: merupakan zat biologik aktif yang diproduksi berbagai tipe sel dari kelompok non-limfoid, sebagai reaksi terhadap suatu radang. Misalnya: histamin yang dikenal sebagai vasodilator; prostaglandin, sebagai mediator rasa sakit yang potean bersama dengan leukotrin, SRA-A (Slow Reacting Substance of Anaphylaxis) yang menyebabkan meningkatnya permeabilitas pembuluh darah dan kontraksi otot polos. IL1 (Interleukin-1 diproduksi oleh sel monosit yang paling banyak dibicarakan, memobilisasi sel yang terlibat dalam proses radang. 2. Komplemen Sudah ada dalam darah, sebelum dibentuknya IgM dalam mobilitas elektroforosis termasuk kelompok alfa dan beta globulin. Terutama dihasilkan oleh hari beredar dalam darah sebagai bentuk yang tidak aktif, dan bersifat termolabil. Dalam cairan saku gusi ditemukan bentuk C2, C4, dan C5. Mengenai C3 disamping dalam bentuk yang tidak aktif, juga dalam bentuk yang berubah, artinya aktivasi komplemen sudah terjadi secara in vivo. Kehadiran ikatan kompleks Ag-Ab, akan mengaktifkan komplemen melalui jalur klasik seperti model kaskade pembekuan darah (self amplifying). Dimulai dengan pengaktifan C142, berlanjut ke C3 dan berakhir dengan lisisnya membran sel target oelh C5-9. Pengaktifan C3 juga dapat brlangsung dengan jalan pintas tanpa adanya antibody yang disebut jalur alternatif. Plak gigi ternyata berpotensi membuka jalur ini, akan mengaktifkan C3 yang berakhir juga dengan membranolisis/antigenolisis. Konsentrasi C2 dan C4 dalam cairan gingival yang meradang, meningkat dibandingkan dengan normal. Sel-sel ini baru aktif bekerja kalau tubuh dimasuki zat-zat bersifat allergen ang biasanya terdapat dalam makanan.
3. Sel N.K (Natural killer) Sel ini baru jelas peranannya dalam system pertahanan, terutama menghadapi perubahan komponen tubuh sendiri, sebagai akibat dari perlakuan virus ataupun zat-zat kimia tertentu. Sel ini tidak memiliki permukaan sel T ataupun sel B. dapat mengenal benda asing tanpa memerlukan pengenalan spesifik terlebih dahulu (tidak mempunyai memori). Tidak memiliki sifat fagosit tetapi mempunyai reseptor IgG sehingga membunuh sel targetnya dengan mekanisme intim kontak ekstraseluler. Sel ini menempati garis pertahanan yang terdapat dalam system pertahanan seperti halnya natural antibody dari system kekebalan humoral. Terutama dalam upayanya mengendalikan kecenderungan sel menjadi ganas. Sel NK tidak membunuh bakteri maupun benda asing lainnya dengan fagositosis. Sel NK memiliki vesikel yang berisi perforin, dimana zat ini akan menempel pada dinding sel bakteri dan membuat lubang pada sel bakteri yang menyebabkan air, garam maupun zat lain yang berada di luar tubuh
bakteri
masuk
ke
dalam
tubuh
bakteri
sehingga
bakteri
akan
lisis.
3.1.2 SPESIFIK Kekebalan tubuh spesifik adalah system kekebalan yang diaktifkan oleh kekebalan tubuh nonspesifik dan merupakan system pertahanan tubuh yang ketiga. Ciri-cirinya: Bersifat selektif terhadap bendaasing yang masuk ke dalam tubuh. Sistem reaksi ini tidak memiliki reaksi yang sama terhadap semua jenis benda asing, Memiliki kemampuan untuk mengingat infeksi sebelumnya, Melibatkan pembentukan sel-sel tertentu dan zat kimia ( antibody ), Perlambatan, waktu antara eksposur dan respon maksimal. Tanggap kebal seluler dikendalikan oleh sel-sel yang tersebar dalam jaringan submukosa, gingival, kelenjar ludah, epitel, cairan saku gusi, tonsil dan kelenjar getah bening ekstraoral. 1. Agregasi Jaringan Limfoid Submukosa Sel-sel mononuclear (limfosit dan makrofag) ditemukan tersebar tepat dibawah epitel mulut, didaerah palatum lunak, dasar mulut, permukaan ventral dari lidah dan kadang-kadang di pipi dan
di
bibir.
Secara
histologik,
massa
jaringan
ini
seperti
jaringan
tonsil.
2. Jaringan Limfoid Gingival Melalui rangsang plak bakteri, jaringan ini menarik sel-sel terutama sel-sel limfosit yang dalam situasi radang berubah menjadi sel-sel plasma. Rasio sel T dan B dalam cairan saku gingival sehat akan meningkat menjadi 1:3 dibandingkan rasio dalam darah. Selain itu, dalam proporsinya, sel-sel ini mampu membuat antibody yang spesifik. Bagaimanapun juga
kebanyakan sel-sel ini memproduksi zat-zat immunoglobulin non-reaktif. Makrofag hadir dalam gingiva, disamping memproses antigen juga ikut membantu penghancuran plak gigi. Reaksi timbal balik antara merusak dan melindungi berlangsung jelas dalam limfoid gingiva.
3. Kelenjar Getah Bening Ekstraoral Anyaman halus saluran getah bening berjalan dari mucus saliva dasar mulut, palatum, bibir, dan pipi seperti juga dari gingival dan pulpa. Semuanya bergabung membentuk saluran yang lebih besar yang bersatu dengan saluran getah bening lainnya dari anyaman yang lebih dalam pada otot lidah. Saluran ini melayani pengangkutan antigen menuju kelenjar getah bening submental, submaksilaris, dan servikal. Tiap antigen yang berhasil masuk disebarkan langsung melalui getah bening ini ataupun melalui sel-sel fagosit. Lalu diteruskan ke kelenjarnya untuk dibangkitkan tanggap kebalnya. Gambaran khas dari kelenjar ini ialah adanya sel-sel dendritik yang berperan dalam pemrosesan dan pemaparan antigen. Demikian juga tonsil faringeal, lingual dan nasofaring memiliki sel-sel dendritik dan menjadi tempat berlangsungnya sekresi antibody local. Tenggap kebal yang ditunjukan, dapat berbeda sesuai dengan antigen dan prosentasinya . tanggap kebal seluler menyebabkan pembesaran daerah parakortikal yang mengemban sel T. sedangkan tanggap kebal humoral melibatkan bagian korteks yang didominasi oleh sel B. bagaimanapun juga sel-sel plasma yang memproduksi antibody sebagian besar terdapat didalam medula.
4. Jaringan Limfoid Kelenjar Ludah Limfosit, makrofag dan sel-sel plasma ditemukan di dalam kelenjar baik yang besar ataupun kecil, tersebar dalam kelompok-kelompok dibawah mukosa mulut. Kebanyakan sel plasma memproduksi IgA dan beberapa diantaranya IgG dan IgM. Tampak bawah kebanyakan IgA dalam saliva disintesis secara local oleh sel-sel plasma kelenjar yang bersangkutan dalam bentuk dimerik.
5. Sel-Sel Langerhans Antigen yang masuk melalui mukosa difagositosis oleh sel-sel ini yang tersebar di atas selaput dasar. Sel-sel ini merupakan sel-sel dendritik yang besar kemampuan kerja seperti makrofag, memiliki reseptor Fe dan C3 serta antigen permukaan seperti Ia, yaitu antigen transplantasi yang dtemukan terutama pada sel B dan makrofag yang identik dengan antigen HLA-D. sesudah fagositosit, langerhans bermigrasi menuju kelenjar getah bening local dan menatap di daerah sel T parakortikal. Dengan demikian memprakarsai tanggap kebal seluler.
3.1.3 SKEMA SISTEM IMUN NONSPESIFIK DAN SPESIFIK Non-spesifik Spesifik SELULER Neutrofil, eusinofil, basofil, platelet, makrofag, monosit sel N.K Sel T dan B, sel dendritik, sel langerhans, sel pemresentasi antigen HUMORAL Lisozim, sitokin, interferon, komplemen protein Antibody IgG, IgM, IgA, IgE, IgD, limfokin
3.2 KEMOTAKSIS Banyak jenis zat kimia dalam jaringan dapat menyebabkan netrofil dan makrofag bergerak menuju sumber zat kimia. Fenomena ini dikenal sebagai kemotaksis. Bila jaringan mengalami peradangan, sedikitnya terbentuk selusin produk yang dapat menyebabkan kemotaksis ke arah area yang mengalami peradangan, misalnya beberapa toksin bakteri atau virus, produk degeneratif dari dareah yang mengalami radang itu sendiri, dan beberapa produk reaksi “kompleks komplemen”. Proses kemotaksis bergantung pada perbedaan konsentrasi zat-zat kemotaktik. Pada daerah dekat sumber, konsentrasi zat-zat ini paling tinggi dan menyebabkan gerakan sel darah putih yang terarah. Kemotaksis efektif sampai jarak 100 mikrometer dari jaringan yang meradang. Karena hamper tidak ada area jaringan yang jauhnya lebih dari 50 mikrometer dari kapiler, maka sinyal kemotaktik dapat dengan mudah memindahkan sekelompok sel darah putih dari kapiler ke daerah yang meradang.
3.3 FAGOSITOSIS Fungsi netrofil dan makrofag yang terpenting adalah fagositosis, yang berarti pencernaan intraseluler terhadap agen yang mengganggu. Sel fagosit harus memilih bahan-bahan yang akan difagositosis; kalau tidak demikian, sel normal dan struktur tubuh pun akan dicerna. Sistem imun tubuh membentuk antibody untuk melawan agen infeksius seperti bakteri. Antibody kemudian melekat pada membrane bakteri dan dengan demikian membuat bakteri menjadi rentan khususnya terhadap fagositosis. Untuk melakukan hal ini, molekul antibody juga bergabung dengan produk C3 dari kaskade komplemen. Molekul C3 ini kemudian melekatkan diri pada reseptor di atas membrane sel fagosit, dengan demikian memicu fagositosis.
Proses
seleksi
dan
fagositosis
ini
disebut
opsonisasi.
Fagositosis merupakan suatu istilah yang secara harafiah berarti sel makan dapat dipersamakan dengan pimositosis yang berarti sel minum. Fagositosis merupakan suatu
proses atau cara untuk memakan bakteri atau benda asing yang dilakukan dimana setelah benda asing atau bakteri melekat pada permukaan makrofag maka makrofag membentuk sitoplasma dan melekuk kedalam membungkus bakteri atau benda tersebut. Tonjolan sitoplasma yang saling bertemu itu akan melebur menjadi satu sehingga benda asing atau bakteri
akan
tertangkap
didalam
sebuah
vakuol
fagostik
intra
sel.
Segera setelah partikel asing difagositosis, lisosom dan granula sitoplasmik lainnya segera datang untuk bersentuhan dengan gelembung fagositik dan membrannya bergabung dengan membrane gelembung, selanjutnya mengeluarkan banyak enzim pencernaan dan bahan bakterisidal ke dalam gelembung. Jadi, gelembung fagositik sekarang menjadi gelembung pencerna, dan segera dimulailah proses pencernaan partikel yang sudah difagositosis. Netrofil dan makrofag, mempunyai sejumlah besar lisosom yang berisi enzin proteolitik yang khusus dipakai untuk mencerna bakteri dan protein asing lainnya. Lisosom yang ada pada makrofag (tetapi tidak pada netrofil) juga mengandung banyak lipase, yang mencerna membrane lipid tebal
yang
dimiliki
ileh
beberapa
bakteri
tertentu
seperti
basil
tuberkolosis.
Selain mencerna bakteri yang dicerna dalam fagosom, netrofil dan makrofag juga mengandung bahan bakterisidal yang membunuh sebagian besar bakteri, bahkan bila enzim lisosomal gagal mencerna bakteri tersebut. Hal ini penting karena beberapa bakteri mempunyai selubung pelindung atau factor lain yang mencegah penghancurannya oleh enzim pencernaan.
3.3.1 SEL-SEL FAGOSIT Sel-sel fagosit terdiri dari : a) Sel monosit : sel yang berasal dan matang di sum-sum tulang dimana setelah matang akan bermigrasi ke sirkulasi darah dan berfungsi sebagai fagosit. b) Sel makrofag : diferensiasi dari sel monosit yang berada dalamm sirkulasi. Ada 2 golongan , yaitu : • Fagosit professional : monosit dan makrofag yang menempel pada permukaan dan akan memakan mikroorganisme asing yang masuk. Monosit dan makrofag juga mempunyai rseptor
interferon
dan
migration
inhibition
Facktor
(MIF).
• Antigen Presenting Cell (APC) : sel yag mengikat antigen asing yang masuk lalu memprosesnya sebelum dikenal oleh limfosit. Sel-sel yang dapat menjadi APC antara lain : kelenjar limfoid, sel langerhans dikulit, sel kupferr dihati, sel mikrogrial di SSP dan sel
3.3.2 Bentuk dan Sifat Makrofag
Fagosit mononukleus memiliki ciri marfologis dengan spectum luas berdasarkan keadaan aktifitas gungsional dan jaringan yang dihuni. Makrofag dapat terfiksasi atu mengembara, makrofag ini mengembara bergerak dengan mempergunakan gerakan amuboid, gerakan amuboid ini juga terjadi jika ada rangsangan. Pada saat ini mereka mempunyai bentuk sangat tidak teratur, dengan kaki palsu yang terjulur kesegala arah. Dengan mikroskop electron terlihat permukaan makrofag tidak teratur, kaki palsu yang terjulur kesegala arah. Membran plasma berlipat-lipat dan mengandung tonjolan dan lekukan Nukleus mengandung kromotin padat, berbentuk bulat, lebih kecil, nucleoli tidak mencolok, sitoplasma terpulas gelap dan sedikit mengandung vakuol kecil yang secara supra vital dengan merah netral. Makrofag mempunyai lisozom primer yang mengeluarkan isinya kedalam vakuol, sitoplasma terpulas terpulas gelap dan sedikit mengandung vakuol kecil yang terpulas secara supra vital dengan merah netral. Makrofag mempunyai lisozom primer yang mengeluarkan isinya kedalam vakuol yang mengandung bahan yang telah difagositose sehingga menghasilkan lisosom sekunder atau disebut juga fagozomdimana terjadi pencernaan bahan yang ditelan tersebut. Fagositosis dan perluasan dibantu juga dengan permukaan yang berlipatlipat. Umumnya mempunyai apparatus Golgi yang berkembang baik, disamping lisosom dan sebuah retikulum endoplasma kasar yang jelas. Pada proses transformasi monosit kemakrofag terdapat peningkatan sitesis protein dan ukuran sel, juga terdapat peningkatan komplek Golgi, lisosom mikrotubul dan mikro filamen. Makrofag terfiksasi pengembara merupakan fase-fase berbeda dari sel yang sama dan satu fase dapat merubah dirinya sendiri menjadi fase lain. Karena kesanggupan makrofag untuk bergerak dan memfagositer maka fungsi utama dari makrofag adalah dalam pertahanan organisme tersebut. Makrofag menelan sisa-sisa sel, zat inter sel berubah, mikro organisme dan partikel yang memasuki tubuh. Jika makrofag menjumpai benda yang berukuran besar, makrofag-makrofag bersatu untuk membentuk sel besar dengan 100 nukleus atau lebih yang disebut dengan sel raksasa benda asing multi nuklir. Dalam keadaan sehat, makrofag merupakan fase akhir dalam siklus hidup monosit, setelah meninggalkan sum-sum tulang monosit tinggal selama 8 – 74 dalam dan melintasi dinding venula atau kapiler untuk menembus jaringan penyambung, yang akhirnya menjadi makrofag. Makrofag juga berperan pada reaksi imunologis tubuh, dengan menelan memproses, dan menyimpan antigen dan menyampaikan informasi kepada sel-seln berdekatan secara imunologis kompeten (limfosit dan sel plasma). Makrofag mempunyai reseptor yang mengikat antibody dan makrofag bersenjata demikian sanggup mencari dan menghancurkan antigen yang khas terhadap antibody itu. Selama proses infeksi limfosit – T yang terangsang
menghasilkan sejumlah limfokin yang menarik makrofag ketempat yang membutuhkannya dan terus mengaktifkannya. Makrofag berukuran 10 – 30 mm, bentuk tidak teratur, inti lonjong atau bentuk ginjal letak exentrik, mengandung granula azurofilik, Makro. Makrofog merupakan sel yang panjang umurnya dapat bertahan berbulan-bulan dalam jaringan. Bila cukup dirangsang sel-sel ini dapat bertumbuh besar, membentuk sel epiteloid (yn epi=diatas + thele = putting + eidos = seperti sel) atau beberapa melebur menjadi sel datia (sel raksasa) multinukleus, jenis-jenis sel yang ditemukan dalam keadaan patologis. Makrofag kadangkadang mempunyai bentuk yang sangat tidak teratur dengan kaki-kaki palsu yang terjulur keseluruh arah, membran plasma yang melipat-lipat dan bertonjolan kecil-kecil. Keadaan permukaan demikian itu membantu perluasan fagositosis dan gerakan sel. Sajian jaringan dari hewan yang telah disuntik secara vital dengan karbon koloid atau zat warna koloid seperti biru tripan menampakkan makrofag dengan kumpulan zat warna tadi dalam vakuol-vakuol dalam sitoplasma. Makrofag terutama berasal dari sel precursor dari sum-sum tulang, dari promonosit yang akan membelah menghasilkan monosit yang beredar dalam darah. Pada tahap kedua monosit berimigrasi kedalam jaringan ikat tempat mereka menjadi matang dan inilah yang disebut makrofag (makro=besar+phagen=makan). Di dalam jaringan makrofag dapat berproliferasi secara lokal menghasilkan sel sejenis lebih banyak. Pada penelitian yang terutama menggunakan sel berlabel radioaktif mendapatkan bahwa kebanyakan bahkan mungkin semua, sel fagostik ini berasal dari promonosit sel mononuclear yang berasal dari sum-sum tulang. Jadi nama yang paling cocok untuk system ini adalah Sistem Fagosit. Pada penelitian yang terutama menggunakan sel berlabel radio aktif, didapati bahwa kebanyakan bahkan mungkin semua, sel fagostik ini berasal dari promonosi sel mononuklir yang berasal dari sumsum tulang. Jadi nama yang paling cocok untuk system ini adalah Sistem Fagosit. Pada penelitian yang terutama menggunakan sel berlabel ardio aktif, didapati bahwa kebanyakan bahkan mungkin semua, sel fagositik ini berasal dari promonosi sel mononuklir yang berasal dari sumsum tulang. Jadi nama yang paling cocok untuk system ini adalah Sistem Fagosit Mononuklir atau lebih sederhana system makrofag. Sel-sel system makrofag terdapat pada: 1. Jaringan ikat Inggar berupa macrofag atau histiosit 2. Didalam darah berupa monosit 3. Didalam hati melapisi sinusoid dikenal sebagai sel Kupffer 4. Makrofag perivaskuler sinusod limpa, limfonodus, dan sum-sum tulang. 5. Pada susunan syaraf pusat berupa mikroglia yang berasal dari mesoderm. 3.3.3 Fungsi Makrofag
Karena sifat fagositik atau gerakan amuboidnya mereka aktif dalam pertahanan tubuh terhadap mikroorganisme, memiliki reseptor untuk immunoglobihin pada membran selnya. Makrofag mempunyai fungsi antara lain. 1. Fungsi utama adalah melahap partikel dan mencernakannya oleh lisozom dan mengalarkan sederetan substansi yang berperan dalam fungsi pertahanan dan perbaikan. 2. Dalam system imun tubuh sel ini berperan serta dalam mempengaruhi aktivitas dari respon imun, mereka menelan, memproses dan menyimpan antigen dan menyampaikan informasi pada sel-sel berdekatan secara imunologis compoten (limposit dan sel plasma) 3. Macrofag yang aktif juga merupakan sel sektori yang dapat mengeluarkan beberapa substansi penting, termasuk enzim-enzim, lisozim, elastase, kolagenase, dua protein dari
sistim
komplemen
dan
gen
anti
virus
penting,
interveron.
Fagositosis sel makrofag terjadi secara bertahap dan mekanisme fagositosis dipengaruhi oleh fakto eksentrik dan faktor intrinsic. Daya fagositosis maksimum dicapai setelah 2 (dua) hari suntikan trypan blue. Hal berikutnya daya fagositosis sel makrofag mulai berkurang.
Imunologi Mukosa Sistem imunitas mukosa merupakan bagian sistem imunitas yang penting dan berlawanan sifatnya dari sistem imunitas yang lain. Sistem imunitas mukosa lebih bersifat menekan imunitas, karena hal-hal berikut; mukosa berhubungan langsung dengan lingkungan luar dan berhadapan dengan banyak antigen yang terdiri dari bakteri komensal, antigen makanan dan virus dalam jumlah yang lebih besar dibandingkan sistem imunitas sistemik. Antigen-antigen tersebut sedapat mungkin dicegah agar tidak menempel mukosa dengan pengikatan oleh IgA, barier fisik dan kimiawi dengan enzim-enzim mukosa.
Antigen yang telah menembus mukosa juga dieliminasi dan reaksi imun yang terjadi diatur oleh sel-sel regulator. Hal ini untuk mencegah terjadinya respons imun yang berlebihan yang akhirnya merugikan oleh karena adanya paparan antigen yang sangat banyak. Sedangkan sistem imunitas sistemik bersifat memicu respons imun oleh karena adanya paparan antigen.
Sistem imunitas mukosa menggunakan beberapa mekanisme untuk melindungi pejamu dari respons imunitas yang berlebihan terhadap isi lumen usus. Mekanisme yang dipakai adalah barier fisik yang kuat, adanya enzim luminal yang mempengaruhi antigen diri yang alami, adanya sel T regulator spesifik yang diatur fungsinya oleh jaringan limfoid usus, dan adanya produksi antibodi IgA sekretori yang paling cocok dengan lingkungan usus.
Semua mekanisme ini ditujukan untuk menekan respons imunitas. Kelainan beberapa komponen ini dapat menyebabkan peradangan atau alergi.
STRUKTUR SISTEM IMUNOLOGI MUKOSA
Jaringan mukosa ditemukan di saluran napas bagian atas, saluran cerna, saluran genital dan kelenjar mammae. Mekanisme proteksi terhadap antigen pada mukosa, terdiri dari: membran mukosa yang menutupi mukosa dan enzim adalah perlindungan mekanik dan kimiawi yang sangat kuat, sistem imun mukosa innate berupa eliminasi antigen dengan cara fagositosis dan lisis, sistem imun mukosa adaptif dimana selain melindungi permukaan mukosa juga melindungi bagian dalam badan dari masuknya antigen lingkungan. Sistem imun lokal ini merupakan 80% dari semua imunosit tubuh pada orang sehat. Sel-sel ini terakumulasi di dalam atau transit antara berbagai Mucosa-Assosiated
Lymphoid Ttisssue (MALT), bersama-sama membentuk sistem organ limfoid terbesar pada mamalia.
Sistem imun mukosa mempunyai tiga fungsi utama yaitu; (i) melindungi membran mukosa dari invasi dan kolonisasi mikroba berbahaya yang mungkin menembus masuk, (ii) melindungi pengambilan (uptake) antigen-antigen terdegradasi meliputi proteinprotein asing dari makanan yang tercerna, material di udara yang terhirup dan bakteri komensal, (iii) melindungi berkembangnya respons imun yang berpotensi merugikan terhadap antigen-antigen tersebut bila antigen tersebut mencapai dalam tubuh. Sehingga disini MALT menyeleksi mekanisme efektor yang sesuai dan mengatur intensitasnya untuk menghindari kerusakan jaringan dan proses imun berlebih. Sistem MALT terlihat sebagai suatu sistem imun kompartemenisasi yang bagus dan fungsi esensialnya berdiri sendiri dari aparatus sistem imun. Secara fungsional, MALT terdiri dari dua komponen yaitu jaringan limfoid mukosa terorganisir dan sistem imunologi mukosa tersebar.
Depiction of the human mucosal immune system. Inductive sites for mucosal immunity are constituted by regional MALT with their B-cell follicles and M-cell (M)-containing follicleassociated epithelium through which exogenous antigens are transported actively to reach APCs, including DCs, macrophages, B cells, and FDCs. In addition, quiescent intra- or subepithelial DCs may capture antigens at the effector site (exemplified by nasal mucosa in the middle) and migrate via draining lymphatics to local/regional lymph nodes where they become active APCs, which stimulate T cells for productive or downregulatory (suppressive)
immune responses. Naive B and T cells enter MALT (and lymph nodes) via HEVs. After being primed to become memory/effector B and T cells, they migrate from MALT and lymph nodes to peripheral blood for subsequent extravasation at mucosal effector sites (exemplified by gut mucosa on the right). This process is directed by the local profile of vascular adhesion molecules and chemokines, the endothelial cells thus exerting a local gatekeeper function for mucosal immunity. The gut lamina propria contains few B lymphocytes but many J-chainexpressing IgA (dimers/polymers) and IgM (pentamers) plasmablasts and plasma cells. Also, there are normally some rare IgG plasma cells with a variable J-chain level (J), and many T cells (mainly CD4+). Additional features are the generation of SIgA and SIgM via pIgR (mSC)-mediated epithelial transport, as well as paracellular leakage of smaller amounts (broken arrow) of both locally produced and plasma-derived IgG antibodies into the lumen. There may also be some active transport of IgG mediated by the neonatal Fc receptor (not indicated). Note that IgG cannot interact with J chain to form a binding site for pIgR. The distribution of intraepithelial lymphocytes (mainly T-cell receptor / +
+
CD8+ and some
/
T cells) is also depicted. The inset (lower left corner) shows details of an M cell and its
“pocket” containing various cell types. The cartoon is modified from Brandtzaeg and Pabst1 with permission from Elsevier. APCs, antigen-presenting cells; DCs, dendritic cells; FDCs, follicular dendritic cells; HEVs, high endothelial venules; MALT, mucosa-associated lymphoid tissue; mSC, membrane secretory component; pIgR, polymeric Ig receptor; SIgA, secretory IgA; SIgM, secretory IgM RESPONS UMUM IMUNOLOGI MUKOSA
Antigen yang berada di lumen diambil oleh sel epitelial abortif dan sel epitelial spesifik (sel membran atau sel mikrofold atau sel M) di mukosa induktif, dibawa atau langsung ditangkap oleh antigen-presenting cel (APC) profesional (APC terdiri dari; sel dendritik (DC), sel limfosit B dan makrofag) dan dipresentasikan kepada sel-sel T konvensional αβ CD4+ dan CD8+, semuanya berada pada tempat induktif. Beberapa antigen juga bisa langsung diproses dan dipresentasikan oleh sel epitelial kepada sel T intraepitelial tetangga (neighboring intraepithelial T cells) meliputi sel T dengan limited resevoire diversity (sel T γδ dan sel NKT). Respons imun mukosa dipengaruhi oleh alamiah antigen, tipe APC yang terlibat dan lingkungan mikro lokal. Dengan kebanyakan tipe adalah antigen non patogen (protein makanan), jalur normal untuk sel dendritik mukosa dan APC lain terlihat melibatkan sel T helper 2 dan respons berbagai sel T regulator, biasanya hasilnya adalah supresi aktif imunitas sistemik, toleransi oral. Antigen dan adjuvant, meliputi kebanyakan patogen, mempunyai motif disensitisasi oleh APC mukosa
sebagai pertanda bahaya (contoh; ligan toll-like reseptor (TLR)) disatu sisi dan kondisi proinflamasi pada umumnya, menghasilkan respons imun yang lebih kuat dan luas, baik sekresi hormonal maupun sisi efektor imunitaas seluler dan tidak menghasilkan toleransi oral. Ini diasumsikan bahwa pengenalan patogen oleh TLR APC mukosa membedakan dari respons pada flora komensal. Tetapi terakhir ditemukan bahwa pada kondisi normal, bakteri komensal dapat dikenali oleh TLR, interaksi ini tampaknya suatu yang penting untuk menjaga homeostasis epitel di usus.
Sel B maupun sel T yang tersensitisasi, meninggalkan tempat asal dimana berhubungan dengan antigen (contohnya plak payeri), transit melewati kelenjar limfe, masuk ke sirkulasi, dan kemudian menempatkan diri pada mukosa terseleksi, umumnya pada mukosa asal dimana mereka kemudian berdeferensiasi menjadi sel plasma dan sel memori, membentuk IgA sekretori (Gambar 11-1). Afinitas sel-sel ini kelihatannya dipengaruhi secara kuat oleh integrin pada tempat spesifik (homing reseptors) pada permukaannya dan reseptor jaringan spesifik komplementari (adressin) pada sel endotel kapiler. Pada penelitian terbaru mengindikasikan bahwa sel dendritik mukosa dapat mempengaruhi properti homing . Sel dendritik dari plak payeri dan limfonodi mesentrik, tetapi tidak sel dendritik dari limfa dan perifer, meningkatkan ekspresi reseptor homing mukosa α4β7 dan reseptor CCR9, suatu reseptor untuk gut-assosiated chemokine sel T memori dan sel T CD8+ memori, untuk lebih suka homing di epitel intestinal. Juga, sel dendritikimprinting of gut homing specifity, terlihat terdiri dari retinoid acid yang diproduksi oleh sel dendritik intestinal tetapi tidak oleh sel dendritik limfoid lain. Ini mungkin bisa menjelaskan dugaan sistem imun mukosa umum dimana imunosit teraktivasi pada suatu tempat menyebarkan imunitas ke jaringan mukosa jauh dari pada oleh karena imunitas sistemik. Pada saat yang sama, oleh karena kemokin, integrin dan sitokin terekspresi berbeda diantara jaringan mukosa, fakta tersebut juga bisa menerangkan sebagian, mengapa didalam sistem imun mukosa, ada hubungan kompartemenisasi khas dengan tempat mukosa terinduksi (contohnya usus dengan glandula mamae dan hidung dengan saluran pernafasan dan genital).
Adanya hubungan kompartemenisasi ini menjadi pertimbangan tempat diberikannya imunisasi mukosa akan efek yang diharapkan. Imunisasi oral akan menginduksi antibodi di usus halus (paling kuat di proksimal), kolon asenden, glandula mamae dan glandula saliva tetapi tidak efektif menginduksi antibodi di segmen bawah usus besar, tonsil dan genital wanita. Sebaliknya imunisasi perektal, akan menghasilkan respons antibodi yang kuat di rektum tetapi tidak di usus halus dan colon proksimal. Imunisasi per nasal dan
tonsil akan memberikan respons antibodi di mukosa pernafasan atas dan regio sekresi (saliva dan nasal) tanpa respons imun di usus, tetapi juga terjadi respons imun di mukosa vagina seperti yang terlihat pada usaha imunisasi HIV. Penelitian pada tikus ditemukan bahwa suntikan transkutan bisa menimbulkan efek imunitas di mukosa vagina. Mekanisme efektor pada imunologi mukosa
Selain mekanisme pembersihan antigen mekanis dan kimiawi, imuitas mukosa terdiri dari sel lain berupa sistem imune innate yang meliputi netrofil fagositik dan makrofag, denritik sel, sel NK (natural killer), dan sel mast. Sel-sel ini berperan dalam eliminasi patogen dan inisisasi respons imun adaptif.
Mekanisme pertahanan sistem imun adaptif di permukaan mukosa adalah suatu sistem yang diperantarai antibodi IgA sekretori, kelas imunoglobulin predominan dalam sekresi eksternal manusia. Imunoglobulin ini tahan terhadap protease sehingga cocok berfungsi pada sekresi mukosa. Induksi IgA melawan patogen mukosa dan antigen protein terlarut bergantung pada sel T helper. Perubahan sel B menjadi sel B penghasil IgA dipengaruhi oleh TGF-β dan iterleukin (IL)10 bersama-sama dengan IL-4. Diketahui bahwa sel T mukosa menghasilkan dalam jumlah yang banyak TGF-β, IL-10 dan IL-4, sel epitelial mukosa menghasilkan TGF-β dan IL-10, menjadi petunjuk bahwa maturasi sel B penghasil IgA melibatkan lingkungan mikro mukosa yaitu sel epitel dan limfosit T tetangga
Walaupun IgA predominan sebagai mekanisme pertahanan humoral, IgM dan IgG juga diproduksi secara lokal dan berperan dalam mekanisme pertahanan secara signifikan. Sel T limfosit sitolitik mukosa (CTL) mempunyai peran penting dalam imunitas pembersihan patogen virus dan parasit intraseluler. Sel CTL ini juga akan terlihat setelah pemberian imunisasi oral, nasal, rektal ataupun vaginal dan yang terbaru perkutaneus.
Mekanisme regulator pada imunologi mukosa
Sistem imun mukosa telah mengembangkan berbagai cara untuk menjaga toleransi terhadap antigen-self, antigen lingkungan pada mikroflora, antigen makanan dan material udara terhirup. Tolerasi tersebut melalui mekanisme; aktifasi sel penginduksi kematian (induce-cell death), anergi dan yang paling penting induksi sel T regulatori. Anergi terhadap sel T antigen spesifik terjadi bila inhalasi atau menelan sejumlah besar protein terlarut, dan penghilangan (deleting) sel T spesifik terjadi setelah pemberian antigen dosis nonfisiologis, secara masif. Pada percobaan tikus sudah diketahui ada 4 sel T regulator, yaitu; (i) antigen-induced CD4+ T helper 2 like cells yang memproduksi IL-4
dan IL-10, dan antagonis sel efektor T helper 1, (ii) sel CD4+CD45RBlowyang memproduksi IL-10, (iii) sel CD4+ dan CD8+ yang memproduksi TGF-β (T helper 3), (iv) Sel Treg (CD4+CD25+) yang mensupresi proliferasi melalui suatu sel contactdependent mechanism.
Meskipun in vitro, sel yang terakhir dapat dikembangkan menjadi suatu bentuk sel antigen spesifik in vivo setelah imunisasi. Sel ini bisa juga mengubah aktifitas supresor pada sel CD4+ lain dengan cara menginduksi ekspresi dari transkripsi faktor Foxp3 dan atau ikatan MHC klas II dengan molekul LAG-3 pada sel seperti infectious tolerance. Mereka juga mempunyai hubungan langsung antara sel T inhibitor oleh Sel Treg , T helper 3, sel Tr 1. Selanjutnya natural human CD4+CD25+ Treg mengekspresikan integrin α4β7 mukosa, ketika bersama sel T CD4+ konvensional menginduksi sel T sekresiTr 1 like IL 10 dengan aktifitas supresor kuat terhadap sel T efektor, dimana α4β1 Treg –positif lain memperlihatkan cara yang sama dengan cara menginduksi Thelper 3-like TGF-β-secreting supressor T cells.
Data dari studi terakhir mengindikasikan bahwa kesemua sel regulator yang berbeda tipenya dan mekanismenya dapat diinduksi atau ditambah (expand) oleh adanya antigen mukosa mengawali terjadinya toleransi perifer. (Sun et al). Sel T CD8+ γδ intraepitelial mukosa respirasi dan usus juga dicurigai berperan dalam toleransi mukosa. Jadi, mekanisme pertahanan mukosa dariautoagressive dan penyakit alergi melibatkan berbagai tahap regulasi. Sedangkan aktivasi, survival dan ekspansi sel regulator ini tampaknya dikontrol oleh jenis terspesialisasi APC, khususnya sel dendritik jaringan spesifik meliputi sel dendritik di hati, plak payeri, mukosa intestinal dan paru.
(a) Bacteroides fragilis releases zwitterionic carbohydrates that enhance CD4+ T cell development in the mammalian host. If the integrity of the intestinal mucosa is compromised and B. fragilis invades submucosal tissues, abscess formation is induced by zwitterionic carbohydrates. (b) Clostridium difficile, on the other hand, causes disease only when the endogenous commensal flora is compromised, resulting in toxin-mediated damage (orange) to epithelial cells. (c) Helicobacter pylori adheres to the surface of gastric epithelial cells, inducing an inflammatory response that results in gastritis, peptic ulcers and, in some circumstances, gastric cancer. IMNITAS MUKOSA PADA MASING-MASING ORGAN Folikel limfoid yang terisolir ditemukan tersebar di seluruh mukosa saluran napas, cerna, dan urogenital.
Sistem imunitas mukosa saluran napas Sistem imunitas mukosa saluran napas terdiri dari nose-associated lymphoid tissue (NALT), larynx-associated lymphoid tissue (LALT), and the bronchus-associated lymphoid tissue (BALT).1BALT terdiri dari folikel limfoid dengan atau tanpa germinal center terletak pada dinding bronkus. Sistem limfoid ini terdapat pada 100% kasus fetus dengan infeksi amnion dan jarang terdapat walaupun dalam jumlah sedikit pada fetus yang tidak terinfeksi. Pembentukan jaringan limfoid intrauterin ini merupakan fenomena reaktif dan tidak mempengaruhi prognosis.
Respons imun diawali oleh sel M (microfold cells) yang berlokasi di epitel yang melapisi folikel MALT. Folikel ini berisi sel B, sel T dan APC yang dibutuhkan dalam
pembentukan respons imun. Sel M bertugas untuk uptake dan transport antigen lumen dan kemudian dapat mengaktifkan sel T. Sel APC dalam paru terdiri dari sel dendritik submukosa dan interstitial dan makrofag alveolus. Makrofag alveolus merupakan 85% sel dalam alveoli, dimana sel dendritik hanya 1%. Makrofag alveolus ini merupakan APC yang lebih jelek dibandingkan sel dendritik. Karena makrofag alveolus paling banyak terdapat pada alveolus, sel ini berperan melindungi saluran napas dari proses inflamasi pada keadaan normal. Saat antigen masuk, makrofag alveolus akan mempengaruhi derajat aktivitas atau maturasi sel dendritik dengan melepaskan sitokin. Sel dendritik akan menangkap antigen, memindahkannya ke organ limfoid lokal dan setelah melalui proses maturasi, akan memilih limfosit spesifik antigen yang dapat memulai proses imun selanjutnya
Setelah menjadi sel memori, sel B dan T akan bermigrasi dari MALT dan kelenjar limfoid regional menuju darah perifer untuk dapat melakukan ekstravasasi ke efektor mukosa. Proses ini diperantarai oleh molekul adesi vaskular dan kemokin lokal, khususnya mucosal addressin cell adhesion molecule-1 (MAdCAM-1). Sel T spesifik antigen adalah efektor penting dari fungsi imun melalui sel terinfeksi yang lisis atau sekresi sitokin oleh Th1 atau Th2. Perbedaan rasio atau polarisasi sitokin ini akan meningkatkan respons imun dan akan membantu sel B untuk berkembang menjadi sel plasma IgA.
Sistem imunitas mukosa saluran cernaLuas permukaan saluran cerna mencapai hampir 400m2 dan selalu terpajan dengan berbagai antigen mikroba dan makanan sehingga dapat menerangkan mengapa sistem limfoid saluran cerna (gut associated lymphoid tissue /GALT) memegang peranan pada hampir 2/3 seluruh sistem imun. Pertahanan mukosa adalah struktur komplek yang terdiri dari komponen selular dan non selular. Pertahanan yang paling kuat masuknya antigen ke jaringan limfoid mukosa adalah adanya enzim yang terdapat mulai dari mulut sampai ke kolon. Enzim proteolitik di dalam lambung (pepsin, papain) dan usus halus (tripsin, kimotripsin, protease pankreatik) berfungsi untuk digesti. Pemecahan polipeptida menjadi dipeptida dan tripeptida bertujuan agar dapat terjadi proses digesti dan absorpsi bahan makanan, dan membentuk protein imunogenik yang bersifat nonimun(peptida dengan panjang asam amino <8-10 bersifat imunogenik yang buruk). Efek protease berlipat ganda dengan adanya garam empedu yang memecah karbohidrat dan akan didapatkan suatu sistem yang poten untuk meningkatkan paparan antigen(Ag). Kadar pH yang sangat rendah di dalam lambung dan usus halus dan produk bakteri di dalam kolon berfungsi sebagai respons imun terhadap antigen oral. Sebagian
besar respons imun ini berfungsi melindungi manusia dari bahann patogen. Perubahan untuk merespons atau menekan respons imun berhubungan dengan cara antigen masuk ke dalam tubuh. Patogen invasif (yang merusak pertahanan) memicu respons agresif, sedangkan untuk kolonisasi luminal dibutuhkan yang lebih bersifat respons toleran.
Komponen utama pertahanan tubuh adalah produk gen musin. Glikoprotein musin melapisi permukaan epitel dari rongga hidung/orofaring sampai ke rektum. Sel goblet yang menghasilkan mukus secara kontinu memberikan pertahanan yang kuat pada persambungan epitel. Partikel, bakteri dan virus menjadi terperangkap dalam lapisan mukus dan akan dikeluarkan dengan proses persitaltik. Pertahanan ini mencegah patogen dan antigen masuk ke bagian bawah epitel, disebut proses eksklusi nonimun. Musin juga berfungsi sebagai cadangan IgA. Antibodi ini berasal dari epitel dan dikeluarkan ke dalam lumen.
Antibodi sIgA terdapat dalam lapisan mukus berikatan dengan bakteri/virus dan mencegah menempel pada epitel. Hubungan faktor-faktor, disebut sebagai faktor trefoil, membantu memperkuat pertahanan dan memicu pemulihannya bila terdapat defek. Tidak adanya produk gen musin atau faktor trefoil, manusia menjadi lebih rentan terhadap inflamasi dan kurang mampu memperbaiki kerusakan barier. Apakah defek tersebut berperan pada pasien dengan alergi makanan masih dalam penelitian.
Lapisan barier berikutnya adalah sel epitel. Bersama-sama dengan persambungan bagian apeks dan basal yang kuat, membran dan ruang antara sel membatasi masuknya makromolekul yang besar. Namun demikian, persambungan yang kuat ini masih mungkin dilalui oleh di- dan tripeptida serta oleh ion-ion tertentu. Pada keadaan inflamasi, persambungan ini menjadi kurang kuat sehingga makromolekul dapat masuk ke dalam lamina propria, contohnya respons terhadap antigen makanan atau masuknya mikroorganisme lumen. Pada keadaan ini, antigen makanan akan menjadi antigen asing, dimana pada individu yang memiliki bakat alergi akan menginduksi proses alergi menjadi berlanjut.
Sel epitel usus dapat memproses sebagian antigen lumen dan mempresentasikannya ke sel T dalam lamina propria. Dalam keadaan normal, interaksi ini menyebabkan aktivasi selektif sel T CD8+ regulator. Pada penyakit tertentu (contohnya inflammatory bowel disease), aktivasi beberapa sel rusak sehingga menyebabkan inflamasi menetap. Pada alergi makanan, alergen yang menembus epitel akan menempel pada sel mast mukosa .
Sel T yang teraktivasi dalam Peyer’s patch setelah paparan dengan antigen disebut sebagai Th3. Sel ini berfungsi mengeluarkan transforming growth factor-β, memicu sel B
untuk menghasilkan IgA dan berperan pada terjadinya toleransi oral (aktivasi antigen spesifik non respons terhadap antigen yang masuk per oral).
Sel T regulator yang paling baru dikenal adalah dengan fenotip CD4+ CD25+ CD45RA+. Sel ini awalnya dikenal pada gastritis autoimun dan berfungsi menghambat kontak antar sel dan dapat menyebabkan kelainan autoimun pada neonatus yang mengalami timektomi.
Imunoglobulin A sekretori pada saluran cerna Antibodi IgA adalah antibodi yang tidak dapat berikatan dengan komplemen (yang dapat memicu respons inflamasi) dan berfungsi utama sebagai inhibitor penempelan bakteri/virus ke epitel. Antibodi IgA dapat menggumpalkan antigen, menjebaknya dalam lapisan mukus dan membantu mengeluarkannya dari tubuh (Gambar 11-4). Antibodi IgA sekretorik dilindungi oleh sel epitel dari protease lumen dengan diproduksinya komponen sekretori yaitu glikoprotein. Molekul ini menutupi bagian Fc dari antibodi dimer dan melindunginya dari proses proteolitik. Sistem IgA tidak akan matur sebelum usia 4 tahun sehingga pada umur tersebut dapat terjadi peningkatan respons imun terhadap antigen makanan. IgA sekretorik dari ASI dapat memberikan imunisasi pasif dalam menghadapi patogen dan berperan menjadi barier bagi neonatus. IgE tidak ditemukan dalam saluran cerna karena mudah dipecah oleh protease lambung dan usus halus. Pada alergi makanan harus terdapat IgE dalam saluran cerna. Hal ini dapat terjadi karena adanya antigen yang melewati barier mukosa dan mempresentasikannya ke sel mast.
Flora komensal pada saluran cerna Komponen terakhir dari MALT adalah flora komensal yang berperan membentuk kumpulan imunologi dari sistem imun mukosa usus. Flora komensal diperkirakan ada 1012-1014 bakteri per gram jaringan kolon. Flora ini menguntungkan manusia karena membantu digesti, memicu pertumbuhan dan diferensiasi sel epitel, memproduksi vitamin, dll. Bila ada penyakit, flora dapat terpengaruh dan terjadi pertumbuhan berlebihan dari strain yang kurang dapat ditoleransi, contohnya pada kolitis pseudomembran akibat Clostridium difficile. Flora komensal normalnya dapat menjaga keseimbangan spesies bakteri ini. Pada beberapa kasus, flora normal dapat dikembalikan dengan pemberian probiotik.
Sistem imunitas mukosa saluran genital Secara umum, sistem imun mukosa di saluran genital sama dengan yang terjadi di saluran pernafasan ataupun gastro intestinal. Pada
mukosa genital wanita, terjadi keseimbangan yang baik antara imunotoleransi terhadap antigen asing di dalam sperma/fetus dan kebutuhan imunitas lokal melawan patogen. Ada perbedaan epitel vagina berupa epitel terstratifikasi yang lebih berespons terhadap kemokin dan sitokin dan epitel endoserviks yang kolumnar yang berespons terhadap sitokin serupa dengan pada saluran nafas dan pencernakan. Ini kemungkinan adanya keperluan endoserviks harus relatif steril terhadap patogen.
Berbagai macam patogen bisa melewati mukosa genital yang menyebabkan sakit. Disini peran imunitas mukosa sangat penting. Seperti yang terlihat pada infeksi Human papilomavirus (HPV) di genital. Dari penelitian terbukti bahwa eradikasi virus HPV tersebut lebih oleh karena proses seluler dari pada proses humoral. Protein awal HPV yang berfungsi untuk replikasi dan proliferasi dikenali oleh sel T antigen-spesifik. Respons ini tergandung dari tingkat lesi dan kemungkinan onkogenik oleh infeksi HPV. Infeksi alam HPV sangat lambat dan tidak imunogenik karena sedikit sekali dipresentasikan ke sel dendritik profesional dan tidak menimbulkan reaksi inflamasi serta mempunyai jalur yang berbeda pada respons imun terhadap virus. Sedangkan sekresi IgA di mukosa vagina terlihat lemah, sehingga seakan-akan terjadi defisiensi imun relatif terhadap HPV. Padahal HPV ini punya potensi untuk menjadikan kanker serviks. Untuk itu khusus HPV perlu diklarifikasi mekanismenya sehingga bisa dibuat suatu vaksin untuk HPV.
Terhadap virus herpes simplek (HSV), mukosa vagina memberikan efek protektif respons imun innate berupa; (i) sekresi protein, komplemen dan defensin, (ii) respons awal terhadap virus oleh sel epitel dan sel dendritik khas ditandai dengan produksi interferon, yang selanjutnya mengawali respons imun adaptif, (iii) rekruitmen sel efektor seperti neutrofil, makrofag dan sel NK. Sekali partikel virus HSV2 mencoba menginfeksi mukosa vagina, dihadapkan pada mekanisme pertahanan berupa; mukus, flora normal bakteri, pH asam dan berbagai sekresi protein. Mukosa genital kaya akan substansi seperti defensin, secretory leucocyte protease inhibitor (SLPI), laktoferin, surfaktan, lisosim dan lainnya meskipun komplemen adalah yang paling sebagai innate protein.
RM : merup pintu masuk utama mo * Jaringan RM : kategori barier anatomi & fisiologi => fs : Sistem pertahanan thd kuman patogen a.l. : - membran mukosa, jar limfoid rm, - kel air liur/saliva, celah gusi/sulkus gv * Barier : epitel, aliran air liur, anatomi gigi, pertahanan seluler, imunitas humoral (Ab dlm saliva & cairan sulkus gv * Penurunan fungsi faktor2 tsb => bakteri oportunis => bakteri patogen KOMPONEN JARINGAN 1. Membran mukosa * berlapis - lapis * jar lunak RM => epitel skuamosa : - btknya sbg barier mekanik - mekanisme : tgt " deskuamasi yg konstan => bakteri sulit melekat " keratinisasi => efisien sbg barier * dlm lamina propria dekat membran basal : tdp sel limfoid & Ab 2. Jar Limfoid RM * tonsil palatal, lingual, faringeal : merup. massa limfoid * mgd byk sel B & sel T : fs pengawasan resp. imun. 3. Kel. Air liur/ Saliva * mgd sel plasma & limfosit, m‟prod IgA : dlm btk sIgA 4. Saliva * disekresi o/ kel saliva (parotis, submandibula, submaksila, bbrp kel kecil) : 500mL/hari * peningkatan/penurunan pH => mempengaruhi frek. karies, p‟kembangbiakan mo * flow : pembersih, pelumas otot * mgd : sIgA, laktoferin (dr sulkus : IgG, IgM, C3 leukosit – 1jt/mnt) 5. Celah Gusi/Sulkus Gv * komponen seluler & humoral dr darah keluar melewati junctional ep. dlm btk cairan sulk. gv * flow : fisiologis or resp. infl => blm pasti KOMPONEN SELULER dan HUMORAL SI-RM Æ komponen seluler : - PMN neutrofil, makrofag,
- sel T, sel B Æ komponen humoral : - sIgA (200mg/L/hari), - IgG (1,4mg/dL), - IgM (0,2mg/dL) , C Fs sIgA :
mencegah transfer Ag lewat perm mukosa
mencegah p‟lekatan S.sanguis di perm.epitel
mencegah p‟btkan plak gigi : m‟hambat p‟btkan glukan dr sukrosa o/ S.mutans
(m‟cegah karies) Gingivitis, kel. periodontal : komp. imun humoral meningkat => proses fagositosis tjd dlm sulkus gv
